KR20110051226A - Ｃｒｆ1 길항제로서의 피라졸로[5,1-ｂ]옥사졸 유도체 - Google Patents

Ｃｒｆ1 길항제로서의 피라졸로[5,1-ｂ]옥사졸 유도체 Download PDF

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이안 브루스
앤드류 제임스 컬쇼
니콜라스 제임스 데베룩스
프랑소아 제시에
제프리 맥케나
제임스 니프
헬렌 엘리자베스 오크만
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노파르티스 아게
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Abstract

본 명세서에는, 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF1) 수용체 길항제로서 유용한 하기 화학식 I 구조의 피라졸로[5,1-b]옥사졸 유도체가 기재되어 있다.
<화학식 I>

Description

ＣＲＦ1 길항제로서의 피라졸로[5,1-Ｂ]옥사졸 유도체 {PYRAZOLO[5,1-B]OXAZOLE DERIVATIVES AS CRF1 ANTAGONISTS}
본 발명은 피라졸로[5,1-b]옥사졸 유도체, 그의 제조, 약제로서의 그의 용도, 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF1) 수용체 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<발명의 개요>
본 발명의 제1 측면에서, 본 발명자들은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염으로서의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 이성질체를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 및 R3 (동일하거나 상이할 수 있음)은 각각 수소, 알킬 C1 -6 또는 할로 알킬 C1 -6이고;
R2는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 비시클릭 헤테로아릴계 (각각 알킬 C1 -6, 알콕시 C1 -6, 할로, 할로알킬 C1 -6, 티오알킬 C1 -6, -NR5R6, -CN, 할로알콕시 C1-6, -O(CH2)xO(CH2)y-, 아릴 또는 -Het 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있음)이고;
Het는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클이고;
R4는 알킬렌 C2 -10, 히드록시 알킬 C1 -10 (각각 아릴로 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 -OR7, -(CH2)mNR8R9, -COR10, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클 (상기 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클은 알킬 C1 -10, 할로알킬 C1 -10, 히드록시알킬 C1 -10, 알콕시(C1 -3)알킬(C1-3), 할로, -CO2R19, -CONR20R21, 아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R5 및 R6 (동일하거나 상이할 수 있음)은 각각 수소 또는 알킬 C1 -6이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 시클릭 기를 형성하고;
R7은 알킬 C1 -10, 시클로알킬 C3 -10 (임의로 아릴에 융합됨), 알킬(C1 -6)-시클로알킬(C3 -6)-, 히드록시 알킬 C1 -10, 히드록시알킬(C1 -6)-(할로알킬 C1 -6), 알킬(C1 -6)-옥시-알킬(C1 -6), -(CH2)qCOOR22, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고; 이들 각각은 알킬 C1 -10, 알콕시 C1 -10, 히드록시알킬 C1 -10, 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 (상기 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 알킬 C1 -10으로 임의로 치환됨) 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R8 및 R9 (동일하거나 상이할 수 있음)는 각각 수소, 알킬 C1 -10, 할로 알킬 C1-10, 알킬(C1 -6)-옥시-알킬(C1 -6), -COOR11, -COR12 또는 아릴알킬 C1 -6이거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 하나 이상의 알킬 C1 -6으로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
m은 정수 0 또는 1이고;
q는 1 내지 6의 정수이고;
x 및 y (동일하거나 상이할 수 있음)는 각각 1 내지 6의 정수이고;
R10은 수소, 알킬 C1 -6, -NR13R14, 히드록시 또는 알콕시 C1 -6이고;
R12는 알킬 C1 -10, 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 불포화 헤테로시클릭 고리이고;
R13 및 R14 (동일하거나 상이할 수 있음)는 각각 알킬 C1 -10, 시클로알킬 C3 -10, 시클로알킬(C3 -6)알킬(C1-6)-, 알콕시 C1 -10, 할로알킬 C1 -10, 아릴, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R13 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클 (페닐 기에 임의로 융합될 수 있음)을 형성하고 (상기 헤테로사이클 및 임의로 융합된 페닐 기는 하나 이상의 알콕시 C1 -10으로 임의로 치환됨);
R22는 수소 또는 알킬 C1 -6이고;
R11은 알킬 C1 -6 또는 아릴이고;
R19는 수소 또는 알킬 C1 -10이고;
R20 및 R21 (동일하거나 상이할 수 있음)은 각각 알킬 C1 -10이다.
본 명세서의 해석을 위한 목적으로, 하기 정의들이 적용될 것이고, 적절한 경우 단수형으로 사용된 용어는 복수형도 포함할 것이며 역으로도 가능하다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 분지형 또는 비분지형 완전 포화 탄화수소 잔기, 즉 1급, 2급 또는 3급 알킬, 또는 적절한 경우, 시클로알킬 또는 시클로알킬에 의해 치환된 알킬을 지칭하고, 이는 또한 포화 또는 불포화 알킬기일 수 있다. 달리 확인되지 않는 경우, 바람직하게는 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로기에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 바람직하게는, 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬, 예를 들어 퍼할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬기 내에 1개의 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로기들의 조합을 가질 수 있다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 12개 이하, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하, 3개 이하 또는 2개 이하의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 비-제한적인 예에는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이 포함된다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 알콕시기는 약 1 내지 7개, 보다 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭하고, 예를 들어 이는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15원 트리시클릭 고리계이며, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 N 및 S는 또한 다양한 상화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합된 또는 가교된 고리, 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예에는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등이 포함된다.
용어 치환된 헤테로사이클은 또한 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기를 지칭한다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 할로알킬;
(e) 옥소, 즉 =O;
(f) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(g) 알콕시;
(h) 시클로알킬;
(i) 카르복실;
(j) 헤테로시클로옥시 (여기서 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭기를 나타냄);
(k) 알킬-O-C(O)-;
(l) 머캅토;
(m) 니트로;
(n) 시아노;
(o) 술파모일 또는 술폰아미도;
(p) 아릴;
(q) 알킬-C(O)-O-;
(r) 아릴-C(O)-O-;
(s) 아릴-S-;
(t) 아릴옥시;
(u) 알킬-S-;
(v) 포르밀, 즉, HC(O)-;
(w) 카르바모일;
(y) 아릴-알킬-; 및
(z) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 정의된 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있는, 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 함유하는 방향족 카르보시클릭 고리계를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 기를 모두 지칭하고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원의 모노시클릭-, 비시클릭- 또는 폴리시클릭-방향족 고리계를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5 내지 10원, 또는 5 내지 7원 고리계이다. 전형적인 헤테로아릴기에는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 고리 상에 존재하는 기를 지칭한다. 비제한적인 예에는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d] 티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b] 티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적인 융합된 헤테로아릴기에는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로아릴기는 모노-, 비-, 트리- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 비-, 또는 트리시클릭, 보다 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
할로 알킬에는 모노- 및 폴리-할로겐화된 알킬, 예를 들어 일-, 이- 또는 삼-치환된 알킬이 포함될 것이다. 1개를 초과하는 할로 원자가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
R1 및 R3은 바람직하게는 각각 메틸이다.
R2는 바람직하게는 페닐, 보다 바람직하게는 치환된 페닐, 또는 5원 또는 6원 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 바람직한 치환 패턴은 2, 4-이치환 또는 2, 4, 6-삼치환이다. R2가 5원 또는 6원 불포화 헤테로시클릭 고리인 경우, 이러한 헤테로사이클의 예에는 피리딘, 티아졸, 티오펜 및 이미다졸이 포함된다.
R4는 바람직하게는 알킬(C1 -6)-옥시-알킬(C1 -6), 헤테로아릴, -(CH2)mNR8R9 또는 -COR10이다. 이에 따라, R4는 바람직하게는 아미드 (예를 들어, -CON- 아미드 또는 -NCO- 아미드), 에테르 또는 헤테로아릴이다. R4가 헤테로아릴인 경우, 이는 피라졸, 이미다졸 또는 트리아졸일 수 있으며, 이들 각각은 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 또다른 측면에서, R4는 임의로 치환된 피라졸이다. 본 발명의 또다른 측면에서, R4는 임의로 치환된 트리아졸이다.
R5 및 R6이 함께, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 시클릭 기를 형성하는 경우, 이는 5원 또는 6원 고리일 수 있다. R5 및 R6이 함께, 임의로 치환된 포화 시클릭 기를 형성하는 경우, 상기 시클릭 기는 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 또는 아제티딘일 수 있다.
언급될 수 있는 화학식 I의 특정 화합물에는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염으로서의 하기 화합물 및 이들의 이성질체가 포함된다.
3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 시클로프로필메틸-프로필-아미드;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 시클로프로필메틸-프로필-아미드;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 디에틸아미드;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 디프로필아미드;
3-(2,4-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 디프로필아미드;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 프로필-(테트라히드로-피란-4-일)-아미드;
3-(2,4-디메틸-페닐)-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 시클로프로필메틸-프로필-아미드;
3-(2,4-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 시클로프로필메틸-프로필-아미드;
3-(2,4-디클로로-페닐)-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 디프로필아미드;
6-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 디프로필아미드;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 벤질-메틸-아미드;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-피페리딘-1-일-메타논;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 시클로프로필-(테트라히드로-피란-4-일)-아미드;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-모르폴린-4-일-메타논;
3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 벤질-에틸-아미드;
3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 에틸-페닐-아미드;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 벤질-에틸-아미드;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-피페리딘-1-일-메타논;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 페닐-프로필-아미드;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메타논;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메타논;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-메타논;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-메타논;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 벤질-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드;
(±)-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(1-페닐-프로폭시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(1-에틸-프로폭시)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(1-메톡시메틸-부톡시)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-벤질옥시-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(1-프로필-부톡시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-시클로펜틸옥시-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(푸란-2-일메톡시)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(3-메틸-시클로펜틸옥시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-시클로헥실옥시-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(티아졸-4-일메톡시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(티오펜-3-일메톡시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
(±)-2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일옥시]-2-페닐-에탄올;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-((R)-1-페닐-에톡시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-((S)-1-페닐-에톡시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(2-메틸-벤질옥시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(피리딘-2-일메톡시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(피리딘-3-일메톡시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(인단-1-일옥시)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(3-메틸-벤질옥시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(피리딘-4-일메톡시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(4-메틸-벤질옥시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
(±)-3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(1,2-디메틸-프로폭시)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-((S)-sec-부톡시)-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(푸란-3-일메톡시)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-((R)-sec-부톡시)-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-벤질옥시-3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-(4-클로로-벤질옥시)-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
(±)-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(2-메틸-시클로펜틸옥시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
(±)-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일옥시]-페닐-아세트산 메틸 에스테르;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
(±)-3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일옥시]-2-페닐-에탄올 (거울상이성질체 1);
2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일옥시]-2-페닐-에탄올 (거울상이성질체 2);
2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일옥시]-3,3,3-트리플루오로-프로판-1-올;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-디프로필-아민 히드로클로라이드;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-(1-프로필-부틸)-아민;
[3-(2,4-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-(1-프로필-부틸)-아민;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-2-에틸-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-디프로필-아민;
[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-디프로필-아민;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-6-이소프로필-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-디프로필-아민;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-2-메틸-6-트리플루오로메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-디프로필-아민;
N-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-N-프로필-프로피온아미드;
N-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-프로피온아미드;
N-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-N-에틸-프로피온아미드;
N-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2-에틸-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-프로피온아미드;
N-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-프로피온아미드;
에틸 3-(2,4-디클로로페닐)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일(프로필)카르바메이트;
N-(3-(2,4-디클로로페닐)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-N-프로필아세트아미드;
N-(3-(2,4-디클로로페닐)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-N-프로필이소부티르아미드;
N-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2-에틸-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-N-에틸-프로피온아미드;
N-(3-(2,4-디클로로페닐)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-N-프로필 벤즈아미드;
N-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2-에틸-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-프로피온아미드;
N-(3-(2,4-디클로로페닐)-6-에틸-2-메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-N-프로필 프로피온아미드;
N-(3-(2,4-디클로로페닐)-6-에틸-2-메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-N-에틸 프로피온아미드;
N-(3-(2,4-디클로로페닐)-6-에틸-2-메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸) 프로피온아미드;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-2-에틸-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디프로필-아민;
[3-(2,4-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디프로필-아민;
비스-시클로프로필메틸-[3-(2,4-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-아민;
시클로프로필메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
시클로프로필메틸-[3-(2,4-디메틸-페닐)-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
시클로프로필메틸-[3-(2,4-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
시클로프로필메틸-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디프로필-아민;
[6-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디프로필-아민;
시클로프로필메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
시클로부틸메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-에틸-아민;
시클로부틸메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-에틸-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아민;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아민;
시클로프로필메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-(2-메톡시-에틸)-아민;
[2,6-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디프로필-아민;
시클로프로필메틸-[2,6-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
시클로프로필메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2-에틸-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
(±)-7-(2-에틸-피페리딘-1-일메틸)-2,6-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
2,6-디메틸-7-피페리딘-1-일메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
[3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디프로필-아민;
[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
[3-(2-클로로-4-메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디프로필-아민;
[3-(2-클로로-4-메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디프로필-아민;
시클로프로필메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
[3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
4-클로로-5-{7-[(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-메틸]-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일}-피리딘-2-일)-디메틸-아민;
시클로프로필메틸-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
시클로프로필메틸-[3-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
시클로프로필메틸-[3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디에틸-아민;
시클로프로필메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2-이소프로필-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
[6-시클로프로필-3-(2,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
시클로프로필메틸-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
시클로프로필메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-6-메틸-2-프로필-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
시클로프로필메틸-[3-(2,4-디플루오로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디프로필-아민;
시클로프로필메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2-메틸-6-프로필-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
[2-부틸-3-(2,4-디클로로-페닐)-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
3-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
(5-{7-[(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-메틸]-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일}-6-메틸-피리딘-2-일)-디메틸-아민;
3-(2-클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
[3-(4-클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
1-{1-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-1H-피라졸-3-일}-이미다졸리딘-2-온;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(5-메틸-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
1-{1-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-이미다졸리딘-2-온;
3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2-에틸-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르;
1-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르;
3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
1-{1-[6-에틸-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-1H-피라졸-3-일}-이미다졸리딘-2-온;
{1-[3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-1H-피라졸-3-일}-이미다졸리딘-2-온;
1-{1-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-1H-피라졸-3-일}-이미다졸리딘-2-온;
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-6-에틸-2-메틸-7-(5-메틸-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-에틸-2-메틸-7-(5-메틸-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2-클로로-4-메틸-페닐)-6-에틸-2-메틸-7-(5-메틸-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산;
{2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-5-메틸-2H-피라졸-3-일}-메탄올;
{1-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-메탄올;
2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 디메틸아미드;
1-{1-[3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-1H-피라졸-3-일}-이미다졸리딘-2-온;
3-(2,4-디클로로페닐)-2-에틸-6-메틸-7-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸-7-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로페닐)-2,6-디메틸-7-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2,6-디메틸-7-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디메톡시-페닐)-7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-에틸-3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-6-메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-3-[4-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
2-에틸-3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-6-메틸-7-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2-클로로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-에틸-6-메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-3-(4-메톡시-2,5-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
4-(7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)-3-메틸 벤조니트릴;
7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-3-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(4-브로모-2-메틸페닐)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(4-브로모-2-클로로페닐)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-3-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(5-클로로-3-메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일)-7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-3-(7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(1,3-디메틸-1H-인돌-2-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(5-메톡시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(4-시클로부톡시-2-메틸페닐)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(4-에톡시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일)-7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-6-메틸술파닐-피리딘-3-일)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-4-(메틸티오)페닐)피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(1-메틸렌-부틸)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
4-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-헵탄-4-올;
1-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-에탄올;
[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-페닐-메탄올;
7-((E)-부트-1-에닐)-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-7-[1-에트-(Z)-일리덴-부틸]-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(1-메틸렌-부틸)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-4-피라졸-1-일-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-4-트리듀테리오메톡시-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
3-(4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸페닐)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸; 및
3-(벤조푸란-5-일)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 유익한 약리학적 활성을 가지며, 이에 따라 약제로서 유용하다는 사실에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명자들은 의약으로서의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다. 보다 특히, 본 발명자들은 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF1) 수용체 길항제로서의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명자들은 의약 제조에 있어서의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 보다 특히, 본 발명자들은 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF1) 수용체 길항제를 위한 의약 제조에 있어서의 상기 기재된 바와 같은 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명에 이르러, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 CRF1 수용체 길항제로서 작용한다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 작용제의 CRF-1 또는 CRF-2a 수용체 활성을 하기 방식으로 시험관내에서 측정하였다.
인간 재조합 CRF-1 또는 CRF-2a 수용체를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포 (문헌 [Chen et al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 8967-8971, 1993]; [Liaw et al., Endocrinology 137, 72-77, 1996])를 10％ 소 태아 혈청, 비-필수 아미노산, 100 U/ml 페니실린, 100 mg/ℓ 스트렙토마이신 및 1 g/ℓ 게네티신 (G418)으로 보충된 둘베코(Dulbecco) 변형 이글 배지에서 증식시켰다. 시클릭 AMP 측정을 위해, 동질적 시간-분해 형광 (HTRF) cAMP 동적 2 키트 (시스바이오 인터내셔널(Cisbio International), 프랑스)를 제조업체의 지침서에 따라 이용하였다. 앞서 동결보존한 CHO 세포를 해동시키고, 1200 rpm에서 7분 동안 원심분리하고, 혈청 무함유 배지에 재현탁시키고, 이어서 투명 바닥 흑색 조직 배양 처리된 384-웰 마이크로타이터 플레이트 (코닝 인코포레이티드(Corning Inc), 미국)에 웰 당 2,000개 세포로 피펫팅하였다. 본 발명의 화합물을 DMSO 중에서 제조하고, 후속으로 분석 완충액 (1 x 행크스(Hanks) 평형 염 용액, 0.2％ (w/v) 소 혈청 알부민, 1.7 mM 이소부틸메틸크산틴 및 10 mM Hepes, pH 7.4) 중에 50배 희석시키고, 이어서 세포 함유 플레이트에 첨가하고, 추가적 2배 희석을 수행하고, 15분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 5배 최종 농도의 효능제를 함유하는 완충액을 플레이트에 첨가하고, 30분 동안 인큐베이션하였다. 최종적으로, d2 염료 표지된 cAMP 및 크립테이트 표지된 항-cAMP 항체 (둘 다 용해 완충액 중에서 제조)를 플레이트에 첨가한 후, 1시간의 기간 동안 침강시켰다. 침강 기간 중에, 세포에 의해 생성된 cAMP가 항-cAMP 크립테이트에 대해 d2 표지된 cAMP와 경쟁하였다. 플레이트를 페라스타(Pherastar) (BMG, 독일) 상에서 판독하였다. 세포에 의해 생성된 내생 cAMP의 수준 증가는 형광 신호의 감소로 이어질 수 있고, 반대로도 가능하다. 임의의 형광 단위에서의 변화로 표시된 값을, 키트로 공급된 시약에 대한 표준 곡선을 이용하여 cAMP 농도로 전환하였다. 1 nM CRF의 존재하의 길항제 용량 반응 곡선 (1 nM 내지 30 μM)을 작도하였다. 상승 농도의 길항제에 의한 CRF 효과의 억제율(％)에 적합화시킴으로써 길항제의 IC50 값을 계산하였다. 액티비티베이스(Activitybase) 소프트웨어 패키지 v 5.4.5.27 (IDBS, 영국)의 비선형 로지스틱 함수를 이용하여 적합화를 수행하였다.
상기 시험에서, 본 발명의 작용제는 약 1 nM 내지 30 μM, 바람직하게는 1 nM 내지 10 μM의 IC50 CRF 값을 갖는 CRF 길항 활성을 보였다.
본 발명의 화합물은 CRF (코르티코트로핀 방출 인자)의 증가된 내생 수준을 갖거나 HPA (시상하부 뇌하수체 축)의 조절이 곤란한 임의의 상태, 또는 CRF에 의해 유발 또는 촉진되는 다양한 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 설사, 염증성 장 질환, 수술후 장폐쇄, 역류 질환 및 감염성 설사를 수반하거나 수반하지 않는 과민성 장 증후군을 비롯한 위장 장애의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 정신병적 양상, 긴장성 양상, 멜랑콜리성 양상, 비정형적 양상 또는 산후 발병을 갖거나 갖지 않는 양극성 우울증, 단극성 우울증, 단일성 또는 재발성 주요 우울증 삽화를 비롯한 주요 우울 장애의 치료 또는 예방, 불안증의 치료 및 공황 장애의 치료에 특히 유용하다. 용어 주요 우울 장애에 포함되는 다른 기분 장애에는 비전형적 양상, 신경증성 우울증, 외상후 스트레스 장애, 수술후 스트레스 및 사회 공포증을 갖거나 갖지 않는 조기 또는 후기 발병의 피로 증후군 및 기분변조성 장애; 우울한 기분을 수반하는 조기 또는 후기 발병의 알츠하이머 유형의 치매; 우울한 기분을 수반하는 혈관 치매; 알콜, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 항불안제 및 다른 물질에 의해 유발된 기분 장애; 우울 유형의 분열정동 장애; 및 우울한 기분을 수반하는 적응 장애가 포함된다. 주요 우울 장애는 또한 심근경색, 당뇨병, 유산(miscarriage) 또는 낙태(abortion) 등을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 일반 의학적 상태로부터 유발될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 편집형 정신분열증, 혼란형 정신분열증, 긴장형 정신분열증, 미분화형 정신분열증, 잔류형 정신분열증을 비롯한 정신분열 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머의 유형의 노인성 치매 및 다발경색 치매의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 진통제로서 유용하다. 특히, 이는 외상성 통증, 예컨대 수술후 통증; 외상성 박리 통증, 예컨대 상완 신경총; 만성 통증, 예컨대 골-, 류마티스성 또는 건선성 관절염에서 발생하는 관절염성 통증; 신경병증성 통증, 예컨대 포진후 신경통, 삼차신경통, 분절 또는 늑간 신경통, 섬유근통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 화학요법-유발성 신경병증, AIDS 관련 신경병증, 후두 신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 반사성 교감신경 이영양증, 환지통; 다양한 형태의 두통, 예컨대 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 악관절통, 상악동 통증, 군발 두통; 치통; 암 통증; 내장 기원의 통증; 위장 통증; 신경 포착 통증; 스포츠 손상 통증; 월경곤란증; 월경통; 뇌막염; 지주막염; 근골격 통증; 요통, 예컨대 척추 협착증; 디스크 탈출증; 좌골신경통; 협심증; 강직성 척추염; 통풍; 화상; 반흔 통증; 가려움증; 및 시상 통증, 예컨대 졸중후 시상 통증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 식욕 및 음식물 섭취의 기능장애의 치료, 및 예를 들어 식욕부진, 신경성 식욕부진, 폭식증, 비만 및 대사 증후군과 같은 상황에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 수면이상, 불면증, 수면 무호흡증, 기면증 및 일주기 리듬 장애를 비롯한 수면 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 인지 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 인지 장애에는 치매, 기억상실 장애 및 달리 분류되지 않는 인지 장애가 포함된다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 또한 어떠한 인지 및/또는 기억력 결핍도 갖지 않는 건강한 인간에서의 기억력 및/또는 인지기능 증진제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 각종 물질에 대한 내성 및 의존의 치료에 유용하다. 예를 들어, 이는 니코틴, 알콜, 카페인, 펜시클리딘 (펜시클리딘 유사 화합물)에 대한 의존의 치료, 또는 오피에이트 (예컨대, 칸나비스, 헤로인, 모르핀) 또는 벤조디아제핀에 대한 내성 및 의존의 치료; 코카인, 진정 수면제 (sedative ipnotic), 암페타민 또는 암페타민-관련 약물 (예컨대, 덱스트로암페타민, 메틸암페타민) 중독 또는 그의 조합의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 항-염증성 작용제로서 유용하다. 특히, 이는 천식, 인플루엔자, 만성 기관지염 및 류마티스성 관절염에서의 염증의 치료; 위장관의 염증성 질환, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염, 수술후 위장폐쇄 (POI), 염증성 장 질환 (IBD) 및 비-스테로이드성 항-염증성 약물 유발 손상; 피부의 염증성 질환, 예컨대 헤르페스 및 습진; 방광의 염증성 질환, 예컨대 방광염 및 절박 요실금; 및 눈 및 치아 염증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 생식능력 문제, 성 기능장애, 조산 및 비-염증성 비뇨생식 장애, 예컨대 과민성 방광 및 관련 요실금의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 알레르기성 장애, 특히 피부의 알레르기성 장애, 예컨대 두드러기, 및 기도의 알레르기성 장애, 예컨대 비염의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 비만 세포 활성화 장애, 예컨대 비만세포증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 약물 (예컨대, 스테로이드)에 의해 유발된 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome) 또는 암 (예컨대, 뇌하수체 선종)의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 구토, 즉 메스꺼움, 구역질 및 구토의 치료에 유용하다. 구토에는 급성 구토, 지연성 구토 및 예기 구토가 포함된다. 본 발명의 화합물은 구토 (단, 유발된 구토)의 치료에 유용하다. 예를 들어, 구토는 약물, 예를 들어 암 화학요법제, 예를 들어 알킬화제, 예컨대 시클로포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴 및 클로람부실; 세포독성 항생제, 예를 들어 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C 및 블레오마이신; 항-대사물, 예를 들어 시타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실; 빈카 알칼로이드, 예를 들어 에토포시드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 다른 것, 예컨대 시스플라틴, 다카르바진, 프로카르바진 및 히드록시우레아; 및 그의 조합물; 방사선 질환; 방사선 요법, 예를 들어 흉부 또는 복부의 조사 (예컨대, 암의 치료에서); 독성 물질; 독소, 예컨대 대사 장애 또는 감염 (예를 들어, 위염)에 의해 생성된 독소, 또는 박테리아 또는 바이러스성 위장 감염 중에 방출된 독소; 임신; 전정 장애, 예컨대 멀미, 현기증, 어지러움증 및 메니에르병; 수술후 질병; 위장 폐쇄; 감소된 위장 운동; 내장 통증, 예를 들어 심근경색 또는 복막염; 편두통; 증가된 두개간 압력; 감소된 두개간 압력 (예컨대, 고산병); 오피오이드 진통제, 예컨대 모르핀; 및 위-식도 역류 질환, 산 소화불량, 식품 또는 음료의 탐닉, 산성 위, 속쓰림, 역류, 가슴쓰림, 예컨대 삽화성 가슴쓰림, 야간 가슴쓰림 및 식사-유발성 가슴쓰림 및 소화불량에 의해 유발될 수 있다.
본 발명의 화합물은 위장 장애, 예컨대 과민성 장 증후군; 피부 장애, 예컨대 건선, 소양증 및 일광화상; 혈관경련 질환, 예컨대 협심증, 혈관성 두통 및 레이노병; 뇌 허혈, 예컨대 지주막하 출혈에 따른 뇌 혈관경련; 섬유화 및 교원성 질환, 예컨대 경피증 및 호산구성 간질증; 면역 증강 또는 억제와 관련된 장애, 예컨대 전신 홍반성 루푸스 및 류마티스 질환, 예컨대 섬유조직염; 및 기침의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 뇌졸중, 혈전색전성 졸중, 출혈성 졸중, 뇌 허혈, 뇌 혈관경련, 저혈당증, 저산소증, 무산소증, 주산기 가사 심장 정지에 따른 신경독성 손상의 치료에 유용하다.
상기 나타낸 질환에서의 본 발명의 작용제의 유용성은 표준 시험의 범주 내에서 확인될 수 있다. (1) 본 발명의 작용제의 불안완화 활성을 마우스의 십자형 높은 미로 (elevated plus-maze)에서 확인할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Rodgers R. J., Behavioural Pharmacology 8: 477-496 (1997)] 참조 (여기서, 십자형 높은 미로 관련내용은 p. 486에서 논의됨); 방법에 대해서는 문헌 [Rodgers R. J. et al. Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ Cooper and CA Hendrie), pp 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester] 참조). (2) 본 발명의 작용제의 진통 활성을 결장직장 팽창에 따른 래트 내장 통각과민 모델에서 확인할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Schwetz I, Am J Physiology 286: G683-G691 (2004)] 참조; 방법에 대해서는 문헌 [Ness T. J., Brain Research 450:153-169 (1988)] 참조). (3) 본 발명의 작용제의 항-설사 활성을 스트레스 또는 CRF 부하 중의 래트 배변 모델에서 확인할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Maillot C., Gastroenterology 119:1569-1579 (2002)] 참조).
이들 시험에서, 본 발명의 작용제는 0.1 내지 30 mg/kg의 경구 투여에 따라 불안완화-유사 효과, 내장 진통 효과 및 항-설사 효과를 나타낸다.
상기 언급된 적응증에 대해, 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료될 상태의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 동물 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 30 mg의 1일 투여량으로 동물에서의 만족스러운 결과가 얻어지도록 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서 제시되는 1일 투여량은 본 발명의 작용제 약 1 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100 mg의 범위이며, 이는 예를 들어 1일 3회 이하의 분할 투여량으로 또는 지속 방출 형태로 편리하게 투여된다.
본 발명의 작용제는 임의의 통상적인 경로로, 특히 경장으로, 바람직하게는 경구로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로), 또는 비경구로 (예를 들어, 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로) 투여될 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 약제, 예를 들어 CRF에 의해 유발 또는 촉진되는 질환 (예컨대, 상기 나타낸 것들)의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명자들은 CRF의 증가된 내생 수준을 갖거나 HPA (시상하부 뇌하수체 축)의 조절이 곤란한 임의의 상태, 또는 CRF에 의해 유발 또는 촉진되는 다양한 질환의 치료 또는 완화를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 작용제는 단독으로, 또는 다른 약제, 예를 들어 CRF의 증가된 내생 수준이 역할을 하거나 관련되는 질환 및 상태의 치료에 효과적인 작용제와 함께 생체내 투여될 수 있다. 적합한 조합물은 본 발명의 화합물과, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물로 이루어진다: 도파민 D2 수용체 길항제, 세로토닌 5-HT4 수용체 효능제, 세로토닌 5-HT3 수용체 효능제, 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제, CCK1 수용체 길항제, 모틸린 수용체 효능제, μ-오피오이드 수용체 길항제, 오피오이드 수용체 효능제 및 오피에이트, 다른 CRF-1 수용체 길항제, 글루타메이트 수용체 길항제, 뉴로키닌 수용체 길항제, 히스타민 H2 수용체 길항제, 히스타민 H4 수용체 길항제, 양성자 펌프 억제제, 클로라이드 채널 활성화제, 구아닐레이트 시클라제-c 활성화제, 무스카린성 수용체 길항제, 진경제, 자극성 설사제, 삼투성 설사제, 변 연화제, 흡수제 및 섬유질 보충제, 제산제, GI 이완제, 비스무트 화합물, 바닐로이드 수용체 길항제, 항경련제, NSAID, COX-2 억제제, GABAb 수용체 조절자, CB 수용체 리간드, 칼슘 채널 차단제, 나트륨 채널 차단제, 삼환계 항우울제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 벤조디아제핀, 알파-2 수용체 효능제 및 그렐린 수용체 효능제.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 도파민 D2 수용체 길항제, 예를 들어 클로르프로마진, 프로클로르페라진, 할로페리돌, 알리자프리드, 돔페리돈, 메토클로프라미드 및 이토프리드; 세로토닌 5-HT4 수용체 효능제, 예를 들어 시사프리드, 시니타프리드, 모사프리드, 렌자프리드, 프루칼로프리드, 테가세로드, 벨루세트라그, ATI-7505, 및 WO 2005068461, US 2005228014, WO 2005080389, US 2006100426, US 2006100236, US 2006135764, US 2005277671, WO 2005092882, WO 2005073222, JP 2005104896, JP 2005082508, WO 2005021539, JP 2004277319, JP 2004277318, WO 2004026869, EP 1362857, WO 2006108127, US 20060183901, WO 2006127815, US 20060276482, WO 2007005951, WO 2007010390, WO 2007005951, WO 2007048643, WO 2007096352, WO 2007068739 및 WO 20070117796에 기재된 화합물; 세로토닌 5-HT3 수용체 효능제, 예컨대 푸메소트락(pumesotrag), 및 WO 2007004041에 기재된 화합물; 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제, 예컨대 알로세트론, 실란세트론, 라모세트론, 아자세트론, 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, DDP225, 및 WO 2006183769, WO 2006105117 및 WO 2007004041에 기재된 화합물; CCK1 수용체 길항제, 예컨대 JNJ-17156516, 데바제피드, 록시글루미드 및 덱스록시글루미드; 모틸린 수용체 효능제, 예컨대 모틸린, 아틸모틴, 에리트로마이신, 알렘시날, 미템시날, KOS-2187, 1-[4-(3-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-[4-((S)-3-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-에타논, 및 WO 2005060693, WO 2006127252, WO 2007007018, WO 2007012479 및 WO 2008000729에 기재된 화합물; m-오피오이드 수용체 길항제, 예컨대 낙솔론, 알비모판, 메틸날트렉손, 및 US 20050203123, US 2006063792, WO 2007050802, US 2007103187, WO 2009029252, WO 2009029256, WO 2009029257 및 WO 2009029253에 기재된 화합물; 오피오이드 수용체 효능제 및 오피에이트, 예컨대 모르핀, 부프레노르핀, 디아모르핀, 디히드로코데인, 펜타닐, 페티딘, 아시마돌린, 로페라미드 및 코데인; CRF-1 수용체 길항제, 예컨대 GSK876008, 펙사세르폰트, 및 WO 2004069257, WO 9940089, US 6844351, WO 2005013997, WO 2005014557, WO 2005023806, WO 2005026126, WO 2005028480, WO 005044793, WO 2005051954, WO 2005051954, WO 2005115399, WO 2005028480, WO 2005023806, WO 2006044958, WO 2006044821 및 US 20060211710에 기재된 화합물; 글루타메이트 수용체 길항제, 예컨대 AZD9272, AZD2066, AFQ056, ADX-48621, 및 WO 9902497, WO 2000020001, WO 200304758 및 WO 2005030723, WO 2005077345, US 2006009443, EP 1716152, WO 2005080397, US 2006019997, WO 2005066155, WO 2005082884, WO 2005044266, WO 2005077373, EP 1713791, EP 1720860, WO 2005080379, EP 1716130, US 2006235024, WO 2005080363, WO 2006114264, WO 2006114260, WO 2006089700, WO 2006114262, WO 2006123257, US 2005272779, WO 2006048771, WO 2006123249, US 2006009477, WO 2006014185, EP 1723144, US 2006025414, US 2006004021, US 2006160857, WO 2006074884, WO 2006129199, WO 2006123244, WO 2006123255, WO 2007040982, WO 2007023290, WO 2007023242, WO 2007050050, WO 2007039781, WO 2007039782 및 WO 2007023245에 기재된 화합물; 뉴로키닌 수용체 길항제, 예컨대 탈레탄트, 오사네탄트, 카소피탄트, 네파두트렌트, 사레두탄트, DNK-333, SLV-317, SLV321, SLV317, 및 EP 96-810237, WO 2006137790, WO 2006137791, WO 2006094934, WO 2007037742 및 WO 2007037743에 기재된 화합물; 히스타민 H2 수용체 길항제, 예컨대 파모티딘, 시메티딘, 라니티딘 및 니자티딘; 히스타민 H4 수용체 길항제, 예컨대 JNJ7777120, JNJ10191584, 및 US 2006111416, WO 2006050965, WO 2005092066, WO 2005054239, US 2005070550, US 2005070527, EP 1505064, WO 2007090852, WO 2007090853, WO 2007090854, US 20070232616, US 20070238771, WO 2007117399, WO 2007031529 및 WO2007072163에 기재된 화합물; 양성자 펌프 억제제, 예컨대 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 텐토프라졸, 판토프라졸, 에소메프라졸, 레바프라잔, 소라프라잔 및 AGN201904; 클로라이드 채널 활성화제, 예컨대 루비프로스톤; 구아닐레이트 시클라제-2c 활성화제, 예컨대 리나클로티드, 구아닐립, 구아닐린, 우로구아닐린, 및 WO 2005087797, WO 2005016244, WO 2007022531, WO 2007101158, WO 2007101161 및 US 7041786에 기재된 화합물; 무스카린성 수용체 길항제, 예컨대 다리페나신, 솔리페나신, 아트로핀, 디시클로베린, 히코신 부틸 브로마이드, 프로판텔린, 옥시부티닌, 시메트로피움 브로마이드 및 피나베리움 브로마이드; 진경제, 예컨대 메베베린, 옥틸로늄 브로마이드, 트리메부틴, 티로프라미드, 알베린 및 페퍼민트 오일; 자극성 설사제, 예컨대 비사코딜; 삼투성 설사제, 예컨대 소르비톨, 락툴로스, 수산화마그네슘 및 포스페이트 완충 염수 함유 활성탄; 변 연화제, 예컨대 센나 농축물, 액상 파라핀 및 아라키스 오일; 흡수제 및 섬유질 보충제; 벌크 섬유질 설사제, 예컨대 밀기울, 메틸셀룰로스, 이스파굴라 껍질 및 스테르쿨리아; 제산제, 예컨대 알루미늄, 마그네슘 및 칼슘 제산제, 시메티콘 및 알기네이트 함유 제제; GI 이완제, 예컨대 콜레스티라민 수지; 비스무트 화합물, 예컨대 비스무트 서브살리실레이트; 바닐로이드 수용체 길항제, 예컨대 SB-705498, ABT-102, AZD1386, GRC-6211, MK-2295, 및 WO 2002076946, WO 2004033435, WO 2005121116, WO 2005120510, WO 2006006740, WO 2006006741, WO 2006010445, WO 2006016218, US 2006058308, WO 2006033620, WO 2006038871, US 2006084640, US 2006089360, WO 2006058338, WO 2006063178, US 2006128689, WO 2006062981, WO 2006065646, WO 2006068618, WO 2006068592, WO 2006068593, WO 2006076646, US 2006160872, WO 200608082, US 2006183745, WO 2006095263, WO 2006102645, WO 2006100520, US 2006241296, WO 2006122200, WO 2006120481, WO 2006122250, DE 102005044814, WO 2006122772, WO 2006122777, WO 2006124753, WO 2006122799, WO 2006122770, WO 2006122769, WO 2006136245, WO 2007030761, US 20070088072, US 20070088073, US 20070105920, WO 2007042906, WO 2007045462, WO 2007050732에 기재된 화합물; 항경련제, 예컨대 카르베마제핀, 옥스카르베마제핀, 라모트리진, 가바펜틴 및 프레가발린; NSAID, 예컨대 아스피린, 아세토메타펜, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 플루르비프로펜, 인도메타신, 피록시캄, 케토프로펜, 술린닥 및 디플루니살; COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브, 루미라콕시브, 발데콕시브, 에토리콕시브, 및 WO 2004048314에 기재된 화합물; GABAb 수용체 조절제, 예컨대 라세미 및 (R)-바클로펜, AZD3355, XP19986, 및 WO 2006001750 및 WO 2004000856에 기재된 화합물; CB 수용체 리간드, 예컨대 드로나비놀, 나빌론, 칸나비디올, 리모나반트, 및 WO 2002042248 및 WO 2003066603에 기재된 화합물; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 지코노티드, AGI0-003, PD-217014, 및 WO 2006038594, WO 2006030211 및 WO 2005068448에 기재된 화합물; 나트륨 채널 차단제, 예컨대 라모트리진, WO 2006023757, WO 2005097136, JP 2005206590 및 WO 2005047270에 기재된 화합물; 삼환계 항우울제, 예컨대 클로미프라민, 아목사핀, 노르트리필린, 아미트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 독세핀, 트리미프라민 및 프로트리필린; 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 밀나시프란, 데스벤라팍신, 시부트라민, 둘록세틴, 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람, 세르트랄린 및 플루복사민; 벤조디아제핀, 예컨대 레보토피소팜, 디아제팜, 로라제팜, 클로나제팜 및 알프라졸람; 알파-2 수용체 효능제, 예컨대 클로니딘, 티자니딘 및 구안파신; 그렐린 수용체 효능제, 예컨대 그렐린, 이부타모렌, 카프로모렐린, 타비모렐린, 이파모렐린, 2-메틸알라닐-N-[1(R)-포름아미도-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-D-트립토판아미드, TZP-101, TZP-102, LY-444711, EX-1314, 및 US 6525203, US 20050154043, WO 2005097788, WO2006036932, WO 2006135860, US 20060079562, WO 2006010629, WO 2006009674, WO 2006009645, US 20070021331, WO 2007020013, US 20070037857, WO 2007014258, WO 2007113202, WO 2007118852, US 20080194672, US 20080051383 및 US 20080051383에 기재된 화합물; 코르티코스테로이드, 예컨대 히드로코르티손, 코르티손, 덱사메타손, 베타메타손, 베클로메타손, 프레드니솔론, 6-메틸프레드니솔론, 부데소니드, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 플루티카손 프로피오네이트 및 플루티카손 푸로에이트; 아미노살리실레이트, 예컨대 메살라진, 입살라지드, 올살라진 및 발살라지드; 면역조절제, 예컨대 아자티오프린, 6-메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 시클로스포린 및 타크롤리무스; PDE4 억제제, 예컨대 테토밀라스트, 실로밀라스트, 로플루밀라스트 및 아로필린; 항생제, 예컨대 메트로니다졸, 오르니다졸 및 시프로플록사신; 항-부착 분자 작용제, 예컨대 나탈리주맙 및 MLN02; 항 IL-2 작용제, 예컨대 다클리주맙 및 바실릭수맙; 항 CD-3 작용제, 예컨대 비실리주맙; 및 항-TNF 작용제, 예컨대 인플릭시맙, 아달리무맙, 폰톨리주맙 및 세르톨리주맙 페골; 아고멜라틴, 아자피론, 알프라졸람, 아미트립틸린, 아니라세탐, 아세틸-L-카르니틴, 아리피프라졸, 아세토페나진, 벤조디아제핀, 바르비트레이트, 부스피론, 부프로피온, 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 클로나제팜, 클로르프로마진, 클로자핀, CX614, CX516, 클로르프로틱센, 디펜히드라민 히드록시진, 데목세팜, 디아제팜, 드로페리돌, 둘록세틴, 도네제필, 독세핀, 데시프라민, 플루라제팜, 플루페나진, 플루옥세틴, 플루펜틱솔, 가바펜틴, 멜라토닌, 은행나무-유래 화합물, 갈란타민, 할로페리돌, 하이데르진(Hydergine) (에르골로이드 메실레이트), 후페르진, 이소카르복사지드, 이미프라민, 로라제팜, 록사핀, 메프로바메이트, 메다제팜, 모클로베미드, 몰리돈, 마프로틸린, 모다피닐, 메만틴, 메틸페니케이트, 메소리다진, 메토트리메프라진, 노르트립틸린, 나프록센, 옥사제팜, 옥시라세탐, 올란자핀, 프라제팜, 파록세틴, 페넬진, 피포티아진, 페르페나진, 프로마진, 피모지드, PDE4 억제제, 쿠아제팜, 퀘티아핀, 레복세틴, 리바스티그민, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르트랄린, 세르틴돌, 테마제팜, 트리아졸람, 트라닐시프로민, 토목세틴, 티오틱센, 트리플루오페라진, 티오리다진, 졸피뎀 및 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 정신과 의약으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과의 조합물로서 투여될 수 있다.
언급될 수 있는 바람직한 화합물의 군으로는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염으로서의 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 이성질체가 있다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서, R2, R3 및 R4는 각각 상기 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 대안적인 바람직한 화합물의 군으로는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염으로서의 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 이성질체가 있다.
<화학식 III>
Figure pct00003
상기 식에서,
R1, R3 및 R4는 각각 상기 정의된 바와 같고;
R15 및 R16 (동일하거나 상이할 수 있음)은 각각 알킬 C1 -6, 알콕시 C1 -6, 할로, 할로알킬 C1 -6, 할로알콕시 C1 -6 또는 -NR5R6이고;
R17은 수소, 알킬 C1 -6, 알콕시 C1 -6, 할로, 할로알킬 C1 -6, 할로알콕시 C1 -6 또는 -NR5R6이며;
R5 및 R6은 각각 상기 정의된 바와 같다.
R15 및 R16은 동일할 수 있다 (예컨대, R15 및 R16이 둘 모두 할로, 예를 들어 -Cl임). 대안적으로는, R15, R16 및 R17은 알킬 C1 -6 (예를 들어, 메틸), 및 알콕시 C1-6 (예를 들어, 메톡시)로부터 선택될 수 있다.
언급될 수 있는 대안적인 바람직한 화합물의 군으로는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염으로서의 하기 화학식 IV의 화합물이 있다.
<화학식 IV>
Figure pct00004
상기 식에서, R1, R2 및 R4는 각각 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명자들은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염으로서의 하기 화학식 V의 화합물 및 그의 이성질체인 언급될 수 있는 화합물의 군을 제공한다.
<화학식 V>
Figure pct00005
상기 식에서, R2 및 R4는 각각 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명자들은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염으로서의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 이성질체인 화합물의 군을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00006
상기 식에서,
R4는 알킬 C1 -10, 할로알킬 C1 -10, 히드록시알킬 C1 -10, 알콕시(C1 -3)알킬(C1-3), -CO2R19, -CONR20R21, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며;
R1, R2, R3, R19, R20 및 R21은 각각 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 측면에서, 본 발명자들은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염으로서의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 이성질체인 언급될 수 있는 화합물의 군을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00007
상기 식에서,
R4는 알킬 C1 -10, 할로알킬 C1 -10, 히드록시알킬 C1 -10, 알콕시(C1 -3)알킬(C1-3), -CO2R19, -CONR20R21, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 트리아졸이며;
R1, R2, R3, R19, R20 및 R21은 각각 상기 정의된 바와 같다.
산 부가염은 공지된 방식으로 유리 염기로부터 생성될 수 있으며, 그 반대도 가능하다.
본 발명의 화합물은 유리 형태, 그의 염, 또는 그의 전구약물 유도체로서 얻어진다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 지칭한다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이들과 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 무기 산 및 유기 산을 사용하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 산에는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 염이 유래될 수 있는 유기 산에는, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등이 포함된다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 염기에는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등이 포함되고, 특히 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 바람직하다. 염이 유래될 수 있는 유기 염기에는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 치환 아민 (천연의 치환 아민 포함), 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민이 포함된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 통상적으로, 이러한 반응은 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 비-수성 매질, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 실시가능한 경우에 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
전구약물은 투여 후에 치료학적 활성 화합물로 전환되는 화합물이다. 예를 들어, 전환은 에스테르기 또는 몇몇 다른 생물학적 불안정 기의 가수분해에 의해 발생될 수 있다. 전구약물 제조는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496-557] 내의 "Prodrugs and Drug Delivery Systems" 챕터에 대상체에 대한 추가 상세사항이 제공된다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는, 동일한 분자식을 갖지만 원자들의 배열 및 배위가 다른, 상이한 화합물들을 지칭한다. 또한, 본원에 사용된 용어 "광학이성질체" 또는 "입체이성질체"는, 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 각종 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 의미하고, 기하이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는 데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖되 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-잉골드-프렐로그 (Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 지정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 중 하나로 지정될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않는 분할 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재한 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하기 때문에, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체들을 포함하는 의미이다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상적인 기술을 사용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 또한, 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
광학적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물은, 적절한 경우 널리 공지되어 있는 절차, 예를 들어 키랄 매트릭스를 이용하는 HPLC에 따라 상응하는 라세미체로부터 수득할 수 있다. 별법으로, 광학적으로 순수한 출발 물질이 사용될 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체의 혼합물은 자체 공지된 방식으로 적합한 분리 방법에 의해 그의 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은, 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분포 및 유사한 절차에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물의 수준에서 수행될 수도 있고, 또는 화학식 I의 화합물 그 자체에서 수행될 수도 있다. 거울상이성질체는, 예를 들어 거울상이성질체-순수 키랄 산과의 염 형성에 의한 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 또는 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기재를 사용하는 크로마토그래피 (예를 들어, HPLC)에 의해 분리할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는, 동일한 분자식을 갖지만 원자들의 배열 및 배위가 다른, 상이한 화합물들을 지칭한다. 또한, 본원에 사용된 용어 "광학이성질체" 또는 "입체이성질체"는, 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 각종 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 의미하고, 기하이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는 데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖되 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-잉골드-프렐로그 (Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 지정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 중 하나로 지정될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않는 분할 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재한 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하기 때문에, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체들을 포함하는 의미이다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상적인 기술을 사용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 또한, 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배위의 50％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 또는 99％ 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용되는 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성 성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의해 얻어진 그의 부분입체이성질체 염들의 분리에 의해 광학 대장체로 분할하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킬 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 잔기를 사용하여, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산과 함께 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 또한, 라세미 생성물은 키랄 흡착체를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할할 수 있다.
추가의 측면에 따라, 본 발명자들은 포유동물에게 치료 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, CRF의 증가된 내생 수준을 갖거나 HPA (시상하부 뇌하수체 축)의 조절이 곤란한 임의의 상태, 또는 CRF에 의해 유발 또는 촉진되는 다양한 질환의 치료 또는 완화 방법을 제공한다.
또한, 본 발명자들은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등과 같은 특정 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제를 비롯한 고체 형태, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 비롯한 액체 형태로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약학적 작업에 의해 처리될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로는, 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한 정제를 위해
c) 결합제, 예를 들어 규산 알루미늄 마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용성 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 목적으로 하는 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 우아하고 맛좋은 제약 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 무독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
주사가능한 특정 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 치료적으로 유용한 여타 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75％, 또는 약 1 내지 50％의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장기, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 밴드 (bandage)의 형태이다.
예를 들어 피부 및 안구로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 분무용 제제 (예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위함)를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 피부 적용, 예를 들어 피부암의 치료, 예를 들어 선 크림, 로션, 스프레이 등의 예방적 사용을 위해 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 잘 알려져 있는 국소 제제 (미용 제제 포함)로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비내 적용에 적합할 수 있다. 이는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 연무기로부터, 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 형태로부터 건조 분말의 형태 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자)로 편리하게 전달된다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 활성 성분(들) 약 1 내지 1000 mg, 또는 활성 성분 약 1 내지 500 mg, 약 1 내지 250 mg, 약 1 내지 150 mg, 약 0.5 내지 100 mg 또는 약 1 내지 50 mg의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 이들의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액의 형태로 시험관내에서 적용될 수 있고, 경장, 비경구, 유리하게는 정맥내 경로를 통해, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체내에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg, 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같이 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등과 같은 물질 및 이들의 조합물을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp.1289-1329] 참조). 임의의 통상적인 담체는 활성 성분과 상용될 수 없는 경우를 제외하고는 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 저속화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) CRF에 의해 매개되거나, (ii) CRF 활성과 관련되거나, 또는 (iii) CRF의 비정상적 활성을 특징으로 하는 상태, 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하는데 효과적이거나; (2) CRF의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) CRF의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 조직, 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에 CRF의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 CRF의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. CRF에 대한 상기 실시양태에서 예시된 바와 같은 용어 "치료 유효량"의 의미는 또한 임의의 다른 관련 단백질/펩티드/효소에 동일한 의미로 적용된다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 동물은 포유동물이다. 또한, 대상체는 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해를 지칭하거나, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 완화 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발생의 저속화 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 인식할 수 없는 것을 비롯한 하나 이상의 물리적 파라미터의 경감 또는 완화를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다의 측면에서 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병, 발달 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 부정관사, 정관사 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는다면 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 명시되지 않는 한 또는 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 유리 형태, 그의 염 또는 그의 전구약물 유도체로 수득된다.
염기성 기 및 산성 기가 둘 다 동일한 분자 중에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 비활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다. 개념적으로, 전구약물은 2가지 비-배타적 카테고리인 생물학적 전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 하나 이상의 보호기를 함유하여 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 비활성이거나 또는 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 잔기를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국소적 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 잔기 및 수송 잔기 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 비활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 잔기가 허용가능하게 무독성인 것이 바람직하다. 수송 잔기가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 통상적으로는 수송 잔기의 방출이 빨라야 한다. 다른 경우에는, 느린 방출을 제공하는 잔기, 예를 들어 특정 중합체 또는 여타 잔기, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 담체 전구약물은 하기 특성 중 하나 이상을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 약리학적 효과의 증가된 지속기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 부작용, 및/또는 약물 제제의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않는 관능적 또는 물리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친지성은 (a) 친유성 카르복실산 (예를 들어, 하나 이상의 친유성 잔기를 갖는 카르복실산)을 갖는 히드록실기, 또는 (b) 친유성 알콜 (예를 들어, 하나 이상의 친유성 잔기를 갖는 알콜, 예컨대 지방족 알콜)을 갖는 카르복실산기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르, 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이며, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 생리학적 조건 하에 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 당업계에서 통상적으로 사용되는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일- 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 α-(아미노, 모노 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이 바람직하다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 분해되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH기, 예를 들어 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸기로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (Sloan and Little)에는 만니치(Mannich)-계 히드록삼산 전구약물, 그의 제법 및 용도가 개시되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수도 있다.
본 발명은 (1) 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자량 또는 질량수가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이하고/거나 (2) 하나 이상의 원자의 동위원소 비율이 천연 발생적 비율과 다른 원자로 대체된, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예에는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S가 포함된다.
화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 도입한 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분배 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 혼입의 용이성 및 바로 이용가능한 검출 수단의 면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더욱 양호한 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량으로 인해 특정한 치료학적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 상황에서는 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유의 검사를 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서 유용할 수 있다.
일반적으로, 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 기존에 사용되었던 표지되지 않는 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지되어 있는 통상의 기술 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO 등과 같이 동위원소에 의해 치환된 것일 수 있는 것들을 포함한다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공결정 형성체를 사용하여 공결정을 형성할 수 있다. 이들 공결정은 공지되어 있는 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차에는 분쇄, 가열, 공동-승화, 공동-용해, 또는 결정화 조건하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공결정 형성체와 접촉시켜 형성된 공결정을 단리하는 것이 포함된다. 적합한 공결정 형성체에는 WO 2004/078163에 기재된 것들이 포함된다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 공결정을 제공한다.
본 발명에 따라, 조합 파트너를 개별적으로 투여하고 고정 조합물로 투여하기 위한 제약 조성물 (즉, 2종 이상의 조합 파트너를 포함하는 단일 생약 조성물)은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 치료 유효량의 1종 이상의 약리학적으로 활성인 조합 파트너를 단독으로, 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (특히, 경장 또는 비경구 적용에 적합한 담체)와 함께 포함하며 인간을 비롯한 포유동물에 대한 경장 투여 (예컨대, 경구 또는 직장 투여) 및 비경구 투여에 적합한 것이다.
제약 조성물은 예를 들어 약 0.1％ 내지 약 99.9％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％의 활성 성분을 함유한다. 경장 또는 비경구 투여용 조합 요법을 위한 제약 제제는, 예를 들어 단위 투여 형태 (예컨대, 당-코팅 정제, 캡슐, 좌제 및 앰플을 비롯한 정제)의 것이다. 이는 그 자체로 공지되어 있는 방식으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조된다. 필요한 유효량이 다수의 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있으므로, 각 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 조합 파트너의 단위 함량이 그 자체로 유효량을 구성할 필요가 없음을 인식할 것이다.
본 발명은, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자량 또는 질량수가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예에는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S가 포함된다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더욱 양호한 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량으로 인해 특정한 치료학적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 상황에서는 바람직할 수 있다.
일반적으로, 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 기존에 사용되었던 표지되지 않는 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지되어 있는 통상의 기술 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명자들은
(i) 하기 화학식 VI의 화합물을 축합시키는 단계
<화학식 VI>
Figure pct00008
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 상기 정의된 바와 같음);
(ii) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계
<화학식 VII>
Figure pct00009
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 VIII>
NHR13R14
(상기 식에서, R13 및 R14는 각각 상기 정의된 바와 같음);
(iii) 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키는 단계
<화학식 IX>
Figure pct00010
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 X>
R7OH
(상기 식에서, R7은 상기 정의된 바와 같음);
(iv) 하기 화학식 XI의 화합물을 환원시키는 단계
<화학식 XI>
Figure pct00011
(상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같으며;
RX는 알킬 C1 -5임);
(v) 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XIII 또는 XIV의 화합물과 반응시키는 단계
<화학식 XII>
Figure pct00012
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 XIII>
R12CHO
<화학식 XIV>
R17COR18
(상기 식에서,
R12는 상기 정의된 바와 같으며;
R17 및 R18 (동일하거나 상이할 수 있음)은 각각 알킬 C1 -6임); 또는
(vi) 하기 화학식 XV의 화합물을 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시키는 단계
<화학식 XV>
Figure pct00013
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 XVI>
R8 R9NH
(상기 식에서, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같음)
중 하나 이상을 포함하는 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
원할 시에 수행되는 임의의 추가 공정 단계에서, 출발 화합물의 관능기 (반응에 참여하지 않아야 함)는 보호되지 않은 형태로 존재하거나, 또는 예를 들어 하기 언급된 하나 이상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 이어서, 보호기는 기재된 방법 중 하나에 따라 완전히 또는 부분적으로 제거된다.
보호기는 전구체에 이미 존재하고 있을 수 있으며, 연관된 관능기를 원치 않는 부수 반응에 대항하여 보호하여야 한다. 보호기는, 전형적으로 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 또한 (예를 들어, 생리학적 조건과 유사한 조건 하에서) 효소 활성에 의해 그 자신을 용이하게 (즉, 원치 않는 부수 반응 없이) 제거에 참여시키는 것, 및 최종-생성물에 존재하지 않는 것을 특징으로 한다. 전문가는 어느 보호기가 상기 및 하기 언급된 반응에 적합한지를 알거나, 또는 쉽게 입증할 수 있다.
이러한 관능기의 보호기에 의한 보호, 보호기 그 자신, 및 그의 제거 반응은, 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and NY (1973)]; [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981)]; [The Peptides; Volume 3, E. Gross and J Meienhofer, Eds., Academic Press, London and NY (1981)]; [Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974)]; [H.D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982)]; 및 [Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates monosaccharides and derivates) Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974)]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 모든 방법 단계는 공지된 반응 조건 하에, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건 하에, 용매 또는 희석제 (바람직하게는, 예컨대 사용되는 시약에 대해 불활성이고, 이를 용해시킬 수 있음)의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 전형적으로는 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에, 반응의 및/또는 반응체의 유형에 따라 감소된 온도, 통상의 온도 또는 상승된 온도에서, 예를 들어 -100℃ 내지 약 190℃ (바람직하게는, 약 -80℃ 내지 약 150℃)의 범위에서, 예를 들어 -80℃ 내지 60℃에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 사용되는 용매의 비등점에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우 압력 하에, 및/또는 불활성 대기 중에서, 예를 들어 아르곤 또는 질소 하에 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 본원의 방법의 임의의 변형법을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 얻을 수 있는 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 일반적으로 그 자체로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 방법에 사용되는 특정 중간체는 그 자체로 신규하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따라 본 발명자들은, 하기 화학식 VI의 화합물;
<화학식 VI>
Figure pct00014
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 상기 정의된 바와 같음);
하기 화학식 VII의 화합물;
<화학식 VII>
Figure pct00015
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같음);
하기 화학식 IX의 화합물;
<화학식 IX>
Figure pct00016
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같음);
하기 화학식 XI의 화합물을 환원시키는 것;
<화학식 XI>
Figure pct00017
(상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같고;
RX는 알킬 C1 -5임);
하기 화학식 XII의 화합물;
<화학식 XII>
Figure pct00018
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같음); 및
하기 화학식 XV의 화합물;
<화학식 XV>
Figure pct00019
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같음)
을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 일반 반응에 의해 제조될 수 있다 (하기 반응 순서에서 언급되는 R 기는 예시적 목적일 뿐, 상기 정의된 R 기에 정확하게 상응하지 않음을 주의해야 함).
이하의 실시예를 참조하여, 바람직한 실시양태의 화합물은 본원에 기재된 방법, 또는 당업계에 공지된 여타의 방법을 이용하여 합성된다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질 현상을 나타낼 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서 내의 화학 구조가 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있지만, 바람직한 실시양태는 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 모두 포함함을 이해해야 한다.
본 발명이 예시를 위해 본원에 명시된 실시양태들로 제한되지는 않으나, 상기 개시의 범위 내에 들어올 시에는 이들의 이러한 모든 형태를 포함한다는 것이 이해된다.
실험적 세부사항:
일반적 방법.
1 H- NMR : 브루커 울트라쉴드(Bruker Ultrashield)TM 400 (400 MHz) 분광기 또는 아이콘(ICON)-NMR을 이용한 개방 접근형 브루커 아밴스(Bruker AVANCE) 400 NMR 분광기 둘 중 하나 상에서 실행하였다. 스펙트럼은 298 K에서 측정하고 용매 피크를 이용하여 참고하며, 화학 이동 (δ-값)은 ppm으로 보고되고, 커플링 상수 (J)는 Hz로 나타내며, 스펙트럼 분할 패턴은 단일선 (s), 이중선 (d), 삼중선 (t), 사중선 (q), 다중선 또는 그 이상의 중복 신호 (m), 넓은 신호 (br)로서 명시하고, 용매는 괄호로 나타냈다.
MS : 이들은 애질런트(Agilent) 1100 HPLC/마이크로매스 플랫폼(Platform) 질량 분광기 조합 또는 SQD 질량 분광기를 갖는 워터스 액쿼티(Waters Acquity) UPLC 또는 MS 검출기 워터스 마이크로매스ZQ가 장착된 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) HT HPLC 시스템 또는 워터스 마이크로매스 플랫폼 LCZ 시스템 중 하나이다. 질량 스펙트럼은 전기분사 이온화를 이용하여 LCMS 시스템 상에서 실행하였다. [M+H]+는 단일-동위원소 분자량을 지칭한다.
HPLC: 워터스 얼라이언스 HPLC 시스템, 시스템 A에 대한 체류 시간 (At Ret )은 분으로 보고됨, 선형 구배 5-100％ CH3CN 및 H2O (0.1％ TFA) (4분) + 100％ CH3CN (0.5분), PDA 맥스플랏(MaxPlot) 검출 (210.0 nm 내지 400.0 nm), 35℃에서 유속 3 ml/분, 컬럼은 선파이어(Sunfire)TM C18, 4.6 x 20 mm, 3.5 ㎛임.
분취용 - HPLC : 워터스 HPLC 분취용-시스템, UV 검출기 워터스 2487 이중 λ 흡광 검출기 또는 MS 검출기 워터스 마이크로매스ZQ, 역상 컬럼 선파이어TM 분취용, C18 OBD, 100 x 30 mm, 5 ㎛, 또는 100 x 19 mm, 5 ㎛, 구배 용리 (CH3CN / 물 (0.1％ TFA 함유)), 일반적으로 생성물을 동결건조 후 TFA 염으로서 수득함.
TLC : 미리 코팅된 실리카 겔 60 F254 유리 플레이트 (머크(Merck)), UV 광 (254 nm)에 의한 시각화.
적절한 경우, 통상적 기법, 예컨대 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피를 이용하여 다양한 출발 물질, 중간체, 및 바람직한 실시양태의 화합물을 단리 및 정제할 수 있다. 달리 진술되지 않는 한, 모든 출발 물질을 시판 공급자로부터 수득하고 추가 정제 없이 사용한다. 염을 공지된 염-형성 절차에 의해 화합물로부터 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하도록 의도되고 이에 대해 제한으로서 구성되지 않는다. 온도를 섭씨온도로 나타냈다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발을 감압하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar) 사이에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석법, 예를 들어 분광 성질, 예를 들어 MS, NMR에 의해 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에서 통상적인 것이다.
약어:
NMP N-메틸피롤리딘
THF 테트라히드로푸란
MeOH 메탄올
DCM 디클로로메탄
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
CDI 카르보닐 디이미다졸
bp 비등점
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
eq. 당량
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
min 분
MS 질량 분광측정법
MeI 메틸 요오다이드
NBS N-브로모숙신이미드
NMM N-메틸모르폴린
NMR 핵 자기 공명
O/N 밤새
RF 체류 인자
RT 실온
TBME tert-부틸-메틸에테르
TLC 박막 크로마토그래피
분취용-HPLC 분취용 고압 액체 크로마토그래피
하기 반응식, 표 및 프로토콜은 중간체 및 그에 따른 최종 화합물의 제조를 기재한다. 약술된 화합물 및 절차는 예시적인 것이며, 전부를 포함하려는 것은 아니다.
최종 화합물의 제조
실시예 1.0
3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-6-에틸-2- 메틸 - 피라졸로[5,1-b]옥사졸 -7- 카르복실산 시클로프로필메틸-프로필-아미드
Figure pct00020
DMF (0.8 ml) 중 3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 (중간체 IA) (37 mg, 0.11 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 시클로프로필메틸-프로필아민 (0.017 ml, 0.12 mmol, 1.1 당량), DIPEA (0.038 ml, 0.22 mmol, 2 당량) 및 HATU (46 mg, 0.12 mmol, 1.1 당량)를 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, EtOAc에 붓고, 물 중 2 M K2CO3으로 2회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시키고, 생성된 조질 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용리 이소-헥산 / EtOAc 6:1 → 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00021
하기 표로 만들어진 실시예의 화합물을 적절한 피라졸로 옥사졸 카르복실산 출발 물질 및 아민을 이용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
<표 1>
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
실시예 2.1
(±)-3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2,6-디메틸-7-(1- 페닐 - 프로폭시 )-피라졸로[ 5,1-b]옥사졸
Figure pct00026
THF (1.683 ml) 중 트리페닐포스핀 (66.2 mg, 0.252 mmol)의 교반 용액에 DEAD (0.040 ml, 0.252 mmol)에 이어 트리에틸아민 (0.035 ml, 0.252 mmol), 1-페닐-1-프로판올 (0.035 ml, 0.252 mmol) 및 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-올 (중간체 IC) (50 mg, 0.168 mmol)을 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 포화 염화암모늄 (50 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (60 ml)로 추출하고, 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 이스코(ISCO) 콤비플래시(combiflash) 크로마토그래피에 의해 정제하여 (12 g SiO2-컬럼 상에서 0 → 100％ (이소-헥산/EtOAc)로 용리함) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00027
실시예 2.2
3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-7-(1-에틸- 프로폭시 )-2,6-디메틸- 피라졸로[5,1-b]옥사졸
Figure pct00028
DMF (1.346 ml) 중 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-올 (중간체 IC) (40 mg, 0.135 mmol), 탄산세슘 (52.6 mg, 0.162 mmol) 및 3-브로모펜탄 (0.020 ml, 0.162 mmol)의 용액을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (25 ml)에 붓고, 생성물을 EtOAc (35 ml)로 추출하였다 (상 분리를 보조하기 위해 염수를 사용함). 유기 부분을 분리하고 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 이스코 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4 g SiO2-컬럼 상에서 0 → 100％ (이소-헥산/EtOAc)로 용리함) 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00029
실시예 2.3
3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-7-(1- 메톡시메틸 - 부톡시 )-2,6-디메틸-피라졸로[ 5,1-b]옥사졸
Figure pct00030
단계 1: 2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일옥시]-펜탄산 에틸 에스테르:
DMF (3.365 ml) 중 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-올 (중간체 IC) (100 mg, 0.337 mmol), 탄산세슘 (132 mg, 0.404 mmol) 및 에틸 2-브로모발레레이트 (0.069 ml, 0.404 mmol)의 용액을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 ml)에 붓고, 생성물을 EtOAc (50 ml)로 2회 추출하였다 (상 분리를 보조하기 위해 염수를 사용함). 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 오일을 이스코 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (12 g SiO2-컬럼 상에서 0 → 100％ (이소-헥산/EtOAc)로 용리함) 표제 화합물을 고체로서 제공하였다; MS: m/z 425.21 [M+H]+.
단계 2: (±)-2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일옥시]-펜탄-1-올;
THF (2.0 ml) 중 2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일옥시]-펜탄산 에틸 에스테르 (85 mg, 0.200 mmol)의 냉각된 (0℃) 교반 용액에 DIBAL-H (0.400 ml, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (50 ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (50 ml)로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 이스코 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (12 g SiO2-컬럼 상에서 0 → 100％ (이소-헥산/EtOAc)로 용리함) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: m/z 385.13 [M+H]+.
단계 3: (±)-3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(1-메톡시메틸-부톡시)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸:
THF (1.565 ml) 중 (±)-2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일옥시]-펜탄-1-올 (60 mg, 0.157 mmol)의 교반 용액에 NaH (6.26 mg, 0.157 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10분 후, MeI (10.77 ㎕, 0.172 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 추가 1.1 당량의 MeI (10.77 ㎕, 0.172 mmol)를 첨가하고 반응을 1시간 동안 지속시킨 후, 이를 포화 염화암모늄 (50 ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (60 ml)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조질 반응 생성물을 이스코 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (12 g SiO2-컬럼 상에서 0 → 100％ (이소-헥산/EtOAc)로 용리함) (±)-3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(1-메톡시메틸-부톡시)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00031
라세미형 (±)-3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(1-메톡시메틸-부톡시)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸을 하기 방법을 이용하여 SFC에 의해 이의 복합 거울상이성질체로 분리하였다.
이동상 : 10％ EtOH 0.1％ DEA / 75％ CO2
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 250 x 10 mm id, 5 ㎛
검출: 220 nm에서 UV
유속: 10 ml/분
샘플 농도: 1.5 ml EtOH 중 20 mg
주입 부피: 200 ㎕
하기 표에 나타낸 실시예를 적절한 출발 화합물을 이용하여 실시예 2.1, 2.2 또는 2.3의 절차에 따라 제조하였고, 이의 제조 방법은 하기에 기재되거나 또는 시판 중이다.
<표 2>
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
실시예 3.1
[3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2,6-디메틸- 피라졸로[5,1-b]옥사졸 -7-일]- 디프로필 -
아민 히드로클로라이드
Figure pct00038
1,2-디클로로에탄 (10 ml) 중 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일아민 (중간체 ID) (0.296 g, 1.00 mmol), 프로피온알데히드 (0.220 ml, 3.00 mmol) 및 AcOH (0.285 ml, 5.00 mmol)의 혼합물에 NaBH(OAc)3 (0.848 g, 4.00 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, EtOAc (80 ml) 및 NaHCO3 (50 ml) 사이에서 분배하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 증발시켜 조질 생성물을 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EtOAc:이소-헥산 (1:10)으로 용리함) 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00039
하기 표에 나타낸 실시예를 적절한 출발 화합물을 이용하여 실시예 3.1의 절차에 따라 제조하였고, 이의 제조 방법은 하기에 기재되거나 또는 시판 중이다.
<표 3>
Figure pct00040
Figure pct00041
실시예 4.0
N-[3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2,6-디메틸- 피라졸로[5,1-b]옥사졸 -7-일]-N-프로필- 프로피온아미드
Figure pct00042
1,2-디클로로에탄 (2 ml) 중 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일아민 (중간체 ID) (150 mg, 0.51 mmol), 빙초산 (0.03 ml, 0.51 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (150 mg, 0.71 mmol)의 교반 용액에 프로피온알데히드 (0.037 ml, 0.51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 프로피오닐 클로라이드 (0.044 ml, 0.51 mmol) 및 DMAP (0.037 g, 0.31 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0 → 60％의 이소-헥산/EtOAc 구배 용리) 후, 조질 생성물을 반-고체로서 단리시켰다. 2차 크로마토그래피 (SiO2, 0 → 40％의 이소-헥산/EtOAc 구배) 후, 목적한 N-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-N-프로필-프로피온아미드를 단리시켰다.
Figure pct00043
별법으로, 실시예 4.0은 하기 절차에 따라 제조할 수 있다:
단계 1: N-(3-(2,4-디클로로페닐)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일) 프로피온아미드
DCM (10 ml) 중 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일아민 (중간체 ID) (500 mg, 1.503 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.461 ml, 3.31 mmol)에 이어 프로피오닐 클로라이드 (0.144 ml, 1.654 mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 DCM (50 ml)으로 희석시키고 1 M HCl, NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 분홍색 고체를 수득하였다. 그 다음, 이를 Et2O와 함께 분쇄하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 351.9 [M+H]+.
단계 2: N-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-N-프로필-프로피온아미드
N-(3-(2,4-디클로로페닐)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)프로피온아미드 (634 mg, 1.800 mmol)를 무수 DMF (20 ml) 중에 현탁시키고, NaH (오일 중 60％) (86 mg, 2.160 mmol)로 실온에서 N2 하에 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 1-요오도프로판 (0.263 ml, 2.70 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 1 M NaOH, 1 M HCl, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0％ → 50％ EtOAc/이소-헥산으로 용리함) 표제 화합물을 투명 오일로서 제공하였다; MS: m/z 394.1 [M+H]+.
하기 표에 나타낸 실시예를 적절한 출발 화합물을 이용하여 실시예 4.0의 절차에 따라 제조하였고, 이의 제조 방법은 하기에 기재되거나 또는 시판 중이다.
<표 4A>
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
실시예 5.1
[3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2-에틸-6- 메틸 - 피라졸로[5,1-b]옥사졸 -7- 일메틸 ]- 디프로필 -아민
Figure pct00047
AcOH (0.3 ml) 중 3-(2,4-디클로로-페닐)-2-에틸-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸 (중간체 HO) (30 mg, 0.10 mmol, 1 당량) 및 디프로필아민 (0.042 ml, 0.31 mmol, 3 당량)의 용액에 포름알데히드 (물 중 36.5％, 0.025 ml, 0.31 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 바로 역상 분취용-HPLC (워터스 시스템)에 의해 정제하여 표제 화합물 (TFA 염)을 무색 수지로서 수득하였다.
Figure pct00048
하기 표에 나타낸 실시예를 적절한 출발 화합물을 이용하여 실시예 5.1의 절차에 따라 제조하였고, 이의 제조 방법은 하기에 기재되거나 또는 시판 중이다.
또한, 0℃ 및 40℃ 사이에서 THF 중 1.0 M BH3을 이용하여 적절한 아미드 유도체 (표 1 참조)로부터, 또는 적절한 알데히드, AcOH 및 NaBH(OAc)3을 이용하여 포름알데히드와 함께 AcOH 중 아민을 이용한 2단계 과정에 이어서 DCM 중 유도된 화합물의 환원성 아미노화에 의해 상기 분류의 유사체를 제조하는 것이 가능하다.
<표 4>
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
실시예 6.1
3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-7-(3,5-디메틸- 피라졸 -1-일)-2,6-디메틸- 피라졸로[5,1-b]옥사졸
Figure pct00059
N'-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-N'-tert-부톡시카르보닐-히드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 JA) (50 mg, 0.098 mmol), 아세틸아세톤 (0.514 ml, 4.99 mmol) 및 AcOH (5 ml)를 85℃에서 54시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 (50 ml)에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (50 ml)로 2회 추출하고, 합친 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 이스코 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (12 g SiO2-컬럼 상에서 0 → 100％ (이소-헥산/EtOAc)로 용리함). 생성된 고무질을 뜨거운 EtOAc 중에 용해시키고, 이소-헥산을 첨가하고 긁어 모으고 밤새 0℃에서 냉각시킴으로써 결정화시켰다. 표제 화합물 3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸을 황색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00060
실시예 6.2
3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-7-(3- 트리플루오로메틸 - 피라졸 -1-일)-2,6-디메틸- 피라졸로[5,1-b]옥사졸
Figure pct00061
단계 1: 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-(5'-메틸-3-트리플루오로메틸-2'H-[1,4']비피라졸릴-3'-일옥시)-프로판-1-온
DMF (2.684 ml) 중 5'-메틸-3-트리플루오로메틸-2'H-[1,4']비피라졸릴-3'-올 (중간체 KA) (270 mg, 1.163 mmol) 및 탄산세슘 (379 mg, 1.163 mmol)의 교반 용액에 DMF (1.789 ml) 중 2-브로모-1-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온 (중간체 AA) (328 mg, 1.163 mmol)을 50℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 2 M Na2CO3 (100 ml)을 첨가하고, 조질 생성물을 EtOAc (100 ml)로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 이스코 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (24 g SiO2 컬럼 상에서 0 → 100％ (이소-헥산/ EtOAc)로 용리함) 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다; MS: m/z 433.24 [M+H]+.
단계 2: 3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸:
1-(2,4-디클로로-페닐)-2-(5'-메틸-3-트리플루오로메틸-2'H-[1,4']비피라졸릴-3'-일옥시)-프로판-1-온 (150 mg, 0.346 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (1.39 ml) 중에 용해시키고, 사염화티타늄 (0.046 ml, 0.416 mmol)을 첨가하였다; 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 염화암모늄으로 켄칭시킨 다음, 추가 50 ml의 염화암모늄 용액에 첨가하였다. 조질 생성물을 EtOAc (50 ml)로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 이스코 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (24 g SiO2-컬럼 상에서 0 → 100％ (EtOAc/이소-헥산)로 용리함) 표제 화합물을 고체로서 제공하였다.
Figure pct00062
실시예 6.8
3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-7-(3,5-디메틸-[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-2,6-디메틸- 피라졸로[5,1-b]옥사졸
단계 1: 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일옥시)프로판-1-온
DMF (1.158 ml) 중 4-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-올 (중간체 KF) (97 mg, 0.502 mmol) 및 탄산세슘 (164 mg, 0.502 mmol)의 교반 용액에 DMF (0.772 ml) 중 2-브로모-1-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온 (중간체 AA) (142 mg, 0.502 mmol)을 50℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 N2 하에 교반한 다음, 밤새 실온에 두었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. EtOAc로부터의 분쇄에 의해 정제하여 표제 생성물을 제공하였다; MS: m/z 394.0 [M+H]+.
단계 2: 3-(2,4-디클로로페닐)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸
1,2-디클로로에탄 (1.217 ml) 중 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일옥시)프로판-1-온 (120 mg, 0.304 mmol)의 분산액에 사염화티타늄 (0.080 ml, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 4시간 동안 가열한 다음, 밤새 실온에 두었다. 혼합물을 포화 NH4Cl (50 ml)로 주의하여 켄칭시키고 EtOAc (50 ml)로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 백색 고체를 제공하였다. EtOAc (약 3 ml)로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00063
실시예 6.12
7-(3,5-디메틸-[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-3-(4- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-2,6-디메틸-피 라졸로[5,1-b]옥사졸
단계 1: 2-[4-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일옥시]-1-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-프로판-1-온:
무수 DMF (80 ml) 중 4-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-올 (중간체 KF) (1.127 g, 5.83 mmol)의 현탁액에 탄산은 (1.609 g, 5.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 10분 후, 무수 DMF (20 ml) 중 2-브로모-1-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-프로판-1-온 (1.5 g, 5.83 mmol) {1-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-프로판-1-온 (중간체 C)으로부터 2-브로모-1-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온 (중간체 AA)과 유사하게 제조됨}을 액적형 방식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시킨 후, 이를 여과하여 무기 물질을 제거하였다. 여과액을 진공하에 증발시켜 녹색/갈색 고체를 수득하고, DCM/H2O 사이에서 분배하였다. 혼합물을 DCM (150 ml)으로 2회 추출하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축하여 오렌지색 고체를 제공하였다. 조질 생성물을 (실리카 겔 상에서) 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100％ DCM에 이어 2％ MeOH/DCM으로 용리함) 표제 화합물을 미황색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00064
단계 2: 7-(3,5-디메틸-[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-3-(4- 메톡시 -2- 메틸 -페닐)-2,6-디메틸- 피라졸로[5,1-b]옥사졸
1,2-디클로로에탄 (20 ml) 중 2-[4-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일옥시]-1-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-프로판-1-온 (0.905 g, 2.45 mmol)의 분산액에 사염화티타늄 (0.675 ml, 6.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 2.5시간 동안 가열한 다음, 밤새 실온에 두었다. 혼합물을 포화 NH4Cl (50 ml)로 주의하여 켄칭시키고 EtOAc (50 ml)로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 NaHCO3 (50 ml) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 암갈색 오일을 제공하였다. 그 다음, 조질 오일을 10％ Et2O/이소-헥산 (50 ml)에 녹이고, 갈색 용액을 초음파 처리하였다 (그 직후 침전은 일어나지 않았으나, 2시간 후 큰 결정이 형성됨). 고체를 수집하고 이소-헥산으로 세척하여 크림색 고체를 수득하였다. 뜨거운 Et2O (약 40 ml)로부터의 재결정화에 의해 상기 고체를 정제하여 표제 화합물을 황갈색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00065
하기 표에 나타낸 실시예를 적절한 출발 화합물을 이용하여 실시예 6.1, 6.2, 6.8 및 6.12의 절차에 따라 제조하였고, 이의 제조 방법은 하기에 기재되거나 또는 시판 중이다.
<표 5>
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
실시예 6.55
7-(3,5-디메틸-[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-2,6-디메틸-3-(2- 메틸 -6- 메틸술파닐 -피리딘-3-일)- 피라졸로[5,1-b]옥사졸
Figure pct00079
DMF (5 ml) 중 3-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일)-7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸 (실시예 6.54) (100 mg, 0.280 mmol)의 교반 용액에 나트륨 메탄티올레이트 (39.3 mg, 0.561 mmol)를 첨가하고, 내용물을 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 시간 후, 내용물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3을 첨가하고, 내용물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 분리하고 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 조질 물질을 Et2O와 함께 분쇄하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 7.1
3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2,6-디메틸-7-(1-메틸렌-부틸)- 피라졸로[5,1-b]옥사졸
Figure pct00081
단계 1: 1-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-부탄-1-올:
THF (20 ml) 중 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르브알데히드 (중간체 IC, 단계 1) (0.900 g, 2.91 mmol)의 교반 용액에 프로필마그네슘 클로라이드 (Et2O 중 2.0 M) (1.601 ml, 3.20 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, NH4Cl (포화 수용액) (3 ml)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 ml) 및 H2O (100 ml) 사이에서 분배하고 EtOAc (50 ml)로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 (75 ml)로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 뜨거운 EtOAc (5 ml) / 이소-헥산 (30 ml)으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: m/z 353.09 [M+H]+.
단계 2: 1-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-부탄-1-온:
CHCl3 (15 ml) 중 1-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-부탄-1-올 (0.700 g, 1.982 mmol)의 용액에 이산화망간 (3.45 g, 39.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 18시간 동안 가열하고 셀라이트(Celite)® (여과 물질) 521을 통해 여과하였다 (클로로포름 (75 ml)으로 세척함). 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: m/z 351.04 [M+H]+.
단계 3: 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(1-메틸렌-부틸)-피라졸로[5,1-b]옥사졸:
THF (8 ml) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (0.814 g, 2.278 mmol)의 현탁액에 1.0 M NaHMDS (THF 중) (2.278 ml, 2.278 mmol)를 첨가하여 황색 반응 혼합물을 생성시켰다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 1-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-부탄-1-온 (0.400 g, 1.139 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다 (황갈색 용액이 밤새 갈색으로 변함). 반응을 염화암모늄 (포화 수용액 2 ml)으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 ml) 및 H2O (50 ml) 사이에서 분배하고 EtOAc (20 ml)로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 (50 ml)로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시마스터(Flashmaster) SiO2 150 ml/50 g 컬럼을 통해 정제하여 (12:1 이소-헥산/EtOAc로 용리함) 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00082
하기 표에 나타낸 실시예를 적절한 출발 화합물을 이용하여 실시예 7.1의 절차에 따라 제조하였고, 이의 제조 방법은 하기에 기재되거나 또는 시판 중이다.
<표 6>
Figure pct00083
Figure pct00084
실시예 8
3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2,6-디메틸-7-(1-메틸렌-부틸)- 피라졸로[5,1-b]옥사졸
Figure pct00085
3-(4-브로모-2-클로로페닐)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸 (실시예 6.42) (50 mg, 0.119 mmol), 아제티딘 (16 ㎕, 0.237 mmol), 탄산세슘 (116 mg, 0.237 mmol), 크산트포스 (23 mg, 0.039 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (9 mg, 0.039 mmol)를 1,4-디옥산 (1 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 120℃에서 30분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 셀라이트® (여과 물질)를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (50 → 100％ 에틸 아세테이트/이소-헥산으로 용리함) 표제 생성물을 제공하였다.
Figure pct00086
실시예 9
7-(3,5-디메틸-[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-2,6-디메틸-3-(2- 메틸 -4- 피라졸 -1-일-페닐)- 피라졸로[5,1-b]옥사졸
Figure pct00087
오븐 건조된 플라스크를 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸 (실시예 6.41) (50 mg, 0.125 mmol), 1H-피라졸 (25 mg, 0.37 mmol), (E)-2-히드록시벤즈알데히드 옥심 (6 mg, 0.05 mmol), 산화구리 (I) (2 mg, 0.012 mmol) 및 탄산세슘 (163 mg, 0.5 mmol)에 이어 무수 아세토니트릴 (0.5 ml)로 충전하였다. 반응 혼합물을 수차례 탈기한 다음, 82℃에서 질소 하에 가열하였다. 3일 후, 혼합물을 실리카 상으로 흡수시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트로 용리함) 생성물을 무색 고무질로서 제공하였다. 디에틸 에테르-헥산과 함께 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 10
7-(3,5-디메틸-[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-2,6-디메틸-3-(2- 메틸 -4- 트리듀테리오메톡시 - 페닐 )- 피라졸로[5,1-b]옥사졸
Figure pct00089
단계 1: 4-(7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)-3-메틸페놀
7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸 (실시예 6.12) (100 mg, 0.285 mmol)을 무수 DCM (5 ml) 중에 용해시켰다. 내용물을 N2로 플러싱하고, 상기 용액에 삼브롬화붕소 (1.423 ml, 1.423 mmol)를 실온에서 적가하였다. 대략 30분 후, H2O를 주의하여 첨가함으로써 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 DCM (50 ml)으로 추출하였다. 유기 부분을 분리하고 1 M HCl, 1 M NaOH 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. EtOAc와 함께 분쇄하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00090
단계 2: 7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-4-트리듀테리오메톡시-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸
Figure pct00091
무수 DMF (2 ml) 중 4-(7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)-3-메틸페놀 (56 mg, 0.166 mmol)의 용액을 탄산세슘 (81 mg, 0.249 mmol)에 이어 무수 DMF (1 ml) 중 D3-요오도메탄 (36.1 mg, 0.249 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고 밤새 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배하였다. 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 실리카 (10 g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100％ EtOAc로 용리함) 생성물을 담황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00092
실시예 11
3-(4-(1H- 이미다졸 -1-일)-2- 메틸페닐 )-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2,6- 디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸
3-(4-브로모-2-메틸페닐)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸 (실시예 6.41) (40 mg, 0.100 mmol), 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린 (24.01 mg, 0.100 mmol), 1H-이미다졸 (8.16 mg, 0.120 mmol), Cu2O (0.715 mg, 5.00 ㎛ol) 및 Cs2CO3 (45.6 mg, 0.140 mmol)을 NMP (2 ml)에 첨가하고 110℃에서 5일 동안 교반하였다.
LCMS 3시간: AcqC0028449. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 셀라이트® 플러그 (여과 물질)를 통과시켰다. 혼합물을 진공하에 환원시키고 물/EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기 부분을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 DCM에 녹이고 12 g 이스코 컬럼 (실리카)을 통과시키고, MeOH/DCM으로 용리하여 표제 생성물을 오렌지색 오일로서 제공하였다; MS m/z 388.2 [M+H]+.
실시예 12
3-( 벤조푸란 -5-일)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2,6- 디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸
단계 1: N-메톡시-N-메틸벤조푸란-5-카르복스아미드
무수 DCM (40 ml) 중 벤조푸란-5-카르보닐 클로라이드 (1 g, 5.54 mmol)를 N,O-디메틸히드록실아민·HCl (0.594 g, 6.09 mmol)에 이어 트리에틸아민 (1.930 ml, 13.84 mmol)으로 처리하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, H2O, 1 M HCl, 1 M NaOH 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 추가 정제 없이 사용되는 갈색 오일을 수득하였다; MS: m/z 206.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(벤조푸란-5-일)프로판-1-온
무수 에테르 (20 ml) 중 N-메톡시-N-메틸벤조푸란-5-카르복스아미드 (1 g, 4.87 mmol)를 포함한 얼음-냉각된 혼합물을 N2 하에 에틸마그네슘 브로마이드 (2.437 ml, 7.31 mmol)로 액적형으로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. NH4Cl에 이어 1 M HCl를 주의하여 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 내용물을 분별 깔때기로 옮겼다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 부분을 1 M NaOH 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 밝은 갈색 오일을 수득하고, 이는 정치시 결정화되기 시작하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (25％ EtOAc/이소-헥산으로 용리함) 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 제공하였다.
Figure pct00093
단계 3: 1-(벤조푸란-5-일)-2-브로모프로판-1-온
오븐 건조된 환저 플라스크에 1-(벤조푸란-5-일)프로판-1-온 (160 mg, 0.919 mmol)을 첨가하고 무수 THF (5 ml) 중에 용해시켰다. 그 다음, 플라스크를 진공/N2 프로토콜을 통해 순환시키고, 그 후 드라이 아이스/아세톤을 이용하여 N2 하에 -78℃로 냉각시켰다. 상기 온도에서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (헥산 중 1 M) (1.378 ml, 1.378 mmol)를 첨가하고 약 30분 동안 교반을 지속하였다. 상기 시간 후, 이어서 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 THF (5 ml) 중 NBS (180 mg, 1.010 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 약 5시간 동안 교반을 지속하였다. 상기 시간 후, LCMS는 약 50％의 생성물로의 전환율을 나타내는 것으로 보였다. 반응을 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭시키고 실온으로 가온시켰다. 내용물을 분별 깔때기로 옮기고 EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 투명 오일을 수득하였다. 실리카 겔 (20 g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100％ 이소-헥산에 이어 5％ EtOAc/이소-헥산으로 용리함) 표제 생성물을 투명 오일로서 제공하였다. MS: m/z 253 [M+H]+.
단계 4: 3-(벤조푸란-5-일)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸
표제 화합물을 1-(벤조푸란-5-일)-2-브로모프로판-1-온 (단계 3) 및 4-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-올 (중간체 KF)로부터 실시예 6.2와 유사하게 제조하였다. MS: m/z 348.1 [M+H]+.
Figure pct00094
중간체 화합물의 제조 :
중간체 AA
2- 브로모 -1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-프로판-1-온
Figure pct00095
EtOAc (40 ml) 중 브롬화구리 (II) (18.30 g, 82 mmol)의 현탁액에 CHCl3 (40 ml) 중 2,4-디클로로프로피오페논 (8.32 g, 41.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열한 다음, (백색 Cu(I)Br을 제거하기 위해) 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 호박색 오일을 수득하였다. 이를 EtOAc 중에 용해시키고 SiO2 카트리지 (25 g)를 통과시키고, 용매를 진공하에 제거하여 2-브로모-1-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온을 미황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00096
중간체 AB - AD
이 화합물들, 즉
2-브로모-1-(2,4-디클로로-페닐)-부탄-1-온 (중간체 AB),
2-브로모-1-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-프로판-1-온 (중간체 AC) 및
2-브로모-1-(2,4-디메톡시-페닐)-프로판-1-온 (중간체 AD)
을 2,4-디클로로프로피오페논을 적절한 출발 화합물로 교체함으로써 2-브로모-1-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온 (중간체 AA)과 유사하게 제조하였다.
중간체 BA
2- 브로모 -1-(2,4- 메틸 - 페닐 )-프로판-1-온
Figure pct00097
m-크실렌 (3 ml, 24.0 mmol, 1 당량) 및 2-브로모프로피오닐 브로마이드 (2.70 ml, 25.5 mmol, 1.05 당량)의 혼합물을 실온에서 CS2 (30 ml) 중 AlCl3 (5.18 g, 38.9 mmol, 1.6 당량)의 잘 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 얼음물 (200 ml)에 붓고 Et2O (100 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 중 2 M HCl, 물 중 2 M Na2CO3 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 추가 정제 없이 사용되는 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00098
중간체 BB
2- 브로모 -1-(2- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐 )-프로판-1-온
DCE (700 ml) 중 염화알루미늄(10.89 g, 82 mmol)의 냉각된 (0℃) 교반 현탁액에, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 2-브로모프로피오닐 브로마이드 (8.66 ml, 82 mmol)에 이어 3-클로로아니솔 (10 ml, 82 mmol)을 (신속히) 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 90 ml의 5 M HCl을 함유한 얼음/물 (1000 ml)에 부었다. 유기상을 분리하고, 수성 부분을 DCM (500 ml)으로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2.5％에서 5％로 증가하는 TBME / 5％로 증가하는 헥산으로 용리함) 표제 생성물을 제공하였다. MS: m/z 278.9 [M+H]+.
중간체 C
1-(4- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-프로판-1-온
Figure pct00099
CH3CN 중 사마륨 (598 mg, 3.97 mmol)의 교반 현탁액에 요오드 (3.0 g, 11.9 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1-메톡시-3-메틸벤젠 (500 ㎕, 3.97 mmol, 1 당량)을 첨가하는 것에 이어 프로피오닐 클로라이드 (3472 ㎕, 39.7 mmol)를 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (5 ml)로 켄칭시키고 EtOAc (50 ml)로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2CO3 (2 M, 50 ml), 포화 Na2S2O4 (50 ml, 4회), 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 조질 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10％ EtOAc/이소-헥산으로 용리함) 1-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-프로판-1-온을 투명 오일로서 수득하였다; m/z 179.16 [M+H]+. 별법으로, 중간체 C는 하기의 중간체 DA에 대한 과정과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
중간체 DA
2- 브로모 -1-(6- 메톡시 -4- 메틸 -피리딘-3-일)-프로판-1-온
Figure pct00100
단계 1: 1-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-올:
THF (5 ml) 중 iPrMgCl (THF 중 2.0 M, 619 ㎕, 1.24 mmol, 0.5 당량)의 냉각된 (-10℃) 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 990 ㎕, 2.47 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 THF (5 ml) 중 5-브로모-2-메톡시-4-메틸-피리딘 (500 mg, 2.47 mmol)의 용액으로 처리하고, -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 프로피온알데히드 (0.324 ml, 4.45 mmol, 1.8 당량)를 첨가하고, 내용물을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 아세트산 (500 ㎕)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (100 ml) 및 Na2CO3 (2 M, 50 ml) 사이에서 분배하고, 유기층을 분리하고, 2 M Na2CO3, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다. 조질 1-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-올은 추가 정제 없이 사용된다. MS: m/z 182.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온
CHCl3 (10 ml) 중 1-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-올 (445 mg, 2.45 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 활성화된 이산화망간 (4.3 g, 49 mmol, 20 당량)을 실온에서 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트® (여과 물질)를 통해 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 조질 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10％ EtOAc/이소-헥산으로 용리함) 1-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00101
단계 3: 2-브로모-1-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온:
EtOAc 중 브롬화구리 (II) (499 mg, 2.23 mmol, 2 당량)의 교반 현탁액에 HBr (아세트산 중 33％, 0.368 ml, 2.25 mmol, 2 당량)에 이어 1-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-올 (200 mg, 1.12 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 M Na2CO3 (50 ml)에 붓고 EtOAc (50 ml)로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 2 M Na2CO3, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 조질 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10％ EtOAc/이소-헥산으로 용리함) 2-브로모-1-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온을 투명 오일로서 수득하였다.
Figure pct00102
중간체 DB
2- 브로모 -1-(4- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-부탄-1-온
상기 화합물을 프로피온알데히드를 부티르알데히드로 교체함으로써 1-브로모-4-메톡시-2-메틸벤젠으로부터 2-브로모-1-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온 (중간체 DA)과 유사하게 제조하였다. MS: m/z 273 [M+H]+.
중간체 DC
2- 브로모 -1-(2,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)-프로판-1-온
상기 화합물을 5-브로모-2-메톡시-4-메틸-피리딘을 적절한 출발 화합물로 교체함으로써 2-브로모-1-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온 (중간체 DA)과 유사하게 제조하였다. MS: m/z 274 [M+H]+.
중간체 DD
2- 브로모 -1-(4- 메톡시 -2,6-디메틸- 페닐 )-프로판-1-온
상기 화합물을 5-브로모-2-메톡시-4-메틸-피리딘을 적절한 출발 화합물로 교체함으로써 2-브로모-1-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온 (중간체 DA)과 유사하게 제조하였다. MS: m/z 271 [M+H]+.
중간체 E
2- 브로모 -1-(6- 메톡시 -2- 메틸 -피리딘-3-일)-프로판-1-온
Figure pct00103
상기 화합물을 중간체 DA와 유사하게 3-브로모-6-메톡시-2-메틸피리딘으로부터 제조하였다. 산화 단계 (2)를 하기 절차를 이용하여 수행하였다.
DCM (20 ml) 중 1-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-올 (1.15 g, 6.35 mmol)의 용액을 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin Periodinane) (2.96 g, 6.98 mmol)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (80 ml)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 (50 ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 H2O (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (70 ml) 상에서 50％ EtOAc/이소-헥산을 이용하여 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여, 1-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 180.2 [M+H]+.
1-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온의 브롬화를 2-브로모-1-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온을 수득하는 것과 유사하게 수행하였다; MS: m/z 258.1 [M+H]+.
중간체 F
2- 브로모 -1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3- 메틸 -부탄-1-온
Figure pct00104
단계 1: 1-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸-부탄-1-올:
THF (50 ml) 중 2,4-디클로로벤즈알데히드 (2 g, 11.43 mmol)의 냉각된 (0℃) 교반 용액에 이소부틸리튬 (7.86 ml, 12.57 mmol)을 N2 하에 서서히 첨가하고, 반응물을 주말 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (100 ml)에 첨가하고 EtOAc (140 ml)로 추출하였다. 유기 부분을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 (70 g / 150 ml 실리카-컬럼) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10％ EtOAc / 이소-헥산으로 용리함) (2,4-디클로로-페닐)-3-메틸-부탄-1-올을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00105
단계 2: 1-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸-부탄-1-온:
DCM (25 ml) 중 1-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸-부탄-1-올 (600 mg, 2.57 mmol) 및 데스-마틴 퍼요오디난 (1092 mg, 2.57 mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 ml)에 첨가하고 포화 나트륨 메타비술파이트 (200 ml), 포화 NaHCO3 (200 ml) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 이스코 콤비플래시 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 (40 g 실리카-컬럼 상에서 0 → 100％ (EtOAc/이소-헥산)로 용리함) 1-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸-부탄-1-온을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00106
단계 3: 2-브로모-1-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸-부탄-1-온
EtOAc (1.7 ml) 중 브롬화구리 (II) (773 mg, 3.46 mmol)의 교반 혼합물에 CHCl3 (1.7 ml) 중 1-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸-부탄-1-온 (0.400 mg, 1.73 mmol)의 용액을 60℃에서 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류하에 교반한 후, 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 DCM (90 ml)으로 세척하였다. 합친 유기상을 물 (50 ml) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 2-브로모-1-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸-부탄-1-온을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00107
중간체 GA
1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-펜탄-1-온
Figure pct00108
THF (20 ml) 중 2,4-디클로로-N-메톡시-N-메틸벤젠카르복스아미드 (1 g, 4.27 mmol)의 탁한 교반 용액에, BuLi (2.051 ml, 5.13 mmol)를 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 1 M HCl (100 ml) 및 EtOAc (140 ml) 사이에서 분배하였다. 유기 부분을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 이스코 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (40 g 실리카-컬럼 상에서 0 → 100％ EtOAc/이소-헥산으로 용리함) 1-(2,4-디클로로-페닐)-펜탄-1-온을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00109
중간체 GB
2- 브로모 -1-(6- 클로로 -4- 메틸 -피리딘-3-일)-프로판-1-온
Figure pct00110
DCM (6 ml) 중 1-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온 (0.25 g, 1.36 mmol)에 테트라부틸암모늄 트리브로마이드 (0.656 g, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다 (1시간 후, 침전물이 관찰됨). 반응 혼합물을 DCM으로 희석시킨 다음, 물로 켄칭시켰다. 유기상을 분리하고 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (20분에 걸쳐 헵탄/EtOAc 99:1 → 80:20 구배 용리를 이용함) 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다; MS: m/z 261.9 [M+H]+.
별법으로, 표제 화합물을 문헌 [J. Med. Chem. 1991, 34, 2736-2746]으로부터 적절히 변형된 하기 프로토콜을 이용하여 제조할 수 있다.
1-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온 (100 mg, 0.545 mmol)을 브롬화수소산 (48％) (2 ml, 17.68 mmol) 중에 용해시킨 다음, 이에 브롬 (0.031 ml, 0.599 mmol)을 적가하고, 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 추가 0.2 당량 (5 ㎕)의 브롬을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 2 M Na2CO3 (5 ml)을 주의하여 첨가함으로써 반응 혼합물을 염기성화시킨 다음, EtOAc (25 ml)로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 투명 오일을 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔 (20 g) 상에서 크로마토그래피하여 ((10％ EtOAc/이소-헥산)으로 용리함) 목적한 화합물을 수득하였다.
Figure pct00111
중간체 GC
2- 브로모 -1-(6- 클로로 -2- 메틸 -피리딘-3-일)-프로판-1-온
Figure pct00112
표제 화합물을 적절한 출발 화합물을 이용하여 2-브로모-1-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온과 유사하게 제조하였다; MS: m/z 264.0 [M+H]+.
중간체 H
3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-6-에틸-2- 메틸 - 피라졸로[5,1-b]옥사졸
Figure pct00113
단계 1: 5-에틸-2H-피라졸-3-올:
에탄올 (30 ml) 중 에틸 3-옥소발레레이트 (10.81 g, 75.0 mmol)의 얼음/물 냉각된 용액에 1분의 기간에 걸쳐 시린지를 통해 히드라진 모노히드레이트 (4.01 ml, 82 mmol)를 첨가하였다 (발열성 (내부 T: 0℃ → 피크 T: 24℃), 5분 후에 도달함). 상기 시점에서, 백색 침전물이 관찰되었고, 냉각조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (100 ml)로 희석시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 Et2O (100 ml)로 세척하고 밤새 50℃에서 진공하에 건조시켜 5-에틸-2H-피라졸-3-올을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00114
단계 2: 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-(5-에틸-2H-피라졸-3-일옥시)-프로판-1-온:
DMF (40 ml) 중 5-에틸-2H-피라졸-3-올 (4.40 g, 39.2 mmol)의 용액에 탄산세슘 (13.42 g, 41.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 5분 후, DMF (60 ml) 중 2-브로모-1-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온 (중간체 AA) (11.62 g, 41.2 mmol)을 서서히 첨가하고 (첨가 시간 10분, 초기에 황색임), 반응물을 추가 45분 동안 교반하여 황갈색 용액을 수득하고, 이를 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 ml) 및 1 N Na2CO3 (400 ml) 사이에서 분배하고 EtOAc (75 ml)로 4회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 H2O (200 ml, 1회) 및 염수 (250 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔에 미리 흡착시키고 (디클로로메탄 중에 용해시킴), 플래시마스터 (SiO2 340 g 스냅(Snap) 카트리지 컬럼)를 통해 정제하여 (4:1 이소-헥산/EtOAc → 2:1 이소-헥산/EtOAc로 용리함) 표제 화합물을 미황색 고체로서 수득하였다; MS: m/z 313.12 [M+H]+.
단계 3: 3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸
1,2-디클로로에탄 (125 ml) 중 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-(5-에틸-2H-피라졸-3-일옥시)-프로판-1-온 (9.00 g, 28.7 mmol)의 미황색 용액에 시린지를 통해 사염화티타늄 (3.80 ml, 34.5 mmol)을 첨가하여 검붉은색 용액을 생성시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 NH4Cl (200 ml)에 서서히 붓고 Na2CO3 (200 ml)을 이용하여 염기성화 (pH 8)시켰다. EtOAc (300 ml)를 첨가하고, 이상성 용액을 셀라이트® 521 (여과 물질)을 통해 여과하여 티타늄 염을 제거하였다. 용액을 EtOAc (75 ml)로 3회 추출하고, 합친 유기물을 H2O (100 ml, 1회) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축하여 호박색 고체를 수득하였다. 잔류물을 뜨거운 EtOAc / 이소-헥산 (1:5, 30 ml)으로부터 결정화하여 백색 고체를 수득하였다. 모액을 플래시마스터 (SiO2 150 ml/70 g 컬럼)를 이용하여 정제하여 (3:1 이소-헥산/EtOAc로 용리함) 황색 고체를 수득하고, 이를 뜨거운 EtOAc / 이소-헥산 (1:8, 30 ml)으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 미황색 고체로서 수득하였다; MS: m/z 295.15 [M+H]+.
하기 표에 나타낸 피라졸로[5,1-b]옥사졸을 적절한 α-브로모-케톤을 이용하여 중간체 H와 유사하게 제조하였고, 이의 제조법은 상기 기재되어 있다.
<표 7>
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
중간체 IA
3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-6-에틸-2- 메틸 - 피라졸로[5,1-b]옥사졸 -7- 카르복실산
Figure pct00118
단계 1: 디에틸 프로피오닐말로네이트:
상기 화합물을 문헌 [Jung, J. C. et al . Synthetic Communications, 32, 24, 3767, 2002]의 절차에 따라 제조하였다.
무수 톨루엔 (10 ml) 중 마그네슘 에톡시드 (3.56 g, 31.2 mmol)의 교반 현탁액에 톨루엔 (40 ml) 중 디에틸 말로네이트 (5 g, 31.2 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음 (모든 고체를 용해시킬 때까지), 8 내지 10℃로 냉각시켰다 (주의: 고체화는 5℃에서 일어남). 상기 용액에 프로피오닐 클로라이드 (2.7 ml, 31.2 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 2시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각시키고 1 M HCl (대략 35 ml, 1.1 당량)로 처리하여, pH를 대략 1 내지 3으로 조정하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 포화 수용액 NaHCO3으로 처리하여 6 내지 7의 pH를 얻었다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO3) 진공하에 농축하여 표제 화합물을 점성의 오렌지색 오일을 제공하였다.
Figure pct00119
단계 2: 3-에틸-5-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르:
빙초산 (8 ml) 중 디에틸 프로피오닐말로네이트 (3.63 g, 16.8 mmol)에 히드라진 히드레이트 (55％ 히드라진, 1.4 ml, 25.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하고 주위 온도로 냉각시킨 후, 결정화가 일어났다. 혼합물을 디에틸 에테르 (대략 25 ml)로 희석시키고 20분 동안 교반하고 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 생성물의 제2 수득물을 여과액을 냉각시킴으로써 수득하고, 침전된 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켰다.
Figure pct00120
단계 3: 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-3-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르:
DMF (10 ml) 중 3-에틸-5-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.5 g, 8.14 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (1.15 g, 8.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 DMF (10 ml) 중 2-브로모-1-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온 (중간체 AA) (2.53 g, 8.96 mmol)의 용액으로 처리하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반을 지속하고 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (300 ml, 10 내지 15℃로 미리 냉각시킴)에 붓고 그 후, 3시간에 걸쳐 (교반하면서) 주위 온도에 도달하게 하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 물로 세척하고, 고체를 밤새 진공하에 건조시켰다. 생성된 조질 생성물을 20분 동안 디에틸 에테르 (대략 15 ml) 중에서 분쇄한 다음, 진공하에 건조시켜 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-3-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다: 수득물: MS: m/z 385.13 [M+H]+.
단계 4: 3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 에틸 에스테르
1,2-디클로로에탄 (40 ml) 중 5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-3-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (2.48 g, 6.44 mmol)의 교반 용액에 TiCl4 (0.86 ml, 7.73 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 교반된 포화 수성 NH4Cl (150 ml)에 부었다 (첨가 후 5 내지 10분 동안 교반을 지속함). 셀라이트® (여과 물질)를 상기 혼합물에 첨가한 다음, 셀라이트® 베드를 통해 여과하였다. 여과-케이크를 EtOAc (30 ml)로 세척하고, 여과액을 EtOAc (대략 90 ml)로 추출하였다. 합친 유기물을 2 N Na2C03 (30 ml) 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 증발시킨 후, 생성된 고체 잔류물을 실온에서 1/2시간 동안 3/1 v/v 이소-헥산/디에틸 에테르 (15 ml) 중에서 분쇄하고, 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 수득물로서 수득하였다: MS: m/z 367.20 [M+H]+.
단계 5: 3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산
3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 에틸 에스테르 (1.80 g, 4.90 mmol) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (1.0 g, 24.51 mmol)를 함유한 현탁액을 70℃에서 2시간 동안 메탄올/물 (32 ml)의 3/1 혼합물 중에서 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (60 ml)로 희석시키고 빙초산 (대략 3 ml)을 첨가하여 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하고 여과하고 물로 세척하였다. 생성물을 50℃에서 진공하에 건조시켰다; MS: m/z 339.03 [M+H]+.
중간체 IB
3-(2,4-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산
Figure pct00121
단계 1: 5-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르:
EtOH (180 ml) 중 디에틸 아세틸말로네이트 (20 g, 89.0 mmol)의 교반 용액에 히드라진 모노-히드로클로라이드 (7.54 g, 107.0 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열한 다음, 뜨겁게 여과하였다. 여과액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 조질 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언(Companion)TM (이스코 인크.) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용리, DCM / [DCM / MeOH 9:1] 95:5 → 1:9])에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00122
단계 2: 3-[2-(2,4-디메틸-페닐)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르:
DMF (5 ml) 중 5-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg, 1.18 mmol, 1 당량) 및 K2CO3 (179 mg, 1.29 mmol, 1.1 당량)의 잘 교반된 혼합물에 DMF (2.5 ml) 중 2-브로모-1-(2,4-디메틸-페닐)-프로판-1-온 (중간체 BA) (298 mg, 1.23 mmol, 1.05 당량)의 용액을 50℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 추가로 교반한 다음, 물 (50 ml)에 붓고 EtOAc (25 ml)로 2회 추출하였다. 합친 유기 분획물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 건조시켰다. 생성된 조질 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언TM (이스코 인크.) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용리, [이소-헥산 / DCM 1:1] / TBME 95:5 → 7:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00123
단계 3: 3-(2,4-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 에틸 에스테르:
톨루엔 (15 ml) 및 AcOH (5 ml) 중 3-[2-(2,4-디메틸-페닐)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (273 mg, 0.83 mmol), 파라-톨루엔술폰산 모노-히드레이트 (160 mg, 0.83 mmol)의 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc (40 ml) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 물 중 2 M Na2CO3 (20 ml, 2회) 및 염수 (20 ml)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 생성된 조질 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언TM (이스코 인크.) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용리, 이소-헥산 / TBME 98:2 → 7:3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (227 mg, 0.73 mmol, 88％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00124
단계 4: 3-(2,4-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산
EtOH (4 ml) 및 물 (2 ml) 중 3-(2,4-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 에틸 에스테르 (224 mg, 0.72 mmol, 1 당량) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (150 mg, 3.59 mmol, 5 당량)의 교반 혼합물을 45℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 생성된 수용액을 물 (1.8 ml) 중 2 M HCl을 이용하여 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 조질 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00125
중간체 IBB
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산
Figure pct00126
상기 화합물을 2-브로모-1-(2,4-디메틸-페닐)-프로판-1-온 (중간체 BA)을 2-브로모-1-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온 (중간체 AA)으로 교체함으로써 중간체 IB와 유사하게 제조하였다: MS m/z 325.15 [M+H]+.
중간체 IBC
3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2,6-디메틸- 피라졸로[5,1-b]옥사졸 -7-카르보닐 클로라이드
Figure pct00127
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 (중간체 IBB) (1 g, 3.08 mmol) 및 SOCl2 (10 ml, 137 mmol)를 포함한 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 잉여량의 SOCl2를 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를, 어떠한 남아있는 SOCl2도 제거될 때까지 톨루엔과 공비혼합하여 표제 화합물을 고체로서 제공하였다.
Figure pct00128
중간체 IC
3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2,6-디메틸- 피라졸로[5,1-b]옥사졸 -7-올
Figure pct00129
단계 1: 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르브알데히드:
DMF (12 ml)에 POCl3 (1.326 ml, 14.23 mmol)을 실온에서 적가하였다. 10분 후, 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸 (중간체 HE) (2.00 g, 7.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 M HCl로 켄칭시키고 포화 Na2CO3 (100 ml)에 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (100 ml)로 2회 추출하고, 합친 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 고체를 EtOAc/이소-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 미황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 309.10 [M+H]+.
단계 2: 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-올
3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르브알데히드 (750 mg, 2.426 mmol) 및 m-CPBA (897 mg, 3.64 mmol)를 실온에서 3시간 동안 DCM (10.5 ml) 중에서 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM (120 ml)으로 희석시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3 (70 ml)으로 세척하고, 상 분리기를 통해 상을 분리하였다. DCM (50 ml)으로 수성 상의 역추출을 수행하고, 합친 유기상을 감압하에 농축하였다. 생성된 황색 고무질을 MeOH (16.80 ml) 중에 용해시키고, K2CO3 (1676 mg, 12.13 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, MeOH를 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 물 (약 100 ml)로 희석시키고, 생성물을 EtOAc (100 ml)로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 밝은 오렌지색 고체로서 단리시키고, 이를 DCM (약 15 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 미황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 297.15 [M+H]+.
중간체 ID
3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2,6-디메틸- 피라졸로[5,1-b]옥사졸 -7- 일아민
Figure pct00130
단계 1: 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-니트로-피라졸로[5,1-b]옥사졸:
MeCN (13 ml) 중 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸 (중간체 HE) (768 mg, 2.73 mmol)의 용액에 니트로늄 테트라플루오로보레이트 (설포레인 중 0.5 M 용액, 6.6 ml, 3.3 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 어두운 오렌지색 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, Et2O (150 ml)로 희석시키고, 물 중 1 M Na2CO3 (100 ml), 물 (100 ml) 및 염수 (50 ml)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 감압하에 농축하여 건조시켰다. 생성된 조질 잔류물을 콤비-플래시 컴패니언TM (이스코 인크.) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용리, 헵탄 / TBME 95:5 → 7:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 녹색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00131
단계 2: 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일아민
MeOH (15 ml) 중 검은색 니켈 붕소화물 (0.50 g의 2.15 mmol 염화니켈 (II) 헥사히드레이트 및 0.080 g의 2.15 mmol 수소화붕소나트륨으로부터 동일계에서 제조됨)의 교반 현탁액에 MeOH (55 ml) 중 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-니트로-피라졸로[5,1-b]옥사졸 (1.40 g, 4.29 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 추가의 수소화붕소나트륨 (0.74 g, 19.5 mmol)을 여러 부분으로 나누어 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (200 ml)의 첨가에 의해 켄칭시키고 진공하에 환원시켜 MeOH를 제거하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트® (여과 물질) 521 패드로 통과시켰다. 조질 생성물을 EtOAc (125 ml)로 2회 추출한 다음, 합친 추출물을 0.2 N HCl (120 ml)을 이용하여 2회 추출하였다. 수성 부분을 합하고 1 N NaOH를 이용하여 pH 10으로 염기성화시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하고, 이를 여과하고 진공하에 건조시켰다; MS: m/z 296.1 [M+H]+.
별법으로, 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일 아민을 하기 방법을 이용하여 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-니트로-피라졸로[5,1-b]옥사졸로부터 제조할 수 있다.
EtOH (300 ml) 및 물 (60 ml) 중 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-니트로-피라졸로[5,1-b]옥사졸 (24.1 g, 73.9 mmol)의 현탁액을 50℃로 가열하고 염화암모늄 (7.91 g, 148 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, 철 (20.63 g, 369 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다.
혼합물을 셀라이트® 521 (여과 물질)을 통해 여과하고 EtOAc (용리액이 투명해질 때까지 500 ml)로 세척하였다. 반응 혼합물을 적은 부피로 증발시키고 EtOAc (500 ml) 및 1 M NaOH (300 ml) 사이에서 분배하였다. 유기 부분을 분리하고, 수성 부분을 EtOAc (100 ml)로 3회 추가로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 (250 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 자주색 오일로서 수득하였다; MS m/z 296.1 [M+H]+.
하기 표에 나타낸 중간체를 적절한 출발 화합물을 이용하여 유사하게 제조하였다.
<표 8>
Figure pct00132
Figure pct00133
중간체 JA
N' -[3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2,6-디메틸- 피라졸로[5,1-b]옥사졸 -7-일]- N' - tert - 부톡시카르보닐 - 히드라진카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00134
단계 1: 7-브로모-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸:
DMF (10 ml) 중 3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸 (중간체 HE) (0.755 g, 2.69 mmol)의 용액에 NBS (0.502 g, 2.82 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, Na2CO3 및 EtOAc 사이에서 분배하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 상기 생성된 고체를 뜨거운 EtOAc/이소-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z 360.99 [M+H]+.
단계 2: N'-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-N'-tert-부톡시카르보닐-히드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF (15.5 ml) 중 7-브로모-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸 (710 mg, 1.972 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬 (0.789 ml, 1.972 mmol)을 -78℃에서 N2 하에 적가한 다음 (온도를 첨가 동안 -70℃ 미만으로 유지함), 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후, THF (1.5 ml) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (545 mg, 2.366 mmol)를 첨가하였다 (첨가 시간 동안 온도를 -60℃ 미만으로 유지함). -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고 실온으로 가온시켰다. 염화암모늄 용액 (포화)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (100 ml)로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 (40 g SiO2 카트리지 상에서 (0 → 100％) EtOAc/이소-헥산으로 용리함) 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다; MS: m/z 511.22 [M+H]+.
하기 표에 나타낸 중간체를 적절한 출발 화합물을 이용하여 7-브로모-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸 (중간체 J, 단계 1)과 유사하게 제조하였다.
<표 9>
Figure pct00135
중간체 KA
5'- 메틸 -3- 트리플루오로메틸 -2'H-[1,4'] 비피라졸릴 -3'-올
Figure pct00136
단계 1: 2-브로모-3-옥소-부티르산 벤질 에스테르: 문헌 [Tanemura, K. et al . Chem. Commun., 470-471, 2004]의 절차에 따라 제조함.
Et2O (174 ml) 중 벤질 아세토아세테이트 (3 ml, 17.37 mmol) 및 NBS (3.25 g, 18.24 mmol)의 교반 분산액에 암모늄 아세테이트 (0.134 g, 1.737 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00137
단계 2: 3-옥소-2-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-부티르산 벤질 에스테르:
THF (36.9 ml) 중 3-트리플루오로메틸피라졸 (0.703 g, 5.16 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.199 g, 4.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 2-브로모-3-옥소-부티르산 벤질 에스테르 (1.0 g, 3.69 mmol)로 처리하였다. 40℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (50 ml)로 희석시키고 EtOAc (50 ml)로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 이스코 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (24 g SiO2-컬럼 상에서 0 → 100％ (이소-헥산/EtOAc)로 용리함) 표제 화합물을 제공하였다; MS: m/z 327.22 [M+H]+.
단계 3: 5'-메틸-3-트리플루오로메틸-2'H-[1,4']비피라졸릴-3'-올
3-옥소-2-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-부티르산 벤질 에스테르 (800 mg, 2.452 mmol), EtOH (12.30 ml) 및 히드라진 (0.231 ml, 7.36 mmol)을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 습윤 고체를 수득하고, 이를 염화암모늄 (포화 수용액 100 ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (100 ml)로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 미황색 고체를 수득하였다. 조질 생성물을 이스코 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (24 g SiO2-컬럼 상에서 0 → 100％ (EtOAc/이소-헥산)로 용리함) 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 제공하였다; MS: m/z 233.09 [M+H]+.
하기 표 10에 나타낸 중간체를 적절한 출발 화합물을 이용하여 5'-메틸-3-트리플루오로메틸-2'H-[1,4']비피라졸릴-3'-올 (중간체 KA)과 유사하게 제조하였다.
<표 10>
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
중간체 KN
5- 메틸 -4-(5- 메틸 -3- 트리플루오로메틸 -[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-2H- 피라졸 -3-올
단계 1: 2-(5-메틸-3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르:
THF (60 ml) 중 5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (2 g, 13.24 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (3.66 g, 26.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 20분 동안 교반한 후, 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트 (2.61 g, 15.88 mmol)를 첨가하고 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거한 후, 진공하에 농축하여 어두운 오렌지색/붉은색 오일을 수득하였다. 오일을 DCM 중 2％ MeOH에 녹이고 실리카 상에서 정제하여 (DCM 중 2％ MeOH로 용리함) 표제 화합물을 미황색 오일로서 제공하였다. MS m/z 280.0 [M+H]+.
단계 2: 5-메틸-4-(5-메틸-3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2H-피라졸-3-올
EtOH (15 ml) 중 2-(5-메틸-3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (890 mg, 3.19 mmol)의 용액에 히드라진 (0.500 ml, 15.94 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 미황색 오일을 에테르 및 EtOAc와 함께 분쇄하여 표제 화합물을 미세한 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00141
중간체 L
1-[4- 메톡시 -2-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 페닐 ]-프로판-1-온
DMF (50 ml) 중 1-(2-히드록시-4-메톡시페닐)프로판-1-온 (1 g, 5.55 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (0.920 g, 6.66 mmol)으로 처리하고 실온에서 대략 10분 동안 교반하였다. 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.771 g, 5.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc/H2O 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 포화 Na2CO3, 1 M HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축하여 어두운 녹색/갈색 오일을 제공하였다. 실리카 겔 (50 g + 70 g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20％ EtOAc/이소-헥산으로 용리함) 표제 화합물을 제공하였다; MS m/z 239.2 [M+H]+.
중간체 MA
2- 브로모 -1-(4- 브로모 -2- 메틸 - 페닐 )-프로판-1-온
단계 1: 4-브로모-2-메틸-벤조일 클로라이드:
DMF (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (0.44 ml, 5.0 mmol)를 무수 DCM (10 ml) 중 4-브로모-2-메틸벤조산 (0.90 g, 4.19 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이 때 투명 용액을 수득하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 생성물을 결정화된 오일로서 수득하였다. 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 4-브로모-N-메톡시-2,N-디메틸-벤즈아미드:
트리에틸아민 (1.3 ml, 10.04 mmol)을 톨루엔 (15 ml) 중 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.45 g, 4.6 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 톨루엔 (5 ml) 중 4-브로모-2-메틸벤조일 클로라이드 (0.977 g, 4.81 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 0.1 M HCl 수용액에 이어 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축하여 무색 오일을 제공하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트 : 이소-헥산 (1:1)으로 용리함) 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00142
단계 3: 1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-프로판-1-온:
에틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M 2.35 ml, 7.05 mmol)를 0℃에서 무수 THF (40 ml) 중 4-브로모-N-메톡시-N,2-디메틸벤즈아미드 (0.91 g, 3.53 mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하는 것에 이어 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 부어 반응을 켄칭시키고, 진공하에 농축하여 대부분의 THF를 제거하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합친 유기 추출물을 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (이소-헥산 : 에틸 아세테이트 (3:1)로 용리함) 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00143
단계 4: 2-브로모-1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-프로판-1-온:
상기 화합물을 1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-프로판-1-온 (단계 3)으로부터 2-브로모-1-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온 (중간체 AA)과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00144
중간체 MB
2- 브로모 -1-(4- 브로모 -2- 클로로 - 페닐 )-프로판-1-온:
Figure pct00145
상기 화합물을 4-브로모-2-클로로-벤조산으로부터 2-브로모-1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-프로판-1-온 (중간체 MA)과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00146
중간체 MC
2- 브로모 -1-(2- 클로로 -4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일- 페닐 )-부탄-1-온
상기 화합물을 에틸마그네슘 브로마이드를 적절한 알킬 마그네슘 브로마이드로 교체함으로써 2-클로로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤조산으로부터 2-브로모-1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-프로판-1-온 (중간체 MA)과 유사하게 제조하였다.
중간체 N
1-(2- 메톡시 -4- 메틸 - 페닐 )-프로판-1-온:
단계 1: 1-(2-메톡시-4-메틸-페닐)-프로판-1-올:
디에틸 에테르 (35 ml) 중 2-메톡시-4-메틸벤즈알데히드 (1 g, 6.66 mmol)의 교반 용액에 EtMgBr (2.220 ml, 6.66 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 부분을 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 환원시켜 표제 생성물을 투명 오일로서 수득하였다.
Figure pct00147
단계 2: 1-(2-메톡시-4-메틸-페닐)-프로판-1-온:
데스-마틴 퍼요오디난 (2.89 g, 6.82 mmol) 및 H2O (0.123 ml, 6.82 mmol)를 DCM (20 ml)에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM (15 ml) 중 1-(2-메톡시-4-메틸-페닐)-프로판-1-올 (단계 1) (1.17 g, 6.49 mmol)로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 Na2S2O3, NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축하여 표제 생성물을 투명 오일로서 수득하였다.
Figure pct00148
중간체 O
1-(5- 클로로 -3- 메틸 -2- 페닐 -3H- 이미다졸 -4-일)-프로판-1-온:
표제 화합물을 5-클로로-3-메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-카르브알데히드로부터 1-(2-메톡시-4-메틸-페닐)-프로판-1-온 (중간체 N)과 유사하게 제조하였다.
중간체 P
벤조푸란 -5- 카르복실산 메톡시 - 메틸 -아미드
Figure pct00149
표제 화합물을 적절한 출발 화합물로부터 4-브로모-N-메톡시-2,N-디메틸-벤즈아미드 (실시예 MA, 단계 2)와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00150
중간체 Q
2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -5- 카르복실산 메톡시 - 메틸 -아미드
Figure pct00151
에탄올 (20 ml) 중 벤조푸란-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (중간체 P, 235 mg, 1.145 mmol)의 용액을 H-큐브 수소화기를 이용하여 40℃ 및 30 bar에서 탄소 상 10％ Pd (30 x 4 mm 캣카트(CatCart)®) 상에서 수소화시켰다. 6시간 후, 반응이 종결되었고, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 오일을 수득하였다.
Figure pct00152
중간체 R
1-(2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -5-일)-프로판-1-온:
Figure pct00153
표제 화합물을 2,3-디히드로-벤조푸란-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (중간체 Q)로부터 1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-프로판-1-온 (실시예 MA, 단계 3)과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 고체로서 제공하였다; MS m/z = 177.0 [M+H]+.
중간체 S
2- 브로모 -1-(2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -5-일)-프로판-1-온:
Figure pct00154
표제 화합물을 중간체 GB (Br2 ＆ 48％ HBr/H2O)와 유사하게 제조하여 오일을 수득하였다; MS m/z = 257.0 [M+H]+; 이를 추가 정제 없이 조질로 취하였다.
중간체 T
2- 메틸 -4- 메틸술파닐 - 벤조니트릴
Figure pct00155
DMF (50 ml) 중 4-브로모-2-메틸벤조니트릴 (2 g, 10.20 mmol)의 용액에 NaSMe (1.260 g, 17.98 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 시간 후, 내용물을 물로 희석시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 분리하고 H2O, NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 미황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00156
중간체 U
1-(2- 메틸 -4- 메틸술파닐 - 페닐 )-프로판-1-온
Figure pct00157
톨루엔 (40 ml) 중 EtMgBr (11.90 ml, 35.72 mmol)의 용액에 톨루엔 중 2-메틸-4-메틸술파닐-벤조니트릴 (2.43 g, 14.89 mmol)을 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 그 다음, 반응물을 교반하며 밤새 실온에 도달하게 하였다. 상기 시간 후, 내용물을 얼음에 붓고, 진한 H2SO4 (3 ml)를 첨가하고, 내용물을 실온에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축하여 황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00158
<생물학적 데이터>
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167

Claims (15)

  1. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염으로서의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 이성질체.
    <화학식 I>
    Figure pct00168

    상기 식에서,
    R1 및 R3 (동일하거나 상이할 수 있음)은 각각 수소, 알킬 C1 -6 또는 할로 알킬 C1 -6이고;
    R2는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 비시클릭 헤테로아릴계 (각각 알킬 C1 -6, 알콕시 C1 -6, 할로, 할로알킬 C1 -6, 티오알킬 C1 -6, -NR5R6, -CN, 할로알콕시 C1 -6, -O(CH2)xO(CH2)y-, 아릴 또는 -Het 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있음)이고;
    Het는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클이고;
    R4는 알킬렌 C2 -10, 히드록시 알킬 C1 -10 (각각 아릴로 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 -OR7, -(CH2)mNR8R9, -COR10, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클 (상기 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클은 알킬 C1 -10, 할로알킬 C1 -10, 히드록시알킬 C1 -10, 알콕시(C1 -3)알킬(C1-3), 할로, -CO2R19, -CONR20R21, 아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
    R5 및 R6 (동일하거나 상이할 수 있음)은 각각 수소 또는 알킬 C1 -6이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 시클릭 기를 형성하고;
    R7은 알킬 C1 -10, 시클로알킬 C3 -10 (임의로 아릴에 융합됨), 알킬(C1 -6)-시클로알킬(C3 -6)-, 히드록시 알킬 C1 -10, 히드록시알킬(C1 -6)-(할로알킬 C1 -6), 알킬(C1 -6)-옥시-알킬(C1 -6), -(CH2)qCOOR22, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고; 이들 각각은 알킬 C1 -10, 알콕시 C1 -10, 히드록시알킬 C1 -10, 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 (상기 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴은 알킬 C1 -10으로 임의로 치환됨) 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9 (동일하거나 상이할 수 있음)는 각각 수소, 알킬 C1 -10, 할로 알킬 C1-10, 알킬(C1 -6)-옥시-알킬(C1 -6), -COOR11, -COR12 또는 아릴알킬 C1 -6이거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 하나 이상의 알킬 C1 -6으로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
    m은 정수 0 또는 1이고;
    q는 1 내지 6의 정수이고;
    x 및 y (동일하거나 상이할 수 있음)는 각각 1 내지 6의 정수이고;
    R10은 수소, 알킬 C1 -6, -NR13R14, 히드록시 또는 알콕시 C1 -6이고;
    R12는 알킬 C1 -10, 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 불포화 헤테로시클릭 고리이고;
    R13 및 R14 (동일하거나 상이할 수 있음)는 각각 알킬 C1 -10, 시클로알킬 C3 -10, 시클로알킬(C3 -6)알킬(C1-6)-, 알콕시 C1 -10, 할로알킬 C1 -10, 아릴, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R13 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클 (페닐 기에 임의로 융합될 수 있음)을 형성하고 (상기 헤테로사이클 및 임의로 융합된 페닐 기는 하나 이상의 알콕시 C1 -10으로 임의로 치환됨);
    R22는 수소 또는 알킬 C1 -6이고;
    R11은 알킬 C1 -6 또는 아릴이고;
    R19는 수소 또는 알킬 C1 -10이고;
    R20 및 R21 (동일하거나 상이할 수 있음)은 각각 알킬 C1 -10이다.
  2. 제1항에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염으로서의 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 이성질체인 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00169

    상기 식에서, R2, R3 및 R4는 각각 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염으로서의 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 이성질체인 화합물.
    <화학식 III>
    Figure pct00170

    상기 식에서,
    R1, R3 및 R4는 각각 상기 정의된 바와 같고;
    R15 및 R16 (동일하거나 상이할 수 있음)은 각각 알킬 C1 -6, 알콕시 C1 -6, 할로, 할로알킬 C1 -6, 할로알콕시 C1 -6 또는 -NR5R6이며;
    R17은 수소, 알킬 C1 -6, 알콕시 C1 -6, 할로, 할로알킬 C1 -6, 할로알콕시 C1 -6 또는 -NR5R6이고;
    R5 및 R6은 각각 제1항에 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염으로서의 하기 화학식 IV의 화합물 및 그의 이성질체인 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure pct00171

    상기 식에서, R1, R2 및 R4는 각각 제1항에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염으로서의 하기 화학식 V의 화합물 및 그의 이성질체인 화합물.
    <화학식 V>
    Figure pct00172

    상기 식에서, R2 및 R4는 각각 상기 정의된 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염으로서의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 이성질체인 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00173

    상기 식에서,
    R4는 알킬 C1 -10, 할로알킬 C1 -10, 히드록시알킬 C1 -10, 알콕시(C1 -3)알킬(C1-3), -CO2R19, -CONR20R21, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이며;
    R1, R2, R3, R19, R20 및 R21은 각각 제1항에 정의된 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염으로서의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 이성질체인 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00174

    상기 식에서,
    R4는 알킬 C1 -10, 할로알킬 C1 -10, 히드록시알킬 C1 -10, 알콕시(C1 -3)알킬(C1-3), -CO2R19, -CONR20R21, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 트리아졸이며;
    R1, R2, R3, R19, R20 및 R21은 각각 제1항에 정의된 바와 같다.
  8. 제1항에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염으로서의,
    3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 시클로프로필메틸-프로필-아미드;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 시클로프로필메틸-프로필-아미드;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 디에틸아미드;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 디프로필아미드;
    3-(2,4-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 디프로필아미드;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 프로필-(테트라히드로-피란-4-일)-아미드;
    3-(2,4-디메틸-페닐)-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 시클로프로필메틸-프로필-아미드;
    3-(2,4-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 시클로프로필메틸-프로필-아미드;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 디프로필아미드;
    6-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 디프로필아미드;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-피페리딘-1-일-메타논;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 시클로프로필-(테트라히드로-피란-4-일)-아미드;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-모르폴린-4-일-메타논;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 벤질-에틸-아미드;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 에틸-페닐-아미드;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 벤질-에틸-아미드;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-피페리딘-1-일-메타논;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 페닐-프로필-아미드;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메타논;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메타논;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-메타논;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-메타논;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카르복실산 벤질-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드;
    (±)-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(1-페닐-프로폭시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(1-에틸-프로폭시)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(1-메톡시메틸-부톡시)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-벤질옥시-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(1-프로필-부톡시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-시클로펜틸옥시-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(푸란-2-일메톡시)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(3-메틸-시클로펜틸옥시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-시클로헥실옥시-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(티아졸-4-일메톡시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(티오펜-3-일메톡시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    (±)-2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일옥시]-2-페닐-에탄올;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-((R)-1-페닐-에톡시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-((S)-1-페닐-에톡시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(2-메틸-벤질옥시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(피리딘-2-일메톡시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(피리딘-3-일메톡시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(인단-1-일옥시)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(3-메틸-벤질옥시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(피리딘-4-일메톡시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(4-메틸-벤질옥시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    (±)-3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(1,2-디메틸-프로폭시)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-((S)-sec-부톡시)-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(푸란-3-일메톡시)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-((R)-sec-부톡시)-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-벤질옥시-3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-(4-클로로-벤질옥시)-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    (±)-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(2-메틸-시클로펜틸옥시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    (±)-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일옥시]-페닐-아세트산 메틸 에스테르;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    (±)-3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일옥시]-2-페닐-에탄올 (거울상이성질체 1);
    2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일옥시]-2-페닐-에탄올 (거울상이성질체 2);
    2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일옥시]-3,3,3-트리플루오로-프로판-1-올;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-디프로필-아민 히드로클로라이드;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-(1-프로필-부틸)-아민;
    [3-(2,4-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-(1-프로필-부틸)-아민;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-2-에틸-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-디프로필-아민;
    [3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-디프로필-아민;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-6-이소프로필-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-디프로필-아민;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-2-메틸-6-트리플루오로메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-디프로필-아민;
    N-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-N-프로필-프로피온아미드;
    N-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-프로피온아미드;
    N-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-N-에틸-프로피온아미드;
    N-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2-에틸-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-프로피온아미드;
    N-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-프로피온아미드;
    에틸 3-(2,4-디클로로페닐)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일(프로필)카르바메이트;
    N-(3-(2,4-디클로로페닐)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-N-프로필아세트아미드;
    N-(3-(2,4-디클로로페닐)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-N-프로필이소부티르아미드;
    N-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2-에틸-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-N-에틸-프로피온아미드;
    N-(3-(2,4-디클로로페닐)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-N-프로필 벤즈아미드;
    N-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2-에틸-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-프로피온아미드;
    N-(3-(2,4-디클로로페닐)-6-에틸-2-메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-N-프로필 프로피온아미드;
    N-(3-(2,4-디클로로페닐)-6-에틸-2-메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-N-에틸 프로피온아미드;
    N-(3-(2,4-디클로로페닐)-6-에틸-2-메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸) 프로피온아미드;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-2-에틸-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디프로필-아민;
    [3-(2,4-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디프로필-아민;
    비스-시클로프로필메틸-[3-(2,4-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(2,4-디메틸-페닐)-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(2,4-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디프로필-아민;
    [6-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디프로필-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
    시클로부틸메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-에틸-아민;
    시클로부틸메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-에틸-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아민;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-(2-메톡시-에틸)-아민;
    [2,6-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디프로필-아민;
    시클로프로필메틸-[2,6-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2-에틸-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
    (±)-7-(2-에틸-피페리딘-1-일메틸)-2,6-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    2,6-디메틸-7-피페리딘-1-일메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    [3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
    [3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디프로필-아민;
    [3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
    [3-(2-클로로-4-메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디프로필-아민;
    [3-(2-클로로-4-메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디프로필-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
    [3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
    [3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
    4-클로로-5-{7-[(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-메틸]-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일}-피리딘-2-일)-디메틸-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디에틸-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2-이소프로필-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
    [6-시클로프로필-3-(2,4-디클로로-페닐)-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-6-메틸-2-프로필-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(2,4-디플루오로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-디프로필-아민;
    시클로프로필메틸-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2-메틸-6-프로필-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-프로필-아민;
    [2-부틸-3-(2,4-디클로로-페닐)-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
    3-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
    (5-{7-[(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-메틸]-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일}-6-메틸-피리딘-2-일)-디메틸-아민;
    3-(2-클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
    [3-(4-클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일메틸]-시클로프로필메틸-프로필-아민;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    1-{1-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-1H-피라졸-3-일}-이미다졸리딘-2-온;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(5-메틸-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    1-{1-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-이미다졸리딘-2-온;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2-에틸-6-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르;
    1-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    1-{1-[6-에틸-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-1H-피라졸-3-일}-이미다졸리딘-2-온;
    {1-[3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-1H-피라졸-3-일}-이미다졸리딘-2-온;
    1-{1-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-1H-피라졸-3-일}-이미다졸리딘-2-온;
    3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-6-에틸-2-메틸-7-(5-메틸-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-에틸-2-메틸-7-(5-메틸-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2-클로로-4-메틸-페닐)-6-에틸-2-메틸-7-(5-메틸-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산;
    {2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-5-메틸-2H-피라졸-3-일}-메탄올;
    {1-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-메탄올;
    2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 디메틸아미드;
    1-{1-[3-(2,4-디클로로-페닐)-6-에틸-2-메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-1H-피라졸-3-일}-이미다졸리딘-2-온;
    3-(2,4-디클로로페닐)-2-에틸-6-메틸-7-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸-7-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로페닐)-2,6-디메틸-7-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2,6-디메틸-7-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디메톡시-페닐)-7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-에틸-3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-6-메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-3-[4-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    2-에틸-3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-6-메틸-7-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2-클로로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-에틸-6-메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-3-(4-메톡시-2,5-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    4-(7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸-3-일)-3-메틸 벤조니트릴;
    7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-3-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(4-브로모-2-메틸페닐)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(4-브로모-2-클로로페닐)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-3-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(5-클로로-3-메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일)-7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-3-(7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(1,3-디메틸-1H-인돌-2-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(5-메톡시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(4-시클로부톡시-2-메틸페닐)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(4-에톡시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일)-7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-6-메틸술파닐-피리딘-3-일)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-4-(메틸티오)페닐)피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(1-메틸렌-부틸)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    4-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-헵탄-4-올;
    1-[3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-에탄올;
    [3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일]-페닐-메탄올;
    7-((E)-부트-1-에닐)-3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-7-[1-에트-(Z)-일리덴-부틸]-2,6-디메틸-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-2,6-디메틸-7-(1-메틸렌-부틸)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-4-피라졸-1-일-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    7-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-4-트리듀테리오메톡시-페닐)-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    3-(4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸페닐)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸; 및
    3-(벤조푸란-5-일)-7-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,6-디메틸피라졸로[5,1-b]옥사졸
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 이성질체.
  9. 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  10. 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF1) 수용체 길항제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  11. 의약의 제조에 있어서의, 제1항에 따른 화합물의 용도.
  12. 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF1) 수용체 길항제를 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항에 따른 화합물의 용도.
  13. 포유동물에게 치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, CRF의 증가된 내생 수준을 갖거나 HPA (시상하부 뇌하수체 축)의 조절이 곤란한 임의의 상태, 또는 CRF에 의해 유발 또는 촉진되는 다양한 질환의 치료 또는 완화 방법.
  14. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항에 따른 화합물을, 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 공동으로 포함하는 제약 조성물.
  15. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을, 또다른 치료적 활성 성분과 함께, 임의로 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 공동으로 포함하는 제약 조성물.
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