JP6236067B2 - RORγ活性を阻害し疾患を治療するための二環式スルホン化合物 - Google Patents
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Description
本明細書に使用される用語は通常の意味を有し、このような用語の意味はその出現ごとに独立している。それにもかかわらず、および別段に記載される場合を除いて、以下の定義が、本明細書および特許請求の範囲全体を通じて適用される。化学名、一般名、および科学構造は、同じ構造を記載するのに互換的に使用され得る。化学化合物が、化学構造および化学名の両方を用いると言及され、構造と名の間に曖昧さが存在する場合、構造が優先する。これらの定義は、別段の指示のない限り、用語が単独でまたは他の用語と組み合わせて使用されるかどうかにかかわらず適用される。故に、「アルキル」の定義は、「アルキル」のほか、「ヒドロキシアルキル」、「フルオロアルキル」、「−O−アルキル」等の「アルキル」部分に適用される。
本発明の1つの態様は、式I:
Aは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(R4)(R5)、−CO2R6、−C(O)R6、−CN、−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、−C1−4アルキレン−N(R4)(R5)、−C1−4アルキレン−CO2R6、−O−C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)−C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、−S(O)pC1−6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、−N(R4)SO2(C1−6アルキル)、−C(O)N(R4)(R5)、および−N(R4)C(O)N(R4)(R5)から成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
Xは、−O−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψ、−O−C(R6)2−C(R6)(R7)−C(R6)2−Ψ、−O−C(R6)2−C(R6)(R7)−Ψ、−C(R6)2−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψ、−C(O)−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψ、または−C(R6)2−N(R8)−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψであり;Ψは、式Iのスルホニルを有する環状炭素原子に対する結合であり;
Y1およびY2は各々独立してC(R3)またはNであり;
R1は、各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し;
R2は、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−シクロアルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−ヘテロシクリル、−C(O)−C1−8アルキル、−C(O)−C1−6アルキレン−C1−6アルコキシル、−C(O)−C1−6アルキレン−シクロアルキル、または−C(O)−C1−6アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり;その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1−6アルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1−6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1−6アルキル)から成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R3は、各々独立して水素、ハロゲン、またはC1−6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ、各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し;またはR4およびR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって3〜7員複素環を形成し;
R6は、各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し;
R7は、水素、ヒドロキシル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−CO2R6、C1−6アルキレン−CO2R6、C1−4ヒドロキシアルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、C1−6ヒドロキシアルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R9、C1−6アルキレン−N(R4)C(O)R9、C1−6アルキレン−C(O)N(R4)(R5)、−N(R4)CO2−C1−6アルキル、またはC1−6アルキレン−N(R4)(C(O)N(R4)(R5)であり;またはR7は、ヘテロシクロアルキルもしくはC1−4アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R8は、水素、C1−6アルキル、または−C(O)−C1−6アルキルであり;
R9は、水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1−6アルキレン−N(R4)C(O)−C1−6アルキルであり;ならびに
mおよびpはそれぞれ、各々独立して0、1、または2を表す。
により表される。特定の他の実施形態において、R2は、
により表される。
により表される。特定の実施形態において、R’’は、ハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
Aは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(R4)(R5)、−CO2R6、−C(O)R6、−CN、−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、−C1−4アルキレン−N(R4)(R5)、−C1−4アルキレン−CO2R6、−O−C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)−C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、−S(O)pC1−6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、−N(R4)SO2(C1−6アルキル)、−C(O)N(R4)(R5)、および−N(R4)C(O)N(R4)(R5)から成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
Xは、−O−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψ、−O−C(R6)2−C(R6)(R7)−C(R6)2−Ψ、−O−C(R6)2−C(R6)(R7)−Ψ、−C(R6)2−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψ、−C(O)−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψ、または−C(R6)2−N(R8)−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψであり;Ψは、式I−Aのスルホニルを有する環状炭素原子に対する結合であり;
Y1およびY2は各々独立してC(R3)またはNであり;
R1は、各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し;
R2は、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−シクロアルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−ヘテロシクリル、−C(O)−C1−8アルキル、−C(O)−C1−6アルキレン−C1−6アルコキシル、−C(O)−C1−6アルキレン−シクロアルキル、または−C(O)−C1−6アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり;その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1−6アルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1−6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1−6アルキル)から成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R3は、各々独立して水素、ハロゲン、またはC1−6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ、各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し;またはR4およびR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって3〜7員複素環を形成し;
R6は、各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し;
R7は、水素、ヒドロキシル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−CO2R6、C1−6アルキレン−CO2R6、C1−4ヒドロキシアルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、C1−6ヒドロキシアルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R9、C1−6アルキレン−N(R4)C(O)R9、C1−6アルキレン−C(O)N(R4)(R5)、−N(R4)CO2−C1−6アルキル、またはC1−6アルキレン−N(R4)(C(O)N(R4)(R5)であり;またはR7は、ヘテロシクロアルキルもしくはC1−4アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R8は、水素、C1−6アルキル、または−C(O)−C1−6アルキルであり;
R9は、水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1−6アルキレン−N(R4)C(O)−C1−6アルキルであり;ならびに
mおよびpはそれぞれ、各々独立して0、1、または2を表す。
Aは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(R4)(R5)、−CO2R6、−C(O)R6、−CN、−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、および−C1−4アルキレン−N(R4)(R5)から成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
Y1およびY2は各々独立してC(R3)またはNであり;
R1は、水素またはC1−6アルキルであり;
R2は、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−シクロアルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−ヘテロシクリル、−C(O)−C1−8アルキル、−C(O)−C1−6アルキレン−C1−6アルコキシル、−C(O)−C1−6アルキレン−シクロアルキル、または−C(O)−C1−6アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり;その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1−6アルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1−6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1−6アルキル)から成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R3は、各々独立して水素、ハロゲン、またはC1−6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ、各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し;またはR4およびR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって3〜7員複素環を形成し;
R6は、各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し;
R7は、水素、ヒドロキシル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−CO2R6、C1−6アルキレン−CO2R6、C1−4ヒドロキシアルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、C1−6ヒドロキシアルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R9、C1−6アルキレン−N(R4)C(O)R9、C1−6アルキレン−C(O)N(R4)(R5)、−N(R4)CO2−C1−6アルキル、またはC1−6アルキレン−N(R4)(C(O)N(R4)(R5)であり;またはR7は、ヘテロシクロアルキルもしくはC1−4アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R9は、水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1−6アルキレン−N(R4)C(O)−C1−6アルキルであり;ならびに
mおよびpはそれぞれ、各々独立して0、1、または2を表す。
(各R’は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル、またはC1−6ハロアルキルである)
により表される。特定の他の実施形態において、R2は、
(各R’は、独立にハロゲン、C1−6アルキル、またはC1−6ハロアルキルである)
により表される。
(R’’は、C1−6アルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1−6アルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1−6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1−6アルキル)から成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい)
により表される。特定の実施形態において、R’’は、ハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
Aは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(R4)(R5)、−CO2R6、−C(O)R6、−CN、−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、および−C1−4アルキレン−N(R4)(R5)から成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
Y1およびY2は各々独立してC(R3)またはNであり;
R1は、水素またはC1−6アルキルであり;
R2は、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−シクロアルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−ヘテロシクリル、−C(O)−C1−8アルキル、−C(O)−C1−6アルキレン−C1−6アルコキシル、−C(O)−C1−6アルキレン−シクロアルキル、または−C(O)−C1−6アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり;その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1−6アルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1−6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1−6アルキル)から成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R3は、各々独立して水素、ハロゲン、またはC1−6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ、各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し;またはR4およびR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって3〜7員複素環を形成し;
R6は、各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し;
R7は、水素、ヒドロキシル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−CO2R6、C1−6アルキレン−CO2R6、C1−4ヒドロキシアルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、C1−6ヒドロキシアルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R9、C1−6アルキレン−N(R4)C(O)R9、C1−6アルキレン−C(O)N(R4)(R5)、−N(R4)CO2−C1−6アルキル、またはC1−6アルキレン−N(R4)(C(O)N(R4)(R5)であり;またはR7は、ヘテロシクロアルキルもしくはC1−4アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R9は、水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1−6アルキレン−N(R4)C(O)−C1−6アルキルであり;
nは1または2であり;ならびに
mおよびpはそれぞれ、各々独立して0、1、または2を表す。
により表される。特定の他の実施形態において、R2は、
により表される。特定の実施形態において、R’’は、ハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
Aは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(R4)(R5)、−CO2R6、−C(O)R6、−CN、−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、および−C1−4アルキレン−N(R4)(R5)から成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
Y1およびY2は各々独立してC(R3)またはNであり;
R1は、水素またはC1−6アルキルであり;
R2は、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−シクロアルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−ヘテロシクリル、−C(O)−C1−8アルキル、−C(O)−C1−6アルキレン−C1−6アルコキシル、−C(O)−C1−6アルキレン−シクロアルキル、または−C(O)−C1−6アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり;その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1−6アルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1−6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1−6アルキル)から成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R3は、各々独立して水素、ハロゲン、またはC1−6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ、各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し;またはR4およびR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって3〜7員複素環を形成し;
R6は、各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し;
R7は、水素、ヒドロキシル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−CO2R6、C1−6アルキレン−CO2R6、C1−4ヒドロキシアルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、C1−6ヒドロキシアルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R9、C1−6アルキレン−N(R4)C(O)R9、C1−6アルキレン−C(O)N(R4)(R5)、−N(R4)CO2−C1−6アルキル、またはC1−6アルキレン−N(R4)(C(O)N(R4)(R5)であり;またはR7は、ヘテロシクロアルキルもしくはC1−4アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R9は、水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1−6アルキレン−N(R4)C(O)−C1−6アルキルであり;
nは、1または2であり;ならびに
mおよびpはそれぞれ、各々独立して0、1、または2を表す。
スキーム1.
スキーム2.
スキーム3.
スキーム4.
式I、II、III、またはIVの化合物などの本明細書に記載された二環式スルホン化合物が、免疫障害または炎症性障害を患う被験者に治療効果を提供することが企図される。したがって、本発明の1つの態様は、免疫障害または炎症性障害から成る群から選択される障害の治療方法を提供する。方法は、障害の症状を改善するために、式I、II、III、またはIVの化合物などの本明細書に記載された二環式スルホン化合物を治療的有効量、それを必要とする被験者に投与することを含み、式I−IVは上記の通りである。特定の実施形態において、式I−IVの特定の化合物は、上記実施形態の1つにより定義された化合物である。
細胞におけるRORγtの阻害は、ルシフェラーゼ読み取りを使用するHEK293細胞におけるレポーター系を用いて判定される。RORγt DNA結合ドメイン(DBD)は、標準的な組換えDNA方法を用いて異種酵母GAL4 DBDに置き換えられる。得られたGAL4−RORγt−LBD融合構築物は、サイトメガロウイルス(CMV)誘導性哺乳動物発現ベクターpCDNA3.1+−(Promega Corporation、マジソン、WI)へのクローニングにより構成的CMVプロモーターの制御下に置かれる。
HEK293細胞を、GAL4−RORγt−LBD構築物(pcDNA3.1ネオ)およびpGL4.31 GAL4−ルシフェラーゼレポーター構築物(Promega)でトランスフェクトする。バックグラウンドコントロールには、空のpcDNA3.1ネオおよびpGL4.31を使用する。トランスフェクションプロトコルは、Mirus Trans−It 293試薬を用いて行われる単一T75フラスコに対するものである。室温のTrans−IT試薬の60μLアリコートを、1.5mLのOptimem(Invitrogen)に滴加する。得られた溶液を反転により混合し、室温で5〜20分間インキュベートする。この試薬混合物を10μgのDNAに添加する(5μgの各発現ベクター)。該溶液を反転により混合し、室温で20分間インキュベートする。
本発明の別の態様は併用療法を提供する。二環式スルホン化合物(例えば、式I、II、III、またはIVの化合物)またはその薬学的に許容される塩は、不適切なIL−17経路活性に関連した医学的障害などの医学的障害を治療するために、追加の治療剤と併用して使用することができる。例示的な追加の治療剤には、例えば、(1)TNF−α阻害剤;(2)非選択的COX−1/COX−2阻害剤;(3)セレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択的COX−2阻害剤;(4)例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、金チオリンゴ酸、オーラノフィン、非経口金、経口金、シクロホスファミド、Lymphostat−B(BAFF/APRIL阻害剤)、CTLA−4−Ig、またはCTLA−4−Igの模倣剤を含む炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するための他の薬剤;(5)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤、または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)拮抗薬などのロイコトリエン生合成阻害剤;(6)LTD4受容体拮抗薬;(7)シロミラスト(アリフロ)またはロフルミラストなどのIV型ホスホジエステラーゼ(PDE−IV)阻害剤;(8)抗ヒスタミンHI受容体拮抗薬;(9)α1−およびα2−アドレナリン受容体作動薬;(10)抗コリン剤;(11)β−アドレナリン受容体作動薬;(12)I型インスリン様増殖因子(IGF−1)模倣剤;(13)グルココルチコソイド(glucocorticosoid);(14)ヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1および/またはJAK2および/またはJAK3および/またはTYK2)、p38 MAPK、SykまたはIKK2の阻害剤などのキナーゼ阻害剤;(15)リツキシマブなどのB細胞標的生物製剤;(16)アバタセプトなどの選択的共刺激調節剤;(17)IL−1阻害剤アナキンラ、IL−6阻害剤トシリズマブ、およびIL12/IL−23阻害剤ウステキムマブ(ustekimumab)などのインターロイキン阻害剤またはインターロイキン受容体阻害剤;(18)抗IL17抗体、抗IL21抗体、または抗IL22抗体(19)フィンゴリモドなどのS1P1作動薬;(20)インターフェロンベータ1などのインターフェロン;(21)ナタリズマブなどのインテグリン阻害剤;(22)ラパマイシン、シクロスポリンおよびタクロリムスなどのmTOR阻害剤;(23)プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサルおよびフルフェニサール)、オキシカム(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン)、サリチレート(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)およびピラゾロン(アパゾン、ビズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)などの非ステロイド性抗炎症剤(NSAID);(24)フマル酸誘導体、BG−12などのNRF2経路活性剤;ならびに(25)CCR9拮抗薬などのケモカインまたはケモカイン受容体阻害剤が含まれる。
上記に示されているように、本発明は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤と一緒に処方される、1つまたは複数の上記化合物の治療的有効量を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、以下に適合されたものを含む、固体または液体形態での投与用に特別に処方されてもよい:(1)経口投与、例えば水薬(水性もしくは非水性溶液または懸濁液)、錠剤(例えば口腔、舌下、および体内吸収を狙ったもの)、ボーラス、粉末、顆粒、舌に塗布するためのペースト剤;(2)非経口投与、例えば皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射もしくは硬膜外注射(例えば、滅菌溶液または懸濁液として)、または徐放性製剤による;(3)局所適用、例えばクリーム、軟膏、または皮膚に適用される制御放出パッチもしくはスプレーとして;(4)膣内または直腸内投与、例えばペッサリー、クリームまたは発泡体として;(5)舌下投与;(6)眼投与;(7)経皮投与;あるいは(8)経鼻投与。
これより一般的に記載される本発明は、以下の例を参照してより容易に理解される、以下の例は、本発明の特定の態様および実施形態を単に説明する目的で含まれ、本発明を限定するものではない。
[実施例1]2−クロロ−6−フルオロ−N−[8−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ベンズアミド(1)の合成
パートII メタンスルホン酸7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルエステルの合成
パートIII 7−ニトロ−1−(4−トリフルオロメチルフェニルスルファニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの合成
パートIV 7−ニトロ−1−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの合成
パートV 8−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミンの合成
パートVI 2−クロロ−6−フルオロ−N−[8−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ベンズアミドの合成
以下の表4の化合物は、実施例1ならびに発明を実施するための形態に記載された実験手順に基づき調製した。出発材料は商業的供給源から入手することができ、または市販の材料から容易に調製することができる。
実施例1および2からの化合物は、RORγ−リガンド結合ドメイン(LBD)TR−FRETアッセイを用いて、RORγ活性を阻害する能力を試験した。アッセイ手順および結果を以下に記載する。
組換えHIS標識RORγ−LBDを、バキュロウイルス発現系を用いてSF9細胞中で発現させた。細胞を溶解させ、溶解物をアッセイのためのRORγ−LBDの供給源として使用した。アッセイ緩衝液(25mm HEPES pH7.0、100mm NaCl、0.01%Tween、0.1%BSA)中RORγ−LBD溶解物の1:80希釈物を調製し、5μLを各ウェルに添加した(RORγ−LBD最終濃度 約3nM)。対照ウェルは、RORγ−LBDを発現しないSF9細胞由来の溶解物を受けた。
実施例1および2からの化合物1、IV−1、IV−2、IV−3およびIV−4を、試験し、各化合物が、RORγ−リガンド結合ドメインTR−FRETアッセイにおいて、150nM未満のEC50を有すると判定した。
参照による組み込み
均等物
Claims (33)
- 式II:
Aは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(R4)(R5)、−CO2R6、−C(O)R6、−CN、−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、および−C1−4アルキレン−N(R4)(R5)から成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
Y1およびY2は各々独立してC(R3)またはNであり;
R1は、水素またはC1−6アルキルであり;
R2は、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−シクロアルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−ヘテロシクリル、−C(O)−C1−8アルキル、−C(O)−C1−6アルキレン−C1−6アルコキシル、−C(O)−C1−6アルキレン−シクロアルキル、または−C(O)−C1−6アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり;その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1−6アルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1−6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1−6アルキル)から成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R3は、各々独立して水素、ハロゲン、またはC1−6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ、各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し;またはR4およびR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって3〜7員複素環を形成し;
R6は、各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し;
R7は、水素、ヒドロキシル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−CO2R6、C1−6アルキレン−CO2R6、C1−4ヒドロキシアルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、C1−6ヒドロキシアルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R9、C1−6アルキレン−N(R4)C(O)R9、C1−6アルキレン−C(O)N(R4)(R5)、−N(R4)CO2−C1−6アルキル、またはC1−6アルキレン−N(R4)(C(O)N(R4)(R5)であり;またはR7は、ヘテロシクロアルキルもしくはC1−4アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R9は、水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1−6アルキレン−N(R4)C(O)−C1−6アルキルであり;ならびに
mおよびpはそれぞれ、各々独立して0、1、または2を表す)
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - Aが、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Y1およびY2がC(R3)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Y1およびY2の少なくとも1つがNである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−C(O)−アリールまたは−C(O)−アラルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−C(O)−フェニルまたは−C(O)−ベンジルであり;その各々が、ハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が水素である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルキル、C1−6アルキレン−CO2R6、C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1−6アルキレン−N(R4)C(O)R9である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 式III:
Aは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−N(R4)(R5)、−CO2R6、−C(O)R6、−CN、−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、および−C1−4アルキレン−N(R4)(R5)から成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
Y1およびY2は、各々独立してC(R3)またはNであり;
R1は、水素またはC1−6アルキルであり;
R2は、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−シクロアルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−ヘテロシクリル、−C(O)−C1−8アルキル、−C(O)−C1−6アルキレン−C1−6アルコキシル、−C(O)−C1−6アルキレン−シクロアルキル、または−C(O)−C1−6アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり;その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1−6アルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1−6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1−6アルキル)から成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R3は、各々独立して水素、ハロゲン、またはC1−6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ、各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し;またはR4およびR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって3〜7員複素環を形成し;
R6は、各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し;
R7は、水素、ヒドロキシル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−CO2R6、C1−6アルキレン−CO2R6、C1−4ヒドロキシアルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、C1−6ヒドロキシアルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R9、C1−6アルキレン−N(R4)C(O)R9、C1−6アルキレン−C(O)N(R4)(R5)、−N(R4)CO2−C1−6アルキル、またはC1−6アルキレン−N(R4)(C(O)N(R4)(R5)であり;またはR7は、ヘテロシクロアルキルもしくはC1−4アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R9は、水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1−6アルキレン−N(R4)C(O)−C1−6アルキルであり;ならびに
mおよびpはそれぞれ、各々独立して0、1、または2を表す)により表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - Aが、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいアリールである、請求項14に記載の化合物。
- Aが、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項14に記載の化合物。
- Y1およびY2がC(R3)である、請求項14〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- Y1およびY2の少なくとも一方がNである、請求項14〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項14〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−C(O)−アリールまたは−C(O)−アラルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい、請求項14〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−C(O)−フェニルまたは−C(O)−ベンジルであり;その各々が、ハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから成る群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい、請求項14〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項14〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が水素である、請求項14〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルキル、C1−6アルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1−6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1−6アルキレン−N(R4)C(O)R9である、請求項14〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項14〜26のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項14〜26のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量を含む、免疫障害および炎症性障害から成る群から選択される障害を治療するための医薬組成物。
- 前記障害が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血小板減少性血栓性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、または表皮過形成である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記障害が、軟骨の炎症、骨分解(bone degradation)、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、小関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸疾患性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、SEA症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性血管炎、小関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身型関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸疾患性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、血管炎、ミオリチス(myolitis)、多発性ミオリチス(polymyolitis)、皮膚ミオリチス(dermatomyolitis)、骨関節炎、結節性多発性動脈炎(polyarteritis nodossa)、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆嚢硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、I型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、紅皮性乾癬、または病原性リンパ球の活性に関連もしくは起因する免疫障害である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 請求項14〜26のいずれか1項に記載の化合物の有効量を含む、被験者におけるIL−17の量を低減するための医薬組成物。
- 請求項14〜26のいずれか1項に記載の化合物の有効量を含む、RORγの活性を阻害するための医薬組成物。
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