KR20150013500A - Ror감마 활성의 억제를 위한 비시클릭 술폰 화합물 및 질환의 치료 - Google Patents

Ror감마 활성의 억제를 위한 비시클릭 술폰 화합물 및 질환의 치료 Download PDF

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케네스 바
블라디미르 시모브
윌리엄 토마스
피터 투굿
채드 반 휘스
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Abstract

본 발명은 비시클릭 술폰 화합물, 제약 조성물, 대상체에서 RORγ 활성을 억제하는 방법, IL-17의 양을 감소시키는 방법, 및 상기 비시클릭 술폰 화합물을 사용하여 면역 장애 및 염증성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또다른 측면은 의학적 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 비시클릭 술폰 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 기타 실시양태에서, 장애는 류마티스 관절염이다.

Description

ROR감마 활성의 억제를 위한 비시클릭 술폰 화합물 및 질환의 치료 {BICYCLIC SULFONE COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE}
본 발명은 비시클릭 술폰 화합물, 대상체에서 RORγ 활성을 억제하는 방법 및/또는 IL-17의 양을 감소시키는 방법, 및 상기 비시클릭 술폰 화합물의 치료 용도를 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 한 측면은 방향족 술폰 화합물, 대상체에서 RORγ 활성을 억제하고/거나 IL-17의 양을 감소시키기 위하여 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 면역 장애 및 염증성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
레티노이드-관련 고아 수용체 (ROR)는 다양한 생물학적 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고된다. 예를 들어 문헌 [Dussault et al., Mech . Dev . (1998) vol. 70, 147-153]; 및 [Andre et al., EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877]을 참조한다. 각각의 레티노이드-관련 고아 수용체 RORα, RORβ 및 RORγ와 관련된 과학적 탐구는 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어 문헌 [Hirose et al., Biochem. Biophys . Res . Commun . (1994) vol. 205, 1976-1983]; [Giguere et al., Genes. Dev. (1994) vol. 8, 538-553]; [Medvedev et al., Gene (1996) vol. 181, 199-206]; [Ortiz et al., Mol . Endocrinol . (1995) vol. 9, 1679-1691]; [Wiesenberg et al., Nucleic Acids Res . (1995) vol. 23, 327-333]; [Carlberg et al., Mol . Endocrinol . (1994) vol. 8, 757-770]; 및 [Becker-Andre et al., Biochem. Biophys . Res . Commun . (1993) vol. 194, 1371-1379]을 참조한다. 이 분야에서 지속적 연구는 레티노이드-관련 고아 수용체 활성과 연관된 의학적 장애를 치료하는 신규한 치료제의 개발 전망에 박차를 가하고 있다.
RORγ는 다양한 조직, 예컨대 흉선, 신장, 간, 근육 및 특정 지방 조직에서 고 농도로 발현되는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 문헌 [Hirose et al., Biochem. Biophys . Res . Commun . (1994) vol. 205, 1976-1983]; [Medvedev et al., Gene (1996) vol. 181, 199-206]; [Ortiz et al., Mol . Endocrinol . (1995) vol. 9, 1679-1691]; 및 [He et al., Immunity (1998) vol. 9, 797-806]을 참조한다. RORγ의 2종의 이소형이 확인되었으며, 이들은 γ1 및 γ2로 지칭된다 (또한 RORγt로 지칭된다). 예를 들어, 문헌 [He et al., Immunity (1998) vol. 9, 797-806]을 참조한다. γ2 이소형의 발현은 예를 들어 이중 양성 흉선세포에서 나타나는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 문헌 [He et al., Immunity (1998) vol. 9, 797-806]; 및 [Villey et al., Eur . J. Immunol . (1999) vol. 29, 4072-4080]을 참조한다. RORγt는 T 헬퍼 림프구의 하위세트인 Th17 세포의 분화를 조절하는데 있어서 중요한 역할을 한다. 다수의 염증성 시토카인, 예컨대 IL-17, IL-22 및 IL-23은 Th17 세포에서 합성된다. 이들 시토카인은 다수의 면역 및 염증성 질환에 대한 중요한 병원성 인자이다. RORγt 활성을 조절할 수 있는 화합물은 면역 및 염증성 장애를 비롯한 다수의 의학적 장애의 치료에서 치료적 이점을 제공하는 것으로 고려된다.
다양한 면역 및 염증성 장애는 전세계 수백만명의 환자를 괴롭혀 왔다. 이들 장애의 치료에는 상당한 진보가 이루어져 왔다. 그러나, 현재의 치료법은 예를 들어 심각한 부작용 또는 불충분한 효능으로 인하여 모든 환자에게 만족스러운 결과를 제공하지 못한다. 면역 및 염증성 장애의 치료는 특정한 의학적 장애에 의존하여 변경되며, 종종 면역억제 약물의 사용을 포함한다. 수술 (예, 비장절제술), 혈장분리반출술 또는 방사선이 특정 경우에 사용될 수 있다.
더 우수한 치료법을 필요로 하는 하나의 예시적인 면역 장애는 건선이다. 건선은 약 2% 내지 3%의 성인에게 영향을 미치는 T 세포 매개 염증성 질환이며, 이러한 장애를 앓고 있는 환자의 경우 삶의 질에 대해 실질적으로 불리한 영향을 미친다. 건선으로부터 초래되는 플라크는 통증이 심할 수 있으며, 시각적으로도 보기 좋지 않다. 건선을 치료하고자 다양한 치료법이 개발되어 왔다. 그러나, 건선에 대한 종래의 치료법은 종종 독성 부작용을 갖는다.
더 우수한 치료를 필요로 하는 염증성 장애의 예로는 류마티스 관절염이 있다. 이러한 형태의 관절염은 활막에서의 염증을 특징으로 하며, 골의 파괴를 초래한다. 이러한 장애를 치료하고자 다양한 치료법이 개발되어 왔다. 류마티스 관절염의 예시적인 치료법은 글루코코르티코이드, 메토트렉세이트, 히드록시클로로퀸, 술파살라진 및 레플루노미드를 포함한다. 그러나, 종래의 치료법이 모든 환자에게 효과적인 것은 아니다. 게다가, 일부 환자는 종래 치료법에 대한 내성이 발생된다.
따라서, 면역 장애 및 염증성 장애에 대한 개선된 치료법에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 이러한 필요성에 관한 것이며, 기타 관련 이점을 제공한다.
본 발명은 비시클릭 술폰 화합물, 제약 조성물, 대상체에서 RORγ 활성을 억제하는 방법 및/또는 IL-17의 양을 감소시키는 방법, 및 상기 화합물을 사용하여 다양한 의학적 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I에 의해 나타내어지는 비시클릭 술폰 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 집합을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, 변수는 상세한 설명에서 정의된 바와 같다. 비시클릭 술폰 화합물, 예컨대 화학식 II 내지 화학식 IV의 화합물의 추가의 집합에 대한 추가의 설명은 상세한 설명에 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 측면은 의학적 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상체에게 치료 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 비시클릭 술폰 화합물, 예를 들어 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 I 내지 화학식 IV는 상세한 설명에 기재된 바와 같다. 다수의 장애는 본원에 기재된 비시클릭 술폰 화합물을 사용하여 치료될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 면역 장애 또는 염증성 장애, 예컨대 류마티스 관절염, 건선, 만성 이식편 대 숙주 질환, 급성 이식편 대 숙주 질환, 크론병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 복강 스프루, 특발성 혈소판감소성 혈전성 자반증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 경피증, 궤양성 결장염, 천식, 표피 증식증 및 본원에 기재된 기타 의학적 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 기타 실시양태에서, 장애는 류마티스 관절염이다.
본 발명의 또다른 측면은 RORγ의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 RORγ을 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 비시클릭 술폰 화합물, 예를 들어 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 본원에 기재된 제약 조성물에 노출시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 대상체에서 IL-17의 양을 감소시키는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 대상체에게 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 비시클릭 술폰 화합물, 예를 들어 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하여 대상체에서 IL-17의 양을 감소시키는 것을 포함한다.
본 발명은 비시클릭 술폰 화합물, 제약 조성물, 대상체에서 RORγ 활성을 억제하는 방법 및/또는 IL-17의 양을 감소시키는 방법, 및 비시클릭 술폰 화합물의 치료 용도를 제공한다. 본 발명의 실시는 반대의 의미로 명시하지 않는다면 유기 화학, 약리학, 분자 생물학 (재조합 기법 포함), 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상의 기법을 사용한다. 그러한 기법은 예컨대 문헌 ["Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992)]; ["Handbook of experimental immunology" (D.M. Weir & C.C. Blackwell, eds.)]; ["Current protocols in molecular biology" (F.M. Ausubel et al., eds., 1987 및 정기 업데이트)]; 및 ["Current protocols in immunology" (J.E. Coligan et al., eds., 1991)] 등의 문헌에서 설명되며, 이들 각각은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
본 발명의 다양한 측면은 부문별로 나누어 제시되지만, 하나의 특정한 부문에 기재된 본 발명의 측면은 임의의 특정한 부문으로 한정되는 것은 아니다. 추가로, 변수가 정의에 의하여 수반되지 않는 경우, 변수의 선행하는 정의가 지배한다.
정의
본원에 사용된 용어는 그의 본래의 의미를 가지며, 그러한 용어의 의미는 그의 각각의 발생과는 상관 없다. 반대의 의미로 명시되는 것에도 불구하고 그리고 그를 제외하고, 하기 정의는 상세한 설명 및 특허청구범위를 통하여 적용된다. 화합물 명칭, 관용명 및 화학 구조는 동일한 구조를 기재하는데 서로 번갈아 사용될 수 있다. 화합물을 화학 구조 및 화합물 명칭 모두를 사용하여 언급하고 그리고 구조와 명칭 사이가 애매할 경우, 구조가 우선한다. 반대의 의미로 명시하지 않는다면 용어가 그 자체로 사용되거나 또는 기타 명칭과 조합하여 사용되는지의 여부와는 상관 없이 이러한 정의가 적용된다. 그래서, "알킬"의 정의는 "알킬"뿐 아니라, "히드록시알킬," "플루오로알킬," "-O-알킬" 등의 "알킬" 부분에도 적용된다.
용어 "알킬"은 당업계에 인지되어 있으며, 직쇄형 알킬 기, 분지쇄형 알킬 기, 시클로알킬 (지환족) 기, 알킬 치환된 시클로알킬 기 및 시클로알킬 치환된 알킬 기를 비롯한 포화 지방족 기를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬은 그의 주쇄에서 약 30개 이하의 탄소 원자를 갖고 (예, 직쇄의 경우 C1-C30, 분지쇄형의 경우 C3-C30) 그리고 대안으로 약 20개 이하를 갖는다. 마찬가지로, 시클로알킬은 그의 고리 구조에서 약 3 내지 약 10개의 탄소를 가지며, 비시클로알킬, 예컨대 2개의 포화 카르보시클릭 고리가 함께 융합되는 경우를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 고리 구조에서 약 5, 6 또는 7개의 탄소를 갖는다. 예시의 알킬 기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필 및 시클로부틸을 들 수 있다.
용어 "알킬렌"은 알킬 기의 디라디칼을 지칭한다. 알킬렌 기의 예로는 -CH2CH2-,
Figure pct00002
를 들 수 있다. 용어 "시클로알킬렌"은 시클로알킬 기의 디라디칼을 지칭한다. 시클로알킬렌 기의 예로는
Figure pct00003
를 들 수 있다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예로는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 등을 들 수 있다.
용어 "히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 히드록실 알킬 기의 예로는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(H)(OH)C(OH)H2 등을 들 수 있다.
용어 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 아르알킬 기의 예로는
Figure pct00004
를 들 수 있다.
용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 당업계에 인지되어 있으며, 길이가 유사하고 상기 기재된 알킬로의 치환이 가능하지만, 각각 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 당업계에 인지되어 있으며, 카르보시클릭 방향족 기를 지칭한다. 아릴 기의 대표예로는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등을 들 수 있다. 반대의 의미로 명시하지 않는다면, 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 예를 들어 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 카르복실산, -C(O)알킬, -CO2알킬, 카르보닐, 카르복실, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 술폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 카르보시클릭 고리를 가지며, 2개 이상의 탄소가 2개의 이웃하는 고리를 공유하며 (이 고리는 "융합된" 고리임), 융합된 고리 모두가 예를 들어 나프틸 기에서 방향족 고리인 폴리시클릭 방향족 고리계를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 당업계에 인지되어 있으며, 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 방향족 기를 지칭한다. 특정한 경우에서, 헤테로아릴 기는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴 기의 대표예로는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐 등을 들 수 있다. 반대의 의미로 명시하지 않는다면, 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 예를 들어 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 카르복실산, -C(O)알킬, -CO2알킬, 카르보닐, 카르복실, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 술폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2개 이상의 고리를 가지며, 2개 이상의 탄소는 2개의 이웃하는 고리를 공유하며 (이 고리는 "융합된" 고리임), 융합된 고리 모두는 예를 들어 나프티리디닐 기에서 헤테로방향족인 폴리시클릭 방향족 고리계를 포함한다.
용어 오르토, 메타 및 파라는 당업계에 인지되어 있으며, 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-2치환된 벤젠을 지칭한다. 예를 들어, 명칭 1,2-디메틸벤젠 및 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클릴"은 예를 들어 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 비방향족 고리 (예, 모노시클릭 또는 비시클릭 고리)를 나타낸다. 헤테로원자는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 헤테로원자의 예로는 질소, 산소 및 황을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 방향족 및 비방향족 헤테로시클릭 고리는 당업계에서 공지되어 있다. 방향족 헤테로시클릭 고리의 일부 비제한적인 예로는 피리딘, 피리미딘, 인돌, 퓨린, 퀴놀린 및 이소퀴놀린을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 비방향족 헤테로시클릭 화합물의 비제한적인 예로는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤리딘 및 피라졸리딘을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 산소 함유 헤테로시클릭 고리의 예로는 푸란, 옥시란, 2H-피란, 4H-피란, 2H-크로멘, 벤조푸란 및 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 황-함유 헤테로시클릭 고리의 예로는 티오펜, 벤조티오펜 및 파라티아진을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 질소 함유 고리의 예로는 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 피페라진, 피리미딘, 인돌, 퓨린, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 트리아졸 및 트리아진을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 2개의 상이한 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리의 예로는 페노티아진, 모르폴린, 파라티아진, 옥사진, 옥사졸, 티아진 및 티아졸을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로시클릭 고리는 임의로 하나 이상의 고리 위치에서 예를 들어 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 카르복실산, -C(O)알킬, -CO2알킬, 카르보닐, 카르복실, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 술폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티, -CF3, -CN 등으로 추가로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 반대의 의미로 명시하지 않는다면 치환 또는 치환되지 않은 3-7원 고리이다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 예를 들어 3-7개의 고리 원자를 갖는 포화 헤테로시클릴 기를 지칭한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 인지되어 있으며, 모두 비치환 또는 치환 아민을 지칭하며, 예를 들어 화학식
Figure pct00005
로 나타내어질 수 있는 모이어티이고, 여기서 R50, R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61을 나타내거나 또는 R50 및 R51은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성하며; R61은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타내며; m은 0 또는 1 내지 8 범위내의 정수이다. 특정 실시양태에서, R50 또는 R51 중 단 하나만이 카르보닐일 수 있으며, 예를 들어 R50, R51 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 기타 실시양태에서, R50 및 R51 (그리고 임의로 R52)은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61을 나타낸다.
용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 당업계에 인지되어 있으며, 상기 정의된 바와 같이 이에 결합된 산소 라디칼을 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알콕실 기의 대표예로는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 등을 들 수 있다. "에테르"는 산소에 의하여 공유 결합된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬이 에테르가 되게 하는 알킬의 치환기는 알콕실이거나 또는 알콕실과 유사하며, 예컨대 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐 및 -O-(CH2)m-R61 중 하나로 나타낼 수 있고, 여기서 m 및 R61은 상기 기재된 바와 같다.
용어 "옥소"는 당업계에 인지되어 있으며, "=O" 치환기를 지칭한다. 예를 들어 옥소 기로 치환된 시클로펜탄은 시클로펜타논이다.
부호 "
Figure pct00006
"은 결합 지점을 나타낸다.
용어 "치환된"은 제시된 기의 원자에서 하나 이상의 수소가 제시된 기로부터의 선택으로 대체되지만, 기존의 환경하에서 원자의 정상의 원자가를 초과하지 않아야 하며, 치환은 안정한 화합물을 생성하여야만 한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 때만 허용 가능하다. 용어 "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 분리 및 유효한 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 지칭한다.
임의의 치환기 또는 변수가 본 발명의 임의의 성분 또는 화합물에서 1회 초과로 발생할 경우, 반대의 의미로 나타내지 않는다면 각각의 경우에서 그의 정의는 기타의 경우에서 그의 정의와는 상관이 없다.
또한, 본원의 본문, 반응식, 실시예 및 표에서 충분치 않은 원자가를 갖는 헤테로원자뿐 아니라, 임의의 탄소는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 추정된다는 점에 유의하여야만 한다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 무용매화 형태뿐 아니라, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 및 비용매화된 형태 모두를 포함시키고자 한다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 결합을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 비롯한, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정한 경우에서, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자내에 포함될 경우 용매화물은 분리 가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 분리 가능한 용매화물 모두를 포함한다. 적절한 용매화물의 비제한적인 예로는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 들 수 있다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
본 발명의 조성물에 함유된 특정한 화합물은 특정한 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 특정한 화합물은 광학적 활성일 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 그의 라세미 혼합물 및 그의 기타 혼합물을 비롯한 그러한 화합물 모두가 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 고려된다. 화합물은 하나 이상의 입체생성(stereogenic) 중심을 함유할 수 있다. 예를 들어, 비대칭 탄소 원자는 치환기, 예컨대 알킬 기내에 존재할 수 있다. 그러한 모든 이성질체뿐 아니라, 그의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개의 부분입체이성질체는 본 발명에 포함시키고자 한다. 추가의 비대칭 중심은 분자의 다양한 치환기의 성질에 의존하여 존재할 수 있다. 각각의 그러한 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성할 것이며, 모든 가능한 광학 이성질체, 혼합 상태의 부분입체이성질체, 및 순수하거나 또는 부분 정제된 화합물은 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의하여 그의 물리적 화학적 차이에 기초하여 그의 개개의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물 (예, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의하여 거울상이성질체를 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개개의 부분입체이성질체를 해당 순수한 거울상이성질체로 전환 (예, 가수분해)시켜 분리될 수 있다. 대안으로, 본 발명의 화합물의 특정한 거울상이성질체는 비대칭 합성에 의하여 생성될 수 있다. 여전히 추가로, 분자가 염기성 관능기 (예컨대 아미노) 또는 산성 관능기 (예컨대 카르복실산) 부분입체이성질체 염을 함유하는 경우는 적절한 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 형성된 후, 형성된 부분입체이성질체를 당업계에 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의하여 분해한 후, 순수한 거울상이성질체를 회수한다.
본 발명의 화합물의 개개의 입체이성질체는 예를 들어 기타 이성질체가 실질적으로 없을 수 있거나 또는 예를 들어 라세메이트로서 또는 모든 기타 또는 기타 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물에서 키랄 중심(들)은 IUPAC 1974 권고에 의하여 정의된 바와 같은 S 또는 R 구조를 가질 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 화합물이 회전장애이성질체 (예, 치환된 비아릴)로서 존재할 수 있는 정도로, 그러한 회전장애이성질체의 모든 형태는 본 발명의 일부로서 간주된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 번갈아 사용되며, 본 발명의 방법에 의하여 치료하고자 하는 유기체를 지칭한다. 그러한 유기체의 예로는 포유동물 (예, 쥐, 유인원, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등), 가장 바람직하게는 인간을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다
용어 "EC50"은 당업계에 인지되어 있으며, 50% 최대 효과에 필요한 화합물의 농도를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 이로운 또는 소정의 결과 (예, 치료적, 개선적, 억제적 또는 예방적 결과)를 내기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며, 특정한 제제화 또는 투여 경로로 한정하고자 하지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는"은 예를 들어 병태, 질환, 장애 등의 개선을 초래하는 경감, 감소, 조정, 향상 또는 배제 또는 그의 증상의 향상 등의 임의의 효과를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약 조성물"은 생체내 또는 생체외 진단적 또는 치료적 사용에 특히 적절한 불활성 또는 활성인, 활성제와 담체의 조합을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 담체"는 임의의 표준 제약 담체, 예컨대 인산염 완충 염수 용액, 물, 에멀젼 (예, 오일/물 또는 물/오일 에멀젼) 및 다양한 유형의 수화제를 지칭한다. 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 아주반트의 예. (예를 들어 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]] 참조).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 염"은 대상체에 투여시 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사산물 또는 잔류물을 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염 (예, 산 또는 염기)을 지칭한다. 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래할 수 있다. 산의 예로는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 기타 산, 예컨대 옥살산은 그 자체는 제약상 허용되지는 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가 염을 얻는 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
염기의 예로는 알칼리 금속 (예, 나트륨) 수산화물, 알칼리 토금속 (예, 마그네슘) 수산화물, 암모니아 및 화학식 NW4 + (여기서 W는 C1 -4 알킬임)의 화합물 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 (또한 톨루엔술포네이트로 공지됨), 운데카노에이트 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 염의 기타 예로는 적절한 양이온, 예컨대 Na+, NH4 + 및 NW4 + (여기서 W는 C1 -4 알킬 기임) 등과 배합된 본 발명의 화합물의 음이온을 들 수 있다. 염의 추가의 예로는 아스코르브산염, 붕산염, 질산염, 인산염, 살리실산염 및 황산염을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 추가로, 염기성 제약 화합물로부터 제약상 유용한 염의 형성에 적절한 것으로 일반적으로 간주되는 산은 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts . Properties , Selection and Use . (2002) Zurich: Wiley-VCH]; [S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19]; [P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217]; [Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York]; 및 디 오렌지 북(The Orange Book) (미국 워싱턴 디.씨.에 소재하는 미국 식품의약국의 웹사이트)]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
추가의 예시의 염기성 염의 예로는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어 유기 아민)와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 염기성 질소-함유 기는 물질, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다.
치료 용도의 경우, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 비-제약상 허용되는 산 및 염기의 염은 또한 예를 들어 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물이 염기성 모이어티 (예컨대 피리딘 또는 이미다졸 (이에 한정되지 않음)) 및 산성 모이어티 (예컨대 카르복실산 (이에 한정되지 않음))을 모두 함유할 경우, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있다. 본 발명의 범주내의 사용한 산성 및 염기성 염은 제약상 허용되는 (즉, 비독성, 생리학상 허용되는) 염이다. 그러한 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 매질, 예컨대 염이 침전되는 매질 중에서 또는 수성 매질 중에서 본 발명의 화합물을 소정량의 산 또는 염기, 예컨대 등가량과 반응시킨 후, 동결건조시켜 형성될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 모든 분리된 형태 (예컨대 그의 임의의 용매화물, 수화물, 입체이성질체 및 호변이성질체)로 포함한다. 추가로, 본 발명은 원자 중 적어도 하나가 원자 번호는 동일하나, 자연에서 주로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공 농축될 수 있는 화합물을 포함한다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 적절한 동위원소 변형물을 포함하고자 한다. 예를 들어 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태로는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 들 수 있다. 경수소는 자연에서 발견되는 주요한 수소 동위원소이다. 중수소의 농축은 특정한 치료적 이점, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 투여 요구량의 감소를 제공할 수 있거나 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소-농축된 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 기법에 의하여 부당한 실험 없이 생성될 수 있거나 또는 적절한 동위원소 농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 과정에 의하여 생성될 수 있다.
용어 "SEA 증후군"은 혈청반응음성, 부착부병증, 관절병증 증후군을 지칭한다.
조성물이 특정한 성분을 갖거나, 포함(including)하거나 또는 포함(comprising)하는 것으로 기재되거나 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나, 포함(including)하거나 또는 포함(comprising)하는 것으로 기재되는 본 명세서를 통하여 추가로, 언급된 성분으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 본 발명의 조성물, 및 언급된 처리 단계로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 본 발명에 의한 공정 및 방법이 존재하는 것으로 고려된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "하나의(a 및 an)"는 "하나 이상의(one or more)"를 의미하며 문맥이 부적절하지 않다면 복수형을 포함한다.
약어 "THF"는 당업계에 인지되어 있으며, 테트라히드로푸란을 지칭한다.
약어 "DCM"은 당업계에 인지되어 있으며, 디클로로메탄을 지칭한다.
사실상, 비율을 명시하는 조성은 반대의 의미로 명시되지 않는다면 중량을 기준으로 한다.
I. 비시클릭 술폰 화합물
본 발명의 하나의 측면은 하기 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00007
상기 식에서,
A는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, -N(R4)(R5), -CO2R6, -C(O)R6, -CN, -C1 - 4알킬렌-C1 - 4알콕시, -C1 - 4알킬렌-N(R4)(R5), -C1 - 4알킬렌-CO2R6, -O-C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)-C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5), -S(O)pC1- 6알킬, -SO2N(R4)(R5), -N(R4)SO2(C1- 6알킬), -C(O)N(R4)(R5) 및 -N(R4)C(O)N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
X는 -O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ, -O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R6)2-ψ, -O-C(R6)2-C(R6)(R7)-ψ, -C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ, -C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ 또는 -C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ이고; 여기서 ψ는 화학식 I에서 술포닐을 갖는 고리 탄소 원자에의 결합이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C(R3) 또는 N이고;
R1은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R2는 -C(O)-아릴, -C(O)-아르알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-시클로알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-헤테로시클릴, -C(O)-C1 - 8알킬, -C(O)-C1 - 6알킬렌-C1 - 6알콕실, -C(O)-C1 - 6알킬렌-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 - 6알킬렌-헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-C1-6알킬, -C(O)-C1 - 6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)pC1- 6알킬, -SO2N(R4)(R5) 및 -N(R4)SO2(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R4 및 R5는 각각, 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R7은 수소, 히드록실, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -CO2R6, C1 - 6알킬렌-CO2R6, C1 - 4히드록시알킬렌-CO2R6, -N(R4)(R5), C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5), C1 - 6히드록시알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-C(O)N(R4)(R5), -N(R4)CO2-C1-6알킬 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)이거나; 또는 R7은 헤테로시클로알킬 또는 C1 - 4알킬렌-헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 수소, C1 - 6알킬 또는 -C(O)-C1 - 6알킬이고;
R9는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5) 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)-C1-6알킬이고;
m 및 p는 각각, 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.
특정한 실시양태에서, A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 할로겐, C1-6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 기타 실시양태에서, A는 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴이다. 특정 기타 실시양태에서, A는 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 기타 실시양태에서, A는 할로겐 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
특정 기타 실시양태에서, A는 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1-6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, A는 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A는 피페리딘 또는 피롤리딘이고, 이들 각각은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, X는 -O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ이다. 특정 기타 실시양태에서, X는 -C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ이다. 특정 기타 실시양태에서, X는 -C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ이다. 특정 기타 실시양태에서, X는 -C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ이다.
특정 실시양태에서, Y1 및 Y2는 C(R3)이다. 특정 기타 실시양태에서, Y1 및 Y2는 중 적어도 하나는 N이다. 특정 기타 실시양태에서, Y1은 N이고, Y2는 C(R3)이다. 특정 기타 실시양태에서, Y1은 C(R3)이고, Y2는 N이다. 특정 기타 실시양태에서, Y1은 N이고, Y2는 CH이다. 특정 기타 실시양태에서, Y1은 CH이고, Y2는 N이다.
특정 실시양태에서, R1은 수소이다.
특정 실시양태에서, R2는 -C(O)-아릴 또는 -C(O)-아르알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 기타 실시양태에서, R2는 -C(O)-아릴 또는 -C(O)-아르알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 방향족 고리의 오르토-위치에 위치한다. 특정 기타 실시양태에서, R2는 -C(O)-페닐 또는 -C(O)-벤질이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 기타 실시양태에서, R2는 -C(O)-페닐 또는 -C(O)-벤질이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 기타 실시양태에서, R2는 -C(O)-페닐 또는 -C(O)-벤질이고; 이들 각각은 할로겐, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 기타 실시양태에서, R2는
Figure pct00008
에 의해 나타내어지고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬이다. 특정 기타 실시양태에서, R2는
Figure pct00009
에 의해 나타내어지고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 할로겐, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬이다.
특정 기타 실시양태에서, R2는
Figure pct00010
에 의해 나타내어지고, 여기서 R"는 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1-6할로알콕시, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-C1 - 6알킬, -C(O)-C1 - 6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)pC1- 6알킬, -SO2N(R4)(R5) 및 -N(R4)SO2(C1- 6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R"는 할로겐, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
특정 실시양태에서, R7은 수소이다. 특정 기타 실시양태에서, R7은 히드록실, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -CO2R6, C1 - 6알킬렌-CO2R6, C1 - 4히드록시알킬렌-CO2R6, -N(R4)(R5), C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5), C1 - 6히드록시알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-C(O)N(R4)(R5), -N(R4)CO2-C1 - 6알킬 또는 -N(R4)C(O)R9이다. 특정 기타 실시양태에서, R7은 C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬, C1-6알킬렌-CO2R6, -N(R4)(R5), C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5) 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)R9이다. 특정 기타 실시양태에서, R7은 C1 - 3히드록시알킬, 메틸, 에틸 또는 C1 - 3알킬렌-N(H)C(O)-C1-4알킬이다.
특정 기타 실시양태에서, R7은 헤테로시클로알킬 또는 C1 - 4알킬렌-헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 측면은 하기 화학식 I-A에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
<화학식 I-A>
Figure pct00011
상기 식에서,
A는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, -N(R4)(R5), -CO2R6, -C(O)R6, -CN, -C1 - 4알킬렌-C1 - 4알콕시, -C1 - 4알킬렌-N(R4)(R5), -C1 - 4알킬렌-CO2R6, -O-C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)-C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5), -S(O)pC1- 6알킬, -SO2N(R4)(R5), -N(R4)SO2(C1- 6알킬), -C(O)N(R4)(R5) 및 -N(R4)C(O)N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
X는 -O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ, -O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R6)2-ψ, -O-C(R6)2-C(R6)(R7)-ψ, -C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ, -C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ 또는 -C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ이고; 여기서 ψ는 화학식 I-A에서 술포닐을 갖는 고리 탄소 원자에의 결합이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C(R3) 또는 N이고;
R1은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R2는 -C(O)-아릴, -C(O)-아르알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-시클로알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-헤테로시클릴, -C(O)-C1 - 8알킬, -C(O)-C1 - 6알킬렌-C1 - 6알콕실, -C(O)-C1 - 6알킬렌-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 - 6알킬렌-헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-C1-6알킬, -C(O)-C1 - 6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)pC1- 6알킬, -SO2N(R4)(R5) 및 -N(R4)SO2(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R4 및 R5는 각각, 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R7은 수소, 히드록실, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -CO2R6, C1 - 6알킬렌-CO2R6, C1 - 4히드록시알킬렌-CO2R6, -N(R4)(R5), C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5), C1 - 6히드록시알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-C(O)N(R4)(R5), -N(R4)CO2-C1-6알킬 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)이거나; 또는 R7은 헤테로시클로알킬 또는 C1 - 4알킬렌-헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 수소, C1 - 6알킬 또는 -C(O)-C1 - 6알킬이고;
R9는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5) 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)-C1-6알킬이고;
m 및 p는 각각, 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.
상기 화학식 I-A에서의 변수의 정의는 다수의 화학 기를 포함한다. 본 출원은 예를 들어 i) 변수의 정의가 상기 기재된 화학기로부터 선택된 단일 화학기이고, ii) 변수의 정의가 상기 기재된 것으로부터 선택된 화학기 중 2개 이상의 집합이고, iii) 변수가 (i) 또는 (ii)에 의하여 정의된 변수의 조합에 의하여 화합물이 정의되며, 예를 들어 A가 아릴이고, R2는 -C(O)-아릴인 실시양태를 고려한다. 추가로, 화학식 I과 관련하여 상기 단락에 기재된 변수 A, X, Y1, Y2, R1 내지 R9, m 및 p의 정의는 본원에서 화학식 I-A와 관련하여 사용하기 위하여 반복된다.
본 발명의 또다른 측면은 하기 화학식 II에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
<화학식 II>
Figure pct00012
상기 식에서,
A는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, -N(R4)(R5), -CO2R6, -C(O)R6, -CN, -C1 - 4알킬렌-C1 - 4알콕시 및 -C1-4알킬렌-N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C(R3) 또는 N이고;
R1은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R2는 -C(O)-아릴, -C(O)-아르알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-시클로알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-헤테로시클릴, -C(O)-C1 - 8알킬, -C(O)-C1 - 6알킬렌-C1 - 6알콕실, -C(O)-C1 - 6알킬렌-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 - 6알킬렌-헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-C1-6알킬, -C(O)-C1 - 6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)pC1- 6알킬, -SO2N(R4)(R5) 및 -N(R4)SO2(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R4 및 R5는 각각, 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R7은 수소, 히드록실, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -CO2R6, C1 - 6알킬렌-CO2R6, C1 - 4히드록시알킬렌-CO2R6, -N(R4)(R5), C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5), C1 - 6히드록시알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-C(O)N(R4)(R5), -N(R4)CO2-C1-6알킬 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)이거나; 또는 R7은 헤테로시클로알킬 또는 C1 - 4알킬렌-헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5) 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)-C1-6알킬이고;
m 및 p는 각각, 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.
특정한 실시양태에서, A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 할로겐, C1-6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 기타 실시양태에서, A는 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴이다. 특정 기타 실시양태에서, A는 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 기타 실시양태에서, A는 할로겐 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 기타 실시양태에서, A는 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1-6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A는 피페리딘 또는 피롤리딘이고, 이들 각각은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, Y1 및 Y2는 C(R3)이다. 특정 기타 실시양태에서, Y1 및 Y2는 중 적어도 하나는 N이다. 특정 기타 실시양태에서, Y1은 N이고, Y2는 C(R3)이다. 특정 기타 실시양태에서, Y1은 C(R3)이고, Y2는 N이다. 특정 기타 실시양태에서, Y1은 N이고, Y2는 CH이다. 특정 기타 실시양태에서, Y1은 CH이고, Y2는 N이다.
특정 실시양태에서, R1은 수소이다.
특정 실시양태에서, R2는 -C(O)-아릴 또는 -C(O)-아르알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 기타 실시양태에서, R2는 -C(O)-아릴 또는 -C(O)-아르알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 방향족 고리의 오르토-위치에 위치한다. 특정 기타 실시양태에서, R2는 -C(O)-페닐 또는 -C(O)-벤질이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 기타 실시양태에서, R2는 -C(O)-페닐 또는 -C(O)-벤질이고; 이들 각각은 할로겐, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 기타 실시양태에서, R2는
Figure pct00013
에 의해 나타내어지고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬이다. 특정 기타 실시양태에서, R2는
Figure pct00014
에 의해 나타내어지고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 할로겐, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬이다.
특정 기타 실시양태에서, R2는
Figure pct00015
에 의해 나타내어지고, 여기서 R"는 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1-6할로알콕시, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-C1 - 6알킬, -C(O)-C1 - 6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)pC1- 6알킬, -SO2N(R4)(R5) 및 -N(R4)SO2(C1- 6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R"는 할로겐, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
특정 실시양태에서, R7은 수소이다. 특정 기타 실시양태에서, R7은 히드록실, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -CO2R6, C1 - 6알킬렌-CO2R6, C1 - 4히드록시알킬렌-CO2R6, -N(R4)(R5), C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5), C1 - 6히드록시알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-C(O)N(R4)(R5), -N(R4)CO2-C1 - 6알킬 또는 -N(R4)C(O)R9이다. 특정 기타 실시양태에서, R7은 C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬, C1-6알킬렌-CO2R6, C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5) 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)R9이다. 특정 기타 실시양태에서, R7은 C1 - 3히드록시알킬, 메틸, 에틸 또는 C1 - 3알킬렌-N(H)C(O)-C1 - 4알킬이다.
본 발명의 또다른 측면은 하기 화학식 III에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
<화학식 III>
Figure pct00016
상기 식에서,
A는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, -N(R4)(R5), -CO2R6, -C(O)R6, -CN, -C1 - 4알킬렌-C1 - 4알콕시 및 -C1-4알킬렌-N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C(R3) 또는 N이고;
R1은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R2는 -C(O)-아릴, -C(O)-아르알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-시클로알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-헤테로시클릴, -C(O)-C1 - 8알킬, -C(O)-C1 - 6알킬렌-C1 - 6알콕실, -C(O)-C1 - 6알킬렌-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 - 6알킬렌-헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-C1-6알킬, -C(O)-C1 - 6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)pC1- 6알킬, -SO2N(R4)(R5) 및 -N(R4)SO2(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R4 및 R5는 각각, 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R7은 수소, 히드록실, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -CO2R6, C1 - 6알킬렌-CO2R6, C1 - 4히드록시알킬렌-CO2R6, -N(R4)(R5), C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5), C1 - 6히드록시알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-C(O)N(R4)(R5), -N(R4)CO2-C1-6알킬 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)이거나; 또는 R7은 헤테로시클로알킬 또는 C1 - 4알킬렌-헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5) 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)-C1-6알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
m 및 p는 각각, 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.
특정한 실시양태에서, A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 할로겐, C1-6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 기타 실시양태에서, A는 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴이다. 특정 기타 실시양태에서, A는 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 기타 실시양태에서, A는 할로겐 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 기타 실시양태에서, A는 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1-6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A는 피페리딘 또는 피롤리딘이고, 이들 각각은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, Y1 및 Y2는 C(R3)이다. 특정 기타 실시양태에서, Y1 및 Y2는 중 적어도 하나는 N이다. 특정 기타 실시양태에서, Y1은 N이고, Y2는 C(R3)이다. 특정 기타 실시양태에서, Y1은 C(R3)이고, Y2는 N이다. 특정 기타 실시양태에서, Y1은 N이고, Y2는 CH이다. 특정 기타 실시양태에서, Y1은 CH이고, Y2는 N이다.
특정 실시양태에서, R1은 수소이다.
특정 실시양태에서, R2는 -C(O)-아릴 또는 -C(O)-아르알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 기타 실시양태에서, R2는 -C(O)-아릴 또는 -C(O)-아르알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 방향족 고리의 오르토-위치에 위치한다. 특정 기타 실시양태에서, R2는 -C(O)-페닐 또는 -C(O)-벤질이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 기타 실시양태에서, R2는 -C(O)-페닐 또는 -C(O)-벤질이고; 이들 각각은 할로겐, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 기타 실시양태에서, R2는
Figure pct00017
에 의해 나타내어지고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 할로겐, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬이다. 특정 기타 실시양태에서, R2는
Figure pct00018
에 의해 나타내어지고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00019
에 의해 나타내어지고, 여기서 R"는 C1 - 6알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-C1 - 6알킬, -C(O)-C1 - 6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)pC1- 6알킬, -SO2N(R4)(R5) 및 -N(R4)SO2(C1- 6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R"는 할로겐, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
특정 실시양태에서, R7은 수소이다. 특정 기타 실시양태에서, R7은 히드록실, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -CO2R6, C1 - 6알킬렌-CO2R6, C1 - 4히드록시알킬렌-CO2R6, -N(R4)(R5), C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5), C1 - 6히드록시알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-C(O)N(R4)(R5), -N(R4)CO2-C1 - 6알킬 또는 -N(R4)C(O)R9이다. 특정 기타 실시양태에서, R7은 C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬, C1-6알킬렌-CO2R6, -N(R4)(R5), C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5) 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)R9이다. 특정 기타 실시양태에서, R7은 C1 - 3히드록시알킬, 메틸, 에틸 또는 C1 - 3알킬렌-N(H)C(O)-C1-4알킬이다.
본 발명의 또다른 측면은 하기 화학식 IV에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
<화학식 IV>
Figure pct00020
상기 식에서,
A는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, -N(R4)(R5), -CO2R6, -C(O)R6, -CN, -C1 - 4알킬렌-C1 - 4알콕시 및 -C1-4알킬렌-N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C(R3) 또는 N이고;
R1은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R2는 -C(O)-아릴, -C(O)-아르알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-시클로알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-헤테로시클릴, -C(O)-C1 - 8알킬, -C(O)-C1 - 6알킬렌-C1 - 6알콕실, -C(O)-C1 - 6알킬렌-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 - 6알킬렌-헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-C1-6알킬, -C(O)-C1 - 6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)pC1- 6알킬, -SO2N(R4)(R5) 및 -N(R4)SO2(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R4 및 R5는 각각, 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R7은 수소, 히드록실, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -CO2R6, C1 - 6알킬렌-CO2R6, C1 - 4히드록시알킬렌-CO2R6, -N(R4)(R5), C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5), C1 - 6히드록시알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-C(O)N(R4)(R5), -N(R4)CO2-C1-6알킬 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)이거나; 또는 R7은 헤테로시클로알킬 또는 C1 - 4알킬렌-헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5) 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)-C1-6알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
m 및 p는 각각, 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.
상기 화학식 IV에서 변수의 정의는 다수의 화학기를 포함한다. 본 출원은 예를 들어 i) 변수의 정의가 상기 기재된 화학기로부터 선택된 단일 화학기이며, ii) 변수의 정의가 상기 기재된 것으로부터 선택된 화학기 중 2개 이상의 집합이며, iii) 변수가 (i) 또는 (ii)에 의하여 정의된 변수의 조합, 예를 들어 A는 아릴이고, R2는 -C(O)-아릴인 것에 의하여 화합물이 정의되는 실시양태를 포함한다. 추가로, 화학식 III과 관련하여 상기 단락에 기재된 변수 A, Y1, Y2, R1 내지 R7, R9, m 및 p의 정의는 본원에서 화학식 IV와 관련하여 사용하기 위하여 반복된다.
보다 일반적으로, 상기 화학식 I 내지 IV에서 변수의 정의는 다수의 화학기를 포함한다. 본 출원은 예를 들어 i) 변수의 정의가 상기 기재된 화학기로부터 선택된 단일 화학기이며, ii) 변수의 정의가 상기 기재된 것으로부터 선택된 화학기 중 2개 이상의 집합이며, iii) 변수가 (i) 또는 (ii)에 의하여 정의된 변수의 조합에 의하여 화합물이 정의되는 실시양태를 포함한다
특정 기타 실시양태에서, 화합물은 하기 제시된 표 1 내지 표 3, 실시예의 표 4에 제시된 화합물 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염 중 하나이다.
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
본원에 기재된 화합물의 제조 방법은 하기 합성 반응식에 예시되어 있다. 반응식은 본 발명을 예시하기 위함이지만, 이로써 본 발명의 범주 또는 취지를 한정하지 않는다. 반응식에 제시된 출발 물질은 상업적 공급처로부터 얻을 수 있거나 또는 문헌에 기재된 절차에 기초하여 생성될 수 있다.
반응식 1에 예시된 합성 경로는 2-위치에서 아미드로 치환되고 그리고 8-위치에서 술포닐 기로 치환된 다양한 테트라히드로나프탈렌 화합물의 일반적인 제조 방법이다. 합성 경로는 디히드로나프탈렌-1(2H)-온 A와 질산이 반응하여 7-니트로-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 B를 제공하는 반응을 포함한다. 케톤의 환원 (예컨대 수소화물 시약을 사용함)은 알콜 C를 생성한다. 알콜 C와 활성화제 (예, 염화메탄술포닐)의 반응은 활성화된 중간체를 제공하며, 티올의 첨가시 술피드 D를 얻는다. 술피드 D와 산화제 (예, 퍼옥시벤조산 또는 과산화수소)의 반응은 술폰 E를 생성한다. 술폰 E에서이 니트로 기는 용해 금속 환원 또는 수소화 반응을 사용하여 아미노 기로 전환되어 아민 화합물 F를 제공할 수 있다. 아미드 커플링 시약 (즉 HATU 또는 PyBop))의 존재하에서 아민 F와 산 (R"'CO2H)의 아미드 커플링은 소정의 테트라히드로나프탈렌 G를 제공한다. 테트라히드로나프탈렌 G를 생성하는데 사용된 단계에서 산 R"'CO2H 및 아미드 커플링 시약 대신에 산 클로라이드 (R"'C(O)Cl)을 사용할 수 있는 것으로 이해한다.
반응식 1에서의 반응 절차는 다양한 치환된 테트라히드로나프탈렌 화합물을 생성할 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어 다양한 치환된 3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 화합물은 문헌에 공지되어 있으며 및/또는 시판중인 것이다. 더욱이, 분자에서의 관능기가 반응식 1에 기재된 반응 조건으로 처리될 수 없을 경우, 관능기는 표준 보호기 화학 및 전략을 사용하여 우선 보호시킬 수 있으며, 그후 소정의 합성 변형을 완료한 후 보호기를 제거하는 것으로 고려한다. 예를 들어 보호 화학 및 전략의 추가의 기재에 대하여서는 문헌 [Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991]을 참조한다. 특정 기타 실시양태에서, 5,6,7,8-테트라히드로-1,5-나프티리딘 F에서 치환기 R, R' 및/또는 R"에서의 관능기는 당업계에 공지된 표준 관능기 조작 절차를 사용하여 또다른 관능기로 전환될 수 있다. 예를 들어 문헌 ["Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992)]을 참조한다.
<반응식 1>
Figure pct00035
특정 실시양태에서, 반응식 1에서 화합물 A는 그의 비시클릭 코어에서 키랄 중심을 가질 수 있다. 화합물 A의 예시의 키랄 형태는 하기 반응식 2 및 3에 기재된 절차에 기초하여 생성될 수 있다. 반응식 2는 락톤으로부터 키랄 디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 생성하는 일반적인 경로를 예시한다. 합성 경로는 큐프레이트를 불포화 부티로락톤 A-2로 부분입체이성질체선택성 첨가하는 것을 포함하며, 이는 L-글루탐산, D-리보노락톤 또는 D-만니톨로부터 거울상이성질체 형태로 입수가능하다. 이는 부분입체이성질체선택성 첨가는 포화 락톤 중간체 (도시하지 않음)를 제공하며, 이는 선택적으로 알킬화되어 락톤 B-2를 얻을 수 있다. 관련 합성 절차의 추가의 기재에 대하여서는 예를 들어 문헌 [Hanessian, S.; Murray, P. J. J. Org . Chem. 1987, 52, 1170-1172]를 참조한다. 제2의 치환체가 α-카르보닐 위치에서 요구될 경우, 락톤 B-2는 강염기 (예컨대 리튬 디이소프로필아미드 (LDA))로 처리한 후, 알킬 할라이드를 첨가하여 락톤 C-2를 제공할 수 있다. 관련 합성 절차의 추가의 설명에 대하여서는 예를 들어 문헌 [Takano et al., J. Chem . Soc . Chem . Comm. 1983, pages 760-762]를 참조한다. 그 다음 단계는 락톤 C-2의 개환, 페리오데이트 산화, 및 생성된 중간체 알데히드의 환원으로 락톤 D-2를 제공하는 것을 포함한다. 그후, 락톤 D-2를 알콜 (예, 메탄올)의 존재하에서 아이오딘화트리메틸실릴 (TMSI)로 처리하여 아이오도에스테르 E-2를 제공한다. 그후, 아이오도에스테르 E-2를 아연과 반응시켜 알킬 아연 시약을 형성하고, 이를 팔라듐 촉매의 존재하에서 할로방향족 화합물 F-2에 노출시켜 카르복실산 에스테르 G-2를 제공한다. 카르복실산 에스테르 G-2를 강루이스산 (예, AlCl3 또는 BF3·(OEt)2)과 반응시켜 케톤 H-2을 얻고, 이를 반응식 1에서의 화합물 A 대신에 사용할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00036
하기 반응식 3은 키랄 디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 생성하는 또다른 일반적인 경로를 예시한다. 이러한 경로는 벤질 구리 시약을 키랄 보조제 (Qn)를 함유하는 아크릴레이트 A-3에 부분입체이성질체선택성 첨가하여 화합물 C-3을 얻는 것을 포함한다. 관련 합성 절차의 추가의 설명에 대하여서는 예를 들어 문헌 [van Heerden et al., Tet . Lett . 1997, 38, 1821-24]을 참조한다. 대안으로, 큐프레이트 시약을 치환된 4-페닐부트-2-에노산 B-3에 첨가하여 화합물 C-3을 얻는다. 키랄 보조제는 적절한 친전자체 (R'X, 여기서 X는 예를 들어 할라이드 또는 메실레이트임)의 거울상이성질체선택성 알킬화를 실시하여 화합물 D-3을 얻는데 사용될 수 있다. 화합물 D-3을 루이스산으로 처리하여 프리델 크래프트형 반응을 촉진하여 키랄 디히드로나프탈렌-1(2H)-온 E-3을 제공한다.
<반응식 3>
Figure pct00037
하기 반응식 4는 6-위치에서 아미드 기 그리고 4-위치에서 술포닐 기를 갖는 크로만 화합물을 제공하는 일반적인 경로를 예시한다. 합성 경로는 알데히드를 4-니트로-2-아실-페놀 A-4로 시클로축합 처리하여 크로마논 B-4를 제공하는 것을 포함한다. 예를 들어 수소화물을 사용한 케톤의 환원은 알콜 C-4를 제공한다. 에탄올 C-4를 활성화제 (예, 염화메탄술포닐)와 반응시켜 활성화된 중간체를 제공하고, 이는 티올의 첨가시 술피드 D-4를 얻는다. 술피드 D-4를 산화제 (예, 퍼옥시벤조산 또는 과산화수소)와 반응시켜 술폰 E-4를 생성한다. 술폰 E-4에서의 니트로 기는 용해 금속 환원 또는 수소화 반응을 사용하여 아미노 기로 전환시켜 아민 화합물 F-4를 제공할 수 있다. 아미드 커플링 시약 (즉, HATU 또는 PyBop)의 존재하에서 아민 F-4와 산 (R"'CO2H)의 아미드 커플링은 소정의 테트라히드로나프탈렌 G-4를 제공한다. 산 클로라이드 (R"'C(O)Cl)은 테트라히드로나프탈렌 G-4를 생성하는데 사용된 단계에서 산 R"'CO2H 및 아미드 커플링 시약 대신에 사용될 수 있는 것으로 이해한다.
<반응식 4>
Figure pct00038
II . 비시클릭 술폰 화합물의 치료 용도
본원에 기재된 비시클릭 술폰 화합물, 예컨대 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물은 면역 장애 또는 염증성 장애를 앓고 있는 대상체에게 치료적 이점을 제공하는 것으로 고려한다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 면역 장애 또는 염증성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료 방법을 제공한다. 그러한 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 비시클릭 술폰 화합물, 예컨대 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물을 투여하여 장애의 증상을 개선시키는 것을 포함하고, 여기서 화학식 I 내지 화학식 IV는 상기 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 화학식 I 내지 화학식 IV의 특정한 화합물은 상기 기재된 실시양태 중 하나에 의하여 정의된 화합물이다.
특정 실시양태에서, 장애는 면역 장애이다. 특정 기타 실시양태에서, 장애는 염증성 장애이다. 특정 기타 실시양태에서, 장애는 자가면역 장애이다. 특정 기타 실시양태에서, 장애는 류마티스 관절염, 건선, 만성 이식편 대 숙주 질환, 급성 이식편 대 숙주 질환, 크론병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 복강 스프루, 특발성 혈소판감소성 혈전성 자반증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 경피증, 궤양성 결장염, 천식 또는 표피 증식증이다.
특정 기타 실시양태에서, 장애는 연골 염증, 골 분해, 관절염, 소아 관절염, 소아 류마티스 관절염, 소수관절형 연소성 류마티스 관절염, 다수관절형 소아 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 류마티스 관절염, 소아 강직성 척추염, 소아 장병증성 관절염, 소아 반응성 관절염, 연소성 라이터 증후군, SEA 증후군, 소아 피부근염, 소아 건선성 관절염, 연소성 경피증, 소아 전신 홍반성 루푸스, 소아 혈관염, 소수관절형 류마티스 관절염, 다수관절형 류마티스 관절염, 전신 발병 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 장병증성 관절염, 반응성 관절염, 라이터 증후군, 피부근염, 건선성 관절염, 혈관염, 근염, 다발근염, 피부근염, 골관절염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 동맥염, 류마티스성 다발근육통, 사르코이드증, 경화증, 원발성 담즙성 경화증, 경화성 담관염, 피부염, 아토피성 피부염, 아테롬성동맥경화증, 스틸병, 만성 폐쇄성 폐 질환, 길랑-바레 질환, 제I형 당뇨병, 그레이브스병, 애디슨병, 레이노 현상, 자가면역 간염, 건선성 표피 증식증, 판상 건선, 적상 건선, 역위 건선, 농포 건선, 홍피성 건선 또는 병원성 림프구의 활성과 연관되거나 이로부터 야기되는 면역 장애이다. 특정 실시양태에서, 건선은 판상 건선, 적상 건선, 역위 건선, 농포 건선 또는 홍피성 건선이다.
특정 기타 실시양태에서, 장애는 류마티스 관절염이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물이다.
본 발명의 또다른 측면은 의약의 제조에서 본원에 기재된 화합물 (예컨대 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물)의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 의약은 본원에 기재된 장애, 예컨대 류마티스 관절염을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 본원에 기재된 의학적 장애 (예, 류마티스 관절염)를 치료하기 위한 본원에 기재된 화합물 (예컨대 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물)의 용도를 제공한다.
추가로, 본원에 기재된 비시클릭 술폰 화합물, 예컨대 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물은 RORγ의 활성을 억제할 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면은 RORγ의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 RORγ를 유효량의 본원에 기재된 비시클릭 술폰 화합물, 예컨대 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 노출시켜 상기 RORγ를 억제하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물은 상기 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 특정한 화합물은 상기 기재된 실시양태 중 하나에 의하여 정의된 화합물이다.
추가로, 본원에 기재된 비시클릭 술폰 화합물, 예컨대 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물이 대상체에서 인터류킨-17 (IL-17)의 양을 감소시킬 수 있는 것으로 고려된다. IL-17은 전-염증성 반응을 유발 및 매개하는 것을 포함하는 다수의 생물학적 기능에 영향을 미치는 시토카인이다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면은 대상체에서 IL-17의 양을 감소시키는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 비시클릭 술폰 화합물, 예컨대 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물을 투여하여 대상체에서 IL-17의 양을 감소시키는 것을 포함하고, 여기서 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV는 상기 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 특정한 화합물은 상기 기재된 실시양태 중 하나에 의하여 정의된 화합물이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 투여는 대상체에서 Th-17 세포에 의하여 생성되는 IL-17의 양을 감소시킨다. 예를 들어 Th-17 세포에 의하여 생성된 IL-17의 양의 변화는 문헌에 기재된 절차, 예컨대 ELISA 검정 또는 세포내 염색 검정을 사용하여 측정할 수 있다.
추가로, 본원에 기재된 비시클릭 술폰 화합물, 예컨대 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물이 대상체에서 IL-17의 합성을 억제할 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면은 대상체에서 IL-17의 합성을 억제하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물을 투여하여 대상체에서 IL-17의 합성을 억제하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV는 상기 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 특정한 화합물은 상기 기재된 실시양태 중 하나에 의하여 정의된 화합물이다. 특정 실시양태에서, 비시클릭 술폰 화합물은 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물이다.
상기 기재는 본원에 사용된 변수에 대한 정의를 제공하는 다수의 실시양태를 기재한다. 본원은 구체적으로 그러한 변수의 모든 조합, 예를 들어 변수 A 및 X에 대하여 명시된 정의의 특정한 조합을 고려한다.
화합물은 문헌에 기재된 절차를 사용하여 ROR의 억제를 위하여 테스트할 수 있다. RORγ 활성을 억제하는 능력에 대한 화합물의 테스트를 위한 예시의 절차로는 (i) RORγ-리간드 결합 도메인 (LBD) TR-FRET 검정 및 (ii) RORγ 리포터 검정을 들 수 있다. RORγ-리간드 결합 도메인 (LBD) TR-FRET 검정은 본원의 실시예 3에 기재되어 있다. RORγ 리포터 검정은 하기 기재된다:
ROR γ 리포터 검정에 대한 일반적 절차
세포에서의 RORγt의 억제는 루시페라제 판독을 사용하여 HEK293 세포에서의 리포터 시스템을 사용하여 구한다. RORγt DNA 결합 도메인 (DBD)은 표준 재조합 DNA 방법을 사용하여 이종 효모 GAL4 DBD로 대체한다. 생성된 GAL4-RORγt-LBD 융합 구축물은 CMV-유래 포유동물 발현 벡터 pCDNA3.1+- (프로메가 코포레이션(Promega Corporation), 미국 위스콘신주 매디슨 소재)로 클로닝시켜 구성적 시토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터의 제어하에 둔다.
전사 리포터 발현 구축물은 반딧불이 루시페라제 리포터 유전자의 발현을 제어하는 GAL4 결합 시퀀스 (UAS)의 5개의 복제물을 함유하는 GAL4-RORγ 활성을 모니터하는데 사용된다. 이러한 구축물인 pGL4.31은 미국 위스콘신주에 소재하는 프로메가 코포레이션으로부터 입수가능하다. 구축물 모두를 벌크로 표준 지질에 기초한 형질감염 기법을 사용하여 HEK-293 세포로 형질감염시켜 GAL4-RORγ-LBD 융합 단백질이 루시페라제 리포터의 발현을 유발시키도록 한다. 대조군 형질감염은 공(empty) pCDN3.1+ 벡터로 실시한다.
그 다음날, 세포를 384 웰 플레이트에 플레이팅하고, 테스트 화합물을 첨가하고, 플레이트를 밤새 배양한다. GAL4-RORg 융합 단백질이 루시페라제 신호의 발현을 개시하는 것을 방지할 수 있는 테스트 화합물을 확인한다. 프로메가 반딧불이 검정 키트는 루시페라제 신호를 안정화시키는데 사용되며, 루시페라제 신호의 강도는 인비젼 멀티레이블(EnVision Multilabel) 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 미국 매사츄세츠주 월섬 소재)를 사용하여 측정한다.
HEK293 Gal4 리포터 검정의 상세한 설명
HEK 293 세포는 GAL4-RORγτ-LBD 구축물 (pcDNA3.1neo) 및 pGL4.31 GAL4-루시페라제 리포터 구축물 (프로메가)로 형질감염시킨다. 배경 대조군의 경우, 공 pcDNA3.1neo 및 pGL4.31을 사용한다. 형질감염 프로토콜은 단일의 T75 플라스크를 마이루스 트랜스-잇(Mirus Trans-It) 293 시약으로 실시한다. 실온에서의 트랜스-잇 시약 60 ㎕ 분취액을 1.5 ㎖의 옵티멈(Optimem) (인비트로젠(Invitrogen))에 적가한다. 생성된 용액을 뒤집어서 혼합하고, 5-20 분 동안 실온에서 배양한다. 이러한 시약 혼합물을 10 ㎍의 DNA (5 ㎍의 각각의 발현 벡터)에 첨가한다. 용액을 뒤집어서 혼합하고, 실온에서 20 분 동안 배양한다.
트랜스-잇 시약 및 DNA를 배양하면서, HEK-293 세포를 수거한다. 흡입에 의하여 플라스크로부터 배지를 제거하고, 충분한 트립플 익스프레스(TrypLE Express) (안정한 트립신-유사 시약, 인비트로젠)를 첨가하여 플라스크의 바닥을 덮는다. 세포가 플라스크내에서 뚜렷하게 느슨해질 때까지 (약 2-5 분) 혼합물을 실온에서 배양한다. 동량의 완전 성장 배제를 첨가한 후, 피펫으로 단일 세포 현탁액 만든다. 1×107 세포를 스핀 다운 처리하고, 10 ㎖의 완전 성장 배지 (DMEM 고 글루코스/10% 투석된 FBS/ pen/strep; 인비트로젠)에서 세포를 재현탁시킨다. 세포 및 형질감염 혼합물을 하나의 T75 플라스크에 첨가한다. T75 플라스크의 내용물을 혼합하고, 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 배양한다.
16-24 시간 후, 세포를 수거하고, 테스트 화합물 스트리닝에 대하여 플레이팅한다. 세포를 상기 기재한 바와 같이 수거할 수 있다. 그 다음, 세포를 계수하고, 적절한 수의 세포를 스핀 다운 처리한다. 그후, 세포를 흡입시키고, 완전 성장 배지에서 0.5×106 세포/㎖의 농도로 재현탁시킨다. 20 ㎕의 세포 현탁액을 백색의 조직-배양 처리된 384 웰 플레이트에 플레이팅한다 (10,000-20,000 세포/웰).
디메틸술폭시드 (DMSO) 중의 테스트 화합물의 10 mM 원액을 DMSO 중의 500배 최종 테스트 농도로 희석한 후, 완전 성장 배지를 사용하여 5배 최종 테스트 농도로 희석하여 테스트 화합물 용액을 제공한다. 테스트 화합물 용액 중의 DMSO의 농도는 0.2%이다. 테스트 화합물 용액의 5 ㎕ 분취액을 세포 현탁액으로 미리 플레이팅시킨 384 웰 플레이트 중의 각각의 웰에 첨가한다. 그 다음, 플레이트를 약하게 스핀 처리하고, 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 배양한다.
16-24 시간 후, 루시페라제 검정을 실시한다. 플레이트 및 루시페라제 시약 (예, 원-글로(One-Glo)® 또는 듀얼 글로(Dual Glo)®; 프로메가, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)이 실온이 되게 한다. 그 다음, 루시페라제 시약 25 ㎕ 분취액을 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 약하게 스핀 다운 처리하고, 실온에서 10 분 동안 배양한다. 루시페라제 신호를 초민감 발광 설정으로 설정한 인비젼 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머)에서 측정한다.
테스트 화합물에 대한 EC50 값을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여 루시페라제 신호 데이터로부터 계산한다.
III . 조합 요법
본 발명의 또다른 측면은 조합 요법을 제공한다. 비시클릭 술폰 화합물 (예, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 의학적 장애, 예컨대 부적절한 IL-17 경로 활성과 연관된 의학적 장애를 치료하는 추가의 치료제와 조합할 수 있다. 예시의 추가의 치료제로는 (1) TNF-α 억제제; (2) 비선택적 COX-1/COX-2 억제제; (3) 선택적 COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브; (4) 예를 들어 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 아자티오프린, 페니실라민, 부실라민, 악타리트, 미조리빈, 로벤자리트, 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 아우로티오말레이트, 아우라노핀, 파렌테랄 골드, 오랄 골드, 시클로포스파미드, 림포스타트-B, BAFF/APRIL 억제제, CTLA-4-Ig 또는 CTLA-4-Ig의 모방체를 비롯한 염증성 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 기타 약물; (5) 류코트리엔 생합성 억제제, 예컨대 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제; (6) LTD4 수용체 길항제; (7) 포스포디에스테라제 유형 IV (PDE-IV) 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로) 또는 로플루밀라스트; (8) 항히스타민 HI 수용체 길항제; (9) α1- 및 α2-아드레날린수용체 효능제; (10) 항콜린제; (11) β-아드레날린수용체 효능제; (12) 인슐린 유사 성장 인자 유형 I (IGF-1) 모방체; (13) 글루코코르티코소이드; (14) 키나제 억제제, 예컨대 야누스 키나제(Janus Kinase)의 억제제 (예, JAK 1 및/또는 JAK 2 및/또는 JAK 3 및/또는 TYK2), p38 MAPK, Syk 또는 IKK2; (15) B-세포 표적 생물제, 예컨대 리툭시맙; (16) 선택적 동시-자극 조절제, 예컨대 아바타셉트; (17) 인터류킨 억제제 또는 인터류킨 수용체 억제제, 예컨대 IL-1 억제제 아나킨라, IL-6 억제제 토실리주맙 및 IL12/IL-23 억제제 우스테키무맙; (18) 항-IL17 항체, 항-IL21 항체 또는 항-IL22 항체, (19) S1P1 효능제, 예컨대 핑골리모드; (20) 인터페론, 예컨대 인터페론 베타 1; (21) 인테그린 억제제, 예컨대 나탈리주맙; (22) mTOR 억제제, 예컨대 라파마이신, 시클로스포린 및 타크롤리무스; (23) 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예컨대 프로피온산 유도체 (알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록산, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체 (플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄 (이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트 (아세틸 살리실산, 술파살라진) 및 피라졸론 (아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존); (24) NRF2 경로 활성화제, 예컨대 푸마르산 유도체, BG-12; 및 (25) 케모카인 또는 케모카인 수용체 억제제, 예컨대 CCR9 길항제를 들 수 있다.
비시클릭 술폰 화합물 (예, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물) 및 추가의 치료제의 양 및 투여의 상대적 타이밍은 소정의 조합 치료 효과를 달성하기 위하여 선택될 수 있다. 예를 들어 그러한 투여를 필요로 하는 환자에게 조합 요법을 투여시, 조합된 치료제, 또는 치료제를 포함하는 제약 조성물 또는 조성물들은 임의의 순서로, 예를 들어 순차적으로, 공동으로, 함께, 동시에 등으로 투여될 수 있다. 추가로, 예를 들어 비시클릭 술폰 화합물 (예, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV 중 임의의 하나의 화합물)은 추가의 치료제(들)가 그의 예방적 또는 치료 효과 또는 그 반대를 나타낼 때의 시간 동안 투여될 수 있다.
조합 요법에 사용되는 활성 성분의 투여량 및 투여 요법은 주치의에 의하여 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 비시클릭 술폰 화합물 (예, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV 중 임의의 하나의 화합물) 및 추가의 치료제(들)는 그러한 약물이 장애를 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우 통상적으로 사용되는 투여량으로 투여된다. 기타 실시양태에서, 비시클릭 술폰 화합물 (예, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV 중 임의의 하나의 화합물) 및 추가의 치료제(들)는 그러한 치료제가 장애를 치료하기 위한 단독요법으로서 사용될 때 통상적으로 사용되는 투여량보다 더 낮은 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 비시클릭 술폰 화합물 (예, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV 중 임의의 하나의 화합물) 및 추가의 치료제(들)는 경구 투여에 적절한 동일한 조성물 중에 존재한다.
특정 실시양태에서, 비시클릭 술폰 화합물 (예, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV 중 임의의 하나의 화합물) 및 추가의 치료제(들)는 상가적으로 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다. 상승작용적 조합은 하나 이상의 치료제의 더 적은 투여량 및/또는 조합 요법의 하나 이상의 약물의 덜 빈번한 투여를 가능케 할 수 있다. 하나 이상의 치료제의 더 적은 투여량 또는 덜 빈번한 투여는 요법의 효능을 감소시키지 않으면서 요법의 독성을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 치료 유효량의 비시클릭 술폰 화합물 (예, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV 중 임의의 하나의 화합물), 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제 및 임의로 상기 제시된 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 키트이다.
IV . 제약 조성물 및 투여 고려사항
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제제화된 상기 기재된 화합물 중 적어도 하나의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 협측, 설하 및 전신 흡수를 위하여 표적화된 것, 환제, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액 또는 지속 방출 제제로서 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어 크림, 연고 또는 제어 방출형 패치 또는 피부에 적용되는 스프레이로서의 국소 적용; (4) 예를 들어 페사리, 크림 또는 발포체로서 질내 또는 직장내; (5) 설하; (6) 눈; (7) 경피; 또는 (8) 비강에 대하여 조정된 것을 비롯한 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위하여 특수하게 제제화될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 어구 "치료 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 타당한 유익/유해 비율로 동물에서의 세포의 적어도 하위집단에서 일부 소정의 치료 효과를 생성하기에 효과적인 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 물질 또는 화합물의 양을 의미한다.
어구 "제약상 허용되는"은 본원에서 건전한 의학적 판단의 범주내에서 타당한 유익/유해 비율로 적합한, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적절한, 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 사용된다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘뿐 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제도 또한 조성물 중에 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 항산화제의 예로는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 들 수 있다.
본 발명의 제제는 경구, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적절한 것을 포함한다. 제제는 간편하게 단위 투여 형태로 제시될 수 있으며, 약학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의하여 생성될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료하고자 하는 숙주, 특정한 방식의 투여에 의존하여 변경될 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양이 될 것이다. 일반적으로, 이러한 양은 100%로부터 활성 성분 약 0.1% 내지 약 99%의 활성 성분, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30% 범위내일 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 시클로덱스트린, 셀룰로스, 리포솜, 미셀 형성제, 예를 들어 담즙산 및 중합체 담체, 예를 들어 폴리에스테르 및 폴리무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 전술한 제제는 본 발명의 화합물이 경구로 생체이용가능하도록 한다.
이들 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물과 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분이 결합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물과 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 둘다와 균일하게 그리고 친밀하게 되도록 하고, 그후, 필요할 경우 생성물을 성형하여 생성된다.
경구 투여에 적절한 본 발명의 제제는 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로젠지 (향미 기준으로 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용함), 분말, 과립의 형태로 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서 또는 파스틸 (불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서 및/또는 구강 청결제 등으로서 존재할 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 예정량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립, 구내정 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예컨대 폴록사머 및 나트륨 라우릴 술페이트; (7) 습윤제, 예를 들어 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 및 비이온성 계면활성제; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토: (9) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨, 스테아르산 및 그의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 제어 방출제, 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로스 중 임의의 것과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용한 연질 및 경질 외피 젤라틴 캡슐에서의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과의 압착 또는 성형에 의하여 생성될 수 있다. 압착 정제는 결합제 (예를 들어 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어 글리콜산나트륨 전분 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면활성제 또는 분산제를 사용하여 생성될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기기내에서 성형하여 생성될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 정제 및 기타 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 임의로 코팅 및 외피, 예컨대 제약 제제 분야에 공지된 장용피 및 기타 코팅으로 스코어링 또는 생성될 수 있다. 이들은 또한 예를 들어 소정의 방출 프로파일을 제공하도록 변경되는 비율로 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로스피어를 사용하여 활성 성분의 서방 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들은 급속 방출을 위하여 제제제화될 수 있으며, 예를 들어 동결 건조될 수 있다. 이들은 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의하여 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 기타 멸균 주사가능 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입하여 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 위장관의 특정 부분에, 임의로 지연된 방식으로 활성 성분(들)을 단독으로 또는 선택적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절하게는 상기 기재된 부형제 중 적어도 하나와 마이크로-캡슐화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 활성 성분 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물로는 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 퍼퓸제 및 보존제를 들 수 있다.
활성 화합물 이외에 현탁액은 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 및 그의 혼합물 등의 현탁화제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 본 발명의 화합물 하나 이상과 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적절한 비자극성 부형제 또는 담체를 혼합하여 생성될 수 있으며, 실온에서는 고체이지만 체온에서 액체이어서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 성분을 방출하게 되는 좌제로서 제시될 수 있다.
질 투여에 적절한 본 발명의 제제는 또한 당업계에 공지된 바와 같은 상기 담체를 적절하게 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 분무 제제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태로는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패취 및 흡입제를 들 수 있다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 제약상 허용되는 담체 및 요구될 수도 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패취는 신체에 본 발명의 화합물의 제어 방출을 제공하는 추가의 이점을 갖는다. 그러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시켜 생성될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 통하여 화합물의 흐름을 증가시키는데 사용될 수 있다. 그러한 흐름의 속도는 속도 조절 멤브레인을 제공하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 화합물을 분산시켜 조절될 수 있다.
안과용 제제, 안 연고, 분말, 용액 등도 또한 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 고려한다.
비경구 투여에 적절한 본 발명의 제약 조성물은 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있으며, 당, 알콜, 항산화제, 완충제, 정균제, 제제가 의도하는 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있는 하나 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 또는 멸균 분말과 조합하여 본 발명의 화합물 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 수성 및 비수성 담체의 적절한 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그의 적절한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 들 수 있다. 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴을 사용하여, 분산액의 경우 필수 입자 크기의 유지에 의하여 그리고 계면활성제의 사용에 의하여 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의하여 확보될 수 있다. 또한, 등장제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 게다가, 주사가능한 제약 제제의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 약물, 예컨대 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 포함하여 야기될 수 있다.
일부 경우에서, 약물의 효능을 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수 난용성을 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의하여 달성될 수 있다. 그후, 약물의 흡수 속도는 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있는 그의 용해의 속도에 의존한다. 대안으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해 또는 현탁시켜 달성된다.
주사가능한 데포(depot) 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 대상 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 생성된다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용된 특정 중합체의 성질에 의존하여, 약물 배출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 들 수 있다. 데포 주사가능한 제제는 또한 신체 조직과 적합성을 갖는 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 약물을 포획시켜 생성된다.
본 발명의 화합물을 약제의 형태로 인간 및 동물에게 투여시, 이들은 그 자체로서 제시될 수 있거나 또는 제약상 허용되는 담체와 조합하여 활성 성분을 예를 들어 0.1 내지 99% (더욱 바람직하게는 10 내지 30%) 함유하는 제약 조성물로서 제시될 수 있다.
본 발명의 제제는 경구, 비경구, 국소 또는 직장 투여될 수 있다. 이들은 물론 각각 투여 경로에 적절한 형태로 제시된다. 예를 들어 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 눈 로션, 연고, 좌제 등에 의하여; 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여; 로션 또는 연고에 의한 국소; 좌제에 의한 직장 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이 어구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여되는"은 장관 및 국소 투여를 제외하고, 일반적으로 주사에 의한 투여의 방식을 의미하며, 그의 비제한적인 예로는 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 들 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 어구 "전신 투여", 전신 투여되는", "말초 투여" 및 "말초 투여되는"은 환자의 중추신경계로 투입되고, 그리하여 대사 및 기타 유사 과정을 거치게 되도록 중추신경계로 직접이 아닌 화합물, 약물 또는 기타 물질의 투여를 의미한다.
이들 화합물은 경구, 예를 들어 스프레이에 의한 비강, 직장, 질내, 비경구, 수조내, 및 협측 및 설하를 비롯한 분말, 연고 또는 드롭제에 의한 국소를 비롯한 임의의 적절한 경로에 의한 치료를 위하여 인간 및 기타 동물에게 투여될 수 있다.
선택된 투여의 경로와는 상관 없이, 적절한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 의하여 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여 수준은 환자에게 독성 없이 특정한 환자, 조성 및 투여 방식에 대하여 소정의 치료적 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 변경될 수 있다.
선택된 투여 수준은 사용된 본 발명의 특정 화합물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배설율 또는 대사, 흡수율 또는 흡수 정도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 조합되는 기타 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 병태, 일반 건강 및 이전의 의학적 이력을 비롯한 다양한 요인 및 의학 분야에 공지된 유사 요인에 의존할 것이다.
당업계의 통상의 지식을 가진 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 쉽게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어 의사 또는 수의사는 소정의 치료 효과를 달성하고 그리고 소정의 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키기 위하여 요구되는 것보다 낮은 수준에서 제약 조성물에 사용된 본 발명의 화합물의 투여를 개시할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적절한 1일 투여량은 치료 효과를 생성하기에 효과적인 최저 투여량인 화합물의 양이 될 것이다. 그러한 유효 투여량은 일반적으로 상기 기재된 요인에 의존할 것이다. 화합물은 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 200 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 더 더욱 바람직하게는 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏으로 투여된다. 본원에 기재된 화합물이 또다른 약물 (예, 감작화제로서)과 동시투여될 경우, 유효량은 약물이 단독으로 사용될 때보다 더 적을 수 있다.
필요할 경우, 유효 1일 투여량의 활성 화합물은 임의로 단위 투여 형태로 1일에 걸쳐 적절한 간격으로 별도로 투여되는 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 이상의 부투여량으로 투여될 수 있다. 바람직한 투여는 1일 1회 투여이다.
본 발명은 추가로 면역 또는 염증성 장애, 예컨대 본원에 기재된 특정한 면역 장애 또는 염증성 장애 중 하나의 치료를 위하여 치료 유효량으로 본원에 기재된 비시클릭 술폰 화합물 (예컨대 화학식 I 내지 화학식 IV 중 임의의 하나의 화합물 또는 본원에 기재된 특정 화합물, 예컨대 표 1-4에 기재된 화합물)을 포함하는 단위 투여 형태 (예컨대 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
실시예
이제, 본 발명을 일반적으로 기재하였으나, 하기 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 것이며, 그러한 실시예는 단지 본 발명의 특정한 측면 및 실시양태의 예시를 위하여 포함시키며, 이로써 본 발명을 한정하지 않는다.
실시예 1 - 2- 클로로 -6- 플루오로 -N-[8-(4- 트리루오로메틸벤젠술포닐 )-5,6,7,8-테 트라히드로 나프탈렌-2-일] 벤즈아미드 (1)의 합성
Figure pct00039
표제 화합물은 하기 파트 I 내지 파트 IV에 기재된 절차에 의하여 제조하였다.
파트 I - 7-니트로-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-올의 합성
Figure pct00040
7-니트로-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (2.0 g, 10 mmol)을 THF (50 ㎖) 중에 용해시키고, NaBH4 (0.95 g, 25 mmol)를 첨가하였다. 그후, MeOH (50 ㎖)를 5 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 포화 염화암모늄을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 용액을 합하고, 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올을 얻었다. 수율 1.83 g (95%).
Figure pct00041
파트 II - 메탄술폰산 7-니트로-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일 에스테르의 합성
Figure pct00042
7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올 (1.0 g, 5.2 mmol)을 DCM (10 ㎖) 및 피리딘 (10 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 그후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄 술포닐 클로라이드 (0.44 ㎖, 5.7 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 메탄술폰산 7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일 에스테르를 얻었다. 수율 1.34 g (95%).
Figure pct00043
파트 III - 7-니트로-1-(4- 트리루오로메틸페닐술파닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌의 합성
Figure pct00044
메탄술폰산 7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일 에스테르 (1.3 g, 4.8 mmol)를 트리에틸아민 (3.35 ㎖, 24 mmol) 및 디클로로메탄 (10 ㎖)의 용액 중에 용해시켰다. 그후, 4-트리플루오로메틸벤젠티올 (1.7 g, 9.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하였다. 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 칼럼 크로마토그랴피 (EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 7-니트로-1-(4-트리루오로메틸페닐술파닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 얻었다. 수율 1.45 g (86%).
Figure pct00045
파트 IV - 7-니트로-1-(4- 트리루오로메틸벤젠술포닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌의 합성
Figure pct00046
7-니트로-1-(4-트리루오로메틸페닐술파닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 (0.477 g, 1.3 mmol)을 디클로로메탄 (20 ㎖) 중에 용해시키고, 메타-클로로-퍼벤조산 (70%, 0.73 g, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.1N Na2S2O3로 3회 세정하고, 0.1 N NaOH로 3회, 물로 1회, 그후 염수로 세정하였다. 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 7-니트로-1-(4-트리루오로메틸벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌을 얻었다. 수율 0.314 g (63%).
Figure pct00047
파트 V - 8-(4- 트리루오로메틸벤젠술포닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌 -2-일 아민의 합성
Figure pct00048
7-니트로-1-(4-트리루오로메틸벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 (0.314 g, 0.816 mmol)을 에탄올 (20 ㎖) 중에 용해시키고, 10% Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 수소 분위기 (60 p.s.i.)하에서 1 시간 동안 파르(Parr) 진탕기를 사용하여 진탕시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축시켜 8-(4-트리루오로메틸벤젠술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일아민을 얻었다. 수율 0.30 g 조 물질.
Figure pct00049
파트 VI - 2- 클로로 -6- 플루오로 -N-[8-(4- 트리루오로메틸벤젠술포닐 )-5,6,7,8-테 트라히드로 나프탈렌-2-일] 벤즈아미드의 합성
Figure pct00050
8-(4-트리루오로메틸벤젠술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일아민 (25 mg, 0.070 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (23 ㎕, 0.14 mmol)을 디클로로메탄 (500 ㎕) 중에서 합하여 반응 혼합물을 형성하였다. 그후, 2-클로로-6-플루오로벤조일 클로라이드 (21 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 메탄올 (100 ㎕)을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 제공하고, 이를 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00051
실시예 2 - 추가의 비시클릭 술폰 화합물의 제조
하기 표 4의 화합물은 실시예 1에 기재된 실험 절차에 기초하여 제조하였다. 출발 물질은 상업적 공급처로부터 얻을 수 있거나 또는 시판중인 물질로부터 쉽게 제조할 수 있다.
Figure pct00052
실시예 3 - ROR γ의 억제에 대한 생물학적 검정
상기 실시예 1 및 2로부터의 화합물을 RORγ-리간드 결합 도메인 (LBD) TR-FRET 검정을 사용하여 RORγ 활성을 억제하는 능력에 대하여 테스트하였다. 검정 절차 및 결과는 하기에 기재한다.
파트 I - ROR γ- 리간드 결합 도메인 TR - FRET 검정에 대한 절차
재조합, HIS-태그된 RORγ-LBD는 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 SF9 세포 중에서 발현시켰다. 세포를 용해시키고, 용해물은 검정을 위한 RORγ-LBD용 공급원으로서 사용하였다. 검정 완충액 (25 mM HEPES pH 7.0, 100 mM NaCl, 0.01% 트윈(Tween), 0.1% BSA) 중의 RORγ-LBD 용해물의 1:80 희석물을 제조하고, 5 ㎕를 각각의 웰 (RORγ-LBD 최종 농도 ~3 nM)에 첨가하였다. 대조군 웰은 RORγ-LBD를 발현시키지 않은 SF9 세포로부터 용해물을 수용하였다.
테스트하고자 하는 화합물을 DMSO 중에서 100배 최종 테스트 농도로 희석하고, 검정 완충액을 사용하여 4배 최종 테스트 농도로 추가로 희석하여 테스트 화합물 혼합물을 제공하였다. 테스트 화합물 혼합물의 분취액 (5 ㎕)을 각각의 웰에 첨가하였다.
SRC1-2 (비오틴-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS)로부터의 비오티닐화-LXXLL 펩티드의 4배 스톡을 검정 완충액 중에서 생성하고, 5 ㎕ 분취액을 각각의 웰에 첨가하였다 (450 nM 최종 농도). 유로퓸 태그된 항-HIS 항체 (2 nM 최종 농도) 및 APC 접합 스트렙타비딘 (60 nM 최종 농도)의 4배 용액을 제조하고, 5 ㎕ 분취액을 각각의 웰에 첨가하였다.
최종 검정 혼합물을 4 시간 동안 밤새 배양하고, 형광 신호를 인비젼 플레이트 판독기 (여기 필터 = 340 ㎚; APC 방출 = 665 ㎚; 유로퓸 방출 = 615 ㎚; 다이크로익 미러 = D400/D630; 지연 시간 = 100 ㎲, 적분 시간 = 200 ㎲)로 측정하였다.
테스트 화합물에 대한 EC50 값은 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 665 ㎚에서의 형광 신호를 615 ㎚에서의 형광 신호로 나눈 몫으로부터 계산하였다.
파트 II - 결과
실시예 1 및 2로부터 화합물 1, IV-1, IV-2, IV-3 및 IV-4를 테스트하고, 각각의 화합물은 RORγ-리간드 결합 도메인 TR-FRET 검정에서 EC50이 150 μM 미만인 것으로 측정되었다.
참조문헌
본원에 인용된 각각의 특허 문헌 및 과학 논문의 전체 개시내용은 모든 목적을 위하여 본원에 참조로 포함된다.
등가물
본 발명은 그의 취지 또는 필수 특징으로부터 벗어남이 없이 기타 구체적인 형태로 구체화될 것이다. 그러므로, 상기 실시양태는 본원에 기재된 본 발명을 한정하기보다는 모든 점에서 예시의 의미로 간주되어야 한다. 그래서, 본 발명의 범주는 상기의 상세한 설명에 의하여서 보다는 첨부하는 특허청구범위에 의하여 나타나며, 특허청구범위의 등가의 의미 및 범위내에 포함되는 모든 변경예는 본원에 포함시키고자 한다.

Claims (54)

  1. 하기 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물:
    <화학식 I>
    Figure pct00053

    상기 식에서,
    A는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, -N(R4)(R5), -CO2R6, -C(O)R6, -CN, -C1 - 4알킬렌-C1 - 4알콕시, -C1 - 4알킬렌-N(R4)(R5), -C1 - 4알킬렌-CO2R6, -O-C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)-C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5), -S(O)pC1- 6알킬, -SO2N(R4)(R5), -N(R4)SO2(C1- 6알킬), -C(O)N(R4)(R5) 및 -N(R4)C(O)N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    X는 -O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ, -O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R6)2-ψ, -O-C(R6)2-C(R6)(R7)-ψ, -C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ, -C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ 또는 -C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ이고; 여기서 ψ는 화학식 I에서 술포닐을 갖는 고리 탄소 원자에의 결합이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C(R3) 또는 N이고;
    R1은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    R2는 -C(O)-아릴, -C(O)-아르알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-시클로알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-헤테로시클릴, -C(O)-C1 - 8알킬, -C(O)-C1 - 6알킬렌-C1 - 6알콕실, -C(O)-C1 - 6알킬렌-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 - 6알킬렌-헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-C1-6알킬, -C(O)-C1 - 6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)pC1- 6알킬, -SO2N(R4)(R5) 및 -N(R4)SO2(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    R4 및 R5는 각각, 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R6은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    R7은 수소, 히드록실, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -CO2R6, C1 - 6알킬렌-CO2R6, C1 - 4히드록시알킬렌-CO2R6, -N(R4)(R5), C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5), C1 - 6히드록시알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-C(O)N(R4)(R5), -N(R4)CO2-C1-6알킬 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)이거나; 또는 R7은 헤테로시클로알킬 또는 C1 - 4알킬렌-헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8은 수소, C1 - 6알킬 또는 -C(O)-C1 - 6알킬이고;
    R9는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5) 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)-C1-6알킬이고;
    m 및 p는 각각, 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A가 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A가 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 C(R3)인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2 중 적어도 하나가 N인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C(O)-아릴 또는 -C(O)-아르알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C(O)-페닐 또는 -C(O)-벤질이고; 이들 각각은 할로겐, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00054
    에 의해 나타내어지고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 할로겐, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬인 화합물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00055
    에 의해 나타내어지고, 여기서 R"는 C1 - 6알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-C1-6알킬, -C(O)-C1 - 6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)pC1- 6알킬, -SO2N(R4)(R5) 및 -N(R4)SO2(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 히드록실, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -CO2R6, C1 - 6알킬렌-CO2R6, C1 - 4히드록시알킬렌-CO2R6, -N(R4)(R5), C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5), C1 - 6히드록시알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-C(O)N(R4)(R5), -N(R4)CO2-C1 - 6알킬 또는 -N(R4)C(O)R9인 화합물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬렌-CO2R6, -N(R4)(R5), C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5) 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)R9인 화합물.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1 - 3히드록시알킬, 메틸, 에틸 또는 C1 - 3알킬렌-N(H)C(O)-C1 - 4알킬인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물:
    <화학식 II>
    Figure pct00056

    상기 식에서,
    A는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, -N(R4)(R5), -CO2R6, -C(O)R6, -CN, -C1 - 4알킬렌-C1 - 4알콕시 및 -C1-4알킬렌-N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C(R3) 또는 N이고;
    R1은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R2는 -C(O)-아릴, -C(O)-아르알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-시클로알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-헤테로시클릴, -C(O)-C1 - 8알킬, -C(O)-C1 - 6알킬렌-C1 - 6알콕실, -C(O)-C1 - 6알킬렌-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 - 6알킬렌-헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-C1-6알킬, -C(O)-C1 - 6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)pC1- 6알킬, -SO2N(R4)(R5) 및 -N(R4)SO2(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    R4 및 R5는 각각, 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R6은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    R7은 수소, 히드록실, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -CO2R6, C1 - 6알킬렌-CO2R6, C1 - 4히드록시알킬렌-CO2R6, -N(R4)(R5), C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5), C1 - 6히드록시알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-C(O)N(R4)(R5), -N(R4)CO2-C1-6알킬 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)이거나; 또는 R7은 헤테로시클로알킬 또는 C1 - 4알킬렌-헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R9는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5) 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)-C1-6알킬이고;
    m 및 p는 각각, 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  21. 제20항에 있어서, A가 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, A가 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 C(R3)인 화합물.
  24. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2 중 적어도 하나가 N인 화합물.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C(O)-아릴 또는 -C(O)-아르알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  27. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C(O)-페닐 또는 -C(O)-벤질이고; 이들 각각은 할로겐, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  28. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00057
    에 의해 나타내어지고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 할로겐, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬인 화합물.
  29. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00058
    에 의해 나타내어지고, 여기서 R"는 C1 - 6알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-C1-6알킬, -C(O)-C1 - 6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)pC1- 6알킬, -SO2N(R4)(R5) 및 -N(R4)SO2(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  30. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  31. 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인 화합물.
  32. 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬렌-CO2R6, C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5) 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)R9인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물:
    <화학식 III>
    Figure pct00059

    상기 식에서,
    A는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, -N(R4)(R5), -CO2R6, -C(O)R6, -CN, -C1 - 4알킬렌-C1 - 4알콕시 및 -C1-4알킬렌-N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C(R3) 또는 N이고;
    R1은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R2는 -C(O)-아릴, -C(O)-아르알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-시클로알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-헤테로시클릴, -C(O)-C1 - 8알킬, -C(O)-C1 - 6알킬렌-C1 - 6알콕실, -C(O)-C1 - 6알킬렌-시클로알킬 또는 -C(O)-C1 - 6알킬렌-헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-C1-6알킬, -C(O)-C1 - 6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)pC1- 6알킬, -SO2N(R4)(R5) 및 -N(R4)SO2(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    R4 및 R5는 각각, 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R6은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    R7은 수소, 히드록실, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -CO2R6, C1 - 6알킬렌-CO2R6, C1 - 4히드록시알킬렌-CO2R6, -N(R4)(R5), C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5), C1 - 6히드록시알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)R9, C1 - 6알킬렌-C(O)N(R4)(R5), -N(R4)CO2-C1-6알킬 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)이거나; 또는 R7은 헤테로시클로알킬 또는 C1 - 4알킬렌-헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R9는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5) 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)-C1-6알킬이고;
    m 및 p는 각각, 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  34. 제33항에 있어서, A가 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  35. 제33항에 있어서, A가 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 C(R3)인 화합물.
  37. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2 중 적어도 하나가 N인 화합물.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C(O)-아릴 또는 -C(O)-아르알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  40. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C(O)-페닐 또는 -C(O)-벤질이고; 이들 각각은 할로겐, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  41. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00060
    에 의해 나타내어지고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 할로겐, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬인 화합물.
  42. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00061
    에 의해 나타내어지고, 여기서 R"는 C1 - 6알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-C1-6알킬, -C(O)-C1 - 6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)pC1- 6알킬, -SO2N(R4)(R5) 및 -N(R4)SO2(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  43. 제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  44. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인 화합물.
  45. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬렌-CO2R6, -N(R4)(R5), C1 - 6알킬렌-N(R4)(R5) 또는 C1 - 6알킬렌-N(R4)C(O)R9인 화합물.
  46. 본원의 표 1, 2, 3 또는 4 중 어느 하나에서의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  48. 면역 장애 및 염증성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하여 장애의 증상을 개선시키는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 장애가 류마티스 관절염, 건선, 만성 이식편 대 숙주 질환, 급성 이식편 대 숙주 질환, 크론병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 복강 스프루, 특발성 혈소판감소성 혈전성 자반증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 경피증, 궤양성 결장염, 천식 또는 표피 증식증인 방법.
  50. 제48항에 있어서, 장애가 연골 염증, 골 분해, 관절염, 소아 관절염, 소아 류마티스 관절염, 소수관절형 소아 류마티스 관절염, 다수관절형 소아 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 류마티스 관절염, 소아 강직성 척추염, 소아 장병증성 관절염, 소아 반응성 관절염, 소아 라이터 증후군, SEA 증후군, 소아 피부근염, 소아 건선성 관절염, 소아 경피증, 소아 전신 홍반성 루푸스, 소아 혈관염, 소수관절형 류마티스 관절염, 다수관절형 류마티스 관절염, 전신 발병 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 장병증성 관절염, 반응성 관절염, 라이터 증후군, 피부근염, 건선성 관절염, 혈관염, 근염, 다발근염, 피부근염, 골관절염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 동맥염, 류마티스성 다발근육통, 사르코이드증, 경화증, 원발성 담즙성 경화증, 경화성 담관염, 피부염, 아토피성 피부염, 아테롬성동맥경화증, 스틸병, 만성 폐쇄성 폐 질환, 길랑-바레 질환, 제I형 당뇨병, 그레이브스병, 애디슨병, 레이노 현상, 자가면역 간염, 건선성 표피 증식증, 판상 건선, 적상 건선, 역위 건선, 농포 건선, 홍피성 건선 또는 병원성 림프구의 활성과 연관되거나 이로부터 야기되는 면역 장애인 방법.
  51. 제48항에 있어서, 장애가 류마티스 관절염인 방법.
  52. 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하여 대상체에서 IL-17의 양을 감소시키는 것을 포함하는, 대상체에서 IL-17의 양을 감소시키는 방법.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  54. RORγ를 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물에 노출시켜 상기 RORγ의 활성을 억제하는 것을 포함하는, RORγ의 활성을 억제하는 방법.
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