CN116761792A

CN116761792A - 用于制备jak抑制剂的方法和中间体

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Publication number: CN116761792A
Application number: CN202180068688.5A
Authority: CN
Inventors: 周家谦; 陈世黎; 刘平里; D·J·美乐尼; J·M·帕克斯; 潘永春; 苏乃晶; M·加亚; W·刘
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2020-08-18
Filing date: 2021-08-17
Publication date: 2023-09-15

Abstract

本发明涉及用于制备鲁索替尼或其盐的方法，以及与所述鲁索替尼或其盐相关的相关合成中间体。

Description

用于制备JAK抑制剂的方法和中间体

技术领域

本发明涉及制备鲁索替尼(ruxolitinib)、其盐的方法，以及相关合成中间体化合物和其盐。鲁索替尼和其盐可用作蛋白质酪氨酸激酶的杰纳斯激酶(Janus Kinase，JAK)家族的抑制剂，其用于治疗炎症性疾病、骨髓增殖性病症和其他疾病。

背景技术

蛋白质激酶(PK)是一组调控多种重要生物学过程的酶，所述过程尤其包括细胞生长、存活和分化、器官形成和形态发生、新血管形成、组织修复和再生。蛋白质激酶经由催化蛋白质(或底物)的磷酸化并由此调节所述底物在各种生物学背景中的细胞活性来发挥其生理功能。除了在正常组织/器官中的功能外，许多蛋白质激酶也在众多人类疾病(包括癌症)中起更专门的作用。蛋白质激酶的子集(也称为致癌蛋白激酶)在失调时可引起肿瘤形成和生长，并且进一步促成肿瘤维持和进展(Blume-Jensen P.等人，Nature 2001，411(6835)：355-365)。迄今为止，致癌蛋白激酶代表用于癌症介入和药物开发的最大且最具吸引力的蛋白质靶标组之一。

可将蛋白质激酶分类为受体型和非受体型。受体酪氨酸激酶(RTK)具有细胞外部分、跨膜结构域和细胞内部分，而非受体酪氨酸激酶完全在细胞内。蛋白质酪氨酸激酶的杰纳斯激酶家族(JAK)属于非受体型酪氨酸激酶并且包括如下家族成员：JAK1(也称为杰纳斯激酶-1)、JAK2(也称为杰纳斯激酶-2)、JAK3(也称为白细胞杰纳斯激酶；JAKL；L-JAK；和杰纳斯激酶-3)和TYK2(也称为蛋白质-酪氨酸激酶2)。

涉及JAK和信号转导与转录活化因子(STAT)的途径参与众多种细胞因子的信号传导。细胞因子是低分子量多肽或糖蛋白，其在几乎所有细胞类型中刺激生物反应。通常，细胞因子受体本身不具有酪氨酸激酶活性，并且因此需要受体相关的激酶来传播磷酸化级联。JAK满足此功能。细胞因子与其受体结合，导致受体二聚化，并且这使得JAK能够相互磷酸化并且使细胞因子受体内的特定酪氨酸基序磷酸化。识别这些磷酸酪氨酸基序的STAT募集至受体，并且然后其自身由JAK依赖性酪氨酸磷酸化事件活化。活化后，STAT与受体解离，二聚化，并易位至细胞核以结合至特定DNA位点并改变转录(Scott，M.J.，C.J.Godshall等人(2002).“Jaks，STATs，Cytokines，and Sepsis.”Clin Diagn Lab Immunol 9(6)：1153-9)。

JAK家族在细胞因子依赖性调控参与免疫反应的细胞的增殖和功能方面起作用。据认为，JAK/STAT途径并且特别是JAK家族的所有四个成员在哮喘反应、慢性阻塞性肺病、支气管炎和下呼吸道的其他相关炎症性疾病的发病机制中起作用。此外，经由JAK激酶发出信号的多种细胞因子与上呼吸道的炎症性疾病或疾患相关，例如影响鼻子和鼻窦的那些疾病或疾患(例如鼻炎、窦炎)，无论是否为典型过敏反应。JAK/STAT途径也涉及在眼睛的炎症性疾病/疾患中起作用，所述炎症性疾病/疾患包括(但不限于)虹膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、结膜炎以及慢性过敏反应。因此，抑制JAK激酶可在这些疾病的治疗性治疗中具有有益作用。

在JAK激酶层面阻断信号转导为开发人类癌症的治疗提供希望。也设想抑制JAK激酶对患有皮肤免疫病症(例如牛皮癣和皮肤敏化)的患者具有治疗益处。因此，广泛寻求杰纳斯激酶或相关激酶的抑制剂，并且若干出版物报道有效的化合物类别。例如，美国专利申请公开第2007/0135461号、第2010/190981号和第2008/0312259号中报道了JAK抑制剂鲁索替尼((R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈)；并且所述申请公开的公开内容通过引用并入本文。

鉴于对用于治疗病症的化合物(与抑制例如杰纳斯激酶的激酶相关)的需求日益增长，需要新的且更有效的获得鲁索替尼、其盐和其相关中间体的途径。本文所阐述的方法和化合物有助于满足这些和其他需求。

发明内容

本公开尤其提供了制备鲁索替尼、其盐以及相关合成中间体化合物和中间体的盐的方法。

因此，本公开提供了制备鲁索替尼或其盐的方法，所述方法包括使式3化合物：

或其盐与选自以下的试剂反应：(i)式2a盐和(ii)式2b化合物：

其中X^-为抗衡阴离子。

本公开还提供了制备鲁索替尼或其盐的方法，所述方法包括使式2c盐：

与式3化合物的L-(+)-酒石酸盐：

反应以形成所述鲁索替尼或其盐。

与式3a盐：

反应以形成所述鲁索替尼或其盐。

本公开还提供了制备鲁索替尼或其盐的方法，所述方法包括：

(a)使式2d盐：

与碱反应，以形成式2c盐：

以及

(b)使所述式2c盐与式3a盐：

反应以形成所述鲁索替尼或其盐。

在前述方法的一些实施方案中，式2d盐是通过包括以下的方法来制备：

(a)使式2P化合物：

与MeMgBr在格氏催化剂(Grignard catalyst)存在下反应，以形成

式1aP化合物：

(b)使所述式1aP化合物脱保护，以形成式1a化合物：

或其盐；以及

(c)使所述式1a化合物或其盐与由二甲基甲酰胺和氯化剂形成的维尔斯梅尔试剂(Vilsmeier reagent)反应，以形成所述式2d盐；

其中P¹为氨基保护基。

(a)使式22P化合物：

与MeMgBr在格氏催化剂存在下反应，以形成式23P化合物：

(b)使所述式23P化合物还原，以形成式1a化合物：

或其盐；以及

(c)使所述式1a化合物或其盐与由二甲基甲酰胺和氯化剂形成的维尔斯梅尔试剂反应，以形成所述式2d盐；

其中P²为氨基保护基。

在前述方法的一些实施方案中，式3a盐是通过包括以下的方法来制备：

(a)使式6a化合物：

与肼反应，以形成式7a化合物：

以及

(b)使所述式6a化合物与L-酒石酸反应，以形成所述式3a盐。

本公开还提供了选自以下的化合物或盐：

(a)或其盐；或

(b)

(c)

(d)或其盐；或

(e)或其盐；或

(f)或其盐；或

(g)或其盐；或

(h)或其盐；或

(i)其中X^-为除Cl^-以外的抗衡阴离子；或

(j)

(k)

(l)

(m)

(n)

(o)

本公开仍还提供了式2d盐的结晶形式：

其选自形式I和形式II。

本公开还提供了式3a盐的结晶形式：

附图说明

图1是化合物2d形式I的X射线粉末衍射(XRPD)图样。

图2是化合物2d形式I的差示扫描量热法(DSC)温谱图。

图3是化合物2d形式I的热重分析(TGA)温谱图。

图4是化合物2d形式II的XRPD图样。

图5是化合物2d形式II的DSC温谱图。

图6是化合物2d形式II的TGA温谱图。

图7是化合物2六氟磷酸盐的XRPD图样。

图8是化合物2六氟磷酸盐的DSC温谱图。

图9是化合物2六氟磷酸盐的TGA温谱图。

图10A是化合物3a的单一X射线晶体结构，其显示一个分子。

图10B是化合物3a的单一X射线晶体结构，其显示化合物3a的重复单元。

图11是化合物3a的XRPD图样。

图12是化合物3a的DSC温谱图。

图13是化合物3a的TGA温谱图。

本发明的一个或多个实施方案的细节在附图和下文说明书中阐述。本发明的其他特征、目标和优点将从说明书和附图以及权利要求书中显而易见。

具体实施方式

本公开提供了制备鲁索替尼(也称为(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈)和其中间体以及鲁索替尼和中间体的盐和结晶形式的方法。鲁索替尼(也称为INCB018424)作为磷酸盐以商标名JAKAFI和JAKAVI出售，并且具有以下结构：

(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈在本公开中也称为化合物1。所述化合物和制备所述化合物的各种方法公开于美国专利申请公开第2007/0135461号、第2010/190981号和第2008/0312259号中，所述申请公开在此通过引用并入本文。

本公开提供了制备鲁索替尼或其盐的方法，所述方法包括：

使式3化合物：

或其盐与选自以下的试剂反应：(i)式2a盐或其盐和(ii)式2b化合物：

其中X^-为抗衡阴离子。

本公开提供了一种制备鲁索替尼或其盐的方法，所述方法包括：

使式3化合物：

或其盐与选自以下的试剂反应：(i)式2a盐和(ii)式2b化合物：

其中X^-为抗衡阴离子。

在一些实施方案中，所述试剂是式2a盐。

在一些实施方案中，所述试剂是式2b化合物。

在一些实施方案中，所述试剂是式2a盐的盐，其中X^-为Cl^-。

在一些实施方案中，所述试剂是式2a盐的盐酸盐，其中X^-为Cl^-。

在一些实施方案中，所述式3化合物或其盐是式3化合物的手性盐。

所述手性盐可通过使式3化合物与选自以下的酸的光学活性形式反应来制备：扁桃酸、2-氯扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、3-溴樟脑-8-磺酸、3-溴樟脑-10-磺酸、10-樟脑磺酸、二苯甲酰基酒石酸、二-对甲苯甲酰基酒石酸、2-氨基-7，7-二甲基二环[2，2，1]庚-1-亚甲基磺酸和2-丙烯酰胺-7，7-二甲基二环[2，2，1]庚-1-亚甲基磺酸。

在一些实施方案中，手性盐是式3化合物的L-(+)-酒石酸盐。在一些实施方案中，式3化合物或其盐具有式3a：

在一些实施方案中，相对于式3化合物或其盐，使用约1至约1.5摩尔当量的试剂((i)式2a盐或(ii)式2b化合物)。例如，相对于式3化合物或其盐，使用约1.25摩尔当量的试剂。例如，相对于式3化合物或其盐，使用约1摩尔当量的试剂。

在一些实施方案中，所述试剂((i)式2a盐或(ii)式2b化合物)与式3化合物或其盐的反应是在溶剂组分S1中进行。溶剂组分S1可包含极性质子溶剂或极性非质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂组分S1包含水。在一些实施方案中，溶剂组分S1包含醇。在一些实施方案中，溶剂组分S1包含式C_1-6烷基-OH。在一些实施方案中，溶剂组分S1为乙醇。在一些实施方案中，溶剂组分S1包含二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂组分S1包含水、醇或其组合。

在一些实施方案中，所述试剂是式2a盐。X^-可选自Cl^-、Br^-、I^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-、AsF₆ ^-、SbF₆ ^-和ClO₄ ^-。在一些实施方案中，X^-选自Cl^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-、AsF₆ ^-、SbF₆ ^-和ClO₄ ^-。在一些实施方案中，X^-为BF₄ ^-。在一些实施方案中，X^-为PF₆ ^-。在一些实施方案中，X^-为AsF₆ ^-。在一些实施方案中，X^-为SbF₆ ^-。在一些实施方案中，X^-为C1O₄ ^-。在一些实施方案中，X^-为Cl^-。

在一些实施方案中，所述试剂是式2b化合物。式2b化合物可通过包括使式2a盐与碱B1反应的方法来制备。在一些实施方案中，式2a盐与碱B1的反应是在包含水的溶剂组分S2中进行。在一些实施方案中，碱B1为强碱。在一些实施方案中，碱B1为氢氧化物。在一些实施方案中，碱B1为碱金属氢氧化物。在一些实施方案中，碱B1为氢氧化钠。在一些实施方案中，相对于式2a盐或其盐，使用约10至约15摩尔当量的碱B1。在一些实施方案中，相对于式2a盐或其盐，使用约12摩尔当量的碱B1。在一些实施方案中，式2a盐与碱B1的反应是在约-10℃至约60℃的温度下进行。在一些实施方案中，温度为约0℃至室温。在一些实施方案中，温度为约40℃至约60℃。在一些实施方案中，温度为0℃至室温，并且然后加热至约40℃至约60℃。

在一些实施方案中，式2a盐或式2b化合物可通过包括以下的方法来制备：

使式1a化合物：

或其盐与由二甲基甲酰胺形成的维尔斯梅尔试剂反应。

使式5a化合物：

或其盐与由二甲基甲酰胺形成的维尔斯梅尔试剂反应。

在一些实施方案中，式5a化合物是盐。例如，式5a化合物是钠盐。

在一些实施方案中，与维尔斯梅尔试剂的反应产生式2c化合物：

在一些实施方案中，在与维尔斯梅尔试剂反应后，使式2c化合物与式M⁺X^-盐反应，其中M⁺为抗衡阳离子。

在一些实施方案中，通过包括使二甲基甲酰胺与氯化剂反应的方法来制备维尔斯梅尔试剂。在一些实施方案中，氯化剂选自草酰氯、三氯氧磷、三光气、亚硫酰氯、硫酰氯和五氯化磷。在一些实施方案中，氯化剂选自草酰氯、三氯氧磷和三光气。在一些实施方案中，氯化剂为草酰氯。在一些实施方案中，氯化剂为三氯氧磷。在一些实施方案中，氯化剂为三光气。

在一些实施方案中，相对于式1a或5a的化合物或其盐，使用约1至约5摩尔当量的氯化剂。在一些实施方案中，相对于式1a或5a的化合物或其盐，使用约1至约4摩尔当量的氯化剂。在一些实施方案中，相对于式1a或5a的化合物或其盐，使用约1至约3摩尔当量的氯化剂。在一些实施方案中，相对于式1a或5a的化合物或其盐，使用约1摩尔当量的氯化剂。在一些实施方案中，相对于式1a或5a的化合物或其盐，使用约2摩尔当量的氯化剂。在一些实施方案中，相对于式1a或5a的化合物或其盐，使用约3摩尔当量的氯化剂。在一些实施方案中，相对于式1a或5a的化合物或其盐，使用约4摩尔当量的氯化剂。在一些实施方案中，相对于式1a或5a的化合物或其盐，使用约5摩尔当量的氯化剂。

在一些实施方案中，相对于式1a或5a的化合物或其盐，使用约10至约25摩尔当量的二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，相对于式1a或5a的化合物或其盐，使用约10至约20摩尔当量的二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，相对于式1a或5a的化合物或其盐，使用约10至约15摩尔当量的二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，相对于式1a或5a的化合物或其盐，使用约11至约14摩尔当量的二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，相对于式1a化合物，使用约11至约13摩尔当量的二甲基甲酰胺。

在一些实施方案中，维尔斯梅尔试剂的制备是在溶剂组分S3中进行。在一些实施方案中，溶剂组分S3包含有机溶剂。在一些实施方案中，溶剂组分S3包含极性非质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂组分S3包含乙腈、二甲基甲酰胺或其组合。

在一些实施方案中，维尔斯梅尔试剂是在介于约-10℃至约60℃之间的温度下制备。在一些实施方案中，维尔斯梅尔试剂是在介于约-10℃至约30℃之间的温度下制备。例如，维尔斯梅尔试剂是在介于约-10℃至约室温之间的温度下制备。例如，温度为约0℃至约室温。在一些实施方案中，维尔斯梅尔试剂是在介于约室温至约60℃之间的温度下制备。在一些实施方案中，维尔斯梅尔试剂是在介于约30℃至约70℃、约40℃至约70℃、约30℃至约60℃或约40℃至约60℃之间的温度下制备。在一些实施方案中，维尔斯梅尔试剂是在介于约75℃至约80℃、80℃至90℃或85℃至90℃之间的温度下制备。

在一些实施方案中，式1a或5a的化合物或其盐与维尔斯梅尔试剂的反应是在约40℃至约100℃的温度下进行。在一些实施方案中，式1a或5a的化合物或其盐与维尔斯梅尔试剂的反应是在约70℃至约100℃的温度下进行。在一些实施方案中，式1a或5a的化合物或其盐与维尔斯梅尔试剂的反应是在约40℃至约60℃的温度下进行。

在一些实施方案中，与维尔斯梅尔试剂反应的产物具有式2d：

在一些实施方案中，式2a盐可通过包括以下的方法来形成：

使式2c盐：

与式M⁺X^-盐反应，其中：

M⁺为抗衡阳离子；并且

X^-为除Cl^-以外的抗衡阴离子。

在一些实施方案中，M⁺为碱金属抗衡阳离子。例如，M⁺为Li⁺、Na⁺或K⁺。在一些实施方案中，M⁺为Na⁺。在一些实施方案中，X^-选自Br^-、I^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-、AsF₆ ^-、SbF₆ ^-和ClO₄ ^-。例如，X^-选自BF₄ ^-、PF₆ ^-、AsF₆ ^-、SbF₆ ^-和ClO₄ ^-。在一些实施方案中，X^-为BF₄ ^-。在一些实施方案中，X^-为PF₆ ^-。在一些实施方案中，X^-为AsF₆ ^-。在一些实施方案中，X^-为SbF₆ ^-。在一些实施方案中，X^-为ClO₄ ^-。

在一些实施方案中，式2c盐可通过包括以下的方法产生：

使式2d盐：

与碱反应。

在一些实施方案中，式2b化合物是通过包括使式2d盐与碱B2反应的方法来制备。在一些实施方案中，(i)式2d盐与碱B2的反应和(ii)式2d盐与式3化合物的反应是在单罐中进行。在一些实施方案中，式2d盐与碱B2的反应是在包含水的溶剂组分中进行。在一些实施方案中，碱B2为强碱。在一些实施方案中，碱B2为氢氧化物碱。在一些实施方案中，碱B2为碱金属氢氧化物。例如，碱B2为氢氧化钠。在一些实施方案中，式2d盐与碱B2的反应是在约-10℃至约15℃的温度下进行。在一些实施方案中，式1a化合物或其盐为盐酸盐。

在一些实施方案中，式1a化合物或其盐可通过包括以下的方法来制备：

使式1aP化合物脱保护：

其中P¹为氨基保护基。

在一些实施方案中，P¹选自(R¹)₃Si，其中R¹为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，P¹为叔丁基二甲基甲硅烷基。在一些实施方案中，通过使式1aP化合物与碱B3反应进行脱保护。在一些实施方案中，碱B3为氢氧化物碱。例如，碱B3为氢氧化铵。在一些实施方案中，在溶剂组分S4中进行脱保护。在一些实施方案中，溶剂组分S4包含极性质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂组分S4包含醇。在一些实施方案中，溶剂组分S4包含式C_1-6烷基-OH。例如，溶剂组分S4包含甲醇。

在一些实施方案中，式1aP化合物可通过包括以下的方法来制备：

使式2P化合物：

与MeMgBr在格氏催化剂存在下反应，

其中P¹为氨基保护基。

在一些实施方案中，催化剂为铁催化剂。在一些实施方案中，铁催化剂为乙酰基丙酮酸铁(III)。在一些实施方案中，相对于式2P化合物，使用约1至约2摩尔当量的MeMgCl。在一些实施方案中，相对于式2P化合物，使用约1％至约10％摩尔当量的催化剂。在一些实施方案中，式2P化合物与MeMgCl的反应是在溶剂组分S5中进行。在一些实施方案中，溶剂组分S5包含二-C_1-6烷基醚或4元至10元杂环烷基醚。例如，溶剂组分S5包含四氢呋喃。在一些实施方案中，式2P化合物与MeMgCl的反应是在约-10℃至约30℃的温度下进行。

在一些实施方案中，式2P化合物可通过包括以下的方法来制备：

保护式12a化合物：

以形成所述式2P化合物。

在一些实施方案中，保护包括使式12a化合物与碱金属氢化物和P¹-Y反应，其中Y为卤基。在一些实施方案中，P¹-Y为(R¹)₃Si-Y，其中Y为卤基并且R¹为C_1-6烷基。在一些实施方案中，P¹为(R¹)₃Si，其中R¹为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，P¹为叔丁基二甲基甲硅烷基。在一些实施方案中，碱金属氢化物为氢化钠。在一些实施方案中，相对于式12a化合物，使用约1至约2摩尔当量的碱金属氢化物。在一些实施方案中，相对于式12a化合物，使用约1至约2摩尔当量的P¹-Y。在一些实施方案中，式12a化合物与碱金属氢化物和P¹-Y的反应是在约-10℃至约20℃的温度下进行。在一些实施方案中，式12a化合物与碱金属氢化物和p¹-Y的反应是在溶剂组分S6中进行，其中所述溶剂组分S6包含有机溶剂。在一些实施方案中，溶剂组分S6包含二-C_1-6烷基醚或4元至10元杂环烷基醚。在一些实施方案中，溶剂组分S6包含四氢呋喃。

还原式23P化合物：

其中P²为氨基保护基。

在一些实施方案中，式23P化合物的还原是通过包括使式23P化合物与氢气在催化剂存在下反应的方法来完成。例如，催化剂为碳载Pd⁰。在一些实施方案中，催化剂相对于式23P化合物的量为约5重量％至约15重量％。在一些实施方案中，式23P化合物与氢气和催化剂的反应是在约40℃至约70℃的温度下进行。在一些实施方案中，式23P化合物与氢气和催化剂的反应是在约50℃至约60℃的温度下进行。在一些实施方案中，式23P化合物与氢气和催化剂的反应是在约50℃至约55℃的温度下进行。在一些实施方案中，式23aP化合物与氢气和催化剂的反应是在溶剂组分S7中进行。在一些实施方案中，溶剂组分S7包含极性质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂组分S7包含醇。在一些实施方案中，溶剂组分S7包含式C_1-6烷基-OH。例如，溶剂组分S7包含甲醇。

在一些实施方案中，式23P化合物可通过包括以下的方法来制备：

使式22P化合物：

与MeMgBr在格氏催化剂存在下反应，

其中P²为氨基保护基。

在一些实施方案中，催化剂为铁催化剂。例如，铁催化剂为乙酰基丙酮酸铁(III)。在一些实施方案中，相对于式22P化合物，使用约1至约2摩尔当量的MeMgCl。在一些实施方案中，相对于式22P化合物，使用约1％至约10％摩尔当量的催化剂。在一些实施方案中，式22P化合物与MeMgCl的反应是在溶剂组分S8中进行。在一些实施方案中，溶剂组分S8包含二-C_1-6烷基醚或4元至10元杂环烷基醚。例如，溶剂组分S8包含四氢呋喃。在一些实施方案中，式2P化合物与MeMgCl的反应是在约-10℃至约30℃的温度下进行。

在一些实施方案中，式22P化合物可通过包括以下的方法来制备：

保护式22a化合物：

以形成所述式22P化合物。

在一些实施方案中，保护包括使式22a化合物与碱金属氢化物和P²-Y反应，其中Y为卤基。在一些实施方案中，P²为(R¹)₃Si，其中R¹为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，P²为叔丁基二甲基甲硅烷基。在一些实施方案中，碱金属氢化物为氢化钠。

在一些实施方案中，相对于式22a化合物，使用约1至约2摩尔当量的碱金属氢化物。在一些实施方案中，相对于式22a化合物，使用约1至约2摩尔当量的P²-Y。在一些实施方案中，式22a化合物与碱金属氢化物和P²-Y的反应是在约-10℃至约20℃的温度下进行。在一些实施方案中，式22a化合物与碱金属氢化物和P²-Y的反应是在溶剂组分S9中进行，其中所述溶剂组分S9包含有机溶剂。在一些实施方案中，溶剂组分S9包含二-C_1-6烷基醚或4元至10元杂环烷基醚。例如，溶剂组分S9包含四氢呋喃。

使式18a化合物：

与酸A1反应，以形成所述式1a化合物。

在一些实施方案中，酸A1为强酸。例如，酸A1为盐酸。在一些实施方案中，式18a化合物与酸A1的反应是在溶剂组分S10中进行，其中所述溶剂组分S10包含极性质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂组分S10包含醇。在一些实施方案中，溶剂组分S10包含式C_1-6烷基-OH。例如，溶剂组分S10包含异丙醇。

在一些实施方案中，式18a化合物或其盐可通过包括以下的方法来制备：

使式17a化合物：

与乙酸甲脒和原甲酸三乙酯反应，以形成所述式17a化合物。

在一些实施方案中，相对于式17a化合物，使用约10至约15摩尔当量的乙酸甲脒。在一些实施方案中，相对于式17a化合物，使用约10、约11、约12、约13、约14或约15摩尔当量的乙酸甲脒。在一些实施方案中，相对于式17a化合物，使用约12摩尔当量的乙酸甲脒。在一些实施方案中，相对于式17a化合物，使用约6至约10摩尔当量的原甲酸三乙酯。在一些实施方案中，相对于式17a化合物，使用约6、约7、约8、约9或约10摩尔当量的原甲酸三乙酯。例如，相对于式17a化合物，使用约8摩尔当量的原甲酸三乙酯。在一些实施方案中，式17a化合物与乙酸甲脒和原甲酸三乙酯的反应是在约100℃至约150℃的温度下进行。例如，温度可为约110℃至约120℃。在一些实施方案中，式17a化合物与乙酸甲脒和原甲酸三乙酯的反应是在溶剂组分S11中进行，其中所述溶剂组分S11包含极性质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂组分S11包含醇。在一些实施方案中，溶剂组分S11包含式C_1-6烷基-OH。例如，溶剂组分S11包含1-丁醇。

在一些实施方案中，式17a化合物或其盐可通过包括以下的方法来制备：

使式20a化合物：

与式21a化合物：

反应以形成所述式17a化合物。

在一些实施方案中，相对于式20a化合物，使用约0.4至约1摩尔当量的式21a化合物。在一些实施方案中，式20a化合物与式21a化合物的反应是在室温下进行。在一些实施方案中，式20a化合物与式21a化合物的反应是在溶剂组分S12中进行，其中所述溶剂组分S12包含极性非质子溶剂。例如，溶剂组分S12包含二甲基甲酰胺。

在一些实施方案中，式20a化合物或其盐可通过包括以下的方法来制备：

使式19a化合物：

与溴-1，1-二甲氧基乙烷和碱B4反应，以形成所述式20a化合物。

在一些实施方案中，碱B4为碱金属碳酸盐。例如，碱B4为碳酸铯。在一些实施方案中，相对于式19a化合物，使用约1至约2摩尔当量的碱B4。在一些实施方案中，相对于式19a化合物，使用约1至约2摩尔当量的溴-1，1-二甲氧基乙烷。在一些实施方案中，式19a化合物与溴-1，1-二甲氧基乙烷的反应是在约70℃至约100℃的温度下进行。在一些实施方案中，式19a化合物与溴-1，1-二甲氧基乙烷的反应是在溶剂组分S13中进行，其中所述溶剂组分S13包含极性非质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂组分S13包含二甲基甲酰胺。

使式16a化合物：

与乙酸乙酯和碱B5反应，以形成所述式17a化合物。

在一些实施方案中，碱B5为碱金属醇盐。例如，碱B5为叔丁醇钾。在一些实施方案中，相对于式16a化合物，使用约1至约3摩尔当量的碱B5。在一些实施方案中，相对于式16a化合物，使用约1至约2摩尔当量的乙酸乙酯。在一些实施方案中，相对于式16a化合物，使用约2摩尔当量的碱B5。在一些实施方案中，式17a化合物与乙酸乙酯和碱B5的反应是在室温下进行。在一些实施方案中，式17a化合物与乙酸乙酯和碱B5的反应是在溶剂组分S14中进行，其中所述溶剂组分S14包含有机溶剂。在一些实施方案中，溶剂组分S14包含二-C_1-6烷基醚或4元至10元杂环烷基醚。例如，溶剂组分S14包含四氢呋喃。

在一些实施方案中，式5a化合物或其盐可通过包括以下的方法来制备：

使式27a化合物：

于水中在碱B6存在下水解。

在一些实施方案中，碱B6为碱金属氢氧化物。例如，碱B6为氢氧化钠。在一些实施方案中，相对于式27a化合物，使用约1至约2摩尔当量的碱B6。在一些实施方案中，相对于式27a化合物，使用约1.5摩尔当量的碱B6。在一些实施方案中，式27a化合物的水解是在室温下进行。在一些实施方案中，式27a化合物的水解是在溶剂组分S15中进行，其中所述溶剂组分S15包含有机溶剂。例如，溶剂组分S15包含四氢呋喃、丙酮或其组合。

在一些实施方案中，式5a化合物或其盐为式5a化合物的钠盐。在一些实施方案中，式5a化合物或其盐为式5a化合物。

在一些实施方案中，式5a化合物可通过包括使式5a化合物的钠盐与强酸A2反应的方法来制备。例如，强酸A2为盐酸。在一些实施方案中，(a)式5a化合物的钠盐与强酸A2的反应和(b)式27a化合物的钠盐的水解是在单罐中进行。

在一些实施方案中，式27a化合物可通过包括以下的方法来制备：

使式26P化合物：

与强酸A3反应，其中P¹为氨基保护基。

在一些实施方案中，P¹为对甲苯磺酰基。例如，A3为盐酸。在一些实施方案中，式26P化合物与强酸A3的反应是在室温下进行。在一些实施方案中，式26P化合物与强酸A3的反应是在溶剂组分S16中进行。在一些实施方案中，溶剂组分S16包含式C_1-6烷基-OH。在一些实施方案中，溶剂组分S16包含乙醇。

在一些实施方案中，式26P化合物可通过包括以下的方法来制备：

使式25P化合物：

/>

与碱金属醇盐B8反应，以形成所述式26P化合物，其中P1为氨基保护基。

在一些实施方案中，相对于式25P化合物，使用约0.1摩尔当量的碱金属醇盐B8。在一些实施方案中，式25P化合物与碱金属醇盐B8的反应是在室温下进行。在一些实施方案中，式25P化合物与碱金属醇盐B8的反应是在溶剂组分S17中进行，其中所述溶剂组分S17包含极性质子溶剂。例如，碱金属醇盐B8为乙醇钠。在一些实施方案中，溶剂组分S17包含醇。在一些实施方案中，溶剂组分S17包含式C_1-6烷基-OH。例如，溶剂组分S17包含乙醇。

使式25P化合物：

与碱金属醇盐B9反应，以形成所述式27a化合物。

在一些实施方案中，相对于式25P化合物，使用约1至约2摩尔当量的碱金属醇盐B9。在一些实施方案中，相对于式25P化合物，使用约1摩尔当量的碱金属醇盐B9。在一些实施方案中，式25P化合物与碱金属醇盐B9的反应是在约50℃至约80℃的温度下进行。在一些实施方案中，式25P化合物与碱金属醇盐B9的反应是在溶剂组分S18中进行，其中所述溶剂组分S18包含式C_1-6烷基-OH。例如，溶剂组分S18包含乙醇。

在一些实施方案中，式25P化合物可通过包括以下的方法来制备：

使式2P化合物：

与丙二酸二乙酯和碱B10反应，其中P¹为氨基保护基。

在一些实施方案中，碱B10为碱金属碳酸盐。例如，碱B10为碳酸铯。在一些实施方案中，式2P化合物与碱B10的反应是在约40℃至约70℃的温度下进行。在一些实施方案中，式2P化合物与碱B10的反应是在溶剂组分S19中进行，其中所述溶剂组分S19包含极性非质子溶剂。例如，溶剂组分S19包含二甲基甲酰胺。

在一些实施方案中，式2P化合物可通过包括保护式12a化合物以形成所述式2P化合物的方法来制备。在一些实施方案中，保护包括使式12a化合物与碱B11和P¹-Y反应，其中Y为卤基。例如，P¹为对甲苯磺酰基。在一些实施方案中，碱B11为碱金属氢氧化物。例如，碱B11为氢氧化钠。在一些实施方案中，包括使式12a化合物与碱B11反应的保护是在溶剂组分S20中进行，其中所述溶剂组分S20包含极性非质子溶剂。例如，溶剂组分S20包含丙酮。

在一些实施方案中，式12a化合物可通过包括以下的方法来制备：使式11a化合物：

或其盐与强酸A4反应。

在一些实施方案中，强酸A4为盐酸。在一些实施方案中，式11a化合物或其盐与强酸A4的反应是在溶剂组分S21中进行，其中所述溶剂组分S21包含极性非质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂组分S21包含二-C_1-6烷基醚或4元至10元杂环烷基醚。例如，溶剂组分S21包含四氢呋喃。在一些实施方案中，式11a化合物或其盐与强酸A4的反应是在四氢呋喃的回流温度下进行。

在一些实施方案中，式11a化合物可通过包括以下的方法来制备：使式10a化合物：

或其盐与(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻和碱B12反应。

在一些实施方案中，碱B12为碱金属醇盐。例如，碱B12为叔丁醇钾。在一些实施方案中，式11a化合物或其盐与(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻和碱B12的反应是在约10℃至约30℃的温度下进行。在一些实施方案中，式11a化合物或其盐与(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻和碱B12的反应是在溶剂组分S22中进行，其中所述溶剂组分S22包含极性非质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂组分S22包含二-C_1-6烷基醚或4元至10元杂环烷基醚。例如，溶剂组分S22包含四氢呋喃。

在一些实施方案中，式10a化合物或其盐可通过包括以下的方法来制备：使式9a化合物：

与氨反应。

在一些实施方案中，式9a化合物与氨的反应是在约40℃至约70℃的温度下进行。在一些实施方案中，式9a化合物与氨的反应是在溶剂组分S23中进行，其中所述溶剂组分S23包含有机溶剂。例如，溶剂组分S23包含甲苯。

在一些实施方案中，式9a化合物可通过包括以下的方法来制备：使式8a化合物：

与由二甲基甲酰胺形成的维尔斯梅尔试剂反应。

在一些实施方案中，通过包括使二甲基甲酰胺与氯化剂反应的方法来制备维尔斯梅尔试剂。在一些实施方案中，氯化剂选自草酰氯、三氯氧磷、三光气、亚硫酰氯、硫酰氯和五氯化磷。例如，氯化剂为三氯氧磷。在一些实施方案中，相对于式8a化合物，使用约4至约6摩尔当量(例如5摩尔当量)的氯化剂。在一些实施方案中，相对于式8a化合物，使用约1至约3摩尔当量(例如2摩尔当量)的二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，二甲基甲酰胺与氯化剂的反应是在约-10℃至约20℃(例如约0℃至约10℃)的温度下制备。在一些实施方案中，式8a化合物与维尔斯梅尔试剂的反应是在约80℃至约130℃(例如约90℃至约120℃或约95℃至约115℃)的温度下进行。

在一些实施方案中，式12a化合物可通过包括以下的方法来制备：使式15a化合物：

与氯化剂反应。

在一些实施方案中，氯化剂选自草酰氯、三氯氧磷、三光气、亚硫酰氯、硫酰氯和五氯化磷。在一些实施方案中，氯化剂为三氯氧磷。在一些实施方案中，式15a化合物与氯化剂的反应是在约50℃至约100℃的温度下进行。在一些实施方案中，式15a化合物与氨的反应是在溶剂组分S24中进行，其中所述溶剂组分S24包含有机溶剂。例如，溶剂组分S24包含甲苯。

在一些实施方案中，式15a化合物可通过包括以下的方法来制备：

(i)使式14a化合物：

与乙酸甲脒和碱金属氢氧化物反应，以生成式14aa化合物：

以及/>

(ii)使所述式14aa化合物与强酸A4反应。

在一些实施方案中，碱金属氢氧化物为乙醇钠。在一些实施方案中，式14a化合物与乙酸甲脒和碱金属氢氧化物的反应是在约50℃至约100℃的温度下进行。在一些实施方案中，式14a化合物与乙酸甲脒和碱金属氢氧化物的反应是在溶剂组分S25中进行，其中所述溶剂组分S25包含极性质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂组分S25包含醇。在一些实施方案中，溶剂组分S25包含式C_1-6烷基-OH。例如，溶剂组分S25包含乙醇。例如，强酸A4为盐酸。

在一些实施方案中，式14a化合物可通过包括以下的方法来制备：使式13a化合物：

与溴乙醛二乙基缩醛和叔戊醇钠反应。

在一些实施方案中，式13a化合物与溴乙醛二乙基缩醛和叔戊醇钠的反应是在约80℃至约100℃的温度下进行。在一些实施方案中，式13a化合物与溴乙醛二乙基缩醛和叔戊醇钠的反应是在溶剂组分S26中进行，其中所述溶剂组分S26包含极性非质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂组分S26包含二甲亚砜。

在一些实施方案中，式3a化合物或其盐是式3化合物的L-酒石酸盐。

在一些实施方案中，式3的L-酒石酸盐可通过包括以下的方法来制备：

使化合物7a：

与L-酒石酸反应。

在一些实施方案中，相对于式7a化合物，使用约1摩尔当量的L-酒石酸。在一些实施方案中，式7a化合物与L-酒石酸的反应是在溶剂组分S27中进行。在一些实施方案中，溶剂组分S27包含水和有机溶剂。在一些实施方案中，溶剂组分S27包含约1∶1(v)的水：有机溶剂。在一些实施方案中，溶剂组分S27包含极性非质子溶剂。例如，溶剂组分S27包含乙腈。在一些实施方案中，式7a化合物与L-酒石酸的反应是在约20℃至约30℃的温度下进行。在一些实施方案中，式7a化合物与L-酒石酸的反应还包括用式3a盐加晶种。

在一些实施方案中，式7a化合物可通过包括以下的方法来制备：使式6a化合物：

与肼反应。

在一些实施方案中，相对于化合物6a，使用约2至约3当量的肼。在一些实施方案中，肼为水合肼。在一些实施方案中，式6a化合物与肼的反应是在约-10℃至约30℃的温度下进行。

在一些实施方案中，鲁索替尼的盐为鲁索替尼磷酸盐。

在一些实施方案中，鲁索替尼磷酸盐可通过包括使鲁索替尼与磷酸反应的方法来制备。在一些实施方案中，相对于鲁索替尼，使用约1至约2摩尔当量的磷酸。

在一些实施方案中，鲁索替尼与磷酸的反应是在约20℃至约50℃的温度下进行。在一些实施方案中，磷酸是磷酸水溶液。

在一些实施方案中，鲁索替尼磷酸盐是通过包括以下的方法来纯化：

(i)向鲁索替尼磷酸盐添加第一溶剂组分以生成第一溶液；

(ii)浓缩所述第一溶液以生成第二溶液；

(iii)向所述第二溶液中添加第二溶剂组分以生成第三溶液；

(iv)向所述第三溶液中添加第三溶剂组分以生成第四溶液；

(v)浓缩所述第四溶液以生成第五溶液；以及

(vi)从所述第五溶液中分离鲁索替尼磷酸盐。

在一些实施方案中，第一溶剂组分包含C_1-6烷基-OH。在一些实施方案中，第一溶剂组分包含甲醇。在一些实施方案中，将第一溶液加热至介于约30℃至约80℃之间的温度。在一些实施方案中，第二溶剂组分包含C_1-6烷基-OH。例如，第二溶剂组分包含异丙醇。在一些实施方案中，第二溶液的温度介于约30℃至约80℃之间。在一些实施方案中，第三溶剂组分包含非极性溶剂。在一些实施方案中，第三溶剂包含C_1-8烷烃。例如，第三溶剂包含正庚烷。在一些实施方案中，第三溶液的温度介于约30℃至约80℃之间。在一些实施方案中，使第五溶液冷却至约20℃至约30℃。

本公开还提供了一种制备鲁索替尼磷酸盐的方法，所述方法包括：

(a)使式1a化合物或其盐：

与由二甲基甲酰胺形成的维尔斯梅尔试剂反应，以生成式2c化合物：

(b)使所述式2c化合物与式3化合物的L-酒石酸盐反应：

以提供鲁索替尼；以及

(c)使鲁索替尼与磷酸反应，以生成鲁索替尼磷酸盐。

(a)使式12a化合物：

与叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应，以生成式12b化合物：

(b)使所述式12b化合物与MeMgBr在格氏催化剂存在下反应，以生成式12c化合物：

以及

(c)使所述式12c化合物脱保护，以生成式1a化合物或其盐。

(a)使式22a化合物：

与叔丁基二甲基甲硅烷基氯和MeMgBr在格氏催化剂存在下反应，以生成式23a化合物：

(b)使所述式23a化合物与氢气和碳载钯反应，以生成式1a化合物或其盐。

在一些实施方案中，制备鲁索替尼或其盐的方法包括使式2a盐：

与式3化合物的L-(+)-酒石酸盐反应：

以形成所述鲁索替尼或其盐，其中X^-为抗衡离子。

在一些实施方案中，制备鲁索替尼或其盐的方法包括使式2c盐：

与式3化合物的L-(+)-酒石酸盐反应：

以形成所述鲁索替尼或其盐。

与式3a盐：

反应以形成所述鲁索替尼或其盐，其中X^-为抗衡离子。

与式3a盐：

反应以形成所述鲁索替尼或其盐。

在一些实施方案中，制备鲁索替尼或其盐的方法包括：

(a)使式2d盐：

与碱反应，以形成式2c盐：

以及

(b)使所述式2c盐与式3a盐：

反应以形成所述鲁索替尼或其盐。

(a)使式2P化合物：

与MeMgBr在格氏催化剂存在下反应，以形成式1aP化合物：

(b)使所述式1aP化合物脱保护，以形成式1a化合物：

或其盐；以及

其中P¹为氨基保护基。在一些实施方案中，P¹为三甲基甲硅烷基。

在其他实施方案中，式2d盐是通过包括以下的方法来制备：

(a)使式22P化合物：

与MeMgBr在格氏催化剂存在下反应，以形成式23P化合物：

(b)使所述式23P化合物还原，以形成式1a化合物：

或其盐；以及

其中P²为氨基保护基。在一些实施方案中，P¹为叔丁基二甲基甲硅烷基。

(a)使式6a化合物：

与肼反应，以形成式7a化合物：

以及

(b)使所述式6a化合物与L-酒石酸反应，以形成所述式3a盐。

本公开还提供了一种化合物，其为或其盐。/>

在一些实施方案中，所述化合物或其盐选自：

本文提供了一种化合物，其为或其盐。

本文提供了一种化合物，其为式2a盐：

其中X^-为抗衡阴离子，并且X^-不为Cl^-。在一些实施方案中，所述化合物选自：

在一些实施方案中，本公开提供了式2d盐：

在一些实施方案中，式2d盐可以结晶固体形式分离。在一些实施方案中，本文提供了式2d盐的结晶形式。在一些实施方案中，式2d盐的结晶形式为形式I。

在一些实施方案中，形式I具有基本上如图1中所示的XRPD图样。形式I可具有基本上如图2中所绘示的DSC温谱图。在一些实施方案中，形式I具有基本上如图3中所绘示的TGA温谱图。

在一些实施方案中，形式I具有至少一个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3和27.9度。在一些实施方案中，形式I具有至少两个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3和27.9度。在一些实施方案中，形式I具有至少三个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3和27.9度。在一些实施方案中，形式I具有至少四个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3和27.9度。在一些实施方案中，形式I具有位于以下各处的XRPD特征峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3和27.9度。

在一些实施方案中，形式I在DSC温谱图中具有起始温度(±3℃)为56℃并且最大值在101℃处的吸热峰。

在一些实施方案中，式2d盐的结晶形式为形式II。在一些实施方案中，形式II具有基本上如图4中所示的XRPD图样。在一些实施方案中，形式II具有基本上如图5中所绘示的DSC温谱图。在一些实施方案中，形式II具有基本上如图6中所绘示的TGA温谱图。

在一些实施方案中，形式II具有至少一个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7和29.1度。在一些实施方案中，形式II具有至少两个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7和29.1度。在一些实施方案中，形式II具有至少三个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7和29.1度。在一些实施方案中，形式II具有至少四个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7和29.1度。在一些实施方案中，形式II具有位于以下各处的XRPD特征峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7和29.1度。

在一些实施方案中，形式II在DSC温谱图中具有起始温度(±3℃)为47℃并且最大值在99℃处的吸热峰。

在一些实施方案中，本文提供了化合物2六氟磷酸盐的结晶形式：

在一些实施方案中，化合物2六氟磷酸盐的结晶形式具有基本上如图7中所示的XRPD图样。在一些实施方案中，化合物2六氟磷酸盐的结晶形式具有基本上如图8中所绘示的DSC温谱图。在一些实施方案中，化合物2六氟磷酸盐的结晶形式具有基本上如图9中所绘示的TGA温谱图。

在一些实施方案中，化合物2六氟磷酸盐的结晶形式具有至少一个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0和26.3度。在一些实施方案中，化合物2六氟磷酸盐的结晶形式具有至少两个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0和26.3度。在一些实施方案中，化合物2六氟磷酸盐的结晶形式具有至少三个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0和26.3度。在一些实施方案中，化合物2六氟磷酸盐的结晶形式具有至少四个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0和26.3度。在一些实施方案中，化合物2六氟磷酸盐的结晶形式具有位于以下各处的XRPD特征峰(以2θ(±0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0和26.3度。

在一些实施方案中，化合物2六氟磷酸盐的结晶形式在DSC温谱图中具有起始温度(±3℃)为232℃并且最大值在233℃处的第一吸热峰和起始温度(±3℃)为241℃并且最大值在242℃处的第二吸热峰。

在一些实施方案中，式3a盐的结晶形式的特征在于具有单斜P21空间群并且晶胞式单位(Z)为4的单晶x射线衍射。在一些实施方案中，单斜P21空间群具有如下单位晶胞参数：a为约b为约/>c为约/>并且β为约96.94°。

在一些实施方案中，式3a盐具有大于95％的手性纯度。在一些实施方案中，式3a盐具有大于97％的手性纯度。在一些实施方案中，式3a盐具有大于99％的手性纯度。

在一些实施方案中，本文提供了制备鲁索替尼和其盐(例如磷酸盐)的方法。例如，鲁索替尼和其磷酸盐可根据方案1中所示的一个或多个步骤来制备。

方案1

本公开还提供了根据本文所提供的方法制备的鲁索替尼或其盐。

本公开还提供了根据本文所提供的方法制备的鲁索替尼的盐。

本公开还提供了根据本文所提供的方法制备的鲁索替尼。

本公开还提供了根据本文所提供的方法制备的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。

本公开还提供了根据本文所提供的方法制备的鲁索替尼的药学上可接受的盐。

本公开还提供了根据本文所提供的方法制备的鲁索替尼磷酸盐。

在本说明书中的各个地方，本发明化合物的取代基是以群组或以范围公开。本发明明确地旨在包括此类群组和范围的成员的每一和每个个别子组合。例如，术语“C_1-6烷基”明确地旨在个别地公开甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

应进一步了解，为清晰起见，在单独实施方案的上下文中阐述的本发明的某些特征也可在单一实施方案中组合提供。相反，本发明为简便起见而阐述于单一实施方案的上下文中的各种特征也可单独地或以任何适宜子组合提供。

在一些实施方案中，试剂或溶剂组分可由数值提及(例如溶剂组分S1或碱B1)。这些数值仅用于进一步为后续从属权利要求提供前置基础，并且因此在一些实施方案中可将其去除。

对于变量出现一次以上的本发明化合物而言，每个变量可为独立地选自定义变量的组的不同部分。例如，如果结构被描述为具有同时存在于同一化合物上的两个R基团，则所述两个R基团可表示独立地选自对于R所定义的组的不同部分。在另一个实例中，当任选地多重取代基以如下形式指定时：

则应理解，取代基R可在环上出现p次，并且R在每次出现时可为不同部分。应理解，每个R基团可代替连接至环原子的任何氢原子，包括(CH₂)_n氢原子中的一个或两个。此外，在上述实例中，如果变量Q定义为包括氢，例如当Q为CH₂、NH等时，则任何浮动取代基(例如上述实例中的R)可代替Q变量的氢以及环的任何其他不可变组分中的氢。

如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“烷基”是指可为直链或支链的饱和烃基。在一些实施方案中，烷基含有1至12个、1至8个或1至6个碳原子。烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高碳数同系物，例如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1，2，2-三甲基丙基、正庚基、正辛基等。在一些实施方案中，烷基部分为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或2，4，4-三甲基戊基。在一些实施方案中，烷基部分为甲基。

如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“卤基”和“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

如本文所用，术语“4元至10元杂环烷基醚”是指非芳香族环或环系，其任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的一部分，所述环结构具有至少一个氧杂原子环成员和4-10个环成员。术语“杂环烷基”内包括4元、5元、6元和7元单环杂环烷基。4元至10元杂环烷基醚的实例包括四氢呋喃、四氢吡喃、二噁烷等。

可根据本领域中已知的任何适宜方法监测本文所阐述的方法。例如，可通过例如核磁共振光谱法(例如¹H或¹³C)、红外光谱法或分光光度法(例如UV-可见光)的光谱学手段或通过例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)的色谱法或其他相关技术来监测产物形成。

如本文所用，术语“反应”和“接触”是如本领域中所已知来使用，并且通常是指使化学试剂置于一起，其方式使得容许所述化学试剂在分子水平上相互作用以实现化学或物理转化。在一些实施方案中，反应涉及两种试剂，其中相对于第一试剂使用一个或多个当量的第二试剂。本文所阐述方法的反应步骤可在适于制备所鉴定产物的条件下进行一段时间。

本发明的化合物还包括本文所公开化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指通过向本文所公开的化合物添加药学上可接受的酸或碱而形成的盐。如本文所用，短语“药学上可接受”是指从毒物学角度看可接受用于医药学应用中并且不与活性成分不利地相互作用的物质。药学上可接受的盐(包括单盐和双盐)包括(但不限于)源自有机酸和无机酸的那些盐，所述有机酸和无机酸为例如(但不限于)乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸和类似已知的可接受酸。适宜盐的列表见于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页和Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)，其各自通过引用整体并入本文。

化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可容易地确定保护和脱保护的需要以及适当保护基的选择。保护基的化学可见于例如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley&Sons，2007，其通过引用整体并入本文。可根据各种取代基对本文所阐述的保护基以及形成和裂解方法进行必要调整。

本文所阐述方法的反应可在适宜溶剂中进行，所述溶剂可由有机合成领域的技术人员容易地选择。适宜溶剂在进行反应的温度(例如，范围可为溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的温度)下可基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物反应。给定反应可在一种溶剂或超过一种溶剂的混合物中进行。取决于特定反应步骤，可选择用于特定反应步骤的适宜溶剂。在一些实施方案中，反应可在溶剂不存在下进行，例如当至少一种试剂为液体或气体时。

适宜溶剂可包括卤化溶剂，例如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、α，α，α-三氟甲苯、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、六氟苯、1，2，4-三氯苯、1，2-二氯苯、氯苯、氟苯、其混合物等。

适宜溶剂可包括醚溶剂，例如：二甲氧基甲烷、四氢呋喃、1，3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚、叔丁基甲醚、其混合物等。

适宜质子溶剂可包括例如(但不限于)水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苄基醇、苯酚、甘油、其混合物等。

适宜非质子溶剂可包括例如(但不限于)四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、环丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯、六甲基磷酰胺、其混合物等。

适宜烃溶剂包括苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷(例如正庚烷)、乙基苯、间二甲苯、邻二甲苯或对二甲苯、辛烷、茚满、壬烷、萘、其混合物等。

超临界二氧化碳和离子液体也可用作溶剂。

本文所阐述方法的反应可在本领域技术人员可容易确定的适当温度下进行。反应温度将取决于例如试剂和溶剂(如果存在)的熔点和沸点；反应的热力学(例如，可能需要在降低的温度下进行剧烈放热反应)；和反应动力学(例如，高活化能垒可能需要升高的温度)。“升高的温度”是指室温(约22℃)以上的温度。

本文所阐述方法的反应可在空气中或在惰性气氛下进行。通常，可使用本领域技术人员众所周知的空气敏感性合成技术来进行含有基本上与空气反应的试剂或产物的反应。

在一些实施方案中，化合物的制备可涉及添加酸或碱以影响例如期望反应的催化或盐形式(例如酸加成盐)的形成。

实例酸可为无机酸或有机酸。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸(butanoic acid)、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、丙炔酸、丁酸(butyric acid)、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。

实例碱包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾)和碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾)。一些实例强碱包括(但不限于)氢氧化物、醇盐、金属酰胺、金属氢化物、金属二烷基酰胺和芳基胺，其中：醇盐包括甲基氧化物、乙基氧化物和叔丁基氧化物的锂盐、钠盐和钾盐；金属酰胺包括酰胺钠、酰胺钾和酰胺锂；金属氢化物包括氢化钠、氢化钾和氢化锂；并且金属二烷基酰胺包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基甲硅烷基和环己基取代的酰胺的钠盐和钾盐。

本发明还包括本文所阐述化合物的盐形式。盐(或盐形式)的实例包括(但不限于)碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸)的碱性盐或有机盐等。通常，盐形式可通过使游离碱或酸与化学计算量或过量的期望成盐无机或有机酸或碱在适宜溶剂或各种溶剂组合中反应来制备。适宜盐的列表见于Remington′s PharmaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页，其公开内容在此通过引用整体并入。

在根据本文所阐述的方法进行化合物制备时，可使用常用分离和纯化操作，例如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶、色谱法等，以分离所需产物。

在一些实施方案中，本发明的化合物和其盐是基本上分离的。“基本上分离”意指化合物与形成或检测到所述化合物的环境至少部分地或基本上分离。部分分离可包括例如富含本发明化合物的组合物。基本上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。分离化合物和其盐的方法是本领域中的常规方法。

在一些实施方案中，鲁索替尼、用于制备鲁索替尼试剂的中间体和其盐可包括所述物质的无水形式和所述物质的溶剂化/水合形式二者。同一物质的不同形式具有与例如吸湿性、溶解性、稳定性等相关的不同整体性质。熔点较高的形式通常具有良好的热力学稳定性，其有利于延长药物制剂(包含固体形式)的储存期限。熔点较低的形式通常在热力学上较不稳定，但有利之处在于其具有增加的水溶性，这转化为增加的药物生物利用度。吸湿性较弱的形式因其对热和湿度的稳定性以及在长期储存期间的抗降解性而是理想的。

在一些实施方案中，化合物1的固体形式、用于制备化合物1的中间体和其盐是结晶的。在一些实施方案中，本文所提供的化合物1盐(例如化合物1磷酸盐)是结晶的。如本文所用，“结晶”或“结晶形式”意在是指结晶物质的某一晶格构型。同一物质的不同结晶形式通常具有不同晶格(例如晶胞)，这归因于每一结晶形式所特有的不同物理性质。在一些情况下，不同晶格构型具有不同水含量或溶剂含量。

可通过固态表征方法鉴定不同的固体形式和其盐形式，例如通过X射线粉末衍射(XRPD)。其他表征方法如差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、动态气相吸附(DVS)、固态NMR等进一步有助于鉴定形式并且有助于测定稳定性和溶剂/水含量。

反射(峰)的XRPD图样通常视为特定结晶形式的指纹。众所周知，XRPD峰的相对强度可有很大变化，这尤其取决于样品制备技术、晶体大小分布、所用各种滤波器、样品安装程序和所采用的特定仪器。在一些情况下，取决于仪器的类型或设置，可能会观察到新的峰或现有的峰可能会消失。如本文所用，术语“峰”是指相对高度/强度为最大峰高度/强度的至少约4％的反射。此外，仪器变化和其他因素可影响2θ值。因此，峰分配(例如本文所报告的那些峰分配)可变化±约0.2°(2θ)，并且如本文在XRPD的背景中所用的术语“基本上”和“约”意在涵盖上文所提及的变化。

同样地，与DSC、TGA或其他热实验相关的温度读数可取决于仪器、特定设置、样品制备等而变化约±3℃。因此，本文所报告的具有“基本上”如任何附图中所示的DSC温谱图的结晶形式或术语“约”应理解为囊括此变化。

通常，术语“约”意指±10％。在一些实施方案中，术语“约”意指±5％。

在一些实施方案中，固体形式和盐形式是基本上分离的。“基本上分离”意指固体形式、盐形式或其结晶形式与形成或检测到所述固体形式、盐形式或其结晶形式的环境至少部分地或基本上分离。部分分离可包括例如富含固体形式和盐形式的组合物。基本上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97％重量或至少约99重量％的固体形式和盐形式的组合物。分离固体形式和其盐形式的方法是本领域中的常规方法。

在一些实施方案中，本文所阐述的固体形式和盐形式可与其他物质(例如水和溶剂)一起存在(例如水合物和溶剂化物)，或可经分离。

短语“药学上可接受”在本文中用以指在合理医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症并且与合理益处/风险比相称的那些盐、材料、组合物和/或剂型。

本文所阐述的成盐反应可在本领域技术人员可容易确定的适当温度下进行。反应温度将取决于例如试剂和溶剂(如果存在)的熔点和沸点；反应的热力学(例如，可能需要在降低的温度下进行剧烈放热反应)；和反应动力学(例如，高活化能垒可能需要升高的温度)。

如本文所用的表述“环境温度”和“室温”或“rt”为本领域中所理解，并且通常是指约为进行反应的房间温度的温度(例如反应温度)，例如约20℃至约30℃的温度。

本文所阐述的保护基(例如P¹P²)包括(但不限于)Wuts和Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley&Sons：New Jersey，第696-887页(并且特别是第872-887页)(2007)中所描述的胺保护基，所述文献通过引用整体并入本文。如本文所阐述的保护基的实例包括CH₂OC(＝O)C(CH₃)₃、CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃、苄基氧基羰基(Cbz)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、2-(4-三氟甲基苯基磺酰基)乙氧基羰基(Tsc)、叔丁氧基羰基(BOC)、1-金刚烷基氧基羰基(Adoc)、2-金刚烷基羰基(2-Adoc)、2，4-二甲基戊-3-基氧基羰基(Doc)、环己基氧基羰基(Hoc)、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基(TcBOC)、乙烯基、2-氯乙基、2-苯基磺酰基乙基、烯丙基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯基-4-吡啶基甲基、N′，N′-二甲基肼基、甲氧基甲基、叔丁氧基甲基(Bum)、苄基氧基甲基(BOM)、2-四氢吡喃基(THP)、三(C_1-4烷基)甲硅烷基(例如三(异丙基)甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)、1，1-二乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、N-新戊酰基氧基甲基(POM)、对硝基苯基磺酰基、对甲苯磺酰基、苯基磺酰基、甲烷磺酰基等。在一些实施方案中，保护基为三(C_1-4烷基)甲硅烷基(例如三(异丙基)甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)。在一些实施方案中，保护基为叔丁基二甲基甲硅烷基。在一些实施方案中，保护基为对甲苯磺酰基。

在一些实施方案中，本文所呈现化合物(产物或合成中间体)的一个或多个组成原子可被天然或非天然丰度的原子的同位素代替或取代。在一些实施方案中，化合物包括至少一个氘原子。例如，在一些实施方案中，本文所呈现化合物中的一个或多个氢原子可被氘代替或取代(例如C_1-6烷基的一个或多个氢原子可被氘原子代替，例如-CD₃取代-CH₃)。在一些实施方案中，化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，化合物包括1-2个、1-3个、1-4个、1-5个、1-6个、1-7个或1-8个氘原子。

在一些实施方案中，鲁索替尼或其盐的一个或多个氢原子被氘原子代替。在一些实施方案中，鲁索替尼或其盐的环戊基环的CH₂基团被CD₂基团代替。

在一些实施方案中，式3化合物或其盐的一个或多个氢原子被氘原子代替。在一些实施方案中，式3化合物或其盐的环戊基环的CH₂基团被CD₂基团代替。

在一些实施方案中，式3a盐的一个或多个氢原子被氘原子代替。在一些实施方案中，式3a盐的环戊基环的CH₂基团被CD₂基团代替。

将借助于具体实施例更详细地阐述本发明。以下实施例是出于说明性目的而提供，而不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地识别多个非关键参数，所述参数可进行改变或修改以产生基本上相同的结果。

实施例

根据下文方案制备(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(化合物1)和其磷酸盐。

方案2

注意，当化合物2a为氯化物盐时，其可以化合物2氯化物(化合物2c)或化合物2氯化物盐酸盐(化合物2d)形式分离：

如以下实施例中所阐述，通过LCMS，针对化合物2a获得约m/e244的MS数据，这意味着检测到不含阴离子的化合物2。

实施方案

1.一种制备鲁索替尼或其盐的方法，所述方法包括：

使式3化合物：

或其盐与如下试剂反应：式2a盐或其盐或式2b化合物：

其中X^-为抗衡阴离子。

2.如实施方案1所述的方法，其中所述式3化合物或其盐是所述式3化合物的手性盐。

3.如实施方案2所述的方法，其中所述手性盐是通过使所述式3化合物与选自以下的酸的光学活性形式反应来制备：扁桃酸、2-氯扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、3-溴樟脑-8-磺酸、3-溴樟脑-10-磺酸、10-樟脑磺酸、二苯甲酰基酒石酸、二-对甲苯甲酰基酒石酸、2-氨基-7，7-二甲基二环[2，2，1]庚-1-亚甲基磺酸和2-丙烯酰胺-7，7-二甲基二环[2，2，1]庚-1-亚甲基磺酸。

4.如实施方案2所述的方法，其中所述手性盐是所述式3化合物的L-(+)-酒石酸盐。

5.如实施方案2所述的方法，其中所述式3化合物或其盐具有式3a：

6.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中相对于所述式3化合物或其盐，使用约1至约1.5摩尔当量的所述试剂。

7.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中所述试剂与所述式3化合物或其盐的所述反应是在溶剂组分S1中进行。

8.如实施方案7所述的方法，其中所述溶剂组分S1包含水。

9.如实施方案7所述的方法，其中所述溶剂组分S1包含醇。

10.如实施方案7所述的方法，其中所述溶剂组分S1包含乙醇。

11.如实施方案7或8所述的方法，其中所述溶剂组分S1包含二甲基甲酰胺。

12.如实施方案7或8所述的方法，其中所述溶剂组分S1包含水、醇或其组合。

13.如实施方案1-12中任一项所述的方法，其中所述试剂是所述式2a盐或式2b化合物。

14.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中所述试剂是所述式2a盐。

15.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中X^-选自Cl^-、Br^-、I^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-、AsF₆ ^-、SbF₆ ^-和ClO₄ ^-。

16.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中X^-选自Cl^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-、AsF₆ ^-、SbF₆ ^-和ClO₄ ^-。

17.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中X^-为BF₄ ^-。

18.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中X^-为PF₆ ^-。

19.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中X^-为AsF₆ ^-。

20.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中X^-为SbF₆ ^-。

21.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中X^-为C1O₄ ^-。

22.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中X^-为Cl^-。

23.如实施方案1-12中任一项所述的方法，其中所述试剂是所述式2a盐的盐酸盐，其中X^-为Cl^-。

24.如实施方案1-12中任一项所述的方法，其中所述试剂是所述式2b化合物。

25.如实施方案1-24中任一项所述的方法，其中所述式2b化合物是通过包括使所述式2a盐与碱B1反应的方法来制备。

26.如实施方案25所述的方法，其中所述式2a盐与所述碱B1的所述反应是在包含水的溶剂组分S2中进行。

27.如实施方案25或26所述的方法，其中所述碱B1为强碱。

28.如实施方案25-27中任一项所述的方法，其中所述碱B1为氢氧化物。

29.如实施方案25-28中任一项所述的方法，其中所述碱B1为碱金属氢氧化物。

30.如实施方案25-29中任一项所述的方法，其中所述碱B1为氢氧化钠。

31.如实施方案25-30中任一项所述的方法，其中相对于所述式2a盐或其盐，使用约10至约15摩尔当量的所述碱B1。

32.如实施方案25-30中任一项所述的方法，其中相对于所述式2a盐或其盐，使用约12摩尔当量的所述碱B1。

33.如实施方案25-32中任一项所述的方法，其中所述式2a盐与所述碱B1的所述反应是在约-10℃至约60℃的温度下进行。

34.如实施方案1-33中任一项所述的方法，其中所述式2a盐或所述式2b化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式1a化合物：

或其盐与由二甲基甲酰胺形成的维尔斯梅尔试剂反应。

35.如实施方案1-33中任一项所述的方法，其中所述式2a盐或所述式2b化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式5a化合物：

或其盐与由二甲基甲酰胺形成的维尔斯梅尔试剂反应。

36.如实施方案35所述的方法，其中所述式5a化合物或其盐为盐。

37.如实施方案35或36所述的方法，其中所述式5a化合物或其盐为钠盐。

38.如实施方案34-37中任一项所述的方法，其中与所述维尔斯梅尔试剂的所述反应产生式2c化合物：

39.如实施方案38所述的方法，其中在与维尔斯梅尔试剂的所述反应后，使所述式2c化合物与式M⁺X^-盐反应，其中M⁺为抗衡阳离子。

40.如实施方案34-39中任一项所述的方法，其中所述维尔斯梅尔试剂是通过包括使二甲基甲酰胺与氯化剂反应的方法来制备。

41.如实施方案40所述的方法，其中所述氯化剂选自草酰氯、三氯氧磷、三光气、亚硫酰氯、硫酰氯和五氯化磷。

42.如实施方案40所述的方法，其中所述氯化剂选自草酰氯、三氯氧磷和三光气。

43.如实施方案40所述的方法，其中所述氯化剂为草酰氯。

44.如实施方案40所述的方法，其中所述氯化剂为三氯氧磷。

45.如实施方案40所述的方法，其中所述氯化剂为三光气。

46.如实施方案40-45中任一项所述的方法，其中相对于所述式1a或5a的化合物或其盐，使用约1至约5摩尔当量的所述氯化剂。

47.如实施方案40-45中任一项所述的方法，其中相对于所述式1a或5a的化合物或其盐，使用约1至约4摩尔当量的所述氯化剂。

48.如实施方案40-45中任一项所述的方法，其中相对于所述式1a或5a的化合物或其盐，使用约1至约3摩尔当量的所述氯化剂。

49.如实施方案34-48中任一项所述的方法，其中相对于所述式1a或5a的化合物或其盐，使用约10至约25摩尔当量的二甲基甲酰胺。

50.如实施方案34-48中任一项所述的方法，其中相对于所述式1a或5a的化合物或其盐，使用约10至约20摩尔当量的二甲基甲酰胺。

51.如实施方案34-48中任一项所述的方法，其中相对于所述式1a或5a的化合物或其盐，使用约10至约15摩尔当量的二甲基甲酰胺。

52.如实施方案34-48中任一项所述的方法，其中相对于所述式1a或5a的化合物或其盐，使用约11至约14摩尔当量的二甲基甲酰胺。

53.如实施方案34-48中任一项所述的方法，其中相对于所述式1a或5a的化合物或其盐，使用约11至约13摩尔当量的二甲基甲酰胺。

54.如实施方案34-53中任一项所述的方法，其中所述维尔斯梅尔试剂的制备是在溶剂组分S3中进行。

55.如实施方案54所述的方法，其中所述溶剂组分S3包含有机溶剂。

56.如实施方案54或55所述的方法，其中所述溶剂组分S3包含极性非质子溶剂。

57.如实施方案54-56中任一项所述的方法，其中所述溶剂组分S3包含乙腈、二甲基甲酰胺或其组合。

58.如实施方案34-57中任一项所述的方法，其中所述维尔斯梅尔试剂是在介于约-10℃至约60℃之间的温度下制备。

59.如实施方案34-57中任一项所述的方法，其中所述维尔斯梅尔试剂是在介于约-10℃至约30℃之间的温度下制备。

60.如实施方案34-57中任一项所述的方法，其中所述维尔斯梅尔试剂是在介于约室温至约60℃之间的温度下制备。

61.如实施方案34-60中任一项所述的方法，其中所述式1a或5a的化合物或其盐与所述维尔斯梅尔试剂的所述反应是在约40℃至约100℃的温度下进行。

62.如实施方案34-60中任一项所述的方法，其中所述式1a或5a的化合物或其盐与所述维尔斯梅尔试剂的所述反应是在约70℃至约100℃的温度下进行。

63.如实施方案34-60中任一项所述的方法，其中所述式1a或5a的化合物或其盐与所述维尔斯梅尔试剂的所述反应是在约40℃至约60℃的温度下进行。

64.如实施方案34-63中任一项所述的方法，其中与所述维尔斯梅尔试剂的所述反应的产物具有式2d：

65.如实施方案1-64中任一项所述的方法，其中所述式2a盐是通过包括以下的方法来形成：

使式2c盐：

与式M⁺X^-盐反应，其中：

M⁺为抗衡阳离子；并且

X^-为除Cl^-以外的抗衡阴离子。

66.如实施方案65所述的方法，其中M⁺为碱金属抗衡阳离子。

67.如实施方案65所述的方法，其中M⁺为Li⁺、Na⁺或K⁺。

68.如实施方案65所述的方法，其中M⁺为Na⁺。

69.如实施方案65-68中任一项所述的方法，其中X^-选自Br^-、I^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-、AsF₆ ^-、SbF₆ ^-和ClO₄ ^-。

70.如实施方案38-69中任一项所述的方法，其中所述式2c盐是通过包括以下的方法来产生：

使式2d盐：

与碱反应。

71.如实施方案1-14、24和70中任一项所述的方法，其中所述式2b化合物是通过包括使式2d盐与碱B2反应的方法来制备。

72.如实施方案71所述的方法，其中(i)所述式2d盐与碱B2的所述反应和(ii)所述式2a盐与所述式3化合物的所述反应是在单罐中进行。

73.如实施方案71或72所述的方法，其中所述式2d盐与碱B2的所述反应是在包含水的溶剂组分中进行。

74.如实施方案71-73中任一项所述的方法，其中所述碱B2为强碱。

75.如实施方案71-74中任一项所述的方法，其中所述碱B2为氢氧化物碱。

76.如实施方案71-75中任一项所述的方法，其中所述碱B2为碱金属氢氧化物。

77.如实施方案71-76中任一项所述的方法，其中所述碱B2为氢氧化钠。

78.如实施方案71-77中任一项所述的方法，其中所述式2d盐与碱B2的所述反应是在约-10℃至约15℃的温度下进行。

79.如实施方案34所述的方法，其中所述式1a化合物或其盐为盐酸盐。

80.如实施方案34或79所述的方法，其中所述式1a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

使式1aP化合物：

脱保护，其中P¹为氨基保护基。

81.如实施方案80所述的方法，其中P¹选自(R¹)₃Si，其中R¹为C_1-6烷基。

82.如实施方案81所述的方法，其中R¹为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。

83.如实施方案80-82中任一项所述的方法，其中P¹为叔丁基二甲基甲硅烷基。

84.如实施方案80-83中任一项所述的方法，其中通过使所述式1aP化合物与碱B3反应来进行所述脱保护。

85.如实施方案84所述的方法，其中所述碱B3为氢氧化物碱。

86.如实施方案84或85所述的方法，其中所述碱B3为氢氧化铵。

87.如实施方案80-86中任一项所述的方法，其中所述脱保护是在溶剂组分S4中进行。

88.如实施方案87所述的方法，其中所述溶剂组分S4包含极性质子溶剂。

89.如实施方案87或88所述的方法，其中所述溶剂组分S4包含醇。

90.如实施方案87-89中任一项所述的方法，其中所述溶剂组分S4包含式C_1-6烷基-OH。

91.如实施方案87-90中任一项所述的方法，其中所述溶剂组分S4包含甲醇。

92.如实施方案80-91中任一项所述的方法，其中所述式1aP化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式2P化合物：

与MeMgBr在格氏催化剂存在下反应，

其中P¹为氨基保护基。

93.如实施方案92所述的方法，其中所述催化剂为铁催化剂。

94.如实施方案92或93所述的方法，其中所述铁催化剂为乙酰基丙酮酸铁(III)。

95.如实施方案92-94中任一项所述的方法，其中相对于所述式2P化合物，使用约1至约2摩尔当量的MeMgCl。

96.如实施方案92-95中任一项所述的方法，其中相对于所述式2P化合物，使用约1％至约10％摩尔当量的所述催化剂。

97.如实施方案92-96中任一项所述的方法，其中所述式2P化合物与MeMgCl的所述反应是在溶剂组分S5中进行。

98.如实施方案97所述的方法，其中所述溶剂组分S5包含二-C_1-6烷基醚或4元至10元杂环烷基醚。

99.如实施方案97或98所述的方法，其中所述溶剂组分S5包含四氢呋喃。

100.如实施方案92-99中任一项所述的方法，其中所述式2P化合物与MeMgCl的所述反应是在约-10℃至约30℃的温度下进行。

101.如实施方案91-100中任一项所述的方法，其中所述式2P化合物是通过包括以下的方法来制备：

保护式12a化合物：

以形成所述式2P化合物。

102.如实施方案101所述的方法，其中所述保护包括使所述式12a化合物与碱金属氢化物和P¹-Y反应，其中Y为卤基。

103.如实施方案102所述的方法，其中P¹-Y为(R¹)₃Si-Y，其中Y为卤基并且R¹为C_1-6烷基。

104.如实施方案103所述的方法，其中P¹为(R¹)₃Si，其中R¹为C_1-6烷基。

105.如实施方案102和103所述的方法，其中R¹为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。

106.如实施方案102-105中任一项所述的方法，其中P¹为叔丁基二甲基甲硅烷基。

107.如实施方案102-106中任一项所述的方法，其中所述碱金属氢化物为氢化钠。

108.如实施方案102-107中任一项所述的方法，其中相对于所述式12a化合物，使用约1至约2摩尔当量的所述碱金属氢化物。

109.如实施方案102-108中任一项所述的方法，其中相对于所述式12a化合物，使用约1至约2摩尔当量的P¹-Y。

110.如实施方案102-109中任一项所述的方法，其中所述式12a化合物与所述碱金属氢化物和p¹-Y的所述反应是在约-10C至约20℃℃的温度下进行。

111.如实施方案102-110中任一项所述的方法，其中所述式12a化合物与所述碱金属氢化物和P¹-Y的所述反应是在溶剂组分S6中进行，其中所述溶剂组分S6包含有机溶剂。

112.如实施方案111所述的方法，其中所述溶剂组分S6包含二-C_1-6烷基醚或4元至10元杂环烷基醚。

113.如实施方案111或112所述的方法，其中所述溶剂组分S6包含四氢呋喃。

114.如实施方案34和79-113中任一项所述的方法，其中所述式1a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

还原式23P化合物：

其中P²为氨基保护基。

115.如实施方案114所述的方法，其中所述式23P化合物的所述还原是通过包括使所述式23P化合物与氢气在催化剂存在下反应的方法来完成。

116.如实施方案115所述的方法，其中所述催化剂为碳载Pd⁰。

117.如实施方案115或116所述的方法，其中所述催化剂相对于所述式23P化合物的量为约5重量％至约15重量％。

118.如实施方案115-117中任一项所述的方法，其中所述式23P化合物与氢气和所述催化剂的所述反应是在约40℃至约70℃的温度下进行。

119.如实施方案115-118中任一项所述的方法，其中所述式23aP化合物与氢气和所述催化剂的所述反应是在溶剂组分S7中进行。

120.如实施方案119所述的方法，其中所述溶剂组分S7包含极性质子溶剂。

121.如实施方案119或120所述的方法，其中所述溶剂组分S7包含醇。

122.如实施方案119-121中任一项所述的方法，其中所述溶剂组分S7包含式C_1-6烷基-OH。

123.如实施方案119-122中任一项所述的方法，其中所述溶剂组分S7包含甲醇。

124.如实施方案114-123中任一项所述的方法，其中所述式23P化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式22P化合物：

与MeMgBr在格氏催化剂存在下反应，

其中P²为氨基保护基。

125.如实施方案124所述的方法，其中所述催化剂为铁催化剂。

126.如实施方案125所述的方法，其中所述铁催化剂为乙酰基丙酮酸铁(III)。

127.如实施方案124-126中任一项所述的方法，其中相对于所述式22P化合物，使用约1至约2摩尔当量的MeMgCl。

128.如实施方案124-127中任一项所述的方法，其中相对于所述式22P化合物，使用约1％至约10％摩尔当量的所述催化剂。

129.如实施方案124-128中任一项所述的方法，其中所述式22P化合物与MeMgCl的所述反应是在溶剂组分S8中进行。

130.如实施方案129所述的方法，其中所述溶剂组分S8包含二-C_1-6烷基醚或4元至10元杂环烷基醚。

131.如实施方案129或130所述的方法，其中所述溶剂组分S8包含四氢呋喃。

132.如实施方案124-131中任一项所述的方法，其中所述式2P化合物与MeMgCl的所述反应是在约-10℃至约30℃的温度下进行。

133.如实施方案124-132中任一项所述的方法，其中所述式22P化合物是通过包括以下的方法来制备：

保护式22a化合物：

以形成所述式22P化合物。

134.如实施方案133所述的方法，其中所述保护包括使所述式22a化合物与碱金属氢化物和p²-Y反应，其中Y为卤基。

135.如实施方案134所述的方法，其中P²为(R¹)₃Si，其中R¹为C_1-6烷基。

136.如实施方案135所述的方法，其中R¹为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。

137.如实施方案134-136中任一项所述的方法，其中P²为叔丁基二甲基甲硅烷基。

138.如实施方案134-137中任一项所述的方法，其中所述碱金属氢化物为氢化钠。

139.如实施方案134-138中任一项所述的方法，其中相对于所述式22a化合物，使用约1至约2摩尔当量的所述碱金属氢化物。

140.如实施方案134-139中任一项所述的方法，其中相对于所述式22a化合物，使用约1至约2摩尔当量的p²-Y。

141.如实施方案134-140中任一项所述的方法，其中所述式22a化合物与所述碱金属氢化物和p²-Y的所述反应是在约-10℃至约20℃的温度下进行。

142.如实施方案134-141中任一项所述的方法，其中所述式22a化合物与所述碱金属氢化物和P²-Y的所述反应是在溶剂组分S9中进行，其中所述溶剂组分S9包含有机溶剂。

143.如实施方案142所述的方法，其中所述溶剂组分S9包含二-C_1-6烷基醚或4元至10元杂环烷基醚。

144.如实施方案142或143所述的方法，其中所述溶剂组分S9包含四氢呋喃。

145.如实施方案34和79-113中任一项所述的方法，其中所述式1a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

使式18a化合物：

与酸A1反应，以形成所述式1a化合物。

146.如实施方案145所述的方法，其中所述酸A1为强酸。

147.如实施方案145或146所述的方法，其中所述酸A1为盐酸。

148.如实施方案145-147中任一项所述的方法，其中所述式18a化合物与所述酸A1的所述反应是在溶剂组分S10中进行，其中所述溶剂组分S10包含极性质子溶剂。

149.如实施方案148所述的方法，其中所述溶剂组分S10包含醇。

150.如实施方案148或149所述的方法，其中所述溶剂组分S10包含式C_1-6烷基-OH。

151.如实施方案148-150中任一项所述的方法，其中所述溶剂组分S10包含异丙醇。

152.如实施方案148-151中任一项所述的方法，其中所述式18a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

使式17a化合物：

与乙酸甲脒和原甲酸三乙酯反应，以形成所述式17a化合物。

153.如实施方案152所述的方法，其中相对于所述式17a化合物，使用约10至约15摩尔当量的乙酸甲脒。

154.如实施方案152或153所述的方法，其中相对于所述式17a化合物，使用约6至约10摩尔当量的原甲酸三乙酯。

155.如实施方案152-154中任一项所述的方法，其中所述式17a化合物与乙酸甲脒和原甲酸三乙酯的所述反应是在约100℃至约150℃的温度下进行。

156.如实施方案152-155中任一项所述的方法，其中所述式17a化合物与乙酸甲脒和原甲酸三乙酯的所述反应是在溶剂组分S11中进行，其中所述溶剂组分S11包含极性质子溶剂。

157.如实施方案156所述的方法，其中所述溶剂组分S11包含醇。

158.如实施方案156或157所述的方法，其中所述溶剂组分S11包含式C_1-6烷基-OH。

159.如实施方案156-158中任一项所述的方法，其中所述溶剂组分S11包含1-丁醇。

160.如实施方案152-159中任一项所述的方法，其中所述式17a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

使式20a化合物：

与式21a化合物：

反应以形成所述式17a化合物。

161.如实施方案160所述的方法，其中相对于所述式20a化合物，使用约0.4至约1摩尔当量的所述式21a化合物。

162.如实施方案160或161所述的方法，其中所述式20a化合物与所述式21a化合物的所述反应是在室温下进行。

163.如实施方案160-162中任一项所述的方法，其中所述式20a化合物与所述式21a化合物的所述反应是在溶剂组分S12中进行，其中所述溶剂组分S12包含极性非质子溶剂。

164.如实施方案163所述的方法，其中所述溶剂组分S12包含二甲基甲酰胺。

165.如实施方案160-164中任一项所述的方法，其中所述式20a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

使式19a化合物：

166.如实施方案165所述的方法，其中所述碱B4为碱金属碳酸盐。

167.如实施方案165或166所述的方法，其中所述碱B4为碳酸铯。

168.如实施方案165-167中任一项所述的方法，其中相对于所述式19a化合物，使用约1至约2摩尔当量的所述碱B4。

169.如实施方案165-168中任一项所述的方法，其中相对于所述式19a化合物，使用约1至约2摩尔当量的溴-1，1-二甲氧基乙烷。

170.如实施方案165-169中任一项所述的方法，其中所述式19a化合物与溴-1，1-二甲氧基乙烷的所述反应是在约70℃至约100℃的温度下进行。

171.如实施方案165-170中任一项所述的方法，其中所述式19a化合物与溴-1，1-二甲氧基乙烷的所述反应是在溶剂组分S13中进行，其中所述溶剂组分S13包含极性非质子溶剂。

172.如实施方案171所述的方法，其中所述溶剂组分S13为二甲基甲酰胺。

173.如实施方案152-159中任一项所述的方法，其中所述式17a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

使式16a化合物：

与乙酸乙酯和碱B5反应，以形成所述式17a化合物。

174.如实施方案173所述的方法，其中所述碱B5为碱金属醇盐。

175.如实施方案173或174所述的方法，其中所述碱B5为叔丁醇钾。

176.如实施方案173-175中任一项所述的方法，其中相对于所述式16a化合物，使用约1至约3摩尔当量的所述碱B5。

177.如实施方案173-176中任一项所述的方法，其中相对于所述式16a化合物，使用约1至约2摩尔当量的乙酸乙酯。

178.如实施方案172-177中任一项所述的方法，其中所述式17a化合物与乙酸乙酯和碱B5的所述反应是在室温下进行。

179.如实施方案172-178中任一项所述的方法，其中所述式17a化合物与乙酸乙酯和碱B5的所述反应是在溶剂组分S14中进行，其中所述溶剂组分S14包含有机溶剂。

180.如实施方案179所述的方法，其中所述溶剂组分S14包含二-C_1-6烷基醚或4元至10元杂环烷基醚。

181.如实施方案179或180所述的方法，其中所述溶剂组分S14包含四氢呋喃。

182.如实施方案35-79中任一项所述的方法，其中所述式5a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

使式27a化合物：

于水中在碱B6存在下水解。

183.如实施方案182所述的方法，其中所述碱B6为碱金属氢氧化物。

184.如实施方案182或183所述的方法，其中所述碱B6为氢氧化钠。

185.如实施方案182-184中任一项所述的方法，其中相对于所述式27a化合物，使用约1至约2摩尔当量的所述碱B6。

186.如实施方案182-185中任一项所述的方法，其中所述式27a化合物的所述水解是在室温下进行。

187.如实施方案182-186中任一项所述的方法，其中所述式27a化合物的所述水解是在溶剂组分S15中进行，其中所述溶剂组分S15包含有机溶剂。

188.如实施方案187所述的方法，其中所述溶剂组分S15包含四氢呋喃、丙酮或其组合。

189.如实施方案182-188中任一项所述的方法，其中所述式5a化合物或其盐是所述式5a化合物的钠盐。

190.如实施方案182-188中任一项所述的方法，其中所述式5a化合物或其盐是所述式5a化合物。

191.如实施方案190所述的方法，其中所述式5a化合物是通过包括使所述式5a化合物的钠盐与强酸A2反应的方法来制备。

192.如实施方案191所述的方法，其中所述强酸A2为盐酸。

193.如实施方案191或192所述的方法，其中(a)所述式5a化合物的钠盐与强酸A2的所述反应和(b)所述式27a化合物的钠盐的所述水解是在单罐中进行。

194.如实施方案182-193中任一项所述的方法，其中所述式27a化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式26P化合物：

与强酸A3反应，其中P¹为氨基保护基。

195.如实施方案194所述的方法，其中P¹为对甲苯磺酰基。

196.如实施方案194或195所述的方法，其中A3为盐酸。

197.如实施方案194-196中任一项所述的方法，其中所述式26P化合物与强酸A3的所述反应是在室温下进行。

198.如实施方案194-197中任一项所述的方法，其中所述式26P化合物与强酸A3的所述反应是在溶剂组分S16中进行。

199.如实施方案194-198中任一项所述的方法，其中所述溶剂组分S16包含式C_1-6烷基-OH。

200.如实施方案199所述的方法，其中所述溶剂组分S16包含乙醇。

201.如实施方案194-200中任一项所述的方法，其中所述式26P化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式25P化合物：

与碱金属醇盐B8反应，以形成所述式26P化合物，其中P¹为氨基保护基。

202.如实施方案201所述的方法，其中相对于所述式25P化合物，使用约0.1摩尔当量的碱金属醇盐B8。

203.如实施方案201或202所述的方法，其中所述式25P化合物与碱金属醇盐B8的所述反应是在室温下进行。

204.如实施方案201-202中任一项所述的方法，其中所述式25P化合物与碱金属醇盐B8的所述反应是在溶剂组分S17中进行，其中所述溶剂组分S17包含极性质子溶剂。

205.如实施方案201-202中任一项所述的方法，其中所述碱金属醇盐B8为乙醇钠。

206.如实施方案204或205所述的方法，其中所述溶剂组分S17包含醇。

207.如实施方案204-206中任一项所述的方法，其中所述溶剂组分S17包含式C_1-6烷基-OH。

208.如实施方案204-207中任一项所述的方法，其中所述溶剂组分S17包含乙醇。

209.如实施方案182-193中任一项所述的方法，其中所述式27a化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式25P化合物：

与碱金属醇盐B9反应，以形成所述式27a化合物。

210.如实施方案209所述的方法，其中相对于所述式25P化合物，使用约1至约2摩尔当量的碱金属醇盐B9。

211.如实施方案209所述的方法，其中相对于所述式25P化合物，使用约1摩尔当量的碱金属醇盐B9。

212.如实施方案209-211中任一项所述的方法，其中所述式25P化合物与碱金属醇盐B9的所述反应是在约50℃至约80℃的温度下进行。

213.如实施方案209-212中任一项所述的方法，其中所述式25P化合物与碱金属醇盐B9的所述反应是在溶剂组分S18中进行，其中所述溶剂组分S18包含式C_1-6烷基-OH。

214.如实施方案213所述的方法，其中所述溶剂组分S18包含乙醇。

215.如实施方案201-214中任一项所述的方法，其中所述式25P化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式2P化合物：

与丙二酸二乙酯和碱B10反应，其中P¹为氨基保护基。

216.如实施方案215所述的方法，其中所述碱B10为碱金属碳酸盐。

217.如实施方案215或216所述的方法，其中所述碱B10为碳酸铯。

218.如实施方案215-217中任一项所述的方法，其中所述式2P化合物与碱B10的所述反应是在约40℃至约70℃的温度下进行。

219.如实施方案215-218中任一项所述的方法，其中所述式2P化合物与碱B10的所述反应是在溶剂组分S19中进行，其中所述溶剂组分S19包含极性非质子溶剂。

220.如实施方案219所述的方法，其中所述溶剂组分S19包含二甲基甲酰胺。

221.如实施方案215-220中任一项所述的方法，其中所述式2P化合物是通过包括保护式12a化合物以形成所述式2P化合物的方法来制备。

222.如实施方案221所述的方法，其中所述保护包括使所述式12a化合物与碱B11和P¹-Y反应，其中Y为卤基。

223.如实施方案222所述的方法，其中P¹为对甲苯磺酰基。

224.如实施方案222或223所述的方法，其中所述碱B11为碱金属氢氧化物。

225.如实施方案222-224中任一项所述的方法，其中所述碱B11为氢氧化钠。

226.如实施方案222-225中任一项所述的方法，其中包括使所述式12a化合物与碱B11反应的所述保护是在溶剂组分S20中进行，其中所述溶剂组分S20包含极性非质子溶剂。

227.如实施方案226所述的方法，其中所述溶剂组分S20包含丙酮。

228.如实施方案101-113和221-227中任一项所述的方法，其中所述式12a化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式11a化合物：

或其盐与强酸A4反应。

229.如实施方案228所述的方法，其中所述强酸A4为盐酸。

230.如实施方案228或229所述的方法，其中所述式11a化合物或其盐与强酸A4的所述反应是在溶剂组分S21中进行，其中所述溶剂组分S21包含极性非质子溶剂。

231.如实施方案230所述的方法，其中所述溶剂组分S21包含二-C_1-6烷基醚或4元至10元杂环烷基醚。

232.如实施方案230或231所述的方法，其中所述溶剂组分S21包含四氢呋喃。

233.如实施方案228-232中任一项所述的方法，其中所述式11a化合物或其盐与强酸A4的所述反应是在四氢呋喃的回流温度下进行。

234.如实施方案228-233中任一项所述的方法，其中所述式11a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

使式10a化合物：

或其盐与(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻和碱B12反应。

235.如实施方案234所述的方法，其中所述碱B12为碱金属醇盐。

236.如实施方案234或235所述的方法，其中所述碱B12为叔丁醇钾。

237.如实施方案234-236中任一项所述的方法，其中所述式11a化合物或其盐与(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻和碱B12的所述反应是在约10℃至约30℃的温度下进行。

238.如实施方案234-237中任一项所述的方法，其中所述式11a化合物或其盐与(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻和碱B12的所述反应是在溶剂组分S22中进行，其中所述溶剂组分S22包含极性非质子溶剂。

239.如实施方案238所述的方法，其中所述溶剂组分S22包含二-C_1-6烷基醚或4元至10元杂环烷基醚。

240.如实施方案238或239所述的方法，其中所述溶剂组分S22包含四氢呋喃。

241.如实施方案238-240中任一项所述的方法，其中所述式10a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

使式9a化合物：

与氨反应。

242.如实施方案241所述的方法，其中所述式9a化合物与氨的所述反应是在约40℃至约70℃的温度下进行。

243.如实施方案241或242所述的方法，其中所述式9a化合物与氨的所述反应是在溶剂组分S23中进行，其中所述溶剂组分S23包含有机溶剂。

244.如实施方案243所述的方法，其中所述溶剂组分S23包含甲苯。

245.如实施方案241-244中任一项所述的方法，其中所述式9a化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式8a化合物：

与由二甲基甲酰胺形成的维尔斯梅尔试剂反应。

246.如实施方案245所述的方法，其中所述维尔斯梅尔试剂是通过包括使二甲基甲酰胺与氯化剂反应的方法来制备。

247.如实施方案246所述的方法，其中所述氯化剂选自草酰氯、三氯氧磷、三光气、亚硫酰氯、硫酰氯和五氯化磷。

248.如实施方案246或247所述的方法，其中所述氯化剂为三氯氧磷。

249.如实施方案101-113和221-237中任一项所述的方法，其中所述式12a化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式15a化合物：

与氯化剂反应。

250.如实施方案249所述的方法，其中所述氯化剂选自草酰氯、三氯氧磷、三光气、亚硫酰氯、硫酰氯和五氯化磷。

251.如实施方案249或250所述的方法，其中所述氯化剂为三氯氧磷。

252.如实施方案249-251中任一项所述的方法，其中所述式15a化合物与氯化剂的所述反应是在约50℃至约100℃的温度下进行。

253.如实施方案249-252中任一项所述的方法，其中所述式15a化合物与氨的所述反应是在溶剂组分S24中进行，其中所述溶剂组分S24包含有机溶剂。

254.如实施方案253所述的方法，其中所述溶剂组分S24包含甲苯。

255.如实施方案249-254中任一项所述的方法，其中所述式15a化合物是通过包括以下的方法来制备：

(i)使式14a化合物：

与乙酸甲脒和碱金属氢氧化物反应，以生成式14aa化合物：

以及

(ii)使所述式14aa化合物与强酸A4反应。

256.如实施方案255所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物为乙醇钠。

257.如实施方案255或256所述的方法，其中所述式14a化合物与乙酸甲脒和碱金属氢氧化物的所述反应是在约50℃至约100℃的温度下进行。

258.如实施方案255-257中任一项所述的方法，其中所述式14a化合物与乙酸甲脒和碱金属氢氧化物的所述反应是在溶剂组分S25中进行，其中所述溶剂组分S25包含极性质子溶剂。

259.如实施方案258所述的方法，其中所述溶剂组分S25包含醇。

260.如实施方案258或259所述的方法，其中所述溶剂组分S25包含式C_1-6烷基-OH。

261.如实施方案258-260中任一项所述的方法，其中所述溶剂组分S25包含乙醇。

262.如实施方案258-261中任一项所述的方法，其中所述强酸A4为盐酸。

263.如实施方案258-262中任一项所述的方法，其中所述式14a化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式13a化合物：

与溴乙醛二乙基缩醛和叔戊醇钠反应。

264.如实施方案263所述的方法，其中所述式13a化合物与溴乙醛二乙基缩醛和叔戊醇钠的所述反应是在约80℃至约100℃的温度下进行。

265.如实施方案263或264所述的方法，其中所述式13a化合物与溴乙醛二乙基缩醛和叔戊醇钠的所述反应是在溶剂组分S26中进行，其中所述溶剂组分S26包含极性非质子溶剂。

266.如实施方案265所述的方法，其中所述溶剂组分S26包含二甲亚砜。

267.如实施方案1-266中任一项所述的方法，其中所述式3a化合物或其盐是所述式3化合物的L-酒石酸盐。

268.如实施方案267所述的方法，其中所述式3的L-酒石酸盐是通过包括以下的方法来制备：

使化合物7a：

与L-酒石酸反应。

269.如实施方案268所述的方法，其中相对于所述式7a化合物，使用约1摩尔当量的L-酒石酸。

270.如实施方案268或269所述的方法，其中所述式7a化合物与L-酒石酸的所述反应是在溶剂组分S27中进行。

271.如实施方案270所述的方法，其中所述溶剂组分S27包含水和有机溶剂。

272.如实施方案270或271所述的方法，其中所述溶剂组分S27包含约1∶1(v)的水∶有机溶剂。

273.如实施方案270-272中任一项所述的方法，其中所述溶剂组分S27包含极性非质子溶剂。

274.如实施方案270-273中任一项所述的方法，其中所述溶剂组分S27包含乙腈。

275.如实施方案268-274中任一项所述的方法，其中所述式7a化合物与L-酒石酸的所述反应是在约20℃至约30℃的温度下进行。

276.如实施方案268-275中任一项所述的方法，其中所述式7a化合物与L-酒石酸的所述反应还包括用所述式3a盐加晶种。

277.如实施方案268-276中任一项所述的方法，其中所述式7a化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式6a化合物：

与肼反应。

278.如实施方案277所述的方法，其中相对于化合物6a，使用约2至约3当量的肼。

279.如实施方案278所述的方法，其中所述肼为水合肼。

280.如实施方案278或279所述的方法，其中所述式6a化合物与肼的所述反应是在约-10℃至约3O℃的温度下进行。

281.如实施方案1-280中任一项所述的方法，其中鲁索替尼的盐为鲁索替尼磷酸盐。

282.如实施方案281所述的方法，其中鲁索替尼磷酸盐是通过包括使鲁索替尼与磷酸反应的方法来制备。

283.如实施方案282所述的方法，其中相对于鲁索替尼，使用约1至约2摩尔当量的磷酸。

284.如实施方案282或283所述的方法，其中鲁索替尼与磷酸的所述反应是在约20℃至约50℃的温度下进行。

285.如实施方案282-284中任一项所述的方法，其中所述磷酸为磷酸水溶液。

286.如实施方案281-285中任一项所述的方法，其中鲁索替尼磷酸盐是通过包括以下的方法来纯化：

(i)向鲁索替尼磷酸盐添加第一溶剂组分以生成第一溶液；

(ii)浓缩所述第一溶液以生成第二溶液；

(iii)向所述第二溶液中添加第二溶剂组分以生成第三溶液；

(iv)向所述第三溶液中添加第三溶剂以生成第四溶液；

(v)浓缩所述第四溶液以生成第五溶液；以及

(vi)从所述第五溶液中分离鲁索替尼磷酸盐。

287.如实施方案286所述的方法，其中所述第一溶剂组分包含C_1-6烷基-OH。

288.如实施方案286或287所述的方法，其中所述第一溶剂组分包含甲醇。

289.如实施方案286-288中任一项所述的方法，其中将所述第一溶液加热至介于约30℃至约80℃之间的温度。

290.如实施方案286-289中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂组分包含C_1-6烷基-OH。

291.如实施方案286-290中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂组分包含异丙醇。

292.如实施方案286-291中任一项所述的方法，其中所述第二溶液的温度介于约30℃至约80℃之间。

293.如实施方案286-292中任一项所述的方法，其中所述第三溶剂组分包含非极性溶剂。

294.如实施方案286-293中任一项所述的方法，其中所述第三溶剂组分包含C_1-8烷烃。

295.如实施方案286-294中任一项所述的方法，其中所述第三溶剂包含正庚烷。

296.如实施方案286-295中任一项所述的方法，其中所述第三溶液的温度介于约30℃至约80℃之间。

297.如实施方案286-296中任一项所述的方法，其中使所述第五溶液冷却至约20℃至约30℃。

298.一种制备鲁索替尼磷酸盐的方法，所述方法包括：

(a)使式1a化合物或其盐：

(b)使所述式2c化合物与式3化合物的L-酒石酸盐反应：

以提供鲁索替尼；以及

(c)使鲁索替尼与磷酸反应，以生成鲁索替尼磷酸盐。

299.如实施方案298所述的方法，其中所述式1a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

(a)使式12a化合物：

与叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应，以生成式12b化合物：

以及

(c)使所述式12c化合物脱保护，以生成式1a化合物或其盐。

300.如实施方案298所述的方法，其中所述式1a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

(a)使式22a化合物：

301.一种化合物，所述化合物为或其盐。

302.如实施方案301所述的化合物，其中所述化合物或其盐选自：

303.一种化合物，所述化合物为：

或其盐。

304.一种化合物，所述化合物为：

或其盐。

305.一种化合物，所述化合物为：

或其盐。

306.一种化合物，所述化合物为：

或其盐。

307.一种化合物，所述化合物为：

或其盐。

308.一种化合物，所述化合物为式2a盐：

其中X^-为除Cl^-以外的抗衡阴离子。

309.如实施方案308所述的化合物，其中所述化合物选自：

310.一种式2d盐的结晶形式：

311.如实施方案310所述的结晶形式，所述结晶形式具有形式I。

312.如实施方案311所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图样。

313.如实施方案311或312所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图2中所绘示的差示扫描量热法(DSC)温谱图。

314.如实施方案311-313中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图3中所绘示的热重分析(TGA)温谱图。

315.如实施方案311-314中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有至少一个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3和27.9度。

316.如实施方案311-314中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有至少两个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3和27.9度。

317.如实施方案311-314中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有至少三个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3和27.9度。

318.如实施方案311-314中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有至少四个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3和27.9度。

319.如实施方案311-314中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有位于以下各处的XRPD特征峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.4、12.5、13.1、14.1、14.6、15.0、15.9、17.7、18.5、19.0、20.5、20.8、22.2、23.0、24.3、26.3和27.9度。

320.如实施方案311-319中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式在DSC温谱图中具有起始温度(±3℃)为56℃并且最大值在101℃处的吸热峰。

321.如实施方案310所述的结晶形式，所述结晶形式具有形式II。

322.如实施方案321所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图4中所示的XRPD图样。

323.如实施方案321或322所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图5中所绘示的DSC温谱图。

324.如实施方案321-323中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图6中所绘示的TGA温谱图。

325.如实施方案321-324中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有至少一个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7和29.1度。

326.如实施方案321-324中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有至少两个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7和29.1度。

327.如实施方案321-324中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有至少三个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7和29.1度。

328.如实施方案321-324中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有至少四个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7和29.1度。

329.如实施方案321-324中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有位于以下各处的XRPD特征峰(以2θ(±0.2度)表示)：7.3、11.5、11.9、13.3、15.5、15.8、16.1、17.4、19.1、19.4、19.6、21.4、22.0、22.6、23.2、24.9、25.5、26.7和29.1度。

330.如实施方案321-329中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式在DSC温谱图中具有起始温度(±3℃)为47℃并且最大值在99℃处的吸热峰。

331.一种化合物2六氟磷酸盐的结晶形式：

332.如实施方案331所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图7中所示的XRPD图样。

333.如实施方案331或332所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图8中所绘示的DSC温谱图。

334.如实施方案331-333中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图9中所绘示的TGA温谱图。

335.如实施方案331-334中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有至少一个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0和26.3度。

336.如实施方案331-334中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有至少两个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0和26.3度。

337.如实施方案331-334中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有至少三个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0和26.3度。

338.如实施方案331-334中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有至少四个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0和26.3度。

339.如实施方案331-334中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有位于以下各处的XRPD特征峰(以2θ(±0.2度)表示)：10.8、12.0、13.9、14.3、15.2、16.6、17.0、17.6、18.1、20.1、20.4、21.3、21.5、22.1、24.2、24.7、25.0和26.3度。

340.如实施方案331-339中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式在DSC温谱图中具有起始温度(±3℃)为232℃并且最大值在233℃处的第一吸热峰和起始温度(±3℃)为241℃并且最大值在242℃处的第二吸热峰。

341.一种化合物3a的结晶形式：

342.如实施方案341所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图11中所示的XRPD图样。

343.如实施方案341或342所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图12中所绘示的DSC温谱图。

344.如实施方案341-343中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图13中所绘示的TGA温谱图。

345.如实施方案341-344中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有至少一个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：6.4、12.8、13.8、16.3、17.3、18.0、18.2、19.3、22.5、25.9、26.4、27.2和29.6度。

346.如实施方案341-344中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有至少两个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：6.4、12.8、13.8、16.3、17.3、18.0、18.2、19.3、22.5、25.9、26.4、27.2和29.6度。

347.如实施方案341-344中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有至少三个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：6.4、12.8、13.8、16.3、17.3、18.0、18.2、19.3、22.5、25.9、26.4、27.2和29.6度。

348.如实施方案341-344中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有至少四个选自以下的XRPD峰(以2θ(±0.2度)表示)：6.4、12.8、13.8、16.3、17.3、18.0、18.2、19.3、22.5、25.9、26.4、27.2和29.6度。

349.如实施方案341-344中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有位于以下各处的XRPD特征峰(以2θ(±0.2度)表示)：6.4、12.8、13.8、16.3、17.3、18.0、18.2、19.3、22.5、25.9、26.4、27.2和29.6度。

350.如实施方案341-349中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式在DSC温谱图中具有起始温度(±3℃)为55℃并且最大值在79℃处的第一吸热峰和起始温度(±3℃)为121℃并且最大值在124℃处的第二吸热峰。

351.如实施方案341所述的结晶形式，其特征在于具有单斜P21空间群并且晶胞式单位(Z)为4的单晶x射线衍射。

352.如实施方案351所述的结晶形式，其中所述空间群具有如下单位晶胞参数：a为约b为约/>c为约/>并且β为约96.94°。

353.如实施方案341-352中任一项所述的结晶形式，其中化合物3a具有大于99％的手性纯度。

实施例1.氯化(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵盐酸盐(化合物2氯化物盐酸盐)的制备

在冰浴中使草酰氯(21.88g，15.1mL，169mmol，2.25当量)于无水乙腈(65mL)中的溶液冷却至0-5℃。将无水DMF(70.8g，75.0mL，969mmol，12.9当量)滴加至溶液中，以形成相应维尔斯梅尔试剂。在添加DMF期间，将内部温度控制在10℃以下。移走冰浴，并且经40分钟使反应混合物逐渐升温至环境温度。在环境温度下将甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1a，10.0g，75.1mmol)以固体形式一次性加入至原位生成的维尔斯梅尔试剂中，并且将所得浆液在环境温度下搅动5-10分钟以确保完全混合，之后升温至85-90℃。将反应混合物在85-90℃下搅动1小时，之后逐渐冷却至环境温度。加入无水四氢呋喃(THF，100mL)，并且将所得浆液在环境温度下搅动2小时，接着在0-5℃下搅动2小时。通过过滤收集固体，用THF与MTBE的1∶1混合物(2x100mL)洗涤，并在真空下干燥至恒重，得到呈黄色至褐色结晶固体(形式I)的所需产物氯化(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵盐酸盐(2d，24.38g，理论值23.72g，通过HPLC面积％为98.9％，通过NMR为90.2wt％，92.6％产率)，其含有6％-7％的DMF和乙腈和1％-2％的水并且不经进一步纯化即用于后续反应中。对于化合物2d：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ13.65(s，1H)，8.99(s，1H)，8.48(s，2H)，7.99-7.94(m，1H)，6.84(dd，J＝3.6，1.6Hz，1H)，3.48(s，6H)，2.82(s，6H)ppm；¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz)δ163.8，151.3，147.6，145.0，132.1，117.5，102.9，91.6，48.9，42.1ppm；C₁₃H₁₉Cl₂N₅(MW，化合物2c为279.77并且不含阴离子的化合物2为244.32)LCMS(EI)m/e 244.2(M⁺，基峰)。

通过XRPD、DSC和TGA表征化合物2d的结晶形式I。

X射线粉末衍射(XRPD)：X射线粉末衍射(XRPD)是从Bruker D8Advance ECO X射线粉末衍射仪(XRPD)仪器获得。XRPD的一般实验程序为：(1)铜在处的X射线辐射和LYNXEYETM检测器；(2)40kV、25mA的X射线功率；和(3)将样品粉末分散在零背景样品架上。XRPD的一般测量条件为：起始角度为3度；终止角度为30度；取样为0.015度；并且扫描速度为2度/分钟。

根据XRPD分析，确认化合物2d的形式I为结晶固体。化合物2d结晶形式I的XRPD图样示于图1中，并且峰数据在表1中给出。

表1.化合物2d形式I的XRPD峰数据

差示扫描量热法(DSC)：DSC是从具有自动进样器的TA Instruments差示扫描量热Discovery DSC2500获得。DSC仪器条件如下：20-300℃，10℃/min；Tzero铝样品盘和盖；并且氮气流量为50mL/min。化合物2d结晶形式I的DSC分析揭示一个起始温度为55.6℃并且最大值在100.6℃处的吸热峰。化合物2d结晶形式I的DSC温谱图提供于图2中。

热重分析(TGA)：TGA是从具有自动进样器的TA Instruments热重分析仪Discovery TGA5500获得。TGA的一般实验条件为：以10℃/min从25℃斜升至300℃；氮气吹扫流量为25mL/min；铂样品架。化合物2d结晶形式I的TGA分析揭示，在100℃以下重量损失为8.0％，并且在175℃以上由于分解所致，重量损失显著。化合物2d结晶形式I的TGA温谱图提供于图3中。

实施例2：氯化(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵盐酸盐(化合物2d)的替代制备

在冰浴中使草酰氯(43.76g，30.2mL，338mmol，2.25当量)于无水乙腈(130mL)中的溶液冷却至0-5℃。将无水DMF(141.6g，140.0mL，1938mmol，12.9当量)滴加至溶液中，以形成相应维尔斯梅尔试剂。在添加DMF期间，将内部温度控制在10℃以下。移走冰浴，并且经40分钟使反应混合物逐渐升温至环境温度。在环境温度下将甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐(化合物1a盐酸盐，25.44g，150mmol)以固体形式一次性加入至原位生成的维尔斯梅尔试剂中，并且将所得浆液在环境温度下搅动5-10分钟以确保完全混合，之后升温至85-90℃。将反应混合物在85-90℃下搅动1小时，之后逐渐冷却至环境温度。加入无水四氢呋喃(THF，200mL)，并且将所得浆液在环境温度下搅动48小时，接着在0-5℃下搅动2小时。通过过滤收集固体，用THF与MTBE的1∶1混合物(2x 200mL)洗涤，并在真空下干燥至恒重，得到呈黄色至褐色结晶固体(形式II)的所需产物氯化(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵盐酸盐(化合物2d，46.17g，理论值47.43g，通过HPLC面积％为99.5％，通过NMR为95.2wt％，92.7％产率)，其含有2.3％的DMF和乙腈和0.8％的水并且不经进一步纯化即用于后续反应中。对于化合物2d：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ13.65(s，1H)，8.99(s，1H)，8.48(s，2H)，7.99-7.94(m，1H)，6.84(dd，J＝3.6，1.6Hz，1H)，3.48(s，6H)，2.82(s，6H)ppm；¹³C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ163.8，151.3，147.6，145.0，132.1，117.5，102.9，91.6，48.9，42.1ppm；C₁₃H₁₉Cl₂N₅(MW，化合物2c为279.77并且不含阴离子的化合物2为244.32)LCMS(EI)m/e 244.2(M⁺，基峰)。

通过XRPD、DSC和TGA表征化合物2d的结晶形式II。

根据XRPD分析，确认化合物2d的结晶形式II为结晶固体。化合物2d结晶形式II的XRPD图样示于图4中，并且峰数据在表2中给出。

表2.化合物2d形式II的XRPD峰数据

差示扫描量热法(DSC)：DSC是从具有自动进样器的TA Instruments差示扫描量热Discovery DSC2500获得。DSC仪器条件如下：20-300℃，10℃/min；Tzero铝样品盘和盖；并且氮气流量为50mL/min。化合物2d结晶形式II的DSC分析揭示一个起始温度为46.6℃并且最大值在99.2℃处的吸热峰。化合物2d结晶形式II的DSC温谱图提供于图5中。

热重分析(TGA)：TGA是从具有自动进样器的TA Instruments热重分析仪Discovery TGA5500获得。TGA的一般实验条件为：以10℃/min从25℃斜升至300℃；氮气吹扫流量为25mL/min；铂样品架。化合物2d结晶形式II的TGA分析揭示，在150℃以下重量损失为4.7％，并且在175℃以上由于分解所致，重量损失显著。化合物2d结晶形式II的TGA温谱图提供于图6中。

实施例3：氯化(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵盐酸盐(2d)的替代制备

在冰浴中使三氯氧磷(POCl₃，17.25g，10.5mL，112.5mmol，1.5当量)于无水乙腈(65mL)中的溶液冷却至0-5℃。将无水DMF(70.8g，70.0mL，968mmol，12.9当量)滴加至溶液中，以形成相应维尔斯梅尔试剂。在添加DMF期间，将内部温度控制在10℃以下。移走冰浴，并且使反应混合物逐渐升温至环境温度。在环境温度下将甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐(化合物1a盐酸盐，12.72g，75.0mmol)以固体形式一次性加入至原位生成的维尔斯梅尔试剂中，并且将所得浆液在环境温度下搅动5-10分钟以确保完全混合，之后升温至75-80℃。将反应混合物在75-80℃下搅动1小时，之后逐渐冷却至环境温度。加入无水四氢呋喃(THF，100mL)，并且将所得浆液在环境温度下搅动2小时，接着在0-5℃下搅动2小时。通过过滤收集固体，并用THF与MTBE的1∶1混合物(2x 100mL)洗涤，得到呈黄色至褐色结晶(形式I)固体的所需产物氯化(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵盐酸盐(化合物2d，27.83g，理论值23.72g，通过HPLC面积％为96.1％，通过NMR为69.0wt％，81.0％产率)，其含有11.49％的DMF和乙腈和1.38％的水并且不经进一步纯化即用于后续反应中。对于化合物2d：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ13.65(s，1H)，8.99(s，1H)，8.48(s，2H)，7.99-7.94(m，1H)，6.84(dd，J＝3.6，1.6Hz，1H)，3.48(s，6H)，2.82(s，6H)ppm；¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz)δ163.8，151.3，147.6，145.0，132.1，117.5，102.9，91.6，48.9，42.1ppm；C₁₃H₁₉Cl₂N₅(MW，化合物2c为279.77并且不含阴离子的化合物2为244.32)LCMS(EI)m/e 244.2(M⁺，基峰)。

实施例4：(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(化合物1)的制备

将氯化(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵盐酸盐(化合物2d，20.0g，55.8mmol)于水(22.7mL)中的溶液用50％NaOH水溶液在0-5℃下处理至pH 7-8。向所得水溶液中添加木炭(3.6g)，并且将混合物在环境温度下搅动2-4小时。通过经由硅藻土床过滤去除木炭，并用水(20mL)洗涤湿木炭饼。然后在环境温度下用乙醇(160mL)和(R)-3-环戊基-3-肼基丙腈L-酒石酸盐二水合物(化合物3a，18.91g，55.8mmol，1.0当量)处理含有氯化(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵(化合物2c)的所得水溶液。然后将所得混合物在环境温度下搅动12-24小时。当反应完成时，过滤反应混合物以去除固体(L-酒石酸)。用乙醇(2x25mL)洗涤滤饼。将滤液和洗涤溶液合并，并且将合并的溶液在减压下在40-50℃下浓缩，以去除大部分乙醇。然后向残余物中添加H₂O(70mL)和二氯甲烷(DCM，200mL)。分离两层，并用DCM(80mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用碳酸氢钠水溶液(4％NaHCO₃水溶液，112mL)和水(2x 100mL)洗涤，并且将含有所需产物(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(化合物1)的所得溶液在减压下浓缩，并且残余物(18.7g，理论值17.1g)不经进一步纯化即用于后续磷酸盐形成反应。通过当前合成方法获得的化合物1游离碱在每个可比较的方面都与通过先前报道的合成方法(US 8,410,265B2)获得的化合物一致。对于化合物1：¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ12.10(br.s，1H)，8.78(s，1H)，8.67(s，1H)，8.36(s，1H)，7.58(dd，1H，J＝2.3，3.4Hz)，6.97(dd，1H，J＝1.5，3.6Hz)，4.50(td，1H，J＝9.7，4.2Hz)，3.26(dd，1H，J＝17.5，10.2Hz)，3.17(dd，1H，J＝17.2，4.3Hz)，2.40(m，1H)，1.78(m，1H)，1.85-1.10(m，7H)ppm；C₁₇H₁₈N₆(MW，306.37)，LCMS(EI)m/e 307(M⁺+H)。

实施例5：(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(化合物1)的替代制备

这是使用化合物2a盐(例如化合物2高氯酸盐、化合物2四氟硼酸盐、化合物2六氟磷酸盐、化合物2六氟砷酸盐或化合物2六氟锑酸盐)中的任一者作为起始材料制备化合物1的一般程序，其中可相应地按比例调整规模、摩尔浓度和体积。本文中包括使用化合物2高氯酸盐作为起始材料制备化合物1作为说明性实施例。

在环境温度下向(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵高氯酸盐(化合物2高氯酸盐，200.0mg，0.582mmol)于乙醇(EtOH，2.0mL)中的溶液中添加(R)-3-环戊基-3-肼基丙腈L-酒石酸盐二水合物(化合物3a，217.2mg，0.64mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌5小时。当反应完成时，过滤反应混合物以去除固体(L-酒石酸)。用乙醇(2.0mL)洗涤滤饼。将滤液和洗涤溶液合并，并且将合并的溶液在减压下在40-50℃下浓缩，以去除大部分乙醇。然后向残余物中添加H₂O(4.0mL)和二氯甲烷(DCM，5.0mL)。分离两层，并用DCM(2x4.0mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(4.0mL)和水(4.0mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的粗制所需产物(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(化合物1，174mg，理论值178.3mg，97.6％产率)，其在每个可比较的方面都与通过实施例4和先前报道的合成方法(US 8，410，265B2)获得的化合物一致并且不经进一步纯化即用于后续磷酸盐形成反应。

实施例6：(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(化合物1)的替代制备。

向(E)-3-羟基-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯醛(化合物2b，5.0g，26.4mmol)于DMF(70.4mL)中的浆液中添加(R)-3-环戊基-3-肼基丙腈L-酒石酸盐二水合物(化合物3a，9.4g，27.7mmol，1.05当量)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌22小时。当反应完成时，添加水(80mL)和碳酸氢钠(NaHCO₃，5.0g，59.5mmol，2.25当量)，并且将所得混合物在环境温度下搅动30分钟。用二氯甲烷(DCM，3x 40mL)萃取所述混合物，并且将合并的有机萃取物用碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(2x20mL)洗涤。将含有粗制所需产物(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(化合物1)的所得DCM溶液在减压下浓缩，并且残余物(7.88g，理论值8.09g)不经进一步纯化即用于后续磷酸盐形成反应。通过当前合成方法获得的化合物1游离碱在每个可比较的方面都与通过实施例4-5中所列示的程序和先前报道的合成方法(US 8，410，265B2)获得的产物一致。对于化合物1：¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ12.10(br.s，1H)，8.78(s，1H)，8.67(s，1H)，8.36(s，1H)，7.58(dd，1H，J＝2.3，3.4Hz)，6.97(dd，1H，J＝1.5，3.6Hz)，4.50(td，1H，J＝9.7，4.2Hz)，3.26(dd，1H，J＝17.5，10.2Hz)，3.17(dd，1H，J＝17.2，4.3Hz)，2.40(m，1H)，1.78(m，1H)，1.85-1.10(m，7H)ppm；C₁₇H₁₈N₆(MW，306.37)，LCMS(EI)m/e 307(M⁺+H)。

实施例7：使用POCl3制备氯化(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵(化合物2氯化物)

在冰浴中使三氯氧磷(POCl₃，23.0g，14.0mL，150mmol，2.0当量)于无水乙腈(65mL)中的溶液冷却至0-5℃。将无水DMF(70.8g，70.0mL，968mmol，12.9当量)滴加至溶液中，以形成相应维尔斯梅尔试剂。在添加DMF期间，将内部温度控制在10℃以下。移走冰浴，并且使反应混合物逐渐升温至环境温度。在环境温度下将甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐(化合物1a盐酸盐，12.72g，75.0mmol)以固体形式一次性加入至原位生成的维尔斯梅尔试剂中，并且将所得浆液在环境温度下搅动5-10分钟以确保完全混合，之后升温至75-80℃。将反应混合物在75-80℃下搅动1小时，之后逐渐冷却至环境温度。加入无水四氢呋喃(100mL)，并且将所得浆液在环境温度下搅动2小时，接着在0-5℃下搅动2小时。通过过滤收集固体并用THF与MTBE的1∶1混合物(2x 100mL)洗涤，得到呈黄色至褐色湿饼的所需产物氯化(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵盐酸盐(化合物2d)。然后将湿饼溶解于水(120mL)中，并且通过在0-5℃下用50％氢氧化钠水溶液(NaOH，19.06g)处理将所得水溶液的pH调整至7-8。然后用木炭(5.5g)处理中和的水溶液并在环境温度下搅动12小时。通过经由硅藻土床过滤去除木炭，并用水(50mL)洗涤所述硅藻土床。含有所需产物氯化(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵(化合物2c，通过HPLC面积％>99.0％纯)的所得水溶液不经进一步处理即用于后续反应。

实施例8：使用三光气合成氯化(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵(化合物2c)

在冰浴中使三光气((CCl₃O)₂CO，37.4g，126mmol，1.5当量)于无水乙腈(73mL)中的溶液冷却至0-5C。将无水DMF(79.0g，84mL，1083mmol，12.9当量)滴加至溶液中，以形成相应维尔斯梅尔试剂。在添加DMF期间，将内部温度控制在10℃以下。移走冰浴，并且经40分钟使反应混合物逐渐升温至环境温度。在环境温度下将甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐(化合物1a盐酸盐，14.25g，84.0mmol)以固体形式一次性加入至原位生成的维尔斯梅尔试剂中，并且将所得浆液在环境温度下搅动5-10分钟以确保完全混合，之后升温至80-90℃。将反应混合物在80-90℃下搅动1小时，之后逐渐冷却至环境温度。加入无水四氢呋喃(THF，112mL)，并且将所得浆液在环境温度下搅动12小时，接着在0-5℃下搅动2小时。通过过滤收集固体，用THF与MTBE的1∶1混合物(2x 200mL)洗涤，并在真空下干燥至恒重，得到呈黄色至褐色非晶形固体的所需产物氯化(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵(化合物2c，28.3g，理论值23.5g，通过HPLC面积％为98.8％，通过HPLC为64.9wt％，78.2％产率)，其含有19.7％DMF和0.8％水，并且不经进一步纯化即用于后续反应中。对于化合物2c：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ13.65(s，1H)，8.99(s，1H)，8.48(s，2H)，7.99-7.94(m，1H)，6.84(dd，J＝3.6，1.6Hz，1H)，3.48(s，6H)，2.82(s，6H)ppm；¹³CNMR(DMSO-d₆，125MHz)δ163.8，151.3，147.6，145.0，132.1，117.5，102.9，91.6，48.9，42.1ppm；C₁₃H₁₉Cl₂N₅(MW，化合物2c为279.77并且不含阴离子的化合物2为244.32)LCMS(EI)m/e 244.2(M⁺，基峰)。

实施例9：(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵盐的制备

(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵高氯酸盐(化合物2高氯酸盐)：

在环境温度下向氯化(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵(化合物2c，2.94g，10.525mmol)于水(8.06mL)中的溶液中添加高氯酸钠(NaClO₄，1.933g，15.79mmol，1.50当量)。在20-25℃下搅拌12小时后，使浆液在冰浴中冷却2小时。过滤固体，用冷H₂O(3x2mL)洗涤并在真空下干燥，得到呈白色固体的粗制所需产物(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵高氯酸盐(化合物2高氯酸盐)，其不经进一步纯化即用于后续反应中。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.50-12.17(s，1H)，8.94-8.73(s，1H)，8.08-7.87(s，2H)，7.77-7.57(dd，J＝3.4，2.3Hz，1H)，6.56-6.31(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H)，3.54-3.04(s，6H)，2.45-2.17(s，6H)ppm；C₁₃H₁₈ClN₅O₄(MW，化合物2高氯酸盐为343.77并且不含阴离子的化合物2为244.32)LCMS(EI)m/e 244.2(M⁺，基峰)。

(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵四氟硼酸盐(化合物2四氟硼酸盐)：

在环境温度下向氯化(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵(化合物2c，2.94g，10.525mmol)于水(8.06mL)中的溶液中添加四氟硼酸钠(NaBF₄，1.733g，15.79mmol，1.50当量)。在20-25℃下搅拌12小时后，使浆液在冰浴中冷却2小时。过滤固体，用冷H₂O(3x 2mL)洗涤并在真空下干燥，得到呈白色固体的粗制所需产物(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵四氟硼酸盐(化合物2四氟硼酸盐，1.80g，理论值3.49g，51.6％产率)，其不经进一步纯化即用于后续反应中。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.39-12.34(s，1H)，8.85-8.80(s，1H)，7.99-7.94(s，2H)，7.71-7.65(dd，J＝3.4，2.2Hz，1H)，6.52-6.46(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H)，3.34-3.29(s，6H)，2.38-2.33(s，6H)ppm；¹¹B NMR(DMSO-d₆，128MHz)δ-1.27ppm；¹⁹F NMR(DMSO-d₆，376.5MHz)δ-148.23和-148.28ppm；C₁₃H₁₈BF₄N₅(MW，化合物2四氟硼酸盐为331.13并且不含阴离子的化合物2为244.32)LCMS(EI)m/e 244.2(M⁺，基峰)。

(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(化合物2六氟磷酸盐)：

在0-5℃下向粗制氯化(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵盐酸盐(化合物2d，25.61g，91.6mmol)于水(80mL)中的溶液中(经由如实施例1中所阐述的相应维尔斯梅尔反应从4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(12.19g，91.6mmol)生成)添加氢氧化钠水溶液(NaOH)，以将溶液pH调整至7-8。向所得水溶液中添加木炭(7.69g)，并且将混合物在环境温度下搅动2-4小时。通过经由硅藻土床过滤去除木炭，并用水(15mL)洗涤湿木炭饼。然后在环境温度下向合并的水溶液中添加六氟磷酸钠(NaPF₆，20.08g，120mmol，1.31当量)。在20-25℃下搅拌1小时后，使浆液在冰浴中冷却30分钟。过滤固体，用冷H₂O(2x25mL)洗涤并在真空下干燥，得到呈白色结晶固体的粗制所需产物(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(化合物2六氟磷酸盐，24.30g，理论值35.81g，67.9％产率，通过HPLC面积％为98.7％)，其不经进一步纯化即用于后续反应中。粗制化合物2六氟磷酸盐可通过从水中重结晶来纯化，以生成呈白色结晶固体的纯产物。对于化合物2六氟磷酸盐：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ12.36(s，1H)，8.83(s，1H)，7.97(br s，2H)，7.68(dd，J＝3.2，2.6Hz，1H)，6.48(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)，3.32(s，6H)，2.36(br s，6H)ppm；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ163.7，152.9，151.4，151.0，128.9，120.7，101.5，99.8，48.9，40.0ppm；¹⁹F NMR(DMSO-d₆，470.6MHz)δ-70.2(d，¹J(PF)＝711.1Hz)ppm；³¹P NMR(DMSO-d₆，162MHz)δ-144.19(七重峰，¹J(PF)＝711Hz)ppm。C₁₃H₁₈F₆N₅P(MW，化合物2六氟磷酸盐为389.29并且不含阴离子的化合物2为244.32)LCMS(EI)m/e 244.2(M⁺，基峰)。通过XRPD、DSC和TGA表征化合物2六氟磷酸盐的结晶度。

X射线粉末衍射(XRPD)：X射线粉末衍射(XRPD)是从Bruker D8 Advance ECO X射线粉末衍射仪(XRPD)仪器获得。XRPD的一般实验程序为：(1)铜在处的X射线辐射和LYNXEYE^TM检测器；(2)40kV、25mA的X射线功率；和(3)将样品粉末分散在零背景样品架上。XRPD的一般测量条件为：起始角度为3度；终止角度为30度；取样为0.015度；并且扫描速度为2度/分钟。根据XRPD分析，确认化合物2六氟磷酸盐为结晶固体。化合物2六氟磷酸盐的XRPD图样示于图7中，并且峰数据在表3中给出。

表3.化合物2六氟磷酸盐的XRPD峰数据

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差示扫描量热法(DSC)：DSC是从具有自动进样器的TA Instruments差示扫描量热Discovery DSC2500获得。DSC仪器条件如下：20-300℃，10℃/min；Tzero铝样品盘和盖；并且氮气流量为50mL/min。化合物2六氟磷酸盐结晶样品的DSC分析揭示一个起始温度为231.7℃并且由于熔融导致最大值在232.7℃处的吸热峰和起始温度为241.1℃并且由于分解导致最大值在242.1℃处的第二吸热峰。化合物2六氟磷酸盐的DSC温谱图提供于图8中。

热重分析(TGA)：TGA是从具有自动进样器的TA Instruments热重分析仪Discovery TGA5500获得。TGA的一般实验条件为：以10℃/min从25℃斜升至300℃；氮气吹扫流量为25mL/min；铂样品架。化合物2六氟磷酸盐结晶样品的TGA分析揭示，由于分解，在250℃以上重量损失显著。化合物2六氟磷酸盐的TGA温谱图提供于图9中。

(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵六氟砷酸盐(化合物2六氟砷酸盐)：

在环境温度下向氯化(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵(化合物2c，2.94g，10.525mmol)于水(8.06mL)中的溶液中添加六氟砷酸钠(NaAsF₆，3.35g，15.79mmol，1.50当量)。在20-25℃下搅拌12小时后，使浆液在冰浴中冷却2小时。过滤固体，用冷H₂O(3x2mL)洗涤并在真空下干燥，得到呈白色固体的粗制所需产物(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵六氟砷酸盐(化合物2六氟砷酸盐，4.51g，理论值4.56g，99％产率)，其不经进一步纯化即用于后续反应中。对于化合物2六氟砷酸盐：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.38(s，1H)，8.83(s，1H)，7.97(s，2H)，7.76-7.57(t，J＝2.9Hz，1H)，6.59-6.36(dd，J＝3.2，1.8Hz，1H)，3.32(s，6H)，2.35(s，6H)ppm；¹⁹F NMR(DMSO-d₆，376.5MHz)δ-62.16(四重峰，¹J(AsF)＝937.5Hz)ppm；C₁₃H₁₈F₆N₅As(MW，化合物2六氟砷酸盐为433.23并且不含阴离子的化合物2为244.32)LCMS(EI)m/e 244.2(M⁺，基峰)。

(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵六氟锑酸盐(化合物2六氟锑酸盐)：

在环境温度下向氯化(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵(化合物2c，2.94g，10.525mmol)于水(8.06mL)中的溶液中添加六氟锑酸钠(NaSbF₆，4.08g，15.79mmol，1.50当量)。在20-25℃下搅拌12小时后，使浆液在冰浴中冷却2小时。过滤固体，用冷H₂O(3x2mL)洗涤并在真空下干燥，得到呈白色固体的粗制所需产物(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵六氟锑酸盐(化合物2六氟锑酸盐，2.61g，理论值5.05g，51.7％产率)，其不经进一步纯化即用于后续反应中。对于化合物2六氟锑酸盐：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.37(s，1H)，8.83(s，1H)，7.98(s，2H)，7.68(s，1H)，6.49(s，1H)，3.32(s，6H)，2.35(s，6H)ppm；¹⁹F NMR(DMSO-d₆，376.5MHz)δ-166.86ppm；C₁₃H₁₈F₆N₅Sb(MW，化合物2六氟锑酸盐为480.07并且不含阴离子的化合物2为244.32)LCMS(EI)m/e 244.2(M⁺，基峰)。

实施例10：(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2.(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶.4.基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵高氯酸盐(化合物2高氯酸盐)的替代制备

方法1

经15分钟将草酰氯(20.0mL，228mmol，3.04当量)缓慢加入至DMF(107mL，1378mmol，18.4当量)中，同时保持内部温度低于50℃。添加后，使所得浆液冷却至环境温度并在环境温度下搅拌2小时。在环境温度下将4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物1a，10.0g，75mmol)添加至浆液中，并且将所得反应混合物在环境温度下搅拌16小时，并且然后在50℃下搅拌5.5小时。使反应混合物冷却至环境温度并用冰(60g)淬灭。在真空下将淬灭的反应混合物浓缩成残余物，然后将其溶解于水(50mL)中。然后在环境温度下将高氯酸钠(NaClO₄，20.23g，165mmol，2.2当量)添加至水溶液中。使所得混合物在冰浴中冷却，之后缓慢添加氢氧化钠(NaOH，7.5g，188mmol，2.5当量)。通过过滤收集固体，用水(30mL)洗涤并在真空下干燥，得到呈灰色固体的粗制所需产物(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵高氯酸盐(化合物2高氯酸盐，18.7g，理论值25.78g，72.5％产率)，其不经进一步纯化即用于后续反应。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.50-12.17(s，1H)，8.94-8.73(s，1H)，8.08-7.87(s，2H)，7.77-7.57(dd，J＝3.4，2.3Hz，1H)，6.56-6.31(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H)，3.54-3.04(s，6H)，2.45-2.17(s，6H)ppm；C₁₃H₁₈ClN₅O₄(MW，化合物2高氯酸盐为343.77并且不含阴离子的化合物2为244.32)LCMS(EI)m/e 244.2(M⁺，基峰)。

方法2

在环境温度下向2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酸(化合物5a，354mg，2.0mmol)于无水DMF(2.92g，3.1mL，40mmol，20当量)中的溶液中添加三氯氧磷(POCl₃，920mg，0.56mL，6.0mmol，3.0当量)。然后使所得反应混合物升温至80-90℃，并且在80-90℃下搅动30分钟。当反应完成时，使反应混合物冷却至环境温度。通过倒入冰(10g)中来淬灭冷却的反应混合物。然后将溶液在减压下浓缩，并用水(3mL)处理所得残余物。将水溶液用NaOH水溶液中和至pH 7-8，之后用活性炭(50mg)处理。将混合物在环境温度下搅动30分钟，之后经由硅藻土床过滤。用水(2mL)洗涤硅藻土床。然后在环境温度下用固体高氯酸钠(NaClO₄，367mg，3.0mmol，1.5当量)处理合并的滤液和洗涤溶液。将混合物在环境温度下搅拌1小时，接着在0-5℃下搅拌1小时。然后通过过滤收集固体，用水(2x2mL)洗涤，在真空下干燥，得到呈灰色固体的粗制所需产物(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵高氯酸盐(化合物2高氯酸盐，330mg，理论值688mg，48％产率)，其不经进一步纯化即用于后续反应。对于化合物2高氯酸盐：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.50-12.17(s，1H)，8.94-8.73(s，1H)，8.08-7.87(s，2H)，7.77-7.57(dd，J＝3.4，2.3Hz，1H)，6.56-6.31(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H)，3.54-3.04(s，6H)，2.45-2.17(s，6H)ppm；C₁₃H₁₈ClN₅O₄(MW，化合物2高氯酸盐为343.77并且不含阴离子的化合物2为244.32)LCMS(EI)m/e 244.2(M⁺，基峰)。

方法3

在环境温度下向2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酸钠(化合物5b，1.70g，8.54mmol)于无水DMF(12.48g，13.2mL，171mmol，20当量)中的溶液中添加三氯氧磷(POCl₃，3.93g，2.4mL，25.6mmol，3.0当量)。然后使所得反应混合物升温至80-90℃，并且在80-90℃下搅动30分钟。当反应完成时，使反应混合物冷却至环境温度。通过倒入冰(40g)中来淬灭冷却的反应混合物。然后将溶液在减压下浓缩，并用水(10mL)处理所得残余物。将水溶液用NaOH水溶液中和至pH7-8，之后用活性炭(200mg)处理。将混合物在环境温度下搅动30分钟，之后经由硅藻土床过滤。用水(5mL)洗涤硅藻土床。然后在环境温度下用固体高氯酸钠(NaClO₄，1.57g，12.8mmol，1.5当量)处理合并的滤液和洗涤溶液。将混合物在环境温度下搅拌1小时，接着在0-5℃下搅拌1小时。然后通过过滤收集固体，用水(2x5mL)洗涤，在真空下干燥，得到呈灰白色固体的所需产物(E)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)亚烯丙基)-N-甲基甲铵高氯酸盐(化合物2高氯酸盐，1.3g，理论值2.94g，44.3％产率)，其不经进一步纯化即用于后续反应。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.50-12.17(s，1H)，8.94-8.73(s，1H)，8.08-7.87(s，2H)，7.77-7.57(dd，J＝3.4，2.3Hz，1H)，6.56-6.31(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H)，3.54-3.04(s，6H)，2.45-2.17(s，6H)ppm；C₁₃H₁₈ClN₅O₄(MW，化合物2高氯酸盐为343.77并且不合阴离子的化合物2为244.32)LCMS(EI)m/e 244.2(M⁺，基峰)。

实施例11：2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙二醛((E)-3-羟基-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯醛(化合物2b)的制备

将草酰氯(12.00ml，137mmol，3.64当量)滴加至DMF(50mL，646mmol，17.18当量)中，同时保持内部温度低于50℃。将所得混合物在环境温度下搅拌30分钟。以固体形式一次性添加4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物1a，5.00g，37.6mmol)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌3天并在50℃下搅拌4小时。反应完成后，使反应混合物冷却至室温并用冰(30g)淬灭。将氢氧化钠(NaOH，16.1g，403mmol，10.72当量)添加至淬灭的反应混合物中，并且将混合物在室温下搅拌26小时。再添加氢氧化钠(NaOH，2.2g，55.0mmol，1.46当量)，并且将混合物在40℃下搅拌4小时。水解反应完成后，在冰浴中使混合物冷却至0-5℃，之后添加浓HCl溶液以将pH调整至5-6。使混合物逐渐升温至环境温度，并在环境温度下搅动2小时。通过过滤收集固体，用冷水洗涤，并在真空下干燥，得到呈灰色粉末的粗制所需产物2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙二醛((E)-3-羟基-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯醛(化合物2b，6.33g，理论值7.113g，89％产率)，其不经进一步纯化即直接用于后续反应中。对于化合物2b：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.74(br s，2H)，9.52(s，2H)，8.73(s，1H)，7.53(dd，J＝3.4，2.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H)ppm；C₉H₇N₃O₂(MW，189.17)LCMS(EI)m/e 190.1(M⁺，基峰)。

实施例12.(R)-3-环戊基-3-肼基丙腈L-酒石酸盐二水合物(化合物3a)的制备

步骤1：3-环戊基-3-肼基丙腈(化合物7a)：

向20L反应容器中加入(E)-3-环戊基丙烯腈(化合物6a，1040g，8.582mol，1.0当量)，并通过冰浴在氮气气氛下冷却。经40分钟将水合肼(902g，18.0mol，2.1当量)缓慢添加至反应容器中，将反应温度控制在介于0℃至5℃之间。然后将反应混合物在18℃至22℃的环境温度下搅拌24-30小时。在反应完成后，通过DCM(2080mL)和盐水(1040mL)稀释反应混合物。将所得双相混合物搅拌10分钟以确保混合。然后分离并收集有机层。通过DCM(1040mL)将水层再萃取一次。使合并的有机层在真空中蒸发。获得呈浅黄色凝胶状的粗制所需产物3-环戊基-3-肼基丙腈(化合物7a)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。对于化合物7a：¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ3.45(br，3H)，2.79(dd，J＝16.8，4.6Hz，1H)，2.56(dd，J＝16.8，4.6Hz，1H)，2.49(dt，J＝8.9，4.5Hz，1H)，1.94-1.65(m，3H)，1.62-1.44(m，4H)，1.21(dtt，J＝20.6，8.3，4.6Hz，2H)ppm；¹³C NMR(DMSO-d₆，101MHz)δ119.90，64.03，42.22，29.71(29.75，29.67)，25.36(25.43，25.29)，20.04ppm；C₈H₁₅N₃(MW，153.23)，LCMS(EI)m/e 154.2(M⁺+H)。

步骤2.(R)-3-环戊基-3-肼基丙腈(2R，3R)-2，3-二羟基琥珀酸盐二水合物(化合物3a)：

在1-1.5小时内向L-酒石酸(1417g，9.44mol，1.1当量)于水与乙腈的1∶1(体积∶体积)混合物(9.86L)中的溶液中缓慢添加粗制3-环戊基-3-肼基丙腈(化合物7a，1315g，8.582mol，1.0当量)于水与乙腈的1∶1(体积：体积)混合物(3.29L)中的溶液。在氮气下保护反应混合物，通过水浴将反应温度控制在25℃下。在添加42％-43％的3-环戊基-3-肼基丙腈(化合物7a)溶液时，通过所需的(R)-3-环戊基-3-肼基丙腈(2R，3R)-2，3-二羟基琥珀酸盐二水合物(化合物3a，0.03重量％-0.05重量％)固体对反应物加晶种。在加晶种后，将反应物搅动10分钟以确保晶种不溶解。然后，在0.5-1小时内将3-环戊基-3-肼基丙腈(化合物7a)溶液的剩余部分缓慢添加至反应混合物中。将所得反应混合物在环境温度下搅拌2小时，之后经2小时时期缓慢冷却至-2℃-2℃。在-2℃-2℃下再搅拌2小时后，将固体分离。通过5％v/v的水于乙腈(每次2L)中的混合物溶剂将湿固体滤饼洗涤三次。通过抽吸空气24小时使固体干燥后，获得呈白色结晶固体的所需产物(R)-3-环戊基-3-肼基丙腈(2R，3R)-2，3-二羟基琥珀酸盐二水合物(化合物3a)(1177g，两步40.4％)。¹H NMR(D₂O，400MHz)δ4.79(br，11H)，4.54(s，2H)，3.26(dt，J＝9.1，4.5Hz，1H)，3.11-2.87(m，2H)，2.12(h，J＝9.2Hz，1H)，1.92-1.88(m，2H)，1.71-1.62(m，4H)，1.38-1.25(m，2H)ppm；¹³C NMR(D₂O，101MHz)δ176.36，118.37，72.82，60.15，41.01，29.06(29.11，29.01)，24.69(24.85，24.53)，19.31ppm；C₁₂H₂₅N₃O₈(MW，339.35)，C₈H₁₅N₃(153.23，游离碱的MW)，LCMS(EI)m/e 154.2(M⁺+H)；手性纯度(er，R：S)＝99.71：0.29；KF＝9.98；盐比率＝1(酸：碱＝1：1)。

化合物3a的任选重新制浆纯化以改进手性纯度：

向反应容器中添加(R)-3-环戊基-3-肼基丙腈(2R，3R)-2，3-二羟基琥珀酸盐二水合物(化合物3a，20g，1.0当量)和10％乙腈水溶液(按体积计，水∶乙腈＝1∶9，200mL)。在环境温度下搅动反应混合物。16小时后，过滤反应混合物并收集固体。通过5％乙腈水溶液(按体积计，水∶乙腈＝5∶95，每次40mL)将湿固体滤饼洗涤两次。通过抽吸空气24小时使固体干燥，并且获得呈白色结晶固体的纯化产物(R)-3-环戊基-3-肼基丙腈(2R，3R)-2，3-二羟基琥珀酸盐二水合物(化合物3a)。化合物3a的结构和绝对立体化学也通过单晶x射线结晶学(图10A和图10B)确认。

单晶x射线数据：C6 H12.50 N1.50 O4，来自水，无色，矩形板，约0.240x0.180x0.020mm，单斜，P21， β＝96.941(2)°，/>Z＝4，T＝-173.℃，式量＝169.67，密度＝1.418g/cm³，μ(Cu)＝1.02mm^-1。

单晶x射线数据收集：具有PhotonII检测器的Bruker D8 Venture，Cu微源，波长＝1.5418，阳极功率＝50.0kV x 1.1mA，晶体至板距离＝2.7cm，768x1024像素/框，光束中心＝(381.11，510.89)，总框数＝5679，振荡/框＝0.00°，曝光/框＝变量，SAINT积分，hkl最小值/最大值＝(-9，9，-9，8，-16，16)，输入至shelx的数据＝19514，唯一数据＝3003，2θ范围＝6.49°至144.58°，至2θ144.58的完整率＝99.80％，R(int-xl)＝0.0416，应用SADABS校正。

解决方案和精修：结构使用XS(Shelxtl)求解，使用shelxtl软件包精修，通过针对F²的全矩阵最小平方精修，来自Int.Tab.Vol C表4.2.6.8和表6.1.1.4的散射因子，数据数目＝3003，约束数目＝1，参数数目＝308，数据/参数比率＝9.75，F²拟合优度＝1.06，R指数[I>4σ(I)]R1＝0.0245，wR2＝0.0586，R指数(所有数据)R1＝0.0256，wR2＝0.0592，最大差值峰和谷＝0.250和精修flack参数＝0.08(5)。所有氢原子都已使用骑乘模型理想化。/>

单晶x射线研究确定不对称单元含有一个C8N3H16分子[+1]，一个L-酒石酸盐[-1]和两个水分子，如图10A和图10B中所示，其中以50％概率水平绘制热椭圆体。所预测的结构得以确认。对映异构设置是基于L-酒石酸盐的手性和精修至0.08(5)的Flack参数。此研究确定手性中心C1＝R处的绝对构型。

通过XRPD、DSC和TGA表征(R)-3-环戊基-3-肼基丙腈L-酒石酸盐二水合物(化合物3a)的结晶度。X射线粉末衍射(XRPD)：X射线粉末衍射(XRPD)是从Bruker D8 Advance ECOX射线粉末衍射仪(XRPD)仪器获得。XRPD的一般实验程序为：(1)铜在处的X射线辐射和LYNXEYETM检测器；(2)40kV、25mA的X射线功率；和(3)将样品粉末分散在零背景样品架上。XRPD的一般测量条件为：起始角度为3度；终止角度为30度；取样为0.015度；并且扫描速度为2度/分钟。

根据XRPD分析，确认通过上述方法获得的(R)-3-环戊基-3-肼基丙腈L-酒石酸盐二水合物(化合物3a)为结晶固体。(R)-3-环戊基-3-肼基丙腈L-酒石酸盐二水合物(化合物3a)结晶样品的XRPD图样示于图11中，并且峰数据在表4中给出。

表4.(R)-3-环戊基-3肼基丙腈L-酒石酸盐二水合物(化合物3a)的XRPD峰数据

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差示扫描量热法(DSC)：DSC是从具有自动进样器的TA Instruments差示扫描量热Discovery DSC2500获得。DSC仪器条件如下：20-300℃，10℃/min；Tzero铝样品盘和盖；并且氮气流量为50mL/min。(R)-3-环戊基-3-肼基丙腈L-酒石酸盐二水合物(化合物3a)的DSC分析揭示一个起始温度为55.3℃并且由于脱水导致最大值在79.1℃处的吸热峰和起始温度为121.0℃并且最大值在123.5℃处的第二放热峰。化合物3a结晶样品的DSC温谱图提供于图12中。

热重分析(TGA)：TGA是从具有自动进样器的TA Instruments热重分析仪Discovery TGA5500获得。TGA的一般实验条件为：以10℃/min从25℃斜升至300℃；氮气吹扫流量为25mL/min；铂样品架。(R)-3-环戊基-3-肼基丙腈L-酒石酸盐脱水物(化合物3a)结晶样品的TGA分析揭示，由于在120℃以上的脱水分解，在100℃以下的重量损失为10.3％。化合物3a结晶样品的TGA温谱图提供于图13中。

实施例13：化合物1磷酸盐的制备

粗制(3R)-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈磷酸盐(粗制化合物1磷酸盐)：

将从先前方法步骤生成的粗制(3R)-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈(化合物1游离碱，18.7g，理论值17.1g，55.8mmol)于二氯甲烷(DCM，294mL)和异丙醇(IPA，12.8mL)中的溶液加热至36℃，之后在36℃下添加磷酸(85％H₃PO₄水溶液，7.40g，64.2mmol，1.15当量)于异丙醇(IPA，12.7mL)中的溶液。几乎立即形成沉淀物。然后将所得混合物在36℃下加热1小时，然后逐渐冷却至环境温度并在室温下搅拌1小时。通过过滤收集固体，用DCM(2x50.8mL)和正庚烷(22.6mL)洗涤，并在真空烘箱中在40-45℃下干燥至恒重，得到呈白色至灰白色结晶粉末的(3R)-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈磷酸盐(粗制化合物1磷酸盐，23.04g，理论值22.56g，102％产率)，其含有一些残余磷酸并且在后续步骤中通过在甲醇(MeOH)、异丙醇(IPA)和正庚烷的混合物中重结晶进行纯化。对于化合物1磷酸盐：¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)d ppm12.10(s，1H)，8.78(s，1H)，8.68(s，1H)，8.36(s 1H)，7.58(dd，1H，J＝1.9，3.5Hz)，6.97(d，1H，J＝3.6Hz)，4.52(td，1H，J＝3.9，9.7Hz)，3.25(dd，1H，J＝9.8，17.2Hz)，3.16(dd，1H，J＝4.0，17.0Hz)，2.41，(m，1H)，1.79(m，1H)，1.59(m，1H)，1.51(m，2H)，1.42(m，1H)，1.29(m，2H)，1.18(m，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz)d ppm 152.1，150.8，149.8，139.2，131.0，126.8，120.4，118.1，112.8，99.8，62.5，44.3，29.1，29.0，24.9，24.3，22.5；C₁₇H₁₈N₆(MW，游离碱为306.37)LCMS(EI)m/e 307(M⁺+H，基峰)，329.1(M⁺+Na)。

粗制化合物1磷酸盐的纯化：

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(3R)-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈磷酸盐(化合物1磷酸盐)

将粗制化合物1磷酸盐(40.0g，100mmol)于甲醇(MeOH，520mL)中的悬浮液加热至50-60℃以生成均质溶液。在50-60℃下精过滤所述溶液。在大气压下在60-70℃下部分蒸馏甲醇(287mL)，之后在相同温度下向混合物中添加IPA(320mL)，以起始最终产物(化合物1磷酸盐)的结晶。然后在60-70℃下向混合物中添加正庚烷(1000mL)，并且在大气压下在60-70℃下继续蒸馏。在蒸馏完成后，将混合物在60-70℃下搅拌10-60分钟，之后逐渐冷却至室温并在室温下搅拌3-6小时。通过过滤收集固体，用IPA与正庚烷的混合物和正庚烷依序洗涤，并在真空下在40-50℃下干燥，得到呈白色结晶粉末的最终产物(化合物1磷酸盐，39.4g，98.5％)。对于化合物1磷酸盐：mp.197.6℃；¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δppm 12.10(s，1H)，8.78(s，1H)，8.68(s，1H)，8.36(s 1H)，7.58(dd，1H，J＝1.9，3.5Hz)，6.97(d，1H，J＝3.6Hz)，4.52(td，1H，J＝3.9，9.7Hz)，3.25(dd，1H，J＝9.8，17.2Hz)，3.16(dd，1H，J＝4.0，17.0Hz)，2.41，(m，1H)，1.79(m，1H)，1.59(m，1H)，1.51(m，2H)，1.42(m，1H)，1.29(m，2H)，1.18(m，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz)δppm 152.1，150.8，149.8，139.2，131.0，126.8，120.4，118.1，112.8，99.8，62.5，44.3，29.1，29.0，24.9，24.3，22.5；C₁₇H₁₈N₆(MW，游离碱为306.37)LCMS(EI)m/e 307(M⁺+H，基峰)，329.1(M⁺+Na)。

实施例14：4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物12a)的制备

步骤1.4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(化合物9a)：

在配备有机械搅拌器、加料漏斗、冷凝器、热电偶和NaOH洗涤水溶液中的N₂吹扫的5L 4颈烧瓶中，加入三氯氧磷(POCl₃，1L，10.572mol，4.82当量)并且在冰/盐浴中冷却。然后在0℃+2℃下将N，N-二甲基甲酰胺(DMF，320mL，4.138mol，1.85当量)滴加至烧瓶中。经大约0.5h添加大约100mL DMF后，发生结晶并且反应温度从0℃增加至10℃。停止添加，并且使混合物再冷却至大约2℃。在低于8℃下经2.5h添加剩余DMF。悬浮液变得极浓稠，难以搅拌。当添加DMF完成时，将混合物在3-5℃下搅拌0.5h。逐份添加固体形式的4，6-二羟基嘧啶(化合物8a，250g，2.232mol)。在添加约三分之一的4，6-二羟基嘧啶后，反应混合物变得更易流动，并且出现缓慢放热现象，反应温度经0.5h增加至大约12℃。经0.25h逐份添加剩余4，6-二羟基嘧啶，反应温度从12℃增加至27℃。利用间歇冷却使反应温度维持在25-27℃，在此期间黄色悬浮液变稀，然后再次变稠。在约1h内放热现象减弱后，缓慢加热反应混合物。在约55℃下，反应混合物变得极浓稠，并且出现第二次轻微放热现象。移走加热套，同时反应温度继续增加至约63℃，并在此温度下保持若干分钟，之后下降。继续加热混合物，直至达到轻轻回流(约100℃)。在约95℃下，HCl气体开始稳定、较快逸出，并且反应混合物逐渐变稀并变暗。约0.5h后，产生澄清褐色溶液，回流温度经1.25h缓慢增加至115℃。在回流下总计2.5h后，使反应混合物冷却至环境温度并在环境温度下搅拌过夜。在减压下去除过量的POCl3(尽可能多)(浴温45-50℃)。在20L分液漏斗中将浓稠残余褐色油状物极缓慢地倒入冷H₂O(5L)中，根据需要添加冰以维持水性混合物接近室温。用EtOAc(2x3L，接着1x2L)萃取水性混合物。将合并的EtOAc萃取物用H₂O(2x2.5L)、饱和NaHCO₃水溶液(1L)、盐水(1L)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下(35℃浴温)浓缩，得到呈黄色-橙色固体的粗制4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(化合物9a，270g，理论值395g，68.4％)。通过Kugelrohr蒸馏(炉温90-100℃，225毫托)纯化20g此粗制材料部分，得到15.3g呈白色固体的纯4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(化合物9a)，其在室温下静置时变黄。对于4，6-二氯嘧啶-5-甲醛：¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.46(s，1H)，8.89(s，1H)ppm。

.步骤2.4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛(化合物10a)：

在环境温度下经1.25h将7M NH₃于MeOH中的溶液(265mL，1.855mol，2.0当量)添加至4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(化合物9a，163.7g，0.9301mol)于甲苯(3L)中的溶液中。反应温度从20℃缓慢增加至26℃，并且形成黄色悬浮液。施加温和冷却以维持反应温度低于26℃。将悬浮液在环境温度下搅拌3.5h，之后通过过滤收集固体。用EtOAc(1L)洗涤固体。将滤液在减压下浓缩，并且将固体与甲苯和正庚烷(2：1v/v，600mL)一起湿磨，过滤并干燥，得到71.1g呈黄色固体的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛。从反应混合物过滤出的原始固体含有额外量的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛。通过在EtOAc(1.25L)中搅拌1.5h，过滤，然后在THF(750mL)中搅拌1h并过滤，从过滤固体中提取产物。将EtOAc和THF滤液两者在减压下浓缩，并且将所得固体与甲苯和正庚烷(2：1v/v，450mL)一起湿磨，过滤并干燥，得到额外44.1g呈黄色固体的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛。4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛(115.2g，理论值146.5g)的合并产率为78.6％。对于4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.23(s，1H)，8.71(bs，1H)，8.55(bs，1H)，8.39(s，1H)ppm；C₅H₄ClN₃O(MW，157.56)，LCMS(EI)m/e 158(M⁺+H)。

步骤3.6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺(化合物11a)：

使(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(276.0g，0.807mol，1.1当量)于THF(1.5L)中的悬浮液于冰/盐浴中冷却至-2℃，并且在-2℃至-3℃下经1.5小时添加1M于THF中的叔丁醇钾(KOtBu)(807mL，0.807mol，1.1当量)。将深红色-橙色混合物在-2℃至-3℃下搅拌1h。然后将4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛(化合物10a，115.2g，0.7338mol，1.0当量)以固体形式逐份添加至反应混合物中，使用THF(200mL)冲洗容器和漏斗。在添加期间，反应温度从-3℃增加至13℃并显现褐色。当反应温度下降至10℃时，移走冷却浴，并且使反应混合物升温至环境温度并在环境温度下搅拌42h。使反应混合物冷却至-2℃，之后通过缓慢添加饱和NH₄Cl水溶液(750mL)淬灭。将混合物在减压下浓缩，以去除大部分THF。使残余物在EtOAc(3L)与H₂O(1L)之间分配。过滤有机相以去除界面处的不溶性物质，然后用2N HCl(4x 250mL)萃取，接着用3N HCl(2x 250mL)萃取。将合并的HCl萃取物用EtOAc(500mL)反萃取，然后经由硅藻土过滤以去除不溶性物质。使滤液在冰/盐水浴中冷却，利用6N NaOH水溶液调整至pH 8并用EtOAc(3x 1L)萃取。将合并的EtOAc萃取物用盐水(1L)洗涤，经Na₂SO₄干燥，与木炭(10g)和硅胶(10g)一起搅拌1h。经由硅藻土过滤混合物，用EtOAc(1L)洗涤硅藻土垫。将滤液浓缩，使残余EtOAc与正庚烷(500mL)一起共蒸发。将所得浅棕色固体在高真空下抽气2h，得到粗制6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺(化合物11a，72.3g，理论值136.2g，53.1％)。粗制所需产物化合物11a不经进一步纯化即用于下一反应中。通过硅胶柱色谱法，用0％-35％EtOAc/正庚烷洗脱纯化粗产物化合物11a样品(2.3g)，得到1.7g呈白色固体的纯6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺(化合物11a)，发现其为1：2的E/Z异构体混合物。对于6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺：E-异构体的¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.02(s，1H)，7.08(bs，2H)，6.92(d，1H，J＝13.1)，5.35(d，1H，J＝13.0Hz)，3.68(s，3H)ppm并且Z-异构体为：δ8.06(s，1H)，7.08(bs，2H)，6.37(d，1H，J＝6.8Hz)，5.02(d，1H，J＝6.7Hz)，3.69(s，3H)ppm；C₇H₈ClN₃O(MW，185.61)，LCMS(EI)m/e186/188(M⁺+H)。

步骤4.4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物12a)：

向粗制6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺(化合物11a，70.0g，0.3784mol)于THF(700mL)中的溶液中添加浓盐酸水溶液(HCl，5mL)，并且将所得反应混合物加热至回流持续7.5h。在加温时，形成浅色悬浮液，其逐渐重新溶解。当如通过HPLC监测认为反应完成时，使反应混合物冷却至环境温度并在环境温度下搅拌过夜。向反应混合物中添加固体NaHCO₃(15g)，并且将所得混合物在环境温度下搅拌1h。添加木炭(7g)、硅胶(7g)和Na₂SO₄(20g)，并且将混合物加热至40℃持续1h。然后使混合物冷却至环境温度并且经由硅藻土过滤，用THF(1L)洗涤硅藻土垫。将滤液在减压下浓缩并且将所得固体在减压下干燥，得到呈黄色-褐色固体的粗制4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物12a，58.1g，理论值58.1g，100％)。将此粗制所需产物化合物12在50-55℃下溶解于EtOAc(1.0L)中并用活性炭(3g)处理。趁热经由硅藻土过滤混合物，并用温热EtOAc(250mL)洗涤硅藻土垫。将滤液浓缩至约500mL，并且使悬浮液在环境温度下静置过夜。随后使悬浮液冷却至0-5℃持续2h，之后通过过滤收集固体。使固体干燥，得到呈黄色-褐色晶体的纯4-氯-7H-[吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物12a，54.5g，理论值58.1g，94％)。对于化合物12a：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.58(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.69(d，1H，J＝3.5Hz)，6.59(d，1H，J＝3.5Hz)ppm；LCMS(EI)m/e 154/156(M⁺+H)。

实施例15：4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物12a)的替代制备

步骤1.2-氰基-4，4-二乙氧基丁酸乙酯(化合物14a)：

在5℃下向氰基乙酸乙酯(化合物13a，182Kg，1609摩尔)与DMSO(325Kg)的混合物中逐份添加叔戊醇钠(^tAmONa，158.8Kg)。然后使混合物升温至70-75℃并且加入氰基乙酸乙酯(191Kg，1689摩尔；总计3298摩尔，5.0当量)。将混合物在70-75℃下搅拌30分钟，之后添加溴乙醛二乙基缩醛(130.4Kg，665.2摩尔)。然后将所得反应混合物加热至90℃并在90℃下搅动直至反应完成。使反应混合物冷却至5℃，并且添加16％氯化铵(NH₄Cl)水溶液。将混合物搅动30分钟，之后加入乙酸乙酯(490Kg)。分离有机相并用水(695Kg)洗涤。用乙酸乙酯(455Kg)萃取水相。将合并的有机相用17％氯化钠水溶液(NaCl，318Kg)和盐水(325Kg)洗涤。使有机溶液经硫酸钠(Na₂SO₄)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于石油醚(390Kg)中并用木炭在60℃下处理。过滤混合物并且将滤液浓缩至干燥，得到呈黄色至褐色油状物的粗制2-氰基-4，4-二乙氧基丁酸乙酯(化合物14a，146.6Kg，理论值152.5Kg，96.1％)，其不经进一步纯化即直接用于后续反应中。

步骤2.7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇(化合物15a)：

向反应器中加入18％乙醇钠(EtONa)于乙醇(1558Kg)中的溶液和乙酸甲脒(153.5Kg，1474.4摩尔)。将混合物在环境温度下搅动1小时，之后加入2-氰基-4，4-二乙氧基丁酸乙酯(化合物14a，269.8Kg，1176.7摩尔，1.25当量)。将反应混合物加热至75℃并在75℃下搅动直至检测不到未反应的2-氰基-4，4-二乙氧基丁酸乙酯(化合物14)。使混合物冷却至0℃，并且加入21％氯化铵水溶液(NH₄Cl，783Kg)。将所得混合物在0℃下搅动30分钟并在减压下浓缩。使残余溶液冷却至20-30℃并过滤。将滤饼与水(493Kg)一起重新制浆并过滤。将固体悬浮于水(474Kg)中并添加浓盐酸(HCl，89.2Kg)。将混合物在20℃下搅动1小时并且然后升温至30℃，直至环化反应完成。然后使混合物冷却至5℃，并且添加氢氧化铵水溶液(NH₄OH，72Kg)。添加后，将混合物在5℃下搅动1h并且然后过滤。将湿饼用水洗涤并在真空烘箱中干燥，得到呈灰白色至黄色固体的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇(化合物15a，99.6Kg，理论值159Kg，62.6％)，其不经进一步纯化即用于后续反应中。

步骤3.4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物12a)：

在环境温度下将7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇(化合物15a，99.6Kg，737摩尔)添加至DIEA(128.4Kg，99.53摩尔，1.35当量)于甲苯(500Kg)中的溶液中，并且使所得混合物冷却至0℃。然后在0℃下将POCl₃(338Kg，2202摩尔，3.0当量)添加至混合物中，并且将所得反应混合物加热至70℃并在70℃下搅动直至反应完成。使反应混合物冷却至30℃并且添加水(3500Kg)、碳酸钠(Na₂CO₃，700Kg)和2-甲基四氢呋喃(MeTHF，1200Kg)。然后过滤所得混合物。将滤液的有机相分离并且用盐水(424Kg)洗涤，经硫酸钠(Na₂SO₄)干燥并过滤。将滤液浓缩，以去除大约1000Kg MeTHF。将剩余溶液用木炭(28Kg)在60℃下处理1小时并过滤。将滤液浓缩成浓稠浆液，冷却至0℃并过滤。使滤饼在减压下干燥，得到呈黄色至褐色晶体的纯4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物12a，71.9Kg，理论值113.2Kg，63.5％)。通过此合成方法制造的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物12a)在每个可比较的方面都与通过实施例14获得的化合物一致。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.58(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.69(d，1H，J＝3.5Hz)，6.59(d，1H，J＝3.5Hz)ppm；LCMS(EI)m/e 154/156(M⁺+H)。

实施例16.4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物1a)的制备

/>

在冰浴中使氢化钠(NaH，于矿物油中的60％悬浮液，309，7726mmol，1.211当量)于THF(4.0L)中的悬浮液冷却至0-5℃，之后加入4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物12a，980.0g，6381mmol)。将混合物在0-15℃下搅动30分钟，之后在0-15℃下加入TBDMS-Cl(1165g，7728mmol，1.211当量)于THF中的溶液。将所得混合物在0-15℃下搅动1-2小时。使混合物冷却至-10℃，并且加入乙酰基丙酮酸铁(III)(Fe(acac)₃，113g，319mmol，0.05当量)。将甲基溴化镁于THF(3260mL，9780mmol，1.53当量)中的溶液缓慢加入至混合物中，并且将内部温度控制在15℃以下。将所得反应混合物在15-30℃下搅动2小时。在偶联反应完成后，加入氯化铵水溶液(NH₄Cl，8.0L)以淬灭反应混合物，并且在淬灭期间将内部温度控制在10℃以下。将甲基叔丁基醚(MTBE，5.0L)加入至淬灭的反应混合物中，并且经由硅藻土床过滤所得混合物。用MTBE(2x500mL)洗涤硅藻土床。分离合并的滤液和洗涤溶液的两相并用MTBE(2x5.0L)萃取水相。将合并的有机萃取物在减压下浓缩，并且将残余物溶解于甲醇(MeOH，5.0L)中。然后用26％-28％氢氧化铵水溶液(NH₄OH，1.0L)处理溶液，并且将所得混合物在15-40℃下搅动16小时。当N-TBDMS脱保护反应完成时，将反应混合物在减压下浓缩并且加入正庚烷(2x4.0L)以在共沸条件下去除水。然后用正庚烷(8.0L)处理残余物，并且将所得混合物在环境温度下搅动至少1小时。通过过滤收集固体并用正庚烷(2x1.0L)洗涤，得到呈褐色粉末的粗制所需产物4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物1a，840g，理论值849.6g，98.9％)，通过在乙酸乙酯与正庚烷的混合物中重结晶对其进行纯化。

用木炭(2.0Kg)处理粗制甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物1a，1640g)于甲醇(MeOH，8.0L)中的溶液，并且将所得混合物在环境温度下搅动16小时。经由硅藻土床过滤所述混合物，并用MeOH(2x8.0L)洗涤所述硅藻土床。将合并的甲醇溶液在减压下浓缩并且向残余物中添加乙酸乙酯(8.0L)。将所得溶液在减压下浓缩以去除大部分乙酸乙酯(大约6.0L)，之后引入正庚烷(8.0L)。将所得混合物在环境温度下搅动14小时。通过过滤收集固体，通过乙酸乙酯与正庚烷的混合物洗涤，接着通过正庚烷洗涤并干燥至恒重，得到呈黄色至浅褐色结晶粉末的经纯化的甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物1a，1325g，理论值1640g，通过重结晶纯化为80.8％并且总纯度为80％)。对于化合物1a：¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ12.10(br s，1H)，8.61(s，1H)，7.47(dd，J＝3.3，2.5Hz，1H)，6.62(s，dd，J＝3.5，1.7Hz，1H)，2.64(s，3H)ppm；¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz)δ158.7，151.3，151.2，126.5，117.6，99.6，21.3ppm；C₇H₇N₃(MW，133.15)LCMS(EI)m/e 134.1(M⁺+H，基峰)。

实施例17.4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物1a)的替代制备

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步骤1.4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物1a)：

在冰浴中使叔丁醇钾(18.31g，163mmol，2.12当量)于THF(100mL)中的浑浊混合物冷却，之后经15分钟加入4，4-二甲氧基丁腈(化合物16a，10.00g，77mmol)和乙酸乙酯(7.46g，85mmol，1.1当量)于THF(20mL)中的溶液。使混合物升温至室温并在环境温度下搅拌3小时。然后在环境温度下用乙酸甲脒(65.0g，624mmol，8.1当量)、1-丁醇(80mL)和原甲酸三乙酯(56.2mL，337mmol，4.38当量)处理原位生成的2-乙酰基-4，4-二甲氧基丁腈。将所得混合物加热至110-120℃，并且在110-120℃下搅拌1小时。再添加原甲酸三乙酯(26.5mL，159mmol，2.06当量)。将混合物在110℃下再搅拌16小时。经24小时分三份添加额外的乙酸甲脒(31.38g，302mmol，3.92当量)和原甲酸三乙酯(56.5mL，115mmol，1.5当量)。将混合物再加热24小时并在减压下浓缩成残余物。用水(150mL)和MeTHF(210mL)处理所述残余物。使所得混合物穿过硅藻土床(12g)。分离滤液的两相并用MeTHF(175mL x 2)萃取水相。将合并的有机萃取物在减压下浓缩，并且用HCl于IPA中的溶液(5.5M，50.8g)、水(31mL)和浓HCl(12M，15.6g)处理所得残余物。将混合物在室温下搅拌3天。添加浓NH₄OH水溶液(38.6g，28％-30％)，并且将混合物浓缩成残余物，将所述残余物与THF(170mL，2x150mL)一起湿磨。将滤液合并并且浓缩成残余物，将所述残余物溶解于DCM(30mL)中并且通过柱色谱法在硅胶(SiO₂，120g)上用0％-100％的EtOAc(于DCM中)洗脱纯化，得到呈灰白色结晶固体的所需产物4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物1a，5.1g，理论值10.25g，三步49.8％)，其在每个可比较的方面都与通过实施例16获得的化合物一致。

步骤2.2-乙酰基-4，4-二甲氧基丁酰胺(化合物20a)：

在环境温度下用碳酸铯(Cs₂CO₃，16.11g，49.5mmol，1.0当量)处理3-氧代丁酰胺(化合物19a，5.0g，49.5mmol)于DMF(15mL)中的溶液。在环境温度下搅拌所得混合物。然后向混合物中添加2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(8.36g，49.5mmol，1.0当量)，并且将所得反应混合物加热至80℃持续5-8小时。使反应混合物冷却至环境温度，并且然后用水(20mL)淬灭。然后用乙酸乙酯(3x20mL)萃取淬灭的反应混合物，并且将合并的有机萃取物用水(2x10mL)洗涤，经无水硫酸钠(Na₂S0₄)干燥并在减压下浓缩。通过硅胶(SiO₂)柱色谱法纯化残余物，得到呈浓稠油状物的2-乙酰基-4,4-二甲氧基丁酰胺(化合物20a，5.8g，理论值9.37g，61.9％)，其含有一些残余DMF。对于2-乙酰基-4,4-二甲氧基丁酰胺：¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ6.70(s，1H)，6.30(s，1H)，4.28(dd，1H)，3.47(t，1H)，3.23(s，6H)，2.25(s，3H)，2.19，(m，1H)，2.00(m 1H)；C₈H₁₅NO₄(MW，189.21)，LCMS(EI)m/e 190.2(M⁺+H)。

.步骤3.2-乙酰基-4，4-二甲氧基丁腈(化合物1 7a)：

用氰尿酰氯(化合物21a，0.39g，2.11mmol，0.5当量)处理2-乙酰基-4,4-二甲氧基丁酰胺(化合物20a，1.0g，4.23mmol)于DMF(4mL)中的溶液。将所得反应混合物在环境温度下搅拌1h。反应完成后，用水(10mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取淬灭的反应混合物。将合并的有机萃取物用水(2x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠(Na₂SO₄)干燥并在减压下浓缩。通过硅胶(SiO₂)柱色谱法纯化残余物，得到呈浓稠油状物的2-乙酰基-4,4-二甲氧基丁腈(化合物17a，280mg，理论值724mg，38.7％)。对于2-乙酰基-4，4-二甲氧基丁腈：¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz，所获得的酮和烯醇形式的混合物)δ10.7(br.s，-OH的烯醇形式的1/2H)，4.38(m，1H)，3.25(m，两个OMe的6H和-CH-的酮形式的1/2H)，2.25-2.50(m，2H)，2.15和2.25(s，3H)；C₈H₁₃NO₃(MW,171.196)，LCMS(EI)m/e 172.2(M⁺+H)。根据上文所阐述的实施例16，通过此方法生成的2-乙酰基-4,4-二甲氧基丁腈(化合物17a)与乙酸甲脒反应，接着用HCl处理，得到4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物1a)。

实施例18.4-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)盐酸盐(化合物1a盐酸盐)的制备

在氮气下向反应器中加入2,4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物22a，200g，1.064摩尔)和THF(1.2L)。使反应器中的内容物冷却至-5℃以下，之后逐份添加于矿物油中的60％NaH(51g，1.28摩尔，1.2当量)。在添加NaH期间，将内部温度维持在-5℃至5℃。添加后，继续搅动30分钟，并且然后缓慢添加TBDMS-Cl(193g，1.28摩尔，1.2当量)于THF(200mL)中的溶液，使内部温度保持在-5℃至5℃。继续搅动反应混合物30分钟并且然后添加Fe(acac)₃(18.8g，53.2mmol，0.05当量)，接着在-5℃至5℃下添加3.0M MeMgCl于THF中的溶液(532mL，1.596摩尔，1.5当量)。将反应混合物再保持1h后，此时IPC通过HPLC显示偶联反应完成，将反应混合物倒入EDTA二钠盐二水合物(200g)于水(2.0L)中的溶液中，同时将内部温度控制在15℃以下。用甲基叔丁基醚(MTBE，2.0L)稀释双相混合物，用硅藻土(150g)处理，并通过离心机过滤。用MTBE洗涤固体滤饼，并且使滤液进行相分离。分离水相并用MTBE(1.0L)萃取。将有机相合并，并用3％柠檬酸水溶液(2x400mL)和盐水(600mL)相继洗涤。在经Na₂SO₄干燥后，过滤有机相并浓缩至干燥。用石油醚(2.0L)吸收残余物，并且通过经由硅胶薄层过滤去除任何不溶性物质。将滤液浓缩，得到呈油性残余物的粗制所需产物7-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-氯-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物22a，300g)，其不经进一步纯化即直接用于后续反应中。

将粗制7-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-氯-4-甲基-7H-℃咯并[2，3-d]嘧啶(化合物22a，300g，1.064摩尔)和碳载5％钯(Pd/C，30g)于甲醇(1.8L)中的混合物在50-55℃下在1atm氢气下剧烈搅动3小时。在IPC通过HPLC确认反应完成后，使反应混合物冷却至20-25℃并过滤。用甲醇洗涤滤饼并且将滤液浓缩至干燥。将残余物悬浮于乙酸乙酯(EtOAc，225mL)中并在10-15℃下搅动1小时。通过过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤并在40-45℃下真空干燥，得到呈浅黄色结晶粉末的4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐(化合物1a盐酸盐，151.5g，理论值180.5g，两步84％产率)。对于化合物1a盐酸盐：¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δppm 13.54(br s，1H)，9.04(s，1H)，7.95(dd，J＝3.4，2.4Hz，1H)，7.13(s，dd，J＝3.4，1.5Hz，1H)，2.97(s，3H)；¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz)δppm 154.0，151.0，144.0，131.6，117.2，103.1，17.6；C₇H₈ClN₃(MW，169.61；游离碱C₇H₇N₃，MW 133.15)LCMS(EI)m/e 134.1(M⁺+H，基峰)。

实施例19.2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酸钠(5b)和2-(7H-℃咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酸(化合物5a)的制备

步骤1.4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物24a)：

在环境温度下向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物12a，18.0g，117mmol)于丙酮(180mL)中的悬浮液中添加50％氢氧化钠水溶液(NaOH，14.07g，176mmol，1.5当量)。然后在环境温度下搅动所得混合物直至生成澄清溶液。在环境温度下向所述溶液中添加对甲苯磺酰氯(pTsCl，25.7g，135mmol，1.15当量)，并且将所得反应混合物在环境温度下搅动1小时。当反应完成时，过滤反应混合物，并且将固体在丢弃前用丙酮洗涤。然后在减压下浓缩滤液，并用甲基叔丁基醚(MTBE，180mL)和正庚烷(180mL)处理残余物。将所得混合物在环境温度下搅动1小时。通过过滤收集固体，用正庚烷(180mL)洗涤并在真空烘箱中干燥至恒重，得到呈灰白色粉末的所需产物4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物24a，32.1g，理论值36.0g，89.2％产率)，其不经进一步纯化即用于后续反应中。对于4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶：¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.78(s，1H)，8.10(d，2H)，7.79(d，1H)，7.34(d，2H)，6.72(d，1H)，2.41(s，3H)ppm；C₁₃H₁₀ClN₃O₂S(MW，307.75)，LCMS(EI)m/e 308.1(M⁺+H)。

步骤2.2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙二酸二乙酯(化合物25a)：

在环境温度下用固体碳酸铯(Cs₂CO₃，18.53g，56.9mmol，2.5当量)处理4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物24a，7.0g，22.75mmol)和丙二酸二乙酯(5，46g，34.1mmol，1.5当量)于无水DMF(30mL)中的溶液。然后使所得反应混合物升温至50-60℃并在50-60℃下搅动2-3小时。当反应完成时，使反应混合物冷却至环境温度，之后用水(H₂O，80mL)处理。然后将淬灭的反应混合物在环境温度下搅动1小时，接着在0-5℃下搅动1小时。通过过滤收集固体，用水(50mL)洗涤，接着用正庚烷(50mL)洗涤，并在真空烘箱中在40℃下干燥至恒重，得到呈灰白色粉末的所需产物2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙二酸二乙酯(化合物25a，6.2g，理论值9.81g，63.2％产率)，其不经进一步纯化即用于后续反应中。对于2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙二酸二乙酯：¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.98(s，1H)，8.12(d，2H)，7.77(d，1H)，7.34(d，2H)，6.72(d，1H)，5.10(s，1H)，4.25(m，4H)，2.42(s，3H)，1.27(m，6H)ppm；C₂₀H₂₁N₃O₆S(MW，431.46)，LCMS(EI)m/e432.3(M⁺+H)。

步骤3.2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酸乙酯(化合物26a)：

在环境温度下用21％乙醇钠于乙醇中的溶液(NaOEt，21wt％，0.30g，0.927mmol，0.10当量)处理2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙二酸二乙酯(化合物25a，4.0g，9.27mmol)于乙醇(EtOH，20mL)中的溶液，并且将所得反应混合物在环境温度下搅动12小时。用0.1N盐酸水溶液(10mL)淬灭反应混合物，并且将所得混合物在减压下浓缩。然后通过硅胶(SiO₂)柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色粉末的所需产物2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酸乙酯(化合物26a，2.08g，理论值3.33g，62.6％产率)，其不经进一步纯化即用于后续反应中。对于2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酸乙酯：¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.96(s，1H)，8.11(d，2H)，7.75(d，1H)，7.33(d，2H)，6.70(d，1H)，4.19(q，2H)，4.30(s，2H)，2.41(s，3H)，1.25(t，3H)ppm；C₁₇H₁₇N₃O₄S(MW，359.40)，LCMS(EI)m/e360.2(M⁺+H)。

步骤4.2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酸乙酯(化合物27a)：

在环境温度下用21％乙醇钠于乙醇中的溶液(NaOEt，21wt％，3.0g，9.27mmol，1.0当量)处理2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙二酸二乙酯(化合物25a，4.0g，9.27mmol)于乙醇(EtOH，20mL)中的溶液。将所得反应混合物加热至65-75℃并在65-75℃下搅动12小时。用1.0N盐酸水溶液淬灭反应混合物，并且将所得混合物在减压下浓缩。然后通过硅胶(SiO₂)柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色粉末的所需产物2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酸乙酯(化合物27a，1.3g，理论值1.9g，68.3％产率)，其不经进一步纯化即用于后续反应中。对于2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酸乙酯：¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ11.40(br s，1H)，8.90(s，1H)，7.42(d，1H)，6.65(d，1H)，4.23(q，2H)，4.13(s，2H)，1.27(t，3H)ppm；C₁₀H₁₁N₃O₂(MW,205.22)，LCMS(EI)m/e 206.2(M⁺+H)。

步骤5.2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酸钠(化合物5b)：

在环境温度下用6N氢氧化钠水溶液(6N NaOH，1.462mL，8.77mmol，1.5当量)处理2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酸乙酯(化合物27a，1.2g，5.85mmol)于丙酮(10mL)和THF(10mL)中的溶液。将所得反应混合物在环境温度下搅动5小时。通过过滤收集固体，并且将分离的固体悬浮于甲醇(MeOH，4.0mL)中。然后向所得悬浮液中添加丙酮(15mL)，并且将混合物在环境温度下搅动1小时。通过过滤收集固体，用丙酮(2x5mL)洗涤，并在真空下干燥，得到呈灰白色粉末的所需产物2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酸钠(化合物5b，1.1g，理论值1.164g，94.5％产率)，其不经进一步纯化即用于后续反应中。对于2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酸钠：¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.36(s，1H)，7.37(d，1H)，6.40(d，1H)，3.61(s，2H)ppm；C₈H₆N₃NaO₂(MW，199.15；相应酸C₈H₇N₃O₂，MW 177.16)，LCMS(EI)m/e178.1(M⁺+H)。

步骤6.2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酸(化合物5a)：

在环境温度下用6N氢氧化钠水溶液(6N NaOH,1.462mL,8.77mmol，1.5当量)处理2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酸乙酯(化合物27a，1.2g,5.85mmol)于丙酮(10mL)和THF(10mL)中的溶液。将所得反应混合物在环境温度下搅动5小时。然后用1N盐酸水溶液(1NHCl,9.0mL)处理反应混合物，之后在减压下浓缩。然后通过硅胶(SiO₂)柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体的所需产物2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酸(化合物5a，0.83g，理论值1.04g，79.8％产率)，其不经进一步纯化即用于后续反应中。对于2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酸：¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ12.01(br s,1H),8.56(s,1H),7.36(d,1H),6.57(d,1H),3.66(s,2H)ppm；C₈H₇N₃O₂(MW,177.16),LCMS(EI)m/e 178.1(M⁺+H)。

除本文所阐述的那些修改以外，本领域技术人员根据前述说明也将显而易知对本发明的各种修改。此类修改也旨在落在所附权利要求的范围内。本申请中所引用的每个参考文献(包括所有专利、专利申请和公开)通过引用整体并入本文。

Claims

1.一种制备鲁索替尼或其盐的方法，所述方法包括：

使式3化合物：

或其盐与如下试剂反应：式2a盐或其盐或式2b化合物：

其中X-为抗衡阴离子。

2.如权利要求1所述的方法，其中制备所述鲁索替尼或其盐的所述方法包括：

使式3化合物：

或其盐与如下试剂反应：式2a盐或式2b化合物：

其中X^-为抗衡阴离子。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述式3化合物或其盐是所述式3化合物的手性盐。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述手性盐是通过使所述式3化合物与选自以下的酸的光学活性形式反应来制备：扁桃酸、2-氯扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、3-溴樟脑-8-磺酸、3-溴樟脑-10-磺酸、10-樟脑磺酸、二苯甲酰基酒石酸、二-对甲苯甲酰基酒石酸、2-氨基-7，7-二甲基二环[2，2，1]庚-1-亚甲基磺酸和2-丙烯酰胺-7，7-二甲基二环[2，2，1]庚-1-亚甲基磺酸。

5.如权利要求3所述的方法，其中所述手性盐是所述式3化合物的L-(+)-酒石酸盐。

6.如权利要求3所述的方法，其中所述式3化合物或其盐具有式3a：

7.如权利要求5-6中任一项所述的方法，其中所述式3的L-酒石酸盐是通过包括以下的方法来制备：

使化合物7a：

与L-酒石酸反应。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述式7a化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式6a化合物：

与肼反应。

9.如权利要求2-8中任一项所述的方法，其中X^-选自Cl^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-、AsF₆ ^-、SbF₆ ^-和ClO₄ ^-。

10.如权利要求2-8中任一项所述的方法，其中X^-为Cl^-。

11.如权利要求2-10中任一项所述的方法，其中所述试剂为所述式2a盐。

12.如权利要求2-8中任一项所述的方法，其中所述试剂为所述式2b化合物。

13.如权利要求2-12中任一项所述的方法，其中所述式2a盐或所述式2b化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式1a化合物：

或其盐与由二甲基甲酰胺形成的维尔斯梅尔试剂反应。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述维尔斯梅尔试剂是通过包括使二甲基甲酰胺与氯化剂反应的方法来制备。

15.如权利要求13所述的方法，其中所述氯化剂选自草酰氯、三氯氧磷和三光气。

16.如权利要求13所述的方法，其中所述氯化剂为草酰氯。

17.如权利要求13-16中任一项所述的方法，其中与所述维尔斯梅尔试剂的所述反应的产物具有式2d：

18.如权利要求17所述的方法，其中还包括使式2d盐：

与碱反应，以形成式2c盐：

19.如权利要求13-16中任一项所述的方法，其中与所述维尔斯梅尔试剂的所述反应产生式2c盐：

20.如权利要求18-19中任一项所述的方法，所述方法还包括：

使所述式2c盐：

与式M⁺X^-盐反应，以形成所述式2a^-盐，其中：

M⁺为抗衡阳离子；并且

X^-为除Cl^-以外的抗衡阴离子。

21.如权利要求18-20中任一项所述的方法，其中所述式2b化合物是通过包括使所述式2a盐或所述式2c盐与碱反应以形成所述式2b化合物的方法来制备。

22.如权利要求13-21中任一项所述的方法，其中所述式1a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

使式1aP化合物：

脱保护，其中P¹为氨基保护基。

23.如权利要求22所述的方法，其中P¹选自(R¹)₃Si，其中R¹为C_1-6烷基。

24.如权利要求23所述的方法，其中R¹为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。

25.如权利要求22-24中任一项所述的方法，其中所述式1aP化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式2P化合物：

与MeMgBr在格氏催化剂存在下反应，

其中P¹为氨基保护基。

26.如权利要求25所述的方法，其中所述式2P化合物是通过包括以下的方法来制备：

保护式12a化合物：

以形成所述式2P化合物。

27.如权利要求26所述的方法，其中所述保护包括使所述式12a化合物与碱金属氢化物和P¹-Y反应，其中Y为卤基。

28.如权利要求27所述的方法，其中P¹-Y为(R¹)₃Si-Y，其中Y为卤基并且R¹为C_1-6烷基。

29.如权利要求26-28中任一项所述的方法，其中所述式12a化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式11a化合物：

或其盐与强酸反应。

30.如权利要求29所述的方法，其中所述式11a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

使式10a化合物：

或其盐与(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻和碱反应。

31.如权利要求30所述的方法，其中所述式10a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

使式9a化合物：

与氨反应。

32.如权利要求31所述的方法，其中所述式9a化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式8a化合物：

与由二甲基甲酰胺形成的维尔斯梅尔试剂反应。

33.如权利要求32所述的方法，其中所述维尔斯梅尔试剂是通过包括使二甲基甲酰胺与氯化剂反应的方法来制备。

34.如权利要求26-28中任一项所述的方法，其中所述式12a化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式15a化合物：

与氯化剂反应。

35.如权利要求34所述的方法，其中所述式15a化合物是通过包括以下的方法来制备：

(i)使式14a化合物：

与乙酸甲脒和碱金属氢氧化物反应，以生成式14aa化合物：

(ii)使所述式14aa化合物与强酸反应。

36.如权利要求35所述的方法，其中所述式14a化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式13a化合物：

与溴乙醛二乙基缩醛和叔戊醇钠反应。

37.如权利要求13-21中任一项所述的方法，其中所述式1a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

还原式23P化合物：

其中P²为氨基保护基。

38.如权利要求37所述的方法，其中所述式23P化合物的所述还原是通过包括使所述式23P化合物与氢气在催化剂存在下反应的方法来完成。

39.如权利要求37-38中任一项所述的方法，其中所述式23P化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式22P化合物：

与MeMgBr在格氏催化剂存在下反应，

其中P²为氨基保护基。

40.如权利要求39所述的方法，其中所述式22P化合物是通过包括以下的方法来制备：

保护式22a化合物：

以形成所述式22P化合物。

41.如权利要求40所述的方法，其中所述保护包括使所述式22a化合物与碱金属氢化物和p²-Y反应，其中Y为卤基。

42.如权利要求41所述的方法，其中P²为(R¹)₃Si，其中R¹为C_1-6烷基。

43.如权利要求13-21中任一项所述的方法，其中所述式1a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

使式18a化合物：

与酸反应，以形成所述式1a化合物。

44.如权利要求43所述的方法，其中所述式18a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

使式17a化合物：

与乙酸甲脒和原甲酸三乙酯反应，以形成所述式17a化合物。

45.如权利要求44所述的方法，其中所述式17a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

使式20a化合物：

与式21a化合物：

反应以形成所述式17a化合物。

46.如权利要求45所述的方法，其中所述式20a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

使式19a化合物：

与溴-1，1-二甲氧基乙烷和碱反应，以形成所述式20a化合物。

47.如权利要求46所述的方法，其中所述碱为碱金属碳酸盐。

48.如权利要求44所述的方法，其中所述式17a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

使式16a化合物：

与乙酸乙酯和碱反应，以形成所述式17a化合物。

49.如权利要求48所述的方法，其中所述碱为碱金属醇盐。

50.如权利要求2-12中任一项所述的方法，其中所述式2a盐或所述式2b化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式5a化合物：

或其盐与由二甲基甲酰胺形成的维尔斯梅尔试剂反应。

51.如权利要求50所述的方法，其中所述维尔斯梅尔试剂是通过包括使二甲基甲酰胺与氯化剂反应的方法来制备。

52.如权利要求51所述的方法，其中所述氯化剂选自草酰氯、三氯氧磷和三光气。

53.如权利要求51所述的方法，其中所述氯化剂为草酰氯。

54.如权利要求50-53中任一项所述的方法，其中与所述维尔斯梅尔试剂的所述反应的产物具有式2d：

55.如权利要求54所述的方法，所述方法还包括使所述式2d盐：

与碱反应，以形成式2c盐：

56.如权利要求50-53中任一项所述的方法，其中与所述维尔斯梅尔试剂的所述反应产生式2c盐：

57.如权利要求55-56中任一项所述的方法，所述方法还包括：

使所述式2c盐：

与式M⁺X^-盐反应，以形成所述式2a^-盐，其中：

M⁺为抗衡阳离子；并且

X^-为除Cl^-以外的抗衡阴离子。

58.如权利要求55-57中任一项所述的方法，其中所述式2b化合物是通过包括使所述式2a盐或所述式2c盐与碱反应以形成所述式2b化合物的方法来制备。

59.如权利要求50-58中任一项所述的方法，其中所述式5a化合物或其盐是通过包括以下的方法来制备：

使式27a化合物：

于水中在碱存在下水解。

60.如权利要求60所述的方法，其中所存在的用于水解所述式27a化合物的所述碱为氢氧化钠；并且所述式5a化合物或其盐为所述式5a化合物的钠盐。

61.如权利要求61所述的方法，所述方法还包括使所述式5a化合物的所述钠盐与强酸反应。

62.如权利要求59-61中任一项所述的方法，其中所述式27a化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式26P化合物：

与强酸反应，其中P1为氨基保护基。

63.如权利要求62所述的方法，其中P1为对甲苯磺酰基。

64.如权利要求62-63中任一项所述的方法，其中所述式26P化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式25P化合物：

与碱金属醇盐反应，以形成所述式26P化合物，其中P1为氨基保护基。

65.如权利要求64所述的方法，其中所述式25P化合物是通过包括以下的方法来制备：

使式2P化合物：

与丙二酸二乙酯和碱反应，其中P¹为氨基保护基。

66.如权利要求1-65中任一项所述的方法，其中所述鲁索替尼或其盐为鲁索替尼磷酸盐。

67.如权利要求66所述的方法，其中所述鲁索替尼磷酸盐是通过包括使所述鲁索替尼与磷酸反应的方法来制备。

68.一种制备鲁索替尼或其盐的方法，所述方法包括使式2c盐：

与式3化合物的L-(+)-酒石酸盐反应：

以形成所述鲁索替尼或其盐。

69.如权利要求68所述的方法，其中式3化合物的所述L-(+)-酒石酸盐为式3a盐：

70.如权利要求69所述的方法，其中所述式2c盐是通过包括以下的方法来制备：使式2d盐：

与碱反应，以形成所述式2c盐。

71.如权利要求70所述的方法，其中所述式2d盐是通过包括以下的方法来制备：

(a)使式2P化合物：

与MeMgBr在格氏催化剂存在下反应，以形成式1aP化合物：

(b)使所述式1aP化合物脱保护，以形成式1a化合物：

或其盐；以及

其中P1为氨基保护基。

72.如权利要求70所述的方法，其中所述式2d盐是通过包括以下的方法来制备：

(a)使式22P化合物：

与MeMgBr在格氏催化剂存在下反应，以形成式23P化合物：

(b)使所述式23P化合物还原，以形成式1a化合物：

或其盐；以及

其中P²为氨基保护基。

73.如权利要求69-72所述的方法，其中所述式3a盐是通过包括以下的方法来制备：

(a)使式6a化合物：

与肼反应，以形成式7a化合物：

(b)使所述式6a化合物与L-酒石酸反应，以形成所述式3a盐。

74.一种化合物或盐，所述化合物或盐选自：

(a)或其盐；或

(b)或

(c)或

(d)或其盐；或

(e)或其盐；或

(f)或其盐；或

(g)或其盐；或/>

(h)或其盐；或

(i)其中X^-为除Cl^-以外的抗衡阴离子；或

(j)或

(k)或

(l)或

(m)或

(n)或

(o)

75.一种式2d盐的结晶形式，

所述结晶形式选自形式I和形式II。

76.一种式3a盐的结晶形式，

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