BR112012033341B1 - Estimulantes de sgc - Google Patents

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Kim Charles
Nakai Takashi
Thomas Wai-Ho Lee
Moore Joel
Robert Perl Nicholas
Rohde Jason
R. Iyengar Rajesh
Mermerian Ara
Fretzen Angelika
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Cyclerion Therapeutics, Inc
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Abstract

ESTIMULANTES DE SGC. Compostos de Fórmula (I) são descritos. Eles são úteis como estimulantes de sGC, particularmente estimulantes independentes de NO, dependentes de heme. Estes compostos podem ser úteis para tratar, prevenir ou gerenciar vários distúrbios que são aqui revelados. Fórmula I

Description

Este pedido reivindica o benefício dos Pedidos Provisórios US 61/360.236, depositado em 30 de junho de 2010, 61/406.845, depositado em 26 de outubro de 2010 e 61/474.563, depositado em 12 de abril de 2011, as revelações de cujos pedidos são aqui 5 incorporadas por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente revelação se refere a estimulantes da guanilato ciclase solúvel (sGC), formulações farmacêuticas dos mesmos e suas utilizações, sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes adicionais, para tratar e/ou prevenir várias doenças, em que um 10 aumento na concentração de óxido nítrico (NO) pode ser desejável.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Guanilato ciclase solúvel (sGC) é o principal receptor de óxido nítrico (NO) in vivo. sGC pode ser ativado através de mecanismos dependentes de NO e independentes de NO. Em resposta a essa ativação, sGC converte GTP no mensageiro secundário GMP cíclico 15 (cGMP). O nível aumentado de cGMP, por sua vez, modula a atividade de efetores a montante, incluindo proteínas qu biases, fosfodiesterases (PDEs) e canais iônicos.
No corpo, NO é sintetizado a partir da arginina e do oxigênio por várias enzimas óxido nítrico sintase (NOS) e por redução sequencial de nitratos inorgânicos. Três isoformas distintas de NOs foram identificadas: NOs induzíveis (ÍNOS ou NOs II) 20 encontrados nas células de macrófagos ativados: NOs constitutivos neuronais (nNOS ou NOS I), envolvidos na neurotransmissão e potenciação de longo prazo; e NOs constitutivos endoteliais (eNOS ou NOs III) que regula a pressão sanguínea e relaxamento do músculo liso.
Evidências experimentais e clínicas indicam que a biodisponibilidade reduzida e/ou 25 capacidade de resposta para NO produzido endogenameníe contribui para o desenvolvimento de doença cardiovascular, endotelial, renal e hepática, bem como a disfunção erétil. Em particular, a via de sinalização do NO é alterada em doenças cardiovasculares, incluindo, por exemplo, hipertensão sistêmica e pulmonar, insuficiência cardíaca, derrame, trombose e aterosclerose.
Hipertensão pulmonar (PH) é uma doença caracterizada pela elevação sustentada da pressão sanguínea na vasculatura pulmonar (artéria pulmonar, veia pulmonar e capilares pulmonares), que resulta em hipertrofia cardíaca direita, eventualmente levando à insuficiência cardíaca direita e morte. Na PH, a bioatividade do NO e outros vasodilatadores como a prostaciclina é reduzida, enquanto a produção de vasoconstritores endógenos, como a endotelina é aumentada, resultando em excessiva vasoconstrição pulmonar. Estimulantes de sGC são usados para tratar PH porque promovem o relaxamento do músculo liso, que leva a vasodilatação.
O tratamento com estimulantes de sGC independentes de NO também promoveu o relaxamento do músculo liso no corpo cavernoso de coelhos, ratos e seres humanos saudáveis, causando a ereção peniana, indicando que estimulantes de sGC são úteis no tratamento de disfunção erétil.
Os estimulantes de sGC independentes de NO, heme-dependentes, como os 10 revelados aqui, têm várias características :díferenciadoras importantes, incluindo dependência crucial na presença da fração heme protética reduzida para a sua atividade, ativação da enzima sinérgíca forte quando combinada com NO e estimulação da síntese de cGMP por estimulação direta de sGC, independente de NO. O composto benzilindazol YC-1 foi o primeiro estimulante de sGC a ser identificado. Estimulantes adicionais de sGC com potência e especificidade melhorada para sGC foram desenvolvidos. Estes compostos foram mostrados para produzir efeitos anti-agregantes, anti-proliferativos e vasodilatadores.
Uma vez que compostos que estimulam sGC de forma independente de NO oferecem vantagens consideráveis sobre outras terapias alternativas atuais, há uma 20 necessidade de desenvolver novos estimulantes de sGC. Esses seriam úteis para a prevenção, gestão e tratamento de distúrbios como a hipertensão pulmonar, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, aterosclerose, inflamação, trombose, fibrose e falha renal, cirrose hepática, disfunção erétil e outras doenças cardiovasculares.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada aos compostos de acordo com a Fórmula I, ou sais farmacêutica mente aceitáveis dos mesmos,
Figure img0001
em que: o anel B é um fenil ou um anel heteroaril de 6 membros, contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio no anel; n é um inteiro selecionado de 0 a 3; cada JB é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, um C,.6 5 alifático, -ORB OU um grupo C3.8 cicloalifático; em que cada dito Cf.6 alifático e cada dito grupo cicloalifático é opcionalmente e independente mente substituído por até 3 casos de R3; cada R é independente mente selecionado de hidrogênio, um CI.Ó alifático ou um Cs s cicloalifático; em que cada dito Ci^ alifático e cada dito anel C3.8 cicloalifático é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R3; cada R é independentemente selecionado de halogênio, -CN, C1.4 alquil, Cf., haloalquil, ~O(CM alquil) ou -0(CM haloalquil); X é selecionado de N, C-JD ou C-H; o é um inteiro selecionado de 0 a 3; cada JD é independentemente selecionado de halogênio, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -C(O)N(RD)2, -CN, -N(RD)2,-N(Rt')C(O)RI>, -N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, um Ci^ alifático, -(Cu, aIifático)-RD, um anel C3.8 cicloalifático, um anel aril de 6 a 10 membros, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou 20 um anel heteroaril de 5 a 10 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 10 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito Cj-6 alifático, cada dito anel C3.8 cicloalifático, cada dito anel aril de 6 a 10 membros, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril, de 5 a 10 membros é opcionalmente e 25 independente mente substituído por até 3 casos de R5; cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio, um Ci4, alifático, -(Cu alifático)-Rf, um anel cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos 30 independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito G alifático, cada dito anel C3.8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; cada Rd é independentemente selecionado de hidrogênio, um Cj-6 alifático, —(Cj.c alifático)-Rf, um anel C3-8 cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; em que cada dito anel heterocíclico e cada dito anel heteroaril contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito C1-6 alifático, cada dito anel cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; cada Rf é independentementê selecionado de a anel C3.8 cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; em que cada 10 dito anel heterocíclico e cada dito anel heteroaril contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito alifático, cada dito anel C3-g cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de Rs; alternativamente, dois casos de RD ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de JD,juntos com dito átomo de nitrogênio de JD, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e em que cada dito 20 anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; ou alternativamente, um caso de RD ligado a um átomo de carbono, oxigênio ou enxofre de JD e um caso de Rd ligada a um átomo de nitrogênio do mesmo JD, junto com dito átomo de carbono, oxigênio ou enxofre e dito átomo de nitrogênio daquele mesmo JD, 25 formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos 30 de R5; cada R5 é independentemente selecionado de halogênio, -CN, ~NO2, C1-4 alquil, um C7-12 aralquil, o anel C3« cicloalquil, Cu haloalquil, C,., cianoalquil, -OR6, -SR6, -OCOR6, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6 -N(R6)2, -SO2R6, SO2N(R6)I, -N(R?)SO2R6, fenil ou um grupo oxo; em que cada dito grupo fenil é opcionalmente e indepeπdentemente substituído por até 3 casos de halogênio, -OH, -NH2, -NH(C]-4 alquil), -N(CM alqui))2, -NO2, -CN, CM alquil, CM haloalquil, -O(CM alquil) ou -O(Ci4 haloalquil); e em que cada dito C7.12 aralquil e cada dito grupo cicloalquil é 5 opcionalmente e indepeπdentemente substituído por até 3 casos de halogênio; cada R6 é indepeπdentemente selecionado de hidrogênio, um CM alquil, um C2M alquenil, fenil, a C7.12 aralquil ou um anel C3.8 cicloalquil; em que cada dito CM alquil, cada dito C2M alquenil, cada dito fenil, cada dito C7.i2 aralquil e cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independente mente substituído por até 3 casos de halogênio; alternativamente, dois casos de R6 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de R5, juntos com dito átomo de nitrogênio de R5, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais indepeπdentemente selecionados de N, O ou S; ou alternativamente, um caso de R6 ligada a um átomo de nitrogênio de R5 e um caso de R ligada a um átomo de carbono ou enxofre do mesmo R , junto com dito átomo de nitrogênio e dito átomo de carbono ou enxofre do mesmo R5, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente 20 contém até 2 heteroátomos adicionais independente mente selecionados de N, O ou S; ou, alternativamente, dois grupos JD ligados a dois átomos de anel D vicinais, tomados juntos com ditos dois átomos de anel D vicinais, formam um heterociclo de 5 a 7 membros resultando em um anel D fundido em que dito heterociclo de 5 a 7 membros contém de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; e em que 25 dito heterociclo de 5 a 7 membros é opcionalmente e independente mente substituído por até 3 casos de halogênio, -OH, -NH2, -NH(CM alquil), ~N(CM alquil)2, -CN, CM alquil, CM haloalquil, -O(CM alquil), -0(CM haloalquil), oxo ou fenil; em que dito fenil é opcionalmente e independentemente substituído por até três casos de halogênio, -OH, -NH2, ~NH(CM alquil), -N(CM alquil)?, ~NO2J ~CN, CM alquil, CM haloalquil, -0(CM alquil) ou -O(CM haloalquil); Rc é selecionado de -CN, CM alquil ou um anel C; o anel C é um anel fenil, um anel heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros, um anel heteroaril bicíclico de 8 ou 10 membros, um anel cicloalifático monocíclico de 3 a 10 membros, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros; em que dito anel heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros, dito anel heteroaril bicíclico de 8 ou 10 membros, ou dito heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros contém entre 1 e 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S; em que dito anel heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros não é um anel 5 1,3 5-triazinil; e em que dito fenil, anel heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros, anel heteroaril bicíclico de 8 a 10 membros, ou heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de Jc; cada Jc é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, um Ci^ alifático, —ORH, —SRH, -N(RH)2, um anel C3.8 cicloalifático ou um anel heterocíclico de 4 10 a 8 membros; em que dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros contém 1 ou 2 heteroátomos independente mente selecionados de N, O ou S; em que cada dito C1-6 alifático, cada dito anel Q.s cicloalifático e cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, é opcionalmente e independente mente substituído por até 3 casos de R7; ou alternativamente, dois grupos Jc ligados a dois átomos de C do anel vicinal, tomados juntos 15 com ditos dois átomos de C do anel vicinal, formam um heterociclo de 5 a 7 membros resultando em um C de anel fundido; em que dito heterociclo de 5 a 7 membros contém de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; cada R é independentemente selecionado de hidrogênio, um C]^ alifático, um anel C3.8 cicloalifático ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros,; em que cada dito anel 20 heterocíclico de 4 a 8 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito Ci-6 alifático, cada dito anel C3.8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, é opcionalmente e independente mente substituído por até 3 casos de R7; alternativamente, dois casos de RH ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de Jc, 25 juntos com dito átomo de nitrogênio de Jc, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros é 30 opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R7; ou cada R7 é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, Cj^ alquil, CM haloalquil, o anel C3-8 cicloalquil, -OR8, -SR8, -N(R8)2, ou um grupo oxo; em que cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio; cada Rs é independentemente selecionado de hidrogênio, um C1-4 alquil, C1-4 haloalquil ou um anel C3.8 cicloalquil; em que cada dito grupo cicloalquil é opcionaimente 5 e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio; alternativamente, dois casos de R8 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de R7, juntos com dito átomo de nitrogênio de R7, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 10 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; RA é selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-4 alquil ou CM haloalquil; com a condição de que quando anel B é fenil não substituído e o anel D é pirimidinil não substituído (X é N e 0 é zero), Rc não é metil ou etil.
A invenção também fornece um método para tratar ou prevenir uma doença, 15 condição de saúde ou distúrbio em um sujeito em necessidade do mesmo, compreendendo administrar, sozinho ou em terapia de combinação, uma quantidade terapeuticamente ou profílaticamente eficaz do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o sujeito; em que uma doença, condição de saúde ou distúrbio é um distúrbio/condição vascular periférica ou cardíaca, ou um distúrbio do sistema urogenital 20 que pode se beneficiar da estimulação de sGC.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Referência agora será feita em detalhe para determinadas modalidades da invenção, exemplos dos quais são ilustrados nas estruturas e fórmulas anexas. Enquanto a invenção será descrita em conjunto com as modalidades enumeradas, será entendido que esses não 25 se destinam a limitar a invenção a essas modalidades. Em vez disso, a invenção é destinada a cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes que podem ser incluídos no escopo da presente invenção, conforme definido pelas reivindicações. A presente invenção não é limitada aos métodos e materiais aqui descritos, mas incluem quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos aqui que poderiam ser usados na 30 prática da presente invenção. No caso de uma ou mais das referências da literatura, patentes ou materiais semelhantes incorporados serem diferentes ou contradizerem este pedido, incluindo, entre outros, termos definidos, o uso do termo, técnicas descritas ou semelhantes, este pedido prevalece.
Definições e terminologia geral
Para fins desta revelação, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS e o Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. 1994. Além disso, os princípios gerais da química orgânica são descritos em "Organic 5 Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March's Advanced Organic Chemistry", 5a Ed., Smith, M. B. e March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001, que são aqui incorporados como referência na sua totalidade.
Conforme descrito aqui, compostos dê Fórmula I podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, como" ilustrado de forma geral abaixo, ou como 10 exemplificado por determinadas classes, subclasses e espécie da invenção. A frase "opcionalmente substituído" é usada alternadamente com a frase "substituído ou não substituído." Em geral, o termo "substituído", refere-se à substituição de um ou mais radicais de hidrogênio em uma determinada estrutura com o radical de um substituinte especificado. Salvo indicação contrária, um grupo opcionalmente substituído pode ter um 15 substituinte em cada posição substituível do grupo. Quando mais de uma posição em uma determinada estrutura pode ser substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo específico, o substituinte pode ser igual ou diferente em cada posição. Se um radical ou estrutura substituinte não é identificado ou definido como "opcionalmente substituído", o radical ou estrutura substituinte não é substituído. Como será evidente para um 20 especialista na técnica, grupos como -H, halogênio, -NO2, -CN, -OH, -NH20U -OCF3 não serão grupos substituíveis.
A palavra "até", como usada aqui, refere-se a zero ou qualquer número inteiro que é igual ou menor do que 0 número após a palavra. Por exemplo, "até 3" significa qualquer um de 0,1, 2 ou 3. Conforme descrito aqui, um intervalo numérico especificado de átomos 25 inclui qualquer número inteiro nele. Por exemplo, um grupo possuindo de 1-4 átomos poderia ler 1, 2, 3 ou 4 átomos. Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer posição, a sua definição em cada ocorrência é independente de todas as outras ocorrências.
A seleção de substituintes e combinações vislumbradas por esta revelação são 30 apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis. Essas escolhas e combinações serão evidentes para os especialistas na técnica e podem ser determinadas sem experimentação indevida. O termo "estável", como usado aqui, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições que permitam a sua produção, detecção e, em algumas modalidades, sua recuperação, purificação e uso para uma ou mais das finalidades reveladas aqui. Em algumas modalidades, um composto estável ou composto quimicamente viável é aquele que não é substancialmente alterado quando conservado à temperatura de 25°C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, durante pelo menos uma semana.
Um composto, como os compostos de Fórmula I ou outro composto aqui revelado, pode estar presente em sua forma livre (por exemplo, uma forma amorfa, ou uma forma cristalina ou polimórfico). Sob certas condições, compostos também podem formar sais. Como usado aqui, o termo co-forma é sinônimo do termo forma cristalina multicomponente. Quando um dos componentes da co-forma claramente transferiu um próton para o outro componente, a co-forma resultante é referida como um "sal". A formação de um sal é determinada por quão grande é a diferença dos pKas entre os parceiros que formam a mistura.
A menos que apenas um dos isômeros seja desenhado ou nomeado especificamente, as estruturas descritas aqui também devem incluir todas as formas estereoisoméricas (por exemplo, enantiomérica, diastereomérica, atropoisomérica e isomérica cis~trans) da estrutura; por exemplo, as configurações 7? e S para cada centro assimétrico, configurações Ra e Sa para cada eixo assimétrico, configurações de ligação dupla (Z) e (E) e isômeros conformacionais cis e trans. Portanto, isômeros estereoquímicos únicos como racematos e misturas de enantiômeros, diastereômeros e isômeros cis-trans (ligação dupla ou conformacional) dos compostos presentes estão no escopo da presente revelação. Salvo disposição contrária, todas as formas tautoméricas dos compostos da presente revelação estão dentro do escopo da revelação.
A presente revelação também engloba compostos isotopicamente marcados que são idênticos aos mencionados aqui, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular conforme especificado são contemplados no escopo dos compostos da invenção e seus usos. Isótopos exemplares que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, como 2H, 3H, nC, 13C, 14C, Í3N, 15N, 15O, 17O, I80, 32P, 33P, 35S, 18F, 36C1, 123I, e I25I, respectivamente. Certos compostos isotopicamente marcados da presente invenção (p°r exemplo, os marcados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou composto. Isótopos tritiados (ou seja, 3H) e carbono-14 (ou seja, 14C) são úteis por suas facilidades de preparação e detecção. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados como deutério (isto é, 2H) pode oferecer certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida aumentada in vivo ou reduzida necessidade de dosagem) e, portanto, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Isótopos emissores de pósitron como 1SO, 13N, 11C, e 18F são úteis para estudos de tomografia por emissão de positrons (PET) para analisar a ocupação do receptor de substrato. Compostos isotopicamente marcados da presente invenção geralmente podem ser preparados seguindo os procedimentos análogos aos revelados nos Esquemas e/ou Exemplos aquí abaixo, substituindo um reagente isotopicamente marcado por um reagente não isotopicamente marcado.
O termo "alifático" ou "grupo alifático", como usado aqui, significa uma cadeia de hidrocarboneto linear (ou seja, não ramificada) ou ramificada, substituída ou não substituída que está completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação. Salvo especificação contrária, grupos alifáticos contêm de 1-20 átomos de carbono alifático. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm de 1-10 átomos de carbono alifático. Em outras modalidades, grupos alifáticos contêm de 1-8 átomos de carbono alifático. Ainda em outras modalidades, grupos alifáticos contêm de 1-6 átomos de carbono alifático. Em outras modalidades, grupos alifáticos contêm de 1-4 átomos de carbono alifático e em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm de 1-3 átomos de carbono alifático. Grupos alifáticos apropriados incluem, entre outros, grupos alquil, alquenil ou alquinil lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos. Exemplos específicos de grupos alifáticos incluem, entre outros; metil, etil, propil, butil, isopropil, isobutil, vinil, sec-butil, tert-butil, butenil, propargil, acetileno e semelhantes.
O termo "alquil", como usado aqui, refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia saturada linear ou ramificada monovalente. Salvo disposição contrária, um grupo alquil contém de 1-20 átomos de carbono (por exemplo, 1-20 átomos de carbono, 1-10 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, 1-4 átomos de carbono ou 1-3 átomos de carbono). Exemplos de grupos alquil incluem, entre outros, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, s-bu til, t-butil, pentil, hexil, heptil, octil e semelhantes.
O termo "alquenil" se refere a um radical hidrocarboneto de cadeia saturada linear ou ramificada monovalente com pelo menos um sítio de insaturação, ou seja, uma ligação carbono-carbono, dupla sp2, em que o radical alquenil inclui radicais tendo orientações "cis" e "trans", ou alternativamente, orientações "E" e "Z". Salvo disposição contrária, um 5 grupo alquenil contém de 2-20 átomos de carbono (por exemplo, 2-20 átomos de carbono, 2-10 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, 2-4 átomos de carbono ou 2-3 átomos de carbono). Exemplos incluem, entre outros, vinil, alil e semelhantes.
O termo "alquinil" se refere a um radical hidrocarboneto linear ou ramificado 10 monovalente com pelo menos um sítio de insaturação, ou seja, uma ligação tripla carbono- carbono sp. Salvo disposição contrária, um grupo alquinil contém de 2-20 átomos de carbono (por exemplo, 2-20 átomos de carbono, 2-10 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, 2-4 átomos de carbono ou 2-3 átomos de carbono). Exemplos incluem, entre outros, etinil, propinil e semelhantes.
O termo "carbocíclico" refere-se a um sistema de anéis formado apenas por átomos de carbono e hidrogênio. Salvo disposição contrária, em toda esta revelação, carbociclo é usado como sinônimo de "carbociclo não aromático" ou "cicloalifático". Em alguns casos, o termo pode ser usado na frase "carbociclo aromático", e neste caso se refere a um "grupo aril" como definido abaixo.
O termo "cicloalifático” (ou "carbociclo não aromático", "carbociclil não aromático", "carbocíclico não aromático") refere-se a um hidrocarboneto cíclico que está completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromática, e que tem um único ponto de fixação ao resto da molécula. Salvo disposição contrária, um grupo cicloalifático pode ser monocíclico, bicíclico, tricíclico, fundido, spiro 25 ou em ponte. Em uma modalidade, o termo "cicloalifático" refere-se a um hidrocarboneto C3-C12 monocíclico ou um hidrocarboneto C7-C12 bicíclico. Em algumas modalidades, qualquer anel individual em um sistema de anel bicíclico ou tricíclico tem de 3-7 membros. Grupos cicloalifáticos apropriados incluem, entre outros, cicloalquil, cicloalquenil e cicloalquinil. Exemplos de grupos alifáticos incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, 30 ciclopentenil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil, cicloheptenil, norbornil, ciclo-octil, ciclo nonil, ciclodecil, cicloundecil, ciclododecil, e semelhantes.
O termo "cicloalifático" também inclui sistemas de anel policieiicos em que o anel carbocíclico não aromáticos pode ser "fundido" para um ou mais anéis heterocíclicos ou carbocíclico aromáticos ou não aromáticos ou combinações dos mesmos, contanto que radical ou ponto de fixação seja no anel carbocíclico não aromático.
"Heterociclo" (ou "heterociclil" ou "heterocíclico"), como usado aqui, refere-se a um sistema de anel no qual anel um ou mais membros é um heteroátomo independente 5 selecionado, que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático, e que tem um único ponto de fixação ao resto da molécula. Salvo disposição contrária, nesta revelação, heterociclo é usado como sinônimo de "heterociclo não aromático". Em alguns casos, o termo pode ser usado na frase "heterociclo aromático", e neste caso se refere a um "grupo heteroaril" como definido 10 abaixo. O termo heterociclo também inclui sistemas de anéis heterocíclicos fundidos, spiro ou em ponte. Salvo disposição contrária, um heterociclo pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico. Em algumas modalidades, o heterociclo tem de 3-18 membros no anel em que um ou mais membros do anel é um heteroátomo independente selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e cada anel do sistema contém de 3 a 7 membros no anel. Em outras 15 modalidades, um heterociclo pode ser um monociclo tendo de 3-7 membros no anel (2-6 átomos de carbono e 1-4 heteroátomos) ou um biciclo tendo de 7-10 membros no anel (4-9 átomos de carbono e 1-6 heteroátomos). Exemplos de sistemas de anéis heterocíclicos bicíclicos incluem, entre outros: adamantanil, 2-oxa-biciclo[2,2,2]octil, 1-aza- biciclo[2,2,2]octil.
Como usado aqui, o termo "heterociclo" também inclui sistemas de anéis policíclicos em que o anel heterocíclico é fundido com um ou mais anéis heterocíclicos ou carbocíclicos aromáticos ou não aromáticos, ou com combinações dos mesmos, contanto que o radical ou o ponto de fixação seja no anel heterocíclico.
Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, entre outros, os seguintes monociclos: 2- 25 tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 2-morfolino,3-morfolino, 4-morfolino, 2-tÍomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, l-pirrolidinil, 2- pirrolidinii, 3-pirrolidinil, 1-tetrahídropiperazinil, 2-tetrahidropiperazinil, 3- tetrahidropiperazinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 1-pirazolinil, 3-pirazolinil, 4-pirazoliniI, 5-pirazolinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidiniI, 2- 30 tiazolidinil, 3-tiazolidinil, 4-tiazolidinil, í-imidazolidinil, 2-imidazolidinil, 4-imidazolidinil, 5-ÍmidazolÍdinil; e os seguintes biciclos: 3-lH-benzimidazol-2-ona, 3-(l- alquil)-benzimidazol-2-ona, indolinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil,benzotiolano, benzoditiano, e l,3-dihidro-Ímidazol-2-ona.
Como usado aqui, o termo "aril" (como em "anel aril" ou "grupo aril"), utilizado isoladamente ou como parte de uma fração maior, como em "aralquil", "aralcoxi", "ariloxialquil", refere-se a um sistema de anel carbocíclico, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e tem um único ponto de fixação ao resto da molécula. Salvo 5 disposição contrária, um grupo aril pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico e conter de 6-18 membros no anel. O termo também inclui sistemas de anéis policíclicos em que o anel aril é fundido com um ou mais anéis heterocíclicos ou carbocíclicos aromáticos ou não aromáticos, ou com combinações dos mesmos, contanto que o radical ou o ponto de fixação seja no anel aril. Exemplos de anéis aril incluem, entre outros, fenil, naftil, iridanil, 10 indenil, tetralin, fluorenil, e antracenil.
O termo "aralquil" refere-se a um radical tendo um anel aril substituído por um grupo alquile no, em que a extremidade aberta do grupo alquile no permite que o radical aralquil se ligue a outra parte do composto de Fórmula I. O grupo alquileno é um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada bivalente. Como usado aqui, o 15 termo "C7.12 aralquil" significa um radical aralquil em que o número total de átomos de carbono no anel aril e 0 grupo alquileno combinado é de 7 para 12. Exemplos de "aralquil" incluem, entre outros, um anel fenil substituído por um grupo alquileno C1-6, por exemplo, benzil e feniletil, e um grupo naftil substituído por um grupo alquileno C1.2.
O termo "heteroaril” (ou "heteroaromático" ou "grupo heteroaril" ou "heterociclo 20 aromático") usado sozinho ou como parte de uma fração maior, como em "heteroaralquil" ou "heteroarilalcoxi” se refere a um sistema de anéis em que pelo menos um anel no sistema é aromático e contém um ou mais heteroátomos, em que cada anel no sistema contém de 3 a 7 membros no anel e que tem um único ponto de fixação ao resto da molécula. Salvo disposição contrária, um sistema de anel heteroaril pode ser monocíclico, 25 bicíclico ou tricíclico e tem um total de cinco a quatorze membros no anel. Em uma modalidade, todos os anéis em um sistema heteroaril são aromáticos. Também incluídos nesta definição são radicais heteroaril onde o anel heteroaril é fundido com um ou mais anéis heterocíclicos ou carbocíclicos aromáticos ou não aromáticos ou combinações dos mesmos, contanto que 0 radical ou o ponto de fixação seja no anel heteroaril. Sistemas 30 heteroaromáticos bicíclicos 6, 5 como usado aqui, por exemplo, é um anel heteroaromático de seis membros fundido a um segundo anel de cinco membros em que o radical ou o ponto de fixação é no anel de seis membros.
Anéis heteroaril incluem, entre outros, os seguintes monociclos: 2-furanil, 3-furanil, N-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5- isoxazolil, 2-oxazolil, 4-oxazoli], 5-oxazolil, N-pirrolil, 2-pirroliI, 3-pirrolil, 2-piridil, 3- piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidúiil, piridazinil (por exemplo, 3- 5 piridazinil), 2-tíazolil, 4-tiazolil, 5-tÍazolil, tetrazolil (por exemplo, 5-tetrazolil), triazolil (por exemplo, 2-triazolil e 5-triazolil), 2-tienil, 3-tienil, pirazolil (por exemplo, 2-pirazolil), isotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,3- tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, e os seguintes biciclos: benzimidazolil, benzo furil, benzotio fenil, benzopirazinil, benzopiranonil, indolil 10 (por exemplo, 2-indolil), purinil, quinolinil (por exemplo, 2-quinolinil, 3-quinolinil, 4- quinolinil), e isoquinolinil (por exemplo, 1-isoquinoIÍnil, 3-isoquinolinil, ou 4- isoquinolinil).
Como usado aqui, “ciclo" (ou "cíclico", ou "fração cíclica") abrange sistemas de anéis mono, bi e tricíclicos, incluindo cicloalifático, heterocíclico, aril ou heteroaril, cada 15 um dos quais foram anteriormente definidos.
Sistemas de anéis bicíclicos "fundidos" compreendem dois anéis que compartilham dois átomos do anel adjacentes.
Sistemas de anéis bicíclicos "em ponte" compreendem dois anéis que compartilham três ou quatro átomos adjacentes do anel. Como usado aqui, o termo "ponte" refere-se a um 20 átomo ou uma cadeia de átomos conectando duas partes diferentes de uma molécula. Os dois átomos que estão ligados através da ponte (geralmente mas não sempre, dois átomos de carbono terciários) são referidos como "cabeças de ponte". Além da ponte, os dois cabeças de ponte são conectados por pelo menos dois dos átomos individuais ou cadeias de átomos. Exemplos de sistemas de anéis em ponte incluem, entre outros, adamantanil, 25 norbornanil, biciclo[3,2,l]octil, biciclo[2,2,2]octil, biciclo[3,3,l]nonil, biciclo [3,2,3] nonil, 2-oxa-biciclo[2,2,2]octil, l-aza-biciclo[2,2,2]octil, 3-aza-bicÍclo[3,2,l]octiI, e 2,6-dioxa- triciclo[3,3,1,03,7]nonil. Sistemas de anel bicíclico "espiro" compartilham um único átomo do anel (geralmente um átomo de carbono quaternário) entre os dois anéis.
O termo "átomo do anel" refere-se a um átomo como C, N, O ou S que é parte do 30 anel de um grupo aromático, um grupo cicloalifático ou um anel heteroaril. Um "átomo de anel substituível" é um átomo de carbono ou nitrogênio do anel ligado a pelo menos um átomo de hidrogênio. O hidrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo substituinte apropriado. Assim, o termo "átomo de anel substituível" não inclui átomos de nitrogênio ou carbono do anel que são compartilhados quando dois anéis são fundidos. Além disso, "átomo de anel substituível" não inclui átomos de carbono ou nitrogênio do anel quando a estrutura mostra que eles já estão ligados a uma ou mais frações diferentes de hidrogênio e nenhum hidrogénios está disponível para substituição.
"Heteroátomo" refere-se a um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício, incluindo qualquer forma oxidada do nitrogênio, enxofre, fósforo ou silício, a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou um nitrogênio substituível de anel heteroaril ou heterocíclico, por exemplo N (como em 3,4-dihidro-2H-pirrolil), NH (como pirrolidinil) ou NR+ (como pirrolidinil N-substituído).
Em algumas modalidades, dois acontecimentos independentes de uma variável podem ser tomadas juntamente com os átomos os quais cada variável é ligada para formar um anel heteroaril, aril heterociclil de 5-8 membros ou anel cicloalquil de 3-8 membros. Anéis exemplares que são formàdõs quando duas ocorrências independentes de um substituinte são tomadas juntamente com os átomos os quais cada variável é ligada 15 incluem, entre outros, os seguintes; a) duas ocorrências independentes de um substituinte que estão ligadas ao mesmo átomo e são tomadas juntamente com esse átomo para formar um anel, onde ambas as ocorrências do substituinte são tomadas juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel heterociclil, heteroaril, carbociclil ou aril, onde o grupo está ligado ao resto da molécula por um único ponto de fixação; e b) duas 20 ocorrências independentes de um substituinte que estão ligadas a átomos diferentes e são tomadas juntamente com ambos os átomos para formar um anel heterociclil, heteroaril, carbociclil ou aril, em que o anel que é formado tem dois pontos de fixação com o resto da molécula. Por exemplo, onde um grupo fenil é substituído por duas ocorrências de R° como na Fórmula Dl:
Figure img0002
estas duas ocorrências de R° são tomadas juntamente com os átomos de oxigênio aos quais eles estão ligados para formar um anel fundido contendo oxigênio de 6 membros como na Fórmula D2:
Figure img0003
Será apreciado que uma variedade de outros anéis pode ser formada quando duas ocorrências independentes de um substituinte são tomadas juntamente com o átomo ao qual cada substituinte está ligado e que os exemplos detalhados acima não pretendem ser 5 limitantes.
Em algumas modalidades, uma cadeia alquil ou alifática pode ser opcionalmente interrompida com outro átomo ou grupo. Isso significa que uma unidade de metileno da cadeia alquil ou alifática pode opcionalmente ser substituído por dito outro átomo ou grupo. Salvo disposição contrária, as substituições opcionais formam um composto 10 quimicamente estável. Interrupções opcionais podem ocorrer tanto na cadeia e/ou em cada extremidade da cadeia; ou seja, tanto no ponto de fixação quanto no resto da molécula e/ou na extremidade terminal. Duas substituições opcionais podem ser adjacentes umas às outras em uma cadeia contanto que resulte em um composto quimicamente estável. Salvo disposição contrária, se a substituição ou interrupção ocorre em uma extremidade terminal 15 da cadeia, o átomo de substituição está ligado a um H na extremidade terminal. Por exemplo, se -CH2CH2CH3 for opcionalmente interrompido com - O-, o composto resultante poderia ser -OCH2CH3, -CH2OCH3, ou -CH2CH2OH. Em outro exemplo, se o ligante divalente -CH2CH2CH2- for opcionalmente interrompido com - O-, o composto resultante poderia ser -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, ou -CH2CH2O-, As substituições 20 opcionais também podem substituir completamente todos os átomos de carbono em uma cadeia. Por exemplo, um C3 alifático pode ser opcionalmente substituído por -N(R’)-, - C(O)-f e -N(R’)- para formar —N(R’)C(O)N(R’)- (uma ureia).
Em geral, 0 termo "vicinal'' refere-se à colocação de substituintes em um grupo que inclui dois ou mais átomos de carbono, em que os substituintes são ligados aos átomos de 25 carbono adjacentes.
Em geral, o termo "geminai" refere-se à colocação de substituintes em um grupo que inclui dois ou mais átomos de carbono, em que os substituintes são ligados ao mesmo átomo de carbono.
Os termos "terminalmente" e "internamente" se referem à localização de um grupo 30 em um substituinte. Um grupo é terminal quando 0 grupo está presente na extremidade do substituinte não mais ligado ao resto da estrutura química. Carboxialquil, ou seja, RXO(O)C-alquil é um exemplo de um grupo carboxil usado terminalmente. Um grupo é interno quando o grupo está presente no meio de um substituinte na extremidade do substituinte ligado ao resto da estrutura química. Alquilcarboxi (p°r exemplo, alquil- 5 C(O)O- ou alquíl-O(CO)-) e alquilcarboxiaril por exemplo, alquÍl-C(O)O-aril- ou alquil- O(CO)-aril-) são exemplos de grupos carboxi usados internamente.
Como descrito aqui, uma ligação desenhada de um substituinte ao centro de um anel dentro de um sistema de anéis múltiplos (como mostrado abaixo), representa a substituição do substituinte em qualquer posição substituível em qualquer um dos anéis do 10 sistema de anéis múltiplos. Por exemplo, a fórmula D3 representa substituição possível em qualquer uma das posições mostradas na fórmula D4:
Figure img0004
Isso também se aplica a vários sistemas de anel fundidos a sistemas de anel opcionais (que podem ser representados por linhas pontilhadas). Por exemplo, na Fórmula 15 D5, X é um substituinte opcional para o anel A e o anel B.
Figure img0005
Se, no entanto, dois anéis em um sistema de anéis múltiplos possuírem diferentes substituintes desenhados do centro de cada anel, então, salvo disposição contrária, cada substituinte representa apenas substituição no anel ao qual está ligado. Por exemplo, na 20 Fórmula D6, Y é um substituinte opcional apenas para o anel A, e X é um substituinte opcional apenas para o anel B.
Figure img0006
Como usado aqui, os termos "alcoxi" ou "alquiltio" referem-se a um grupo alquil, como definido anteriormente, ligado à molécula, ou à outra cadeia ou anel, através de um átomo de oxigênio ("alcoxi" ou seja, -O-alquil) ou um enxofre ("alquiltio" ou seja, -S- alquil).
Os termos Cn.,n “alcoxialquil”, Cn-m “alcoxialquenil”, Cn-m “alcoxialifático”, e Cn.m “alcoxialcoxi” significam alquil, alquenil, alifático ou alcoxi, conforme o caso, substituído por um ou mais grupos alcoxi, em que o número total combinado de carbonos dos grupos alquil e alcoxi, grupos alquenil e alcoxi, grupos alifáticos e alcoxi ou grupos alcoxi e alcoxi, combinados, conforme o caso, está entre os valores de n e m. Por exemplo, um C4_6 alcoxialquil tem um total de 4-6 carbonos divididos entre a parte alquil e alcoxi; por exemplo, pode ser -CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3 ou -CH2CH2CH2OCH3.
Quando as frações descritas no número anterior são opcionalmente substituídas, essas podem ser substituídas em uma ou ambas as partes em ambos os lados do oxigênio ou enxofre. Por exemplo, um Q alcoxialquil opcionalmente substituído poderia ser, por exemplo, - CH2CH2OCH2(Me)CH3 ou -CH2(0H)0 CH2CH2CH3; um C5 alcoxialquenil poderia ser, por exemplo, -CH=CHO CH2CH2CH3 ou -CH=CHCH2OCH2CH3.
Os termos ariloxi, ariltio, benziloxi ou benziltio se referem a um grupo aril ou benzil ligado à molécula, ou a outra cadeia ou anel, através de um átomo de oxigênio ("ariloxi", benziloxi, por exemplo, -O-Ph, -OCH2Ph) ou enxofre (“ariltio”, por exemplo, -S-Ph, -S-CH2Ph). Ainda mais, os termos "ariloxialquil", "benziloxialquil" "ariloxialquenil" e "ariloxialifático" significam alquil, alquenil ou alifático, conforme 0 caso, substituído por um ou mais grupos ariloxi ou benziloxi, conforme o caso. Neste caso, o número de átomos de cada aril, ariloxi, alquil, alquenil ou alifático será indicado separadamente. Assim, um ariloxi de 5-6 membros (Ci^alquil) é um anel aril de 5-6 membros, ligado através de um átomo de oxigênio a uma cadeia Cu alquil que, por sua vez, é ligada ao resto da molécula através do carbono terminal da cadeia CM alquil.
Como usado aqui, os termos "halogênio" ou "halo" significam F, Cl, Br ou I.
O termos "haloalquil", "haloalquenil", "haloalifático" e "haloalcoxí" significam alquil, alquenil, alifático ou alcoxi, conforme 0 caso, substituído por um ou mais átomos de halogênio. Por exemplo, um C1.3 haloalquil poderia ser - CFHCH2CHF2 e um Ci-2 haloalcoxi poderia ser -OC(Br)HCHF2. Esse termo inclui grupos alquil perfluorados como -CF3 e -CF2CF3.
Como usado aqui, 0 termo "ciano" refere-se a -CN ou -ON.
O termos "cianoalquil", "cianoalquenil", "cianoalifático" e "cianoalcoxi" significam alquil, alquenil, alifático ou alcoxi, conforme o caso, substituídos com um ou mais grupos ciano. Por exemplo, um C1.3 cianoalquil poderia ser -C(CN)2CH2CH3 e um Ci.2 cianoalquenil poderia ser =CHC(CN)H2.
Como usado aqui, um grupo "amino" refere-se a-NH2.
Os termos "aminoalquil", "aminoalquenil", "aminoalifático" e "aminoalcoxi" significam alquil, alquenil, alifático ou alcoxi, conforme o caso, substituídos com um ou mais grupos amino. Por exemplo, um Cia aminoalquil poderia ser -CH(NH2)CH2CH2NH2 e um C1-2 aminoalcoxi poderia ser -OCH2CH2NH2.
O termo "hidroxil" ou "hidroxi" refere-se ao -OH.
Os termos "hidroxialquil", "hidroxialquenil", "hidroxíalifático" e "hidroxialcoxi" significam alquil, alquenil, alifático ou alcoxi, conforme o caso, substituídos por um ou mais grupos -OH. Por exemplo, um Ci.j hidroxialquil poderia ser -CH2(CH2OH)CH3 e um C4 hidroxialcoxi poderia ser -OCH2C(CH3)(OH)CH3.
Como usado aqui, um "carbonil", usado sozinho ou em conexão com outro grupo se refere ao -C(O) - ou -C(O)H. Por exemplo, como usado aqui, um "alcoxicarbonil", refere- se a um grupo como -C(O)O(alquÍl).
Como usado aqui, um "oxo" refere-se a =0, em que oxo é geralmente, mas nem sempre, ligado a um átomo de carbono (por exemplo, também pode ser ligado a um átomo 20 de enxofre). Uma cadeia alifática pode ser opcionalmente interrompida por um grupo carbonil ou pode opcionalmente ser substituída por um grupo oxo e ambas as expressões referem-se à mesma; por exemplo, -CH2-C(O)-CH3.
Como usado aqui, no contexto da química de resina (por exemplo, usando resinas sólidas ou resinas solúveis ou grânulos), 0 termo "ligante" se refere a uma fração química 25 bifuncional ligando um composto a um suporte sólido ou suporte solúvel.
Em todas as outras situações, um "ligante", como usado aqui, se refere a um grupo divalente em que as duas valências livres estão em átomos diferentes (por exemplo, carbono ou heteroátomo) ou estão no mesmo átomo mas podem ser substituídas por dois substituintes diferentes. Por exemplo, um grupo metileno pode ser um ligante Ci alquil 30 (-CH2-) que pode ser substituído por dois grupos diferentes, um para cada uma das valências livres (por exemplo, como no Ph-CH2-Ph, em que o metileno atua como um ligante entre dois anéis fenil). Etileno pode ser um ligante C2 alquil (-CH2CH2-) em que duas valências livres estão em átomos diferentes. O grupo amida, por exemplo, pode atuar como um ligante quando colocado em uma posição interna de uma cadeia (por exemplo, — CONH—). Um ligante pode ser o resultado da interrupção de uma cadeia alifático por certos grupos funcionais ou de uma substituição de unidades de metileno na dita cadeia pelos ditos grupos funcionais. Por exemplo, um ligante pode ser uma cadeia Cu, alifática em que até duas unidades de metileno são substituídas por -C(O)- ou -NH- (como em - CH2-NH-CH2-C(O)-CH2- OU - CH2-NH-C(O)-CH2-). Uma forma alternativa para definir os mesmos grupos -CH2-NH-CH2-C(O)-CH2- e - CH2-NH-C(O)-CH2- é como uma cadeia C3 alquil opcionalmente interrompida por até duas frações -C(O) -ou -NH-. Grupos cíclicos também podem formar ligantes: por exemplo, um 1,6-ciclohexanodiil pode ser um ligante entre dois grupos R, como em
Figure img0007
Um ligante pode ser opcionalmente adicionalmente substituído em qualquer porção ou posição.
Grupos divalentes do tipo R-CH= ou R2C=, em que ambas as valências livres são no mesmo átomo e estão ligadas ao mesmo substituinte, também são possíveis. Neste caso, esses serão referidos pelos seus nomes IUPAC aceitos. Por exemplo, um alquilideno (como, por exemplo, um metilindeno (=CH2) ou um etilindeno (-CH-Clh)) não seria englobado pela definição de um ligante nesta revelação.
O termo "grupo protetor", como usado aqui, refere-se a um agente usado para bloquear temporariamente um ou mais desejado sítios reativos em um composto multifuncional. Em certas modalidades, um grupo protetor tem um ou mais, ou preferencialmente todas, as seguintes características: a) reage seletivamente em bom rendimento para gerar um substrato protegido què é estável às reações que ocorrem em um ou mais dos outros sítios reativos; e b) é seletivamente removível em bom rendimento por reagentes que não atacam o grupo funcional regenerado. Grupos protetores exemplares são detalhados em Greene, T. W. et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, todo 0 conteúdo do qual é aqui incorporado como referência. O termo "grupo protetor de nitrogênio", como usado aqui, refere-se a agentes usados para bloquear temporariamente um ou mais sítios reativos de nitrogénios desejados em um composto multifuncional. Grupos protetores de nitrogênio preferenciais também possuem as características exemplificadas acima, e alguns grupos protetores de nitrogênio exemplares estão detalhados no Capítulo 7 de Greene, T. W., Wuts, P. G em "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, todos os conteúdos dos quais são aqui incorporados como referência.
Como usado aqui, o termo "fração deslocavel" ou "grupo de saída" refere-se a um grupo que está associado a um grupo alifático ou aromático como definido aqui e está sujeito a ser deslocado por ataque nucleofílico pelo nucleófilo.
Como usado aqui, "agente de ligação de amida" ou "reagente de acoplamento de amida", significa um composto que reage com a fração hidroxil de uma fração carboxi, assim, tornando-o suscetível ao ataque nucleofílico. Agentes de ligação de amida exemplares incluem DIC (diisopropilcarbodiimida), EDCI (l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida), DCC (diciclohexilcarbodiimida), BOP (hexafluorfosfato de benzotriazolo-l-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfônio), pyBOP ((hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidinofosfônio), etc.
Modalidades de composto
A presente invenção é direcionada aos compostos de acordo com a Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
Figure img0008
em que: anel B é um fenil ou um anel heteroaril de 6 membros, contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio no anel; n é um inteiro selecionado de 0 a 3; cada JB é indepeπdentemente selecionado de halogênio, -CN, -NOi, um Cu, alifático, -ORB OU um grupo C3.8 cicloalifático; em que cada dito alifático e cada dito grupo C3.8 cicloalifático é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R3; cada RB é independentemente selecionado de hidrogênio, um Ci-c alifático ou um C3.8 cicloalifático; em que cada dito C1.0 alifático e cada dito anel C3.8 cicloalifático é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R3; cada R3 é independentemente selecionado de halogênio, -CN, Ci^ alquil, C1-4 haloalquil, -O(Cialquil) ou _O(Cu haloalquil); X é selecionado de N, C-JD ou C-H; o é um inteiro selecionado de 0 a 3; cada JD é independente mente selecionado de halogênio, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -C(O)N(RD)2, -CN, -N(RD)2,-N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, um alifático, -(<-’16 alifático)-RD, um anel C-,.s cicloalifático, um anel aril de 6 a 10 membros, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 a 10 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 10 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 10 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito CK, alifático, cada dito anel C3.8 cicloalifático, cada dito anel aril de 6 a 10 membros, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio, um alifático, -(C1.6 alifático)-Rf, um anel cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito C1-6 alifático, cada dito 20 anel C3-8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; cada Rd é independentemente selecionado de hidrogênio, um Ci f, alifático, -(C16 alifático)-Rf, um anel Cj.g cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou 25 um anel heteroaril de 5 a 6 membros; em que cada dito anel heterocíclico e cada dito anel heteroaril contém entre 1 e 3 heteroátomos independente mente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito C|.(, alifático, cada dito anel C<s cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; cada Rf é independentemente selecionado de um anel C3.8 cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; em que cada dito anel heterocíclico e cada dito anel heteroaril contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito Ci-é alifático, cada dito anel cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; alternativamente, dois casos de RD ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de JD, juntos com dito átomo de nitrogênio de JD, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; ou alternativamente, um caso de RD ligado a um átomo de carbono, oxigênio ou enxofre de JD e um caso de Rd ligada a um átomo de nitrogênio do mesmo JD, junto com dito átomo de carbono, oxigênio ou enxofre e dito átomo de nitrogênio daquele mesmo JD, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; cada Rs é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, Ci 4 alquil, um C7.12 aralquil, o anel C3-8 cicloalquil, CM haloalquil, CM cianoalquil, -OR6, -SR6, -COR6, -OCOR6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, fenil ou um grupo oxo; em que cada dito grupo fenil é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio, -OH, -NH2, -NH(CM alquil), -N(CM alquil)2, -NO2, -CN, CM alquil, CM haloalquil, -O(CM alquil) ou -0(CM haloalquil); e em que cada dito C7.]2 aralquil e cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio; cada R6 é independentemente selecionado de hidrogênio, um CM alquil, um CM . alquenil, fenil, um C7.12 aralquil ou um anel C3.8 cicloalquil; em que cada dito CM alquil, cada dito CM alquenil, cada dito fenil, cada dito C7.j2 aralquil e cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio; alternativamente, dois casos de R6 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de R5, juntos com dito átomo de nitrogênio de Rs, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independenternénte selecionados de N, O ou S; ou alternativamente, um caso de R6 ligado a um átomo de nitrogénio de R5 e um caso de R6 ligada a um átomo de carbono ou enxofre do mesmo R5, junto com dito átomo de nitrogênio e dito átomo de carbono ou enxofre do mesmo R5, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e càda dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; ou, alternativamente, dois grupos JD ligados a dois átomos de anel D vicinais, tomados juntos com ditos dois átomos de anel D vicinais, formam um heterociclo de 5 a 7 membros resultando em um anel D fundido em que dito heterociclo de 5 a 7 membros contém de 1 a 3 heteroátomos indepeπdentemente selecionados de N, O ou S; e em que dito heterociclo de 5 a 7 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio, -OH, -NH2, -NH(CW alquil), -N(Cw alquil)2, -CN, Cj^ alquil, CM haloalquil, -O(Ci-4 alquil), -0(CM haloalquil), oxo ou fenil; em que dito fenil é opcionalmente e independentemente substituído por até três casos de halogênio, -OH, -NH2, - NH(C’M alquil), -N(CM alquil)2, NO2. -CN, CM alquil, CM haloalquil, -0(CM alquil) ou —0(CM haloalquil); Rc é selecionado de -CN, Cy, alquil ou um anel C; anel C é um anel fenil, um anel heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros, um anel heteroaril bicíclico de 8 ou 10 membros, um anel cicloalifático monocíclico de 3 a 10 membros, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros; em que dito anel heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros, dito anel heteroaril bicíclico de 8 ou 10 membros, ou dito heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros contém entre 1 e 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S; em que dito anel heterocíclico monocíclico de 5 ou 6 membros não é um anel 1,3,5-triazinil e em que dito fenil, anel heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros, anel heteroaril bicíclico de 8 a 10 membros, ou heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de Jc; cada J0 é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, um CM alifático, -ORH, -SRH, -N(RH)2, um anel CM cicloalifático ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; em que dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros contém 1 ou 2 heteroátomos independente mente selecionados de N, O ou S; em que cada dito CM alifático, cada dito anel C3-8 cicloalifático e cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R7; ou alternativamente, dois grupos Jc ligados a dois átomos de C do anel vicinal, tomados juntos com ditos dois átomos de C do anel vicinal, formam um heterociclo de 5 a 7 membros resultando em um C de anel fundido; em que dito heterociclo de 5 a 7 membros contém de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; cada RH é independentemente selecionado de hidrogênio, um C1-6 alifático, um anel C3.8 cicloalifático ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros,; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros contém entre: 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito Cu alifático, cada dito anel cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R7; alternativamente, dois casos de RH ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de Jc, juntos com dito átomo de nitrogênio de Jc, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, e cada dito anel heteroaril de 5 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R7; ou cada R7 é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, C1-4 alquil, CM haloalquil, 0 anel C3.8 cicloalquil, -OR8, -SR8, -N(R8)2, ou um grupo oxo; em que cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio; cada R8 é independente mente selecionado de hidrogênio, um CM alquil, CM haloalquil ou um anel CYs cicloalquil; em que cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio; alternativamente, dois casos de R8 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de R7, juntos com dito átomo de nitrogênio de R7, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; RA é selecionado de hidrogênio, halogênio, Ci 4 alquil ou CM haloalquil, com a condição de que quando o anel B é fenil não substituído e o anel D é pirimidinil não substituído (X é N e o é zero), Rc não é metil ou etil.
Em outro aspecto, a invenção é direcionada a um composto de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
Figure img0009
em que: anel B é um fenil ou um anel heteroaril de 6 membros, contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio no anel; n é um inteiro selecionado de 0 a 3; cada JB é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, um CM alifático, ~ORB ou um grupo C3.g cicloalifático; em que cada dito ClJ? alifático e cada dito grupo C3.S cicloalifático é opcionalmente e independente mente substituído por até 3 casos de R3; cada RB é independentemente selecionado de hidrogênio, um CM alifático ou um C3.8 cicloalifático; em que cada dito CM alifático e cada dito anel C3.g cicloalifático é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R3; cada R3 é independentemente selecionado de halogênio, -CN, Cu alquil, CM haloalquil, -0(CM alquil) ou -0(CMhaloalquil); X é selecionado de N, C-JD ou C-H; o é um inteiro selecionado de 0 a 3; cada JD é independentemente selecionado de halogênio, -NO2, -ORD. -SRD, -C(O)R°, -C(O)ORD, -C(O)N(RD)2, -CN, -N(RD)2,-N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, um CM alifático, -(CM alifático)-RD, um anel C3.8 25 cicloalifático, um anel aril de 6 a 10 membros, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 a 10 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 10 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independente mente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito CM alifático, cada dito anel C3^ cicloalifático, cada dito anel aril de 6 a 10 membros, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente e independente mente substituído por até 3 casos de R5; cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio, um C|.6 alifático, -(CI-Ó alifátÍco)-Rf, um anel C3-8 cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou 5 um anel heteroaril de 5 a 6 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito Ci.<, alifático, cada dito anel C3.8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independente mente 10 substituído por até 3 casos de Rs; cada Rd é independentemente selecionado de hidrogênio, um Ci^ alifático, -(C|_6 alifático)-R, um anel C3-8 cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; em que cada dito anel heterocíclico e cada dito anel heteroaril contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; 15 e em que cada dito CI-Ó alifático, cada dito anel C3-8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; cada Rf é independentemente selecionado de um anel C3-8 cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; em que cada 20 dito anel heterocíclico e cada dito anel heteroaril contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito Ci^ alifático, cada dito anel C3-8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; alternativamente, dois casos de RD ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de JD, juntos com dito átomo de nitrogênio de JD, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e em que cada dito 30 anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros é opcionalmente e independente mente substituído por até 3 casos de R5; ou alternativamente, um caso de RD ligado a um átomo de carbono, oxigênio ou enxofre de JD e um caso de Rd ligada a um átomo de nitrogênio do mesmo JD, junto com dito átomo de carbono, oxigênio ou enxofre e dito átomo de nitrogênio daquele mesmo JD, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais indepeπdentemente selecionados de N, O ou S, e em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; cada Rs é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, CH alquil, um C7.12 aralquil, o anel CM cicloalquil, CM haloalquil, CM cianoalquil, -OR6, -SR6, -COR6, —C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R(’)C(O)R6, -N(R*)2, SO2R(), -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, fenil ou um grupo oxo; em que cada dito grupo fenil é opcionalmente e indepeπdentemente substituído por até 3 casos de halogênio, -OH, -NH2, -NH(CM alquil), -N(Ci-4alquil)2, -NO2, -CN, CM alquil, CM haloalquil, -0(CM alquil) ou -O(CM haloalquil); e em que cada dito C7-12 aralquil e cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e indepeπdentemente substituído por até 3 casos de halogênio; cada R6 é independentemente selecionado de hidrogênio, um CM alquil, um CM - alquenil, fenil, um C7.12 aralquil ou um anel C3.8 cicloalquil; em que cada dito CM alquil, cada dito C2^ alquenil, cada dito fenil, cada dito C7-12 aralquil e cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio; alternativamente, dois casos de R6 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de R5, juntos com dito átomo de nitrogênio de R5, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independente mente selecionados de N, O ou S; ou alternativamente, um caso de R6 ligado a um átomo de nitrogênio de R5 e um caso de R6 ligada a um átomo de carbono ou enxofre do mesmo R5, junto com dito átomo de nitrogênio e dito átomo de carbono ou enxofre do mesmo R5, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; ou, alternativamente, dois grupos JD ligados a dois átomos de anel D vicinais, tomados juntos com ditos dois átomos de anel D vicinais, formam um heterociclo de 5 a 7 membros resultando em um anel D fundido em que dito heterociclo de 5 a 7 membros contém de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; e em que dito heterociclo de 5 a 7 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio, -OH, -NHj, -NH(CM alquil), -N(CM alquil)2, -CN, C]^ alquil, C]^ haloalquil, -0(CM alquil), -O(CM haloalquil) ou oxo; Rc é selecionado de -CN, Ci^ alquil ou um anel C; anel C é um anel fenil, um anel heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros, um anel heteroaril bicíclico de 8 ou 10 membros, um anel cicloalifático monocíclico de 3 a 10 membros, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros; em que dito anel heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros, dito anel heteroaril bicíclico de 8 ou 10 membros, ou dito heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros contém entre 1 e 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S; em que dito fenil, anel heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros, anel heteroaril bicíclico de 8 a 10 membros, ou heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de Jc; cada Jc é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NOz, um Ci<, alifático, -ORH, -SRH, -N(RH)2, um anel C3-8 cicloalifático ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; em que dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; em que cada dito CI-Ó alifático, cada dito anel cicloalifático e cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R7; ou alternativamente, dois grupos Jc ligados a dois átomos de C do anel vicinal, tomados juntos com ditos dois átomos de C do anel vicinal, formam um heterociclo de 5 a 7 membros resultando em um C de anel fundido; em que dito heterociclo de 5 a 7 membros contém de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; cada Ru é independentemente selecionado de hidrogênio, um Ci-e alifático, um anel C3.8 cicloalifático ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros,; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito Ci^ alifático, cada dito anel C3-8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R7; alternativamente, dois casos de RH ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de Jc, juntos com dito átomo de nitrogênio de Jc, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros é opcionalmente e independente mente substituído por até 3 casos de R7; ou cada R é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, CM alquil, Ci-4 haloalquil, o anel cicloalquil, -OR8, ~SR8, —N(R8)z, ou um grupo oxo; em que cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio; cada R8 é independente mente selecionado de hidrogênio, um CM alquil, C1.4 haloalquil ou um anel C3.8 cicloalquil; em que cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independente mente substituído por até 3 casos de halogênio; alternativamente, dois casos de R8 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de R7, juntos com dito átomo de nitrogênio de R7, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; RA é selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-4 alquil ou CM haloalquil, com a condição de que quando anel B é fenil não substituído e o anel D é pirimidinil não substituído (X é N e o é zero), Rc não é metil ou etil
Em outro aspecto, a invenção é direcionada a um composto de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
Figure img0010
em que: anel B é um fenil ou um anel heteroaril de 6 membros, contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio no anel; n é um inteiro selecionado de 0 a 3; cada JB ê independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, um CM alifático, -ORB OU um grupo ÇM cicloalifático; em que cada dito CM alifático e cada dito grupo C3-8 cicloalifático é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos deR3; cada RB é independente mente selecionado de hidrogênio, um CM alifático ou um Cvs cicloalifático; em que cada dito CM alifático e cada dito anel C3.8 cicloalifático é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R3; cada R é indepeπdentemente selecionado de halogênio, -CN, CM alquil, CM haloalquil, -O(CM alquil) ou -0(CM haloalquil); X é selecionado de N, C-JD ou C-H; o é um inteiro selecionado de 0 a 3; cada JD é independentemente selecionado de halogênio, -NO2, -ORD, —SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -C(0)N(RD)2, -CN, -N(RD)2,-N(Rd)C(0)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, ~SO2N(RD)2, -N(Rd)Sθ2RD, um CM alifático, -(CM alifático)-RD, um anel C3-8 cicloalifático, um anel aril de 6 a 10 membros, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 a 10 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 10 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito CM alifático, cada dito anel C3.8 cicloalifático, cada dito anel aril de 6 a 10 membros, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio, um CM alifático, -(CM alifático)-Rf, um anel Cj.g cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos indepeπdentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito CM alifático, cada dito anel QM cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; cada Rd é independentemente selecionado de hidrogênio, um CM alifático, -(CM alifático)-Rf, um anel C3.8 cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; em que cada dito anel heterocíclico e cada dito anel heteroaril contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito CM alifático, cada dito anel C3^ cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; cada Rf é independentemente selecionado de um anel Cvs cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; em que cada dito anel heterocíclico e cada dito anel heteroaril contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito CM alifático, cada dito anel C3-8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; alternativamente, dois casos de RD ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de JD, juntos com dito átomo de nitrogênio de JD, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; ou alternativamente, um caso de RD ligado a um átomo de carbono, oxigênio ou enxofre de JD e um caso de Rd ligada a um átomo de nitrogênio do mesmo JD, junto com dito átomo de carbono, oxigênio ou enxofre e dito átomo de nitrogênio daquele mesmo JD, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; cada R5 é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, CM alquil, um C7.12 aralquil, o anel C3.8 cicloalquil, CM haloalquil, CM cianoalquil, -OR6, -SR6, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6>2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, fenil ou um grupo oxo; em que cada dito grupo fenil é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio, -OH, -NHj, -NH(CM alquil), -N(CM alquil)2, -NO2, -CN, CM alquil, CM haloalquil, -0(CM alquil) ou -0(CM haloalquil); e em que cada dito C7.12 aralquil e cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio; cada R6 é independentemente selecionado de hidrogênio, um CM alquil, um C2J - alquenil, fenil, um C7-12 aralquil ou um anel C3.8 cicloalquil; em que cada dito Cμ alquil, cada dito C2-1 alquenil, cada dito fenil, cada dito C7.12 aralquil e cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio; alternativamente, dois casos de R6 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de R5, juntos com dito átomo de nitrogênio de R5, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independente mente selecionados de N, O ou S; ou alternativamente, um caso de R6 ligado a um átomo de nitrogênio de Rs e um caso de R6 ligada a um átomo de carbono ou enxofre do mesmo R5, junto com dito átomo de nitrogênio e dito átomo de carbono ou enxofre do mesmo R3, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independente mente selecionados de N, O ou S; ou, alternativamente, dois grupos JD ligados a dois átomos de anel D vicinais, tomados juntos com ditos dois átomos de anel D vicinais, formam um heterociclo de 5 a 7 membros resultando em um anel D fundido em que dito heterociclo de 5 a 7 membros contém de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; e em que dito heterociclo de 5 a 7 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio, -OH, -NH2, -NH(CI-4 alquil), -N(CM alquil)?, -CN, CMalquil, CM haloalquil, -0(CM alquil), -0(CM haloalquil) ou oxo; Rc é selecionado de -CN, Cμ alquil ou um anel C; anel C é um anel fenil, um anel heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros, um anel heteroaril bicíclico de 8 ou 10 membros, um anel cicloalifático monocíclico de 3 a 10 membros, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros; em que dito anel heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros, dito anel heteroaril bicíclico de 8 ou 10 membros, ou dito heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros contém entre 1 e 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S; em que dito anel heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros não é um anel 1,3,5-triazinii; e em que dito fenil, anel heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros, anel heteroaril bicíclico de 8 a 10 membros, ou heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros é opcionalmente e independente mente substituído por até 3 casos de Jc; cada Jc é indepeπdentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, um CM alifático, -ORH, -SRH, -N(RH)2, um anel C3.8 cicloalifático ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; em que dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros contém 1 ou 2 heteroátomos independente mente selecionados de N, O ou S; em que cada dito Cu alifático, cada dito anel C.3-« cicloalifático e cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, é opcionalmente e indepeπdentemente substituído por até 3 casos de R7; ou altemativamente, dois grupos Jc ligados a dois átomos de C do anel vicinal, tomados juntos com ditos dois átomos de C do anel vicinal, formam um heterociclo de 5 a 7 membros resultando em um C de anel fundido; em que dito heterociclo de 5 a 7 membros contém de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; cada RH é independentemente selecionado de hidrogênio, um CM alifático, um anel C3.8 cicloalifático ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros,; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada , dito Cu alifático, cada dito anel C3.8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R7; alternativamente, dois casos de RH ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de Jc, juntos com dito átomo de nitrogênio de J , formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R7; ou cada R7 é independente mente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, CM alquil, CM haloalquil, o anel C3.8 cicloalquil, -OR8, -SR8, -N(R8)2, ou um grupo oxo; em que cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio; cada R é independentemente selecionado de hidrogênio, um CM alquil, CM haloalquil ou um anel CM cicloalquil; em que cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio; alternativamente, dois casos de R8 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de R7, -7 juntos com dito átomo de nitrogênio de R , formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; RA é selecionado de hidrogênio, halogênio, CM alquil ou CM haloalquil, com a condição de que quando anel B é fenil não substituído e o anel D é pirimidinil não substituído (X é N e o é zero), Rc não é metil ou etil.
Em outro aspecto, a invenção é direcionada a um composto de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
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em que: anel B é um fenil ou um anel heteroaril de 6 membros, contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio no anel; n é um inteiro selecionado de 0 a 3; cada JB é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, um Ci.„ alifático, -ORB ou um grupo cicloalifático; em que cada dito C^, alifático e cada dito grupo C3-8 cicloalifático é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R3; cada RB é independentemente selecionado de hidrogênio, um alifático ou um C3-8 cicloalifático; em que cada dito Ci.() alifático e cada dito anel C3.8 cicloalifático é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R3; cada R3 é independentemente selecionado de halogênio, -CN, CIM alquil, CIM haloalquil, -O(CJM alquil) ou ~O(CM haloalquil); X é selecionado de N, C-JD ou C-H; 0 é um inteiro selecionado de 0 a 3; cada JD é independentemente selecionado de halogênio, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -C(O)N(RD)2, -CN, -N(RD)2,-N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)0RD, -SO2R15, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, um CUl alifático, -(Ci-â alifático)-RD, um anel C.?^ cicloalifático, um anel aril de 6 a 10 membros, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 a 10 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 10 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito C,^, alifático, cada dito anel cicloalifático, cada dito anel aril de 6 a 10 membros, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente e independente mente substituído por até 3 casos de R5; cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio, um Cu, alifático, -(Q-Ô alifático)-Rf, um anel C3.8 cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independente mente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito alifático, cada dito anel C3-8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; cada Rd é independente mente selecionado de hidrogênio, um CI-Ó alifático, -(Ci.6 alifático)-Rf, um anel C3.8 cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; em que cada dito anel heterocíclico e cada dito anel heteroaril contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito C1.6 alifático, cada dito anel C3-8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; cada Rr é independentemente selecionado de um anel C3-8 cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; em que cada dito anel heterocíclico e cada dito anel heteroaril contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito Cj^ alifático, cada dito anel C3.8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; alternativamente, dois casos de RD ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de JD, juntos com dito átomo de nitrogênio de JD, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros é opcionalmente e indepeπdentemente substituído por até 3 casos de Rs; ou alternativamente, um caso de RD ligado a um átomo de carbono, oxigênio ou enxofre de JD e um caso de Rd ligada a um átomo de nitrogênio do mesmo JD, junto com 5 dito átomo de carbono, oxigênio ou enxofre e dito átomo de nitrogênio daquele mesmo JD, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel 10 heteroaril de 5 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de Rs; cada R5 é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, CM alquil, um C7.12 aralquil, o anel CM cicloalquil, CM haloalquil, CM cianoalquil, -OR6, -SR6, -COR6, -C(O)OR6, -C(0)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)2J -SO2R6, SCCN/R6)?, 15 -N(R6)S02R6, fenil ou um grupo oxo; em que cada dito grupo fenil é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio, -OH, -NH2, -NH(CM alquil), -N(CM alquil)2, -NO2, -CN, C,j alquil, CM haloalquil, -0(CM alquil) ou -0(C|.4 haloalquil); e em que cada dito C7.12 aralquil e cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e indepeπdentemente substituído por até 3 casos de halogênio; cada R é independentemente selecionado de hidrogênio, um CM alquil, um C2-4 - alquenil, fenil, um C7-12 aralquil ou um anel C34 cicloalquil; em que cada dito CM alquil, cada dito C24 alquenil, cada dito fenil, cada dito C7.12 aralquil e cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio; alternativamente, dois casos de R6 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de R5, 25 juntos com dito átomo de nitrogênio de Rs, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; ou alternativamente, um caso de R6 ligado a um átomo de nitrogênio de Rs e um caso 30 de R6 ligada a um átomo de carbono ou enxofre do mesmo R5, junto com dito átomo de nitrogênio e dito átomo de carbono ou enxofre do mesmo Rs, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; ou, alternativamente, dois grupos JD ligados a dois átomos de anel D vicinais, tomados juntos com ditos dois átomos de anel D vicinais, formam um heterociclo de 5 a 7 membros resultando em um anel D fundido em que dito heterociclo de 5 a 7 membros contém de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; e em que dito heterociclo de 5 a 7 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio, -OH, -NH2, alquil), N(CM alquil)2, -CN, Ci^ alquil, C|4 haloalquil, -O(Ci^ alquil), -O(CM haloalquil), oxo ou fenil; em que dito fenil é opcionalmente e independentemente substituído por até três casos de halogênio, -OH, -NH2, -NH(Cia alquil), -N(C|.i alquil)2, -NO2, -CN, Cri alquil, C^ haloalquil, —O(C|_i alquil) ou -O(CM haloalquil); R é selecionado de -CN, Cj.(, alquil ou um anel C; anel C é um anel fenil, um anel heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros, um anel heteroaril bicíclico de 8 ou 10 membros, um anel cicloalifático monocíclico de 3 a 10 membros, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros; em que dito anel heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros, dito anel heteroaril bicíclico de 8 ou 10 membros, ou dito heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros contém entre 1 e 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S; em que dito anel heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros não é um anel 1,3,5-triazinil; e em que dito fenil, anel heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros, anel heteroaril bicíclico de 8 a 10 membros, ou heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de Jc; cada Jc é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, um C’i<, alifático, -ORH, -SRH, -N(RH)2, um anel C.3^ cicloalifático ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; em que dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; em que cada dito Ci^ alifático, cada dito anel cicloalifático e cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R7; ou altemat ivamente, dois grupos J0 ligados a dois átomos de C do anel vicinal, tomados juntos com ditos dois átomos de C do anel vicinal, formam um heterociclo de 5 a 7 membros resultando em um C de anel fundido; em que dito heterociclo de 5 a 7 membros contém de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; cada RH é independentemente selecionado de hidrogênio, um CM alifático, um anel C3.8 cicloalifático ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros,; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito C1-0 alifático, cada dito anel cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R7; altemativamente, dois casos de RH ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de Jc, juntos com dito átomo de nitrogênio de Jc, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independenteménte selecionados de N, O ou S, e em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R7; ou cada R7 é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, CM alquil, Ci4 haloalquil, o anel C3.8 cicloalquil, -OR8, -SR8, -N(R8)2, ou um grupo oxo; em que cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio; cada R8 é independentemente selecionado de hidrogênio, um CM alquil, CM haloalquil ou um anel C3.8 cicloalquil; em que cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio; alternativamente, dois casos de R8 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de R7, juntos com dito átomo de nitrogênio de R7, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; RA é selecionado de hidrogênio, halogênio, Ci4 alquil ou CM haloalquil, com a condição de que quando anel B é fenil não substituído e o anel D é pirimidinil não substituído (X é N e o é zero), Rc não é metil ou etil.
Em algumas modalidades de Fórmula I, o anel B é fenil. Em algumas modalidades, dito anel fenil é não substituído e n = 0. Em outras modalidades, o anel B é fenil substituído, e n é um inteiro selecionado entre 1 e 3.
Em algumas modalidades de Fórmula I em que 0 anel B é fenil substituído, cada JB é independentemente selecionado de halogênio, um CM alifático ou -ORB, Em algumas modalidades, cada JB é indepeπdentemente selecionado de um átomo de halogênio. Em algumas modalidades, quando JB é indepeπdentemente selecionado de um átomo de halogênio, cada JB pode ser independentemente selecionado de flúor ou cloro, ou cada JB é flúor. Em outras modalidades, cada JB é independentemente selecionado de um C|.<, alifático. Em algumas modalidades, cada JB é metil ou etil. Em outras modalidades, cada JB é metil. Ainda em outras modalidades dê Fórmula I, em que o anel B é fenil substituído, cada JB é independentemente selecionado de -ORB; em que cada RB é hidrogênio ou um C-, 6 alquil. Em algumas modalidades, cada RB é metil, etil, propil ou isopropil.
Em algumas das modalidades acima, em que o anel B é fenil substituído, n é 1 ou 2 e cada JB é independentemente selecionado de flúor, cloro, metil ou metoxi. Em outras modalidades de Fórmula I, o anel B é um anel heteroaril de 6 membros. Em algumas modalidades, n = 0 e o anel heteroaril de 6 membros é não substituído. Em outras modalidades, o anel B é um anel piridil substituído e n é um inteiro selecionado entre 1 e 3. Em outras modalidades, o anel B é um anel pirimidinil substituído e n é selecionado entre 1 e 3. Em algumas das modalidades acima, em que o anel B é piridina ou pirimidina substituída, n é 1 ou 2 e cada JB é independentemente selecionado de flúor, cloro, metil ou metoxi.
Em algumas modalidades de Fórmula I, pelo menos um JB é orto à ligação de ligante metileno entre o anel B e o anel pirazolil. Em algumas modalidades, dito orto JB é independentemente selecionado de um átomo de halogênio. Em outras modalidades, dito orto JB é selecionado de flúor ou cloro. Em outras modalidades, dito orto JB é flúor.
Em algumas modalidades de Fórmula I, X no anel D é C-JD ou C-H. Em outras modalidades X no anel D é N.
Em algumas modalidades de Fórmula I, o anel D é não substituído e o é 0. Em outras modalidades de Fórmula I, o é um inteiro selecionado de 1 a 3.
Nas modalidades de Fórmula I em que o anel D é substituído, cada JD é independentemente selecionado de halogênio, um Ci^ alifático, -N(RD)2, -N(RJ)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, -SRD, -ORD ou anel C3^ cicloalifático opcionalmente substituído. Em outras modalidades, cada JD é independentemente selecionado de um átomo de halogênio. Ainda em outras modalidades, cada JD é selecionado de cloro ou flúor. Em algumas modalidades, cada JD é independentemente selecionado de um CI-Ó alifático ou um anel C3.8 cicloalifático. Em outras modalidades, cada JD é selecionado de metil, etil, propil, ciclobutil, ciclopropil ou isopropil. Ainda em outras modalidades, cada JD é metil, etil ou ciclopropil. Em outras modalidades de Fórmula I, cada JD é independentemente selecionado de -N(RD)2, - N(R;')C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD ou -ORD Em algumas modalidades, cada Rd é independentemente selecionado de um Cw alquil ou hidrogênio e cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio ou Cu alquil. Em outras modalidades, cada Rd é independentemente selecionado de hidrogênio ou metil e cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio, metil, etil, propil ou isopropil. Ainda em outras modalidades, cada Rd e cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio ou metil. Em algumas das modalidades acima, em que o anel D é substituído, o é 1. Em outras modalidades, o é 2. Em outras modalidades o é 3.
Em algumas modalidades de Fórmula I, em que o anel D é substituído, o é 1, 2 ou 3 e cada JD é independentemente selecionado de metil, flúor, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, - N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, -SO2N(RD)2 OU -N(Rd)SO2RD; em que cada Rd e cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio ou metil.
Em algumas modalidades de Fórmula 1, Rc é CN.
Em outras modalidades de Fórmula I, Rc é um Ci^ alquil. Em algumas modalidades Rc é selecionado de metil, etil, propil, isopropil ou butil.
Ainda em outras modalidades de Fórmula I, Rc é um anel C.
Em algumas modalidades de Formula, Rc é um anel fenil, um anel heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros, um anel cicloalifático monocíclico de 3 a 10 membros ou um heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros; cada um deles opcionalmente e independentemente substituído por até 6 casos de Jc. Em outras modalidades de Fórmula I, o anel C é um anel fenil, um anel heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros, um anel cicloalifático monocíclico de 3 a 6 membros ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros; cada um destes opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de Jc.
Em algumas modalidades de Fórmula I, Rc é um anel cicloalifático monocíclico de 3 a 6 membros, opcionalmente e independentemente substituído por até 2 casos de Jc. Em outras modalidades, o anel C é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil. Em outras modalidades de Fórmula I, Rc é um anel C que é um anel cicloalifático de 4 membros substituído por 1 a 3 casos de J , um anel cicloalifático de 5 membros substituído por 1 a 4 casos de Jc ou um anel cicloalifático de 6 membros substituído por 1 a 5 casos de Jc; em que cada Jcé independentemente selecionado de halogênio ou um Ci^ alifático.
Em outras modalidades de Fórmula I, Rc é fenil, opcionalmente e independentemente substituído por até 5 casos de Jc. Em algumas modalidades, o anel C é fenil e este é não substituído. Em outras modalidades, é substituído por 1 a 3 casos de Jc; em que cada Jc é independentemente selecionado de halogênio, um Ci^ alifático, -NH2, -CN ou -O(CU, alifático). Em outras modalidades, cada Jc é independentemente selecionado de halogênio, “NH2, -CN, Cj-6 alquil ou -O(Cu alquil). Ainda em outras modalidades, o anel C é fenil substituído por 1 a 2 casos de Jc e cada Jc é selecionado de flúor, cloro, metil, -CN ou -OCH3.
Ainda em outras modalidades de Fórmula I, Rc é um anel heteroaril de 5 a 6 membros e é opcionalmente e independentemente substituído por até 5 casos de Jc. Em algumas modalidades, dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é não substituído. Em outras modalidades, é substituído por 1 a 3 casos de Jc. Em algumas destas modalidades, o anel heteroaril de 5 a 6 membros pode ser selecionado de tienil, tiazolil, oxadiazolil, oxazolil, isooxazolil, tetrazolil, pirrolil, tríazolil, furanil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ou piridazinil. Em outras modalidades, o anel heteroaril C é selecionado de furanil, tienil, tiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, piridinil, pirimidinil ou pÍrazin-3-il. Ainda em outras modalidades, o anel heteroaril C é selecionado de tienil, tiazolil, 1,3,4-oxadiazolil ou piridinil. Em outras modalidades, dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é selecionado de furan-2-il, fúran-3-il, tien-3-il, tieπ-2-il, tiazol-2-ií, pirÍdin-2-Íl, piridin-3-il, piridin-4-il, pirimidin-2-il ou pirimidin-4-Íl; e é opcionalmente substituído por até 2 casos de Jc.
Em algumas modalidades de Fórmula I, o anel C é um anel heteroaril de 5 a 6 membros e é substituído por 1 a 5 casos de Jc; em que cada Jc é independentemente selecionado de halogênio, um Cu, alifático, -CN, -NH2 ou -O(Cj^ alifático). Em outras modalidades, o anel C é tienil ou piridinil substituído por 1 a 3 casos de Jc e cada Jc é independentemente selecionado de a halogênio, Ci^ alifático -NH2 ou -O(CU alquil). Ainda em outras modalidades, o anel C é substituído por 1 a 3 casos de Jc e cada Jc é independentemente selecionado de um Ci-6 alifático. Em outras modalidades, dito Ci- (.alifático é selecionado de metil, etil, propil ou isopropil. Ainda em outras modalidades, o anel C é substituído por 1 a 3 casos de Jc e cada Jcé independentemente selecionado de um átomo de halogênio, -NH2, metil ou -OCH3. . Em outras modalidades, o anel C é um heteroaril de 5-6 membros e é substituído por 1 ou 2 casos de Jc; em que cada Jc é selecionado de flúor, cloro, bromo, metil, -CN, -NH2OU-OCH3.
Em algumas modalidades de Fórmula I, o anel C é urn anel heteroaril bicíclico de 7 a 10 membros. Em outras modalidades, o anel C é benzo furan-2-il, furo[3,2-b]piridinil, furo[2,3-b]piridinil, benzotienil ou iπdolil. Ainda em outras modalidades, o anel C é benzo furan-2-il, furo[3,2-b]piridinil ou benzotienil.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção são representados pela Fórmula Estrutural II:
Figure img0012
Em algumas modalidades de Fórmula II, X no anel D é C-H. Em outras 10 modalidades X no anel D é N.
Em algumas modalidades de Fórmula II, o anel D é não substituído e o é 0. Em outras modalidades de Fórmula II, o é um inteiro de 1 a 3.
Nas modalidades de Fórmula II em que o anel D é substituído, cada JD é ' independentemente selecionado de halogênio, um CM alifático, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, -SRD, -ORD ou um anel C3« cicloalifático opcionalmente substituído. Em outras modalidades, cada JD é independentemente selecionado de um átomo de halogênio. Ainda em outras modalidades, cada JD é selecionado de cloro ou flúor. Em algumas modalidades, cada JD é independente mente selecionado de um CM alifático ou um anel C3.« cicloalifático. Em 20 outras modalidades, cada JD é selecionado de metil, etil, propil, ciclobutil, ciclopropil ou isopropil. Ainda em outras modalidades, cada JD é metil, etil ou ciclopropil. Em outras modalidades de Fórmula II, cada JD é independente mente selecionado de -N(RD)2. - N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD ou -ORD. Em algumas modalidades, cada Rd é independente mente selecionado de um Cu alquil ou 25 hidrogênio e cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio ou CM alquil. Em outras modalidades, cada Rd é independentemente selecionado de hidrogênio ou metil e cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio, metil, etil, propil ou isopropil. Ainda em outras modalidades, cada Rd e cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio ou metil. Em algumas das modalidades acima, em que o anel D é substituído, o é 1. Em outras modalidades, o é 2. Em outras modalidades, o é 3.
Em algumas modalidades de Fórmula II, em que o anel D é substituído, o é 1, 2 ou 3 e cada JD é independentemente selecionado de metil, flúor, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, - 5 N(Rd)C(0)ORD, -SO2RD, -SO2N(RD)2 OU -N(Rd)SO2RD; em que cada Rd e cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio ou metil.
Em algumas modalidades de Fórmula II, Rc é -CN.
Em outras modalidades de Fórmula II, Rc é um Ci-6 alquil. Em algumas modalidades Rc é selecionado de metil, etil, propil, isopropil ou butil. Ainda em outras 10 modalidades de Fórmula II, Rc é um anel C.
Em algumas modalidades de Fórmula II, em que Rc é um anel fenil, um anel heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros, um anel cicloalifático monocíclico de 3 a 10 membros ou um heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros; cada um deles opcionalmente e independentemente substituído por até 6 casos de Jc. Em outras modalidades de Fórmula 15 II, o anel C é um anel fenil, um anel heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros, um anel cicloalifático monocíclico de 3 a 6 membros ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros; cada um destes opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de Jc.
Em algumas modalidades de Fórmula II, Rc é um anel cicloalifático monocíclico de 20 3 a 6 membros, opcionalmente e independentemente substituído por até 2 casos de Jc. Em outras modalidades, o anel C é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil. Em outras modalidades de Fórmula II, R é um anel C que é um anel cicloalifático de 4 membros substituído por 1 a 3 casos de Jc, um anel cicloalifático de 5 membros substituído por 1 a 4 casos de Jc ou um anel cicloalifático de 6 membros substituído por 1 a 5 casos de Jc; em 25 que cada J é independentemente selecionado de halogênio ou um Cj^ alifático.
Em outras modalidades de Fórmula 11, Rc é fenil, opcionalmente e independentemente substituído por até 5 casos de Jc. Em algumas modalidades, o anel C é fenil e este é não substituído. Em outras modalidades, é substituído por 1 a 3 casos de Jc; em que cada Jc é independentemente selecionado de halogênio, um Cj.6 alifático, -NH2, 30 -CN ou -O(Cbt) alifático). Em outras modalidades, cada Jc é independentemente selecionado de halogênio, ~NH2, -CN, Ci-6 alquil ou -0(CM alquil). Ainda em outras modalidades, o anel C é fenil substituído por 1 a 2 casos de Jc e cada JC é selecionado de flúor, cloro, metil, -CN ou -OCH3.
Ainda em outras modalidades de Fórmula II, Rc é um anel heteroaril de 5 a 6 membros e é opcionalmente e independentemente substituído por até 5 casos de Jc. Em algumas modalidades, dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é não substituído. Em outras modalidades, é substituído por 1 a 3 casos de Jc. Em algumas destas modalidades, o anel heteroaril de 5 a 6 membros pode ser selecionado de tienil, tiazolil, oxadiazolil, oxazolil, isooxazolil, tetrazolil, pirrolil, triazolíl, furanil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ou piridazinil. Em outras modalidades, o anel heteroaril C é selecionado de furanil, tienil, tiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, piridinil, pirimidinil ou pirazin-3-il. Ainda em outras modalidades, o anel heteroaril C é selecionado de tienil, tiazolil, 1,3,4-oxadiazolil ou piridinil. Em outras modalidades, dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é selecionado de furan-2-il, furan-3-il, tien-3-il, tien-2-il, tiazol-2-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, pirimidin-2-il ou pirimidin-4-il; e é opcionalmente substituído por até 2 casos de Jc.
Em algumas modalidades de Fórmula II, o anel C é um anel heteroaril de 5 a 6 membros e é substituído por 1 a 5 casos de Jc; em que cada Jc é independentemente selecionado de halogênio, um Ci^ alifático, -CN, -NH2 ou -O(C]^ alifático). Em outras modalidades, o anel C é tienil ou piridinil substituído por 1 a 3 casos de Jc e cada Jc é independentemente selecionado de a halogênio, Cp6 alifático -NH2 ou -O(Ci-i alquil). Ainda em outras modalidades, o anel C é substituído por 1 a 3 casos de Jc e cada Jc é independentemente selecionado de um C|^ alifático. Em outras modalidades, dito Cj. ealifático é selecionado de metil, etil, propil ou isopropil. Ainda em outras modalidades, o anel C é substituído por 1 a 3 casos de Jc e cada Jcé independentemente selecionado de um átomo de halogênio, _NH2, metil ou -OCH3. Em outras modalidades, 0 anel C é um heteroaril de 5-6 membros e é substituído por 1 ou 2 casos de Jc; em que cada Jc é selecionado de flúor, cloro, bromo, metil, -CN, -NH2ou-OCH3.
Em algumas modalidades de Fórmula II, o anel C é um anel heteroaril bicíclico de 7 a 10 membros. Em outras modalidades, o anel C é benzofuran-2-il, furo[3,2-b]piridinil, furo[2,3-b]piridinil, benzotienil ou indolil. Ainda em outras modalidades, o anel C é benzo fu ran-2-il, furo[3,2-b]piridinil ou benzotienil.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção são representados pela Fórmula estrutural III ou Fórmula estrutural IV:
Figure img0013
Em algumas modalidades de Fórmula III e Fórmula IV, o é 0 e JD não está presente. Em outras modalidades de Fórmula III e Fórmula IV, o é um inteiro de 1 a 3.
Nas modalidades de Fórmula III e Fórmula IV em que o anel D é substituído, cada JD é independentemente selecionado de halogênio, um Ci>, alifático, -N(RD)2, - N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, SO2RD -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, -SRD, -ORD ou um anel C3-8 cicloalifático opcionalmente substituído. Em outras modalidades, cada JD é independentemente selecionado de um átomo de halogênio. Ainda em outras modalidades, cada JD é selecionado de cloro ou flúor. Em algumas modalidades, cada JD é independentemente selecionado de um Cμ, alifático ou um anel C3.3 cicloalifático. Em outras modalidades, cada JD é selecionado de metil, etil, propil, ciclobutil, ciclopropil ou isopropil. Ainda em outras modalidades, cada JD é metil, etil ou ciclopropil. Em outras modalidades de Fórmula III e Fórmula IV, cada JD é independentemente selecionado de -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, - SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD ou - ORD. Em algumas modalidades, cada Rd é independentemente selecionado de um CM alquil ou hidrogênio e cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio ou CM alquil. Em outras modalidades, cada Rd é independentemente selecionado de hidrogênio ou metil e cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio, metil, etil, propil ou isopropil. Ainda em outras modalidades, cada Rd e cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio ou metil. Em algumas das modalidades acima, em que 0 anel D é substituído, o é 1. Em outras modalidades, 0 é 2 ou 3.
Em algumas modalidades de Fórmula III e Fórmula IV, em que 0 anel D é substituído, 0 é 1, 2 ou 3 e cada JD é independentemente selecionado de metil, flúor, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, -SO2N(R°)2 ou -N(Rd)SO2RD; em que cada Rd e cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio ou metil.
Em algumas modalidades de Fórmula III e Fórmula IV, Rc é -CN.
Em outras modalidades de Fórmula III e Fórmula IV, Rc é um Cj^ alquil. Em algumas modalidades Rc é selecionado de metil, etil, propil, isopropil ou butil. Ainda em outras modalidades de Fórmula III e Fórmula IV, Rc é um anel C.
Em algumas modalidades de Fórmula III e Fórmula IV, em que Rc é um anel fenil, um anel heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros, um anel cicloalifático monocíclico de 3 a 10 membros ou um heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros; cada um deles é opcionalmente e independentemente substituído por até 6 casos de Jc. Em outras modalidades de Fórmula II, o anel C é um anel fenil, um anel heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros, um anel cicloalifático monocíclico - de 3 a 6 membros ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros; cada um destes opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de Jc.
Em algumas modalidades de Fórmula III e Fórmula IV, Rc é um anel cicloalifático monocíclico de 3 a 6 membros, opcionalmente e independentemente substituído por até 2 casos de J . Em outras modalidades, o anel C é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil. Em outras modalidades de Fórmula III e Fórmula IV, Rc é um anel C que é um anel cicloalifático de 4 membros substituído por 1 a 3 casos de Jc, um anel cicloalifático de 5 membros substituído por 1 a 4 casos de Jc ou um anel cicloalifático de 6 membros substituído por 1 a 5 casos de Jc; em que cada Jc é independentemente selecionado de halogênio ou um Ci-6alifático.
Em outras modalidades de Fórmula III e Fórmula IV, Rc é fenil, opcionalmente e independentemente substituído por até 5 casos de Jc. Em algumas modalidades, o anel C é fenil e este é não substituído. Em outras modalidades, é substituído por 1 a 3 casos de Jc; em que cada Jc é independentemente selecionado de halogênio, um CI-Ó alifático, -NH2, -CN ou -O(Ci-6 alifático). Em outras modalidades, cada Jc é independentemente selecionado de halogênio, ~NH2, -CN, C,^ alquil ou -0(CM alquil). Ainda em outras modalidades, o anel C é fenil substituído por 1 a 2 casos de Jc e cada Jc é selecionado de flúor, cloro, metil, -CN ou -OCH3.
Ainda em outras modalidades de Fórmula III e Fórmula IV, Rc é um anel heteroaril de 5 a 6 membros e é opcionalmente e independentemente substituído por até 5 casos de Jc. Em algumas modalidades, dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é não substituído. Em outras modalidades, é substituído por 1 a 3 casos de Jc. Em algumas destas modalidades, o anel heteroaril de 5 a 6 membros pode ser selecionado de tienil, tiazolil, oxadiazolil, oxazolil, isooxazolil, tetrazolil, pirrolil, triazolil, furanil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ou piridazinil. Em outras modalidades de Fórmula III e Fórmula IV, Rc é oxazolil opcionalmente e independentemente substituído por até 5 casos de Jc. Em outras modalidades, o anel heteroaril C é selecionado de furanil, tienil, tiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, piridinil, pirimidinil ou pirazin-3-il. Ainda em outras modalidades, o anel heteroaril C é selecionado de tienil, tiazolil, 1,3,4-oxadiazolil ou piridinil. Em outras modalidades, dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é selecionado de foran-2-il, furan-3-il, tien-3-il, tien-2-il, tiazol-2-il, piridin-2-il, piridin-3-Íl, piridin-4-il, pirÍmidin-2-il ou pirimidin-4-il; e é opcionalmente substituído por até 2 casos de Jc.
Em outras modalidades de Fórmula IV, Rc é oxazolil opcionalmente e independentemente substituído por até 5 casos de Jc. Nestas modalidades, JD pode ser - N(Rd)C(O)ORD ou -N(RD)2,
Em algumas modalidades de Fórmula III e Fórmula IV, o anel C é um anel heteroaril de 5 a 6 membros e é substituído por 1 a 5 casos de Jc; em que cada Jc é independentemente selecionado de halogênio, um Ci-6 alifático, -CN, -NH2 ou -O(Ci^ alifático). Em outras modalidades, o anel C é tienil ou piridinil substituído por 1 a 3 casos de JC e cada Jc é independentemente selecionado de a halogênio, CJ-Ó alifático -NH2OU — 0(CM alquil). Ainda em outras modalidades, o anel C é substituído por 1 a 3 casos de Jc e cada J é independentemente selecionado de um C]^ alifático. Em outras modalidades, dito Cj^alifático é selecionado de metil, etil, propil ou isopropil. Ainda em outras modalidades, o anel C é substituído por 1 a 3 casos de Jc e cada Jcé independentemente selecionado de um átomo de halogênio, -NH2, metil ou -OCH3. Em outras modalidades, o anel C é um heteroaril de 5-6 membros e é substituído por 1 ou 2 casos de Jc; em que cada Jc é selecionado de flúor, cloro, bromo, metil, -CN, -NH2OU-OCH3.
Em algumas modalidades de Fórmula III e Fórmula IV, o anel C é um anel heteroaril bicíclico de 7 a 10 membros. Em outras modalidades, o anel C é benzofuran-2-il, furo[3,2-b]piridinil, furo[2,3-b]piridinil, benzotienil ou indolil. Ainda em outras modalidades, 0 anel C é beπzofuran-2-il, furo[3,2-b]piridinil ou benzotienil.
Em algumas modalidades de Fórmula III e Fórmula IV, JD é -N(Rd)C(O)ORD ou - N(RD)2, OU dois grupos JD ligados a dois átomos de anel D vicinais, tomados juntos com ditos dois átomos de anel D vicinais, de um heterociclo de 5 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S resultando em um anel D fundido em que dito heterociclo de 5 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio, -OH, ~NH2, -NH(CI-4 alquil), -N(Ci4 alquil);, -CN, Ci.4alquil, Ci^ haloalquil. -O(Ci4 alquil), -O(Ci^haloalquil) ou oxo.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção são representados por uma das Fórmulas Estruturais VA-VF:
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em que o símbolo da letra C envolvido por um círculo representa o anel C e em que R10 é um grupo Ci-i alquil e o anel C é um fenil, uma piridina, um tiofuranil, um furanil, um tiazolil, um anel cicloalifático de 4-6 membros ou um anel heterocíclico de 4-6 membros.
Em algumas modalidades de Fórmula VA a VF, cada JD é independentemente selecionado de halogênio, um Ci-6 alifático, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, -Sθ2N(R°)2, -N(Rd)SO2RD, -SRL), -ORD ou um anel C3.8 cicloalifático opcionalmente substituído. Em outras modalidades, cada JD é independentemente selecionado de um átomo de halogênio. Ainda em outras modalidades, cada JD é selecionado de cloro ou flúor. Em algumas modalidades, cada JD é independentemente selecionado de um Ci-6 alifático ou um anel C3.s cicloalifático. Em outras modalidades, cada JD é selecionado de metil, etil, propil, ciclobutil, ciclopropil ou isopropil. Ainda em outras modalidades, cada JD é metil, etil ou ciclopropil. Em outras modalidades de Fórmula VA-VF, cada JD é independentemente selecionado de -N(RD)2> -N(Rd)C(O)RD, - N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD ou -ORD. Em algumas modalidades, cada Rd é independentemente selecionado de um C1-4 alquil ou hidrogênio e cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio ou alquil. Em outras modalidades, cada Rd é independentemente selecionado de hidrogênio ou metil e cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio, metil, etil, propil ou isopropil. Ainda em outras modalidades, cada Rd e cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio ou metil. Em algumas das modalidades acima, em que o anel D é substituído, 0 é 1. Em outras modalidades, o é 2. Em outras modalidades, o é 3.
Em algumas modalidades de Fórmula VA-VF, o é 1, 2 ou 3 e cada JD é independentemente selecionado de metil, flúor, -N(RD)2J -N(Rd)C(O)RD, - N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, -SO2N(RD)2 ou -N(Rd)SO2RD; em que cada Rd e cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio ou metil.
Para compostos de Fórmula VC e VF, o anel C é um anel fenil, um anel heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros, um anel cicloalifático monocíclico de 3 a 10 membros ou um heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros; cada um deles opcionalmente e independentemente substituído por até 2 casos de Jc. Em algumas modalidades de Fórmula VC e VF, o anel C é um anel fenil, um anel heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros, um anel cicloalifático monocíclico de 3 a 6 membros ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros; cada um destes opcionalmente e independentemente substituído por até 2 casos de Jc.
Em algumas modalidades de Fórmula VC e Fórmula VF, Rc é um anel cicloalifático monocíclico de 3 a 6 membros, opcionalmente e independentemente substituído por até 2 casos de Jc. Em outras modalidades, o anel C é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil. Em outras modalidades de Fórmula VC e Fórmula VF, o anel C é um anel cicloalifático de 4 membros substituído por 0 a 2 casos de Jc, um anel cicloalifático de 5 membros substituído por 0 a 2 casos de Jc ou um anel cicloalifático de 6 membros substituído por 0 a 2 casos de Jc; em que cada Jc é independentemente selecionado de halogênio ou um Ci^alifático.
Em outras modalidades de Fórmula VC e Fórmula VF, o anel C é fenil, opcionalmente e independentemente substituído por até 2 casos de Jc. Em algumas modalidades, 0 anel C é fenil e este é não substituído. Em outras modalidades, é substituído por 1 a 2 casos de J ; em que cada J é independentemente selecionado de halogênio, um Ci-6 alifático, -NH2, -CN ou -0(CR> alifático). Em outras modalidades, cada Jc é independentemente selecionado de halogênio, -NH2, -CN, Ci^ alquil ou -O(CM alquil). Ainda em outras modalidades, o anel C é fenil substituído por 1 a 2 casos de Jc e cada jc é selecionado de flúor, cloro, metil, -CN ou -OCH3.
Ainda em outras modalidades de Fórmula VC e Fórmula VF, o anel C é um anel heteroaril de 5 a 6 membros e é opcionalmente e independentemente substituído por até 2 casos de J . Em algumas modalidades, dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é não substituído. Em outras modalidades, é substituído por 1 ou 2 casos de Jc. Em algumas destas modalidades, o anel heteroaril de 5 a 6 membros pode ser selecionado de tie nil, tiazolil, oxadiazolil, oxazolil, isooxazolil, tetrazolil, pirrolil, triazolil, furanil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ou piridazinil. Em outras modalidades, o anel heteroaril C é selecionado de furanil, tienil, tiazolil, 1,3,4-oxadiazoliI, piridinil, pirimidinil ou pirazin-3- il. Ainda em outras modalidades, o anel heteroaril C é selecionado de tienil, tiazolil, 1,3,4- oxadiazolil ou piridinil. Em outras modalidades, dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é selecionado de furan-2-il, furan-3-il, tien-3-il, tien-2-il, tiazol-2-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, pirimidin-2-Íl ou pirimidin-4-Íl; e é opcionalmente substituído por até 2 casos deJc.
Em algumas modalidades de Fórmula VC e Fórmula VF, o anel C é um anel heteroaril de 5 a 6 membros e é substituído por 0 a 2 casos de Jc; em que cada Jc é independentemente selecionado de halogênio, um Ci^ alifático, -CN, -NH2 ou -0(Cu, alifático). Em outras modalidades, o anel C é tienil ou piridinil substituído por 0 a 2 casos de Jc e cada Jc é independentemente selecionado de um halogênio, Ci<, alifático -NH2 ou- 0(CM alquil). Ainda em outras modalidades, 0 anel C é substituído por 1 a 3 casos de Jc e cada J é independentemente selecionado de um CI-Ó alifático. Em outras modalidades, dito C, alifático é selecionado de metil, etil, propil ou isopropil. Ainda em outras modalidades, 0 anel C é substituído por 1 ou 2 casos de Jc e cada Jc é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, -NH2, metil ou -OCH3. Em outras modalidades, o anel C é um heteroaril de 5-6 membros e é substituído por 1 ou 2 casos de Jc; em que cada Jc é selecionado de flúor, cloro, bromo, metil, -CN, -NH2OU-OCH3.
Em algumas modalidades de Formula VC e Formula VF, 0 anel C é um anel heteroaril bicíclico de 7 a 10 membros. Em outras modalidades, o anel C é benzofuran-2-il, furo[3,2-b]piridinil, furo[2,3-b]piridinil, benzotienil ou indolil. Ainda em outras modalidades, o anel Cé benzofuran-2-il, furo[3,2-b]piridinil ou benzotienil.
Os compostos de invenção são definidos aqui por suas estruturas químicos e/ou nomes químicos. Quando um composto é referido por ambos a estrutura química e um nome químico, e a estrutura química e nome químico estão em conflito, a estrutura química é determinante na identidade do composto.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula I são selecionados dos listados nas Tabelas IA, 1B, 1C e 1D aqui.
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Metodos de preparacao de compotos
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados de acordo com os esquemas e exemplos apresentados e descritos abaixo. Salvo disposição contrária, as matérias-primas e diversos intermediários podem ser obtidos de fontes comerciais, preparados a partir de 5 compostos comercialmente disponíveis ou preparados usando métodos sintéticos conhecidos. Outro aspecto da presente invenção é um processo para a preparação de compostos de Fórmula I como revelado aqui.
Procedimentos sintéticos gerais para os compostos desta invenção são descritos abaixo. Os esquemas sintéticos são apresentados como exemplos e não limitam o escopo 10 da invenção de qualquer maneira.Procedimento Geral A
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Etapa I: Formação de enolaío diona: A uma solução resfriada de cetona A em THF, LiHMDS (por exemplo, 1,05-1,1 eq, 1,0 M em tolueno) é adicionado. A reação se 15 aquece para temperatura ambiente, então carregada com éster B (1,0 eq). Neste momento, a reação é resfriada e agitada nesta temperatura até ser determinada completa (por exemplo, usando análise por TLC ou LC/MS). Assim que a reação estiver completa (tempo de reação foi normalmente 1-3 h), o produto enolato diona C é precipitado usando excesso de éter dietil, e então filtrado e seco. Este sólido pode ser usado na Etapa 2, ou seja, a etapa de ciclização, sem qualquer purificação adicional.
Etapa 2: Formação de pirazol: Enolato diona C é diluído com metanol e consecutivamente carregado com AcOH (por exemplo, 1-3 eq) e hidrato de hidrazina (por 5 exemplo, 1,0 eq). A mistura de reação é aquecida e agitada até ciclização ser determinada completa (por exemplo, por análise de LC/MS). Uma vez completa (tempo de reação foi normalmente menos de 10 min), a mistura de reação é concentrada e o pirazol D resultante pode ser usado na Etapa 3, ou seja, a etapa de alqu ilação, sem qualquer purificação adicional. Em alguns casos, após resfriamento, pirazol D precipita da solução e é coletado . 10 por filtração e seco. Em alguns casos, o pirazol é purificado por cromatografia de SÍO2 usando um gradiente apropriado de EtOAc em hexanos.
Etapa 3: Alquilação: Pirazol D é dissolvido em DME e consecutivamente carregado com zm-butóxido de potássio (ou uma base alternativa) e o brometo de benzil apropriadamente substituído (por exemplo, 1-3 eq). Neste momento, a reação é aquecida 15 para refluxo (ou acima, quando usando frascos fechados como recipientes de reação) e pode ser monitorada por análise de LC/MS. Uma vez completa, a solução de reação se resfria e os sólidos são filtrados. O filtrado é então concentrado e o óleo bruto resultante pode ser purificado usando cromalografia com S1O2 com um gradiente de solvente apropriado (por exemplo, acetato de etil/hexanos ou DCM/metanol) para gerar o composto 20 E. A alquilação resulta em dois regioisômeros, que são prontamente separáveis por um método cromatográfico padrão.II. Procedimento Geral B
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Etapa 1: Formação de Amida Primária: Etil éster F (esse é o mesmo de E se esse é feito de acordo com Procedimento Geral A) é misturado com um excesso de uma solução de amónia em metanol (por exemplo, 7,0 N em metanol) e NaCN (por exemplo, 0,25 mol%) adicionado como um catalisador. A mistura de reação é então aquecida e agitada até a reação ser completa (por exemplo, baseado na análise por LC/MS ou TLC). Uma vez determinada completa, a mistura de reação é concentrada e o material resultante diluído com DCM e filtrado. O filtrado é concentrado para gerar a amida G, normalmente obtida como uma espuma branca.
Etapa 2: Formação de Nitrila: Amida G é dissolvida em piridina (por exemplo, 0,25M) e resfriada (por exemplo, a 0°C). Anidrido trifluoracético é então adicionado. Assim que a reação estiver completa (por exemplo, monitorada por LC/MS ou TLC), a mistura de reação é diluída com DCM e lavada com água. A porção aquosa é extraída de forma reversa com DCM e as porções orgânicas combinadas, secas (por exemplo, com NaiSC^), filtradas, e concentradas sob vácuo. O óleo bruto é purificado usando cromatografia como cromatografia com SiCb e um gradiente de solvente apropriado (por exemplo, acetato de etil/hexanos ou DCM/metanol) para gerar nitrila H, normalmente obtida como uma espuma branca.
Etapa 3: Formação de Carboximidatnida: Nitrila H é adicionada a uma solução de metóxido de sódio em metanol (por exemplo, 95% em peso em metanol) e a mistura de reação é aquecida (por exemplo, a 35°C) e agitada, por exemplo, durante 3 - 24 h. Ácido acético e cloreto de amónio são então adicionados e a mistura agitada ao refluxo, por exemplo, durante 12 - 16 h. Neste momento, a mistura de reação é concentrada, e o material bruto restante é diluído com EtOAc e basifícado, por exemplo, pela adição de uma solução saturada de carbonato de sódio. A mistura de reação heterogênea fica em repouso 5 até separação de duas camadas. A porção aquosa é então extraída com DCM e as porções orgânicas são combinadas, secas (por exemplo, com Na2SC>4), filtradas, e concentradas. A carboximidamida bruta I é usada na Etapa 4, ou seja, a reação de ciclização, para gerar a pirimidina desejada.
Etapa 4: Formação da Pirimidina: Carboximidamida I é dissolvida em um * 10 solvente apropriado (por exemplo, xileno, tolueno, ou piridina) e carregado com vinil nitrila K. A mistura de reação é aquecida ao refluxo até > 90% completo, por exemplo, conforme determinado por análise de LC/MS. A mistura de reação é então concentrada, DCM adicionado, e a mistura extraída com água. A porção aquosa é então extraída com DCM e as porções orgânicas combinadas, secas (por exemplo, com Na2SC>4), filtradas, e 15 concentradas. O óleo bruto é purificado por HPLC preparativo para gerar pirimidina J, como sólido ou líquido, conforme indicado abaixo.III. Procedimento Geral C-I
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Etapa 1: Formação de pirimidina: Carboximidamida XI foi dissolvida em DMF (ou etanol) e carregada com NaOMe (1-2 eq). 2-(Fenildiazenil)malononitrÍla (1,1 eq) foi adicionado, e o frasco de reação foi então tampado e aquecido a 110°C até > 90% completo por análise de LC/MS. A mistura de reação foi então diluída com DCM e extraída com 5 NH4CI (conc., aq). A porção aquosa foi então extraída mais duas vezes com DCM. As porções orgânicas foram então combinadas, secas (Na2SC>4), filtradas, e concentradas. O sólido bruto foi purificado por precipitação ou cromatografia de fase normal usando um gradiente de metanol/DCM apropriado para gerar a pirimidina X2 desejada.
Etapa 2: Hidrazinólise: A uma solução de pirimidina X2 em EtOH foi adicionado . 10 hidrato de hidrazina (> 50 eq). A mistura de reação foi então aquecida para refluxo e agitada 14-48 h, ou até a reação ser julgada completa por análise de LC/MS. A reação foi então diretamente concentrada e 0 material bruto foi purificado por precipitação, HPLC preparativo de fase reversa, ou por cromatografia de fase normal usando um gradiente de metanol/DCM apropriado para gerar a pirimidina X3 desejada.
Etapa 3: Acilação: Tri-amino pirimidina X3 foi dissolvida em piridina e resfriada a 0 °C, no momento em que o reagente de acilação (cloreto de acil, cloroformato, etc., 1,0 eq) foi adicionado. A reação foi agitada a 0 °C até ser determinada completa por análise de LC/MS (normalmente < 2 h min). A reação bruta foi então diluída com DCM e lavada com água (2x). A porção orgânica foi então seca, filtrada, e concentrada. O material bruto foi 20 então purificado por precipitação, HPLC preparativo de fase reversa, ou por cromatografia de fase normal usando um gradiente de metanol/DCM apropriado para gerar a pirimidina X4 desejada.
Etapa 4: Alquilação: Pirimidina X4 foi dissolvida em solvente (mais normalmente DMF) e resfriada a 0 °C. Base (normalmente hidreto de sódio) (1,2 eq) foi adicionado 25 seguido do eletrófilo (variantes intramoleculares não necessitam de eletrófilos exógenos), e a reação resultante foi monitorada de perto por análise de LC/MS. Uma vez completa, a reação foi interrompida com água e extraída com DCM (3x). As porções orgânicas foram então combinadas, secas (NasSO^, filtradas, e concentradas. O óleo bruto foi purificado por precipitação, HPLC preparativo de fase reversa, ou por cromatografia de fase normal e 30 um gradiente de metanol/DCM para gerar a pirimidina X5 desejada.IV. Procedimento Geral C-II
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Etapa I, Formação de pirimidina: Carboximidamida XI (preparada de acordo com Procedimento Geral B) foi dissolvida em DMF (ou etanol) e carregado com NaOMe (1-2 eq). 2-(Fenildiazenil)maIononitrila (1,1 eq) foi adicionado, e o frasco de reação foi então 5 tampado e aquecida a 110 °C até > 90% completo por análise de LC/MS. A mistura de reação foi então diluída com DCM e extraída com NHjCl (conc., aq). A porção aquosa foi então extraída mais duas vezes com DCM. As porções orgânicas foram então combinadas, secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas. O sólido bruto foi purificado por precipitação ou cromatografia de fase normal usando um gradiente de metanoI/DCM apropriado para gerar 10 a pirimidina X2 desejada.
Etapa 2, Hidrazinólíse: a uma solução de pirimidina X2 em EtOH foi adicionado hidrato de hidrazina (> 50 eq). A mistura de reação foi então aquecida para refluxo e agitada 14-48 h, ou até a reação ser julgada completa por análise de LC/MS. A reação foi então diretamente concentrada e o material bruto foi purificado por precipitação, HPLC 15 preparativo de fase reversa ou por cromatografia de fase normal usando um gradiente de metano 1/DCM apropriado para gerar a pirimidina X3 desejada.
Procedimento alternativo para etapa 2: a uma solução de pirimidina X2 em DMF foi adicionado hidróxido de sódio (3eq como uma solução 2,0N) e ditionito de sódio (5 eq). O frasco de reação (normalmente frasco de cintilação) foi então para um conjunto de placa aquecida a 150°C até a reação ser julgada completa por análise de LC/MS. A reação foi então diluída com DCM e filtrada. O filtrado foi concentrado e o material bruto resultante foi purificado através de cromatografia flash (SÍO2) usando o gradiente DCM/MeOH 0-40% para gerar o X3 desejado.
Etapa 3, Acilação: Tri-amino pirimidina X3 foi dissolvido em piridina e resfriada a 0°C, no momento em que 0 reagente de acilação (cloreto de acil, cloroformato, etc., 1,0 eq) foi adicionado. A reação foi agitada a 0 “C até ser determinada completa por análise de LC/MS (normalmente < 2 h min). A reação bruta foi então diluída com DCM e lavada com água (2x). A porção orgânica foi então seca, filtrada, e concentrada. O material bruto foi - 10 então purificado por precipitação, HPLC preparativo de fase reversa, ou por cromatografia de fase normal usando um gradiente de metanol/DCM apropriado para gerar a pirimidina * X4 desejada.
Etapa 4, Alquilação: A pirimidina X4 foi dissolvida em solvente (mais normalmente DMF) e resfriada a 0 °C. Base (normalmente hidreto de sódio) (1,2 eq) foi 15 adicionada seguido do eletrófilo (variantes intramoleculares não necessitam de eletrófilos exógenos), e a reação resultante foi monitorada de perto por análise de LC/MS. Uma vez completa, a reação foi interrompida com água e extraída com DCM (3 vezes). As porções orgânicas foram então combinadas, secas (Na^SOí), filtradas, e concentradas. O óleo bruto foi purificado por precipitação, HPLC preparativo de fase reversa, ou por cromatografia de 20 fase normal e um gradiente de metanol/DCM para gerar a pirimidina X5 desejada.V. Procedimento Geral D
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A uma solução de pirazol M em Ar,Ar-dimctilforniamida foi adicionado N- bromosuccinimida (NBS), A-clo rosuccinimida (NCS), ou N-iodosuccinimida (NIS) (1,5 25 equivalentes). A solução foi agitada a 23°C (para NBS e NCS) ou 100°C (para NIS) durante 3-17 h até conclusão conforme determinado por análise de LC/MS. Depois da diluição com solução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etil, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (duas vezes). As orgânicas foram combinadas, lavadas com água (duas vezes), salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas, e o solvente foi retransportado sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etil/hexanos) para gerar o produto desejado N.V. Procedimento Geral E
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Uma suspensão de 5-bromo-2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(piridin-2-il)-lH-pirazol-3-il)piridina, iodeto de cobre(I) (3,0 eq.) e metanossulfinato de sódio (3,0 eq.) em DMSO foi aquecida a 130°C e agitada nesta temperatura até conclusão (por análise de LC/MS). Uma vez completa (tempo de reação foi normalmente 3-6 h), a solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente e soluções saturadas de NH4CI e NaHCCh (proporção 2:1) foram adicionadas. A mistura resultante foi agitada durante lh e então extraída com EtOAc. As fases orgânicas foram secas com NajSC^, filtradas e conc. O produto bruto foi purificado usando cromatografia com SÍO2 e um gradiente apropriado (acetato de etil/hexanos) para gerar 2-(l-(2-fluorbenzÍl)-5-(piridÍn-2-Íl)-LH-pirazol-3-il)-5-(metilsulfonil)piridina como um sólido branco (61% de rendimento).VL Procedimento Geral F
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Etapa 1, Formação de amida primária: O éster Dl foi carregado com um excesso de amónia em metanol (7,ON, normalmente maior do que 10 eq) e NaCN (0,10-0,25 mol%). A mistura de reação (em um frasco fechado ou um reator de Parr, dependendo do 5 tamanho) foi então transportado para um conjunto de bloco de aquecimento ou banho de óleo a 110-125 °C e agitada até a reação ser completa. Neste momento, a mistura de reação foi diretamente concentrada e 0 material resultante foi diluído com DCM e filtrado. O filtrado foi novamente concentrado para gerar amida D2, que foi normalmente conduzida para a etapa de formação de nitrila sem qualquer purificação adicional.
Etapa 2, Formação de nitrila: A uma solução resfriada (0 °C) de amida D2 em piridina (0,25M), foi adicionado anidrido trifluoracético (2 eq, fiimes). A mistura de reação foi agitada nesta temperatura durante ~ 2 h (ou até conclusão), no momento em que essa foi diluída com DCM e extraída com cloreto de amónio (sat’d aq). A porção aquosa foi então extraída de forma reversa com DCM adicional. As porções orgânicas foram então combinadas, secas (por exemplo, com NajSOí), filtradas, e concentradas. O óleo bruto foi então purificado usando cromatografia (SÍO2) e um gradiente apropriado (por exemplo, acetato de etil/hexanos ou DCM/metanol) para gerar a nitrila D3.
Etapa 3, Formação de carboximidamida: Nitrila D3 (1 eq) foi adicionada a uma solução de metóxido de sódio em metanol (3 eq). A mistura de reação foi aquecida (normalmente - 65°C) e agitada durante 2-4 h. Neste momento, ácido acético (1 eq) e cloreto de amónio (5 eq) foram adicionados e a reação foi refluxada até conclusão. Uma vez completa, a mistura de reação foi concentrada, basificada com a carbonato de sódio (sat’d aq), e extraída com EtOAc (3x). As porções orgânicas foram então combinadas, secas (p°r exemplo, com Na^SOf), filtradas, e concentradas. A carboximidamida bruta D4 5 foi conduzida para a reação de ciclização sem qualquer purificação adicional.
Etapa 4. Formação de pirimidina: Carboximidamida D4 foi dissolvida em um solvente apropriado (por exemplo, xileno, tolueno, ou piridina) e carregada com a vinil nitrila apropriada (em alguns casos, 1 eq DBU foi adicionado para facilitar a ciclização). A mistura de reação foi aquecida a uma temperatura elevada (normalmente 110 °C, mas foi ‘ 10 dependente de solvente) até conversão ser completa. Uma vez completa, o composto desejado foi isolado em múltiplas formas: (1) concentração, em seguida precipitação de éter dietil; (2) diluição com DCM, lavagem com água, em seguida purificação da porção orgânica concentrada com HPLC de fase reversa ou cromatografía com SiO?; ou (3) filtrando o precipitado composto desejado diretamente da mistura de reação VII, Procedimento Geral G
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Uma solução do requerido l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-lH-pirazol-3- carboximidamida (1 equiv) e β-cetoester (1 equiv) apropriado em tolueno foi aquecida a 110°C até o consumo da matéria-prima ser concluído. Evaporação do solvente sob vácuo, seguido de purificação através de cromatografia de sílica gel usando os solventes apropriados, gerou a pirimidina XI desejada. A uma solução de XI em tolueno foi adicionado cloreto de fosforil (2,4 equiv), seguido de uma quantidade catalítica de N, N- 5 dimetilformamida. A solução foi aquecida a 90°C até a conclusão do consumo da matéria- prima ser observada. A suspensão resultante foijparticionada entre água e acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil. As orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio., filtradas, e o. solvente foi retransportado sob vácuo para gerar o resíduo bruto. A purificação por cromatografia de . 10 sílica gel usando o sistema de solvente apropriado gerou o intermediário cloreto de aril X2.
Conversão para a aminopirimidina X3 desejada foi alcançada tratando o cloreto X2 com ’ amónia 7N em metanol (100-150 equiv) e aquecendo a solução a 110°C durante 4 h. O solvente foi retransportado sob vácuo e a purificação do resíduo bruto por cromatografia de sílica gel (metanol em diclorometano) gerou a aminopirimidina X3 desejada.
VIII. Procedimento Geral H
Procedimento geral H, descrito abaixo, pode ser usado para sintetizar vários compostos, como Composto 1-195.Composto 1-195
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A uma suspensão de 3-(3-(pirimidin-2-il)-lH-pirazol-5-il)isoxazol (Intermediário 8, 73,9 mg, 0,347 mmol) e carbonato de césio (181 mg, 0,555 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado 1 -(bromometiI)-2-fluorbenzeno (0,059 mL, 0,485 mmol). A suspensão foi aquecida a 60 °C durante lh, momento em que a solução se tornou ligeiramente amarela. A análise por LCMS indicou a ausência da matéria-prima. A solução heterogênea foi filtrada, 25 concentrada, e purificada por cromatografia de sílica gel (EtOAc/hex 10-100%). O composto acima é o isôtnero mais polar da alquilação do pirazol central. O produto foi um sólido incolor (23%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,83 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,02 (td, 1H), 6,96 (td, 1H), 6,84 (td, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,03 (s, 2H).
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Etapa 1: uma solução do requerido 1-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3- carboximidamida (1 equiv) e β-cetoester (1 equiv) apropriado em tolueno foi aquecida a 110 °C até o consumo da matéria-prima ser concluído. A evaporação do solvente sob vácuo, seguido da purificação através de cromatografia de sílica gel usando os solventes apropriados, gerou a pirimidina X1 desejada.
Etapa 2: a uma solução de X1 em tolueno foi adicionado cloreto de fosforil (2,4 equiv), seguido de uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida. A solução foi aquecida a 90 °C até a conclusão do consumo da matéria-prima ser observada. A suspensão resultante foi particionada entre água e acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil. As orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas, e o solvente foi retransportado sob vácuo para gerar o resíduo bruto. A purificação por cromatografia de sílica gel usando o sistema de solvente apropriado gerou o intermediário cloreto de aril X2.
Etapa 3: Conversão para a aminopirimidina X3 desejada foi alcançada tratando cloreto X2 com amônia 7N em metanol (100-150 equiv) e aquecendo a solução a 110°C durante 4 h. O solvente foi retransportado sob vácuo e a purificação do resíduo bruto por cromatografia de sílica gel (metanol em diclorometano) gerou a aminopirimidina X3 desejada.
XX. Procedimento Geral M (aminação)
Os compostos seguintes foram feitos utilizando as seguintes condições de aminação
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Composto 1-286
A uma solução em agitação de A, (2-(5-bromo-l-(2-fluorbenzil)-lH-pirazol-3- il)piridina (1 equiv)) em Dioxano foi adicionado Nl,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina 10 (0,1 equiv), fosfato de potássio (2 equiv), iodeto de cobre(I) (0,1 equiv) e Ri, IH-pirazol (1 equiv). A reação foi agitada lóhr a 110 °C. Após concentração, o produto foi gerado por ambas as cromatografias de sílica gel como um sólido (7,66%).
Figure img0071
'H NMR (400 MHz, CDCh) 8,56 - 8,57 (m, 1H), 7,93 - 7,95 (m, 1H), 7,69 - 7,70 15 (m, 1H), 7,65 - 7,69 (m, 1H), 7,54 - 7,55 (nt, 1H), 7,11 - 7,17 (m, 2H), 6,92 - 6,96 (m,3H), 6,91 - (s, 1H), 6,36 - 6,37 (m, 1H), 5,55 (s, 2H).Composto 1-287
A uma solução em agitação de A, (2i(5-bromo-l-(2-fluorbenzil)-lH-pirazol-3- il)piridina (1 equiv.)) em Dioxano foi adicionado Nl,N2-dÍmetilcÍclohexano-l,2-diamina 20 (0,1 equiv), fosfato de potássio (2 equiv), iodeto de cobre(I) (0,1 equiv) e Ri, azetidina (1 equiv), A reação foi agitada 16hr a 110 °C. Após concentração, o produto foi gerado por ambas as cromatografias de sílica gel como um sólido (6,65%).
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1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,62 — 8,63 (m, 1H), 7,93 — 7,95 (m, 1H), 7,70 (ddd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,29 - 7,32 (m, 1H), 7,16 - 7,20 (m, 2H), 7,07 - 7,12 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 2,36 - 2,41 (m, 2H).Composto I-288
A uma solução em agitação de A, (2-(5-bromo-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazol-3- il)piridina (1 equiv.)) em Dioxano foi adicionado N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,1 equiv), fosfato de potássio (2 equiv), iodeto de cobre(I) (0,1 equiv) e Ri, pirrolidina (1 equiv). A reação foi agitada 16hr a 110 °C. Após concentração, o produto foi gerado por ambas as cromatografias de sílica gel como um sólido (16,82%).
Figure img0073
1H NMR (400 MHz, CDCh) 8,61 (ddd, 1H), 7,95 (ddd, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 7,16 - 7,25 (m, 2H), 7,01 - 7,07 (m, 2H), 6,93 - 6,97 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,09 - 3,13 (m, 4H), 1,87 - 1,90 (m, 4H). Composto I-289
A uma solução em agitação de A, (2-(5-bromo-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazol-3- il)piridina (1 equiv.)) em Dioxano foi adicionado N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,1 equiv), fosfato de potássio (2 equiv), iodeto de cobre(I) (0,1 equiv) e Ri, 1,2,4-pirazol (1 equiv). A reação foi agitada 16hr a 110 °C. Após concentração, o produto foi gerado por ambas as cromatografias de sílica gel como um sólido (2,68%).
Figure img0074
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,63 (ddd, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (ddd, 1H), 7,75 (ddd, 1H), 7,09 - 7,28 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,05 - 7,06 (m, 1H), 6,97 - 7,02 (m, 3H), 5,54 (s, 2H).
XXI. Procedimento Geral O
Os compostos seguintes foram feitos utilizando o procedimento seguinte
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Composto I-290
A uma solução de B, ácido 1-(2-fluorbenzil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-5- carboxílico (1 equiv) agitando em DCM foi adicionado cloreto de oxalil (1,1 equiv) e uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida. Essa reação gerou gás e foi agitada durante 2hr. A mistura de reação foi então concentrada, seca sob pressão reduzida e subsequentemente adicionada a uma solução em agitação de benzeno e trietilamina em uma solução 5:1 e R2-NH2, bromidrato de 2-bromoetanamina (2 equiv). A temperatura foi aumentada a 90 °C e agitada durante 16hr para gerar C, onde R2 é a oxazolina fechada. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel para gerar um sólido (10,16%).
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1H NMR (400 MHz, CDCh) 8,81 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,16 - 7,18 (m, 1H), 6,96 - 7,04 (m, 2H), 6,79 - 6,83 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 4,03 (t, 2H). Composto I-291
A uma solução de B. ácido l-(2-fluorbenzil)-3-(pirimidin-2-il)-lH-pirazol-5- carboxílico (1 equiv) agitando em DCM foi adicionado cloreto de oxalil (1,1 equiv) e uma quantidade catalítica de JV,7V-dimetiiformamida. Essa reação gerou gás e foi agitada durante 2hr. A mistura de reação foi então concentrada, seca sob pressão reduzida e 5 subsequentemente adicionada a uma solução em agitação de benzeno e trietilamina em uma solução 5:1 e R2-NH2, cloridrato de (S)-metil 2-aminopropanoato (2 equiv) para gerar C, onde Rj é (S)-metil 2-aminopropano. Essa reação foi purificada por cromatografia de sílica gel, concentrada e então subsequentemente tratada com trifenilfosfina (2 equiv), iodo (2 equiv) e trietilamina (4 equiv). Após agitação durante 16 hr sob condições ambientes, a 10 reação foi purificada por cromatografia de sílica gel para gerar D, onde R3 é metoxi e R4 é metil, como o sólido desejado (38,2%).
Figure img0077
lH NMR (400 MHz, CDC13) 8,82 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,20 - 7,23 (m, 1H), 7,16 - 7,19 (m, 1H), 6,94 - 7,04 (m, 2H), 6,85 - 6,89 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,04 (s, 15 3H). Composto 1-292
A uma solução de B, ácido l-(2-fluorbenzil)-3-(pirimidÍn-2-il)-lH-pirazol-5- carboxílico (1 equiv) agitando em DCM foi adicionado cloreto de oxalil (1,1 equiv) e uma quantidade catalítica de A'..V-dimetilformamida. Essa reação gerou gás e foi agitada durante 20 2hr. A mistura de reação foi então concentrada, seca sob pressão reduzida e subsequentemente adicionada a uma solução em agitação de benzeno e trietilamina em uma solução 5:1 e R2-NH2, etil 2-aminoacetato para gerar C, onde R2 é acetato de etil. Essa reação foi purificada por cromatografia de sílica gel, concentrada e então subsequentemente tratada com trifenilfosfina (2 equiv), iodo (2 equiv) e trietilamina (4 25 equiv). Após agitação durante 16 hr sob condições ambientes, a reação foi purificada por cromatografia de sílica gel para gerar D, onde R3 é etoxi e R4 é hidrogênio, como 0 sólido desejado (63,0%).
Figure img0078
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8,82 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 7,01 - 7,05 (m, 1H), 6,96 (dt, 1H), 6,83 (dt, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 1,43 (t, 3H).
Sals farmaceuticamente aceitáveis da invenção.
A frase "sal farmaceuticamente aceitável," como usada aqui, refere-se a sais inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula L Para uso na medicina, os sais dos compostos de Fórmula I serão sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação dos compostos de Fórmula I ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula, como um íon acetato, um íon succinato ou outro contra-íon. O contra-íon pode ser qualquer fração orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga sobre o composto mãe. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais de um átomo carregado em sua estrutura. Casos onde múltiplos átomos carregados fazem parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplos contra-íons. Assim, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contra-íon.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui incluem os derivados de bases e ácidos orgânicos e inorgânicos apropriados. Em algumas modalidades, os sais podem ser preparados in situ durante a purificação e isolamento final dos compostos. Em outras modalidades, os sais podem ser preparados a partir da forma livre do composto em uma etapa sintética separada.
Quando o composto de Fórmula I é ácido ou contém um bioisóstero suficientemente ácido, "sais farmaceuticamente aceitáveis" apropriados refere-se a sais preparados a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, férrico e ferroso, lítio, magnésio, manganês, manganoso, potássio, sódio, zinco e semelhantes. Modalidades particulares incluem sais de amónio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, como arginina, cafeína, betaína, colina, N, N.sup.l- dibenziletilenodiamina, dietilamina, diet ilaminoetano 1-2, 2-dimetilaminoetanol,etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilainina, trometamina e semelhantes.
Quando o composto de Fórmula I é básico ou contém um bioisóstero sufícientemente básico, sais podem ser preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos orgânicos e inorgânicos. Esses ácidos incluem ácido acético, benzenossulfônico, benzoico, canforssulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamoico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfur ico, tartárico, p-toluenossulfônico e semelhantes. Modalidades particulares incluem ácido cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfurico e tartárico. Outros sais exemplares incluem, entre outros, sal de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p- toluenossulfonato e pamoato (ou seja, l,l'-metileno-bÍs-(2-hÍdroxi-3-naftoato)).
A preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis descritos acima e outros sais farmaceuticamente aceitáveis típicos é mais plenamente descrita por Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19, aqui incorporada como referência na sua totalidade.
Além dos compostos descritos aqui, seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser empregados em composições para tratar ou prevenir os distúrbios aqui identificados.
Composições farmacêuticas e métodos de administração.
Os compostos aqui revelados e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados como composições farmacêuticas ou "formulações".
Uma formulação típica è preparada pela mistura de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador, diluente ou excipiente. Carreadores, excipientes e diluentes apropriados são conhecidos pelos especialistas na técnica e incluem materiais como carboidratos, ceras, polímeros expansíveis ou solúveis em água, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água, e semelhantes. O carreador, diluente ou excipiente particular utilizado vai depender dos meios e da finalidade para a qual o composto de Fórmula I está sendo formulado. Solventes geralmente são selecionados com base em solventes reconhecidos por especialistas na técnica como seguros (GRAS-Geralmente Considerado como Seguro) para serem administrados a um mamífero. Em geral, solventes seguros são solventes aquosos não tóxicos como água e outros solventes não tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Solventes aquosos apropriados incluem água, etanol, propileno glicol, polietileno glicóis (por exemplo, PEG400, PEG300), etc. e misturas dos mesmos. As formulações também podem incluir outros tipos de excipientes como um ou mais tampões, agentes estabilizantes, antiaderentes, tensoativos, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, aglutinantes, agentes suspensores, desintegrantes, diluentes, sorbentes, revestimentos (por exemplo, entérico ou de liberação lenta) conservantes, antioxidantes, agentes opacifícantes, lubrificantes, auxiliares de processamento, corantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes flavo rizantes outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação elegante da droga (ou seja, um composto de Fórmula 1 ou composição farmacêutica do mesmo) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (ou seja, medicamento).
As formulações podem ser preparadas usando procedimentos convencionais de dissolução e mistura. Por exemplo, a substância da droga a granel (ou seja, composto de Fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma forma estabilizada do composto, como um complexo com um derivado de ciclodextrina ou outro agente de complexação conhecido) é dissolvida num solvente apropriado na presença de um ou mais dos excipientes descritos acima. Um composto com o desejado grau de pureza é opcionalmente misturado com diluentes, carreadores, excipientes ou estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis, sob a forma de uma formulação líofilizada, pó moído ou uma solução aquosa. A formulação pode ser conduzida pela mistura em temperatura ambiente, com o pH apropriado e no nível desejado de pureza, com carreadores fisiologicamente aceitáveis. O pH da formulação depende, principalmente, do uso particular e da concentração do composto, mas pode variar de cerca de 3 a cerca de 8. Quando o agente descrito aqui é uma dispersão sólida amorfa formada por um processo de solvente, aditivos podem ser adicionados diretamente para a solução seca por pulverização quando formando a mistura como o aditivo é dissolvido ou suspenso na solução como uma pasta que pode ser então seca por pulverização. Alternativamente, os aditivos podem ser adicionados após o processo de secagem por pulverização para auxiliar na formação do produto final formulado.
O composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é normalmente formulado em formas de dosagem farmacêutica para fornecer uma dosagem facilmente controlável da droga e para permitir a adesão do paciente com o regime prescrito. Formulações farmacêuticas de compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser preparados para várias vias e tipos de administração. Várias formas de dosagem podem existir para o mesmo composto, uma vez que diferentes condições médicas podem justificar diferentes vias de administração.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material carreador para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do sujeito tratado e o modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de liberação lenta para administração oral em humanos pode conter aproximadamente de 1 a 1000 mg de material ativo, combinado com uma quantidade apropriada e conveniente de material carreador que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% da composição total (peso: peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa para infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 μg do ingrediente ativo por mililitro de solução para que a infusão de um volume apropriado a uma taxa de aproximadamente 30 mL/h possa ocorrer. Como uma proposição geral, a quantidade farmaceuticamente eficaz inicial do inibidor administrado será no intervalo de cerca de 0,01-100 mg/kg por dose, ou seja cerca de 0,1 a 20 mg/kg do peso corporal do paciente por dia, com intervalo inicial típico do composto utilizado sendo 0,3 a 15 mg/kg/dia.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui significa que a quantidade do composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. A quantidade terapeuticamente ou farmaceuticamente eficaz do composto a ser administrado será regida por essas considerações e é a quantidade mínima necessária para aliviar, curar ou tratar a doença ou distúrbio ou um ou mais dos seus sintomas.
As composições farmacêuticas de Fórmula I serão formuladas, dosadas e administradas de forma, ou seja, quantidades, concentrações, programação, cursos, 5 veículos e vias de administração, consistente com a boa prática médica. Fatores para consideração neste contexto incluem o distúrbio particular a ser tratado, o mamífero particular a ser tratado, a condição clínica do paciente individual, a causa do distúrbio, o local de liberação do agente, o método de administração, a programação da administração, e outros fatores conhecidos por médicos profissionais, como a idade, peso e resposta do 10 paciente individual.
O termo "quantidade profilaticamente eficaz" refere-se a uma quantidade eficaz em prevenir ou diminuir substancialmente as chances de contrair uma doença ou distúrbio ou reduzir a gravidade da doença ou distúrbio antes dele ser adquirido ou reduzir a gravidade de um ou mais dos seus sintomas antes dos sintomas se desenvolverem. Superfícialmente, 15 as medidas profiláticas dividem-se entre profilaxia primária (para prevenir o desenvolvimento de uma doença) e profilaxia secundária (em que a doença já se desenvolveu e o paciente está protegido contra o agravamento deste processo).
Diluentes, carreadores, excipientes e estabilizadores aceitáveis são aqueles que são não tóxicos para os destinatários em dosagens e concentrações utilizadas e incluem 20 tampões como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes, incluindo o ácido ascórbico e metionina; conservantes (como cloreto de amónio octadecildimetilbenzil; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, butil ou benzil álcool; alquil parabenos como metil ou propil parabeno; catecol, resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; e m-cresol); proteínas, como a albumina sérica, gelatina ou 25 imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos como polivinilpirrolidona; aminoácidos como a glicina, glulamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos, incluindo glicose, manose ou dextrina; agentes quelantes como o EDTA; açúcares como sacarose, manitol, tretralose ou sorbitol; contra-ions formadores de sal como sódio; complexos metálicos (por exemplo, complexos de Zn-proteína); e/ou 30 surfactantes não tônicos, como TWEEN™, PLURONICS™ ou polietileno glicol (PEG). Os ingredientes farmacêuticos ativos também podem ser aprisionados em microcápsulas preparadas, por exemplo, através de técnicas de coacervação ou pela polimerização interfacial, por exemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulose ou gelatina e microcápsulas de poli-(metilmetacilato), respectivamente; nos sistemas de liberação de droga coloidais (por exemplo, lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões, nano-partículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Essas técnicas são reveladas em Remington’s: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição, University of the Sciences in Philadelphia, Eds., 2005 (doravante “Remington’s”).
"Sistemas de liberação de droga controlados" fornecem a droga para o corpo de uma forma precisamente controlada de acordo com a droga e as condições a serem tratadas. O principal objetivo é atingir uma concentração terapêutica de droga no local de ação para o período desejado. O termo "liberação controlada" é frequentemente usado para se referir a uma variedade de métodos que modificam a liberação de drogas de uma forma de dosagem. Este termo inclui preparações rotuladas como "liberação estendida", "liberação retardada", "liberação modificada" ou "liberação sustentada". Em geral, pode-se fornecer liberação controlada dos agentes descritos aqui através do uso de uma grande variedade de carteadores poliméricos e sistemas de liberação controlada, incluindo matrizes erodíveis e não erodíveis, dispositivos de controle osmótico, vários dispositivos de reservatório, revestimentos entéricos e dispositivos de controle multiparticulados.
"Preparações de liberação sustentada" são as aplicações mais comuns de liberação controlada. Exemplos apropriados de preparações de liberação sustentada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros sólidos hidrofóbicos contendo o composto, matrizes que estão na forma de artigos moldados, por exemplo, filmes, ou microcápsulas. Exemplos de matrizes de liberação sustentada incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli(2- hidroxietil-metacrilato), ou poli(vinilálcool)), polilactidas (Patente US 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutâmico e gama-etil-L-glutamato, etileno-vínil acetato não degradável, copolímeros de ácido-glicólico-ácido lático degradáveis e ácido poli-D-(-)-3- hidroxibutírico.
"Preparações de liberação imediata" podem também ser preparadas. O objetivo destas formulações é de permitir que a droga chegue à corrente sanguínea e no local de ação o mais rápido possível. Por exemplo, para dissolução rápida, a maioria dos comprimidos destina-se a submeter-se a rápida desintegração para grânulos e subsequente desagregação para partículas finas. Isso proporciona uma maior área de superfície exposta ao meio de dissolução, resultando em uma taxa mais rápida de dissolução.
Agentes aqui descritos podem ser incorporados em um dispositivo de liberação controlada de matriz polimérica erodível ou não erodível. Uma matriz erodível significa erodívei em água ou expansível em água ou solúvel em água no sentido de serem erodíveis ou expansíveis ou solúveis em água pura ou exigindo a presença de um ácido ou base para ionizar a matriz polimérica de forma suficiente para causar erosão ou dissolução. Quando em contato com o ambiente aquoso de uso, a matriz polimérica erodívei absorve água e forma um gel ou matriz expansível em água que retém o agente descrito aqui. A matriz inchada em água gradualmente corrói, expande, desintegra-se ou dissolve-se no ambiente de uso, controlando assim a liberação de um composto aqui descrito para o ambiente de uso. Um ingrediente dessa matriz inchada em água é o polímero solúvel, erodívei ou expansível em água, que geralmente pode ser descrito como um osmopolímero, hidrogel ou polímero expansível em água. Esses polímeros podem ser lineares, ramificados, ou reticulados. Os polímeros podem ser homopolímeros ou copolímeros. Em certas modalidades, esses podem ser polímeros sintéticos derivados de vinil, acrilato, metacrilato, uretano, éster e monômeros de óxido. Em outras modalidades, esses podem ser derivados de polímeros de ocorrência natural como os polissacarídeos (por exemplo, quitina, quitosana, dextrana e pululana; goma ágar, goma arábica, goma caraia a goma de alfarroba, goma adragante, carragenanas, goma ghatti, goma guar, goma xantana e escleroglucana), amidos (por exemplo, dextrina e maltodextrina), colo ides hidrofíiicos (por exemplo, pectina), fosfatídeos (por exemplo, lecitina), aiginatos (por exemplo, alginato de amónio, alginato de sódio, potássio ou cálcio alginato de propileno glicol), gelatina, colágeno e celulósicos. Celulósicos são polímeros de celulose que foram modificados pela reação de pelo menos uma parte dos grupos hidroxil das unidades de repetição de sacarídeo com um composto para formar um substituinte ligado ao éster ou ligado ao éter. Por exemplo, a celulose etil celulósica tem um substituinte etil ligado ao éter ligado à unidade repetição sacarídeo, enquanto o acetato de celulose celulósico tem um substituinte de acetato ligado ao éster. Em certas modalidades, os celulósicos para a matriz erodívei compreendem celulósicos solúveis em água e erodíveis em água podem incluir, por exemplo, etil celulose (EC), metiletil celulose (MEC), carboximetil celulose (CMC), CMEC, hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), acetato de celulose (CA), propionato de celulose (CP), butirato de celulose (CB), acetato butirato de celulose (CAB), CAP, CAT, hidroxipropil metil celulose (HPMC), HPMCP, HPMCAS, acetato trimelitato de hidroxipropil metil celulose (HPMCAT), e etilhidroxi etilcelulose (EHEC). Em certas modalidades, os celulósicos compreendem vários graus de baixa viscosidade (MW inferior ou igual a 50.000 daltons, por exemplo, a série Dow Methocel ™ E5, E15LV, E50LV e KIOOLY) e de alta viscosidade (MW superior a 50.000 daltons, por exemplo, E4MCR, E10MCR, K4M, K15M e K100M e a série Methocel™ K) HPMC. Outros tipos de HPMC comercialmente disponíveis incluem a série Shin Etsu Metolose 90SH.
Outros materiais úteis como materiais de matrizes erodíveis incluem, entre outros, pululano, polivinilpirrolídona, álcool polivinílico, acetato de polivinil, ésteres de glicerol de ácidos graxos, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido etacrílico ou ácido metacrílico (Eudragit®, Rohm America, Inc., Piscataway, New Jersey) e de outros derivados de ácido acrílico, como homopolímeros e copolímeros de butilmetacrilato, metilmetacrilato etilmetacrilato, acrilato de etil, (2-dimetilaminoetil) metacrilato, e cloreto de metacrilato de (trimetilaminoetil).
Alternativamente, os agentes da presente invenção podem ser administrados por ou incorporada em um dispositivo de matriz não erodível. Nesses dispositivos, um agente descrito aqui é distribuído em uma matriz inerte. O agente é liberado por difusão através da matriz inerte. Os exemplos de materiais apropriados para a matriz inerte incluem plásticos insolúveis (por exemplo, copolímeros de acrilato de metil-metacrilato de metil, cloreto de polivinil, polietileno), polímeros hidrofílicos (por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, polivinilpirridolona reticulada (também conhecida como crospovidona)), e compostos graxos (por exemplo, cera de carnaúba, cera microcristalina, e triglicerídeos). Esses dispositivos são ainda descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition (2000).
Como mencionado acima, os agentes descritos aqui podem também ser incorporados em um dispositivo de controle osmótico. Esses dispositivos geralmente incluem um núcleo contendo um ou mais agentes, como descrito aqui, e um revestimento permeável à água, que não dissolve e não corrói envolvendo o núcleo que controla o fluxo de água no núcleo de um ambiente aquoso de uso de modo a causar a liberação da droga por extrusão de parte ou de todo o núcleo para o ambiente de utilização. Em certas modalidades, o revestimento é polimérico, permeável à água e tem pelo menos um orifício de entrega. O núcleo do dispositivo osmótico opcionalmente inclui um agente osmótico que age para absorver água do meio circundante através de tal uma membrana semipermeável. O agente osmótico contido no núcleo deste dispositivo pode ser um polímero hidrofílico expansível em água ou pode ser um osmógeno, também conhecido como um osmagente. A pressão é gerada dentro do dispositivo que força o agente para fora do dispositivo através de um orifício (de tamanho projetado para minimizar a difusão de soluto, evitando o acúmulo de uma cabeça de pressão hidrostática). Exemplos não limitantes de dispositivos de controle osmótico são revelados no Pedido de Patente US 09/495.061.
A quantidade de polímeros hidrofílicos expansíveis em água presentes no núcleo pode variar de cerca de 5 a cerca de 80% em peso (incluindo, por exemplo, 10 a 50 % em peso). Exemplos não limitantes de materiais de núcleo incluem polímeros vinil e acrílicos hidrofílicos, polissacarídeos como alginato de cálcio, óxido de polietileno (PEO), polietileno glicol (PEG), polipropileno glicol (PPG), poli (2-hidroxietil metacrilato), ácido poli (acrílico), ácido poli (metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP) e PVP reticulado, álcool polivinílico (PVA), copolímeros PVA/PVP e copolímeros PVA/PVP com monômeros hidrofóbicos como metacrilato de metil, acetato de vinil, e semelhantes, poliuretanos hidrofílicos contendo grandes blocos de PEO, croscarmelose de sódio, carragenina , hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC), carboximetil celulose (CMC) e carboxietil celulose (CEC), alginato de sódio, policarbofíl, gelatina, goma xantana, glicolato de amido de sódio. Outros materiais incluem hidrogéis compreendendo redes interpenetrantes de polímeros que podem ser formados pela adição ou pela polimerização de condensação, cujos componentes podem incluir monômeros hidrofílicos e hidrofóbicos como os mencionados. Polímeros hidrofílicos expansíveis em água incluem, entre outros, PEO, PEG, PVP, croscarmelose de sódio, HPMC, glicolato de amido de sódio, ácido poliacrílico e versões reticuladas e misturas dos mesmos.
O núcleo também pode incluir um osmÕgeno (ou osmagente). A quantidade de osmógeno presente no núcleo pode variar de cerca de 2 a cerca de 70 % em peso (incluindo, por exemplo, de 10 a 50 % em peso). Classes típicas de osmógenos apropriados são ácidos orgânicos solúveis em água, sais e açúcares que são capazes de absorver água para efetuar um gradiente de pressão osmótica através da barreira do revestimento circundante. Osmógenos úteis típicos incluem entre outros o sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de sódio, cloreto de lítio, sulfato de potássio, carbonato de sódio, sulfito de sódio, sulfato de lítio, cloreto de potássio, sulfato de sódio, manitol, xilitol, ureia, sorbitol, inositol, rafinose, sacarose, glicose, frutose, lactose, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartáríco e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, o osmógeno é glicose, lactose, sacarose, manitol, xilitol, cloreto de sódio, incluindo combinações dos mesmos.
A taxa de liberação de droga é controlada por fatores como a permeabilidade e espessura do revestimento, a pressão osmótica da camada contendo a droga, o grau de hidrofilicidade da camada de hidrogel e a área de superfície do dispositivo. Os especialistas na técnica apreciarão que o aumento da espessura do revestimento reduz a taxa de liberação, enquanto qualquer um destes irá aumentar a taxa de liberação: aumento da permeabilidade do revestimento; aumento da hidrofilicidade da camada hidrogel; aumento da pressão osmótica da camada contendo a droga; ou aumento da área de superfície do dispositivo.
Em certas modalidades, o arrastamento das partículas dos agentes descritos aqui no fluido de extrusão durante a operação desse dispositivo osmótico é desejável. Para as partículas serem bem arrastadas, a forma de droga do agente é dispersa no fluido antes que as partículas tenham a oportunidade de se estabelecer no núcleo do comprimido. Uma forma de fazer isso é através da adição de um desintegrante que serve para quebrar o núcleo comprimido em suas partículas componentes. Exemplos não limitantes de desintegrantes padrão incluem materiais como glicolato de amido de sódio (por exemplo, Explotab'" CLV), celulose microcristalina (por exemplo, Avicel™), celulose silicificada microcristalina (por exemplo, ProSolv™) e croscarmelose de sódio (por exemplo, Ac-Di- Sol™) e outros desintegrantes conhecidos pelos especialistas na técnica. Dependendo da formulação particular, alguns desintegrantes funcionam melhor do que outros. Vários desintegrantes tendem a formar géis à medida qúe incham com água, dificultando assim a liberação da droga do dispositivo. Desintegrantes não gelifícantes, não expansíveis fornecem uma dispersão mais rápida das partículas da droga no núcleo à medida que a água entra no núcleo. Em certas modalidades, desintegrantes não gelifícantes, não expansíveis são resinas, por exemplo, resinas de troca tônica. Em uma modalidade, a resina é Amberlite ™ IRP 88 (disponível a partir de Rohm e Haas, Philadelphia, PA). Quando usado, o desintegrante está presente em quantidades que variam de cerca de 1-25% do agente do núcleo.
Outro exemplo de um dispositivo,osmótico é uma cápsula osmótica. A casca da cápsula ou parte da casca da cápsula pode ser semipermeável. A cápsula pode ser preenchida por um pó ou líquido consistindo de um agente descrito aqui, excipientes que absorve água para fornecer potencial osmótico, e/ou um polímero expansível em água ou opcionalmente excipientes solubilizantes. O núcleo da cápsula também pode ser feito de modo que ele tenha um agente bicamada ou multicamada análogo à geometria bicamada, tricamada ou concêntrica descrita acima.
Outra classe de dispositivos osmóticos úteis para esta invenção compreende comprimidos expansíveis revestidos, por exemplo, como descrito em EP378404. 5 Comprimidos expansíveis revestidos compreendem um núcleo de comprimido compreendendo um agente descrito aqui e um material expansível, preferencialmente um polímero hidrofílico, revestido com uma membrana, que contém orifícios ou poros através dos quais, no ambiente aquoso de uso, o polímero hidrofílico pode ser expelido e carregar o agente. Alternativamente, a membrana pode conter porosigenos solúveis em água 10 polímeros ou de baixo peso molecular. Porosigenos se dissolvem no ambiente aquoso de uso, fornecendo poros através dos quais o polímero hidrofílico e o agente podem ser expelidos. Exemplos de porosigenos são polímeros solúveis em água como HPMC, PEG e compostos de baixo peso molecular como glicerol, sacarose, glicose e cloreto de sódio. Além disso, os poros podem ser formados no revestimento por furos no revestimento usando um laser ou outros meios mecânicos. Nesta classe de dispositivos osmóticos, o material da membrana pode compreender qualquer polímero que forma filme, incluindo polímeros que são permeáveis ou impermeáveis à água, desde que a membrana depositada no núcleo do comprimido seja porosa ou contenha porosigenos solúveis em água ou possua um buraco macroscópico para ingresso da água e liberação da droga. As modalidades desta 20 classe de dispositivos de liberação sustentada também podem ser multicamadas, como descrito, por exemplo, em EP378404.
Quando um agente descrito aqui é um líquido ou óleo, como uma formulação de veículo de lipídio, por exemplo, como descrito em W005/011634, o dispositivo osmótico de liberação controlada pode compreender um gel macio ou cápsula de gelatina formada 25 com uma parede composta e compreendendo, a formulação líquida, onde a parede compreende uma camada de barreira formada sobre a superfície externa da cápsula, uma camada expansível, se formada sobre a camada de barreira, e uma camada semipermeável formada sobre a camada expansível. Um orifício de entrega conecta a formulação líquida com o ambiente aquoso de uso. Esses dispositivos são descritos, por exemplo, em US6419952, US6342249, US5324280, US4672850, US4627850, US4203440, e US3995631.
Como indicado acima, os agentes descritos aqui podem ser fornecidos sob a forma de micropartículas, geralmente variando em tamanho de cerca de lOμm, a cerca de 2 mm (incluindo, por exemplo, de cerca de 100μm a 1 mm de diâmetro). Essas multipartículas podem ser embaladas, por exemplo, em uma cápsula como uma cápsula de gelatina ou uma cápsula formada por um polímero solúvel em água como HP MC AS, HPMC ou amido; dosado como uma suspensão ou pasta em um líquido; ou podem ser formados em um comprimido, cápsula ou pílula por compressão ou por outro processo conhecido na técnica. Essas multipartículas podem ser feitas por qualquer processo conhecido, como processos de granulação molhados e secos, extrusão/esferonização, rolo-compactação, derreter- congelamento, ou por revestimento com pulverizador em núcleos sementes. Por exemplo, no processo de granulação molhado e seco, o agente descrito aqui e excipientes opcionais podem ser granulados para formar multipartículas do tamanho desejado.
Os agentes podem ser incorporados em microemulsões, que geralmente são dispersões termodinamicamente estáveis, isotropicamente claras de dois líquidos imiscíveis, como óleo e água, estabilizada por um filme interfacial de moléculas tensoativas (Enciclopédia of Pharmaceutical Technology, New York: Marcel Dekker, 1992, volume 9). Para a preparação de microemulsões, tensoativo (emulsificante), co- tensoativo (co-emulsificante), uma fase oleosa e uma fase aquosa são necessários. Tensoativos apropriados incluem quaisquer tensoativos que são úteis na preparação de emulsões, por exemplo, emulsifícantes que normalmente são usados na preparação de cremes. O co-tensoativo (ou "co-emulsificante") é geralmente de selecionado do grupo de derivados de poliglicerol, derivados de glicerol e alcoóis graxos. Combinações de emulsificante/co-emulsificante preferenciais são, geralmente, embora não necessariamente, selecionadas do grupo que consiste de: monoestearato de gliceril e estearato de polioxietileno; polietileno glicol e palmitoestearato de etileno glicol, e triglicerídeos caprílico e cáprico e oleoil macrogolglícerídeos. A fase aquosa inclui não só a água, mas também, em geral, tampões, glicose, propileno glicol, polietileno glicóis, preferencialmente polietileno glicóis de peso molecular inferior (por exemplo, PEG 300 e PEG 400), e/ou glicerol, e semelhantes, enquanto a fase oleosa compreenderá, em geral, por exemplo, ésteres de ácidos graxos, óleos vegetais modificados, óleos de silicone, misturas de mono, di e triglicerídeos, mono e diésteres de PEG (por exemplo, oleoil macrogol glicerídeos), etc.
Os compostos descritos aqui podem ser incorporados em formulações de nanopartículas, nanoesferas e nanocápsulas farmaceuticamente aceitáveis (Delie and Blanco-Prieto, 2005, Molecule 10:65-80). Nanocápsulas geralmente podem aprisionar compostos de forma estável e reprodutível. Para evitar efeitos colaterais devido à sobrecarga intracelular de polímeros, partículas ultrafinas (tamanho em torno de 0,1 μm) podem ser projetadas usando polímeros capazes de serem degradados in vivo (por exemplo, nanopartículas polialquil-cianoacrilato biodegradáveis). Essas partículas são descritas na técnica anterior.
Dispositivos implantáveis revestidos com um composto desta invenção são outras modalidades da presente invenção. Os compostos também podem ser revestidos em dispositivos medicinais implantáveis, como grânulos, ou co-formulados com um polímero ou outra molécula, para fornecer um "depósito de droga", permitindo assim que a droga seja liberada por um longo período de tempo em relação à administração de uma solução aquosa da droga. Revestimentos apropriados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são descritos nas Patentes US 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são materiais poliméricos normalmente biocompatíveis como um polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido polilático, etileno vinil acetato e misturas dos mesmos. Os revestimentos podem opcionalmente ainda ser cobertos por um acabamento apropriado de flúorsilicone, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolipídios ou combinações dos mesmos para conferir características de liberação controlada na composição.
As formulações incluem aquelas apropriadas para as vias de administração detalhadas aqui. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica farmacêutica. Técnicas e formulações geralmente são encontradas em Remington’s. Esses métodos incluem a etapa de associar o ingrediente ativo com o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas uniforme mente e intimamente associando o princípio ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos e, em seguida, se necessário, moldar o produto.
Os termos "administrar", o "administrando" ou "administração", em referência a um composto, composição ou formulação da invenção significa introduzir o composto no sistema do animal em necessidade do tratamento. Quando um composto da invenção é fornecido em combinação com um ou mais outros agentes ativos, "administração" e suas variantes são entendidas para incluir introdução sequencial e/ou simultânea do composto e dos outros agentes ativos.
As composições aqui descritas podem ser administradas sistemicamente ou localmente, por exemplo: por via oral (por exemplo, usando cápsulas, pós, soluções, suspensões, comprimidos, comprimidos sublinguais e semelhantes), por inalação (por exemplo, com um aerossol, gás, inalador, nebulizador ou semelhantes), ao ouvido (por exemplo, usando gotas de ouvido), por via tópica (por exemplo, usando cremes, géis, unguentos, loções, pomadas, pastas, adesivos transdérmicos, etc), por via oftálmica (por exemplo, com colírios, géis oftálmicos, pomadas oftálmicas), por via retal (e.g. utilizando enemas ou supositórios), por via nasal, bucal, via vaginal (por exemplo, usando duchas, dispositivos intrauterinos, supositórios vaginais, anéis vaginais ou comprimidos, etc), através de um reservatório implantado ou semelhantes, ou por via parenteral dependendo da gravidade e do tipo da doença a ser tratada. O termo "parenteral" como usado aqui inclui, entre outros, técnicas de injeção ou infusão intratecal, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intrasternal, intra-hepática, intralesional e intracraniana. Preferencialmente, as composições são administradas por via oral, intraperitoneal ou intravenosa.
A composições farmacêuticas descritas aqui podem ser administradas por via oral em qualquer forma de dosagem aceitável por via oral, incluindo, entre outras, cápsulas, comprimidos, soluções ou suspensões aquosas. Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, entre outras, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes co mumente usados na técnica como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etil, acetato de etil, álcool benzílico, benzoato de benzil, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, rícino, e de sésamo ), glicerol, álcool tetra- hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes como agentes umectantes, agentes emulsificantes e suspensores, edulcorantes, flavorizantes e agentes aromatizantes.
Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nessas formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador inerte, farmaceuticamente aceitável, como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) diluentes ou extensores como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes como, por exemplo, carbox imetilcelulose, alginatos, gelatina, poüvinilpirrolidona, sacarose e acácia , c) umectantes como glicerol, d) agentes desintegrantes como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes de retardamento de solução como parafina, f) aceleradores de absorção como compostos de amónio quaternários, g) agentes umectantes como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes como caulim e argila de bentonita, e i) lubrificantes como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. Comprimidos podem ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas, incluindo a microencapsulação para mascarar um sabor desagradável ou para atrasar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, proporcionar uma ação sustentada por um longo período. Por exemplo, um material de atraso de tempo como monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril sozinho ou com uma cera pode ser empregado. Um material para mascaramento de gosto solúvel em água como hidroxipropil-metilcelulose ou hidroxipropil-celulose pode ser empregado.
Formulações de um composto de Fórmula I que são apropriadas para a administração oral podem ser preparadas como unidades discretas como comprimidos, pílulas, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos ou pós dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, por exemplo, cápsulas de gelatina, xaropes ou elixires. Formulações de um composto destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica de fabricação de composições farmacêuticas.
Comprimidos podem ser preparados pela compressão, em uma máquina apropriada, do ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre,como um pó ou grânulo, opcionalmente misturada com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente tensoativo ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos moldando, em uma máquina apropriada, uma mistura do ingrediente ativo em pó umid if içada com um líquido diluente inerte.
Formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com carreador solúvel em água como polietileno glicol ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
Cte compostos ativos também podem ser em forma microencapsulada com um ou mais excipientes conforme mencionado acima.
Quando suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes edulcorantes e/ou flavorizantes podem ser adicionados. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Essas formulações também podem conter um emoliente, um conservante, agentes 10 flavorizantes e corantes e antioxidante.
Formas injetáveis estéreis das composições descritas aqui (por exemplo, para administração parenteral) podem ser suspensões aquosas ou oleaginosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas usando dispersantes apropriados ou agentes umectantes e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também 15 ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este efeito, 20 qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, como o ácido oleico e seus derivados glicerídeos são úteis na preparação de injetáveis, por serem assim óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, como o azeite ou óleo de mamona, especialmente em suas versões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um álcool de cadeia longa diluente ou 25 dispersante, como carboximetil celulose ou agentes de dispersão semelhantes que são comumente usados na formulação das formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos usados comumente, como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou potencializadores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de sólidos, líquidos, ou outras formas de dosagem 30 farmaceuticamente aceitáveis também podem ser utilizadas para efeitos de formulações injetáveis.
Suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o composto de Fórmula I em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou óleos minerais como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes edulcorantes como os acima definidos, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela 5 adição de um antioxidante como hidroxianisol butilado ou alfa-tocoferol.
Suspensões aquosas de compostos de Fórmula I contém os materiais ativos em mistura com excipientes apropriados para a fabricação de suspensões aquosas. Esses excipientes incluem um agente de suspensão, como carboximetilcelulose de sódio, croscarmelose, povidona, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, alginato de sódio, 10 polivinilpirrolidona, goma adragante e goma de acácia, e agentes dispersantes ou umectantes como um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polio xietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto de condensação de 15 óxido de etileno com um éster parcial derivado dê um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano) A suspensão aquosa também pode conter um ou mais conservantes como etil ou n-propil p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes edulcorantes, como sacarose ou sacarina.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou incorporando agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes da sua utilização.
Para prolongar o efeito de um composto aqui descrito, muitas vezes é desejável 25 retardar a absorção do composto da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser feito pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do composto depende então da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto administrada por via 30 parenteral é realizada por dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso. Formas de depósito injetável são feitas formando matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da proporção do composto para polímero e a natureza do polímero particular empregado, a taxa de I liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoesteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito também são preparadas aprisionando o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos do corpo.
As soluções injetáveis ou microemulsões podem ser introduzidos na corrente sanguínea de um paciente por injeção local de bolus. Alternativamente, pode ser vantajoso administrar a solução ou microemulsão de modo a manter uma concentração constante circulante do composto. Para manter uma concentração constante, pode utilizar-se um dispositivo de liberação intravenosa contínua. Um exemplo desse dispositivo é a bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400.
Composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem ser preparados pela mistura de compostos descritos aqui com excipientes não irritantes apropriados ou carreadores como manteiga de cacau, cera de abelha, polietileno glicol ou uma cera de supositório que é sólida em temperatura ambiente mas líquido na temperatura do corpo e, portanto, derrete no reto ou na cavidade vaginal e libera o composto ativo. Outras formulações apropriadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays.
As composições farmacêuticas aqui descritas também podem ser administradas por via tópica, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos prontamente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, orelha, pele ou trato intestinal inferior. Formulações tópicas apropriadas são prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos.
Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto aqui descrito incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários. Formulações oftálmicas, gotas para ouvido e colírios também são contemplados como sendo no escopo da presente invenção. Além disso, a presente invenção contempla o uso de adesivos transdérmicos, que têm a vantagem adicional de proporcionar liberação controlada de um composto para o corpo. Essa forma de dosagem pode ser feita dissolvendo ou dispensando o composto no meio apropriado. Potencializadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada fornecendo uma taxa de controle de membrana ou dispersando o composto em uma matriz de polímero ou gel. A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser efetuada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação apropriada de enema. Adesivos transdérmicos tópicos também podem ser usados.
Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada apropriada que contenha o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais carreadores. Carreadores para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, entre outros, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto polio xipropile no, cera emulsifícante e água. Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em um creme ou loção apropriada que contém os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Carreadores apropriados incluem, entre outros, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearil, 2 octildodecanol, álcool benzílico e água.
Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução salina estéril, isotônicas, e com pH ajustado, ou, preferencialmente, como soluções em solução salina estéril, isotônicas, e com pH ajustado, com ou sem conservante, como cloreto de bènzalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada como petrolato. Tratamento do olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações podem ser aplicadas como uma pomada tópica ou creme contendo o ingrediente ativo em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% p/p quando formulados em uma pomada, os ingredientes ativos podem ser empregados com uma base de pomada baseada em óleo, parafínica ou miscível com água.
Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme de óleo em água. Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir um álcool poliídrico, ou seja, um álcool com dois ou mais grupos hidroxil como o propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG-400) e misturas dos mesmos. As formulações tópicas desejavelmente podem incluir um composto que potencializa a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos desses potencializadores de penetração dérmica incluem dimetil sulfóxido e análogos afins.
A fase oleosa das emulsões preparadas com compostos de Fórmula I pode ser constituída de ingredientes conhecidos de forma conhecida. Enquanto a fase pode compreender apenas um emulsificante (também conhecido como um emulgente), essa desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsificante com um óleo ou uma gordura ou ambos um óleo e uma gordura. Um emulsificante hidrofílico pode ser incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que atua como um estabilizador. Em algumas modalidades, o emulsificante inclui um óleo e uma gordura. Juntos, o emulsificante, com ou sem estabilizador compõem a chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e gordura compõem a chamada base de pomada emulsificante que forma a fase dispersa oleosa das formulações creme. Emulgentes e estabilizadores de emulsão apropriados para uso nas formulações de compostos de Fórmula I incluem Tween -60, Span -80, álcool cetostearil, álcool benzílico, álcool miristílico, mono estearato de gliceril e sódio lauril sulfato.
As composições farmacêuticas também podem ser administradas por aerossol nasal ou por inalação. Essas composições são preparadas de acordo com técnicas conhecidas de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes apropriados, promotores de absorção para potencializar a biodisponibilidade, flúorcarbonos, e/ou outros agentes de solução ou de dispersão convencionais. Formulações apropriadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, no intervalo de 0,1 a 500 microns (incluindo partículas no intervalo entre 0,1 e 500 microns em microns de incremento como 0,5, 1, 30, 35 microns, etc) que são administradas por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca de modo a atingir os sacos alveolares.
A composição farmacêutica (ou formulação) para uso pode ser embalada em uma variedade de maneiras dependendo do método utilizado para administrar a droga. Geralmente, um artigo para distribuição inclui um recipiente tendo nele depositado a formulação farmacêutica de forma apropriada. Recipientes apropriados são bem conhecidos para os especialistas na técnica e incluem materiais como garrafas (de plástico e vidro), frascos, ampolas, sacos plásticos, cilindros de metal, e semelhantes. O recipiente também pode incluir um conjunto à prova de violação para evitar acesso indiscreto ao conteúdo do pacote. Além disso, o recipiente tem nele depositado um rótulo que descreve o conteúdo do recipiente. O rótulo também pode incluir avisos apropriados.
As formulações podem ser empacotadas em dose unitária ou recipientes multidoses, por exemplo, ampolas e frascos selados e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada), exigindo apenas ;a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, água, para a injeção imediatamente antes da utilização. Suspensões e soluções de injeção extemporânea são preparadas a partir de pós, granulados e comprimidos estéreis do tipo descrito anteriormente. Formulações de dosagem unitárias preferenciais são aquelas que contêm uma dose diária ou sub-dose unitária diária, como aqui acima mencionado, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.
Em outro aspecto, um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser formulado em uma composição veterinária compreendendo um carreador veterinário. Carreadores veterinários são úteis para fins de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos, que são de outra maneira inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas por via parenteral, oral ou por qualquer outra via desejada.
Métodos terapêuticos
A presente revelação refere-se aos estimulantes de guanilato ciclase solúvel (sGC), formulações farmacêuticas dos mesmos e sua utilização, sozinho ou em combinação com um ou mais agentes adicionais, para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, em que um aumento da concentração de NO pode sçr desejável, como hipertensão pulmonar, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, aterosclerose, inflamação, trombose, fibrose e insuficiência renal, cirrose hepática, disfunção erétil e outros distúrbios cardiovasculares relacionados.
Em uma modalidade, os compostos aqui revelados são estimulantes de sGC independentes de NO, heme-dependentes que podem ser usados para prevenir e/ou tratar condições, doenças ou distúrbios nos quais é considerado desejável aumentar a concentração de cGMP. Concentração aumentadas de cGMP levam a vasodilatação, inibição da agregação e adesão plaquetária, efeitos anti-hipertensivos, efeitos anti- remodelagem, efeitos anti-apoptóticos, efeitos anti-inflamatórios e efeitos de transmissão de sinal neuronal. Assim, estimulantes de sGC podem ser usados para tratar e/ou prevenir uma série de doenças e distúrbios, incluindo, entre outros, distúrbios e doenças cardiovasculares, endoteliais, pulmonares, renais, hepáticas e sexuais.
Em outras modalidades, os compostos aqui revelados são estimulantes de sGC que podem ser úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios caracterizados por biodisponibilidade indesejavelmente reduzida de e/ou sensibilidade ao NO, como as associadas a condições de estresse oxidativo ou estresse nitrosativo.
Doenças específicas dos distúrbios que podem ser tratados e/ou prevenidos através da administração de um estimulante de sGC, incluem, entre outras: hipertensão arterial, hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca, derrame, choque séptico, aterosclerose, trombose, fibrose renal, doença renal isquêmica e insuficiência renal, cirrose hepática, disfunção erétil, disfunção sexual masculina e feminina, anemia falciforme, asma, doença 10 pulmonar obstrutiva crônica e distúrbios ou doenças neuro inflamatórias.
Hipertensão pulmonar (PH) é uma doença caracterizada pela elevação sustentada da pressão sanguínea na vasculatura pulmonar (artéria pulmonar, veia pulmonar e capilares pulmonares), que resulta em hipertrofia cardíaca direita, eventualmente levando à insuficiência cardíaca direita e morte. Sintomas comuns de PH incluem falta de ar, tonturas 15 e desmaios, os quais são exacerbados pelo esforço. Sem tratamento, a expectativa de vida média após o diagnóstico é de 2,8 anos. PH existe em muitas formas diferentes, que são categorizadas de acordo com sua etiologia. As categorias incluem hipertensão arterial pulmonar (PAH), PH com doença cardíaca .esquerda, PH associado com doenças pulmonares e/ou hipoxemia, PH devido à trombótica crônica e/ou doença embólica e 20 diversos PH. PAH é rara na população geral, mas a prevalência aumenta em associação com certas condições comuns como infecção por HIV, esclerodermia e doença de anemia falciforme. Outras formas de PH são geralmente mais comuns do que PAH, e, por exemplo, a associação de PH com doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) é uma preocupação particular. O tratamento atual para hipertensão pulmonar depende do estágio e 25 do mecanismo da doença.
Os compostos de acordo com a Fórmula I da presente invenção, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como estimulantes de sGC, são úteis no tratamento e/ou prevenção dos seguintes tipos de doenças, condições e distúrbios que podem se beneficiar de estimulação do sGC: (1) Distúrbios/condições vasculares cardíacas ou periféricas: hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar e remodelagem vascular pulmonar associada (por exemplo, trombose localizada e hipertrofia cardíaca direita); hipertonia pulmonar; hipertensão pulmonar primária, hipertensão pulmonar secundária, hipertensão pulmonar familiar, hipertensão pulmonar esporádica, hipertensão pulmonar pré-capilar, hipertensão pulmonar idiopática, arteriopatia pulmonar trombótica, arteriopatia pulmonar plexogênica; hipertensão pulmonar associada com ou relacionada à: disfunção ventricular esquerda, hipoxemia, doença de válvula mitral, pericardite constritiva, estenose 5 aórtica, cardiomiopatia, fibrose mediastinal, fibrose pulmonar, drenagem venosa pulmonar anômala, doença venooclusiva pulmonar, vasculite pulmonar, doença vascular de colágeno, doença cardíaca congênita, hipertensão venosa pulmonar, doença pulmonar intersticial, respiração desordenada do sono, apneia, distúrbios de hipoventilação alveolar, exposição crônica a alta altitude, doença pulmonar neonatal, displasia alveolar-capilar, 10 doença de anemia falciforme, outros distúrbios de coagulação, tromboembolismo crônico, embolismo pulmonar (devido a tumor, parasitas ou material estranho), doença de tecido conectivo, lúpus, esquistossomose, sarcoidose, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, bronquite crônica, hemangiomatose capilar pulmonar; histiocitose X, linfangiomatose e vasos pulmonares comprimidos (como devido à adenopatia, tumor ou 15 mediastinite fibrosante) distúrbios relacionados com a pressão arterial alta e diminuição do fluxo sanguíneo coronaríano como pressão arterial coronária aguda e crônica aumentada, hipertensão arterial e distúrbios vasculares resultantes de complicações cardíacas e renais (por exemplo, doença cardíaca, derrame, isque mia cerebral, insuficiência renal); falência 20 cardíaca congestiva; distúrbios tromboembólicos e isquemias como infarto do miocárdio, derrame, ataques isquêmicos transitórios; angina pectoris estável ou instável; arritmias; disfunção diastólica; insuficiência coronariana; Aterosclerose (por exemplo, associada com a lesão endotelial, adesão e agregação de plaquetas e monócitos, proliferação e migração de músculo liso); restenose (por 25 exemplo, desenvolvido depois de terapias de trombólise, angioplastias percutânea transluminal (PTAs), angioplastias coronarianas transluminal percutâneas (PTCAs) e bypass); inflamação; cirrose hepática, associada com doença hepática crônica, fibrose hepática, ativação de célula estrelada hepática, colágeno fibroso hepático e acúmulo de colágeno total; doença hepática de origem necro-inflamatória e/ou de origem imunológica; e (2) Distúrbios do sistema urogenital, como fibrose renal e falência renal resultante de doenças ou insuficiência renal crônica (por exemplo, devido ao acúmulo/deposição e lesão tecidual, esclerose progressiva, glomerulonefiite); hipertrofia da próstata; disfunção erétil; disfunção sexual feminina e incontinência/
Em algumas modalidades da invenção, os compostos de acordo com a Fórmula I, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, também são úteis no tratamento e/ou prevenção dos seguintes tipos de doenças, condições e distúrbios que podem se beneficiar de estimulação do sGC: (a) Um distúrbio ou condição de saúde vascular periférico ou cardíaco selecionado de: hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar e remodelagem vascular pulmonar associada, trombose pulmonar localizada, hipertrofia cardíaca direita, hipertonia pulmonar; hipertensão pulmonar primária, hipertensão pulmonar secundária, hipertensão pulmonar familiar, hipertensão pulmonar esporádica, hipertensão pulmonar pré-capilar, hipertensão pulmonar idiopática, arteriopatia pulmonar trombótica, arteriopatia pulmonar plexogênica; hipertensão pulmonar associada com ou relacionada à: disfunção ventricular esquerda, hipoxemia, doença de válvula mitral, pericardite constritiva, estenose aórtica, cardiomiopatia, fibrose mediastinal, fibrose pulmonar, drenagem venosa pulmonar anômala, doença venooclusiva pulmonar, vasculite pulmonar, doença vascular de colágeno, doença cardíaca congênita, hipertensão venosa pulmonar, doença pulmonar intersticial, respiração desordenada do sono, apneia, distúrbios de hipo vent ilação alveolar, exposição crônica a alta altitude, doença pulmonar neonatal, displasia alveolar-capilar, doença de anemia falciforme, outros distúrbios de coagulação, tromboembolismo crônico, embolismo pulmonar, doença de tecido conectivo, lúpus, esquistossomose, sarcoidose, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, bronquite crônica, hemangiomatose capilar pulmonar; histiocitose X, linfangiomatose e vasos pulmonares comprimidos; (b) Cirrose hepática, ou (c) um distúrbio do sistema urogenital selecionado de fibrose renal, falência renal resultante de doenças ou insuficiência renal crônica, disfunção erétil ou disfunção sexual feminina.
Em outras modalidades da invenção, os compostos de acordo com a Fórmula I, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, também são úteis no tratamento e/ou prevenção dos seguintes tipos de doenças, condições e distúrbios que podem se beneficiar de estimulação do sGC: hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, e remodelagem vascular pulmonar associada, trombose pulmonar localizada, hipertrofia cardíaca direita, hipertonia pulmonar, hipertensão pulmonar primária, hipertensão pulmonar secundária, hipertensão pulmonar familiar, hipertensão pulmonar esporádica, hipertensão pulmonar pré-capilar, hipertensão pulmonar idiopática, arteriopatia pulmonar trombótica, arteriopatia pulmonar plexogênica ou doença pulmonar obstrutiva crônica, cirrose hepática, fibrose renal, falência renal resultante de doenças ou insuficiência renal crônica, disfunção erétil ou disfunção sexual feminina.
Ainda em outras modalidades, os compostos de acordo com a Fórmula I, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, também são úteis no tratamento e/ou prevenção dos seguintes tipos de doenças, condições e distúrbios que podem se beneficiar de estimulação do sGC: Hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, e remodelagem vascular pulmonar associada, hipertonia pulmonar, hipertensão pulmonar primária, hipertensão pulmonar secundária, hipertensão pulmonar familiar, hipertensão pulmonar esporádica, hipertensão pulmonar pré-capilar ou hipertensão pulmonar idiopática.
Os termos, "doença”, "distúrbio" e "condição" podem ser usados intercambiavelmente aqui para se referir a uma condição médica ou patológica mediada por sGC, cGMP e/ou NO.
Como usado aqui, os termos "sujeito" e "paciente" são usados alternadamente. Os termos "sujeito" e "paciente" se referem a um animal (por exemplo, um pássaro como uma galinha, codorna, peru ou um mamífero), especificamente um "mamífero" incluindo um não primata (p°r exemplo, uma vaca, porco, cavalo, ovelha, coelho, cobaia, rato, gato, cão e camundongo) e um primata (por exemplo, um macaco, chimpanzé e um humano), e mais especificamente um humano. Em algumas modalidades, o sujeito é um animal não humano como um animal de exploração (por exemplo, um cavalo, vaca, porco ou ovelha), ou um animal de estimação (por exemplo, um cão, gato, cobaia ou coelho). Em algumas modalidades, o sujeito é um humano. :
A invenção também fornece um método para tratar uma dessas doenças, condições e distúrbios em um sujeito, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no sujeito em necessidade do tratamento. Alternativamente a invenção fornece o uso do composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma dessas doenças, condições e distúrbios em um sujeito em necessidade do tratamento. A invenção fornece um método de fazer com que um medicamento útil para o tratamento de uma destas doenças, condições e distúrbios compreendendo o uso do composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O termo "amostra biológica", como usado aqui, se refere a uma amostra in vitro ou ex vivo e inclui, entre outras, culturas de células ou extratos dos mesmos; material de biópsia obtido a partir de um mamífero ou extratos dos mesmos; sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, fluido linfático, fluido ocular, humor vítreo, ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.
"Tratar", "tratando" ou "tratamento" no que se refere a um distúrbio ou doença refere-se a aliviar ou anular a causa e/ou os efeitos do distúrbio ou doença. Como usado aqui, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se à redução ou melhora da progressão, duração e/ou gravidade de uma condição mediada por sGC, cGMP e/ou NO, ou a melhora de um ou mais sintomas (preferencialmente, um ou mais sintomas perceptíveis) da dito condição (ou seja, "gerenciando" sem "curar" a condição), resultando da administração de uma ou mais terapias (por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos como um composto ou composição da invenção). Em modalidades específicas, os termos "tratar"; "tratamento" e "tratando" referem-se à melhora de pelo menos um parâmetro físico mensurável de uma condição mediada por sGC, cGMP e/ou NO. Em outras modalidades, que os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" referem-se à inibição da progressão de uma condição mediada por sGC, cGMP e/ou NO, fisicamente, por exemplo, estabilização de um sintoma perceptível ou fisiologicamente por, por exemplo, estabilização de um parâmetro físico ou ambos.
O termo "prevenindo" como usado aqui se refere à administração de um medicamento previamente para evitar ou prevenir o aparecimento de um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio. O especialista na técnica médica reconhece que o termo "prevenir" não é um termo absoluto. Na técnica médica entende-se como referindo à administração profilática de uma droga para diminuir substancialmente a probabilidade ou a gravidade de uma condição, ou sintoma da condição e este é o sentido pretendido nesta revelação. A Referência de Mesa do Médico, um texto padrão no campo, usa o termo "prevenir" centenas de vezes. Como usado nele, os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" no que se refere a um distúrbio ou doença, se refere a evitar a causa, efeitos, sintomas ou progressão de uma doença ou distúrbio antes da doença ou distúrbio se manifestar plenamente.
Em uma modalidade, os métodos da invenção são uma medida preventiva ou "antecipativa" para o paciente, especificamente um humano, tendo uma predisposição (p°r exemplo, uma predisposição genética) para o desenvolvimento de uma doença, distúrbio ou sintoma relacionado à sGC, cGMP e/ou NO.
Em outras modalidades, os métodos da invenção são uma medida preventiva ou "antecipativa" para o paciente, especificamente um humano, sofrendo de uma doença, distúrbio ou condição que o faz correr risco de desenvolver uma doença, distúrbio ou sintoma relacionado com sGC, cGMP ou NO.
Os compostos e composições farmacêuticas descritos aqui podem ser usados 10 sozinho ou em terapia de combinação para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado, regulado ou influenciado por sGC, cGMP e/ou NO.
Compostos e composições aqui reveladas também são úteis para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo, entre outros, cães, gatos, camundongos, ratos, hamsters, gerbils, cobaias, coelhos, cavalos, 15 porcos e gado.
Em outras modalidades, a invenção fornece um método de estimular a atividade de sGC em uma amostra biológica, compreendendo contatar dita amostra biológica com um composto ou composição da invenção. O uso de um estimulante de sGC em uma amostra biológica é útil para uma variedade de finalidades, conhecidas por um especialista na 20 técnica. Exemplos dessas finalidades incluem, entre outras, ensaios biológicos e armazenamento de amostras biológicas.
Terapias de Combinação
Os compostos e composições farmacêuticos descritos aqui podem ser usados em terapia de combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Para o tratamento 25 de combinação com mais de um agente ativo, onde os agentes ativos estão em formulações de dosagem separadas, os agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjunto. Além disso, a administração de um elemento pode ser antes, concomitante, ou subsequente à administração do outro agente.
Quando coadministrada com outros agentes, por exemplo, quando coadministrada 30 com outra medicação para a dor, uma "quantidade eficaz" do segundo agente dependerá do tipo de droga utilizada. Dosagens apropriadas são conhecidas para agentes aprovados e podem ser ajustadas pelo especialista de acordo com a condição do sujeito, o tipo de condição a ser tratada e a quantidade de um composto descrito aqui sendo usado. Em casos onde nenhuma quantidade é expressamente notada, uma quantidade eficaz deve ser assumida. Por exemplo, compostos descritos aqui podem ser administrados a um sujeito em um intervalo de dosagem entre cerca de 0,01 a cerca de 10,000 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 a cerca de 5000 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 a cerca de 3000 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 a cerca de 500 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 a cerca de 300 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal/dia.
Quando "terapia de combinação" é empregada, uma quantidade eficaz pode ser alcançada usando uma primeira quantidade de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma segunda quantidade de um agente terapêutico apropriado adicional.
Em uma modalidade da presente invenção, o composto de Fórmula I e o agente terapêutico adicional são administrados em quantidade eficaz (ou seja, cada um em uma quantidade que seria terapeuticamente eficaz se administrada sozinha). Em outra modalidade, o composto de Fórmula Estrutural I e o agente terapêutico adicional são administrados em uma quantidade que sozinho não fornece um efeito terapêutico (uma dose subterapêutica). Ainda em outra modalidade, o composto de Fórmula Estrutural I pode ser administrado em uma quantidade eficaz, enquanto o agente terapêutico adicional é administrado em uma dose subterapêutica. Ainda em outra modalidade, o composto de Fórmula Estrutural I pode ser administrado em uma dose subterapêutica, enquanto o agente terapêutico adicional, por exemplo, um agente terapêutico de câncer apropriado é administrado em uma quantidade eficaz.
Como usado aqui, os termos "em combinação" ou "coadministração" podem ser usados alternadamente para se referir ao uso de mais de uma terapia (por exemplo, um ou mais agente profilático e/ou terapêutico). O uso dos termos não se restringe a ordem em que as terapias (por exemplo, agentes profiláticos e/ou terapêuticos) são administradas para um sujeito.
A coadministração engloba administração da primeira e segunda quantidade de compostos de forma essencialmente simultânea, como em uma única composição farmacêutica, por exemplo, cápsula ou comprimido tendo uma proporção fixa de primeira e segunda quantidade, ou em múltiplas cápsulas ou comprimidos separados para cada um. Além disso, essa coadministração também engloba a utilização de cada composto de forma sequencial em qualquer ordem. Quando a coadministração envolve a administração separada da primeira quantidade de um composto de Fórmula Estrutural 1 e uma segunda quantidade de um agente terapêutico adicional, os compostos são administrados em horários suficientemente próximos para terem o efeito terapêutico desejado. Por exemplo, 5 o período de tempo entre cada administração que pode resultar no efeito terapêutico desejado pode variar de minutos a horas e póde ser determinado tendo em conta as propriedades de cada composto como potência, solubilidade, biodisponibilidade, meia-vida plasmática e perfil cinético. Por exemplo, um composto de Fórmula I e o segundo agente terapêutico pode ser administrado em qualquer ordem com diferença de cerca de 24 horas 10 entre esses, com diferença de cerca de 16 horas entre esses, com diferença de cerca de 8 horas entre esses, com diferença de cerca de 4 horas entre esses, com diferença de cerca de 1 hora entre esses, com diferença de cerca de 30 minutos entre esses.
Mais especificamente, uma primeira terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico como um composto aqui descrito) pode ser administrada antes (por exemplo, 5 15 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), concomitantemente com ou subsequente à (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 20 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após) administração de uma segunda terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico como um agente anticâncer) para um sujeito.
Exemplos de outros agentes terapêuticos que podem ser combinados com um composto desta revelação, ou administrados separadamente ou na mesma composição 25 farmacêutica, incluem, entre outros: (1) Fator de liberação dependente do endotélio (EDRF); (2) Doadores de NO como um nitrosotiol, um nitrito, um sidnonimina, um NONOato, um N-nitrosoamina, um N-hidroxii nitrosamina, um nitrosimina, nitrotirosina, um dióxido de diazetina, um oxatriazol 5-imina, uma oxima, uma hidroxilamina, uma N- 30 hidroxiguanidina, uma hidroxiureia ou um furoxano. Alguns exemplos desses tipos de compostos incluem: trinitrato de gliceril (também conhecido como GTN, nitroglicerina, e trinitroglicerina), o éster nitrato de glicerol; nitroprussiato de sódio (SNP), em que uma molécula de óxido nítrico é coordenada ao metal ferro formando um complexo quadrado bipiramidal, 3-morfolinosidnonimina (SIN-1), um composto zwittérico formado pela combinação de uma morfolina e uma sidnonimina, S-nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP), um derivado aminoácido N-acetilado com um grupo funcional nitrosotiol; dietilenotriamina/NO (DETA/NO), um composto de óxido nítrico ligado covalentemente a 5 dietilenotriamina, e NCX 4016, um éster de m-nitroximetil fenil do ácido acetilsalicílico.
Exemplos mais específicos de algumas dessas classes de doadores de NO incluem: os nitrovasodilatadores clássicos, como o nitrato orgânico e ésteres de nitrito, incluindo nitro glicerina, amil nitrito, dinitrato de isossorbida, 5-mononitrato de isossorbida, e nicorandil; Isossorbida (Dilatrate®-SR, Imdur®, Ismo®, Isordil®, Isordil®, Titradose® , 10 Monoket®), FK 409 (NOR-3); FR 144420 (NOR-4), 3-morfolinosidnonÍmina; cloridrato de linsidomina (”S1N-1"), S-nÍtroso-N-acetilpenÍçÍlamina (’’SNAP"); AZD3582 (composto de chumbo CINOD), NCX 4016, NCX 701, NCX 1022, HCT 1026, NCX 1015, NCX 950, NCX 1000, NCX 1020, 4717 AZD, NCX 1510/NCX 1512, NCX 2216, e NCX 4040 (todos disponíveis a partir de NicOx S.A,), S-nitrosoglutationa (GSNO), S- 15 nitrosoglutationa mono-etil-éster (GSNO-éster), 6-(2-hidroxi-l-metil-nÍtrosohidrazino)-N- metil-l-hexanamina (NOC-9) ou dietilamina NONOato. Doadores de óxido nítrico são também como revelados nas Patentes 5.155.137, 5.366.997, 5.405.919, 5.650.442, 5.700.830, 5.632.981, 6.290.981, 5.691.423, 5.721.365, 5.714.511, 6.511.911 e 5.814.666, Chrysselis et al. (2002) J Med Chem. 45:5406-9 (como doadores de NO 14 e 17), e Nitric 20 Oxide Donors for Pharmaceutical and Biological Research, Eds: Peng George Wang, Tingwei Bill Cai, Naoyuki Taniguchi, Wiley, 2005; (3) Outras substâncias que aumentam as concentrações de cGMP como protoporfirina IX, ácido araquidônico e derivados de fenil hidrazina; (4) Substratos de óxido nítrico sintase: por exemplo, análogos baseados em n- 25 hidroxiguanidina, como N [G]-hidroxi-L-arginina (NOHA), l-(3,4-dimetoxi-2- clorobenzilideneamino)-3-hidroxiguanidina e PR5 (l-(3,4-dÍmetoxi-2- clorobenzilideneamino)-3-hidroxiguanÍdina), derivados de L-arginina (como derivados de homo-Arg, homo-NOHA, N-terc-butiloxi e N-(3-metÍl-2-butenil)-oxi-L-argínÍna , canavanina, ácido epsilon-guanidina carpoico, agmatina, hidroxilo-agmatina, e L-tirosil-L-arginina), N-alquil-N'-hidroxiguanidinas (como N-ciclopropil-N-hidroxiguanidina e N- butil-N ’-hidroxiguanidina), N-aril-N-hidroxiguanidinas (como N-fenil-N- hidroxiguanidina e seus derivados para-substituídos que carregam-F,-Cl,-metil, substituintes -OH, respectivamente); derivados de guanidina como 3-(trifluormetil) propilguanidina, e outros revisados em Cali et al. (2005, Current Topics in Medicinal Chemistry 5:721-736) e revelados nas referências citadas nele; (5) Compostos que potencializam a transcrição de eNOS: por exemplo, os descritos em WO 02/064146, WO 02/064545, WO 02/064546 e WO 02/064565 e documentos de patentes correspondentes como US2003/0008915, US2003/0022935, US2003/0022939 e US2003/0055093. Outros potencializadores transcripcionais de eNOS, incluindo os descritos em US20050101599 (p°r exemplo, ácido 2,2-difluorbenzo[l,3]dioxol-5- carboxílico idan-2-ilamida e 4-fluor-N-(indanf2-il)-benzamida) e compostos Sanofí- Aventis AVE3085 e AVE9488 (Registro CA NO. 916514-70-0; Schãfer et al., Journal of Thrombosis and Homeostasis 2005; Volume 3, Suplemento 1: resumo número P1487); (6) Ativantes de sGC independentes de NO, heme-dependentes, incluindo, entre outros: BAY 58-2667 (ver publicação de patente DE19943635)
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HMR-1766 (sódio de ataciguat, ver publicação de patente W02000002851)
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S 3448 (2-(4-cloro-feniIsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(tiomorfolina-4- sulfonil)-fenil)-benzamida (ver publicação de patentes DE19830430 e W02000002851)
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HMR-1069 (Sanofi-Aventis). (7) Estimulantes de sGC heme-dependentes, incluindo, entre outros: YC-1 (ver publicação de patente EP667345 e DE19744026)
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BAY 41-2272 (ver publicações de patente DEI9834047 e DE19942809)
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BAY 41-8543 (ver publicação de patente DE19834044)
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BAY 63-2521 (ver publicação de patente DE19834044) CFM-1571 (ver publicação de patente W02000027394)
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e outros compostos revelados em Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661-8663. (8) Compostos que inibem a degradação do cGMP, como: Inibidores da PDE5, como, por exemplo, Sildenafil (Viagra®) e outros agentes relacionados como o Avanafil, Lodenafila, Mirodenafil, citrato de Sildenafil, Tadalafil (Cialis®), Vardenafil (Levitra ®) e Udenafil; Alprostadil; e Dipiridamol; (9) Bloqueadores de canais de cálcio como: Bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridina; Amlodipina (Norvasc), Aranidipina (Sapresta), Azelnidipina (Calblock), Barnidipina (HypoCa), Benidipina (Coniel), Cilnidipina (Atelec, Cinalong, Siscard), Clevidipina (Cleviprex), Efonidipina (Landel), Felodipina (Plendil), Lacidipina (Motens, Lacipil), Lercanidipina (Zanidip), Manidipina (Calslot, Madipina), Nicardipina (Cardene, Carden SR), Nifedipina (Procardia, Adalat), Nilvadipina (Nivadil), Nimodipina (Nimotop), Nisoldipina (Baymycard, Sular, Syscor), Nitrendipina (Cardif, Nitrepin, Baylotensin), Pranidipina (Acalas); Bloqueadores de canais de cálcio fenilalquilamina: Verapamil (Calan, Isoptin)
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Galopamil (Procorum, D600); Benzotiazepinas: Diltiazem (Cardizem);
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Inibidores de canal de cálcio não seletivos como: mibefradil, bepridil e fluspirileno, fendilino (10) Antagonistas do receptor de endotelina (ERAs): por exemplo o antagonista do receptor de endotelina duplo (ETA e ETβ) Bosentan (comercializado como Tracleer®); Sitaxentan, comercializado sob o nome Thelin®; Ambrisentan é comercializado como Letairis® nos EUA; antagonista endotelina duplo/nao seletivo Actelion-l, que entrou em ensaios clínicos em 2008; (11) Derivados da prostaciclina: por exemplo, prostaciclina (prostaglandina I2), Epoprostenol (prostaciclina sintética, comercializada como Flolan®); Treprostinil (Remodulin®) Iloprost (Ilomedin®), Iloprost (comercializado como o Ventavis®); formas orais e inaladas de Remodulin® que estão em desenvolvimento; Beraprosta, um prostanoide oral disponível no Japão e na Coreia do Sul; (12) Anti-hiperlipidêmico como: colestiramina, colestipol e colesevelam; estalinas como Atorvastatina, Sinvastatina, Lovastatina e Pravastatina; Rosuvastatina; também combinações de estatinas, niacina, suplementos de inibição da absorção intestinal de colesterol (ezetimiba e outros e em menor extensão, fíbratos); (13) Anticoagulantes, como os seguintes tipos: Cumarinas (antagonistas da vitamina K): Warfarina® (Coumadina), usado principalmente nos EUA e no Reino Unido; Acenocoumarol® e Femprocumona®, usados principalmente em outros países; Fenindiona®; Heparina e substâncias derivadas como: Heparina; heparina de baixo peso molecular, Fondaparínux e Idraparinux; Inibidores diretos da trombina como: Àrgatrobana, Lepirudina, Bivalirudina e Dabigatran; Ximelagatrana (Exanta®), não aprovada nos EUA; Ativadores de plasminogênio tecidual, usados para dissolver coágulos e desbloquear artérias, como Alteplase; (14) Drogas antiplaquetárias: por exemplo, tienopiridinas como Lopidogrel e Ticlopidina; Dipiridamol; Aspirina; (15) Inibidores da ACE, por exemplo, os seguintes tipos: Agentes contendo sulfidrila como Captopril (nome comercial Capoten®), o primeiro inibidor da ACE e Zofenopril; Agentes contendo dicarboxilato como Enalapril (Vasotec/Renitec®); Ramipril (Altace/Tritace/Ramace/Ramiwin®); Quinapril (Accupril®) Perindopril (Coversyl/Aceon®); Lisinopril (Lisodur/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril®) e Benazepril (Lotensin®); Agentes contendo fosfonato como: Fosinopril; Inibidores da ACE de ocorrência natural como: Casoquininas e Jactoquininas, que são produtos de degradação da caseína e soro de leite que ocorrem naturalmente após a ingestão de produtos lácteos, especialmente leite cultivadas; Os lactotripeptídeos Val-Pro- Pro e Ile-Pro-Pro produzidos pelo probiótico Lactobacillus helveticus ou derivados de caseína também têm funções de inibição da ACE e anti-hipertensiva; (16) Terapia de oxigênio suplementar; (17) Beta-bloqueadores, como os seguintes tipos: Agentes não seletivos: Alprenolol®, Bucindolol®, Carteolol®, Carvedilol® (tem atividade bloqueadora de α adicional), Labetalol® (tem atividade bloqueadora de α adicional), Nadolol®, Penbutolol® (tem atividade simpático mimética intrínseca), Pindolol® (tem atividade simpaticomimética intrínseca), Propranolol® e Timolol®; Agentes βi-seletivos: Acebutolol® (tem atividade simpaticomimética intrínseca), 20 Atenolol®, Be taxo lol®, Bisoprolol®, Celiprolol®, Esmo lo 1®, Metoprolol® e Nebivolol®; Agentes βi-seletivos: Butaxamina® (atividade agonista a-adrenérgica fraca); (18) Agentes antiarritmia, como os seguintes tipos: Tipo I (bloqueadores de canais de sódio): Quinidina, Lidocaína, Fenitoína, Propafenona Tipo III (bloqueadores de canais de potássio): Amiodarona, Dofetilida, Sotalol Tipo V: Adenosina, Digoxina (19) Diuréticos como: Diuréticos tiazídicos, por exemplo, clorotiazida, clortalidona e hid rocio rotiazida; Diuréticos de alça, como fiirosemida; diuréticos poupadores de potássio, como amilorida, espironolactona e triantereno; combinações desses agentes; (20) Vasodilatadores exógenos, como: Adenocard®, um agonista de adenosina, usado principalmente como um anti- arrítmico; Bloqueadores alfa (que bloqueiam o efeito vasoconstritor da adrenalina); Peptídeo natriurético atrial (ANP); Etanol; Indutores de histamina, que complementam o trabalho das proteínas C3a, C4a e C5a provocando a liberação de histamina dos mastócitos e basófilos granulócitos; Tetrahidrocannabinol (THC), principal químico ativo da maconha, com menor efeito vasodilalador; Papaverina, um alcaloide encontrado na papoula papaver somniferum; (21) Broncodilatadores; existem dois tipos principais de broncodilatadores, β? agonistas e anticolinérgicos, exemplificados abaixo: p2 agonistas: Salbutamol® ou albuterol (nome comercial comum: Ventolin) e Terbutalina® agonistas βi de ação curta para alívio rápido dos sintomas do COPD. p2 agonistas de ação longa (LABAs) como Salmeterol® e Formoterol®; anticolinérgicos: Ipratrópio® é a droga anticolinérgica de ação curta mais amplamente prescrita. Tiotropium ® é a drogas anticolinérgica de ação longa mais 15 comumente prescrita na COPD; Teofilina®, um broncodilatador e inibidor da fosfodiesterase; (22) Corticosteroides: como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prenisolona, triancinolona, dexametasona, fluticasona, flunisolida e hidrocortisona e corticosteroides análogos como budesonida (23) Suplementos alimentares como, por exemplo: óleos ômega-3; ácido fólico, niacina, zinco, cobre, raiz de ginseng coreana vermelha, ginkgo, casca de Pinheiro, Tribulus terrestrís, arginina, Avena saliva, semente de bode tarado, raiz de maca, mu ira puama, saw palmetto e pólen de flor sueca; Vitamina C, Vitamina E, Vitamina K2; Suplementos de testosterona, Zoraxel, Naltrexona, Bremelanotide (anteriormente PT-141), 25 Melanotan II, hMaxi-K; Prelox: uma mistura/combinação proprietária de ingredientes naturais, aspartato de L-arginina e o Picnogenol; (24) Antagonistas do receptor de PGD2 incluindo, entre outros, compostos descritos como tendo atividade antagonista de PGD2 Pedidos Publicados US US20020022218, US20010051624 e US20030055077, Pedidos Publicados PCT 30 W09700853, W09825919, W003066046, W003066047, W003101961, W003101981, WG04007451, WO0178697, WG04032848, W003097042, WO03097598, W003022814, W003022813 e W004058164, Pedidos de Patente Europeia EP944614 e EP945450 e as listadas em: Torisu et al. 2004 Bioorg Med Chetn Lett 14:4557, Torisu et ai. 2004 Bioorg Med Chetn Lett 2004 14:4891, e Torisu et al. 2004 Bioorg & Med Chem 2004 12:4685; (25) Imunossupressores como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune® Neoral®), tacrolimus (FK-506, Prograf®), rapamicina (sírolimus, Rapamune®) e outros imunossupressores do tipo FK-506 , e micofenolato, por exemplo, o micofenolato mofetil (CellCept®); (26) Antiasmáticos não esteroidais, como β2-agonistas (por exemplo, terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, salmeterol, bitolterol e pirbuterol) e combinações de corticosteroides β2-agonistas (por exemplo, salmeterol, fluticasona (Advair®), formoterol-budesonida (Symbicort®)), teofilina, cromolina, cromoglicato de sódio, nedocromil, atropina, brometo de ipratrópio, ipratrópio, inibidores da biossíntese de leucotrienos (zileuton, BAY1005); (27) Agentes anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) como derivados do ácido propiônico (por exemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico e tioxaprofeno), derivados de ácido acético (por exemplo, indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofehaco, fenclofenaco, ácido fenclozico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina e zomepiraco), derivados do ácido fenâmico (por exemplo, ácido flufenâmico, ácido meclo fenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico), derivados do ácido bifenilcarboxílico (por exemplo, diflunisal e flufenisal), oxicams (por exemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxican), salicilatos (por exemplo, ácido acetil salicílico e sulfassalazina) e as pirazolonas (por exemplo, apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona e fenilbutazona); (28) Inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2) como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), valdecoxib, etoricoxib, parecoxib e lumiracoxib; (analgésicos opioides como codeína, fentanil, hidromorfqna, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfína, butorfanol, dezocina, nalbufina e pentazocina; e (29) Agentes anti-diabéticos como insulina e insulínomiméticos, sulfoniluréias (por exemplo, gliburida, meglinatida), biguanidas, por exemplo, metformina (Glucophage®), inibidores da a-glucosidase (acarbose), compostos tiazolidinonas, por exemplo,rosiglitazona (Avandia®), troglitazona (Rczulin®), ciglitazona, pioglitazona (Actos®) e englitazona.
Kits
Os compostos e formulações farmacêuticas aqui descritas podem estar contidos em 5 um kit. O kit pode incluir doses únicas ou múltiplas de dois ou mais agentes, cada um embalado ou formulado individualmente, ou doses únicas ou múltiplas de dois ou mais agentes embalados ou formulado em combinação. Assim, um ou mais agentes podem estar presentes no primeiro recipiente, e o kit pode opcionalmente incluir um ou mais agentes em um segundo recipiente. O recipiente ou recipientes são colocados dentro de uma 10 embalagem, e a embalagem pode opcionalmente incluir instruções de administração ou dosagem, Um kit inclui componentes adicionais como seringas ou outros meios para administrar os agentes como diluentes ou outros meios de formulação. Assim, os kits podem compreender; a) uma composição farmacêutica, compreendendo um composto aqui descrito e um carreador, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; e b) um 15 recipiente ou embalagem. O kits podem opcionalmente compreender instruções que descrevem um método de usar as composições farmacêuticas em um ou mais dos métodos descritos aqui (p°r exemplo, a prevenindo ou tratando uma ou mais das doenças e distúrbios descritos aqui). O kit pode opcionalmente compreender uma segunda composição farmacêutica compreendendo um ou mais agentes adicionais descritos aqui 20 para uso em co-terapia, um carreador, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica compreendendo o composto descrito aqui e a segunda composição farmacêutica contida no kit pode ser opcionalmente combinada na mesma composição farmacêutica.
Um kit inclui um recipiente ou embalagem para conter as composições 25 farmacêuticas e também pode incluir recipientes divididos como uma garrafa dividida ou um pacote de lâmina dividida. O recipiente pode ser, por exemplo um papel ou caixa de papelão, uma garrafa ou frasco de vidro ou plástico, um saco selável (p°r exemplo, para manter um "refil" de comprimidos para posicionamento em um recipiente diferente) ou um blister com doses individuais para pressionar para fora o pacote de acordo com um 30 cronograma terapêutico. É possível que mais de um recipiente possa ser usado em conjunto em uma única embalagem para comercializar uma única forma de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem estar contidos em uma garrafa, que por sua vez está contida dentro de uma caixa.
Um exemplo de um kit é a conhecida embalagem blister. Embalagens de blister são conhecidas na indústria de embalagens e estão sendo amplamente utilizadas para embalar de formas de dosagem unitária farmacêuticas (comprimidos, cápsulas, e semelhantes). Blisters geralmente consistem em uma folha de material relativamente duro coberto com uma lâmina de material plástico preferencialmente transparente. Durante o processo de embalagem, formam-se recessos na lâmina de plástico. Os recessos têm o tamanho e a forma dos comprimidos ou cápsulas individuais a serem embalados ou podem ter o tamanho e a forma para acomodar vários comprimidos e/ou cápsulas a serem embaladas. Em seguida, os comprimidos ou cápsulas são colocados nos recessos adequadamente e a folha de material relativamente rígido é selada contra a lâmina de plástico no rosto da lâmina que é oposto da direção em que os recessos foram formados. Como resultado, os comprimidos ou cápsulas são individualmente selados ou coletivamente selados, como desejado, nos recessos entre a lâmina plástica e a folha. Preferencialmente a resistência da folha é tal que os comprimidos ou cápsulas podem ser retirados da embalagem de blister manualmente aplicando pressão sobre os recessos pelos quais uma abertura é formada na folha no lugar do recesso. O comprimido ou cápsula pode então ser removida através da dita abertura.
Pode ser desejável fornecer auxiliar de memória escrito contendo instruções e/ou informações para o médico, farmacêutico ou sujeito a respeito de quando a medicação deve ser tomada. Uma "dose diária" pode ser um único comprimido ou cápsula ou vários comprimidos ou cápsulas a serem tomados em um dia determinado. Quando o kit contém composições separadas, uma dose diária de uma ou mais composições do kit pode consistir de um comprimido ou cápsula enquanto uma dose diária de outras ou mais composições do kit podem consistir de vários comprimidos ou cápsulas. Um kit pode assumir a forma de um dispensador projetado para dispensar as doses diárias uma por vez na ordem de seu uso pretendido. O distribuidor pode ser equipado com um auxiliar de memória, de modo a facilitar ainda mais o cumprimento do regime. Um exemplo desse auxiliar de memória é um contador mecânico que indica o número de doses diárias que foram dispensadas. Outro exemplo desse auxiliar de memória é uma memória de microchip alimentada por baterias acompanhada de um visor de cristal líquido, ou lembrete sonoro que, por exemplo, lê a data que foi tomada a última dose diária e/ou lembra quando a dose seguinte deve ser tomada.
EXEMPLOS
Todas as referências fornecidas nos Exemplos são aqui incorporadas como referência. Como usado aqui, todas as abreviaturas, símbolos e convenções são consistentes com aqueles usados na literatura científica contemporânea. Ver, por exemplo, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2a Ed., Lavagemton, D.C.: American Chemical Society, 1997, aqui incorporado como referência em sua totalidade.Exemplo 1: Procedimento Geral A
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Etapa 1, Formação de Enolato Diona: A uma solução de cetona resfriada (-78 °C) A em THF, foi adicionado LiHMDS (1,05-1,1 eq, 1,0 M em tolueno). A reação aqueceu-se para temperatura ambiente, então carregada com éster B (1,0 eq). Neste momento, a reação foi resfriada a -90 °C e agitada nesta temperatura até ser determinada completa (usando análise por TLC ou LC/MS). Uma vez completa (tempo de reação foi normalmente 1-3 h), o produto enolato diona C foi precipitado usando excesso de éter dietil, e então filtrado e seco. Este sólido foi conduzido para a etapa de ciclização sem qualquer purificação adicional.
Etapa 2, Formação de pirazol: Enolato diona C foi diluído com metanol e consecutivamente carregado com AcOH (1-3 eq) e hidrato de hidrazina (1,0 eq). A mistura de reação foi aquecida a 60-80 °C e agitada até a ciclização ser considerada completa (por análise de LC/MS). Uma vez completa (tempo de reação foi normalmente menos de 10 min), a mistura de reação foi diretamente concentrada e pirazol D resultante foi conduzido para a etapa de alquilação sem qualquer purificação adicional. Em alguns casos, após resfriamento, pirazol D precipitou da solução e foi coletado por filtração e seco. Em outros casos, o pirazol foi purificado por cromatografia de S1O2 usando um gradiente apropriado de EtOAc em hexanos.
Etapa 3, Alquilação: Pirazol D foi dissolvido em DME e consecutivamente carregado com rerí-butóxido de potássio (ou uma base alternativa quando indicado) e 0 brometo de benzil apropriadamente substituído (1-3 eq). Neste momento, a reação foiaquecida para refluxo (ou acima, quando usando frascos fechados como recipientes de reação) e monitorada por análise de LC/MS. Uma vez completa, a solução de reação resfriou-se e todos os sólidos filtrados. O filtrado foi então concentrado e o óleo bruto resultante foi purificado usando cromatografia com SÍO2 com um gradiente de solvente 5 apropriado (acetato de etil/hexanos ou DCM/metanol) para gerar o composto E (cor e estado físico abaixo).
É importante ressaltar, que esse processo de alquilação gera dois régio isô meros. Em todos os casos, esses isômeros foram prontamente separáveis por método cromatográficos padrão. A determinação e diferenciação da estrutura dos pares de regioisômeros realizada 10 através de métodos espectroscópios de NMR, incluindo efeito nuclear Overhauser (nOe) e espectroscopia de correlação (COSY). Além disso, tendências de deslocamentos químicos diagnósticos e específicos no espectro gerados de experimentos *HNMR unidimensionais padrão foram observados em moléculas possuindo padrões de conectividade semelhantes. Essas tendências, portanto, também foram exploradas com a finalidade de elucidação de 15 estruturas. A estrutura de uma molécula em particular, 1-3, foi inequivocadamente atribuída através de difração de raios-X de cristal único (a cristalização foi alcançada a partir de uma mistura de cloreto de metileno e heptano).
Como ilustração do processo de determinação da estrutura, os prótons do Composto 1-10 foram primeiramente atribuídos através de COSY. A irradiação subsequente de 20 prótons benzílicos @ 5,48 ppm resultaram em nOe’s dos prótons C-2 (8,64 ppm, 1,1 %) e C-4 (7,65 ppm, 1,3%) do grupo 3-piridil, fornecendo assim conectividade molecular. De forma não surpreendente, a irradiação dos prótons benzílicos correspondentes do outro regioisômero resultou em sinais de nOe insignificantes.
Os compostos seguintes foram sintetizados seguindo o Procedimento Geral A: Intermediário 1
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Este composto, que pode ser usado como um intermediário para a síntese de alguns dos compostos de Fórmula I, foi sintetizado como um sólido amarelo claro seguindo o Procedimento Geral A; com dietil oxalato usado como reagente B em vez do reagente desenhado acima, NaOEt usado como base, e EtOH usado como solvente na etapa 1; e hidreto de sódio como base, com o benzil mesilato apropriado como o eletrófilo, e THF como solvente na etapa 3. *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ8,62-8,57 (m, 1H), 7,71 (td, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,00-6,97 (m, 2H), 6,85-6,79 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,45 (q, 2H), 1,42 (t, 3H) ppm. Intermediário 2
Figure img0091
Este composto, que pode ser usado como um intermediário para a síntese de alguns dos compostos de Fórmula I, foi sintetizado como um sólido amarelo claro seguindo o Procedimento Geral A; com dietil oxalato usado como reagente B, NaOEt usado como 10 base, e EtOH usado como solvente na etapa 1; e hidreto de sódio como base, com o benzil mesilato apropriado como o eletrófilo, e THF como solvente na etapa 3. NMR (400 MHz, CDCI3) 08,67-8,61 (m, 1H), 8,04-7,99 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,28-7,20 (s, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,91-6,86 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,31 (q, 2H), 1,33 (d, 3H) ppm.Intermediário 3
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Uma mistura de intermediário 2 (200 mg) e hidrato de hidrazina (1,2 ml) em etanol (1,2 ml) foi aquecida a 90 °C durante 18 h. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi lavado com uma quantidade 20 mínima de clorofórmio para gerar intermediário 3 como sólido branco em 42% de rendimento. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) $8,63-8,58 (m, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,73 (td, 1H), 7,30 (bs, 1H), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,10-6,94 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 4,06-3,99 (m, 2H) ppm. Intermediário 5
Figure img0093
Este composto, que pode ser usado como um intermediário para a síntese de alguns dos compostos de Fórmula I, foi sintetizado como um óleo amarelo claro (42,2% de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A; com dietil oxalato usado como reagente B em vez do reagente desenhado acima, NaOEt usado como base, e EtOH usado como solvente na etapa 1, formação de diona; e hidreto de sódio como base, com o benzil inesilato apropriado como o eletrófílo, e THF como solvente na etapa 3, alquilação. NMR (400 MHz, CDC13) 67,42-7,36 (m, 3H), 7,32-7,19 (m, 3H), 7,08-6,95 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,90-6,85 (m, 1H), 5,49 (m, 2H), 4,44 (q, 2H), 1,42 (t, 3H) ppm. Intermediário 7
Figure img0094
Este composto, que pode ser usado como um intermediário para a síntese de alguns dos compostos de Fórmula I, foi sintetizado como um sólido amarelo alaranjado claro (27- 41 % de rendimento) seguindo 0 Procedimento Geral A; começando com 3-acetilisoxazol como reagente A, com dietil oxalato usado como reagente B em vez do reagente desenhado acima; NaOEt usado como base, e EtOH usado como solvente na etapa 1; e hidreto de sódio como base, com 0 benzil mesilato apropriado como o eletrófílo, e THF como solvente na etapa 3.1H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,45 (dd, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,04- 6,95 (m, 2H), 6,79 (t, 1H), 6,53 (dd, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,42 (q, 2H), 1,40 (t, 3H); MS m/z: 316,0 (M + 1).Composto 1-1
Figure img0095
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (12 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 2-acetiIpiridina e metil pícolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. A base e solvente usados na etapa 3 foram K2CO3 (3 equiv) e acetonitrila, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, CDC13) ô 8,64-8,62 (m, 1H), 8,58-8,55 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,72-7,61 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,21-7,11 (m, 3H), 7,00-6,86 (m, 3H), 6,13 (s, 2H) ppm. Composto 1-2
Figure img0096
Este composto foi sintetizado como um sólido esbranquiçado (19,2 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando acetofenona e metil pirimidina-2-carboxilato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 08,83 (d, 2H), 7,40-7,33 (m, 5H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04-6,94 (m, 3H), 5,57 (s, 2H) ppm. Composto 1-4
Figure img0097
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (12,6 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 2-acetil-tiofeno e metil pirimidina-2- carboxilato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3.1H NMR (400 MHz, CDCfe) 08,82 (d, 2H), 7,36- 7,38 (m, 1H), 7,20 - 7,26 (m, 4H), 7,12 (dd, 1H), 7,00 - 7,07 (m, 2H), 6,88 - 6,92 (m, 1H), 5,63 (s, 2H). Composto 1-5
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Este composto foi sintetizado como um sólido amarelo alaranjado (56 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando acetofenona e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 08,66-8,64 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,73 (ddd, 1H), 7,42-7,35 (m, 5H), 7,24-7,21 (m, 2H), 7,06-6,94 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 5,50 (s, 2H) ppm.Compostos 1-6 e 1-15
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Estes compostos foram sintetizados como um sólido branco (44 % de rendimento em 3 etapas) e como um sólido esbranquiçado (8,2 % em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando l-(6-metoxipiridin-2-il)etanona e metil pirimidina-2- carboxilato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. 1-6: *H NMR (400 MHz, CDC13) 08,81 (dd, 2H), 7,58 (ddd, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,19 (ddd, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,68 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,20 (s, 2H), 3,61 (s, 3 H) ppm. 1-15: ‘H NMR (400 MHz, CDC13) 08,74 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,66-7,59 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,94 (ddd, 1H), 6,84 (ddd, 1H), 6,68 15 (dd, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,40 (s, 3H) ppm.Composto 1-7
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Este composto foi sintetizado como um sólido amarelo claro (18,8 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 2-fluoracetofenona e metil 20 picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. !H NMR (400 MHz, CDCLj) 08,66-8,63 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,28-7,14 (m, 4H), 7,16 (t, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,02-6,91 (m, 3H), 5,42 (s, 2H) ppm.Composto 1-8
Figure img0101
Este composto foi sintetizado como um sólido amarelo alaranjado (41,4 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando l-(2,5-dimetiltiofen-3- il)etanona e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. ]H NMR (400 MHz, CDCI3) 08,65-8,63 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 7,03-6,96 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H) ppm.Composto 1-9
Figure img0102
Este composto foi sintetizado como um sólido esbranquiçado (10,6 % de rendimento em 3 etapas) seguindo 0 Procedimento Geral A usando 3-fluoracetofenona e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. ’H NMR (400 MHz,CDCI3) 08,66-8,64 (m, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,73 (ddd, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,15-6,94 (m, 7H), 5,49 (s, 2H) ppm. Composto 1-10
Figure img0103
Este composto foi sintetizado como um sólido esbranquiçado (11,5 % de rendimento em 3 etapas) seguindo 0 Procedimento Geral A usando 3-acetilpiridina e metil pirimidina-2-carboxilato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. ]H NMR (400 MHz, CDCh) 08,84 (dd, 2H), 8,64-8,61 (m, 2H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,33 (ddd, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,05-6,95 (m, 3H), 5,56 (s, 2H) ppm. Composto 1-11
Figure img0104
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (2,6 % de rendimento em 3 etapas) seguindo 0 Procedimento Geral A usando 4-acetilpiridina e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. ]H NMR (400 MHz, CDCI3) 08,66-8,65 (m, 2H), 8,01 (ddd, 1H), 7,74 (ddd, 1H), 7,29-7,23 (m, 4H), 7,14 (s, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 5,54 (s, 2H) ppm.Composto 1-12
Figure img0105
Este composto foi sintetizado como um sólido amarelo claro (23,6 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 4-fluoracetofenona e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. ]H NMR (400 MHz, CDCfe) 08,65 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,23 (ddd, 1H), 7,34-7,21 (m, 4H), 7,11-6,94 (m, 6H), 5,46 (s, 2H) ppm. Composto 1-13
Figure img0106
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (2,6 % de rendimento em 3 etapas) seguindo 0 Procedimento Geral A usando 2-acetilpirimidina e metil pirimidina-2- carboxilato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 08,78 (d, 2H), 8,66 (d, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,22 (s, 2H) ppm. Composto 1-14
Figure img0107
Este composto foi sintetizado como um sólido esbranquiçado (18,2 % de rendimento em 3 etapas) seguindo 0 Procedimento Gerai A usando l-(2,5-dimetiltiofen-3- il)etanona e metil pÍrimidina-2-carboxilato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzíl na etapa 3. NMR (400 MHz, CDCI3) 08,81 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,01-6,87 (m, 3H), 6,40 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) ppm. Composto 1-16
Figure img0108
Este composto foi sintetizado como um sólido laranja claro (26,2 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 3-cianoacetofenona e metil 5 picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 08,66-8,64 (m, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,62-7,50 (m, 3H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,09-7,00 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,46 (s, 2H) ppm.Composto 1-17
Figure img0109
Este composto foi sintetizado como um sólido esbranquiçado (26,3 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 4-cianoacetofenona e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. ’H NMR (400 MHz, CDC13) 08,66-8,64 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,74 (ddd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,28- 7,23 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,08-6,97 (m, 3H), 5,49 (s, 2H) ppm.Composto 1-18
Figure img0110
Este composto foi sintetizado como um sólido amarelo claro (38,5 % de rendimento em 3 etapas) seguindo 0 Procedimento Geral A usando l-(benzo[b]tiofen-3-il)etanona e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. A base e solvente usados na etapa 3 foram NaH (1 eq) e DMF, respectivamente. ’H NMR (400 MHz, CDCh) 08,68- 8,66 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,04-6,94 (m, 2H), 5,46 (s, 2H) ppm.Composto 1-19
Figure img0111
Este composto foi sintetizado como um sólido castanho (13 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 4-acetilpiridina e metil pirimidina-2- carboxilato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. 'H NMR (400 MHz, CDCh) 08,85 (d, 2H), 8,65 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,29-7,20 (m, 4H), 7,06-6,95 (m, 3H), 5,62 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 332.Composto 1-20
Figure img0112
Este composto foi sintetizado como um sólido castanho (18 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 3-acetÍlpiridÍna e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. ]H NMR (400 MHz, CDCI3) 08,65 (m, 3H), 8,01 (d, 1H), 7,75 (app. td, 1H), 7,66 (app. dt, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,48 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 331.Composto 1-21
Figure img0113
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (19 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 2-acetilpiridina e metil pirimidina-4- carboxilato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 09,18 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,76 (app. td, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,96 (app. t, 1H), 6,87 (app. t, 1H), 6,20 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 332. Composto 1-22
Figure img0114
Este composto foi sintetizado como um sólido amarelo claro (62 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 3-metilacetofenona e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 08,65 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,73 (app. td, 1H), 7,30-7,13 (m, 6H), 7,07-6,95 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,34 (s, 3H) ppm. MS; [M+H] = 344.Composto 1-23
Figure img0115
Este composto foi sintetizado como um sólido esbranquiçado (62 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 4-metilacetofenona e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 08,65 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,72 (app. td, 1H), 7,27-7,19 (m, 6H), 7,03 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,94 (app. t, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,38 (s, 3H) ppm. MS; [M+H] = 344.Composto 1-24
Figure img0116
Este composto foi sintetizado como um sólido esbranquiçado (66 % de rendimento em 3 etapas) seguindo 0 Procedimento Geral A usando 2-meti lace tofe no na e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3,1H NMR (400 MHz, CDCI3) 08,65 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,72 (app. td, 1H), 7,32 (app. td, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,23-7,11 (m, 4H), 7,01 (app. t, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,12 (s,3H) ppm. MS: [M+H] = 344.Compostos 1-25 e 1-78
Figure img0117
Estes compostos foram sintetizados como um sólido amarelo claro (24,2 % de rendimento em 3 etapas) e como um sólido branco, respectivamente, seguindo o Procedimento Geral A usando l-(piridin-2-il)etanona e metil picolinato na etapa 1 e 2- fluorbrometo de benzil na etapa 3. 1-25: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 08,67-8,61 (m, 1H), 8,04-7,99 (m, 1H), 7,737,67 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H), 6,74-6,68 (m, 1H), 6,65-6,62 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 3,63 (s, 3H) ppm.1-78: ‘H NMR (400 MHz, CDC13) 08,62-8,58 (m, 1H), 7,74-7,64 (m, 1H), 7,667,58 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 7,01-6,98 (m, 1H), 6,986,92 (m, 1H), 6,92-6,87 (m, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,11 (s, 2H), 4,04 (s, 3H) ppm.Composto 1-26
Figure img0118
Este composto foi sintetizado como um sólido amarelo (9,7 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando l-(tiofen-3-il)etanona e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3.1H NMR (400 MHz, CDCh) ô8,66-8,64 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,74-7,66 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,27-7,17 (m, 3H), 7,14-7,11 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,93-6,86 (m, 1H), 5,57 (s, 2H) ppm.Composto 1-27
Figure img0119
Este composto foi sintetizado como um sólido amarelo claro (8,4 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando l-(tiazoil-2-il)etanona e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. ’H NMR (400 MHz, CDCh) 08,67-8,62 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37-7,34(m, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,17-7,16 (m, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H),6,93-6,87 (m, 1H), 6,12 (s, 1H) ppm.Composto 1-32
Figure img0120
Este composto foi sintetizado como um óleo viscoso (1 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A, usando l-(furo[3,2-b]piridin-6-il)etanona e metil pirÍmÍdina-2-carboxilato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 08,85 (d, 2H), 8,56 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,70 (q, 1H), 7,23 - 7,25 (m, 3H), 7,03 - 7,05 (m, 3H), 6,95 - 7,00 (m, 1H), 5,59 (s, 2H).Composto 1-33
Figure img0121
Este composto foi sintetizado como um sólido marrom (2,5 % de rendimento em 3 etapas) seguindo 0 Procedimento Geral A usando 2-acetil-tiazol e metil pirimidina-2- carboxilato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. 'H NMR (400 MHz, CDCh) Ô 8,84 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,16 - 7,19 (m, 1H), 7,07 - 7,13 20 (m, 1H), 6,86 - 6,96 (m, 2H), 6,78 - 6,81 (m, 1H), 6,11 (s, 2H).Composto 1-34
Figure img0122
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (1,4% de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 2-acetil-piridina e metil pirazina-2- carboxilato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzilna etapa 3. NMR (400 MHz, CDCh) 68,96 (d, 1H), 8,66-8,67 (m, 1H), 8,54-8,55 (m, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,05 (dt, 1H), 7,75 (dt, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 6,06-6,08 (s, 2H).Composto 1-35
Figure img0123
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (11,7 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 2-acetil-tiofeno e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,65 (td, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,72 (dt, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,20 - 7,27 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,02 - 7,08 (m, 4H), 6,86 (dt, 1H), 5,62 (s, 2H).Composto 1-36
Figure img0124
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (11,5 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando l-(2-metoxifenil)etanona e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. *H NMR (400 MHz, CDCI3) Ô 8,60 (dq, 1H), 8,04 (dt, 1H), 7,70 (tq, 1H), 7,63 (td, 1H), 7,31 (tq, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,13 - 7,20 (m, 3H), 6,91 - 7,05 (m, 4H), 6,09 (s, 2H), 3,94 (s, 3H).Composto 1-37
Figure img0125
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (63,4 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando l-(2-metoxÍfenÍl)etanona e metil pirimidina-2-carboxilato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. ’H NMR (400 MHz, CDCh) 08,82 (d, 2H), 7,36 - 7,40 (m, 1H), 7,11 - 7,20 (m, 3H), 7,08 (s,lH), 7,85 - 7,99 (m, 5H), 5,43 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).Composto 1-38
Figure img0126
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (21,8 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando l-(3-metoxÍfenÍl)etanona e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 08,57 - 8,59 (m, 1H), 7,92 - 7,94 (d, 1H), 7,66 (dt, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,14 - 7,19 (m, 2H), 6,95 - 7,00 (m, 3H), 6,85 - 6,93 (m, 3H), 6,81 (d, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).Composto 1-40
Figure img0127
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (16,36 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando l-(4-metoxifenil)etanona e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,64 - 8,65 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,69 - 7,73 (m, 1H), 7,25 - 7,30 (m, 2H), 7,19 - 7,23 (m, 3H), 6,90 - 7,05 (m, 5H), 5,47 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). Composto 1-42
Figure img0128
Este composto foi sintetizado como um sólido esbranquiçado (38,7 % de rendimento em 3 etapas) seguindo 0 Procedimento Geral A usando ciclobutil metilcetona e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. ]H NMR (400 MHz, CDCh) 08,64-8,62 (m, 1H), 7,95 (d, 1 H), 7,69. (ddd, 1H), 7,25-7,16 (m, 2H), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,45-3,36 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 2H), 2,18-2,08 (m, 2H), 2,03-1,87 (m, 2H) ppm. Composto 1-45
Figure img0129
Uma mistura de intermediário 3 (110 mg), trimetil orloformato (1,2 ml), e monoidrato de ácido p-toluenossul fônico (13 mg) foi aquecida ao refluxo durante 18 h. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi purificado usando cromatografia com SiCh (acetato de etil/hexanos) para gerar 1-45 como um sólido esbranquiçado. ]H NMR (400 MHz, CDC13) 08,67-8,64 (m, 1H), 8,507,47 (m, 1H), 8,05-8,00 (m, 1H), 7,79-7,71 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,106,94 (m, 3H), 6,10 (s, 2H) ppm.Composto 1-47
Figure img0130
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (46 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 3-metÍl-2-butanona e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. 1II NMR (400 MHz, CDC13) 08,63 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (app. td, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,02 (app. t, 1H), 6,84 (app. t, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,90 (hept, 1H), 1,22 (d, 6H) ppm. MS: [M+H] = 296.Composto 1-48
Figure img0131
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (22 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 1-ciclohexiletanona e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 08,62 (d, 2H),7,95 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,03 (app. t, 1H), 6,87 (app. t, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,53 (m, 1H), 1,84-1,66 (m, 5H), 1,46-1,17 (m, 5H) ppm. MS: [M+H] = 336.Composto 1-49
Figure img0132
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (3,0 % de rendimento em 4 etapas - reação de ciclização foi 6%) seguindo o Procedimento Geral A e usando o derivado cetona de 3-tiofenil- na rota para a desejada unidade inicial etil l-(2-fluorbenzÍl)- 5-(tiofen-3-il)-lH-pirazol-3-carboxílato. ]H NMR (400 MHz, CDCI3) 08,33 (d, 1H), 7,35 (ddd, 1H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,12-7,11 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,84 (ddd, 1H), 6,35 (dd, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,05 (bs, 2H) ppm.Compostos 1-51 e 1-52
Estes dois compostos foram sintetizados como um sólido branco (21% de rendimento em 3 etapas) e um sólido esbranquiçado (17% de rendimento em 3 etapas) respectivamente seguindo 0 Procedimento Geral A usando l-(pÍridin-2-il)etanona, e metil 5-bromopicolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3.
Figure img0133
1-51: ’H NMR (400 MHz, CDC13) ô8,65 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,74 (app. td, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,95 (app. t, 1H), 6,87 (app. t, 1H), 6,08 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 409 e 411.1-52: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 08,68 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,73 (app. td, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,89 (app. t, 1H), 6,11 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 409 e 411.Composto 1-55
Figure img0134
A uma solução fria de intermediário 2 (385 mg) em THF (6,0 ml) a 0 °C e sob argônio, foi adicionada uma solução de lítio alumínio hidreto (880 μl, 2,0 M em THF). A mistura foi retransportada do banho de gelo e agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Após a reação estar completa, a mistura foi resfriada a 0 °C e sequencialmente tratada com água (70 μl), solução 15% hidróxido de sódio em água (130 μL), e água (70 μl). O precipitado resultante foi retransportado por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar (l-(2-fluorbenzil)-3-(piridin-2-il)-lH-pirazol-5-it)metanol como sólido branco. Em um frasco separado, (l-(2-fluorbenzil)-3-(piridin-2-il)-lH-pirazol-5-il)metanoI (113 mg), cloreto de lítio (33,8 mg), trietilamina (0,1 ml), e THF foram combinados (2,0 ml) e resfriados a 0 °C. A essa mistura, foi adicionado cloreto de metanosulfonil (120 μl). A mistura foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi diluída com acetato de etil (100 ml), lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml), e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi seca, filtrada, e evaporada para gerar 2-(5-(cloro metil)-l-(2-fluorbenzil)-lH-pirazo 1-3-il)piridinaco mo sólido amarelo bruto. Este sólido bruto (115 mg) foi dissolvido em THF (1,9 ml) em um frasco separado equipado com uma barra de agitação e um balão cheio com argônio. A mistura foi resfriada a 0 °C. A essa mistura, foi adicionado gota-a-gota, uma solução de Super hidreto (1,1 ml, 1,0 M em THF). A mistura foi retransportada do banho de gelo e agitada em temperatura ambiente durante 24 h. Após a reação estar completa, a mistura foi resfriada a 0 °C e sequencialmente tratada com água (120 μl), solução 15% hidróxido de sódio em água (240 μL), e água (120 μl). A mistura resultante foi diluída em clorofórmio (100 ml) e lavada com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca, filtrada, e evaporada para gerar 0 sólido bruto. O sólido bruto foi purificado usando cromatografia com SÍO2 (acetato de etil/hexanos) para gerar 1-55 como um sólido esbranquiçado (44,6 % de rendimento em três etapas). NMR (400 MHz, CDC13) 08,63-8,59 (m, 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,68 (td, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,93-6,88 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 2,27 (s, 3H) ppm. Compostos 1-56 e 1-57
Figure img0135
Estes dois compostos foram sintetizados como sólidos incolores (ambos <1% rendimento isolado em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando cloridrato de 110 (5-metilpÍridin-2-Íl)etanona e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. (Nota - 2,1 eq. de LiHMDS foi usado na etapa 1) 1-56: *H NMR (400 MHz, CDCI3) Ô8,7O (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,81 (app. td, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,88 (app. t, 1H), 6,12 (s, 2H), 2,34 (s, 3H) ppm. MS: [M+H] = 15 345. 1-57: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 08,60 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,73 (app. td, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,89 (app. t, 1H), 6,13 (s, 2H), 2,41 (s, 3H) ppm. MS: [M+H] = 345.Composto 1-59
Figure img0136
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (59 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 2-fluoracetofenona e metil pirimidina-2- carboxilato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. *H NMR (400 MHz, CDCI3) Ô8,83 (d, 2H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 3H), 7,00 6,94 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 1H), 5,51 (s, 2H). Composto 1-60
Figure img0137
Este composto foi sintetizado como um óleo viscoso que solidificou após repouso (60,7% em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 4-metoxiacetofenona na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil em 3.’H NMR (400 MHz, CDC13) & 8,81 (d, 2H), 7,23 - 7,27 (m, 2H), 7,16 - 7,20 (m, 2 H), 7,11 (s, 1H), 6,91 - 7,02 (m, 3H), 6,88 - 6,90 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).Composto 1-61
Figure img0138
Este composto foi sintetizado como um sólido (58,8 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 2-acetÍlfurano na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8,64 - 8,66 (m, 1H), 7,98 (dq, 1H), 7,70 - 7,75 (m, 1H), 7,45 - 7,46 (m, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 3H), 6,98 - 7,08 (m, 2H), 6,85 - 6,89 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,43 - 6,45 (m, 1H), 5,73 (s, 2H).Composto 1-65
Figure img0139
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (35 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 4-metilacetofenona e metil pirímÍdÍna-2- carboxilato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3, *H NMR (400 MHz, CDC13) 08,83 (d, 2H), 7,26-7,18 (m, 6H), 7,14 (s, 1H), 7,04-6,93 (m, 3H), 5,56 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).Composto 1-66
Figure img0140
Este composto foi sintetizado como um sólido (28,6 % em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A e usando 2-acetiltiofeno na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzi! na 5 etapa 3. (Note — base e solvente usados na etapa 3 foram hidreto de sódio (1 eq) e DMF, respectivamente). *H NMR (400 MHz, CDC13) 08,83 (dd, 2H), 7,36 - 7,38 (m, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 4H), 7,00 - 7,07 (m, 3H), 6,85 - 6,89 (m, 1H), 5,69 (s, 2H).Composto 1-68
Figure img0141
Este composto foi sintetizado como um sólido (8,11% em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A e usando 2-acetilbenzofurano na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. (Note - base e solvente usados na etapa 3 foram hidreto de sódio (1 eq) e DMF, respectivamente). 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ8,83 (dd, 2H), 7,53 - 7,55 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 1H), 7,17 - 7,24 (m, 3H), 7,03 - 7,17 (m, 1H), 6,95 - 6,97 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,93 (s, 2H).Compostos 1-70 e 1-81
Figure img0142
Estes dois compostos foram sintetizados como sólidos (21,1% em 3 etapas para o principal isômero 1-70) seguindo o Procedimento Geral A e usando l-(6-metilpirÍdÍn-2- il)etanona na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. 1-70: 2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(6-met ilpiridin-2- il)-1 H-pirazol-3- i 1) p i r i in id i n a (sólido) com 1H NMR (400 MHz, CDC13) 8,82 - 8,84 (m, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,42 - 7,46 (m, 2H), 7,21 - 7,22 (m, 1H), 7,10 - 7,12 (m, 1H), 6,86 - 7,03 (m, 4H), 6,20 (s, 2H), 2,47 (s, 3H) 1-81: 2-(l-(2-fluorbenzil)-3-(6-metilpiridin-2-il)-lH-pÍrazol-5-il)pirimidÍna (sólido) com 1H NMR (400 MHz, CDC13) 8,72 (dd, 2H), 7,77-7,80 (m, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,10 - 7,16 (m, 3H), 6,98 - 7,03 (m, 1H), 6,89 - 6,93 (m, 1H), 6,78 - 6,82 (m, 1H), 6,24 (s, 2H), 2,63 (s, 3H).Compostos 1-75 e 1-80
Figure img0143
Estes dois compostos foram sintetizados como um sólido esbranquiçado (28% em 3 etapas e 39 % em 3 etapas, respectivamente) seguindo o Procedimento Geral A usando 1- (piridin-2-il)etanona e metil pirimidina-2-carboxilato na etapa 1, formação de diona, e 2- fluorbrometo de benzil na etapa 3, alquilação. 1-75: 'H NMR (400 MHz, CDC13) Ô 8,84 (d, 2H), 8,59 (br. d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,64 (app. td, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,98-6,85 (m, 3H), 6,20 (s, 1H) ppm. MS; [M+H] = 332. 1-80: ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,73 (d, 2H), 8,68 (br. d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (app. td, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,93 (app. t, 1H), 6,85 (app. t, 1H), 6,24 (s, 1H) ppm. MS: [M+H] = 332.Composto 1-77
Figure img0144
Etapa 1, Formação de diona: A uma solução de ceio na resfriada (-78 °C) A, l-(6- metoxÍpiridin-3-il)etanona (0,207 g, 1,369 mmol), foi adicionado LiHMDS (1,1 eq, 1,0 M em tolueno). A reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante 15 min. Neste momento, éster B, metil pirimidina-2-carboxilato (0,189 g, 1,369 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada a 90°C até conclusão (usando análise por TLC e LC/MS). Uma vez completa, a reação foi vertida em uma solução de etil éter para precipitar um precipitado castanho leve que foi coletado sob filtração a vácuo e conduzida para a próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Etapa 2, Formação de pirazol: Diona C foi dissolvida em partes iguais em MeOH (0,05 - O,1M) e ácido acético e tratada com hidrato de hidrazina (1-3 eq). A reação foi aquecida a 60 °C e agitada até ciclização ser complete (por análise de LC/MS). Uma vez completa, a reação foi diretamente concentrada e levada adiante para a próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Etapa 3, Alquilação: Pirazol D, 2-(5-(6-metoxipiridin-3-il)-lH-pirazol-3-il)pirimidina, foi dissolvido em acetonitrila. Carbonato de potássio (1,412 g, 10,22 mmol) foi adicionado seguido de eletrófilo l-(bromometil)-2-fiuorbenzeno (0,148 ml, 1,226 mmol). A reação foi aquecida a 80 °C e agitada até conclusão por análise de LC/MS. A mistura de reação foi concentrada para fornecer um óleo bruto que foi então purificado usando cromatografia com SÍO2 e um gradiente apropriado (acetato de etil/hexanos ou DCM/metanol) para gerar um par de regioisômeros, o isômero desejado sendo o composto E, 2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(6-metoxipiridÍn-3-Íl)-lH-pirazol-3-il)pirimÍdina. ’H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 8,82 (d, 2H), 7,21 - 7,23 (2H), 7,15 (s, 1H), 6,92 - 7,13 (m, 6H) 5,53 (s, 2H), 3,96 (s, 3H). Composto 1-79
Figure img0145
Uma mistura de 2-(l-(2-fluorbenzil)-3-(piridin-2-il)-lH-pirazol-5-il)-6- metoxipiridina (Composto 1-25; 85,6 mg) e ácido bromídrico (1,2 ml, 33% em peso em ácido acético) em um fiasco selado foi aquecida a 100 °C durante 18 h. A mistura foi 25 vertida em gelo e basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etil. As porções orgânicas foram combinadas, secas (com NaiSC^), filtradas, e concentradas sob vácuo para gerar um óleo bruto. O óleo bruto foi purificado usando cromatografia com SÍO2 usando acetato de etil/metanol como gradiente para gerar 6-(l-(2-fluorbenzil)-3-(jHridin-2-il)-l H-pirazol-5-il)piridin-2-ol (Composto 1-79, 70%) como sólido esbranquiçado. NMR (400 MHz, CDCI3) 011,54 (bs, 1H), 8,67-8,62 (m, 1H), 8,00-7,94 (m, 1H), 7,74 (td, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,28-7,15 (m, 3H), 7,05-6,93 (m, 3H), 6,56 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,61 (s, 2H) ppm.Composto 1-85
Figure img0146
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (4,3% de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 4-acetÍltiazol e metil pirimidina-2- carboxilato na etapa 1, formação de diona, e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3, alquilação. ]H NMR (400 MHz, CDCh): Ô 8,82-8,00 (m, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 6,99-6,91 (m, 2H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,03 (s, 2H).Composto 1-90
Figure img0147
Este composto foi sintetizado como óleo; límpido, viscoso (41,6 % de rendimento em 3 etapas) seguindo 0 Procedimento Geral A usando ciclopropil metil cetona e metil pÍrÍmidÍna-2-carboxilato na etapa 1, formação de diona, e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3, alquilação. ]H NMR (400 MHz, CDC13): Ô 8,78 (d, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,08-6,98 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 1,69-1,62 (m, 1H), 0,90 (ddd, 2H), 0,66 (ddd, 2H) ppm,Composto 1-91
Figure img0148
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (12,6 % de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando l-(5-clorotiofen-2-il)etanona e metil pirimidina-2-carboxilato na etapa 1, formação de diona, e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3, alquilação. ]H NMR (400 MHz, CDC13): ô 8,83 (dd, 2H), 7,26-7,22 (m, 3H), 7,08- 7,01 (m, 2 H), 6,88-6,84 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 5,66 (s, 2H) ppm.Exemplo 2: Procedimento Geral B
Figure img0149
Etapa ,1 Formação de amida primária: Etil éster F (esse é o mesmo de E se esse é feito de acordo com Procedimento Geral A) foi misturado com um excesso de uma solução de amônta em metanol (7,0 N em metanol) e NaCN (0,25 mol %) adicionado como um catalisador. A mistura de reação foi então aquecida em um reator de Parr e agitada até a reação ser completa (por LC/MS ou TLC). Uma vez determinada completa, a mistura de reação foi concentrada e o material resultante diluído com DCM e filtrado. O filtrado foi concentrado para gerar amida G, normalmente obtida como uma espuma branca.
Etapa 2, Formação de nitrila: Amida G foi dissolvida em piridina (0,25M) e resfriada a 0 °C. Anidrido trifluoracético foi então adicionado. Uma vez que a reação foi completa (monitorada por LC/MS ou TLC), a mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água. A porção aquosa foi extraída de forma reversa com DCM e as porções orgânicas combinadas, secas (por exemplo, com Na2SC>4), filtradas, e concentradas sobvácuo. O óleo bruto foi purificado usando cromatografia como cromatografia com SÍO2 e um gradiente de solvente apropriado (por exemplo, acetato de etil/hexanos ou DCM/metanol) para gerar nitrila H, normalmente obtida como uma espuma branca.
Etapa 3, Formação de carboximidamida: Nitrila H foi adicionada a uma solução de metóxido de sódio em metanol (95% em peso em metanol) e a mistura de reação foi 5 aquecida a 35 °C e agitada, por exemplo, durante 3 - 24 h. Ácido acético e cloreto de amónio foram então adicionados e a mistura agitada ao refluxo, por exemplo, durante 12 - 16 h. Neste momento, a mistura de reação foi concentrada, e o material bruto restante foi diluído com EtOAc e basificado, por exemplo, pela adição de uma solução saturada de carbonato de sódio. A mistura de reação heterogênea separou-se em duas camadas. A 10 porção aquosa foi então extraída com DCM e as porções orgânicas foram combinadas, secas (por exemplo, com Na2SO4), filtradas, e concentradas. A carboximidamida I bruta foi conduzida para a reação de ciclização (etapa 4) para gerar a pirimidina desejada.
Etapa 4, Formação de pirimidina: Carboximidamida I foi dissolvida em um solvente apropriado (por exemplo, xileno, tolueno, ou piridina) e carregada com vinil 15 nitrila K. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo até > 90% completo, por exemplo, conforme determinado por análise de LC/MS. A mistura de reação foi então concentrada, DCM adicionado, e a mistura extraída com água. A porção aquosa foi então extraída com DCM e as porções orgânicas combinadas, secas (por exemplo, com Na2SO4), filtradas, e concentradas. O óleo bruto foi purificado por HPLC preparativo para gerar pirimidina J, 20 como sólido ou líquido, conforme indicado abaixo.
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com Procedimento Geral B Composto 1-3
Figure img0150
Este composto foi sintetizado como um sólido castanho (24,2 % de rendimento em 2 etapas) seguindo o Procedimento Geral B, etapas 1 e 2 apenas; com intermediário 2 como reagente F, 'H NMR (400 MHz, CDC13) 08,67-8,61 (m, 1H), 7,99-7,93 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37-7,31 (s, 1H), 7,28-7,19 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 1H), 5,61 (s, 2H) ppm.Intermediário 4
Figure img0151
Este composto, que pode ser usado como um intermediário para a síntese de alguns dos compostos de Fórmula I, foi sintetizado como um sólido castanho (16,5 % de rendimento em 2 etapas) seguindo o Procedimento Geral B, etapas 1 e 2 apenas, com intermediário 1 como reagente F. ]H NMR (400 MHz, CDCI3) 08,68-8,63 (m, 1H), 7,84- 7,74 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,26-7,18 (s, 1H), 7,04-6,99 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,05 (s, 2H) ppm.Composto 1-31
Figure img0152
Este composto foi sintetizado como um sólido castanho (4,8 % de rendimento em 2 etapas) seguindo o Procedimento Geral B, com intermediário 4 como reagente H. lH NMR (400 MHz, CDCI3) 08,61-8,56 (m, 1H), 7,96-7,88 (m, 1H), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,62- 7,56 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,26-7,22 (s, 1H), 7,16-7,09 (m, 1H), 7,03-6,95 (m, 1H), 6,95- 6,88 (m, 2H), 6,68-6,60 (m, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,87 (bs, 2H) ppm.Composto 1-41
Figure img0153
Este composto foi sintetizado como um sólido castanho (2,6 % de rendimento em 2 etapas) seguindo o Procedimento Geral B, com Composto 1-3 como reagente H. ’H NMR (400 MHz, CDCI3) 08,63-8,60 (m, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,71-7,63 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,18-7,13 (s, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,99-6,91 (m, 2H), 6,91-6,79 (m, 2H), 6,13 (s, 2H), 4,79 (bs, 2H) ppm.Composto 1-43
Figure img0154
Uma mistura de Composto 1-3 (184 mg), azida de sódio (45 mg), e brometo de zinco(II) (74 mg) em uma mistura isopropanoí:água 1:1 (2ml) foi aquecida a 130 °C durante 24 h. A mistura foi resfriada a temperatufa ambiente e passada através de urn disco 5 de filtro para remover o sólido. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar 1-43 como sólido branco.'H NMR (400 MHz, CD3OD) 08,61-8,52 (m, 1H), 8,01-7,88 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 6,96-6,89 (m, 1H), 6,70 (bs, 1H), 5,98 (s, 2H) ppm.Composto 1-46
Figure img0155
Uma mistura de Composto 1-43 (124 mg) e anidrido acético (109 μ 1) em piridina (1,9 ml) foi aquecida a 120 °C durante 24 h. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi purificado usando cromatografia com 15 SÍO2 (acetato de etil/hexanos) para gerar 1-46 como um sólido esbranquiçado. ’H NMR (400 MHz, CDC13) 08,66-8,63 (m, 1H), 8,03-7,98 (m, 1H), 7,74 (td, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,09-7,03 (m, 2H), 7,03-6,94 (m, 2H), 6,07 (s, 2H), 2,62 (s, 3H) ppm.Exemplo 3: Procedimento Geral C-I
Figure img0156
Etapa 7, Formação de pirimidina: Carboximidamida XI foi dissolvido em DMF (ou etanol) e carregado com NaOMe (1-2 eq). 2-(Fenildiazenil)malononitrila (1,1 eq) foi adicionado, e o frasco de reação foi então tampado e aquecido a 110 °C até > 90% 5 completo por análise de LC/MS. A mistura de reação foi então diluída com DCM e extraída com NH4CI (conc., aq). A porção aquosa foi então extraída mais duas vezes com DCM. As porções orgânicas foram então combinadas, secas (NajSOí), filtradas, e concentradas. O sólido bruto foi purificado por precipitação ou cromatografia de fase normal usando um gradiente de metanol/DCM apropriado para gerar a pirimidina X2 10 desejada.
Etapa 2, Hidrazinólise: a uma solução de pirimidina X2 em EtOH foi adicionado hidrato de hidrazina (> 50 eq). A mistura de reação foi então aquecida para refluxo e agitada 14-48 h, ou até a reação ser julgada completa por análise de LC/MS. A reação foi então diretamente concentrada e o material bruto foi purificado por precipitação, HPLC 15 preparativo de fase reversa, ou por cromatografia de fase normal usando um gradiente de metanol/DCM apropriado para gerar a pirimidina X3 desejada.
Etapa 3, Acilacão: Tri-amino pirimidina X3 foi dissolvida em piridina e resfriada a 0 °C, no momento em que o reagente de acilação (cloreto de acil, cloroformato, etc., 1,0 eq) foi adicionado. A reação foi agitada a 0 °C até ser determinada completa por análise de LC/MS (normalmente < 2 h min). A reação bruta foi então diluída com DCM e lavada com água (2x). A porção orgânica foi então seca, filtrada, e concentrada. O material bruto foi então purificado por precipitação, HPLC preparativo de fase reversa, ou por cromatografia de fase normal usando um gradiente de metanol/DCM apropriado para gerar s pirimidina X4 desejada.
Etapa 4, Alquilação: Pirimidina X4 foi dissolvido em solvente (mais normalmente DMF) e resfriada a 0 °C. Base (normalmente hidreto de sódio) (1,2 eq) foi adicionada seguida do eietrófilo (variantes intramoleculares não necessitam de eletrófilos exógenos), e a reação resultante foi monitorada de perto por análise de LC/MS. Uma vez completa, a reação foi interrompida com água e extraída com DCM (3x). As porções orgânicas foram então combinadas, secas (NasSCM), filtradas, e concentradas. O óleo bruto foi purificado por precipitação, HPLC preparativo de fase reversa, ou por cromatografia de fase normal e um gradiente de metanol/DCM para gerar a pirimidina X5 desejada.Composto 1-71
Figure img0157
Este composto foi sintetizado como um sólido laranja (22% de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral C-I usando a carboximidamida derivada de 3- tiofenil-como a principal unidade inicial na Etapa 1 e metil cloroformato como o eietrófilo na etapa de acilação. JH NMR (400 MHz, CDC13) 67,34 (dd, 1H), 7,23-7,16 (m, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,11-6,97 (m, 4H), 6,76 (ddd, 1H), 6,47 (bs, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,16 (bs, 4H), 3,74 (s, 3H) ppm.Composto 1-72
Figure img0158
Este composto foi sintetizado como um sólido amarelo claro (43% de rendimento do composto des-metil) seguindo o Procedimento Geral C-I e usando hidreto de sódio (60% em óleo de dispersão) como a base e DMF como o solvente na etapa final. *H NMR (400 MHz, D6-DMSO) 07,70-7,69 (m, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,20- 5 7,15 (m, 1H), 7,11-7,07 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,78-6,72 (m, 1H), 5,52 (s, 2H) ppm, 3,62 e 3,50 (s, 3H, rotomérico), 2,96 (s, 3H).Exemplo 4: Procedimento Geral D
Figure img0159
A uma solução de pirazol M em A’,;V-dimctilformamida foi adicionado N- 10 bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), ou 27-Íodosuccinimida (NIS) (1,5 equivalentes). A solução foi agitada a 23 °C (para NBS e NCS) ou 100 °C (para NIS) durante 3-17 hr até conclusão conforme determinado por análise de LC/MS. Depois da diluição com solução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etil, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (duas vezes). As orgânicas 15 foram combinadas, lavadas com água (duas vezes), salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas, e o solvente foi retransportado sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etil/hexanos) para gerar o produto desejado N.
Os compostos seguintes foram sintetizados seguindo o Procedimento Geral D:Composto 1-53
Figure img0160
Este composto foi sintetizado como um óleo límpido (73 % de rendimento do pirazol inicial) seguindo o Procedimento Geral D usando /V-iodosuccinimida. ]H NMR (400 MHz, CDCI3) Ô 8,76-8,73 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,79-7,74 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 25 7,34-7,27 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 1H), 5,76 (s, 2H).
Figure img0161
A uma suspensão de 2,2'-(4-bromo-l-(2-fluorbenzil)-lH-pirazol-3,5-diil)dipiridina (200 mg, 0,489 mmol) em .'VA’-dinictilformaπiida (3,4 mL) foi adicionado cianeto de cobre (I) (253 mg, 2,69 mmol). A suspensão foi agitada a 150 °C durante 2 h, momento em que LC/MS indicou uma reação completa. A solução-foi resfriada a 23 °C e 5 mL de água, 5 mL de hidróxido de amónio, e 5 mL de acetato de etil foram adicionadas. A mistura heterogênea azul foi agitada rapidamente durante 40 min, e então ainda mais diluída com acetato de etil (150 mL) e água (75 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (2 x 75 mL). As orgânicas foram combinadas e lavadas com água (75 mL) e salmoura (75 mL), secas com sulfato de magnésio, filtradas, e o solvente foi retransportado sob vácuo para gerar o produto bruto como um óleo. A purificação por cromatografia de sílica gel (hexanos/acetato de etil) gerou l-(2- fluorbenzÍl)-3,5-di(pÍridin-2-il)-lH-pirazol-4-carbonitrila (161 mg, 0,453 mmol, 93 % de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 08,77-8,73 (m, 2H), 8,05-8,03 (m, 1H), 7,96-7,94 (m, 1H), 7,87 (dt, 1H), 7,78 (dt, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 7,07-6,94 (m, 3H), 5,97 (s, 2H).Composto 1-58
Figure img0162
Esta vez foi sintetizado como um sólido branco (96 % de rendimento do pirazol inicial) seguindo o Procedimento Geral D usando /V-bromosuccinimida. ’ll NMR (400 MHz, CDCI3) 08,90 (d, 2H), 7,29-7,18 (m, 6H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 2,41 (s, 3H) ppm. Composto 1-62
Figure img0163
Este composto foi sintetizado como um sólido amarelo claro (96 % de rendimento do pirazol inicial) seguindo o Procedimento Geral D usando jV-brornosuccinirnida. *H NMR (400 MHz, CDC13) 8,76 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,77 (dt, 2H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,93-6,87 (m, 1H), 5,83 (s, 2H).Composto 1-63
Figure img0164
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (91 % de rendimento do pirazol inicial) seguindo o Procedimento Geral D usando N-clorosuccinitnida. ]H NMR (400 MHz, CDCI3) 08,76-8,70 (m, 2H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,78-7,74 (m, 2H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,99-6,87 (m, 3H), 5,87 (s, 2H) ppm.Composto 1-64
Figure img0165
Este composto foi sintetizado como um óleo límpido (91 % de rendimento do pirazol inicial) seguindo o Procedimento Geral D usando A^-bromosuccinimida. ’H NMR (400 MHz, CDCI3) 08,73 (d, 1H), 7,94-7,92 (m, 1H), 7,74 (dt, 1H), 7,31-7,21 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 2H), 6,83-6,79 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,57 (quint, 1H), 2,69 (d de quint, 2H), 2,23-2,15 (m, 2H), 2,02-1,85 (m, 2H).Composto 1-67
Figure img0166
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (87 % de rendimento do pirazol inicial) seguindo o Procedimento Geral D usando N-bromosuccinimida. ’H NMR (400 MHz, CDCI3) 08,76-8,77 (m, 1H), 8,03-8,01 (m, 1H), 7,77 (dt, 1H), 7,30-7,19 (m, 6H), 7,06-7,02 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). Composto 1-69
Figure img0167
A uma suspensão de 2-(4-bromo-l-(2-fluorbenzil)-5-p-tolil-lH-pÍrazol-3- il)pirimidina (145 mg, 0,343 mmol) em .VA'-dimctilformarnida foi adicionado cianeto de cobre(I) (178 mg, 1,884 mmol). A solução foi resfriada a 23 °C e 5 mL de água, 5 mL de hidróxido de amónio, e 5 mL de acetato de etil foram adicionados. A mistura heterogênea azul foi agitada rapidamente durante 45 min, e então ainda mais diluída com acetato de etil (75 mL) e água (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (2 x 50 mL). As orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (50 mL), secas com sulfato de magnésio, filtradas, é o solvente foi retransportado sob vácuo para gerar 0 produto bruto como um óleo. A purificação por cromatografia de sílica gel (hexanos/acetato de etil) gerou l-(2-fluorbenzÍl)-3-(pirimidin-2-il)-5-p-tolil-lH-pirazol-4- carbonitrila (114 mg, 0,309 mmol, 90 % de rendimento) como um sólido branco. 111 NMR (400 MHz, CDCh) 68.92 (d, 2H), 7,34-7,23 (m, 6H), 7,09-6,98 (m, 3H), 5,52 (s, 2H), 2,42 (s, 3H). Exemplo 5: Procedimento Geral E Composto 1-50
Figure img0168
Uma suspensão de 5-bromo-2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(pirÍdin-2-il)-LH-pirazol-3- il)piridina, iodeto de cobre(I) (3,0 eq.) e metanossulfinato de sódio (3,0 eq.) em DMSO foi aquecida a 130 °C e agitada nesta temperatura até conclusão (por análise de LC/MS). Uma vez completa (tempo de reação foi normalmente 3-6 h), a solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente e soluções saturadas de NH4CI e NaHCOs (proporção 2:1) foram adicionadas. A mistura resultante foi agitada durante lh e então extraída com EtOAc. As fases orgânicas foram secas com Na2SC>4, filtradas e conc. O produto bruto foi purificado usando cromatografia com SiCh e um gradiente apropriado (acetato de etil/hexanos) para gerar 2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(piridin-2-Íl)-l/f-pirazol-3-il)-5-(metilsulfoml)piridina como um sólido branco (61% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 69,14 (br. s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,23 (m, 2H), 7,75 (app. td, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 3,13 (s, 3H) ppm. MS: [M+H] = 409.
O composto seguinte foi sintetizado seguindo o procedimento E acima:Composto 1-73
Figure img0169
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (53% de rendimento) de 5- bromo-2-(l-(2-fluorbenzil)-3-(pÍridÍn-2-il)-lff-pirazol-5-il)pirÍdina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 09,09 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76 (app. td, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,96 (app. t, 1H), 6,89 (app. t, 1H), 6,14 (s, 2H), 3,12 (s, 3H) ppm. MS: [M+H] = 409.Exemplo 6: Procedimento Geral C-II
Figure img0170
Etapa 1, Formação de pirimidina: Carboximidamida XI (preparada de acordo com Procedimento Geral B) foi dissolvida em DMF (ou etanol) e carregada com NaOMe (1-2 eq). 2-(Fenildiazenil)malononitrila (1,1 eq) foi adicionado, e o frasco de reação foi então 5 tampado e aquecido a 110 °C até > 90% completo por análise de LC/MS. A mistura de reação foi então diluída com DCM e extraída com NH4CI (conc., aq). A porção aquosa foi então extraída mais duas vezes com DCM. As porções orgânicas foram então combinadas, secas (Na2SC>4), filtradas, e concentradas. O sólido bruto foi purificado por precipitação ou cromatografia de fase normal usando um gradiente de metanol/DCM apropriado para gerar 10 a pirimidina X2 desejada.
Etapa 2, Hidrazinólise: A uma solução de pirimidina X2 em EtOH foi adicionado hidrato de hidrazina (> 50 eq). A mistura de reação foi então aquecida para refluxo e agitada 14-48 h, ou até a reação ser julgada completa por análise de LC/MS. A reação foi então diretamente concentrada e 0 material bruto foi purificado por precipitação, HPLC 15 preparativo de fase reversa, ou por cromatografia de fase normal usando um gradiente de metanol/DCM apropriado para gerar a pirimidina.X3 desejada.
Procedimento alternativo para etapa 2: A uma solução de pirimidina X2 em DMF foi adicionado hidróxido de sódio (3eq como uma solução 2,0N) e ditionito de sódio (5 eq). O frasco de reação (normalmente frasco de cintilação) foi então transportado para um conjunto de placa aquecida a 150 °C até a reação ser julgada completa por análise de LC/MS. A reação foi então diluída com DCM e filtrada. O filtrado foi concentrado e o material bruto resultante foi purificado através de cromatografia flash (S1O2) usando um gradiente DCM/MeOH 0-40% para gerar o X3 desejado.
Etapa 3, Acilação: Tri-amino pirimidina X3 foi dissolvida em piridina e resfriada a 0 °C, no momento em que 0 reagente de acilação (cloreto de acil, cloroformato, etc., 1,0 eq) foi adicionado. A reação foi agitada a 0 °C até ser determinada completa por análise de LC/MS (normalmente < 2 h min). A reação bruta foi então diluída com DCM e lavada com água (2x). A porção orgânica foi então seca, filtrada, e concentrada. O material bruto foi então purificado por precipitação, HPLC preparativo de fase reversa, ou por cromatografia de fase normal usando um gradiente de metanol/DCM apropriado para gerar a pirimidina X4 desejada.
Etapa 4. Alquilação: Pirimidina X4 foi dissolvida em solvente (mais normalmente DMF) e resfriada a 0 °C. Base (normalmente hidreto de sódio) (1,2 eq) foi adicionada seguido do eletrófilo (variantes intramoleculares não necessitam de eletrófilos exógenos), e a reação resultante foi monitorada de perto por análise de LC/MS. Uma vez completa, a reação foi interrompida com água e extraída com DCM (3x). As porções orgânicas foram então combinadas, secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas. O óleo bruto foi purificado por precipitação, HPLC preparativo de fase reversa, ou por cromatografia de fase normal e um gradiente de metanol/DCM para gerar a pirimidina X5 desejada.
Os compostos seguintes foram preparada de acordo com Procedimento C-II Composto 1-83
Figure img0171
Este composto foi sintetizado como um solido amarelo (2,5 % de rendimento em 4 etapas - reação de ciclização foi 100%) seguindo os Procedimentos Gerais F e C-II usando acetofenona na rota para a unidade inicial etil l-(2-fluorbenzil)-5-fenil-lH-pirazo 1-3- carboxilato desejada. *H NMR (400 MHz, CDC13): Ô 7,42-7,20 (m, 5H), 7,20-7,15 (m,1H), 7,05-6,90 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,84-6,76 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,45 (bs, 1H), 5,04 (bs, 4H), 3,77 (s, 3H) ppm.Composto 1-84
Figure img0172
Este composto foi sintetizado como um; sólido laranja (21 % de rendimento do composto des-metil) seguindo o Procedimento Geral C-IL 1H NMR (400 MHz, CDCh): 07,37-7,27 (m, 5H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,04-6,93 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,91 (bs, 4H), 3,68 (bs, 3H), 3,15 (s, 3H) ppm. Composto 1-88
Figure img0173
Este composto foi sintetizado como um sólido laranja (21 % de rendimento do composto des-metil correspondente) seguindo o Procedimento Geral C-II usando hidreto de sódio (60% em óleo de dispersão) como a base e DMF como o solvente na etapa final. 1H NMR (400 MHz, CDCh): Ô 8,56 (d, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,18-7,15 (m, 15 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,85 (bs, 4H), 3,69 (bs, 3H), 3,17 (s, 3H) ppm.Composto 1-89
Figure img0174
Este composto foi sintetizado como um sólido laranja (8,0 % de rendimento em 3 etapas — da carboximidamida correspondente) seguindo os Procedimentos Gerais F e C-II usando l-(piridin-2-il)etanona na rota para a unidade inicial etil l-(2-fluorbenzil)-5-(2- piridil)-lH-pirazol-3-carboxilato desejada. ]H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,55 (d, 1H), 7,79 (bs, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,95- 6,86 (m, 2H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,00 (bs, 4H), 3,77 (s, 3H) ppm.Composto 1-93
Figure img0175
Este composto foi sintetizado como um sólido laranja (25,7 % de rendimento em 3 etapas - da carboximidamida correspondente) seguindo os Procedimentos Gerais F e C-II usando l-(tiazol-2-il)etanona na rota para a unidade inicial etil l-(2-fluorbenzil)-5-(2- tiazolil)-lH-pÍrazol-3-carboxilato desejada. A etapa de ciclização (etapa 1) empregou EtOH como solvente com 5 equiv de piridina. Etapa 2 (divagem de N=N) explorou hidrossulfito de sódio na presença de hidróxido de sódio (2 equiv de uma solução 2N). *H NMR (400 MHz, CD3OD): ô 7,95 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,14.(s, 2H), 3,78 (s, 3H) ppm.Composto 1-94
Figure img0176
Este composto foi sintetizado como um sólido marrom (81%) seguindo o Procedimento Geral C-II através do tratamento do composto intermediário diazo (N=N) com pó de Zn em ácido acético (90 °C, durante a noite). ]H NMR (400 MHz, CD3OD): Ô 7,95 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,96 (ddd, 1H), 6,15 (s, 2H), 2,19 (s, 3H) ppm.Composto 1-95
Figure img0177
Este composto foi sintetizado como um sólido vermelho (15%) tratando 1-94 com LiOH (10 equiv) em uma solução de THF/MeOH/água (3:1:1) a 90 °C, durante a noite. ’H NMR (400 MHz, CD3OD): ô 7,94 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 5 7,11-7,06 (m, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,16 (s, 2H), 2,63 (s, 3H) ppm. Composto 1-96
Figure img0178
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (13%) tratando 1-93 com NaH (grande excesso) e Mel (1,0 equiv). ’H NMR (400 MHz, DÕ-DMSO): δ 11,59 (s, 1H), 10 7,98 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 3,46 (s, 3H) ppm.Composto 1-99
Figure img0179
Este composto foi sintetizado como um sólido castanho (31 % de rendimento em 3 etapas - da carboximidamida correspondente) seguindo os Procedimentos Gerais F e C-II usando l-(oxazol-2-il)etanona na rota para a unidade inicial etil l-(2-fluorbenzil)-5-(2- oxazolÍl)-lH-pirazol-3-carboxilato desejada. Etapa 2 (clivagem de N=N) explorou hidrossulfito de sódio na presença de hidróxido de sódio (2 equiv de uma solução 2N). 'H NMR (400 MHz, CDCh): Ô 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,04-6,99 (m,1H), 6,95-6,91 (t, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,76 (br s, 1H), 4,96 (s, 4H), 3,78 (s, 3H).Composto I-100
Figure img0180
Este composto foi sintetizado como um sólido castanho de 1-99 (79% de rendimento, 1,1 equiv NaH e Mel em DMF empregado) de acordo com Procedimento Geral C-IL 'H NMR (400 MHz, CDC13): ô 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,74-6,71 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 4,83 (s, 4H), 3,70 (br s, 3H), 3,17 (s, 3H).Composto 1-101
Figure img0181
A uma solução de metil 4,6-diamino-2-(l-(2-fluorbenziI)-5-(oxazol-2-il)-lH- pÍrazol-3-il)pirimidin-5-Íl(metil)carbamato (82 mg, 0,19 mmol) em DMF (3,7 mL) a 0o C foi adicionado hidreto de sódio (60% dispersão em óleo mineral, 15 mg, 0,37 mmol). A solução foi imediatamente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 45 min. Agua (3 mL) foi adicionada, e após agitação durante 5 minutos, a mistura bruta de reação foi diiuída com acetato de etil (100 mL) e água (75 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etil (2 x 50 mL). As orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL), secas com sulfato de magnésio, e filtradas. O solvente foi retransportado sob vácuo para gerar 0 produto bruto como um sólido laranja. O material bruto foi diluído em éter (10 mL) e 0 sólido laranja foi filtrado. O procedimento foi repetido para gerar 6-amino-2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(oxazol-2- il)-lH-pirazol-3-il)-7-metil-7H-purin-8(9H)-ona (51 mg, 0,13 mmol, 67% de rendimento) como um sólido rosa. lH NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,57 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 6,65 (s, 2H), 6,01 (s, 2H), 3,45 (s, 3H).
Figure img0182
Etapa I, Formação de amida primária: éster Dl foi carregado com um excesso de amónia em metanol (7,0N, normalmente maior do que 10 eq) e NaCN (0,10-0,25 mol%). A mistura de reação (em um frasco fechado ou um reator de Parr, dependendo do tamanho) foi então transportado para um conjunto de bloco de aquecimento ou banho de óleo a 110- 125°C e agitada até a reação ser completa. Neste momento, a mistura de reação foi diretamente concentrada e o material resultante foi diluído com DCM e filtrado. O filtrado foi novamente concentrado para gerar amida D2, que foi normalmente conduzida para a etapa de formação de nitrila sem qualquer purificação adicional.
Etapa 2: Formação de nitrila: Para uma solução resfriada (0 °C) de amida D2 em piridina (0,25M), foi adicionado anidrido trifluoracetico (2 eq, fumes). A mistura de reação foi agitada nesta temperatura durante - 2 h (ou até conclusão), no momento em que esse foi diluída com DCM e extraída com cloreto de amónio (sat’d aq). A porção aquosa foi então extraída de forma reversa com DCM adicional. As porções orgânicas foram então combinadas, secas (por exemplo, com Na^SO^), filtradas, e concentradas. O óleo bruto foi então purificado usando cromatografia (SiOz) e um gradiente apropriado (por exemplo, acetato de etil/hexanos ou DCM/metanol) para gerar nitrila D3.
Etapa 3, Formação de carboximidamida: Nitrila D3 (1 eq) foi adicionada a uma solução de metóxido de sódio em metanol (3 eq). A mistura de reação foi aquecida (normalmente - 65 °C) e agitada durante 2-4 h. Neste momento, ácido acético (1 eq) e cloreto de amónio (5 eq) foram adicionados e a reação foi refluxada até conclusão. Uma vez completa, a mistura de reação foi concentrada, basificada com a carbonato de sódio (sat’d aq), e extraída com EtOAc (3x). As porções orgânicas foram então combinadas, secas (por exemplo, com NaiSO^, filtradas, e concentradas. A carboximidamida D4 bruta foi conduzida para a reação de ciclização sem qualquer purificação adicional.
Etapa 4, Formação de pirimidina: Carboximidamida D4 foi dissolvida em um solvente apropriado (por exemplo, xileno, tolueno, ou piridina) e carregada com a vinil nitrila apropriada (em alguns casos, 1 eq DBU foi adicionado para facilitar a ciclização). A mistura de reação foi aquecida a uma temperatura elevada (normalmente 110 °C, mas foi dependente de solvente) até conversão ser completa. Uma vez completa, o composto desejado foi isolado em múltiplas formas: (1) concentração, em seguida precipitação de éter dietil; (2) diluição com DCM, lavagem com água, então purificação da porção organic concentrada com HPLC de fase reversa ou cromatografia com SiO?; ou (3) filtrando o composto desejado precipitado diretamente da mistura de reação Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o Esquema Geral F: Intermediário 6
Figure img0183
Este composto, que pode ser usado como um intermediário para a síntese de alguns dos compostos de Fórmula I, foi sintetizado como um sólido branco (54,8 % de rendimento em 2 etapas) seguindo o Procedimento Geral F, etapas 1 e 2 apenas, 1II NMR (400 MHz, CDCI3) 07,50-7,41 (m, 3H), 7,32-7,27 (m, 2H), ;7,26 (s, 1H), 7,13-6,93 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 5,41 (s, 2H) ppm.Composto 1-31
Figure img0184
Este composto foi sintetizado como um sólido castanho (4,8 % de rendimento em 2 etapas) seguindo o Procedimento Geral F. 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,61-8,56 (m, 1H), 7,96-7,88 (m, 1H), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,26-7,22 (s, 1H), 7,16-7,09 (m, 1H), 7,03-6,95 (m, 1H), 6,95-6,88 (m, 2H), 6,68-6,60 (m, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,87 (bs, 2H) ppm.Composto 1-82
Figure img0185
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (11 % de rendimento em 2 etapas do derivado de nitrila correspondente) seguindo 0 Procedimento Geral F, usando acetofenona na rota para a unidade inicial etil l-(2-fluorbenzil)-5-feniMH-pÍrazol-3- carboxilato desejada. Et OH foi usado como solvente na reação de ciclização. 'H NMR (400 MHz, CDCh) Ô8,32 (d, 1H), 7,42-7,30 (m, 5H), 7,24-7,15 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,05-6,93 (m, 2H), 6,93-6,85 (m, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,56 (s, 2H), 5,10 (bs, 2H) ppm.Composto 1-86
Figure img0186
Este composto foi sintetizado como um sólido castanho (7% de rendimento em 4 etapas) seguindo 0 Procedimento Geral F usando l-(tiazol-2-il)etanona na rota para a unidade inicial etil l-(2-fluorbenzil)-5-(tiazol-2-il)-lH-pirazol-3-carboxilato desejada. Piridina foi usada como solvente na reação de ciclização. *H NMR (400 MHz, CDCI3): ô 8,34 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,17 (s, 2H), 5,09 (bs, 2H) ppm.Composto 1-87
Figure img0187
Este composto foi sintetizado como um sólido rosa (10 % de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando 2-acetiloxazol na rota para o composto inicial etil l-(2-fluorbenzil)-5-(oxazol-2-il)-lH-pirazol-3-carboxilato desejado. Piridina foi usada como solvente na reação de ciclização. ]H NMR (400 MHz, CDCh) 08,33 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,07 (br s, 2H).Composto 1-92
Figure img0188
Este composto foi sintetizado como um sólido castanho (21% de rendimento em 4) seguindo 0 Procedimento Geral F usando l-(tiazol-4-il)etanona na rota para 0 composto inicial etil l-(2-fluorbenzil)-5-(tiazol-5-il)-lH-pirazol-3-carboxilato desejado. Piridina como solvente, juntamente com um equivalente de DBU, foi usada na reação de ciclização. ’H NMR (400 MHz, D6-DMSO): 09,26 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,92 (bs, 2h), 6,85 (t, 1H), 6,35 (d, 1H), 5,95 (s, 2H) ppm.Composto 1-97
Figure img0189
Este composto foi sintetizado como um sólido castanho (31 % de rendimento em 4 etapas) seguindo 0 Procedimento Geral F começando de etil l-(2-fluorbenzÍl)-5-(isoxazol- 3-il)-lH-pirazol-3-carboxilato (Intermediário 7). A reação de ciclização (etapa 4) foi conduzida em piridina como solvente juntamente com um equivalente deDBU. *H NMR (400 MHz, CDCh) ô 8,43 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,08 (br s, 2H).Composto 1-98
Figure img0190
Este composto foi sintetizado como um sólido marrom (18 % de rendimento em 4 etapas) seguindo 0 Procedimento Geral F usando 5-acetiloxazol na rota para a unidade inicial etil l-(2-fluorbenzil)-5-(oxazol-5-il)-lH-pirazol-3-carboxilato desejada. A reação de ciclização (etapa 4) foi conduzida em piridina como solvente juntamente com um equivalente del,8-dÍazabÍciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). 'H NMR (CDCls/400 MHz): Ô 8,29 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,95 (td, 1H), 6,79 (td, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,90 (s, 2H), 5,20 (br s, 2H); MS m/z: 337,3 (M + 1).Composto 1-102
Figure img0191
Este composto foi sintetizado como um sólido roxo (9.4% de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando etil l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazoI-3-il)- lH-pirazol-3-carboxilato (Intermediário 7) como 0 composto inicial. A reação de ciclização (etapa 4) foi conduzida em piridina na presença de um equivalente de 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. 'li NMR (400 MHz, CDCI3) 08,75 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,44-7,42 (m, 3H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,81- 6,77 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,32 (br s, 2H).Composto 1-104
Figure img0192
Este composto foi sintetizado como um sólido marrom (14% de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando etil l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)- lH-pirazol-3-carboxilato (Intermediário 7) como o composto inicial. A reação de ciclização (etapa 4) foi conduzida na ausência de solvente. NMR (400 MHz, CDCI3) 08,42 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,76-6,73 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,01 (s, 2H), 6,46 (br s, 2H), 1,60-1,53 (m, 1H), 0,97-0,92 (m, 2H), 0,65-0,61 (m, 2H).Composto 1-139
Figure img0193
Este composto foi sintetizado como um sólido rosa (17% de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando etil l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)- lH-pirazol-3-carboxilato (Intermediário 7) como o composto inicial. A reação de ciclização (etapa 4) foi conduzida na ausência de solvente, 'll NMR (400 MHz, CDCh) 08,41 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,39 (br s, 2H), 3,83-3,81 (m, 4H), 2,98-2,96 (m, 4H).Composto 1-105
Figure img0194
Este composto foi sintetizado como um sólido castanho (6,0% de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando etil l-(2-fluorbenzil)-5-(Ísoxazol-3-il)-1 H-p irazo 1-3-carbox ilato (Intermediário 7) como o composto inicial. A reação de ciclização (etapa 4) foi conduzida na ausência de solvente. ’H NMR (400 MHz, CDClj) 08,42 (s, 1H), 8,20 (br s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,32 (br s, 2H), 3,67 (br s, 3H), 3,21 (s, 5 3H).Composto 1-106
Figure img0195
Este composto foi sintetizado como um sólido marrom (7,6% de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando etil l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-iI)- 10 IH-p irazo 1-3-carboxÍlato (Intermediário 7) como o composto inicial. A reação de ciclização (etapa 4) foi conduzida na ausência de solvente. H NMR (400 MHz, CDCI3) Ô8,41 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,59 (br s, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,59 (br s, 2H), 1,44 (s, 9H). Composto 1-108
Figure img0196
Este composto foi sintetizado como um sólido laranja (3,6% de rendimento em 4 etapas) seguindo 0 Procedimento Geral F etil l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-lH- pirazol-3-carboxilato (Intermediário 7) como o composto inicial. A reação de ciclização 20 (etapa 4) foi conduzida na ausência de solvente. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 08,82 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,03 (br s, 2H). Composto 1-109
Figure img0197
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (8,0% de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando etil l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)- lH-pirazol-3-carboxilato (Intermediário 7) como o composto inicial. A reação de ciclização (etapa 4) foi conduzida na ausência de solvente. *H NMR (400 MHz, DMSO) 69,09 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (br s, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 6,87 (t, 1H), 5,88 (s, 2H).Composto 1-113
Figure img0198
Este composto foi sintetizado como um sólido amarelo claro (1,3% de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F, usando etil l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3- il)-lH-pÍrazol-3-carboxilato (Intermediário 7) como o composto inicial. A reação de ciclização (etapa 4) foi conduzida na ausência de solvente. *H NMR (400 MHz, CDCh) Ô8.57 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,64 (br s, 2H).Composto 1-114
Figure img0199
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (26% de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando etil l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)- 20 lH-pirazol-3-carboxilato (Intermediário 7) como o composto inicial. A reação de ciclização (etapa 4) foi conduzida na ausência de solvente. *H NMR (400 MHz, CDCh) ô8,40 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,56 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,38 (br s, 2H), 1,38 (s, 9H).Composto 1-115
Figure img0200
Este composto foi sintetizado como um sólido amarelo (14% de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando Intermediário 7 como o composto inicial. A reação de ciclização (etapa 4) foi conduzida na ausência de solvente, 1H NMR (400 MHz, CDC13) 08,43 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,45 (br s, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,26 (br s, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).Composto 1-123
Figure img0201
Este composto foi sintetizado como um sólido vítreo laranja (15% de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F começando com Intermediário 7. A reação de ciclização (etapa 4) foi conduzida em piridina com dois equivalentes de 1,8- dÍazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. *H NMR (400 MHz, CDC13) 08,39 (d, 1H), 7,79-7,76 (m, 2H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 5H), 7,19-7,12 (m, 3H), 7,016,96 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,53 (br s, 2H). Composto 1-107:
Figure img0202
A uma solução de 7V5-(difenilmetileno)-2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-lH- pirazol-3-Íl)pirimÍdina-4,5-diamina (Composto 1-123) (0,263 g, 0,510 mmol) em tetrahidrofurano (5,0 mL) foi adicionado ácido clorídrico aquoso 3N (1,0 ml, 3,00 mmol). Após agitação durante 20 minutos, o solvente foi evaporado e o material residual foi lavado com uma mistura 5:1 de dietil éter e hexano para fornecer Composto 1-107 (187 mg, 0,485 mmol, 95% de rendimento) como um sólido marrom claro, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 08,82 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,98 (s, 2H). Composto 1-124
Figure img0203
Este composto foi sintetizado como um sólido castanho claro (77%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 3,3-dimetilbutanoil (3 equiv) em uma solução de DCM/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia com SÍO2 empregando um gradiente de 0-15% MeOH/DCM seguido de um tratamento a base de EtOAc e NH4C1. *H NMR (400 MHz, CD3OD) 08,76-8,73 (m, 1H), 8,31-8,29 (m, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,30-7,21 (m, 1H), 7,11-7,00 (m, 2H), 6,86-6,80 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 2,32 (s, 2H), 1,11 (s, 9H) ppm.Composto 1-126
Figure img0204
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (35%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de benzoil (5 equiv) em uma solução de DCM/piridina (2:1), gerando o intermediário bis-benzoilado que foi imediatamente hidrolisado com hidróxido de sódio (3N, 25 equiv) em metanol. A purificação foi realizada usando cromatografia com SÍO2 empregando um gradiente de 0- 15% MeOH/DCM seguido de um tratamento a base de EtOAc e NH4C1. ]H NMR (400 MHz, CDCI3) 08,73 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,33 (bs, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 6,96-6,84 (m, 2H), 6,78-6,72 (m, 1H), 6,56 5 (d, 1H), 5,84 (s, 2h), 5,80 (bs, 2H) ppm. Composto 1-125
Figure img0205
Este composto foi sintetizado como um sólido castanho claro (58%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com be nzilcloro formato (9 equiv) em uma 10 solução de DCM/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia com SÍO2 empregando um gradiente de 0-15% MeOH/DCM seguido de um tratamento a base de EtOAc e NH4CI. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 08,76-8,74 (m, 1H), 8,38 (bs, 1H), 7,46- 7,21 (m, 7H), 7,12-7,00 (m, 2H), 6,87-6,80 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 5,20 (s, 2H) ppm. Composto 1-112
Figure img0206
Uma solução de cloridrato de 2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(Ísoxazol-3-il)-lH-pirazol-3- il)pirÍmidina-4,5-diamina (1-107) (30 mg, 0,077 mmol) em ácido acético (2 mL) foi aquecida a 110 °C durante 18 h. Após resfriar para temperatura ambiente, a solução foi particionada entre acetato de etil (50 mL) e carbonato de sódio aquoso saturado. As 20 camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (2 x 50 mL). As orgânicas foram secas com MgSCL, filtradas, e o solvente foi retransportado sob vácuo para gerar o produto bruto como um resíduo castanho. Diclorometano (3 mL) e dietil éter (5 mL) foram adicionados, e o sólido branco resultante foi filtrado e lavado com dietil éter adicionando para gerar N-(4-amino-2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-Íl)-lH-pÍrazol-3- il)pÍrimidin-5-il)acetamida (24 mg, 0,061 mmol, 79 % de rendimento) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 08,42 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,66 (br s, 1H), 7,34 (s, 5 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,01-6,96 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,56 (d, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,57 (br s, 2H), 2,12 (s, 3H). Composto 1-118
Figure img0207
Este composto foi sintetizado como um sólido verde claro (13% de rendimento em 10 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F começando com Intermediário 7. A reação de ciclização (etapa 4) foi conduzida em etanol anidro,NMR (400 MHz, CDCI3) 08,42 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,59 (br s, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,84-5,75 (m, 1H), 5,20-5,09 (m, 2H), 3,86-3,84 (m, 2H), 1,21-1,17 (m, 2H), 0,96-0,93 (m, 2H). Composto 1-119
Figure img0208
A uma solução de 5-(l-(alliloxÍ)cÍclopropil)-2-(l-(2-fluorbenzÍl)-5-(isoxazol-3-il)- lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (1-118) (50 mg, 0,12 mmol), acetato de sódio (20 mg, 0,26 mmol), e cloreto de paládio(II) (21 mg, 0,12 mmol) em ácido acético (0,6 mL) foi 20 adicionado paládio tetraquistrifenilfosfina (17 mg, 0,015 mmol), seguido de benzenossulfinato de sódio (48 mg, 0,29 mmol), A mistura heterogênea foi agitada sob argônio a 50 °C durante 1,75 horas. Acetato de etil foi adicionado (3 mL) e a suspensão resultante foi filtrada. O solvente foi retransportado sob vácuo e 0 sólido laranja bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (metanol em die lo ro metano) para gerar l-(4- 25 amino-2-(l-(2-fluorbenzÍl)-5 -(isoxazol-3- il)-1 H-pirazol-3- il)pir im idin-5-Í l)ciclopropanol (28 mg, 0,071 mmol, 62% de rendimento) como um sólido castanho,1H NMR (400 MHz, CD3OD) 08,76 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,42 (s, 1H) 7,29-7,23 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,87-6,82 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 1,10-1,07 (m, 2H), 0,94-0,91 (m, 2H). Composto 1-110
Figure img0209
Este composto foi sintetizado como um sólido amarelo (6% de rendimento em 4 etapas) seguindo 0 Procedimento Geral F usando Intermediário 7 como o composto inicial. Etanol foi usado como solvente, juntamente com um equivalente de etil (etoximetileno)- cianoacetato e um equivalente de DBU na reação de ciclização (etapa 4) que foi realizada a 100 °C. ]H NMR (400 MHz, 4/-DMSO) 09,04 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,93-6,85 (m, 1H), 5,87 (s, 2H) ppm. Composto 1-130
Figure img0210
Este composto foi sintetizado como um sólido amarelo (44% de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando Intermediário 7 como o composto inicial. Etanol foi usado como solvente, juntamente com um equivalente de 2- (etoximetileno)malononitrila e um equivalente de base de Hunig na reação de ciclização (etapa 4) que foi realizada em temperatura ambiente. 'H NMR (400 MHz, J-DMSO) 09,01 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,16-7,10 (m, 1 H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,81-6,75 (m, 1H), 5,83 (s, 2H) ppm. Composto 1-131
Figure img0211
Uma mistura de Composto 1-130 (150 mg) e HC1 (10,09 ml, 4,0 M em dioxano) em etanol (4,2 ml) foi aquecida a 100 °C durante 24 h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada para gerar um sólido branco. O sólido bruto foi purificado usando cromatografia com SÍO2 (acetona/hexanos) para gerar 1-131 como um sólido branco (34 %). 'H NMR (400 MHz, ÍÍ-DMSO) 09,07 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 1H), 6,88-6,81 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 1,30 (t, 3H) ppm. Composto 1-132
Figure img0212
Em um frasco selado, uma mistura de Composto 1-130 (130 mg), ácido acético (1,0 ml), ácido sulfúrico (1 ml) e água (0,4 ml) foi aquecida a 85 °C durante 2 dias. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e o precipitado tratado com excesso de bicarbonato de sódio. O pH da mistura foi acidificado para pH = 3 e extraída com acetato de etil (100 ml). A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar 1-132 como um sólido amarelo (72%). ]H NMR (400 MHz, J-DMSO) 69,23 (s, 1H), 8,66-8,63 (m, 1H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,09-6,98 (m, 1H), 6,05 (s, 2H) ppm. Composto 1-136
Figure img0213
Uma mistura de Composto 1-132 (80 mg), cloridrato de A-(3-dimetilaminopropil)- /V'-etilcarbodiimida (101 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (81 mg), base de Hunig (147 μl) e 2-metilpropan-2-amina (33,2 μl, 0,316 mmol) em DMF (4,2 ml) foi agitada a 25 °C durante 24 h. A mistura foi diluída com acetato de etil (100 ml). A camada orgânica foi lavada com IN HC1 (50 ml x 2), solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml x 2) e finalmente com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada para gerar um sólido branco. O sólido bruto foi purificado usando cromatografia com SiO; (acetato de etil/hexanos) para gerar 1-136 como um sólido branco (39 %). ’H NMR (400 MHz, CDCI3) 68,53 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,21-7,13 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 6,97-6,89 (m, 1H), 6,79-6,73 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,97 (s, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm. Composto 1-138
Figure img0214
Esse foi sintetizado como um sólido branco (28% de rendimento em 4 etapas) seguindo 0 Procedimento Geral F usando etil l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-lH- pirazol-3-carboxilato (Intermediário 7) como composto inicial. Etanol foi usado como solvente, juntamente com um equivalente de dietil etoximetilenomalonato na reação de ciclização (etapa 4) que foi realizada a 70 °C. 3H NMR (400 MHz, J-DMSO) 013,13 (ó, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,39-7,31 (m, 1H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 1 H), 7,07-6,97 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 1,29 (s, 3H) ppm. Composto 1-133
Figure img0215
A uma suspensão fria de 1-138 (74,3 mg) em THF (18 ml) a -20 °C e sob argônio, foi adicionado, muito lentamente, brometo de metilmagnésio (0,24 ml, 3,0 M em dietil éter). A mistura foi retransportada do banho com gelo seco e acetona e aquecida para temperatura ambiente e agitada nesta temperatura durante 30 min adicionais. A mistura subsequentemente se tornou verde. A mistura foi vertida no acetato de etil (300 ml) e lavada com solução saturada de cloreto de amónio (50 ml). A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar o sólido amarelo. Esse foi seco sob vácuo e tratado com uma quantidade mínima de metanol. Metanol foi decantado e o precipitado sobressalente foi coletado e seco para gerar 1-133 (38 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado, 'fl NMR (400 MHz, J-DMSO) 012,46 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,15-7,09 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 5,19 (s, 1H), 1,47 (s, 6H) ppm. Composto 1-140
Figure img0216
Uma mistura heterogênea contendo 1-138 (300 mg), oxicloreto de fósforo (V) (0,16 ml) e DMF (10 μl) em tolueno (15 ml) foi aquecida a 95 °C durante 18 h. Essa foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob vácuo para gerar o Composto 1-140 (100% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ô9,19 (s, 1H), 8,47-8,45 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,23-7,10 (m, 1H), 7,02-6,92 (m, 2H), 6,88-6,80 (m, 1H), 6,60-6,59 (m, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,43 (q, 2H), 1,40 (t, 3H) ppm. Composto 1-134
Figure img0217
A uma solução de 1-140 (375 mg) em THF (2,2 ml), foi adicionado uma mistura de base de Hunig (0,6 ml) e 4-metoxibenzilamÍna (0,14 ml) em THF (2,2 ml). A mistura foi agitada a 25 °C durante 24 h. A mistura foi diluída em acetato de etil (100 ml) e sequencialmente lavada com solução saturada de cloreto de amónio (50 ml) em seguida com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada para gerar um sólido branco. O sólido bruto foi purificado usando cromatografia com SÍO2 (acetato de etil/hexanos) para gerar 1-134 como um sólido branco (54 %). NMR (400 MHz, d- DMSO) 69.12 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,67 (t, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,39- 7,32 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,16-7,11 (s, 1H), 6,96-6,90 (s, 1H), 6,85- 6,81 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 4,73 (d, 2H), 4,32 (q, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,32 (t, 3H) ppm. Composto 1-135
Figure img0218
A uma solução fria e límpida de 1-134 (165 mg) em THF (3,0 ml) a -20 °C sob argônio, foi adicionado brometo de metilmagnésio (1,0 ml, 3,0 M em dietil éter) gota-a- gota. A mistura se tornou amarela. A temperatura foi mantida a -20 °C durante 4 h. A essa mistura fria, foi adicionado uma solução saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etil (50 ml x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secas e filtradas para gerar um sólido bruto. O sólido bruto foi purificado usando cromatografia com SÍO2 (acetato de etil/hexanos) para gerar 1-135 (48 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 68,43 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,30- 7,27 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,04-6,97 (m, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,84-6,81 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,70 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,60 (s, 6H) ppm. Composto 1-137
Figure img0219
A uma mistura de Composto 1-135 (55 mg) em acetonitrila (0,71 ml) e ácido acético (0,71 nd), foram adicionadas nitrato de amónio e cério (IV) (293 mg) seguido de água (0,71 ml). A mistura foi agitada durante 24 h. A mistura foi diluída em acetato de etil (100 ml) e lavada com 1 N NaOH (50 ml). A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar produto bruto. O sólido bruto foi purificado usando cromatografia com SÍO2 (acetato de etil/hexanos) para gerar 1-137 (28% de rendimento) como um sólido amarelo claro. ' H NMR (400 MHz, CDCh) 68.53 (s, 1H), 8,46-8,44 (m, 1H), 8,27 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,23-7,14 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 3H), 6,87-6,79 (m, 1H), 6,62-6,60 (m, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,81 (s, 6H) ppm. Composto 1-127
Figure img0220
Este composto foi sintetizado como um sólido amarelo claro (3 % de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando Intermediário 7 como o composto inicial. Não foram usados solventes ou aditivos na reação de ciclização (etapa 4). NMR (400 MHz, CDCI3) Ô 8,72 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,21 (br s, 2H). Composto 1-128
Figure img0221
Este composto foi sintetizado como um sólido laranja claro (26 % de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando Intermediário 7 como um composto inicial. Não foram usados solventes ou aditivos na reação de ciclização (etapa 4). ’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,82 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,26- 7,22 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,02 (s, 2H). Composto 1-129
Figure img0222
Este composto foi sintetizado como um sólido marrom (6 % de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando Intermediário 7 como 0 composto inicial. Não foram usados solventes ou aditivos na reação de ciclização (etapa 4). ’ll NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,40 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,73 (t, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,18 (br s, 2H), 3,14-3,06 (br m, 4H), 1,98- 1,90 (br m, 4H); MS πi/z; 406,1 (M + 1). Composto 1-120
Figure img0223
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (20% de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando Intermediário 7 como o composto inicial. As condições da ciclização (etapa 4) consistiram de agitar a 3-(dimetilamÍno)-2- (metilsulfonil)acrilo nitrila (3 equiv), DBU (1 equiv), e a amidina (1 equiv) em piridina a 110 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) 09,11 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,36- 7,30 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,11 (ddd, 1H), 6,86 (ddd, 1H), 5,93 (s, 2H), 3,28 (s, 3h) ppm. Composto 1-121
Figure img0224
Este composto foi sintetizado como um sólido esbranquiçado (1% de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando Intermediário 7 como o composto inicial. As condições da ciclização (etapa 4) consistiram de agitar a 3-(dimetilamino)-2- (tiofen-3-il)acrilonitrila (3 equiv) e a amidina (1 equiv) pura a 110 °C. 1H NMR (400 MHz, CDCh) Ô8,44 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,27- 7,24 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,02 (ddd, 1H), 6,96 (ddd, 1H), 6,78 (ddd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,58 (bs, 2H) ppm. Composto 1-122
Figure img0225
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (8,5% de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando Intermediário 7 como o composto inicial. As condições da ciclização (etapa 4) consistiram de agitar a 3-(dimetilamino)-2- 5 fenilacrilo nitrila (3 equiv), DBU (1 equiv), e a amidina (1 equiv) em piridina a 110 °C. *H NMR (400 MHz, CDCh) 08,40 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,48-7,38 (m, 5H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,00-6,87 (m, 2H), 6,79-6,70 (m, 1H), 6,60-6,55 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,30 (bs, 1H) ppm. Exemplo 8: Procedimento Geral G
Figure img0226
Uma solução do requerido l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-lH-pirazol-3- carboximidamida (1 equiv) e β-cetoester (1 equiv) apropriado em tolueno foi aquecida a 110 °C até o consumo da matéria-prima ser concluído. A evaporação do solvente sob vácuo, seguido de purificação através de cromatografia de sílica gel usando os solventes 15 apropriados, gerou a pirimidina XI desejada. A uma solução de XI em tolueno foi adicionado cloreto de fosforil (2,4 equiv), seguido de uma quantidade catalítica de N,N- dimetilformamida. A solução foi aquecida a 90 °C até a conclusão do consumo da matéria- prima ser observada. A suspensão resultante foi particionada entre água e acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil. As orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas, e o solvente foi retransportado sob vácuo para gerar o resíduo bruto. A purificação por cromatografia de sílica gel usando o sistema de solvente apropriado gerou o intermediário cloreto de aril X2. A conversão da aminopirimidina X3 desejada foi alcançada tratando cloreto de X2 com amónia 7N em metanol (100-150 equiv) e aquecendo a solução a 110 °C durante 4 h. O solvente foi retransportado sob vácuo e a purificação do resíduo bruto por cromatografia de sílica gel (metanol em diclorometano) gerou a aminopirimidina X3 desejada.
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com Procedimento Geral G Composto 1-111
Figure img0227
Este composto foi sintetizado adequadamente como um sólido branco (18% de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral G usando etil l-(2-fluorbenzil)-5- (isoxazol-3-Íl)-lH-pÍrazol-3-carboxilato como o composto inicial. 'li NMR (400 MHz, CDCls) 08,40 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,74-6,71 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,13 (br s, 2H), 2,40 (s, 3H). Composto 1-116
Figure img0228
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (9,2% de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral G usando o requerido etil l-(2-fluorbenzil)-5- (Ísoxazol-3-il)-lH-pirazol-3-carboxilato como o composto inicial. *H NMR (400 MHz, CDC13) 09,29 (br s, 1H), 8,72-8,70 (m, 1H), 8,48 (dt, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,71 (br s, 2H). Composto 1-117
Figure img0229
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (13% de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral G usando etil l-(2-fluorbcnzil)-5-(isoxazol-3-il)- lH-pÍrazol-3-carboxilato como o composto inicial, 'H NMR (400 MHz, CDCI3) ô8,44 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,81 (t, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,01 (s, 2H).
Exemplo 9: Preparação do composto 1,3-diamina 1-103 Composto 1-103
Figure img0230
A uma solução de l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-lH-pirazol-3- carboximidamida (50 mg, 0,18 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionado malononitrila (35 mg, 0,53 mmol). Após aquecimento da solução a 110 °C durante 6 horas, 0 solvente foi retransportado sob vácuo para gerar 0 produto bruto como um óleo vermelho. A purificação por cromatografia de sílica gel (0-10% metanol em dicloro metano) gerou 2-(l- (2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-lH-pirazol-3-il)pirimÍdÍna-4,6-diamÍna (1-103, 20 mg, 0,056 mmol, 32% de rendimento) como um sólido rosa. 1H NMR (400 MHz, CDCU) 08,45 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,74-6,71 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,90 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 5,03 (br s, 4H). Exemplo 10: Os compostos seguintes foram sintetizados com os procedimentos revelados acima. Composto 1-194
Figure img0231
O Composto 1-194 foi sintetizado como um sólido branco (24% de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando etil l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)- lH-pirazol-3-carboxilato (Intermediário 7) como o composto inicial. A reação de 5 ciclização (etapa 4) foi conduzida em etanol na presença de um equivalente de dietil 2- (etoxímetíleno)malonato e um equivalente de .VjV-diisopropilctilamina. ]H NMR (400 MHz, DMSO-í/6) 5 9,11 (d, 1H), 8,54 (bs, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,23 (S, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 7,05-6,94 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 1,26 (t, 3H). Composto 1-154
Figure img0232
Composto 1-154 foi sintetizado como um sólido esbranquiçado (8% de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando etil l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3- il)-lH-pÍrazol-3-carboxilato (Intermediário 7) como composto inicial. Etanol foi usado 15 como solvente, juntamente com um equivalente de etil cianoacetato e quatro equivalentes de etóxido de sódio na reação de ciclização (etapa 4) que foi realizada a 90 °C. 'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 8,79 (d, IH), 7,45 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,14-7,03 (m, 2H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,97-6,80 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,31 (s, 1H). Composto 1-146
Figure img0233
O Composto 1-146 foi sintetizado com o processo descrito aqui. Uma solução de D4 (do Exemplo 7: Procedimento Geral F) (onde Rc = 2-oxazolil, e (JB)n = 2-fluor) (150 mg, 1 equiv), (Z)-2-(etoximetileno)-3-hidroxi-3-metilbutanenitrila (300 mg, 2 equiv) e DBU (147 μ L, 1 equiv) foi agitada a 90 °C em etanol durante 24 h. O solvente foi retransportado sob vácuo e a purificação por cromatografia de sílica gel (0-50% acetona em hexanos) gerou 15,0 mg (3 %) do composto desejado como um sólido branco. ]H NMR (400 MHz, CDOD3) 8,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,14-7,00 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,11 (s, 2H), 1,61 (s, 6H). Composto 1-173
Figure img0234
Composto 1-173 foi sintetizado como um sólido branco (5% de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando etil l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)- lH-pirazol-3-carboxilato (Intermediário 7) como o composto inicial. A reação de ciclização (etapa 4) foi conduzida em etanol na presença de três equivalentes de 3- (dimetilamino)-2-metoxiacrilonitrila e um equivalente de l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7- eno. 'H NMR (400 MHz, DM SO-dó) δ 9,08 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,97-6,69 (bs, 2H), 5,87 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). Composto 1-180
Figure img0235
O Composto 1-180 foi sintetizado como um sólido marrom claro (42%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de oxazol-4-carbonil (1,5 equiv) em uma solução de DCM/piridina (2:1). (A purificação foi realizada usando cromatografia com SÍO2 empregando um gradiente de 0-15% MeOH/DCM seguido de um tratamento a base de EtOAc e NH4CI). H NMR (400 MHz, DMSO-ító) 09,70 (s, 1H), 9,07 (d, 1H), 8,78-8,76 (m, 1H), 8,60-8,58 (m, 1H), 8,21-8,19 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,93 (bs, 2H), 6,87-6,81 (m, 1H), 5,88 (s, 2H). Composto 1-175
Figure img0236
O Composto 1-175 foi sintetizado como um sólido rosa claro (35%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de isoxazol-3-carbonil (1,3 equiv) em uma solução de DCM/piridina (2:1). (A purificação foi realizada usando cromatografia com SÍO2 empregando um gradiente de 0-15% MeOH/DCM seguido de um tratamento a base de EtOAc e NH4CI). *H NMR (400 MHz, CDC13) 08,53 (s, 2H), 8,44 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,17 (q, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,68 (bs, 2H). Composto 1-189
Figure img0237
O Composto 1-189 foi sintetizado como um sólido branco (27%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de tiazol-2-carbonil (0,8 equiv) em uma solução de DCM/piridina (2:1). (A purificação foi realizada usando cromatografia com SÍO2 empregando um gradiente de 0-15% MeOH/DCM seguido de um tratamento a base de EtOAc e NH4CI). 'H NMR (400 MHz, DMSO-r/6) 010,25 (bs, 1H), 9,07 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,10 (q, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 2H), 7,08 (bs, 1H), 6,87-6,81 (m, 1H), 5,89 (s, 2H). Composto 1-188
Figure img0238
O Composto 1-188 foi sintetizado como um sólido castanho (55%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de oxazol-5-carbonil (2,2 equiv) em uma solução de DCM/piridina (2:1), (A purificação foi realizada usando cromatografia com SÍO2 empregando um gradiente de 0-15% MeOH/DCM seguido de um tratamento a base de EtOAc e NH4CI). ’H NMR (400 MHz, DMSO-t/6) 09,93 (bs, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,27- 7,20 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 7,09 (bs, 2H), 6,90-6,83 (m, 1H), 5,90 (s, 2H). Composto 1-263
Figure img0239
O Composto 1-263 foí sintetizado com o processo descrito aqui. Uma mistura de Composto 1-107 (40 mg, 0,103 mmol) em ácido acético-<Z4 (3,1 mL) foi aquecida a 110 °C durante 24 h. Após resfriar para temperatura ambiente, a solução foi particionada entre acetato de etil (50 mL) e carbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (2 x 50 mL). As orgânicas foram secas com MgSCb, filtradas, e o solvente foi retransportado sob vácuo para gerar o produto bruto como um resíduo castanho. Diclorometano (3 mL) e dietil éter (5 mL) foram adicionados, e o sólido castanho resultante foí filtrado e lavado com dietil éter adicional para gerar o composto desejado (24 mg, 58 % de rendimento) como um sólido castanho. ’H NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 9,25 (bs, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 6,92 (bs, 2H), 6,88-6,82 (m, 1H), 5,89 (s, 2H). Composto 1-203
Figure img0240
O Composto 1-203 foi sintetizado como um sólido branco (11% de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral F usando etil l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)- lH-pirazol-3-carboxilato (Intermediário 7) como um composto inicial. Etanol foi usado como solvente, juntamente com três equivalentes de etil 2-fluor-3-oxobutanoato e dois equivalentes de N,N-diisopropiletilamina na reação de ciclização (etapa 4) que foi realizada a 90 °C. 'H NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ 9,09 (df 1H), 7,60 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 6,97-6,80 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 2,26 (d, 3H). Composto 1-196
Figure img0241
Uma solução de D4 (do Exemplo 7: Procedimento Geral F) (onde Rc = 3-isoxazolil, e (JB)n = 2-fluor) (85 mg, 1 equiv) e etil 3-(dimetilamino)-2-(metilsulfonil)acriLato (65,9 mg, 1 equiv) foi agitada a 90 °C em etanol durante 14 h. O solvente foi retransportado sob vácuo. O precipitado bruto foi suspenso em metanol, coletado por filtração, lavado com uma quantidade mínima de dietil éter e metanol e seco sob vácuo para gerar 58,0 mg (47,1%) do composto desejado como um sólido branco. H NMR (400 MHz, DMSO-í/6) 9,05 (d, 1H), 8,42 (bs, 1H), 8,23 (s, IH), 7,52 (s, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 5,88 (s, 2H), 3,13 (s, 3H). Composto 1-217
Figure img0242
O Composto 1-217 foi sintetizado com um processo descrito aqui. Uma solução de D4 (do Exemplo 7; Procedimento Geral F) (onde Rc = 3-isoxazolil, e (JB)n = 2-fluor) (85 mg, 1 equiv), etil 3-(dime tilam Íno)-2-(fenÍlsulfonil)acrilato (74,9 mg, 1 equiv) e NJV- diisopropiletilamina (46 μL, 1 equiv) foi agitada a 100 °C em etanol durante 24 h. O solvente foi retransportado sob vácuo. O precipitado bruto foi suspenso em metanol,
O Composto I-241 foi sintetizado como descrito aqui. Uma solução de D4 (do Exemplo 7: Procedimento Geral F) (onde Rc = 3-isoxazolil, e (JB)n = 2-fluor) (86,7 mg, 1 equiv), etil 3-(dimetilamino)-2-(4-fluorfenilsulfonil)acrilato (81,0 mg, 1 equiv) e N,N- diisopropiletilamina (47 μL, 1 equiv) foi agitada a 100 °C em etanol durante 24 h. O solvente foi retransportado sob vácuo e purificação por cromatografia de sílica gel (0-20% acetato de etil em hexanos) gerou 14 mg (11%) do composto desejado como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,78 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,18-8,12 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,00 (s, 2H). Composto I-253
Figure img0243
O Composto I-253 foi sintetizado como descrito aqui. Uma solução de D4 (do Exemplo 7: Procedimento Geral F) (onde Rc = 3-isoxazolil, e (JB)n = 2-fluor) (86,9 mg, 1 equiv), etil 2-(4-clorofenilsulfonil)-3-(dimetilamino)acrilato (86 mg, 1 equiv) e N,N- diisopropiletilamina (47 μL, 1 equiv) foi agitada a 100 °C em etanol durante 24 h. O solvente foi retransportado sob vácuo. O precipitado bruto foi suspenso em metanol, coletado por filtração, lavado com uma quantidade mínima de dietil éter e metanol e seco sob vácuo para gerar 53,9 mg (42,6 %) do composto desejado como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 9,13 (s, 1H), 8,74 (bs, 1H), 8,05-8,01 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,38-7,17 (m, 3H), 7,11 (t, 1H), 6,93 (bs, 1H), 5,97 (s, 2H). Composto I-242
O Composto 1-241 foi sintetizado como descrito aqui, Uma solução de D4 (do Exemplo 7: Procedimento Geral F) (onde Rc = 3-isoxazolil, e (JB)n = 2-fluor) (86,7 mg, 1 equiv), etil 3-(dimeti lamino )-2-(4-fluorfenilsulfonÍl)acrila to (81,0 mg, 1 equiv) e N,N- diisopropiletilamina (47 μL, 1 equiv) foi agitada a 100 °C em etanol durante 24 h. O solvente foi retransportado sob vácuo e purificação por cromatografia de sílica gel (0-20% acetato de etil em hexanos) gerou 14 mg (11%) do composto desejado como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,78 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,18-8,12 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,94- 6,89 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,00 (s, 2H). Composto I-253
Figure img0244
O Composto 1-253 foi sintetizado como descrito aqui. Uma solução de D4 (do Exemplo 7: Procedimento Geral F) (onde Rc = 3-isoxazolil, e (JB)n = 2-fluor) (86,9 mg, 1 equiv), etil 2-(4-clorofenilsulfonil)-3-(dimetilamino)acrilato (86 mg, 1 equiv) e N,N- diisopropiletilamina (47 μL, 1 equiv) foi agitada a 100 °C em etanol durante 24 h. O solvente foi retransportado sob vácuo. O precipitado bruto foi suspenso em metanol, coletado por filtração, lavado com uma quantidade mínima de dietil éter e metanol e seco sob vácuo para gerar 53,9 mg (42,6 %) do composto desejado como um sólido esbranquiçado. ’H NMR (400 MHz, DMSO-dó) 9,13 (s, 1H), 8,74 (bs, 1H), 8,05-8,01 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,38-7,17 (m, 3H), 7,11 (t, 1H), 6,93 (bs, 1H), 5,97 (s, 2H). Composto 1-242
Figure img0245
O Composto 1-242 foi sintetizado como descrito aqui. Uma solução de D4 (do Exemplo 7: Procedimento Geral F) (onde Rc = 3-isoxazolil, e (JB)n = 2-fluor) (85,0 mg, 1 equiv), etil 2-(2,5-diclorofenilsulfonil)-3-(dimetilamino)acrilato (93 mg, 1 equiv) e NJV- diisopropiletilamina (46 μL, 1 equiv) foi agitada a 100 °C em etanol durante 24 h. O solvente foi retransportado sob vácuo. O precipitado bruto foi suspenso em metanol, coletado por filtração, lavado com uma quantidade mínima de dietil éter e metanol e seco sob vácuo para gerar 49,4 mg (34 %) do composto desejado como um sólido branco. ]H NMR (400 MHz, DMSO-rtó) 9,04 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,30 (bs, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,71- 7,65 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,22-7,16 (m 1H), 7,11-7,05 (m, 1H), 6,84-6,79 (m, 1H), 5,86 (s, 2H). Composto 1-210
Figure img0246
O Composto 1-210 foi sintetizado como descrito aqui. Uma solução de D4 (do Exemplo 7: Procedimento Geral F) (onde Rc = 3-isoxazolil, e (JD)n = 2-fluor) (50 mg, 1 equiv) e sódio (E)-(2-oxodihÍdrofuran-3(2H)-ilindeno)metanolato (21 mg, 1 equiv) foi agitada a 100 °C em etanol durante 24 h. O solvente foi retransportado sob vácuo e purificação por cromatografia de sílica gel (0-20% metanol em diclorometano) gerou 15 mg (20 %) do composto desejado como um sólido branco, 'll NMR (400 MHz, CD3OD) Ô 8,79 (d, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36-7,23 (m, 2H), 7,14-7,00 (m, 3H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,77 (t, 2H), 2,69 (t, 2H). Composto 1-158
Figure img0247
Composto 1-158 foi sintetizado como descrito aqui.
Etapa 1. Síntese de (Z)-4-(etoximeíileno)-2-feniloxazol-5(4H)-ona: A uma mistura de ácido 2-benzamido acético (2,5 g, 13,8 mmol), DM AP (0,017 g, 0,138 mmol) e trietoximetano (2,3 ml, 13,8 mmol), foi adicionado anidrido acético (2,6 ml, 27,6 mmol). A mistura foi aquecida a 140 °C durante 30 min. O solvente foi retransportado sob vácuo e purificação por cromatografia de sílica gel (0-30% acetato de etil em hexanos) gerou 1,4 g (47 %) de (Z)-4-(eloximetileno)-2-feniloxazol-5(4H)-ona como um sólido laranja. 'H NMR (400 MHz, CDCh) 8,09-8,04 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 4,43 (q, 2H), 1,49 (t, 3H).
Etapa 2. Síntese de Composto 1-158: uma solução de D4 (do Exemplo 7: Procedimento Geral F) (onde Rc = 3-isoxazolil, e (JB)n = 2-fluor) (150 mg, 1 equiv), (Z)-4- (etoxÍmetileno)-2-feniloxazol-5(4H)-ona (114 mg, 1 equiv) e trietilamina (147 pL, 2 equiv) foi agitada a 90 °C em etanol durante 24 h. O- solvente foi retransportado sob vácuo e purificação por cromatografia de sílica gel (0-20% metanol em diclorometano) gerou 24 mg (10 %) do composto desejado como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) 9,40 (bs, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,81 (bs, 1H), 7,98-7,92 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,49-7,7,31 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,00 (bs, 1H), 5,97 (s, 2H). Composto 1-170
Figure img0248
O Composto 1-170 foi sintetizado como descrito aqui.
A uma mistura fria de 2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-lH-pirazol-3- Íl)pÍrÍmidin-4-ol O Composto 1-160 (100 mg, 1 equiv) em ácido acético (102 μl, 6 equiv) a 0 °C, foi adicionado ácido nítrico (79 μl, 6 equiv). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 1 h. A reação foi vertida em gelo e interrompida com solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml). A mistura foi extraída com acetato de etil (100 ml). A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um sólido branco. O sólido foi suspenso em metanol, coletado por filtração e lavado com uma quantidade mínima de metanol para gerar 48 mg (42 %) do produto desejado como um sólido branco. NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) 9,15 (d, 1H), 8,31-8,25 (m, 1H), 8,02 (bs, 1H), 8,00-7,96 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,34 (bs, 1H), 6,01 (s, 2H). Composto 1-192
Figure img0249
O Composto 1-192 foi sintetizado como descrito aqui.
A uma solução de 2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(Ísoxazol-3-iI)-lH-pirazoI-3-il)pirimidin- 4-oi o Composto 1-160 (276 mg, 1 equiv) em ácido acético (4 ml) a 0 °C, foi adicionado bromo (59 μl, 1,4 equiv). A mistura foi retransportada do banho de gelo e agitada a 25 °C durante 3 h. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi lavado com uma quantidade mínima de metanol e acetona. O precipitado foi coletado por filtração para gerar uma mistura da matéria-prima bem como o desejado 2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol- 3-il)-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-ol. Repetindo e submetendo o sólido sob condições de bromação gerou 202 mg (59 %) do produto desejado como um sólido branco. ]H NMR (400 MHz, DMSO-ító) 9,10 (d, 1H), 8,40 (bs, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,247,17 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H), 5,90 (s, 2H). Composto 1-216
Figure img0250
O Composto 1-216 foi sintetizado como descrito abaixo.
Etapa 1. Síntese de 2-(l-(2-fluorbenzU)-5-(isoxazol-3-il)-lH-pirazol-3-U)-5- (trifíuormetil} -5.6-dihidropirímidin-4flH) -ona: Uma mistura de D4 (do Exemplo 7:
Procedimento Geral F) (onde Rc = 3-isoxazolil, e (JB)n = 2-fluor) (500 mg, 1 equiv), ácido 2-(trifluormetil)acrílico (218 mg, 1 equiv) e anidrido acético (2,9 ml, 20 equiv) foi aquecida a 100 °C durante 1 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para gerar um óleo espesso. O óleo foi purificado por cromatografia de coluna para gerar 372 mg (59%) de 2- (l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-lH-pirazol-3-il)-5-(trifluormetil)-5,6-dÍhidropirimidÍn- 4(lH)-ona. 'H NMR (400 MHz, CDCh) 8,87 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,04-6,92 (m, 3H), 6,60 (s, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,12-3,99 (m, 2H), 3,29-3,25 (m, 1H).
Etapa 2. Síntese de Composto 1-216: Uma mistura de 2-(l-(2-fluorbenzil)-5- (isoxazol-3-il)-lH-pirazol-3-il)-5-(trifluormetÍl)-5,6-dihidropÍrimidin-4(lH)-ona (131 mg, 1 equiv) e bromo (17 ml, 1 equiv) em ácido acético (6,4 ml) foi aquecida a 100 °C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para gerar óleo. Foi tratada com dietil éter. O precipitado formado foi filtrado, seco, lavado com uma quantidade mínima de metanol aquecido e seco sob vácuo para gerar 42,9 mg (33 %) do produto desejado como um sólido branco. ’H NMR (400 MHz, DMSO-ÍZ6) 8,81 (d, 1H), 8,38 (bs, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,99 -6,93 (m, 1H), 6,93-6,92 (m, 1H), 6,03 (s, 2H). Composto 1-224
Figure img0251
O Composto 1-224 foi sintetizado como descrito abaixo.
A solução de 2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-ol Composto 1-160 (56 mg, 1 equiv) e ácido sulfuroclorídrico (552 μl) em um frasco selado 5 foi aquecida a 100 °C durante 30 min. A mistura foi diluída em acetato de etil (50 ml) e lavada com água (50 ml). A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar 79 mg de cloreto de 2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-Íl)-lH-pirazoI-3-il)-4- hidroxipirimidina-5-sulfonil bruto como um sólido branco. O sólido foi combinadas com morfolina (47,4 μl, 3,3 equiv) e agitado a 25 °C durante 30 min. A mistura foi diluída em 10 acetato de etil (100 ml) e lavada com água (50 ml). A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar óleo bruto. A purificação por cromatografia de coluna (0 a 10% metanol em diclorometano) gerou 40 mg do produto desejado (45%) como um sólido branco. NMR (400 MHz, DMSO-rfô) 9,11 (d, 1H), 8,01 (bs, 1H), 7,74-7,67 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H) 7,22 (s, 1H), 6,33 (bs, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,52- 15 3,46 (m, 4H), 2,67-2,59 (m, 4H). Composto 1-147 O Composto 1-147 foi sintetizado como descrito aqui.
A solução de D4, (do Exemplo 7: Procedimento Geral F, onde Rc = 2-oxazolil, e (JB)n = 2-fluor) (1 equiv) e 3-(dimetilammo)-2-fluoracrilonitrila (3 equiv) foi agitada pura 20 a 110 °C durante 14 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de sílica gel (0 - 100% 7:1 acetonitrila:metanol em diclorometano) para gerar o composto desejado como um sólido (7%).
Figure img0252
]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,29 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42 (br. s, 2H), 7,30 - 7,34 (m, 2H), 7,20 (dt, 1H), 7,10 (tt, 1H), 6,91 (dt, 1H), 6,0 (s, 2H). Composto 1-148
A solução de D4, (do Exemplo 7: Procedimento Geral F, onde Rc = 2-oxazolil, e (JB)n = 2-fluor) (1 equiv) e terr-butil l-ciano-2-(dimetiIamino)vinilcarbamato foi agitada pura a 110 °C durante 14 h. A mistura de reação.foi purificada por cromatografia de sílica gel (0 - 100% 7:1 acetonitrila: metanol em diclorometano) para gerar o composto desejado 1-148 como um sólido (15,1%).
Figure img0253
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8,31 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,77 (dt, 1H), 6,69 - 6,72 (m, 1H), 6,10 (s, 2H), 5,61(br. s, 2H), 1,44 (s, 9H). Composto 1-269
A solução de D4, (do Exemplo 7: Procedimento Geral F, onde Rc = 2-oxazofi], e (JB)n = 2-fluor) (1 equiv) e 3-(dimetÍlamÍno)-2-(difenilmetilenoamino) acrilonitríla foi agitada em l,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (2 equiv) e piridina. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia de SÍO2 para gerar composto desejado 1-269 como um sólido (26,9%).
Figure img0254
1H NMR (400 MHz, CDC13) 7,76 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,47 - 7,51 (m, 2H), 7,36 - 7,42 (m, 2H), 7,31 - 7,35 (m, 4H), 7,11 - 7,18 (m, 4H), 6,96 (dt, 1H), 6,91 (dt, 1H), 6,74 (dt, 1H), 6,09 (s, 2H). Composto 1-149
A solução de Composto 1-148 (1 equiv) e 4N HC1 (50 equiv) foi agitada sob condições ambientes durante 2hr. A reação foi concentrada sob vácuo e triturada com etil éter para gerar o composto desejado 1-149 como um sólido (88%).
Figure img0255
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,06 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,28 - 7,33 (m, 1H), 7,05 - 7,13 (m, 2H), 6,98 - 7,01 (tt, 1H), 6,14 (s, 2H). Composto 1-151
Figure img0256
Ácido acético (500 equiv) foi adicionado ao Composto 1-149 e a solução foi agitada a 110 °C durante 14hr. A reação foi interrompida com carbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etil. Após a concentração, a mistura bruta foi triturada com etil éter para gerar o composto desejado 1-151 como um sólido (52,2%). NMR (400 MHz, CD3OD) 8,27 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,25 - 7,27 (m, 1H), 7,01 - 7,11 (m, 2H), 6,84 - 6,88 (m, 1H), 6,10 (s, 2H), 2,18 (s, 3H). Composto 1-155
A solução de D4, (do Exemplo 7; Procedimento Geral F, onde Rc = 2-oxazolil, e (J )n = 2-fluor) (1 equiv) e etil 2-cÍano-3-etoxiacrilato foi agitada em 1,8- Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (3 equiv) e etanol a 100 °C durante 14hr. A mistura de 5 reação foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia de sílica gel (0 a 100% acetato de etil/hexanos) para gerar composto desejado 1-155 como um sólido (8,4%).
Figure img0257
NMR (400 MHz, DMSO -^/6) 8,66 (br. s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,50 ' (s, 1H), 7,33 - 7,34 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,03 - 7,04 (m, 1H), 6,06 (s, 2H). Composto 1-186
A solução de Composto 1-149 (1 equiv) e cloreto de benzoil (2,5 equiv) foi agitada em uma mistura 2:1 de diclorometano para piridina. A reação foi interrompida com salmoura e extraída com diclorometano. A mistura bruta de reação foi triturada com etil éter para gerar composto desejado como um sólido (38,1%).
Figure img0258
]H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,37 (s, 1H), 8,01 - 8,05 (m, 3H), 7,60 - 7,64 (m, 2H), 7,52 - 7,56 (m, 2H), 7,34 (s, 1H),7,27 - 7,30 (m, 1H), 7,04 - 7,13 (m, 2H)6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,14 (s, 2H). Composto 1-190
O Composto 1-190 foi sintetizado como um sólido (23,1%) através da condensação do Composto 1-149 (1 equiv) e cloreto de tiazol-4-carbonÍl (2,5 equiv) em uma solução 2:1 de diclorometano e piridina. A reação foi interrompida com água para gerar um sólido cinza que foi então triturado com d iclorometano e acetato de etil para gerar o composto desejado 1-190 como um sólido.
Figure img0259
'll NMR (400 MHz, DMSO -dó) 9,89 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,07 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,30 - 7,32 (m, 1H), 7,19 - 7,24 (m, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,95 (br. s, 2H), 6,82 - 6,86 (m, 1H), 5,89 (s, 2H). Composto 1-191
O Composto 1-191 foi sintetizado como um sólido (52,6%) através da condensação do Composto 1-149 (1 equiv) e cloreto de pivaloil (2,5 equiv) em uma solução 2;1 de diclorometano e piridina. A reação foi interrompida com água e extraída com acetato de etil e concentrada sob vácuo. O produto desejado foi obtida cristalizando a mistura bruta usando diclorometano/etil éter como cossolventes.
Figure img0260
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,10 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,02-7,11 (m, 2H), 6,85-6,89 (m, 1H), 6,10 (s, 2H), 1,33 (s, 9H), Composto 1-197
A solução de D4, (do Exemplo 7: Procedimento Geral F, onde Rc = 2-oxazolil, e (JB )n = 2-fluor) (1 equiv) e etil 3-(dimetilamino)-2-fluoracrilato (3 equiv) foi agitada pura a 90 °C durante 14 hr. A purificação foi alcançada por cromatografia de süíca gel (0 a 100% acetato de etil em hexanos) para gerar o composto desejado 1-197 como um sólido (5,85%).
Figure img0261
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,03 (t, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,27 - 7,31 (m, 1H), 7,05 - 7,12 (m, 2H), 6,96 (dt, 1H), 6,13 (s, 2H). Composto 1-214
O Composto 1-214 foi sintetizado como um sólido (25%) através da condensação do Composto 1-149 (1 equiv) e 3-(trifluormetoxi)cloreto de benzoil (5 equiv) com uma quantidade catalítica de dimetilamino piridina em uma solução 2:1 de diclorometano e piridina. A mistura de reação foi precipitada com a adição de etil éter seguido de resfriamento a -20 °C. O composto desejado foi filtrado a vácuo.
Figure img0262
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,76 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,54 (td, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 1H), 7,02 - 7,12 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 5,97 (s, 2H). Composto 1-205
O Composto 1-205 foi sintetizado como um sólido (69,4%) através da condensação do Composto 1-149 (1 equiv) e cloreto de 3-(trifluormetil) benzoil com uma quantidade catalítica de dimetílaminopiridina em uma mistura 2:1 de diclorometano e piridina. A purificação foi realizada triturando a mistura bruta de reação com etil éter seguido de tratamento com salmoura e acetato de etil.
Figure img0263
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,76 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,25 - 7,30 (m, 1H), 7,02 - 7,12 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,84 - 6,86 (m, 1H), 5,97 (s, 2H). Composto 1-220 O Composto 1-220 foi sintetizado como um sólido (39,7%) através da condensação do Composto 1-149 (1 equiv) e cloreto de 2,6-dÍmetilbenzoil (1,5 equiv) com uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina em uma solução 2:1 de diclorometano e piridina. A purificação foi realizada triturando a mistura de reação com água e etil éter.
Figure img0264
*H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,77 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,23 - 7,29 (m, 2H), 7,03 - 7,14 (m, 4H), 6,86 - 6,89 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 2,42 (s, 6H). Composto 1-235
A solução de Composto 1-149 (1 equiv), ácido biciclo[2,2,l]hept-5-eno-2- carboxílico (2 equiv), N,N'-Diciclohexilcarbodiimida (2 equiv), trietilamina (5 equiv) e uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina em acetonitrila foi aquecida a 75 °C durante 14hr. A purificação foi alcançada por tratamento com água seguido de cromatografia de sílica gel (0 - 100% 7:1 acetonitrila:metanol em diclorometano) (36,3%). O Composto 1-235 foi gerado como mistura endo e exo, provavelmente ditado pela proporção original de isômeros encontrados na material-prima norboneno.
Figure img0265
'H NMR (400 MHz, CDCh) 8,42 (d, 1H), 8,29 (s, 0,5H), 8,16 (s, 0,5H), 7,80 (br. s, 0,5H), 7,50 (s, 0,5H), 7,34 (d, 1H), 7,15 (q, 1H), 6,90 - 7,00 (m, 2H), 6,73 (q, 1H), 6,57 (t, 1H), 6,31 (q, 0,5H), 6,21 (q, 0,25H), 6,15 (q, 0,5H), 6,05 (br. s, 1H), 5,98 - 6,00 (m, 0,5H), 5,94 (s, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,24 (s, 1H), 3,06 - 3,10 (m, 0,5H), 2,94 - 3,01 (m, 2H), 2,20 - 2,23 (m, 0,5H), 1,89 - 2,01 (m, 2H), 1,67 -1,72 (m, 1H), 1,42 - 1,49 (m, 2H), 1,28 - 1,37 (m, 3H), 1,08 - 1,17 (m, 1H). Composto 1-222 O Composto 1-222 foi sintetizado como um sólido (37,7%) através do acoplamento do Composto 1-149 (1 equiv), 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-N,7V,7\/'Àr'-tetrametilurônio hexafluorfosfato (2 equiv), ácido 2-(dimetilamino)benzoico (2 equiv) e base de Hunig (2 equiv) com uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina em acetonitrila. A purificação foi alcançada por precipitação de uma solução 1:1 de etil éter e água.
Figure img0266
’H NMR (400 MHz, CDjOD) 8,76 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,52 (dt, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 7,02 - 7,12 (m, 2H), 6,84 - 6,88 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 2,84 (s, 6H). Composto 1-271
A solução de D4, (do Exemplo 7: Procedimento Geral F, onde Rc = 2-oxazolil, e (JB)n = 2-fluor) (1 equiv) e etil 3-(dimetilamino)-2-(fenilsulfonÍl)acrilato (1,2 equiv) e base de Hunig (2 equiv) foi agitada em etanol a 100 °C durante 14hr. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel (0 a 100% acetato de etil em hexanos) para gerar o composto desejado 1-271 como um sólido (48,1%).
Figure img0267
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,72 (s, 1H), 8,04 (dd, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,59 (tt, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 6,99 - 7,07 (m, 2H), 6,85 (dt, 1H), 6,07 (s, 2H). Composto 1-272 A uma solução de ácido 1 -(trifluormetii)ciclopropanocarboxílico (10 equiv) em diclorometano foi adicionado cloreto de oxalil (9 equiv) e catalisador N,N- dimetilformamida. Assim que a evolução de gás cessou, essa mistura bruta de reação foi adicionada em porções a uma suspensão de Composto 1-149 (1 equiv) em diclorometano/piridina (1:1) até a conclusão do consumo da matéria-prima ser observada por LS/MS. A purificação através de cromatografia de sílica gel (0-10% metanol em diclorometano) seguida de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano gerou o composto desejado 1-272 como um sólido branco (20,1%).
Figure img0268
’H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,09 - 8,12 (m, 1H), 7,98 - 7,99 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,23 - 7,29 (m, 1H), 7,00 - 7,09 (m, 2H), 6,85 (dt, 1H), 6,08 (s, 2H), 1,52 - 1,53 (m, 2H), 1,38 (q, 2H). Composto 1-275
A uma solução de ácido l-metilciclopropanocarboxílico (10 equiv) em diclorometano foi adicionado cloreto de oxalil (9 equiv) e catalisador N,N- dimetilformamida. Assim que a evolução de gás cessou, essa mistura bruta de reação foi adicionada em porções a uma suspensão de Composto 1-149 (1 equiv) em diclorometano/piridina (1:1) até a conclusão do consumo da matéria-prima ser observada por LS/MS. A purificação através de cromatografia de silica gel (0-10% metanol em diclorometano) seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano gerou o composto desejado 1-275 como um sólido branco (20,2%).
Figure img0269
JH NMR (400 MHz, CDCh) 8,21 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (br. s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,13 - 7,16 (m, 1H), 6,97 - 7,02 (m, 1H), 6,92 - 6,97 (m, 1H), 6,73 - 6,76 (m, 1H), 6,11 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,33 (q, 2H), 0,74 (q, 2H). Composto 1-276 A uma solução de ácido 2,2-dÍfluor-l-metÍlciclopropanocarboxüico (10 equiv) em diclorometano foi adicionado cloreto de oxalil (9 equiv) e catalisador N,N- dimetilformamida. Assim que a evolução de gás cessou, essa mistura bruta de reação foi adicionada em porções a uma suspensão de Composto 1-149 (1 equiv) em diclorometano/piridina (1:1) até a conclusão do consumo da matéria-prima ser observada por LS/MS. A purificação através de cromatografia de sílica gel (0-10% metanol em diclorometano) seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano gerou o composto desejado 1-276 como um sólido branco (39,3%).
Figure img0270
'H NMR (400 MHz, CDCh) 8,23 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,26 (br. s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,13 - 7,17 (m, 1H), 6,99 (dt, 1H), 6,93 (dt, 1H), 6,75 (dt, 1H), 6,11 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 2,27 - 2,34 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,37 -1,43 (m, 1H). Composto 1-219
Figure img0271
O Composto 1-219 foi sintetizado como um sólido esbranquiçado (95%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de (S)-l -(2,2,2- trÍfluoracetÍl)pirrolidina-2-carbonil (2 equiv, adicionado como uma solução 0,1 M em diclorometano) em uma solução de diclorometano/piridina (1:1). A purificação foi realizada usando cromatografia com SÍO2 empregando um gradiente 0-10% MeOH/DCM seguindo um tratamento a base de DCM e NH4CI. NMR (400 MHz, CDC13) (todos os picos foram singletos amplos devido a restrição rotacional na ligação da amida) 8,64-8,50 (bs, 1H), 8,46-8,42 (bs, 1H), 7,35-7,30 (bs, 1H), 7,20-7,12 (bs, 1H), 7,00-6,88 (bs, 2H), 6,62-6,58 (bs, 1H), 5,94-5,86 (bs, 2H), 4,92-4,82 (bs, 1H), 3,88-3,76 (bs, 2H), 2,46-2,02 (bs, 4H) ppm. Composto 1-225
Figure img0272
O Composto 1-225 foi sintetizado como um sólido amarelo claro (95%) através da hidrólise de Composto 1-219 (1 equiv) com carbonato de potássio (1 equiv) em metanol. Após 10 minutos, a reação foi completa por análise de LC/MS. A mistura de reação foi concentrada para ~ 1/5 volume original, carregado com cloreto de amónio, e então extraído com DCM, A porção orgânica foi seca, filtrada, e concentrada. O material sólido (o composto desejado 1-225) não foi purificado posteriormente. ’H NMR (400 MHz, DMSO-J6) 13,00 (bs, 1H), 9,08 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,15 (dd, 1H), 3,24-3,20 (m, 1H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,29-2,26 (m, 1H), 1,81-1,74 (m, 1H), 1,68-1,63 (m, 2H) ppm. Composto 1-227
Figure img0273
O Composto 1-227 foi sintetizado como um sólido branco (78%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de (E)-2-metilbut-2-enoil (1,5 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada por precipitação direta do composto desejado em uma mistura 1:1 de dietil éter e água seguida por filtração. ’H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,76 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,68-6,63 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,85 (d, 3H) ppm. Composto 1-229
Figure img0274
O Composto 1-229 foi sintetizado como um sólido branco (77%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de (S)-3,3,3-trifluor-2-metoxi-2- fenilpropanoil (2 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia com SiCh empregando um gradiente 0-10% MeOH/DCM seguido por um tratamento baseado em dietil éter e água. ‘H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,76 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,51- 7,48 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,61 (s, 3H) ppm. Composto 1-232
Figure img0275
A uma solução de cloreto de 2-metiltetrahidrofiiran-2-carbonil (16 equiv) em diclorometano foi adicionado cloreto de oxalil (80 equiv) e catalisador N,N- dimetilformamida. Assim que a evolução de gás cessou, esse solvente foi retransportado sob vácuo. O ácido clorídrico bruto foi red isso Ivido em diclorometano e adicionado em porções a uma suspensão de Composto 1-107 (1 equiv) em diclorometano/piridina (2:1) até a ausência de matéria-prima ser observada por LC/MS. A purificação via cromatografia com SÍO2 empregando um gradiente 0-10% MeOH/DCM seguido por tratamento a base de DCM e NH4CI gerou o composto desejado 1-232 como um sólido esbranquiçado (71%). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,76 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,86-6,23 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,11-4,00 (m, 2H), 2,43-2,36 (m, 1H) 2,08-1,90 (m, 3H), 1,51 (s, 3H) ppm. Composto 1-238
Figure img0276
A uma solução de ácido l-cianociclopropanocarboxílico (10 equiv) em diclorometano foi adicionado cloreto de oxalil (9 equiv) e catalisador dimetilformamida. Assim que a evolução de gás cessou, essa mistura bruta de reação foi adicionada em porções a uma suspensão de Composto 1-107 (1 equiv) em diclorometano/piridina (1:1) até a conclusão do consumo da matéria-prima ser observada por LS/MS. A purificação via lavagem do sólido residual com dietil éter seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano (e subsequente concentração de orgânicos) gerou o composto desejado como um sólido amarelo (27%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) 9,41 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41-7,30 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7 Composto 1-239
Figure img0277
,11 (t, 1H), 7,03 (bs, 1H), 6,86 (t, 1H), 5,90 (s, 2H), 1,72-1,64 (m, 4H) ppm. O Composto 1-239 foi sintetizado como um sólido branco (56%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de cinamoil (1,5 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada por precipitação direta do composto desejado 1-239 em uma mistura 1:1 de dietil éter e água seguida por filtração. ]H NMR (400 MHz, DMSO-dó) 9,51 (bs, 1H), 9,08 (d, 1H), 8,58-8,55 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 3H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,10 (t, 2H), 6,87-6,81 (m, 2H), 5,89 (s, 2H) ppm. Composto 1-252
Figure img0278
A uma solução de ácido 2,2-difluorpentanoico (10 equiv) em diclorometano foi adicionado cloreto de oxalil (9 equiv) e catalisador N,N-dimetilformamida. Assim que a evolução de gás cessou, essa mistura bruta de reação foi adicionada em porções a uma suspensão de Composto 1-107 (1 equiv) em diclorometano/piridina (1:1) até a conclusão do consumo da matéria-prima ser observada por LS/MS. A purificação via lavagem do sólido residual com dietil éter seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano (e subsequente concentração de orgânicos) gerou o composto desejado I- 252 como um sólido castanho (26%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,76 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,84 (t, 1H), 5,96 (s, 2H), 2,24-2,11 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,04 (t, 3H) ppm. Composto 1-266
Figure img0279
O Composto 1-266 foi sintetizado como um sólido esbranquiçado (44%) através do 10 tratamento do Composto 1-160 (1 equiv) com N-clorosuccinimida (1 equiv) em DMF a 70 °C. A purificação foi realizada usando cromatografia com SiO2 empregando um gradiente de 0-100% acetato de etil/hexano seguido de um tratamento a base de acetato de etil e água. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 10,32 (bs, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,27 (s, 15 1H), 7,10-7,04 (m, 4H), 6,60 (d, 1H), 5,89 (s, 2H) ppm. Composto 1-268
Figure img0280
O Composto 1-268 foi sintetizado como um sólido branco (45%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 3-cloro-2,2-dimelilproponil (1,5 20 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada por precipitação direta do composto desejado em uma mistura 1:1 de dietil éter e água seguida por filtração. JH NMR (400 MHz, DMSO-J6) 9,00 (d, 1H), 9,04 (bs, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 5,87 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 1,29 (s 6H) ppm. Composto 1-141
Figure img0281
O Composto 1-141 foi sintetizado como um sólido marrom (34%, duas etapas) de forma semelhante ao Composto 1-94. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dó) 9,09 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,11-7,07 (m, 1H), 6,11 (s, 4H), 5,92 (s, 2H), 2,02 (s, 3H) ppm. Composto 1-152
Figure img0282
O Composto 1-152 foi sintetizado como um sólido esbranquiçado (95%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloridrato de 2-cloroetil carbono (1,1 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (1:1). A purificação foi realizada por precipitação direta do composto desejado com dietil éter seguido de um tratamento a base de acetato de etil e NH4CI (orgânico foi concentrado até próximo da secura então carregado com dietil éter). * H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,76-8,75 (m, 1H), 8,37 (bs, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29- 7,23 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,80 (t, 2H) ppm. Composto 1-153
Figure img0283
O Composto 1-153 foi sintetizado como um sólido branco (0,9%) através do tratamento do Composto 1-152 (1 equiv) com hidreto de sódio (2 equiv, 60% em óleo de dispersão) em THF. A purificação foi realizada usando cromatografia com SiO? 5 empregando um gradiente 0-10% MeOH/DCM seguido de um tratamento a base de EtOAc e NH4CI. '1-1 NMR (400 MHz, CD3OD) 8,76 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,58 (t, 2H), 3,95 (t, 2H) ppm. Composto 1-156
Figure img0284
O Composto 1-156 foi sintetizado como um sólido branco (55%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com 4-metoxÍcloreto de benzoil (1,25 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando 15 cromatografia com SÍO2 empregando um gradiente 0-10% MeOH/DCM seguido de um tratamento a base de DCM/EtOAc e NH4CI. * H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,77-8,75 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00-7,98 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,12-6,96 (m, 4H), 6,89-6,83 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 3,88 (s, 3H) ppm. Composto 1-157
Figure img0285
O Composto 1-157 foi sintetizado como um sólido branco (72%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de ciclohexanocarbonil (1,6 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia com SiCh empregando um gradiente 0-10% MeOH/DCM seguido de um tratamento a base de DCM/EtOAc e NH4CI. ’H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,76 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 2,49-2,41 (m, 1H), 1,97-1,30 (m, 10 H) ppm. Composto 1-162
Figure img0286
O Composto 1-162 foi sintetizado as um sólido cinza (80%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de picolinoil (2,5 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada por precipitação direta do composto desejado de uma mistura de dietil éter e hexano (20:1) e água seguida por filtração. ‘H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,77 (d, 1H), 8,74 -8,72 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,22- 8,20 (m, 1H), 8,05-8,01 (m, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,12- 7,02 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 5,97 (s, 2H) ppm. Composto 1-177
Figure img0287
O Composto 1-177 foi sintetizado como um sólido castanho (63%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 2-metoxiacetil (1,1 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia com SiOz empregando um gradiente 0-10% MeOH/DCM seguido de tratamento a base de DCM e NH4CI. *H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,76 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,08 (ddd, 1H), 7,03 (ddd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,51 (s, 3H) ppm. Composto 1-179
Figure img0288
O Composto 1-179 foi sintetizado como um sólido castanho claro (30%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de nicotinoil (2,0 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia com SiOz empregando um gradiente de 0-15% MeOH/DCM seguido de tratamento a base de DCM e NH^Cl. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,77 (d, 1H), 8,76-8,73 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 7,98- 7,96 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,09 (ddd, 1H), 7,04 (ddd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 5,97 (s, 2H) ppm. Composto 1-176
Figure img0289
O Composto 1-176 foi sintetizado como um sólido castanho (51%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de isonicotinoil (2,0 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia com SÍO2 empregando um gradiente de 0-15% MeOH/DCM seguido de tratamento a base de DCM e NH4C1. *H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,85 (d, 1H), 8,82-8,79 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,02- 7,98 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,04 (s, 2H) ppm. Composto 1-193
Figure img0290
O Composto 1-193 foi sintetizado como um sólido amarelo (33%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com ácido 6-hidroxipicolínico (3,0 equiv), HATU (2,5 equiv) e base de Hunig (5 equiv) em acetonitrila a 45 “C. A purificação foi realizada usando cromatografia com SiO2 empregando um gradiente de 0-40% (7:1 acetonitrila/MeOH)/DCM seguido de tratamento a base de DCM e bicarbonato de sódio. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,85 (d, 1H), 8,82-8,79 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,02- 7,98 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,04 (s, 2H) ppm. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,81 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,85- 7,77 (m, 1H), 7,77-7,40 (bs, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,98- 6,93 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,91-6,86 (m, 1H), 6,01 (s, 2H) ppm. Composto 1-211
Figure img0291
O Composto 1-211 foi sintetizado como um sólido branco (51%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 2(trifluormetoxi)benzoil (6,25 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada por precipitação direta do composto desejado em uma mistura 1:1 de dietil éter e água seguida por filtração. ]H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,77 (d, 1H), 8,45 (s, 1H) 7,86 (dd, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,09 (ddd, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,88-6,85 (m, 1H), 5,97 (s, 2H) ppm. Composto 1-212
Figure img0292
O Composto 1-212 foi sintetizado como um sólido esbranquiçado (85%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 2-(l,3-dioxoisoindolin-2- il)acetil (1,25 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia com SiO2 empregando um gradiente 0-10% MeOH/DCM seguido de tratamento a base de DCM e NH4C1. LRMS calculado para C27HI?FN8O4 [M+H]+ 539,15, observado 539. Composto 1-213
Figure img0293
O Composto 1-213 foi sintetizado como um sólido branco (33%) através do tratamento do Composto 1-211 (1 equiv) com hidrato de hidrazina (5,0 equiv) em etanol a 45 °C. A purificação foi realizada por evaporação da reação bruta para secura, seguido de lavagem do material residual com uma mistura 9:1 éter/água, e coleta do sólido por filtração a vácuo. ]H NMR (400 MHz, DMSO-J6) 9,09 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,91 (bs, 2H), 6,86 (t, 1H), 5,89 (s, 2H), 3,12 (bs, 2H), 3,34 (s, 2H) ppm. Composto 1-161
Figure img0294
A solução de D4 (do Exemplo 7: Procedimento Geral F) (1 equiv) e etil 3- (dimetilamino)-2-fluoracrilato (3 equiv) foi agitada a 85 °C em etanol durante 14 h. O solvente foi retransportado sob vácuo e purificação por cromatografia de sílica gel (0-50% 7:1 acetonitrila:metanol em diclorometano) gerou o composto desejado como um sólido branco (47,6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) 13,28 (bs, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,16 (bs, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H), 5,92 (s, 2H) ppm. Composto 1-160
Figure img0295
Uma mistura de D4 (do Exemplo 7: Procedimento Geral F) (1 equiv) e metil 3- metoxiacrilato (3 equiv) foi agitada a 90 °C durante 6 h. O solvente foi retransportado sob vácuo e purificação por cromatografia de sílica gel (0-7% metanol/diclorometano) gerou o 5 composto desejado como um sólido incolor (41%). 'll NMR (400 MHz, CDC13) 5 10,46 (br s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 3H), 6,60 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,89 (s, 2H). Composto 1-168
Figure img0296
O Composto 1-168 foi sintetizado como um sólido leve mente castanho (59%) através da acilaçao do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 4-fluorbenzoÍl (2 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada por precipitação direta do composto desejado em uma mistura 1:1 de dietil éter e água seguida por filtração. 1H NMR (400 MHz, CDCh) Ô 8,45 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,95 (dd, 2H), 7,84 (br s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,21-7,16 (m, 3H), 7,01 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,49 (br s, 2H). Composto 1-171
Figure img0297
Composto 1-171 foi sintetizado como um sólido levemente castanho (75%) através da acilação do Composto 1-107 (1 equiv) com 3-fluorcloreto de benzoil (2 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada por precipitação direta do composto desejado em uma mistura 1:1 de dietil éter e água seguida por filtração. lH NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,82 (br s, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,34-7,15 (m, 2H), 7,01 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,50 (br s, 2H). Composto 1-172
Figure img0298
O Composto 1-172 foi sintetizado como um sólido levemente castanho (75%) através da acilação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 2-fluorbenzoil(3 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada por precipitação direta do composto desejado em uma mistura 1:1 de dietil éter e água seguida por filtração. JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,44 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,26-7,16 (m, 2H), 7,02 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,45 (s, 2H). Composto 1-181
Figure img0299
O Composto 1-181 foi sintetizado como um sólido levemente castanho (81%) através da acilação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 4-metÍIbenzoil (2,6 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2;1). A purificação foi realizada por precipitação direta do composto desejado em uma mistura 1:1 de dietil éter e água seguida 10 por filtração. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) Ô 8,44 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,73 (br s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,54 (br s, 2H), 2,45 (s, 3H). Composto 1-182
Figure img0300
O Composto 1-182 foi sintetizado como um sólido levemente castanho (75%) através da acilação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 4-clorobenzoíl (2,5 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada por precipitação direta do composto desejado em uma mistura 1:1 de dietil éter e água seguida por filtração. ]H NMR (400 MHz, CDC13) Ô 8,45 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,50 (br s, 2H). Composto 1-183
Figure img0301
O Composto 1-183 foi sintetizado como um sólido levemente castanho (82%) através da acilação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 3-metilbenzoil (2,2 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada interrompendo com uma pequena quantidade de metanol, diluindo com água, extraindo com DCM (3x), secando as camadas orgânicas combinadas com sulfato de magnésio, e concentrando sob um fluxo de nitrogênio. O sólido resultante foi triturado com dietil éter e filtrado. ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,44 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,71 (br s, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,51 (br s, 2H), 2,45 (s, 3H). Composto 1-187
Figure img0302
Composto 1-187 foi sintetizado como um sólido levemente castanho (82%) através da acilação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 3-clorobenzoil (2,5 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada interrompendo 5 com uma pequena quantidade de metanol, diluindo com água, extraindo com DCM (3x), secando as camadas orgânicas combinadas com sulfato de magnésio, e concentrando sob um fluxo de nitrogênio. O sólido resultante foi triturado com dietil éter e filtrado. NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,76 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,04 (t, 10 1H), 6,88 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 5,97 (s, 2H). Composto 1-184
Figure img0303
Composto 1-184 foi sintetizado como um sólido levemente castanho (66%) através da acilação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 2-metilbenzoil (2,5 equiv) em 15 uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada por precipitação direta do composto desejado em uma mistura 1:1 de dietil éter e água seguida por filtração. 'H NMR (400 MHz, CDCIj) δ S,44 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,57 (br s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Composto 1-185
Figure img0304
O Composto 1-185 foi sintetizado como um sólido leve mente castanho (79%) através da acilação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 2-clorobenzoil (2,7 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada por precipitação direta do composto desejado em uma mistura 1:1 de dietil éter e água seguida por filtração. 1H NMR (400 MHz, CDCfe) 5 8,45 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,50 (td, 2H), 7,48-7,40 (m 2H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,51 (br s, 2H). Intermediário 8
Figure img0305
Este composto foi sintetizado pelo procedimento seguinte: A uma solução resfriada a -78 °C de l-(isoxazol-3-il)etanona (2,01 g, 18,09 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado lítio hexametildisilazida (15,5 mL, 15,50 mmol) (solução 1M em tolueno) lentamente. A mistura de reação se tornou amarelo alaranjada. A mistura de reação foi agitada a essa temperatura durante 10 min. A mistura de reação foi aquecida a 0 °C durante 30 min. Metil pirimÍdina-2-carboxilato (2,499 g, 18,09 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado lentamente e agitado continuamente a essa temperatura durante 15 min. A mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante l,83h. EtOH (60 mL), AcOH (6 mL), e hidrato de hidrazina (1,014 mL, 20,81 mmol) foram adicionadas e a mistura de reação foi aquecida a 65 °C durante 2,25h. Concentrada sob vácuo, A mistura de reação foi diluída com água e éter, e então filtrada e lavada com água e éter. O éter continha certa quantidade do produto desejado. O NMR é consistente com o produto. O produto foi um sólido castanho claro (39%). ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,85 (d, 2H), 8,73 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,92 (d, 1H). Composto 1-223
Figure img0306
A uma suspensão de cloridrato de 2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-lH-pirazol- 3-il)pirinndÍna-4,5-diamina (26,9 mg, 0,069 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado benzaldeído (7,01 μl, 0,069 mmol), trietilamina (0,039 mL, 0,277 mmol), peneiras moleculares em pó, e sódio triacetoxiborohidreto (58,8 mg, 0,277 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h, A mistura de reação aparentou ter parado em um derivado imina ou cíclico. Agente redutor adicional foi adicionado e a mistura de reação foi refluxada durante 3,5h, filtrada, concentrada e submetida a cromatografia, 0-10% MeOH/DCM. O produto foi um sólido incolor (18%). ‘ll NMR (400 MHz, CDC13) Ô 8,42 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,39-7,26 (m, 6H), 7,20- 7,13 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,56 (d, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,10 (br s, 2H), 4,32 (s, 2H). Composto 1-228
Figure img0307
A uma suspensão de cloridrato de 2-(l-(2-íluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-l H-pirazol- 3-il)-N5-metilpirÍmidina-4,5-diamina (50,2 mg, 0,125 mmol) em DCM (2 mL) e piridina (1,00 mL) foi adicionado cloreto de benzoil (39,1 μl, 0,337 mmol). A mistura de reação demorou um pouco para entrar completamente em solução e foi agitada em temperatura ambiente durante -40 min. A mistura de reação foi então diluída com cloreto de amónio saturado. A mistura foi extraída 3x com DCM, e concentrada sob um fluxo de nitrogênio. O sólido foi triturado com éter e água, e filtrado gerando um sólido incolor como produto (81%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,43 (d, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,34-7,15 (m, 5H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,34 (br s, 2H), 3,36 (s, 3H). Composto 1-234
Figure img0308
A uma suspensão de cloridrato de 2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-ii)-lH-ptrazoI- 3-il)-N5-metilpirimidina-4,5-diamina (44 mg, 0,110 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado trietilamina (153 μl, 1,096 mmol) seguido de cloreto de pivaloil (67,4 μl, 0,548 mmol). Agitação por 3 h 20 min. Traço de MeOH foi adicionado. A mistura foi concentrada, seguido de purificação com cromatografia de sílica gel (0-30% [MeOH/CH3CN-l/7]/DCM), gerando um sólido incolor como produto (86%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,45 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,42 (br s, 2H), 3,14 (s, 3H), 1,15 (s, 9H). Composto 1-233
Figure img0309
A uma suspensão de cloridrato de 2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(Ísoxazol-3-il)-lH-pirazol- 3-il)pÍrÍmidÍna-4,5-diamina cloreto de (42,5 mg, 0,110 mmol) e (3r,5r,7r)-adamantano-l- carbonil (63,1 mg, 0,318 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado trietilamina (153 μl, 1,096 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 20 min. Traço de MeOH foi adicionado. A mistura de reação foi extraída com água e DCM, e seca com sulfato de magnésio. A mistura de reação foi então triturada com éter e filtrado. O produto foi um sólido incolor (81%). 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,45 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,84 (br s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,81 (t, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,10 (br s, 2H), 5,99 (s, 1H), 2,13 (br s, 3H), 2,07-2,04 (br m, 6H), 1,80-1,76 (br m, 6H). Composto 1-237
Figure img0310
A uma solução gelada de ácido l-(trifluormetil)ciclopropanocarboxílico (0,180 g, 1,168 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado uma gota de uma solução de DMF (2 gotas DMF em 1 mL DCM). Cloreto de oxalil (0,088 mL, 1,003 mmol) foi adicionado e a 5 mistura de reação foi trazida para temperatura ambiente. A agitação foi continuada durante lh. O borbulhamento inicial começou em temperatura ambiente e então em lho borbulhamento se abrandou. Então 70% dessa solução (~7 eq cloreto de ácido) foi lentamente adicionado a uma solução em agitação de cloridrato de 2-(l-(2-fluorbenzil)-5- (isoxazol-3-il)-lH-pirazol-3'il)pirimidina~4,5-diamina (0,0401 g, 0,103 mmol) em DCM (2 10 mL) e Py (1 mL). O borbulhamento seguiu enquanto a solução foi adicionada (presumivelmente cloreto de oxalil restou, mas foi quebrado pela adição de piridina). Eventualmente a SM entrou em solução, e a mistura de reação foi agitada ~30 min. A mistura de reação foi então interrompida pela adição de cloreto de amónio saturado e extraída com DCM. O extrato foi seco com sulfato de magnésio. O extrato foi então 15 concentrada, e triturado com éter. A filtração gerou um sólido castanho claro como produto (69%). 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,44 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,26 (br s, 2H), 1,56 (br s, 2H), 1,41 (dd, 2H). Composto 1-240
Figure img0311
Este composto foi sintetizado como um sólido incolor (79%) através da acilação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 3-metilbut-2-enoil (3 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada interrompendo com uma pequena 5 quantidade de metanol, diluindo com água, extraindo com DCM (3x), secando as camadas orgânicas combinadas com sulfato de magnésio, e concentrando sob um fluxo de nitrogênio. O sólido resultante foi triturado com dietil éter e filtrado. ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,43 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 6,77 (t, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,79 (br 10 s, 1H), 5,54 (br s, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). Composto 1-246
Figure img0312
A uma solução de ácido 2,2-dimetilbut-3-enoico (135 mg, 1,184 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado uma gota de uma solução de DMF (2 gotas DMF em 1 mL DCM). 15 Cloreto de oxalil (0,088 mL, 1,003 mmol) foi adicionado e a reação foi trazida para temperatura ambiente. A agitação continuou por l,66h. O borbulhamento inicial começou em temperatura ambiente e então em 1 h o borbulhamento se abrandou. Lentamente 60% dessa solução ("5,5 eq cloreto de ácido) foi adicionado a uma solução em agitação de cloridrato de 2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-lH-pirazol-3-il)pirimÍdina-4,5-diamina (0,0401 g, 0,103 mmol) em DCM (2 mL) e Py (1 mL). O borbulhamento seguiu enquanto a solução foi adicionada (presumivelmente cloreto de oxalil restou, mas foi quebrado pela adição de piridina). Eventualmente a SM entrou em solução, e a mistura de reação foi agitada "30 min. A mistura de reação foi interrompida pela adição de cloreto de amónio saturado e extraída com DCM. O extrato foi seco com sulfato de magnésio e concentrado. A mistura foi triturada com éter e o sólido foi filtrado. O produto foi um sólido castanho claro (70%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,43 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,44 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 5,34 (br s, 2H), 1,56 (s, 6H). Composto 1-260
Figure img0313
A uma solução de ácido 2,2-dicloro-l-metilciclopropanocarboxílico (192 mg, 1,137 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado uma gota de uma solução de DMF (2 gotas DMF em 1 mL DCM). Cloreto de oxalil (0,088 mL, 1,003 mmol) foi adicionado e a reação foi trazida para temperatura ambiente. A agitação continuou por 2h. O borbulhamento inicial começou em temperatura ambiente e então em 1 h se abrandou. Lentamente 55% dessa solução foi adicionada a uma solução em agitação de cloridrato de 2-(l-(2-fluorbenzil)-5- (isoxazoI-3-Íl)-lH-pirazol-3-il)pirimidina-4,5-diamina (0,0401 g, 0,103 mmol) em DCM (2 mL) e Py (1 mL). O borbulhamento seguiu enquanto a solução foi adicionada (presumivelmente cloreto de oxalil restou, mas foi quebrado pela adição de piridina). Eventualmente o SM foi para solução. A mistura de reação foi agitada ~30 min, interrompida pela adição de cloreto de amónio saturado e extraída com DCM. O extrato foi seco com sulfato de magnésio, concentrado e triturado com éter. A mistura foi filtrada gerando um sólido incolor (77%) como produto, 1H NMR (400 MHz, CDC13) Ô 8,42 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,27 (br s, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,00 (td, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,75 (td, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,34 (br s, 2H), 2,36 (d, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,51 (d, 1H). Composto 1-267
Figure img0314
A uma solução de 5-fluor-2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-lH-pirazol-3- Íl)pirÍmidin-4-ol (31,4 mg, 0,088 mmol) em piridina (1,5 mL) foi adicionado pentassulfureto tbsibroso (25,5 mg, 0,115 mmol). A mistura de reação foi aquecida com agitação a 70 °C durante 30 min. A mistura de reação foi refluxada com aquecimento 15 durante 2h, mais P2S5 foi adicionado, e refluxada com aquecimento durante lh. A mistura foi vertida no gelo, diluída com DCM/IPA e extraída 4x. O extrato foi seco com sulfato de magnésio e concentrada. O produto foi um sólido amarelo (88%). NMR aparentemente contém impurezas intimamente relacionadas ou possivelmente outros tautômeros da pirimidinona. NMR pode ser uma mistura de múltiplos isômeros como o segundo e 20 terceiro composto mostrado acima. 'H NMR (400 MHz, (CDs^SO) δ 9,13 (d,‘ 1H), 8,76-8,73 (m, 1H), 8,18 (br s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,13 (td, 1H), 7,00 (td, 1H), 5,94 (s, 2H). Composto 1-270
Figure img0315
A uma suspensão de cloridrato de ácido 2-metil-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propanóico (198 mg, 1,031 mmol) e dicloreto de oxalil (81 μl, 0,928 mmol) em DCM (2 mL) foram adicionadas duas gotas de uma solução de DMF (2 gotas DMF em 1 mL DCM). O borbulhamento seguiu. O rxn agitado em temperatura ambiente durante ~3h. Um precipitado permaneceu como se SM entrasse na:solução e saísse. Lentamente cerca de 3/4 desta suspensão foi adicionado a uma solução em agitação de cloridrato de 2-(l-(2- fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-Íl)-lH-pÍrazol-3-il)pirimidina-4,5-dÍamina (40 mg, 0,103 mmol) em DCM (2 mL) e Py (1 mL). A matéria-prima não entrou na solução. O precipitado permaneceu. Trietilamina (~1 mL) foi adicionado. Nenhuma reação adicional foi observada. O resto da suspensão de ’cloreto de ácido’ foi adicionado. Mais produto foi formado (-1/1). A mistura foi diluída com água e DCM, extraída e o extrato seco com sulfato de magnésio e concentrado. Para separar da diamina sobressalente,a acilação com cloreto de benzoil foi conduzida. O mesmo tratamento das outras benzoilações acima foi aplicado. A purificação por cromatografia de sílica gel (0-100% [MeOH/CH3CN- l/7]/DCM) gerou um sólido castanho claro como produto (28%). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,77 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28-7,20 (m, 1H), 7,06 (td, 1H), 7,00 (td, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (td, 1H), 5,94 (s, 2H), 1,95 (s, 6H). Composto 1-142
O Composto 1-142 foi sintetizado como um sólido castanho (34%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com metilcloroformato (3 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada por lavagem do sólido 5 bruto obtido após tratamento com cloreto de amónio aquoso e acetato de etil com 3:1 dietil éter / diclorometano.
Figure img0316
O produto existiu como mistura rotamérica por ]H-NMR. ’H NMR (400 MHz, DMSO) Ô 9,09 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,24-7,09 (m, 7H), 6,93 (br s, 1H), 10 6,96-6,83 (m, 1H), 5,89 (s, 2H), 3,67 (s, 3H). Composto 1-277
O Composto 1-277 foi sintetizado como um sólido marrom claro (69%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de pivaloil (5 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia 15 de sílica gel (0-10% metanol em diclorometano) seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e acetato de etil.
Figure img0317
1H NMR (400 MHz, CDC13) Ô 8,42 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,01-6,90 (m, 2H), 6,76-6,72 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 20 5,63 (br s, 2H), 1,35 (s, 9H). Composto 1-144
O Composto 1-144 foi sintetizado como um sólido castanho (31%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de ciclopropanocarbonil (1,3 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada por lavagem do sólido bruto obtido após tratamento com cloreto de amónio aquoso e acetato de etil com dietil éter.
Figure img0318
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 88,76 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,87-6,82 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,10-0,96 (m, 2H), 0,94-0,89 (m, 2H). Composto 1-145
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (45%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de metanosulfonil (1,3 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia de sílica gel (0-10% metanol em diclorometano) seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e acetato de etil.
Figure img0319
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,78 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 2H), 6,88-6,84 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 3,07 (s, 3H). Composto 1-150
O Composto 1-150 foi sintetizado como um sólido marrom claro (53%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com isobutil cio reformato (1,9 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia de sílica gel (0-5% metanol em diclorometano) seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e acetato de etil.
Figure img0320
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,42 (m, 1H), 8,35 (br s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (br s, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 5,80 (br s, 2H), 3,85 (d, 2H), 1,85 (sept, 1H), 0,84 (d, 6H). Composto 1-165
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (81%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de cloreto de isobutiril (2,8 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia de sílica gel (0-10% metanol em diclorometano) seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e acetato de etil.
Figure img0321
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,76 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 2,71 (quint, 1H), 1,24 (d, 6H). Composto 1-156 O Composto 1-156 foi sintetizado como um sólido branco (59%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com 2-metoxicloreto de benzoil (2,0 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). Após um tratamento com cloreto de amónio aquoso e acetato de etil, cromatografia em coluna (0-10% metanol em diclorometano) seguido de lavagem do produto impuro resultante com dietil éter gerou o composto desejado.
Figure img0322
1H NMR (400 MHz, CD3OD) Ô 8,76 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,04 (s, 3H). Composto 1-167 O Composto 1-167 foi sintetizado como um sólido rosa (rendimento quantitativo) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 4-clorobutanoil (2,2 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia de sílica gel (0-10% metanol em diclorometano) seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e acetato de etil.
Figure img0323
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,75 (br s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,96-6,88 (m, 2H), 6,80-6,76 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,12 (br s, 2H), 5,87 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,05 (quint, 2H). Composto 1-174 O Composto 1-174 foi sintetizado como um sólido castanho (52%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 3-metoxibenzoil (1,8 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia de sílica gel (30-95% acetato de etil em hexanos) seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e acetato de etil.
Figure img0324
1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 9,47 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,86-6,78 (m, 2H), 6,74-6,70 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,83 (br s, 2H), 5,70 (s, 2H), 3,62 (s, 3H). Composto 1-205
O Composto 1-205 foi sintetizado como um sólido (35%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com ácido 2-fluor-2-metilpropanoico (2,75 equiv) na presença de HATU (2,5 equiv) e JV,7V-diisopropiletÍlamina (5 equiv) em acetonitrila. A purificação foi realizada usando cromatografia de sílica gel (0-10% metanol em diclorometano) seguido de um tratamento com hidróxido de sódio aquoso IN e acetato de etil.
Figure img0325
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,75 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,87-6,82 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 1,66 (d, 6H). Composto 1-206 O Composto 1-206 foi sintetizado como um sólido laranja (65%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com ácido 1-metilciclopropanocarboxílico (3,0 equiv) na presença de HATU (2,5 equiv) e N,N-diisopropiletilamina (5 equiv) em acetonitrila. A purificação foi realizada usando cromatografia de sílica gel (0-10% metanol em diclorometano) seguido de um tratamento com hidróxido de sódio aquoso IN e acetato de etil.
Figure img0326
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,74 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,85-6,81 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,25-1,23 (m, 2H), 0,75-0,72 (m, 2H). Composto 1-278 O Composto 1-278 foi sintetizado como um sólido castanho (94%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 2-acetoxiisobutiril (3 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia de sílica gel (0-10% metanol em diclorometano) seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano.
Figure img0327
]H NMR (400 MHz, CD3OD) Ô 8,74 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,85-6,81 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,65 (s,6H). Composto 1-279
O Composto 1-279 foi sintetizado como um sólido branco (94%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 1-fenilcic lo butane carbo nil (2 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia de sílica gel (acetato de etil em hexanos) seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano.
Figure img0328
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,74 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,43- 7,39 (m, 3H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,10-7,05 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,85-6,80 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 2,99-2,92 (m, 2H), 2,63-2,56 (m, 2H), 2,04-1,92 (m, 2H). Composto 1-226 O Composto 1-226 foi sintetizado como um sólido branco (59%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com ácido 2,2-difluorpropanoico (3 equiv) na presença de N,N'-diciclohexilcarbodÍimÍda (3 equiv), trietilamina (3 equiv), e 4- dimetilaminopiridina (0,25 equiv) em diclorometano. A purificação foi realizada usando cromatografia de sílica gel (0-10% metanol em diclorometano) seguido de filtração de uma mistura bruta de tração através de celite.
Figure img0329
*H NMR (400 MHz, CD3OD) Ô 8,76 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,24 5 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,87-6,83 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 1,90 (t, 3H). Composto 1-231 O Composto 1-231 foi sintetizado como um sólido laranja (86%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 1-metilciclohexanocarboniI (4,5 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando 10 cromatografia de sílica gel (acetato de etil em hexanos) seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano.
Figure img0330
’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,74 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,85-6,81 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 2,12-2,07 (m, 15 2H), 1,63-1,39 (m, 8H), 1,29 (s, 3H). Composto 1-236
A uma solução de ácido 2-metil-2-fenilpropanoico (11 equiv) em diclorometano foi adicionado cloreto de oxalil (33 equiv) e catalisador N,N-dimetÍlformamida. Assim que a evolução de gás cessou, esse solvente foi retransportado sob vácuo. O ácido clorídrico 20 bruto foi redissolvido em diclorometano e adicionado em porções a uma suspensão de Composto 1-107 (1 equiv) em diclorometano/piridina (2:1) até a ausência de matéria-prima ser observada por LC/MS. Seguindo um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano, a purificação através de cromatografia de sílica gel (0-10% metanol em diclorometano) não forneceu material suficientemente puro. A repurificação usando acetato de etil em hexanos como um eluente gerou o composto desejado como um sólido branco (57%).
Figure img0331
]H NMR (400 MHz, CD3OD) Ô 8,74 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,48-7,46 (m, 2H), 5 7,41-7,36 (m, 3H), 7,30-7,21 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,85-6,79 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 1,67 (s, 6H). Composto 1-243
A uma solução de ácido l-(trifluormetil)ciclobutanecarboxílico (18 equiv) em diclorometano foi adicionado cloreto de oxalil (16 equiv) e catalisador N,N- 10 dimetiiformamida. Assim que a evolução de gás cessou, essa mistura bruta de reação foi adicionada em porções a uma suspensão de Composto 1-107 (1 equiv) em diclorometano/piridina (2:1) até a conclusão do consumo da matéria-prima ser observada por LS/MS. A purificação através de cromatografia de sílica gel (0-10% metanol em diclorometano) seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano 15 gerou o composto desejado como um sólido branco (74%).
Figure img0332
’H NMR (400 MHz, CD3OD) Ô 8,76 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,87-6,81 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 2,85-2,77 (m, 2H), 2,58-2,51 (m, 2H), 2,14-1,97 (m, 2H). 20 Composto 1-244 O Composto 1-244 foi sintetizado como um sólido amarelo (55%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 2,2-difluor-2-fenilacetil (10 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). Após um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano, cromatografia em coluna (0-10% metanol em diclorometano) seguido de lavagem do produto impuro resultante com dietil éter gerou o composto desejado.
Figure img0333
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8,75 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74-7,72 (m, 2H), 7,59- 5 7,52 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,86-6,82 (m, 2H), 5,95 (s, 2H). Composto 1-257
A uma solução de ácido 3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropanoÍco (18 equiv) em diclorometano foi adicionado cloreto de oxalil (16 equiv) e catalisador N,N- 10 dimetilformamida. Assim que a evolução de gás cessou, essa mistura bruta de reação foi adicionada em porções a uma suspensão de Composto 1-107 (1 equiv) em diclorometano/piridina (2:1) até a conclusão do consumo da matéria-prima ser observada por LS/MS. Após um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano, cromatografia em coluna (0-10% metanol em diclorometano) seguido de lavagem do 15 produto impuro resultante com dietil éter gerou 0 composto desejado como um sólido branco (34%).
Figure img0334
'H NMR (400 MHz, CD30D) Ô 8,76 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,87-6,83 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 1,57 (s, 6H). Composto 1-280 A uma solução de ácido 3-acetoxi-2,2-dimetilpropanoico (19 equiv) em diclorometano foi adicionado cloreto de oxalil (14 equiv) e catalisador N,N- dimetilformamida. Assim que a evolução de gás cessou, essa mistura bruta de reação foi adicionada em porções a uma suspensão de Composto 1-107 (1 equiv) em 25 diclorometano/piridina (2:1) até a conclusão do consumo da matéria-prima ser observada por LS/MS. Após um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano, cromatografia em coluna (50-100% acetato de etil em hexanos) gerou o produto desejado como um filme amarelo (18%).
Figure img0335
rH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,74 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,01 (dt, 1H), 6,86-6,80 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,34 (s, 6H). Composto 1-265
A uma solução de Composto 1-280 (1 equiv) em tetrahidrofiirano, metanol, e água (3:1:1) foi adicionado hidróxido de lítio (2 equiv). Após 30 min, a solução foi diluída com cloreto de amónio aquoso saturado e diclorometano. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As orgânicas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas, e o solvente foi retransportado sob vácuo. Ao sólido bruto foi adicionado dietil éter, e filtração gerou o produto desejado como um sólido branco (84%).
Figure img0336
1H NMR (400 MHz, CD3OD) Ô 8,74 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,86-6,81 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,26 (s, 6H). Composto 1-143 terí-Butil (4-amino-2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-lH-pÍrazol-3-il)pirimidin- 5-il)(metil)carbamato e ácido clorídrico (4 N solução em dioxano, 55 equiv) foram agitados durante 15 minutos. A remoção do solvente sob um fluxo de nitrogênio gerou o produto desejado como um sólido (rendimento quantitativo).
Figure img0337
’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,83 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 2,91 (s, 3H). Composto 1-281
A uma suspensão de Composto 1-107 (1 equiv) em diclorometano/piridina (2:1) foi adicionado fenil cloro formato (10 equiv). Após 25 min, a solução foi diluída com acetato de etil e cloreto de amónio aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil. As orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas, e 0 solvente foi retransportado sob vácuo. A purificação do produto bruto por cromatografia de sílica gel (0-10% metanol em diclorometano) gerou o produto tetracilado. Este composto foi tratado com 1 N NaOH metanólico. Após agitação durante 20 min, o metanol foi retransportado sob vácuo e o resíduo bruto foi repartido entre acetato de etil e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil. As orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas, e o solvente foi retransportado sob vácuo. A purificação por cromatografia de sílica gel (0-10% metanol em diclorometano) gerou o produto desejado como um sólido branco (16%, 2 etapas).
Figure img0338
JH NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,91 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 5,90 (s, 2H). Composto 1-163 A solução de D4 (do Exemplo 7: Procedimento Geral F) (1 equiv) e metil 3- (dimetilamino)-2-(piridin-4-il)acrilato (3 equiv) foi agitada a 90 °C em etanol durante 23 h. O solvente foi retransportado sob vácuo e purificação por cromatografia de silica gel (0- 50% 7:1 acetonitrila;metanol em diclorometano) gerou o produto impuro. Lavagens sucessivas com dietil éter e diclorometano geraram o produto desejado como um filme amarelo (0,3%).
Figure img0339
'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,82 (m, 1H), 8,77 (d, 2H), 8,69 (br s, 1H), 8,51 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,05 (s, 2H). Composto 1-164
A solução de D4 (do Exemplo 7; Procedimento Geral F) (1 equiv) e metil 2-(tert- butoxicarbonilamino)-3-(dimetilamino)acrilato (3 equiv) foi agitada a 90 °C em etanol durante 23 h. O solvente foi retransportado sob vácuo e purificação por cromatografia de sílica gel (0-100% acetato de etil em hexanos) gerou produto impuro. Lavagem do material resultante com dietil éter gerou o produto desejado como um sólido branco (8%).
Figure img0340
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,18 (br s, 1H), 8,69 (br s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 3H), 7,10-7,04 (m, 3H), 6,62 (d, 1H), 5,90 (s, 2H), 1,52 (s, 9H). Composto 1-169 A uma solução de Composto 1-167 (1 equiv) em tetrahidrofurano foi adicionado hidreto de sódio (1 equiv). Após agitação durante 15 min, a solução foi vertida em água e a solução foi extraída com acetato de etil. As orgânicas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas, o solvente foi retransportado sob vácuo, e 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-10% metanol em diclorometano) para gerar 0 produto desejado como um sólido branco (66%).
Figure img0341
1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,44 (s, 1H), 8,28 ($, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,65 (br s, 2H), 3,88 (1,2H), 2,64 (t, 2H), 2,29 (quint, 2H). Composto 1-209 A uma solução de acetato de l-((4-amino-2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-lH- pirazol-3-il)pirimid in-5-il)amino)-2-metil-l-oxopropan-2-iI em tetrahidrofurano, metanol, e água (3:1:1) foi adicionado hidróxido de lítio (1 equiv). Após agitação durante 30 min, a solução foi particionada entre diclorometano e cloreto de amónio aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As orgânicas 10 foram secas com sulfato de magnésio, filtradas, e o solvente foi retransportado para gerar o produto desejado como um sólido branco (94%).
Figure img0342
1H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8,76 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,86 -6,82 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 15 1,49 (s, 6H). Composto 1-259
Figure img0343
A solução de cloreto de 2-(clorometil)benzoÍl bruto (preparada aquecendo a mistura pura de isobenzofuran-l(3H)-ona (14,5 equiv) e PPh3C12 (15,1 equiv) a 180 °C durante 4 20 h) em diclorometano foi adicionado em porções a uma suspensão de Composto 1-107 em diclorometano e piridina (2:1) até metade do material bruto ser adicionado e a solução se tornar homogênea. A solução foi particionada entre cloreto de amónio aquoso saturado e diclorometano. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As orgânicas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas, o solvente foi retransportado sob vácuo, e purificação por cromatografia de sílica gel (0-10% metanol em diclorometano) gerou intermediário X-259 como um filme amarelo (12%). O intermediário cloreto de benzil intermediário foi agitado com l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (28 equiv) em diclorometano durante 1,5 h. A solução foi particionada entre cloreto de amónio aquoso saturado e diclorometano. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As orgânicas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas, o solvente foi retransportado sob vácuo, e purificação por cromatografia de sílica gel (acetato de etil em hexanos) gerou o produto desejado como um sólido branco (52%). LRMS Calcd para CzsHi^FNíCh [M+H]+ 468,16, observado 468,1. Composto 1-178
Figure img0344
lisotiocianato de benzoil (1,3 equiv) foi adicionado a uma solução de Composto I- 107 (1,0 equiv) e N,N-diisopropiletilamina (2,0 equiv) em acetona. Após agitação durante 15 minutos, a solução foi particionada entre água e acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil. As orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas, e o solvente foi retransportado sob vácuo. A purificação por cromatografia de sílica gel (acetato de etil em hexanos) gerou intermediário X-178-1 como um sólido marrom. A uma solução de metanol e água (2:1) o intermediário foi adicionado carbonato de potássio (3 equiv). Após 1,25 h, a solução foi particionada entre água e acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil. As orgânicas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas, e o solvente foi retransportado sob vácuo para gerar o produto bruto intermediário X-178-2 como um filme. Esse intermediário foi tratado com 2-cloro-l,l-dimetoxietano (1090 equiv) e ácido p-toluenossulfônico monohidrato (1,3 equiv) a 60 °C durante 1,25 h, momento em que a mistura de reação foi vertida no carbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etil. Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de magnésio, filtrados, e o solvente foi retransportado sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (0-10% metanol em diclorometano) para fornecer o produto desejado 1-178 (10%, 3 etapas). ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,87 (br s, 1H), 8,79 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,31- 7,26 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,12-7,03 (m, 2H), 6,92-6,86 (m, 3H), 5,98 (s, 2H). Composto 1-245
A uma solução de ácido 2,2-difluor-l-metilciclopropanocarboxílico (135 mg, 0,995 mmol) (10 equiv) em diclorometano foi adicionado cloreto de oxalil (9 equiv) e catalisador N,N-dÍmetilformamida. Assim que a evolução de gás cessou, essa mistura bruta de reação foi adicionada em porções a uma suspensão de Composto 1-107 (1 equiv) em diclorometano/piridina (2:1) até a conclusão do consumo da matéria-prima ser observada por LC/MS. A purificação por precipitação de éter dietil seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano gerou o composto desejado como um sólido esbranquiçado (76%).
Figure img0345
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,44 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,42 (br. s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,15-7,30 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,31 (br. s, 2H), 2,29-2,36 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,39-1,46 (m, 1H). Composto 1-247
Este composto foi sintetizado como um sólido esbranquiçado (57%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 2,2-dimetilbutanoil (3 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia de sílica gel (10% de uma mistura de 7:1 acetonilrila/metanol em diclorometano) seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano.
Figure img0346
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,44 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 6,93-7,04 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,39 (br. s, 2H), 1,70 (q, 2H), 1,33 (s, 6H), 0,97 (t, 3H). Compostos 1-250 e 1-251
Os Compostos 1-250 e 1-251 foram sintetizados através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de 2-metilpropano-2-sulfinico (6 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia de sílica gel (3% a 8% de uma mistura 7:1 aceto nitrila/metanol em diclorometano durante 40 minutos) seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano. O Composto 1-250 foi isolado como um sólido esbranquiçado (19%) enquanto 0 Composto I- 251 foi isolado como um sólido castanho claro (12%).
Figure img0347
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,44 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 5,98 (s, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,31 (s, 9H).
Figure img0348
1H NMR (400 MHz, CDC13) Ô 8,44 (dd, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,26 (s, 1H, isócrono com CDCh), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,80 (br. s, 2H), 1,49 (s, 9H). Composto 1-258
Este composto foi sintetizado como um sólido amarelo (13%) via uma condensação mediada por micro-ondas realizada a 100 °C de Composto 1-107 (1 equiv) com brometo de 2-bromo-2-metÍlpropanoil (10 equiv) e N,N-díisopropiletilamÍna (4,5 equiv) em uma solução (1:1) de diclorometano/dimetilformamida. A purificação foi realizada por cromatografia flash (0 - 5% metanol em diclorometano) do sólido bruto obtida após tratamento com água e diclorometano.
Figure img0349
]H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,43 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,51-7,59 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,91 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,49 (br s, 2H), 2,08 (s, 3H). Composto 1-230 A uma solução de ácido 2-metÍI-2-fenoxipropanoico (4,5 equiv) em diclorometano foi adicionado cloreto de oxalil (6,8 equiv) e catalisador N,N-dimetilformamida. Assim que a evolução de gás cessou, esse solvente foi retransportado sob vácuo. O ácido clorídrico bruto foi redissolvido em diclorometano e adicionado em porções a uma suspensão de Composto 1-107 (1 equiv) em diclorometano/piridina (2:1) até a ausência de matéria-prima ser observada por LC/MS. Seguindo um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano, a purificação através de cromatografia de sílica gel (50% acetato de etil em hexanos) gerou o composto desejado como um sólido branco (71%).
Figure img0350
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,76 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (app. t, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,12-7,01 (m, 5H), 6,87 (d, 1H), 6,84 (app. t, 1H), 5,96 (s, 2H), 1,65 (s, 6H). Composto 1-256
A uma solução de ácidò 1-metilciclopentanecarboxtlico (6,8 equiv) em diclorometano foi adicionado cloreto de oxalil (6,1 equiv) e catalisador N,N- dimctilformamida. Assim que a evolução de gás cessou, essa mistura bruta de reação foi adicionada em porções a uma suspensão de Composto 1-107 (1 equiv) em diclorometano/piridina (1:1) até a ausência de matéria-prima ser observada por LC/MS. Seguindo um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano, a purificação através de cromatografia de sílica gel (50-70% acetato de etil em hexanos) gerou o composto desejado como um sólido esbranquiçado (60%).
Figure img0351
1H NMR (400 MHz, CDCfi) δ 8,43 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,95 (app. t, 1H), 6,76 (app. t, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,64 (m, 2H), 1,40 (s, 3H). Composto 1-249
A solução de l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3dl)-lH-pirazol-3-carboximidamida D4 (do Exemplo 7: Procedimento Geral F) (1 equiv) e perclorato de N-(3-(dimetilamino)-2- ((dimetilamino)metilenoamino)allilindeno)-N-metilmetanaminium (1,5 equiv) foi agitada a 60 °C em piridina durante 4 h. Água foi adicionada e o produto foi coletado por filtração como um sólido castanho (80%).
Figure img0352
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,53 (br s, 2H), 8,44 (d, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,02 (app. t, 1H), 6,96 (app. t, 1H), 6,85 (app. t, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,14 (s, 6H). Composto 1-144
O Composto 1-144 foi sintetizado como um sólido castanho (31%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de ciclopropanocarbonil (1,3 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada por lavagem o sólido bruto obtida após tratamento com cloreto de amónio aquoso e acetato de etil com dietil éter.
Figure img0353
1H NMR (400 MHz, CD3OD) Ô8.76 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,87-6,82 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,10-0,96 (m, 2H), 0,94-0,89 (m, 2H). Composto 1-165
O Composto 1-165 foi sintetizado como um sólido branco (81%) através da condensação do Composto 1-107 (1 equiv) com cloreto de isobutiril (2,8 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). A purificação foi realizada usando cromatografia de sílica gel (0-10% metanol em diclorometano) seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e acetato de etil.
Figure img0354
1H NMR (400 MHz, CD3OD) Ô8.76 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 2,71 (quint, 1H), 1,24 (d, 6H). Composto 1-284
Figure img0355
A solução de D4 (do Exemplo 7: Procedimento Geral F) (onde Rc = 2-furÍl, e (JB)n = 2-fluor) (811 mg, 1 equiv), 3-etoxiacrilnitrila (1,39 g, 5 equiv) e DBU (430 μL, 1 equiv) foi agitada a 90 °C em tolueno durante 24 h. O solvente foi retransportado sob vácuo e 10 purificação por cromatografia de silica gel (0 a 40% 7:1 Acetonitrila:metanol em diclorometano) gerou 167 mg (17 %) do composto desejado como um sólido esbranquiçado. ]H NMR (400 MHz, CDOD) 8,30 (s, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,23- 7,16 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,84-6,79 (m, 1H), 6,47-6,40 (m, 2H), 15 6,34 (d, 1H), 5,78 (s, 2H), 5,20 (bs, 2H). Composto 1-159
Figure img0356
A solução de D4 (do Exemplo 7: Procedimento Geral F) (onde Rc = 2-oxazolil, e (JB)n = 2-fluor) (150 mg, 1 equiv), (Z)-2-(etoximetileno)-3-hidroxi-3-metilbutane nitrila (300 mg, 2 equiv) e DBU (147 μ L, 1 equiv) foi agitada a 90 °C em etanol durante 24 h. O solvente foi retransportado sob vácuo e purificação por cromatografia de sílica gel (0-50% acetona em hexanos) gerou 15,0 mg (3 %) do composto desejado como um sólido branco. ’H NMR (400 MHz, CDOD3) 8,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,14-7,00 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,11 (s, 2H), 1,61 (s, 6H). Composto 1-303
Figure img0357
A solução de D4, (do Exemplo 7: Procedimento Geral F) (onde Rc = 5-oxazolil, e (JB )n = 2-fluor) (1 equiv) e etil 3-(dimetiiamino)-2-fluoracrilato (3 equiv) foi agitada a 85 °C em etanol durante 5 h. O solvente foi retransportado sob vácuo e purificação por cromatografia de sílica gel (0-50% 7:1 acetonitrila:metanol em diclorometano) gerou o composto desejado como um sólido amarelo (5%). II NMR (400 MHz, DMSO-ító) δ 13,25 (bs, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,12 (dt, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 5,66 (s, 2H) ppm. Composto 1-302
Figure img0358
A solução de D4, do Exemplo 7: Procedimento Geral F (onde Re = 3-tiofenil, e (JB)n = 2-fluor) (1 equiv) e etil 3-(dimetilamino)-2-fluoracrilato (3 equiv) foi agitada a 85 °C em etanol durante 3 h. O solvente foi retransportado sob vácuo e purificação por cromatografia de sílica gel (0-100% acetato de etil em diclorometano) gerou 0 composto desejado como um sólido esbranquiçado (13%). , 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 5,60 (s, 2H) ppm. Composto 1-296
Figure img0359
Este composto foi sintetizado como um sólido rosa (58 % de rendimento em 4 etapas) seguindo o Procedimento Geral D usando 5-acetiloxazol na rota para a unidade inicial etil l-(2-fluorbenzil)-5-(oxazol-2-il)-lH-pirazol-3-carboxilato desejada. Piridina foi usada como solvente na reação de ciclização. NMR (400 MHz, CDCh) Ô 8,33 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,28-7,19 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,12 (bs, 2H) ppm. Composto 1-297
Figure img0360
Este composto foi sintetizado como um sólido esbranquiçado (2% de rendimento em 4 etapas) seguindo 0 Procedimento Geral D usando 3-acetilisoxazoI na rota para a unidade inicial etil l-(2-fIuorbenzil)-5-(isoxazoI-3-il)-lH-pirazol-3-carboxilato desejada. Ciclização com 3-bromo-2-metilacrilonÍtrÍla (3 equiv) foi conduzida em tolueno a 120 °C com um equivalente de l,8-diazabÍciclo[5,4,0]undec-7-eno. LRMS Calcd para C27H19FN8O4 [M+H]+ 351,13, observado 351,1. Composto 1-309
Esse foi sintetizado como um sólido (1,3% de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 2-acetiloxazol e metil pirimidina-2-carboxÍlato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3.
Figure img0361
’H NMR (400 MHz, CDCh) δ8,82 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,26-7,15 (m, 3H), 7,04- 6,99 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,15 (s, 2H). Composto 1-307
Este composto foi sintetizado como um óleo amarelo (44% de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando l-ciclobutiletanona e metil pirimidina-2- carboxilato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3.
Figure img0362
lH NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,80 (d, 2H), 7,26-7,17 (m, 2H), 7,08-6,98 (m, 3H), 6,89-6,86 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,44-3,36 (quint, 1H), 2,29-2,21 (m, 2H), 2,16-2,06 (m, 2H), 2,03-1,84 (m, 2H). Composto 1-305
Este composto foi sintetizado como um sólido amarelo (1,3% de rendimento em 3 etapas) seguindo o Procedimento Geral A usando 5-acetil isoxazol e metil pirimidÍna-2- carboxilato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3. Base e solvente usados na etapa 3 foram hidreto de sódio (1,1 equiv) e N,N-dimetiIformamida, respectivamente.
Figure img0363
'H NMR (400 MHz, CDCh) Ô 8,84 (d, 2H), 8,28 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,92-6,90 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,86 (s, 2H). Compostos 1-313 e 1-308 2-Bromo-6-(l-(2-fluorbenzil)-3-(piridin-2-il)-l/f-pirazol-5-il)piridtna 1-313 e 2-Bronio-6-(l-(2-fluorbenzil)-5-(piridin-2-il)-lH-pirazoI-3-il)pirídina (1-308) foram sintetizados como um sólido esbranquiçado (12% de rendimento em 3 etapas) e um sólido amarelo (12% de rendimento em 3 etapas) respectivamente seguindo o Procedimento Geral A usando l-(6-bromopiridin-2-ü)etanona, e metil picolinato na etapa 1 e 2-fluorbrometo de benzil na etapa 3.
Figure img0364
1H NMR (400 MHz, CDCh) 08,64 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,56 (app. t, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,96 (app. t, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,08 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 409 e 411.
Figure img0365
'H NMR (400 MHz, CDCh) 08,60 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,57 (app. t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,86 (app. t, 1H), 6,12 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] =409 e 411. Os compostos seguintes foram feitos via Procedimento Geral A, p,53. apenas dados estruturais e de NMR estão incluídos. Composto 1-310
Figure img0366
'H NMR (400 MHz, CDCh) 8,63 (ddd, 1H), 8,01 (ddd, 1H), 7,74 (ddd, 1H), 7,22 - 7,25 (m, 2H), 7,16 - 7,21 (m, 2H), 7,03 - 7,05 (m, 1H), 6,98 - 7,01 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,90 - 6,94 (m, 1H), 6,83 - 6,86 (m, 2H), 5,45 (s, 2H). Composto 1-311
Figure img0367
’H NMR (400 MHz, CDC13) 8,84 (s, 1H), 8,64 - 8,66 (m, 1H), 7,99 - 8,01 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (ddd, 1H), 7,22 - 7,29 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,02 - 7,09 (m, 2H), 6,85 - 6,89 (m, 1H), 5,58 (s, 2H). Composto 1-306
Figure img0368
‘H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,82 (d, 2H), 7,45 - 7,46 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,17 - 7,19 (m, 2H), 7,02 - 7,07 (m, 1H), 6,96 - 6,99 (m, 1H), 6,85 - 6,89 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,42 - 6,44 (m, 1H), 5,00 (s, 2H). Composto 1-285
Figure img0369
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8,59 - 8,60 (m, 1H), 7,92 - 7,94 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,69 - 7,73 (m, 1H), 7,16 - 7,23 (m, 3H), 7,13 (br. s, 1H), 6,95 - 7,03 (m, 2H), 6,86 - 6,88 (m, 1H), 5,63 (s, 2H). Composto 1-294
Figure img0370
’H NMR (400 MHz, CDCh) 8,83 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,13 - 7,18 (m, 1H), 6,87 - 7,02 (m, 3H), 6,15 (s, 2H), 2,43 (d, 3H). Exemplo 11; Procedimento Geral H
Este procedimento geral, descrito abaixo, pode ser usado para sintetizar vários compostos, como Composto 1-195. Composto 1-195
Figure img0371
A uma suspensão de 3-(3-(pirimidin-2-il)-lH-pirazol-5-il)isoxazol (Intermediário 8, 73,9 mg, 0,347 mmol) e carbonato de césio (181 mg, 0,555 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado 1 -(bromometÍl)-2-fluorbenzeno (0,059 mL, 0,485 mmol). A suspensão foi aquecida a 60 °C durante lh, momento em que a solução se tornou ligeiramente amarela. A análise por LCMS indicou a ausência da matéria-prima. A solução heterogênea foi filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia de sílica gel (EtOAc/hex 10-100%). O composto acima é o isômero mais polar da alquilação do pirazol central. O produto foi um sólido incolor (23%). ’H NMR (400 MHz, CDC13) Ô 8,83 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,02 (td, 1H), 6,96 (td, 1H), 6,84 (td, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,03 (s, 2H).
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com Procedimento Geral H Composto 1-198
Figure img0372
O Procedimento Geral H foi usado para sintetizar o Composto 1-198. A alquilação foi realizada com l-(bromometil)-2,3-difluorbenzeno. O composto acima é o isômero mais polar da alquilação do pirazol central. O produto foi um sólido incolor (19%). ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,84 (d, 2H), 8,47 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,93-6,86 (m, 1H), 6,65-6,59 (m, 2H), 6,06 (s, 2H). Composto 1-199
Figure img0373
O Procedimento Geral H foi usado para sintetizar o Composto 1-199. A alquilação foi realizada com 2-(bromometil)-l,3-difluorbenzeno. O composto acima é o isômero mais polar da alquilação do pirazol central. O produto foi um sólido incolor (20%). ’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,80 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 6,85-6,78 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,07 (s, 2H). Composto 1-200
Figure img0374
O Procedimento Geral H foi usado para sintetizar o Composto 1-200. A alquilação foi realizada com l-(bromometil)-2-dorobenzeno. O composto acima é o isômero mais polar da alquilação do pirazol central. O produto foi um sólido incolor (21%). 1H NMR 15 (400 MHz, CDCh) Ô 8,84 (dd, 2H), 8,45 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36 (dt, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,60-6,55 (m, 2H), 6,05 (s, 2H). Composto 1-201
Figure img0375
O Procedimento Geral H foi usado para sintetizar o Composto 1-201. A alquilação foi realizada com l-(bromometil)-2-(trifluormetÍl) benze no. O composto acima é o isômero mais polar da alquilação do pirazol central. O produto é um sólido incolor (17%). !H NMR (400 MHz, CDCh) Ô 8,85 (d, 2H), 8,44 (d, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 3H), 6,59 (d, 1H), 6,55-6,52 (m, 1H), 6,21 (s, 2H). Composto 1-202
Figure img0376
O Procedimento Geral H foi usado para sintetizar o Composto 1-202. A alquilação foi realizada com l-(bromomctÍl)-3-fluorbenzeno. O composto acima é o isômero mais polar da alquilação do pirazol central. O produto foi um sólido incolor (20%). 'H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8,83 (d, 2H), 8,46 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H), 6,96 (dt, 1H), 6,90 (td, 1H), 6,59 (d, 1H), 5,96 (d, 2H). Composto 1-204
Figure img0377
O Procedimento Geral H foi usado para sintetizar o Composto 1-204. A alquilação foi realizada com 4-(clorometil)tÍazol cloridrato. O composto acima é o isômero mais polar da alquilação do pirazol central. O produto foi um sólido amarelo (23%). 'H NMR (400 MHz, CDCh) Ô 8,84 (d, 2H), 8,75 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,13 (s, 2H). Composto 1-208
Figure img0378
Procedimento Geral H foi usado para sintetizar o Composto 1-208. A alquilação foi realizada com 5-(clorometil)pirimidina. O composto acima é o isômero mais polar da alquilação do pirazol centrai. O produto é um sólido incolor (5,6%). ’H NMR (400 MHz, 5 CDClj) 5 9,12 (s, 1H), 8,85 (d, 2H), 8,80 (s, 2H), 8,50 (dd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,02 (s, 2H). Composto 1-221
Figure img0379
O Procedimento Geral H foi usado para sintetizar o Composto 1-221: A alquilação 10 foi realizada com 2-(clorometil)pirazina. O composto acima é o isômero mais polar da alquilação do pirazol central. O produto foi um sólido castanho (63%). *H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,81 (d, 2H), 8,47 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,15 (s, 2H). Composto 1-207 Etapa 1: síntese do álcool protegido
Figure img0380
O Procedimento Geral H foi usado para sintetizar 2-((5-(Ísoxazol-3-Íl)-3-(pirimidin- 2-il)-lH-pirazol-l-il)metil)fenil acetato. A alquilação foi realizada com 2-(clorometÍl)fenil acetato. O composto acima é o isômero mais polar da alquilação do pirazol central. O produto foi um sólido incolor (56%). ]H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,79 (d, 2H), 8,39 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 3H), 6,49 (d, 1H), 5,91 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). Etapa 2: hidrólise Composto 1-207 foi sintetizado como um sólido branco (60%) através da hidrólise do acetato de 2-((5-(isoxazol-3-il)-3-(pirÍmidin-2-ii)-lH-pirazol-l-il)metil)fenil (1 equiv) com hidróxido de lítio mo no hidrato (2,0 equiv) em uma solução de THF/metanol/água (3:1:1). A purificação foi realizada por: (Í) acidificar a mistura bruta de reação com IN HC1; (ii) concentrar para próximo da secura sob vácuo; e (iii) precipitar o composto desejado em a uma mistura 3:1 de dietil éter e água seguida por filtração. lH NMR (400 MHz, DMSO-J6) 9,77 (bs, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,87 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,07 (ddd, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,66 (ddd, 1H), 6,48 (dd, 1H), 5,78 (s, 2H)ppm. Composto 1-261
O Composto 1-261 foi sintetizado como um sólido branco (42%) via uma condensação mediada por micro-ondas realizada a 150 °C entre l-(2-fluorbenzÍl)-5- (isoxazol-3-il)-lH-pirazol-3-carboximidamida (1 equiv) e dietil ma lo nato (15 equiv). A purificação foi realizada primeiramente diluindo a mistura de reação com uma mistura de diclorometano/metanol (1:1) seguida por filtração e lavagem do sólido bruto com uma mistura (1:1) de diclorometano/metanol.
Figure img0381
'H NMR (400 MHz, DMSO-dy 09,13 (d,lH), 7,60 (s,lH), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,19- 7,24 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,12 (dt, 1H), 6,99 (dt, 1H), 5,89 (s, 2H), 5,34 (s, 1H). Composto 1-283
O Composto 1-283 foi sintetizado como um sólido branco (17%) em um processo de duas etapas começando de Composto 1-270. Na primeira etapa, o Composto 1-270 (1 equiv) foi reagido com cloreto de fosforil (25 equiv) e N,N-dÍÍsopropiletilamina (1,5 equiv) para gerar o composto intermediário 2,4-cloro-3-nitropirimidÍna. Este sólido bruto foi isolado seguido de um tratamento com bicarbonato de sódio aquoso e diclorometano. A segunda etapa foi realizada por tratamento do intermediário bruto com amónia 7N em metanol (20 equiv) a 50 °C. O sólido foi obtido por filtração e lavagem do resíduo com metanol.
Figure img0382
1H NMR (400 MHz, DMSO-íZe) 09,11 (d, 1H), 8,65 (br s, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,30- 7,35 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (dt, 1H), 6,84 (dt, 1H), 5,89 (s, 2H). Composto 1-293
Figure img0383
Uma solução de ácido l-(2-fluorbenzil)-3-(pirimidin-2-il)-lH-pÍrazol-5- 10 carboxílico, intermediário 8 (100 mg, 1 equiv), trietilamina (51 μL, 1,1 equiv), cloreto de amónio (27 mg, 1,5 equiv) e anidreto propilfosfônico [50% em peso em acetato de etil] (1,0 mL, 5,0 M) foi aquecida a 65 °C durante 3 dias. A mistura foi vertida em acetato de etil (100 ml) e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml x 2). A camada orgânica foi seca, filtrada, e evaporada para gerar óleo. A purificação por cromatografia de 15 coluna (0 a 80% acetato de etil em hexanos) gerou 19 mg do produto desejado (19%) como um sólido amarelo. 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,83 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 5,70 (s, 2H). Composto 1-295
Figure img0384
Etapal:Síntese de l-(2-fluorbenzil) -3-(pirimidin-2-il)-lH-pirazol-5-carboxamida: A uma mistura de ácido l-(2-fluorbenzil)-3-(pirimidin-2-il)-lH-pirazol-5- carboxílico, intermediário 9 (133 mg, 1 equiv) e cloreto de oxalil (60 μL, 1,5 equiv) em 5 clorofórmio (2,2 ml), foi adicionado DMF (3 μL, 0,1 equiv). A mistura foi agitada em temperatura ambiente e até o borbulhamento cessar. Então, a essa mistura, foi adicionado uma solução de 0,5 M amónia em dioxano (2,7 ml, 3,0 equiv), A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi suspenso em acetato de etil (200 ml) e lavado com solução saturada de bicarbonato de 10 sódio (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), seca, filtrada e evaporada para gerar 120 mg de l-(2-fluorbenzÍl)-3-(pirimÍdin-2-il)-lH-pirazol-5- carboxamida (91 %) como um sólido laranja. ’H NMR (400 MHz, CDC13) Ô 8,83 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,39-7,21 (m, 3H), 7,19- 7,26 (m, 2H), 5,69 (s, 2H).
Etapa2: Síntese de isocianato de l-(2-fluorbenzil)-3-(pirimidin-2-il)-lH-pirazol-5- carbonil: Uma mistura de l-(2-fluorbenzil)-3-(pirímidin-2-il)-lH-piiazol-5-carboxamida (120 mg, 1 equiv) e cloreto de oxalil (106 μl, 3 equiv) em 1,2-dicloroetano (2,0 ml) foi aquecida para refluxo durante 24 h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e 20 purificada por cromatografia de coluna (0 a 100% acetato de etil em hexanos) para gerar 68 mg de isocianato de l-(2-fluorbenzil)-3-(pirimidin-2-il)-lH-pirazol-5-carbonil (52 % de rendimento) como um sólido marrom. ’H NMR (400 MHz, CDC13) ô 8,82 (bs, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,39-7,21 (m, 3H), 7,12- 6,71 (m, 2H), 5,82 (s, 2H).
Etapa 3: Síntese de Composto 1-295: A uma solução de isocianato de l-(2-fluorbenzil)-3-(pirÍmidin-2-il)-lH-pirazol-5- carbonil (68 mg, 1 equiv) em acetonitrila (1,0 ml), foi adicionado 2,0 M solução de TMS- diazometano em dietil éter (126 μl, 1,2 equiv). Processo exotérmico foi observado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi concentrada 10 sob vácuo. Foi purificada por cromatografia de coluna (0 a 100% acetato de etil em hexanos) para gerar 24 mg do composto do título (33% de rendimento) como um sólido marrom. ’H NMR (400 MHz, CDCI3) Ô 8,84 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,30-7,19 (m, 2H), 7,09- 6,98 (m, 2H), 6,91-6,85 (m, 2H), 6,05 (s, 2H). Composto 1-274
Figure img0385
Este composto foi sintetizado como um sólido esbranquiçado (72%) através da condensação mediada por hidreto de sódio (1,75 equiv, 60% em óleo de dispersão) de I- 255 (1 equiv) com cloreto dimetilcarbâmico (1 equiv). A purificação foi realizada via 20 lavagem do sólido residual com dietil éter seguido de um tratamento com cloreto de amónio aquoso e diclorometano (e subsequente concentração de orgânicos). ’H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 9,07 (d, 1H), 8,75 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,34- 7,27 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,09 (dt, 1H), 6,90 (dt, 1H), 5,90 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,92 (s, 3H) ppm. Composto 1-304
Figure img0386
K uma solução de 1-3 (6,1 mg, 0,02 mmol) e carbonato de potássio (12,1 mg, 0,09 mmol) em etanol (438 μL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (4,6 mg, 0,07 mmol). A solução foi aquecida a 80 °C durante 4 h e então resfriada para temperatura ambiente, 5 acetato de etil diluído, e os sólidos foram retransportados por filtração. O solvente foi retransportado sob vácuo para gerar o intermediário X, que foi suspenso em trimetil ortoformato (200 μl, 1,8 mmol) e tratado com catalisador monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (0,2 mg, 0,8 μmol). O frasco foi aquecido a 100 °C durante 1,5 h. O solvente foi retransportado sob vácuo e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de 10 sílica gel (0-100% acetato de etil em hexanos) para gerar 1-304 como um sólido branco (35% de rendimento, duas etapas). NMR (400 MHz, CDClj) Ô 8,76 (s, 1H), 8,68-6,66 (m, 1H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,75 (dt, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,87-6,84 (m, 1H), 6,02 (s, 2H).
Exemplo 12: Procedimento Geral K
Figure img0387
Etapa 7; uma solução do requerido l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-Íl)-lH-pirazol- 3-carboximidamida (1 equiv) e β-cetoester apropriado (1 equiv) em tolueno foi aquecida a 110 °C até o consumo da matéria-prima ser concluído. A evaporação do solvente sob 5 vácuo, seguido de purificação através de cromatografia de sílica gel usando os solventes apropriados, gerou a pirimidina XI desejada. Etapa 2: a uma solução de XI em tolueno foi adicionado cloreto de fosforil (2,4 equiv), seguido de uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida. A solução foi aquecida a 90 °C até a conclusão do consumo da matéria-prima ser observada. A 10 suspensão resultante foi particionada entre água e acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil. As orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas, e o solvente foi retransportado sob vácuo para gerar o resíduo bruto. A purificação por cromatografia de sílica gel usando o sistema de solvente apropriado gerou o intermediário cloreto de aril X2, Etapa 3: A conversão da aminopirimidina X3 desejada foi alcançada tratando cloreto de X2 com amónia 7N em metanol (100-150 equiv) e aquecendo a solução a 110 °C durante 4 h. O solvente foi retransportado sob vácuo e a purificação do resíduo bruto por cromatografia de sílica gel (metanol em diclorometano) gerou a aminopirimidina X3 desejada.
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com procedimento geral K Composto 1-298
O Composto 1-298 foi preparado de acordo com a primeira etapa do Procedimento Geral K usando metil acetoacetato. A purificação por cromatografia de sílica gel (50- 100% acetato de etil em hexanos) gerou o produto desejado como um sólido branco (49% de rendimento).
Figure img0388
]H NMR (400 MHz, CDC1-,) δ 9,94 (br s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 3H), 6,61 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). Composto 1-300
Este composto foi preparado de acordo com a primeira etapa do Procedimento Geral K usando 1,25 equivalentes de metil 3-oxo-3-(píridin-3-il)propanoato. A purificação por cromatografia de sílica gel (0-5% metanol em diclorometano) gerou o produto desejado como um sólido branco (52% de rendimento).
Figure img0389
]H NMR (400 MHz, CDCh) δ 10,12 (br s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,74-8,72 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,92 (s, 2H). Composto 1-273
O Composto 1-273 foi preparado de acordo com a segunda etapa do Procedimento Geral K. A purificação por cromatografia de sílica gel (20-30% acetato de etil em hexanos) gerou o produto desejado como um sólido branco (67% de rendimento).
Figure img0390
'H NMR (400 MHz, CDC13) 08,46 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,04 (s, 2H). Composto 1-299
O Composto 1-299 foi preparado de acordo com a segunda etapa do Procedimento Geral K. A purificação por cromatografia de sílica gel (20-70% acetato de etil em hexanos) gerou o produto desejado como um sólido branco (82% de rendimento).
Figure img0391
’H NMR (400 MHz, CDC13) §8,41 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,99- 6,95 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 2,56 (s, 3H). Composto 1-301
Este composto foi preparado de acordo com a segunda etapa do Procedimento Geral K. A purificação por cromatografia de sílica gel (100% acetato de etil seguido de 10% metanol em diclorometano) gerou o produto desejado como um sólido branco (43% de rendimento).
Figure img0392
'H NMR (400 MHz, CDC13) 09,36 (d, 1H), 8,77 (dd, 1H), 8,51-8,47 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,04 (s, 2H). Exemplo 13: Procedimento Geral M (aminação)
Os compostos seguintes foram feitos utilizando as seguintes condições de aminação:
Figure img0393
Composto 1-286 A uma solução em agitação de A, (2-(5-bromo-1-(2-fluorbenzil)-lH-pirazo 1-3- il)piridina (1 equiv)) em dioxano foi adicionado Nl,N2-dÍmetilciclohexano-l,2-diamina (0,1 equiv), fosfato de potássio (2 equiv), iodeto de cobre(I) (0,1 equiv) e Ri, IH-pirazol (1 equiv). A reação foi agitada 16hr a 110 °C. Após concentração, o produto foi gerado por ambas as cromatografias de sílica gel como um sólido (7,66%).
Figure img0394
1H NMR (400 MHz, CDCh) 8,56 - 8,57 (m, 1H), 7,93 - 7,95 (m, 1H), 7,69 - 7,70 10 (m, 1H), 7,65 - 7,69 (m, 1H), 7,54 - 7,55 (m, 1H), 7,11 - 7,17 (m, 2H), 6,92 - 6,96 (m, 3H), 6,91 - (s, 1H), 6,36 - 6,37 (m, 1H), 5,55 (s, 2H). Composto 1-287 A uma solução em agitação de A, (2-(5-bromo-l-(2-fluorbenzil)-lH-pirazo 1-3- il)piridina (1 equiv.)) em dioxano foi adicionado Nl,N2-dimetilciclohexano-l,2-dÍamÍna (0,1 equiv), fosfato de potássio (2 equiv), iodeto.de cobre(I) (0,1 equiv) e Ri, azetidina (1 equiv). A reação foi agitada 16hr a 110 °C. Após concentração, o produto foi gerado por ambas as cromatografias de sílica gel como um sólido (6,65%).
Figure img0395
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,62 - 8,63 (m, 1H), 7,93 - 7,95 (m, 1H), 7,70 (ddd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,29 - 7,32 (m, 1H), 7,16 - 7,20 (m, 2H), 7,07 - 7,12 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 2,36 - 2,41 (m, 2H). Composto 1-288
A uma solução em agitação de A, (2-(5-bromo-l-(2-fluorbenziI)-lH-pirazol-3- il)piridina (1 equiv.)) em dioxano foi adicionado Nl,N2-dimetilciclohexano-l,2-diamina (0,1 equiv), fosfato de potássio (2 equiv), iodeto de cobre(I) (0,1 equiv) e Ri, pirrolidina (1 equiv). A reação foi agitada 16hr a 110 °C. Após concentração, o produto foi gerado por ambas as cromatografias de sílica gel como um sólido (16,82%).
Figure img0396
]H NMR (400 MHz, CDCh) 8,61 (ddd, 1H), 7,95 (ddd, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 7,16 - 7,25 (m, 2H), 7,01 - 7,07 (m, 2H), 6,93 - 6,97 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,09 - 3,13 (m, 4H), 1,87 - 1,90 (m, 4H). Composto 1-289
A uma solução em agitação de A, (2-(5 -bromo-l-(2-fluorbenzil)-lH-pirazo 1-3- il)piridina (1 equiv.)) em dioxano foi adicionado Nl,N2-dimetilciclohexano-l,2-diamÍna (0,1 equiv), fosfato de potássio (2 equiv), iodeto de cobre(I) (0,1 equiv) e Ri, 1,2,4-pirazoI (1 equiv). A reação foi agitada 16hr a 110 °C. Após concentração, o produto foi gerado por ambas as cromatografias de sílica gel como um sólido (2,68%).
Figure img0397
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,63 (ddd, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (ddd, 1H), 7,75 (ddd, 1H), 7,09 - 7,28 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,05 - 7,06 (m, 1H), 6,97 - 7,02 (m, 3H), 5,54 (s, 2H).
Exemplo 14: Procedimento Geral O Os compostos seguintes foram feitos utilizando o procedimento seguinte:
Figure img0398
Composto 1-290
A uma solução de B, ácido l-(2-fluorbenzil)-3-(pÍrimidin-2-il)-lH-pirazol-5- 5 carbox íl ico (1 equiv) agitando em DCM foi adicionado cloreto de oxalil (1,1 equiv) e uma quantidade catalítica de A^V-dimetilformamida. Essa reação gerou gás e foi agitada durante 2hr. A mistura de reação foi então concentrada, seca sob pressão reduzida e subsequentemente adicionada a uma solução em agitação de benzeno e trietilamina em uma solução 5:1 e R2-NH2, bromidrato de 2-bromoetanamÍna (2 equiv) . A temperatura foi 10 aumentada a 90 °C e agitada durante lõhr para gerar C, onde R2 é a oxazolina fechada. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel para gerar um sólido (10,16%).
Figure img0399
’H NMR (400 MHz, CDC13) 8,81 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,16-7,18 (m, 15 1H), 6,96 - 7,04 (m, 2H), 6,79 - 6,83 (tn, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 4,03 (t, 2H). Composto 1-291
A uma solução de B, ácido l-(2-fluorbenzil)-3-(pirimidin-2-il)-lH-pirazol-5- carboxííico (1 equiv) agitando em DCM foi adicionado cloreto de oxalil (1,1 equiv) e uma quantidade catalítica de 7V,7V-dimetÍlformamida. Essa reação gerou gás e foi agitada durante 20 2hr. A mistura de reação foi então concentrada, seca sob pressão reduzida e subsequentemente adicionada a uma solução em agitação de benzeno e trietilamina em uma solução 5:1 e R2-NH2, (S)-metil 2-aminopropanoato cloridrato (2 equiv) para gerar C, onde R2 é (S)-metil 2-aminopropano. Essa reação foi purificada por cromatografia de sílica gel, concentrada e então subsequentemente tratada com trifenilfosfina (2 equiv), iodo (2 25 equiv) e trietilamina (4 equiv). Após agitação durante 16 hr sob condições ambientes, a reação foi purificada por cromatografia de silica gel para gerar D, onde R3 é metoxi e R4 é metil, como o sólido desejado (38,2%),
Figure img0400
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8,82 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,20 - 7,23 (m, 1H), 7,16 - 7,19 (m, 1H), 6,94 - 7,04 (m, 2H), 6,85 - 6,89 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). Composto 1-292
A uma solução de B, ácido l-(2-fluorbenzÍl)-3~(pirimidin-2-il)-lH-pirazol-5- carboxílico (1 equiv) agitando em DCM foi adicionado cloreto de oxalil (1,1 equiv) e uma quantidade catalítica de /V,Ar-dimetilformamida. Essa reação gerou gás e foi agitada durante 2hr. A mistura de reação foi então concentrada, seca sob pressão reduzida e subsequentemente adicionada a uma solução em agitação de benzeno e trietilamina em uma solução 5:1 e RJ-NHJ, etil 2-aminoacetato para gerar C, onde Rj é acetato de etil. Essa reação foi purificada por cromatografia de sílica gel, concentrada e então subsequentemente tratada com trifemlfosfina (2 equiv), iodo (2 equiv) e trietilamina (4 equiv). Após agitação durante 16 hr sob condições ambientes, a reação foi purificada por cromatografia de sílica gel para gerar D, onde R3 é etoxi e R4 é hidrogênio, como o sólido desejado (63,0%).
Figure img0401
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,82 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 7,01 - 7,05 (m, 1H), 6,96 (dt, 1H), 6,83 (dt, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 1,43 (t, 3H). Exemplo 15: Compostos preparados por outros métodos sintéticos Composto 1-248 Este composto foi sintetizado como um sólido amarelo (64%) via uma condensação mediada por micro-ondas realizada a 220 °C entre l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-lH- pÍrazol-3-carboximidamida (1 equiv) e dietil malonato (6 equiv) em dimetilformamida. O isolamento e purificação foi realizado através da diluição da mistura de reação com diclorometano seguida por filtração e lavagem do sólido bruto com diclorometano.
Figure img0402
H NMR (400 MHz, DMSO-Jg) δ 9.08 (ô, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,85 (dt, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,93 (s, 1H). Composto 1-261
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (42%) via uma condensação mediada por micro-ondas realizada a 150 °C entre l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-lH- pirazol-3-carboximidamida (1 equiv) e dietil malonato (15 equiv). A purificação foi realizada através da diluição da mistura de reação com uma mistura de diclorometano/metanol (1:1) seguida por filtração e lavagem do sólido bruto com uma mistura (1:1) de diclorometano/metanol.
Figure img0403
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 9,13 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,12 (dt, 1H), 6,99 (dt, 1H), 5,89 (s, 2H), 5,34 (s, 1H). Composto 1-282
O Composto 1-282 foi sintetizado como um sólido roxo (63%) através da reação do Composto 1-261 (1 equiv) com ácido nítrico vermelho, fumegante (1,1 equiv) em uma solução de ácido trifluroroacético mantida a 0 °C. A purificação foi realizada através da diluição da mistura de reação com uma mistura 1:1 de água/metanol e filtração seguida de lavagem do sólido bruto com mistura (1:1) de metano 1/diclorometano.
Figure img0404
]H NMR (400 MHz, DMSO-J&) δ 9,17 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,32-7,39 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,13 (dt, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,07 (dt, 1H), 5,90 (s, 2H). Composto 1-283
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (17%) em um processo de duas etapas começando do Composto 1-282. Na primeira etapa, o Composto 1-282 (1 equiv) foi reagido com cloreto de fosforil (25 equiv) e N,N-diisopropiletilamina (1,5 equiv) para gerar o composto intermediário 2,4-cloro-3-nitropirÍmidina. Este sólido bruto foi isolado seguido de um tratamento com bicarbonato de sódio aquoso e diclorometano.
A segunda etapa foi realizada por tratamento do intermediário bruto com amónia 7N em metanol (20 equiv) a 50 °C. O sólido foi obtido por filtração e lavagem do resíduo com metanol.
Figure img0405
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) Ô 9,11 (d, 1H), 8,65 (br s, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,30 7,35 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (dt, 1H), 6,84 (dt, 1H), 5,89 (s, 2H). Composto 1-262
Uma suspensão de N'-(2-(l-(2-fluorbenzÍl)-5-(Ísoxazol-3-il)-lH-pirazol-3- il)pirimidin-5-il)-N,N-dimetilformimidamida Composto 1-249 (1 equiv) em metanol-ácido acético (16:1) foi tratada com hidrato de hidrazina (10 equiv) e agitada em temperatura ambiente durante 18h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto foi redissolvido em diclorometano/iso-propanol (4:1) e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio. Uma quantidade significante de material insolúvel foi retransportada por filtração. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de sódio, filtrada, o solvente foi retransportado sob vácuo, e purificação por cromatografia de sílica gel (50100% acetato de etil em hexanos) gerou o composto desejado como um sólido esbranquiçado (13%).
Figure img0406
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,44 (d, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,95 (app. t, 1H), 6,82 (app. t, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,81 (br S, 2H). Composto 1-264
Este composto foi sintetizado como um sólido branco (32%) através da condensação do Composto 1-262 (1 equiv) com cloreto de pivaloil (1,5 equiv) em uma solução de diclorometano/piridina (2:1). Solução de cloreto de amónio saturado foi adicionada no final da reação. O produto bruto foi coletado por filtração e lavado com água e éter. A purificação foi realizada usando cromatografia de sílica gel (60% acetato de etil em hexanos).
Figure img0407
1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 9,07 (s, 2H), 8,46 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,96 (app. t, 1H), 6,83 (app. t, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 1,37 (s, 9H). Composto 1-255 Uma suspensão de N'-(2-(l-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-lH-pÍrazol-3- il)pirimidin-5-il)-7V,/V-dimetÍlformimidamÍda Composto 1-249 (1 equiv) em etanol e solução aquosa 2N de HC1 (1:1) foi aquecida a 80°C durante 8h. A mistura de reação foi diluída com água e neutralizada com solução aquosa 2N de NaOH. O produto foi coletado por filtração como um sólido castanho (85%).
Figure img0408
'H NMR (400 MHz, DMSO) Ô 10,6 (s, IH), 9,09 (d, 1H), 8,39 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (app. t, IH), 6,91 (app. t, IH), 5,89 (s, 2H). Exemplo 16; Medição de atividade biológica pelo ensaio de sGC-HEK-cGMP.
A) Ensaio executado na ausência de SNP
Células de rim embrionário humano (HEK293), expressando endogenamente guanilato ciclase solúvel (sGC), foram utilizadas para avaliar a atividade dos compostos de teste. Compostos estimulando os receptores de sGC devem causar um aumento na concentração intracelular de cGMP. Células HEK 293 foram propagadas em meio Dulbecco modificado por Eagle suplementado com soro fetal bovino (10% final) e L- glutamina (2mM final) em um volume de 200μL em uma densidade de 1 x 105 células/poço em uma placa de fundo plano de 96 poços revestida com polí-D-lisina e cultivada durante a noite a 37’C. O meio foi aspirado e as células foram lavadas com lx Solução Salina Tamponada de Hank (200μL). As células foram então incubadas durante 15 minutos a 37°C com 0,5mM 3-isobutil-l-metilxantina (200μL). O artigo de teste foi então adicionado à mistura de ensaio (2μL) e incubado a 37°C durante 10 minutos. Após a incubação de 10 minutos, a mistura de ensaio foi aspirada e 0,1 M HC1 (200μL) foi adicionado às células. A placa foi incubada a 4°C por 30 minutos em 0, IM HC1 para parar a reação e lisar as células. As placas foram então centrifugadas a 1.200g por 5 minutos em temperatura ambiente. Os sobrenadantes foram coletados e transferidos para uma nova placa de fundo plano de 96 poços para análise. Controles de veículos foram realizados utilizando DMSO (1%). Um conhecido estimulante de sGC, BAY 41-2272, foi usado como controle positivo. Amostras foram diluídas com igual volume de 1 M Acetato de Amónio (pH 7), para neutralizar as amostras para melhor cromatografia. Uma curva padrão de 2x cGMP foi preparada em 0,1 M HC1 e, em seguida, diluída com igual volume de 1 M Acetato de Amónio, com as seguintes concentrações finais em nM: 1024, 512, 256, 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1. Concentrações de cGMP foram determinadas de cada amostra utilizando as condições LC/MS (Tabela 2 abaixo) e a curva padrão calculada. Valores de ECso foram calculados a partir das curvas de concentração-resposta geradas com o Software GraphPad Prism.
As atividades biológicas de alguns dos compostos de acordo com a Fórmula I determinados com o ensaio de sGC-HEK estão sumarizadas nas Tabelas 3A, 3B e 3C 5 abaixo.
Tabela 2 (condições experimentais de LC/MS)
Figure img0409
B) Ensaio executado com incubação SNP.
Células de rim embrionário humano (HEK293), expressando endogenamente guanilato ciclase solúvel (sGC), foram utilizadas para avaliar a atividade dos compostos de teste. Compostos estimulando os receptores de sGC devem causar um aumento na concentração intracelular de cGMP. Células HEK 293 foram propagadas em meio Dulbecco modificado por Eagle suplementado com soro fetal bovino (10% final) e L- glutamina (2mM final) em um volume de 200μL em uma densidade de 1 x 10s células/poço em uma placa de fundo plano de 96 poços revestida com poli-D-lisina e cultivada durante a noite a 37°C. O meio foi aspirado e as células foram lavadas com lx Solução Salina Tamponada de Hank (200μL). As células foram então incubadas durante 15 minutos a 37°C com 0,5mM 3-isobutil- 1-metilxantina (200μL). O artigo de teste e nitroprussiato de sódio foram então adicionados à mistura de ensaio (2μL de cada) e incubados a 37°C durante 10 minutos. Após a incubação de 10 minutos, a mistura de ensaio foi aspirada e 0,1 M HC1 (200μL) foi adicionado às células. A placa foi incubada a 4°C por 30 minutos em 0,lM HC1 para parar a reação e lisar as células. As placas foram então centrifugadas a 1.200g por 5 minutos em temperatura ambiente. Os sobrenadantes foram coletados e transferidos para uma nova placa de fundo plano de 96 poços para análise. Controles de veículos foram realizados utilizando DMSO (1%). Um estimulante de sGC conhecido, BAY 41-2272, foi usado como controle positivo. Amostras foram diluídas com igual volume de 1 M Acetato de Amónio (pH 7), para neutralizar as amostras para melhor cromatografia. Uma curva padrão de 2x cGMP foi preparada em 0,1 M HC1 e, em seguida, diluída com igual volume de 1 M Acetato de Amónio, com as seguintes concentrações finais em nM: 1024, 512, 256, 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1. Concentrações de cGMP foram determinadas de cada amostra utilizando as condições LC/MS (Tabela 2 abaixo) e a curva padrão calculada. Valores de EC50 foram calculados a partir das curvas de concentração-resposta geradas com o Software GraphPad Prism.
As atividades biológicas de alguns dos compostos de acordo com a Fórmula I determinados com o ensaio de sGC-HEK com incubação SNP estão sumarizadas nas Tabelas 3A, 3B, 4A, 4B e 5 abaixo. Tabela 3A
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Os compostos foram testados em uma concentração de 10 ou 30 μM. O código para o aumento na atividade de receptor de sGC obtida é: A = nenhum aumento a <1 número de vezes de aumento B = 1 a <2 número de vezes de aumento C = 2 a <5 número de vezes de aumento D = 5 a <10 número de vezes de aumento E = 10 ou > 10 número de vezes de aumento ** O código para a atividade do receptor de sGC, expresso em % Emax na presença de 10 uM de SNP (em que Emax = 100% foi a atividade no ensaio HEK obtida com o controle positivo BAY 41-2272 na presença de 10 uM de SNP) obtida é: A = 0 a <10% B = 10 a <20% C = 20 a <40% D = 40 a <60 E = 60 ou <80% F = 80 a <100% G = 100 a <120% Tabela 3B
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O código para o valor EC50 obtido é: A = 0 a <20 μM B = 20 a <40 μM C = 40 a <60 μM D = 60 a <100 μM E " 100 a <300 μM Tabela 3C
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Os compostos foram testados em uma concentração de 30 μM do composto na ausência ou presença de 10 μM SNP. O código para o aumento na atividade de receptor de sGC obtida é: A = nenhum aumento a <1 número de vezes de aumento B = 1 a <2 número de vezes de aumento C = 2 a <5 número de vezes de aumento D = 5 a <10 número de vezes de aumento E = 10 a <20 número de vezes de aumento E = 20 a <30 número de vezes de aumento G = 30 a <40 número de vezes de aumento “Composto 1-310 foi também testado a 10 μm na ausência de SNP, e o código para o número de vezes de aumento foi B. Tabela 4 A
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Os compostos foram testados em uma concentração de 10 ou 30 μM. ** O código para a atividade do receptor de sGC, expressa em % Emax na presença de 10 uM de SNP (em que Emax = 100% foi a atividade no ensaio HEK obtida com o controle positivo BAY 41-2272 na presença de 10 uM de SNP) obtida é: A = 0 a <10% 5 B = 10 a <20% C = 20 a <40% D = 40 a <60 E = 60 ou <80% F = 80 a <100% G = 100 a <120% H = > 120% N ou ND = não determinado Tabela 4B Tabela 4B
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Os compostos foram testados em uma concentração de 1, 10 ou 30 μM. ** O código para a atividade do receptor de sGC, expressa em % Emax na presença de 10 uM de SNP (em que Emax = 100% foi a atividade no ensaio HEK obtida com o controle positivo BAY 41-2272 na presença de 10 uM de SNP) obtida é: A = 0 a <10% B = 10 a <20% C = 20 a <40% D = 40 a <60% E = 60 a <80% F = 80 a <100% G = 100 a <120% H = > 120% Célula em branco = não testada Tabela 5 A
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O código para o valor de EC50 na presença de 10 uM SNP obtida é: A = 0 a <20 μM B = 20 a <40 μM C = 40 a <60 μM D-60 a <100 μM E = 100 a <300 μM Tabela 5B
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O código para o valor de EC50 na presença de 10 uM SNP obtida é: A = 0 a <20 μM B = 20 a <40 μM C = 40 a <60 μM D = 60 a <100 μM E = 100 a <300 μM F = 300 a <600 μM G = 600 a <900 μM H = 900 a <1,200 μM
Exemplo 17: Medição de atividade biológica pelo ensaio de atividade da enzima sGC humana purificada
A enzima guanilato ciclase humana solúvel (hsGC) obtida a partir de Enzo Inc. (P/N: Alx-201-177) foi utilizada para avaliar a atividade dos compostos de teste. As reações de ensaio continham 0,1 M Tris (pH 8,0), 0,5 mg/mL BSA (pH 8,0), 2 mM DTT, 2 mM MgCh, 300 μM GTP, 1 mM 3-isobutii-l-metilxanlina (IBMX) e 5 ng enzima 5 guanilato ciclase humana solúvel. Os compostos de teste em DMSO foram então adicionados (concentração final de 2 μL, 10 ou 30 μM) e incubados (200 μL, formato de placa de 96 poços) a 37°C por 30 minutos. Os controles foram realizados utilizando 2 μL DMSO. Após a incubação de 30 minutos, a reação foi interrompida com a adição de 200 uL de metanol frio. A placa foi então centrifugada a 3.200 rpm por 10 minutos em 10 temperatura ambiente. Os sobrenadantes (200 μL) foram coletados e transferidos para uma nova placa de 96 poços para análise.
Uma curva padrão de 8 pontos de cGMP (Sigma-Aldrich P/N: G6129) foi preparada no tampão de ensaio variando de 0,156 - 20 μM. As amostras para a curva padrão cGMP foram então diluídas com igual volume de metanol resultando em 15 concentrações finais de cGMP de 0,078 -10 μM.
As concentrações de cGMP em todas as amostras foram determinadas através da análise de LC/MS/MS, usando as condições descritas na Tabela 6 abaixo. A curva padrão de cGMP foi gerada usando o Software GraphPad Prism. Cálculos: A atividade específica foi determinada pela quantidade de cGMP 20 formado (nmoles) por mg de sGC por min. O "número de vezes de mudança" da enzima foi calculado dividindo a Atividade Específica para compostos de teste pelas Atividades Específicas de controles de DMSO. Tabela 6. Método de LC/MS/MS para detecção de cGMP
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Exemplo 18: Medição biológica pela sinergia de enzima sGC humana purificada realizada na presença de nitroprussiato de sódio (SNP), um doador de óxido nítrico. Ensaios enzimáticos foram realizados como descrito acima, mas foi feito na presença de 1 μM nitroprussiato de sódio (SNP), Atividades específicas são relatadas para compostos de teste selecionados na presença de ambos o SNP e compostos de teste e comparados com a atividade específica do SNP sozinho e composto sozinho. Tabela 7 (Dados Enzimáticos Com ou Sem SNP)
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Os compostos foram testados em uma concentração de 10 ou 30 u.N1. O código para o número de vezes de aumento na atividade enzimática: A = nenhum aumento a <2 número de vezes de aumento B = 2 a <5 número de vezes de aumento C = 5 a <10 número de vezes de aumento D = igual ou > 10 número de vezes de aumento ** Os compostos foram testados em uma concentração de 10 ou 30 μM O código para a atividade específica (nmoles de cGMP formados por mg de sGC por minuto) é: A = 0 a <50 B = 50 a <100 C = 100 a <200 D = 200 a <500 E = 500 a <1000 Para cada um de 1-3 e 1-11, dois resultados foram obtidos classificados nos dois códigos. Tabela 8 (Dados Enzimáticos Com ou Sem SNP)
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Os compostos foram testados em uma concentração de 10 ou 30 μM. O código para o número de vezes de aumento na atividade enzimática obtida sem a adição de SNP é: A = nenhum aumento a <2 número de vezes de aumento B = 2 a <5 número de vezes de aumento C = 5 a <10 número de vezes de aumento D = 10 a <30 número de vezes de aumento N = não determinado Os compostos foram testados em uma concentração de 10 ou 30 μM. O código para o número de vezes de aumento na atividade enzimática obtida com a adição de SNP é: A = nenhum aumento a <2 número de vezes de aumento B = 2 a <5 número de vezes de aumento C = 5 a <10 número de vezes de aumento D = 10 a <30 número de vezes de aumento N = não determinado
Exemplo 19a: Medição de atividade biológica pelo ensaio de anéis da aorta torácica
Anéis da aorta torácica foram dissecados de ratos Sprague-Dawley machos anestesiados (isoflurano) pesando 275-299 g. Os tecidos foram imediatamente transferidos para solução de Krebs-Henseleit gelada, que foi ventilada com 95% de O2 e 5% CO2 durante 30 minutos. Após a remoção do tecido conjuntivo, seções da aorta foram cortadas em 4 anéis (-2 mm cada) e suspensos em 2 ganchos em forma de L, com um gancho fixado no fundo do banho do tecido (Schuler Organ Bath, Harvard Apparatus) e o outro ligado a um transdutor de força (F30 Force Transducer, Harvard Apparatus). Os banhos continham solução de Krebs-Henseleit (10 mL), aquecida a 37°C e ventilada com 95% de O2 e 5% CO2. Os anéis foram trazidos para uma tensão inicial de 0,3-0,5 g e gradualmente aumentados para uma tensão de repouso de 1,0 g por mais de 60 minutos. Os anéis foram lavados com solução de Krebs-Henseleit (aquecida a 37°C e ventilada com 95% de O2 e 5% CO2) em intervalos de 15 minutos até que se obteve uma base estável. Os anéis foram considerados estáveis após uma tensão de repouso de 1,0 g ser mantida (por 5 aproximadamente 10 minutos) sem necessidade de ajuste. Os anéis foram então contratados com 100 ng/mL fenilefrina adicionando 100 uL de uma solução estoque de fenilefrina 10μg/mL. Os tecidos que atingiram uma contração estável foram então tratados em uma maneira cumulativa, dependente de dose com os compostos de teste preparados em dimetilsulfóxido (DMSO). Em alguns casos, os tecidos foram lavados três vezes por 10 período de 5 minutos com solução de Krebs-Heinseleit (aquecida a 37’C e ventilada com 95% de O2 e 5% CO2), permitiu-se que estabilizassem até a base e então utilizados para a caracterização de outros efeitos de DMSO OU artigos de teste. Todos os dados foram coletados usando o software HSE-ACAD fornecido por Harvard Apparatus. Efeitos de relaxamento percentuais foram calculados no Microsoft Excel usando o valor de tensão gravado do tratamento de 100ng/mL fenilefrina como inibição de 0% e o tratamento com 100 μM 3-isobutil- 1-metilxantina como inibição de 100%. Valores de EC50 foram calculados a partir das curvas de concentração-resposta geradas com 0 Software GraphPad Prism.
Exemplo 19b: Medição de atividade biológica pelo ensaio de anéis da aorta 20 torácica
Como um ensaio alternativo de anéis da aorta torácica, o procedimento do exemplo 11a foi utilizado exceto pelo fato de que os efeitos de relaxamento percentuais foram calculados no Microsoft Excel usando o valor de tensão gravado do tratamento de lOOng/mL fenilefrina como inibição de 0% e, depois de lavar o tecido com 0 tampão, a 25 tensão original de repouso do tecido foi usada como inibição de 100%.
Os dados biológicos para alguns dos compostos de Fórmula I, em comparação com o composto conhecido, BAY 41-2272, como composto de referência, determinados pelo ensaio de anel da aorta torácica são apresentados na Tabela 9 abaixo. Tabela 9 Resultado do Ensaio de Anel da Aorta Torácica’
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Os compostos foram testados em uma concentração de 10 μM para obter dados usando o método descrito no Exemplo 13a.
Os dados de ensaio do anel da aorta para outros compostos são apresentados nas Tabelas 10Ae 10B. Tabela 10A Resultados do Ensaio de Anel Torácico*
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Os compostos foram testados em uma concentração de 1, 3 ou 0 μM para obter dados usando o método descrito no Exemplo 13b. O código para o percentual de relaxamento do anel da aorta é: A = 0 a <10% B = 10 a <20% C = 20 a <40% D = 40 a <60% E = 60 ou <80% F = 80 a <100% G = 100 a <120% H = superior a 120% N = não determinado *’ O código para o valor EC50 obtido é: A = 0 a <2 μM B = 2 a <4 μM C = 4 a <8 μM D = 8 a <12 μM Tabela 10B
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Os compostos foram testados em uma concentração de 1, 3 ou 10 μM para obter dados usando o método descrito no Exemplo 13b. O código para o percentual de relaxamento do anel da aorta é: A = 0 a <10% B = 10 a <20% C = 20 a <40% D = 40 a <60% E = 60 ou <80% F = 80 a <100% G = 100 a <120% H = superior a 120% Célula em branco = não testado ” O código para o valor EC50 obtido é: A = 0 a <2 μM B = 2 a <4 μM C = 4 a <8 μM D = 8 a <12 μM
Uma série de modalidades foi descritaa. No entanto, será entendido que várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção.

Claims (23)

1. Composto, de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
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caracterizado pelo fato de que: o anel B é um fenil ou um anel heteroaril de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio no anel; n é um inteiro selecionado de 1 a 3; cada JB é independentemente selecionado de halogênio, um C1-6 alifático, e — ORB; em que cada dito C 1-6 alifático é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R3; cada RB é independentemente selecionado de hidrogênio, um C1-6 alifático ou um C3-8 Cicloalifático; em que cada dito C1-6 alifático e cada dito anel C3-8 cicloalifático é opcionalinente e independente substituído por até 3 casos de R3; cada R3 é independentemente selecionado de halogênio, —CN, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, —O(C1-4 alquil) ou —O(C1-4 haloalquil); X é selecionado de N, C-JD ou C-H; o é um inteiro selecionado de 0 a 3; cada JD é independentemente selecionado de halogênio, —NO2, —OR D, —SRD, —C(O)RD, —C(O)OR D, —C(O)N(R D)2, —CN, —N(RD)2, —N(Rd)C(O)RD, —N(Rd)C(O)ORD, —SO2RD, —SO2N(RD)2, —N(Rd)SO2R D, a C1-6 alifático, —(C1-6 alifático)-RD, um anel C3-8 cicloalifático, um anel fenil, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 a 10 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 10 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito C 1-6 alifático, cada dito anel C3-8 cicloalifático, cada dito anel fenil, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente e independente substituído por até 3 casos de R5 ; cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio, um C1-6 alifático, —(C16 alifático)-R f, um anel C3-8 cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito C 1-6 alifático, cada dito anel C3-8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independente substituído por até 3 casos de R5; cada Rd é independentemente selecionado de hidrogênio, um Ci-6 alifático, —(C1-6 alifático)-Rf, um anel C3-8 cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; em que cada dito anel heterocíclico e cada dito anel heteroaril contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito Cl-6 alifático, cada dito anel C3-8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; cada Rf é independentemente selecionado de um anel C3-8 cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; em que cada dito anel heterocíclico e cada dito anel heteroaril contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito C1-6 alifático, cada dito anel C3-8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; alternativamente, dois casos de RD ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de JD, juntos com o dito átomo de nitrogênio de JD, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros é opcionalinente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; ou alternativamente, um caso de RD ligado a um átomo de carbono, oxigênio ou enxofre de JD e um caso de Rd ligado a um átomo de nitrogênio do mesmo JD, juntos com o dito carbono, oxigênio ou enxofre e o dito átomo de nitrogênio do mesmo JD, formam un anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclieo de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R5; cada R5 é independentemente selecionado de halogênio, —CN, NO2, C1-4 alquil, um C7-12 aralquil, anel C3-8 cicloalquil, C1-4 haloalquil, C1-4 cianoalquil, —OR6, —SR6, —COR6,—OC(O)R 6,—C(O)OR 6,—C(O)N(R6)2,—N(R6)C(O)R6 ,—N(R6)2, SO2R6 , SO2N(R6)2, N(R6)SO2R6, fenil ou um grupo oxo; em que cada dito grupo fenil é opcionalmente e independente substituído por até 3 casos de halogênio, —OH, —NH2,—NH(C 1-4 alquil), —N(C 1 -4 a1qui1)2, —NO2, —CN, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, —O(C 1-4 alquil) ou —O(C1-4 haloalquil); e em que cada dito C7-12 aralquil e cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independente substituído por até 3 casos de halogênio; cada R6 é independentemente selecionado de hidrogênio, um C1-4 alquil, um C2-4 alquenil, fenil, um C 7- 12 aralquil ou um anel C3-8 cicloalquil; em que cada de dito C1-4 alquil, cada dito C2-4 alquenil, cada dito fenil, cada dito C7-12 aralquil e cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independente substituído por até 3 casos de halogênio; alternativamente, dois casos de R6 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de R5, juntos com o dito átomo de nitrogênio de R5, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heteroeíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; ou alternativamente, um caso de R6 ligado a um átomo de nitrogênio de R5 e um caso de R6 ligado a um átomo de carbono ou enxofre do mesmo R5 , junto com o dito nitrogênio e o dito átomo de carbono ou enxofre do mesmo R5, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; ou, alternativamente, dois grupos JD fixados a dois átomos de anel D vicinais, tomados junto com os ditos dois átomos de anel D vicinais, formam um heterociclo de 5 a 7 membros resultando em um anel D fundido em que o dito heterociclo de 5 a 7 membros contém de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o dito heterociclo de 5 a 7 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio, —OH, —NH2, —NH(C1-4 alquil), —N(C1-4 a1qui1)2, —CN, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, —O(C1-4 alquil), —O(C1-4 haloalquil) oxo ou fenil; em que o dito fenil é opcionalmente e independentemente substituído por até três casos de halogênio, —OH, —NH2, —NH(C1-4 alquil), —N(C1-4 alquil)2, —NO2. —CN, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, —O(C1-4 alquil) ou —O(C1-4 haloalquil); RC é selecionado de —CN, C1-6 alquil ou um anel C; anel C é um anel fenil, um anel heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros, um anel heteroaril bicíclico de 8 ou 10 membros, um anel cicloalifático monocíclico de 3 a 10 membros, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros; em que dito anel heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros, o dito anel heteroaril bicíclico de 8 a 10 membros, ou o dito heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros contém entre 1 e 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S; em que o dito anel heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros não é um anel 1,3,5-triazinil; e em que o dito fenil, anel heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros, anel heteroaril bicíclico de 8 a 10 membros, ou heterociclo monocíclico de 4 a 10 membros é opcionalmente e independente substituído por até 3 casos de JC; cada JC é independentemente selecionado de halogênio, —CN, —NO2, um C1-6 alifático, —OR H, —SRH, —N(RH)2, um anel C3-8 cicloalifático ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; em que o dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; em que cada dito C1-6 alifático, cada dito anel C3-8 cicloalifático e cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, é opcionalmente e independente substituído por até 3 casos de R7; ou alternativamente dois grupos JC fixados a dois átomos do anel C vicinais, tomados junto com os ditos átomos do anel C vicinais, formam um heterociclo de 5 a 7 membros resultando em um anel C fundido; em que o dito heterociclo de 5 a 7 membros contém de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; cada RH é independentemente selecionado de hidrogênio, um C3-8 alifático, um anel C3-8 cicloalifático ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada dito Cl-6 alifático, cada dito anel C3-8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 10 membros é opcionalmente e independente substituído por até 3 casos de R7; alternativamente, dois casos de RH ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de JC, juntos com dois átomos de nitrogênio de JC, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e em que cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de R7; ou cada R7 é independentemente selecionado de halogênio, —CN, —NO2, Cl-4 alquil, C1-4 haloalquil, anel C3-8 cicloalquil, —OR8, —SR8, —N(R8)2, ou um grupo oxo; em que cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independente substituído por até 3 casos de halogênio; cada R8 é independentemente selecionado de hidrogênio, um C1-4 alquil, C1-4 haloalquil ou um anel C 3-8 cicloalquil; em que cada dito grupo cicloalquil é opcionalmente e independente substituído por até 3 casos de halogênio; alternativamente, dois casos de R8 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de R7, juntos com o dito átomo de nitrogênio de R7, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; em que cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; RA é selecionado de hidrogênio, halogênio, Cl-4 alquil ou C1-4 haloalquil.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel B é fenil.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada JB é independentemente selecionado de átomos de halogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 3 ou um sal farmaceuticainente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um JB é orto para a fixação do ligante metileno entre o anel B e o anel pirazolil.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é N.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que “o” é um número inteiro selecionado entre 1 e 3 e cada JD é independentemente selecionado de halogênio, um C1-6 alifático, —N(RD) 2, —N(Rd)C(O)RD, —N(Rd)C(O)OR D, —SO2R D, —SO2N(RD)2, —N(Rd)SO2RD, —SRD, —ORD ou um anel C3-8 cicloalifático opcionalmente substituído.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7 ou um sal farmaceuticainente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada JD é independentemente selecionado de —N(RD)2, —N(Rd)C(O)RD, —N(Rd)C(O)OR D, —SO2RD, —SO2N(RD)2, —N(Rd)SO2RD ou -ORD.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada Rd e cada RD são independentemente selecionados de hidrogênio ou metil.
10. Composto, de acordo com a reivindicação l ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que RC é um anel C.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada JC é independentemente selecionado de flúor, metil, —CN ou —OCH3.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel C é um anel heteroaril de 5 a 6 membros, opcionalmente substituído por até 5 casos de JC.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 11 ou 12 ou um sal farinaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é se1ecionado de tienil, tiazolil, oxadiazolil, oxazolil, iso- oxazolil, tetrazolil, pirrolil, triazolil, furanil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ou piridazinil.
14. Composto, de acordo con a reivindicação 13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel C é oxazol ou isoxazol.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que JD é —N(Rd)C(O)OR D ou —N(R D)2, ou dois grupos JD fixados a dois átomos de anel D vicinais, tomados juntos com os ditos dois átomos de anel D vicinais, formam um heterociclo de 5 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S resultando em um anel D fundido em que o dito heterociclo de 5 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de halogênio, —OH, —NH2, —NH(C1-4 alquil), —N(C1-4 alqui1)2,—CN, C -4 alquil, Cl-4 haloalquil, —O( C1-4 alquil), —O(C1-4 haloalquil) ou oxo tendo a Fórmula II:
Figure img0448
16. Composto, de acordo com a reivindicação l ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula III ou Fórmula IV:
Figure img0449
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que tem urna das Fórmulas VC e VF, em que o símbolo da letra C circundado por um círculo representa o anel C:
Figure img0450
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que RC é oxazolil ou isoxazolil opcionalmente e independentemente substituído por até 5 casos de JC.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que JD é selecionado de —N(Rd)C(O)ORD ou -N(RD)2,
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que JD é N(RD)2
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para tratar uma doença, condição de saúde ou distúrbio caracterizado pelo fato de que a referida doença, condiçao de saúde ou o distúrbio é (a) um distúrbio de vascular cardíaca ou periférica ou condição de saúde selecionada a partir de: hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar e remodelagem vascular pulmonar associada, trombose pulmonar localizada, hipertrofia cardíaca direita, hipertonia pulmonar, hipertensão pulmonar primária, hipertensão pulmonar secundária, hipertensão pulmonar familiar, hipertensão pulmonar esporádica, hipertensão pulmonar precapilar, hipertensão pulmonar idiopática, arteriopatia pulmonar trombótica, arteriopatia pulmonar plexogêniea; hipertensão pulmonar associada com ou relacionada a: disfunção ventricular esquerda, hipoxemia, doença da válvula mitral, pericardite constritiva, estenose aórtica, cardiomiopatia, fibrose mediastinal, fibrose pulmonar, drenagem venosa pulmonar anômala, doença venoclusiva pulmonar, vasculite pulmonar, doença vascular do colágeno, doença cardíaca congênita, hipertensão venosa pulmonar, doença pulmonar intersticial, respiração perturbada no sono, apneia, distúrbios de hipoventilação alveolar, exposição crônica a alta altitude, doença pulmonar neonatal, displasia capilar-alveolar, doença de célula falciforine, outros distúrbios de coagulação, tromboembolismo crônico, embolismo pulmonar, doença do tecido conectivo, lúpus, esquistosomose, sarcoidose, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, bronquite crônica, hemangiomatose capilar pulmonar; histiocitose X, linfangiomatose e vasos pulmonares comprimidos; (b) um distúrbio de saúde relacionado a pressão arterial alta e fluxo sanguíneo coronário reduzido selecionado de: pressão arterial coronária aguda e crônica aumentada, hipertensão arterial, distúrbio vascular resultando de doença cardíaca, derrame, isquemia cerebral, ou falência renal, insuficiência cardíaca congestiva, distúrbios tromboembó1icos, isquernias, infarto do miocárdio, derrame, ataques isquêinicos transitórios, angina pectoris estável ou instável, arritmias, disfunção diastólica, insuficiência coronária; (c) aterosclerose, restenose, angioplastias coronárias transluminais percutâneas ou inflamação; (d) cirrose hepática, fibrose hepática, ativação de célula estrelada hepática, colágeno fibroso hepático e acúmulo de colágeno total, doença hepática de origem necroinflamatória e/ou imunológica; ou (e) um distúrbio do sistema urogenital selecionado de fibrose renal, falência renal resultando de doenças renais crônicas ou insuficiência, hipertrofia da próstata, disfunção erétil, disfunção sexual feminina e incontinência.
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto da reivindicação 1, ou um sal farinaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticainente aceitável.
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