ES2963447T3 - Nuevos procesos e intermediarios para la preparación de estimulantes de guanilato ciclasa soluble - Google Patents

Nuevos procesos e intermediarios para la preparación de estimulantes de guanilato ciclasa soluble Download PDF

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Fenger Zhou
Yuguang Wang
Takashi Nakai
Vishnu Vardhan Reddy Karnati
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William Kissel
Song Xue
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Abstract

La presente divulgación se refiere a nuevos procesos para la preparación de compuestos de Fórmula I. Algunos de estos compuestos son útiles como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sGC). Otros son intermedios útiles para la preparación de dichos estimuladores. Estos procesos son susceptibles de preparación a gran escala y producen 3-(2-pirimidinil)pirazoles estables de Fórmula I con alta pureza y rendimiento. La presente invención tiene la ventaja adicional de unas condiciones de reacción fáciles, susceptibles de ampliarse para una fabricación a gran escala. La divulgación también proporciona nuevos intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos procesos e intermediarios para la preparación de estimulantes de guanilato ciclasa soluble
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a nuevos procesos e intermediarios para la preparación de compuestos útiles como estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sGC). Estos procesos producen 3-(2-pirimidinil)pirazoles estables de Fórmula I con alta pureza y rendimiento. Estos procesos tienen la ventaja adicional de implicar condiciones de reacción fáciles que se pueden ampliar para la fabricación a gran escala.
Antecedentes de la invención
sGC es el principal receptor de NO in vivo. La sGC se puede activar mediante mecanismos tanto dependientes de NO como independientes de NO. En respuesta a esta activación, la sGC convierte guanosina-5'-trifosfato (GTP) en el mensajero secundario cGMP. El mayor nivel de cGMP, a su vez, modula la actividad de los efectores posteriores, incluidas las proteínas quinasas, las fosfodiesterasas (PDE) y los canales iónicos.
En el cuerpo, el NO se sintetiza a partir de arginina y oxígeno mediante varias enzimas óxido nítrico sintasa (NOS) y mediante reducción secuencial de nitrato inorgánico. La evidencia experimental y clínica indica que las concentraciones reducidas de NO, la biodisponibilidad reducida de NO y/o la capacidad de respuesta reducida al NO producido endógenamente contribuyen al desarrollo de enfermedades.
Los estimuladores de sGC son moduladores independientes de NO, hemo dependientes de la enzima sGC, y muestran una fuerte activación enzimática sinérgica con NO. Estos se diferencian claramente de los activadores de sGC independientes de NO, hemo independientes.
Existe la necesidad de desarrollar nuevos estimuladores de sGC porque los compuestos que estimulan la sGC de manera independiente del NO ofrecen ventajas considerables sobre otras terapias alternativas actuales que se dirigen a la vía aberrante del NO. Como resultado, también existe la necesidad de desarrollar procesos eficientes que sean susceptibles de fabricación a gran escala para la síntesis de estos nuevos estimuladores de sGC. Existe la necesidad de procesos que sean eficientes y susceptibles de fabricación a gran escala, que proporcionen estimuladores de sGC estables con alta pureza y rendimiento.
T Nakai et al., en "Discovery of IWP-051, a Novel Orally Bioavailable sGC Stimulator with Once-Daily Dosing Potential in Humans", ACS Med Chem Lett. 2016 Feb 24;7(5):465-9, describe el diseño y la síntesis de una serie de estimuladores de 4-hidroxipirimidina sGC.
El documento WO 2017/095697 divulga dispersiones sólidas de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)metil)propan-2-ol amorfo (Compuesto I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El documento WO 2016/044447 divulga derivados de imidazol y pirazol que son útiles como estimuladores de sGC, particularmente estimuladores hemo dependientes, independientes de NO.
El documento 2017/137439 divulga estimuladores de sGC, particularmente estimuladores hemo dependientes, independientes de NO.
Resumen de la invención
En el presente documento se describen nuevos procesos para preparar compuestos de Fórmula I.
Los compuestos de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son estimuladores de sGC útiles para tratar enfermedades o trastornos que se benefician de la estimulación de sGC o de un aumento en la concentración de óxido nítrico (NO) y/o monofosfato de guanosina cíclica (cGMP). Los compuestos de Fórmula I también son intermediarios útiles en la preparación de dichos estimuladores de sGC.
Para un compuesto de Fórmula I, se aplican las siguientes definiciones:
<R>1<es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a>6<miembros; opcionalmente sustituido con hasta tres instancias seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno o metilo; en donde dicho anillo heteroarilo de 5 o>6<miembros>contiene hasta 3 átomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
<R>2<es fenilo o un heteroarilo de>6<miembros, opcionalmente sustituido con hasta tres instancias de R5; en donde dicho anillo heteroarilo de>6<miembros contiene hasta>2<átomos de nitrógeno en el anillo;>
<R>4<es cloro, -OMe o -NR>6<R7;>
<cada R>5<es independientemente metilo, metoxi o halógeno;>
<R>6<es hidrógeno o C>1-4<alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8;>
<R>7<es hidrógeno o C>1-4<alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8; y>
<cada R>8<es independientemente -OH, C>1-3<haloalquilo, halógeno o -C(O)NH>2<.>
Un compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula IV; un compuesto de Fórmula V; un compuesto de Fórmula VI, un compuesto de Fórmula VII, Compuesto IA; un compuesto de Fórmula IB, un compuesto de Fórmula IC, un compuesto de Fórmula ID, Compuesto (9) o Compuesto (9').
Según la invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (4) según la reivindicación 1. En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula II de acuerdo con la reivindicación 2.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula II de acuerdo con la reivindicación 3.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar el compuesto (9) de acuerdo con la reivindicación 4.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula III de acuerdo con la reivindicación 5.
Se describe un proceso de preparación de un compuesto de Fórmula IV:
que comprende los pasos de:
i) acoplar una amida de fórmula (1):
con un compuesto de pirimidina de fórmula (2):
en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base, para formar, después de inactivar con ácido, un intermediario de fórmula (3):
ii) a un pH >5, opcionalmente en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina añadida o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, permitiendo que la mezcla reaccione para formar el compuesto de fórmula (4):
iii) condensar el compuesto de fórmula (4) con una hidracina de fórmula R2-CH2-NH-NH2 o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una base, para formar un compuesto de Fórmula II:
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula II para formar un compuesto alcohólico de fórmula (9):
v) clorar el compuesto alcohólico de fórmula (9) con cloruro de fosforilo para formar un compuesto de Fórmula III:
y
<vi) hacer reaccionar un compuesto de amina de fórmula (>10<):>
con el compuesto de Fórmula III, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de Fórmula IV, en donde:
<R>1<es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a>6<miembros; opcionalmente sustituido con hasta tres instancias seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno o metilo; en donde dicho anillo heteroarilo de 5 o>6<miembros>contiene hasta 3 átomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
<R>2<es fenilo o un heteroarilo de>6<miembros, opcionalmente sustituido con hasta tres instancias de R5; en donde dicho anillo heteroarilo de>6<miembros contiene hasta>2<átomos de nitrógeno en el anillo,>
<cada R>5<es independientemente metilo, metoxi o halógeno;>
<R>6<es hidrógeno o C>1-4<alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8;>
<R>7<es hidrógeno o C>1-4<alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8; y>
<cada R>8<es independientemente -OH, C>1-3<haloalquilo, halógeno o -C(O)NH>2<.>
Se describe un proceso de preparación de un compuesto de Fórmula IV:
que comprende los pasos de:
<i) acoplar una amida de fórmula (>1<):>
<con un compuesto de pirimidina de fórmula (>2<):>
en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base, para formar, después de inactivar con ácido, un intermediario de fórmula (3):
ii) a un pH >5, opcionalmente en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina añadida o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, permitiendo que la mezcla reaccione para formar el compuesto de fórmula (4):
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4) con hidrazina (por ejemplo, hidrato de hidrazina) para formar el compuesto de fórmula (24):
iiib) aLquiLar el intermediario de fórmula (24) con un agente aLquiLante de fórmula (22) para proporcionar el compuesto de Fórmula II: R2-CH2-X (22)
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula II para formar un compuesto alcohólico de fórmula (9):
v) clorar el compuesto alcohólico de fórmula (9) con cloruro de fosforilo para formar un compuesto de Fórmula III:
y
<vi) hacer reaccionar un compuesto de amina de fórmula (>10<):>
R6
HN.
R7
( 10)
con el compuesto de Fórmula III, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de Fórmula IV, en donde:
<R>1<es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a>6<miembros; opcionalmente sustituido con hasta tres instancias seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno o metilo; en donde dicho anillo heteroarilo de 5 o>6<miembros>contiene hasta 3 átomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
<R>2<es fenilo o un heteroarilo de>6<miembros, opcionalmente sustituido con hasta tres instancias de R5; en donde dicho anillo heteroarilo de>6<miembros contiene hasta>2<átomos de nitrógeno en el anillo,>
<cada R>5<es independientemente metilo, metoxi o halógeno;>
X es un grupo saliente seleccionado entre -Br, -I, -Cl, -F y un éster sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato o triflato). En una realización más específica, X es -Br.
<R>6<es hidrógeno o C>1-4<alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8;>
<R>7<es hidrógeno o C>1-4<alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8; y>
<cada R>8<es independientemente -OH, C>1-3<haloalquilo, halógeno o -C(O)NH>2<.>
<en una 10a realización específica, para el proceso descrito en las 1,2, 3, 4, 5,>6<, 7,>8<y 9 realizaciones específicas, el compuesto de fórmula (>2<) se prepara mediante un proceso que comprende los pasos de:>
a) hacer reaccionar el compuesto de dibromopirimidina de fórmula (5):
con una base en metanol o una sal de metóxido en un disolvente aprótico para formar un compuesto de bromopirimidina de fórmula (6):
b) acoplar el compuesto de bromopirimidina de fórmula (6) con etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base y un catalizador de Pd, opcionalmente en presencia de un catalizador de Cu(I), para formar un compuesto de fórmula (7):
y
c) des-siLiLar el compuesto de fórmula (7) para formar el compuesto de pirimidina de fórmula (2).
En una realización, el compuesto de fórmula (1) se prepara según la reivindicación 7.
En una realización, para los pasos i) y ii) del proceso descrito anteriormente, el proceso comprende poner en contacto el producto de reacción de la amida de fórmula (1) y el compuesto de pirimidina de fórmula (2) con una solución que comprende N,O-dimetilhidroxilamina o una sal de la misma y un ácido para formar el compuesto de fórmula (4). En una realización, el ácido es un ácido acuoso. Más específicamente, el ácido es ácido clorhídrico. En otra realización, el ácido es un ácido no acuoso. Más específicamente, el ácido es ácido acético glacial.
En ciertas realizaciones, para el proceso descrito anteriormente, R1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros. En otras realizaciones, R1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N y O.
En ciertas realizaciones, para el proceso descrito anteriormente, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos instancias de R5. En algunas realizaciones, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con una instancia de R5. En algunas realizaciones, R2 está representado por la fórmula
En algunas realizaciones, R2 es un heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con hasta dos instancias de R5; y en donde dicho anillo heteroarilo de 6 miembros contiene hasta 2 átomos de nitrógeno en el anillo.
En ciertas realizaciones, para el proceso descrito anteriormente cada R5 es independientemente metilo o halógeno. En algunas realizaciones, cada R5 es independientemente halógeno. En otras realizaciones, cada R5 es flúor.
<R6 puede ser hidrógeno o C>1-2<alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8, preferiblemente hidrógeno.>
R7 puede ser hidrógeno o C1-2 alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8, preferiblemente, R7 es C1-2 alquilo sustituido con 3 instancias de R8.
cada R8 puede ser independientemente -OH, trifluorometilo o -C(O)NH2.
En ciertas realizaciones, para el proceso descrito anteriormente, las definiciones de las variables se describen a continuación:
R1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros no sustituido que contiene hasta 2 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N y O;
R2 es fenilo, opcionalmente sustituido con una o dos instancias de R5;
cada R5 es flúor;
R6 es hidrógeno;
<R7 es C>1-2<alquilo sustituido con 3 instancias de R8; y>
<cada R8 es independientemente -OH, trifluorometilo o -C(O)NH>2<.>
En ciertas realizaciones, para el proceso descrito anteriormente, las definiciones de las variables se describen a continuación:
R1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros no sustituido que contiene hasta 2 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N y O;
R2 se presenta mediante la fórmula
cada R<5>es flúor;
R<6>es hidrógeno;
R<7>es C<1-2>alquilo sustituido con 3 instancias de R<8>; y
cada R<8>es independientemente -OH, trifluorometilo o -C(O)NH<2>.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (4') de acuerdo con la reivindicación 11.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula V de acuerdo con la reivindicación 12.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula V de acuerdo con la reivindicación 13.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar el compuesto (9') de acuerdo con la reivindicación 14.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula VI de acuerdo con la reivindicación 15.
Se describe un proceso de preparación de un compuesto de fórmula VII:
que comprende los pasos de:
i) acoplar una amida de fórmula (1'):
con un compuesto de pirimidina de fórmula (2):
en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base, para formar, después de inactivar con un ácido, un intermediario de fórmula (3'):
ii) a un pH >5, opcionalmente en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina añadida o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, permitiendo que la mezcla reaccione para formar el compuesto de fórmula (4'):
iii) condensar el compuesto de fórmula (4') con una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una base, para formar un compuesto de Fórmula V:
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V para formar un compuesto alcohólico de fórmula (9'):
v) clorar el compuesto alcohólico de fórmula (9') con cloruro de fosforilo para formar un compuesto de Fórmula VI:
y
<vi) hacer reaccionar un compuesto de amina de fórmula (>10<):>
/R6
HV
(10)
con el compuesto de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de Fórmula VII, en donde:
<R>6<es hidrógeno o C i>-4<alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8;>
<R>7<es hidrógeno o C i>-4<alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8; y>
<cada R>8<es independientemente -OH, C>1-3<haloalquilo, halógeno o -C(O)NH>2<.>
Se describe un proceso adicional para preparar un compuesto de fórmula VII:
que comprende los pasos de:
<i) acoplar una amida de fórmula (>1<'):>
<con un compuesto de pirimidina de fórmula (>2<):>
en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base, para formar, después de inactivar con un ácido, un intermediario de fórmula (3'):
ii) a un pH >5, opcionalmente en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina añadida o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, permitiendo que la mezcla reaccione para formar el compuesto de fórmula (4'):
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con hidracina (por ejemplo, hidrato de hidracina) para formar el compuesto de fórmula (24'):
y
iiib) alquilar el intermediario de fórmula (24') con un agente alquilante de fórmula (23A) para proporcionar el compuesto de Fórmula V:
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V para formar un compuesto alcohólico de fórmula (9'):
v) clorar el compuesto alcohólico de fórmula (9') con cloruro de fosforilo para formar un compuesto de Fórmula VI:
y
vi) hacer reaccionar un compuesto de amina de fórmula (10):
R6
hn ' k'
(10)
con el compuesto de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de Fórmula VII, en donde:
X es un grupo saliente seleccionado entre -Br, -I, -Cl, -F y un éster de sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato o triflato);
R6 es hidrógeno o C i-4 alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8;
R7 es hidrógeno o C i-4 alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8; y
cada R8 es independientemente -OH, C i-3 haloalquilo, halógeno o -C(O)NH2. En una realización más específica, X es -Br.
En una realización, para los procesos anteriores, el compuesto de fórmula (2) se prepara mediante un proceso que comprende los pasos de:
(a) hacer reaccionar el compuesto de dibromopirimidina de fórmula (5):
con una base en metanol o una sal de metóxido en un disolvente aprótico para formar un compuesto de bromopirimidina de fórmula (6):
b) acoplar el compuesto de bromopirimidina de fórmula (6) con etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base y un catalizador de Pd, opcionalmente en presencia de un catalizador de Cu(I), para formar un compuesto de fórmula (7):
y
c) des-sililar el compuesto de fórmula (7) para formar el compuesto de pirimidina de (2).
En una realización, para los procesos anteriores, el compuesto de fórmula (1') se prepara haciendo reaccionar un ácido carboxílico de fórmula (8'):
con cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, seguido de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de una base para formar la amida de fórmula (1').
Para los procesos anteriores, R6 puede ser hidrógeno o C1-2 alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8, preferiblemente R6 es hidrógeno.
Para los procesos anteriores, R7 puede ser hidrógeno o C1-2 alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8, preferiblemente R7 es C1-2 alquilo sustituido con 3 instancias de R8.
Para los procesos anteriores, R8 puede ser independientemente -OH, trifluorometilo o -C(O)NH2.
Para los procesos anteriores, R6 puede ser hidrógeno; R7 puede ser C1-2 alquilo sustituido con 3 instancias de R8 y cada R8 puede ser independientemente -OH, trifluorometilo o -C(O)NH2.
Se describe un proceso de preparación de un compuesto de Fórmula IA:
que comprende el paso de:
i) acoplar una amida de fórmula (1'):
con un compuesto de pirimidina de fórmula (2):
en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base, para formar, después de inactivar con un ácido, un intermediario de fórmula (3'):
ii) a un pH >5, opcionalmente en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina añadida o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, permitiendo que la mezcla reaccione para formar el compuesto de fórmula (4'):
iii) condensar el compuesto de fórmula (4') con una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una base, para formar un compuesto de Fórmula V:
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V para formar un compuesto alcohólico de fórmula (9'):
v) clorar el compuesto alcohólico de fórmula (9') con cloruro de fosforilo o formar un compuesto de Fórmula VI:
y
vi) hacer reaccionar una amina de fórmula (17):
h2n- ^ oh
f3c df3
(17)
con el compuesto de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de Fórmula IA.
Se describe un proceso adicional de preparación de un compuesto de Fórmula IA:
que comprende el paso de:
i) acoplar una amida de fórmula (1'):
con un compuesto de pirimidina de fórmula (2):
en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base, para formar, después de inactivar con un ácido, un intermediario de fórmula (3'):
y
ii) a un pH >5, opcionalmente en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina añadida o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, permitiendo que la mezcla reaccione para formar el compuesto de fórmula (4'):
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con hidracina (por ejemplo, hidrato de hidracina) para formar el compuesto de fórmula (24'):
iiib) alquilar el intermediario de fórmula (24') con un agente alquilante de fórmula (23A) para proporcionar el compuesto de Fórmula V:
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V para formar un compuesto alcohólico de fórmula (9'):
v) clorar el compuesto alcohólico de fórmula (9') con cloruro de fosforilo o formar un compuesto de Fórmula VI:
y
vi) hacer reaccionar una amina de fórmula (17):
h2n^ oh
<f>3<c sf>3
(17)
con el compuesto de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de Fórmula IA, en donde X es un grupo saliente seleccionado entre -Br, -I, -Cl, -F y un éster de sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato o triflato). Preferiblemente, X es -Br.
Los procesos anteriores pueden comprender además la recristalización del compuesto de Fórmula IA tal como la recristalización del compuesto de Fórmula IA en una mezcla de metanol y agua. La recristalización puede comprender los pasos de: A') disolver el compuesto de Fórmula IA en metanol a una temperatura entre 30 °C y 65 °C para obtener una solución en metanol del compuesto de Fórmula IA; B') filtrar la solución en metanol del compuesto de Fórmula IA del paso A') para formar una solución en metanol filtrada del compuesto de Fórmula IA; C') añadir agua a la solución en metanol filtrada del compuesto de Fórmula IA a una temperatura entre 50 °C y 60 °C para producir una suspensión; D') enfriar la suspensión del paso C') para producir un compuesto recristalizado de Fórmula IA; y E') filtrar y secar el compuesto recristalizado de Fórmula IA.
Se describe un proceso de preparación de un compuesto de Fórmula IB:
que comprende el paso de:
i) acoplar una amida de fórmula (1'):
con un compuesto de pirimidina de fórmula (2):
en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base, para formar, después de inactivar con un ácido, un intermediario de fórmula (3'):
ii) a un pH >5, opcionalmente en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina añadida o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, permitiendo que la mezcla reaccione para formar el compuesto de fórmula (4'):
iii) condensar el compuesto de fórmula (4') con una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una base, para formar un compuesto de Fórmula V:
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V para formar un compuesto alcohólico de fórmula (9'):
v) clorar el compuesto alcohólico de fórmula (9') con cloruro de fosforilo para formar un compuesto de Fórmula VI:
y
vi) hacer reaccionar una amina de fórmula (13):
con el compuesto de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de Fórmula IB.
Se describe un proceso adicional de preparación de un compuesto de Fórmula IB:
que comprende el paso de:
i) acoplar una amida de fórmula (1'):
con un compuesto de pirimidina de fórmula (2):
en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base, para formar, después de inactivar con un ácido, un intermediario de fórmula (3'):
ii) a un pH >5, opcionalmente en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina añadida o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, permitiendo que la mezcla reaccione para formar el compuesto de fórmula (4'):
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con hidracina (por ejemplo, hidrato de hidracina) para formar el compuesto de fórmula (24'):
iiib) alquilar el intermediario de fórmula (24') con un agente alquilante de fórmula (23A) para proporcionar el compuesto de Fórmula V:
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V para formar un compuesto alcohólico de fórmula (9'):
v) clorar el compuesto alcohólico de fórmula (9') con cloruro de fosforilo para formar un compuesto de Fórmula VI:
y
vi) hacer reaccionar una amina de fórmula (13):
con el compuesto de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de Fórmula IB, en donde X es un grupo saliente seleccionado entre -Br, -I, -Cl, -F y un éster de sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato o triflato). Preferiblemente, X es -Br.
Se describe un proceso de preparación de un compuesto de Fórmula IC:
que comprende los pasos de:
i) acoplar una amida de fórmula (1'):
con un compuesto de pirimidina de fórmula (2):
en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base, para formar, después de inactivar con un ácido, un intermediario de fórmula (3'):
ii) a un pH >5, opcionalmente en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina añadida o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, permitiendo que la mezcla reaccione para formar el compuesto de fórmula (4'):
iii) condensar el compuesto de fórmula (4') con una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una base, para formar un compuesto de Fórmula V:
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V para formar un compuesto alcohólico de fórmula (9'):
v) clorar el compuesto alcohólico de fórmula (9') con cloruro de fosforilo para formar un compuesto de Fórmula VI:
y
vi) hacer reaccionar una amina de fórmula (19A) o su sal de HCl de fórmula (19):
con el compuesto de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de Fórmula IC.
Se describe un proceso de preparación de un compuesto de Fórmula IC:
que comprende los pasos de:
i) acoplar una amida de fórmula (1'):
con un compuesto de pirimidina de fórmula (2):
en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base, para formar, después de inactivar con un ácido, un intermediario de fórmula (3'):
ii) a un pH >5, opcionalmente en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina añadida o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, permitiendo que la mezcla reaccione para formar el compuesto de fórmula (4'):
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con hidracina (por ejemplo, hidrato de hidracina) para formar el compuesto de fórmula (24'):
iiib) alquilar el intermediario de fórmula (24') con un agente alquilante de fórmula (23A) para proporcionar el compuesto de Fórmula V:
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V para formar un compuesto alcohólico de fórmula (9'):
v) clorar el compuesto alcohólico de fórmula (9') con cloruro de fosforilo para formar un compuesto de Fórmula VI:
y
vi) hacer reaccionar una amina de fórmula (19A) o su sal de HCl de fórmula (19):
con el compuesto de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de Fórmula IC, en donde X es un grupo saliente seleccionado entre -Br, -I, -Cl, -F y un éster de sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato o triflato). En una realización más específica, X es -Br.
Se describe un proceso de preparación de un compuesto de Fórmula ID:
que comprende los pasos de:
i) acoplar una amida de fórmula (1'):
con un compuesto de pirimidina de fórmula (2):
en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base, para formar, después de inactivar con un ácido, un intermediario de fórmula (3'):
ii) a un pH >5, opcionalmente en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina añadida o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, permitiendo que la mezcla reaccione para formar el compuesto de fórmula (4'):
iii) condensar el compuesto de fórmula (4') con una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una base, para formar un compuesto de Fórmula V:
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V para formar un compuesto alcohólico de fórmula (9'):
v) clorar el compuesto alcohólico de fórmula (9') con cloruro de fosforilo para formar un compuesto de Fórmula VI:
y
vi) hacer reaccionar una amina de fórmula (15A) o su sal de HCl de fórmula (15):
con el compuesto de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de Fórmula ID.
Se describe un proceso adicional de preparación de un compuesto de Fórmula ID:
que comprende los pasos de:
i) acoplar una amida de fórmula (1'):
con un compuesto de pirimidina de fórmula (2):
en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base, para formar, después de inactivar con un ácido, un intermediario de fórmula (3'):
ii) a un pH >5, opcionalmente en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina añadida o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, permitiendo que la mezcla reaccione para formar el compuesto de fórmula (4'):
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con hidracina (por ejemplo, hidrato de hidracina) para formar el compuesto de fórmula (24'):
iiib) alquilar el intermediario de fórmula (24') con un agente alquilante de fórmula (23A) para proporcionar el compuesto de Fórmula V:
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V para formar un compuesto alcohólico de fórmula (9'):
v) clorar el compuesto alcohólico de fórmula (9') con cloruro de fosforilo para formar un compuesto de Fórmula VI:
y
vi) hacer reaccionar una amina de fórmula (15A) o su sal de HCl de fórmula (15):
con el compuesto de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de Fórmula ID, en donde X es un grupo saliente seleccionado entre -Br, -I, -Cl, -F y un éster de sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato o triflato). Preferiblemente, X es -Br.
Se divulga un proceso de preparación de un compuesto de fórmula IC:
que comprende los pasos de:
i) acoplar una amida de fórmula (1'):
<con un compuesto de pirimidina de fórmula (2):>
en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base, para formar, después de inactivar con un ácido, un intermediario de fórmula (3'):
ii) a un pH >5, opcionalmente en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina añadida o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, permitiendo que la mezcla reaccione para formar el compuesto de fórmula (4'):
iii) condensar el compuesto de fórmula (4') con una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una base, para formar un compuesto de Fórmula V:
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V para formar un compuesto alcohólico de fórmula (9'):
v) clorar el compuesto alcohólico de fórmula (9') con cloruro de fosforilo para formar un compuesto de Fórmula VI:
y
vi) hacer reaccionar una sal de ácido (L)- málico de una amina (21) representado por fórmula (18):
con el compuesto de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de Fórmula IC.
Se divulga un proceso de preparación de un compuesto de fórmula IC:
que comprende los pasos de:
i) acoplar una amida de fórmula (1'):
con un compuesto de pirimidina de fórmula (2):
en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base, para formar, después de inactivar con un ácido, un intermediario de fórmula (3'):
ii) a un pH >5, opcionalmente en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina añadida o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, permitiendo que la mezcla reaccione para formar el compuesto de fórmula (4'):
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con hidracina (por ejemplo, hidrato de hidracina) para formar un compuesto de fórmula (24'):
iiib) alquilar el intermediario de fórmula (24') con un agente alquilante de fórmula (23A) para proporcionar el compuesto de Fórmula V:
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V para formar un compuesto alcohólico de fórmula (9'):
v) clorar el compuesto alcohólico de fórmula (9') con cloruro de fosforilo para formar un compuesto de Fórmula VI:
y
vi) hacer reaccionar una sal de ácido (L)-málico de una amina (21) representado por fórmula (18):
con el compuesto de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de Fórmula IC, en donde X es un grupo saliente seleccionado entre -Br, -I, -Cl, -F y un éster de sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato o triflato). Preferiblemente, X es -Br.
Se divulga un proceso de preparación de un compuesto de Fórmula ID:
que comprende los pasos de:
i) acoplar una amida de fórmula (1'):
con un compuesto de pirimidina de fórmula (2):
en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base, para formar, después de inactivar con ácido, un intermediario de fórmula (3'):
ii) a un pH >5, opcionalmente en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina añadida o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, permitiendo que la mezcla reaccione para formar el compuesto de fórmula (4'):
iii) condensar el compuesto de fórmula (4') con una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una base, para formar un compuesto de Fórmula V:
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V para formar un compuesto alcohólico de fórmula (9'):
v) clorar el compuesto alcohólico de fórmula (9') con cloruro de fosforilo para formar un compuesto de Fórmula VI:
y
vi) hacer reaccionar una sal del ácido (D)-málico de una amina (20) representado por fórmula (14):
con el compuesto de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de Fórmula ID.
Se divulga un proceso de preparación de un compuesto de Fórmula ID:
que comprende los pasos de:
i) acoplar una amida de fórmula (1'):
con un compuesto de pirimidina de fórmula (2):
en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base, para formar, después de inactivar con ácido, un intermediario de fórmula (3'):
ii) a un pH >5, opcionalmente en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina añadida o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, permitiendo que la mezcla reaccione para formar el compuesto de fórmula (4'):
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con hidracina (por ejemplo, hidrato de hidracina) para formar un compuesto de fórmula (24'):
iiib) alquilar el intermediario de fórmula (24') con un agente alquilante de fórmula (23A)
para proporcionar el compuesto de Fórmula V:
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V para formar un compuesto alcohólico de fórmula (9'):
v) clorar el compuesto alcohólico de fórmula (9') con cloruro de fosforilo para formar un compuesto de Fórmula VI:
y
vi) hacer reaccionar una sal del ácido (D)-málico de una amina (20) representado por fórmula (14):
con el compuesto de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de Fórmula ID, en donde X es un grupo saliente seleccionado entre -Br, -I, -Cl, -F y un éster de sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato o triflato). Preferiblemente, X es -Br.
Los procesos anteriores pueden comprender además una etapa de recristalización del compuesto de Fórmula ID para producir la Forma B cristalina del compuesto de Fórmula ID. La recristalización puede comprender los pasos de: A") disolver el compuesto de Fórmula ID en acetonitrilo y agua a una temperatura entre 70 °C y 75 °C para formar una solución del compuesto; B") filtrar la solución del paso A") para formar una solución filtrada del compuesto; C") calentar la solución filtrada a una temperatura entre 65 °C y 75 °C y añadir agua para producir una suspensión; D") enfriar la suspensión del paso C") a una temperatura entre 0 y 5°C para producir la Forma B cristalina del compuesto de Fórmula ID; y E") filtrar, lavar con una mezcla de acetonitrilo y agua, y secar la Forma cristalina B del compuesto de Fórmula ID.
En los procesos anteriores, el compuesto de fórmula (2) puede prepararse mediante un proceso que comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar el compuesto de dibromopirimidina de fórmula (5):
con una base en metanol o una sal de metóxido en un disolvente aprótico para formar un compuesto de bromopirimidina de fórmula (6):
b) acoplar el compuesto de bromopirimidina de fórmula (6) con etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base y un catalizador de Pd, opcionalmente en presencia de un catalizador de Cu(I), para formar un compuesto de fórmula (7):
y
c) des-sililar el compuesto de fórmula (7) para formar el compuesto de pirimidina de (2).
en una 37 realización específica, para el proceso descrito en las 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33. 34, 35 y 36 realización específica, el compuesto de fórmula (1') se prepara haciendo reaccionar un ácido carboxílico de fórmula (8'):
con cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, seguido de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de una base para formar la amida de fórmula (1').
Para los pasos i) y ii) de los procesos anteriores, el proceso puede comprender poner en contacto el producto de reacción de la reacción entre la amida de fórmula (1') y el compuesto de pirimidina de fórmula (2) con una solución que comprende N,O-dimetilhidroxilamina o una sal de la misma y un ácido para formar el compuesto de fórmula (4'). El ácido puede ser un ácido acuoso. Más específicamente, el ácido es ácido clorhídrico. El ácido puede ser un ácido no acuoso. Más específicamente, el ácido es ácido acético glacial.
En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal hidrocloruro) del mismo se añade en el paso ii).
En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, el intermediario de fórmula (3) o (3') formado en el paso i) se aísla y luego se hace reaccionar con N,O-dimetilhidroxilamina o una sal(porejemplo, sal hidrocloruro) del mismo a un pH >5 para formar el compuesto de fórmula (4) o (4') respectivamente.
En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, la base en el paso i) es n-butil-litio.
En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, el disolvente aprótico en el paso i) es THF, hexano o una mezcla de THF y hexano.
En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, 0.5 o 0.6 equivalentes de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina por cada equivalente de la fórmula del compuesto de pirimidina (2) se utiliza en la reacción del paso ii).
En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, una base está presente en la reacción del paso iii). En una realización, la base es carbonato de potasio.
En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, una base está presente en la reacción del paso iiia). En una realización, la base es carbonato de potasio.
En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, no se añade ninguna base para la reacción del paso iiia). En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, se usa hidrato de hidrazina en la reacción del paso iiia). En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, una base está presente en la reacción del paso iiib). En una realización, la base es un alcóxido. En otra realización, la base es tert-butóxido de litio (LTB), tert-butóxido de potasio (KTB) o tert-butóxido de sodio (STB). En otra realización más, la base es tert-butóxido de litio. En otra realización, la base es bis(trimetilsilil)amina (HMDS), bis(trimetilsilil)amida de sodio (NaHMDS), bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS), bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS), NaH o diisopropilamida de litio. (LDA). En una realización, la base es NaHMDS, LiHMDS o KHMDS.
En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, la desmetilación en el paso iv) se lleva a cabo usando un ácido acuoso y el ácido acuoso es HCl.
En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, una base está presente en la reacción del paso vi). En una realización, la base es la base de Hunig.
En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, no está presente una base en la reacción del paso vi). En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, la sal de metóxido en el paso a) es MeONa, MeOLi, MeOK o MeOC. En una realización, la base es MeONa.
En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, el disolvente orgánico aprótico en el paso b) es un éter. En una realización, el éter es éter metil-tert-butílico.
<En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, la base en el paso c) es trietilamina, base de Hunig, Et>2<NH, iPr>2<NH, piperidina, pirrolidina, K>2<CO>3<, Na>2<CO>3<, Cs>2<CO>3<, o K>3<PO>4<. En una realización, la base es trietilamina.>
En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, están presentes un catalizador de Cu(I) y un catalizador de Pd en la reacción del paso c). En una realización, el catalizador de Cu(I) es CuCl, CuBr, CuI o CuOTf. En una<realización, el catalizador de Cu(I) es CuI. En otra realización, el catalizador de Pd es PdCh(PPh>3<)>2<.>
En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, la des-sililación en el paso c) se lleva a cabo usando un reactivo de fluoruro. En algunas realizaciones, el reactivo de fluoruro es KF.
En algunas realizaciones, para los procesos anteriores, se hace reaccionar cloruro de oxalilo con el compuesto de<fórmula (>8<) o (>8<'), seguido por clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de una base. En una realización, la base es K>2<CO>3<.>
También se proporcionan en la presente invención compuestos preparados mediante los procesos de la presente invención. En una realización, la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (3), (4), (3') o (4'). En una<realización, para el compuesto de fórmula (3) o (4), R>1<es un anillo heteroarilo de 5 miembros. En otra realización, para el compuesto de fórmula (3) o (4), R>1<es un anillo heteroarilo de 5 miembros no sustituido que contiene hasta 2>heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N y O.
Se divulga la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula IA, preferiblemente caracterizada por un patrón de XRPD sustancialmente similar al mostrado en la FIG. 1. La forma A puede tener el patrón XRPD como se muestra en la FIG.
1. La Forma A puede tener al menos uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos principales en un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) seleccionado entre ángulos 20 de 4.2, 9.1, 9.8, 17.2, 17.7, 18.2, 27.5, y 36.0 grados.
La forma A puede tener un inicio endotérmico (es decir, punto de fusión) a una temperatura entre 155 °C y 170 °C, entre 160 °C y 165 °C, entre 162 °C y 164 °C, o entre 162.5 °C y 163.5 °C en un perfil de calorimetría diferencial de barrido (DSC). La forma A puede tener un inicio endotérmico a 163.1 °C.
Una composición de compuesto de fórmula IA puede tener al menos 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 %, 99.5 % o 99.9 % en peso del compuesto es la Forma A cristalina del compuesto.
Descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra un patrón XRPD de la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula IA.
La FIG. 2 muestra un perfil de DSC de la Forma cristalina A del compuesto de Fórmula IA.
La FIG. 3A muestra un patrón XRPD de la Forma B cristalina del compuesto de Fórmula ID en el rango de ángulos 20 de 5 a 45 grados.
La FIG. 3B muestra un patrón XRPD de la Forma B cristalina del compuesto de Fórmula ID antes y después del almacenamiento durante 14 meses.
La FIG. 3C muestra un patrón XRPD de la Forma B cristalina del compuesto de Fórmula ID en el rango de ángulos 20 de 3 a 40 grados.
Descripción detallada de la invención
Ahora se hará referencia en detalle a ciertas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas.
El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Por lo tanto, en la descripción detallada siguiente, cualquier objeto descrito como una "realización" se considera parte de la invención sólo en la medida en que esté dentro del alcance de las reivindicaciones.
Definiciones y terminología general
Para efectos de esta divulgación, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistry and Physics,75a Ed. 1994. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a Ed., Smith, M. B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, Nueva York: 2001<, que se incorporan aquí como referencia en su totalidad.>
El término "átomo del anillo" se refiere a un átomo tal como C, N, O o S que es parte de un anillo (los anillos incluyen, por ejemplo, un anillo cicloalifático (por ejemplo, un anillo cicloalquilo), un anillo heterocíclico, un anillo arilo (por ejemplo, un anillo de fenilo) o un anillo de heteroarilo).
Un "átomo del anillo sustituible" es un átomo de carbono o nitrógeno del anillo unido a al menos un átomo de hidrógeno. El hidrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo sustituyente adecuado. "Átomo del anillo sustituible" no incluye átomos de carbono o nitrógeno del anillo en los que la estructura representa que ya están unidos a una o más fracciones o sustituyentes distintos del hidrógeno y no hay hidrógenos disponibles para la sustitución. Cuando un determinado anillo está opcionalmente sustituido, se entenderá que puede estar sustituido en uno, algunos o todos los átomos de su anillo sustituibles, dependiendo del número de sustituyentes permitidos.
En general, el término "sustituido" se refiere a la sustitución de uno o más radicales hidrógeno de una estructura determinada por otro radical sustituyente específico, diferente del hidrógeno (algunos ejemplos no limitantes serían un radical hidroxi, un fenilo o un radical alquilo). Si una estructura o fracción está "opcionalmente sustituida", puede estar sustituida o no sustituida.
Cuando una o más posiciones de una estructura pueden sustituirse con uno o más de un sustituyente seleccionado de un grupo o lista específica, el sustituyente o sustituyentes en cada posición pueden "seleccionarse independientemente" para que sean iguales o los mismos en cada posición y para cada instancia, a menos que se especifique lo contrario. Por ejemplo, si un fenilo se sustituye con dos instancias de R100, y cada R100 se selecciona independientemente entre halógeno y metilo, eso significa que cada instancia de R100 se selecciona por separado entre halógeno o metilo; por ejemplo, un R100 puede ser flúor y uno puede ser metilo, o ambos pueden ser cloro, etc.<De manera similar, si un átomo sustituible está unido a más de un hidrógeno (por ejemplo,CH>3<o NH>2<), los sustitutos>pueden ser "seleccionados independientemente" para que sean iguales o los mismos en cada posición y para cada<instancia, a menos que se especifique lo contrario. Por ejemplo, si un metilo (por ejemplo,CH>3<) se sustituye con dos>instancias de R100, y cada R100 se selecciona independientemente entre halógeno y metilo, eso significa que cada instancia de R100 se selecciona por separado entre halógeno o metilo; por ejemplo, un R100 puede ser flúor y uno puede<ser metilo (por ejemplo, CHF(CH>3<), o ambos pueden ser cloro (por ejemplo, CHCh), etc.>
La selección de sustituyentes y combinaciones previstas en esta divulgación son solo aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables. Tales elecciones y combinaciones serán evidentes para los expertos en la técnica y pueden determinarse sin excesiva experimentación. El término "estable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permitan su producción, detección y, en algunas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines. aquí divulgado. Un compuesto químicamente factible es un compuesto que puede ser preparado por una persona experta en la técnica basándose en las divulgaciones del presente documento, complementadas, si es necesario, con conocimientos relevantes de la técnica.
La expresión "hasta", como se usa en el presente documento, se refiere a cero o cualquier número entero que sea igual o menor que el número que sigue a la expresión. Por ejemplo, "hasta 3" significa cualquiera de 0, 1, 2 o 3. Como se describe en el presente documento, un rango de números especificado de átomos o de sustituyentes incluye cualquier número entero en el mismo. Por ejemplo, un grupo que tenga de 1 a 4 átomos podría tener 1, 2, 3 o 4 átomos. Cuando una variable aparece más de una vez en cualquier posición, su definición en cada aparición es independiente de todas las demás. Cuando un grupo se sustituye con 0 instancias de una determinada variable, esto significa que el grupo no está sustituido.
A menos que sólo uno de los isómeros se dibuje o nombre específicamente, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas estereoisoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, atropoisoméricas e isoméricas cis-trans) de la estructura; por ejemplo, las y configuraciones R y S para cada centro asimétrico, Las configuracionesRa y Sapara cada eje asimétrico, configuraciones de doble enlace(Z)y(E),e isómeroscisytrans.Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como los racematos y las mezclas de enantiómeros, diastereómeros e isómeroscis-transde los presentes compuestos están dentro del alcance de la presente divulgación. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la presente divulgación también están dentro del alcance de la invención.
En una realización, la presente divulgación puede incluir la sustitución de hidrógeno por deuterio (es decir, 2H), que puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor vida media in vivo o requisitos de dosificación reducidos) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con deuterio de la presente invención generalmente se pueden preparar siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos aquí a continuación, sustituyendo un reactivo deuterado por un reactivo no deuterado.
El término "alifático", como en, por ejemplo, "grupo alifático" o "cadena alifática", significa una cadena de hidrocarburo ramificada o no ramificada (formada únicamente por carbono e hidrógeno) que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados. Ejemplos específicos de grupos alifáticos incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, vinilo, sec-butilo, tert-butilo, butenilo, propargilo, acetileno y similares. Un grupo alifático estará representado por el término "Cx-y alifático"; donde x e y son el número mínimo y máximo de átomos de carbono que forman la cadena alifática. Un grupo alifático estará representado por el término "Cx alifático" para indicar que está formado por x número de átomos de carbono.
El término "alquilo" como en, por ejemplo, "cadena alquilo" o "grupo alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado no ramificado (por ejemplo, lineal) o ramificado. Un Cx alquilo es una cadena de alquilo que contiene x átomos de carbono, en donde x es un número entero diferente de 0. Un "Cx-y alquilo", donde x e y son dos números enteros diferentes, ambos diferentes de 0, es una cadena alquilo que<contiene entre x e y número de átomos de carbono, inclusive. Por ejemplo, un C>1-6<alquilo es un alquilo como se define>anteriormente que contiene cualquier número entre 1 y 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen,<pero no se limitan a, metilo (es decir, Ci alquilo), etilo (es decir, C>2<alquilo), n-propilo (un C>3<alquilo), isopropilo (un C>3 alquilo diferente), n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares.
El término "alquenilo" (como en "cadena alquenilo" o "grupo alquenilo"), se refiere a un radical hidrocarburo monovalente no ramificado (por ejemplo, lineal) o ramificado con al menos un sitio de insaturación que es carbono-<carbono, sp>2<doble enlace, en donde el radical alquenilo incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o>usando una nomenclatura alternativa, orientaciones "E" y "Z”. Ejemplos de alquenilos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo y similares. Un C<x>alquenilo es una cadena de alquenilo que contiene x átomos de carbono, en donde x es un número entero diferente de 0 o 1. Alternativamente, un grupo alquenilo estará representado por el término "Cx-y alquenilo"; donde x e y son el número mínimo y máximo de átomos de carbono que forman la cadena alquenilo.
El término "alquinilo" (como en "cadena alquinilo" o "grupo alquinilo"), se refiere a un radical hidrocarburo monovalente no ramificado (por ejemplo, lineal) o ramificado con al menos un sitio de insaturación que es un triple enlace carbonocarbono sp. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo y similares. Un C<x>alquinilo es una cadena alquinilo que contiene x átomos de carbono, en donde x es un número entero diferente de 0 o 1. Alternativamente, un grupo alquinilo estará representado por el término "Cx-y alquinilo"; donde x e y son el número mínimo y máximo de átomos de carbono que forman la cadena alquinilo.
El término "cicloalifático", como en "anillo cicloalifático" o "grupo cicloalifático" se refiere a un sistema de anillos formado únicamente por átomos de carbono e hidrógeno que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación pero que no es aromático. Un C<x>cicloalifático es un anillo cicloalifático que contiene x átomos de carbono, donde x es un número entero diferente de 0. Alternativamente, un anillo cicloalifático estará representado por el término "Cx-y cicloalifático"; donde x e y son el número mínimo y máximo de átomos de carbono que forman el anillo cicloalifático. Los grupos cicloalifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Ejemplos de grupos alifáticos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, norbornilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y similares. El término "cicloalifático", también incluye sistemas de anillos policíclicos (por ejemplo, bicíclico, tricíclico o tetracíclico). El sistema de anillos policíclico puede ser un sistema puenteado, fusionado o espiro.
Los sistemas de anillos "puenteados" comprenden dos anillos que comparten dos átomos de anillo no contiguos.
Los sistemas de anillos "fusionados" comprenden dos anillos que comparten dos átomos de anillo contiguos.
Los sistemas de anillos "espiro" comprenden dos anillos que comparten un átomo del anillo contiguo.
El término "cicloalquilo", como en "anillo cicloalquilo" o "grupo cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos formado únicamente por átomos de carbono e hidrógeno que está completamente saturado. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, norbornilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y similares. Un anillo cicloalquilo estará representado por el término "Cx-y cicloalquilo"; donde x e y son el número mínimo y máximo de átomos de carbono que forman el anillo cicloalquilo. El término "cicloalquilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos (por ejemplo, bicíclico, tricíclico o tetracíclico). El sistema de anillos policíclico puede ser un sistema puenteado, fusionado o espiro.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "arilo" (como en "anillo arilo" o "grupo arilo") se refiere a un sistema de anillos formado únicamente por átomos de carbono que es aromático. El término también incluye sistemas de anillos policíclicos (por ejemplo, bicíclico, tricíclico, tetracíclico, etc.). Ejemplos de anillos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, indenilo, fluorenilo y antracenilo.
El término "heteroátomo" se refiere a uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio, e incluyendo la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico.
Un anillo que incluye átomos distintos de carbono se denomina "heterociclilo" (o "heterociclo" o "heterocíclico"), como en "grupo heterociclilo" o "anillo de heterociclilo" o heteroarilo" (o "heteroaromático"), como en "grupo heteroarilo" o "anillo heteroarilo". Los anillos de heterociclilo y heteroarilo incluyen al menos un átomo en el anillo distinto de carbono para formar el anillo. El átomo del anillo distinto de carbono puede ser cualquier átomo adecuado, pero a menudo se selecciona entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los anillos de heterociclilo están completamente saturados (por ejemplo, piperidinilo) o contiene una o más unidades de insaturación pero no es aromático (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo o 1,2-dihidropiridinilo). Los anillos heteroarilo son aromáticos (por ejemplo, piridinilo). Los términos heterociclilo y heteroarilo también incluyen sistemas de anillos policíclicos (por ejemplo, bicíclico, tricíclico o tetracíclico). El sistema de anillos policíclico puede ser un sistema puenteado, fusionado o espiro.
Los anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes monociclos: 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3- pirrolidinilo, 1 -tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1 -pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo y 5-imidazolidinilo. Ejemplos de sistemas de anillos heterocíclicos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a: 2-oxa-bicido[2.2.2]octilo, 1-aza-bicido[2.2.2]octilo.
Los anillos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, los siguientes monociclos: 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N- pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo , 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2, 3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo. Ejemplos de anillos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a: indazol, pirazolopirimidina, imidazopiridina, etc.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, unido a la molécula a través de un átomo de oxígeno. Un grupo alcoxi puede estar representado por -O-(Cx-y alquilo), donde x e y representan el número mínimo y máximo de carbonos de la cadena alquilo.
Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "halógeno" o "halo" significan F, Cl, Br o I.
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalifático" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi,<según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo un C>1-3<haloalquilo podría ser, por ejemplo -CFHCH>2<CHF>2<y un C>1-2<haloalcoxi podría ser, por ejemplo -OC(Br)HCHF>2<. Este término incluye grupos alquilo perhalogenados, tales como -CCh y -CF>2<CCF>2<.>
El término "fluoroalquilo" significa alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor. Este término incluye grupos alquilo<perfluorados, tales como -CF>3<y -CF>2<FQ>3<.>
Como se usa en el presente documento, el término "ciano" se refiere a -CN o -C=N.
<Como se usa en el presente documento, un grupo "amino" se refiere a -NH>2<.>
El término "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere a -OH.
Como se usa en el presente documento, un "carbonilo", usado solo o junto con otro grupo se refiere a -C(O)- o -C(=O)-
Como se usa en el presente documento, un "oxo" se refiere a =O. Cuando un grupo "oxo" aparece como posible sustituyente en un anillo u otra fracción o grupo (por ejemplo, una cadena alquilo) se entenderá que el enlace entre el oxígeno en dicho grupo oxo y el anillo, o fracción o grupo al que está unido será un doble enlace.
Los compuestos de la invención se definen en el presente documento por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Cuando se hace referencia a un compuesto tanto por una estructura química como por un nombre químico, y la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto.
Sustituyentes, tales como por ejemplo R.1, R2y R3, etc., generalmente se definen cuando se introducen y conservan esa definición en toda la especificación y en todas las reivindicaciones independientes, a menos que se especifique lo contrario.
Como se usa en el presente documento, "agente de acoplamiento de amida" o "reactivo de acoplamiento de amida" significa un compuesto que reacciona con la fracción hidroxilo de una fracción carboxi, haciéndolo así susceptible al ataque nucleofílico. Los agentes de acoplamiento de amida ejemplares incluyen DIC (diisopropilcarbodiimida), EDCI (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), DCC (diciclohexilcarbodiimida), BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio), pyBOP (hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio), etc.
El término "disolvente", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un disolvente individual o a una mezcla de disolventes que dan como resultado las propiedades deseadas de la mezcla de disolventes. Por ejemplo, un disolvente orgánico aprótico podría ser tolueno o podría ser una mezcla de tolueno y otro disolvente aprótico como DMF. Por tanto, tal como se utiliza en el presente documento, el término disolvente orgánico aprótico también podría abarcar una mezcla de tolueno/DMF. Como otro ejemplo, un disolvente prótico podría incluir agua o una mezcla de agua y metanol.
Como se usa en el presente documento, un "disolvente prótico" es un disolvente que tiene un átomo de hidrógeno unido a un grupo polar, tal como oxígeno (como en un grupo hidroxilo) o nitrógeno (como en un grupo amina). En términos generales, cualquier disolvente que contenga H+ lábil se denomina disolvente prótico. Las moléculas de tales disolventes donan fácilmente protones (H+) a los reactivos. Por el contrario, los "disolventes apróticos" no pueden donar hidrógeno fácilmente. Los disolventes apróticos generalmente se clasifican como apróticos polares o apróticos no polares (o apolares) dependiendo de los valores de sus constantes dieléctricas. Los disolventes próticos suelen ser disolventes próticos polares y tienen constantes dieléctricas altas y polaridad alta.
Algunas características comunes de los disolventes próticos son la capacidad de mostrar enlaces de hidrógeno, tener hidrógenos ácidos (aunque pueden ser muy débilmente ácidos, como el etanol) y que son capaces de disolver sales. Ejemplos incluyen agua, la mayoría de los alcoholes, ácido fórmico, fluoruro de hidrógeno, nitrometano, ácido acético y amoníaco.
Algunas características comunes de los disolventes apróticos son que pueden aceptar enlaces de hidrógeno, no tienen hidrógeno ácido y son capaces de disolver sales. Estos criterios son relativos y muy cualitativos. Se reconoce una variedad de acidez para los disolventes apróticos. Su capacidad para disolver sales depende en gran medida de la naturaleza de la sal.
Los disolventes apróticos polares son disolventes que disolverán muchas sales. Carecen de hidrógeno ácido. En consecuencia, no son donantes de enlaces de hidrógeno. Estos disolventes generalmente tienen constantes dieléctricas y polaridad intermedias. Aunque desaconseja el uso del término "aprótico polar", la IUPAC describe que dichos disolventes tienen constantes dieléctricas altas y momentos dipolares altos, siendo un ejemplo el acetonitrilo. Otros disolventes que cumplen los criterios de la IUPAC incluyen N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), hexametilfosporamida (HMPA), tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo (MeCN) y dimetilsulfóxido (DMSO). Los disolventes apolares o apróticos no polares suelen tener constantes dieléctricas pequeñas. Algunos ejemplos de disolventes apróticos no polares son el hexano y otros alcanos, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éteres como el éter dietílico, diclorometano, dicloroetano, etc.
El término "equivalente", como se usa en el presente documento, cuando se analiza una cantidad de un reactivo usado, se refiere a "equivalente molar". Por ejemplo, un equivalente de reactivo A por cada equivalente de reactivo B significa que se utiliza un mol de reactivo A por cada mol de reactivo B en la reacción. Un mol se define como el número que resulta cuando se divide el peso total de una sustancia utilizada por el peso molecular de dicha sustancia, estando ambos pesos en las mismas unidades (por ejemplo, gramos).
Los compuestos de la invención se definen en el presente documento por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Cuando se hace referencia a un compuesto tanto por una estructura química como por un nombre químico, y la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto.
Realizaciones
En el presente documento se describen novedosos procesos para preparar compuestos de Fórmula I.
En una primera realización, los compuestos de Fórmula I son compuestos de Fórmula II. En una segunda realización, los compuestos de Fórmula I son compuestos de Fórmula III. En una tercera realización, los compuestos de Fórmula I son compuestos de Fórmula IV.
Un primer proceso para preparar un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III o un compuesto de Fórmula IV comprende los pasos de:
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1) con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3)
y
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4)
Un segundo proceso para preparar un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III o un compuesto de Fórmula IV comprende los pasos de:
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1) con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3);
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4); y
iii) condensar el intermediario (4) con una cantidad apropiada de una hidracina de fórmula Ri) 2-CH2-NH-NH2 o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula II.
Un tercer proceso para preparar un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III o un compuesto de Fórmula IV comprende los pasos de:
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1) con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3);
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4);
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4) con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24); y
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24) con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (22), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula II.
Un cuarto proceso para preparar un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III o un compuesto de Fórmula IV comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado
b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado; proporcionar, después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de desmetilación adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1) con pirimidina (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3);
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4); y
<iii) condensar el intermediario (4) con una cantidad apropiada de una hidracina de fórmula R2-CH>2<-NH-NH>2<o una sal>(por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula II.
Un quinto proceso para preparar un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III o un compuesto de Fórmula IV comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado
b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado; proporcionar, después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de desmetilación adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1) con pirimidina (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3);
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4);
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4) con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24); y
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24) con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (22), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula II.
Un sexto proceso para preparar un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III o un compuesto de Fórmula IV comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado;
b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado; para producir después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario(7)con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8) haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1)
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1) con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3);
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4); y
<iii) condensar el intermediario (4) con una cantidad apropiada de una hidracina de fórmula R2-CH>2<-NH-NH>2<o una sal>(por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula II.
Un séptimo proceso para preparar un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III o un compuesto de Fórmula IV comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado;
b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado; para producir después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8) haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1)
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1) con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3);
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4);
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4) con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24); y
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24) con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (22), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula II.
Un octavo proceso para preparar un compuesto de Fórmula III, o un compuesto de Fórmula IV comprende los pasos de
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado;
b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado; proporcionar, después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8) haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1);
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1) con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3);
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4);
iii) condensar el intermediario (4) con una cantidad adecuada de una hidracina de fórmula o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula II;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula II haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo de desmetilación adecuado, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9)
y
v) cloración de alcohol (9) con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula III.
Un noveno proceso para preparar un compuesto de Fórmula III, o un compuesto de Fórmula IV comprende los pasos de
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado;
b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado; proporcionar, después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8) haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1);
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1) con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3);
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4);
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4) con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24);
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24) con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (22), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula II;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula II haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo de desmetilación adecuado, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9)
y
v) cloración de alcohol (9) con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula III.
Un décimo proceso para preparar un compuesto de Fórmula IV comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado; proporcionar, después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8) haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1);
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1) con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3);
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4);
iii) condensar el intermediario (4) con una cantidad adecuada de una hidracina de fórmula o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula II;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula II haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo de desmetilación adecuado, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9);
v) cloración de alcohol (9) con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula III; y
vi) hacer reaccionar una cantidad apropiada de una amina (10) con la cloropirimidina de Fórmula III, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir una aminopirimidina de
,R6
Un undécimo proceso para preparar un compuesto de Fórmula IV comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado;
b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado; proporcionar, después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8) haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1);
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1) con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3);
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4);
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4) con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24);
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24) con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (22), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula II;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula II haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo de desmetilación adecuado, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9); v) cloración de alcohol (9) con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula III; y
vi) hacer reaccionar una cantidad apropiada de una amina (10) con la cloropirimidina de Fórmula III, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir una aminopirimidina de
,R6
Para un compuesto de Fórmula I, se aplican las siguientes definiciones:
<R>1<es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a>6<miembros; opcionalmente sustituido con hasta tres instancias seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno o metilo; en donde dicho anillo heteroarilo de 5 o>6<miembros>contiene hasta 3 átomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
<R>2<es fenilo o un heteroarilo de>6<miembros, opcionalmente sustituido con hasta tres instancias de R5; en donde dicho anillo heteroarilo de>6<miembros contiene hasta>2<átomos de nitrógeno en el anillo;>
<R>4<es cloro, -OMe o -NR>6<R7;>
<cada R>5<es independientemente metilo, metoxi o halógeno;>
<R>6<es hidrógeno o C>1-4<alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8;>
<R>7<es hidrógeno o C>1-4<alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8; y>
<cada R>8<es independientemente -OH, C>1-3<haloalquilo, halógeno o -C(O)NH>2<.>
En algunas realizaciones, para cualquiera de los once procesos anteriores para la preparación de un compuesto de<Fórmula II, Fórmula III o Fórmula IV, R>1<es fenilo. En otras realizaciones, R>1<es un anillo heteroarilo de 5 a>6<miembros. En otras realizaciones más, R>1<es un anillo heteroarilo de 5 miembros. En otras realizaciones más, R>1<es un anillo>heteroarilo de 5 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos del anillo seleccionados del grupo que consiste en N y<O. En otras realizaciones más, R>1<es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos en el>anillo seleccionados del grupo que consiste en N y O y no está sustituido.
En algunas realizaciones, para cualquiera de los once procesos anteriores para la preparación de un compuesto de<Fórmula II, Fórmula III o Fórmula IV, R>2<es fenilo, opcionalmente sustituido con hasta dos instancias de R>5<En otras realizaciones, R>2<es un heteroarilo de>6<miembros, opcionalmente sustituido con hasta dos instancias de R5; en donde dicho anillo heteroarilo de>6<miembros contiene hasta 2 átomos de nitrógeno en el anillo. En otras realizaciones, R>2<es>fenilo, opcionalmente sustituido con hasta una instancia de R5.
En algunas realizaciones, para cualquiera de los once procesos anteriores para la preparación de un compuesto de<Fórmula II, Fórmula III o Fórmula IV, cada R>5<es independientemente metilo o halógeno. En otras realizaciones, cada R>5<es independientemente halógeno. En otras realizaciones más, cada R>5<es flúor.>
En algunas realizaciones, para cualquiera de los once procesos anteriores para la preparación de un compuesto de<Fórmula II, Fórmula III o Fórmula IV, R>6<es hidrógeno o C>1-2<alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8. En otras realizaciones, R>6<es hidrógeno. En otras realizaciones más, R>6<es C>1-2<alquilo sustituido con 2 instancias de R8. En otras realizaciones más, R>6<es C>1-2<alquilo sustituido con 3 instancias de R8.>
En algunas realizaciones, para cualquiera de los once procesos anteriores para la preparación de un compuesto de<Fórmula II, Fórmula III o Fórmula IV, R>7<es hidrógeno o C>1-2<alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8. En otras realizaciones, R>7<es hidrógeno. En otras realizaciones más, R>7<es C>1-2<alquilo sustituido con 2 instancias de R8. En otras realizaciones más, R>7<es C>1-2<alquilo sustituido con 3 instancias de R8.>
En algunas realizaciones, para cualquiera de los once procesos anteriores para la preparación de un compuesto de<Fórmula II, Fórmula III o Fórmula IV, cada R>8<es independientemente - OH, trifluorometilo o -C(O)NH>2<.>
En algunas realizaciones, para cualquiera de los once procesos anteriores para la preparación de un compuesto de<Fórmula II, Fórmula III o Fórmula IV, R>1<es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N y O y no está sustituido; R>2<es fenilo, opcionalmente sustituido con una o dos instancias de R5; cada R>5<es flúor; R>6<es hidrógeno; R>7<es C>1-2<alquilo sustituido con 3 instancias de R>8<y cada R>8<es independientemente -OH, trifluorometilo o -C(O)NH>2<.>
En una cuarta realización, un compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula V. En una quinta realización, un compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula VI. En una sexta realización, un compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula VII.
Un primer proceso para preparar un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI o un compuesto de Fórmula VII comprende los pasos de:
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con ácido, una solución de intermediario (3')
y
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4')
Un segundo proceso para preparar un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI o un compuesto de Fórmula VII comprende los pasos de:
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4'); y
iii) condensar el intermediario (4') con una cantidad adecuada de una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula V.
Un tercer proceso para preparar un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI o un compuesto de Fórmula VII comprende los pasos de:
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24'); y
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24') con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (23A), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula V.
Un cuarto proceso para preparar un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI o un compuesto de Fórmula VII comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado
b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada; en presencia de una cantidad apropiada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad apropiada de un catalizador de Pd adecuado para proporcionar, después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4'); y
iii) condensar el intermediario (4') con una cantidad adecuada de una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula V.
Un quinto proceso para preparar un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI o un compuesto de Fórmula VII comprende los pasos de
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado
b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada; en presencia de una cantidad apropiada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad apropiada de un catalizador de Pd adecuado para proporcionar, después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4'); y
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24'); y
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24') con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (23A), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula V.
Un sexto proceso para preparar un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI o un compuesto de Fórmula VII comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado;
b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado; proporcionar, después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1')
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4'); y
iii) condensar el intermediario (4') con una cantidad adecuada de una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula V.
Un séptimo proceso para preparar un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI o un compuesto de Fórmula VII comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado; proporcionar, después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1')
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24'); y
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24') con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (23A), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula V.
Un octavo proceso para preparar un compuesto de Fórmula VI, o un compuesto de Fórmula VII, comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado; para producir después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iii) condensar el intermediario (4') con una cantidad adecuada de una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula V;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo desmetilante, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9')
y
v) cloración de alcohol (9') con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula VI.
Un noveno proceso para preparar un compuesto de Fórmula VI, o un compuesto de Fórmula VII, comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado; para producir después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24');
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24') con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (23A), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula V;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo desmetilante, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9')
y
v) cloración de alcohol (9') con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula VI.
Un décimo proceso para preparar un compuesto de Fórmula VII comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado para producir, después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iii) condensar el intermediario (4') con una cantidad adecuada de una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula V;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo desmetilante, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9');
v) cloración de alcohol (9') con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula VI; y
vi) hacer reaccionar una cantidad apropiada de una amina (10) con la cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir una aminopirimidina de Fórmula VII.
Un undécimo proceso para preparar un compuesto de Fórmula VII comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado para producir, después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24'); y
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24') con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (23A), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula V;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo desmetilante, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9');
v) cloración de alcohol (9') con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula VI; y
vi) hacer reaccionar una cantidad apropiada de una amina (10) con la cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir una aminopirimidina de Fórmula VII.
En algunas realizaciones, para cualquiera de los once procesos anteriores para la preparación de un compuesto de Fórmula V, Fórmula VI o Fórmula VII, R6 es hidrógeno o C i-2 alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8. En otras realizaciones, R6 es hidrógeno. En otras realizaciones más, R6 es C1-2 alquilo sustituido con 2 instancias de R8. En otras realizaciones más, R6 es C1-2 alquilo sustituido con 3 instancias de R8.
En algunas realizaciones, para cualquiera de los once procesos anteriores para la preparación de un compuesto de<Fórmula V, Fórmula VI o Fórmula VII, R7 es hidrógeno o C>1-2<alquilo sustituido con 0 a 3 instancias de R8. En otras realizaciones, R7 es hidrógeno. En otras realizaciones más, R7 es C>1-2<alquilo sustituido con 2 instancias de R8. En otras realizaciones más, R7 es C>1-2<alquilo sustituido con 3 instancias de R8.>
En algunas realizaciones, para uno cualquiera de los once procesos anteriores para la preparación de un compuesto<de Fórmula V, Fórmula VI o Fórmula VII, cada R8 es independientemente -OH, trifluorometilo o -C(O)NH>2<.>
En algunas realizaciones, para cualquiera de los once procesos anteriores para la preparación de un compuesto de Fórmula V, Fórmula VI o Fórmula VII, R6 es hidrógeno; R7 es C1-2 alquilo sustituido con 3 instancias de R8 y cada R8 es independientemente -OH, trifluorometilo o -C(O)NH2.
En una séptima realización, un compuesto de Fórmula I es el compuesto de Fórmula IA. En una octava realización, un compuesto de Fórmula I es Fórmula IB. En una novena realización, un compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula IC. En una décima realización, un compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula ID.
Un primer proceso para preparar un compuesto de Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula ID comprende los pasos de:
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3'); y
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4').
Un segundo proceso para preparar un compuesto de Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula ID comprende los pasos de:
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4'); y
iii) condensar el intermediario (4') con una cantidad adecuada de una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula V.
Un tercer proceso para preparar un compuesto de Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula ID comprende los pasos de:
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24'); y
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24') con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (23A), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula V.
Un cuarto proceso para preparar un compuesto de Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula ID comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado para producir, después del procesamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4'); y
iii) condensar el intermediario (4') con una cantidad adecuada de una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula V.
Un quinto proceso para preparar un compuesto de Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula ID comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado para producir, después del procesamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4'); y
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24'); y
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24') con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (23A), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula V.
Un sexto proceso para preparar un compuesto de Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula ID comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado para producir, después del procesamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de la amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4'); y
iii) condensar el intermediario (4') con una cantidad adecuada de una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula V.
Un séptimo proceso para preparar un compuesto de Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula ID comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado para producir, después del procesamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de la amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24'); y
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24') con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (23A), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula V.
Un octavo proceso para preparar un compuesto de Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula ID, comprende los pasos de
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado para producir, después del procesamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iii) condensar el intermediario (4') con una cantidad adecuada de una hidracina de fórmula
o sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula V;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo desmetilante, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9'); y
v) cloración de alcohol (9') con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula VI.
Un noveno proceso para preparar un compuesto de Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula ID comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado;
b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado para producir, después del procesamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24');
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24') con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (23A), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula V;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo desmetilante, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9'); y
v) cloración de alcohol (9') con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula VI.
Un décimo proceso para preparar un compuesto de Fórmula IA comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado;
b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado para producir, después del tratamiento, una solución del intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iii) condensar el intermediario (4') con una cantidad adecuada de una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula V;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo desmetilante, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9');
v) cloración de alcohol (9') con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula VI; y
vi) hacer reaccionar una cantidad apropiada de una amina (17) con la cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir el compuesto de Fórmula IA
Un undécimo proceso para preparar un compuesto de Fórmula IA comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado para producir, después del tratamiento, una solución del intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) desililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24');
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24') con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (23A), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula V;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo desmetilante, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9');
v) cloración de alcohol (9') con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula VI; y
vi) hacer reaccionar una cantidad apropiada de una amina (17)
con la cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir el compuesto de Fórmula IA.
En algunas realizaciones de los once procesos anteriores para preparar el compuesto de Fórmula IA, el compuesto de Fórmula IA se puede purificar adicionalmente. La preparación del compuesto más puro de Fórmula IA implica el paso adicional de:
A') disolver el compuesto de Fórmula IA obtenido en el paso vi) en una cantidad apropiada de MeOH y agitar la mezcla resultante a una temperatura entre 30°C y 65°C hasta que todos los sólidos se disuelvan para obtener una solución de metanol de Fórmula IA;
B') filtrar la solución en metanol resultante del compuesto de Fórmula IA; C') añadir agua mientras se mantiene la temperatura entre 50 °C y 60 °C para producir una suspensión;
D') enfriar la suspensión resultante del compuesto de Fórmula IA; y
E') filtrar y secar el compuesto recristalizado resultante de Fórmula IA.
Un décimo proceso para preparar el compuesto de Fórmula IB comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado para producir, después del tratamiento, una solución del intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iii) condensar el intermediario (4') con una cantidad adecuada de una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula V;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo desmetilante, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9');
v) cloración de alcohol (9') con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula VI; y
vi) hacer reaccionar una cantidad apropiada de una amina (13) con la cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir el compuesto de Fórmula IB
Un undécimo proceso para preparar el compuesto de Fórmula IB comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado para producir, después del tratamiento, una solución del intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24');
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24') con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (23A), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula V;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo desmetilante, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9');
v) cloración de alcohol (9') con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula VI; y
vi) hacer reaccionar una cantidad apropiada de una amina (13) con la cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir el compuesto de Fórmula IB
Un décimo proceso para preparar el compuesto de Fórmula IC comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado para producir, después del procesamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iii) condensar el intermediario (4') con una cantidad apropiada de una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula V;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo desmetilante, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9');
v) cloración de alcohol (9') con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula VI; y
vi) hacer reaccionar una cantidad apropiada de una amina quiral (19A) o su sal de HCl (19) con la cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir el compuesto del compuesto de Fórmula IC
Un undécimo proceso para preparar el compuesto de Fórmula IC comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado para producir, después del procesamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24');
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24') con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (23A), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula V;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo desmetilante, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9');
v) cloración de alcohol (9') con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula VI; y
vi) hacer reaccionar una cantidad apropiada de una amina quiral (19A) o su sal de HCl (19) con la cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir el compuesto del compuesto de Fórmula IC
Un décimo proceso para preparar el compuesto de Fórmula ID comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado para producir, después del procesamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iii) condensar el intermediario (4') con una cantidad adecuada de una hidracina de fórmula
o su sal (por ejemplo, sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula V;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo desmetilante, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9');
v) cloración de alcohol (9') con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula VI; y
vi) hacer reaccionar una cantidad apropiada de una amina quiral (15A) o su sal de HCl (15) con la cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir el compuesto de Fórmula ID
Un undécimo proceso para preparar el compuesto de Fórmula ID comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado para producir, después del procesamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24');
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24') con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (23A), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula V;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo desmetilante, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9');
v) cloración de alcohol (9') con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula VI; y
vi) hacer reaccionar una cantidad apropiada de una amina quiral (15A) o su sal de HCl (15) con la cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir el compuesto de Fórmula ID
Un duodécimo proceso para preparar el compuesto de Fórmula IC comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado; para producir después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iii) condensar el intermediario (4') con una cantidad adecuada de una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula V;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo desmetilante, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9');
v) cloración de alcohol (9') con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula VI; y
vi) hacer reaccionar una cantidad apropiada de un (/)-sal del ácido málico (18) de una amina (21) con la cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir el compuesto de Fórmula IC
Un decimotercer proceso para preparar el compuesto de Fórmula IC comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado; para producir después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24');
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24') con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (23A), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula V;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo desmetilante, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9');
v) cloración de alcohol (9') con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula VI; y
vi) hacer reaccionar una cantidad apropiada de un (/)-sal del ácido málico (18) de una amina (21) con la cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir el compuesto de Fórmula IC
Un duodécimo proceso para preparar el compuesto de Fórmula ID comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado; b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado; después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iii) condensar el intermediario (4') con una cantidad adecuada de una hidracina de fórmula
o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de Fórmula V;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo desmetilante, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9');
v) cloración de alcohol (9') con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula VI; y
vi) hacer reaccionar una cantidad apropiada de una sal de ácido (D)-málico (14) de una amina (20) con la cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir el compuesto de Fórmula ID
Un decimotercer proceso para preparar el compuesto de Fórmula ID comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar dibromopirimidina (5) con una cantidad apropiada de una base adecuada, en metanol o una sal de metóxido adecuada en un disolvente aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar, después del tratamiento, una solución de un intermediario de bromopirimidina (6) en un disolvente aprótico adecuado;
b) acoplamiento del intermediario de bromopirimidina (6) con una cantidad adecuada de etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador de Cu(I) adecuado opcional y una cantidad de un catalizador de Pd adecuado; después del tratamiento, una solución de intermediario (7) en un disolvente adecuado;
c) des-sililar el intermediario (7) con una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermediario de pirimidina (2);
d) amidación del ácido carboxílico (8') haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad adecuada de N,O-dimetilhidroxilamina o sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en presencia de un exceso apropiado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado para proporcionar amida (1');
i) acoplar una cantidad apropiada de amida intermedia (1') con pirimidina intermedia (2), en un disolvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, en presencia de una cantidad adecuada de una base adecuada, para proporcionar, después de inactivar con un ácido, una solución de intermediario (3');
ii) a pH > 5, opcionalmente después de la adición de una cantidad apropiada de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, permitiendo que la mezcla reaccione para proporcionar el intermediario (4');
iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con una cantidad apropiada de hidrazina, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando un compuesto de fórmula (24');
iiib) alquilar el compuesto de fórmula (24') con una cantidad apropiada de un agente alquilante de fórmula (23A), opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente prótico o aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, proporcionando el compuesto de Fórmula V;
iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V haciéndolo reaccionar con una cantidad apropiada de un reactivo desmetilante, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir alcohol (9');
v) cloración de alcohol (9') con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, opcionalmente en un disolvente orgánico aprótico adecuado para proporcionar la cloropirimidina de Fórmula VI; y
vi) hacer reaccionar una cantidad apropiada de una sal de ácido (D)-málico (14) de una amina (20) con la cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, para producir el compuesto de Fórmula ID
En algunas realizaciones de los procesos anteriores para preparar el compuesto de Fórmula ID, el compuesto de Fórmula ID se puede obtener como un polimorfo específico (Forma B). La preparación de la Forma polimorfa B del compuesto de Fórmula ID implica los pasos adicionales de:
A") disolviendo el compuesto de Fórmula ID obtenido en el paso vi) en acetonitrilo y agua a una temperatura apropiada entre 70 °C y 75 °C;
B") filtrar la solución del paso A") para formar una solución filtrada del compuesto;
C") calentar la solución filtrada a una temperatura apropiada entre 65 °C y 75 °C y añadir agua para formar una suspensión;
D") enfriar la suspensión del paso C") a una temperatura entre 0 °C y 5 °C para producir la Forma B cristalina del compuesto de Fórmula ID; y
E") filtrar, lavar con una mezcla de acetonitrilo y agua y secar la Forma B cristalina del compuesto ID.
Para el paso i) de cualquiera de los procesos anteriores hacia la síntesis de un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula IV, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, un compuesto de Fórmula VII, un compuesto de Fórmula IA, un compuesto de Fórmula IB, un compuesto de Fórmula<i>C o un compuesto de Fórmula iD y el paso i) en la 1a a 38° realizaciones específicas descritas anteriormente:
Una cantidad adecuada de amida intermedia. (1') o amida intermedia (1) es al menos un equivalente de amida (1) o amida (1') por equivalente de intermediario pirimidina (2). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada es entre 0.95 y 1.2 equivalentes de amida. (1) o (1') por 1 equivalente de pirimidina (2). En otras realizaciones, está entre 1 y 1.1 equivalentes. En otras realizaciones está entre 1 y 1.05 equivalentes. En otras realizaciones más, es un equivalente. En otras realizaciones más, es 1.05 equivalentes.
Un disolvente orgánico aprótico adecuado es un disolvente orgánico anhidro, por ejemplo THF o hexanos, o una mezcla de THF y hexanos. Otros disolventes apróticos adecuados son, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano o tolueno.
Una temperatura adecuada es inferior a -40 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre -90 °C y -40 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada es una entre -90 °C y -45 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada es una entre -90 °C y -50 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre -90 °C y -60 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre -80 °C y -60 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre -78 °C y -60 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre -65 °C y -55 °C. En otras realizaciones más, una temperatura adecuada está entre -70 °C y -60 °C. En otras realizaciones más, una temperatura adecuada es inferior a -55 °C.
Una base adecuada es, por ejemplo, n-butil-litio. Otras bases adecuadas son bis(trimetilsilil)amida (HMDS), bis(trimetilsilil)amida de sodio (NaHMDS), bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS), bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS), hidruro de sodio (NaH), iso -cloruro de propilmagnesio (iPrMgCl), cloruro de metilmagnesio (MeMgCl) y diisopropilamida de litio (LDA). Cada una de estas bases normalmente se añade a la mezcla de reacción en forma de una solución en un disolvente orgánico aprótico. Por ejemplo, se puede añadir n-butil-litio como solución en hexanos.
Una cantidad apropiada de una base adecuada es entre 0.90 equivalentes y 1.2 equivalentes por cada equivalente de intermediario. (2). En algunas realizaciones, está entre 0.9 equivalentes y 1.5 equivalentes. En algunas realizaciones, está entre 0.9 equivalentes y 1.3 equivalentes. En otras realizaciones, está entre 1.1 equivalentes y 1.5 equivalentes. En otras realizaciones más, está entre 1.1 equivalentes y 1.4 equivalentes. En otras realizaciones más, está entre 1.1 equivalentes y 1.3 equivalentes. En otras realizaciones más, es 1 equivalente.
En algunas realizaciones, la reacción de la amida intermedia (1) y pirimidina (2) se apaga con un ácido. En una realización, el ácido es un ácido acuoso, por ejemplo, ácido clorhídrico. En otra realización, el ácido es un ácido no acuoso, tal como ácido acético glacial.
En algunas realizaciones, la mezcla de reacción de amida intermedia (1) y pirimidina (2) que comprende el producto intermediario (3) se lleva directamente al paso ii). En alguna realización, el producto intermediario (3) se aísla antes de la reacción del paso ii).
Para el paso ii) de cualquiera de los procesos anteriores hacia la síntesis de un compuesto de un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula IV, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, un compuesto de Fórmula VII, un compuesto de Fórmula IA, un compuesto de Fórmula IB, un compuesto de Fórmula IC o un compuesto de Fórmula ID y el paso ii) en la 1a a la 38 realizaciones específicas descritas anteriormente:
En algunas realizaciones, se añade N,O-dimetilhidroxilamina como sal de HCl.
Una cantidad adecuada de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina está entre 0 y 1.5 equivalentes de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina por equivalente de intermediario pirimidina (2). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada está entre 0 y 1.0 equivalentes. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada está entre 0 y 1.4 equivalentes. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada está entre 0 y 1.2 equivalentes. En otras realizaciones, está entre 0.1 y 0.9. En otras realizaciones más, es 0.6 o 0.5 equivalentes. En otras realizaciones, no se añadeN,O-dimetilhidroxilamina extra en el paso ii).
Un disolvente adecuado es un disolvente prótico o no prótico. Ejemplos de disolventes próticos son, por ejemplo, agua o una solución ácida acuosa. Un disolvente adecuado que es una solución ácida acuosa es, por ejemplo, una solución<de HCl, una solución de AcOH o una solución de H>2<SO>4<. En algunas realizaciones, no es necesario usar ácido>agregado en este paso y la inactivación funciona cuando al menos 1 equivalente de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina se utiliza solo, en ausencia de ácido añadido. En otras realizaciones, la inactivación ácida se lleva a cabo con una de las soluciones acuosas ácidas enumeradas anteriormente y en ausencia de clorhidrato de hidroxilamina añadido. En algunas realizaciones, el disolvente es una mezcla de un disolvente ácido acuoso con un disolvente aprótico. Por ejemplo, el disolvente puede ser una mezcla de HCl acuoso con acetato de etilo. Otros disolventes alternativos incluyen, por ejemplo, 2-metilTHF, THF, MTBE o mezclas de todos los disolventes adecuados anteriores de los mismos. En una realización, el disolvente es un disolvente o disolventes orgánicos, tales como acetato de etilo, 2-metilTHF, THF, MTBE o una mezcla de los mismos. En otra realización, el disolvente es un disolvente orgánico anhidro ácido, tal como ácido acético glacial. En otra realización, el disolvente es un disolvente orgánico que comprende ácido anhidro, tal como ácido acético glacial.
Una temperatura adecuada está entre 0 °C y 30 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre 0 °C y 25 °C. En otras realizaciones está entre 0 °C y 5 °C. En otras realizaciones está entre 5 °C y 30 °C. En otras realizaciones está entre 5 °C y 25 °C. En otras realizaciones está entre 10 °C y 25 °C. En otras realizaciones está entre 15 °C y 25 °C.
Para lograr un pH>5, el pH de la mezcla de reacción se ajusta después de que la solución obtenida en el paso i), que contiene el intermediario (3'), se añade a la mezcla de reacción ácida, que contiene opcionalmente clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina. La mezcla de reacción puede ser ácida debido a la presencia de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina o la presencia de un ácido acuoso añadido o ambos. Alternativamente, la mezcla de reacción ácida contiene un ácido no acuoso en un disolvente orgánico y opcionalmente clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina. En una realización, la solución obtenida en el paso i) se añade a la mezcla de reacción ácida que contiene ácido acético glacial y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en acetato de etilo. En algunas realizaciones, la solución obtenida en el paso i), que contiene el intermediario (3'), se añade a una mezcla de reacción ácida y opcionalmente se añade N,O-dimetilhidroxilamina o una sal de la misma (por ejemplo, sal de HCl) después de que ya se haya producido la inactivación ácida. El pH > 5 adecuado se puede obtener mediante la adición de una base acuosa, por ejemplo, una solución saturada de bicarbonato de sodio o una solución saturada de bicarbonato de potasio o una base similar. En algunas realizaciones, el agregado opcional N,O-dimetilhidroxilamina o una sal (por ejemplo La sal de HCl) del mismo se puede agregar después de la base, en otras realizaciones se puede agregar antes de la base. En algunas realizaciones, un pH resultante adecuado es cualquier pH por encima de 5 y por debajo de 9. En otras realizaciones, un pH adecuado está por encima de 6 y por debajo de 9. En otras realizaciones más, un pH adecuado está por encima de 7 y por debajo de 9. En otras realizaciones, un pH adecuado está entre 6.5 y 9. En otras realizaciones más, el pH de la mezcla se ajusta a un pH de entre 7 y 8. En otras realizaciones más, un pH adecuado está entre 6.5 y 8.5. En otras realizaciones más, el pH adecuado está entre 6.75 y 8.25. En otras realizaciones más, un pH adecuado está entre 6.5 y 9.
Para el paso iii) de cualquiera de los procesos anteriores hacia la síntesis de un compuesto de un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula IV, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, un compuesto de Fórmula VII, un compuesto de Fórmula IA, un compuesto de Fórmula IB, un compuesto de Fórmula IC o un compuesto de Fórmula ID y el paso iii) en en las realizaciones específicas 2, 4, 6, 8, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 37 y 38 descritas anteriormente:
En algunas realizaciones, la hidrazina se usa en forma de sal. En algunas realizaciones, es la sal clorhidrato.
<Una cantidad apropiada de una hidracina de fórmula R2-CH>2<-NH-NH>2<o una sal (por ejemplo sal de HCl) del mismo,>es al menos un equivalente de hidrazina por cada equivalente de intermediario (4) o intermediario (4'). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de hidrazina está entre 1 equivalente y 2 equivalentes. En otras realizaciones, está entre 1 equivalente y 1.5 equivalentes. En otras realizaciones más, está entre 1 equivalente y 1.3 equivalentes. En otras realizaciones más, está entre 1.1 equivalentes y 1.4 equivalentes. En otras realizaciones más, está entre 1.1 equivalentes y 1.3 equivalentes. En otras realizaciones más es 1.2 equivalentes.
<Una base adecuada opcional es, por ejemplo, carbonato de potasio (K>2<CO>3<). Otras bases opcionales adecuadas en esta etapa son, por ejemplo, acetato de sodio (NaOAc), carbonato de sodio (Na>2<CO>3<), hidrogenocarbonato de sodio (NaHCO>3<) y bicarbonato de potasio (KHCO>3<).>
Una cantidad apropiada de una base adecuada es una cantidad que neutralizará parcial o totalmente el ácido del clorhidrato de hidrazina, cuando se usa la forma clorhidrato de la hidrazina. Por ejemplo, de 0.5 a 1.1 equivalentes de base por cada equivalente de clorhidrato de hidracina. En otras realizaciones, una cantidad apropiada es de 0.5 a 0.9 equivalentes. En otras realizaciones más, es 0.65 equivalentes. En otras realizaciones más, es 0.6 equivalentes. En otras realizaciones más, está entre 0.9 y 1.1 equivalentes.
Un disolvente adecuado es, por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol. Otros disolventes que se pueden utilizar en<este paso son, por ejemplo, diclorometano, THF, CH>3<CN, DMSO, DMF, CHCh, dioxano y DMA. Cuando se usa una>base adecuada opcional, la base se disolverá o suspenderá en agua antes de mezclarla con el clorhidrato de hidrazina disuelto en el disolvente prótico o aprótico adecuado. La mezcla del clorhidrato de hidrazina y una base adecuada opcional en un disolvente prótico o aprótico y agua se mezclará luego con una solución del intermediario. (4) o (4') en el disolvente prótico o aprótico adecuado. Por lo tanto, la reacción en este caso se realizará en una mezcla de un disolvente prótico o aprótico y agua.
Una temperatura adecuada está entre 10 °C y 40 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre 15 °C y 30 °C. En algunas realizaciones, está entre 10 °C y 30 °C. En otras realizaciones, está entre 15 °C y 30 °C. En otras realizaciones, está entre 15 °C y 25 °C. En otras realizaciones más, está entre 20 °C y 25 °C.
Para el paso iiia) de cualquiera de los procesos anteriores hacia la síntesis de un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula IV, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, un compuesto de Fórmula VII, un compuesto de Fórmula IA, un compuesto de Fórmula IB, un compuesto de Fórmula IC o un compuesto de Fórmula ID y el paso iiia) en las realizaciones específicas 3, 5, 7, 9, 10, 11, 12, 15, 17, 19, 21, 22, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 36, 37 y 38 descritas anteriormente:
Una cantidad apropiada de hidrazina (por ejemplo, hidrato de hidrazina), es al menos un equivalente de hidrazina por cada equivalente de intermediario. (4) o intermediario (4'). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de hidrazina está entre 1 equivalente y 5 equivalentes. En otras realizaciones, está entre 1 equivalente y 2 equivalentes. En otras realizaciones, está entre 1.5 equivalentes y 1.8 equivalentes. En otras realizaciones más, está entre 1.5 equivalentes y 1.7 equivalentes. En otras realizaciones más, está entre 1.55 y 1.65 equivalentes. En otras realizaciones más es 1.6 equivalentes.
En algunas realizaciones, se usa una base adecuada opcional en la reacción. Una base adecuada opcional es, por<ejemplo, carbonato de potasio (K>2<CO>3<). Otras bases opcionales adecuadas en esta etapa son, por ejemplo, acetato de sodio (NaOAc), carbonato de sodio (Na>2<CO>3<), hidrogenocarbonato de sodio (NaHCO) y bicarbonato de potasio>(KHCO3).
Un disolvente adecuado es, por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol. Otros disolventes próticos o apróticos que se<pueden usar en esta etapa son, por ejemplo, diclorometano, THF, dioxano, CH>3<CN, CHCh, DMSO, DMF y DMA. En>algunas realizaciones, la reacción se llevará a cabo en una mezcla de un disolvente prótico o aprótico y agua.
Una temperatura adecuada está entre 5 °C y 100 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre 10 °C y 80 °C. En algunas realizaciones, está entre 10 °C y 50 °C. En otras realizaciones, está entre 15 °C y 30 °C. En otras realizaciones, está entre 15 °C y 35 °C. En otras realizaciones más, está entre 20 °C y 30 °C. En otras realizaciones más, está entre 20 °C y 25 °C.
Para el paso iiib) de cualquiera de los procesos anteriores hacia la síntesis de un compuesto de un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula IV, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, un compuesto de Fórmula VII, un compuesto de Fórmula IA, un compuesto de Fórmula IB, un compuesto de Fórmula IC o un compuesto de Fórmula ID y el paso iiib) en las realizaciones específicas 3, 5, 7, 9, 10, 11, 12, 15, 17, 19, 21, 22, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 36, 37 y 38 descritas anteriormente:
Una cantidad apropiada del agente alquilante de fórmula (22) o (23A), es al menos un equivalente del agente alquilante por cada equivalente de intermediario (24) o intermediario (24'). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada del reactivo alquilante está entre 1 equivalente y 5 equivalentes. En otras realizaciones, está entre 1 equivalente y 2 equivalentes. En otras realizaciones, está entre 1 equivalente y 1.5 equivalentes.
En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada. Una base adecuada, por ejemplo, es alcóxido (por ejemplo, tert-butóxido de litio (LTB), tert-butóxido de potasio (KTB), tert-butóxido de sodio (STB)), bis(trimetilsililil)amina (HMDS), bis(trimetilsilil)amina)amida (NaHMDS), bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS), bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS), NaH o diisopropilamida de litio (LDA). Una cantidad apropiada de base está, por ejemplo, entre 1 y 1.5 equivalentes de base.
Un disolvente adecuado es, por ejemplo, un éter, dioxano o THF. En algunas realizaciones, el éter es dimetiletiléter (DME). Otros disolventes próticos o apróticos que se pueden usar en este paso son, por ejemplo, diclorometano,<CH>3<CN, DMA, DMF, DMSO y CHCh. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado se selecciona de un disolvente>etéreo que comprende un éter alquílico, dioxano, THF o DME. En otras realizaciones, se selecciona entre<diclorometano, CH>3<CN, DMA, DMSO y CHCh>
Una temperatura adecuada está entre -10 °C y 50 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre -10 °C y 30 °C. En algunas realizaciones, está entre 0 °C y 30 °C. En otras realizaciones, está entre 15 °C y 30 °C. En otras realizaciones, está entre 15 °C y 25 °C. En otras realizaciones más, está entre 20 °C y 25 °C. En otras realizaciones más, está entre -10 °C y 0 °C. En otras realizaciones más, está entre -10 °C y 5 °C.
<En algunas realizaciones, para el agente alquilante de fórmula (22) o (23A), X es -F, -Cl, -Br, -I, mesilato (-OSO>2<CH>3<), tosilato (-OSO>2<PhCH>3<), o triflato (-OSO>2<FQ>3<). En algunas realizaciones, X es -Br.>
Para el paso a) de cualquiera de los procesos anteriores hacia la síntesis de un compuesto de un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula IV, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, un compuesto de Fórmula VII, un compuesto de Fórmula IA, un compuesto de Fórmula IB, un compuesto<de Fórmula IC o un compuesto de Fórmula ID y el paso a) para la preparación del compuesto de fórmula (>6<) descrito>en las realizaciones específicas 10, 11, 12, 22, 23, 36, 37 y 38 descritas anteriormente:
Una sal de metóxido adecuada es, por ejemplo, MeONa, MeOLi, MeOK, MeOC o metóxidos similares, y como disolvente se utiliza MeOH o un disolvente aprótico adecuado. En otras realizaciones, una base adecuada es, por<ejemplo, K>2<CO>3<, Na>2<CO>3<, Cs>2<CO>3<, KHCO>3<o bases similares, y luego se utiliza MeOH como disolvente. En una>realización, el compuesto de dibromopirimidina de fórmula (5) se hace reaccionar con una sal de metóxido (por ejemplo, MeONa) en metanol.
Una cantidad apropiada de la base adecuada es al menos un equivalente de la base por cada equivalente de dibromopirimidina (5). En otras realizaciones está entre 0.9 y 1.2 equivalentes. En otras realizaciones, está entre 1 y 1.1 equivalentes. En otras realizaciones son 1.01 equivalentes de la base por cada equivalente de dibromopirimidina (5). En otras realizaciones son 1.02 equivalentes de base por cada equivalente de dibromopirimidina (5).
Un disolvente aprótico adecuado cuando el disolvente no es MeOH es, por ejemplo, THF o un disolvente similar.
Una temperatura adecuada está entre -25 °C y 15 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre -20 °C y 10 °C. En otras realizaciones, está entre -15 °C y 5 °C. En otras realizaciones más, está entre -15 °C y 0 °C. En otras realizaciones más, está entre -20 °C y 5 °C. En otras realizaciones más, está entre -15 °C y 5 °C. En otras realizaciones más, está entre -15 °C y -5 °C.
Un disolvente aprótico adecuado en donde el intermediario pirimidina (6) que se lleva al siguiente paso es, por ejemplo, un éter. En una realización, el éter es éter metil-ferf-butílico. En otras realizaciones, un disolvente aprótico adecuado<es, por ejemplo, CH>2<Ch, EtOAc, THF, tolueno o un disolvente similar.>
Para el paso b) de cualquiera de los procesos anteriores hacia la síntesis de un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula IV, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, un compuesto de Fórmula VII, un compuesto de Fórmula IA, un compuesto de Fórmula IB, un compuesto de Fórmula IC o un compuesto de Fórmula ID y el paso b) para la preparación del compuesto de fórmula (7) descrito en las realizaciones específicas 10, 11, 12, 22, 23, 36, 37 y 38 descritas anteriormente:
Una cantidad apropiada de etiniltrimetilsilano es al menos un equivalente de etiniltrimetilsilano por equivalente de intermediario. (6) generado en el paso anterior. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de etiniltrimetilsilano está entre 1.0 y 2.0. En otras realizaciones, está entre 1 y 1.8 equivalentes. En otras realizaciones, está entre 1 y 1.6 equivalentes. En otras realizaciones más, está entre 1 y 1.5 equivalentes. En otras realizaciones más, está entre 1 y 1.3 equivalentes. En otras realizaciones está entre 1.0 equivalentes y 1.2 equivalentes. En otras realizaciones más es 1.2 equivalentes.
Un disolvente orgánico aprótico adecuado es, por ejemplo, un éter. En una realización, el éter es éter metil-ferf-butílico.<En otras realizaciones, un disolvente aprótico adecuado es, por ejemplo, EtOAc, THF, tolueno, CH>2<Ch o un disolvente>similar.
Una temperatura adecuada está entre 15 °C y 40 °C. En una realización, una temperatura adecuada está entre 15 °C y 35 °C. En otras realizaciones, está entre 15 °C y 30 °C. En otras realizaciones, está entre 18 °C y 30 °C. En otras realizaciones más, está entre 20 °C y 30 °C. En otras realizaciones más, una temperatura adecuada es 25 °C.
<Una base adecuada es, por ejemplo, trietilamina, base de Hunig, Et>2<NH, iPr>2<NH, piperidina, pirrolidina, K>2<CO>3<, Na>2<CO>3<, Cs>2<CO>3<, K>3<PO>4<o similar.>
Una cantidad apropiada de una base adecuada es al menos 1 equivalente de la base adecuada por cada equivalente de intermediario pirimidina (6). En algunas realizaciones está entre 1 y 10 equivalentes. En otras realizaciones, está entre 1 y 5 equivalentes. En otras realizaciones, está entre 1 y 3 equivalentes. En otras realizaciones más, está entre 1.5 y 2.5 equivalentes. En otras realizaciones más, son 2 equivalentes. En otras realizaciones más, la cantidad apropiada de una base adecuada podría ser un gran exceso, por ejemplo, la base podría usarse como disolvente en la reacción.
Una sal de Cu(I) opcional adecuada es, por ejemplo, CuCl, CuBr, CuI o CuOTf. En algunas realizaciones, la reacción se puede llevar a cabo sin catalizador de cobre (condiciones libres de cobre).
Una cantidad apropiada de sal de Cu(I) es una cantidad catalítica. Una cantidad catalítica puede ser cualquier cantidad inferior a 1 equivalente de la sal de Cu(I) por cada equivalente de intermediario pirimidina (6). En algunas realizaciones, la cantidad catalítica está entre más de 0 y menos de 1 equivalentes. En otras realizaciones, la cantidad catalítica está entre más de 0 y menos de 0.75 equivalentes. En otras realizaciones, está entre 0 y 0.5 equivalentes, o entre 0 y 0.25 equivalentes, o entre 0 y 0.1 equivalentes, o entre 0 y 0.01 equivalentes. En otras realizaciones más, una cantidad catalítica de la sal de Cu(I) es, por ejemplo, entre 0.0025 y 0.006 equivalentes de sal de Cu(I) por cada equivalente de intermediario pirimidina (6). En algunas realizaciones, una cantidad catalítica de sal de Cu (I) está entre 0.003 y 0.006 equivalentes. En otras realizaciones, está entre 0.004 y 0.006 equivalentes. En otras realizaciones es 0.005 equivalentes.
<Un catalizador de Pd adecuado es, por ejemplo, PdCh(PPh>3<)>2<. Otro catalizador de Pd adecuado incluye Pd(OAc)>2<, Pd(PPha)>4<, PdCh(dppf), Pd(dppe)Cl y Pd(dppp)Clz.>
Una cantidad apropiada de un catalizador de Pd adecuado es una cantidad catalítica. Una cantidad catalítica de un catalizador de Pd es, por ejemplo, entre 0 y 0.2 equivalentes de Pd por cada equivalente de intermediario (6). En algunas realizaciones, una cantidad catalítica está entre 0 y 0.1 equivalentes. En otras realizaciones más, está entre 0 y 0.01 equivalentes. En otras realizaciones más, está entre 0.0010 y 0.0040 equivalentes de Pd por cada equivalente de intermediario pirimidina (6). En otra realización, una cantidad catalítica está entre 0.0015 y 0.0030 equivalentes. En otras realizaciones está entre 0.0020 y 0.0030 equivalentes. En otras realizaciones más, es 0.0025 equivalentes.
Un disolvente adecuado en donde el intermediario pirimidina (7) El que se lleva al siguiente paso es, por ejemplo, un éter. En una realización, el éter es éter metil-ferf-butílico. En otras realizaciones, el disolvente adecuado es, por<ejemplo, base de Hunig, Et>2<NH, iPr>2<NH, piperidina, pirrolidina, THF, tolueno, CH>2<Ch, CH>3<CN, DMF, DMs O o>disolventes similares.
En una realización, el intermediario pirimidina (6) se hace reaccionar con etiniltrimetilsilano en éter de metil-ferf-butílico<en presencia de trimetilamina, catalizador de Pd(PPh>3<)>2<ClL>2<y CuI.>
Para el paso c) de cualquiera de los procesos anteriores hacia la síntesis de un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula IV, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, un compuesto de Fórmula VII, un compuesto de Fórmula IA, un compuesto de Fórmula IB, un compuesto de Fórmula IC o un compuesto de Fórmula ID y el paso c) para la preparación del compuesto de fórmula (2) descrito en las realizaciones específicas 10, 11, 12, 22, 23, 36, 37 y 38 descritas anteriormente:
La des-sililación se puede llevar a cabo con un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada.
Un reactivo de fluoruro adecuado es, por ejemplo, KF, TBAF, CsF o NaF, entre otros. En algunas realizaciones, un reactivo de fluoruro adecuado es KF.
Un ácido adecuado es, por ejemplo, HCl, HBr, MeSOaH, HF o ácidos acuosos similares.
<Una base adecuada es, por ejemplo, MeONa, MeOK, MeOCs, K>2<CO>3<, Na>2<CO>3<, Cs>2<CO>3<, o bases similares.>
Las reacciones de des-sililación son muy comunes y en la literatura se encuentran disponibles muchas condiciones para llevarlas a cabo. Por lo tanto, podrían usarse muchos otros reactivos, ácidos y bases de fluoruro.
Una cantidad apropiada de un reactivo de fluoruro adecuado, un ácido adecuado o una base adecuada es una cantidad catalítica. Una cantidad catalítica del reactivo de fluoruro adecuado, ácido adecuado o base adecuada es, por ejemplo, menos de un equivalente del reactivo de fluoruro adecuado, ácido adecuado o base adecuada por cada equivalente de intermediario (7). En una realización, una cantidad catalítica está entre 0.01 equivalentes y 1. En otras realizaciones, está entre 0.01 y 0.75. En otras realizaciones, está entre 0.01 y 0.5. En otras realizaciones, está entre 0.01 y 0.25. En otras realizaciones más, está entre 0.01 y 0.1. En otras realizaciones más, está entre 0.01 y 0.05. En otra realización, está entre 0.015 y 0.03. En otras realizaciones más, está entre 0.015 y 0.025. En otras realizaciones es 0.02 equivalentes.
<Un disolvente adecuado es, por ejemplo, MeOH, THF, CH.>3<CN, EtOAc, CH>2<Ch, CHCh, o muchos otros, dependiendo>del reactivo de fluoruro, ácido o base utilizado. En una realización, el disolvente adecuado es MeOH.
Una temperatura adecuada está entre 15 °C y 35 °C. En una realización, una temperatura adecuada está entre 15 °C y 30 °C. En otras realizaciones, está entre 18 °C y 30 °C.
Para el paso d) de cualquiera de los procesos anteriores hacia la síntesis de un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula IV, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, un compuesto de Fórmula VII, un compuesto de Fórmula IA, un compuesto de Fórmula IB, un compuesto de Fórmula IC o un compuesto de Fórmula ID y el paso de reacción para la preparación del compuesto de fórmula (1) descrito en las realizaciones específicas 11, 12, 23, 37 y 38:
Un reactivo equivalente adecuado al cloruro de oxalilo es, por ejemplo, cloruro de tionilo o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC).
Una cantidad adecuada de cloruro de oxalilo o reactivo equivalente es al menos un equivalente de cloruro de oxalilo por equivalente de ácido carboxílico (8) u (8'). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada está entre 1 y 3 equivalentes. En otras realizaciones, una cantidad apropiada es entre 1 y 2 equivalentes. En otras realizaciones más, una cantidad apropiada está entre 1 y 1.5 equivalentes. Aún en otras realizaciones, una cantidad apropiada está entre 1.1 y 1.3 equivalentes. En otras realizaciones más, una cantidad apropiada es 1.1 equivalentes o 1.2 equivalentes.
Un disolvente orgánico aprótico adecuado es, por ejemplo, tolueno. Otros disolventes adecuados son, por ejemplo, cloruro de metileno o tetrahidrofurano.
Un catalizador adecuado es DMF.
Una cantidad apropiada del catalizador adecuado es una cantidad catalítica, es decir, menos de un equivalente de catalizador por cada equivalente de material de partida (8) o material de partida (8'). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada está entre 0.01 y 0.09 equivalentes. En otras realizaciones está entre 0.01 y 0.07 equivalentes. En otras realizaciones más, está entre 0.02 y 0.07 equivalentes. En otras realizaciones más, está entre 0.04 y 0.06 equivalentes. En otras realizaciones más, es 0.05 equivalentes.
Una temperatura adecuada para la reacción del material de partida (8) o material de partida (8') con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo es una temperatura entre 40 °C y 95 °C. En algunas realizaciones, está entre 40 °C y 80 °C. En otras realizaciones está entre 40 °C y 55 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre 45 °C y 55 °C.
En otras realizaciones, es una temperatura de entre 45 °C y 50 °C. En otras realizaciones, es una temperatura de entre 50 °C y 60 °C.
Una temperatura adecuada para la reacción del material de partida (8) o material de partida (8') con EDAC es una temperatura entre -10 °C y 25 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre -10 °C y 20 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre -10 °C y 0 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre -10 °C y -5 °C.
En algunas realizaciones, la N,O-dimetilhidroxilamina se usa como HCl o sal clorhidrato.
Una cantidad apropiada de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina es al menos un equivalente de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina por cada equivalente de material de partida (8) o material de partida (8'). En otras realizaciones, una cantidad apropiada de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina está entre 1 equivalente y 2 equivalentes por cada equivalente de material de partida (8) o material de partida (8'). En otras realizaciones, está entre 1 equivalente y 1.5 equivalentes. En otras realizaciones, está entre 1 equivalente y 1.2 equivalentes. En otras realizaciones, está entre 1.1 equivalentes y 1.2 equivalentes.
<Una base adecuada es, por ejemplo, K>2<CO>3<o NaOH. Otras bases adecuadas son, por ejemplo, NaHCO>3<, KHCO>3<, y>3<N, o base de Hunig.>
Un exceso apropiado de dicha base adecuada es al menos 2 equivalentes de base por equivalente de clorhidrato de N.O-dimetilhidroxilamina utilizado. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada es entre 2 y 5 equivalentes de base por equivalente de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina. En otras realizaciones, es de 2 a 3 equivalentes. En otras realizaciones más, está entre 2 y 4 equivalentes.
Un disolvente adecuado para la mezcla de agua/disolvente aprótico es, por ejemplo, diclorometano (DCM). Otros disolventes adecuados son, por ejemplo, acetato de etilo, tetrahidrofurano y 2-metiltetrahidrofurano.
Para el paso iv) hacia la síntesis de un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula IV, un compuesto de Fórmula VI, un compuesto de Fórmula VII, un compuesto de Fórmula IA, un compuesto de Fórmula IB, un compuesto de Fórmula IC o un compuesto de Fórmula ID y paso iv) en en las realizaciones específicas 4 a 12 y 16 a 38 descritas anteriormente:
La reacción se puede llevar a cabo en condiciones ácidas, básicas o neutras adecuadas.
Un ácido acuoso adecuado es, por ejemplo, HCl. Otros ácidos que podrían usarse incluyen, por ejemplo, ácido<metilsulfónico (MeSO>3<H) o HBr.>
Un reactivo adecuado que podría usarse en condiciones básicas es, por ejemplo, MeSNa.
<Un reactivo adecuado que podría usarse en condiciones neutras y anhidras es, por ejemplo, BBr>3<.>
Las reacciones de desmetilación tales como el paso iv) son comunes y se pueden encontrar muchas condiciones diferentes en la literatura.
Una cantidad apropiada de ácido está entre 3 y 6 equivalentes de ácido por equivalente de compuesto de Fórmula II o compuesto de Fórmula V. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada está entre 4 y 6 equivalentes. En otras realizaciones, está entre 4.5 equivalentes y 6 equivalentes. En otras realizaciones más, es de 4.90 a 5 equivalentes. El HCl se puede proporcionar, por ejemplo, en forma de HCl concentrado (por ejemplo, HCl al 37 % en peso).
Un disolvente prótico adecuado es, por ejemplo, MeOH. Otros disolventes próticos adecuados son EtOH e iPrOH.
Un disolvente aprótico adecuado es, por ejemplo, un éter o THF.
Una temperatura adecuada está entre 50 °C y 70 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre 55 °C y 65 °C. En otras realizaciones más, una temperatura adecuada está entre 60 °C y 65 °C. En otras realizaciones más, una temperatura adecuada está entre 62 °C y 65 °C.
Para el paso v) hacia la síntesis de un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula IV, un compuesto de Fórmula VI, un compuesto de Fórmula VII, un compuesto de Fórmula IA, un compuesto de Fórmula IB, un compuesto de Fórmula IC o un compuesto de Fórmula ID y paso v) en las realizaciones específicas 6 a 12 y 18 a 38 descritas anteriormente:
Una cantidad adecuada de POCh es al menos dos equivalentes de POCh por cada equivalente de intermediario (9) o intermediario (9') usado. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de POCh es al menos 4 equivalentes. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada es al menos 3 equivalentes. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada es al menos 2 equivalentes. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada es al menos 1 equivalente. En otras realizaciones más, una cantidad apropiada es entre 1 y 4 equivalentes de POCh por cada equivalente de intermediario (9) o intermediario (9').
Una temperatura adecuada está entre 50 °C y 90 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre 60 °C y 90 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre 65 °C y 90 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre 70 °C y 90 °C. En otras realizaciones más, una temperatura adecuada está entre 75 °C y 90 °C.
En otras realizaciones más, una temperatura adecuada está entre 75 °C y 85 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre 75 °C y 80 °C.
Un disolvente orgánico aprótico adecuado es, por ejemplo, acetonitrilo (CNMe). La reacción también se puede llevar a cabo en POCh puro, en ausencia de cualquier disolvente.
Una base opcional adecuada es, por ejemplo, N,N-dimetilanilina. La reacción también funciona en ausencia de una base.
Una cantidad apropiada de una base adecuada, cuando se utiliza una, es entre 0.2 y 2 equivalentes de base por cada equivalente de intermediario (9) o intermediario (9') usado. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de base está entre 1.3 y 1.6 equivalentes. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de base está entre 1.2 y 1.8 equivalentes. En otras realizaciones, es 1 equivalente.
Para el paso vi) hacia la síntesis de un compuesto de Fórmula IV, un compuesto de Fórmula VII, un compuesto de Fórmula IA, un compuesto de Fórmula IB, un compuesto de Fórmula IC o un compuesto de Fórmula ID y el paso vi) en las realizaciones específicas 8 a 12 y 20 a 38 descritas anteriormente:
Una cantidad apropiada de una amina (10), o una amina (13), o una sal de amina de ácido málico (14) o una sal de amina de ácido málico (18) o una amina (15A) o su correspondiente sal de HCl (15), o una amina (19A) o su correspondiente sal de HCl (19) es al menos un equivalente de la amina o HCl o sal de ácido málico por cada equivalente de compuesto de Fórmula VI o compuesto de Fórmula III. En algunas realizaciones, se puede usar un exceso de amina. En algunas realizaciones, se puede usar una cantidad entre 1 y 5 equivalentes de la amina. En otras realizaciones, la cantidad apropiada está entre 1 y 4 equivalentes. En otras realizaciones, está entre 1 y 3 equivalentes. En otras realizaciones más, está entre 1 y 2 equivalentes. En otras realizaciones más, está entre 1.1 y 1.5 equivalentes. En otras realizaciones más, es de 1.1 a 1.3 equivalentes.
Una base opcional adecuada es, por ejemplo, la base de Hunig. Otras bases opcionales adecuadas son, por ejemplo,<Et>3<N, NaHCOay KHCO>3<. También se pueden usar como base una cantidad apropiada de una amina (10), o una amina>(13), o una amina (15A) o una amina (19A) cuando se usan en exceso.
Una cantidad apropiada de una base opcional adecuada es al menos un equivalente de base opcional por cada equivalente de intermediario de Fórmula VI o intermediario de Fórmula III. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada es 2 equivalentes.
Un disolvente adecuado es dimetilsulfóxido (DMSO). Otros disolventes adecuados son, por ejemplo,N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), y ferf-butanol (t-BuOH).
Una temperatura adecuada está entre 90 °C y 135 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre 120 °C y 130 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre 125 °C y 130 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre 90 °C y 105 °C. En otras realizaciones más, está entre 95 °C y 104 °C.
También se describen novedosos intermediarios que son útiles en los procesos divulgados en el presente documento.
En una realización, la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (3) o (4). En una realización, para el compuesto de fórmula (3) o (4), R1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros. En otra realización, para el compuesto de fórmula (3) o (4), R1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros no sustituido que contiene hasta 2 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N y O.
En otra realización, la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (3') o (4').
En otra realización más, la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (14), (18), (15), (19), (20) o (21).
En un aspecto, la presente invención proporciona la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula IA. La Forma A se puede preparar según el proceso descrito en el presente documento, por ejemplo, el proceso la 13 realización específica, el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto o sexto proceso para preparar el compuesto de Fórmula IA descrito anteriormente.
La forma A se caracteriza por análisis de difracción de rayos X en polvo (XRPD). En una realización, la Forma A del compuesto de Fórmula IA tiene un patrón de XRPD sustancialmente similar a los mostrados en la FIG. 1. En una realización, la Forma A tiene un patrón XRPD como se muestra en la FIG. 1. En otra realización, la Forma A tiene picos de XRPD como se indica en la siguiente tabla:
En otra realización, la Forma A se caracteriza por tener uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos principales en el patrón XRPD seleccionados entre ángulos 20 de 4.2, 9.1, 9.8, 17.2, 17.7, 18.2, 27.5 y 36.0 grados. En una realización, la Forma A se caracteriza por tener uno, dos, tres, cuatro o cinco picos principales de XRPD seleccionados entre ángulos 20 de 4.2, 9.1, 9.8, 17.7, 18.2 y 36.0 grados. En otra realización, la Forma A tiene picos principales de XRPD en ángulos 20 de 9.1, 9.8, 17.7 y 18.2 grados. En otra realización más, la Forma A tiene picos principales de XRPD en ángulos 20 de 4.2, 9.1, 9.8, 17.7, 18.2 y 36.0 grados. En otra realización, la Forma A tiene picos principales de XRPD en ángulos 20 de 4.2, 9.1, 9.8, 17.2, 17.7, 18.2, 27.5 y 36.0 grados. Debe entenderse que un ángulo de 20 especificado significa el valor especificado ±0.1°.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "picos principales" se refiere a un pico de XRPD con una intensidad relativa superior al 10 %. La intensidad relativa se calcula como una relación entre la intensidad máxima del pico de interés y la intensidad máxima del pico más grande.
La forma A también se puede caracterizar mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC). En una realización, la Forma A tiene un inicio endotérmico (es decir, un punto de fusión) a una temperatura entre 140 °C y 180 °C, entre 155 °C y 170 °C, entre 160 °C y 170 °C, entre 160 °C y 165 °C, entre 162 °C y 164 °C, o entre 162.5 °C y 163.5 °C. En una realización, el inicio endotérmico es a 163.1 °C. Se entiende que por temperatura especificada se entiende el valor especificado ± 0.5 °C.
En alguna realización, la Forma A es al menos 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 %, 99.5 % o 99.9 % pura. La pureza de la Forma A se determina sumergiendo el peso de la Forma A del compuesto de Fórmula IA en una composición que comprende el compuesto de Fórmula IA sobre el peso total del compuesto de Fórmula IA en la composición. En algunas realizaciones, una composición del compuesto de Fórmula IA tiene al menos 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 %, 99.5 % o 99.9 % en peso del compuesto es la Forma cristalina A de el compuesto.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos preparativos se exponen para que esta invención se comprenda mejor.
Métodos de control en el proceso
Método de análisis HPLC A (fase móvil modificada con TFA)
Equipo:
A. Los análisis de HPLC se realizaron utilizando un sistema de HPLC Agilent serie 1100/1200 que consta de una bomba, un detector ChemStation UV VWD o DAD, un autoinyector y un calentador de columna, o equivalente. Software ChemStation instalado en GX270 o equivalente. La columna era HALO C18 de 150 x 4.6 mm.
B. Columna: HALO C18 150 x 4.6 mm 2.7 micrones o equivalente
C. Viales para muestreador automático, septos de silicona/teflón, 12 x 32 mm
D. Matraces volumétricos clase A de 100 ml
E. Embudos de pesaje
F. Espátulas
G. Pipetas Pasteur de vidrio desechables
H. Balanza capaz de pesar con precisión 0.01 mg
I. Depósito de disolvente de 2 x 2 L
Reactivos:
A. Agua, grado HPLC o equivalente
B. Acetoniltrilo (ACN), grado HPLC o equivalente
C. Grado HPLC de ácido trifluoroacético (TFA) o equivalente
D. Muestra de prueba intermedia.
E. Materiales auténticos intermediarios o estándar de referencia si está disponible.
Disolvente y diluyente:
A. Disolvente A: 0.1% TFA en agua(es decir1 mL en 1 L de agua)
B. Disolvente B: 0.1% TFA en acetonitrilo(es decir1 mL en 1 L de ACN)
C. Diluyente: acetonitrilo/agua
Tasa de flujo: 1.0 ml/min
Temperatura de la columna: 40°C
Tabla de tiempo:
Tiempos de retención de compuestos seleccionados:
Método de análisis HPLC B (fase móvil neutra)
Equipo:
A. Los análisis de HPLC se realizaron utilizando un sistema de HPLC Agilent serie 1100/1200 que consta de una bomba, un detector ChemStation UV VWD o DAD, un autoinyector y un calentador de columna, o equivalente. Software ChemStation instalado en GX270 o equivalente. La columna era HALO C18 de 150 x 4.6 mm.
B. Columna: HALO C18 150 x 4.6 mm 2.7 micrones o equivalente
C. Viales para muestreador automático, septos de silicona/teflón, 12 x 32 mm
D. Matraces volumétricos clase A de 100 ml
E. Embudos de pesaje
F. Espátulas
G. Pipetas Pasteur de vidrio desechables
H. Balanza capaz de pesar con precisión 0.01 mg
I. Depósito de disolvente de 2 x 2 L
Reactivos:
A. Agua, grado HPLC o equivalente
B. Acetoniltrilo (ACN), grado HPLC o equivalente
C. Muestra de prueba intermedia.
D. Materiales auténticos intermediarios o estándar de referencia si está disponible. Disolvente y diluyente:
A. Disolvente A: Agua
B. Disolvente B: acetonitrilo
C. Diluyente: acetonitrilo/agua
Tasa de flujo: 1.0 ml/min
Temperatura de la columna: 40°C
Tabla de tiempo:
Tiempos de retención de compuestos seleccionados:
Espectroscopia de resonancia magnética nuclear.
Los espectros de 1H RMN de todos los compuestos se registraron en un espectrómetro de NMR BRUKER que funcionaba a 500 MHz a temperatura ambiente. Muestras disueltas en CDCh fueron referenciadAs en relación con el pico de disolvente residual a 7.27 ppm. Muestras disueltas en DMSO-d6 fueron referenciadAs en relación con el pico de disolvente residual a 2.50 ppm. Los FID resultantes se transfirieron a una PC y se procesaron utilizando el software de procesamiento de RMN ACD/Labs.
Difracción de rayos X en polvo (XRPD):
Se obtuvieron trazas de difracción de rayos X en polvo utilizando un aparato D8 Advance, Bruker; usando uno de dos métodos:
Escaneo 5-45° 2-theta, tamaño de paso de 0.02°, 1 segundo por paso; o
Escaneo 3-40° 2-theta, tamaño de paso de 0.037°, 1.5 segundos por paso
Ejemplo 1: Preparación de compuestos de Fórmula VI.
Paso d): Acoplamiento del compuesto (8') y tyO-Dimetilhidroxilamina para proporcionar N-metoxi-N-metilisoxazol-3-carboxamida (1').
Se mezclaron ácido isooxazol-3-carboxílico ((8'), ensayo de 92 % en peso basado en 1H-RMN, 3.86 kg, 34.1 mol, 1.0 equiv.), tolueno (19.3 L) y DMF (0.131 L, 1.69 mol, 0.05 equiv.) en un recipiente de reacción con camisa de 30 L equipado con un agitador superior con entrada y salida de nitrógeno, un termopar y un embudo de adición. La suspensión resultante se calentó de 45 a 55°C. Se cargó cloruro de oxalilo (4.80 kg, 37.8 mol, 1.11 equiv.) a través de el embudo de adición en el transcurso de 4 horas 30 minutos, mientras se mantiene la temperatura de reacción entre 45 y 55 °C. Se observó un vigoroso desprendimiento de gas. Después de la adición se obtuvo una mezcla marrón. La mezcla marrón se mantuvo entre 45 y 55 °C durante 30 minutos, después se calentó entre 85 y 95 °C y se agitó entre 85 y 95 °C durante 1 hora. Durante el calentamiento, la mezcla marrón se convirtió en una mezcla negra. La mezcla negra se enfrió de 20 a 25 °C durante 4 horas y se mantuvo de 20 a 25 °C durante un mínimo de 16 horas. La reacción se controló inactivando una parte de la mezcla de reacción en piperidina y controlando la formación de la piperidina amida mediante HPLC. ((8') : área de piperidin amida:% de área fue < 1.9). Después de que se completó la reacción mediante HPLC, la mezcla oscura se filtró en línea mediante un tubo de dispersión con gas (frita gruesa) en un matraz de rotavapor de 20 litros. Se usó tolueno (3.9 L) para enjuagar el reactor y el enjuague se filtró en línea al matraz de rotavapor de 20 L. La mezcla de reacción filtrada se concentró a presión reducida hasta que no se observó que se desprendiera más destilado.
Por separado, se agitaron carbonato de potasio (7.06 kg, 51.1 mol, 1.5 equiv.) y agua (31 L) en un reactor con camisa de 100 L. La solución de reacción se enfrió de -10 a 10°C. Se cargó en el reactor hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (3.93 kg, 40.3 mol, 1.18 equiv.) seguido de diclorometano (39 L). La mezcla de reacción se enfrió de -10 a 0°C. El intermediario de cloruro de acilo formado anteriormente (4.4 kg) se cargó en un reactor con camisa de 100 litros que contenía N,O-dimetilhidroxilamina en diclorometano, con una velocidad de agitación fijada en 210 RPM, mientras se mantiene la temperatura de reacción entre -10 y 0 °C, durante 30 minutos. La adición fue un poco exotérmica y se obtuvo una mezcla marrón después de la adición. La mezcla de reacción se agitó de -10 a 0 °C durante 20 minutos, después se calentó de 15 a 25 °C y se agitó durante 10 minutos a esta temperatura. Las capas fueron separadas. Se recogió la capa orgánica inferior y se extrajo la capa acuosa superior con diclorometano (7.7 L). Las capas orgánicas combinadas se transfirieron a un reactor con camisa de 100 litros y se lavaron con una solución acuosa de cloruro de sodio al 15% en peso (11.6 litros). Las capas fueron separadas. Se recogió la capa orgánica inferior y se extrajo la capa acuosa superior con diclorometano (3.9 L). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida hasta que no se observó que se desprendiera más destilado. Se cargó tetrahidrofurano (7.7 L) en este aceite oscuro y la mezcla resultante se concentró a presión reducida para proporcionar el producto intermediario (1') como un aceite oscuro (4.6 kg, 83 % de rendimiento corregido para THF, 4 % en peso de contenido de THF por 1H-<r>M<n>, 0.01 % en peso de contenido de agua mediante análisis Karl-Fisher (KF), 98.9 % puro mediante HPLC). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 ppm 8.48 (s, 1 H); 6.71(s, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.38 (s, 3H).
Paso a): sustitución del compuesto (5) con metóxido para proporcionar 2-bromo-5-fluoro-4-metoxipirimidina (6).
Se mezclaron 2.4-Dibromo-5-fluoropirimidina ((5), 6.42 kg, 25.1 moles, 1.0 equiv) y metanol (35.3 L) en un recipiente de reacción con camisa de 30 L equipado con una entrada-salida de nitrógeno, un agitador superior, un termopar y un embudo de adición. La solución de reacción se enfrió de -15 a -5°C y se obtuvo una suspensión. Se cargó metóxido de sodio, solución 5.4 M en metanol (4.75 L, 25.7 mol, 1.02 equiv.) durante 3 h. a través de un embudo de adición mientras se mantiene la temperatura de reacción entre -15 y -5 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó de -15 a -5°C durante 30 minutos. La reacción se completó mediante el método A de HPLC. ((5): (6) área:% de área = no detectado). Se cargó HCl 2 N (0.26 L, 0.52 mol, 0.02 equiv.) durante 2 min, mientras se mantenía la temperatura entre -15 y -5 °C. Luego se cargó agua (12.8 L) durante 2 minutos, mientras se mantenía la temperatura entre -15 y 25°C. El pH de la mezcla de reacción fue ~3-4 según el papel de pH. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta que se hubo destilado la mayor parte del metanol.
Se cargó metil t-butil éter (51.4 L) a la mezcla de reacción concentrada y se dejó que las capas se separaran durante 1 hora. La capa orgánica se filtró a través de tubo de dispersión de gas (frita gruesa) y se concentró a presión reducida hasta un volumen de 19.3 L. El agua se eliminó azeotrópicamente a presión reducida mediante alimentación continua de metil t-butil éter (24.0 L). El volumen final fue de 18.0 litros y la eliminación azeotrópica del agua se completó mediante análisis KF (0.24 % en peso de contenido de agua, criterios de aceptación: < 0.4 % en peso de contenido de agua). Intermediario (6) en metil t-butil éter se obtuvo como una solución de color marrón claro y se usó directamente en el siguiente paso. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8.08 (s, 1 H); 4.04 (s, 3H).
Paso b): acoplamiento del compuesto (6) y etiniltrimetilsilano para proporcionar 5-fluoro-4-metoxi-2-((trimetilsilil)etinil)pirimidina (7).
Se cargó la solución anterior de intermediario (6) en metil t-butil éter (18.0 L, 25.1 mol, 1.0 equiv.) al recipiente de reacción con camisa de 100 L y se añadió metil t-butil éter (16.0 L) para llevar el volumen a 34.0 L. Se cargó luego trietilamina (5.1 kg, 50.4 moles, 2.0 equiv) en el recipiente de reacción con camisa de 100 litros. La mezcla de reacción se desoxigenó mediante 4 a 5 ciclos de vacío/nitrógeno de 15 a 30 °C (400 mbar durante 5 minutos seguido de llenado de nitrógeno). Se cargaron en la mezcla de reacción yoduro de cobre (24.0 g, 0.126 mol, 0.005 equiv.) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (44.2 g, 0.063 mol, 0.0025 equiv.). La mezcla de reacción se desoxigenó mediante 2 a 3 ciclos de vacío/nitrógeno de 15 a 30 °C (400 mbar durante 5 minutos seguido de llenado de nitrógeno). Se cargó etiniltrimetilsilano (3.0 kg, 30.5 mol, 1.2 equiv.) a través de un embudo de adición en el transcurso de 2.5 horas, mientras se mantiene la temperatura de reacción entre 18 y 30 °C. La mezcla de reacción se agitó de 20 a 30 °C durante 16 h y se obtuvo una suspensión. La reacción se completó mediante el método A de HPLC. ((6): (7) área:% de área = no detectado).
La mezcla de reacción se enfrió de 5 a 15°C. Luego se cargó HCl 2 N (16.0 L, 32.0 mol, 1.3 equiv.) durante 4 minutos, mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 25 °C (la temperatura del lote aumentó de 6 °C a 22 °C). Se dejó que las capas se separaran durante 20 min. El pH de la capa acuosa fue ~1-2 mediante papel de pH y se descartó. Se cargó SiliaMetSDimercaptotriazina (411 g, 0.21 mol, 0.008 equiv.) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó de 45 a 55 °C y se mantuvo durante 2 horas de 45 a 55 °C, después se enfrió de 20 a 25 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de Hyflo SuperCel (0.66 kg) y se usó metil t-butil éter (12.9 L) para enjuagar el recipiente de reacción con camisa de 100 L y el enjuague se transfirió al filtro para lavar la torta. El filtrado se concentró a presión reducida hasta un volumen de 19.2 L. El metil t-butil éter se intercambió con disolvente a metanol a presión reducida mediante alimentación continua de metanol (25.6 L) y el volumen final después del intercambio de disolvente fue de 19.2 L. El intermediario (7). en metanol se obtuvo como una solución de color marrón claro y se usó directamente en el siguiente paso. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 ppm 8.09 (s, 1 H); 3.94 (s, 3H); 0.12 (s, 9H).
Paso c): des-sililación del compuesto (7) para proporcionar 2-etinil-5-fluoro-4-metoxipirimidina (2).
Se cargó la solución intermediaria (7) anterior en metanol (19.2 L, 25.1 mol, 1.0 equiv.) en un recipiente de reacción con camisa de 100 Ly se añadió metanol (9.0 L) para llevar el volumen a 28.2 L. Se cargó fluoruro de potasio (29.5 g, 0.508 mol, 0.02 equiv.) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó de 18 a 30 °C durante 1 hora, momento en el cual la reacción se completó mediante el Método A de HPLC. ((7): (2) área/% de área = no detectado). Luego se cargó agua (22.5 L) a la mezcla de reacción durante 10 min, mientras se mantenía la temperatura de 15 a 30 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta que se destiló la mayor parte del metanol para dar una suspensión en agua.
Se cargó metil t-butil éter (32.1 L) en la suspensión y se dejó que las capas se separaran durante 30 minutos. Se recogió la capa orgánica superior y la capa acuosa inferior se extrajo con metil t-butil éter (12.8 L). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida hasta un volumen de 19.3 L. El concentrado se filtró a través de una capa de sílice (960 g) y la capa de sílice se enjuagó con metil t-butil éter adicional (12.8 L). El filtrado se recogió y se concentró a presión reducida hasta un volumen de 19.3 L. El metil t-butil éter se intercambió como disolvente por heptano a presión reducida mediante alimentación continua de heptano (33.4 L). El volumen final después del intercambio de disolvente fue de 22.5 L. La suspensión resultante se enfrió de 0 a 5 °C durante 30 minutos y se mantuvo de 0 a 5 °C durante 1 hora. La suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con heptano (6.4 L). La torta húmeda se secó al vacío de 20 a 25 °C, durante 4 horas hasta peso constante para proporcionar el producto intermediario (2) como un sólido de color marrón claro (3.33 kg, rendimiento del 88 % de (5) en 3 pasos). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 ppm 8.28 (d,y=2.44 Hz, 1 H); 4.11 (s, 3H); 3.06 (s, 1 H).
Pasos i) y ii): acoplamiento de los compuestos (2) y (1') para proporcionar (E)-3-(5-fluoro-4-metoxipirimidin-2-il)-1-(isoxazol-3-il)- 3-(metoxi(metil)amino)prop-2-en-1-ona (4').
El compuesto (2) (1.826 kg, 12.0 mol, 1.0 equiv.) y THF anhidro (11.0 L) se mezclaron en un matraz de fondo redondo de 50 L equipado con un agitador mecánico y un termopar. La solución de reacción se enfrió de -78 a -60°C. Se cargó n-butil-litio, solución 2.5 M en hexanos (4.8 L, 12.0 mol, 1.0 equiv.) durante 1 hora y 30 minutos. a través de cánula mientras se mantenía la temperatura de reacción entre -78 y -60°C, y se obtuvo una suspensión marrón. Después de la adición, la suspensión se agitó a menos de -60 °C durante 30 minutos. Luego el compuesto (1') (2.06 kg, 95 % en peso, 12.6 mol, 1.05 equiv.) se cargó durante 40 minutos, mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de -55 °C (la temperatura del lote aumentó de -73 °C a -60 °C). La mezcla de reacción se agitó de -65 a -55 °C durante 1 hora y luego se calentó de -50 a -45 °C y se mantuvo de -50 a -45 °C durante 30 minutos, y se obtuvo una solución oscura.
Por separado, se mezclaron clorhidrato de N.O-dimetilhidroxilamina (0.586 kg, 6.0 mol, 0.5 equiv.) y HCl 1 N (9.6 L, 9.6 mol, 0.8 equiv.) en un recipiente de reacción con camisa de 100 L equipado con una entrada-salida de nitrógeno, un agitador superior y un termopar. La solución de reacción se enfrió de 0 a 5°C. La solución de reacción oscura anterior del matraz de fondo redondo de 50 L se transfirió al recipiente de reacción con camisa de 100 L durante 15 minutos con mezcla vigorosa. Se usó acetato de etilo (18.3 L) para enjuagar el matraz de fondo redondo de 50 Ly el enjuague se transfirió al recipiente de reacción con camisa de 100 L. Se cargó una solución saturada de bicarbonato de sodio (9.2 L) en el recipiente de reacción con camisa de 100 L para ajustar el pH del lote a ~7-8. Después de agitar durante 2 horas de 15 a 25 °C, la reacción se completó mediante el Método B de HPLC. ((3'): (4') área:% de área = no detectado). La capa superior de acetato de etilo se recogió y se lavó con una solución de cloruro sódico al 10 % en peso (11.0 L). La capa orgánica se filtró a través de un tubo de dispersión de gas (frita gruesa) y se concentró a presión reducida hasta un volumen de 9.1 litros. El acetato de etilo se eliminó azeotrópicamente a presión reducida mediante alimentación continua de metanol (18.3 litros). El volumen final después del intercambio de disolvente fue de 9.1 litros y se obtuvo una suspensión. La suspensión resultante se enfrió de 0 a 5 °C y se agitó de 0 a 5 °C durante 30 minutos. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con metanol preenfriado de 0 a 5°C (2.7 L). La torta de filtración se secó bajo alto vacío de 35 a 45 °C durante 8 horas hasta que se obtuvo un peso constante. (4') como un<sólido de color marrón claro (2.73 kg, 74 % de rendimiento, 99 % puro por HPLC). 1H r Mn (500 MHz, CD>3<DO) 8 ppm>8.68 (d, y=1.53 Hz, 1H); 8.50 (días, j=3.05 Hz, 1 H); 6.61 (d, j=1.68 Hz, 1H); 6.44 (s, 1H); 4.08 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.14 (s, 3H).
Paso iii): ciclización del compuesto (4') y 2-fluorobencilhidrazina para proporcionar 3-(3-(5-fluoro-4-metoxipirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-5- il)isoxazol (Fórmula V).
Se mezclaron clorhidrato de 2-fluorobencilhidrazina (3.37 kg, 19.1 mol, 1.2 equiv.) y metanol (9.8 L) en un matraz de fondo redondo de 50 L equipado con un agitador superior y un termopar. La mezcla de reacción se agitó de 10 a 25 °C hasta que la mayoría de los sólidos se disolvieron. Por separado, se cargó carbonato de potasio (1.32 kg, 9.6 mol, 0.6 equiv.) en un recipiente de reacción adecuado y se disolvió en agua (3.4 L). La solución de carbonato de potasio se cargó en un matraz de fondo redondo de 50 litros que contenía una solución de clorhidrato de 2-fluorobencilhidrazina entre 10 y 25 °C, durante 5 minutos, y se obtuvo una suspensión.
Por separado, el compuesto (4') (4.89 kg, 15.9 mol, 1.0 equiv.) y metanol (24.5 L) se mezclaron en un recipiente de reacción con camisa de 100 L equipado con una entrada-salida de nitrógeno, un agitador superior, un termopar y un embudo de adición. La suspensión de 2-fluorobencilhidrazina en metanol anterior se transfirió a la mezcla de reacción en el recipiente de reacción con camisa de 100 litros durante 5 minutos, mientras se mantenía la temperatura de 15 a 30°C. Después de agitar durante 10 horas a entre 20 y 25°C, se obtuvo una suspensión. La reacción se completó mediante el método B de HPLC. ((4'): Fórmula V área:% de área = no detectado). Se cargó ácido clorhídrico concentrado (1.31 L, 37 % en peso, 15.9 mol, 1.0 equiv.) a la mezcla de reacción durante 2 minutos y la temperatura del lote aumentó de 21 °C a 29 °C. La mezcla se enfrió de 20 a 25 °C durante 30 minutos y se agitó de 20 a 25 °C durante 1 hora. Se cargó agua (24.5 L) a través de embudo de adición durante 30 minutos, manteniendo la temperatura entre 20 y 25 °C. La suspensión resultante se agitó de 20 a 25 °C durante 30 minutos y se filtró. La torta de filtración se lavó con una mezcla de metanol (14.7 L) y agua (14.7 L). La torta de filtración se secó bajo alto vacío de 45 a 55 °C durante 16 horas hasta que se obtuvo un peso constante. Fórmula V como un sólido blanquecino (5.83 kg, 99 % de rendimiento, 99 % puro por HPLC). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 8.47 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 8.41 (d, J=2.59 Hz, 1 H); 7.36 (s, 1 H); 7.17 - 7.24 (m, 1 H); 6.95 - 7.07 (m, 2 H); 6.83 - 6.90 (m, 1 H); 6.60 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 5.99 (s, 2 H); 4.19 (s, 3 H).
Paso iiia) Formación de pirazol desnudo
Se cargó el compuesto (4') (50.16 g, 163 mmol) en un matraz de 4 bocas de 3 litros equipado con un agitador superior y un termopar. Se añadieron metanol (750 ml) y agua (250 ml) y la mezcla se enfrió a 10°C. Se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (55 % en peso en agua) (23.7 g, 260 mmol, 1.6 eq) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadieron gota a gota otros 250 ml de agua y los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración y se lavaron con 2 x 250 ml de una mezcla 3:1 de MeOH:Agua. Los sólidos se secaron parcialmente al vacío sobre el filtro y luego en un horno a 35 °C al vacío/corriente de nitrógeno durante la noche para dar el compuesto (24') como un sólido de color amarillo pálido, 38.50 g, 91 %.
Paso iiib): Alquilación de pirazol desnudo
El compuesto (24') (3.5 g, 13.4 mmol) se disolvió en DME (130 ml) a temperatura ambiente y se añadió tert-butóxido de litio (2.14 g, 26.8 mmol). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió bromuro de bencilo (4.58 g, 26.8 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 16 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (45 ml) y luego se lavó con agua (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto deseado (2.29 g, 46%).
Paso iv): desmetilación de la Fórmula V para proporcionar 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-ol (9 ').
La Fórmula V (5.76 kg, 15.6 mol, 1.0 equiv.), metanol (46.1 L) y ácido clorhídrico concentrado (3.90 L, 37 % en peso, 47.4 mol, 3.0 equiv.) se cargaron en un recipiente de reacción con camisa de 100 L equipado con una entrada de nitrógeno. salida, termopar, condensador y agitador superior. La mezcla se calentó de 63 a 65 °C y se agitó de 63 a 65 °C durante un mínimo de 24 horas, y se obtuvo una suspensión. La reacción se completó mediante el Método A de HPLC (Fórmula V: (9') área/% de área = 0.8). La suspensión se enfrió de 20 a 25 °C durante 1 hora y se mantuvo de 20 a 25 °C durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con metanol (17.3 L). La torta húmeda se secó a alto vacío de 35 a 45 °C durante 16 horas hasta peso constante para proporcionar (9') como un sólido blanquecino (5.35 kg, 97 % de rendimiento, 99 % puro por HpLC). 1H RMN (500 Mh z , DMSO-cí6) 5 ppm 12.90 - 13.61 (br. s., 1 H); 9.11 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 8.16 (s, 1 H); 7.64 (s, 1 H); 7.29 - 7.42 (m, 1 H); 7.17 -7.28 (m, 2 H); 7.08 - 7.15 (m, 1 H); 6.97 (s, 1 H); 5.91 (s, 3 H).
Paso v): cloración del compuesto (9') para proporcionar 3-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (Fórmula VI).
El intermediario (9') (3.975 kg, 11.2 mol, 1.0 equiv.), acetonitrilo (35.8 L)y N,N-dimetilanilina (0.28 L, 0.27 kg, 2.23 mol, 0.2 equiv.) se mezclaron en un recipiente de reacción con camisa de 100 Lcon entrada de nitrógeno. termopar, embudo de adición, condensador y agitador superior. La suspensión se calentó de 70 a 80 °C. Luego se cargó oxicloruro de fósforo (1.55 L, 2.55 kg, 16.6 mol, 1.5 equiv.) a través de un embudo de adición durante 1 hora, mientras se mantiene la temperatura de reacción entre 70 y 80 °C. La mezcla se agitó de 75 a 80 °C durante un mínimo de 4 horas y se obtuvo una solución verde. La reacción se completó mediante el Método A de HPLC ((9'): Fórmula VI área/% de área = 0.4). Luego la mezcla se enfrió de -5 a 5°C, durante 1 hora. Se cargó agua (17.9 L) durante 40 minutos. a través de un embudo de adición, mientras se mantiene la temperatura de reacción entre -5 y 5 °C. La suspensión resultante se agitó de 0 a 5°C durante 30 minutos y se filtró. La torta de filtración se lavó con una mezcla de acetonitrilo (8.0 L) y agua (8.0 L), y luego con agua (8.0 L). La torta de filtración se secó a alto vacío de 35 a 45 °C durante 16 horas hasta peso constante para proporcionar la Fórmula VI en forma de un sólido blanquecino. (4.04 kg, 97 % de rendimiento, 99 % puro por HPLC). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 ppm 8.65 (s, 1 H); 8.48 (d, y=1.68 Hz, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.21 - 7.25 (m, 1H); 6.97 -7.06 (m, 2H); 6.83 -6.87 (m, 1H); 6.61 (d,y=1.68 Hz, 1H); 6.03 (s, 2H).
Ejemplo 2: Preparación de la Fórmula IA
Paso I): aminación del compuesto (16) para proporcionar 2-(aminometil)-1.1,1.3,3.3-hexafluoropropan-2-ol (17).
MW: 180.05 : .
(16)(17)
Solución de hidróxido de amonio (28-30% (como NH3) en agua, 1.75 L, 26.8 mol, 9.6 equiv) y metil t-butil éter (1.75 L) se cargaron en un recipiente de reacción con camisa de 10 L equipado con una entrada-salida de nitrógeno, termopar, condensador y un agitador superior. (Nota: La temperatura del condensador se fijó en -20 °C y para minimizar la pérdida por evaporación tanto del gas amoniaco como de (16)). Se cargó 2.2-bis(trifluorometil)oxirano ((16), 500 g, 2.78 mol, 1.0 equiv.) a la mezcla de reacción agitada vigorosamente (300 RPM) durante 40 minutos, mientras se mantenía la temperatura de reacción de 20 a 30 °C. La mezcla se agitó de 20 a 30 °C durante 3 horas después de la adición. Se dejó que la mezcla se separara y la capa acuosa del fondo se extrajo con metil t-butil éter 4 veces (4 x 1.75 L). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida (temperatura de la camisa no superior a 20 °C y el vacío 100 torr) para llevar el volumen a 1.5 L. Se añadió n-heptano (1.8 L) y la mezcla se concentró a presión reducida (temperatura de la camisa no superior a 20 °C y el vacío torr 100) para llevar el volumen a 1.5 L. La suspensión se enfrió de 0 a 5 °C y se agitó de 0 a 5 °C durante 30 minutos. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con n-heptano (500 ml). El sólido se secó al aire en una campana de 20 a 25 °C durante 10 horas hasta peso constante para proporcionar el intermediario (17) como un sólido blanco (383 g, 70 % de rendimiento, 99 % de pureza por GC). 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 ppm 3.09 (s, 2 H).
Paso vi): acoplamiento de la Fórmula VI y el compuesto (17) para proporcionar 1.1,1.3,3.3-hexafluoro-2-(((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobencil)-5)-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)metil)propan-2-ol (Fórmula IA).
Intermediarios Fórmula VI (2.80 kg, 7.49 mol, 1.0 equiv.) y (17) (1.76 kg, 8.93 mol, 1.2 equiv.), dimetilsulfóxido (5.6 L) y base de Hunig (1.3 L, 7.46 mol, 1.0 equiv.) se cargaron en un recipiente de reacción con camisa 30 L. equipado con entrada y salida de nitrógeno, termopar, condensador y agitador superior. La mezcla de reacción se calentó de 125 a 130 °C y se mantuvo de 125 a 130 °C durante un mínimo de 4 horas. La reacción se completó mediante HPLC (Fórmula VI: Fórmula IA área/% de área = 1.7). La mezcla de reacción se enfrió de 15 a 25°C.
La mezcla de reacción anterior se transfirió a un recipiente de reacción con camisa de 100 litros equipado con una entrada-salida de nitrógeno, termopar, condensador y agitador superior. Después se cargaron en la mezcla de reacción tolueno (11.2 L), n-heptano (22.4 L) y base de Hunig (0.64 L, 3.68 mol, 0.5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó de 40 a 50 °C. Se añadió agua (4.2 L) a la mezcla de reacción agitada vigorosamente (300 RPM) de 40 a 50 °C, durante 2 horas, y la mezcla de reacción se agitó de 40 a 50 °C durante 30 minutos para formar el lecho de siembra. Se añadió más agua (7.0 L) a la suspensión agitada vigorosamente (300 RPM) de 40 a 50 °C, durante 2 horas. La suspensión se enfrió de 20 a 25 °C durante 1 hora y se agitó de 20 a 25 °C durante 20 minutos. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con una solución premezclada de n-heptano y tolueno (5.6 l/2.8 L), luego con una solución premezclada de agua y metanol (5.6 l/2.8 L). Luego, la torta de filtración se secó al vacío de 35 a 45 °C durante 16 horas hasta que se obtuvo un peso constante. Fórmula IA como un sólido blanquecino (4.05 kg, contaminado con 7 % en peso de DMSO mediante HRMN, ensayo ajustado al rendimiento del 94 %, 98 % puro mediante HPLC). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9.11 (d, J=1.96 Hz, 1 H); 8.66 (s, 1 H); 8.37 (d, J=3.13 Hz, 1 H); 8.11 (t, J=5.87 Hz, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 7.30 -7.37 (m, 1 H); 7.17 -7.24 (m, 1 H); 7.21 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.06 -7.13 (m, 1 H); 7.00 - 7.06 (m, 1 H); 5.87 (s, 2 H); 4.11 (d, J=5.87 Hz, 2 H).
Paso II): recristalización del compuesto de Fórmula IA para proporcionar un compuesto de Fórmula IA más puro (corresponde a los pasos A'), B'), C'), D') y E') en el proceso de preparación del compuesto de Fórmula IA o en la 13 realización específica descrita anteriormente)
Se cargaron el compuesto de fórmula I A, obtenido arriba (1a Porción, 4.76 kg, 8.91 mol) y metanol (19.0 L) en un recipiente de reacción con camisa de 30 L. La mezcla de reacción se agitó a baja velocidad y se calentó de 40 a 50 °C hasta que la mayoría de los sólidos se disolvieron. La solución en el recipiente de reacción con camisa de 30 litros se filtró en línea a través de un tubo de dispersión de gas (frita gruesa) en un recipiente de reacción con camisa de 100 litros. Se usó metanol (4.8 L) para enjuagar el recipiente de reacción con camisa de 30 litros y el enjuague se transfirió al recipiente de reacción con camisa de 100 litros.
Se cargaron el compuesto de fórmula I A, obtenido arriba (2da porción, 4.96 kg, 9.28 mol) y metanol (19.9 L) en un recipiente de reacción con camisa de 30 L. La mezcla de reacción se agitó a baja velocidad y se calentó de 40 a 50 °C hasta que la mayoría de los sólidos se disolvieron. La solución en el recipiente de reacción con camisa de 30 litros se filtró en línea a través de un tubo de dispersión de gas (frita gruesa) en el recipiente de reacción con camisa de 100 litros. Se usó metanol (5.0 L) para enjuagar el recipiente de reacción con camisa de 30 litros y el enjuague se transfirió al recipiente de reacción con camisa de 100 litros.
Se añadió metanol (12.0 L) al recipiente de reacción con camisa de 100 L para llevar el volumen a 68.0 L. Luego se calentó la mezcla de reacción de 55 a 65 °C y se cargó agua (29.2 L) durante 1 hora 30 minutos, mientras se mantenía la temperatura del lote entre 50 y 60 °C. La suspensión resultante se enfrió de 20 a 25 °C durante 2 horas y se mantuvo de 20 a 25 °C durante 1 hora. La suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con una solución premezclada de metanol y agua (19.5 l/19.5 L). Luego, la torta de filtración se secó al vacío de 40 a 50 °C durante 24 horas para proporcionar el compuesto de Fórmula IA como un sólido blanco (8.93 kg, 92 % de rendimiento, 99 % puro por HPLC).
1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 ppm 9.11 (d, J=1.96 Hz, 1 H); 8.66 (s, 1 H); 8.37 (d, J=3.13 Hz, 1 H); 8.11 (t, J=5.87 Hz, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 7.30 - 7.37 (m, 1 H); 7.17 - 7.24 (m, 1 H); 7.21 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.06 - 7.13 (m, 1 H); 7.00 -7.06 (m, 1 H); 5.87 (s, 2 H); 4.11 (d, J=5.87 Hz, 2 H).
Caracterización de la Forma Cristalina A del compuesto de Fórmula IA
La cristalinidad del compuesto de Fórmula IA preparado según el procedimiento descrito anteriormente se determinó mediante XRPD. El patrón XPRD se proporciona en la FIG. 1.
También se determinó el intervalo de fusión mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC). El análisis DSC se realizó en un recipiente sellado con la temperatura aumentada a una velocidad de 10 °C/min hasta 300 °C. El perfil DSC se muestra en la FIG. 2 e indica un punto de fusión de 163.1 °C.
Ejemplo 3: Preparación del compuesto de Fórmula ID
Paso A): cianación del compuesto (10) para proporcionar la mezcla racémica 2-(bromometil)-3.3,3-trifluoro-2-((trimetilsilil)oxi)propanonitrilo (11).
Se mezclaron trimetilsilanocarbonitrilo (3.41 kg, 34.4 mmol, 0.97 equiv.) y trietilamina (0.100 L, 0.073 kg, 0.72 mol, 0.02 equiv.) en un reactor con camisa de 30 L. La mezcla se enfrió a 10-15°C. Se cargó 3-Bromo-1.1,1-trifluoropropan-2-ona ((10), 6.74 kg, 35.3 moles, 1.0 equiv.) a través de un embudo de adición durante 1 hora 40 minutos, mientras se mantiene la temperatura de reacción entre 0 y 20 °C. La mezcla de reacción se agitó de 20 a 25 °C durante 1 hora.
1La H-RMN de la muestra de reacción indicó que la reacción estaba completa ((10) : (11) área: % de área = <1) para proporcionar intermediario (11) como aceite denso. este intermediario (11) (mezcla racémica) se usó directamente en el siguiente paso. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 ppm 3.68 (d, J=11.14 Hz, 1 H); 3.57 (d, J=11.14 Hz, 1 H), 0.34 - 0.37 (m, 9 H).
Paso B): conversión de la mezcla racémica de nitrilo (11) en amida para proporcionar la mezcla racémica 2-(bromometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida (12).
Se agitó ácido sulfúrico concentrado (8.6 L, 158 mol, 4.5 equiv.) en un reactor con camisa de 100 L. El ácido sulfúrico se calentó de 40 a 45 °C, luego el intermediario anterior (11) (racémico) fue añadido a través de un embudo de adición durante 1 hora manteniendo la temperatura por debajo de 75 °C. La mezcla de reacción se agitó de 65 a 75 °C durante 2 horas y luego se dejó enfriar a de 20 a 25 °C. La mezcla de reacción se enfrió adicionalmente de -15 a -5 °C y se diluyó con acetato de etilo (40.4 L). a través de un embudo de adición durante 2 horas (muy exotérmico) manteniendo la temperatura entre -15 y -5 °C. Se añadió agua (33.7 L). a través de un embudo de adición durante 1 hora 30 minutos (muy exotérmico) manteniendo la temperatura entre -15 y -5 °C. La mezcla de reacción se calentó y se mantuvo entre 0 y 5°C. Las capas se separaron y se añadió cloruro de sodio acuoso al 15 % (20 L) a la capa orgánica, seguido de bicarbonato de sodio acuoso al 20 % (20 L) mientras se mantenía la temperatura entre 5 y 20 °C, durante 5 minutos. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso al 15 % (20 L). La capa orgánica fue transferida a través de filtro en línea a través de un tubo de dispersión de gas (frita gruesa) a un rotavapor de 20 L y se concentró a presión reducida hasta que no se observó más destilado, para obtener 10.0 kg de crudo intermediario. (12) (racémico) como un aceite amarillo claro, que tiene 77 % en peso de intermediario (12) (racémico) basado en ensayo de 1H-RMN. Este aceite se disolvió en metanol (6.7 L) y se concentró para proporcionar 9.13 kg de producto intermediario. (12) (racémico). (7.73 kg de peso ajustado). Este aceite se utilizó directamente en el siguiente paso. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 56.61 - 6.94 (m, 1 H); 5.92 - 6.26 (m, 1 H); 3.93 - 4.00 (m, 1 hora); 3.68 (d, y=11.14Hz, 1H).
Paso C): Aminación de la mezcla racémica (12) para proporcionar la mezcla racémica 2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida (13).
Se agitó amoniaco 7 N en metanol (57.5 L, 403 mol, 12.3 equiv.) en un reactor de 100 L. La solución se enfrió de -10 a 10°C. Entonces el intermediario obtenido anteriormente (12) (racémico, 7.73 kg, 32.8 mol, 1.0 equiv.) se añadió a través de un embudo de adición durante 3 minutos. La mezcla de reacción se calentó de 20 a 30°C durante 1 hora y se mantuvo a esta temperatura durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió de 0 a 10°C y se añadió metóxido de sodio (5.8 L, 5.4 M, 31.3 mol, 0.95 equiv.) durante 2 minutos. Luego la mezcla de reacción se dividió en 4 porciones iguales y se procesó. Cada porción se concentró a presión reducida hasta un volumen de 7.7 litros y se cargó continuamente acetato de etilo (11.6 litros) mientras se destilaba para eliminar azeotrópicamente el metanol hasta un volumen de 7.7 litros como una suspensión. Este proceso se repitió para el resto de las tres porciones. Todas las suspensiones de acetato de etilo de las 4 porciones se transfirieron a un reactor con camisa de 100 litros y se añadió más acetato de etilo para completar el volumen hasta 74 litros. Se añadió agua (7.7 litros) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 20 a 30 minutos y luego se dejó separar durante un mínimo de 12 horas.
Luego se dividió la capa de acetato de etilo en 4 porciones iguales y se procesó. Cada porción se concentró a presión reducida hasta un volumen de 7.7 L. Este proceso se repitió para el resto de las tres porciones. Se transfirieron las 4 porciones al reactor con camisa de 100 L y se añadió acetato de etilo para completar el volumen hasta 46.4 L. La mezcla de reacción se calentó de 55 a 60 °C y se añadió heptano (38.7 L) durante 50 minutos, mientras se mantenía la temperatura superior a 50 °C. La suspensión resultante se enfrió de 20 a 25 °C durante 2 horas, después se mantuvo de 20 a 25 °C durante 1 hora y 30 minutos y se filtró sobre un embudo Buchner de 18 pulgadas. Se cargaron en el reactor acetato de etilo (3.9 L) y heptano (7.7 L), la mezcla se agitó durante 2 minutos y se transfirió al filtro para lavar la torta. La torta húmeda se secó en el filtro durante 2 horas y luego se secó al vacío de 25 a 30 °C, durante 36 horas hasta peso constante para proporcionar el intermediario (13) (racémico) como un sólido blanquecino (3.21 kg,<rendimiento del 53 %). 1H RMN (500 MHz, MeOH-d>4<)>8<ppm 2.94 (d, J= 13.73 Hz, 1H); 3.24 (d, J= 13.58 Hz, 1H).>
Paso D): resolución quiral de la mezcla racémica (13) como la sal del ácido D-málico (14) de (R)-2,2-dimetil-5-(trifluorometil)oxazolidina-5-carboxamida (20).
Se mezclaron el intermediario (13) (racémico) (2.0 kg, 11.6 mol, 1.0 equiv.) y acetona (10.0 L) en un matraz de fondo redondo de 22 L equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición y un termómetro digital. La mezcla de reacción se agitó a baja velocidad de 20 a 25 °C para obtener una solución.
Por separado, se agitaron ácido (D)-(+)-málico (1.56 kg, 11.6 mol, 1.0 equiv.) y acetona (30 L) en un reactor con camisa de 100 L. La solución de reacción se calentó de 33 a 38°C. Luego el 20 % del intermediario anterior (13) Se cargó una solución en acetona en el reactor con camisa de 100 L en una porción seguida de una suspensión de intermediario (14) (0.52 g) en acetona (20 ml) como semillas. El 80% restante de (13) de solución en acetona se cargó en el reactor con camisa de 100 litros durante un mínimo de 1 hora, mientras se mantenía la temperatura de reacción entre 33 y 38 °C. La mezcla de reacción se enfrió de 28 a 32 °C uniformemente durante un mínimo de 2 horas y se agitó de 28 a 32 °C durante un mínimo de 12 horas. La suspensión resultante se filtró de 28 a 32 °C y la torta de filtración se lavó con acetona (16.0 L) (Nota: Se tuvo cuidado de asegurar que la torta de filtración no se secara al comienzo de la filtración).<Luego, la torta de filtración se secó al vacío a 30 °C durante>8<horas hasta peso constante para proporcionar sal (14) como un sólido blanquecino (1.53 kg, rendimiento del 38 %, RR:SR = 97:3 por GC quiral). 1H r Mn (500 MHz, D>2<O)>8 ppm 4.33 (br, s, 1H); 3.61 (br, d,j=13.58Hz, 1H); 3.40 -3.47 (m, 1H); 2.76 (br, d,j=15.87Hz, 1H); 2.53 -2.63 (m, 1H); 2.16 (br, s, 4H).
Paso E): acoplamiento de la Fórmula VI y la sal de ácido málico (14) para proporcionar (R)-3.3,3-trifluoro-2-(((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobencil)-5 -(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)metil)-2-hidroxipropanamida (Fórmula ID).
La sal de ácido(D)-málico (14) (0.81 kg, 2.34 moles, 1.25 equiv.) y agua (0.98 L) se cargaron en un recipiente de reacción con camisa de 30 L. La mezcla de reacción se agitó a baja velocidad y la camisa se calentó de 65 a 70 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. La acetona generada durante la reacción se eliminó aplicando un vacío suave. La mezcla de reacción se enfrió de 20 a 40 °C y Fórmula VI (0.70 kg, 1.87 moles, 1.0 equiv.), DMSO (9.8<L) y base de Hunig (0.82 L, 4.71 moles, 2.5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó de>88<a 93 °C durante 2 h y se mantuvo de>88<a 93 °C durante 20 h. La reacción se completó mediante HPLC (Fórmula VI: Fórmula ID área/% de>área= 0.5). Luego la mezcla se enfrió de 50 a 60°C. Se cargó otra porción de base de Hunig (1.96 L, 11.3 moles, 6.0 equiv.) seguida de agua (4.9 L) durante 15 min a entre 50 y 60 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min de<50 a>60<°C para formar el lecho de siembra. Se añadió agua (7.0 L). a través de embudo de adición a 50 a 60 °C,>durante 30 min, y la mezcla se mantuvo a 50 a 60 °C durante 30 min. La suspensión resultante se filtró de 50 a 60 °C y la torta de filtración se lavó con una solución premezclada de metanol y agua (3.5 l/3.5 L). Luego, la torta de filtración se secó al vacío a 50 °C durante 16 h hasta que se obtuvo un peso constante para lograr la Fórmula ID como un sólido blanquecino (0.83 kg, rendimiento del 87%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 ppm 9.10 (s, 1 H); 8.33 (d, j=2.90 Hz, 1 H); 7.93 (s, br, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.78 (s, br, 1H); 7.69 (s, br, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.33 (q, j=7.02 Hz, 1 H); 7.17 -7.25 (m, 1H); 7.17 -7.25 (m, 1H); 7.10 (t,j=7.48 Hz, 1 H); 6.98 (t, j=7.55 Hz, 1 H); 5.90 (s, 2H); 3.92-4.05 (m, 2H).
Paso F): hidrólisis de la sal de oxazolidina, sal del ácido málico (14) para proporcionar la sal de HCl (15) de (R)-2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida (15A).
Sal de ácido málico (14) (1.53 kg, 4.42 mol, 1.0 equiv.) y THF (12.3 L) se agitaron en un reactor con camisa de 100 L. La suspensión se agitó de 20 a 25 °C durante 5 minutos. Se cargó HCl conc. (37% en peso, 0.41 L, 4.92 mol, 1.1 equiv.) al reactor con camisa de 100 L en una porción. La mezcla de reacción se agitó de 20 a 30 °C durante un mínimo de 1 hora. La suspensión se enfrió de 0 a 5 °C durante 1 hora y se mantuvo de 0 a 5 °C durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con THF (3.1 L). La torta húmeda se secó a alto vacío de 45 a 55 °C durante 16 horas hasta lograr peso constante para proporcionar sal de HCl. (15) como un sólido blanquecino (0.83 kg,<rendimiento del 90 %, R:S = 97.7:2.3 por GC quiral). 1H RMN (500 MHz, D>2<O) 5 ppm 3.50 (500 MHz, D>2<O) 5 ppm 3.50>(d, J=13.73 Hz, 1 H); 3.67 (d, J=13.73 Hz, 1 H).
Paso vi a gran escala): acoplamiento de la Fórmula VI y la sal de HCl (15) para proporcionar (R)-3.3,3-trifluoro-2-(((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobencil)- 5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)metil)-2-hidroxipropanamida (Fórmula ID).
Fórmula VI Formula ID
Se cargaron la Fórmula VI (1.02 kg, 2.73 mol, 1.0 equiv.), sal (15) (0.685 kg, 3.28 mol, 1.2 equiv.), dimetilsulfóxido (4.1 L) y base de Hunig (1.29 L, 7.41 mol, 2.7 equiv.) en un recipiente de reacción con camisa de 30 L equipado con entrada y salida de nitrógeno, termopar, condensador y agitador superior. La mezcla de reacción se calentó de 99 a 103 °C y se mantuvo de 99 a 103 °C durante un mínimo de 4 horas. La reacción se completó mediante el método A de HPLC. (Fórmula VI: Fórmula ID área:% de área = 0.6). La mezcla de reacción se enfrió de 50 a 55 °C y luego se cargó metanol (4.1 L) en una porción. Se añadió agua (2.7 L) a la mezcla de reacción de 50 a 55 °C durante 30 minutos y la mezcla de reacción se agitó de 50 a 55 °C durante 15 minutos para formar el lecho de siembra. Se añadió más agua (5.5 L) de 50 a 55 °C, durante 30 minutos, y la suspensión se mantuvo de 50 a 55 °C durante 30 minutos. Luego se enfrió la suspensión a 20 a 25 °C durante 1 hora y se agitó a 20 a 25 °C durante 1 hora. La suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con una solución premezclada de metanol y agua (10.2 l/10.2 L). Luego, la torta de filtración se secó al vacío de 45 a 55 °C durante 16 horas hasta peso constante para proporcionar el compuesto de Fórmula ID como un sólido blanquecino (1.29 kg, rendimiento del 93 %, 100 % puro por HPLC, R:S = 99.2:0.8 por HPLC quiral). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9.10 (s, 1 H); 8.33 (d, J=2.90 Hz, 1 H); 7.93 (s, br, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 7.78 (s, br, 1 H); 7.69 (s, br, 1 H); 7.52 (s, 1 H); 7.33 (q, J=7.02 Hz, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 (t, J=7.48 Hz,1 H); 6.98 (t, J=7.55 Hz, 1 H); 5.90 (s, 2 H); 3.92-4.05 (m, 2 H).
Escala de kg Paso vi): acoplamiento de la Fórmula VI y la sal de HCl (15) para proporcionar (R)-3,3,3-trifluoro-2-(((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobencil)- 5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)metil)-2-hidroxipropanamida (Fórmula ID).
Fórmula VI (53.5 mmol, 1.0 equivalente), (15) (12.3 g, 59.0 mmol, 1.1 equiv.), dimetilsulfóxido (40.0 ml) y base de Hunig (21.4 g, 166 mmol, 3.1 equiv.) se cargaron en un recipiente de reacción con camisa de 500 ml equipado con una entrada-salida de nitrógeno, termopar y condensador. y un agitador superior. La mezcla de reacción se calentó de 100 a 105 °C y se mantuvo de 100 a 105 °C durante un mínimo de 4 horas. La reacción se completó mediante el método A de HPLC (Fórmula VI: Fórmula ID área:% de área = 1.0). La mezcla de reacción se enfrió de 58 a 63 °C y luego se cargó metanol (160 ml) en la mezcla de reacción en una porción. Se añadió agua (60 ml) a la mezcla de reacción de 58 a 63 °C, durante 30 minutos, y la mezcla de reacción se agitó de 58 a 63 °C durante 15 minutos para formar el lecho de siembra. Se añadió más agua (140 ml) de 58 a 63 °C, durante 30 minutos, y la suspensión se mantuvo de 58 a 63 °C durante 30 minutos. Luego se enfrió la suspensión a entre 30 y 35 °C durante 2 horas y se agitó a entre 30 y 35 °C durante 1 hora. La suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con una solución<premezclada de metanol y agua>(100<ml>/100<ml). Luego, la torta de filtración se secó al vacío de 70 a 80 °C durante>16 horas hasta que se obtuvo un peso constante para proporcionar la Fórmula ID como un sólido blanquecino (26.3 g, 96 % de rendimiento, 99.3 % puro por HPLC). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9.10 (s, 1 H); 8.33 (d, j=2.90 Hz, 1 H); 7.93 (s, br, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.78 (s, br, 1H); 7.69 (s, br, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.33 (q, J--7.02 Hz, 1 H); 7.17 -7.25 (m, 1 H); 7.17 -7.25 (m, 1 H); 7.10 (t,j=7.48 Hz, 1 H); 6.98 (t, j=7.55 Hz, 1 H); 5.90 (s, 2H); 3.92-4.05 (m, 2H).
Paso G): recristalización del compuesto de Fórmula ID para proporcionar la Forma B polimorfa del compuesto de Fórmula ID (corresponde a los pasos A"), B"), C"), D") y E") en el proceso de preparación del compuesto de Fórmula ID o en la 18 realización específica).
<La Fórmula ID (25.7 g, 50.5 mmol), obtenidA anteriormente, acetonitrilo (386 ml) y agua>(68<ml) se cargaron en un>recipiente de reacción con camisa de 1 litro. La mezcla de reacción se agitó a baja velocidad y se calentó de 70 a 75 °C hasta que la mayoría de los sólidos se disolvieron. La solución en el recipiente de reacción con camisa de 1 litro se<filtró en línea a través de un tubo de dispersión de gas (frita gruesa) en otro recipiente de reacción con camisa de>1 litro. Luego se calentó la mezcla de reacción de 70 a 75 °C para obtener una solución y se cargó agua (318 ml) mientras se mantenía la temperatura del lote por encima de 65 °C, durante 30 minutos. La suspensión resultante se agitó de 65 a 72 °C durante 1 hora y se enfrió de 0 a 5 °C durante un mínimo de 2 horas y se mantuvo de 0 a 5 °C durante un mínimo de 1 hora. La suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con una solución premezclada de acetonitrilo y agua (125 ml/125 ml). Luego, la torta de filtración se secó al vacío de 80 a 95 °C durante un mínimo de<20 horas para proporcionar Fórmula ID, Forma B como un sólido blanco (22.7 g, rendimiento del>88<%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe)>8<ppm 9.10 (s, 1 H); 8.33 (d,j=2.90 Hz, 1 H); 7.93 (s, br, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.78 (s, br, 1H); 7.69 (s, br,>1H); 7.52 (s, 1H); 7.33 (q, j=7.02 Hz, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 (t,j=7.48 Hz, 1 H); 6.98 (t, j=7.55 Hz, 1 H); 5.90 (s, 2H); 3.92-4.05 (m, 2H).
Caracterización de la forma cristalina B del compuesto de Fórmula ID
La cristalinidad de la Forma B de la Fórmula ID se analizó mediante XRPD. La Forma B se caracteriza por un patrón XRPD como se muestra en las FIGS. 3A, 3B y 3C.
En una realización, la Forma B se caracteriza por uno o más picos en el espectro XRPD entre 18.8 y 19.1°29.
<En otra realización, La Forma B se caracteriza por uno o más picos en el espectro XRPD seleccionados entre:>8<.>8<,>16.4, 17.2, 18.8-19.1, 20.1 y 21.1-21.6°29.
<En otra realización, La Forma B se caracteriza por uno o más picos en el espectro XRPD seleccionados entre:>8<.>8<,>10.6, 12.6-13.0, 14.6, 16.4, 17.2, 18.8-19.1, 20.1, 21.1-21.6, 24.5, 25.3, 27.0-27.5, 28.9, 29.8 y 30.5°29.
En algunas realizaciones, la Forma B se caracteriza por un espectro XRPD sustancialmente similar al mostrado en la FIG. 3C.
En otras realizaciones, la Forma B se caracteriza por uno o más picos en el espectro XRPD seleccionados entre: 8.9 (76.55% rel int), 17.4 (57.67%), 19.1 (100.00%) y 25.5 (52.26) °29.
En otras realizaciones, la Forma B se caracteriza por uno o más picos en el espectro XRPD seleccionados entre: 7.0<(>44<.>44<% rel int), 8.9 (76.55%), 17.4 (57.67%), 19.1 (100.00%), 20.3 (49.78%), 21.8 (36.16%) y 25.5 (52.26) °29.>En otras realizaciones, la Forma B se caracteriza por mostrar una traza de XRPD esencialmente sin cambios cuando se almacena durante 14 meses en condiciones de estabilidad de 40 °C y 75 % de humedad relativa. Las trazas de XRPD para la Forma B antes y después del almacenamiento en esas condiciones se muestran en la FIG. 3B.
Ejemplo 4. Síntesis a gran escala de un compuesto (4')
<Reactivos y condiciones: (a) NaOMe, MeOH, -15 - -5°C, 1-2 h; (b) Cui, PdCl>2<(PPh3)2, TMS-acetileno, Et>3<N, 20-30°C,>15-20 h; (c) KF, MeOH, 20-30°C, 1-2 h, rendimiento del 75-84 % (en tres pasos); (d) n-BuLi, THF, (1'), -78°C, 1-3 h; (e)<NH(MeO)Me.HCl, 20-30 °C, 0.5-1 h, EA, CH>3<COOH, rendimiento del 75 al 84 % (en dos pasos);>
<2-bromo-5-fluoro-4-metoxipirimidina (>6<):>
2.4-Dibromo-5-fluoropirimidina (5) (44.9 kg, 175.4 mol, 1.0 equiv.) y metanol (199 kg) se añadieron al reactor a 20 -<30°C en una atmósfera de N>2<. La mezcla se agitó a>20<- 30°C durante 0.5>- 1<h hasta que el compuesto (5) se disolvió>completamente y luego se enfrió a -15 - - 5 °C (Nota: el compuesto (5) puede precipitar por debajo de 5°C). Se añadió gota a gota una solución de metóxido de sodio (35.0 kg, 192.9 mol, 1.1 equiv.) a la mezcla de reacción durante 7 h mientras se mantenía la temperatura interna entre -15 y -10°C. (Nota: La reacción fue exotérmica. La temperatura debe mantenerse por debajo de -10 °C para minimizar el subproducto bismetoxi). Después de la adición, siguió un lavado continuo de metanol (22.6 kg). Luego, la mezcla se agitó a -15 ~ -5 °C durante 1 ~ 2 h hasta que se completó la reacción (Nota: La temperatura debe mantenerse por debajo de -10 °C durante el funcionamiento del IPC). La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución de HCl 2 M (10 kg) durante 10 minutos a -15 - -5<°C (Nota: El pH debe ajustarse para que sea 3 ~ 4). Se añadió agua (130 kg) a la mezcla de reacción (pH = ~>6<) y>luego la solución se agitó durante 10 ~ 30 min a -15 ~ -5 °C y luego se calentó a 20 ~ 30 °C. La solución de reacción se concentró al vacío hasta que se destiló la mayor parte del metanol (Nota: la temperatura de la camisa se mantuvo por debajo de 30 °C). El residuo resultante se extrajo con metil t-butil éter (MTBE) (350 kg), se sedimentó, se separó y se eliminó la capa acuosa. Luego se lavó la capa orgánica dos veces con agua (2 x 200 kg) hasta que el pH de la capa acuosa fue ~7. La capa orgánica restante (MTBE) se concentró al vacío hasta 5-6 volúmenes por debajo de 30°C. Se añadió MTBE adicional (150 kg) y luego se destiló hasta un volumen 5-6 para controlar el contenido de agua<(mediante análisis KF) de compuesto (>6<)/Solución MTBE por debajo del 0.5%. (Nota: la temperatura de la camisa se>mantuvo por debajo de 30 °C). La solución resultante se llevó directamente al siguiente paso sin purificación adicional.
5-fluoro-4-metoxi-2-((trimetilsilil)etinil)pirimidina (7):
<Se añadió trietilamina (35.2 kg, 347.8 mol, 1.98 equiv.) a la solución del compuesto (>6<)/MTBE, y luego la solución mixta se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno durante 0.5 - 1 h a 20 ~30 °C. PD(PPh)>3<)>2<Cl>2<(0.32 kg, 0.455 mol,>0.0025 equiv.) y yoduro de cobre (I) (Cul) (0.17 kg, 0.892 mol, 0.005 equiv.) se añadió a la mezcla en una atmósfera de N2 y luego se agitó durante 30 min. Se añadió lentamente etiniltrimetilsilano (21.0 kg, 213.8 mol, 1.2 eq) a la mezcla de reacción durante 3 - 4 h, mientras se mantenía la temperatura interna a 20-30°C. (Nota: la reacción fue ligeramente exotérmica). La mezcla se agitó a 20 - 30°C durante 15 - 20 h hasta que se completó la reacción (Nota: Control IPC:<menos del 0.5% de compuesto (>6<) restante). La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución>de HCl 2 M (126 kg) durante 10 minutos a 20 - 25 °C (Nota: El pH debe ajustarse para que sea 1 ~ 2). La solución de reacción se agitó durante 30 min, se sedimentó, se separó y se eliminó la capa acuosa. Y la capa orgánica se lavó<primero con agua (1 x 202 kg), luego con solución de N-acetilcisteína al 10 % (1 x 258 kg), solución acuosa de NaHCO>3<al 7 %>(1<X 248 kg) y finalmente con solución acuosa de Na>2<SO>4<al>10<%>(1<X 178 kg). La capa orgánica se trató con>circulación CUNO (con sistema de filtración de carbón CUNO 3M) durante 18 h para eliminar las impurezas de paladio, luego se lavó con MTBE (150 kg). La capa orgánica restante (MTBE) se concentró al vacío hasta 3-4 volúmenes por debajo de 30°C. Y se añadió metanol (280 kg) y luego se destiló hasta 3-4 volúmenes por debajo de 30 °C. La solución resultante se usó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional.
2-etinil-5-fluoro-4-metoxipirimidina (2):
Se añadió fluoruro de potasio (244 g, 4.2 mol, 0.023 equiv.) a la solución de compuesto (7)/ metanol bajo N2, y luego la mezcla se agitó durante 1 ~ 2 h a 20 ~30 °C hasta que se completó la reacción (Nota: Control IPC: menos del 0.5% de compuesto (7) restante). La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (180 kg) durante 10 minutos a 20 ~ 30 °C (Nota: El enfriamiento es ligeramente exotérmico). La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta 3 5 volúmenes de metanol hasta que se destiló (Nota: la temperatura de la camisa debe mantenerse por debajo de 30 °C). Luego se añadió MTBE (250 kg) a la mezcla, se agitó durante 1 h, se sedimentó y se separó. Se conservó la capa orgánica y la capa acuosa se volvió a extraer con MTBE (80 kg), se sedimentó, se separó y se descartó la capa acuosa. La capa orgánica combinada se lavó con agua (1 x 100 kg) y luego la capa orgánica resultante se concentró al vacío hasta 3-4 volúmenes (Nota: la temperatura de la camisa debe mantenerse por debajo de 30 °C). Se añadió metil ciclohexano (200 kg) y luego se destiló hasta 3-4 volúmenes por debajo de 30 °C. La solución resultante se enfrió a 0 ~ 5 °C y se agitó durante 3 h. La suspensión de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con metilciclohexano preenfriado (60 kg). La torta húmeda aislada se secó al vacío a 20 ~ 30 °C durante 24 ~ 48 h dando el compuesto del título como un sólido blanquecino (20.1 kg, rendimiento del 83 %, pureza por HPLC = 99.8 %, ensayo = 97.8 %). 1H<RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d)>6<ppm 3.00 (d, j=0.86 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 8.22 (d, j=2.69Hz, 1H).>
(E)-3-(5-fluoro-4-metoxipirimidin-2-il)-1-(isoxazol-3-il)-3-(metoxi(metil)amino)prop-2-en-1-ona (4 '):
Se añadieron el compuesto (2) (20.0 kg, 128.6 mol, 1.0 equiv.) y tetrahidrofurano (THF, 108 kg) al reactor (R1) a 20 ~ 30°C bajo N2. La mezcla se agitó a 20 ~ 30 °C durante 0.5-1 h hasta que el compuesto (2) se disolvió completamente y luego se enfrió a -90 ~ -75 °C (Nota: el compuesto (2) puede precipitar a baja temperatura). Se añadió gota a gota solución de n-butil-litio, 2.5 M en hexanos (39.0 kg, 139.2 mol, 1.08 equiv.) a la mezcla de reacción durante 11 h mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -85 °C. (Nota: La reacción fue exotérmica. La temperatura debe mantenerse por debajo de -75 °C para minimizar el subproducto de polimerización. Durante la adición se observó una suspensión pegajosa de color blanquecino. Después de la adición, se siguió un lavado posterior con THF (18 kg). Luego la mezcla se agitó a -85°C durante 2 h. Se cargó N-metoxi-N-metilisoxazol-3-carboxamida (5) (22.8 kg, 146.0 mol, 1.1 equiv.) a la suspensión de reacción mediante un embudo de adición durante 3 h mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -80 °C. (Nota: La reacción fue ligeramente exotérmica y la suspensión blanquecina se convirtió gradualmente en una suspensión marrón). Después de la adición, se siguió un lavado posterior con THF (18 kg). Luego la mezcla se calentó a -70 - -60 °C durante 1 h, y luego se agitó a -70 - -60 °C durante 1.5 h. Mientras tanto, se añadieron a otro reactor clorhidrato de N,O-dimetilhidroxiamina (3.9 kg, 39.9 mol, 0.3 equiv.), ácido acético glacial (8.0 kg, 133.2 mol, 1.03 equiv.) y acetato de etilo (EtOAc) (190 kg) (R2). La mezcla de reacción se agitó a 20 ~<30 °C durante 0.5 ~ 1 h para obtener una solución y se enfrió a 0 ~ 5 °C, y luego se agitó a 0 ~ 5 °C durante 0.5 ~>6<h.>La mezcla de reacción se transfirió de R1 en la solución ácida agitada vigorosamente en R2 durante 10 a 60 minutos manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. Después de la transferencia, se siguió un lavado continuo de EtOAc (92 kg) para enjuagar R1 y combinado en R2. Luego se añadió una solución de bicarbonato de sodio al 7% (120 kg) a la mezcla de reacción en R2, y la mezcla se calentó a 20 - 30°C y después se agitó a 20 - 30°C durante 0.5 - 1 h. (Nota: La reacción se controló inactivando la mezcla de reacción en acetonitrilo/agua y se informó la IPC). Se separaron las dos capas y se descartó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó dos veces con una solución de sulfato sódico al 10 % (2 x 130 kg) y luego se filtró a través de Celite, seguido de un lavado continuo de EtOAc (57 kg). El filtrado combinado se concentró al vacío hasta 3-4 volúmenes (Nota: la temperatura de la camisa debe mantenerse por debajo de 40 °C). Se añadió metanol (170 kg) y luego se destiló hasta 3 ~ 5 volúmenes por debajo de 40 °C. La solución resultante se calentó a 60 - 70°C y se agitó durante 0.5 -1 h, y luego se enfrió gradualmente a 0 - 5°C durante 8<- 9 h. La suspensión de reacción se agitó a 0 - 5°C durante otras 5 ->8<h y luego se filtró, la torta de filtración se>enjuagó con metanol preenfriado. La torta húmeda aislada se secó al vacío a 30 - 40 °C durante 24 - 48 h dando el compuesto del título como un sólido blanquecino (28.95 kg, rendimiento del 73 %, pureza por HPLC = 99.5 %, ensayo<= 98.7 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d)>6<ppm 3.03 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 6.46 (s, 1 H), 6.55>(d, J=1.71 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=2.69 Hz, 1 H).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula. (4):
    que comprende los pasos de: i) acoplar una amida de fórmula (1):
    <con un compuesto de pirimidina de fórmula (>2<):>
    en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base, para formar, después de inactivar con un ácido, un intermediario de fórmula (3)
    y ii) a un pH >5, opcionalmente en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina añadida o una sal de la misma, permitiendo que la mezcla reaccione para formar el compuesto de fórmula (4), en donde: <R>1<es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a>6<miembros; opcionalmente sustituido con hasta tres instancias seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno o metilo; en donde dicho anillo heteroarilo de 5 o>6<miembros>contiene hasta 3 átomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N, S u O. 2. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula II:
    que comprende preparar un compuesto de Fórmula (4) de acuerdo con la reivindicación 1, y <iii) condensar el compuesto de fórmula (4) con una hidracina de fórmula R>2<-CH>2<-NH-NH>2<o una sal del mismo,>opcionalmente en presencia de una base, para formar el compuesto de Fórmula II, en donde: <R>2<es fenilo o un heteroarilo de>6<miembros, opcionalmente sustituido con hasta tres instancias de R5; en donde dicho anillo heteroarilo de>6<miembros contiene hasta>2<átomos de nitrógeno en el anillo; y> <cada R>5<es independientemente metilo, metoxi o halógeno.> 3. Un proceso de preparación de un compuesto de Fórmula II:
    que comprende preparar un compuesto de Fórmula (4) de acuerdo con la reivindicación 1; iiia) condensar el compuesto de fórmula (4) con hidrazina, preferiblemente hidrato de hidrazina, para formar el compuesto de fórmula (24):
    y iiib) alquilar el intermediario de fórmula (24) con un agente alquilante de fórmula (22) para proporcionar el compuesto de Fórmula II <R>2<-CH>2<-X (>22<);> en donde: <R>2<es fenilo o un heteroarilo de>6<miembros, opcionalmente sustituido con hasta tres instancias de R5; en donde dicho anillo heteroarilo de>6<miembros contiene hasta>2<átomos de nitrógeno en el anillo;> <cada R>5<es independientemente metilo, metoxi o halógeno;> X es (i) un grupo saliente seleccionado entre -Br, -I, -Cl, -F y un éster sulfonato, preferiblemente mesilato, tosilato o triflato; o (ii) X es -Br. 4. Un proceso de preparación del compuesto (9):
    que comprende preparar un compuesto de Fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 2 o 3; y iv) desmetilar el compuesto de Fórmula II para formar un compuesto alcohólico (9); en donde <R>2<es fenilo o un heteroarilo de>6<miembros, opcionalmente sustituido con hasta tres instancias de R5; en donde dicho anillo heteroarilo de>6<miembros contiene hasta 2 átomos de nitrógeno en el anillo; y> <cada R>5<es independientemente metilo, metoxi o halógeno.> 5. Un proceso de preparación de un compuesto de fórmula III:
    que comprende preparar el compuesto (9) de acuerdo con la reivindicación 4; y v) clorar el compuesto alcohólico de fórmula (9) con cloruro de fosforilo, para formar el compuesto de Fórmula III. 6<. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto de fórmula (2) se prepara>mediante un proceso que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar el compuesto de dibromopirimidina de fórmula (5):
    con una base en metanol o una sal de metóxido en un disolvente aprótico para formar un compuesto de<bromopirimidina de fórmula (>6<):>
    <b) acoplar el compuesto de bromopirimidina de fórmula (>6<) con etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico>en presencia de una base y un catalizador de Pd, y opcionalmente en presencia de un catalizador de Cu(I), para formar un compuesto de fórmula (7):
    y c) des-sililar el compuesto de fórmula (7) para formar el compuesto de pirimidina de fórmula (2). <7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a>6<, en donde el compuesto de fórmula (1) se prepara haciendo reaccionar un ácido carboxílico de fórmula (>8<)> O R1^ O H <(>8<)> con cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, seguido de N,O-dimetilhidroxilamina o una<sal de la misma, en presencia de una base para formar la amida de fórmula (>1<)> 8<. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde (i) R>1<es un anillo heteroarilo de 5 miembros; o (ii) R>1<es un anillo heteroarilo de 5 miembros no sustituido que contiene hasta 2 heteroátomos en el anillo>seleccionados del grupo que consiste en N y O.
    11. El proceso de la reivindicación 1, en donde el proceso es para preparar un compuesto de fórmula (4'):
    <y en donde el proceso comprende los pasos de:> <i) acoplar una amida de fórmula (>1<'):>
    <con un compuesto de pirimidina de fórmula (>2<):>
    en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base, para formar, después de inactivar con ácido, un intermediario de fórmula (3'):
    y ii) a un pH >5, opcionalmente en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina añadida o una sal de la misma, permitiendo que la mezcla reaccione para formar el compuesto de fórmula (4'). 12. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula V:
    que comprende preparar un compuesto de fórmula (4') de acuerdo con la reivindicación 11; y i¡¡) condensar el compuesto de fórmula (4') con una hidracina de fórmula o una sal del mismo, opcionalmente en presencia de una base, para formar el compuesto de Fórmula V. 13. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula V:
    que comprende preparar un compuesto de fórmula (4') de acuerdo con la reivindicación 11; iiia) condensar el compuesto de fórmula (4') con hidrazina, preferiblemente hidrato de hidrazina, para formar el compuesto de fórmula (24'):
    y iiib) alquilar el intermediario de fórmula (24') con un agente alquilante de fórmula (23A) para proporcionar el compuesto de Fórmula V:
    en donde X es un grupo saliente seleccionado entre -Br, -I, -Cl, -F y un éster sulfonato, preferiblemente mesilato, tosilato o triflato. 14. Un proceso para preparar el compuesto (9'):
    que comprende preparar un compuesto de Fórmula (V) de acuerdo con la reivindicación 12 o 13; y iv) desmetilar el compuesto de Fórmula V para formar un compuesto alcohólico (9'). 15. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula VI:
    que comprende preparar el compuesto (9') de acuerdo con la reivindicación 14; y v) clorar el compuesto alcohólico de fórmula (9') con cloruro de fosforilo para formar el compuesto de Fórmula VI. 16. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 11-15, en donde el compuesto de fórmula (2) se prepara mediante un proceso que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar el compuesto de dibromopirimidina de fórmula (5):
    con una base en metanol o una sal de metóxido en un disolvente aprótico para formar un compuesto de bromopirimidina de fórmula (6):
    b) acoplar el compuesto de bromopirimidina de fórmula (6) con etiniltrimetilsilano, en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una base y un catalizador de Pd, opcionalmente en presencia de un catalizador de Cu(I), para obtener un compuesto de fórmula (7):
    y c) des-sililar el compuesto de fórmula (7) para formar el compuesto de pirimidina de (2). 17. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 11-15, en donde el compuesto de fórmula (1') se prepara haciendo reaccionar un ácido carboxílico de fórmula (8'):
    con cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de amida equivalente, seguido de N,O-dimetilhidroxilamina o una sal de la misma, en presencia de una base para formar la amida de fórmula (1'). 18. Un compuesto de fórmula (3) o (4):
    en donde (i) R1 es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; opcionalmente sustituido con hasta tres instancias seleccionadas independientemente del grupo que consiste en halógeno o metilo; en donde dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros contiene hasta 3 átomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; (ii) R1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros; o (iii) R1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros no sustituido que contiene hasta 2 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N y O. 19. El compuesto de la reivindicación 18, en donde el compuesto está representado por la fórmula (3') o (4'):
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