CN103313976B - sGC刺激物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述式(I)化合物。其适用作sGC的刺激物，具体来说NO非依赖性血红素依赖性刺激物。这些化合物可用于治疗、预防或控制本文公开的各种病症。

Description

sGC刺激物
本申请要求2010年6月30日提交的美国临时申请号61/360,236、2010年10月26日提交的美国临时申请号61/406,845和2011年4月12日提交的美国临时申请号61/474,563的权益，所述申请的公开内容据此以引用的方式并入本文。
发明领域
本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激物、其药用制剂和其单独或与一种或多种其它药剂组合用于治疗和/或预防各种疾病的用途，其中一氧化氮(NO)浓度的增加可能合乎需要。
发明背景
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)为活体内一氧化氮(NO)的主要受体。sGC可通过NO依赖性与NO非依赖性机制两者得到活化。回应于此活化，sGC将GTP转化成第二信使环状GMP(cGMP)。cGMP含量增加又会调节下游效应物(包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDE)和离子通道)的活性。
在体内，NO是由各种一氧化氮合酶(NOS)且通过无机硝酸盐的后续还原自精氨酸和氧合成。已鉴定出三种不同的NOS同工型：诱导性NOS(iNOS或NOS II)，见于活化巨噬细胞中；组成性神经元NOS(nNOS或NOS I)，参与神经传递和长时程增强(long termpotentiation)；和组成性内皮NOS(eNOS或NOS III)，其调控平滑肌松弛和血压。
实验和临床证据指示，内源性产生的NO的生物利用度和/或对内源性产生的NO的反应性的降低会促进心血管疾病、内皮疾病、肾病和肝病以及勃起功能障碍的发生。具体来说，在心血管疾病，包括例如全身性高血压和肺高血压、心力衰竭、中风、血栓症和动脉粥样硬化中，NO信号传导路径发生改变。
肺高血压(PH)为一种特征在于肺血管结构(肺动脉、肺静脉和肺毛细管)中的血压持续升高的疾病，其导致右心肥大，最终导致右心衰竭和死亡。在PH中，NO和其它血管扩张剂(诸如前列环素(prostacyclin))的生物活性降低，而内源性血管收缩剂(诸如内皮素(endothelin))的产生则增加，从而导致肺血管收缩过度。sGC刺激物已用于治疗PH，因为其促进平滑肌松弛，这会引起血管舒张。
用NO非依赖性sGC刺激物进行治疗也促进健康兔、大鼠和人的海绵体中的平滑肌松弛，引起阴茎勃起，表明sGC刺激物适用于治疗勃起功能障碍。
NO非依赖性血红素依赖性sGC刺激物(诸如本文公开者)具有若干重要的区别特征，包括其活性关键依赖于还原型修复血红素部分的存在、当与NO组合时会强烈协同活化酶、和通过独立于NO直接刺激sGC来刺激cGMP合成。苯甲基吲唑化合物YC-1为首个鉴定出的sGC刺激物。此后已开发出对sGC的效能和特异性得到提高的其它sGC刺激物。这些化合物已显示会产生抗聚集效应、抗增生效应和血管舒张效应。
因为以NO非依赖性方式刺激sGC的化合物会提供优于其它当前替代性疗法的显著优点，所以对开发新颖sGC刺激物存在需要。其将适用于预防、控制和治疗以下病症：诸如肺高血压、动脉性高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓症、肾纤维化和肾衰竭、肝硬化、勃起功能障碍和其它心血管病症。
发明概述
本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
环B为苯基或在环中含有1或2个氮原子的6元杂芳基环；
n为选自0至3的整数；
各JB独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORB或C3-8环脂肪族基团；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8环脂肪族基团任选地且独立地被至多3个R3取代；
各RB独立地选自氢、C1-6脂肪族或C3-8环脂肪族环；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8环脂肪族环任选地且独立地被至多3个R3取代；
各R3独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；
X选自N、C-JD或C-H；
o为选自0至3的整数；
各JD独立地选自卤素、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-RD、C3-8环脂肪族环、6至10元芳基环、4至8元杂环族环或5至10元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5至10元杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述6至10元芳基环、各所述4至8元杂环族环和各所述5至10元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各RD独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8环脂肪族环、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5至6元杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各Rd独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8环脂肪族环、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述杂环族环和各所述杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各Rf独立地选自C3-8环脂肪族环、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述杂环族环和各所述杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
或者，与JD的同一氮原子连接的2个RD连同JD的所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；或
或者，与JD的碳、氧或硫原子连接的1个RD和与同一JD的氮原子连接的1个Rd连同那个同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各R5独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-OCOR6、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基；其中各所述苯基任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；且其中各所述C7-12芳烷基和各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
各R6独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基、C7-12芳烷基或C3-8环烷基环；其中各所述C1-4烷基、各所述C2-4烯基、各所述苯基、各所述C7-12芳烷基和各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
或者，与R5的同一氮原子连接的2个R6连同R5的所述氮原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；或
或者，与R5的氮原子连接的1个R6和与同一R5的碳或硫原子连接的1个R6连同同一R5的所述氮和所述碳或硫原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；
或者，与2个邻位环D原子连接的2个JD基团连同所述2个邻位环D原子一起形成5至7元杂环，从而产生稠合环D，其中所述5至7元杂环含有1至3个独立地选自N、O或S的杂原子；且其中所述5至7元杂环任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤代烷基)、氧代或苯基；其中所述苯基任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；
RC选自-CN、C1-6烷基或环C；
环C为苯基环、单环5或6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环、单环3至10元环脂肪族环或单环4至10元杂环；其中所述单环5或6元杂芳基环、所述双环8至10元杂芳基环或所述单环4至10元杂环含有介于1个与4个之间的选自N、O或S的杂原子；其中所述单环5或6元杂芳基环不为1,3,5-三嗪基环；且其中所述苯基、单环5至6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环或单环4至10元杂环任选地且独立地被至多3个JC取代；
各JC独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORH、-SRH、-N(RH)2、C3-8环脂肪族环或4至8元杂环族环；其中所述4至8元杂环族环含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子；其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环和各所述4至8元杂环族环任选地且独立地被至多3个R7取代；或者，与2个邻位环C原子连接的2个JC基团连同所述2个邻位环C原子一起形成5至7元杂环，从而产生稠合环C；其中所述5至7元杂环含有1至2个独立地选自N、O或S的杂原子；
各RH独立地选自氢、C1-6脂肪族、C3-8环脂肪族环或4至8元杂环族环；其中各所述4至8元杂环族环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环任选地且独立地被至多3个R7取代；
或者，与JC的同一氮原子连接的2个RH连同JC的所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R7取代；或
各R7独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基环、-OR8、-SR8、-N(R8)2或氧代基；其中各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
各R8独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-8环烷基环；其中各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
或者，与R7的同一氮原子连接的2个R8连同R7的所述氮原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；
RA选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
条件为当环B为未取代的苯基且环D为未取代的嘧啶基(X为N且o为0)时，RC不为甲基或乙基。
本发明还提供一种治疗或预防有需要的受试者的疾病、健康病状或病症的方法，其包括单独或以组合疗法向所述受试者施用治疗或预防有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐；其中所述疾病、健康病状或病症为可受益于sGC刺激的周边或心脏血管病症/病状或泌尿生殖系统病症。
发明详述
现将详细参考本发明的某些实施方案，其实例在随附结构和式中加以说明。尽管本发明将结合所列举的实施方案加以描述，但应了解其不欲将本发明限于那些实施方案。相反，本发明意欲涵盖可包括在如由权利要求书所限定的本发明范围内的所有替代物、修改和等同物。本发明不限于本文所述的方法和材料，而包括与本文所述的那些方法和材料类似或等同的可用于实施本发明的任何方法和材料。若一个或多个并入的参考文献、专利或类似材料不同于本申请(包括(但不限于)所定义术语、术语用法、所述技术等)或与本申请矛盾，则以本申请为准。
定义和一般性术语
出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表CAS版和Handbook of Chemistryand Physics,第75版1994进行标识。另外，有机化学的一般原理描述于“OrganicChemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999和“March′sAdvanced Organic Chemistry”，第5版，Smith,M.B.和March,J.编著John Wiley&Sons,NewYork:2001中，其以全文引用的方式并入本文。
如本文所述，式I化合物可任选地被一个或多个诸如以下大体说明或如本发明的特定类别、子类和种类所例示的取代基取代。词组“任选地被取代”可与词组“被取代或未取代”互换使用。一般来说，术语“被取代”是指用规定取代基的基团置换指定结构中的一个或多个氢基。除非另外指示，否则任选地被取代的基团可在所述基团的各可取代位置处具有取代基。当指定结构中的1个以上位置可被1个以上选自规定组的取代基取代时，各位置处的取代基可相同或不同。若取代基或结构未标识或定义为“任选地被取代”，则取代基或结构未被取代。如对于本领域的普通技术人员将显而易见，诸如-H、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2或-OCF3等基团将不为可取代基团。
如本文所用的词组“至多”是指0或等于或小于跟随所述词组的数值的任何整数。举例来说，“至多3”意味0、1、2或3中的任一者。如本文所述，原子的规定数值范围包括其中的任何整数。举例来说，具有1-4个原子的基团可具有1、2、3或4个原子。当任何变量在任何位置处出现1次以上时，其关于每次出现的定义独立于每一次其它出现。
本发明所设想的取代基选择和组合仅为导致形成稳定或化学可行化合物的那些选择和组合。这些选择和组合对于本领域的普通技术人员将为显而易见的且可在不进行过度实验的情况下加以确定。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其产生、检测和在一些实施方案中允许其回收、纯化和出于一个或多个本文公开的目的进行使用的条件时大致上不改变。在一些实施方案中，稳定化合物或化学可行化合物为在25℃或25℃以下的温度下，在不存在水分或其它化学反应性条件下保持至少1周大致上不改变的化合物。
诸如式I化合物或本文公开的其它化合物等化合物可以其游离形式(例如非晶形式或结晶形式或多晶型物)存在。在某些条件下，化合物也可形成盐。如本文所用，术语共形式(co-form)与术语多组分结晶形式同义。当共形式中的一种组分已明确转移质子至另一组分时，所得共形式称为“盐”。盐的形成是由形成混合物的配偶体之间的pKa差异有多大决定。
除非仅明确绘制或命名一种异构体，否则本文所述的结构也意欲包括结构的所有立体异构(例如对映异构、非对映异构、滞转异构(atropoisomeric)和顺-反异构)形式；例如各不对称中心的R和S构型、各不对称轴的Ra和Sa构型、(Z)和(E)双键构型、和顺式和反式构形异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和顺-反异构体(双键或构形)的外消旋体和混合物在本发明的范围内。除非另外规定，否则本发明化合物的所有互变异构形式皆在本发明的范围内。
本发明也包括同位素标记的化合物，其与本文所述的那些化合物相同，但事实上，一个或多个原子被置换为原子质量或质量数与通常见于自然界中的原子质量或质量数不同的原子。如所规定的任何特定原子或元素的所有同位素皆涵盖在本发明化合物和其使用的范围内。可并入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别诸如为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本发明的某些同位素标记化合物(例如3H和14C标记的那些化合物)适用于化合物和/或底物组织分布测定中。氚化(即3H)同位素和碳14(即14C)同位素因其容易制备和检测而为适用的。另外，用诸如氘(即2H)等较重同位素进行取代可提供某些由较高代谢稳定性导致的治疗优点(例如活体内半衰期增加或剂量需求减少)且因此在一些情况下可为优选的。诸如15O、13N、11C和18F等正电子发射同位素适用于检查底物受体占有率的正电子发射断层摄影(positron emission tomography，PET)研究。本发明的同位素标记化合物可通常通过遵循与以下本文流程和/或实施例中公开的程序类似的程序，通过用同位素标记试剂替代非同位素标记试剂来制备。
如本文所用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意谓完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即未分支)或分支链、取代或未取代的烃链。除非另外规定，否则脂肪族基团含有1-20个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团含有1-10个脂肪族碳原子。在其它实施方案中，脂肪族基团含有1-8个脂肪族碳原子。在其它实施方案中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在其它实施方案中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子且在其它实施方案中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子。适合脂肪族基团包括(但不限于)直链或分支链、取代或未取代的烷基、烯基或炔基。脂肪族基团的具体实例包括(但不限于)：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基、仲丁基、叔丁基、丁烯基、炔丙基、乙炔等。
如本文所用的术语“烷基”是指饱和直链或分支链单价烃基。除非另外规定，否则烷基含有1-20个碳原子(例如1-20个碳原子、1-10个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子、1-4个碳原子或1-3个碳原子)。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。
术语“烯基”是指具有至少1个不饱和位点，即碳-碳sp2双键的直链或分支链单价烃基，其中烯基包括具有“顺式”和“反式”定向、或者“E”和“Z”定向的基团。除非另外规定，否则烯基含有2-20个碳原子(例如2-20个碳原子、2-10个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子、2-4个碳原子或2-3个碳原子)。实例包括(但不限于)乙烯基、烯丙基等。
术语“炔基”是指具有至少1个不饱和位点，即碳-碳sp三键的直链或分支链单价烃基。除非另外规定，否则炔基含有2-20个碳原子(例如2-20个碳原子、2-10个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子、2-4个碳原子或2-3个碳原子)。实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基等。
术语“碳环”是指仅由碳和氢原子形成的环系统。除非另外规定，否则在本发明通篇中，碳环用作“非芳香族碳环”或“环脂肪族”的同义词。在一些情况下，术语可用于词组“芳香族碳环”中且在此情况下，其是指如以下定义的“芳基”。
术语“环脂肪族”(或“非芳香族碳环(non-aromatic carbocycle)”、“非芳香族碳环基”、“非芳香族碳环(non-aromatic carbocyclic)”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不为芳香族且与分子的其余部分具有单一连接点的环烃。除非另外规定，否则环脂肪族基团可为单环、双环、三环、稠合、螺或桥连环脂肪族基团。在一个实施方案中，术语“环脂肪族”是指单环C3-C12烃或双环C7-C12烃。在一些实施方案中，双环或三环族环系统中的个别环具有3-7个成员。适合环脂肪族基团包括(但不限于)环烷基、环烯基和环炔基。脂肪族基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降冰片基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基、环十二基等。
术语“环脂肪族”也包括多环族环系统，其中非芳香族碳环族环可与一个或多个芳香族或非芳香族碳环族环或杂环族环或其组合“稠合”，只要连接基团或连接点在非芳香族碳环族环上即可。
如本文所用的“杂环(Heterocycle)”(或“杂环基”或“杂环(heterocyclic)”)是指一个或多个环成员为独立选择的杂原子的环系统，其完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但其不为芳香族，且其与分子的其余部分具有单一连接点。除非另外规定，否则在本发明中，杂环用作“非芳香族杂环”的同义词。在一些情况下，术语可用于词组“芳香族杂环”中且在此情况下，其是指如以下定义的“杂芳基”。术语杂环也包括稠合、螺或桥连杂环族环系统。除非另外规定，否则杂环可为单环、双环或三环杂环。在一些实施方案中，杂环具有3-18个环成员，其中一个或多个环成员为独立地选自氧、硫或氮的杂原子，且系统中的各环含有3至7个环成员。在其它实施方案中，杂环可为具有3-7个环成员(2-6个碳原子和1-4个杂原子)的单环或具有7-10个环成员(4-9个碳原子和1-6个杂原子)的双环。双环杂环族环系统的实例包括(但不限于)：金刚烷基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基。
如本文所用，术语“杂环”也包括多环族环系统，其中杂环族环与一个或多个芳香族或非芳香族碳环族环或杂环族环或其组合稠合，只要连接基团或连接点在杂环族环上即可。
杂环族环的实例包括(但不限于)以下单环：2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、4-硫代吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；和以下双环：3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷(benzothiolane)、苯并二噻烷(benzodithiane)和1,3-二氢-咪唑-2-酮。
如本文所用，单独或作为较大部分的一部分(如在“芳烷基”、“芳烷基氧基”、“芳氧基烷基”中)使用的术语“芳基”(如在“芳基环”或“芳基基团”中)是指系统中的至少1个环为芳香族且与分子的其余部分具有单一连接点的碳环族环系统。除非另外规定，否则芳基可为单环、双环或三环芳基且含有6-18个环成员。所述术语也包括多环族环系统，其中芳基环与一个或多个芳香族或非芳香族碳环族环或杂环族环或其组合稠合，只要连接基团或连接点在芳基环中即可。芳基环的实例包括(但不限于)苯基、萘基、茚满基(indanyl)、茚基(indenyl)、萘满(tetralin)、芴基(fluorenyl)和蒽基(anthracenyl)。
术语“芳烷基”是指具有被亚烷基取代的芳基环的基团，其中亚烷基的开口端允许芳烷基与式I化合物的另一部分键结。亚烷基为二价直链或分支链饱和烃基团。如本文所用，术语“C7-12芳烷基”意谓芳基环和所组合的亚烷基中的碳原子总数为7至12的芳烷基。“芳烷基”的实例包括(但不限于)被C1-6亚烷基取代的苯基环，例如苯甲基和苯乙基；和被C1-2亚烷基取代的萘基。
单独或作为较大部分的一部分(如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中)使用的术语“杂芳基”(或“杂芳香族”或“杂芳基”或“芳香族杂环”)是指系统中的至少1个环为芳香族且含有一个或多个杂原子的环系统，其中系统中的各环含有3至7个环成员且其与分子的其余部分具有单一连接点。除非另外规定，否则杂芳基环系统可为单环、双环或三环杂芳基环系统且具有总计5至14个环成员。在一个实施方案中，杂芳基系统中的所有环皆为芳香族环。此定义中也包括杂芳基环与一个或多个芳香族或非芳香族碳环族环或杂环族环或其组合稠合的杂芳基，只要连接基团或连接点在杂芳基环中即可。如本文所用的双环6,5杂芳香族系统为例如6元杂芳香族环与第二5元环稠合，其中连接基团或连接点在6元环上。
杂芳基环包括(但不限于)以下单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；和以下双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡嗪基、苯并哌喃酮基、吲哚基(例如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)、和异喹啉基(例如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
如本文所用，“环”(或“环状”或“环状部分”)涵盖单环状、双环状和三环状环系统，包括环脂肪族、杂环、芳基或杂芳基，各自皆已在先前定义。
“稠合”双环族环系统包含共享2个毗连环原子的2个环。
“桥连”双环族环系统包含共享3个或4个相邻环原子的2个环。如本文所用，术语“桥”是指连接分子的2个不同部分的原子或原子链。通过桥连接的2个原子(通常(但并非始终)为2个叔碳原子)称为“桥头”。除桥以外，2个桥头也通过至少2个个别原子或原子链加以连接。桥连双环族环系统的实例包括(但不限于)金刚烷基、降冰片基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.2.3]壬基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。“螺”双环族环系统在2个环之间仅共享1个环原子(通常为四级碳原子)。
术语“环原子”是指作为芳香族基团、环脂肪族基团或杂芳基环的环的一部分的原子，诸如C、N、O或S。“可取代环原子”为与至少1个氢原子键结的环碳或氮原子。氢可任选地被适合取代基置换。因此，当2个环稠合时，术语“可取代环原子”不包括所共享的环氮或碳原子。此外，当结构描绘环碳或氮原子已与一个或多个除氢以外的部分连接且无氢可用于取代时，“可取代环原子”不包括所述环碳或氮原子。
“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一者或多者，包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环或杂芳基环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代吡咯烷基中)。
在一些实施方案中，2次独立出现的变量可连同各变量所结合的原子一起形成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或3-8元环烷基环。在2次独立出现的取代基连同各变量所结合的原子一起时形成的示例性环包括(但不限于)以下：a)2次独立出现的取代基与同一原子结合且连同彼原子一起形成环，其中所述取代基的两次出现连同其所结合的原子一起形成杂环基、杂芳基、碳环基或芳基环，其中基团通过单一连接点与分子的其余部分连接；和b)2次独立出现的取代基与不同原子结合且连同那些原子两者一起形成杂环基、杂芳基、碳环基或芳基环，其中形成的环与分子的其余部分具有2个连接点。举例来说，当苯基被如式D1中的2次出现的R°取代时：
此2次出现的R°连同其所结合的氧原子一起形成如式D2中的稠合6元含氧环：
应了解当2次独立出现的取代基连同各取代基结合的原子一起时，可形成多种其它环，且以上详述的实例不欲具有限制性。
在一些实施方案中，烷基或脂肪族链可任选地间杂有另一原子或基团。此意味烷基或脂肪族链的亚甲基单元可任选地被所述其它原子或基团置换。除非另外规定，否则可选的置换会形成化学稳定化合物。可选的间杂可存在于链内和/或在链的任一端；即在与分子的其余部分的连接点处和/或在末端。2个可选的置换也可在链内彼此相邻，只要其会产生化学稳定化合物即可。除非另外规定，否则若置换或间杂存在于链的末端，则置换原子与末端上的H结合。举例来说，若-CH2CH2CH3任选地间杂有-O-，则所得化合物可为-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。在另一实例中，若二价连接基团-CH2CH2CH2-任选地间杂有-O-，则所得化合物可为-OCH2CH2-、-CH2OCH2-或-CH2CH2O-。可选的置换也可完全置换链中的所有碳原子。举例来说，C3脂肪族可任选地被-N(R′)-、-C(O)-和-N(R′)置换以形成-N(R′)C(O)N(R′)-(脲)。
一般来说，术语“邻位”是指取代基置放在包括两个或更多个碳原子的基团上，其中取代基与相邻碳原子连接。
一般来说，术语“偕位”是指取代基置放在包括两个或更多个碳原子的基团上，其中取代基与同一碳原子连接。
术语“末端”和“内部”是指基团位于取代基内。当基团存在于取代基的不进一步与化学结构的其余部分键结的末端时，基团为末端基团。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基为末端使用的羧基的一个实例。当基团存在于取代基的中间时，基团为内部基团，所述取代基的末端与化学结构的其余部分结合。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-O(CO)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)为内部使用的羧基的实例。
如本文所述，自取代基至多环系统内的1个环的中心绘制的键(如下所示)表示取代基在多环系统内的任何环中的任何可取代位置处进行取代。举例来说，式D3表示可能在式D4中所示的任何位置中进行取代：
这也适用于与可选的环系统(其将用点线表示)稠合的多环系统。举例来说，在式D5中，X为环A与环B两者的可选的取代基。
然而，若多环系统中的2个环各自具有自各环的中心绘制的不同取代基，则除非另外规定，否则各取代基仅表示在其所连接的环上进行取代。举例来说，在式D6中，Y仅为环A的可选的取代基，且X仅为环B的可选的取代基。
如本文所用，术语“烷氧基”或“烷硫基”是指如先前定义的烷基与分子或另一链或环通过氧(“烷氧基”，即-O-烷基)或硫(“烷硫基”，即-S-烷基)原子连接。
术语Cn-m“烷氧基烷基”、Cn-m“烷氧基烯基”、Cn-m“烷氧基脂肪族”和Cn-m“烷氧基烷氧基”意谓任选地可被一个或多个烷氧基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基，其中组合的烷基与烷氧基、烯基与烷氧基、脂肪族与烷氧基、或烷氧基与烷氧基的组合总碳数任选地可介于值n与m之间。举例来说，C4-6烷氧基烷基具有分配于烷基与烷氧基部分之间的总计4-6个碳；例如其可为-CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH2CH3或-CH2CH2CH2OCH3。
当先前段落中所述的部分任选地被取代时，其可在氧或硫的任一侧上的部分中的任一者或两者中被取代。举例来说，任选地被取代的C4烷氧基烷基可为例如-CH2CH2OCH2(Me)CH3或-CH2(OH)OCH2CH2CH3；C5烷氧基烯基可为例如-CH＝CHOCH2CH2CH3或-CH＝CHCH2OCH2CH3。
术语芳氧基、芳硫基、苯甲氧基或苯甲硫基是指芳基或苯甲基与分子或另一链或环通过氧(“芳氧基”、苯甲氧基，例如-O-Ph、-OCH2Ph)或硫(“芳硫基”，例如-S-Ph、-S-CH2Ph)原子连接。另外，术语“芳氧基烷基”、“苯甲氧基烷基”、“芳氧基烯基”和“芳氧基脂肪族”意谓任选地可被任选地一个或多个芳氧基或苯甲氧基取代的烷基、烯基或脂肪族。在此情况下，各芳基、芳氧基、烷基、烯基或脂肪族的原子数将单独指示。因此，5-6元芳氧基(C1-4烷基)为通过氧原子与C1-4烷基链连接的5-6元芳基环，所述C1-4烷基链又通过所述C1-4烷基链的末端碳原子与分子的其余部分连接。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”意谓F、Cl、Br或I。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂肪族”和“卤代烷氧基”意谓任选地可被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。举例来说，C1-3卤代烷基可为-CFHCH2CHF2且C1-2卤代烷氧基可为-OC(Br)HCHF2。此术语包括全氟化烷基，诸如-CF3和-CF2CF3。
如本文所用，术语“氰基”是指-CN或-C≡N。
术语“氰基烷基”、“氰基烯基”、“氰基脂肪族”和“氰基烷氧基”意谓任选地可被一个或多个氰基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。举例来说，C1-3氰基烷基可为-C(CN)2CH2CH3且C1-2氰基烯基可为＝CHC(CN)H2。
如本文所用，“氨基”是指-NH2。
术语“氨基烷基”、“氨基烯基”、“氨基脂肪族”和“氨基烷氧基”意谓任选地可被一个或多个氨基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。举例来说，C1-3氨基烷基可为-CH(NH2)CH2CH2NH2且C1-2氨基烷氧基可为-OCH2CH2NH2。
术语“羟基”是指-OH。
术语“羟烷基”、“羟烯基”、“羟脂肪族”和“羟烷氧基”意谓任选地可被一个或多个-OH基团取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。举例来说，C1-3羟烷基可为-CH2(CH2OH)CH3且C4羟烷氧基可为-OCH2C(CH3)(OH)CH3。
如本文所用，单独或与另一基团结合使用的“羰基”是指-C(O)-或-C(O)H。举例来说，如本文所用，“烷氧基羰基”是指诸如-C(O)O(烷基)等基团。
如本文所用，“氧代”是指＝O，其中氧代通常(但并非始终)与碳原子连接(例如其也可与硫原子连接)。脂肪族链可任选地间杂有羰基或可任选地被氧代取代，且两种表述均指同一物：例如-CH2-C(O)-CH3。
如本文所用，在树脂化学(例如使用固体树脂或可溶性树脂或珠粒)的情形下，术语“连接基团”是指将化合物与固体支撑物或可溶性支撑物连接的双官能化学部分。
在所有其它情况下，如本文所用的“连接基团”是指2个自由价(free valence)处于不同原子(例如碳或杂原子)上或处于同一原子上但可被2个不同取代基取代的二价基团。举例来说，亚甲基可为C1烷基连接基团(-CH2-)，其可被2个各自针对各自由价的不同基团取代(例如如在Ph-CH2-Ph中，其中亚甲基充当2个苯基环之间的连接基团)。亚乙基可为C2烷基连接基团(-CH2CH2-)，其中2个自由价处于不同原子上。当置放于链的内部位置时，酰胺基例如可充当连接基团(例如-CONH-)。连接基团可为脂肪族链间杂有某些官能团或所述官能团置换所述链上的亚甲基单元的结果。举例来说，连接基团可为C1-6脂肪族链，其中至多2个亚甲基单元被-C(O)-或-NH-取代(如在-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2-或-CH2-NH-C(O)-CH2-中)。定义相同-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2-和-CH2-NH-C(O)-CH2-基团的一种替代性方式为任选地间杂有至多2个-C(O)-或-NH-部分的C3烷基链。环状基团也可形成连接基团：例如1,6-环己烷二基可为2个R基团之间的连接基团，如在中。连接基团可另外任选地在任何部分或位置中被取代。
两个自由价均处于同一原子中且与同一取代基连接的R-CH＝或R2C＝类型的二价基团也是可能的。在此情况下，其将用其IUPAC接受名称表示。例如亚烷基(诸如亚甲基(＝CH2)或亚乙基(＝CH-CH3))将不由本发明中的连接基团定义涵盖。
如本文所用的术语“保护基”是指用于临时封端多官能化合物中的一个或多个所要反应性位点的试剂。在某些实施方案中，保护基具有一个或多个或优选所有以下特征：a)以良好产率选择性反应以产生对发生在一个或多个其它反应性位点处的反应稳定的受保护底物；和b)可由不攻击再生的官能团的试剂以良好产率选择性移除。示例性保护基详述于Greene,T.W.等，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley&Sons,New York:1999中，其全部内容据此以引用的方式并入本文。如本文所用的术语“氮保护基”是指用于临时封端多官能化合物中的一个或多个所要氮反应性位点的试剂。优选氮保护基也具有以上例示的特征，且某些示例性氮保护基详述于Greene,T.W.,Wuts,P.G,“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley&Sons,New York:1999中的第7章中，所述书刊的全部内容据此以引用的方式并入本文。
如本文所用，术语“可置换部分”或“离去基”是指与如本文定义的脂肪族或芳香族基团缔合且易受通过亲核试剂进行亲核攻击而置换的基团。
如本文所用，“酰胺偶合剂”或“酰胺偶合试剂”意谓与羧基部分的羟基部分反应由此致使其易受亲核攻击的化合物。示例性酰胺偶合剂包括DIC(二异丙基碳化二亚胺)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺)、DCC(二环已基碳化二亚胺)、BOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)-鏻)、pyBOP(六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻)等。
化合物实施方案
本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
环B为苯基或在环中含有1或2个氮原子的6元杂芳基环；
n为选自0至3的整数；
各JB独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORB或C3-8环脂肪族基团；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8环脂肪族基团任选地且独立地被至多3个R3取代；
各RB独立地选自氢、C1-6脂肪族或C3-8环脂肪族环；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8环脂肪族环任选地且独立地被至多3个R3取代；
各R3独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；
X选自N、C-JD或C-H；
o为选自0至3的整数；
各JD独立地选自卤素、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-RD、C3-8环脂肪族环、6至10元芳基环、4至8元杂环族环或5至10元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5至10元杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述6至10元芳基环、各所述4至8元杂环族环和各所述5至10元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各RD独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8环脂肪族环、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5至6元杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各Rd独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8环脂肪族环、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述杂环族环和各所述杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各Rf独立地选自C3-8环脂肪族环、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述杂环族环和各所述杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
或者，与JD的同一氮原子连接的2个RD连同JD的所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；或
或者，与JD的碳、氧或硫原子连接的1个RD和与同一JD的氮原子连接的1个Rd连同那个同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各R5独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-COR6、-OCOR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基；其中各所述苯基任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；且其中各所述C7-12芳烷基和各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
各R6独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基、C7-12芳烷基或C3-8环烷基环；其中各所述C1-4烷基、各所述C2-4烯基、各所述苯基、各所述C7-12芳烷基和各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
或者，与R5的同一氮原子连接的2个R6连同R5的所述氮原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；或
或者，与R5的氮原子连接的1个R6和与同一R5的碳或硫原子连接的1个R6连同同一R5的所述氮和所述碳或硫原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；
或者，与2个邻位环D原子连接的2个JD基团连同所述2个邻位环D原子一起形成5至7元杂环，从而产生稠合环D，其中所述5至7元杂环含有1至3个独立地选自N、O或S的杂原子；且其中所述5至7元杂环任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤代烷基)、氧代或苯基；其中所述苯基任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；
RC选自-CN、C1-6烷基或环C；
环C为苯基环、单环5或6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环、单环3至10元环脂肪族环或单环4至10元杂环；其中所述单环5或6元杂芳基环、所述双环8至10元杂芳基环或所述单环4至10元杂环含有介于1个与4个之间的选自N、O或S的杂原子；其中所述单环5或6元杂环族环不为1,3,5-三嗪基环，且其中所述苯基、单环5至6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环或单环4至10元杂环任选地且独立地被至多3个JC取代；
各JC独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORH、-SRH、-N(RH)2、C3-8环脂肪族环或4至8元杂环族环；其中所述4至8元杂环族环含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子；其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环和各所述4至8元杂环族环任选地且独立地被至多3个R7取代；或者，与2个邻位环C原子连接的2个JC基团连同所述2个邻位环C原子一起形成5至7元杂环，从而产生稠合环C；其中所述5至7元杂环含有1至2个独立地选自N、O或S的杂原子；
各RH独立地选自氢、C1-6脂肪族、C3-8环脂肪族环或4至8元杂环族环；其中各所述4至8元杂环族环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环任选地且独立地被至多3个R7取代；
或者，与JC的同一氮原子连接的2个RH连同JC的所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R7取代；或
各R7独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基环、-OR8、-SR8、-N(R8)2或氧代基；其中各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
各R8独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-8环烷基环；其中各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
或者，与R7的同一氮原子连接的2个R8连同R7的所述氮原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；RA选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
条件为当环B为未取代的苯基且环D为未取代的嘧啶基(X为N且o为0)时，RC不为甲基或乙基。
在另一方面，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
环B为苯基或在环中含有1或2个氮原子的6元杂芳基环；
n为选自0至3的整数；
各JB独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORB或C3-8环脂肪族基团；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8环脂肪族基团任选地且独立地被至多3个R3取代；
各RB独立地选自氢、C1-6脂肪族或C3-8环脂肪族环；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8环脂肪族环任选地且独立地被至多3个R3取代；
各R3独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；
X选自N、C-JD或C-H；
o为选自0至3的整数；
各JD独立地选自卤素、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-RD、C3-8环脂肪族环、6至10元芳基环、4至8元杂环族环或5至10元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5至10元杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述6至10元芳基环、各所述4至8元杂环族环和各所述5至10元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各RD独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8环脂肪族环、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5至6元杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各Rd独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8环脂肪族环、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述杂环族环和各所述杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各Rf独立地选自C3-8环脂肪族环、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述杂环族环和各所述杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
或者，与JD的同一氮原子连接的2个RD连同JD的所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；或
或者，与JD的碳、氧或硫原子连接的1个RD和与同一JD的氮原子连接的1个Rd连同那个同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各R5独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基；其中各所述苯基任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；且其中各所述C7-12芳烷基和各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
各R6独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基、C7-12芳烷基或C3-8环烷基环；其中各所述C1-4烷基、各所述C2-4烯基、各所述苯基、各所述C7-12芳烷基和各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
或者，与R5的同一氮原子连接的2个R6连同R5的所述氮原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；或
或者，与R5的氮原子连接的1个R6和与同一R5的碳或硫原子连接的1个R6连同同一R5的所述氮和所述碳或硫原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；
或者，与2个邻位环D原子连接的2个JD基团连同所述2个邻位环D原子一起形成5至7元杂环，从而产生稠合环D，其中所述5至7元杂环含有1至3个独立地选自N、O或S的杂原子；且其中所述5至7元杂环任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤代烷基)或氧代；
RC选自-CN、C1-6烷基或环C；
环C为苯基环、单环5或6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环、单环3至10元环脂肪族环或单环4至10元杂环；其中所述单环5或6元杂芳基环、所述双环8至10元杂芳基环或所述单环4至10元杂环含有介于1个与4个之间的选自N、O或S的杂原子；其中所述苯基、单环5至6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环或单环4至10元杂环任选地且独立地被至多3个JC取代；
各JC独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORH、-SRH、-N(RH)2,、C3-8环脂肪族环或4至8元杂环族环；其中所述4至8元杂环族环含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子；其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环和各所述4至8元杂环族环任选地且独立地被至多3个R7取代；或者，与2个邻位环C原子连接的2个JC基团连同所述2个邻位环C原子一起形成5至7元杂环，从而产生稠合环C；其中所述5至7元杂环含有1至2个独立地选自N、O或S的杂原子；
各RH独立地选自氢、C1-6脂肪族、C3-8环脂肪族环或4至8元杂环族环；其中各所述4至8元杂环族环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环任选地且独立地被至多3个R7取代；
或者，与JC的同一氮原子连接的2个RH连同JC的所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R7取代；或
各R7独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基环、-OR8、-SR8、-N(R8)2或氧代基；其中各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
各R8独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-8环烷基环；其中各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
或者，与R7的同一氮原子连接的2个R8连同R7的所述氮原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；RA选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
条件为当环B为未取代的苯基且环D为未取代的嘧啶基(X为N且o为0)时，RC不为甲基或乙基。
在另一方面，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
环B为苯基或在环中含有1或2个氮原子的6元杂芳基环；
n为选自0至3的整数；
各JB独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORB或C3-8环脂肪族基团；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8环脂肪族基团任选地且独立地被至多3个R3取代；
各RB独立地选自氢、C1-6脂肪族或C3-8环脂肪族环；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8环脂肪族环任选地且独立地被至多3个R3取代；
各R3独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；
X选自N、C-JD或C-H；
o为选自0至3的整数；
各JD独立地选自卤素、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-RD、C3-8环脂肪族环、6至10元芳基环、4至8元杂环族环或5至10元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5至10元杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述6至10元芳基环、各所述4至8元杂环族环和各所述5至10元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各RD独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8环脂肪族环、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5至6元杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各Rd独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8环脂肪族环、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述杂环族环和各所述杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各Rf独立地选自C3-8环脂肪族环、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述杂环族环和各所述杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
或者，与JD的同一氮原子连接的2个RD连同JD的所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；或
或者，与JD的碳、氧或硫原子连接的1个RD和与同一JD的氮原子连接的1个Rd连同那个同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各R5独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基；其中各所述苯基任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；且其中各所述C7-12芳烷基和各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
各R6独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基、C7-12芳烷基或C3-8环烷基环；其中各所述C1-4烷基、各所述C2-4烯基、各所述苯基、各所述C7-12芳烷基和各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
或者，与R5的同一氮原子连接的2个R6连同R5的所述氮原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；或
或者，与R5的氮原子连接的1个R6和与同一R5的碳或硫原子连接的1个R6连同同一R5的所述氮和所述碳或硫原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；
或者，与2个邻位环D原子连接的2个JD基团连同所述2个邻位环D原子一起形成5至7元杂环，从而产生稠合环D，其中所述5至7元杂环含有1至3个独立地选自N、O或S的杂原子；且其中所述5至7元杂环任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤代烷基)或氧代；
RC选自-CN、C1-6烷基或环C；
环C为苯基环、单环5或6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环、单环3至10元环脂肪族环或单环4至10元杂环；其中所述单环5或6元杂芳基环、所述双环8至10元杂芳基环或所述单环4至10元杂环含有介于1个与4个之间的选自N、O或S的杂原子；其中所述单环5或6元杂芳基环不为1,3,5-三嗪基环；且其中所述苯基、单环5至6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环或单环4至10元杂环任选地且独立地被至多3个JC取代；
各JC独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORH、-SRH、-N(RH)2、C3-8环脂肪族环或4至8元杂环族环；其中所述4至8元杂环族环含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子；其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环和各所述4至8元杂环族环任选地且独立地被至多3个R7取代；或者，与2个邻位环C原子连接的2个JC基团连同所述2个邻位环C原子一起形成5至7元杂环，从而产生稠合环C；其中所述5至7元杂环含有1至2个独立地选自N、O或S的杂原子；
各RH独立地选自氢、C1-6脂肪族、C3-8环脂肪族环或或4至8元杂环族环；其中各所述4至8元杂环族环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环任选地且独立地被至多3个R7取代；
或者，与JC的同一氮原子连接的2个RH连同JC的所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R7取代；或
各R7独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基环、-OR8、-SR8、-N(R8)2或氧代基；其中各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
各R8独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-8环烷基环；其中各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
或者，与R7的同一氮原子连接的2个R8连同R7的所述氮原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；RA选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
条件为当环B为未取代的苯基且环D为未取代的嘧啶基(X为N且o为0)时，RC不为甲基或乙基。
在另一方面，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
环B为苯基或在环中含有1或2个氮原子的6元杂芳基环；
n为选自0至3的整数；
各JB独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORB或C3-8环脂肪族基团；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8环脂肪族基团任选地且独立地被至多3个R3取代；
各RB独立地选自氢、C1-6脂肪族或C3-8环脂肪族环；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8环脂肪族环任选地且独立地被至多3个R3取代；
各R3独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；
X选自N、C-JD或C-H；
o为选自0至3的整数；
各JD独立地选自卤素、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-RD、C3-8环脂肪族环、6至10元芳基环、4至8元杂环族环或5至10元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5至10元杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述6至10元芳基环、各所述4至8元杂环族环和各所述5至10元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各RD独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8环脂肪族环、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5至6元杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各Rd独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8环脂肪族环、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述杂环族环和各所述杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各Rf独立地选自C3-8环脂肪族环、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述杂环族环和各所述杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
或者，与JD的同一氮原子连接的2个RD连同JD的所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；或
或者，与JD的碳、氧或硫原子连接的1个RD和与同一JD的氮原子连接的1个Rd连同那个同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各R5独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基；其中各所述苯基任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；且其中各所述C7-12芳烷基和各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
各R6独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基、C7-12芳烷基或C3-8环烷基环；其中各所述C1-4烷基、各所述C2-4烯基、各所述苯基、各所述C7-12芳烷基和各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
或者，与R5的同一氮原子连接的2个R6连同R5的所述氮原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；或
或者，与R5的氮原子连接的1个R6和与同一R5的碳或硫原子连接的1个R6连同同一R5的所述氮和所述碳或硫原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；
或者，与2个邻位环D原子连接的2个JD基团连同所述2个邻位环D原子一起形成5至7元杂环，从而产生稠合环D，其中所述5至7元杂环含有1至3个独立地选自N、O或S的杂原子；且其中所述5至7元杂环任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤代烷基)、氧代或苯基；其中所述苯基任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；
RC选自-CN、C1-6烷基或环C；
环C为苯基环、单环5或6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环、单环3至10元环脂肪族环或单环4至10元杂环；其中所述单环5或6元杂芳基环、所述双环8至10元杂芳基环或所述单环4至10元杂环含有介于1个与4个之间的选自N、O或S的杂原子；其中所述单环5或6元杂芳基环不为1,3,5-三嗪基环；且其中所述苯基、单环5至6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环或单环4至10元杂环任选地且独立地被至多3个JC取代；
各JC独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORH、-SRH、-N(RH)2、C3-8环脂肪族环或4至8元杂环族环；其中所述4至8元杂环族环含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子；其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环和各所述4至8元杂环族环任选地且独立地被至多3个R7取代；或者，与2个邻位环C原子连接的2个JC基团连同所述2个邻位环C原子一起形成5至7元杂环，从而产生稠合环C；其中所述5至7元杂环含有1至2个独立地选自N、O或S的杂原子；
各RH独立地选自氢、C1-6脂肪族、C3-8环脂肪族环或4至8元杂环族环；其中各所述4至8元杂环族环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环任选地且独立地被至多3个R7取代；
或者，与JC的同一氮原子连接的2个RH连同JC的所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R7取代；或
各R7独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基环、-OR8、-SR8、-N(R8)2或氧代基；其中各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
各R8独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-8环烷基环；其中各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
或者，与R7的同一氮原子连接的2个R8连同R7的所述氮原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；RA选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
条件为当环B为未取代的苯基且环D为未取代的嘧啶基(X为N且o为0)时，RC不为甲基或乙基。
在式I的一些实施方案中，环B为苯基。在一些实施方案中，所述苯基环未取代且n＝0。在其它实施方案中，环B为取代的苯基，且n为在1与3之间选择的整数。
在环B为取代的苯基的式I的一些实施方案中，各JB独立地选自卤素、C1-6脂肪族或-ORB。在一些实施方案中，各JB独立地选自卤素原子。在一些实施方案中，当JB独立地选自卤素原子时，各JB可独立地选自氟代或氯代，或各JB为氟代。在其它实施方案中，各JB独立地选自C1-6脂肪族。在一些实施方案中，各JB为甲基或乙基。在其它实施方案中，各JB为甲基。在环B为取代的苯基的式I的其它实施方案中，各JB独立地选自-ORB；其中各RB为氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，各RB为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在环B为取代的苯基的一些以上实施方案中，n为1或2且各JB独立地选自氟代、氯代、甲基或甲氧基。在式I的其它实施方案中，环B为6元杂芳基环。在一些实施方案中，n＝0且6元杂芳基环未取代。在其它实施方案中，环B为取代的吡啶基环且n为在1与3之间选择的整数。在其它实施方案中，环B为取代的嘧啶基环且n在1与3之间加以选择。在环B为取代的吡啶或嘧啶的一些以上实施方案中，n为1或2且各JB独立地选自氟代、氯代、甲基或甲氧基。
在式I的一些实施方案中，至少1个JB在环B与吡唑基环之间的亚甲基连接基团的连接点的邻位。在一些实施方案中，所述邻位JB独立地选自卤素原子。在其它实施方案中，所述邻位JB选自氟代或氯代。在其它实施方案中，所述邻位JB为氟代。
在式I的一些实施方案中，环D中的X为C-JD或C-H。在其它实施方案中，环D中的X为N。
在式I的一些实施方案中，环D未取代且o为0。在式I的其它实施方案中，o为选自1至3的整数。
在环D被取代的式I的那些实施方案中，各JD独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、-SRD、-ORD或任选地被取代的C3-8环脂肪族环。在其它实施方案中，各JD独立地选自卤素原子。在其它实施方案中，各JD选自氯代或氟代。在一些实施方案中，各JD独立地选自C1-6脂肪族或C3-8环脂肪族环。在其它实施方案中，各JD选自甲基、乙基、丙基、环丁基、环丙基或异丙基。在其它实施方案中，各JD为甲基、乙基或环丙基。在式I的其它实施方案中，各JD独立地选自-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD或-ORD。在一些实施方案中，各Rd独立地选自C1-4烷基或氢且各RD独立地选自氢或C1-4烷基。在其它实施方案中，各Rd独立地选自氢或甲基且各RD独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。在其它实施方案中，各Rd和各RD独立地选自氢或甲基。在环D被取代的一些以上实施方案中，o为1。在其它实施方案中，o为2。在其它实施方案中，o为3。
在环D被取代的式I的一些实施方案中，o为1、2或3且各JD独立地选自甲基、氟代、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2或-N(Rd)SO2RD；其中各Rd和各RD独立地选自氢或甲基。
在式I的一些实施方案中，RC为-CN。
在式I的其它实施方案中，RC为C1-6烷基。在一些实施方案中，RC选自甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
在式I的其它实施方案中，RC为环C。
在式的一些实施方案中，RC为苯基环、单环5至/或6元杂芳基环、单环3至10元环脂肪族环或单环4至10元杂环；其各自任选地且独立地被至多6个JC取代。在式I的其它实施方案中，环C为苯基环、单环5至6元杂芳基环、单环3至6元环脂肪族环或单环4至6元杂环；其各自任选地且独立地被至多3个JC取代。
在式I的一些实施方案中，RC为任选地且独立地被至多2个JC取代的单环3至6元环脂肪族环。在其它实施方案中，环C为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在式I的其它实施方案中，RC为作为被1至3个JC取代的4元环脂肪族环、被1至4个JC取代的5元环脂肪族环或被1至5个JC取代的6元环脂肪族环的环C；其中各JC独立地选自卤素或C1-6脂肪族。
在式I的其它实施方案中，RC为任选地且独立地被至多5个JC取代的苯基。在一些实施方案中，环C为苯基且其未取代。在其它实施方案中，其被1至3个JC取代；其中各JC独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-NH2、-CN或-O(C1-6脂肪族)。在其它实施方案中，各JC独立地选自卤素、-NH2、-CN、C1-6烷基或-O(C1-4烷基)。在其它实施方案中，环C为被1至2个JC取代的苯基且各JC选自氟代、氯代、甲基、-CN或-OCH3。
在式I的其它实施方案中，RC为5至6元杂芳基环且任选地且独立地被至多5个JC取代。在一些实施方案中，所述5至6元杂芳基环未取代。在其它实施方案中，其被1至3个JC取代。在一些这些实施方案中，5至6元杂芳基环可选自噻吩基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、吡咯基、三唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。在其它实施方案中，杂芳基环C选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪-3-基。在其它实施方案中，杂芳基环C选自噻吩基、噻唑基、1,3,4-噁二唑基或吡啶基。在其它实施方案中，所述5至6元杂芳基环选自呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基或嘧啶-4-基；且任选地被至多2个JC取代。
在式I的一些实施方案中，环C为5至6元杂芳基环且其被1至5个JC取代；其中各JC独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-CN、-NH2或-O(C1-6脂肪族)。在其它实施方案中，环C为被1至3个JC取代的噻吩基或吡啶基且各JC独立地选自卤素、C1-6脂肪族-NH2或-O(C1-4烷基)。在其它实施方案中，环C被1至3个JC取代且各JC独立地选自C1-6脂肪族。在其它实施方案中，所述C1-6脂肪族选自甲基、乙基、丙基或异丙基。在其它实施方案中，环C被1至3个JC取代且各JC独立地选自卤素原子、-NH2、甲基或-OCH3。在其它实施方案中，环C为5-6元杂芳基且其被1或2个JC取代；其中各JC选自氟代、氯代、溴代、甲基、-CN、-NH2或-OCH3。
在式I的一些实施方案中，环C为双环7至10元杂芳基环。在其它实施方案中，环C为苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基或吲哚基。在其它实施方案中，环C为苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或苯并噻吩基。
在一些实施方案中，本发明化合物由结构式II表示：
在式II的一些实施方案中，环D中的X为C-H。在其它实施方案中，环D中的X为N。
在式II的一些实施方案中，环D未取代且o为0。在式II的其它实施方案中，o为1至3的整数。
在环D被取代的式II的那些实施方案中，各JD独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、-SRD、-ORD或任选地被取代的C3-8环脂肪族环。在其它实施方案中，各JD独立地选自卤素原子。在其它实施方案中，各JD选自氯代或氟代。在一些实施方案中，各JD独立地选自C1-6脂肪族或C3-8环脂肪族环。在其它实施方案中，各JD选自甲基、乙基、丙基、环丁基、环丙基或异丙基。在其它实施方案中，各JD为甲基、乙基或环丙基。在式II的其它实施方案中，各JD独立地选自-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD或-ORD。在一些实施方案中，各Rd独立地选自C1-4烷基或氢且各RD独立地选自氢或C1-4烷基。在其它实施方案中，各Rd独立地选自氢或甲基且各RD独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。在其它实施方案中，各Rd和各RD独立地选自氢或甲基。在环D被取代的一些以上实施方案中，o为1。在其它实施方案中，o为2。在其它实施方案中，o为3。
在环D被取代的式II的一些实施方案中，o为1、2或3且各JD独立地选自甲基、氟代、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2或-N(Rd)SO2RD；其中各Rd和各RD独立地选自氢或甲基。
在式II的一些实施方案中，RC为-CN。
在式II的其它实施方案中，RC为C1-6烷基。在一些实施方案中，RC选自甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。在式II的其它实施方案中，RC为环C。
在RC为苯基环、单环5至/或6元杂芳基环、单环3至10元环脂肪族环或单环4至10元杂环的式II的一些实施方案中，所述环各自任选地且独立地被至多6个JC取代。在式II的其它实施方案中，环C为苯基环、单环5至6元杂芳基环、单环3至6元环脂肪族环或单环4至6元杂环；其各自任选地且独立地被至多3个JC取代。
在式II的一些实施方案中，RC为任选地且独立地被至多2个JC取代的单环3至6元环脂肪族环。在其它实施方案中，环C为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在式II的其它实施方案中，RC为作为被1至3个JC取代的4元环脂肪族环、被1至4个JC取代的5元环脂肪族环或被1至5个JC取代的6元环脂肪族环的环C；其中各JC独立地选自卤素或C1-6脂肪族。
在式II的其它实施方案中，RC为任选地且独立地被至多5个JC取代的苯基。在一些实施方案中，环C为苯基且其未取代。在其它实施方案中，其被1至3个JC取代；其中各JC独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-NH2、-CN或-O(C1-6脂肪族)。在其它实施方案中，各JC独立地选自卤素、-NH2、-CN、C1-6烷基或-O(C1-4烷基)。在其它实施方案中，环C为被1至2个JC取代的苯基且各JC选自氟代、氯代、甲基、-CN或-OCH3。
在式II的其它实施方案中，RC为5至6元杂芳基环且任选地且独立地被至多5个JC取代。在一些实施方案中，所述5至6元杂芳基环未取代。在其它实施方案中，其被1至3个JC取代。在一些这些实施方案中，5至6元杂芳基环可选自噻吩基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、吡咯基、三唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。在其它实施方案中，杂芳基环C选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪-3-基。在其它实施方案中，杂芳基环C选自噻吩基、噻唑基、1,3,4-噁二唑基或吡啶基。在其它实施方案中，所述5至6元杂芳基环选自呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基或嘧啶-4-基；且任选地被至多2个JC取代。
在式II的一些实施方案中，环C为5至6元杂芳基环且其被1至5个JC取代；其中各JC独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-CN、-NH2或-O(C1-6脂肪族)。在其它实施方案中，环C为被1至3个JC取代的噻吩基或吡啶基且各JC独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-NH2或-O(C1-4烷基)。在其它实施方案中，环C被1至3个JC取代且各JC独立地选自C1-6脂肪族。在其它实施方案中，所述C1-6脂肪族选自甲基、乙基、丙基或异丙基。在其它实施方案中，环C被1至3个JC取代且各JC独立地选自卤素原子、-NH2、甲基或-OCH3。在其它实施方案中，环C为5-6元杂芳基且其被1或2个JC取代；其中各JC选自氟代、氯代、溴代、甲基、-CN、-NH2或-OCH3。
在式II的一些实施方案中，环C为双环7至10元杂芳基环。在其它实施方案中，环C为苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基或吲哚基。在其它实施方案中，环C为苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或苯并噻吩基。
在一些实施方案中，本发明化合物由结构式III或式IV表示：
在式III和式IV的一些实施方案中，o为0且JD不存在。在式III和式IV的其它实施方案中，o为1至3的整数。
在环D被取代的式III和式IV的那些实施方案中，各JD独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、-SRD、-ORD或任选地被取代的C3-8环脂肪族环。在其它实施方案中，各JD独立地选自卤素原子。在其它实施方案中，各JD选自氯代或氟代。在一些实施方案中，各JD独立地选自C1-6脂肪族或C3-8环脂肪族环。在其它实施方案中，各JD选自甲基、乙基、丙基、环丁基、环丙基或异丙基。在其它实施方案中，各JD为甲基、乙基或环丙基。在式III和式IV的其它实施方案中，各JD独立地选自-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD或-ORD。在一些实施方案中，各Rd独立地选自C1-4烷基或氢且各RD独立地选自氢或C1-4烷基。在其它实施方案中，各Rd独立地选自氢或甲基且各RD独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。在其它实施方案中，各Rd和各RD独立地选自氢或甲基。在环D被取代的一些以上实施方案中，o为1。在其它实施方案中，o为2或3。
在环D被取代的式III和式IV的一些实施方案中，o为1、2或3且各JD独立地选自甲基、氟代、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2或-N(Rd)SO2RD；其中各Rd和各RD独立地选自氢或甲基。
在式III和式IV的一些实施方案中，RC为-CN。
在式III和式IV的其它实施方案中，RC为C1-6烷基。在一些实施方案中，RC选自甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。在式III和式IV的其它实施方案中，RC为环C。
在RC为苯基环、单环5至/或6元杂芳基环、单环3至10元环脂肪族环或单环4至10元杂环的式III和式IV的一些实施方案中，所述环各自任选地且独立地被至多6个JC取代。在式II的其它实施方案中，环C为苯基环、单环5至6元杂芳基环、单环3至6元环脂肪族环或单环4至6元杂环；其各自任选地且独立地被至多3个JC取代。
在式III和式IV的一些实施方案中，RC为任选地且独立地被至多2个JC取代的单环3至6元环脂肪族环。在其它实施方案中，环C为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在式III和式IV的其它实施方案中，RC为作为被1至3个JC取代的4元环脂肪族环、被1至4个JC取代的5元环脂肪族环或被1至5个JC取代的6元环脂肪族环的环C；其中各JC独立地选自卤素或C1-6脂肪族。
在式III和式IV的其它实施方案中，RC为任选地且独立地被至多5个JC取代的苯基。在一些实施方案中，环C为苯基且其未取代。在其它实施方案中，其被1至3个JC取代；其中各JC独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-NH2、-CN或-O(C1-6脂肪族)。在其它实施方案中，各JC独立地选自卤素、-NH2、-CN、C1-6烷基或-O(C1-4烷基)。在其它实施方案中，环C为被1至2个JC取代的苯基且各JC选自氟代、氯代、甲基、-CN或-OCH3。
在式III和式IV的其它实施方案中，RC为5至6元杂芳基环且任选地且独立地被至多5个JC取代。在一些实施方案中，所述5至6元杂芳基环未取代。在其它实施方案中，其被1至3个JC取代。在一些这些实施方案中，5至6元杂芳基环可选自噻吩基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、吡咯基、三唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。在式III和式IV的其它实施方案中，RC为任选地且独立地被至多5个JC取代的噁唑基。在其它实施方案中，杂芳基环C选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪-3-基。在其它实施方案中，杂芳基环C选自噻吩基、噻唑基、1,3,4-噁二唑基或吡啶基。在其它实施方案中，所述5至6元杂芳基环选自呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基或嘧啶-4-基；且任选地被至多2个JC取代。
在式IV的其它实施方案中，RC为任选地且独立地被至多5个JC取代的噁唑基。在这些实施方案中，JD可为-N(Rd)C(O)ORD或-N(RD)2。
在式III和式IV的一些实施方案中，环C为5至6元杂芳基环且其被1至5个JC取代；其中各JC独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-CN、-NH2或-O(C1-6脂肪族)。在其它实施方案中，环C为被1至3个JC取代的噻吩基或吡啶基且各JC独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-NH2或-O(C1-4烷基)。在其它实施方案中，环C被1至3个JC取代且各JC独立地选自C1-6脂肪族。在其它实施方案中，所述C1-6脂肪族选自甲基、乙基、丙基或异丙基。在其它实施方案中，环C被1至3个JC取代且各JC独立地选自卤素原子、-NH2、甲基或-OCH3。在其它实施方案中，环C为5-6元杂芳基且其被1或2个JC取代；其中各JC选自氟代、氯代、溴代、甲基、-CN、-NH2或-OCH3。
在式III和式IV的一些实施方案中，环C为双环7至10元杂芳基环。在其它实施方案中，环C为苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基或吲哚基。在其它实施方案中，环C为苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或苯并噻吩基。
在式III和式IV的一些实施方案中，JD为-N(Rd)C(O)ORD或-N(RD)2，或与2个邻位环D原子连接的2个JD基团连同所述2个邻位环D原子一起形成含有1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的5元杂环，从而产生稠合环D，其中所述5元杂环任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤代烷基)或氧代。
在一些实施方案中，本发明化合物由结构式VA-VF中的一者表示：
其中圆圈环绕字母C的符号表示环C且其中R10为C1-4烷基且环C为苯基、吡啶、硫代呋喃基、呋喃基、噻唑基、4-6元环脂肪族环或4-6元杂环族环。
在式VA至VF的一些实施方案中，各JD独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、-SRD、-ORD或任选地被取代的C3-8环脂肪族环。在其它实施方案中，各JD独立地选自卤素原子。在其它实施方案中，各JD选自氯代或氟代。在一些实施方案中，各JD独立地选自C1-6脂肪族或C3-8环脂肪族环。在其它实施方案中，各JD选自甲基、乙基、丙基、环丁基、环丙基或异丙基。在其它实施方案中，各JD为甲基、乙基或环丙基。在式VA-VF的其它实施方案中，各JD独立地选自-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD或-ORD。在一些实施方案中，各Rd独立地选自C1-4烷基或氢且各RD独立地选自氢或C1-4烷基。在其它实施方案中，各Rd独立地选自氢或甲基且各RD独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。在其它实施方案中，各Rd和各RD独立地选自氢或甲基。在环D被取代的一些以上实施方案中，o为1。在其它实施方案中，o为2。在其它实施方案中，o为3。
在式VA-VF的一些实施方案中，o为1、2或3且各JD独立地选自甲基、氟代、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2或-N(Rd)SO2RD；其中各Rd和各RD独立地选自氢或甲基。
对于式VC和VF的化合物，环C为苯基环、单环5至/或6元杂芳基环、单环3至10元环脂肪族环或单环4至10元杂环；其各自任选地且独立地被至多2个JC取代。在式VC和VF的一些实施方案中，环C为苯基环、单环5至6元杂芳基环、单环3至6元环脂肪族环或单环4至6元杂环；其各自任选地且独立地被至多2个JC取代。
在式VC和式VF的一些实施方案中，RC为任选地且独立地被至多2个JC取代的单环3至6元环脂肪族环。在其它实施方案中，环C为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在式VC和式VF的其它实施方案中，环C为被0至2个JC取代的4元环脂肪族环、被0至2个JC取代的5元环脂肪族环或被0至2个JC取代的6元环脂肪族环；其中各JC独立地选自卤素或C1-6脂肪族。
在式VC和式VF的其它实施方案中，环C为任选地且独立地被至多2个JC取代的苯基。在一些实施方案中，环C为苯基且其未取代。在其它实施方案中，其被1至2个JC取代；其中各JC独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-NH2、-CN或-O(C1-6脂肪族)。在其它实施方案中，各JC独立地选自卤素、-NH2、-CN、C1-6烷基或-O(C1-4烷基)。在其它实施方案中，环C为被1至2个JC取代的苯基且各JC选自氟代、氯代、甲基、-CN或-OCH3。
在式VC和式VF的其它实施方案中，环C为5至6元杂芳基环且任选地且独立地被至多2个JC取代。在一些实施方案中，所述5至6元杂芳基环未取代。在其它实施方案中，其被1或2个JC取代。在一些这些实施方案中，5至6元杂芳基环可选自噻吩基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、吡咯基、三唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。在其它实施方案中，杂芳基环C选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪-3-基。在其它实施方案中，杂芳基环C选自噻吩基、噻唑基、1,3,4-噁二唑基或吡啶基。在其它实施方案中，所述5至6元杂芳基环选自呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基或嘧啶-4-基；且任选地被至多2个JC取代。
在式VC和式VF的一些实施方案中，环C为5至6元杂芳基环且其被0至2个JC取代；其中各JC独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-CN、-NH2或-O(C1-6脂肪族)。在其它实施方案中，环C为被0至2个JC取代的噻吩基或吡啶基且各JC独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-NH2或-O(C1-4烷基)。在其它实施方案中，环C被1至3个JC取代且各JC独立地选自C1-6脂肪族。在其它实施方案中，所述C1-6脂肪族选自甲基、乙基、丙基或异丙基。在其它实施方案中，环C被1或2个JC取代且各JC独立地选自卤素原子、-NH2、甲基或-OCH3。在其它实施方案中，环C为5-6元杂芳基且其被1或2个JC取代；其中各JC选自氟代、氯代、溴代、甲基、-CN、-NH2或-OCH3。
在式VC和式VF的一些实施方案中，环C为双环7至10元杂芳基环。在其它实施方案中，环C为苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基或吲哚基。在其它实施方案中，环C为苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或苯并噻吩基。
本发明化合物在本文中是通过其化学结构和/或化学名称加以定义。当化合物通过化学结构与化学名称两者表示，且化学结构与化学名称冲突时，由化学结构决定化合物身份。
在一些实施方案中，式I化合物选自列于本文表1A、1B、1C和1D中的那些化合物。
表1A
表1B
表1C
表1D
制备化合物的方法
式I化合物可根据以下描绘和描述的流程和实例加以制备。除非另外规定，否则起始物质和各种中间体可自商业来源获得、自市售化合物制备或使用熟知合成方法制备。本发明的另一方面为一种制备如本文公开的式I化合物的方法。
以下描述本发明化合物的一般性合成程序。合成流程作为实例加以呈现且无论如何皆不限制本发明的范围。
I.一般性程序A
步骤1：二酮烯醇化物形成：向酮A于THF中的冷却溶液中添加LiHMDS(例如1.05-1.1当量，1.0M于甲苯中)。使反应物升温至室温，接着加入酯B(1.0当量)。此时，冷却反应物且在彼温度下搅拌直至判断完成(例如使用TLC或LC/MS分析)。一旦反应完成(反应时间通常为1-3小时)，即使用过量乙醚使产物二酮烯醇化物C沉淀，且接着过滤并干燥。此固体可不进行任何进一步纯化即用于步骤2，即环化步骤中。
步骤2：吡唑形成：将二酮烯醇化物C用甲醇稀释且连续加入AcOH(例如1-3当量)和水合肼(例如1.0当量)。加热反应混合物且搅拌直至环化视为完成(例如通过LC/MS分析)。一旦完成(反应时间通常小于10分钟)，即浓缩反应混合物且所得吡唑D可不进行任何进一步纯化即用于步骤3，即烷基化步骤中。在一些情况下，在冷却后，吡唑D会自溶液析出且通过过滤进行收集并干燥。在一些情况下，吡唑通过使用EtOAc于己烷中的适当梯度进行SiO2色谱加以纯化。
步骤3：烷基化：将吡唑D溶解于DME中且连续加入叔丁醇钾(或替代性碱)和适当取代的苯甲基溴化物(例如1-3当量)。此时，加热反应物至回流(或当使用密闭小瓶作为反应容器时，加热至回流温度以上)且可通过LC/MS分析加以监测。一旦完成，即使反应溶液冷却且滤出固体。接着浓缩滤液且所得粗油状物可使用以适当溶剂梯度(例如乙酸乙酯/己烷或DCM/甲醇)进行的SiO2色谱加以纯化得到化合物E。烷基化产生两种区位异构体，其可易于通过标准色谱方法加以分离。
II.一般性程序B
步骤1：伯酰胺形成：混合乙酯F(若其是根据一般性程序A制备，则此与E相同)与过量氨于甲醇中的溶液(例如7.0N于甲醇中)且添加NaCN(例如0.25mol％)作为催化剂。接着加热反应混合物且搅拌直至反应完成(例如基于LC/MS或TLC分析)。一旦视为完成，即浓缩反应混合物且所得物质用DCM稀释并滤出。浓缩滤液得到通常以白色泡沫形式获得的酰胺G。
步骤2：腈形成：将酰胺G溶解于吡啶中(例如0.25M)且冷却(例如至0℃)。接着添加三氟乙酸酐。一旦反应完成(例如如通过LC/MS或TLC所监测)，反应混合物即用DCM稀释且用水洗涤。水性部分用DCM反萃取且合并有机部分，干燥(例如用Na2SO4)，过滤且在真空下浓缩。粗油状物使用色谱(诸如SiO2色谱)和适当溶剂梯度(例如乙酸乙酯/己烷或DCM/甲醇)加以纯化得到通常以白色泡沫形式获得的腈H。
步骤3：碳酰亚胺酰胺形成：添加腈H至甲醇钠于甲醇中的溶液(例如95wt％于甲醇中)中且加热(例如在35℃下)反应混合物并搅拌例如3-24小时。接着添加乙酸和氯化铵且在回流下搅拌混合物例如12-16小时。此时，浓缩反应混合物，且剩余粗物质用EtOAc稀释且例如通过添加饱和碳酸钠溶液加以碱化。使异质反应混合物分离成两层。水性部分接着用DCM萃取且合并有机部分，干燥(例如用Na2SO4)，过滤并浓缩。粗碳酰亚胺酰胺I用于步骤4，即环化反应中得到目标嘧啶。
步骤4：嘧啶形成：将碳酰亚胺酰胺I溶解于适当溶剂(例如二甲苯、甲苯或吡啶)中且加入乙烯基腈K。在回流下加热反应混合物直至完成>90％，例如如通过LC/MS分析所确定。接着浓缩反应混合物，添加DCM，且混合物用水萃取。水性部分接着用DCM萃取且合并有机部分，干燥(例如用Na2SO4)，过滤并浓缩。粗油状物通过制备型HPLC加以纯化得到呈固体或液体状的嘧啶J，如以下所示。
III.一般性程序C-I
步骤1：嘧啶形成：将碳酰亚胺酰胺X1溶解于DMF(或乙醇)中且加入NaOMe(1-2当量)。添加2-(苯基二氮烯基)丙二腈(1.1当量)，且接着封盖反应容器并在110℃下加热直至通过LC/MS分析指示完成>90％。反应混合物接着用DCM稀释且用NH4Cl(浓水溶液)萃取。水性部分接着用DCM再萃取两次。接着合并有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗固体通过沉淀或使用适当甲醇/DCM梯度进行的正相色谱加以纯化得到所要嘧啶X2。
步骤2：肼解：向嘧啶X2于EtOH中的溶液中添加水合肼(>50当量)。接着将反应混合物加热至回流且搅拌14-48小时，或直至通过LC/MS分析判断反应完成。接着直接浓缩反应物且粗物质通过沉淀、逆相制备型HPLC、或通过使用适当甲醇/DCM梯度进行的正相色谱加以纯化得到所要嘧啶X3。
步骤3：酰化：将三氨基嘧啶X3溶解于吡啶中且冷却至0℃，此时添加酰化试剂(酰氯、氯甲酸酯等，1.0当量)。在0℃下搅拌反应物直至通过LC/MS分析判断完成(通常<2小时)。粗反应物接着用DCM稀释且用水(2×)洗涤。接着干燥有机部分，过滤并浓缩。粗物质接着通过沉淀、逆相制备型HPLC、或通过使用适当甲醇/DCM梯度进行的正相色谱加以纯化得到所要嘧啶X4。
步骤4：烷基化：将嘧啶X4溶解于溶剂(最通常为DMF)中且冷却至0℃。依次添加碱(通常为氢化钠)(1.2当量)和亲电子试剂(分子内变异体不需要外源性亲电子试剂)且通过LC/MS分析密切监测所得反应物。一旦完成，反应物即用水淬灭且用DCM(3×)萃取。接着合并有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗油状物通过沉淀、逆相制备型HPLC、或通过正相色谱和甲醇/DCM梯度加以纯化得到所要嘧啶X5。
IV.一般性程序C-II
步骤1：嘧啶形成：将碳酰亚胺酰胺X1(根据一般性程序B制备)溶解于DMF(或乙醇)中且加入NaOMe(1-2当量)。添加2-(苯基二氮烯基)丙二腈(1.1当量)，且接着封盖反应容器并在110℃下加热直至通过LC/MS分析指示完成>90％。反应混合物接着用DCM稀释且用NH4Cl(浓水溶液)萃取。水性部分接着用DCM再萃取两次。接着合并有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗固体通过沉淀或使用适当甲醇/DCM梯度进行的正相色谱加以纯化得到所要嘧啶X2。
步骤2：肼解：向嘧啶X2于EtOH中的溶液中添加水合肼(>50当量)。接着加热反应混合物至回流且搅拌14-48小时，或直至通过LC/MS分析判断反应完成。接着直接浓缩反应物且粗物质通过沉淀、逆相制备型HPLC、或通过使用适当甲醇/DCM梯度进行的正相色谱加以纯化得到所要嘧啶X3。
步骤2的替代性程序：向嘧啶X2于DMF中的溶液中添加氢氧化钠(3当量，2.0N溶液)和连二亚硫酸钠(5当量)。反应容器(通常为闪烁瓶)接着移至设定在150℃下的热板上直至通过LC/MS分析判断反应完成。反应物接着用DCM稀释且过滤。浓缩滤液且所得粗物质通过使用0-40％DCM/MeOH梯度进行的快速色谱(SiO2)加以纯化得到所要X3。
步骤3：酰化：将三氨基嘧啶X3溶解于吡啶中且冷却至0℃，此时添加酰化试剂(酰氯、氯甲酸酯等，1.0当量)。在0℃下搅拌反应物直至通过LC/MS分析判断完成(通常<2小时)。粗反应物接着用DCM稀释且用水(2×)洗涤。接着干燥有机部分，过滤并浓缩。粗物质接着通过沉淀、逆相制备型HPLC、或通过使用适当甲醇/DCM梯度进行的正相色谱加以纯化得到所要嘧啶X4。
步骤4：烷基化：将嘧啶X4溶解于溶剂(最通常为DMF)中且冷却至0℃。依次添加碱(通常为氢化钠)(1.2当量)和亲电子试剂(分子内变异体不需要外源性亲电子试剂)且通过LC/MS分析密切监测所得反应物。一旦完成，反应物即用水淬灭且用DCM(3次)萃取。接着合并有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗油状物通过沉淀、逆相制备型HPLC、或通过正相色谱和甲醇/DCM梯度加以纯化得到所要嘧啶X5。
V.一般性程序D
向吡唑M于N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)或N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(1.5当量)。在23℃(对于NBS和NCS来说)或100℃(对于NIS来说)下搅拌溶液3-17小时直至如通过LC/MS分析确定完成。在用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释之后，分离各层且水层用乙酸乙酯(两次)萃取。合并有机物，用水(两次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，且在真空中移除溶剂。粗残余物通过硅胶管柱色谱(乙酸乙酯/己烷)加以纯化得到所要产物N。
V.一般性程序E
使5-溴-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶、碘化铜(I)(3.0当量)和甲烷亚磺酸钠(3.0当量)于DMSO中的悬浮液升温至130℃且在彼温度下搅拌直至完成(通过LC/MS分析)。一旦完成(反应时间通常为3-6小时)，即冷却反应溶液至室温并添加饱和NH4Cl和NaHCO3(2:1比率)溶液。搅拌所得混合物1小时且接着用EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物使用SiO2色谱和适当梯度(乙酸乙酯/己烷)加以纯化得到呈白色固体状的2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(甲磺酰基)吡啶(61％产率)。
VI.一般性程序F
步骤1：伯酰胺形成：酯D1中加入过量的氨的甲醇溶液(7.0N，通常大于10当量)和NaCN(0.10-0.25mol％)。反应混合物(于密闭小瓶或帕尔(Parr)反应器中，视量而定)接着移至设定在110-125℃下的加热套或油浴中且搅拌直至反应完成。此时，直接浓缩反应混合物且所得物质用DCM稀释并过滤。再次浓缩滤液得到酰胺D2，其通常不进行任何进一步纯化即继续进行腈形成步骤。
步骤2：腈形成：向酰胺D2于吡啶中的冷却(0℃)溶液(0.25M)中添加三氟乙酸酐(2当量，发烟)。在此温度下搅拌反应混合物约2小时(或直至完成)，此时，其用DCM稀释且用氯化铵(饱和水溶液)萃取。水性部分接着再用DCM反萃取。接着合并有机部分，干燥(例如用Na2SO4)，过滤并浓缩。粗油状物接着使用色谱(SiO2)和适当梯度(例如乙酸乙酯/己烷或DCM/甲醇)加以纯化得到腈D3。
步骤3：碳酰亚胺酰胺形成：添加腈D3(1当量)至甲醇钠于甲醇中的溶液(3当量)中。加热(通常约65℃)反应混合物且搅拌2-4小时。此时，添加乙酸(1当量)和氯化铵(5当量)且使反应回流直至完成。一旦完成，反应混合物即进行浓缩，用碳酸钠(饱和水溶液)碱化，且用EtOAc(3×)萃取。接着合并有机部分，干燥(例如用Na2SO4)，过滤并浓缩。粗碳酰亚胺酰胺D4不进行任何进一步纯化即继续进行环化反应。
步骤4：嘧啶形成：将碳酰亚胺酰胺D4溶解于适当溶剂(例如二甲苯、甲苯或吡啶)中且加入适当乙烯基腈(在一些情况下，添加1当量DBU以促进环化)。在高温(通常为110℃，但视溶剂而定)下加热反应混合物直至转化完成。一旦完成，即以多种方式分离所要化合物：(1)浓缩，接着自乙醚沉淀；(2)用DCM稀释，用水洗涤，接着用逆相HPLC或SiO2色谱纯化浓缩的有机部分；或(3)直接自反应混合物滤出沉淀的所要化合物。
VII.一般性程序G
加热必要1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰亚胺酰胺(1当量)和适当β-酮酯(1当量)于甲苯中的溶液至110℃直至起始物质完全消耗。在真空中蒸发溶剂，随后使用适当溶剂通过硅胶色谱加以纯化，得到所要嘧啶X1。向X1于甲苯中的溶液中依次添加磷酰氯(2.4当量)、催化量的N,N-二甲基甲酰胺。加热溶液至90℃直至观测到起始物质完全消耗。所得悬浮液分配于水与乙酸乙酯之间。分离各层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，且在真空中移除溶剂得到粗残余物。通过使用适当溶剂系统进行硅胶色谱的纯化提供中间体芳基氯化物X2。向所要氨基嘧啶X3的转化是通过以下达成：用7N氨的甲醇溶液(100-150当量)处理氯化物X2并加热溶液至110℃，持续4小时。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(甲醇的二氯甲烷溶液)纯化粗残余物提供所要氨基嘧啶X3。
VIII.一般性程序H
以下所述一般性程序H可用于合成各种化合物，诸如化合物I-195。
化合物I-195
向3-(3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(中间体8，73.9mg，0.347mmol)和碳酸铯(181mg，0.555mmol)于乙腈(2mL)中的悬浮液中添加1-(溴甲基)-2-氟苯(0.059mL，0.485mmol)。加热悬浮液至60℃，持续1小时，此时溶液已变成淡黄色。LCMS分析指示不存在起始物质。异质溶液进行过滤，浓缩，且通过硅胶色谱(EtOAc/己烷10-100％)纯化。以上化合物为中心吡唑的烷基化的极性较大异构体。产物为无色固体(23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,2H),8.45(d,1H),7.47(s,1H),7.24(t,1H),7.20-7.15(m,1H),7.02(td,1H),6.96(td,1H),6.84(td,1H),6.59(d,1H),6.03(s,2H)。
XIX.一般性程序K
步骤1：加热必要1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰亚胺酰胺(1当量)和适当β-酮酯(1当量)于甲苯中的溶液至110℃直至起始物质完全消耗。在真空中蒸发溶剂，随后使用适当溶剂通过硅胶色谱加以纯化，得到所要嘧啶X1。
步骤2：向X1于甲苯中的溶液中依次添加磷酰氯(2.4当量)、催化量的N,N-二甲基甲酰胺。加热溶液至90℃直至观测到起始物质完全消耗。所得悬浮液分配于水与乙酸乙酯之间。分离各层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，且在真空中移除溶剂得到粗残余物。通过使用适当溶剂系统进行硅胶色谱的纯化提供中间体芳基氯化物X2。
步骤3：向所要氨基嘧啶X3的转化是通过以下达成：用7N氨的甲醇溶液(100-150当量)处理氯化物X2并加热溶液至110℃，持续4小时。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(甲醇的二氯甲烷溶液)纯化粗残余物提供所要氨基嘧啶X3。
XX.一般性程序M(胺化)
以下化合物利用以下胺化条件制备：
化合物I-286
向A(2-(5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(1当量))于二噁烷中的搅拌溶液中添加N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.1当量)、磷酸钾(2当量)、碘化铜(I)(0.1当量)和R1 1H-吡唑(1当量)。在110℃下搅拌反应物16小时。在浓缩之后，通过两种硅胶色谱得到呈固体状的产物(7.66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.56-8.57(m,1H),7.93-7.95(m,1H),7.69-7.70(m,1H),7.65-7.69(m,1H),7.54-7.55(m,1H),7.11-7.17(m,2H),6.92-6.96(m,3H),6.91-(s,1H),6.36-6.37(m,1H),5.55(s,2H)。
化合物I-287
向A(2-(5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(1当量))于二噁烷中的搅拌溶液中添加N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.1当量)、磷酸钾(2当量)、碘化铜(I)(0.1当量)和R1氮杂环丁烷(1当量)。在110℃下搅拌反应物16小时。在浓缩之后，通过两种硅胶色谱得到呈固体状的产物(6.65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.62-8.63(m,1H),7.93-7.95(m,1H),7.70(ddd,1H),7.47(d,1H),7.29-7.32(m,1H),7.16-7.20(m,2H),7.07-7.12(m,1H),6.90(d,1H),5.45(s,2H),3.79(t,2H),3.69(t,2H),2.36-2.41(m,2H)。
化合物I-288
向A(2-(5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(1当量))于二噁烷中的搅拌溶液中添加N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.1当量)、磷酸钾(2当量)、碘化铜(I)(0.1当量)和R1吡咯烷(1当量)。在110℃下搅拌反应物16小时。在浓缩之后，通过两种硅胶色谱得到呈固体状的产物(16.82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.61(ddd,1H),7.95(ddd,1H),7.68(ddd,1H),7.16-7.25(m,2H),7.01-7.07(m,2H),6.93-6.97(m,1H),6.92(s,1H),5.43(s,2H),3.09-3.13(m,4H),1.87-1.90(m,4H)。
化合物I-289
向A(2-(5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(1当量))于二噁烷中的搅拌溶液中添加N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.1当量)、磷酸钾(2当量)、碘化铜(I)(0.1当量)和R1 1,2,4-吡唑(1当量)。在110℃下搅拌反应物16小时。在浓缩之后，通过两种硅胶色谱得到呈固体状的产物(2.68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.63(ddd,1H),8.24(s,1H),8.17(s,1H),8.01(ddd,1H),7.75(ddd,1H),7.09-7.28(m,1H),7.09(s,1H),7.05-7.06(m,1H),6.97-7.02(m,3H),5.54(s,2H)。
XXI.一般性程序O
以下化合物利用以下程序制备：
化合物I-290
向B 1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(1当量)于DCM中的搅拌溶液中添加乙二酰氯(1.1当量)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺。此反应产生气体且搅拌2小时。接着浓缩反应混合物，在减压下干燥且随后添加至苯与三乙胺(以5:1溶解)和R2-NH2 2-溴乙胺氢溴酸盐(2当量)的搅拌溶液中。使温度上升至90℃且搅拌16小时得到C，其中R2为闭合噁唑啉。浓缩反应物且通过硅胶色谱纯化得到固体(10.16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.81(d,2H),7.55(s,1H),7.21(t,1H),7.16-7.18(m,1H),6.96-7.04(m,2H),6.79-6.83(m,1H),6.09(s,2H),4.35(t,2H),4.03(t,2H)。
化合物I-291
向B 1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(1当量)于DCM中的搅拌溶液中添加乙二酰氯(1.1当量)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺。此反应产生气体且搅拌2小时。接着浓缩反应混合物，在减压下干燥且随后添加至苯与三乙胺(以5:1溶解)和R2-NH2(S)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(2当量)的搅拌溶液中得到C，其中R2为(S)-甲基2-氨基丙烷。此反应物通过硅胶色谱纯化，浓缩且接着随后用三苯膦(2当量)、碘(2当量)和三乙胺(4当量)处理。在环境条件下搅拌16小时之后，反应物通过硅胶色谱纯化得到作为所要固体的D(38.2％)，其中R3为甲氧基且R4为甲基。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.82(d,2H),7.52(d,1H),7.20-7.23(m,1H),7.16-7.19(m,1H),6.94-7.04(m,2H),6.85-6.89(m,1H),6.08(s,2H),3.93(s,3H),2.04(s,3H)。
化合物I-292
向B 1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(1当量)于DCM中的搅拌溶液中添加乙二酰氯(1.1当量)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺。此反应产生气体且搅拌2小时。接着浓缩反应混合物，在减压下干燥且随后添加至苯与三乙胺(以5:1溶解)和R2-NH2 2-氨基乙酸乙酯的搅拌溶液中得到C，其中R2为乙酸乙酯。此反应物通过硅胶色谱纯化，浓缩且接着随后用三苯膦(2当量)、碘(2当量)和三乙胺(4当量)处理。在环境条件下搅拌16小时之后，反应物通过硅胶色谱纯化得到作为所要固体的D(63.0％)，其中R3为乙氧基且R4为氢。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.82(d,2H),7.53(s,1H),7.23(t,1H),7.15-7.20(m,1H),7.01-7.05(m,1H),6.96(dt,1H),6.83(dt,1H),6.19(s,1H),6.09(s,2H),4.17(q,2H),1.43(t,3H)。
本发明的药学上可接受的盐。
如本文所用的词组“药学上可接受的盐”是指式I化合物的药学上可接受的有机或无机盐。对于医学中的使用，式I化合物的盐将为药学上可接受的盐。然而，其它盐可用于制备式I化合物或其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可涉及包括另一分子，诸如乙酸根离子、丁二酸根离子或其它抗衡离子(counter ion)。抗衡离子可为使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可具有1个以上带电荷原子。多个带电荷原子为药学上可接受的盐的一部分的情况可具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电荷原子和/或一个或多个抗衡离子。
本文所述的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合无机和有机酸和碱的盐。在一些实施方案中，盐可在化合物的最终分离和纯化期间当场制备。在其它实施方案中，盐可以单独合成步骤自化合物的游离形式制备。
当式I化合物为酸性或含有具足够酸性的生物电子等排体(bioisostere)时，适合“药学上可接受的盐”是指自药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特定实施方案包括铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、和碱性离子交换树脂，诸如精氨酸、甜菜碱(betaine)、咖啡碱(caffeine)、胆碱(choline)、N,N1-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、海卓胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺(methylglucamine)、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可豆碱(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺(tromethamine)等。
当式I化合物为碱性或含有具足够碱性的生物电子等排体时，盐可自药学上可接受的无毒酸，包括无机和有机酸制备。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸(camphorsulfonic acid)、柠檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、杏仁酸(mandelic acid)、甲烷磺酸、粘液酸(mucicacid)、硝酸、双羟酸、泛酸(pantothenic acid)、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸(tartaricacid)、对甲苯磺酸等。特定实施方案包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、磷酸、硫酸和酒石酸。其它示例性盐包括(但不限于)硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐(acid phosphate)、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐(acid citrate)、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐(tannate)、泛酸盐(pantothenate)、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucuronate)、葡糖二酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和双羟萘酸盐(即1,1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
上述药学上可接受的盐和其它典型药学上可接受的盐的制备是由Berg等，“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19更充分描述，所述文献以全文引用的方式并入本文。
除本文所述的化合物以外，其药学上可接受的盐也可用于欲治疗或预防本文鉴定的病症的组合物中。
药物组合物和施用方法
本文公开的化合物和其药学上可接受的盐可配制成药物组合物或“制剂”。
典型制剂是通过混合式I化合物或其药学上可接受的盐与载体、稀释剂或赋形剂制备。适合载体、稀释剂和赋形剂为本领域的技术人员所熟知且包括以下物质：诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或遇水膨胀聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等。使用的特定载体、稀释剂或赋形剂将视配制式I化合物的手段和目的而定。通常基于本领域的技术人员确认为可安全(GRAS-一般视为安全)施用给哺乳动物的溶剂选择溶剂。一般来说，安全溶剂为无毒水性溶剂，诸如水和可溶于或可混溶于水中的其它无毒溶剂。适合水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等和其混合物。制剂也可包括其它类型的赋形剂，诸如一种或多种缓冲剂、稳定剂、抗粘着剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、吸附剂、包衣(例如肠溶或缓慢释放包衣)、防腐剂、抗氧化剂、乳浊剂(opaquing agent)、滑动剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和提供药物(即式I化合物或其药物组合物)的精美外观或有助于制造医药产品(即药剂)的其它已知添加剂。
制剂可使用常规溶解和混合程序制备。举例来说，在一种或多种上述赋形剂存在下，将散装原料药(即式I化合物、其药学上可接受的盐、或化合物的稳定化形式，诸如与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合物)溶解于适合溶剂中。具有所要纯度的化合物任选地与药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂混合成冻干制剂、碾磨粉末或水溶液形式。配制可通过在环境温度下在适当pH下和在所要纯度下与生理学上可接受的载体混合来进行。制剂的pH主要视特定用途和化合物浓度而定，但可在约3至约8的范围内。当本文所述的试剂为用溶剂方法形成的固体非晶分散液时，添加剂可在形成混合物时直接添加至喷雾干燥溶液中，诸如将添加剂溶解于或悬浮于溶液中，呈可接着喷雾干燥的浆料形式。或者，添加剂可在喷雾干燥工艺之后添加以有助于形成最终配制产品。
式I化合物或其药学上可接受的盐通常配制成医药剂型以提供可容易控制的药物剂量和使患者能够顺应指定方案。式I化合物或其药学上可接受的盐的药用制剂可制备用于各种施用途径和类型。对于同一化合物，可存在各种剂型，因为不同医学病状可能批准不同施用途径。
可与载体物质组合得到单一剂型的活性成分的量将视所治疗的受试者和特定施用模式而变化。举例来说，意欲口服施用给人的定时释放制剂可含有约1至1000mg活性物质与适当和适宜量的载体物质混配，所述载体物质的量可自总组成的约5％(重量:重量)至约95％变化。药物组合物可制备以提供用于施用的可容易测量的量。举例来说，意欲静脉内输注的水溶液可含有每毫升溶液约3至500μg活性成分以便可进行以约30毫升/小时的速率输注适合体积。作为一般性命题，施用的抑制剂的初始药学上有效的量将在每剂约0.01-100mg/kg，即每天每公斤患者体重约0.1至20mg的范围内，其中使用的化合物的典型初始范围为每天0.3至15mg/kg。
如本文所用的术语“治疗有效量”意谓活性化合物或医药药剂的会引发组织、系统、动物或人中由研究人员、兽医、医学医生或其它临床医师所探寻的生物或医学反应的量。欲施用的化合物的治疗或药学上有效量将受这些考虑支配且为改善、治愈或治疗疾病或病症或一种或多种其症状所必需的最小量。
式I的药物组合物将以符合良好医学规范的方式(即量、浓度、时程、过程、媒剂和施用途径)配制、给药和施用。此情形中考虑的因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、个别患者的临床病状、病症的病因、药剂递送的部位、施用方法、施用时程和医师所知的其它因素，诸如个别患者的年龄、体重和反应。
术语“防治有效量”是指有效预防或大致上减小患得疾病或病症的机率或在患得疾病或病症之前减轻其严重性或在症状显现之前减轻一种或多种其症状的严重性的量。一般来说，防治措施分为一级防治(以预防疾病显现)和二级防治(其中疾病已显现且保护患者以免此过程恶化)。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂为在所用剂量和浓度下对接受者无毒的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂，且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如氯化十八基二甲基苯甲基铵；氯化六烃季铵；氯化苯甲烃铵；苄索氯铵；苯酚；丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、双糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。活性医药成分也可包封在例如通过凝聚技术或通过表面聚合制备的微胶囊(例如分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中；胶态药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球体、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中或巨乳液中。这些技术公开于Remington′s:The Science and Practice of Pharmacy，第21版，University of the Sciences in Philadelphia编著，2005(下文称为“Remington′s”)中。
“控制药物递送系统”以精确控制以适合于药物和所治疗病状的方式向身体供给药物。主要目标在于达成在作用部位处治疗药物浓度维持所要持续时间。术语“控制释放”常用于表示改进药物自剂型释放的多种方法。此术语包括标记为“延缓释放”、“延迟释放”、“改进释放”或“持续释放”的制剂。一般来说，可通过使用广泛多种聚合载体和控制释放系统，包括可侵蚀性和非可侵蚀性基质、渗透控制装置、各种储集装置、肠溶包衣和多颗粒控制装置来提供本文所述的药剂的控制释放。
“持续释放制剂”为控制释放的最常见应用。持续释放制剂的适合实例包括含有化合物的固体疏水性聚合物的半透基质，所述基质呈成形物品，例如薄膜或微胶囊形式。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸与γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物、和聚-D-(-)-3-羟丁酸。
也可制备“立即释放制剂”。这些制剂的目标在于使药物进入血流中并尽可能快速地到达作用部位。举例来说，为达成快速溶解，大多数片剂被设计成经历快速崩解成颗粒且随后去聚集成精细粒子。此提供较大表面积暴露于溶解介质，从而产生较快溶解速率。
本文所述的药剂可并入可侵蚀性或非可侵蚀性聚合基质控制释放装置中。就可侵蚀性基质来说，其意味在可侵蚀或可膨胀或可溶解于纯水中或需要存在酸或碱以使聚合基质充分离子化以导致侵蚀或溶解的意义上具有水可侵蚀性或遇水膨胀性或水溶性。当与使用的水性环境接触时，可侵蚀性聚合基质吸水且形成包封本文所述的药剂的水膨胀凝胶或基质。水膨胀基质逐渐侵蚀、膨胀、崩解或溶解于使用环境中，由此控制本文所述的化合物释放至使用环境中。此水膨胀基质的一种成分为遇水膨胀、可侵蚀性或可溶性聚合物，其可通常描述为渗透聚合物(osmopolymer)、水凝胶或遇水膨胀聚合物。这些聚合物可为直链、分支链或交联聚合物。聚合物可为均聚物或共聚物。在某些实施方案中，其可为衍生自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、氨基甲酸酯、酯和氧化物单体的合成聚合物。在其它实施方案中，其可为天然存在的聚合物的衍生物，所述聚合物为诸如多糖(例如甲壳素(chitin)、聚葡萄胺糖(chitosan)、葡聚糖(dextran)和支链淀粉(pullulan)；琼脂胶、阿拉伯胶(gumarabic)、加拉亚胶(gum karaya)、刺槐豆胶(locust bean gum)、黄芪胶(gumtragacanth)、角叉菜胶(carrageenans)、印度胶(gum ghatti)、瓜尔胶(guar gum)、三仙胶(xanthan gum)和硬葡聚糖(scleroglucan))、淀粉(例如糊精和麦芽糊精(maltodextrin))、亲水性胶体(例如果胶(pectin))、磷脂(例如卵磷脂(lecithin))、海藻酸盐(例如海藻酸铵、海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钙、丙二醇海藻酸酯)、明胶、胶原蛋白(collagen)和纤维质。纤维质为已通过糖重复单元上的一部分羟基与化合物反应以形成酯连接或醚连接的取代基而加以改性的纤维素聚合物。举例来说，纤维素性乙基纤维素具有醚连接的乙基取代基与糖重复单元连接，而纤维素性乙酸纤维素具有酯连接的乙酸酯取代基。在某些实施方案中，可侵蚀性基质的纤维质包含水溶性和水可侵蚀性纤维质，其可包括例如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯(HPMCAT)和乙基羟基乙基纤维素(EHEC)。在某些实施方案中，纤维质包含各种等级的低粘度(MW小于或等于50,000道尔顿(dalton)，例如Dow MethocelTM系列E5、E15LV、E50LV和K100LY)和高粘度(MW大于50,000道尔顿，例如E4MCR、E10MCR、K4M、K15M和K100M以及MethocelTMK系列)HPMC。其它市售类型的HPMC包括Shin Etsu Metolose 90SH系列。
适用作可侵蚀性基质物质的其它物质包括(但不限于)支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(Rohm America,Inc.,Piscataway,New Jersey)和其它丙烯酸衍生物，诸如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯和甲基丙烯酸(三甲氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。
或者，本发明的药剂可通过非可侵蚀性基质装置或通过并入非可侵蚀性基质装置中来施用。在这些装置中，本文所述的药剂分布于惰性基质中。药剂是通过穿过惰性基质扩散而释放。适于惰性基质的物质的实例包括不溶性塑料(例如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯)、亲水性聚合物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(也称为交联聚维酮(crospovidone)))、和脂肪化合物(例如巴西棕榈蜡(carnaubawax)、微晶蜡(microcrystalline wax)和三酸甘油酯)。这些装置进一步描述于Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第20版(2000)中。
如上所述，本文所述的药剂也可并入渗透控制装置中。这些装置通常包括含有一种或多种如本文所述的药剂的核心和包围所述核心的水可渗透性非溶解和非侵蚀包衣，其控制水自使用水性环境流入所述核心中以便通过挤压一些或所有所述核心而导致药物释放至使用环境中。在某些实施方案中，包衣为聚合水可渗透性包衣且具有至少1个递送口(delivery port)。渗透装置的核心任选地包括起通过所述种半透膜自周围环境吸水的作用的渗透剂。此装置的核心中含有的渗透剂可为水可膨胀性亲水性聚合物或其可为渗透原(osmogen)，也称为渗透剂(osmagent)。在装置内产生压力，所述压力迫使药剂通过孔(其尺寸设计成使溶质扩散最小同时防止形成静水压头(hydrostatic pressure head))流出装置。渗透控制装置的非限制性实例公开于美国专利申请号09/495,061中。
核心中存在的遇水膨胀亲水性聚合物的量可在约5至约80wt％(包括例如10至50wt％)的范围内。核心物质的非限制性实例包括亲水性乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖(诸如海藻酸钙)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙酸烯)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物和PVA/PVP与疏水性单体(诸如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯等)的共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨基甲酸酯、交联羧甲纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非(polycarbophil)、明胶、三仙胶和羟基乙酸淀粉钠。其它物质包括包含可通过加成或通过缩聚形成的聚合物的互穿网状结构的水凝胶，所述聚合物的组分可包含亲水性和疏水性单体，诸如刚才提及的单体。遇水膨胀亲水性聚合物包括(但不限于)PEO、PEG、PVP、交联羧甲纤维素钠、HPMC、羟基乙酸淀粉钠、聚丙烯酸和其交联形式或混合物。
核心也可包括渗透原(或渗透剂)。核心中存在的渗透原的量可在约2至约70wt％(包括例如10至50wt％)的范围内。典型种类的适合渗透原为能够吸水以由此实现跨越周围包衣的障碍的渗透压梯度的水溶性有机酸、盐和糖。典型适用渗透原包括(但不限于)硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、硫酸钠、甘露糖醇、木糖醇、脲、山梨糖醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、柠檬酸、丁二酸、酒石酸和其混合物。在某些实施方案中，渗透原为葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、氯化钠，包括其组合。
药物递送速率由诸如包衣的渗透性和厚度、含药物层的渗透压、水凝胶层的亲水性程度、和装置的表面积等因素控制。本领域的技术人员应了解增加包衣厚度将降低释放速率，而任何以下手段皆将增加释放速率：增加包衣的渗透性；增加水凝胶层的亲水性；增加含药物层的渗透压；或增加装置的表面积。
在某些实施方案中，在操作此渗透装置期间在挤出流体中夹带本文所述的药剂的粒子为合乎需要的。对于欲充分夹带的粒子，药剂药物形式在粒子有机会下沉于片剂核心中之前分散于流体中。一种达成此举的手段为添加用于将压制核心崩解(break up)成其颗粒组分的崩解剂。标准崩解剂的非限制性实例包括以下物质：诸如羟基乙酸淀粉钠(例如ExplotabTMCLV)、微晶纤维素(例如AvicelTM)、微晶硅化纤维素(例如ProSoIvTM)和交联羧甲纤维素钠(例如Ac-Di-SolTM)、和为本领域的技术人员所知的其它崩解剂。视特定制剂而定，一些崩解剂比另一些崩解剂更好地起作用。若干崩解剂因其遇水膨胀而倾向于形成凝胶，因此阻碍药物自装置递送。非胶化非膨胀崩解剂提供药物粒子更快速分散于核心内，因为水进入核心中。在某些实施方案中，非胶化非膨胀崩解剂为树脂，例如离子交换树脂。在一个实施方案中，树脂为AmberliteTMIRP 88(可购自Rohm and Haas,Philadelphia,PA)。当使用时，崩解剂以在核心药剂的约1-25％的范围内的量存在。
渗透装置的另一实例为渗透胶囊剂。胶囊壳或胶囊壳的一部分可具有半透性。胶囊可通过本文所述的药剂、吸水以提供渗透势(osmotic potential)的赋形剂、和/或遇水膨胀聚合物、或任选地增溶赋形剂组成的粉末或液体填充。也可产生胶囊剂核心以使其具有与上述双层、三层或同心几何结构类似的双层或多层药剂。
适用于本发明的另一种类的渗透装置包含例如如EP378404中所述的包覆可膨胀片剂。包覆可膨胀片剂包含含有本文所述的药剂和膨胀物质(优选亲水性聚合物)的片剂核心被含有孔洞或孔的膜包覆，在水性使用环境中，亲水性聚合物可通过所述孔洞或孔挤出并携带出药剂。或者，膜可含有聚合或低分子量水溶性成孔剂(porosigen)。成孔剂溶解于水性使用环境中，提供亲水性聚合物和药剂可通过其而挤出的孔。成孔剂的实例为水溶性聚合物，诸如HPMC、PEG；和低分子量化合物，诸如甘油、蔗糖、葡萄糖和氯化钠。此外，孔可通过使用激光或其它机械手段在包衣中钻孔而形成于包衣中。在此种类的渗透装置中，膜物质可包含任何成膜聚合物，包括水可渗透或不可渗透的聚合物，只要沉积于片剂核心上的膜为多孔的或含有水溶性成孔剂或具有供水进入和药物释放的肉眼可见孔即可。此种类的持续释放装置的实施方案也可为多层的，如例如EP378404中所述。
当本文所述的药剂为例如如WO 05/011634中所述的液体或油状物，诸如脂质媒剂制剂时，渗透控制释放装置可包含形成的具有复合壁且包含液体制剂的软凝胶或明胶胶囊剂，其中所述壁包含在胶囊剂的外表面上形成的障碍层、在所述障碍层上形成的可膨胀层、和在所述可膨胀层上形成的半透层。递送口连接液体制剂与水性使用环境。这些装置描述于例如US6419952、US6342249、US5324280、US4672850、US4627850、US4203440和US3995631中。
如上进一步所述，本文所述的药剂可以尺寸通常在约10μm至约2mm(包括例如直径为约100μm至1mm)的范围内的微颗粒形式提供。这些多颗粒可包装于例如胶囊，诸如明胶胶囊或自水溶性聚合物(诸如HPMCAS、HPMC或淀粉)形成的胶囊中；以于液体中的悬浮液或浆料形式给药；或其可通过压制或所属领域中已知的其它方法而形成为片剂、囊片(caplet)或丸剂。这些多颗粒可通过任何已知方法，诸如湿式和干式造粒方法、挤压/滚圆、辊压、熔融凝结，或通过喷雾包覆种子核心加以制备。举例来说，在湿式和干式造粒方法中，本文所述的药剂和可选的赋形剂可进行粒化以形成具有所要尺寸的多颗粒。
药剂可并入通常具有热力学稳定性的微乳液、两种不可混溶液体(诸如油与水)的由表面活性剂分子的界面膜稳定的各向同性澄清分散液中(Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,New York:Marcel Dekker,1992，第9卷)。对于制备微乳液，表面活性剂(乳化剂)、共表面活性剂(共乳化剂)、油相和水相为必需的。适合表面活性剂包括适用于制备乳液的任何表面活性剂，例如通常用于制备乳膏的乳化剂。共表面活性剂(或“共乳化剂”)通常选自聚甘油衍生物、甘油衍生物和脂肪醇的组。优选乳化剂/共乳化剂组合通常(但未必)选自由以下组成的群：单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯；聚乙二醇和乙二醇棕榈基硬脂酸酯；和辛酸和癸酸三酸甘油酯和油酰基聚乙二醇甘油酯。水相不仅包括水而且通常包括缓冲剂、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇(优选较低分子量聚乙二醇(例如PEG300和PEG 400))、和/或甘油等，而油相将通常包含例如脂肪酸酯；改性植物油；硅酮油；单酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯的混合物；PEG的单酯和二酯(例如油酰基聚乙二醇甘油酯)等。
本文所述的化合物可并入药学上可接受的纳米粒子、纳米球体和纳米胶囊制剂(Delie和Blanco-Prieto,2005,Molecule 10:65-80)中。纳米胶囊可通常以稳定且可再现方式包封化合物。为了避免归因于细胞内聚合物超载的副作用，可使用聚合物设计能够活体内降解的超细粒子(尺寸约0.1μm)(例如可生物降解的聚氰基丙烯酸烷酯纳米粒子)。这些粒子描述于现有技术中。
以本发明化合物包覆的可植入装置为本发明的另一实施方案。化合物也可包覆在可植入医学装置，诸如珠粒上或与聚合物或其它分子共配制以提供“药物储库”，从而允许药物历经长于施用药物水溶液的时期释放。适合包衣和包覆可植入装置的一般性制备描述于美国专利号6,099,562；5,886,026；和5,304,121中。包衣通常为生物相容性聚合物质，诸如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯和其混合物。包衣可任选地进一步由适合氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的外涂层覆盖以赋予组合物控制释放特征。
制剂包括适于本文详述的施用途径的制剂。制剂宜以单位剂型提供且可通过制药技术中熟知的任何方法制备。技术和配方通常见于Remington′s中。这些方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般来说，通过使活性成分与液体载体或细粉状固体载体或两者均一且密切地缔合，且接着必要时使产物成形来制备制剂。
关于本发明的化合物、组合物或制剂的术语“施用”意味将所述化合物引入需要治疗的动物的系统中。当本发明化合物与一种或多种其它活性药剂组合提供时，“施用”和其变化形式各自理解成包括同时和/或依序引入所述化合物和所述其它活性药剂。
本文所述的组合物可全身性或局部施用，例如：口服施用(例如使用胶囊剂、散剂、溶液、悬浮液、片剂、舌下片剂等)、通过吸入施用(例如用气雾剂、气体、吸入器、喷雾器等)、向耳施用(例如使用滴耳剂)、表面施用(例如使用乳膏、凝胶剂、擦剂、洗剂、软膏剂、糊剂、经皮贴片等)、眼施用(例如使用滴眼剂、眼用凝胶、眼用软膏)、直肠施用(例如使用灌肠剂或栓剂)、鼻施用、口腔施用、阴道施用(例如使用灌洗器、子宫内装置、阴道栓剂、阴道环或片剂等)、通过植入的储集囊等施用、或肠胃外施用，视所治疗疾病的严重性和类型而定。如本文所用的术语“肠胃外”包括(但不限于)皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物是以口服、腹膜内或静脉内方式施用。
本文所述的药物组合物可以任何口服可接受的剂型，包括(但不限于)胶囊剂、片剂、水性悬浮液或溶液口服施用。用于口服施用的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有所属领域中通常使用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体来说棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物也可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，诸如十六醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂，诸如高岭土(kaolin)和膨润土(bentonite clay)；和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。片剂可未包覆或可通过已知技术(包括微胶囊化)加以包覆以遮蔽不良口味或延迟在胃肠道中的崩解和吸收且由此历经较长时期提供持续作用。举例来说，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延时物质可单独或与蜡一起加以采用。可采用水溶性口味遮蔽物质，诸如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。
式I化合物的适于口服施用的制剂可制备成个别单元，诸如片剂、丸剂、糖衣锭、口含锭、水性或油性悬浮液、可分散性散剂或颗粒剂、乳液、硬质或软质胶囊(例如明胶胶囊)、糖浆或酏剂。意欲口服使用的化合物的制剂可根据所属领域中已知的用于制造药物组合物的任何方法制备。
可通过在适合机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制片剂。模制片剂可通过在适合机器中模制湿润粉状活性成分与惰性液体稀释剂的混合物来制备。
口服使用的制剂也可以以下形式提供：硬质明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或软质明胶胶囊，其中活性成分与水溶性载体(诸如聚乙二醇)或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
活性化合物也可与一种或多种如上所述的赋形剂一起呈微胶囊化形式。
当需要水性悬浮液用于口服使用时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，可添加某些甜味剂和/或调味剂。糖浆和酏剂可与甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。这些制剂也可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂和抗氧化剂。
本文所述的组合物(例如用于肠胃外施用)的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据所属领域中已知的技术，使用适合分散剂或湿润剂和悬浮剂加以配制。无菌可注射制剂也可为于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。可采用的可接受的媒剂和溶剂尤其为水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和不挥发油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。诸如油酸等脂肪酸和其甘油酯衍生物适用于制备可注射剂，诸如橄榄油或蓖麻油的天然药学上可接受的油(尤其其聚氧乙烯化形式)也适用。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳液和悬浮液的类似分散剂。其它通常使用的表面活性剂，诸如Tween、Span和通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它乳化剂或生物利用度增强剂也可用于达成可注射制剂的目的。
油性悬浮液可通过将式I化合物悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中加以配制。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可添加甜味剂(诸如上述甜味剂)和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(诸如丁基化羟基大茴香醚或α-生育酚)来防腐。
式I化合物的水性悬浮液含有活性物质与适于制造水性悬浮液的赋形剂的混合物。这些赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；和分散剂或湿润剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧基十六醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
可注射制剂可例如通过滤过细菌滞留过滤器或通过并入灭菌剂来灭菌，呈在使用之前可溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为延长本文所述的化合物的效应，常需要减缓由皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可通过使用水溶性不良的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来达成。化合物的吸收速率则视其溶解速率而定，溶解速率又可视晶体大小和结晶形式而定。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来达成肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。可注射储库式形式是通过在诸如聚乳酸交酯-聚乙交酯等生物可降解聚合物中形成化合物的微胶囊化基质来制备。化合物释放的速率可依赖于化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质加以控制。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库式可注射制剂也通过包封化合物于可与身体组织相容的脂质体或微乳液中加以制备。
可注射溶液或微乳液可通过局部推注引入患者血流中。或者，其宜以诸如维持速溶化合物的恒定循环浓度的方式来施用溶液或微乳液。为了维持所述恒定浓度，可利用连续静脉内递送装置。所述装置的一个实例为5400型Deltec CADD-PLUSTM静脉内泵。
用于直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过混合本文所述的化合物与在周围温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中熔融且释放活性化合物的适合非刺激性赋形剂或载体(诸如可可脂、蜂蜡、聚乙二醇或栓剂蜡)来制备。适于阴道施用的其它制剂可以子宫托、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂形式提供。
本文所述的药物组合物也可表面施用，尤其当治疗标靶包括可易于通过表面用药到达的区域或器官时，包括眼、耳、皮肤或下肠道的疾病。易于制备用于这些区域或器官各自的适合表面制剂。
用于表面或经皮施用本文所述的化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，掺和活性组分与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明范围内。另外，本发明涵盖使用具有向身体提供化合物的控制递送的额外优点的经皮贴片。这些剂型可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物跨越皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。对下肠道的表面用药可用直肠栓剂制剂(参见上文)或适合灌肠剂制剂实现。也可使用表面经皮贴片。
对于表面用药，药物组合物可以含有活性组分悬浮或溶解于一种或多种载体中的适合软膏剂形式配制。用于表面施用本发明化合物的载体包括(但不限于)矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物可以含有活性组分悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的适合洗剂或乳膏形式配制。适合载体包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、十六酯蜡(cetyl esters wax)、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
对于眼部使用，药物组合物可配制成于等张pH经过调整的无菌盐水中的微米化悬浮液，或优选配制成于等张pH经过调整的无菌盐水中的溶液，有或无诸如氯苄烷铵等防腐剂。或者，对于眼部使用，药物组合物可以诸如石蜡脂等软膏剂形式配制。对于治疗眼或其它外部组织，例如口和皮肤，制剂可以含有例如0.075至20％w/w的量的活性成分的表面软膏剂或乳膏形式施用。当以软膏剂形式配制时，活性成分可与油基软膏基质、石蜡软膏基质或水可混溶软膏基质一起加以采用。
或者，活性成分可与水包油型乳膏基质一起配制成乳膏形式。必要时，乳膏基质的水相可包括多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，诸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)和其混合物。表面制剂可合乎需要地包括会增强活性成分通过皮肤或其它受影响区域进行吸收或穿透的化合物。这些皮肤穿透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
使用式I化合物制备的乳液的油相可由已知成分以已知方式构成。尽管所述相可仅包含乳化剂(另外称为利泄剂(emulgent))，但其合乎需要地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪与油两者的混合物。亲水性乳化剂可连同充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起被包括。在一些实施方案中，乳化剂包括油与脂肪两者。同时，有或无稳定剂的乳化剂组成所谓乳化蜡，且所述蜡连同油和脂肪一起组成所谓乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。适用于配制式I化合物的利泄剂和乳化稳定剂包括TweenTM-60、SpanTM-80、十六醇硬脂醇、苯甲醇、十四烷醇(myristyl alcohol)、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
药物组合物也可通过鼻气雾剂或通过吸入施用。这些组合物是根据医药配制技术中熟知的技术制备且可采用苯甲醇或其它适合防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成于盐水中的溶液。适于肺内或鼻施用的制剂具有例如在0.1至500微米(包括在0.1与500微米之间的范围内，以诸如0.5、1、30、35微米等的微米数增加的粒子)的范围内的粒径，其通过经由鼻孔快速吸入或通过经由口吸入加以施用以便到达肺泡囊。
待用的药物组合物(或制剂)可视用于施用药物的方法而定以多种方式包装。一般来说，用于销售的物品包括其中沉积有呈适当形式的药用制剂的容器。适合容器为本领域的技术人员所熟知且包括诸如瓶(塑料瓶和玻璃瓶)、药囊、安瓿、塑料袋、金属圆筒等的材料。容器也可包括防干扰组件以防止不慎接触包装的内含物。此外，容器具有安置于其上的描述容器的内含物的标签。标签也可包括适当警告。
制剂可包装于单剂量或多剂量容器，例如密封安瓿和小瓶中，且可以仅需在临使用前添加例如注射用无菌液体载体(例如水)的冷冻干燥(冻干)状态储存。临时注射溶液和悬浮液可自先前所述种类的无菌散剂、颗粒剂和片剂制备。优选单位剂量制剂为含有如本文以上所述的每日剂量或单位每日次剂量或其适当部分的活性成分的制剂。
在另一方面，式I化合物或其药学上可接受的盐可以包含兽医学载体的兽医学组合物形式配制。兽医学载体为适用于达成施用组合物的目的的物质且可为另外为惰性或兽医学中可接受且可与活性成分相容的固体、液体或气体物质。这些兽医学组合物可肠胃外、口服或通过任何其它所要途径施用。
治疗方法
本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激物、其药用制剂和其单独或与一种或多种其它药剂组合用于治疗和/或预防NO浓度的增加可能合乎需要的各种疾病的用途，所述疾病诸如肺高血压、动脉性高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓症、肾纤维化和衰竭、肝硬化、勃起功能障碍和其它相关心血管病症。
在一个实施方案中，本文公开的化合物为可用于预防和/或治疗增加cGMP浓度视为合乎需要的病状、疾病或病症的NO非依赖性血红素依赖性sGC刺激物。cGMP浓度增加会导致血管舒张、抑制血小板凝集和粘着、抗高血压效应、抗重塑效应、抗细胞凋亡效应、抗炎效应和神经元信号传输效应。因此，sGC刺激物可用于治疗和/或预防一定范围的疾病和病症，包括(但不限于)心血管、内皮、肺、肾、肝和性疾病和病症。
在其它实施方案中，本文公开的化合物为可用于预防和/或治疗特征在于NO的生物利用度和/或对NO的敏感性不合需要地降低的疾病和病症，诸如与氧化应激或亚硝化应激的条件相关的疾病和病症的sGC刺激物。
可通过施用sGC刺激物治疗和/或预防的病症的特定疾病包括(但不限于)：动脉性高血压、肺高血压、心力衰竭、中风、败血性休克、动脉粥样硬化、血栓症、肾纤维化、缺血性肾病和肾衰竭、肝硬化、勃起功能障碍、男性和女性性功能障碍、镰形细胞性贫血、哮喘、慢性阻塞性肺病、和神经炎症性疾病或病症。
肺高血压(PH)为一种特征在于肺血管结构(肺动脉、肺静脉和肺毛细管)中的血压升高的疾病，其导致右心肥大，最终导致右心衰竭和死亡。PH的常见症状包括呼吸急促、眩晕和晕厥，所有皆因用力(exertion)而恶化。在不治疗的情况下，在诊断之后的中值预期寿命为2.8年。PH以许多不同形式存在，所述形式根据其病因加以分类。种类包括肺动脉性高血压(PAH)、伴有左心疾病的PH、与肺病和/或低血氧症相关的PH、归因于慢性血栓性和/或血栓性疾病的PH和混合型PH。PAH在一般人群中少见，但发病率会因某些常见病状，诸如HIV感染、硬皮病和镰状细胞病而增加。其它形式的PH通常比PAH更常见，且举例来说，PH与慢性阻塞性肺病(COPD)的相关性受到特别关注。当前对肺高血压的治疗视疾病的阶段和机制而定。
作为sGC刺激物的根据本发明式I的化合物以及其药学上可接受的盐适用于预防和/或治疗可受益于sGC刺激的以下类型的疾病、病状和病症：
(1)周边或心脏血管病症/病状：
·肺高血压、肺动脉性高血压和相关肺血管重塑(例如局部血栓症和右心肥大)；肺压力过高；原发性肺高血压、继发性肺高血压、家族性肺高血压、偶发性肺高血压、前毛细管肺高血压、特发性肺高血压、血栓性肺动脉病、丛源性肺动脉病；与以下相关的肺高血压：左心室功能障碍、低血氧症、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维化、肺纤维化、肺静脉异位引流、肺静脉闭塞疾病、肺血管炎、胶原蛋白血管疾病、先天性心脏病、肺静脉高血压、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、呼吸暂停、肺泡通气不足病症、慢性高原缺氧暴露、新生儿肺病、肺泡毛细管发育不良、镰状细胞病、其它凝血病症、慢性血栓性栓塞、肺栓塞(归因于肿瘤、寄生虫或外来物质)、结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、类肉瘤病、慢性阻塞性肺病、气肿、慢性支气管炎、肺毛细管血管瘤病、组织细胞增多病X、淋巴管瘤病和肺血管压缩(诸如归因于腺病、肿瘤或纤维性纵隔炎)
·与高血压和冠状动脉血流量减小相关的病症，诸如急性和慢性冠状动脉血压升高、动脉性高血压和由心脏和肾并发症(例如心脏病、中风、大脑缺血、肾衰竭)引起的血管病症；充血性心力衰竭；血栓性栓塞病症和缺血，诸如心肌梗塞、中风、短暂性缺血发作；稳定或不稳定心绞痛；心律不整；舒张功能障碍；冠状动脉功能不全；
·动脉粥样硬化(例如与内皮损伤、血小板和单核细胞粘着和凝集、平滑肌增殖和迁移相关)；再狭窄(例如在血栓溶解疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)和绕道术之后发生)；炎症；
·与以下相关的肝硬化：慢性肝病、肝纤维化、肝星状细胞活化、肝纤维胶原蛋白和总胶原蛋白累积；坏死炎症性和/或免疫源性肝病；和
(2)泌尿生殖系统病症，诸如肾纤维化和由慢性肾病或功能不全引起的肾衰竭(例如归因于累积/沉积和组织损伤、进行性硬化、肾小球肾炎)；前列腺肥大；勃起功能障碍；女性性功能障碍和尿失禁。
在本发明的一些实施方案中，式I化合物以及其药学上可接受的盐也适用于预防和/或治疗可受益于sGC刺激的以下类型的疾病、病状和病症：
(a)周边或心脏血管病症或健康病状，其选自：
肺高血压、肺动脉性高血压和相关肺血管重塑、局部肺血栓症、右心肥大、肺压力过高、原发性肺高血压、继发性肺高血压、家族性肺高血压、偶发性肺高血压、前毛细管肺高血压、特发性肺高血压、血栓性肺动脉病、丛源性肺动脉病；与以下相关的肺高血压：左心室功能障碍、低血氧症、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维化、肺纤维化、肺静脉异位引流、肺静脉闭塞疾病、肺血管炎、胶原蛋白血管疾病、先天性心脏病、肺静脉高血压、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、呼吸暂停、肺泡通气不足病症、慢性高原缺氧暴露、新生儿肺病、肺泡毛细管发育不良、镰状细胞病、其它凝血病症、慢性血栓性栓塞、肺栓塞、结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、类肉瘤病、慢性阻塞性肺病、气肿、慢性支气管炎、肺毛细管血管瘤病、组织细胞增多病X、淋巴管瘤病和肺血管压缩；
(b)肝硬化、或(c)泌尿生殖系统病症，其选自肾纤维化、由慢性肾病或功能不全引起的肾衰竭、勃起功能障碍或女性性功能障碍。
在本发明的其它实施方案中，式I化合物以及其药学上可接受的盐适用于预防和/或治疗可受益于sGC刺激的以下类型的疾病、病状和病症：
肺高血压、肺动脉性高血压和相关肺血管重塑、局部肺血栓症、右心肥大、肺压力过高、原发性肺高血压、继发性肺高血压、家族性肺高血压、偶发性肺高血压、前毛细管肺高血压、特发性肺高血压、血栓性肺动脉病、丛源性肺动脉病或慢性阻塞性肺病、肝硬化、肾纤维化、由慢性肾病或功能不全引起的肾衰竭、勃起功能障碍或女性性功能障碍。
在其它实施方案中，式I化合物以及其药学上可接受的盐适用于预防和/或治疗可受益于sGC刺激的以下类型的疾病、病状和病症：
肺高血压、肺动脉性高血压和相关肺血管重塑、肺压力过高、原发性肺高血压、继发性肺高血压、家族性肺高血压、偶发性肺高血压、前毛细管肺高血压或特发性肺高血压。
术语“疾病”、“病症”和“病状”在本文中可互换使用以表示sGC、cGMP和/或NO介导的医学或病理学病状。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用。术语“受试者”和“患者”是指动物(例如鸟类，诸如鸡、鹌鹑或火鸡；或哺乳动物)，具体来说“哺乳动物”，包括非灵长类动物(例如母牛、猪、马、绵羊、兔、天竺鼠、大鼠、猫、犬和小鼠)和灵长类动物(例如猴、黑猩猩和人)，且更具体来说为人。在一些实施方案中，受试者为非人动物，诸如农畜(例如马、母牛、猪或绵羊)、或宠物(例如犬、猫、天竺鼠或兔)。在一些实施方案中，受试者为人。
本发明也提供一种治疗受试者的一种这些疾病、病状和病症的方法，其包括将治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐施用给需要治疗的所述受试者。或者，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐治疗需要治疗的受试者的一种这些疾病、病状和病症的用途。本发明另外提供一种制备适用于治疗一种这些疾病、病状和病症的药剂的方法，其包含使用式I化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所用的术语“生物样品”是指活体外或离体样品，且包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；自哺乳动物或其提取物获得的生检材料；血液、唾液、尿、粪便、精液、泪、淋巴液、眼液、玻璃状液、或其它体液或其提取物。
关于病症或疾病的“治疗”是指减轻或消除病症或疾病的病因和/或效应。如本文所用，术语“治疗”是指由于施用一种或多种疗法(例如一种或多种治疗剂，诸如本发明的化合物或组合物)而减轻或改善sGC、cGMP和/或NO介导的病状的进展、严重性和/或持续时间，或改善所述病状的一种或多种症状(优选地，一种或多种可辨别症状)(即在不“治愈”病状的情况下“控制”病状)。在特定实施方案中，术语“治疗”是指改善sGC、cGMP和/或NO介导的病状的至少1个可测量的身体参数。在其它实施方案中，术语“治疗”是指在身体上通过例如稳定可辨别症状或在生理上通过例如稳定身体参数或两者来抑制sGC、cGMP和/或NO介导的病状的进展。
如本文所用的术语“预防”是指事先施用药剂以避免或防止出现疾病或病症的一种或多种症状。医学领域的普通技术人员会认识到术语“预防”不为绝对术语。在医学领域中，其应理解为表示防治性施用药物以大致上减弱病状或所述病状的症状的可能性或严重性且此为本发明中意欲的意义。所属领域中的标准教科书Physician′s Desk Reference数百次使用术语“预防”。如其中所用，关于病症或疾病的术语“预防”是指在疾病或病症完全自身显现之前避免疾病或病症的病因、效应、症状或进展。
在一个实施方案中，本发明方法为用于具有发生sGC、cGMP和/或NO相关疾病、病症或症状的体质(例如遗传素因)的患者，具体来说人的预防性或“抢先性”措施。
在其它实施方案中，本发明方法为用于罹患使其处于发生sGC、cGMP和/或NO相关疾病、病症或症状的风险中的疾病、病症或病状的患者，具体来说人的预防性或“抢先性”措施。
本文所述的化合物和药物组合物可单独或以组合疗法用于治疗或预防由sGC、cGMP和/或NO介导、调控或影响的疾病或病症。
本文公开的化合物和组合物也适用于兽医学治疗伴侣动物、外来动物和农畜，包括(但不限于)犬、猫、小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、天竺鼠、兔、马、猪和牛。
在其它实施方案中，本发明提供一种刺激生物样品中的sGC活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明的化合物或组合物接触。sGC刺激物在生物样品中的用途适用于本领域的技术人员已知的多种目的。这些目的的实例包括(但不限于)生物测定和生物试样储存。
组合疗法
本文所述的化合物和药物组合物可与一种或多种其它治疗剂一起用于组合疗法中。对于活性药剂是呈各别剂量制剂形式的与一种以上活性药剂的组合治疗，活性药剂可单独或联合施用。此外，施用一种成分可在施用另一药剂之前、同时或之后。
当与其它药剂共施用时，例如当与另一疼痛药物共施用时，第二药剂的“有效量”将视所用药物类型而定。已知核准药剂的适合剂量且可由本领域的技术人员根据受试者状况、所治疗病状的类型和所用本文所述的化合物的量加以调整。在不明确指示量的情况下，应设想有效量。举例来说，向受试者施用的本文所述的化合物的剂量范围可在以下之间：每天每公斤体重约0.01至约10,000mg、每天每公斤体重约0.01至约5000mg、每天每公斤体重约0.01至约3000mg、每天每公斤体重约0.01至约1000mg、每天每公斤体重约0.01至约500mg、每天每公斤体重约0.01至约300mg、每天每公斤体重约0.01至约100mg。
当采用“组合疗法”时，有效量可使用式I化合物或其药学上可接受的盐的第一量和另一适合治疗剂的第二量达成。
在本发明的一实施方案中，式I化合物和另一治疗剂各自以有效量(即各自以若单独施用，则将为治疗有效的量)施用。在另一实施方案中，结构式I化合物和另一治疗剂各自以单独不会提供治疗效应的量(次治疗剂量)加以施用。在另一实施方案中，结构式I化合物可以有效量施用，而另一治疗剂是以次治疗剂量施用。在另一实施方案中，结构式I化合物可以次治疗剂量施用，而另一治疗剂(例如适合癌症治疗剂)是以有效量施用。
如本文所用，术语“组合”或“共施用”可互换使用以表示使用一种以上疗法(例如一种或多种防治性药剂和/或治疗剂)。所述术语的使用不限定向受试者施用疗法(例如防治性药剂和/或治疗剂)的顺序。
共施用涵盖以基本上同时的方式，诸如以第一量与第二量的比率固定的单一药物组合物，例如胶囊剂或片剂，或以多种单独的各自胶囊剂或片剂施用第一和第二量的化合物。此外，此共施用也涵盖以按照任一顺序的依序方式使用各化合物。当共施用涉及分别施用第一量的结构式I化合物和第二量的另一治疗剂时，化合物是以足够接近的时间施用以产生所要治疗效应。举例来说，可产生所要治疗效应的各施用之间的时期可在数分钟至数小时的范围内且可在考虑各化合物的性质，诸如效能、溶解性、生物利用度、血浆半衰期和动力学概况的情况下确定。举例来说，式I化合物和第二治疗剂可在彼此约24小时、约16小时、约8小时、约4小时、约1小时或约30分钟内以任何顺序施用。
更具体来说，第一疗法(例如防治性药剂或治疗剂，诸如本文所述的化合物)可在向受试者施用第二疗法(例如防治性药剂或治疗剂，诸如抗癌药剂)之前(例如之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、伴随第二疗法或在第二疗法之后(例如之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用。
可与本发明化合物组合，单独或以同一药物组合物施用的其它治疗剂的实例包括(但不限于)：
(1)内皮源性释放因子(EDRF)；
(2)NO供体，诸如亚硝基硫醇、亚硝酸酯、斯德酮亚胺(sydnonimine)、二醇二氮烯鎓(NONOate)、N-亚硝胺、N-羟基亚硝胺、亚硝亚胺、硝基酪氨酸、二氮杂环丁烯二氧化物、噁三唑5-亚胺、肟、羟胺、N-羟基胍、羟基脲或氧化呋咱(furoxan)。这些类型的化合物的一些实例包括：三硝酸甘油酯(也称为GTN、硝化甘油、硝酸甘油和三硝化甘油)，其为甘油的硝酸酯；硝普钠(SNP)，其中一氧化氮分子与铁金属配位，形成方形双锥络合物；3-吗啉基斯德酮亚胺(SIN-1)，其为一种通过吗啉与斯德酮亚胺组合形成的两性离子化合物；S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)，其为一种具有亚硝基硫醇官能团的N-乙酰化氨基酸衍生物；二亚乙基三胺/NO(DETA/NO)，其为一氧化氮与二亚乙基三胺共价连接的化合物；和NCX 4016，其为乙酰水杨酸之间硝基氧甲基苯酯。一些这些种类的NO供体的更特定实例包括：典型硝基血管扩张剂，诸如有机硝酸酯和亚硝酸酯，包括硝化甘油、亚硝酸戊酯、二硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)、5-单硝酸异山梨酯和尼可地尔(nicorandil)；异山梨醇(-SR、 )、FK 409(NOR-3)；FR144420(NOR-4)；3-吗啉基斯德酮亚胺；氯化林西多明水合物(Linsidomine chlorohydrate)(“SIN-1”)；S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(“SNAP”)；AZD3582(CINOD先导化合物)、NCX 4016、NCX 701、NCX 1022、HCT 1026、NCX 1015、NCX 950、NCX1000、NCX 1020、AZD 4717、NCX 1510/NCX 1512、NCX 2216和NCX 4040(皆可购自NicOxS.A.)、S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)、S-亚硝基谷胱甘肽单乙酯(GSNO酯)、6-(2-羟基-1-甲基-亚硝基肼基)-N-甲基-1-己胺(NOC-9)或二乙胺二醇二氮烯鎓。一氧化氮供体也如美国专利号5,155,137、5,366,997、5,405,919、5,650,442、5,700,830、5,632,981、6,290,981、5,691,423、5,721,365、5,714,511、6,511,911和5,814,666、Chrysselis等(2002)J MedChem.45:5406-9(诸如NO供体14和17)、和Nitric Oxide Donors for Pharmaceutical andBiological Research,编著：Peng George Wang,Tingwei Bill Cai,Naoyuki Taniguchi,Wiley,2005中所公开；
(3)增强cGMP浓度的其它物质，诸如原卟啉IX(protoporphyrin IX)、花生四烯酸(arachidonic acid)和苯肼衍生物；
(4)一氧化氮合酶底物：例如基于n-羟基胍的类似物，诸如N[G]-羟基-L-精氨酸(NOHA)、1-(3,4-二甲氧基-2-氯苯亚甲基氨基)-3-羟基胍、和PR5(1-(3,4-二甲氧基-2-氯苯亚甲基氨基)-3-羟基胍)；L-精氨酸衍生物(诸如高Arg、高NOHA、N-叔丁氧基-L-精氨酸和N-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-L-精氨酸、刀豆氨酸(canavanine)、ε胍-己酸、精胺、羟基-精胺、和L-酪氨酰基-L-精氨酸)；N-烷基-N′-羟基胍(诸如N-环丙基-N′-羟基胍和N-丁基-N′-羟基胍)、N-芳基-N′-羟基胍(诸如N-苯基-N′-羟基胍和其分别携带-F、-Cl、-甲基、-OH取代基的对位取代衍生物)；胍衍生物，诸如3-(三氟甲基)丙基胍；和评述于Cali等(2005,Current Topics in Medicinal Chemistry 5:721-736)中和公开于其中引用的参考文献中的其它底物；
(5)增强eNOS转录的化合物：例如WO 02/064146、WO02/064545、WO 02/064546和WO02/064565、和诸如US2003/0008915、US2003/0022935、US2003/0022939和US2003/0055093等相应专利文件中所述的化合物。其它eNOS转录增强剂包括US20050101599中所述的增强剂(例如2,2-二氟苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸茚满-2-基酰胺、和4-氟-N-(茚满-2-基)-苯甲酰胺)、和Sanofi-Aventis化合物AVE3085和AVE9488(CA登记号916514-70-0；等，Journal of Thrombosis and Homeostasis 2005；第3卷，增刊1：目录号P1487)；
(6)NO非依赖性血红素非依赖性sGC活化剂，包括(但不限于)：BAY 58-2667(参见专利公布DE19943635)
HMR-1766(阿他西哌钠(ataciguat sodium)，参见专利公布WO2000002851)
S 3448(2-(4-氯-苯磺酰基氨基)-4,5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺)(参见专利公布DE19830430和WO2000002851)
和
HMR-1069(Sanofi-Aventis)。
(7)血红素依赖性sGC刺激物，包括(但不限于)：
YC-1(参见专利公布EP667345和DE19744026)
BAY 41-2272(参见专利公布DE19834047和DE19942809)
BAY 41-8543(参见专利公布DE19834044)
BAY 63-2521(参见专利公布DE19834044)
CFM-1571(参见专利公布WO2000027394)
A350-619
A-344905；
A-778935；
和Tetrahedron Letters(2003),44(48):8661-8663中公开的其它化合物。
(8)抑制cGMP降解的化合物，诸如：
PDE5抑制剂，诸如西地那非(Sildenafil)和其它相关药剂，诸如阿伐那非(Avanafil)、罗地那非(Lodenafil)、米罗那非(Mirodenafil)、西地那非柠檬酸盐、他达那非(Tadalafil)伐地那非(Vardenafil)和优地那非(Udenafil)；前列地尔(Alprostadil)；和双嘧达莫(Dipyridamole)；
(9)钙通道阻断剂，诸如：
二氢吡啶钙通道阻断剂：胺氯地平(Amlodipine)(Norvasc)、阿雷地平(Aranidipine)(Sapresta)、阿折地平(Azelnidipine)(Calblock)、巴尼地平(Barnidipine)(HypoCa)、贝尼地平(Benidipine)(Coniel)、西尼地平(Cilnidipine)(Atelec、Cinalong、Siscard)、氯维地平(Clevidipine)(Cleviprex)、依福地平(Efonidipine)(Landel)、非洛地平(Felodipine)(Plendil)、拉西地平(Lacidipine)(Motens、Lacipil)、乐卡地平(Lercanidipine)(Zanidip)、马尼地平(Manidipine)(Calslot、Madipine)、尼卡地平(Nicardipine)(Cardene、Carden SR)、硝苯地平(Nifedipine)(Procardia、Adalat)、尼伐地平(Nilvadipine)(Nivadil)、尼莫地平(Nimodipine)(Nimotop)、尼索地平(Nisoldipine)(Baymycard、Sular、Syscor)、尼群地平(Nitrendipine)(Cardif、Nitrepin、Baylotensin)、普拉地平(Pranidipine)(Acalas)；
苯基烷基胺钙通道阻断剂：维拉帕米(Verapamil)(Calan、Isoptin)
加洛帕米(Gallopamil)(Procorum、D600)；
苯并噻氮呯：地尔硫卓(Diltiazem)(Cardizem)；
非选择性钙通道抑制剂，诸如：米贝地尔(mibefradil)、苄普地尔(bepridil)和氟司必林(fluspirilene)、芬地林(fendiline)
(10)内皮素(Endothelin)受体拮抗剂(ERA)：例如双重(ETA和ETB)内皮素受体拮抗剂波生坦(Bosentan)(以销售)；西他塞坦(Sitaxentan)，在名称下销售；安贝生坦在美国以销售；双重/非选择性内皮素拮抗剂阿科特莱-1，其在2008年进入临床试验；
(11)前列环素(Prostacyclin)衍生物：例如前列环素(前列腺素(prostaglandin)I2)、依前列醇(Epoprostenol)(合成前列环素，以销售)；曲前列环素(Treprostinil)伊洛前列素(Iloprost)伊洛前列素(以销售)；处于开发中的口服和吸入形式的贝前列素(Beraprost)，为一种在日本和南韩可获得的口服类前列腺素(prostanoid)；
(12)抗高血脂药，诸如：消胆胺(cholestyramine)、考来替泼(colestipol)和考来维仑(colesevelam)；士他汀(statin)，诸如阿托伐他汀(Atorvastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)和普伐他汀(Pravastatin)；罗素他汀(Rosuvastatin)；以及士他汀、烟酸(niacin)、肠胆固醇吸收抑制补充剂(依泽替米贝(ezetimibe)和其它补充剂、以及在小得多的程度上纤维酸酯)的组合；
(13)抗凝血剂，诸如以下类型：
·香豆素(Coumarine)(维生素K拮抗剂)：主要在美国和英国使用的(香豆定(Coumadin))；主要在其它国家使用的和
·肝素(Heparin)和衍生物质，诸如：肝素；低分子量肝素、磺达肝素(Fondaparinux)和艾卓肝素(Idraparinux)；
·直接凝血酶抑制剂，诸如：阿加曲班(Argatroban)、来匹卢定(Lepirudin)、比伐芦汀(Bivalirudin)和达比加群(Dabigatran)；希美加群(Ximelagatran)在美国未核准；
·用于溶解凝块且疏通动脉的组织纤溶酶原活化剂(Tissue plasminogenactivator)，诸如阿替普酶(Alteplase)；
(14)抗血小板药物：例如噻吩并吡啶，诸如氯吡格雷(Lopidogrel)和噻氯匹啶(Ticlopidine)；双嘧达莫；阿司匹灵(Aspirin)；
(15)ACE抑制剂，例如以下类型：
·含有硫氢基的药剂，诸如第一ACE抑制剂卡托普利(Captopril)(商品名)、和佐芬普利(Zofenopril)；
·含有二羧酸酯的药剂，诸如依那普利(Enalapril)雷米普利(Ramipril)喹那普利(Quinapril)培哚普利(Perindopril)赖诺普利(Lisinopril)和贝那普利(Benazepril)
·含有膦酸酯的药剂，诸如：福辛普利(Fosinopril)；
·天然存在的ACE抑制剂，诸如：酪激肽(Casokinin)和乳激肽(lactokinin)，其为在摄取奶制品，尤其发酵奶之后，天然存在的酪蛋白和乳清的分解产物；由益生瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)产生或源于酪蛋白的也具有ACE抑制和抗高血压功能的乳三肽Val-Pro-Pro和Ile-Pro-Pro；
(16)补充氧疗法；
(17)β阻断剂，诸如以下类型：
·非选择性药剂： (具有额外α阻断活性)、(具有额外α阻断活性)、(具有内在性拟交感神经兴奋活性)、(具有内在性拟交感神经兴奋活性)、和
·β1选择性药剂：(具有内在性拟交感兴奋活性)、 和
·β2选择性药剂：(弱α肾上腺素激导性促效剂活性)；
(18)抗心律不整药，诸如以下类型：
·第I型(钠通道阻断剂)：奎尼丁(Quinidine)、利多卡因(Lidocaine)、苯妥英(Phenytoin)、普罗帕酮(Propafenone)
·第III型(钾通道阻断剂)：胺碘酮(Amiodarone)、多非利特(Dofetilide)、索他洛尔(Sotalol)
·第V型：腺苷(Adenosine)、地高辛(Digoxin)
(19)利尿剂，诸如：噻嗪利尿剂，例如氯噻嗪(chlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)和氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)；亨氏环利尿剂(Loop diuretic)，诸如呋塞米(furosemide)；留钾利尿剂，诸如胺氯吡脒(amiloride)、螺内酯(spironolactone)和胺苯喋啶(triamterene)；这些药剂的组合；
(20)外源性血管扩张剂，诸如：
·一种腺苷促效剂，主要用作抗心律不整药；
·α阻断剂(其阻断肾上腺素的血管收缩效应)；
·心房利尿钠肽(Atrial natriuretic peptide，ANP)；
·乙醇；
·组织胺诱导剂，其通过触发组织胺自肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放来补充蛋白质C3a、C4a和C5a作用
·四氢大麻酚(Tetrahydrocannabinol，THC)，大麻中的主要活性化学品，其具有较小血管舒张作用；
·罂粟碱(Papaverine)，见于罂粟(opium poppy papaver somniferum)中的生物碱；
(21)支气管扩张剂：有两种主要类型的支气管扩张剂，即β2促效剂和抗胆碱剂，以下加以例示：
·β2促效剂：或沙丁胺醇(albuterol)(常见商标名称：泛得林(Ventolin))且为用于快速减轻COPD症状的短效β2促效剂。长效β2促效剂(LABA)，诸如和
·抗胆碱剂：为最广泛开具处方的短效抗胆碱药物。为COPD中最通常开具处方的长效抗胆碱药物；
·其为一种支气管扩张剂和磷酸二酯酶抑制剂；
(22)皮质类固醇(Corticosteroid)：诸如倍氯米松(beclomethasone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、泼尼松(prednisone)、泼尼龙(prenisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone)、氟尼缩松(flunisolide)和氢皮质酮(hydrocortisone)、和皮质类固醇类似物，诸如布地奈德(budesonide)
(23)膳食补充剂，诸如：ω-3油；叶酸(folid acid)、烟酸、锌、铜、韩国红参根、银杏、松树皮、刺蒺藜(Tribulus terrestris)、精氨酸、燕麦(Avena sativa)、角质山羊草(horny goat weed)、秘鲁人参根(maca root)、巴西榥榥木(muira puama)、锯棕榈(sawpalmetto)、和瑞典花花粉(Swedish flower pollen)；维生素C、维生素E、维生素K2；睪固酮(Testosterone)补充剂佐拉科(Zoraxel)、纳曲酮(Naltrexone)、布雷默浪丹(Bremelanotide)(先前为PT-141)、美拉诺坦II(Melanotan II)、hMaxi-K；普洛克斯(Prelox)：天然存在的成分、L-精氨酸天冬氨酸酯和碧萝芷(Pycnogenol)的专利混合物/组合；
(24)PGD2受体拮抗剂，包括(但不限于)在美国公布申请US20020022218、US20010051624和US20030055077、PCT公布申请W09700853、W09825919、WO03066046、WO03066047、WO03101961、WO03101981、WO04007451、WO0178697、WO04032848、WO03097042、WO03097598、WO03022814、WO03022813和WO04058164、欧洲专利申请EP945450和EP944614中描述为具有PGD2拮抗活性的化合物、和列于以下中的PGD2受体拮抗剂：Torisu等2004Bioorg Med Chem Lett 14:4557、Torisu等2004Bioorg Med Chem Lett 2004 14:4891、和Torisu等2004Bioorg&Med Chem 200412:4685；
(25)免疫抑制剂，诸如环孢素(cyclosporine)(环孢素A、)、他克莫司(tacrolimus)(FK-506，)、雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)，)和其它FK-506型免疫抑制剂、和霉酚酸酯，例如霉酚酸吗啉乙酯
(26)非类固醇止喘药，诸如β2促效剂(例如特布他林(terbutaline)、羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、非诺特罗(fenoterol)、异他林(isoetharine)、沙丁胺醇(albuterol)、沙美特罗(salmeterol)、比托特罗(bitolterol)和吡布特罗(pirbuterol))和β2促效剂-皮质类固醇组合(例如沙美特罗-氟替卡松(fluticasone)福莫特罗(formoterol)-布地奈德(budesonid))、茶碱(theophylline)、色甘酸(cromolyn)、色甘酸钠(cromolyn sodium)、萘多罗米(nedocromil)、阿托品(atropine)、异丙托铵(ipratropium)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、白三烯(leukotriene)生物合成抑制剂(齐留通(zileuton)、BAY1005)；
(27)非类固醇抗炎剂(NSAID)，诸如丙酸衍生物(例如阿明洛芬(alminoprofen)、苯恶洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、恶丙嗪(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)和硫恶洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(例如吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、恶平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齐多美辛(zidometacin)和佐美酸(zomepirac))、灭酸(fenamic acid)衍生物(例如氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)和托芬那酸(tolfenamic acid))、联苯羧酸衍生物(例如二氟尼柳(diflunisal)和氟苯柳(flufenisal))、昔康(oxicam)(例如伊索昔康(isoxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)和替诺昔康(tenoxican))、水杨酸酯(例如乙酰水杨酸和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine))和吡唑啉酮(例如阿扎丙宗(apazone)、苯哌隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羟布宗(oxyphenbutazone)和苯基丁氮酮(phenylbutazone))；
(28)环氧合酶(Cyclooxygenase)-2(COX-2)抑制剂，诸如塞内昔布(celecoxib)罗非昔布(rofecoxib)伐地昔布(valdecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)和鲁米昔布(lumiracoxib)；类鸦片止痛剂，诸如可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氢吗啡酮(hydromorphone)、左啡诺(levorphanol)、哌替啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、吗啡(morphine)、氧可酮(oxycodone)、氧化吗啡酮(oxymorphone)、丙氧芬(propoxyphene)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、地佐辛(dezocine)、纳布啡(nalbuphine)和戊唑星(pentazocine)；和
(29)抗糖尿病剂，诸如胰岛素(insulin)和胰岛素模拟物；磺酰脲(例如格列本脲(glyburide)、美格替德(meglinatide))；双胍，例如二甲双胍(metformin)α-葡糖苷酶抑制剂(糖禄(acarbose))；噻唑烷酮化合物，例如罗格列酮(rosiglitazone)曲格列酮(troglitazone)环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)和恩格列酮(englitazone)。
试剂盒
本文所述的化合物和药用制剂可含于试剂盒中。试剂盒可包括单次或多次剂量的两种或更多种各自个别地加以包装或配制的药剂，或单次或多次剂量的两种或更多种组合包装或配制的药剂。因此，一种或多种药剂可存在于第一容器中，且试剂盒可任选地包括一种或多种药剂于第二容器中。一个或多个容器置放在包装内，且所述包装可任选地包括施用或剂量说明书。试剂盒可包括其它组分，诸如注射器或用于施用药剂以及稀释剂的其它构件或用于配制的其它构件。因此，试剂盒可包含：a)包含本文所述的化合物和药学上可接受的载体、媒剂或稀释剂的药物组合物；和b)容器或包装。试剂盒可任选地包含描述在一种或多种本文所述的方法(例如预防或治疗一种或多种本文所述的疾病和病症)中使用药物组合物的方法的说明书。试剂盒可任选地包含第二药物组合物，其包含一种或多种本文所述的供共疗法使用的其它药剂、药学上可接受的载体、媒剂或稀释剂。试剂盒中含有的包含本文所述的化合物的药物组合物和第二药物组合物可任选地组合于同一药物组合物中。
试剂盒包括用于容纳药物组合物的容器或包装且也可包括分开的容器，诸如分开的瓶或分开的箔片包装。容器可为例如纸盒或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封袋(例如容纳片剂的“补充装”以置放入不同容器中)、或含有用于根据治疗时程压出包装的个别剂量的发泡包装。可行的是可在单一包装中同时使用一个以上容器来销售单一剂型。举例来说，片剂可含于瓶中，所述瓶又含于盒内。
试剂盒的一个实例为所谓发泡包装。发泡包装在包装工业中为熟知的且正广泛用于包装医药单位剂型(片剂、胶囊剂等)。发泡包装通常由一片覆盖有优选透明塑料材料的箔片的相对坚硬的材料组成。在包装过程期间，在塑料箔片中形成凹穴。凹穴具有欲包装的个别片剂或胶囊剂的尺寸和形状或可具有容纳多个欲包装的片剂和/或胶囊剂的尺寸和形状。接着，片剂或胶囊剂相应地置放于凹穴中且相对坚硬材料的薄片相对于塑料箔片在箔片的与形成凹穴的方向相反的一面上加以密封。因此，片剂或胶囊剂按要求个别密封或共同密封于塑料箔片与薄片之间的凹穴中。优选地，薄片强度使片剂或胶囊剂可通过在凹穴上手动施压由此在凹穴处在薄片中形成开口而自发泡包装移除。片剂或胶囊剂可接着通过所述开口移除。
可能需要提供含有供医师、药师或受试者使用的关于在服用药物时的信息和/或说明的书面记忆辅助物。“每日剂量”可为欲在指定日服用的单一片剂或胶囊剂或若干片剂或胶囊剂。当试剂盒含有各别组合物时，试剂盒的一种或多种组合物的每日剂量可由1个片剂或胶囊剂组成，而试剂盒的另外一种或多种组合物的每日剂量可由若干片剂或胶囊剂组成。试剂盒可采用设计成按每日剂量的预定使用顺序一次一个分配每日剂量的分配器形式。分配器可配备有记忆辅助物以进一步有助于顺应方案。所述种记忆辅助物的一个实例为指示已分配的每日剂量的数目标机械计数器。所述种记忆辅助物的另一实例为外加有液晶读数或可听提醒信号的电池供电的微芯片内存，其例如会读出已服用的末次日剂量的日期和/或提醒何时服用下次剂量。
实施例
实施例中提供的所有参考文献皆以引用的方式并入本文。如本文所用，所有缩写、符号和规定皆与当代科学文献中使用的缩写、符号和规定一致。参见例如Janet S.Dodd编著，The ACS Style Guide:A Manual for Authors and Editors，第2版，Washington,D.C.:American Chemical Society,1997，其以全文引用的方式并入本文。
实施例1：一般性程序A
步骤1：二酮烯醇化物形成：向酮A于THF中的冷却(-78℃)溶液中添加LiHMDS(1.05-1.1当量，1.0M于甲苯中)。使反应物升温至室温，接着加入酯B(1.0当量)。此时，冷却反应物至-90℃且在彼温度下搅拌直至判断完成(使用TLC或LC/MS分析)。一旦完成(反应时间通常为1-3小时)，即使用过量乙醚使产物二酮烯醇化物C沉淀析出，且接着过滤并干燥。此固体不进行任何进一步纯化即继续进行环化步骤。
步骤2：吡唑形成：二酮烯醇化物C用甲醇稀释且连续加入AcOH(1-3当量)和水合肼(1.0当量)。加热反应混合物至60-80℃且搅拌直至环化视为完成(通过LC/MS分析)。一旦完成(反应时间通常小于10分钟)，即直接浓缩反应混合物且所得吡唑D不进行任何进一步纯化即继续进行烷基化步骤。在一些情况下，在冷却后，吡唑D自溶液析出且通过过滤加以收集并干燥。在其它情况下，吡唑通过使用EtOAc于己烷中的适当梯度进行SiO2色谱加以纯化。
步骤3：烷基化：将吡唑D溶解于DME中且连续加入叔丁醇钾(或当指示时加入替代性碱)和适当取代的苯甲基溴化物(例如1-3当量)。此时，加热反应物至回流(或当使用密闭小瓶作为反应容器时，加热至回流温度以上)且通过LC/MS分析加以监测。一旦完成，即使反应溶液冷却且滤出所有固体。接着浓缩滤液且所得粗油状物使用以适当溶剂梯度(例如乙酸乙酯/己烷或DCM/甲醇)进行的SiO2色谱加以纯化得到化合物E(颜色和物理状态如下)。
重要的是，注意此烷基化过程产生两种区位异构体。在所有情况下，这些异构体皆可易于通过标准色谱方法加以分离。区位异构对内的结构确定和辩别通过NMR光谱法，包括核奥弗豪泽效应(nuclear Overhauser effect，nOe)和关联光谱法(COSY)进行。此外，在具有类似连接样式的分子中观测到自标准一维1HNMR实验产生的光谱中的特定和诊断化学位移趋势。因此，这些趋势也出于结构阐明的目的加以利用。一种分子(具体来说I-3)的结构通过单晶X射线衍射(自二氯甲烷与庚烷的混合物中达成结晶)明确指定。
作为结构确定过程的一个说明，化合物I-10内的质子首先通过COSY加以指定。随后在5.48ppm下照射苯甲基质子产生3-吡啶基内的C-2(8.64ppm，1.1％)和C-4(7.65ppm，1.3％)质子的nOe信号。并不意外的是，照射另一区位异构体内的相应苯甲基质子产生可忽略的nOe信号。
以下化合物遵循一般性程序A合成：
中间体1
可用作合成一些式I化合物的中间体的此化合物遵循一般性程序A合成为淡黄色固体；其中在步骤1中，以草酸二乙酯替代如以上绘制的试剂用作试剂B，NaOEt用作碱，且EtOH用作溶剂；且在步骤3中，氢化钠作为碱，适当甲磺酸苯甲酯作为亲电子试剂，且THF作为溶剂。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.57(m,1H),7.71(td,1H),7.58-7.53(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.20(s,1H),7.19-7.12(m,1H),7.00-6.97(m,2H),6.85-6.79(m,1H),6.12(s,2H),4.45(q,2H),1.42(t,3H)ppm。
中间体2
可用作合成一些式I化合物的中间体的此化合物遵循一般性程序A合成为淡黄色固体；其中在步骤1中，以草酸二乙酯用作试剂B，NaOEt用作碱，且EtOH用作溶剂；且在步骤3中，氢化钠作为碱，以适当甲磺酸苯甲酯作为亲电子试剂，且THF作为溶剂。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.61(m,1H),8.04-7.99(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.28-7.20(s,2H),7.29(dd,1H),7.10-7.05(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.91-6.86(m,1H),5.93(s,2H),4.31(q,2H),1.33(d,3H)ppm。
中间体3
在90℃下加热中间体2(200mg)和水合肼(1.2ml)于乙醇(1.2ml)中的混合物18小时。冷却混合物至室温且在真空下浓缩。所得固体用最小量的氯仿冲洗以42％产率得到呈白色固体状的中间体3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63-8.58(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.73(td,1H),7.30(bs,1H),7.25-7.19(m,3H),7.10-6.94(m,3H),5.92(s,2H),4.06-3.99(m,2H)ppm。
中间体5
可用作合成一些式I化合物的中间体的此化合物遵循一般性程序A合成为淡黄色油状物(历经3步，42.2％产率)；在步骤1二酮形成中，以草酸二乙酯替代如以上绘制的试剂用作试剂B，NaOEt用作碱，且EtOH用作溶剂；且在步骤3烷基化中，氢化钠作为碱，以适当甲磺酸苯甲酯作为亲电子试剂，且THF作为溶剂。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.36(m,3H),7.32-7.19(m,3H),7.08-6.95(m,2H),6.91(s,1H),6.90-6.85(m,1H),5.49(m,2H),4.44(q,2H),1.42(t,3H)ppm。
中间体7
可用作合成一些式I化合物的中间体的此化合物遵循一般性程序A合成为淡橙色-黄色固体(27-41％产率)；在步骤1中，以3-乙酰基异噁唑起始作为试剂A，以草酸二乙酯替代如以上绘制的试剂用作试剂B，NaOEt用作碱，且EtOH用作溶剂；且在步骤3中，氢化钠作为碱，以适当甲磺酸苯甲酯作为亲电子试剂，且THF作为溶剂。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,1H),7.24-7.17(m,2H),7.04-6.95(m,2H),6.79(t,1H),6.53(dd,1H),5.94(s,2H),4.42(q,2H),1.40(t,3H)；MS m/z:316.0(M+1)。
化合物I-1
此化合物遵循一般性程序A合成为白色固体(历经3步，12％产率)，在步骤1中使用2-乙酰基吡啶和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。步骤3中使用的碱和溶剂分别为K2CO3(3当量)和乙腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64-8.62(m,1H),8.58-8.55(m,1H),8.02(d,1H),7.72-7.61(m,3H),7.33(s,1H),7.21-7.11(m,3H),7.00-6.86(m,3H),6.13(s,2H)ppm。
化合物I-2
此化合物遵循一般性程序A合成为灰白色固体(历经3步，19.2％产率)，在步骤1中使用苯乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,2H),7.40-7.33(m,5H),7.23-7.18(m,1H),7.21(t,1H),7.18(s,1H),7.04-6.94(m,3H),5.57(s,2H)ppm。
化合物I-4
此化合物遵循一般性程序A合成为白色固体(历经3步，12.6％产率)，在步骤1中使用2-乙酰基-噻吩和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,2H),7.36-7.38(m,1H),7.20-7.26(m,4H),7.12(dd,1H),7.00-7.07(m,2H),6.88-6.92(m,1H),5.63(s,2H)。
化合物I-5
此化合物遵循一般性程序A合成为黄色-橙色固体(历经3步，56％产率)，在步骤1中使用苯乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.64(m,1H),8.01(d,1H),7.73(ddd,1H),7.42-7.35(m,5H),7.24-7.21(m,2H),7.06-6.94(m,3H),7.03(s,1H),5.50(s,2H)ppm。
化合物I-6和I-15
这些化合物遵循一般性程序A合成为白色固体(历经3步，44％产率)和灰白色固体(历经3步，8.2％)，在步骤1中使用1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。
I-6：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(dd,2H),7.58(ddd,1H),7.47(s,1H),7.27(d,1H),7.19(ddd,1H),7.14-7.09(m,1H),6.97-6.92(m,1H),6.90(t,1H),6.68(t,1H),6.64(d,1H),6.20(s,2H),3.61(s,3H)ppm。
I-15：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,2H),7.80(s,1H),7.66-7.59(m,2H),7.19-7.15(m,1H),7.15(t,1H),7.04-6.99(m,1H),6.94(ddd,1H),6.84(ddd,1H),6.68(dd,1H),6.22(s,2H),4.40(s,3H)ppm。
化合物I-7
此化合物遵循一般性程序A合成为淡黄色固体(历经3步，18.8％产率)，在步骤1中使用2-氟苯乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.63(m,1H),7.99(dd,1H),7.74-7.70(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.28-7.14(m,4H),7.16(t,1H),7.03(s,1H),7.02-6.91(m,3H),5.42(s,2H)ppm。
化合物I-8
此化合物遵循一般性程序A合成为黄色-橙色固体(历经3步，41.4％产率)，在步骤1中使用1-(2,5-二甲基噻吩-3-基)乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65-8.63(m,1H),7.99(dd,1H),7.72-7.68(m,1H),7.23-7.17(m,2H),7.03-6.96(m,2H),6.90-6.86(m,1H),6.89(s,1H),6.43(s,1H),5.36(s,2H),2.38(s,3H),2.24(s,3H)ppm。
化合物I-9
此化合物遵循一般性程序A合成为灰白色固体(历经3步，10.6％产率)，在步骤1中使用3-氟苯乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.64(m,1H),8.00(dd,1H),7.73(ddd,1H),7.40-7.34(m,1H),7.27-7.21(m,2H),7.15-6.94(m,7H),5.49(s,2H)ppm。
化合物I-10
此化合物遵循一般性程序A合成为灰白色固体(历经3步，11.5％产率)，在步骤1中使用3-乙酰基吡啶和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(dd,2H),8.64-8.61(m,2H),7.64-7.61(m,1H),7.33(ddd,1H),7.24-7.19(m,2H),7.22(s,1H),7.05-6.95(m,3H),5.56(s,2H)ppm。
化合物I-11
此化合物遵循一般性程序A合成为白色固体(历经3步，2.6％产率)，在步骤1中使用4-乙酰基吡啶和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.65(m,2H),8.01(ddd,1H),7.74(ddd,1H),7.29-7.23(m,4H),7.14(s,1H),7.08-7.02(m,2H),6.99-6.94(m,2H),5.54(s,2H)ppm。
化合物I-12
此化合物遵循一般性程序A合成为淡黄色固体(历经3步，23.6％产率)，在步骤1中使用4-氟苯乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,1H),8.00(d,1H),7.23(ddd,1H),7.34-7.21(m,4H),7.11-6.94(m,6H),5.46(s,2H)ppm。
化合物I-13
此化合物遵循一般性程序A合成为白色固体(历经3步，2.6％产率)，在步骤1中使用2-乙酰基嘧啶和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,2H),8.66(d,2H),7.91(s,1H),7.21-7.19(m,2H),7.16(t,1H),7.07(t,1H),6.99-6.90(m,2H),6.22(s,2H)ppm。
化合物I-14
此化合物遵循一般性程序A合成为灰白色固体(历经3步，18.2％产率)，在步骤1中使用1-(2,5-二甲基噻吩-3-基)乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,2H),7.19(t,1H),7.18-7.15(m,1H),7.02(s,1H),7.01-6.87(m,3H),6.40(s,1H),5.43(s,2H),2.36(s,3H),2.20(s,3H)ppm。
化合物I-16
此化合物遵循一般性程序A合成为淡橙色固体(历经3步，26.2％产率)，在步骤1中使用3-氰基苯乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.64(m,1H),8.02-7.99(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.62-7.50(m,3H),7.29-7.23(m,2H),7.09-7.00(m,3H),7.05(s,1H),5.46(s,2H)ppm。
化合物I-17
此化合物遵循一般性程序A合成为灰白色固体(历经3步，26.3％产率)，在步骤1中使用4-氰基苯乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.64(m,1H),8.01(d,1H),7.74(ddd,1H),7.69(d,2H),7.47(d,2H),7.28-7.23(m,2H),7.09(s,1H),7.08-6.97(m,3H),5.49(s,2H)ppm。
化合物I-18
此化合物遵循一般性程序A合成为淡黄色固体(历经3步，38.5％产率)，在步骤1中使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。步骤3中使用的碱和溶剂分别为NaH(1当量)和DMF。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68-8.66(m,1H),8.04(d,1H),7.90(dd,1H),7.77-7.73(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.32(s,1H),7.25-7.17(m,1H),7.15(s,1H),7.04-6.94(m,2H),5.46(s,2H)ppm。
化合物I-19
此化合物遵循一般性程序A合成为棕褐色固体(历经3步，13％产率)，在步骤1中使用4-乙酰基吡啶和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(d,2H),8.65(m,2H),7.29(s,1H),7.29-7.20(m,4H),7.06-6.95(m,3H),5.62(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝332。
化合物I-20
此化合物遵循一般性程序A合成为棕褐色固体(历经3步，18％产率)，在步骤1中使用3-乙酰基吡啶和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(m,3H),8.01(d,1H),7.75(明显td,1H),7.66(明显dt,1H),7.35(dd,1H),7.24(m,2H),7.09(s,1H),7.05(m,1H),6.99(m,2H),5.48(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝331。
化合物I-21
此化合物遵循一般性程序A合成为白色固体(历经3步，19％产率)，在步骤1中使用2-乙酰基吡啶和嘧啶-4-甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,1H),8.75(d,1H),8.65(m,1H),8.05(d,1H),7.76(明显td,1H),7.63(dd,1H),7.53(s,1H),7.25(m,1H),7.19(m,1H),7.03(m,1H),6.96(明显t,1H),6.87(明显t,1H),6.20(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝332。
化合物I-22
此化合物遵循一般性程序A合成为淡黄色固体(历经3步，62％产率)，在步骤1中使用3-甲基苯乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,1H),8.00(d,1H),7.73(明显td,1H),7.30-7.13(m,6H),7.07-6.95(m,4H),7.01(s,1H),5.49(s,2H),2.34(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝344。
化合物I-23
此化合物遵循一般性程序A合成为灰白色固体(历经3步，62％产率)，在步骤1中使用4-甲基苯乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,1H),8.00(d,1H),7.72(明显td,1H),7.27-7.19(m,6H),7.03(m,2H),7.00(s,1H),6.94(明显t,1H),5.48(s,2H),2.38(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝344。
化合物I-24
此化合物遵循一般性程序A合成为灰白色固体(历经3步，66％产率)，在步骤1中使用2-甲基苯乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,1H),8.01(d,1H),7.72(明显td,1H),7.32(明显td,1H),7.26(d,1H),7.23-7.11(m,4H),7.01(明显t,1H),6.95(m,1H),6.91(m,1H),6.91(s,1H),5.23(s,2H),2.12(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝344。
化合物I-25和I-78
这些化合物遵循一般性程序A分别合成为淡黄色固体(历经3步，24.2％产率)和白色固体，在步骤1中使用1-(吡啶-2-基)乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。
I-25：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.61(m,1H),8.04-7.99(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.36(s,1H),7.29(dd,1H),7.22-7.18(m,1H),7.18-7.11(m,1H),7.02-6.96(m,1H),6.96-6.91(m,1H),6.74-6.68(m,1H),6.65-6.62(m,1H),6.15(s,2H),3.63(s,3H)ppm。
I-78：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.58(m,1H),7.74-7.64(m,1H),7.66-7.58(m,2H),7.32(s,1H),7.21-7.16(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.98-6.92(m,1H),6.92-6.87(m,1H),6.68(dd,1H),6.11(s,2H),4.04(s,3H)ppm。
化合物I-26
此化合物遵循一般性程序A合成为黄色固体(历经3步，9.7％产率)，在步骤1中使用1-(噻吩-3-基)乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.64(m,1H),7.99(d,1H),7.74-7.66(m,1H),7.35(dd,1H),7.27-7.17(m,3H),7.14-7.11(m,1H),7.07(s,1H),7.06-7.01(m,2H),6.93-6.86(m,1H),5.57(s,2H)ppm。
化合物I-27
此化合物遵循一般性程序A合成为淡黄色固体(历经3步，8.4％产率)，在步骤1中使用1-(噻唑基-2-基)乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.62(m,1H),8.02(d,1H),7.83(dd,1H),7.77-7.73(m,1H),7.41(s,1H),7.37-7.34(m,1H),7.27-7.21(m,1H),7.17-7.16(m,1H),7.07-7.00(m,1H),7.00-6.95(m,1H),6.93-6.87(m,1H),6.12(s,1H)ppm。
化合物I-32
此化合物遵循一般性程序A合成为粘稠油状物(历经3步，1％产率)，在步骤1中使用1-(呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(d,2H),8.56(d,1H),7.92(d,1H),7.70(q,1H),7.23-7.25(m,3H),7.03-7.05(m,3H),6.95-7.00(m,1H),5.59(s,2H)。
化合物I-33
此化合物遵循一般性程序A合成为棕色固体(历经3步，2.5％产率)，在步骤1中使用2-乙酰基-噻唑和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,2H),7.76(d,1H),7.47(s,1H),7.30(d,1H),7.16-7.19(m,1H),7.07-7.13(m,1H),6.86-6.96(m,2H),6.78-6.81(m,1H),6.11(s,2H)。
化合物I-34
此化合物遵循一般性程序A合成为白色固体(历经3步，1.4％产率)，在步骤1中使用2-乙酰基-吡啶和吡嗪-2-甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.96(d,1H),8.66-8.67(m,1H),8.54-8.55(m,1H),8.46(d,1H),8.05(dt,1H),7.75(dt,1H),7.47(s,1H),7.23-7.25(m,1H),7.15-7.20(m,1H),6.94-7.02(m,2H),6.06-6.08(s,2H)。
化合物I-35
此化合物遵循一般性程序A合成为白色固体(历经3步，11.7％产率)，在步骤1中使用2-乙酰基-噻吩和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(td,1H),7.99(dd,1H),7.72(dt,1H),7.36(dd,1H),7.20-7.27(m,2H),7.13(s,1H),7.02-7.08(m,4H),6.86(dt,1H),5.62(s,2H)。
化合物I-36
此化合物遵循一般性程序A合成为白色固体(历经3步，11.5％产率)，在步骤1中使用1-(2-甲氧基苯基)乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(dq,1H),8.04(dt,1H),7.70(tq,1H),7.63(td,1H),7.31(tq,1H),7.24(dd,1H),7.13-7.20(m,3H),6.91-7.05(m,4H),6.09(s,2H),3.94(s,3H)。
化合物I-37
此化合物遵循一般性程序A合成为白色固体(历经3步，63.4％产率)，在步骤1中使用1-(2-甲氧基苯基)乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,2H),7.36-7.40(m,1H),7.11-7.20(m,3H),7.08(s,1H),7.85-7.99(m,5H),5.43(s,2H),3.66(s,3H)。
化合物I-38
此化合物遵循一般性程序A合成为白色固体(历经3步，21.8％产率)，在步骤1中使用1-(3-甲氧基苯基)乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57-8.59(m,1H),7.92-7.94(d,1H),7.66(dt,1H),7.24(t,1H),7.14-7.19(m,2H),6.95-7.00(m,3H),6.85-6.93(m,3H),6.81(d,1H),5.44(s,2H),3.64(s,3H)。
化合物I-40
此化合物遵循一般性程序A合成为白色固体(历经3步，16.36％产率)，在步骤1中使用1-(4-甲氧基苯基)乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64-8.65(m,1H),7.99(dd,1H),7.69-7.73(m,1H),7.25-7.30(m,2H),7.19-7.23(m,3H),6.90-7.05(m,5H),5.47(s,2H),3.82(s,3H)。
化合物I-42
此化合物遵循一般性程序A合成为灰白色固体(历经3步，38.7％产率)，在步骤1中使用环丁基甲基酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64-8.62(m,1H),7.95(d,1H),7.69(ddd,1H),7.25-7.16(m,2H),7.08-6.99(m,2H),6.85(s,1H),6.85-6.79(m,1H),5.36(s,2H),3.45-3.36(m,1H),2.30-2.21(m,2H),2.18-2.08(m,2H),2.03-1.87(m,2H)ppm。
化合物I-45
在回流下加热中间体3(110mg)、原甲酸三甲酯(1.2ml)和对甲苯磺酸单水合物(13mg)的混合物18小时。冷却混合物至室温且在真空下浓缩。所得固体使用SiO2色谱(乙酸乙酯/己烷)加以纯化得到呈灰白色固体状的I-45。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.64(m,1H),8.50-7.47(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.79-7.71(m,1H),7.60(s,1H),7.29-7.20(m,2H),7.10-6.94(m,3H),6.10(s,2H)ppm。
化合物I-47
此化合物遵循一般性程序A合成为白色固体(历经3步，46％产率)，在步骤1中使用3-甲基-2-丁酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,2H),7.95(d,1H),7.70(明显td,1H),7.23(m,1H),7.18(m,1H),7.06(m,1H),7.02(明显t,1H),6.84(明显t,1H),6.79(s,1H),5.46(s,2H),2.90(七重峰,1H),1.22(d,6H)ppm。MS:[M+H]＝296。
化合物I-48
此化合物遵循一般性程序A合成为白色固体(历经3步，22％产率)，在步骤1中使用1-环己基乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,2H),7.95(d,1H),7.69(m,1H),7.24(m,1H),7.18(m,1H),7.06(m,1H),7.03(明显t,1H),6.87(明显t,1H),6.75(s,1H),5.44(s,2H),2.53(m,1H),1.84-1.66(m,5H),1.46-1.17(m,5H)ppm。MS:[M+H]＝336。
化合物I-49
此化合物遵循一般性程序A且在获得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始单元的途中使用3-噻吩基衍生的酮合成为白色固体(历经4步，3.0％产率-环化反应为6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,1H),7.35(ddd,1H),7.23-7.20(m,2H),7.15(s,1H),7.12-7.11(m,1H),7.06-7.00(m,2H),6.84(ddd,1H),6.35(dd,1H),5.63(s,2H),5.05(bs,2H)ppm。
化合物I-51和I-52
此两种化合物遵循一般性程序A分别合成为白色固体(历经3步，21％产率)和灰白色固体(历经3步，17％产率)，在步骤1中使用1-(吡啶-2-基)乙酮和5-溴吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。
I-51：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(m,2H),8.04(d,1H),7.84(dd,1H),7.74(明显td,1H),7.56(d,1H),7.35(s,1H),7.23(m,1H),7.17(m,1H),7.00(m,1H),6.95(明显t,1H),6.87(明显t,1H),6.08(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝409和411。
I-52：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,1H),8.61(d,1H),7.94(d,1H),7.84(dd,1H),7.73(明显td,1H),7.64(d,1H),7.29(s,1H),7.21(m,1H),7.16(m,1H),6.99(m,1H),6.95(m,1H),6.89(明显t,1H),6.11(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝409和411。
化合物I-55
在0℃下和在氩气下，向中间体2(385mg)于THF(6.0ml)中的冷溶液中添加氢化锂铝的溶液(880μl，2.0M于THF中)。自冰浴移除混合物且在室温下搅拌2小时。在反应完成后，冷却混合物至0℃且依序用水(70μl)、15％氢氧化钠水溶液(130μL)和水(70μl)处理。所得沉淀通过过滤移除。在真空下浓缩滤液得到呈白色固体状的(1-(2-氟苯甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇。在单独烧瓶中，合并(1-(2-氟苯甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(113mg)、氯化锂(33.8mg)、三乙胺(0.1ml)和THF(2.0ml)且冷却至0℃。向此混合物中添加甲烷磺酰氯(120μl)。混合物历经16小时的过程逐渐升温至环境温度。混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤。干燥有机层，过滤且蒸发得到呈粗黄色固体状的2-(5-(氯甲基)-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶。在配备有搅拌棒和填充有氩气的气球的单独烧瓶中，将此粗固体(115mg)溶解于THF(1.9ml)中。冷却混合物至0℃。向此混合物中逐滴添加超氢化物(Superhydride)的溶液(1.1ml，1.0M于THF中)。自冰浴移除混合物且在室温下搅拌24小时。在反应完成后，冷却混合物至0℃且依序用水(120μl)、15％氢氧化钠水溶液(240μL)和水(120μl)处理。所得混合物于氯仿(100ml)中稀释且用盐水(50ml)洗涤。干燥有机层，过滤，且蒸发得到粗固体。粗固体使用SiO2色谱(乙酸乙酯/己烷)加以纯化得到呈灰白色固体状的I-55(历经3步，44.6％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.63-8.59(m,1H),7.93-7.89(m,1H),7.68(td,1H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.09-7.01(m,2H),6.93-6.88(m,1H),6.71(s,1H),5.42(s,2H),2.27(s,3H)ppm。
化合物I-56和I-57
此两种化合物遵循一般性程序A合成为无色固体(历经3步，分离产率均<1％)，在步骤1中使用1-(5-甲基吡啶-2-基)乙酮盐酸盐和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。(注意-步骤1中使用2.1当量的LiHMDS)
I-56：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,1H),8.43(s,1H),8.10(d,1H),7.81(明显td,1H),7.57(d,1H),7.54(dd,1H),7.39(s,1H),7.28(m,1H),7.16(m,1H),6.99(m,1H),6.95(m,1H),6.88(明显t,1H),6.12(s,2H),2.34(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝345。
I-57：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,1H),8.56(s,1H),8.03(d,1H),7.73(明显td,1H),7.67(m,2H),7.45(s,1H),7.21(m,1H),7.16(m,1H),6.99(m,1H),6.95(m,1H),6.89(明显t,1H),6.13(s,2H),2.41(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝345。
化合物I-59
此化合物遵循一般性程序A合成为白色固体(历经3步，59％产率)，在步骤1中使用2-氟苯乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,2H),7.43-7.37(m,1H),7.26(s,1H),7.24-7.19(m,2H),7.19-7.12(m,3H),7.00-6.94(m,2H),6.92-6.87(m,1H),5.51(s,2H)。
化合物I-60
此化合物遵循一般性程序A合成为粘稠油状物(历经3步，60.7％)，所述油状物在静置后凝固，在步骤1中使用4-甲氧基苯乙酮且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,2H),7.23-7.27(m,2H),7.16-7.20(m,2H),7.11(s,1H)，6.91-7.02(m,3H)6.88-6.90(m,2H),5.53(s,2H),3.80(s,3H)。
化合物I-61
此化合物遵循一般性程序A合成为固体(历经3步，58.8％产率)，在步骤1中使用2-乙酰基呋喃且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.64-8.66(m,1H),7.98(dq,1H),7.70-7.75(m,1H),7.45-7.46(m,1H),7.19-7.26(m,3H),6.98-7.08(m,2H),6.85-6.89(m,1H),6.48(d,1H),6.43-6.45(m,1H),5.73(s,2H)。
化合物I-65
此化合物遵循一般性程序A合成为白色固体(历经3步，35％产率)，在步骤1中使用4-甲基苯乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,2H),7.26-7.18(m,6H),7.14(s,1H),7.04-6.93(m,3H),5.56(s,2H),2.38(s,3H)。
化合物I-66
此化合物遵循一般性程序A且在步骤1中使用2-乙酰基噻吩并在步骤3中使用2-氟苯甲基溴合成为固体(历经3步，28.6％)。(注意-步骤3中使用的碱和溶剂分别为氢化钠(1当量)和DMF)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(dd,2H),7.36-7.38(m,1H),7.21-7.28(m,4H),7.00-7.07(m,3H),6.85-6.89(m,1H),5.69(s,2H)。
化合物I-68
此化合物遵循一般性程序A且在步骤1中使用2-乙酰基苯并呋喃并在步骤3中使用2-氟苯甲基溴合成为固体(历经3步，8.11％)。(注意-步骤3中使用的碱和溶剂分别为氢化钠(1当量)和DMF)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(dd,2H),7.53-7.55(m,2H),7.47(d,1H),7.25-7.32(m,1H),7.17-7.24(m,3H),7.03-7.17(m,1H),6.95-6.97(m,2H),6.85(s,1H),5.93(s,2H)。
化合物I-70和I-81
此两种化合物遵循一般性程序A且在步骤1中使用1-(6-甲基吡啶-2-基)乙酮并在步骤3中使用2-氟苯甲基溴合成为固体(对于主要异构体I-70来说，历经3步，21.1％)。
I-70：2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶(固体)，1HNMR(400MHz,CDCl3)8.82-8.84(m,2H),7.56(t,1H),7.42-7.46(m,2H),7.21-7.22(m,1H),7.10-7.12(m,1H),6.86-7.03(m,4H),6.20(s,2H),2.47(s,3H)
I-81:2-(1-(2-氟苯甲基)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶(固体)，1HNMR(400MHz,CDCl3)8.72(dd,2H),7.77-7.80(m,2H),7.62(t,1H),7.10-7.16(m,3H),6.98-7.03(m,1H),6.89-6.93(m,1H),6.78-6.82(m,1H),6.24(s,2H),2.63(s,3H)。
化合物I-75和I-80
此两种化合物遵循一般性程序A合成为灰白色固体(分别为历经3步，28％和历经3步，39％)，在步骤1二酮形成中使用1-(吡啶-2-基)乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3烷基化中使用2-氟苯甲基溴。
I-75：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,2H),8.59(宽d,1H),7.71(d,1H),7.64(明显td,1H),7.47(s,1H),7.22(t,1H),7.20(ddd,1H),7.12(m,1H),6.98-6.85(m,3H),6.20(s,1H)ppm。MS:[M+H]＝332。
I-80：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,2H),8.68(宽d,1H),7.98(d,1H),7.79(s,1H),7.74(明显td,1H),7.15(m,1H),7.13(t,1H),7.01(m,1H),6.93(明显t,1H),6.85(明显t,1H),6.24(s,1H)ppm。MS:[M+H]＝332。
化合物I-77
步骤1：二酮形成：向酮A1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(0.207g，1.369mmol)的冷却(-78℃)溶液中添加LiHMDS(1.1当量，1.0M于甲苯中)。使反应物升温至室温且搅拌15分钟。此时，添加酯B嘧啶-2-甲酸甲酯(0.189g，1.369mmol)且在90℃下搅拌反应物直至完成(使用TLC和LC/MS分析)。一旦完成，反应物即倾至乙醚的溶液中以析出淡棕褐色沉淀，其在真空过滤下收集且不进行任何进一步纯化即继续进行下一步骤。
步骤2：吡唑形成：将二酮C溶解于等份MeOH(0.05-0.1M)和乙酸中且用水合肼(1-3当量)处理。加热反应物至60℃且搅拌直至环化完成(通过LC/MS分析)。一旦完成，即直接浓缩反应物且不进行任何进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：烷基化：将吡唑D 2-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶溶解于乙腈中。依次添加碳酸钾(1.412g，10.22mmol)和亲电子试剂1-(溴甲基)-2-氟苯(0.148ml，1.226mmol)。加热反应物至80℃且搅拌直至通过LC/MS分析指示完成。浓缩反应混合物提供粗油状物，其接着使用SiO2色谱和适当梯度(乙酸乙酯/己烷或DCM/甲醇)加以纯化得到一对区位异构体，所要异构体为化合物E 2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,2H),7.21-7.23(2H),7.15(s,1H),6.92-7.13(m,6H)5.53(s,2H),3.96(s,3H)。
化合物I-79
加热于密封烧瓶中的2-(1-(2-氟苯甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-6-甲氧基吡啶(化合物I-25；85.6mg)与氢溴酸(1.2ml，33wt％于乙酸中)的混合物至100℃，持续18小时。将混合物倾至冰中且用饱和碳酸氢钠溶液碱化。混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机部分，干燥(用Na2SO4)，过滤，且在真空下浓缩得到粗油状物。粗油状物使用利用乙酸乙酯/甲醇作为梯度进行的SiO2色谱加以纯化得到呈灰白色固体状的6-(1-(2-氟苯甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-醇(化合物I-79，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.54(bs,1H),8.67-8.62(m,1H),8.00-7.94(m,1H),7.74(td,1H),7.42-7.36(m,1H),7.28-7.15(m,3H),7.05-6.93(m,3H),6.56(d,1H),6.27(d,1H),5.61(s,2H)ppm。
化合物I-85
此化合物遵循一般性程序A合成为白色固体(历经3步，4.3％产率)，在步骤1二酮形成中使用4-乙酰基噻唑和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3烷基化中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.82-8.00(m,3H),7.51(d,1H),7.40(s,1H),7.20(t,1H),7.17-7.11(m,1H),6.99-6.91(m,2H),6.87-6.83(m,1H),6.03(s,2H)。
化合物I-90
此化合物遵循一般性程序A合成为澄清粘稠油状物(历经3步，41.6％产率)，在步骤1二酮形成中使用环丙基甲基酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3烷基化中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(d,2H),7.25-7.20(m,1H),7.17(t,1H),7.08-6.98(m,3H),6.68(s,1H),5.63(s,2H),1.69-1.62(m,1H),0.90(ddd,2H),0.66(ddd,2H)ppm。
化合物I-91
此化合物遵循一般性程序A合成为白色固体(历经3步，12.6％产率)，在步骤1二酮形成中使用1-(5-氯噻吩-2-基)乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83(dd,2H),7.26-7.22(m,3H),7.08-7.01(m,2H),6.88-6.84(m,2H),6.78(dd,1H),5.66(s,2H)ppm。
实施例2：一般性程序B
步骤1：伯酰胺形成：混合乙酯F(若其是根据一般性程序A制备，则此与E相同)与过量的氨于甲醇中的溶液(7.0N于甲醇中)且添加NaCN(0.25mol％)作为催化剂。接着在帕尔反应器中加热反应混合物且搅拌直至反应完成(通过LC/MS或TLC)。一旦视为完成，即浓缩反应混合物且所得物质用DCM稀释并滤出。浓缩滤液得到通常以白色泡沫形式获得的酰胺G。
步骤2：腈形成：将酰胺G溶解于吡啶(0.25M)中且冷却至0℃。接着添加三氟乙酸酐。一旦反应完成(如通过LC/MS或TLC所监测)，反应混合物即用DCM稀释且用水洗涤。水性部分用DCM反萃取且合并有机部分，干燥(例如用Na2SO4)，过滤且在真空下浓缩。粗油状物使用色谱(诸如SiO2色谱)和适当溶剂梯度(例如乙酸乙酯/己烷或DCM/甲醇)加以纯化得到通常以白色泡沫形式获得的腈H。
步骤3：碳酰亚胺酰胺形成：添加腈H至甲醇钠于甲醇中的溶液(95wt％于甲醇中)中且在35℃下加热反应混合物并搅拌例如3-24小时。接着添加乙酸和氯化铵且在回流下搅拌混合物例如12-16小时。此时，浓缩反应混合物，且剩余粗物质用EtOAc稀释且例如通过添加饱和碳酸钠溶液加以碱化。使异质反应混合物分离成两层。水性部分接着用DCM萃取且合并有机部分，干燥(例如用Na2SO4)，过滤并浓缩。粗碳酰亚胺酰胺I继续进行环化反应(步骤4)得到目标嘧啶。
步骤4：嘧啶形成：将碳酰亚胺酰胺I溶解于适当溶剂(例如二甲苯、甲苯或吡啶)中且加入乙烯基腈K。在回流下加热反应混合物直至完成>90％，例如如通过LC/MS分析所确定。接着浓缩反应混合物，添加DCM，且混合物用水萃取。水性部分接着用DCM萃取且合并有机部分，干燥(例如用Na2SO4)，过滤并浓缩。粗油状物通过制备型HPLC加以纯化得到呈固体或液体状的嘧啶J，如以下所指示。
以下化合物根据一般性程序B合成
化合物I-3
此化合物遵循一般性程序B仅步骤1和2合成为棕褐色固体(历经2步，24.2％产率)；以中间体2作为试剂F。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.61(m,1H),7.99-7.93(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.45(s,1H),7.37-7.31(s,1H),7.28-7.19(m,2H),7.16-7.09(m,2H),7.04-6.99(m,1H),5.61(s,2H)ppm。
中间体4
可用作合成一些式I化合物的中间体的此化合物遵循一般性程序B仅步骤1和2合成为棕褐色固体(历经2步，16.5％产率)，以中间体1作为试剂F。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68-8.63(m,1H),7.84-7.74(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.26-7.18(s,1H),7.04-6.99(m,2H),6.99(s,1H),6.99-6.95(m,1H),6.05(s,2H)ppm。
化合物I-31
此化合物遵循一般性程序B合成为棕褐色固体(历经2步，4.8％产率)，以中间体4作为试剂H。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61-8.56(m,1H),7.96-7.88(m,1H),7.76-7.68(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.44(s,1H),7.26-7.22(s,1H),7.16-7.09(m,1H),7.03-6.95(m,1H),6.95-6.88(m,2H),6.68-6.60(m,1H),6.04(s,2H),5.87(bs,2H)ppm。
化合物I-41
此化合物遵循一般性程序B合成为棕褐色固体(历经2步，2.6％产率)，以化合物I-3作为试剂H。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63-8.60(m,1H),8.20-8.15(m,1H),7.91-7.87(m,1H),7.71-7.63(m,1H),7.62(s,1H),7.18-7.13(s,1H),7.12-7.06(m,1H),6.99-6.91(m,2H),6.91-6.79(m,2H),6.13(s,2H),4.79(bs,2H)ppm。
化合物I-43
在130℃下加热化合物I-3(184mg)、叠氮化钠(45mg)和溴化锌(II)(74mg)于1:1水:异丙醇(2ml)中的混合物24小时。冷却混合物至室温且穿过过滤碟以移除固体。在真空下浓缩滤液得到呈白色固体状的I-43。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61-8.52(m,1H),8.01-7.88(m,2H),7.42-7.35(m,2H),7.24-7.16(m,1H),7.05-6.97(m,1H),6.96-6.89(m,1H),6.70(bs,1H),5.98(s,2H)ppm。
化合物I-46
加热化合物I-43(124mg)和乙酸酐(109μl)于吡啶(1.9ml)中的混合物至120℃，持续24小时。冷却混合物至室温且在真空下浓缩。所得固体使用SiO2色谱(乙酸乙酯/己烷)加以纯化得到呈灰白色固体状的I-46。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.63(m,1H),8.03-7.98(m,1H),7.74(td,1H),7.53(s,1H),7.26-7.20(m,2H),7.09-7.03(m,2H),7.03-6.94(m,2H),6.07(s,2H),2.62(s,3H)ppm。
实施例3：一般性程序C-I
步骤1：嘧啶形成：将碳酰亚胺酰胺X1溶解于DMF(或乙醇)中且加入NaOMe(1-2当量)。添加2-(苯基二氮烯基)丙二腈(1.1当量)，且接着封盖反应容器并在110℃下加热直至通过LC/MS分析指示完成>90％。反应混合物接着用DCM稀释且用NH4Cl(浓水溶液)萃取。水性部分接着用DCM再萃取两次。接着合并有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗固体通过沉淀或使用适当甲醇/DCM梯度进行的正相色谱加以纯化得到所要嘧啶X2。
步骤2：肼解：向嘧啶X2于EtOH中的溶液中添加水合肼(>50当量)。反应混合物接着加热至回流且搅拌14-48小时，或直至通过LC/MS分析判断反应完成。反应物接着直接浓缩且粗物质通过沉淀、逆相制备型HPLC、或通过使用适当甲醇/DCM梯度进行的正相色谱加以纯化得到所要嘧啶X3。
步骤3：酰化：将三氨基嘧啶X3溶解于吡啶中且冷却至0℃，此时添加酰化试剂(酰氯、氯甲酸酯等，1.0当量)。在0℃下搅拌反应物直至通过LC/MS分析判断完成(通常<2小时)。粗反应物接着用DCM稀释且用水(2×)洗涤。接着干燥有机部分，过滤并浓缩。粗物质接着通过沉淀、逆相制备型HPLC、或通过使用适当甲醇/DCM梯度进行的正相色谱加以纯化得到所要嘧啶X4。
步骤4：烷基化：将嘧啶X4溶解于溶剂(最通常为DMF)中且冷却至0℃。依次添加碱(通常为氢化钠)(1.2当量)和亲电子试剂(分子内变异体不需要外源性亲电子试剂)且通过LC/MS分析密切监测所得反应物。一旦完成，反应物即用水淬灭且用DCM(3×)萃取。接着合并有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗油状物通过沉淀、逆相制备型HPLC、或通过正相色谱和甲醇/DCM梯度加以纯化得到所要嘧啶X5。
化合物I-71
此化合物遵循一般性程序C-I合成为橙色固体(历经3步，22％产率)，在步骤1中使用3-噻吩基衍生的碳酰亚胺酰胺作为关键起始单元且在酰化步骤中使用氯甲酸甲酯作为亲电子试剂。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(dd,1H),7.23-7.16(m,1H),7.21(dd,1H),7.11-6.97(m,4H),6.76(ddd,1H),6.47(bs,1H),5.53(s,2H),5.16(bs,4H),3.74(s,3H)ppm。
化合物I-72
此化合物遵循一般性程序C-I且在最终步骤中使用氢化钠(60％于分散油中)作为碱且DMF作为溶剂合成为淡黄色固体(自脱甲基化合物算起，43％产率)。1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δ7.70-7.69(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.33-7.25(m,2H),7.20-7.15(m,1H),7.11-7.07(m,1H),6.84(s,1H),6.78-6.72(m,1H),5.52(s,2H)ppm,3.62和3.50(s,3H,旋转异构),2.96(s,3H)。
实施例4：一般性程序D
向吡唑M于N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)或N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(1.5当量)。在23℃(对于NBS和NCS来说)或100℃(对于NIS来说)下搅拌溶液3-17小时直至如通过LC/MS分析确定完成。在用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释之后，分离各层且水层用乙酸乙酯(两次)萃取。合并有机物，用水(两次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，且在真空中移除溶剂。粗残余物通过硅胶管柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到所要产物N。
以下化合物遵循一般性程序D合成：
化合物I-53
此化合物遵循一般性程序D合成为澄清油状物(自起始吡唑算起，73％产率)，使用N-碘代丁二酰亚胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76-8.73(m,2H),7.96(d,1H),7.79-7.74(m,2H),7.62(d,1H),7.34-7.27(m,2H),7.17-7.11(m,1H),7.00-6.93(m,2H),6.90-6.86(m,1H),5.76(s,2H)。
化合物I-54
向2,2′-(4-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二基)二吡啶(200mg，0.489mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.4mL)中的悬浮液中添加氰化铜(I)(253mg，2.69mmol)。在150℃下搅拌悬浮液2小时，此时LC/MS指示完全反应。冷却溶液至23℃且添加5mL水、5mL氢氧化铵和5mL乙酸乙酯。快速搅拌蓝色异质混合物40分钟，且接着另外用乙酸乙酯(150mL)和水(75mL)稀释。分离各层且水层用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。合并有机物且用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，且在真空中移除溶剂得到呈油状的粗产物。通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到呈白色固体状的1-(2-氟苯甲基)-3,5-二(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈(161mg，0.453mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77-8.73(m,2H),8.05-8.03(m,1H),7.96-7.94(m,1H),7.87(dt,1H),7.78(dt,1H),7.40-7.36(m,1H),7.33-7.30(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.07-6.94(m,3H),5.97(s,2H)。
化合物I-58
此次遵循一般性程序D，使用N-溴代丁二酰亚胺合成为白色固体(自起始吡唑算起，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(d,2H),7.29-7.18(m,6H),7.04-7.00(m,1H),6.96-6.92(m,2H),5.47(s,2H),2.41(s,3H)ppm。
化合物I-62
此化合物遵循一般性程序D，使用N-溴代丁二酰亚胺合成为浅黄色固体(自起始吡唑算起，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,1H),8.73(d,1H),8.01-7.99(m,1H),7.77(dt,2H),7.70-7.68(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.17-7.11(m,1H),7.00-6.95(m,2H),6.93-6.87(m,1H),5.83(s,2H)。
化合物I-63
此化合物遵循一般性程序D，使用N-氯代丁二酰亚胺合成为白色固体(自起始吡唑算起，91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76-8.70(m,2H),8.01-7.99(m,1H),7.78-7.74(m,2H),7.72-7.70(m,1H),7.30-7.25(m,2H),7.16-7.10(m,1H),6.99-6.87(m,3H),5.87(s,2H)ppm。
化合物I-64
此化合物遵循一般性程序D，使用N-溴代丁二酰亚胺合成为澄清油状物(自起始吡唑算起，91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,1H),7.94-7.92(m,1H),7.74(dt,1H),7.31-7.21(m,2H),7.08-7.01(m,2H),6.83-6.79(m,1H),5.47(s,2H),3.57(五重峰,1H),2.69(双五重峰,2H),2.23-2.15(m,2H),2.02-1.85(m,2H)。
化合物I-67
此化合物遵循一般性程序D，使用N-溴代丁二酰亚胺合成为白色固体(自起始吡唑算起，87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76-8.77(m,1H),8.03-8.01(m,1H),7.77(dt,1H),7.30-7.19(m,6H),7.06-7.02(m,1H),7.00-6.94(m,2H),5.41(s,2H),2.41(s,3H)。
化合物I-69
向2-(4-溴-1-(2-氟苯甲基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶(145mg，0.343mmol)于N,N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中添加氰化铜(I)(178mg，1.884mmol)。冷却溶液至23℃且添加5mL水、5mL氢氧化铵和5mL乙酸乙酯。快速搅拌蓝色异质混合物45分钟，且接着另外用乙酸乙酯(75mL)和水(50mL)稀释。分离各层且水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机物且用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，且在真空中移除溶剂得到呈油状的粗产物。通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)进行纯化得到呈白色固体状的1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-4-甲腈(114mg，0.309mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,2H),7.34-7.23(m,6H),7.09-6.98(m,3H),5.52(s,2H),2.42(s,3H)。
实施例5：一般性程序E
化合物I-50
使5-溴-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶、碘化铜(I)(3.0当量)和甲烷亚磺酸钠(3.0当量)于DMSO中的悬浮液升温至130℃且在彼温度下搅拌直至完成(通过LC/MS分析)。一旦完成(反应时间通常为3-6小时)，即冷却反应溶液至室温并添加饱和NH4Cl和NaHCO3(2:1比率)溶液。搅拌所得混合物1小时且接着用EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物使用SiO2色谱和适当梯度(乙酸乙酯/己烷)加以纯化得到呈白色固体状的2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(甲磺酰基)吡啶(61％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(宽s,1H),8.63(d,1H),8.23(m,2H),7.75(明显td,1H),7.66(d,1H),7.40(s,1H),7.24(m,1H),7.18(m,1H),7.00(m,1H),6.96(m,1H),6.92(m,1H),6.13(s,2H),3.13(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝409。
以下化合物遵循以上程序E合成：
化合物I-73
此化合物自5-溴-2-(1-(2-氟苯甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶合成为白色固体(53％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(d,1H),8.66(d,1H),8.23(dd,1H),8.07(d,1H),7.86(d,1H),7.76(明显td,1H),7.51(s,1H),7.26(m,1H),7.19(m,1H),7.02(m,1H),6.96(明显t,1H),6.89(明显t,1H),6.14(s,2H),3.12(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝409。
实施例6：一般性程序C-II
步骤1：嘧啶形成：将碳酰亚胺酰胺X1(根据一般性程序B制备)溶解于DMF(或乙醇)中且加入NaOMe(1-2当量)。添加2-(苯基二氮烯基)丙二腈(1.1当量)，且接着封盖反应容器并在110℃下加热直至通过LC/MS分析指示完成>90％。反应混合物接着用DCM稀释且用NH4Cl(浓水溶液)萃取。水性部分接着用DCM再萃取两次。接着合并有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗固体通过沉淀或使用适当甲醇/DCM梯度进行的正相色谱加以纯化得到所要嘧啶X2。
步骤2：肼解：向嘧啶X2于EtOH中的溶液中添加水合肼(>50当量)。反应混合物接着加热至回流且搅拌14-48小时，或直至通过LC/MS分析判断反应完成。反应物接着直接浓缩且粗物质通过沉淀、逆相制备型HPLC、或通过使用适当甲醇/DCM梯度进行的正相色谱加以纯化得到所要嘧啶X3。
步骤2的替代性程序：向嘧啶X2于DMF中的溶液中添加氢氧化钠(3当量，以2.0N溶液形式)和连二亚硫酸钠(5当量)。反应容器(通常为闪烁瓶)接着移至设定在150℃下的热板上直至通过LC/MS分析判断反应完成。反应物接着用DCM稀释且过滤。浓缩滤液且所得粗物质通过使用0-40％DCM/MeOH梯度进行的快速色谱(SiO2)加以纯化以提供所要X3。
步骤3：酰化：将三氨基嘧啶X3溶解于吡啶中且冷却至0℃，此时添加酰化试剂(酰氯、氯甲酸酯等，1.0当量)。在0℃下搅拌反应物直至通过LC/MS分析判断完成(通常<2小时)。粗反应物接着用DCM稀释且用水(2×)洗涤。接着干燥有机部分，过滤并浓缩。粗物质接着通过沉淀、逆相制备型HPLC、或通过使用适当甲醇/DCM梯度进行的正相色谱加以纯化得到所要嘧啶X4。
步骤4：烷基化：将嘧啶X4溶解于溶剂(最通常为DMF)中且冷却至0℃。依次添加碱(通常为氢化钠)(1.2当量)和亲电子试剂(分子内变异体不需要外源性亲电子试剂)且通过LC/MS分析密切监测所得反应物。一旦完成，反应物即用水淬灭且用DCM(3×)萃取。接着合并有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗油状物通过沉淀、逆相制备型HPLC、或通过正相色谱和甲醇/DCM梯度加以纯化得到所要嘧啶X5。
以下化合物根据程序C-II制备
化合物I-83
此化合物遵循一般性程序F和C-II且在获得所需1-(2-氟苯甲基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始单元的途中使用苯乙酮合成为黄色固体(历经4步，2.5％产率-环化反应为100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.20(m,5H),7.20-7.15(m,1H),7.05-6.90(m,2H),7.02(s,1H),6.84-6.76(m,1H),5.52(s,2H),5.45(bs,1H),5.04(bs,4H),3.77(s,3H)ppm。
化合物I-84
此化合物遵循一般性程序C-II合成为橙色固体(自脱甲基化合物算起，21％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.27(m,5H),7.20-7.15(m,1H),7.04-6.93(m,2H),7.01(s,1H),6.84-6.81(m,1H),5.52(s,2H),4.91(bs,4H),3.68(bs,3H),3.15(s,3H)ppm。
化合物I-88
此化合物遵循一般性程序C-II在最终步骤中使用氢化钠(60％于分散油中)作为碱且DMF作为溶剂合成为橙色固体(自相应脱甲基化合物算起，21％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(d,1H),7.68(ddd,1H),7.32(s,1H),7.18-7.15(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.96-6.91(m,1H),6.87(t,1H),6.75(t,1H),6.17(s,2H),4.85(bs,4H),3.69(bs,3H),3.17(s,3H)ppm。
化合物I-89
此化合物遵循一般性程序F和C-II，在获得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始单元的途中使用1-(吡啶-2-基)乙酮合成为橙色固体(历经3步，8.0％产率-自相应碳酰亚胺酰胺算起)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(d,1H),7.79(bs,1H),7.68(ddd,1H),7.30(s,1H),7.19-7.16(m,1H),7.13-7.08(m,1H),6.95-6.86(m,2H),6.75-6.71(m,1H),6.13(s,2H),5.00(bs,4H),3.77(s,3H)ppm。
化合物I-93
此化合物遵循一般性程序F和C-II，在获得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(2-噻唑基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始单元的途中使用1-(噻唑-2-基)乙酮合成为橙色固体(历经3步，25.7％产率-自相应碳酰亚胺酰胺算起)。环化步骤(步骤1)采用EtOH与5当量吡啶一起作为溶剂。步骤2(N＝N的分解)在氢氧化钠(2当量的2N溶液)存在下利用亚硫酸氢钠。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.95(d,1H),7.74(d,1H),7.51(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.05(t,1H),6.95(t,1H),6.14(s,2H),3.78(s,3H)ppm。
化合物I-94
此化合物遵循一般性程序C-II通过用含Zn粉的乙酸处理中间体重氮化合物(N＝N)(90℃，过夜)合成为棕色固体(81％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.95(d,1H),7.74(d,1H),7.52(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.05(t,1H),6.96(ddd,1H),6.15(s,2H),2.19(s,3H)ppm。
化合物I-95
此化合物通过在90℃下在THF/MeOH/水(3:1:1)溶液中用LiOH(10当量)处理I-94合成为红色固体(15％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.94(d,1H),7.74(d,1H),7.54(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.04(t,1H),6.97-6.93(m,1H),6.16(s,2H),2.63(s,3H)ppm。
化合物I-96
此化合物通过用NaH(大量过量)和MeI(1.0当量)处理I-93合成为白色固体(13％)。1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ11.59(s,1H),7.98(d,1H),7.91(d,1H),7.36-7.29(m,1H),7.26(s,1H),7.23-7.18(m,1H),7.11(t,1H),6.93(t,1H),6.64(s,2H),6.02(s,2H),3.46(s,3H)ppm。
化合物I-99
此化合物遵循一般性程序F和C-II，在获得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(2-噁唑基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始单元的途中使用1-(噁唑-2-基)乙酮合成为棕褐色固体(历经3步，31％产率-自相应碳酰亚胺酰胺算起)。步骤2(N＝N的分解)在氢氧化钠(2当量的2N溶液)存在下利用亚硫酸氢钠。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(s,1H),7.53(s,1H),7.19-7.14(m,2H),7.04-6.99(m,1H),6.95-6.91(t,1H),6.74-6.70(m,1H),6.12(s,2H),5.76(宽s,1H),4.96(s,4H),3.78(s,3H)。
化合物I-100
此化合物根据一般性程序C-II自I-99合成为棕褐色固体(79％产率，采用含1.1当量NaH和MeI的DMF)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(s,1H),7.53(s,1H),7.19-7.14(m,2H),7.04-6.99(m,1H),6.93(t,1H),6.74-6.71(m,1H),6.13(s,2H),4.83(s,4H),3.70(宽s,3H),3.17(s,3H)。
化合物I-101
在0℃下，向4,6-二氨基-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基(甲基)氨基甲酸甲酯(82mg，0.19mmol)于DMF(3.7mL)中的溶液中添加氢化钠(60％的矿物油分散液，15mg，0.37mmol)。使溶液立即升温至环境温度且搅拌45分钟。添加水(3mL)，且在搅拌5分钟之后，粗反应混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(75mL)稀释且分离各层。水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机物，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，且过滤。在真空中移除溶剂得到呈橙色固体状的粗产物。将粗物质溶解于乙醚(10mL)中且滤出橙色固体。重复程序得到呈粉红色固体状的6-氨基-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-酮(51mg，0.13mmol，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.57(s,1H),8.31(s,1H),7.41(s,1H),7.35-7.31(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.12(t,1H),6.96-6.93(m,1H),6.65(s,2H),6.01(s,2H),3.45(s,3H)。
实施例7：一般性程序F
步骤1：伯酰胺形成：酯D1中加入过量的氨的甲醇溶液(7.0N，通常大于10当量)和NaCN(0.10-0.25mol％)。反应混合物(于密闭小瓶或帕尔反应器中，视量而定)接着移至设定在110-125℃下的加热套或油浴中且搅拌直至反应完成。此时，直接浓缩反应混合物且所得物质用DCM稀释并过滤。再次浓缩滤液得到酰胺D2，其通常不进行任何进一步纯化即继续进行腈形成步骤。
步骤2：腈形成：向酰胺D2于吡啶中的冷却(0℃)溶液(0.25M)中添加三氟乙酸酐(2当量，发烟)。在此温度下搅拌反应混合物约2小时(或直至完成)，此时，其用DCM稀释且用氯化铵(饱和水溶液)萃取。水性部分接着再用DCM反萃取。接着合并有机部分、干燥(例如用Na2SO4)、过滤并浓缩。粗油状物接着使用色谱(SiO2)和适当梯度(例如乙酸乙酯/己烷或DCM/甲醇)加以纯化得到腈D3。
步骤3：碳酰亚胺酰胺形成：添加腈D3(1当量)至甲醇钠于甲醇中的溶液(3当量)中。加热(通常约65℃)反应混合物且搅拌2-4小时。此时，添加乙酸(1当量)和氯化铵(5当量)且使反应回流直至完成。一旦完成，反应混合物即进行浓缩，用碳酸钠(饱和水溶液)碱化，且用EtOAc(3×)萃取。接着合并有机部分，干燥(例如用Na2SO4)，过滤并浓缩。粗碳酰亚胺酰胺D4不进行任何进一步纯化即继续进行环化反应。
步骤4：嘧啶形成：将碳酰亚胺酰胺D4溶解于适当溶剂(例如二甲苯、甲苯或吡啶)中且加入适当乙烯基腈(在一些情况下，添加1当量DBU以促进环化)。在高温(通常为110℃，但视溶剂而定)下加热反应混合物直至转化完成。一旦完成，即以多种方式分离所要化合物：(1)浓缩，接着自乙醚中沉淀；(2)用DCM稀释，用水洗涤，接着用逆相HPLC或SiO2色谱纯化浓缩的有机部分；或(3)直接自反应混合物滤出沉淀的所要化合物。
以下化合物根据一般性流程F制备：
中间体6
可用作合成一些式I化合物的中间体的此化合物遵循一般性程序F仅步骤1和2，合成为白色固体(历经2步，54.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.41(m,3H),7.32-7.27(m,2H),7.26(s,1H),7.13-6.93(m,3H),6.73(s,1H),5.41(s,2H)ppm。
化合物I-31
此化合物遵循一般性程序F合成为棕褐色固体(历经2步，4.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61-8.56(m,1H),7.96-7.88(m,1H),7.76-7.68(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.44(s,1H),7.26-7.22(s,1H),7.16-7.09(m,1H),7.03-6.95(m,1H),6.95-6.88(m,2H),6.68-6.60(m,1H),6.04(s,2H),5.87(bs,2H)ppm。
化合物I-82
此化合物遵循一般性程序F，在获得所需1-(2-氟苯甲基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始单元的途中使用苯乙酮合成为白色固体(历经2步，11％产率，自相应腈衍生物算起)。EtOH用作环化反应中的溶剂。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,1H),7.42-7.30(m,5H),7.24-7.15(m,1H),7.10(s,1H),7.05-6.93(m,2H),6.93-6.85(m,1H),6.34(d,1H),5.56(s,2H),5.10(bs,2H)ppm。
化合物I-86
此化合物遵循一般性程序F，在获得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始单元的途中使用1-(噻唑-2-基)乙酮合成为棕褐色固体(历经4步，7％产率)。吡啶用作环化反应中的溶剂。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(d,1H),7.81(d,1H),7.47(s,1H),7.34(d,1H),7.18-7.13(m,1H),6.99(t,1H),6.93(t,1H),6.79(t,1H),6.37(d,1H),6.17(s,2H),5.09(bs,2H)ppm。
化合物I-87
此化合物遵循一般性程序F，在获得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始化合物的途中使用2-乙酰基噁唑合成为粉红色固体(历经4步，10％产率)。吡啶用作环化反应中的溶剂。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,1H),7.68(s,1H),7.61(s,1H),7.20-7.16(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.95(t,1H),6.80-6.77(m,1H),6.36(d,1H),6.15(s,2H),5.07(宽s,2H)。
化合物I-92
此化合物遵循一般性程序F，在获得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始化合物的途中使用1-(噻唑-4-基)乙酮合成为棕褐色固体(历经4步，21％产率)。作为溶剂的吡啶连同1当量DBU一起用于环化反应中。1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ9.26(d,1H),8.25(d,1H),8.12(d,1H),7.32-7.27(m,1H),7.30(s,1H),7.21-7.16(m,1H),7.08(t,1H),6.92(bs,2h),6.85(t,1H),6.35(d,1H),5.95(s,2H)ppm。
化合物I-97
此化合物遵循一般性程序F，自1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体7)起始合成为棕褐色固体(历经4步，31％产率)。于作为溶剂的吡啶中连同1当量DBU一起进行环化反应(步骤4)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.32(d,1H),7.41(s,1H),7.20-7.16(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.95(t,1H),6.79-6.76(m,1H),6.58(s,1H),6.36(d,1H),6.02(s,2H),5.08(宽s,2H)。
化合物I-98
此化合物遵循一般性程序F，在获得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(噁唑-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始单元的途中使用5-乙酰基噁唑合成为棕色固体(历经4步，18％产率)。于作为溶剂的吡啶中连同1当量1,8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)一起进行环化反应(步骤4)。1H NMR(CDCl3/400MHz):δ8.29(d,1H),7.90(d,1H),7.80(d,1H),7.27(s,1H),7.21-7.15(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.95(td,1H),6.79(td,1H),6.33(d,1H),5.90(s,2H),5.20(宽s,2H)；MS m/z:337.3(M+1)。
化合物I-102
此化合物遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体7)作为起始化合物合成为紫色固体(历经4步，9.4％产率)。在1当量1,8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下，于吡啶中进行环化反应(步骤4)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,2H),8.45(s,1H),8.31(s,1H),7.44-7.42(m,3H),7.22-7.17(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.96(t,1H),6.81-6.77(m,1H),6.59(s,1H),6.03(s,2H),5.32(宽s,2H)。
化合物I-104
此化合物遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体7)作为起始化合物合成为棕色固体(历经4步，14％产率)。在不存在溶剂下进行环化反应(步骤4)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),8.15(s,1H),7.38(s,1H),7.19-7.13(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.93(t,1H),6.76-6.73(m,1H),6.57(d,1H),6.01(s,2H),6.46(宽s,2H),1.60-1.53(m,1H),0.97-0.92(m,2H),0.65-0.61(m,2H)。
化合物I-139
此化合物遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体7)作为起始化合物合成为粉红色固体(历经4步，17％产率)。在不存在溶剂下进行环化反应(步骤4)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),8.08(s,1H),7.33(s,1H),7.17-7.13(m,1H),7.03-6.97(m,1H),6.93-6.91(m,1H),6.75-6.71(m,1H),6.55(s,1H),5.99(s,2H),5.39(宽s,2H),3.83-3.81(m,4H),2.98-2.96(m,4H)。
化合物I-105
此化合物遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体7)作为起始化合物合成为棕褐色固体(历经4步，6.0％产率)。在不存在溶剂下进行环化反应(步骤4)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.20(宽s,1H),7.38(s,1H),7.18-7.13(m,1H),7.02-6.97(m,1H),6.92(t,1H),6.77-6.73(m,1H),6.56(s,1H),5.99(s,2H),5.32(宽s,2H),3.67(宽s,3H),3.21(s,3H)。
化合物I-106
此化合物遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体7)作为起始化合物合成为棕色固体(历经4步，7.6％产率)。在不存在溶剂下进行环化反应(步骤4)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,1H),8.28(s,1H),7.34(s,1H),7.17-7.12(m,1H),7.00-6.95(m,1H),6.91(t,1H),6.77-6.73(m,1H),6.59(宽s,1H),6.55(d,1H),5.96(s,2H),5.59(宽s,2H),1.44(s,9H)。
化合物I-108
此化合物遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体7)作为起始化合物合成为橙色固体(历经4步，3.6％产率)。在不存在溶剂下进行环化反应(步骤4)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.43(s,1H),7.84(d,1H),7.44(s,1H),7.32(d,1H),7.19-7.14(m,1H),7.03-6.99(m,1H),6.96-6.92(m,1H),6.77(t,1H),6.58(s,1H),6.03(宽s,2H)。
化合物I-109
此化合物遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体7)作为起始化合物合成为白色固体(历经4步，8.0％产率)。在不存在溶剂下进行环化反应(步骤4)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.09(m,1H),8.22(d,1H),7.48(s,1H),7.41(宽s,1H),7.36-7.31(m,1H),7.24-7.20(m,2H),7.11(t,1H),6.87(t,1H),5.88(s,2H)。
化合物I-113
此化合物遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体7)作为起始化合物合成为浅黄色固体(历经4步，1.3％产率)。在不存在溶剂下进行环化反应(步骤4)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.44(d,1H),7.43(s,1H),7.20-7.15(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.94(t,1H),6.78-6.74(m,1H),6.57(s,1H),6.01(s,2H),5.64(宽s,2H)。
化合物I-114
此化合物遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体7)作为起始化合物合成为白色固体(历经4步，26％产率)。在不存在溶剂下进行环化反应(步骤4)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,1H),8.30(s,1H),7.37(s,1H),7.18-7.12(m,1H),7.01-6.97(m,1H),6.91(t,1H),6.72(t,1H),6.56(d,1H),5.99(s,2H),5.38(宽s,2H),1.38(s,9H)。
化合物I-115
此化合物遵循一般性程序F，使用中间体7作为起始化合物合成为黄色固体(历经4步，14％产率)。在不存在溶剂下进行环化反应(步骤4)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),8.20(s,1H),7.45(宽s,1H),7.20-7.14(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.94(t,1H),6.76(t,1H),6.58(s,1H),6.01(s,2H),5.26(宽s,2H),3.17(s,3H),1.41(s,9H)。
化合物I-123
此化合物遵循一般性程序F，以中间体7起始合成为橙色玻璃状固体(历经4步，15％产率)。于含有2当量1,8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯的吡啶中进行环化反应(步骤4)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,1H),7.79-7.76(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.44-7.40(m,2H),7.37-7.31(m,5H),7.19-7.12(m,3H),7.01-6.96(m,1H),6.94-6.90(m,1H),6.77-6.73(m,1H),6.53(d,1H),5.98(s,2H),5.53(宽s,2H)。
化合物I-107：
向N5-(二苯亚甲基)-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺(化合物I-123)(0.263g，0.510mmol)于四氢呋喃(5.0mL)中的溶液中添加3N盐酸水溶液(1.0ml，3.00mmol)。在搅拌20分钟之后，蒸发溶剂且残余物质用乙醚与己烷的5:1混合物洗涤得到呈浅棕色固体状的化合物I-107(187mg，0.485mmol，95％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),7.46(s,2H),7.32-7.27(m,1H),7.13-7.06(m,2H),6.98-6.94(m,1H),6.90(s,1H),5.98(s,2H)。
化合物I-124
此化合物通过化合物I-107(1当量)与3,3-二甲基丁酰氯(3当量)于DCM/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为淡棕褐色固体(77％)。在基于EtOAc和NH4Cl的处理之后，使用采用0-15％MeOH/DCM梯度进行的SiO2色谱进行纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76-8.73(m,1H),8.31-8.29(m,1H),7.43-7.40(m,1H),7.30-7.21(m,1H),7.11-7.00(m,2H),6.86-6.80(m,2H),5.95(s,2H),2.32(s,2H),1.11(s,9H)ppm。
化合物I-126
此化合物通过以下方式合成为白色固体(35％)：化合物I-107(1当量)与苯甲酰氯(5当量)于DCM/吡啶(2:1)的溶液中缩合，产生双苯甲酰化中间体，其立即用含氢氧化钠(3N，25当量)的甲醇水解。在基于EtOAc和NH4Cl的处理之后，使用采用0-15％MeOH/DCM梯度进行的SiO2色谱进行纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(bs,1H),8.43(d,1H),8.33(bs,1H),7.90(d,2H),7.52-7.48(m,1H),7.39(t,2H),7.32(s,1H),7.14-7.08(m,1H),6.96-6.84(m,2H),6.78-6.72(m,1H),6.56(d,1H),5.84(s,2h),5.80(bs,2H)ppm。
化合物I-125
此化合物通过化合物I-107(1当量)与氯甲酸苯甲酯(9当量)于DCM/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为淡棕褐色固体(58％)。在基于EtOAc和NH4Cl的处理之后，使用采用0-15％MeOH/DCM梯度进行的SiO2色谱进行纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76-8.74(m,1H),8.38(bs,1H),7.46-7.21(m,7H),7.12-7.00(m,2H),6.87-6.80(m,2H),5.95(s,2H),5.20(s,2H)ppm。
化合物I-112
加热2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐(I-107)(30mg，0.077mmol)于乙酸(2mL)中的溶液至110℃，持续18小时。在冷却至室温之后，将溶液分配于乙酸乙酯(50mL)与饱和碳酸钠水溶液之间。分离各层且水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机物用MgSO4干燥，过滤，且在真空中移除溶剂得到作为棕褐色残余物的粗产物。添加二氯甲烷(3mL)和乙醚(5mL)，且过滤所得白色固体并再用乙醚洗涤得到呈白色固体状的N-(4-氨基-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基)乙酰胺(24mg，0.061mmol，79％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),8.26(s,1H),7.66(宽s,1H),7.34(s,1H),7.18-7.13(m,1H),7.01-6.96(s,1H),6.92(t,1H),6.77(t,1H),6.56(d,1H),5.96(s,2H),5.57(宽s,2H),2.12(s,3H)。
化合物I-118
此化合物遵循一般性程序F，以中间体7起始合成为浅绿色固体(历经4步，13％产率)。在无水乙醇中进行环化反应(步骤4)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),8.13(s,1H),7.46(宽s,1H),7.19-7.14(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.93(t,1H),6.75(t,1H),6.59(宽s,1H),6.01(s,2H),5.84-5.75(m,1H),5.20-5.09(m,2H),3.86-3.84(m,2H),1.21-1.17(m,2H),0.96-0.93(m,2H)。
化合物I-119
向5-(1-(烯丙氧基)环丙基)-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(I-118)(50mg，0.12mmol)、乙酸钠(20mg，0.26mmol)和氯化钯(II)(21mg，0.12mmol)于乙酸(0.6mL)中的溶液中依次添加肆三苯基膦钯(17mg，0.015mmol)和苯亚磺酸钠(48mg，0.29mmol)。在50℃下在氩气下搅拌异质混合物1.75小时。添加乙酸乙酯(3mL)且过滤所得悬浮液。在真空中移除溶剂且粗橙色固体通过硅胶色谱(甲醇的二氯甲烷溶液)纯化得到呈棕褐色固体状的1-(4-氨基-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基)环丙醇(28mg，0.071mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(m,1H),8.10(s,1H),7.42(s,1H)7.29-7.23(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.87-6.82(m,2H),5.95(s,2H),1.10-1.07(m,2H),0.94-0.91(m,2H)。
化合物I-110
此化合物遵循一般性程序F，使用中间体7作为起始化合物合成为黄色固体(历经4步，6％产率)。在于100℃下进行的环化反应(步骤4)中，使用作为溶剂的乙醇、以及1当量(乙氧基亚甲基)-氰乙酸乙酯和1当量DBU。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ9.04(d,1H),8.58(s,1H),8.32(s,1H),7.69(s,1H),7.29-7.21(m,1H),7.20-7.10(m,2H),7.06-7.00(m,1H),6.93-6.85(m,1H),5.87(s,2H)ppm。
化合物I-130
此化合物遵循一般性程序F，使用中间体7作为起始化合物合成为黄色固体(历经4步，44％产率)。在于室温下进行的环化反应(步骤4)中，使用作为溶剂的乙醇、以及1当量2-(乙氧基亚甲基)丙二腈和1当量休尼格氏碱(Hunig′s base)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ9.01(d,1H),8.61(s,1H),7.53(s,1H),7.28-7.21(m,1H),7.18(d,1H),7.16-7.10(m,1H),7.05-6.99(m,1H),6.81-6.75(m,1H),5.83(s,2H)ppm。
化合物I-131
加热化合物I-130(150mg)和HCl(10.09ml，4.0M于二噁烷中)于乙醇(4.2ml)中的混合物至100℃，持续24小时。冷却混合物至室温且浓缩得到白色固体。粗固体使用SiO2色谱(丙酮/己烷)加以纯化得到呈白色固体状的I-131(34％)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ9.07(d,1H),8.79(s,1H),8.20(s,2H),7.60(s,1H),7.34-7.27(m,1H),7.24-7.17(m,2H),7.11-7.05(m,1H),6.88-6.81(m,1H),5.90(s,2H),4.30(q,2H),1.30(t,3H)ppm。
化合物I-132
在密封小瓶中，加热化合物I-130(130mg)、乙酸(1.0ml)、硫酸(1ml)和水(0.4ml)的混合物至85℃，持续2天。冷却混合物至室温且沉淀用过量碳酸氢钠处理。酸化混合物的pH至pH＝3且用乙酸乙酯(100ml)萃取。干燥有机层，过滤且蒸发得到呈黄色固体状的I-132(72％)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ9.23(s,1H),8.66-8.63(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.33(s,1H),7.32-7.28(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.09-6.98(m,1H),6.05(s,2H)ppm。
化合物I-136
在25℃下搅拌化合物I-132(80mg)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(101mg)、1-羟基苯并三唑水合物(81mg)、休尼格氏碱(147μl)和2-甲基丙-2-胺(33.2μl，0.316mmol)于DMF(4.2ml)中的混合物24小时。混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释。有机层用1N HCl(50ml×2)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml×2)且最终用盐水(50ml)洗涤。干燥有机层，过滤且浓缩得到白色固体。粗固体使用SiO2色谱(乙酸乙酯/己烷)加以纯化得到呈白色固体状的I-136(39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.45(d,1H),7.41(s,1H),7.21-7.13(m,1H),7.05-6.97(m,1H),6.97-6.89(m,1H),6.79-6.73(m,1H),6.58(d,1H),5.97(s,2H),1.48(s,9H)ppm。
化合物I-138
其遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体7)作为起始化合物合成为白色固体(历经4步，28％产率)。在于70℃下进行的环化反应(步骤4)中，使用作为溶剂的乙醇以及1当量乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ13.13(s,1H),9.13(s,1H),8.61(s,1H),7.78(s,1H),7.39-7.31(m,1H),7.29-7.19(m,1H),7.17-7.10(m,1H),7.07-6.97(m,1H),5.95(s,2H),4.25(s,2H),1.29(s,3H)ppm。
化合物I-133
在-20℃下和在氩气下，向I-138(74.3mg)于THF(18ml)中的冷悬浮液中极缓慢添加溴化甲基镁(0.24ml，3.0M于乙醚中)。自干冰-丙酮浴移除混合物且升温至室温并在此温度下再搅拌30分钟。混合物随后变绿。将混合物倾至乙酸乙酯(300ml)中且用饱和氯化铵溶液(50ml)洗涤。干燥有机层，过滤且蒸发得到黄色固体。其在真空下干燥且用最小量的甲醇处理。倾析甲醇且收集剩余沉淀并干燥得到呈灰白色固体状的I-133(38％产率)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ12.46(s,1H),9.13(d,1H),8.14(s,1H),7.68(s,1H),7.37-7.30(m,1H),7.29-7.20(m,2H),7.15-7.09(m,1H),7.05-6.97(m,1H),5.92(s,2H),5.19(s,1H),1.47(s,6H)ppm。
化合物I-140
加热于甲苯(15ml)中的含有I-138(300mg)、氧氯化磷(V)(0.16ml)和DMF(10μl)的异质混合物至95℃，持续18小时。使其冷却至室温且在真空下浓缩得到呈白色固体状的化合物I-140(100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.47-8.45(m,1H),7.53(s,1H),7.23-7.10(m,1H),7.02-6.92(m,2H),6.88-6.80(m,1H),6.60-6.59(m,1H),6.00(s,2H),4.43(q,2H),1.40(t,3H)ppm。
化合物I-134
向I-140(375mg)于THF(2.2ml)中的溶液中添加休尼格氏碱(0.6ml)和4-甲氧基苯甲基胺(0.14ml)于THF(2.2ml)中的混合物。在25℃下搅拌混合物24小时。混合物于乙酸乙酯(100ml)中稀释且依序用饱和氯化铵溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。干燥有机层，过滤且浓缩得到白色固体。粗固体使用SiO2色谱(乙酸乙酯/己烷)加以纯化得到呈白色固体状的I-134(54％)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ9.12(d,1H),8.80(s,1H),8.67(t,1H),7.68(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.39-7.32(m,1H),7.30(d,1H),7.27-7.21(m,1H),7.16-7.11(s,1H),6.96-6.90(s,1H),6.85-6.81(m,2H),5.96(s,2H),4.73(d,2H),4.32(q,2H),3.35(s,3H),1.32(t,3H)ppm。
化合物I-135
在-20℃下在氩气下，向I-134(165mg)于THF(3.0ml)中的澄清冷溶液中逐滴添加溴化甲基镁(1.0ml，3.0M于乙醚中)。混合物变黄。温度维持在-20℃下4小时。向此冷混合物中添加饱和氯化铵溶液。混合物用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。合并有机层，干燥且过滤得到粗固体。粗固体使用SiO2色谱(乙酸乙酯/己烷)加以纯化得到呈灰白色固体状的I-135(48％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),8.04(s,1H),7.34(s,1H),7.30-7.27(m,2H),7.20-7.13(m,1H),7.04-6.97(m,1H),6.97-6.91(m,1H),6.90-6.84(m,1H),6.84-6.81(m,2H),6.57(d,1H),5.96(s,2H),4.70(d,2H),3.77(s,3H),1.60(s,6H)ppm。
化合物I-137
向化合物I-135(55mg)于乙腈(0.71ml)和乙酸(0.71ml)的混合物中依次添加硝酸铈(IV)铵(293mg)和水(0.71ml)。搅拌混合物24小时。混合物于乙酸乙酯(100ml)中稀释且用1N NaOH(50ml)洗涤。干燥有机层，过滤且蒸发得到粗产物。粗固体使用SiO2色谱(乙酸乙酯/己烷)加以纯化得到呈淡黄色固体状的I-137(28％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.46-8.44(m,1H),8.27(d,2H),7.67(s,1H),7.23-7.14(m,1H),7.07-6.99(m,1H),6.99-6.93(m,3H),6.87-6.79(m,1H),6.62-6.60(m,1H),6.04(s,2H),3.90(s,3H),1.81(s,6H)ppm。
化合物I-127
此化合物遵循一般性程序F，使用中间体7作为起始化合物合成为淡黄色固体(历经4步，3％产率)。在环化反应(步骤4)中不使用溶剂或添加剂。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,1H),8.67(dd,1H),8.43(d,1H),8.26(s,1H),7.79(d,1H),7.45-7.41(m,2H),7.20-7.14(m,1H),7.00(t,1H),6.93(t,1H),6.76(t,1H),6.58(d,1H),6.02(s,2H),5.21(宽s,2H)。
化合物I-128
此化合物遵循一般性程序F，使用中间体7作为起始化合物合成为淡橙色固体(历经4步，26％产率)。在环化反应(步骤4)中不使用溶剂或添加剂。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.60(d,1H),8.42(d,1H),7.82-7.78(m,2H),7.44(s,1H),7.26-7.22(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.00(t,1H),6.93(t,1H),6.76(t,1H),6.57(d,1H),6.02(s,2H)。
化合物I-129
此化合物遵循一般性程序F，使用中间体7作为起始化合物合成为棕色固体(历经4步，6％产率)。在环化反应(步骤4)中不使用溶剂或添加剂。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(m,1H),8.01(s,1H),7.32(s,1H),7.14(t,1H),6.99(t,1H),6.91(t,1H),6.73(t,1H),6.55(d,1H),5.99(s,2H),5.18(宽s,2H),3.14-3.06(宽m,4H),1.98-1.90(宽m,4H)；MS m/z:406.1(M+1)。
化合物I-120
此化合物遵循一般性程序F，使用中间体7作为起始化合物合成为白色固体(历经4步，20％产率)。环化条件(步骤4)由以下组成：在110℃下搅拌含3-(二甲氨基)-2-(甲磺酰基)丙烯腈(3当量)、DBU(1当量)和甲脒(1当量)的吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,1H),8.60(s,1H),7.66(s,1H),7.36-7.30(m,1H),7.28(d,1H),7.25-7.20(m,1H),7.11(ddd,1H),6.86(ddd,1H),5.93(s,2H),3.28(s,3h)ppm。
化合物I-121
此化合物遵循一般性程序F，使用中间体7作为起始化合物合成为灰白色固体(历经4步，1％产率)。环化条件(步骤4)由以下组成：在110℃下在无溶剂下搅拌3-(二甲氨基)-2-(噻吩-3-基)丙烯腈(3当量)和甲脒(1当量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.34(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.52(dd,1H),7.46(dd,1H),7.27-7.24(m,1H),7.22-7.16(m,1H),7.02(ddd,1H),6.96(ddd,1H),6.78(ddd,1H),6.62(d,1H),6.02(s,2H),5.58(bs,2H)ppm。
化合物I-122
此化合物遵循一般性程序F，使用中间体7作为起始化合物合成为白色固体(历经4步，8.5％产率)。环化条件(步骤4)由以下组成：在110℃下搅拌含3-(二甲氨基)-2-苯基丙烯腈(3当量)、DBU(1当量)和甲脒(1当量)的吡啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,1H),8.23(s,1H),7.71(s,1H),7.48-7.38(m,5H),7.15-7.10(m,1H),7.00-6.87(m,2H),6.79-6.70(m,1H),6.60-6.55(m,1H),5.98(s,2H),5.30(bs,1H)ppm。
实施例8：一般性程序G
加热必要1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰亚胺酰胺(1当量)和适当β-酮酯(1当量)于甲苯中的溶液至110℃直至起始物质完全消耗。在真空中蒸发溶剂，随后使用适当溶剂通过硅胶色谱加以纯化，产生所要嘧啶X1。向X1于甲苯中的溶液中依次添加磷酰氯(2.4当量)、催化量的N,N-二甲基甲酰胺。加热溶液至90℃直至观测到起始物质完全消耗。将所得悬浮液分配于水与乙酸乙酯之间。分离各层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，且在真空中移除溶剂得到粗残余物。通过使用适当溶剂系统进行硅胶色谱纯化得到中间体芳基氯化物X2。向所要氨基嘧啶X3的转化是通过以下达成：用7N氨的甲醇溶液(100-150当量)处理氯化物X2并加热溶液至110℃，持续4小时。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(甲醇的二氯甲烷溶液)纯化粗残余物得到所要氨基嘧啶X3。
以下化合物根据一般性程序G合成
化合物I-111
此化合物遵循一般性程序G，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯作为起始化合物合成为白色固体(历经3步，18％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,1H),7.39(s,1H),7.18-7.13(m,1H),7.02-6.97(m,1H),6.91(t,1H),6.74-6.71(m,1H),6.57(d,1H),6.19(s,1H),6.00(s,2H),5.13(宽s,2H),2.40(s,3H)。
化合物I-116
此化合物遵循一般性程序G，使用所需1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯作为起始化合物合成为白色固体(历经3步，9.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(宽s,1H),8.72-8.70(m,1H),8.48(dt,1H),8.45(d,1H),7.54(s,1H),7.48(dd,1H),7.20-7.15(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.95(t,1H),6.87(s,1H),6.83-6.79(m,1H),6.63(d,1H),6.02(s,2H),5.71(宽s,2H)。
化合物I-117
此化合物遵循一般性程序G，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯作为起始化合物合成为白色固体(历经3步，13％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),7.51(s,1H),7.20-7.15(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.95(t,1H),6.81(t,1H),6.73(s,1H),6.61(d,1H),6.01(s,2H)。
实施例9：制备1,3-二胺化合物I-103
化合物I-103
向1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰亚胺酰胺(50mg，0.18mmol)于乙醇(2mL)中的溶液中添加丙二腈(35mg，0.53mmol)。在加热溶液至110℃，持续6小时之后，在真空中移除溶剂得到呈红色油状的粗产物。通过硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)纯化得到呈粉红色固体状的2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,6-二胺(I-103，20mg，0.056mmol，32％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,1H),7.31(s,1H),7.19-7.14(m,1H),7.01-6.96(m,1H),6.92(t,1H),6.74-6.71(m,1H),6.58(d,1H),5.90(s,2H),5.57(s,1H),5.03(宽s,4H)。
实施例10：
化合物I-154
化合物I-154遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体7)作为起始化合物合成为灰白色固体(历经4步，8％产率)。在于90℃下进行的环化反应(步骤4)中，使用作为溶剂的乙醇以及1当量氰乙酸乙酯和4当量乙醇钠。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,1H),7.45(s,1H),7.33-7.26(m,1H),7.14-7.03(m,2H),6.98-6.92(m,1H),6.89-6.86(m,1H),6.97-6.80(m,1H),5.97(s,2H),5.31(s,1H)。
化合物I-146
化合物I-146用本文所述的方法合成。在90℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F)(其中Rc＝2-噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(150mg，1当量)、(Z)-2-(乙氧基亚甲基)-3-羟基-3-甲基丁腈(300mg，2当量)和DBU(147μL，1当量)于乙醇中的溶液24小时。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(含0-50％丙酮的己烷)纯化得到15.0mg(3％)呈白色固体状的所要化合物。1H NMR(400MHz,CDOD3)8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.55-7.53(m,1H),7.32(s,1H),7.31-7.23(m,1H),7.14-7.00(m,2H),6.88(m,1H),6.11(s,2H),1.61(s,6H)。
化合物I-173
化合物I-173遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体7)作为起始化合物合成为白色固体(历经4步，5％产率)。在3当量3-(二甲氨基)-2-甲氧基丙烯腈和1当量1,8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯存在下，于乙醇中进行环化反应(步骤4)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,1H),7.88(s,1H),7.43(s,1H),7.36-7.28(m,1H),7.25-7.18(m,2H),7.14-7.08(m,1H),6.84(t,1H),6.97-6.69(bs,2H),5.87(s,2H),3.86(s,3H)。
化合物I-180
化合物I-180通过化合物I-107(1当量)与噁唑-4-羰基氯(1.5当量)于DCM/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为浅棕色固体(42％)。(在基于EtOAc和NH4Cl的处理之后，使用采用0-15％MeOH/DCM梯度进行的SiO2色谱进行纯化)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.07(d,1H),8.78-8.76(m,1H),8.60-8.58(m,1H),8.21-8.19(m,1H),7.52(s,1H),7.35-7.28(m,1H),7.23(d,1H),7.25-7.18(m,1H),7.12-7.06(m,1H),6.93(bs,2H),6.87-6.81(m,1H),5.88(s,2H)。
化合物I-175
化合物I-175通过化合物I-107(1当量)与异噁唑-3-羰基氯(1.3当量)于DCM/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为淡粉红色固体(35％)。(在基于EtOAc和NH4Cl的处理之后，使用采用0-15％MeOH/DCM梯度进行的SiO2色谱进行纯化)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,2H),8.44(s,2H),7.39(s,1H),7.17(q,1H),6.99(t,1H),6.94(t,1H),6.89(s,1H),6.79(t,1H),6.58(s,1H),5.99(s,2H),5.68(bs,2H)。
化合物I-189
化合物I-189通过化合物I-107(1当量)与噻唑-2-羰基氯(0.8当量)于DCM/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为白色固体(27％)。(在基于EtOAc和NH4Cl的处理之后，使用采用0-15％MeOH/DCM梯度进行的SiO2色谱进行纯化)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(bs,1H)9.07(d,1H),8.21(s,1H),8.10(q,2H),7.53(s,1H),7.36-7.28(m,1H),7.24(d,1H),7.25-7.18(m,1H),7.12-7.06(m,2H),7.08(bs,1H),6.87-6.81(m,1H),5.89(s,2H)。
化合物I-188
化合物I-188通过化合物I-107(1当量)与噁唑-5-羰基氯(2.2当量)于DCM/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为棕褐色固体(55％)。(在基于EtOAc和NH4Cl的处理之后，使用采用0-15％MeOH/DCM梯度进行的SiO2色谱进行纯化)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(bs,1H),9.10(d,1H),8.66(s,1H),8.20(s,1H),7.95(s,1H),7.55(s,1H),7.37-7.30(m,1H),7.26(d,1H),7.27-7.20(m,1H),7.14-7.08(m,1H),7.09(bs,2H),6.90-6.83(m,1H),5.90(s,2H)。
化合物I-263
化合物I-263用本文所述的方法合成。加热化合物I-107(40mg，0.103mmol)于乙酸-d4(3.1mL)中的混合物至110℃，持续24小时。在冷却至室温之后，将溶液分配于乙酸乙酯(50mL)与饱和碳酸钠水溶液之间。分离各层且水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机物用MgSO4干燥，过滤，且在真空中移除溶剂得到作为棕褐色残余物的粗产物。添加二氯甲烷(3mL)和乙醚(5mL)，且过滤所得棕褐色固体并再用乙醚洗涤得到呈棕褐色固体状的所要化合物(24mg，58％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(bs,1H),9.09(d,1H),8.33(s,1H),7.51(s,1H),7.37-7.30(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.24(d,1H),7.14-7.08(m,1H),6.92(bs,2H),6.88-6.82(m,1H),5.89(s,2H)。
化合物I-203
化合物I-203遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体7)作为起始化合物合成为白色固体(历经4步，11％产率)。在于90℃下进行的环化反应(步骤4)中，使用作为溶剂的乙醇以及3当量2-氟-3-氧代丁酸乙酯和2当量N,N-二异丙基乙胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H),7.60(s,1H),7.35-7.28(m,1H),7.25-7.17(m,1H),7.24(d,1H),7.13-7.07(m,1H),6.97-6.80(m,1H),5.90(s,2H),2.26(d,3H)。
化合物I-196
在90℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F)(其中Rc＝3-异噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(85mg，1当量)和3-(二甲氨基)-2-(甲磺酰基)丙烯酸乙酯(65.9mg，1当量)于乙醇中的溶液14小时。在真空中移除溶剂。将粗沉淀悬浮于甲醇中，通过过滤收集，用最小量的乙醚和甲醇冲洗且在真空中干燥得到58.0mg(47.1％)呈白色固体状的所要化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,1H),8.42(bs,1H),8.23(s,1H),7.52(s,1H),7.35-7.27(m,1H),7.25-7.17(m,1H),7.24(d,1H),7.12-7.06(m,1H),6.85-6,79(m,1H),5.88(s,2H),3.13(s,3H)。
化合物I-217
化合物I-217用本文所述的方法合成。在100℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F)(其中Rc＝3-异噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(85mg，1当量)、3-(二甲氨基)-2-(苯磺酰基)丙烯酸乙酯(74.9mg，1当量)和N,N-二异丙基乙胺(46μL，1当量)于乙醇中的溶液24小时。在真空中移除溶剂。将粗沉淀悬浮于甲醇中，通过过滤收集，用最小量的乙醚和甲醇冲洗且在真空中干燥得到58.0mg(46％)呈白色固体状的所要化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,1H),8.44(d,1H),8.43(bs,1H),7.95-7.92(m,2H),7.59-7.54(m,1H),7.52-7.47(m,3H),7.32-7.25(m,1H),7.22(d,1H),7.22-7.14(m,1H),7.06(t,1H),6.78(t,1H),5.86(s,2H)。
化合物I-254
化合物I-254如本文所述加以合成。在100℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F)(其中Rc＝3-异噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(85mg，1当量)、3-(二甲氨基)-2-(吡啶-2-基磺酰基)丙烯酸乙酯(75mg，1当量)和N,N-二异丙基乙胺(46μL，1当量)于乙醇中的溶液24小时。在真空中移除溶剂。将粗沉淀悬浮于甲醇中，通过过滤收集，用最小量的乙醚和甲醇冲洗且在真空中干燥得到53mg(43％)呈灰白色固体状的所要化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.13(s,1H),8.68(d,1H),8.24-8.15(m,1H),8.21(s,1H),7.81(s,1H),7.75-7.70(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.31-7.19(m,2H),7.12(t,1H),6.94(bs,1H),5.97(s,2H)。
化合物I-241
化合物I-241如本文所述加以合成。在100℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F)(其中Rc＝3-异噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(86.7mg，1当量)、3-(二甲氨基)-2-(4-氟苯磺酰基)丙烯酸乙酯(81.0mg，1当量)和N,N-二异丙基乙胺(47μL，1当量)于乙醇中的溶液24小时。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(含0-20％乙酸乙酯的己烷)纯化得到14mg(11％)呈白色固体状的所要化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)8.78(d,1H),8.74(s,1H),8.18-8.12(m,2H),7.56(s,1H),7.35-7.29(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.12-7.06(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.90(d,1H),6.00(s,2H)。
化合物I-253
化合物I-253如本文所述加以合成。在100℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F)(其中Rc＝3-异噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(86.9mg，1当量)、2-(4-氯苯磺酰基)-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(86mg，1当量)和N,N-二异丙基乙胺(47μL，1当量)于乙醇中的溶液24小时。在真空中移除溶剂。将粗沉淀悬浮于甲醇中，通过过滤收集，用最小量的乙醚和甲醇冲洗且在真空中干燥得到53.9mg(42.6％)呈灰白色固体状的所要化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.13(s,1H),8.74(bs,1H),8.05-8.01(m,2H),7.79(s,1H),7.73-7.69(m,2H),7.38-7.17(m,3H),7.11(t,1H),6.93(bs,1H),5.97(s,2H)。
化合物I-242
化合物I-242如本文所述加以合成。在100℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F)(其中Rc＝3-异噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(85.0mg，1当量)、2-(2,5-二氯苯磺酰基)-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(93mg，1当量)和N,N-二异丙基乙胺(46μL，1当量)于乙醇中的溶液24小时。在真空中移除溶剂。将粗沉淀悬浮于甲醇中，通过过滤收集，用最小量的乙醚和甲醇冲洗且在真空中干燥得到49.4mg(34％)呈白色固体状的所要化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(d,1H),8.47(s,1H),8.30(bs,1H),8.10(d,1H),7.71-7.65(m,1H),7.54(d,1H),7.49(s,1H),7.34-7.25(m,1H),7.23(d,1H),7.22-7.16(m 1H),7.11-7.05(m,1H),6.84-6.79(m,1H),5.86(s,2H)。
化合物I-210
化合物I-210如本文所述加以合成。在100℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F)(其中Rc＝3-异噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(50mg，1当量)和(E)-(2-氧代二氢呋喃-3(2H)-亚基)甲醇钠(21mg，1当量)于乙醇中的溶液24小时。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(含0-20％甲醇的二氯甲烷)纯化得到15mg(20％)呈白色固体状的所要化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(d,1H),7.90(bs,1H),7.46(s,1H),7.36-7.23(m,2H),7.14-7.00(m,3H),6.97-6.92(m,1H),6.91-6.88(m,1H),5.99(s,2H),3.77(t,2H),2.69(t,2H)。
化合物I-158
化合物I-158如本文所述加以合成。
步骤1：合成(Z)-4-(乙氧基亚甲基)-2-苯基噁唑-5(4H)-酮：向2-苯甲酰胺基乙酸(2.5g，13.8mmol)、DMAP(0.017g，0.138mmol)和三乙氧基甲烷(2.3ml，13.8mmol)的混合物中添加乙酸酐(2.6ml，27.6mmol)。加热混合物至140℃，持续30分钟。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(含0-30％乙酸乙酯的己烷)纯化得到1.4g(47％)呈橙色固体状的(Z)-4-(乙氧基亚甲基)-2-苯基噁唑-5(4H)-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.09-8.04(m,2H),7.56-7.51(m,1H),7.50-7.43(m,2H),7.35(s,1H),4.43(q,2H),1.49(t,3H)。
步骤2：合成化合物I-158：在90℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F)(其中Rc＝3-异噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(150mg，1当量)、(Z)-4-(乙氧基亚甲基)-2-苯基噁唑-5(4H)-酮(114mg，1当量)和三乙胺(147μL，2当量)于乙醇中的溶液24小时。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(含0-20％甲醇的二氯甲烷)纯化得到24mg(10％)呈白色固体状的所要化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.40(bs,1H),9.12(d,1H),8.81(bs,1H),7.98-7.92(m,2H),7.71(s,1H),7.67-7.60(m,1H),7.59-7.54(m,2H),7.49-7.7.31(m,1H),7.29-7.20(m,2H),7.12(t,1H),7.00(bs,1H),5.97(s,2H)。
化合物I-170
化合物I-170如本文所述加以合成。
在0℃下向2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇化合物I-160(100mg，1当量)于乙酸(102μl，6当量)中的冷混合物中添加硝酸(79μl，6当量)。加热混合物至80℃，持续1小时。将反应物倾至冰中且用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭。混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。干燥有机层，过滤且蒸发得到白色固体。将固体悬浮于甲醇中，通过过滤收集且用最小量的甲醇冲洗得到48mg(42％)呈白色固体状的所要产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.15(d,1H),8.31-8.25(m,1H),8.02(bs,1H),8.00-7.96(m,1H),7.71(s,1H),7.57(t,1H),7.27(s,1H),6.34(bs,1H),6.01(s,2H)。
化合物I-192
化合物I-192如本文所述加以合成。
在0℃下向2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇化合物I-160(276mg，1当量)于乙酸(4ml)中的溶液中添加溴(59μl，1.4当量)。自冰浴移除混合物且在25℃下搅拌3小时。在真空下浓缩混合物。所得残余物用最小量的甲醇和丙酮冲洗。沉淀通过过滤收集得到起始物质以及所要2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇的混合物。重复操作且使固体经受溴化条件，产生202mg(59％)呈白色固体状的所要产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.10(d,1H),8.40(bs,1H),7.67(s,1H),7.36-7.29(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.13-7.08(m,1H),7.02-6.96(m,1H),5.90(s,2H)。
化合物I-216
化合物I-216如以下所述加以合成。
步骤1：合成2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲 基)-5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮：加热D4(来自实施例7：一般性程序F)(其中Rc＝3-异噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(500mg，1当量)、2-(三氟甲基)丙烯酸(218mg，1当量)和乙酸酐(2.9ml，20当量)的混合物至100℃，持续1小时。在真空下浓缩混合物得到稠密油状物。油状物通过管柱色谱纯化得到372mg(59％)2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.87(s,1H),8.45(s,1H),7.11(s,1H),7.04-6.92(m,3H),6.60(s,1H),5.87(s,2H),4.12-3.99(m,2H),3.29-3.25(m,1H)。
步骤2：合成化合物I-216：加热2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮(131mg，1当量)和溴(17ml，1当量)于乙酸(6.4ml)中的混合物至100℃，持续2小时。在真空下浓缩混合物得到油状物。其用乙醚处理。过滤形成的沉淀，干燥，用最小量的温热甲醇冲洗且在真空下干燥得到42.9mg(33％)呈白色固体状的所要产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.81(d,1H),8.38(bs,1H),7.58(s,1H),7.33-7.26(m,1H),7.14-7.08(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.93-6.92(m,1H),6.03(s,2H)。
化合物I-224
化合物I-224如以下所述加以合成。
加热于密封小瓶中的2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇化合物I-160(56mg，1当量)和氯磺酸(552μl)的溶液至100℃，持续30分钟。混合物于乙酸乙酯(50ml)中稀释且用水(50ml)洗涤。干燥有机层，过滤且蒸发得到79mg呈白色固体状的粗2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-4-羟基嘧啶-5-磺酰氯。将固体与吗啉(47.4μl，3.3当量)组合且在25℃下搅拌30分钟。混合物于乙酸乙酯(100ml)中稀释且用水(50ml)洗涤。干燥有机层，过滤，且蒸发得到粗油状物。通过管柱色谱(含0至10％甲醇的二氯甲烷)纯化得到40mg呈白色固体状的所要产物(45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.11(d,1H),8.01(bs,1H),7.74-7.67(m,1H),7.66(s,1H),7.51(t,1H),7.35-7.30(m,1H)7.22(s,1H),6.33(bs,1H),5.97(s,2H),3.52-3.46(m,4H),2.67-2.59(m,4H)。
化合物I-147
化合物I-147如本文所述加以合成。
在110℃下在无溶剂下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F，其中Rc＝2-噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(1当量)和3-(二甲氨基)-2-氟丙烯腈(3当量)的溶液14小时。反应混合物通过硅胶色谱(含0-100％7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷)加以纯化得到呈固体状的所要化合物(7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.29(s,1H),8.19(d,1H),7.45(s,1H),7.42(宽s,2H),7.30-7.34(m,2H),7.20(dt,1H),7.10(tt,1H),6.91(dt,1H),6.0(s,2H)。
化合物I-148
在110℃下在无溶剂下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F，其中，且(JB)n＝2-氟)(1当量)和1-氰基-2-(二甲氨基)乙烯基氨基甲酸叔丁酯的溶液14小时。反应混合物通过硅胶色谱(含0-100％7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷)加以纯化得到呈固体状的所要化合物I-148(15.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.31(s,1H),7.67(s,1H),7.55(t,1H),7.19(s,1H),7.15(t,1H),6.99(t,1H),6.92(t,1H),6.77(dt,1H),6.69-6.72(m,1H),6.10(s,2H),5.61(宽s,2H),1.44(s,9H)。
化合物I-269
搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F，其中Rc＝2-噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(1当量)和3-(二甲氨基)-2-(二苯亚甲基氨基)丙烯腈于1,8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(2当量)和吡啶中的溶液。浓缩反应物且通过SiO2色谱纯化得到呈固体状的所要化合物I-269(26.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.76(d,2H),7.63(d,1H),7.47-7.51(m,2H),7.36-7.42(m,2H),7.31-7.35(m,4H),7.11-7.18(m,4H),6.96(dt,1H),6.91(dt,1H),6.74(dt,1H),6.09(s,2H)。
化合物I-149
在环境条件下搅拌化合物I-148(1当量)和4N HCl(50当量)的溶液2小时。在真空中浓缩反应物且用乙醚湿磨得到呈固体状的所要化合物I-149(88％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.06(s,1H),7.55(s,1H),7.46(s,1H),7.37(s,1H),7.28-7.33(m,1H),7.05-7.13(m,2H),6.98-7.01(tt,1H),6.14(s,2H)。
化合物I-151
添加乙酸(500当量)至化合物I-149中且在110℃下搅拌溶液14小时。反应物用饱和碳酸钠淬灭且用乙酸乙酯萃取。在浓缩之后，粗混合物用乙醚湿磨得到呈固体状的所要化合物I-151(52.2％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.27(s,1H),8.00(s,1H),7.53(s,1H),7.31(s,1H),7.25-7.27(m,1H),7.01-7.11(m,2H),6.84-6.88(m,1H),6.10(s,2H),2.18(s,3H)。
化合物I-155
在100℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F，其中Rc＝2-噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(1当量)和2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯于1,8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(3当量)和乙醇中的溶液14小时。反应混合物在真空中浓缩且通过硅胶色谱(0至100％乙酸乙酯/己烷)加以纯化得到呈固体状的所要化合物I-155(8.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.66(宽s,1H),8.35(s,1H),7.64(s,1H),7.50(s,1H),7.33-7.34(m,1H),7.21(t,1H),7.12(t,1H),7.03-7.04(m,1H),6.06(s,2H)。
化合物I-186
搅拌化合物I-149(1当量)和苯甲酰氯(2.5当量)于二氯甲烷与吡啶的2:1混合物中的溶液。反应物用盐水淬灭且用二氯甲烷萃取。粗反应混合物用乙醚湿磨得到呈固体状的所要化合物(38.1％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.37(s,1H),8.01-8.05(m,3H),7.60-7.64(m,2H),7.52-7.56(m,2H),7.34(s,1H),7.27-7.30(m,1H),7.04-7.13(m,2H)6.91-6.95(m,1H),6.14(s,2H)。
化合物I-190
化合物I-190通过化合物I-107(1当量)与噻唑-4-羰基氯(2.5当量)于DCM和吡啶的2:1溶液中缩合合成为固体(23.1％)。反应物用水淬灭得到灰色固体，其接着用二氯甲烷和乙酸乙酯湿磨得到呈固体状的所要化合物I-190。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.89(s,1H),9.24(d,1H),9.07(d,1H),8.47(d,1H),8.23(s,1H),7.53(s,1H),7.30-7.32(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.09(t,1H),6.95(宽s,2H),6.82-6.86(m,1H),5.89(s,2H)。
化合物I-191
化合物I-191通过化合物I-149(1当量)与特戊酰氯(2.5当量)于二氯甲烷和吡啶的2:1溶液中缩合合成为固体(52.6％)。反应物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取并在真空中浓缩。通过使用二氯甲烷/乙醚作为共溶剂结晶粗混合物来获得所要产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.54(s,1H),7.30(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.02-7.11(m,2H),6.85-6.89(m,1H),6.10(s,2H),1.33(s,9H)。
化合物I-197
在90℃下在无溶剂下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F，其中Rc＝2-噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(1当量)和3-(二甲氨基)-2-氟丙烯酸乙酯(3当量)的溶液14小时。通过硅胶色谱(含0至100％乙酸乙酯的己烷)达成纯化得到呈固体状的所要化合物I-197(5.85％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.03(t,2H),7.52(s,1H),7.34(s,1H),7.27-7.31(m,1H),7.05-7.12(m,2H),6.96(dt,1H),6.13(s,2H)。
化合物I-214
化合物I-214通过用催化量的二甲氨基吡啶使化合物I-107(1当量)与3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(5当量)于二氯甲烷和吡啶的2:1溶液中缩合合成为固体(25％)。添加乙醚，随后在-20℃下冷却使反应混合物沉淀。真空过滤所要化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.30(s,1H),8.03(d,1H),7.94(s,1H),7.65(t,1H),7.54(td,1H),7.46(s,1H),7.24-7.30(m,1H),7.02-7.12(m,2H),6.88(d,1H),6.85(dd,1H),5.97(s,2H)。
化合物I-215
化合物I-215通过用催化量的二甲氨基吡啶使化合物I-107(1当量)与3-(三氟甲基)苯甲酰氯于二氯甲烷和吡啶的2:1混合物中缩合合成为固体(69.4％)。在盐水和乙酸乙酯处理之后，通过用乙醚湿磨粗反应混合物来进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.36(s,1H),8.29(s,1H),8.28(d,1H),7.92(d,1H),7.45(t,2H),7.46(s,1H),7.25-7.30(m,1H),7.02-7.12(m,2H),6.88(d,1H),6.84-6.86(m,1H),5.97(s,2H)。
化合物I-220
化合物I-220通过用催化量的二甲氨基吡啶使化合物I-107(1当量)与2,6-二甲基苯甲酰氯(1.5当量)于二氯甲烷和吡啶的2:1溶液中缩
合合成为固体(39.7％)。通过用水和乙醚湿磨反应混合物来进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.77(d,1H),8.72(s,1H),7.47(s,1H),7.23-7.29(m,2H),7.03-7.14(m,4H),6.86-6.89(m,2H),5.97(s,2H),2.42(s,6H)。
化合物I-235
加热化合物I-107(1当量)、双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸(2当量)、N,N′-二环已基碳化二亚胺(2当量)、三乙胺(5当量)和催化量的二甲氨基吡啶于乙腈中的溶液至75℃，持续14小时。通过水性处理，随后进行硅胶色谱(含0-100％7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷)来达成纯化(36.3％)。化合物I-235产生为内和外混合物，最可能由见于降冰片烯
(norbornene)起始物质中的异构体的原始比率决定。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.42(d,1H),8.29(s,0.5H),8.16(s,0.5H),7.80(宽s,0.5H),7.50(s,0.5H),7.34(d,1H),7.15(q,1H),6.90-7.00(m,2H),6.73(q,1H),6.57(t,1H),6.31(q,0.5H),6.21(q,0.25H),6.15(q,0.5H),6.05(宽s,1H),5.98-6.00(m,0.5H),5.94(s,2H),5.65(s,1H),5.48(s,1H),3.24(s,1H),3.06-3.10(m,0.5H),2.94-3.01(m,2H),2.20-2.23(m,0.5H),1.89-2.01(m,2H),1.67-1.72(m,1H),1.42-1.49(m,2H),1.28-1.37(m,3H),1.08-1.17(m,1H)。
化合物I-222
化合物I-222通过用催化量的二甲氨基吡啶使化合物I-149(1当量)、六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲脲(2当量)、2-(二甲氨基)苯甲酸(2当量)和休尼格氏碱(2当量)于乙腈中偶合合成为固体(37.7％)。通过自乙醚和水的1:1溶液中沉淀来达成纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.52(s,1H),7.96(dd,1H),7.52(dt,1H),7.45(s,1H),7.41(d,1H),7.21-7.28(m,2H),7.02-7.12(m,2H),6.84-6.88(m,2H),5.97(s,2H),2.84(s,6H)。
化合物I-271
在100℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F，其中Rc＝2-噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(1当量)和3-(二甲氨基)-2-(苯磺酰基)丙烯酸乙酯(1.2当量)和休尼格氏碱(2当量)于乙醇中的溶液14小时。浓缩反应混合物且通过硅胶色谱(含0至100％乙酸乙酯的己烷)加以纯化得到呈固体状的所要化合物I-271(48.1％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.72(s,1H),8.04(dd,2H),7.98(d,1H),7.59(tt,1H),7.50(s,1H),7.48(t,2H),7.26(s,1H),7.21-7.25(m,1H),6.99-7.07(m,2H),6.85(dt,1H),6.07(s,2H)。
化合物I-272
向1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(10当量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(9当量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦气体逸出停止，即逐份添加此粗反应混合物至化合物I-149(1当量)于二氯甲烷/吡啶(1:1)中的悬浮液中直至通过LS/MS观测到起始物质完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理之后，通过硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)的纯化得到呈白色固体状的所要化合物I-272(20.1％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.09-8.12(m,1H),7.98-7.99(m,1H),7.52(s,1H),7.30(d,1H),7.23-7.29(m,1H),7.00-7.09(m,2H),6.85(dt,1H),6.08(s,2H),1.52-1.53(m,2H),1.38(q,2H)。
化合物I-275
向1-甲基环丙烷甲酸(10当量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(9当量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦气体逸出停止，即逐份添加此粗反应混合物至化合物I-149(1当量)于二氯甲烷/吡啶(1:1)中的悬浮液中直至通过LS/MS观测到起始物质完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理之后，通过硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)的纯化得到呈白色固体状的所要化合物I-275(20.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.21(s,1H),7.66(s,1H),7.56(s,1H),7.40(宽s,1H),7.18(s,1H),7.13-7.16(m,1H),6.97-7.02(m,1H),6.92-6.97(m,1H),6.73-6.76(m,1H),6.11(s,2H),5.43(s,2H),1.50(s,3H),1.33(q,2H),0.74(q,2H)。
化合物I-276
向2,2-二氟-1-甲基环丙烷甲酸(10当量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(9当量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦气体逸出停止，即逐份添加此粗反应混合物至化合物I-149(1当量)于二氯甲烷/吡啶(1:1)中的悬浮液中直至通过LS/MS观测到起始物质完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理之后，通过硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)的纯化得到呈白色固体状的所要化合物I-276(39.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.23(s,1H),7.66(s,1H),7.46(s,1H),7.26(宽s,1H),7.19(s,1H),7.13-7.17(m,1H),6.99(dt,1H),6.93(dt,1H),6.75(dt,1H),6.11(s,2H),5.30(s,2H),2.27-2.34(m,1H),1.61(s,3H),1.37-1.43(m,1H)。
化合物I-219
化合物I-219通过化合物I-107(1当量)与(S)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-羰基氯(2当量，以0.1M的二氯甲烷溶液形式添加)于二氯甲烷/吡啶(1:1)的溶液中缩合合成为灰白色固体(95％)。在基于DCM和NH4Cl的处理之后，使用采用0-10％MeOH/DCM梯度进行的SiO2色谱进行纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)(归因于绕酰胺键的旋转受限制，所有峰皆为宽单峰)8.64-8.50(bs,1H),8.46-8.42(bs,1H),7.35-7.30(bs,1H),7.20-7.12(bs,1H),7.00-6.88(bs,2H),6.62-6.58(bs,1H),5.94-5.86(bs,2H),4.92-4.82(bs,1H),3.88-3.76(bs,2H),2.46-2.02(bs,4H)ppm。
化合物I-225
化合物I-225通过化合物I-219(1当量)与碳酸钾(1当量)于甲醇中水解合成为淡黄色固体(95％)。在10分钟后，通过LC/MS分析指示反应完成。浓缩反应混合物至原始体积的约1/5，加入氯化铵，且接着用DCM萃取。干燥有机部分，过滤并浓缩。固体物质(所要化合物I-225)不进行进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.00(bs,1H),9.08(d,1H),8.71(s,1H),7.51(s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.24(d,1H),7.22-7.20(m,1H),7.11(t,1H),7.08-7.03(m,1H),6.85(t,1H),5.88(s,2H),4.15(dd,1H),3.24-3.20(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.29-2.26(m,1H),1.81-1.74(m,1H),1.68-1.63(m,2H)ppm。
化合物I-227
化合物I-227通过化合物I-107(1当量)与(E)-2-甲基丁-2-烯酰氯(1.5当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为白色固体(78％)。通过于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，随后过滤来进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.21(s,1H),7.44(s,1H),7.30-7.24(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.88(d,1H),6.87-6.83(m,1H),6.68-6.63(m,1H),5.96(s,2H),1.95(s,3H),1.85(d,3H)ppm。
化合物I-229
化合物I-229通过化合物I-107(1当量)与(S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰氯(2当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为白色固体(77％)。在基于乙醚和水的处理之后，使用采用0-10％MeOH/DCM梯度进行的SiO2色谱进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.25(s,1H),7.69-7.65(m,2H),7.51-7.48(m,3H),7.44(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.05(m,1H),7.03(t,1H),6.87(d,1H),6.86-6.82(m,1H),5.96(s,2H),3.61(s,3H)ppm。
化合物I-232
向2-甲基四氢呋喃-2-羰基氯(16当量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(80当量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦气体逸出停止，即在真空中移除此溶剂。粗酸氯化物再溶解于二氯甲烷中且逐份添加至化合物I-107(1当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)中的悬浮液中直至通过LC/MS观测到不存在起始物质。在基于DCM和NH4Cl的处理之后，通过采用0-10％MeOH/DCM梯度进行的SiO2色谱的纯化得到呈灰白色固体状的所要化合物I-232(71％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.23(s,1H),7.43(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.01(m,2H),6.87(d,1H),6.86-6.23(m,1H),5.96(s,2H),4.11-4.00(m,2H),2.43-2.36(m,1H)2.08-1.90(m,3H),1.51(s,3H)ppm。
化合物I-238
向1-氰基环丙烷甲酸(10当量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(9当量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦气体逸出停止，即逐份添加此粗反应混合物至化合物I-107(1当量)于二氯甲烷/吡啶(1:1)中的悬浮液中直至通过LS/MS观测到起始物质完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理(和随后浓缩有机物)之后，通过用乙醚洗涤残余固体的纯化得到呈黄色固体状的所要化合物(27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.41(s,1H),9.09(d,1H),8.04(s,1H),7.53(s,1H),7.41-7.30(m,1H),7.24(d,1H),7.24-7.20(m,1H),7.11(t,1H),7.03(bs,1H),6.86(t,1H),5.90(s,2H),1.72-1.64(m,4H)ppm。
化合物I-239
化合物I-239通过化合物I-107(1当量)与苯丙烯酰氯(1.5当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为白色固体(56％)。通过于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物I-239，随后过滤来进行纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.51(bs,1H),9.08(d,1H),8.58-8.55(m,1H),8.54(s,1H),7.63-7.61(m,2H),7.52(s,1H),7.46-7.39(m,3H),7.34-7.29(m,1H),7.23(d,1H),7.21-7.19(m,1H),7.10(t,2H),6.87-6.81(m,2H),5.89(s,2H)ppm。
化合物I-252
向2,2-二氟戊酸(10当量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(9当量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦气体逸出停止，即逐份添加此粗反应混合物至化合物I-107(1当量)于二氯甲烷/吡啶(1:1)中的悬浮液中直至通过LS/MS观测到起始物质完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理(和随后浓缩有机物)之后，通过用乙醚洗涤残余固体的纯化得到呈棕褐色固体状的所要化合物I-252(26％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.24(s,1H),7.44(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.12-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.87(d,1H),6.84(t,1H),5.96(s,2H),2.24-2.11(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.04(t,3H)ppm。
化合物I-266
化合物I-266通过在70℃下于DMF中用N-氯代丁二酰亚胺(1当量)处理化合物I-160(1当量)合成为灰白色固体(44％)。在基于乙酸乙酯和水的处理之后，使用采用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度进行的SiO2色谱进行纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)10.32(bs,1H),8.52(d,1H),8.11(s,1H),7.27(s,1H),7.10-7.04(m,4H),6.60(d,1H),5.89(s,2H)ppm。
化合物I-268
化合物I-268通过化合物I-107(1当量)与3-氯-2,2-二甲基丙酰氯(1.5当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为白色固体(45％)。通过于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，随后过滤来进行纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.00(d,1H),9.04(bs,1H),8.06(s,1H),7.51(s,1H),7.32-7.27(m,1H),7.22(d,1H),7.22-7.17(m,1H),7.10-7.06(m,1H),5.87(s,2H),3.82(s,2H),1.29(s 6H)ppm。
化合物I-141
化合物I-141以与化合物I-94类似的方式合成为棕色固体(34％，2步)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.09(d,1H),8.82(s,1H),7.34(s,1H),7.33-7.29(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.21(d,1H),7.11-7.07(m,1H),6.11(s,4H),5.92(s,2H),2.02(s,3H)ppm。
化合物I-152
化合物I-152通过化合物I-107(1当量)与氯甲酸2-氯乙酯(1.1当量)于二氯甲烷/吡啶(1:1)的溶液中缩合合成为灰白色固体(95％)。通过在基于乙酸乙酯和NH4Cl的处理之后，用乙醚直接沉淀所要化合物来进行纯化(有机物浓缩至接近干燥，接着加入乙醚)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.76-8.75(m,1H),8.37(bs,1H),7.41(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.11-7.01(m,2H),6.87-6.86(m,1H),6.86-6.81(m,1H),5.95(s,2H),4.41(t,2H),3.80(t,2H)ppm。
化合物I-153
化合物I-153通过于THF中用氢化钠(2当量，60％于分散油中)处理化合物I-152(1当量)合成为白色固体(0.9％)。在基于EtOAc和NH4Cl的处理之后，使用采用0-10％MeOH/DCM梯度进行的SiO2色谱进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.26(s,1H),7.45(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.09(t,1H),7.03(t,1H),6.87(d,1H),6.87-6.83(m,1H),5.96(s,2H),4.58(t,2H),3.95(t,2H)ppm。
化合物I-156
化合物I-156通过化合物I-107(1当量)与4-甲氧基苯甲酰氯(1.25当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为白色固体(55％)。在基于DCM/EtOAc和NH4Cl的处理之后，使用采用0-10％MeOH/DCM梯度进行的SiO2色谱进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.77-8.75(m,1H),8.29(s,1H),8.00-7.98(m,2H),7.45(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.12-6.96(m,4H),6.89-6.83(m,2H),5.96(s,2H),3.88(s,3H)ppm。
化合物I-157
化合物I-157通过化合物I-107(1当量)与环己烷羰基氯(1.6当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为白色固体(72％)。在基于DCM/EtOAc和NH4Cl的处理之后，使用采用0-10％MeOH/DCM梯度进行的SiO2色谱进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.34(s,1H),7.43(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.01(m,2H),6.87(d,1H),6.87-6.83(m,1H),5.96(s,2H),2.49-2.41(m,1H),1.97-1.30(m,10H)ppm。
化合物I-162
化合物I-162通过化合物I-107(1当量)与吡啶甲酰氯(2.5当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为灰色固体(80％)。通过自乙醚和己烷(20:1)以及水的混合物中直接沉淀所要化合物，随后过滤来进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.77(d,1H),8.74-8.72(m,1H),8.43(s,1H),8.22-8.20(m,1H),8.05-8.01(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.46(s,1H),7.28-7.25(m,1H),7.12-7.02(m,2H),6.89(d,1H),6.86-6.83(m,1H),5.97(s,2H)ppm。
化合物I-177
化合物I-177通过化合物I-107(1当量)与2-甲氧基乙酰氯(1.1当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为棕褐色固体(63％)。在基于DCM和NH4Cl的处理之后，使用采用0-10％MeOH/DCM梯度进行的SiO2色谱进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.22(s,1H),7.44(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.08(ddd,1H),7.03(ddd,1H),6.87(d,1H),6.86-6.82(m,1H),5.96(s,2H),3.51(s,3H)ppm。
化合物I-179
化合物I-179通过化合物I-107(1当量)与烟碱酰氯(2.0当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为淡棕褐色固体(30％)。在基于DCM和NH4Cl的处理之后，使用采用0-15％MeOH/DCM梯度进行的SiO2色谱进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.77(d,1H),8.76-8.73(m,2H),8.32(s,1H),7.98-7.96(m,2H),7.46(s,1H),7.30-7.24(m,1H),7.09(ddd,1H),7.04(ddd,1H),6.88(d,1H),6.88-6.83(m,1H),5.97(s,2H)ppm。
化合物I-176
化合物I-176通过化合物I-107(1当量)与异烟碱酰氯(2.0当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为棕褐色固体(51％)。在基于DCM和NH4Cl的处理之后，使用采用0-15％MeOH/DCM梯度进行的SiO2色谱进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.85(d,1H),8.82-8.79(m,2H),8.47(s,1H),8.02-7.98(m,2H),7.62(s,1H),7.35-7.27(m,1H),7.14-7.06(m,2H),7.05-6.95(m,1H),6.93(d,1H),6.04(s,2H)ppm。
化合物I-193
化合物I-193通过利用HATU(2.5当量)和休尼格氏碱(5当量)使化合物I-107(1当量)与6-羟基吡啶甲酸(3.0当量)在45℃下于乙腈中缩合合成为黄色固体(33％)。在基于DCM和碳酸氢钠的处理之后，使用采用0-40％(7:1乙腈/MeOH)/DCM梯度进行的SiO2色谱进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.85(d,1H),8.82-8.79(m,2H),8.47(s,1H),8.02-7.98(m,2H),7.62(s,1H),7.35-7.27(m,1H),7.14-7.06(m,2H),7.05-6.95(m,1H),6.93(d,1H),6.04(s,2H)ppm。1H NMR(400MHz,CD3OD)8.81(d,1H),8.45(s,1H),7.85-7.77(m,1H),7.77-7.40(bs,1H),7.55(s,1H),7.33-7.27(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.98-6.93(m,1H),6.91(d,1H),6.91-6.86(m,1H),6.01(s,2H)ppm。
化合物I-211
化合物I-211通过化合物I-107(1当量)与2(三氟甲氧基)苯甲酰氯(6.25当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为白色固体(51％)。通过于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，随后过滤来进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.77(d,1H),8.45(s,1H)7.86(dd,1H),7.66(ddd,1H),7.55-7.51(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.46(s,1H),7.30-7.24(m,1H),7.09(ddd,1H),7.04(t,1H),6.88(d,1H),6.88-6.85(m,1H),5.97(s,2H)ppm。
化合物I-212
化合物I-212通过化合物I-107(1当量)与2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰氯(1.25当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为灰白色固体(85％)。在基于DCM和NH4Cl的处理之后，使用采用0-10％MeOH/DCM梯度进行的SiO2色谱进行纯化。C27H19FN8O4的LRMS[M+H]+计算值：539.15，观测值：539。
化合物I-213
化合物I-213通过在45℃下于乙醇中用水合肼(5.0当量)处理化合物I-211(1当量)合成为白色固体(33％)。通过蒸发粗反应物至干燥，随后用9:1乙醚/水混合物洗涤残余物质，并通过真空过滤收集固体来进行纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.09(s,1H),8.26(s,1H),7.52(s,1H),7.33(dd,1H),7.24(s,1H),7.24-7.20(m,1H),7.11(t,1H),6.91(bs,2H),6.86(t,1H),5.89(s,2H),3.12(bs,2H),3.34(s,2H)ppm。
化合物I-161
在85℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F)(1当量)和3-(二甲氨基)-2-氟丙烯酸乙酯(3当量)于乙醇中的溶液14小时。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(含0-50％7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷)的纯化得到呈白色固体状的所要化合物(47.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.28(bs,1H),9.12(d,1H),8.16(bs,1H),7.65(s,1H),7.37-7.32(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.12(t,1H),7.02-6.96(m,1H),5.92(s,2H)ppm。
化合物I-160
在90℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F)(1当量)与3-甲氧基丙烯酸甲酯(3当量)的混合物6小时。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(0-7％甲醇/二氯甲烷)的纯化得到呈无色固体状的所要化合物(41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.46(宽s,1H),8.51(d,1H),7.96(d,1H),7.31(s,1H),7.31-7.24(m,1H),7.07-7.02(m,3H),6.60(d,1H),6.38(d,1H),5.89(s,2H)。
化合物I-168
化合物I-168通过化合物I-107(1当量)与4-氟苯甲酰氯(2当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中进行酰化合成为淡棕褐色固体(59％)。通过于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，随后过滤来进行纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.33(s,1H),7.95(dd,2H),7.84(宽s,1H),7.40(s,1H),7.21-7.16(m,3H),7.01(t,1H),6.95(t,1H),6.78(t,1H),6.59(s,1H),5.99(s,2H),5.49(宽s,2H)。
化合物I-171
化合物I-171通过化合物I-107(1当量)与3-氟苯甲酰氯(2当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中进行酰化合成为淡棕褐色固体(75％)。通过于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，随后过滤来进行纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.35(s,1H),7.82(宽s,1H),7.70-7.64(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.41(d,1H),7.34-7.15(m,2H),7.01(t,1H),6.95(t,1H),6.78(t,1H),6.59(s,1H),6.00(s,2H),5.50(宽s,2H)。
化合物I-172
化合物I-172通过化合物I-107(1当量)与2-氟苯甲酰氯(3当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中进行酰化合成为淡棕褐色固体(75％)。通过于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，随后过滤来进行纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.42(s,1H),7.26-7.18(m,2H),7.60(dd,1H),7.43(d,1H),7.36(t,1H),7.26-7.16(m,2H),7.02(t,1H),6.96(t,1H),6.78(t,1H),6.59(s,1H),6.03(s,2H),5.45(s,2H)。
化合物I-181
化合物I-181通过化合物I-107(1当量)与4-甲基苯甲酰氯(2.6当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中进行酰化合成为淡棕褐色固体(81％)。通过于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，随后过滤来进行纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.34(s,1H),7.82(d,2H),7.73(宽s,1H),7.41(d,1H),7.32(d,2H),7.18(dd,1H),7.02(t,1H),6.95(t,1H),6.78(t,1H),6.59(s,1H),6.02(s,2H),5.54(宽s,2H),2.45(s,3H)。
化合物I-182
化合物I-182通过化合物I-107(1当量)与4-氯苯甲酰氯(2.5当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中进行酰化合成为淡棕褐色固体(75％)。通过于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，随后过滤来进行纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.32(s,1H),7.97(宽s,1H),7.86(d,2H),7.46(d,2H),7.39(d,1H),7.17(dd,1H),7.00(t,1H),6.94(t,1H),6.78(t,1H),6.59(s,1H),5.97(s,2H),5.50(宽s,2H)。
化合物I-183
化合物I-183通过化合物I-107(1当量)与3-甲基苯甲酰氯(2.2当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中进行酰化合成为淡棕褐色固体(82％)。通过以下进行纯化：用少量甲醇淬灭，用水稀释，用DCM(3×)萃取，用硫酸镁干燥合并的有机层，且在氮气流下浓缩。所得固体用乙醚湿磨且过滤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.35(s,1H),7.73(d,2H),7.71(宽s,1H),7.44-7.40(m,3H),7.18(dd,1H),7.02(t,1H),6.96(t,1H),6.78(t,1H),6.59(s,1H),6.02(s,2H),5.51(宽s,2H),2.45(s,3H)。
化合物I-187
化合物I-187通过化合物I-107(1当量)与3-氯苯甲酰氯(2.5当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中进行酰化合成为淡棕褐色固体(82％)。通过以下进行纯化：用少量甲醇淬灭，用水稀释，用DCM(3×)萃取，用硫酸镁干燥合并的有机层，且在氮气流下浓缩。所得固体用乙醚湿磨且过滤。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.30(s,1H),8.06-8.04(m,1H),7.95(d,1H),7.64-7.60(m,1H),7.53(t,1H),7.45(s,1H),7.27(dd,1H),7.09(t,1H),7.04(t,1H),6.88(d,1H),6.85(t,1H),5.97(s,2H)。
化合物I-184
化合物I-184通过化合物I-107(1当量)与2-甲基苯甲酰氯(2.5当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中进行酰化合成为淡棕褐色固体(66％)。通过于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，随后过滤来进行纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.34(s,1H),7.58(d,1H),7.44-7.40(m,3H),7.34-7.26(m,2H),7.18(dd,1H),7.02(t,1H),6.96(t,1H),6.77(t,1H),6.59(s,1H),6.02(s,2H),5.57(宽s,2H),2.56(s,3H)。
化合物I-185
化合物I-185通过化合物I-107(1当量)与2-氯苯甲酰氯(2.7当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中进行酰化合成为淡棕褐色固体(79％)。通过于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，随后过滤来进行纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.41(s,1H),7.86(d,1H),7.76(宽s,1H),7.50(td,2H),7.48-7.40(m 2H),7.21-7.16(m,1H),7.02(t,1H),6.96(t,1H),6.77(t,1H),6.60(s,1H),6.03(s,2H),5.51(宽s,2H)。
中间体8
此化合物通过以下程序合成：
向1-(异噁唑-3-基)乙酮(2.01g，18.09mmol)于THF(50mL)中的-78℃冷却溶液中缓慢添加六甲基二硅烷胺化锂(15.5mL，15.50mmol)(1M的甲苯溶液)。反应混合物变成黄色-橙色。在此温度下搅拌反应混合物10分钟。使反应混合物升温至0℃，持续30分钟。缓慢添加含嘧啶-2-甲酸甲酯(2.499g，18.09mmol)的THF(25mL)且在此温度下持续搅拌15分钟。在室温下搅拌反应混合物1.83小时。添加EtOH(60mL)、AcOH(6mL)和水合肼(1.014mL，20.81mmol)且在65℃下加热反应混合物2.25小时。在真空中浓缩。反应混合物用水和乙醚稀释，且接着过滤并用水和乙醚洗涤。乙醚含有少量而并非许多所要产物。NMR与产物一致。产物为淡棕褐色固体(39％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(d,2H),8.73(s,1H),7.46(s,1H),7.40(t,1H),6.92(d,1H)。
化合物I-223
向2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐(26.9mg，0.069mmol)于DCM(3mL)中的悬浮液中添加苯甲醛(7.01μl，0.069mmol)、三乙胺(0.039mL，0.277mmol)、粉状分子筛、和三乙酰氧基硼氢化钠(58.8mg，0.277mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应物混合物似乎被阻止在亚胺或环状衍生物处。再添加还原剂且使反应混合物回流3.5小时，过滤，浓缩且进行色谱，0-10％MeOH/DCM。产物为无色固体(18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),7.86(s,1H),7.39-7.26(m,6H),7.20-7.13(m,1H),7.00(t,1H),6.93(t,1H),6.77(t,1H),6.56(d,1H),5.98(s,2H),5.10(宽s,2H),4.32(s,2H)。
化合物I-228
向2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺盐酸盐(50.2mg，0.125mmol)于DCM(2mL)和吡啶(1.00mL)中的悬浮液中添加苯甲酰氯(39.1μl，0.337mmol)。反应混合物耗费一段时间完全溶解且在室温下搅拌约40分钟。反应混合物接着用饱和氯化铵稀释。混合物用DCM萃取3次，且在氮气流下浓缩。固体用乙醚和水湿磨，且过滤，产生无色固体作为产物(81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),7.91(宽s,1H),7.40-7.34(m,2H),7.34-7.15(m,5H),7.04-6.99(m,1H),6.94(t,1H),6.75(t,1H),6.54(d,1H),5.99(s,2H),5.34(宽s,2H),3.36(s,3H)。
化合物I-234
向2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺盐酸盐(44mg，0.110mmol)于DCM(3mL)中的悬浮液中依次添加三乙胺(153μl，1.096mmol)和特戊酰氯(67.4μl，0.548mmol)。搅拌3小时20分钟。添加痕量MeOH。浓缩混合物，随后用硅胶色谱(0-30％[MeOH/CH3CN-1/7]/DCM)纯化，产生无色固体作为产物(86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,1H),8.22(s,1H),7.41(s,1H),7.22-7.16(m,1H),7.02(t,1H),6.96(t,1H),6.79(t,1H),6.58(d,1H),6.02(s,2H),5.42(宽s,2H),3.14(s,3H),1.15(s,9H)。
化合物I-233
向2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐(42.5mg，0.110mmol)和(3r,5r,7r)-金刚烷-1-羰基氯(63.1mg，0.318mmol)于DCM(3mL)中的悬浮液中添加三乙胺(153μl，1.096mmol)。搅拌反应混合物20分钟。添加痕量MeOH。反应混合物用水和DCM萃取，且用硫酸镁干燥。反应混合物接着用乙醚湿磨且过滤。产物为无色固体(81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,1H),8.38(s,1H),7.84(宽s,1H),7.43(s,1H),7.24-7.16(m,1H),7.02(t,1H),6.96(t,1H),6.81(t,1H),6.59(d,1H),6.10(宽s,2H),5.99(s,1H),2.13(宽s,3H),2.07-2.04(宽m,6H),1.80-1.76(宽m,6H)。
化合物I-237
向1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(0.180g，1.168mmol)于DCM(2mL)中的冰冷溶液中添加1滴DMF溶液(2滴DMF于1mL DCM中)。添加乙二酰氯(0.088mL，1.003mmol)且使反应混合物达到室温。持续搅拌1小时。在室温下，最初冒泡加速，且接着直至1小时冒泡稍微减弱。接着缓慢添加70％的此溶液(约7当量酸氯化物)至2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐(0.0401g，0.103mmol)于DCM(2mL)和Py(1mL)中的搅拌悬浮液中。当添加溶液时，冒泡接着发生(推测乙二酰氯剩余，但在添加时由吡啶分解)。最终，SM溶解，且搅拌反应混合物约30分钟。反应混合物接着通过添加饱和氯化铵淬灭且用DCM萃取。萃取物用硫酸镁干燥。接着浓缩萃取物，且用乙醚湿磨。过滤产生淡棕褐色固体作为产物(69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.31(s,1H),7.50(宽s,1H),7.40(s,1H),7.21-7.15(m,1H),7.02(t,1H),6.95(t,1H),6.76(t,1H),6.58(d,1H),6.02(s,2H),5.26(宽s,2H),1.56(宽s,2H),1.41(dd,2H)。
化合物I-240
此化合物通过化合物I-107(1当量)与3-甲基丁-2-烯酰氯(3当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中进行酰化合成为无色固体(79％)。通过以下进行纯化：用少量甲醇淬灭，用水稀释，用DCM(3×)萃取，用硫酸镁干燥合并的有机层，且在氮气流下浓缩。所得固体用乙醚湿磨且过滤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),8.23(s,1H),7.39(s,1H),7.21-7.14(m,1H),7.01(t,1H),6.97-6.90(m,2H),6.77(t,1H),6.58(dd,1H),6.01(s,2H),5.79(宽s,1H),5.54(宽s,2H),2.24(s,3H),1.94(s,3H)。
化合物I-246
向2,2-二甲基丁-3-烯酸(135mg，1.184mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加1滴DMF溶液(2滴DMF于1mL DCM中)。添加乙二酰氯(0.088mL，1.003mmol)且使反应物达到室温。持续搅拌1.66小时。在室温下，最初冒泡加速，且接着直至1小时冒泡稍微减弱。缓慢添加60％的此溶液(约5.5当量酸氯化物)至2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐(0.0401g，0.103mmol)于DCM(2mL)和Py(1mL)中的搅拌悬浮液中。当添加溶液时，冒泡接着发生(推测乙二酰氯剩余，但在添加时由吡啶分解)。最终，SM溶解，且搅拌混合物约30分钟。通过添加饱和氯化铵来淬灭反应混合物且用DCM萃取。萃取物用硫酸镁干燥且浓缩。混合物用乙醚湿磨且过滤固体。产物为淡棕褐色固体(70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),8.19(s,1H),7.39(s,1H),7.21-7.15(m,1H),7.02(t,1H),6.95(t,1H),6.76(t,1H),6.57(d,1H),6.17(dd,1H),6.01(s,2H),5.44(d,1H),5.41(d,1H),5.34(宽s,2H),1.56(s,6H)。
化合物I-260
向2,2-二氯-1-甲基环丙烷甲酸(192mg，1.137mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加1滴DMF溶液(2滴DMF于1mL DCM中)。添加乙二酰氯(0.088mL，1.003mmol)且使反应物达到室温。持续搅拌2小时。在室温下，最初冒泡加速，且接着直至1小时稍微减弱。缓慢添加55％的此溶液至2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐(0.0401g，0.103mmol)于DCM(2mL)和Py(1mL)中的搅拌悬浮液中。当添加溶液时，冒泡接着发生(推测乙二酰氯剩余，但在添加时由吡啶分解)。最终，SM溶解。搅拌反应混合物约30分钟，通过添加饱和氯化铵加以淬灭且用DCM萃取。萃取物用硫酸镁干燥，浓缩且用乙醚湿磨。过滤混合物，从而产生无色固体(77％)作为产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),8.26(s,1H),7.38(s,1H),7.27(宽s,1H),7.20-7.13(m,1H),7.00(td,1H),6.93(t,1H),6.75(td,1H),6.56(d,1H),6.00(s,2H),5.34(宽s,2H),2.36(d,1H),1.77(s,3H),1.51(d,1H)。
化合物I-267
向5-氟-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇(31.4mg，0.088mmol)于吡啶(1.5mL)中的溶液中添加五硫化磷(25.5mg，0.115mmol)。在70℃下在搅拌下加热反应混合物30分钟。使反应混合物热回流2小时，添加更多P2S5，且热回流1小时。混合物倾至冰上，用DCM/IPA稀释且萃取4次。萃取物用硫酸镁干燥且浓缩。产物为黄色固体(88％)。NMR似乎含有密切相关的杂质或有可能嘧啶酮的其它互变异构体。NMR可为诸如以上所示第2和第3化合物的多种异构体的混合物。
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ9.13(d,1H),8.76-8.73(m,1H),8.18(宽s,1H),7.74(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.13(td,1H),7.00(td,1H),5.94(s,2H)。
化合物I-270
向2-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸盐酸盐(198mg，1.031mmol)和草酰氯(81μl，0.928mmol)于DCM(2mL)中的悬浮液中添加2滴DMF溶液(2滴DMF于1mL DCM中)。冒泡接着发生。在室温下搅拌rxn约3小时。沉淀保留，就如同SM溶解并重又析出。缓慢添加约3/4的此悬浮液至2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐(40mg，0.103mmol)于DCM(2mL)和Py(1mL)中的搅拌悬浮液中。起始物质不溶解。沉淀保留。添加三乙胺(约1mL)。未观测到进一步反应。添加剩余‘酸氯化物’悬浮液。形成更多产物(约1/1)。混合物用水和DCM稀释，萃取且用硫酸镁干燥萃取物并浓缩。为了与剩余二胺分离，用苯甲酰氯进行酰化。应用与以上其它苯甲酰化相同的处理。通过硅胶色谱(0-100％[MeOH/CH3CN-1/7]/DCM)纯化得到淡棕褐色固体作为产物(28％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(s,1H),8.74(d,1H),8.11(s,1H),8.06(s,1H),7.42(s,1H),7.28-7.20(m,1H),7.06(td,1H),7.00(td,1H),6.85(d,1H),6.80(td,1H),5.94(s,2H),1.95(s,6H)。
化合物I-142
化合物I-142通过化合物I-107(1当量)与氯甲酸甲酯(3当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为棕褐色固体(34％)。通过用3:1乙醚/二氯甲烷洗涤在氯化铵水溶液和乙酸乙酯处理之后获得的粗固体来进行纯化。
根据1H-NMR，产物以旋转异构混合物形式存在。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.09(s,1H),7.51(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.24-7.09(m,7H),6.93(宽s,1H),6.96-6.83(m,1H),5.89(s,2H),3.67(s,3H)。
化合物I-277
化合物I-277通过化合物I-107(1当量)与特戊酰氯(5当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为浅棕色固体(69％)。在氯化铵水溶液和乙酸乙酯处理之后，使用硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)进行纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.23(s,1H),7.63(宽s,1H),7.35(s,1H),7.18-7.13(m,1H),7.01-6.90(m,2H),6.76-6.72(m,1H),6.56(s,1H),5.95(s,2H),5.63(宽s,2H),1.35(s,9H)。
化合物I-144
化合物I-144通过化合物I-107(1当量)与环丙烷羰基氯(1.3当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为棕褐色固体(31％)。通过用乙醚洗涤在氯化铵水溶液和乙酸乙酯处理之后获得的粗固体来进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),8.34(s,1H),7.42(s,1H),7.28-7.24(m,1H),7.11-7.01(m,2H),6.87-6.82(m,2H),5.96(s,2H),1.88-1.81(m,1H),1.10-0.96(m,2H),0.94-0.89(m,2H)。
化合物I-145
此化合物通过化合物I-107(1当量)与甲烷磺酰氯(1.3当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为白色固体(45％)。在氯化铵水溶液和乙酸乙酯处理之后，使用硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(s,1H),8.17(s,1H),7.46(s,1H),7.30-7.25(m,1H),7.12-7.02(m,2H),6.88-6.84(m,2H),5.97(s,2H),3.07(s,3H)。
化合物I-150
化合物I-150通过化合物I-107(1当量)与氯甲酸异丁酯(1.9当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为浅棕色固体(53％)。在氯化铵水溶液和乙酸乙酯处理之后，使用硅胶色谱(含0-5％甲醇的二氯甲烷)进行纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(m,1H),8.35(宽s,1H),7.33(s,1H),7.25(宽s,1H),7.17-7.11(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.91(t,1H),6.79-6.76(m,1H),6.56(m,1H),5.93(s,2H),5.80(宽s,2H),3.85(d,2H),1.85(七重峰,1H),0.84(d,6H)。
化合物I-165
此化合物通过化合物I-107(1当量)与异丁酰氯(2.8当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为白色固体(81％)。在氯化铵水溶液和乙酸乙酯处理之后，使用硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.31(s,1H),7.42(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.87(d,1H),6.86-6.82(m,1H),5.96(s,2H),2.71(五重峰,1H),1.24(d,6H)。
化合物I-166
化合物I-166通过化合物I-107(1当量)与2-甲氧基苯甲酰氯(2.0当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为白色固体(59％)。在氯化铵水溶液和乙酸乙酯处理之后，进行管柱色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)，随后用乙醚洗涤所得不纯产物，得到所要化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.41(s,1H),7.97(dd,1H),7.59-7.55(m,1H),7.46(s,1H),7.30-7.21(m,2H),7.13-7.07(m,2H),7.04(t,1H),6.88(d,1H),6.88-6.83(m,1H),5.97(s,2H),4.04(s,3H)。
化合物I-167
化合物I-167通过化合物I-107(1当量)与4-氯丁酰氯(2.2当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为粉红色固体(定量产率)。在氯化铵水溶液和乙酸乙酯处理之后，使用硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)进行纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(宽s,1H),8.43(s,1H),8.38(s,1H),7.15-7.11(m,1H),6.96-6.88(m,2H),6.80-6.76(m,1H),6.58(s,1H),6.12(宽s,2H),5.87(s,2H),3.54(t,2H),2.48(t,2H),2.05(五重峰,2H)。
化合物I-174
化合物I-174通过化合物I-107(1当量)与3-甲氧基苯甲酰氯(1.8当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为棕褐色固体(52％)。在氯化铵水溶液和乙酸乙酯处理之后，使用硅胶色谱(含30-95％乙酸乙酯的己烷)进行纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),8.40(s,1H),8.24(s,1H),7.37(m,2H),7.22(s,1H),7.13(t,1H),7.06-7.01(m,1H),6.93-6.91(m,1H),6.86-6.78(m,2H),6.74-6.70(m,1H),6.53(s,1H),5.83(宽s,2H),5.70(s,2H),3.62(s,3H)。
化合物I-205
化合物I-205通过在HATU(2.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(5当量)存在下，化合物I-107(1当量)与2-氟-2-甲基丙酸(2.75当量)于乙腈中缩合合成为固体(35％)。在1N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯处理之后，使用硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(d,1H),8.23(s,1H),7.43(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.11-7.01(m,2H),6.87-6.82(m,2H),5.95(s,2H),1.66(d,6H)。
化合物I-206
化合物I-206通过在HATU(2.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(5当量)存在下，化合物I-107(1当量)与1-甲基环丙烷甲酸(3.0当量)于乙腈中缩合合成为橙色固体(65％)。在1N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯处理之后，使用硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.10(s,1H),7.41(s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.09-7.05(m,1H),7.01(t,1H),6.85-6.81(m,2H),5.94(s,2H),1.48(s,3H),1.25-1.23(m,2H),0.75-0.72(m,2H)。
化合物I-278
化合物I-278通过化合物I-107(1当量)与2-乙酰氧基异丁酰氯(3当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为棕褐色固体(94％)。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理之后，使用硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.04(s,1H),7.42(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.10-7.05(m,1H),7.02(t,1H),6.85-6.81(m,2H),5.95(s,2H),2.12(s,3H),1.65(s,6H)。
化合物I-218
化合物I-218通过化合物I-107(1当量)与1-苯基环丁烷羰基氯(2当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为白色固体(94％)。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理之后，使用硅胶色谱(含乙酸乙酯的己烷)进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.02(s,1H),7.52-7.50(m,2H),7.43-7.39(m,3H),7.31-7.23(m,2H),7.10-7.05(m,1H),7.01(t,1H),6.85-6.80(m,2H),5.93(s,2H),2.99-2.92(m,2H),2.63-2.56(m,2H),2.04-1.92(m,2H)。
化合物I-226
化合物I-226通过在N,N′-二环已基碳化二亚胺(3当量)、三乙胺(3当量)和4-二甲氨基吡啶(0.25当量)存在下，化合物I-107(1当量)与2,2-二氟丙酸(3当量)于二氯甲烷中缩合合成为白色固体(59％)。在通过硅藻土过滤粗反应混合物之后，使用硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.24(s,1H),7.44(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.87-6.83(m,2H),5.96(s,2H),1.90(t,3H)。
化合物I-231
化合物I-231通过化合物I-107(1当量)与1-甲基环己烷羰基氯(4.5当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为橙色固体(86％)。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理之后，使用硅胶色谱(含乙酸乙酯的己烷)进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(m,1H),8.13(s,1H),7.42(s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.09-7.05(m,1H),7.01(t,1H),6.85-6.81(m,2H),5.94(s,2H),2.12-2.07(m,2H),1.63-1.39(m,8H),1.29(s,3H)。
化合物I-236
向2-甲基-2-苯基丙酸(11当量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(33当量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦气体逸出停止，即在真空中移除此溶剂。粗酸氯化物再溶解于二氯甲烷中且逐份添加至化合物I-107(1当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)中的悬浮液中直至通过LC/MS观测到不存在起始物质。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理之后，通过硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)的纯化未得到纯度足够的物质。使用含乙酸乙酯的己烷作为溶离剂进行的再纯化得到呈白色固体状的所要化合物(57％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(m,1H),8.03(s,1H),7.48-7.46(m,2H),7.41-7.36(m,3H),7.30-7.21(m,2H),7.09-7.04(m,1H),7.01(t,1H),6.85-6.79(m,2H),5.93(s,2H),1.67(s,6H)。
化合物I-243
向1-(三氟甲基)环丁烷甲酸(18当量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(16当量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦气体逸出停止，即逐份添加此粗反应混合物至化合物I-107(1当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)中的悬浮液中直至通过LS/MS观测到起始物质完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理之后，通过硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)的纯化得到呈白色固体状的所要化合物(74％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.16(s,1H),7.44(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.87-6.81(m,2H),5.96(s,2H),2.85-2.77(m,2H),2.58-2.51(m,2H),2.14-1.97(m,2H)。
化合物I-244
化合物I-244通过化合物I-107(1当量)与2,2-二氟-2-苯基乙酰氯(10当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为黄色固体(55％)。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理之后，进行管柱色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)，随后用乙醚洗涤所得不纯产物，得到所要化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(d,1H),8.18(s,1H),7.74-7.72(m,2H),7.59-7.52(m,3H),7.43(s,1H),7.29(m,1H),7.10-7.06(m,1H),7.02(t,1H),6.86-6.82(m,2H),5.95(s,2H)。
化合物I-257
向3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(18当量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(16当量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦气体逸出停止，即逐份添加此粗反应混合物至化合物I-107(1当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)中的悬浮液中直至通过LS/MS观测到起始物质完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理之后，进行管柱色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)，随后用乙醚洗涤所得不纯产物，得到呈白色固体状的所要化合物(34％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(m,1H),8.08(s,1H),7.44(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.87-6.83(m,2H),5.96(s,2H),1.57(s,6H)。
化合物I-280
向3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙酸(19当量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(14当量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦气体逸出停止，即逐份添加此粗反应混合物至化合物I-107(1当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)中的悬浮液中直至通过LS/MS观测到起始物质完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理之后，管柱色谱(含50-100％乙酸乙酯的己烷)得到呈黄色薄膜状的所要产物(18％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.09(s,1H),7.42(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.09-7.05(m,1H),7.01(dt,1H),6.86-6.80(m,2H),5.94(s,2H),4.20(s,2H),2.06(s,3H),1.34(s,6H)。
化合物I-265
向化合物I-280(1当量)于四氢呋喃、甲醇和水(3:1:1)中的溶液中添加氢氧化锂(2当量)。在30分钟之后，溶液用饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷稀释。分离各层且水层用二氯甲烷萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤，且在真空中移除溶剂。向粗固体中添加乙醚，且过滤得到呈白色固体状的所要产物(84％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.09(s,1H),7.41(s,1H),7.27-7.23(m,1H),7.09-7.05(m,1H),7.02(t,1H),6.86-6.81(m,2H),5.94(s,2H),3.62(s,2H),1.26(s,6H)。
化合物I-143
搅拌(4-氨基-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和盐酸(4N的二噁烷溶液，55当量)15分钟。在氮气流下移除溶剂，得到呈固体状的所要产物(定量产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(s,1H),7.48(s,1H),7.33-7.28(m,1H),7.22(s,1H),7.13-7.05(m,2H),6.99-6.95(m,1H),6.90(s,1H),5.99(s,2H),2.91(s,3H)。
化合物I-281
向化合物I-107(1当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)中的悬浮液中添加氯甲酸苯酯(10当量)。在25分钟之后，溶液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液稀释。分离各层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，且在真空中移除溶剂。通过硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)纯化粗产物提供四酰化产物。此化合物用1N NaOH的甲醇溶液处理。在搅拌20分钟之后，在真空中移除甲醇且粗残余物分配于乙酸乙酯与水之间。分离各层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，且在真空中移除溶剂。通过硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)纯化得到呈白色固体状的所要产物(16％，2步)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.91(s,1H),11.21(s,1H),9.10(s,1H),8.23(s,1H),7.54(s,1H),7.36-7.31(m,1H),7.28(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.14-7.10(m,1H),6.94-6.90(m,1H),5.90(s,2H)。
化合物I-163
在90℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F)(1当量)和3-(二甲氨基)-2-(吡啶-4-基)丙烯酸甲酯(3当量)于乙醇中的溶液23小时。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(含0-50％7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷)的纯化提供不纯产物。用乙醚和二氯甲烷的连续洗涤得到呈黄色薄膜状的所要产物(0.3％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(m,1H),8.77(d,2H),8.69(宽s,1H),8.51(d,2H),7.61(s,1H),7.33-7.29(m,1H),7.14-7.06(m,2H),6.99-6.94(m,2H),6.05(s,2H)。
化合物I-164
在90℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F)(1当量)和2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(二甲氨基)丙烯酸甲酯(3当量)于乙醇中的溶液23小时。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(含0-100％乙酸乙酯的己烷)的纯化提供不纯产物。用乙醚洗涤所得物质得到呈白色固体状的所要产物(8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(宽s,1H),8.69(宽s,1H),8.52(d,1H),7.32-7.26(m,3H),7.10-7.04(m,3H),6.62(d,1H),5.90(s,2H),1.52(s,9H)。
化合物I-169
向化合物I-167(1当量)于四氢呋喃中的溶液中添加氢化钠(1当量)。在搅拌15分钟之后，溶液倾至水中且溶液用乙酸乙酯萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤，在真空中移除溶剂，且粗残余物通过硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)纯化得到呈白色固体状的所要产物(66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.28(s,1H),7.43(s,1H),7.20-7.15(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.95(t,1H),6.79-6.75(m,1H),6.59(s,1H),6.01(s,2H),5.65(宽s,2H),3.88(t,2H),2.64(t,2H),2.29(五重峰,2H)。
化合物I-209
向乙酸1-((4-氨基-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯于四氢呋喃、甲醇和水(3:1:1)中的溶液中添加氢氧化锂(1当量)。在搅拌30分钟之后，溶液分配于二氯甲烷与饱和氯化铵水溶液之间。分离各层且水层用二氯甲烷萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤，且移除溶剂得到呈白色固体状的所要产物(94％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.25(s,1H),7.43(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.87(d,1H),6.86-6.82(m,1H),5.96(s,2H),1.49(s,6H)。
化合物I-259
逐份添加粗2-(氯甲基)苯甲酰氯(通过在180℃下加热异苯并呋喃-1(3H)-酮(14.5当量)与PPh3Cl2(15.1当量)的无溶剂混合物4小时制备)于二氯甲烷中的溶液至化合物I-107于二氯甲烷和吡啶(2:1)中的悬浮液中直至添加一半粗物质且溶液变为均质。溶液分配于饱和氯化铵水溶液与二氯甲烷之间。分离各层且水层用二氯甲烷萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤，在真空中移除溶剂，且通过硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)的纯化得到呈黄色薄膜状的中间体X-259(12％)。于二氯甲烷中与1,8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(28当量)一起搅拌苯甲基氯化物中间体1.5小时。溶液分配于饱和氯化铵水溶液与二氯甲烷之间。分离各层且水层用二氯甲烷萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤，在真空中移除溶剂，且通过硅胶色谱(含乙酸乙酯的己烷)的纯化得到呈白色固体状的所要产物(52％)。
C25H19FN7O2的LRMS[M+H]+计算值：468.16，观测值：468.1。
化合物I-178
添加苯甲酰基异硫氰酸酯(1.3当量)至化合物I-107(1.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(2.0当量)于丙酮中的溶液中。在搅拌15分钟之后，溶液分配于水与乙酸乙酯之间。分离各层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，且在真空中移除溶剂。通过硅胶色谱(含乙酸乙酯的己烷)的纯化得到呈棕色固体状的中间体X-178-1。向中间体的甲醇和水(2:1)溶液中添加碳酸钾(3当量)。在1.25小时之后，溶液分配于水与乙酸乙酯之间。分离各层且水层用乙酸乙酯萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤，且在真空中移除溶剂得到呈薄膜状的粗产物中间体X-178-2。在60℃下，用2-氯-1,1-二甲氧基乙烷(1090当量)和对甲苯磺酸单水合物(1.3当量)处理此中间体1.25小时，此时反应混合物倾至饱和碳酸钠水溶液中且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，且在真空中移除溶剂。粗产物通过硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)加以纯化得到所要产物I-178(10％，3步)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(宽s,1H),8.79(d,1H),7.48(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.23(d,1H),7.12-7.03(m,2H),6.92-6.86(m,3H),5.98(s,2H)。
化合物I-245
向2,2-二氟-1-甲基环丙烷甲酸(135mg，0.995mmol)(10当量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(9当量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦气体逸出停止，即逐份添加此粗反应混合物至化合物I-107(1当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)中的悬浮液中直至通过LC/MS观测到起始物质完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理之后，通过自乙醚中沉淀的纯化得到呈灰白色固体状的所要化合物(76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.26(s,1H),7.42(宽s,1H),7.39(s,1H),7.15-7.30(m,1H),7.02(m,1H),6.95(m,1H),6.77(m,1H),6.58(d,1H),6.01(s,2H),5.31(宽s,2H),2.29-2.36(m,1H),1.64(s,3H),1.39-1.46(m,1H)。
化合物I-247
此化合物通过化合物I-107(1当量)与2,2-二甲基丁酰氯(3当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为灰白色固体(57％)。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理之后，使用硅胶色谱(含10％7:1乙腈/甲醇混合物的二氯甲烷)进行纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.19(s,1H),7.39(s,1H),7.16-7.21(m,2H),6.93-7.04(m,2H),6.77(m,1H),6.58(d,1H),6.01(s,2H),5.39(宽s,2H),1.70(q,2H),1.33(s,6H),0.97(t,3H)。
化合物I-250和I-251
化合物I-250和I-251通过化合物I-107(1当量)与2-甲基丙烷-2-亚磺酰氯(6当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合加以合成。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理之后，使用硅胶色谱(含3％至8％7:1乙腈/甲醇混合物的二氯甲烷，历经40分钟)进行纯化。化合物I-250分离为灰白色固体(19％)而化合物I-251分离为淡棕褐色固体(12％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.02(s,1H),7.27(s,1H),7.16-7.21(m,1H),7.01(m,1H),6.96(m,1H),6.76(m,1H),6.57(d,1H),5.98(s,2H),1.54(s,9H),1.31(s,9H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(dd,1H),8.33(s,1H),7.37(d,1H),7.26(s,1H,isochronous with CDCl3),7.15-7.21(m,1H),7.01(m,1H),6.94(m,1H),6.76(m,1H),6.58(d,1H),5.99(s,2H),5.80(宽s,2H),1.49(s,9H)。
化合物I-258
此化合物通过在100℃下进行的化合物I-107(1当量)与2-溴-2-甲基丙酰溴(10当量)和N,N-二异丙基乙胺(4.5当量)于二氯甲烷/二甲基甲酰胺的(1:1)溶液中的微波介导的缩合合成为黄色固体(13％)。通过在水和二氯甲烷处理之后获得的粗固体的快速色谱(含0-5％甲醇的二氯甲烷)来进行纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),8.26(s,1H),7.51-7.59(m,1H),7.38(s,1H),7.15-7.20(m,1H),7.01(t,1H),6.95(t,1H),6.78(t,1H),6.58(d,1H),5.99(s,2H),5.91(s,1H),5.55(s,1H),5.49(宽s,2H),2.08(s,3H)。
化合物I-230
向2-甲基-2-苯氧基丙酸(4.5当量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(6.8当量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦气体逸出停止，即在真空中移除此溶剂。粗酸氯化物再溶解于二氯甲烷中且逐份添加至化合物I-107(1当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)中的悬浮液中直至通过LC/MS观测到不存在起始物质。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理之后，通过硅胶色谱(含50％乙酸乙酯的己烷)的纯化得到呈白色固体状的所要化合物(71％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.19(s,1H),7.43(s,1H),7.33(明显t,2H),7.27(m,1H),7.12-7.01(m,5H),6.87(d,1H),6.84(明显t,1H),5.96(s,2H),1.65(s,6H)。
化合物I-256
向1-甲基环戊烷甲酸(6.8当量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(6.1当量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦气体逸出停止，即逐份添加此粗反应混合物至化合物I-107(1当量)于二氯甲烷/吡啶(1:1)中的悬浮液中直至通过LC/MS观测到不存在起始物质。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理之后，通过硅胶色谱(含50-70％乙酸乙酯的己烷)的纯化得到呈灰白色固体状的所要化合物(60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),8.20(s,1H),7.38(s,1H),7.24(s,1H),7.18(m,1H),7.01(m,1H),6.95(明显t,1H),6.76(明显t,1H),6.57(d,1H),6.01(s,2H),5.41(s,2H),2.16(m,2H),1.78(m,4H),1.64(m,2H),1.40(s,3H)。
化合物I-249
在60℃下搅拌1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰亚胺酰胺D4(来自实施例7：一般性程序F)(1当量)和过氯酸N-(3-(二甲氨基)-2-((二甲氨基)亚甲基氨基)亚烯丙基)-N-甲基甲烷胺鎓(1.5当量)于吡啶中的溶液4小时。添加水且通过过滤收集呈棕褐色固体状的产物(80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(宽s,2H),8.44(d,1H),7.69(宽s,1H),7.40(s,1H),7.18(m,1H),7.02(明显t,1H),6.96(明显t,1H),6.85(明显t,1H),6.60(d,1H),6.01(s,2H),3.14(s,6H)。
化合物I-144
化合物I-144通过化合物I-107(1当量)与环丙烷羰基氯(1.3当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为棕褐色固体(31％)。通过用乙醚洗涤在氯化铵水溶液和乙酸乙酯处理之后获得的粗固体来进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),8.34(s,1H),7.42(s,1H),7.28-7.24(m,1H),7.11-7.01(m,2H),6.87-6.82(m,2H),5.96(s,2H),1.88-1.81(m,1H),1.10-0.96(m,2H),0.94-0.89(m,2H)。
化合物I-165
化合物I-165通过化合物I-107(1当量)与异丁酰氯(2.8当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为白色固体(81％)。在氯化铵水溶液和乙酸乙酯处理之后，使用硅胶色谱(含0-10％甲醇的二氯甲烷)进行纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.31(s,1H),7.42(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.87(d,1H),6.86-6.82(m,1H),5.96(s,2H),2.71(五重峰,1H),1.24(d,6H)。
化合物I-284
在90℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F)(其中Rc＝2-呋喃基，且(JB)n＝2-氟)(811mg，1当量)、3-乙氧基丙烯腈(1.39g，5当量)和DBU(430μL，1当量)于甲苯中的溶液24小时。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(含0至40％7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷)的纯化得到167mg(17％)呈灰白色固体状的所要化合物。
1H NMR(400MHz,CDOD)8.30(s,1H),7.44-7.42(m,1H),7.27(s,1H),7.23-7.16(m,1H),7.08-7.00(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.84-6.79(m,1H),6.47-6.40(m,2H),6.34(d,1H),5.78(s,2H),5.20(bs,2H)。
化合物I-146
在90℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F)(其中Rc＝2-噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(150mg，1当量)、(Z)-2-(乙氧基亚甲基)-3-羟基-3-甲基丁腈(300mg，2当量)和DBU(147μL，1当量)于乙醇中的溶液24小时。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(含0-50％丙酮的己烷)的纯化产生15.0mg(3％)呈白色固体状的所要化合物。
1H NMR(400MHz,CDOD3)8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.55-7.53(m,1H),7.32(s,1H),7.31-7.23(m,1H),7.14-7.00(m,2H),6.88(m,1H),6.11(s,2H),1.61(s,6H)。
化合物I-303
在90℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F)(其中Rc＝2-呋喃基，且(JB)n＝2-氟)(811mg，1当量)、3-乙氧基丙烯腈(1.39g，5当量)和DBU(430μL，1当量)于甲苯中的溶液24小时。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(含0至40％7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷)的纯化得到167mg(17％)呈灰白色固体状的所要化合物。
1H NMR(400MHz,CDOD)8.30(s,1H),7.44-7.42(m,1H),7.27(s,1H),7.23-7.16(m,1H),7.08-7.00(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.84-6.79(m,1H),6.47-6.40(m,2H),6.34(d,1H),5.78(s,2H),5.20(bs,2H)。
化合物I-146
在90℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F)(其中Rc＝2-噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(150mg，1当量)、(Z)-2-(乙氧基亚甲基)-3-羟基-3-甲基丁腈(300mg，2当量)和DBU(147□L，1当量)于乙醇中的溶液24小时。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(含0-50％丙酮的己烷)的纯化产生15.0mg(3％)呈白色固体状的所要化合物。
1H NMR(400MHz,CDOD3)8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.55-7.53(m,1H),7.32(s,1H),7.31-7.23(m,1H),7.14-7.00(m,2H),6.88(m,1H),6.11(s,2H),1.61(s,6H)。
化合物I-303
在85℃下搅拌D4(来自实施例7：一般性程序F)(其中Rc＝5-噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(1当量)和3-(二甲氨基)-2-氟丙烯酸乙酯(3当量)于乙醇中的溶液5小时。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(含0-50％7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷)的纯化提供呈黄色固体状的所要化合物(5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(bs,1H),8.55(s,1H),8.12(s,1H),7.62(s,1H),7.36-7.30(m,1H),7.31(s,1H),7.20(t,1H),7.12(dt,1H),7.08-7.04(m,1H),5.66(s,2H)ppm。
化合物I-302
在85℃下搅拌来自实施例7：一般性程序F的D4(其中Rc＝3-噻吩基，且(JB)n＝2-氟)(1当量)和3-(二甲氨基)-2-氟丙烯酸乙酯(3当量)于乙醇中的溶液3小时。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(含0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷)的纯化得到呈灰白色固体状的所要化合物(13％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.18(dd,1H),7.11-7.06(m,1H),7.06(s,1H),6.95-6.90(m,1H),5.60(s,2H)ppm。
化合物I-296
此化合物遵循一般性程序D，在获得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始单元的途中使用5-乙酰基噁唑合成为粉红色固体(历经4步，58％产率)。吡啶用作环化反应中的溶剂。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,1H),7.91(s,1H),7.34(s,1H),7.28-7.19(m,1H),7.13(s,1H),7.08-7.02(m,1H),7.01-6.96(m,1H),6.82(t,1H),6.37(d,1H),5.75(s,2H),5.12(bs,2H)ppm。
化合物I-297
此化合物遵循一般性程序D，在获得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始单元的途中使用3-乙酰基异噁唑合成为灰白色固体(历经4步，2％产率)。在120℃下于甲苯中用3-溴-2-甲基丙烯腈(3当量)与1当量1,8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯一起进行环化。
C27H19FN8O4的LRMS[M+H]+计算值：351.13，观测值：351.1。
化合物I-309
此遵循一般性程序A，在步骤1中使用2-乙酰基噁唑和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴合成为固体(历经3步，1.3％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,2H),7.67(d,2H),7.26-7.15(m,3H),7.04-6.99(m,1H),6.97-6.93(m,1H),6.86-6.83(m,1H),6.15(s,2H)。
化合物I-307
此化合物遵循一般性程序A，在步骤1中使用1-环丁基乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴合成为黄色油状物(历经3步，44％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,2H),7.26-7.17(m,2H),7.08-6.98(m,3H),6.89-6.86(m,1H),5.44(s,2H),3.44-3.36(五重峰,1H),2.29-2.21(m,2H),2.16-2.06(m,2H),2.03-1.84(m,2H)。
化合物I-305
此化合物遵循一般性程序A，在步骤1中使用5-乙酰基异噁唑和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴合成为黄色固体(历经3步，1.3％产率)。步骤3中使用的碱和溶剂分别为氢化钠(1.1当量)和N,N-二甲基甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,2H),8.28(m,1H),7.54(s,1H),7.28-7.20(m,2H),7.08-7.03(m,1H),6.99(t,1H),6.92-6.90(m,1H),6.40(m,1H),5.86(s,2H)。
化合物I-313和I-308
2-溴-6-(1-(2-氟苯甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶
I-313和2-溴-6-(1-(2-氟苯甲基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(I-308)遵循一般性程序A，在步骤1中使用1-(6-溴吡啶-2-基)乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步骤3中使用2-氟苯甲基溴分别合成为灰白色固体(历经3步，12％产率)和黄色固体(历经3步，12％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,1H),8.05(d,1H),7.74(m,1H),7.60(d,1H),7.56(明显t,1H),7.37(d,1H),7.36(s,1H),7.23(m,1H),7.18(m,1H),7.02(m,1H),6.96(明显t,1H),6.91(m,1H),6.08(s,2H)ppm。
MS:[M+H]＝409和411。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,1H),8.00(d,1H),7.73(m,1H),7.67(d,1H),7.57(明显t,1H),7.39(d,1H),7.37(s,1H),7.21(m,1H),7.15(m,1H),6.99(m,1H),6.94(m,1H),6.86(明显t,1H),6.12(s,2H)ppm。
MS:[M+H]＝409和411。
以下化合物经由第53页的一般性程序A制备。仅包括结构和NMR数据。
化合物I-310
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.63(ddd,1H),8.01(ddd,1H),7.74(ddd,1H),7.22-7.25(m,2H),7.16-7.21(m,2H),7.03-7.05(m,1H),6.98-7.01(m,1H),6.95(s,1H),6.90-6.94(m,1H),6.83-6.86(m,2H),5.45(s,2H)。
化合物I-311
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.84(s,1H),8.64-8.66(m,1H),7.99-8.01(m,1H),7.84(s,1H),7.74(ddd,1H),7.22-7.29(m,2H),7.17(s,1H),7.02-7.09(m,2H),6.85-6.89(m,1H),5.58(s,2H)。
化合物I-306
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.82(d,2H),7.45-7.46(m,1H),7.34(s,1H),7.17-7.19(m,2H),7.02-7.07(m,1H),6.96-6.99(m,1H),6.85-6.89(m,1H),6.48(d,1H),6.42-6.44(m,1H),5.00(s,2H)。
化合物I-285
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.59-8.60(m,1H),7.92-7.94(m,1H),7.87(s,1H),7.69-7.73(m,1H),7.16-7.23(m,3H),7.13(宽s,1H),6.95-7.03(m,2H),6.86-6.88(m,1H),5.63(s,2H)。
化合物I-294
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.83(d,2H),7.49(s,1H),7.24(t,2H),7.13-7.18(m,1H),6.87-7.02(m,3H),6.15(s,2H),2.43(d,3H)。
实施例11：一般性程序H
以下所述的此一般性程序可用于合成各种化合物，诸如化合物I-195。
化合物I-195
向3-(3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(中间体8,73.9mg，0.347mmol)和碳酸铯(181mg，0.555mmol)于乙腈(2mL)中的悬浮液中添加1-(溴甲基)-2-氟苯(0.059mL，0.485mmol)。加热悬浮液至60℃，持续1小时，此时溶液变成淡黄色。LCMS分析指示不存在起始物质。过滤异质溶液，浓缩，且通过硅胶色谱(EtOAc/己烷10-100％)纯化。以上化合物为中心吡唑的烷基化的极性较大异构体。产物为无色固体(23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,2H),8.45(d,1H),7.47(s,1H),7.24(t,1H),7.20-7.15(m,1H),7.02(td,1H),6.96(td,1H),6.84(td,1H),6.59(d,1H),6.03(s,2H)。
以下化合物根据一般性程序H合成
化合物I-198
使用一般性程序H来合成化合物I-198。烷基化用1-(溴甲基)-2,3-二氟苯进行。以上化合物为中心吡唑的烷基化的极性较大异构体。产物为无色固体(19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,2H),8.47(d,1H),7.47(s,1H),7.26(t,1H),7.06-6.98(m,1H),6.93-6.86(m,1H),6.65-6.59(m,2H),6.06(s,2H)。
化合物I-199
使用一般性程序H来合成化合物I-199。烷基化用2-(溴甲基)-1,3-二氟苯进行。以上化合物为中心吡唑的烷基化的极性较大异构体。产物为无色固体(20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,2H),8.50(d,1H),7.38(s,1H),7.23-7.16(m,2H),6.85-6.78(m,2H),6.65(d,1H),6.07(s,2H)。
化合物I-200
使用一般性程序H来合成化合物I-200。用1-(溴甲基)-2-氯苯进行烷基化。以上化合物为中心吡唑的烷基化的极性较大异构体。产物为无色固体(21％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(dd,2H),8.45(dd,1H),7.51(d,1H),7.36(dt,1H),7.27-7.24(m,1H),7.15(t,1H),7.06(t,1H),6.60-6.55(m,2H),6.05(s,2H)。
化合物I-201
使用一般性程序H来合成化合物I-201。用1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯进行烷基化。以上化合物为中心吡唑的烷基化的极性较大异构体。产物为无色固体(17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(d,2H),8.44(d,1H),7.69-7.65(m,1H),7.54(s,1H),7.34-7.25(m,3H),6.59(d,1H),6.55-6.52(m,1H),6.21(s,2H)。
化合物I-202
使用一般性程序H来合成化合物I-202。用1-(溴甲基)-3-氟苯进行烷基化。以上化合物为中心吡唑的烷基化的极性较大异构体。产物为无色固体(20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,2H),8.46(d,1H),7.44(s,1H),7.25-7.19(m,2H),7.07(dd,1H),6.96(dt,1H),6.90(td,1H),6.59(d,1H),5.96(d,2H)。
化合物I-204
使用一般性程序H来合成化合物I-204。用4-(氯甲基)噻唑盐酸盐进行烷基化。以上化合物为中心吡唑的烷基化的极性较大异构体。产物为黄色固体(23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,2H),8.75(d,1H),8.48(d,1H),7.49(s,1H),7.25(t,1H),7.04(d,1H),6.69(d,1H),6.13(s,2H)。
化合物I-208
使用一般性程序H来合成化合物I-208。用5-(氯甲基)嘧啶进行烷基化。以上化合物为中心吡唑的烷基化的极性较大异构体。产物为无色固体(5.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.85(d,2H),8.80(s,2H),8.50(dd,1H),7.48(s,1H),7.28(t,1H),6.65(dd,1H),6.02(s,2H)。
化合物I-221
使用一般性程序H来合成化合物I-221：用2-(氯甲基)吡嗪进行烷基化。以上化合物为中心吡唑的烷基化的极性较大异构体。产物为棕褐色固体(63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,2H),8.47(dd,1H),8.44(d,1H),8.41(d,1H),8.26(d,1H),7.50(s,1H),7.23(t,1H),6.66(d,1H),6.15(s,2H)。
化合物I-207
步骤1：合成受保护的醇
使用一般性程序H来合成乙酸2-((5-(异噁唑-3-基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯酯。用乙酸2-(氯甲基)苯酯进行烷基化。以上化合物为中心吡唑的烷基化的极性较大异构体。产物为无色固体(56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,2H),8.39(d,1H),7.41(s,1H),7.24-7.18(m,2H),7.07-7.02(m,3H),6.49(d,1H),5.91(s,2H),2.33(s,3H)。
步骤2：水解
化合物I-207经由用氢氧化锂单水合物(2.0当量)于THF/甲醇/水(3:1:1)的溶液中使乙酸2-((5-(异噁唑-3-基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯酯(1当量)水解合成为白色固体(60％)。通过以下进行纯化：(i)用1N HCl酸化粗反应混合物；(ii)在真空中浓缩至接近干燥；且(iii)于乙醚和水的3:1混合物中沉淀所要化合物，随后过滤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.77(bs,1H),9.09(d,1H),8.87(d,2H),7.67(s,1H),7.46(t,1H),7.25(d,1H),7.07(ddd,1H),6.83(dd,1H),6.66(ddd,1H),6.48(dd,1H),5.78(s,2H)ppm。
化合物I-261
化合物I-261通过在150℃下进行的1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰亚胺酰胺(1当量)与丙二酸二乙酯(15当量)之间的微波介导的缩合合成为白色固体(42％)。通过首先用二氯甲烷/甲醇(1:1)的混合物稀释反应混合物，随后过滤并用(1:1)二氯甲烷/甲醇混合物洗涤粗固体来进行纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,1H),7.60(s,1H),7.31-7.37(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.16(d,1H),7.12(dt,1H),6.99(dt,1H),5.89(s,2H),5.34(s,1H)。
化合物I-283
化合物I-283自化合物I-270起始以两步方法合成为白色固体(17％)。在第一步中，使化合物I-270(1当量)与磷酰氯(25当量)和N,N-二异丙基乙胺(1.5当量)反应得到中间体2,4-氯-3-硝基嘧啶化合物。在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷处理之后分离此粗固体。通过在50℃下用7N氨的甲醇溶液(20当量)处理粗中间体来进行第二步。通过过滤并用甲醇洗涤残余物来获得固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,1H),8.65(宽s,3H),7.42(s,1H),7.30-7.35(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.18(d,1H),7.11(dt,1H),6.84(dt,1H),5.89(s,2H)。
化合物I-293
加热1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸中间体8(100mg，1当量)、三乙胺(51μL，1.1当量)、氯化铵(27mg，1.5当量)和丙基膦酸酐[50wt％于乙酸乙酯中](1.0mL，5.0M)的溶液至65℃，持续3天。混合物倾至乙酸乙酯(100ml)中且用饱和碳酸氢钠溶液(50ml×2)洗涤。干燥有机层，过滤，且蒸发得到油状物。通过管柱色谱(含0至80％乙酸乙酯的己烷)纯化得到19mg呈黄色固体状的所要产物(19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.82(s,1H),7.59(s,1H),7.36-7.29(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.14-7.11(m,1H),7.11-7.08(m,1H),5.70(s,2H)。
化合物I-295
步骤1：合成1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺：
向1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸中间体9(133mg，1当量)和乙二酰氯(60μL，1.5当量)于氯仿(2.2ml)中的混合物中添加DMF(3μL，0.1当量)。在室温下搅拌混合物且直至冒泡停止。接着，向此混合物中添加0.5M氨的二噁烷溶液(2.7ml，3.0当量)。在室温下搅拌混合物1小时。其在真空下浓缩。所得残余物悬浮于乙酸乙酯(200ml)中且用饱和碳酸氢钠溶液(50ml×2)洗涤。有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥，过滤且蒸发得到120mg呈橙色固体状的1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,2H),7.59(s,1H),7.39-7.21(m,3H),7.19-7.26(m,2H),5.69(s,2H)。
步骤2：合成1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羰基异氰酸酯：
加热1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(120mg，1当量)和乙二酰氯(106μl，3当量)于1,2-二氯乙烷(2.0ml)中的混合物至回流，持续24小时。冷却混合物至室温且通过管柱色谱(含0至100％乙酸乙酯的己烷)纯化得到68mg呈棕色固体状的1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羰基异氰酸酯(52％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(bs,2H),7.93(s,1H),7.39-7.21(m,3H),7.12-6.71(m,2H),5.82(s,2H)。
步骤3：合成化合物I-295：
向1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羰基异氰酸酯(68mg，1当量)于乙腈(1.0ml)中的溶液中添加2.0M TMS-重氮甲烷的乙醚溶液(126μl，1.2当量)。观测到放热过程。在室温下搅拌混合物30分钟。在真空下浓缩混合物。其通过管柱色谱(含0至100％乙酸乙酯的己烷)纯化得到24mg呈棕色固体状的标题化合物(33％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,2H),7.42(s,1H),7.30-7.19(m,2H),7.09-6.98(m,2H),6.91-6.85(m,2H),6.05(s,2H)。
化合物I-274
此化合物通过I-255(1当量)与二甲基氨基甲酰氯(1当量)的氢化钠(1.75当量，60％于分散油中)介导的缩合合成为灰白色固体(72％)。在氯化铵水溶液和二氯甲烷处理(和随后浓缩有机物)之后，通过用乙醚洗涤残余固体来进行纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,1H),8.75(s,2H),7.66(s,1H),7.34-7.27(m,1H),7.26(d,1H),7.22-7.17(m,1H),7.09(dt,1H),6.90(dt,1H),5.90(s,2H),3.07(s,3H),2.92(s,3H)ppm。
化合物I-304
向I-3(6.1mg，0.02mmol)和碳酸钾(12.1mg，0.09mmol)于乙醇(438μL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(4.6mg，0.07mmol)。加热溶液至80℃，持续4小时，且接着冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，且通过过滤移除固体。在真空中移除溶剂得到中间体X，将其悬浮于原甲酸三甲酯(200μl，1.8mmol)中且用催化性对甲苯磺酸单水合物(0.2mg，0.8μmol)处理。加热小瓶至100℃，持续1.5小时。在真空中移除溶剂且粗残余物通过硅胶色谱(含0-100％乙酸乙酯的己烷)纯化得到呈白色固体状的I-304(35％产率，两步)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.68-6.66(m,1H),8.01-7.99(m,1H),7.75(dt,1H),7.68(s,1H),7.26-7.19(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.99(t,1H),6.87-6.84(m,1H),6.02(s,2H)。
实施例12：一般性程序K
步骤1：加热必要1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰亚胺酰胺(1当量)和适当β-酮酯(1当量)于甲苯中的溶液至110℃直至起始物质完全消耗。在真空中蒸发溶剂，随后使用适当溶剂通过硅胶色谱加以纯化，得到所要嘧啶X1。
步骤2：向X1于甲苯中的溶液中依次添加磷酰氯(2.4当量)、催化量的N,N-二甲基甲酰胺。加热溶液至90℃，直至观测到起始物质完全消耗。所得悬浮液分配于水与乙酸乙酯之间。分离各层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，且在真空中移除溶剂得到粗残余物。通过使用适当溶剂系统进行硅胶色谱的纯化得到中间体芳基氯化物X2。
步骤3：向所要氨基嘧啶X3的转化是通过以下达成：用7N氨的甲醇溶液(100-150当量)处理氯化物X2并加热溶液至110℃，持续4小时。在真空中移除溶剂且通过硅胶色谱(甲醇的二氯甲烷溶液)纯化粗残余物得到所要氨基嘧啶X3。
以下化合物根据一般性程序K制备
化合物I-298
此化合物根据一般性程序K的第一步使用乙酰乙酸甲酯制备。通过硅胶色谱(含50-100％乙酸乙酯的己烷)的纯化得到呈白色固体状的所要产物(49％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(宽s,1H),8.51(d,1H),7.30-7.23(m,2H),7.08-7.03(m,3H),6.61(d,1H),6.22(s,1H),5.89(s,2H),2.33(s,3H)。
化合物I-300
此化合物根据一般性程序K的第一步使用1.25当量3-氧代-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯制备。通过硅胶色谱(含0-5％甲醇的二氯甲烷)的纯化得到呈白色固体状的所要产物(52％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(宽s,1H),9.35(s,1H),8.74-8.72(d,1H),8.54(d,1H),8.38(d,1H),7.55-7.50(m,1H),7.42(s,1H),7.32-7.26(m,1H),7.10-7.04(m,3H),6.84(s,1H),6.68(d,1H),5.92(s,2H)。
化合物I-273
化合物I-273根据一般性程序K的第二步制备。通过硅胶色谱(含20-30％乙酸乙酯的己烷)的纯化得到呈白色固体状的所要产物(67％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,1H),7.57(s,1H),7.53(s,1H),7.23-7.17(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.96(t,1H),6.83-6.79(m,1H),6.61(d,1H),6.04(s,2H)。
化合物I-299
化合物I-299根据一般性程序K的第二步制备。通过硅胶色谱(含20-70％乙酸乙酯的己烷)的纯化得到呈白色固体状的所要产物(82％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(m,1H),7.45(s,1H),7.16-7.10(m,2H),6.99-6.95(m,1H),6.90(t,1H),6.76-6.72(m,1H),6.55(m,1H),6.01(s,2H),2.56(s,3H)。
化合物I-301
此化合物根据一般性程序K的第二步制备。通过硅胶色谱(依次使用100％乙酸乙酯和含10％甲醇的二氯甲烷)的纯化得到呈白色固体状的所要产物(43％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(d,1H),8.77(dd,1H),8.51-8.47(m,2H),7.68(s,1H),7.56(s,1H),7.52-7.48(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.87-6.83(m,1H),6.63(d,1H),6.04(s,2H)。
实施例13：一般性程序M(胺化)
以下化合物利用以下胺化条件制备
化合物I-286
向A(2-(5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(1当量))于二噁烷中的搅拌溶液中添加N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.1当量)、磷酸钾(2当量)、碘化铜(I)(0.1当量)和R1 1H-吡唑(1当量)。在110℃下搅拌反应物16小时。在浓缩之后，通过两种硅胶色谱得到呈固体状的产物(7.66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.56-8.57(m,1H),7.93-7.95(m,1H),7.69-7.70(m,1H),7.65-7.69(m,1H),7.54-7.55(m,1H),7.11-7.17(m,2H),6.92-6.96(m,3H),6.91-(s,1H),6.36-6.37(m,1H),5.55(s,2H)。
化合物I-287
向A(2-(5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(1当量))于二噁烷中的搅拌溶液中添加N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.1当量)、磷酸钾(2当量)、碘化铜(I)(0.1当量)和R1氮杂环丁烷(1当量)。在110℃下搅拌反应物16小时。在浓缩之后，通过两种硅胶色谱得到呈固体状的产物(6.65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.62-8.63(m,1H),7.93-7.95(m,1H),7.70(ddd,1H),7.47(d,1H),7.29-7.32(m,1H),7.16-7.20(m,2H),7.07-7.12(m,1H),6.90(d,1H),5.45(s,2H),3.79(t,2H),3.69(t,2H),2.36-2.41(m,2H)。
化合物I-288
向A(2-(5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(1当量))于二噁烷中的搅拌溶液中添加N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.1当量)、磷酸钾(2当量)、碘化铜(I)(0.1当量)和R1吡咯烷(1当量)。在110℃下搅拌反应物16小时。在浓缩之后，通过两种硅胶色谱得到呈固体状的产物(16.82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.61(ddd,1H),7.95(ddd,1H),7.68(ddd,1H),7.16-7.25(m,2H),7.01-7.07(m,2H),6.93-6.97(m,1H),6.92(s,1H),5.43(s,2H),3.09-3.13(m,4H),1.87-1.90(m,4H)。
化合物I-289
向A(2-(5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(1当量))于二噁烷中的搅拌溶液中添加N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.1当量)、磷酸钾(2当量)、碘化铜(I)(0.1当量)和R1 1,2,4-吡唑(1当量)。在110℃下搅拌反应物16小时。在浓缩之后，通过两种硅胶色谱得到呈固体状的产物(2.68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.63(ddd,1H),8.24(s,1H),8.17(s,1H),8.01(ddd,1H),7.75(ddd,1H),7.09-7.28(m,1H),7.09(s,1H),7.05-7.06(m,1H),6.97-7.02(m,3H),5.54(s,2H)。
实施例14：一般性程序O
以下化合物利用以下程序制备
化合物I-290
向B 1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(1当量)于DCM中的搅拌溶液中添加乙二酰氯(1.1当量)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺。此反应产生气体且搅拌2小时。接着浓缩反应混合物，在减压下干燥且随后添加至苯与三乙胺(以5:1溶解)和R2-NH2 2-溴乙胺氢溴酸盐(2当量)的搅拌溶液中。温度上升至90℃且搅拌16小时得到C，其中R2为闭合噁唑啉。浓缩反应物且通过硅胶色谱纯化得到固体(10.16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.81(d,2H),7.55(s,1H),7.21(t,1H),7.16-7.18(m,1H),6.96-7.04(m,2H),6.79-6.83(m,1H),6.09(s,2H),4.35(t,2H),4.03(t,2H)。
化合物I-291
向B 1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(1当量)于DCM中的搅拌溶液中添加乙二酰氯(1.1当量)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺。此反应产生气体且搅拌2小时。接着浓缩反应混合物，在减压下干燥且随后添加至苯与三乙胺(以5:1溶解)和R2-NH2(S)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(2当量)的搅拌溶液中得到C，其中R2为(S)-甲基2-氨基丙烷。此反应物通过硅胶色谱纯化，浓缩且接着随后用三苯膦(2当量)、碘(2当量)和三乙胺(4当量)处理。在环境条件下搅拌16小时之后，反应物通过硅胶色谱纯化得到作为所要固体的D(38.2％)，其中R3为甲氧基且R4为甲基。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.82(d,2H),7.52(d,1H),7.20-7.23(m,1H),7.16-7.19(m,1H),6.94-7.04(m,2H),6.85-6.89(m,1H),6.08(s,2H),3.93(s,3H),2.04(s,3H)。
化合物I-292
向B 1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(1当量)于DCM中的搅拌溶液中添加乙二酰氯(1.1当量)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺。此反应产生气体且搅拌2小时。接着浓缩反应混合物，在减压下干燥且随后添加至苯与三乙胺(以5:1溶解)和R2-NH2 2-氨基乙酸乙酯的搅拌溶液中得到C，其中R2为乙酸乙酯。此反应物通过硅胶色谱纯化，浓缩且接着随后用三苯膦(2当量)、碘(2当量)和三乙胺(4当量)处理。在环境条件下搅拌16小时之后，反应物通过硅胶色谱纯化得到作为所要固体的D(63.0％)，其中R3为乙氧基且R4为氢。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.82(d,2H),7.53(s,1H),7.23(t,1H),7.15-7.20(m,1H),7.01-7.05(m,1H),6.96(dt,1H),6.83(dt,1H),6.19(s,1H),6.09(s,2H),4.17(q,2H),1.43(t,3H)。
实施例15：通过其它合成方法制备的化合物
化合物I-248
此化合物经由在220℃下进行的1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰亚胺酰胺(1当量)与丙二酸二乙酯(6当量)之间于二甲基甲酰胺中的微波介导的缩合合成为黄色固体(64％)。通过首先用二氯甲烷稀释反应混合物，随后过滤并用二氯甲烷洗涤粗固体来进行分离和纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(δ,1H),7.60(s,1H),7.30-7.35(m,1H),7.29(d,1H),7.22(t,1H),7.11(t,1H),6.85(dt,1H),5.92(s,2H),4.93(s,1H)。
化合物I-261
此化合物经由在150℃下进行的1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰亚胺酰胺(1当量)与丙二酸二乙酯(15当量)之间的微波介导的缩合合成为白色固体(42％)。通过首先用二氯甲烷/甲醇(1:1)的混合物稀释反应混合物，随后过滤并用(1:1)二氯甲烷/甲醇混合物洗涤粗固体来进行纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,1H),7.60(s,1H),7.31-7.37(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.16(d,1H),7.12(dt,1H),6.99(dt,1H),5.89(s,2H),5.34(s,1H)。
化合物I-282
化合物I-282经由化合物I-261(1当量)与发烟红色硝酸(1.1当量)于维持在0℃下的三氟乙酸的溶液中进行反应合成为紫色固体(63％)。通过用1:1水/甲醇混合物稀释反应混合物且过滤，随后用(1:1)甲醇/二氯甲烷混合物洗涤粗固体来进行纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,1H),7.73(s,1H),7.32-7.39(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.13(dt,1H),7.11(d,1H),7.07(dt,1H),5.90(s,2H)。
化合物I-283
此化合物自化合物I-282起始以2步方法合成为白色固体(17％)。在第一步中，使化合物I-282(1当量)与磷酰氯(25当量)和N,N-二异丙基乙胺(1.5当量)反应得到中间物2,4-氯-3-硝基嘧啶化合物。在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷处理之后分离此粗固体。
通过在50℃下用7N氨的甲醇溶液(20当量)处理粗中间物来进行第二步。通过过滤并用甲醇洗涤残余物来获得固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,1H),8.65(宽s,3H),7.42(s,1H),7.30-7.35(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.18(d,1H),7.11(dt,1H),6.84(dt,1H),5.89(s,2H)。
化合物I-262
用水合肼(10当量)处理N′-(2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基)-N,N-二甲基甲脒化合物I-249(1当量)于甲醇-乙酸(16:1)中的悬浮液且在室温下搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物。将粗物质再溶解于二氯甲烷/异丙醇(4:1)中且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。通过过滤移除显著量的不溶性物质。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤，在真空中移除溶剂，且通过硅胶色谱(含50-100％乙酸乙酯的己烷)的纯化得到呈灰白色固体状的所要化合物(13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.31(s,2H),7.33(s,1H),7.18(m,1H),7.02(m,1H),6.95(明显t,1H),6.82(明显t,1H),6.58(d,1H),6.00(s,2H),3.81(宽s,2H)。
化合物I-264
此化合物经由化合物I-262(1当量)与特戊酰氯(1.5当量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中缩合合成为白色固体(32％)。在反应结束时添加饱和氯化铵溶液。通过过滤收集粗产物且用水和乙醚洗涤。使用硅胶色谱(含60％乙酸乙酯的己烷)进行纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,2H),8.46(d,1H),7.44(s,1H),7.36(s,1H),7.19(m,1H),7.02(m,1H),6.96(明显t,1H),6.83(明显t,1H),6.60(d,1H),6.02(s,2H),1.37(s,9H)。
化合物I-255
在80℃下加热N′-(2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基)-N,N-二甲基甲脒化合物I-249(1当量)于乙醇和2N HCl水溶液(1:1)中的悬浮液8小时。反应混合物用水稀释且用2N NaOH水溶液中和。通过过滤收集呈棕褐色固体状的产物(85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.6(s,1H),9.09(d,1H),8.39(s,2H),7.54(s,1H),7.33(m,1H),7.26(d,1H),7.23(m,1H),7.11(明显t,1H),6.91(明显t,1H),5.89(s,2H)。
实施例16：通过sGC-HEK-cGMP测定测量生物活性
A)在不存在SNP下操作的测定
使用内源性表达可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的人胚肾细胞(HEK293)来评估测试化合物的活性。刺激sGC受体的化合物应导致细胞内cGMP浓度增加。将HEK 293细胞以200μL体积以每孔1×105个细胞的密度接种于涂有聚D-赖氨酸的96孔平底板中的补充有胎牛血清(最终10％)和L-谷氨酰胺(最终2mM)的达尔伯克氏改良伊格尔培养基(Dulbecco′sModification of Eagle′s Medium)中且在37℃下生长过夜。吸出培养基且用1×汉克氏(Hank′s)缓冲盐水盐溶液(200μL)洗涤细胞。接着在37℃下与0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(200μL)一起孵育细胞15分钟。接着添加测试物品至测定混合物(2μL)中且在37℃下孵育10分钟。在孵育10分钟之后，吸出测定混合物且添加0.1M HCl(200μL)至细胞中。在4℃下于0.1M HCl中孵育板30分钟以终止反应且溶解细胞。接着在室温下在1,200g下将板离心5分钟。收集上清液且转移至新平底96孔板中以供分析。使用DMSO(1％)进行媒剂对照。一种已知sGC刺激物BAY 41-2272用作阳性对照。样品用等体积的1M乙酸铵(pH 7)稀释以中和样品以更好地进行色谱。制备2×cGMP于0.1M HCl中的标准曲线且接着用等体积的1M乙酸铵稀释，使用以下最终浓度(以nM计)：1024、512、256、128、64、32、16、8、4、2、1。使用LC/MS条件(下表2)测定各样品的cGMP浓度且计算标准曲线。自用GraphPad Prism软件产生的浓度-反应曲线计算EC50值。
用sGC-HEK测定测得的一些式I化合物的生物活性概述于下表3A、3B和3C中。
表2(LC/MS实验条件)
B)使用SNP孵育操作的测定
使用内源性表达可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的人胚肾细胞(HEK293)来评估测试化合物的活性。刺激sGC受体的化合物应导致细胞内cGMP浓度增加。将HEK 293细胞以200μL体积以每孔1×105个细胞的密度接种于涂有聚D-赖氨酸的96孔平底板中的补充有胎牛血清(最终10％)和L-谷氨酰胺(最终2mM)的达尔伯克氏改良伊格尔培养基中且在37℃下生长过夜。吸出培养基且用1×汉克氏缓冲盐水盐溶液(200μL)洗涤细胞。接着在37℃下与0.5mM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(200μL)一起孵育细胞15分钟。接着添加测试物品和硝普钠至测定混合物(各2μL)中且在37℃下孵育10分钟。在孵育10分钟之后，吸出测定混合物且添加0.1MHCl(200μL)至细胞中。在4℃下于0.1M HCl中孵育板30分钟以终止反应且溶解细胞。接着在室温下在1,200g下将板离心5分钟。收集上清液且转移至新平底96孔板中以供分析。使用DMSO(1％)进行媒剂对照。一种已知sGC刺激物BAY41-2272用作阳性对照。样品用等体积的1M乙酸铵(pH 7)稀释以中和样品以更好地进行色谱。制备2×cGMP于0.1M HCl中的标准曲线且接着用等体积的1M乙酸铵稀释，使用以下最终浓度(以nM计)：1024、512、256、128、64、32、16、8、4、2、1。使用LC/MS条件(下表2)测定各样品的cGMP浓度且计算标准曲线。自用GraphPad Prism软件产生的浓度-反应曲线计算EC50值。
用使用SNP孵育的sGC-HEK测定测得的一些式I化合物的生物活性概述于下表3A、3B、4A、4B和5中。
表3A
*化合物在10或30μM的浓度下测试。所得sGC受体活性的增加的代码为：
A＝无增加至增加<1倍
B＝增加1至<2倍
C＝增加2至<5倍
D＝增加5至<10倍
E＝增加10或>10倍
**获得的在10μM SNP存在下表示为E最大％(其中E最大＝100％为在HEK测定中，在10μM SNP存在下用阳性对照BAY 41-2272获得的活性)的sGC受体活性的代码为：
A＝0至<10％
B＝10至<20％
C＝20至<40％
D＝40至<60
E＝60或<80％
F＝80至<100％
G＝100至<120％
表3B
*所得EC50值的代码为：
A＝0至<20μM
B＝20至<40μM
C＝40至<60μM
D＝60至<100μM
E＝100至<300μM
表3C
*在不存在或存在10μM SNP下，在化合物的30μM的浓度下测试化合物。所得sGC受体活性的增加的代码为：
A＝无增加至增加<1倍
B＝增加1至<2倍
C＝增加2至<5倍
D＝增加5至<10倍
E＝增加10至<20倍
F＝增加20至<30倍
G＝增加30至<40倍
**化合物I-310也在不存在SNP下在10μm下加以测试，且倍数增加的代码为B。
表4A
*在10或30μM的浓度下测试化合物。获得的在10μM SNP存在下表示为E最大％(其中E最大＝100％为在HEK测定中，在10μM SNP存在下用阳性对照BAY 41-2272获得的活性)的sGC受体活性的代码为：
A＝0至<10％
B＝10至<20％
C＝20至<40％
D＝40至<60
E＝60或<80％
F＝80至<100％
G＝100至<120％
H＝>120％
N或ND＝未测出
表4B
表4B
*在1、10或30μM的浓度下测试化合物。获得的在10μM SNP存在下表示为E最大％(其中E最大＝100％为在HEK测定中，在10μM SNP存在下用阳性对照BAY 41-2272获得的活性)的sGC受体活性的代码为：
A＝0至<10％
B＝10至<20％
C＝20至<40％
D＝40至<60％
E＝60至<80％
F＝80至<100％
G＝100至<120％
H＝>120％
空白细胞＝未测试
表5A
*获得的在10μM SNP存在下的EC50值的代码为：
A＝0至<20μM
B＝20至<40μM
C＝40至<60μM
D＝60至<100μM
E＝100至<300μM
表5B
*获得的在10μM SNP存在下的EC50值的代码为：
A＝0至<20μM
B＝20至<40μM
C＝40至<60μM
D＝60至<100μM
E＝100至<300μM
F＝300至<600μM
G＝600至<900μM
H＝900至<1,200μM
实施例17：通过纯化的人sGC酶活性测定测量生物活性
使用自Enzo Inc.获得的人可溶性鸟苷酸环化酶(hsGC)(P/N：ALX-201-177)来评估测试化合物的活性。测定反应物含有0.1M Tris(pH 8.0)、0.5mg/mL BSA(pH 8.0)、2mMDTT、2mM MgCl2、300μM GTP、1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)和5ng人可溶性鸟苷酸环化酶。接着添加含测试化合物的DMSO(2μL，最终浓度10或30μM)且在37℃下孵育(200μL，96孔板形式)30分钟。使用2μL DMSO进行对照。在孵育30分钟之后，添加200μL冷甲醇终止反应。接着在室温下在3,200rpm下将板离心10分钟。收集上清液(200μL)且转移至新96孔板中以供分析。
制备cGMP(Sigma-Aldrich P/N：G6129)于测定缓冲液中的在0.156-20μM的范围内的8点标准曲线。用于cGMP标准曲线的样品接着用等体积的甲醇稀释，从而产生0.078-10μM的最终cGMP浓度。
所有样品中的cGMP浓度皆利用下表6中所列条件，使用LC/MS/MS分析加以测定。使用GraphPad Prism软件产生cGMP标准曲线。
计算：由每分钟每毫克sGC形成的cGMP的量(纳莫耳)来确定比活性。通过用DMSO对照的比活性除测试化合物的比活性来计算酶“倍数变化”。
表6：检测cGMP的LC/MS/MS方法
实施例18：在一氧化氮供体硝普钠(SNP)存在下进行的通过纯化的人sGC酶协同作用的生物测量。
如上所述进行酶测定，但其在1μM硝普钠(SNP)存在下进行。报导所选测试化合物在SNP与测试化合物两者存在下的比活性且与单独SNP和单独化合物的比活性进行比较。
表7
(有或无SNP的酶数据)
*在10或30μM的浓度下测试化合物。酶活性的倍数增加的代码为：
A＝无增加至增加<2倍
B＝增加2至<5倍
C＝增加5至<10倍
D＝增加等于或>10倍
**在10或30μM的浓度下测试化合物。比活性(每分钟每毫克sGC形成的cGMP的纳莫耳数)的代码为：
A＝0至<50
B＝50至<100
C＝100至<200
D＝200至<500
E＝500至<1000
***对于I-3和I-11中的各者，获得属于2个代码的2个结果。
表8
(有或无SNP的酶数据)
*在10或30μM的浓度下测试化合物。在不添加SNP下获得的酶活性的倍数增加的代码为：
A＝无增加至增加<2倍
B＝增加2至<5倍
C＝增加5至<10倍
D＝增加10至<30倍
N＝未测出
**在10或30μM的浓度下测试化合物。在添加SNP下获得的酶活性的倍数增加的代码为：
A＝无增加至增加<2倍
B＝增加2至<5倍
C＝增加5至<10倍
D＝增加10至<30倍
N＝未测出
实施例19a：通过胸主动脉环测定测量生物活性
自重275-299g的麻醉(异氟烷)雄性史泊格多利(Sprague-Dawley)大鼠解剖胸主动脉环。组织立即转移至已用95％O2和5％CO2充气30分钟的冰冷克雷伯斯-亨斯雷特(Krebs-Henseleit)溶液中。在移除结缔组织之后，将主动脉切片切割成4个环(各约2mm)且悬挂在2个L形钩上，其中1个钩固定在组织浴(Schuler器官浴，Harvard Apparatus)的底部且另一钩与力传感器(F30力传感器，Harvard Apparatus)连接。浴槽含有加热至37℃且用95％O2和5％CO2充气的克雷伯斯亨斯雷特溶液(10mL)。使环达成0.3-0.5g的初始张力且历经60分钟逐渐上升至1.0g的静息张力。环在15分钟间隔下用克雷伯斯亨斯雷特溶液(加热至37℃且用95％O2和5％CO2充气)冲洗直至获得稳定基线。在无需调整的情况下维持(约10分钟)1.0g的静息张力之后，环视为稳定。环接着通过添加100μL 10μg/mL苯肾上腺素(phenylephrine)储备溶液来用100ng/mL苯肾上腺素加以收缩。达成稳定收缩的组织接着用制备于二甲亚砜(DMSO)中的测试化合物以累积剂量依赖性方式处理。在一些情况下，历经5分钟时期用克雷伯氏-亨斯雷特氏溶液(加热至37℃且用95％O2和5％CO2充气)冲洗3次，使其在基线状态下稳定，且接着用于表征其它测试物品或DMSO效应。所有数据皆使用由Harvard Apparatus提供的HSE-ACAD软件收集。在Microsoft Excel中计算松弛效应百分比，使用100ng/mL苯肾上腺素处理的记录张力值作为0％抑制且用100μM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤处理的记录张力值作为100％抑制。自用GraphPad Prism软件产生的浓度-反应曲线计算EC50值。
实施例19b：通过胸主动脉环测定测量生物活性
作为一种替代性胸主动脉环测定，使用实施例11a的程序，例外之处为在Microsoft Excel中计算松弛效应百分比，使用100ng/mL苯肾上腺素处理的记录张力值作为0％抑制且在用缓冲液洗涤组织之后，组织的原始静息张力用作100％抑制。
下表9中呈现一些式I化合物的生物数据与作为参考化合物的已知化合物BAY 41-2272的生物数据的比较，所述生物数据是通过胸主动脉环测定测得。
表9
胸主动脉环测定结果*
测试的化合物 在10μM下的松弛百分比
参考化合物 100
I-1 53.7
I-2 100.8
I-3 92
I-4 102.2
I-5 55.6
I-6 101.8
I-7 60.4
I-26 85.3
I-27 77.2
I-31 93.15
I-33 110.25
I-42 72.1
I-45 94.9
I-49 105.5
I-61 103.3
I-66 103.3
*使用实施例13a中描述的方法，在10μM的浓度下测试化合物获得数据。
其它化合物的主动脉环测定数据呈现于表10A和10B中。
表10A
胸环测定结果*
*使用实施例13b中描述的方法，在1、3或10μM的浓度下测试化合物获得数据。主动脉环的松弛百分比的代码为：
A＝0至<10％
B＝10至<20％
C＝20至<40％
D＝40至<60％
E＝60或<80％
F＝80至<100％
G＝100至<120％
H＝高于120％
N＝未测出
**所得EC50值的代码为：
A＝0至<2μM
B＝2至<4μM
C＝4至<8μM
D＝8至<12μM
表10B
*使用实施例13b中描述的方法，在1、3或10μM的浓度下测试化合物获得数据。主动脉环的松弛百分比的代码为：
A＝0至<10％
B＝10至<20％
C＝20至<40％
D＝40至<60％
E＝60或<80％
F＝80至<100％
G＝100至<120％
H＝高于120％
空白细胞＝未测试
**所得EC50值的代码为：
A＝0至<2μM
B＝2至<4μM
C＝4至<8μM
D＝8至<12μM
已描述了许多实施方案。然而，应了解可在不脱离本发明的精神和范围的情况下作出各种修改。

Claims (69)

1.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
环B为苯基或在所述环中含有1或2个氮原子的6元杂芳基环；
n为选自0至2的整数；
各JB独立地选自卤素或C1-6脂肪族基团，其中所述C1-6脂肪族任选地且独立地被至多3个R3取代，每个R3独立地为卤素；
X选自N或C-H；
o为选自0至3的整数；
各JD独立地选自卤素、-NO2、-ORD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族基团、C3-8环脂肪族环基团、6至10元芳基环、4至8元杂环族环或5至10元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5至10元杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族基团、各所述C3-8环脂肪族环基团、各所述6至10元芳基环、各所述4至8元杂环族环和各所述5至10元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各RD独立地选自氢、C1-6脂肪族基团、-(C1-6脂肪族基团)-Rf、C3-8环脂肪族环基团、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5至6元杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族基团、各所述C3-8环脂肪族环基团、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各Rd独立地选自氢、C1-6脂肪族基团、-(C1-6脂肪族基团)-Rf、C3-8环脂肪族环基团、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述杂环族环和各所述杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族基团、各所述C3-8环脂肪族环基团、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各Rf独立地选自C3-8环脂肪族环基团、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述杂环族环和各所述杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C3-8环脂肪族环基团、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
或者，与JD的同一氮原子连接的2个RD连同JD的所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；或
或者，与JD的碳、氧或硫原子连接的1个RD和与同一JD的氮原子连接的1个Rd连同那个同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；
各R5独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-COR6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基；其中各所述苯基任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；且其中各所述C7-12芳烷基和各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
各R6独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基、C7-12芳烷基或C3-8环烷基环；其中各所述C1-4烷基、各所述C2-4烯基、各所述苯基、各所述C7-12芳烷基和各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；
或者，与R5的同一氮原子连接的2个R6连同R5的所述氮原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；或
或者，与R5的氮原子连接的1个R6和与同一R5的碳或硫原子连接的1个R6连同同一R5的所述氮和所述碳或硫原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；
或者，与2个邻位环D原子连接的2个JD基团连同所述2个邻位环D原子一起形成5至7元杂环，从而产生稠合环D，其中所述5至7元杂环含有1至3个独立地选自N、O或S的杂原子；且其中所述5至7元杂环任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤代烷基)氧代或苯基；其中所述苯基任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；
RC选自-CN、C1-6烷基或环C；
环C为苯基环、单环5或6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环、单环3至10元环脂肪族环基团或单环4至10元杂环；其中所述单环5或6元杂芳基环、所述双环8至10元杂芳基环或所述单环4至10元杂环含有介于1个与4个之间的选自N、O或S的杂原子；其中所述单环5或6元杂芳基环不为1,3,5-三嗪基环；且其中所述苯基、单环5至6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环或单环4至10元杂环任选地被一个JC取代；
JC独立地选自卤素、-CN、C1-6脂肪族基团、C1-6卤代脂肪族基团、-ORH或-N(RH)2；所述C1-6卤代脂肪族基团含有至多3个卤素；
RH独立地选自氢、C1-6脂肪族基团或C1-6卤代脂肪族基团，所述C1-6卤代脂肪族基团含有至多3个卤素；
RA选自氢或卤素；
条件为当环B为未取代的苯基且环D为未取代的嘧啶基(X为N且o为0)时，RC不为甲基或乙基，且
条件为所述式I化合物不为2,6-双(1-苯甲基-5-丁基吡唑-3-基)吡啶。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为苯基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JB独立地选自卤素原子。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JB独立地选自氟代或氯代。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JB为氟代。
6.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JB为C1-6脂肪族基团，任选地被至多3个卤素原子取代。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JB为甲基或乙基。
8.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中JB选自卤素原子。
10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中JB为氟代或氯代。
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中JB为氟代。
12.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少1个JB在环B与所述吡唑基环之间的所述亚甲基连接基团的连接点的邻位。
13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JB独立地选自卤素原子。
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JB独立地选自氟代或氯代。
15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JB为氟代。
16.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1，且在环B与所述吡唑基环之间的所述亚甲基连接基团的连接点的邻位的所述JB为氟代。
17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为6元杂芳基环。
18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为吡啶基环。
19.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为嘧啶基环。
20.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环D中的X为C-JD或C-H。
21.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环D中的X为N。
22.如权利要求20或21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中o为0。
23.如权利要求20或21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中o为在1与3之间选择的整数，且各JD独立地选自卤素、C1-6脂肪族基团、C1-6卤代脂肪族基团、C1-6羟基脂肪族基团、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、-ORD或任选地被取代的C3-8环脂肪族环基团。
24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JD独立地选自卤素原子。
25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JD独立地选自氯代或氟代。
26.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JD独立地选自C1-6脂肪族基团、C1-6卤代脂肪族基团或C3-8环脂肪族环基团。
27.如权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JD独立地为甲基或乙基、丙基、三氟甲基、环丁基、环丙基、叔丁基或异丙基。
28.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JD独立地为甲基、乙基或环丙基。
29.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JD独立地选自-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD或-ORD。
30.如权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各Rd独立地选自C1-4烷基或氢且各RD独立地选自氢或C1-4烷基。
31.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各Rd独立地选自氢或甲基且各RD独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
32.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各Rd和各RD独立地选自氢或甲基。
33.如权利要求23所述的化合物，其中o为1、2或3且各JD独立地选自甲基、氟代、-N(RD )2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD )2或-N(Rd)SO2RD；其中各Rd独立地选自氢或甲基。
34.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RC为-CN。
35.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RC为C1-6烷基。
36.如权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RC选自甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
37.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RC为环C。
38.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环C为苯基、单环5或6元杂芳基环、单环3至10元环脂肪族环基团或单环4至6元杂环基团；其中苯基、单环5或6元杂芳基环或单环4至6元杂环基团各自任选地被取代。
39.如权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环C为苯基、单环5或6元杂芳基环、单环3至6元环脂肪族环基团或单环4至6元杂环；其中苯基、单环5或6元杂芳基环或单环4至6元杂环基团各自任选地被取代。
40.如权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环C为单环3至6元环脂肪族环基团。
41.如权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环C为环丙基。
42.如权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环C为环丁基。
43.如权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环C为环戊基。
44.如权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环C为环己基。
45.如权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环C为任选地且独立地被JC取代的苯基。
46.如权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环C被JC取代且JC独立地选自卤素、C1-6脂肪族基团、-NH2、-CN或-O(C1-6脂肪族基团)。
47.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JC独立地选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-CN或-NH2。
48.如权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JC独立地选自氟代、甲基、-CN或-OCH3。
49.如权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环C为任选地被JC取代的5至6元杂芳基环。
50.如权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述5至6元杂芳基环选自噻吩基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、吡咯基、三唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
51.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述5至6元杂芳基环选自噁唑基、异噁唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪-3-基。
52.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中JC独立地选自卤素、C1-6脂肪族基团、-CN、-NH2或-O(C1-6脂肪族基团)。
53.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中JD为-N(Rd)C(O)ORD或-N(RD)2，或与2个邻位环D原子连接的2个JD基团连同所述2个邻位环D原子一起形成含有1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的5元杂环，从而产生稠合环D，其中所述5元杂环任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤代烷基)或氧代，其具有式II：
54.如权利要求53所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式III或式IV：
55.如权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RC为任选地被JC取代的噁唑基或异噁唑基。
56.如权利要求55所述的化合物，其中至少一个JD选自-N(Rd)C(O)ORD或-N(RD)2。
57.如权利要求56所述的化合物，其中一个JD为-N(RD)2。
58.如权利要求1所述的化合物，其选自：表IA
表1B
表1C
表1D
或其药学上可接受的盐。
59.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于治疗受试者的疾病、健康病状或病症的药物的制备中的用途，其中所述疾病、健康病状或病症为：
(a)周边或心脏血管病症或健康病状，其选自：
肺高血压、局部肺血栓症、右心肥大、肺压力过高、血栓性肺动脉病、丛源性肺动脉病；
(b)与高血压和冠状动脉血流量减小相关的健康病症，其选自：
急性和慢性冠状动脉血压升高、动脉性高血压、由心脏病、中风、大脑缺血或肾衰竭引起的血管病症、充血性心力衰竭、血栓性栓塞病症、局部缺血、心肌梗塞、中风、短暂性缺血发作、稳定或不稳定心绞痛、心律不整、舒张功能障碍、冠状动脉功能不全；
(c)动脉粥样硬化、再狭窄、经皮冠状动脉腔内血管成形术或炎症；
(d)肝硬化、肝纤维化、肝星状细胞活化、肝纤维胶原蛋白和总胶原蛋白累积、坏死炎症性和/或免疫源性肝病；或
(e)泌尿生殖系统病症，其选自肾纤维化、由慢性肾病或功能不全引起的肾衰竭、前列腺肥大、勃起功能障碍、女性性功能障碍和尿失禁。
60.如权利要求59所述的用途，其中所述肺高血压为肺动脉性高血压和相关肺血管重塑、原发性肺高血压、继发性肺高血压、家族性肺高血压、偶发性肺高血压、前毛细管肺高血压、特发性肺高血压；与以下相关或有关的肺高血压：左心室功能障碍、低血氧症、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维化、肺纤维化、肺静脉异位引流、肺静脉闭塞疾病、肺血管炎、胶原蛋白血管疾病、先天性心脏病、肺静脉高血压、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、呼吸暂停、肺泡通气不足病症、慢性高原缺氧暴露、新生儿肺病、肺泡毛细管发育不良、镰状细胞病、其它凝血病症、慢性血栓性栓塞、肺栓塞、结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、类肉瘤病、慢性阻塞性肺病、气肿、慢性支气管炎、肺毛细管血管瘤病、组织细胞增多病X、淋巴管瘤病和肺血管压缩。
61.如权利要求59所述的用途，其中所述疾病、健康病状或病症为：
(a)周边或心脏血管病症或健康病状，其选自：
肺高血压、局部肺血栓症、右心肥大、肺压力过高、血栓性肺动脉病、丛源性肺动脉病；
(b)肝硬化，或
(c)泌尿生殖系统病症，其选自肾纤维化、由慢性肾病或功能不全引起的肾衰竭、勃起功能障碍或女性性功能障碍。
62.如权利要求61所述的用途，其中所述肺高血压为肺动脉性高血压和相关肺血管重塑、原发性肺高血压、继发性肺高血压、家族性肺高血压、偶发性肺高血压、前毛细管肺高血压、特发性肺高血压；与以下相关或有关的肺高血压：左心室功能障碍、低血氧症、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维化、肺纤维化、肺静脉异位引流、肺静脉闭塞疾病、肺血管炎、胶原蛋白血管疾病、先天性心脏病、肺静脉高血压、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、呼吸暂停、肺泡通气不足病症、慢性高原缺氧暴露、新生儿肺病、肺泡毛细管发育不良、镰状细胞病、其它凝血病症、慢性血栓性栓塞、肺栓塞、结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、类肉瘤病、慢性阻塞性肺病、气肿、慢性支气管炎、肺毛细管血管瘤病、组织细胞增多病X、淋巴管瘤病或肺血管压缩。
63.如权利要求61所述的用途，其中所述疾病、健康病状或病症为肺高血压、局部肺血栓症、右心肥大、肺压力过高、血栓性肺动脉病、丛源性肺动脉病或慢性阻塞性肺病、肝硬化、肾纤维化、由慢性肾病或功能不全引起的肾衰竭、勃起功能障碍或女性性功能障碍。
64.如权利要求63所述的用途，其中所述肺高血压为肺动脉性高血压和相关肺血管重塑、原发性肺高血压、继发性肺高血压、家族性肺高血压、偶发性肺高血压、前毛细管肺高血压、特发性肺高血压。
65.如权利要求63所述的用途，其中所述疾病、健康病状或病症为肺高血压、肺压力过高、。
66.如权利要求65所述的用途，其中所述肺高血压为肺动脉性高血压和相关肺血管重塑、原发性肺高血压、继发性肺高血压、家族性肺高血压、偶发性肺高血压、前毛细管肺高血压或特发性肺高血压。
67.如权利要求59至66中任一项所述的用途，其更包括向所述受试者施用有效量的一种或多种其它治疗剂。
68.如权利要求67所述的用途，其中所述一种或多种其它治疗剂选自内皮源性释放因子、NO供体、增强cGMP浓度的物质、一氧化氮合酶底物、增强eNOS转录的化合物、NO非依赖性血红素非依赖性sGC活化剂、血红素依赖性sGC刺激物；cGMP降解的抑制剂、钙通道阻断剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素(prostacyclin)衍生物、抗高血脂药、抗凝血剂、抗血小板药物、ACE抑制剂、补充氧、β阻断剂、抗心律不整药、利尿剂、外源性血管扩张剂、支气管扩张剂、皮质类固醇、膳食补充剂、PGD2受体拮抗剂、免疫抑制剂、非类固醇止喘药、非类固醇抗炎剂、环氧合酶-2抑制剂或抗糖尿病剂。
69.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
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