ES2623491T3 - Estimuladores de GCs - Google Patents

Estimuladores de GCs Download PDF

Info

Publication number
ES2623491T3
ES2623491T3 ES11734221.2T ES11734221T ES2623491T3 ES 2623491 T3 ES2623491 T3 ES 2623491T3 ES 11734221 T ES11734221 T ES 11734221T ES 2623491 T3 ES2623491 T3 ES 2623491T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ring
membered
independently selected
optionally
examples
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11734221.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Charles Kim
Takashi Nakai
Thomas Wai-Ho Lee
Joel Moore
Nicholas Robert Perl
Jason Rohde
Rajesh R. Iyengar
Ara Mermerian
Angelika Fretzen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ironwood Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ironwood Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ironwood Pharmaceuticals Inc filed Critical Ironwood Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2623491T3 publication Critical patent/ES2623491T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto según la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en donde: el anillo B es fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos anulares de nitrógeno; n es un número entero seleccionado de 1 a 3; cada JB se selecciona independientemente de halógeno, un grupo alifático C1-6, o -ORB; en donde cada grupo alifático C1-6 dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R3; cada RB se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C1-6 o un grupo cicloalifático C3-8; en donde cada grupo alifático C1-6 dicho y cada anillo cicloalifático C3-8 dicho están opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R3; cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O(alquilo C1-4) o -O(haloalquilo C1-4); X se selecciona de N, C-JD o C-H; o es un número entero seleccionado de 0 a 3: cada JD se selecciona independientemente de halógeno, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -C(O)N(RD)2, -CN, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, un grupo alifático C1-6, -(alifático C1-6)-RD, un anillo cicloalifático C3-8, un anillo fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C1-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho, cada anillo fenilo dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R5; cada RD se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C1-6, -(alifático C1-6)-Rf, un anillo cicloalifático C3-8, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C1-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R5; cada Rd se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C1-6, -(alifático C1-6)-Rf, un anillo cicloalifático C3-8, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico dicho y cada anillo heteroarilo dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C1-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5; cada Rf se selecciona independientemente de un anillo cicloalifático C3-8, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico dicho y cada anillo heteroarilo dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C1-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está sustituido opcionalmente e independientemente por hasta 3 ejemplos de R5; de forma alternativa, dos ejemplos de RD unidos al mismo átomo de nitrógeno de JD, junto con dicho átomo de nitrógeno de JD, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5; o de forma alternativa, un ejemplo de RD unido a un átomo de carbono, oxígeno o azufre de JD y un ejemplo de Rd unido a un átomo de nitrógeno del mismo JD, junto con dicho carbono, oxígeno o azufre y dicho átomo de nitrógeno del mismo JD, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5; cada R5 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-4, un aralquilo C7-12, anillo cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, -OR6, -SR6, -COR6, -OCOR6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, fenilo o un grupo oxo; en donde cada grupo fenilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O(alquilo C1-4) o -O(haloalquilo C1-4); y en donde cada aralquilo C7-12 dicho y cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno; cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-4, un alquenilo C2-4, fenilo, un aralquilo C7-12 o un anillo cicloalquilo C3-8; en donde cada uno de dicho alquilo C1-4, cada uno de dicho alquenilo C2-4, cada fenilo dicho, cada aralquilo C7-12 dicho y cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno; de forma alternativa dos ejemplos de R6 unidos al mismo átomo de nitrógeno de R5, junto con dicho átomo de nitrógeno de R5, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S; o de forma alternativa, un ejemplo de R6 unido a un átomo de nitrógeno de R5 y un ejemplo de R6 unido a un átomo de carbono o azufre del mismo R5, junto con dicho nitrógeno y dicho átomo de carbono o azufre del mismo R5, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S; o, de forma alternativa, dos grupos JD unidos a dos átomos del anillo D vecinos, tomados junto con dichos dos átomos del anillo D vecinos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que dan por resultado un anillo D condensado en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; y en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), -O(haloalquilo C1-4), oxo o fenilo; en donde dicho fenilo está sustituido opcionalmente e independientemente con hasta tres ejemplos de halógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O(alquilo C1-4) o -O(haloalquilo C1-4); RC se selecciona de -CN, alquilo C1-6 o un anillo C; el anillo C es un anillo fenilo, un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo cicloalifático monocíclico de 3 a 10 miembros, o un heterociclo monocíclico de 4 a 10 miembros; en donde dicho anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, dicho anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros o dicho heterociclo monocíclico de 4 a 10 miembros, contienen entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S; en donde dicho anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros no es un anillo 1,3,5-triazinilo; y en donde dicho fenilo, anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros, anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, o heterociclo monocíclico de 4 a 10 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de JC; cada JC se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO2, un grupo alifático C1-6, -ORH, -SRH, -N(RH)2, un anillo cicloalifático C3-8 o un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; en donde cada grupo alifático C1-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho y cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R7; o de forma alternativa, dos grupos JC unidos a dos átomos del anillo C vecinos, tomados junto con dos átomos del anillo C vecinos dichos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que da por resultado un anillo C condensado; en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; cada RH se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C1-6, un anillo cicloalifático C3-8 o un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C1-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R7; de forma alternativa, dos ejemplos de RH unidos al mismo átomo de nitrógeno de JC, junto con dicho átomo de nitrógeno de JC, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R7; o cada R7 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, anillo cicloalquilo C3-8, -OR8, -SR8, -N(R8)2, o un grupo oxo; en donde cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno; cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o un anillo cicloalquilo C3-8; en donde cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno; alternativamente, dos ejemplos de R8 unidos al mismo átomo de nitrógeno de R7, junto con dicho átomo de nitrógeno de R7, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S; RA se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4

Description

Estimuladores de GCs
Esta solicitud reivindica los beneficios de la Solicitud Provisional de EE.UU núms. 61/360.236, presentada el 30 de junio de 2010, 61/406.845, presentada el 26 de octubre de 2010 y 61/474.563, presentada el12 de abril de 2011, las descripciones de dichas solicitudes se incorporan en la presente memoria por referencia.
Campo de la invención
La presente descripción se refiere a estimuladores de guanilato ciclasa soluble (GCs), formulaciones farmacéuticas de los mismos y su uso, solos o en combinación con uno o más agentes adicionales, para tratar yfo prevenir varias enfermedades, en donde un aumento en la concentración de óxido nitrico (NO) seria deseable
Fundamento de la ínvención
La guanilato ciclasa soluble (GCs) es el receptor principal para óxido nítrico (NO) in vivo La GCs puede activarse por medio de mecanismos tanto no dependientes como no independientes. En respuesta a esta activación, la GCs convierte GTP en el segundo mensajero GMP cíclico (GMPc). El nivel aumentado de GMPc, a su vez, modula la actividad de los efectores corriente abajo que incluyen proteína quinasas, fosfodiesterasas (POEs) y canales iónicos.
En el cuerpo, NO se sintetiza a partir de arginina y oxígeno mediante varias enzimas óxido nítrico sintasa (NOS) y por reducción secuencial de nitrato inorgánico. Se han identificado tres isoformas distintas de NOS: NOS inducible (iNOS o NOS 11) encontrada en células macrófagas activas; NOS neuronal constitutiva (nNOS o NOS 1), implicada en la neurotransmisión y potenciación a largo plazo; y NOS endotelial constitutiva (eNOS o NOS 111) que regula la relajación del músculo liso y la presión sanguínea
La evidencia experimental y clínica indica que la biodispooibilidad y/o reactividad reducidas a NO producido de forma endógena contribuye al desarrollo de enfermedad cardiovascular, endotetial, renal y hepática, además de disfunción eréctil. En particular, la ruta de señalización de NO está alterada en las enfermedades cardiovasculares, incluyendo, por ejemplo, la hipertensiórJ sistémica y pulmonar, fallo cardiaco, ictus, trombosis yaterosderosis.
La hipertensión pulmonar (HP) es una enfermedad caracterizada por elevación sostenida de presión sanguínea en la vasculatura pulmonar (arteria pulmonar, vena pulmonar y capilares pulmonares), que da por resultado la hipertrofia cardiaca derecha, llevando eventualmente al fallo cardiaco derecho y la muerte. En la HP, la bioactividad de NO y otros vasodilatadores tales como prostacidina se reduce, mientras la producción de vasoconstrictores endógenos tales como endotelina se aumenta, dando por resultado la excesiva vasoconstricción pulmonar. Los estimuladores de GCs se han usado para tratar la HP porque promueven la relajación del músculo liso, que lleva a la vasodilatación
El tratamiento con estimuladores de GCs no independientes también promovió la relajadón del músculo liso en el cuerpo cavernoso de conejos, ratas y seres humanos sanos, provocando la erección del pene, indicando que los estimuladores de GCs son útiles para tratar la disfunción eréctil.
Los estimuladores de GCs no independientes, hemo-dependientes, tal como los descritos en esta memoria, tienen varias características diferendadoras importantes, que incluyen la dependencia crucial en la presencia del resto hemo prostético reducido para su actividad, la activación enzimática sinérgica fuerte cuando se combinan con NO y la estimulación de la síntesis de GMPc por estimulación directa de la GCs, independiente de NO. El compuesto de bencilindazol YC-1 fue el primer estimulador de GCs en identificarse. Los estimuladores de GCs adicionales con potencia y especificidad mejoradas para GCs ya se han desarrollado. Estos compuestos se ha mostrado que producen efectos anti-agregantes, anti-proliferativos y vasodilatadores.
Como los compuestos que estimulan la GCs de una manera no independiente ofrecen considerables ventajas sobre otras terapias alternativas actuales, hay una necesidad de desarrollar nuevos estimuladores de GCs. Serían útiles en la prevención, gestión y tratamiento de trastornos tales como hipertensión pulmonar, hipertensión arterial, fallo cardiaco, aterosclerosis, inflamación, trombosis, fibrosis y fallo renal, cirrosis hepática, disfunción eréctil y otros trastornos cardiovasculares
El documento WO 201 Of020366 describe 5-aminopirazoles sustituidos con 4-azabicíclico y su uso como aglutinantes del receptor de adenosina El documento WO 97/15570 describe productos de la fórmula siguiente y su uso como un medicamento.
•
El documento US 5 470 862 describe compuestos pirazolilo sustituidos de la fórmula siguiente que son útiles como anestésicos intravenosos
El documento WO 00127394 describe derivados pirazol e indazol como activadores de la guanilato ciclasa soluble. El documento WO 2004/013135 describe derivados 2-fenilpiridin-4-il heterociclilo que son inhibidores del factor de crecimiento transformante. El documento WO 2004f069158 describe pirazoles sustituidos que son útiles como antagonistas del receptor de glucagón. Selwood David et al. "Synthesis and biological evaluation of novel pyrazoles and indazoles as activators of the nitric oxide receptor, soluble guanylate cyclase", Journal of medicinal chemistry, vol 44, no.1, 4 de enero de 2001, páginas 78-93, describe pirazoles e indazoles como estimuladores de la guanilato ciclasa solubles. Zabel David et al. "Iron and Cobalt complexes of tridentate N-donor ligands in ethylene polymerisation: efficient shielding of the active sites by simple phenyl groups", European Joumal of Inorganic Chemistry, 00.23, 2008, páginas 3648-3654, describe 2,6-bis[5-butil-1-(4-nitrofenil)pirazol-3-il)piridina como un ligando. Tarrago G et al. "Orientation de la reaction d'alkylation des pyrazoles dans des conditions neutres et en catalyse par transfert de phase", Journal of heterocyclic chemistry, vol. 17, no.1, 1 de enero de 1980. páginas 137142, describe la síntesis de varios derivados pirazol.
Compendio de la invención
La presente invención se dirige a compuestos según la Fórmula 1, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
Fórmula I
En donde·
el anillo B es fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos anulares de nitrógeno; n es un número entero seleccionado de 1 a 3; cada JB se selecciona independientemente de halógeno, un grupo alifático Cl-6, _ORB; en donde cada grupo alifático
Cl.6 dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R;
cada RB se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C 1.6 o un grupo cicloalifático C3.a; en donde cada grupo alifático Cl-6 dicho y cada anillo cicloalifático C3-8 dicho están opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R3;
R3
cada se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo C 1..ol, haloalquilo C1..ol, -O(alquilo C 1..ol) o -Q(haloalquilo Cl..ol);
X se selecciona de N, C-JDo C-H;
o es un número entero seleccionado de O a 3:
cada JO se selecciona independientemente de halógeno, -N02, _ORO, _SRDb -C(O)RD, -C(O)ORD, -C(O)N(RDh, -CN , _N(RD)2, _N(Rd)C(O)RD, _N(Rd)C(O)ORD, -S02RD, -S02N(RD)2, -N(Rd)S02R , un grupo alifático Cl-6, -(alifático C 1..a)
RO, un anillo cicloalifático Cl.8, un anillo fen ilo, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde cada anillo heterociclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros dicho contiene entre 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C _6 dicho, cada anillo cicloalifático e 3-a dicho, cada anillo fenilo dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros ' dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R5;
cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C -6, -(alifático C'.(I)-R', un anillo '
cicloalifático Cl.8, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fen ilo o un an illo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterociclico de 4 a 8 miembros dicho y cada ani llo heleroarilo de 5 a 6 miembros dicho contiene entre 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C'-6 dicho, cada anillo cicloalifático Cl.8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R5;
Rd
cada se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C '-6, -(alifático C,-6)-R', un anillo cidoalifático Cl.8, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fen ilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocídico dicho y cada anillo heteroarilo dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; yen donde cada grupo alifático C -6 dicho, cada anillo cicloalifático
'
Cl.8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5;
cada R' se selecciona independientemente de un anillo cicloalifático C3-a, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico dicho y cada anillo heteroarilo dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C'-6 dicho, cada anillo cicloalifático Cl.8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está sustituido opcionalmente e independientemente por hasta 3 ejemplos de R5;
de forma alternativa, dos ejemplos de RO unidos al mismo átomo de nitrógeno de JO, junto con dicho átomo de nitrógeno de JO, forman un anillo heterocid ico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5; o
de forma alternativa, un ejemplo de RO unido a un átomo de carbono, oxígeno o azufre de JO y un ejemplo de Rd unido a un átomo de nitrógeno del mismo JO, junto con dicho carbono, oxígeno o azufre y dicho átomo de nitrógeno del mismo JO, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada ani llo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de RS;
RS
cada se selecciooa independientemente de halógeno-CN, -N02, alquilo C,,,,, un aral~uilo C1_,2, anillo cicloalquilo C3-a, haloalquilo C H , cianoalquilo CH , -ORe , _SR6, _COR8, _OCOR6, -C(O)OR, -C(0)N(R6)2, N(R6)C(0)R6, -N(R612, _S02R6, -S02N(R612, _N(R6)S02R6, fenilo o un grupo oxo; en donde cada grupo fenilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH 2, -NH(alquilo C,. 4), -N(alquilo C ,,,,12, -N02, -eN, alquilo C''''' haloalquilo C ''''' -O(alquilo C,,,,) o --O(haloalquilo e ,,,,); y en donde cada aralquilo C7_12 dicho y cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, un alquilo C I-4, un alquenilo C2"" fenilo, un aralquilo C7_12
o un anillo cicloalquilo C3-a; en donde cada uno de dicho alquilo C -4, cada uno de dicho alquenil0 C2"', cada fenilo '
dicho, cada aralquilo C7.,2 dicho y cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
de forma altemativa dos ejemplos de R6 unidos al mismo átomo de nitrógeno de RS, junto coo dicho átomo de nitrógeno de R5, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S; o
de forma alternativa, un ejemplo de R6 unido a un átomo de nitrógeno de R5 y un ejemplo de R6 unido a un átomo de carbono o azufre del mismo RS, junto con dicho nitrógeno y dicho átomo de carbono o azufre del mismo R5, forman un anilto heterocídico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo helerocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho cootiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S;
o, de forma alternativa, dos grupos JO unidos a dos átomos del anillo O vecinos, tomados junto coo dichos dos átomos del ani llo O vecinos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que dan por resultado un anillo O condensado en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, °o S; y en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo C l-4), -N (alquilo C,-4h, -CN, alquilo Cl-4, haloalquilo Cl-4, -O(alquilo Cl-4), -O(haloalquilo C,-4), oxo o fenilo; en donde dicho fenilo está sustituido opcionalmente e independientemente con hasta tres ejemplos de halógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo Cl-4), -N(alquilo Cl-4h, -N02, CN, alquilo Cl-4, haloalquil0 Cl-4, -O(alquilo Cl-4) o -O(haloalquil0 Cl-4 ),
Re se selecciona de -CN, alquilo Cl~ o un anillo C;
el ani llo C es un anillo fenilo, un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un anillo heteroaril0 biciclico de 8 a 10 miembros, un anillo cicloalifático monocíclico de 3 a 10 miembros, o un heterociclo monociclico de 4 a 10 miembros; en donde dicho anillo heteroarilo monoclclico de 5 o 6 miembros, dicho anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros o dicho heterociclo mooocíclico de 4 a 10 miembros, contienen entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S; en donde dicho anillo heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros no es un anillo 1,3,5triazinilo; y en donde dicho fenilo, anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros, anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, o heterociclo monociclico de 4 a 10 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de J C;
cada JC se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -N02, un grupo alifático Cl-6, _ORH, _SRH, -N(RHh, un anillo cicloalifático C:}.8 o un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; en donde cada grupo alifático Cl~ dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho y cada anillo heterociclico de 4 a 8 miembros dicho, está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R7; o de forma alternativa, dos grupos JC unidos a dos átomos del anillo C vecinos, tomados junto con dos átomos del anillo C vecinos dichos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que da por resultado un anillo C condensado; en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;
H
cada Rse selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C,.e, un anillo cicloalifático C:}.8 o un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O , N o S; yen donde cada grupo alifático Cl~ dicho, cada anillo cicloalifático C~8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R7;
de forma altemativa, dos ejemplos de RH unidos al mismo átomo de nitrógeno de JC, junto con dicho átomo de nitrógeno de J C, forman un anillo heterociclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroaril0 de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterociclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R7; o
cada R1 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -N02, alquilo C'-4, haloalquilo C'-4, ani llo cicloalquilo C3-8, _ORa, _SRs, -N(Rsh, o un grupo oxo; en donde cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, un alquilo C'-4, haloalquilo C'-4 o un anillo cicloalquilo C38; en donde cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido coo hasta 3 ejemplos de halógeno;
alternativamente, dos ejemplos de R8 unidos al mismo átomo de nitrógeno de R7, junto con dicho átomo de nitrógeno
de R, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S;
RA se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C'-4 o haloalquilo Cl-4;
con la condición de que cuando el anillo B es fenilo no sustituido y el anillo O es pirimidinilo no sustituido (X es N yo es cero), RC no es metilo o etilo.
La invención también proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad, afección de salud o trastorno en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar, sola o en terapia de combinación, una cantidad terapéutica mente o profilácticamente efectiva del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto; en donde la enfermedad, afección de salud o trastorno es un trastorno/afección vascular periférica o cardiaca, o un trastorno del sistema urogenital que puede beneficiarse de la estimulación de GCs
Descripción detallada de la invención
Se hará ahora referencia en detalle a ciertas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas de acompañamiento. Mientras la invención se describirá en conjunto con las realizaciones enumeradas, se entenderá que no pretenden limitar la invención a esas realizaciones. Más bien, se pretende que la invención cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan incluirse en el alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones. La presente invención no está limitada a los métodos y materiales descritos en la presente memoria, sino que incluye cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria que podrían usarse en la práctica de la presente invención. En el caso de que una o más de las referencias bibliográficas, patentes o materiales similares incorporados difieran de o contradigan dicha solicitud, que incluye, aunque no está limitada a términos definidos, uso de términos, técnicas descritas o similares, definidos, esta solicitud tiene el control.
Definiciones y terminología general
Para el propósito de esta descripción, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de Elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistry and Physics, 758 Ed. 1994. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y ~March's Advanced Organic Chemistry", 58 Ed., Smith, M. B. YMarch, J ., Eds. John Wiley & Sons, Nueva York: 2001 , que se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad
Como se describe en esta memoria, los compuestos de Fórmula I pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ilustra de forma general a continuación, o como se ejemplifica por clases, subclases y especies particulares de la invención. La frase "opcionalmente sustituido" se usa de forma intercambiable con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", se refiere a la sustitución de uno o más radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando más de una posición en una estructura dada puede sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especifico, el sustituyente puede ser igualo diferente en cada posición. Si un radical o estructura sustituyente no se identifica o define como "opcionalmente sustituido", el radical o estructura sustituyente no está sustituido. Como será evidente para un experto en la técnica, los grupos tales como -H, halógeno, -N02, -CN, -OH, -NH2 o --oCF3 no serian grupos sustituibles
La frase "hasta", como se usa en esta memoria, se refiere a cero o cualquier número entero que sea igualo menor que el número que sigue a la frase. Por ejemplo, "hasta 3" significa cualquiera de O, 1, 2 o 3. Como se describe en esta memoria, un intervalo numérico especificado de átomos incluye cualquier número entero en él. Por ejemplo, un grupo que tiene de 1-4 átomos podria tener 1, 2, 3 o 4 átomos. Cuando se da cualquier variable más de una vez en cualquier posición, su definición en cada caso es independiente de cualquier otro suceso.
La selección de sustituyentes y combinaciones concebidas por esta descripción son solo aquellas que dan por resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables. Dichas elecciones y combinaciones serán evidentes para los expertos en la técnica y pueden determinarse sin experimentación indebida. El término "estable", como se usa en esta memoria, se refiere a compuestos que no están esencialmente alterados cuando se someten a condiciones para tener en cuenta su producción, detección, y en algunas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en esta memoria. En algunas realizaciones, un compuesto estable o químicamente viable es uno que no está esencialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 25°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana
Un compuesto, tal como los compuestos de Fórmula I u otros compuestos descritos en esta memoria, pueden estar presentes en su forma libre (por ejemplo, una forma amorfa, o una forma cristalina o polimorfos). Bajo ciertas condiciones, los compuestos pueden formar tambiérJ sales. Tal y como se usa en la presente memoria, el término co-forma es sinónimo con el término forma cristalina multi-componente. Cuando uno de los componentes en la coforma ha transferido claramente un protón al otro componente, la co-forma resultante se denomina como una "sal" La formación de una sal se determina por cómo de grande es la diferencia en los pKas entre las partes que forman la mezcla.
A menos que solo uno de los isómeros se dibuje o nombre específicamente, las estructuras representadas en esta memoria se entiende que incluyen también todas las formas estereoisoméricas (por ejemplo enantioméricas, diastereoméricas, atropoisoméricas e isoméricas cis-trans) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, las configuraciones Ra y 5a para cada eje asimétrico, las configuraciones de doble enlace (Z) y (8), Y los isómeros confoOl1aciona les cis y transo Por lo lanto, los isómeros estereoquímicos sencillos además de los racematos, y mezclas de enantiómeros, diastereómeros e isómeros cis-trans (doble enlace o conforrnacional) de los actuales compuestos están dentro del alcance de la presente descripción. A menos que se afirme otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la presente descripción están dentro del alcance de la descripción.
La presente descripciÓfl también abarca compuestos marcados de forma isotópica que son idérJticos a los enumerados en esta memoria, salvo por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular como se especifica se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención, y sus usos. Los isótopos ejemplares que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidr~eno, carbono, nitr~en0lt oxweno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tal como 2H, 3H, 11 C, 13C, 14C, 13N, 1SN, 150, 70, 1S0, 32p, 33p, S, 1 F, CI, 1231y 1251, respectivamente
Ciertos compuestos marcados de forma isotópica de la presente invención (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución en tejido de compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono 14 (es decir, 14C) son útiles por su faci lidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, vida media in vivo aumentada o necesidades de dosis disminuidas) y por tanto rUeden preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones tales como 150 , 13N, lC y 1SF son útiles para los estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos marcados de forma isotópica de la presente invención pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos de esta memoria posteriores, sustituyendo un reactivo marcado de forma isotópica por un reactivo no marcado de forma isotópica
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en esta memoria, significa una cadena hidrocarbonada de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación. A menos que se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifátiros contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos y en aún otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono alifáticos. Grupos alifáticos adecuados incluyen, aunque no están limitados a, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados o no sustituidos. Ejemplos específicos de grupos alifáticos incluyen, aunque no están limitados a: metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, vinilo, sec-butilo, terc-butilo, butenilo, propargilo, acetileno y similares.
El término "alquilo", como se usa en esta memoria, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena 1ineal o ramificada, saturado. A menos que se especifique otra cosa, un grupo alquilo contiene 1-20 átomos de carbono (por ejemplo, 1-20 átomos de carbono, 1-10 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, 1-4 átomos de carbono o 1-3 átomos de carbono). Ejemplos de grupos alquilo incluyen, aunque no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares
El término "alquenilo" se refiere a un rad ical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ram ificada con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace Sp2, carbono-carbono, en donde el radical alquenilo incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans', o de forma alternativa, orientaciones "E" y "Z' A menos que se especifique otra cosa, un grupo alquenilo contiene 2-20 átomos de carbono (por ejemplo, 2-20 átomos de carbono, 2-10 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, 2-4 átomos de carbono o 2-3 átomos de carbono). Los ejemplos incluyen, aunque no están limitados a, vinilo, alilo y similares.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace sp carbono-carbono. A menos que se especifique otra cosa, un grupo alquinilo contiene 2-20 átomos de carbono (por ejemplo, 2-20 átomos de carbono, 2-10 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, 2-4 átomos de carbono o 2-3 átomos de carbono). Los ejemplos incluyen, aunque no están limitados a etinilo, propinilo y similares
El térm ino "carbocíclico" se refiere a un sistema anular formado solo por átomos de carbono e hidrógeno. A menos que se especifique otra cosa, a lo largo de esta descripción, carbociclo se usa como un sinónimo de "carbociclo no aromático' o ·cicloalifático". En algunos ejemplos el término puede usarse en la frase "carbociclo aromático", yen este caso se refiere a un "grupo arilo· como se define a continuación.
El término "cicloalifático" (o "carbociclo no aromático", "carbociclilo no aromático", "carbociclico no aromático") se refiere a un hidrocarburo cíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación pero que no es aromático, y que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique otra cosa, un grupo cicloa lifático puede ser monocíclico, biciclico, triciclico, condensado, espiro o con puente. En una realización, el ténnino "cicloalifático· se refiere a un hidrocarburo C3-C12 monociclico o un hidrocarburo C7-C 12 bicíclico. En algunas realizaciones, cualquier anillo individual en un sistema anular biciclico o triciclico tiene 3-7 miembros. Grupos cicloalifáticos adecuados incluyen, aunque no están limitados a, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo Ejemplos de grupos alifáticos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, norbornilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y similares.
El término "cicloa lifático" también incluye sistemas anulares policíclicos en que el anillo carbocíclico no aromático puede "condensarse" a uno o más anillos carbocidicos o heterocíclicos, aromáticos o no aromáticos, o combinaciones de los mismos, mientras el radical o punto de unión está en el anillo carbocíclico no aromático
"Heterociclo' (o "heterociclilo' o "heterociclico"), como se usa en esta memoria, se refiere a un sistema anular en que uno o más miembros anulares son un heteroátomo independientemente seleccionado, que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación pero que no es aromático, y que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique otra cosa, durante toda esta descripción, heterociclo se usa como un sinónimo de "heterociclo no aromático". En algunos ejemplos el término puede usarse en la frase "heterociclo aromático', yen este caso se refiere a un "grupo heteroarilo' como se define a continuación. El término heterociclo también incluye sistemas anulares heterocíclicos condensados, espiro o con puente. A menos que se especifique otra cosa, un heterociclo puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico. En algunas realizaciones, el helerociclo tiene 3-18 miembros anulares en que uno o más miembros anulares es un heteroálomo seleccionado independientemente de oxigeno, azufre o nitrógeno, y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros anulares En otras realizaciones, un heterociclo puede ser un monociclo que tiene 3-7 miembros anulares (2-6 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos) o un biciclo que tiene 7-10 miembros anulares (4-9 átomos de carbono y 1-6 heteroátomos). Ejemplos de sistemas anulares heterocíclicos bicíclicos incluyen, aunque no están limitados a: adamantanilo, 2--oxa-biciclo[2.2.2]octilo, 1-aza-biciclo[2.2_2]octilo
Como se usa en esta memoria, el término "heterociclo" también incluye sistemas anulares policíclicos en donde el anillo heterocíclico está condensado con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos o no aromáticos, o con combinaciones de los mismos, mientras el radical o punto de unión está en el anillo heterocíclico.
Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, aunque no están limitados a, los siguientes monociclos· 2 -tetrah idrofu ran ilo, 3-tetra hid rofura nilo, 2-tetrah idrot iofen ilo, 3-tetra hid rotiofeni lo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-liomortolino, 3-liomorfolillO, 4-liomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrah idropiperazinilo, 2-tetrah id ropiperazinilo, 3-tetra hid ropiperazin ilo, 1-piperid ini lo, 2 -piperid inilo, 3-p iperid ini lo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo; y los siguientes biciclos: 3-1H-benzimidazol-2--ona, 3-(1-alquil)-benzimidazol-2--ona, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, lelrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano y 1,3-dihidroimidazol-2-ona.
Como se usa en esta memoria, el término ~arilo" (como en ~anillo arilo" o "grupo arilo"), usado solo o como parte de un resto mayor, como en "aralquilo", "aralcoxi", "ariloxialquilo", se refiere a un sistema anular carbocíclico en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique olra cosa, un grupo arilo puede ser monociclico, bicíclico o triciclico y contener 6-18 miembros anulares. El término también incluye sistemas anulares policiclicos donde el anillo arilo está condensado con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos o no aromáticos, o con combinaciones de los mismos, mientras el radical o punto de unión está en el anillo arilo. Ejemplos de anillos arilo incluyen, aunque no están limitados a fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, tetralino, fluorenilo y antracenilo
El término "aralquilo" se refiere a un radical que tiene un anillo arilo sustituido con un grupo alquileno, en donde el extremo abierto del grupo alquileno permite al radical aralquilo unirse a otra parte del compuesto de Fánnula 1. El grupo alquileno es un grupo hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, bivalente. Como se usa en esta memoria, el término "aralquilo C7.12· significa un radical aralquilo en donde el número total de átomos de carbono en el anillo arilo y el grupo alquileno combinado es 7 a 12. Ejemplos de "aralquilo" incluyen, aunque no están limitados a, un anillo fenilo sustituido por un grupo alquileno Cl-6, por ejemplo, bencilo y feniletilo, y un grupo naftilo sustituido por un grupo alquileno C '.2.
El término "heteroarilo' (o "heteroaromático' o "grupo heteroarilo' o "heterociclo aromático") usado solo o como parte de un resto mayor como en ~heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi" se refiere a un sistema anular en donde al menos un anillo en el sistema es aromálico y conliene uno o más heteroálomos, en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros anulares y que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique otra cosa, un sistema anular heteroarilo puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico y tener un total de cinco a catorce miembros anulares. En una realización, todos los anillos en un sistema heteroarilo son aromáticos. También están incluidos en esta definición radicales heteroarilo donde el anillo heteroarilo está condensado con uno o más anillos carbocíclicos o helerocíclicos aromáticos o no aromáticos, o combinaciones de los mismos, mientras el radical o punto de unión está en el anillo heteroarilo. El sistema heteroaromático 6, 5 biciclico, como se usa en esta memoria, por ejemplo, es un anillo heteroaromático de seis miembros condensado con un segundo anillo de cinco miembros en donde el radical o punlo de unión está en el anillo de seis miembros.
Los anillos heteroarilo incluyen, aunque no están limitados a los siguientes monociclos: 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2--oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), 2-liazolilo, 4-liazolilo, 5-liazolilo, letrazolilo (por ejemplo, 5-letrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-lien ilo, pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3--oxadiazolilo, 1,2,5-oxadizolilo, 1,2,4--oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo, pirazin ilo, 1,3,5-triazinilo, y los siguientes biciclos: benzimidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzopirazinilo, benzopiranon ilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), purinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinil0, 4-quinolinilo) e isoquinolinil0 (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo)
Como se usa en esta memoria, ~ciclo" (o ~cícl ico" o "resto cíclico") abarca sistemas anulares mono-, bi-y tri-cíclicos que incluyen cicloalifático, heterocíclico, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se ha definido previamente
Los sistemas anulares bicíclicos "condensados" comprenden dos anillos que comparten dos átomos anulares adyacentes.
Los sistemas anulares bicíclicos "con puente" comprenden dos ani llos que comparten tres o cuatro átomos anulares adyacentes. Como se usa en esta memoria, el término "puente" se refiere a un átomo o una cadena de átomos que conecta dos partes diferentes de una molécula. Los dos átomos que están conectados a través del puente (normalmente pero no siempre, dos átomos de carbono terciarios) se denominan como "cabezas de puente" Además del puente, las dos cabezas de puente están conectadas por al menos dos de átomos individuales o cadenas de átomos. Ejemplos de sistemas anulares biciclicos con puente incluyen, aunque no están limitados a, adamantanilo, norbomanilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.2.3]nonilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo, 3-aza-biciclo[3.2.1]octilo y 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.03,7]nonilo. Los sistemas anulares bicíclicos "espiro" comparten solo un átomo anular (normalmente un átomo de carbono cuaternario) entre los dos an illos
El término "átomo anular" se refiere a un átomo tal como C, N, O o S que es parte del anillo de un grupo aromático,
un grupo cicloalifático o un anillo heteroarilo. Un ~átomo anular sustituible" es un átomo de carbono o nitrógeno anular unido a al menos un átomo de hidrógeno. El hidrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo sustituyente adecuado. Así, el término "átomo anular sustituible" no incluye átomos de nitrógeno o carbono anulares que se comparten cuando dos anillos están condensados. Además, ~átomo anular sustituible" no incluye átomos de carbono o nitrógeno anulares cuando la estructura representa que están ya unidos a uno o más restos distintos de hidrógeno y no están disponibles los hidrógenos para la sustitución
"Heteroátomo" se refiere a uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, que incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio, la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico o heteroarilo, por ejemplo, N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido).
En algunas realizaciones, dos sucesos independientes de una variable pueden tomarse juntos con el{los) átomo(s) al(a los) que cada variable está unido para formar un anillo heterociclilo, arilo o heteroarilo, de 5-8 miembros, o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros. Anillos ejemplares que se forman cuando dos sucesos independientes de un sustituyentes se toman juntos con el(los) átomo(s) al(a los) que cada variable está unido incluyen, aunque no están limitados a los siguientes: a) dos sucesos independientes de un sustituyente que están unidos al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un ani llo, donde ambos sucesos del sustituyente se toman juntos con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterociclilo, heteroaril0, carbociclilo o arilo, en donde el grupo está unido al resto de la molécula mediante un único punto de unión; y b) dos sucesos independientes de un sustituyente que están unidos a diferentes átomos y se toman juntos con ambos de esos átomos para formar un anillo heterociclilo, heteroarilo, carbociclilo o arilo, en donde el ani llo que se forma tiene dos puntos de unión con el resto de la molécula. Por ejemplo, donde un grupo fen ilo está sustituido con dos sucesos de RO como en la Fórmula 01.
~OR"
'\.~OR"
D,
estos dos sucesos de RO se toman juntos con los átomos de oxígeno a los que están unidos para formar un anillo condensado que contiene oxígeno de 6 miembros como en la Fórmula 02:
Se apreciará que una variedad de otros anillos pueden formarse cuando dos sucesos independientes de un sustituyentes se toman juntos con el(los) átomo(s) al(a los) que cada sustituyente está unido y que los ejemplos detallados anteriormente no se pretende que sean limitantes
En algunas realizaciones, una cadena alquilo o alifática puede interrumpirse opcionalmente con otro átomo o grupo Esto significa que una unidad metileno de la cadena alquilo o alifática puede reemplazarse opcionalmente con dicho otro átomo o grupo. A menos que es especifique otra cosa, los reemplazos opcionales forman un compuesto químicamente estable. Las interrupciones opcionales pueden ocurrir tanto en la cadena yfo como en cualquier extremo de la cadena; es decir, tanto en el o los puntos de unión al resto de la molécula yfo como en el extremo terminal. Dos reemplazos opcionales también pueden ser adyacentes entre si en una cadena siempre que resulte en un compuesto quimicamente estable. A menos que se especifique otra cosa, si el reemplazo o interrupción ocurre en un extremo terminal de la cadena, el átomo de reemplazo está unido a un H en el extremo terminal. Por ejemplo, si -CH2CH2CH3 estuviera opcionalmente interrumpido con -0-, el compuesto resultante podria ser -OCH2CH3, -CH20CH3, o -CH2CH20H. En otro ejemplo, si el conector divalente -CH2CH2CH 2-estuviera opcionalmente interrumpido con -0-, el compuesto resultante podria ser -OCH2CH2-, -CH20CH2-, o -CH2CH20-. Los reemplazos opcionales también pueden reemplazar completamente todos los átomos de carbono en una cadena. Por ejemplo, una cadena alifática C3 puede reemplazarse opcionalmente por -N(R'}-, -C(O}-, y -N(R'}-para formar -N(R')C(O)N(R'}-(una urea).
En general, el término "vecinal" se refiere a la disposición de los sustituyentes en un grupo que induye dos o más átomos de carbono, en donde los sustituyentes están unidos a átomos de carbono adyacentes.
En general, el término "geminal" se refiere a la disposición de sustituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en donde los sustituyentes están unidos al mismo átomo de carbono.
Los términos "de forma terminal" y "de forma intema" se refieren a la posición de un grupo en un sustituyente. Un grupo es terminal cuando el grupo está presente al final del sustituyente no unido adicionalmente al resto de la estructura quimica. Carboxialquilo, es decir, R"O(O)C-alquilo es un ejemplo de un grupo carboxi usado de forma terminal. Un grupo es interno cuando el grupo está presente en el medio de un sustituyente al final del sustituyente unido al resto de la estructura química. Alquilcarboxi (por ejemplo, alquil-C(O)O-o alquil-O(CO)-) yalquilcarboxiarilo (por ejemplo, alquil-C(O)O-aril-o alquil-O(CO)-aril-) son ejemplos de grupos carboxi usados de forma intema
Como se describe en esta memoria, un enlace dibujado de un sustituyente al centro de un anillo en un sistema anular múltiple (como se muestra a continuación), representa la sustitución del sustituyente en cualquier posición sustituible en cualquiera de los anillos en el sistema anular múltiple. Por ejemplo, la fórmula 03 representa la posible sustitución de cualquiera de las posiciones mostradas en la fórmula D4·
x
00¿; N H
X X X X X
o,
D.
Esto se aplica también a sistemas anulares múltiples condensados a sistemas anulares opcionales (que podrían representarse por líneas discontinuas) Por ejemplo, en la Fórmula 05, X es un sustituyente opcional tanto para el anillo A como para el anillo B.
Q,---,
I A B: X
» ... _... '
Ds
Si, sin embargo, dos anillos en un sistema anular múltiple tienen cada uno diferentes sustituyentes dibujados desde el centro de cada anillo, entonces, a menos que se especifique otra cosa, cada sustituyente solo representa la sustitución en el anillo al que está unido. Por ejemplo, en la Fórmula 00, y es un sustituyente opcional para el anillo A solo, y X es un sustituyente opcional para el anillo B solo
y
",
l A'" B ~X
b '_ .. '
Ds
Como se usa en esta memoria, los términos "alcoxi" o "alquiltio" se refieren a un grupo alquilo, como se define anteriormente, unido a la molécula, o a otra cadena o anillo, a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi" es decir, -0 alquilo) o un átomo de azufre ("alquiltio" es decir, -S-alquilo).
Los términos "alcoxialquilo" Cn.m, "alcoxialquenilo" Cn.m, "alcoxialifático" C n.m y "alcoxialcoxi" Cn.m significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, como puede ser el caso, sustituidos con uno o más grupos alcoxi, en donde el número total de carbonos combinado de los grupos alquilo y alcoxi, grupos alquenilo y alcoxi, grupos alifático y alcoxi o grupos alcoxi y alcoxi, combinados, como puede ser el caso, está entre los valores de n y m. Por ejemplo, un alcoxialquilo C4-6 tiene un total de 4-6 carbonos divididos entre la parte alquilo y alcoxi; por ejemplo, puede ser -CH 20CH2CH 2CH 3, -CH 2CH 20CH2CH3 o -CH2CH 2CH 20CH3.
Cuando los restos descritos en el párrafo anterior se sustituyen opcionalmente, pueden sustituirse en cualquiera o ambas de las partes en cualquier lado del oxígeno o azufre. Por ejemplo, un alcoxialquilo C4 opcionalmente sustituido podría ser, por ejemplo, -CH2CH20CH2(Me)CH3 o -CH2(OH)OCH2CH2CH 3; un alcoxialquenilo C5 podría ser, por ejemplo, -CH=CHOCH2CH2CH3 o -CH=CHCH20CH2CH 3.
Los términos ariloxi, anUio, benciloxi o benciltio, se refieren a un grupo arilo o bencilo unido a la molécula, o a otra cadena o anillo, a través de un átomo de oxígeno ("ariloxi", benciloxi, por ejemplo, -O-Ph, -OCH2Ph) o azufre ("ariltio" por ejemplo, -S-Ph, -S-CH2Ph). Además, los términos ~ariloxialquilo", "benciloxialquilo", "ariloxialquenilo" y "ariloxialifático' significan alquilo, alquenilo o alifático, como puede ser el caso, sustituido con uno o más grupos ariloxi o benciloxi, como puede ser el caso. En este caso, el número de átomos para cada arilo, ariloxi, alquilo, alquenilo o alifático se indicará de forma separada. Así, un ariloxi(alquilo C,"") de 5-6 miembros es un anillo arilo de 5-6 miembros, unido por medio de un átomo de oxígeno a una cadena alquilo C,"" que, a su vez, está unida al resto de la molécula por medio del carbono teoninal de la cadena alquilo Cl""
Como se usa en esta memoria, los términos "halógeno" o "halo" significan F, CI, Br 01
Los términos "haloalquilo', "haloalquenilo", "haloalifático" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, como puede ser el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo un haloalquilo Cl.3 podría ser -CFHCH2CHF2 y un haloalcoxi C l.2 podría ser -OC(Br)HCHF2. Este término incluye grupos alquilo perfluorado, tal como -CF3 y -CF2CF3.
Como se usa en esta memoria, el término "ciano" se refiere a -CN o -C=N.
Los términos 'cianoalquilo', 'cianoalquenilo", "danoalifático" y 'cianoalcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, como puede ser el caso, sustituido con uno o más grupos ciano. Por ejemplo un cianoalquilo Cl.J podría ser -C(CN)2CH2CH3 y un cianoalquenilo C,.2 podría ser =CHC(CN)H2.
Como se usa en esta memoria, un grupo "amino" se refiere a -NH2.
Los términos "aminoalquilo", "aminoalquenilo", "aminoalifático' y "aminoalcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, como puede ser el caso, sustituido con uno o más grupos amino. Por ejemplo un aminoalquilo C'_3 podría ser -CH(NH2)CH2CH2NH2 y un aminoalcoxi C '.2 podría ser -OCH2CH2NH2.
El término "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere a-OH
Los términos "hidroxialquilo", "hidroxialquenilo", "hidroxialifático" e "hidroxialcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático
o alcoxi, como puede ser el caso, sustituido con uno o más grupos -OH. Por ejemplo un hidroxialquilo C'.J podría ser -CH2(CH20H)CH3 y un hidroxialcoxi C4 podría ser-OCH2C(CH3)(OH)CH3
Como se usa en esta memoria, un "carbonilo", usado solo o en conexión con otro grupo se refiere a -C(O}-o -C(O)H. Por ejemplo, como se usa en esta memoria, un "alcoxicarbonilo", se refiere a un grupo tal como -C(O)O(alqui lo)
Como se usa en esta memoria, un "oxo' se refiere a =0, en donde oxo está normalmente, pero no siempre, unido a un átomo de carbono (por ejemplo, puede estar unido también a un átomo de azufre). Una cadena alifática puede interrumpirse opcionalmente por un grupo carbonilo o puede estar sustituido opcionalmente por un grupo oxo, y ambas expresiones se refieren a lo mismo: por ejemplo -CH2-C(0}-CH3
Como se usa en esta memoria, en el contexto de química de resina (por ejemplo, usando resinas sólidas o resinas solubles o gránulos), el término ~coneclor" se refiere a un resto químico bifundonal que une un compuesto a un soporte sólido o soporte soluble
En todas las demás situaciones, un ~conector", como se usa en esta memoria, se refiere a un grupo divalente en que las dos valencias libres están en átomos diferentes (por ejemplo, carbono o heteroátomo) o están en el mismo átomo pero pueden sustituirse por dos sustituyentes diferentes. Por ejemplo, un grupo metileno puede ser un conector alquilo C, (-CH2-) que puede sustituirse por dos grupos diferentes, uno por cada una de las valencias libres (por ejemplo, como en Ph-CH2-Ph, en donde el metileno actúa como un conector entre dos anillos fenilo). El etileno puede ser un conector alquilo C2 (-CH2CH 2-) en donde las dos valencias libres están en átomos diferentes. El grupo amida, por ejemplo, puede actuar como un conector cuando se coloca en una posición interna de una cadena (por ejemplo, -CONH-). Un cooector puede ser el resultado de la interrupción de una cadena alifática por ciertos grupos funcionales o de la sustitución de unidades de metileno en dicha cadena por dichos grupos funcionales. Por ejemplo, un conector puede ser una cadena alifática C 1-6 en que hasta dos unidades de metileno están sustituidas por -C(O)o -NH-(como en -CH2-NH-CH2-C(O}-CH2-o -CH2-NH-C(O}-CH 2-). Una forma altemativa para definir los mismos grupos -CH2-NH-CH2-C(O}-CH2-y -CH2-NH-C(O)-CH2-es como una cadena alquilo C3 interrumpida opcionalmente por hasta dos restos -C(O)-o -NH-. Los grupos cíclicos pueden formar también cooectores: por ejemplo, un 1 ,6-ciclohexanodiilo puede ser un conector entre dos grupos R, como en
Un conector puede adicionalmente estar opcionalmente sustituido en cualquier parte o posición.
Los grupos divalentes del tipo R-CH= o R2C=, en donde ambas valencias libres están en el mismo átomo y están unidas al mismo sustituyente, también son posibles. En este caso, se denominarán por sus nombres aceptados por la IUPAC. Por ejemplo, un alquilideno (tal como, por ejemplo, un metilideno (=CH 2) o un etilideno (=CH-CH3» no estaría englobado por la definición de un conector en esta descripción
El término ~grupo protector", como se usa en esta memoria, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos deseados en un compuesto multifuncional. En ciertas rea lizaciones, un grupo protector tiene una o más, o preferiblemente todas, de las siguientes características: a) reacciona de forma selectiva en buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es estable a las reacciones que se dan en uno o más de los demás sitios reactivos; y b) es eliminable de forma selectiva en buen rendimiento por reactivos que no atacan al grupo funcional regenerado. Los grupos protectores ejemplares se detallan en Greene, T. W. et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, John W iley & Sons, Nueva York: 1999, cuyos contenidos completos se incorporan en la presente memoria por referencia. El término ~grupo protector de nitrógeno", como se usa en esta memoria, se refiere a unos agentes usados para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características ejemplificadas anteriormente, y ciertos grupos protectores de nitrógeno ejemplares se detallan en el Capítulo 7 en Greene, T. W ., Wuts, P. G. en "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera ediciÓfl, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999, cuyos contenidos completos se incorporan en la presente memoria por referencia
Como se usa en esta memoria, el término "resto desplazable" o "grupo saliente" se refiere a un grupo que está asociado con un grupo alifático o aromático como se define en esta memoria y se somete a desplazarse por ataque nucleófilo mediante un nucleófilo.
Como se usa en esta memoria, "agente de acoplamiento de amida" o ~reactivo de acoplamiento de amida" significa un compuesto que reacciona con el resto hidroxilo de un resto carboxi dejándolo así susceptible al ataque nucleófilo Agentes de acoplamiento de amida ejemplares incluyen ole (diisopropilcarbodiimida), EDCI (1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida), DCC (diciclohexilcarbodiimida), BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino}-fosfonio), pyBOP (hexanuorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio), etc
Realizaciones de compuestos
La presente invenciÓfl se dirige a compuestos según la Fórmula 1, o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos,
Fónnula l
En donde:
el anillo B es un fen ilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos anulares de nitrógeno;
n es un número entero seleccionado de 1 a 3;
cada JB se selecciona independientemente de halógeno, un grupo alifático Cl-6, _ORB; en donde cada grupo alifático C,.6 dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R3;
cada RB se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C '.e o un grupo cicloalifático C3.6; en donde cada grupo alifático C'-6 dicho y cada anillo cicloalifático C$.c dicho están opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R3;
R3
cada se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo C ,-4, haloalquilo Cl -4, -O(alquilo C,-4 ) o -O(haloalquilo C,-4);
X se selecciona de N, C-J° o C-H;
o es un número entero seleccionado de O a 3
cada JO se selecciona independientemente de halógeno. -N02, _ORo, _SRob-C(O)Ro, -C(Q)ORo• -C(O)N(Roh. -CN, -N(ROh, _N(Rd)C(O)Ro, _N(Rd)C(O)ORo, -S02Ro, -S02N(RDh. -N(Rd)S02R , un grupo alifático C'-6, -(alifático C ,.6)RO, un anillo cicloalifático C$.8, un anillo fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde cada anillo heterociclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros dicho contiene entre 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C,.e dicho, cada anillo cicloalifático C3-a dicho, cada anillo fenilo dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R5;
cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C'.6, -(alifático C,.6)_Rf, un anillo cicloalifático C$.8. un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fen ilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada ani llo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho contiene entre 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C'.6 dicho, cada anillo cicloalifático C3.6 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R5;
Rd
cada se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C ,.6, -(alifático C,-6)-Rf, un anillo cicloalifático C$.8, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico dicho y cada anillo heteroarilo dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; yen donde cada grupo alifático C'-6 dicho, cada anillo cicloalifático C$.8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5;
cada Rf se selecciona independientemente de un anillo cicloalifático C3-a, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico dicho y cada anillo heteroarilo dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C'.6 dicho, cada anillo cicloalifático C3.6 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fen ilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está sustituido opcionalmente e independientemente por hasta 3 ejemplos de R5;
de forma alternativa, dos ejemplos de RO unidos al mismo átomo de nitrógeno de JO, junto con dicho átomo de
nitrógeno de JO, forman un anillo heterocidico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocídico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroaril0 de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterociclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de RS; o
de forma alternativa, un ejemplo de RO unido a un átomo de carbono, oxígeno o azufre de JO y un ejemplo de Rd unido a un átomo de nitrógeno del mismo JO, junto con dicho carbono, oxígeno o azufre y dicho átomo de nitrógeno del mismo JO, forman un anillo heterociclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterociclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada ani llo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de RS;
RS
cada se selecciooa independientemente de halógeno-eN, -N02, alquilo e l-4, un aral~uilo e 1_l2, anillo
El
cldoalqUllo e 3-3, haloalqUllo el-4, clanoalqUllo e l-4, -OR , _SR6, _eDR6, _OeOR6, -C(O)OR , -C(O)N(R612, N(R6)C(O)R6, -N(R612, -S02R6, -S02N(R612, _N(R6)S02R6, fenilo o un grupo oxo; en donde cada grupo fenilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH 2, -NH(alquilo e l. 4), -N(alquilo e l-412, -N02, -eN, alquilo el-4, haloalquilo e l-4, -O(alquilo el-4) o -O(haloalquilo el-4); y en donde cada aralquilo e 7_l2 dicho y cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, un alquilo e l-4, un alquenilo e 2-4, fenilo, un aralquilo e 7_l2
o un anillo cicloalquilo e 3-3; en doode cada uno de dicho alquilo e l-4, cada uno de dicho alquenil0 e 2-4, cada fen ilo dicho, cada aralquilo e7.12 dicho y cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
de forma alternativa dos ejemplos de R6 unidos al mismo átomo de nitrógeno de RS, junto coo dicho átomo de nitrógeno de R5, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S; o
de forma alternativa, un ejemplo de R6 unido a un átomo de nitrógeno de R$ y un ejemplo de R6 unido a un átomo de carbooo o azufre del mismo RS, junto con dicho nitrógeno y dicho átomo de carbono o azufre del mismo RS, forman un anillo heterocídico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroaril0 de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho cootiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S;
o, de forma alternativa, dos grupos JO unidos a dos átomos del anillo D vecinos, tomados junto con dichos dos átomos del ani llo D vecinos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que dan por resultado un anillo D condensado en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; y en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo e l-4), -N(alquilo e l-412, -eN, alquilo e l-4, haloalquilo e l-4, -O(alquilo e l-4), -O(haloalquilo e l-4), oxo o fenilo; en donde dicho fenilo está sustituido opcionalmente e independientemente con hasta tres ejemplos de halógeno, -OH, -NH 2, -NH(alquilo e l-4), -N(alquilo e,-4)2, -N02, eN, alquilo e l-4, haloalquilo e l-4, -O(alquilo el-4) o -O(haloalquilo e l-4),
C
Rse selecciona de -eN, alquilo e l-6 o un anillo e;
el ani llo e es un anillo fenilo, un anillo heteroaril0 monocíclico de 5 o 6 miembros, un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo cicloalifático monocíclico de 3 a 10 miembros, o un heterociclo monocíclico de 4 a 10 miembros; en donde dicho anillo heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros, dicho anillo heteroarilo biciclico de 8 a 10 miembros o dicho heterociclo monocíclico de 4 a 10 miembros, contienen entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S; en donde dicho anillo heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros no es un anillo 1,3,5triazinilo; y en donde dicho fen ilo, anillo heteroarilo monocídico de 5 a 6 miembros, anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, o heterociclo monocíclico de 4 a 10 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de JC;
cada JC se selecciona independientemente de halógeno, -eN, -N02, un grupo alifático e l-6, _ORH, _SRH, -N(RH12, un anillo cicloalifático C3-3 o un anillo heterociclico de 4 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterociclico de 4 a 8 miembros contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; en donde cada grupo alifático C l-6 dicho, cada anillo cicloalifático e 3-8 dicho y cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R7; o de forma alternativa, dos grupos JC unidos a dos átomos del anillo C vecinos, tomados junto con dos átomos del anillo C vecinos dichos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que da por resultado un anillo e condensado; en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;
cada RH se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C, .e, un anillo cicloalifático Cl.8 o un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; yen donde cada grupo alifático C,~ dicho, cada anillo cicloalifático Cl.8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R7;
de forma altemativa, dos ejemplos de RH unidos al mismo átomo de nitrógeno de JC, junto con dicho átomo de nitrógeno de J C, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterociclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R7; o
cada R1 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -N02, alquilo C'--4, haloalquilo C '--4, anillo cicloalquilo Cl.8, _OR8, _SR8, _N(R8)2, o un grupo oxo; en donde cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, un alquilo C '--4, haloalquilo C '--4 o un anillo cicloalquilo Cl. 8; en donde cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
alternativamente, dos ejemplos de R8 unidos al mismo átomo de nitrógeno de R7, junto con dicho átomo de nitrógeno de R7, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heleroálomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S; ~ se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C l--4 o haloalquilo Cl --4;
con la condición de que cuando el anillo B es fenilo no sustituido y el anillo D es pirimidinilo no sustituido (X es N yo es cero), RC no es metilo o etilo
En otro aspecto, la invención se dirige a un compuesto de Fórmula 1, o sales farmacéutica mente aceptables del mismo,
Fórmula I
en donde· el anillo B es un fenil0 o un anillo heteroarilo de 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos anulares de nitrógeno; n es un número entero seleccionado de 1 a 3; cada JB se selecciona independientemente de halógeno, un grupo alifático C'.-6, _ORB; en donde cada grupo alifático
C'.e dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R3; B
cada Rse selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C, .e o un grupo cicloalifático C l.8; en donde cada grupo alifático C'.-6 dicho y cada anillo cicloalifático C l.8 dicho están opcionalmente e
independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R;
cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, -CN , alquilo C '--4, haloalquilo C '--4, -O(alquilo C, --4) o -Q(haloalquilo C l--4); X se selecciona de N, C-JD o C-H;
o es un número entero seleccionado de O a 3·
cada JO se selecciona independientemente de halógeno. -N02, _ORo, -SRob -C(O)Ro, -C(O)ORo, -C(O)N(R°)2, -CN,
-
N(R°)2, -N(Rd)C(O)Ro, -N(Rd)C(O)ORo, -S02Ro, -S02N(Roh, -N(Rd)S02R , un grupo alifático Cl-6, -(alifático C I-6)RO, un anillo cicloalifático C~8, un anillo fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros dicho contiene entre 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático Cl-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3--6 dicho, cada anillo fenilo dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R5;
cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático CI-6, -(alifático CI-6)-R1, un anillo cicloalifático C~8, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fen ilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho contiene entre 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático CI-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3--6 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R5;
Rd
cada se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C I-6, -(alifático CI-6)-R', un anillo cicloalifático C ,_a, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fen ilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocídico dicho y cada anillo heteroarilo dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; yen donde cada grupo alifático Cl-6 dicho, cada anillo cicloalifático C~a dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5;
cada Rf se selecciona independientemente de un anillo cicloalifático C~. un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico dicho y cada anillo heteroarilo dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C'-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroaril0 de 5 a 6 miembros dicho está sustituido opcionalmente e independientemente por hasta 3 ejemplos de R5;
de forma alternativa, dos ejemplos de RO unidos al mismo átomo de nitrógeno de P, junto con dicho átomo de nitrógeno de JO, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroaril0 de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterociclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5; o
de forma altemativa, un ejemplo de RO unido a un átomo de carbono, oxígeno o azufre de JO y un ejemplo de Rd unido a un átomo de nitrógeno del mismo JO, junto con dicho carbono, oxígeno o azufre y dicho átomo de nitrógeno del mismo JO, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5;
RS
cada se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -N02, alquilo C -4, un aralquilo C7_12, anillo '
cicloalquilo C3-8, haloalquil0 C I-4, cianoalquilo C I-4, _ORe, _SRs, _CORs, -C(0)OR8, -C(0)N(R8h. _N (Rs)C(0)R6, N(R6)2, _S02R6, -S02N(Rsh, _N(R6)S02R6, fenilo o un grupo oxo; en donde cada grupo fenilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo C I-4 ), -N(alquilo CI-4)2, -N02, -CN, alquilo CI-4, haloalquilo C'-4, -O(alquilo C I-4) o -O(haloalquilo C,-4); y en donde cada aralquilo C7_12 dicho y cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
cada Re se selecciona independientemente de hidrógeno, un alquilo C -4 , un alquenilo C2-4, fenilo, un aralquilo C7_12
'
o un anillo cicloalquilo C3-8; en donde cada uno de dicho alquilo CI-4, cada uno de dicho alquenilo C2-4, cada fenilo dicho, cada aralquilo C7_12 dicho y cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
de forma alternativa dos ejemplos de R6 unidos al mismo átomo de nitrógeno de RS, junto con dicho átomo de nitrógeno de R5, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S; o
de forma alternativa, un ejemplo de R6 unido a un átomo de nitrógeno de RS y un ejemplo de Re unido a un átomo de carbono o azufre del mismo R5, junto con dicho nitrógeno y dicho átomo de carbono o azufre del mismo RS, forman
un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroaril0 de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho cootiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, Oo S;
o, de forma alternativa, dos grupos JO unidos a dos átomos del anillo D vecinos, tomados junto con dichos dos átomos del ani llo O vecinos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que dan por resultado un anillo O condensado en donde dicho heterocicio de 5 a 7 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, °o S; y en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH 2, -NH(alquilo C l-4), -N(alquilo Cl-4)2, -CN, alquilo Cl-4, haloalquilo Cl-4, -O(alquilo C l-4), -O(haloalquilo Cl-4), o oxo;
RC
se selecciona de -CN, alquilo C l.t1 o un anillo C;
el anillo C es un anillo fenilo, un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo cicloalifático monocíciico de 3 a 10 miembros, o un heterociclo monocíciico de 4 a 10 miembros; en donde dicho anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, dicho anillo heteroarilo biciciico de 8 a 10 miembros o dicho heterociclo monocíclico de 4 a 10 miembros, contienen entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S; en donde dicho fenilo, anillo heteroarilo monocíciico de 5 a 6 miembros, anillo heteroarilo bicíciico de 8 a 10 miembros, o heterociclo monocíclico de 4 a 10 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de J C;
cada JC se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -N02, un grupo alifático Cl-6, _ORH, _SRH, -N(RH)2, un anillo cicloalifático C3.tI o un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; en donde cada grupo alifático Cl.t1 dicho, cada anillo cicioalifático Cl.8 dicho y cada anillo heterocíciico de 4 a 8 miembros dicho, está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R7; o de forma alternativa, dos grupos JC unidos a dos átomos del anillo C vecinos, tomados junto con dos átomos del anillo C vecinos dichos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que da por resultado un anillo C condensado; en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;
cada RH se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático Cl.t1, un anillo cicloalifático C3.tI o un anillo heterocíciico de 4 a 8 miembros; en donde cada anillo heterocíciico de 4 a 8 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0 , N o S; yen donde cada grupo alifático C ,.tI dicho, cada anillo cicloalifático Cl.8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R7;
de forma alternativa, dos ejemplos de RH unidos al mismo átomo de nitrógeno de JC, junto con dicho átomo de nitrógeno de JC, forman un anillo heterocídico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterocíciico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R7; o
cada R7 se selecciona independientemente de halógeno, -eN, -N02, alquilo e l-4, haloalquilo e l-4, anillo cicloalquilo Cl.8, _OR8, _SR8, -N(R8)2, o un grupo oxo; en donde cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, un alquilo e l-4, haloalquil0 e l-4 o un anillo cicioalquil0 Cl. a; en donde cada grupo cicloalquilo dicho esta opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
alternativamente, dos ejemplos de Ra unidos al mismo átomo de nitrógeno de R7, junto con dicho átomo de nitrógeno de R7, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opciooalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S; ~ se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo e l-4 o haloalquilo Cl-4;
con la condición de que cuando el anillo B es fenilo no sustituido y el anillo O es pirirnidinilo no sustituido (X es N yo es cero), RC no es metilo o etilo.
En otro aspecto, la invención se dirige a un compuesto de Fórmula 1, o sales farmacéuticamente aceptables de éste,
Fórmula I
en doode·
el anillo B es un fen ilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos anulares de nitrógeno;
n es un número entero seleccionado de 1 a 3;
cada JB se selecciona independientemente de halógeno, un grupo alifático CI-6, _ORB; en donde cada grupo alifático C1.edicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R3;
cada RB se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático Cl.e o un grupo cicloalifático C3-6; en donde cada grupo alifático CI-6 dicho y cada anillo cicloalifático C3-8 dicho están opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R3;
R3
cada se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo C I-4, haloalquilo CI-4, -O(alquilo CI-4) o -O(haloalquilo CI-4);
X se selecciona de N, C-J° o C-H;
o es un número entero seleccionado de O a 3·
cada JO se selecciona independientemente de halógeno, -N02, _ORo, -SRD -C(O)RD, -C(Q)ORD, -C(O)N(RD)2, -CN, _N(RD)2, _N(Rd)C(O)RD, _N(Rd)C(O)ORD, -S02RD, -S02N(RDh, -N(Rd)S02R b, un grupo alifático C'-6, -(alifático C I-6)RO, un anillo cicioalifático C3-6, un anillo arilo fenilo, un anillo heterocíciico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde cada ani llo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros dicho contiene entre 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C 1-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-6 dicho, cada anillo arilo fenilo dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R5;
cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático CI-6, -(alifático CI-6)-Rf, un anillo cicloalifático C3-8, un anillo heterocíciico de 4 a 8 miembros, fen ilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterociclico de 4 a 8 miembros dicho y cada ani llo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; yen donde cada grupo alifático C I-6 dicho, cada anillo cicioalifático C3-6 dicho, cada anillo heterocíciico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R5;
Rd
cada se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C I-6, -(alifático CI-6}-Rf, un anillo cicloalifático C3-8, un anillo heterocíciico de 4 a 8 miembros, fen il0 o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico dicho y cada anillo heteroarilo dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; yen donde cada grupo alifático C '-6 dicho, cada anillo cicloalifátioo C3-8 dicho, cada anillo heterocíciico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5;
cada Rf se selecciona independientemente de un anillo cicioalifático C3-6, un anillo heterocíciico de 4 a 8 miembros, fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíciico dicho y cada anillo heteroarilo dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C'-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-6 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está sustituido opcionalmente e independientemente por hasta 3 ejemplos de R5;
de forma altemativa, dos ejemplos de RO unidos al mismo átomo de nitrógeno de JO, junto con dicho átomo de
nitrógeno de JO, forman un anillo heterocidico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocídico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroaril0 de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterociclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de RS; o
de forma alternativa, un ejemplo de RO unido a un átomo de carbono, oxígeno o azufre de JO y un ejemplo de Rd unido a un átomo de nitrógeno del mismo JO, junto con dicho carbono, oxígeno o azufre y dicho átomo de nitrógeno del mismo JO, forman un anillo heterociclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterociclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada ani llo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de RS;
RS
cada se selecciooa independientemente de halógeno, -CN, -N02, alquilo Cl-4, un aralquilo C1_l2, anillo cidoalquilo C3-6, haloalquilo C l-4, cianoalquilo C l-4, _OR6, _SR6, _COR6, -C(O)OR6, _C(O)N(R6h, _N(R6)C(O)R6, _ N(R6)2, -S02R6, -S02N(R6)2, _N(R6)S02R6, fenilo o un grupo oxo; en donde cada grupo fenilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo C l-4), -N(alquilo Cl-4h, -N02, -CN, alquilo Cl -4, haloalquilo C l-4, -O(alquilo C l-4) o -O(haloalquilo C l-4); y en donde cada aralquilo C7_l2 dicho y cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, un alquilo C l-4, un alquenilo C2-4, fenilo, un aralquilo C7_l2
o un anillo cicloalquilo C3-6; en donde cada uno de dicho alquilo C l-4, cada uno de dicho alquenilo C2-4, cada fenilo dicho, cada aralquilo C7.l2 dicho y cada grupo cicloalqu ilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
de forma alternativa dos ejemplos de Re unidos al mismo átomo de nitrógeno de RS, j unto coo dicho átomo de nitrógeno de RS, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S; o
de forma alternativa, un ejemplo de R6 unido a un átomo de nitrógeno de RS y un ejemplo de R6 unido a un átomo de carbooo o azufre del mismo RS, junto con dicho nitrógeno y dicho átomo de carbono o azufre del mismo RS, forman un anillo heterocidico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho cootiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S;
o, de forma alternativa, dos grupos JO unidos a dos átomos del anillo O vecinos, tomados junto con dichos dos átomos del ani llo O vecinos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que dan por resultado un an illo O coodensado en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; y en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH 2, -NH(alquilo C l-4), -N(alquilo Cl-4}2, -CN, alquilo Cl-4, haloalquilo Cl-4, -O(alquilo C l-4), -O(haloalquilo CH), u oxo;
RC se selecciona de -CN, alquilo C l.a o un anillo C;
el ani llo C es un anillo fenilo, un anillo heteroaril0 monocíclico de 5 o 6 miembros, un anillo heteroaril0 bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo cicloalifático monocíclico de 3 a 10 miembros, o un heterociclo monocíclico de 4 a 10 miembros; en donde dicho anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, dicho anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros o dicho heterociclo monociclico de 4 a 10 miembros, contienen entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S; en donde dicho anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros no es un anillo 1,3,5triazinilo; y en donde dicho fen il0, anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros, ani llo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, o heterociclo monociclico de 4 a 10 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de JC;
cada JC se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -N02, un grupo alifático Cl-6, _ORH, _SRH, -N(RHh, un anillo cicloa lifático C3-6 o un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; en donde cada grupo alifático Cl.a dicho, cada anillo cicloalifático C3-6 dicho y cada anillo heterociclico de 4 a 8 miembros dicho, está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R7; o de forma alternativa , dos grupos JC unidos a dos átomos del anillo C vecinos, tomados junto con dos átomos del anillo C vecinos dichos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que da por resultado un anillo C condensado; en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;
cada RH se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C, .e, un anillo cicloalifático Cl.8 o un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; yen donde cada grupo alifático C,~ dicho, cada anillo cicloalifático Cl.8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R7;
de forma altemativa, dos ejemplos de RH unidos al mismo átomo de nitrógeno de JC, junto con dicho átomo de nitrógeno de J C, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterociclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R7; o
cada R1 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -N02, alquilo C'--4, haloalquilo C'--4, anillo cicloalquilo Cl.8, _OR8, _SR8, _N(R8)2, o un grupo oxo; en donde cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, un alquilo C'--4, haloalquilo C'--4 o un anillo cicloalquilo Cl. 8; en donde cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
alternativamente, dos ejemplos de R8 unidos al mismo átomo de nitrógeno de R7, junto con dicho átomo de nitrógeno de R7, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S; ~ se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo Cl--4 o haloalquilo Cl --4;
con la condición de que cuando el anillo B es fenilo no sustituido y el anillo D es pirimidinilo no sustituido (X es N yo es cero), RC no es metilo o etilo
En otro aspecto, la invención se dirige a un compuesto de Fórmula 1, o sales farmacéuticamente aceptables de éste
Fórmula I
en donde: el anillo B es un fen ilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos anulares de nitrógeno; n es un número entero seleccionado de O a 3; cada JB se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -N02, un grupo alifático C'.5, _ORa o un grupo
cicloalifático Cl.8; en donde cada grupo alifático C'.-6 dicho rcada grupo cicloalifático C).8 dicho está opcionalmente
e Independientemente sustitUido con hasta 3 ejemplos de R ; cada RB se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C, .e o un grupo cicloalifático Cl.8; en donde cada grupo alifático C'.-6 dicho y cada anillo cicloalifático Cl.8 dicho están opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R3;
R3
cada se selecciona independientemente de halógeno, -CN , alquilo C '--4, haloalquilo C'--4, -O(alquilo C, --4) o -O(haloalquilo C,--4);
X se selecciona de N, C-J° o C-H;
o es un número entero seleccionado de O a 3·
cada JO se selecciona independientemente de halógeno, -N02, _ORo, -SRob -C(O)Ro, -C(O)ORo, -C(O)N(R°)2, -CN, -N(R°)2, -N(Rd)C(O)Ro, -N(Rd)C(O)ORo, -S02Ro, -S02N(Roh, -N(Rd)S02R , un grupo alifático Cl-6, -(alifático C I-6)RO, un anillo cicloalifático C~8, un anillo arilo de 6 a 10 miembros, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N
o S; y en donde cada grupo alifático C I-6 dicho, cada anillo cidoalifático C3-6 dicho, cada anillo arilo de 6 a 10 miembros dicho, cada anillo heterociclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R5;
cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático CI-6, -(alifático CI-6)-R1, un anillo cidoalifático C~8, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fen ilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; yen donde cada grupo alifático C I-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-6 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R5;
Rd
cada se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C I-6, -(alifático CI-6)-R', un anillo cidoalifático C~8, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fen ilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocídico dicho y cada anillo heteroarilo dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; yen donde cada grupo alifático Cl-6 dicho, cada anillo cicloalifático C~8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5;
cada Rf se selecciona independientemente de un anillo cicloalifático C3-6, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico dicho y cada anillo heteroarilo dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático CI-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-6 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroaril0 de 5 a 6 miembros dicho está sustituido opcionalmente e independientemente por hasta 3 ejemplos de R5;
de forma alternativa, dos ejemplos de RO unidos al mismo átomo de nitrógeno de P, junto con dicho átomo de nitrógeno de JD, forman un anillo heterocídico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroaril0 de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterociclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5; o
de forma altemativa, un ejemplo de RO unido a un átomo de carbono, oxígeno o azufre de JO y un ejemplo de Rd unido a un átomo de nitrógeno del mismo JO, junto con dicho carbono, oxígeno o azufre y dicho átomo de nitrógeno del mismo JO, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5;
RS
cada se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -N02, alquilo C -4, un aralquilo C7_12, anillo '
cidoalquilo C3-6, haloalquil0 C I-4, cianoalquilo C I-4, _ORe, _SRs, _CORs, -C(0)OR8, -C(0)N(R8h, _N(Rs)C(0)R6, N(R6)2, _S02R6, -S02N(Rsh, _N(R6)S02R6, fenilo o un grupo oxo; en donde cada grupo fenilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo C I-4), -N(alquilo CI-4)2, -N02, -CN, alquilo CI-4, haloalquilo C'-4, -O(alquilo C I-4) o -O(haloalquilo C,-4); y en donde cada aralquilo C7_12 dicho y cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
cada Re se selecciona independientemente de hidrógeno, un alquilo C -4 , un alquenilo C2-4, fenilo, un aralquilo C7_12
'
o un anillo cicloalquilo C3-6; en donde cada uno de dicho alquilo CI-4, cada uno de dicho alquenilo C2-4, cada fenilo dicho, cada aralquilo C7_12 dicho y cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
de forma alternativa dos ejemplos de R6 unidos al mismo átomo de nitrógeno de RS, junto con dicho átomo de nitrógeno de RS, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S; o
de forma alternativa, un ejemplo de R6 unido a un átomo de nitrógeno de RS y un ejemplo de Re unido a un átomo de carbono o azufre del mismo RS, junto con dicho nitrógeno y dicho átomo de carbono o azufre del mismo RS, forman
un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroaril0 de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho cootiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S;
o, de forma alternativa, dos grupos JO unidos a dos átomos del anillo D vecinos, tomados junto coo dichos dos átomos del anillo O vecinos, foonan un heterociclo de 5 a 7 miembros que dan por resultado un anillo O condensado en donde dicho heterocicio de 5 a 7 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, °o S; y en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo e l-4), -N(alquilo e l-4)2, -eN, alquilo e l-4, haloalquilo e l-4, -O(alquilo e l-4), -O(haloalquilo e l-4), oxo o fenilo; en donde dicho fenilo está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH 2, -NH(alquilo el-4), -N(alquilo el-412, -N02, -eN, alquilo el-4, haloalquilo e 14, -O(alquilo e l-4) o -O(haloalquilo e l-4);
Re se selecciona de -eN, alquilo el~ o un anillo e ;
el anillo e es un anillo fenilo, un an illo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un anillo heleroarilo biciclico de 8 a 10 miembros, un anillo cicloalifático monocíclico de 3 a 10 miembros, o un heterociclo monociclico de 4 a 10 miembros; en donde dicho anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, dicho anillo heteroarilo bicíciico de 8 a 10 miembros o dicho heterociclo mooocíciico de 4 a 10 miembros, contienen entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S; en donde dicho anillo heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros no es un anillo 1,3,5triazinilo; y en donde dicho fenilo, anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros, anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, o heterociclo monocíclico de 4 a 10 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de j C;
cada jC se selecciona independientemente de halógeno, -eN, -N02, un grupo alifático e l-6, _ORH, _SRH, -N(RHl2, un anillo cicloa lifálico e 3-8 o un anillo helerociclico de 4 a 8 miembros; en donde dicho anillo helerocíclico de 4 a 8 miembros contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; en donde cada grupo al ifático el~ dicho, cada anillo cicloalifático e 3-8 dicho y cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, está
opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R1; o de forma alternativa, dos grupos jC unidos a dos átomos del anillo e vecinos, tomados junto con dos átomos del anillo e vecinos dichos, foonan un heterociclo de 5 a 7 miembros que da por resultado un anillo e condensado; en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;
cada RH se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático e l.e, un anillo cicloalifático e 3-8 o un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0 , N o S; y en donde cada grupo alifático el~ dicho, cada anillo cicloalifático e 3-8 dicho, cada anillo heterocid ico de 4 a 8 miembros dicho, está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R1;
de fonna alternativa, dos ejemplos de RH unidos al mismo átomo de nitrógeno de j C, junto con dicho átomo de nitrógeno de j C, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroaril0 de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterociclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R7; o
cada R1 se selecciona independientemente de halógeno, -eN, -N02, alquilo e l-4, haloalquilo e l-4, anillo cicloalquilo e l.8, _OR8, _SR8, _N(R8)2, o un grupo oxo; en donde cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, un alquilo e l-4, haloalquilo e l-4 o un anillo cicioalquilo e l. 8; en donde cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
alternativamente, dos ejemplos de R8 unidos al mismo átomo de nitrógeno de R7, junto con dicho átomo de nitrógeno de R7, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opciooalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S; ~ se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo e l-4 o haloalquilo e l-4;
con la condición de que cuando el anillo B es fenilo no sustituido y el anillo D es pirimidinilo no sustituido (X es N yo es cero), Re no es metilo o etilo
En algunas realizaciones de Fórmula 1, el anillo B es fenilo. En algunas realizaciones, dicho anillo fenilo no está sustituido y n =O En otras realizaciones, el anillo B es fenilo sustituido, y n es un número entero seleccionado entre 1 y3.
En algunas realizaciones de Fórmula 1, en donde el anillo B es fenilo sustituido, cada JB se selecciona independientemente de halógeno, un grupo alifático Cl_6 o _ORB En algunas realizaciones, cada JB se selecciona independientemente de un átomo de halógeno_ En algunas realizaciones, cuando J~ se selecciona independientemente de un átomo de halógeno, cada JB puede seleccionarse independientemente de flúor o cloro, o cada JS es flúor. En olras realizaciones, cada JB se selecciona independientemente de un grupo alifático Cl.{!_En algunas realizaciones, cada JB es metilo o etilo_ En otras realizaciones, cada JB es metilo_ En aún otras realizaciones de Fórmula 1, en donde el anillo B es fen ilo sustituido, cada JB se selecciona independientemente de _ORB• en donde cada RBes hidrógeno o un alquilo C1.{!_En algunas realizaciones, cada RBes metilo, etilo, propilo o isopropilo
En algunas de las realizaciones anteriores, en donde el ani llo B es fenilo sustituido, n es 1 o 2 y cada JB se selecciona independientemente de flúor, doro, metilo o metoxi. En otras rea lizaciones de Fórmula 1, el anillo B es un anillo heteroarilo de 6 miembros. En algunas realizaciones, n = O Y el anillo heteroarilo de 6 miembros no está sustituido. En otras realizaciones el anillo B es un anillo piridilo sustituido y n es un número entero seleccionado entre 1 y 3_En otras realizaciones el anillo B es un anillo pirimidinilo sustituido y n se selecciona entre 1 y 3_En algunas de las realizaciones anteriores, en donde el anillo B es piridina o pirimidina sustituida, n es 1 o 2 y cada JB
se selecciona independientemente de flúor, cloro, metilo o metoxi.
En algunas rea lizaciones de Fórmula 1, al menos un JB es orto respecto a la unión del conector metileno entre el anillo B y el anillo pirazolilo. En algunas realizaciones, dicho JB orto se selecciona independientemente de un átomo de halógeno_En otras realizaciones, dicho JB orto se selecciona de flúor o doro_ En rea lizaciones adicionales, dicho JB orto es flúor
En algunas realizaciones de Fórmula 1, X en el anillo D es C-J° o C -H_ En otras rea lizaciones X en el an illo O es N
En algunas rea lizaciones de Fórmula 1, el anillo D no está sustituido y o es O. En otras realizaciones de Fórmula 1, o es un número entero seleccionado de 1 a 3.
En aquellas realizaciones de Fórmula I en donde el anillo O está sustituido, cada JO se selecciona independientemente de halógeno, un wupo alifático Cl.e. -N(Roh, -N(Rd)C(O)Ro, _N(Rd)C(O)ORo, -S02Ro, -S02N(R°)2, -N(Rd)S02Ro, -SRo, -OR o un anillo cicloalifático C~ opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, cada JO se selecciona independientemente de un átomo de halógeno. En aún otras realizaciones, cada JO se selecciona de cloro o flúor. En algunas realizaciones, cada JO se selecciona independientemente de un grupo alifático C 1.{! o un anillo cicloalifático C~. En otras realizaciones, cada JO se selecciona de metilo, etilo, propilo. cidobutilo, ciclopropilo o isopropilo. En más realizaciones, cada JO es metilo, et ilo o ciclopropilo. En otras realizaciones de Fórmula 1, cada JO se selecciona independientemente de -N(Roh, -N(Rd)C(O)Ro, -N(Rd)C(O)ORo, -S02Ro. -S02N(Roh. -N(Rd)S02Ro o _ORO En algunas realizaciones, cada Rd se selecciona independientemente de un alquilo C l-4 o hidrógeno y cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo Cl-4 En otras
Rd
realizaciones, cada se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo y cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo. En aún otras realizaciones, cada Rdy cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo_ En algunas de las realizaciones anteriores, en donde el anillo D está sustituido, o es 1 En otras realizaciones, o es 2_ En otras realizaciones, o es 3
En algunas realizaciones de Fórmula 1, en donde el anillo O está sustituidO o es 1, 2 o 3 y cada JO se selecciona Independientemente de metilo, flúor, -N(RDh. _N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORó, -S02RD. -S02N(RDh o _N(Rd)S02RD; en donde cada Rdy cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo.
En algunas realizaciones de Fórmula 1, RC es -CN
C C
En otras realizaciones de Fórmula 1, Res un alquilo C l'{!. En algunas realizaciones, Rse selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo
En aún otras realizaciones de Fórmula 1, RC es un anillo C.
En algunas realizaciones de Fórmula, RC es un anillo fenilo, un ani llo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros, un anillo cicloalifático monocíclico de 3 a 10 miembros o un heterociclo monocíclico de 4 a 10 miembros; cada uno de ellos opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 6 ejemplos de JC En otras realizaciones de Fórmula 1, el anillo C es un anillo fenilo, un anillo heteroarilo monociclico de 5 a 6 miembros, un anillo cidoalifático monocíclico de 3 a 6 miembros o un heterociclo monocíc1ico de 4 a 6 miembros; cada uno de ellos opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de JC.
En algunas rea lizaciones de Fórmula 1, RC es un anillo cicloalifático monocictico de 3 a 6 miembros, opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 2 ejemplos de JC En otras realizaciones, el anillo C es ciclopropilo, cidobutilo, ciclopentilo o cidohexilo. En otras realizaciones de Fórmula 1, RC es un anillo C que es un anillo cidoalifático de 4 miembros sustituido con 1 a 3 ejemplos de JC, un anillo cicloalifático de 5 miembros sustituido con 1 a 4 ejemplos de f, o un anillo cicloalifático de 6 miembros sustituido con 1 a 5 ejemplos de JC, en donde cada JC se selecciona independientemente de halógeno o un grupo alifático Cl.{!.
En otras realizaciones de FÓfmula 1, Re es fenilo, opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 5 ejemplos de JC En algunas realizaciones, el anillo C es fenilo y no está sustituido_En otras realizaciones, está sustituido con 1 a 3 ejemplos de J C, en donde cada JC se selecciona indegendientemente de halógeno, un grupo alifático Cl.a, -NH2, -CN o -O(alifático C l.a). En otras realizaciones, cada J se selecciona independientemente de halógeno, -NH2, -CN, alquilo Cl.e o -O(alquilo C l.a)_En aún otras realizaciones, el anillo C es fenilo sustituido con 1 a 2 ejemplos de JCy cada JC se selecciona de flúor, cloro, metilo, -CN o -OCH3
En aún otras realizaciones de Fórmula 1, RC es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros y está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 5 ejemplos de J C. En algunas realizaciones, dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros no está sustituido_En otras realizaciones, está sustituido con 1 a 3 ejemplos de JC En algunas de estas realizaciones, el anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros puede seleccionarse de tienilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazol ilo, isooxazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, triazolilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo. En otras realizaciones, el anillo heteroarilo C se selecciona de furanilo, tienilo, tiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazin-3-ilo_En aún otras realizaciones, el anillo heteroarilo C se selecciona de tienilo, liazolilo, 1,3,4oxadiazolilo o piridinil0. En realizaciones adicionales, dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros se selecciona de furan-2-ilo, furan-3-ilo, lien-3-ilo, tien-2-ilo, tiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo o pirimidin4-ilo; y está opcionalmente sustituido con hasta 2 ejemplos de J C.
En algunas realizaciones de Fórmula 1, el anillo C es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros y está sustituido con 1 a
5 ejemplos de JC; en donde cada JC se selecciona independientemente de halógeno, un grupo alifático Cl.a, -CN, NH2, o -O(alifático Cl.a)_En otras realizaciones, el anillo C es tienilo o piridinilo sustituido con 1 a 3 ejemplos de JC y cada JC se selecciona independientemente de un halógeno, grupo alifático CEe, -NH2 o -O(alquilo C l-4). En aún otras realizaciones, el anillo C está sustituido con 1 a 3 ejemplos de JC y cada J se selecciona independientemente de un grupo alifático C l.a_En realizaciones adicionales, dicho grupo alifático C l.a se selecciona de metilo, etilo, propilo o isopropilo. En todavía más rea lizaciones, el anillo C está sustituido con 1 a 3 ejemplos de JC y cada JC se selecciona independientemente de un átomo de halógeno, -NH 2, metilo o -OCH 3_En otras realizaciones, el anillo C es un heteroarilo de 5-6 miembros y está sustituido con 1 o 2 ejemplos de J C; en donde cada f se selecciona de flúor, cloro, bromo, melilo, -CN, -NH2 o -OCH 3.
En algunas rea lizaciones de Fórmula 1, el anillo C es un anillo heleroarilo bicíclico de 7 a 10 miembros. En otras realizaciones, el ani llo C es benzofuran-2-ilo, furo[3,2-b]piridin ilo, furo[2,3-b]piridinilo, benzolienilo o indolilo. En aún otras realizaciones, el anillo C es benzofuran-2-ilo, furo[3,2-bjpiridinilo o benzolienilo
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención están representados por la Fórmula estructural 11 .
Fórmula 11
En algunas realizaciones de FÓnTlula 11, X en el anillo D es C-H_ En olras realizaciones, X en el anillo D es N.
En algunas rea lizaciones de Fórmula 11, el anillo D no está sustituido yo es O. En otras rea lizaciones de Fórmula 11 , o es un número enlero de1 a 3
En aquellas realizaciones de Fómula 11 en donde el anillo D eslá sustituido, cada JO se selecciona independientemente de halógeno, un Hrupo alifático Cl_e, -N(RDh, _N(Rd)C(O)RD, _N(Rd)C(O)ORD, -S02RD, -SQ2N(RDh, _N(Rd)S02RD, _SRD, -QR o un anillo Clcloallfátlco C3-3 opCionalmente sustitUido En otras realizaciones, cada JO se selecciona independientemente de un átomo de halógeno. En aún otras realizaciones, cada JOse selecciona de cloro o flúor. En algunas realizaciones, cada JO se selecciona independientemente de un grupo alifático C l.a o un anillo cicloalifático C3-3. En otras realizaciones, cada JO se selecciona de metilo, etilo, propilo, ciclobutilo, ciclopropilo o isopropilo. En más realizaciones, cada JOes metilo, etilo o ciclopropilo. En otras realizaciones de Fórmula , cada JO se selecciona independientemente de -N(Roh, -N(Rd)C(Q)Ro, -N(Rd)C(Q)QRo,
-
S02RO, -S02N(R°)2, _N(Rd)S02Ro o _ORo. En algunas realizaciones, cada Rd se selecciona independientemente de un alquilo C l-4 o hidrógeno y cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo Cl-4 En otras
Rd
realizaciones, cada se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo y cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo. En aún otras realizaciones, cada Rdy cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo. En algunas de las realizaciones anteriores, en donde el anillo D está sustituido, o es 1 En otras rea lizaciones, o es 2. En otras realizaciones, o es 3
En algunas realizaciones de Fórmula 11, en donde el anillo D está sustituido, o es 1, 2 o 3 y cada JO se selecciona independientemente de metilo, flúor, -N(R°)2, -N(Rd)C(O)Ro, -N(Rd)C(O)ORo, -S02Ro, -S02N(R°)2 o -N(Rd)S02Ro; en donde cada Rdy cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo
En algunas realizaciones de Fórmula 11, RC es -CN.
En otras realizaciones de Fórmula 11, RC es un alquilo C,.e En algunas realizaciones, RC se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. En aún otras realizaciones de Fórmula 11, RC es un anillo C.
En algunas realizaciones de Fórmula 11, en donde RC es un anillo fenilo, un anillo heteroarilo monociclico de 5 a 6 miembros, un anillo cicloalifático monocíclico de 3 a 10 miembros o un heterociclo monociclico de 4 a 10 miembros; cada uno de ellos opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 6 ejemplos de JC En otras realizaciones de Fórmula 11, el anillo C es un ani llo fenilo, un anillo heteroarilo monociclico de 5 a 6 miembros, un anillo cicloalifático monocíclioo de 3 a 6 miembros o un heterociclo monocíclico de 4 a 6 miembros; cada uno de ellos opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de JC.
En algunas realizaciones de Fórmula 11, RC es un anillo cicloalifático monocíclico de 3 a 6 miembros, opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 2 ejemplos de JC En otras realizaciones, el anillo C es ciclopropilo,
RC
ciclobut ilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otras realizaciones de Fórmula 11, es un anillo C que es un anillo cicloalifático de 4 miembros sustituido con 1 a 3 ejemplos de J C, un anillo cicloalifático de 5 miembros sustituido con 1 a 4 ejemplos de JC, o un anillo cicloalifático de 6 miembros sustituido con 1 a 5 ejemplos de J C, en donde cada JC se selecciona independientemente de halógeno o un grupo alifático C'-6
En otras realizaciones de Fórmula 11, RC es fenilo, opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 5 ejemplos de JC En algunas realizaciones, el anillo e es fenilo y no está sustituido. En otras realizaciones, está sustituido con 1 a 3 ejemplos de JC, en donde cada JC se selecciona indegendientemente de halógeno, un grupo alifático C'-6, -NH2, -CN o -O(alifático C ,-6). En otras realizaciones, cada J se selecciona independientemente de halógeno, -NH2, -CN, alquilo Cl.e o -O(alquilo Cl-6). En aún otras realizaciones, el anillo C es fenilo sustituido con 1 a 2 ejemplos de JC y cada JC se selecciona de flúor, cloro, metilo, -CN o -OCH3.
En aún otras realizaciones de Fórmula 11, RC es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros y está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 5 ejemplos de J C. En algunas rea lizaciones, dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros no está sustituido. En otras realizaciones, está sustituido con 1 a 3 ejemplos de JC En algunas de estas realizaciones, el anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros puede seleccionarse de tienilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, triazolilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo. En otras realizaciones, el anillo heteroarilo C se selecciona de furanilo, tienilo, tiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazin-3-ilo. En aún otras rea lizaciones, el anillo heteroarilo e se selecciona de tienilo, tiazolilo, 1,3,4oxadiazolilo o piridinilo. En realizaciones adicionales, dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros se selecciona de furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-3-ilo, tien-2-ilo, tiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo o pirimidin4-ilo; y está opcionalmente sustituido con hasta 2 ejemplos de JC
En algunas realizaciones de Fórmula 11, el anillo C es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros y está sustituido con 1 a 5 ejemplos de J C; en donde cada JC se selecciona independientemente de halógeno, un grupo alifático C l-6, -CN -NH2, o -O(alifático C l-6 ). En otras realizaciones, el anillo C es tien ilo o piridin ilo sustituido con 1 a 3 ejemplos de i y cada JC se selecciona independientemente de un halógeno, grupo alifático C'-6, -NH2 o -O(alquilo C,-4). En aún otras realizaciones, el anillo C está sustituido con 1 a 3 ejemplos de JC y cada JC se selecciona independientemente
de un grupo alifático C ,-6. En realizaciones adicionales, dicho grupo alifático C l-6 se selecciona de metilo, etilo, propilo o isopropilo. En todavía más rea lizaciones, el anillo C está sustituido con 1 a 3 ejemplos de JC y cada JC se selecciona independientemente de un átomo de halógeno. -NH2. metilo o -OCH3. En otras realizaciones. el anillo C es un heteroarilo de 5-6 miembros y está sustituido con 1 o 2 ejemplos de J C; en donde cada JC se selecciona de flúor, cloro, bromo, metilo, -CN, -NH2 o -OCH3
En algunas realizaciones de Fórmula 11, el anillo C es un anillo heteroarilo bicíclico de 7 a 10 miembros. En otras realizaciones, el anillo e es benzofuran-2-ilo, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, benzotienilo o indolilo. En aún otras realizaciones, el anillo C es benzofuran-2-ilo, furo[3,2-b]piridinilo o benzotienilo
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención están representados por la Fórmula 111 o Fómula IV estructural·
" "
C / ( ) C / ( )
R
N, N I ¡,'N
R1{
I.
(/ ~ N'" ~ ~')( (J">o ~(JD)o
Fórmula 111 Fórmula IV
En algunas realizaciones de Fórmula 111 y Fórmula IV, o es O y JO no está presente. En otras realizaciones de Fórmula 1110 Fórmula IV, o es un número entero de 1 a 3.
En aquellas realizaciones de Fórmula 111 y Fórmula IV en donde el anillo D está sustituido, cada JO se selecciona independientemente de halógeno, un Hrupo alifátioo e ,.e, -N(R°)2, -N(Rd)C(O)Ro, -N(Rd)e(O)ORo, -S02Ro, -S02N(R°)2, -N(Rd)S02Ro, _SRa, -OR o un anillo Clcloallfátlco C3-3 opCionalmente sustituido. En otras realizaciones, cada JO se selecciona independientemente de un átomo de halógeno En aún otras realizaciones, cada JO se selecciona de cloro o flúor. En algunas realizaciones, cada JO se selecciona independientemente de un grupo alifático Cl~ o un anillo cicloalifátioo C3-3. En otras realizaciones, cada JO se selecciona de metilo, etilo, propilo, ciclobutilo, ciclopropilo o isopropilo. En más realizaciooes, cada JO es metilo, et ilo o ciclopropilo. En otras realizaciones de Fórmula 111 y Fórmula IV, cada JO se selecciona independientemente de -N(R°)2, -N(Rd)C(O)Ro, -N{Rd)C(O)ORO, -S02RO, -S02N(ROh, -N{Rd)S02RO o _ORO En algunas realizaciones, cada Rd se selecciona independientemente de un alquilo e ,"" o hidrógeno y cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C,"". En otras realizaciones, cada Rd se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo y cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo. En aún otras realizaciones, cada Rd y cada RO se selecciooa independientemente de hidrógeno o metilo. En algunas de las realizaciones anteriores, en donde el anillo D está sustituido, o es 1 En otras realizaciones, o es 2 o 3
En algunas realizaciones de Fórmula III y Fórmula IV, en doode el anillo D está sustituido, o es 1, 2 o 3 y cada JO se selecciona independientemente de metilo, Mor, -N(Roh, _N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORo, -S02Ro, -S02N(Roh o -N(Rd)S02Ro; en donde cada Rdy cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo
En algunas realizaciones de Fórmula ItI y Fórmula IV, RCes -CN
En otras realizaciones de Fórmula 111 y Fórmula IV, RCes un alquilo C,~. En algunas realizaciones, RCse selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. En aún otras realizaciones de Fórmula III y Fórmula IV, RCes un anillo C.
RC
En algunas realizaciones de Fórmula 111 y Fórmula IV, en donde es un anillo fenilo, un anillo heteroarilo monociclico de 5 a 6 miembros, un anillo cicloalifático monociclico de 3 a 10 miembros o un heterociclo monociclico de 4 a 10 miembros; cada uno de ellos opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 6 ejemplos de JC En otras realizaciones de Fórmula 11, el anillo C es un anillo fenilo, un anillo heteroarilo monociclico de 5 a 6 miembros, un ani llo cicloalifático monociclico de 3 a 6 miembros o un heterociclo monociclico de 4 a 6 miembros; cada uno de ellos opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de JC
En algunas realizaciones de Fórmula 111 y Fórmula IV, RC es un anillo cicloalifático monocíclico de 3 a 6 miembros, opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 2 ejemplos de JC En otras realizaciones, el anillo C es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otras realizaciones de Fórmula IIIJ' Fórmula IV, RC es un anillo C que es un ani llo Clcloallfátlco de 4 miembros sustituido con 1 a 3 ejemplos de J , un anillo clcloallfátlco de 5 miembros sustituido con 1 a 4 ejemplos de JC, o un anillo cicloalifático de 6 miembros sustituido oon 1 a 5 ejemplos de JC, en donde cada JC se selecciona independientemente de halógeno o un grupo alifático C,~.
En otras realizaciones de Fórmula 111 y FÓfmula IV, RCes fenilo, opcionalmente e independientemente sustituido coo hasta 5 ejemplos de JC. En algunas realizaciones, el anillo e es fen ilo y no está sustituido. En otras realizaciooes, está sustituido con 1 a 3 ejemplos de JC; en donde cada JC se selecciona independientemente de halógeno, un grupo alifático C'-6, -NH2, -CN o -O(alifático C,-6). En otras realizaciones, cada JC se selecciona independientemente de halógeno, -NH 2, -eN, alquilo e,.e o -O(alquilo e,",,). En aún otras realizaciones, el anillo e es fenilo sustituido oon 1 a 2 ejemplos de JCy cada JC se selecciona de flúor, cloro, metilo, -CN o -OCH3
En aún otras realizaciones de Fórmula 111 y Fórmula IV, Re es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros y está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 5 ejemplos de JC En algunas realizaciones, dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros no está sustituido En otras realizaciones, está sustituido con 1 a 3 ejemplos de JC En algunas de estas realizaciones, el anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros puede seleccionarse de tienilc, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, triazolilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazin ilo o piridazinilo_ En otras realizaciones de Fórmula 111 y Fórmula IV, Re es oxazolilo opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 5 ejemplos de JC En otras realizaciones, el ani llo heteroarilo C se selecciona de furan ilo, tienilo, tiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazin-3-ilo_En aún otras rea lizaciones, el anillo heteroarilo C se selecciona de tien ilo, tiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo o piridinilo. En realizaciooes adicionales, dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros se selecciona de furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-3-ilo, tien-2-ilo, tiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo o pirimidin-4-ilo; y está opcionalmente sustituido con hasta 2 ejemplos de JC
En otras realizaciones de Fórmula IV, RC es oxazolilo opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 5 ejemplos de JC En estas realizaciones, JO puede ser -N(Rd)C(O)Ro o -N(Ro12
En algunas realizaciones de Fórmula 111 y Fórmula IV, el anillo C es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros y está sustituido con 1 a 5 ejemplos de J C; en donde cada JC se selecciona independientemente de halógeno, un grupo alifático C1.e, -CNe -NH2, o --Q(a lifático C 1..e)_En otras realizaciones, el anillo C es tien ilo o piridinilo sustituido con 1 a 3 ejemplos de J y cada JC se selecciona independientemente de un halógeno, grupo alifático C 1-6, -NH2 o O(alquilo C,-4)_ En aún otras realizaciones, el anillo C está sustituido con 1 a 3 ejemplos de JC y cada JC se
selecciona independientemente de un grupo alifático C 1.S_En realizaciones adicionales, dicho grupo alifático C 1-6 se selecciona de metilo, etilo, propilo o isopropilo. En todavía más realizaciones, el anillo e está sustituido con 1 a 3 ejemplos de JC y cada JC se selecciona independientemente de un átomo de halógeno, -NH2, metilo o -OCH t. En otras realizaciones, el anillo C es un heteroarilo de 5-6 miembros y está sustituido con 1 o 2 ejemplos de J ; en donde cada JC se selecciona de flúor, cloro, bromo, metilo, -CN, -NH2 o -OCH:).
En algunas realizaciones de Fórmula 111 y Fórmula IV, el anillo C es un anillo heteroarilo bicíclico de 7 a 10 miembros En otras realizaciones, el anillo C es benzofuran-2-ilo, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, benzotienilo o indolilo_En aún otras realizaciones, el anillo C es benzofuran-2-ilo, furo[3,2-b]piridinilo o benzotienilo
En algunas realizaciones de Fórmula 111 y Fórmula IV, JO es -N(Rd)C(O)Ro o -N(R° )2 o dos grupos JO unidos a dos átomos del anillo D vecinos, tomados junto con dichos dos átomos del anillo D vecinos, forman un heterociclo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos selecciooados independientemente de N, O o S que dan por resultado un anillo O condensado en donde dicho heterociclo de 5 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo C 1-4), -N(alquilo C1-412, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O(alquilo C 1-4), -O(haloalquilo C1-4) u oxo.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención están representados por una de las Fórmulas estructurales VA-VF:
O'>,"'~
\j F.
F.
F.
N, / ( > / ( > / ( >
NC N, R,o N,
I. N
~ ~
7' ~
7' ~
-
'>< -'>< (J ">.., ~'" (J°)O", VC
(J "¡.., ve
VA
"
~'f'I F,
/ ~ j
NCt{/, / < j Rl0t{/ " ~ j
N.
I ' I I.'N I. N
VV
v N N ~ ~» N ~ ~,(J"lo"
~'X (JD) ... ~(JO>..,
VD VE VF
en donde el símbolo de la letra C rodeado por un círculo representa anillo C y en donde Res un grupo alquilo C'-I
y el anillo C es un fenilo, una piridina, un tiofuranilo, un furanilo, un tiazolilo, un anillo cicloalifático de 4-6 miembros o un anillo heterocíclico de 4-6 miembros
En algunas rea lizaciones de Fórmulas VA a VF, cada JO se selecciona independientemente de halógeno, un grupo alifático C'.e, -N(Ro12, -N(Rd)C(O)Ro, -N(Rd)C(O)ORo, -S02Ro, -S02N(Ro12, -N(Rd)S02Ro, _SRa, _ORo o un anillo cidoalifático Cl.8 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, cada JO se selecciona independientemente de un átomo de halógeno. En aún otras realizaciones, cada JO se selecciona de cloro o flúor. En algunas realizaciones, cada JO se selecciona independientemente de un grupo alifático C1.e o un anillo cicloalifático Cl.8. En otras realizaciones, cada JO se selecciona de metilo, etilo, propilo, ciclobutilo, ciclopropilo o isopropil0. En más realizaciones, cada JO es metilo, etilo o ciclopropilo. En otras realizaciones de Fórmulas VA-VF, cada JO se selecciona independientemente de -N(Roh, -N(Rd)C(O)Ro, -N(Rd)C(O)ORo, -S02Ro, -S02N(Roh, -N(Rd)S02Ro o _ORo. En algunas realizaciones, cada Rd se selecciona independientemente de un alquilo C14 o hidrógeno y cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C,-I. En otras realizaciones, cada ~ se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo y cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo. En aún otras realizaciones, cada Rdy cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno
o metilo. En algunas de las realizaciones anteriores, en donde el anillo O está sustituido, o es 1. En otras realizaciones, o es 2. En otras rea lizaciones o es 3.
En algunas realizaciones de Fórmulas VA a VF, o es 1, 2 o 3 y cada JO se selecciona independientemente de metilo, flúor, -N(Roh, -N(Rd)C(O)Ro, -N(Rd)C(O)ORo, -S02Ro, -S02N(Roh o -N(Rd)S02Ro; en donde cada Rdy cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo
Para los compuestos de Fórmulas VC y VF, el anillo C es un anillo fenilo, un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros, un anillo cicloalifático mOllOciclico de 3 a 10 miembros o un heterocido mOllOciclico de 4 a 10 miembros; cada uno de ellos opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 2 ejemplos de JC En algunas realizaciones de Fórmulas VC y VF, el anillo C es un anillo fenilo, un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros, un anillo cicloalifático monocíclico de 3 a 6 miembros o un heterocido monocíclico de 4 a 6 miembros; cada uno de ellos opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 2 ejemplos de JC
En algunas realizaciones de Fórmula VC y Fórmula VF, RCes un anillo cidoalifático monocíclico de 3 a 6 miembros,
opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 2 ejemplos de JC En otras realizaciones, el anillo C es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otras realizaciones de Fórmula VC y Fórmula VF, el anillo C es un anillo cidoalifático de 4 miembros sustituido con O a 2 ejemplos de JC, un anillo cicloalifático de 5 miembros sustituido con O a 2 ejemplos de JC, o un anillo cicloalifático de 6 miembros sustituido con O a 2 ejemplos de JC, en donde cada JC se selecciona independientemente de halógeno o un grupo alifático C ,-6.
En otras realizaciones de FÓrmula VC y FÓrmula VF, el anillo C es fenilo, opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 2 ejemplos de JC. En algunas realizaciones, el anillo C es fen ilo y no está sustituido. En otras realizaciones, está sustituido con 1 a 2 ejemplos de JC; en donde cada JC se selecciona independientemente de halógeno, un grupo alifático C'-6, -NH, -CN o -O(alifático Cl-6). En otras realizaciones, cada JC se selecciona independientemente de halógeno, -NH 2, -CN, alquilo Cl-6 o -O(alquilo C l-1), En aún otras realizaciones, el anillo C es fenilo sustituido con 1 a 2 ejemplos de JC y cada JC se selecciona de flúor, cloro, metilo, -CN o -OCH3.
En aún otras realizaciones de Fórmula VC y Fórmula VF, el anillo C es un anillo heteroaril0 de 5 a 6 miembros y está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 2 ejemplos de JC. En algunas realizaciones, dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros no está sustituido. En otras realizaciones, está sustituido con 1 o 2 ejemplos de JC. En algunas de estas realizaciones, el anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros puede seleccionarse de tienilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tetrazolilo, pirrolil0, triazolilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazin ilo o
piridazinilo. En otras realizaciones, el anillo heteroarilo C se selecciona de furanilo, tienilo, tiazolilo, 1,3,4oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazin-3-ilo. En aún otras realizaciones, el anillo heteroarilo e se selecciona de tienilo, tiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo o piridinil0. En realizaciones adicionales, dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros se selecciona de furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-3-ilo, tien-2-ilo, tiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo,
5 pirimidin-2-il0 o pirimidin-4-ilo; y está opcionalmente sustituido con hasta 2 ejemplos de JC
En algunas rea lizaciones de Fórmula VC y Fórmula VF, el anillo e es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros y está sustituido con O a 2 ejemplos de JC; en donde cada JC se selecciona independientemente de halógeno, un grupo alifático C,.e, -CNe -NH 2, o --Q(a lifátioo C1.e). En otras realizaciones, el anillo C es tien ilo o piridinilo sustituido con Oa 2 ejemplos de J y cada JC se seleca ona Independientemente de un halógeno, grupo allfátloo C l-6, -NH2 o 10 O(alquilo e l-4). En aún otras realizaciones, el anillo e está sustituido con 1 a 3 ejemplos de JC y cada JC se selecciona independientemente de un grupo alifático C,.e. En realizaciones adicionales, dicho grupo alifático C ,.e se selecciona de metilo, etilo, propilo o isopropilo. En todavia más realizaciones, el anillo e está sustituido con 1 a 2 ejemplos de JC y cada JC se selecciona independientemente de un átomo de halógeno, -NH2, metilo o -oeH~. En otras realizaciones, el anillo e es un heteroarilo de 5-6 miembros y está sustituido con 1 o 2 ejemplos de J ; en
15 donde cada JC se selecciona de flúor, cloro, bromo, metilo, -CN, -NH2 o -QCH:).
En algunas realizaciones de Fórmula ve y Fórmula VF, el anillo e es un anillo heteroarilo biciclico de 7 a 10 miembros. En otras realizaciones, el anillo C es benzofuran-2-ilo, furo[3,2-b]piridinilo, furo]2,3-b]piridinilo, benzotienilo o indolilo. En aún otras realizaciones, el anillo C es benzofuran-2-ilo, furo[3,2-b]piridinilo o benzotienilo
Los compuestos de la invención se definen en la presente memoria por sus estructuras químicas yfo nombres
20 quimicos. Cuando un compuesto se refiere tanto por una estructura quimica como por un nombre quimico, y la estructura quimica y nombre quimico discrepan, la estructura quimica es determinativa de la identidad del compuesto.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I se seleccionan de los enumerados en las Tablas 1A, 18, 1C y 10 en esta memoria
Tabla 1 A
o?
V
1-1
1-2
,
;U
NC~
.
I ,N
~ N
,
~
1-3
1-4
N
N
U
1-5
1-6
N
1-7
1-8
(continuación)
6:0
'(N'N
o?
tJ
b
1-10
,-.
I ",'N
'~
"
~
1-11
1-12
:o
(\~
~"
"0
"0
1-13
1-14
¿;;o
0:0
, "
lN
"1;
N QMa
O
1-15
1-16
NC ;o ' :o
~ , . N
N 1.17
1.18
~
N):)
ofO
~
1-19
1-20
,
,
""'1 ):J
:o
~
~~
~
O
(continuación)
1-21
1-22
,
u;o ,
a;o
'('N
1)
b
b
1-23
1-24
,
E
QM. ;O
'" N
~'l ¡o
~ I , N,
,N
I ¡j'N
l' N
l' N
,
,
-
-
1-25
1-26
E
... N
N 1N.
,N
I I.'N
?' N
,
~
N' N
-
~NH,
1-27
1-31
'-P
I I.'N
f,~N
~N
N>..)
N~
1-32
1-33
",1
N F-p
~
" "'N ,
N
t.~
V '
~
1-34
1-35
",1
~
l\... N
-
~;'N
~~
l:
'N
N
o.... ", N
V ,
N~
-
1-36
1-37
(continuación)
(continuación)
F
Br
9'
N
I ;O
~
N, ¡, N
'7 N
7' N
\\
-
O"'S~O
\
1-50
1-51
F
9'
N
I ;O
~
N, ¡, N
~ N
\
~ N
\
-
Br
1-52
1-53
~ I N,
~,'b
I ¡, N
NC
b
7' N
\
Referencia 1-54
1-55
F
P'
~ ;V
N
'" I ~'N
9' N
\
-
1-56
(continuación)
1·59
1·58
I-l;O
1~1
1~3
N.
• N
U
I~ 1~5
:v lOo
1-l;6 1~7
(continuación )
,()N
1~8
1-70
1·75
F,
r
;V
"-N
;N
NO
Referencia 1-69
I ,.
~:o
"X""
!'-f0
H OCH1
1-7 1
's.O c? ~
é' I N );)
~
N.
I /.N
l' N
,
-
Re'ferencia 1-73
F,
,
~N
;V
",-1
N.
N
I.
()
1·77
OH ~
"' f¡ ):)
"-N
~'N
~ N
I r!
~
:J
1-78
1-79
(continuación)
FF
() ;O
N N, I ,N
(~
~ N
,
N" 1
~
1-80 1-81
I I.'N
o?
o?
N' N N' N
~NHa
~N~
HzN ,N-{
H H,
1-82 1-83
F
r->N
;O
" N
I ,'
I ,r.'N
s~
~
N" N
N"UN
~NHa
HzN ,N-f0
H,C OCH~
1-8.
1-85
F
F
N I'
,
N I'
r~
,N
rv?
N" N N" N
l)-NH,
~NH2
I-8S 1-87
,,, N
,,, N
I ,,'N
I I.'N
a,f
~
N' N
N' N
~NH2
~N~
HaN N O H2N N-f°
H'
H,C'
ic~
OCH,
1-88 1-89
(continuación)
¿ N
I t.'N
~:a
,
~N
N~
N0
1-90
1-91
,
N IN,
(~~
,N N' N
VNH,
1-92
,
N I'
,N
r~
N' N
>=(-M<,
H,N
H'N-f.°
1-94
N 1 ,;N
°uf ,
N' N
h'-NH2
HN N
lí'
O
1-96
,
,rN
;O
I t.'N
~-N
'l}-NH,
1-98
,
NI'
,N
r~
N' N
>=(-N~
H,N ,N-f0 H OC",
1-93
,
~~AJ NI'
,N N' N
HH-NH:
iN
1-95
. "
1 ",'N
~rb
N'VN
NH2
1-97
,
O N
<\rb
1 I.'N
N' N
~NH2
H;¡N HN'f0 CM.
1-99
(continuación)
O N
I ..:'N
~
N' N
>={-NH:!
H,N ~N-10 Me"
O-Me
1-1 00
o-
N ::o
~N
"b~
1-102
t 'N
uf
"i:N~
1·104
t'\
uf
N N
l.t-N~ Me
HN-{O-.f..
o .,
1·106
uf
N't~
•
('\)::)
O N
I !.
"-NH2
~
HN
'¡(N·M• O
1-101
I ,.
~:b
N' N )J-Ne, H,N
1-1 03
t 'N
~:o
N
'1..(-N~
o ·Me
t.tlN-(
o
1-105
t ~N
~::o
N
N~NH, ~""
1·107
o-N );:)
~
N~NH:z
,
1-109
1· 108
(continuación)
,N
~N
«?
N N
)J-NH,
., N
~OH
CN
1-110
1-111 O-N );:)
~~
N'=(
_ ""
'1;' ""
"'-f0
C',
Me
1-112 1-1 13
,
O-N );:)
O-r, ;V
~~
N N
V-~2 Mu
N'l;"'"
~-(.°-t-III.
LIt' O ....
Me
".;'te
1·114 1·1 15
O-N );:)
~);:)
~N
,y ""
cf"'"
1-11 6 1-1 17
,
I 'N ~I ,N ;b
~
N' NN' N
~NH'
~N'"
OH
O~
1-118
1-11 9
(contin"uacionj
1·122
~ ~ :o "N N N,-(-NH, ""-f" Ph Referencia 1-123
1-124
Icontinuación)
~~
~
N~Mi,
Nb~'
O
1-128 1-129
"
I '
I ;N
t
~
~
N" N
N" N lj;NH,
"1:NH
, O O~
1-130
1-131
F.
"
O' N
;U
~I
N
I tN
I ~N
N" N
~J---N
~H2
N~OH
O
OH
1-133 1-132
"
"
~'~ ;O
N.
I t N
~rb
I t'N
N±~r-Q--~
Ni:~r-Q--~
O "
1-134 1-135
(continuación,
1-137
~
I ,'N
N~ N
V OH
OJ-O,,
1-1 39
1-138
~
I ;N
N\:::J-CI
)-0,,
1-140
Tabla 1 B
..... ;o
;o
•
\
1)
•
•
'~"'
5-t(
L(
1-1 41
1·142
;o
'1
.....1'
(J
1 •
,
~
"C(-"'
..
/
1-143
1·144
...... ;o
•
;o
,
•
LG"' 1:"'
~-¡
o
1-145 1·146
;o
" "
~
-
~
'C{ .~
•
1-147 1-148
(continuación)
(continuación)
D-q
-
1-155
1-156
1-157
1-158
1-159
1-160
(continuación)
,
1-161
1-162
1-163
1-164
1-165
1-166
(continuación)
1-168
1-167
;v
1-170
1-169
•
1-172
1-171
(continuación)
, 1-173
1-174
;o,
-
1-175
1-176
1-177
1-178
(continuación)
(continuación)
1-185
1-186
1-188
1-187
1-189
1-190
(continuación)
(continuación)
;o F
,
'U
,;Jo
'U ,rO F
re
U•
(continuación)
(continuación)
(continuación)
1-217
1-218
'-;O
~
•
.,l,.,
1-219
1-220
u
1-222
Referencia 1-221
(continuación:
(continuación)
1-231
;u '\ 1-232
Referencia 1-233
1·234
1-235
1-236
;o I \
;o \.
(continuación)
1-237
1-238
1-239
1-240
;o•
•
~
1-241
1-242
1-243
1-244
(continuación)
«;O I '.
L(-..
'V' 1-245
~ 1-246
jf
1-247
1-248
Referencia 1-250
(continuación)
(continuación)
Referencia 1-259
1-260
1-261
1-262
?J
1 \
'~.
1-263
1-264
1-265
1-266
(continuación)
•
1·267
1·268
cfo
Referencia 1·269
1·270
i
1·271
1·272
1·273
1·274
Tabla 1e
F
I "N
<Y/:
N' N
"=(-NH2
eH,
1-275
~
:Z~
o
1-278
N"
~:b
~
~*,..
1-277
~
"-(-N'" H1:(
1-280
~:b
1 '.
VH NH
H·~o
1-281
,
o~~ XJ
~H
>=(-NH,
H¡I:oI N(?
1-283
N N
>=(-OH
HO NO,
1-282
Tabla 1 D
Ha
'"
""
" ¡," 1"
1-310 A'
~l A'
,-~
"'
"
/, '"
1-311 ""
N( h
~
,
"
¡, O
1-305
;:o1""
D\Í;~)
1-307
"
~ N
",,1 N,
" R'
1-313
N,;:o
N00
" ¡,"
1-285
1""
~
N,
;O
1"" 18 18
N
1'"
8
F
a¿;O
" /,
N ""
1-309
;:o
o0N
\ 1""
N,
" l
1-304
~
N,
~""
"
¡," N ON b
1-306
'" ""
~ "",;n
/,
'"
1-308
;O
_
" t )-NH2
~ 8
1-284
;:o
eN
18
"J~
" ¡," N
1'"
8
1-286
(continuación)
;oI¿;D-(¡~ !. N 1 '" A' 1-287
;OO N, ~ !." N 1'"¿; 1-288
;ON~N lA' 'Ld N, ~ 1." N 1'"A' 1-289
;O('l,A 1A' \\ /( N() 1-290
",C,0 ;0",c-fo 1A' ~ 1-291
H,~O ;:of I~: l/N, A' \\ /( N O 1-292
;:oI¿;"\lito 1-293
;:oH,C-Cs N, 1¿; ~N1)NA' 1-294
;:oHO--("O 1¿; ~ N A' 1-295
;:oN('] I¿;N, ~ ¡, Nc;r-NH, N ¿; 1-296
(continuación)
0, I~ 0,N I ~
;O ;O
~ / N, ~ J. N, ~ l N ~ l
CCNH, ~?-OH
N ~ CH, H,C
1-297 1-298
0, I~ O_N ~
;O ~
N, !J
~ l I
~
~ /
~CI
N ~
N
H, ~
OH
~
--
=
~ #
N <
1-299 1-300
, .
"
~ ~
O_N j¡
~ !J
~ I
=---
Nq
-
= OH
=--
~ # F
N
1·301 1· 302
(continuación)
/¡ Ny-~OH =-F 1-303
F I I.'N . V N ~ 1)... ~ NH N~O O"" + 1-312 1-276
Métodos de preparación de los compuestos
Los compuestos de F6rmula I pueden prepararse según los esquemas y ejemplos representados y descritos a continuación. A menos que se especifique olra cosa, los materiales de partida y varios intermedios pueden
5 obtenerse a partir de fuentes comerciales, prepararse a partir de compuestos comercialmente disponibles o prepararse usando métodos sintéticos bien cooocidos. Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para preparar los compuestos de Fórmula I como se describe en esta memoria
Los procedimientos sintéticos generales para los compuestos de esta invenciÓfl se describen a continuación. Los esquemas sintéticos se presentan como ejemplos y no limitan el alcance de la invenciÓfl de ninguna forma.
Procedimiento General A
R",. H Etapa 1 Etapa 2 ErapaJ
,-(!/Ja.,n
LiHMOS MeOH
Ko'O,
"1{
R)lcH "1{ ~ I '
3 THF/tolueno ",~Nj AcOH, 0Q OME. (AmIlOB)Q-I2Br /. e x~ hidrato de
A E
(Jo,o hidrazina 8Q.OO°C
<J
calor
M~~
(J')o (J')o
90 oC (1')0
Etapa 1· FormaciÓfl de enolato de diana: A una disolución enfriada de cetona A en THF, se añade LiHMDS (por
ejemplo, 1,05-1 ,1 eq, 1,0 M en tolueno). La reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente, después se carga
con el éster B (1 ,0 eq). En este momento, la reacciÓfl se enfria y se agita a esa temperatura hasta que se juzga
15 finalizada (por ejemplo, usando bien análisis por TLC o LCfMS). Una vez la reacción está finalizada (el tiempo de reacción fue típicamente 1-3 h), el producto enolato de diona C se precipita usando éter dielílico en exceso, y después se filtra y se seca. Este sólido puede usarse en la Etapa 2, es decir, la etapa de cielación, sin purificación adicional.
Etapa 2: Formación de pirazol: El enolato de diona e se diluye con metanol y se carga consecutivamente con AcOH
20 (por ejemplo, 1-3 eq) e hidrato de hidrazina (por ejemplo, 1,0 eq). La mezcla de reacción se ca lienta y se agita hasta que se considera que la cielación ha finalizado (por ejemplo, por análisis LCfMS). Una vez finalizada (el tiempo de reacción fue típicamente menos de 10 min), la mezela de reacción se concentra y el pirazol O resultante puede usarse en la Etapa 3, es decir, la etapa de alquilación, sin purificaciÓfl adiciona l. En algunos casos, después de enfriar, el pirazol O precipita de la disolución y se recoge por filtración y se seca. En algunos casos, el pirazol se
25 purifica por cromatografía en Si02 usando un gradiente de EtOAc en hexanos apropiado.
Etapa 3: Alqu ilación: El pirazol D se disuelve en DME y se carga consecutivamente con terc-butóxido de potasio (o una base altemativa) y el bromuro de bencilo apropiadamente sustituido (por ejemplo, 1-3 eq)_ En este momento, la reacción se calienta a reflujo (o por encima, usando viales cerrados como recipientes de reacción) y puede monitorizarse por análisis de LC/MS. Una vez finalizada, la disolución de reacción se deja enfriar y los sólidos se retiran por filtración_El filtrado se concentra y el aceite crudo resultante puede purificarse usando cromatografía en Si02 con un gradiente de disolvente apropiado (por ejemplo, acetato de etilo Ihexanos o DCl'v1Imetanol) para proporcionar el compuesto E. La alquilación resulta en dos regioisómeros, que se pueden separar fácilmente por un método estándar de cromatografía
11. Procedimiento General B
Etapa 1 Etapa 2
1) NaOMe, MeOH, 35 oC:
Etapa 3
ji) NH~I , AcOH, 85 oC
NH,
R--..J.-N
r@(JB)n
"" NJ\,-tt~ N
disolvente
(Anillo Do ~)
J
Etapa 4
Etapa 1: Formación de amida primaria: el éster etílico F (éste es el mismo que E si se prepara según el Procedimiento General Al se mezcla con un exceso de una disolución de amoniaco en metanol (por ejemplo, 7,0 N en metanol) y se añade NaCN (por ejemplo, 0,25% en moles) como un catalizador, La mezcla de reacción se calienta y se agita hasta que la reacción finaliza (por ejemplo, sobre la base de análisis por LCfMS o TLC)_ Una vez se considera finalizada, la mezcla de reacción se coocentra y el material resultante se diluye con DCM y se retira por filtración. El filtrado se concentra para proporcionar la amida G, obtenida típicamente como una espuma blanca.
Etapa 2: Formación de nitrilo: la amida G se disuelve en piridina (por ejemplo, O,25M) y se enfría (por ejemplo, hasta O°C). Se añade anhídrido trifluoroacético. Una vez la reacción ha finalizado (por ejemplo, según se mooitoriza por LCfMS o TLC), la mezcla de reacción se diluye con DCM y se lava con agua_La parte acuosa se extrae de nuevo con DCM y las partes orgánicas se combinan, se secan (por ejemplo, con Na2S04), se filtran y se concentran en vacío. El aceite crudo se purifica usando cromatografía tal como cromatografía en Si02 y un gradiente de disolvente apropiado (por ejemplo, acetato de etilofhexanos o DCMfmetanol) para proporcionar el nitrilo H, obtenido típicamente como una espuma blanca
Etapa 3: Formación de carboximidamida: el nitrilo H se añade a una disolución de metóxido de sodio en metanol (por ejemplo, 95% en peso en metanol) y la mezcla de reacción se calienta (por ejemplo, a 35" C) y se agita, por ejemplo, durante 3 • 24 h_ Se añaden ácido acético y cloruro de amonio y la mezcla se agita a reHujo, por ejemplo, durante 12 ·16 h_ En este momento, la mezcla de reacción se concentra, y el material crudo remanente se diluye con EtOAc y se basifica, por ejemplo, por la adición de una disolución saturada de carbonato de sodio. La mezcla de reacción heterogénea se deja que se separe en dos capas. La parte acuosa se extrae con DCM y las partes orgánicas se combinan, se secan (por ejemplo, con Na2S04), se filtran, y se concentran. La carboximidamida cruda I se usa en la Etapa 4, es decir, la reacción de ciclación, para generar la pirimidina diana.
Etapa 4: Formación de pirimidina: la carboximidamida I se disuelve en un disolvente apropiado (por ejemplo, xileno, tolueno, o piridina) y se carga con vinil nitrilo K. La mezcla de reacción se calienta a reflujo hasta que está> 90% finalizada, por ejemplo, según se determina por análisis LCfMS La mezcla de reacción se concentra, se añade DCM, y la mezcla se extrae con agua. La parte acuosa se extrae con DCM y las partes orgánicas se combinan, se secan (por ejemplo, con Na2S04), se filtran, y se concentran. El aceite crudo se purifica por HPMC preparativa para proporcionar la pirimidina J, como un sólido o líquido, como se indica más adelante.
111 . Procedimiento General C-I
llidrato de
hidraz.ina
disolve nte , EtOH, calor reflujo
X1
Etapa 1· Formación de pirimidina· la carboximidamida X1 se disolvió en DMF (o etanol) y se cargó con NaOMe (1 -2 eq). Se añadió 2.(fenildiazenil)malononitrilo (1,1 eq), y el recipiente de reacción se cerró y calentó a 110"C hasta que estaba > 90% finalizada por análisis LC/MS. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se extrajo con NH4CI (conc., ac). La parte acuosa se extrajo dos veces adicionales con DCM. Las partes Ofgánicas se combinaron, se
10 secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El sólido crudo se purificó bien por precipitación o cromatografia en fase normal usando un gradiente de metanollDCM apropiado para proporciooar la pirimidina deseada X2.
Etapa 2: Hidrazinolisis: a una disolución de la pirimidina X2 en EtOH se añadió hidrato de hidrazina (> 50 eq) La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó 14-48 h, o hasta que se juzgó que la reacción habia finalizado por análisis LC/MS. La reacción se concentró directamente y el material crudo se purificó bien por precipitación, HPLC
15 preparativa en fase inversa, o por cromatografía en fase normal usando un gradiente de metanolfDCM apropiado para proporciooar la pirimidina deseada X3.
Etapa 3: Acilación: se disolvió la tri-amino pirimidina X3 en piridina y se enfrió hasta O"C, momento en el que se añadió el reactivo de acilante (cloruro de acilo, clorofonnato, etc., 1,0 eq ). La reacción se agitó a O"C hasta que se juzgó finalizada por análisis LCfMS (típicamente < 2 h min). La reacción cruda se diluyó con DCM y se lavó con agua
20 (2x). La parte orgánica se secó, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó bien por precipitación, HPLC preparativa en fase inversa, o por cromatografía en fase normal usando un gradiente de metanollDCM apropiado para proporciooar la pirimidina deseada X4
Etapa 4: Alquilación: la pirimidina X4 se disolvió en disolvente (lo más típicamente DMF) y se enfrió hasta O"C. Se añadió base (típicamente, hidruro de sodio) (1,2 eq) seguido del electrófilo (las variantes intramoleculares no 25 requieren eleclrófilos exógenos), y la reacción resultante se mooitorizó de cerca por análisis LCfMS. Una vez finalizada, la reacción se paró con agua y se extrajo con DCM (3x). Las partes orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El aceite crudo se purificó bien por precipitación, HPLC preparativa en fase
inversa, o por cromatografía en fase normal y un gradiente de metanollDCM para proporcionar la pirimidina deseada X5.
IV. Procedimiento General C-II
hidrato de hidraz.ina
disolvente, EtoH,
reflujocalor
o
ditionito de sodio, X1 DMF, 150 OC
base R'-X
5 Etapa 1, Fonnación de pirimidina: la carboximidamida X1 (preparada segun el Procedimiento General B) se disolvió en DMF (o etanol) y se cargó con NaOMe (1-2 eq). Se añadió 2-(fenildiazenil)malononitrilo (1,1 eq), y el recipiente de reacción se cerró y se calentó a 110Q C hasta que estaba> 90% finalizada por análisis LC/MS. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se extrajo con NH4CI (conc., ac). La parte acuosa se extrajo dos veces adicionales con DCM. Las partes orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El sOlido crudo
10 se purificó bien por precipitación o cromatografía en fase normal usando un gradiente de metanol/DCM apropiado para proporciooar la pirimidina deseada X2.
Etapa 2, Hidrazinolisis: a una disolución de la pirimidina X2 en EtOH se añadió hidrato de hidrazina (> 50 eq). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó 14-48 h, o hasta que se juzgó que la reacción habla finalizado por análisis LC/MS. La reacción se concentró directamente y el material crudo se purificó bien por precipitación, HPLC
15 preparativa en fase inversa o por cromatografía en fase normal usando un gradiente de metanollDCM apropiado para proporciooar la pirimidina deseada X3
Procedimiento alternativo para la etapa 2: a una disolución de la pirirnidina X2 en DMF se añadió hidróxido de sodio (3eq como una disolución 2,ON) y ditionito de sodio (5 eq). El recipiente de reacción (típicamente vial de centelleo) se puso en una placa caliente ajustada a 150"C hasta que se juzgó que la reacción había fina lizado por análisis
20 LCIMS. La reacción se diluyó con DCM y se filtró. El filtrado se concentró y el material crudo resultante se purificó mediante cromatografía flash (Si02) usando un gradiente 0-40% de DCM/MeOH para suministrar el X3 deseado.
Etapa 3, Acilación: se disolvió la Iri-amino pirimidina X3 en piridina y se enfrió hasta O"C, momento en el que se añadió el reactivo acilante (cloruro de acilo, cloroformato, etc., 1,0 eq). La reacción se agitó a O"C hasta que se juzgó finalizada por análisis LCIMS (típicamente < 2 h min). La reacción cruda se diluyó con DCM y se lavó con agua (2x)
25 La parte orgánica se secó, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó bien por precipitación, HPLC preparativa en fase inversa, o por cromatografia en fase normal usando un gradiente de metanollDCM apropiado para proporciooar la pirimidina deseada X4.
Etapa 4, Alquilación: la pirimidina X4 se disolvió en disolvente (lo más típicamente DMF) y se enfrió hasta O"C. Se añadió base (típicamente, hidruro de sodio) (1,2 eq) seguido del electrófilo (las variantes intramoleculares no requieren electrófilos exógenos), y la reacción resultante se monitorizó de cerca por análisis LCfMS. Una vez finalizada, la reacción se paró con agua y se extrajo con DCM (3 veces). Las partes orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El aceite crudo se purificó bien por precipitación, HPLC preparativa en fase inversa, o por cromatografía en fase normal y un gradiente de metanolfOCM para proporcionar la
5 pirimidina deseada X5.
V. Procedimiento General O
F"'h(J"¡n
rJ
R'X{N'
Hal 1. ,N N
\Jl
A una disolución de pirazol M en N,N-dimetilformamida se añadió N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), o N-yodosuccinimida (NIS) (1 ,5 equivalentes). La disolución se agitó a 23°C (para NBS y NCS) ó 100°C (para
10 NIS) durante 3·17 hr hasta la finalización según se determina por análisis LCfMS. Después de diluir con bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Los orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (dos veces), salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se eliminó in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilofhexanos) para rendir el producto deseado N.
15 V. Procedimiento General E
~
,r N Cul, ,r N
;O
I metanosulfinato I
N,
de sodio
'" '"
DMSO
N
~ 130 oC
\
~
Br
Una suspensión de 5-bromo-2-(1-(2-fluorobencil}-5-(piridin-2-il }-1H-pirazol-3-il)piridina, yoduro de cobre(l) (3,0 eq.) y metanosulfinato de sodio (3,0 eq.) en OMSO se calentó hasta 130°C y se agitó a esa temperatura hasta la finalización (por análisis LCfMS). Una vez finalizada (el tiempo de reacción fue típicamente 3-6 h), la disolución de
20 reacción se enfrió hasta rt y se añadieron disoluciones saturadas de NH4CI y NaHCO:J. (relación 2:1). la mezda resultante se agitó durante 1h y se extrajo con EtOAc. las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y conc. El producto crudo se purificó usando cromatografía en Si02 y un gradiente apropiado (acetato de etilolhexanos) para proporcionar 2-(1 -(2-fluorobencil)-5-(piridin-2-il}-1 H-pirazol-3-il)-5-(metilsulfonil)piridina como un sólido blanco (rendimiento 61%).
25 VI. Procedimiento General F
. ' C
NH" M,OH TFAA, plr calor
i) NaOMe, MeOH, 65 OC; j ¡j) Nt-bCI. AcOH. 90 oC
Etapa 1, Formación de amida primaria: el éster 01 se cargó con un exceso de amoniaco en metanol (7,ON, típicamente más de 10 eq) y NaCN (0,10-0,25% en moles). La mezcla de reacción (bien en un vial cerrado o un reactor Parr, dependiendo del tamaño) se puso en un bloque de calentamiento o baño de aceite ajustado a 110125QC y se agitó hasta que la reacción finalizó. En ese momento, la mezcla de reacción se concentró directamente y el material resultante se diluyó con DCM y se filtró. El filtrado se concentró de nuevo para proporcionar la amida 02, que típicamente se utilizó en la etapa de fonnación de nitrilo sin ninguna purificación adicional
Etapa 2, Fonnación de nitrilo: a una disolución enfriada (OQC) de la amida 02 en piridina (0,25M), se añadió anhidrido trifluoroacétioo (2 eq, gas). La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante -2 h (o hasta que finalizara), momento en el que se diluyó con OCM y se extrajo con cloruro de amonio (ac. sat.). La parte acuosa se extrajo de nuevo con OCM adicional. Las partes orgánicas se combinaroo, se secaron (por ejemplo, con Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El aceite crudo se purificó usando cromatografía (Si02) y un gradiente apropiado (por ejemplo, acetato de etilo/hexanos o DCM/metanol) para proporcionar el nitrilo 03.
Etapa 3, Formación de carboximidamida: el nitrilo 03 (1 eq) se añadió a una disolución de metóxido de sodio en metanol (3 eq). La mezcla de reacción se calentó (típicamente -65QC) Y se agitó durante 2-4 h. En ese momento, se añadieron ácido acético (1 eq) y cloruro de amonio (5 eq) y la reacción se puso a reflujo hasta que finalizó. Una vez finalizada, la mezcla de reacción se concentró, se basificó con carbonato de sodio (ac. sat.), y se extrajo con EtOAc (3x). Las partes orgánicas se combinaron, se secaron (por ejemplo, con Na2S04), se filtraron, y se concentraron. La carboximidamida 04 crida se utilizó en la etapa de cielación sin ninguna purificación adicional.
Etapa 4, Fonnación de pirimidina: la carboximidamida 04 se disolvió en un disolvente apropiado (por ejemplo, xileno, tolueno, o piridina) y se cargó con el vinil nitrilo apropiado (en algunos casos, se añadió 1 eq de OBU para facilitar la cidación). La mezcla de reacción se calentó a temperatura elevada (típicamente, 110QC, pero dependió del disolvente) hasta que la conversión fue completa. Una vez completa, el compuesto deseado se aisló de múltiples maneras: (1) concentración, después precipitación de éter dietílico; (2) dilución con DCM, lavado con agua, después purificación de la parte orgánica concentrada con HPLC en fase inversa o cromatografía en Si02; o (3) retirada por filtración del compuesto deseado precipitado directamente de la mezcla de reacción
VII. Procedimiento General G
O_~
)::)
O-N )::) ~ N _ TO:...' ._".:.o_ 1 ",'N
'" \ N
I 'N •
, 110 OC
~
N" N
)..J-OH
NH,
HN R
X1
POC',
DMF (cat.)1Tolueno, 90 OC
Nl-ben MeOH
110"C
Una disolución de la 1.(2-f1uorobencil}-5-(isoxazol-3-il}-1H-pirazol-3-carboximidamida requerida (1 equiv) y el 13cetoéster apropiado (1 equiv) en tolueno se calentó hasta 110Q C hasta que finalizó la consumición del material de 5 partida. La evaporación del disolvente in vacuo, seguido de purificación mediante cromatografía en gel de sílice usando los disolventes apropiados, proporciooó la pirimidina deseada X1 . A una disolución de X1 en tolueno se añadió cloruro de foforilo (2,4 equiv), seguido de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La disolución se calentó hasta 90"C hasta que se observó la consumición completa del material de partida. La suspensión resultante se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo 10 Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se eliminó in vacuo para proporcionar el residuo crudo. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando el sistema de disolventes apropiado suministró el intermedio cloruro de arilo X2. La conversión a la aminopirimidina deseada XJ se consiguió tratando el cloruro X2 con 7N amoniaco en metanol (100-150 equiv) y calentando la disolución hasta 110"C durante 4 h. El disolvente se eliminó in vacuo y la purificación del residuo crudo por cromatografia en gel de
15 silice (metanol en diclorometano) proporcionó la aminopirimidina deseada XJ
VIII. Procedimiento General H
El Procedimiento general H, descrito más adelante, puede usarse para sintetizar varios compuestos, tales como Compuesto 1-195.
Compuesto 1-195 A una suspensión de 3-(3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (Intermedio 8, 73,9 mg, 0,347 mmoles) y carbonato de cesio (181 mg, 0,555 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se añadió 1-(bromometil)-2-fluorobenceno (0,059 mL, 0,485 mmoles). La suspensión se calentó hasta 60Q C durante 1h, punto en el que la disolución se había vuelto amariila clara. El análisis por LCMS indicó la ausencia del material de partida. La disolución heterogérJea se filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAclhex 10-100%). El compuesto anterior es el isómero más polar de la alquilación del pirazol central. El producto fue un sólido incoloro (23%)
l H RMN (400 MHz, CDCI3) ti 8.83 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,02 (td, 1H), 6,96 (td, 1 H), 6,84 (td, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 6,03 (s, 2H).
XIX. Procedimiento General K
•
O-r ¡o
O-r ?;J
Tolueno I 'N
-
'-="'--,
IN'
, 110"C
~
N' N
~ )J-OH
HN NI<, R
E-F (X1)
POel3
DMF (cal)
Tolueno, 90 OC
NH3 en MeOH
110 'C
Etapa 1. una disolución de la 1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-carboximidamida requerida (1 equiv) y el [3-cetoéster apropiado (1 equiv) en tolueno se calentó hasta 110"C hasta que la consumición del material de partida fue completa. La evaporación del disolvente in vacuo, seguido de purificación mediante cromatografía en gel de sílice usando los disolventes apropiados, proporcionó la pirimidina deseada X1 .
15 Etapa 2: a una disolución de Xl en tolueno se añadió cloruro de foforilo (2,4 equiv), seguido de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La disolución se calentó hasta 90"'C hasta que se observó la consumición completa del material de partida. La suspensión resultante se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se eliminó in vacuo para proporcionar el residuo crudo. La purificación por
20 cromatografía en gel de sílice usando el sistema de disolventes apropiado suministró el intermedio cloruro de arilo X2.
Etapa 3: la conversión a la aminopirimidina deseada X3 se consiguió tratando el cloruro X2 con 7N amoniaco en
metanol (100-150 equiv) y calentando la disolución hasta 110"C durante 4 h. El disolvente se eliminó in vacuo y la
purificación del residuo crudo por cromatografía en gel de sílice (metanol en diclorometano) proporcionó la
25 aminopirimidina deseada X3.
XX. Procedimiento General M (aminación)
Los compuestos siguientes se prepararon utilizando las condiciones de aminación siguientes
R,
Cul
MeHN NHMe
A
Compuesto 1-286
A una disolución agitada de A, (2-(5-bromo-1-(2-f1uorobencil).-1H-pirazol-3-il)piridina (1 equiv.» en dioxano, se añadió N1 ,N2-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina (0,1 equiv). fosfato de potasio (2 equiv), yoduro de cobre(l) (0,1 equiv) y R1, 1H-pirazol (1 equiv). La reacciórJ se agitó 16hr a 110Q C. Después de concentrar, el producto se obtuvo por ambas cromatografías en gel de sílice como un sólido (7,66%).
9' N
I
lH RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ,56·8,57 (m , 1H), 7,93 . 7,95 (m, 1H), 7,69 -7,70 (m , 1H), 7,65 · 7,69 (m, 1H), 7,54 7,55 (m, 1H), 7,11-7,17 (m, 2H), 6,92 -6,96 (m, 3H), 6,91-(s, 1H), 6,36 -6,37 (m, 1H), 5,55 (s, 2H).
10 Compuesto 1-287
A una disolución agitada de A, (2-(S-bromo-1-(2-f1uorobencil}-1H-pirazol-3-il)piridina (1 equiv.» en dioxano. se añadió N1,N2-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina (0,1 equiv), fosfato de potasio (2 equiv), yoduro de cobre(l) (0,1 equiv) y Rl, azetidina (1 equiv). La reacción se agitó 16hr a 110"C Después de concentrar, el producto se obtuvo por ambas cromatografías en gel de sílice como un sólido (6,65%).
lH RMN (400 MHz, CDCI3) 8,62 -8,63 (m, 1H), 7,93 -7,95(m, 1H), 7,70 (ddd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,16 -7,20 (m, 2H), 7,07 -7,12 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,69 (1, 2H), 2,36 -2,41 (m, 2H)
Compuesto 1-288
A una disolución agitada de A, (2-(5-bromo-1-(2-f1uorobencil}-1H-pirazol-3-il)piridina (1 equiv.)) en dioxano. se
20 añadió N1,N2-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina (0,1 equiv). fosfato de potasio (2 equiv), yoduro de cobre(l) (0,1 equiv) y R1, pirrolidina (1 equiv). La reacción se agitó 16hr a 110"C. Después de concentrar, el producto se obtuvo por ambas cromatografías en gel de sílice como un sólido (16,82%)
lH RMN (400 MHz, CDCI3) 8,61 (ddd, 1 H), 7,95 (ddd, 1 H), 7,68 (ddd, 1H), 7,16 -7,25 (m, 2H), 7,01 -7,07 (m, 2H), 6,93 -6,97 (m, 1 H), 6,92 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,09 -3,13 (m, 4H), 1,87 -1,90 (m, 4H)
Compuesto 1-289
5 A una disolución agitada de A, (2-(5-bromo-1-(2-f1uorobencil)-1H-pirazol-3-il)piridina (1 equiv.» en dioxano. se añadió N1,N2-dimetilcicJohexano-1 ,2-diamina (0,1 equiv), fosfato de potasio (2 equiv), yoduro de cobre(l) (0,1 equiv) y R1 , 1 ,2,4-pirazol (1 equiv). La reacción se agitó 16hr a 110"C Después de concentrar, el producto se obtuvo por ambas cromatografías en gel de sílice como un sólido (2,68%)
10 lH RMN (400 MHz, CDCI3) 8,63 (ddd, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (ddd, 1H), 7,75 (ddd, 1H), 7,09 -7,28 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,05 -7,06 (m, 1H), 6,97 -7,02 (m, 3H). 5,54 (s, 2H)
XXI. Procedimiento General O Los compuestos siguientes se prepararon utilizando el procedimiento siguiente
HO\{I, N :o j :~
" N"'\O
, N
Nv I
•
15 Compuesto 1-290
CI
1\
~
'Ü
p"", ,
~ ~~~:o
HzN-Rz
I )~
R" N
HIN
NE,
, N
Irie l iLam ina
N ",-JI
Nv
o
e
A una disolución de B, ácido 1-{2-f1uorobencil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico (1 equiv) agitando en DCM se añadió cloruro de oxalilo (1,1 equiv) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida_Esta reacción generó gas y se agitó durante 2hr. La mezcla de reacción se concentró, se secó bajo presión reducida y posteriormente se añadió a una disolución agitada de benceno y trietilamina en una disolución 5:1 y R2-NH2, hidrobromuro de 2bromoelanamina (2 equiv). La temperatura se elevó hasta 90°C y se agitó durante 16hr para rendir e , en el que R2 es la oxazolina cerrada La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para rendir un sólido (10,16%)
lH RMN (400 MHz, CDCI3) 8,81 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (1, 1H), 7,16 -7,18 (m, 1H), 6,96 -7,04 (m, 2H ), 6,796,83 (m, 1 H), 6,09 (s, 2H), 4,35 (1, 2H), 4,03 (1, 2H).
Compuesto 1-291
5 A una disolución de B, ácido 1-(2-fluorobencil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico (1 equiv) agitando en DCM se añadió cloruro de oxalilo (1,1 equiv) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida_Esta reacción generó gas y se agitó durante 2hr. La mezcla de reacción se concentró, se secó bajo presión reducida y posteriormente se añadió a una disolución agitada de benceno y trietilamina en una disolución 5:1 y R2-NH 2, hidrocloruro de (S}-2aminopropanoato de metilo (2 equiv) para rendir e, en el que R2 es (S)-metil 2-aminopropano. Esta reacción se
10 purificó por cromatografía en gel de sílice, se concentró y posteriormente se trató con trifenilfosfina (2 equiv), yodo (2 equiv) y trietilamina (4 equiv). Después de agitar durante 16 hr en condiciones ambiente, la reacción se purificó por cromatografia en gel de silice para rendir D, en el que R:J, es metoxi y R4 es metilo, como el sólido deseado (38,2%).
N~ N I /,'N
N~
lH RMN (400 MHz, CDCh) 8,82 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,20 -7,23 (m, 1H), 7,16 -7,19 (m, 1H), 6,94 -7,04 (m, 2H), 15 6,85 -6,89 (m, 1 H), 6,08 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,04 (s, 3H)
Compuesto 1-292
A una disolución de B, ácido 1-(2-fluorobencil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico (1 equiv) agitando en DCM se añadió cloruro de oxalilo (1,1 equiv) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. Esta reacción generó gas y se agitó durante 2hr. La mezcla de reacción se concentró, se secó bajo presión reducida y posteriormente se
20 añadió a una disolución agitada de benceno y trietilamina en una disolución 5:1 y R2-NH 2, 2-aminoacetalo de etilo para rendir e, en el que R2 es acetato de etilo. Esta reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice, se concentró y posteriormente se trató con trifenilfosfina (2 equiv), yodo (2 equiv) y trielilamina (4 equiv). Después de agitar durante 16 hr en condiciones ambiente, la reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice para rendir D, en el que R3 es eloxi y R4 es hidrógeno, como el sólido deseado (63,0%) _
lH RMN (400 MHz, CDCI 3) 8,82 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,15 -7,20 (m, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 6,96 (dt, 1H), 6,83 (dI, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 1,43 (1, 3H)
Sales farmacéuticamente aceptables de la invención
La frase ~sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en esta memoria, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula 1. Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de Fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de Fórmula I o de sus sa les farmacéutica mente aceptables Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula tal como un ión acetato, un ión succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier resto orgánico o inorgánico que estabiliza la carga en el compuesto parental. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Ejemplos donde múltiples átomos cargados son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener múltiples contraiones. Por tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados ylo uno o más contraiones.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en esta memoria induyen los derivados de ácidos y bases, inorgánicos y orgánicos, adecuados. En algunas realizaciones, las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos. En otras realizaciones las sales pueden prepararse a partir de la forma libre del compuesto en una etapa sintética separada
Cuando el compuesto de Fórmula I es ácido o contiene un bioisóstero suficientemente ácido, "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc y similares. Realizaciones particulares incluyen sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se dan de forma natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iÓflico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N.sup.1-dibenciletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmoriolina, N--etilpiperidina, glucamina, glucosa mina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, pu rinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto de Fórmula I es básico o contiene un bioisóstero suficientemente básico, las sales pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfÓflico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. Realizaciones particulares incluyen ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico Otras sales ejemplares incluyen, aunque no están limitadas a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, sa licilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-nafloato )).
La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables típicas se describe más completamente por Berg et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. ScL, 1977;
66:1-19, incorporado en la presente memoria por referencia en su totalidad.
Además de los compuestos descritos en la presente memoria, sus sales farmacéuticamenle aceptables también pueden emplearse en composiciones para tratar o prevenir los trastomos identificados en la presente memoria.
Composiciones farmacéuticas y métodos de administración
Los compuestos descritos en esta memoria, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden formularse como composiciones farmacéuticas o "formulaciones"
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente. Vehículos, diluyentes y excipientes adecuados se conocen bien por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles ylo hinchables en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular usado dependerá de los medios y propósito para el que se está formulando el compuesto de Fórmula 1. Los disolventes se seleccionan generalmente en base a disolventes reconocidos por expertos en la técnica como seguros (GRAS-considerados generalmente como seguros) para administrar a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG400, PEG300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones pueden incluir también otros tipos de excipientes tales como uno o más tampones, agentes estabilizantes, antiadherentes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsificantes, aglutinantes, agentes de suspensión, disgregantes, cargas, sorbentes, recubrimientos (por ejemplo, de liberación entérica o lenta), conservantes, antioxidantes, agentes de opacidad, glidantes, auxiliares de procesado, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de Fórmula I o composición farmacéutica del mismo) o auxiliar en la fabricación del producto fa rmacéutico (es decir, med icamento)
Las formulaciones pueden prepararse usando procedimientos de disolución y mezcla convencionales. Por ejemplo, la sustancia de fármaco en masa (es decir, el compuesto de Fórmula 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma estabilizada del compuesto, tal como un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente complejante conocido) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. Un compuesto que tiene el grado deseado de pureza se mezcla opcionalmente con diluyentes, vehículos, excipientes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en forma de una formulaciÓfl liofilizada, polvo molido o una disoluciÓfl acuosa. La formulación puede realizarse mezclando a temperatura ambiente al pH apropiado, y al grado deseado de pureza, con vehiculos fisiológicamente aceptables. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y la concentración del compuesto, aunque puede oscilar de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. Cuando el agente descrito en esta memoria es una dispersión amorfa sólida formada mediante un procedimiento disolvente, pueden añadirse aditivos directamente a la disolución seca por pulverizado cuando se forma la mezcla de manera que el aditivo se disuelve o suspende en la disoluciÓfl como una lechada que puede entonces secarse por pulverizado. De forma alternativa, los aditivos pueden añadirse después del procedimiento de secado por pulverizado para ayudar en la formación del producto formulado final
El compuesto de Fórmula I o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, se formula típicamente en formas de dosificación farmacéutica para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y permitir el cumplimiento del paciente con el régimen prescrito. Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden prepararse para varias rutas y tipos de administración. Varias formas de dosificación pueden existir para los mismos compuestos, ya que diferentes procesos médicos garantizarían diferentes rutas de administración.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el material de transporte para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del sujeto tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación de liberación con el tiempo prevista para administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material de transporte que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica puede prepararse para proporcionar cantidades fácilmente medibles para la administración. Por ejemplo, una disolución acuosa prevista para infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 ~g del ingrediente activo por mililitro de disolución para que la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 mUh pueda darse. Como una proposición general, la cantidad farmaceuticamente efectiva inicial del inhibidor administrado estará en el intervalo de aproximadamente 0,01-100 mg/kg por dosis, a saber aproximadamente 0,1 a 20 mgfkg de peso corporal del paciente por día, con el intervalo inicial tlpico de compuesto usado siendo 0,3 a 15 mgfkgfdía
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en esta memoria se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que obtiene la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano que se está observando por un investigador, veterinario, médico u otro clínico. La cantidad terapéuticamente o farmacéuticamente efectiva del compuesto a administrar estará gobernada por dichas consideraciones y es la cantidad mínima necesaria para mejorar, curar o tratar la enfermedad o trastomo o uno o más de sus síntomas.
Las composiciones farmacéuticas de Fórmula I se formularán, dosificarán y administrarán en un modo, es decir, cantidades, concentraciones, programas, curso, vehículos y ruta de administración, de acuerdo con la buena práctica médica. Los factores de consideración en este contexto incluyen el trastorno particular a tratar, el mamífero particular a tratar, el proceso clínico del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de reparto del agente, el método de administración, el programa de administraciÓfl, y otros factores conocidos por los médicos, tal como la edad, peso y respuesta del paciente individual
El término "cantidad profiláctica mente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva en la prevención o disminuciÓfl sustancial de las oportunidades para adquirir una enfermedad o trastorno o en la reducción de la gravedad de la enfermedad o trastorno antes de que se adquiera o la reducción de la gravedad de uno o más de sus síntomas antes de que se desarrollen los síntomas. Aproximadamente, las medidas profilácticas se dividen entre profilaxis primaria (para prevenir el desarrollo de una enfermedad) y profilaxis secundarla (por la cual la enfermedad ya se ha desarrollado y el paciente se protege frente al empeoramiento de este proceso)
Diluyentes, vehículos, excipientes y estabilizantes aceptables son aquellos que no son tóxicos a los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfalo, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamooio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenal, alcohol butilico o bencilico; alquilparabenos tales como metil o propilparabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol y m-cresol); proteinas, tal como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos tal como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos que incluyen glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes tal como EDTA; azúcares tal como sacarosa, manitol, tretralosa o sorbitol; contraiones formadores de sales tal como sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos de Zn-proteína); ylo tensioactivos no iónicos tales como 1WEEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG). Los ingredientes farmacéuticos activos pueden estar también atrapados en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o por polimerización interiacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli-(metacrilato de metilo), respectivamente; en sistemas de reparto de fármaco coloidal (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nano-partículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Dichas técnicas se describen en Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21 8 Edición, University of!he Sciences in Philadelphia, Eds., 2005 (en adelanle ~Remington's")
Los ~sistemas de reparto de fármaco controlado" suministran el fármaco al cuerpo de una manera controlada de forma precisa para ajustar el fármaco y los procesos a tratar. El objetivo principal es alcanzar una concentración de fármaco terapéutica en el sitio de acción para la duración de tiempo deseada. El término ~l iberaci6n controlada" se usa a menudo para referirse a una variedad de métodos que modifican la liberación del fármaco desde una fOfma de dosificación. Este término incluye preparados marcados como ~I iberación extendida", ~I iberación retrasada", "liberación modificada" o "liberación soslenida" En general, se puede mantener la liberación controlada de los agenles descritos en esta memoria a lravés del uso de una amplia variedad de vehículos poliméricos y sislemas de liberación controlada que incluyen matrices erosiooables y no erosionables, dispositivos de control osmótico, varios dispositivos de depósil0, recubrimienlos enléricos y dispositivos de control multiparticulados
Los ~preparados de liberación sostenida" son las aplicaciones más comunes de liberación controlada. Ejemplos adecuados de preparados de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polimeros hidrófobos sólidos que contienen el compuesto, cuyas matrices están en forma de artículos con forma, por ejemplo, películas o microcápsulas. Ejemplos de matrices de liberación soslenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(melacrilal0 de 2-hidroxietilo) o poli(alcohol de vinilo», polilactidas (Patente de EE.UU. núm. 3.773.919), copolimeros de ácido L-glulámico y gamma-elil-L-glutamal0, copolimeros de elileno-acetal0 de vinilo no degradable, ácido láctico-ácido glicólico degradable, y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutirico
También pueden prepararse ~preparados de liberación inmediata". El objetivo de estas formulaciones es poner el fármaco en la corrienle sanguínea y el sitio de acción tan rápido como sea posible. Por ejemplo, para disolución rápida, la mayoría de los comprimidos se diseñan para experimentar la rápida desintegración a gránulos y posterior disgregación a partículas finas. Esto proporciona una mayor área superficial expuesta al medio de disolución, dando por resu ltado una velocidad de disolución más rápida .
Los agenles descrilos en esta memoria pueden incorporarse en un dispositivo de liberación controlada de matriz polimérica erosionable o no erosionable. Por una matriz erosionable se entiende erosionable en agua o hinchable en agua o soluble en agua en el sentido de ser o bien erosionable o hinchable o soluble en agua pura o que necesita la presencia de un ácido o base para ionizar la matriz polimérica suficientemenle para provocar erosión o disolución Cuando se pone en contacto con el medio acuoso de uso, la matriz polimérica erosionable absorbe agua y forma un gel o matriz hinchado por agua que atrapa al agente descrito en esta memoria. La matriz hinchada por agua se erosiona, hincha, disgrega o disuelve gradualmente en el medio de uso, controlando así la liberación de un compuesto descrito en esta memoria al medio de uso. Un ingrediente de esta matriz hinchada por agua es el polimero hinchable, erosionable o soluble en agua, que puede describirse generalmente como un osmopolímero, hidrogel o polímero hinchable en agua. Dichos polímeros pueden ser lineales, ramificados o reliculados. Los polimeros pueden ser homopolímeros o copolímeros. En ciertas realizaciones, pueden ser polímeros sinléticos derivados de monómeros de vinilo, acrilato, metacrilato, uretano, ésler y óxido. En otras realizaciones, pueden ser derivados de polímeros que se dan de forma nalural tal como polisacáridos (por ejemplo, quitina, quitosano, dextrano y pululano; goma agar, goma arábiga, goma karaya, goma de algarroba, goma de tragacanl0, carragenanos, goma ghatti, goma guar, goma de xantano y escleroglucano), almidones (por ejemplo, dextrina y maltodextrina), coloides hidrófilos (por ejemplo pectina), fosfatidas (por ejemplo lecilina), alginalos (por ejemplo, alginato de amonio, alginato de sodio, potasio o calcio, alginato de propilenglicol), gelatina, colágeno y celulósicos. Los celulósicos son polímeros de celulosa que se han modificado por reacción de al menos una parte de los grupos hidroxilo en las unidades de repetición de sacárido con un compuesl0 para formar un sustituyente unido a éster o uno unido a éter. Por ejemplo, el celulósico etilcelulosa tiene un sustituyenle etilo unido a éter unido a la unidad de repetición de sacárido, mientras el celulósico acetato de celulosa tiene un sustituyente acetato unido a éster. En ciertas realizaciones, los celulósicos para la matriz erosionable comprenden celulósicos solubles en agua y erosionables en agua pueden incluir, por ejemplo, etilcelulosa (EC), metiletilcelulosa (MEC), carboximetilcelulosa (CMe), CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), acetato de celulosa (CA), propionato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CS), butiral0 de acelato de celulosa (CAB), CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), HPMCP, HPMCAS, trimelitato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAT) y etilhidroxietilcelulosa (EHEC). En ciertas realizaciones, los celulósicos comprenden varios grados de baja viscosidad (PM menor que o igual a 50.000 daltons, por ejemplo, las series Dow Methocel™ ES, E15LV, E50LV Y K1DOLY) Y alta viscosidad (PM mayor que 50.000 daltons, por ejemplo, E4MCR, E10MCR, K4M, K15M Y K100M Y las series Methocel™ K) HPMC. Otros tipos disponibles comercialmente de HPMC incluyen las series Shin Etsu Metolose 90SH.
Otros materiales útiles como el material de matriz erosionable incluyen, aunque no están limitados a, pululano, polivinilpirrolidona, poli(alcohol de vinilo), poli(acetato de vinilo), ésteres de ácidos grasos de glicerol, poliacrilamida, poli(ácido acrílico), copolimeros de ácido etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, Nueva Jersey) y otros derivados de ácido acrílico tal como homopolímeros y copolimeros de metacrilato de butilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo) y cloruro de metacrilato de (trimetilaminoetilo)
De forma altemativa, los agentes de la presente invención pueden administrarse por o incorporarse en un dispositivo de matriz no erosionable. En dichos dispositivos, un agente descrito en esta memoria se distribuye en una matriz inerte. El agente se libera por difusión a través de la matriz inerte. Ejemplos de materiales adecuados para la matriz inerte incluyen plásticos insolubles (por ejemplo, copolímeros de acrilato de metilo-metacrilato de metilo, poli(cloruro de vinilo), polietileno), polímeros hidrófilos (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, polivinilpirrolidona reticulada (también conocida como crospovidona», y compuestos grasos (por ejemplo cera camaUba, cera microcristalina y triglicéridos). Dichos dispositivos se describen además en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 203 edición (2000).
Como se nota anteriormente, los agentes descritos en esta memoria pueden incorporarse también en un dispositivo de control osmótico. Dichos dispositivos incluyen generalmente un núcleo que contiene uno o más agentes como se describen en esta memoria y un recubrimiento permeable al agua, no soluble y no erosionable, que rodea el núcleo que controla la afluencia de agua en el núcleo desde un medio acuoso de uso para asi provocar la liberación de fármaco por exlrusión de algo o todo el núcleo al medio de uso. En ciertas realizaciones, el recubrimiento es polimérico, permeable al agua, y tiene al menos un puerto de reparto. El núcleo del dispositivo osmótico incluye opcionalmente un agente osmótico que actúa para absorber agua desde el medio circundante por medio de dicha membrana semi-permeable. El agente osmótico contenido en el núcleo de este dispositivo puede ser un polímero hidrófilo hinchable por agua o puede ser un osm6geno, también conocido como un osmoagente. La presión se genera en el dispositivo que fuerza al(a los) agente(s) fuera del dispositivo por medio de un orificio (de un tamaño diseñado para minimizar la difusión de soluto mientras se evita el crecimiento de una cabeza de presión hidrostática). Ejemplos no limitantes de dispositivos de control osmótico se describen en la Serie de Solicitud de Patente de EE .UU. núm. 09/495.061
La cantidad de polimeros hidrófilos hinchable con agua presentes en el núcleo pueden oscilar de aproximadamente 5 a aproximadamente 80% en peso (que incluyen por ejemplo, 10 a 50% en peso). Ejemplos no limitantes de materiales del núcleo incluyen poli meros de vinilo hidrófilo y acrílico, polisacáridos tales como alginato de calcio, poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG),poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP) y PVP reticulado, poli(alcohol de vinilo) (PVA), copolimeros de PVAlPVP y copolimeros de PVAlPVP con monómeros hidrófobos tales como metacrilato de metilo, acetato de vinilo y similares, poliuretanos hidrófilos que contienen bloques PEO grandes, croscarmelosa sódica, carragenano, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC) y carboxietilcelulosa (CEC), alginato sódico, policarbófilo, gelatina, goma de xantano y glicolato de almidón sódico. Otros materiales incluyen hidrogeles que comprenden redes interpenetrantes de polímeros que pueden formarse por polimerización de adición o condensación, cuyos componentes pueden comprender monómeros hidrófilos e hidrófobos tal como los mencionados. Poli meros hidrófilos hinchables con agua incluyen aunque no están limitados aPEO, PEG, PVP, croscarmelosa sódica, HPMC, glioolato de almidón y sodio, poli(ácido acrílico) y versiones reticuladas o mezclas de los mismos.
El núcleo puede incluir también un osmógeno (u osmoagente). La cantidad de osmógeno presente en el núcleo puede oscilar de aproximadamente 2 a aproximadamente 70% en peso (que incluye, por ejemplo, de 10 a 50% en peso). Son clases típicas de osmógenos adecuados ácidos orgánicos, sales y azúcares solubles en agua que son capaces de absorber agua para así efectuar un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento circundante. Los osmógenos útiles típicos incluyen aunque no están limitados a sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro sódico, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato sódico, sulfito sódico, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato sódico, manitol, xilitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, el osmógeno es glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, xilitol, cloruro sódico, incluyendo combinaciones de los mismos
La velocidad de reparto de fármaco se controla por factores tales como la permeabilidad y espesor del recubrimiento, la presión osmótica de la capa que contiene el fármaco, el grado de hidrofilicidad de la capa de hidrogel, y el área superficial del dispositivo. Los expertos en la técnica apreciarán que el aumento del espesor del recubrimiento reducirá la velocidad de liberación, mientras cualquiera de lo siguiente aumentará la velocidad de liberación: aumentar la permeabilidad del recubrimiento, aumentar la hidrofilicidad de la capa de hidrogel, aumentar la presión osmótica de la capa que contiene el fármaco, o aumentar el área superficial del dispositivo.
En ciertas realizaciones, el arrastre de partículas de agentes descritos en esta memoria en el Huido de exlrusión durante la operación de dicho dispositivo osmótico es deseable. Para que las partículas se arrastren bien, la forma de fármaco de agente se dispersa en el fluido antes de que las partículas tengan una oportunidad de depositarse en el núcleo del comprimido. Un medio de conseguir esto es añadiendo un disgregante que sirve para romper el núcleo comprimido en sus componentes particulados. Ejemplos no limitantes de disgregantes estándar incluyen materiales tales como glicolato de almidón sódico (por ejemplo, Explotab™ CLV), celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel TM), celulosa silicificada microcristalina (por ejemplo, ProSolv™) y croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac-DiSoITM) y otros disgregantes conocidos por los expertos en la técnica. Dependiendo de la formulación particular, algunos disgregantes funcionan mejor que otros. Varios disgregantes tienden a formar geles mientras se hinchan con agua, impidiendo así el reparto de fármaco desde el dispositivo. Los disgregantes que no gelifican, que no se hinchan, proporcionan una dispersión más rápida de las partículas de fármaco en el núcleo mientras entra agua en el núcleo. En ciertas realizaciones, los disgregantes que no gelifican, que no se hinchan, son resina, por ejemplo, resinas de intercambio de iones. En una realización, la resina es Amber1ite™ IRP 88 (disponible de Rohm and Haas, Filadelfia, PAlo Cuando se usa, el disgregante está presente en cantidades que oscilan de aproximadamente 1-25% del agente del núcleo
otro ejemplo de un dispositivo osmótico es una cápsula osmótica. La carcasa de la cápsula o parte de la carcasa de la cápsula puede ser semipermeable. La cápsula puede llenarse o bien mediante un polvo o líquido que consiste en un agente descrito en esta memoria, excipientes que absorben agua para proporcionar potencial osmótico, yfo polímero hinchable con agua, u opcionalmente excipientes de solubilización. El núcleo de la cápsula pueden hacerse también de manera que tiene un agente bicapa o multicapa análogo a la bicapa, tricapa o geometrías concéntricas descritas anteriormente
otra clase de dispositivo osmótico útil en esta invención comprende comprimidos hinchables recubiertos, por ejemplo, como se describe en el documento EP378404. Los comprimidos hinchables recubiertos comprenden un núcleo de comprimido que comprende un agente descrito en esta memoria y un material de hinchado, preferiblemente un polímero hidrófilo, recubierto con una membrana, que contiene agujeros, o poros a través de los cuales, en el medio de uso acuoso, el polímero hidrófilo puede extrudir y llevar al agente. De forma alternativa, la membrana puede contener porosígenos solubles en agua poliméricos o de bajo peso molecular. Los porosígenos disuelven en el medio de uso acuoso, proporcionando poros a través de los cuales el polímero hidrófilo y el agente pueden extrudirse. Ejemplos de porosígenos son polímeros solubles en agua tales como HPMC, PEG y compuestos de bajo peso molecular tales como glicerol, sacarosa, glucosa y cloruro sódico. Además, los poros pueden formarse en el recubrimiento taladrando agujeros en el recubrimiento usando un láser u otro medio mecánico. En esta clase de dispositivos osmóticos, el material de membrana puede comprender cualquier polímero formador de película, incluyendo polímeros que son permeables o impermeables al agua, con tal que la membrana depositada en el núcleo del comprimido sea porosa o contenga porosígenos solubles en agua o posea un agujero macroscópico para el ingreso de agua y la liberación de fármaco. Las realizaciones de esta clase de dispositivos de liberación sostenida pueden ser también multicapa, como se describe, por ejemplo, en el documento EP378404
Cuando un agente descrito en esta memoria es un líquido o aceite, tal como una formulación de vehículo de lípidos, por ejemplo como se describe en el documento W005/011634, el dispositivo de liberación controlada osmótico puede comprender una cápsula de gel blando o gelatina formada con una pared compuesta y que comprende la formulación líquida donde la pared comprende una capa barrera formada sobre la superficie extema de la cápsula, una capa expandible formada sobre la capa barrera, y una capa semipermeable formada sobre la capa expandible Un puerto de reparto conecta la formulación líquida con el medio de uso acuoso. Dichos dispositivos se describen, por ejemplo, en los documentos US6419952, US6342249, US5324280, US4672850, US4627850, US4203440 y US3995631
Como además se nota adicionalmente, los agentes descritos en esta memoria pueden proporcionarse en forma de microparticulados, que oscilan generalmente en tamaño de aproximadamente 10 IJm a aproximadamente 2 mm (incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente 100 IJm a 1 mm de diámetro). Dichos multiparticulados pueden empaquetarse, por ejemplo, en una cápsula tal como cápsula de gelatina o una cápsula formada a partir de un polímero soluble en agua tal como HPMCAS, HPMC o almidón; dosificarse como una suspensión o lechada en un líquido; o pueden formarse en un comprimido, cápsula o píldora por compresión u otros procedimientos conocidos en la técnica. Dichos multiparticulados pueden hacerse mediante cualquier procedimiento conocido, tal como procedimientos de granulado en húmedo y en seco, extrusión/esferonización, compactación con rodillo, gelatinización o recubriendo por pulverizado los núcleos sem illa. Por ejemplo, en procedimientos de granulado en húmedo y en seco, el agente descrito en esta memoria y excipientes opcionales pueden granularse para formar multiparticulados del tamaño deseado
Los agentes pueden incorporarse en microemulsiones, que generalmente son dispersiones termodinámicamente estables, isotrópicamente claras, de dos líquidos inmiscibles, tal como aceite yagua, estabi lizarse mediante una película interfacial de moléculas tensioactivas (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Nueva York: Marcel Dekker, 1992, volumen 9). Para la preparación de microemulsiones, son necesarios lensioaclivo (emulsificante), cotensioactivo (co-emulsificante). una fase oleosa y una fase acuosa. Los lensioactivos adecuados incluyen cualquier tensioactivo que sea útil en la preparación de emulsiones, por ejemplo, emulsificantes que se usan típicamente en la preparación de cremas. El co-tensioactivo (o "co-emulsificante") se selecciona generalmente del grupo de derivados de poliglicerol, derivados de glicerol y alcoholes grasos. Las combinaciones emulsificantefco-emulsificante preferidas se seleccionan generalmente aunque no necesariamente del grupo que consiste en: monoestearato de glicerilo y poli(estearato de oxietileno); polietilenglicol y palmitoestearato de etilenglicol; y triglicéridos caprílico y cáprico y oleil macrogol glicéridos. La fase acuosa incluye no solo agua sino también, típicamente, tampones, glucosa,
propilenglicol, polietilenglicoles, preferiblemente polietilenglicoles de menor peso molecular (por ejemplo, PEG 300 Y PEG 400), ylo glicerol, y similares, mientras la fase oleosa comprenderá generalmente, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos, aceites vegetales modificados, aceites de silicona, mezclas de mono-, di-y triglicéridos, mono-y diésteres de PEG (por ejemplo, oleil macrogol glicéridos), etc.
Los compuestos descritos en esta memoria pueden incorporarse en formulaciones de nanopartícula, nanoesfera y nanocápsula farmacéutica mente aceptables (Delie y Blanco-Prieto, 2005, Molecule 10:65-80). Las nanocápsulas pueden atrapar generalmente compuestos de una forma estable y reproducible. Para evitar efectos secundarios debido a la sobrecarga polimérica intracelular, pueden diseñarse partículas ultrafinas (de tamaño de alrededor de 0,1 IJm) usando polímeros capaces de degradarse in vivo (por ejemplo, nanopartículas de polialquil-cianoacrilato biodegradable). Dichas particulas se describen en la técnica anterior
Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención son otra realización de la presente invención. Los compuestos pueden recubrirse también en dispositivos médicos implanta bies, tal como gránulos, o co-formularse con un polímero u otra molécula, para proporcionar un "depósito de fármaco", permitiendo así que el fármaco se libere durante un periodo de tiempo más largo que la administración de una disolución acuosa del fármaco. Recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las Patentes de EE.UU. núms. 6.099.562; 5.886.026 Y 5.304.121 Los recubrimientos son tipicamente materiales poliméricos biocompatibles tal como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, poli(ácido láctico), vinilacetato de etileno, y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden recubrirse más opcionalmente mediante una última mano adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para transmitir características de liberación controlada en la composición.
Las foonulaciones incluyen las adecuadas para las rutas de administración detalladas en esta memoria. Las formulaciones pueden presentarse de forma conveniente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las técnicas y formulaciones se encuentran generalmente en Remington's. Dichos métodos incluyen la etapa de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e intimamente al ingrediente activo con vehículos líquidos o vehiculos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si fuera necesario, dando forma al producto.
Los téoninos "administrar", "que administra" o "administración" en referencia a un compuesto, composición o formulación de la invención significa introducir el compuesto en el sistema del animal que necesita el tratamiento. Cuando un compuesto de la invención se proporciona en combinación con uno o más agentes activos distintos, "administración" y sus variantes se entiende que cada uno incluye la introducción concurrente ylo secuencial del compuesto y los demás agentes activos.
Las composiciones descritas en esta memoria pueden administrarse sistémica mente o localmente, por ejemplo: oralmente (por ejemplo usando cápsulas, polvos, disoluciones, suspensiones, comprimidos, comprimidos sublinguales y similares), por inhalación (por ejemplo con un aerosol, gas, inhalador, nebulizador o similar), al oído (por ejemplo usando gotas para los oídos), tópicamente (por ejemplo usando cremas, geles, linimentos, lociones, pomadas, pastas, parches transdérmicos, etc.), oftálmicamente (por ejemplo, con gotas oculares, geles oftálmicos, pomadas oftálmicas), rectalmente (por ejemplo usando enemas o supositorios), nasalmente, bucalmente, vaginal mente (por ejemplo, usando duchas vaginales, dispositivos intrauterinos, supositorios vaginales, anillos o comprimidos vaginales, etc.), por medio de un recipiente implantado o similares, o parenteralmente dependiendo de la gravedad y tipo de la enfermedad a tratar. El término ~parenteral" como se usa en esta memoria incluye, aunque no está limitado a, técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran de forma oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria pueden administrarse de forma oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, aunque no está limitado a, cápsulas, comprimidos, suspensiones o disoluciones acuosas. Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen, aunque no están limitadas a, emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes, normalmente usados en la técnica tal como, por ejemplo, agua u airas disolventes, agentes de solubilizaciÓn y emulsificantes tal como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezdas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral induyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehiculo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato sódico o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinooa, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes disgregantes tal como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e) agentes retardantes de disolución tal como parafina, f) aceleradores de la absorción tal como compuestos de amonio cuatemario, g) agentes humectantes tal como por ejemplo, alcohol cetilico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tal como caolin y arcilla bentonita, e i) lubricantes tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y mezclas de los mismos Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para enmascarar un gusto desagradable o para retrasar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera. Puede emplearse un material enmascarante de sabor soluble en agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa
o hidroxipropilcelulosa.
Las formulaciones de un compuesto de Fórmula I que son adecuadas para la administración oral pueden prepararse como unidades discretas tal como comprimidos, píldoras, pastillas, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, por ejemplo cápsulas de gelatina, jarabes o elixires. Las formulaciones de un compuesto previsto para uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas
Las pastillas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente de superficie activa o de dispersión. Los comprimidos moldeados pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humectado con un diluyente liquido inerte
Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolin, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con vehículo soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina liquida, o aceite de oliva
Los compuestos activos pueden estar también en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se nota anteriormente
Cuando se necesitan suspensiooes acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante, agentes aromatizantes y colorantes y antioxidantes.
Las formas inyectables estériles de las composiciones descritas en esta memoria (por ejemplo, para administración parenteral) pueden ser suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse según técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. El preparado inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean de forma convencional aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo suave puede emplearse incluyendo mono-o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tal como ácido oleico y sus derivados g licéridos son útiles en la preparación de inyectables, como son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tal como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones oleicas pueden contener también un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares que se usan normalmente en la formulación de formas de dosificación farmacéutica mente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados normalmente, tal como Tweens, Spans y otros agentes emulsificantes o mejoradores de biodisponibilidad que se usan normalmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, liquidas u otras, farmacéuticamente aceptables, pueden usarse también para los propósitos de formulaciones inyectables
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el compuesto de Fórmula I en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina liquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tal como los presentados anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar un preparado oral agradable. Estas composiciooes pueden conservarse por la adición de un anti-oxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol
Las suspensiones acuosas de compuestos de Fórmula I contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga, y agentes de dispersión o humectantes tal como una fosfatida que se da de forma natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, poli(estearato de oxietileno», un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhidrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano). La suspensión acuosa puede contener también uno o más conservantes tal como etilo n-propil p-hidroxi-benzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un litro que retiene las bacterias, o incorporando agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto descrito en esta memoria, es a menudo deseable ralentizar la absorción del compuesto procedente de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y la forma crista lina. De forma alternativa, la absorción retrasada de una forma de compuesto administrado de forma parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas del compuesto en poli meros biodegradables tal como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación de compuesto puede controlarse. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito se preparan también atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales
Las disoluciones o microemulsiones inyectables pueden introducirse en la corriente sanguinea de un paciente por inyección de bolo local. De forma alternativa, puede ser ventajoso administrar la disolución o microemulsión de una forma tal como para mantener una concentración circulante constante del compuesto actual. Para mantener dicha concentración constante, puede utilizarse un dispositivo de reparto intravenoso continuo. Un ejemplo de dicho dispositivo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS T.... modelo 5400.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos descritos en esta memoria con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tal como manteca de cacao, cera de abeja, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidas a temperatura ambiente pero liquidas a temperatura corporal y por lo tanto funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo otras formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores
Las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria pueden administrarse también tópicamente, especialmente cuando la diana del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, del oído, la piel o el tracto intestinal inferior. Formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
Formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto descrito en esta memoria incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario que pueda necesitarse. La formulación oftálmica, gotas para los oídos y gotas oculares se contemplan también como que están en el alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar reparto controlado de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden hacerse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Los mejoradores de la absorción pueden usarse también para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse o bien proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz o gel polimérico. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase anteriOfmente) o en una formulación de enema adecuada. Los parches tópica mente transdérmicos también pueden usarse
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, aunque no están limitados a, aceite mineral, aceite de vaselina, petrolato blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante yagua. De forma alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehiculos farmacéuticamente aceptables Vehículos adecuados incluyen, aunque no están limitados a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol de cetearilo, 2--octildodecanol, alcohol bencilico yagua
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril, isotónica, ajustada en pH, o, preferiblemente, como disoluciones en solución salina estéril, isotónica, ajustada en pH, o bien con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio. De forma altemativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada tal como vaselina. Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones pueden aplicarse como una pomada o crema tópica que contiene el(los) ingrediente(s) activo(s) en una cantidad de, por ejemplo, 0,075 a 20% en p/p. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de pomada con base de aceite, parafínica o miscible en agua
De forma altemativa, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como propilenglicol, butano-1,3--<1iol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) Y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de forma deseable un compuesto que mejora la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de dichos mejoradores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
La fase oleosa de emulsiones preparada usando compuestos de Fórmula , puede constituirse a partir de ingredientes conocidos en una manera conocida. Mientras la fase puede comprender meramente un emulsificante (conocido de otra forma como un emulgente), comprende deseablemente una mezcla de al menos un emulsificante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Un emulsificante hidrófilo puede incluirse junto con un emulsificante lipófilo que actúa como un estabilizador. En algunas realizaciones, el emulsificante incluye tanto un aceito como una grasa. Juntos, el(los) emulsificante(s) con o sin estabilizante(s) constituyen la denominada cera emulsificante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsificante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones de crema. Los emulgentes y estabilizadores de emulsión adecuados para el uso en la formulación de compuestos de Fórmula I incluyen Tween™-60, Span™_80, alcohol de cetoestearilo, alcohol bencilico, alcohol miristilico, mono-estearato de glicerilo y laurilsulfato sódico
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse también por aerosol nasal o por inhalación. Dichas composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como disoluciones en solución salina, empleando alcohol bencilico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubil izantes o de dispersión convencionales. Las formulaciones adecuadas para la administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 0,1 a 500 micras (incluyendo particulas en un intervalo entre 0,1 y 500 micras en incrementos de micras tal como 0,5, 1, 30, 35 micras, etc.) que se administra por rápida inhalación a traves del paso nasal o por inhalación a traves de la boca de manera que alcanzan los sacos alveolares
La composición (o formulación) farmacéutica para usar puede empaquetare en una variedad de vías dependiendo del método usado para administrar el fármaco. Generalmente, un artículo para la distribución incluye un recipiente que tiene depositado en él la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados se conocen bien por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (plástico y cristal), bolsitas, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El recipiente puede incluir también un montaje seguro para evitar el acceso indiscreto a los contenidos del paquete. Además, el recipiente tiene depositado en él una etiqueta que describe los contenidos del recipiente. La etiqueta puede también incluir advertencias apropiadas
Las formulaciones pueden empaquetarse en recipientes de dosis unitarias o multi--<losis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en una condición seca por congelación (liofilizada) que necesita solo la adición del vehiculo liquido estéril, por ejemplo agua, para la inyección inmediatamente antes del uso. Las disoluciones y suspensiones de inyección extemporánea se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos de la clase descrita anteriormente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria o sub-dosis diaria unitaria, como se enumeran anteriormente en esta memoria, o una fracción apropiada de las mismas, del ingrediente activo.
En otro aspecto, un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, puede formularse en una composición veterinaria que comprende un vehículo veterinario. Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, liquidas o gaseosos que son por lo demás inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo Estas composiciones veterinarias pueden administrarse de forma parenteral, oral o por cualquier otra ruta deseada
Métodos terapéuticos
La presente descripción se refiere a estimuladores de guanilato ciclasa soluble (GCs), formulaciones farmacéuticas de los mismos y sus usos, solos o en combinación con uno o más agentes adiciooales, para tratar y/o prevenir varias enfermedades, en doode un aumento en la concentración de NO sería deseable, tal como hipertensión pulmonar, hipertensión arterial, fallo cardiaco, aterosclerosis, inflamación, trombosis, fibrosis y fallo renal, cirrosis hepática, disfunción eréctil y otros trastornos cardiovasculares relacionados.
En una realización, los compuestos descritos en esta memoria son estimuladores de GCs no independientes, hemodependientes, que pueden usarse para prevenir y/o tratar procesos, enfermedades o trastornos en que se considera deseable aumentar la coocentración de GMPc. La concentración aumentada de GMPc lleva a la vasodilatación, inhibición de agregación y adhesión de plaquetas, efectos anti-hipertensores, efectos anti-remodelantes, efectos anti-apoptóticos, efectos anti-inflamatonos y efectos de transmisión de señal neuronal. Así, los estimuladores de GCs pueden usarse para tratar y/o prevenir una variedad de enfermedades y trastornos, que incluyen aunque no están limitados a enfermedades y trastomos cardiovasculares, endoteliales, pulmonares, renales, hepáticos y sexua les.
En otras realizaciones, los compuestos descritos aquí son estimuladores de GCs que pueden ser útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por biodisponibilidad de y/o sensibilidad a NO reducidos de forma indeseable, tal como los asociados con procesos de estrés oxidativo o estrés nitrosativo
Enfermedades específicas de trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse administrando un estimulador de GCs, incluyen aunque no están limitados a: hipertensión arterial, hipertensión pulmonar, fallo cardiaco, ictus, choque séptico, aterosclerosis, trombosis, fibrosis renal, enfermedad renal isquémica y fallo renal, cirrosis hepática, disfunción eréctil, disfunción sexual de hombres y mujeres, anemia falciforme, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crÓflica y enfermedades o trastomos neuroinflamatorios.
La hipertensión pulmonar (HP) es una enfermedad caracterizada por elevaciones sostenidas de la presión sanguínea en la vasculatura pulmonar (arteria pulmonar, vena pulmonar y capilares pulmonares), que da por resultado la hipertrofia cardiaca derecha, llevando eventualmente a fallo cardiaco derecho y muerte. Los síntomas normales de HP incluyen falta de aire, mareo y desmayo, todo lo cual se exacerba por el esfuerzo. Sin tratamiento, la esperanza de vida media después del diagnóstico es 2,8 años. La HP existe en muchas formas diferentes, que se categorizan según su etiología. Las categorías incluyen hipertensiórJ arterial pulmonar (HPA), HP con enfermedad cardiaca izquierda, HP asociada con enfermedades pulmonares y/o hipoxemia, HP debido a enfermedad trombótica y/o embólica crónica y HP miscelánea. La HPA es rara en la población general, pero la prevalencia aumenta en asociación con ciertos procesos normales tal como infección de HIV, escleroderma y enfermedad falciforme. Otras formas de HP soo generalmente más comunes que la HPA, y, por ejemplo, la asociación de HP con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un asunto particular. El tratamiento habitual para la hipertensión pulmonar depende de la etapa y el mecanismo de la enfermedad.
Los compuestos según la Fórmula I de la presente invención además de sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, como estimuladores de GCs, son útiles en la prevención y/o tratamiento de los siguientes tipos de enfermedades, procesos y trastomos que pueden beneficiarse de la estimulaciÓfl de GCs·
(1) Trastornos/procesos vasculares periféricos o cardiacos:
•
Hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar y remodelación vascular pulmonar asociada (por ejemplo trombosis localizada e hipertrofia card iaca derecha); hipertonía pulmonar, hipertensión pulmonar primaria, hipertensión pulmonar secundaria, hipertensión pulmonar familiar, hipertensión pulmonar esporádica, hipertensión pulmonar pre-capilar, hipertensión pulmonar idiopálica, arteriopatía pulmonar trombótica, arteriopatía pulmonar plexogénica; hipertensión pulmonar asociada con o relacionada con: disfunción ventricular izquierda; hipoxemia, enfermedad de la válvula mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, cardiomiopatía, fibrosis mediastinal, fibrosis pulmonar, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad veno-oclusiva pulmonar, vascu litis pulmonar, enfermedad vascular del colágeno, enfermedad cardiaca congénita, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, respiración trastornada durante el sueño, apnea, trastomos de hipoventilación alveolar, exposición crónica a gran altura, enfermedad pulmonar neonatal, displasia capilar alveolar; enfermedad de células falciformes, otros trastornos de coagulación, tromboembolismo crónico, embolismo pulmonar (debido a tumor, parásitos
o material extemo), enfermedad del tejido conectivo, lupus, esquitosomiasis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, bronquitis crónica, hemangiomatosis capilar pulmonar; histiocitosis X, linfangiomatosis y vasos pulmooares comprimidos (tal como debido a adenopatía, tumor o mediastinitis fibrosante).
•
Trastornos relacionados con alta presión sanguínea y flujo sanguíneo corona rio disminuido tal como presión sanguínea coronaria aguda o crónica aumentada, hipertensión arterial y trastorno vascular resultante de complicaciones cardiacas y renales (por ejemplo, enfermedad cardiaca, ictus, isquemia cerebral, fallo renal); fallo cardiaco congestivo; trastornos tromboembólicos e isquemias tales como infarto de miocardio,
ictus, ataques isquémicos transitorios; angina de pecho estable o inestable; arritmias; disfunción diastólica; insuficiencia corona ria;
•
Aterosclerosis (por ejemplo, asociada con lesión endotelial, adhesión y agregación de plaquetas y monocitos, proliferaciórJ y migración del músculo liso); restenosis (por ejemplo desarrollada después de terapias de trombolisis, angioplastias transluminales percutáneas (ATPs), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (ACTPs) y bypass); inflamación;
•
Cirrosis hepática, asociada con enfermedad hepática crónica, fibrosis hepática, activación de células estrelladas hepáticas, acumulación de colágeno fibroso hepático y colágeno total; enfermedad hepática de origen necro-inflamatorio yfo inmunológico; y
(2)
Trastomos del sistema urogenital, tal como fibrosis renal y fallo renal resultante de enfermedades o insuficiencia renal crónica (por ejemplo, debido a la acumulaciónfdeposición y lesión tisular, esclerosis progresiva, glomerunefritis); hipertrofia de próstata; disfunción eréctil, disfunción sexual femenina e incontinencia
En algunas realizaciones de la invención, los compuestos según la Fórmula I además de sales farmacéutica mente aceptables de los mismos son útiles también en la prevención y/o tratamiento de los siguientes tipos de enfermedades, procesos y trastomos que pueden beneficiarse de la estimulación de GCs·
(a)
Un trastorno vascular periférico o cardiaco o trastorno de salud seleccionado de: hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, y remodelado vascular pulmonar asociado, trombosis pulmonar localizada, hipertrofia cardiaca derecha, hipertonía pulmonar, hipertensión pulmonar prima ria, hipertensión pulmonar secundaria, hipertensión pulmonar familiar, hipertensión pulmonar esporádica, hipertensión pulmonar pre-capilar, hipertensiórJ pulmonar idiopática, arteriopatia pulmonar trombótica, arteriopatia pulmonar plexogénica, hipertensión pulmonar asociada con o relaciooada con: disfunción ventricular izquierda, hipoxemia, enfermedad de la válvula mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, cardiomiopalía, fibrosis mediastinal, fibrosis pulmonar, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad veno-oclusiva pulmonar, vasculitis pulmonar, enfermedad vascular del colágeno, enfermedad cardiaca congénita, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, respiración trastornada durante el sueño, apnea, trastornos de hipoventilación alveolar, exposición crórJica a gran altura, enfermedad pulmonar neonatal, displasia capilar alveolar, enfermedad de células falciformes, otros trastomos de coagulaci6n, tromboembolismo crónico, embolismo pulmonar, enfermedad del tejido conectivo, lupus, esquitosomiasis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, bronquitis crónica, hemangiomatosis capilar pulmonar, histiocitosis X, linfangiomatosis o vasos pulmonares comprimidos;
(b)
Cirrosis hepática, o (c) un trastorno del sistema urogeniltal seleccionado de fibrosis renal, fallo renal resultante de enfermedades o insuficiencia renal crónica, disfunción eréctil o disfunción sexual femenina
En otras realizaciones de la invención, los compuestos según la Fórmula I además de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles en la prevención y/o tratamiento de los siguientes tipos de enfermedades, procesos y trastornos que pueden beneficiarse de la estimulaciórJ de GCs:
Hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, y remodelaciÓfl vascular pulmonar asociada, trombosis pulmonar localizada, hipertrofia cardiaca derecha, hipertonía pulmonar, hipertensión pulmonar prima ria, hipertensión pulmonar secundaria, hipertensión pulmonar fam iliar, hipertensiórJ pulmonar esporádica, hipertensión pulmonar precapilar, hipertensión pulmonar idiopática, arteriopatía pulmonar trombótica, arteriopalía pulmonar plexogénica o enfermedad pulmonar obstrucliva crónica, cirrosis hepática, fibrosis renal, fallo renal resultante de enfermedades o insuficiencia renal crónica, disfunción eréctil o disfunción sexual femenina
En aún otras realizaciones, los compuestos según la Fórmula I además de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles en la prevención yfo tratamiento de los siguientes tipos de enfermedades, procesos y trastornos que pueden beneficiarse de la estimulación de GCs·
Hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar y remodelación vascular pulmonar asociada, hipertonía pulmonar, hipertensión pulmonar primaria, hipertensión pulmonar secundaria, hipertensión pulmonar familiar, hipertensión pulmonar esporádica, hipertensión pulmonar pre-capilar o hipertensión pulmonar idiopática.
Los términos ~enfennedad·, "trastomo" y "proceso" pueden usarse de forma intercambiable aquí para referirse a un proceso médico o patológico mediado por GCs, GMPc yfo NO
Como se usa en esta memoria, los términos "sujeto" y "paciente" se usan de forma intercambiable. Los términos "sujeto" y "paciente" se refieren a un animal (por ejemplo, un ave tal como un pollo, codorniz o pavo, o un mamifero), especificamente un ~mamífero" que incluye un no primate (por ejemplo, una vaca, cerdo, caba llo, oveja, conejo, cobaya, rata, gato, perro y ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, chimpancé o un ser humano) y más específicamente un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un animal no humano tal como un animal de granja (por ejemplo, un caballo, vaca, cerdo u oveja), o un animal doméstico (por ejemplo, un perro, gato, cobaya o conejo). En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano La invención también proporciona un método para tratar una de estas enfermedades, procesos y trastornos en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéutica mente efectiva del compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el sujeto que necesita el tratamiento. De forma alternativa, la invención proporciona el uso del compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, en el tratamiento de una de estas enfermedades, procesos o trastomos en un sujeto que necesita el tratamiento. La invención proporciona además un método de fabricación de un medicamento útil para tratar una de estas enfermedades, procesos y trastornos que comprende usar el compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
El término "muestra biológica", como se usa en esta memoria, se refiere a una muestra in vitro o ex vivo, e incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos, material biopsiado obtenido de un mamifero o extractos del mismo; sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, fluido linfático, fluido ocular, humor vítreo, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
"Tratar", ~que trata" o "tratamiento" con respecto a un trastomo o enfermedad se refiere a aliviar o abolir la causa ylo los efectos del trastomo o enfermedad. Como se usan en esta memoria, los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata" se refieren a la reducción o mejora de la progresión, gravedad ylo duración de un proceso mediado por GCs, GMPc ylo NO, o la mejora de uno o más sintomas (preferiblemente, uno o más sintomas discemibles) de dicho proceso (es decir, "gestiooar" sin "curar" el proceso), que resulta de la administración de una o más terapias (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos tal como un compuesto o composición de la invención). En realizaciones específicas, los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata" se refieren a la mejora de al menos un parámetro físico medible de un proceso mediado por GCs, GMPc y/o NO. En otras realizaciones los términos "trata r", "tratamiento" y "que trata" se refieren a la inhibición de la progresión de un proceso mediado por GCs, GMPc ylo NO, o bien fisicamente mediante, por ejemplo, la estabilización de un síntoma discemible o fisiológicamente mediante, por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico, o ambos.
El término "que previene" como se usa en esta memoria se refiere a administrar un medicamento con antelación para evitar o prevenir la apa rición de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno. El experto en la técnica médica reconoce que el término "prevenir" no es un término absoluto. En la técnica médica se entiende que se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de un proceso, o síntoma del proceso y este es el sentido previsto en esta descripción. The Physician's Desk Reference, un texto estándar en el campo, usa el término "prevenir" cientos de veces. Como se usa en él, los términos "prevenir", ~que previene" y "prevención" con respecto a un trastomo o enfermedad, se refieren a evitar la causa, efectos, síntomas o progresión de una enfermedad o trastomo antes de que la enfermedad o trastomo se manifieste completamente.
En una realización, los métodos de la invención son una medida precautoria o "preventiva" para un paciente, específicamente un ser humano, que tiene una predisposición (por ejemplo, una predisposición genética) a desarrollar una enfermedad, trastomo o síntoma relacionado con GCs, GMPc y/o NO.
En otras realizaciones, los métodos de la invención son una medida precautoria o "preventiva" para un paciente, específicamente un ser humano, que sufre una enfermedad, trastorno o proceso que lo pone en riesgo de desarrollar una enfermedad, trastorno o sintoma relacionado con GCs, GMPc o NO
Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria pueden usarse solas o en terapia de combinación para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno mediado, regulado o influido por GCs, GMPc ylo NO
Los compuestos y composiciones descritas aquí también son útiles para el tratamiento veterina rio de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, que incluyen, sin limitación, perros, gatos, ratones, ratas, hámsteres, jerbos, cobayas, conejos, caballos, cerdos y ganado.
En otras realizaciones, la invención proporciona un método para estimular la actividad de GCs en una muestra biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto o composición de la invención. El uso de un estimulador de GCs en la muestra biológica es útil para una variedad de propósitos conocidos por un experto en la técnica Ejemplos de dichos propósitos incluyen. sin limitación, ensayos biológicos y almacenaje de especímenes biológicos.
Terapias de combinación
Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria pueden usarse en terapia de combinación con UIlO o más agentes terapéuticos adicionales. Para el tratamiento de combinación con más de un agente activo, donde los agentes activos están en formulaciones de dosificación separadas, los agentes activos pueden administrarse separadamente o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser anterior a, concurrente coo o posterior a la administración del otro agente
Cuando se co-administra con olros agentes, por ejemplo, cuando se co-administra con otra medicación para el dolor, una ~cantidad efectiva" del segundo agente dependerá del tipo de fármaco usado. Se conocen dosificaciones adecuadas para agentes aprobados y pueden ajustarse por el experto según el proceso del sujeto, el tipo de proceso(s) a tratar y la cantidad de un compuesto descrito en esta memoria que se usa. En casos donde no se anota expresamente una cantidad, se asumiría una cantidad efectiva. Por ejemplo, los compuestos descritos en esta memoria pueden administrarse a un sujeto en un intervalo de dosificación de entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10.000 mglkg de peso corporal/día, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5.000 mglkg de peso corporal/día, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 3.000 mgfkg de peso corporalfdía, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1.000 mgfkg de peso corporal/día, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mgfkg de peso corporal/día, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 300 mgfkg de peso corporal/día, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día.
Cuando se emplea "terapia de combinación", puede alcanzarse una cantidad efectiva usando una primera cantidad de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda cantidad de un agente terapéutico adecuado adicional.
En una realización de esta invención, el compuesto de Fórmula I y el agente terapéutico adicional se administran cada uno en una cantidad efectiva (es decir, cada uno en una cantidad que sería terapéutica mente efectiva si se administrara solo). En otra realización, el compuesto de Fórmula Estructural I y el agente terapéutico adicional se administran cada uno en una cantidad que solo no proporciona un efecto terapéutico (una dosis sub-terapéutica). En aún otra rea lización, el compuesto de Fórmula Estructural I puede administrarse en una cantidad efectiva, mientras el agente terapéutico adicional se administra en una dosis sub-terapéutica. En aún otra realización, el compuesto de Fórmula Estructural I puede administrarse en una dosis sub-terapéutica, mientras el agente terapéutico adicional, por ejemplo, un agente terapéutico para el cáncer adecuado se administra en una cantidad efectiva.
Como se usa en esta memoria, los términos "en combinación" o "ca-administración" pueden usarse de forma intercambiable para referirse al uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos). El uso de los términos no restringe el orden en que las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos yfo terapéuticos) se administran a un sujeto.
La ca-administración abarca la administración de las cantidades primera y segunda de los compuestos de una forma esencialmente simultánea, tal como en una única composición farmacéutica, por ejemplo, cápsula o comprimido que tiene una relación fija de las cantidades primera y segunda, o en cápsulas o comprimidos múltiples, separados para cada uno. Además, dicha co-administración también abarca el uso de cada compuesto de una forma secuencial en cualquier orden. Cuando la co-administración implica la administración separada de la primera cantidad de un compuesto de Fórmulas Estructurales I y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional, los compuestos se administran suficientemente cerca en el tiempo para tener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, el periodo de tiempo entre cada administración que puede dar por resultado el efecto terapéutico deseado, puede oscilar de minutos a horas y puede determinarse teniendo en cuenta las propiedades de cada compuesto tal como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, perfil de vida media y cinético en plasma. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I yel segundo agente terapéutico puede administrarse en cualquier orden en aproximadamente 24 horas de cada uno de los otros, en aproximadamente 16 horas de cada uno de los otros, en aproximadamente 8 horas de cada uno de los otros, en aproximadamente 4 horas de cada uno de los otros, en aproximadamente 1 hora de cada uno de los otros
o en aproximadamente 30 minutos de cada uno de los otros.
Más específicamente, una primera terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un compuesto descrito en esta memoria) puede administrarse antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), concomitantemente con o posterior a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después de) la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un agente anti--cancerígeno) a un sujeto
Ejemplos de otros agentes terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto de esta descripción, o bien administrarse de forma separada o en la misma composición farmacéutica, incluyen, aunque no están limitados a·
(1)
Factor de liberación derivado de endotelio (EDRF);
(2)
Donantes de NO tales como un nitrosotiol, un nitrito, una sidnonimina, un NONOato, una N-nitrosamina, una Nhidroxilnitrosamina, una nitrosimina, nitrotirosina, un dióxido de diazetina, una oxatriazol-5-imina, una oxima, una hidroxilamina, una N-hidroxiguanidina, una hidroxiurea o un furoxano. Algunos ejemplos de estos tipos de compuestos incluyen: trinitrato de gliceril0 (también conocido como GTN, nitroglicerina, nitroglicerina y trinitroglicerina), el éster de nitrato de glicerol; nitroprusiato sódico (SNP), en donde una molécula de óxido nítrico se coordina con metal de hierro formando un complejo bipiramidal cuadrado; 3-moriolinosidnonimina (SIN-1), un compuesto zwitleriónico formado por combinación de una morfolina y una sidnonimina; S-nitroso-Nacetilpenicilamina (SNAP), un derivado de aminoácido N-acetilado con un grupo funcional nitrosotiol; dietilenotriaminafNO (DETNNO), un compuesto de óxido nitrico unido de forma covalente a dietilenotriamina; y NCX 4016, un éster de m-nitroximetilfenilo de ácido acetilsalicilico. Ejemplos más especificos de algunas de estas clases
de donantes de NO incluyen: los nitrovasodilatadores clásicos, tales como ésteres de nitrato y nitrito orgánicos, que incluyen nitroglicerina, nitrito de amilo, dinitrato de isosorbida, 5-mononitrato de isosorbida, y nicorandilo; Isosorbida (Dilatrate®-SR, Imdur®, Ismo®, Isordil®, Isordil®, Titradose®, Monoket®), FK 409 (NOR-3), FR 144420 (NOR-4); 3morfolinosidnonimina; clorhidrato de linsidomina ("SIN-1"); S-nitroso-N-acetilpenicilamina ("SNAP"); AZD3582 (compuesto de plomo CINOO), NCX 4016, NCX 701 , NCX 1022, HCT 1026, NCX 1015, NCX 950, NCX 1000, NCX 1020, AZD 4717 , NCX 1510fNCX 1512, NCX 2216 YNCX 4040 (todos disponibles de NicOx SAl, S-nitrosoglutatiÓfl (GSNO), mono-etil-éster de S-nitrosoglutatión (GSNO-éster), 6-(2-hidroxi-1-metil-nitrosohidrazino)-N-metil-1hexanamina (NOC-9) o NONOato de dietilamina. Los donantes de óxido nítrico son también como se describen en las Patentes de EE.UU. núms. 5.155.137, 5.366.997, 5.405.919, 5.650.442, 5.700.830, 5.632.981, 6.290.981,
5.691.423, 5.721.365, 5.714.511, 6.511.911 Y 5.814.666, Chrysselis et al. (2002) J Med Chem. 45:5406-9 (tal como donantes NO 14 Y 17), Y Nitric Oxide Donors for Pharmaceutical and Biological Research, Eds: Peng George Wang, Tingwei Bill Cai, Naoyuki Taniguchi, Wiley, 2005;
(3)
Otras sustancias que aumentan las concentraciones de GMPc tal como derivados de protoporfirina IX, ácido araquidónico y fen ilhidrazina;
(4)
Sustratos de óxido nítrico sintasa: por ejemplo, análogos con base de n-hidroxiguanidina, tal como N[G]-hidroxiL-arginina (NOHA), 1-(3,4-dimetoxi-2-clorobencilidenoamino)-3-hidroxiguanidina, y PRS (1-(3,4-dimetoxi-2clorobencilidenoamino)-3-hidroxiguanidina); derivados de L-arginina (tal como homo-Arg, homo-NOHA, N-tercbutiloxi-y N-(3-metil-2-buten il)oxi-L-arginina, canavanina, ácido épsilon guanidina-carpoico, agmatina, hidroxilagmatina y L-tirosil-L-arginina); N-alquil-N'-hidroxiguanidinas (tal como N-ciclopropil-N'-hidroxiguanidina y N-butil-N'hidroxiguanidina), N-aril-N'-hidroxiguanidinas (tal como N-fenil-N'-hidroxiguanidina y sus derivados para-sustituidos que portan sustituyentes -F, -CI, -metilo, -OH, respectivamente); derivados de guanidina tal como 3-(trifluorometil)propilguanidina; y otros revisados en Cali et al. (2005, Current Topics in Medicinal Chemistry 5:721 -736) y los descritos en las referencias citadas en ellos;
(5)
Compuestos que mejoran la transcripción de eNOS: por ejemplo, los descritos en los documentos WO 02f064146, WO 021064545, WO 02f064546 y WO 02f064S6S y los documentos de patente correspond ientes ta les como US2003f0008915, US2003f0022935, US2003f0022939 y US2003f0055093 otros mejoradores transcripcionales de eNOS que incluyen los descritos en el documento US20050101599 (por ejemplo, indan-2ilamida de ácido 2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol-5-carboxílico, y 4-fluoro-N-(indan-2-il )-benzamida), y los compuestos de Sanofi-Aventis AVE3085 y AVE9488 (Registro CA núm. 916514-70-0; Schafer et aL, Joumal of Thrombosis and Homeostasis 2005; Volumen 3, Suplemento 1 resumen número P1487);
(6)
Activadores de GCs hemo-independientes no independientes, que incluyen, aunque no están limitados a· BAY 58-2667 (véase la publicación de patente DE19943635)
HMR-1766 (ataciguat sódico, véase la publicación de patente W02000002851)
S 3448 (2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil )-benzamida (véanse las publicaciones de patente DE19830430 y W02000002851)
y HMR-1069 (Sanofi-Aventis).
(7) Estimuladores de GCs hemo-dependientes que incluyen, aunque no están limitados a: YC· 1 (véanse las publicaciones de patente EP667345 y DE19744026)
HO 5 BAY 41-2272 (véanse las publicaciones de patente DE19834047 y DE19942809)
BAY 41·8543 (véase la publicación de patente DE19834044)
BAY 63-2521 (véase la publicación de patente DE19834044) 10 CFM-1571 (véase la publicación de patente W02000027394)
,.
A3SQ-619
s
o 'Q
el
A-344905;
HOONH
o
A778935;
y olros compuestos descritos en Telrahedron Letlers (2003), 44(48): 8661-8663.
10 (8) Compuestos que inhiben la degradación de GMPc, tal como:
Inhibidores de PDES, lal como, por ejemplo, Sildenafilo (Viagra®l y otros agentes relacionados tales como Avanafilo, Lodenafilo, Mirodenafil0, citrato de Sildenafilo, Tadalafilo (Cialisj, Vardenafilo (Levitrae) y Udenafilo; Alprostadilo; y Dipiridamol;
(9) Bloqueantes del canal de calcio tales como·
Bloqueantes del canal de calcio de dihidropiridina: Amlodipina (Norvasc), Aranidipina (Sapresta), Azelnidipina (Calblock), Bamidipina (HypoCa), Benidipina (Coniel), Cilnidipina (Atelec, Cinalong, Siscard), Clevidipina (Cleviprex), Efonidipina (Landel), Felodipina (Plendil), Lacidipina (Motens, Lacipil), Lercanidipina (Zanidip), Manidipina (Calslot, Madipina), Nicardipina (Cardene, Carden SR), Nifedipina (Procardia, Adalat), Nilvadipina (Nivad il), Nimodipina (Nimotop), Nisoldipina (Baymycard, Sular, Syscor), Nitrendipina (Cardif, Nitrepin, Baylotensin), Pranidipina (Acalas);
Bloqueantes del canal de calcio de fenilalquilamina: Verapam ilo (Calan, Isoptin)
~
'o
~o .1 \X:'
I
Gallopamilo (Procorum, 0600);
Benzotiazepinas: Oiltiazem (Cardizem);
Inhibidores del canal de calcio no selectivos tal como: mibefradilo, beprid ilo y fluspirileno, fend ilina.
(10)
Antagonistas del receptor de endotelina (ERAs): por ejemplo el antagonista del receptor de endotelina dual (ET A Y ET e) Bosentano (comercializado como Tracleer®); Sitaxentano, comercializado bajo el nombre Thelin®; Ambrisentano se comercializa como Letairis® en EE.UU., antagonista de endotelina dualfno selectivo Actelion-1, que entró en ensayos cl ínicos en 2008;
(11)
Derivados de proslaciclina: por ejemplo prostaciclina (prostaglandina lú Epoprostenol (prostaciclina sintética, comercializada como Flolan®); Treprostinilo (Remodulin®), lIoprost (lIomedin®), lIoprost (comercializado como VentaviS®); formas orales e inhaladas de Remodulin® que están bajo desarrollo; Beraprost, un prostanoide oral disponible en Japón y Corea del Sur;
(12)
Antihiper1ipidémicos tales como: colestiramina, colestipol y colesevelam; estatinas tal como Atorvastatina, Simvastatina, Lovastalina y Pravastatina; Rosuvastatina; también combinaciones de estatinas, niacina, suplementos que inhiben la absorción de colesterol intestinal (ezetimiba y otros, y a una mucho menor extensión fibratos);
(13)
Anticoagulantes, tales como los siguientes tipos·
•
Cumarinas (antagonistas de vitamina K): Warfa rin® (Cumadina) usada mayoritariamente en EE.UU. y RU; Acenocoumarol® y Phenprocoumon®, usados principalmente en otros paises; Phenindione®;
•
Heparina y sustancias derivadas tales como· Heparina; heparina de bajo peso molecular, Fondaparinux e Idraparinux;
Inhibidores directos de trombina tales como: Argatrobano, Lepirudina, Bivalirudina y Oabigatrano; Ximelagatrano (Exanta®), no aprobado en EE.UU.,
•
Activadores de plasminógeno tisular, usado para disolver coágulos y desbloquear arterias, tal como Alleplasa;
(14)
Fármacos antiplaquetas: por ejemplo tienopiridinas tales como Lopidogrel y Ticlopidina; Oipiridamol; Aspirina;
(15)
Inhibidores de ACE, por ejemplo los siguientes tipos:
• Agentes que contienen sulfhidrilo tales como Captoprilo (nombre comercial Capolen®), el primer inhibidor de ACE y Zofenoprilo;
• Agentes que contienen dicarboxilato tales como Enalaprilo (VasotedReniteC®); Ramiprilo
(AltacefTritace/RamacefRamiwin®); Quinaprilo (Accupril®) Perindoprilo (CoversyI/Aceon®); Lisinoprilo (LisodurfLoprilfNovateclPriniviI/Zestril®) y Benazeprilo (Lotensin®);
•
Agentes que contienen fosfonato tal como: Fosinoprilo;
•
Inhibidores de ACE que se dan de forma natural tales como: Casoquininas y lactoquininas, que SOll productos de descomposición de caseína y suero de leche que se dan de forma natural después de la ingestión de productos lacteos, especialmente leche fermentada; Los Laclotripéptidos Val-Pro-Pro e lIe-ProPro producidos por el probiólico Lactobacillus helveticus o derivados de caselna tienen también funciones inhibidoras de ACE y antihipertensoras;
(16)
Terapia de oxígeno suplementario;
(17)
Beta bloqueantes, tales como los tipos siguientes:
•
Agentes no selectivos: AJprenolol®, Bucindolo l®, Carteolol®, Carvedilol® (tiene actividad a-bloqueante adicional), Labetalol® (tiene actividad a-bloqueante adicional), Nadolol®, Penbutolol® (tiene actividad simpatomimética intrínseca), Pindolol® (tiene actividad simpatomimética intrínseca), Propranolol® y Timolol®;
•
Agentes 13,-selectivos: Acebutolol® (tiene actividad simpatomimética intrínseca), Atenolol®, Betaxolol®, Bisoprolol®, Celiprolol®, Esmolol®, Metoprolol® y Nebivolol®;
•
Agentes 132-selectivos: Butaxamine® (actividad agonista a-adrenérgica débil);
(18)
Agentes anti-arrítmicos tales como los siguientes tipos:
•
Tipo I (bloqueantes del canal de sodio): Quinidina, Lidocaína, Fenitoína, Propafenona
•
Tipo 111 (bloqueantes del canal de potasio): Arniodarona, Dofetilida, 8otalol
•
Tipo V: Adenosina, Digoxina
(19)
Diuréticos tales como: diuréticos de tiazida, por ejemplo, dorotiazida, clorta lidona e hidroclorotiazida, diuréticos de asa, tal como furosemida; diuréticos ahorradores de potasio tales como amilorida, espironolactona y triamtereno; combinaciones de estos agentes;
(20)
Vasod ilatadores exógenos tales como·
•
Adenocard®, un agonista de adenosina, usado principalmente como un anti-arrítmico;
•
Alfa bloqueantes (que bloquean el efecto vasoconstrictores de la adrenalina);
•
Péptido natriurético atrial (ANP);
•
Etanol;
•
Inductores de histamina, que complementan las proteínas C3a, C4a y C5a funcionan desencadenando la liberación de histamina a partir de mastocitos y granulocitos bas6filos;
•
Tetrahidrocannabinol (THC), compuesto químico activo principal en la marihuana que tiene efectos vasodilaladores menores;
•
Papaverina, un alcaloide encootrado en el papaver somniferum de adormidera;
(21)
Broncodilatadores· hay dos tipos principales de broncodilatador, 132agonistas y anticolinérgicos, ejemplificados a continuación:
•
132 agonistas: Salbutamol® o albuterol (nombre comercial habitual: Ventolin) y Terbutalina® son 132 agonistas de acción corta para el rápido alivio de los síntomas de EPOC. 132 agonistas de larga acción (LABAs) tales como Salmeterol® y Formoterol®;
•
Anticolinérgicos: Ipratropium® es el fármaco anticolinérgico de acción corta prescrito más ampliamente Tiotropium® es el fármaco anticolinérgico de larga acción prescrito más normalmente en EPOC;
•
Theophylline®, un broncodilatador e inhibidor de fosfodiesterasa;
(22)
Corticosteroides: tal como bedometasona, metilprednisolona, betametasooa, prednisona, prenisolona, triamcinolona, dexametasona, ftuticasona, ftunisolida e hidrocortisona y análogos de corticosteroides tal como budesonida
(23)
Suplementos dietéticos tales como, por ejemplo: aceites omega-3; ácido f6lico, niacina, zinc, cobre, raiz de ginseng rojo coreano, ginkgo, corteza de pino, Tribulus terrestrls, arginina, Avena sativa, hierba de cabra en celo, raíz de maca, muira puama, palma enana americana, y polen de flor sueca; Vitamina C, Vitamina E, Vitamina K2, suplementos de testosterooa, Zoraxel, Naltrexona, Bremelanotida (anteriormente PT-141 ), Melanotano , hMaxi-K; Prelox: una mezcla{combinación patentada de ingredientes que se dan de forma natural, aspartato de L-arginina y Picnogenol;
(24)
Antagonistas del receptor de PGD2 que incluyen, aunque no están limitados a, compuestos descritos que tienen actividad antagonizante de PGD2 en la Solicitudes Publicadas de los Estados Unidos US20020022218, US20010051624 y US2003D055077, Solicitudes Publicadas de PCT W09700853, W09825919, W003066046, WOO3066047, WOO3101961, W003101981, WOO4D07451, W00178697, WOO4032848, WOO3097042, WOO3097598, W003022814, W003022813 y W004058164, Solicitudes de Patente Europeas EP945450 y EP944614 Ylos enumerados en: Torisu et al., 2004 Bioorg Med Chem Lett 14:4557, Torisu et al. 2004 Bioorg Med Chem Lett 200414:4891 , YTorisu et al. 2004 Bioorg & Med Chem 2004 12:4685;
(25)
Inmunosupresores tales como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune® Neoral®), tacrolimus (FK-506, Prograf®), rapamicina (sirolimus, Rapamune®) y otros inmunosupresores tipo FK-506, Y micofenolato, por ejemplo, micofenolato mofetilo (CeIlCept®);
(26)
Anti-asmáticos no esteroideos tal como ~2-agonistas (por ejemplo, terbutalina, metaproterenol, tenoterol, isoetarina, albuterol, salmeterol, bitolterol y pirbuterol) y combinaciones de ~2-agonista-corticosteroide (por ejemplo, salmeterol-ftuticasona (Advair®), formoterol-budesonida (Symbicort®», teofilina, cromolina, cromolina sódica, nedocromilo, atropina, ipratropio, bromuro de ipratropio, inhibidores de biosintesis de leucotrieno (zileutona, BAY1005);
(27)
Agentes anli-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs) tales como derivados de ácido propiónico (por ejemplo, alininoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, cafl)rofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flUrbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno), derivados de ácido acético (por ejemplo, indomelacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina y zomepirac), derivados de ácido fenámico (por ejemplo, ácido ftufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niftúmico y ácido tolfenámico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (por ejemplo, diflunisal y ftufenisal), oxicams (por ejemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam), salicilatos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico y sulfasalazina) y las pirazolonas (por ejemplo, apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbulazona y fenilbutazona);
(28)
Inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib (CelebreX®), rofecoxib (VioXX®), valdecoxib, eloricoxib, parecoxib y lumiracoxib; (analgésicos opiáceos lales como codeína, fenlanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina y pentazocina; y
(29)
Agentes anti-diabéticos tales como insulina y miméticos de insulina, sulfonilureas (por ejemplo, gliburida, meglinatida), biguanidas, por ejemplo, metformina (Glucophage®), inhibidores de a-glucosidasa (acarbosa), compuestos de tiazolidinona, por ejemplo, rosiglitazona (Avandia®), troglitazona (Rezulin®), ciglitazona, pioglitazona (Actos®) y englitazona.
Kits
Los compuestos y tormulaciooes farmacéuticas descritas en esta memoria pueden estar contenidos en un kit El kit puede incluir un única dosis o dosis múltiples de dos o más agentes, cada uno empaquetado o formulado de forma individual, o dosis única o múltiples dosis de dos o más agentes empaquetados o formulados en combinación. Así, uno o más agentes pueden estar presentes en el primer recipiente, yel kit puede incluir opcionalmente uno o más agentes en un segundo recipiente. El recipiente o recipientes se colocan en un paquete y el paquete puede incluir opcionalmente las instrucciones de administración o dosificación. Un kit puede incluir componentes adicionales tales como jeringas u otros medios para administrar los agentes además de diluyentes u otros medios para la formulación Por consiguiente, los kits pueden comprender: a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en esta memoria y un transporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y b) un recipiente o paquete. Los kits pueden comprender opcionalmente instrucciones que describen un método de uso de las composiciones farmacéuticas en uno o más de los métodos descritos en esta memoria (por ejemplo, previendo o tratando una o más de las enfermedades y trastornos descritos en esta memoria). El kit puede comprender opcionalmente una segunda composición farmacéutica que comprende uno o más agentes adicionales descritos en esta memoria para uso de co-terapia, un transporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La
composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en esta memoria y la segunda composición farmacéutica contenida en el kit pueden combinarse opcionalmente en la misma composición farmacéutica
Un kit incluye un recipiente o paquete para contener las composiciones farmacéuticas y pueden incluir tambiérJ recipientes divididos tal como una botella dividida o un paquete de aluminio dividido. El recipiente puede ser, por ejemplo, una caja de papel o cartón, una botella o frasco de cristal o plástico, una bolsa re-sellable (por ejemplo, para contener un "recambio" de comprimidos para colocar en un recipiente diferente), o un blister con dosis individuales para sacar por presión del paquete según un programa terapéutico. Es factible que más de un recipiente puedan usarse juntos en un único paquete para comercializar una forma única de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar contenidos en un bote que está a su vez contenida en una caja
Un ejemplo de un kit es un denominado blister. Los blisteres se conocen bien en la industria del empaquetado y se están usando ampliamente para el empaquetado de formas de dosificación unitaria farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los blisteres generalmente consisten en una lámina de material relativamente rígido cubierta con una lámina de un material de plástico preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de empaquetado, se forman huecos en la lámina de plástico. Los huecos tienen el tamaño y forma de los comprimidos o cápsulas individuales a empaquetar o pueden tener el tamaño y forma para acomodar múltiples comprimidos y/o cápsulas a empaquetar. Después, los comprimidos o cápsulas se colocan en los huecos como corresponde y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico por la cara de la lámina que es contraria a la dirección en que se formaron los huecos. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan de forma individual
o se sellan de forma colectiva, como se desee, en los huecos entre la lámina de plástico y la hoja. Preferiblemente la resistencia de la hoja es tal que los comprimidos o cápsulas pueden sacarse del blister aplicando presión de forma manual en los huecos por lo que se forma una abertura en la lámina en el lugar del hueco. El comprimido o cápsula pueden entonces sacarse a través de dicha abertura
Puede ser deseable proporcionar una ayuda mnemotécnica escrita que contenga información yfo instrucciones para el médico, farmacéutico o sujeto respecto a cuando tiene que tomarse la medicación. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula o varios comprimidos o cápsulas a tomar en un dia dado. Cuando un kit contiene composiciones separadas, una dosis diaria de una o más composiciones del kit puede consistir en un comprimido o cápsula mientras que una dosis dia ria de otra o más composiciones del kit pueden consistir en varios comprimidos o cápsulas. Un kit puede tomar la forma de un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una cada vez en el orden de su uso previsto. El dispensador puede equiparse con un auxiliar mnemotécnico, de manera que facilite más el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de dicho auxiliar mnemotécnico es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de dicho auxiliar mnemotécnico es una memoria de microchip alimentada por una batería acoplada con una lectura de cristal liquido, o señal de recordatorio audible que, por ejemplo, lee la fecha en que se ha tomado la última dosis dia ria y/o le recuerda a uno cuando se va a tomar la siguiente dosis
Ejemplos
Todas las referencias proporcionadas en los Ejemplos se incorporan en la presente memoria por referencia Como se usa en esta memoria, los símbolos y convenciones están de acuerdo con los usados en la bibliografía científica contemporánea. Véase, por ejemplo, Janet S. DOdd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Aulhors and Editors, 2'" Ed., Washington, D.C., American Chemical Society, 1997, incorporada en la presente memoria por referencia en su totalidad
Ejemplo 1· Procedimiento General A
R...... H Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
(JB)n
UHf.DS MeOH
lCHU;1) I , KO~" R~
I .
R) 3 R" A
THFltolueno AcOH, DME, IAnlllo 610i2Br 1. e X.......,,;. hidrat o de
A ~ E
60-90"C '7 ~
(JD¡o hidrazina
O x~~
M.o\.N] calor \;;'
(p¡o (J»o
• X<0-p¡
9O"C ( o
Etapa 1. Formación de enolato de diana: a una disolución enfriada (-78QC) de cetona A en THF, se añadió LiHMOS (1 ,05-1,1 eq, 1,0 M en tolueno). La reacción se dejó calentar hasta rt, después se carga con el éster B (1,0 eq). En ese momento, la reacción se enfrió hasta OOQC y se agitó a esa temperatura hasta que se juzgó finalizada (usando bien análisis por TLC o LCfMS). Una vez finalizada (el tiempo de reacción fue típicamente 1-3 h), el producto enolato de diana C se precipitó usando éter dietílico en exceso, y después se filtró y se secó. Este sólido se usó en la etapa de ciclación, sin ninguna pu rificación adicional
Etapa 2: Formación de pirazol: el enolato de diona e se diluyó con metanol y se cargó consecutivamente con AcOH (1-3 eq) e hidrato de hidrazina (por ejemplo, 1,0 eq). La mezcla de reacción se calentó hasta 60-80"C y se agitó hasta que se consideró que la cielación había finalizado (por análisis LC/MS). Una vez finalizada (el tiempo de reacción fue tipicamente menos de 10 min), la mezcta de reacción se concentró directamente y el pirazol D resultante se usó en la etapa de alquilación, sin ninguna purificación adicional. En algunos casos, después de enfriar, el pirazol D precipitó de la disolución y se recogió por filtración y se secó. En algunos casos, el pirazol se purificó por cromatografia en Si02 usando un gradiente de EtOAc en hexanos apropiado
Etapa 3: Alquilación: el pirazol D se disolvió en DME y se cargó consecutivamente con terc-butóxido de potasio (o una base altemativa cuando se indica) y el bromuro de bencilo apropiadamente sustituido (por ejemplo, 1-3 eq). En este momento, la reacción se calentó a reflujo (o por encima, cuando se usan viales cerrados como recipientes de reacción) y se monitorizó por análisis de LC/MS. Una vez finalizada, la disolución de reacción se dejó enfriar y los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró y el aceite crudo resultante se purificó usando cromatografia en Si0 2 con un gradiente de disolvente apropiado (por ejemplo, acetato de etilo fhexanos o DCl'v1Imetanol) para proporcionar el compuesto E (color y estado fisico más adelante)
Es importante indicar, que este proceso de alquilación de lugar a dos regioisómeros En todos los caos, estos isómeros se pudieron separar fácilmente por métodos cromatográficos estándar. La determinación de la estructura y la diferenciación en la pareja regioisomérica se llevó a cabo mediante métodos espectroscópicos de RMN, incluyendo efecto Overhauser nuclear (nOe) y espectroscopia de correlación (COSY). Además, se observaron tendencias de desplazamiento químico específicas y de diagnóstico generadas a partir de experimentos de 'HRMN estándar unidimensional en moléculas que poseían patrones de conectividad similares. Estas tendencias, por lo tanto, también fueron explotadas para el propósito de la elucidación estructural. La estructura e una molécula en particular, 1-3, se asignó sin ambigüedad mediante difracción de rayos X de cristal único (la cristalización se consiguió a partir de una mezcla de cloruro de metileno y heptano).
Como una ilustración del proceso de determinación estructural, los protones en el compuesto 1-10 se asignaron en primer lugar mediante COSY. La irradiación posterior de los protones bencílicos a 5,48 ppm resultó en nOe de los protones C-2 (8,64 ppm, 1,1 %) Y C-4 (7,65 ppm, 1,3%) en el grupo 3-piridilo, proporcionando asi conectividad molecular. No sorprendentemente, la irradiación de los protones bencílicos correspondientes en el otro regiois6mero resultó en señales nOe despreciables.
Los compuestos siguientes se sintetizaroo siguiendo el Procedimiento General A:
Intermedio 1
~
"" ::".
N I ;O N
,'N
CO, Et
Este compuesto, que podría usarse como un intermedio para la síntesis de algunos de los compuestos de Fórmula 1, se sintetizó como un sólido amarillo claro siguiendo el Procedimiento General A; con oxalato de dietilo usando como reactivo B, en lugar del reactivo como se ha mostrado anteriormente, NaDEt usado como base, y EtOH usado como disolvente en la etapa 1, e hidruro de sodio como base, con el mesilato de bencilo apropiado como el electrófllo, y THF como disolvente en la etapa 3. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,62-8,57 (m, 1 H), 7,71 (td, 1 H), 7,58-7,53 (m, 1 H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,00-6,97 (m, 2H), 6,85-6,79 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,45 (q, 2H), 1,42 (t, 3H) ppm
Intermedio 2
Et02C
Este compuesto, que podría usarse como un intermedio para la síntesis de algunos de los compuestos de Fórmula 1, se sintetizó como un sólido amarillo claro siguiendo el Procedimiento General A; con oxalato de dietilo usado como reactivo B, NaDE! usado como base, y EIOH usado como disolvente en la etapa 1, e hidruro de sodio como base,
S con el mesilato de bencilo apropiado como el eleclrófilo, y THF como disolvente en la etapa 3. ' H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,67-8,61 (m, 1H), 8,04-7,99 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,28-7,20 (s, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,91-6,86 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,31 (q, 2H), 1,33 (d, 3H) ppm.
Intermedio 3
H2NHN02C
V' N
\
10 Una mezcla de intermedio 2 (200 mg) e hidrato de hidrazina (1,2 mi) en etanol (1,2 mi) se calentó a 90"C durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta rt y se concentró en vacío. El sólido resultante se lavó con una cantidad mínima de cloroformo para proporcionar el intermedio 3 como sólido blanco con 42% e rendimiento. lH RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,63-8,58 (m, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,73 (Id, 1H), 7,30 (bs, lH), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,10-6,94 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 4,05-3,99 (m, 2H) ppm
15 Intermedio 5
o O '--
Este compuesto, que podría usarse como un intermedio para la síntesis de algunos de los compuestos de Fórmula 1,
se sintetizó como un aceite amarillo claro (42,2% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A;
con oxalato de dietilo usado como reactivo B en lugar del reactivo como se ha mostrado anteriormente, NaDEt
20 usado como base, y EtOH usado como disolvente en la etapa 1, formación de diana; e hidruro de sodio como base, con el mesilalo de bencilo apropiado como el electrófilo, y THF como disolvente en la etapa 3, alquilación. lH RMN (400 MHz, CDCI3) 6 7,42-7,36 (m, 3H), 7,32-7,19 (m, 3H), 7,08-6,95 (m, 2H), 6,91 (s, lH), 6,90-6,85 (m, lH), 5,49 (m, 2H), 4,44 (q, 2H), 1,42 (t, 3H) ppm Intermedio 7
F
~ I N I )~
D DEI
Este compuesto, que podría usarse como un intermedio para la síntesis de algunos de los compuestos de Fórmula 1, se sintetizó como un sólido amarillo anaranjado claro (27-41 % de rendimiento) siguiendo el Procedimiento General
5 A; empezando a partir de 3-acetil-isoxazol como reactivo A, con oxalato de dietilo usado como reactivo B en lugar del reactivo como se ha mostrado anteriormente; NaDEt usado como base, y EtDH usado como disolvente en la etapa 1, e hidruro de sodio como base, con el mesilato de bencilo apropiado como el eleclrófilo, y THF como disolvente en la etapa 3. ' H RMN (400 MHz, CDCI3) c5 8,45 (dd, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,04-6,95 (m, 2H), 6,79 (1, 1H), 6,53 (dd, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,42 (q, 2H), 1,40 (1, 3H); MS mIz: 316,0 (M + 1).
10 Compuesto 1-1
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (rendimiento de 12% en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 2-acetilpiridina y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-ftuorobencilo en la etapa 3. La base y disolvente usados en la etapa 3 fueron K2CD3 (3 equiv) y acetonitrilo, respectivamente. 1H RMN (400 MHz,
15 CDCiJ) i5 8,64-8,62 (m, 1H), 8,58-8,55 (m, 1H), 8,02 (d, 1 H), 7,72-7,61 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,21-7,11 (m, 3H), 7,006,86 (m, 3H), 6,13 (s, 2H) ppm.
Compuesto 1-2
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanquecino (rendimiento de 19,2% en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando acetofenona y pirimidina-2--carboxilato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2fiuorobencilo en la etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ~ 8,83 (d, 2H), 7,40-7,33 (m, 5H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,21 (1, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04-6,94 (m, 3H), 5,57 (s, 2H) ppm
Compuesto 1-4 Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (rendimiento de 12,6% en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 2-acetil-tiofeno y pirimidina-2-carboxilato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 3. lH RMN (400 MHz, CDCI3) O 8,82 (d, 2H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,20 -7,26 (m, 4H), 7,12 (dd, 1H), 7,00
5 7,07 (m, 2H), 6,88 -6,92 (m, 1H), 5,63 (s, 2H)
Compuesto 1-5
F
'" Al
'>. N ,'N
:J
Este compuesto se sintetizó como un sólido amarillo anaranjado (rendimiento de 56% en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando acetofenona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-ftuorobencilo en la 10 etapa 3. lH RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,66-8,64 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,73 (ddd, 1H), 7,42-7,35 (m, 5H), 7,24-7,21 (m, 2H), 7,06-6,94 (m, 3H), 7,03 (s, 1 H), 5,50 (s, 2H) ppm
Compuestos 1-6 Y 1-15
()
N I
N,
QM.
1-6 1-15
Estos compuestos se sintetizaron como un sólido blanco (44% de rendimiento en 3 etapas) y como un sólido 15 blanquecino (8,2% en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 1-{6-metoxipiridin-2-il)etanona y pirimidina-2-carboxilato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 3.
1-6: lH RMN (400 MHz, CDCh) ti 8,81 (dd, 2H), 7,58 (ddd, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,19 (ddd, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,90 (1, 1H), 6,68 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,20 (s, 2H), 3,61 (s, 3 H)ppm
1-15: lH RMN (400 MHz, CDC!3) 6 8,74 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,66-7,59 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,0420 6,99 (m, 1 H), 6,94 (ddd, 1 H), 6,84 (ddd, 1H), 6,68 (dd, 1 H), 6,22 (s, 2H), 4,40 (s, 3H) ppm
Compuesto 1-7 Este compuesto se sintetizó como un sólido amarillo claro (18,8% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 2-fluoroacetofenona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2fluorobencilo en la etapa 3. l H RMN (400 MHz, CDCI3) e. 8.66-8.63 (m, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.74·7.70 (m, 1H), 7.43
5 7.37 (m, 1H), 7.28-7.14 (m, 4H), 7.16 (t, lH), 7.03 (s, lH), 7.02-6.91 (m, 3H), 5.42 (s, 2H) ppm.
Compuesto 1-8
~ N,
Este compuesto se sintetizó como un sólido amarillo anaranjado (41,4% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 1~(2,5-dimetiltiofen-3-il)etanona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2
10 fluorobencilo en la etapa 3. lH RMN (400 MHz, CDCh) e. 8,65-8,63 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,237,17 (m, 2H), 7,03-6,96 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, lH), 6,89 (s, 1H), 6,43 (s, lH), 5,36 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H) ppm
Compuesto 1-9
F
~ N,
15 Este compuesto se sintetizó como un sólido blanquecino (10,6% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 3-fluoroacetofenona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2fluorobencilo en la etapa 3. l H RMN (400 MHz, CDCJ3) 6 8,66-8,64 (m, 1H), 8,00 (dd, 1 H), 7,73 (ddd, 1 H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,15-6,94 (m, 7H), 5,49 (s, 2H) ppm
Compuesto 1-10
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanquecino (11,5% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 3-acetilpiridina y pirimidina-2-carboxilato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2
fluorobencilo en la etapa 3. l H RMN (400 MHz, CDCI3) ti 8,84 (dd, 2H), 8,64-8,61 (m, 2H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,33 (ddd, 1 H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,05-6,95 (m, 3H), 5,56 (s, 2H) ppm
Compuesto 1-11
f' N,
5 Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (2,6% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento
General A usando 4-acetilpiridina y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 3. l H RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,66-8,65 (m, 2H), 8,01 (ddd, 1H), 7,74 (ddd, 1H), 7,29-7,23 (m, 4H), 7,14 (s, 1H), 7,087,02 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 5,54 (s, 2H) ppm
Compuesto 1-12
F
p
:o
",.
N •
•
f' N,
Este compuesto se sintetizó como un sólido amarillo claro (23,6% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 4-fluoroacetofenona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2fluorobencilo en la etapa 3. lH RMN (400 MHz, CDCI3) ti 8,65 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,23 (ddd, 1H), 7,34-7,21 (m, 4H), 7,11-6,94 (m, 6H), 5,46 (s, 2H) ppm
15 Compuesto 1-13
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (2,6% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento
General A usando 2-acetilpirimidina y pirimidina-2-carboxilato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo
en la etapa 3. lH RMN (400 MHz, CDCI3) ti 8,78 (d, 2H), 8,66 (d, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 7,16 (t, 1H),
20 7,07 (1, 1H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,22 (s, 2H) ppm
Compuesto 1-14
\ ;v
~I .
•
N0, N
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanquecino (18,2% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 1-(2,5--<1imetiltiofen-3-il)etanona y pirimidina-2-carboxilato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-f1uorobencilo en la etapa 3. lH RMN (400 MHz, CDCI 3)ti 8,81 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,01-6,87 (m, 3H), 6,40 (s, 1 H), 5,43 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) ppm.
5 Compuesto 1-16
N
l' N,
Este compuesto se sintetizó como un sólido naranja claro (26,2% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 3-cianoacetofenona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2f1uorobencilo en la etapa 3. lH RMN (400 MHz, CDCI3) ti 8,66-8,64 (m, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H),
10 7,70-7,67 (m, 1H), 7,62-7,50 (m, 3H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,09-7,00 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,46 (s, 2H) ppm
Compuesto 1-17
NC
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanquecino (26,3% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 4-cianoacetofenona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 215 f1uorobencilo en la etapa 3. lH RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,66-8,64 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,74 (ddd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,08-6,97 (m, 3H), 5,49 (s, 2H) ppm.
Compuesto 1-18
l' N
\
Este compuesto se sintetizó como un sólido amarillo claro (38,5% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el
20 Procedimiento General A usando 1-(benzo[b]tiofen-3-il}etanona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2fluorobencilo en la etapa 3. La base y disolvente usados en la etapa 3 fueron NaH (1 eq) y DMF, respectivamente. lH RMN (400 MHz, CDCJ3) 6 8,68-8,66 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,15(s, 1H), 7,04-6,94 (m, 2H), 5,46 (s, 2H)ppm.
Compuesto 1-19 Este compuesto se sintetizó como un sólido oscuro (13% de rend imiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 4-acetilpiridina y pirimidina-2-carboxilato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 3_ lH RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,85 (d, 2H), 8,65 (m, 2H), 7,29 (s, 1 H), 7,29--7,20 (m, 4H), 7,06-6,95 (m, 3H), 5,62 (s, 2H) ppm _ MS: [M+H] =: 332
Compuesto 1-20
Este compuesto se sintetizó como un sólido oscuro (180,10 de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 3-acetilpiridina y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 3. l H 10 RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,65 (m, 3H), 8,01 (d, 1H), 7,75 (app, Id, 1H), 7,66 (app, dI, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,05 (m, 1 H), 6,99 (m, 2H), 5,48 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] =: 331.
Compuesto 1-21
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (19% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento
15 General A usando 2-acetilpiridina y pirimidina-4-carboxilato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 3_lH RMN (400 MHz, CDCI3) 6 9,18 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,76 (app, td, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,96 (app_ t, 1H), 6,87 (app_ t, 1H), 6,20 (s, 2H) ppm _ MS: [M+H] =: 332
Compuesto 1-22
, '" ;O
"-N
I ,N
l' N
\
~
Este compuesto se sintetizó como un sólido amarillo claro (62% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 3-metilacetofenona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2fluorobencilo en la etapa 3_1H RMN (400 MHz, CDCI 3)6 8,65 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,73 (app_td, 1H), 7,30-7,13 (m, 6H), 7,07-6,95 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,34 (s, 3H) ppm. MS: [M+H] =344.
Compuesto 1-23
~ N,
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanquecino (62% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el
Procedimiento General A usando 4-metilacetofenona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2
fluorobencilo en la etapa 3. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,65 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,72 (app. td, 1H), 7,27-7,19 (m,
10 6H), 7,03 (m, 2H), 7,00 (s, 1 H), 6,94 (app_ t, 1 H), 5,48 (s, 2H), 2,38 (s, 3H) ppm_ MS: [M+H] =344
Compuesto 1-24
•
,y
;O
N.
'"
,N
~ N,
~
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanquecino (66% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 2-metilacetofenona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2
15 fluorobencilo en la etapa 3. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,65 (d, 1H), 8,01 (d, 1 H), 7,72 (app. td, 1H), 7,32 (app. td, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,23-7,11 (m, 4H), 7,01 (app_ t, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,12 (s, 3H) ppm_ MS: {M+H] =344
Compuestos 1-25 y 1-78 • FQMe ;O ;O
,y ~ r f¡I
N. N.
'" '" ,N
"N
~ N, ~ N
\
~ O/
~
1-25 1-78
20 Estos compuestos se sintetizaron como un sólido amarillo claro (24,2% de rendimiento en 3 etapas) y como un sólido blanco, respectivamente, siguiendo el Procedimiento General A usando 1-(piridin-2-il)etanona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 3.
1-25: 'H RMN (400 MHz, CDCI3) c5 8,67-8,61 (m, 1H), 8,04-7,99 (m, 1H), 7,73-7,67 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H), 6,74-6,&8 (m, 1H),
25 6,65-6,62 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 3,63 (s, 3H) ppm 1-78: lH RMN (400 MHz, CDCI3) c5 8,62-8,58 (m, 1H), 7,74-7,64 (m, 1H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 7,01-6,98 (m, 1H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,92-6,87 (m, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,11 (s, 2H), 4,04 (s, 3H) ppm
Compuesto 1-26
Este compuesto se sintetizó como un sólido amarillo (9,7% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 1-(tiofen-3-il)etanona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 3_lH RMN (400 MHz, CDCI3) c5 8,66-8,64 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,74-7,66 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,27-7,17 (m, 3H), 7,14-7,11 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,93-6,86 (m, 1H), 5,57 (s, 2H)ppm
10 Compuesto 1-27
Este compuesto se sintetizó como un sólido amarillo claro (8,4% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 1-(tiazoil-2-il)etanona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2fluorobencilo en la etapa 3_'H RMN (400 MHz, CDCI3) c5 8,67-8,62 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77-7,73
15 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,17-7,16 (m, 1H), 7,07-7,00 Cm, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 6,12 (s, 1 H) ppm
Compuesto 1-32
y N
\J
Este compuesto se sintetiz6 como un aceite viscoso (1% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento 20 General A,_usando 1-(furo[32-bjpiridin-6-il)etanona y pirimidina-2-carboxilato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2
fluorobencllo en la etapa 3_ H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,85 (d, 2H), 8,56 (d, 1 H), 7,92 (d, 1H), 7,70 (q, 1H), 7,23 7,25 (m, 3H), 7,03 -7,05 (m, 3H), 6,95 -7,00 (m, 1H), 5,59 (s, 2H)
Compuesto 1-33 Este compuesto se sintetizó como un sólido marrón (2 ,5% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 2-acetil-tiazol y pirimidina-2-carboxilato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 3. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) <5 8,84 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,16.7,19 (m, 1H), 7,07 +
5 7,13 (m, 1 H), 6,86 -6,96 (m, 2H), 6,78 • 6,81 (m, 1H), 6,11 (s,2H)
Compuesto 1·34
N
1 '
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (1,4% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 2·acetil·piridina y pirazina·2-carboxilato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2·fluorobencilo en la
10 etapa 3. lH RMN (400 MHz, CDCh) <5 8,96 (d, 1H), 8,66-8,67 (m, 1H), 8,54-8,55 (m, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,05 (di, 1 H), 7,75 (dt, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 6,06-6,08 (s, 2H)
Compuesto 1-35
Fyo
~
N' N ~ I
r N'
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (11,7% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento
15 General A usando 2·acetil·tiofeno y pico linato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2·fluorobencilo en la etapa 3. lH RMN (400 MHz, CDCJ3)<5 8,65 (td, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,72 (di, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,20 · 7,27 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,02 . 7,08 (m, 4H), 6,86 (dt, 1H), 5,62 (s, 2H)
Compuesto 1-36
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (11,5% de rend imiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 1·(2-metoxifenil}etanona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2·fluorobencilo en la elapa 3. lH RMN (400 MHz, CDCI 3) i5 8,60 (dq, 1H), 8,04 (di, 1H), 7,70 (tq, 1H), 7,63 (Id, 1H), 7,31 (tq, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,13·7,20 (m, 3H). 6,91·7,05 (m, 4H), 6,09 (s, 2H). 3,94 (s, 3H).
Compuesto 1-37
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (63,4% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 1-(2-metoxifenil)etanona y pirimidina-2-earboxilato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 25 fluorobencilo en la etapa 3. 'H RMN (400 MHz, CDCi3) ti 8,82 (d, 2H ), 7,36 -7,40 (m, 1H), 7,11 -7,20 (m, 3H ), 7,08 (s,1H), 7,85 -7,99 (m, 5H), 5,43 (s, 2H), 3,66 (s, 3H)
Compuesto 1-38
F
;U
N,
~ ,
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (21,8% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento
10 General A usando 1-(3-metoxifen il)etanona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-ftuorobencilo en la etapa 3. 'H RMN (400 MHz, CDCI 3) 6 8,57 -8,59 (m, 1H), 7,92 -7,94 (d, 1H), 7,66 (dt, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,14 -7,19 (m, 2H), 6,95 -7,00 (m, 3H), 6,85 -6,93 (m, 3H), 6,81 (d, 1 H), 5,44 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
Compuesto 1-40
15 Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (16,36% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 1-(4-metoxifenil}etanona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-ftuorobencilo en la etapa 3. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,64 -8,65 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,69 -7,73 (m, 1H), 7,25 -7,30 (m, 2H), 7,19 -7,23 (m, 3H), 6,90-7,05 (m, 5H), 5,47 (s, 2H), 3,82 (s, 3H)
Compuesto 1-42 Este compuesto se sintetizó como un sólido blanquecino (38,7% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando ciclobutil metilcetona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2fluorobencilo en la etapa 3_l H RMN (400 MHz, CDCI3) c5 8,64-8,62 (m, 1H), 7,95 (d, 1 H), 7,69 (ddd, 1H), 7,25-7,16 (m, 2H), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,45-3,36 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 2H), 2,182,08 (m, 2H), 2,03-1,87 (m, 2H) ppm
Compuesto 1-45
Una mezcla del intermedio 3 (110 mg), ortoformato de trimetilo (1,2 mi), y ácido p-toluensulfónico monohidrato
10 (13 mg) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta rt y se concentró en vacío. El sólido resultante se purificó usando cromatografía en Si0 2 (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 1-45 como un sólido blanquecino_lH RMN (400 MHz, CDCI3) ~ 8,67-8,64 (m, 1H), 8,50-7,47 (m, 1H), 8,05-8,00 (m, 1H), 7,79-7,71 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,10-6,94 (m, 3H), 6,10 (s, 2H) ppm.
Compuesto 1-47
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (46% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 3-metil-2-butanona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-ftuorobencilo en la etapa 3_lH RMN (400 MHz, CDCI 3) 6 8,63 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (app_td, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,02 (a pp. t, 1H), 6,84 (app. t, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,90 (hept, 1H), 1,22 (d, 6H) ppm. MS: [M+H] =
20 296.
Compuesto 1-48
f' N,
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (22% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 1-ciclohexilelanona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-f1uorobencilo en la etapa
3. lH RMN (400 MHz, CDCb) i5 8,62 (d, 2H), 7,95 (d, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,06 (m, 1 H),
5 7,03 (app, 1, 1H), 6,87 (app. 1, 1H), 6,75(5, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,53 (m, 1H). 1,84·1,66 (m, 5H), 1,46-1,17 (m, SH)ppm. MS: [M+H] =336
Compuesto 1-49
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (3,0% de rendimiento en 4 etapas-la reacción de cielación fue
10 6%) siguiendo el Procedimiento General A y usando la cetona 3-tiofenilo derivada en ruta a la unidad de partida requerida de 1-(2-f1uorobencil}-5-(tiofen-3-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,33 (d, 1H), 7,35 (ddd, 1H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,12-7,11 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,84 (ddd, 1H). 6,35 (dd, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,05 (bs, 2H) ppm.
Compuestos 1-51 Y 1-52
15 Estos dos compuestos se sintetizaron como un sólido blanco (21% de rendimiento en 3 etapas) y un sólido blanquecino (17% de rendimiento en 3 etapas) respectivamente, siguiendo el Procedimiento General A usando 1(piridin-2-il)etanona, y 5-bromopicolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 3
~
,y
Br
~ ;O
'>
N.
I. N
f" N
\
~
Sr
1-51 1-52
1-51:'H RMN (400 MHz, CDCh) 6 8,65 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,74 (app, Id, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,35 (s, 20 1H), 7,23 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,95 (a pp. t, 1H), 6,87 (app. t, 1H), 6,08 (s, 2H) ppm. MS: [M+H]:. 409 y 411 .
1-52: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,68 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,73 (app_td, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,89 (app_ t, 1H), 6,11 (s, 2H) ppm MS· {M+H] = 409y411
Compuesto 1-55
A una disolución fría del intermedio 2 (385 mg) en THF (6,0 mi) a OQC y bajo argón, se añadió una disolución de hidruro de litio y aluminio (880 f.l I, 2,0 M en THF). La mezcla se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h_ Después de finalizar la reacción, la mezcla se enfrió hasta O"C y se trató secuencialmente con agua (70 ¡JI), disolución al 15% de hidróxido de sodio en agua (130 ¡JL), yagua (70 ¡JI). El precipitado resultante se retiró por filtración. El filtrado se concentró en vacío para proporcionar (1-(2-fluorobencil}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5il)metanol como sólido blanco_En un matraz separado, se combinaron (1-(2-fluorobencil}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5il)metanol (113 mg), cloruro de litio (33,8 mg), trietilamina (0,1 mi), y THF (2,0 mi) y se enfrió hasta O"C. A esta mezcla, se añadió cloruro de metanosulfonilo (120 ¡JI). La mezcla se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente durante el curso de 16 h_ La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mi), se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio (20 mi), y salmuera (20 ml)_ La capa orgánica se secó, se filtró, y se evaporó para proporcionar 2-(5-(clorometil)-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazol-3-il)piridina como un sólido amarillo crudo_ Este sólido crudo (115 mg) se disolvió en THF (1 ,9 mi) en un matraz separado equipado con una barra de agitación y un balón lleno de argón. La mezcla se enfrió hasta O°C. A esta mezcla, se añadió gota a gota, una disolución de superhidruro (1,1 mi, 1,0 M en THF)_ La mezcla se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h Después de finalizar la reacción, la mezcla se enfrió hasta OQC y se trató secuencialmente con agua (120 IJI), disolución al 15% de hidróxido de sodio en agua (240 IJL), yagua (120 IJI). La mezcla resultante se diluyó en clorofoOllo (100 mi) y se lavó con sa lmuera (50 mi). La capa orgánica se secó, se filtró, y se evaporó para proporcionar sólido crudo_ El sólido crudo se purificó usando cromatografia en Si02 (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 1-55 como un sólido blanquecino (44,6% de rendimiento en tres etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,63-8,59 (m, 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,68 (td, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,936,88 (m, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 5,42 (s, 2H ), 2,27 (s, 3H) ppm.
Compuestos 1-56 Y 1-57
F
F
!V
N I
;O ;O
N
N, '" ,'N
,N
~ N
I
~ N
~
~
1-56 1-57
Estos dos compuestos se sintetizaron como sólidos incoloros (ambos <1% de rendimiento aislado en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando hidrocloruro de 1-(S-metilpiridin-2-il)etanona y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencil0 en la etapa 3_ (Nota-se usaron 2,1 eq_ de LiHMDS en la etapa 1)
1-56: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,70 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,81 (app_td, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,88 (app_ t, 1H), 6,12 (s, 2H), 2,34 (s, 3H) ppm _MS: [M+H] =345
1-57: 1H RMN (400 MHz, CDCb) i5 8,60 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,73 (app. td, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,45 (s, 5 1H), 7,21 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,89 (app_t, 1H), 6,13 (s, 2H), 2,41 (s, 3H) ppm MS· [M+H) = 345.
Compuesto 1-59
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (59% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento
10 General A usando 2-fluoroacetofenona y pirimidina-2--carboxilato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2fluorobencilo en la etapa 3_1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,83 (d, 2H), 7,43-7,37 (m, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 3H), 7,00-6,94 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 1H), 5,51 (s, 2H).
Compuesto 1-60
F
MeO\
~~¿o
~ ,
N
N~
15 Este compuesto se sintetizó como un aceite viscoso que solidificó en reposo (60,7% en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 4-metoxiacetofenona en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en 3.
'H RMN (400 MHz, CDCI 3)6 8,81 (d, 2H), 7,23 -7,27 (m, 2H), 7,16 -7,20 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,91 -7,02 (m, 3H), 6,88 -6,90 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
Compuesto 1-61
r O b
Este compuesto se sintetizó como un sólido (58,8% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 2-acetilfurano en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 3.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,64 -8,66 (m, 1H), 7,98 (dq, 1H), 7,70 -7,75 (m, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,19 -7,26 (m, 3H), 6,98 -7,08 (m, 2H), 6,85-6,89 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,43 -6,45 (m, 1H), 5,73 (s, 2H)
25 Compuesto 1-65 Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (35% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 4-metilacetofenona y pirimidina-2-carboxilato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 3. lH RMN (400 MHz, CDCI3) c5 8,83 (d, 2H), 7,26-7,18 (m, 6H), 7,14 (s, 1H), 7,04-6,93 (m, 3H), 5,56 (s,
5 2H), 2,38 (s, 3H)
Compuesto 1-66
Este compuesto se sintetizó como un sólido (28,6 % en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A y usando 2acetiltiofeno en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobenalo en la etapa 3
10 (Nota -la base y disolvente usados en la etapa 3 fueron hidruro de sodio (1 eq) y DMF, respectivamente). 'H RMN (400 MHz, CDCI3) c5 8,83 (dd, 2H), 7,36 -7,38 (m, 1H), 7,21 -7,28 (m, 4H), 7,00 -7,07 (m, 3H), 6,85 -6,89 (m, 1H), 5,69 (s , 2H)
Compuesto 1-68
Fp
~
O
~ t ¿ N. ~ IN
N:dN
15 Este compuesto se sintetizó como un sólido (8,11% en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A y usando 2acetilbenzofurano en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 3
(Nota -la base y disolvente usados en la etapa 3 fueron hidruro de sodio (1 eq) y DMF, respectivamente). lH RMN (400 MHz, CDCI3) c5 8,83 (dd, 2H), 7,53 -7,55 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,25 -7,32 (m, 1H), 7,17 -7,24 (m, 3H), 7,03 7,17 (m, 1 H), 6,95 -6,97 (m, 2H), 6,85 (s, 1 H), 5,93 (s, 2H)
20 Compuestos 1-70 y 1-81
1-70 1-81
Estos dos compuestos se sintetizaron como sólidos (21 ,1% en 3 etapas para el isómero principal 1-70) siguiendo el Procedimiento General A y usando 1-(6-metilpiridin-2-il)elanona en la etapa 1 y bromuro de 2-f1uorobencilo en la
etapa 3.
1-70: 2-(I-(2-f1uorobencil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-IH-pirazol-3-il)pirimidina (sólido) con lH RMN (400 MHz, CDCI3) 8,82
-
8,84 (m, 2H), 7,56 (1, 1H), 7,42 -7,46 (m, 2H), 7,21 -7,22 (m, lH), 7,10 -7,12 (m, lH), 6,86 -7,03 (m, 4H), 6,20 (s,
2H), 2,47 (s, 3H)
1-81. 2-(I-(2-fluorobencil)-3-(6-metilpiridin-2-il}-IH-pirazol-5-il)pirimidina (sólido) con lH RMN (400 MHz, CDCI3) 8,72 (dd, 2H), 7,77 -7,80 (m, 2H), 7,62 (1, lH), 7,10-7,16 (m, 3H), 6,98 -7,03 (m, lH), 6,89 -6,93 (m, lH), 6,78 -6,82
10 (m, 1 H), 6,24 (s, 2H), 2,63 (s, 3H).
Compuestos 1-75 Y 1-80
N
:o
,,1 N
I ¡N
, N
'\f
1-75
p<"N
~..}
N
1-80
Estos dos compuestos se sintetizaron como sólido blanquecino (28% en 3 etapas y 39% en 3 etapas, respectivamente) siguiendo el Procedimiento General A usando 1-(piridin-2-il)etanona y pirimidina-2-carboxilato de 15 metilo en la elapa 1, formaciÓfl de diana, y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 3, alquilaciÓfl.
1-75: lH RMN (400 MHz, CDCh) ti 8,84 (d, 2H), 8,59 (br, d, 1 H), 7,71 (d, 1H), 7,64 (app. Id, 1H), 7,47 (s, 1 H), 7,22 (t, 1H), 7,20 (ddd, 1 H), 7,12 (m, 1H), 6,98-6,85 (m, 3H), 6,20 (s, 1 H) ppm. MS: [M+H] =332
1-80: lH RMN (400 MHz, CDCI 3) ti 8,73 (d, 2H), 8,68 (br. d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (app. Id, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,93 (app. t, 1H), 6,85 (app. t, 1H), 6,24 (s, 1H) ppm MS: [M+H] =332
20 Compuesto 1-77
......0 ....N
.... /
\,r ) N
Etapa 1, Formación de diona: a una disolución enfriada (-78QC) de cetona A, 1-(6-metoxipiridin-3-il)etanona (0,207 g, 1,369 mmoles), se añadió liHMDS (1,1 eq, 1,0 M en toluellO) _La reacción se calentó hasta rt y se agitó durante 15 min_En ese momento, se añadió el éster B, pirimidina-2-carboxilato de metilo (0,189 g, 1,369 mmoles) y la reacción se agitó a 90Q C hasta que finalizó (usando análisis por TLC y LC/MS). Una vez finalizada, la reacción se vertió en una disolución de éter etilico para precipitar un precipitado marrón claro que se recogió por filtración en vacio y se usó en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional
Etapa 2, Formación de pirazol: la diona C se disolvió en partes iguales de MeOH (0,05-0,1 M) y ácido acético y se trató con hidrato de hidrazina (1-3 eq). La reacción se calentó hasta 60Q C y se agitó hasta que finalizó la ciclación (por análisis LCfMS) _ Una vez finalizada, la reacción se concentró directamente y se usó en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional
Etapa 3, Alquilación: el pirazol D, 2-(5-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidina, se disolvió en acetonitrilo. Se añadió carbonato de potasio (1,412 g, 10,22 mmoles) seguido del electrófilo 1-(bromometil)-2-ftuorobenceno (0,148 mi, 1,226 mmoles). La reacción se calentó hasta 80Q C y se agitó hasta que finalizó por análisis LC/MS. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un aceite crudo que se purificó usando cromatografía en Si02 y un gradiente apropiado (acetato de etilofhexanos o DCMfmetanol) para proporcionar una pareja de regioisómeros, siendo el isómero deseado el compuesto E, 2-(1 -(2-f1uorobencil)-5-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidina_'H RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,82 (d, 2H), 7,21 -7,23 (2H), 7,15 (s, 1H), 6,92 -7,13 (m, 6H) 5,53 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).
Compuesto 1-79
OH
Una mezcla de 2-(1-(2-fluorobencil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-iJ)-6-metoxipiridina (Compuesto 1-25; 85,6 mg) y ácido bromhídrico (1,2 mi, 33% en peso en ácido acético) en un matraz sellado se calentó hasta 100Q C durante 18 h. La mezcla se vertió en hielo y se basificó con disolución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo_Las partes Ofgánicas se combinaron, se secaron (con Na2S04), se filtraron y se concentraron en vacío para proporcionar aceite crudo_El aceite crudo se purificó usando cromatografía en Si02 usando acetato de etilo/metanol como gradiente para proporcionar 6-(1-(2-fluorobencil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-o1 (Compuesto 1-79, 70%) como un sólido blanquecino_'H RMN (400 MHz, CDCI3) i5 11,54 (bs, 1H), 8,67-8,62 (m, 1H), 8,00-7,94 (m, 1H), 7,74 (td, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,28-7,15 (m, 3H), 7,05-6,93 (m, 3H), 6,56 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,61 (s, 2H) ppm
Compuesto 1-85
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (4,3% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 4-acetiltiazol y pirimidina-2--carboxilato de metilo en la etapa 1, formación de diona, y bromuro de 2-ftuorobencilo en la etapa 3, alquilaciÓfl. 'H RMN (400 MHz, CDCi3): i5 8,82-8,00 (m, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,20(1, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 6,99-6,91 (m, 2H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,03 (s, 2H).
Compuesto 1-90 Este compuesto se sintetizó como un aceite viscoso, claro (41 ,6% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando ciclopropil metil cetona y pirimidina-2-carboxilato de metilo en la etapa 1, formación de diona, y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 3, alquilación. 'H RMN (400 MHz, CDCI3): ti 8,78 (d, 2H), 7,257,20 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,08-6,98 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 1,69-1,62 (m, 1H), 0,90 (ddd, 2H), 0,66 (ddd, 2H) ppm.
Compuesto 1-91
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (12,6% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento
10 General A usando 1-(5-clorotiofen-2-il)etanona y pirimidina-2-carboxilato de metilo en la etapa 1, formación de diona, y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 3, alquilación. 'H RMN (400 MHz, CDCJ3): ti 8,83 (dd, 2H), 7,26-7,22 (m, 3H), 7,08-7,01 (m, 2 H), 6,88-6,84 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 5,66 (s, 2H) ppm
Ejemplo 2: Procedimiento General B
Etapa 1 Etapa 2
NHa,MeOH
Tf:p,pir
O'C
F G H 1) NaOMe, MeO H, 3S oC:
Erapa]
Ii) NH:¡CI, AcOH, 65 oC
Etapa 4
Etapa 1· Formación de amida primaria: el éster etilico F (éste es el mismo que E si se prepara según el Procedimiento General A) se mezcló con un exceso de una disolución de amoniaco en metanol (7,0 N en metanol) y se añadió NaCN (0,25% en moles) como un catalizador. La mezcla de reacción se calentó en un reactor Parr y se agitó hasta que la reacción finaliza (por LC/MS o TLC). Una vez se considera fina lizada, la mezcla de reacción se concentró y el material resultante se diluyó con DCM y se retiró por filtración. El filtrado se concentró para proporcionar la amida G, obtenida típicamente como una espuma blanca.
Etapa 2: Formación de nitrilo: la amida G se disolvió en piridina (0,25M) y se enfrió hasta O"C. Se añadió anhídrido trifluoroacetico. Una vez la reacción ha finalizado (según se monitoriza por LC/MS o TLC), la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La parte acuosa se extrajo de nuevo con DCM y las partes orgánicas se combinaron, se secaron (por ejemplo, con Na2S04), se filtraron y se concentraron en vacío. El aceite crudo se purificó usando cromatografía tal como cromatografía en Si0 2 y un gradiente de disolvente apropiado (por ejemplo, acetato de etilofhexanos o DCM/metanol) para proporcionar el nitrilo H, obtenido típicamente como una espuma blanca
Etapa 3: Formación de carboximidamida: el nitrilo H se añadió a una disolución de metóxido de sodio en metanol (95% en peso en metanol) y la mezcla de reacción se calentó a 35"C y se agitó, por ejemplo, durante 3 • 24 h. Se añadieron ácido acético y cloruro de amonio y la mezcla se agitó a reflujo, por ejemplo, durante 12 -16 h. En ese momento, la mezcla de reacción se concentró, y el material crudo remanente se diluyó con EtOAc y se basificó, por ejemplo, por la adición de una disolución saturada de carbonato de sodio. La mezcla de reacción heterogénea se dejó que se separara en dos capas. La parte acuosa se extrajo con DCM y las partes orgánicas se combinaron, se secaron (por ejemplo, con Na2S04), se filtraron, y se concentraron. La carboximidamida cruda t se usó en la reacción de ciclación (etapa 4) para generar la pirimidina diana.
Etapa 4: Formación de pirimidina: la carboximidamida t se disolvió en un disolvente apropiado (por ejemplo, xileno, tolueno, o piridina) y se cargó con vinil nitrilo K. La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que está> 90% finalizada, por ejemplo, según se determina por análisis LC/MS. La mezcla de reacción se concentró, se añadió DCM, y la mezcla se extrajo con agua. La parte acuosa se extrajo con DCM y las partes orgánicas se combinaron, se secaron (por ejemplo, con Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El aceite crudo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar la pirimidina J, como un sólido o líquido, como se indica más adelante
Los compuestos siguientes se sintetizaron según el Procedimiento General B
Compuesto 1-3
NC
Este compuesto se sintetizó como un sólido oscuro (24,2% de rendimiento en 2 etapas) siguiendo el Procedimiento General B, etapas 1 y 2 sólo; con el intermedio 2 como reactivo F. lH RMN (400 MHz, CDCI3) es 8,67-8,61 (m, 1H), 7,99-7,93 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37-7,31 (s, 1H), 7,28-7,19 (m, 2H ), 7,16-7,09 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 1 H), 5,61 (s, 2H) ppm
Intermedio 4
Este compuesto, que podría usarse como un intermedio para la síntesis de algunos de los compuestos de Formula 1, se sintetizó como un sólido oscuro (16,5% de rendimiento en 2 etapas) siguiendo el Procedimiento General B, etapas 1 y 2 sólo, con el intermedio 1 como reactivo F. lH RMN (400 MHz, CDCI 3) es 8,68-8,63 (m, 1H), 7,84-7,74 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,26-7,18 (s, 1H), 7,04-6,99 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,05 (s, 2H) ppm
Compuesto 1-31
~
r
~ ;O
~
N. "N
N' N V NH,
5 Este compuesto se sintetizó como un sólido oscuro (4,8% de rend imiento en 2 etapas) siguiendo el Procedimiento General B, con el intermedio 4 como reactivo H_ 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,61 -8,56 (m, 1H), 7,96-7,88 (m, 1H), 7,76-7,68 (m, 1 H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,44 (s, 1 H), 7,26-7,22 (s, 1 H), 7,16-7,09 (m, 1H), 7,03-6,95 (m, 1 H), 6,95-6,88 (m, 2H), 6,68-6,60 (m, 1 H), 6,04 (s, 2H), 5,87 (bs, 2H) ppm
Compuesto 1-41
NH,
Crt
N
Este compuesto se sintetizó como un sólido oscuro (2,6% de rendimiento en 2 etapas) siguiendo el Procedimiento General B, con el compuesto 1-3 como reactivo H_ 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,63-8,60 (m, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,71-7,63 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,18-7,13 (s, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,99-6,91 (m, 2H), 6,916,79 (m, 2H), 6,13 (s, 2H), 4,79 (bs, 2H) ppm.
15 Compuesto 1-43
N-NN"
, I
~
Una mezcla del compuesto 1-3 (184 mg), azida de sodio (45 mg), y bromuro de cinc(ll) (74 mg) en una mezcla 1:1 agua:isopropanol (2ml) se calentó a 130°C durante 24 h_ La mezcla se enfrió hasta rt y se pasó a través de un disco de filtro para eliminar el sólido_El filtrado se concentró en vacío para proporcionar 1-43 como sólido blanco
20 lH RMN (400 MHz, CD30D) 68,61-8,52 (m, 1H), 8,01-7,88 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 1 H), 6,96-6,89 (m, 1 H), 6,70 (bs, 1H), 5,98 (s, 2H) ppm.
Compuesto 1-46 Una mezcla de compuesto 143 (124 mg) y anhidrido acético (109 1-'1) en piridina (1 ,9 mi) se calentó hasta 120Q C durante 24 h. La mezcla se enfrió hasta rt y se concentró en vacio. El sólido resultante se purificó usando cromatografía en Si02 (acetato de etilofhexanos) para proporcionar 1-46 como un sólido blanquecino. l H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,66-8,63 (m, 1H), 8,03-7,98 (m, 1H), 7,74 (td, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,09-7,03 (m, 2H), 7,03--6,94 (m, 2H), 6,07 (s, 2H), 2,62 (s, 3H) ppm
Ejemplo 3: Procedimiento General C-I
l'lidrato de
hidraz.ina
disolvente, EtOH, calor reflujo
X3
X1
~(J8)n
R' ,-O
~ h
~'N
" base
l{
N:-' N R'-X
>=(-NH~
H2N N-COR
R"
X5 X4
Etapa 1. Formación de pirimidina: la carboximidamida X1 se disolvió en DMF (o etanol) y se cargó con NaOMe (1-2
10 eq). Se añadió 2-(fenildiazenil)malononitrilo (1,1 eq), y el recipiente de reacciÓn se cerrÓ y calentó a 110Q C hasta que estaba> 90% finalizada por análisis LC/MS. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se extrajo con NH4CI (conc., ac). La parle acuosa se extrajo dos veces adicionales con DCM. Las parles orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El sólido crudo se purificó bien por precipitación o cromatografia en fase normal usando un gradiente de metanollDCM apropiado para proporciooar la pirimidina deseada X2.
15 Etapa 2: Hidrazinolisis: a una disolución de la pirimidina X2 en EtOH se añadió hidrato de hidrazina (> 50 eq). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó 14-48 h, o hasta que se juzgó que la reacción habia finalizado por análisis LC/MS. La reacción se concentró directamente y el material crudo se purificó bien por precipitación, HPLC preparativa en fase inversa, o por cromatografía en fase normal usando un gradiente de metanol/DCM apropiado para proporciooar la pirimidina deseada X3.
Etapa 3: Acilación: se disolvió la tri-amino pirimidina X3 en piridina y se enfrió hasta O"C, momento en el que se añadió el reactivo acilante (cloruro de acilo, cloroformato, etc_, 1,0 eq)_La reacción se agitó a O"C hasta que se juzgó finalizada por análisis LCfMS (típicamente < 2 h min)_La reacción cruda se diluyó con DCM y se lavó con agua (2x) La parte orgánica se secó, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó bien por precipitación, HPLC
5 preparativa en fase inversa, o por cromatografia en fase normal usando un gradiente de metanolfDCM apropiado para proporciooar la pirimidina deseada X4.
Etapa 4: Alquilación: la pirimidina X4 se disolvió en disolvente (lo más típicamente DMF) y se enfrió hasta O"C. Se añadió base (típicamente, hidruro de sodio) (1,2 eq) seguido del electrófilo (las variantes intramoleculares no requieren eleclrófilos exógenos), y la reacción resultante se monitorizó de cerca por análisis LCfMS_ Una vez
10 finalizada, la reacción se paró con agua y se extrajo con DCM (3x)_ Las partes orgánicas se combinaron, se secaroo (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El aceite crudo se purificó bien por precipitación, HPLC preparativa en fase inversa, o por cromatografía en fase normal y un gradiente de metanolfDCM para proporcionar la pirimidina deseada X5.
Compuesto 1-71
Este compuesto se sintetizó como un sólido naranja (22% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General C-I usando la carboximidamida derivada con 3-tiofenilo como la unidad de partida clave en la Etapa 1 y cloroformato de metilo como el electrófilo en la etapa de acilación. lH RMN (400 MHz, CDCI3) c5 7,34 (dd, 1 H), 7,237,16 (m, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,11--6,97 (m, 4H), 6,76 (ddd , 1H), 6,47 (bs, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,16 (bs, 4H), 3,74 (s, 3H)
20 ppm
Compuesto 1-72
s
~
Este compuesto se sintetizó como un sólido amarillo claro (43% de rendimiento a partir del compuesto des-metilo) siguiendo el Procedimiento General C-I y usando hidruro de sodio (60% en aceite de dispersión) como la base y
25 DMF como el disolvente en la etapa final. 'H RMN (400 MHz, D6-DMSO) c5 7,70-7,69 (m, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,11-7,07 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,78-6,72 (m, 1H), 5,52 (s, 2H) ppm, 3,62 y 3,50 (s, 3H, rotomerico). 2,96 (s, 3H).
Ejemplo 4: Procedimiento General O A una disolución de pirazol M en N,N-dimetilfonnamida se añadió N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), o N-yodosuccinimida (NIS) (1 ,5 equivalentes). La disolución se agitó a 23Q C (para NBS y NCS) ó 100Q C (para NIS) durante 3-17 hr hasta la finalización según se determina por análisis LCfMS. Después de diluir con bicarbonato
5 de sodio acuoso saturado y acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Los orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (dos veces), salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se eliminó in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de elilofhexanos) para rendir el producto deseado N
Los compuestos siguientes se sintetizaroo siguiendo el Procedimiento General O:
10 Compuesto 1-53
Este compuesto se sintetizó como un aceite claro (73 % de rendimiento a partir del pirazol de partida) siguiendo el
Procedimiento General O usando N-yodosuccinimida. l H RMN (400 MHz, CDCi3) i5 8,76-8,73 (m, 2H ), 7,96 (d, 1H),
7,79-7,74 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 1H), 5,76 (s,
15 2H).
Compuesto de Referencia 1-54
A una suspensión de 2,2'-(4-bromo-1-(2-fluorobencil}-1H-pirazol-3,5-diil}dipiridina (200 mg, 0,489 mmoles) en N,Ndimetilformamida (3,4 mL) se añadió cianuro de cobre(l) (253 mg, 2,69 mmoles). La suspensión se agitó a 150Q C 20 durante 2 h, punto en el que LCfMS indicó una reacciÓfl finalizada. La disolución se enfrió hasta 23Q C y se añadieron 5 mL de agua. 5 mL de hidróxido de amonio. y 5 mL de acetato de etilo. La mezcla heterogénea azul se agitó rápidamente durante 40 min, y se diluyó adicionalmente con acetato de etilo (150 mL) yagua (75 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL). Los orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (75 mL) y salmuera (75 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se eliminó 25 in vacuo para proporcionar el producto crudo como un aceite. La purificación por cromatografía en gel de silice (hexanosfacetato de etilo) proporcionó 1-(2-f1uorobencil}-3,5-di(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo (161 mg, 0,453 mmoles, 93% de rendimiento) como un sólido blanco. lH RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,77-8,73 (m, 2H), 8,05
8,03 (m, 1H), 7,96-7,94 (m, 1H), 7,87 (dt, 1H), 7,78 (dt, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 7,07-6,94 (m, 3H), 5,97 (s, 2H)
Compuesto 1-58
Me
N~
5 Esta vez se sintetizó como un sólido blanco (96% de rendimiento a partir del pirazol de partida) siguiendo el Procedimiento General D usando N-bromosuccinimida. 'H RMN (400 MHz, CDCJ3) 6 8,90 (d, 2H), 7,29-7,18 (m, 6H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 2,41 (s, 3H) ppm.
Compuesto 1-62
10 Este compuesto se sintetizó como un sólido amarillo claro (96% de rendimiento a partir del pirazol de partida) siguiendo el Procedimiento General D usando N-bromosuccinimida. 'H RMN (400 MHz, CDCI 3) 6 8,76 (d, 1 H), 8,73 (d, 1H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,77 (di, 2H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,17-7,11 Cm, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,93-6,87 (m, 1H), 5,83 (s, 2H).
Compuesto 1-63
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (91% de rendimiento a partir del pirazol de partida) siguiendo el Procedimiento General D usando N-clorosuccinimida. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,76-8,70 (m, 2H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,78-7,74 (m, 2H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,99-6,87 (m, 3H), 5,87 (s, 2H) ppm
Compuesto 1-64 Este compuesto se sintetizó como un aceite claro (91% de rendimiento a partir del pirazol de partida) siguiendo el Procedimiento General D usando N-bromosuccinimida. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,73 (d, 1 H), 7,94~7.92 (m, 1 H), 7,74 (dI, lH), 7,31 -7,21 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 2H), 6,83-6,79 (m, lH), 5,47 (s, 2H), 3,57 (quint, lH), 2,69 (dde quint, 2H), 2,23-2,15 (m, 2H), 2,02-1,85 (m, 2H)
Compuesto 1-67
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (87% de rendimiento a partir del pirazol de partida) siguiendo el Procedimiento General D usando N-bromosuccinimida. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,76-8,77 (m, 1H), 8,03-8,01 10 (m, 1H), 7,77 (dI, lH), 7,30-7,19 (m, 6H), 7,06-7,02 (m, lH), 7,00-6,94 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
Compuesto de Referencia 1-69
Me
Me
•
1.a8
A una suspensión de 2-(4-bromo-1-(2-fluorobencil}-5-p-tolil-1 H-pirazol-3-il)pirimidina (145 mg, 0,343 mmol) en N,Ndimetilformamida se añadió cianuro de cobre(l) (178 mg, 1,884 mmoles). La disolución se enfrió hasta 23"C y se 15 añadieron 5 mL de agua, 5 mL de hidróxido de amonio, y 5 mL de acetato de etilo. La mezcla heterogénea azul se agitó rápidamente durante 45 min, y se diluyó adicionalmente con acetato de etilo (75 mL) yagua (50 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se eliminó in vacuo para proporcionar el producto crudo como un aceite. La purificación por cromatografía en gel de sílice
20 (hexanoslacetato de etilo) proporciollÓ 1-(2-nuorobencil}-3-<p'irimidin-2-il}-5-p-tolil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo (114 mg, 0,309 mmoles, 90% de rendimiento) como un sólido blanco. H RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,92 (d, 2H), 7,34-7,23 (m, 6H), 7,09-6,98 (m, 3H), 5,52 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 5: Procedimiento General E
Compuesto 1-50
F F
;o ;O
"" Cul, "" I N
metanosulfinato
N N
de sodio
,,'N "" ,,'N
DMSO 7' N 7' N
130 ·C
\ \
~ ~
Br O"s"O \
1-52 1-50
Una suspensión de 5-bromo-2-(1-(2-f1uorobencil}-S-(piridin-2-il}-1H-pirazol-3-il)piridina, yoduro de cobre(1) (3,0 eq.) y melanosulfinalo de sodio (3,0 eq.) en DMSO se calentó hasta 130"C y se agitó a esa temperatura hasta la finalización (por análisis LCfMS). Una vez finalizada (el tiempo de reacción fue tipicamente 3-6 h), la disolución de 5 reacción se enfrió hasta rt y se añadieron disoluciones saturadas de NH4CI y NaHCO:¡. (relación 2:1). l a mezda resultante se agitó durante 1h y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04. se filtraron y conc. El producto crudo se purificó usando cromatografía en Si02 y un gradiente apropiado (acetato de etilolhexanos) para proporcionar 2-( 1-(2-f1uorobencil)-5-(piridin-2-il}-1 H-pirazol-3-il)-5-( metilsulfoni I)piridina como un sólido blanco (61% de rendimiento)_l H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 9,14 (br. s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,23 (m, 2H), 7,75
10 (a pp. td, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,40 (s,1H), 7,24 (m, 1H), 7,18 (m,1H), 7,00 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,13 (s, 2H). 3,13 (s, 3H) ppm. MS: [M+H] =409.
El compuesto siguiente se sintetizó siguiendo el procedimiento E anterior
Compuesto de Referencia 1-73
15 Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (53% de rendimiento) a partir de 5-bromo-2-(1-(2-f1uorobencil)-3(piridin-2-il}-1H-pirazol-5-il)piridina_lH RMN (400 MHz, CDCI3) 6 9,09 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76 (app_td, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,96 (app_t, 1H), 6,89 (app. t, 1H), 6,14 (s, 2H), 3,12 (s, 3H) ppm. MS: {M+H] =409.
Ejemplo 6: Procedimiento General e -II
x(J')"
PI>
x(J')"
rO
RO rO N~N , R\{
hidrato de
NCACN
hidraz.ina
disolvente, N" N EtOH, calor reflujo
'S:
HN NH2 ~N~
H2N N O N' ditionito de sodio, X1 Ph X2 DMF,150OC X3
X4
Etapa 1, Fonnación de pirimidina: la carboximidamida X1 (preparada segun el Procedimiento General Bl se disolvió en DMF (o etanol) y se cargó con NaOMe (1-2 eq). Se añadió 2-(fenildiazenil)malononitrilo (1,1 eq), y el recipiente de reacción se cerró y se calentó a 11 OQC hasta que estaba> 90% finalizada por análisis LC/MS. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se extrajo con NH 4 CI (conc., ac). La parte acuosa se extrajo dos veces adicionales con DCM. Las partes orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El sólido crudo se purificó bien por precipitación o cromatografia en fase normal usando un gradiente de metallOllDCM apropiado para proporciooar la pirimidina deseada X2.
Etapa 2, Hidrazinolisis: a una disolución de la pirimidina X2 en EtOH se añadió hidrato de hidrazina (> 50 eq). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó 14-48 h, o hasta que se juzgó que la reacción habia finalizado por análisis LC/MS. La reacción se concentró directamente y el material crudo se purificó bien por precipitación, HPLC preparativa en fase inversa o por cromatografia en fase normal usando un gradiente de metanolfDCM apropiado para proporciooar la pirimidina deseada X3.
Procedimiento altemativo para la etapa 2: a una disolución de la pirimidina X2 en DMF se añadió hidróxido de sodio (3eq como una disolución 2,ON) y ditionito de sodio (5 eq). El recipiente de reacción (típicamente vial de centelleo) se puso en una placa caliente ajustada a 150QC hasta que se juzgó que la reacción había fina lizado por análisis LCfMS. La reacción se diluyó con DCM y se filtró. El filtrado se concentró y el material crudo resultante se purificó mediante cromatografía flash (Si02) usando un gradiente 0-40% de DCM/MeOH para suministrar el X3 deseado.
Etapa 3, Acilación: se disolvió la Iri-amino pirimidina X3 en piridina y se enfrió hasta O"C, momento en el que se añadió el reactivo acilante (cloruro de acilo. cloroformato. etc., 1.0 eq). La reacción se agitó a O"C hasta que se juzgó finalizada por análisis LCfMS (típicamente < 2 h min). La reacción cruda se diluyó con DCM y se lavó con agua (2x). La parte orgánica se secó, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó bien por precipitación, HPLC preparativa en fase inversa, o por cromatografía en fase normal usando un gradiente de metanolfDCM apropiado para proporciooar la pirimidina deseada X4
Etapa 4, Alquilación: la pirimidina X4 se disolvió en disolvente (lo más típicamente DMF) y se enfrió hasta OQC. Se añadió base (típicamente, hidruro de sodio) (1,2 eq) seguido del electrófilo (las variantes intramoleculares no requieren electrófilos exágenos), y la reacción resultante se mooitorizó de cerca por análisis LCfMS. Una vez finalizada, la reacción se paró con agua y se extrajo con DCM (3x). Las partes orgánicas se combinaron, se secaroo (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El aceite crudo se purificó bien por precipitación, HPLC preparativa en
fase inversa, o por cromatografía en fase normal y un gradiente de metanolfDCM para proporcionar la pirimidina deseada X5. Los compuestos siguientes se prepararon según el Procedimiento C-U Compuesto 1-83
Este compuesto se sintetizó como un sólido amarillo (2,5% de rendimiento en 4 etapas-la etapa de cielación fue 100%) siguiendo los Procedimientos Generales F y C-II usando acetofenona encaminada a la unidad de partida requerida 1-(2-ftuorobencil)-5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxilal0 de etilo. 'H RMN (400 MHz, CDCI 3): ~ 7,42-7,20 (m, 5H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,05-6,90 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,84-6,76 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,45 (bs, 1H), 5,04 (bs, 4H), 3,77
10 (s, 3H) ppm.
Compuesto 1-84
Este compuesto se sintetizó como un sólido naranja (21% de rendimiento a partir del compuesto des-metilo) siguiendo el Procedimiento General c -u. 'H RMN (400 MHz, CDCI3): c5 7,37-7,27 (m, 5H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,04
15 6,93 (m, 2H), 7,01 (s, 1 H), 6,84-6,81 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,91 (bs, 4H), 3,68 (bs, 3H), 3,15 (s, 3H) ppm.
Compuesto 1-88 Este compuesto se sintetizó como un sólido naranja (21% de rendimiento a partir del correspondiente compuesto des-metilo) siguiendo el Procedimiento General C-II usando hidruro de sodio (60% en aceite de dispersiÓn) como la y DMF como el disolvente en la etapa final. lH RMN (400 MHz, CDCI 3): ~ 8,56 (d, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H). 6,87 (t, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,85 (bs, 4H), 3,69 (bs, 3H), 3,17 (s, 3H) ppm
Compuesto 1-89
Este compuesto se sintetizó como un sólido naranja (8,0% de rendimiento en 3 etapas -a partir de la correspondiente carboximidamida) siguiendo los Procedimientos Generales F y C-II usando 1-(piridin-2-il)etanona
10 encaminada a la unidad de partida requerida 1-(2-f1uorobencil}-5-(2-piridil}-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo. lH RMN (400 MHz, CDCh): ti 8,55 (d, 1H), 7,79 (bs, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,95-6,86 (m, 2H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,00 (bs, 4H), 3,77 (s, 3H) ppm.
Compuesto 1-93
~
N I'
t N
r N N, ~NHz
H,N~_l
H OCH,
15 Este compuesto se sintetizó como un sólido naranja (25,7% de rendimiento en 3 etapas -a partir de la correspondiente carboximidamida) siguiendo los Procedimientos Generales F y C-II usando 1-(tiazol-2-il)etanona encaminada a la unidad de partida requerida 1-(2-fluorobencil}-5-(2-tiazolil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo. La etapa de ciclación (etapa 1) empleó EtOH como disolvente con 5 equiv de piridina. La etapa 2 (escisión de N=N) explotó hidrosulfito de sodio en presencia de hidróxido de sodio (2 equiv de una disolución 2N). lH RMN (400 MHz,
20 CD30D): ti 7,95 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,14 (s, 2H), 3,78 (s, 3H) ppm
Compuesto 1-94
E
N I'
"N
. r N
I'{ ~
..r==:( NH2 H2N N~O
H' \
Este compuesto se sintetizó como un sólido marrÓfl (81 %) siguiendo el Procedimiento General e-II a través del tratamiento del compuesto intermedio diazo (N=N) con pcolvo de Zn en ácido acético (90Q C, toda la noche). 'H RMN (400 MHz, CDlOD): (;, 7,95 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,52(5, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,05(1, 1H), 6,96
5 (ddd, 1 H), 6,15 (s, 2H), 2,19 (s, 3H) ppm.
Compuesto 1-95
E
N I'
N
I.
NV N
>-=?-NH2
HN yN
Este compuesto se sintetizó como un sólido rojo (15%) tratando 1-94 con LiOH (10 equiv) en una disolución de THF/MeOH/agua (3:1:1) a 90"C, loda la noche. 'H RMN (400 MHz, COl OD): 6 7,94 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,54 (s, 10 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,04 (1, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,16(5, 2H), 2,63 (s, 3H) ppm.
Compuesto 1-96
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (13%) tratando 1-93 con NaH (gran exceso) y Mel (1,0 equiv). lH RMN (400 MHz, Ds-DMSO): 511,59 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,23-7,18 15 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 3,46 (s, 3H) ppm.
Compuesto 1-99
F.
o N
I t.'N
N7 N
>=(-NH,
H2N HN'f0
OMe
Este compuesto se sintetizó como un sólido oscuro (31 % de rendimiento en 3 etapas -a partir de la correspondiente carboximidamida) siguiendo los Procedimientos Generales F ye-uusando 1-(oxazol-2-il}etanona encaminada a la unidad de partida requerida 1-(2-f1uorobencil}-5-(2-oxazolil}-1 H-pirazol-3-carboxilalo de etilo. La etapa 2 (escisión de
5 N=N) explotó hidrosulfilo de sodio en presencia de hidróxido de sodio (2 equiv de una disolución 2N). lH RMN (400 MHz, CDCh): 57,67 (s. 1H), 7,53 (s, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,95-6,91 (1, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,76 (br s, 1 H), 4,96 (s, 4H), 3,78 (s, 3H).
Compuesto 1-100
F.
O N I t.'N
NV N
>=(-NH,
H, N N-.ú0 Me" \
O-Me
10 Este compuesto se sintetizó como un sólido oscuro a rartir de 1-99 (790/!) de rendimiento, 1,1 equiv NaH y Mel en DMF empleados) según el Procedimiento general C-U. H RMN (400 MHz, CDCI3): c5 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,197,14 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,74-6,71 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 4,83 (s, 4H), 3,70 (br s, 3H), 3,17 (s, 3H).
Compuesto 1-101
F.
O N
I t.'N
~ N ~ NH,
~
HN
frN_
Me
O
A una disolución de 4,6-diamino-2-(1-(2-fluombencil}-5-(oxazol-2-il}-1 H-pirazol-3-il)pirimidin-5-il(metil)carbamato de metilo (82 mg, 0,19 mmoles) en DMF (3,7 mL) a O"C se añadió hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 15 mg, 0,37 mmoles). La disolución se calentó inmediatamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 45 mino Se añadió agua (3 mL), y después de agitar durante 5 minutos, la mezcla de reacción cruda se diluyó coo acetato de etilo (100 mL) yagua (75 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los orgán icos se combinaroo , se lavaron con agua (2 x 50 mL) y salmuera (SO mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se filtraron. El disolvente se eliminó in vacuo para proporcionar el producto crudo como un sólido naranja. El material crudo se recogió en éter (10 mL) y el sólido naranja se eliminó por filtración. El procedimiento se repitió para proporcionar 6-amino-2-(1-(2-fluorobencil)-5-(oxazol-2-il)-1 H-pirazol-3-il}-7 -metil-7Hpurin-8(9H}-ona (51 mg, 0,13 mmoles, 67% de rendimiento) como un sólido rosa. 'H RMN (400 MHz, DMSO): c5 11,57 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,96--6,93 (m, 1H), 6,65 (s, 2H), 6,01 (s, 2H), 3,45 (s, 3H).
Ejemplo 7: Procedimiento General F
rO(J')n
NH,. M.OH ~N '" ¡, T'AA. pi,
~'S:
'
calor . 'C
O NH2
02 D3
i) NaOMe, MaQH, 65 OC;
j
11) N~CI. AcOH, 90 oC
Etapa 1, Formación de amida primaria: el éster 01 se cargó con un exceso de amoniaco en metanol (7,ON, típicamente más de 10 eq) y NaCN (0,10-0,25% en moles). La mezcla de reacción (bien en un vial cerrado o un reactor Parr, dependiendo del tamaño) se puso en un bloque de calentamiento o baño de aceite ajustado a 110125"C y se agitó hasta que la reacción finalizó. En ese momento, la mezcla de reacción se concentró directamente y el material resultante se diluyó con DCM y se filtró. El filtrado se concentró de nuevo para proporcionar la amida 02, que típicamente se utilizó en la etapa de formación de nitrilo sin ninguna pu rificación adiciooal.
Etapa 2, Formación de nitrilo: a una disolución enfriada (O"C) de la amida 02 en piridina (0,25M), se añadió anhídrido trifluoroacético (2 eq, gas). La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante -2 h (o hasta que finalizara), momento en el que se diluyó con DCM y se extrajo con cloruro de amonio (ac. sat). La parte acuosa se extrajo de nuevo con DCM adiciooaL Las partes orgánicas se combinaroo, se secaron (por ejemplo, con Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El aceite crudo se purificó usando cromatografía (Si02) y un gradiente apropiado (por ejemplo, acetato de etilo/hexanos o DCM/metanol) para proporcionar el nitrilo 03.
Etapa 3, Formación de carboximidamida: el nitril0 03 (1 eq) se añadió a una disolución de metóxido de sodio en metanol (3 eq). La mezcla de reacción se calentó (típicamente -65"C) Y se agitó durante 2-4 h. En ese momento, se añadieron ácido acético (1 eq) y cloruro de amonio (5 eq) y la reacción se puso a reflujo hasta que finalizó. Una vez finalizada, la mezcla de reacción se concentró, se basific6 con carbonato de sodio (ac. sat.), y se extrajo con EtOAc (3x). Las partes orgánicas se combinaron, se secaron (por ejemplo, coo Na2S04), se filtraron, y se concentraron. La carboximidamida 04 cruda se utilizó en la etapa de ciclaciÓfl sin ninguna purificación adicional.
Etapa 4, Formación de pirimidina: la carboximidamida 04 se disolvió en un disolvente apropiado (por ejemplo, xileno, tolueno, o piridina) y se cargó con el vinil nitrilo apropiado (en algunos casos, se añadió 1 eq de OBU para facilitar la cielación). La mezcla de reacción se calentó a temperatura elevada (típicamente, 110Q C, pero dependió del disolvente) hasta que la conversión fue completa. Una vez completa, el compuesto deseado se aisló de múltiples maneras: (1) concentración, después precipitación de éter dietílico; (2) dilución con DCM, lavado con agua, después purificación de la parte orgánica concentrada con HPLC en fase inversa o cromatografía en Si02; o (3) retirada por
5 filtración del compuesto deseado precipitado directamente de la mezcla de reacción
Los compuestos siguientes se prepararon según el Esquema General F:
Intermedio 6
F
r
;O
N
'"
I.'N
eN
Este compuesto, que podría usarse como un intermedio para la síntesis de algunos de los compuestos de Formula 1,
10 se sintetizó como un sólido blanco (54,8% de rendimiento en 2 etapas) siguiendo el Procedimiento General F, etapas 1 y 2 sólo. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) ti 7,50-7,41 (m, 3H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,13-6,93 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 5,41 (s, 2H) ppm.
Compuesto 1-31
15 Este compuesto se sintetizó como un sólido oscuro (4,8% de rendimiento en 2 etapas) siguiendo el Procedimiento General F. 'H RMN (400 MHz, CDCh): i5 8,61-8,56 (m, 1H), 7,96-7,88 (m, 1H), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,26-7,22 (s, 1H), 7,16-7,09 (m, 1H), 7,03-6,95 (m, 1H), 6,95-6,88 (m, 2H), 6,68-6,60 (m, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,87 (bs, 2H) ppm
Compuesto 1-82
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (11 % de rendimiento en 2 etapas a partir del correspondiente derivado nitrilo) siguiendo el Procedimiento General F, usando acetofenona encaminada a la unidad de partida requerida 1-(2-f1uorobencil)-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo. Se usó EtOH como disolvente en la reacción de cielación. 'H RMN (400 MHz, CDCI 3) ti 8,32 (d, 1H), 7,42-7,30 (m, 5H), 7,24-7,15 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,05-6,93 (m,
25 2H), 6,93-6,85 (m, 1 H), 6,34 (d, 1H), 5,56 (s, 2H), 5,10 (bs, 2H) ppm
Compuesto 1-86 Este compuesto se sintetizó como un sólido oscuro (7% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F usando 1-(tiazol-2-il)etanona encaminada a la unidad de partida requerida 1-(2-fluorobencil)-5-(tiazol-2-il}1H-pirazol-3-earboxilato de etilo. Se usó piridina como el disolvente en la reacción de delación. lH RMN (400 MHz,
5 CDCI3): 6 8,34 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 6,99 (1, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,79 (1, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,17 (s, 2H), 5,09 (bs, 2H) ppm.
Compuesto 1-87
Este compuesto se sintetizó como un sólido rosa (10% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento
10 General F usando 2-acetiloxazol encaminado al compuesto de partida requerido 1-(2-f1uorobencil}-5-(oxazol-2-il)-1 Hpirazol-3-earboxilato de etilo. Se usó piridina como disolvente en la reacción de cielación. lH RMN (400 MHz, CDCI 3) 68,33 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,95 (1, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 6,36 (d, 1 H), 6,15 (s, 2H ), 5,07 (br s, 2H)
Compuesto 1-92
F.
N IN.
"N
N. N
U-NH2
Este compuesto se sintetizó como un sólido oscuro (21% de rendimiento en 4) siguiendo el Procedimiento General F usando 1-(tiazol-4-il)elanona encaminada al compuesto de partida requerido 1-(2-f1uorobencil)-5-(tiazol-5-il }-1Hpirazol-3-earboxilato de etilo. Se usó piridina como disolvente, junto con un equivalente de OBU, en la reacción de cieladón. lH RMN (400 MHz, De-DMSO): 6 9,26 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,30 (s, 1H),
20 7,21-7,16 (m, 1H), 7,08 (1, 1H), 6,92 (bs, 2h), 6,85 (1, 1H), 6,35 (d, 1H), 5,95 (s, 2H) ppm.
Compuesto 1-97 Este compuesto se sintetizó como un sólido oscuro (31 % de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F empezando a partir de 1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 7). La reacción de cielación (etapa 4) se llevó a cabo en piridina como disolvente junto con un equivalente de DBU. lH RMN (400 MHz, CDCI3) 8,43 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,95 (1, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 6,58 (s, 1 H), 6,36 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,08 (br s, 2H)
Compuesto 1-98
Este compuesto se sintetizó como un sólido marrón (18% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento
10 General F usando 5-acetiloxazol encaminado a la unidad de partida requerida 1-(2-fluorobencil)-5-(oxazol-5-il }-1Hpirazol-3-carboxilato de etilo. La reacción de ciclación (etapa 4) se llevó a cabo en piridina como disolvente junto con un equivalente de 1 ,8-diazabicielo{5.4.0]undec-7-eno (DBU). lH RMN (CDC13/400 MHz): i5 8,29 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,80 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,95 (td, 1H), 6,79 (td, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,90 (s, 2H), 5,20 (br s, 2H); MS mIz: 337,3 (M + 1).
15 Compuesto 1-102
Este compuesto se sintetizó como un sólido morado (9,4% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento
General F usando 1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il }-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 7) como el
compuesto de partida. La reacción de ciclación (etapa 4) se llevó a cabo en piridina en presencia de un equivalente
20 de 1,8-diazabicielo[5.4.0]undec-7-eno. lH RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,75 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,447,42 (m, 3H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,81.0,77 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,32 (br s, 2H)
Compuesto 1-104 Este compuesto se sintetizó como un sólido marrón (14% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F usando 1~(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 7) como el compuesto de partida. La reacción de ciclación (etapa 4) se llevó a cabo en ausencia de disolvente. l H RMN (400 MHz, CDCI 3) i5 8,42 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,76-6,73 (m, 1 H), 6,57 (d, 1H), 6,01 (s, 2H), 6,46 (br s, 2H), 1,60-1,53 (m, 1H), 0,97-0,92 (m, 2H), 0,65-0,61 (m, 2H)
Compuesto 1-139
Este compuesto se sintetizó como un sólido rosa (17% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento
10 General F usando 1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il )-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 7) como el compuesto de partida. La reacción de ciclación (etapa 4) se llevó a cabo en ausencia de disolvente. l H RMN (400 MHz, CDCI3) i58,41 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,756,71 (m, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,99 (s, 2H), 5,39 (br s, 2H), 3,83-3,81 (m, 4H), 2,98-2,96 (m, 4H).
Compuesto 1-105
Este compuesto se sintetizó como un sólido oscuro (6,0% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F usando 1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il )-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 7) como el compuesto de partida. La reacción de ciclación (etapa 4) se llevó a cabo en ausencia de disolvente. l H RMN (400 MHz, CDCb) 15 8,42 (s, 1H), 8,20 (br s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,92 (1, 1H), 6,77
20 6,73 (m, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,99 (s, 2H), 5,32 (br s, 2H), 3,67 (br s, 3H), 3,21 (s, 3H)
Compuesto 1-106 Este compuesto se sintetizó como un sólido marrón (7,6% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F usando 1-(2-fluorobencil)-S-(isoxazol-3-il }-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 7) como el compuesto de partida. La reacción de ciclación (etapa 4) se llevó a cabo en ausencia de disolvente. l H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,41 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,77-6,73 (m, 1 H), 6,59 (br s, 1H), 6,55 (d, 1 H), 5,96 (s, 2H), 5,59 (br s, 2H), 1,44 (s, 9H).
Compuesto 1-108
Este compuesto se sintetizó como un sólido naranja (3,6% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento
10 General F usando 1-(2-fluorobencil)-S-(isoxazol-3-il}-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 7) como el compuesto de partida. La reacción de ciclación (etapa 4) se llevó a cabo en ausencia de disolvente. l H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,82 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1 H), 6,77 (t, 1H), 6,58 (s, 1 H), 6,03 (br s, 2H).
Compuesto 1-109
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (8,0% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F usando 1-(2-fluorobencil)-S-(isoxazol-3-il}-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 7) como el compuesto de partida. La reacción de ciclación (etapa 4) se llevó a cabo en ausencia de disolvente. l H RMN (400 MHz, DMSO) 6 9,09 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (br s, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,11 (t,
20 1H), 6,87 (t, 1H), 5,SS (s, 2H)
Compuesto 1-113 Este compuesto se sintetizó como un sólido amarillo claro (1,3% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F, usando 1-(2-fluorobencil}-5-(isoxazol-3-il}-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 7) como el compuesto de partida. La reacción de ciclación (etapa 4) se llevó a cabo en ausencia de disolvente. l H RMN
5 (400 MHz, CDCI3) c5 8,57 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,94 (1, 1H), 6,786,74 (m, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,01 (s, 2H), 5,64 (br s, 2H).
Compuesto 1-114
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (26% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento
10 General F usando 1-(2-fluorobencil)-S-(isoxazol-3-il}-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 7) como el compuesto de partida. La reacción de ciclación (etapa 4) se llevó a cabo en ausencia de disolvente. l H RMN (400 MHz, CDCi3) c5 8,40 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,1S-7,12 (m, 1H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,72 (1, 1H), 6,56 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,38 (br s, 2H), 1,38 (s, 9H).
Compuesto 1-115
Este compuesto se sintetizó como un sólido amarillo (14% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F usando el Intermedio 7 como el compuesto de partida. La reacción de ciclación (etapa 4) se llevó a cabo en ausencia de disolvente. l H RMN (400 MHz, CDCi3) c5 8,43 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,45 (br s, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,26 (br s, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,41 (s, 9H)
20 Compuesto de Referencia 1-123 Este compuesto se sintetizó como un sólido vítreo naranja (15% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F empezando con el Intermedio 7. La reacciÓfl de ciclación (etapa 4) se llevó a cabo en piridina con dos equivalentes de 1 ,B-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. 'H RMN (400 MHz, COCI3) i5 8,39 (d, 1H), 7,79
5 7,76 (m, 2H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 5H), 7,19-7,12 (m, 3H), 7,01 -6,96 (m, 1H), 6,946,90 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,53 (br s, 2H).
Compuesto 1-107:
A una disolución de N5-(d ifenilmetileno )-2-(1-(2-fluorobencil)-5-( isoxazol-3-il}-1 H-pirazol-3-i I)pirim idina-4. 5-dia mina
10 (Compuesto de Referencia-123) (0,263 g, 0,510 mmoles) en tetrahidrofurano (5,0 mL) se añadió ácido clorhídrico 3N acuoso (1 ,0 mi, 3,00 mmoles). Después de agitar durante 20 minutos, el disolvente se evaporó y el material residual se lavó con una mezcla 5:1 de éter dietílico y hexano para proporcionar el compuesto 1-107 (187 mg, 0,485 mmoles, 95% de rendimiento) como un sólido marrón claro. lH RMN (400 MHz, C0300) i5 8,82 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,90 (s, 1 H), 5.98 (s, 2H).
15 Compuesto 1-124
Este compuesto se sintetizó como un sólido marrón claro (77%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equivl con cloruro de 3,3-dimetilbutanoilo (3 equivl en una disolución de DCMlpiridina (2:1 l. La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en Si02 empleando un gradiente 0-15% de MeOHfOCM después de un procesamiento basado en EtOAc y NH4CJ. lH RMN (400 MHz, C0300) i5 8,76-8,73 (m, 1H), 8,31-8,29 (m, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,30-7,21 (m, 1H), 7,11-7,00 (m, 2H), 6,86-6,80 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 2,32 (s, 2H), 1,11 (s, 9H) ppm.
Compuesto 1-126 Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (35%) mediante la condensación del Compuesto 1-1 07 (1 equiv) con cloruro de benzoilo (5 equiv) en una disoluciórJ de OCMfpiridina (2:1), proporcionando el intermedio bisbenzoilado que se hidrolizó inmediatamente con hidróxido de sodio (3N, 25 equiv) en metanoL La purificación se
5 llevó a cabo usando cromatografia en Si0 2 empleando un gradiente 0-15% de MeOHfDCM después de un procesamiento basado en EtOAc y NH4 CL l H RMN (400 MHz, COCh) i5 8,73 (bs, 1H), 8 ,43 (d, 1H), 8,33 (bs, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 6,96-6,84 (m, 2H), 6,78-6,72 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 5,84 (s, 2h), 5,80 (bs, 2H) ppm
Compuesto 1-125
Este compuesto se sintetizó como un sólido marrón claro (58%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con bencilcloroformato (9 equiv) en una disoluciórJ de DCMfpiridina (2:1). La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en Si0 2 empleando un gradiente 0-15% de MeOH/DCM después de un procesamiento basado en EtOAcy NH 4 CL l H RMN (400 MHz, C0300) i5 8,76-8,74 (m, 1H), 8,38 (bs, 1H), 7,46-7,21 (m, 7H), 7,12
15 7,00 (m, 2H), 6,87-6,80 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 5,20 (s, 2H) ppm.
Compuesto 1-112 Una disolución de hidrocloruro de 2-( 1.(2-fluorobencil}-5-(isoxazol-3-il)-1 H-pirazol-3-il)pirimidina-4,5-diami na (1-107) (30 mg, 0,077 mmoles) en ácido acético (2 mL) se calentó hasta 110"C durante 18 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la disolución se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y carbonato de sodio acuoso saturado Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los orgánicos se secaroo
5 sobre MgS04, se filtraron, y el disolvente se eliminó in vacuo para proporcionar el producto crudo como un residuo marrón. Se añadieron diclorometano (3 mL) y éter dietílico (5 mL), y el sólido blanco resultante se filtró y se lavó coo éter dietílico adicional para proporcionar N-( 4-a mino-2 -( 1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il}-1 H-pirazol-3-il )pirimidin-5il)acetamida (24 mg, 0,061 mmoles, 79% de rendimiento) como un sólido blanco. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,42 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,66 (brs, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,01·6,96 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,56
10 (d, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,57 (brs, 2H), 2,12 (s, 3H)
Compuesto 1-118
Este compuesto se sintetizó como un sólido verde claro (13% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F empezando con el Intermedio 7. La reacción de cielación (etapa 4) se llevó a cabo en
15 etanol anhidro. lH RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,42 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,59 (br s, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,84-5,75 (m, 1H), 5,20-5,09 (m, 2H), 3,86-3,84 (m, 2H), 1,21-1,17 (m, 2H), 0,96-0,93 (m, 2H)
Compuesto 1-119
20 A una disolución de 5·(1-(aliloxi)cielopropil)-2-(1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1 H-pirazol-3-il)pirimidin-4-am ina (1118) (50 mg, 0,12 mmoles), acetato de sodio (20 mg, 0,26 mmoles), y cloruro de paladio(lI) (21 mg, 0,12 mmoles) en ácido acético (0,6 mL) se añadió paladio tetraquistrifenilfosfina (17 mg, 0,015 mmoles), seguido de bencenosulfinato de sodio (48 mg, 0,29 mmoles). La mezcla heterogénea se agitó bajo argón a 50GC durante 1,75 horas. Se añadió acetato de etilo (3 mL) y la suspensión resultante se filtró. El disolvente se eliminó in vacuo y el sólido naranja crudo
25 se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol en diclorometallO) para proporcionar 1-(4-amino-2-(1-(2fluorobencil}-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-5-il)cielopropanol (28 mg, 0,071 mmoles, 62% de rendimiento) como un sólido oscuro. lH RMN (400 MHz, Co3Do) i5 8,76 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,42 (s, 1H) 7,29-7,23 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,03 (1, 1H), 6,87--6,82 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 1,10-1,07 (m, 2H), 0,94-0,91 (m, 2H)
Compuesto 1-110
N" N
~OH
eN
Este compuesto se sintetizó como un sólido amarillo (6% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F usando el Intermedio 7 como el compuesto de partida. Se usó etanol como disolvente, junio con un equivalente de (etoximetileno)-cianoacetato de etilo y un equivalente de OBU en la reacción de cielación (etapa 4)
5 que se real izó a 100Q C. 'H RMN (400 MHz, d-DMSO) ti 9,04 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,297,21 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,93-6,85 (m, 1H), 5,87 (s, 2H)ppm
Compuesto 1-130
N" N
~NH2
eN
Este compuesto se sintetizó como un sólido amarillo (44% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento
10 General F usando el Intermedio 7 como el compuesto de partida. Se usó etanol como disolvente, junto con un equivalente de 2-(etoximetileno)malononitrilo y un equivalente de base de Hunig en la reacción de ciclación (etapa 4) que se realizó a temperatura ambiente. 1H RMN (400 MHz, d-DMSO) i5 9,01 (d, 1H), 8,61 (s, 1 H), 7,53 (s, 1H), 7,287,21 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,16-7,10 (m, 1 H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,81-6,75 (m, 1H), 5,83 (s, 2H) ppm
Compuesto 1-131
Una mezcla del Compuesto 1-130 (150 mg) y Hel (10,09 mi, 4,0 M en dioxano) en etanol (4,2 mi) se calentó hasta 100"C durante 24 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para proporcionar un sólido blanco El sólido crudo se purificó usando cromatografía en Si02 (acetona/hexanos) para proporcionar 1-131 como un sólido blanco (34%)_1H RMN (400 MHz, d-DMSO) (;, 9,07 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,347,27 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,11-7,05(m, 1H), 6,88-6,81 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,30(q, 2H), 1,30 (t, 3H)ppm
Compuesto 1-132
NV N
V NH2
O)-OH
5 En un vial sellado, una mezcla de Compuesto 1-130 (130 mg), ácido acético (1 ,0 mi), ácido sulfúrico (1 mi) y agua (0,4 mi) se calentó hasta 85Q C durante 2 días. La mezcla se enfrió hasta rt y el precipitado se trató con exceso de bicarbonato de sodio. El pH de la mezcla se acidificó hasta pH =3 Y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar 1-132 como un sólido amarillo (72%). 1H RMN (400 MHz, d-DMSO) (;, 9,23 (s, 1H), 8,66-8,63 (m, 1H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H),
10 7,20-7,16 (m, 1H), 7,09-6,98 (m, 1H), 6,05 (s, 2H) ppm.
Compuesto 1-136
NV N
V NH2 0_)-A-NH
Una mezcla de Compuesto 1-132 (80 mg), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (101 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (81 mg), base de Hunig (147 1-11) Y 2-metilpropan-2-amina (33,2 1-1 1, 0,316 mmoles) en 15 DMF (4,2 mi) se agitó a 25Q C durante 24 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con 1N HCI (SO mi x 2), disolución saturada de bicarbonato de sodio (50 mi x 2) y finalmente con salmuera (50 mi). La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido blanco. El sólido crudo se purificó usando cromatografía en Si02 (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 1-136 como un sólido blanco (39%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) (;, 8,53 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,21-7,13 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H),
20 6,97-6,89 (m, 1H), 6,79-6,73 (m, 1 H), 6,58 (d, 1H), 5,97 (s, 2H ), 1,48 (s, 9H) ppm.
Compuesto 1-138 Éste se sintetizó como un sólido blanco (28% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F usando 1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il }-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 7) como compuesto de partida. Se usó etanol como disolvente, junto con un equivalente de etoximetilenmalonato de dietilo en la reacción de
5 cidación (etapa 4) que se llevó a cabo a 70°C. l H RMN (400 MHz, d-DMSO) 613,13 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,39-7,31 (m, 1H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 1 H), 7,07-6,97 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 1,29 (s, 3H) ppm
Compuesto 1-133
N" N
V-0H +OH
10 A una suspensión fría de 1-138 (74,3 mg) ein THF (18 mi) a -20"C y bajo argón, se añadió, muy lentamente, bromuro de metilmagnesio (0,24 mi, 3,0 M en éter dietílico). La mezcla se retiró del baño de nieve carbónica-acetona y se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 30 min adicionales. La mezcla se volvió posterionnente verde. La mezcla se vertió en acetato de etilo (300 mi) y se lavó con una disolución saturada de cloruro de amonio (50 mi). La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido amari llo. Se
15 secó en vacío y se trató con una cantidad mínima de metanol. El metanol se decantó y el precipitado remanente se recogió y se secó para proporcionar 1-133 (38% de rendimiento) como un sólido blanquecino. lH RMN (400 MHz, dDMSO) 612,46 (s, 1H). 9,13 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,15-7,09 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 5,19 (s, 1H), 1,47 (s, 6H) ppm.
Compuesto 1-140 Una mezcla heterogénea que contenia 1-138 (300 mg), oxicloruro de fósforo (V) (0,16 mi) y DMF (10 1-11) en tolueno (15 mi) se calentó hasta 95"C durante 18 h_ Se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró en vacio para proporcionar el Compuesto 1-140 (100% de rendimiento) como un sólido blanco. lH RMN (400 MHz, CDCI3) O9,19
5 (s, 1H), 8,47-8,45 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,23-7,10 (m, 1H), 7,02-6,92 (m, 2H), 6,88-6,80 (m, 1H), 6,60-6,59 (m, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,43 (q, 2H), 1,40 (t, 3H) ppm.
Compuesto 1-134
A una disoluciÓfl de 1-140 (375 mg) en THF (2,2 mi), se añadió una mezcla de base de Hunig (0,6 mi) y 4
10 metoxibencilamina (0,14 mi) en THF (2,2 mi). La mezcla se agitó a 25"C durante 24 h. La mezcla se diluyó en acetato de etilo (100 mi) y se lavó secuencialmente con disolución saturada de cloruro de amonio (50 mi) después con salmuera (50 ml)_La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido blanco_El sólido crudo se purificó usando cromatografia en Si02 (acetato de etilolhexanos) para proporcionar 1-134 como un sólido blanco (54%)_ lH RMN (400 MHz, d-DMSO) O 9,12 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,67 (t, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H),
15 7,39-7,32 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,16-7,11 (s, 1H), 6,96-6,90 (s, 1H), 6,85-6,81 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 4,73 (d, 2H), 4,32 (q, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,32 (t, 3H) ppm
Compuesto 1-135 A una disolución fria y clara de 1-134 (165 mg) en THF (3,0 mi) a -20"C bajo argón, se añadió bromuro de metilmagnesio (1,0 mi, 3,0 M en éter dietilico) gota a gota_La mezcla se volvió amarilla_ La temperatura se mantuvo a -20"C durante 4 h_ A esta mezcla fría, se añadió disolución saturada de cloruro de amonio_La mezcla se extrajo
5 con acetato de etilo (50 mi x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se filtraron para proporcionar un sólido crudo. El sólido crudo se purificó usando cromatografia en Si02 (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 1-135 (48% de rendimiento) como un sólido blanquecino. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,43 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,30--7,27 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,04-6,97 (m, 1H), 6,97--6,91 (m, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,84-6,81 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,70 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,60 (s, 6H) ppm
10 Compuesto 1-137
A una mezcla de Compuesto 1-135 (55 mg) en acetonitrilo (0,71 mi) y ácido acético (0,71 mi), se añadieron nitrato de amonio y cerio (IV) (293 mg) seguido de agua (0,71 ml)_La mezcla se agitó durante 24 h_La mezcla se diluyó en acetato de etilo (100 mi) y se lavó con 1 N NaOH (SO ml)_La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó para
15 proporcionar producto crudo. El sólido crudo se purificó usando cromatografía en Si02 (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 1-137 (28% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,53 (s, 1H), 8,46-8,44 (m, 1H), 8,27 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,23-7,14 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 1H), 6,99--6,93 (m, 3H), 6,87-6,79 (m, 1 H), 6,62-6,60 (m, 1 H), 6,04 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,81 (s, 6H) ppm
Compuesto 1-127 Este compuesto se sintetizó como un sólido amarillo claro (3% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F usando el Intermedio 7 como el compuesto de partida. No se usaron disolventes o aditivos en la reacción de ciclación (etapa 4). lH RMN (400 MHz, CDCJ3) li 8,72 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,26 (s,
5 1H), 7,79 (d, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,21 (br s, 2H)
Compuesto 1-128
F
O'N
;O
1>-1
N, ¡,N
_N
N \ A NH,
N
~
\
-
Este compuesto se sintetizó como un sólido naranja claro (26% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el
10 Procedimiento General F usando el Intermedio 7 como un compuesto de partida. No se usaron disolventes o aditivos en la reacción de cielación (etapa 4). 'H RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,82 (s, 1 H), 8,60 (d, 1 H), 8,42 (d, 1H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,44 (s, 1 H), 7,26-7,22 (m, 1 H), 7,19-7,13 (m, 1 H), 7,00 (t, 1 H), 6,93 (1, 1 H), 6,76 (1, 1H), 6,57 (d, 1 H), 6,02 (s, 2H).
Compuesto 1-129 Este compuesto se sintetizó como un sólido marrón (6% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F usando el Intermedio 7 como el compuesto de partida. No se usaron disolventes o aditivos en la reacción de ciclación (etapa 4). 1H RMN (400 MHz, CDCJ3)15 8,40 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,99(t, 1H),
5 6,91 (t, 1H), 6,73 (t, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,18 (br s, 2H), 3,14-3,06 (br m, 4H). 1,98-1,90 (br m, 4H ); MS mIz: 406,1 (M + 1).
Compuesto 1-120
"
I ,'N
N' N
~NH2
SCJ,Me
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (20% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento
10 General F usando ellntennedio 7 como el compuesto de partida. Las condiciones de delación (etapa 4) consistieron en agitar 3-(dimelilamino)-2-(melilsulfonil)acrilonitrilo (3 equiv), DBU (1 equiv), y la amidina (1 equiv) en piridina a 110"C. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 15 9,11 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,257,20(m, 1H), 7,11 (ddd, 1H), 6,86 (ddd, 1H), 5,93 (s, 2H), 3,28 (s, 3h) ppm.
Compuesto 1-121
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanquecino (1% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F usando el Intermedio 7 como el compuesto de partida. Las condiciones de ciclación (etapa 4) consistieron en agitar 3-(dimetilamino}-2-(tiofen-3-il)acrilonitrilo (3 equiv) y la amidina (1 equiv) sin disolvente a 110"C. 'H RMN (400 MHz, CDCi3) 58,44 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,277,24 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,02 (ddd, 1H), 6,96 (ddd, 1H), 6,78 (ddd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,02 (s, 2H). 5,58 (bs, 2H) ppm
Compuesto 1-122
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (8,5% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F usando el Intermedio 7 como el compuesto de partida. Las condiciones de ciclación (etapa 4) consistieroo en agitar 3-(dimetilamino)-2-fenilacrilonitrilo (3 equiv), DBU (1 equiv), y la amidina (1 equiv) en piridina a 110"C. IH RMN (400 MHz, CDCI3) ~ 8,40(d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,48-7,38 (m, 5H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,00-6,87 (m, 2H), 6,79-6,70 (m, 1 H), 6,60-6,55 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,30 (bs, 1 H) ppm
10 Ejemplo 8: Procedimiento General G
•
O_~ ro
I 1. N'
~
HN NH.2
_ TO_I_UO_"_O_
110 OC
N~en MeOH
1100C
O-N )::)
,,\ N
1 ..; N
~
N" N
)J-OH
R
X1
POCI,
DMF (cal.)1Tolueno, 90 OC
Una disolución de la 1-(2-f1uorobencil}-5-(isoxazol-3-il}-1H-pirazol-3-carboximidamida requerida (1 equiv) y el 13cetoéster apropiado (1 equiv) en tolueno se calentó hasta 110"C hasta que finalizó la consumición del material de 15 partida. La evaporación del disolvente in vacuo, seguido de purificación mediante cromatografía en gel de sílice usando los disolventes apropiados, proporciooó la pirimidina deseada X1 A una disolución de X1 en tolueno se añadió cloruro de foforilo (2,4 equiv), seguido de una cantidad cata lítica de N,N-dimetilformamida. La disolución se calentó hasta 90"C hasta que se observó la consumición completa del material de partida. La suspensión resultante se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo.
Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se eliminó in vacuo para proporcionar el residuo crudo_ La purificación por cromatografía en gel de sílice usando el sistema de disolvenles apropiado suministró el intermedio cloruro de arilo X2. La conversiÓfl a la aminopirimidina deseada XJ se consiguió tratando el cloruro X2 con 7N amoniaco en metanol (100-150 equiv) y calentando la disolución hasta 110"C durante 4 h_ El disolvente se eliminó in vacuo y la purificación del residuo crudo por cromatografía en gel de sílice (metanol en diciorometano) proporcionó la aminopirimidina deseada XJ.
Los compuestos siguientes se sintetizaron segun el Procedimiento General G
Compuesto 1-111
10 Este compuesto se sintetizó de acuerdo con esto como un sólido blanco (18% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General G usando 1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-carboxilalo de elilo como el compuesto de partida_ l H RMN (400 MHz, CDCI3) fi 8,40 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,02--6,97 (m, 1H), 6,91 (1, 1H), 6,74-6,71 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,13 (br s, 2H), 2,40 (s, 3H)
Compuesto 1-116
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (9,2% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General G usando el 1-(2-fluorobencil }-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo requerido como el compuesto de partida _l H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 9,29 (br s, 1H), 8,72-8,70 (m, 1H), 8,48 (dt, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,95 (1, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 6,63
20 (d, 1 H), 6,02 (s, 2H), 5,71 (br s, 2H).
Compuesto 1-117 Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (13% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General G usando 1~(2-fluorobencil}-5-(isoxazol-3-i l)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo como el compuesto de partida_lH RMN (400 MHz, CDCI 3) i5 8,44 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,81 (t, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,01 (s, 2H).
Ejemplo 9: Preparation de 1 ,3-diamina compuesto 1-103
Compuesto 1-103
A una disolución de 1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il}-1H-pirazol-3-carboximidamida (50 mg, 0,18 mmoles) en etanol (2 mL) se añadió malononitrilo (35 mg, 0,53 mmoles). Después de calentar la disolución hasta 110°C durante 6
10 horas, el disolvente se eliminó in vacuo para proporcionar el producto crudo como un aceite rojo. La purificación por cromatografia en gel de silice (0.10% metanol en diclorometano) proporcionó 2-(1 -(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)1H-pirazol-3-il)pirimidina-4,6-diamina (1-103, 20 mg, 0,056 mmoles, 32% de rendimiento) como un sólido rosa. lH RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,45 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,74-6,71 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,90 (s, 2H), 5,57 (s, 1 H), 5,03 (br s, 4H).
15 Ejemplo 10:
Los compuestos siguientes se sintetizaron con los procedimientos descritos anteriormente
Compuesto 1-194
El compuesto 1-194 se sintetizó como un sólido blanco (24% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento
20 General F usando 1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il }-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 7) como el compuesto de partida. La reacción de ciclaciÓll (etapa 4) se llevó a cabo en etanol en presencia de un equivalente de 2-(etoximetilen)malonato de dietilo y un equivalente de N,N-diisopropiletilamina. lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,11 (d, 1H), 8,54 (bs, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 7,056,94 (m, 1 H), 5,92 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 1,26 (t, 3H)
25 Compuesto 1-154 El compuesto 1-154 se sintetizó como un sólido blanquecino (8% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F usando 1-(2-ftuorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 7) como compuesto de partida. Se usó etanol como disolvente, junto con un equivalente de cianoacetato de etilo y
5 cuatro equivalentes de etóxido de sodio en la reacción de cielación (etapa 4) que se llevó a cabo a 90Q C. lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) i5 8,79 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,14-7,03 (m, 2H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,97-6,80 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,31 (s, 1H).
Compuesto 1-146
/""-OA::yCN
Ct)_..
-
:7--0H
NH, HN
10 El compuesto 1-146 se sintetizó con el proceso descrito en la presente memoria. Una disolución de 04 (del Ejemplo
7: Procedimiento general F) (en el que Re = 2--oxazolilo, y (JB)n = 2-fluoro) (150 mg, 1 equiv), (Z)-2-(etoximetilen)-3hidroxi-3-meti lbutanon itrilo (300 mg, 2 equiv) y OSU (1 47 ~L, 1 equiv) se agitó a 90Q C en etanol durante 24 h. El disolvente se el iminó in vacuo y la purificación por cromatografía en gel de sílice (0-50% acetona en hexanos) proporcionó 15,0 mg (3 %) del compuesto deseado como un sólido blanco. l H RMN (400 MHz, CD003) 8,07 (s, 1H),
15 8,01 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,14-7,00 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,11 (s, 2H), 1,61 (s, 6H)
Compuesto 1-173 El compuesto 1-173 se sintetizó como un sólido blanco (5% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F usando 1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 7) como el compuesto de partida. La reacción de ciclaciÓfl (etapa 4) se llevó a cabo en etanol en presencia de tres equivalentes
5 de 3-(dimetilamino)-2-metoxiacrilonitrilo y un equivalente de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) c59,08 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,97-6,69 (bs, 2H), 5,87 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Compuesto 1-180
10 El compuesto 1-180 se sintetizó como un sólido marrón claro (42%) mediante la condensaciÓfl del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de oxazol-4-carbonilo (1,5 equiv) en una disolución de DCM/piridina (2:1). (La purificación se llevó a cabo usando cromatografia en Si0 2 empleando un gradiente 0-15% de MeOH/DCM después de un procesamiento basado en EtOAc y NH4CI). 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) c5 9,70 (s, 1H), 9,07 (d, 1H), 8,78-8,76 (m, 1H), 8,60-8,58 (m, 1H), 8,21-8,19 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,12-7,06
15 (m, 1H), 6,93 (bs, 2H), 6,87-6,81 (m, 1H), 5,88 (s, 2H)
Compuesto 1-175 El compuesto 1-175 se sintetizó como un sólido rosa claro (35%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de isoxazol-3-carbonilo (1 ,3 equiv) en una disolución de OCMlpiridina (2:1). (La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en Si02 empleando un gradiente 0-15% de MeOHfDCM después de un
5 procesamiento basado en EtOAc y NH 4 CI). l H RMN (400 MHz, CDCh) i5 8,53 (s, 2H), 8,44 (s, 2H), 7,39 (s, 1 H), 7,17 (q, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,68 (bs, 2H)
Compuesto 1-189
El compuesto 1-189 se sintetizó como un sólido blanco (27%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1
10 equiv) con cloruro de tiazol-2-carbonilo (0,8 equiv) en una disolución de OCMlpiridina (2:1). (La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en Si02 empleando un gradiente 0-15% de MeOHfOCM después de un procesamiento basado en EtOAc y NH4CI). lH RMN (400 MHz, OMSO-d6) i5 10,25 (bs, 1H)9,07 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8, 10 (q, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,36-7,28 (m, lH), 7,24 (d, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 2H), 7,08 (bs, lH), 6,87-6,81 (m, 1H), 5,89 (s , 2H).
15 Compuesto 1-188 El compuesto 1-188 se sintetizó como un sólido oscuro (55%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de oxazol-5-carbooilo (2,2 equiv) en una disolución de DCMlpiridina (2:1). (La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en Si02 empleando un gradiente 0-15% de MeOHfDCM después de un procesamiento
5 basado en EtOAc y NH4CI). 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) O 9,93 (bs, 1 H), 9,10 (d, 1H), S,66 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,14-7,OS (m, 1H), 7,09 (bs, 2H), 6,906,83 (m, 1 H), 5,90 (s, 2H).
Compuesto 1-263
10 El compuesto 1-263 se sintetizó con el proceso descrito en la presente memoria Una mezcla de Compuesto 1-107 (40 mg, 0,103 mmoles) en ácido acético-d4 (3,1 mL) se calentó hasta 110Q C durante 24 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la disolución se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y carbonato de sodio acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los orgánicos se secaroo sobre MgS04, se filtraron, y el disolvente se eliminó in vacuo para proporcionar el producto crudo como un residuo
15 oscuro. Se añadieron didorometano (3 mL) y éter dietílico (5 mL), y el sólido oscuro resultante se filtró y se lavó con éter dietílico adicional para proporcionar el compuesto deseado (24 mg, 58% de rendimiento) como un sólido oscuro. lH RMN (400 MHz, DMSO-(6) O 9,25 (bs, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 6,92 (bs, 2H), 6,8S-6,82 (m, 1H), 5,S9 (s, 2H).
Compuesto 1-203
N,r
l
~ OH
F
El compuesto 1-203 se sintetizó como un sólido blanco (11% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General F usando 1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il}-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 7) como compuesto de partida. Se usó etanol como disolvente, junto con tres equivalentes de 2-f1uoro-3-oxobutanoato de etilo y dos
5 equivalentes de N,N-diisopropilelilamina en la reacción de ciclación (etapa 4) que se llevó a cabo a 90Q C. lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ti 9,09 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 6,97-6,80 (m, 1 H), 5,90 (s, 2H), 2,26 (d, 3H).
Compuesto 1-196
10 Una disolución de 04 (del Ejemplo 7: Procedimiento General F) (en el que Re :: 3-isoxazolilo, y (JB)n =-2-fluoro) (85 mg, 1 equiv) y 3-(dimetilamino)-2-(metilsulfonil)acrilato de etilo (65,9 mg, 1 equiv) se agitó a 90Q C en etanol durante 14 h_ El disolvente se eliminó in vacuo_El precipitado crudo se suspendió en metanol, se recogió por filtración, se lavó con una cantidad mínima de éter dietílico y metanol y se secó in vacuo para proporcionar 58,0 mg (47,1%) del compuesto deseado como un sólido blanco. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,05 (d, 1H), 8,42 (bs, 1H), 8,23 (s, 1H),
15 7,52 (s, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 5,88 (s, 2H), 3,13 (s, 3H).
Compuesto 1-217 El Compuesto 1-217 se sintetizó con un proceso descrito en la presente memoria_ Una disolución de 04 (del Ejemplo
7: Procedimiento General F) (en el que Re :: 3-isoxazolilo, y (JB)n = 2-fluoro) (85 mg, 1 equiv), 3-(dimetilamino)-2(fenilsulfonil)acrilato de etilo (74,9 mg, 1 equiv) y N,N-diisopropiletilamina (46 I-IL, 1 equiv) se agitó a 100"C en etanol
5 durante 24 h. El disolvente se eliminó in vacuo. El precipitado crudo se suspendió en metanol, se recogió por filtración, se lavó con una cantidad mínima de éter dielílico y metanol y se secó in vacuo para proporcionar 58,0 mg (46%) del compuesto deseado como un sólido blanco_ 'H RMN (400 MHz, OMSO-d6) 9,03 (d, 1H), 8,44 (d, 1 H), 8,43 (bs, 1H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,22-7,14 (m, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,78 (1, 1H). 5,86 (s, 2H)
10 Compuesto 1-254
El Compuesto 1-254 se sintetizó como se describe en la presente memoria. Una disolución de 04 (del Ejemplo 7:
Procedimiento General F) (en el que Re = 3-isoxazolilo, y (JB)n = 2-fluoro) (85 mg, 1 equiv), 3-(dimetilamino)-2
(piridin-2-ilsulfonil)acrilato de etilo (75 mg, 1 equiv) y N,N-<liisopropiletilamina (46 I-IL, 1 equiv) se agitó a 100"C en
15 etanol durante 24 h_ El disolvente se eliminó in vacuo_ El precipitado crudo se suspendió en metanol, se recogió por filtración, se lavó con una cantidad mínima de éter dietílico y metanol y se secó in vacuo para proporcionar 53 mg (43%) del compuesto deseado como un sólido blanquecino. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,13 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,24-8,15 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,31-7,19 (m, 2H), 7,12 (1, 1H), 6,94 (bs, 1H), 5,97 (s, 2H).
20 Compuesto 1-241 El Compuesto 1-241 se sintetizó como se describe en la presente memoria_ Una disolución de 04 (del Ejemplo 7: Procedimiento General F) (en el que Re = 3-isoxazolilo, y (JB)n = 2-fluoro) (86,7 mg, 1 equiv), 3-(dimetilamino)-2-(4fluorofenilsulfooil)acrilato de etilo (81,0 mg, 1 equiv) y N,N-diisopropiletilamina (47 IJL, 1 equiv) se agitó a 100Q C en
5 etanol durante 24 h. El disolvente se eliminó in vacuo y la purificación por cromatografía en gel de sílice (0-20% acetato de etilo en hexanos) proporcionó 14 mg (11%) del compuesto deseado como un sólido blanco. 'H RMN (400 MHz, C0300) 8,78 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,18-8,12 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,127,06(m, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,00 (s, 2H)
Compuesto 1-253
El Compuesto 1-253 se sintetizó como se describe en la presente memoria. Una disolución de 04 (del Ejemplo 7: Procedimiento General F) (en el que Re = 3-isoxazolilo, y (JB)n = 2-fluoro) (86,9 mg, 1 equiv), 2-(4-clorofenilsulfonil}3-(dimetilamino)acrilato de etilo (86 mg, 1 equiv) y N,N-diisopropiletilamina (47 IJL, 1 equiv) se agitó a 100Q C en etanol durante 24 h_El disolvente se eliminó in vacuo_El precipitado crudo se suspendió en metanol, se recogió por
15 filtración, se lavó con una cantidad mínima de éter dietílico y metanol y se secó in vacuo para proporcionar 53,9 mg (42,6%) del compuesto deseado como un sólido blanquecino. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,13 (s, 1H). 8,74 (bs, 1H), 8,05-8,01 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,38-7,17 (m, 3H), 7,11 (1, 1H), 6,93 (bs, 1H), 5,97 (s, 2H).
Compuesto 1-242
(l
~ OH
0 "'11 , O",&CI
CI
S-})
El Compuesto 1-242 se sintetizó como se describe en la presente memoria Una disolución de 04 (del Ejemplo 7Procedimiento General F) (en el que Re ::: 3-isoxazolilo, y (JB)n ::: 2-f1uoro) (85,0 mg, 1 equiv), 2-(2,5diclorofenilsulfonil}-3-(dimetilamino)acrilalo de etilo (93 mg, 1 equiv) y N,N-diisopropilelilamina (46 I-IL, 1 equiv) se
5 agitó a 100°C en etanol durante 24 h. El disolvente se eliminó in vacuo. El precipitado crudo se suspendió en metanol, se recogió por filtración, se lavó con una cantidad mínima de éter dielílico y metanol y se secó in vacuo para proporcionar 49,4 mg (34%) del compuesto deseado como un sólido blanco. l H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,04 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,30 (bs, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,22-7,16 (m 1H), 7,11-7,05 (m, 1H), 6,84-6,79 (m, 1H), 5,86 (s, 2H)
10 Compuesto 1-210
OH
El Compuesto 1-210 se sintetizó como se describe en la presente memoria. Una disolución de 04 (del Ejemplo 7: Procedimiento General F) (en el que Re = 3-isoxazolil0, y (JB)n =2-fluoro) (50 mg, 1 equiv) y (E)-(2-oxodihidrofuran3(2H)-iliden)metanolato de sodio (21 mg, 1 equiv) se agitó a 100"C en etanol durante 24 h. El disolvente se eliminó
15 in vacuo y la purificación por cromatografia en gel de sílice (0-20% metanol en diclorometano) proporcionó 15 mg (20%) del compuesto deseado como un sólido blanco. ' H RMN (400 MHz, C0300) c5 8,79 (d, 1 H), 7,90 (bs, 1 H), 7,46 (s, 1H), 7,36-7,23 (m, 2H), 7,14-7,00 (m, 3H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,77 (t, 2H), 2,69 (t, 2H).
Compuesto 1-158 El Compuesto 1-158 se sintetizó como se describe en la presente memoria
Etapa 1. Síntesis de (Z)-4-(etoximetilen)-2-feniloxazol-5(4H)-ona: a una mezcla de ácido 2-benzamidoacético (2,5 g, 13,8 mmoles), DMAP (0,017 g, 0,138 mmoles) y trieloximelano (2,3 mi, 13,8 mmoles), se añadió anhídrido acético
5 (2,6 mi, 27,6 mmoles). La mezcla se calentó hasta 140"C durante 30 mino El disolvente se eliminó in vacuo y la purificación por cromatografía en gel de sílice (0-30% acetato de etilo en hexanos) proporcionó 1,4 9 (47%) de (Z)-4(eloximetilen)-2-fen iloxazol-5(4H)-ona como un sólido naranja. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,09-8,04 (m, 2H), 7,567,51 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,35(5, 1H), 4,43 (q, 2H), 1,49 (1, 3H)
Etapa 2. Síntesis del Compuesto 1-158: una disolución de D4 (del Ejemplo 7: Procedimiento General F) (en el que Re
10 =3-isoxazolilo, y (JB)n = 2-fluoro) (150 mg, 1 equiv), (Z)-4-(etoximetilen)-2-fen iloxazol-5(4H)-ona (114 mg, 1 equiv) y trietilamina (147 ¡JL, 2 equiv) se agitó a 90QC en etanol durante 24 h. El disolvente se eliminó in vacuo y la purificación por cromatografía en gel de sílice (0-20% metanol en diclorometano) proporciollÓ 24 mg (10%) del compuesto deseado como un sólido blanco. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,40 (bs, 1 H), 9,12 (d, 1H), 8,81 (bs, 1 H), 7,98-7,92 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,49-7,7,31 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,12 (1,
15 1H), 7,00 (bs, 1H), 5,97 (s, 2H)
Compuesto 1-170
N\V
l
~ OH
NO,
El Compuesto 1-170 se sintetizó como se describe en la presente memoria
A una mezcla fría de 2-(1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-ol Compuesto 1-160 (100 mg, 1
20 equiv) en ácido acético (102 ¡JI, 6 equiv) a OQC, se añadió ácido nítrico (79 ¡JI, 6 equiv). La mezcla se calentó hasta 80QC durante 1 h. La reacción se vertió en hielo y se paró con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (SO mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido blanco. El sólido se suspendió en metanol, se recogió por filtración y se lavó con una cantidad mínima de metanol para proporcionar 48 mg (42%) del producto deseado como un sólido blanco. 'H RMN (400 MHz, OMSO-d6) 9,15 (d, 1H), 8,31 -8,25 (m, 1 H), 8,02 (bs, 1H), 8,00-7,96 (m, 1 H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,34 (bs, 1 H), 6,01 (s, 2H)
Compuesto 1-192
NI:>'
l
~ OH
Br
5 El compuesto 1-192 se sintetizó como se describe en la presente memoria
A una disolución de 2-(1-(2-fluorobenci l)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-o1 Compuesto 1-160 (276 mg, equiv) en ácido acético (4 mi) a O°C, se añadió bromo (59 ¡JI , 1,4 equiv). La mezcla se retiró del baño de hielo y se agitó a 25"C durante 3 h. La mezcla se concentró en vacío. El residuo resultante se lavó con una cantidad mínima de metanol y acetona. El precipitado se recogió por filtración para proporcionar una mezcla del material de partida
10 así como el 2-(1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-o1 deseado. La repetición y el sometimiento del sólido a condiciones de bromación proporcionó 202 mg (59%) del producto deseado como un sólido blanco. 'H RMN (400 MHz, OMSO-d6) 9,10 (d, 1H), 8,40 (bs, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H), 5,90 (5, 2H).
Compuesto 1-216
F F
F
O-N O-N
;O ;O
O-N ~ I ~I
N N
;O
.. , N .. ,
~ I O
N ;.N
, I. ;.N
yOH
CF,
NH, _ OH
OH Nq-HN .
1-}
H
H HCF:a CF,
El Compuesto 1-216 se sintetizó como se describe a continuación.
Etapa 1. S íntesis de 2-( 1-(2 -fluorobencil}-S-(isoxazol-3-il )-1 H-pirazol-3-il }-S-(trifluorometil}-S, 6-dihid ropirimidin-4( 1 H)ona: una mezcla de 04 (del Ejemplo 7: Procedimiento General F) (en el que Re = 3-isoxazolilo, y (JB)n = 2-fluoro) (500 mg, 1 equiv), ácido 2-(trifluorometil)acrílico (218 mg, 1 equiv) y anhídrido acético (2,9 mi, 20 equiv) se calentó
20 hasta 1 OO"C durante 1 h. La mezcla se concentró en vacío para proporcionar un aceite espeso. El aceite se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 372 mg (S9%) de 2-(1-(2-fluorobencil}-S-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3il)-S-(trifluorometil)-S,6-dihidropirimidin-4(1H)-ona. 'H RMN (400 MHz, COCh) 8,87 (s, 1H), 8,4S (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,04-6,92 (m, 3H), 6,60 (s, 1H), S,87 (s, 2H), 4,12-3,99 (m, 2H), 3,29-3,25 (m, 1H)
Etapa 2. Síntesis del Compuesto 1-216: una mezcla de 2-(1-(2-fluorobencil)-S-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)-S
2S (trifluorometil)-S,6-dihidropirimidin-4(1 H}-ona (131 mg, 1 equiv) y bromo (17 mi, 1 equiv) en ácido acético (6,4 mi) se calentó hasta 100"C durante 2 h. La mezcla se concentró en vacío para proporcionar aceite. Se trató con éter dietílico. El precipitado formado se filtró, se secó, se lavó con una cantidad minima de metanol caliente y se secó en vacío para proporcionar 42,9 mg (33%) del producto deseado como un sólido blanco. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
8,81 (d, 1H), 8,38 (bs, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,99 -6,93 (m, 1H), 6,93-6,92 (m, 1 H), 6,03 (s, 2H)
Compuesto 1-224
F
()N
H
HOS02CI -__
~
El Compuesto 1-224 se sintetizó como se describe a continuación.
Una disolución de 2-(1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-ol Compuesto 1-160 (56 mg, 1 equiv) y ácido sulfuroclomídrico (552 ¡JI) en un vial sellado se calentó hasta 100°C durante 30 mino La mezcla se diluyó en acetato de etilo (50 mi) y se lavó coo agua (50 mi). La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar 79 mg de cloruro de 2-(1-(2-ftuorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1 H-pirazol-3-il}4-hidroxipirimidina-5-sulfon ilo crudo como un sólido blanco. El sólido se combinó con morfolina (47,4 !JI, 3,3 equiv) y se agitó a 25"C durante 30 mino La mezcla se diluyó en acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (50 mi). La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna (O a 10% metanol en diclorometano) proporcionó 40 mg del producto deseado (45%) como un sólido blanco. 'H RMN (400 MHz, DMSO
d6) 9,11 (d, 1H), 8,01 (bs, 1H), 7,74-7,67 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (1, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H) 7,22 (s, 1H), 6,33 (bs, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,52-3,46 (m, 4H), 2,67-2,59 (m, 4H)
Compuesto 1-147
El Compuesto 1-147 se sintetizó como se describe en la presente memoria
Una disolución de D4, (del Ejemplo 7: Procedimiento General F, en el que Re = 2-oxazolilo, y (JB)n = 2-fluoro) (1 equiv) y 3-(dimetilamino)-2-ftuoroacrilonitrilo (3 equiv) se agitó sin disolvente a 110°C durante 14 h. La mezcla de reacción se purifiCÓ por cromatografia en gel de sílice (0-100% 7:1 acetonitrilo:metanol en diclorometano) para suministrar el compuesto deseado como un sólido (7%).
'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,29 (s, 1H), 8,19 (d, 1H). 7,45 (s, 1H), 7,42 (br. s, 2H), 7,30 -7,34 (m, 2H), 7,20 (di, 1H), 7,10 (tt, 1H), 6,91 (dt, 1H), 6,0 (s, 2H).
Compuesto 1-148
Una disolución de D4, (del Ejemplo 7: Procedimiento General F, en el que Re = 2-oxazolilo, y (JB)n = 2-fluoro) (1 equiv) y 1 ..dano-2-(dimetilamino)vinilcarbamato de terc-butilo se agitó sin disolvente a 110"C durante 14 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-100% 7:1 acetonitrilo:metanol en diclorometano) para suministrar el compuesto deseado 1-148 como un sólido (15,1%)
lH RMN (400 MHz, CDCI3) 8,31 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,77 (dt, 1H), 6,69·6,72 (m, 1H), 6,10 (s, 2H), 5,61(br. s, 2H), 1,44 (s, 9H)
Compuesto de Referencia 1-269
5 Una disolución de 04, (del Ejemplo 7· Procedimiento General F, en el que Re = 2-oxazolilo, y (JB)n = 2+fluoro) (1 equiv) y 3-(dimetilamino}-2-(difenilmetilenamino) acrilonitrilo se agitó en 1 ,8-0iazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2 equiv) y piridina. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en Si02 para rendir el compuesto deseado 1-269 como un sólido (26,9%).
10 lH RMN (400 MHz, CDCh) 7,76 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,47 -7,51 (m, 2H), 7,36 ~ 7,42 (m, 2H ), 7,31 -7,35 (m, 4H), 7,11.7,18 (m, 4H), 6,96 (dt, 1H), 6,91 (dI, 1H), 6,74 (dI, 1H), 6,09 (s, 2H)
Compuesto 1-149
Una disolución del Compuesto 1-148 (1 equiv) y 4N HCI (50 equiv) se agitó en condiciones ambientales durante 2hr. La reacción se concentró in vacuo y se trituró con éter etílico para rendir el compuesto deseado 1-149 como un sólido 15 (88%)
lH RMN (400 MHz, CO:)OD) 8,06 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,05 · 7,13 (m, 2H), 6,98 -7,01 (It, 1H), 6,14 (s, 2H).
Compuesto 1-151 Se añadió ácido acético (500 equiv) al Compuesto 1-149 y la disolución se agitó a 110Q C durante 14hr. La reacción se paró con carbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Después de concentrar, la mezcla cruda se trituró con éter etílico para rendir el compuesto deseado 1-151 como un sólido (52,2%)
5 lH RMN (400 MHz, C0300) B,27 (s, 1H), B,OO (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,01-7,11 (m, 2H), 6,84 -6,B8 (m, 1H), 6,10 (s, 2H), 2,18 (s, 3H)
Compuesto 1-155
Una disolución de 04, (del Ejemplo 7' Procedimiento General F, en el que Re = 2-oxazol ilo, y (JB)n = 2-f1uoro) (1 equiv) y 2-ciano-3-etoxiacrilato de etilo se agitó en 1,B-Oiazabiciclo{5.4.0)undec-7-eno (3 equiv) y etanol a 100Q C
10 durante 14hr. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por cromatografia en gel de silice (O a 100% acetato de etilolhexanos) para rendir el compuesto deseado 1-155 como un sólido (8,4%)
lH RMN (400 MHz, DMSO -d6) 8,66 (br. s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,64 (s,1H), 7,50 (s,1H), 7,33 -7,34 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,12 (t, 1 H), 7,03 -7,04 (m, 1 H), 6,06 (s, 2H).
15 Compuesto 1-1 B6
Una disolución de Compuesto 1-149 (1 equiv) y cloruro de benzoilo (2,5 equiv) se agitó en una mezcla 2:1 de diclorometano a piridina. La reacción se paró con salmuera y se extrajo COfl diclorometano. La mezcla de reacción cruda se trituró con éter etílico para rendir el compuesto deseado como un sólido (38,1%)
20 lH RMN (400 MHz, CD30D) 8,37 (s, 1 H), 8,01 -8,05 (m, 3H), 7,60 -7,64 (m, 2H), 7,52 -7,56 (m, 2H), 7,34 {s, 1H),7,27 -7,30 (m, 1H), 7,04 -7,13 (m, 2H)6,91 -6,95 (m, 1H), 6,14 (s, 2H).
Compuesto 1-190 El Compuesto 1-190 se sintetizó como un sólido (23,1%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) y cloruro de tiazol-4-carbon ilo (2,5 equiv) en una disolución 2:1 de diclorometano y piridina. La reacción se paró con agua para rendir un sólido gris que se trituró con diclorometano y acetato de etilo para rendir el compuesto deseado 1-190 como un sólido
•
•
lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,89 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,07 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,307,32(m,1H), 7,19 -7,24(m,1H), 7,09(t,1H),6,95(bLS,2H), 6,82 -6,86 (m,1H), 5,89 (s, 2H)
Compuesto 1-191
El Compuesto 1-191 se sintetizó como un sólido (52,6%) mediante la condensación del Compuesto 1-149 (1 equiv) y
10 cloruro de pivaloilo (2,5 equiv) en una disolución 2:1 de diclorometano y piridina. La reacción paró con agua y se extrajo con acetato de etilo y se concentró in vacuo. El producto deseado se obtuvo cristalizando la mezcla cruda usando diclorometanoféter etílico como co-disolventes.
lH RMN (400 MHz, CD30D) 8,10 (s,1H), 8,00 (s, 1H), 7,54 (s,1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 -7,28 (m, 1H), 7,02 -7,11 (m, 15 2H), 6,85 -6,89 (m, 1H), 6,10 (s, 2H), 1,33 (s, 9H).
Compuesto 1-197
Una disolución de D4, (del Ejemplo 7: Procedimiento General F, en el que Re = 2-oxazolilo, y (JB)n = 2-fluoro) (1 equiv) y 3-(dimetilamino)-2-fluoroacrilato de etilo (3 equiv) se agitó sin disolvente a 90"C durante 14 hL La purificación se consiguió por cromatografía en gel de sílice (O a 100% acetato de etilo en hexanos) para rendir el
20 compuesto deseado 1-197 como un sólido (5,85%) lH RMN (400 MHz, C0300) 8,03 (t, 2H), 7,52 (s, lH), 7,34 (s, lH), 7,27 -7,31 (m, 1H), 7,05 -7,12 (m, 2H), 6,96 (dt, 1H), 6,13 (s, 2H)
Compuesto 1-214
El Compuesto 1-214 se sintetizó como un sólido (25%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) y cloruro de 3-(trifluorometoxi)benzoilo (5 equiv) con una cantidad catalítica de dimetilamino piridina en una disoluciórJ
2:1 de diclorometano y piridina. La mezcla de reacción se precipitó con la adición de éter etílico seguido de enfriamiento a -20Q C. El compuesto deseado se filtró en vacío.
lH RMN (400 MHz, CO:}OO) 8,76 (d, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,03 (d, 1H), 7,94 (s, 1 H), 7,65 (t, 1 H), 7,54 (td, 1 H), 7,46 (s, 10 lH), 7,24 -7,30 (m, lH), 7,02 -7,12 (m, 2H), 6,88 (d, lH), 6,85 (dd, lH), 5,97 (s, 2H).
Compuesto 1-215
El Compuesto 1-215 se sintetizó como un sólido (69,4%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) y cloruro de 3-(trifluorometil)benzoilo con una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina en una mezcla 2:1 de diclorometano y piridina. La purificación se llevó a cabo triturando la mezcla de reacción cruda con éter etílico
15 después de un procesamiento con salmuera y acetato de etilo.
lH RMN (400 MHz, CD30D) 8,76 (d, lH), 8,36 (s, lH), 8,29 (s, lH), 8,28 (d, lH), 7,92 (d, lH), 7,45 (t, 2H ), 7,46 (s, lH), 7,25 -7,30 (m, lH), 7,02 -7,12 (m, 2H), 6,88 (d, lH), 6,84-6,86 (m, 1 H), 5,97 (s, 2H).
Compuesto 1-220
El Compuesto 1-220 se sintetizó como un sólido (39,7%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) y
cloruro de 2,6--dimetilbenzoilo (1 ,5 equiv) con una cantidad catalitica de dimetilaminopiridina en una disolución 2:1 de
diclorometano y piridina. La purificación se llevó a cabo triturando la mezcla de reacción con agua y éter etilico lH RMN (400 MHz, CD30D) 8,77 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,23 -7,29 (m, 2H), 7,03 -7,14 (m, 4H), 6,86 6,89 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 2,42 (s, 6H).
Compuesto 1-235
5 Una disolución del Compuesto 1-107 (1 equiv), ácido biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxílico (2 equiv), N,NDiciclohexilcarbodiimida (2 equiv), trietilamina (5 equiv) y una cantidad catalitica de dimetilaminopiridina en acetonitrilo se calentó hasta 7SQ C durante 14hr. La purificación se consiguió por procesamiento acuoso seguido de cromatografía en gel de sílice (0-100% 7:1 acetonitrilo:metanol en diclorometano) (36,3%). El Compuesto 1-235 se suministró como una mezcla endo y exo, lo más probablemente dictada por la relación original de isómeros
10 encontrada en el material de partida norbomeno.
lH RMN (400 MHz, CDCh) 8,42 (d, 1H), 8,29 (s, O,SH), 8,16 (s, O,SH), 7,80 (br, s, O,SH), 7,50 (s, O,SH), 7,34 (d, 1H), 7,15 (q, 1H), 6,90 -7,00 (m, 2H), 6,73 (q, 1H), 6,57 (1, 1H), 6,31 (q, O,5H), 6,21 (q, O,2SH), 6,15 (q, O,SH), 6,05 (br. s, 1H), 5,98 -6,00 (m, O,5H), 5,94 (s, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,24 (s, 1H), 3,06 -3,10 (m, O,5H), 2,94 -3,01 (m,
15 2H), 2,20 -2,23 (m, O,5H ), 1,89 -2,01 (m, 2H), 1,67 -1 ,72 (m, 1H), 1,42 -1,49 (m, 2H), 1,28 -1,37 (m, 3H), 1,081,17 (m, 1H).
Compuesto 1-222
El Compuesto 1-222 se sintetizó como un sólido (37,7%) mediante el acoplamiento del Compuesto 1-107 (1 equiv), hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il}-N,N,N,N'-tetrametiluronio (2 equiv), ácido 2-(dimetilamino)benzoico
20 (2 equiv) y base de Hunig (2 equiv) con una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina en acetonitrilo. La purificación se consiguió por precipitación de una disolución 1:1 de éter etílico yagua.
lH RMN (400 MHz, CD30D) 8,76 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,52 (dt, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,21 · 7,28 (m, 2H), 7,02·7,12 (m, 2H), 6,84·6,88 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 2,84 (s, 6H).
Compuesto 1-271
5 Una disolución de D4, (del Ejemplo 7: Procedimiento General F, en el que Re = 2-oxazolilo, y (Js)n= 2-fluoro) (1 equiv) y 3-(dimetilamino}-2-(fenilsulfonil)acrilato de etilo (1,2 equiv) y base de Hunig (2 equiv) se agitó en etanol a 100Q C durante 14hr. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (O a 100% acetato de etilo en hexanos) para rendir el compuesto deseado 1-271 como un sólido (48,1 %).
10 lH RMN (400 MHz, CD30D) 8,72 (s, 1H), 8,04 (dd, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,59 (tt, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (1, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,21 -7,25 (m, 1H). 6,99 -7,07 (m, 2H), 6,85 (dt, 1H), 6,07 (s, 2H)
Compuesto 1-272
A una disolución de ácido 1-(trifluorometil}ciclopropanocarboxílico (10 equiv) en diclorometano se añadió cloruro de oxalilo (9 equiv) y N,N-dimetilfonnamida catalítica. Una vez cesó la evolución de gas, esta mezcla de reacción cruda
15 se añadió por partes a una suspensión del Compuesto 1-149 (1 equiv) en diclorometanolpiridina (1:1) hasta que se observó el consumo completo del material de partida por LSfMS. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% metanol en diclorometano) después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y dicloromelano proporcionó el compuesto deseado 1-272 como un sólido blanco (20,1%).
lH RMN (400 MHz, CD30D) 8,09 -8,12 (m, 1H), 7,98 -7,99 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,23 -7,29 (m, 1H), 7,00 -7,09 (m, 2H), 6,85 (di, 1H), 6,08 (s, 2H), 1,52 -1,53 (m, 2H), 1,38 (q, 2H)
Compuesto 1-275
5 A una disolución de ácido 1-metilciclopropanocarboxílico (10 equiv) en diclorometano se añadió cloruro de oxalilo (9 equiv) y N,N-dimetilformamida catalítica. Una vez cesó la evolución de gas, esta mezcla de reacción cruda se añadió por partes a una suspensión del Compuesto 1-149 (1 equiv) en diclorometano/piridina (1:1) hasta que se observó el consumo completo del material de partida por LS/MS. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% metanol en diclorometano) después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y diclorometano
10 proporcionó el compuesto deseado 1-275 como un sólido blanco (20,2%).
lH RMN (400 MHz, CDCI3) 8,21 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (br, s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,13 -7,16 (m, 1H), 6,97 -7,02 (m, 1 H), 6,92 -6,97 (m, 1H), 6,73 -6,76 (m, 1H), 6,11 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,33 (q, 2H), 0,74 (q, 2H).
15 Compuesto 1-276
A una disolución de ácido 2,2-difluoro-1-metilciclopropanocarboxílico (10 equiv) en diclorometano se añadió cloruro de oxalilo (9 equiv) y N,N-dimetilformamida catalítica. Una vez cesó la evolución de gas, esla mezcla de reacción cruda se añadió por partes a una suspensión del Compuesto 1-149 (1 equiv) en diclorometano/piridina (1:1) hasta que se observó el consumo completo del material de partida por LS/MS. La purificación mediante cromatografía en
20 gel de sílice (0-10% metanol en diclorometano) después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y diclorometano proporcionó el compuesto deseado 1-276 como un sólido blanco (39,3%)
,
(:~o
NI ?0
'
.N
r N
N~OH
NH
O~~
F
'H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,23 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,26 (br, s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,13 -7,17 (m, 1H), 6,99 (di, 1H), 6,93 (di, 1H), 6,75 (dt, 1H), 6,11 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 2,27 -2,34 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,37 -1,43 (m, 1H).
5 Compuesto 1-219
El Compuesto 1-219 se sintetizó como un sólido blanquecino (95%) mediante la condensaciórl del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de (S)-1-(2,2,2-triftuoroacetil)pirrolidina-2-carbonilo (2 equiv, añadido como una disoluciÓll 0,1 M en diclorometano) en una disolución de diclorometano/piridina (1:1 ). La purificación se llevó a cabo usando
10 cromatografía en Si02 empleando un gradiente 0-10% de MeOH/DCM después de un procesamiento basado en DCM y NH4CL 'H RMN (400 MHz, CDCI3) (todos los picos fueron singletes anchos debido a la rotación restringida alrededor del enlace amida) 8,64-8,50 (bs, 1H), 8,46-8,42 (bs , 1H), 7,35-7,30 (bs, 1 H), 7,20-7,12 (bs, 1H), 7,00-6,88 (bs, 2H), 6,62-6,58 (bs, 1 H), 5,94-5,86 (bs, 2H), 4,92-4,82 (bs, 1 H), 3,88-3,76 (bs, 2H), 2,46-2,02 (bs, 4H) ppm
Compuesto 1-225
El Compuesto 1-225 se sintetizó como un sólido amarillo claro (95%) mediante la hidrólisis del Compuesto 1-219 (1 equiv) con carbonato de potasio (1 equiv) en metano!. Después de 10 minutos, la reacción había finalizado por
análisis LCfMS. La mezcla de reacción se concentró hasta -115 el volumen original, se cargó con cloruro de amonio, y se extrajo con DCM. La parte orgánica se secó, se filtró, y se concentró. El material sólido (el compuesto deseado 1-225) no se purificó más
l H RMN (400 MHz, OMSO-d6) 13,00 (bs, 1H), 9,08 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,24 (d,
1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,15 (dd, 1H), 3 ,24-3 ,20 (m, 1H),
3,11-3,07 (m, 1H), 2,29-2,26 (m, 1 H), 1,81-1,74 (m, 1 H), 1,68-1,63 (m, 2H) ppm
Compuesto 1-227
El Compuesto 1-227 se sintetizó como un sólido blanco (78%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1
10 equiv) con cloruro de (E}-2-metilbut-2-enoilo (1,5 equiv) en una disolución de diclorometanofpiridina (2:1). La purificación se llevó a cabo por precipitación directa del compuesto deseado en una mezcla 1:1 de éter dietílico y agua seguido de filtración.
l H RMN (400 MHz, C0 300) 8,76 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,11 -7,06 (m, 1H), 7,03 (1, 1H), 6,88 (d, 1 H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,68-6,63 (m, 1 H), 5,96 (s, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,85 (d, 3H) ppm.
15 Compuesto 1-229
El Compuesto 1-229 se sintetizó como un sólido blanco (77%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de (S}-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoilo (2 equiv) en una disolución de diclorometanofpiridina (2:1). La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en Si02 empleando un gradiente 010% de MeOHfOCM después de un procesamiento basado en éter dietilico yagua.
lH RMN (400 MHz, CD30D) 8,76 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,51-7,48 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,11-7,05(m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,61 (s, 3H) ppm.
Compuesto 1-232 A una disolución de cloruro de 2-metiltetrahidrofuran-2-carbonilo (16 equiv) en didorometano se añadió cloruro de oxalilo (80 equiv) y N,N-dimetilformamida catalítica. Una vez cesó la evolución de gas, este disolvente se eliminó in vacuo. El cloruro de ácido crudo se redisolvió en diclorometano y se añadió por partes a una suspensión del
5 Compuesto 1-107 (1 equiv) en diclorometano/piridina (2:1) hasta que la ausencia de material de partida se observó por LC/MS. La purificaciórl mediante cromatografia en Si0 2 empleando un gradiente 0-10% de MeOH/OCM después de un procesam iento basado en OCM y NH4CI proporciollÓ el compuesto deseado t-232 como un sól ido blanquecino (71%)
lH RMN (400 MHz, C0300) 8,76 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,87 (d, 10 1H), 6,86-6,23 (m, 1 H), 5,96 (s, 2H), 4,11 -4,00 (m, 2H), 2,43-2,36 (m, 1H) 2,08-1,90 (m, 3H), 1,51 (s, 3H) ppm
Compuesto 1-238
A una disolución de ácido 1-cianocidopropanocarboxilico (10 equiv) en diclorometano se añadió cloruro de oxalilo (9 equiv) y N,N-dimetilformamida catalítica. Una vez cesó la evolución de gas, esta mezcla de reacción cruda se añadió
15 por partes a una suspensión de Compuesto 1-107 (1 equiv) en diclorometano/piridina (1:1) hasta que se observó el consumo completo del material de partida por LS/MS. La purificación mediante lavado del sólido residual con éter dietílico después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y diclorometano (y posterior concentración de orgánicos) proporcionó el compuesto deseado como un sólido amarillo (27%).
lH RMN (400 MHz, OMSO-d6) 9,41 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41-7,30 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 20 7,24-7,20 (m, 1H), 7,11 (1, 1H), 7,03 (bs, 1H), 6,86 (t, 1H), 5,90 (s, 2H), 1,72-1,64 (m, 4H) ppm.
Compuesto 1-239 El Compuesto 1-239 se sintetizó como un sólido blanco (56%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de cinamoilo (1,5 equiv) en una disolución de diclorometanolpiridina (2:1). La purificación se llevó a cabo por precipitación directa del compuesto deseado 1-239 en una mezcla 1: 1 de éter dietilico yagua seguido de
5 filtración.
l H RMN (400 MHz, OMSO-d6) 9,51 (bs, 1 H), 9,08 (d, 1H), 8,58-8,55 (m, 1 H), 8,54 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 3H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,10 (t, 2H), 6,87-6,81 (m, 2H), 5,89 (s, 2H) ppm
Compuesto 1-252
A una disoluciÓfl de ácido 2,2-difluoropentanoico (10 equiv) en diclorometano se añadió cloruro de oxa lilo (9 equiv) y N,N-dimetilformamida catalítica. Una vez cesó la evolución de gas, esta mezcla de reacción cruda se añadió por partes a una suspensión de Compuesto 1-107 (1 equiv) en diclorometanolpiridina (1:1) hasta que se observó el consumo completo del material de partida por LSIMS. La purificación mediante lavado del sólido residual con éter
15 dietilico después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y diclorometano (y posterior concentración de orgánicos) proporcionó el compuesto deseado 1-252 como un sólido oscuro (26%)
lH RMN (400 MHz, C0300) 8,76 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,87 (d, 1 H), 6,84 (t, 1H), 5,96 (s, 2H), 2,24-2,11 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,04 (t, 3H) ppm.
Compuesto 1-266 El Compuesto 1-266 se sintetizó como un sólido blanquecino (44%) mediante el tratamiento del Compuesto 1-160 (1 equiv) con N-clorosuccinimida (1 equiv) en DMF a 70Q C. La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en Si02 empleando un gradiente 0-100% de acetato de etilofhexano después de un procesamiento basado en acetato
5 de etilo yagua.
lH RMN (400 MHz, CDCI3) 10,32 (bs, lH), 8,52 (d, lH), 8,11 (s, lH), 7,27 (s, lH), 7,10-7,04 (m, 4H), 6,60 (d, 1H), 5,89 (s , 2H) ppm
Compuesto 1-268
10 El Compuesto 1-268 se sintetizó como un sólido blanco (45%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 3-cloro-2,2-dimetilproponilo (1,5 equiv) en una disolución de diclorometanofpiridina (2:1 ). La purificación se llevó a cabo por precipitación directa del compuesto deseado en una mezcla 1:1 de éter dietílico y agua seguido de filtración
lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,00 (d, 1H), 9,04 (bs, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 15 7,22-7,17 (m, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 5,87 (s, 2H), 3,82(5, 2H), 1,29 (5 6H)ppm
Compuesto 1-141
El Compuesto 1-141 se sintetizó como un sólido marrón (34%, dos etapas) de una forma análoga al Compuesto 1-94.
lH RMN (400 MHz, OMSO-d6) 9,09 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,11-7,07 (m, 1H), 6,11 (s, 4H), 5,92 (s, 2H), 2,02 (s, 3H)ppm
Compuesto 1-152
5 El Compuesto 1-152 se sintetizó como un sólido blanquecino (95%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con carbonocloridato de 2-cloroetilo (1,1 equiv) en una disolución de diclorometanofpiridina (1:1). La purificación se llevó a cabo por precipitación directa del compuesto deseado con éter dietílico después de un procesamiento basado en acetato de etilo y NH4CI (el orgánico se concentró cerca de sequedad después se cargó con el éter dietilico)
10 lH RMN (400 MHz, C0300) 8,76-8,75 (m, 1H), 8,37 (bs, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,80 (t, 2H) ppm.
Compuesto 1-153
El Compuesto 1-153 se sintetizó como un sólido blanco (0,9%) mediante el tratamiento del Compuesto 1-152 (1
15 equiv) con hidruro de sodio (2 equiv, 60% en aceite de dispersión) en THF. La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en Si0 2 empleando un gradiente 0-10% de MeOH/OCM después de un procesamiento basado en EtOAc y NH4CI
lH RMN (400 MHz, C0300) 8,76 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,09 (1, 1H), 7,03 (1, 1H), 6,87 (d, 1 H), 6,87-6,83 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,58 (t, 2H), 3,95 (t, 2H) ppm
20 Compuesto 1-156 El Compuesto 1-156 se sintetizó como un sólido blanco (55%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 4-metoxibenzoilo (1 ,25 equiv) en una disolución de diclorometano/piridina (2:1). La purificaciÓll se llevó a cabo usando cromatografía en Si02 empleando un gradiente 0-10% de MeOH/OCM después de un
5 procesamiento basado en OCMlEtOAc y NH 4CI
lH RMN (400 MHz, COsOO) 8,77-8,75 (m, 1H), 8,29 (s, 1 H), 8,00-7,98 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,126,96 (m, 4H), 6,89-6,83 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 3,88 (s, 3H) ppm
Compuesto 1-157
10 El Compuesto 1-157 se sintetizó como un sólido blanco (72%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de ciclohexanocarbon ilo (1,6 equiv) en una disolución de diclorometano/piridina (2:1). La purificación se llevó a cabo usando cromatografia en Si0 2 empleando un gradiente 0-10()/o de MeOH/OCM después de un procesamiento basado en OCMlEtOAc y NH 4 CI
lH RMN (400 MHz, C0300) 8,76 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,87 (d, 15 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 2,49-2,41 (m, 1H), 1,97-1,30 (m, 10 H) ppm
Compuesto 1-162 El Compuesto 1-162 se sintetizó como un sólido gris (80%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de picolinoilo (2,5 equiv) en una disolución de diclorometano/piridina (2:1). La purificación se llevó a cabo por precipitación directa del compuesto deseado de una mezcla de éter dietilico y hexano (20:1) yagua seguido de
5 filtración.
lH RMN (400 MHz, CD30D) 8,77 (d, 1 H), 8,74 -8,72 (m, 1H), 8,43 (s, 1 H), 8,22-8,20 (m, 1 H), 8,05-8,01 (m, 1 H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 5,97 (s, 2H) ppm
Compuesto 1-177
El Compuesto 1-177 se sintetizó como un sólido oscuro (63%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 2-metoxiacetilo (1,1 equiv) en una disolución de diclorometano/piridina (2:1 ). La purificación se llevó a cabo usando cromatografia en Si0 2 empleando un gradiente 0-10% de MeOHfDCM después de un procesamiento basado en DCM y NH4 CI.
15 lH RMN (400 MHz, CD30D) 8,76 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,08 (ddd, 1H), 7,03 (ddd, 1H), 6,87 (d, 1 H), 6,86-6,82 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,51 (s, 3H) ppm.
Compuesto 1-179 El Compuesto 1-179 se sintetizó como un sólido marrón claro (30%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de nicotinoilo (2,0 equiv) en una disolución de diclorometano/piridina (2:1). La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en Si02 empleando un gradiente 0-15% de MeOHfDCM después de un
5 procesamiento basado en DCM y NH4 CI.
lH RMN (400 MHz, CD:)OD) 8,77 (d, 1H), 8,76-8,73 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 7,98-7,96 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,09(ddd,1H), 7,04 (ddd, 1H), 6,88 (d,1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 5,97 (s, 2H)ppm.
Compuesto 1-176
10 El Compuesto 1-176 se sintetizó como un sólido oscuro (51%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de isonicotinoilo (2,0 equiv) en una disolución de diclorometano/piridina (2:1). La purificación se llevó a cabo usando cromatografia en Si0 2 empleando un gradiente 0-15% de MeOHfDCM después de un procesamiento basado en DCM y NH4 CI.
lH RMN (400 MHz, CD:)OD) 8,85 (d, 1H), 8,82-8,79 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,35-7,27 15 (m, 1 H), 7,14-7,06 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 1 H), 6,93 (d, 1H), 6,04 (s, 2H) ppm.
Compuesto 1-193 El Compuesto 1-193 se sintetizó como un sólido amarillo (33%) mediante la condensaciórJ del Compuesto 1-107 (1 equiv) con ácido 6-hidroxipicolínico (3,0 equiv), HATU (2,5 equiv) y base de Hunig (5 equiv) en acetonitrilo a 45Q C. La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en Si0 2 empleando un gradiente 0-40% (7: 1
5 acetonilrilofMeOH)/OCM después de un procesamiento basado en OCM y bicarbonato de sodio
'H RMN (400 MHz, C0300) 8.85 (d, 1H), 8,82-8,79 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 1H), 6,93 (d, 1 H), 6,04 (s, 2H) ppm. 'H RMN (400 MHz, C0300) 8,81 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,85-7,77 (m, 1H), 7,77-7,40 (bs, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,91-6,86 (m, 1H), 6,01 (s, 2H) ppm
10 Compuesto 1-211
El Compuesto 1-211 se sintetizó como un sólido blanco (51 %) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 2(triftuorometoxi)benzoilo (6,25 equiv) en una disolución de diclorometano/piridina (2:1). La purificación se llevó a cabo por precipitación directa del compuesto deseado en una mezcla 1:1 de éter dietílico y
15 agua seguido de filtración
'H RMN (400 MHz, C0300) 8,77 (d, 1H), 8,45 (s, 1H)7,86 (dd, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,46 (s, 1 H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,09 (ddd, 1 H), 7,04 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,88-6,85 (m, 1H), 5,97 (s, 2H) ppm
Compuesto de Referencia 1-212 El Compuesto 1-212 se sintetizó como un sólido blanquecino (85%) med iante la condensación del Compuesto 1-1 07 (1 equiv) con cloruro de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetilo (1 ,25 equiv) en una disolución de diclorometano/piridina (2:1). La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en Si02 empleando un gradiente 0-10% de MeOHIDCM
5 después de un procesamiento basado en DCM y NH4CI. LRMS Calculado para C27H19FN sO" [M+H]+ 539 ,15, observado 539
Compuesto 1-213
El Compuesto 1-2 13 se sintetizó como un sólido blanco (33%) mediante el tratamiento del Compuesto 1-2 11 (1 equiv)
10 con hidrato de hidrazina (5,0 equiv) en etanol a 45Q C. La purificación se llevó a cabo por evaporación de la reacción cruda a sequedad, seguido de lavado del material residual con una mezcla 9:1 éter/agua, y recogida del sólido por filtración en vacío.
lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,09 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,52 (s,1H), 7,33 (dd, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,11 (1, 1H), 6,91 (bs, 2H), 6,86 (t, 1H), 5,89 (s, 2H), 3,12 (bs, 2H), 3,34 (s, 2H) ppm.
15 Compuesto 1-161 Una disolución de D4 (del Ejemplo 7: Procedimiento General F) (1 equiv) y 3-(dimetilamino}-2-fluoroacrilato de etilo (3 equiv) se agitó a 85Q C en etanol durante 14 h. El disolvente se eliminó in vacuo y la purificación por cromatografía en gel de sílice (0-50% 7:1 acetonitrilo:metanol en diclorometano) suministró el compuesto deseado como un sólido blanco (47,6%) .
l H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 13,28 (bs, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,16 (bs, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H), 5,92 (s, 2H) ppm.
Compuesto 1-160
Una mezcla de D4 (el Ejemplo 7· Procedimiento General F) (1 equiv) y 3-metoxiacrilato de metilo (3 equiv) se agitó a 10 90Q C durante 6 h. El disolvente se eliminÓ in vacuo y la purificación por cromatografía en gel de silice (0-7% metanolfdiclorometano) suministró el compuesto deseado como un sólido incoloro (41%).
lH RMN (400 MHz, CDCh) ti 10,46 (br s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 3H), 6,60 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,89 (s, 2H)
Compuesto 1-168
F
El Compuesto 1-168 se sintetizó como un sólido marrón claro (59%) mediante la acilacián del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 4-fluorobenzoilo (2 equiv) en una disolución de diclorometanofpiridina (2:1). La purificaciÓfl se llevó a cabo por precipitaciÓfl directa del compuesto deseado en una mezcla 1:1 de éter dietílico yagua seguido de filtración.
20 lH RMN (400 MHz, CDCh) ti 8,45 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,95 (dd, 2H), 7,84 (br s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,21-7,16 (m, 3H), 7,01 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,49 (br s, 2H).
Compuesto 1-171
F
El Compuesto 1-171 se sintetizó como un sólido marrórJ claro (75%) mediante la acilaci6n del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 3-fluorobenzoilo (2 equiv) en una disolución de diclorometano/piridina (2:1). La purificaciórJ se llevó a cabo por precipitaciórJ directa del compuesto deseado en una mezcla 1:1 de éter dietilico yagua seguido de filtración.
lH RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,82 (br s, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,34-7,15 (m, 2H), 7,01 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,SO (br s, 2H)
Compuesto 1-172
El Compuesto 1-172 se sintetizó como un sólido marrórJ claro (75%) mediante la acilación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 2-fluorobenzoil0 (3 equiv) en una disolución de diclorometano/piridina (2:1). La purificación se llevó a cabo por precipitaciórJ directa del compuesto deseado en una mezcla 1:1 de éter dietilico yagua seguido de filtración
15 lH RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,44 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,26-7,16 (m, 2H), 7,02 (t, 1H), 6,96 (t, 1 H), 6,78 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,45 (s, 2H)
Compuesto 1-181 El Compuesto 1-181 se sintetizó como un sólido marrón claro (81%) mediante la acilaci6n del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 4-metilbenzoilo (2,6 equiv) en una disolución de diclorometano/piridina (2:1). La purificación se llevó a cabo por precipitación directa del compuesto deseado en una mezcla 1:1 de éter dietilico yagua seguido de filtración
l H RMN (400 MHz, CDCi3) i5 8,44 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,73 (brs, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,78 (1, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,54 (br s, 2H), 2,45 (s, 3H)
Compuesto 1-182
o
el
10 El Compuesto 1-182 se sintetizó como un sólido marrón claro (75%) mediante la acilación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 4-clorobenzoilo (2,5 equiv) en una disolución de diclorometano/piridina (2:1). La purificación se llevó a cabo por precipitación directa del compuesto deseado en una mezcla 1:1 de éter dietilico yagua seguido de filtración
lH RMN (400 MHz, CDCI3) ti 8,45 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,17 15 (dd, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,50 (br s, 2H)
Compuesto 1-183 El Compuesto 1-183 se sintetizó como un sólido marrón claro (82%) mediante la acilaci6n del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 3-metilbenzoilo (2,2 equiv) en una disolución de diclorometanofpiridina (2:1)_La purificación se llevó a cabo parando con una pequeña cantidad de metanol, diluyendo con agua, extrayendo con DCM (3x), secando las capas orgánicas combinadas con sulfato de magnesio, y concentrando bajo una corriente de nitrógeno El sólido resultante se trituró con éter dietílico y se filtró.
lH RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,44 (s, 1 H), 8,35 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,71 (br s, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,96 (l, 1H), 6,78(t, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,51 (brs, 2H), 2,45 (s, 3H).
Compuesto 1-187
o
El Compuesto 1-187 se sintetizó como un sólido marrón claro (82%) mediante la acilaci6n del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 3-clorobenzoilo (2,5 equiv) en una disolución de diclorometanofpiridina (2:1). La purificación se llevó a cabo parando con una pequeña cantidad de metanol, diluyendo con agua, extrayendo con DCM (3x), secando las capas orgánicas combinadas con sulfato de magnesio, y concentrando bajo una corriente de nitrógeno.
15 El sólido resultante se trituró con éter dietilico y se filtró.
lH RMN (400 MHz, C0300) i5 8,76 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,09 (l, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,85 (l, 1H), 5,97 (s, 2H).
Compuesto 1-184 El Compuesto 1-184 se sintetizó como un sólido marrÓfl claro (66%) mediante la acilación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 2-metilbenzoilo (2,5 equiv) en una disolución de diclorometanofpiridina (2:1 ). La purificación se llevó a cabo por precipitaciÓfl directa del compuesto deseado en una mezcla 1:1 de éter dieti lico yagua seguido de filtración
lH RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,44 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,34-7,26 (m, 2H). 7,18 (dd, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,57 (brs, 2H), 2,56 (s, 3H).
Compuesto 1-185
10 El Compuesto 1-185 se sintetizó como un sólido marrÓfl claro (79%) mediante la acilaci6n del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 2-clorobenzoil0 (2,7 equiv) en una disolución de diclorometanofpiridina (2:1). La purificación se llevó a cabo por precipitaciÓfl directa del compuesto deseado en una mezcla 1:1 de éter dietílico yagua seguido de filtración
lH RMN (400 MHz, CDCi3) i5 8,45 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,50 (td, 2H), 7,48-7,40 (m 2H), 15 7,21-7,16 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,51 (br s, 2H)
Intermedio 8
Este compuesto se sintetizó por el procedimiento siguiente:
A una disolución enfriada a -78QC de 1-(isoxazol-3-il)etanona (2,01 g, 18,09 mmoles) en THF (50 mL) se añadió hexametildisilazida de litio (15,5 mL, 15,50 mmoles) (disolución 1M en tolueno) lentamente _La mezcla de reacción 5 se volvió amarilla anaranjada. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 10 mino La mezcla de reacción se calentó hasta OQC durante 30 min_Se añadió lentamente pirimidina-2--carboxilato de metilo (2,499 g, 18,09 mmoles) en THF (25 mL) y la agitación continuó a esta temperatura durante 15 min _La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,83h. Se añadieron EtOH (60 mL), AcOH (6 mL), e hidrato de hidrazina
Q
(1,014 mL, 20,81 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 65C durante 2,25h. Se concentró in vacuo. La
10 mezcla de reacción se diluyó con agua y éter, y se filtró y se lavó con agua y éter. El éter contenía parte del producto deseado_La RMN es consistente con producto_El producto fue un sólido marrón claro (39%)_lH RMN (400 MHz, CDl OD) c5 8,85 (d, 2H), 8,73 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,92 (d, 1H)
Compuesto 1-223
15 A una suspensión de hidrocloruro de 2-(1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidina-4,5-diamina (26,9 mg, 0,069 mmoles) en DCM (3 mL) se añadió benzaldehído (7,01 ~I, 0,069 mmoles), trietilamina (0,039 mL, 0,277 mmoles), tamices moleculares en polvo, y triacetoxiborohidruro de sodio (58,8 mg, 0,277 mmoles)_ La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h_ La mezcla de reacción pareció pararse en un derivado imina
o cíclico. Se añadió agente reductor adicional y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 3,5h, se filtró, se 20 concentró y se sometió a cromatografía, 0-10% de MeOH/DCM. El producto fue un sólido incoloro (18%).
'H RMN (400 MHz, CDC!') 6 8,42 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,39-7,26 (m, 6H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,00 (1, 1H), 6,93 (1, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,56 (d, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,10 (br s, 2H), 4,32 (s, 2H).
Compuesto 1-228
o
A una suspensión de hidrocloruro de 2-(1-(2-f1uorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il}-NS-metilpirimidina-4,Sdiamina (50,2 mg, 0,125 mmoles) en DCM (2 mL) y piridina (1,00 mL) se añadió cloruro de benzoilo (39,1 ~I , 0,337 mmoles). La mezcla de reacción lardó un tiempo en ponerse completamente en disolución y se agitó a temperatura
5 ambiente durante -40 min_La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo 3x con DCM, y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El sólido se trituró con éter yagua, se filtró rindiendo un sólido incoloro como el producto (81 %).
lH RMN (400 MHz, CDCJ3) c5 8,43 (d, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,34-7,15 (m, 5H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,94 (1, 1H), 6,75 (1, 1H). 6,54 (d, 1 H), 5,99 (s, 2H), 5,34 (br s, 2H), 3,36 (s, 3H)
10 Compuesto 1-234
A una suspensión de hidrocloruro de 2-(1-(2-fluorobencil)5-(isoxazol-3-il}-1H-pirazol-3-il}-N5-metilpirimidina-4,5diamina (44 mg, 0,110 mmoles) en DCM (3 mL) se añadió trietilamina (153 !JI, 1,096 mmoles) seguido de cloruro de pivaloilo (67,4 !JI, 0,548 mmoles). Agitar 3 h 20 mino Se añadió traza de MeOH. La mezcla se concentró, seguido de
15 purificación con cromatografía en gel de sílice (0-30% [MeOHfCH3CN-1f7]fDCM), rindiendo un sólido incoloro como el producto (86%). l H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,45 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,96 (t, 1 H), 6,79 (t, 1 H), 6,58 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,42 (br s, 2H), 3,14 (s, 3H), 1,15 (s, 9H).
Compuesto de Referencia 1-212 A una suspensión de hidrocloruro de 2-(1-(2-f1uorobencil)-5-(isoxazol-3-il}-1H-pirazol-3-il)pirimidina-4,5-diamina (42,5 mg , 0,110 mmoles) y cloruro de (3r,Sr,7r}-adamantano-1-carbonilo (63,1 mg, 0,318 mmoles) en DCM (3 mL) se añadió trietilamina (153 !JI, 1,096 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min_ Se añadió traza de
5 MeOH. La mezcla de reacción se extrajo con agua y DCM, y se secó con sulfato de magnesio. La mezcla de reacción se trituró con éter y se filtró. El producto fue un sólido incoloro (81 %)
lH RMN (400 MHz, CDCi3) i5 8,45 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,84 (br s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 7,02 (1, 1H), 6,96 (1, 1 H), 6,81 (1, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 6,10 (br s, 2H), 5,99 (s, 1 H), 2,13 (br s, 3H), 2,07-2,04 (br m, 6H), 1,80-1,76 (br m, 6H)_
10 Compuesto 1-237
A una disolución enfriada en hielo de ácido 1 ~(triftuorometil}ciclopropanocarboxíJico (0,180 g, 1,168 mmoles) en DCM (2 mL) se añadió una gota de una disolución de DMF (2 gotas de DMF en 1 mL de DCM), Se añadió cloruro de oxalilo (0,088 mL, 1,003 mmoles) y la mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente. La agitación se 15 continuó durante 1h_Inicialmente el burbujeo repuntó a temperatura ambiente y después por 1 h el burbujeo había de alguna manera disminuido. Después, el 70% de esta disolución (-7 eq de cloruro de ácido) se añadió lentamente a una suspensión agitada de hidrocloruro de 2-{1-{2-fluorobencil)-5-{isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidina-4,5diamina (0,0401 g, 0,103 mmoles) en DCM (2 mL) y Py (1 mL). El burbujeo resultó al añadirse la disolución (presumiblemente el cloruro de oxalilo permaneció, pero fue degradado por la piridina en la adición). Eventualmente, 20 el SM se puso en disolución, y la mezcla de reacción se agitó -30 mino La mezcla de reacción se paró por la adición
de cloruro de amonio saturado y se extrajo con DCM. El extracto se secó con sulfato de magnesio. El extracto se concentró, y se trituró con éter. La filtración rindió un sólido marrón claro como el producto (69%)
lH RMN (400 MHz, CDCi3) i5 8,44 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,95 (t, 1 H), 6,76 (t, 1 H). 6,58 (d, 1 H), 6,02 (s, 2H), 5,26 (br s, 2H), 1,56 (br s, 2H), 1,41 (dd, 2H)
Compuesto 1-240
o
Este compuesto se sintetizó como un sólido incoloro (79%) mediante la acilación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con
cloruro de 3-metilbut-2-enoilo (3 equiv) en una disolución de diclorometanofpiridina (2:1). La purificación se llevó a
cabo parando con una pequeña cantidad de metanol, d iluyendo con agua, extrayendo con DCM (3x), secando las
10 capas orgánicas combinadas con sulfato de magnesio, y concentrando bajo una corriente de nitrógeno. El sólido resultante se trituró con éter dietílico y se filtró.
lH RMN (400 MHz, CDCI3) ti 8,43 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 6,77 (t, 1 H), 6,58 (dd, 1 H), 6,01 (s, 2H), 5,79 (br s, 1H), 5,54 (br s, 2H), 2,24 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).
Compuesto 1-246
A una disolución de ácido 2,2-dimetilbut-3-enoico (135 mg, 1,184 mmoles) en DCM (2 mL) se añadió una gota de una disolución de DMF (2 gotas de DMF en 1 mL de DCM). Se añadió cloruro de oxalilo (0,088 mL, 1,003 mmoles) y
la reacción se llevó hasta rt. La agitación continuó 1,66h. Inicialmente el burbujeo repuntó a rt y después por 1 h el burbujeo había de alguna manera disminuido. Lentamente, el 60% de esta disolución (-5,5 eq de cloruro de ácido) se añadió a una suspensión agitada de hidrocloruro de 2-(1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H -pirazol-3il)pirimidina-4,5-diamina (0,0401 g, 0,103 mmoles) en DCM (2 mL) y Py (1 mL). El burbujeo resultó al añadirse la
5 disolución (presumiblemente el cloruro de oxa lilo permaneció, pero fue degradado por la piridina en la adición). Eventualmente, el SM se puso en disolución, y la mezcla se agitó -30 mino La mezcla de reacción se paró por la adición de cloruro de amonio saturado y se extrajo con DCM. El extracto se secó con sulfato de magnesio y se concentró. La mezcla se trituró con éter y el sólido se filtró. El producto fue un sólido marrón claro (70%).
l H RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,43 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,02 (1, 1H), 6,95 (t, 1H), 10 6,76(t, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,44 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 5,34 (brs, 2H), 1,56 (s, 6H)
Compuesto 1-260
A una disolución de ácido 2,2-dicloro-1-metilciclopropanocarboxi lico (192 mg, 1,137 mmoles) en DCM (2 mL) se añadió una gota de una disolución de DMF (2 gotas de DMF en 1 mL de DCM). Se añadió cloruro de oxalil0 (0,088 15 mL, 1,003 mmoles) y la reacción se llevó hasta rt. La agitación continuó 2h. Inicialmente el burbujeo repuntó a rt y después por 1 h había de alguna manera disminuido. Lentamente, el 55% de esla disolución se añadió a una suspensión agitada de hidrocloruro de 2-( 1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1 H.pirazol -3-il)pirimidina-4,5-diamina (0,0401 g, 0,103 mmoles) en DCM (2 mL) y Py (1 mL). El burbujeo resultó al añadirse la disolución (presumiblemente el cloruro de oxalilo permaneció, pero fue degradado por la piridina en la adición). Eventualmente,
20 el SM se puso en disolución. La mezcla de reacción se agitó -30 min, se paró por la adición de cloruro de amonio saturado y se extrajo con DCM. El extracto se secó con sulfato de magnesio, se concentró y se trituró con éter. La mezcla se filtró rindiendo un sólido incoloro (77%) como el producto
lH RMN (400 MHz, CDCI3) 15 8,42 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,27 (br s, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,00 (td, 1H), 6,93 (1, 1H), 6,75 (Id, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,34 (br s, 2H), 2,36 (d, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,51 (d, 1H)
25 Compuesto 1-267
;o.
O'N
~I
N
,
;I N
,....
NQ-5H
F
F.
O'N O'N
:o ;O
~I ~ I
_NkHN\'=(5
F
A una disolución de 5-f1uoro-2,(1 -(2~nuorobencilr5-(isoxazol-3-ilr-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-o1 (31 ,4 mg, 0,088 mmoles) en piridina (1,5 mL) se añadió pentasulfuro de fósforo (25,5 mg, 0,115 mmoles). La mezcla de reacción se
5 calentó con agitación a 70"C durante 30 mino La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2h, se añadió más P2S5, y se calentó a reflujo durante 1h. La mezcla se vertió en hielo, se diluyó con DCMlIPA y se extrajo 4x. El extracto se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El producto fue un sólido amarillo (88%). La RMN parece contener bien impurezas muy relacionadas o posiblemente otros laulómeros de la pirimidinona. La RMN puede ser una mezcla de múltiples isómeros tales como el 20 y 3eJ compuestos mostrados anteriormente
10 l H RMN (400 MHz, (CD3h SO) ~ 9,13 (d, 1H), 8,76-8,73 (m, 1H), 8,18 (br s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72-7,6 (m, 1H), 7,367,31 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,13(td, 1H), 7,00 (td, 1H), 5,94 (s, 2H).
Compuesto 1-270
A una suspensión de hidrocloruro de ácido 2-metil-2-( 1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoico (198 mg, 1,031 mmoles) y cloruro de oxalilo (81 1-11, 0,928 mmoles) en DCM (2 mL) se añadió un par de gotas de una disolución de DMF (2 gotas de DMF en 1 mL de DCM). El burbujeo resultó. El rxn se agitó a rt durante -3h. Un precipitado permaneció al 5 ponerse el SM en disolución y volvió a aparecer. Lentamente, aproximadamente 3f4 de esta suspensión se añadieron a una suspensión agitada de hidrocloruro de 2-(1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1 H-pirazol-3il)pirimidina-4,5-diamina (40 mg, 0,103 mmoles) en DCM (2 mL) y Py (1 mL). El material de partida no se puso en disolución. El precipitado permaneció. Se añadió trietilamina (-1 mL). No se observó reacción adicional. Se añadió el resto de la suspensión de 'cloruro de ácido' Se formó más producto (-1f1). La mezcla se diluyó con agua y DC M,
10 se extrajo y el extracto se secó con sulfato de magnesio y se concentró. Para separar de la diamina remanente, se llevó a cabo acilación con cloruro de benzoilo. Se aplicó el mismo procesamiento que las otras benzoilaciones anteriores. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0-100% [MeOHfCH3CN-1f7]/DCM) rindió un sólido marrón claro como el produclo (28%).
lH RMN (400 MHz, CD30D) i5 8,77 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28-7,20 (m, 1H), 15 7,06 (td, 1H), 7,00 (Id, 1H), 6,85(d, 1H), 6,80 (Id, 1H), 5,94 (s, 2H), 1,95 (s, 6H).
Compuesto 1-142
El Compuesto 1-142 se sintetizó como un sólido oscuro (34%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con metilcloroformato (3 equiv) en una disolución de diclorometanofpiridina (2:1). La purificación se llevó a cabo lavando el sólido crudo obtenido después de procesamiento acuoso con cloruro de amonio y acetato de etilo
20 con 3:1 éter dietílico f diclorometano
El producto existe como una mezcla rotamérica por lH_RMN. lH RMN (400 MHz, DMSO) i5 9,09 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,24-7,09 (m, lH), 6,93 (br s, 1H), 6,96-6,83 (m, 1H), 5,89 (s, 2H), 3,67 (s, 3H).
Compuesto 1-277 El Compuesto 1-277 se sintetizó como un sólido marrón claro (69%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de pivaloilo (5 equiv) en una disolución de diclorometanolpiridina (2:1)_La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en gel de sílice (0-10% metanol en diclorometano) después de procesamiento acuoso con cloruro de amonio y acetato de etilo.
1H RMN (400 MHz, CDCi3) i5 8,42 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,01-6,90 (m, 2H), 6,76-6,72 (m, 1 H), 6,56 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,63 (br s, 2H), 1,35 (s, 9H)
Compuesto 1-144
El Compuesto 1-144 se sintetizó como un sólido oscuro (31%) med iante la condensación del Compuesto 1-107 (1
10 equiv) con cloruro de ciclopmpanocarbonil0 (1,3 equiv) en una disolución de diciorometano/piridina (2:1). La purificación se llevó a cabo lavando el sólido crudo obtenido después de procesamiento acuoso con doruro de amonio y acetato de etilo con éter dietilico
1H RMN (400 MHz, CD30D) i5 8,76 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,8715 6,82 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 1,88-1 ,81 (m, 1H), 1,10-0,96 (m, 2H), 0,94-0,89 (m, 2H).
Compuesto 1-145
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (45%) mediante la coodensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de metanosulfonilo (1,3 equiv) en una disolución de diclorometanofpiridina (2:1)_La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en gel de sílice (0-10% metanol en diciorometano) después de un procesamiento
20 acuoso con cloruro de amonio y acetato de etilo.
1H RMN (400 MHz, CD30D) i5 8,78 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 2H), 6,886,84 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 3,07 (s, 3H).
Compuesto 1-150 El Compuesto 1-150 se sintetizó como un sólido marrón claro (53%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloroformato de isobutilo (1,9 equiv) en una disolución de diclorometanofpiridina (2:1)_ La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en gel de sílice (0-5% metanol en diclorometano) después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y acetato de etilo.
N :o
~ N 1 '
~N N
l,{-NH,
.... NH
>.....P-í
... O
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,42 (m, 1H), 8,35 (br s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (br s, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 5,80 (br s, 2H), 3,85 (d, 2H), 1,85 (sept, 1H), 0,84 (d, 6H).
Compuesto 1-165
10 Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (81%) mediante la coodensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de isobutirilo (2,8 equiv) en una disolución de diclorometano/piridina (2:1). La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en gel de sílice (0-10% metanol en diclorometano) después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y acetato de etilo.
15 1H RMN (400 MHz, CD30D) 6 8,76 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,03 (1, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 2,71 (quint, 1H), 1,24 (d, 6H).
Compuesto 1-166
El Compuesto 1-166 se sintetizó como un sólido blanco (59%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 2-metoxibenzoilo (2,0 equiv) en una disolución de diclorometanofpiridina (2:1). Después de un
20 procesamiento acuoso con cloruro de amonio y acetato de etilo, la cromatografía en columna (0-10% metanol en diclorometano) seguido de lavado del producto impuro resu ltante con éter dietílico proporcionó el compuesto deseado
1H RMN (400 MHz, CD30D) O 8,76 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30-7,21 25 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,04 (s, 3H)
Compuesto 1-167
El Compuesto 1-167 se sintetizó como un sólido rosa (rendimiento cuantitativo) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 4-clorobutallOilo (2,2 equiv) en una disolución de didorometano/piridina (2:1). La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en gel de sílice (0-10% metanol en diclorometano) después de un procesam iento acuoso con doruro de amonio y acetato de etilo
O-N
Uq{;o
)-N
~NH.
c,rfi,
1H RMN (400 MHz, CDCJ3) c5 8,75 (br s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,96--6,88 (m, 2H), 6,806,76 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,12 (br s, 2H), 5,87 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,05 (quint, 2H)
Compuesto 1-174
10 El Compuesto 1-174 se sintetizó como un sólido oscuro (52%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 3-metoxibenzoilo (1 ,8 equiv) en una disolución de diclorometanolpiridina (2:1). La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en gel de sílice (30-95% acetato de etilo en hexanos) después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y acetato de etilo.
15 1H RMN (400 MHz, CDCJ3) c5 9,47 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,067,01 (m, 1 H), 6,93-6,91 (m, 1 H), 6,86-6,78 (m, 2H), 6,74-6,70 (m, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 5,83 (br s, 2H), 5,70 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).
Compuesto 1-205
El Compuesto 1-205 se sintetizó como un sólido (35%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con
20 ácido 2-fluoro-2-metilpropanoico (2,75 equiv) en presencia de HATU (2,5 equiv) y N,N-diisopropiletilamina (S equiv) en acetonitrilo. La purificación se llevó a cabo usando cromatografia en gel de silice (0-10% metanol en diclorometano) después de un procesamiento acuoso con 1 N hidróxido de sodio y acetato de etilo.
1H RMN (400 MHz, CD30D) ('j 8,75 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H ), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,8725 6,82 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 1,66 (d, 6H ).
Compuesto 1-206
El Compuesto 1-206 se sintetizó como un sólido naranja (65%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) oon ácido 1-metilciclopropanocarboxílico (3,0 equiv) en presencia de HATU (2,5 equiv) y N,Ndiisopropiletilamina (5 equiv) en acetonitrilo. La pu rificación se llevó a cabo usando cromatografía en gel de sílice (010% metanol en diclorometano) después de un procesamiento acuoso con 1 N hidróxido de sodio y acetato de etilo
l H RMN (400 MHz, CD30D) i5 8,74 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,85--6,81 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,25-1,23 (m, 2H), 0,75-0,72 (m, 2H)
Compuesto 1-278
10 El Compuesto 1-278 se sintetizó como un sólido oscuro (94%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 2-acetoxiisobutirilo (3 equiv) en una disolución de diclorometano/piridina (2:1). La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en gel de sílice (0-10% metanol en dicloromelano) después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y diclorometano
15 l H RMN (400 MHz, C0300) i5 8,74 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,85--6,81 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,65 (s, 6H)
Compuesto 1-218
El Compuesto 1-218 se sintetizó como un sólido blanco (94%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 1-fenilciclobutanocarbonilo (2 equiv) en una disolución de diclorometano/piridina (2:1). La
20 purificación se llevó a cabo usando cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y diclorometano.
l H RMN (400 MHz, CD300) i5 8,74 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 3H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,10-7,05 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,85-6,80 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 2,99-2,92 (m, 2H), 2,63-2,56 (m, 2H), 2,04-1,92 (m, 25 2H).
Compuesto 1-226
El Compuesto 1-226 se sintetizó como un sólido blanco (59%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con ácido 2,2-difluoropropanoioo (3 equiv) en presencia de N,N'-diciclohexilcarbodiimida (3 equiv), trietilamina (3 equiv), y 4-dimetilaminopiridina (0,25 equiv) en diclorometano. La purificación se llevó a cabo usando
5 cromatografia en gel de silice (0-10% metanol en diclorometano) después de filtración de la mezcla de reacción cruda a través de celite.
O-N
;O
~{
).N
'=(-NI\
FkNH H,c O
l H RMN (400 MHz, C0300) i5 8,76 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,87-6,83 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 1,90 (t, 3H).
10 Compuesto 1-231
El Compuesto 1-231 se sintetizó como un sólido naranja (86%) mediante la condensaciÓfl del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 1-metilciclohexanocarbonilo (4,5 equiv) en una disolución de diclorometanofpiridina (2:1). La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y diclorometano.
O-N ;O
I N
I
~
N N
l{-NH,
W
l H RMN (400 MHz, CD30D) i5 8,74 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,85-6,81 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 2,12-2,07 (m, 2H), 1,63-1,39 (m, 8H), 1,29 (s, 3H)
Compuesto 1-236
A una disolución de ácido 2-metil-2-fenilpropanoico (11 equiv) en diclorometano se añadió cloruro de oxalilo (33
20 equiv) y N,N-dimetilformamida catalítica. Una vez cesó la evolución de gas, este disolvente se eliminó in vacuo. El cloruro de ácido rudo se redisolvió en diclorometano y se añadió por partes a una suspensión de Compuesto 1-107 (1 equiv) en diclorometanofpiridina (2:1) hasta que se observó la ausencia de material de partida por LCfMS. Después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y diclorometano, la purificación mediante cromatografia en gel de silice (0-10% metanol en diclorometano) no proporcionó un material suficientemente puro
25 La repurificación usando acetato de etilo en hexanos como un eluyente proporcionó el compuesto deseado como un sólido blanco (57%).
'H RMN (400 MHz, CD30D) 6 8,74 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,48-7,46 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 3H), 7,30-7,21 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 1H), 7,01 (1, 1H), 6,85-6,79 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 1,67 (s, 6H).
Compuesto 1-243
5 A una disolución de ácido 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxilico (18 equiv) en diclorometano se añadió cloruro de oxalilo (16 equiv) y N,N-dimetilformamida catalítica. Una vez cesó la evolución de gas, esta mezcla de reacción cruda se añadió por partes a una suspensión de Compuesto 1-107 (1 equiv) en diclorometano/piridina (2:1) hasta que se observó el consumo completo del material de partida por LS/MS. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% metanol en diclorometano) después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y
10 diclorometano proporcionó el compuesto deseado como un sólido blanco (74%).
'H RMN (400 MHz, CD30D) ti 8,76 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,87-6,81 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 2,85-2,77 (m, 2H), 2,58-2,51 (m, 2H), 2,14-1,97 (m, 2H).
Compuesto 1-244
15 El Compuesto 1-244 se sintetizó como un sólido amarillo (55%) mediante la condensaciÓfl del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 2,2-difluoro-2-fenilacetilo (10 equiv) en una disolución de diclorometanofpiridina (2:1). Después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y diclorometano, la cromatografía en columna (0-10% metanol en diclorometano) seguido de lavado del producto impuro resultante con éter dietílico proporcionó el compuesto deseado.
O-N
:o
Vy{
'5N ¿f<H~N'"
'H RMN (400 MHz, CD30D) 68,75 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74-7,72 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 7,02 (1, 1H), 6,86-6,82 (m, 2H), 5,95 (s, 2H)
Compuesto 1-257 A una disolución de ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoico (18 equiv) en diclorometano se añadió cloruro de oxalilo (16 equiv) y N,N-dimetilformamida catalítica. Una vez cesó la evolución de gas, esta mezcla de reacción cruda se añadió por partes a una suspensión de Compuesto 1-107 (1 equiv) en diclorometano/piridina (2:1) hasta que se observó el consumo completo del material de partida por LSfMS. Después de un procesamiento acuoso con
5 cloruro de amonio y diclorometano, la cromatografia en columna (0-10% metanol en diclorometano) seguido de lavado del producto impuro resultante con éter dietílico proporcionó el compuesto deseado como un sólido blanco (34%)
lH RMN (400 MHz, CDJOD) \5 8,76 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,03 (t, 10 1H), 6,87-6,83 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 1,57 (s, 6H)
Compuesto 1-280
A una disolución de ácido 3-acetoxi-2,2...c1imetilpropanoico (19 equiv) en diclorometano se añadió cloruro de oxalilo (14 equiv) y N,N-dimetilformamida catalítica. Una vez cesó la evolución de gas, esta mezcla de reacción cruda se añadió por partes a una suspensión de Compuesto 1-107 (1 equiv) en diclorornetanofpiridina (2:1) hasta que se
15 observó el consumo completo del material de partida por LSlMS. Después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y diclorometano, la cromatografia en columna (50-100% acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto deseado como una película amari lla (18%)
~
N~NH, H,~b~
l H RMN (400 MHz, CO JOD) \58,74 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,01 (di, 20 1H), 6,86-6,80 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,34 (s, 6H).
Compuesto 1-265
A una disolución de Compuesto 1-280 (1 equiv) en tetrahidrofurano, metanol, yagua (3:1:1) se añadió hidróxido de litio (2 equiv). Después de 30 min, la disolución se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y diclorometano Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de
25 magnesio, se filtraron, y el disolvente se eliminó in vacuo. Al sólido crudo se añadió éter dietilico, y la filtración proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (84%)
N );)
\ N I 'N
~
N N
\".{-NH,
H,~NH
OH
1H RMN (400 MHz, C0 300) i5 8,74 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,02 (1, 1H), 6,86-6,81 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,26 (s, 6H).
Compuesto 1-143
5 Se agita ron (4-amino-2-( 1-(2 -fluorobenci 1)-S-(isoxazol-3-il)-1 H-pirazol-3-il)pirimidin-5-il)( metil}carbamato de terc-butil0 y ácido clorhídrico (disolución 4 N en dioxano, 55 equiv) durante 15 minutos. La eliminación de disolvente bajo una corriente de nitrógeno proporcionó el producto deseado como un sólido (rendimiento cuantitativo).
N :o
1 IN,
~
y N NH,
NH HCI
H,C'
' H RMN (400 MHz, CD3 0D) i5 8,83 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,9910 6,95 (m. 1 H), 6,90 (s, 1 H), 5,99 (s, 2H), 2,91 (s. 3H).
Compuesto 1-281
A una suspensión de Compuesto 1-107 (1 equiv) en diclorometanofpiridina (2:1) se añadió cloroformato de fenilo (10 equiv). Después de 25 min, la disolución se diluyó con acetato de etilo y doruro de amonio acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se secaron 15 sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se eliminó in vacuo. La purificación del producto crudo por cromatografia en gel de sílice (0-10% metanol en diclorometano) suministró el producto tetracilado. Este compuesto se trató con 1 N NaOH metanólica. Después de agitar durante 20 min, el metanol se eliminó in vacuo y el residuo crudo se repartió entre acetato de etilo yagua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se eliminó in
20 vacuo. La purificación por cromatografia en gel de sílice (0-10% metanol en diclorometano) rindió el producto deseado como un sólido blanco (16%,2 etapas).
'H RMN (400 MHz, DMSO)611,91 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 5,90 (s, 2H)
25 Compuesto 1-163 Una disolución de D4 (del Ejemplo 7: Procedimiento General F) (1 equiv) y 3-(dimetilamino)-2-(piridin-4-il)acrilato de metilo (3 equiv) se agitó a 90Q C en etanol durante 23 h. El disolvente se eliminó in vacuo y la purificación por cromatografía en gel de sílice (0-50% 7:1 acetonitrilo:metanol en diclorometano) suministró producto impuro. Los lavados sucesivos con éter dietílico y diclorometano proporcionaron el producto deseado como una película ama rilla (0,3%)
lH RMN (400 MHz, CD30D) i5 8,82 (m, 1H), 8,77 (d, 2H), 8,69 (br s, 1H), 8,51 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,05 (s, 2H).
Compuesto 1-164
10 Una disolución de D4 (del Ejemplo 7: Procedimiento General F) (1 equiv) y 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3(dimetilamino)acrilato de metilo (3 equiv) se agitó a 90Q C en etanol durante 23 h. El disolvente se eliminó in vacuo y la purificación por cromatografia en gel de silice (0-100% acetato de etilo en hexanos) suministró producto impuro. El lavado del material resultante con éter dietílico proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (8%).
15 l H RMN (400 MHz, CDCI 3) i5 10,18 (br s, 1H), 8,69 (br s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,32 -7,26 (m, 3H), 7,10-7,04 (m, 3H), 6,62 (d, 1H), 5,90 (s, 2H), 1,52 (s, 9H).
Compuesto 1-169
A una disolución of Compuesto 1-167 (1 equiy) en tetrahidrofurano se añadió hidruro de sodio (1 equiy). Después de agitar durante 15 min, la disolución se vertió en agua y la disolución se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se
20 secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, el disolvente se eliminó in vacuo, y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-10% metanol en diclorometano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (66%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) ti 8,44 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,20-7,15 (m, 1 H), 7,04-6,99 (m, 1 H), 6,95 (t, 1H), 6,79-6,75 (m, 1 H), 6,59 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,65 (br s, 2H), 3,88 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 2.29 (quint, 2H).
Compuesto 1-209 A una disolución de acetato de 1-«4-amino-2-(1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il}-1 H-pirazol-3-il)pirimidin-5-il)amino}2-metil-1-oxopropan-2-ilo en tetrahidrofurano, metanol, yagua (3:1:1) se añadió hidróxido de litio (1 equiv). Después de agitar durante 30 min, la disolución se repartió entre diclorometano) y cloruro de amonio acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo oon diclorometano. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesIo, se filtraron, y el disolvente se eliminó para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (94%)
1H RMN (400 MHz, CD 30 D) i5 8,76 (d, 1H), 8,25(s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,67 (d, 1 H), 6,86 -6,82 (m, 1 H), 5,96 (s, 2H), 1,49 (s, 6H).
10 Compuesto de Referencia 1-212
• ):J
O-N
~N ~
"'--!-"" ~~ "'{:
~ ~
1-25.
• ' 07 .....
Una disolución de cloruro de 2-(clorometil)benzoilo crudo (preparado calentando una mezcla sin disolvente de isobenzofuran-1 (3H)-ona (14,5 equiv) y PPh3CI2 (15,1 equiv) a 180Q C durante 4 h) en diclorometano se añadió por partes a una suspensión de Compuesto 1-107 en diclorometano y piridina (2:1) hasta que la mitad del material crudo 15 se añadió y la disolución se volvió homogénea. La disolución se repartió entre cloruro de amonio acuoso saturado y diclorometano. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, el disolvente se eliminó in vacuo, y la purificación por cromatografia en gel de sílice (0-1 0% metanol en diclorometano) proporcionó el intermedio X-259 como una película amarilla (12%). El intermedio cloruro de bencilo se agitó con 1,8--diazabiciclo[5A.0]undec-7--eno (28 equiv) en diclorometano durante
20 1,5 h. La disolución se repartió entre cloruro de amonio acuoso saturado y diclorometano. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, el disolvente se eliminó in vacuo, y la purificación por cromatografia en gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (52%).
LRMS Calcd para C2sH 19FNr02 [M+H]+ 468,16, observado 468,1.
25 Compuesto 1-178
X-178-1 X-118-2 1-118
Se añadió isotiocianato de benzoilo (1,3 equiv) a una disolución de Compuesto 1-107 (1,0 equiv) y N,Ndiisopropiletilamina (2,0 equiv) en acetona. Después de agitar durante 15 minutos, la disolución se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se 5 combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se eliminó in vacuo. La purificaciÓf'l por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) proporcionó el intermedio X-178-1 como un sólido marrón. A una disolución de metanol yagua (2:1) del intermedio se añadió carbonato de potasio (3 equiv) . Después de 1,25 h, la disolución se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se eliminó in 10 vacuo para proporcionar el producto crudo intermedio X-178-2 como una película. Este intermedio se trató con 2cloro-1 ,l-dimetoxietano (1.090 equiv) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (1 ,3 equiv) a 60Q C durante 1,25 h, punto en el que la mezcla de reacción se vertió en carbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se eliminó in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de silice (0-10% metanol en diclorometano) para
15 proporcionar el producto deseado 1-178 (10%, 3 etapas).
l H RMN (400 MHz, CD30D) c5 8,87 (br s, lH), 8,79 (d, 1H), 7,48 (s, lH). 7,31-7,26 (m, lH), 7,23 (d, lH), 7,12-7,03 (m, 2H), 6,92-6,86 (m, 3H), 5,98 (s, 2H).
Compuesto 1-245
A una disolución de ácido 2,2-difluoro-l -metilciclopropallOcarboxílico (135 mg, 0,995 mmoles) (10 equiv) en
20 diclorometano se añadió cloruro de oxalilo (9 equiv) y N,N-dimetilformamida cata lítica. Una vez cesó la evolución de gas, esta mezcla de reacción cruda se añadió por partes a una suspensión de Compuesto 1-107 (1 equiv) en diclorometanofpiridina (2:1) hasta que se observó el consumo completo del material de partida por LCfMS. La purificación por precipitación de éter dietílico después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y diclorometano proporcionó el compuesto deseado como un sólido blanquecino (76%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) O 8,44 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,42 (br, s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,15-7,30 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,31 (br, s, 2H), 2,29-2,36 (m, lH), 1,64 (s, 3H), 1,39-1,46 (m, 1 H)
Compuesto 1-247
30 Este compuesto se sintetizó como un sólido blanquecino (57%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 2,2-dimelilbulallOilo (3 equiv) en una disolución de dicloromelano/piridina (2:1). La purificación
se llevó a cabo usando cromatografía en gel de sílice (10% de una mezcla 7:1 acetonitrilolmetanol en diclorometano) después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y diclorometano
F
I .
/.
N' N
~NH:z ~NH
O 1
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 68,44 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 6,93-7,04 (m, 2H), 6,77 (m, 5 1H), 6,58 (d, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,39 (br. s, 2H), 1,70(q, 2H), 1,33 (s, 6H), 0,97 (t, 3H)
Compuesto de Referencia 1-250 y Compuesto 1-251
Los Compuestos 1-250 y 1-251 se sintetizaron mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de 2-metilpropano-2-sulfinico (6 equiv) en una disolución de diclorometanofpiridina (2:1). La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en gel de sílice (3% a 8% de una mezcla 7:1 acetonitrilofmetanol en diclorometano)
10 durante 40 minutos) después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y diclorometano. El Compuesto 1250 se aisló como un sólido blanquecino (19%) mientras el compuesto 1-251 se aisló como un sólido marrón claro (12%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,44 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 15 6,76 (m, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 5,98 (s, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,31 (s, 9H)
1H RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,44 (dd, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,26 (s, 1H, isocrono con CDCI3), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,80 (br. s, 2H), 1,49 (s, 9H ).
Compuesto 1-258
Este compuesto se sintetizó como un sólido ama rillo (13%) mediante una condensación mediada por microondas llevada a cabo a 100"C del Compuesto 1-107 (1 equiv) con bromuro de 2-bromo-2-metilpropanoilo (10 equiv) y N ,Ndiisopropiletilamina (4,5 equiv) en una disolución (1:1) de dicloromelano/dimetilformamida_ La purificación se llevó a cabo por cromatografía flash (0-5% metanol en diclorometano) del sólido crudo obtenido después de procesamiento con agua y didorometano.
lH RMN (400 MHz, CDCI 3) ti 8,43 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,51-7,59 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,01 (1, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,91 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,49 (br s, 2H), 2,08 (s, 3H)
10 Compuesto 1-230
A una disolución de ácido 2-metil-2-fenoxipropanoico (4,5 equiv) en didorometano se añadió cloruro de oxalilo (6,8 equiv) y N,N-dimetilformamida catalítica. Una vez cesó la evolución de gas, este disolvente se eliminó in vacuo. El cloruro de ácido crudo se redisolvió en diclorometano y se añadió por partes a una suspensión de Compuesto 1-107 (1 equiv) en diclorometanofpiridina (2:1) hasta que se observó la ausencia de material de partida por LCfMS.
15 Después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y diclorometano, la purificación mediante cromatografía en gel de sílice (50% acetato de etilo en hexanos) proporcionó el compuesto deseado como un sólido blanco (71%).
1H RMN (400 MHz, CD30D) ti 8,76 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (app_ t, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,12-7,01 (m, 20 5H), 6,87 (d, 1 H), 6,84 (app. t, 1 H), 5,96 (s, 2H), 1,65 (s, 6H).
Compuesto 1-256
A una disolución de ácido 1-metilciclopentanocarboxi lico (6.8 equiv) en diclorometano se añadió cloruro de oxalilo (6,1 equiv) y N,N-dimetilformamida catalítica_ Una vez cesó la evolución de gas, esta mezcla de reacción cruda se añadió por partes a una suspensión de Compuesto 1-107 (1 equiv) en diclorometanofpiridina (1 :1) hasta que se
25 observó la ausencia de material de partida por LCfMS. Después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y diclorometallO, la purificación mediante cromatografia en gel de sílice (50-70% acetato de etilo en hexanos) proporcionó el compuesto deseado como un sólido blanquecino (60%).
....
1H RMN (400 MHz, CDCI 3) es 8,43 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,95 (app_t, 1H), 6,76 (app_t, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,64 (m, 2H), 1,40 (s, 3H).
5 Compuesto de Referencia 1-249
Una disolución de 1-(2-f1uorobencil}-5-(isoxazol-3-il}-1 H-pirazol-3-carboximidamida D4 (del Ejemplo 7: Procedimiento General F) (1 equiv) y perclorato de N-{3-(dimetilamino}-2-«dimetilamino)metilenamino)aliliden)-N-melilmetanaminio (1,5 equiv) se agitaron a 60Q C en piridina durante 4 h. Se añadió agua y el producto se recogió por filtración como un sólido oscuro (80% l.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) es 8,53 (br s, 2H), 8,44 (d, 1 H), 7,69 (br s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,02 (app_ t, 1H), 6,96 (app. t, 1H), 6,85 (app. t,1H), 6,60 (d, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,14{s, 6H).
Compuesto 1-144
El Compuesto 1-144 se sintetizó como un sólido oscuro (31 %) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1
15 equiv) con cloruro de ciclopropanocarbonilo (1,3 equiv) en una disolución de diclorometano/piridina (2:1). La purificación se llevó a cabo por lavado del sólido crudo obtenido después de procesamiento acuoso con cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo con éter dietilico.
1H RMN (400 MHz, CD30D) ti 8,76 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,8720 6,82 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,10-0,96 (m, 2H), 0,94-0,89 (m, 2H)
Compuesto 1-165
El Compuesto 1-165 se sintetizó como un sólido blanco (81%) mediante la condensación del Compuesto 1-107 (1 equiv) con cloruro de isobutirilo (2,8 equiv) en una disolución de diclorometanolpiridina (2:1). la purificación se llevó a cabo usando cromatografía en gel de sílice (0-10% metanol en diclorometano) después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y acetato de etilo
1H RMN (400 MHz, CD30D) 6 8,76 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 2,71 (quint, 1H), 1,24 (d, 6H)
Compuesto 1-284
Ct)_..
NH, HN
Una disolución de 04 (del Ejemplo 7· Procedimiento General F) (en el que RC =2-furilo, y (Je)n =2-fluoro) (811 mg, 1 equiv), 3-eloxiacrilnitrilo (1,39 g, 5 equiv) y DBU (430 IJl, 1 equiv) se agitó a 90Q C en lolueno durante 24 h. El disolvente se eliminó in vacuo y la purificación por cromatografía en gel de sílice (O a 40% 7:1 Acetonitrilo:metanol en diclorometallO) proporcionó 167 mg (17%) del compuesto deseado como un sólido blanquecino
15 'H RMN (400 MHz, CDaD) 8,30 (s, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,23-7,16 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,996,94 (m, 1 H), 6,84-6,79 (m, 1 H), 6,47-6,40 (m, 2H), 6,34 (d, 1H), 5,78 (s, 2H), 5,20 (bs, 2H)
Compuesto 1-146
,.....-...O~CN
+OH 0)-"
Una disolución de 04 (del Ejemplo 7: Procedimiento General F) (en el que RC = 2-oxazolilo, y (JB)n =2-fluoro) (150 mg, 1 equiv), (Z}-2-(etoximetilen}-3-hidroxi-3-metilbutallOnitrilo (300 mg, 2 equiv) y DBU (147 al , 1 equiv) se agitó a 90"C en etanol durante 24 h_El disolvente se eliminó in vacuo y la purificación por cromatografía en gel de sílice (050% acetona en hexanos) proporcionó 15,0 mg (3 %) del compuesto deseado como un só lido blanco
lH RMN (400 MHz, C0003) 8,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H). 7,32 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,14-7,00 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,11 (s, 2H), 1,61 (s, 6H)
Compuesto 1-303
Una disolución de 04 (del Ejemplo 7: Procedimiento General F) (en el que Re ::: 5-oxazolilo, y (JB)n ::: 2-f1uoro) (1
equiv) y 3-(dimelilamino)-2-f1uoroacrilato de etilo (3 equiv) se agitó a 85"C en etanol durante 5 h. El disolvente se
el iminó in vacuo y la purificación por cromatografía en gel de sílice (0-50% 7:1 acetonitrilo:metanol en diclorometano)
10 suministró el compuesto deseado como un sólido amarillo (5%)
lH RMN (400 MHz, OMSQ-d6) li 13,25 (bs, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,12 (dt, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 5,66 (s, 2H)ppm
Compuesto 1-302
15 Una disolución de 04, del Ejemplo 7· Procedimiento General F (en el que Re::: 3-liofenilo, y (JB)n::: 2-nuoro) (1 equiv) y 3-(dimetilamino)-2-f1uoroacrilato de etilo (3 equiv) se agitó a 85"C en etanol durante 3 h_El disolvente se eliminó in vacuo y la purificación por cromatografía en gel de sílice (0-100% acetato de etilo en diclorometano) suministró el compuesto deseado como un sólido blanquecino (13%).
lH RMN (400 MHz, C0300) li 8,01 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 20 7,06 (s, 1H), 6,95-6,90 (m, 1 H), 5,60 (s, 2H) ppm.
Compuesto 1-296
Este compuesto se sintetizó como un sólido rosa (58% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General O usando 5-acetiloxazol encaminado a la unidad de partida requerida 1-(2-f1uorobencil}-5-(oxazol-2-il)-1 H25 pirazol-3--carboxilato de etilo_Se usó piridina como disolvente en la reacción de ciclación
lH RMN (400 MHz, CDCh) ti 8,33 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,28-7,19 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H), 7,01.0,96 (m, 1 H), 6,82 (t, 1H), 6,37 (d, 1 H), 5,75 (s, 2H), 5,12 (bs, 2H) ppm
Compuesto 1-297
5 Este compuesto se sintetizó como un sólido blanquecino (2% de rendimiento en 4 etapas) siguiendo el Procedimiento General D usando 3-acetilisoxazol encaminado a la unidad de partida requerida 1-(2-fluorobencil)-5(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo. La cielación con 3-bromo-2-metilacrilonitrilo (3 equiv) se llevó a cabo en tolueno a 120·C con un equivalente de 1,8-diazabicielo[5.4.0]undec-7-eno
LRMS Calcd para C27H 19FNs04 [M+H]+ 351,13, observado 351,1
10 Compuesto 1-309
Éste se sintetiz6 como un s61ido (1 ,3% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 2acetiloxazol y pirimidina-2-carboxilato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-f1uorobencilo en la etapa 3.
lH RMN (400 MHz, CDCh) ti 8,82 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,26-7,15 (m, 3H ), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 15 6,86-6,83 (m, 1H), 6,15 (s, 2H).
Compuesto 1-307
Este compuesto se sintetizó como un aceite amarillo (44% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando 1-ciclobutiletanona y pirimidina-2-carboxilato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 3
' H RMN (400 MHz, CDCI, ) ~ 8,80 (d, 2H), 7,26-7,17 (m, 2H), 7,08-6,98 (m, 3H), 6,89-6,86 (m, 1H), 5,44 (s, 2H),
3,44-3,36 (quint, 1H), 2,29-2,21 (m, 2H), 2,16-2,06 (m, 2H), 2,03-1,84 (m, 2H).
Compuesto 1-305
Este compuesto se sintetizó como un sólido amarillo (1 ,3% de rendimiento en 3 etapas) siguiendo el Procedimiento 25 General A usando 5-acetil isoxazol y pirimidina-2-carboxilato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en
la etapa 3_La base y disolvente usados en la etapa 3 fueron hidruro de sodio (1 ,1 equiv) y N,N-dimetilformamida, respectivamente
lH RMN (400 MHz, CDCI3) ¡::¡ 8,84 (d, 2H), 8,28 (m, lH), 7,54 (s, lH), 7,28-7,20 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, lH), 6,99 (t, 5 1H), 6,92-6,90 (m, 1 H), 6,40 (m, 1 H), 5,86 (s, 2H)
Compuestos 1-313 Y 1-308
2 -Bromo-6-( 1-(2-nuorobencil )--3-(piridi n-2 -il)-1 H-pirazol-5-il )piridina
1-313 y 2-Brom0-6-(1-(2-fluorobencil)--5-(piridin-2-il)--lH-pirazol-3-iI)piridina (1-308) se sintetizaron como un sólido blanquecino (12% de rendimiento en 3 etapas) y un sólido amarillo (12% de rendimiento en 3 etapas) 10 respectivamente siguiendo el Procedimiento General A usando 1-(6-bromopiridin-2-il)etanona, y picolinato de metilo en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 3
Br
P' N "", 1
l H RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,64 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,60 (d, lH), 7,56 (app. t, lH), 7,37 (d, 1H), 7,36 (s, lH), 7,23 (m, lH), 7,18 (m, lH), 7,02 (m, lH), 6,96 (app_t, lH), 6,91 (m, lH), 6,08 (s, 2H) ppm
15 MS:[M+H)=409y 411 .
f' N
\
Br
l H RMN (400 MHz, CDCI3) i5 8,60 (d, lH), 8,00 (d, lH), 7,73 (m, lH), 7,67 (d, lH), 7,57 (app_ t, lH), 7,39 (d, lH), 7,37 (s, 1H), 7,21 (m, lH), 7,15 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,94 (m, lH), 6,86 (app. t, lH), 6,12 (s, 2H) ppm.
MS:[M+H)=409y411 Los compuestos siguientes se prepararon mediante el Procedimiento General A, p. 53. S610 se incluyen los datos estructurales y de RMN _
Compuesto 1-310 lH RMN (400 MHZ, CDC1J) 8,63 (ddd, 1H), 8,01 (ddd, 1H), 7,74 (ddd, 1H), 7,22 .7,25 (m, 2H), 7,16 . 7,21 (m, 2H), 7,03.7,05 (m, 1 H), 6,98 -7,01 (m, lH), 6,95 (s, 1 H), 6,90·6,94 (m, 1 H), 6,83 -6,86 (m, 2H), 5,45 (s, 2H).
Compuesto 1-311
l' N
I
lH RMN (400 MHz, CDC1J) 8,84 (s, 1H), 8,64 -8,66 (m, lH), 7,99 -8,01 (m, 1H), 7,84 (s, lH), 7,74 (ddd, 1H), 7,227,29 (m, 2H), 7,17 (s, lH), 7,02 · 7,09 (m, 2H), 6,85·6,89 (m, lH), 5,58 (s, 2H).
Compuesto 1-306
'1 O
'"
N~
10 lH RMN (400 MHz, CDCh) 8,82 (d, 2H), 7,45 -7,46 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,17 -7,19 (m, 2H), 7,02 -7,07 (m, lH), 6,96 -6,99 (m, 1 H), 6,85 -6,89 (m, lH), 6,48 (d, 1 H), 6,42 -6,44 (m, 1 H), 5,00 (s, 2H).
Compuesto 1-285
.rO
N",
lH RMN (400 MHz, CDCh) 8,59 -8,60 (m, lH), 7,92 -7,94 (m, lH), 7,87 (s, lH), 7,69-7,73 (m, lH), 7,16 · 7,23 (m, 15 3H), 7,13 (br. s, lH), 6,95 -7,03 (m, 2H), 6,86 -6,88 (m, 1 H), 5,63 (s, 2H)
Compuesto 1-294
lH RMN (400 MHz, CDCI3) 8,83 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,24 (1, 2H), 7,13 -7,18 (m, 1H), 6,87 -7,02 (m, 3H), 6,15 (s, 2H), 2,43 (d, 3H)
5 Ejemplo 11. Procedimiento General H
Este procedimiento general, descrito a continuación, puede usarse para sintetizar varios compuestos, tales como Compuesto 1-195
Compuesto 1-195
10 A una suspensión de 3-(3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (Intermedio 8, 73,9 mg, 0,347 mmoles) y carbonato de cesio (181 mg, 0,555 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se añadió 1-(bromometil}-2-fluorobenceno (0,059 mL, 0,485 mmoles). La suspensión se calentó hasta 60Q C durante 1 h, punto en el que la disolución se había vuelto amarilla clara. El análisis por LCMS indicó la ausencia del material de partida. La disolución heterogénea se filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAclhex 10-100%). El compuesto anterior es el isómero
15 más polar de la alquilación del pirazol central. El producto fue un sólido incoloro (23%)
l H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,83 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,02 (td, 1H), 6,96 (td, 1 H), 6,84 (Id, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 6,03 (s, 2H).
Los compuestos siguientes se sintetizaron según el Procedimiento General H
Compuesto 1-198 Se usó el Procedimiento General H para sintetizar el Compuesto 1-198. La alquilación se realizó con 1-(bromometil}2,3--difluorobenceno. El compuesto anterior es el isómero más polar de la alquilación del pirazol central. El producto fue un sólido incoloro (19%). lH RMN (400 MHz, CDCh) 6 8,84 (d, 2H), 8,47 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,066,98 (m, 1 H), 6,93-6,86 (m, 1 H), 6,65-6,59 (m, 2H), 6,06 (s, 2H).
Compuesto 1-199
N~
Se usó el Procedimiento General H para sintetizar el Compuesto 1-199. La alquilación se realizó con 2-(bromometil}
1,3--difluorobenceno. El compuesto anterior es el isómero más polar de la alquilación del pirazol central. El producto
fue un sólido incoloro (20%). lH RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,80 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H),
10 6,85-6,78 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,07 (s, 2H ).
Compuesto 1-200
Se usó el Procedimiento General H para sintetizar el Compuesto 1-200. La alquilación se realizó con 1-(bromometil}2-clorobenceno. El compuesto anterior es el isómero más polar de la alquilación del pirazol central. El producto fue
15 un sólido incoloro (21%). lH RMN (400 MHz, CDCh) 6 8,84 (dd, 2H), 8,45 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36 (dt, 1H), 7,277,24 (m, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 6,60-6,55 (m, 2H), 6,05 (s, 2H)
Compuesto 1-201 Se usó el Procedimiento General H para sintetizar el Compuesto 1-201. La alquilación se realizó con 1-(bromometil)2-(trifluorometil)benceno. El compuesto anterior es el isómero más polar de la alquilaci6n del pirazol central. El producto es un sólido incoloro (17%). lH RMN (400 MHz, CDCI3) ti 8,85 (d, 2H), 8,44 (d, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,54 (s, 1 H), 7,34-7,25 (m, 3H), 6,59 (d, 1H), 6,55-6,52 (m, 1 H), 6,21 (s, 2H)
Compuesto 1-202
Se usó el Procedimiento General H para sintetizar el Compuesto 1-202. La alquilación se realizó con 1-(bromometil)3-fluorobenceno. El compuesto anterior es el isómero más polar de la alquilaci6n del pirazol centra l. El producto fue 10 un sólido incoloro (20%). lH RMN (400 MHz, CDCI3) ti 8,83 (d, 2H), 8,46 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H), 6,96 (di, 1H), 6,90 (td, 1H), 6,59 (d, 1H), 5,96 (d, 2H)
Compuesto de Referencia 1-204
Se usó el Procedimiento General H para sintetizar el Compuesto 1-204 La alquilación se realizó con hidrocloruro de
15 4-(clorometil)tiazol. El compuesto anterior es el isómero más polar de la alquilación del pirazol central. El producto fue un sólido amarillo (23%). lH RMN (400 MHz, CDCI3) ti 8,84 (d, 2H), 8,75 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,13 (s, 2H).
Compuesto de Referencia 1-208 Se usó el Procedimiento General H para sintetizar el Compuesto 1-208. La alquilación se realizó con 5(clorometil)pirimidina. El com~esto anterior es el isómero más polar de la alquilación del pirazol central. El producto es un sólido Incoloro (5,6%), H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 9,12 (s, 1 H), 8,85 (d, 2H), 8,80 (s, 2H), 8,50 (dd, 1 H), 7,48 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,02 (s, 2H).
Compuesto de Referencia 1-221
Se usó el Procedimiento General H para sintetizar el Compuesto 1-221: La alquilación se realizó con 2(clorometil)pirazina. El compuesto anterior es el isómero más polar de la alquilaciÓfl del pirazol central. El produclo 10 fue un sólido oscuro (63%). lH RMN (400 MHz, CDCI3) c5 8,81 (d, 2H), 8,47 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,41 (d , 1H), 8,26 (d, 1 H), 7,50 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,66 (d , 1 H), 6,15 (s, 2H).
Compuesto 1-207
Etapa 1· síntesis del alcohol protegido
15 Se usó el Procedimiento General H para sintetizar acetato de 2-«5-(isoxazol-3-il)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-1il)metil)fenilo. La alquilación se realizó con acetato de 2-(clorometil)fenilo. El compuesto anterior es el isómero más polar de la alquilación del pirazol central. El producto fue un sólido incoloro (56%).
l H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,79 (d, 2H), 8,39 (d, 1 H), 7,41 (s, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 3H), 6,49 (d, 1H), 5,91 (s, 2H), 2,33 (s, 3H)
20 Etapa 2: hidrólisis El Compuesto 1-207 se sintetizó como un sólido blanco (60%) mediante la hidrólisis de acetato de 2-({5-{isoxazol-3il)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)fenilo (1 equiv) con monohidrato de hidróxido de litio (2,0 equiv) en una disolución de THFfmetanolfagua (3:1:1) _La purificación se llevó a cabo por: (i) acidificación de la mezcla de reacción cruda con 1 N HCI; (ii) coocentración cerca de sequedad in vacuo; y (iii) precipitación del compuesto deseado en una
5 mezcla 3:1 de éter dietílico yagua seguido de filtración
lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,77 (bs, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,87 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,07 (ddd, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,66 (ddd, 1H), 6,48 (dd, 1H), 5,78 (s, 2H) ppm
Compuesto 1-261
El Compuesto 1-261 se sintetizó como un sólido blanco (42%) mediante la condensación mediada por microondas
10 llevada a cabo a 150"C entre 1-(2-ftuorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-carboximidamida (1 equiv) y malonato de dietilo (15 equiv)_ La purificaciórl se llevó a cabo en primer lugar diluyendo la mezcla de reacción con una mezcla de diclorometanofmetanol (1:1) seguido de filtración y lavado del sólido crudo con una mezcla (1:1) diclorometanofmetanol.
" ;O
I .
,
~
~? t
;=JOH
HO
15 lH RMN (400 MHz, DMSO-de) ti 9,13 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,12 (dt, 1H), 6,99 (dt, 1H), 5,89 (s, 2H), 5,34 (s, 1H)
Compuesto 1-283
El Compuesto 1-283 se sintetizó como un sólido blanco (17%) en un proceso de dos etapas empezando a partir del Compuesto 1-270. En la primera etapa, el Compuesto 1-270 (1 equiv) se hizo reaccionar con cloruro de fosforil0 (25
20 equiv) y N,N-diisopropiletilamina (1,5 equiv) para rendir el compuesto intermedio 2,4-cloro-3-nitropirimidina. Este sólido crudo se aisló después de un procesamiento acuoso con bicarbonato de sodio y diclorometano. La segunda etapa se llevó a cabo por tratamiento del intermedio crudo con 7N amoniaco en metanol (20 equiv) a 50"C El sólido se obtuvo por filtración y lavado del residuo con metanol
25 l H RMN (400 MHz, DMSO-de) ti 9,11 (d, 1H), 8,65 (br s, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (dt, 1H), 6,84 (d!, 1H), 5,89 (s, 2H).
Compuesto 1-293
o HO
Et,N, NH,CI
..
acetato de etilo,
65°C
):)
NCt{,
I ,N
"
Una disolución de ácido 1-(2-fluorobencil}-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-S-carboxiIjco, intermedio 8 (100 mg, 1 equiv), trietilamina (51 ~L, 1,1 equiv), cloruro de amonio (27 mg, 1,5 equiv) y anhídrido propilfosfórJico [50% en peso en acetato de etilo] (1 ,0 ml , 5,0 M) se calentó hasta 65"C durante 3 días. La mezcla se vertió en acetato de etilo (100
5 mi) y se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio (50 mi x 2). La capa orgánica se secó, se filtró, y se evaporó para proporcionar aceite. La purificación por cromatografía en columna (O a 80% acetato de etilo en hexanos) proporcionó 19 mg del producto deseado (19%) como un sólido amarillo.
lH RMN (400 MHz, CDCI 3) 158,83 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1 H), 7,14-7,11 (m, 1 H), 7,11-7,08 (m, 1 H), 5,70 (s, 2H ).
10 Compuesto 1-295
"'"\froCloruro de oxalflo, I ;O,
O"C.N~O
::j
/, ____________~.~
1"
1,2-dicloroetano, NU~ reflujo, 24 h.
~
__ \
TMS-diazGmetano, Acelonitril0, rt, 1 h.
/,N
r N
NV
1
Etapa 1· Síntesis de 1-(2-ftuorobencil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-S-carboxamida·
A una mezcla de ácido 1-(2-fluorobencil)-3-(pirimidin-2-il)-lH-pirazol-5-carboxilieo, intermedio 9 (133 mg, 1 equiv) 'i cloruro de oxalilo (60 IJL, 1,5 equiv) en cloroformo (2,2 mi), se añadió DMF (3 j.lL, 0,1 equiv). La mezcla se dejó agitar 15 a temperatura ambiente 'i hasta que cesó el burbujeo. Después, a esta mezcla, se añadió una disolución de 0,5 M amoniaco en dioxano (2,7 mi, 3,0 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró en vacío. El residuo resultante se suspendió en acetato de etilo (200 mi) y se lavó oon disolución saturada de bicarbonato de sodio (50 mi x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar 120 mg de 1-(2-ftuorobencil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-S-carboxamida (91 %) como un sólido
20 naranja. lH RMN (400 MHz, CDCI3) li 8,83 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,39-7,21 (m, 3H), 7,19-7,26 (m, 2H), 5,69 (s, 2H)
Etapa 2: Síntesis de isocianato de 1-(2-fluorobencil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-5-carbonilo:
Una mezcla de 1-(2-fluorobencil}-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (120 mg, 1 equiv) y cloruro de oxalilo (106 ¡JI, 3 equiv) en 1,2-dicloroetano (2,0 mi) se calentó hasta reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó por cromatografia en columna (O a 100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 68 mg de isocianato de 1-(2-fluorobencil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-5-carbonilo (52% de rendimiento) como un sólido marrón.
lH RMN (400 MHz, CDCh) i5 8,82 (bs, 2H), 7,93 (s, 1 H), 7,39-7,21 (m, 3H), 7,12-6,71 (m, 2H), 5,82 (s, 2H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto 1-295:
A una disolución de isocianato de 1-(2-fluorobencil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-5-carbonilo (68 mg, 1 equiv) en acetonitrilo (1,0 mi), se añadió una disolución 2,0 M de TMS-diazometano en éter dietilico (126 ¡JI, 1,2 equiv). Se observó un proceso exotérmico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 mino La mezcla se concentró en vacío. Se purificó por cromatografia en columna (O a 100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 24 mg del compuesto del título (33% de rendimiento) como un sólido marrón
l H RMN (400 MHz, CDCJ3) i5 8,84 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,30-7,19 (m, 2H), 7,09-6,98 (m, 2H), 6,91 -6,85 (m, 2H), 6,05 (s,2H).
Compuesto 1-274
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanquecino (72%) mediante la condensación mediada por hidruro de sodio (1 ,75 equiv, 60% en aceite de dispersión) de 1-255 (1 equiv) con cloruro dimetilcarbámico (1 equiv). La purificación se llevó a cabo mediante lavado del sólido residual con éter dietílico después de un procesamiento acuoso con cloruro de amonio y diclorometano (y concentración posterior de orgánicos).
lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) i5 9,07 (d, 1H), 8,75 (s, 2H), 7,66 (s, 1 H), 7,34-7,27 (m, 1 H), 7,26 (d, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,09 (di, 1H), 6,90 (di, 1H), 5,90 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,92 (s, 3H) ppm
Compuesto 1-304
NOH
;O ;O
NC~ H~~ (~
,
" N
,-, X ~
"'"
A una disolución de 1-3 (6,1 mg, 0,02 mmoles) y carbonato de potasio (12,1 mg, 0,09 mmoles) en etanol (438 ¡JL) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (4,6 mg, 0,07 mmoles). La disolución se calentó hasta 80"C durante 4 h Y se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y los sólidos se retiraron por filtración. El disolvente se eliminó in vacuo para proporcionar el intermedio X, que se suspendió en ortoformato de trimetilo (200 ¡JI, 1,8 mmoles) y se Irató con monohidrato de ácido p-toluenosulfónico catalítico (0,2 mg, 0,8 ¡Jmoles). El vial se calentó hasta 100"C durante 1,5 h. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-100% acetato de etilo en hexanos) para suministrar 1-304 como un sólido blanco (35% de rendimiento, dos etapas)
lH RMN (400 MHz, CDCi3) ti 8,76 (s, 1H), 8,68-6,66 (m, 1H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,75 (dI, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,99 (1, 1H), 6,87-6,84 (m, 1H), 6,02 (s, 2H)
Ejemplo 12: Procedimiento General K
O_~ ;o
O-N )::)
Tolueno I 'N
,,' N ----,
I ,N' 110 "C , N
~
~ ~ "
HN NI<, )=/ OH R
E-F (X1)
POCll
OMF (cal)
1Tolueno, 90 OC F O-N
,J::)
' N
NH3 en MeOH
I ;N
110 OC
~v N
~
)=/ "Cl R G~ (X2)
Etapa 1: una disolución de la 1-(2-fiuorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-carboximidamida requerida (1 equiv) y el ¡3-cetoéster apropiado (1 equiv) en tolueno se calentó hasta 110Q C hasta que la consumición del material de 10 partida fue completa. La evaporación del disolvente in vacuo, seguido de purificación mediante cromatografia en gel de sílice usando los disolventes apropiados, proporcionó la pirimidina deseada X1.
Etapa 2: a una disolución de X1 en tolueno se añadió cloruro de foforil0 (2,4 equiv), seguido de una cantidad
catalítica de N,N-dimetilformamida. La disolución se calentó hasta 90Q C hasta que se observó la consumiciÓfl
completa del material de partida. La suspensión resultante se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas se
15 separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de elilo. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se eliminó in vacuo para proporcionar el residuo crudo. La purificación por cromatografia en gel de sílice usando el sistema de disolventes apropiado suministró el intermedio cloruro de arilo X2
Etapa 3: la conversión a la aminopirimidina deseada X3 se consiguió tratando el cloruro X2 con 7N amoniaco en
20 metanol (100-150 equiv) y calentando la disolución hasta 110Q C durante 4 h. El disolvente se el iminó in vacuo y la purificación del residuo crudo por cromatografía en gel de sílice (metanol en diclorometano) proporcionó la aminopirimidina deseada X3.
Los compuestos siguientes se prepararon según el Procedimiento General K
Compuesto 1-298
25 El Compuesto 1-298 se preparó según la primera etapa del Procedimiento General K usando acetoacetato de metilo La purificación por cromatografía en gel de sílice (50-100% acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (49% de rendimiento)
F
O-r. ;o
~
NV 111
yOH
H,c
'H RMN (400 MHz, CDCh) i59,94 (brs, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 3H), 6,61 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,S9 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).
Compuesto 1-300
5 Este compuesto se preparó según la primera etapa del Procedimiento General K usando 1,25 equivalentes de 3oxo-3-(piridin-3-il)propanoato de metilo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0-5% metanol en diclorometano) proporcionó el produclo deseado como un sólido blanco (52% de rendimiento).
O-N
)o ~_VN
(}~ OH
N
'H RMN (400 MHz, CDCI3) i5 10,12 (br s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,74-8,72 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,55-7,50 10 (m, 1 H), 7,42 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,68 (d, 1 H), 5,92 (s, 2H).
Compuesto 1-273
El Compuesto 1-273 se preparó según la segunda etapa del Procedimiento General K_ La purificación por cromatografia en gel de silice (20-30% acetato de etilo en hexanos) proporciollÓ el producto deseado como un sólido blanco (67% de rendimiento).
F
O_~ ;O
~{.
"tN
~ ~
)<=' "
F,C
l H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,46 (d, lH), 7,57 (s, lH), 7,53 (s, lH), 7,23-7,17 (m, lH), 7,05-7,00 (m, lH), 6,96 (t, lH), 6,83--6,79 (m, lH), 6,61 (d, lH), 6,04 (s, 2H)
Compuesto 1-299
El Compuesto t-299 se preparó según la segunda etapa del Procedimiento General K. La purificación por
20 cromatografía en gel de sílice (20-70% acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (82% de rendimiento).
lH RMN (400 MHz, CDCh) 6 8,41 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Compuesto 1-301
5 Este compuesto se preparó según la segunda etapa del Procedimiento General K La purificación por cromatografía en gel de sílice (100% acetato de etilo seguido de 10% metanol en diclorometano) proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (43% de rendimiento)
F
O-N );:) \ N
I '.
~
N' N
¿->-c\
N
lH RMN (400 MHz, CDCI 3) 6 9,36 (d, 1H), 8,77 (dd, 1H), 8,51-8,47 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52-7,48 (m, 10 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,04 (s, 2H).
Ejemplo 13: Procedimiento General M (aminación)
Los compuestos siguientes se prepararon utilizando las condiciones de aminaci6n siguientes
R, R,
Br
Cul
MeHN NHM.
~ N
~ N \
\
A
Compuesto 1-286
15 A una disolución en agitación de A, (2-(5-bromo-1-(2-f1uorobencil}-1H-pirazol-3-il)piridina (1 equiv)) en Dioxano se añadió N1 ,N2-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina (0,1 equiv), fosfato de potasio (2 equiv), yoduro de cobre (1) (0,1 equiv) y R1, 1H-pirazol (1 equiv). La reacción se agitó 16hr a 110Q C. Después de concentrar, el producto se rind ió por ambas cromatografías en gel de sílice como un sólido (7,66%)
~ N
\
lH RMN (400 MHz, CDCI3) 8,56 ~ 8,57 (m, 1H), 7,93 · 7,95 (m, 1H), 7,69 · 7,70 (m, 1H), 7,65 · 7,69 (m, 1H), 7,54· 7,55(m, 1H), 7,11-7,17 (m, 2H), 6,92 -6,96 (m, 3H), 6,91 -(s, 1H), 6,36-6,37 (m, 1H), 5,55 (s, 2H).
Compuesto 1~287
5 A una disolución en agitación de A, (2-(5-bromo-1-(2-f1uorobencil}-1H-pirazol-3-il)piridina (1 equiv)) en Dioxano se añadió N1 ,N2-dimelilciclohexano-1 ,2-diamina (0,1 equiv), fosfato de potasio (2 equiv), yoduro de cobre (1) (0,1 equiv) y R1. azetidina (1 equiv). La reacción se agitó 16hr a 110"C Después de concentrar, el producto se rind ió por ambas cromatografías en gel de sílice como un sólido (6,65%).
N \
10 lH RMN (400 MHz, CDCI 3) 8,62 -8,63 (m, 1H), 7,93 -7,95 (m, 1H), 7,70 (ddd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,16 -7,20 (m, 2H), 7,07 -7,12 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 2,36 -2,41 (m, 2H ).
Compuesto 1-288
A una disolución en agitación de A. (2-(5-bromo-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-3-il)piridina (1 equiv» en Dioxano se añadió N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,1 equiv), fosfato de potasio (2 equiv), yoduro de cobre (1) (0,1 equiv)
15 y R1, pirrolidina (1 equiv). La reacción se agitó 16hr a 110Q C. Después de concentrar, el producto se rindió por ambas cromatografías en gel de sílice como un sólido (16,82%).
a
lH RMN (400 MHz, CDCJ3) 8,61 (ddd, 1H), 7,95 (ddd, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 7,16 -7,25 (m, 2H), 7,01 -7,07 (m, 2H), 6,93 -6,97 (m, 1 H), 6,92 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,09 -3,13 (m, 4H), 1,87 -1,90 (m, 4H)
20 Compuesto 1-289
A una disolución en agitación de A, (2-(5-bromo-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-3-il)piridina (1 equiv)) en Dioxano se añadió N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (O,1 equiv), fosfato de potasio (2 equiv), yoduro de cobre (1) (0,1 equiv) y R1 , 1,2,4-pirazol (1 equiv). La reacción se agitó 16hr a 110"C Después de concentrar, el producto se rindió por ambas cromatografías en gel de sílice como un sólido (2,68%)
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8,63 (ddd, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (ddd, 1H), 7,75 (ddd, 1H), 7,09 ~ 7,28 (m, 1H), 7,09 (s, 1 H), 7,05 -7,06 (m, 1 H), 6,97 -7,02 (m, 3H), 5,54 (s, 2H) Ejemplo 14: Procedimiento General O Los compuestos siguientes se prepararon utilizando el procedimiento siguiente
Ho\f~:o :>-<
' N"'\.
I o
N' N
BU
Compuesto 1-290
CI IN,
~
N0
R)-~O:O
.- N
HzN-Rt
R",~ '''''', I )~
HIN
'El,
Irielilamina N
"0
.' N
U
o
e
10 A una disolución de B, ácido 1~(2-fluorobencil)-3~(pirimidin-2~il)~1H-pirazol-5-carboxílico (1 equiv) agitando en DCM se añadió cloruro de oxalilo (1,1 equiv) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida_ Esta reacción generó gas y se agitó durante 2hr. La mezcla de reacción se concentró, se secó bajo presión reducida y posteriormente se añadió a una disolución agitada de benceno y trietilamina en una disolución 5:1 y Rz-NHz, hidrobromuro de 2bromoelanamina (2 equiv). La temperatura se elevó hasta 90"C y se agitó durante 16hr para rendir e , en el que Rz
15 es la oxazolina cerrada. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para rendir un sólido (10,16%)
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,81 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,16 ·7,18 (m, 1H), 6,96 -7,04 (m, 2H), 6,796,83 (m, 1 H), 6,09 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 4,03 (t, 2H).
20 Compuesto 1-291
A una disolución de B, ácido 1-(2-fluorobencil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico (1 equiv) agitando en DCM se añadió cloruro de oxalilo (1,1 equiv) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. Esta reacción generó gas y se agitó durante 2hr. La mezcla de reacción se concentró, se secó bajo presión reducida y posteriormente se añadió a una disolución agitada de benceno y trietilamina en una disolución 5:1 y Rz-NHz, hidrocloruro de (S}-225 aminopropanoato de metilo (2 equiv) para rendir e , en el que Rz es (S)-metil 2-aminopropano. Esta reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice, se concentró y posteriormente se trató con trifenilfosfina (2 equiv), yodo (2
equiv) y trietilamina (4 equiv). Después de agitar durante 16 hr en condiciones ambiente, la reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice para rendir D, en el que R:J. es metoxi y R4 es metilo, como el sólido deseado (38,2%).
N-N I /,'N
N~
lH RMN (400 MHz, CDCI 3) 8,82 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,20 -7,23 (m, 1H), 7,16 . 7,19 (m, 1H), 6,94 -7,04 (m, 2H), 5 6,85 -6,89 (m, 1 H), 6,08 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
Compuesto 1-292
A una disolución de B, ácido 1-(2-fluorobencil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílic0(1 equiv) agitando en DCM se añadió cloruro de oxalilo (1,1 equiv) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. Esta reacción generó gas y se agitó durante 2hr. La mezcla de reacción se concentró, se secó bajo presión reducida y posteriormente se
10 añadió a una disolución agitada de benceno y trietilamina en una disolución 5:1 y R2-NH 2, 2-aminoacetato de etilo para rendir e, en el que R2 es acetato de etilo. Esta reacción se purificó por cromatografia en gel de sílice, se concentró y posteriormente se trató con trifenilfosfina (2 equiv), yodo (2 equiv) y trietilamina (4 equiv). Después de agitar durante 16 hr en condiciones ambiente, la reacción se purificó por cromatografia en gel de sílice para rendir D, en el que R:J. es etoxi y R4 es hidrógeno, como el sólido deseado (63,0%).
lH RMN (400 MHz, CDCI3) 8,82 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,15 ~ 7,20 (m, 1H), 7,01· 7,05 (m, 1H), 6,96 (dt, 1H), 6,83 (dt, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 1,43 (t, 3H).
Ejemplo 15: Compuestos preparados por otros métodos sintéticos
Compuesto 1-248
20 Este compuesto se sintetizó como un sólido ama rillo (64%) mediante una condensación mediada por microondas llevada a cabo a 220Q C entre 1-(2-fluorobencil}-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-carboximida mida (1 equiv) y malonato de dietilo (6 equiv) en dimetilformamida. El aislamiento y purificación se hicieron en primer lugar diluyendo la mezcla de reacción con diclorometano seguido de filtración y lavado del sólido crudo con diclorometano
•
O-N );)
~N
~ O
HO OH
~
O
25 lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,08 (6, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,85 (dt, 1 H), 5,92 (s, 2H), 4,93 (s, 1H).
Compuesto 1-261
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (42%) mediante una condensación mediada por microondas llevada a cabo a 150QC entre 1-(2-fluorobencil}-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-carboximidamida (1 equiv) y malonato de dietil0 (15 equiv). La purificación se llevó a cabo en primer lugar diluyendo la mezcla de reacción con una mezcla
5 de diclorometano/metanol (1 :1) seguido de filtración y lavado del sólido crudo con una mezcla (1 :1) de diclorometanofmetanol.
lH RMN (400 MHz, DMSO-dij) ti 9,13 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,16 (d , 1H), 7,12 (dt, 1H), 6,99 (dt, 1H), 5,89 (s, 2H), 5,34 (s, 1H).
10 Compuesto 1-282
El Compuesto 1-282 se sintetizó como un sólido morado (63%) mediante la reacción del Compuesto 1-261 (1 equiv) con ácido nítrico rojo fumante (1,1 equiv) en una disolución de ácido trifluroacetico mantenida a OQC. La purificación se llevó a cabo diluyendo la mezcla de reacción con una mezcla 1:1 de agua/metanol y filtración seguido de lavado del sólido crudo con una mezcla (1 :1) de metanolfdiclorometano
N :o
1 r N, <
~? N
K OH HO NO,
lH RMN (400 MHz, DMSO-dij) 6 9,17 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,32-7,39 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,13 (di, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,07 (di, 1H), 5,90 (s, 2H)
Compuesto 1-283
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (17%) en un proceso de dos etapas empezando a partir del
20 Compuesto 1-282. En la primera etapa, el Compuesto 1-282 (1 equiv) se hizo reaccionar con cloruro de fosforil0 (25 equiv) y N,N-cliisopropiletilamina (1,5 equiv) para rendir el compuesto intermedio 2,4-cJoro-3-nitropirimidina. Este sólido crudo se aisló después de un procesamiento acuoso con bicarbonato de sodio y diclorometano
La segunda etapa se llevó a cabo por tratamiento del intermedio crudo con 7N amoniaco en metanol (20 equiv) a 50"C El sólido se obtuvo por filtración y lavado del residuo con metanol
lH RMN (400 MHz, DMSO-dij) 6 9,11 (d, 1H), 8,65 (br s, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (dt, 1H), 6,84 (dt, 1H), 5,89 (s, 2H).
Compuesto 1-262
Una suspensión de N' -(2 -(1-(2 -f1uorobencil)-5-(isoxazol-3-il }-1 H-pirazol-3-il)pirimidin-5-il)-N ,N-dimetilform imidamida Compuesto 1-249 (1 equiv) en metanol-ácido acético (16:1) se trató con hidrato de hidrazina (10 equiv) y se agitó a temperatura ambiente durante 18h_La mezda de reacción se concentró in vacuo_ El material crudo se redisolvió en
5 diclorometanofiso-propanol (4:1) y se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio_ Una cantidad significativa de material insoluble se eliminó por filtración. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, el disolvente se eliminó in vacuo, y la purificación por cromatografía en gel de sílice (50-100% acetato de etilo en hexanos) proporcionó el compuesto deseado como un sólido blanquecino (13%).
10 lH RMN (400 MHz, CDCJ3) 6 8,44 (d, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (m, lH), 7,02 (m, lH), 6,95 (app_t, 1H), 6,82 (app. t, lH), 6,58 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,81 (br s, 2H)
Compuesto 1-264
Este compuesto se sintetizó como un sólido blanco (32%) mediante la condensación del Compuesto 1-262 (1 equiv) con cloruro de pivaloilo (1,5 equiv) en una disoluciÓfl de didorometanofpiridina (2:1). Se añadió disolución saturada 15 de cloruro de amonio al final de la reacción_ El producto crudo se recogió por filtración y se lavó con agua y éter. La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en gel de sílice (60% acetato de etilo en hexanos).
1H RMN (400 MHz, CDCI 3) Ó 9,07 (s, 2H), 8,46 (d, lH), 7,44 (s, 1H), 7,36 (s, lH), 7,19 (m, 1H), 7,02 (m, lH), 6,96 (a pp. t, 1H), 6,83 (a pp. t, 1H), 6,60 (d, lH), 6,02 (s, 2H), 1,37 (s, 9H).
20 Compuesto 1-255
Una suspensión de N' -(2-( 1-(2-f1uorobencil)-5-(isoxazol-3-il}-1 H-pirazol-3-il)pirimidin-5-il)-N,N-d imetilform imida mida Compuesto 1-249 (1 equiv) en etanol y disolución acuosa 2N de HCI (1:1 ) se calentó a 80Q C durante 8h. La mezda de reacción se diluyó con agua y se neutralizó con disolución acuosa 2N de NaOH. El producto se recogió por filtración como un sólido oscuro (85%)
v N
N~
OH
lH RMN (400 MHz. DMSO) ti 10,6 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,39 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (app_1, 1H), 6,91 (app_1, 1H), 5,89 (s, 2H)
Ejemplo 16: Medida de actividad biológica mediante el ensayo de GCs-HEK-GMPc
5 Al Operación del ensayo en ausencia de SNP
Se usaron células renales embrionarias humanas (HEK293), que expresan end6genamente guanilato ciclasa soluble (GCs), para evaluar la actividad de compuestos de ensayo. Los compuestos que estimulan el receptor de GCs provocarian un aumento en la concentración intracelular de GMPc. Las células HEK 293 se sembraron en la Modificación de Dulbecco del Medio de Eagle suplementado con suero bovino fetal (10% final) y L-glutamina (2 mM 10 final) en un volumen de 200 IJL a una densidad de 1x 105 célulasfpocillo en un plato de fondo plano de 96 pocillos recubierto con poli-D-lisina y se dejaron crecer toda la noche a 37°C. El medio se aspiró y las células se lavaron con 1x de solución salina tamponada de Hank (200 fJL). Las células se incubaron entonces durante 15 minutos a 370C con 3-isobutil-1-metilxantina 0,5 mM (200 IJL). El artículo de ensayo se añadió entonces a la mezcla de ensayo (2 IJL) Y se incubó a 37°C durante 10 minutos. Después de la incubación de 10 minutos, la mezcla de ensayo se aspiró 15 y se añadió HCI O,1M (200 fJL) a las células. El plato se incubó a 4°C durante 30 minutos en el HCI 0,1 M para parar la reacción y se lisaron las célu las. Los platos se centrifugaron entonces a 1.200 g durante 5 minutos a temperatura ambiente. Los sobrenadantes se recogieron y se transfirieron a un nuevo plato de 96 pocillos de fondo plano para el análisis. Los controles del vehículo se llevaron a cabo usando DMSO (1%). Un estimulador de GCs conocido, BAY 41-2272, se usó como el control positivo. Las muestras se diluyeron con un volumen igual de acetato de amonio 1 M
20 (pH 7) para neutralizar las muestras para la mejor cromatografía. Se preparó una curva estándar 2x GMPc en HCI 0,1 M Y después se diluyó con un volumen igual de acetato de amonio 1 M, con las siguientes concentraciones finales en nM: 1024, 512, 256, 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2 1. Las concentraciones de GMPc se determinaron a partir de cada muestra usando las condiciones de LCfMS (Tabla 2 posterior) y se ca lcu ló la curva estándar. Los valores de CEso se calcularon a partir de las curvas de concentración-respuesta generadas con GraphPad Prism Software.
25 Las actividades biológicas de algunos de los compuestos según la Fórmula I determinadas con el ensayo de GCsHEK se resumen en las Tablas 3A, 39 y 3C siguientes.
Tabla 2 (cond iciones experimentales de LCfMS)
MS:
Thermo Quantum o LCMS Waters
Modo iónico:
ESI
Tipo de barrido·
MRM
Compuesto:
Transición Tiempo de residencia (mseg) Energia de colisión (V) Lentes del tubo Tiempo de retención (min)
GMPc
346> 152 100 28 139 1,0
HPLC
Serie 1200 de Agilent Technologies con HTS PAL de CTC Ana lylics
Columna:
Thermo Hypersil Gold 2,1 x 50 mm tamaño de partícula de 5 micras
Caudal:
400 uU min
Temperatura de la
TA
columna: Temperatura del
s'e
aulomuestreador· Volumen de inyección:
20 uL Fases móviles· A -98:2 agua:acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico
B = 2:98 agua:acetonitrilo + 0,1 % de ácido fórmico Grad iente·
Tiempo (min)
%deA % de8
O
O
0,3
30 70
2,00
30 70
2,01
O
O
B) Operación del ensayo con incubación con SNP.
Se usaron células de riñón embrionario humano (HEK293), que expresan endógenamente guanilato ciclasa soluble (GCs), para evaluar la actividad de compuestos de ensayo. Los compuestos que estimulan el receptor de GCs 5 deberían causar un incremento en la concentración intracelular de GMPc. Las células HEK 293 se sembraron en Medio de Eagle Modificado por Dulbecco suplementado con suero bovino fetal (10% final) y L-glutamina (2mM final) en un volumen de 200j..lL a una densidad de 1x10S células/pocillo en una placa de fondo plano de 96 pocillos recubiertos con poli-D-lisina y se crecieron toda la noche a 37Q C. El medio se aspiró y las células se lavaron con 1x Disolución Salina Tamponada de Hank (200j..lL). Las células se incubaron durante 15 minutos a 3rC con 0,5mM 310 isobutil-1-metilxantina (200j..lL). El artículo de ensayo y nitroprusiato de sodio se añadieron a la mezcla de ensayo (2j..1L cada uno) y se incubó a 3rC durante 10 minutos. Después de 10 minutos de incubación, la mezcla de ensayo se aspiró y se añadió 0,1M HCI (200j..lL) a las células. La placa se incubó a 4Q C durante 30 minutos en el 0,1M HCI para parar la reacción y se lisaron las células. Las placas se centrifugaron a 1.200g durante 5 minutos a temperatura ambiente. Los sobrenadantes se recogieron y se transfirieron a una nueva placa de fondo redondo de 96 pocillos 15 para análisis. Los controles de vehiculo se realizaron usando DMSO (1(%). Un estimulador de GCs conocido, BAY 41-2272, se usó como el control positivo. Las muestras se diluyeron con un volumen igual de 1 M Acetato de Amonio (pH 7) para neutralizar las muestras para una mejor cromatografía. Se preparó una curva estándar 2x GMPc en 0,1 M HCI y se diluyó con un volumen igual de 1 M Acetato de Amonio, con las concentraciones finales siguientes en nM: 1.024, 512, 256, 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1 Las concentraciones de GMPc se determinaron de cada muestra
20 usando las condiciones de LC/MS (Tabla 2 siguiente) y la curva estándar calculada. Los valores de CEso se calcularon a partir de las curvas de respuesta a la concentración generadas con Software GraphPad Prism.
Las actividades biológicas de algunos de los compuestos según la Fórmula I determinadas con el ensayo de GCsHEK con incubación con SNP se resumen en las Tablas 3A, 38, 4A, 48, Y 5 siguientes.
Tabla 3A
Compuesto
Ensayo HEK (veces incremento a j..IM)'" we de 10 Ensayo HEK (veces incremento a j..IM}'" we de 30 Ensayo HEK WC (% de Emax a 10 uMl con 10uM SNP)" Ensayo HEK WC (% de Emax a 30 uMl con 10uM SNP)"
1-1
A e A B
1-2
A B B e
1-3
A D e o
1-4
A D B e
Compuesto
Ensayo HEK WC (veces de incremento a 10 ~Ml* Ensayo HEK (veces incremento a ~M)* WC de 30 Ensayo HEK WC (% de Emax a 10 uMl con 10uM SNP¡-" Ensayo HEK WC (% de E max a 30 uMl con 10uM SNP¡-"
1-5
A A A B
1-6
B e e e
1-7
A A
1-8
A A
1-9
A A
1-10
A A A A
1-11
A A A A
1-12
A A
1-13
A A
1-14
A A
1-15
A A A A
1-19
A A ND ND
1-20
A A ND ND
1-21
A A A B
1-22
ND ND A A
1-23
A A
1-25
A B
1-26
e D
1-27
e D
1-31
A B
1-32
A A A A
1-33
B e e D
1-34
A A A A
1-35
B B
1-40
A A
Compuesto
Ensayo HEK WC (veces de incremento a ,. ~Ml* Ensayo HEK (veces incremento a ~M)* WC de 3. Ensayo HEK WC (% de Emax a 10 uMl con 10uM SNP¡-" Ensayo HEK WC (% de E max a 30 uMl con 10uM SNP¡-"
1-41
A A A A
1-42
A B
1-43
A A
1-45
e e
1-46
A A
1-47
A A
1-48
A A
1-49
e o
1-50
A A
1-51
A A
1-52
A A
1-53
A A
1-54
A A
1-55
B e
1-56
A A
1-57
A A
1-58
A A
1-59
A A
1-60
A A
1-61
e e
1-62
A A
1-63
A A
1-64
A A
1-65
A A
1-66
e e
23.
Compuesto
Ensayo HEK WC (veces de incremento a ,. ~Ml* Ensayo HEK WC (vec es de incremento a 3. ~M)* Ensayo HEK WC (% de Emax a 10 uMl con 10uM SNP¡-" Ensayo HEK WC (% de Emax a 30 uMl con 10uM SNP¡-"
1-67
A A
1-68
A A
1-69
A A
·Los compuestos se ensayaroo a una concentración de 10 ó 30 IJM. El código para el incremento en la actividad del receptor de GCs obtenido es· A = no incremento a <1 vez de incremento B = 1 a <2 veces de incremento C = 2 a <5 veces de incremento 0= 5 a <10 veces de incremento E = 10 o > 10 veces de incremento ··EI código para la actividad del receptor de GCs, expresada como % de Ema x en presencia de 10 uM de SNP (en el que Emax = 100% fue la activiad en el ensayo de HEK obtenida con el control positivo BAY 41 -2272 en presencia de 10 uM SNP) obten ida es A=Oa<10% B=10a<20% C=20 a <40% D=40a<60 E=60o<80% F = 80 a <100% G = 100 a <120%
Tabla 38
Compuesto
Ensayo HEK WC en presencia de 10 uM de SNP CE so (.,.M)*
1-'
E
1-3
B
1 ~26
D
1-27
B
1-33
B
142
E
14 5
D
14
D
14 9
A
1-55
E
1-6
e
1-61
e
1-66
D
·EI cód igo para el valor CE so obtenido es: A = Oa<20j..lM 8 = 20 a <40 j..I M C =40a <60j..lM 0 = 60 a <100 j..l M E= 100a<300 j..l M
Tabla 3C
Compuesto
Ensayo HEK WC (veces de incremento a 30 .,.M en ausencia de SNP)* Ensayo HEK WC (veces de incremento a 30 j..IM en presencia de 10 j..IM SN P)*
1-244
D E
1-243
D E
1-242
e D
1-241
D E
1-240
E E
Compuesto
Ensayo HEK WC (veces de incremento a 30 ~M en ausencia de SNP)" Ensayo HEK WC (veces de incremento a 30 ~M en presencia de 10 ~M SNP)"
1-239
O E
1·238
E E
1·237
E F
1·236
e E
1·235
E E
1·234
e E
1-233
E F
1·232
e E
1·231
E E
1·230
e E
1-229
e E
1·228
e E
1-227
F F
1-226
E F
1-225
e E
1-224
e E
1-223
e E
1-222
E F
1-221
B e
1-220
O F
1-219
O E
1-218
o E
1-217
O F
1-216
e E
1-215
E F
1-214
O E
Compuesto
Ensayo HEK WC (veces de incremento a 30 ~M en ausencia de SNP)" Ensayo HEK WC (veces de incremento a 30 ~M en presencia de 10 ~M SNP)"
1-213
O E
1·212
O E
1·211
O E
1·210
e D
1·209
e E
1·208
B D
1-207
B e
1·278
O E
1·206
E F
1·205
O E
1-204
B e
1·203
B o
1-202
e E
1-201
B B
1-200
B e
1-199
e E
1-198
o E
1-197
e E
1-196
e E
1·195
O E
1-194
e e
1·193
E E
1-192
O E
1·191
e E
1-190
E F
1-188
E F
Compuesto
Ensayo HEK WC (veces de incremento a 30 ~M en ausencia de SNP)" Ensayo HEK WC (veces de incremento a 30 ~M en presencia de 10 ~M SNP)"
1· 187
O F
1· 186
O F
1· 185
E E
1· 184
E E
1· 183
E D
1· 182
E E
1·181
E E
1· 180
O E
1· 179
E E
1· 178
E E
1· 177
O E
1· 176
E E
1· 175
E E
1· 174
E F
1· 173
e D
1· 172
E E
1·171
E E
1· 170
B B
1·169
e o
1·168
E G
1·167
O G
1·166
o G
1·165
O F
1·164
e E
1· 163
e E
1·162
E G
Compuesto
Ensayo HEK WC (veces de incremento a 30 ~M en ausencia de SNP)" Ensayo HEK WC (veces de incremento a 30 ~M en presencia de 10 ~M SNP)"
1·161
O F
1·160
e E
1·159
B D
1·158
e E
1·154
B B
1·153
e D
1·152
E E
1·151
e D
1·150
E E
1·149
e D
1·148
O E
1·147
O E
1·137
e D
1·126
E F
1-277
O E
1-281
O E
1-125
o F
1·143
e o
1·142
E F
1·124
E F
1·136
O E
1·135
e D
1-134
B B
1·119
e E
1·118
O E
1-123
B e
Compuesto
Ensayo HEK WC (veces de incremento a 30 ~M en ausencia de SNP)" Ensayo HEK WC (veces de incremento a 30 ~M en presencia de 10 ~M SNP)"
1·117
B B
1· 141
B e
1·300
B B
1·299
e F
1·298
B e
1·296
e E
1·295
B e
1·294
B D
1·293
e e
1·292
B B
1-291
B B
1·290
B e
1-289
B B
1-288
e e
1-287
B e
1-285
e D
1-313
e e
1·308
B B
1·307
e e
1·306
O E
1·304
e E
1-309
B E
1-311
B e
1-310··
B
·Los compuestos se ensayaron a una concentración de 30 ~M del compuesto en ausencia o presencia de 1 O ~M SNP. El código para el incremento en la actividad del receptor de GCs obtenido es · A =no incremento a <1 vez de incremento
Compuesto
Ensayo HEK WC (veces de incremento a 30 ~M en ausencia de SNP)" Ensayo HEK WC (veces de incremento a 30 ~M en presencia de 10 ~M SNP)"
B -1 a <2 veces de incremento e ::: 2 a <5 veces de incremento D =5 a <10 veces de incremento E = 10 a <20 veces de incremento F ::: 20 a <30 veces de incremento G= 30 a <40 veces de incremento ··EI Compuesto 1-310 también se ensayó a 10 ~m en ausencia de SNP, y el código para las veces de incremento fue B.
Tabla 4A
Compuesto
Ensayo HEK WC (% de Emax a 10 ~Mf con 10 uM SNP)" Ensayo HEK WC (% de Emax a 30 ~Mf con 10 uM SNP)*
1-70
A A
1-71
B B
1-72
e e
1-73
A A
1-75
B e
1-79
A A
1-80
A A
1-81
A A
1-82
B B
1-85
G
1-86
o E
1-87
E G
1-88
A A
1-89
A A
1-90
A A
1-91
A B
Compuesto
Ensayo HEK WC (% de Emax a 10 ...Mf con 10 uM SNP)* Ensayo HEK WC (% de Emax a 30 ~Mf con 10 uM SNPr
1-92
e e
1-93
B e
1-94
A A
1-95
B e
1-96
e e
1-97
o o
1-98
e e
1-99
e o
1-100
e o
1-101
E e
1-102
O e
1-103
e e
1-104
O H
1-105
F G
1-106
N N
1-107
E A
1-108
e e
1-109
E E
1-110
E E
1-111
E D
1-112
G F
1-113
e D
1-114
O D
1-115
F E
1-116
e e
Compuesto
Ensayo HEK WC (% de Emax a 10 ...Mf con 10 uM SNP)* Ensayo HEK WC (% de Emax a 30 ~Mf con 10 uM SNPr
1·117
B A
1-118
E D
1-119
H H
1-120
A A
1-121
N N
1-122
e E
1-123
B e
1-124
H E
1-125
F F
1-126
H G
1-127
E E
1-128
E D
1-130
N N
1-131
E D
1-132
D e
1-133
e D
1-134
e D
1-135
A A
1-136
e e
1-137
G e
1-138
D D
1-139
N N
1-140
E D
·Los compuestos se ensayaron a una concentración de 10 Ó 30 ~M. El código para la actividad del receptor de GCs, expresada como % de Emax en presencia de 10 uM SNP (en el que Emax = 100% fue la actividad en el ensayo HEK obtenida con el control positivo BAY 41-2272 en presencia de 10 uM SNP) obtenido es· A=Oa<10%
Compuesto
Ensayo HEK WC (% de Emax a 10 ...Mf con 10 uM SNP)* Ensayo HEK WC (% de Emax a 30 ~Mf con 10 uM SNPr
B -10a <20% e = 20 a <40% 0 = 40a<60 E = 60o<80% F = 80 a <100% G = 100 a <120% H= >120% N o NO =no elerminado
Tabla 48
Compuesto
Ensayo HEK WC (% de Emax a 1 ~M con 10 uM SNP)" Ensayo HEK WC (% de E max a 10 ~M con 10 uM SNP)" Ensayo HEK WC (% de E max a 30 ~M co n 10 uM SNP)"
1-272
E F F
1-274
e E E
1-271
D E F
1-270
B D E
1-282
A A A
1-269
A A B
1-268
D G F
1-267
e E F
1-266
e E E
1-265
D E F
1-264
e D A
1-263
D G G
1-280
e E G
1-262
e E E
1-261
A A A
1-260
F G F
1-259
e E E
1-258
D E E
1-252
D D E
1-251
B e e
1-250
A B B
1-249
e D E
1-248
A A A
1-247
e E F
Compuesto
Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 1 ~M con 10 uM SNP)* Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 10 ~M con 10 uM SNP)* Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 30 ~M con 10 uM SNP)*
1-246
E G G
1-245
F G G
1-244
e o o
1-243
o o E
1-242
B e e
1-241
e E o
1-240
E E E
1-239
o E E
1-238
F G G
1-237
F G G
1-236
e E E
1-235
o F E
1-234
e o o
1-233
F F F
1-232
e E E
1-231
E F F
1-230
B e e
1-229
e o e
1-228
B o o
1-227
o E E
1-226
o F E
1-225
A e e
1-224
e o D
1-223
A B B
1-222
e e e
Compuesto
Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 1 ~M con 10 uM SNP)* Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 10 ~M con 10 uM SNP)* Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 30 ~M con 10 uM SNP)*
1-221
A A B
1-220
D E E
1-219
e E E
1-218
D D e
1-217
E G
1-216
e D D
1-215
F F F
1-214
e D E
1-213
A B e
1-212
E E E
1-211
e e D
1-210
A B e
1-209
B e D
1-208
A B B
1-207
A A A
1-278
B D D
1-206
G G G
1-205
D F F
1-204
A A A
1-203
A B e
1-202
e D D
1-201
A A A
1-200
A A A
1-199
B e D
1-198
D D E
Compuesto
Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 1 ~M con 10 uM SNP)* Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 10 ~M con 10 uM SNP)* Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 30 ~M con 10 uM SNP)*
1-197
B O O
1-196
e E F
1-195
o E E
1-194
A e o
1-193
B o E
1-192
e o o
1-191
e o F
1-190
E E E
1-189
E E E
1-188
o E E
1-187
o E E
1-186
E E F
1-185
E F G
1-184
E G F
1-183
E G F
1-182
E F F
1-181
E F H
1-180
o F F
1-179
o E F
1-178
o F E
1-177
o F F
1-176
e E E
1-175
E F G
1-174
E F G
1-173
A o B
Compuesto
Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 1 ~M con 10 uM SNP)* Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 10 ~M con 10 uM SNP)* Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 30 ~M con 10 uM SNP)*
1-172
F E F
1-171
E G F
1-170
A A
1-169
e o E
1-168
G G G
1-167
E F G
1-166
E F G
1-165
o F G
1-164
e e
1-163
o o
1-162
F E
1-161
o E E
1-160
B o o
1-159
e e
1-158
A e e
1-157
G F
1-156
F E
1-155
o E
1-154
A B
1-153
o E
1-152
E o
1-151
E E
1-150
F F
1-149
E F
1-148
G G
Compuesto
Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 1 ~M con 10 uM SNP)* Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 10 ~M con 10 uM SNP)* Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 30 ~M con 10 uM SNP)*
1-147
F E
1-146
O O
1-145
e e
1-312
e e e
1-144
G E
1-137
o o
1-126
G G
1-277
E F F
1-281
E o
1-125
F F
1-143
o o
1-1 42
G G
1-124
G E
1-136
o E e
1-135
B B
1-134
A A
1-119
G G
1-118
E o
1-123
B e
1-273
e e
1-117
B A
1-141
A A
1-30 1
o E
1-299
E E
1-298
B e
Compuesto
Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 1 ~M con 10 uM SNP)* Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 10 ~M con 10 uM SNP)* Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 30 ~M con 10 uM SNP)*
1-297
O F
1-296
e E
1-295
A B
1-294
e e
1-293
e e
1-292
A A
1-291
A A
1-290
B e
1-289
A A
1-287
A A
1-286
A B
1-285
e e
1-284
E E
1-313
A A
1-308
A A
1-307
A A
1-306
e o
1-304
e o
1-309
e e
1-311
A A
1-310
A A
' Los compuestos se ensayaron a una concentración de 1, 10 Ó 30 ~M El cód igo para la actividad del receptor de GCs, expresada como % de Ema. en presencia de 10 uM SNP (en el que Ema. = 100% fue la actividad en el ensayo HEK obtenida con el control positivo BAY 41-2272 en presencia de 10 uM SNP) obtenido es· A = Oa<10% 8 = 10a<20% C =20 a <40%
Compuesto
Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 1 ~M con 10 uM SNP)* Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 10 ~M con 10 uM SNP)* Ensayo HEK WC (% de Ema~ a 30 ~M con 10 uM SNP)*
0=40 a <60% E = 60 a <80% F = 80 a <100% G = 100 a <120% H=>120% Celda en blanco = no ensayado
Tabla 5A
Compuesto
Ensayo HEK WC en presencia de 10 uM SNP CE so (~M)*
1-71
E
1-72
B
'-75
e
1-83
E
'-84
e
1-85
A
1-86
A
1-87
A
1-92
e
1-93
E
1-96
A
1-97
A
1-98
A
1-99
B
1-100
E
1-101
e
1-102
A
Compuesto
Ensayo HEK WC en presencia de 10 uM SNP CEso (~M)*
1·103
e
1-104
A
1-105
A
1-106
A
1-107
A
1-108
E
1-109
A
1-110
A
1-111
B
1-112
A
1-113
D
1-114
A
1-115
A
1-116
B
1-117
N
1-118
D
1-119
A
1-120
N
1-121
B
1-122
B
1-123
N
1-124
N
1-125
A
1-126
A
1-127
A
Compuesto
Ensayo HEK WC en presencia de 10 uM SNP CE so (~M)*
1·128
B
1-129
A
1-130
A
1-131
E
1-132
B
1-133
A
1-134
N
1-135
N
1-136
N
1-137
e
1-138
N
1-139
A
·EI cód igo para el valor CE so en presencia de 10 uM SNP obtenido es: A=Oa<20j..lM 8 = 20 a <40 j..IM C =40a<60j..lM 0 = 60 a <100j..lM E=100a<300j..lM
Tabla 58
Compuesto
Ensayo HEK WC en presencia de 10 uM SNP CE so (!-IM)*
1-272
A
1-274
A
1-271
A
1-270
A
1-282
H
Compuesto
Ensayo HEK WC en presencia de 10 uM SNP CEso (~M)*
1 ~269
E
1-268
A
1 ~267
A
1-266
A
1-265
A
1-264
F
1-263
A
1-280
A
1-262
A
1-261
F
1-260
A
1-259
A
1-258
A
1-252
A
1-251
B
1-250
E
1-249
A
1-248
G
1-247
A
1-246
A
1-245
A
1-244
B
1-243
A
1-242
O
1·241
A
Compuesto
Ensayo HEK WC en presencia de 10 uM SNP CEso (~M)*
1 ~240
A
1-239
A
1 ~238
A
1-237
A
1-236
A
1-235
A
1-234
A
1-233
A
1-232
A
1-231
A
1-230
O
1-229
B
1-228
B
1-227
A
1-226
A
1-225
O
1-224
A
1-223
E
1-222
e
1-220
A
1-219
A
1-218
B
1-217
A
1-216
A
1·215
A
Compuesto
Ensayo HEK WC en presencia de 10 uM SNP CEso (~M)*
1~214
A
1-213
O
1~212
A
1-211
B
1-210
O
1-209
B
1-208
E
1-207
H
1-278
A
1-206
A
1-205
A
1-203
O
1-202
A
1-200
F
1-199
B
1-198
A
1-197
B
1-196
A
1-195
A
1-194
B
1-193
A
1-192
A
1-191
A
1-190
A
1-189
A
Compuesto
Ensayo HEK WC en presencia de 10 uM SNP CEso (~M)*
1·188
A
1-187
A
1-186
A
1-185
A
1-184
A
1-183
A
1-182
A
1-181
A
1-180
A
1-179
A
1-178
A
1-177
A
1-176
A
1-175
A
1-174
A
1-173
E
1-172
A
1-171
A
1-169
A
1-168
A
1-167
A
1-166
A
1-165
A
1-162
A
1-161
A
Compuesto
Ensayo HEK WC en presencia de 10 uM SNP CEso (~M)*
1·160
A
1-158
E
1-156
A
1-155
A
1-153
A
1-152
A
1-151
A
1-150
A
1-149
B
1-148
A
1-147
A
1-312
e
1-144
A
1-137
e
1-126
A
1-277
A
1-281
B
1-125
A
1-143
e
1-142
A
1-124
A
1-136
A
1-119
A
1-118
o
1·301
A
Compuesto
Ensayo HEK WC en presencia de 10 uM SNP CEso (~M)*
1~299
A
1-297
A
1~296
A
1-295
e
1-294
e
1-293
e
1·306
A
1-304
B
1-309
A
·EI cód igo para el valor CE so en presencia de 10 uM SNP oblen ido es: A=Oa<20 I-lM B = 20 a <40 I-IM C "' 40a<60 I-lM D=60a <100 I-lM E=100a<3OO I-lM F = 300 a <600 I-IM G = 600a <900 I-IM H = 900a <1 ,200 I-IM

Ejemplo 17: Medidas de actividad biológica mediante el ensayo de actividad de enzima de GCs humana purificada
La enzima guanilato ciclasa soluble humana (GCsh) obtenida de Enza Inc. (P/N: ALX-201-177) se usó para evaluar la actividad de los compueslos de ensayo. Las reacciones de ensayo conlenían Tris 0,1 M (pH 8,0), 0,5 mglmL de 5 BSA (pH 8,0), DTT 2 mM, MgCI2 2 mM, GTP 300 I-IM, 3-isobutil-1-metilxantina 1 mM (IBMX) y 5 ng de enzima guanilato ciclasa soluble humana. Los compuestos de ensayo en DMSO se añadieron entonces (2 I-IL, concentración final de 10 o 30 I-IM) Y se incubaron (200 I-IL, formato de plato de 96 pocillos) a 37°C durante 30 minutos. Los controles se llevaron a cabo usando 2 iJL de DMSO. Después de 30 minutos de incubación, la reacción se paró con la adición de 200 I-IL de metanol frío. El plato se centrifugó entonces a 3.200 rpm durante 10 minutos a temperatura
10 ambiente Los sobrenadantes (200 I-IL) se recogieron y se transfirieron a un nuevo plato de 96 pocillos para el análisis
Una curva estándar de GMPc de 8 puntos (Sigma-Aldrich PIN: G6129) se preparó en tampón de ensayo que oscilaba de 0,156-20 I-IM. Las muestras para la curva estándar de GMPc se diluyeron entonces con un volumen igual de metanol dando por resultado concentraciones de GMPc finales de 0,078-10 iJM.
15 Las concentraciones de GMPc en todas las muestras se determinaron usando análisis LCIMSIMS, usando las condiciones enumeradas en la Tabla 6 siguiente. La curva estándar de GMPc se generó usando GraphPad Prism Software.
Cálculos: La actividad específica se determinó por la cantidad de GMPc formado (nmoles) por mg de GCs por mino La "relación de cambio~ de la actividad enzimática se calculó dividiendo la actividad especifica para los compuestos de ensayo por la actividad específica de los controles de DMSO
Tabla 6. Método LCfMSfMS para la detección de GMPc
Método de entrada:
HPLC:
Waters Acquity
Columna
Thermo Hypersile Gold PFP, 2,1x30 mm, 3IJm
Columna de guarda·
Thermo Hypersile Gold, 2,1x10 mm
Temp. de columna:
25°C
Caudal·
0,4 mUmin
Automuestreador:
Acquity; 6°C
Volumen de inyección:
10 uL
Fases móviles·
A 0,1% de ácido acético (vlv) en 100% de agua B =0,1% de ácido acético (vlv) en 100 de metanol
Gradiente
Tiempo (min) % deA % deB Curva
O
95 5 6
0,5
95 5 6
0,6
10 90 6
2,0
10 90 6
2,1
95 5 6
4
(final)
Archivo MS GMPc exp
Espectro de masas·
Waters Quattro micro
Ionización:
ES
Fuente, desolvalación·
150°C, 450°C
Función de MS:
MR M
Compuesto
Transición Permanencia (seg) Cono (V) Energía de colisión (eVI
GMPc
346>152 0,1 35 20
Ejemplo 18: Medida biológica por la sinergia de la enzima GCs humana purificada realizada en presencia de nitroprusiato sódico (SNP), un donante de óxido nítrico.
Los ensayos enzimáticos se realizaron como se describe anteriormente, pero se hicieron en presencia de
10 nitroprusiato sódico (SNP) 1 IJM. Las actividades específicas se reportan para compuestos de ensayo seleccionados en presencia tanto de SNP como de compuestos de ensayo y se compara con la actividad específica de SNP solo y compuesto solo
Tabla 7
(Datos de enzima con o sin SNP)
Comp#
Enzima GCs (veces de incremento a 10¡JM sin SNPI" Enzima GCs incremento a SNPI" (veces de 3. ~M sin Enzima GCs (actividad específica a 10¡JM)"" Enzima GCs (actividad específica a 30 J.lM)** Enzima GCs (veces de incremento a ,. ~M con SNP)* Enzima GCs (veces de incremento a 3. ~M con SNP)*
1-1
B C B C -
1-2
B B B A -
1-3
B C D DIE·" e C
1-4
B C E E B C
1-5
B B D D B B
1-6
B B D D B D
1-7
B B D D B C
1-8
A B C D -
1-9
A B C C -
1·10
B B D D -
1·11
A A BIC"· I C -
1·12
A A e C -
1·13
A A B C A A
1·14
A A e C -
1·15
A A C C -
1·16
A A B B - -
1·17
A A B B - -
1·18
A A 1 C C A A
1·19
A A - - - -
]·20
A A e D -
]·21
A A e C -
]·22
A B e C A A
(Datos de enzima con o sin SNP)
Comp#
Enzima OC. (veces de incremento a10 ~M sin SNPI" Enzima OCs incremento a SNPI" (veces de 30 ~M sin Enzima OC. (actividad específica a 10 ~M)*'· Enzima OCs (actividad específica a 30 ~M)'" Enzima OC. (veces de íncremento a 10 "M con SNP)* Enzima OCs (veces de incremento a 30 "M con SNP)*
1-23
B B e D B B
1-24
A A e e A A
1-25
A A e D B C
1-26
B e o D e o
1-27
B B e D
1-31
A B e e B e
1-32
A A e D -
1-33
A C e D o
1-34
A A B e -
1-35
B B o D B C
1-36
A A e e A A
1-37
A A e e A A
1-38
A A e e A A
1-40
A A e e A B
1-41
A B B e -
1-42
B C D E B C
1-43
A A e C A A
1-44
A A B B A A
1-45
A B e C e D
1-46
A A e D A A
1-47
A B o D B B
1-48
B B o E B e
1-59
B B B e B e
(Datos de enzima con o sin SNP)
Comp#
Enzima OC. (veces de incremento a 10~M sin S NPI" Enzima OCs (veces de incremento a JO "M sin S NPI" Enzima OC. (activ idad específica a 10 .,M)*'· Enzima OCs (actividad especifica a 30 .,M)** Enzima OC. (veces de incremento a 10 "M con SNP)* Enzima OCs (veces de incremento a J O "M con SNP)*
1-64
A A A B A B
1-65
B B B e B e
1-66
B C B C e o
1-67
A A e O A A
1-68
A A -
1-69
A A A A
1-63
A A B B A A
1-62
A A B B A A
1-61
B e e O o o
1-60
A B B C A A
1-58
A B B B B B
1-57
A A B B A B
1-56
A A B B A A
1-55
A B B B
1-54
A A A A
1-53
A A A A
1-52
A A A A
1-51
A A A A
1-50
A A B B
1-49
e o o E -
' Los compuestos se ensayaron a una concentración de 10 ó 30 I-IM El código para las veces de incremento en la actividad enzimática es · A =no incremento a <2 veces de incremento B =2 a <5 veces de incremento
(Datos de enzima con o sin SNP)
Comp#
Enzima OC. (veces de incremento a10~M sin SNPI" Enzima OCs (veces de incremento a JO "M sin SNPI" Enzima OC. (actividad específica a 10 .,M)*'· Enzima OCs (actividad específica a 30 .,M)** Enzima OC. (veces de íncremento a 10 "M con SNP)· Enzima OCs (veces de incremento a JO "M con SNP)·
C = 5 a <10 veces de incremento O = igual o> 10 veces de incremento " Los compuestos se ensayaron a una concentración de 10 ó 30 ...M El código para la actividad específica (nmoles de GMPc formados por mg de GCs por minuto) es· A = Oa <50 8 = 50a<100 e =100 a <200 0= 200 a <500 E = 500 a <1 .000 ···Para cada uno de 1-3 y 1-11 , se obtuvieron dos resultados que se encontraroo en dos códigos.
Tabla 8
(Datos de enzima con o sin SNP)
Compuesto
Enzima GCs (veces de incremento a 10 .,M)* Enzima GCs (veces de Incremento a JO I-IM)* Enzima GCs (veces de incremento a 10 .,M con SNP)** Enzima GCs (veces de incremento a 30 ...M con SNP)··
1-70
N A N A
1-71
N e N O
1-72
N o N o
1-75
A B N o
1-77
A A N N
1-78
A A N N
1-79
A A A A
1-80
A A N N
1-81
N A N A
1-82
N e N e
(Datos de enzima con o sin SNP)
Compuesto
Enzima GCs (veces de incremento a 10 "MI" Enzima GCs (veces de incremento a JO "MI" Enzima GCs (veces de incremento a 10 J-IM con SNP)" Enzima GCs (veces de incremento a 30 !-1M con SNP)**
1-83
N D N e
1-84
N e N B
1-85
N e N D
1-86
N e N D
1-87
N D N D
1-88
N A N A
1-89
N A N A
1-90
N A N B
1-91
N B N e
1-92
N B N D
1-93
N B N e
1-94
N A N B
1-95
N A N e
1-96
N B N e
1-97
N D N D
1-98
N B N D
1-103
A B
1-104
B e
1-105
e e
1-106
D D
1-107
B e
1-108
A B
1-109
D D
1-99
N B N e
(Datos de enzima con o sin SNP)
Compuesto
Enzima GCs (veces de incremento a 10 "MI" Enzima GCs (veces de incremento a JO "MI" Enzima GCs (veces de incremento a 10 J-IM con SNP)" Enzima GCs (veces de incremento a 30 !-1M con SNP)**
1· 100
N B N e
1· 101
N B N O
1· 102
B e
1· 110
B e
1· 111
B e
1· 112
e O
1· 113
A e
1· 114
B O
1· 115
e O
1· 116
B e
1· 117
A A
1· 118
e O
1·119
B O
1·120
A e
1·121
e o
1· 122
e O
1· 123
A B
1· 124
O O
1· 125
e O
1· 126
O O
1· 127
e O
1·128
B e
1·129
B O
1·130
e O
(Datos de enzima con o sin SNP)
Compuesto
Enzima GCs (veces de incremento a 10 "MI" Enzima GCs (veces de incremento a JO "MI" Enzima GCs (veces de incremento a 10 J-IM con SNP)" Enzima GCs (veces de incremento a 30 !-1M con SNP)**
1· 131
B O
1· 132
B e
1· 133
A B
1· 136
e O
1· 137
B e
1· 139
e e
' Los compuestos se ensayaron a una concentración de 10 ó 30 !-1M El código para las veces de incremento en la actividad enzimática obtenida sin la adición de SNP es A =no incremento a <2 veces de incremento B =2 a <5 veces de incremento e =5 a <10 veces de incremento D =10 a <30 veces de incremento N =no determinado "Los compuestos se ensayaron a una concentración de 10 Ó 30 !-1M. El código para las veces de incremento en la actividad enzimática obtenida con la adición de SNP es· A =no increase to <2 veces de incremento B =2 a <5 veces de incremento e =5 a <10 veces de incremento D = 10 a <30 veces de incremento N =no determinado
Ejemplo 19a: Medida de la actividad biológica mediante el ensayo de anillos aórticos torácicos.
Los anillos aórticos torácicos se diseccionaron a partir de ratas Sprague-Daw1ey macho anestesiadas (isoflurano) que pesaban 275-299 g. Los tejidos se transfirieron inmediatamente a disolución de Krebs-Henseleit fría con hielo, que se habia aireado con 95% de 0 2 y 5% de C02 durante 30 minutos. Después de la eliminación del tejido conectivo, las secciones aórticas se cortaron en 4 anillos (-2 mm cada uno) y se suspendieron en 2 ganchos con forma de L, con un gancho fijo al fondo del bajo de tejido (Baño de órganos de Schuler, Harvard Apparatus) y el otro conectado a un transductor de fuerza (Transductor de Fuerza F30, Harvard Apparatus). Los baños contenían disolución de Krebs Henseleit (10 mL) calentada a 37°C y aireada con 95% de 0 2 y 5% de C02. Los anillos se llevaron a una tensión inicial de 0,3-0,5 g Yse elevó gradualmente a una tensión en reposo de 1,0 g durante 60 minutos. Los anillos se enjuagaron con disolución de Krebs Henseleit (calentada a 37°C y aireada con 95% de 0 2 y 5% de C02) a intervalos de 15 minutos hasta que se obtuvo una línea base estable. Se consideró que los anillos eran estables después de que se mantuvo una tensión en reposo de 1,0 g (durante aproximadamente 10 minutos) sin necesidad de ajuste. Los anillos se contrajeron después con 100 ngfmL de fenilefrina añadiendo 100 ~L de una disolución madre de fenilefrina de 10 ~gfmL. Los tejidos que consiguieron una cootracción estable se trataron entonces de una manera dependiente de la dosis, acumulativa, con compuestos de ensayo preparados en dimetilsulfóxido (DMSO). En algunos casos, los tejidos se enjuagaroo tres veces durante un periodo de 5 minutos con disolución de Krebs-Heinseleit (calentada a 370C y aireada con 95% de 02 y 5% de C02l. se dejaron estabilizar a la línea base y después se usaron para la caracterización de otros artículos de ensayo o efectos de DMSO. Todos los datos se recogieron usando el software HSE-ACAD proporciooado por Harvard Apparatus. Los efectos del porcentaje de relajación se calcularon en Microsoft Excel usando el valor de tensión grabado del tratamiento de 100 ngfmL de fenilefrina como 0% de inhibiciÓfl y, el tratamiento con 3-isobutil-1-metilxantina 100 ~M como 100% inhibición. Los valores de CE50 se calcularon a partir de las curvas de respuesta a la concentración generadas coo GraphPad Prism Software
Ejemplo 19b: Medida de la actividad biológica mediante el ensayo de ani llos aórticos torácicos
Como un ensayo de anillos aórticos torácicos alternativo, se usó el procedimiento del Ejemplo 11a excepto que los efectos de porcentaje de relajación se calcularon en Microsoft Excel usando el valor de tensión grabado de 100 ngfmL de tratamiento con fenilefrina como 0% de inhibición y, después de lavar el tejido con tampón, la tensión en reposo original del tejido se usó como 100% de inhibición.
Los datos biológicos para algunos de los compuestos de Fórmula 1, en comparación con el compuesto conocido, BAY 41-2272, como el compuesto de referencia, determinados por el ensayo del anillo aórtico torácico se presentan en la Tabla 9 posterior
Tabla 9 Los datos del ensayo del anillo aórtico para otros compuestos se presentan en las Tablas 10A Y 108 Tabla 10A
Resultado del ensayo del anillo aórtico torácico'
Compuesto Ensayado
Porcentaje de Relajación a 10 ...M
Compuestos de Referencia
100
'· 1
53,7
'-2
100,8
'·3
92
,-4
102,2
'-5
55,6
'·6
101 ,8
'·7
60,4
1-26
85,3
1-27
77,2
Resultado del ensayo del anillo aórtico torácico'
Compuesto Ensayado
Porcentaje de Relajación a 10 ~M
1-31
93,15
1-33
110,25
1-42
72,1
1-45
94,9
1-49
105,5
1-61
103,3
1-66
103,3
• Los compuestos se ensayaron a una concentración de 10 IJM pa ra obtener datos usando el método descrito en el Ejemplo 13a
Resultados del Ensayo del Anillo Torácico '
Compuesto Ensayado
Porcentaje d. Relajación a 1 IJM* Porcentaje d. Relajación a 3 ~M* Porcentaje d. Relajación a 10 ~M* Anillo Aórtico CEso (IJM)*
1-71
No relajación B E
1-72
3.1 , E
1-75
B e E B
1-82
B e F ,
1-83
B e E e
1-84
no relajaciÓfl no relajaciÓfl e D
1-85
E F G A
1-86
D F G A
1-87
E F G A
1-92
E F N A
1-97
F G G A
1-98
E G G A
Resultados del Ensayo del Anillo Torácico·
Compuesto Ensayado
Porcentaje d. Relajación a 1 IJM· Porcentaje d. Relajación a 3 IJM· Porcentaje d. Relajación a 10 IJM· Anillo Aórtico CEw (IJM)·
1-99
A e F A
1·100
e E G A
1·102
e E F A
1·105
E F G A
1·106
e E G A
1-109
F E G A
1·110
o E F A
1·112
F H G A
1·115
e o F B
1·119
e E G A
1·126
F G A
1·138
e o B
1·140
e E F A
·Los compuestos se ensayaron a una concentración de 1, 3 ó 10 j..IM para obtener datos usando el método descrito en el Ejemplo 13b. El código para el porcentaje de relajación del anillo aórtico es: A = Oa<10% 8 = 10a<20% e = 20 a <40% D =40a<60% E= 60o<80% F = 80 a<100% G = 100 a <120% H = mayor de 120% N = no determinado ··EI código para el valor CEso obtenido es A=O a <2IJM B = 2a< 4j..1M C =4 a<8j..1M D=8a<12j..1M
Tabla 108
Compuesto Ensayado
Porcentaje d. RelajaciÓn a 1 ~M* Porcentaje d. RelajaciÓn a J ~M* Porcentaje d. RelajaciÓn a 1 O ~M" Anillo Aórtico CEso II-IM)**
1-245
F G G A
1-238
F G G A
1-237
E F G A
1-217
O E F A
1-216
O F G A
1-206
e E F A
1-205
E F G A
1-196
E F F A
1-189
F F A
1-188
F G G A
1-186
E F G A
1-185
E G G A
1-184
F G A
1-178
E G G A
1-177
F F A
1-176
F G A
1-174
F F A
1-172
F G G A
1-169
o F A
1-168
E G G A
1-166
o F G A
1-165
E F G A
1-162
G H A
1-161
F G A
1-158
B o F e
Compuesto Ensayado
Porcentaje d. Relajación a 1 IJM· Porcentaje d. Relajación a 3 IJM· Porcentaje d. Relajación a 10 IJM· Anillo Aórtico CE " I~MI
1· 156
E F A
1· 153
E E F A
1· 152
E F G A
1· 151
F G G A
1· 150
D F F A
1· 148
F F A
1·147
E F F A
1· 144
F G A
1· 126
F G A
1·277
E F G A
1· 142
F G A
1· 119
e E G A
1-297
e E A
1-296
e D F
1-294
e E G A
1·305
D F G A
1-304
e E F A
oLas compuestos se ensayaron a una concentración de 1, 3 Ó 10 !-1M para obtener datos usando el método descrito en el Ejemplo 13b. El códi90 para el porcentaje de relajación del anillo aórtico es: A=Oa<10% B=10a <20% C=20 a <40% D=40a <60% E=600<80% F = 80 a <100% G =100 a <120% H = mayor de 120% Celda en blanco = no ensayado ·· EI código para el valor CEso obtenido es
Compuesto Ensayado
Porcentaje Relajación a 1 IJM· d. Porcentaje Relajación a 3 IJM· d. Porcentaje Relajación a 10 IJM· d. Anillo Aórtico CE " I~MI
A -Oa <2IJM 8 = 2a<4 IJM C =4a <8 IJM D = 8a<12¡JM
Se han descrito varias realizaciones. No obstante, se entenderá que pueden hacerse varias modificaciones sin alejarse del espíritu y alcance de la invención

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto segun la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Fórmula I
    en doode:
    el anillo B es fen ilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos anulares de nitrógeno;
    n es un número entero seleccionado de 1 a 3;
    cada J6 se selecciona independientemente de halógeno, un grupo alifático C,-lj, o _ORs; en donde cada grupo alifático C'.6 dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de RJ;
    cada RB se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C'.6 o un grupo cicloalifático C3.a ; en donde cada grupo alifático C1-lj dicho y cada anillo cicloalifático C3.8 dicho están opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R3;
    cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo C'-4, haloalquilo CI-4, -O(alquilo C,-4) o -O(haloalquilo CI-4);
    X se selecciona de N, C-JD o C-H;
    o es un número entero seleccionado de O a 3'
    cada JO se selecciona independientemente de halógeno, -N02, _ORo, -SRo _C(O)RD, -C(O)ORD, -C(O)N(RD)2, -CN, -N(Ro)2, -N(Rd)C(O)Ro, -N(Rd)C(O)ORo, -S02Ro, -S02N(R°)2, -N(Rd)S02Rb , un grupo alifático CI-6, -(alifático C,.a)RO, un anillo cicloalifático C3-8, un anillo fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; yen donde cada grupo alifático C'-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho, cada anillo fenilo dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R5;
    cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C1.a, -(alifático C,-6)_Rf, un anillo cicloalifático C3-8, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fen ilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S; yen donde cada grupo alifático C ,-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independ ientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R5;
    Rd
    cada se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C '-6, -(alifático CI-6)-Rf, un anillo cicloalifático C3-8, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fen ilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocídico dicho y cada anillo heteroarilo dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S; yen donde cada grupo alifático CI-6 dicho, cada anillo cicloalifático C38 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5;
    cada Rf se selecciona independientemente de un anillo cicloalifático C3-8, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico dicho y cada anillo heteroarilo dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0 , N o S ; y en donde cada grupo alifático CI-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fen ilo dicho y cada anillo heteroaril0 de 5 a 6 miembros dicho está sustituido opcionalmente e independientemente por hasta 3 ejemplos de R5;
    de forma altemativa, dos ejemplos de RO unidos al mismo átomo de nitrógeno de JO, junto con dicho átomo de nitrógeno de JO, forman un anillo heterocidico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de RS; o
    de forma alternativa, un ejemplo de RO unido a un átomo de carbono, oxígeno o azufre de JO y un ejemplo de Rd unido a un átomo de nitrógeno del mismo JO, junto con dicho carbono, oxígeno o azufre y dicho átomo de nitrógeno del mismo JO, forman un anillo heterociclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada ani llo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5;
    cada RS. se selecciooa independientemente de halógeno!! -CN, -N02, alquilo Cl-4, un aral~uilo C1.l2, anillo cldoalqUllo C3-3, haloalqUllo Cl-4, clanoalqUllo Cl-4, -OR , _SR6, _COR6, _OCOR6, -C(O)OR , -C(O)N(R612, N(R6)C(O)R6, -N(R6h, -S02R6, -S02N(R6h, _N(R6)S02R6, fenilo o un grupo oxo; en donde cada grupo fenilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH 2, -NH(alquilo C l. 4), -N(alquilo C l-412, -N02, -CN, alquilo Cl-4, haloalquilo C l-4, -O(alquilo Cl-4) o -O(haloalquilo Cl-4); y en donde cada aralquilo C7_l2 dicho y cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
    cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, un alquilo C l-4, un alquenilo C2-4, fenilo, un aralquilo C7_l2
    o un anillo cicloalquilo C3-3; en doode cada uno de dicho alquilo Cl-4, cada uno de dicho alquenilo C2-4, cada fenilo dicho, cada aralquilo C7_l2 dicho y cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
    de forma alternativa dos ejemplos de R6 unidos al mismo átomo de nitrógeno de RS, junto coo dicho álomo de nitrógeno de RS, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroaril0 de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S; o
    de forma alternativa, un ejemplo de R6 unido a un átomo de nitrógeno de RS y un ejemplo de R6 unido a un átomo de carbooo o azufre del mismo RS, junto con dicho nitrógeno y dicho átomo de carbono o azufre del mismo RS, forman un anillo heterocídico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroaril0 de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho cootiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S;
    o, de forma alternativa, dos grupos JO unidos a dos átomos del anillo D vecinos, tomados junto con dichos dos átomos del ani llo D vecinos, forman un helerociclo de 5 a 7 miembros que dan por resultado un an illo D condensado en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; y en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo C l-4), -N(alquilo Cl-412, -CN, alquilo Cl-4, haloalquilo Cl-4, -O(alquilo Cl-4), -O(haloalquilo Cl-4), oxo o fenilo; en donde dicho fenilo está sustituido opcionalmente e independientemente con hasta tres ejemplos de halógeno, -OH, -NH 2, -NH(alquilo Cl-4), -N(alquilo C l..o1b, -N02, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O(alquilo C1-4) o -O(haloalquilo C1-4);
    RC se selecciona de -CN, alquilo C ,.a o un anillo C;
    el ani llo C es un anillo fenilo, un anillo heteroarilo monocídico de 5 o 6 miembros, un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo cicloalifático monocíclico de 3 a 10 miembros, o un heterociclo monocíclico de 4 a 10 miembros; en donde dicho anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, dicho anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros o dicho heterociclo monocíclico de 4 a 10 miembros, contienen entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S; en donde dicho anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros no es un anillo 1,3,5triazinilo; y en donde dicho fenilo, anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros, anillo heteroarilo bicídico de 8 a 10 miembros, o heterociclo monocíclico de 4 a 10 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de JC;
    cada JC se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -N02, un grupo alifático Cl-6, _ORH, _SRH, -N(RHh, un anillo cicloa lifálico C3-3 o un anillo helerociclico de 4 a 8 miembros; en donde dicho anillo helerocíclico de 4 a 8 miembros contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; en donde cada grupo alifático C,.a dicho, cada anillo cicloalifático C3.8 dicho y cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R7; o de forma alternativa, dos grupos JC unidos a dos átomos del anillo C vecinos, tomados junto con dos átomos del anillo C vecinos dichos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que da por resultado un anillo C condensado; en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;
    cada RH se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C,.e, un anillo cicloalifático Cl.8 o un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; yen donde cada grupo alifático C,~ dicho, cada anillo cicloalifático Cl.8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R7;
    de forma altemativa, dos ejemplos de RH unidos al mismo átomo de nitrógeno de JC, junto con dicho átomo de nitrógeno de JC, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroaril0 de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterociclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R7; o
    cada R7 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -N02, alquilo C'.4, haloalquilo C'.4, anillo cicloalquil0 Cl.8, _OR8, _SR8, _N(R8)2, o un grupo oxo; en donde cada grupo cicloalquilo dicho esta opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
    cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, un alquilo C'.4, haloalquilo C'.4 o un anillo cicloalquilo C~ 8; en donde cada grupo cicloalquilo dicho esta opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
    alternativamente, dos ejemplos de R8 unidos al mismo átomo de nitrógeno de R7, junto con dicho átomo de nitrógeno de R7, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S;
    RA
    se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C'.4 o haloalquilo C '.4
  2. 2.
    El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo B es fenilo.
  3. 3.
    El compuesto según la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada JB se selecciona independientemente de átomos de halógeno.
  4. 4.
    El compuesto según la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1
  5. 5.
    El compuesto según la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde al menos un JB está orto a la unión del conector metileno entre el anillo B y el anillo de pirazolilo
    6 El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X en el anillo D es N, o en donde X en el anillo D es C_Jo oC-H.
  6. 7.
    El compuesto según la reivindicación 6, °una sal farmacéulicamente aceptable del mismo, en donde o es un número entero seleccionado entre 1 y 3 Y cada JO se selecciona indep-cndientemente de halógeno, un grupo alifático C'.e, -N(Roh, -N(Rd)C(O)Ro, -N(Rd)C(O)ORo, -S02Ro, -S02N(Roh, -N(Rd)S02Ro, _SRa, _ORo o un anillo cicloalifático Cl.8 opcionalmente sustituido.
  7. 8.
    El compuesto según la reivindicación 7, o una sal farmacéulicamente aceptable del mismo, en donde cada JO se selecciona independientemente de -N(Roh,-N(Rd)C(O)Ro, -N(Rd)C(O)ORo, -S02Ro, -S02N(Roh, -N(Rd)S02Ro o _ORo
  8. 9.
    El compuesto según la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada Rd y cada RO se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo
  9. 10.
    El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Re es un anillo C
  10. 11 . El compuesto segun la reivindicación lO, o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, en donde cada JC se selecciona independientemente de flúor, metilo, -CN o -OCH3
  11. 12.
    El compuesto segun la reivind icación lO , °una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo C es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con hasta 3 ejemplos de JC
  12. 13.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, en donde dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros se selecciona de tienilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, triazolilo, furan ilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo.
  13. 14.
    El compuesto segun la reivindicación 13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo C es oxazolilo o isoxazolilo
  14. 15.
    El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde JO es -N(Rd)C(O)ORo o -N(Roh, o dos grupos JO unidos a dos átomos del anillo O vecinos, tomados junto con dichos dos
    5 átomos del anillo O vecinos, forman un heterociclo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S que dan por resultado un anillo O condensado en donde dicho heterociclo de 5 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH 2, -NH(alquilo C,..¡), -N(alquilo C,..¡)2, -CN, alquilo C,..¡, haloalquilo C,..¡, -O(alquilo C ,..¡), -O(haloalquilo C,. 4) u OXO que tiene la Fórmula 11 ·
    Fórmula 11
    16 El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula ItI o Fórmula IV:
    f, N, / < )
    {/ »
    _ '>C (JD)o Fórmula 111
  15. 17. El compuesto según la reivindicación 16, o una sal fannacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una de las 15 Fórmulas VC y VF, en donde el símbolo de la letra C rodeado por un círculo representa el anillo C:
    VF
  16. 18.
    El compuesto segun la reivindicación 17, o una sal farmacéulicamente aceptable del mismo, en donde Re es oxazolilo o isoxazolilo opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de JC
  17. 19.
    El compuesto según la reivindicación 18, en donde JO se selecciona de _N(Rd)C(O)ORD o -N(Roh. 20 El compuesto según la reivindicación 19, en donde JO es-N(RD12 21 El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de
    :o
    ~
    ~
    ~
    O-'\:,
    óf
    "J
    ~
    :o
    «f
    ~
    :o
    A:tJ
    '(N
    b
    ~
    ~
    'i'
    ~~ u
    _~XJ v
    ~
    (':O~N b
    ~
    :o ~
    o,fI N U "
    ~
    ,
    N ...... N
    ;:n
    &:0
    t}
    ~
    b
    ,
    Ll
    (o
    r·
    b
    ~
    .
    ,
    ¿:; :o .
    ü.AJ
    ~·N
    N
    .
    b N, .
    e:O
    "1,
    ~
    l)-"H,
    'p
    (~
    ~
    "
    -
    '..;1
    "V
    N
    '-P
    t~
    ~
    ;:o
    ~~
    N"J
    ~
    ¿):v
    \ N
    ~
    b
    ¿~ F
    , I
    XJ
    N N, ,N
    ,
    " N
    ~
    F.
    ,~"'N
    ;O
    N, I N
    ~ I ;N
    ,
    " N
    ~
    F
    Q N Al
    I /.'N
    ,
    " N
    ~
    F.
    N'N
    ;O
    ~ I
    O N
    I /.'N
    -
    ,
    " N
    s N:b
    ~I 'N
    N
    N~NHJ
    F;o N, I " N
    Br F Xl N,
    l' N
    I " N
    \
    ~
    l' ~
    "s"O
    ~
    O \
    F ,;O
    /"o~_N,
    I "N
    l' ~
    Br
    ~ N,
    f ,
    '" ~ ;O '" ~ ;O
    N, '" N
    '" I ,N
    I ,N
    ~ N
    ~ N, ,
    ~
    ~
    IF Xl
    '"
    I NI.·N
    N
    ~
    U
    v ,
    "" N I'" Br
    I •;O N' /, " N, ~
    -" "
    O ¿ Ff) N'N ~ N~
    H,C I
    ;o
    ~N'N'"
    I ,N
    ~
    N:I-N .
    ~
    H-NH,
    J~
    "'" )'-f0 H OCH,
    of
    H-HH2
    H,N ,N-{'
    ~C OCH,
    F. I N
    ....0 ~N
    I 'N
    ;o
    '>-.1
    N
    I I.'N
    N~
    N~
    F. OH F:
    9'~
    v~
    '>-. ;O
    N
    '>-. ;O
    N
    I I.'N
    I I.'N
    9' N \ O/
    9' N
    ~
    \
    ~
    , ctN N'N ? N ~
    , () ;o N I N, , N7 1 ~
    '\fN NV-NH2
    ~ X'"",N-l H OC",
    ~ , N ~NH2 H,N ,N-l ",c OCH,
    , ,r;o ~,N N' NU
    F
    F
    {~~
    ~;o, N
    \,J-.."
    N7 N
    l,JI-NH,
    ~ I 'I 'N
    ~:tl
    ,-N
    KNH,
    ~N~
    ~ N~
    H..N~J
    ~c'
    ,N
    V, N
    ~
    NV N
    ~
    ,
    c;o
    4,. N
    I N
    N~
    ~N
    N
    :f:tNH'
    U--"""
    ~ N-{
    ,( H3
    ,
    ,
    c;o
    c;o
    N~
    N~N
    N' N )..{-NH,
    ~~2
    D
    HN
    H,H Ni
    yN
    H'
    :o(~N 1 I)~ JjN~H N, O
    ~:oJ .I.'N NY NU-NH2
    • rJ<N :b ~1{I 'N -N \.)--N~
    •("\);)O N! .I.'N NY N N-NH:I H,N HNyO 0Me ,
    • ("~O N I "N NY N ~NHz HzN Ni O ... -Me
    • ~);)I , ' y NN-NHZ HNy N ..., O
    ~ b*'
    ~I 'N N )J_ NI<, H,N
    I ~N
    ~:o
    ~
    'l..{-M'
    "{NH'
    ¡,kN-(".
    ~:c:
    L..(-.......
    i:
    ....Ha
    ~-(1.Uo
    O-N
    :o
    ~
    ~N
    ~
  18. 6....
    -
    O_N ):)
    :o
    ~N
    ~.
    y ....
    N'-tON CN
    u,?o
    ~.:o
    \..{''''',
    ~
    co,
    --
    f0
    ..
    -
    0-.
    :o
    ~• N
    ~
    ~".
    J' "i-...
    ':1.:
    ... O ..
    ....
    urf
    urf
    o-~"
    ''''
    r
    0_. :o
    I .
    ~
    •\{N~
    o~
    "\~
    0_,
    ;O
    I I.'N
    I,N
    o,f
    _N
    ~
    Nq-
    NH,
    'b~'
    °b
    I ti'N
    '\f' ~
    l.(-'"'
    .t;~
    <)
    " -N, ,
    ,
    O~N ):)
    . O'r, ;O
    ~N
    ~
    N~NH¡¡
    ~NH,
    eN
    o 0,
    ,
    •
    ~ I .I /:N
    ~rb
    1.
    N' N
    N' N
    ~NH.
    i:;oH
    o OH
    OH
    •
    O_r, )0
    I ",'N
    I I.'N
    o,f
    ~
    N{~r-Q-cf
    "i;~r-Q-cf
    OH
    O0,
    I '
    I ,;N
    ~:b
    , ,"
    ~
    N' N
    ~NH'
    "i;O'-O-¿N
    ~
    0Á
    ,
    ,
    O-N )::)
    ~;o
    I I.'N
    I , "
    ~~
    ' "
    l.(-N-I,
    "~OH
    ()
    O '
    1 I.'N
    o,f
    ~ a
    Ni;
    O0,
    ""-, ,
    ;o ;o
    I
    ,
    "
    'l(¡ ~:'
    P \.
    í{.. "-G-.
  19. -. ;o ;o
    ,
    I
    I " '.
    \ ,
    "
    "'-(-"'
    (:( jJ-...
    ~
    (j
    '.
    ~
    '\/J
    /
    f '
    U
    f '
    u
    o
    u
    ,;o
    1\
    "--,
    -
    ,
    ;U
    I
    ?o
    •
    I '
    1 '
    "
    "~.,
    -J-( ~ ..
    ;c; -.
    I'\. ;o
    I \
    •
    •
    l.(-
    .~~.
    °tr· 'K
  20. -. ;c;
    .'.
    ;o
    ~rb
    L(.
  21. -
    .L(
    •
    :f
    " !J
    •
    ~
    .~ ~liff
    kO
    ¿o
    •
    f¡ .(1 " • l(-~ ,
    -« ;o " \ " l{-"'3-(o •
    ~-----------_.T-----------~
    F
    HO 1.-9
    1"" l' (1 ;0
    'r> ¡, / N,
    .-9 ", \\ ¡,"
    ~ Ir O
    1"'"
    .-9
    1.-9 O~" 1 .-9
    f) ;O
    l/s ~-,
    N g N,
    ~ ¡," ~ ¡,
  22. 1 .-9
    ~
    1"'"
    .-9
    ;o
    o '¿
    Q<J)
    N'N
    N
    ~ !. N
    UN,'<, ¿
    ,'<,
    ¿
    ;O
    ('.0 ;O
    "~) , ¿
    '¿
    N, ~ t" N
    ,'<, ¿
    N ¿
    H,e,
    o
    ",e) ;O
    :r o I ¿
    '¿
    H,e't ;O
    N,
    ~ !."
    "~)
    ()
    N ¿
    ;:o
    ;O
    '¿
    H,c~S ' ¿
    N
    "('Lf)
    "~()
    N ¿
    110~
    N=
    o
    ~:;-CI
    H,C
    OH
    !J
    e'
    NC(-~OH
    =
    F
    ~ OH
    N~
    =
    F
    o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo.
  23. 22. Un compuesto segun la reivindicación 1, o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, para uso en el
    tratamiento de una enfermedad, afección de salud o trastorno, en donde la enfermedad, afección de salud o 5 trastomo es
    (a) un trastorno vascular periférico o cardiaco o afección de salud selecciooado de:
    hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, y remodelado vascular pulmonar asociado, trombosis pulmonar localizada, hipertrofia cardiaca derecha, hipertonía pulmonar, hipertensión pulmonar primaria, hipertensión pulmonar secundaria, hipertensión pulmonar familiar, hipertensión pulmonar esporádica, hipertensión pulmonar pre10 capilar, hipertensión pulmonar idiopática, arteriopatía pulmonar trombótica, arteriopatía pulmonar plexogénica, hipertensión pulmonar asociada con o relacionada con: disfunción ventricular izquierda, hipoxemia, enfermedad de la válvula mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, cardiomiopatía, fibrosis mediastinal, fibrosis pulmonar, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad veno-oclusiva pulmonar, vasculitis pulmonar, enfermedad vascular del colágeno, enfermedad cardiaca congénita, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial,
    15 respiración trastornada durante el sueño, apnea, trastornos de hipoventilación alveolar, exposición crónica a gran altura, enfermedad pulmonar neonatal, displasia capilar alveolar, enfermedad de células falciformes, otros trastornos de coagulación, tromboembolismo crónico, embolismo pulmonar, enfennedad del tejido conectivo, lupus, esquitosomiasis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, bronquitis crónica, hemangiomatosis capilar pulmonar, histiocitosis X, linfangiomatosis y vasos pulmonares comprimidos;
    (b) un trastorno de salud relacionado con alta presión sanguínea y flujo sanguíneo coronario disminuido seleccionado de·
    presión sanguínea coronaria aguda o crónica aumentada, hipertensión arterial, trastomo vascular resultante de enfermedad cardiaca, ictus, isquemia cerebral, o fallo rena l, fallo cardiaco congestivo, trastomos tromboembólicos, 5 isquemias, infarto de miocardio, ictus, ataques isquémicos transitorios, angina de pecho estable o inestable, arritmias, disfunción diastólica, insuficiencia coronaria;
    (c)
    aterosclerosis, restenosis, angioplastias coronarias transluminales percutáneas o inflamación;
    (d)
    cirrosis hepática, fibrosis hepática, activación de células estrelladas hepáticas, acumulación de colágeno fibroso hepático y colágeno total; enfermedad hepática de origen necro-inflamatorio y/o inmunológico; o
    10 (e) un trastomo del sistema urogenital seleccionado de fibrosis renal, fallo renal resultante de enfermedades o insuficiencia renal crónica, hipertrofia de próstata; disfunción eréctil, disfunción sexual femenina e incontinencia.
    23 Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
ES11734221.2T 2010-06-30 2011-06-30 Estimuladores de GCs Active ES2623491T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36023610P 2010-06-30 2010-06-30
US360236P 2010-06-30
US40684510P 2010-10-26 2010-10-26
US406845P 2010-10-26
US201161474563P 2011-04-12 2011-04-12
US201161474563P 2011-04-12
PCT/US2011/042716 WO2012003405A1 (en) 2010-06-30 2011-06-30 Sgc stimulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2623491T3 true ES2623491T3 (es) 2017-07-11

Family

ID=44533084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11734221.2T Active ES2623491T3 (es) 2010-06-30 2011-06-30 Estimuladores de GCs

Country Status (16)

Country Link
US (4) US8748442B2 (es)
EP (2) EP2588465B1 (es)
JP (1) JP5860459B2 (es)
KR (1) KR101813931B1 (es)
CN (2) CN103313976B (es)
AR (1) AR088020A1 (es)
AU (1) AU2011272800B2 (es)
BR (1) BR112012033341B1 (es)
CA (1) CA2803292C (es)
DK (1) DK2588465T3 (es)
EA (1) EA026692B1 (es)
ES (1) ES2623491T3 (es)
MX (1) MX2012015252A (es)
TW (2) TWI582091B (es)
UY (1) UY33476A (es)
WO (1) WO2012003405A1 (es)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9061030B2 (en) 2010-11-09 2015-06-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC stimulators
CA2840084C (en) 2011-06-21 2019-11-05 Foundry Newco Xii, Inc. Prosthetic heart valve devices and associated systems and methods
UA111754C2 (uk) 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
CA2849030C (en) 2011-10-19 2020-10-27 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices, prosthetic mitral valves and associated systems and methods
US9763780B2 (en) 2011-10-19 2017-09-19 Twelve, Inc. Devices, systems and methods for heart valve replacement
US11202704B2 (en) 2011-10-19 2021-12-21 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices, prosthetic mitral valves and associated systems and methods
CN103889369B (zh) 2011-10-19 2016-09-14 托尔福公司 用于心脏瓣膜置换术的装置
US9039757B2 (en) 2011-10-19 2015-05-26 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices, prosthetic mitral valves and associated systems and methods
EP2794596B1 (en) * 2011-12-21 2017-05-31 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted benzylpyrazoles
EP3112363A1 (en) * 2011-12-27 2017-01-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-5-(3-isoxazolyl)-1h-pyrazol-3-yl]-pyrimidine derivatives and related compounds as soluble guanylate cyclase (sgc) stimulators for the treatment of pulmonary hypertension
US9579198B2 (en) 2012-03-01 2017-02-28 Twelve, Inc. Hydraulic delivery systems for prosthetic heart valve devices and associated methods
JP6183053B2 (ja) * 2012-08-22 2017-08-23 宇部興産株式会社 テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
US9487508B2 (en) 2012-09-19 2016-11-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
JP2016503395A (ja) 2012-10-31 2016-02-04 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 病害生物防除剤としての複素環化合物
PL2953942T3 (pl) 2013-02-06 2018-03-30 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Podstawione halogenem pochodne pirazolu jako środki do zwalczania szkodników
MX361208B (es) * 2013-03-15 2018-11-30 Ironwood Pharmaceuticals Inc Estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
JP2016522231A (ja) * 2013-06-21 2016-07-28 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ジアミノヘテロアリール置換ピラゾール類
EP3010911A1 (en) * 2013-06-21 2016-04-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted pyrazoles
WO2014202590A1 (en) * 2013-06-21 2014-12-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzylpyrazoles
WO2014202584A1 (en) * 2013-06-21 2014-12-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted pyrazoles
US20150105252A1 (en) * 2013-10-15 2015-04-16 E I Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrazoles as herbicides
US9682974B2 (en) 2013-10-30 2017-06-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted pyrazoles
EA032028B1 (ru) * 2013-12-11 2019-03-29 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. СТИМУЛЯТОРЫ рГЦ
KR20160104065A (ko) 2014-01-03 2016-09-02 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 농약으로서의 신규 피라졸릴헤테로아릴아미드
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
EP3157914B1 (en) 2014-06-17 2018-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
WO2016044445A2 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
CA2961489A1 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Glen Robert RENNIE Sgc stimulators
CA2959757A1 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
CN107223125B (zh) * 2014-09-17 2019-09-27 赛科理音医疗有限公司 sGC刺激剂
WO2016042084A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as bub1 inhibitors
EA201792346A1 (ru) 2015-05-06 2018-05-31 Байер Фарма Акциенгезельшафт ПРИМЕНЕНИЕ sGC СТИМУЛЯТОРОВ, sGC АКТИВАТОРОВ, ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИЯХ С PDE5 ИНГИБИТОРАМИ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЛЬЦЕВИДНЫХ ЯЗВ (DU), СОПУТСТВУЮЩИХ СИСТЕМНОМУ СКЛЕРОЗУ (SSc)
PL3319959T3 (pl) 2015-07-06 2022-02-14 Alkermes, Inc. Hetero-haloinhibitory deacetylazy histonowej
WO2017007755A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
SI3325013T2 (sl) 2015-07-23 2023-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatorji/aktivatorji topne gvanilat ciklaze v kombinaciji z zaviralcem NEP in/ali antagonistom angiotenzina II in njihova uporaba
EA201891416A1 (ru) 2015-12-14 2018-12-28 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. ПРИМЕНЕНИЕ СТИМУЛЯТОРОВ sGC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО СФИНКТЕРА
UA127863C2 (uk) * 2015-12-16 2024-01-31 Локсо Онколоджі, Інк. Сполуки, які можна застосовувати як інгібітори кінази
MX2019000138A (es) 2016-07-07 2019-06-10 Ironwood Pharmaceuticals Inc Procesos novedosos para preparacion de estimuladores de guanilato ciclasa soluble.
SG11201900096QA (en) 2016-07-07 2019-02-27 Ironwood Pharmaceuticals Inc Novel processes for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
MA45588A (fr) * 2016-07-07 2019-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formes solides d'un stimulateur de la gcs
CR20220309A (es) * 2016-09-02 2022-09-16 Cyclerion Therapeutics Inc Estimuladores de sgc
JP7237823B2 (ja) 2016-10-11 2023-03-13 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｓｇｃアクチベーターとミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストとを含む組合せ
US10918639B2 (en) 2016-10-11 2021-02-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing SGC stimulators and mineralocorticoid receptor antagonists
JOP20190080A1 (ar) * 2016-10-14 2019-04-11 Bayer Pharma AG مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها
US20190381039A1 (en) 2016-12-13 2019-12-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS
EP3568135B1 (en) 2017-01-11 2021-04-07 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US10575950B2 (en) 2017-04-18 2020-03-03 Twelve, Inc. Hydraulic systems for delivering prosthetic heart valve devices and associated methods
US10646338B2 (en) 2017-06-02 2020-05-12 Twelve, Inc. Delivery systems with telescoping capsules for deploying prosthetic heart valve devices and associated methods
JP7152471B2 (ja) 2017-08-07 2022-10-12 ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素の二環阻害剤
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
EP3737679B1 (en) * 2018-01-10 2023-09-06 Cyclerion Therapeutics, Inc. Novel processes and intermediates for the preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
BR112020022340A2 (pt) 2018-05-15 2021-02-02 Bayer Aktiengesellschaft benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il para o tratamento de doenças associadas com sensibilização de fibras nervosas
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
US20210177846A1 (en) 2018-07-11 2021-06-17 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DISORDERS
CA3126778A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
CN110818557A (zh) * 2019-11-13 2020-02-21 江苏快达农化股份有限公司 一种邻氯甲基苯甲酰氯的合成方法

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE627392A (es)
BE612971A (fr) 1961-01-24 1962-07-23 Ciba Geigy Procédé de préparation de nouveaux aminopyrazoles
US3169966A (en) 1961-01-24 1965-02-16 Ciba Geigy Corp Aminopyrazoles
CH440292A (de) 1962-01-23 1967-07-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrazole
BE627394A (es) 1962-01-23
DE1197088B (de) 1962-09-07 1965-07-22 Dr Joachim Goerdeler Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyliso-thiazolen
FR1403372A (fr) 1963-07-24 1965-06-18 Chem Fab Von Heyden Procédé de préparation de 5-aminopyrazols substitués
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3995631A (en) 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US4203440A (en) 1978-10-23 1980-05-20 Alza Corporation Device having variable volume chamber for dispensing useful agent
US4627850A (en) 1983-11-02 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic capsule
EP0192963B1 (de) 1985-02-27 1988-07-20 Werkzeugmaschinenfabrik Oerlikon-Bührle AG Schwingungsmesseinrichtung für ein Spiralkegelradgetriebe auf einer Zahnradprüfmaschine
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
US5721365A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Us Health N-substituted piperazine NONOates
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5324280A (en) 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5155137A (en) 1990-09-20 1992-10-13 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Complexes of nitric oxide with polyamines
AU668107B2 (en) 1991-09-24 1996-04-26 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs
AU2697092A (en) 1991-10-08 1993-05-03 Nippon Soda Co., Ltd. Pyrazole derivative and agrohorticultural bactericide containing same
US5814666A (en) 1992-04-13 1998-09-29 The United States As Represented By The Department Of Health And Human Services Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents
US5910316A (en) 1992-08-24 1999-06-08 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency
US5405919A (en) 1992-08-24 1995-04-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders
US5691423A (en) 1992-08-24 1997-11-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polysaccharide-bound nitric oxide-nucleophile adducts
US5632981A (en) 1992-08-24 1997-05-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
WO1995010267A1 (en) 1993-10-08 1995-04-20 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing compounds as hypoxic cell radiation sensitizers
JP2928079B2 (ja) 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5700830A (en) 1994-11-22 1997-12-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents for reducing metastasis risk
US5470862A (en) 1995-02-03 1995-11-28 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Substituted pyrazolyl compounds and methods employing such compounds
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
CA2225250C (en) 1995-06-21 2005-03-22 Shionogi & Co., Ltd. Bicyclic amino derivatives and pgd2 antagonist containing the same
US5714511A (en) 1995-07-31 1998-02-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Selective prevention of organ injury in sepsis and shock using selection release of nitric oxide in vulnerable organs
FR2740135B1 (fr) * 1995-10-20 1997-12-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de pyrazoles acides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, leur nouvelle utilisation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PL332871A1 (en) * 1996-10-14 1999-10-25 Bayer Ag Novel heterocyclylmethyl-substituted derivative of pyrazole
DE19649460A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
WO1998025915A1 (fr) 1996-12-12 1998-06-18 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'amide d'acide benzenecarboxylique condenses heterocycliques et antagonistes pgd2 renfermant ces derives
BR9714016A (pt) 1996-12-13 2000-02-29 Shionogi & Co Derivados de benzotiofenocarboxamida e antagonistas a pgd2, que compreendem os mesmos
DE19653024A1 (de) 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
AU7553198A (en) 1997-06-12 1998-12-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyrazole derivatives
DE19744027A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19744026A1 (de) * 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19830430A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
HU228111B1 (en) 1998-07-08 2012-11-28 Sanofi Aventis Deutschland Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
US6310049B1 (en) 1998-08-11 2001-10-30 Nihon Bayer Agrochem K.K. Nematicidal pyrazoles
GB9824310D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
DE69915346T2 (de) 1998-12-17 2004-07-22 Alza Corp., Mountain View Umwandlung von flüssigkeitsgefüllten gelatinkapseln in systeme mit gesteuerter wirkstoffabgabe durch mehrfache beschichtungen
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US6191147B1 (en) 1998-12-24 2001-02-20 Ppd Discovery, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
DE19942809A1 (de) 1999-09-08 2001-03-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidinderivate
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE60115411D1 (de) 2000-04-12 2006-01-05 Merck Frosst Canada & Co Kirkl Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von allergischen zuständen mit pgd2 rezeptor antagonisten
US20010051624A1 (en) 2000-04-12 2001-12-13 Jones Thomas R. Method and compositions for the treatment of allergic conditions using PGD2 receptor antagonists
EP1282418B1 (en) 2000-05-19 2005-08-17 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Use of pyrazole derivatives for treating infertility
US6878522B2 (en) 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
WO2002018350A1 (fr) 2000-08-29 2002-03-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteur grk
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
TWI241190B (en) 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
PE20020856A1 (es) 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
AR035431A1 (es) 2001-02-13 2004-05-26 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas, un metodo para su sintesis, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
US6511911B1 (en) 2001-04-03 2003-01-28 Advanced Micro Devices, Inc. Metal gate stack with etch stop layer
WO2003000659A1 (fr) 2001-06-26 2003-01-03 Nissan Chemical Industries, Ltd. Composes heterocyclo-iminophenyle et fungicides et insecticides destines a l'agriculture et l'horticulture
JPWO2003022814A1 (ja) 2001-09-07 2004-12-24 小野薬品工業株式会社 インドール誘導体化合物
JP4292402B2 (ja) 2001-09-07 2009-07-08 小野薬品工業株式会社 インドール誘導体化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤
ATE372114T1 (de) 2001-09-27 2007-09-15 Applied Research Systems Verfahren zur erhöhung des testosteronspiegels
DE10155076A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
JPWO2003097042A1 (ja) 2002-05-16 2005-09-15 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体拮抗剤
EP2423190A1 (en) 2002-05-16 2012-02-29 Shionogi&Co., Ltd. Compounds Exhibiting PGD 2 Receptor Antagonism
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
AR040726A1 (es) * 2002-07-31 2005-04-20 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 2- fenilpiridin-4-il-heterociclico, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la fabricacion de un medicamento
GB0217786D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
MXPA05003456A (es) 2002-10-04 2005-07-05 Millennium Pharm Inc Antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
AU2003297398B2 (en) 2002-12-20 2009-09-24 Amgen Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
EP1479678A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor xa inhibitors
EP1433788A1 (en) 2002-12-23 2004-06-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
ATE490244T1 (de) * 2003-01-27 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte pyrazole, zusammensetzungen,die solche verbindungen enthalten, und anwendungsverfahren
RU2006102981A (ru) 2003-08-04 2007-09-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Лекарственные формы, обеспечивающие контролируемое высвобождение ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина и немедленное высвобождение ингибиторов hmg-соа-редуктазы
US8309608B2 (en) 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases
JP3928086B2 (ja) 2005-03-29 2007-06-13 塩野義製薬株式会社 ３−プロペニルセフェム誘導体
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
BRPI0612287A8 (pt) 2005-06-27 2019-01-22 Exelixis Inc composição para uso farmacêutico no tratamento de doenças através da medicina nuclear e métodos de uso e para modulação de atividade de receptor nuclear
WO2007014054A2 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Glaxo Group Limted Benzenesulfonamide inhibitor of ccr2 chemokine receptor
AU2007270814B2 (en) 2006-07-05 2011-07-14 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as cytochrome P450 inhibitors
MX2009002019A (es) 2006-08-24 2009-03-09 Novartis Ag Derivados de 2-(pirazin-2-il)-tiazol y 2-(1h-pirazol-3-il)-tiazol asi como compuestos relacionados como inhibidores de la estearoil-coa-desaturasa (scd) para el tratamiento de trastornos metabolicos, cardiovasculares, y otros.
US20100144864A1 (en) 2007-04-05 2010-06-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Soluble guanylate cyclase (sgc) modulators for treatment of lipid related disorders
BRPI0812361A2 (pt) 2007-05-18 2015-02-03 Bayer Schering Pharma Ag Derivados de pirazol heteroaril-substituídos úteis parao tratamento de distúrbios e doenças hiperproliferativos associados à angiogênese
BRPI0816382A2 (pt) * 2007-09-06 2015-02-24 Merck Sharp & Dohme Composto, composição, e, métodos para ativar a guanilato ciclase solúvel e para tratar ou previnir doenças
JP2011505341A (ja) 2007-11-21 2011-02-24 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 炎症性、心血管およびｃｎｓ障害を治療するビアリールｐｄｅ４抑制剤
US8389567B2 (en) 2007-12-12 2013-03-05 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2300435A2 (en) 2008-05-19 2011-03-30 Schering Corporation Heterocyclic compounds as factor ixa inhibitors
EP2151434A1 (en) 2008-08-05 2010-02-10 Institut Pasteur Alkoxypyrazoles and the process for their preparation
EP2151433A1 (en) 2008-08-05 2010-02-10 Institut Pasteur Alkoxypyrazoles and the process for their preparation
DE102008039082A1 (de) * 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
CN102282143A (zh) 2008-11-14 2011-12-14 拜耳先灵制药股份公司 具有杂环取代基的芳基化合物和它们的应用
DE102008057344A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US9061030B2 (en) 2010-11-09 2015-06-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC stimulators
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
US9487508B2 (en) 2012-09-19 2016-11-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
EA032028B1 (ru) 2013-12-11 2019-03-29 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. СТИМУЛЯТОРЫ рГЦ
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS

Also Published As

Publication number Publication date
EP2588465B1 (en) 2017-01-25
AR088020A1 (es) 2014-05-07
BR112012033341A2 (pt) 2021-05-11
TWI532737B (zh) 2016-05-11
JP2013530241A (ja) 2013-07-25
CA2803292C (en) 2016-06-14
US8748442B2 (en) 2014-06-10
AU2011272800A1 (en) 2013-01-10
WO2012003405A4 (en) 2012-02-23
EA201201648A1 (ru) 2013-06-28
US20190345130A1 (en) 2019-11-14
CN103313976A (zh) 2013-09-18
JP5860459B2 (ja) 2016-02-16
DK2588465T3 (en) 2017-05-01
EP2588465A1 (en) 2013-05-08
WO2012003405A1 (en) 2012-01-05
EP3173407A1 (en) 2017-05-31
KR20130124477A (ko) 2013-11-14
MX2012015252A (es) 2013-05-30
TWI582091B (zh) 2017-05-11
KR101813931B1 (ko) 2018-01-02
TW201206915A (en) 2012-02-16
US20140323448A1 (en) 2014-10-30
AU2011272800B2 (en) 2016-11-03
EA026692B1 (ru) 2017-05-31
US20170305878A1 (en) 2017-10-26
BR112012033341B1 (pt) 2022-08-23
US20120184516A1 (en) 2012-07-19
TW201623297A (zh) 2016-07-01
CN103313976B (zh) 2016-11-23
UY33476A (es) 2012-02-29
CN107021951A (zh) 2017-08-08
CN107021951B (zh) 2020-10-20
US10189809B2 (en) 2019-01-29
CA2803292A1 (en) 2012-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2623491T3 (es) Estimuladores de GCs
AU2021204292B2 (en) sGC Stimulators
ES2572803T3 (es) Estimuladores de GCs
ES2632009T3 (es) Ligandos de receptores de opioides y métodos para utilizar y obtener los mismos
CA2961489A1 (en) Sgc stimulators