MX2011001392A

MX2011001392A - Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de crf1.

Info

Publication number: MX2011001392A
Application number: MX2011001392A
Authority: MX
Inventors: Ian Bruce; Nicholas James Devereux; Andrew James Culshaw; Francois Gessier; Jeffrey Mckenna; James Neef; Helen Elizabeth Oakman
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2008-08-06
Filing date: 2009-08-04
Publication date: 2011-03-25
Also published as: MA32537B1; CN102171220A; AU2009279137A1; BRPI0917565A2; US20100035874A1; ECSP11010801A; AU2009279137A8; CA2733176A1; US7994203B2; EP2328902A1; CO6351723A2; JP2011529943A; EA201100303A1; AR073262A1; WO2010015628A1; UY32029A; TW201011039A; KR20110051226A; IL211030A0

Abstract

Se describen derivados de pirazolo-[5.1-b]-oxazol de la estructura 1: (ver fórmula (I)) útiles como antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF1).

Description

DERIVADOS DE Pl R ????.?-G5.1 - ??-?? AZOL COMO ANTAGONISTAS DE CRF1 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de pirazolo-[5.1 -b]-oxazoi, a su preparación, a su uso como productos farmacéuticos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Más particularmente, la presente invención se refiere a su uso como antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF,).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto de la invención, proporcionamos un compuesto de la fórmula I: en donde R1 y R3, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o un sistema de heteroarilo bicíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR5R6, -CN, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0(CH2)xO(CH2)y-, arilo o -Het; Het es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o un heterociclo de 4, 5, ó 6 miembros; R4 es alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por arilo, o es -OR7, -(CH2)mNR8R9, -COR10, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, estando el heteroarilo de 5 ó 6 miembros o el heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), halógeno, -C02R19, -CONR20R21, arilo, o un heterociclo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; R5 y R6, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo cíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido; R7 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, opcionalmente fusionado con un arilo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-, hidroxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi- alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-(halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-oxi-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), -(CH2)qCOOR22 o un heterociclo de 5 ó 6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, estando el arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R8 y R9, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-ox¡-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), -COOR11, -COR12 o aril-alqui lo de 1 a 6 átomos de carbono o, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, R8 y R9 forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m es un entero 0 ó 1; q es un entero de 1 a 6; x e y, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un entero de 1 a 6; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR13R14, hidroxilo o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, o es un anillo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros; R13 y R14, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, un heterociclo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, el cual comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por arilo o heteroarilo, o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, el cual comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos, el cual puede estar opcionalmente fusionado con un grupo fenilo, estando este heterociclo y grupo fenilo opcionalmente fusionado, opcionalmente sustituido por uno o más de alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono; R22 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R11 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo; R 9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R20 y R21, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; e isómeros del mismo, en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable.

Para los propósitos de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones y, siempre que sea apropiado, los términos utilizados en el singular también incluirán al plural y viceversa.

Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a una fracción de hidrocarburo completamente saturada, ramificada o no ramificada, es decir, alquilo primario, secundario o terciario, o, donde sea apropiado, cicloalquilo o alquilo sustituido por cicloalquilo, y también pueden ser grupos alquilo saturados o insaturados. En donde no se identifique de otra manera, de preferencia el alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, isopentilo, neopentilo, hexilo normal, 3-metil-hexilo, 2,2- dimetil-pentilo, 2,3-dimetil-pentilo, heptilo normal, octilo normal, nonilo normal, decilo normal, y similares.

Como se utiliza en la presente, el término "halo-alquilo" se refiere a un alquilo como se define en la presente, que está sustituido por uno o más grupos halógeno como se definen en la presente. De preferencia, el halo-alquilo puede ser mono-halo-alquilo, di-halo-alquilo o poli-halo-alquilo, incluyendo perhalo-alquilo. A mono-halo-alquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o flúor dentro del grupo alquilo. Los grupos di-halo-alquilo y poli-halo-alquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno, o una combinación de diferentes grupos halógeno dentro del alquilo. De preferencia, el poli-halo-alquilo contiene hasta 12, ó 10, u 8, ó 6, ó 4, ó 3, ó 2 grupos halógeno. Los ejemplos no limitantes de halo-alquilo incluyen fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, cloro-metilo, dicloro-metilo, tricloro-metilo, pentafluoro-etilo, heptafluoro-propilo, difluoro-cloro-metilo, dicloro-fluoro-metilo, difluoro-etilo, difluoro-propilo, dicloro-etilo y dicloro-propilo. Un perhalo-alquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de halógeno.

Como se utiliza en la presente, el término "alcoxilo" se refiere a alquil-O-, en donde alquilo se define anteriormente en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, butoxilo, terbutoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, ciclopropiloxilo, ciclohexiloxilo, y similares. De preferencia, los grupos alcoxilo tienen de aproximadamente 1 a 7, más preferiblemente de aproximadamente 1 a 4 átomos de carbono.

Como se utiliza en la presente, el término "heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromático opcionalmente sustituido, saturado o insaturado, por ejemplo, el cual es un sistema de anillos monocíclico de 4, 5, 6, ó 7 miembros, o bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11, ó 12 miembros, o tricíclico de 10, 11, 12, 13, 14, ó 15 miembros, y contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, S y N, en donde los átomos de N y S también pueden estar oxidados opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación. El grupo heterocíclico se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono. El heterociclilo puede incluir anillos fusionados o puenteados, así como anillos espirocíclicos. Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1 ,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, di idropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, y similares.

El término "heterociclo sustituido" se refiere además a los grupos heterocíclicos como se definen en la presente, sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de los grupos que consisten en los siguientes: (a) alquilo; (b) hidroxilo (o hidroxi-protegido); (c) halógeno; (d) halo-alquilo; (e) oxo, es decir, =0; (f) amino, alquil-amino, o dialquil-amino; (g) alcoxilo; (h) cicloalquilo; (i) carboxilo; (j) heterociclo-oxilo, en donde heterociclo-oxilo denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de oxígeno; (k) alquil-O-C(O)-; (I) mercapto; (m) nitro; (n) ciano; (o) sulfamoílo o sulfonamido; (p) arilo; (q) alquil-C(0)-0~; (r) aril-C(0)-0-; (s) aril-S--; (t) ariloxilo; (u) alquil-S--; (v) formilo, es decir, HC(O)--; (w) carbamoílo; (y) aril-alquil--; y (z) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(0)-NH--, alquil-amino, dialquii-amino, o halógeno.

Como se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo carbocíclico aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono del anillo, el cual puede estar insustituido o sustituido como se define.

Como se utiliza en la presente, el término "ariloxilo" se refiere a tanto un grupo --O-arilo, como a un grupo --O-heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se definen en la presente.

Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromático monocíclico o bicíclico o policíclico de 5 a 14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados a partir de N, O o S. De preferencia, el heteroarilo es un sistema de anillos de 5 a 10 o de 5 a 7 miembros. Los grupos heteroarilo típicos incluyen 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-pirrolilo, 2-, 4-, ó 5-imidazolilo, 3-, 4-, ó 5- pirazolilo, 2-, 4-, ó 5-tiazolilo, 3-, 4-, ó 5-isotiazolilo, 2-, 4-, ó 5-oxazolilo, 3-, 4-, ó 5-isoxazolilo, 3- ó 5-1 ,2,4-triazolilo, 4- ó 5-1,2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-, ó 4-piridilo, 3- ó 4-piridazinilo, 3-, 4-, ó 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-, ó 5-pirimidinilo.

El término "heteroarilo" también se refiere a un grupo en donde un anillo heteroaromático se fusiona con uno o más anillos de arilo, cicloalifáticos, o de heterociclilo, en donde el radical o el punto de unión está sobre el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8-indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-¡ndazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-purinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ó 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, ó 6-naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 6-, ó 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-4aH-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-carbazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 1 O-fenantridinilo , 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ó 10-fenantrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ó 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10-fenotiazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10-bencisoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, ó tieno-[2,3-b]- furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, u 11 -7H-pirazino[2,3-c] carbazolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, ó 7-2H- furo-[3,2-b]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, u 8-5H-pirido-[2,3-d]-o-oxazinilo, 1-, 3-, ó 5-1 H-pirazolo-[4,3-d] -oxazolilo, 2-, 4-, ó 54H-imidazo-[4,5-d]-tiazolilo, 3-, 5-, u 8-pirazino-[2,3-d]-piridazinilo, 2-, 3-, 5-, ó 6- imidazo-[2,1 -b]-tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ó 9-furo-[3,4-c]-cinoliniio, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, u 11 -4H-pirido-[2,3-c]-carbazolilo, 2-, 3-, 6-, ó 7-imidazo-[1 ,2-b][1,2,4]-triazinilo, 7-benzo-[b]-tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzo-tiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-benzoxazinilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, u 11-1 H-pirrolo-[1 ,2-b][2]-benzazapinilo.Los grupos heteroarilo fusionados típicos incluyen, pero no se limitan a, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzo-[b]-tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzo-tiazolilo.

Un grupo heteroarilo puede ser mono-, b¡-, tri-, o poli-cíclico, de preferencia mono-, bi-, o tri-cíclico, más preferiblemente mono- o bi-cíclico.

Como se utiliza en la presente, el término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.

Halo-alquilo incluirá alquilo mono- y poli-halogenado, por ejemplo, mono-, di-, o tri-sustituido. Cuando están presentes más de un átomo de halógeno, pueden ser iguales o diferentes.

R1 y R3 son cada uno de preferencia metilo.

R2 es de preferencia fenilo, más preferiblemente fenilo sustituido, o un anillo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros. Un patrón de sustitución preferido es 2,4-disustituido o 2,4,6-trisustituido. Cuando R2 es un anillo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros; los ejemplos de estos heterociclos incluyen piridina, tiazol, tiofeno, e imidazol.

R4 es de preferencia alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-oxi-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), heteroarilo, -(CH2)mNR8R9 o -COR10. Por consiguiente, R4 es de preferencia una amida, por ejemplo, una -CON-amida o una -NCO-amida, un éter, o un heteroarilo. Cuando R4 es un heteroarilo puede ser un pirazol, un imidazol, o un triazol, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente en la presente. En un aspecto de la invención, R4 es un pirazol opcionalmente sustituido. En otro aspecto de la invención R4 es un triazol opcionalmente sustituido.

Cuando R5 y R6 forman juntos un grupo cíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, puede ser un anillo de 5 ó 6 miembros. Cuando R5 y R6 forman juntos un grupo cíclico saturado opcionalmente sustituido, el grupo cíclico puede ser piperidina, morfolina, piperazina, o azetidina.

Los compuestos específicos de la fórmula I que se pueden mencionar incluyen: ciclopropil-metil-propil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-6- etil-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carboxíl¡co; ciclopropil-metil-propil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-carboxílico; dietil-amida del ácido 3-(2,4-d¡cloro-fenil)-2,6-dimet¡l-p¡razolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico; dipropil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pi razo lo- [5, 1 - b]-oxazol-7-carboxílico; dipropil-amida del ácido 3-(2,4-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol-7-carboxílico; prop¡l-(tetrahidro-piran-4-¡l)-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico; ciclopropil-metil-propil-amida del ácido 3-(2,4-dimetil-fenil)-6-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico; ciclopropil-metil-propil-amida del ácido 3-(2,4-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico; dipropil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-carboxílico; dipropil-amida del ácido 6-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico; [3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il]-pirrolidin-1-il-metanona; bencil-metil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico; [3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il]-piperidin-1 -il-metanona; ciclopropil-(tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico; [3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-il]-morfolin-4-il-metanona; bencil-etil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico; etil-fenil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-p i razo lo- [5, 1 - b]-oxazol-7-carboxílico; bencil-etil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico; [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-piperidin-1-il-metanona; fenil-propil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-p i razo lo- [5,1 - b]-oxazol-7-carboxílico; [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]- (6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona; [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona; [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il)-metanona; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 - b]-oxazol-7-il]-(2,3-di idro-indol-1 -il)-metanona; bencil-(2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico; (±)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(1 -fenil-propoxi)-pi razólo- [5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(1 -etil-propoxi)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(1 -metoxi-metil-butoxi)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-benciloxi-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(1 -propil-butoxi)-pirazolo-[5,1-b]-oxazol; 7-ciclopentiloxi-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b] oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(furan-2-il-metoxi)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(tetrahidrofuran-3-iloxi)- irazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(3-metil-ciclopentiloxi)-p i razólo- [5,1 -b]-oxazol; 7-ciclohexiloxi-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(tiazol-4-il-metoxi)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(tiofen-3-il-metoxi)-pirazolo-[5,1-b]-oxazol; (±)-2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7 iloxi]-2-fenil-etanol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-((R)-1 -fenil-etoxi)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-((S)-1 -fenil-etoxi)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(2-metil-benciloxi)-pirazolo-[5,1-b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(piridin-2-il-metoxi)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(piridin-3-il-metoxi)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(indan-1 -iloxi)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(3-metil-benciloxi)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(piridin-4-il-metoxi)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(4-metil-benciloxi)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; (±)-3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(1 ,2-dimetil-propoxi)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 7-((S)-sec-butoxi)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(furan-3-il-metoxi)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 7-((R)-sec-butoxi)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 - b]-oxazol; 7-benciloxi-3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-met¡l-p¡razolo-[5,1 -b]-oxazol; 7-(4-cloro-benciloxi)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol; (±)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(2-metil-ciclopentiloxi)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; (±)-metil-éster del ácido [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-p i razo lo- [5, 1 -b]-oxazol-7-iloxi]-fen i I -acético; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il-metoxi)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; (±)-3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(2-metoxi-1-metil-etoxi)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol-7-iloxi]-2-fenil-etanol (Enantiómero 1); 2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-ilox¡]-2-fenil-etanol (Enantiómero 2); 2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-iloxi]-3,3,3-trifluoro-propan-1 -ol; clorhidrato de [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b] oxazol-7-il]-dipropil-amina; [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-(1 propil-butil)-amina; [3-(2,4-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il]-(1 propil-butil)-amina; [3-(2,4-dicloro-fen¡l)-2-etil-6-metil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-il]-dipropil-amina; [3-(2,4-bis-trifluoro-met¡l-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-dipropil-am¡na; [3-(2,4-dicloro-fenil)-6-isoprop¡l-2-metil-p¡razolo-[5,1 -b]-oxazol- 7-¡l]-dipropil-amina; [3-(2,4-dicloro-fen¡l)-2-metil-6-trifluoro-met¡l-p¡razolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-il]-diprop¡l-amina; N-[3-(2,4-d¡cloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il]-N-propil-propionamida; N-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-p¡razolo-[5,1-b]-oxazol-7-il]-propionamida; N-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-p¡razolo-[5,1-b]-oxazol-7-il]-N-etil-propionam¡da; N-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2-etil-6-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7- ¡l]-propionamida; N-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-d¡met¡l-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-propionamida; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-(propil)-carbamato de etilo; N-(3-(2,4-dicloro-fen¡l)-2,6-dimet¡l-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il)-N-propi l-aceta mi da; N-(3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-il)-N-propil-isobutiramida; N-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2-etil-6-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7- il]-N-et¡l-prop¡onamida; N-(3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pírazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il)-N-propil-benzam¡da; N-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2-etil-6-metil-p¡razolo-[5,1-b]-oxazol-7-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-propionamida; N-(3-(2,4-d¡cloro-fenil)-6-et¡l-2-met¡l-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-¡l)-N-propil-propionamida; N-(3-(2,4-dicloro-fen¡l)-6-et¡l-2-met¡l-p¡razolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il)-N-etil-propionamida; N-(3-(2,4-dicloro-fenil)-6-et¡l-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-propionamida; [3-(2,4-dicloro-fenil)-2-etil-6-metil-p¡razolo-[5,1-b]-oxazol-7-¡l-met¡l]-d¡propil-am¡na; [3-(2,4-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-¡l-met¡l]-d¡propil-amina; Bis-c¡clopropil-metil-[3-(2,4-dimet¡l-fenil)-2,6-d¡met¡l-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-met¡l]-amina; C¡clopropil-metil-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-¡l-metil]-prop¡l-amina; C¡clopropil-metil-[3-(2,4-dimetil-fenil)-6-met¡l-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-propil-amina; Ciclopropil-metil-[3-(2,4-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-met¡l]-propil-am¡na; Ciclopropil-met¡l-[3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2,6-dimetil-p i razo lo- [5, 1 - b]-oxazol-7-il-met¡l]-prop¡l-amina; [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-dipropil-amina; [6-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-d¡propil-amina; Ciclopropil-metil-[3-(2,4-dic!oro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-propil-amina; C¡clobut¡l-met¡l-[3-(2,4-dicloro-fen¡l)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-il-met¡l]-et¡ l-amina; C¡clobutil-metil-[3-(2,4-dicloro-fen¡l)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 - ' b]-oxazol-7-il-metil]-propi l-amina; [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol-7-il-metil]-etil-(3,3,3-trifluoro-propil)-amina; [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-propil-(3,3,3-trifluoro-propil)-amina; Ciclopropil-metil-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-(2-metoxi-etil)-amina; [2,6-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il-metil]-dipropil-amina; Ciclopropil-metil-[2,6-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-propi l-amina; Ciclopropil-metil-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2-etil-6-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il- metil]- pro pi l-amina; (±)-7-(2-etil-piperidin-1-il-metil)-2,6-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 2,6-dimetil-7-piperidin-1 -il-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolo- [5,1-b]-oxazol; [3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-M-metil]-ciclopropil-metil-propil-amina; [3-(4-cloro-2-metil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-dipropil-amina; [3-(4-cloro-2-metil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-il-metil]-ciclopropil-metil-propil-amina; [3-(2-cloro-4-metil-fenil)-2,6-dimetil-p¡ razólo- [5,1 - b]-oxazol-7-il-metil]-dipropil-amina; [3-(2-cloro-4-metil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il-metil]-ciclopropil-metil-propil-amina; [3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-dipropil-amina; Ciclopropil-metil-[3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il-metM]-propil-amina; [3-(2,4-bis-trifluoro-metil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-ciclopropil-metil-propil-amina; [3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-ciclopropil-metil-propil-amina; 4-cloro-5-{7-[(ciclopropil-metil-propil-amino)-metil]-2,6-dimetil-p i razólo- [5, 1 -b]-oxazol-3-il}-pir¡din-2-il)-dimetil-amina; Ciclopropil-metil-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-propil-amina; Ciclopropil-metil-[3-(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-M-metil]-propil-amina; Ciclopropil-metil-[3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2,6-dimetil-p i razo lo- [5, 1 -b]-oxazol-7-¡l-metil]-propil-amina; [3-(2,4-d¡cloro-fen¡l)-2,6-d¡met¡l-p¡razolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-met¡l]-diet¡l-am¡na; C¡clopropil-metil-[3-(2,4-d¡cloro-fen¡l)-2-isopropil-6-met¡l-p¡razolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-il-metil]-prop¡l-amina; [6-c¡cloprop¡l-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-met¡l-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-¡ l-meti l]-c¡ clopropil-met i l-propi l-amina; CiclopropM-metil-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-2,6-dimetil-p¡razolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-il-metil]-propil-amina; Ciclopropil-metil-[3-(2,4-dicloro-fenil)-6-met¡l-2-propil-pirazolo-[5,1 - b]-oxazol-7-il-metil]-prop¡l-amina; Ciclopropil-met¡l-[3-(2,4-difluoro-fenil)-2,6-dimetil-p¡razolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-propil-am¡na; [3-(2,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol-7-¡l-metil]-dipropil-amina; Ciclopropil-metil-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-6-propil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol-7-¡l-met¡l]-propil-amina; [2-butil-3-(2,4-dicloro-fenil)-6-met¡l-p¡razolo-[5,1 -b]-oxazol-7-M-metil]-cicloprop¡l-met¡l-propil-amina; 3-(6-cloro-2-metil-piridin-3-il)-2,6-d¡metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-M-metil]-ciclopropil-metil-prop¡l-am¡na; (5-{7-[(C¡cloprop¡l-metil-prop¡l-amino)-metil]-2,6-dimetil-p¡razolo-[5,1 -b]-oxazol-3-il}-6-metil-p¡ridin-2-¡l)-dimetil-am¡na; 3-(2-cloro-fen¡l)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]- ciclopropil-metil-propil-amina; [3-(4-cloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazo!-7-il-metil]-ciclopropil-metil-propil-amina; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7 (3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-2,6-dimetil-p i razólo- [5, 1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3-trifluoro-metil-pirazol-1 - il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-6-etil-2-metil- irazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(3-metil-5-trifluoro-metil-pirazol-1 - il)-pirazolo-[5,1 - b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(3-tiazol-2-il-pirazol-1 -il)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 1 -{1 -[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-1 H-pirazol-3-M}-imidazoMdin-2-ona; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(5-metil-3-trifluoro-metil-pirazol-1 - il)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3,5-dimetil-[1,2,4]-triazol-1-il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol; 1 -{1 -[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-imidazolidin-2-ona; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(2,4-dimetil-imidazol-1 -il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2-etil-6-m et¡ l-p¡ razólo- [5, 1 -b]-oxazol; etil-éster del ácido 2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetilo -pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-5-metil-2H-p¡razol-3-carboxílico; etil-éster del ácido 1 -[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 1 -{1-[6-etil-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-1 H-pirazol-3-il}-imidazol¡din-2-ona; {1 - [3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-1 H-pirazol-3-il}-imidazolidin-2-ona; 1 -{1 -[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol -7-¡l]-1 H-pirazol-3-il}-imidazolidin-2-ona; 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-6-etil-2-metil-7-(5-metil-3-trifluoro-metil-pirazol-1 - il)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(4-cloro-2-metil-fenil)-6-etil-2-metil-7-(5-metil-3-trifluoro-metil-pirazol-1 -il)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(2-cloro-4-metil-fenil)-6-etil-2-metil-7-(5-metil-3-trifluoro-metil-pirazol-1 -il)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; ácido 2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il]- 5-metil-2H-p¡razol-3-il}-metanol; {1 -[3-(2,4-d¡cloro-fen¡l)-2,6-dimetil-p¡razolo-[5,1 -b]-oxazol-7-M]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-metanol; dimetil-amida del ácido 2-[3-(2,4-d¡cloro-fenil)-2,6-d¡met¡l-p i razólo- [5,1 -b]-oxazol-7-¡l]-5-metil-2H-p¡razol-3-carboxílico; 1 -{1 -[3-(2,4-dicloro-fenil)-6-et¡l-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-¡l]-1 H-pirazol-3-il}-imidazolidin-2-ona; 3-(2,4-dicloro-fen¡l)-2-et¡l-6-metil-7-(5-met¡l-3-(tr¡fluoro-met¡l)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 - il)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(4-metoxi-2-met¡l-fenil)-2,6-dimetil-7-(5-met¡l-3-(trifluoro-met¡l)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fen¡l)-2,6-dimetil-7-(5-met¡l-3-(trifluoro-metil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 - il)-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol; 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2,6-dimetil-7-(5-met¡l-3-(trifluoro-metil)-1 H-1 ,2, 4- 1 Mazo 1-1 - il)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dimetoxi-fenil)-7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-p¡razolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1 -M)-2-etil-3-(4-metoxi-2-metil-fen¡l)-6-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-[ ,2,4]-triazol-1 -il)-3-[4-metoxi-2-(2-metox¡-etox¡)-fenil]-2,6-d¡metil-p¡razolo-[5,1 - b]-oxazol; 2- et¡l-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-6-met¡l-7-(5-metil-3-(tr¡fluoro-met¡l)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3- (2-cloro-4-(1H-1 ,2,4-triazol-1 -i I ) -f en ¡ I ) -7- (3 , 5-d i met i I - 1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-2-et¡l-6-metil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -M)-3-(4-metoxi-2,5-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 4-(7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-3-il)-3-metil-benzonitrilo; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-3-(4-metoxi-2,3-dimetil-fenil)- 2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -M)-2,6-dimetil-3-(2-metil-4-trifluoro-metoxi-fenil)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(4-bromo-2-met¡l-fenil)-7-(3,5-d¡metil-1H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-7-(3,5-d¡met¡l-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4] triazol-1-il)-3-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)- 2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(5-cloro-3-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 - il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-3-(2-metoxi-4-metil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-3-(7-metil-2,3-dihidro-benzo-[b][1 ,4]-dioxin-6-il)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3- il)-2,6-dimetil-p¡razolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-1H-1 , 2 , 4-triazot- 1 - i I ) -3-( 1 ,3-dimetif- 1 H-indol-2-il) 2,6-d¡metil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -M)-3-(5-metoxi-2-met¡l-fenil)-2,6-d¡metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(4-ciclobutoxi-2-met¡l-fenil)-7-(3,5-d¡metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -¡l)-2,6-dimet¡l-p¡ razólo- [5,1 -b]-oxazol; 7-(3,5-d¡metil-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1 -il)-3-(4-etoxi-2-met¡l-fen¡l)-2,6 dimetil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol; 3-(6-cloro-2-metil-piridin-3-il)-7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-tr¡azol-1 - il) 2,6-dimetil-p¡razolo-[5,1-b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-3-(2-metil-6-metil-sulfanil-piridin-3-il)-pirazolo-[5,1 -b]-o azol; 7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1 -il)-2,6-dimetil-3-(2-metil-4-(tiomet¡l)-fenil)-p¡razolo-[5,1 - b]-oxazol; 3-(2,3-dih¡dro-benzo-furan-5-il)-7-(3,5-d¡met¡l-1H-1 ,2,4-triazol-1-¡l)-2,6-d¡metil-p¡razolo-[5,1-b]-oxazol; 3- (2,4-d¡cloro-fenil)-2,6-d¡metil-7-(1-metileno-butil)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 4- [3-(2,4-d¡cloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-¡l]-heptan-4-ol; 1 -[3-(2,4-dicloro-fen¡l)-2,6-dimetil-p¡razolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-etanol; [3-(2,4-d¡cloro-fenil)-2,6-dimet¡l-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-fenil-metanol; 7-((E)-but-1 -enil)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-p¡razolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-[1-et-(Z)-iliden-butil]-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(1 -metileno-butil)-pirazolo- [5,1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-3-(2-metil-4-pirazol-1 - il-fenil)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-3-(2-metil-4-trideuterio-metoxi-fenil)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(4-(1 H-imidazol-1-il)-2-metil-fenil)-7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -i I ) -2, 6-dimet¡l-pi razólo- [5,1 -b]-oxazol; y 3-(benzo-furan-5-il)-7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-2,6-dimet¡l-p¡ razólo- [5, 1-b]-oxazol; e isómeros de los mismos, en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de esta invención se refiere al hecho de que los compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen una actividad farmacológica benéfica y, por consiguiente, son útiles como productos farmacéuticos.

Por consiguiente, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, proporcionamos un compuesto de la fórmula I como se describe anteriormente en la presente, como un medicamento. De una manera más particular, proporcionamos un compuesto de la fórmula I como se describe anteriormente en la presente, como un antagonista del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF1 ).

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, proporcionamos el uso de un compuesto de la fórmula I como se describe anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento. De una manera más particular, proporcionamos el uso como se describe anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para un antagonista del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF1).

Adicionalmente, ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I, o una sal de los mismos, se comportan como antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina.

La actividad de receptor CRF-1 o CRF-2a de los agentes de la invención se ha determinado in vitro de la siguiente manera: Las células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan cualquiera de los receptores humanos recombinantes CRF-1 o CRF-2a (Chen y colaboradores, Proc Nati Acad Sci EUA 90, 8967-8971, 1993; Liaw y colaboradores, Endocrinology 137, 72-77, 1996) se propagan en un medio de Eagle modificado por Dulbecco complementado con suero fetal de becerro al 10 por ciento, aminoácidos no esenciales, 100 Unidades/mililitro de penicilina, 100 miligramos/litro de estreptomicina, y 1 gramo/litro de geneticina (G418). Para las determinaciones cíclicas de AMP, se utilizó el kit dinámico de cAMP 2 de Fluorescencia Homogénea Resuelta en el Tiempo (HTRF) (Cishbio International, Francia) de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes. Las células de ovario de hámster chino, previamente crioconservadas, se descongelaron, se centrifugaron durante 7 minutos a 1,200 revoluciones por minuto, y se volvieron a suspender en el medio sin suero, entonces se pasaron por pipeta sobre placas de microtitulación de 384 pozos tratadas con cultivo de tejido negras de fondo transparente (Corning Inc, EUA) a 2,000 células por pozo. Los compuestos de la invención, preparados en sulfóxido de dimetilo, y subsiguientemente diluidos 50 veces en regulador de ensayo (1 x solución de sal balanceada de Hanks, albúmina de suero bovino al 0.2 por ciento (peso/volumen), isobutil-metil-xantina 1.7 mM, y Hepes 10 mM, pH de 7.4), se agregan entonces sobre una placa que contiene células, en donde se lleva a cabo una dilución adicional a 2 veces, y se incuban durante 15 minutos. En seguida de la incubación, se agrega a la placa el regulador que contiene una concentración final de 5 veces de agonista, y se incuba durante 30 minutos. Finalmente, se agregan a la placa cAMP marcado con tinte d2 y el anticuerpo anti-cAMP marcado con criptato, ambos hechos en regulador de lisis, seguido por un período de asentamiento de 1 hora. Durante el período de asentamiento, el cAMP producido por las células compite con el cAMP marcado con d2 por el criptato anti-cAMP. La placa se lee en el Pherastar (B G, Alemania). Los niveles crecientes de cAMP endógeno producidos por las células pueden ser seguidos por una disminución de la señal fluorescente y viceversa. Los valores representados por un cambio en las unidades de fluorescencia arbitrarias se convierten hasta concentraciones de cAMP mediante el uso de una curva estándar, para lo cual se suministran los reactivos con el kit. Las curvas de respuesta a la dosis de antagonista (de 1 nM a 30 µ?) se construyen en la presencia del factor de liberación de corticotropina 1 nM. Los valores IC50 de los antagonistas se calculan mediante el ajuste del porcentaje de inhibición del efecto del factor de liberación de corticotropina por las concentraciones crecientes de los antagonistas. El ajuste se lleva a cabo utilizando la función logística no lineal del paquete de software Activitybase versión 5.4.5.27 (IDBS, Reino Unido).

En esta prueba, los agentes de la invención muestran una actividad antagonista del factor de liberación de corticotropina con valores IC50 del factor de liberación de corticotropina de aproximadamente 1 nM a 30 µ?, de preferencia de 1 nM a 10µ?.

Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cualquier estado con un mayor nivel endógeno de CRF (factor de liberación de corticotropina), o en donde esté mal regulado el HPA (eje hipotalámico-pituitario) , o de diferentes enfermedades inducidas o facilitadas por el factor de liberación de corticotropina.

Los compuestos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento o en la prevención de trastornos gastrointestinales, incluyendo síndrome de intestino irritable con o sin diarrea, enfermedades inflamatorias del intestino, íleo post-operatorio, enfermedad de reflujo, y diarrea infecciosa.

Los compuestos de la invención son también en particular útiles en el tratamiento o en la prevención de trastornos depresivos mayores, incluyendo depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores individuales o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas, o de establecimiento post-parto, en el tratamiento de ansiedad y el tratamiento de trastornos de pánico. Otros trastornos de humor abarcados dentro del término "trastornos depresivos mayores" incluyen síndrome de fatiga y trastorno distímico con establecimiento temprano o tardío y con o sin características atípicas, depresión neurótica, trastornos de tensión post-traumáticas, tensión post-operativa y fobia social; demencia del tipo de Alzheimer, con establecimiento temprano o tardío, con humor deprimido; demencia vascular con humor deprimido, trastornos de humor inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido; y trastorno de ajuste con humor deprimido. Los trastornos depresivos mayores también pueden resultar a partir de una condición médica general, incluyendo, pero no limitándose a, infarto de miocardio, diabetes, pérdida de embarazo o aborto, etc.

Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento o en la prevención de trastornos esquizofrénicos, incluyendo esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada, esquizofrenia residual.

Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento o en la prevención de enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia senil del tipo de Alzheimer, y demencia de múltiples infartos.

Los compuestos de la invención son útiles como analgésicos. En particular son útiles en el tratamiento de dolor traumático, tal como dolor post-operatorio; dolor por avulsión traumática, tal como plexo braquial; dolor crónico tal como dolor artrítico, tal como el que se presenta en la artritis osteo-reumatoide o artritis soriática; dolor neuropático tal como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía relacionada con SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática de reflejo, dolor de miembro fantasma; diferentes formas de dolor de cabeza, tales como migraña, dolor de cabeza agudo o crónico por tensión, dolor temporomandibular, dolor de senos maxilares, dolor de cabeza arracimado; odontalgia; dolor por cáncer; dolor de origen visceral; dolor gastrointestinal; dolor por atrape de nervio; dolor por lesión deportiva; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor musculoesquelético; dolor de la espalda baja, por ejemplo, estenosis espinal; disco colapsado; ciática; angina; espondilitis anquilosante; gota; quemaduras, dolor por cicatrización; comezón; y dolor talámico, tal como dolor talámico posterior a embolia.

Los compuestos de la invención son también útiles para el tratamiento de disfunción del apetito y de la ingestión de alimento, y en circunstancias tales como anorexia, anorexia nerviosa, bulimia, obesidad, y síndrome metabólico.

Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos del sueño, incluyendo disomnio, insomnio, apnea del sueño, narcolepsia, y trastornos de los ritmos circadianos.

Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento o en la prevención de trastornos cognitivos. Los trastornos cognitivos incluyen demencia, trastornos amnésicos, y trastornos cognitivos no especificados de otra manera.

Adicionalmente, los compuestos de la invención también son útiles como potenciadores de la memoria y/o de la cognición en seres humanos sanos sin déficit cognitivo y/o de la memoria.

Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de tolerancia a, y dependencia de, un número de sustancias. Por ejemplo, son útiles en el tratamiento de dependencia de nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos tipo fenciclidina), o en el tratamiento de tolerancia a, y dependencia de, opiatos (por ejemplo, cannabis, heroína, morfina) o benzo-diazepinas; en el tratamiento de adicción a cocaína, hipnóticos sedantes, anfetaminas, o a fármacos relacionados con anfetaminas (por ejemplo, dextro-anfetamina, metil-anfetamina), o una combinación de los mismos.

Los compuestos de la invención también son útiles como agentes anti-inflamatorios. En particular son útiles en el tratamiento de inflamación en asma, influenza, bronquitis crónica y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, íleo gástrico post-operativo (POI), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), y daño inducido por fármaco antiinflamatorio no esteroideo; enfermedades inflamatorias de la piel, tales como herpes y eczema; enfermedades inflamatorias de la vejiga, tales como cistitis e incontinencia de urgencia; e inflamación de los ojos y dental.

Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de problemas de fertilidad, disfunciones sexuales y nacimiento a pre-término, y trastornos urogenitales no inflamatorios, tales como vejiga sobreactiva e incontinencia urinaria relacionada.

Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos alérgicos de la piel, tales como urticaria, y trastornos alérgicos de las vías respiratorias, tales como rinitis.

Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos de la activación de los mastocitos, tales como mastocitosis.

Los compuestos de la invención, son también útiles en el tratamiento de síndrome de Cushing inducido por fármacos, tales como esteroides, o por cáncer tal como adenoma de la pituitaria.

Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de emesis, es decir, náusea, arcadas y vómito. La emesis incluye emesis aguda, emesis demorada, y emesis anticipatoria. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de emesis comoquiera que sea inducida. Por ejemplo, la emesis puede ser inducida por fármacos, tales como agentes quimioterapéuticos para el cáncer, tales como agentes alquilantes, por ejemplo, ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucilo; antibióticos citotóxicos, por ejemplo, dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C y bleomicina; anti-metabolitos, por ejemplo, citarabina, metotrexato y 5-fluoro-uracilo; alcaloides vinca, por ejemplo, etoposida, vinblastina y vincristina; y otros tales como cisplatina, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y combinaciones de los mismos; mareos por radiación; terapia de radiación, por ejemplo, irradiación del tórax o del abdomen, tal como en el tratamiento de cáncer; venenos; toxinas tales como toxinas causadas por trastornos metabólicos o por infección, por ejemplo, gastritis, o liberadas durante infección gastrointestinal bacteriana o viral; embarazo; trastornos vestibulares, tales como mareos por movimiento, vértigo, mareo y enfermedad de Meniere; malestar post-operativo; obstrucción gastrointestinal; movilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, por ejemplo, infarto de miocardio o peritonitis; migraña; aumento de la presión intercraneal; disminución de la presión intercraneal (por ejemplo, malestar por altitud); analgésicos opioides, tales como morfina; y enfermedad de reflujo gastro-esofágico, indigestión ácida, sobre-indulgencia de alimentos o bebidas, estómago ácido, estómago agrio, regurgitación, agruras, tales como agruras episódicas, agruras nocturnas, y agruras y dispepsia inducidas por alimentos.

Los compuestos de la invención son de uso particular en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, tales como síndrome de intestino irritable; trastornos de la piel, tales como soriasis, pruritis y quemadura de sol; enfermedades vasoespásticas, tales como angina, dolor de cabeza vascular, y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral, tal como vasoespasmo cerebral en seguida de hemorragia subaracnoidea; enfermedades fibrosantes y de colágeno, tales como esclerodermia y fascioliasis eosinof ílica; trastornos relacionados con mejora o supresión inmune, tales como lupus eritematoso sistémico y enfermedades reumáticas, tales como fibrositis; y tos.

Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de lesión neurotóxica en seguida de embolia cerebral, embolia tromboembólica, embolia hemorrágica, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglicemia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal, paro cardíaco.

La utilidad de los agentes de la invención en las enfermedades anteriormente indicadas, se podría confirmar en un intervalo de pruebas convencionales. (1) La actividad ansiolítica de los agentes de la invención se puede confirmar en el laberinto elevado de ratón [véase, por ejemplo, Rodgers R. J., Be avioural P armacology 8: 477-496 (1997), en donde se discute la relevancia del laberinto elevado en la página 486; para el método, véase Rodgers R. J. y colaboradores, Ethology and Psychopharmacology (Editores: SJ Cooper y CA Hendrie), páginas 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester]. (2) La actividad analgésica de los agentes de la invención se puede confirmar en modelos de hiperalgesia visceral de rata en seguida de distensión colo-rectal [véase, por ejemplo Schwetz I, Am J Physiology 286: G683-G691 (2004); para el método, véase Ness T. J., Brain Research 450: 153-169 (1988)]. (3) La actividad anti-diarreica de los agentes de la invención se puede confirmar en modelos de defecación de rata durante el estrés o durante el estímulo del factor de liberación de corticotropina [véase, por ejemplo Maillot C, Gastroenterology 119: 1569-1579 (2002)].

En estas pruebas, los agentes de la invención muestran efectos de tipo ansiolítico, analgésicos viscerales, y anti-diarreicos en seguida de la administración oral de 0.1 a 30 miligramos/ kilogramo.

Para las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosificación apropiada, desde luego, variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huésped, del modo de administración, y de la naturaleza y gravedad de la condición que se esté tratando. Sin embargo, en general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales con una dosificación diaria de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 miligramos/kilogramo de peso corporal del animal. En los mamíferos superiores, por ejemplo en los seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 miligramos, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 miligramos de un agente de la invención, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta tres veces al día, o en una forma de liberación sostenida.

Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, de preferencia oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona un agente de la invención, para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades inducidas o facilitadas por el factor de liberación de corticotropina, tales como las indicadas anteriormente.

Por consiguiente, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, proporcionamos un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, para el tratamiento o el alivio del tratamiento de cualquier estado con un aumento en el nivel endógeno del factor de liberación de corticotropina, o en donde esté mal regulado el eje HPA (hipotalámico-pituitario), o de diferentes enfermedades inducidas o facilitadas por el factor de liberación de corticotropina.

Los agentes de la invención se pueden administrar in vivo ya sea solos o bien en combinación con otros agentes farmacéuticos, por ejemplo, los agentes efectivos en el tratamiento de enfermedades y condiciones en donde tenga un papel o esté implicado un aumento en el nivel endógeno del factor de liberación de corticotropina. Una combinación adecuada consiste en un compuesto de la presente invención con uno o más compuestos seleccionados a partir del grupo que consiste en los antagonistas del receptor de dopamina D2, agonistas del receptor de serotonina 5-HT4, agonistas del receptor de serotonina 5-HT3, antagonistas del receptor de serotonina 5-HT3, antagonistas del receptor de CCK1, agonistas del receptor de motilina, antagonistas del receptor de µ-opioide, agonistas del receptor de opioide y opiatos, otros antagonistas del receptor de CRF-1, antagonistas del receptor de glutamato, antagonistas del receptor de neuroquinina, antagonistas del receptor de histamina H2, antagonistas del receptor de histamina H4, inhibidores de la bomba de protones, activadores del canal de cloruro, activadores de ciclasa de guanilato-c, antagonistas de los receptores muscarínicos, antiespasmódicos, laxantes estimulantes, laxantes osmóticos, reblandecedores fecales, absorbentes y suplementos de fibra, antiácidos, relajantes gastrointestinales, compuestos de bismuto, antagonistas del receptor vanilloide, anticonvulsionantes, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, inhibidores de Cox-2, moduladores del receptor GABAb, ligandos del receptor de CB, bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores del canal de sodio, anti-depresivos tricíclicos , inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina, benzo-diazepinas, agonistas del receptor alfa-2, y agonistas del receptor de grelina.

De una manera más específica, un compuesto de la presente invención se puede administrar como una combinación con uno o más compuestos seleccionados a partir del grupo que consiste en antagonistas del receptor de dopamina D2, tales como clorpromazina, proclorperazina, haloperidol, alizaprida, domperidona, metoclopramida e itoprida; agonistas del receptor de serotonina 5-HT4, tales como cisaprida, cinitaprida, mosaprida, renzaprida, prucaloprida, tegaserod, velusetrag, ATI-7505 y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente Números WO 2005068461, US 2005228014, WO 2005080389, US 2006100426, US 2006100236, US 2006135764, US 2005277671, WO 2005092882, WO 2005073222, JP 2005104896, JP 2005082508, WO 2005021539, JP 2004277319, JP 2004277318, WO 2004026869, EP 1362857, WO 2006108127, US 20060183901, WO 2006127815, US 20060276482, WO 2007005951, WO 2007010390, WO 2007005951, WO 2007048643, WO 2007096352, WO 2007068739 y WO 20070117796; agonistas del receptor de serotonina 5-HT3, tales como pumesotrag y los compuestos descritos en la Publicación Internacional Número WO 2007004041; antagonistas del receptor de serotonina 5-HT3, tales como alosetron, cilansetron, ramosetron, azasetron, ondansetron, granisetron, tropiselron, DDP225 y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 2006183769, WO 2006105117 y WO 2007004041; antagonistas del receptor de CCK1, tales como JN J-17156516, devazepida, loxiglumida y dexloxiglumida; agonistas del receptor de motilina, tales como, motilina, atilmotina, eritromicina, alemcinal, mitemcinal, KOS-2187, 1 -[4-(3-fluoro-fenil-amino)-piperidin-1 -il]-2-[4-((S)-3-metil-piperazin-1 - il-metil)-fenil]-etanona, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 2005060693, WO 2006127252, WO 2007007018, WO 2007012479 y WO 2008000729; antagonistas del receptor de m-opioide, tales como, naxolona, alvimopan, metilnaltrexona, y los compuestos descritos en las Patentes Números US 20050203123, US 2006063792, WO 2007050802, US 2007103187, WO 2009029252, WO 2009029256, WO 2009029257 y WO 2009029253; agonistas de receptores de opioides y opiatos, tales como, morfina, buprenorfina, diamorfina, dihidrocodeína, fentanilo, petidina, asimadolina, loperamida y codeína; antagonistas del receptor de CRF-1, tales como GSK876008, pexacerfont, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 2004069257, WO 9940089, US 6844351, WO 2005013997, WO 2005014557, WO 2005023806, WO 2005026126, WO 2005028480, WO 005044793, WO 2005051954, WO 2005051954, WO 2005115399, WO 2005028480, WO 2005023806, WO 2006044958, WO 2006044821 y US 20060211710; antagonistas de los receptores de glutamato, tales como AZD9272, AZD2066, AFQ056, ADX-48621, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 9902497, WO 2000020001, WO 200304758 y WO 2005030723, WO 2005077345, US 2006009443, EP 1716152, WO 2005080397, US 2006019997, WO 2005066155, WO 2005082884, WO 2005044266, WO 2005077373, EP 1713791, EP 1720860, WO 20.05080379, EP 1716130, US 2006235024, WO 2005080363WO 2006114264, WO 2006114260, WO 2006089700, WO 2006114262, WO 2006123257, US 2005272779, WO 2006048771, WO 2006123249, US 2006009477, WO 2006014185, EP 1723144, US 2006025414, US 2006004021, US 2006160857, WO 2006074884, WO 2006129199, WO 2006123244, WO 2006123255, WO 2007040982, WO 2007023290, WO 2007023242, WO 2007050050, WO 2007039781, WO 2007039782 y WO 2007023245; antagonistas de los receptores de neuroquinina, tales como taletant, osanetant, casopitant, nepadutrent, saredutant, DNK-333, SLV-317, SLV321, SLV317, y los compuestos descritos en las Patentes Números EP 96-810237, WO 2006137790, WO 2006137791, WO 2006094934, WO 2007037742 y WO 2007037743; antagonistas del receptor de histamina H2, tales como famotidina, cimetidina, ranitidina y nizatidina; antagonistas del receptor de histamina H4, tales como JNJ7777120, JNJ10191584, y los compuestos descritos en las Patentes Números US 2006111416, WO 2006050965, WO 2005092066, WO 2005054239 US 2005070550, US 2005070527, EP 1505064, WO 2007090852, WO 2007090853, WO 2007090854, US 20070232616, US 20070238771, WO 2007117399, WO 2007031529 y WO2007072163; inhibidores de la bomba de protones, tales como, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, tentoprazol, pantoprazol, esomeprazol, revaprazan, soraprazan y AGN201904; activadores del canal de cloruro, tales como lubiprostona; activadores de ciclasa de guanilato-2c, tales como linaclotida, guanilib, guanilina, uroguanilina, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 2005087797, WO 2005016244, WO 2007022531, WO 2007101158, WO 2007101161 y US 7041786; antagonistas de los receptores muscarínicos, tales como darifenacina, solifenacina, atropina, dicicloverina, bromuro de hicosina-butilo, propantelina, oxibutinina, bromuro de cimetropio y bromuro de pinaverio; antiespasmódicos, tales como, mebeverina, bromuro de octilonio, trimebutina, tiropramida, alverina, y aceite de hierbabuena; laxantes estimulantes, tales como bisacodilo; laxantes osmóticos, tales como carbón activado con sorbitol, lactulosa, hidróxido de magnesio, y suero regulado con fosfato; reblandecedores fecales, tales como concentrado de senna, parafina líquida y aceite de araquis; absorbentes y suplementos de fibra; laxantes de fibra de volumen, tales como salvado, metil-celulosa, cáscara de ispaghula y esterculia; antiácidos, tales como antiácidos de aluminio, magnesio y calcio, preparaciones que contienen simeticona y alginato; relajantes gastrointestinales, tales como resina de colestiramina; compuestos de bismuto, tales como sub-salicilato de bismuto; antagonistas de receptores vanilloides, tales como SB-705498, ABT-102, AZD1386, GRC-6211, MK-2295, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente Números WO 2002076946, WO 2004033435, WO 2005121116, WO 2005120510, WO 2006006740, WO 2006006741, WO 2006010445, WO 2006016218, US 2006058308, WO 2006033620, WO 2006038871, US 2006084640, US 2006089360, WO 2006058338, WO 2006063178, US 2006128689, WO 2006062981, WO 2006065646, WO 2006068618, WO 2006068592, WO 2006068593, WO 2006076646, US 2006160872, WO 200608082, US 2006183745, WO 2006095263, WO .2006102645, WO 2006100520, US 2006241296, WO 2006122200, WO 2006120481, WO 2006122250, de 102005044814, WO 2006122772, WO 2006122777, WO 2006124753, WO 2006122799, WO 2006122770, WO 2006122769, WO 2006136245, WO 2007030761, US 20070088072, US 20070088073, US 20070105920, WO 2007042906, WO 2007045462, WO 2007050732; anti-convulsionantes, tales como carbamazepina, oxcarbamazepina, lamotrigina, gabapentina y pregabalina; fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, tales como aspirina, acetometafeno, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, flurbiprofeno, indometacina, piroxicam, quetoprofeno, sulindaco y diflunisal; inhibidores de Cox-2, tales como, celecoxib, rofecoxib, lumiracoxib, valdecoxib, etoricoxib, y los compuestos descritos en la Publicación Internacional Número WO 2004048314; moduladores del receptor de GABAb, tales como baclofeno racémico y (R)-baclofeno, AZD3355, XP19986, y los compuestos descritos en las Publicación Internacionales de Patente Números WO 2006001750 y WO 2004000856; ligandos del receptor de CB, tales como dronabinol, nabilona, canabidiol, rimonabant, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 2002042248 y WO 2003066603; bloqueadores del canal de calcio, tales como ziconotida, AGI0-003, PD-217014, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente Números WO 2006038594, WO 2006030211 y WO 2005068448; bloqueadores del canal de sodio, tales como lamotrigina, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente Números WO 2006023757, WO 2005097136, JP 2005206590 y WO 2005047270; antidepresivos tricíclicos, tales como clomipramina, amoxapina, nortripilina, amitriptilina, imipramina, desipramina, doxepina, trimipramina y protripilina; inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina, tales como milnaciprano, desvenlafaxina, sibutramina, duloxetina, fluoxetina, paroxetina, citalopram, sertralina y fluvoxamina; benzodiazepinas, tales como levotofisopam, diazepam, lorazepam, clonazepam y alprazolam; agonistas del receptor alfa-2, tales como clonidina, tizanidina y guanfacina; agonistas del receptor de grelina, tales como grelina, ibutamoreno, capromorelina, tabimorelina, ipamorelina, 2-metil-alanil-N-[1 (R)-formam¡do-2-(1 H-¡ndol-3-il)-etil]-D-triptof ana mida, TZP-101 , TZP-102, LY-444711, EX-1314, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente Números US 6525203, US 20050154043, WO 2005097788, WO2006036932, WO 2006135860, US 20060079562, WO 2006010629, WO 2006009674, WO 2006009645, US 20070021331, WO 2007020013, US 20070037857, WO 2007014258, WO 2007113202, WO 2007118852, US 20080194672, US 20080051383 y US 20080051383; corticosteroides, tales como hidrocortisona, cortisona, dexametasona, betametasona, beclometasona, prednisolona, 6-metil-prednisolona, budesonida, furoato de mometasona, ciclesonida, propionato de fluticasona y furoato de fluticasona; aminosalicilatos, tales como mesalazina, ipsalazida, olsalazina y balsalazida; inmunomoduladores, tales como azatioprina, 6-mercapto-purina, metotrexato, micofenolato-mofetil, ciclosporina y tacrolimus; inhibidores de PDE4, tales como tetomilast, cilomilast, roflumilast y arofilina; antibióticos, tales como metronidazol, ornidazol y ciprofloxacina; agentes de moléculas contra la adhesión, tales como natalizumab y MLN02; agentes anti-IL-2, tales como daclizumab y basilixumab; agentes anti-CD-3, tales como visilizumab; y agentes anti-TNF, tales como infliximab, adalimumab, fontolizumab y certolizumab-pegol; medicamentos psiquiátricos, los cuales comprenden compuestos seleccionados a partir del grupo que consiste en agomelatina, azapironas, alprazolam, amitriptilina, aniracetam, acetil-L-carnitina, aripiprazol, aceto-fenazina, benzo-diazepinas, barbiturato, buspirona, bupropiona, clordiazepóxido, clorazepato, clonazepam, clorpromazina, clozapina, CX614, CX516, clorprotixeno, difenhidramina, hidroxizina, demoxepam, diazepam, droperidol, duloxetina, donezepil, doxepina, desipramina, flurazepam, flufenazina, fluoxetina, flupentixol, gabapentina, melatonina, compuestos derivados de ginkgo, galantamina, haloperidol, Hidergina (mesilatos ergoloides), huperzina, isocarboxazida, imipramina, lorazepam, loxapina, meprobamato, medazepam, moclobemida, molindona, maprotilina, modafinil, memantina, metil-fenicato, mesoridazina, metotrimeprazina, nortriptilina, naproxeno, oxazepam, oxiracetam, olanzapina, prazepam, paroxetina, fenelzina, pipotiazina, perfenazina, promazina, pimozida, los inhibidores de PDE4, cuazepam, quetiapina, reboxetina, rivastigmina, proclorperazina, risperidona, sertralina, sertindol, temazepam, triazolam, tranilcipromina, tomoxetina, tiotixeno, trifluoperazina, tioridazina, zolpidem y ziprasidona.

Un grupo preferido de los compuestos que se pueden mencionar son los compuestos de la fórmula II: en donde R2, R3 y R4 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; e isómeros de los mismos, en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable. Un grupo preferido alternativo de los compuestos que se pueden mencionar son los compuestos de la fórmula III: en donde R1, R3 y R4 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; R15 y R16, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o -NR5R6; y R17 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o -NR5R6; R5 y R6 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; e isómeros de los mismos; en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable. R15 y R16 pueden ser iguales, tal como R15 y R16 son ambos halógeno, por ejemplo, -Cl. De una manera alternativa, R15, R16 y R17 se pueden seleccionar a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxilo.

Un grupo preferido alternativo de los compuestos que se pueden mencionar son los compuestos de la fórmula IV: en donde R1, R2 y R4 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto de la invención, proporcionamos un grupo de compuestos que se pueden mencionar, que son los compuestos de la fórmula V: en donde R2 y R4 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; e isómeros de los mismos; en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la invención, proporcionamos un grupo de compuestos que son los compuestos de la fórmula l: en donde R4 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), -C02R19, -CONR20R21, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo; y R1, R2, R3, R19, R20 y R21 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; e isómeros de los mismos; en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto particular de la invención, proporcionamos un grupo de compuestos que se pueden mencionar, los cuales son los compuestos de la fórmula I: en donde R4 es un triazol que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), -C02R19, -CONR20R21, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo; y R1, R2, R3, R19, R20 y R21 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; e isómeros de los mismos; en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable.

Las sales de adición de ácido se pueden producir a partir de las bases libres de una manera conocida, y viceversa.

Los compuestos de la presente invención son cualquiera de los obtenidos en la forma libre, como una sal de los mismos, o como derivados de pro-fármaco de los mismos.

Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención, y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo, o grupos similares a los mismos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esílato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metil-sulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/ fosfato ácido/fosfato diácido, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoro-acetato. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido p-toluen-sulfónico, ácido salicílico, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares; se prefieren en particular las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio de iones, y similares, específicamente tales como isopropil-amina, trimetil-amina, dietil-amina, trietil-amina, tripropil-amina, y etanolamina. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor, una fracción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas del ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tales como hidróxido, carbonato, bicarbonato, o similares, de Na, Ca, Mg, o K), o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, en donde sea practicable. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Un pro-fármaco es un compuesto que se convierte hasta un compuesto terapéuticamente activo después de su administración. Por ejemplo, la conversión puede presentarse mediante hidrólisis de un grupo éster o de algún otro grupo biológicamente lábil. La preparación de los pro-fármacos es bien conocida en la materia. Por ejemplo "Prodrugs and Drug Delivery Systems", el cual es un capítulo de Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2a Edición, Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, páginas 496-557, proporciona detalles adicionales sobre la materia.

Como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero que difieren en el arreglo y configuración de los átomos. También como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención, e incluye a los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyeme se puede unir en un centro quiral de un átomo de carbono. Por consiguiente, la invención incluye enantiómeros, diaestereómeros o racematos del compuesto. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer una en la otra. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. "Diaestereoisómeros" son estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante cualquiera de R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce, se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextrogira o levógira) en que roten la luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la línea de sodio D. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se puedan definir en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras, y las mezclas de intermediarios. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene a dicicloalquilo sustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir a todas las formas tautoméricas.

Los compuestos de la fórmula (I) en una forma ópticamente pura, donde sea apropiado, se pueden obtener a partir de los racematos correspondientes de acuerdo con los procedimientos bien conocidos, por ejemplo, HPLC con matriz quiral. De una manera alternativa, se pueden utilizar materiales de partida ópticamente puros.

Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo, las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma por medio de métodos de separación adecuados. Las mezclas diaestereoméricas, por ejemplo, se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución de solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de un compuesto de partida, o bien en un compuesto de la fórmula (I) mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo, mediante la formación de sal con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo, mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.

Como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero pero difieren en el arreglo y configuración de los átomos. También como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de de las diferentes configuraciones isoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye a los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, la invención incluye a los enantiómeros, diaestereómeros o racematos del compuesto. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer una en la otra. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. "Diaestereoisómeros" son los estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante cualquiera de R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce, se pueden designar como ( + ) o (-) dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en que roten la luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la línea de sodio D. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden dar lugar a los enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se puedan definir en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras, y las mezclas de intermediarios. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene a dicicloalquilo sustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración c/'s o trans. También se pretende incluir a todas las formas tautoméricas.

Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, de carbono, o similares) de los compuestos de la presente invención puede estar presente en una configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo en la configuración (R), (S) o (R,S). En ciertas modalidades, cada átomo asimétrico tiene cuando menos un exceso enantiomérico del 50 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 60 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 70 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 80 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 90 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 95 por ciento, o cuando menos un exceso enantiomérico del 99 por ciento en la configuración (ñ) o (S). Los sustituyentes en los átomos con enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (Z) o trans (E).

De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la presente, un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros, diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos, o mezclas de los mismos.

Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diaestereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria.

Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o de los intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, por consiguiente, una fracción básica se puede emplear para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante la cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-0,0'-p-toluo¡l-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC), utilizando un adsorbente quiral.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, proporcionamos un método para el tratamiento o el alivio de cualquier estado con un aumento en el nivel endógeno del factor de liberación de corticotropina, o en donde esté mal regulado el eje HPA (eje hipotalámico-pituitario), o de diferentes enfermedades inducidas o facilitadas por el factor de liberación de corticotropina, el cual comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, como se describe anteriormente en la presente.

Además, proporcionamos una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I como se describe anteriormente en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La composición farmacéutica se puede formular^ para vías de administración particulares, tales como administración oral, administración parenteral, y administración rectal, etc. En adición, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden hacer en una forma sólida, incluyendo cápsulas, tabletas, pildoras, granulos, polvos, o supositorios, o en una forma líquida, incluyendo soluciones, suspensiones, o emulsiones. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización, y/o pueden contener los diluyentes inertes, agentes de lubricación, o agentes reguladores del pH convencionales, así como adyuvantes, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, y reguladores del pH, etc.

De preferencia, las composiciones farmacéuticas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o pol i eti I eng I icol ; para tabletas también, c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi- metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; si se desea, d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes.

Las tabletas pueden tener recubrimiento de película o recubrimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en este campo.

Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de buen sabor. Las tabletas contienen al ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, o fosfato de sodio; agentes de granulación o desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas no se recubren, o bien se recubren mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo tal como monestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde se mezcla el ingrediente activo con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva.

Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios convenientemente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y pueden contener de aproximada- mente el 0.1 al 75 por ciento, o pueden contener de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo.

Las composiciones adecuadas, para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche, el cual comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel.

Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles, o formulaciones rociables, por ejemplo para suministrarse en aerosol o similar. Estos sistemas de suministro tópico serán apropiados en particular para aplicación dérmica, por ejemplo para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo para uso profiláctico en cremas para el sol, lociones, aerosoles, y similares. De esta manera, son particularmente adecuadas para utilizarse en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en este campo. Éstas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores del pH, y conservadores.

Como se utiliza en la presente, una aplicación tópica también puede pertenecer a una aplicación mediante inhalación o a una aplicación intranasal. De una manera conveniente, se suministran en la forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o bien como partículas componentes mixtas, por ejemplo con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o de una presentación de rocío en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, aspersor, atomizador, o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.

La composición farmacéutica o la combinación de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1 a 1,000 miligramos de ingrediente(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, o de aproximadamente 1 a 500 miligramos, o de aproximadamente 1 a 250 miligramos, o de aproximadamente 1 a 150 miligramos, o de aproximadamente 0.5 a 100 miligramos, o de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, composición farmacéutica, o combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y condición individual, del trastorno o enfermedad, o de la gravedad de los mismos, que se esté tratando. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para prevenir, tratar, o inhibir el progreso del trastorno o de la enfermedad.

Las propiedades de dosificación anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, de preferencia soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 10"3 molar y 10"9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo, dependiendo de la vía de administración, puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 y 500 miligramos/kilogramo, o de entre aproximadamente 1 y 100 miligramos/kilogramo.

La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede evaluar mediante los métodos in vitro e in vivo que se encuentran más adelante.

Como se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, conservadores (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, conservadores, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes, materiales similares, y combinaciones de los mismos, como sería conocido por un experto ordinario en este campo (véase, por ejemplo, Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Printing Company, 1990, páginas 1289- 1329). Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.

El término "una cantidad terapéuticamente 1 efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de un enzima o de una proteína, o la aminoración de los síntomas, el alivio de las condiciones, el alentamiento o demora del progreso de la enfermedad, o la prevención de una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1) aliviar, inhibir, prevenir, y/o aminorar cuando menos parcialmente una condición o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por el factor de liberación de corticotropina, o (ii) asociada con la actividad del factor de liberación de corticotropina, o (iii) caracterizada por una actividad anormal del factor de liberación de corticotropina; o (2) reducir o inhibir la actividad del factor de liberación de corticotropina; o (3) reducir o inhibir la expresión del factor de liberación de corticotropina. En otra modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, es efectiva para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la actividad del factor de liberación de corticotropina; o para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la expresión del factor de liberación de corticotropina. El significado del término "una cantidad terapéuticamente efectiva", como se ilustra en la modalidad anterior para el factor de liberación de corticotropina, también se aplica con el mismo significado a cualesquiera otras proteínas/péptidos/ enzimas relevantes.

Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal. De preferencia, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves, y similares. En una modalidad preferida, el sujeto es un ser humano.

Como se utiliza en la presente, el término "inhibición" o "inhibir" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno o enfermedad dados, o a una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad o proceso biológico.

Como se utiliza en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una modalidad, a disminuir la enfermedad o el trastorno (es decir, hacer más lento, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o cuando menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o aminorar cuando menos un parámetro físico, incluyendo aquéllos que no puedan ser discernibles por el paciente. En todavía otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambos. En todavía otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o demorar el establecimiento o desarrollo o progreso de la enfermedad o del trastorno.

Como se utiliza en la presente, el término "un," "uno," "el" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (en especial en el contexto de las reivindicaciones), se debe interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente, o que sea claramente contradicho por el contexto.

Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que sea indicado de otra manera en la presente, o a menos que sea claramente contradicho de otra manera por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o del lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente, pretende meramente iluminar mejor la invención, y no presenta una limitación sobre el alcance de la invención reivindicada de otra manera.

Los compuestos de la presente invención se obtienen ya sea en la forma libre, como una sal de los mismos, o como derivados de pro-fármaco de los mismos.

Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwiteriónicas.

La presente invención también proporciona pro-fármacos de los compuestos de la presente invención que se convierten in vivo hasta los compuestos de la presente invención. Un pro-fármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de una acción fisiológica in vivo, tal como la hidrólisis, el metabolismo, y similares, en un compuesto de esta invención en seguida de la administración del pro-fármaco a un sujeto. La idoneidad y las técnicas involucradas en la elaboración y utilización de los pro-fármacos son bien conocidas por los expertos en este campo. Los pro-fármacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorías no exclusivas, pro-fármacos bioprecursores y profármacos portadores. Véase The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulos 31-32 (Editor Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). En términos generales, los pro-fármacos bioprecursores son los compuestos que son inactivos, o que tienen una baja actividad, comparándose con el compuesto de fármaco activo correspondiente, que contienen uno o más grupos protectores y se convierten hasta una forma activa mediante el metabolismo o la solvólisis. Tanto la forma del fármaco activo como cualesquiera productos metabólicos liberados, deben tener una toxicidad aceptablemente baja.

Los pro-fármacos portadores son compuestos de fármaco que contienen una fracción de transporte, por ejemplo, que mejoran la absorción y/o el suministro localizado a los sitios de acción. Deseablemente, para este pro-fármaco portador, el enlace entre la fracción de fármaco y la fracción de transporte es un enlace covalente, el pro-fármaco es inactivo o menos activo que el compuesto de fármaco, y cualquier fracción de transporte liberada es aceptablemente no tóxica. Para los pro-fármacos en donde se pretenda que la fracción de transporte mejore la absorción, típicamente la liberación de la fracción de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una fracción que proporcione una liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otras fracciones, tales como ciclodextrinas. Los pro-fármacos portadores, por ejemplo, se pueden utilizar para mejorar una o más de las siguientes propiedades: mayor lipofilicidad, mayor duración de los efectos farmacológicos, mayor especificidad del sitio, toxicidad y reacciones adversas reducidas, y/o mejora en la formulación del fármaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresión de una propiedad organoléptica o fisicoquímica indeseable). Por ejemplo, se puede aumentar la lipofilicidad mediante la esterificación de: (a) grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos I ipof í I icos (por ejemplo, un ácido carboxílico que tenga cuando menos una fracción lipofílica), o (b) grupos de ácido carboxílico con alcoholes lipofílicos (por ejemplo, un alcohol que tenga cuando menos una fracción lipofílica, por ejemplo, alcoholes alifáticos).

Los pro-fármacos de ejemplo son, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos libres y derivados S-acílicos de los tioles, y derivados O-acílicos de los alcoholes o fenoles, en donde el acilo tiene un significado como se define en la presente. Se prefieren los derivados de éster farmacéuticamente aceptables que se pueden convertir mediante solvolisis bajo condiciones fisiológicas hasta el ácido carboxílico progenitor, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de clcloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de mono- o di-alquilo inferior sustituidos, tales como los ésteres de a-(amino, mono- o dialquilo inferior-amino, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonil)-alquilo inferior, los ésteres de a-(alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilo, o dialquilo ¡nferior-amino-carbonil)-alquilo inferior, tales como el pivaloiloxi-metil-éster y similares, convencionalmente utilizados en este campo. En adición, las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos por aril-carboniloxi-metilo, los cuales se disocian mediante las esterasas in vivo, liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Chem.2503 (1989)). Más aún, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tales como imidazol, ¡mida, indol, y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloxi-metilo (Bundgaard, Design of Pro-drugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxilo se han enmascarado como ésteres y éteres. La Patente Europea Número EP 039,051 (Sloan y Little) da a conocer pro-fármacos de ácido hidroxámico con base de Mannichn, su preparación y uso.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización.

La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula (I), en donde: (1) uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza, y/o (2) la proporción isotópica de uno o más átomos es diferente de la proporción que se presenta naturalmente.

Los ejemplos de los isótopos adecuados para incluirse en los compuestos de la invención comprende isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 11C, 13C y 4C, de cloro, tales como 36CI, de flúor, tales como 18F, de yodo, tales como 123l y 125l, de nitrógeno, tales como 13N y 15N, de oxígeno, tales como 1sO, 170 y 180, de fósforo, tales como 32P, y de azufre, tales como 35S.

Ciertos compuestos de la fórmula (I) isotópicamente marcados, por ejemplo, aquéllos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o de sustratos en el tejido. Los isótopos radioactivos de tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y fáciles medios de detección.

La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida, y por consiguiente, se puede preferir en algunas circunstancias.

La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11 C , 18F, 150 y 13N, puede ser útil en los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del sustrato por el receptor.

Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) se pueden preparar en términos generales mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado anteriormente empleado.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6-acetona, de-DMSO.

Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula I que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Estos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimación, co-fusión, o contacto en solución de los compuestos de la fórmula I con el formador de co-cristal bajo condiciones de cristalización y aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 2004/078163. Por consiguiente, la invención proporciona además co-cristales, los cuales comprenden un compuesto de la fórmula I.

Las composiciones farmacéuticas para la administración separada de los componentes de combinación y para la administración en una combinación fija, es decir, una sola composición galénica comprendiendo cuando menos dos componentes de combinación, de acuerdo con la invención, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma y son aquéllas adecuadas para su administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un componente de combinación farmacológicamente activo solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en especial adecuados para aplicación enteral o parenteral.

Las composiciones farmacéuticas contienen, por ejemplo, de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 99.9 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento, de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para su administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquéllas que están en una forma de dosificación unitaria, tales como tabletas, incluyendo tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas, supositorios, y ampolletas. Éstas se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de los procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución, o liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de un componente de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita constituir por sí mismo una cantidad efectiva debido a que se puede alcanzar la cantidad efectiva necesaria mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.

La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de la fórmula (I), en donde uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza.

Los ejemplos de los isótopos adecuados para incluirse en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 11C, 3C y 14C, de cloro, tales como 36CI, de flúor, tales como 18F, de yodo, tales como 123l y 125l, de nitrógeno, tales como 13N y 15N, de oxígeno, tales como 150, 170 y 180, de fósforo, tales como 32P, y de azufre, tales como 35S.

Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) se pueden preparar, en términos generales, mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en este campo, o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes, utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, proporcionamos un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I como se describe anteriormente en la presente, el cual comprende uno o más de los siguientes pasos: (i) condensar un compuesto de la fórmula VI: en donde R1, R2, R3 y R4 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; (ii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII: en donde R1, R2 y R3 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; con un compuesto de la fórmula VIII: NHR13R14 VIII en donde R 3 y R14 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; (iii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IX: en donde R1, R2 y R3 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; con un compuesto de la fórmula X: R7OH X en donde R7 es como se define anteriormente presente; (iv) reducir un compuesto de la fórmula XI: XI en donde R1, R2 y R3 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; y Rx es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; (v) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XII: en donde R1, R2 y R3 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; con un compuesto de la fórmula XIII o XIV: R12CHO XIII R17COR18 XIV en donde R12 es como se define anteriormente en la presente; y R17 y R18, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (vi) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XV: en donde R1, R2 y R3 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; con un compuesto de la fórmula XVI: R8 R9NH XVI en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente en la presente.

En cualquiera de los pasos adicionales del proceso, llevados a cabo como se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deban tomar parte en la reacción, pueden estar presentes en una forma desprotegida, o se pueden proteger por ejemplo, por uno o más de los grupos protectores mencionados más adelante. Los grupos protectores se remueven entonces total o parcialmente de acuerdo con uno de los métodos descritos en la presente.

Los grupos protectores pueden ya estar presentes en los precursores y deben proteger a los grupos funcionales concernidos contra las reacciones secundarias indeseadas. Es una característica de los grupos protectores que se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, a la remoción, típicamente mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o también mediante la actividad enzimática, por ejemplo, bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El experto sabe, o puede establecer fácilmente, cuáles grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y posteriormente en la presente.

La protección de estos grupos funcionales mediante los grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de remoción se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres y Nueva York (1973); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981); The Peptides; Volumen 3, E. Gross y J Meienhofer, Editores, Academic Press, Londres y Nueva York (1981); Methoden der organischen Chemie (Métodos de química orgánica), Houben Weil, 4a. Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974); H.D. Jakubke y H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea (1982); y Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhidrato: Monosaccharide und Derívate (Química de carbohidratos, monosacáridos y derivados) Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974).

Todos los pasos del proceso descritos en la presente se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, de preferencia bajo aquéllas específicamente mencionadas, en ausencia de, o usualmente en la presencia de solventes o diluyentes, de preferencia tales como aquéllos que sean inertes para los reactivos utilizados y que sean capaces de disolverlos, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo, intercambiadores de iones, típicamente intercambiadores de cationes, por ejemplo, en la forma de H + , dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo, en el intervalo de -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo, de -80°C a 60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o en el punto de ebullición del solvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, en donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo, bajo argón o nitrógeno.

La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utilice un producto intermediario que se pueda obtener en cualquier etapa de los mismos como material de partida y se lleven a cabo los pasos restantes, o en donde se formen los materiales de partida in situ bajo las condiciones de reacción, o en donde la reacción componentes se utilicen en la forma de sus sales o antípodas ópticamente puros.

Los compuestos de la invención e intermediarios también se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos generalmente conocidos por sí mismos.

Algunos de los intermediarios utilizados en los procesos como se describen anteriormente en la presente, son novedosos por sí mismos. Por consiguiente, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, proporcionamos un compuesto de la fórmula VI: en donde R1, R2, R3 y R4 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; un compuesto de la fórmula VII: en donde R1, R2 y R3 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; un compuesto de la fórmula IX: en donde R1, R2 y R3 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; un compuesto de la fórmula XI: en donde R1, R2 y R3 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; y Rx es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; un compuesto de la fórmula XII: en donde R1, R2 y R3 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; y un compuesto de la fórmula XV: en donde R1, R2 y R3 son cada uno como se definen anteriormente en la presente.

Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar mediante las reacciones generales (se debe observar que el grupo R referido en las secuencias de reacción más adelante es para propósitos ilustrativos solamente y no corresponde precisamente a los grupos R definidos anteriormente en la presente).

Haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, los compuestos de las modalidades preferidas se sintetizan utilizando los métodos descritos en la presente, u otros métodos que sean conocidos en la materia.

Se debe entender que los compuestos orgánicos de acuerdo con las modalidades preferidas pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Debido a que las estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva solamente pueden representar una de las posibles formas tautoméricas, se debe entender que las modalidades preferidas abarcan cualquier forma tautomérica de la estructura trazada.

Se entiende que la invención no está limitada a las modalidades estipuladas en la presente para ilustración, sino que abarca todas las formas de las mismas que entren en el alcance de la divulgación anterior.

Detalles Experimentales: Métodos Generales. 1H- MN: Se ejecuta en cualquier espectrómetro Bruker UltrashieldMR 400 (400 MHz), o se ejecuta en espectrómetros Bruker AVANCE 400 NMR de acceso abierto utilizando ICON-NMR. Los espectros se miden a 298°K y son referenciados utilizando el pico de solvente, los cambios químicos (valores-d) se reportan en partes por millón, las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz, los patrones de división de espectros se designan como singulete (s), doblete (d), triplete (f), cuadruplete (q), multiplete, o más señales traslapadas (m), señal amplia (br), y el solvente se da entre paréntesis.

MS: Éstas son cualquiera de las combinaciones de HPLC Agilent 1100 / espectrómetro de masas Micromass Platform, o UPLC Waters Acquity con espectrómetro de masas SQD, o sistema de HPLC Waters Alliance HT equipado con un detector de MS Waters Micromass ZQ o el sistema Waters Micromass Platform LCZ. Los espectros de masas se ejecutan en sistemas de LCMS utilizando ionización por electroaspersión. [M+H]+ se refieren a los pesos moleculares mono-isotópicos.

HPLC: Sistema de HPLC Waters Alliance, los tiempos de retención para el sistema A (AtRe/) se reportan en minutos, gradiente lineal del 5 al 100 por ciento de CH3CN y H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) en 4 minutos + 0.5 minutos con el 100 por ciento de CH3CN, detección de PDA MaxPlot (de 210.0 nanómetros a 400.0 nanómetros), velocidad de flujo: 3 mililitros/minuto a 35°C, la columna es una SunfireMR C18, 4.6 x 20 milímetros, 3.5 mieras.

HPLC de Preparación: Sistema de HPLC de preparación Waters, detector de UV Waters 2487 Dual a Absorbance Detector o detector de MS Waters Micromass ZQ, columna de preparación en fase inversa SunFireMR, C18 OBD, de 100 x 30 milímetros, 5 mieras, o de 100 x 19 milímetros, 5 mieras, elución en gradiente (CH3CN / agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), en términos generales, el producto se obtiene como una sal del ácido trifluoro-acético después de la liofilización.

TLC: Gel de sílice 60 previamente recubierto, placas de vidrio 254 (Merck), visualización mediante luz ultravioleta (254 nanómetros).

Los diferentes materiales de partida, intermediarios, y los compuestos de las modalidades preferidas se pueden aislar y purificar, donde sea apropiado, utilizando técnicas convencionales, tales como precipitación, filtración, cristalización, evaporación, destilación, y cromatografía. A menos que se informe de otra manera, todos los materiales de partida se obtienen con los proveedores comerciales, y se utilizan sin mayor purificación. Las sales se pueden preparar a partir de los compuestos mediante los procedimientos de formación de sales conocidos.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones sobre la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, de preferencia entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= de 20 a 133 mbar). La estructura de los productos finales, los intermediarios, y los materiales de partida, se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo, las características espectroscópicas, por ejemplo, MS, RMN. Las abreviaturas empleadas son aquéllas convencionales en la materia.

Abreviaturas: MP N-metil-pirrolidina THF tetrahidrofurano MeOH metanol DCM dicloro-metano EtOAc acetato de etilo EtOH etanol LCMS espectroscopia de masas cromatográfica de líquidos TEA trietil-amina TFA ácido trifluoro-acético HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento CDI carbonil-di-imidazol bp punto de ebullición DCE 1 ,2-dicloro-etano DCM dicloro-metano DEAD azodicarboxilato de dietilo DI PEA ?,?-di-isopropil-eti l-amina DIBAL-H hidruro de di-isobutil-aluminio DMF /N/./V-dimetil-formamida DMSO sulfóxido de dimetilo eq. equivalentes h horas HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 - i\)-N,N,N', ?/'-tetrametil-uronio HPLC cromatografía de líquidos a alta presión min minutos MS Espectroscopia de Masas Mel yoduro de metilo NBS /V-bromo-succinimida NMM /V-metil-morfolina NMR resonancia magnética nuclear O/N durante la noche RF factor de retención RT temperatura ambiente TBME terbutil-metil-éter TLC cromatografía de capa delgada HPLC-prep cromatografía de líquidos a alta presión de preparación Los siguientes esquemas, Tablas y protocolos describen la preparación de los intermediarios, y subsiguientemente los compuestos finales. Los compuestos y procedimientos ilustrados pretenden ser ilustrativos y no exhaustivos: Preparación de los Compuestos Finales Ejemplo 1.0 Ciclopropil-metil-propil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-feni0-6-etil-2-metil-pirazolo-r5,1 -bl-oxazol-7-carboxílico A una solución agitada de ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico (Intermediario IA) (37 miligramos, 0.11 milimoles, 1 equivalente) en N,N-dimetil-formamida (0.8 mililitros) se le agregan sucesivamente ciclopropil-metil-propil-amina (0.017 mililitros, 0.12 milimoles, 1.1 equivalentes), di-isopropil-etil-amina (0.038 mililitros, 0.22 milimoles, 2 equivalentes), y HATU (46 miligramos, 0.12 milimoles, 1.1 equivalentes) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 2 horas, entonces se vierte en EtOAc, y se lava con K2C03 2M en agua (2 veces). La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtró, y se concentró a sequedad, y el residuo crudo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (Si02; elución en gradiente de iso-hexano / EtOAc, de 6:1 a 1:1), para proporcionar el compuesto del título como un aceite color amarillo.

MS: m/z 434.3 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.90 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 3.46 (2H, t), 3.30 (2H, s), 2.70 (2H, q), 2.34 (3H, s), 1.60 (2H, m), 1.11 (3H, t), 1.02 (1H, m), 0.63 (3H, m), 0.48 (2H, m), 0.20 (2H, m).

Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados se preparan mediante un método similar a aquél del Ejemplo 1 utilizando los materiales de partida apropiados de ácido pirazol-oxazol-carboxílico y amina.

TABLA 1 Ej. Estructura [?+?G Nombre dipropil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-6- 1.8 394.2 metil-pirazolo-[5, 1 -b]- oxazol-7-carboxílico dipropil-amida del ácido 6-metil-3-(2,4,6-trimetil- 1.9 368.3 fenil)-pirazolo-[5,1 -b]- oxazol-7-carboxílico [3-(2,4-dicloro-fenil)-6- etil-2-metil-pirazolo-[5,1- .10 392.2 b]-oxazol-7-il]-pirrolidin- XX Cl 1 -il-metanona bencil-metil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro- .11 ? N, 442.3 fenil)-6-etil-2-metil- p i razo lo- [5, 1 -b]-oxazol-7- carboxílico Ej. Estructura [?+ ? Nombre 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6- dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]- 1.23 426.0 oxazol-7-il]-(2,3-dihidro- indol-1-il)-met anona bencil-(2,2,2-trifluoro- etil)-amida del ácido 3- 1.24 496.0 (2,4-dicloro-fenil)-2,6- dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]- oxazol-7-carboxílico Ejemplo 2.1 (±)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(1 -fenil-propox¡)-p¡razolo-r5, 1 -bl-oxazol A una solución en agitación de trifenil-fosfina (66.2 miligramos, .252 milimoles) en tetrahidrofurano (1.683 mililitros) bajo N2 a temperatura ambiente, se le agrega DEAD (0.040 mililitros, 0.252 milimoles), seguida por trietil-amina (0.035 mililitros, 0.252 milimoles), 1 -fenil-1 -propanol (0.035 mililitros, 0.252 milimoles), y 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-ol (Intermediario IC) (50 miligramos, 0.168 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante la noche, y entonces se agrega a cloruro de amonio saturado (50 mililitros). La mezcla se extrae con EtOAc (60 mililitros), y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía Combiflash ISCO, eluyendo con del 0 al 100 por ciento de iso-hexano/EtOAc sobre una columna de 12 gramos de Si02 para dar el compuesto del título como un sólido.

MS: m/z 415.21 [ + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.52 (2H, m), 7.35 (6H, m), 4.58 (1H, t), 2.25 (3H s), 2.20 (3H, s), 2.15 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.05 (3H, t).

Ejemplo 2.2 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(1 -etil-propoxi)-2,6-dimetil-pirazolo-f5, 1 -b]-oxazol Una solución del 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-ol (Intermediario IC) (40 miligramos, 0.135 milimoles), carbonato de cesio (52.6 miligramos, 0.162 milimoles), y 3-bromo-pentano (0.020 mililitros, 0.162 milimoles) en N,N-dimetil-formam¡da (1.346 mililitros), se agita a 75°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte en NaHC03 saturado (25 mililitros), y el producto se extrae en EtOAc (35 mililitros) (se utiliza salmuera para ayudar a la separación de las fases). La porción orgánica se separa y se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía Combiflash ISCO, eluyendo con del 0; al 100 por ciento de iso-hexano/EtOAc sobre una columna de 4 gramos de Si02 para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.

MS: m/z 367.13 [M + H] + ; 1H RMN 400.13MHz (CDCI3) - 7.60 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.40 (2H, dd), 3.79 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.70 (4H, m), 1.04 (6H, t).

Ejemplo 2.3 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(1 -metoxi-metil-butoxi)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-bl-oxazol i Paso 1: Etil-éster del ácido 2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-iloxi]-pentanoico: Una solución del 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-ol (Intermediario IC) (100 miligramos, 0.337 milimoles), carbonato de cesio (132 miligramos, 0.404 milimoles), y 2-bromo-valerato de etilo (0.069 mililitros, 0.404 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3.365 mililitros), se agita a 45°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte en NaHC03 saturado (50 mililitros), y el producto se extrae con EtOAc (50 mililitros, 2 veces) (se utiliza salmuera para ayudar a la separación de fases). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío. La purificación del aceite resultante mediante cromatografía Combiflash ISCO, eluyendo con del 0 al 100 por ciento de iso-hexano/EtOAc sobre una columna de 12 gramos de Si02, proporciona el compuesto del título como un sólido.

MS: m/z 425.21 [M + H] + .

Paso 2: (±)-2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-iloxi]-pentan-1 -ol; A una solución en agitación enfriada (0°C) del etil-éster del ácido 2- [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pi razólo- [5,1 -b]-oxazol-7-iloxi]-pentanoico (85 miligramos, 0.200 milimoles) en tetrahidrofurano (2.0 mililitros), se le agrega DIBAL-H (0.400 mililitros, 0.400 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas. La mezcla se agrega a cloruro de amonio saturado (50 mililitros), y el producto se extrae en EtOAc (50 mililitros, 2 veces). Los orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía Combiflash ISCO, eluyendo con del 0 al 100 por ciento de iso-hexano/EtOAc sobre una columna de 12 gramos de Si02 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

MS: m/z 385.13 [M + H]+ .

Paso 3: (±)-3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(1 -metoxi-metil-butoxi)-2,6-dimetil-pi razólo- [5, -b]-oxazol: A una solución en agitación de (±)-2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-iloxi]-pentan-1 -ol (60 miligramos, 0.157 milimoles) en tetrahidrofurano (1.565 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega NaH (6.26 miligramos, 0.157 milimoles). Después de 10 minutos, se agrega Mel (10.77 microlitros, 0.172 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas adicionales. Se agregan 1.1 equivalentes adicionales de Mel (10.77 microlitros, 0.172 milimoles), y la reacción se continúa durante 1 hora, después de lo cual, se agrega a cloruro de amonio saturado (50 mililitros), y el producto se extrae en EtOAc (60 mililitros). Los orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío. Los productos de reacción crudos se purifican mediante cromatografía Combiflash ISCO, eluyendo con del 0 al 100 por ciento de iso-hexano/EtOAc sobre una columna de 12 gramos de Si02 para dar el (±)-3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(1 -metoxi-metil-butoxi)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol como un sólido.

MS: m/z 397.20 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.58 (2H, m), 7.41 (1H, dd), 4.03 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.44 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.76 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.00 (3H, t).

El (±)-3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(1 - metoxi -metí l-butoxi)-2,6-di metí I-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol racémico se separa en sus enantiómeros componentes mediante SFC, empleando el siguiente método: Fase móvil: EtOH al 10 por ciento, DEA al 0.1 por ciento / C02 al 75 por ciento Columna: Chiralpak AD-H, 250 x 10 milímetros de diámetro interno, 5 mieras Detección: UV @ 220 nanómetros Velocidad de flujo: 10 mililitros/minuto Concentración de la muestra: 20 miligramos en 1.5 mililitros de EtOH Volumen de inyección: 200 microlitros Los Ejemplos mostrados en la siguiente tabla se preparan de acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 2.1, 2.2 ó 2.3, utilizando los compuestos de partida apropiados, cuyos métodos de preparación se describen posteriormente en la presente o están comercialmente disponibles.

TABLA 2 Estructura [M+HT Nombre 7-benc¡lox¡-3-(2,4-dicloro- 5 2.4 387.12 fenil)-2,6-d¡metil- p i razo lo- [5, -b]-oxazol 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6- dimetil-7-(1 -propil- 2.5 395.2 butoxi)-pi razólo- [5, 1 -b]- oxazol 7-ciclopentiloxi-3-(2,4- 2.6 365.1 d¡cloro-fenil)-2,6-dimetil- pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol 15 3-(2,4-dicloro-fen¡l)-7- (furan-2-il-metoxi)-2,6- 2.7 377.14 dimetil-p¡ razólo- [5, 1 -b]- oxazol 20 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6- d¡ metí I -7- (tetrah id roturan - 2.8 367.14 3-¡loxi)-pirazolo-[5,1 -b]- oxazol 25 Ej- Estructura [?+?G Nombre 3-(2,4-dicloro-fen¡l)-2,6- d¡metil-7-((R)-1-fenil-.14 401.21 etoxi)-pirazolo-[5,1 -b]- oxazol 3-(2,4-d¡cloro-fenil)-2,6- dimetil-7-((S)-1-fenil-.15 40 .21 etoxi)-p¡razolo-[5,1 -b]- oxazol 3-(2,4-d¡cloro-fenil)-2,6- dimetil-7-(2-met¡l-.16 401.22 benc¡loxi)-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol 3-(2,4-d¡cloro-fenil)-2,6- dimetil-7-(piridin-2-il-.17 388.15 metoxi)-p¡razolo-[5,1 -b]- oxazol 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6- dimetil-7-(piridin-3-il-.18 388.18 metoxi)-p¡razolo-[5,1-b]- oxazol Ej- Estructura [M+Hf Nombre 3-(2,4-dicloro-fenil)-7- (¡ndan-1 -iloxi)-2,6-.19 413.26 dimetil-pirazolo-[5,1 -b]- oxazol 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6- dimetil-7-(3-metil-.20 401.23 benciloxi)-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6- dimetil-7-(piridin-4-il-.21 388.17 metoxi)-pirazolo-[5,1 -b]- oxazol 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6- dimetil-7-(4-metil-.22 401.23 benciloxi)-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol (±)-3-(2,4-dicloro-fenil)-7- (1 ,2-dimetil-propoxi)-2,6-.23 367.18 dimetil-pirazolo-[5,1 -b]- oxazol Ej- Estructura [ +Hf Nombre 7-((S)-sec-butox¡)-3-(2,4-.24 353.12 dicloro-fenil)-2,6-dimetil- pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol 3-(2,4-dicloro-fenil)-7- (furan-3-il-metoxi)-2,6-.25 377.13 dimet¡l-pirazolo-[5,1 -b]- oxazol 7-((R)-sec-butox¡)-3-(2,4-.26 353.13 dicloro-fenil)-2,6-dimet¡l- pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol 7-benc¡lox¡-3-(2,4-dicloro-.27 401.24 fenil)-6-etil-2-metil- pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol 7-(4-cloro-benc¡lox¡)-3- (2,4-dicloro-fen¡l)-2,6-.28 421.21 dimetil-pirazolo-[5,1 -b]- oxazol Ej. Estructura [M+H]* Nombre Enantiómero 1 2-[3-(2,4-dicloro-fenil)- 2.33 417.28 2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 - b]-oxazol-7-iloxi]-2-fenil- etanol Enantiómero 2 2-[3-(2,4-dicloro-fenil)- 2.34 V<X ? 417.27 2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 - b]-oxazol-7-iloxi]-2-fenil- Cl etanol OH 2-[3-(2,4-dicloro-fenil)- 2,6-dimet¡l-pirazolo-[5,1 - 409.0 2.35 b] -oxazo!-7-ilox¡] -3,3,3- Cl trifluoro-propan-1 -ol Ejemplo 3.1 Clorhidrato de r3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b1-oxazol-7-ill-dipropil -amina A una mezcla de la 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-d¡metil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il-amina (Intermediario ID) (0.296 gramos, 1.00 milimoles), propionaldehído (0.220 mililitros, 3.00 milimoles), y AcOH (0.285 mililitros, 5.00 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (10 mililitros), se le agrega NaBH(OAc)3 (0.848 gramos, 4.00 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas, y entonces se divide entre EtOAc (80 mililitros) y NaHC03 (50 mililitros). La fase orgánica se seca (Na2S04), y se evapora al vacío, para dar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc : ¡so-hexano (1:10), proporciona el compuesto del título como un sólido blanco.

MS: m/z 380.20 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-tf6) d 7.88 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.62 (1H, dd), 2.81 (4H, t), 2.30 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.35 (4H, m), 0.86 (6H, t).

Los Ejemplos mostrados en la siguiente tabla se preparan de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3.1 utilizando los compuestos de partida apropiados, cuyos métodos de preparación se describen posteriormente en la presente o están comercialmente disponibles.

TABLA 3 Ejemplo 4.0 N-f3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-r5,1-b]-oxazol-7-¡n-N-propil-propionamida A una solución en agitación de 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-amina (Intermediario ID) (150 miligramos 0.51 milimoles), ácido acético glacial (0.03 mililitros, 0.51 milimoles), y triacetoxi-borohidruro de sodio (150 miligramos, 0.71 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (2 mililitros), se le agrega propionaldehído (0.037 mililitros, 0.51 milimoles); la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 22 horas. Se agregan cloruro de propionilo (0.044 mililitros, 0.51 milimoles), y DMAP (0.037 gramos, 0.31 milimoles), y la reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtra y, en seguida de la cromatografía en gel de sílice (iso-hexano/EtOAc, elución en gradiente del 0 a 60 por ciento), se aisla el producto crudo como un semi-sólido. En seguida de una segunda cromatografía (Si02, iso-hexano/EtOAc, gradiente del 0 al 40 por ciento), se aisla la N-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-N-propil-propionamida deseada.

MS: m/z 394.2 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57.90 (1 H, d), 7.75 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 3.79 (1H, br s), 3.18 (1H, br s), 2.33 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.04 (2H, q), 1.45 (2H, m), 0.92 (3H, t), 0.85 (3H, t).

De una manera alternativa, el Ejemplo 4.0 se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento: Paso 1 : N-(3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il)-propionamida A una suspensión de la 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-amina (Intermediario ID) (500 miligramos, 1.503 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros) bajo N2, se le agrega trietil-amina (0.461 mililitros, 3.31 milimoles), seguida por cloruro de propionilo (0.144 mililitros, 1.654 milimoles) a 0°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluye con dicloro-metano (50 mililitros), y se lava con HCI 1M, NaHC03, salmuera, se seca (MgS04), y se evapora, para dar un sólido color rosado. Éste se tritura entonces con Et20, para dar el compuesto del título como un sólido grisáceo.

MS: m/z 351.9[M + H] + Paso 2: N-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-N-propil-propionamida La N-(3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol-7-il)-propionamida (634 miligramos, 1.800 milimoles) se suspende en dimetil-formamida seca (20 mililitros), y se trata con NaH (al 60 por ciento en aceite) (86 miligramos, 2.160 milimoles) bajo N2 a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de enfriar a 0°C en un baño de hielo. Se agrega por goteo 1 -yodo-propano (0.263 mililitros, 2.70 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío, y el residuo resultante se disuelve en EtOAc, y se lava con NaOH 1M, HCI 1M, H20, salmuera, se seca (MgS04), y se evapora, para dar un aceite color café. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con del 0 por ciento al 50 por ciento de EtOAc/iso-hexano, proporciona el compuesto del título como un aceite transparente.

MS: m/z 394.1 [M + H]+ Los Ejemplos mostrados en la siguiente tabla se preparan de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 4.0 utilizando los compuestos de partida apropiados, cuyos métodos de preparación se describen posteriormente en la presente o están comercialmente disponibles.

TABLA 4A 1 )8 Ejemplo 5.1 [3-(2,4-dicloro-fenil)-2-etH-6-metil-pirazolo-[5, 1 -bl-oxazol-7-il-metill-dipropil-amina A una solución de 3-(2,4-dicloro-fenil)-2-etil-6-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol (Intermediario HO)-(30 miligramos, 0.10 milimoles, 1 equivalente), y dipropil-amina (0.042 mililitros, 0.31 milimoles, 3 equivalentes) en AcOH (0.3 mililitros), se le agrega formaldehído (al 36.5 por ciento en agua, 0.025 mililitros, 0.31 milimoles, 3 equivalentes) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 2 horas, entonces se enfría a temperatura ambiente, y se somete directamente a purificación mediante HPLC de preparación en fase inversa (sistema Waters), para proporcionar el compuesto del título (sal de ácido trifluoro-acético) como una resina incolora.

HPLC: Atfle, = 1.89; MS: m/z 408.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 0.96 (t, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.73 - 1.83 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.68 (q, 2H), 2.96 - 3.05 (m, 4H), 4.34 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.93 (m, 1 H).

Los Ejemplos mostrados en la siguiente tabla se preparan de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5.1, utilizando los compuestos de partida apropiados, cuyos métodos de preparación se describen posteriormente en la presente o están comercialmente disponibles.

También es posible para preparar esta clase de análogos a partir del derivado de amida apropiado (véase la Tabla 1) utilizando BH3 1.0 en tetrahidrofurano entre 0°C y 40°C, o por medio de un proceso de dos pasos, utilizando una amina en AcOH con formaldehído, seguido por una aminación reductiva del compuesto derivado en dicloro-metano, utilizando el aldehido apropiado, AcOH, y NaBH(OAc)3.

TABLA 4 Ej. Estructura [M+I-Tf Nombre [3-(2,4-dimetil-fenil)-2,6- dimetil-pirazolo-[5,1-b]- .2 354.4 oxazol-7-M-metil]-d¡propil- amina B¡s-ciclopropil-metil-[3-(2,4- d¡metil-fenil)-2,6-dimetil- 5.3 378.2 p i razólo- [5,1 -b]-oxazol-7-il- metil]-amina C¡clopropil-metil-[3-(2,4- dicloro-fen¡l)-2-metil- .4 392.3 p¡ razólo- [5,1 -b]-oxazol-7-¡l- Cl metil]-propil-amina Ciclopropil-metil-[3-(2,4- dimetil-fenil)-6-met¡l- 5.5 352.4 pi razólo- [5,1 -b]-oxazol-7-il- metil]-propil-am¡na Estructura [?+?G Nombre Ciclopropil-metil-[3-(2,4- dimetil-fenil)-2,6-dimetil- 5.6 366.4 pirazolo-[5,1 - b]-oxazol-7-M- metil]-propil-amina Ciclopropil-metil-[3-(4- metoxi-2-metil-fenil)-2,6- 5.7 382.3 dimetil-pi razólo- [5, 1 -b]- oxazol-7-M-metM]-propM- OMe amina [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6- dimetil-pirazolo-[5,1 -b]- 5.8 394.3 oxazol-7-M-metil]-dipropil- amina [6-metil-3-(2,4,6-trimetil- 5.9 354.4 fenil)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol- 7-il-metil]-dipropil-amina Ciclopropil-metil-[3-(2,4- dicloro-fenil)-2,6-dimetil- 5.10 406.1 pi razólo- [5,1 -b]-oxazol-7-il- metil]-propil-amina Ej- Estructura [?+?G Nombre Ciclobutil-metil-[3-(2,4- dicloro-fenil)-2,6-dimetil-.11 406.1 p¡ razólo- [5,1 -b]-oxazol-7-il- metil]-etil-amina Ciclobutil-metil-[3-(2,4- dicloro-fenil)-2,6-dimetil-.12 420.1 p i razólo- [5,1 -b]-oxazol-7-il- metil]-propil-amina [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6- dimetll-pirazolo-[5,1 -b]-.13 433.8 oxazol-7-il-metil]-etil-(3,3,3- trif luoro-propil) -amina . [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6- dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-.14 448.0 oxazol-7-il-metil]-propil- (3,3,3-trifluoro-propil)-amina Ciclopropil-metil-[3-(2,4-.15 dicloro-fenil)-2,6-dimetil- 422.1 p i razólo- [5,1 - b]-oxazol-7-il- metil]-(2-metoxi-etil)-amina Ej. Estructura [ +?G Nombre Ciclopropil-metil-[3-(2,4- difluoro-fenil)-2,6-dimetil- 5.39 374.2 ? i razólo- [5, 1 -b]-oxazol-7-il- metil]-prop¡l-am¡na [3-(2,4-dicloro-fenil)-6-metil- 5.40 380.2 p¡ razólo- [5, 1 -b]-oxazol-7-M- metil]-dipropil-amina Ci clopropil- metí I -[3- (2,4- dicloro-fenil) -2-met¡ I-6- 5.41 434.3 propil-p i razólo- [5,1 -b]- oxazol-7-il-metil]-propil- amina [2-butil-3-(2,4-dicloro-fenil)- 6-metil-pirazolo-[5, 1 -b]- 5.42 448.3 oxazol-7-il-metil]-ciclopropil- metil-propil-amina Ejemplo 6.1 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3,5-dimetil-pirazol-1-ín-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -bl-oxazol El terbutil-éster del ácido N'-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-p i razo lo- [5, 1 - b]-oxazol-7-il]-N'-te butoxi-carbonil-hidrazin-carboxílico (Intermediario JA) (50 miligramos, 0.098 milimoles), acetil-acetona (0.514· mililitros, 4.99 milimoles), y AcOlfl (5 mililitros), se agitan a 85°C durante 54 horas. La reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se agrega a agua (50 mililitros). El producto se extrae en EtOAc (50 mililitros, 2 veces), y los orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre gS04 y se concentran al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía Combiflas ISCO, eluyendo con del 0 al 100 por ciento de iso-hexano/EtOAc sobre una columna de 12 gramos de Si02. La goma resultante se cristaliza disolviendo en EtOAc caliente, agregando iso-hexano, y raspando y dejando enfriar a 0°C durante la noche. El compuesto del título de 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3,5-dimetil-pirazol-1 - i I )-2 , 6-di m eti I -pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol se aisla como un sólido amarillo.

MS: m/z 375.12 [M + H] + ; 1H RMN (400.13MHz (CDCI3) d 7.60 (2H, m), 7.44 (1H, d), 6.01 (1H, s), 2.38 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.22 (3H, s) Ejemplo 6.2 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3-trifluoro-metil-pirazol-1 - il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -bl-oxazol Paso 1: 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-(5'-metil-3-trifluoro-metil-2'H-[1 ,4']-bipirazolil-3'-iloxi)-propan-1 -o na A una solución agitada del 5'-metil-3-trifluoro-metil-2'H-[1 ,4']- bipi razol ¡l-3'-ol (Intermediario KA) (270 miligramos, 1.163 milimoles), y carbonato de cesio (379 miligramos, 1.163 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2.684 mililitros) a 50°C, se le agrega lentamente 2-bromo-1 -(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona (Intermediario AA) (328 miligramos, 1.163 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1.789 mililitros). La reacción se agita a 50°C durante 1 hora antes de enfriar a temperatura ambiente. Se agrega Na2C03 2M (100 mililitros), y el producto crudo se extrae con EtOAc (100 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía Combiflash ISCO, eluyendo con del 0 al 100 por ciento de iso-hexano / EtOAc) sobre una columna de 24 gramos de Si02, para dar el compuesto del título como un aceite color café claro.

MS: m/z 433.24 [M + H] + Paso 2: 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3-trifluoro-metil-pirazol-1 -il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol: La 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-(5'-metil-3-trifluoro-metil-2'H-[1 ,4']-bipirazolil-3'-iloxi)-propan-1 -ona (150 miligramos, 0.346 milimoles) se disuelve en 1 ,2-dicloro-etano (1.39 mililitros), y se agrega tetracloruro de titanio (0.046 mililitros, 0.416 milimoles); la mezcla de reacción se agita a 85°C bajo N2 durante 3 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se apaga con cloruro de amonio saturado; entonces se agrega a 50 mililitros adicionales de una solución de cloruro de amonio. El producto crudo se extrae con EtOAc (50 mililitros, 2 veces). Los orgánicos combinados se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía Combiflash ISCO, eluyendo con del 0 al 100 por ciento de EtOAc / Iso-hexano) sobre una columna de 24 gramos de Si02, proporciona el compuesto del título como un sólido.

MS: m/z 415.25 [M + H] + ; 1H RMN (400.13 MHz (CDCI3) d 7.69 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 6.72 (1H, d), 2.37(31-1, s), 2.35 (3H, s).

Ejemplo 6.8 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3,5-dimetil-[1 ,2,41-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -bl-oxazol Paso 1 : 1 -(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-3-metil-1 H-pirazol-5-iloxi)propan-1 -ona A una solución en agitación del 4-(3,5-d¡metil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-5-metil-2H-pirazol-3-ol (Intermediario KF) (97 miligramos, 0.502 milimoles), y carbonato de cesio (164 miligramos, 0.502 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1.158 mililitros) a 50°C, se le agrega 2-bromo-1 -(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona (Intermediario AA) (142 miligramos, 0.502 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (0.772 mililitros). La mezcla de reacción se agita bajo N2 a 50°C durante 1.5 horas, y entonces se deja reposar a aproximadamente la temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se filtra, y el filtrado se concentra al vacío. La purificación mediante trituración a partir de EtOAc, proporciona el producto del título.

MS: m/z 394.0 [M+H]+ Paso 2: 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol A una dispersión de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-(3,5-dimetil-1H-1 ,2,4-triazol-1 -i I )-3-m eti I- 1 H-pirazol-5-iloxi)propan-1 -ona (120 miligramos, 0.304 milimoles) en ,2-dicloro-etano (1.217 mililitros), se le agrega tetracloruro de titanio (0.080 mililitros, 0.73 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 85°C durante 4 horas, y entonces se deja a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se apaga cuidadosamente con NH4CI saturado (50 mililitros), y se extrae con EtOAc (50 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgS0 y se concentran al vacío, para proporcionar un sólido blanco. La purificación mediante recristalización a partir de EtOAc (aproximadamente 3 mililitros), proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino blanco.

MS: m/z 376.0 [M + H] + . H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 07.95 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.69 (1H, d), 2.38 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.12 (3H, s).

Ejemplo 6.12 7-(3,5-dimetil-f1 ,2,4l-triazol-1 -il)-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2.6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -bl-oxazol Paso 1 : 2-[4-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-5-metil-2H-pirazol-3-iloxi]-1-(4-metoxi-2-metil-fenil)-propan-1-ona: A una suspensión del 4-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1-il)-5-metil- 2H-pirazol-3-ol (Intermediario KF) (1.127 gramos, 5.83 milimoles) en dimetil-formamida seca (80 mililitros), se le agrega carbonato de plata (1.609 gramos, 5.83 milimoles), y la mezcla se calienta a 50°C. Después de 10 minutos, se agrega por goteo una solución de 2-bromo-1 -(4-metoxi-2-metil-fenil)-propan-1 -ona (1.5 gramos, 5.83 milimoles) {preparada a partir de 1 -(4-metoxi-2-metil-fenil)-propan-1 -ona (Intermediario C) de una manera análoga a la 2-bromo-1 -(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona (Intermediario AA)} en dimetil-formamida seca (20 mililitros). La mezcla resultante se agita a 50°C durante 1 hora, antes de enfriar a temperatura ambiente, después de lo cual se filtra para remover el material inorgánico. El filtrado se evapora al vacío, para dar un sólido color verde/café, y se divide entre DCM/H20. La mezcla se extrae con dicloro-metano (150 mililitros, 2 veces), y los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04), y se concentran al vacío, para proporcionar un sólido color naranja. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (sobre gel de sílice) eluyendo con el 100 por ciento de dicloro-metano, seguido por el 2 por ciento de metanol/dicloro-metano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo pálido.

MS: m/z 370.1 [M + H] + . 1H RMN (400 MHz, DMSO-tf6) d???? in.d.7.95 (1H, d), 6.88 (2H, m), 5.89 (1H, q), 3.82 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.04 (3H, s), 1.37 (3H, d).

Paso 2: 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol A una dispersión de la 2-[4-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-5- metil-2H-pirazol-3-iloxi]-1 -(4-metoxi-2-metil-fenil)-propan-1 -ona (0.905 gramos, 2.45 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (20 mililitros), se le agrega tetracloruro de titanio (0.675 mililitros, 6.12 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 85°C durante 2.5 horas, y entonces se deja a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se apaga cuidadosamente con NH4CI saturado (50 mililitros), y se extrae con EtOAc (50 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaHC03 (50 mililitros), salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío, para proporcionar un aceite color café oscuro. El aceite crudo se absorbe entonces en el 10 por ciento de Et20/ iso-hexano (50 mililitros), y la solución color café se sónica sin que se presente inmediatamente ninguna precipitación, pero después de 2 horas, se forman cristales grandes. El sólido se recolecta y se lava con iso-hexano, para dar un sólido color crema. La purificación de este sólido mediante recristalización a partir de Et20 caliente (aproximadamente 40 mililitros), proporciona el compuesto del título como cristales bronceados.

MS: m/z =352.1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-oí6) 57.39 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 3.83 (3H, s), 2.30 (6H, s), 2.26 (6H, s), 2.11 (3H, s).

Los Ejemplos mostrados en la siguiente tabla se preparan de acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 6.1, 6.2, 6.8 y 6.12 utilizando los compuestos de partida apropiados, cuyos métodos de preparación se describen posteriormente en la presente o están comercialmente disponibles.

TABLA 5 Ej. Estructura [M+HJ* Nombre 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3,5- JCCX dimetil-[1,2,4]-triazol-1-il)-6- 6.16 390.0 etil-2-metil-pirazolo-[5, 1 -b]- oxazol 1 -{1-[6-etil-3-(4-metoxi-2- metil-fenil)-2-metil-pirazolo- 6.17 421.1 [5,1-b]-oxazol-7-il]-1 H- C pirazol-3-il}-imidazolidin-2- ona 1 -{1 -[3-(2-cloro-4-metoxi- fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo- 6.18 441.1 [5,1-b]-oxazol-7-il]-1H- pirazol-3-¡l}-¡midazol¡d¡n-2- ona 1 -{1-[3-(4-cloro-2-metil- fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo- 6.19 425.1 [5,1-b]-oxazol-7-M]-1H- pirazol-3-il}-imidazolidin-2- ona Ej- Estructura Nombre 3-(2-cloro-4-metoxl-fenil)-6- etil-2-metil-7-(5-metil-3-.20 439.1 trifluoro-metil-pirazol-1 - il)- p i razólo- [5, 1 -b]-oxazol 3-(4-cloro-2-metil-fen¡l)-6- etil-2-metil-7-(5-met¡l-3-.21 423.1 trifluoro-metil-pirazol-1 -il)- pi razo lo- [5,1 -b]-oxazol 3-(2-cloro-4-metil-fenil)-6- etil-2-metil-7-(5-met¡l-3-.22 423.1 trifluoro-met¡l-pirazol-1 -il)- pirazolo-[5,1 -b] oxazol ácido 2-[3-(2,4-dicloro- fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-.23 405.0 [5,1 -b]-oxazol-7-M]-5-metil- 2H-pirazol-3-carboxílico Ej. Estructura [M+Kp Nombre 3-(2-cloro-4-(1H-1 ,2,4- triazol-1 -il)-fenil)-7-(3,5-.36 423.2 dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)- 1 N 2-etil-6-metil-pirazolo-[5,1 - b]-oxazol 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol- 1 -il)-3-(4-metoxi-2,5-dimetil-.37 366.3 fenil)-2,6-dimetil-pirazolo- 0 [5,1 -b]-oxazol 4-(7-(3,5-dimetil-1H-1,2,4- triazol-1 -il)-2,6-dimetil-.38 347.3 p¡ razólo- [5, 1 -b]-oxazol-3-M)- 3-metil-benzonitrilo 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol- 1 -il)-3-(4-metoxi-2,3-dimetil- .39 366.3 fenil)-2,6-dimetil-pirazolo- [5,1 -b]-oxazol EJ. Estructura [?+?G Nombre 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol- 1-il)-2,6-d¡metil-3-(2-metil-4- 6.40 406.3 trifluoro-metoxi-fenil)- pirazolo-[5,1-b]-oxazol 3-(4-bromo-2-metM-f emitís, 5-d¡met¡l-1 H-1 ,2,4-triazol- 6.41 402.1 1 -il)-2,6-dimetil-pirazolo- [5,1 -b]-oxazol 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-7- (3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol- 6.42 420.1 1 - il)-2,6-dimetil-pirazolo- [5,1 -b]-oxazol 3-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)- 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol- 6.43 370.2 1-il)-2, 1 6-d i met¡l-p¡ razólo- [5,1 -b]- oxazol Ejemplo 6.55 7-(3,5-dimetil-ri ,2,41-triazol-1 - il)-2,6-dimetil-3-(2-metil-6-metil-su If ani l-pirid i n-3-il)-pi razólo- [5,1 -bl-oxazol A una solución agitada del 3-(6-cloro-2-metil-piridin-3-il)-7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol (Ejemplo 6.54, 100 miligramos, 0.280 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), se le agrega metan-tiolato de sodio (39.3 miligramos, 0.561 milimoles), y el contenido se calienta hasta 70°C durante 3 horas. Después de este tiempo, el contenido se enfría hasta la temperatura ambiente, y se agrega NaHC03 saturado, y el contenido se extrae en EtOAc. La fracción orgánica se separa y se lava con H20, salmuera, se seca (MgS04), y se evapora, para dar un sólido color café. El material crudo se tritura con Et20 para dar el producto como un sólido blanco.

MS m/z = 369.2 [M + H] +; ? RMN 400.13MHz (CDCI3) - 7.5 (1H, d), 7.2 (1H, d), 2.6 (3H, s), 2.5 (3H, s), 2.45 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.25 (3H, s).

Ejemplo 7.1 3 -(2, 4-d icio ro-f e ni I) -2, 6-d i m eti I -7-( 1 -metileno-b útil)- pi razólo- [5,1 -bl-oxazol Paso 1 : 1 -[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-butan-1-ol: A una solución agitada del 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carbaldehído (Intermediario IC, paso 1) (0.900 gramos, 2.91 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) a 0°C, se le agrega cloruro de propil-magnesio (2.0 M en Et20) (1.601 mililitros, 3.20 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 0°C, y entonces se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 5 minutos antes de apagar con NH4CI (acuoso saturado) (3 mililitros). La mezcla de reacción se divide entre EtOAc (100 mililitros) y H20 (100 mililitros), y se extrae con EtOAc (50 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (75 mililitros, 2 veces), se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran al vacío. El producto crudo se cristaliza a partir de EtOAc caliente (5 mililitros) / iso-hexano (30 mililitros), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

MS: m/z 353.09 [M + H] + Paso 2: 1 -[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-butan-1 -ona: A una solución del 1 -[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il]-butan-1-ol (0.700 gramos, 1.982 milimoles) en CHCI3 (15 mililitros), se le agrega dióxido de manganeso (3.45 gramos, 39.6 milimoles); la mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 18 horas, y se filtra a través de Celite® (material de filtro), lavando a través de la misma con cloroformo (75 mililitros). El solvente se remueve al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

MS: m/z 351.04 [M + H] + .

Paso 3: 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(1 -metileno-butil)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol: A una suspensión de bromuro de metil-trifenil-fosfonio (0.814 gramos, 2.278 milimoles) en tetrahidrofurano (8 mililitros), se le agrega NaHMDS 1.0M (en tetrahidrofurano) (2.278 mililitros, 2.278 milimoles) generando una mezcla de reacción amarilla. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se agrega 1-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-butan-1 -ona (0.400 gramos, 1.139 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas; se obtiene una solución bronceada que se va convirtiendo hasta un color café durante la noche. La reacción se apaga con cloruro de amonio (acuoso saturado, 2 mililitros). La mezcla de reacción se divide entre EtOAc (50 mililitros) y H20 (50 mililitros), y se extrae con EtOAc (20 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (50 mililitros, 1 vez), se secan Na2S0 , se filtran, y se concentran al vacío. El residuo resultante se purifica por medio de una columna Flashmaster de Si02 150 mililitros/50 gramos, eluyendo con 12:1 de Iso-hexano/EtOAc, para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco.

MS: 349.08 [M + H] + ; ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.77 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 4.94 (1H, d), 4.85 (1H, d), 2.30 (3H, t), 2.18 (3H..S), 2.14 (3H, s), 1.35 (2H, m), 0.79 (3H, t).

Los Ejemplos mostrados en la siguiente tabla se preparan de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 7.1, utilizando los compuestos de partida apropiados, cuyos métodos de preparación se describen posteriormente en la presente o están comercialmente disponibles.

TABLA 6 Ej. Estructura 1H RMN o [M+H]+ Nombre [3-(2,4-dicloro- fenil)-2,6-dimetil- 7.4 387.1 pirazolo-[5, 1 -b]- oxazol-7-M]-fenil- metanol 7-((E)-but-1-enil)- 3-(2,4-dicloro- 7.5 335.10 fenil)-2,6-dimetil- pirazolo-[5, 1 -b]- oxazol 3-(2,4-dicloro- fenil)-7-[1-et-(Z)- 7.6 363.11 iliden-butil]-2,6- dimetil-pirazolo- [5,1 -b]-oxazol Ejemplo 8 3-(2.4-dicloro-feni0-2.6-dimetil-7-(1 -me1ileno-butiO-pirazolo-r5,1 -bl-oxazol El 3-(4-bromo-2-cloro-fen¡l)-7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol- 1 -il)-2,6-d¡metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol (Ejemplo 6.42) (50 miligramos, 0.119 milimoles), azetidina (16 microlitros, 0.237 milimoles), carbonato de cesio (116 miligramos, 0.237 milimoles), xantphos (23 miligramos, 0.039 milimoles), y acetato de paladio (9 miligramos, 0.039 milimoles), se disuelven en 1,4-dioxano (1 mililitro). La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 120°C en el reactor de microondas, y entonces se diluye con acetato de etilo. La mezcla se filtra a través de Celite® (material de filtro), y el filtrado se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con del 50 al 100 por ciento de acetato de etilo/iso-hexano, para proporcionar el producto del título.

MS: m/z 397.2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.28 (1H, d), 6.45 (1H, s), 6.34 (1H, d), 3.88 (4H, t), 2.29-2.39 (8H, m), 2.25 (3H, s), 2.16 (3H, s).

Ejemplo 9 7-(3,5-dimetil-M ,2,41-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-3-(2-metil-4-pirazol-1 -il-fenil)-pirazolo-r5, 1 - bl-oxazol Un matraz secado al horno se carga con 3-(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)-7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-trlazol-1 -il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol (Ejemplo 6.41) (50 miligramos, 0.125 milimoles), 1H-p¡razol (25 miligramos, 0.37 milimoles), oxima de (E)-2-hidroxi-benzaldehído (6 miligramos, 0.05 milimoles), óxido de cobre (I) (2 miligramos, 0.012 milimoles), y carbonato de cesio (163 miligramos, 0.5 milimoles), seguido por acetonitrilo anhidro (0.5 mililitros). La mezcla de reacción se desgasifica varias veces, y entonces se calienta a 82°C bajo nitrógeno. Después de 3 días, la mezcla se absorbe sobre sílice, y la purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para proporcionar el producto como una goma incolora. La trituración con dietil-éter -hexano, proporciona el compuesto del título como un sólido blanco.

MS m/z 388.3 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.25 (3H, s), 2.37 (3H,.s), 2.42 (9H, m), 6.50 (1H, m), 7.45 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.75 (2H, s), 7.98 (1 H, s).

Ejemplo 10 7-(3,5-dimetil-ri ,2.41-triazol- 1 -il)-2,6-dimetil-3-(2-metil-4-trideuterio-metoxi-fenil)-pirazolo-[5,1-bl-oxazol Paso 1 : 4-(7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1 -il)-2,6-dimet¡l-p i razo lo- [5, 1 - b]-oxazol-3-il)-3-metil-fenol El 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1-il)-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)- 2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol (Ejemplo 6.12) (100 miligramos, 0.285 milimoles) se disuelve en dicloro-metano seco (5 mililitros). El contenido se inunda con N2 y, a esta solución, se le agrega por goteo tribromuro de boro (1.423 mililitros, 1.423 milimoles), a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 30 minutos, la reacción se apaga mediante la adición cuidadosa de H20. La mezcla se transfiere a un embudo de separación, y se extrae con dicloro-metano (50 mililitros). La porción orgánica se separa y se lava con HCI 1M, NaOH 1M, salmuera, se seca (MgS04), y se evapora al vacío, para dar un sólido color café. La trituración con EtOAc proporciona el compuesto del título como un sólido grisáceo.

MS m/z 338.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.25 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.2 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).

Paso 2: 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-3-(2-metil-4- tride ute rio metoxi-fenil)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol Una solución del 4-(7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-2,6- dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-3-¡l)-3-metil-fenol (56 miligramos, 0.166 milimoles) en dimetil-formamida seca (2 mililitros), se trata con carbonato de cesio (81 miligramos, 0.249 milimoles), seguido por D3-yodo-metano (36.1 miligramos, 0.249 milimoles) en dimetil- formamida seca (1 mililitro). La mezcla resultante se calienta a 50°C, y se agita vigorosamente durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se divide entre EtOAc y agua. La porción orgánica se lava con salmuera, se seca (MgS0 ), y se concentra al vacío, para dar un aceite color café. La purificación mediante cromatografía sobre sílice (10 gramos) eluyendo con el 100 por ciento de EtOAc, proporciona el producto como un aceite color paja.

MS m/z 355.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.3 (m, 2H), 7.85 (d. 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.3 (ds, 6H), 2.25 (s, 3H). Ejemplo 11 3-(4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-fenin-7-(3.5-d¡metil-1 H-1 ,2.4-triazol-1 - il)-2,6-dimetil-pirazolo-f5,1-bl-oxazol El 3-(4-bromo-2-metil-fen¡l)-7-(3,5-dimetil-1H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-2,6-dimet¡l-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol (Ejemplo 6.41) (40 miligramos, 0.100 milimoles), 4,7-dimetoxi-1 ,10-fenantrolina (24.01 miligramos, 0.100 milimoles), 1H-imidazol (8.16 miligramos, 0.120 milimoles), Cu20 (0.715 miligramos, 5.00 micromoles), y Cs2C03 (45.6 miligramos, 0.140 milimoles) se agregan a NMP (2 mililitros), y se agitan a 110°C durante 5 días.

LCMS 3 horas: AcqC0028449. La mezcla de reacción se diluye con dicloro-metano y se pasa a través de un tapón de Celite® (material de filtro). La mezcla se reduce al vacío, y se divide entre agua/EtOAc. Las porciones orgánicas se lavan con NaHC03 saturado, agua y salmuera, se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para dar un aceite color naranja. El aceite se absorbe en dicloro-metano y se pasa a través de una columna de 12 gramos de ISCO (sílice), eluyendo con metanol/dicloro-metano, para proporcionar el producto del título como un aceite color naranja.

MS m/z 388.2 [M + H]\ Ejemplo 12 3-(benzo-furan-5-il)-7-(3.5-dimetil-1 H-1 ,2.4-triazol-1 - i ? -2 ,6-d i m etil -pirazolo-r5.1 -bl-oxazol Paso 1 : N-metoxi-N-metil-benzo-furan-5-carboxamida El cloruro de benzo-f uran-5-carbonilo (1 gramo, 5.54 milimoles) en dicloro-metano seco (40 mililitros), se trata con ?,?-dimetil-hidroxilamina.HCI (0.594 gramos, 6.09 milimoles), seguida por trietil-amina (1.930 mililitros, 13.84 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se diluye con dicloro-metano y se lava con H20, HCI 1M, NaOH 1M, salmuera, se seca (MgS04), y se evapora, para dar un aceite color café, el cual se utiliza sin mayor purificación.

MS: m/z 206.1 [M+H] + Paso 2: 1-(benzo-furan-5-il)-propan-1-ona Una mezcla helada que comprende N-metoxi-N-metil-benzo-furan-5-carboxamida (1 gramo, 4.87 milimoles) en éter seco (20 mililitros) bajo N2, se trata por goteo con bromuro de etil-magnesio (2.437 mililitros, 7.31 milimoles). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. La reacción se apaga mediante la adición cuidadosa de NH4CI, seguido por HCI 1M, y el contenido se transfiere a un embudo de separación. La mezcla se extrae con EtOAc, y la porción orgánica se lava con NaOH 1M, salmuera, se seca (MgS04), y se evapora, para dar un aceite color café claro, el cual se empezó a cristalizar al reposar. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 25 por ciento de EtOAc/iso-Hexano, proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.2 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 3.0 (q, 2H), 1.2 (t, 3H).

Paso 3: 1 -(benzo-furan-5-i!)-2-bromo-propan-1-ona A un matraz de fondo redondo secado al horno, se le agrega 1-(benzo-furan-5-il)-propan-1 -ona (160 miligramos, 0.919 milimoles), y se disuelve en tetrahidrofurano seco (5 mililitros). El matraz entonces se cicla a través de un protocolo de vacío/N2, y entonces se enfría bajo N2 a -78°C utilizando hielo seco/acetona. A esta temperatura, se agrega bis-(trimet.il-silil)-amida de litio (1M en hexanos) (1.378 mililitros, 1.378 milimoles), y se continúa la agitación durante aproximadamente 30 minutos. Después de este tiempo, se agrega entonces por goteo NBS (180 miligramos, 1.010 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), manteniendo la temperatura debajo de -60°C. La mezcla se deja calentar hasta la temperatura ambiente, y se continúa la agitación durante aproximadamente 5 horas. Después de este tiempo, la LCMS parece mostrar una conversión de aproximadamente el 50 por ciento hasta el producto. La reacción se apaga mediante la adición de NH4CI, y se deja calentar a temperatura ambiente. El contenido se transfiere a un embudo de separación, y se extrae en EtOAc. La porción orgánica se lava con NaHC03, agua, salmuera, se seca (MgS04), y se evapora, para dar un aceite transparente. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (20 gramos) eluyendo con el 100 por ciento iso-hexano, seguido por el 5 por ciento de EtOAc/iHexano, proporciona el producto del título como un aceite transparente.

MS: m/z 253 [M + H] + .

Paso 4: 3-(benzo-furan-5-il)-7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol El compuesto del título se prepara a partir de la 1-(benzo- furan-5-il)-2-bromo-propan-1 -ona (paso 3), y el 4-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-5-metil-2H-pirazol-3-ol (Intermediario KF) de una manera análoga al Ejemplo 6.2.

MS: m/z 348.1 [M+H] + . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (d, 1H), 7.7 (m, 3H), 6.9 (d, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.45 (m, 6H), 2.3 (s, 3H).

Preparación de los Compuestos Intermediarios: Intermediario AA 2-bromo-1-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona A una suspensión de bromuro de cobre(ll) (18.30 gramos, 82 milimoles) en EtOAc (40 mililitros), se le agrega 2,4-dicloro-propiofenona (8.32 gramos, 41.0 milimoles) en CHCI3 (40 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 horas, y entonces se filtra (para remover el Cu(l)Br blanco). El solvente se remueve al vacío, para proporcionar un aceite color ámbar. Éste se disuelve en EtOAc y se pasa a través de un cartucho de Si02 (25 gramos), y el solvente se remueve al vacío, para proporcionar la 2-bromo-1 -(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.51 (1H, d, J 8.3), 7.47 (1H, d, J 1.9), 7.36 (1H, dd, J 8.3, 1.9), 5.24 (1H, q, J 6.6), 1.92 (3H, d, J 6.6).

Intermediarios AB-AD Estos compuestos, es decir, 2-bromo-1 -(2,4-dicloro-fenil)-butan-1 -ona (Intermediario AB), 2-bromo-1 -(4-metoxi-2-metil-fenil)-propan-1 -ona (Intermediario AC) , y 2-bromo-1-(2,4-dimetoxi-fenil)-propan-1-ona (Intermediario AD) , se preparan de una manera análoga a la 2-bromo-1 -(2,4- dicloro-fenil)-propan-1 -ona (Intermediario AA), mediante el reemplazo de la 2,4-dicloro-propiofenona con el compuesto de partida apropiado.

Intermediario BA 2-bromo-1-(2,4-metil-fenil)-propan-1-ona Una mezcla de m-xileno (3 mililitros, 24.0 milimoles, 1 equivalente), y bromuro de 2-bromo-propionilo (2.70 mililitros, 25.5 milimoles, 1.05 equivalentes), se agrega lentamente a una suspensión bien agitada de AICI3 (5.18 gramos, 38.9 milimoles, 1.6 equivalentes) en CS2 (30 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos, entonces se vierte en agua helada (200 mililitros), y se extrae con Et20 (100 mililitros).

La capa orgánica se separa, se lava sucesivamente con HCI 2M en agua, Na2C03 2M en agua, salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro, el cual se utiliza sin mayor purificación.

HPLC: Atñe, = 2.64; MS: m/z 241.2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.75 (d, J 6.6, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.69 (q, J 6.6, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 2H), 7.77 (d, J 7.6 Hz, 1H).

Intermediario BB 2-bromo-1 -(2-cloro-4-metoxi-fenil)-propan-1 -o na A una suspensión en agitación enfriada (0°C) de cloruro de aluminio (10.89 gramos, 82 milimoles) en dicloro-etano (700 mililitros), se le agrega bromuro de 2-bromo-propionilo (8.66 mililitros, 82 milimoles), seguido por 3-cloro-anisol (10 mililitros, 82 milimoles) por goteo (rápidamente) manteniendo la temperatura debajo de 5°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 10 minutos, y a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vierte en hielo/agua (1,000 mililitros) que contiene 90 mililitros de HCI 5 . La fase orgánica se separa, y la porción acuosa se lava con dicloro-metano (500 mililitros). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, se secan (MgS04), y se concentran al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 2.5 por ciento aumentando hasta el 5 por ciento de terbutil-metil-éter / Hexano y aumentando hasta el 5 por ciento, proporciona el producto del título.

MS: m/z 278.9 [M+H]+ Intermediario C 1-(4-metoxi-2-metil-fenil)-propan-1-ona A una suspensión agitada de samario (598 miligramos, 3.97 milimoles) en CH3CN, se le agrega yodo (3.0 gramos, 11.9 milimoles, 3 equivalentes), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega 1 -metoxi-3-metil-benceno (500 microlitros, 3.97 milimoles, 1 equivalente), seguido por la adición por goteo de cloruro de propionilo (3472 microlitros, 39.7 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se apaga con agua (5 mililitros), y se extrae con EtOAc (50 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con Na2C03 (2M, 50 mililitros), Na2S204 saturado (50 mililitros, 4 veces), agua y salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran bajo presión reducida. El residuo crudo resultante se purifica mediante cromatografía en columna sobre ge.l de sílice eluyendo con el 10 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar la 1-(4-metoxi-2-metil-fenil)-propan-1 -ona como un aceite transparente; m/z 179.16 [M + H]\ De una manera alternativa, el intermediario C se puede hacer mediante un proceso análogo a aquél para el siguiente intermediario DA.

Intermediario DA 2-bromo-1-(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-propan-1-ona Paso 1: 1 -(6-metoxi-4-met¡l-pir¡din-3-¡l)-propan-1 -ol: A una solución enfriada (-10°C) de ¡PrMgCI (2.0M en tetrahidrofurano, 619 microlitros, 1.24 milimoles, 0.5 equivalentes) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agrega n-BuLi (2.5M en hexanos, 990 microlitros, 2.47 milimoles, 1 equivalente), y la mezcla se agita a esta temperatura durante 15 minutos. Esta mezcla se trata con una solución de 5-bromo-2-metoxi-4-metil-piridina (500 miligramos, 2.47 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se deja agitándose a -10°C durante 30 minutos. Después de este tiempo, se agrega propionaldehído (0.324 mililitros, 4.45 milimoles, 1.8 equivalentes), y el contenido se deja agitándose durante 2 horas. La reacción se apaga con ácido acético (500 microlitros). La mezcla se divide entre EtOAc (100 mililitros), y Na2C03 (2M, 50 mililitros), y la capa orgánica se separa, se lava sucesivamente con Na2C032M, agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y se evapora, para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente. El 1 -(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-propan-1 -ol crudo se utiliza sin mayor purificación.

MS: m/z 182.1 [M + H]*.

Paso 2: 1 -(6-metoxi-4-met¡l-p¡rid¡n-3-il)-propan-1 -ona A una solución agitada del -(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-propan-1-ol (445 miligramos, 2.45 milimoles, 1 equivalente) en CHCI3 (10 mililitros), se le agrega dióxido de manganeso activado (4.3 gramos, 49 milimoles, 20 equivalentes) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtra a través de Celite® (material de filtro), y se concentra bajo presión reducida. El residuo crudo resultante se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con el 10 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar la 1 -(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-propan-1 -ona como un sólido blanco.

MS; m/z 180.1 [M+H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.2 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (q, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 8.65 (S, 1H). Paso 3: 2-bromo-1 -(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-propan-1 -ona: A una suspensión agitada de bromuro de cobre (II) (499 miligramos, 2.23 milimoles, 2 equivalentes) en EtOAc, se le agrega HBr (al 33 por ciento en ácido acético, 0.368 mililitros, 2.25 milimoles, 2 equivalentes), seguido por 1 -(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-propan-1 -ol (200 miligramos, 1.12 milimoles, 1 equivalente). La mezcla se calienta a 70°C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en Na2C03 2M (50 mililitros), y se extrae con EtOAc (50 mililitros, 2 veces). Los extractos combinados se lavan sucesivamente con Na2CC>32M, agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El residuo crudo resultante se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con el 10 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar la 2-bromo- 1 -(6-metox¡-4-metil-piridin-3-il)-propan-1 -ona como un aceite transparente.

MS: m/z 257.9 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.90 (d, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 5.20 (q, 1H), 6.65 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).

Intermediario OB 2-b omo-1-(4-metoxi-2-metil-fenil)-butan-1-ona Este compuesto se prepara a partir del 1 -bromo-4-metox¡-2-metil-benceno de una manera análoga a la 2-bromo-1 -(6-metox¡-4-metil-piridin-3-il)-propan-1 -ona (Intermediario DA), mediante el reemplazo del propionaldehído con butiraldehído.

MS: m/z 273 [M + H]+ Intermediario DC 2-bromo- 1 -(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-propan-1 - ona Este compuesto se prepara de una manera análoga a la 2-bromo-1 -(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-propan-1 -ona (Intermediario DA), mediante el reemplazo de la 5-bromo-2-metoxi-4-metil-piridina con el compuesto de partida apropiado.

MS: m/z 274 [M + H] + Intermediario DD 2-bromo-1 -(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-propan-1 - ona Este compuesto se prepara de una manera análoga a la 2-b rom o-1 - (6-metoxi-4-metil-pir¡din-3-il)-propan-1 -ona (Intermediario DA), mediante el reemplazo de la 5-bromo-2-metoxi-4-metil-piridina con el compuesto de partida apropiado.

S: m/z 271 [M + H]+ Intermediario E 2-bromo-1-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-propan-1-ona Este compuesto se prepara a partir de la 3-bromo-6-metoxi-2-metil-piridina de una manera análoga al Intermediario DA. El paso de oxidación (2) se lleva a cabo utilizando el siguiente procedimiento: Una solución del 1 -(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-propan-1 -ol (1.15 gramos, 6.35 milimoles) en dicloro-metano (20 mililitros), se trata con peryodinano Dess-Martin (2.96 gramos, 6.98 milimoles), y la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con dicloro-metano (80 mililitros), y se agrega NaHC03 saturado (50 mililitros). La capa orgánica se separa y se lava con H20 (20 mililitros), salmuera (20 mililitros), se seca (MgS04), y se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (70 mililitros, 2 veces), utilizando el 50 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para dar la 1 -(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-propan-1 -ona como un sólido blanco.

MS: m/z 180.2 [M+H] + .

La bromación de la 1 -(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-propan-1 -ona se conduce de una manera análoga para proporcionar la 2-bromo- 1 -(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-propan-1 -ona.

MS: m/z 258.1 [M+H] + .

Intermediario F 2-bromo-1-(2,4-dicloro-feni0-3-metil-butan-1-ona Paso 1: 1 -(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-butan-1 -ol: A una solución agitada y enfriada (0CC) de 2,4-dicloro-benzaldehído (2 gramos, 11.43 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros) bajo N2, se le agrega lentamente isobutil-litio (7.86 mililitros, 12.57 milimoles), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se agrega a cloruro de amonio saturado (100 mililitros), y se extrae con EtOAc (140 mililitros). La porción orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre sílice (columna de sílice de 70 gramos / 150 mililitros) eluyendo con el 10 por ciento de EtOAc / iso-hexano, para dar el (2,4-dicloro-fenil)-3-metil-butan-1 -ol como un aceite color amarillo.

H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.53 (1H, d, J 8.3), 7.36 (1H, d, J 2.0), 7.29 (1H, dd, J 8.3, 2.0), 5.18 (1H, dd, J 9.2, 3.7), 1.88 (1H, m), 1.61 (1H, ddd, 14.0, 9.2, 4.7), 1.52 (1H, ddd, 14.0, 9.1, 3.7), 1.03 (3H, d, J 6.6), 0.99 (3H, d, J 6.6).

Paso 2: 1 -(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-butan-1 -ona: El 1 -(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-butan-1 -ol (600 miligramos, 2.57 milimoles), y peryodinano Dess-Martin (1092 miligramos, 2.57 milimoles) en dicloro-metano (25 mililitros), se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se agrega a EtOAc (200 mililitros), y se lava con meta-bisulfito de sodio saturado (200 mililitros), NaHC03 saturado (200 mililitros), salmuera, se seca sobre MgS0 y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica utilizando una cromatografía Combiflash ISCO, eluyendo con del 0 al 100 por ciento de EtOAc / iso-hexano, sobre una columna de 40 gramos de sílice, para dar la 1 -(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-butan-1 -ona como un aceite color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.45 (1H, d, J 1.9), 7.42 (1H, d, J 8.3), 7.32 (1H, dd, J 8.3, 1.9), 2.83 (2H, d, J 6.9), 2.25 (1H, septeto, J 6.7), 1.00 (6H, d, J 6.7).

Paso 3: 2-bromo-1 -(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-butan-1 -ona A una mezcla en agitación de bromuro de cobre(ll) (773 miligramos, 3.46 milimoles), en EtOAc (1.7 mililitros) a 60°C, se le agrega una solución de 1 -(2,4-dicloro-feníl)-3-met¡l-butan-1 -ona (0.400 miligramos, 1.73 milimoles) en CHCI3 (1.7 mililitros) en porciones. La reacción se agita durante 2 horas a reflujo, y posteriormente durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, y el residuo se lava con dicloro-metano (90 mililitros). La fase orgánica combinada se lava con agua (50 mililitros), salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra al vacío, para proporcionar la 2-bromo-1 -(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-butan-1 -ona como un aceite color café. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.51 (1H, d, J 8.3), 7.47 (1H, d, J 1.9), 7.35 (1H, dd, J 8.3, 1.9), 4.97 (1H, d, J 7.5), 2.45 (1H, m), 1.18 (3H, d, J 7.6), 1.14 (3H, d, J 7.6).

Intermediario GA A una solución nebulosa en agitación de 2,4-dicloro-N-metoxi-N-metil-bencen-carboxamida (1 gramo, 4.27 milimoles), en tetrahidrofurano (20 mililitros), se le agrega BuLi (2.051 mililitros, 5.13 milimoles) en porciones. La reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente, y se divide entre HCI 1 M (100 mililitros) y EtOAc (140 mililitros). La porción orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S0 , y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía Combiflash ISCO, eluyendo con del O al 100 por ciento de EtOAc/iso-hexano sobre una columna de 40 gramos de sílice, para proporcionar la 1 -(2,4-dicloro-fenil)-pentan-1 -ona como un aceite color café. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.45 (1H, d, J 2.0), 7.43 (1H, d, J 7.3), 7.32 (1H, dd, J 7.3, 2.0), 2.94 (2H, t, J 7.4), 1.70 (2H, m), 1.40 (2H, m), 0.95 (3H, t, J 7.3).

Intermediario GB 2-bromo-1-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)- ropan-1-ona A la 1 -(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-propan-1 -ona (0.25 gramos, 1.36 milimoles) en dicloro-metano (6 mililitros), se le agrega tribromuro de tetrabutil-amonio (0.656 gramos, 1.36 milimoles). La solución color naranja resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas (después de 1 hora, se observa un precipitado). La mezcla de reacción se diluye con dicloro-metano, y entonces se apaga con agua. La fase orgánica se separa y se lava con agua, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora. El producto crudo se purifica sobre gel de sílice, utilizando Heptano/EtOAc, elución en gradiente de 99:1 a 80/20 durante 20 minutos, para proporcionar el compuesto del título como un aceite color amarillo.

MS: m/z 261.9 [M+H]+.

De una manera alternativa, el compuesto del título se puede preparar utilizando el siguiente protocolo adaptado de J. Med. Chem. 1991 , 34, 2736-2746.

La 1 -(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-propan-1 -ona (100 miligramos, 0.545 milimoles) se disuelve en ácido bromhídrico (48 por ciento) (2 mililitros, 17.68 milimoles); a esto se le agrega entonces por goteo bromo (0.031 mililitros, 0.599 milimoles), y la solución color naranja resultante se agita a temperatura ambiente. Después de 4 horas, se agregan 0.2 equivalentes adicionales (5 microlitros) de bromo, y la reacción se deja agitando durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basifica mediante la adición cuidadosa de Na2C03 2M (5 mililitros), y entonces se extrae en EtOAc (25 mililitros, 2 veces). La fase orgánica combinada se lava con H20, salmuera, se seca (MgS04), y se evapora, para dar un aceite transparente. El material crudo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (20 gramos) eluyendo con el 10 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para dar el compuesto deseado.

MS: m/z 262.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, (CDCI3) d 7.9 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 5.1 (q, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.9 (d, 3H) .

Intermediario GC 2-bromo-1 -(6-cloro-2-metil-piridin-3-il)-propan-1 -ona ci El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la 2- bromo-1 - (6-cloro-4-metil-piridin-3-¡l)-propan-1 -ona, utilizando el compuesto de partida apropiado.

MS: m/z 264.0 [M+H] + Intermediario H 3- (2,4-d¡cloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5, 1 -bl-oxazol Pasol: 5-etil-2H-pirazol-3-ol: A una solución enfriada en agua helada de 3-oxovalerato de etilo (10.81 gramos, 75.0 milimoles) en etanol (30 mililitros), se le agrega, mediante una jeringa, monohidrato de hidrazina (4.01 mililitros, 82 milimoles) durante un período de 1 minuto: exotérmica (T interna: 0°C hasta T pico: 24°C), la cual se alcanza después de 5 minutos. En este punto del tiempo, se observa un precipitado blanco, y se remueve el baño de enfriamiento. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con dietil-éter (100 mililitros). La suspensión resultante se filtra, el sólido se lava con Et20 (100 mililitros), y se seca al vacío a 50CC durante la noche, para proporcionar el 5-etil-2H-pirazol-3-ol como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 11.0 (1H, br s), 5.23 (1H, s), 2.45 (2H, q, J 7.6), 1.12 (3H, t, J 7.6).

Paso 2: 1 -(2,4-dicloro-fenil)-2-(5-etil-2H-pirazol-3-iloxi)-propan-1 -ona: A una solución de 5-etil-2H-pirazol-3-ol (4.40 gramos, 39.2 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida (40 mililitros), se le agrega carbonato de cesio (13.42 gramos, 41.2 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 50°C. Después de 5 minutos, se agrega lentamente 2-bromo-1-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona (Intermediario AA) (11.62 gramos, 41.2 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (60 mililitros), (tiempo de adición de 10 minutos, inicialmente amarilla), y la reacción se agita durante 45 minutos adicionales, dando una solución bronceada, la cual se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide entre EtOAc (150 mililitros) y Na2C03 1N (400 mililitros), y se extrae con EtOAc (75 mililitros, 4 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con H20 (200 mililitros, 1 vez), y salmuera (250 mililitros), se secan (Na2S04), se filtran, y se concentran al vacío, para proporcionar un aceite color café. El residuo es se absorbe previamente (disuelto en dicloro-metano) sobre gel de sílice, y se purifica por medio de Flashmaster (columna de cartucho Snap de 340 gramos de Si02), eiuyendo con 4:1 de iso-hexano/EtOAc hasta 2:1 de ¡so-hexano/EtOAc, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.

MS: m/z 313.12 [M + H] + Paso 3: 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol A una solución color amarillo pálido de 1 -(2,4-dicloro-fenil)-2- (5-etil-2H-pirazol-3-iloxi)-propan-1 -ona (9.00 gramos, 28.7 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (125 mililitros) se le agrega lentamente, mediante una jeringa, tetracloruro de titanio (3.80 mililitros, 34.5 milimoles), generando una solución color rojo oscuro. La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 3 horas, y se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte lentamente en NH4CI (200 mililitros), y se basifica (pH de 8) utilizando Na2C03 (200 mililitros). Se agrega EtOAc (300 mililitros), y la solución bifásica se filtra a través de Celite® 521 (material de filtro) para remover las sales de titanio. La solución se extrae con EtOAc (75 mililitros, 3 veces), y los orgánicos combinados se lavan con H20 (100 mililitros, 1 vez), y salmuera (100 mililitros), se secan (Na2S04), se filtran, y se concentran al vacío, para proporcionar un sólido color ámbar. El residuo se cristaliza a partir de EtOAc caliente / iso-hexano (1:5, 30 mililitros), para proporcionar un sólido blanco: El licor madre se purifica utilizando un Flashmaster (columna de Si02, 150 mililitros/70 gramos), eluyendo con 3:1 de iso-hexano/EtOAc, para proporcionar un sólido amarillo, el cual se cristaliza a partir de EtOAc caliente / iso-hexano (1:8, 30 mililitros), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.

MS: m/z 295.15 [M + H] + Los pirazolo-[5.1 -b]-oxazoles mostrados en la siguiente tabla se preparan de una manera análoga al Intermediario H utilizando la a-bromo-cetona apropiada, la preparaciones de los cuales se describen anteriormente en la presente.

TAB LA 7 Ej- Estructura [M + H] + Nombre 3-(2,4-dicloro-fenil)-6- HG 309.2 isopropil-2-metil- pi razólo- [5,1 -b]-oxazol 6-ciclopropM-3-(2,4- HH 307.2 dicloro-fenil)-2-metil- p i razólo- [5,1 -b]-oxazol 3-(2,4-dicloro-fenil)-2- Hl 334.9 metil-6-trifluoro-metil- pi razólo- [5,1 -b]-oxazol F F 3-(2,4-dimetoxi-fenil)-6- HJ 287.3 etil-2-metil-pirazolo-[5,1 - b]-oxazol 6-terbutil-3-(2,4-dicloro- HK 323.2 fenil)-2-metil-pirazolo- [5,1 -b]-oxazol Ej. Estructura [M + H] + Nombre 3-(2,4-dicloro-fenil)-2- HL 309.2 isopropil-6-metil- / Cl pirazolo-[5,1 -b]-oxazol 3-(2,4-dimetil-fenil)-2,6- HM 241.2 dimetil-pirazolo-[5,1 -b]- oxazol 3-(2,4-dicloro-fenil)-6- HN 309.1 metil-2-propil-pirazolo- [5,1 -b]-oxazol 3-(2,4-dicloro-fenil)-2- HO 295.2 etil-6-metil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol 2-butil-3-(2,4-dicloro- HP 323.2 fenil)-6-metil-pirazolo- / cr [5, 1 -b]-oxazol 3-(2,4-dicloro-fenil)-2- HQ 309.2 metil-6-propil-pirazolo- [5,1 -b]-oxazol Ej- Estructura [M + H]* Nombre 3-(6-cloro-4-metil-piridin- HR 262.0 3-il)-2,6-dimetil-pirazolo- [5,1 -b]-oxazol 3-(6-metoxi-4-metM- HS 258.2 piridin-3-il)-2,6-dimetil- pirazolo-[5,1 -b]-oxazol 3-(6-metoxi-2-metil- HT 258.2 piridin-3-il)-2,6-dimetil- pirazolo-[5,1 -b]-oxazol 3-(4-cloro-fenil)-2,6- HU 246.9 dimetil-pirazolo-[5,1 -b]- oxazol 3-(6-cloro-2-metil-piridin- HV 262.0 3-il)-2,6-dimetil-pirazolo- [5,1 -b]-oxazol 3-(2-cloro-fenil)-2,6- HW 246.9 dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]- oxazol Intermediario ?? Ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-f5.1 -bl-oxazol-7-carboxílico Paso 1: Propionil-malonato de dietilo: Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento de Jung, J. C. y colaboradores, Synthetic Communications, 32, 24, 3767, 2002.

A una suspensión agitada de etóxido de magnesio (3.56 gramos, 31.2 milimoles) en tolueno anhidro (10 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega una solución de malonato de dietilo (5 gramos, 31.2 milimoles) en tolueno (40 mililitros). La mezcla se agita a 50°C durante 2.5 horas (hasta que se disuelve todo el sólido), entonces se enfría a 8-10°C (nota: la solidificación se presenta a 5°C). A esta solución se le agrega lentamente cloruro de propionilo (2.7 mililitros, 31.2 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, y se continúa la agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a 5-10°C, y se trata con HCI 1M (aproximadamente 35 mililitros, 1.1 equivalentes) para ajustar el pH a aproximadamente 1 a 3. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y se trata con NaHC03 acuoso saturado, para dar un pH de 6 a 7. Las capas se separan, y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S03), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso color naranja. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d [13.45 (s), y 4.47 (s) 1H combinado], 4.15 - 4.30 (4H, m), [2.66 (q, J 7.2), y 2.48 (q, J 7.5) 2H combinado], 1.30 (6H, m), [1.21 (t, J 7.5), y 1.12 (t, J 7.2) 3H combinado].

Paso 2: Etil-éster del ácido 3-etil-5-hidroxi- 1 H-pirazol-4-carboxílico: Al propionil-malonato de dietilo (3.63 gramos, 16.8 milimoles) en ácido acético glacial (8 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega hidrato de hidrazina (55 por ciento de hidrazina, 1.4 mililitros, 25.2 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 2 horas y se deja enfriar a temperatura ambiente, después de lo cual, se presenta la cristalización. La mezcla se diluye con dietil-éter (aproximadamente 25 mililitros), y se agita durante 20 minutos, y se filtra para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. Éste se lava con dietil-éter, y se seca al vacío. Se obtiene una segunda cosecha del producto mediante enfriamiento del licor filtrado, y el sólido precipitado se lava con dietil-éter, y se seca al vacío.

H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.0 (1H, br s), 9.8 (1H, br s), 4.16 (2H, q, J 7.1), 2.73 (2H, q, J 7.5), 1.24 (3H, t, J 7.1), 1.14 (3H, t, J 7.5).

Paso 3: Etil-éster del ácido 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1 -metil-2-???-etoxi]-3-etil-1 H-pirazol-4-carboxílico: A una solución agitada del etil-éster del ácido 3-eti l-5-hidroxi-1 H-pirazol-4-carboxílico (1.5 gramos, 8.14 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (10 mililitros), se le agrega K2C03 (1.15 gramos, 8.14 milimoles). La mezcla se calienta a 50°C, y se trata con una solución de 2-bromo-1 -(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona (Intermediario AA) (2.53 gramos, 8.96 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros). Se continúa la agitación a 50°C durante 1 hora y, después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua (300 mililitros, previamente enfriada a 10-15°C), la cual subsiguientemente se deja alcanzar la temperatura ambiente durante 3 horas (con agitación). La suspensión resultante se filtra, se lava con agua, y el sólido se seca al vacío durante la noche. El producto crudo resultante se tritura en dietil-éter (aproximadamente 15 mililitros) durante 20 minutos. Entonces se seca al vacío, para proporcionar el etil-éster del ácido 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)- -metil-2-oxo-etoxi]-3-etil-1 H-pirazol-4-carboxílico: Rendimiento: MS: m/z 385.13 [M + H]+ Paso 4: Etil-éster del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol-7-carboxílico A una solución agitada del etil-éster del ácido 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1 -metil-2-oxo-etoxi]-3-etil-1 H-pirazol-4-carboxílico (2.48 gramos, 6.44 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (40 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega TiCI (0.86 mililitros, 7.73 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de enfriarse, la mezcla se vierte en una solución acuosa saturada agitada de NH4CI (150 mililitros), (se continúa la agitación durante 5 a 10 minutos en seguida de la adición). Se agrega Celite® (material de filtro) a esta mezcla, y entonces se filtra a través de un lecho de Celite®. La torta del filtro se lava con EtOAc (30 mililitros), y el filtrado se extrae con EtOAc (aproximadamente 90 mililitros). Los orgánicos combinados se lavan con Na2C032N (30 mililitros), salmuera, y se secan con sulfato de sodio. Después de la evaporación, el residuo sólido resultante se tritura en 3/1 por volumen/volumen de iso-hexano/dietil-éter (15 mililitros) a temperatura ambiente durante 1/2 horas; el sólido se filtra y se seca al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: MS: m/z 367.20 [M + H] + Paso 5: Ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-carboxílico Una suspensión que contiene el etil-éster del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-carboxílico (1.80 gramos, 4.90 milimoles), y monohidrato de hidróxido de litio (1.0 gramos, 24.51 milimoles) se calienta a 70°C en una mezcla de 3/1 de metanoí/agua (32 mililitros) durante 2 horas. La solución resultante se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua (60 mililitros), y se agrega ácido acético glacial (aproximadamente 3 mililitros) para ajustar el pH de 4 a 5. La suspensión resultante se agita durante 1 hora, y se filtra y se lava con agua. El producto se seca al vacío a 50°C.

MS: m/z 339.03 [M + H] + Intermediario IB Ácido 3-(2,4-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-carboxílico Paso 1: Etil-éster del ácido 5-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-carboxílico: A una solución agitada de acetil-malonato de dietilo (20 gramos, 89.0 milimoles) en EtOH (180 mililitros), se le agrega mono-clorhidrato de hidrazina (7.54 gramos, 107.0 milimoles, 1.2 equivalentes) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas, y entonces se filtra caliente. El filtrado se enfría a temperatura ambiente, y se concentra bajo presión reducida. El residuo crudo resultante se purifica mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionMR (Isco Inc.) (Si02; elución en gradiente, dicloro-metano / [DCM / metanol, 9:1] 95:5 ? 1:9), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. TLC: RF = 0.21 (dicloro-metano / metanol, 92.5:7.5).

HPLC: Atfle, = 0.75; MS: m/z 171.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (t, J 7.1, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.15 (q, J 7.1 , 2H).

Paso 2: Etil-éster del ácido 3-[2-(2,4-dimetil-fenil)-1 -metil-2-???- etoxi]-5-metil-1H-p¡razol-4-carboxílico: A una mezcla bien agitada del etil-éster del ácido 5-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-carboxílico (200 miligramos, 1.18 milimoles, 1 equivalente), y K2C03 (179 miligramos, 1.29 milimoles, 1.1 equivalentes) en N ,N-dimetil-formamida (5 mililitros), se le agrega por goteo una solución de 2-bromo-1 -(2,4-dimetil-fenil)-propan-1-ona (Intermediario BA) (298 miligramos, 1.23 milimoles, 1.05 equivalentes) en N,N-dimetil-formamida (2.5 mililitros) a 50°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agita adicionalmente a 50°C durante 1 hora, entonces se vierte en agua (50 mililitros), y se extrae con EtOAc (25 mililitros, 2 veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo crudo resultante se purifica mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionMR (Isco Inc.) (Si02; elución en gradiente, [iso-hexano / dicloro-metano 1:1] / terbutil-metil-éter, 95:5 ? 7:3), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

TLC: RF = 0.74 (iso-hexano / dicloro-metano / terbutil-metil-éter, 1:1:2); HPLC: Atfle, = 2.30; MS: m/z 331.3 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 1.24 (t, J 7.1, 3H), 1.43 (d, J 6.8, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 5.75 (q, J 6.8, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 12.24 (br. s., 1 H).

Paso 3: Etil-éster del ácido 3-(2,4-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-p i razo lo- [5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico: Una mezcla del etil-éster del ácido 3-[2-(2,4-dimetil-fenil)-1 - metil-2-oxo-etoxi]-5-metil-1 H-p¡razol-4-carboxíl¡co (273 miligramos, 0.83 milimoles), mono-hidrato de ácido para-toluen-sulfónico (160 miligramos, 0.83 milimoles) en tolueno (15 mililitros), y AcOH (5 mililitros), se pone a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y el residuo se disuelve en EtOAc (40 mililitros). La solución orgánica se lava sucesivamente con Na2C03 2M en agua (20 mililitros, 2 veces), y salmuera (20 mililitros), se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra a sequedad. El residuo crudo resultante se purifica mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionMR (Isco Inc.) (S¡02; elución en gradiente, iso-hexano / terbutil-metil-éter, 98:2 ? 7:3), para proporcionar el compuesto del título (227 miligramos, 0.73 milimoles, 88 por ciento) como un aceite incoloro.

TLC: RF = 0.81 (iso-hexano / terbutil-metil-éter, 1:1); HPLC: AtRe, = 2.85; MS: m/z 313.2 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d 1.30 (t, J7.1, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.26 (q, J7.1, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 7.31 (m, 1H). Paso 4: Ácido 3-(2,4-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico Una mezcla agitada del etil-éster del ácido 3-(2,4-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico (224 miligramos, 0.72 milimoles, 1 equivalente), y monohidrato de hidróxido de litio (150 miligramos, 3.59 milimoles, 5 equivalentes) en EtOH (4 mililitros), y agua (2 mililitros), se calienta a 45°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y entonces se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en agua, y la solución acuosa resultante se neutraliza utilizando HCI 2M en agua (1.8 mililitros). El precipitado resultante se filtra, se lava con agua, y se seca al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. El compuesto crudo se utiliza sin mayor purificación.

HPLC: AtRe, = 2.12; MS: m/z 285.2 [M + H] + . 1H RMN (400 MHz, D SO-tíe) d 2.20 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 7.31 (m, 1H), 12.30 (br. s., 1H).

Intermediario IBB Ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-carboxílico Este compuesto se prepara de una manera análoga al Intermediario IB, mediante el reemplazo de la 2-bromo-1 -(2,4-dimetil-fenil)-propan-1 -ona (Intermediario BA) con la 2-bromo-1 -(2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona (Intermediario AA).

MS m/z 325.15 [M + H] + Intermediario IBC Cloruro de 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-f5,1 -bl-oxazol-7-carbonilo Una mezcla que comprende el ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-carboxílico (Intermediario IBB) (1 gramo, 3.08 milimoles), y SOCI2 (10 mililitros, 137 milimoles), se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se remueve el exceso de SOCI2 al vacío. El sólido resultante se destila azeotrópicamente con tolueno hasta que se remueve cualquier SOCI2 restante, para proporcionar el compuesto del título como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 52.48 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 7.48 (q, 1H), 7.52 (q, 1H), 7.62 (d, 1H).

Intermediario IC 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 - bl-oxazol-7-ol Paso 1 : 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carbaldehído: .A la dimetil-formamida (12 mililitros) se le agrega por goteo POCI3 (1.326 mililitros, 14.23 milimoles), a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se agrega el 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol (Intermediario HE) (2.00 gramos, 7.11 milimoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de enfriarse hasta 0°C, la mezcla de reacción se apaga con HCI 1M y se agregan en porciones al Na2C03 saturado (100 mililitros). El producto se extrae con EtOAc (100 mililitros, 2 veces), y los orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se . concentran al vacío. El sólido resultante se recristaliza a partir de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.

MS: m/z 309.10 [M + H] + Paso 2: 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-ol El 93-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carbaldehído (750 miligramos, 2.426 milimoles), y m-CPBA (897 miligramos, 3.64 milimoles), se agitan en dicloro-metano (10.5 mililitros) a temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual, la mezcla de reacción se diluye con dicloro-metano (120 mililitros). La fase orgánica se lava con NaHC03 saturado (70 mililitros), y las fases se separan por medio de un separador de fases. Se lleva a cabo la retroextracción de la fase acuosa con dicloro-metano (50 mililitros), y las fases orgánicas combinadas se concentran al vacío. La goma amarilla resultante se disuelve en metanol (16.80 mililitros), y se agrega K2C03 (1676 miligramos, 12.13 milimoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de remover el metanol al vacío. El sólido resultante se diluye con agua (aproximadamente 100 mililitros), y el producto se extrae en EtOAc (100 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío. Se aisla el producto crudo como un sólido color naranja claro, el cual se disuelve en dicloro-metano (aproximadamente 15 mililitros), se enfría a 0°C, y et sólido resultante se recolecta mediante filtración, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.

MS: m/z 297.15 [M + H]+ .

Intermediario ID 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-r5,1 -bl-oxazol-7-il-amina Paso 1 : 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-nitro-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol: A una solución del 3-(2,4-dicloro-f enil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol (Intermediario HE) (768 miligramos, 2.73 milimoles) en MeCN (13 mililitros), se le agrega tetrafluoro-borato de nitronio (solución 0.5M en sulfolano, 6.6 mililitros, 3.3 milimoles, 1.2 equivalentes). La mezcla de reacción color naranja oscuro se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, entonces se diluye en Et20 (150 mililitros), y se lava sucesivamente con Na2C03 1 M en agua (100 mililitros), agua (100 mililitros), y salmuera (50 mililitros). La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra a sequedad bajo presión reducida. El residuo crudo resultante se purifica mediante cromatografía en columna Combi-Flash CompanionMR (Isco Inc.) (Si02; elución en gradiente, heptano / terbutil-metil-éter, 95:5?7:3), para proporcionar el compuesto del título como un sólido verdoso.

TLC: RF = 0.27 (heptano / terbutil-metil-éter, 3:1); HPLC: Atñe, = 2.73; MS: m/z 325.8 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.49 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 7.47 (dd, J 8.3, 2.0, 1H), 7.52 (d, J 8.3, 1H), 7.64 (d, J 2.0, 1H).

Paso 2: 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-il-amina A una suspensión agitada de boruro de níquel negro (preparado in situ a partir de 0.50 gramos, 2.15 milimoles de hexahidrato de cloruro de níquel (II) y 0.080 gramos, 2.15 milimoles de borohidruro de sodio) en metanol (15 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega una solución de 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-nitro-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol (1.40 gramos, 4.29 milimoles) en metanol (55 mililitros). Se agrega borohidruro de sodio adicional (0.74 gramos, 19.5 milimoles) en porciones, y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apaga mediante la adición de agua (200 mililitros), y se reduce al vacío para remover el metanol. Se agrega EtOAc, y la mezcla se pasa a ¦ través de un cojín de Celite® (material de filtro) 521. El producto crudo se extrae con EtOAc (125 mililitros, 2 veces), y los extractos combinados se extraen entonces utilizando HCI 0.2N (120 mililitros, 2 veces). Las porciones acuosas se combinan y se basifican con NaOH 1N hasta un pH de 10, para proporcionar el compuesto del título como un sólido, el cual se filtra y se seca al vacío.

MS: m/z 296.1 [M+H] + De una manera alternativa, la 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil- pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-amina se puede preparar a partir del 3- (2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-nitro-pirazolo-[5,1-b]-oxazol empleando el siguiente método: Üna suspensión del 3-(2,4-d¡cloro-fenil)-2,6-dimetil-7-nitro- pirazolo-[5,1 -b]-oxazol (24.1 gramos, 73.9 milimoles) en EtOH (300 mililitros), y agua (60 mililitros), se calienta a 50°C, y se trata con cloruro de amonio (7.91 gramos, 148 milimoles). La mezcla resultante se calienta a 80°C, y se agrega hierro (20.63 gramos, 369 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 hora, y entonces se deja enfriar a temperatura ambiente.

La mezcla se filtra a través de Celite® 521 (material de filtro), y se lava con EtOAc (500 mililitros hasta tener el eluyente transparente). La mezcla de reacción se evapora hasta tener un pequeño volumen, y se divide entre EtOAc (500 mililitros), y NaOH 1M (300 mililitros). La porción orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae además con EtOAc (100 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (250 mililitros), se secan Na2S04, se filtran, y se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite color púrpura.

MS m/z 296.1 [M + H] + Los intermediarios mostrados en la siguiente tabla se preparan de una manera análoga utilizando los compuestos de partida apropiados: TABLA 8 Ej. Estructura [M + H] + Nombre 3-(2,4-dicloro-fenil)-2-etil- IE 310.2 6-metil-pirazolo-[5,1 -b]- oxazol-7-il-amina 3-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil- IF 354.0 7-nitro-6-propil-pirazolo- [5,1 -b]-oxazol 6-terbutil-3-(2,4-dicloro- IG 368.0 f enil)-2-met i l-7-ni tro- pira zo lo- [5, 1 -b]-oxazol Ej. Estructura [ + H] + Nombre 3-(2,4-dicloro-fenil)-6- IH 354.0 isopropil-2-metil-7-nitro- pi razólo- [5,1 -b]-oxazol 3-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil- II 350.1 6-tnfluoro-metil-pirazolo- [5,1-b]-oxazol-7-il-amina F F 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil- IJ 310 2-metil-pirazolo-[5,1 -b]- oxazol-7-ilamina Intermediario JA Terbutil-éster del ácido N'-r3-(2,4-dicloro-fenil)-2.6-dimetil-Dirazolo-f5.1-b1-oxazol-7-¡n-N'-terbutoxi-carbonil-hidraz¡n-carboxílico Paso 1 : 7-bromo-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-d¡metil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol: A una solución del 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol (Intermediario HE) (0.755 gramos, 2.69 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se le agrega NBS (0.502 gramos, 2.82 milimoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y entonces se divide entre Na2C03 y EtOAc. La mezcla se extrae con EtOAc (2 veces), y las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan a sequedad bajo presión reducida. Este sólido resultante se recristaliza a partir de EtOAc/iso-hexano caliente, para proporcionar el compuesto del título.

MS: m/z 360.99 [M + H] + Paso 2: Terbutil-éster del ácido N'-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol-7-il]-N'-terbutoxi-carbonil-hidrazin-carboxílico A una solución en agitación del 7-bromo-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol (710 miligramos, 1.972 milimoles) en tetrahidrofurano (15.5 mililitros) bajo N2 a -78°C, se le agrega por goteo n-butil-litio (0.789 mililitros, 1.972 milimoles); la temperatura se mantiene debajo de -70°C durante la adición, y entonces la mezcla de reacción se agita durante 5 minutos a -78°C antes de la adición de azodicarboxilato de diterbutilo (545 miligramos, 2.366 milimoles) en tetrahidrofurano (1.5 mililitros); la temperatura se mantiene debajo de -60°C durante el período de la adición. Después de agitar a -78°C durante 30 minutos, la reacción se apaga con una solución saturada de cloruro de amonio, y se deja calentar a temperatura ambiente. Se agrega solución (saturada) de cloruro de amonio, y la mezcla se extrae con EtOAc (100 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO„ y se concentran al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía ISCO eluyendo con del 0 al 100 por ciento de EtOAc/ iso-hexano sobre un cartucho de 40 gramos de Si02, para dar el compuesto del título como un sólido color naranja.

MS: m/z 511.22 [M + H] + Los intermediarios mostrados en la siguiente tabla se preparan de una manera análoga al 7-bromo-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol (Intermediario J, paso 1) utilizando los compuestos de partida apropiados: TABLA 9 Ej. Estructura [M + H] + Nombre 7-bromo-2,6-dimetil-3- JB 333.2 (2,4,6-trimetil-fenil)- pirazolo-[5,1 -b]-oxazol Ej. Estructura [M + H] + Nombre 7-bromo-3-(2,4-dicloro- fenil)-2-metil-6-trifluoro- JC 414.7 metil-pirazolo-[5,1 -b]- F F oxazol 7-b romo-3-(2,4-d ¡cloro - JD 375.0 fenil)-6-etil-2-met¡l- p i razo lo- [5, 1 -b]-oxazol Intermediario KA S'-metil-S-trifluoro-metil^'H-M ,41-bipirazolil-3'-ol Paso 1: Bencil-éster del ácido 2-bromo-3-oxo-butírico: Se prepara de acuerdo con el procedimiento de Tanemura, K. y colaboradores, Chem. Commun., 470-471, 2004.

A una dispersión en agitación de aceto-acetato de bencilo (3 mililitros, 17.37 milimoles), y NBS (3.25 gramos, 18.24 milimoles) en Et20 (174 mililitros), se le agrega acetato de amonio (0.134 gramos, 1.737 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, y entonces se filtra. El filtrado se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 7.39 (5H, m), 5.29 (2H, s), 4.82 (1 H, s), 2.42 (3H, s).

Paso 2: Bencil-éster del ácido 3-oxo-2-(3-trifluoro-metil-pirazol-1 -il)-butírico: A una solución en agitación de 3-trifluoro-metil-pirazol (0.703 gramos, 5.16 milimoles) en tetrahidrof urano (36.9 mililitros), se le agrega NaH (0.199 gramos, 4.98 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, y entonces se trata con bencil-éster del ácido 2-bromo-3-oxo-butírico (1.0 gramos, 3.69 milimoles). Después de agitar a 40°C durante 30 minutos, la mezcla se diluye con agua (50 mililitros), y se extrae con EtOAc (50 mililitros, 2 veces). Los orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía Combiflash ISCO, eluyendo con del 0 al 100 por ciento de iso-hexano/EtOAc sobre una columna de 24 gramos de Si02, para proporcionar el compuesto del título.

MS: m/z 327.22 [M + H] + Paso 3: 5'-metil-3-trif luoro-metil-2'H-[1 ,4']-bipirazolil-3'-ol El bencil-éster del ácido 3-oxo-2-(3-trifluoro-metil-pirazol-1 -il)-butírico (800 miligramos, 2.452 milimoles), EtOH (12.30 mililitros), e hidrazina (0.231 mililitros, 7.36 milimoles), se agitan a 50°C durante 1 hora. Los volátiles se remueven al vacío, proporcionando un sólido húmedo, el cual se agrega a cloruro de amonio (acuoso saturado, 100 mililitros), y el producto se extrae en EtOAc (100 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre a2S04, y se concentran al vacío, para dar un sólido amarillo pálido. El producto crudo se purifica mediante cromatografía Combiflash ISCO, eluyendo con del 0 al 100 por ciento de EtOAc / Iso-hexano, sobre una columna de 24 gramos de Si02, para proporcionar el compuesto del título como un aceite color naranja.

MS: m/z 233.09 [M + H] + .

Los intermediarios mostrados en la siguiente tabla 10 se preparan de una manera análoga al 5'-metil-3-trifluoro-metil-2'H-[1 ,4']-bipirazolil-3'-ol (Intermediario KA) utilizando los compuestos de partida apropiados: TABLA 10 Datos de Estructura RMN o MS Nombre [M + H] + 5,5'-dimetil-3-trifluoro- KB 247.14 metil-2'H-[1 ,4']- bipirazolil-3'-ol Intermediario KN 5-metil-4-(5-metil-3-trifluoro-met¡l-ri ,2,4l-triazol-1 -il)-2H-pirazol-3-ol Paso 1: Etil-éster del ácido 2-(5-metil-3-trifluoro-metil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-3-oxo-butírico: A una solución en agitación del 5-metil-3-(trifluoro-metil)-1 H- 1 ,2,4-triazol (2 gramos, 13.24 milimoles) en letrahidrofurano (60 mililitros), se le agrega K2C03 (3.66 gramos, 26.5 milimoles). La mezcla se deja agitándose durante 20 minutos a 40°C antes de agregar 2-cloro-3-oxo-butanoato de etilo (2.61 gramos, 15.88 milimoles), y se deja agitándose. La mezcla de reacción se filtra para remover los sólidos, antes de concentrarse al vacío, para proporcionar un aceite color naranja/rojo oscuro. El aceite se absorbe en metanol al 2 por ciento en dicloro-metano, y se purifica sobre sílice, eluyendo con metanol al 2 por ciento en dicloro-metano, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. MS m/z 280.0 [M + H] + Paso 2: 5-metil-4-(5-metil-3-trifluoro-metil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2H-pirazol-3-ol A una solución del etil-éster del ácido 2-(5-metil-3-trifluoro-metil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-3-oxo-butírico (890 miligramos, 3.19 milimoles) en EtOH (15 mililitros), se le agrega hidrazina (0.500 mililitros, 15.94 milimoles), y la mezcla se deja agitándose a 50°C durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y la trituración del aceite amarillo pálido resultante con éter y EtOAc, proporciona el compuesto del título como un sólido blanco fino.

MS m/z 248.0 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6,) d 12.05 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).

Intermediario L 1 -f4-metoxi-2-(2-metoxi-etox¡)-fenill-propan-1 -ona Una solución de la 1 -(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-propan-1 -ona (1 gramo, 5.55 milimoles) en N,N-d¡metil-formamida (50 mililitros), se trata con carbonato de potasio (0.920 gramos, 6.66 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos. Se agrega 1 -bromo-2-metoxi-etano (0.771 gramos, 5.55 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se divide entre EtOAc/H20. La fase orgánica se separa y se lava con Na2C03 saturado, HCI 1M, salmuera, se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar un aceite color verde/café oscuro. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (50 gramos + 70 gramos), eluyendo con el 20 por ciento de EtOAc/iso-hexano, proporciona el compuesto del título.

MS m/z 239.2 [M + H]+ .

Intermediario MA 2-bromo-1 - (4-bromo-2-metil-fen¡l)-propan-1 -ona Paso 1: Cloruro de 4-bromo-2-metil-benzoílo: Se agregan N,N-dimetil-formamida (1 gota) y cloruro de oxalilo (0.44 mililitros, 5.0 milimoles) a una suspensión agitada del ácido 4-bromo-2-metil-benzoico (0.90 gramos, 4.19 milimoles) en dicloro-metano seco (10 mililitros). La reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, cuando se obtiene una solución transparente. El solvente se remueve al vacío, para dar el producto del título como un aceite que se cristaliza. Éste se utiliza en el siguiente paso sin purificación.

Paso 2: 4-bromo-N-metoxi-2,N-dimetil-benzamida: Se agrega trietil-amina (1.3 mililitros, 10.04 milimoles) a una suspensión agitada del clorhidrato de ?,?-dimetil-hidroxilamina (0.45 gramos, 4.6 milimoles) en tolueno (15 mililitros). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la solución se enfría a 0°C, y se agrega lentamente una solución de cloruro de 4-bromo-2-metil-benzoílo (0.977 gramos, 4.81 milimoles) en tolueno (5 mililitros). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas a 0°C, y entonces se diluye con acetato de etilo. La mezcla se lava con una solución acuosa de HCI 0.1 M, seguida por salmuera. El extracto orgánico se separa, se seca sobre (MgSO,), y se concentra al vacío, para proporcionar un aceite incoloro.

La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo : iso-hexano (1:1), proporciona el producto del título como un aceite incoloro.

MS m/z 258.0 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 62.32 (3H, s), 3.0 (3H, br s), 3.50 (3H, br s), 7.15 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.37 (1H, s).

Paso 3: 1 -(4-bromo-2-metil-fenil)-propan-1 -ona: Se agrega lentamente bromuro de etil-magnesio (2.35 mililitros de 3M en dietil-éter, 7.05 milimoles), a una solución agitada de 4-bromo-N-metoxi-N,2-dimetil-benzamida (0.91 gramos, 3.53 milimoles) en tetrahidrofurano seco (40 mililitros) a 0°C. La reacción se agita a 0°C durante 1 hora, seguido por temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vierte en una solución saturada de cloruro de amonio para apagar la reacción, y se concentra al vacío para remover la mayor parte del tetrahidrofurano.

El producto se extrae con di eti I -éter, y los extractos orgánicos combinados se secan (MgS0 ). El solvente se. remueve al vacío, y el aceite resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con iso-hexano : acetato de etilo (3:1), para dar el producto del título como un aceite incoloro.

MS m/z 227.0 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.18 (3H, t), 2.45 (3H, s), 2.88 (2H, d), 7.40 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.50 (1H, d).

Paso 4: 2-bromo-1 -(4-bromo-2-metil-fenil)-propan-1 -ona: Este compuesto se prepara a partir de la 1 -(4-bromo-2-metil-fenil)-propan-1 -ona (paso 3) de una manera análoga a la 2-bromo-1- (2,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona (Intermediario AA). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.78 (3H, d), 2.98 (3H, s), 5.12 (1H, q), 7.45 (3H, m).

Intermediario MB 2-bromo-1 -(4-bromo-2-cloro-fen¡0-propan-1 -ona: Este compuesto se prepara a partir del ácido 4-bromo-2-cloro-benzoico, de una manera análoga a la 2-bromo-1 -(4-bromo-2-metil-fenil)-propan-1 -ona (Intermediario MA). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.90 (2H, d), 5.21 (1H, q), 7.40 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.62 (1H, s).

Intermediario MC 2-bromo-1-(2-cloro-4-n ,2,4l-triazol-1 -il-feniU-butan-1 -ona Este compuesto se prepara a partir del ácido 2-cloro-4-[1 ,2,4]-triazol-1 -il-benzoico de una manera análoga a la 2-bromo-1 -(4-bromo-2-metil-fenil)-propan-1 -ona (Intermediario MA), mediante el reemplazo del bromuro de etil-magnesio con el bromuro de alquil-magnesio apropiado.

Intermediario N 1 -(2-metoxi-4-metil-fen¡l)-propan-1 -ona: Paso 1: 1 -(2-metoxi-4-met¡l-fen¡l)-propan-1 -ol: A una solución en agitación de 2-metoxi-4-metil-benzaldehído (1 gramo, 6.66 milimoles) en dietil-éter (35 mililitros) a 0°C, se le agrega EtMgBr (2.220 mililitros, 6.66 milimoles). La mezcla se agita durante 2 horas, y entonces se agrega una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y las porciones orgánicas combinadas se lavan con NaHC03, agua y salmuera, se secan (MgS04), y se reducen al vacío, para proporcionar el producto del título como un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.77 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 0.96 (t, 3H).

Paso 2: 1 -(2-metoxi-4-metil-fenil)-propan-1 -ona: Se agregan peryodinano Dess-Martin (2.89 gramos, 6.82 milimoles) y H20 (0.123 mililitros, 6.82 milimoles) a dicloro-metano (20 mililitros), y se dejan agitándose durante 10 minutos. Esta mezcla se trata con 1 -(2-metoxi-4-metil-fenil)-propan-1 -ol (paso 1) (1.17 gramos, 6.49 milimoles) en dicloro-metano (15 mililitros), y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con dicloro-metano y se lava con Na2S203, NaHC03, agua, salmuera, se seca (MgS04), y se concentra al vacío; para proporcionar el producto del título como un aceite transparente. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.64 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.00 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).

Intermediario O 1- (5-cloro-3-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-propan-1-ona: El compuesto del título se prepara a partir del 5-cloro-3-metil- 2- fenil-3H-imidazol-4-carbaldehído de una manera análoga a la 1-(2-metoxi-4-metil-fenil)-propan-1 -ona (Intermediario N).

Intermediario P Metoxi-metil-amida del ácido benzo-furan-5-carboxílico El compuesto del título se prepara a partir del compuesto de partida apropiado, de una manera análoga a la 4-bromo-N-metoxi-2,N-dimetil-benzamida (Ejemplo MA, paso 2), para proporcionar el compuesto del título como un aceite.

MS m/z = 206.1 [M + H] +; H RMN 400.13MHz (CDCI3) - 7.9 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 3.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H). Intermediario Q 2,3-dihidro-metoxi-metil-amida del ácido benzo-f uran-5-carboxílico Una solución de metoxi-metil-amida del ácido benzo-furan-5-carboxílico (Intermediario P, 235mg, 1.145 milimoles) en etanol (20 mililitros) se hidrogena sobre Pd al 10 por ciento sobre carbón (30 x 4 milímetros, CatCart®) a 40°C y 30 bar, utilizando el Hidrogenador H-Cube. Después de 6 horas, la reacción está completa, y la mezcla de reacción se concentra al vacío, para dar un aceite.

MS m/z = 208.1 [M + H] +; H RMN 400.13MHz (CDCI3) - 7.6 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.8 (1H, d), 4.6 (2H, t), 3.6 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.25 (2H, t).

Intermediario R 1 -(2,3-dihidro-benzo-furan-5-il)-propan-1 -ona: compuesto del título se prepara a partir de la 2,3-dihidro- metoxi-metil-amida del ácido benzo-furan-5-carboxílico (Intermediario Q) de una manera análoga a la 1 -(4-bromo-2-metil-fenil)-propan-1 -ona (Ejemplo MA, paso 3), para proporcionar el compuesto del título como un sólido.

MS m/z = 177.0 [M + H] +.

Intermediario S 2-bromo-1-(2,3-dihidro-benzo-furan-5-il)-propan-1-ona: El compuesto del título se hace de una manera análoga al Intermediario GB (BR2 y 48 por ciento de HBr/H20), para dar un aceite; MS m/z = 257.0 [M+H] +; el cual se procesa crudo sin mayor purificación.

Intermediario T 2-rrietil-4-metil-sulfanil-benzon¡trilo A una solución del 4-bromo-2-metil-benzonitrilo (2 gramos, 10.20 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida (50 mililitros), se le agrega NaSMe (1.260 gramos, 17.98 milimoles), y la reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo, el contenido se diluye con agua antes de extraer en EtOAc. La fracción orgánica se separa y se lava con H20, NaHC03, salmuera, se seca (MgS04), y se evapora, para dar un sólido amarillo pálido.

MS m/z = 164.0 [M + H] + ; 1H RMN 400.13MHz (CDCI3) - 7.50 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.09 (1H, d), 2.51 (6H, s).

Intermediario U 1 -(2-metil-4-metil-sulfanil-fen¡l)-propan-1 -ona A una solución de EtMgBr (11.90 mililitros, 35.72 milimoles) en tolueno (40 mililitros) a 0°C, se le agrega por goteo 2-metil-4-met¡l-sulfanil-benzonitrilo (2.43 gramos, 14.89 milimoles) en tolueno durante 30 minutos. La reacción se deja entonces alcanzar la temperatura ambiente durante la noche con agitación. Después de este tiempo, el contenido se vierte en hielo, se agrega H2S04 concentrado (3 mililitros), y el contenido se agita vigorosamente durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se extrae en EtOAc, se lava con H20, salmuera, se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para dar un sólido amarillo.

MS m/z = 195.1 [M + H] +; H RMN 400.13MHz (CDCI3) m), 2.41 (2H, q), 2.52 (6H, s), 1.20 (3H, t).

Datos Biológicos CRF- Ejemplo 1 IC50 1H RMN Estructura (µ?) (400 MHz, DMSO-d6.)6 7.92 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 3.47 (2H, m), 3.31 (2H, m), 1.1 0.028 2.35 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.61 (2H, m), 1.04 (1H, m), 0.84 (3H, t), 0.49 (2H, m), 0.21 (2H, m). (400 MHz, DMSO-d6) d 7.92 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.67 (1H, dd), 3.37 1.3 0.031 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.58 (4H, m), 0.84 (6H, m).

CRF- Ejemplo 1 ICso 1H RMN Estructura (µ?) (400 MHz, DMSO-d6) d 7.06 (s, 2H) 4.35 (m, 2H), 2.96 - 3.18 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 5.17 0.035 2.08 (s, 6H), 1.74 - 1.84 (m, 2H), 1.15 - 1.26 (m, 1H), 0.97 (t, 3H), 0.70 (m, 2H), 0.44 (m, 2H). (400 MHz, MeOD) d 7.78 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 6.83 6.10 0.037 (1H, s), 2.39 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.21 (3H, S), 2.19 (3H, S). (400 MHz, CDCI3) d 7.30 (d, 1H), 6.91 (d, 6.29 0.042 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 3.88 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (S, 3H), 2.31 CRF- Ejemplo 1 IC50 1H RMN Estructura (µ?) s) (400 MHz, CDCI3) d 7.52 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.11 0.070 3.89 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). (400 MHz, DMSO-d6) d 7.05 (s, 2H) 4.32 (m, 2H), 2.98 - 3.05 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.28 5.16 0.074 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.72 - 1.82 (m, 4H), 0.95 (t, 6H). (400 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (1H, d) 7.71 (1H, 5.8 0.075 d), 7.67 (1H, dd), 4.33 (2H, m), 3.00 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.31 (3H, CRF- Ejemplo 1 ICso 1H RMN Estructura (µ?) (400 MHz, CDCI3) d 7.2 (d, 1 H), 6.85 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.45 6.39 0.227 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) (400 MHz, DMSO-d6) d 7.5 (d,1H), 6.75 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 3.85 6.32 0.252 (s, 3H), 3.825 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.275 (s, I 3H), 2.5 (s, 3H), 2.1 (s, 3H). (400 MHz, CDCI3) d 6.74 (m, 2H), d3.84 (s, 6.44 0.260 3H), d2.45 (S..6H), d 2.24 (s, 6H), 52.19 (s, 1 6H) CRF- Ejemplo 1 ICso 1H RMN Estructura (µ?) (400 MHz, CDCI3) d 7.5 (1H, d), 7.2 (1H, d), 2.6 (3H, s), 2.5 6.55 1.40 (3H, s), 2.45 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.25 (3H, s). (400 MHz, CDCI3) d 2.27 (3H, s), 2.40 (6H, 6.45 1.535 s), 2.47 (3H, s), 3.78 (3H, s)7.5 (3H, m), 7.7 (2H, m) (400 MHz, MeOD). d 7.74 (1H, d), 7.63 (2H, m), 7.54 (1 H, dd), 3.98 (2H, s), 2.68 (2H, m), 5.4 9.32 2.56 (2H, m), 2.39 (3H, s), 1.69 (2H, m), 1.05 (1H, m), 0.96 (3H, t), 0.64 (2H, m), 0.27, (2H, m).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I: en donde R1 y R3, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o un sistema de heteroarilo bicíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR5R6, -CN, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0(CH2)xO(CH2)y-, arilo o -Het; Het es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o un heterociclo de 4, 5, ó 6 miembros; R4 es alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por arilo, o es -OR7, -(CH2)mNR8R9, -COR10, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, estando el heteroarilo de 5 ó 6 miembros o el heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), halógeno, -C02R19, -CONR20R21, arilo, o un heterociclo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; R5 y R6, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo cíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido; R7 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, opcionalmente fusionado con un arilo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-, hidroxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-(halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-oxi-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), -(CH2)qCOOR22 o un heterociclo de 5 ó 6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, estando el arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R8 y R9, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-oxi-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), -COOR11, -COR12 o aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, R8 y R9 forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m es un entero 0 ó 1 ; q es un entero de 1 a 6; x e y, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un entero de 1 a 6; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR13R14, hidroxilo o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, o es un anillo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros; R13 y R14, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, un heterociclo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, el cual comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por arilo o heteroarilo, o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, el cual comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos; el cual puede estar opcionalmente fusionado con un grupo fenilo, estando este heterociclo y grupo fenilo opcionalmente fusionados, opcionalmente sustituidos por uno o más de alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono; R22 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R11 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo; R19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R20 y R21, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; e isómeros del mismo, en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula II: en donde R2, R3 y R4 son cada uno como se definen en la reivindicación 1 ; e isómeros del mismo; en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación donde el compuesto es de la fórmula III: en donde R1, R3 y R4 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; R15 y R16, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o -NR5R6; y R17 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o -NR5R6; R5 y R6 son cada uno como se definen en la reivindicación 1 ; e isómeros del mismo; en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación donde el compuesto es de la fórmula IV: en donde R 1 , R2 y R4 son cada uno como se definen en la reivindicación 1 ; e isómeros del mismo; en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula V: en donde R2 y R4 son cada uno como se definen anteriormente en la presente; e isómeros del mismo; en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de , la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 : en donde R4 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), -C02R19, -CONR20R21, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo; y R1, R2, R3, R19, R20 y R21son cada uno como se definen en la reivindicación 1; e isómeros del mismo; en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 : en donde R4 es un triazol que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), -C02R19, -CONR20R21, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo; y R1, R2, R3, R19, R20 y R21 son cada uno como se definen en la reivindicación 1; e isómeros del mismo; en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona a partir del grupo que consiste en: ciclopropil-metil-propil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-carboxílico; ciclopropil-metil-propil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico; dietil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol-7-carboxílico; dipropil-amida del ácido 3-(2,4-dicioro-fenil)-2,6-dimetil-p i razólo- [5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico; dipropil-amida del ácido 3-(2,4-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-p i razo lo- [5, 1 -b]-oxazol-7-carboxílico; propil-(tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-carboxílico; ciclopropil-metil-propil-amida del ácido 3-(2,4-dimetil-fenil)-6-metil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-carboxílico; ciclopropil-metil-propil-amida del ácido 3-(2,4-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico; dipropil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico; dipropil-amida del ácido 6-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-p i razo lo- [5, 1 - b]-oxazol-7-carboxílico; [3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol- 7-il]-pirrolidin-1 - il-metanona; bencil-metil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-m et il-pi razólo- [5, 1 -b]-oxazol -7-carboxíl ico; [3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-piperidin-1 -il-metanona; ciclopropil-(tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico; [3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-il]-morfolin-4-il-metanona; bencil-etil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2- m et i l-p¡ razólo- [5,1 -b]-oxazol-7-carboxílico; etil-fenil-amida del ácido 3-(2,4-d¡cloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-carboxílico; bencil-etil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-carbo ílico; [3-(2,4-d¡cloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il]-piperid¡n-1-il-met anona; fenil-propil-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-carboxílico; [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona; [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona; [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-(2,3-dihidro-indol-1-ii)-metanona; bencil-(2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-carboxílico; (±)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(1 -fenil-propoxi)-p i razo lo- [5, 1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(1 -etil-propoxi)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(1 -metoxi-metil-butoxi)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-benciloxi-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-d¡met¡l-p¡razolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(1 -propil-butoxi)-p i razólo- [5, 1 -b]-oxazol; 7-ciclopentiloxi-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(furan-2-il-metoxi)-2,6-dimetil-p i razólo -[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(3-metil-ciclopentiloxi)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 7-ciclohexiloxi-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(tiazol-4-il-metoxi)-p ¡razólo- [5, 1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(tiofen-3-il-metoxi)-pirazolo-[5,1-b]-oxazol; (±)-2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-iloxi]-2-fenil-etanol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-((R)-1 -fenil-etoxi)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-((S)-1 -fenil-etoxi)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(2-metil-benciloxi)- pirazolo-[5,1-b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(piridin-2-il-metoxi)-p i razólo- [5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(piridin-3-il-metoxi)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(indan-1 -iloxi)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(3-metM-bencMoxi)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(piridin-4-il-metoxi)-pirazolo-[5,1-b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(4-metil-benciloxi)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; (±)-3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(1 ,2-dimetil-propoxi)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-((S)-sec-butoxi)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dic,loro-fenil)-7-(furan-3-il-metoxi)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 7-((R)-sec-butoxi)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-bencilox¡-3-(2, 4-d icio ro-fenil)-6-et il-2-metil-p¡ razo lo-[5,1 -b]-oxazol; 7-(4-cloro-benciloxi)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; (±)-3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(2-metil-ciclopentiloxi)-pirazolo-[5,1-b]-oxazol; (±)-metil-éster del ácido [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 - b]-oxazol-7-iloxi]-fenil-acético; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(1-metil-1 H-pirazol-3-il-metoxi)-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol; (±)-3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(2-metoxi-1 -metil-etox¡)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-iloxi]-2-fenil-etanol (Enantiómero 1); 2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-iloxi]-2-fenil-etanol (Enantiómero 2); 2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-iloxi]-3,3,3-trifluoro-propan-1 -ol; clorhidrato de [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo- [5,1 -b] -oxazol-7-il]-d i propi l-amina; [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-d¡met¡l-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-(1 -propil-butil)-amina; [3-(2,4-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-(1 -propil-butil)-amina; [3-(2,4-dicloro-fenil)-2-etil-6-metil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol-7-il]-dipropil-amina; [3-(2,4-bis-trifluoro-metil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-dipropil-amina; [3-(2,4-dicloro-fenil)-6-isopropil-2-metil-pirazolo-[5, 1 -b]- oxazol-7-il]-diprop¡l -amina; [3-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-6-trifluoro-metil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il]-dipropil-amina; N-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-p¡razolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-N-propil-propionamida; N-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-propionamida; N-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-N-etil-propionamida; N-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2-etil-6-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-propionamida; N-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-propionamida; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 - b]-oxazol-7-il-(propil)-carbamato de etilo; N-(3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il)-N-propil-acetamida; N-(3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il)-N-propil-isobutlramida; N-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2-etil-6-metil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il]-N-etil-propionamida; N-(3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il)-N-propil-benzamida; N-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2-etil-6-metil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-propionamida; N-(3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il)-N-propil-propionamida; N-(3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il)-N-etil-propionamida; N-(3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-propionamida; [3-(2,4-dicloro-fenil)-2-etil-6-metil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-il-metil]-dipropil-amina; [3-(2,4-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-dipropil-amina; Bis-ciclopropil-metil-[3-(2,4-dimetil-fenil)-2,6-dimetil- i razo lo-[5, 1 -b]-oxazol-7-il -metil] -amina; Ciclopropil-metil-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol-7-il-metil]-propil-amina; Ciclopropil-metil-[3-(2,4-dimetil-fenil)-6-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-propil -amina; Ciclopropil-metil-[3-(2,4-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-il-metil]-propil-amina; Ciclopropil-metil-[3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2,6-dimetil-p i razólo- [5, 1 - b]-oxazol-7-il-metil]-propil -amina; [3-(2, 4-dicloro-f enil)-2,6-d¡metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-dipropil-amina; [6-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-dipropil-amina; Ciclopropil-metil-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil- pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il-metil]-propil-amina; Ciclobutil-metil-[3-(2,4-dicloro-fenil) -2, 6-dimetil-pi razolo-[5,1-b]-oxazol-7-il-metil]-etil-amina; Ciclobutil-metil-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il-metil]-propil-amina; [3-(2, 4-d icl oro-f enil) -2, 6-dimetil-pi razólo- [5,1 -b]-oxazol-7 il-metil]-etil-(3,3,3-trifluoro-propil)-amina; [3-(2, 4-d icl oro-fenil) -2, 6-dimetil-pi razólo- [5,1 -b]-oxazol-7 il-metil]-propil-(3,3,3-trifluoro-propil)-amina; Ciclopropil-metil-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 - b]-oxazol-7-il-metil]-(2-metoxi-etil)-amina; [2,6-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol 7-il-metil]-dipropil-'amina; Ciclopropil-metil-[2,6-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-propil-amina; Ciclopropil-metil-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2-etil-6-metil-p i razólo- [5,1 -b]-oxazol-7-il-metM]-propil-amina; (±)-7-(2-etil-piperidin-1 -il-metil)-2,6-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 2,6-dimetil-7-piperidin-1 -il-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pi razólo- [5, 1 - b]-oxazol; [3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-il-metil]-ciclopropil-metil-propil-amina; [3-(4-cloro-2-metil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-dipropil-amina; [3-(4-cloro-2-metil-fenil)-2,6-d¡met¡l-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-cicloprop¡l-metil-prop¡l-amina; [3-(2-cloro-4-metil-fenil)-2,6-d¡metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-dipropil-amina; [3-(2-cloro-4-metil-fenil)-2,6-dimet¡l-p¡razolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-cicloprop¡l-metil-propil-am¡na; [3-(2,4-dicloro-fenil)-6-et¡l-2-met¡l-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-il-met¡l]-dipropil-am¡na; Ciclopropil-met¡l-[3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-p¡ razo lo- [5,1 -b]-oxazol-7-il -metil]-prop¡ I -amina; [3-(2,4-b¡s-trifluoro-metil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il-metil]-c¡clopropil-metil-propil-am¡na; [3-(6-cloro-4-metil-pir¡din-3-il)-2,6-d¡metil-p¡razolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-ciclopropil-metil-propil-amina; 4-cloro-5-{7-[(c¡cloprop¡l-metil-propil-amino)-metil]-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-3-il}-piridin-2-il)-dimetil -amina; Cicloprop¡l-metil-[3-(2,4-dimetox¡-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il-metil]-propil-amina; Ciclopropil-metM-[3-(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol-7-il-metil]-propil-amina; Ciclopropil-metil-[3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-il-metil]-propil -amina; [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-dietil-amina; Ciclopropil-met¡l-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2-isopropil-6-metil- p¡ razólo- [5,1 -b]-oxazol-7-il-met¡l]-propi I -amina; [6-ciclopropil-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il-metil]-ciclopropil-metil- ropil-amina; Ciclopropil-metil-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-2,6-dimet¡l-p i razo lo -[5, 1 -b]-oxazol-7-il-metil]-propil -amina; Ciclopropil-metil-[3-(2,4-dicloro-fenil)-6-metil-2-propil- irazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-propil -amina; Ciclopropil-metil-[3-(2,4-difluoro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-propil-amina; [3-(2,4-d¡cloro-fen¡l)-6-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-dipropil-amina; Ciclopropil-metil-[3-(2,4-.dicloro-fenil)-2-metil-6-propil-p i razo lo- [5, 1 -b]-oxazol-7-il-metil]-propil-amina; [2-butil-3-(2,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-ciclopropil-metil-propil-amina; 3-(6-cloro-2-metil-piridin-3-il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il-metil]-ciclopropil-metil-propil-amina; (5-{7-[(Ciclopropil-metil-propil-amino)-metil]-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-3-il}-6-metil-piri di n-2-il)-dime til-amina; 3-(2-cloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-t5,1-b]-oxazol-7-il-metil]-ciclopropil-metil-propil-amina; [3-(4-cloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il-metil]-ciclopropil-metil-propil-amina; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3-trifluoro-metil-pirazol-1-il)-2,6-dimetil-pirazolp-[5, 1 - b]-oxazo!; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3,5-d¡metil-pirazol-1 -il)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(3-metil-5-trifluoro-metil-pirazol-1 -il)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(3-tiazol-2-il-pirazol-1 -il)-pirazolo-[5,1 - b]-oxazol; 1 -{1 -[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-1 H-pirazol-3-il}-imidazolidin-2-ona; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(5-metil-3-trifluoro-metil-pirazol-1 -il)-pirazolo-[5,1-b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol; 1 -{1 -[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-5-metil-1 H-pirazol-3-il}-imidazolidin-2-ona; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol; 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2-etil-6-metil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; etil-éster del ácido 2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetilo - p¡razolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-5-metil-2H-pirazol-3-carboxilico; etil-éster del ácido 1 -[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-5-met¡l-1 H-pirazol-3-carboxílico; 3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3,5-dimet¡l-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-6-et¡l-2-metil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 1 -{1 -[6-etil-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2-metil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il]-1H-pirazol-3-¡l}-imidazolidin-2-ona; {1 - [3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-6-et¡l-2-met¡l-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol-7-il]-1H-pirazol-3-il}-imidazolidin-2-ona; 1-{1-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-6-etil-2-met¡l-p¡razolo-[5,1-b]-oxazol -7-¡l]-1 H-p¡razol-3-¡l}-imidazolid¡n-2-ona; 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-6-etil-2-metil-7-(5-metil-3-trifluoro-metil-pirazol-1 -i l)-p¡ razólo- [5,1 -b]-oxazol; 3-(4-cloro-2-metil-fenil)-6-etil-2-metil-7-(5-met¡l-3-trifluoro-metil-pirazol-1 - il)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(2-cloro-4-metil-fenil)-6-etil-2-metil-7-(5-metil-3-trifluoro-metil-pirazol-1 -il)-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol¡ ácido 2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-5-metil-2H-p¡razol-3-carboxíMco; {2-[3-(2,4-d¡cloro-fenil)-2,6-dimet¡l-pirazolo-[5,1-b]-oxazol-7-il]-5-metil-2H-pirazol-3-il}-metanol; {1 - [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-il]-5-met¡l-1 H-pirazol-3-il}-metanol; dimetil-amida del ácido 2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol-7-il]-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; 1 -{1 -[3-(2,4-dicloro-fenil)-6-etil-2-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-7-¡l]-1 H-p¡razol-3-il}-¡midazolidin-2-ona; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2-etil-6-metil-7-(5-metil-3-(trifluoro-metil)-1 H-i ,2,4-triazol-1 - il)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2,6-dimetil-7-(5-metil-3-(trifluoro-metil)-l H-1 ,2,4-triazol-1 - il)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-7-(5-metil-3-(trifluoro-metil)-1 H-1 ,2,4-triazol- 1 - il)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2,6-dimetil-7-(5-metil-3-(trifluoro-metil)-l H-1 ,2,4-triazol-1 - il)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(2,4-dimetoxi-fenil)-7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-1H-1 ,2,4-tr¡azol-1-il)-2-etil-3-(4-metox¡-2-metil-fen¡l)-6-met¡l-p¡razolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -ll)-3-[4-metoxi-2-(2-metoxi-e toxi)-fenir] -2, 6-dimetil-pi razólo- [5,1 -b]-oxazol; 2- etil-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-6-metil-7-(5-metil-3-(trifluoro-metil)-l H-1 ,2,4-triazol-1 - il)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3- (2-cloro-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-fenil)-7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-etil-6-metil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimet'il-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-3-(4-metoxi-2,5-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 4- (7-(3,5-dimetil-1H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-2 ,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol-3-il)-3-metil-benzonitrilo; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-3-(4-metoxl-2,3-dimetil- fen¡l)-2,6-d¡metil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2,6-dimet¡l-3-(2-metil-4-trifluoro-metoxi-fenil)-pirazolo-[5,1-b]-oxazol; 3-(4-bromo-2-met¡l-fen¡l)-7-(3,5-d¡met¡l-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4] triazol-1 -il)-3-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(5-cloro-3-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-tnazol-1-il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -M)-3-(2-metoxi-4-metil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2,6-dimetil-3-(7-metil-2,3-dihidro-benzo-[b][1 ,4]-dioxin-6-il)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2 ,4-triazol- 1 -i l)-3-(1 ,3-dimetil-1 H-indol-2-il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(5-metoxi-2-metil-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol; 3-(4-ciclobutoxi-2-metil-fen¡l)-7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 - il)-2,6-dimetil-p¡razolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-3-(4-etoxi-2-metil-fen¡l)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol; 3-(6-cloro-2-metil-piridin-3-il)-7-(3,5-d¡metil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2,6-d¡metil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimet¡l-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-3-(2-metil-6-metil-sulfanil-piridin-3-il)-pi razólo- [5,1 -b]-oxazol; 7-(3,5-d¡metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-3-(2-metil-4-(tiometil)-fenil)-pirazolo-[5, 1 - b]-oxazol; 3-(2,3-dihidro-benzo-furan-.5-il)-7-(3,5-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-2 ,6-dimetil-pi razolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(2, 4-dicloro-f enil)-2, 6-di meti l-7-( 1 -metileno-butil)-pirazolo-[5,1-b]-oxazol; 4-[3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-p¡razolo-[5,1 -b]-oxazol- 7-il]-heptan-4-ol; 1 - [3-(2,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol- 7-il]-etanol; [3-(2, 4-dicloro-f en il) -2, 6-di metí l-pi razólo- [5,1 -b]-oxazol-7-¡l]-fenil-metanol; 7-((E)-but-1-en¡l)-3-(2, 4-dicloro-f enil)-2, 6-dimetil-pirazolo-[5,1-b]-oxazol; 3-(2, 4-dicloro-f en il)-7-[1 -et-(Z)-iliden-butil]-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; 3-(2, -dicloro-f enil)-2, 6-di metil-7-( 1 -metileno-butil)- pi razo lo- [5,1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-tr¡azol-1 -il)-2,6-dimetil-3-(2-met¡l-4-pirazol-1 - il-fenil)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 7-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]-triazol-1 -il)-2,6-dimetil-3-(2-metil-4-trideuterio-metoxi-fenil)-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; 3-(4-(1 H-imidazol-1-il)-2-metil-fenil)-7-(3,5-dimet¡l-1 H-1 ,2,4-triazol-1 - il)-2,6-dimet¡l-pirazolo-[5, 1 -b]-oxazol; y 3-(benzo-furan-5-M)-7-(3,5-dimet¡l-1 H-1 ,2,4-triazol-1 - il)-2,6-dimetil-pirazolo-[5,1 -b]-oxazol; e isómeros del mismo, en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de la fórmula I para utilizarse como un medicamento.

10. Un compuesto de la fórmula I para utilizarse como un antagonista del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF1).

11. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento.

12. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para un antagonista del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF1).

13. Un método para el tratamiento o el alivio de cualquier estado con un aumento del nivel endógeno del factor de liberación de corticotropina, o en donde esté mal regulado el HPA (eje hipotalámico-pituitario), o de diferentes enfermedades inducidas o facilitadas por el factor de liberación de corticotropina, el cual comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo.

14. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo, opcionalmente en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.