TW201011039A - Organic compounds - Google Patents

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TW201011039A
TW201011039A TW098126427A TW98126427A TW201011039A TW 201011039 A TW201011039 A TW 201011039A TW 098126427 A TW098126427 A TW 098126427A TW 98126427 A TW98126427 A TW 98126427A TW 201011039 A TW201011039 A TW 201011039A
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dimethyl
methyl
pyrazolo
amine
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TW098126427A
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Ian Bruce
Andrew James Culshaw
Nicholas James Devereux
Francois Gessier
Kenna Jeffrey Mc
James Neef
Helen Elizabeth Oakman
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Novartis Ag
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Description

201011039 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於吡唑并db]呤唑衍生物，其製備，其作為 醫藥之用途，及含有彼等之醫藥組合物。更特定言之，本 發明係關於其作為促腎上腺皮質激素釋放因子（crFi)受體 拮抗劑之用途。 【發明内容】 於本發明之第一方面，吾人係提供式“匕合物；
其中R與R，其可為相同或不@，係各為氯、烧基〇至6 或鹵烷基C1至6 ; R2為苯基、5-或6-員雜芳基或雙環狀雜芳基系統，其每一個 可視情況被一或多個烷基（^至。烷氧基(：1至6、齒基、齒 φ 烷基C1至6、硫基烷基C1至6、-NR5 R6、-CN、_烷氧基C1 至6、-0(CH2)x〇(CH2)y-、芳基或_Het取代；
Het為5-或6-員雜芳基或4, 5-或6-員雜環； R4為伸烧基C2至1G、經烧基〇至1{)，其每—個可視情況被 芳基取代，或係為_OR7、_(CH2)mNR8R9、_c〇Rl0、5或6員雜 芳基或5-或6-員雜環，5_或6_員雜芳基或5或孓員雜環係視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自基團烷基〇至1〇、 鹵烷基C1至10、羥烷基C1至10、烷氧基（C1至3)烷基（C1至 3)、豳基、-C02R19、-CONR2〇R21、芳基或5_或6員雜環或雜 141533 201011039 芳基； R5與R6’其可為相同或不同，係各為氫或烷基（^至6,或 R5與R6和彼等所連接之氮一起形成視情況經取代之飽和或 不飽和環狀基團； R7為烧基C1至1〇 ’環炫基C3至10，視情況經稠合至芳基， 烧基（C1至6)-環烷基（C3至6)-、羥烷基C1至10、羥烷基(C1至 6)-( _烷基α至6)、烷基（C1至6)-氧基-院基（C1至6)、 . )q COOR2 2 或 5_ 或 6_ 員雜環； 其每一個係視情況被一或多個烷基C1至1〇、烷氧基α至 春 10、羥烷基C1至10、芳基或5_或6_員雜芳基取代，芳基或5_ 或6-員雜芳基係視情況被烷基C1至1〇取代； R與R，其可為相同或不同，係各為氫、烷基匸〗至1〇、鹵 基烷基C1至ίο '烷基（C1至办氧基烧基至6)、丨、 -COR1 2或芳烷基C1至6，或R8與r9和彼等所連接之氮—起形 成5-或6-員雜環，視情況被一或多個烷基<：：1至6取代； m為整數〇或1 ; q為1至6之整數； 糁 x與y，其可為相同或不同，係各為1至6之整數； R10為氫、烧基ci至6、_nr13r】4、誠或烧氧基ciiL6;
Rl2為烧基C1至1G、芳基或係、為5.或6-員不飽和雜環；
Rl3與Rl4’其可為相同或不同，係各核基as、環院 基C3至10環烧基（C3至6)炫基（C1至句、烧氧基a至、 齒烧基C1至1G H包含i，2或3個雜原子之5或&員雜 環或雜芳基；其每—個可視情況被芳基或雜芳基取代，或 141533 201011039 R13與R“和彼等所連接之氮一起形成包含h 2或3個雜原子 之5-或6-員雜環，其可視情況經稠合至苯基，該雜環與視情 況經稠合之笨基係視情況被一或多個烷氧基^至比取代； R22為氫或烷基C1至6 ; R11為烷基C1至6或芳基； R19為氫或烷基C1至1〇 ; r2〇與R2!，其可為相同或不同，係各為烷基Ο至比； 及其異構物， # 呈自由態形式或作為藥學上可接受之鹽。 對解釋本專利說明書之目的而言，將施用下述定義，且 於任何適當時候，以單數使用之術語將亦包括複數，而反 之亦然。 於本文中使用之”烷基"一詞，係指完全飽和分枝或未分 枝之烴部份基團，意、即一級、二級或三級烧基，或在適當 情況下’為魏基或被我基取代之⑨基，其亦可為飽和 或不飽和院基。在並未以其他方式確認之情況下，燒基較 T包含1至20個碳原子，更佳為1至16個碳原子，丨至川個 石厌原子’ 1至7個碳原子，或丨至4個碳原子。烷基之代表性 實例包括但不限於甲基、乙基、正_丙基、異丙基、正丁基、 第一-丁基、異丁基、第三_ 丁基、正-戊基、異戊基、新戊 基正-己基、3-甲基己基、2,2_二甲基戊基、2,3二曱基戊基、 正庚基、正-辛基、正_壬基、正癸基等。 於本文中使用之"鹵烷基，，—詞，係指如本文定義之烷 基’其係被-或多個如本文定義之_基取代。#烧基較佳 141533 201011039 可為單鹵烧基、二函烧基或多_烧基，包括全鹵烧基。單 鹵烷基可具有一個硤基、溴基、氣基或氟基在烷基内。二 鹵烷基與多鹵烷基可具有兩個或多個相同鹵基原子或不同 鹵基之組合在炫基内。多齒烧基較佳含有至高12，或1〇， 或8，或6，或4，或3，或2個鹵基。鹵烷基之非限制性實 例包括氟甲基'二氟甲基、三氟甲基、氯基曱基、二氣甲 基、二氣甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯基曱基、二 氣氟基甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氣丙基。 全i烷基係指具有所有氫原子被齒基原子置換之烧基。 於本文中使用之"烷氧基，，一詞，係指烷基_〇_，其中烷基 係定義於上文。烷氧基之代表性實例包括但不限於甲氧 基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、 戍氧基、己氧基、環丙基氧基·'環己基氧基等。烷氧基 較佳係具有約1-7，更佳為約1_4個碳。 於本文中使用之，，雜環族"或"雜環基”術語，係指視情況 經取代之飽和或不飽和非芳族環或環系統，例如其係為4-, 5、卜或7-員單環狀、7、8、9、1〇_，u_或12員雙環狀或i〇_, u、’ 12-，13-，14-或15-員三環狀環系統，且含有至少—個雜原子， 選自〇、S及N，其中亦可視情況被氧化成不同氧化 狀態。雜環族基團可在雜原子或碳原子上被連接。雜環基 可包含經稠合或經橋接之環’以及螺環狀環。雜環之實例 包括四氫吱喃剛、二氫咳喃、丄紅氧陸園、嗎福m 二硫陸圜、六氫H六氫峨。定、^二氧伍園、四氫味嗤、 二氫咪唑、二氫吡咯、四氫吡咯、四氫哌喃、二氫哌喃、 141533 201011039 氧硫伍圜、二硫伍園、1，3-二氧陸圜、L3-二硫陸圜、氧硫陸 圜、硫代嗎福啉等。 經取代之雜環一詞係進一步指如本文定義而被1，2或3個 取代基取代之雜年族基團，取代基選自下列組成之組群·· (a) 烷基； (b) 經基（或經保護之經基）； (c) 鹵基； - (Φ 鹵烷基； ⑷ 酮基，意即=〇 ; (f) 胺基、烷胺基或二烷胺基； (g) 烷氧基； (h) 環烷基； (i) 叛基； (j) 雜環氧基，其中雜環氧基表 族基團 ， (k) 烷基-O-C(O)--; (1) 巯基； (m) 硝基； (n) 氰基； (〇) 胺確酿基或續隨胺基； (P) 芳基； (q) 烧基-C(0)-0—; (Γ) 芳基-c(o)-o-; (s) 芳基-S--， 示經過氧橋結合
之雜環 141533 201011039 (〇 芳氧基； ⑻烷基-S--; (v) 甲醯基’意即HC(O)—; (w) 胺甲醯基； (y) 芳基-烷基及 ⑻被烧基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、烧基 -C(0)-NH-、烷胺基、二烷胺基或_素取代之芳基。 於本文中使用之”芳基”一詞，係指含有6至14個環碳原 子之方族碳環狀環系統，其可為未經取代或如所定義經取 代。 ’ 詞，係指芳基與—〇雜芳 於本文中使用之，，芳氧基”一 基兩者，其中芳基與雜芳基均定義於本文中 於本文中使用之"雜芳基"一詞，係指514員單環狀或雙 環狀-或多環狀-芳族環系統，具有liL8個選自N、ow之 雜原子。雜芳基較佳為5_10或5·7員環系統。典型雜芳基包 括2-或3-,塞吩基、2_或3_吱喃基、2_或3_七各基、2_，4_或5_ 米σ坐基、3-，4-或5-ρ比。坐基、2 1社 丞2-，4-或5-嚯唑基、3_，4_或5—異噹 基2-，4-或5-可》坐基、3_，4_或5異气唾基、3·或⑷，4三 。坐基、4-或5-1，2,3-三嗤基、四絲、2_，3_或4如基、3或 4Ή基、3·，4·或5則基、2則基、2-，4-或5+定基。 雜^基，，-詞亦指其中雜芳族環係稠合至—或多個芳 土、環脂族或雜環基環之其圍 I之基®，其巾基®或連接點係在雜 方族環上。非限制性實例包括 貝例包括但不限於1-，2-，3-»，7_或8_ 井基、！-，3-，4-，5-，6_ 或 7_異+朵基、2·，3，*，5_，卜或 7_㈣ 141533 201011039 基、2、3_’ 4_，5_，6_ 或 7,嗤基、2_，4_，5_，6，7，或 8 嘴呤基、ι 2-”，6_，7_，8·或 9_峻畊基、2_，3·，4_，、6 , 7_ 或 8 峻啉基、 4、5_，6_，7·或 8_異喹啉基、k 4_，5_，6_，7、或 8 呔畊基、2_， 4-，5-或 6_峰啶基、2·，3_，、6_，7_ 或 8_峻唑啉基、3_，4_，5_，& 7-或8-唓啉基、2_，4_，6_或7_喋啶基、μ，2_，3_，心，、6_，7或8_4出 叶唾基 ' μ，2_，3_，4_，5_，6_，7_ 或 8_叶嗤基、I，3·，〇,卜，7、8· 或 9-吟啉基、；2_，3_，4、6_，7_，8_，9_ 或 1〇_啡啶基、^-，^- 5，6 ’ 7-’ 8-或 9-吖啶基、1-，2-，4-，5-，6-，7-，8-或 9_呕啶基、2-，3_
4、5、6-’ 8-，9-或 10-啡啉基、1·，2_，3_，4_，6_，7_，8 或 9 徘畊基、 L 2-，3、4-，6-，7-，8-，9-或 1〇-喷 p塞喷基、[，2_，3，4，6，7_，8，9_ 或 10-啡 h p井基、2_，3_，4、5_，6 或丄，3_，4、5_m 9 或价 笨并異喹啉基、2-，3-，4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2_，3_，5_，6_，7_ 8，9 , 10-或 ιι_7ίϋ p井并[2,3-c]叶嗤基、2-，3-，5-，6-或 7-2H-吱0南 并[3,2-b]-嗓味基、2-，3-，4-，5-，7-或 8-5H-P比 u定并[2,3-(1]-0-"号 p井 基、1-，3-或5-1H-峨唑并[4,3-d]-哼唑基、2-，4-或54H-咪唑并 [4,5-d]嘧唑基、3·，5_或8_吡畊并[2,3_d]嗒畊基、2，3_，5或孓咪 唑并[2，1七]噻唑基、1-，3_，6_，7_，8_或9_唉喃并[3 4 c]唓啉基、κ 2~’ 3-，4-，5-，6-，8-，9-，10 或 11-4Η-Ρ比咬并[2,3-c]叶·峻基、2-，3-，6- 或7-味唾并[1，2七][1，2,4]三畊基、7-苯并肿塞吩基、2_，4_，5_，6_ 或7-苯并噚唑基、2_，4_，5_，6_或7_笨并咪唑基、2，4_，4_，5_，6_ 或7-苯并嘧唾基、1_，2-，4-，5-，6-，7-，8-或9-苯并氧七圜烯基、 2、4、5-，6-，7-或 8-苯并噚畊基、1-，2-，3-, 5-, 6-，7-，8-，9-，10-或 吡咯并[l，2-b][2]苯并氮七圜烯基。典型稠合雜芳基包括 但不限於 2-，3-，4-，5-，6-，7-或 8-喹啉基、1-，3_，4-，5-, 6-，7-或 8- 201011039 異如林基、2-，3-，4-，5-，6-或 7-巧哚基、2-，3~，4- 5 議吩基、2·，4_，5_，6_或7部十錄、2_，4_ ’ 5、’、或7-苯并 味唾基、2、4-,5-，6-或7-苯并4唾基。 ，-或7_苯并 雜芳基可為單-、镩、一 u, 击雙二-或多壤狀，較佳為單_、雙 或二哀狀，更佳為單-或雙環狀。 雙 於本文中使用之”齒素，，或”南基,,術t吾，伟於盡甘 基、溴基及碘基。 係扣氟基、氣 齒烧基包括單·與多*化烧基，例如經單·、二。、一 取代。當存在超過-個_基原-或二· T>1也J馬相同或不同。 R與R3較佳係各為甲基。 R2較佳為苯基，更佳為經取代 ^ ^ 4 5''或6-貝不飽和 雜％。較佳取代型式為2紅取代或⑽三取代。春 或6-員不飽和雜環時，此種雜環之實例包括_ ；^坐、 17塞吩及味。坐。 R4較佳為炫基（αΜ>氧基-燒基（〇至6)、雜芳基' 偶)，¥或他丨。。因此，R4較佳為醯胺，例如彻 酿胺或細姻，_，或雜芳基。m雜芳基時，其可 為说峻、咪峻或三唾’其每—個可視情況如前述經取代。 於本發明之一方面，R4為視情況經取代之峨嗤。於本發明 之另一方面，R4為視情況經取代之三唑。 當R5與R6-起形成視情況經取代之飽和或不飽和環狀基 團時’其可為5-或6-員環。當R、R6—起形成視情況經取代 之餘和環狀基團時’此環狀基團可為六氫❹、嗎福嘛' 六氯P比喷或一氮四圜。 141533 -10- 201011039 可指出之特定式i化合物包括： 3_(2,4-_氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-u比唾并号唾_7·叛酸環 丙基甲基-丙基-醯胺； 3-(2,4·—氯-苯基）-2,6-二甲基-P比嗤并[5,1-b]1»号唾-7-緩酸環丙 基甲基-丙基-醯胺； 3_(2,4-_氯-苯基）-2,6-二甲基-p比唾并[5，i_b]<»号〇坐·7_叛酸二乙 基醯胺； 3_(2,4-—氣-苯基）-2,6-二甲基-ρ比唾并[5，i_b]»»号β坐_7_幾酸二丙 基酿胺； 3-(2,4-二甲基-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并[5，l-b]噚唑-7-羧酸二 丙基酿胺； 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b]噚唑-7-羧酸丙基 -(四氫-哌喃-4-基）-醯胺； 3-(2,4-二曱基-苯基）-6-甲基-峨唑并[5二钟号唑_7_羧酸環丙基 甲基-丙基-醯胺； 3_(2,4-一甲基-本基）-2,6->一曱基比。坐并[5,1-b]11号。圭-7-竣酸環 丙基甲基-丙基-醯胺； 3-(2,4-二氣-苯基)-6-曱基-p比唑并[5，1卻号唑-7-羧酸二丙基醯 胺； 6-曱基-3-(2,4,6-三曱基-苯基）-峨唑并[5，1七>号唑-7-叛酸二丙 基醯胺； [3-(2,4-二氣-苯基)-6-乙基-2-曱基-P比唾并[5，1七]喝· σ坐_7_基]四 氫吡咯-1-基-甲酮； 3-(2,4-二氣-苯基）-6-乙基-2-曱基-吡唑并[5，1七]噚唑-7-緩酸爷 141533 -11 - 201011039 基-甲基-醯胺； [3-(2,4-二氣-苯基)-6-乙基-2-曱基-P比唑并ρ 号唑_7-基]-六 氫吡啶-1-基-甲酮； 3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-峨唑并[5，1_阶号唑-7-羧酸環丙 基-(四氫-旅喃-4-基）-醯胺； [3-(2,4-二氣-苯基)-6-乙基-2-曱基-吡唑并[51_b]咩唑_7_基]•嗎 福啉-4-基-甲酮； 3-(2,4-二氣-苯基）-6-乙基-2-曱基-峨唑并号唑_7_羧酸芊 基-乙基-酿胺， g 3-(2,4-二氣-苯基）-6-乙基-2-甲基-p比唑并〇b]气嗤-7-緩酸乙 基-苯基-醯胺； 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并[5，1七]噚唑羧酸芊基-乙基-醯胺； [3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-峨唑并[5，1_阶号唑-7-基]-六氫 吡啶-1-基-甲酮； 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-p比唾并[5,i_bp号嗤·7_叛酸苯基_ 丙基-酿胺； 馨 [3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-ρ比唑并[5，1七]呤唑_7_基]-(6,7-二 甲氧基-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基）-甲酮； [3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-峨唑并[5,1-b]»号唑-7-基]-(3,4-二 氫-1H-異喹啉-2-基）-甲酮； [3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基比唑并[5，1七]号唾_7-基]-(3,4-二 氫-2H-喳啉-1-基）-甲酮； 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并[5，1-阶号唑_7_基]_(2,3_二 U1533 12- 201011039 氫-吲哚-1-基）-甲酮； 3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-p比嗤并[5，1_阶号唾_7_缓酸爷基 -(2,2,2-三氟-乙基）-醯胺； (±)-3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-7-(1-苯基-丙氧基）_吡唑并 [5，l-b]呤唑； 3-(2,4-二氯-苯基）-7-(1-乙基-丙氧基）_2,6-二甲基_p比唾并 [5，1钟号〇坐； 3_(2’4-二虱-苯基)-7-(1-甲氧基甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-p比唆 并[5，l-b]嘮唑； 7-+乳基-3-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二甲基-ρ比唾并[5,1-b]1»号峻； 3-(2,4- 一氣-苯基）-2,6-二甲基-7-(1-丙基-丁氧基）_ u比〇坐并 [5,1-b]呤唑； 7-環戊氧基-3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并[5，l-b]嘢 口坐； 3-(2,4-一乳-苯基）-7-(咬喃-2-基甲氧基）-2,6-二曱基-p比唾并 [5,1-b]噚唑； 3_(2,4·二氣-苯基）-2,6-二甲基-7-(四氫-呋喃-3-基氧基）-吡唑 并[5，l-b]噚唑； 3_(2,4-二氣-笨基）-2,6-二甲基-7-(3-曱基-環戍氧基）-吡唑并 [5,1-b]呤唑； 7-環己基氧基_3_(2,4_二氯-苯基）_2,6_二甲基比唑并号 〇坐； 3-(2,4-二氣-苯基）_2 6_二甲基_7七塞唑斗基曱氧基）吡唑并 [5,1-b]哼唑； 141533 •13- 201011039 3-(2,4-二氣-苯基）_2,6-二甲基-7-(噻吩-3-基甲氧基）_吡唾并 [5，l-b]哼唑； (土)_2-[3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-p比峻并[5，l-b]p号嗤-7-基氧 基]-2-笨基-乙醇； 3-(2,4-二氣-苯基）_2,6_二甲基-7-((R)-l-笨基-乙氧基）_吡唑并 [5，l-b]嘮唑； 3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-7-((S)-l-笨基-乙氧基）_吡唑并 [5，l-b]噚唑； 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-7-(2-甲基-苄氧基）_吡唑并 [5,1-b]噚唑； 3_(2,4_>一氣-笨基）-2,6-二甲基-7-(p比咬-2-基甲氧基）-p比唾并 [5,1-b]哼唑； 3-(2,4->一氣-苯基）-2,6-二甲基-7-(ρ比咬-3-基甲氧基）-P比唾并 [5，l-b]嘮唑； 3_(2,4_ 一'乱-苯基）-7-(氮印-1-基氧基）-2,6-二曱基-P比嗤并 [5，l-b]哼唑； 3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-7-(3-甲基-芊氧基）-吡唑并 [5，l-b]a号唾； 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-7-(吡啶-4-基甲氧基）-吡唑并 [5，l-b]嘮唑； 3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二曱基-7-(4-甲基-芊氧基）-吡唑并 [5，1钟咢唑； (±)-3-(2,4-二氣-苯基）-7-(1,2-二曱基-丙氧基）-2,6-二甲基-吡唑 并[5，l-b]哼唑； 141533 -14- 201011039 7-((S)-第二-丁氧基）-3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并 [5,1-bp号唑； 3-(2’4-一氯-苯基）-7-(咬喃-3-基曱氧基）-2,6-二甲基比嗤并 [5，l-b]嘮唑； 7-((R)·第二-丁氧基）_3·(2,4-二氣-苯基）_2,6-二甲基比唑并 [5，l-b]嘮唑； 7-+乳基-3-(2,4-二氯-苯基）-6-乙基-2-甲基-P比唾并Ri-b]'1号 唑； ® 7-(4-氯-节氧基）_3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-峨唑并叫七] 口咢口坐； (±)-3-(2,4-二氣-苯基>2,6_二甲基_7_(2_曱基_環戊氧基）吡唑 并[5，l-b]噚唑； (±)-[3-(2,4-二氯-苯基）_2,6_二甲基比哇并[51_阶号唾_7基氧 基]·苯基-醋酸甲醋； 3-(2,4-二氣-苯基）_2,6_二甲基_7_(1_甲基·1Η-吡唑冬基甲氧 赢 基）-吡唑并[5,1-b]喝唑；
W (± )-3-(2,4-二氣-苯基）_7_(2_甲氧基小曱基乙氧基）2 6·二曱基 -P比唾并[5，i-b]^ β坐； 2-[3-(2’4-一氯-苯基）_2 6_二甲基吡唑并即七]嘮唑基氧 基]苯基-乙醇（對掌異構物1); 2-[3-(2,4-一氣_苯基）_2,6_二曱基吡唑并[5，i b卜号唑^基氧 基]-2-苯基-乙醇（對掌異構物2); 2-[3-(2,4-一氣-苯基）_2,6_二甲基吡唑并[5，i b]啰唑基氧 基]-3,3,3-三氟-丙小酵； 141533 -15· 201011039 [3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-p比0坐并号嗤_7_基]_二丙 基-胺鹽酸鹽； [3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二曱基-p比°坐并[5，i_b]p号唾_7_基]_(1_丙 基-丁基）-胺； [3-(2,4-二曱基-苯基）-2,6-二甲基-1»比°坐并[5，1七]，号。坐_7·基]_(】_ 丙基-丁基）-胺； [3-(2,4-二氣-苯基）-2-乙基-6-曱基-t>比n坐并号0坐_7_基]_二 丙基-胺； [3-(2,4-雙-三氣曱基-苯基）-2,6-二曱基比唾并[5，i_b]P号唾 基]-二丙基-胺， [3-(2,4-二氣-苯基）-6-異丙基-2-甲基·Ρ比嗤并[5，i_b]p号嗤_7_其] 二丙基-胺， [3-(2,4-二氣-苯基）-2-甲基-6-二氣曱基_峨0坐并卩山阶号n坐_7 基]二丙基-胺， N-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-u比 u坐并[5，i_b]p号唾 _7_基]_n 丙基-丙醯胺； N-[3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-p比唾并[5，1七]崎β坐-7-基]_丙 醯胺； Ν-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-ρ比唾并[5，ι七]4。坐 _7_基]_Ν 乙基-丙醯胺； Ν-[3-(2,4-二氯-苯基）-2-乙基-6-甲基-Ρ比。坐并[5，1_阶号β坐_7_美] 丙醯胺； N-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-u比。坐并[5，1七]»号„坐_7 基]-N-(2,2,2-三氟-乙基）-丙醯胺； 141533 -16- 201011039 3-(2,4-二氯苯基)-2,6-二甲基吡唑并[5，i-b]噚唑_7_基（丙基）胺 基曱酸乙酯； N-(3-(2,4-二氣本基）_2,6_一甲基p比0坐并[5，l-b]n号η坐_7-基）-丙 基乙醯胺； N-(3-(2,4-二氯本基）·2,6_· — 甲基 ρ比唾弁[5,1-b]*1 号《»坐-7-基）-Ν-丙 基異丁醯胺； Ν-[3-(2,4-二氣-苯基）-2-乙基-6-曱基-Ρ比。坐并[5，i-b]<»号唾·7_ 基]-Ν-乙基-丙醯胺； | Ν-(3-(2,4-二氣苯基）-2,6-二甲基吡唑并[5，1-阶号唑-7-基）-Ν-丙 基苯甲醯胺； Ν-[3-(2,4-二氣·苯基）-2-乙基-6-甲基-ρ比β坐并[5,1-b]11号〇坐 基]-N-(2,2,2-三氟-乙基）-丙醯胺； N-(3-(2,4-二氯苯基）-6-乙基-2-甲基吡唑并[5，1七]哼唑-7-基) 丙基丙醢胺； N-(3-(2,4-二氣苯基）-6-乙基-2-曱基吡唑并卩上阶号唑_7•基）_N_ 乙基丙醯胺； • N-(3-(2,4_二氣.苯基）-6-乙基-2-甲基p比唾并[5，1七]，号嗅 基）-Ν-(2,2,2·三氟乙基）丙醯胺； [3-(2,4-二氣-苯基）-2-乙基-6-曱基-吡唑并[5，^]«»号唑_7_基曱 基]-二丙基-胺； [3-(2,4-二甲基-苯基）-2,6-二甲基-p比唾并[5，i-b]p号唾-7-基甲 基]-二丙基-胺； 雙-環丙基曱基-[3-(2,4-二曱基-笨基）_2,6-二甲基-吡唑并 [5，l-b]哼唑-7-基甲基]-胺； 141533.doc • 17- 201011039 環丙基甲基-[3-(2,4-^一氣-本基）-2-甲基比唾并[5，1七]1»号。坐_7· 基甲基]•丙基·胺； 環丙基甲基-[3-(2,4-一曱基-苯基）-6-甲基-p比β坐并号嗤 •7-基甲基]-丙基-胺； 環丙基甲基-[3-(2,4-二甲基-苯基）-2,6-二甲基—比唾并[5 l b] p亏。坐-7-基甲基]-丙基·胺； 環丙基甲基-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基>2,6_二甲基_p比唾并 [5，l-b]噚唑-7-基甲基]-丙基-胺； [3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-峨唑并[5，l-bp号唾_7_基曱基]_ 二丙基-胺； [6-甲基-3-(2,4,6·三甲基-苯基）-吡唑并[5，l-b]«^唑·7_基甲基]_ 二丙基-胺； %丙基曱基-[3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-ρ比。坐并[5 i_b]P号 唑-7-基甲基]·丙基-胺； 環丁基甲基-[3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二曱基-P比唾并号 唑-7-基甲基]-乙基胺； 壞丁基甲基-[3-(2,4-二氯-本基）_2,6-一曱基-峨n坐并[5，i_b]u号 唑-7-基甲基]-丙基-胺； [3-(2,4-二氣-苯基）·2,6-二甲基-吡唑并[5，l-b]啰唑-7-基曱基；μ 乙基-(3,3,3-三氟-丙基）-胺； [3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基比唑并[5，l-b]啰唑基曱基 丙基-(3,3,3-三襄-丙基）-胺； 環丙基曱基-[3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-P比D坐并[5，i_b]u号 唑-7·基曱基]-(2-甲氧基-乙基)_胺； 141533.doc 201011039 [2,6-二曱基-3-(2,4,6-三甲基-笨基）-吡唑并[5,1-阶号唑-7-基甲 基]-二丙基-胺； 壤丙基甲基-[2,6-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基）-p比唾并[5，l-b] 哼唑-7-基甲基]-丙基-胺； 環丙基曱基-[3-(2,4-二氯-苯基）-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，l-b] •噚唑-7-基甲基]-丙基-胺； - (±)-7-(2-乙基-六氫吡啶-i_基甲基）_2,6-二甲基-3-(2,4,6-三甲基 -苯基）-吡唑并[5，l-b]哼唑； • 2,6·二甲基-7-六氫吡啶-1-基曱基-3-(2,4,6-三甲基-苯基）·吡唑 并[5，l-b]哼唑； [3-(2-氣基-4-曱氧基-苯基）-2,6-二曱基-p比唾并[5，l-b]a号^坐_7_ 基甲基]-環丙基甲基-丙基-胺； [3-(4-氯基-2-甲基-苯基）-2,6-二甲基-p比·》坐并[5，i-b]<»号η坐_7_基 甲基]-二丙基-胺； [3-(4-氯基-2-甲基-苯基）-2,6-二甲基比唾并[5，i_b]p号哇_7_基 曱基]-環丙基甲基-丙基-胺； _ [3-(2-氯基-4-甲基-苯基）-2,6-二曱基-P比唾并[5，i_b]pf·唾_7_基 曱基]-二丙基-胺； • [3-(2-氯基-4-甲基·苯基）-2,6-二曱基-P比唾并[5号唾_7_基 甲基]-環丙基甲基-丙基-胺； [3-(2,4-二氯-苯基）-6-乙基-2-甲基-p比嗤并[5 号嗤_7_基甲 基]-二丙基-胺， ί哀丙基曱基-[3-(2,4-二氯-苯基）-6-乙基-2-曱基_?比。坐并[5 1七] p号®坐-7-基甲基]-丙基-胺； 141533 -19- 201011039 [3-(2,4-雙-三I甲基-苯基）-2,6-二甲基-u比唑并[5，i-b]噚唑-7-基甲基]-環丙基甲基-丙基-胺； [3-(6-氣基-4-甲基-吡啶-3-基）-2,6-二甲基-吡。坐并[5,Ι-bp号唾 -7-基甲基]-環丙基甲基-丙基-胺； 4-氣基-5-{7-[(環丙基甲基-丙基-胺基）_甲基]_2,6_二甲基_峨 唑并[5，l-b]吟唑-3-基}-吡啶-2-基）-二甲基-胺； 環丙基甲基-[3-(2,4-二甲氧基-笨基）-6-乙基-2-曱基-p比唾并 [5，1卻号唾-7-基甲基]-丙基-胺； 環丙基甲基-[3-(6-曱氧基-4-甲基-吡啶各基）-2,6-二甲基-吡 唑并[5,1-b]哼唑-7-基甲基]-丙基-胺； 環丙基甲基-[3-(6-曱氧基-2-曱基-P比咬-3-基）-2,6-二甲基比 唑并[5，l-b]崎唑-7-基甲基]-丙基-胺； 〇(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-p比嗤并[5,1-b]11号唾-7-基甲基]-—乙基-胺； 丙基甲基-[3-(2,4-二乳-苯基）-2-異丙基-6-甲基-p比σ坐并 [5，l-b]呤唑-7-基甲基]-丙基-胺； [6-環丙基-3-(2,4-二氣-苯基）-2-曱基-吡唑并[5，l-b]嘮唑-7-基 甲基]-環丙基曱基-丙基-胺； 環丙基甲基-[3-(2,4-二甲氧基-苯基）-2,6-二曱基-吡唑并 [5,1-b]哼唑-7-基甲基]-丙基-胺； 環丙基甲基-[3-(2,4-二氣-苯基）-6-甲基-2-丙基-峨唑并[5,1七] 3 β坐_7_基曱基]_丙基-胺； 環丙基曱基-[3-(2,4-二氟-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并[5,1-b]嘮 唑-7-基甲基]-丙基-胺； 141533 -20- 201011039 [3-(2,4-一鼠-苯基）-6-甲基-u比唾并号。坐_7-基曱基]_二丙 基-胺； 環丙基甲基-[3-(2,4-二氯-苯基）-2-甲基-6-丙基-P比唑并[5，l-b] 呤唑-7-基甲基]-丙基-胺； [2-丁基-3-(2,4-二氣-苯基）-6-甲基比唾并[5，i_b]«i号„坐_7_基曱 基]-環丙基甲基-丙基-胺； 3-(6-氯基-2-甲基-峨咬-3-基）-2,6-二甲基-峨唾并[5，1七]号唑_7_ 基甲基]-環丙基甲基-丙基-胺； (5-{7-[(環丙基曱基-丙基-胺基）_曱基>2,6_二曱基吡唾并 [5，l-b]>^坐-3-基}-6-甲基比咬-2-基)-二曱基·胺； 3-(2-氯本基）-2,6-二甲基-ρ比>»坐并[5，l-b]^唾-7-基甲基]_環丙 基甲基-丙基-胺； [3-(4-氯苯基)-2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b]〃号唑-7-基甲基環两 基曱基-丙基-胺； 3-(2,4-一氣·苯基）-7-(3,5-二甲基-ρ比。坐-1-基）_2,6-二甲基比全 并[5，l-b]呤唑； 3-(2,4-二氣-苯基）-7-(3-三氟甲基-p比。坐-1-基）_2,6-二曱基_哺嗅 并[5，l-b]噚唑； 3-(2,4-二氣-苯基）-7-(3,5-二曱基-峨唑-1-基）·6·乙基_2_曱基、吨 唑并[5，l-b]哼唑； 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-7-(3-甲基-5-三氟甲基，啥^ 基）-此°坐并[5，1七]4 °坐； 3-(2,4-二氣-苯基>2,6-二甲基-7-(3-噻唑-2-基-吡唑小基）_吨唆 并[5，l-b]嘮唑； 141533 -21 - 201011039 1-{1-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并[5,1-1)]咩唑-7-基]-1H-卩比嗤-3-基}-四氫咪峻-2-酮； 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-7-(5-曱基-3-三氟甲基-吨唑-1-基）-吡唑并[5，l-b]噚唑； 3-(2,4-二氣-笨基）-7-(3,5-二曱基-[1，2,4]三唑-1-基）-2,6-二曱基-吡唑并[5,1-b]噚唑； 1-{ 1-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-峨唑并[5，l-b]噚唑-7-基]-5-曱基-lH-p比唾-3-基}-四氫《米峻-2-酮； 3-(2,4->一 氣-笨基）-7-(2,4-二曱基米 0坐-1-基）-2,6-二甲基-p比 α坐 ^ 并[5，l-b]ff号嗤； 3-(2-氣基-4-曱氧基-苯基）-7-(3,5-二曱基-[1，2,4]三唑-1-基）-2,6- 二甲基-峨唑并[5，l-b]崎唑； 7-(3,5-二甲基_Π，2,4]三唑-1-基）-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基）_2,6_ 二甲基-p比唑并[5,1-b]噚唑； 3-(2,4·二氣-苯基）-7-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑小基>2-乙基-6-甲 基-吡唑并[5，1七]噚唑； 2 [3-(2,4-—氣-苯基）-2,6-二曱基-p比唾并[5,1-b]1*号唾-7-基]-5-甲 參 基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯； 1 [3-(2’4-—氣-苯基）_2,6_二曱基-P比嗤并[5，i_b]P号唾_7_基]_5_曱 基-1H-吡唑_3_羧酸乙酯； 3-(2,4-二氣-苯基）_7_(3,5_二曱基_[12 4]三唑巧基）各乙基_2曱 基-吡唑并[5,1-b]噚唑； H H6-乙基-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基）·2_甲基_p比唑并[51七] 号°坐-7-基]-1H-P比嗤-3-基}-四氫味〇坐-2-酮； 141533 -22- 201011039 {l-[3-(2-氣基-4-曱氧基-苯基）-6-乙基-2-曱基-p比唾并[5，i_b]p号 吐-7-基]-1H-pA °坐-3-基卜四氫咪嗤-2-酮； 1- {1-[3-(4-氯基-2-曱基-苯基）-6-乙基-2-曱基-P比〇坐并[5，]_七]吟 峻-7-基]-1H-吡嗤-3-基}-四氫咪峻-2-酮； 3-(2-氯基-4-甲氧基-苯基)-6-乙基-2-曱基-7-(5-曱基-3-三氣曱 基-吡唑-1-基）-吡唑并[5，1七]噚唑； 3-(4-亂基-2-曱基-苯基）_6_乙基-2-甲基-7-(5-甲基-3-三敗甲基_ 吡唑-1-基）-吡唑并[5，1七]嘮唑； 3-(2-氯基-4-甲基-苯基）_6·乙基-2-甲基-7-(5-曱基-3-三敗曱基_ 吡唑-1-基）-吡唑并[5, l-b]哼唑； 2- [3-(2+二氯-苯基）_2,6_二甲基-吡唑并[5，i_b]噚唑-7-基]-5-曱 基-2H-P比唾-3-缓酸； {2-[3-(2,4-一氯-苯基）_2,6_二甲基-u比嗤并[5，i_b]i»号峻 _7_基]_5_ 曱基-2Η-ρ比唾-3-基}-曱醇； {1_[3-(2,4_一氣-苯基）-2,6-二甲基-p比嗤并[5，l-b]g 〇坐-7-基]_5_ 曱基-lH-p比。坐-3-基卜曱醇； •23· 201011039 3-(2,4-二氣苯基）-2,6-二曱基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基）-1Η-1，2,4- 三。坐-1-基）p比唾并[5，l-b]p号唾； 3-(2-氯基-4-甲氧苯基）-2,6-二甲基-7-(5-曱基-3-(三氟曱 基）-1Η-1，2,4-三唑-1-基）p比唑并[5，l-b]嘮唑； 3-(2,4-二曱氧基-笨基）-7-(3,5-二曱基-[ι，2,4]三唑-1-基）-2,6-二 甲基比唑并[5，l-b]咩唑； - 7-(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-2-乙基-3-(4-曱氧基-2-甲基 · 苯基）-6-甲基吡唑并[5，l-b]嘮唑； 7-(3,5-二甲基_[1，2,4]三唑小基）-3-[4-曱氧基-2-(2-曱氧基-乙氧 參 基)-笨基]-2,6-二甲基-吡唑并[5,1七]噚唑； 2- 乙基-3-(4-甲氧基-2-曱基苯基)_6_甲基_7-(5-曱基-3-(三氟曱 基）-1Η-1，2,4-三唑-1-基风唑并db]噚唑； 3- (2-氯基-4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基）_7-(3,5-二甲基-1H-1，2,4- 二嗤-1-基）-2·乙基-6-甲基吡唑并[5，1钟号唑； 7-(3,5-二甲基_[ι，2,4]三唑_1_基）_3_(4·甲氧基_2,5-二曱基-苯 基）-2,6-二曱基_峨σ坐并[51七]„号嗤； 4- (7-(3,5-二曱基 _1H_12 4_5 唑小基）_2 6 二曱基吡唑并[5 i b] Q 号哇-3-基）-3-甲基苯曱腈； 7_(3,5-二曱基-[1，2,4]三唑-1-基）-3-(4-曱氧基-2,3-二甲基-笨 基）-2,6-二曱基_p比唑并[51b]u号唑； 7-(3’5_二甲基-114]三唑-1-基）-2,6-二甲基-3-(2-曱基-4-三 I 甲氧基_苯基）-峨°坐并[5,1-b]*1号唾； 3-(4->臭基-2-甲基笨基）_7_(3 5_二甲基_1H12,4三唑q基）2,6_ 二甲基吡唑并[5,1-b]吟唑； 141533 •24- 201011039 3-(4-溴基-2-氣苯基）-7-(3,5-二曱基-1扎1,2,4-三唑-1-基）-2,6-二 曱基吡唑并[5,1-b]噚唑； 3-(2,6-二曱氧基-吡啶_3_基）_7_(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑-1-基）-2,6-二曱基-ν»比唑并[5,1-bp号唑； 7-(3,5-二曱基_[1，2,4]三唑_1_基）-3-(4-曱氧基-2,6-二甲基-苯 基）-2,6-二甲基比唑并[5, r]噚唑； 3-(5-氣基-3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基）-7-(3,5-二甲基^，叫三 唑-1-基）-2,6-二甲基-吡唑并[5,1_冲号唑； 7-(3,5-二甲基-1H-U+三唑-1-基）-3-(2-甲氧基_4曱基— 基）-2,6-二甲基吡唑并[5，1七]嘮唑； 本 7-(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-2,6-二甲基 田 令唑； Μ 基、笨基)、2,6、 -2-甲 基-吨 啶-3- 甲基. ΊΗ-1»5| 哚 氣基 甲 基笨 -1轧1， 2,4-= 唑-1、 氫苯并[b][l，4]二氧陸圜浠基）ρ比嗤并[5，ι抑号嗓. ’〜 7-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑-1·基）-3-(2-甲氧基 _5、甲 二曱基-叶匕σ坐并[5，l-b]今嗤； 7-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑-1-基）_3-(6-甲氧基 _2 甲 基）-2,6-二曱基-峨嗤并[5,1-bp号峻； 7-(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）·3-(ΐ，3-二甲基] 基）-2,6-二甲基吡唑并[5，l-b]号唾； 7-(3,5_ 二甲基-1H-1，2,4·三 〇坐 _ι_ 基）_3_(5_ 甲氣灰 基）-2,6-二甲基吡唑并[5,1七]吟唑； 3-(4-環丁氧基-2-甲基苯基）·7_(3,5_二甲基货ΜΑ 基）-2,6-二甲基ρ比唾并[5，1_吵号唾； ’ 7-(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三唑小基）_3_(4_乙氣基 基）-2,6-二甲基p比峻并[5，l-b]4唾丨 甲基笨 141533 -25- 201011039 3-(6-氣基-2-甲基-吡啶-3-基）-7-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基）-2,6-二甲基-吡唑并[5，l-b]哼唑； 7-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑-1-基）-2,6-二甲基-3-(2-曱基-6-甲硫 基-吡啶-3-基）-吡唑并[5,1-b]崎唑； 7-(3,5-二曱基-1H-1,2,4-三唑-1-基）-2,6-二曱基-3-(2-曱基-4-(甲 硫基）苯基>比唑并[5，l-b]吟唑； ' 3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-7-(3,5-二曱基-1Η-1，2,4-三唑-1- ， 基）-2,6-二曱基吡唑并[5,1-b]嘮唑； 3- (2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-7-(1-亞甲基-丁基）-吡唑并 @ [5，l-b]哼唑； 4- [3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b]哼唑-7-基]-庚-4-醇； 1-[3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b]崎唑-7-基]-乙 醇； [3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b]呤唑-7-基]-苯基-曱醇； 7-((E)-丁 -1-烯基）-3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二曱基-被唑并[5,1-b] ® 口号σ坐； 3-(2,4-二氣-苯基）-7-[1-亞乙-(2)-基-丁基]-2,6-二甲基-吡唑并 - [5，l-b]呤唑； 3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-7-(1-亞甲基-丁基）-吡唑并 [5，l-b]哼唑； 7-(3,5-二曱基-[1,2,4]三唑-1-基）-2,6-二甲基-3-(2-甲基-4-吡唑-1-基-苯基）-吡唑并[5,1-b]噚唑； 141533 -26- 201011039 7-(3,:5-二曱基-[1，2,4]三唑小基）_2 6_二甲基_3_(2_曱基斗三氘 化甲氧基-苯基）-p比σ坐并[5，l-b]»号《»坐； 3-(4-(111-咪 4 -1-基）-2-甲基苯基）_7_(3,5二甲基 _1H_U 4_三唑 -1-基）-2,6-二甲基吡唑并[5,1七]号唑；及 3-(笨并呋喃-5-基）-7-(3,5-二甲基-出心从三唑-1-基）-2,6-二甲 • 基吡唑并[5，l-b]呤唑； . 及其異構物， 呈自由態形式或作為藥學上可接受之鹽。 φ 本發明之另一方面係關於以下事實，式丨化合物及其藥學 上可接受之鹽具有有利之藥理學活性，且因此可作為醫藥 使用。 因此，根據本發明之進一步方面，吾人係提供如前述之 式I化合物，作為藥劑。更特定言之，吾人係提供如前述之 式I化合物，作為促腎上腺皮質激素釋放因子(CRFi)受體拮 抗劑。 根據本發明之進一步方面，吾人係提供如前述之式丨化合 鲁物於藥劑製造上之用途。更特定言之，吾人係提供如前述 在製造關於促腎上腺皮質激素釋放因子（CRFi)受體拮抗劑 • 之藥劑上之用途。 • 再者，目岫已發現式1化合物或其鹽表現得有如CRF受體 拮抗劑。 本發明藥劑之CRF-1或CRF-2a受體活性已於活體外，以下 述方式測定： 會表現人類重組CRF-1或匚奸-以受體之中國大頰鼠卵巢 141533 •27- 201011039 (CHO)細胞（Chen 等人，Proc Natl Acad Sci USA 90，8967-8971, 1993 ; Liaw 等人，Endocrinology 137, 72-77, 1996)係被繁殖於經補 充10%牛胎兒血清、非必須胺基酸、100U/毫升青黴素、100 毫克/升鏈黴素及1克/升基因素（G418)之Dulbecco氏變性 Eagle培養基中。關於環AMP測定，係如根據製造者之說明 書使用均勻時間解析螢光（HTRF) cAMP動態2套件（Cishbio International，France)。使先前經低溫保存之CHO細胞解康，在 1200rpm下離心7分鐘，並再懸浮於不含血清之培養基中， 然後於每井2,000個細胞下，以吸量管吸出至透明底部黑色
I 組織培養之經處理384-井微滴定板（Coming公司，US)上。接 著，將在DMSO中製成，且隨後於檢測緩衝液（1 X Hanks平衡 鹽溶液，0.2% (w/v)牛血清白蛋白，1.7mM異丁基曱基黃嘌呤 及10mM Hepes，ρΗ7.4)中稀釋50倍之本發明化合物添加至含 有細胞之板上，其中係進行另外2倍稀釋，且培養15分鐘。 在培養之後，將含有5倍最後濃度催動劑之緩衝劑添加至板 中，並培養30分鐘。最後，將d2染料標識之cAMP與隱性物 標識之抗-cAMP抗體，兩者均在溶胞緩衝劑中製成，添加至 _ 板中，接著為1小時之沉澱期。在沉降期之期間，藉由細胞 所產生之cAMP係與d2標識之cAMP競爭抗-cAMP隱性物。將 板在Pherastar (BMQ Germany)上讀取。增加藉由細胞所產生之 内源cAMP含量可接著為螢光信號之降低，而反之亦然。將 以任意螢光單位上之改變所表示之數值利用標準曲線被轉 化成cAMP濃度，供其使用之試劑係以套件提供。拮抗劑劑 量回應曲線（1 nM-30 //M)係於1 nM CRF存在下建構。拮抗劑 141533 28、 201011039 之IC50值係藉由漸増抬抗劑之濃度，經由吻合⑽作用之抑 制百分比計算而得。此吻合係使用A—包裝軟^ 5.4.5.27 (IDBS，UK)之非線性計算術函數進行。 在員忒驗中，本發明之藥劑顯示CRF，具有IC50 CRF拮 4几ί·生數值為約1 nM至3〇撕，較佳為】*至爾。 本發月化σ物可用於治療具有經增加内源含量之 (促腎上腺皮質激素釋放因子）或其中腿（丘腦下部垂體 糾係、為失調之任何狀態，或藉由crf所引致或促進之各種 ® 疾病。 本發明化合物制可用於治料㈣胃腸病症，包括具 有或未八有腹/寫之刺激性腸徵候竊、炎性腸疾病、手術後 腸隔、回流疾病及感染腹瀉。 本發明化合物亦特別可用於治療或預防主要抑縈病症， 括兩極抑鬱單極抑鬱，具有或未具有精神病特徵、緊 張症特徵、憂鬱病特徵、非典型特徵之單一或復發之主要 籲抑鬱偶發事件，或產後初發，治療焦慮及治療恐懼病症。 被涵蓋在主要抑鬱病症一詞内之其他心情病症，包括具有 早期或晚期展開且具有或未具有非典型特徵之疲勞徵候鎮 與心境惡劣病症、神經官能抑鬱、創傷後壓力病症、手術 後壓力及社會恐怖症；具有早期或晚期展開，伴隨著抑鬱 心情之阿耳滋海默氏類型之癡呆症；伴隨著㈣心情之血 管癡呆症；藉由酒精、安非他命、古柯鹼、致幻藥、吸藥、 類阿片、苯環力定(phenCydidine)、鎮靜藥、安眠藥、解焦慮 劑及其他物質所誘發之心情病症；抑營類型之情感分裂病 141533 -29· 201011039 症；及伴隨著抑鬱心情之適應病症。主要抑鬱病症亦可由 於一般醫療症狀所造成，包括但不限於心肌梗塞、糖尿病、 早產或流產等。 本發明化合物亦可用於治療或預防精神分裂性病症，包 括妄想狂樣精神分裂症、混高匕精神分裂症、緊張症精神分 裂症、未鑒別精神分裂症 '殘留精神分裂症。 本發明化合物亦可用於治療或預防神經變性疾病，譬如 阿耳滋海默氏病、巴佥峰氏，虑 古 两生氏病、予η員氏病、阿耳滋海默 氏類型之老年癡呆症及多發性梗塞癡呆症。 本發明化合物可作為止痛劑使用。特定言之，其可用於 治，外傷性疼痛，譬如手術後疼痛；外傷性撕除疼痛譬 如’神經叢；慢性疼痛，譬如關節炎疼痛，譬如發生於骨、 風濕性或牛皮癖關節炎中 神經痛、：… 原性疼痛，譬如疱疹後 灼狀^ 痛、卽段性或肋間神經痛、纖維肌痛、 灼狀神經痛、末梢神 用 法所引致之神經病患者之神經病、化學療 狀神經痛、舌=、/IDS相關之神經病、枕骨神經痛、膝 痛；各種形S頭、反射交感性失養症、幻想肢疼 顳骨與下頷疼痛、上領w疼痛、群=或!"性緊張頭痛、 痛；内臟來源之疼痛·：“痛，齒痛；癌症疼 傷疼痛；月經困難.月捕獲疼痛；運動損 疼痛；下背疼κ 膜炎；_膜炎；肌骨 、痛例如脊柱狹窄；脫屮船.，2、 絞痛；黏連脊椎炎. ，坐月神經痛； 腦疼痛，譬如中風後丘腦疼痛。疼痛’疼症；及丘 141533 201011039 本發明化合物亦可用於治療食慾與食物攝取之機能障 礙，及在一些狀況中，譬如厭食、神經性厭食、善飢、肥 胖及代謝徵候簇。 本發明化合物亦可用於治療睡眠病症’包括睡眠異常、 失眠、睡眠窒息、發作性睡病及約—天節律之病症。 本發明化合物亦可用於治療或預防認知病症。認知病症 包括癡呆症、健忘病症及未另外指定之認知病症。 ❹ 再者，本發明化合物亦可作為記憶及/或認識力增強劑用 於未具有認知及/或記憶不足之健康人類中。 本發明化合物亦可用於治療對多種物質之㈣性與賴藥 性。例如，其可用於治療對於终驗、酒精、咖嚷驗、笨環 療對阿片製劑（例如大麻、 ° 海洛因、嗎啡）或苯并二氮七圜 而樂性與賴H用於治療古柯驗、鎮靜依普諾特 t⑽、2非他命或安非他命相關藥物（例如右旋安非他 °曱基安非他命）上癮或其組合。 /發明化合物亦可作為消炎劑使用。特定言…可用 於治療在氣喘、流純感 、 ^Φ^^.^ 陵性枝軋管炎及風濕性關節 人中之發炎，用於治療胃 類固醇消炎藥物引致之傷二：炎性腸疾病_)及非 與m胱之炎性疾病^ 炎性疾病，譬如疮療 睛與牙齒發炎。、，言如膀胱炎與急促失禁；及眼 本發明化合物亦可用於治 “生月力問題、性機能障礙及 141533 -31 · 201011039 早期生產與非炎性泌尿生瘦器病症，譬如膀胱活動過度與 相關之尿失禁。 本發明化合物亦可用於治療過敏性病症，特別是皮膚之 過敏性病症’譬如蓴麻療，及氣道之過敏性病症，譬如鼻 炎。 本發明化合物亦可用於治療肥大細胞活化作用病症，譬 如著色性蓴麻瘆。 本發明化合物亦可用於治療藉由藥物（譬如類固醇）或癌 症（譬如垂體腺瘤）所引致之Cushing氏徵候簇。 本發明化合物亦可用於治㈣吐，意即心、乾喂及喂 吐。呕吐包括急性呕吐、遲緩β區吐及預期性。區吐。本發明 化合物可用於治療無論如何引致之嘔吐。例如，嘔吐可藉 由藥物所引致，譬如癌症化學治療劑’譬如院基化劑^ 如細胺、亞硝基脉氮芬、環己亞㈣及苯丁酸氮茶 多克索 例如阿 例如衣 譬如順 (chlorambucil);細胞毒性始斗本 ,, 注抗生素，例如達克汀黴素 紅菌素、絲裂黴素-C及博來黴素；抗新陳代謝劑 ，、胺甲嗓吟及5•氣尿㈣；長春花植物驗 =扣-_、長春花鹼及長春新驗；及其他，… 片产^ 基下胼及羥基脲；及其組合；輻射 疾病，放射療法，例如胸 治療上；毒物；毒音，或腹部之照射，譬如在癌症之 所、4 譬如因代謝病症或因感染例如胃炎 所造成，或在細菌或病毒 月尺 孕.針应戎λ辟 t月腸感染期間所釋出之毒素丨懷 杆广病症’言如動暈、頭暈 手術後疾病；胃腸阻盍.〜n 、’·里降低之胃腸能動性；内臟疼痛， 141533 •32· 201011039 例如心肌梗塞或腹膜炎；偏頭痛；經增加之顱内壓力經 減少之顱内壓力（例如高空病）；類阿片止痛劑，譬如嗎啡1 及胃食管回流疾病、酸消化不良、食物或飲料之過度愛好: 酸胃、酸胃、反胃，心口灼熱，譬如偶發心口灼熱、夜間 心口灼熱及用餐所引致之心口灼熱，及消化不良。 本發明化合物係在治療以下病症±具有特定用途，胃腸 病症，譬如刺激性腸徵候簇；皮膚病症，譬如牛皮癖、搔 ㈣及晒傷；刺激金管疾病，譬如絞痛、脈管頭痛及〜祕 氏疾病；大腦絕血，譬如在蜘蛛膜下出血後之腦血管痙攣； 纖維化與膠原疾病，譬如硬皮病與嗜伊紅瓜仁蟲病；與免 疫加強或抑制有關聯之病纟，譬#系統性紅斑狼療與風濕 疾病，譬如纖維織炎；及咳嗽。 本發明化合物可用於治療神經毒性損傷，其係在腦中 風、血栓性插塞中風、出血性中風、大腦絕血、腦血管瘦 攣、低血糖、缺氧'缺氧症、出生前後窒息心動停止之後。 9 本發明藥劑在上文所指示疾病中之利用性可在標準試驗 之範圍内被確認。⑴本發明藥劑之解焦慮活性可在經提高 之增加迷惑之老鼠中被確認[參閱，例如R〇dgers R. L，行為 藥理學8: 477-4% (1997) ’其中經提高之增加迷惑之關聯係 在第486頁討論；關於此方法，係參閱R〇dgers R】等人，動 物行為學與精神藥理學（幻（：〇〇1^與(：八1^1^也編著），第9_44 頁（1994), J. Wiley, Chichester]。（2)本發明藥劑之止痛活性可在 大白鼠内臟痛覺過敏模式中，於結腸直腸擴大之後確認[參 閱，例如 Schwetz I，Am J Physiology 286 : G683-G691 (2004);關於 U1533 •33- 201011039 此方法，係參閱Ness T j，腦部研究45〇 : i53 i69 〇988)]。⑶ 本發明藥劑之止瀉藥活性可在大白鼠排便模式中，於壓力 或CRF激發期間確認[參閱，例如廳制c，^ 119 : 1569-1579 (2002)]。 在此等試驗中，本發明之藥劑係在口服投予0.1至30毫克 /公斤之後顯示解焦慮狀、内臟止痛及止瀉作用。 對上文所指出之適應徵，適#藥劑#然係依例如所採用 之化&物、伤主、投藥模式及被治療症狀之性質與嚴重性 而改變。但是，一般而言’在動物中令人滿意之結果係經 顯示在曰服劑量為約〇.!至約1〇〇毫克/公斤下獲得，較佳為 約1至約3G毫克/公斤動物體重。在較大哺乳動物中，例如 人類’所指示之日服劑量係在約!至約·毫克，較佳為約】 =約励毫克範圍内之本發明藥劑，可合宜地以例如分離劑 里投予，一天至高三次，或呈持續釋出形式。 本發明之藥劑可藉任何習料徑投予，特別K經腸方 式’較佳為以經口方式，例如呈片劑或膠囊形式，或以非 經腸方式，例如呈可注射溶液或懸浮液形式。 根據前文，本發明亦提供本發明之藥劑，作為醫藥使用， 例如用於治療藉由CRF所引致或促進之疾病，譬如上文所 示者。 因此’根據本發明之進一步方面，吾人係提供式工化合物 或其鹽’用於治療或減輕具有經增加内源含量之咖或其 中舰（丘腦下部垂體轴）料失調之任何狀態，《藉由咖 所引致或促進之各種疾病。 141533 -34- 201011039
本發明之藥劑可於活體内單獨或併用其他藥劑投予，例 如有效’α療其中經增加内源含量之係扮演一項角色或 係被牵連之疾病與症狀之藥劑。適當組合係由本發明化合 物與-或多種化合物所組成，後者係選自下列組成之組 群.夕巴胺D2受體拮抗劑、金清素5_ητ4受體催動劑、血清 素5-ΗΤ3$體催動劑、血清素5朋受體拮抗劑、咖【受體 拮抗劑、螺動素受體催動劑、_阿片受體拮抗劑、類阿 片受體催動劑與阿片製劑、其他C购受體括抗劑、楚胺酸 酷受體拮抗劑、神經激肽受體拮抗劑、組織胺祀受體拮抗 劑、組織胺Η4受體拮抗劑1子栗抑㈣、氯化物通道活 化劑、鳥嗓呤核#酸環化酶—e活化劑、繩蕈驗受體拮抗劑、 解痙藥、刺激性輕㈣、滲透㈣藥、大便軟化劑、吸收 劑及纖維補充劑’抗酸藥、GI鬆他劑、錢化合物、類香草 素文體拮抗劑、抗搐搦藥、NSAIDS、c〇x_2抑制劑、 受體調制劑' CB受體配位體、飼通道阻斷劑、鈉通道阻斷 劑、二環狀抗抑鬱劑、血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制 劑、苯并二氮七園類、仏2受體催動劑及葛瑞林(ghreiin)受體 催動劑。 更明確言之，本發明化合物可以與一或多種化合物之組 合投予，後者選自下列組成之組群：多巴胺m受體拮抗 劑’譬如氯丙 井（chlorpromazine)、普氣伯畊（pr〇chl〇rperazine)、 鹵哌啶酮、阿利札賴得（alizapride)、冬培利胴（domperidone)、 胃復安（metoclopramide)及依托普來得(it〇pride);血清素5_HT4受 體催動劑’譬如西沙普來得（cisapride)、西尼塔來得 141533 •35- 201011039 (cinitapride)、莫沙普來得（mosapride)、檢札普來得（renzapride)、 普路卡來得（prucalopride)、提加西若得（tegaserod)、維路些萃格 (velusetrag)、ATI-7505，及 WO 2005068461、US 2005228014、WO 2005080389 、 US 2006100426 、 US 2006100236 、 US 2006135764 、 US 2005277671、WO 2005092882、WO 2005073222、JP 2005104896、 JP 2005082508 ' WO 2005021539 > JP 2004277319 ' JP 2004277318 > WO 2004026869、EP 1362857、WO 2006108127、US 20060183901、 WO 2006127815、US 20060276482、WO 2007005951、WO 2007010390 、WO 2007005951、WO 2007048643、WO 2007096352、WO _ 2007068739及WO 20070117796中所述之化合物；血清素5-HT3 受體催動劑，譬如普美索催格（pumesotrag)，及WO 2007004041 中所述之化合物；血清素5-HT3受體拮抗劑，譬如阿羅些東 (alosetron)、西蘭西從（cilansetron)、拉莫西從（ramosetron)、氮謝 特隆（azasetron)、翁丹西從（ondansetron)、葛來尼西從（granisetron) 、搓比西從（tropisetron)、DDP225，及 WO 2006183769、WO 2006105117及WO 2007004041中所述之化合物；CCK1受體拮抗 劑，譬如JNJ-17156516、迪維吉派得（devazepide)、洛西葡胺 ® (loxiglumide)及迪洛西葡胺（dexloxiglumide);蠕動素受體催動 劑，譬如螺動素、阿提莫汀（atilmotin)、紅黴素、阿連西那 (alemcinal)、米田西那（mitemcinal)、KOS-2187、1-[4-(3-氟苯基胺 基）-六氫吡啶-1-基]-2-[4-((S)-3-甲基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基]-乙酮，及 WO 2005060693、WO 2006127252、WO 2007007018、 WO 2007012479及WO 2008000729中所述之化合物；間-類阿片 受體拮抗劑，譬如那諾松(naloxone)、歐維莫片（alvimopan)、 141533 -36- 201011039 曱基那瑞克松（naltrexone)，及 US 20050203123、US 2006063792、 WO 2007050802 > US 2007103187 ' WO 2009029252 ' WO 2009029256 、WO 2009029257及WO 2009029253中所述之化合物；類阿片 受體催動劑與阿片製劑，譬如嗎啡、丁潑諾吩(buprenorphine) 、海洛英、二氫可待因、芬太尼（fentanyl)、喊替定、阿西馬 多林（asimadoline)、洛伯醯胺（loperamide)及可待因；CRF-1受體 拮抗劑，譬如GSK876008、佩沙色風（pexacerfont) ’及WO 2004069257、WO 9940089、US 6844351、WO 2005013997、WO 〇 2005014557、WO 2005023806、WO 2005026126、WO 2005028480、 WO 005044793 ' WO 2005051954 ' WO 2005051954 > WO 2005115399 、WO 2005028480、WO 2005023806、WO 2006044958、WO 2006044821及US 20060211710中所述之化合物；麩胺酸酯受體 拮抗劑，譬如 AZD9272、AZD2066、AFQ056、ADX-48621 ’ 及 WO 9902497、WO 2000020001、WO 200304758 與 WO 2005030723、 WO 2005077345 ' US 2006009443、EP 1716152、WO 2005080397、 US 2006019997 ' WO 2005066155 ' WO 2005082884 ' WO 2005044266 、WO 2005077373、EP 1713791、EP 1720860、WO 2005080379、 EP 1716130、US 2006235024、WO 2005080363、WO 2006114264、 ' WO 2006114260、WO 2006089700、WO 2006114262、WO 2006123257 、US 2005272779、WO 2006048771、WO 2006123249、US 2006009477 、WO 2006014185、EP 1723144、US 2006025414、US 2006004021、 US 2006160857、WO 2006074884、WO 2006129199、WO 2006123244 、WO 2006123255、WO 2007040982、WO 2007023290、WO 2007023242 ' WO 2007050050 > WO 2007039781 ' WO 2007039782 141533 •37- 201011039 及WO 2007023245中所述之化合物；神經激肽受體拮抗劑， 譬如塔列坦特（taletant)、歐沙尼坦特（osanetant)、卡索皮坦特 (casopitant)、内巴度恩特（nepadutrent) ' 沙瑞都坦特（saredutant)、 DNK-333、SLV-317、SLV321、SLV317，及 EP 96-810237、WO 2006137790、WO 2006137791、WO 2006094934、WO 2007037742 及WO 2007037743中所述之化合物；組織胺H2受體拮抗劑， 譬如發莫提定（famotidine)、曱腈咪胍、瑞尼提定（ranitidine)及 尼雜替定（nizatidine);組織胺H4受體拮抗劑，譬如JNJ7777120、 JNJ10191584，及 US 2006111416、WO 2006050965、WO 2005092066、 _ WO 2005054239、US 2005070550、US 2005070527、EP 1505064、 WO 2007090852、WO 2007090853、WO 2007090854、US 20070232616 、US 20070238771、WO 2007117399、WO 2007031529 及 WO 2007072163中所述之化合物；質子泵抑制劑，譬如歐美普唑 (omeprazole)、蘭梭普嗤（lansoprazole)、拉貝普 0坐（rabeprazole)、 替托普嗅（tentoprazole)、泛托普峻（pantoprazole)、約索普嗤 (esomeprazole)、瑞伐普拉贊（revaprazan)、索拉普拉贊（soraprazan) 及AGN201904 ;氣化物通道活化劑，譬如魯比前列素；鳥嘌 ® 呤核苷酸環化酶-2c活化劑，譬如利那洛肽（linaclotide)、胍尼 利伯（guanilib)、曱脒素、尿甲脒素，及WO 2005087797、WO 2005016244、WO 2007022531、WO 2007101158、WO 2007101161 及US 7041786中所述之化合物；蠅蕈鹼受體拮抗劑，譬如達 里吩那新（darifenacin)、梭利吩那新（solifenacin)、阿托品、雙環 維林（dicycloverine)、海可辛（hycosine) 丁基漢、丙泛西林 (propantheline)、氧布替寧（oxybutinin)、漠-化西美卓平 141533 -38- 201011039 (cimetropium)及ρ比那維林（pinaverium)漠化物；解痙藥，譬如美 貝維林（mebeverine)、溴化辛基鐵、三美布汀（trimebutine)、提 洛普醯胺（tiropramide)、阿爾維林（alverine)及薄荷油；刺激輕 瀉藥，譬如雙醋苯啶；滲透輕瀉藥，譬如活性炭伴隨著花 楸醇、乳果糖、氫氧化鎂及磷酸鹽緩衝之鹽水；大便軟化 劑，譬如番瀉葉濃縮物、液態石蠟及花生油；吸收劑與纖 -維補充劑；大塊纖維輕瀉藥，譬如糠、曱基纖維素、印度 車前子殼及史特枯利亞（sterculia);抗酸藥，譬如銘、鎖及約 φ 抗酸藥，含有史美提康（simeticone)與海藻酸鹽之製劑；GI鬆 弛劑，譬如消膽胺（cholestyramine)樹脂；银化合物，譬如次 柳酸鉍；類香草素受體拮抗劑，譬如SB-705498、ABT-102、 AZD1386、GRC-6211、MK-2295，及 WO 2002076946、WO 2004033435 、WO 2005121116、WO 2005120510、WO 2006006740、WO 2006006741 、WO 2006010445、WO 2006016218、US 2006058308、WO 2006033620 、WO 2006038871、US 2006084640、US 2006089360、WO 2006058338 、WO 2006063178、US 2006128689、WO 2006062981、WO 2006065646 、WO 2006068618、WO 2006068592、WO 2006068593、WO 2006076646、US 2006160872、WO 200608082、US 2006183745、 WO 2006095263、WO 2006102645、WO 2006100520、US 2006241296 、WO 2006122200、WO 2006120481、WO 2006122250、DE 102005044814、WO 2006122772、WO 2006122777、WO 2006124753、 WO 2006122799、WO 2006122770、WO 2006122769、WO 2006136245 、WO 2007030761、US 20070088072、US 20070088073、US 20070105920、WO 2007042906、WO 2007045462、WO 2007050732 141533 -39- 201011039 中所述之化合物；抗搐搦藥，譬如卡貝馬吉平（carbemazepine) 、奥卡貝馬吉平（oxcarbemazepine)、拉莫三金（lamotrigine)、加 巴潘亭（gabapentin)及普瑞加巴林(pregabalin) ; NSAIDS，譬如阿 斯匹靈、乙醯美塔吩（acetometaphen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、 二可吩拿克（diclofenac)、那丙新（naproxen)、I雙丙吩、味 美薩辛（indomethacin)、ρ比氧胺（piroxicam)、酮基丙吩(ketoprofen)、 沙林達克（sulindac)及二氟苯柳酸；COX-2抑制劑，譬如塞拉 庫西比（celecoxib)、羅費庫西比（rofecoxib)、魯米庫西比 (lumiracoxib)、維德庫西比（valdecoxib)、依托庫西 tb (etoricoxH)) ^ 及WO 2004048314中所述之化合物；GABAb受體調制劑，譬 如外消旋與（R)-氣苯胺丁酸(baclofen)、AZD3355、XP19986，及 WO 2006001750與WO 2004000856中所述之化合物；CB受體配 位體，譬如卓那賓諾（dronabinol)、那比隆（nabilone)、大麻二 醇、利夢那班（rimonabant)，及 WO 2002042248 與 WO 2003066603 中所述之化合物；約通道阻斷劑，譬如吉康諾太得（ziconotide) 、AGI0-003、PD-217014，及 WO 2006038594、WO 2006030211 及 WO 2005068448中所述之化合物；鈉通道阻斷劑，譬如拉莫 ® 三金（lamotrigine)及 WO 2006023757、WO 2005097136、JP 2005206590及WO 2005047270中所述之化合物；三環狀抗抑鬱 劑，譬如可洛米胺（clomipramine)、胺氧平（amoxapine)、諾替林 (nortripyline)、阿米替林（amitriptyline)、丙味 p井、去鬱敏 (desipramine)、多慮平（doxepin)、三甲丙0米p井及普羅替林 (protripyline);血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑，譬如米 那西普蘭（milnacipran)、脫文拉發辛（desvenlafaxine)、希布拉胺 141533 -40- 201011039 (sibutramine) ' 杜奥西、;丁（duloxetine) ' 氟西(fluoxetine) ' 帕西、;丁 (paroxetine)、西塔洛蘭（citalopram)、色他林（sertraline)及氟伯斯 胺（fluvoxamine);苯并二氮七圜類，譬如左旋托非索盤 (levotofisopam)、苯甲二氮萆、羅拉吉片（lorazepam)、克羅那吉 片（clonazepam)及阿普拉咬蘭（alprazolam) ; α-2受體催動劑，譬 如可樂寧（clonidine)、太札尼定（tizanidine)及胍發辛（guanfacine); 葛瑞林(ghrelin)受體催動劑，譬如葛瑞林(ghrelin)、衣布塔莫 倫（ibutamoren)、卡洛莫瑞林（capromorelin)、他莫瑞林 φ (tabimorelin)、伊帕莫瑞林(ipamorelin)、2-甲基丙胺醯基-N-[1(R)-甲醯胺基-2-(1Η-吲哚-3-基）乙基]-D-色胺酸醯胺、TZP-101、 TZP-102、LY-444711、EX-1314，及 US 6525203、US 20050154043、 WO 2005097788、WO 2006036932、WO 2006135860、US 20060079562 、WO 2006010629、WO 2006009674、WO 2006009645、US 20070021331、WO 2007020013、US 20070037857、WO 2007014258、 WO 2007113202、WO 2007 Π8852、US 20080194672、US 20080051383 及US 20080051383中所述之化合物；皮質類固醇，譬如氫基 ^ 可體松、可體松、地塞米松、沒-美塞松、貝可美塞松 (beclomethasone)、氫化潑尼松、6-曱基氫化潑尼松、布蝶松化 ' 物、糠酸莫美塔松、西列松奈得（ciclesonide)、丙酸福路替卡 . 松（fluticasone propionate)及福路替卡松（fluticasone)吱0南甲酸 鹽；胺基柳酸鹽，譬如美沙蘭p井（mesalazine)、伊普柳氣 (ipsalazide)、歐沙畊（olsalazine)及巴薩疊氮化物；免疫調制劑， 譬如确基脒嗓硫嗓吟、6-疏基嗓吟、胺甲嗓吟、分枝紛酸 莫非替（mycophenolate mofetil)、環孢靈及塔可利馬斯（tacrolimus); 141533 -41 · 201011039 PDE4抑制劑，譬如帖妥米拉特（tetomilast)、西若米拉斯特 (cilomilast)、洛弗拉斯特（roflumilast)及阿洛非林（arofylline);抗 生素，譬如滅滴靈（metronidazole)、奥梢嗤（omidazole)及西普弗 薩辛（ciprofloxacin);抗黏連分子劑，譬如那塔利諸馬 (natalizumab)與 MLN02 ;抗 IL-2 劑，譬如達可利諸伯（daclizumab) 與巴西利諸伯（basilixumab);抗CD-3劑，譬如維西利馬伯 (visilizumab);及抗TNF劑，譬如因弗利西馬（infliximab)、阿達 利母馬（adalimumab)、風托利馬伯（fontolizmnab)及色托利馬伯 佩果（certolizumab pegol);精神病學藥物，包括選自下列組成 之組群之化合物：阿郭美拉丨丁（agomelatine)、氮螺旋酮類、 阿普拉唾蘭（alprazolam)、阿米替林（amitriptyline)、阿尼瑞酿坦 (aniracetam)、乙醯基-L-肉驗、阿利喊唾（aripiprazol)、乙醯奮乃 靜（acetophenazine)、苯并二氮七圜類、巴比妥酸鹽、丁螺旋 酮（buspirone)、丁胺苯丙酮、甲胺二氮箪、氣氮佩特 (chlorazepate)、克羅那吉片（clonazepam)、氣丙 p井（chlorpromazine)、 氯氮平（clozapine)、CX614、CX516、氣丙硫蒽（chlorprothixene)、 苯海拉明（diphenhydramine)經 11 井（hydroxyzine)、多莫西片 (demoxepam)、苯曱二氮革、達成 〇定_ (droperidol)、杜奥西、;丁 (duloxetine)、多尼吉平（donezepil)、多慮平（doxepin)、去鬱敏 (desipramine)、氟拉吉月（flurazepam)、氟奮乃靜（fluphenazine)、 氣西汀（fluoxetine)、氟i 1>塞 11頓（flupentixol)、加巴潘亭（gabapentin)、 褪黑激素、銀杏衍生之化合物、雪花蓮胺、函11底°定_、氫 化麥角驗（類麥角甲院績酸鹽）、希普金(huperzine)、異叛吉 得（isocarboxazid)、丙味p井、羅拉吉片（lorazepam)、洛克塞平 141533 -42- 201011039 (loxapine)、胺甲丙二酯、美達吉片（medazepam)、莫可若貝胺 (moclobemide)、莫林嗣（molindone)、馬普洛替林（maprotiline)、 蒙達非尼（modafinil)、美漫汀（memantine)、吩尼酸曱酯（methyl phenicate)、美沙利達p井（mesoridazine)、曱氧三美拉p井 (methotrimeprazine)、諾三替林（nortriptyline)、那丙新（naproxen)、 氧吉片（oxazepam)、歐西瑞醯坦（oxiracetam)、歐蘭雜平 (olanzapine)、普拉吉片（prazepam)、帕西丁（paroxetine)、苯乙肼、 喊波提呼（pipotiazine)、經 底氣丙p井（perphenazine)、丙p井 (promazine)、喊迷清（pimozide)、PDE4抑制劑、奎阿吉片 (quazepam)、奎爾替平（quetiapine)、瑞玻西汀（reboxetine)、利發 史替明（rivastigmine)、普氯伯畊（prochlorperazine)、瑞培里酮 (risperidone)、色他林（sertraline)、色亨哚（sertindole)、帖馬吉片 (temazepam)、 三唑苯二氮萆、反苯環丙胺、托莫西汀 (tomoxetine)、替沃，塞吨（thiotixene)、三氟拉畊（trifluoperazine)、 甲硫嚷p井、坐爾皮滇（zolpidem)及吉普拉西酮（ziprasidone)。 可指出之一組較佳化合物為式II化合物；
其中R2，R3及R4係各如前文定義； 及其異構物， 呈自由態形式或作為藥學上可接受之鹽。 可指出之一組替代較佳化合物為式ΙΠ化合物； 141533 -43- 201011039 R17
其中R1，R3及R4係各如前文定義；
Rl 5與Rl 6 ’其可為相同或不同，係各為烷基Cl至6、烷氧基 C1至6、函基、鹵烷基(：1至6、鹵烷氧基α至6或_nr5r6 ;且 R17為氫、烷基α至6、烷氧基ci至6、鹵基、_烷基01至6、 函烧氧基C1至6或-NR5 R6 ; R5與R6係各如前文定義； 及其異構物； 呈自由態形式或作為藥學上可接受之鹽。 R15與R16可為相同，譬如Rl5與Rl6均為^基例如〇 〜可選自烧基㈣，例如甲基， 暴C1至6，例如曱氧基。 可指出之—組替代較佳化合物為式IV化合物； R1
月1J文定義； 自由態形式或作為藥學上 於本發明之另一方面，」 其中R!，R2及R4係各如前文 呈自由能4½ 士 4 /i»、, 十％乃 < 力一方面， 其係為式V化合物； 二可接受之鹽。 吾人係提供可指出之一 組化合 141533 201011039
其中R2與R4係各如前文定義；. 及其異構物； 呈自由態形式或作為藥學上可接受之鹽。 於本發明之另一方面，吾人係提供一組化合物，其係為 式I化合物；
其中R為5或6-員雜芳基’其係視情況被一或多個取代基取 代取代基選自基團院基C1至1〇、_烧基C1至1〇、經烧基 至 10 烷氧基（C1 至 3)烷基（ci 至 3)、_c〇2R〗9、-CONR20R21 或5-或6-員雜環或雜芳基；且
R1, R2, R3, Ri9 r2〇 „ 21 ’ 及R係各如前文定義； 及其異構物； 呈自由態形式或作為藥學上可接受之鹽。 在本發明之特定方面， 铷甘u上 σ人係知供可指出之一組化合 物，其係為式I化合物；
141533 -45· 201011039 其中為—坐，其係視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自基團燒基C1至10、齒院基〇至10、經燒基〇至1〇、 烧氧基（α 至 3)烧基（C1 至 3)、_c〇2Rl9、_c〇nr20r2 1 或 5 或 6_ 員雜環或雜芳基；且 1^’尺2，尺3，1119，1120及尺2〗係各如前文定義； 及其異構物； 呈自由態形式或作為藥學上可接受之鹽。 酸加成鹽可以已知方式製自其自由態鹼，而反之亦然。 本發明之化合物係以自由態形式，以其鹽，或以其前體 藥物衍生物獲得。 於本文中使用之"藥學上可接受鹽，，一詞係指會保持本發 明化合物之生物有效性與性質，且其在生物上或在其他方 面不會是不期望之鹽。在許多情況中，本發明化合物能夠 形成酸及/或驗鹽，此係由於胺基及/或叛基或其類似基團 存在。藥學上可接受之酸加成鹽類可以無機酸類與有機酸 類形成，例如醋酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯確酸醋、 重碳酸鹽/碳酸鹽、酸性硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦續 酸鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、 反丁浠一酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、酸糖酸鹽、丄 氟構酸鹽、高苯曱酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/填化 物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、 順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽 '曱烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、茶 酸鹽、2-莕確酸鹽、於驗酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸 鹽、棕櫊酸鹽、雙羥莕酸鹽、磷酸鹽/氫磷酸鹽/二氣碟酸 141533 201011039 ❿ 鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、曱笨磺 酸鹽及二氟醋酸鹽。可自其衍生鹽之無機酸類，包括例如 鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可自其衍生鹽之有 機酸類，包括例如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、 順丁烯一酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸 檬i苯曱酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、 對-甲苯磺酸、柳酸等。藥學上可接受之鹼加成鹽可以無機 與有機驗形成。可自其衍生鹽之無機驗，包括例如鈉、卸、 鋰、鉍、鈣'鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等；特佳者為銨、 斜、鋼、#5及鎮鹽。可自其衍生鹽之有機驗，包括例如一 級、二級及三級胺類，經取代之胺類，包括天然生成之經 取代月*類環狀胺類、鹼性離子交換樹脂等，明確言之， =如。丙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。 本發明藥學上可接受之鹽可自母體化合物、驗性或酸性部 伤基團11¾用化學方法合成。一般而言，此種鹽可經由 使此等化合物之自由態酸形式’與化學計量之適當驗（譬如 Na、Ca、Mg或κ氫氧化物、碳酸鹽、重碳酸鹽或其類似物） 反應，或經錢此等化合物之自由態驗形式，與化學計量 之適當酸反應而製成。此種反應典型上係在水中，或於右 機溶劑中，或在此兩者之混合物中進行。一般而言，非水 性媒質，例如在可行之情況中，醚、醋酸乙酿 丙醇或乙腈係為較佳。其他適當鹽之清單如 ⑽氏㈣科學”，㈣版，Ma㈣版公5ί，（ε^= (簡），及由滅與评咖她所著之„醫藥鹽手冊··性質、選 141533 -47- 201011039 擇及用途"（Wiley-VCH，Weinheim, Germany, 2002)。 前體藥物為一種於投藥後被轉化成具治療活性化合物之 化合物。例如，轉化可藉由酯基或一些其他生物學上不安 定基團之水解作用而發生。前體藥物製備係為此項技藝中 所習知。例如，”前體藥物與藥物傳輸系統”，其係 1 藥物設計與藥物作用之有機化學、隻1版，
Elsevier 大學出版社：Amsterdam，2〇〇4，第 496 557 頁中之一章， 係提供關於該主題之進一步詳細說明。 參 於本文中使用之"異構物”一詞係指不同化合物其具有 相同分子式，但在原子之排列與組態上不同。亦於本文中 使用之”光學異構物"或"立體異構物，，術語，係指關於本發 明之特定化合物可存在之任何不同立體異構物組態，且包 括幾何異構物。應明瞭的是，取代基可在碳原子之對掌中 处被連接目此’本發明包括該化合物之對掌異構物、 非對映異構物或外消旋物。”對掌異構物,,為—對立體異構 物，其係為彼此之^可重疊鏡像一對时異構物之Η混
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Sr二旋'，混合物。此術語係在適當情況下用以指稱 ^合物。”非對映異構物，'為立體異構物，其呈有至 少兩個不對稱原子，但其彼 、不為鏡像。絕對立體化學係 =咖如秦Prek)gR_s系統指定。當化合物為 :時能在各對掌性碳上之立體化學可藉由叫指定。= (右旋或左旋）而定，其會在❹線1^(+)或…依方向 某些本文中所述之化合物含有一或多個不對稱令心， 141533 -48、 201011039 且因此可導致對掌異構物、非對映異構物及其他立體異構 形式，其可以絕對立體化學為觀點，被定義為⑺)或（幻_。 本發明係意謂包括所有此種可能之異構物，包括外消旋混 合物、光學上純形式及中間物混合物。光學活性⑻與⑻ 異構物可使用對掌性合成單位或對掌性試劑製成，或使用 • 習用技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E*z組 態。若化合物含有二取代環烷基，則環烷基取代基可具有 順式-或反式-組態。所有互變異構形式亦意欲被包含在内。 • 呈光學純式之式①化合物，在適當情況下，可得自其相 應之外消旋物，根據習知程序，例如具有對掌性基質之 HPLC。或者，可使用光學上純起始物質。 立體異構混合物，例如非對映異構物之混合物，可以本
彷琛何呉構物。應明瞭的是， 不同立體異構物組態，且包 取代基可在碳原子之對掌中 14J533 -49- 201011039
Q 心處被連接。因此，本發明包括該化合物之對掌異構物、 非對映異構物或外消旋物。”對掌異構物，，為一對立體異構 物，其係為彼此之不可重疊鏡像。一對對掌異構物之η混 合物為••外消旋"混合物。此術語係在適當情況下用以指稱^ 外消旋混合物。"非對映異構物，，為立體異構物，其具有至 少兩個不對稱原子，但其彼此不為鏡像。絕對立體;匕學係 根據咖却观她⑽系統指定。當化合物為純對掌異構 物時’在各對掌性碳上之立體化學可藉由定。其絕 對組態為未知之經解析化合物可被指定為（+)或㈠，依方向 (右旋或左旋）而I其會在㈣線之波長下旋轉平面偏極 先。某些本文令所述之化合物含有一或多個不對稱中心， 且因此可導致對掌異構物、非對映異構物及其他立體異構 形式’其可以絕對立體化學為觀點’被定義細或⑸。 =明係意謂包括所有此種可能之異構物，包括外消旋混 :勿、光學上純形式及中間物混合物。光學活性⑻與⑺_ 習：：：使用對掌性合成翠位或對掌性試劑製成，或使用 从術解析。若化合物含有雙鍵’則取代基可為Ε或ζ組 :Ί物含有二取代環烧基’則環烧基取代基可具有 力或日反式'組態。所有互變異構形式亦意欲被包含在内。 可 化σ物之任何不對稱原子（例如碳或其類似原子） 存,。/走或對掌異構上富含之例如w-、或⑽-組態 對掌異槿:些具體實施例中，各不對稱原子具有至少50% 異播輪 量、至少60%對掌異構物過量、至少70%對掌 共構物過瞀、2： , > 80%對掌異構物過量、至少9〇%對掌異構 141533 50· 201011039 物過#至95%對掌異構物過量或至少99%對掌異構物過 量呈⑻或（幻-組成。在具有不飽和鍵結之原子上之取代 基，若可能，則可以厣式-(Z)-或及式-(£>形式存在。 因此於本文中使用之本發明化合物可呈可能異構物、 旋轉異構物、非向性異構物、互變異構物之一或其混合物 之形式，例&，作為實質上純幾何（廣式或及式）異構物、 非對映異構物、光學異構物（對映體卜外消旋物或其混合 物0 任何所形成異構物之混合物可以組成之物理化學差異為 基礎，被分離成純或實質上純幾何或光學異構物、非對映 異構物、外消旋物，例如藉層析及/或分級結晶。 任何所形成最後產物或中間物之外消旋物可藉已知方法 被解析成光學對映體，例如藉由分離以光學活性酸或鹼所 獲得之非對映異構鹽，並釋出光學活性酸性或鹼性化合 物。特定言之，鹼性部份基團可因此被採用，以使本發明 化δ物解析成其光學對映體，例如經由以光學活性酸形成 之鹽之分級結晶，該酸例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、 二乙醯基酒石酸、二-0,0·-對-甲苯甲醯基酒石酸、苯乙醇 酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。外消旋產物亦可藉由對掌性岸 析進行解析，例如高壓液相層析法（HPLC)，使用對掌性吸 附劑。 根據本發明之進一步方面’吾人係提供一種治療或減輕 具有經增加内源含量之CRF或其中ΗΡΑ (丘腦下部垂體軸） 係為失調之任何狀態或藉由CRF所引致或促進之各藉 兮4里叛病 ^1533 -51- 201011039 之方法，其包括對哺乳動物投予治療上有效量之如前述之 式I化合物或其鹽。 吾人進-步提供一種醫藥組合物，其包含如前述之式! 化：物，呈自由態形式或呈藥學上可接受之鹽形式，伴隨 著藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。 醫藥組合物可經調配’以供特枝藥途徑，譬如口服投 樂、非經腸投藥及直腸投藥等。此外’本發明之醫藥组合 物可以固體形式構成，包括朦 ”、 mm 片劑、丸劑、顆粒、粉 可使醫、1液體形式’包括溶液、懸浮液或乳化液。 可使醫樂組合物接受習用醫 有習用惰性稀釋劑、潤滑二：如滅菌’及/或可含 腐劑、安定劑、潤渴劑、乳化劍 以及佐劑，譬如防 ，、、、^ 礼化劑及緩衝劑等。 八型上，醫藥組合物為 以及 u膠膠«，包含活性成份， a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖 纖維素及/或甘胺酸； ，、、、糖、甘露醇、花楸醇、 b) 濁滑劑，例如石夕石、滑石 ❹ 或聚乙二醇；關於片劑亦為 曰酸' 其鎖或約鹽及/ 0黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱於 甲基纖維素、政甲基纖維幸納：、明膠、西黃著樹膠、 酮；若需要時 或聚乙烯基四氫吡咯 d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、* 合物；及/或 每藻知'或其納鹽或起泡混 Θ吸收劑、著色劑、墙味劑及増甜劑。 141533 52. 201011039 片劑可根據此項技藝中已知之方法，經薄膜塗覆或腸溶 性物質塗覆。 供口服投藥之適當組合物包含有效量之本發明化合物， 呈片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、 乳化液硬或軟膠囊或糖襞或醜劑形式。欲供口服使用之 組合物係根據此項技藝中已知關於製造醫藥組合物之任何 方法製成，且此種組合物可含有一或多種作用劑，選自下 列組成之組群：增甜劑、矯味劑、著色劑及防腐劑，以提 ❹ 供藥學上優雅且美味之製劑。片劑含有活性成份與適用於 製造片劑之無毒性藥學上可接受之賦形劑混合。此等賦形 劑為例如惰性稀釋劑，譬如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸 鈣或磷酸鈉；粒化與崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏 合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂 酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑係為未經塗覆或藉已知技術塗 覆，以延遲在胃腸道中之分解與吸收，於是提供涵蓋較長 Φ 時期之持續作用。例如，可採用時間延遲物質，譬如單硬 脂酸甘油醋或二硬脂酸甘油酯。供口服使用之配方可以硬 明膠膠囊呈現，其中活性成份係與惰性固體稀釋劑混合， 例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或作成軟明膠膠囊，其中 活性成份係與水或油媒質混合，例如花生油、液態石蠟或 撖欖油。 某些可注射組合物為等滲水溶液或懸浮液，而栓劑係有 利地製自脂肪乳化液或懸浮液。該組合物可經滅菌及/或含 有佐劑，譬如防腐、安定化、潤濕或乳化劑，溶解促進劑、 141533 -53- 201011039 調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此並 -L # # Μ ^ ^ @ , /、亦可含有其他治療 :價值之物質。§亥組合物係個別根據習用混合、粒化或 塗覆方法製成，且含有約〇 1-75%， ^ 4 3有約1-50%之活性成 伤0 供經皮塗敷之適當組合物， ^ ^ 匕a有效量之本發明化合物 括可被吸收之藥理學上可接受之溶劑，以 主之皮膚。例如，經皮裝置係呈繃帶形式其 二襯構件’儲器，其含有化合物，視情況具有載劑， ❹ ^用^種速率控制障壁，以傳輸該化合物至宿主之皮 ^至^控且預定速率下，歷經長期時間，及使該裝置固 疋至皮膚之設置。 供=塗敷至例如皮膚與眼睛之適當組合物，包括水溶 子液、軟膏、乳膏、凝膠或可噴霧配方，例如供藉 皮或其類似物傳輸。此種局部傳輸系統係特別適： 、命!如用於治療皮膚癌，例如在防晒乳膏' 洗劑' ❹ =劑等中之預防用途。因此’其特別適合使用於此項技 =所習知之局部（包括美容）配方。此種可含有增溶劑、 女疋齊！ /參透性增強齊！、緩衝劑及防腐劑。 於本文中使用之局部塗敷亦可關於吸入或鼻内施加。其 =宜地以乾粉形式（單獨，以混合物，例如與乳糖之乾換 :物，或例如與磷脂之經混合成份粒子)，自乾粉吸入器： Γ 容霧化器或 霧化罐，使用或未使用適當推進劑傳輸。 本發明之醫藥組合物或組合可呈單位劑量為約_〇〇毫 141533 -54- 201011039 克活性成份’供約侧公斤之病患用，或约娜毫克，或 、勺1 250毫克’或約115〇毫克或約ο』·励毫克，或約】见 毫克活]·生成伤。化合物、醫藥组合物或其組合之治療上 效劑篁係視病患之物種、押舌 初禋體重、年齡及個別狀態、被治療 之病症或疾病或其嚴曹枓 〜 、 、職性“。—般技狀醫師、臨床家 或獸醫可容易地決定At 為預防、治療或抑制病症或疾病之發 展所必須之各活性成份之有效量。 上文引述之劑量性質可#、 負了於，舌體外與活體内試驗中証實， 有利地使用哺乳動物’例如老鼠、大白鼠、狗、狼子，或 經单離之器官、組織及其製劑。本發明化合物可於活體外 以溶液形式施用’例如較佳為水溶液而於活體内以經腸 ㈣方式’有利地以靜脈内方式’例如作成懸浮 液或在水溶液中。活體㈣量可涵蓋⑽3莫耳濃㈣… 莫耳濃度間之範圍。活體内'Λ 瓶鬥/口療上有效量可依投藥途徑而 定，涵蓋約0.1-500毫岁/公片♦ ρ日, 卜 斤之間，或約1-100毫克/公斤間之 範圍。 根據本發明化合物之活性可蕤 丨土』稭由下返活體外與活體内方 法評估。 .於本文中使用之”藥舉卜百拉血A & 了接又之載劑"一詞包括任何及 所有溶劑、分散媒質、塗層、旯 孟層、界面活性劑、抗氧化劑、防 腐劑（例如抗細菌劑、抗真菌劊 共困劑）、等滲劑、吸收延遲劑、 鹽類、防腐劑、藥物、筚物炎—無丨 樂物女疋劑、黏合劑、賦形劑、崩 解劑、潤滑劑、增甜劑、绦咗拖丨 W矯味劑、染料，類似物質及其組 合’譬如一般熟諳此藝者所已知者 有C參閱’例如Rem|ngt〇n氏 141533 -55- 201011039 ® $科予’第18版Mack印刷公司，觸帛1289 1329頁）。除 非達到任何f用載㈣與活性成份;μ目容之㈣，否則其 在治療或醫藥組合物中之用途係意欲被涵蓋在内。 本4明化合物之”治療上有效量"一詞係指本發明化合物 之量，，其會引出病患之生物學或醫學回應，例如酵素或蛋 質性之降低或抑制，或改善病徵、減輕症狀、減緩或 延遲疾病進展或預防疾病等。在—項非限制性具體實施例 中，”治療上有效量"一詞係指本發明化合物之量，舍被投 予病患時，其係有效⑴至少騎減輕、㈣、馳及/或改 。症狀或病症或疾該症狀或病症或疾病係⑴藉由 所媒介’或（ii)與CRF活性有關聯，或⑽其特徵為哪之異 常活性；⑽降低或抑制CRF之活性；或⑶降低或抑制咖 之表現。在另-項非限制性具體實施例中，I,治療上有效量,， -詞係指本發明化合物之量，當被投予細胞或組織或非細 胞生物物質或培養基時，其係有效達至少部份降低或抑制 CRF之活性，或至少部份降低或抑制crf之表現。如上文具 體實施例中關於CRF所示之，，治療上有效量，，一詞之意義、 亦藉由相同方式，適用於任何其他有關聯之蛋白質心酵 於本文中使用之”病患，，一詞係、指動物。動物較佳為哺孰 動物。病患亦指例如靈長類動物（例如人類）、乳牛、綿羊 山羊、馬、狗、貓、兔子、大白鼠'老鼠、魚、鳥類等。 於一項較佳具體實施例中，病患為人類。 於本文中使用之，，抑制作用"或"抑制”術語，係指降低启 141533 •56- 201011039 壓抑特定症狀、徵候或病症或疾病 程之基線活性上顯料1 W生物學活性或過 於本文中使用之任何疾病或病症 作業”術語，於— 進仃治療"或"治療 (意即減缥式Έ在丨斗攸 、曰改善該疾病或病症 尸减緩或遏制或降低該疾病或其 發展）。於另一焐且脚杳A 夕―種臨床徵候之 係^ 中，，，進行治療”或”治療作聿” 係才曰減輕或改善至少一種身 ’、業 Φ 參 識別者。於又另一項具…"士 I括可能無法由病患 羋,進行治療"或”治療作 '、扣調制疾病或病症，於身體上I ^ , N (例如可識別徵候之安 者。於” ]身體參數之安定化作用）或兩 1於又另-項㈣實施财，”進行治療”或"治療作業" 係心預防歧遲疾病或病症之展開或發展或進展。、、 於本文中使用之”一種，，、” 一個，，、 ^ „„ 邊之術5吾，及在本 發明之内文中（尤其是在請求 ^ β I門文中）所使用之類似術 係欲被解釋為涵蓋單數與複數兩者，除非本文另有指 出，或明顯地與内文牴觸。 本文中所述之全部方法可以任何適當順序進行，除非本 文另有指出’或者於其他方面明顯地與内文抵觸。文中所 提供之任何與所有實例或舉例之語文（例如，，譬如之使 用’係意欲僅只是更良好地說明本發明，並非提出對於另 外請求之本發明範圍之限制。 本發明之化合物係以自由態形式，以其鹽，或以其前體 藥物衍生物獲得。 ' 當鹼性基團與酸性基團兩者均存在於相同分子中時，本 141533 -57- 201011039 發明化合物亦可形成内鹽，例如兩性離子性分子。 本發明亦提供本發明化合物之前體藥物，其係於活體内 轉化成本發明化合物。前體藥物為活性或不活性化合物， 在對病患投予該前體藥物之後，其係經過活體内生理作 用，譬如水解作用、新陳代謝作用等，以化學方式改質成 為本發明化合物。涉及製造與使用前體藥物之適合性與技 術係為熟諳此藝者所習知。前體藥物可在概念上區分成兩 種非排外I·生種類’生物先質前體藥物與載體前體藥物。參 閱歸必學跳第職章（We職㈣著大學出版社，⑽ 吨〇’ Cahf” 2001)。一般而言，生物先質前體藥物，相較於 其相應之活性藥物化合物，係為不活性或具有低活性之化 合物，其含有-或多個保護基，且係藉由新陳代謝作用或 :劑分解’被轉化成活性形式。活性藥物形式與任何經釋 出之代謝產物兩者應具有可接受地低毒性。 載體前體藥物為含有輸送部份基團之藥物化合物，該基 =如t改善吸收及/或局部輪送至作用位置者。對此種載 ^體樂物-般期望的是’在藥物部份基團與輸送部份基 :之鏈結為共價鍵’此前體藥物相較於醫藥化合物係為 〜性或較不活性，且任何釋出之輸送部份基團係為可接 η生。關於其中輸送部份基團係意欲加強吸收之前 =物，典型上輸送部份基團之釋出應為快速。在其他情 二釋出之部份基團’例如某 體或其他部份基團，譬如環糊精。載體前體藥物可 例如用以改良-或多種下列性質：増加親脂性、增加華理 141533 201011039 學作用之延續時間、增加位— I. ± 且寻性、減少毒性與不利反 應及/或在藥物配方上之改p f 之改良（例如安定性、水溶解度、不 想要之功能或生理化學性暂夕女π A丨、 予往質之抑制）。例如，親脂性可藉由 ⑻幾基以親脂性㈣類（例如具有至少—個親脂性部份基 團之叛酸）或馳酸基以親脂性醇類（例如具有至少—個親 脂性部份基團之醇，例如脂族醇）之8|化仙而被增加。 舉例之前體藥物為例如自由態緩酸類之醋類，與硫醇類 ❹ 之&醯基何生物’及醇類或⑪類之α醯基衍生物，其中酿基 具有如本文定義之意義。較佳為可藉由溶劑分解，在生二 學條件下轉化成母體Μ之藥學上可接受㈣生物，例如 低碳烧基醋類、環絲s旨類、低碳縣醋類、爷基自旨類， 單-或二-取代之低碳烷基醋類，譬如分(胺基單或二-低碳烷 胺基、羧基、低碳烷氧基羰基）_低碳烷基酯類，α(低碳烷 醯基氧基、低碳烷氧基羰基或二低碳烷胺基羰基)低碳烷基 酉曰類，譬如二曱基乙醯基氧基曱酯，及此項技藝中所習用 之類似物。此外，胺類已被遮蔽為芳基羰基氧基甲基取代 之衍生物，其係於活體内藉由酯酶分裂，釋出自由態藥物 與甲醛（Bundgaard，/ ΛΜ C7^· 2503 (1989))。再者，含有酸性 NH基團譬如咪唑、醯亞胺、吲哚等之藥物，已經以n_醯氧 基甲基遮蔽（Bundgaard，#邀秦#之設妒，Elsevier (1985))。羥基 已被遮蔽為酯類與醚類。EP 039,051 (Sloan與Little)揭示Mannich_ 驗異羥肟酸前體藥物，其製備及用途。 再者’本發明化合物’包括其鹽，亦可以其水合物形式 獲得’或包含用於其結晶化作用之其他溶劑。 U1533 -59- 201011039 本發明係包括所有藥學上可接受之以 本發明化合物，意即_化合#，^(1)=式標識之 被具有相同原子序，但原子質量或二: ^所發現之原子質量或質量數之原子置換，及; 個：子之同位素比例係不同於天然生成之比例：5 位人本發明化合物中之同位素之實例，包括以下同 。，虱，譬如2η與3η，碳，譬如"c、丨3 譬如36〇’氟’譬如18f，碘，譬如123 ’ = ’ 13N^15M ^ 丹1，氮，譬如 ” ’氧’譬如15〇、]7〇及18〇，鱗，譬如32p 硫，譬如35S。 汉 某些以同位素方式標識之式⑴化合物，例如併入放射性 同位素者’係可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性 同位素氣，意即3H，與碳]4，意即％，料其易於併入 與立即摘測農置，故特別可用於此項目的。 以較重質同位素取代’譬如氣，意即2H，可提供由於較 大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如增加之活體内 "’月或降低之劑量需要量，且因此在一些情況中可能較 佳0 以陽電子發射同位素取代，譬如iic、Up、丨^及丨^， 可用於陽電子發射表面形態（PET)研究，以檢驗受質之受體 佔領。 以同位素方式標識之式ω化合物通常可藉熟諳此藝者已 知之習用技術，或藉由類似隨文所附實例與製備中所述之 方去’使用適當以同位素方式標識之試劑取代先前採用之 141533 -60- 201011039 未經標識試劑而製成。 合物包括其中結晶化作 ’例如〇2 〇、电_丙酮、 根據本發明之藥學上可接受溶劑 用之》谷劑可以同位素方式取代者 d6-DMSO 〇 I發明化合物，意即式1化合物，其含有能夠充作關於氣 鍵之供體及/或受體之基團’能夠形成與適當共晶形成劑之 共晶體。此等共晶體可藉已知共晶體形成程序，製自幻 化合物。此種程序包括研磨、加熱、共昇華、共熔解，^ 9在溶液中，使式1化合物與共晶形成劑’在結晶化條件下接 觸’及單離藉以形成之共晶體。適當共晶形成劑包括觸 2004/078163中所述者。因此，本發明進—步提供包含式工化 合物之共晶體。 關於組合配對物之個別投藥及關於以固定組合（意即包 含根據本發明至少兩種組合配對物之單一蓋倫組合物）投 藥之醫藥組合物，可以本質上已知之方式製成，且係為適 籲於經腸’譬如口腔或直腸，與非經腸投予哺乳動物（包括人 類）者，其包含治療上有效量之至少一種具藥理學活性之組 〇配對物，單獨或併用一或多種藥學上可接受之載劑，尤 其是適於經腸或非經腸應用。 醫藥組合物含有例如約0.1%至約99 9%，較佳為約2〇%至 約60%之活性成份。供經腸或非經腸投藥之組合療法之醫 藥製劑係為例如呈單位劑型者，譬如片劑，包括糖塗覆片 劑、膠囊、栓劑及安瓿瓶。此等係以本質上已知之方式製 成，例如利用習用混合、粒化、糖塗覆、溶解或凍乾方法。 141533 -61 - 201011039 應明瞭的是，，皮包含在各劑型之個別劑量 之單位合吾，甘士包& 且°配對物 右=* “身並不需要構成有效量，因為所必要之 有效量可經由投予多個劑量單位達成。 要之 :!::包:所有藥學上可接受之以同位素方式標識之 二其中一或多個原子係被具有相同原子序，伸 原子質ϊ或質量數不同於通常在天然中所發現 : 或質量數之原子置換。 々千質里 鲁 13N與丨5N，氧，譬如15〇、丨7〇及18〇 硫’譬如3 5 S 以較重質同位素取代，譬如氣，意即2H，可提供由於較 大代謝安定性所造成之某些治制益，例如增加之活體内 半生期或降低之劑量需要量，且因此在一些情況中可能較 佳0 適合加入本發明化合物中之同位素之實例，包括以下同 位素’氫’譬如2Η與3Η ’碳，譬如"C、丨3C及丨4c，氣 譬如36α’氟’譬如18f^，譬如叫與叫，氣，魅如 磷，譬如32P，及 以同位素方式標識之式①化合物通常可藉熟諳此藝者已 φ 知之習用技術’或藉由類似隨文所附實例與製備中所述之 方法’使用適當以同位素方式標識之試劑取代先前採用之 未經標識試劑而製成。 根據本發明之另一方面，吾人係提供一種製造如前述式I 化合物之方法，其包括—或多個下列步驟； ①式VI化合物之縮合； 141533 -62- 201011039 R1
其中R^R^R3及R4係各如前文定義； ⑻使式VII化合物； R1
其中R1，R2及R3係各如前文定義； 與式VIII化合物反應
nhr13r14 VIII 其中R13與R14係各如前文定義； (iii)使式IX化合物； R1
其中R^R2及R3係各如前文定義； 與式X化合物反應
R7OH X 其中R7係如前文定義； (iv)使式XI化合物還原； 141533 -63 -
XI 201011039 R1
其中R^R2及R3係各如前文定義； 且Rx為烷基Cl至5 ; (v) 使式XII化合物； R1
XII 其中R1，R2及R3係各如前文定義； 與式XIII或XIV化合物反應； r12cho XIII R17 COR18 XIV 其中R12係如前文定義；且 R1 7與R1 8，其可為相同或不同，係各為烷基C1至6 ;或 (vi)使式XV化合物； R1
XV 其中R、R2及R3係各如前文定義； 與式XVI化< 合物反應； r8r9nh 其中R8與R9均如前文定義。 141533 -64-
XVI 201011039 在按需要進行之任何其他處理步驟中，不應參與反應之 起始化合物之官能基可以未經保護形式存在，或可例如被 下文所指出之一或多個保護基保護。然後，保護基係根據 所述方法之一完全-或部份-移除。 保護基可能已經存在於先質中’且應保護官能基關於抵 •抗不期望之副反應。保護基之特徵是其有助於容易地（意即 • 無不期望之副反應）移除，典型上係藉由溶劑分解、還原作 用、光解作用’或亦藉由酵素活性，例如在類似生理學條 〇 件之條件下，且其不存在於最終產物中。熟練技師明瞭或 可容易地4立何種保護基適合上文與後文所提及之反應。 此種官能基藉由保護基之保護，保護基本身，及其移除 反應’係被描述於例如標準參考著作中，譬如j.F.W. McOmie， 才滅允學J：之获護基，Plenum出版社，London與NY (1973); T.W. Greene,夯襪合戏之族赛羞，Wiley，NY (1981);双；第3卷，E. Gross 與 J Meienhofer 編著，大學出版社，London 與 NY (1981); Methoden der organischen Chemie (有機化學方法），Houben Weyl,第 • 4 版，第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart (1974) ; H.D. Jakubke 與 H. Jescheit，Aminosawren, Pepricie，尸 raieiwe (廢基邀，双，蛋白質 • Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach 與 Basel (1982);及 Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate ： Monosaccharide und Derivate ( ^ <•/6 合## 麽岸#立#之/6 學）Georg Thieme Verlag·，Stuttgart (1974)。 本文中所述之所有處理步驟可在已知反應條件下進行， 較佳在特別所指出者下，於溶劑或稀釋劑不存在下，或通 141533 -65- 201011039 常於其存在下，較佳為譬如對所使用之試劑為惰性 使彼等溶解者，於觸媒、縮合劑或中和劑不存在或存在下， 例如離子交換劑，典型上為陽離子交換劑，例如呈h+形式， 依反應及/或反應物之類型而定，在降低、正常或經提高之 溫度下，例如在-loot：至約刚^之範圍内，較佳為約_赃
於室溫下，於_2〇°c至40 _ π〜/7p ‘始r，在大氣壓下，或於密閉 容器中，在適當情況下，於壓力下，及/或於惰性大氣中， 例如在氬或氮下。 本發明進一步包括本發明方法之任何變型，其中可在其 任何階段下獲得之中間產物係作為起始物質使用，並進行 其餘步驟’或其中起始物f係於反應條件下當場形成，或 其中反應成份係以其鹽或光學上純對映體之形式使用。 本發明化合物與中間物亦可根據本質上一般已知之方法 互相轉化。 如剛述方法中所使用之某些中間物本質上係為新穎。因 此’根據本發明之進—步方面，吾人係提供式W化合物；
141533 201011039
HOOC
R2 其中R1，R2及R3係各如前文定義； 式IX化合物； R1
R2 其中Ri，R2及R3係各如前文定義； 使式XI化合物還原；
R2 其中R1, R2及R3係各如前文定義 且Rx為烷基C1至5 ; 式XII化合物； R1
R2 其中R^R2及R3係各如前文定義 式XV化合物；且 141533 -67- 201011039
其中R1，R2及R3係各如前文定義。 式1化合物可藉由—般反應製成（應注意的是，在下文反 應順序中所引述之基_係僅供說明目的帛，而非精確地 相應於前文定義之R基團）。 關於下文實例’較佳具體實施例之化合物係使用本文中 所述之方法或此項技藝中已知之其他方法合成。 應明瞭的是，根據較佳具體實施例之有機化合物可顯示 互變異構現象。當本專利說明書内之化學結構可僅表示可 能互變異構形式之-時，應明瞭的是，較佳具體實施例係 涵蓋所畫出結構之任何互變異構形式。 應明瞭的是，本發明並不限於本文中所提出之具體實施 例，以供說明，但包含其來自如上文揭示内容範圍内之所 有此種形式。 【實施方式】 實驗細節： 一般方法 1 ϋ_ΝΜΙΜ ί//_/«ΊΜ4〇〇 (4〇〇 MHz)光譜儀上操作， 或係在開放入口之Brnker AVANCE 400 NMR光譜儀上，使用 ICON-NMR操作。光譜係於298K下度量，且係使用溶劑吸收 峰作參考’化學位移（(5-值）係以ppm報告，偶合常數⑺係以 Hz表示’光譜分裂圖樣係被指稱為單峰⑻，二重峰⑻，三 141533 -68- 201011039 重峰（ί)，四重峰（g)，多重峰或更重疊信號（m)，寬廣信號 (办r)，溶劑係示於括弧中。 MS :此等係為Agilent 1100 HPLC/Micromass平台質譜儀組合， 或具有SQD質譜儀之Waters Acquity UPLC，或裝有MS偵測器 Mi’cramawrZQ 之他iers /ZPLC 肩廣，或他ίβπ
Micramass i^aii/orm LCZ J .統。質譜係於LCMS系統上，使用電 -噴霧離子化作用操作。[M+H]+係指單同位素分子量。 HPLC : HPZT 肩.統，關於系統 A (A tR e t)之滯留 φ 時間係以分鐘報告，線性梯度5-100% CH3CN與Η20 (0.1% TFA) 在 4 分鐘内 + 0.5 分鐘 100% CH3 CN，PDA MaxPlot 偵測（210.0 毫 微米至400.0毫微米），流率3毫升/分鐘，於35°C下，管柱為 如咕花…匸以，4.6 X 20毫米，3.5微米。 製備型HPLC : Warm 袭瀠赉-肩.絲，UV偵測器Wai⑽ 24S7雙2资尤季廣/器或MS镇測器Wziers micramawZQ，逆相 管柱f # #，C18 OBD, 100 X 30 毫米，5 微米或 100 X 19 毫米，5微米，梯度溶離（CH3CN/具有0.1% TFA之水），通常產 W 物係於凍乾後以TFA鹽獲得。 TLC :預先塗覆之矽膠60 F254玻璃板(Mm^)，藉由UV光 • (254毫微米）顯像。 較佳具體實施例之各種起始物質、中間物及化合物可在 適當情況下，使用習用技術單離與純化，譬如沉澱、過濾、 結晶化作用、蒸發、蒸餾及層析。除非另有述及，否則所 有起始物質均得自市售供應商，且使用之而無需進一步純 化。鹽可藉由已知可形成鹽之程序製自化合物。 141533 -69- 201011039 下述實例係意欲說明本發明，而非欲被解釋為其限制。 溫度係以攝氏度數表示。若未另外提及，則所有蒸發係於 減壓下，較佳係在約15毫米Hg與100毫米Hg (= 20-133毫巴） 之間進行。最後產物、中間物及起始物質之結構係藉標準 分析方法確認，例如光譜特徵，例如MS、NMR。所使用之 縮寫係為此項技藝中所習用者。 縮寫· NMP N-甲基四氫p比口各 THF 四氫咬喃 MeOH 甲醇 DCM 二氯甲烷 EtOAc 醋酸乙酯 EtOH 乙醇 LCMS 液體層析質量光譜 TEA 三乙胺 TFA 三氟醋酸 HPLC 高性能液相層析法 CDI 羰基二咪唑 bp 沸點 DCE 1，2-二乳乙烧 DCM 二氣曱烷 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 DIPEA Ν,Ν-二異丙基乙胺 DIBAL-H 氫化二異丁基鋁 141533 -70- 201011039
DMF N，N-二曱基曱醯胺 DMSO 二甲亞戚 eq. 當量 h 小時 HATU 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-Ν,Ν，Ν’，Ν·-四甲 基錄 HPLC 高壓液相層析法 min 分鐘 MS 質量光譜學 Mel 碘化甲烷 NBS Ν-溴基琥珀醯亞胺 NMM Ν-曱基嗎福啉 NMR 核磁共振 O/N 過夜 Rf 滯留因數 RT 室溫 TBME 第三-丁基-甲基醚 TLC 薄層層析法 製備型HPLC 製備型高壓液相層析法 下文圖式、表及擬案係描述中間物及接著為最後化合物 之製備。所概述之化合物與程序係意欲為說明性，而非無 遺漏： 最後化合物之製備 實例1.0 141533 -71 - 201011039 3 (2,4 -一氣-本基）_6-乙基-2-甲基·ρ比嗤并[5,1-b]11 号唾-7-敌酸環丙 基曱基-丙基-釀胺
在至/皿下’於3-(2,4-二氣-苯基）-6-乙基-2-甲基-p比唾并[5，1七] 巧嗤-7-羧酸（中間物认）（37毫克，〇11毫莫耳，1當量）在〇河17 · (0.8毫升）中之經攪拌溶液内，連續添加環丙基曱基丙胺 (0.017毫升，〇·12毫莫耳，i丨當量）、DIpEA (〇 〇38毫升，〇 22 毫莫耳，2當量）及HATU (46毫克，0.12毫莫耳，U當量）。 將反應混合物於5〇°C下加熱2小時，然後倒入Et〇Ac中，並 以水中之％ CO3 2M洗滌（2x)。使有機層以Na2 S04脫水乾燥， 過/慮，及濃縮至乾涸，並使所形成之粗製殘留物藉管柱層 析純化（Si〇2 ;梯度溶離液為異己炫/^QAc 6:1至1:1)，產生標 題化合物，為黃色油。MS: m/z 434.3 ΙΜ+ΡΙΓ·; 〗ίίΜΜΙΙ_ΜΡ[Ζ, ^ DMSO-d6) 5 7.90 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 3.46 (2H, t), 3.30 (2H, s), 2.70 (2H, q), 2.34 (3H, s), 1.60 (2H, m), 1.11 (3H, t), 1.02 (1H, m), 0.63 (3H, m)，0.48 (2H，m)，0.20 (2H，m)。 下文經表列實例之化合物係藉由類似實例丨之方法，使 用適當吡唑并嘮唑羧酸起始物質與胺製成。 141533 -72· 201011039 表1
實例 結構 [M+H]+ 名稱 1.1 ^r%。, 420.3 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二 曱基-吡唑并[5，l-b]噚唑 -7-羧酸環丙基甲基-丙 基-醯胺 1.2 ^r%。, 380.1 3-(2,4-二亂-苯基）-2,6-二 曱基-吡唑并[5，l-b]噚唑 -7-羧酸二乙基醯胺 1.3 408.3 3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二 曱基-吡唑并[5，l-b；h号唑 -7-羧酸二丙基醯胺 Γ N—f % 368.4 3-(2,4-二甲基-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并[5，l-b]噚 唑-7-羧酸二丙基醢胺 1.5 aNr 。幾 450.3 3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二 甲基-吡唑并[5，l-b]噚唑 -7-叛酸丙基-(四氫-η瓜。南 -4-基）-酿胺 卜 366.5 3-(2,4-二甲基-苯基)-6-甲 基-吡唑并[5,1七]哼唑-7-羧酸環丙基曱基-丙基-醯胺 1 141533 -73- 201011039 1.7 〇Y\ 380.4 3-(2,4-二曱基-苯基)-2,6-二甲基-吡唑并[5，l-b]嘮 唑-7-羧酸環丙基曱基-丙基-醯胺 1.8 394.2 3-(2,4-二氣-苯基）-6-曱基-吡唑并[5，l-b]哼唑-7-羧 酸二丙基醯胺 1.9 368.3 6-曱基-3-(2,4,6-三曱基-苯 基）-吡唑并[5,1-b]哼唑-7-羧酸二弓基醯胺 1.10 Ο 392.2 [3-(2,4-二氯-苯基）-6-乙基 -2-甲基-吡唑并[5,1-b]噚 唑-7-基]-四氫吡咯-l-基-甲酮 1.11 錢 442.3 3-(2,4-二氣-苯基）-6-乙基 -2-甲基比唑并[5，l-b]崎 唑-7-羧酸芊基-甲基-㈣ 1.12 ^¾¾ 406.3 P-(2,4-二氣-苯基）-6-乙基 -2-甲基·吡唑并[5,1-b]哼 11 坐-7-基]-六鼠ρ比鳴-1-基-甲酮 1.13 αΛ 。職, 448.0 3-(2,4-二亂-苯基）-2,6-二 | 曱基^比唑并[5，1七]咩唑 -7-緩酸ί展丙基-(四風-喊 喃-4-基）-酿胺 141533 -74- 201011039
1.14 0 ^ 錢， 408.2 [3-(2,4-二氯-苯基）-6-乙基 -2-甲基-吡唑并[5,1-b]呤 唑-7-基]-嗎福啉-4-基-甲酮 115 錢， 456.3 3-(2,4-二乳-苯基）-6-乙基 -2-甲基-吡唑并[5,1-b]崎 唑-7-羧酸芊基-乙基-醯胺 1.16 〇υ ^ 錢 442.2 3-(2,4-二亂-苯基）-6-乙基 -2-甲基-吡唑并[5，l-b]吟 唑-7-羧酸乙基-苯基-醯胺 1.17 p 。爾。 442.0 3-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二 甲基-吡唑并[5，l-bp号唑 -7-竣酸卞基-乙基-酿胺 1.18 392.0 [3-(2,4-二乳-苯基）-2,6-二 曱基-吡唑并[5，l-b]噚唑 -7-基]-六風p比咬-1-基-曱酮 1.19 。德。 442.0 3-(2,4-二氣-本基）-2,6-二 甲基-吡唑并[5，l-b]噚唑 -7-叛酸苯基-丙基-醯胺 141533 -75- 201011039 1.20 500.0 [3-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二 甲基-吡唑并[5，l-bp号唑 -7-基]-(6,7-二甲氧基-3,4-二鼠-1H-異峻p林-2-基）-甲酮 1.21 ft 士:¾ Cl 440.0 [3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二 曱基^比唑并[5，l-b]呤唑 -7-基]-(3,4-二氫-1H-異喳 p林-2-基)-曱嗣 1.22 CO v 。魏 440.0 [3-(2,4-二氮-笨基）-2,6-二 甲基-吡唑并[5，l-b]噚唑 -7-基]-(3,4-二氫-2H-喹啉 -1-基）-曱酮 1.23 。德 426.0 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二 曱基-吡唑并[5，l-b]噚唑 -7-基]-(2,3-二風味-1_ 基）-曱酮 1.24 496.0 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二 甲基-吡唑并[5,1-b^号唑 -7-羧酸苄基-(2,2,2-三氟-乙基）-醯胺 實例2.1 (±)-3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-7-(1-苯基-丙氧基）-吡唑并 [5，l-b]崎唑 141533 -76- 201011039
在Nz及室溫下
’於三苯膦（66.2毫克，0.252毫莫耳）在THF (1.683毫升）中之正在攪拌溶液内，添加DEAD (0.040毫升， 〇.252毫莫耳），接著為三乙胺（0.035毫升，〇·252毫莫耳）、1-® 苯基-1-丙醇（0.035毫升，0.252毫莫耳）及3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-一曱基-峨唾并[5，l-b]号唑-7-醇（中間物IQ (50毫克，0.168毫莫 耳）°將反應混合物攪拌過夜，然後添加至飽和氯化銨（5〇 毫升）中。以EtOAc (60毫升）萃取混合物，並將合併之有機 相以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗 產物於12克Si02-管柱上，藉ISCO combiflash層析純化，以〇至 100% (異己烷/EtOAc)溶離，獲得標題化合物，為固體；MS : m/z 415.21 [M+H]+ ； lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.52 (2H, m), 7.35 ® (6H, m), 4.58 (1H, t), 2.25 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.15 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.05 (3H, t)。 實例2.2 3-(2,4-二氣-苯基)-7-(1-乙基-丙氧基)-2,6-二曱基·峨唑并[sj-b]吟唑
141533 •77- 201011039 將3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-p比唾并即卻号嗤_7醇（中 間物1C) (40毫克，0.135毫莫耳）、碳酸铯(52 6毫克，〇 162毫 莫耳）及3-溴基戊烷(0.020毫升，0.162毫莫耳）在DMF (1.346毫 升）_之;谷液，於75 C下授拌2小時。將反應混合物倒入飽 和NaHC〇3 (25毫升）中，並將產物於Et〇Ac (35毫升）中萃取 (使用鹽水以幫助液相之分離）。分離有機部份，且以鹽水 洗滌’以MgS〇4脫水乾燥’及在真空中濃縮。使粗產物在4 克Si02-管柱上，藉ISCO combiflash層析純化，以〇至1〇〇% (異 己烧/EtOAc)溶離’獲得標題化合物，為黃色固體；MS : 367.13 [M+H]+ ； 1H NMR 400.13 MHz (CDC13) - 7.60 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.40 (2H, dd), 3.79 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.70 (4H, m), 1.04 (6H，t)。 實例2.3 3-(2,4-二氣-苯基)-7-(1-甲氧基甲基-丁氧基)·2,6_二甲基比唑并 [5，1钟号唑
步称1 : 2-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-Ρ比唾并[5,1-b]11号峻-7-基 氧基]-戊酸乙酯： 將3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-p比嗤并[5,1-1^号嗤-7-酵（中 間物1C) (100毫克’ 0.337毫莫耳）、碳酸絶（132毫克，0.404毫 201011039 莫耳）及2->臭基戊酸乙g旨（0.069毫升，0.404毫莫耳）在dmf (3.365毫升）中之溶液，於45°C下攪拌2小時。將反應混合物 倒入飽和NaHC〇3 (50毫升）中，並將產物以Et〇Ac (2 χ 5〇毫升） 萃取（使用鹽水以幫助液相分離）。將合併之有機萃液以鹽 水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。所形成之油 狀物於12克Si02-管柱上，藉ISC0 c〇mbiflash層析之純化，以〇 •至100% (異己烷/EtOAc)溶離，獲得標題化合物，為固體； MS : m/z 425.21 [M+H]+。 ® 步称 2 . (±)-2-[3-(2,4-一 氯-苯基)-2,6-二甲基-p比。坐并[5，i_b]«»号嗤 _7_ 基氧基]-戊烷-1-醇； 於2-[3-(2,4-二氣-苯基）_2,6-二曱基-吡唑并号唑_7基氧 基]-戊酸乙酯（85毫克，0.200毫莫耳）在THF (2〇毫升）中，已 冷卻（o°c)之正在攪拌溶液内，添加DIBAL_H (0 400毫升，〇 4〇〇 毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並搜拌2小時。將混 合物添加至飽和氯化銨（50毫升）中，且將產物在Et〇Ac (2 χ φ 50毫升）中萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，並於真空中濃縮。使粗產物在12克Si〇2管柱上， 藉ISCO combiflash層析純化，以〇至100% (異己烷/^oac)溶離， 產生標題化合物，為白色固體；MS : m/z 385.13 。 步驟3. (±)-3-(2,4-二氯-苯基)_7_(ι_甲氧基〒基-丁氧基)_2,6二曱 基-叶°坐并[5，l-b]崎嗤： 在室溫下，於（±)_2_[3_(之4_二氯-苯基>2,6_二甲基峨唑并 [5，1钟号唑-7-基氧基]-戊烧·丨_醇（6〇毫克，〇 157毫莫耳）在ΤΗρ (1.565毫升）中之正在攪拌溶液内，添加Ν&Η (626毫克，〇157 141533 -79- 201011039 毫莫耳）。10分鐘後，添加Mel (10.77微升，0.172毫莫耳）， 並將反應混合物再挽拌3小時。添加另外1.1當量之Mel (10.77微升’ 0.172毫莫耳），且使反應持續1小時，此時，將 其添加至飽和氣化銨（50毫升）中’並將產物在Et〇Ac (6〇毫 升）中萃取。將有機物質以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 及在真空中濃縮。使粗製反應產物在12克汾〇2-管柱上，藉 ISCO combiflash層析純化，以〇至1〇〇% (異己烧溶離， 獲得（±)-3-(2,4-二氣-笨基)-7-(1-甲氧基甲基-丁氧基)_2,6-二曱基 _峨唑并[5，1-1)]号唑，為固體；]^:111/2 397.20 〇1+印+;11^]\伙 φ (400 MHz, CDC13) δ 7.58 (2Η, m), 7.41 (1H, dd), 4.03 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.44 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.76 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.00 (3H，t)。 將外消旋(±)-3-(2,4-二氣-苯基)_7_(1_曱氧基甲基_ 丁氧基）_26_ 二甲基-咐•嗤并[5，l-b]噚唑藉由SFC分離成其複合對掌異構 物’使用下述方法： 流動相 管柱： 偵測： 流率： 10% EtOH 0.1% DEA/75% C02
Chiralpak AD-H，250 x 10 毫米内徑，5 微米 UV @220毫微米 10毫升/分鐘 試樣濃度：20毫克，在1.5毫升EtOH中 注射體積：200微升 下表中所示之實例係根據實例2.1、2.2或2.3之程序，使 其製備方法係於後文描述，或係 用適當起始化合物製成 為市購可得。 141533 -80- 201011039 表2 實例 結構 [M+H]+ 名稱 7-苄氧基-3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-吡唑 并[5，l-b]p号嗅 2.4 A.。 387.12 2.5 395.2 3-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二曱基-7-(1-丙基-丁氧基）-吡唑并[5,1-b] P号吐 2.6 365.1 7-¾ 戍乳基-3-(2,4-二 氣-苯基)-2,6-二甲基-吡唑并[5，l-b]噚唑 2.7 A。典, 377.14 3-(2,4-二乳-苯基）-7-(p夫 喃-2-基曱氧基）-2,6-二甲基-吡唑并[5,1-b] 卜 367.14 3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-7-(四氩-吱喃 -3-基氧基）-吡唑并 [5，l-b]哼唑 2.9 379.18 3-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二曱基-7-(3-甲基-環戊氧基)-吡唑并 [5，l-b] 口号唑 - 379.22 7-環己基氧基-3-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二曱基 -吡唑并[5，l-b]噚唑 141533 81 - 201011039 2.11 394.16 3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-7-(噻唑-4-基 曱氧基）-吡唑并[5,1-b] 口咢0坐 2.12 仏。麻 393.18 3-(2,4-二鼠-苯基）-2,6_ 二曱基_7-(ρ塞吩-3-基 曱氧基）-吡唑并[5，1七] 卩咢嗤 2.13 HO 417.31 (±)-2-[3-(2,4-二亂-苯 基）-2,6-二曱基-吡唑并 [5,1-b]噚唑-7-基氧 基]-2-苯基-乙醇 2.14 401.21 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-7-((R)-l-苯基-乙氧基）-吡唑并[5,1-b] p号嗤 2.15 401.21 3-(2,4-二鼠-苯基）-2,6_ 二甲基-7-((S)-l-苯基-乙氧基吡唑并[5，l-b] 口号嗤 216 401.22 3-(2,4-二乳-苯基）-2,6-二曱基-7-(2-甲基-苄氧基)-吡唑并[5，l-b] p号唾 2.17 仏。麻| 388.15 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-7-(吡啶-2-基 甲氧基）-吡唑并[5,1-b] p号唾 2.18 388.18 3-(2,4-二氣-本基）-2,6_ 二甲基-7-(吡啶-3-基 曱氧基)-吡唑并[5，l-b] p号唾 141533 ·82· 201011039
2.19 413.26 3-(2,4-二氣-苯基)-7-(氫 茚-1-基氧基）-2,6-二甲 基-吡唑并[5，l-b]哼唑 2.20 401.23 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-7-(3-曱基-苄氧基)-吡唑并[5，l-b] P号口坐 2.21 388.17 3-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二曱基-7-(吡啶-4-基 甲氧基)-吡唑并[5,1-b] p号唾 2.22 401.23 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-7-(4-甲基-芊氧基）-吡唑并[5，l-b] 口号口坐 2.23 367.18 (± )-3-(2,4-二氯-苯基）-7-(l，2-二甲基-丙氧基）-2,6-二曱基-吡唑并 [5,1-b]噚唑 2.24 4來 353.12 7-((S)-第二-丁氧基)-3-(2,4-二氣-苯基)-2,6-二甲基-吡唑并[5，l-b] p号0坐 2.25 。、典, 377.13 3-(2,4-二氣-苯基）-7-(呋 喃-3-基甲氧基)-2,6-二曱基-v>比唑并[5,1-b] 口号口坐 2.26 i 1來 353.13 7-((R)-第二-丁氧基)-3-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二曱基-吡唑并[5,1-b] Ρ号唾 141533 •83- 201011039 2.27 401.24 7-卞氧基-3-(2,4-二虱l-苯基）-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，l-b]呤唑 2.28 αχι 421.21 7-(4-氣-节氧基）-3-(2,4-二氣-苯基)-2,6-二甲基 -吡唑并[5,1-b]噚唑 2.29 379.18 (± )-3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二曱基-7-(2-曱基-環戊氧基)-吡唑并 [5，1钟咢唑 1 2.30 445.23 (±)-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-说唑并 [5，l-b]噚唑-7-基氧基]-苯基-醋酸曱酯 2.31 Vn 、。丫 碟 391.27 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基）-吡 唑并[5，l-b]噚唑 2.32 369.15 (±)-3-(2,4-二氯-苯基）-7-(2-甲氧基-1-甲基-乙 氧基)-2,6-二曱基-吡唑 并[5,1-b]呤唑 2.33 CX'r 417.28 對掌異構物1 2-[3-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二甲基 -吡唑并[5,1-b]哼唑-7-基氧基]-2-苯基-乙醇 141533 -84- 201011039 2.34 1---- Ouh 厂 〇、/ 職 ------ 417.27 對掌異構物2 2-[3-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二甲基 比β坐并[5,l-b]p号唾-7-基氧基]-2-苯基-乙醇 2.35 OH 409.0 2-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-1»比嗤并 [5，1卻号唑-7-基氧基]-3,3,3-三氟-丙-1-醇 實例3.1 ® [3·(2,4·二氣苯基）-2,6·二甲基-峨唑并[5，l-b]吟唑-7-基]·二丙基 胺鹽酸鹽
在室溫下，於3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-p比n坐并[5，i_b]<»号 唾-7-基胺（中間物ID) (0.296克，1.00毫莫耳）、丙醛（0.220毫升， 3.00毫莫耳）及AcOH (0.285毫升，5.00毫莫耳）在二氣乙烷 (10毫升）中之混合物内，添加NaBH(OAc)3 (0.848克，4.00毫莫 耳）。將反應混合物攪拌4小時，然後在EtOAc (80毫升）與 NaHC〇3(50毫升）之間作分液處理。使有機相脫水乾燥 (Na〗SO4) ’.並於真空中蒸發’獲得粗產物。在石夕膠上藉層析 純化，以EtOAc :異己烷（1:10)溶離，而得標題化合物，為白 色固體；MS : m/z 380.20 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 141533 -85- 201011039 7.88 (1H，d)，7.71 (1H，d)，7.62 (1H，dd)，2.81 (4H，t)，2.30 (3H, s)，2.14 (3H，s)，1.35 (4H，m)，0 86 (6H, t)。 下表中所示之實例係根據實例3·1之程序，使用適軎始 化合物葡★ 田口 成，其製備方法係於後文描述，或係為市購可得。 表3 名稱 [3-(2,4-二氣-苯基）_2 6_ 二曱基-ρ比唑并[5,1-b] 号唾-7-基HI-丙基-丁 基)-胺
[3-(2,4-雙-三氟甲基_苯 基）-2,6-—曱基_峨π坐并 [5，l-b]嘮唑 _7-基]-二丙 基-胺 [3-(2,4-_ 氯-苯基）-6-異 丙基-2-甲基_p比哇并 [5，l-b]噚唑-7-基]-二丙 基-胺 [3_(2,4-二甲基-苯基）-2,6-—甲基-p比β坐并 [5，1钟号唑_7_基]—(1_丙 基-丁基）-胺 [3-(2,4-_ 氣-苯基）-2-乙 基-6-曱基-p比嗤并 [5，1钟号唑_7_基]-二丙 基-胺 141533 201011039
Ν-[3·(2,4-二氣-苯基)_2,6_二甲基比唑并即钟号唑_7_基]·Ν·丙基 -丙酿胺
於3-(2,4-一氣-苯基）-2,6-二曱基-P比唾并[5,i_b]u号。坐-7-基胺 (中間物ID) (150毫克’ 0.51毫莫耳）、冰醋酸(0 03毫升，〇 51 毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（150毫克，0.71毫莫耳）在ι，2-一氣乙烷（2毫升）中之正在攪拌溶液内，添加丙醛（〇 〇37毫 升’ 0.51毫莫耳）：將反應混合物在室溫下攪拌22小時。添 加氣化丙醯(0.044毫升，0.51毫莫耳）與DMAP (0.037克，0.31 毫莫耳）’並使反應物於室溫下保持16小時。將反應混合物 過濾’且在矽膠層析（0-60%之異己烷/Et〇Ac梯度溶離液）之 後，粗產物係以半固體單離。在第二次層析（Si〇2，〇_4〇%之 異己烷/EtOAc梯度液）之後，單離所要之n-[3-(2,4-二氯-苯 基）-2,6-二曱基-峨唑并[5，l-b]呤唑-7-基]-N-丙基-丙醯胺；MS : m/z 394.2 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.90 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 3.79 (1H, br s), 3.18 (1H, br s), 2.33 (3H, s), 2.12 141533 -87- 201011039 (3H, s)，2.04 (2H，q)，1.45 (2H，m)，0.92 (3H，t)，0.85 (3H，t)。 或者’實例4.0可根據下述程序製成： 步称1 . N-(3-(2,4-二氯苯基）_2,6_二甲基吡唑并[51_阶号唑_7基） 丙醯胺 在N2及0 C下，於3-(2,4-一氣-苯基）-2,6-二甲基-p比η坐并[5，1七] 崎唑-7-基胺（中間物id) (500毫克，i 5〇3毫莫耳）在DCM (1〇毫 · 升）中之懸浮液内’添加三乙胺（0.461毫升，3 31毫莫耳）， 接著為氣化丙醯(0.144毫升，1.654毫莫耳）。2小時後，將反 應混合物以DCM (5〇毫升）稀釋，並以1M Ηα、NaHC〇3、鹽 ❹ 水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，且蒸乾，獲得粉紅色固體。然 後’將其以Etz Ο研製’而得標題化合物，為灰白色固體。 MS ： m/z 351.9 [M+H]+ 步驟2 · N-[3-(2,4-二氯-苯基）_2,6-二曱基_吡„坐并dbp号唑_7_ 基]-N-丙基-丙酿胺 在N2及室溫下’使队(3_(2,4_二氣苯基）_2,6_二甲基吡唑并 [5，l-b]p号唾-7-基）丙酿胺（634毫克，1.800毫莫耳）懸浮於無水 DMF (20毫升）中，並以NaH (6〇%，在油中）（86毫克，2 16〇毫蟓 莫耳）處理。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後於冰浴中 冷卻至0°C。逐滴添加1-碘化丙烷（0.263毫升，2.70毫莫耳）， 且將反應混合物在0 c下擾拌1小時。於真空中移除溶劑， 並使所形成之殘留物溶於EtOAc中，且以lMNaOH、lMHCl、 Η? Ο、鹽水洗務，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸乾，獲得褐色油。 於矽膠上藉層析純化，以〇%至50% EtOAc/異己烷溶離，而 得標題化合物，為透明油；MS : m/z 394.1 (；Μ+ίί；Γ 141533 -88 - 201011039 化
351.9 380.0 366.0 434.0 410.1 Ν-[3-(2,4-二氣-苯基）_2 6_二 甲基-吡唑并[5，1七]噂唑_7_ 基]-丙醯胺 Ν-[3-(2,4-二氣-笨基）_2,6_二 曱基-峨唑并[5，1七]»号唑_7_ 基]-Ν-乙基-丙醯胺 Ν-[3-(2,4-二氣-苯基）_2_ 乙 基-6-甲基-ρ比。坐并号 唑-7-基]-丙醯胺 N-[3-(2,4-二氣-苯基）_2,6-二 甲基-峨唑并[5，l-b]噚唑-7-基]-N-(2,2,2-三氟-乙基）-丙 酿胺 3-(2,4-二氣苯基)-2,6-二曱 基吡唑并[5，l-b]呤唑-7-基 (丙基）胺基甲酸乙酯 N-(3-(2,4-二氯苯基）-2,6-二 曱基吡唑并[5，l-b]噚唑-7-基）-N-丙基乙酿胺 141533 下表中所示之實例係根據實例4〇 合物製程序，使用適當起始 製成，其製備方法係於後文描述，或係為市購可得。 表4Α -89- 201011039 4.7
Cl 408.1 义(3-(2,4-二氯苯基)-2,6-二 曱基吡唑并[5，l-b]哼唑-7-基）-N-丙基異丁醯胺 4.8
394.1 N-[3-(2,4-二氯-苯基)-2-乙 基-6-曱基-吡唑并[5,1-b]哼 唑-7-基]-N-乙基-丙醯胺 4.9
442 N-(3-(2,4-二氯苯基）-2,6-二 曱基吡唑并[5,1-b]呤唑-7-基）-N-丙基苯甲醯胺 參 4.10
448 N-[3-(2,4-二氯-苯基）-2-乙 基-6-甲基-吡唑并[5,1-b]哼 唑-7-基]-N-(2,2,2-三氟-乙 基）-丙醯胺 4.11 4.12
408 394 N-(3-(2,4-二氯苯基）-6-乙基 -2-甲基吡唑并[5,1-b]哼唑 -7-基）-N-丙基丙醯胺 N-(3-(2,4-二氣苯基）-6-乙基 -2-曱基吡唑并[5,1-b]哼唑 -7-基）-N·乙基丙酿胺 4.13
Cl 448 N-(3-(2,4-二氣苯基）-6-乙基 -2-甲基吡唑并[5,1-b]哼唑 -7-基）-N-(2,2,2-三氟乙基） 丙醯胺 141533 -90- 201011039 實例s.v [3_(2,4-二氯苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，l-b]«号唑-7-基甲基]-一丙基-胺
在室溫下，於3-(2,4-二氣-苯基）-2-乙基-6-甲基-峨唑并[5，l-b] 噚唑（中間物HO) (30毫克，0.10毫莫耳，]_當量）與二丙胺 ® (0.042毫升，0.31毫莫耳，3當量）在AcOH (0.3毫升）中之溶液 内，添加曱醛（36.5%，在水中，0.025毫升，0.31毫莫耳，3 菖里）。將反應混合物在50 C下加熱2小時’然後冷卻至室 溫，並使其藉逆相製備型HPLC⑽im系統）直接接受純化’ 產生標題化合物（TFA鹽）’為無色樹脂。HPLC : Α^=丨89 ; MS . m/z 408.1 [M+H]+ ； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (t, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.73-1.83 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.68 (q, 2H), 2.96-3.05 (m, 镰 4H)’ 4·34 (m’ 2H)，7.68 (m, 2H), 7.93 (m, 1H)。 下表中所示之實例係根據實例之程序，使用適當起始
亦可自適當醯胺衍生物（參閱表，在〇。〇與
141533 •91 · 201011039 表4 實例 5.2 結構 [M+H]+ 354.4 名稱 [3-(2,4-二甲基-苯基)-2,6-二 甲基-说唑并[5,1-b]哼唑-7-基甲基]-二丙基-胺 5.3 378.2 雙-環丙基曱基-[3-(2,4-二曱基-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并[5，1七]噚唑-7-基曱 5.4 外。, 392.3 環丙基曱基-[3-(2,4-二氣-苯基）-2-甲基-吡唑并 [5，1七]噚唑-7-基甲基]-丙 基-胺 352.4 環丙基甲基-[3-(2,4-二甲 基-苯基）-6-甲基比。坐弁 [5，l-b]呤唑-7-基甲基]-丙基-胺 5.6 366.4 環丙基曱基-[3-(2,4-二甲 基-苯基）-2,6-二甲基-吡唑 并[5,1七]噚唑-7-基甲基]-丙基-胺 5.7 OMe 382.3 環丙基曱基-[3-(4-甲氧基 -2-甲基-苯基）-2,6-二曱基-吡唑并[5,1-bp号唑-7-基曱 基]-丙基-胺 141533 -92- 201011039
Η';%。, 394.3 [3-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二曱 基-吡唑并[5，l-b]咩唑-7-基 曱基]-二丙基-胺 5.9 '仏 354.4 [6-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯 基）-吡唑并[5,1-b]崎唑-7-基甲基]-二丙基-胺 5.10 406.1 環丙基甲基-[3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并 [5，l-b]哼唑-7-基甲基]-丙 基-胺 5.11 406.1 環丁基甲基-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并 [5,1-b]哼唑-7-基甲基]-乙 基-胺 5.12 420.1 環丁基曱基-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-吡唑并 [5,1-b]噚唑-7-基甲基]-丙 基-胺 5.13 433.8 [3-(2,4-二氣-苯基)-2,6-二甲 基-吡唑并[5，l-b]哼唑-7-基 曱基]-乙基-(3,3,3-三氟-丙 基）-胺 5.14 448.0 P-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱 基-吡唑并[5,1-b]噚唑-7-基 甲基]-丙基-(3,3,3-三氟-丙 基）-胺 141533 -93- 201011039 5.15 422.1 環丙基曱基-[3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二曱基-吡唑并 [5，l-b]哼唑-7-基曱基]-(2-甲 氧基-乙基)_胺 5.16 '々/A 368.4 [2,6-二曱基-3-(2,4,6-三曱基 -苯基）-吡唑并[5,1-bp号唑 -7-基曱基]-二丙基-胺 5.17 380.2 環丙基甲基-[2,6-二甲基 -3-(2,4,6-三曱基-苯基）-吡 唑并[5，l-b]哼唑-7-基曱 基]-丙基-胺 5.18 420.1 環丙基曱基-[3-(2,4-二氣-苯基）-2-乙基-6-曱基-吡唑 并[5，l-b]呤唑-7-基曱基]-丙基-胺 Η丄修 380.2 (士)-7-(2-乙基-六風p比咬-1-基甲基)-2,6-二甲基-3-(2,4,6-三曱基-苯基p比吐 并[5，l-b]哼唑 5.20 352.2 2,6-二甲基-7-六風ρ比°定-1_ 基甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯 基）-吡唑并[5，l-b]呤唑 5.21 / 402.1 [3-(2-氯基-4-甲乳基-苯基）-2,6-二甲基-说唑并[5，l-b] 噚唑-7-基曱基]-環丙基曱 基-丙基-胺 141533 -94- 201011039
5.22 374.1 [3-(4-氯基-2-曱基-苯基)-2,6-二甲基-说唑并[5，l-b] 噚唑-7-基甲基]-二丙基-胺 5.23 386.1 [3-(4-氯基-2-甲基-苯基)_ 2,6-二甲基-峨唑并[5，1-1)] 噚唑-7-基曱基]-環丙基曱 基-丙基-胺 5.24 374.1 [3-(2-氣基-4-曱基-苯基）_ 2,6-二甲基-吡唑并[5,1-b] ^号唑-7-基曱基]-二丙基-胺 5.25 386.1 [3-(2-1¾基-4-曱基-苯基)_ 2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b] 哼唑-7-基曱基]-環丙基甲 基-丙基-胺 5.26 '^χ 408.1 [3-(2,4-二鼠-苯基）-6-乙基 -2-曱基-峨唑并[5,1-b]崎唑 -7-基甲基]-二丙基-胺 5.27 420.1 環丙基曱基-[3-(2,4-二氯-苯基）-6-乙基-2-曱基-吡唑 并[5，l-b]哼唑-7-基甲基]-丙基-胺 5.28 474.3 [3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b] 喝唑-7-基曱基]-環丙基甲 基-丙基-胺 141533 -95- 201011039 5.29 387.1 [3-(6-氯基-4-甲基-吡啶-3-基）-2,6-二曱基-吡唑并 [5，l-b]哼唑-7-基曱基]-環 丙基甲基-丙基-胺 5.30 396.2 4-氣基-5-{7-[(環丙基曱基-丙基-胺基）-甲基]-2,6-二甲 基-吡唑并[5，l-b]哼唑-3-基}-吡啶-2-基）-二曱基-胺 5.31 ^OMe 412.4 環丙基曱基-[3-(2,4-二甲 氧基-苯基）-6-乙基-2-甲基 -吡唑并[5，l-b]哼唑-7-基曱 基]-丙基-胺 5.32 N OMe 383.3 環丙基甲基-[3-(6-甲氧基 -4-甲基-吡啶-3-基）-2,6-二 甲基-吡唑并[5,1-b]噚唑-7-基甲基]-丙基-胺 5.33 N OMe 383.3 環丙基甲基-[3-(6-甲氧基 -2-甲基-吡啶-3-基）-2,6-二 甲基-吡唑并[5,1-b]哼唑-7-基甲基]-丙基-胺 5.34 366.1 [3-(2,4-二氣-苯基)-2,6-二甲 基-吡唑并[5,1-b]噚唑-7-基 曱基]-二乙基-胺 5.35 434.3 環丙基曱基-〇(2,4-二氯-苯基）-2-異丙基-6-甲基-p比 唑并[5，1七]哼唑-7-基曱 基]-丙基'•胺 141533 -96- 201011039 參 5.36 '卜 432.3 [6-¾ 丙基-3-(2,4-二亂-苯 基）-2-甲基-吡唑并[5,1-b] 呤唑-7-基曱基]-環丙基甲 基-丙基•胺 5.37 OMe 398.3 環丙基甲基-[3-(2,4-二甲 氧基-苯基）-2,6-二曱基-p比 唑并[5，1七]哼唑-7-基曱 基]-丙基-胺 5.38 ,0-/ C\ 434.3 環丙基曱基-[3-(2,4-二氣-苯基）-6-甲基-2-丙基-p比β坐 并[5,1-b]噚唑-7-基甲基]-丙基-胺 5.39 374.2 環丙基曱基-[3-(2,4-二氟-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并 [5，l-b]噚唑-7-基甲基]-丙 基-胺 5.40 380.2 [3-(2,4-二氯-苯基）-6-甲基-吡唑并[5,1-b]噚唑-7-基甲 基]-二丙基-胺 5.41 434.3 環丙基甲基-[3-(2,4-二氣-苯基）-2-曱基-6-丙基-吡唑 并[5,1-b]噚唑-7-基曱基]-丙基-胺 5.42 448.3 [2-丁基-3-(2,4-二氯-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，l-b]哼唑 -7-基曱基]-環丙基曱基-丙基-胺 141533 -97- 201011039 5.43 Cf 387.4 3-(6-氣基-2-甲基-吡啶-3-基）-2,6-二甲基-吡唑并 [5，l-b]呤唑-7-基甲基]-環 丙基曱基-丙基-胺 5.44 A °\ Y /N\ 396.4 (5-{7-[(環丙基曱基-丙基-胺基）-曱基]-2,6-二曱基-吡 唑并[5，l-b]呤唑-3-基}-6-甲 — 5.45 ^V°\ N~NN^- a 372.0 [3-(2-氯苯基)-2,6-二甲基-吡唑并[5,1-b]哼唑-7-基曱 基]-環丙基甲基-丙基-胺 5.46 Φ Cl 372.1 [3-(4-氯苯基）-2,6-二甲基-吡唑并[5,1-b]啐唑-7-基曱 基]-¾丙基甲基-丙基-胺 141533 -98- 201011039 實例6.1 3-(2,4-二氣-苯基）—7-(3,5-二甲基_吡唑小基）-2,6-二甲基-吡唑并 [5，1七]^号唑
Φ 將N’-[3-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二曱基‘唑并[5，1七]呤唑-7-基]_ N1-第三-丁氧羰基-肼羧酸第三-丁酯（中間物JA) (50毫克， 0.098毫莫耳）、乙醯丙酮（0.514毫升，4.99毫莫耳）及Ac0H (5 毫升）於85°C下攪拌54小時。使反應物冷卻至室溫，並添加 至水（50毫升）中。將產物在EtOAc (2 X 50毫升）中萃取，且將 合併之有機物質以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在真空 中濃縮。使粗產物在12克Si〇2_管柱上，藉ISCO combiflash層 析純化，以0至100% (異己烧/EtOAc)溶離。使所形成之膠質 φ 藉由溶於熱EtOAc中而結晶，添加異己烷，並刮搔，且使其 在0°C下冷卻過夜。標題化合物3-(2,4-二氯-苯基)-7-(3,5-二曱基 ' 比唾-1-基）-2,6-二甲基比》坐并[5，l-b]>»号嗤係以黃色固體單 離；MS : m/z 375.12 [M+H]+ ; 4 NMR (400.13 MHz (CDC13) <5 7.60 (2H, m), 7.44 (1H, d), 6.01 (1H, s), 2.38 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.22 (3H, s) 實例6.2 3-(2,4-二氣·苯基)-7-(3-三l曱基-p比嗤小基）_2,6-二甲基-p比嗤并 141533 •99- 201011039
步驟1. l-(2,4-二氣-苯基）-2-(5’-曱基_3_三氟甲基聯吡唑 -3*-基氧基）-丙-1-網 在50°C下，於5·-甲基-3-三氟曱基jH-tM，]聯吡唑基_3，_醇（中 鲁 間物KA) (270毫克，1.163毫莫耳）與碳酸铯（379毫克，U63 毫莫耳）在DMF (2.684毫升）中之經攪拌溶液内，慢慢添加 DMF (1.789毫升）中之2-溪基-l-(2,4-二氣-苯基）_丙小鋼（中間物 AA) (328毫克，1.163毫莫耳）。將反應物在5yc下攪拌i小時， 然後冷卻至室溫。添加2M Na2C〇3(l〇〇毫升），並將粗產物以 EtOAc (2 X 1〇〇毫升）萃取。將有機相合併，以鹽水洗滌，以 MgSCU脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物在24克沿〇2管❹ 柱上’藉ISCO combiflash層析純化’以〇至100% (異己烷/^qac) 溶離’獲得標題化合物’為淡褐色油；Ms : Wz 433 24 [M+H]+ 步称2 . 3-(2,4-一氣-苯基）-7-(3-三氟曱基-U比。坐小基）_2,6_二曱基_ 吡唑并[5，l-b]噚唑： · 使1-(2,4-二氣苯基）_2-(5’_曱基-3-三氟曱基_2，H-[1，4']聯吡唑 -3’-基氧基）-丙_1_酮（150毫克，〇 346毫莫耳）溶於12_二氣乙烷 (1.39毫升）中，並添加四氯化鈦（0.046毫升，0.416毫莫耳）； 141533 -100- 201011039 將反應混合物在85°C及N2下擾拌3小時。使反應混合物冷卻 至室溫’且以飽和氯化銨使反應淬滅，然後添加至氣化銨 之另外50毫升溶液中。將粗產物以Et〇Ac (2 X 50毫升）萃取。 將合併之有機物質以水、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及 在真空中濃細。粗產物在24克Si〇2_管柱上，藉ISCO combiflash 層析之純化，以0至100% (EtOAc/異己烷）溶離，獲得標題化 合物，為固體。MS : m/z 415.25 [M+H]+ ; 4 NMR (400.13 MHz (CDC13) δ 7.69 (1Η, dd), 7.60 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 6.72 (1H，d)，2.37 (3H, s)，2.35 (3H，s)。 實例6.8 3·(2,4-二氣苯基）·7-(3,5-二曱基-[1，2,4]三唑-1·基）·2,6-二甲基·峨 唑并[5，l-b]，号唑 步驟 1 : 1-(2,4-二氣苯基）-2-(4-(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）·3_ 曱基-lH-p比唑-5-基氧基）丙-1-酮 在50°C下，於4-(3,5-二曱基-[1，2,4]三唑-1-基）-5-曱基-2Η-吡唑 -3-醇（中間物KF) (97毫克，0.502毫莫耳）與碳酸鉋（164毫克， 0.502毫莫耳）在DMF (1.158毫升）中之正在攪拌溶液内，添加 DMF (0.772毫升）中之2-溴基-1-(2,4-二氯-苯基）-丙-1-酮（中間物 AA) (142毫克’ 0.502毫莫耳）。將反應混合物在％及50°C下 攪拌1.5小時，然後於室溫下留置過夜。將所形成之懸浮液 過濾，並使濾液在真空中濃縮。自EtOAc藉由研製而純化， 獲得標題產物；MS : m/z 394.0 [M+H]+ 步驟 2 : 3-(2,4-二氯苯基）_7-(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）·2,6-二曱基吡唑并[5,1-bp号唑 141533 -101 - 201011039 於 1-(2,4-二氣笨基）-2-(4-(3,5-二曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-3-甲 基-1H-吡唑-5-基氧基）丙小_ (12〇毫克，0.304毫莫耳）在L2-二 氣乙烧（1.217毫升）中之分散液内，添加四氣化鈦（〇〇8〇毫升， 0.73毫莫耳）。將反應混合物加熱至85乞，歷經4小時，然後 室溫下留置過夜。以飽和Nit C1 (50毫升）使混合物小心淬 滅’並以EtOAc (2 X 50毫升）萃取。將合併之有機萃液以鹽 . 水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，且於真空中濃縮，獲得白色固 體。自EtOAc (~3毫升）藉由再結晶純化，產生標題化合物， 為白色結晶性固體；MS : m/z 376.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,❹ DMSO-d6) δ 7.95 (1Η, d), 7.77 (1H, d), 7.69 (1H, d), 2.38 (3H, s), 2.30 (3H, s)，2.28 (3H, s)，2.12 (3H，s)。 實例6.12 7-(3,5-二曱基-[1，2,4]三唑-1-基）-3.(4.甲氧基 _2·甲基 _苯基）_2,6_二 甲基-ρ比唑并[5,1-bp号唾 步琢 1· 2-[4-(3’5-一甲基 _[1，2,4]三哇-1-基）_5_ f 基 _2Η-ρ比唑-3-基氧 基H-(4-甲氧基-2-甲基-苯基）_丙+酮： 於4-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唾-1-基）_5_甲基_2H_p比嗤_3醇（中間 ® 物KF) (U27克，5.83毫莫耳）在無水DMF (8〇毫升）中之懸浮 液内，添加碳酸銀（1.609克，5.83毫莫耳），並將混合物在5〇 一 C下加熱。1〇分鐘後，以逐滴方式添加2溴基小(4甲氧基 甲基-苯基）-丙-1-酮（1.5克，5.83毫莫耳）{類似2_溴基小(2,4_二 氣-苯基）-丙-1-酮（中間物AA)，製自甲氧基冬甲基苯基）_ 丙-1-酮（中間物C)}在無水DMF(204升）中之溶液。將所形成 之混合物在5(TC下搜拌卜】、時，然後冷卻至室溫，此時，將 141533 -102- 201011039 其過濾、’以移除無機物質。使濾液於真空中蒸發，獲得綠 色/褐色固體，且在DCM/H2 0之間作分液處理。以DCM (2 X 150毫升）萃取混合物，並使合併之有機萃液脫水乾燥 (MgS〇4)，且於真空中濃縮，獲得橘色固體。使粗產物藉層 析（於石夕膠上）純化’ &1〇〇%DCM，接著以2%Me〇H/DC]v^s 離，而得標題化合物’為淡黃色結晶性固體；MS : _ 37〇 ι • [M+H]+ 〇 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12.1 (1H, d), 7.95 (1H, d), 6.88 (2H, m), 5.89 (1H, q), 3.82 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.23 ® (3H，s), 2.04 (3H, s), 1.37 (3H, d)。 步驟2 : 7-(3,5-二甲基·^4]三唑小基）·3_(4_甲氧基_2_甲基·苯 基)-2,6-二曱基碎比峻并[5，1.冲号唾 於2-[4-(3,5-一甲基_[1，2,4]三唾-1-基）-5-甲基-2H-p比嗤-3-基氧 基]1-(4-曱氧基-2-曱基-苯基）-丙-1-嗣（0.905克，2.45毫莫耳）在 1，2-二氣乙烧（20毫升）中之分散液内，添加四氣化鈦（〇675毫 升，6.12毫莫耳）。將反應混合物加熱至85〇c，歷經2 5小時， φ 然後在室溫下留置過夜。以飽和NHaCI (50毫升）使混合物小 心淬滅’並以EtOAc (2 X 50毫升）萃取❶將合併之有機萃液 以NaHC〇3 (50毫升）、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，且於真 ' 空中濃縮，獲得暗褐色油。接著，使粗製油溶於10% Et2〇/ •異己烷（50毫升）中’且使褐色溶液音振：未立即發生沉殿 作用，但2小時後，大結晶形成。收集固體，並以異己烧洗 務’而得乳黃色固體。此固體自熱段2 Ο (〜40毫升）藉由再秦士 晶之純化，產生標題化合物’為黃褐色結晶；Ms : = 352丨 [M+H]+。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 7.39 (1H，d)，7.01 (1H d) 141533 -103- 201011039 6.94 (1H，dd)，183 (3H，s)，2.30 (6H，s)，2.26 (6H，s)，2.11 (3H，s)。 下表中所示之實例係根據實例6.1、6.2、6.8及6.12之程 序’使用適當起始化合物製成，其製備方法係於後文描述， 或係為市購可得。
6.3 6.4 6.6 6.7 表5 ___^構 [M+H]+ 名稱 ——— 389.14 3-(2,4-二氣-苯基)-7-(3,5-二甲基-P比嗤-1-基）-6-乙 基-2-曱基比唑并[5，l-b] P号口全 ---—— 429.24 3-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二 甲基-7-(3-甲基-5-三氟甲 基-吡唑-1-基）-吡唑并 [5，1钟号唑 nO 430.21 3-(2,4-二氣-苯基)_2,6-二 甲基-7-(3-u塞》坐-2-基-p比嗤 -1-基）-ρ比β坐并[5,i_b]p号σ坐 431.28 1-{1-[3-(2,4-二氣-苯基)-2,6-二甲基比唑并[5，i_b] 崎唑-7-基]-1H-吡唑-3-基卜四氫咪嗤-2-酮 。‘ ------- 429.27 3-(2,4-二氯-苯基)_2,6_二 曱基-7-(5-曱基-3-三氟甲 基-吡唑-1-基）_吡唑并 [5，l-b]噚唑 參 Θ 141533 -104- 201011039
6.8 Y^^c， 376.0 3-(2,4-二氯-苯基）-7-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑-1-基）-2,6-二甲基-吡唑并 [5，l-b]噚唑 6.9 CN>=0 445.0 1-{1-[3-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b] 呤唑-7-基]-5-甲基-1H-吡 〇坐-3-基}-四氫p米β坐-2-酮 6.10 375.0 3-(2,4-二氯-苯基）-7-(2,4-二甲基-咪唑-1-基）-2,6-二 曱基-吡唑并[5，1-冲号唑 6.11 兮麻/ 372.1 3-(2-乳基-4-甲氧基-苯 基）-7-(3,5-二甲基-[1，2,4] 三唑-1-基）-2,6-二甲基-吡 唑并[5,1-b]噚唑 6.12 V麻。' 352.1 7-(3,5-二曱基-[1，2,4]三唑 -1-基）-3-(4-甲氧基-2-甲基 -苯基）-2,6-二甲基-吡唑 并[5，l-b]嘮唑 6.13 390.0 3-(2,4-二氣-苯基）-7-(3,5-二甲基-[l,2,4]三唑-l-基）-2-乙基-6-曱基-吡唑并 [5，l-b]哼唑 6.14 私'%。, 433.0 2-[3-(2,4-二氣-笨基)-2,6-二甲基-吡唑并[5，l-b]咩 唑-7-基]-5-甲基-2H-吡唑 -3-羧酸乙酯 6.15 ( 0 0=< )¾ N O / Cl 433.0 1-[3-(2,4-二亂-本基）-2,6_ 二甲基-吡唑并[5,1-b]噚 唑-7-基]-5-甲基-1H-吡唑 -3-羧酸乙酯 141533 -105- 201011039 6.16 390.0 3-(2,4-二氯-苯基）-7-(3,5-二曱基-[l,2,4]三唑-l-基）-6-乙基-2-曱基-吡唑 并[5，1-冲号唑 6.17 421.1 1-{1-[6-乙基-3-(4-甲氧基 -2-甲基-苯基）-2-甲基-吡 唑并[5，l-b]哼唑-7-基]-lH-p比峻-3-基}-四氮咪唾-2-酮 6.18 441.1 1-{1-[3-(2-氯基-4-曱氧基-苯基）-6-乙基-2-曱基-吡 唑并[5,1-b]哼唑-7-基]-lH-ρ比。坐-3-基卜四氫咪唾-2- m \ 6.19 425.1 1-{1-[3-(4-氯基-2-曱基-苯 基）-6-乙基-2-甲基-吡唑 并[5，l-b]噚唑-7-基]-1Η-吡 °坐-3-基}-四氫0米。坐-2-酮 6.20 439.1 3-(2-氣基-4-甲氧基-苯 基）-6-乙基-2-甲基-7-(5-甲 基-3-三氟曱基-吡唑-1-基）-吡唑并[5，l-b]哼唑 6.21 423.1 3-(4-亂基-2-曱基-苯基）-6-1 乙基-2-甲基-7-(5-甲基-3-三氟曱基-吡唑-1-基）-吡 。坐并[5,1-b]11号。坐 6.22 423.1 3-(2-氣基-4-甲基-苯基）-6_ 乙基-2-曱基-7-(5-曱基-3-三氟甲基-说唑-1-基）-吡 唑并[5，l-b]哼唑 6.23 左鐵 405.0 2-[3-(2,4-二乱-苯基）-2,6-二曱基-吡唑并[5,1-b]吟 唑-7-基]-5-曱基-2H-吡唑 -3-羧酸 141533 •106· 201011039 6.24 CI 391.0 {2-[3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并[5,1-b]哼 唑-7-基]-5-甲基-2H-吡唑 -3-基}-甲醇 6.25 OH 391.0 {1-[3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并[5,1-b]哼 唑-7-基]-5-曱基-1H-吡唑 -3-基}-曱醇 6.26 432.0 2-[3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并[5,Ι-bp号 唑-7-基]-5-甲基-2H-吡唑 -3-羧酸二甲基醯胺 ^•N CN>=。 445.0 1-{1-[3-(2,4-二氯-苯基）-6-乙基-2-曱基-吡唑并 [5，l-b]嘮唑-7-基]-1Η-吡唑 -3-基}-四氳味峻-2-酮 6.28 F Cl 444 3-(2,4-二氯苯基）-2-乙基 -6-甲基-7-(5-甲基-3-(三氟 甲基）-1Η-1,2,4-三唑-1-基） 叶匕α坐并[5,1-b]11号唾 6.29 嘴。、 446 3-(4-甲氧基-2-曱基苯基)-2,6-二曱基-7-(5-曱基-3-(三氟甲基）-1Η-1,2,4-三唑 -1-基）吡唑并[5，l-b]噚唑 6.30 430 3-(2,4-二氣苯基)-2,6-二甲 基-7-(5-甲基-3-(三氟甲 基）-1Η-1，2,4-三唑-1-基）吡 唑并[5，l-b]哼唑 -卜乂％。、 426 3-(2-氯基-4-曱氧苯基)-2,6-二甲基-7-(5-曱基-3-(三氟甲基）-1Η-1，2,4-三唑 -1-基）吡唑并[5,1-b]哼唑 141533 -107- 201011039 6.32 1 368.3 3-(2,4-二曱氧基-苯基)-7-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑 -1-基）-2,6-二曱基-吡唑并 [5，l-b]哼唑 6.33 丫德。、 366.3 7-(3,5-二甲基-111-1,2,4-三 。坐-1-基）-2-乙基-3-(4-曱乳 基-2-曱基苯基)-6-甲基 吡唑并[5,1-b]嘮唑 6.34 丫痛。 1 412.3 7-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑 -1-基）-3-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基）-苯基]-2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b] IT号口圭 6.35 420.2 2-乙基-3-(4-甲氧基-2-曱 基苯基)-6-曱基-7-(5-曱基 -3-(三氟曱基）-ΙΗ-1,2,4-三 唑-1-基）峨唑并[5,1-b]哼 。坐 1 6.36 〇 423.2 3-(2-氯基-4-(1Η-1，2,4-三唑 -1-基）苯基）-7-(3,5-二曱基 -1H-1，2,4-三唑-1-基）-2-乙 基-6-曱基吡唑并[5，l-b] 崎。坐 6.37 366.3 7-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑 -1-基）-3-(4-甲氧基-2,5-二 甲基-苯基）-2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b]咩唑 6.38 347.3 4-(7-(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-2,6-二甲基吡 唑并[5，l-b]啐唑-3-基）-3-甲基苯甲腈 141533 -108- 201011039 6.39 1 366.3 7-(3,5-二曱基-[1,2,4]三唑 -1-基）-3-(4-曱氧基-2,3-二 甲基-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并[5,1-b]呤唑 6.40 /^N ^ / 〇 F冰F 1 F 406.3 7-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑 -1-基）-2,6-二甲基-3-(2-甲 基-4-二氟曱氧基-苯基）-吡唑并[5，l-b]噚唑 402.1 3-(4-溴基-2-甲基苯基）-7-(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三 唑-1-基）-2,6-二甲基吡唑 并[5，l-bh号唑 6.42卜％8, 420.1 3-(4->臭基-2-亂苯基）-7_ (3,5-二曱基-1H-1,2,4-三唑 -1-基）-2,6-二曱基吡唑并 [5，l-b]哼唑 370.2 3-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-7-(3,5-二甲基-[1，2,4] 三唑-1-基）-2,6-二甲基-吡 唑并[5，l-b]哼唑 十麵 366.3 7-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑 -1-基）-3-(4-曱氧基-2,6-二 曱基-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并[5,1-b]噚唑 Μ5 422.2 3-(5-風基-3-甲基-2-苯基 -3H-咪唑-4-基）-7-(3,5-二 甲基-[1,2,4]三唑-1-基）-2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b] 口号。坐 1 141533 -109- 201011039 6.46 352.2 7-(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三 唑-1-基）-3-(2-曱氧基-4-甲 基苯基)-2,6-二甲基吡唑 并[5，l-b]呤唑 6.47 380.1 7-(3,5-二曱基-111-1，2,4-三 唑-1-基）-2,6-二甲基-3-(7-甲基-2,3-二氩苯并[1>][1,4] 二氧陸園烯-6-基 >比唑 并[5，1-冲号唑 6.48 352.2 7-(3,5-二曱基-[1，2,4]三唑 -1-基）-3-(2-甲氧基-5-甲基 -苯基）-2,6-二甲基-吡唑 并[5,1-b]噚唑 - 353.1 7-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑 -1-基)-3-(6-甲氧基-2-甲基 -叶匕。定-3-基）-2,6-二甲基-吡唑并[5，l-b]嘮唑 6.5° 375.2 7-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三 唑-1-基）-3-(1,3-二甲基 -1H-吲哚-2-基）-2,6-二甲 基吡唑并[5，l-b]呤唑 6.51 /° 352.2 7-(3,5-二甲基-1Η-1，2,4-三 唑-1-基）-3-(5-甲氧基-2-曱 基苯基)-2,6-二甲基吡唑 并[5,1-b]哼唑 6.52 魏。 6 392.2 3-(4-ί哀丁氧基-2-曱基苯 基）-7-(3,5-二甲基-1Η-1,2,4-三唑-1-基）-2,6-二甲基吡 唑并[5,1-b]哼唑 141533 -110- 201011039 6.53 4巍 k 366.2 7-(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三 唑-1-基）-3-(4-乙氧基-2-甲 基苯基）-2,6-二曱基吡唑 并[5，l-b]哼唑 6'54 357.1 3-(6-氯基-2-曱基-吡啶-3-基)-7-(3,5-二甲基-[1，2,4] 三唑-1-基）-2,6-二曱基-吡 唑并[5,1-b]哼唑 6.55 Μ 1 369.2 7-(3,5-二曱基-[1,2,4]三唑 -1-基）-2,6-二甲基-3-(2-甲 基-6-甲硫基-吡啶-3-基）-吡唑并[5，l-b]噚唑 6.56 1 368.1 7-(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三 唑-1-基）-2,6-二甲基-3-(2-甲基-4-(甲硫基）苯基K 唑并[5，l-b]哼唑 - 350.2 3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-7-(3,5-二曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-2,6-二甲基吡 唑并[5，l-b]哼唑 實例6.55 7-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑-1-基）-2,6-二甲基-3-(2-甲基-6-甲硫基-吡啶-3-基V比唑并[5，l-b]，号唑 141533 111 - 201011039
Ss^N
基)-2,6-二甲基-吡唑并[5，l-b]呤唑（實例6·54) (1〇〇毫克，〇 28〇毫 莫耳）在DMF (5毫升）中之經攪拌溶液内，添加曱烷硫醇化 鈉（39.3毫克，0.561毫莫耳），並將内容物加熱至7〇。匚，歷經 3小時。在此段時間後，使内容物冷卻至室溫，且添加飽和 NaHC〇3，及將内容物在EtOAc中萃取。分離有機部份，並以 咏0、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發，獲得褐色固 體。將粗製物質以Eh 0研製，而得產物’為白色固體。mS =369.2 [M+H]+ ； 1H NMR 400.13 MHz (CDC13 )-7.5 (1H, d), 7.2 (1H, d) 2.6 (3H, s)，2.5 (3H，s)，2.45 (6H，m)，2.35 (3H，s)，2.25 (3H，s)。 實例7·1 3-(2,4-二氣-苯基)-2,6-二甲基-7-(1-亞甲基-丁基)-p比唾并号嗤
步驟1: 1-[3-(2,4-二氣-苯基)-2,6-二甲基-吡唑并[5，l-b]呵唑-7-基]- 丁-1-醇： 141533 •112· 201011039 在0 C下’於3-(2,4-二氣-苯基）-2,6- —甲基-外匕〇坐并[5，l-b]p^ °坐 -7-羧甲醛（中間物1C步驟1) (0.900克，2.91毫莫耳）在THF (2〇 毫升）中之經授拌溶液内，添加丙基氣化鎂（2.〇]yj[，在Et2 Ο 中）（1.601毫升，3.20毫莫耳）。將反應混合物在(TC下搜拌1 小時，然後，使其溫熱至室溫。將混合物攪拌5分鐘，接著 •以Nt^Cl (飽和水溶液）（3毫升）使反應淬滅。使反應混合物 •於EtOAc (100毫升）與吒0 (100毫升）之間作分液處理，並以 EtOAc (3 X 50毫升）萃取。將合併之有機萃液以鹽水(2 χ 75毫 ❹ 升）洗滌’以Naz S〇4脫水乾燥，過渡，及在真空中濃縮。使 粗產物自熱EtOAc (5毫升）/異己烷（30毫升）結晶，產生標題 化合物，為白色固體；MS : m/z 353.09 [M+H]+ 步驟2: l-[3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-p比唾并[5,1-b]·"号唾-7-基]_ 丁-1-酮： 於1-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b]嘮唑-7-基]-丁 -1-醇（0.700克，1.982毫莫耳）在CHC13 (15毫升）中之溶液内， 添加一氧化猛（3.45克’ 39.6毫莫耳）；將反應混合物加熱至 ® 60°C ’歷經18小時，並經過Celite® (過濾材料）521過濾，以 氯仿（75毫升）通過洗滌。在真空中移除溶劑，產生標題化 - 合物，為白色固體；MS: m/z 351.04 [M+H]+ . 步攝3 · 3-(2,4-一氣-本基)-2,6-二曱基-7-(1-亞曱基-丁基)-p比唾并 [5，l-b]p号嗤： 於溴化甲基三苯基鱗（0.814克’ 2.278毫莫耳）在THF (8毫 升）中之懸浮液内，添加1.0M NaHMDS (在THF中）（2.278毫升， 2.278毫莫耳），產生黃色反應混合物。在室溫下攪拌1〇分鐘 141533 •113- 201011039 後，添加l-[3-(2,4-二氯-苯基）_2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b]噚唑-7-基]-丁 -1-酮（0.400克，1.139毫莫耳），並將反應混合物於室溫 下攪拌16小時：黃褐色溶液轉變成褐色過夜。以氣化銨（飽 和水溶液，2毫升）使反應淬滅。使反應混合物在EtOAc (50 毫升）與H20 (50毫升）之間作分液處理，且以EtOAc (3 X 20毫 升）萃取。將合併之有機萃液以鹽水（1 X 50毫升）洗滌，以 Na2S04脫水乾燥’過濾’及在真空中濃縮。使所形成之殘 留物經由Flashmaster Si02 150毫升/50克管柱純化，以12:1異己 烷/EtOAc溶離，產生標題化合物，為白色結晶性固體；MS : 349.08 [M+H]+ ； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.77 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 4.94 (1H, d), 4.85 (1H, d), 2.30 (3H, t), 2.18 (3H, s), 2.14 (3H，s), 1·35 (2H，m), 0.79 (3H, t)。 下表中所示之實例係根據實例7J之程序，使用適當起始 化合物製成’其製備方法係於後文描述，或係為市購可得。 表6 實例 結構 -*--_ NMR 或[M+H]+ 名稱 7.2 CI (400 MHz, DMS0-d6) δ 7.89 (1Η, d, J 2.1), 7.71 (1H, d, J 8.3), 7.63 (1H, dd, J 8.3, 2.1), 4.51 (1H, s), 2.30 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.73 (4H, m), 1.27 (4H, m), 0.87 (6H, m) 4-[3-(2,4-二氯-笨 基)-2,6-二曱基-吡 唑并[5,1-b]崎唑-7-基]-庚-4-醇 7.3 CI 325.13 1-[3-(2,4-二氣-苯 基)-2,6-二甲基-吡 唑并[5，l-b]哼唑-7-基]-乙醇 141533 -114- 201011039
[3-(2,4-二氣-苯 基)-2,6-二甲基-p比 唑并[5，l-b]吟唑-7-基]-苯基-甲醇 7·((Ε)_丁 -1-稀基)-3-(2,4-二氣-笨基)-2,6-二曱基-吡唑 并[5,1-b]哼唑 3-(2,4-二氣-苯基)-7-[1·亞乙-(Z)-基-丁基]-2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b]"号唑 φ 實例8 3-(2,4-一氣-苯基)·2,6-二甲基-7-(1-亞曱基_丁基)比唑并邱钟号唑
no 使3-(4->臭基-2-氣苯基）-7-(3,5-二曱基—出-1，2,4-三〇坐-1-基）-2,6-一曱基p比唾并[5，l-b]p号嗤（實例6.42) (50毫克，0.119毫莫耳）、 參 一氮四園（16微升’ 0.237毫莫耳）、碳酸鉋（116毫克，〇237毫 莫耳）、黃磷(xantphos) (23毫克，0.039毫莫耳）及醋酸鈀(9毫 克，0.039毫莫耳）溶於ι，4-二氧陸園（1毫升）中。將反應混合 物在120°C下於微波中攪拌30分鐘，然後以醋酸乙酯稀釋。 使此混合物經過Celite® (過濾材料）過濾，並使濾液在真空中 濃縮。使粗產物於石夕膠上藉層析純化，以50400%醋酸乙酯 /異己烧溶離’獲得標題產物；MS: m/z 397.2 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.28 (1H, d), 6.45 (1H, s), 6.34 (1H, d), 3.88 (4H, t), 141533 •115- 201011039 2.29-2.39 (8H，m)，2.25 (3H，s)，2.16 (3H, s)。 實例9 7-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑小基）-2,6-二甲基-3-(2-甲基-4-峨唑-1-基 -苯基）-p比峻并[5，l-b]〃号唾
於經烘箱乾燥之燒瓶中，添加3-(4-溴基-2-甲基苯基）-7-(3,5- | 一甲基-1H-1，2,4-三》坐-1-基）-2,6-二甲基p比。坐并[5,1-bpf·唾（實例 6.41) (50毫克，0.125毫莫耳）、1H-吡唑(25毫克’ 0.37毫莫耳）、 (E)-2-羥基苯甲醛肪（6毫克，〇.〇5毫莫耳）、氧化銅①(2毫克， 0.012毫莫耳）及碳酸铯（163毫克’ 0.5毫莫耳），接著為無水 乙腈（0.5毫升）。使反應混合物脫氣數次，然後在82〇c及氮 氣下加熱。3天後，使混合物吸附至矽膠上，並於矽膠上藉 層析純化，以醋酸乙酯溶離，獲得產物，為無色膠質。以 乙醚-己烷研製，產生標題化合物，為白色固體。MSm/z 388 3❹ ； < η NMR (400 MHz, CDC13) d 2.25 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.42 (9H, m), 6.50 (1H, m), 7.45 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.75 (2H, s), 7.98 (1H, s)。 實例10 7-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑小基）_2,6_二甲基_3_(2·甲基_4三氘化 甲氧基·苯基)-峨唑并[5，1-冲号唑 141533 •116· 201011039
D O °τ . 步驟1 : 4-(7_(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-2,6-二甲基吡唑并 [5’1-b]十坐-3-基）-3-甲基紛 Φ 使7_(3’5-二甲基-以，2,4]三唑-1-基）-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯 基）-2’6-二曱基-吡唑并[51b]号唑（實例6 12) (1〇〇毫克，〇 285毫 莫耳）溶於無水DCM (5毫升）中。將内容物以n2沖洗，並在 室溫下’於此溶液中’逐滴添加三溴化硼（1.423毫升，〖423 笔莫耳）。大的30分鐘後，藉由小心添加h2〇使反應淬滅。 將混合物轉移至分液漏斗，且以DCM (5〇毫升）萃取。分離 有機部份，並以1M HC1、1M Na〇H、鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4) ’及在真空中蒸發，獲得褐色固體。以松〇心研製， 而得標題化合物，為灰白色固體。MS m/z 338.2 [Μ+Η]+ ; ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 2.35 - (s，3H)，2.30 (s，6H)，2.2 (s，3H)，2.15 (s，3H)。 步驟2 : 7-(3,5_二曱基-[1，2,4]三唑小基）-2,6-二甲基-3-(2-甲基_4_ 二氣化甲氧基-苯基）-吡唑并[5,1-b]噚唑 141533 -117- 201011039
將4-(7-(3,5-二曱基4沁1，2,4-三唑-1-基）-2,6-二甲基吡唑并 [5，l-b]吟唑-3-基）-3-曱基酚（56毫克，0.166毫莫耳）在無水DMF (2毫升）中之溶液，以碳酸絶（8i毫克，0.249毫莫耳），接著 以D3_碘甲烷(36·1毫克，0.249毫莫耳），在無水01^ (1毫升） 中處理。將所形成之混合物加熱至5〇〇c，並激烈攪拌過夜。 在冷卻至室溫後，使混合物於EtOAc與水之間作分液處理。 將有機部份以鹽水洗蘇，脫水乾燥（MgS〇4),及在真空中濃 縮，獲得褐色油。於矽膠（10克）上藉層析純化，以1〇〇% Et〇Ac 溶離，而得產物，為淡黃色油。MS m/z 355.2 [Μ+ί^+ ; 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.3 (m, 2Η), 7.85 (d. 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.3 (ds, 6H), 2.25 (s, 3H)。 實例11 3-(4-(lH-咪唾小基>2.甲基苯基>7·(3,5_二甲基瓜⑽·三唑小 基)-2,6-二甲基ρ比唾并[5，1_冲号峻 將3-(4-溴基-2-甲基苯基）_7_(3,5_二甲基_1h_12 4三唑小 基）-2,6-二甲基吡唑并[幻七]哼唑（實例6 41) (4〇毫克，〇丨㈨毫 莫耳）、4,7-一甲氧基_ι，1〇_二氮菲（24.01毫克，〇 1〇〇毫莫耳）、 m-味唾（8.16毫克，0.120毫莫耳）、Cu2〇 (〇·715毫克，谓微 141533 -118· 201011039 莫耳）及Cs2C〇3(45.6毫克，〇.14〇毫莫耳）添加至NMp (2毫升） 中，並於110°C下攪拌5天。 LCMS 3小時：AcqC0028449。將反應混合物以DCM稀釋， 並流經Celite®填充柱（過濾材料）。使混合物在真空下減體 積，且於水/EtOAc之間作分液處理。將有機部份以飽和
NaHC〇3、水及鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃 縮獲付橘色油。使此油溶於DCM中，並流經12克ISCO管 柱（矽膠），以MeOH/DCM溶離，而得標題產物，為橘色油。 MS m/z 388.2 [M+H]+。 實例12 Μ苯并呋喃-5-基）-7-(3,5-二甲基.三唑小基）_2,6_二曱基 吡唑并[5，l-b>号唑 步驟1: N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃_5_羧醯胺 將無水DCM (40毫升）中之笨并呋喃_5_氣化碳醯〇克，5& 毫莫耳）以Ν,Ο-二甲基羥基胺Ηα (〇 594克，6 〇9毫莫耳），接 著以二乙胺（1.930毫升，13.84毫莫耳）處理。在室溫下授拌 過夜後’將混合物以DCM稀釋，並以h20、1M HC1、1M NaOH、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，且蒸乾，獲得褐色油， 使用之而無需進一步純化；MS : m/z 206.1 ρνΐ+Η[Γ 步驟2: 1-(苯并呋喃-5-基）丙-μ酮
將包含無水醚（20毫升）中之Ν_曱氧基_Ν_甲基苯并唉喃& 羧醯胺（1克，4.87毫莫耳）之冰冷混合物，於A下，以填化 乙基鎂（2.437毫升，7.31毫莫耳）逐滴處理。在攪拌3〇分鐘 後，使混合物溫熱至室溫。藉由小心添加Ni^ci，接著為1M 141533 •119· 201011039 HC1使反應淬滅，並將内容物轉移至分液漏斗。以段萃 取混合物，且將有機部份以1MNa〇H '鹽水洗滌，脫水乾 燥（Mgsrn)，蒸乾，獲得淡褐色油，其係在靜置時開始結晶。 於石夕勝上藉層析純化’以25%Et0AC/異己烷溶離，而得標題 化合物，為白色結晶性固體。！ H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 8 2 (d， 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 3.0 (q, 2H), 1.2 (t, 3H)。 步驟3 : 1-(苯并呋喃_5_基）_2_溴基丙_丨_酮 於經焕箱乾燥之圓底燒瓶中，添加丨_(苯并呋味_5_基）丙鲁 酮（160毫克，0.919毫莫耳），並溶於無水THF (5毫升）中。然 後，使燒瓶經過真空/N2擬案循環，接著在n2下使用乾冰/ 丙_冷卻至。於此溫度下，添加鋰雙（三甲基矽烷基） 胺（1M ’在己烧中）（1.378毫升’ 1 378毫莫耳），且持續攪拌 〜30分鐘。在此段時間後，接著逐滴添加THF (5毫升）中之 NBS (180毫克，l.oio毫莫耳），保持溫度低於_6〇。〇。使混合 物留置溫熱至室溫，並持續攪拌~5小時。在此段時間後， LCMS看起來顯不~50%轉化成產物。藉由添加ΝΗ4α使反應 _ 淬滅，且使其溫熱至室溫。將内容物轉移至分液漏斗，並 於EtOAc中萃取。將有機部份以NaHC〇3、水、鹽水洗滌，脫 水乾燥（MgS〇4)，及蒸發，獲得透明油。在石夕膠（2〇克）上藉 層析純化，以100%異己烷，接著以5% Et〇Ac/異己烷溶離， 而得標題產物’為透明油。MS : m/z 253 [M+H]+。 步驟 4 : 3-(苯并呋喃-5-基）_7-(3,5-二甲基·1Η-1，2,4-三唾-1-基）-2,6- 二甲基叶1：嗤并[5，l-b]p号嗤 141533 -120- 201011039 標題化合物係類似實例6.2 ’製自1-(苯并呋喃_5_基)-2-溴基 丙-1-_I (步驟3)與4-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑小基）_5_甲基-2H_吡 唑-3-醇（中間物 KF)。MS : m/z 348.1 [M+H]+。1 η NMR (400 MHz， CDC13) 5 8.15 (d, 1H), 7.7 (m, 3H), 6.9 (d, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.45 (m, 6H), 2.3 (s, 3H)。 中間化合物之製備：
中間物AA 2-溴基-1·(2,4-二氣-苯基）-丙-1-酮
於溴化銅（II) (18.30克，82毫莫耳）在EtOAc (40毫升）中之懸 浮液内，添加CHC13(40毫升）中之2,4-二氣苯丙酮（8.32克，41〇 毫莫耳）。將反應混合物在回流下加熱16小時，然後過濾（以 移除白色Cu(I)Br)。於真空中移除溶劑，產生琥珀色油。使 其溶於EtOAc中，並通過Si〇2藥筒（25克），在真空中移除溶 參 劑’產生溪基小(2,4-二氣-苯基)_丙_ι_酮，為淡黃色油；j η NMR (400 MHz, CDC13) d 7.51 (1H, d, J 8.3), 7.47 (1H, d, J 1.9), 736 (1H, dd，J 8.3, 1.9)，5.24 (1H，q, J 6.6)，1.92 (3H，d，J 6.6)。
中間物AB-AD 此等化合物，意即2-溴基-H2,4_二氯-苯基)_丁小_ (中間物
141533 -121 - 201011039
化合物置換2,4-二氣苯丙酮而製成。 中間物BA 2-溴基-1_(2,4-甲基.苯基)-丙-1-嗣
於至溫下’將間-二曱苯（3毫升，24.0毫莫耳，1當量）與 溴化2-溴基丙醯（2,70毫升，25.5毫莫耳，1.05當量）之混合 物，慢慢添加至A1C13(5.18克，38.9毫莫耳，1.6當量）在Cs2(30 毫升）中之經充分攪拌懸浮液内。將反應混合物攪拌3〇分 . 鐘’然後倒入冰水（200毫升）中’並以Et2〇 (1〇〇毫升）萃取。 分離有機層，以水中之HC1 2M、水中之Na2C032M、鹽水連 續洗滌’以Na2 SO*脫水乾燥，過濾，及蒸發，產生標題化 合物，為淡黃色油，使用之而無需進一步純化。HPLC: AtRet = 2.64 ； MS ： m/z 241.2 [M+H]+ ； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (d, J 6.6, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.69 (q, J 6.6, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H)，7.77 (d, J 7.6 Hz, 1H)。 中間物BB ® 2-溪基-1-(2-氣基-4-甲氧基-苯基)·丙-l-酮 於氣化鋁（10.89克，82毫莫耳）在DCE (700毫升）中之經冷 . 卻（〇 C )授拌懸浮液内，逐滴（迅速地）添加溴化2_溴基丙醯 (8.66毫升’ 82毫莫耳）’接著為3-氯基甲苯醚（10毫升，82毫 莫耳）’保持溫度低於5°C。將反應混合物在(TC下攪拌10分 鐘’並於室溫下3小時。將混合物倒入含有90毫升5M HC1 141533 -122- 201011039
之冰/水（1000毫升）中。分離有機相，且將含水部份以dcm (500毫升）洗滌。合併有機萃液，以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS04)，及在真空中濃縮。粗產物於矽膠上藉層析之純 化’以2.5%漸增至5% TBME/己烷漸增至高達5%溶離，獲得 標題產物。MS : m/z 278.9 [Μ+Ϊ1；Γ 中間物C 1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基）_丙-ΐ·網
於内釤（598毫克，3.97毫莫耳）在CH3CN中之經攪拌懸浮 液内，添加碘（3.0克，11.9毫莫耳’ 3當量），並將混合物在 室溫下攪拌2小時。添加μ甲氧基各甲苯（5〇〇微升，397毫莫 耳’ 1當量），接著逐滴添加氣化丙醯（3472微升，39 7毫莫 耳）。於室溫下攪拌1小時後，以水(5毫升）使反應沣滅，並 以EtOAc (2x50毫升）萃取。將合併之有機萃液以Na2C〇3(2M， * 50毫升）、飽和Na2 S2 〇4 (4x50毫升）、水及鹽水洗蘇，以MgS〇4 脫水乾燥，且在減壓下濃縮。使所形成之粗製殘留物於矽 膠上藉管柱層析純化，以10% Et0AC/異己烷溶離，產生 甲氧基-2-曱基-苯基）_丙小酮，為透明油；Wz 179 16 。
或者，中間物c可藉由類似關於下文中間物DA之程序製成。 中間物DA 2·溴基-1-(6·甲氧基-4-曱基比啶-3-基）_丙小酮 141533 -123- 201011039
於 iPrMgCl (2.0M，在 THF 中 ’ 619 微升，1.24 毫莫耳，〇·5 當 量）在THF (5毫升）中之經冷卻(-10。。）溶液内，添加n_BuLi (2.5M，在己烷中，990微升，2.47毫莫耳，1當量），並將混 合物在此溫度下擾拌15分鐘。將此混合物以5-漠基-2-甲氧基 -4-甲基-峨啶(5〇〇毫克’ 2.47毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液 處理，且將其在-1(TC下攪拌30分鐘。於此段時間後，添加 丙醛（0.324毫升，4.45毫莫耳，1.8當量），並將内容物留置攪 拌2小時。以醋酸（5〇〇微升）使反應淬滅。使混合物於Et〇Ac (100毫升）與NaaCOWM，50毫升）之間作分液處理，且分離 有機層’以2M叫⑺3、水及鹽水連續洗滌，以MgS〇4脫水 乾燥’過濾，及蒸發，產生標題化合物，為透明油。使用 粗製1-(6-曱氧基-4-曱基-p比咬-3-基）-丙-1-醇，無需進一步純 化。MS : m/z 182.1 [M+H]+ 。 步驟2 : 1-(6-甲氧基-4-曱基-P比咬_3_基）-丙-1-酮 在室溫下，於1-(6-甲氧基-4-甲基^比啶_3_基）_丙小醇（445毫 克，2.45毫莫耳，1當量）在CHCl3(1〇毫升）中之經攪拌溶液 内，以一份添加經活化之二氧化錳（4 3克，49毫莫耳，2〇 §里）。將反應混合物在回流下加熱48小時。於冷卻至室溫 後，經過Celite® (過濾材料）過濾此混合物，及在減壓下濃縮。 使所形成之粗製殘留物於石夕膠上藉管柱層析純化，以10% 201011039
EtOAc/異己炫溶離’產生μ(6_甲氧基_4甲基峨啶各基）_丙小 綱，為白色固體。MS:m/z 敵1[M+H]+; 1hnmr(4〇〇mHz, CDC13) ^ 1.2 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (q, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)。 步驟3 : 2-溴基-1-(6-甲氧基斗甲基_p比啶 _3-基）-丙-1-酮
於溴化銅（11)(499毫克，2.23毫莫耳，2當量）在设〇&中之 經攪拌懸浮液内，添加HBr(33%，在醋酸中，〇368毫升，225 毫莫耳，2當量）’接著為^介曱氧基斗甲基峨啶_3基）丙-L 醇（200毫克，1‘12毫莫耳，1當量）^將混合物在7〇ι下加熱 12小時。於冷卻至室溫後，將混合物倒入2MNa2C〇3(5〇毫升） 中，並以EtOAc (2x 50毫升）萃取。將合併之萃液以2MNa2C〇3 、水及鹽水連續洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮。使所形成之粗製殘留物在矽膠上藉管柱層析純
化，以10% EtOAc/異己烷溶離，產生2-溴基甲氧基_4_甲 基-比啶-3-基）-丙-1-酮，為透明油。Ms : μ 257 9 [M+H]+ ; lH NMR (400 MHz, CDC13) <5 1.90 (d, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)，5.20 (q，1H)，6.65 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)。 中間物DB 2·溴基-1-(4-甲氧基_2-甲基-苯基）·丁 -l·酮 此化合物係類似2-溴基-1-(6-曱氧基斗曱基-峨啶·3_基）·丙 -1-酮（中間物DA)，藉由以丁醛置換丙醛，製自ι_溴基_4_甲 氧基-2-甲苯。MS : m/z 273 [M+H]+ 中間物DC 2_)臭基·1·(2,6-二甲氧基·ρ比咬-3-基)·丙-1·嗣 141533 •125- 201011039 此化合物係類似2-溴基-1-(6-甲氧基-4-曱基-吡啶_3_基）_丙 -1-酮（中間物DA)，藉由以適當起始化合物置換5溴基_2曱 氧基-4-曱基-吡啶而製成。Ms : m/z 274 [M+H]+
中間物DD 2-溴基-1-(4-甲氧基-2,6-二曱基-苯基)-丙-1-酮 此化合物係類似2-溴基-1-(6-甲氧基-4-甲基-峨啶冬基）_丙 -1-酮（中間物DA) ’藉由以適當起始化合物置換5_溴基_2_甲 氧基-4-甲基比啶而製成。MS : m/z 271 [M+H]+
中間物E 2-溴基-1-(6-甲氧基_2-甲基·峨啶-3_基)丙-1.酮
OMe 此化合物係類似中間物DA，製自3_溴基_6曱氧基_2甲基 峨咬。氧化步驟（2)係使用下述程序進行： 將1-(6-甲氧基-2-甲基-p比啶各基）-丙-1-醇（ι.15克，6 35毫莫
耳）在DCM (20毫升）中之溶液以Dess-Martin過碘烷（2.96克， 6.98毫莫耳）處理，並將所形成之懸浮液於室溫下攪拌過夜。 以DCM (80毫升）稀釋反應混合物，且添加飽和NaHC〇^5〇毫 升）。分離有機層，並以H2〇(2〇毫升）、鹽水（2〇毫升）洗滌， 脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物於 矽膠（2x70毫升）上藉層析，使用5〇%Et〇Ac/異己烷純化獲 得1 (6-甲氧基-2-甲基-峨咬_3_基）_丙小酮，為自色固體。嫩： m/z 180.2 [M+H]+ 〇 141533 -126- 201011039
似方式進行，產生2-溴基甲氧基_2_曱基_吡啶基）-丙小 酮；MS : m/z 258.1 [M+H]+ 〇
中間物F 2·溴基小(2,4-二氣-苯基）-3-甲基-丁小酮
© 步驟1 ·· 1-(2,4-二氣-苯基)-3-曱基-丁-1-醇： 在&下，於2,4-二氣苯甲醛（2克，1L43毫莫耳）在THF (5〇 毫升）中之經冷卻（0°C)攪拌之溶液内，慢慢添加異丁基鐘 (7.86毫升，12.57毫莫耳），並將反應物在室溫下攪拌度過週 末。將反應混合物添加至飽和氯化銨（100毫升）中，且以 EtOAc (140毫升）萃取。將有機部份以鹽水洗滌，以MgS〇4脫 水乾燥’及在真空中濃縮。使粗產物在矽膠上藉層析純化 籲 （7〇克八50毫升矽膠-管柱），以1〇% Et0Ac/異己烷溶離，獲得 (2,4-二乳-苯基）-3-甲基-丁 -1-醇，為黃色油；1 η NMR (400 MHz， CDC13) (5 7.53 (1H, d, J 8.3), 7.36 (1H, d, J 2.0), 7.29 (1H, dd, J 8.3, 2.0), " 5.18 (1H, dd, J 9.2, 3.7), 1.88 (1H, m), 1.61 (1H, ddd, 14.0, 9.2, 4.7), 1.52 (1H, ddd, 14.0, 9·1, 3·7), 1.03 (3H，d, J 6.6)，0.99 (3H, d, J 6_6)。 步稀2 : 1-(2,4-二風1 -苯基）-3-曱基-丁 -1-嗣： 將DCM (25毫升）中之1-(2,4-二氣-苯基）-3-甲基-丁小醇（6〇〇 毫克，2.57毫莫耳）與Dess-Martin過蛾烧（1092毫克，2.57毫莫 耳）於室溫下撲:拌2小時。將反應混合物添加至段0Ac (200毫 141533 127· 201011039 升）中’並以飽和偏亞硫酸氫鈉（200毫升）、飽和NaHC〇3 (200 毫升）、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥’及在真空中濃縮。 將粗產物於40克矽膠管柱上，使用ISC〇c〇mbiflash層析純化， 以0至100% (EtOAc/異己烷）溶離，獲得i_(2,4_二氣-苯基）_3_甲 基-丁 -1-酮，為黃色油；1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.45 (1H，d, J 1.9), 7.42 (1H, d, J 8.3), 7.32 (1H, dd, J 8.3, 1.9), 2.83 (2H, d, J 6.9), 2.25 (1H,七重峰，J 6.7)，1.00 (6H, d，J 6.7)。 · 步驟3 : 2-溴基-1-(2,4-二氯-苯基）_3-甲基-丁小酮 在60°C下，於溴化銅（II) (773毫克，3.46毫莫耳）在EtOAc (1.7 ❹ 毫升）_之正在攪拌混合物内，分次添加1(24-二氯_苯基）_3_ 甲基-丁 -1-酮（0.400毫克，1.73毫莫耳）在CHC13 (1.7毫升）中之 溶液。將反應物於回流下擾拌2小時，然後在環境溫度下過 夜。過濾反應混合物，並將殘留物以DCM (90毫升）洗滌。 將合併之有機相以水（50毫升）' 鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾 燥’及在真空中濃縮，產生2-溴基-l-(2,4-二氣-苯基）_3—甲基-丁 -1-酮’為褐色油；1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.51 (1H，d，J 8.3)， 7.47 (1H, d, J 1.9), 7.35 (1H, dd, J 8.3, 1.9), 4.97 (1H, d, J 7.5), 2.45 (1H,❹ m)，1.18 (3H，d, J 7.6)，1.14 (3H，d, J 7.6)。 中間物GA l-(2,4_二氣-苯基)-戊烷-1·酮
141533 •128- 201011039 於2,4-二氯-N-甲氧基-N-甲苯羧醯胺（1克，4.27毫莫耳）在 THF (20毫升）中之正在攪拌混濁溶液内，分次添加BuLi (2.051毫升，5.13毫莫耳）。將反應物在室溫下攪摔4小時， 並於1M HC1 (100毫升）與EtOAc (140毫升）之間作分液處理。 將有機部份以鹽水洗滌，以NaiSO4脫水乾燥，及在真空中 濃縮。使粗產物於40克矽膠管柱上，藉isc〇 combiflash層析 純化，以0至1〇〇% EtOAc/異己烷溶離，產生μ(2,4_二氣-苯基）_ 戊烷-1-酮，為褐色油；1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.45 (1Η，d，J 2.0)，7.43 (1Η，d，J 7.3)，7.32 (1Η，dd，J 7.3, 2.0)，2.94 (2Η，t, J 7.4), 1.70 (2H, m), 1.40 (2H，m), 0.95 (3H，t，J 7.3)。
中間物GB 2-溴基-1-(6-氣基-4-曱基·ρ比咬-3-基）-丙-1-明
於DCM (6毫升）中之1-(6-氣基-4-甲基-峨啶各基）_丙小酮 (0.25克，1.36毫莫耳）内，添加三溴化四丁基錄（〇 656克，136 毫莫耳）。將所形成之橘色溶液在室溫下攪拌2小時（1小時 後’發現沉殿物）。將反應混合物以DCM稀釋，然後，以水 使反應泮滅。分離有機相，並以水洗滌，以Ν% s〇4脫水乾 燥’過濾，及蒸發。使粗產物於矽膠上純化，使用庚烧 99:1至80/20梯度溶離液，歷經2〇分鐘，獲得標題化合物， 為黃色油；MS : m/z 261.9 [M+H]+。 或者’標題化合物可使用下列修改自j Med Chem 1991，34, 141533 -129- 201011039 2736-2746之擬案而製成 使1-(6-氯基-4-甲基-u比咬-3-基）-丙-l-_ (1〇〇毫克，0.545毫莫 耳）溶於氫溴酸(48%)(2毫升，17.68毫莫耳）中；然後，於其 中逐滴添加溴（0.031毫升，0.599毫莫耳），並將所形成之搞 色溶液在室溫下擾拌。4小時後，添加另外〇·2當量（5微升） 之溴’且將反應物於室溫下留置攪拌過夜。藉由小心添加 2Μ Na/O1 (5毫升）使反應混合物鹼化，接著在Et〇Ac (2χ25毫 升）中萃取。將合併之有機相以Η2 Ο、鹽水洗;:條，脫水乾燥 (MgS〇2)，及蒸發，獲得透明油。使粗製物質於矽膠（2〇克） 參 上層析，以（10% EtOAc/異己烧）溶離，而得所要之化合物； MS ： m/z 262.1 [M+H]+ ； 1 H NMR (400 MHz, (CDC13) 5 7.9 (d, 1H), 7.3 (d，1H)，5.1 (q，1H)，2.7 (s，3H)，1.9 (d，3H)。
中間物GC 2_溴基-1.(6-氣基-2·甲基-n比唆-3-基)-丙_i_嗣
--綱’使用適當起始化合物製成；MS : Μζ 264 〇 [M+H]+ 中間物Η -130* 1 _(2,4·二氣·苯基）_6·乙基·2·甲基.ρ比峻并如钟号唑 2 141533 201011039
步驟1 : 5-乙基-2H-吡唑-3-醇： 於3-酮基戊酸乙酯（10.81克，75.0毫莫耳）在乙醇（3〇毫升） 中之經冰/水冷卻溶液内，經由注射器添加胼單水合物（4〇ι 毫升’82毫莫耳），歷經1分鐘期間：5分鐘後，達到放熱（内 • 部T : 0°C至最高峰T : 24°C )。於此時間點下，發現白色沉 殿物，並移除冷卻浴。將反應混合物於室溫下搜拌2小時。 將反應混合物以乙醚（100毫升）稀釋。過濾所形成之懸浮 液，將固體以％0 (100毫升）洗滌，且於真空中在5(rc下乾 燥過夜’產生5-乙基-2H-P比唑-3-醇’為白色固體；1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.0 (1Η, br s), 5.23 (1H, s), 2.45 (2H, q, J 7.6), 1.12 (3H, t, J 7.6)。 步驟2· 1-(2,4-一氣-苯基）-2-(5-乙基-2H-p比嗤-3-基氧基）·丙小酮： 鲁 於孓乙基比峻-3-醇（4.40克，39.2毫莫耳）在DMF (40毫 升）中之溶液内，添加碳酸鉋（13.42克，41.2毫莫耳），並將 反應混合物加熱至50°C。5分鐘後，慢慢添加DMF (60毫升） 中之2-溴基-1-(2,4-二氯-苯基）-丙-1-酮（中間物AA) (11.62克， 41.2宅莫耳）（添加時間1〇分鐘，最初為黃色），且將反應物 再攪拌45分鐘’獲得黃褐色溶液，使其冷卻至室溫。使反 應混合物於EtOAc (150毫升）與IN Na2C03(400毫升）之間作分 液處理’並以EtOAc (4 X 75毫升）萃取。將合併之有機萃液 以％0 (1 X 200毫升）與鹽水（250毫升）洗滌，脫水乾燥 141533 -131 - 201011039 (NazSO4)，過濾，及在真空中濃縮，產生褐色油。使殘留物 預吸附（已溶於二氣曱烷中）至矽膠上，且經由 (Si〇2340克Snap藥筒管柱）純化，以4:1異己院脱〇心至2:1異 己烧/EtOAc洛離’產生標題化合物，為淡黃色固體。ms : m/z 313.12 [M+H]+ 步驟3 : 3-(2,4-二氣-苯基）·6_乙基_2_曱基峨唑并[51钟号唑 於1-(2,4-二氣-笨基）_2_(5_乙基_2Η_吡唑_3·基氧基）丙小酮 (9.00克，28.7毫莫耳）在二氣乙烷（125毫升）中之淡黃色溶 液内，經由注射器慢慢添加四氣化鈦（3 8〇毫升，34 5毫莫 ❹ 耳）’產生沐紅色溶液。將反應混合物在80°c下加熱3小時， 並使其冷卻至室溫。將反應混合物慢慢傾倒至NH< C1 (2〇〇毫 升）t ’且使用NafO3 (200毫升）鹼化（pH 8)。添加EtOAc (300 毫升），並使兩相溶液經過Celite®521 (過濾材料）過濾，以移 除鈦鹽。將溶液以EtOAc (3 X 75毫升）萃取，且將合併之有 機物質以H2〇(lxl〇0毫升）與鹽水（1〇〇毫升）洗滌，脫水乾燥 (Na】SO4)’過滤，及在真空中濃縮，產生琥珀色固體。使殘 留物自熱EtOAc/異己炫（1:5，30毫升）結晶，產生白色固體：© 將母液使用Flashmaster (Si〇2〗5〇毫升/7〇克管柱）純化，以u 異己烷/EtOAc溶離，產生黃色固體，使其自熱Et〇Ac/異己烷 . (1.8，30毫升）結晶，產生標題化合物，為淡黃色固體；MS : «ι/ζ 295.15 [M+H]+ 下表中所示之吡唑并[5.1-b]嘮唑係類似中間物η，使用適 當α-溴-酮製成，其製備係於先前描述於本文中。 141533 •132· 201011039
表7 實例 結構 [M+H]+ 名稱 HA 255.1 2,6-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基）-吡唑并[5，l-b]崎唑 HB 261.0 3-(4-鼠基-2-曱基-苯基)-2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b]呤唑 HC 277.0 3-(2-氯基-4-曱氧基-苯 基）-2,6-二曱基-吡唑并 [5，l-b]哼唑 HD 典 261.0 3-(2-亂基-4-曱基-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并[5，l-b]嘮唑 HE 典 281.2 3-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二甲 基-吡唑并[5,1-b]噚唑 HF 273.2 3-(2,4-二甲氧基-苯基)-2,6-二甲基-吡唑并[5，l-b]哼唑 HG 309.2 3-(2,4-二氯-苯基）-6-異丙基 -2-曱基-吡唑并[5，l-b]哼唑 307.2 6-ί哀丙基-3-(2,4-二亂-苯 基）-2-曱基-吡唑并[5,1-b] u号唾 141533 -133- 201011039 HI F F 334.9 3-(2,4-二氣-苯基）-2-甲基-6-三氟曱基-吡唑并[5,1-b] p咢唆 HJ W Λ-/^〇Μβ .__/ MeO 287.3 3-(2,4-二曱氧基-苯基）-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，l-b] 口号0坐 HK 323.2 6-苐二-丁基-3-(2,4-二乳_ 苯基）-2-甲基-吡唑并[5，l-b] 口号〇坐 HL 309.2 3-(2,4-二氯-苯基）-2-異丙基 -6-甲基-吡唑并[5，l-b]呤唑 HM 241.2 3-(2,4-二曱基-苯基）-2,6-二 甲基-吡唑并[5，l-b]嘮唑 一办。, 309.1 3-(2,4-二氣-苯基）-6-甲基-2-丙基^比唑并[5，l-b]呤唑 HO 295.2 3-(2,4-二氣-苯基）-2-乙基-6_ 曱基-吡唑并[5，l-b]噚唑 HP 323.2 2-丁基-3-(2,4-二氯》-苯基）-6*~ 甲基4比唑并[5，l-b]噚唑 141533 •134· 201011039
HQ 309.2 3-(2,4-二風(-苯基）-2-甲基-6· 丙基·吡唑并[5，l-b]嘮唑 HR 麻 262.0 3-(6-氯基-4-曱基-吡啶-3-基)-2,6-二甲基-吡唑并 [5，l-b]噚唑 HS 258.2 3-(6-曱氧基-4-甲基-吡啶 -3-基）-2,6-二甲基-吡唑并 [5，l-b]呤唑 HT 258.2 3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶 -3-基）-2,6-二甲基-吡唑并 [5，l-b]ff号0坐 HU 為 Cl 246.9 3-(4-風苯基）_2,6_二曱基_ 叶匕嗤并[5，l-b]ff号唾 HV 爽 262.0 3-(6-氣基-2-曱基比咬-3· 基）-2,6-二曱基-吡唑并 [5，1七]崎。坐 HW 246.9 3-(2-氣苯基)-2,6-二甲基-吡 唑并[5,1-b]哼唑 中間物ΙΑ 3-(2,4-二氣-苯基)-6-乙基-2-甲基-峨唑并[5,1-b】噚唑-7-羧酸
步驟1:丙醯基丙二酸二乙酯： 141533.doc -135- 201011039 此化合物係根據Jung，J.C.等人合成通信期刊（Synthetic
Communications) 32, 24, 3767, 2002 之程序製成。
在室溫下’於乙醇鎂（3 56克，312毫莫耳）在無水甲笨（1〇 毫升）中之經授拌懸浮液内，添加丙二酸二乙酯（5克，31 2 毫莫耳）在甲苯(4〇毫升）中之溶液。將混合物在5〇它下攪拌 2.5小時（直到全部固體溶解為止），然後冷卻至81〇c>c (註： 在5C下發生固化作用）。於此溶液中，慢慢添加氣化丙醯 (2.7毫升’ 31_2毫莫耳）。使反應混合物溫熱至環境溫度，並 持續授拌2小時。使反應混合物冷卻至5_1〇。匚，且以iM HC1 (約35毫升，U當量）處理，以調整pH至大約。使混合物 溫熱至室溫，並以飽和NaHC03水溶液處理，獲得6-7之pH 值。分離液層，且將有機層以鹽水洗滌’脫水乾燥（1^28〇3)， 及在真空中濃縮，而得標題化合物，為黏性橘色油；1H (400 MHz，CDC13) 5 [13.45 (s)與4.47 ⑻合併 1H]，4.15-4.30 (4H，m)， [2.66 (q，J 7.2)與 2.48 (q，J 7.5)合併 2H]，1·30 (6H，m)，[1·21 (t，J 7.5) 與 1.12 (t，J 7.2)合併 3H]。 步称2 : 3-乙基-5-羥基-lH-p比唆-4-缓酸乙酯： 在室溫下’於冰醋酸（8毫升）中之丙醯基丙二酸二乙醋 (3.63克，16.8毫莫耳）内，添加肼水合物（55%肼，丨4毫升， 25.2毫莫耳）。將反應混合物在1〇〇它下加熱2小時，並使其 冷卻至環境溫度’此時，發生結晶化作用。將混合物以乙 醚（約25毫升）稀釋，且攪拌20分鐘，並過濾，而得標題化 合物’為白色固體。將其以乙醚洗滌，及在真空中乾燥。 藉由使過濾液體冷卻，獲得第二份收取之產物，將已沉激 141533.doc -136- 201011039 之固體以乙謎洗滌’並於真空中乾燥。lH NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 12.0 (1Η, br s), 9.8 (1H, br s), 4.16 (2H, q, J 7.1), 2.73 (2H, q, J 7.5)，1.24 (3H, t，J 7.1)，1.14 (3H, t，J 7.5)。 步驟3 : 5-[2-(2,4-二氯-苯基）小甲基_2_酮基乙氧基]3_乙基_m_ 吡唑-4-羧酸乙酯： 於3-乙基-5-羥基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（1.5克，8.14毫莫耳） 在DMF (10毫升）中之經攪拌溶液内，添加K2C〇3(u5克，8 14 毫莫耳）^將混合物加熱至5(TC，並以2-溴基-1-(2,4-二氯-苯 基)-丙-1-_ (中間物AA) (2.53克，8.96毫莫耳）在DMF (10毫升） 中之溶液處理。在50。(：下待續攪拌丨小時，且於冷卻至室溫 後，將反應混合物倒入水(30Q毫升，預冷卻至i〇_i5°C )中， 接著，使其達到環境溫度，歷經3小時（並攪拌）。過濾所形 成之懸浮液，以水洗滌，且使固體在真空中乾燥過夜。將 所形成之粗產物在乙醚（約15毫升）中研製2〇分鐘。然後於 真空中乾燥，產生5-[2-(2,4-二氣-苯基）小甲基_2_酮基_乙氧 基]-3-乙基-1H-吡唑冰羧酸乙酯：產生：MS :响385 13 [m+h]+ 步驟4 · 3-(2,4-二氯-苯基）_6_乙基_2_甲基吡唑并[51b]噚唑·?_ 羧酸乙酯 在室溫下’於5-[2-(2,4-二氯-苯基）小甲基_2_酮基-乙氧基]_3_ 乙基-1H_P比唑斗羧酸乙酯（2.48克，6.44毫莫耳）在ι，2-二氣乙 烷(40耄升）中之經攪拌溶液内，添加Ήα4(〇 86毫升，7·73毫 莫耳）。將反應混合物加熱至8(rc，歷經2小時。在冷卻時， 將混合物倒入經攪拌之飽和水溶液（15〇毫升）中，（在 添加之後，持續攪拌5_10分鐘）^ *Celite®(過濾材料）添加至 141533 137- 201011039 此混合物中，然後經過Celite®床過濾。以EtOAc (30毫升）洗 滌濾餅，並將濾液以EtOAc (約90毫升）萃取。將合併之有機 物質以2N Na2C〇3 (30毫升）、鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾 燥。在蒸發時，將所形成之固體殘留物，於室溫下，在3/1 v/v 異己烧/乙鱗（15毫升）中研製m小時；過濾固體，及在真空 中乾燥’獲得標題化合物’為白色固體，產生：MS: m/z 367.20 [M+H]+ 步称5 · 3 (2,4-一氣-本基）乙基_2_甲基比哇并[5，l-b]p号〇坐-7_ 羧酸 將含有3-(2,4-二氣-苯基）_6_乙基_2_甲基^比唑并[5，l b]p号唑_7_ 羧酸乙酯（1.80克，4.90毫莫耳）與氫氧化鋰單水合物（1〇克， 24·51毫莫耳）之懸浮液，在曱醇/水之3/1混合物（32毫升）中， 於70 C下加熱2小時。使所形成之溶液冷卻至室溫，以水（6〇 毫升）稀釋，並添加冰醋酸（約3毫升），以調整PH至4-5。將 所形成之懸浮液攪拌i小時，且過濾，及以水洗滌。使產物 在真空中於50°C下乾燥；MS : m/z 339.03 [M+H]+
中間物IB 3 (2,4-一甲基-苯基）_2,6_二甲基吡唑并[以号唑^ H〇JC ^ 步驟5甲基酮基-2’3-二氫-lH-p比。垒-4-叛酸乙酯： 在室溫下，於乙醢基丙二酸二乙酯（2〇克，89〇毫莫耳） 在Et〇H(180毫升）中之經授拌溶液内以一份添加耕單鹽酸 141533 -138. 201011039 鹽（7.54克’ 107.0毫莫耳，1.2當量）。將反應混合物在回流下 加熱3小時’然後熱過濾。使濾液冷卻至室溫，並於減壓下 濃縮。使所形成之粗製殘留物藉Combi-Flash CompanionTM(Isco 公司）管柱層析（Si02 ;梯度溶離，DCM/[DCM/MeOH 9:1] 95:5^ 1:9])純化，產生標題化合物，為白色固體。TLC : RF= 0.21 (DCM/MeOH 92.5:7.5) ； HPLC ： AtRet=0.75； MS： m/z 171.2 [M+H]+ ； ' NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J 7.1, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.15 (q，J 7.1，2H)。 ® 步驟2 : 3-[2-(2,4-二甲基-苯基）-1-甲基-2-酮基-乙氧基]-5-甲基 -lH-p比。坐-4-竣酸乙酯： 在50°C下，於5-甲基-3-酮基-2,3-二氩-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 (200毫克’ 1.18毫莫耳，1當量）與K2C03 (179毫克，1.29毫莫 耳’ 1.1當量）在DMF (5毫升）中之經充分攪拌混合物内，逐 滴添加2-溴基-l-(2,4-二曱基-苯基）-丙-1-酮（中間物BA) (298毫 克，1.23毫莫耳’ 1.05當量）在DMF (2.5毫升）中之溶液。在 添加後，將反應混合物於50°C下再攪拌1小時，然後倒入水 9 (50毫升）中，並以EtOAc (2 X 25毫升）萃取。使合併之有機離 份以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮至乾涸。使 所形成之粗製殘留物藉Combi-Flash Companion1"M (Isco公司）管 - 柱層析（Si〇2 ;梯度溶離，[異己烷/DCM 1:1]/TBME 95:5—7:3) 純化’產生標題化合物，為白色固體。TLC : RF= 0.74 (異己 烷 /DCM/TBME 1:1:2); HPLC : AtRet= 2.30 ; MS : m/z 331.3 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 1.24 (t，J 7.1，3H)，1.43 (d，J 6.8, 3H)， 2.31 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 5.75 (q, J 6.8, 1H), 7.13 (m, 2H), 141533 •139- 201011039 7.83 (m，1H)，12.24 (寬廣 s·，1H)。 步騨3 : 3-(2,4-二甲基-苯基）_2,6-二甲基-P比唑并[5，i-b；K唑-7-羧 酸乙酯： 使3-[2-(2,4-二甲基-苯基）小甲基_2_酮基_乙氧基]_5_甲基_m_ 吡唑-4-羧酸乙酯（273毫克，0.83毫莫耳）、對_甲苯磺酸單_水 合物（160毫克，0.83毫莫耳）在甲苯（15毫升）與Ac〇H (5毫升） 中之混合物回流3天。在真空中濃縮反應混合物，並使殘留 物溶於EtOAc (40毫升）中。將有機溶液以水申之Na2c〇3 2M (2 X 20毫升）與鹽水(20毫升）連續洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 過濾，及濃縮至乾涸。使所形成之粗製殘留物藉c〇mbi_Hash C〇mpani〇nTM(ISCO公司）管柱層析（Si〇2 ;梯度溶離，異己烷 /TBME 98:2— 7:3)純化’產生標題化合物（227毫克，〇乃毫莫 耳 ’ 88%)，為無色油。TLC: Rf= 0.81 (異己烷/tbME 1:1); HpLC: AtRet= 2.85 ； MS ： m/z 313.2 [M+H]+ ； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.30 (t, J 7.1, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.26 (q, J 7·1，2H)，7.17 (m，1H)，7·24 (寬廣 s·，1H)，7 31 (m，1H)。 步驟4: 3-(2,4-二甲基-苯基）_2,6_二甲基_吡唑并仲号唑冬羧酸 將3-(2,4-二甲基-苯基）_2,6_二曱基_吡唑并[5，l b]噚唑尽羧酸 乙酯（224毫克，〇·72毫莫耳’丨當量）與氫氧化鋰單水合物（15〇 毫克，3.59毫莫耳，5當量）在Et0H(4毫升）與水(2毫升）中之 經擾拌混合物於饥下加熱14小時。使反應混合物冷卻至 室溫，然後在減壓下濃縮。使殘留物溶於水中，並使用水 中之2M HC1 (1.8毫升）使所形成之水溶液中和。將所形成之 沉澱物過濾，以水洗滌，及在真空下乾燥，產生標題化合 141533 •140- 201011039 物’為白色固體。使用粗製化合物，無需進一步純化。HPLC:
AtRet = 2.12 ; MS : m/z 285.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 2.20 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.24 (寬廣 s” 1H)，7.31 (m，1H)，12.30 (寬廣 s” 1H)。
中間物IBB 3-(2,4-二氯-苯基）_2,6-二甲基-π比唑并[5，i_b]嘮唑_7_羧酸
此化合物係類似中間物IB，藉由以2-溴基-1-(2,4-二氯-苯 基）-丙-1-酮（中間物AA)置換2-溴基小(2,4-二甲基-苯基）-丙-1- _(中間物 ΒΑ)而製成：MS m/z 325.15 [Μ+Η]+
中間物IBC 3-(2,4·二氣-苯基)_2,6-二甲基-p比唑并印钟号唑·7_氣化碳醯
CI
將包含3-(2,4-二氣-苯基）_2,6-二甲基_p比唑并即七]噚唑_7_羧 酸（中間物ffiB) (1克，3.08毫莫耳）與socl2⑼毫升，137毫莫 耳）之混合物於回流下加熱2小時。在冷卻至室溫後，於真 空下移除過量SOC12。使所形成之固體與曱苯共沸，直到移 除任何殘留soci2為止，獲得標題化合物，為固體；1hnmr (400 MHz, CDC13) (5 2.48 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 7.48 (q, 1H), 7.52 (q, 1H), 7.62 (d，1H)。 141533 -141 - 201011039 中間物ic 3·(2,4-二氣苯基)·2,6·二 甲基比唑并[5,1-bH唑-7-醇
CI 步称1 · 3-(2,4-一氣-本基)-2,6-二曱基-p比唾并[5，1七]<»号唾-7-缓曱 醛： 在室温下，於DMF (12毫升）中，逐滴添加P〇cl3(1 326毫 升，14.23毫莫耳）。1〇分鐘後，添加3_(2 4_二氣苯基）2 6_二 睿 甲基-峨唑并[5，l-b]吟嗤（中間物HE) (2 〇〇克，7 u毫莫耳）。將 反應物在至Jm下授掉16小時。於冷卻至0°C時，以1M" HC1 使反應混合物淬滅’並分次添加至飽和Na2 c〇3 (1〇〇毫升）中。 將產物以EtOAc (2 X 1〇〇毫升）萃取，且將合併之有機物質以 鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使所形成 之固體自EtOAc/異己烷再結晶，獲得標題化合物，為淡黃 色固體。MS : m/z 309.10 [Μ+Η；Γ 步驟2 . 3-(2,4-二氣-苯基)_2,6-二甲基-峨唑并[51钟号唑_7醇 ® 將3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-P比唑并[51钟等唑_7羧甲搭 (750毫克，2.426毫莫耳）與m_CPBA (897毫克，3 64毫莫耳）， 在DCM (10.5毫升）中，於室溫下攪拌3小時，然後，將反應 混合物以DCM (120毫升）稀釋。將有機相以飽和NaHC〇3(7〇 毫升）洗滌，並經由相分離器分離液相。進行水相以DCM (5〇 毫升）之逆萃取，且使合併之有機相在真空中濃縮。使所形 成之黃色膠質溶於MeOH (16.80毫升）中，並添加k2C〇3(1676 141533 -142- 201011039 笔克，12.13毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌3〇分鐘，接著 於真空中移除MeOH。以水（〜1〇〇毫升）稀釋所形成之固體， 且將產物在EtOAc (2 X 100毫升）中萃取。將合併之有機萃液 以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。粗產物 係以淡橘色固體單離’使其溶於DCM (〜15毫升）中，冷卻至 〇°C，並藉過濾收集所形成之固體，獲得標題化合物，為淡 黃色固體。MS : m/z 297.15 [Μ+Η[1+。
中間物ID
3-(2,4-二氣-苯基）-2,6·二甲基-p比唾并[5，i-bJ»号峻-7-基胺 步称1. 3-(2,4-一氣-本基）-2,6-二甲基-7-硝基比唾并[5，i_b]v»号嗤： 於3-(2,4-一乳-本基）-2,6-二曱基-I»比唾并Ob]»号唆（中間物 HE) (768毫克，2.73毫莫耳）在MeCN (13毫升）中之溶液内，添 加四氟硼酸硝鹽（在環丁颯中之0.5M溶液，6.6毫升，3.3毫 莫耳，1.2當量）。將暗橘色反應混合物在室溫下攪拌3小時， 然後於Et；2〇 (150毫升）中稀釋，並以水中之Na2C03 1M (100毫 升）、水（100毫升）及鹽水（50毫升）連續洗滌。使有機層以 NaaSO4脫水乾燥，過濾’及在減壓下濃縮至乾涸。使所形 成之粗製殘留物藉Combi-Flash Companion7 M(Isco公司）管柱層 析（Si〇2 ;梯度溶離，庚烷/TBME 95:5— 7:3)純化，產生標題化 合物，為綠色固體。TLC : RF= 0.27 (庚烷 /TBME 3:1) ; HPLC : 141533 • 143- 201011039 tRet 2.73，MS · m/z 325.8 [M+H]+ ; ijj NMR (400 MHz，CDC13) 5 2.49 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 7.47 (dd, J 8.3, 2.0, 1H), 7.52 (d, J 8.3, 1H), 7.64 (d, J 2.0, 1H)。 步稀2 · 3-(2’4-—氣-笨基y2,6_二甲基♦坐并即卻号 < 冬基胺 在室溫下，於黑色硼化鎳（當場製自0.50克，2.15毫莫耳 氣化錄(II)六水合物與_克，215毫莫耳刪氮化納）_ (15毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加3 (2 4二氣苯基）_2,6_二 甲基-7-硝基-峨唑并db衿唑（1‘4〇克，4 29毫莫耳）在Me〇H (55毫升）中之浴液。分次添加另外之硼氫化鈉（〇 74克，a $ 毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌！小時。藉由添加水(2〇〇 · 毫升）使反應淬滅，且於真空中減體積，以移除Me〇H。添 加EtOAc，並使混合物通過Celite® (過濾材料）521墊片。將粗 產物以EtOAc (2 X 125毫升）萃取，然後使用〇 2Ν Ηα (2 χ 12〇 毫升）萃取合併之萃液。將含水部份合併，且以1N Na〇H鹼 化至pH 10，產生標題化合物，為固體，將其濾出，及在真 空中乾燥；MS : m/z 296.1 [M+H]+ 或者，3-(2,4-一氣-苯基）_2,6_二甲基-峨唾并[5，1七]崎唾-7-基❹ 胺可使用下述方法，製自3-(2,4-二氣-笨基）-2,6-二甲基_7_硝基 -吡唑并[5，l-b]呤唑： 將3-(2,4-一亂-苯基）-2,6-二甲基-7-硝基-P比。坐并[5，1七]崎。坐 (24.1克，73.9毫莫耳）在EtOH (300毫升）與水(60毫升）中之懸 ' 浮液加熱至50°C ’並以氣化銨（7.91克，148毫莫耳）處理。將 所形成之混合物加熱至8CTC，且添加鐵（20,63克，369毫莫 耳）。使反應混合物於回流下加熱1小時，然後，使其冷卻 141533 201011039 至室溫。使此混合物經過Celite® 521 (過濾材料）過濾，並以 EtOAc (500毫升，直到溶離劑變得澄清為止）洗滌。使反應 混合物蒸發至小體積，且在EtOAc (500毫升）與1M NaOH (300 毫升）之間作分液處理。分離有機部份，並將水溶液以Et〇Ac (3 X 100毫升）進一步萃取。將合併之有機萃液以鹽水(250毫 升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，產 生標題化合物，為紫色油；MS m/z 296.1 [M+H]+ ❹
下表中所示之中間物係使用適當起始化合物，以類似方 式製成： 表8 實例 ""結構 [Μ+Η]+ 名稱 IE h2n- 310.2 3-(2,4-二氣-苯基）-2-乙 基-6-甲基比峻并 [5，1钟号唑-7-基胺 IF 354.0 3-(2,4-二氯-苯基）-2-甲 基-7-确基-6-丙基-p比 唾并[5,1-b]11号嗤 IG o2n、 Ί 和。, 368.0 6-第三-丁基-3-(2,4-二 氯-苯基)-2-甲基-7-喊 基-vr比唑并[5，1七]崎唑 IH ο2ν、 354.0 3-(2,4-二氯-苯基）_6_異 丙基-2-曱基-7-石肖基-吡唑并[5，l-b]，号唑 141533 -145- 201011039 II F F —---- 350.1 3_(2,4-—氣-苯基)-2- T 基-6-三复甲基_Ρ比嗤 并[5,1-b]11号嗤·7_基胺 IJ H^~yt 310 3~(2,4-一 亂-苯基）-6-乙 基-2-甲基比β坐并 [5，l-b]噚唑-7-基胺
中間物JA N43-(2,4c氣.苯基）·2,6-二甲基-峨唑并[5，1帅号唑-7-基]-Ν'-第 三-丁氧羰基-耕羧酸第三-丁酯
Bu〇21C
步驟1:7->臭基-3-(2,4-二氯-笨基）-2,6-二甲基-?比唾并[5，1-13]'1号嗤： 於3-(2,4-·一風>-本基）-2,6-一甲基-?比β坐并[5，l-b]4 〇坐（中間物 HE) (0.755克’ 2.69毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液内，添 加NBS (0.502克’ 2.82毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌3〇分 ◎ 鐘，然後於NafO3與EtOAc之間作分液處理。將混合物以 a〇Ac萃取(x2) ’並使合併之有機相以Na2S〇4脫水乾燥，過 濾’及在減壓下蒸發至乾涸。使此所形成之固體自熱Et〇Ac/ 異己烧再結晶’產生標題化合物。: m/z 360.99 [M+H]+ 步驟2 : N'-[3-(2,4-二氣-苯基）_2,6_二甲基比唑并[5，1七]嘮唑_7_ 基]-Ν'-第三-丁氧羰基_肼羧酸第三—丁酯 在Ν2及-78°C下，於7_溴基各(2,4·二氯-苯基）·2,6-二甲基-Ρ比唑 141533 -146- 201011039 并[5，l-b]号唑(710毫克，1.972毫莫耳）在THp (15.5毫升）中之正 在挽摔》谷液内，逐滴添加正-丁基裡（0.789毫升，1 972毫莫 耳）；關於添加，使溫度保持低於_7(TC，然後，將反應混合 物在-78°C下攪拌5分鐘，接著添加THF (1.5毫升）中之偶氮二 羧酸二-第三_丁酯（545毫克，2366毫莫耳）；關於添加期間， 使溫度保持低於-60°C。在-78°C下攪拌30分鐘後，以飽和氣 化銨溶液使反應淬滅，並使其溫熱至室溫。添加氣化銨溶 液（飽和），且將混合物以EtOAc (2x 1〇〇毫升）萃取。將合併 之有機物萃液以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中 濃縮。使粗產物於40克Si〇2藥筒上，藉ISC〇層析純化，以（〇 至100%)Et〇Ac/異己烷溶離，獲得標題化合物，為橘色固體； MS ： m/z 511.22 [M+H]+ 下表中所示之中間物係類似7_溴基_3_(2 4_二氯苯基）2 6_ 二曱基^比唑并[5，l-b]噚唑（中間物j步驟υ，使用適當起始化 合物製成：
333.2 7-溴基-2,6-二甲基-3-(2,4,6-二甲基-苯基）比„坐 并[5,1-b]噚唑 7-溴基-3-(2,4-二氣-苯基)_ 2-甲基-6-三氟甲基_峨〇坐 并[5，l-b]嘮唑
JC
414.7 141533 -147- 201011039 7-溴基-3-(2,4-二氣-苯基)- JD 375.0 6-乙基-2-甲基-吡唑并 [5，1卻号唑 中間物ΚΑ 5，-曱基-3-三氟甲基-2Ή-[1，4']聯吡唑基-3’·醇
F
F 步驟1 : 2-溴基-3-酮基-丁酸芊基醋：根據Tanemura，Κ.等人 ❼ Chem. Commun., 470-471，2004 之程序製成。 於乙醯醋酸苄酯（3毫升，17.37毫莫耳）與NBS (3.25克，18.24 毫莫耳）在Et20 (174毫升）中之正在攪拌分散液内，添加醋 酸銨（0.134克，1.737毫莫耳）。將反應混合物在室溫下授拌4 小時，然後過濾。將濾液以水、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾 燥’及在真空中濃縮，產生標題化合物，為油狀物。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.39 (5Η, m), 5.29 (2H, s), 4.82 (1H, s), 2.42 (3H, 步驟2 : 3-酮基-2-(3-三氟甲基-p比唑-1-基）-丁酸苄基醋： 於3-三氟曱基吡唑（0.703克，5.16毫莫耳）在THF (36.9毫升） 中之正在授摔溶液内，添加NaH (0.199克，4.98毫莫耳）。將 反應混合物在室溫下攪拌10分鐘’然後以2_溴基各酮基丁 酸爷基酯（1.0克’ 3.69毫莫耳）處理。於40°C下攪拌30分鐘後， 將混合物以水（50毫升）稀釋，並以扮〇Ac (2 X 50亳升）萃取。 將合併之有機物質以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥及在真 141533 -148· 201011039 空中濃縮。使粗產物於24克SiCV管柱上，藉ISC〇 c〇mbiflash 層析純化，以0至100% (異己烷/EtOAc)溶離，獲得標題化合 物；MS : m/z 327.22 [M+H]+ 步驟3 : 5'-甲基-3-三氟甲基-2Ή-[1，4，]聯吡唑基_3,_醇 將3-酮基-2-(3-三氟甲基-峨唑-ΐ_基丁酸芊基酯（8〇〇毫克， 2.452毫莫耳）、EtOH (12.30毫升）及胼(0.231毫升，7 36毫莫耳）
於50°C下攪拌1小時。在真空中移除揮發性物質，產生潮濕 固體，將其添加至氣化錢（飽和水溶液，丨⑻毫升）中，並於 EtOAc (2 X 1〇〇毫升）中萃取產物。將合併之有機萃液以鹽水 洗滌，以N^SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得淡黃色 固體。使粗產物於24克Si02-管柱上，藉isc〇 combiflash層析 純化，以0至100%(EtOAc/異己烷）溶離，而得標題化合物，
表10 為橘色油；MS : m/z 233.09 [M+H]+。 下表ίο中所示之中間物係類似5，_甲基各三氟甲基_2,h[i，4,] 聯吡唑基-3·-醇（中間物KA)，使用適當起始化合物製成： 實例 結構 -*------ NMR或 MS數據 [M+H]+ 〜_ 11 -~— 名稱 KB 247.14 --------- 5,5’-二甲基；三敗 甲基-2Ή-[1，4·]聯吡 唑基-3·-醇 KC nCs cV〇H 248.12 5 -甲基-3-嗓α坐_2_ 基-2Ή-[1，4’]聯吡唑 基-3'-醇 141533 -149- 201011039 KD C >=〇 〇H Vv< 249.16 l-(5'-羥基-3'-曱基 -1Ή-[1，4’]聯吡唑-3-基）-四氫°米唾-2-酮 KE ?H (400 MHz, DMSO-d6) (5 11.68 (1H, br s), 10.06 (1H, br s), 6.70 (1H, s), 2.07 (6H, s), 1.99 (3H, s) 4-(2,4-二曱基-咪唑 -1-基）-5-曱基-211-p比σ坐-3-醇 KF N—^ 〇H 195.39 4-(3,5-二甲基-[1,2,4] 三唑-1-基）-5-曱基 -2H-吡唑-3-醇 K〇 〔t 263.0 1-(5，-羥基-5,3'-二曱基-1Ή-[1，4’]聯 吡唑-3-基）-四氫咪 唾-2-酮 KH nnh 251.0 5'-羥基-5,3’-二甲基 -1Ή-[1,4’]聯吡唑基 -3-羧酸乙酯 KI H N Yr 0 /—H 263.0 1-(3'-乙基-5’-羥基 -1只-[1,4']聯吡唑-3-基）-四氫味唾-2-酿] KJ ]=U 261.0 5’-乙基-5-甲基-3-三氟甲基-2Ή-[1,41 聯吡唑基-3’-醇 141533 -150- 201011039
5甲基-4-(5-甲基-3-二氧甲基.口训三唾小基)_2H吟比嗤-醇 步驟1 . 2-(5-甲基各三敗甲基_[12 4]三唾4•基）3_綱基丁酸乙 酯： ❿ 於5甲基-3_(二氟曱基）_1Η·1，2,4-三峻（2克，13.24毫莫耳）在 TW(60毫升）中之正在擾拌溶液内，添加K2C〇3(366克，26.5 毫莫耳）。將混合物在4(TC下攪拌20分鐘，然後添加2氯基 -3-酮基丁酸乙酯（2.61克，1588毫莫耳），並留置攪拌。將反 應混合物過濾，以移除固體，然後在真空下濃縮，產生暗 橘色/紅色油。使此油溶於DCM中之2% MeOH内，且在石夕膠 上純化’以DCM中之2% MeOH溶離，獲得標題化合物，為 淡黃色油。MS m/z 280.0 [M+H]+ 步驟2 : 5-甲基-4-(5-甲基-3-三氟甲基-[1，2,4]三唑-1-基）-2H-吡唑 141533 •151· 201011039 -3-醇 於（5甲基_3-二氣甲基-[ι，2,4]三σ坐-1-基）-3-嗣基-丁酸乙g旨 (890毫克’ 3.19毫莫耳）在EtOH (15毫升）中之溶液内，添加 耕(0.500毫升’ 15.94毫莫耳），並將混合物在5(rc下留置攪掉 過夜。於真空中移除溶劑，且所形成之淡黃色油以醚與 EtOAc之研製，獲得標題化合物，為微細白色固體。MSm/z 248.0 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,) δ 12.05 (s, 1H), l〇.4〇 (s 1H)，2.35 (s，3H)，2.05 (s，3H)。
中間物L 1 H4-曱氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)_苯基]丙小酮 將1-(2-羥基-4-甲氧苯基）丙小酮（1克，5 55毫莫耳）在dmf (50毫升）中之溶液以碳酸鉀（〇 920克，6 66毫莫耳）處理，並 於室溫下攪拌大約10分鐘。添加^溴基_2甲氧基乙烷（〇 771 克’ 5.55毫莫耳），且將混合物在室溫下攪拌過夜。於真空 中移除溶劑，並使殘留物在Et〇Ac/H2〇之間作分液處理。分 離有機相，且以飽和MO)3、1M Ηα、鹽水洗滌，脫水乾 燥（MgSOO，及在真空中濃縮，獲得暗綠色/褐色油。於矽❿ 膠（50克+70克）上藉層析純化，以2〇% Et〇Ac/異己烷溶離而 得標題化合物；MS m/z 239.2 tM+H；|+。 中間物ΜΑ 2-溴基-1-(4·溴基-2-甲基-苯基)-丙小輞 步驟1 :氯化4-溴基-2-甲基-苯甲醢： 將DMF (1滴）與氯化草醯（0.44毫升，5 〇毫莫耳）添加至4_ 溴基-2-甲基苯甲酸（0_90克，4.19毫莫耳）在無水DCM (1〇毫 141533 201011039 升）中之經攪拌懸浮液内。當獲得透明溶液時，將反應物於 室溫下攪拌3小時。在真空中移除溶劑，而得標題產物，為 油狀物，其係結晶。將其使用於下一步驟無需純化。 步称2 : 4-溴-N-甲氧基-2，N-二甲基-苯甲醯胺： 將一乙胺（1.3毫升，10.04毫莫耳）添加至N，〇二曱基經基胺 . #酸鹽(〇·45克’ 4.6毫莫耳)在甲苯(15毫升)中之經攪拌懸浮 - 液内。於室溫下30分鐘後，使溶液冷卻至0°c，並慢慢添加 氯化4-溴基-2-甲基苯甲醯（0 977克，4 81毫莫耳）在甲苯毫 〇 升）中之溶液。將反應物在室溫及〇°C下攪拌2小時，然後以 醋酸乙酯稀釋。將混合物以0_1MHC1水溶液，接著以鹽水洗 滌。分離有機萃液，以（Mgs04)脫水乾燥，及在真空中濃縮， 獲得無色油。 於矽膠上藉層析純化，以醋酸乙酯：異己烷（1:1)溶離， 產生標題產物，為無色油。MS m/z 258.0 ^ mmeoa MHz, CDC13) (5 2.32 (3H, s), 3.0 (3H, br s), 3.50 (3H, br s), 7.15 (1H, d), 7.35 (1H, d)，7.37 (1H，s)。 ® 步驟3 : H4-溴基_2_甲基-苯基）-丙-1-酮： 於〇 C下’將溴化乙基鎂（2.35毫升，3M，在乙醚中，7 05 毫莫耳）慢k添加至4-溴-N-甲氧基-N，2-二甲基苯甲釀胺（〇 91 克’ 3.53毫莫耳）在無水THF (40毫升）中之經攪拌溶液内。 將反應物在o°c下攪拌1小時，接著室溫，歷經18小時。將 反應混合物倒入飽和氯化銨溶液中，以使反應物淬滅，並 在真空中濃縮，以移除大部份THF。以乙醚萃取產物，且 使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)。於真空中移除溶劑， 141533 -153- 201011039 並使所形成之油狀物在矽膠上藉層析純化，以異己烷：醋 酸乙酯（3:1)溶離’獲得標題產物，為無色油。ms m/z 227.0 [M+H]+1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.18 (3H, t), 2.45 (3H, s), 2.88 (2H，d)，7.4Q (1H，d), 7.43 (1H, s)，7.50 (1H, d)。 步驟4: 2-溴基-1-(4-溴基-2-甲基-苯基）-丙酮： 此化合物係類似2-溴基小(2,4-二氯-苯基）_丙小酮（中間物 ΑΑ)，製自1-(4-溴基-2-曱基-苯基）-丙_1_酮（步驟3)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.78 (3Η，d)，2.98 (3Η，s)，5.12 (1Η，q), 7.45 (3Η，m)。
中間物MB 2-演基-1-(4-演基-2-氣苯基)-丙-l-酮：
此化合物係類似2-溴基-1-(4-溴基-2-曱基-苯基）-丙-1-酮（中 間物MA) ’製自4-溴基-2-氣-苯甲酸。1 H NMR (400 MHz，CDC13 ) (5 1.90 (2H，d)，5.21 (1H，q)，7·40 (1H，d)，7·50 (1H，d)，7.62 (1H，s)。 中間物MC 2-溴基-1-(2-氣基-4-[l，2,4]三唑-1-基-苯基）-丁 -1-酮 此化合物係類似2-溴基-1-(4-溴基-2-甲基-苯基）-丙-1-酮（中 間物MA)，藉由以適當烷基溴化鎂置換溴化乙基鎂，製自 2-氣基-4-[1，2,4]三唆-1-基-苯甲酸。
中間物N 1-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)丙·ι_嗣： 201011039 步驟1: 1-(2-甲氧基-4-甲基-苯基）-丙小醇： 在OC下，於2-甲氧基-4-甲基笨曱醛Q克，666毫莫耳）在 乙_(35毫升）中之正在攪拌溶液内，添加EtMgBr(222〇毫升， 6.66毫莫耳）。將混合物攪拌2小時，然後添加至飽和氣化 錢溶液中。以醋酸乙酯萃取混合物，並將合併之有機部份 以NaHC〇3、水及鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空下 •減體積’產生標題產物’為透明油β 1H NMR (400 MHz，CDC13 δ 7.18 (d, 1Η), 6.78 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.77 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.37 φ (s, 3H), 1.83 (m, 2H)，0.96 (t, 3H)。 步驟2: 1-(2-甲氧基-4-甲基-苯基）-丙小酮： 將 Dess-Martin 過碘烷（2.89 克，6.82 毫莫耳）與 h20 (0.123 毫 升，6.82毫莫耳）添加至DCM (20毫升）中，並留置授摔]_〇分 鐘。將此混合物以DCM (15毫升）中之i_(2_曱氧基斗甲基-苯 基）-丙-1-醇（步驟1) (1.17克，6.49毫莫耳）處理，且授拌1小時。 將反應混合物以DCM稀釋，並以Naz S2 03、NaHC03、水、鹽 水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空下濃縮，產生標題產 籲 物’為透明油；1H NMR (400 MHz, CDC13)占 7.64 (d，1H)，6.82 (d， 1Η)，6.77 (s，1H)，3·90 (s，3H)，3.00 (q，2H)，2.39 (s，3H), 1.17 (t，3H)。
中間物O 1-(5-氣基-3-甲基-2·苯基-3H_咪唑·4-基)_丙-1·酮： 標題化合物係類似1-(2-甲氧基-4-甲基-苯基）-丙小酮（中間 物N) ’製自5-氣基-3-甲基-2-本基-3H-P米σ坐-4-缓甲酸·。 中間物Ρ 苯并呋喃-5-羧酸曱氧基-甲基·醯胺 141533 •155· 201011039 ο.
標題化合物係類似4_溴-Ν-甲氧基-2，Ν-二曱基-苯甲醯胺 (實例ΜΑ步驟2) ’製自適當起始化合物’產生標題化合物， 為油狀物；MS m/z = 206.1 [M+H]+ ; H NMR 400.13 MHz (CDC13)-7.9 (s，1H)，7.4 (m，2H)，7.4 (d，1H)，6·7 (s，1H)，3.5 (s，3H)，3.3 (s，3H)。 中間物Q 2,3-二氫-苯并呋喃·5·羧酸曱氧基-甲基醯胺
將苯并呋喃-5-羧酸曱氧基-甲基-醯胺（中間物Ρ，235毫 克，1.145毫莫耳）在乙醇（20毫升）中之溶液，於10% Pd/碳 (30x4毫米CatCart®)上，在40〇C及30巴下，使用H-Cube氫化器 氫化。6小時後，反應完成，並使反應混合物在真空中濃縮， 獲得油狀物；MS m/z = 208.1 [M+H]+ ; H NMR 400.13 MHz (CDC13)-7.6 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.8 (1H, d), 4.6 (2H, t), 3.6 (3H, s), 3.35 (3H，s)，3.25 (2H, t)。
中間物R 1-(2,3-二氫-苯并呋喃.5_基）丙小嗣： 141533 -156- 201011039
標題化合物係類似1(4·溴基_2_曱基苯基）_丙小酮（實例 MA步驟3)，製自2,3-二氫-苯并呋喃_5_羧酸甲氧基甲基_醯胺 (中間物Q)，獲得標題化合物，為固體；Ms = 177 〇 [M+H]+ ；
中間物S 2·溴基-1-(2,3-二氫-苯并咬喃_5_基).丙酮：
標題化合物係類似中間物GB (Br2 & 48% HBr/H20)製成，獲 得油狀物；MS m/z = 257.0 [M+H]+ ;將其以粗製採用，無需進 一步純化。
中間物T 2-甲基-4-甲硫基-苯甲腈
N
/S 於4-溴基-2-甲基苯甲腈（2克’ 10.20毫莫耳）在DMF (50毫 141533 -157- 201011039 升）中之溶液内，添加NaSMe (1.260克，17.98毫莫耳），並將 反應物在室溫下留置攪拌過夜。在此段時間後，將内容物 以水稀釋，然後於EtOAc中萃取。分離有機部份，且以H20、 NaHC03、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgS04)，及蒸乾，獲得淡黃 色固體；MS m/z = 164.0 [M+H]+ ; H NMR 400.13 MHz (CDC13)-7.50 (1H，d), 7.12 (1H，s)，7.09 (1H，d)，2.51 (6H，s)。
中間物U 1-(2-曱基-4-甲硫基-苯基)-丙-1-酮
在0°C下，於EtMgBr (11.90毫升，35.72毫莫耳）在曱苯（40毫 升）中之溶液内，逐滴添加曱苯中之2-甲基-4-甲硫基-苯曱腈 (2.43克，14.89毫莫耳），歷經30分鐘。然後，使反應物留置 達到室溫過夜，並攪拌。在此段時間後，將内容物倒入冰 中，添加濃H2S04(3毫升），且將内容物於室溫下激烈攪拌4 Ο 小時。將混合物在EtO Ac中萃取，以Η2 Ο、鹽水洗滌，脫水 乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮，獲得黃色固體；MS m/z = 195.1 [M+H]+ ； H NMR 400.13 MHz (CDC13)-7.09 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.52 (6H, s), 1.20 (3H, t)。 141533 -158- 201011039
生物數據 實例 CRF-1 IC5〇 (//Μ) NMR 結構 2.2 0.005 (400 MHz, CDC13) δ 7.60 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.40 (2H, dd), 3.79 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.70 (4H, m), 1.04 (6H, t). Cl 6.3 0.006 (400 MHz, CDCI3) δ 7.60 (3H, m), 7.44 (lH,dd), 5.95 (1H, s), 2.63 (2H, q), 2.32 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.10 (3H, t). 3.1 0.014 (400 MHz, DMSO-J6) δ 7.88 (1H, d), 7.71 (1H, d),7.62(lH,dd), 2.81 (4H,t), 2.30 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.35 (4H, m), 0.86 (6H, t). N—N Cl 2.1 0.017 (400 MHz, CDCI3) 6 7.52 (2H, m), 7.35 (6H, m), 4.58 (1H, t), 2.25 (3H s), 2.20 (3H, s), 2.15 (1H, m), 1.94 (lH,m), 1.05 (3H,t). q Cl 6.1 0.021 (400 MHz, CDCI3) δ 7.60 (2H, m), 7.44 (1H, d), 6.01 (1H, s), 2.38 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.22 (3H, s) Cl 141533 -159- 201011039 6.16 0.023 (400 MHz, DMS0-4) δ 7.95 (1H， d), 7.69 (lH,dd), 7.53 (1H, d), 2.49 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.27 (3H, s), 1.03 (3H, t). 2.3 0.024 (400 MHz, CDC13) δ 7.58 (2H, m), 7.41 (1H, dd), 4.03 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.44 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.76 (2H, m), 1.57 (2H,m), 1.00 (3H, t) Cl 4.0 0.026 (400MHz, DMSO-4) 6 7.90 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 3.79 (1H, br s),3.18(lH, br s), 2.33 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.04 (2H, q), 1.45 (2H, m), 0.92 (3H, t), 0.85 (3H, t). Cl 1.1 0.028 (400 MHz, DMSO-4) δ 7.92 (1H, d), 7.72 (lH,d), 7.66 (1H, dd), 3.47 (2H, m), 3.31 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.61 (2H, m), 1.04 (1H, m), 0.84 (3H, t), 0.49 (2H,m), 0.21 (2H,m). 1.3 0.031 (400 MHz, DMSO-4) δ 7.92 (1H, d), 7.74 (lH,d), 7.67 (lH,dd), 3.37 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.58 (4H, m), 0.84 (6H, m). 5.17 0.035 (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (s, 2H) 4.35 (m, 2H), 2.96 - 3.18 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.15 - 1.26 (m, 1H), 0.97 (t, 3H), 0.70 (m, 2H), 0.44 (m, 2H). 6.10 0.037 (400 MHz, MeODj δ 7.78 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 6.83 (1H, s), 2.39 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.21 (3H，s)，2.19 (3H,s). 141533 -160- 201011039
6.29 0.042 (400 MHz, CDC13) δ 7.30 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) 4.5 0.048 (400 MHz, DMSO-d6,) δ 7.90 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.51 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.52 (m, 2H), 0.89 (t, 3H) 6.37 0.048 (400 MHz, CDC13) δ 7.15 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.2 (s, 3H) 4.4 0.056 (400 MHz, CDC13) δ 7.60 (2H, m), 7.45 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.05 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.25 (5H,m), 1.13 (3H, t). F 5.2 0.065 (400 MHz, DMSO-J6) δ 7.93 (1H, m) 7.68 (2H, m), 4.34 (2H, m), 2.96 - 3.05 (4H, m), 2.68 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.73 - 1.83 (4H,m), 1.22 (3H,t), 0.96 (6H, t). 1.24 0.068 (400 MHz, CDCI3) δ 7.50 (1H, d), 7.29 (1H, q), 7.27 (1H, q), 7.15-7.20 (5H, m), 4.82 (2H, s), 4.0 (2H, q), 2.46 (3H, s), 2.29 (3H, s). ? Ci 141533 -161 201011039
7.1 0.070 (400 MHz，DMSO-山)δ 7.77 (1H， d), 7.59 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 4.94 (1H, d), 4.85 (1H, d), 2.30 (3H, t), 2.18 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.35 (2H, m), 0.79 (3H, t) Cl 1.0 0.072 (400 MHz, DMSO-4) δ 7.90 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 3.46 (2H, t), 3.30 (2H, s), 2.70 (2H, q), 2.34 (3H, s), 1.60 (2H, m), 1.11 (3H, t), 1.02 (lH,m), 0.63 (3H, m), 0.48 (2H, m), 0.20 (2H, m). ci-^Q Cl 6.12 0.070 (400 MHz, DMSO-4) δ 7.39 (1H, d), 7.01 (lH,d), 6.94 (1H, dd), 3.83 (3H, s), 2.30 (6H, s), 2.26 (6H, s),2.11 (3H, s) 6.11 0.070 (400 MHz, CDC13) δ 7.52 (d, 1H), 7.13(d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). r疯/ 5.16 0.074 (400 MHz, DMSO-Je) δ 7.05 (s, 2H) 4.32 (m, 2H), 2.98 - 3.05 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.72 -1.82 (m, 4H), 0.95 (t, 6H). '々/A 5.8 0.075 (400 MHz, DMSO-4) δ 7.93 (1H, d)7.71 (1H, d),7.67(lH, dd), 4.33 (2H, m), 3.00 (4H, m), 2.37 (3H,s), 2.31 (3H，s), 1.77 (4H, m), 0.95 (6H, t). 6.8 0.078 (400 MHz, DMSO-Jg) .7.95 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.69 (1H, d), 2.38 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.12 (3H, s). 141533 -162- 201011039
6.43 0.101 (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (lH,d), 6.43 (lH,d), 3.93 (3H,s), 3.91 (3H,s), 2.37 (3H,s), 2.35 (3H,s), 2.27 (3H,s), 2.17 (3H,s) 观。 1 3.7 0.104 (400 MHz, DMSO-4) 6 7.94 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 2.88 (4H, m), 2.40 (3H, s), 1.39 (4H, m), 0.85 (6H, t). T" 5.28 0.106 (400 MHz, DMSO-4) 5 8.32 -8.37 (2H, m), 8.00 (1H, m), 4.29 -4.48 (2H, m), 2.96 - 3.17 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.28 (3H, s) 1.72-1.85 (2H, m), 1.13-1.26 (1H, m), 0.96 (3H, t), 0.70 ( 2H, m), 0.44 (2H, m). 4.2 0.134 (400 MHz, CDC13) δ 7.61 (2H, m), 7.45 (1H, dd), 3.95 (1H, br s), 3.48 (1H, br s), 2.38 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.17 (2H, m), 1.20 (3H, t), 1.10 (3H, t). Cl 6.40 0.149 (400 MHz, CDC13) δ 7.45 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) /^N _ / 0 斗F 4.9 0.164 (400 MHz, CDC13) δ 1.03 (m, 3H), 1.22 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.56 & 54.00 (d, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.50 (m, H), 7.56 (d, H). /錢, 7.3 0.199 (400 MHz, OMSO-dd δ 7.89 (1H, d), 7.68 (lH,d), 7.63 (lH,dd), 4.90 (1H, d), 4.73 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.49 (3H, d). OH / 幾 141533 -163- 201011039
6.39 0.227 (400 MHz, CDC13) δ 7.2 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) O^/ , 1 6.32 0.252 (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.5 (d,lH), 6.75 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.825 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.275 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.1 (s, 3H). β%。 1 6.44 0.260 (400 MHz, CDC13) δ 6.74 (m, 2H), 53.84 (s, 3H), 52.45 (s, 6H), 82.24 (s, 6H), 52.19(s, 6H) 售。 1 6.6 0.261 (400 MHz, DMSO-4) . 7.93 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 6.97 (1H, s), 6.70 (1H, d), 3.84 (2H, t), 3.43 (2H, t), 2.35 (3H, s), 2.20 (3H, s). 丨 8.0 0.278 (400MHz, CDC13) δ 7.28 (lH,d), 6.45 (lH,s), 6.34 (lH,d), 3.88 (4H,t), 2.29-2.39 (8H,m), 2.25 (3H,s), 2.16 (3H, s) 1.15 0.328 (400 MHz, DMSO-4) δ 7.91 (1H， d), 7.73 (1H，d), 7.66 (1H，dd), 7.35 (2H, m), 7.28 (3H, m), 4.71 (2H, 5),3.42 (2H, q), 2.76 (2H, q), 2.32 (3H, s), 1.13 (6H, m). V 6.5 0.394 (400 MHz, DMSO-4) δ 8.22 (1H, d), 7.93 (2H, m), 7.76 (2H, m), 7.69 (lH,m), 7.01 (1H, d), 2.38 (3H, s), 2.28 (3H, s). nO
141533 -164- 201011039
9.0 0.415 (400 MHz, CDC13) δ 2.25 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.42 (9H, m), 6.50 (1H, m), 7.45 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.75 (2H, s), 7.98 (1H, s) 1.18 0.617 (400 MHz, CDC13) δ 7.60 (1H, d), 7.55 (q, 1H), 7.42 (1H, q), 3.65 (4H, s), 2.50 (3H, s), 2.38 (3H, s), 1.7 (6H, m). 0 德。 7.4 0.850 (400 MHz, DMSO-Jfi) δ 7.88 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.62 (1H, dd), 7.46 (2H, d), 7.35 (2H, t), 7.25 (1H, t), 5.71 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.20 (3H, s). 6.2 1.050 (400 MHz, CDC13) δ 7.69 ⑽， dd), 7.60 (lH,d), 7.54 (lH,d), 7.43 (1H, dd), 6.72 (1H, d), 2.37(3H, s), 2.35 (3H, s). J Cl 6.38 1.059 (400 MHz, CDC13) δ 7.7 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) 6.55 1.40 (400 MHz, CDCI3) δ 7.5 (1H, d), 7.2 (1H, d), 2.6 (3H, s), 2.5 (3H, s), 2.45 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.25 (3H, s). 6.45 1.535 (400 MHz, CDC13) δ 2.27 (3H, s), 2.40 (6H, s), 2.47 (3H, s), 3.78 (3H, s)7.5 (3H, m), 7.7 (2H, m) / Cl 141533 -165- 201011039 5.4 9.32 (400 MHz, MeOD) δ 7.74 (1H, d), 7.63 (2H, m), 7.54 (1H, dd), 3.98 (2H, s), 2.68 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.39 (3H, s), 1.69 (2H,m), 1.05 (1H, m), 0.96 (3H, t), 0.64 (2H, m), 0.27 (2H, m).
141533 -166 -

Claims (1)

  1. 201011039 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物；
    係各為氫、烧基Cl至6 其中R1與R3，其可為相同或不同 或鹵烷基C1至6 ;
    R2為苯基、5·或M雜芳基或雙環狀雜芳基系統，其每一 個可視情況被一或多個烷、烷氧基。至6、齒基、 函烧基C1至6、硫基燒基C1至6、-NR5R6、_CN、齒烷氧基 C1 至 6 ' -0(CH2)x0(CH2)y_、芳基或伽取代； 土 Het為5-或6-員雜芳基或4, 5_或6_員雜環； R4為伸烷基C2至10、羥烷基C1至10，其每一個可視情況 被芳基取代’或係為·0Κ7、、_c〇Rl〇、孓或& 員雜芳基或5-或6-員雜環，5_或6項雜芳基或5或6員雜環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自基團烷基〇 至10、鹵烷基C1至1〇、羥烷基（^至比、烷氧基（(：1至3)烷 基(C1 至 3)、鹵基、_c〇2Ri9、_c〇nr20r21、芳基或 5_或6 員 雜環或雜芳基； R5與R6’其可為相同或不同，係各為氫或烷基^至6，或 R與R和彼等所連接之氮一起形成視情況經取代之飽和 或不飽和環狀基團； R7為燒基C1至1〇、環烷基C3至10，視情況經稠合至芳基， 燒基（C1至6)-環烷基（C3至6)-、羥烷基C1至1〇、羥烷基（C1 141533 201011039 至6)-(齒烷基C1至6)、烷基（C1至6)_氧基_烧基（C1至6)、 ei^qCOORU或5_或6_員雜環； 其每一個係視情況被一或多個烷基C1至10、烷氧基C1至 10、經烷基C1至10、芳基或5-或6-員雜芳基取代，芳基或 5-或6-員雜芳基係視情況被烷基（^至⑴取代； 11與尺9’其可為相同或不同’係各為氫、烷基C1至1〇、齒 基院基C1至1〇 '烷基（C1至6)_氧基_烷基（(：1至6)、_c〇〇Rl丨、 -COR12或芳烷基(：1至6，或r8與R9和彼等所連接之氮一起 形成5-或6-員雜環，視情況被一或多個烷基(：1至6取代； m為整數〇或1 ; q為1至6之整數； x與y ’其可為相同或不同，係各為1至6之整數； R|0為氳、烷基C1至6、_nri3r14、羥基或烷氧基〇至6; R|2為烷基α至10、芳基或係為5_或6_員不飽和雜環； R13與RM’其可為相同或不同，係各為烷基α至⑴、環烷 基C3至10、環烷基（(：3至6)烷基（〇至6)_、烷氧基C1至⑷= =燒基C1至10、芳基、包含^ 2或3個雜原子之5或卜員雜 環或雜芳基；其每一個可視情況被芳基或雜芳基取代 R與R"和彼等所連接之氮—起形成包含12或3個雜原 子之5-或6·員雜環，其可視情況經稿合至苯基，該雜環與 視情況經稠合之苯基係視情況被一或多個燒氧 〇 取代； υ R2 2為氫或烧基Ci至6; Ru為烧基C1至6或芳基； 141533 201011039 R19為氫或烧基Cl至ι〇 ; R 〇與R21 ’其可為相同或不同，係各為烷基以至扣； 及其異構物， 呈自由態形式或作為藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其中化合物係具有式n;
    其中R2’R3及R4係各如請求項1中所定義； 及其異構物； 呈自由態形式或作為藥學上可接受之鹽。 3·如請求項1之化合物，其中化合物係具有式ΠΙ;
    ，係各為烷基C1至6、烷氧基 其中Rl，R3及R4係各如前文定義； R與R6,其可為相同或不同，係 C1至6、鹵基、鹵烷基Cl至6、鹵烷氧基Cl至6或-NR5 R6 ;且 R為氮、烧基C1至6、烷氧基C1至6、鹵基、鹵烷基C1至 6、鹵烧氧基ci至6或_nr5R6 ; R5與R6係各如請求項1中所定義； 及其異構物； 呈自由態形式或作為藥學上可接受之鹽。 141533 201011039 式IV ; 4.如請求項1之化合物，其中化合物係具有
    其中R1，R2及R4係各如嗜灰 π衣項1中所定義； 及其異構物； 呈自由態形式或作為藥學上可接受之鹽。 5.如請求項1之化合物， 勿其中化合物係具有式V ;
    H,C V 其中R與R4係各如前文定義； 及其異構物； 呈自由態形式或作為藥學上可接受之錢 6.如請求項1之式I化合物； 1
    取代，取代T選員雜芳基，其係視情況被-或多個取代 烧基αΛ選：基團燒基。1至-W至1〇、 基（C1 至 3)院基㈣ 3)、-C〇2R19 以一，二6項雜環或雜芳基；且 ，及R21係各如請求項1中所定義； 141533 201011039 及其異構物； 至自由態形式或作為藥學上可接受之鹽 如請求項1之式I化合物；
    其中R為二嗤，其係視情況被一或多個取代基取代，取代 φ 基選自基團烷基C1至10、齒烷基〇至10、羥烷基〇至10、 烷氧基（〇至3)烷基（C1 至3) ' _c〇2Ri9、 員雜環或雜芳基；且 …^^，…，^及^係各如請求項”所定義； 及其異構物； 呈自由態形式或作為藥學上可接受之強。 8.如請求❸之化合物，其係選自下列組成之組群： 3-(2,4-二氯-苯基>6_乙基_2_甲基gnu _7__ φ 環丙基甲基-丙基-醯胺； 3-(2’4-m)m ϋ #⑸·㈣d缓酸環 丙基甲基-丙基-醯胺； 3-(2,4-二氣-苯基>2,6-二甲基嗦唾并[^七吟唾_7竣酸二 乙基醯胺； 3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基‘唾并[5>1_b]pf nn 丙基醯胺； 3-(2,4-一曱基-苯基)-2,6-二甲基·吡唑并[5』七]呤唑_7羧酸 二丙基醯胺； 141533 201011039 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-吡唑并[51_b]嘮唑_7竣酸丙 基-(四氮瓜喃-4-基）-酿胺； 3-(2,4-二曱基-苯基）-6-甲基-峨唑并⑸仲号唑_7·羧酸環丙 基曱基-丙基-醯胺； 3-(2,4-二甲基-苯基）-2,6-二甲基_吡唑并号唑_7_羧酸 環丙基甲基-丙基-醯胺； 3-(2,4-二氣-苯基）-6-曱基-p比唑并[5，1_冲号唑_7_叛酸二丙晨 醯胺； 6-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基）-吡唑并[5，1七>号唑_7-缓酸二 識 丙基酿胺； [3-(2,4-二氣-苯基）-6-乙基-2-曱基比嗤并[5，i_b]p号嗤基] 四氫吡咯-1-基-曱酮； 3-(2,4-二氣-苯基）-6-乙基-2-甲基-p比唾并[5，1_阶号唾_7_緩酸 苄基-甲基-醯胺； [3-(2,4-二氯-苯基）-6-乙基-2-曱基-P比η坐并[5，1七]»号。坐_7_基j 六氫吡啶-1-基-甲酮； 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并[5，1七]呤唑-7-緩酸環 馨 丙基-(四氮-p底喃-4-基）-酿胺； [3-(2,4-二氯-苯基）-6-乙基-2-甲基-P比唾并[5，1七]<»号唾_7_基] 嗎福啉-4-基-甲酮； 3-(2,4-二氣-苯基）-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，i_b]P号唑_7_緩酸 芊基-乙基-醯胺； 3-(2,4-二氣-苯基）-6-乙基-2-曱基-吡唑并[5二七^号唑_7叛酸 乙基-苯基-酿胺； 141533 •6- 201011039 3-(2,4-二氣-苯基;)_2,6_二曱基-吡唑并[5，1七]噚唑-7-羧酸苄 基-乙基-醢胺； [3-(2,4-二氯-苯基>2,6-二甲基-说唑并[5，1七]嘮唑-7-基]-六氫 叶匕唆基-甲_ ; 3-(2,4-二氣-苯基）_2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b]呵唑-7-羧酸苯 '基-丙基-醯胺； . [3-(2,4-二氯-苯基）_2,6_二甲基-叶b 唑并[5，l-b]噚唑-7-基]-(6,7- 二甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-甲酮； φ [3·(2,4_二氯-苯基二甲基-峨唑并[5，l-b]吟唑-7-基]-(3,4_ 二氫-1H-異喳啉_2_基）-甲酮； [3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二曱基-峨唑并[5，l-b]嘮唑-7-基]-(3,4- 二氫-2H-4：啉_ι_基）_曱酮； 3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b；h号唑-7-基]-(2,3-二氫丨哚-1-基）-甲酮； 3-(2,4-_一氣-苯基）-2,6-二曱基比嗅并[5，l-b]^嗤-7-叛酸节 基-(2,2,2-三氟-乙基）_醯胺； ® (±)-3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-7-(1-苯基-丙氧基）_吡唑并 [5，1-冲号唾； • 3-(2,4-二氣-苯基）-7-(1-乙基-丙氧基）-2,6-二甲基-吡唑并 [5，l-b]p号嗤； 3-(2,4-二氣-苯基）-7-(1-甲氧基甲基-丁氧基）-2,6-二甲基比 唑并[5，l-b]呤唑； 7__K氧基-3-(2,4-二氣-苯基)-2,6->一曱基比嗤并[5，l-b]p号唾； 3-(2,4· 一氣-苯基）-2,6-二曱基-7·(1-丙基-丁氧基）_p比β坐并 141533 -7- 201011039 [5，l-b]噚唑； 了-環戊氧基各^+二氣-苯基^各二甲基-吡唑并^切哼 唑； 3-(2,4-二氣-苯基）-7-(呋喃·2-基甲氧基）_2,6_二甲基吡唑并 [5,1-bp号唾； 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-7-(四氫-唤喃_3_基氧基）峨唑 并[5,1-b]，号唑； 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-7-(3-曱基-環戊氧基）_吡唑并 [5，1钟号唾； 7-環己基氧基-3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基―峨β坐并[5j_b] 11咢0坐； 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-7-0塞<»坐-4-基曱氧基）_p比η坐并 [5，l-b]噚唑； 3-(2,4-二乳-苯基）-2,6-二甲基-7-(ν»塞吩-3-基曱氧基）_ρ比唾并 [5，l-b]咩唑； (±)-2-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-'1比11坐并[5，1七]'»号》坐-7-基 氧基]-2-苯基-乙醇； 3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-7-((R)-l-苯基-乙氧基)_吡唑并 [5，l-b]噚唑； 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-7-((S)-l-笨基-乙氧基）_吡唑并 [5，l-b]哼唑； 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-7-(2-甲基-芊氧基）_吡唑并 [5，l-b]噚唑； 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-7-(吡啶-2-基曱氧基）_吡唑并 -8- 141533 201011039 [5，l-b]a号》坐； 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-7七比啶_3_基曱氧基）_吡唑并 [5，l-b]吟吐； 3-(2,4-二氣-苯基）-7-(氫茚-1-基氧基）_2 6_二甲基吡唑并 [5，l-b]w号唾； 3-(2,4-一氯-笨基）-2,6-二甲基-7-(3-甲基-爷氧基）_峨π坐并 [5，l-b]噚唑； 3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二曱基-7-0比咬-4-基甲氧基X唑并 p [5，l-b]呤唑； 3-(2,4-一氣-本基）-2,6-一甲基-7-(4-甲基-爷氣基）_p比〇坐并 [5，l-b]崎 〇坐； (±)-3-(2,4-二氣-苯基）-7-(1，2-二甲基-丙氧基）_2,6_二甲基比 唑并[5，l-b]噚唑； 7-((S)-第二-丁氧基）-3-(2,4-二氯-苯基）—2,6_二曱基比唑并 [5，l-b]呤唑； 3-(2,4-二氣-苯基）-7-(吱喝-3-基甲氧基）·2,6-二甲基-p比唾并 Φ [5,1-b]吟唑； 7-((R)-第二-丁氧基）-3-(2,4-二氯-苯基）_2,6-二甲基-峨唑并 [5，l-b]咩唑； 7卞乳基_3-(2,4-·—乳_本基）-6-乙基-2-曱基_p比嗤并[5，l-b]ff号 唑； 7-(4-氣-苄氧基）_3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并[5，1七] 崎峻； (±)-3-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二曱基-7-(2-甲基-環戊氧基）-吡唑 141533 •9- 201011039 并[5，l-b]噚唑； (±)-[3-(2,4-一氣-苯基）-2,6-二曱基_吡唑并[51_阶号唑_7_基氧 基]-苯基-醋酸甲酯； 3-(2,4-一氯-苯基）_2,6_二甲基_7 (1甲基_ih-吡唑基曱氧 基）-p比唾并[5,1-b]吟嗤； (±)-3-(2,4-二氣-苯基）_7_(2_甲氧基小曱基乙氧基二曱 基比β坐并[5，l-b]>^唾； 2-[3-(2’4-一氣-苯基）_2,6_二曱基·吡唑并[5 i b]噚唑·?基氧 基]-2-苯基-乙醇（對掌異構物工）； 2-[3-(2’4-一氯-苯基）_2,6-二曱基_吡唑并[以阶号唑基氧 基]-2-苯基-乙醇（對掌異構物2); 2-[3-(2,4-二氣-苯基）_2,6_二甲基_吡唑并[5，i b]噚唑冬基氧 基]-3,3,3-三 I -丙-1-酵； [3-(2,4-二氣-苯基）_2,6_二曱基_p比唑并仲号唑_7基]_二丙 基-胺鹽酸鹽； [3-(2,4-二氣-笨基）_2,6_二甲基_吡唑并[51卻号唑_7基]•⑴丙 基-丁基）-胺； [3-(2,4-一甲基-苯基）_2 6_二甲基峨唑并[5 i b]哼唑_7基](ι_ 丙基-丁基）-胺； [3-(2,4-一氯-苯基）_2_乙基各甲基吡唑并^，丨七]嘮唑j基]-二丙基-胺； [3-(2,4-雙-二氟甲基_苯基）_2 6_二甲基峨唑并[5，i b]噚唑 基]-二丙基-胺； [3-(2,4-一氯-苯基）_6_異丙基_2甲基吡唑并[5，丨七]噚唑 141533 -10- 201011039 基]-二丙基-胺； [3-(2,4-二氣-苯基）-2-曱基-6-三氟甲基-吡唑并[”七]啰唑·7_ 基]-二丙基-胺； N-[3-(2’4-二氯-苯基）-2,6-二曱基-p比唑并[51b]崎唑_7·基] 丙基-丙醯胺； N-[3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-p比。坐并[51钟号0坐_7基]丙 '酿胺； Ν-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-Ρ比唾并[5，1_冲号嗤_7_基] φ 乙基-丙醯胺； Ν-[3-(2,4-二氯-苯基）-2-乙基-6-甲基·Ρ比唾并[5，1七]号唾_7_ 基]-丙醯胺； 队[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-11比唑并[5，1七]11号唑_7_ 基]-N-(2,2,2-三氟-乙基）-丙醯胺； 3-(2,4-二氣苯基）-2,6-二曱基吡唑并[5，1七>号唑-7-基（丙基） 胺基甲酸乙酯； N-(3-(2,4-二氯苯基）-2,6-二甲基叶b 唾并[5，i_b]p号。坐-7-基）_n ® 丙基乙醯胺； N-(3-(2,4-二氣苯基）-2,6-二曱基ρ比啥并[5，1七]口号。坐-7-基）·ν_ 丙基異丁醯胺； - Ν-[3-(2,4-二氣-苯基）-2-乙基-6-甲基-ϋ比〇坐并[5，i_b]u号嗤_7_ 基]-N-乙基-丙醯胺； N-(3-(2,4-二氣苯基）-2,6-二甲基 t»比唾并[5,1-b]»1号。坐-7-基）_n_ 丙基苯曱醯胺； N-[3-(2,4-二氯-本基）-2-乙基-6-甲基-u比唾并[5，1七]»号〇坐 141533 -11 - 201011039 基]-N-(2,2,2-三氟-乙基）-丙醯胺； N-(3-(2,4_二氣苯基）-6-乙基-2-甲基p比唾并[5，i_b]w号嗤-7-基）-N-丙基丙醯胺； N-(3-(2,4-二氣苯基）-6-乙基-2-甲基ρ比唾并[5,1-b]11号唾-7-基）-N-乙基丙醯胺； N-(3-(2,4-二氣苯基）-6-乙基-2-曱基吡唑并[5，l-bp号唑-7-基）-N-(2,2,2-三氟乙基）丙醯胺； [3-(2,4-二乳-苯基）-2-乙基-6-甲基比唾并[5，l-b]p号。圭-7-基曱 基]—丙基-胺， [3-(2,4-二曱基-苯基）-2,6-二曱基比唑并[5,1-b]噚唑-7-基甲 基]-二丙基-胺； 雙-環丙基曱基-[3-(2,4-二曱基-苯基）-2,6-二曱基-峨吐并 [5，1-冲号唑-7-基曱基]-胺； 環丙基甲基-[3-(2,4-二氣-苯基）-2-甲基-u比。坐并[5,。坐 -7-基曱基]-丙基-胺； 環丙基甲基-[3-(2,4-二甲基-苯基）-6-曱基-吡唑并号 唑-7-基甲基]-丙基-胺； ί哀丙基曱基-[3-(2,4-一甲基-苯基）-2,6-二甲基-p比唾并[5 1七] 咩唑-7-基甲基]-丙基-胺； 環丙基甲基-[3-(4-甲氧基-2-曱基-苯基）_2,6_二甲基_吡唑并 [5，l-bp号唑-7-基甲基]-丙基-胺； [3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-峨唑并[51钟号唑_7基甲基]_ 二丙基-胺； [6-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基）_峨唑并[5，l b](I号唑_7基甲基]- 141533 -12· 201011039 二丙基-胺； 環丙基甲基-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-P比唾并[5,1-b]»1号 。坐-7-基曱基]-丙基-胺； 環丁基甲基-[3-(2,4-二氣-苯基)-2,6-二曱基-P比唾并[5,1七]>»号 唑-7-基甲基]-乙基-胺； 環丁基曱基-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-P比〇坐并[5，i_bp号 •。坐-7-基曱基]-丙基-胺； [3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-p比D坐并[5,l-b]p咢嗤-7-基曱基]. 參 乙基-(3,3,3-三氟-丙基）-胺； [3-(2,4-二乳-苯基)-2,6-二曱基比唾并[5，1-冲号嗤-7-基曱基]. 丙基-(3,3,3-三敦-丙基）-胺； 環丙基甲基-[3-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二甲基_吡唑并吟 唑-7-基甲基H2-甲氧基-乙基)-胺； 以-二甲基各^如-三甲基-笨基卜咐唾并⑸七^号唾了基 曱基]-二丙基-胺； 環丙基曱基-[2,6-二曱基-3-(2,4,6-三曱基-苯基）_峨唑并 ® [5，l-b]号。圭-7-基甲基]-丙基-胺； 環丙基甲基-[3-(2,4-二氣-苯基）_2_乙基·6_曱基-峨啥并 - [5，1七]嘮唑-7-基甲基]-丙基-胺； - (土)_7_(2_乙基-六氫吡咬小基甲基）-2,6-二甲基_3_(2,4,6-三曱 基-苯基)-p比唾并[5,1-b]*7号嗤； 2,6-二曱基-7-六氫吡啶-1-基甲基_3-(2,4,6-三曱基-苯基）_吡 吐并[5,1-b]11号嗤； [3-(2-亂基-4-甲氧基-本基）-2,6-二甲基^比σ坐并嗤_7. 141533 -13- 201011039 基曱基]•環丙基甲基_丙基-胺； [3-(4-氣基-2-曱基-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并^冲号d坐_7_基 曱基二丙基-胺， [3-(4-氣基-2-甲基-本基）-2,6-二曱基_峨π坐并[5，i_b]ff号嗅_7_基 曱基]-環丙基曱基-丙基-胺； [3-(2-亂基-4-曱基-苯基）-2,6-二曱基_?比。坐并[5，i_b]P号0坐_7_基 甲基]-二丙基-胺； [3-(2-氣基-4-曱基-笨基）-2,6-二甲基_峨β坐并[5。坐_7基 甲基]-環丙基曱基-丙基-胺； [3-(2,4-一氯-本基）-6-乙基-2-甲基—比哇并号唾_7基甲 基]-二丙基-胺； 環丙基曱基-[3-(2,4-二氣-苯基）_6_乙基_2_甲基吡唑并 [5，l-b]呤唑-7-基曱基]-丙基-胺； [3-(2,4-雙-二氟曱基-苯基）-2,6-二甲基_p比唑并[5,号唑_7 基甲基]-環丙基曱基-丙基-胺； [3-(6-氣基-4-曱基-吡啶-3-基）-2,6-二曱基-吡唑并⑸卻号唾 -7-基甲基]-環丙基甲基-丙基_胺； 4-氯基-5-{7-[(環丙基甲基-丙基_胺基甲基]_2,6_二甲基_峨 唑并[5，l-b]噚唑-3-基}-吡啶-2-基）-二甲基-胺； 環丙基甲基-[3-(2,4-二甲氧基-苯基）各乙基-2-甲基比唑并 [5，l-b]噚唑-7-基甲基]-丙基-胺； 環丙基甲基-[3-(6-曱氧基-4-甲基-吡啶-3-基）-2,6-二甲基-吡 唑并[5,1-b]崎唑-7-基曱基]•丙基-胺； 環丙基甲基-[3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基）-2,6-二甲基-吡 141533 •14- 201011039 唑并[5,l-b]咩唑-7-基甲基]-丙基-胺； [3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二甲基-p比嗤并[5，i_b]p号。坐-7-基曱基]· 二乙基-胺； 環丙基曱基-[3-(2,4-二氣-苯基）-2-異丙基-6-曱基-吡唑并 [5，l-b]噚唑-7-基甲基]-丙基-胺； 9 [6-環丙基-3-(2,4-二氣-苯基）-2-甲基-p比嗤并[5，i_b]i»号嗤_7_基 曱基]-¾丙基甲基-丙基-胺； 環丙基曱基-[3-(2,4-二甲氧基-苯基）_2,6-二甲基-K比唾并 • [5，l-b]噚唑-7-基甲基]-丙基-胺； 環丙基曱基-[3-(2,4-二氣-苯基）-6-甲基_2_丙基-吡唑并 [5，1七]哼唑-7-基甲基]-丙基-胺； 環丙基甲基-[3-(2,4-二I -苯基)-2,6-二甲基-p比唾并[5，i_b]u号 唑-7-基甲基]-丙基-胺； [3-(2,4-二氣-苯基）-6-曱基-ρ比0坐并[5，l-b]p号唾-7-基甲基]-二 丙基-胺； 粵 環丙基曱基-[3-(2,4-二氯-苯基）-2-甲基-6-丙基_ υ比嗤并 [5，l-b]咩唑-7-基曱基]-丙基-胺； [2-丁基-3-(2,4-二氯-苯基）-6-曱基-ρ比唾并[5，1七]吟η坐_7-基曱 ' 基]-環丙基曱基-丙基-胺； • 3-(6-氯基-2-甲基-峨。定-3-基）-2,6-二曱基-Ρ比嗤并号嗤 -7-基曱基]-環丙基甲基-丙基-胺； (5-{7-[(環丙基甲基-丙基-胺基）-曱基]-2,6-二甲基_峨D坐并 [5,1-b]呤唑-3-基卜6-甲基-吡啶-2-基）-二曱基-胺； 3-(2-氣苯基）-2,6-二曱基-被σ坐并[5,1-b]11 号峻-7-基甲基]-環丙 -15- 141533 201011039 基甲基-丙基-胺； [3-(4-氣苯基）-2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b]哼唑-7-基甲基]-環 丙基曱基-丙基-胺； 3-(2,4-二氣-苯基）-7-(3,5-二甲基-吡唑-1-基）-2,6-二曱基-吡唑 并[5，l-b]噚唑； 3-(2,4-二氣-苯基）-7-(3-三氟曱基-吡唑-1-基）-2,6-二甲基-吡 ’ 唑并[5，l-b]哼唑； 3-(2,4-二氣-苯基）-7-(3,5-二曱基-吡唑-1-基）-6-乙基-2-曱基-吡唑并[5,1-b]噚唑； 春 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-7-(3-曱基-5-三氟曱基-吡唑-1-基）-P比。坐并[5,l-b]p号吐； 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-7-(3-嘍唑-2-基-吡唑-1-基）-吡 唑并[5,1-b]咩唑； 1-{1-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b]哼唑-7-基]-lH-p比唑-3-基}-四氫咪嗤-2-酮； 3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-7-(5·曱基-3-三氟甲基-吡唑-1-基）-ρ比°坐并[5，l-b]崎嗤； ® 3-(2,4-二氣-苯基）-7-(3,5-二曱基-[1，2,4]三唑-1-基）-2,6-二曱基 -P比嗤并[5，1七]，号嗤； . 1-{1-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-吡唑并[5，1-1)]噚唑-7-基]-5-甲基-lH-p比0坐-3-基}-四氫〇米嗤_2-酮； 3-(2,4-二氣-苯基）-7-(2,4-二甲基米唑-1-基）-2,6-二曱基-峨唑 并[5，l-b]哼唑； 3-(2-氣基-4-曱氧基-苯基）_7_(3,5_二甲基_[ι，2,4]三唑-1- 141533 -16- 201011039 基）-2,6-二甲基-吡唑并[5，l-b]噚唑； 7-(3,5-一甲基-[1，2,4]二0坐-1-基）-3-(4-甲氧基-2-甲基 _苯 基）-2,6-二甲基-峨唑并[5,1-b]噚唑； 3-(2,4-二氯-苯基）-7-(3,5-二曱基-[1，2,4]三嗤-1-基）_2-乙基_6- 曱基-吡唑并[5，l-b]噚唑； 2- [3-(2,4-一 氣-本基）-2,6-二甲基-p比唾并[5，l-b]*»号唾 _7_基]_5_ 甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯； 1-[3-(2,4-一 氣-苯基）-2,6-二曱基-P比唾并[5,1-b]*1 号哇 _7_基]-5_ 9 曱基- lH-p比峻-3-幾酸乙酯； 3- (2,4-一氯-苯基）-7-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唾-1-基）_6-乙基 _2_ 曱基-峨唑并[5,1-b]噚唑； 1- { H6-乙基-3-(4-曱氧基-2-甲基-苯基）-2-甲基比唑并叫七] 0号吐-7-基]-1H-P比唾-3-基}-四氫味峻_2_酮； {1-[3-(2-氣基-4-曱乳基-苯基）_6—乙基-2-甲基-u比。坐并[5，i_b] 啰唑-7-基]-1H-吡唑-3-基卜四氫咪唑-2-酮； 瞻 1_{ 1_[3-(4-氣基-2-曱基-苯基）-6-乙基-2-甲基-P比唾并[5，i_b]>»号 唾-7-基]-1H-P比。坐-3-基}-四氫咪嗤_2_酮； 3-(2-氣基-4-甲氧基·苯基）_6_乙基-2-曱基-7-(5-曱基-3-三氟^ 甲基-叶1：唑-1-基）-吡唑并[5，i_b]呤唑； 3-(4-氣基-2-甲基-苯基）_6-乙基-2-甲基-7-(5-曱基-3-三氟甲 基-吡唑-1-基）-吡唑并[5，i_b]噚唑； 3-(2-氯基-4-曱基-苯基）各乙基_2_曱基_7_(5_曱基_3_三氟甲 基-p比唑-1-基）-吡唑并[5，i—b]噚唑； 2- [3-(2,4~—氣-苯基）-2,6-二甲基-p比唾并[5,1-b]11 号唾-7-基]·5_ 141533 -17- 201011039 甲基-2H-吡唑-3-羧酸； {2-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-峨唑并[51钟号唑_7基]_5_ 甲基-2H-吡唑-3-基卜甲醇； {1-[3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二曱基-P比唑并[5，ι钟号唑_7_基]_5_ 甲基-lH-p比α坐-3-基}-甲醇； 2- [3-(2,4-二氣-苯基）-2,6-二甲基-吡唑并[51_b]ff号唑 _7_基]_5_ 甲基-2H-吡唑-3-羧酸二甲基醯胺； 1- {1-[3-(2,4-二氣-苯基）-6-乙基-2-甲基—比唾并号。坐_7_ 基]-1Η-吡唑-3-基}-四氫咪唑-2-酮； _ 3- (2,4- 一氣苯基）-2-乙基-6-甲基-7-(5-曱基-3-(三I甲基）_ 1H-1，2,4-三嗤-1-基）p比嗤并[5,1-bp号嗤； 3-(4-曱氧基-2-曱基苯基）-2,6-二甲基-7-(5-甲基-3-(三氟曱 基）-1Η-1，2,4-三唾-1-基）p比唾并[5,i_b]»号哇； 3-(2,4-二氣苯基）-2,6-二甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基）_ 1H-1，2,4-三唑-1-基）峨唑并[5,1-b]·1号唑； 3-(2-氣基-4-曱氧苯基）_2,6-二曱基-7-(5-曱基-3-(三氟甲 基）-1Η-1，2,4-三唑-1-基风唑并[51钟号唑； G 3-(2,4-二甲氧基-苯基）_7-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑-1-基）-2,6-二 甲基-峨σ坐并[5，l-b]p号唾； 7-(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-2-乙基-3-(4-甲氧基-2-甲 基苯基）-6-甲基吡唑并[5，1七]〃号唑； 7-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑-1-基)·3-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙 氧基)-苯基]-2,6-二甲基-峨唑并[5,i_b]p号嗤； 2- 乙基-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基）-6-甲基-7-(5-甲基-3-(三氟 141533 -18- 201011039 甲基）-1Η-1，2,4-三唑-1-基风唑并[5,1-b]噚唑； 3- (2-氯基-4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）笨基）_7_(3,5_二甲基-1H-1,2,4- 二唾-1-基）-2-乙基-6-甲基吡唑并[5，1七]哼唑； 7-(3,5-二曱基-[1，2,4]三唑-1-基）_3_(4_甲氧基_2,5-二甲基-苯 基）-2,6-二甲基―峨π坐并[5，i_b]p号嗤； 4- (7-(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）_2,6-二甲基吡唑并[5，l-b] 号嗤-3-基）-3_曱基苯甲腈； 7-(3,5-二曱基-[以斗]三唑q•基）_3♦曱氧基_2 3_二曱基苯 基）-2,6-二曱基-吡唑并[51七]嘮唑； 7-(3,5-二甲基 41，2,4]三唑-1-基）_2,6-二甲基·3-(2-甲基-4-三氟 甲氧基-苯基）-吡唑并dbp号唑； 3-(4-漠基_2-甲基苯基）_7_(3 5_二甲基_1H i，2 4三唑小基）2,6_ 二曱基吡唑并[5，i_b>号唑； 3-(4->臭基_2_氣苯基）_7_(3 5_二甲基_1h_12,4三唑小基）2 6_二 甲基吡唑并[5，l-b>号唑； ❷ 3-(2,6-二曱氧基_吡啶_3_基）_7_(3,5二曱基[以⑷三唑小 基）-2,6-二甲基_p比唑并即钟号唑； 7_(3,5-二甲基_[1，2,4]三唑-1-基）-3-(4-甲氧基-2,6-二曱基-苯 基）_2,6-二曱基-p比唑并[5,Ι-bp号唑； 3-(5-氯基-3-曱基 _2-苯基-3H-咪唑-4-基）-7-(3,5-二曱基-[1，2,4] 二°坐·1-基）-2,6-二甲基-咐唑并[5,1钟号唑； 7-(3’5_二甲基-出-1，2,4-三唑-1-基）-3-(2-甲氧基-4-甲基苯 基>2知二曱基吡唑并[5,1-bp号唑； 7 (3,5_一甲基-1H_1，2,4-三唑-1-基）-2,6-二甲基-3-(7-甲基-2,3- 141533 •19· 201011039 一氩本并[1>][1，4]二氧陸圜稀_6_基风„坐并„坐； 7-(3’5-二曱基-[1，2,4]三唑_ι_基）_3_(2_甲氧基_5_甲基-苯 基）-2,6-二曱基-峨唾并[5,1七]吟唑； 7-(3,5-二曱基-[1，2,4]三唑·1·基）_3-(6-曱氧基_2_甲基比啶-3- 基）-2,6-二甲基比唆并[5, 等唑； 7-(3,5-二甲基-111-1，2,4-三唑-1-基）-3-(1，3-二曱基-111-吲哚-2- 基）-2,6-二甲基吡唑并号唑； 7-(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三唑-i_基）_3_(5_甲氧基_2_曱基苯 基)-2,6-二曱基吡唑并[nb]噚唑； _ 3-(4-環丁氧基-2-曱基苯基）_7_(3,5_二甲基三唑_μ 基）-2,6-二甲基吡唑并[以七]嘮唑； 7-(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三唑-μ基）_3_(4_乙氧基·2-曱基苯 基）-2,6-二甲基吡唑并[5，^冲号唑； 3-(6-氣基-2-曱基-吡啶_3_基）_7_(3,5_二曱基三唑小 基）-2,6-一曱基-p比嗤并[5,1-b]1»号β坐； 7-(3,5-二甲基 _[ι，2,4]三唑 _1_基）_2,6_二甲基 _3-(2-甲基-6-甲硫 基比啶-3-基）-吡唑并[5，ι钟号唑； 〇 7-(3,5-二甲基·ιη-1，2,4-三唑-1-基）_2,6_二曱基-3-(2-甲基-4-(甲 硫基）苯基）吡唑并[5，l-b]吟唾； 3_(2’3_ 二氫笨并呋喃-5-基）-7-(3,5-二甲基-1Η-1,2,4-三唑-1-基）-2,6-二曱基吡唑并[51_b]„号唑； 3- (2,4-二氣-苯基）_2,6_二甲基_7 (1亞曱基丁基）吡唑并 [5,1-b]11 号》坐； 4- [3-(2,4-二氣-苯基）_2,6_二曱基_吡唑并[51七]„号唑_7基]庚 141533 -20- 201011039 -4-醇； l-[3-(2,4-二氯-苯基；)-2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b]嘮唑-7-基]-乙 醇； [3-(2,4-二氯-苯基）-2,6-二曱基-吡唑并[5，l-b]嘮唑-7-基]-苯基 -甲醇； 7-((Ε)-丁 -1-稀基）-3-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二曱基-p比 β坐并[5，i_b] f 噚唑； 3-(2,4-二氣-苯基）_7-[l-亞乙-(Z)-基-丁基]-2,6-二曱基-峨唾 參 并[5,1-b]呤唑； 3-(2,4-一鼠-苯基）-2,6-二曱基-7-(1-亞曱基-丁基）_p比嗤并 [5，l-b]哼唑； 7-(3,5-—曱基-[1，2,4]三。坐-1-基）-2,6-二甲基-3-(2-曱基 _4-p比嗤 -1-基-苯基）-P比。坐并[5，l-b]p号吐； 7-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑-1-基）-2,6-二 f 基-3-(2-甲基 _4_三氛 化甲氧基-苯基）-吡唑并[5,1-b]，号唑； φ 3·(4_(1Η-σ米嗤小基峰甲基苯基K7-(3,5-:曱基冊1二4_三嗤 -1-基）-2,6-二甲基吡唑并[5，l-b]吟唑；及 3-(苯并呋喃-5-基）-7-(3,5-二甲基_1凡1，2,4-三唑_1_基）26_ 曱基峨°坐并[5，l-b]崎哇； 及其異構物， 呈自由態形式或作為藥學上可接受之鹽。 9. 一種式I化合物，其係作為藥劑使用。 10. —種式r化合物，其係作為促腎上腺皮質激素釋放因 (CRF!)受體拮抗劑使用。 141533 -21 . 201011039 11. -種如請求項i之化合物於藥劑製造上之用途。 12. 種如凊求項】之化合物於製造關於促腎上腺皮質激素釋 放因子娜）受體拮抗劑之藥劑上之用途。 13♦一種治療或減輕具有經增加内源含量之CRF或1中Hpa 種疾病之方法，其包括對哺乳動物投予治療上 有效量之如請求項1之化合物或其鹽。 Η.-種醫藥組合物，其包含如請求項i之化合 ^或呈藥學上可接受之鹽形式， = 佐劑、稀釋劑或載劑。 甲上·Γ接文之 15.-種醫藥組合物’其包含如請 態形式或呈藥學上可接受之鹽形：，之式1化合物，呈自由 活性之成份，視情況伴隨著藥學二：且併用另—種具治療 或載劑。 、可接受之佐劑、稀釋劑
    141533 22、 201011039 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    141533 -2-
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2721670C (en) 2008-04-15 2013-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
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JP2013518085A (ja) * 2010-02-01 2013-05-20 ノバルティス アーゲー ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
UY34094A (es) 2011-05-27 2013-01-03 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirocíclica como agonistas de receptores de la ghrelina
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AU2013255458A1 (en) 2012-05-03 2014-10-09 Novartis Ag L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996031517A1 (en) * 1995-04-04 1996-10-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal heteroaryl-substituted anilides
RU2003126188A (ru) * 2001-01-26 2005-03-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) Имидазолильные производные как ингибиторы кортикотропин-рилизинг фактора

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