JP5860459B2 - sGC刺激薬 - Google Patents
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Description
本開示は、一酸化窒素(NO)の濃度上昇が望ましい場合がある様々な疾患を処置および/または予防するための、単独または1種以上の追加的薬剤と併用される、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激薬、その医薬配合剤、およびその使用に関する。
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)は、インビボでは一酸化窒素(NO)の一次受容体である。sGCは、NO依存性およびNO非依存性メカニズムの両方を介して活性化させることができる。この活性化に応答して、sGCは、GTPをセカンドメッセンジャーサイクリックGMP(cGMP)に変換する。一方でcGMPのレベル上昇は、プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ(PDE)、およびイオンチャネルをはじめとする下流のエフェクターの活性をモジュレートする。
本発明は、式Iで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を対象とする。
式I
環Bは、フェニル、または環内に窒素原子を1もしくは2個含む6員ヘテロアリール環であり;
nは、0〜3から選択される整数であり;
各JBは、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜6脂肪族、−ORBまたはC3〜8脂環基から選択され;ここで各前記C1〜6脂肪族および各前記C3〜8脂環基は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;
各RBは、独立して水素、C1〜6脂肪族またはC3〜8脂環式から選択され;ここで各前記C1〜6脂肪族および各前記C3〜8脂環式環は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;
各R3は、独立してハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)または−O(C1〜4ハロアルキル)から選択され;
Xは、N、C−JDまたはC−Hから選択され;
oは、0〜3から選択される整数であり;
各JDは、独立してハロゲン、−NO2、−ORD、−SRD、−C(O)RD、−C(O)ORD、−C(O)N(RD)2、−CN、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−SO2RD、−SO2N(RD)2、−N(Rd)SO2RD、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−RD、C3〜8脂環式環、6〜10員アリール環、4〜8員複素環または5〜10員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5〜10員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記6〜10員アリール環、各前記4〜8員複素環および各前記5〜10員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各RDは、独立して水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−Rf、C3〜8脂環式環、4〜8員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5〜6員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5〜6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各Rdは、独立して水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−Rf、C3〜8脂環式環、4〜8員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5〜6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各Rfは、独立してC3〜8脂環式環、4〜8員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5〜6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
代わりにJDの同じ窒素原子に結合したRDの2例は、JDの前記窒素原子と一緒になって、4〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されているか;または
代わりにJDの炭素、酸素もしくは硫黄原子に結合したRDの1例および同じJDの窒素原子に結合したRdの1例は、同じJDの前記炭素、酸素もしくは硫黄および前記窒素原子と一緒になって、4〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各R5は、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、C1〜4ハロアルキル、C1〜4シアノアルキル、−OR6、−SR6、−OCOR6、−COR6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−N(R6)C(O)R6、−N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−N(R6)SO2R6、フェニル、またはオキソ基から選択され;ここで各前記フェニル基は、場合により、そして独立してハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−NO2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)または−O(C1〜4ハロアルキル)の最大3例で置換されており;ここで各前記C7〜12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
各R6は、独立して水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、フェニル、C7〜12アラルキルまたはC3〜8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記C1〜4アルキル、各前記C2〜4アルケニル、各前記フェニル、各前記C7〜12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
代わりにR5の同じ窒素原子に結合したR6の2例は、R5の前記窒素原子と一緒になって、5〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;または
代わりにR5の窒素原子に結合したR6の1例および同じR5の炭素もしくは硫黄原子に結合したR6の1例は、同じR5の前記窒素および前記炭素もしくは硫黄原子と一緒になって、5〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;
または代わりに2個のビシナル環D原子に付着した2個のJD基が、前記2個のビシナル環D原子と一緒になって、5〜7員複素環を形成して縮合環Dとなり、前記5〜7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで前記5〜7員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、オキソもしくはフェニルの最大3例で置換されており;ここで前記フェニルは、場合により、そして独立してハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−NO2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)もしくは−O(C1〜4ハロアルキル)の最大3例で置換されており;
Rcは、−CN、C1〜6アルキルまたは環Cから選択され;
環Cは、フェニル環、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、二環式8〜10員ヘテロアリール環、単環式3〜10員脂環式環、または単環式4〜10員複素環であり;ここで前記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、前記二環式8〜10員ヘテロアリール環、または前記単環式4〜10員複素環は、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜4個含み;ここで前記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環は、1,3,5−トリアジニル環ではなく、ここで前記フェニル、単環式5〜6員ヘテロアリール環、二環式8〜10員ヘテロアリール環、または単環式4〜10員複素環は、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されており;
各JCは、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜6脂肪族、−ORH、−SRH、−N(RH)2、C3〜8脂環式環もしくは4〜8員複素環から選択され;ここで前記4〜8員複素環は、独立してO、NもしくはSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環および各前記4〜8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか、または代わりに2個のビシナル環C原子に付着した2個のJC基が、前記2個のビシナル環C原子と一緒になって、5〜7員複素環を形成して縮合環Cとなり;前記5〜7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1〜2個含み;
各RHは、独立して水素、C1〜6脂肪族、C3〜8脂環式環または4〜8員複素環から選択され;ここで各前記4〜8員複素環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されており;
代わりにJCの同じ窒素原子に結合したRHの2例は、JCの前記窒素原子と一緒になって、4〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか;または
各R7は、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル環、−OR8、−SR8、−N(R8)2、もしくはオキソ基から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
各R8は、独立して水素、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキルまたはC3〜8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
代わりにR7の同じ窒素原子に結合したR8の2例は、R7の前記窒素原子と一緒になって、5〜8員複素環または5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OまたはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;
RAは、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルから選択されるが、
但し、環Bが非置換のフェニルで、環Dが非置換のピリミジニル(XはNであり、0はゼロである)である場合、RCは、メチルまたはエチルでないことを条件とする)。
本開示の目的では、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS versionおよびHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994に従って同定される。追加として、有機化学の一般原理は、全体が参照により本明細書に組み入れられた、"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および"March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M. B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されている。
のようにR0の2つの出現により置換されている場合には、式D2:
のように、R0のこれらの2つの出現がその結合する酸素原子と一緒になって、縮合6員酸素含有環を形成している。
のように、2個のR基の間のリンカーであってもよい。追加としてリンカーは、任意の部分または位置で場合により置換されていてもよい。
化合物の実施形態
本発明は、式Iで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を対象とする。
式I
環Bは、フェニル、または環内に窒素原子を1もしくは2個含む6員ヘテロアリール環であり;
nは、0〜3から選択される整数であり;
各JBは、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜6脂肪族、−ORBまたはC3〜8脂環基から選択され;ここで各前記C1〜6脂肪族および各前記C3〜8脂環基は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;
各RBは、独立して水素、C1〜6脂肪族またはC3〜8脂環式から選択され;ここで各前記C1〜6脂肪族および各前記C3〜8脂環式環は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;
各R3は、独立してハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)または−O(C1〜4ハロアルキル)から選択され;
Xは、N、C−JDまたはC−Hから選択され;
oは、0〜3から選択される整数であり;
各JDは、独立してハロゲン、−NO2、−ORD、−SRD、−C(O)RD、−C(O)ORD、−C(O)N(RD)2、−CN、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−SO2RD、−SO2N(RD)2、−N(Rd)SO2RD、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−RD、C3〜8脂環式環、6〜10員アリール環、4〜8員複素環または5〜10員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5〜10員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記6〜10員アリール環、各前記4〜8員複素環および各前記5〜10員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各RDは、独立して水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−Rf、C3〜8脂環式環、4〜8員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5〜6員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5〜6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各Rdは、独立して水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−Rf、C3〜8脂環式環、4〜8員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5〜6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各Rfは、独立してC3〜8脂環式環、4〜8員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5〜6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
代わりにJDの同じ窒素原子に結合したRDの2例は、JDの前記窒素原子と一緒になって、4〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されているか;または
代わりにJDの炭素、酸素もしくは硫黄原子に結合したRDの1例および同じJDの窒素原子に結合したRdの1例は、同じJDの前記炭素、酸素もしくは硫黄および前記窒素原子と一緒になって、4〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各R5は、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C7−12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、C1〜4ハロアルキル、C1〜4シアノアルキル、−OR6、−SR6、−COR6、−OCOR6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−N(R6)C(O)R6、−N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−N(R6)SO2R6、フェニル、またはオキソ基から選択され;ここで各前記フェニル基は、場合により、そして独立してハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−NO2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)または−O(C1〜4ハロアルキル)の最大3例で置換されており;ここで各前記C7〜12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
各R6は、独立して水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、フェニル、C7〜12アラルキルまたはC3〜8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記C1〜4アルキル、各前記C2〜4アルケニル、各前記フェニル、各前記C7〜12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
代わりにR5の同じ窒素原子に結合したR6の2例は、R5の前記窒素原子と一緒になって、5〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;または
代わりにR5の窒素原子に結合したR6の1例および同じR5の炭素もしくは硫黄原子に結合したR6の1例は、同じR5の前記窒素および前記炭素もしくは硫黄原子と一緒になって、5〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;
または代わりに2個のビシナル環D原子に付着した2個のJD基が、前記2個のビシナル環D原子と一緒になって、5〜7員複素環を形成して縮合環Dとなり、前記5〜7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで前記5〜7員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、オキソもしくはフェニルの最大3例で置換されており;ここで前記フェニルは、場合により、そして独立してハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−NO2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)もしくは−O(C1〜4ハロアルキル)の最大3例で置換されており;
Rcは、−CN、C1〜6アルキルまたは環Cから選択され;
環Cは、フェニル環、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、二環式8〜10員ヘテロアリール環、単環式3〜10員脂環式環、または単環式4〜10員複素環であり;ここで前記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、前記二環式8〜10員ヘテロアリール環、または前記単環式4〜10員複素環は、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜4個含み;ここで前記単環式5もしくは6員複素環は、1,3,5−トリアジニル環ではなく、ここで前記フェニル、単環式5〜6員ヘテロアリール環、二環式8〜10員ヘテロアリール環、または単環式4〜10員複素環は、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されており;
各JCは、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜6脂肪族、−ORH、−SRH、−N(RH)2、C3〜8脂環式環もしくは4〜8員複素環から選択され;ここで前記4〜8員複素環は、独立してO、NもしくはSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環および各前記4〜8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか、または代わりに2個のビシナル環C原子に付着した2個のJC基が、前記2個のビシナル環C原子と一緒になって、5〜7員複素環を形成して縮合環Cとなり;前記5〜7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1〜2個含み;
各RHは、独立して水素、C1〜6脂肪族、C3〜8脂環式環または4〜8員複素環から選択され;ここで各前記4〜8員複素環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されており;
代わりにJCの同じ窒素原子に結合したRHの2例は、JCの前記窒素原子と一緒になって、4〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか;または
各R7は、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル環、−OR8、−SR8、−N(R8)2、もしくはオキソ基から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
各R8は、独立して水素、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキルまたはC3〜8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
代わりにR7の同じ窒素原子に結合したR8の2例は、R7の前記窒素原子と一緒になって、5〜8員複素環または5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OまたはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;
RAは、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルから選択されるが、
但し、環Bが非置換のフェニルで、環Dが非置換のピリミジニル(XはNであり、oはゼロである)である場合、RCは、メチルまたはエチルでないことを条件とする)。
式I
環Bは、フェニル、または環内に窒素原子を1もしくは2個含む6員ヘテロアリール環であり;
nは、0〜3から選択される整数であり;
各JBは、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜6脂肪族、−ORBまたはC3〜8脂環基から選択され;ここで各前記C1〜6脂肪族および各前記C3〜8脂環基は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;
各RBは、独立して水素、C1〜6脂肪族またはC3〜8脂環式から選択され;ここで各前記C1〜6脂肪族および各前記C3〜8脂環式環は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;
各R3は、独立してハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)または−O(C1〜4ハロアルキル)から選択され;
Xは、N、C−JDまたはC−Hから選択され;
oは、0〜3から選択される整数であり;
各JDは、独立してハロゲン、−NO2、−ORD、−SRD、−C(O)RD、−C(O)ORD、−C(O)N(RD)2、−CN、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−SO2RD、−SO2N(RD)2、−N(Rd)SO2RD、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−RD、C3〜8脂環式環、6〜10員アリール環、4〜8員複素環または5〜10員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5〜10員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記6〜10員アリール環、各前記4〜8員複素環および各前記5〜10員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各RDは、独立して水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−Rf、C3〜8脂環式環、4〜8員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5〜6員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5〜6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各Rdは、独立して水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−Rf、C3〜8脂環式環、4〜8員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5〜6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各Rfは、独立してC3〜8脂環式環、4〜8員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5〜6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
代わりにJDの同じ窒素原子に結合したRDの2例は、JDの前記窒素原子と一緒になって、4〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されているか;または
代わりにJDの炭素、酸素もしくは硫黄原子に結合したRDの1例および同じJDの窒素原子に結合したRdの1例は、同じJDの前記炭素、酸素もしくは硫黄および前記窒素原子と一緒になって、4〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各R5は、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、C1〜4ハロアルキル、C1〜4シアノアルキル、−OR6、−SR6、−COR6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−N(R6)C(O)R6、−N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−N(R6)SO2R6、フェニル、またはオキソ基から選択され;ここで各前記フェニル基は、場合により、そして独立してハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−NO2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)または−O(C1〜4ハロアルキル)の最大3例で置換されており;ここで各前記C7−12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
各R6は、独立して水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、フェニル、C7〜12アラルキルまたはC3〜8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記C1〜4アルキル、各前記C2〜4アルケニル、各前記フェニル、各前記C7〜12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
代わりにR5の同じ窒素原子に結合したR6の2例は、R5の前記窒素原子と一緒になって、5〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;または
代わりにR5の窒素原子に結合したR6の1例および同じR5の炭素もしくは硫黄原子に結合したR6の1例は、同じR5の前記窒素および前記炭素もしくは硫黄原子と一緒になって、5〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;
または代わりに2個のビシナル環D原子に付着した2個のJD基が、前記2個のビシナル環D原子と一緒になって、5〜7員複素環を形成して縮合環Dとなり、前記5〜7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで前記5〜7員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)もしくはオキソの最大3例で置換されており;
Rcは、−CN、C1〜6アルキルまたは環Cから選択され;
環Cは、フェニル環、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、二環式8〜10員ヘテロアリール環、単環式3〜10員脂環式環、または単環式4〜10員複素環であり;ここで前記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、前記二環式8〜10員ヘテロアリール環、または前記単環式4〜10員複素環は、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜4個含み;ここで前記フェニル、単環式5〜6員ヘテロアリール環、二環式8〜10員ヘテロアリール環、または単環式4〜10員複素環は、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されており;
各JCは、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜6脂肪族、−ORH、−SRH、−N(RH)2、C3〜8脂環式環もしくは4〜8員複素環から選択され;ここで前記4〜8員複素環は、独立してO、NもしくはSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環および各前記4〜8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか;または代わりに2個のビシナル環C原子に付着した2個のJC基が、前記2個のビシナル環C原子と一緒になって、5〜7員複素環を形成して縮合環Cとなり;前記5〜7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1〜2個含み;
各RHは、独立して水素、C1〜6脂肪族、C3〜8脂環式環または4〜8員複素環から選択され;ここで各前記4〜8員複素環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み、ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されており;
代わりにJCの同じ窒素原子に結合したRHの2例は、JCの前記窒素原子と一緒になって、4〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか;または
各R7は、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル環、−OR8、−SR8、−N(R8)2、もしくはオキソ基から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
各R8は、独立して水素、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキルまたはC3〜8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
代わりにR7の同じ窒素原子に結合したR8の2例は、R7の前記窒素原子と一緒になって、5〜8員複素環または5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OまたはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;
RAは、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルから選択されるが、
但し、環Bが非置換のフェニルで、環Dが非置換のピリミジニル(XはNであり、oはゼロである)である場合、RCは、メチルまたはエチルでないことを条件とする)。
式I
環Bは、フェニル、または環内に窒素原子を1もしくは2個含む6員ヘテロアリール環であり;
nは、0〜3から選択される整数であり;
各JBは、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜6脂肪族、−ORBまたはC3〜8脂環基から選択され;ここで各前記C1〜6脂肪族および各前記C3〜8脂環基は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;
各RBは、独立して水素、C1〜6脂肪族またはC3〜8脂環式から選択され;ここで各前記C1〜6脂肪族および各前記C3〜8脂環式環は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;
各R3は、独立してハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)または−O(C1〜4ハロアルキル)から選択され;
Xは、N、C−JDまたはC−Hから選択され;
oは、0〜3から選択される整数であり;
各JDは、独立してハロゲン、−NO2、−ORD、−SRD、−C(O)RD、−C(O)ORD、−C(O)N(RD)2、−CN、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−SO2RD、−SO2N(RD)2、−N(Rd)SO2RD、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−RD、C3〜8脂環式環、6〜10員アリール環、4〜8員複素環または5〜10員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5〜10員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記6〜10員アリール環、各前記4〜8員複素環および各前記5〜10員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各RDは、独立して水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−Rf、C3〜8脂環式環、4〜8員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5〜6員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5〜6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各Rdは、独立して水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−Rf、C3〜8脂環式環、4〜8員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5〜6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各Rfは、独立してC3〜8脂環式環、4〜8員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5〜6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
代わりにJDの同じ窒素原子に結合したRDの2例は、JDの前記窒素原子と一緒になって、4〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されているか;または
代わりにJDの炭素、酸素もしくは硫黄原子に結合したRDの1例および同じJDの窒素原子に結合したRdの1例は、同じJDの前記炭素、酸素もしくは硫黄および前記窒素原子と一緒になって、4〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各R5は、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、C1〜4ハロアルキル、C1〜4シアノアルキル、−OR6、−SR6、−COR6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−N(R6)C(O)R6、−N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−N(R6)SO2R6、フェニル、またはオキソ基から選択され;ここで各前記フェニル基は、場合により、そして独立してハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−NO2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)または−O(C1〜4ハロアルキル)の最大3例で置換されており;ここで各前記C7〜12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
各R6は、独立して水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、フェニル、C7〜12アラルキルまたはC3〜8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記C1〜4アルキル、各前記C2〜4アルケニル、各前記フェニル、各前記C7〜12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
代わりにR5の同じ窒素原子に結合したR6の2例は、R5の前記窒素原子と一緒になって、5〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;または
代わりにR5の窒素原子に結合したR6の1例および同じR5の炭素もしくは硫黄原子に結合したR6の1例は、同じR5の前記窒素および前記炭素もしくは硫黄原子と一緒になって、5〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;
または代わりに2個のビシナル環D原子に付着した2個のJD基が、前記2個のビシナル環D原子と一緒になって、5〜7員複素環を形成して縮合環Dとなり、前記5〜7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで前記5〜7員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)もしくはオキソの最大3例で置換されており;
Rcは、−CN、C1〜6アルキルまたは環Cから選択され;
環Cは、フェニル環、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、二環式8〜10員ヘテロアリール環、単環式3〜10員脂環式環、または単環式4〜10員複素環であり;ここで前記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、前記二環式8〜10員ヘテロアリール環、または前記単環式4〜10員複素環は、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜4個含み;ここで前記単環式5もしくは6員複素環は、1,3,5−トリアジニル環ではなく、ここで前記フェニル、単環式5〜6員ヘテロアリール環、二環式8〜10員ヘテロアリール環、または単環式4〜10員複素環は、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されており;
各JCは、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜6脂肪族、−ORH、−SRH、−N(RH)2、C3〜8脂環式環もしくは4〜8員複素環から選択され;ここで前記4〜8員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環および各前記4〜8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか、または代わりに2個のビシナル環C原子に付着した2個のJC基が、前記2個のビシナル環C原子と一緒になって、5〜7員複素環を形成して縮合環Cとなり;前記5〜7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1〜2個含み;
各RHは、独立して水素、C1〜6脂肪族、C3〜8脂環式環または4〜8員複素環から選択され;ここで各前記4〜8員複素環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されており;
代わりにJCの同じ窒素原子に結合したRHの2例は、JCの前記窒素原子と一緒になって、4〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか;または
各R7は、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル環、−OR8、−SR8、−N(R8)2、もしくはオキソ基から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
各R8は、独立して水素、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキルまたはC3〜8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
代わりにR7の同じ窒素原子に結合したR8の2例は、R7の前記窒素原子と一緒になって、5〜8員複素環または5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OまたはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;
RAは、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルから選択されるが、
但し、環Bが非置換のフェニルで、環Dが非置換のピリミジニル(XはNであり、oはゼロである)である場合、RCは、メチルまたはエチルでないことを条件とする)。
式I
環Bは、フェニル、または環内に窒素原子を1もしくは2個含む6員ヘテロアリール環であり;
nは、0〜3から選択される整数であり;
各JBは、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜6脂肪族、−ORBまたはC3〜8脂環基から選択され;ここで各前記C1〜6脂肪族および各前記C3〜8脂環基は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;
各RBは、独立して水素、C1〜6脂肪族またはC3〜8脂環式から選択され;ここで各前記C1〜6脂肪族および各前記C3〜8脂環式環は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;
各R3は、独立してハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)または−O(C1〜4ハロアルキル)から選択され;
Xは、N、C−JDまたはC−Hから選択され;
oは、0〜3から選択される整数であり;
各JDは、独立してハロゲン、−NO2、−ORD、−SRD、−C(O)RD、−C(O)ORD、−C(O)N(RD)2、−CN、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−SO2RD、−SO2N(RD)2、−N(Rd)SO2RD、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−RD、C3〜8脂環式環、6〜10員アリール環、4〜8員複素環または5〜10員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5〜10員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記6〜10員アリール環、各前記4〜8員複素環および各前記5〜10員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各RDは、独立して水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−Rf、C3〜8脂環式環、4〜8員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5〜6員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5〜6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各Rdは、独立して水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−Rf、C3〜8脂環式環、4〜8員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5〜6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各Rfは、独立してC3〜8脂環式環、4〜8員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5〜6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
代わりにJDの同じ窒素原子に結合したRDの2例は、JDの前記窒素原子と一緒になって、4〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されているか;または
代わりにJDの炭素、酸素もしくは硫黄原子に結合したRDの1例および同じJDの窒素原子に結合したRdの1例は、同じJDの前記炭素、酸素もしくは硫黄、および前記窒素原子と一緒になって、4〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各R5は、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、C1〜4ハロアルキル、C1〜4シアノアルキル、−OR6、−SR6、−COR6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−N(R6)C(O)R6、−N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−N(R6)SO2R6、フェニル、またはオキソ基から選択され;ここで各前記フェニル基は、場合により、そして独立してハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−NO2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)または−O(C1〜4ハロアルキル)の最大3例で置換されており、ここで各前記C7〜12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
各R6は、独立して水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、フェニル、C7〜12アラルキルまたはC3〜8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記C1〜4アルキル、各前記C2〜4アルケニル、各前記フェニル、各前記C7〜12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
代わりにR5の同じ窒素原子に結合したR6の2例は、R5の前記窒素原子と一緒になって、5〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;または
代わりにR5の窒素原子に結合したR6の1例および同じR5の炭素もしくは硫黄原子に結合したR6の1例は、同じR5の前記窒素および前記炭素もしくは硫黄原子と一緒になって、5〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;
または代わりに2個のビシナル環D原子に付着した2個のJD基が、前記2個のビシナル環D原子と一緒になって、5〜7員複素環を形成して縮合環Dとなり、前記5〜7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで前記5〜7員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、オキソもしくはフェニルの最大3例で置換されており;ここで前記フェニルは、場合により、そして独立してハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−NO2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)もしくは−O(C1〜4ハロアルキル)の最大3例で置換されており;
Rcは、−CN、C1〜6アルキルまたは環Cから選択され;
環Cは、フェニル環、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、二環式8〜10員ヘテロアリール環、単環式3〜10員脂環式環、または単環式4〜10員複素環であり;ここで前記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、前記二環式8〜10員ヘテロアリール環、または前記単環式4〜10員複素環は、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜4個含み;ここで前記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環は、1,3,5−トリアジニル環ではなく、ここで前記フェニル、単環式5〜6員ヘテロアリール環、二環式8〜10員ヘテロアリール環、または単環式4〜10員複素環は、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されており;
各JCは、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜6脂肪族、−ORH、−SRH、−N(RH)2、C3〜8脂環式環もしくは4〜8員複素環から選択され;ここで前記4〜8員複素環は、独立してO、NもしくはSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環および各前記4〜8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか、または代わりに2個のビシナル環C原子に付着した2個のJC基が、前記2個のビシナル環C原子と一緒になって、5〜7員複素環を形成して縮合環Cとなり;前記5〜7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1〜2個含み;
各RHは、独立して水素、C1〜6脂肪族、C3〜8脂環式環または4〜8員複素環から選択され;ここで各前記4〜8員複素環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されており;
代わりにJCの同じ窒素原子に結合したRHの2例は、JCの前記窒素原子と一緒になって、4〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか;または
各R7は、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル環、−OR8、−SR8、−N(R8)2、もしくはオキソ基から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
各R8は、独立して水素、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキルまたはC3〜8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
代わりにR7の同じ窒素原子に結合したR8の2例は、R7の前記窒素原子と一緒になって、5〜8員複素環または5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OまたはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;
RAは、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルから選択されるが、
但し、環Bが非置換のフェニルで、環Dが非置換のピリミジニル(XはNであり、oはゼロである)である場合、RCは、メチルまたはエチルでないことを条件とする)。
式II
により表される。
式III 式IV
により表される。
式Iで示される化合物は、以下に図示および記載されるスキームおよび実施例により調製されてもよい。他に明記されていなければ、出発原料および様々な中間体は、商業的供給業者から得られてもよく、市販の化合物から調製されてもよく、または周知の合成方法を用いて調製されてもよい。本発明の別の態様は、本明細書に開示された式Iで示される化合物を調製する方法である。
I.一般的手順A
II.一般的手順B
III.一般的手順C−I
IV.一般的手順C−II
V.一般的手順D
V.一般的手順E
VI.一般的手順F
VII.一般的手順G
VIII.一般的手順H
以下に記載される一般的手順Hを利用して、化合物I−195などの様々な化合物を合成してもよい。
化合物I-195
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.02 (td, 1H), 6.96 (td, 1H), 6.84 (td, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.03 (s, 2H)。
XIX.一般的手順K
XX.一般的手順M(アミノ化)
以下の化合物を、以下のアミノ化条件を用いて生成した。
ジオキサン中のA(2−(5−ブロモ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾル−3−イル)ピリジン(1当量)の撹拌溶液に、N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.1当量)、リン酸カリウム(2当量)、ヨウ化銅(I)(0.1当量)およびR1、1H−ピラゾール(1当量)を添加した。反応物を、110℃で16時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた(7.66%)。
化合物I−287
ジオキサン中のA(2−(5−ブロモ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾル−3−イル)ピリジン(1当量))の撹拌溶液に、N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.1当量)、リン酸カリウム(2当量)、ヨウ化銅(I)(0.1当量)およびR1、アゼチジン(1当量)を添加した。反応物を、110℃で16時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた(6.65%)。
化合物I−288
ジオキサン中のA(2−(5−ブロモ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾル−3−イル)ピリジン(1当量))の撹拌溶液に、N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.1当量)、リン酸カリウム(2当量)、ヨウ化銅(I)(0.1当量)およびR1、ピロリジン(1当量)を添加した。反応物を、110℃で16時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた(16.82%)。
化合物I−289
ジオキサン中のA(2−(5−ブロモ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾル−3−イル)ピリジン(1当量))の撹拌溶液に、N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.1当量)、リン酸カリウム(2当量)、ヨウ化銅(I)(0.1当量)およびR1、1,2,4−ピラゾール(1当量)を添加した。反応物を、110℃で16時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた(2.68%)。
XXI.一般的手順O
以下の化合物を、以下の手順を用いて生成した。
DCM中で撹拌しているB、1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(1当量)の溶液に、塩化オキサリル(1.1当量)および触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。この反応物は気体を発生し、それを2時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して減圧乾燥させ、次にベンゼンおよびトリエチルアミンの5:1溶液とR2−NH2、2−ブロモエタンアミン臭化水素酸塩(2当量)との撹拌溶液に添加した。温度を90℃に上昇させて16時間撹拌し、R2が閉環したオキサゾリンであるCを与えた。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体を与えた(10.16%)。
化合物I−291
DCM中で撹拌しているB、1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(1当量)の溶液に、塩化オキサリル(1.1当量)および触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。この反応物は気体を発生し、それを2時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して減圧乾燥させ、次にベンゼンおよびトリエチルアミンの5:1溶液とR2−NH2、(S)−メチル2−アミノプロパノアート塩酸塩(2当量)との撹拌溶液に添加して、R2が(S)−メチル2−アミノプロパンであるCを与えた。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して濃縮し、その後、続いてトリフェニルホスフィン(2当量)、ヨウ素(2当量)およびトリエチルアミン(4当量)で処理した。周囲条件下で16時間撹拌した後、反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、R3がメトキシであり、R4がメチルであるDを、所望の固体として与えた(38.2%)。
化合物I−292
DCM中で撹拌しているB、1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(1当量)の溶液に、塩化オキサリル(1.1当量)および触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。この反応物は気体を発生し、それを2時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して減圧乾燥させ、次にベンゼンおよびトリエチルアミンの5:1溶液とR2−NH2、2−アミノ酢酸エチル(2当量)との撹拌溶液に添加して、R2が酢酸エチルであるCを与えた。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して濃縮し、その後、続いてトリフェニルホスフィン(2当量)、ヨウ素(2当量)およびトリエチルアミン(4当量)で処理した。周囲条件下で16時間撹拌した後、反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、R3がエトキシであり、R4が水素であるDを、所望の固体として与えた(63.0%)。
本明細書で用いられる語句「薬学的に許容し得る塩」は、式Iで示される化合物の薬学的に許容し得る有機または無機塩を指す。薬品中で使用される場合、式Iで示される化合物の塩は、薬学的に許容し得る塩であろう。しかし他の塩が、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の調製に有用となる可能性がある。薬学的に許容し得る塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を含んでいてもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させる任意の有機または無機部分であってもよい。更に薬学的に許容し得る塩は、構造内に1つを超える帯電した原子を有していてもよい。複数の帯電した原子が薬学的に許容し得る塩の一部である例は、複数の対イオンを有する可能性がある。つまり薬学的に許容し得る塩は、1個以上の帯電した原子および/または1個以上の対イオンを有する可能性がある。
本明細書に開示された化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬組成物または「配合剤」として配合されてもよい。
本開示は、NOの濃度上昇が望ましくなり得る様々な疾患、例えば肺高血圧、動脈高血圧、心不全、アテローム性硬化症、炎症、血栓、腎線維症および腎不全、肝硬変、勃起機能不全ならびに他の関連する心臓血管障害を処置および/または予防するための、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激薬、それを単独で、または1種以上の追加的薬剤と組み合わせた医薬配合剤およびその使用に関する。
(1)末梢または心臓血管障害/状態:
・肺高血圧、肺動脈高血圧、および関連の肺血管リモデリング(例えば、局所血栓および右心肥大);肺高血圧症;原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症(thrombotic pulmonary arteriopathy);多因性肺動脈症;左心室機能不全、低酸素症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、異常肺静脈排出、肺静脈閉塞症、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、無呼吸、肺胞低換気障害、長期高地暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球病、他の凝血障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓(腫瘍、寄生虫または外来物質による)、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫病、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫に関連または関係する肺高血圧;ヒスチオサイトーシスX、リンパ管腫および肺血管の圧迫(アデノパシー、腫瘍または線維性縦隔炎によるものなど);
・高血圧および冠動脈血流低下に関係する障害、例えば急性および慢性冠動脈血圧上昇、心臓および腎臓の合併症による動脈高血圧および血管障害(例えば、心疾患、卒中、脳虚血、腎不全);うっ血性心不全;血栓塞栓障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性虚血発作;安定または不安定狭心症;不整脈;拡張機能障害;冠動脈不全;
・アテローム性硬化症(例えば、内皮損傷、血小板および単球の接着および凝集、平滑筋増殖および遊走に関連するもの);再狭窄(例えば、血栓溶解治療、経皮的血管形成術(PTA)、経皮的冠動脈形成術(PTCA)およびバイパスの後に発症するもの);炎症;
・慢性肝疾患、肝線維症、肝星細胞活性化、肝線維性コラーゲンおよび総コラーゲン蓄積に関連する肝硬変;壊死性炎症性および/または免疫性の原因による肝疾患;ならびに
(2)慢性腎疾患または腎不全(例えば、蓄積/付着および組織損傷、進行性の硬化、糸球体腎炎による)から生じる腎線維症および腎不全症;前立腺肥大;勃起機能不全;女性性機能不全および失禁などの泌尿生殖器系障害。
(a)肺高血圧、肺動脈高血圧、および関連の肺血管リモデリング、局所肺血栓、右心肥大、肺高血圧症、原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症から選択される末梢もしくは心臓血管障害もしくは健康状態;左心室機能不全、低酸素症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、異常肺静脈排出、肺静脈閉塞症、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、無呼吸、肺胞低換気障害、長期高地暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球病、他の凝血障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫病、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫に関連または関係する肺高血圧;ヒスチオサイトーシスX、リンパ管腫または肺血管の圧迫;
(b)肝硬変、あるいは(c)慢性腎疾患もしくは腎不全、勃起機能不全、または女性性機能不全から選択される泌尿生殖器系障害。
肺高血圧、肺動脈高血圧、および関連の肺血管リモデリング、局所肺血栓、右心肥大、肺高血圧症、原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症、もしくは慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、腎線維症、慢性腎疾患および腎不全から生じる腎不全症、勃起機能不全、または女性性機能不全。
肺高血圧、肺動脈高血圧、および関連の肺血管リモデリング、肺高血圧症、原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧または特発性肺高血圧。
本明細書に記載された化合物および医薬組成物は、1種以上の追加的な治療薬との併用療法において用いることができる。別個の投与剤型中に存在する、1種を超える活性剤を用いる併用療法では、活性剤は、別個に、または一体として投与されてもよい。加えて、1つの要素の投与が、他の薬剤の投与の前に、それと同時に、またはそれに続いていてもよい。
(1)内皮由来弛緩因子(endothelium-derived releasing factor)(EDRF);
(2)NO供与体、例えばニトロソチオール、亜硝酸塩、シドノンイミン、NONOアート、N−ニトロソアミン、N−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン(nitrosimine)、ニトロチロシン、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール5−イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素またはフロキサン。これらのタイプの化合物の幾つかの例としては、グリセロールの硝酸エステルである三硝酸グリセリル(GNT、ニトログリセリン、およびトリニトログリセリンとしても公知);一酸化窒素の分子が鉄金属と配位して四方両錐形錯体を形成しているニトロプルシドナトリウム(SNP);モルホリンおよびシドノンイオンの混和により形成される両性イオン性化合物である3−モルホリノシドノンイミン(SIN−1);ニトロソチオール官能基を有するN−アセチル化アミノ酸誘導体であるS−ニトロソ−N−アセチルペニシラミン(SNAP);ジエチレントリアミンに共有結合した一酸化窒素の化合物であるジエチレントリアミン/NO(DETA/NO);ならびにアセチルサリチル酸のm−ニトロキシメチルフェニルエステルであるNCX4016が挙げられる。NO供与体のこれらの分類の幾つかのより具体的な例としては、古典的なニトロ血管拡張剤、例えばニトログリセリン、亜硝酸アミル、二硝酸イソソルビド、5−一硝酸イソソルビド、およびニコランジルをはじめとする有機硝酸塩および亜硝酸エステル;イソソルビド(Dilatrate(登録商標)-SR、Imdur(登録商標)、Ismo(登録商標)、Isordil(登録商標)、Titradose(登録商標)、Monoket(登録商標))、FK 409 (NOR-3);FR 144420 (NOR-4);3−モルホリノシドノンイミン;リンシドミン・クロロハイドレート(Linsidomine chlorohydrate)(SIN−1);S−ニトロソ−N−アセチルペニシラミン(SNAP);AZD3582(CINODリード化合物)、NCX4016、NCX701、NCX1022、HCT1026、NCX1015、NCX950、NCX1000、NCX1020、AZD4717、NCX1510/NCX1512、NCX2216、およびNCX4040(全てNicOx S.A.から入手可能)、S−ニトロソグルタチオン(GSNO)、S−ニトロソグルタチオンモノエチルエステル(GSNO−エステル)、6−(2−ヒドロキシ−1−メチルニトロソヒドラジノ)−N−メチル−1−ヘキサンアミン(NOC−9)またはジエチルアミンNONOアートが挙げられる。一酸化窒素供与体は、米国特許第5,155,137号、同第5,366,997号、同第5,405,919号、同第5,650,442号、同第5,700,830号、同第5,632,981号、同第6,290,981号、同第5,691,423号、同第5,721,365号、同第5,714,511号、同第6,511,911号、および同第5,814,666号、Chrysselis et al. (2002) J Med Chem. 45:5406-9(NO供与体14および17など)、およびNitric Oxide Donors for Pharmaceutical and Biological Research, Eds: Peng George Wang, Tingwei Bill Cai, Naoyuki Taniguchi, Wiley, 2005にも開示されている;
(3)cGMP濃度を高める他の物質、例えばプロトポルフィリンIX、アラキドン酸およびフェニルヒドラジン誘導体;
(4)一酸化窒素合成酵素基質、例えば、N[G]−ヒドロキシ−L−アルギニン(NOHA)、1−(3,4−ジメトキシ−2−クロロベンジリデンアミノ)−3−ヒドロキシグアニジン、およびPR5(1−(3,4−ジメトキシ−2−クロロベンジリデンアミノ)−3−ヒドロキシグアニジン)などのn−ヒドロキシグアニジンに基づく類似体;L−アルギニン誘導体(ホモ−Arg、ホモ−NOHA、N−tert−ブチルオキシ−およびN−(3−メチル−2−ブテニル)オキシ−L−アルギニン、カナバニン、イプシロングアニジン−カプロン酸、アグマチン、ヒドロキシルアグマチン、ならびにL−チロシル−L−アルギニンなど);N−アルキル−N’−ヒドロキシグアニジン(N−シクロプロピル−N’−ヒドロキシグアニジンおよびN−ブチル−N’−ヒドロキシグアニジンなど);N−アリール−N’−ヒドロキシグアニジン(N−フェニル−N’−ヒドロキシグアニジンおよびそれぞれ−F、−Cl−メチル、−OH置換基を携えたそのパラ置換誘導体など);グアニジン誘導体、例えば3−(トリフルオロメチル)プロピルグアニジン;およびCali et al. (2005, Current Topics in Medicinal Chemistry 5:721-736)にレビューされ、本明細書に引用された参考文献に開示された他の物質;
(5)eNOS転写を高める化合物、例えばWO第02/064146号、同第02/064545号、同第02/064546号および同第02/064565号、ならびに対応する特許文書、例えばUS第2003/0008915号、同第2003/0022935号、同第2003/0022939号および同第2003/0055093号に記載されたもの。US第20050101599号に記載されたものをはじめとする他のeNOS転写促進剤(例えば、2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド、および4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)ベンゾアミド)、およびSanofi-Aventisの化合物AVE3085およびAVE9488(CA登録番号916514−70−0;Schafer et al., Journal of Thrombosis and Homeostasis 2005; Volume 3, Supplement 1: abstract number P1487);
(6)NO非依存性ヘム非依存性sGC活性化物質、例えば、限定はされないが
BAY58−2667(特許公開DE第19943635号参照)
HMR−1766(アタシグアトナトリウム、特許公開WO2000002851号参照)
S3448 (2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)ベンゾアミド(特許公開DE19830430号およびWO第2000002851号参照);
HMR−1069(Sanofi-Aventis)、
(7)ヘム依存性sGC刺激薬、例えば限定はされないが:
YC−1(特許公開EP第667345号およびDE第19744026号参照)
BAY41−2272(特許公開DE第19834047号およびDE第19942809号参照)
BAY41−8543(特許公開DE第19834044号参照)
BAY63−2521(特許公開DE第19834044号参照)
CFM−1571(特許公開WO第2000027394号参照)
A350−619
A−344905;
A−778935;
およびTetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661-8663に開示された他の化合物、
PDE5阻害剤、例えばシルデナフィル(Viagra(登録商標))および他の関係する薬剤、例えばアバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル(Cialis(登録商標))、バルデナフィル(Levitra(登録商標))およびウデナフィル;アルプロスタジル;ならびにジピリダモール;
(9)カルシウムチャネルブロッカー、例えば:
ジヒドロピリジンカルシウムチャネルブロッカー:アムロジピン(Norvasc)、アラニジピン(Sapresta)、アゼルニジピン(Calblock)、バルニジピン(HypoCa)、ベニジピン(Coniel)、シルニジピン(Atelec、Cinalong、Siscard)、クレビジピン(Cleviprex)、エフォニジピン(Landel)、フェロジピン(Plendil)、ラシジピン(モテンス、Lacipil)、レルカニジピン(Zanidip)、マニジピン(Calslot、Madipine)、ニカルジピン(Cardene、Carden SR)、ニフェジピン(Procardia、Adalat)、ニルバジピン(Nivadil)、ニモジピン(Nimotop)、ニソルジピン(Baymycard、Sular、Syscor)、ニトレンジピン(Cardif、Nitrepin、Baylotensin)、プラニジピン(Acalas);
フェニルアルキルアミンカルシウムチャネルブロッカー:ベラパミル(Calan、Isoptin)
ガロパミル(Procorum、D600);
ベンゾチアゼピン:ジルチアゼム(Cardizem);
非選択的カルシウムチャネル阻害薬、例えばミベフラジル、ベプリジルおよびフルスピリレン、フェンジリン;
(11)プロスタサイクリン誘導体:例えばプロスタサイクリン(プロスタグランジンI2)、エポプロステノール(合成プロスタサイクリン、Flolan(登録商標)として販売);トレプロスチニル(Remodulin(登録商標))、イロプロスト(Ilomedin(登録商標))イロプロスト(Ventavis(登録商標)として販売);開発下にあるRemodulin(登録商標)の経口および吸入形態;日本および韓国において入手可能な経口プロスタノイドのベラプロスト;
(12)抗高脂血症薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラム;スタチン類、例えばアトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびスタチン類の組み合わせ、ナイアシン、腸管コレステロール吸収阻害補助剤(エゼチミブなど、およびかなり低い度合いであるがフィブラート)、
(13)抗凝固剤、例えば以下のタイプ:
・クマリン(ビタミンKアンタゴニスト):米国および英国内で大部分が使用されるWarfarin(登録商標)(クマジン);他の国々で主に使用されるAcenocoumarol(登録商標)およびPhenprocoumon(登録商標);Phenindione(登録商標);
・ヘパリンおよび誘導物質、例えばヘパリン、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクスおよびイドラパリナックス;
・直接トロンビン阻害剤、例えばアルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、およびダビガトラン;米国では認可されていないキシメラガトラン(Exanta(登録商標));
・血栓を溶解して動脈を開通するのに用いられる組織プラスミノーゲン活性化剤、例えばアルテプラーゼ;
(14)抗血小板薬:例えばロピドグレルおよびチクロピジンなどのチエノピリジン類;ジピリダモール;アスピリン;
(15)ACE阻害薬、例えば以下のタイプ:
・スルフヒドリル含有薬、例えば最初のACE阻害剤であるカプトプリル(商品名Capoten(登録商標))、およびゾフェノプリル;
・ジカルボキシラート含有薬、例えばエナラプリル(Vasotec/Renitec(登録商標));ラミプリル(Altace/Tritace/Ramace/Ramiwin(登録商標));キナプリル(Accupril(登録商標));ペリンドプリル(Coversyl/Aceon(登録商標));リシノプリル(Lisodur/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril(登録商標))およびベナゼプリル(Lotensin(登録商標));
・ホスホナート含有薬、例えばフォシノプリル;
・天然由来ACE阻害薬、例えば乳製品、特に発酵乳の摂取後に自然に生成されるカゼインおよびホエイの分解生成物であるカソキニンおよびラクトキニン;プロバイオティックであるラクトバチルス・ヘルベティカスにより産生される、またはACE阻害および抗高血圧機能も有するカゼイン由来のVal−Pro−ProおよびIle−Pro−Pro;
(16)酸素補充療法;
(17)ベータブロッカー、例えば以下のタイプ:
・非選択的薬剤:Alprenolol(登録商標)、Bucindolol(登録商標)、Carteolol(登録商標)、Carvedilol(登録商標)(追加的α−阻害活性を有する)、Labetalol(登録商標) (追加的α−阻害活性を有する)、Nadolol(登録商標)、Penbutolol(登録商標)(内因性交感神経刺激活性を有する)、Pindolol(登録商標)(内因性交感神経刺激活性を有する)、Propranolol(登録商標)およびTimolol(登録商標);
・β1−選択的薬剤:Acebutolol(登録商標)(内因性交感神経刺激活性を有する)、Atenolol(登録商標)、Betaxolol(登録商標)、Bisoprolol(登録商標)、Celiprolol(登録商標)、Esmolol(登録商標)、Metoprolol(登録商標)およびNebivolol(登録商標)(登録商標);
・β2−選択的薬剤:Butaxamine(登録商標)(弱いα−アドレナリン作動性アゴニスト活性);
(18)抗不整脈薬、例えば以下のタイプ:
・タイプI(ナトリウムチャネルブロッカー):キニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノン、
・タイプIII(カリウムチャネルブロッカー):アミオダロン、ドフェチリド、ソタロール、
・タイプV:アデノシン、ジゴキシン、
(19)利尿薬、例えばクロロチアジド、クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジドなどのチアジド系利尿剤;例えばフロセミドなどのループ利尿薬;例えばアミロリド、スピロノラクトン、およびトリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬、ならびにこれらの薬剤の組み合わせ;
(20)外因性血管拡張剤、例えば:
・主として抗不整脈薬として用いられるアデノシンアゴニストのAdenocard(登録商標);
・アルファーブロッカー(アドレナリンの血管収縮作用を遮断する);
・心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP);
・エタノール;
・肥満細胞および好塩基性顆粒球からのヒスタミン放出を惹起することによりタンパク質C3a、C4aおよびC5aの作用を補足するヒスタミン誘導物質;
・わずかな血管拡張作用を有するインド大麻中の主たる活性化学物質のテトラヒドロカンナビノール(THC);
・アヘンケシの中に見出されるアルカロイドのパパベリン;
(21)気管支拡張剤:以下に例示される2種の主な気管支拡張剤、β2アゴニストおよび抗コリン作動薬:
・β2アゴニスト:Salbutamol(登録商標)またはアルブテロール(一般商品名:Ventolin)およびTerbutaline(登録商標)は、COPDの症状を急速に緩和する短期作用性β2アゴニストである。Salmeterol(登録商標)およびFormoterol(登録商標)などの長期作用性β2アゴニスト(LABA);
・抗コリン作動薬:Ipratropium(登録商標)は、最も広範に処方される短期作用性抗コリン作動薬である。Tiotropium(登録商標)は、COPDにおいて最も一般的に処方される長期作用性抗コリン作動薬である;
・気管支拡張剤およびホスホジエステラーゼ阻害剤のTheophylline(登録商標);
(22)ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリドおよびヒドロコルチゾン、ならびにブデソニドなどのコルチコステロイド類似体;
(23)栄養補助食品、例えばオメガ−3オイル;葉酸、ナイアシン、亜鉛、銅、朝鮮人参、イチョウ、マツ樹皮、トリブルス・テレストリス、アルギニン、アベナ・サティバ、ホーニーゴートウィード、マカ根、ムイラプアマ、ノコギリヤシ、およびスウェーデン花粉、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンK2、テストステロン補助物質、Zoraxel、ナルトレキソン、ブレメラノチド(以前はPT−141)、Melanotan II、hMaxi-K;Prelox:プロプリエタリーミックス/天然由来成分のアスパラギン酸L−アルギニンとPycnogenolとの組み合わせ;
(24)限定はされないが、米国特許公開出願US第20020022218号、同第20010051624号、および同第20030055077号、PCT公開出願WO第09700853号、同第09825919号、同第03066046号、同第03066047号、同第03101961号、同第03101981号、同第04007451号、同第0178697号、同第04032848号、同第03097042号、同第03097598号、同第03022814号、同第03022813号および同第04058164号、欧州特許出願EP第945450号および同第944614号、ならびにTorisu et al. 2004 Bioorg Med Chem Lett 14:4557、Torisu et al. 2004 Bioorg Med Chem Lett 2004 14:4891、およびTorisu et al. 2004 Bioorg & Med Chem 2004 12:4685に列挙されたような、PGD2拮抗活性を有することが記載された化合物をはじめとするPGD2受容体アンタゴニスト;
(25)免疫抑制剤、例えばシクロスポリン(シクロスポリンA、Sandimmune(登録商標)、Neoral(登録商標))、タクロリムス(FK−506、Prograf(登録商標))、ラパマイシン(シロリムス、Rapamune(登録商標))、および他のFK−506型免疫抑制剤、ならびにミコフェノレート、例えばミコフェノレートモフェチル(CellCept(登録商標));
(26)非ステロイド系抗喘息薬、例えばβ2−アゴニスト(例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール)とβ2−アゴニスト−コルチコステロイドとの併用(例えば、サルメテロール−フルチカゾン(Advair(登録商標)))、フォルモテロール−ブデソニド(Symbicort(登録商標))、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン生合成阻害剤(ジロートン、BAY1005);
(27)非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、例えばプロピオン酸誘導体(例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラック)、フェナム酸誘導体(例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサール)、オキシカム(例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム)、サリチラート(例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン)およびピラゾロン(例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン);
(28)シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、例えばセレコキシブ(Celebrex(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブおよびルミラコキシブ;
(オピオイド類似体、例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン);ならびに
(29)抗糖尿病薬、例えばインスリンおよびインスリン模倣物質、スルホニル尿素(例えば、グリブリド、メグリナチド)、ビグアニド、例えばメトホルミン(Glucophage(登録商標))、α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース)、チアゾリジノン化合物、例えばロシグリタゾン(Avandia(登録商標))、トログリタゾン(Rezulin(登録商標))、シグリタゾン、ピオグリタゾン(Actos(登録商標))およびエングリタゾン、
が挙げられる。
本明細書に記載された化合物および医薬配合剤は、キットに含まれていてもよい。キットは、それぞれが個別に包装もしくは配合されている、単一もしくは複数用量の薬剤を2種以上含んでいてもよく、または単一もしくは複数用量の薬剤2種以上が、ひとまとめに包装もしくは配合されていてもよい。つまり1種以上の薬剤が、第一の容器内に存在することができ、そのキットは、場合により第二の容器内に1種以上の薬剤を含むことができる。1個または複数の容器が、包装内に入れられており、包装は、場合により投与または投薬使用説明書を含むことができる。キットは、追加の成分、例えば薬剤および希釈剤を投与するためのシリンジもしくは他の手段、または配合のための他の手段を含むことができる。つまりキットは、a)本明細書に記載された化合物および薬学的に許容し得る担体、ビヒクルまたは希釈剤と、b)容器または包装と、を含むことができる。キットは、場合により、本明細書に記載された方法(例えば、本明細書に記載された疾患および障害の1つ以上を予防または処置すること)の1つ以上で該医薬組成物を使用する方法を記載した使用説明書を含んでいてもよい。キットは、場合により、併用療法での使用のための本明細書に記載された1種以上の追加的薬剤、薬学的に許容し得る担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む第二の医薬組成物を含んでいてもよい。キットに含まれる本明細書に記載された化合物を含む医薬組成物および第二の医薬組成物は、場合により、同じ医薬組成物中で混和されていてもよい。
実施例において示された参考資料は全て、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書で用いられるすべての略語、記号および慣例は、現在の科学文献において用いられたものと一致している。例えば、参照により全体が本明細書に組み入れられた、Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997を参照されたい。
実施例1:一般的手順A
ステップ2、ピラゾールの形成:ジオンエノラートCをメタノールで希釈して、AcOH(1〜3当量)およびヒドラジン水和物(1.0当量)を逐次充填した。環化が完了したと思われるまで(LC/MS分析による)、反応混合物を60〜80℃に加熱して撹拌した。完了したら(反応時間は、典型的には10分間未満であった)、反応混合物を直接濃縮し、得られたピラゾールDを任意の更なる精製を行わずに、アルキル化ステップに進めた。場合により、冷却時にピラゾールDを溶液から分離して破砕し、ろ過により回収して乾燥させた。その他では場合により、ピラゾールをヘキサン中のEtOAcの適切な勾配を用いたSiO2クロマトグラフィーにより精製した。
ステップ3、アルキル化:ピラゾールDをDMEに溶解して、カリウムtert−ブトキシド(または指示があれば代わりの塩基)および適宜置換されている臭化ベンジル(1〜3当量)を逐次充填した。この時点で反応物を加熱還流して(または反応ベッセルとして密封バイアルを用いる場合にはそれよりも高温にして)、LC/MS分析によりモニタリングした。完了したら、反応溶液を放冷して、固体をろ別した。その後、ろ液を濃縮して、得られた粗油状物を、適切な溶媒勾配(酢酸エチル/ヘキサンまたはDCM/メタノール)を用いたSiO2クロマトグラフィーを利用して精製し、化合物Eを与えた(色および物理的状態は以下の通り)。
中間体1
中間体2
中間体3
中間体5
中間体7
化合物I−1
化合物I−2
化合物I−4
化合物I−5
化合物I−6およびI−15
I−6 I−15
I-6:1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.81 (dd, 2H), 7.58 (ddd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (ddd, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.61 (s, 3 H) ppm。
I-15:1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.74 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.94 (ddd, 1H), 6.84 (ddd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.40 (s, 3H) ppm。
化合物I−7
化合物I−8
化合物I−9
化合物I−10
化合物I−11
化合物I−12
化合物I−13
化合物I−14
化合物I−16
化合物I−17
化合物I−18
化合物I−19
化合物I−20
化合物I−21
化合物I−22
化合物I−23
化合物I−24
化合物I−25およびI−78
I−25 I−78
I-25:1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.67-8.61 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 3.63 (s, 3H) ppm。
I-78: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.62-8.58 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.04 (s, 3H) ppm。
化合物I−26
化合物I−27
化合物I−32
化合物I−33
化合物I−34
化合物I−35
化合物I−36
化合物I−37
化合物I−38
化合物I−40
化合物I−42
化合物I−45
化合物I−47
化合物I−48
化合物I−49
化合物I−51およびI−52
これらの2種の化合物は、ステップ1において1−(ピリジン−2−イル)エタノンおよび5−ブロモピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従ってそれぞれ白色固体(3つのステップ全体で収率21%)およびオフホワイト色固体(3つのステップ全体で収率17%)として合成した。
I−51 I−52
I-52: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.68 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.73 (app. td, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.89 (app. t, 1H), 6.11 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 409 and 411。
化合物I−55
化合物I−56およびI−57
I−56 I−57
I-56: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.70 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.81 (app. td, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.88 (app. t, 1H), 6.12 (s, 2H), 2.34 (s, 3H) ppm. MS: [M+H] = 345。
I-57: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.60 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.73 (app. td, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.89 (app. t, 1H), 6.13 (s, 2H), 2.41 (s, 3H) ppm. MS: [M+H] = 345。
化合物I−59
化合物I−60
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.81(d, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H)), 7.16-7.20(m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.91-7.02(m, 3H), 6.88-6.90 (m, 2H), 5.53(s, 2H), 3.80(s, 3H)。
化合物I−61
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.64 - 8.66 (m, 1H), 7.98 (dq, 1H), 7.70 - 7.75 (m, 1H), 7.45 - 7.46 (m, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 3H), 6.98 - 7.08 (m, 2H), 6.85 - 6.89 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.43 - 6.45 (m, 1H), 5.73 (s, 2H)。
化合物I−65
化合物I−66
化合物I−68
化合物I−70およびI−81
I−70 I−81
I-70: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.82 - 8.84 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 7.21 - 7.22 (m, 1H), 7.10 - 7.12 (m, 1H), 6.86 - 7.03 (m, 4H), 6.20 (s, 2H), 2.47 (s, 3H)である2−(1−(2−フルルオロベンジル)−5−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾル−3−イル)ピリミジン(固体)。
I-81:1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.72 (dd, 2H), 7.77 - 7.80 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 3H), 6.98 - 7.03 (m, 1H), 6.89 - 6.93 (m, 1H), 6.78 - 6.82 (m, 1H), 6.24 (s, 2H), 2.63 (s, 3H)である2−(1−(2−フルルオロベンジル)−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)ピリミジン(固体)。
化合物I−75およびI−80
I−75 I−80
I-75: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.84 (d, 2H), 8.59 (br. d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (app. td, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.20 (ddd, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.98-6.85 (m, 3H), 6.20 (s, 1H) ppm. MS: [M+H] = 332。
I-80: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.73 (d, 2H), 8.68 (br. d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (app. td, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.93 (app. t, 1H), 6.85 (app. t, 1H), 6.24 (s, 1H) ppm. MS: [M+H] = 332。
化合物I−77
ステップ2、ピラゾールの形成:ジオンCを等しい部のMeOH(0.05〜0.1M)および酢酸で希釈して、ヒドラジン水和物(1〜3当量)で処理した。環化が完了するまで(LC/MS分析による)、反応物を60℃に加熱して撹拌した。完了したら、反応物を直接濃縮し、任意の更なる精製を行わずに次のステップに進めた。
ステップ3、アルキル化:ピラゾールD、2−(5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−イル)ピリミジンを、アセトニトリルに溶解した。炭酸カリウム(1.412g、10.22mmol)を、次に求電子試薬1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(0.148ml、1.226mmol)を添加した。LC/MS分析により完了するまで、反応物を80℃に加熱して撹拌した。反応混合物を濃縮して粗油状物を提供し、その後、SiO2クロマトグラフィーおよび適切な勾配(酢酸エチル/ヘキサンまたはDCM/メタノール)を用いて精製して、一組の位置異性体を与えたが、所望の異性体は化合物E、2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−イル)ピリミジンであった。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.82 (d, 2H), 7.21 - 7.23 (2H), 7.15 (s, 1H), 6.92 - 7.13 (m, 6H) 5.53 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)。
化合物I−79
化合物I−85
化合物I−90
化合物I−91
実施2:一般的手順B
化合物I−3
中間体4
化合物I−31
化合物I−41
化合物I−43
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.61-8.52 (m, 1H), 8.01-7.88 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.70 (bs, 1H), 5.98 (s, 2H) ppm。
化合物I−46
実施例3:一般的手順C−I
化合物I−71
化合物I−72
実施例4:一般的手順D
化合物I−53
化合物I−54
化合物I−58
化合物I−62
化合物I−63
化合物I−64
化合物I−67
化合物I−69
実施例5:一般的手順E
化合物I−50
以下の化合物を、上記手順Eに従って合成した。
化合物I−73
実施例6:一般的手順C−II
化合物I−83
化合物I−84
化合物I−88
化合物I−89
化合物I−93
化合物I−94
化合物I−95
化合物I−96
化合物I−99
化合物I−100
化合物I−101
実施例7:一般的手順F
中間体6
化合物I−31
化合物I−82
化合物I−86
化合物I−87
化合物I−92
化合物I−97
化合物I−98
化合物I−102
化合物I−104
化合物I−139
化合物I−105
化合物I−106
化合物I−108
化合物I−109
化合物I−113
化合物I−114
化合物I−115
化合物I−123
化合物I−107
化合物I−124
化合物I−126
化合物I−125
化合物I−112
化合物I−118
化合物I−119
化合物I−110
化合物I−130
化合物I−131
化合物I−132
化合物I−136
化合物I−138
化合物I−133
化合物I−140
化合物I−134
化合物I−135
化合物I−137
化合物I−127
化合物I−128
化合物I−129
化合物I−120
化合物I−121
化合物I−122
実施例8:一般的手順G
化合物I−111
化合物I−116
化合物I−117
実施例9:1,3−ジアミン化合物I−103の調製
化合物I−103
実施例10
以下の化合物は、先に開示された手順で合成した。
化合物I−146
化合物I−173
化合物I−180
化合物I−175
化合物I−189
化合物I−188
化合物I−263
化合物I−203
化合物I−196
化合物I−217
化合物I−254
化合物I−241
化合物I−253
化合物I−242
化合物I−210
化合物I−158
化合物I−170
化合物I−170は、本明細書に記載された通り合成した。
化合物I−192
化合物I−192は、以下に記載される通り合成した。
化合物I−216
化合物I−216を、以下に記載される通り合成した。
化合物I−224
化合物I−224は、以下に記載される通り合成した。
化合物I−147
化合物I−147は、本明細書に記載された通り合成した。
化合物I−148
D4(実施例7より、一般的手順F、式中Rc=2−イソオキサゾリル、(JB)n=2−フルオロ)(1当量)およびtert−ブチル1−シアノ−2−(ジメチルアミノ)ビニルカルバマートの溶液を、水を加えずに110℃で14時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−100% ジクロロメタン中の7:1アセトニトリル:メタノール)により精製して、所望の化合物I−148を固体として生成させた(15.1%)。
化合物I−269
D4(実施例7より、一般的手順F、式中Rc=2−オキサゾリル、(JB)n=2−フルオロ)(1当量)および3−(ジメチルアミノ)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)アクリロニトリルの溶液を、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン(2当量)およびピリジン中で撹拌した。反応物を濃縮し、SiO2クロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物I−269を固体として与えた(26.9%)。
化合物I−149
化合物I−148(1当量)および4N HCl(50当量)の溶液を、周囲条件下で2時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、エチルエーテルで研和して、所望の化合物I−149を固体として与えた(88%)。
化合物I−151
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 - 7.27 (m, 1H), 7.01 - 7.11 (m, 2H), 6.84 - 6.88 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 2.18 (s, 3H)。
化合物I−155
D4(実施例7より、一般的手順F、式中Rc=2−オキサゾリル、(JB)n=2−フルオロ)(1当量)およびエチル2−シアノ−3−エトキシアクリラートの溶液を、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(3当量)およびエタノール中で、100℃で14時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0−100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、所望の化合物I−155を固体として与えた(8.4%)。
化合物I−186
化合物I−149(1当量)および塩化ベンゾイル(2.5当量)の溶液を、ジクロロメタンとピリジンの2:1混合物中で撹拌した。反応物をブラインでクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。粗反応混合物をエチルエーテルで研和して、所望の化合物を固体として与えた(38.1%)。
化合物I−190
化合物I−190は、ジクロロメタンおよびピリジンの2:1溶液中で化合物I−107(1当量)およびチアゾール−4−カルボニルクロリド(2.5当量)を縮合することにより、固体として合成した(23.1%)。反応物を水でクエンチして、灰色の固体を与え、その後、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで研和して、所望の化合物I−190を固体として与えた。
化合物I−191
化合物I−191は、ジクロロメタンおよびピリジンの2:1溶液中で化合物I−149(1当量)および塩化ピラゾイル(2.5当量)を縮合することにより、固体として合成した(52.6%)。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して、真空濃縮した。ジクロロメタン/エチルエーテルを共溶媒として用いて粗混合物を結晶化することにより、所望の生成物を得た。
化合物I−197
D4(実施例7より、一般的手順F、式中Rc=2−オキサゾリル、(JB)n=2−フルオロ)(1当量)およびエチル3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロアクリラート(3当量)の溶液を、水を加えずに90℃で14時間撹拌した。精製をシリカゲルクロマトグラフィー(0−100% ヘキサン中の酢酸エチル)により実現して、所望の化合物I−197を固体として与えた(5.85%)。
化合物I−214
化合物I−214は、ジクロロメタンおよびピリジンの2:1溶液中で化合物I−107(1当量)および3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド(5当量)を触媒量のジメチルアミノピリジンを用いて縮合することにより、固体として合成した(25%)。反応混合物をエチルエーテルで沈殿させて、−20℃で冷却した。所望の化合物を真空ろ過した。
化合物I−215
化合物I−215は、ジクロロメタンおよびピリジンの2:1混合物中で化合物I−107(1当量)および3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリドを触媒量のジメチルアミノピリジンを用いて縮合することにより、固体として合成した(69.4%)。ブラインおよび酢酸エチルでのワークアップの後、粗反応混合物をエチルエーテルで研和することにより、精製を実施した。
化合物I−220
化合物I−220は、ジクロロメタンおよびピリジンの2:1溶液中で化合物I−107(1当量)および2,6−ジメチルベンゾイルクロリド(1.5当量)を触媒量のジメチルアミノピリジンを用いて縮合することにより、固体として合成した(39.7%)。反応混合物を水およびエチルエーテルで研和することにより、精製を実施した。
化合物I−235
アセトニトリル中の化合物I−107(1当量)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸(2当量)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(2当量)、トリエチルアミン(5当量)および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液を、75℃まで14時間加熱した。水性ワークアップに続いてシリカゲルクロマトグラフィー(0−100% ジクロロメタン中の7:1アセトニトリル:メタノール)により、精製を実現した(36.3%)。化合物I−235を、おそらくノルボルネン出発原料中で見出される本来の異性体比により指図される、endo-およびexo-混合物として与えた。
化合物I−222
化合物I−222は、アセトニトリル中の化合物I−107(1当量)、O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(2当量)、2−(ジメチルアミノ)安息香酸(2当量)およびヒューニッヒ塩基(2当量)を、触媒量のジメチルアミノピリジンを用いてカップリングすることにより、固体として合成した(37.7%)。エチルエーテルおよび水の1:1溶液からの沈殿により、精製を実現した。
化合物I−271
D4(実施例7より、一般的手順F:式中Rc=2−オキサゾリル、(JB)n=2−フルオロ)(1当量)およびエチル3−(ジメチルアミノ)−2−(フェニルスルホニル)アクリラート(1.2当量)およびヒューニッヒ塩基(2当量)の溶液を、エタノール中、100℃で14時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(0−100%ヘキサン中の酢酸エチル)により精製して、所望の化合物I−271を固体として与えた(48.1%)。
化合物I−272
ジクロロメタン中の1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸(10当量)の溶液に、塩化オキサリル(9当量)および触媒のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の完全な消費がLS/MSにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン/ピリジン(1:1)中の化合物I−149(1当量)の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(0−10%ジクロロメタン中のメタノール)により精製して、所望の化合物I−272を白色固体として提供した(20.1%)。
化合物I−275
ジクロロメタン中の1−メチルシクロプロパンカルボン酸(10当量)の溶液に、塩化オキサリル(9当量)および触媒のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の完全な消費がLS/MSにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン/ピリジン(1:1)中の化合物I−149(1当量)の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(0−10%ジクロロメタン中のメタノール)により精製して、所望の化合物I−275を白色固体として提供した(20.2%)。
化合物I−276
ジクロロメタン中の2,2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロパンカルボン酸(10当量)の溶液に、塩化オキサリル(9当量)および触媒のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の完全な消費がLS/MSにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン/ピリジン(1:1)中の化合物I−149(1当量)の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(0−10%ジクロロメタン中のメタノール)により精製して、所望の化合物I−276を白色固体として提供した(39.3%)。
化合物I−219
化合物I−225
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.00 (bs, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.15 (dd, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H) ppm。
化合物I−227
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.76 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.85 (d, 3H) ppm。
化合物I−229
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.76 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.61 (s, 3H) ppm。
化合物I−232
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.76 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.86-6.23 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.11-4.00 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 1H) 2.08-1.90 (m, 3H), 1.51 (s, 3H) ppm。
化合物I−238
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.41 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.03 (bs, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 1.72-1.64 (m, 4H) ppm。
化合物I−239
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.51 (bs, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.58-8.55 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.87-6.81 (m, 2H), 5.89 (s, 2H) ppm。
化合物I−252
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.76 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.96 (s, 2H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.04 (t, 3H) ppm。
化合物I−266
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 10.32 (bs, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 4H), 6.60 (d, 1H), 5.89 (s, 2H) ppm。
化合物I−268
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.00 (d, 1H), 9.04 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.29 (s 6H) ppm。
化合物I−141
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.09 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.11 (s, 4H), 5.92 (s, 2H), 2.02 (s, 3H) ppm。
化合物I−152
化合物I−153
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.76 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.58 (t, 2H), 3.95 (t, 2H) ppm。
化合物I−156
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.77-8.75 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.12-6.96 (m, 4H), 6.89-6.83 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) ppm。
化合物I−157
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.76 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 2.49-2.41 (m, 1H), 1.97-1.30 (m, 10 H) ppm。
化合物I−162
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.77 (d, 1H), 8.74 -8.72 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 5.97 (s, 2H) ppm。
化合物I−177
化合物I−179
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.77 (d, 1H), 8.76-8.73 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 5.97 (s, 2H) ppm
化合物I−176
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.85 (d, 1H), 8.82-8.79 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.04 (s, 2H) ppm。
化合物I−193
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.85 (d, 1H), 8.82-8.79 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.04 (s, 2H) ppm. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.81 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.77-7.40 (bs, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.01 (s, 2H) ppm。
化合物I−211
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.77 (d, 1H), 8.45 (s, 1H) 7.86 (dd, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 5.97 (s, 2H) ppm。
化合物I−212
化合物I−213
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.09 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.91 (bs, 2H), 6.86 (t, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.12 (bs, 2H), 3.34 (s, 2H) ppm。
化合物I−161
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.28 (bs, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.16 (bs, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.92 (s, 2H) ppm。
化合物I−160
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.46 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.89 (s, 2H)。
化合物I−168
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (dd, 2H), 7.84 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.01 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.49 (br s, 2H)。
化合物I−171
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.34-7.15 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.50 (br s, 2H)。
化合物I−172
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.45 (s, 2H)。
化合物I−181
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.54 (br s, 2H), 2.45 (s, 3H)。
化合物I−182
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.50 (br s, 2H)。
化合物I−183
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.71 (br s, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.51 (br s, 2H), 2.45 (s, 3H)。
化合物I−187
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 5.97 (s, 2H)。
化合物I−184
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.57 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H)。
化合物I−185
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.50 (td, 2H), 7.48-7.40 (m 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.51 (br s, 2H)。
中間体8
化合物I−223
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 6H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.10 (br s, 2H), 4.32 (s, 2H)。
化合物I−228
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.34-7.15 (m, 5H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.34 (br s, 2H), 3.36 (s, 3H)。
化合物I−234
化合物I−233
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.10 (br s, 2H), 5.99 (s, 1H), 2.13 (br s, 3H), 2.07-2.04 (br m, 6H), 1.80-1.76 (br m, 6H)。
化合物I−237
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.26 (br s, 2H), 1.56 (br s, 2H), 1.41 (dd, 2H)。
化合物I−240
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.79 (br s, 1H), 5.54 (br s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。
化合物I−246
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.17 (dd, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.44 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.34 (br s, 2H), 1.56 (s, 6H)。
化合物I−260
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.00 (td, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.75 (td, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.34 (br s, 2H), 2.36 (d, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.51 (d, 1H)・
化合物I−267
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.13 (d, 1H), 8.76-8.73 (m, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.13 (td, 1H), 7.00 (td, 1H), 5.94 (s, 2H)。
化合物I−270
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.06 (td, 1H), 7.00 (td, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.80 (td, 1H), 5.94 (s, 2H), 1.95 (s, 6H)。
化合物I−142
化合物I−142は、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)の溶液中で化合物I−107(1当量)をクロロギ酸メチル(3当量)で縮合することにより、黄褐色固体として合成した(34%)。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後得られた粗固体を3:1ジエチルエーテル/ジクロロメタンで洗浄することにより、精製を実施した。
化合物I−277
化合物I−277は、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)の溶液中で化合物I−107(1当量)を塩化ピバロイル(5当量)で縮合することにより、淡褐色固体として合成した(69%)。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(0−10% ジクロロメタン中のメタノール)を用いることにより、精製を実施した。
化合物I−144
化合物I−144は、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)の溶液中で化合物I−107(1当量)をシクロプロパンカルボニルクロリド(1.3当量)で縮合することにより、黄褐色固体として合成した(31%)。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後得られた粗固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、精製を実施した。
化合物I−145
この化合物は、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)の溶液中で化合物I−107(1当量)を塩化メタンスルホニル(1.3当量)で縮合することにより、白色固体として合成した(45%)。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(0−10% ジクロロメタン中のメタノール)を用いることにより、精製を実施した。
化合物I−150
化合物I−150は、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)の溶液中で化合物I−107(1当量)をクロロギ酸イソブチル(1.9当量)で縮合することにより、淡褐色固体として合成した(53%)。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(0−5% ジクロロメタン中のメタノール)を用いることにより、精製を実施した。
化合物I−165
この化合物は、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)の溶液中で化合物I−107(1当量)を塩化イソブチリル(2.8当量)で縮合することにより、白色固体として合成した(81%)。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(0−10% ジクロロメタン中のメタノール)を用いることにより、精製を実施した。
化合物I−166
化合物I−166は、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)の溶液中で化合物I−107(1当量)を2−メトキシベンゾイルクロリド(2.0当量)で縮合することにより、白色固体として合成した(59%)。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、カラムクロマトグラフィー(0−10% ジクロロメタン中のメタノール)を行った後、得られた不純物をジエチルエーテルで洗浄して、所望の化合物を提供した。
化合物I−167
化合物I−167は、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)の溶液中で化合物I−107(1当量)を4−クロロブタノイルクロリド(2.2当量)で縮合することにより、桃色固体として合成した(定量的収率)。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(0−10% ジクロロメタン中のメタノール)を用いることにより、精製を実施した。
化合物I−174
化合物I−174は、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)の溶液中で化合物I−107(1当量)を3−メトキシベンゾイルクロリド(1.8当量)で縮合することにより、黄褐色固体として合成した(52%)。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(30−95% ヘキサン中の酢酸エチル)を用いることにより、精製を実施した。
化合物I−205
化合物I−205は、アセトニトリル中、HATU(2.5当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5当量)の存在下、化合物I−107(1当量)を2−フルオロ−2−メチルプロパン酸(2.75当量)で縮合することにより、固体として合成した(35%)。水性1N水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(0−10% ジクロロメタン中のメタノール)を用いることにより、精製を実施した。
化合物I−206
化合物I−206は、アセトニトリル中、HATU(2.5当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5当量)の存在下、化合物I−107(1当量)を1−メチルシクロプロパンカルボン酸(3.0当量)で縮合することにより、橙色固体として合成した(65%)。水性1N水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(0−10% ジクロロメタン中のメタノール)を用いることにより、精製を実施した。
化合物I−278
化合物I−278は、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)の溶液中で化合物I−107(1当量)を2−アセトキシイソブチリルクロリド(3当量)で縮合することにより、黄褐色固体として合成した(94%)。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(0−10% ジクロロメタン中のメタノール)を用いることにより、精製を実施した。
化合物I−218
化合物I−218は、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)の溶液中で化合物I−107(1当量)を1−フェニルシクロブタンカルボニルクロリド(2当量)で縮合することにより、白色固体として合成した(94%)。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチル)を用いることにより、精製を実施した。
化合物I−226
化合物I−226は、ジクロロメタン中、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(3当量)、トリエチルアミン(3当量)、および4−ジメチルアミノピリジン(0.25当量)の存在下、化合物I−107(1当量)を2,2−ジフルオロプロパン酸(3当量)で縮合することにより、白色固体として合成した(59%)。粗反応混合物をセライトでろ過した後、シリカゲルクロマトグラフィー(0−10% ジクロロメタン中のメタノール)を用いることにより、精製を実施した。
化合物I−231
化合物I−231は、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)の溶液中で化合物I−107(1当量)を1−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド(4.5当量)で縮合することにより、橙色固体として合成した(86%)。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチル)を用いることにより、精製を実施した。
化合物I−236
ジクロロメタン中の2−メチル−2−フェニルプロパン酸(11当量)の溶液に、塩化オキサリル(33当量)および触媒のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、この溶媒を真空除去した。粗酸塩化物をジクロロメタンに再溶解して、出発原料の非存在がLC/MSにより観察されるまで、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)中の化合物I−107(1当量)の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(0−10%ジクロロメタン中のメタノール)により精製すると、十分に純粋な材料が提供されなかった。ヘキサン中の酢酸エチルを溶離液として用いて再精製して、所望の化合物を白色固体として提供した(57%)。
化合物I−243
ジクロロメタン中の1−(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(18当量)の溶液に、塩化オキサリル(16当量)および触媒のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、この粗反応混合物を、出発原料の完全な消費がLC/MSにより観察されるまで、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)中の化合物I−107(1当量)の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(0−10%ジクロロメタン中のメタノール)により精製して、所望の化合物を白色固体として提供した(74%)。
化合物I−244
化合物I−244は、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)の溶液中で化合物I−107(1当量)を2,2−ジフルオロ−2−フェニルアセチルクロリド(10当量)で縮合することにより、黄色固体として合成した(55%)。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、カラムクロマトグラフィー(0−10%ジクロロメタン中のメタノール)を行い、その後、得られた不純物をジエチルエーテルで洗浄して、所望の化合物を提供した。
化合物I−257
ジクロロメタン中の3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロパン酸(18当量)の溶液に、塩化オキサリル(16当量)および触媒のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、この粗反応混合物を、出発原料の完全な消費がLS/MSにより観察されるまで、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)中の化合物I−107(1当量)の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、カラムクロマトグラフィー(0−10%ジクロロメタン中のメタノール)を行った後、得られた不純物をジエチルエーテルで洗浄して、所望の化合物を白色固体として提供した(34%)。
化合物I−280
ジクロロメタン中の3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロパン酸(19当量)の溶液に、塩化オキサリル(14当量)および触媒のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、この粗反応混合物を、出発原料の完全な消費がLS/MSにより観察されるまで、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)中の化合物I−107(1当量)の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、カラムクロマトグラフィー(50−100%ヘキサン中の酢酸エチル)により、所望の生成物を黄色薄膜として提供した(18%)。
化合物I−265
テトラヒドロフラン、メタノール、および水(3:1:1)中の化合物I−280(1当量)の溶液に、水酸化リチウム(2当量)を添加した。30分後に、溶液を飽和水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンで希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去した。粗固体にジエチルエーテルを添加して、ろ過により所望の生成物を白色固体として提供した(84%)。
化合物I−143
tert−ブチル(4−アミノ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾル−3−イル)−1H−ピラゾル−3−イル)ピリミジン−5−イル)(メチル)カルバマートおよび塩酸(ジオキサン中4N溶液、55当量)を、15分間撹拌した。窒素気流下で溶媒を除去して、所望の生成物を固体として提供した(定量的収量)。
化合物I−281
ジクロロメタン/ピリジン(2:1)中の化合物107(1当量)の懸濁液に、クロロギ酸フェニル(10当量)を添加した。25分後に、溶液を酢酸エチルおよび水性飽和塩化アンモニウムで希釈した。層を分離させて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物をひとまとめにして硫酸マグネシウムで脱水てろ過し、溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%ジクロロメタン中のメタノール)により精製して、四環化された生成物を生成させた。この化合物は、メタノール性1N NaOHで処理した。20分間撹拌した後、メタノールを真空除去し、粗残渣を酢酸エチルと水とに分配させた。層を分離させて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物をひとまとめにして硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−10%ジクロロメタン中のメタノール)により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(16%、2ステップ)。
化合物I−163
D4(実施例7より、一般的手順F)(1当量)およびメチル3−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−4−イル)アクリラート(3当量)の溶液を、エタノール中、90℃で23時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(0−50% ジクロロメタン中7:1アセトニトリル:メタノール)により精製して、不純物を生成させた。ジエチルエーテルおよびジクロロメタンで逐次洗浄して、所望の生成物を黄色薄膜として提供した(0.3%)。
化合物I−164
D4(実施例7より、一般的手順F)(1当量)およびメチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(ジメチルアミノ)アクリラート(3当量)の溶液を、エタノール中、90℃で23時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(0−100% ヘキサン中の酢酸エチル)により精製すると、不純物が生成された。得られた材料をジエチルエーテル洗浄して、所望の生成物を白色固体として提供した(8%)。
化合物I−169
テトラヒドロフラン中の化合物I−167(1当量)の溶液に、水素化ナトリウム(1当量)を添加した。15分間撹拌した後、溶液を水に注ぎ、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%ジクロロメタン中のメタノール)により精製して、所望の生成物を白色固体として与えた(66%)。
化合物I−209
テトラヒドロフラン、メタノール、および水(3:1:1)中の1−((4−アミノ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾル−3−イル)−1H−ピラゾル−3−イル)ピリミジン−5−イル)アミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルアセタートの溶液に、水酸化リチウム(1当量)を添加した。30分間撹拌した後に、溶液をジクロロメタンと飽和水性塩化アンモニウムとに分配した。層を分離させて、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を除去して、所望の生成物を白色固体として与えた(94%)。
化合物I−259
C25H19FN7O2[M+H]+に関して計算されたLRMSは468.16であり、観察された値は468.1であった。
化合物I−178
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (br s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 3H), 5.98 (s, 2H)。
化合物I−245
ジクロロメタン中の2,2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロパンカルボン酸(135mg、0.995mmol)(10当量)の溶液に、塩化オキサリル(9当量)および触媒のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の完全な消費がLS/MSにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン/ピリジン(2:1)中の化合物I−107(1当量)の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、ジエチルエーテルからの沈殿により精製して、所望の化合物をオフホワイト色固体として提供した(76%)。
化合物I−247
この化合物は、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)の溶液中で化合物I−107(1当量)を2,2−ジメチルブタノイルクロリド(3当量)で縮合することにより、オフホワイト色固体として合成した(57%)。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(10% ジクロロメタン中の7:1アセトニトリル/メタノール混合物)により、精製を実施した。
I
化合物I−250およびI−251
化合物I−250およびI−251は、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)の溶液中で化合物I−107(1当量)を2−メチルプロパン−2−スルフィン酸クロリド(6当量)で縮合することにより合成した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(3%−8% ジクロロメタン中の7:1アセトニトリル/メタノール混合物で40分にわたる)により、精製を実施した。化合物I−250はオフホワイト色固体として単離され(19%)、化合物I−251は、淡黄褐色固体として単離された(12%)。
化合物I−258
この化合物は、ジクロロメタン/ジメチルホルムアミドの(1:1)溶液中で化合物I−107(1当量)を2−ブロモ−2−メチルプロパノイルブロミド(10当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.5当量)で、マイクロ波を介した縮合を100℃で実施することにより、黄色固体として合成した(13%)。水およびジクロロメタンでのワークアップの後得られた粗固体のフラッシュクロマトグラフィー(0−5%ジクロロメタン中のメタノール)により、精製を実施した。
化合物I−230
ジクロロメタン中の2−メチル−2−フェノキシプロパン酸(4.5当量)の溶液に、塩化オキサリル(6.8当量)および触媒のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、この溶媒を真空除去した。出発原料の非存在がLS/MSにより観察されるまで、この粗酸塩化物をジクロロメタンに再溶解して、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)中の化合物I−107(1当量)の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(50%ヘキサン中の酢酸エチル)により精製して、所望の化合物を白色固体として提供した(71%)。
化合物I−256
ジクロロメタン中の1−メチルシクロペンタンカルボン酸(6.8当量)の溶液に、塩化オキサリル(6.1当量)および触媒のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の非存在がLC/MSにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン/ピリジン(1:1)中の化合物I−107(1当量)の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(50−70%ヘキサン中の酢酸エチル)により精製して、所望の化合物をオフホワイト色固体として提供した(60%)。
化合物I−249
1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾル−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミダミドD4(実施例7より、一般的手順F)(1当量)およびN−(3−(ジメチルアミノ)−2−((ジメチルアミノ)メチレンアミノ)アリリデン)−N−メチルメタンアミニウムペルクロラート(1.5当量)の溶液を、ピリジン中、60℃で4時間撹拌した。水を添加して、生成物をろ過により黄褐色固体として回収した(80%)。
化合物I−144
化合物I−144は、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)の溶液中で化合物I−107(1当量)をシクロプロパンカルボニルクロリド(1.3当量)で縮合することにより、黄褐色固体として合成した(31%)。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、得られた粗固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、精製を実施した。
化合物I−165
化合物I−165は、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)の溶液中で化合物I−107(1当量)を塩化イソブチリル(2.8当量)で縮合することにより、白色固体として合成した(81%)。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー(0−10%ジクロロメタン中のメタノール)を用いて、精製を実施した。
化合物I−284
1H NMR (400 MHz, CDOD) 8.30 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.47-6.40 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.20 (bs, 2H)。
化合物I−146
1H NMR (400 MHz, CDOD3) 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.14-7.00 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.11 (s, 2H), 1.61 (s, 6H)。
化合物I−303
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.12 (dt, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 5.66 (s, 2H) ppm。
化合物I−302
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.60 (s, 2H) ppm。
化合物I−296
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.12 (bs, 2H) ppm。
化合物I−297
C27H19FN8O4[M+H]+に関して計算されたLRMSは351.13であり、観察された値は351.1であった。
化合物I−309
これは、一般的手順Aに従い、ステップ1において2−アセチルオキサゾールおよびメチルピリミジン−2−カルボキシラートを、そしてステップ3において臭化2−フルオロベンジルを用いて、固体として合成した(3ステップ全体で収率1.3%)。
化合物I−307
これは、一般的手順Aに従い、ステップ1において1−シクロブチルエタノンおよびメチルピリミジン−2−カルボキシラートを、そしてステップ3において臭化2−フルオロベンジルを用いて、黄色油状物として合成した(3ステップ全体で収率44%)。
化合物I−305
この化合物は、一般的手順Aに従い、ステップ1において5−アセチルイソオキサゾールおよびメチルピリミジン−2−カルボキシラートを、そしてステップ3において臭化2−フルオロベンジルを用いて、黄色固体として合成した(3ステップ全体で収率1.3%)。ステップ3で用いた塩基および溶媒は、それぞれ水素化ナトリウム(1.1当量)およびN,N−ジメチルホルムアミドであった。
化合物I−313およびI−308
2−ブロモ−6−(1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)ピリジン
I−313および2−ブロモ−6−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾル−3−イル)ピリジン(I−308)は、一般的手順Aに従い、ステップ1において1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2−フルオロベンジルを用いて、それぞれオフホワイト色の固体(3ステップ全体で収率12%)、および黄色固体(3ステップ全体で収率12%)として合成した。
MS: [M+H] = 409 and 411。
化合物I−310
化合物I−311
化合物I−306
化合物I−285
化合物I−294
実施例11:一般的手順H
以下に記載されたこの一般的手順を用いて、化合物I−195などの様々な化合物を合成してもよい。
化合物I−195
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.02 (td, 1H), 6.96 (td, 1H), 6.84 (td, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.03 (s, 2H)。
化合物I−198
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, 2H), 8.47 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 2H), 6.06 (s, 2H)。
化合物I−199
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.07 (s, 2H)。
化合物I−200
化合物I−201
化合物I−202
化合物I−204
化合物I−208
化合物I−221
化合物I−207
ステップ1:保護されたアルコールの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, 2H), 8.39 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 3H), 6.49 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)。
ステップ2:加水分解
THF/メタノール/水(3:1:1)の溶液中で2−((5−(イソオキサゾル−3−イル)−3−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾル−1−イル)メチル)フェニルアセタート(1当量)を水酸化リチウム一水和物(2.0当量)で加水分解することにより、化合物I−207を白い個体(60%)として合成した。精製は、(i)粗反応混合物を1N HClで酸性化すること;(ii)ほぼ乾燥するまで真空濃縮すること;および(iii)所望の化合物をジエチルエーテルと水との3:1混合物に沈殿させた後、ろ過すること、により実施した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.77 (bs, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.87 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.07 (ddd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.66 (ddd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 5.78 (s, 2H) ppm。
化合物I−261
化合物I−261は、1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾル−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミダミド(1当量)とマロン酸ジエチル(15当量)とで150℃で実施されたマイクロ波を介した縮合により、白色固体として合成した(42%)。最初、反応混合物をジクロロメタン/メタノール(1:1)混合物で希釈し、その後、粗固体を(1:1)ジクロロメタン/メタノール混合物で洗浄することにより、精製を実施した。
化合物I−283
化合物I−283は、化合物I−270から出発した2ステップ工程で、白色固体として合成した(17%)。第一のステップにおいて、化合物I−270(1当量)を塩化ホスホリル(25当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5当量)と反応させて、中間体2,4−クロロ−3−ニトロピリミジン化合物を与えた。水性重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、この粗固体を単離した。第二のステップは、粗中間体を50℃のメタノール中の7Nアンモニア(20当量)で処理することにより実施した。ろ過して残渣をメタノールで洗浄することにより、固体を得た。
化合物I−293
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 5.70 (s, 2H)。
化合物I−295
クロロホルム(2.2ml)中の1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、中間体9(133mg、1当量)および塩化オキサリル(60μl、1.5当量)の混合物に、DMF(3μL、0.1当量)を添加した。発泡が停止するまで、混合物を室温で撹拌した。その後、この混合物にジオキサン中0.5Mアンモニアの溶液(2.7ml、3.0当量)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。それを真空濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル(200ml)に懸濁させて、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した(50mlで2回)。有機層をブライン(10ml)で洗浄して乾燥させ、ろ過して蒸発させ、1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(91%)120mgを橙色固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.39-7.21 (m, 3H), 7.19-7.26 (m, 2H), 5.69 (s, 2H)。
ステップ2:1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニルイソシアナートの合成
1,2−ジクロロエタン(2.0ml)中の1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(120mg、1当量)および塩化オキサリル(106μl、3当量)の混合物を、24時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、カラムクロマトグラフィー(0−100%ヘキサン中の酢酸エチル)により精製して、1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニルイソシアナート68mgを褐色固体として与えた(収率52%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (bs, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.39-7.21 (m, 3H), 7.12-6.71 (m, 2H), 5.82 (s, 2H)。
ステップ3:化合物I−295の合成
アセトニトリル(1.0ml)中の1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニルイソシアナート(68mg、1当量)の溶液に、ジエチルエーテル(126μl、1.2当量)中のTMS−ジアゾメタンの2.0M溶液を添加した。発熱工程が観察された。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。それをカラムクロマトグラフィー(0−100%ヘキサン中の酢酸エチル)により精製して、表題の化合物24mgを褐色固体として与えた(収率33%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.05 (s, 2H)・
化合物I−274
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.09 (dt, 1H), 6.90 (dt, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.92 (s, 3H) ppm。
化合物I−304
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.68-6.66 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.75 (dt, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.02 (s, 2H)。
実施例12:一般的手順K
化合物I−298
化合物I−298を、アセト酢酸メチルを用いて、一般的手順Kの第一ステップに従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー(50−100%ヘキサン中の酢酸エチル)により精製して、所望の生成物を白色固体として提供した(収率49%)。
化合物I−300
この化合物は、メチル3−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパノアート 1.25当量を用いて、一般的手順Kの第一ステップに従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−5%ジクロロメタン中のメタノール)により精製して、所望の生成物を白色固体として提供した(収率52%)。
化合物I−273
化合物I−273は、一般的手順Kの第二ステップに従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー(2−30%ヘキサン中の酢酸エチル)により精製して、所望の生成物を白色固体として提供した(収率67%)。
化合物I−299
化合物I−299は、一般的手順Kの第二ステップに従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー(20−70%ヘキサン中の酢酸エチル)により精製して、所望の生成物を白色固体として提供した(収率82%)。
化合物I−301
この化合物は、一般的手順Kの第二ステップに従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%酢酸エチルの後、10%ジクロロメタン中のメタノール)により精製して、所望の生成物を白色固体として提供した(収率43%)。
実施例13:一般的手順M(アミノ化)
以下の化合物は、以下のアミノ化条件を用いて生成した。
ジオキサン中のA、(2−(5−ブロモ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾル−3−イル)ピリジン(1当量)の撹拌溶液に、N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.1当量)、リン酸カリウム(2当量)、ヨウ化銅(I)(0.1当量)およびR1、1H−ピラゾール(1当量)を添加した。反応物を、110℃で16時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた(7.66%)。
化合物I−287
ジオキサン中のA、(2−(5−ブロモ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾル−3−イル)ピリジン(1当量)の撹拌溶液に、N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.1当量)、リン酸カリウム(2当量)、ヨウ化銅(I)(0.1当量)およびR1、アゼチジン(1当量)を添加した。反応物を、110℃で16時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた(6.65%)。
化合物I−288
ジオキサン中のA、(2−(5−ブロモ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾル−3−イル)ピリジン(1当量)の撹拌溶液に、N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.1当量)、リン酸カリウム(2当量)、ヨウ化銅(I)(0.1当量)およびR1、ピロリジン(1当量)を添加した。反応物を、110℃で16時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた(16.82%)。
化合物I−289
ジオキサン中のA、(2−(5−ブロモ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾル−3−イル)ピリジン(1当量)の撹拌溶液に、N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.1当量)、リン酸カリウム(2当量)、ヨウ化銅(I)(0.1当量)およびR1、1,2,4−ピラゾール(1当量)を添加した。反応物を、110℃で16時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた(2.68%)。
実施例14:一般的手順O
以下の化合物は、以下の手順を用いて生成した。
DCM中で撹拌しているB、1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(1当量)の溶液に、塩化オキサリル(1.1当量)および触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。この反応物は気体を発生し、それを2時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して減圧乾燥させ、次にベンゼンおよびトリエチルアミンの5:1溶液とR2−NH2、2−ブロモエタンアミン臭化水素酸塩(2当量)との撹拌溶液に添加した。温度を90℃に上昇させて16時間撹拌し、R2が閉環されたオキサゾリンであるCを与えた。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体を与えた(10.16%)。
化合物I−291
DCM中で撹拌しているB、1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(1当量)の溶液に、塩化オキサリル(1.1当量)および触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。この反応物は気体を発生し、それを2時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して減圧乾燥させ、次にベンゼンおよびトリエチルアミンの5:1溶液とR2−NH2、2−アミノプロピオン酸(S)−メチル塩酸塩(2当量)との撹拌溶液に添加して、R2が(S)−メチル2−アミノプロパンであるCを与えた。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して濃縮し、続いてトリフェニルホスフィン(2当量)、ヨウ素(2当量)およびトリエチルアミン(4当量)で処理した。周囲条件下で16時間撹拌した後、反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、R3がメトキシであり、R4がメチルであるDを、所望の固体として与えた(38.2%)。
化合物I−292
DCM中で撹拌しているB、1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(1当量)の溶液に、塩化オキサリル(1.1当量)および触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。この反応物は気体を発生し、それを2時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して減圧乾燥させ、次に5:1のベンゼンおよびトリエチルアミンの溶液とR2−NH2、エチル2−アミノ酢酸エチル(2当量)との撹拌溶液に添加して、R2が酢酸エチルであるCを与えた。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して濃縮し、その後、続いてトリフェニルホスフィン(2当量)、ヨウ素(2当量)およびトリエチルアミン(4当量)で処理した。周囲条件下で16時間撹拌した後、反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、R3がエトキシであり、R4が水素であるDを、所望の固体として与えた(63.0%)。
実施例15:他の合成法により調製された化合物
化合物I−248
この化合物は、ジメチルホルムアミド中で1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾル−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミダミド(1当量)とマロン酸ジエチル(6当量)とで220℃で実施されたマイクロ波を介した縮合により、黄色固体として合成した(64%)。最初、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、その後、ろ過して粗固体をジクロロメタンで洗浄することにより、単離および精製を実施した。
化合物I−261
この化合物は、1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾル−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミダミド(1当量)とマロン酸ジエチル(15当量)とで150℃で実施されたマイクロ波を介した縮合により、白色固体として合成した(42%)。最初、反応混合物をジクロロメタン/メタノール(1:1)混合物で希釈し、その後、ろ過して粗固体をジクロロメタン/メタノール(1:1)混合物で洗浄することにより、精製を実施した。
化合物I−282
化合物I−282は、0℃に保持されたトリフルオロ酢酸溶液中で化合物I−261を発煙性で赤色の硝酸(1.1当量)と反応させることにより、紫色固体として合成した(63%)。反応混合物を1:1水/メタノール混合物で希釈し、ろ過した後、粗固体を(1:1)メタノール/ジクロロメタン混合物で洗浄することにより、精製を実施した。
化合物I−283
この化合物は、化合物I−282から2ステップ工程で白色固体として合成した(17%)。第一のステップにおいて、化合物I−282(1当量)をホスホリルクロリド(25当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5当量)と反応させて、中間体2,4−クロロ−3−ニトロピリミジン化合物を与えた。この粗固体を、水性重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、単離した。
化合物I−262
メタノール−酢酸(16:1)中のN’−(2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾル−3−イル)−1H−ピラゾル−3−イル)ピリミジン−5−イル)−N,N−ジメチルホルムイミダミド化合物I−249(1当量)を、ヒドラジン水和物(10当量)で処理して、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。粗材料をジクロロメタン/イソプロパノール(4:1)に再溶解して、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。かなりの量の不溶性材料を、ろ過により除去した。有機層を回収して、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(50−100% ヘキサン中の酢酸エチル)により精製して、所望の化合物をオフホワイト色固体として提供した(13%)。
化合物I−264
この化合物は、ジクロロメタン/ピリジン(2:1)の溶液中で化合物I−262(1当量)を塩化ピバロイル(1.5当量)で縮合することにより、白色固体として合成した(32%)。飽和塩化アンモニウム溶液を、反応の終了時に添加した。粗生成物をろ過により回収し、水およびエーテルで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー(60%ヘキサン中の酢酸エチル)を用いることにより、精製を実施した。
化合物I−255
エタノールおよび2N水性HCl溶液(1:1)中のN’−(2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾル−3−イル)−1H−ピラゾル−3−イル)ピリミジン−5−イル)−N,N−ジメチルホルムイミダミド化合物I−249(1当量)の懸濁液を、80℃で8時間加熱した。反応混合物を水で希釈して、2N水性NaOH溶液で中和した。生成物をろ過により黄褐色固体として回収した(85%)。
実施例16:sGC−HEK−cGMPアッセイによる生物学的活性の測定
A)SNPの非存在下でのアッセイ実施
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)を内因性発現するヒト胎児腎細胞(HEK293)を用いて、被験化合物の活性を評価した。sGC受容体を刺激する化合物は、cGMPの細胞内濃度の上昇を誘発するはずである。HEK293細胞を、ポリ−D−リシンをコーティングした96ウェル平底プレートに、ウシ胎仔血清(最終濃度10%)およびL−グルタミン(最終濃度2mM)を補足したダルベッコ改変イーグル培地中で1×105細胞/ウェルの密度で200μL容量、播種し、37℃で一晩生育させた。培地を吸引して、細胞をハンクス緩衝生理食塩溶液(200μL)で洗浄した。その後、細胞を0.5mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(200μL)と共に、37℃で15分間インキュベートした。その後、被験物質をアッセイ混合物(2μL)に添加して、37℃で10分間インキュベートした。10分間インキュベートした後、アッセイ混合物を吸引して、0.1M HCl(200μL)を細胞に添加した。0.1MHCl中でプレートを4℃で30分間インキュベートし、反応を停止させて細胞を溶解した。その後、プレートを室温で1,200gで5分間遠心分離した。上清を回収して、分析用の新しい平底96ウェルプレートに移した。ビヒクル対照を、DMSO(1%)を用いて実施した。公知のsGC刺激薬BAY41−2272を、陽性対照として用いた。試料を同容量の1M酢酸アンモニウム(pH7)で希釈して、より良好なクロマトグラフィーのために試料を中和した。2×cGMP標準曲線を0.1M HCl中で作成し、その後、同容量の1M酢酸アンモニウムで希釈し、nMで以下の最終濃度にした:1024、512、256、128、64、32、16、8、4、2、1。cGMP濃度を、LC/MS条件(以下の表2)を利用して各試料から決定し、標準曲線を計算した。EC50値は、GraphPad Prism Softwareを用いて作成された濃度反応曲線から計算した。
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)を内因性発現するヒト胎児腎細胞(HEK293)を用いて、被験化合物の活性を評価した。sGC受容体を刺激する化合物は、cGMPの細胞内濃度の上昇を誘発するはずである。HEK293細胞を、ポリ−D−リシンをコーティングした96ウェル平底プレートに、ウシ胎仔血清(最終濃度10%)およびL−グルタミン(最終濃度2mM)を補足したダルベッコ改変イーグル培地中で1×105細胞/ウェルの密度で200μL容量、播種し、37℃で一晩生育させた。培地を吸引して、細胞をハンクス緩衝生理食塩溶液(200μL)で洗浄した。その後、細胞を0.5mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(200μL)と共に、37℃で15分間インキュベートした。その後、被験物質およびニトロプルシドナトリウムをアッセイ混合物(それぞれ2μL)に添加して、37℃で10分間インキュベートした。10分間インキュベートした後、アッセイ混合物を吸引して、0.1M HCl(200μL)を細胞に添加した。0.1MHCl中でプレートを4℃で30分間インキュベートし、反応を停止させて細胞を溶解した。その後、プレートを室温で1,200gで5分間遠心分離した。上清を回収して、分析用の新しい平底96ウェルプレートに移した。ビヒクル対照を、DMSO(1%)を用いて実施した。公知のsGC刺激薬BAY41−2272を、陽性対照として用いた。試料を同容量の1M酢酸アンモニウム(pH7)で希釈して、より良好なクロマトグラフィーのために試料を中和した。2×cGMP標準曲線を0.1M HCl中で作成し、その後、同容量の1M酢酸アンモニウムで希釈し、nMで以下の最終濃度となった:1024、512、256、128、64、32、16、8、4、2、1。cGMP濃度を、LC/MS条件(以下の表2)を利用して各試料から決定し、標準曲線を計算した。EC50値は、GraphPad Prism Softwareを用いて作成された濃度反応曲線から計算した。
A=増加なし〜1倍未満の増加
B=1〜2倍未満の増加
C=2〜5倍未満の増加
D=5〜10倍未満の増加
E=10倍以上の増加
**得られたSNP 10μMの存在下で%Emax(ここでEmax=100%は、10μM SNPの存在下で陽性対照BAY41−2272で得られたHEKアッセイでの活性であった)として表されたsGC受容体活性の記号は:
A=0〜10%未満
B=10〜20%未満
C=20〜40%未満
D=40〜60%未満
E=60または80%未満
F=80〜100%未満
G=100〜120%未満
A=0〜20μM未満
B=20〜40μM未満
C=40〜60μM未満
D=60〜100μM未満
E=100〜300μM未満
A=増加なし〜1倍未満の増加
B=1〜2倍未満の増加
C=2〜5倍未満の増加
D=5〜10倍未満の増加
E=10〜20倍未満の増加
F=20〜30倍未満の増加
G=30〜40倍未満の増加
**化合物I−310も、SNPの非存在下で10μMで検査し、倍率増加の記号は、Bであった。
A=0〜10%未満
B=10〜20%未満
C=20〜40%未満
D=40〜60%未満
E=60〜80%未満
F=80〜100%未満
G=100〜120%未満
H=120%を超える
NまたはND=測定せず
A=0〜10%未満
B=10〜20%未満
C=20〜40%未満
D=40〜60%未満
E=60〜80%未満
F=80〜100%未満
G=100〜120%未満
H=120%を超える
未記入=検査せず
A=0〜20μM未満
B=20〜40μM未満
C=40〜60μM未満
D=60〜100μM未満
E=100〜300μM未満
A=0〜20μM未満
B=20〜40μM未満
C=40〜60μM未満
D=60〜100μM未満
E=100〜300μM未満
F=300〜600μM未満
G=600〜900μM未満
H=900〜1,200μM未満
Enzo Inc(P/N ALX-201-177)から得られたヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素(hsGC)を用いて、被験化合物の活性を評価した。アッセイ反応物には、0.1M Tris(pH8.0)、0.5mg/mL BSA(pH8.0)、2mM DTT、2mM MgCl2、300μM GTP、1mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)および5ng ヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素が含まれた。その後、DMSO中の被験化合物を添加して(2μL、最終濃度10または30μM)、37℃で30分間インキュベートした(200μL、96ウェルプレートフォーマット)。対照は、2μL DMSOを用いて実施した。30分間インキュベートした後、低温メタノール200μLの添加により、反応を停止させた。その後、プレートを室温で3,200rpmで10分間遠心分離した。上清(200μL)を回収して、分析用の新たな96ウェルプレートに移した。
酵素アッセイを、1μMニトロプルシドナトリウム(SNP)の存在下で実施したこと以外は先に記載された通り実施した。特異的活性を、SNPおよび被験化合物の両方の存在下で、選択された被験化合物について報告し、SNP単独および化合物単独の特異的活性と比較する。
A=増加なし〜2倍未満の増加
B=2〜5倍未満の増加
C=5〜10倍未満の増加
D=10倍以上の増加
**該化合物を、10または30μMの濃度で検査した。特異的活性(1分あたり、sGCのmgあたりに形成されたcGMPのナノモル数)に関する記号は:
A=0〜50未満
B=50〜100未満
C=100〜200未満
D=200〜500未満
E=500〜1000未満
***I−3およびI−11のそれぞれに関して、2つの記号に含まれる2つの結果が得られた。
A=増加せず〜2倍未満の増加
B=2〜5倍未満の増加
C=5〜10倍未満の増加
E=10〜30倍未満の増加
N=測定せず
**該化合物を、10または30μMの濃度で検査した。SNPを添加して得られた酵素活性の倍率増加の記号は:
A=増加せず〜2倍未満の増加
B=2〜5倍未満の増加
C=5〜10倍未満の増加
E=10〜30倍未満の増加
N=測定せず
胸部大動脈リングを、麻酔(イソフルラン)をかけた体重275〜299gの雄スプラグードーリラットから摘出した。直ちに、95%O2および5%CO2を30分間通気した氷冷クレイブスヘンゼライト液に、組織を入れた。結合組織を除去した後、大動脈区分を4つのリング(それぞれ約2mm)に切断して、2本のL字型フックに掛けた(一方のフックは組織浴(Schuler Organ Bath, Harvard Apparatus)の底で固定させ、もう一方はフォーストランスジューサ(F30 Force Transducer, Harvard Apparatus)に連結させた)。クレイブスヘンゼライト液(10mL)を含む組織浴を37℃に加熱し、95%O2および5%CO2を通気した。リングを初期張力0.3〜0.5gにして、60分間かけて徐々に静止張力1.0gに上昇させた。安定したベースラインが得られるまで、リングをクレイブスヘンゼライト液(37℃に加熱して95%O2および5%CO2を通気)で15分間隔ですすいだ。リングは、静止張力1.0gが保持された後(およそ10分間)、安定していて、調整の必要がないと判断された。その後、10μg/mLフェニレフリン原液を100μL添加することにより、リングを100ng/mLフェニレフリンで収縮させた。その後、安定した収縮に達した組織を、累積的な用量依存的手法で、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に調製された被験化合物で処理した。場合により、組織をクレイブスヘンゼライト液(37℃に加熱して95%O2および5%CO2を通気)で5分間かけて3回すすぎ、ベースラインで安定化させ、その後、他の被験物質またはDMSOの影響の特徴づけに用いた。データは全て、Harvard Apparatusにより提供されたHSE-ACADソフトウェアを用いて回収した。100ng/mLフェニレフリン処理の記録された張力値を0%阻害として用い、そして100μM 3−イソブチル−1−メチルキサンチンでの処理を100%阻害として用いて、弛緩作用の割合をMicrosoft Excelで計算した。EC50値を、GraphPad Prism Softwareで作成された濃度反応曲線から計算した。
他の胸部大動脈リングアッセイでは、0%阻害としての100ng/mLフェニレフリン処理の記録された張力値を用いて弛緩作用の割合をMicrosoft Excelで計算し、組織を緩衝液で洗浄した後、組織の元々の静止張力を100%阻害として用いたこと以外では実施例11aの手順を用いた。
A=0〜10%未満
B=10〜20%未満
C=20〜40%未満
D=40〜60%未満
E=60〜80%未満
F=80〜100%未満
G=100〜120%未満
H=120%を超える
N=測定せず
**得られたEC50値の記号は:
A=0〜2μM未満
B=2〜4μM未満
C=4〜8μM未満
D=8〜12μM未満
A=0〜10%未満
B=10〜20%未満
C=20〜40%未満
D=40〜60%未満
E=60〜80%未満
F=80〜100%未満
G=100〜120%未満
H=120%を超える
空白=検査せず
**得られたEC50値の記号は:
A=0〜2μM未満
B=2〜4μM未満
C=4〜8μM未満
D=8〜12μM未満
Claims (74)
- 式Iで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
式I
(式中、
環Bは、フェニル、または環内に窒素原子を1もしくは2個含む6員ヘテロアリール環であり;
nは、0〜3から選択される整数であり;
各JBは、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜6脂肪族、−ORBまたはC3〜8脂環基から選択され;ここで各前記C1〜6脂肪族および各前記C3〜8脂環基は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;
各RBは、独立して水素、C1〜6脂肪族またはC3〜8脂環式から選択され;ここで各前記C1〜6脂肪族および各前記C3〜8脂環式環は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;
各R3は、独立してハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)または−O(C1〜4ハロアルキル)から選択され;
Xは、N、C−JDまたはC−Hから選択され;
oは、0〜3から選択される整数であり;
各JDは、独立してハロゲン、−NO2、−ORD、−SRD、−C(O)RD、−C(O)ORD、−C(O)N(RD)2、−CN、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−SO2RD、−SO2N(RD)2、−N(Rd)SO2RD、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−RD、C3〜8脂環式環、6〜10員アリール環、4〜8員複素環または5〜10員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5〜10員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記6〜10員アリール環、各前記4〜8員複素環および各前記5〜10員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各RDは、独立して水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−Rf、C3〜8脂環式環、4〜8員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5〜6員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5〜6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各Rdは、独立して水素、C1〜6脂肪族、−(C1〜6脂肪族)−Rf、C3〜8脂環式環、4〜8員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5〜6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各Rfは、独立してC3〜8脂環式環、4〜8員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5〜6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
代わりにJDの同じ窒素原子に結合したRDの2例は、JDの前記窒素原子と一緒になって、4〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されているか;または
代わりにJDの炭素、酸素もしくは硫黄原子に結合したRDの1例および同じJDの窒素原子に結合したRDの1例は、同じJDの前記炭素、酸素もしくは硫黄および前記窒素原子と一緒になって、4〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;
各R5は、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C7〜12アラルキル、C3〜8シクロアルキル環、C1〜4ハロアルキル、C1〜4シアノアルキル、−OR6、−SR6、−COR6、−OC(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−N(R6)C(O)R6、−N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−N(R6)SO2R6、フェニル、またはオキソ基から選択され;ここで各前記フェニル基は、場合により、そして独立してハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−NO2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)または−O(C1〜4ハロアルキル)の最大3例で置換されており;ここで各前記C7〜12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
各R6は、独立して水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、フェニル、C7〜12アラルキルまたはC3〜8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記C1〜4アルキル、各前記C2〜4アルケニル、各前記フェニル、各前記C7〜12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
代わりにR5の同じ窒素原子に結合したR6の2例は、R5の前記窒素原子と一緒になって、5〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;または
代わりにR5の窒素原子に結合したR6の1例および同じR5の炭素もしくは硫黄原子に結合したR6の1例は、同じR5の前記窒素および前記炭素もしくは硫黄原子と一緒になって、5〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;
または代わりに2個のビシナル環D原子に付着した2個のJD基が、前記2個のビシナル環D原子と一緒になって、5〜7員複素環を形成して縮合環Dとなり、前記5〜7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで前記5〜7員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、オキソもしくはフェニルの最大3例で置換されており、ここで前記フェニルは、場合により、そして独立してハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−NO2、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−O(C1−4アルキル)または−O(C1−4ハロアルキル)の最大3例で置換されており;
RCは、−CN、C1〜6アルキルまたは環Cから選択され;
環Cは、フェニル環、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、二環式8〜10員ヘテロアリール環、単環式3〜10員脂環式環、または単環式4〜10員複素環であり;ここで前記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、前記二環式8〜10員ヘテロアリール環、または前記単環式4〜10員複素環は、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜4個含み;ここで前記単環式5もしくは6員複素環は、1,3,5−トリアジニル環ではなく、ここで前記フェニル、単環式5〜6員ヘテロアリール環、二環式8〜10員ヘテロアリール環、または単環式4〜10員複素環は、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されており;
各JCは、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜6脂肪族、−ORH、−SRH、−N(RH)2、C3〜8脂環式環もしくは4〜8員複素環から選択され;ここで前記4〜8員複素環は、独立してO、NもしくはSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環および各前記4〜8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか、または代わりに2個のビシナル環C原子に付着した2個のJC基が、前記2個のビシナル環C原子と一緒になって、5〜7員複素環を形成して縮合環Cとなり;前記5〜7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1〜2個含み;
各RHは、独立して水素、C1〜6脂肪族、C3〜8脂環式環または4〜8員複素環から選択され;ここで各前記4〜8員複素環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含み;ここで各前記C1〜6脂肪族、各前記C3〜8脂環式環、各前記4〜8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されており;
代わりにJCの同じ窒素原子に結合したRHの2例は、JCの前記窒素原子と一緒になって、4〜8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;ここで各前記4〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか;または
各R7は、独立してハロゲン、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル環、−OR8、−SR8、−N(R8)2、もしくはオキソ基から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
各R8は、独立して水素、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキルまたはC3〜8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;
代わりにR7の同じ窒素原子に結合したR8の2例は、R7の前記窒素原子と一緒になって、5〜8員複素環または5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5〜8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OまたはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;
RAは、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルから選択されるが、
但し、
環Bが非置換のフェニルで、環Dが非置換のピリミジニル(XはNであり、oはゼロである)である場合、RCは、メチルまたはエチルでないこと、および、式Iの化合物は、2,6−ビス(1−ベンジル−5−ブチルピラゾル−3−イル)ピリジンでないこと、ならびに、環Bが非置換フェニルで、環Dが非置換ピリジニル(XはCであり、oはゼロである)で、R A が水素である場合、RCはメチルでないことを条件とする)。 - 環Bが、フェニルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- nが、1〜3から選択される整数であり、各JBが、独立してハロゲン、C1〜6脂肪族または−ORBから選択される、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JBが、独立してハロゲン原子から選択される、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JBが、独立してフルオロまたはクロロから選択される、請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JBが、フルオロである、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JBが、C1〜6脂肪族である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JBが、メチルまたはエチルである、請求項7に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- nが、1である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- JBが、ハロゲン原子から選択される、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- JBが、フルオロまたはクロロから選択される、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- JBが、フルオロである、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 少なくとも1つのJBが、環Bとピラゾリル環の間のメチレンリンカーの付着点に対してオルトにある、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JBが、独立してハロゲン原子から選択される、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JBが、独立してフルオロまたはクロロから選択される、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JBが、フルオロである、請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- nが、1であり、環Bとピラゾリル環の間のメチレンリンカーの付着点に対してオルトにあるJBが、フルオロである、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Bが、6員ヘテロアリール環である、請求項1もしくは3〜17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Bが、ピリジル環である、請求項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Bが、ピリミジニル環である、請求項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環DにおけるXが、C−JDまたはC−Hである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環DにおけるXが、Nである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- oが、0である、請求項21もしくは22のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- oが、1〜3から選択される整数であり、各JDが、独立してハロゲン、C1〜6脂肪族、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−SO2RD、−SO2N(RD)2、−N(Rd)SO2RD、−SRD、−ORDまたは場合により置換されているC3〜8脂環式環から選択される、請求項21もしくは22のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JDが、独立してハロゲン原子から選択される、請求項24に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JDが、独立してクロロまたはフルオロから選択される、請求項25に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JDが、独立してC1〜6脂肪族またはC3〜8脂環式環から選択される、請求項24に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JDが、独立してメチル、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロプロピルまたはイソプロピルである、請求項27に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JDが、独立してメチル、エチルまたはシクロプロピルである、請求項28に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JDが、独立して−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−SO2RD、−SO2N(RD)2、−N(Rd)SO2RDまたは−ORDから選択される、請求項24に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各Rdが、独立してC1〜4アルキルまたは水素から選択され、各RDが、独立して水素またはC1〜4アルキルから選択される、請求項30に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各Rdが、独立して水素またはメチルから選択され、各RDが、独立して水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される、請求項31に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各Rdおよび各RDが、独立して水素またはメチルから選択される、請求項32に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- oが、1、2または3であり、各JDが、独立してメチル、フルオロ、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−SO2RD、−SO2N(RD)2または−N(Rd)SO2RD(式中、各Rdおよび各RDは、独立して水素またはメチルから選択される)から選択される、請求項24に記載の化合物。
- RCが、−CNである、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- RCが、C1〜6アルキルである、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- RCが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルから選択される、請求項36に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- RCが、環Cである、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Cが、フェニル、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、単環式3〜10員脂環式環または単環式4〜10員複素環であり、前記フェニル、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環または単環式4〜10員複素環のそれぞれが、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されている、請求項38に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Cが、フェニル、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、単環式3〜6員脂環式環または単環式4〜6員複素環であり、前記フェニル、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環または単環式4〜6員複素環のそれぞれが、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されている、請求項39に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Cが、単環式3〜6員脂環式環である、請求項40に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Cが、シクロプロピルである、請求項41に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Cが、シクロブチルである、請求項41に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Cが、シクロペンチルである、請求項41に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Cが、シクロヘキシルである、請求項41に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Cが、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されているフェニルである、請求項40に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Cが、フェニルであり、それが、非置換である、請求項46に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Cが、JCの1〜3例により置換されており、各JCが、独立してハロゲン、C1〜6脂肪族、−NH2、−CNまたは−O(C1〜6脂肪族)から選択される、請求項46に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JCが、独立してハロゲン、C1〜4アルキル、−O(C1〜4アルキル)、−CNまたは−NH2から選択される、請求項48に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Cが、JCの1〜2例により置換されているフェニルである、請求項49に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JCが、独立してフルオロ、メチル、−CNまたは−OCH3から選択される、請求項49もしくは50のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Cが、JCの最大3例で場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール環である、請求項39に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Cが、5〜6員ヘテロアリール環であり、それが、非置換である、請求項39に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 前記5〜6員ヘテロアリール環が、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される、請求項52もしくは53のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 前記5〜6員ヘテロアリール環が、フラニル、チエニル、チアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジン−3−イルから選択される、請求項54に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 前記5〜6員ヘテロアリール環が、チエニル、チアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリルまたはピリジニルから選択される、請求項55に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 5〜6員ヘテロアリール環が、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チエン−3−イル、チエン−2−イル、チアゾル−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−2−イルまたはピリミジン−4−イルから選択され、JCの最大2例で場合により置換されている、請求項55に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JCが、独立してハロゲン、C1〜6脂肪族、−CN、−NH2または−O(C1〜6脂肪族)から選択される、請求項52に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Cが、JCの1〜3例により置換されているチエニルまたはピリジニルであり、各JCが、独立してハロゲン、C1〜6脂肪族、−NH2または−O(C1〜6脂肪族)から選択される、請求項52に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JCが、独立してC1〜6脂肪族から選択される、請求項59に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JCが、独立してメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される、請求項60に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 各JCが、独立してハロゲン原子、メチル、−NH2または−OCH3から選択される、請求項59に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Cが、二環式8〜10員ヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Cが、ベンゾフラン−2−イル、フロ[3,2−b]ピリジニル、フロ[2,3−b]ピリジニル、ベンゾチエニルまたはインドリルである、請求項63に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 環Cが、ベンゾフラン−2−イル、フロ[3,2−b]ピリジニルまたはベンゾチエニルである、請求項64に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- JDが、−N(Rd)C(O)ORDもしくは−N(RD)2であるか、または2個のビシナル環D原子に付着された2個のJD基が、前記2個のビシナル環D原子と一緒になって、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1〜3個含む5員複素環を形成して縮合環Dとなり、ここで前記5員複素環が、場合により、そして独立してハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)もしくはオキソの最大3例で置換され、式II:
式II
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - 式IIIまたはIV:
式III 式IV
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - 式VA、VC、VDおよびVF:
(式中、円で囲まれた文字Cの記号は、環Cを表す)の1つを有する、請求項67に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - RCが、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されているオキサゾリルである、請求項67に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- JDが、−N(Rd)C(O)ORDもしくは−N(RD)2から選択される、請求項69に記載の化合物。
- JDが、−N(RD)2である、請求項70に記載の化合物。
- 式IVを有し、RCが、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されているオキサゾリルである、請求項1もしくは69〜71のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 下記表1A、1B、1Cもしくは1Dから選択される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
- 請求項1または73に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および少なくとも1種の薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
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