EA031967B1 - ДИГИДРОПИРРОЛОПИРИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ROR-γ - Google Patents

Abstract

Представлены новые соединения формулы (I)их фармацевтически приемлемые соли и их фармацевтические композиции, которые применимы при лечении заболеваний и нарушений, опосредованных RORγ. Также представлены фармацевтические композиции, содержащие новые соединения формулы (I), и способы их применения при лечении одного или более воспалительных, метаболических, аутоиммунных и других заболеваний или нарушений.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам связанного с рецептором ретиноевой кислоты орфанного рецептора-гамма (RORy или ROR-гамма), способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти ингибиторы, а также к их применению в лечении воспалительных, метаболических, аутоиммунных и других заболеваний, опосредованных RORy.

Уровень техники

Связанные с рецептором ретиноевой кислоты орфанные рецепторы (ROR) относятся к подсемейству факторов транскрипции в суперсемействе ядерных рецепторов стероидных гормонов (Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol. 2006, 16, 313-355). Семейство ROR состоит из ROR-альфа (RORa), ROR-бета (ROR3) и ROR-гамма (RORy), каждый из которых кодируется отдельным геном (у человека RORA, RORB и RORC соответственно; у мышей rora, rorb и rorc соответственно). ROR содержат четыре основных домена, общих для большей части ядерных рецепторов: N-концевой домен, высококонсервативный связывающий ДНК домен (DBD), состоящий из двух мотивов цинкового пальца, шарнирный домен и связывающий лиганд домен (LBD). Каждый ген ROR образует несколько изоформ, отличающихся только своими N-концевыми доменами. RORy имеет две изоформы: RORy1 и RORy2 (также известную как RORyt). RORy относится к RORy1 и/или RORyt. RORy1 экспрессируется в ряде тканей, в том числе в вилочковой железе, мышце, почке и печени, но RORyt экспрессируется исключительно в клетках иммунной системы, играет важную роль в тимопоэзе и развитии некоторых вторичных лимфоидных тканей, а также является ключевым регулятором дифференцировки клеток Th17 (Jetten, 2009, Nucl. Recept. Signal., 7:e003, doi:10.1621/nrs.07003, Epub 2009 Apr 3).

11117-кжгки представляют собой подгруппу Т-клеток-хелперов, которые преимущественно продуцируют провоспалительные цитокины IL-17A, IL-17F, IL-21 и IL-22. Т117-клетки и их эффекторные молекулы, такие как IL-17, IL-21, IL-22, GM-CSF и CCL20, ассоциируются с патогенезом некоторых аутоиммунных и воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, множественный склероз, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, аллергия и астма (Maddur et al., 2012, Am. J. Pathol., 181:8-18). Последние данные подтверждают роль IL17 и Т117-клеток в патогенезе акне (Thiboutot et al., 2014, J. Invest. Dermatol., 134(2):307-10, doi: 10.1038/jid.2013.400; Agak et al., 2014, J. Invest. Dermatol., 134(2):366-73, doi: 10.1038/jid.2013.334, Epub 2013 Aug 7). Т117-клетки также являются мощными индукторами воспаления, ассоциированного с эндометриозом, хроническим воспалительным заболеванием (Hirata et al., 2010, Endocrinol., 151:5468-5476; Hirata et al., 2011, Fertil Steril., Jul; 96(l):113-7, doi: 10.1016/j.fertnstert. 2011.04.060, Epub 2011 May 20). Кроме того, Т117-клетки играют ключевую роль в мышиных аутоиммунных моделях экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ), индуцированного коллагеном артрита (CIA) и индуцированного адъювантом артрита (AIA) (Bedoya et al., 2013, Clin. Dev. Immunol., 2013:986789. Epub 2013 Dec 26). Т117-клетки активируются при воспалительных и аутоиммунных патологических процессах и отвечают за вовлечение других типов воспалительных клеток, в частности нейтрофилов, с опосредованием патологии в целевых тканях (Miossec & Kolls, 2012, Nature Rev., 11:763-776; Korn et al., 2009, Annu. Rev. Immunol., 27:485-517). Аберрантная функция Т117-клеток задействована в ряде аутоиммунных заболеваний, в том числе во множественном склерозе и ревматоидном артрите. Считают, что аутоиммунное заболевание возникает из-за нарушения равновесия между эффекторными и регуляторными Т-клетками (Solt et al., 2012, ACS Chem. Biol., 7:1515-1519, Epub 2012 July 9). Важную роль RORyt на дифференцировку Т117-клеток и патогенную роль Т117-клеток доказывает тот факт, что у лишенных RORyt мышей наблюдается очень мало Т117клеток и наблюдается уменьшение тяжести ЕАЕ (Ivanov et al., 2006, Cell, 126:1121-1133).

Циркадные ритмы представляют собой суточные циклы поведенческих и физиологических изменений, которые регулируются внутренними циркадными часами. В ряде исследований установили связь между функцией и экспрессией ядерного рецептора (в том числе RORy), циркадной регуляторной системой и регуляцией различных физиологических процессов (Jetten (2009) op. cit).

Синдром обструктивного апноэ во сне (OSAS) является хроническим воспалительным заболеванием, регулируемым Т-лимфоцитами. Больные OSAS имеют существенно увеличенные частоту встречаемости периферических Т117-клеток, уровни IL-17 и RORyt (Ye et al., 2012, Mediators Inflamm., 815308, doi: 10.1155/2012/815308, Epub 2012 Dec 31).

В ряде исследований подтвердили роль ROR в раке. У мышей, дефицитных в отношении экспрессии RORy, наблюдают высокую частоту лимфом вилочковой железы, которые часто метастазируются в печень и селезенку. Показали, что высокая экспрессия ассоциированных с Т117 генов (в том числе RORy) и высокие уровни Т117-клеток в микроокружении опухоли коррелируются с плохим прогнозом при различных раках, в том числе при раке легкого, желудка, молочной железы и толстой кишки (Тс- 1 031967 solini et al., 2011, Cancer Res., 71:1263-1271, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2907, Epub 2011 Feb 8; Su et al., 2014, Immunol. Res., 58:118-124, doi: 10.1007/sl2026-013-8483-y, Epub 2014 Jan 9; Carmi et al., 2011, J.

Immunol., 186:3462-3471, doi: 10.4049/jimmunol. 1002901, Epub 2011 Feb 7; Chen et al., 2013, Histopathology, 63:225-233, doi: 10.1111/his. 12156, Epub 2013 Jun 6).

Также выяснили, что RORy играет регуляторную роль в гомеостазе липидов/глюкозы и вовлекается в метаболический синдром, ожирение (Meissburger et al., 2011, EMBO Mol. Med., 3:637-651), гепатостеатоз, резистентность к инсулину и сахарный диабет.

Дополнительное подтверждение роли RORy в патогенезе воспалительных, метаболических, с циркадным эффектом, рака и аутоиммунных заболеваний и нарушений можно найти по следующим ссылкам: Chang et al., 2012, J. Exp. Pharmacol., 4:141-148; Jetten et al., 2013, Frontiers Endocrinol., 4:1-8; Huh & Liftman, 2012, Eur. J. Immunol., 42:2232-2237; Martinez et al., 2008, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1143:188-211; Pantelyushin et al., 2012, J. Clin. Invest., 122:2252-2256; Jetten & Ueda, 2002, Cell Death Differen., 9:11671171; Solt et al., 2010, Curr. Opin. Lipidol., 21:204-211.

В свете той роли, которую RORy играет в патогенезе заболевания, значительную терапевтическую пользу принесет ингибирование активности RORy, а также дифференцировки и активности Th17-клеток, в том числе продуцирования IL17. Поэтому желательным является получение соединений, которые ингибируют активность RORy и, следовательно, полезны при лечении воспалительных, аутоиммунных, метаболических, с циркадным эффектом, рака и других заболеваний, опосредованных RORy, таких как, например, астма, атопический дерматит, акне, болезнь Крона, регионарный энтерит, язвенный колит, синдром Шегрена, увеит, болезнь Бехчета, дерматомиозит, множественный склероз, анкилозирующий спондилит, системная красная волчанка, склеродермия, псориаз, псориатический артрит, устойчивая к стероидам астма и ревматоидным артрит.

Сущность изобретения

Выявили, что соединения, описываемые в настоящем документе, и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными ингибиторами RORy (см., например, табл. 2). Такие соединения включают в себя соединения формулы (I)

или их фармацевтически приемлемые соли, при этом каждый из R², R³, R⁴, Cy¹ и Су² определен и описан в настоящем документе.

Представленные соединения и их фармацевтически приемлемые композиции являются обратимыми агонистами или антагонистами RORy и применимы для лечения ряда заболеваний, нарушений или состояний. Такие заболевания, нарушения или состояния включают в себя описываемые в настоящем документе.

Представленные соединения могут быть использованы отдельно (т.е. в виде монотерапии) или в комбинации с одним или более другими терапевтическими средствами, эффективными для лечения любого из показаний, описываемых в настоящем документе.

Соединения, представленные в настоящем документе, обладают техническим преимуществом, заключающимся в терапевтической значимости при бесклеточных анализах конкуренции, клеточных транскрипционных анализах, анализах цельной крови и анализах hERG калиевых каналов, например, см. приведенные ниже табл. 2 и 3.

На фиг. 1 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма (8)-7-этил-№(Щ)-1-(4(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-6-((транс-4-(трифторметил)циклогексил)метил)-6,7-дигидро5И-пирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксамида мезилата.

Подробное описание изобретения

1. Общее описание соединений настоящего изобретения.

Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, где

- 2 031967

R² представляет собой (С1-С₃)алкил, гидрокси(С1-С₃)алкил, галоген(С1-С₃)алкил, бензил, (С₁С₃)алкокси(С1-С₃)алкил, тетрагидропиранил или -СН₂-тетрагидропиранил;

R³ и R⁴, каждый независимо, представляет собой водород или метил;

Су¹ представляет собой фенил или пиридил, каждый замещенный (С₁-С₃)алкилсульфонилом; и

Су² представляет собой водород, галоген(С₁-С₃)алкил, циклогексил или тетрагидропиранил, где циклогексил и тетрагидропиранил, каждый, необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галоген(С₁-С₃)алкила и С₁-С₃(алкокси).

2. Соединения и определения.

Используемые в настоящем описании термины гало и галоген относятся к атому, выбранному из фтора (фтор, -F), хлора (хлор, -С1), брома (бром, -Br) и йода (йод, -I).

Термин алкил, используемый отдельно или как часть большего фрагмента, такого как, например, галогеналкил, означает насыщенный одновалентный неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий, если не отмечено иное, 1-6 атомов углерода и включает в себя, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, нгептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п.

Одновалентный означает присоединенный к остатку молекулы к одной точке.

Термин галогеналкил или галогенциклоалкил включает в себя моно-, поли- и пергалогеналкильные группы, где атомы галогена независимо выбраны из фтора, хлора, йода и брома.

Используемые в настоящем изобретении термины субъект и пациент могут быть использованы взаимозаменяемо и означают нуждающегося в лечении млекопитающего, например домашних животных (например, собаки, кошки и т.п.), сельскохозяйственных животных (например, коровы, свиньи, лошади, овцы, козы и т.п.) и лабораторных животных (например, крысы, мыши, морские свинки и т.п.). Как правило, субъектом является нуждающийся в лечении человек.

Некоторые из раскрытых соединений могут существовать в различных стереоизомерных формах. Стереоизомеры представляют собой соединения, которые отличаются только своим пространственным расположением. Энантиомеры представляют собой пары стереоизомеров, зеркальные отображения которых не совпадают при наложении чаще всего из-за того, что они содержат асимметрически замещенный атом углерода, который действует в качестве хирального центра. Энантиомер означает одну пару молекул, которые являются зеркальными отображениями друг друга и не совпадают при наложении. Диастереомеры представляют собой стереоизомеры, которые содержат два или более асимметрически замещенных атома углерода. Символ * в структурной формуле означает присутствие хирального углеродного центра. R и S представляют собой конфигурацию заместителей вокруг одного или более хиральных атомов углерода. Таким образом, R* и S* обозначают относительные конфигурации заместителей вокруг одного или более хиральных атомов углерода.

Рацемат или рацемическая смесь означают соединение с эквимолярными количествами двух энантиомеров, причем такие смеси не проявляют оптической активности, т.е. они не вращают плоскость поляризованного света.

Геометрический изомер означает изомеры, которые отличаются по ориентации атомов заместителя по отношению к двойной связи углерод-углерод, к циклоалкильному кольцу или к бициклической системе с мостиковыми связями. Атомы (за исключением Н) на каждой стороне двойной связи углеродуглерод могут быть в Е (заместители находятся на противоположных сторонах двойной связи углеродуглерод) или Z (заместители направлены в одну сторону) конфигурации. R, S, S*, R*, Е, Z, цис и транс обозначают конфигурации относительно главной молекулы. Если раскрытое соединение названо или изображено при помощи структуры без обозначения конкретной геометрической формы изомера, является понятным, что название или структура охватывают один геометрический изомер без других геометрических изомеров, смеси геометрических изомеров или все геометрические изомеры.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде отдельных энантиомеров или при помощи энантиоспецифического синтеза, или отделены от энантиомерно обогащенной смеси. Традиционные способы разделения включают в себя образование соли свободного основания каждого изомера энантиомерной пары с применением оптически активной кислоты (с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания), образование соли кислотной формы каждого энантиомера энантиомерной пары с применением оптически активного амина (с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободной кислоты), образование сложного эфира или амида каждого из энантиомеров энантиомерной пары с применением оптически чистой кислоты, амина или спирта (с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного элемента) или разделение энантиомерной смеси, или исходного вещества, или готового продукта с применением различных хорошо известных хроматографических способов.

Если стереохимия раскрытого соединения названа или изображена при помощи структуры, чистота названного или изображенного стереоизомера составляет по меньшей мере 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9 мас.% по отношению ко всем другим стереоизомерам. Процент по массе чистоты по отношению ко всем другим стереоизомерам представляет собой соотношение массы одного стереоизомера к массе других стереоизомеров. Если простой энантиомер назван или изображен при помощи структуры, изображенный

- 3 031967 или названный энантиомер является по меньшей мере на 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9 мас.% оптически чистым. Процент оптической чистоты по массе представляет собой соотношение массы одного энантиомера к массе энантиомера плюс масса его оптического изомера.

Если стереохимия раскрытого соединения названа или изображена при помощи структуры и названная или изображенная структура охватывает более одного стереоизомера (например, как в диастереоизомерной паре), является понятным, что включены один из охваченных стереоизомеров или любая смесь охваченных стереоизомеров. Кроме того, является понятным, что стереоизомерная чистота названных или изображенных стереоизомеров составляет по меньшей мере 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9 мас.% относительно всех других стереоизомеров. Стереоизомерную чистоту в этом случае определяли путем разделения общей массы в смеси стереоизомеров, охваченных названием или структурой, на общую массу в смеси всех стереоизомеров.

Если раскрытое соединение названо или изображено при помощи структуры без обозначения стереохимии и соединение содержит один хиральный центр, является понятным, что название или структура охватывают один энантиомер соединения, не содержащий соответствующий оптический изомер, рацемическую смесь соединения и смеси, обогащенные одним энантиомером относительно его соответствующего оптического изомера.

Если раскрытое соединение названо или изображено при помощи структуры без обозначения стереохимии и содержит по меньшей мере два хиральных центра, является понятным, что название или структура охватывают один стереоизомер, не содержащий других диастереомеров, смеси стереоизомеров и смеси стереоизомеров, в которых один или более диастереомеров обогащены относительно другого(их) диастереомера(ов).

Соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей. Для применения в медикаментах соли соединений настоящего изобретения относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям. Фармацевтически приемлемые формы солей включают в себя фармацевтически приемлемые кислотные/анионные или основные/катионные соли.

Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают в себя соли натрия, калия, кальция, магния, диэтаноламина, н-метил-П-глюкамина, L-лизина, L-аргинина, аммония, этаноламина, пиперазина и триэтаноламина.

Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают в себя, например, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, карбонат, цитрат, дигидрохлорид, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидробромид, гидрохлорид, малат, малеат, малонат, мезилат, нитрат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат и тозилат.

3. Описание приводимых в качестве примера соединений.

Согласно первому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, где переменные описаны выше.

Согласно второму варианту осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II)

или его фармацевтически приемлемую соль, где переменные в структурной формуле (II) описаны для формулы (I).

Согласно третьему варианту осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (III)

- 4 031967 или его фармацевтически приемлемую соль, где переменные в структурной формуле (III) описаны для формулы (I).

Согласно четвертому варианту осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IV)

или его фармацевтически приемлемую соль, где переменные в структурной формуле (IV) описаны для формулы (I).

Согласно пятому варианту осуществления Су² в формулах (I)-(IV) представляет собой циклогексил или тетрагидропиранил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галоген^-С^алкила и С^С^алкокси).

Согласно шестому варианту осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (V)

_ соль, где X представляет собой СН или N, Y¹ представляет собой О и Y² представляет собой CH2, Y¹ представляет собой CH2 и Y² представляет собой О или Y¹ и Y², каждый, представляет собой CH2; R⁹ представляет собой галоген(С1-С₃)алкил; R¹⁰ представляет собой (С₁-С₃)алкилсульфонил, где оставшиеся переменные описаны для формулы (I) или пятого варианта осуили его фармацевтически приемлемую ществления.

Согласно седьмому варианту осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (VI)

или его фармацевтически приемлемую соль, где переменные в структурной формуле (VI) описаны для формулы (I) или пятого или шестого варианта осуществления.

Согласно восьмому варианту осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (VII)

R⁹

или его фармацевтически приемлемую соль, где переменные в структурной формуле (VII) описаны для формулы (I) или пятого или шестого варианта осуществления.

Согласно девятому варианту осуществления R² в формулах (I)-(VII) представляет собой метил,

- 5 031967 этил, бензил или изопропил, причем остаток переменных описан в формуле (I) или пятом или шестом вариантах осуществления. Альтернативно, R² в формулах (I)-(VII) представляет собой этил или изопропил, причем остаток переменных описан в формуле (I) или пятом или шестом вариантах осуществления.

Согласно десятому варианту осуществления R⁹ в формулах (V) и (VII) представляет собой CF3 и R¹⁰ представляет собой SO2Et или SO₂Me, причем остаток переменных описан в формуле (I) или пятом, шестом или девятом вариантах осуществления.

Конкретные примеры соединений по настоящему изобретению представлены в разделе примеров. Фармацевтически приемлемые соли, а также нейтральные формы этих соединений включены в настоящее изобретение.

Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к любому из соединений вышеуказанных примеров или их фармацевтически приемлемым солям.

Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пациента (например, человека) с нарушением, опосредованным RORy, причем способ предусматривает стадию введения пациенту эффективного количества соединения с любым описанным в настоящем документе соединением или его фармацевтически приемлемой соли или композиции.

4. Применение, составы и введение.

Фармацевтически приемлемые композиции

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта (например, человека) с нарушением, опосредованным RORy, с применением композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное средство или несущую среду. Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения по настоящему изобретению в представленной композиции является таким, которое эффективно в качестве обратного агониста или антагониста по отношению к RORy в биологическом образце или у субъекта. Согласно определенным вариантам осуществления представленная композиция составлена для введения субъекту, нуждающемуся в такой композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления представленная композиция составлена для перорального введения субъекту.

Термин фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное средство или несущая среда относится к нетоксичному носителю, вспомогательному средству или несущей среде, которые не подавляют фармакологическую активность соединения, с которым они составлены. Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства или несущие среды, которые могут быть использованы в композициях по настоящему раскрытию, включают в себя без ограничения ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных овощных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидная окись кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества с целлюлозной основой, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцелллоза натрия, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и шерстяной жир.

Описанные в настоящем изобретении композиции могут быть введены перорально, парентерально, ингаляционным распылением, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или путем импланированного резервуара. Используемый в настоящем описании термин парентеральный включает в себя подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутрисиновиальную, интрастернальную, интратекальную, внутрипеченочную, внутриочаговую и интракраниальную инъекцию или методики вливания.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя без ограничения фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, традиционно используемые в настоящей области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, масло земляного ореха, кукурузное, масло зародышей, оливковое, касторовое и конопляное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать в себя вспомогательные вещества, такие как смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подсластители, придающие вкус и ароматизирующие добавки.

Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, могут быть составлены в соответствии с известным из уровня техники способом с применением подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат может представлять собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3бутандиоле. Среди приемлемых основ и растворителей, которые можно использовать, - вода, раствор

- 6 031967

Рингера, основы и растворители согласно Фармакопее США и изотонический раствор хлорида натрия.

Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используют стерильные жирные масла. С этой целью можно использовать любое легкое жирное масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в препарате инъекционных средств применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Инъекционные составы можно простерилизовать, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые перед применением могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде.

Для пролонгации влияния представленного соединения зачастую необходимо замедлить всасывание соединения из подкожной или внутримышечной инъекции.

Этого можно достичь с помощью жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость всасывания соединения тогда зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание парентерально вводимой формы соединения достигали путем растворения или суспендирования соединения в масляной основе. Инъекционные формы депо получали образованием микрокапсульных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, такие как полилактидполигликолид. В зависимости от соотношения соединения к полимеру и природы конкретного используемого полимера скорость высвобождения соединения может быть контролируемой. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают в себя сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные составы депо также получали захватыванием соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканью организма.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный ингредиент смешан по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным средством или носителем, таким как цитрат натрия или дикальция фосфат, и/или (a) заполнителями или наполнителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, (d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия, e) замедлителями растворения, такими как парафин, f) ускорителями всасывания, такими как четвертичные соединения аммония, g) смачивающими средствами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеролмоностеарат, h) абсорбентами, такими как каолиновая и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может включать буферные вещества.

Твердые композиции аналогичного типа можно использовать в качестве заполнителей в мягких и твердых заполняемых капсулах с применением таких вспомогательных средств, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть изготовлены с такими покрытиями и оболочками, как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармакологии. Они необязательно могут содержать замутняющие компоненты и могут иметь такую композицию, чтобы они высвобождали только активный ингредиент(ы) или преимущественно в определенной части желудочнокишечного тракта, необязательно с отсрочкой. Примеры инкапсулирующих композиций, которые могут быть использованы, включают в себя полимерные вещества и разновидности воска. Твердые композиции аналогичного типа также могут быть использованы в качестве заполнителей в мягких и твердых заполняемых капсулах с применением таких вспомогательных средств, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

Представленные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или более вспомогательными средствами, как упомянуто ранее. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть изготовлены с такими покрытиями и оболочками, как энтеросолюбильные покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области получения фармацевтических составов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также содержать, что является нормальной практикой, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например смазывающие вещества для этапа таблетирования и другие вспомогательные добавки для этапа таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные вещества. Они необязательно могут содержать замутняющие компоненты и также могут иметь такую композицию, чтобы они высвобождали только активный ингредиент(ы) или преимущественно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно с отсрочкой. Примеры инкапсулирующих композиций, которые могут быть использованы, включают в

- 7 031967 себя полимерные вещества и разновидности воска.

Лекарственные формы для местного применения или трансдермального введения соединения по настоящему изобретению включают в себя мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы и/или пластыри. Активный компонент смешивали в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми требуемыми консервантами и/или буферами, которые могут быть необходимы. Офтальмический состав, ушные капли и глазные капли также предусмотрены как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом в обеспечении контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения и/или диспергирования соединения в подходящей среде. Усилители всасывания также могут быть использованы для усиления потока соединения по всей коже. Скорость может быть контролируемой или путем обеспечения контролирующей скорость мембраны, или диспергированием соединения в полимерной матрице или геле.

Представленные в настоящем описании фармацевтически приемлемые композиции могут быть составлены для перорального введения. Такие составы могут быть введены с пищей или без. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтически приемлемые композиции настоящего раскрытия вводили без пищи. Согласно другим вариантам осуществления фармацевтически приемлемые композиции настоящего раскрытия вводили с пищей.

Количество обеспеченных соединений, которые могут быть объединены с материалами носителя с получением композиции в единичной лекарственной форме, будет меняться в зависимости от пациента, которого лечат, и конкретного способа введения.

Также следует понимать, что конкретная дозировка и схема лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включая возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственного средства, оценку лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания, которое лечат. Количество представленного соединения в композиции также будет зависеть от конкретного соединения в композиции.

Применения соединений и фармацевтически приемлемых композиций

Соединения и композиции, описываемые в настоящем документе, как правило, применимы для ингибирования RORy. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний или нарушений, опосредованных RORy, предусматривающему введение представленного соединения или композиции. Более конкретно, соединения и композиции, описываемые в настоящем документе, действуют как обратимые агонисты или антагонисты RORy.

Используемые в настоящем документе термины лечение, лечить и процесс лечения относятся к инвертированию течения, облегчению, замедлению проявления или ингибированию развития заболевания, или нарушения, или одного или более его симптомов, описываемых в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления лечение может осуществляться после развития одного или более симптомов, т.е. терапевтическое лечение. Согласно другим вариантам осуществления лечение может осуществляться при отсутствии симптомов. Например, лечение может осуществляться в отношении восприимчивого индивидуума до проявления симптомов (например, с учетом анамнеза симптомов и/или с учетом генетических или других факторов восприимчивости), т.е. профилактическое лечение. Лечение также может продолжаться после устранения симптомов, например, для предупреждения или задерживания их рецидива.

Заболевания и состояния, которые лечат согласно способам в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя без ограничения воспалительные, метаболические и аутоиммунные заболевания или нарушения, опосредованные RORy. Такие заболевания и состояния включают в себя, например, астму, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), бронхит, аллергический ринит, атопический дерматит, контактный дерматит, акне, уртикарию, крапивницу, ангиоэдему, кистозный фиброз, отторжение аллотрансплантата, рассеянный (множественный) склероз, концентрический (циркулярный) склероз Бало, болезнь Бало, периаксиальный концентрический лейкоэнцефалит, периаксиальный концентрический энцефалит, склеродермию, ограниченную склеродермию, синдром CREST, артрит, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, реактивный артрит, синдром Рейтера, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, системную красную волчанку (SLE), псориаз, бляшечный псориаз, каплевидный псориаз, псориаз складок, пустулезный псориаз, эритродермический псориаз, псориатическую эпидермальную гиперплазию, эпидермальную гиперплазию, болезнь Хашимото, панкреатит, аутоиммунный сахарный диабет, сахарный диабет I типа, аутоиммунное глазное заболевание, язвенный колит, болезнь Крона, регионарный энтерит, воспалительное заболевание кишечника (IBD), синдром воспаленного кишечника (IBS), синдром Шегрена, неврит зрительного нерва, ожирение, гепатостеатоз, ассоциированное с жировой тканью воспаление, резистентность к инсулину, сахарный диабет II типа, нейромиелит зрительного нерва, миастению гравис, возрастную макулярную дегенерацию, сухость глаз, увеит, синдром Гийена-Барре, псориаз, псориатический артрит (PsA), устойчивую к стероидам астму, болезнь

- 8 031967

Грейвса, склерит, эндометриоз, синдром обструктивного апноэ во сне (OSAS), болезнь Бехчета, дерматомиозит, полимиозит, болезнь трансплантат против хозяина, хроническую болезнь трансплантат против хозяина, острую болезнь трансплантат против хозяина, первичный биллиарный цирроз, фиброз печени, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), саркоидоз, первичный склерозирующий холангит, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, аутоиммунный полиэндокринный синдром I типа, аутоиммунный полиэндокринный синдром II типа, целиакию, целиакию спру, невромиелит, ювенильный идиопатический артрит, системный склероз, инфаркт миокарда, легочную гипертензию, остеоартрит, кожный лейшманиоз, синоназальный полипоз, рак, в том числе без ограничения рак легкого, рак желудка, рак молочной железы и рак толстой кишки, тромбоцитопеническую пурпуру, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, воспаление хряща, разрушение кости, васкулит, острый рассеянный энцефаломиелит (ADEM), острый некротизированный геморрагический лейкоэнцефалит, болезнь Аддисона, агаммаглобулинемию, гнездную алопецию, амилоидоз, геморрагическую интерстициальную пневмонию (GBM) с нефритом, нефрит с образованием антител против базальной мембраны канальцев (ТВМ), антифосфолипидный синдром (APS), аутоиммунную ангиоэдему, аутоиммунную апластическую анемию, аутоиммунную дизавтономию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунную гиперлипидемию, аутоиммунный иммунодефицит, аутоиммунное заболевание внутреннего уха (AIED), аутоиммунный миокардит, аутоиммунный оофорит, аутоиммунный панкреатит, аутоиммунную ретинопатию, аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру (АТР), аутоиммунное заболевание щитовидной железы, аутоиммунную уртикарию, аксональную и нейрональную невропатии, буллезный пемфигоид, кардиомиопатию, болезнь Кастлемена, болезнь Чагаса, хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию (CIDP), хронический рецидивный множественный остеомиелит (CRMO), болезнь Хурга-Штраусса, рубцующийся пемфигоид, доброкачественный пемфигоид слизистых оболочек, синдром Когана, болезнь Холодовых агглютининов, врожденную блокаду сердца, миокардит, вызываемый вирусом Коксаки, эссенциальную криоглобулинемию смешанного типа, демиелинизирующие невропатии, герпетиформный дерматит, болезнь Девика, нейромиелит зрительного нерва, дискоидную волчанку, синдром Дресслера, эозинофильный эзофагит, эозинофильный фасциит, узелковую эритему, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, синдром Эванса, фиброзирующий альвеолит, гигантоклеточный артериит, темпоральный артериит, гигантоклеточный миокардит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, гранулематоз с полиангиитом (GPA), гранулематоз Вегенера, энцефалит Хашимото, тиреоидит Хашимото, гемолитическую анемию, пурпуру Геноха-Шенлейна, гестационный герпес, гипогаммаглобулинемию, нефропатию IgA типа, связанное с IgG4 склерозирующее заболевание, иммунорегуляторные липопротеины, миозит с включенными тельцами, интерстициальный цистит, ювенильный миозит, синдром Кавасаки, синдром Ламберта-Итона, лейкоцитокластический васкулит, красный плоский лишай, склерозирующий лишай, деревянистый конъюнктивит, линеарное IgA-зависимое заболевание (LAD), хроническую болезнь Лайма, болезнь Меньера, микроскопический полиангиит, смешанное заболевание соединительной ткани (MCTD), язву Мурена, болезнь Мухи-Габерманна, миозит, нарколепсию, нейромиелит зрительного нерва, синдром Девика, нейтропению, глазной рубцующийся пемфигоид, неврит зрительного нерва, палиндромный ревматизм, педиатрические аутоиммунные нейропсихиатрические нарушения, ассоциированные со стрептококком (PANDAS), паранеопластическую дегенерацию мозжечка, пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), Синдром Парри-Ромберга, синдром Персонейджа-Тернера, парспланит, периферический увеит, пемфигус, периферическую невропатию, перивенозный энцефаломиелит, пернициозную анемию, синдром POEMS, узелковый полиартериит, аутоиммунный полигландулярный синдром I типа, аутоиммунный полигландулярный синдром II типа, аутоиммунный полигландулярный синдром III типа, ревматическую полимиалгию, постинфарктный синдром, постперикардиотомный синдром, прогестероновый дерматит, первичный биллиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, идиопатический легочный фиброз, гангренозную пиодермию, истинную эритроцитарную аплазию, феномен Рейно, рефлекторную симпатическую дистрофию, рецидивирующий полихондрит, синдром беспокойных ног, ретроперитонеальный фиброз, ревматическую лихорадку, ревматоидным артрит, саркоидоз, синдром Шмидта, аутоиммунную реакцию на сперму, синдром мышечной скованности, подострый бактериальный эндокардит (SBE), синдром Сусака, симпатическую офтальмию, артериит Такаясу, темпоральный артериит, гигантоклеточный артериит, аутоиммунное поражение яичек, синдром Толоса-Ханта, поперечный миелит, недифференцированное заболевание соединительной ткани (UCTD), везикулобуллезный дерматоз и витилиго.

Также предусматриваются заболевания или нарушения, которые связаны с регуляцией циркадного ритма у индивидуумов и включают в себя, например, большую депрессию, сезонное аффективное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), биполярное расстройство, аутизм, эпилепсию, болезнь Альцгеймера и другие нарушения центральной нервной системы (CNS), ассоциированные с измененным сном и/или циркадными ритмами.

Согласно одному варианту осуществления больного человека лечат соединением в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтически приемлемым носителем, вспомогательным средством или средой, при этом указанное соединение присутствует в количестве, достаточном для лечения или облегчения одного или более заболеваний и состояний, упомянутых выше. Согласно другому варианту осуще

- 9 031967 ствления заболевания и состояния, которые лечат или облегчают с помощью соединения в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя, например, астму, COPD, бронхит, аллергический ринит, атопический дерматит, контактный дерматит, акне, уртикарию, кистозный фиброз, отторжение аллотрансплантата, рассеянный склероз, склеродермию, артрит, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, SLE, псориаз, болезнь Хашимото, панкреатит, аутоиммунный сахарный диабет, сахарный диабет I типа, аутоиммунное глазное заболевание, язвенный колит, болезнь Крона, регионарный энтерит, IBD, IBS, синдром Шегрена, неврит зрительного нерва, ожирение, гепатостеатоз, ассоциированное с жировой тканью воспаление, резистентность к инсулину, сахарный диабет II типа, нейромиелит зрительного нерва, миастению гравис, возрастную макулярную дегенерацию, сухость глаз, увеит, синдром Гийена-Барре, псориаз, PsA, устойчивую к стероидам астму, болезнь Грейвса, склерит, большую депрессию, сезонное аффективное расстройство, PTSD, биполярное расстройство, аутизм, эпилепсию, болезнь Альцгеймера, нарушения CNS, ассоциированные с измененным сном и/или циркадными ритмами, эндометриоз, OSAS, болезнь Бехчета, дерматомиозит, полимиозит, болезнь трансплантат против хозяина, первичный биллиарный цирроз, фиброз печени, NAFLD, саркоидоз, первичный склерозирующий холангит, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, аутоиммунный полиэндокринный синдром I типа, аутоиммунный полиэндокринный синдром II типа, целиакию, невромиелит, ювенильный идиопатической артрит, системный склероз, инфаркт миокарда, легочную гипертензию, остеоартрит, кожный лейшманиоз, синоназальный полипоз и рак. Согласно альтернативному варианту осуществления заболевания и состояния, которые лечат или облегчают с помощью соединения в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя, например, астму, атопический дерматит, акне, болезнь Крона, регионарный энтерит, язвенный колит, синдром Шегрена, увеит, болезнь Бехчета, дерматомиозит, рассеяный склероз, анкилозирующий спондилит, SLE, склеродермию, псориаз, PsA, устойчивую к стероидам астму и ревматоидным артрит у больного.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к комбинированной терапии для лечения или облегчения заболевания или нарушения, описываемого в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления комбинированная терапия предусматривает введение по меньшей мере одного соединения в соответствии с настоящим изобретением в комбинации с одним или более средствами для лечения или облегчения воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний или нарушений, опосредованных RORy. Согласно некоторым вариантам осуществления комбинированная терапия предусматривает введение по меньшей мере одного соединения в соответствии с настоящим изобретением в комбинации с одним или более средствами для лечения или облегчения заболевания или нарушения, описываемого в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления комбинированная терапия предусматривает введение по меньшей мере одного соединения в соответствии с настоящим изобретением в комбинации с одним или более средствами для лечения заболеваний, в том числе астмы, атопического дерматита, акне, болезни Крона, регионарного энтерита, язвенного колита, синдрома Шегрена, увеита, болезни Бехчета, дерматомиозита, рассеянного склероза, анкилозирующего спондилита, SLE, склеродермии, псориаза, PsA, устойчивой к стероидам астмы и ревматоидного артрита.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть использованы в комбинации с иммунотерапевтическими средствами для лечения заболевания или нарушения, раскрываемого в настоящем документе.

Комбинированная терапия предусматривает, например, совместное введение соединения в соответствии с настоящим изобретением и одного или более других средств, последовательное введение соединения в соответствии с настоящим изобретением и одного или более других средств, введение композиции, содержащей соединение в соответствии с настоящим изобретением и одно или более других средств, или одновременное введение отдельных композиций, содержащих соединение в соответствии с настоящим изобретением и одно или более других средств.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения субъекта, такого как человек, страдающего одним из вышеупомянутых нарушений или заболеваний.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению представленных соединений для получения фармацевтических композиций, которые используются для лечения, и/или профилактики, и/или облегчения заболеваний и нарушений, упоминаемых в настоящем документе.

Соединения или композиции, описываемые в настоящем документе, могут быть введены с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения или снижения тяжести одного или более из заболеваний и состояний, описываемых в настоящем документе. Точное необходимое количество будет варьировать от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного средства, способа его введения и т.п. Представленные соединения предпочтительно составляют в единичную дозированную форму для облегчения введения и однородности дозировки. Используемое в настоящем документе выражение единичная дозированная форма относится к физически дискретной единице средства, подходящей для больного, подлежащего лечению. Однако следует учитывать, что решение об общем суточном использовании соединений и композиций в соответствии с настоящим раскрытием будет приниматься лечащим врачом на основании медицинской оценки. Уровень конкретной эффективной дозы для какого-либо конкретного больного или

- 10 031967 организма будет зависеть от ряда факторов, в том числе от нарушения, подлежащего лечению, и тяжести нарушения, активности конкретного используемого соединения, конкретной используемой композиции, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и питания больного, времени введения, пути введения и скорости выведения конкретного используемого соединения, длительности лечения, лекарственных средств, используемых в комбинации или совместно с конкретным используемым соединением, а также от подобных факторов, хорошо известных в медицинских областях.

Фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального аэрозоля или подобного, в зависимости от тяжести инфекции, подлежащей лечению. Согласно некоторым вариантам осуществления представленные соединения могут быть введены перорально или парентерально при уровнях дозировки от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 25 мг/кг массы тела субъекта в сутки, один или более раз в сутки, для получения желаемого терапевтического эффекта.

Используемый в настоящем документе термин биологический образец включает в себя без ограничения клеточные культуры или их экстракты, биоптатный материал, получаемый из млекопитающего или его экстрактов, а также кровь, слюну, мочу, кал, семенную жидкость, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.

Количество как представленного соединения, так и дополнительного терапевтического средства (в тех композициях, которые содержат дополнительное терапевтическое средство, как описывается выше), которые могут быть объединены с материалами носителя для получения однократной дозированной формы, будут варьировать в зависимости от хозяина, подлежащего лечению, и конкретного пути введения.

В тех композициях, которые содержат дополнительное терапевтическое средство, данное дополнительное терапевтическое средство и представленное соединение могут действовать синергически. Поэтому количество дополнительного терапевтического средства в таких композициях будет меньше применяемого при монотерапии с использованием только этого терапевтического средства.

Количество дополнительного терапевтического средства, присутствующего в композициях в соответствии с настоящим раскрытием не будет превышать количество, которое в норме вводили бы в композиции, содержащей это терапевтическое средство в виде единственного активного средства.

Примеры

Как представлено в примерах ниже, в определенных приводимых в качестве примера вариантах осуществления соединения получали следующими общими способами. Будет отмечено, что хотя в общих способах представлен синтез определенных соединений настоящего изобретения, следующие общие способы и другие способы, известные специалисту настоящей области техники, могут быть применены ко всем соединениям и подклассам и видам каждого из соединений, как описано в настоящем документе.

Общее описание синтеза

Соединения по настоящему изобретению легко могут быть получены по следующим реакционным схемам и их примерам или модификациям с применением легко доступных исходных веществ, реагентов и процедур традиционного синтеза. Многие реакции также могут быть проведены при условиях микроволнового облучения (MW) или с применением традиционного нагревания или используя другие методики, например реагенты твердой фазы/поглотители или химию непрерывных потоков. При таких реакциях также является возможным использовать варианты, которые сами по себе известны специалисту настоящей области техники, но не упомянуты в больших подробностях. Кроме того, другие способы получения соединений по настоящему изобретению будут полностью очевидны специалисту настоящей области техники с учетом следующих реакционных схем и примеров. В случаях, если промежуточные соединения синтеза и конечные продукты содержат потенциально реакционноспособные функциональные группы, например группы амино, гидрокси, тиола и карбоновой кислоты, которые могут препятствовать требуемой реакции, может быть предпочтительным использование защищенных форм промежуточного соединения. Способы выбора, введения и последующего удаления защитных групп хорошо известны специалистам в настоящей области техники. В обсуждении ниже переменные обладали значениями, указанными выше, если не отмечено иное. Используемые в этих экспериментальных частях сокращения перечислены ниже и дополнительные сокращения должны быть известны специалисту в области синтеза. Кроме того, можно обратиться к следующим ссылкам для подходящих способов синтеза, как описано у March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons, 1991, and Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 4^th edition, VCH publishers Inc., 1989.

Как правило, реагенты в реакционных схемах использовали в эквимолярных количествах; тем не менее, в некоторых случаях может быть необходимо использование избытка одного реагента для проведения реакции до конца. В особенности это имеет место, если избыток реагента может быть легко удален выпариванием или экстракцией. Основания, которые использовали для нейтрализации HCl в реакционных смесях, обычно применяли от небольшого количества до существенного избытка (1,05-5 экв.).

- 11 031967

Если представлены данные ЯМР, спектры получали на Varian 400 (400 МГц) или 300 (300 МГц) и они записаны как ppm в сторону слабого поля от тетраметилсилана с некоторым количеством протона, мультиплетности и констант связи, обозначенных в круглых скобках вместе с ссылкой на дейтерированный растворитель.

Настоящее изобретение проиллюстрировано при помощи следующих примеров, в которых могут быть использованы следующие сокращения._________________________________

Сокращение	Значение
ACN, MeCN, CH3CN	ацетонитрил
AIBN	азобисизобутиронитрил
водн.	водный
Вос	m/tem-бутоксикарбонил или от-бутоксикарбонил
солевой раствор	насыщенный водный NaCl
Cbz	бензилоксикарбонил
соед.	соединение
DCM или СН2С12	дихлорметан
DIEA	диизопропилэтиламин
DMF	диметилформамид
DMS/Me2S	диметилсульфид
DMSO	диметилсульфоксид
EDCI	1 -(3 -д иметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимид а гидрохлорид
EtI	этилйодид
Et	этил
Et2O	этиловый эфир
Et3SiH	триэтилсилан
Сокращение	Значение
Et3N	триэтиламин
EtOAc, EA, AcOEt	этилацетат
EtOH	этанол
4, час	час(ы)
HATU	О-(7-азабензотриазол-1-ил)-А,Лг,.У’,.У’тетраметилуронийгексафторфосфат
HBTU	О-бензотриазол-1 -ил-Ν,Ν,Ν’,Ν тетраметилуронийгексафторфосфат
HCl	хлористоводородная кислота
H2O2	пероксид водорода
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
i-BuOCOCl	изобутоксикарбонилхлорид
ICI	хлорид йода
K3PO4	трикалийфосфат
ХЖ-МС	жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
LDA	диизопропиламид лития
MCPBA, m-CPBA	мета-хлорпероксибензойная кислота
MeOH	метанол
Mel	метилйодид
Me	метил
МГ	миллиграмм
мин	минута(ы)
мл	миллилитры
ммоль	миллимоль
т.пл, т. пл.	точка плавления
мс	масс-спектроскопия
MW, uwave	микроволновой
NBS	TV-бромсукцинимид
и-BuLi	//-бутиллитий
NMM	А-метилморфолин
NMP	ЛАметилпирролидин-2-он
OTf	трифторметансульфонат

- 12 031967

Сокращение	Значение
OTs	тозилат
PdChdppf	[1,1- бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(п)
Pd2(dba)3	трие(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
РЕ	петролейный эфир
к. т.	комнатная температура
нас.	насыщенный
СЖХ	суперкритическая жидкостная хроматография
СВиОК	третбутоксид калия
A-BuLi	третбутил лития
СВиООН	третбутил пероксид
TBAF	тетрабутиламмоний фторид
TFA	трифторуксусная кислота
THF	тетрагидрофуран
ТСХ	тонкослойная хроматография
Ti(OEt)4	тетраэтилат титана

Соединения формулы (I) могут быть получены путем осуществления взаимодействия промежуточного соединения формулы (500) с алкил- или бензилгалогенидом согласно реакционной схеме 1, при этом реакцию проводили в полярном апротонном растворителе, таком как, например, ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, Х,Х-диизопропилэтиламин или карбонат калия. Альтернативно, конечные соединения формулы (I) могут быть получены путем осуществления взаимодействия промежуточного соединения формулы (500) с альдегидом согласно реакционной схеме 1 с последующим известным из уровня техники процессом восстановительного аминирования в типичном растворителе, таком как, например, дихлорэтан, дихлорметан или метанол; в присутствии подходящего восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия. В реакционной схеме 1 все переменные определены в формуле (I) и G¹ представляет собой уходящую группу, такую как, например, бромид, хлорид, мезилат (метансульфонат), тозилат (паратолуолсульфонат), трифторметансульфонат (трифлат) или йодид.

Схема 1

Промежуточное соединение формулы (500) может быть получено путем снятия защитных групп с промежуточного соединения формулы (501), где Pg представляет собой подходящую азотзащитную группу (Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons, 1991), например, Pg = трет-бутилкарбамат, удаленный при помощи трифторуксусной кислоты согласно схеме 2. В реакционной схеме 2 все переменные определены в формуле (I).

Схема 2

Промежуточное соединение формулы (501) может быть получено из карбоновой кислоты (502) и амина (503) согласно схеме 3. Реакцию в целях удобства проводили в присутствии активизирующего реагента, например Х-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорида (EDCI) или O-(7азабензотриазол-1-ил)-ННХ'А'-тетраметилуроний гексафторфосфата (HATU), в органическом растворителе, например Х,Ц-диметилформамиде или дихлорметане, необязательно в присутствии основания, например Х,Х-диизопропилэтиламина или триэтиламина, при температуре, например, в диапазоне от 0 до 60°C.

- 13 031967

Схема 3

Получение промежуточных соединений.

Получение A1: трет-бутил-^)-3-хлор-7-изопропил-5,7-дигидро-6П-пирроло[3,4-Ъ]пиридин-6карбоксилат

Стадия 1: этил-(8)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-3-оксогексаноат.

К перемешиваемому раствору Boc-Val-ОП (3,11 г, 14,3 ммоль) в THF (40 мл) при к.т. добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (3,48 г, 21,5 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем последовательно добавляли хлорид магния (1,36 г, 14,3 ммоль) и этилкалий малонат (2,44 г, 14,3 ммоль). Смесь затем нагревали до 50°C и перемешивали в течение 15 ч. Смесь охлаждали до к.т. и гасили 1н. ПС1 (100 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x100 мл), затем объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование 5% EtOAc в гексане) с получением этил-^)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-3оксогексаноата (3,53 г, выход 86%) в виде желтого масла. ХЖ-MC t_R = 0,91 мин за 1 мин хроматографирования, MC (ESI) m/z 288.3 [М+П]+.

¹П ЯМР (CDC13, 400 МГц): δ 5.08 (d, J=8.4 Гц, 1П), 4.33 (dd, J=4.4 Гц, 8.8 Гц, 1П), 4.20 (q, J=7.2 Гц, 2П), 3.54 (s, 2П), 2.27-2.17 (m, 1П), 1.44 (s, 9П), 1.27 (t, J=7.2 Гц, 3П), 1.01 (d, J=6.8 Гц, 3П), 0.82 (d, J=6.8 Гц, 3П).

Стадия 2: (S)-2-(1 -((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5 -хлорникотинат.

К смеси этил-^)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-3-оксогексаноата (9,68 г, 33,7 ммоль) из описания выше в TIIF (100 мл) при 0°C добавляли трет-бутоксид калия (3,78 г, 35,4 ммоль). Смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 45 мин, при этом последовательно добавляли 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (3,78 г, 33,7 ммоль) и 2-хлор-1,3-бис(диметиламино)триметиний гексафторфосфат (15,5 г, 50,5 ммоль). Смесь нагревали до 45°C и перемешивали в течение 3 ч, при этом добавляли ацетат аммония (5,19 г, 67,4 ммоль). Смесь затем нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 15 ч. Затем ее охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток загружали сухим в колонку с силикагелем и очищали (элюирование 5% EtOAc в гексане, градиент до 15%) с получением 6,09 г этил-^)-2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5хлорникотината (51%). ХЖ-MC t_R = 1,14 мин за 1 мин хроматографирования, MC (ESI) m/z 357.3 [М+П]⁺.

¹П ЯМР (CDC13, 400 МГц): δ 8.61 (d, J=2.4 Гц, 1П), 8.18 (d, J=2.8 Гц, 1П), 5.71 (d, J=9.6 Гц, 1П), 5.62 (dd, J=5.2 Гц, 9.6 Гц, 1П), 4.42 (q, J=12 Гц, 2П), 2.08-2.00 (m, 1П), 1.42 (s, 9П), 1.42 (t, J=12 Гц, 3П), 0.93 (d, J=6.4 Гц, 3П), 0.83 (d, J=6.4 Гц, 3П).

Стадия 3: трет-бутил-^)-(1-(5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2-метилпропил)карбамат.

К перемешиваемому раствору этил-^)-2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5хлорникотината (6,09 г, 17,1 ммоль) при 0°C в EtOП (70 мл) добавляли боргидрид натрия (1,30 г, 34,1 ммоль). Порциями добавляли хлорид кальция (1,89 г, 17,1 ммоль) с поддержанием температуры от 0 до 5°C. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°C в течение 90 мин, затем медленно гасили

- 14 031967 при 0°C насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x100 мл), затем объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный третбутил-(8)-(1-(5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2-метилпропил)карбамат переносили далее без какой-либо очистки. ХЖ-MC t_R = 0,94 мин за 1 мин хроматографирования, MC (ESI) m/z 315.3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.46 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.67 (d, J=2.8 Гц, 1H), 5.34 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.99 (dd, J=2.0 Гц, 8.4 Гц, 1H), 4.54 (t, J=9.2 Гц, 1H), 4.41 (dd, J=10.0 Гц, 12.4 Гц, 1H), 4.33 (d, J=10.0 Гц, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.69 (d, J=6.8 Гц, 3H).

Стадия 4: ^)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5-хлорпиридин-3-ил)метилметансульфонат.

К раствору трет-бутил-^)-(1-(5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2-метилпропил)карбамата (5,33 г, 16,9 ммоль) в CH₂Cl₂ (70 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (3,54 мл, 25,4 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,44 мл, 18,6 ммоль). Смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 3 ч, при этом ее гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток (3:1 смесь ^)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5-хлорпиридин-3-ил)метилметансульфоната и трет-бутил-^)-( 1 -(5-хлор-3 -(хлорметил)пиридин-2-ил)-2-метилпропил)карбамата переносили далее без какой-либо очистки. ХЖ-MC t_R = 1,01 мин за 1 мин хроматографирования, MC (ESI) m/z 393.3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.53 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.74 (d, J=2.8 Гц, 1H), 5.44 (d, J=12.4 Гц, 1H), 5.37 (d, J=12.8 Гц, 1H), 5.31 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.59 (t, J=9.2 Гц, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.8 Гц, 3H), 0.77 (d, J=6.8 Гц, 3H). Характеристики очищенного образца ^)-(2-(1-((третбутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5-хлорпиридин-3-ил)метилметансульфоната.

Стадия 5: трет-бутил-^)-3 -хлор-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло [3,4-Ъ]пиридин-6-карбоксилат.

К раствору ^)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5-хлорпиридин-3-ил)метилметансульфоната и трет-бутил-^)-(1-(5-хлор-3-(хлорметил)пиридин-2-ил)-2-метилпропил)карбамата (3:1 смесь, 6,39 г, 16,9 ммоль) в THF (75 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 811 мг, 20,3 ммоль). Смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 15 ч, при этом ее гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование 5% EtOAc в гексане, градиент до 10%) с получением трет-бутил-(S)-3-хлор-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-Ъ]пиридин-6-карбоксилата (4,31 г, выход 85% за 3 стадии) в виде желтого масла. ХЖ-MC t_R = 1,12 мин за 1 мин хроматографирования, MC (ESI) m/z 297.3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 М Гц, смесь ротамеров): δ 8.43 (s, 1H), 7.56 (s, 0.6H), 7.50 (s, 0.4H), 4.96 (s, 0.4H), 4.87 (s, 0.6H), 4.86 (d, J=16.0 Гц, 0.6H), 4.74 (d, J=15.6 Гц, 0.4H), 4.52 (d, J=12.0 Гц, 0.4H), 4.49 (d, J=15.2 Гц, 0.6H), 2.60-2.51 (m, 0.4H), 2.40-2.36 (m, 0.6H), 1.49 (s, 9H), 1.08 (d, J=7.2 Гц, 1.2H), 0.99 (d, J= 7.2 Гц, 1.8H), 0.78 (d, J=6.8 Гц, 1.8H), 0.72 (d, J=6.8 Гц, 1.2H).

Стадия 6: трет-бутил-^)-3 -хлор-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло [3,4-Ъ]пиридин-6-карбоксилат.

Карбонат калия (758 мг, 5,49 ммоль) и 4 А молекулярные сита (250 мг) помещали в 50 мл круглодонную колбу, которую затем сушили над пламенем горелки. В колбу добавляли ацетат палладия(11) (32,8 мг, 146 мкмоль) и 1,3-бис(дициклогексилфосфоний)пропан-бис(тетрафторборат) (179 мг, 292 мкмоль), которую затем закупоривали септой. трет-Бутил-(S)-3-хлор-7-изопропил-5,7-дигидро-6Hпирроло[3,4-Ъ]пиридин-6-карбоксилат (1,09 г, 3,66 ммоль) растворяли в DMF (12 мл) и добавляли в колбу, а затем 1-бутанол (3,34 мл, 36,6 ммоль). Колбу затем опустошали и трижды заполняли CO, причем последний раз под давлением 1 атм. CO. Колбу нагревали до 100°C и перемешивали в течение 6 ч. Смесь затем охлаждали до к.т. и гасили 1н. NaOH (25 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, при этом добавляли изопропилацетат (50 мл). Фазы разделяли, затем органическую фазу экстрагировали 1н. NaOH (2x50 мл), затем объединенный водный слой подкисляли до значения pH 2 при помощи концентрированной HCl. Водный слой затем экстрагировали EtOAc (3x25 мл), затем объединенный органический слой сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток ^)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло [3,4-Ъ]пиридин-3 карбоновой кислоты переносили далее без какой-либо очистки.

Получение A2: ^)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7 -этил-6,7-дигидро^Шпирроло [3,4-Ъ]пиридин-3 карбоновая кислота

- 15 031967

Стадия 1: (8)-метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-оксогексаноат.

К смеси (8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислоты (200 г, 0,985 моль) в THF (1 л) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (176 г, 1,084 моль) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Затем добавляли хлорид магния (101 г, 1,084 моль) и 3-метокси-3-оксопропаноат калия (169 г, 1,084 моль). После добавления смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 5:1) наблюдали израсходование исходного вещества. Смесь охлаждали и фильтровали; фильтрационный кек промывали THF (300 мл) и фильтровали. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли EtOAc (1 л), промывали водой (800 мл), солевым раствором (800 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (8)-метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-оксогексаноата (117 г, 45%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии сразу без дополнительной очи стки.

Стадия 2: (8)-метил-2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропил)-5-хлорникотинат.

К раствору (8)-метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-оксогексаноата (117 г, 0,452 моль) в безводном THF (1,0 л) порциями добавляли трет-бутоксид калия (51,3 г, 0,474 моль) при 0°C. После перемешивания в течение 1 ч при 0°C к смеси порциями добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (53,1 г, 0,474 моль) и 2-хлор-1,3-бис(диметиламино)триметиний гексафторфосфат (145 г, 0,474 моль) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч, и раствор становился красным. К раствору добавляли ацетат аммония (104 г, 1,355 моль) и полученную в результате смесь перемешивали при к.т. всю ночь. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 5:1) наблюдали отсутствие остатка исходного вещества. Смесь охлаждали и фильтровали; фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли EtOAc (1,5 л) и промывали водой (1 л), солевым раствором (1 л), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 25:1-17:1, с получением (8)метил-2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропил)-5-хлорникотината (53 г, 36%) в виде желтого масла. ХЖ-MC t_R = 0,961 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (Merck RP-18e 25-2 мм), MC (E8I) m/z 272.9 [M-55]⁺.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.61 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.18 (d, J=2.4 Гц, 1H), 5.71-5.54 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 1H), 1.26 (s, 9h), 0.95 (t, J=7.2 Гц, 3H).

Стадия 3: (8)-трет-бутил-(1-(5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)пропил)карбамат.

К раствору (8)-метил-2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропил)-5-хлорникотината (60 г, 0,183 моль) в безводном этаноле (800 мл) медленно порциями добавляли боргидрид натрия (14,0 г, 0,366 моль) при 0°C и перемешивали в течение приблизительно 20 мин. К полученной в результате смеси четырьмя порциями медленно добавляли хлорид кальция (20,1 г, 0,183 моль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 5:1) наблюдали отсутствие остатка исходного вещества. Смесь медленно гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (50 мл) при 0°C, а затем перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали с удалением части этанола, затем экстрагировали этилацетатом (3x1,0 л). Объединенные органические слои промывали водой (2x1,0 л) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (8)-трет-бутил-(1-(5-хлор-3(гидроксиметил)пиридин-2-ил)пропил)карбамата (50 г, 91%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки. ХЖ-MC t_R = 0,703 мин за 595АВ_1,5 мин хроматорафирования (Merck RP-18e 25-2 мм), MC (E8I) m/z 244.9 [M-55]⁺.

Стадия 4: (8)-трет-бутил-(1-(5-хлор-3-(хлорметил)пиридин-2-ил)пропил)карбамат и (8)-(2-(1-((третбутоксикарбонил)амино)пропил)-5-хлорпиридин-3-ил)метил-4-метилбензолсульфонат.

- 16 031967

К раствору (8)-трет-бутил-(1-(5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)пропил)карбамата (50 г, 0,167 моль) в CH₂Cl₂ (500 мл) добавляли триэтиламин (50,5 г, 0,499 моль) и паратолуолсульфонилхлорид (63 г, 0,333 моль) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат =5:1) наблюдали отсутствие остатка исходного вещества. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ (500 мл), промывали водой (2x1,0 л) и солевым раствором (1 л), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 0-10:1) с получением ^)-трет-бутил-(1-(5-хлор-3(хлорметил)пиридин-2-ил)пропил)карбамата (11 г, 21%) в виде красного твердого вещества и (S)-(2-(1((трет-бутоксикарбонил)амино)пропил)-5-хлорпиридин-3-ил)метил 4-метилбензолсульфоната (23 г, 30%) в виде желтого твердого вещества. ХЖ-MC t_R = 0,840 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (Merck RP-18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 262.9 [M-55]+.

Стадия 5: (S)-трет-бутил-3-хлор-7-этил-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-карбоксилат.

Способ такой же, что и для трет-бутил-(S)-3-хлор-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4Ь]пиридин-6-карбоксилата с ^)-трет-бутил-(1-(5-хлор-3-(хлорметил)пиридин-2-ил)пропил)карбаматом (11 г, 34,6 ммоль) и ^)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропил)-5-хлорпиридин-3-ил)метил-4метилбензолсульфонатом в качестве исходных веществ.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.45 (s, 1H), 7.56 (s, 0.6H), 7.50 (s, 0.4H), 5.30 (s, 0.4H), 4.94 (s, 0.6H), 4.77 (d, J=15.6 Гц, 0.6H), 4.70 (d, J=15.6 Гц, 0.4H), 4.55 (s, 0.6H), 4.51 (s, 0.4H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 0.67 (t, J=7.6 Гц, 3H).

Стадия 6: (S)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-этил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбо новая кислота.

Карбонат калия (33,8 г, 24,5 ммоль) и 4 А молекулярные сита (11,30 г) помещали в 50 мл круглодонную колбу, которую затем сушили над пламенем горелки. В колбу добавляли ацетат палладия(11) (757 мг, 3,26 ммоль) и 1,3-бис(дициклогексилфосфоний)пропан-бис(тетрафторборат) (3,98 г, 6,52 ммоль), которую затем закупоривали септой. (S)-трет-Бутил-3-хлор-7-этил-5H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(7H)карбоксилат (23 г, 81,5 ммоль) растворяли в DMF (250 мл) и добавляли в колбу, а затем 1-бутанол (60,4 г, 815 ммоль). Колбу затем опустошали и четырежды заполняли CO. Газообразный CO (из газового баллона, объем 30 л) затем барботировали в колбу с нагреванием до 100°C всю ночь. При помощи ЖХ-МС наблюдали отсутствие остатка исходного вещества. Реакционную смесь затем охлаждали до к.т. и добавляли 6 г NaOH в 100 мл воды. После перемешивания в течение 1 ч при помощи ЖХ-МС наблюдали 100% превращение в кислотный продукт. Смесь подкисляли до pH 3-4 при помощи 1н. раствора HCl и экстрагировали этилацетатом (3x1 л). Объединенные органические слои промывали водой (2x1 л) и солевым раствором (1 л), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 20:1-1:1) с получением требуемого продукта (20 г, 84%, э.и. = 28,24%), который затем очищали СЖХ разделением с получением ^)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-этил-6,7-дигидро5H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты (9 г, э.и. = 95,49%) в виде желтого твердого вещества. ХЖ-MC t_R = 0,813 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (Merck RP-18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 292.9 [M+H]+.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.23 (s, 1H), 7.28 (s, 0.6H), 8.23 (s, 0.4H), 5.21 (s, 0.4H), 5.11 (s, 0.6H), 4.89 (d, J=16.0 Гц, 0.6H), 4.80 (d, J=15.6 Гц, 0.4H), 4.65 (s, 0.6H), 4.61 (s, 0.4H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 0.68 (t, J=7.6 Гц, 3H). Изомер СЖХ 1215-186-P1A1 t_R = 6.71 за 15 мин хроматографирования (колонка: AD-H, название способа: 5-40_2.5 ml.met, э.и. = 95,49%).

Получение A3: (S)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро-5Hпирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоновая кислота

- 17 031967

ci К₂со₃,4А МС, Pd(OAc)₂,

BocN jf J dcpp-HBF4. CO (1 атм), н-бутанол, ΒοοΝ^^ί^'Ύ^''⁰¹”¹ r'-NT ----------------------- °^C J

DMF, 100°C, у N

Г \ затем 1 н NaOH г—Λ ° аз

Стадия 1: (К,Е)-2-метил-Х-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилен)пропан-2-сульфинамид.

Способ такой же, что и для (К,Е)-Х-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этилиден)-2-метилпропан-2сульфинамида с тетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегидом и (К)-2-метилпропан-2-сульфинамидом в качестве исходных веществ. ХЖ-MC t_R = 1,072 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (Merck КР-18е 25-2 мм), MC (ESI) m/z 217.9 [M+H]+.

Стадия 2: 2,5-дибром-3-(бромметил)пиридин.

Смесь 2,5-дибром-3-метилпиридина (20,0 г, 80,0 ммоль), N-бромсукцинимида (12,8 г, 72 ммоль) и пероксида бензоила (1,03 г, 4 ммоль) в CCl₄ (300 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 3 ч. Смесь охлаждали до к.т., промывали водой (2x100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (HCl) с получением 2,5-дибром-3-(бромметил)пиридина (11,0 г, 42%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР: (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.38-8.39 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.91-7.92 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 4.51 (s, 2Н).

Стадия 3: 2,5-дибром-3-(метоксиметил)пиридин.

Смесь 2,5-дибром-3-(бромметил)пиридина (11,0 г, 33,3 ммоль) и метилата натрия (5,4 г, 100 ммоль) в метаноле (150 мл) перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 10:1) с получением 2,5-дибром-3-(метоксиметил)пиридина (8,7 г, 93%) в виде жидкости.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.35 (s, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 4.45 (s, 2Н), 3.53 (s, 3Н).

Стадия 4: (К)-Х-(ф-(5-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2метилпропан-2-сульфинамид и (К)-Х-((К)-(5-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.

Способ такой же, что и для (К)-Х-((К)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4-(этилтио)фенил) этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, 2,5-дибром-3-(метоксиметил)пиридина и (К)-трет-бутилсульфонамида в качестве исходных веществ. ХЖ-MC t_R = 0,824 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (Merck КР-18е 25-2 мм), MC (ESI) m/z 420.9 [M+1]⁺.

Изомер СЖХ t_R=11,19 и 11,71 за 25 мин хроматографирования (колонка: AS-RH_1080_B_08ML_25MIN), э.и. = 97,16%.

Стадия 5: ^)-(2-(амино(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-бромпиридин-3-ил)метанол.

К раствору (К)-Х-(ф-(5-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2метилпропан-2-сульфинамида (1,5 г, 3,6 ммоль) в C^C^ (30 мл) добавляли трехбромистый бор (4,5 г, 18,0 ммоль) при -30°C. Смесь перемешивали при -30°C в течение 2 ч. Затем к смеси осторожно добавляли МеОН (5 мл) при -30°C и реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. После достижения к.т. смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (S)-(2(амино(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-бромпиридин-3-ил)метанола (1,0 г, неочищенный) в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ХЖ-MC t_R = 0,176 мин за 0-30 CD_POS.M (Merck RP-18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 303.0 [M+l]⁺.

- 18 031967

Стадия 6: (8)-трет-бутил-((5-бром-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)карбамат.

Смесь (S)-(2-(амино(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-5-бромпиридин-3-ил)метанола (1,0 г, 3,3 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (1,1 г, 5,0 ммоль) и триэтиламина (1,0 г, 10 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) перемешивали при к.т. в течение 16 ч.

Смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование: петролейный эфир:этилацетат = 5:1-3:1) с получением ^)-трет-бутил-((5-бром-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)карбамата (500 мг, 38%) в виде масла. ХЖ-MC t_R=2,870 мин за 0-30CD_POS.M хроматографирования (Merck RP-18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 401.1 [M+1]⁺.

Стадия 7: (S)-Ίрет-бутил-((5-бром-3-(хлорметил)пиридин-2-ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил) карбамат.

Способ такой же, что и для ^)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5хлорпиридин-3-ил)метилметансульфоната с ^)-трет-бутил-((5-бром-3-(гидроксиметил)пиридин-2ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)карбаматом в качестве исходного вещества. ХЖ-MC t_R = 0,943 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (Merck RP-18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 365.0 [M+1]⁺.

Стадия 8: (S)-трет-бутил-3-бром-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)карбоксилат.

Способ такой же, что и для трет-бутил-(S)-3-хлор-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4ЭДпиридин-6-карбоксилата с (S)-трет-бутил-((5-бром-3-(хлорметил)пиридин-2-ил)(тетрагидро-2H-пиран-

4- ил)метил)карбаматом (350 мг, 0,83 ммоль) в качестве исходного вещества. ХЖ-MC t_R = 1,723 мин за 595АВ_1,5 мин хроматографирования (Merck RP-18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 385.1 [M+1]⁺. Изомер СЖХ t_R = 2,930 и 4,433 за 12 мин хроматографирования (колонка: AD_3_B2_5_40_25 мл), э.и. = 97,80%.

Стадия 9: (S)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4ЭДпиридин-3-карбоновая кислота.

Способ такой же, что и для (S)-6-(Ίрет-бутоксикарбонил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4ЭДпиридин-3-карбоновой кислоты с (S)-трет-бутил-3-бром-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5Hпирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-карбоксилатом в качестве исходного вещества. ХЖ-MC t_R = 0,685 мин за

5- 95АВ_1,5 мин хроматографирования (Merck RP-18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 349.1 [M+1]⁺. Изомер СЖХ t_R = 5,146 и 5,602 за 15 мин хроматографирования (колонка: AD-H_5_5_40_2,35 мл), э.и. = 95,89%.

Получение А4: ^)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-6,7-дигидро-5Hпирроло [3,4-b] пиридин-3 -карбоновая кислота

- 19 031967

Стадия 1: этил-2-(дигидро-2Н-пиран-4(3Н-илиден)ацетат.

К смеси дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (22,5 г, 225 ммоль) в ацетонитриле (500 мл) добавляли (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (86,1 г, 247 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 85-90°C (масляная баня) в течение 48 ч. При помощи ЖХ-МС наблюдали сильный пик продукта, и большая часть (карбэтоксиметилен)трифенилфосфорана была израсходована. Смесь охлаждали до к.т., фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 10:1) с получением этил-2-(дигидро-2H-пиран4(3H)-илиден)ацетата (38 г, 99%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 5.66 (s, 1H), 4.09-4.14 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.71-3.77 (m, 4H), 2.98-3.01 (t, J=5.2 Гц, 2H), 2.30-2.32 (t, J=4.8 Гц, 2H), 1.24-1.28 (t, J=7.2 Гц, 3H).

Стадия 2: этил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетат.

Смесь этил-2-(дигидро-2H-пиран-4(3H)-илиден)ацетата (21 г, 123 ммоль) и сухого Pd/C (2,5 г) в метаноле (300 мл) перемешивали при 16-19°C в течение 18 ч в атмосфере H₂ (30 фунт/кв.дюйм). При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3:1) наблюдали отсутствие остатка исходного вещества. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного этил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетата (20 г, 94%) в виде масла, которое использовали на следующей стадии сразу без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 4.11-4.15 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.93-3.95 (d, J=10.8 Гц, 2H), 3.37-3.43 (t, J= 11.6 Гц, 2H), 2.23-2.25 (d, J=6.8 Гц, 2H), 1.99-2.03 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 2H), 1.32-1.36 (m, 2H), 1.24-1.27 (t, J=7.2 Гц, 3H).

Стадия 3: 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанол.

К смеси этил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетата (20 г, 116 ммоль) в безводном THF (300 мл) порциями добавляли литийалюминийгидрид (8,8 г, 232 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 1113°C в течение 18 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3:1) наблюдали отсутствие остатка исходного вещества. Смесь последовательно гасили водой (9 мл), 10% водн. раствором NaOH (9 мл) и водой (18 мл) при 0°C, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанола (11,7 г, 77%) в виде масла, которое использовали на следующей стадии сразу без дополнительной очистки.

- 20 031967 ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 3.86-3.90 (m, 2H), 3.58-3.61 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.32-3.35 (t, J=11.6 Гц,

2H), 2.69-2.70 (m, 1H), 1.61-1.63 (m, 3H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.43-1.45 (m, 2H).

Стадия 4: 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетальдегид.

Смесь 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанола (11,70 г, 89,9 ммоль) и пиридиний хлорхромата (38,8 г, 179,8 ммоль) в CH₂Cl₂ (200 мл) перемешивали при 16-19°C в течение 17 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3:1) наблюдали завершение реакции. Смесь фильтровали с использованием кизельгура и фильтрат (150 мл) использовали на следующей стадии сразу без дополнительной очистки.

Стадия 5: (R,E)-2-метил-N-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этилиден)пропан-2-сульфинамид.

Способ такой же, что и для (ЕЩ-Х-^-Дтрет-бутилдиметилсилил^ксиЦтилиден^-метилпропан^сульфинамида с 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетальдегидом и (Е)-2-метилпропан-2-сульфинамидом (21,8 г, 179,8 ммоль) в качестве исходных веществ. ХЖ-MC t_R = 1,082 мин за 10-80АВ_2,0 мин хроматографирования (Xtimate 3 мкм, С18, 2.1*30 мм), MC (ESI) m/z 232.0 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.06-8.09 (t, J= 5.2 Гц, 1H), 3.38-3.44 (m, 4H), 2.47-2.50 (m, 2H), 2.292.31 (m, 1H), 1.62-1.68 (m, 4H).

Стадия 6: (R)-N-((S)-1-(5-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)2-метилпропан-2-сульфинамид и (R)-N-((R)-1 -(5 -бром-3 -(метоксиметил)пиридин-2-ил)-2-(тетрагидро2H-пиран-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.

Способ такой же, что и для (Е)-Х-((Е)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4-(этилтио)фенил) этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида с 2,5-дибром-3-(метоксиметил)пиридином и (Е,Е)-2-метил-Х-(2(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этилиден)пропан-2-сульфинамидом в качестве исходных веществ. ХЖ-MC t_R=0,849 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (Merck RP-18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 433.0 [M+H]⁺. Изомер СЖХ tR=12,39 за 25 мин хроматографирования (колонка: AD-RH_10-80_B_08ML_25 мин), э.и. = 97,16%. Другой изомер: ХЖ-MC tR=1,081 мин за 10-80АВ_2,0 мин хроматографирования (Xtimate, 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 433.0 [M+H]⁺. Изомер СЖХ tR=13,04 и 15,09 за 25 мин хроматографирования (колонка: AD-RH_10-80_B_08 мл_25 мин), э.и. = 96,46%.

Стадия 7: (S)-(2-(1-амино-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5-бромпиридин-3-ил)метанол.

Способ такой же, что и для (S)-(2-(амино(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-5-бромпиридин-3ил)метанола с (R)-N-((S)-1-(5-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)2-метилпропан-2-сульфинамидом в качестве исходного вещества. ХЖ-MC t_R = 0,307 мин за 0-30АВ_2,0 мин хроматографирования (Xtimate, 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 315.0 [M+H]⁺.

Стадия 8: (S)-трет-бутил-1-(5-бром-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4ил)этилкарбамат.

Способ такой же, что и для ^)-трет-бутил-((5-бром-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)(тетрагидро2H-пиран-4-ил)метил)карбамата с (S)-(2-( 1 -амино-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5 -бромпиридин-3 ил)метанолом в качестве исходного вещества. ХЖ-MC t_R = 0,716 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (MK RP-18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 414.9 [M+H]⁺.

Стадия 9: (Ъ)-трет-бутил-1 -(5 -бром-3 -(хлорметил)пиридин-2-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4ил)этилкарбамат.

Способ такой же, что и для ^)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5хлорпиридин-3-ил)метилметансульфоната с ^)-трет-бутил-1-(5-бром-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этилкарбаматом в качестве исходного вещества. ХЖ-MC t_R = 0,962 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (Merck RP-18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 434.9 [M+1]⁺.

Стадия 10: (S)-трет-бутил-3-бром-7-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин6(7Щкарбоксилат.

Способ такой же, что и для трет-бутил-(S)-3-хлор-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4Ь]пиридин-6-карбоксилата с (S)-трет-бутил-1-(5-бром-3-(хлорметил)пиридин-2-ил)-2-(тетрагидро-2Hпиран-4-ил)этилкарбаматом в качестве исходного вещества. ХЖ-MC t_R = 0,792 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (MK RP-18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 396.9 [M+H]⁺.

Стадия 11: (S)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-6,7-дигидро-5Hпирроло [3,4-Ь] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Способ такой же, что и для (S)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты с (S)-трет-бутил-3-бром-7-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-5Hпирроло[3,4-Ь] пиридин-6(7H)-карбоксилатом в качестве исходного вещества. ХЖ-MC t_R = 0,990 мин за 10-80АВ_2,0 мин хроматографирования (Xtimate 3 мкм, С18, 2.1*30 мм), MC (ESI) m/z 363.1 [M+1]⁺.

Получение А5: (S)-7-бензил-6-(трет-бутоксикарбонил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-3карбоновая кислота

- 21 031967

А5

Стадия 1: (8)-метил-4-(трет-бутоксикарбониламино)-3-оксо-5-фенилпентаноат.

Способ такой же, что и для этил-(8)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-3-оксогексаноата с (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропановой кислотой в качестве исходного вещества.

Стадия 2: (8)-метил-2-(1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилэтил)-5-хлорникотинат.

Способ такой же, что и для (8)-2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5хлорникотината с (8)-метил-4-(трет-бутоксикарбониламино)-3-оксо-5-фенилпентаноатом в качестве исходного вещества. ХЖ-MC t_R = 1,007 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (MK RP18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 335.1 [M-55]⁺.

Стадия 3: ^)-трет-бутил-1 -(5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2-фенилэтилкарбамат.

Способ такой же, что и для трет-бутил-^)-(1-(5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2метилпропил)карбамата с ^)-метил-2-(1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилэтил)-5-хлорникотинатом в качестве исходного вещества. ХЖ-MC t_R = 0,812 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (MK RP18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 362.9, 306.8 [M+H]⁺, [M-55]⁺.

Стадия 4: ^)-(2-(1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилэтил)-5-хлорпиридин-3-ил)метил-4метилбензолсульфонат.

Способ такой же, что и для ^)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропил)-5-хлорпиридин-3ил)метил-4-метилбензолсульфоната с ^)-трет-бутил-1-(5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2фенилэтилкарбаматом в качестве исходного вещества. ХЖ-MC t_R = 1,069 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (MK RP18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 539.1 [M+23]⁺.

Стадия 5: (S)-трет-бутил-7-бензил-3-хлор-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-карбоксилат.

Способ такой же, что и для трет-бутил-(S)-3-хлор-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4Ъ]пиридин-6-карбоксилата с ^)-(2-(1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилэтил)-5-хлорпиридин-3ил)метил-4-метилбензолсульфонатом в качестве исходного вещества. ХЖ-MC t_R = 0,995 мин за 595АВ_1,5 мин хроматографирования (MK RP18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 345.1 [M+H]⁺.

Стадия 6: (S)-7-бензил-6-(трет-бутоксикарбонил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбо новая кислота.

Способ такой же, что и для (S)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4^пиридин-3-карбоновой кислоты с (S)-трет-бутил-7-бензил-3-хлор-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)карбоксилатом в качестве исходного вещества. ХЖ-MC t_R = 0,869 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (MK RP18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 355.2 [M+H]⁺.

Получение A6: 6-(трет-бутоксикарбонил)-7-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3карбоновая кислота

- 22 031967

Стадия 1: метил-4-(трет-бутоксикарбониламино)-3-оксопентаноат.

Способ такой же, что и для этил-(8)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-3-оксогексаноата с 2-(трет-бутоксикарбониламино)пропановой кислотой в качестве исходного вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 5.05-5.26 (m, 1H), 4.28-4.39 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.50-3.62 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.30-1.35 (d, J=7.2 Гц, 3H).

Стадия 2: метил-2-(1-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-5-хлорникотинат.

Способ такой же, что и для (8)-2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропил)-5хлорникотината с метил-4-(трет-бутоксикарбониламино)-3-оксопентаноатом в качестве исходного веще ства.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.57-8.68 (d, J=2.8 Гц, 1H), 8.14-8.24 (d, J=2.4 Гц, 1H), 5.55-5.91 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.34-1.47 (m, 12H). ЖХ-МС t_R = 1,063 мин за 10-80АВ_2,0 мин хроматографирования (Xbridge Shield RP18 2.1*50 мм), MC (ESI) m/z 315.1 [M+H]+.

Стадия 3: трет-бутил-1-(5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)этилкарбамат.

Способ такой же, что и для трет-бутил-^)-(1-(5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2метилпропил)карбамата с метил-2-(1-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-5-хлорникотинатом в качестве исходного вещества. ЖХ-МС t_R = 0,887 мин за 10-80АВ_2,0 мин хроматографирования (Xbridge Shield RP18 2.1*50 мм), MC (ESI) m/z 287.1 [M+H]⁺.

Стадия 4: трет-бутил-1-(5-хлор-3-(хлорметил)пиридин-2-ил)этилкарбамат.

Способ такой же, что и для ^)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропил)-5-хлорпиридин-3ил)метил-4-метилбензолсульфоната с трет-бутил-1-(5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)этилкарбаматом в качестве исходного вещества. ЖХ-МС t_R = 1,086 мин за 10-80АВ_2,0 мин хроматографирования (Xbridge Shield RP18 2.1*50 мм), MC (ESI) m/z 305.1 [M+H]⁺.

Стадия 5: трет-бутил-3-хлор-7-метил-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-карбоксилат.

Способ такой же, что и для трет-бутил-(S)-3-хлор-7-изопропил-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4ЭДпиридин-6-карбоксилата с трет-бутил-1-(5-хлор-3-(хлорметил)пиридин-2-ил)этилкарбаматом в качестве исходного вещества. ЖХ-МС t_R = 1,047 мин за 10-80АВ_2,0 мин хроматографирования (Xbridge Shield RP18 2.1*50 мм), MC (ESI) m/z 269.1 [M+H]⁺.

Стадия 6: 6-(трет-бутоксикарбонил)-7-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4Щ]пиридин-3-карбоновая кислота.

Способ такой же, что и для (S)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4ЭДпиридин-3-карбоновой кислоты с трет-бутил-3-хлор-7-метил-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)карбоксилатом в качестве исходного вещества. ЖХ-МС t_R = 0,882 мин за 10-80АВ_2,0 мин хроматографирования (Xbridge Shield RP18 2.1*50 мм), MC (ESI) m/z 279.1 [M+H]⁺.

Получение A7: Щ)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6,7дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоновая кислота

- 23 031967

МеООС

MgCl2, CDI

BocHN COOH

TBSCI, имидазол

BocHN COOH ноDMF, к. t.

tbsoTHF tbsoPF₆MeOOC.

ί-BuOK, DABCO,

CH₃CO₂NH₄

BocHN

Cl

NaBH₄, CaCI₂

EtOH, 0°C

THF

TsCI, Et₃N

CH₂CI₂, 0 °C

TBSO

TBSO'

OTs

BocHN

Cl

NaH

TBSO

BocN

TBSO

К₂СО_3т 4A MC, Pd(OAc)₂, dcpp HBF4, CO (1 атм), н-бутанол,

DMF, Ю0°С, затем 1 н NaOH

TBSO

DMF, 0 °C

OH

A7

Стадия 1: (8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропановая кислота.

К раствору (8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты (30 г, 0,146 моль) в безводном DMF (300 мл) добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (21,90 г, 0,146 моль) и имидазол (19,80 г, 0,292 моль) при 0°C, затем смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и водой (30 мл), экстрагировали этилацетатом (3x300 мл), промывали водой (2x1000 мл), солевым раствором (2x1000 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропановой кислоты (34 г, 72%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 5.20 - 5.30 (m, 1H), 4.25 -4.35 (m, 1H), 4.01 - 4.15 (m, 1H), 3.75 - 3.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).

Стадия 2: (8)-метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3 оксопентаноат.

Смесь (8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропановой кислоты (24,0 г, 75,2 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (14,6 г, 90,2 ммоль) в THF (250 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Затем добавляли 3-метокси-3-оксопропаноат калия (11,70 г, 75,2 ммоль) и хлорид магния (7,14 г, 75,2 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 5:1) наблюдали израсходование исходного вещества. Смесь гасили водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (500 мл) и солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (8)-метил4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-оксопентаноата (28 г, 100% неочищенного) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии сразу без дополнительной очистки. ЖХ-МС t_R = 1,282 мин за 10-80АВ_2,0 мин хроматографирования (Xtimate, 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 276.1 [M-100]⁺.

Стадия 3: (К)-метил-5-хлор-2-(2,2,3,3,10,10-гексаметил-8-оксо-4,9-диокса-7-аза-3-силаундекан-6ил)никотинат.

К раствору ^)-метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3оксопентаноата (32 г, 85,3 ммоль) в THF (320 мл) добавляли трет-бутоксид калия (10,50 г, 93,8 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 45 мин к смеси добавляли DABCO (10,5 г, 93,8 ммоль) и 2хлор-1,3-бис(диметиламино)триметиний гексафторфосфат (27 г, 89,5 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. К вышеуказанному раствору добавляли ацетат аммония (7,20 г, 93,8 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 5:1) наблюдали израсходование исходного вещества. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (3x100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 10:1, градиент до 8:1) с получением (К)-метил-5- 24 031967 хлор-2-(2,2,3,3,10,10-гексаметил-8-оксо-4,9-диокса-7-аза-3-силаундекан-6-ил)никотината (11 г, 29%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС t_R = 0,990 мин за 10-80АВ_2,0 мин хроматографирования (Xtimate, 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 445.0 [M+H]+.

Стадия 4: ^)-трет-бутил-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин2-ил)этил)карбамат.

К раствору ^)-метил-5-хлор-2-(2,2,3,3,10,10-гексаметил-8-оксо-4,9-диокса-7-аза-3-силаундекан-6ил)никотината (4,0 г, 9,0 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляли боргидрид натрия (0,66 г, 18,0 ммоль) и хлорид кальция (1,0 г, 9,0 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3:1) наблюдали израсходование исходного вещества. Смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (Р.)-трет-бутил-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(5-хлор-3(гидроксиметил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (3,45 г, 92%) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии сразу без дополнительной очистки.

Стадия 5: ^)-(5-хлор-2-(2,2,3,3,10,10-гексаметил-8-оксо-4,9-диокса-7-аза-3-силаундекан-6ил)пиридин-3-ил)метил-4-метилбензолсульфонат.

К раствору ^)-трет-бутил-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (3,45 г, 8,20 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл) медленно добавляли паратолуолсульфонилхлорид (3,15 г, 16,40 ммоль) и триэтиламин (2,48 г, 24,60 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 5:1) наблюдали израсходование исходного вещества. Смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл), экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 10:1, градиент до 5:1) с получением ^)-(5-хлор-2-(2,2,3,3,10,10-гексаметил-8-оксо4,9-диокса-7-аза-3-силаундекан-6-ил)пиридин-3-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (3,15 г, 66%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС t_R = 1,497 мин за 10-80АВ_2,0 мин хроматографирования (Xtimate, 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 571.0 [M+H]⁺.

Стадия 6: (R)-трет-бутил-7-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-хлор-5H-пирроло[3,4b]пиридин-6(7H)-карбоксилат.

К раствору ^)-(5-хлор-2-(2,2,3,3,10,10-гексаметил-8-оксо-4,9-диокса-7-аза-3-силаундекан-6ил)пиридин-3-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (3,15 г, 5,5 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли гидрид натрия (0,66 г, 16,5 ммоль, 60% дисперсии в минеральном масле) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 5:1) наблюдали израсходование исходного вещества. Смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 10:1, градиент до 5:1) с получением (R)-трет-бутил-7-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-хлор-5Hпирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-карбоксилата (1,20 г, 54%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС t_R = 1,323 мин за 10-80АВ_2,0 мин хроматографирования (Xtimate ODS 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 343.1 [M55]⁺.

Стадия 7: (R)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6,7-дигидро-5Hпирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоновая кислота.

Способ такой же, что и для (S)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-этил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4^пиридинА-карбоновой кислоты с (R)-трет-бутил-7-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-хлор-5Hпирроло[3,4-Ь]пиридин-6(7H)-карбоксилатом в качестве исходного вещества. ЖХ-МС t_R =3,835 мин за 10-80АВ_7,0 мин хроматографирования (Xtimate ODS 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 353.1 [M-55]⁺.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.20 (s, 1H), 8.18 (d, J=22.4 Гц, 1H), 4.99 (s, 1h), 4.76 (s, 1H), 4.63-4.64 (m, 1H), 4.42-4.63 (m, 1H), 4.07-4.12 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 0.65 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.18 (s, 3H).

Основный способ препаративной ВЭЖХ. Подвижная фаза А: вода с 0,05% NH3-H2O. Подвижная фаза В: CH3CN. Скорость потока: 80 мл/мин. Определение: УФ 220 нм/254 нм. Колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50 мм*5 мкм. Температура колонки: 30°C. Время в мин, %А, %В; 0,00, 55, 35; 30,00, 40, 60; 30,20, 0, 100; 35,00, 0, 100.

Получение А8: ^)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-(метоксиметил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4^пиридинА-карбоновая кислота

- 25 031967

О _С| К₂СО₃, 4А МС, Pd(OAc)₂, dcpp-HBF4> СО (1 атм), н-бутанол,

ОН о

ОBocN

DMF, Ю0°С, затем 1 н NaOH

Стадия 1: (К)-трет-бутил-3-хлор-7-(гидроксиметил)-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(7Н)-карбоксилат.

К раствору ^)-трет-бутил-7-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-хлор-5Н-пирроло[3,4Ь]пиридин-6(7H)-карбоксилата (1,0 г, 2,5 ммоль) в THF (10 мл) по каплям добавляли тетрабутиламмония фторид (5 мл, 1,0М в THF). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. При помощи ЖХ-МС наблюдали израсходование исходного вещества. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток экст рагировали этилацетатом (3x10 мл), затем объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 10:1, градиент до 1:1) с получением (R)-трет-бутил-3-хлор-7-(гидроксиметил)-5H-пирроло[3,4Ь]пиридин-6(7H)-карбоксилата (0,55 г, 77%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС t_R = 0,712 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (RP-18e, 25-2 мм) MC (ESI) m/z 229 [M-55]⁺.

Стадия 2: ^)-трет-бутил-3-хлор-7-(метоксиметил)-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(7Н)-карбоксилат.

К раствору ^)-трет-бутил-3-хлор-7-(гидроксиметил)-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(7Н)-карбоксилата (0,55 г, 1,93 ммоль) в СН₃СХ (10 мл) по каплям добавляли оксид серебра(1) (2,24 г, 9,68 ммоль) и йодметан (0,60 мл, 9,68 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. При помощи ЖХ-МС наблюдали израсходование исходного вещества. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 10:1, градиент до 1:1) с получением ^)-трет-бутил-3-хлор-7-(метоксиметил)-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин6(7Н)-карбоксилата (0,40 г, 69%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС t_R = 0,725 мин за 595АВ_1,5 мин хроматографирования (RP-18e, 25-2 мм) MC (ESI) m/z 298.9 [М+Н]⁺.

Стадия 3: ^)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-(метоксиметил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин3-карбоновая кислота.

Способ такой же, что и для ^)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты с ^)-трет-бутил-3-хлор-7-(метоксиметил)-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин6(7Н)-карбоксилатом (400 мг, 1,34 ммоль) в качестве исходного вещества. ЖХ-МС t_R =0,937 мин за 1080АВ_2,0 мин хроматографирования (Xtimate ODS 2.1*30 мм, 3 мкм), МС (ESI) m/z 309.2 [М+Н]⁺.

НС1 способ препаративной ВЭЖХ. Подвижная фаза А: вода с 0,05% НС1. Подвижная фаза В: СН₃СХ. Скорость потока: 30 мл/мин. Определение: УФ 220 нм/254 нм. Колонка: Synergi Max-RP 150*30 мм*4и. Температура колонки: 30°С. Время в мин, %А, %В; 0,00, 70, 30; 11,00, 5, 95; 11,20, 0, 100; 13,00, 0, 100.

Получение А9: ^)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-(трифторметил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4Ь]пиридин-3-карбоновая кислота

F₃O^H

СН₂С1₂, К. т.

ВВг₃, затем МеОН

СН₂С1₂, -78°С до к. т.

ОН

H₂N

CF₃

MsCI, Et₃N

CH₂CI₂, 0°C ДО к. т

OMs

BocHN

CF₃

Вг

BocN

Br

F₃C

K₂CO₃, 4A MC, Pd(OAc)₂, dcpp-HBFu CO (1 атм), н-бутанол,

DMF, 100°C, затем 1 н NaOH

A9

- 26 031967

Стадия 1: (К,Е)-2-метил-М-(2,2,2-трифторэтилиден)пропан-2-сульфинамид.

К раствору 2,2,2-трифторацетальдегида (30,0 г, 0,25 моль) в CH₂Cl₂ (300 мл) добавляли (R)-2метилпропан-2-сульфинамид (31,20 г, 0,25 моль) и MgSO₄ (30 г), затем смесь перемешивали при 40°C в течение 4 ч. Смесь фильтровали, затем к фильтрату добавляли 4 A MC (120 г). Смесь перемешивали при 40°C в течение 18 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением Щ,Е)-2-метил-И(2,2,2-трифторэтилиден)пропан-2-сульфинамида (40 г, 76% неочищенного) в виде белого твердого вещества. ХЖ-MC t_R = 0,851 мин за 10-80АВ_7,0 мин хроматографирования (Xtimate ODS 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 202.0 [M+H]⁺.

Стадия 2: (R)-N-((R)-1 -(5 -бром-3 -(метоксиметил)пиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)-2-метилпропан2-сульфинамид.

К 30 мл толуола добавляли n-BuLi (6,0 мл, 1,50 ммоль) при -70°C, а затем раствор 2,5-дибром-3(метоксиметил)пиридина (2,80 г, 1,0 ммоль) в толуоле (10 мл). После перемешивания в течение 30 мин к смеси добавляли раствор Щ,Е)-2-метил-№(2,2,2-трифторэтилиден)пропан-2-сульфинамида (3,35 г, 1,0 ммоль, 60% чистоты) в толуоле (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при -70°C в течение 2 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NH4C1 (20 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 5:1, градиент до 3:1) с получением Щ)-№(Щ)-1-(5-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)-2,2,2трифторэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,60 г, 39%) в виде масла. ХЖ-MC t_R = 1,105 мин за 1080АВ_2,0 мин хроматографирования (Xtimate, 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 402.9 [M+H]⁺.

Стадия 3: Щ)-(2-(1-амино-2,2,2-трифторэтил)-5-бромпиридин-3-ил)метанол.

К раствору Щ)-№(Щ)-1-(5-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,75 г, 1,86 ммоль) в CH₂C1₂ (10 мл) добавляли трехбромистый бор (2,33 г, 9,32 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. К смеси медленно добавляли метанол (10 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением Щ)-(2-(1-амино-2,2,2трифторэтил)-5-бромпиридин-3-ил)метанола (0,529 г, 100% неочищенного) в виде желтого масла, которое сразу использовали на следующей стадии. ХЖ-MC t_R = 1,306 мин за 10-80 CD_POS (Xtimate ODS 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 284.9 [M+H]⁺.

Стадия 4: Щ)-трет-бутил-(1-(5-бром-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)карбамат.

Смесь Щ)-(2-(1-амино-2,2,2-трифторэтил)-5-бромпиридин-3-ил)метанола (529 мг, 1,86 ммоль), дитрет-бутилдикарбоната (0,814 г, 3,73 ммоль) и триэтиламина (0,939 г, 9,30 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 10:1, градиент до 5:1) с получением Щ)-трет-бутил-(1-(5-бром-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2,2,2трифторэтил)карбамата (510 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. ХЖ-MC t_R = 1,036 мин за 1080АВ_2,0 мин хроматографирования (Xtimate ODS 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 385.0 [M+H]⁺.

Стадия 5: Щ)-(5-бром-2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2,2,2-трифторэтил)пиридин-3-ил)метилметансульфонат и Щ)-трет-бутил-(1-(5-бром-3-(хлорметил)пиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)карбамат.

К раствору Щ)-трет-бутил-(1-(5-бром-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)карбамата (510 мг, 1,32 ммоль) и триэтиламина (0,91 мл, 6,60 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (302 мг, 2,64 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. При помощи ЖХ-МС наблюдали израсходование исходного вещества. Реакционную смесь гасили H₂O (10 мл), затем экстрагировали CH₂C1₂ (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 10:1, градиент до 5:1) с получением Щ)-(5-бром-2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2,2,2-трифторэтил)пиридин-3-ил)метилметансульфоната (150 мг, 25%) в виде белого твердого вещества и Щ)-трет-бутил-(1-(5-бром-3-(хлорметил)пиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)карбамата (350 мг, 66%) в виде белого твердого вещества. ХЖ-MC t_R = 1,265 мин за 10-80АВ_2,0 мин хроматографирования (Xtimate, 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 347.0 [M+H]⁺.

Стадия 6: (R)-трет-бутил-3-бром-7-(трифторметил)-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-карбоксилат.

К раствору Щ)-трет-бутил-( 1 -(5-бром-3 -(хлорметил)пиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)карбамата (350 мг, 0,87 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли гидрид натрия (104 мг, 2,61 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 10:1, градиент до 8:1) с получением (R)-трет-бутил-3-бром-7-(трифторметил)-5H-пирроло [3,4-b]пиридин-6(7H)-карбоксилата (170 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. ХЖ-MC t_R = 1,097 мин за 10-80АВ_2,0 мин хроматографирования (Xtimate, 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 367.0 [M+H]⁺.

- 27 031967

СЖХ t_R = 1.491 мин (основной), 1,778 мин за 12,0 мин хроматографирования (колонка: AD3_B3_5_40_25ML), э.и. = 67,2%.

Стадия 7: (R)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-Ь]пиридин3-карбоновая кислота.

Способ такой же, что и для (8)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-этил-6,7-дигидро-5Ы-пирроло[3,4Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты с ^)-трет-бутил-3-бром-7-(трифторметил)-5И-пирроло[3,4-Ь]пиридин6(7И)-карбоксилатом в качестве исходного вещества. ХЖ-MC t_R = 2,466 мин за 10-80АВ_7,0 мин хроматографирования (Xtimate ODS 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 333,1 [M+H]+.

HCl способ препаративной ВЭЖХ. Подвижная фаза А: вода с 0,05% HCl. Подвижная фаза В: CH3CN. Скорость потока: 30 мл/мин. Определение: УФ 220 нм/254 нм. Колонка: Synergi Max-RP 150*30мм*4мкм. Температура колонки: 30°C. Время в мин, %А, %В; 0.00, 60, 40; 8,00, 30, 70; 8,20, 0,

100; 10,00, 0, 100.

Получение В1: ^)-2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанол

EtBr, Et₃N

CH₃CN, нагрев с обр. холод.

(СОС1)2. DMSO. Et₃N

CH₂CI₂, -78 °C

о ти ^H2^N' |< , CUSO4

Et₃N TBSCI ^он --------TBSO-—^OH

СН₂С1₂₁ к. т.

СН₂С1₂, к. т

Стадия 1: (4-бромфенил)(этил)сульфан.

Смесь 4-бромбензолтиола (50 г, 0,26 моль), бромэтана (58 г, 0,53 моль) и триэтиламина (78 г, 0,78 моль) в ацетонитриле (1 л) перемешивали с обратным холодильником в течение 17 ч. Смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование петролейный эфир) с получением (4-бромфенил)(этил)сульфана (55 г, 96%) в виде масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.40-7.42 (dd, J=6.4, 2.0 Гц, 2H), 7.18-7.20 (dd, J=6.4, 2.0 Гц, 2H), 2.912.96 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.30-1.33 (t, J=7.2 Гц, 3H).

Стадия 2: 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этанол.

К раствору этан-1,2-диола (110 г, 1,77 моль) в безводном CH₂Cl₂ (1,1 л) добавляли триэтиламин (215,2 г, 296 мл, 2,13 моль) при к.т. Смесь охлаждали до 0°C, затем по каплям добавляли третбутилхлордиметилсилан (267,1 г, 1,77 моль), растворенный в CH₂Cl₂ (300 мл), в течение 1 ч. Смесь перемешивали при к.т. всю ночь. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (400 мл) и разделяли. Водную фазу экстрагировали МТВЕ (2x400 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и остаток повторно растворяли в МТВЕ (400 мл). Слой МТВЕ промывали водой (2x500 мл) и солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этанола (280 г, 90%) в виде легкого масла, которое использовали на следующей стадии сразу без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 3.64-3.66 (m, 2H), 3.57-3.60 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).

Стадия 3: 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетальдегид.

К раствору CH₂Cl₂ (1,8 л), охлажденному до -30°C, по каплям добавляли оксалилхлорид (79,2 г, 52,8 мл, 624 ммоль). Смесь охлаждали до -78°C, затем по каплям добавляли DMSO (62,5 г, 88,5 мл, 1,25 ммоль). После добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Медленно добавляли раствор 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этанола (100 г, 567 ммоль), растворенный в CH₂Cl₂ (200 мл), при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. По каплям добавляли триэтиламин (287 г, 395 мл, 2,84 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин и затем при к.т. всю ночь. Реакционную смесь промывали водой (1 л), 1н. HCl (2x1 л), насыщенным водным раствором NaHCO₃ (1 л) и солевым раствором (1 л). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетальдегида (98,5 г, 99,8%) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии сразу без дополнительной очистки.

- 28 031967 ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.70 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).

Стадия 4: (Р,В)-Ы-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид.

Смесь 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетальдегида (93,5 г, 0,54 моль), (И)-2-метилпропан-2сульфинамида (78,8 г, 0,65 моль) и сульфата меди(11) (215 г, 1,35 моль) в безводном CH₂Cl₂ (1,5 л) перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь гасили H₂O (800 мл) и разделяли. Водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (2x1 л). Объединенные органические слои промывали водой (1 л) и солевым раствором (1 л), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 8:1) с получением (К,В)-М-(2-((грет-бутилдиметилсилил)окси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (38,5 г, 26%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.96-7.97 (t, J= 3.2 Гц, 1H), 4.44-4.45 (d, J= 2.8 Гц, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

Стадия 5: (К)-Ы-((К)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4-(этилтио)фенил)этил)-2-метилпропан2-сульфинамид.

К раствору (4-бромфенил)(этил)сульфана (28,9 г, 133,1 ммоль) в безводном THF (500 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (73 мл, 181,5 ммоль, 2,5М в гексане) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Раствор (Р,В)-Ы-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этилиден)-2-метилпропан-2сульфинамида (33,5 г, 121 ммоль) в безводном THF (100 мл) добавляли к смеси при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч, затем оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Объединенный органический слой промывали водой (200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 15:1) трижды с получением Щ)-Н-(Щ)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4-(этилтио)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (22 г, 44%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7.21-7.24 (d, J=7.2 Гц, 2H), 7.18-7.21 (d, J=8.4 Гц, 2H), 4.42-4.45 (dd, J= 8.8, 2.4 Гц, 1H), 4.21 (brs, 1H), 3.69-3.73 (dd, J=10.4, 4.4 Гц, 1H), 3.51-3.56 (t, J=9.6 Гц, 1H), 2.87-2.92 (q, J= 7.6 Гц, 2H), 1.25-1.29 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H). ЖХ-МС tR = 1,010 мин за 595АВ_1,5 мин хроматографирования (MK RP18e 25-2 мм), MC (BSI) m/z 437.9 [M+Na]⁺. Изомер СЖХ tR= 3,607 и 4,014 мин за 12 мин хроматографирования (AD-H_5_5_40_2.3 5 мл), э.и. = 90,85%.

Стадия 6: Щ)-2-амино-2-(4-(этилтио)фенил)этанол.

К раствору Щ)-Н-(Щ)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4-(этилтио)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (22 г, 52,9 ммоль) в CH₂Cl₂ (250 мл) добавляли HCl (26,5 мл, 4н. в диоксане) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. При помощи ЖХ-МС наблюдали отсутствие остатка исходного вещества. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной HCl соли Щ)-2-амино-2-(4-(этилтио)фенил)этанола (12,3 г, 100%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии сразу без дополнительной очистки. ЖХ-МС tR = 1,226 мин за 0-30АВ_2 мин хроматографирования (Xtimate 3 мкм, С18, 2.1*30 мм), MC (BSI) m/z 180.9 [М-ОН]⁺.

Стадия 7: Щ)-2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанол.

К смеси Щ)-2-амино-2-(4-(этилтио)фенил)этанола (15,2 г, 65,0 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляли по каплям раствор оксонового реагента (80,0 г, 130,0 ммоль) в воде (200 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч; при помощи ЖХ-МС наблюдали отсутствие остатка исходного вещества. Смесь фильтровали и метанол удаляли при пониженном давлении. Водную фазу экстрагировали BtOAc (2x80 мл), затем водный слой подщелачивали до значения pH 8-9 при помощи твердого карбоната натрия добавлением порциями при 0°C, затем этот раствор лиофилизировали (содержащий Na₂CO₃). Твердое вещество растворяли в ОИ^ОуМеОН (3:1, 600 мл) и перемешивали в течение 30 мин, фильтровали, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование CH₂Cl₂:МеОН = 1:0-4:1) с получением Щ)-2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола (11,5 г, 77%) в виде белого твердого вещества. ХЖ-MC t_R = 0,738 мин за 0-30CD_POS хроматографирования (Xtimate ODS 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (BSI) m/z 230.1 [M+H]⁺. Изомер СЖХ t_R = 6,99 мин за 30 мин хроматографирования (CD-PH_10-80_B_08 мл), э.и. = 97,42%.

¹H ЯМР (D₂O, 400 МГц): δ 7.82-7.84 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.54-7.56 (d, J=8.4 Гц, 2H), 4.33-4.35 (t, J=6.4 Гц, 1H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.19-3.25 (q, J=7.6 Гц, 2H), 1.03-1.07 (t, J=7.6 Гц, 3H).

Альтернативное получение соединения В1

- 29 031967

NaSO₂Et

--------------*- EtO₂S

DMSO, 125 °C

О H₂SO₄

CH₃CN, 0 °C |^γ^^ΝΗ2 затем H₂o, к. т

B1

Стадия 1: 4-(этилсульфонил)бензальдегид.

К раствору 4-фторбензальдегида (24,6 г, 198 ммоль) в диметилсульфоксиде (60 мл) добавляли этансульфинат натрия (46 г, 396 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 125°C в течение 20 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь растирали в порошок с 350 мл H₂O. Продукт фильтровали, промывали двумя порциями по 10 мл EtOH и сушили в вакууме с получением 4-(этилсульфонил)бензальдегида в виде светло-желтого твердого вещества (31,2 г, 80% выход). ХЖ-MC t_R = 1,19 мин за 2 мин хроматографирования, MC (ESI) m/z 199.1 [M+H]+.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 10.14 (s, 1H), 8.09 (s, 4H), 3.16 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.30 (t, J=7.2 Гц, 3H).

Стадия 2: 2-(4-(этилсульфонил)фенил)оксиран.

К раствору 4-(этилсульфонил)бензальдегида (10 г, 50,5 ммоль) в DMF (85 мл) при к.т. добавляли триметилсульфоний йодид (11,9 г, 58,1 ммоль), а затем порошок гидроксида калия (5,66 г, 101 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин перед гашением H₂O (50 мл). Смесь осторожно нейтрализовали 1н. раствором HCl (55 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и пропускали через слой силикагеля (элюирование этилацетатом). Ее концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-(4-(этилсульфонил)фенил)оксирана в виде желтого масла, которое использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки. ХЖ-MC t_R = 1,13 мин за 2 мин хроматографирования, MC (ESI) m/z 213.2 [M+H]⁺.

Стадия 3: 2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этан-1-ол.

К раствору неочищенного 2-(4-(этилсульфонил)фенил)оксирана (50,5 ммоль) в CH3CN (200 мл) при 0°C медленно добавляли концентрированную серную кислоту (5,4 мл, 101 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 1,5 ч. При помощи ЖХ-МС наблюдали израсходование исходного вещества. К реакционной смеси добавляли H₂O (15 мл). Перемешивание продолжали при к.т. в течение 8 ч, затем при 45°C в течение 10 ч. После охлаждения до к.т. значение pH реакционной смеси доводили до 34 добавлением 1н. раствора NaOH (90 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органическую фазу затем экстрагировали H₂O (2x30 мл). Объединенные водные слои затем подщелачивали 1н. раствором NaOH (110 мл) до значения pH 9 и экстрагировали 1-бутанолом (5x60 мл). Объединенный органический слой (состоящий из экстрактов 1-бутанола) сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Его сушили под высоким вакуумом с получением неочищенного 2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этан-1-ола в виде беловатого твердого вещества. 4 г, выход 35% за 3 стадии. Промежуточное соединение 4-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-метил-4,5-дигидроксазол: ХЖ-MC t_R=0,77, 0,81 мин за 2 мин хроматографирования, MC (ESI) m/z 254.26 [M+H]⁺.

2-Амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этан-1-ол: ХЖ-MC t_R = 0,61 мин за 2 мин хроматографирования, MC (ESI) m/z 230.21 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7.88 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Гц, 2H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.17 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.19 (t, J=7.2 Гц, 3H).

Стадия 4: мономанделатная соль 2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этан-1-ола.

К раствору 2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этан-1-ола (238 мг, 1,0 ммоль) в МеОН (3 мл) при 50°C добавляли раствор ^)-миндальной кислоты (76 мг, 0,5 ммоль) в МеОН (1 мл). Полученный в результате раствор оставляли медленно охлаждаться до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение 1 суток полученные в результате кристаллы собирали вакуумной фильтрацией и сушили под высоким вакуумом с получением мономанделатной соли в виде белого кристалла, 107 мг (выход 28%), 92,5% э.и.

¹H ЯМР (CD3OD): δ 7.97 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.71 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.46 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.46 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.42-4.42 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.21 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.21 (t, J=7.2 Гц, 3H).

- 30 031967

Получение В2: (1К,2К)-1-амино-1-(4-(этилсульфонил)фенил)пропан-2-ол и (18,28)-1-амино-1-(4(этилсульфонил)фенил)пропан-2-ол

оксон

CH₃CN/H₂O, к. t. _Br

Pd(OAc)2- Cs₂CO₃

диоксан/Н₂о, 100 °C

Вг

Стадия 1: 1-бром-4-(этилсульфонил)бензол.

К раствору (4-бромфенил)(этил)сульфана (5 г, 23,15 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли воду (50 мл) и оксон (28,94 г, 46,30 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 10:1) наблюдали полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь гасили насыщенным водным сульфитом натрия (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом 10:1-2:1 с получением 1-бром-4(этилсульфонил)бензола (5,2 г, 90%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.73 (dd, J= 8.4, 18.0 Гц, 4H), 3.10 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 1.26 (t, J= 7.2 Гц, 3H).

Стадия 2: (Е)-1-(этилсульфонил)-4-(проп-1-ен-1-ил)бензол.

К раствору 1-бром-4-(этилсульфонил)бензола (572 мг, 2,3 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли (E)пропенил-1-трифторборат калия (375 мг, 2,53 ммоль), карбонат цезия (1,5 г, 4,6 ммоль), воду (4 мл) и ацетат палладия(П) (57 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Смесь фильтровали, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом 10:1-5:1 с получением (E)-1(этилсульфонил)-4-(проп-1-ен-1-ил)бензола (410 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.80 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Гц, 2H), 6.50-6.35 (m, 2H), 3.10 (q, J=7.6 Гц, 2H), 1.93 (d, J=4.8 Гц, 3H), 1.26 (t, J=7.6 Гц, 3H).

Стадия 3: трет-бутил-((1К,2К)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксипропил)карбамат и третбутил-(( 1 S,2S)-1 -(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксипропил)карбамат.

К раствору трет-бутилкарбамата (708 мг, 6,05 ммоль) в 1-пропаноле (15 мл) добавляли водный раствор NaOH (14 мл, 0,38М). Смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин, затем добавляли 1,3-дихлор5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (797 мг, 2,93 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Растворы (DHQ)₂-PHAL (92 мг, 0,12 ммоль) в 1-пропаноле (1 мл), (E)-1-(этилсульфонил)-4-(проп-1-ен-1ил)бензола (410 мг, 1,95 ммоль) в 1-пропаноле (2 мл) и K₂O_SO₄-H₂O (29 мг, 0,08 ммоль) в водн. растворе NaOH (0,2 мл, 0,38М) добавляли последовательно к реакционной смеси при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке для хроматографии с силикагелем с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом 10:1-1:1 и препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 1:1) с получением смеси трет-бутил-((1К,2К)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксипропил)карбамата и третбутил-((Щ^)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксипропил)карбамата (175 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС t_R = 0,774 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (Welch MK RP-18e, 25-2 мм), MC (ESI) m/z 366.1 [M+Na]⁺.

¹H ЯМР (CDCl₃ 400 МГц): δ 7.86 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Гц, 2H), 5.60-5.50 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.10 (q, J=7.6 Гц, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 6H).

Стадия 4: (1R,2R)-1-амино-1-(4-(этилсульфонил)фенил)пропан-2-ол и (Щ^)-1-амино-1-(4(этилсульфонил)фенил)пропан-2-ол.

Способ такой же, что и для ^)-Х-(^)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-7-изопропил6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида со смесью трет-бутил-((1R,2R)-1-(4(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксипропил)карбамата и трет-бутил-(( 1 S,2S)-1 -(4-(этилсульфонил)фенил)- 31 031967

2-гидроксипропил)карбамата в качестве исходных веществ.

Получение В3: (1К,28)-1-амино-1-(4-(этилсульфонил)фенил)пропан-2-ол и (18,2К)-1-амино-1-(4(этилсульфонил)фенил)пропан-2-ол

вз

Стадия 1: (28,38)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)-3-метилоксиран и (2К,3К)-2-(4-(этилсульфонил) фенил)-3-метилоксиран.

К раствору (Е)-1-(этилсульфонил)-4-(проп-1-ен-1-ил)бензола (200 мг, 0,95 ммоль) в CH₃Cl₂ (10 мл) добавляли метахлорпербензойную кислоту (500 мг, 2,86 ммоль). Смесь перемешивали при 18°C в течение 20 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3:1) наблюдали полное израсходование исходного вещества. Реакционный раствор гасили насыщенным водным раствором сульфита натрия (40 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом 15:1-3:1 с получением смеси (2S,3S)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)-3-метилоксирана и (2К,3К)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)-3метилоксирана (180 мг, 80%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.85 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.44 (d, J=8.4 Гц, 2H), 3.64 (d, J=1.6 Гц, 1H), 3.09 (q, J=7.6 Гц, 2H), 3.00 (dd, J=2.0, 5.2 Гц, 1H), 1.47 (d, J=5.2 Гц, 3H), 1.25 (t, J=7.6 Гц, 3H).

Стадия 2: (1К^)-1-амино-1-(4-(этилсульфонил)фенил)пропан-2-ол и (^,2К)-1-амино-1-(4(этилсульфонил)фенил)пропан-2-ол.

К смеси ^^)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)-3-метилоксирана и (2К,3К)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)-3-метилоксирана (120 мг, 0,53 ммоль) в i-PrOH (4 мл) добавляли гидроксид аммония (4 мл). Смесь перемешивали при 110°C в закупоренной пробирке в течение 17 ч. При помощи ЖХ-МС наблюдали завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем лиофилизировали с удалением избытка гидроксида аммония с получением неочищенной смеси (1К^)-1-амино-1-(4(этилсульфонил)фенил)пропан-2-ола и (^,2К)-1-амино-1-(4-(этилсульфонил)фенил)пропан-2-ола (120 мг, 100%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии сразу без дополнительной очистки.

ЖХ-МС t_R = 0,338 мин за 0-30АВ_2 мин хроматографирования (Welch Xtimate Зшп, С18, 2.1*30 мм), MC (ESI) m/z 243.9 [M+H]+.

Получение В4: 2-амино-2-(4-(этилтио)фенил)пропан-1-ол

Стадия 1: этил-2-(4-(этилтио)фенил)-2-оксоацетат.

К смеси хлорида алюминия (47,6 г, 357 ммоль) в дихлорметане (200 мл) при 0°C медленно добавляли этил-2-хлор-2-оксоацетат (31,9 мл, 286 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин по каплям добавляли раствор этилфенилсульфида (32,80 г, 238 ммоль) в дихлорметане (200 мл) при 0°C. После добавления смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин перед нагреванием до к.т. и перемешивали в течение 2,5 ч. При помощи ЖХ-МС наблюдали завершение реакции. Реакционную смесь гасили добав- 32 031967 лением льда, разбавляли этилацетатом (800 мл), затем промывали последовательно водой (250 мл) и солевым раствором (100 мл). Ее сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали вращательным испарением с получением 52,41 г (выход 93%) неочищенного этил-2-(4-(этилтио)фенил)-2-оксоацетата в виде желтоватого масла, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС t_R = 1,77 мин за 2 мин хроматографирования, MC (ESI) m/z 239 [M+H]+.

Стадия 2: этилДНД^-Дтрет-бутилсульфинил^мино^-^Дэтилтио^енил^цетат.

К смеси этил-2-(4-(этилтио)фенил)-2-оксоацетата (20 г, 84,3 ммоль) в сухом THF (100 мл) добавляли (Н)-2-метилпропан-2-сульфинамид (11.18 г, 92,7 ммоль) и этилат титана(1У) (28,74 г, 126 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником всю ночь.

Цвет раствора постепенно превращался в светло-коричневый. После охлаждения до к.т. реакционную смесь гасили солевым раствором (25 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Ее затем фильтровали через слой целита, твердое вещество промывали этилацетатом (100 мл). Фильтрат промывали водой (50 мл) и солевым раствором (25 мл), затем органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали вращательным испарением с получением 23,09 г (выход 80,6%) неочищенного этил-(Н,Е)-2((трет-бутилсульфинил)имино)-2-(4-(этилтио)фенил)ацетата в виде светло-коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС t_R = 1,81 мин за 2 мин хроматографирования, MC (ESI) m/z 342 [M+H]⁺.

Стадия 3: этил-(К)-2-(((Я)-трет-бутилсульфинил)амино)-2-(4-(этилтио)фенил)пропаноат.

К смеси этил-(Н,Е)-2-((трет-бутилсульфинил)имино)-2-(4-(этилтио)фенил)ацетата (100 мг, 0,293 ммоль) в сухом THF (4 мл) при 0°C добавляли диметилцинк (2,0М в толуоле, 161 мкл, 0,322 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин по каплям добавляли метилмагния бромид (1,4М в толуоле/THF, 2,46 мл, 3,44 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин перед нагреванием до к.т. и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (15 мл), затем разбавляли этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали 0,5% водным HCl (20 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали вращательным испарением. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (100% гексана, градиент до 1:1 гексан:этилацетат) с получением 60 мг (выход 57%) этил-(К)-2-(((Я)-трет-бутилсульфинил)амино)-2-(4(этилтио)фенил)пропаноата. ЖХ-МС t_R = 1,61 мин за 2 мин хроматографирования, MC (ESI) m/z 358 [M+H]⁺.

Стадия 4: (Н)-№((Н)-2-(4-(этилтио)фенил)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.

К раствору этил-(Н)-2-(((Н)-трет-бутилсульфинил)амино)-2-(4-(этилтио)фенил)пропаноата (60 мг, 0,168 ммоль) в сухом THF (3 мл) при 0°C добавляли по каплям борогидрид лития (2,0М в THF, 126 мкл, 0,252 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин перед нагреванием до к.т. и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (15 мл) и разбавляли этилацетатом (25 мл). Органический слой промывали 0,5% HCl (15 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали вращательным испарением с получением 56 мг (выход ~100%) (Н)-№((Н)-2-(4-(этилтио)фенил)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпропан-2сульфинамида, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС t_R = 1,35 мин за 2 мин хроматографирования, MC (ESI) m/z 316 [M+H]⁺.

Стадия 5: 2-амино-2-(4-(этилтио)фенил)пропан-1-ол.

К раствору (Н)-№((Н)-2-(4-(этилтио)фенил)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпропан-2сульфинамида (53 мг, 0,168 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли раствор HCl (4,0М в диоксане, 3 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного 2амино-2-(4-(этилтио)фенил)пропан-1-ола, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС t_R = 0,66 мин за 2 мин хроматографирования, MC (ESI) m/z 195 [M-NH₃+H]⁺.

Получение В5: (Н)-2-амино-2-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)этанол о ^F NaSEt Ν-ΑγΚ/· ^TBS0-^n^ Y , л-BuLi

DMF, 100 °C толуол, -78 °C

B5

Стадия 1: 2-бром-5-(этилтио)пиридин.

К смеси 2-бром-5-фторпиридина (6,28 г, 35,66 ммоль) в безводном DMF (60 мл) добавляли этантиолат натрия (3 г, 35,66 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир/этилацетат 10/1) наблюдали не полное израсходование исходного вещества. К смеси добав- 33 031967 ляли дополнительное количество этантиолата натрия (0,9 г, 9,56 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 12 ч. Смесь гасили H₂O (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (400 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование петролейный эфир/этилацетат 80/1) с получением 2-бром-5(этилтио)пиридина (7,0 г, 90%) в виде бесцветного масла.

ХЖ-MC t_R = 0,717 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (Welch Merck RP-18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 217.6 [M+H]+.

Стадия 2: (К.)-Х-((Р.)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(5-(этилтио)пиридин-2-ил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид.

К раствору толуола (60 мл) по каплям добавляли n-BuLi (10,6 мл, 26,48 ммоль, 2,5М в гексане) при -78°C; внутренняя температура не превышала -50°C. Затем к реакционной смеси добавляли раствор 2бром-5-(этилтио)пиридина (3,85 г, 17,65 ммоль) в толуоле (10 мл) при -78°C; внутренняя температура не превышала -65°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли раствор (R,E)-N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (4,90 г, 17,65 ммоль) в толуоле (10 мл) при -78°C; внутренняя температура не превышала -60°C. Смесь перемешивали при -78°C еще 2 ч. Смесь гасили солевым раствором (150 мл) при -78°C и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (400 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование петролейный эфир/этилацетат 10/1-3/1) с получением (К.)-Х-((Р.)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(5-(этилтио)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан2-сульфинамида (3,0 г, 41%) в виде бледно-желтого масла. ХЖ-MC t_R = 1,014 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (Welch Merck RP-18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 417.2 [M+H]+.

Стадия 3: ^)-2-амино-2-(5-(этилтио)пиридин-2-ил)этанол.

Способ такой же, что и для ^)-2-амино-2-(4-(этилтио)фенил)этанола с Щ)-№-(Щ)-2-((третбутилдиметилсилил)окси)-1-(5-(этилтио)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамидом в качестве исходного вещества.

Стадия 4: ^)-2-амино-2-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)этанол.

Способ такой же, что и для ^)-2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола с Щ)-2-амино-2-(5(этилтио)пиридин-2-ил)этанолом в качестве исходного вещества.

¹Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 9.08 (s, 1H), 8.35 (dd, J=2.0, 8.4 Гц, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.70 (t, J=5.6 Гц, 1H), 4.03 (dd, J=4.8, 12.0 Гц, 1H), 3.91 (dd, J=4.8, 11.6 Гц, 1H), 3.29 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.25 (t, J= 7.2 Гц, 3H).

Получение В6: ^)-2-амино-2-(4-(метилсульфонил)фенил)этанол /ОН

ΜθΟ₂δ

νη₂

Β6

Соединение получали способом, аналогичным способу получения (метилсульфонил)фенил)этанола (В1).

Получение В7: ^)-2-амино-2-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)этанол

^)-2-амино-2-(4-

Соединение получали способом, аналогичным способу получения (этилсульфонил)пиридин-2-ил)этанола (В5).

Получение С1: транс-4-(трифторметил)циклогексанкарбальдегид

^)-2-амино-2-(5 -

THF, 0 °C до

LiAIH₄

^он СН₂С1₂, -78 °C (COCI)2, DMSO, Et₃N

О

С1

Стадия 1: (транс-4-(трифторметил)циклогексил)метанол.

К смеси литийалюминийгидрида (11,6 г, 0,306 моль) в безводном THF (350 мл) по каплям добавляли раствор транс-4-(трифторметил)циклогексанкарбоновой кислоты (30 г, 0,153 моль) в безводном THF

- 34 031967 (50 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат= 10:1) наблюдали отсутствие остатка исходного вещества. Смесь последовательно гасили водой (12 мл), 15% водным раствором NaOH (24 мл) и H₂O (12 мл). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением (транс-4-(трифторметил)циклогексил)метанола (24 г, 86%) в виде жидкости.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 3.49-3.50 (d, J=6.0 Гц, 2H), 1.91-2.07 (m, 4H), 1.50-1.57 (m, 1H), 1.321.36 (m, 2H), 0.98-1.05 (m, 2H).

Стадия 2: транс-4-(трифторметил)циклогексанкарбальдегид.

К смеси оксалилхлорида (24,96 г, 13,84 мл, 197,7 ммоль) в CH₂Cl₂ (250 мл) добавляли по каплям DMSO (20,72 г, 28 мл, 395,4 ммоль) при -65°C. Смесь перемешивали при -65°C в течение 30 мин (транс4-(трифторметил)циклогексил)метанол (12 г, 65,9 ммоль), растворенный в CH₂Cl₂ (50 мл), добавляли по каплям при -65°C и смесь перемешивали при -65°C еще в течение 30 мин. Триэтиламин (66,4 г, 91,2 мл, 659 ммоль по каплям) добавляли ниже -65°C. Смесь перемешивали при -65°C в течение 30 мин, затем перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Смесь гасили водой (200 мл) и разделяли. Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (2x300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 10:1) с получением транс-4-(трифторметил)циклогексанкарбальдегида (8,9 г, 75%) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.70 (s, 1H), 2.16-2.65 (m, 3H), 2.04-2.12 (m, 3H), 1.00-1.39 (m, 4H).

Получение С2: 6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбальдегид

-1:3 цис:транс -1:3 цис:транс C2

Стадия 1: этил-2-(((1,1,1-трифторпент-4-ен-2-ил)окси)метил)акрилат.

К раствору 1,1,1-трифторпент-4-ен-2-ола (6,7 г, 48 ммоль) в безводном (высушенном CaH₂) DMF (85 мл) порциями добавляли гидрид натрия (2,3 г, 57 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем к полученной в результате смеси по каплям добавляли этил-2-(бромметил)акрилат (9,2 г, 48 ммоль) при помощи шприца при 0°C. После добавления смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. При помощи анализа ТСХ (элюирование петролейный эфир:этилацетат = 10:1) наблюдали израсходование исходного вещества. Реакцию гасили водой (50 мл) при 0°C и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали последовательно водой (3x50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование петролейный эфир/этилацетат:градиент от 100/1 до 50/1) с получением этил-2-(((1,1,1-трифторпент-4-ен-2-ил)окси)метил)акрилата (6,6 г, 55%) в виде блед но-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃ 400 МГц): δ 6.31 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.85-5.74 (m, 1H), 5.23-5.07 (m, 2H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.38-4.15 (m, 3H), 3.82-3.68 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 3H).

Стадия 2: этил-6-(трифторметил)-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоксилат.

К раствору этил-2-(((1,1,1-трифторпент-4-ен-2-ил)окси)метил)акрилата (6,6 г, 26,2 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (2,6 л) добавляли катализатор Граббса II (2,2 г, 2,62 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. При помощи анализа ТСХ (элюирование петролейный эфир:этилацетат = 10:1) наблюдали завершение реакции. К смеси добавляли воду (2 л) для гашения реакции. После разделения органический слой промывали последовательно водой (3x2 л), затем солевым раствором (2 л), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование петролейный эфир/этилацетат:

- 35 031967 градиент от 100/1 до 80/1) с получением этил-6-(трифторметил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-карбоксилата (4,83 г, 82%) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃ 400 МГц): δ 7.01 (d, J= 2.8 Гц, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.20 (q, J= 7.2 Гц, 2H), 3.95-3.84 (m, 1H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.2 Гц, 3H).

Стадия 3: этил-6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбоксилат.

К раствору этил-6-(трифторметил)-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоксилата (4,83 г, 22 ммоль) в безводном THF (130 мл) добавляли сухой Pd(OH)₂ на углеродном носителе (2,7 г, 10% вес./вес.). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч в атмосфере H₂ (30 фунт/кв.дюйм). При помощи анализа ТСХ (элюирование петролейный эфир/этилацетат = 10/1) наблюдали, что большая часть исходного вещества не была израсходована. Смесь фильтровали, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении и растворяли в безводном THF (60 мл). К смеси добавляли сухой Pd(OH)2 на углеродном носителе (2,7 г, 10% мас./мас.). Смесь перемешивали при к.т. в течение 28 ч в атмосфере H₂ (30 фунт/кв.дюйм). При помощи анализа ТСХ (элюирование петролейный эфир/этилацетат = 10/1) наблюдали полное израсходование исходного вещества. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного этил-6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбоксилата (3,4 г, 70%) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии сразу без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃ 400 МГц): δ 4.50 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.18 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.66 (d, J=3.2, 11.6 Гц, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3H).

Стадия 4: 6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбоновая кислота.

К раствору неочищенного этил-6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбоксилата (2,0 г, 8,8 ммоль) в THF (24 мл) и EtOH (12 мл) добавляли 1н. водный раствор NaOH (12 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. При помощи анализа ТСХ (элюирование петролейный эфир:этилацетат = 10:1) наблюдали завершение реакции. Смесь добавляли к воде (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении с удалением органического растворителя. Остаток промывали МТВЕ (20 мл) и доводили значение pH до 4-5 при помощи 1н. раствора HCl. Затем водный слой экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 6(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбоновой кислоты (1,72 г, 98%) в виде бледно-желтого масла, которое использовали на следующей стадии сразу без дополнительной очистки.

Соотношение цис-транс-изомеров составляло ~2:1 на основе ¹H ЯМР и ¹⁹F ЯМР анализов.

¹H ЯМР (CDCl₃ 400 МГц): δ 8.56 (br s, 1H), 4.47 (d, J=12.0 Гц, 0.68H), 4.25 (d, J=12.0 Гц, 0.32H), 3.76-3.62 (m, 1.68H), 3.47 (t, J=11.2 Гц, 0.32H), 2.71-2.61 (m, 0.32H), 2.58-2.51 (m, 0.68H), 2.38-2.22 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 2H).

Стадия 5: 6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбоновая кислота.

К раствору неочищенной 6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбоновой кислоты (1,72 г, 8,69 ммоль) добавляли 2н. водный раствор NaOH (76 мл). Смесь перемешивали в закупоренной пробирке при 100°C в течение 84 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) и промывали МТВЕ (50 мл). Водный слой доводили до pH 4-5 при помощи 1н. раствора HCl и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбоновой кислоты (1,60 г, 93%) в виде бледно-желтого масла, которое использовали на следующей стадии сразу без дополнительной очистки.

Соотношение цис-транс-изомеров составляло ~1:3 на основе ¹H ЯМР и ¹⁹F ЯМР анализов.

¹H ЯМР (CDCl₃ 400 МГц): δ 4.54 (d, J=12.0 Гц, 0.25H), 4.32 (dd, J=2.8, 11.6 Гц, 0.75H), 3.83-3.68 (m, 1.25H), 3.52 (t, J=11.2 Гц, 0.75H), 2.75-2.58 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.83-1.63 (m, 2H).

Стадия 6: N-метокси-N-метил-6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбоксамид.

К раствору неочищенной 6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 5,01 ммоль) (соотношение изомеров ~1:3 цис:транс) в безводном CH₂Cl₂ (60 мл) добавляли H,Oдиметилгидроксиламина гидрохлорид (980 мг, 10,10 ммоль), EDCI (1,93 г, 10,10 ммоль), HOBt (1,36 г, 10,10 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,95 г, 15,15 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (3x60 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (60 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование петролейный эфир/этилацетат: градиент от 30/1 до 15/1) с получением ^метоксиХметил-6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбоксамида (1,05 г, 87%) в виде бледно-желтого масла.

Соотношение цис:транс составляло ~1:3 на основе ¹H ЯМР и ¹⁹F ЯМР анализов.

¹H ЯМР (CDCl₃ 400 МГц): δ 4.30-4.24 (m, 0.25H), 4.22-4.15 (m, 0.75H), 3.90-3.68 (m, 4H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H).

Стадия 7: 6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбальдегид.

- 36 031967

К раствору Х-метокси-№-метил-6-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-карбоксамида (90 мг, 0,373 ммоль) (соотношение изомеров ~1:3 цис:транс) в безводном THF (5 мл) по каплям добавляли литийалюминийгидрид (0,75 мл, 0,746 ммоль, 1M в THF) при 0°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. При помощи анализа ТСХ (элюирование петролейный эфир/этилацетат: 5/1) наблюдали завершение реакции. Смесь гасили насыщенным водным раствором сульфата натрия (1 мл) и фильтровали. Фильтрат разбавляли CH₂Cl₂ (60 мл) и промывали водой (60 мл), 10% водным раствором HCl (0,5М, 60 мл), насыщенным водным раствором NaHCO₃ (60 мл) и водой (60 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбальдегида (60 мг, 88%) в виде бледно-желтого масла, которое использовали на следующей стадии сразу без дополнительной очистки. Соотношение цис:транс составляло ~1:3 на основе ¹H ЯМР и ¹⁹F ЯМР анализов.

Получение C3: транс-5-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбальдегид

9-BBN затем NaOH/H₂O₂ ОВп -----------►

THF, 0 °C до к. т.

ОН

NaH,BnBr

DMF, 0 °C до к. т.

НО

ОВп

EtO₂CCOCI, пиридин

РСС

CF₃TMS, TBAF затем 1 н HCI ^но

ОВп ------------*THF, 0°С ДО к. т.

ОВп

СН₂С1₂, 0 °C до к. т.

СН₂С1₂, О °C до к. т.

ЕЮ

ОВп толуол, 130 °C

Bu₃SnH,AIBN F

ОВп

Pd/C, HCl, Н₂

МеОН, к. т.

(COCI)₂, DMSO, Et₃N

CH₂CI₂, -78 °C

сз

Стадия 1: 2-((бензилокси)метил)-3,4-дигидро-2H-πиран.

К смеси гидрида натрия (15,8 г, 394,5 ммоль, 60% в минеральном масле) в безводном DMF (460 мл) медленно добавляли по каплям (3,4-дигидро-2H-пиран-2-ил)метанол (30,0 г, 263 ммоль), растворенный в безводном DMF (20 мл), при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. (Бромметил)бензол (49,4 г, 34,3 мл, 289 ммоль), растворенный в безводном DMF (20 мл), добавляли по каплям и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир) наблюдали, что большая часть (бромметил)бензола была израсходована и было обнаружено новое пятно. Смесь медленно гасили H₂O (200 мл) при 0°C, затем экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Объединенные органические слои промывали H₂O (3x300 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование петролейный эфир) с получением 2-((бензилокси)метил)-3,4-дигидро-2Hпирана (39,4 г, 73%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.27-7.35 (m, 5H), 6.39 (d, J=6.0 Гц, 1H), 4.68-4.69 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 2H), 4.00-4.03 (m, 1H), 3.51-3.61 (m, 2H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 1.82-1.83 (m, 1H), 1.67-1.70 (m, 1H).

Стадия 2: 6-((бензилокси)метил)тетрагидро-2H-пиран-3-ол.

К смеси 2-((бензилокси)метил)-3,4-дигидро-2H-пирана (31 г, 152 ммоль) в безводном THF (400 мл) добавляли по каплям 9-BBN (730 мл, 365 ммоль, 0,5 М в THF) при 0°C в течение 1 ч. Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 5:1) наблюдали израсходование исходного вещества. К смеси добавляли 10% водный раствор NaOH (200 мл) при 0°C, а затем 30% H₂O₂ (100 мл). Смесь перемешивали при 21-25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором Na₂SO₃ (200 мл) при 0°C и концентрировали при пониженном давлении с удалением THF. Остаток экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали H₂O (200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 2:1-1:1) с получением 6-((бензилокси)метил)тетрагидро-2H-пиран-3-ола (30,7 г, 91%) в виде бесцветного масла. ХЖ-MC t_R = 0,869 мин за 10-80АВ_2 мин хроматографирования (Xtimate ODS 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 240.1 [M+18]⁺.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 120-121 (m, 5H), 4.45-4.55 (m, 2H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 3H), 3.05-3.11 (m, 1H), 2.13-2.14 (m, 1H), 1.69-1.71 (m, 1H), 1.41-1.43 (m, 2H).

Стадия 3: 6-((бензилокси)метил)дигидро-2H-пиран-3(4H)-он.

- 37 031967

К смеси 6-((бензилокси)метил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ола (45,5 г, 205 ммоль) в безводном CH₃Cl₂ (500 мл) порциями добавляли пиридиний хлорхромат (88,4 г, 410 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 72 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3:1) наблюдали израсходование исходного вещества. Смесь фильтровали через кизельгур и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 3:1 - 2:1) с получением 6-((бензилокси)метил)дигидро-2H-пиран-3(4H)-она (31 г, 69%) в виде масла. ХЖ-MC t_R = 0,735 мин за 10-80АВ_2 мин хроматографирования (Xtimate 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 256.1 [M+36]⁺.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.19-7.29 (m, 5H), 4.49-4.57 (m, 2H), 4.11-4.15 (m, 1H), 3.92-2.95 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 2H), 2.53-2.54 (m, 1H), 2.40-2.44 (m, 1H), 1.97-1.99 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H).

Стадия 4: 6-((бензилокси)метил)-3 -(трифторметил)теΊрагидро-2H-пиран-3 -ол.

К смеси 6-((бензилокси)метил)дигидро-2H-пиран-3(4H)-она (31,0 г, 141 ммоль) и триметил(трифторметил)силана (50,1 г, 353 ммоль) в безводном THF (300 мл) добавляли по каплям тетрабутиламмония фторид (3,1 мл, 1M в THF) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 5:1) наблюдали израсходование исходного вещества. К смеси добавляли раствор HCl (340 мл, объем:объем = 1:1) при 0°C, затем перемешивание продолжали при к.т. в течение 18 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 5:1) наблюдали завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением THF. Остаток экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали H₂O (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 5:1) с получением 6-((бензилокси)метил)-3-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ола (10,0 г, 25%) в виде бесцветного масла. ХЖ-MC t_R = 1,041 мин за 10-80АВ_2 мин хроматографирования (Xtimate ODS 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 308.1 [M+18]⁺.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.22-7.30 (m, 5H), 4.45-4.55 (m, 2H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.60-3.62 (m, 1H), 3.47-3.49 (m, 1H), 3.32-3.41 (m, 2H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.10 (brs, 1H), 1.62-1.69 (m, 4H). СЖХ t_R = 4,512 и 4.857 мин за 15 мин хроматографирования (колонка: AD-H_3_5_40_2,35 мл), э. и. = 10,12%.

Стадия 5: 6-((бензилокси)метил)-3 -(трифторметил)теΊрагидро-2H-пиран-3 -илэтилоксалат.

К смеси 6-((бензилокси)метил)-3-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ола (10,0 г, 34,4 ммоль) и пиридина (8,16 г, 8,3 мл, 103,2 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (150 мл) добавляли по каплям этилхлороксоацетат (9,41 г, 68,8 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 5:1) наблюдали израсходование большей части исходного вещества. Смесь промывали 1н. HCl (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 8:1) с получением 6-((бензилокси)метил)-3-(Ίрифторметил)теΊрагидро-2H-пиран-3-илэтилоксалата (11 г, 82%) в виде бесцветного масла. ХЖ-MC t_R = 1,225 мин за 10-80АВ_2 мин хроматографирования (Xtimate ODS 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 408.2 [M+18]⁺.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.29-7.36 (m, 5H), 4.51-4.61 (m, 2H), 4.47-4.48 (m, 1H), 4.35 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.00-4.01 (m, 1H), 3.60-3.62 (m, 1H), 3.53-3.54 (m, 1H), 3.45-3.48 (m, 1H), 2.63- 2.68 (m, 1H), 2.34-2.35 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 2H), 139 (t, J=7.2 Гц, 3H).

Стадия 6: транс-2-((бензилокси)метил)-5-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран.

К смеси 6-((бензилокси)метил)-3-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-илэтилоксалата (10,0 г, 25,6 ммоль) в безводном толуоле (600 мл) добавляли по каплям AIBN (1,26 г, 7,68 ммоль) и трибутилолова гидрид (15,05 г, 51,2 ммоль), растворенный в безводном толуоле (200 мл), при 130°C в течение 40 мин. Смесь перемешивали при 130°C в течение 7 ч. При помощи ЖХ-МС наблюдали завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и водном растворе KF (100 мл), затем фильтровали. Фильтрат отделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 10:1-8:1) с получением транс-2-((бензилокси)метил)-5-(трифторметил)тетрагидро2Шпирана (менее полярный пик, 3,3 г, 47%) и цис-2-((бензилокси)метил)-5-(трифторметил)тетрагидро2Шпирана (более полярный пик, 1,55 г, 22%) в виде масла; транс-2-((бензилокси)метил)-5(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран: ХЖ-MC t_R = 3,978 мин за 10-80АВ_7 мин хроматографирования (Xtimate ODS 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 292.0 [M+18]⁺.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.29-7.35 (m, 5H), 4.57 (q, J=12.0 Гц, 2H), 4.17-4.20 (m, 1H), 3.41-3.54 (m, 4H), 2.37-2.38 (m, 1H), 2.06-2.10 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.30-1.42 (m, 2H). СЖХ t_R = 3,237 и 3,528 мин за 12 мин хроматографирования (колонка: OJ-H_3_5_40_2,5 мл), э.и. = 5,62%. СЖХ t_R = 3,158 и 3,375 мин за 12 мин хроматографирования (колонка: OJ-H_5_5_40_2,5 мл), э.и. = 0,85%; цис-2- 38 031967 ((бензилокси)метил)-5-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран: ХЖ-MC t_R = 3,739 мин за 10-80АВ_7 мин хроматографирования (Xtimate ODS 2.1*30 мм, 3 мкм), MC (ESI) m/z 292.0 [M+18]+.

¹H ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ 7.21-7.30 (m, 5H), 4.50 (q, J=12.0 Гц, 2H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.57-3.58 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 2H), 1.19-1.77 (m, 3H). СЖХ t_R = 3,304 и 4,188 мин за 12 мин хроматографирования (колонка: OJ-H_3_5_40_2,5 мл), э.и. = 9,85%. СЖХ t_R = 3,312 и 4,273 мин за 12 мин хроматографирования (колонка: OD-H_5_5_40_2,5 мл), э.и. = 18,6%.

Стадия 7: транс-(5-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метанол.

Смесь транс-2-((бензилокси)метил)-5-(трифторметил)тетрагидро-2H-пирана (1,0 г, 3,6 ммоль), сухого Pd/C (250 мг, 10% Pd) и HCl (3 мл, 4н. в MeOH) в МеОН (20 мл) перемешивали при к.т. в течение 18 ч в атмосфере H₂ (15 фунт/кв.дюйм). При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 10:1) наблюдали израсходование исходного вещества. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 5:2-1:1) с получением транс-(5-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метанола (550 мг, 82%) в виде слегка желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 4.10-4.12 (m, 1H), 3.35-3.59 (m, 4H), 2.29-2.30 (m, 1H), 2.01-2.05 (m, 2H), 1.58-1.61 (m, 2H), 1.33-1.36 (m, 1H).

Стадия 8: транс-5-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбальдегид.

К смеси оксалилхлорида (1,14 г, 0,77 мл, 8,97 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (15 мл) добавляли по каплям DMSO (1,4 г, 1,27 мл, 17,94 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. транс-(5-(Трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метанол (550 мг, 2,99 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (5 мл), добавляли по каплям при -78°C и смесь перемешивали при -78°C еще 2 ч. По каплям добавляли триэтиламин (3,03 г, 4,2 мл, 29,9 ммоль) при -78°C и смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, затем при к.т. в течение 1 ч. Смесь добавляли с H₂O (20 мл), экстрагировали CH₂Cl₂ (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 3:1) с получением транс-5-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-2карбальдегида (450 мг, 70% чистоты, 83%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.55 (s, 1H), 4.06-4.19 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 1H), 2.33-2.35 (m, 4H), 2.10-2.14 (m, 1H).

Получение соединений формулы I.

Соединения формулы (I) получали согласно общим способам, представленным ниже.

Пример 1: ^)-Н-(^)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-7-изопропил-6-((транс-4(трифторметил)циклогексил)метил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид (46)

F₃C

Стадия 1: ^)-трет-бутил-3-((^)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-7изопропил-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-карбоксилат.

Смесь (S)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (11 г, 36 ммоль), ^)-2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола (11,5 г, 43,2 ммоль), HATU (16,4 г, 43,2 ммоль) и триэтиламина (21,9 г, 30 мл, 216 ммоль) в DMF (350 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O (140 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x140 мл). Объединенный органический слой промывали водой (3x150 мл) и солевым раствором (150 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 1:3) с получением (S)-трет-бутил-3-(((R)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-7-изопропил-5Hпирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-карбоксилата (6,1 г, 33%) в виде слегка зеленого твердого вещества. ХЖMC t_R = 0,845 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (MK RP18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 518.3

- 39 031967 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.87 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81-7.83 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.53-7.55 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.26-5.28 (m, 1H), 4.88-4.96 (m, 1H), 4.71-4.80 (m, 1H), 4.45-4.47 (m, 1H), 4.03-4.06 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.01-3.06 (q, J= 7.6 Гц, 2H), 2.49 (brs, 1H), 2.35 (brs, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.19-1.24 (t, J=7.6 Гц, 3H), 0.92-1.02 (m, 3H), 0.67-0.72 (m, 3H). Изомер СЖХ t_R = 8,073 и 9,821 мин за 15 мин хроматографирования (AD-H_5_5_40_2,35 мл), э.и. = 96,91%.

Стадия 2: (S)-N-((R)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5Hпирроло [3,4-b] пиридин-3 -карбоксамид.

К раствору (Б)-трет-бутил-3-((Щ)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-7изопропил-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7H)-карбоксилата (6,6 г, 12,8 ммоль) в CH₃Cl₂ (200 мл) добавляли HCl (60 мл, 4н. в диоксане) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. При помощи ЖХ-МС наблюдали отсутствие остатка исходного вещества. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток доводили до значения pH 9-10 при помощи 10% раствора NaOH, затем экстрагировали этилацетатом (4x200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением ^)-И-(Щ)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-7изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида (5,3 г, 99,6%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии сразу без дополнительной очистки. ХЖMC t_R = 0,341 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (MK RP18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 418.1 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.88 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84-7.86 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.57-7.59 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.29-5.33 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.08-4.14 (m, 2H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.063.11 (q, J=7.2 Гц, 2H), 2.28-2.31 (m, 1H), 1.24-1.29 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.06-1.08 (d, J=7.2 Гц, 3H), 0.75-0.77 (d, J=6.4 Гц, 3H). Изомер СЖХ t_R = 6,964, 7,904 и 9,124 мин за 12 мин хроматографирования (AD3_B2_5_40_25 мл), э.и. = 96,88%.

Стадия 3: ^)-И-(Щ)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-7-изопропил-6-((транс-4(трифторметил)циклогексил)метил)-6,7-дигидро-5H-пирроло [3,4Ф]пиридин-3 -карбоксамид.

К смеси (S)-N-((R)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-7-изопропил-6,7-дигидро-5Hпирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида (5,3 г, 12,7 ммоль) и транс-4-(трифторметил)циклогексанкарбальдегида (4,58 г, 25,4 ммоль) в безводном МеОН (100 мл) по каплям добавляли уксусную кислоту до значения pH от 6 до 7. Порциями добавляли цианоборогидрид натрия (3,19 г, 50,8 ммоль) при к.т. Смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т. и гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия (150 мл), затем экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом) с получением продукта (6,63 г, 90%) в виде светло-зеленого твердого вещества, которое очищали разделением СЖХ и кислотной (HCl) препаративной ВЭЖХ дважды с получением ^)-И-(Щ)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2гидроксиэтил)-7-изопропил-6-((транс-4-(трифторметил)циклогексил)метил)-6,7-дигидро-5H-пирроло [3,4Ф]пиридин-3-карбоксамида (46) (3551,7 мг, 53%) в виде светло-желтого твердого вещества. ХЖ-MC t_R = 0,634 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (MK RP-18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 582.1 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ 9.12-9.13 (d, J=2.0 Гц, 1H), 9.31-9.32 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.91-7.93 (dd, J= 6.8, 1.6 Гц, 2H), 7.71-7.73 (d, J=8.0 Гц, 2H), 5.30-5.33 (t, J=6.4 Гц, 1H), 5.16-5.19 (d, J=15.2 Гц, 1H), 4.874.89 (m, 1H), 4.70-4.74 (d, J=15.2 Гц, 1H), 3.93-3.95 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3.30-3.35 (m, 2H), 3.19-3.25 (q, J=7.6 Гц, 2H), 2.54-2.56 (m, 1H), 2.25-2.27 (m, 1H), 2.03-2.08 (m, 5H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.33-1.35 (m, 4H), 1.231.27 (m, 4H), 1.11-1.13 (t, J= 6.8 Гц, 3H).

¹⁹F ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ -75.39. Изомер СЖХ t_R = 7,559 мин за 12 мин хроматографирования (колонка: AD-3_В2_5_40_25 мл) э. и. = 100%. HCl способ препаративной ВЭЖХ; подвижная фаза А: вода с 0,05% HCl; подвижная фаза В: CH3CN. Скорость потока: 90 мл/мин. Определение: УФ 220 нм/254 нм. Колонка: Phenomenex Synergi C18 250*50 мм*10 мкм. Температура колонки: 30°C. Время в мин: %А:%В; 0,00:87:13, 30,0:57:43; 30,20:0:100; 35,00:0:100.

Пример 2: ^)-7-этил-И-(Щ)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-6-((транс-4-(трифторметил)циклогексил)метил)-6,7-дигидро^Шпирроло [3,4Ф]пиридин-3 -карбоксамид (41)

- 40 031967

он

F₃C

FsC-θ....., NaBH₃CN, АсОН

МеОН, 70 °C

Стадия 1: (8)-трет-бутил-7-этил-3-(((К)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(7Н)-карбоксилат.

Смесь (S)-6-(трет-бутоксикарбонил)-7-этил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты (8 г, 27,4 ммоль), HATU (12,5 г, 32,9 ммоль) и триэтиламина (8,32 г, 11,5 мл, 82,2 ммоль) в DMF (120 мл) перемешивали при к.т. в течение 0,5 ч. (К)-2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанол (6,9 г, 30,1 ммоль), растворенный в DMF (30 мл), добавляли по каплям к смеси при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. При помощи ЖХ-МС наблюдали отсутствие остатка исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом = 1:6-1:8) с получением ^)-трет-бутил-7 -этил-3 -(((R)-1 -(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-5Hпирроло[3,4-Ь]пиридин-6(7H)-карбоксилата (9,0 г, 65%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.96 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88-7.90 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.60-7.62 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.29-7.30 (m, 1H), 5.32-5.35 (m, 1H), 5.04-5.13 (m, 1H), 4.76-4.82 (m, 1H), 4.55-4.59 (m, 1H), 4.004.13 (m, 2H), 3.08-3.13 (q, J=7.6 Гц, 2H), 2.19-2.22 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.28-1.30 (q, J=7.6 Гц, 3H), 0.650.68 (q, J=7.2 Гц, 3H). ХЖ-MC t_R = 0,702 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (MERCK RP-18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 504.0 [M+H]+.

Стадия 2: (S)-7-этил-N-((R)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-6,7-дигидро-5Hпирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксамид.

К раствору ^)-трет-бутил-7-этил-3-((Щ)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)5H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(7H)-карбоксилата (9,0 г, 17,9 ммоль) в CH₂Cl₂ (100 мл) добавляли по каплям HCl (30 мл, 4н. в диоксане) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. При помощи ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 1:3) наблюдали отсутствие остатка исходного вещества. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток подщелачивали до pH 9-10 при помощи 10% водного раствора NaOH, затем экстрагировали этилацетатом (5x200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-7-этил-N-((R)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4Ь]пиридин-3-карбоксамида (7,2 г, 100%) в виде желто-красного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии сразу без дополнительной очистки.

Стадия 3: ^)-7-этил-Х-(Щ)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-6-((транс-4-(трифторметил)циклогексил)метил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксамид.

К смеси (S)-7-этил-N((R)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-6,7-дигидро-5H-пирроло [3,4-Ь]пиридин-3-карбоксамида (7,2 г, 17,8 ммоль) и транс-4-(трифторметил)циклогексанкарбальдегида (4,81 г, 26,7 ммоль) в безводном МеОН (100 мл) по каплям добавляли уксусную кислоту до достижения значения pH 6-7. Порциями добавляли цианоборогидрид натрия (4,47 г, 71,2 ммоль) при к.т. Смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т. и гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия (150 мл), затем экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом), затем очищали дополнительно разделением СЖХ (AD-H) и кислотной (HCl) препаративной ВЭЖХ с получением (S)-7этил-N-((R)-1 -(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-6-((транс-4-(трифторметил)циклогексил)метил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксамида (41) (всего 4,5 г, HCl соль, 46%) в виде светло-желтого твердого вещества. ХЖ-MC t_R = 0,662 мин за 5-95АВ_1,5 мин хроматографирования (RP18e 25-2 мм), MC (ESI) m/z 568.0 [M+H]⁺.

- 41 031967 ¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ 9.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88-7.90 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.67-7.69 (d, J=8.0

Гц, 2H), 5.26-5.29 (t, J=6.0 Гц, 1H), 5.06-5.10 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 3.90-3.91 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3.303.43 (m, 2H), 3.16-3.21 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.97-2.22 (m, 8H), 1.18-1.46 (m, 10H).

¹⁹F ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ -75.39. HCl способ препаративной ВЭЖХ: подвижная фаза А: вода с 0,05% HCl; подвижная фаза В: CH3CN. Скорость потока: 80 мл/мин. Определение: УФ 220 нм/254 нм. Колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50 мм*5 мкм. Температура колонки: 30°C. Время в мин:%А:%В; 0,00:70:30; 8,00:45:55; 8,20:0:100; 10,00:0:100.

Пример 3: кристалличсекий мезилат (8)-7-этил-№((К)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-6-((транс-4-(трифторметил)циклогексил)метил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида, соединение (41) в виде кристаллического мономезилата.

(8)-7-этил-№((Р.)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-6-((транс-4-(трифторметил)циклогексил)метил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид, HCl соль (993,2 мг, 1,64 ммоль), растворяли в CH₂Cl₂ (60 мл) и промывали 1н. NaOH (40 мл). Водный слой затем снова экстрагировали CH₂Cl₂ (4x5 мл). Объединенные слои CH₂Cl₂ сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Свободный амин (915,1 мг, 1,61 ммоль) повторно растворяли в EtOH (10 мл) и охлаждали до 0°C. Метансульфоновую кислоту (Aldrich, 99,5%, 171,3 мг, 1,1 экв.) добавляли при перемешивании с получением светло-желтого раствора. Несколько зародышей кристаллов добавляли к раствору, который затем перемешивали при к.т. всю ночь (белое твердое вещество появилось в течение 5 мин). Кристаллы собирали фильтрацией, получая 985,3 мг (92%) белого твердого вещества после откачивания под высоким вакуумом в течение 4 ч с получением (S)-7-3th.i-N-((R)-1-(4(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-6-((транс-4-(трифторметил)циклогексил)метил)-6,7-дигидро5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида мономезилата. ХЖ-MC (2 мин способ): t_R = 0,93 мин.

¹H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 9.06 (d, J=7.2 Гц, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.62 (d, J=8.4 Гц, 2H), 5.22 (dd, J=7.2, 6.0 Гц, 1H), 5.99 (d, J=14.8 Гц, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.61 (d, J=14.8 Гц, 1H), 3.84 (d, J=6.0 Гц, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.12 (q, J=7.2 Гц, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.20-1.80 (m, 8H), 1.44-1.32 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Гц, 3H).

¹⁹F ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ -75.50 (d, J=94 Гц).

Зародыши кристаллов получали следующим способом: к раствору (S)-7-3th.i-N-((R)-1-(4(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-6-((транс-4-(трифторметил)циклогексил)метил)-6,7-дигидро5H-пирроло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида (59,7 мг, 0,11 ммоль) в этилацетате (0,5 мл) по каплям добавляли метансульфоновую кислоту (19,8 мг, 1,95 экв.). Соль выделяется в виде масла. После декантации верхнего слоя этилацетата остаток сушили под вакуумом с удалением любого остаточного этилацетата. Остаток затем повторно растворяли в EtOH (~5 мл) путем нагревания раствора с получением прозрачного раствора. Кристаллы выпадали после отстаивания при к.т. всю ночь (17,5 мг, 25%).

Следующие соединения в табл. 1 получали согласно способам, описанным в настоящем изобретении. Обозначение * указывает, что хотя простой диастереомер был выделен, абсолютная конфигурация возле этих положений не была полностью охарактеризована, тем не менее, относительная стереохимия при одном из указанных положений по отношению к другому указанному положению такова, как показано. Соответственно, существуют группы (пары) соединений (например, соединения 1 и 4; 2 и 5; 3 и 6; 10 и 11; 14 и 15; 18 и 21; 29 и 30; 34 и 42; и 39 и 42), для которых простой диастереомер был выделен и исследован, при этом абсолютная стереохимия возле * является произвольно определенной. Например, в соединении 1 трифторметильная группа является транс-относительной к своей связи с дигидропирролопиридиновым ядром.

- 42 031967

Таблица 1

№ соед.	Структура	ЖХ/МС (tR, способ, m/z)	ЩЯМРЩОзОО)	19F ЯМР (CD3OD)	Промежуточные компоненты
1	А 0 ί0Η ‘-γϊ/«Αο!Ε.	0.731 (1.5 мин) 585.1 [M+H]+	9.13 (s, 1H), 9.04 (d, J =2.0 Гц, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 5.40 (t, J = 6.0 Гц, 1H), 5.185.12 (m, 1H), 4.764.65 (m, 2H), 4.29 (d, J = 10.0 Гц, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 3H), 3.30 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.26 (t, J = 7.2 Гц, ЗН), 1.09 (широкий s, ЗН).		Al, B5, C2
2	А ° гон	0.629 (1.5 мин) 584.1 [M+H]+	9.12 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 5.30 (t, J = 6.4 Гц, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.80-4.68 (m, 2H), 4.26 (d, J= 10.0 Гц, 1H), 3.92 (d, J= 6.4 Гц, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 3H), 3.20 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 2.66-2.52 (m, 1H), 2.38-2.17 (m, 2H), 1.92 (d, J = 12.4 Гц, 1H), 1.76- 1.67 (m, 1H), 1.52- 1.44 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.21 (t, J = 7.2 Гц, ЗН), 1.08 (широкий s, ЗН).		Al, Bl, C2
3	N N^SO2Et	0.627 (1.5 мин) 571.2 [M+H]+	9.12 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 5.41 (t, J = 6.0 Гц, 1H), 5.16- 5.06 (m, 1H), 4.86-	-80.56	A2, B5, C2

- 43 031967

4	N N^SO2Et	0.741 (1.5 мин) 585.1 [М+Н]+	4.74 (m, 2Н), 4.344.29 (m, 1Н), 4.094.04 (m, 2Н), 3.943.86 (m, 1Н), 3.533.40 (m, 2Н), 3.32 (q, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.38-2.18 (m, 4Н), 1.96 (d, J= 12.8 Гц, 1Н), 1.76-1.69 (ш, 1Н), 1.58-1.49 (ш, 1Н), 1.33 (широкий s, ЗН), 1.28 (t, J = 7.2 Гц, ЗН). 9.13 (s, 1Н), 9.04 (d, 7= 2.0 Гц, 1Н), 8.34 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 8.33 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.79 (d, J= 8.4 Гц, 1Н), 5.40 (t, J = 6.0 Гц, 1Н), 5.205.09 (m, 1Н), 4.814.72 (т, 2Н), 4.27 (d, J= 11.2 Гц, 1Н), 4.07-4.03 (т, 2Н), 3.92-3.85 (т, 1Н), 3.41-3.35 (т, ЗН), 3.29 (q, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.60-2.52 (т, 1Н), 2.34-2.19 (т, 2Н), 1.93 (d, J = 12.8 Гц, 1Н), 1.721.64 (т, 1Н), 1.581.46 (т, 1Н), 1.32 (d, J = 7.2 Гц, ЗН), 1.26 (t, J = 7.2 Гц, ЗН), 1.07 (широкий s, ЗН).		А1,В5, С2
5	W y^so2Et	0.637 (1.5 мин) 584.1 [М+Н]+	9.12 (s, 1Н), 8.29 (s, 1Н), 7.90 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.70 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 5.30 (t, J = 6.0 Гц, 1Н), 5.16-5.05 (т, 1Н), 4.83-4.70 (т, 2Н), 4.26 (d, J = 14.8 Гц, 1Н), 3.92 (d, J= 6.4 Гц, 2Н), 3.91-3.86 (т, 1Н), 3.40-3.32 (т, ЗН), 3.20 (q, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.582.47 (т, 1Н), 2.332.16 (т, 2Н), 1.93 (d, J= 12.8 Гц, 1Н), 1.73-1.62 (т, 1Н), 1.58-1.47 (т, 1Н), 1.32 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.21 (t, J= Ί.2 Гц, ЗН), 1.06		А1,В1, С2

- 44 031967

			(широкий s, ЗН).
6 7	<3 0 r0H	0.780 (2.0 мин) 571.2 [Μ+Η]+ 1.06 (2.0 мин) 596.6 [М+Н]+	9.12 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 9.06 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 8.34 (dd, J = 2.0 Гц, 8.4 Гц, 2Н), 7.81 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 5.41 (t, J = 6.4 Гц, 1Н), 5.155.04 (m, 1Н), 4.834.72 (т, 2Н), 4.24 (d, J= 10.4 Гц, 1Н), 4.09-4.05 (т, 2Н), 3.96-3.89 (т, 1Н), 3.44-3.36 (т, 2Н), 3.32 (q, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.36-2.24 (т, 4Н), 1.95 (d, J = 10.4 Гц, 1Н), 1.761.69 (т, 1Н), 1.541.46 (т, 1Н), 1.35 (широкий s, ЗН), 1.28 (t, J = 7.2 Гц, ЗН). 9.11 (s, 1Н), 8.73 (s, 1Н), 8.26 (s, 1Н), 7.91 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.74 (d, J= 8.8 Гц, 2Н), 5.01 (т, 1Н), 3.90 (т, 2Н), 3.23 (q, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.57 (т, 1Н), 2.21 (т, 1Н), 2.131.94 (т, 6Н), 1.87 (s, ЗН), 1.83 (т, 1Н), 1.47 (т, 2Н), 1.35 (d, J= 7.2 Гц, ЗН), 1.26 (t, J= 7.2 Гц, ЗН), 1.09 (s, ЗН).	-80.57 -75.4	А2, В5, С2 А1,В4, С1 Амидное сочетание компонента А1 и компонента В4 проводили перед обработкой оксоном.
8	F^-oy«%so2Me	0.634 (1.5 мин) 568.1 [М+Н]+	9.13 (s, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 7.96 (d, J= 8.4 Гц, 2Н), 7.71 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 5.31 (t, J = 6.4 Гц, 1Н), 5.16-5.07 (т, 1Н), 4.85-4.74 (т, 2Н), 3.93 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.58-3.48 (т, ЗН), 3.13 (s, ЗН), 2.58-2.44 (т, 1Н), 2.36-2.24 (т, 2Н), 1.87-1.66 (т, 9Н), 1.31 (широкий s, ЗН), 1.08 (широкий s, ЗН).		А1,В6, С1

- 45 031967

9.05 (s, 1Н), 8.66 (s, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 7.86 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.69 (d, J= 8.8 Гц, 2Н), 3.92 (т, 2Н), 3.17 (q, J = 7.6

2Н), 2.16 (т, 2.03 (т, 4Н), (s, ЗН), 1.42 (т, 2Н), 1.28 (d, J = 7.2 Гц, ЗН), 1.22 (t, 7= 7.6 Гц, ЗН), 1.04 (т, ЗН).

Гц,

1Н),

1.83

А1,В4, С1

Амидное сочетание компонента Al и компонента В4 проводили перед обработкой оксоном.

9.10

1Н),

7.92 (d, 7= 1.6 Гц, 8.31 (s, 1Н), (d, 7 = 8.4 Гц,

2Н), 7.72 (d, 7= 8.4 Гц, 2Н), 5.31 (t, 7 = 6.4 Гц, 1Н), 5.205.10 (т, 1Н), 4.834.73 (т, 2Н), 4.34 (d, 7= 10.0 Гц, 1Н), 3.94

2Н), (d, J = 6.4 Гц,

3.93 (m, 1Н), (широкий S, 3.40-3.33 (т,

3.21 (q, J= 7.2 2Н), 2.34-2.17

1Н),

2Н),

Гц, (т, 4Н), 1.96 (d, 7 =

13.2

1.66

1.47

1.771.631.34

ЗН),

Гц, 1Н), (т, 1Н), (т, 1Н), (широкий S, 1.23 (t, 7 = 7.2 Гц, ЗН).

9.10 (s, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 7.92 (d, 7= 8.4 Гц, 2Н), 7.72 (d, 7 = 8.4 Гц, 2Н), 5.31 (t,

7 = 6.4	Гц,	1Н),
5.14-5.04	(т,	1Н),
4.84-4.73	(т,	2Н),
4.25-4.18	(т,	1Н),

3.94 (d, J = 6.4 Гц,

2Н), 3.91 (т, 1Н),

3.46-3.34 (т, ЗН),

3.21

2Н),

4Н),

12.8

1.67

1.46 (q, J = 7.6 Гц, 2.39-2.19 (т, 1.96 (d, J =

Гц, 1Н), (т, 1Н), (т, 1Н), (широкий S, 1.23 (t, J = 7.6 Гц, ЗН)

1.781.56ЗН),

- 46 031967

12	О 0 ί0Η ‘-yOWSO2Et	0.883 (2.0 мин) 584.3 [M+H]+
13	Ъ э С η ιΓχ 4 N ^^SO2Et C<	0.883 (2.0 мин) 584.3 [M+H]+
14	^-~хХй'’Х1 4 N ^^SC^Et	0.664 (1.5 мин) 584.1 [M+H]+

9.11 (s, IH), 8.30 (s, IH), 7.92 (dd, J = 2.0 Гц, 8.4 Гц, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 5.31 (t, J = 6.4 Гц, IH), 5.20-5.08 (m, 2H), 4.79-4.69 (m, IH), 4.25-4.08 (m, 2H), 3.94 (d, J = 7.2 Гц, 2H), 3.603.38 (m, 4H), 3.22 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 2.37-1.93 (m, 6H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Гц, ЗН).	-75.40	A8, Bl, Cl
9.12 (d, J = 2.0 Гц, IH), 8.30 (s, IH), 7.93 (dd, J =2.0 Гц, 8.4 Гц, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 5.31 (t, J = 6.4 Гц, IH), 5.21-5.11 (m, 2H), 4.81-4.71 (m, IH), 4.24-4.06 (m, 2H), 3.94 (d, J = 7.2 Гц, 2H), 3.60-3.38 (m, 4H), 3.22 (q, J = 7.2	-75.40	A8, Bl, Cl
Гц, 2H), 2.29-1.93 (m, 6H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Гц, ЗН).
9.08 (s, IH), 8.24 (s, IH), 7.92 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 5.31 (t, J = 6.4 Гц, IH), 5.11-5.04 (m, IH), 4.86-4.76 (m, 2H), 4.21 (d, J = 8.8 Гц, IH), 3.94 (d, J = 7.2 Гц, 2H), 3.83-3.75 (m, IH), 3.53-3.46 (m, 3H), 3.22 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 2.622.44 (m, 3H), 2.192.11 (m, IH), 1.881.72 (m, 2H), 1.531.44 (m, 2H), 1.341.25 (m, IH), 1.23 (t, J = 7.2 Гц, ЗН), 1.13-1.04 (m, ЗН).	-73.36	Al, Bl, C3

- 47 031967

2.18-2.11

1.48-1.38

4.83-4.71

4.07-4.03

6.4

5.14-4.95

4.85-4.74

Гц, (ш, (ш, (ш,

Гц, (т, (т,

9.13 (s, 1Н), 8.30 (s,

1Н), 7.92 (d, J = 8.4

Гц, 2Н), 7.72 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 5.32 (t,

J = 6.4	Гц,
5.15-5.08	(m,
4.84-4.74	(m,
4.30-4.21	(m,
3.98-3.90	(m,
3.59-3.41	(m,
3.22 (q, J	= 7

2.63-2.44

1.23 (t, J = 7.2 3H), 1.18-1.05 (m, 3H).

9.10 (s, 1H), 9.08 (d, 7= 2.4 Гц, 1H), 8.33 (dd, J = 2.0 Гц, 8.4 Гц, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.4 Гц, 1H), 5.38 (t, J = 6.0 Гц, 1H), 5.08 (d, J = 14.8

1.87-1.59

1Н),

2Н),

2Н),

2Н),

(s, ЗН), 2.24(m, 8Н), 1.48(m, 2Н), 1.361.18 (m, 5H).

9.12 (s, 1Н), 8.30 (s,

1H), 7.92 (d, J = 8.4

Гц, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 5.31 (t,

1H),

2H),

1H),

2H),

3.94 (d, J = 7.2 Гц,

2H), 3.70-3.38 (m,

2H), 3.22 (q, J = 7.2

2H),

6H),

2H), (m, 2H), 1.23 (t, J =

7.2 Гц, ЗН).

J = 6.4	ГЦ,
5.16-5.05	(m,
4.81-4.71	(m,
4.38-4.28	(m,

2.29-1.96

1.53-1.38

1.31-1.25

9.10 (s, 1Н), 8.27 (s,

1Н), 7.90 (d, J = 8.4

Гц, 2Н), 7.70 (d, J =

8.4 Гц, 2Н), 5.29 (t,

1Н),

2Н),

1Н),

4.26 (d, J= 14.0 Гц,

A7, Bl, Cl

Удаление группы TBS проводили на той же стадии, что снятие защитных групп

Вос

- 48 031967

			2Н), 3.96 (широкий s, 1Н), 3.92 (d, J = 6.4 Гц, 2Н), 3.743.53 (ш, ЗН), 3.20 (q, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.55-2.36 (m, 2Н), 2.20-1.95 (m, 2Н), 1.62 (широкий s, 2Н), 1.30 (d, J= 6.8 Гц, ЗН), 1.21 (t, J = 7.2 Гц, ЗН), 1.11 (широкий s, ЗН).
19	η ^ΟΗ	0.787 (1.5 мин) 548.0 [М+Н]+	9.01 (s, 1Н), 8.22 (s, 1Н), 7.92 (d, J= 8.4 Гц, 2Н), 7.70 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 5.29 (t, 7= 6.4 Гц, 1Н), 4.74 (широкий s, 1Н), 4.36 (d, J= 14.4 Гц, 1Н), 4.06 (d, J = 14.4 Гц, 1Н), 3.91 (d, J = 6.0 Гц, 2Н), 3.54-3.39 (т, ЗН), 3.22 (q, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.20 (т, 1Н), 1.23 (1,7=7.2 Гц).	-71.60	А5,В1
20	н хГк i N ^^SO2Et НО'	0.809 (2.0 мин)	9.12 (s, 1Н), 8.30 (s, 1Н), 7.92 (d, 7 = 8.4 Гц, 2Н), 7.72 (d, 7 =	-75.40	А7,В1, С1 Удаление группы TBS

		570.2 [М+Н]+	8.4 Гц, 2Н), 5.32 (t, 7 = 6.4 Гц, 1Н), 5.18-5.05 (т, 2Н), 4.85-4.81 (т, 1Н), 4.38-4.28 (т, 2Н), 3.94 (d, 7= 6.4 Гц, 2Н), 3.64-3.35 (т, 2Н), 3.22 (q, 7= 7.2 Гц, 2Н), 2.27-1.94 (т, 6Н), 1.52-1.42 (т, 2Н), 1.31-1.25 (т, 2Н), 1.23 (t, 7 = 7.2 Гц, ЗН).		проводили на той же стадии, что и снятие защитных групп Вос
21	0 гон ί N ^ЩО2Е1	0.641 (1.5 мин) 584.0 [М+Н]+	9.12 (s, 1Н), 8.32 (s, 1Н), 7.92 (d, 7= 8.4 Гц, 2Н), 7.72 (d, 7 = 8.4 Гц, 2Н), 5.31 (t, 7 = 6.4 Гц, 1Н), 5.13-4.94 (т, 2Н), 4.85-4.76 (т, 1Н), 4.29 (d, 7 = 12.0 Гц, 2Н), 4.01 (широкий s, 1Н), 3.94 (d, 7 = 6.0 Гц, 2Н), 3.733.44 (т, ЗН), 3.22 (q, 7 = 7.6 Гц, 2Н), 2.55-2.40 (т, 2Н), 2.23-1.94 (т, 2Н), 1.98 (широкий s,	-68.515	А1,В1, СЗ

- 49 031967

22	F. F F О	о r 0H 4 N ^^SO2Et	0.787 (1.5 мин)	2Н), 1.31-1.25 (ш, ЗН), 1.23 (t, J= 7.6 Гц, ЗН), 1.08 (широкий s, ЗН). 9.01 (s, 1Н), 8.22 (s, 1Н), 7.92 (d, J= 8.4 Гц, 2Н), 7.70 (d, J =	-71.593	А5,В1
23	T	λ 0 f°H /ЛГ ^%02Ε( ff f	548.0 [M+H]+ 1.116 (2.0 мин) 608.2 [М+Н]+	8.4 Гц, 2Н), 5.29 (t, 7= 6.4 Гц, 1Н), 4.74 (широкий s, 1Н), 4.36 (d, J= 14.4 Гц, 1Н), 4.06 (d, J = 14.4 Гц, 1Н), 3.91 (d, J = 6.8 Гц, 2Н), 3.54-3.42 (ш, ЗН), 3.22 (q, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.20 (ш, 1Н), 1.23 (t, 7=7.2 Гц). 8.97 (d, 7 = 5.2 Гц, 1Н), 8.21 (s, 1Н), 7.92 (d, 7 = 8.4 Гц, 2Н), 7.71 (d, 7= 8.4 Гц, 2Н), 5.31 (t, 7 = 6.4 Гц, 1Н), 4.754.70 (ш, 1Н), 4.55 (d, 7 = 14.4 Гц, 1Н), 3.95 (s, 1Н), 3.93 (d,	-75.309, - 75.491	А9,В1, С1
			7= 6.4 Гц, 2Н), 3.22 (q, 7 = 7.6 Гц, 2Н), 2.84 (d, 7 = 7.6 Гц, 2Н), 2.26-1.94 (ш, 5Н), 1.68-1.57 (ш, 1Н), 1.42-1.34 (ш, 2Н), 1.23 (t, 7= 7.6 Гц, ЗН), 1.11-0.94 (m, 2Н).
24		\ 0 r 0H ifi	0.608 (1.5 мин) 554.1 [М+Н]+	9.18 (d, 7= 7.2 Гц, 1Н), 9.09 (s, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 7.95 (d, 7= 8.4 Гц, 2Н), 7.69 (d, 7 = 8.4 Гц, 2Н), 5.32-5.27 (т, 1Н), 5.09 (d, 7= 14.4 Гц, 1Н), 4.83-4.65 (т, 2Н), 3.92 (d, 7= 6.8 Гц, 2Н), 3.47-3.39 (т, 2Н), 3.11 (s, ЗН), 2.23-1.98 (т, ЮН), 1.48-1.32 (т, 5Н).	-75.39	А2, В6, С1
25	'1	\ 0 f OH n <^so2Me	0.643 (1.5 мин) 568.0 [М+Н]+	9.10 (s, 1Н), 8.26 (s, 1Н), 7.95 (d, 7= 8.8 Гц, 2Н), 7.69 (d, 7 = 8.4 Гц, 2Н), 5.29 (1, 7 = 6.4 Гц, 1Н), 5.15-5.10 (т, 1Н),		А1,В6, С1

- 50 031967

26	'1	) 0 ί0Η -ν2ΧΎ^η'Ύ1 вг N ^%O2Et	0.832 (2.0 мин) 554.1 [M+H]+	4.72-4.65 (m, 1H), 3.92 (d, J = 6.4 Гц, 2H), 3.35-3.30 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.19-1.95 (m, 6H), 1.48- 1.08 (m, 11H). 9.06-9.14 (m, 1H), 8.27- 8.35 (m, 1H), 7.86-7.96 (m, 2H), 7.67-7.76 (m, 2H), 5.27- 5.35 (m, 1H), 5.04-5.15 (m, 2H), 4.65-4.77 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.48- 3.60 (m, 1H), 3.38-3.46 (m, 1H), 3.14-3.27 (m, 2H), 1.95-2.28 (m, 7H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.41-1.56 (m, 2H), 1.17-1.33 (m, 5H).	-75.36	Αό,ΒΙ, Cl
27	сГ	Λ ο r 0H '-СО^н ζΠ 4^SQ2Et	0.869 (2.0 мин) 638.3 [M+H]+	9.16-9.18 (d, J= 7.2 Гц, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87-7.89 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 7.66-7.68 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 5.27-5.29 (m, 1H),	-75.39	A4, Bl, Cl
			4.97-5.07 (m, 4H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.88-3.89 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 4H), 3.17-3.21 (d, J= 7.6 Гц, 2H), 1.71-2.13 (m, 13H), 0.96-1.45 (m, 9H).
28		\ 0 r°H ^%O2Et	0.834 (2.0 мин) 554.1 [M+H]+	9.09-9.12 (m, 1H), 8.29-8.33 (m, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 2H), 5.28-5.35 (m, 1H), 5.06-5.14 (m, 2H), 4.66-4.75 (m, 1H), 3.92-3.96 (d, J = 6.4 Гц, 2H), 3.51-3.60 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 2H), 1.94-2.30 (m, 7H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.41-1.56 (m, 2H), 1.16-1.30 (m, 5H).	-75.38	Αό,ΒΙ, Cl
29	F \Z	) o V0H -NCiW vl N K#^SQ2Et	0.644 (1.5 мин) 596.1 [M+H]+	8.86 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Гц, 2H),		A1,B3, Cl

- 51 031967

5.25-4.95

4.75-4.60

9.14-9.15 (d, J= 1.6 Гц, IH), 8.30 (s, IH), 7.91-7.95 (d, J = 6.4 Гц, 2H), 7.71Гц, (m, (m,

4.37 (q, J = 6.4 Гц, IH), 3.50-3.35 (m,

5.20-5.00	(m, 3H),
4.75-4.60	(m, IH),
4.36 (q, J	= 6.4 Гц,
IH), 3.50	-3.35 (m,
2H), 3.17 (q, J= 7.2
Гц, 2H),	2.55-2.40
(m, IH),	2.25-1.85
(m, 7H),	1.50-1.35
(m, 3H),	1.35-1.00
(m, 12H).

8.87 (s, IH), 8.658.58 (m, IH), 8.06 (s, IH), 7.86 (d, J =

8.4 Гц, 2H), 7.71 (d,

J = 8.4

2H), 3.18 (q, J = 7.2
Гц,	2H),	2.55-2.43
(m,	IH),	2.25-1.90
(m,	7H),	1.50-1.35
(m,	3H),	1.35-1.00
(m, 12H).

5.05-5.35	(m,
4.73-4.77	(m,
3.91-4.08	(m,
3.42-3.50	(m,

7.73 (d, J = 8.0 Гц, 2H),

2H), 2H), 4H), _____ _v

2H), 3.21-3.23 (d, J = 7.2 Гц, 2H), 1.692.23 (m, 11H), 1.171.49 (m, 9H).

9.11-9.12 (d, J = 1.2 Гц IH), 9.06-9.07 (d, J = 2.4 Гц, IH), 8.36-8.39 (m, IH), 8.33 (s, IH), 7.827.86 (d, J = 8.4 Гц, IH), 5.40-5.43 (t, J= 5.6 Гц, IH), 5.115.15 (d, J= 14.4 Гц, IH), 2H), 2H),

4.75-4.90	(m,
4.07-4.11	(m,
3.35-3.44	(m,
2.01-2.28	(m,
1.19-1.50	(m,

9.12 (s, IH), 9.089.09 (d, J = 1.2 Гц, IH), 8.40-8.42 (d, J = 8.0 Гц, IH), 8.34 (s, IH), 7.86-7.89 (d,

- 52 031967

34	o f 0H	0.574 (1.5 мин) 480.0 [M+H]+
35	о f 0H θ__? N ^^SO2Et	0.578 (1.5 мин) 480.0 [M+H]+
36	Ъ Oy^S02Et	0.617 (1.5 мин) 583.1 [M+H]+

J = 8.4 Гц, 1H), 5.40-5.43 (t, J = 5.6 Гц, 1H), 5.12-5.16 (d, J= 14.8 Гц, 1H), 4.84-4.90 (m, 2H), 4.08-4.10 (m, 2H), 3.35-3.44 (m, 4H), 2.05-2.28 (m, 8H), 1.19-1.50 (m, 10H).
9.14 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7.737.71 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7.47-7.36 (m, 5H), 5.51-5.23 (m, 2H), 4.93-4.91 (m, 2H), 4.62-4.58 (m, 1H), 3.95-3.93 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 3.923.89 (m, 1H), 3.333.32 (m, 1H), 3.253.19 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.25-1.21 (t, J = 7.2 Гц, ЗН).		A5, Bl
9.14 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7.737.71 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7.47-7.36 (m, 5H), 5.33-5.23 (m, 2H), 4.97-4.92 (m, 2H), 4.62-4.59 (m, 1H), 3.95-3.93 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 3.923.89 (m, 1H), 3.333.32 (m, 1H), 3.253.19 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.25-1.21 (t, J = 7.2 Гц, ЗН).		A5, Bl
9.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.35-8.26 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 5.38 (t, J = 6.0 Гц, 1H), 5.185.08 (m, 1H), 5.054.94 (m, 1H), 4.804.67 (m, 1H), 4.084.01 (m, 2H), 3.553.45 (m, 2H), 3.27 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 2H),		Al, B5, Cl

- 53 031967

5.28-5.35 (t, J= 6.4,

Гц,

2H),

5H),

2H), 5.22-5.18 (d, J (m, (m, (t, J = 6.4 Гц, 3.50-3.35 (m,

3.20 (q, J = 7.6 2H),

5.20-5.00

2.60-2.45

-1.00

2H),

ЗН),

1Н),

2.07-2.00 (m, 1H), 1.95-1.60 (m, 7H), 1.30 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.24 (t, J = 7.6 Гц, ЗН), 1.07 (d, J = 6.8 Гц, ЗН).

9.15 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94-7.92 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7.73(d, J = 8.4 Гц, 7.54-7.41 (m, 5.34-5.28 (m,

= 14.4	Гц,	1H),
4.71-4.67	(d,	J =
14.4	Гц,	1H),	3.98-
3.93	(m, 3H),	3.25-
3.19	(m, 4H),	2.66-
2.64	(m,	1H),	2.05-
1.90	(m,	4H),	1.71-
1.68	(m,	2H),	1.36-
1.29	(m,	2H),	1.25-
121	(t, J	= 7.2 Гц,
3H),	0.88-0.82	’ (m,
2H).

9.11 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.90-7.94 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Гц, 2H),

2H),	5.04-5.15
1H),	4.68-4.83
2H),	3.91-3.96
2H),	3.37-3.53
2H),	3.20-3.24

(d, J = 7.2 Гц, 2H),

1.96-2.28 (m, 8H), 1.20-1.50 (m, 10H).

9.10 (s, 1H), 9.04 (d, J= 8.0 Гц, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 7.70 (d, J = 8.4

75-4.65

25-1.90

- 54 031967

40 42	О 0 гон ’-тХЛ ΎΪ N 4^'SO2Et v-<N> ^^SOjEt	0.651 (1.5 мин) 630.1 [M+H]+ 0.775 (1.5 мин) 596.3 [M+H]+	9.15 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7.737.71 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7.55-7.41 (m, 5H), 5.34-5.28 (m, 2H), 5.22-5.18 (d, J = 14.8 Гц, 1H), 4.89-4.86 (d, J = 14.8 Гц, 1H), 3.983.93 (m, 3H), 3.253.19 (m, 4H), 2.662.60 (m, 1H), 2.051.90 (m, 4H), 1.711.68 (m, 2H), 1.361.29 (m, 2H), 1.25121 (t, J = 7.2 Гц, ЗН), 0.88-0.82 (m, 2H). 9.07 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Гц, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 5.255.07 (m, 3H), 4.754.65 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Гц, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.19 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.25-1.90 (m, 7H), 1.55-1.35 (m, 3H), 1.35-1.00 (m, 12H).	-75.445	A5, Bl, Cl A1,B2, Cl
43	vo 0 « Цад,	0.718 (1.5 мин) 558.4 [M+H]+	9.20-9.14 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Гц, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 5.355.25 (m, 1H), 5.115.04 (m, 1H), 4.754.64 (m, 2H), 3.953.85 (m, 2H), 3.54 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 3.42-3.30 (m, 3H), 3.19 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 3H), 1.29 (d, J= 6.8 Гц, ЗН), 1.28-1.20 (m, ЗН), 1.20 (t, J = 7.6 Гц, ЗН), 1.17 (t, Д=7.2Гц, ЗН), 1.07 (d, J =6.8 Гц, ЗН).		Al, Bl

- 55 031967

44 45	о иС Н ^so2Et	0.620 (1.5 мин) 583.1 [М+Н]+ 0.625 (1.5 мин) 583.1 [М+Н]+	9.11 (s, 1Н), 9.01 (s, 1Н), 8.31-8.24 (ш, 2Н), 7.73 (d, J= 8.4 Гц, 1Н), 5.38 (t, J = 6.0 Гц, 1Н), 5.135.06 (m, 1Н), 4.854.75 (m, 2Н), 4.754.67 (m, 1Н), 4.104.03 (m, 2Н), 3.453.36 (ш, 1Н), 3.30 (q, J = 7.6 Гц, 2Н), 2.56-2.47 (m, 1Н), 2.25-1.92 (m, 7Н), 1.52-1.37 (m, 2Н), 1.30 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.24 (t, J= 7.6 Гц, ЗН), 1.22-1.15 (m, 1Н), 1.08 (d, J = 6.8 Гц, ЗН). 9.11 (s, 1Н), 9.03 (s, 1Н), 8.35-8.25 (ш, 2Н), 7.78 (d, J= 8.4 Гц, 1Н), 5.39 (t, J = 6.0 Гц, 1Н), 5.185.09 (m, 1Н), 4.884.81 (m, 2Н), 4.754.65 (m, 1Н), 4.104.03 (m, 2Н), 3.453.36 (т, 1Н), 3.32 (q, J = 7.6 Гц, 2Н), 2.56-2.47 (т, 1Н), 2.25-1.92 (т, 7Н), 1.52-1.37 (т, 2Н), 1.30 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.24 (t, J= 7.6 Гц, ЗН), 1.22-1.15 (т, 1Н), 1.08 (d, J = 6.8 Гц, ЗН).		А1,В5, С1 А1,В5, С1
47	^^SO2Et	0.761 (1.5 мин) 582.3 [М+Н]+	9.19-9.21 (d, J= 6.8 Гц, 1Н), 9.12-9.13 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 8.30-8.31 (d, J= 2.0 Гц, 1Н), 7.90-7.95 (т, 2Н), 7.71-7.73 (d, J = 8.0 Гц, 2Н), 5.27-5.35 (т, 1Н), 5.14-5.18 (d, J = 15.6 Гц, 1Н), 4.717.75 (d, J= 15.2 Гц, 1Н), 3.91-3.96 (т, 2Н), 3.34-3.47 (т, 2Н), 3.20-3.25 (q, J = 7.2 Гц, 1Н), 2.542.56 (т, 1Н), 2.07 (т, 6Н), 1.08-1.52 (т, 14Н).		А1,В1, С1

Биологические анализы

Анализ радиолигандного связывания RORy (анализ 1).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением тестировали на предмет способности связываться с RORy в бесклеточном анализе конкуренции с коммерчески доступным радиолигандом (RL) 25гидрокси-[26,27-³Н]-холестерином (PerkinElmer, номер по каталогу NET674250UC) за связывающий лиганд-сайт в рекомбинантном белке связывающего лиганд домена (LBD) RORy, экспрессируемом в виде слияния 6xHis-глутатион-S-трансфераза (GST). Анализ выполняли в 96-луночных планшетах SPA (PerkinElmer, номер по каталогу 1450-401) в 50 мМ буфере HEPES, pH 7,4, содержащем 150 мМ NaCl, 5 мМ

- 56 031967

MgCl₂, 10% (об./об.) глицерина, 2 мМ CHAPS, 0,5 мМ β-октилглюкопиранозид и 5 мМ DTT. Тестируемые соединения растворяли в DMSO и получали полулогарифмические (3,162х) серийные разбавления соединений в одном и том же растворителе. Два мкл растворов в DMSO смешивали с 28 мкл 8,6 нМ 25гидрокси-[26,27-³Н]-холестерина и 50 мкл 24 нМ LBD RORy. Планшет встряхивали при 700 об/мин в течение 20 мин и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре, после чего добавляли 40 мкл гранул poly-Lys YSi SPA (PerkinElmer, номер по каталогу RPNQ0010) до достижения 50 мкг гранул на лунку. Планшет инкубировали на орбитальном встряхивателе в течение 20 мин, а затем в течение 10 мин без взбалтывания при комнатной температуре. SPA сигнал β-излучения трития регистрировали на устройстве для считывания планшетов PerkinElmer Microbeta. Значения ингибирования в процентах вычисляли на основании высокого сигнала, получаемого с контролем DMSO, и низкого сигнала, наблюдаемого с 10 мкМ стандартным обратимым агонистом RORy T0901317 (SigmaAldrich, номер по каталогу Т2320). Данные ингибирования в процентах против концентрации вписывались в четырехпараметровую модель, и значения IC50 вычисляли по соответствию в виде концентраций, соответствующих точкам перегиба на кривых доза-ответ. Ингибиторные константы (Ki) вычисляли с использованием следующего уравнения, в котором [RL] представляет собой концентрацию в анализе, a K_D представляет собой константу диссоциации 25-гидрокси-[26,27-³Н]-холестерина ^Ki =

М·

Анализ 5xRORE RORyt в клетках Jurkat (анализ 2).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением тестировали на предмет активности обратимого агониста RORy в клеточном анализе транскрипционной активности. Использовали секретируемую люциферазу Nanoluc® в качестве репортера транскрипционной активности полноразмерного RORyt в клетках Jurkat (ATCC, номер по каталогу TIB-152). Конструировали репортертерную плазмиду путем вставки 5 повторов элемента ответа ROR (RORE) AAAGTAGGTCA (SEQ ID NO: 1) в коммерчески доступную беспромоторную плазмиду pNL1.3[secNluc] (Promega, номер по каталогу N1021) с использованием сайтов рестрикции KpnI и HindIII. Приобретали экспрессионную плазмиду для RORyt (GeneCopoeia, номер по каталогу ЕХ-Т6988-М02). Клетки Jurkat (30 миллионов клеток) трансфицировали с помощью 11 мкг ЕХ-Т6988-МО2 и 26 мкг репортерной плазмиды в среде OptiMEM® с использованием реагентов Lipofectamine® LTX и Plus™ (Life Technologies, номер по каталогу 15338-100). После 5-6 ч инкубации при 37°C/5% CO₂ клетки собирали, повторно суспендировали в среде RPMI без фенолового красного, содержащей 10% (об./об.) делипидизированного FBS (Hyclone, номер по каталогу SH30855.03) и распределяли в 96-луночные планшеты для культуры тканей с прозрачным дном (CoStar, номер по каталогу 3603) при 80000 клеток на лунку. Тестируемые соединения добавляли в клетки в те же среды (конечная концентрация DMSO составляла 0,1% (об./об.)) и планшеты инкубировали при 37°C/5% CO₂ в течение 16-18 ч. Активность люциферазы в кондиционированных супернатантах определяли с аналитическими реагентами NanoGlo® (Promega, номер по каталогу N1130). Значения ингибирования в процентах вычисляли на основании полностью ингибированных и неингибированных (DMSO) контролей и значения оценивали методом регрессии по их зависимости от концентраций тестируемых соединений с получением значений IC₅₀ с использованием четырехпараметровой модели нелинейной подгонки.

Анализ цельной крови человека (анализ 3).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением тестировали в анализе цельной крови человека для измерения их эффектов на продуцирование IL-17A, определяемое по секреции цитокина в супернатанте 50% крови/среда. Смеси гепаринизированной натрием цельной крови (выделенной у здоровых человеческих доноров) и Т-клеточного активатора CytoStim в присутствии или отсутствии соединения высевали в стерилизованные, обработанные культурой ткани 24-луночные планшеты. При этом смеси в каждой лунке были следующими: (1) 500 мкл цельной крови, (2) 250 мкл соединения, разбавленного в среде RPMI-1640, содержащей 10% HyClone™ FCS (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA), Gibco® Pen/Strep и Gibco® NEAA (Life Technologies, Grand Island, NY), и (3) 250 мкл CytoStim (Miltenyi Biotech, Germany), разбавленной до конечной концентрации 10 мкл/мл в полной среде для культуры клеток.

Смеси инкубировали при 37°C/5% CO₂ в течение 48 ч, после чего 200 мкл прозрачного супернатанта (т.е. без красных кровяных клеток) из каждой лунки переносили в лунку 96-луночного планшета. Экспрессию цитокина IL-17A определяли с использованием 25 мкл перенесенного супернатанта, разбавленного 25 мкл разбавителя 43 из набора Human IL-17A V-PLEX™ (номер по каталогу K151RFD-4, Meso Scale Discovery, Rockville, MD). Анализ выполняли в соответствии с инструкциями изготовителя с использованием включенных реагентов. Планшеты ГЬ-17А V-PLEX™ считывали с использованием Meso Scale Discovery Imager (Model 1200). Уровни IL-17A экстраполировали со стандартной кривой с использованием четырехпараметровой модели нелинейной подгонки и выражали как пг/мл. Эти значения оценивали методом регрессии по их зависимости от концентраций тестируемых соединений с получением значений IC₅₀ с использованием четырехпараметровой модели нелинейной подгонки.

- 57 031967

Анализ hERG (анализ 4).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением тестировали in vitro по отношению к hERG (гену ether-a-go-go-related человека) канала калиевых ионов (суррогату для IKr, быстро активирующегося кардиального калиевого тока замедленного выпрямления).

Буфером служил HEPES-буферизированный физиологический раствор (HB-PS), состоящий из 137 мМ NaCl, 4,0 мМ KCl, 1,8 мМ CaCl₂, 1 мМ MgCl₂, 10 мМ HEPES, 10 мМ глюкозы, pH, регулируемая до 7,4 с помощью NaOH, и 0,3% DMSO. Химикаты, используемые при получении раствора, приобретали у Sigma-Aldrich (St. Louis, МО), если не указано иное, при этом реагенты имели степень чистоты, соответствующую стандарту ACS, или выше.

Клетки HEK (почки эмбриона человека) 293 стабильно трансфицировали с помощью cDNA hERG.

Для эксперимента с фиксацией потенциала измеряли начало и устойчивое состояние ингибирования hERG калиевого тока с использованием паттерна пульса с фиксированными амплитудами (деполяризация: +20 мВ в течение 2 с; реполяризация: -50 мВ в течение 2 с), повторяющимися с 10-секундными интервалами от исходного потенциала -80 мВ. Измеряли пиковый следовой ток на протяжении 2секундного этапа до -50 мВ. Устойчивое состояние поддерживали по меньшей мере в течение 30 с перед применением соединения или положительного контроля (цизаприда). Пиковые следовые токи измеряли до достижения нового устойчивого состояния.

Получение данных и анализы выполняли с использованием комплекта программ pCLAMP® (версии 8.2) (MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA). Устойчивое состояние определяли с помощью ограничивающей константной скорости изменения со временем (линейной зависимости от времени). Использовали устойчивое состояние до и после применения каждого соединения для вычисления процентного отношения тока, ингибируемого при каждой концентрации.

Данные о концентрации-ответе соответствовали уравнению следующей формы:

% ингибирование = {1-1/[1+([тест]/IC₅₀)N]}x100, в котором [тест] представляет собой концентрацию соединения, IC₅₀ представляет собой концентрацию соединения при полумаксимальном ингибировании, N представляет собой коэффициент Хилла, а % ингибирования представляет собой процентное отношение тока, ингибируемого при каждой концентрации соединения. Выполняли нелинейные подгонки по методу наименьших квадратов с помощью надстройки Solver для Excel 2003 (Microsoft, WA) и вычисляли IC₅₀.

Результаты анализов 1 и 2 показаны в табл. 2.

___________________________________ Таблица 2

№ соединения	Диапазон Ki связывания с RORy* (нМ) (анализ 1)	Диапазон ICso в отношении RORyt5X* (нМ) (анализ 2)
1	+++	+++
2	+++	+++
3	+++
25	+++	+++
26	+++	++
27	+++	+++

- 58 031967

Результаты анализов 3 и 4 показаны в табл. 3.

- 59 031967

Таблица 3

Номер соединения	Анализ 1С5о с 50% цельной кровью человека, нМ* (анализ 3)	Анализ % ингибирования hERG (соединение при 3 мкМ) (анализ 4)
1	+++
2	+++
4	+++
5	+++
10	+++
14	+++
25	++	3,2
33	+++	29,1
39	++	32,7
41	+++	7,7
42	+	63,9
44	+	28,6
45	+
46	+++	44,3
47	+

*+ означает >200 нМ; ++ означает 100-200 нМ; +++ означает <100 нМ.

Результаты анализов 1-4 с соединениями сравнения показаны в табл. 4.

Таблица 4

Соединение сравнения	Диапазо и Ki связыва НИЯ с ROR\A (нМ) (анализ 1)	Диапазон IC50 в отношен ИИ ROR\t5X А(нМ) (анализ 2)	Анализ IC50 с 50% цельной кровью человек а, нМв (анализ 3)	Анализ % ингибирова ния hERG (соединение при 3 мкМ) (анализ 4)
F3C йДД О Ό	+++	+++		57,0
Ъ _ -<Хд” лд О' 'θ	+++	+++	+	45,4

^A+ означает >1000 нМ; ++ означает 100-1000 нМ; +++ означает <100 нМ.

^B+ означает >200 нМ; ++ означает 100-200 нМ; +++ означает <100 нМ.

Т огда как описывается ряд вариантов осуществления настоящего изобретения очевидно, что основные примеры в соответствии с настоящим изобретением могут быть изменены с обеспечением других вариантов осуществления, в которых используются соединения и способы в соответствии с настоящим изобретением. Поэтому следует принимать во внимание, что объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, которые представлены в качестве примера.

Содержимое всех ссылок (в том числе литературных ссылок, выданных патентов, опубликованных заявок на выдачу патентов и находящихся на совместном рассмотрении заявок на выдачу патентов), цитируемых в настоящей заявке, тем самым однозначно включено в настоящий документ во всей своей

- 60 031967 полноте посредством ссылки. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют значение, традиционно известное рядовому специалисту в данной области.

Claims (16)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы

   или его фармацевтически приемлемая соль, где

   R² представляет собой (СгС₃)алкил, гидрокси(C₁-C₃)алкил, галоген(C₁-C₃)алкил, бензил, (C₁C₃)алкокси(C₁-C₃)алкил, тетрагидропиранил или -СН₂-тетрагидропиранил;

   R³ и R⁴, каждый независимо, представляют собой водород или метил;

   Су¹ представляет собой фенил или пиридил, каждый замещенный (С₁-С₃)алкилсульфонилом; и

   Су² представляет собой водород, галоген(С₁-С₃)алкил, циклогексил или тетрагидропиранил, где циклогексил и тетрагидропиранил, каждый, необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галоген(С₁-С₃)алкила и С₁-С₃(алкокси).
2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы

   или его фармацевтически приемлемая соль.
3. 3. Соединение по п.1 или 2, которое представляет собой соединение формулы

   или его фармацевтически приемлемая соль.
4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, которое представляет собой соединение формулы

   или его фармацевтически приемлемая соль.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где Су² представляет собой циклогексил или тетрагидропиранил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галоген(С_г С₃)алкила и С_гС₃(алкокси).
6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, которое представляет собой соединение формулы

   или его фармацевтически приемлемая соль, где Х представляет собой СН или N;

   - 61 031967

   Y¹ представляет собой О и Y² представляет собой CH2, Y¹ представляет собой CH2 и Y² представляет собой О или Y¹ и Y², каждый, представляют собой CH₂;

   R⁹ представляет собой галоген(C₁-Cз)алкил;

   R¹⁰ представляет собой (^^^к^сул^оим.
7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, которое представляет собой соединение формулы

   R⁹

   R² ;

   или его фармацевтически приемлемая соль.
8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, которое представляет собой соединение формулы

   R² или его фармацевтически приемлемая соль.
9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где R² представляет собой метил, этил, бензил или изопропил.
10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где R² представляет собой этил или изопропил.
11. 11. Соединение по любому из пп.6-10, где R⁹ представляет собой CF3 и R¹⁰ представляет собой SO2Et или SO₂Me.
12. 12. Соединение по п.1, причем соединение выбрано из

    - 62 031967

    - 63 031967

    - 64 031967

    или его фармацевтически приемлемая соль.
13. 13. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или нарушения, опосредованного связанным с рецептором ретиноевой кислоты орфанным рецептором-гамма (RORy), содержащая соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
14. 14. Способ лечения одного или более заболеваний или нарушений, опосредованных связанным с рецептором ретиноевой кислоты орфанным рецептором-гамма (RORy), у субъекта, причем способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.112 или его фармацевтически приемлемой соли.
15. 15. Способ по п.14, при котором заболевание или нарушение выбрано из астмы, хронического обструктивного легочного заболевания (COPD), бронхита, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, акне, уртикарии, кистозного фиброза, отторжения аллотрансплантата, рассеянного склероза, склеродермии, артрита, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, остеоартрита, анкилозирующего спондилита, системной красной волчанки (SLE), псориаза, болезни Хашимото, панкреатита, аутоиммунного сахарного диабета, сахарного диабета I типа, аутоиммунного глазного заболевания, язвенного колита, болезни Крона, регионарного энтерита, воспалительного заболевания кишечника (IBD), синдрома воспаленного кишечника (IBS), синдрома Шегрена, неврита зрительного нерва, ожирения, гепатостеатоза, ассоциированного с жировой тканью воспаления, резистентности к инсулину, сахарного диабета II типа, нейромиелита зрительного нерва, миастении гравис, возрастной макулярной дегенерации, сухости глаз, увеита, синдрома Гийена-Барре, псориаза, псориатического артрита (PsA), устойчивой к стероидам астмы, болезни Грейвса, склерита, большой депрессии, сезонного аффективного расстройства, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), биполярного расстройства, аутизма, эпилепсии, болезни Альцгеймера, нарушений центральной нервной системы (CNS), ассоциированных с измененным сном и/или циркадными ритмами, эндометриоза, синдрома обструктивного апноэ во сне (OSAS), болезни Бехчета, дерматомиозита, полимиозита, болезни трансплантат против хозяина, первичного биллиарного цирроза, фиброза печени, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), саркоидоза, первичного склерозирующего холангита, аутоиммунного заболевания щитовидной железы, аутоиммунного полиэндокринного синдрома I типа, аутоиммунного полиэндокринного синдрома II типа, целиакии, невромиелита, ювенильного идиопатического артрита, системного склероза, инфаркта миокарда, легочной гипертензии, кожного лейшманиоза, синоназального полипоза и рака.
16. 16. Способ по п.15, при котором заболевание или нарушение выбрано из астмы, атопического дерматита, акне, болезни Крона, регионарного энтерита, язвенного колита, синдрома Шегрена, увеита, болезни Бехчета, дерматомиозита, рассеянного склероза, анкилозирующего спондилита, системной красной волчанки (SLE), склеродермии, псориаза, псориатического артрита (PsA), устойчивой к стероидам астмы и ревматоидного артрита.