JP2020142989A - イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬 - Google Patents

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Yuta Fujiwara
佑太 藤原
政人 市來
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政人 市來
優樹 佐藤
Masaki Sato
優樹 佐藤
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大護 上村
Daigo KAMIMURA
大護 上村
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Abstract

【課題】 RORγt阻害作用を有し、自己免疫疾患やアレルギー疾患などの予防又は治療剤として有用な新規化合物を提供する。【解決手段】 下記式で表される化合物又はその塩。【選択図】 なし

Description

本発明はレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt （retinoic acid receptor-related orphan receptor-γt：RORγt）阻害作用を有する新規なイミダゾール誘導体又はその塩、及び該イミダゾール誘導体又はその塩を有効成分として含有する医薬に関する。
レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（retinoic acid receptor-related orphan receptor：ROR）は、オーファン核内受容体サブファミリーの１つであり、RORα、RORβ及びRORγの３つのサブタイプが存在する。RORγtはRORγのスプライシングバリアントであり、主に免疫系の細胞に発現する。近年、RORγtはTh17細胞分化の重要な制御因子として機能していることが明らかとなった（非特許文献１）。Th17細胞の分化におけるRORγtの重要性とTh17細胞の疾患への関与については、RORγtノックアウトマウスのT細胞においてTh17細胞への分化とIL-17産生が抑制されること、多発性硬化症の病態モデルであるExperimental Autoimmune encephalomyelitisの病態が抑制されることにより示されている（非特許文献２）。
Th17細胞は、IL-17A、IL-17F、IL-21及びIL-22などの炎症性サイトカンを産生する、ヘルパーT細胞サブセットの１つである。Th17細胞あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインは、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎等）、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスをはじめとする各種自己免疫疾患やアレルギー性疾患においてその関連性が示されている（非特許文献３）。したがって、RORγtの作用を阻害する薬剤は、Th17細胞の分化ならびに活性化を抑制し、Th17細胞あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインが関与する各種疾患において治療又は予防効果を発揮することが期待される。
これまでに、RORγt阻害剤として、例えば、下記式で示される化合物が知られている（特許文献１〜６）。
（特許文献１）
Figure 2020142989
 （式中、Ｘは酸素原子又はＲａが置換した窒素原子を示す。詳細は当該文献を参照のこと。）
（特許文献２）
Figure 2020142989
 （式中、Ｒ3は６〜１０員環の１又は２環性の芳香環、若しくは、５〜１４員環の１，２又は３環性のヘテロ芳香環で、Ｎ，Ｏ又はＳのいずれかのヘテロ原子を１〜５個含む。詳細は当該文献を参照のこと。）
（特許文献３）
Figure 2020142989
 （式中、Ｘ、Ｙ及びＺは窒素原子若しくはＲeが置換した炭素原子を示す。詳細は当該文献を参照のこと。）
（特許文献４）
Figure 2020142989
 （式中、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−又はＮＨＣ（＝Ｏ）−を示す。詳細は当該文献を参照のこと。）
（特許文献５）
Figure 2020142989
 （式中、Ｒ3はΗ, Ｆ, Ｃｌ, ＣＨ3又はＣＦ3を示す。詳細は当該文献を参照のこと。）
（特許文献６）
Figure 2020142989
また、イミダゾール誘導体としては、下記式で示される化合物が血液凝固因子Xa因子および/またはVIIa因子を阻害することが知られているが（特許文献７）、本発明化合物の具体的開示はなく、本発明とは薬理作用が異なる。
（特許文献７）
Figure 2020142989
 （式中、Ｒ２は直接結合または−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンを示す。詳細は当該文献を参照のこと。）
国際公開WO2012/100734号パンフレット 国際公開WO2014/023367号パンフレット 国際公開WO2015/017335号パンフレット 国際公開WO2015/116904号パンフレット 国際公開WO2015/129926号パンフレット 国際公開WO2017/044410号パンフレット 国際公開WO2004/050636号パンフレット
Jetten、Nuclear Receptor Signaling、2009年、第7巻、e003 Ivanovら、Cell、2006年、第126巻、p.1121-1133 Maddurら、Am. J. Pathol、2012年、第181巻、p.8-18
本発明の課題は、RORγt阻害作用を有し、自己免疫疾患やアレルギー疾患などの予防又は治療剤として有用な新規化合物又はその塩を提供することにある。
また、本発明の別な課題は、上記の新規化合物又はその塩を有効成分として含み、自己免疫疾患やアレルギー疾患などの予防又は治療のために有用な医薬を提供することにある。
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体が優れたRORγt阻害作用を有することを見出し、この知見に基づいて本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。なお、以下の説明では、一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を総称して「本発明のイミダゾール誘導体」という。
本発明の態様は、以下に示すものである。
（１）一般式（Ｉ）：
Figure 2020142989
 ［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｒａで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基（ここで、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基を示す）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル基または、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル基、
Ｒ２は、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、
Ｒ５は、Ｒｂで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基（ここで、Ｒｂは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基もしくは４〜６員のヘテロシクロアルキル基を示す）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基またはＮＨＲｃ（ここでＲｃは、水素原子もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す）、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基、水酸基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基、ＮＲｄＲｅ（ここでＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基またはＲｄとＲｅが隣接する窒素原子と一体となって４〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、また当該ヘテロシクロアルキル基は、水酸基、オキソ基もしくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよく、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基と縮合してスピロ環を形成していてもよい。）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、ＣＯＲｆ（ここでＲｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基もしくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基を示す）、５〜１０員のヘテロアリール基、ヒドロキシジＣ１〜Ｃ６アルキルシリル基、Ｃ（ＮＲｇ）Ｒｈ（ここでＲｇは、水酸基もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｒｈは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す）またはフェニル基、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、
Ｒ９は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基、
Ｘは、酸素原子またはＮＨ、
ｎは０〜３のいずれかの整数、
環Ａは、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル基、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールを示し、
環Ｂは、４〜６員のヘテロシクロアルキル基、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールを示す］
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（２）一般式（Ｉ）中、Ｒ5がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｘが酸素原子である（１）記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（３）一般式（Ｉ）中、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基である（１）または（２）に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（４）一般式（Ｉ）中、環Ａおよび環Ｂが、それぞれ独立してフェニルまたはピリジルである（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（５）一般式（Ｉ）中、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子あるいはヒドロキシメチル基であり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ８がＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基であり、Ｘが酸素原子であり、環Ａおよび環Ｂがそれぞれ独立してフェニル又はピリジルである（１）に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（６）一般式（Ｉ）中、Ｒ５がメチル基またはエチル基である（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（７）一般式（Ｉ）中、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ２がメチル基またはエチル基である（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（８）一般式（Ｉ）中、環Ａがフェニルである（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（９）フェニルである環Ａにおいて、Ｒ７およびＲ８の置換位置が
Figure 2020142989
 である（８）に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（１０）一般式（Ｉ）中、Ｒ８がトリフルオロメチル基である（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（１１）一般式（Ｉ）中、Ｒ７がヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル基、２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル基または２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル基である（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（１２）一般式（Ｉ）で表される化合物が、
Figure 2020142989
Figure 2020142989
Figure 2020142989
 のいずれかである（１）に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（１３）（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、薬学的に許容される担体を含む医薬。
（１４）RORγt阻害剤である（１３）に記載の医薬。
（１５）Th17細胞の分化及び／又は活性化を抑制する（１４）に記載の医薬。
（１６）Th17細胞が関与する疾患の予防及び／又は治療のための（１３）〜（１５）のいずれかに記載の医薬。
（１７）炎症性サイトカインが関与する疾患の予防及び／又は治療のための（１３）又は（１４）に記載の医薬。
（１８）炎症性サイトカインがIL-17A及び／又はIL-17Fである（１７）に記載の医薬。
（１９）乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される１以上の疾患の治療及び／又は予防のための（１３）〜（１８）のいずれかに記載の医薬。
（２０）上記（１３）〜（１９）のいずれかに記載の医薬の製造のための（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の使用。
（２１）ヒトを含む哺乳類動物の体内においてRORγtを阻害する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の有効量を哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
（２２）ヒトを含む哺乳類動物の体内においてTh17細胞の分化及び／又は活性化を抑制する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の有効量を哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
（２３）ヒトを含む哺乳類動物においてTh17細胞が関与する疾患を予防及び／又は治療する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の治療及び／又は予防有効量を治療又は予防を必要とする哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
（２４）ヒトを含む哺乳類動物において炎症性サイトカイン、好ましくはIL-17A及び／又はIL-17Fが関与する疾患を予防及び／又は治療する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の治療及び／又は予防有効量を治療又は予防を必要とする哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
（２５）ヒトを含む哺乳類動物における乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎及び慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される１以上の疾患を治療又は予防する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の治療及び／又は予防有効量を治療又は予防を必要とする哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
本発明のイミダゾール誘導体又はその塩は優れたRORγt阻害作用を有しており、Th17細胞の分化及び／又は活性化を抑制して、IL-17A及び／又はIL-17Fなどの炎症性サイトカインの産生を抑制できる。従って、本発明のイミダゾール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬は、例えば、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ブドウ膜炎等の各種自己免疫疾患やアレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患等）など、Th17細胞あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインが関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。さらに、本発明のイミダゾール誘導体又はその塩は、溶解性、安全性や薬物動態などにおいても優れた性質を有する。
つぎに、本発明についてさらに詳細に説明する。
まず、前記一般式（Ｉ）における各置換基について説明する。
各置換の定義において用いられる用語の意味は以下のとおりである。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、直鎖又は分岐状の炭素原子数１〜６のアルキル基を表し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ペンタン−３−イル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、３−メチルブチル基（イソペンチル基）、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基」とは、炭素原子数１〜３のアルキレン基を表し、具体的としては、メチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレンなどが挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に１個又はそれ以上のハロゲン原子が置換可能な任意の位置で置換された基を意味し、具体例としては、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、トリクロロメチル基、３−クロロプロピル基、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル基、２，２−ジフルオロプロピル基、４−ブロモブチル基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル基などが挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基にヒドロキシ基が置換可能な任意の位置で置換した基を意味し、具体例としては、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基などが挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、アルキル部分が前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基と同義であるアルコキシ基を表し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−アミルオキシ基、３−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基に１個又はそれ以上のハロゲン原子が置換可能な任意の位置で置換した基を意味し、具体例としては、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリクロロメトキシ基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ基などが挙げられる。
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」とは、炭素原子数３〜６の単環のシクロアルキルを表し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル基」とは、1個または２個の二重結合をもつ環状アルケニル基で炭素原子数３〜６個からなる基を表す。具体例としては、任意の炭素原子に結合位置を有するシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。
「ヒドロキシジＣ１〜Ｃ６アルキルシリル基」とは、水酸基および２個の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がシリル基に結合した基を表す。具体例としては、ヒドロキシジメチルシリル基、ヒドロキシジエチルシリル基などが挙げられる。
「６〜１０員のアリール基」とは、単環式又は二環式の芳香族炭素環を表し、具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルを意味する。
「５〜１０員のヘテロアリール」とは、環構成原子中に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ以上含む５〜１０員の単環式又は二環式の芳香族環を表し、具体例としては、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラゾリルなどが挙げられる。
「４〜６員のヘテロシクロアルキル基」とは、窒素原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ以上含む４〜６員環の飽和単環式の環を表す。具体例としては、一般的に、可能な任意の炭素原子もしくは窒素原子に結合位置を有するオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどが挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、不斉炭素が存在する場合には、ラセミ体、ジアステレオ異性体混合物又は個々の光学活性体のいずれの形態であってもよい。幾何異性体が存在する場合には（Ｅ）体、（Ｚ）体又はそれらの混合物のいずれの形態であってもよい。また、アルキル基やアルコキシ基などの置換基に存在する１個又は２個以上の水素原子のうち、任意の水素原子が重水素原子で置き換わっていてもよい。
一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容されるものであればとくに制限されず、たとえば、有機酸との塩、無機酸との塩及びアミノ酸との塩などが挙げられる。有機酸との塩の例としては、ギ酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、クエン酸、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、フェニル酢酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などが挙げられる。無機酸との塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、硫酸塩などが挙げられる。また、アミノ酸との塩の例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。
つぎに、本発明の好ましい態様について説明する。
Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは、tert−ブチル基である。
Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは、メチル基又はエチル基であり、メチル基がさらに一層好ましい。
Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、Ｒ３とＲ４が、共に水素原子であるか、Ｒ３とＲ４の一方が水素原子、他方がＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり、より好ましくは、Ｒ３とＲ４が、共に水素原子であるか、Ｒ３とＲ４の一方が水素原子で、他方がヒドロキシメチル基である。
Ｒ５は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは、メチル基又はエチル基である。
Ｒ６は、好ましくは水素原子である。
Ｒ７は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり、よりいっそう好ましくは、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル基、２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル基である。
Ｒ８は、好ましくは、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基であり、より好ましくはトリフルオロメチル基である。
Ｘは、好ましくは酸素原子又はＮＨであり、より好ましくは酸素原子である。
環Ａは、好ましくはフェニル又はピリジルであり、より好ましくはフェニルである。
環Ｂは、好ましくはチアゾリル、フェニルまたはピリジルであり、より好ましくは、フェニルまたはピリジルである。
前記環Ａがフェニルの場合、置換基Ｒ７及びＲ８の置換位置は、
Figure 2020142989
 が好ましい。
また、一般式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、環Ａ、環Ｂ及びｎについて、以下の組合せのものは好ましい。
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、かつ、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基であるものが好ましく、Ｒ１がtert−ブチル基であり、かつ、Ｒ２がメチル基又はエチル基であるものがより好ましい。
Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、かつＸが酸素原子であるものは好ましく、Ｒ５がメチル基又はエチル基であり、かつＸが酸素原子であるものはより好ましい。
Ｒ５がメチル基またはエチル基であり、Ｒ６が水素原子であり、Ｘが酸素原子であり、環Ｂがフェニルまたはピリジルであり、かつ置換位置が、
Figure 2020142989
 であるものは好ましい。
Ｒ３とＲ４が、共に水素原子であり、Ｒ５がメチル基またはエチル基であり、Ｒ６が水素原子であり、Ｘが酸素原子であり、環Ｂがフェニルまたはピリジルであり、かつ置換位置が、
Figure 2020142989
 であるものは好ましい。
Ｒ３とＲ４の一方が水素原子で、他方がヒドロキシメチル基であり、Ｒ５がメチル基またはエチル基であり、Ｒ６が水素原子であり、Ｘが酸素原子であり、環Ｂがフェニルまたはピリジルであり、かつ置換位置が、
Figure 2020142989
 であるものは好ましい。
環Ａがフェニルであり、Ｒ７がＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ８がハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基であり、ｎが０であるものは好ましく、Ｒ７がヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル基、２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル基又は２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ８がトリフルオロメチル基であり、ｎが０であるものはより好ましい。
また、一般式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、環Ａ、環Ｂ及びｎについて、以下の組合せの化合物は好ましい。
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３とＲ４が、共に水素原子であるか、Ｒ３とＲ４の一方が水素原子、他方がＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり；
Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６が水素原子であり；
Ｒ７がＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり；
Ｒ８がＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基であり；
Ｘが酸素原子であり；
環Ａは、フェニルまたはピリジルであり、
環Ｂは、チアゾリル、フェニルまたはピリジルであり、
ｎが０である化合物。
＜本発明のイミダゾール誘導体の製造方法＞
一般式（Ｉ）で表される化合物は、種々の方法で製造できるが、例えば以下の反応式−１（工程１−１〜工程１−４）に示される方法により製造することができる。
＜反応式−１＞
Figure 2020142989
 ［式中、環Ａ、環Ｂ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘは前述の一般式（Ｉ）の定義と同じ；Ｒ１０はメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基又はベンジル基であり、Ｚはハロゲン原子を表し、ｍは０〜２を表す。］
（工程１−１）
工程１−１は、一般式（II）で表される化合物と一般式（III）で表される化合物とを反応させ、一般式（IV）で表される化合物を製造する工程である。一般式（II）で表される化合物と、一般式（III）で表される化合物とを、酸存在下、ラジカル開始剤を用いた反応を実施することで（IV）で表される化合物を製造することができる。ラジカル開始剤としては、硝酸銀（I）又は硫酸鉄（II）七水和物等の金属塩とペルオキソ二硫酸アンモニウム、過酸化水素又は過酸化ベンゾイル等の酸化剤の組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。使用する酸としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、又はトルエン−４−スルホン酸等が挙げられる。なお、本工程は、溶媒を用いてもよく、溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されず、メタノール、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、水又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温〜１５０℃で行われる。反応時間は、特に限定されず、１０分〜１時間が好ましい。
（工程１−２）
工程１−２においては、一般式（IV）で表される化合物と一般式（V）で表される化合物を溶媒中、塩基存在下で反応することにより一般式（VI）で表される化合物を製造することができる。使用する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸三カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、フッ化カリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン、又は水素化ナトリウム等の無機塩基又は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ナノ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミン類が挙げられる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温〜１５０℃で行われる。反応時間は、特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
（工程１−３）
工程１−３は、一般式（VI）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下で加水分解することにより、一般式（VII）で表される化合物を製造することができる。使用する塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、当該塩基は水溶液として用いてもよい。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温〜９０℃で行われる。反応時間は、特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
（工程１−４）
工程１−４は、一般式（VII）で表される化合物と、一般式（VIII）で表される化合物とを反応させ、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。具体的には、一般式（VII）で表される化合物と、一般式（VIII）で表される化合物を溶媒中、塩基存在下又は非存在下、縮合剤を用いた縮合反応を実施することによって一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ナノ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類が挙げられる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、ジクロロメタン等のハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；トルエン等の芳香族系炭化水素類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の反応試薬を添加してもよい。反応温度は特に限定されず、例えば０℃〜８０℃が好ましい。反応時間は特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
また、一般式（VII）で表される化合物を溶媒中、カルボキシル基に対する活性化剤を用いて反応中間体へと誘導した後、一般式（VIII）で表される化合物と反応させることによっても一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。カルボキシル基に対する活性化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、ホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。必要に応じてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類を触媒量加えてもよい。反応温度は特に限定されず、例えば０℃〜８０℃が好ましい。反応時間は特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
反応式−１における一般式（VI）で表される化合物は、以下の反応式−２（工程２−１〜工程２‐４）によっても製造することができる。
＜反応式−２＞
Figure 2020142989
 ［式中、環Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は前述の一般式（Ｉ）の定義と同じ；Ｒ１０はメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基又はベンジル基であり、ｍは０〜２を表す。一般式（XIV）で表される化合物は（Ｅ）体、（Ｚ）体又はそれらの混合物のいずれの形態であってもよい。］
（工程２−１）
工程２−１は、反応式−１の工程１−４に記載の方法と同様の方法により、一般式（IX）で表される化合物と、一般式（X）で表される化合物とを反応させ、一般式（XI）で表される化合物を製造することができる。
（工程２−２）
工程２−２は、一般式（XI）で表される化合物を溶媒中、酸化反応により一般式（XII）で表される化合物を製造することができる。酸化反応は、当業者にとって広く公知な様々な水酸基をアルデヒドまたはケトンに酸化する反応が応用でき、例えば、デスマーチンペルヨージナン等の超原子価ヨウ素化合物による、クロム、マンガン又はルテニウムなどの金属酸化物及びその塩などによる、ハロゲン系酸化剤（ＴＥＭＰＯなどの触媒を加えても良い）による、あるいはスワン酸化反応などのジメチルスルホキシドと酸塩化物、酸無水物またはカルボジイミドの様な縮合剤などによる酸化反応などが利用できる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、ジクロロメタン等のハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；トルエン等の芳香族系炭化水素類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、例えば−７８℃〜８０℃が好ましい。反応時間は特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
（工程２−３）
工程２−３は、一般式（XII）で表される化合物と、一般式（XIII）で表される化合物を溶媒中加熱することで、一般式（XIV）で表される化合物を製造することができる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、ピリジン、又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。必要に応じてパラトルエンスルホン酸等の酸を添加してもよい。反応温度は特に限定されず、通常室温〜１５０℃で行われる。反応時間は、特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
（工程２−４）
工程２−４は、一般式（XIV）で表される化合物を溶媒中、酸、または塩の存在下、加熱することで、一般式（VI）で表される化合物を製造することができる。使用する酸としては、塩化水素、、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ポリリン酸等が挙げられ、塩としては、硫酸アンモニウム等が挙げられる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、ピリジン、又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温〜１５０℃で行われる。反応時間は、特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。なお、工程２−３で製造することができる一般式（XIV）で表される化合物は、単離せずに、工程２−４と連続して実施してもよい。
反応式−１における一般式（VI）で表される化合物は、以下の反応式−３（工程３−１〜工程３‐２）によっても製造することができる。
＜反応式−３＞
Figure 2020142989
 ［式中、環Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は前述の一般式（Ｉ）の定義と同じ；Ｒ１０はメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基又はベンジル基であり、Ｚはハロゲン原子を表す。］
（工程３−１）
工程３−１は、反応式−１の工程１−２に記載の方法と同様の方法により、一般式（II）で表される化合物より、一般式（XV）で表される化合物を製造することができる。
（工程３−２）
工程３−２は、一般式（XV）で表される化合物より、一般式（VI）で表される化合物のうちＲ１がハロゲンで表される化合物を製造する工程である。具体的には、一般式（XV）で表される化合物と溶媒中、１−クロロメチル−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス（テトラフルオロボラート）、Ｎ−クロロスクシンイミド、又はＮ−ブロモスクシンイミド等を作用させることにより一般式（VI）で表される化合物へと変換することができる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温〜１５０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
また、これらの化合物は、例えば、縮合反応、付加反応、酸化反応、還元反応、置換反応、カップリング反応、ハロゲン化反応、脱水反応若しくは加水分解等の当業者にとって一般的な反応に付すことによって、又はそれらの反応を適宜組み合わせることによって、別の化合物に変換することもできる。
前述した方法で製造される一般式（Ｉ）で表される化合物は遊離化合物、その塩、その水和物若しくはエタノール和物などの各種溶媒和物又は結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合物の薬学的に許容される塩は常法の造塩反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィー等の化学操作を適用して行なわれる。また、光学活性体は適当な原料化合物を選択することにより、又はラセミ体から常法の光学分割により立体化学的に純粋な異性体として得ることができる。例えば、ラセミ体をキラルカラムを用いて光学分割する場合には、当業者における公知の方法（例えば、『光学異性体の分離』（季刊化学総説No.6、 1989 日本化学会編 学会出版センター）など参照）に準じて行えばよい。また、用いるキラルカラムは多様なものが市販されており、適宜、適切なものを選択すればよく、好ましくは、（株）ダイセル社製のCHIRALPAK IAなどが挙げられる。
本発明のイミダゾール誘導体は、優れたRORγt阻害活性を示すことから、本発明のイミダゾール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬は、この作用に基づく医薬としても有用である。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明のイミダゾール誘導体を有効成分として含む本発明の医薬は、RORγt阻害活性によりTh17細胞への分化及びTh17細胞の活性化を抑制することができ、Th17細胞が関与する各種疾患あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインが関与する各種疾患の予防及び／又は治療に有用である。そのような疾患としては、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、Ｉ型糖尿病、円形脱毛症、糸球体腎炎、視神経脊髄炎、シェーグレン症候群、セリアック病、ドライアイ及び移植片対宿主病などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
本発明の医薬は、好ましくは、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎及び慢性閉塞性肺疾患などの予防又は治療剤として用いることができる。
本発明のイミダゾール誘導体を含有する医薬は、全身的又は局所的に投与することができる。投与経路も特に限定されず、経口による投与、又は非経口による投与、例えば、経皮、経鼻、経気道、経肺、点眼、静脈内注射、皮下注射、直腸内投与などで投与することができる。また、剤形は、投与経路に応じて適宜選択することができ、たとえば、錠剤、トローチ剤、舌下錠、糖衣錠、カプセル錠、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゼリー剤、懸濁剤、シロップ剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤、注射剤などが挙げられる。また、本発明のイミダゾール誘導体を含有する医薬は、薬学的に許容されるキャリヤー、すなわち賦形剤、さらには必要に応じて、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、滑沢剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、安定剤、保存剤、着色剤、甘味剤、溶解補助剤などの一般的に用いられる各種の添加剤を適宜含んでいてもよく、当該技術分野の常法に従って調製することができる。
本発明のイミダゾール誘導体を含有する医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、症状等の条件によって適宜決定すればよく、たとえば、成人の患者に対して経口投与する場合、有効成分である本化合物を通常１回量として、約０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇの範囲であればよく、１日１〜３回投与するのが好ましい。
以下に実施例と試験例を挙げて本発明の特徴をさらに具体的に説明する。
以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。
従って、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
以下に示す1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）又は重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒とし、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として測定した。化学シフトの測定結果は、δ値をｐｐｍで示し、結合定数のＪ値をＨｚで示した。略号のｓはsinglet、ｄはdoublet、ｔはtriplet、ｑはquartet、ｍはmultiplet、ｂｒはbroadを意味する。質量スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化法により測定した。各実施例における化合物（Ｉ−１）〜化合物（Ｉ−２１５）の化学構造式及び物性値は表１〜表２８に示した。
各実施例において各略語は以下の意味を有する。
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
tert：tertiary（第三級）
n：normal
実施例１
２−（tert−ブチル）−５−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１）の製造
（１） ピバル酸（7.95 g, 77.8 mmol）の10%硫酸溶液（240 mL）に、硝酸銀（Ｉ）（2.63 g, 15.5 mmol）、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（4.00 g, 25.9 mmol）を加え、80℃でペルオキソ二硫酸アンモニウム（17.8 g, 77.8 mmol）水溶液（240 mL）を15分間かけて滴下した。反応液を室温で15分間撹拌した後、氷水（400 mL）を注ぎ入れ、28%アンモニア水溶液をpHが９になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加えた。懸濁液を濾過後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（収量2.32 g, 収率43％）を得た。
（２） 上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（500 mg, 2.38 mmol）のＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（8 mL）溶液に、水素化ナトリウム（143 mg, 3.57 mmol）、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（2.84 g, 11.9 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、150℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 88：12 → 0：100）で精製し、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（収量526 mg, 収率60％）を得た。
（３） 上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（96.0 mg, 0.261 mmol）にメタノール（0.50 mL）、テトラヒドロフラン（0.50 mL）および1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.00 mL, 1.00 mmol）を加え、50℃で2時間半撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（収量77.3 mg, 収率87％）を得た。
（４） 上記（３）で得られた２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（20.0 mg, 0.0588 mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 mL）、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミン（16.3 mg, 0.0881 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（13.5 mg, 0.0881 mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（16.9 mg, 0.0881 mmol）を加え、50℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、沈殿物を濾取することで、表題化合物（Ｉ−１）（収量23.8 mg, 収率80％）を得た。
参考例１
（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の製造
（１） ５−ブロモピコリノニトリル（15.0 g, 81.9 mmol）およびエタンスルフィン酸ナトリウム（14.3 g, 123 mmol）にジメチルスルホキシド（150 mL）を加え120℃で2時間撹拌した。反応液に氷水（75 mL）を加え沈殿物をろ取し、氷水で洗浄し、５−（エチルスルホニル）ピコリノニトリル（収量13.5 g, 収率84％）を得た。
（２） 上記（１）で得られた５−（エチルスルホニル）ピコリノニトリル（10.0 g, 51.0 mmol）の、メタノール（500 mL）溶液に、窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素（2.00 g）を加え、0.34 MPaの水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液を濾過後、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水 ＝95：5：2）で精製し、（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（収量7.40 g, 収率73％）を得た。
（３） 上記（２）で得られた（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（7.40 g, 37.1 mmol）の酢酸エチル（75 mL）溶液に、0℃で、1.6 mol/L 塩化水素酢酸エチル溶液（34.7 mL, 55.5 mmol）を滴下し、室温にて15分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、ヘキサンを加え、沈殿物をろ取し、（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（収量8.50 g, 収率97％）を得た。
実施例２
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２）の製造
実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−２）を得た。
参考例２
２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の製造
（１） ２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチルエステル（10.0 g、41.0 mmol）のテトラヒドロフラン（164 mL）懸濁液に、二炭酸ジtert−ブチル（9.88 mL, 43.9 mmol）を加え室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 50：50）で精製し、２−（４−ブロモフェニル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸メチルエステル（収量9.01 g, 収率64％）を得た。
（２） ２−（４−ブロモフェニル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸メチルエステル（9.01 g, 26.2 mmol）、エタンスルフィン酸ナトリウム（15.2 g, 131 mmol）およびヨウ化銅（24.9 g, 131 mmol）のジメチルスルホキシド（131 mL）懸濁液を110℃で19時間撹拌した。反応液に、1 mol/L塩酸を加え30分間撹拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 70：30 → 30：70）で精製し、２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸メチルエステル（収量5.32 g, 収率57％）を得た。
（３） ２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸メチルエステル（513 mg, 1.44 mmol）のテトラヒドロフラン（7.2 mL）溶液に、3 mol/L 水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液（1.4 mL, 4.2 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 50：50 → 0：100）で精製し、tert−ブチル（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カーバメート（収量220 mg, 収率47 ％）を得た。
（４） tert−ブチル（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カーバメート（220 mg、0.668 mmol）のクロロホルム（3.3 mL）溶液に、4 mol/L 塩化水素酢酸エチル溶液（3.3 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去することで、２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（収量174 mg, 収率98％）を得た。
実施例３
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−３）の製造
実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−３）を得た。
実施例４
２−（tert−ブチル）−１−（２−クロロベンジル）−５−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−４）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに２−クロロベンジルブロミドを用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−４）を得た。
実施例５
２−（tert−ブチル）−１−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−５）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに２−クロロベンジルブロミドを用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−５）を得た。
実施例６
２−（tert−ブチル）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−６）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに２，４−ジクロロベンジルブロミドを用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−６）を得た。
実施例７
２−（tert−ブチル）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−７）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに２，４−ジクロロベンジルブロミドを用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−７）を得た。
実施例８
２−（tert−ブチル）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−８）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに２，４−ジクロロベンジルブロミドを用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−８）を得た。
実施例９
２−（tert−ブチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−９）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−９）を得た。
実施例１０
２−（tert−ブチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１０）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−１０）を得た。
実施例１１
２−（tert−ブチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−１１）を得た。
実施例１２
２−（tert−ブチル）−１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１２）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−１２）を得た。
実施例１３
２−（tert−ブチル）−１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−１３）を得た。
実施例１４
２−（tert−ブチル）−１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１４）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−１４）を得た。
実施例１５
（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−１−（４−クロロ―２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（１−（４−エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１５）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−１５）を得た。
実施例１６
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−１−（４−クロロ―２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（１−（４−エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１６）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−１６）を得た。
参考例３
２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩の製造
（１） 亜硫酸ナトリウム（5.65 g, 44.8 mmol）および炭酸水素ナトリウム（3.96 g, 47.1 mmol）の水（118 mL）溶液を、75℃で1時間撹拌した。反応液に６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（5.00 g, 23.6 mmol）を加えて、1時間撹拌した後、減圧条件下で溶媒を留去した。残留物に、炭酸水素ナトリウム（3.96 g, 47.1 mmol）、ヨウ化エチル（2.09 mL, 25.9 mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（42.9 mL）を加え、75℃で3時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 80：20 → 30：70）で精製し、２−クロロ−５−（エチルスルホニル）ピリジン（収量2.56 g, 収率53％）を得た。
（２） ２−クロロ−５−（エチルスルホニル）ピリジン（2.56 g, 12.4 mmol）に（ジフェニルメチレンアミノ）酢酸エチル（4.99 g, 18.7 mmol）、tert−ブトキシリチウム（1.59 g, 19.9 mmol）およびジメチルスルホキシド（41.5 mL）を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で0.5時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 80：20 → 40：60）で精製し、２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチル（収量3.25 g, 収率60％）を得た。
（３） ２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチル（3.25 g, 7.45 mmol）に2.0 mol/L塩化水素エタノール溶液（11 mL, 22 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩を、粗生成物として得た。
（４） ２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩に、二炭酸ジtert−ブチル（1.79 g, 8.20 mmol）、トリエチルアミン（1.66 g, 16.4 mmol）およびジクロロメタン（24.8 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチルを、粗生成物として得た。
（５） ２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチルのエタノール（24.8 mL）溶液に0℃で、水素化ホウ素ナトリウム（0.563 g, 14.9 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 60：40 → 0：100）で精製し、tert−ブチル（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）カーバメート（収量1.22 g, 3工程収率50％）を得た。
（６） tert−ブチル（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）カーバメート（1.22 g, 3.69 mmol）の酢酸エチル（3.69 mL）溶液に、4.0 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（1.9 mL, 7.6 mmol）を加えて、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩（収量0.981 g, 定量的）を得た。
実施例１７
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１７）の製造
実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例３に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−１７）を得た。
実施例１８
２−（tert−ブチル）−５−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１８）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミドを用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−１８）を得た。
実施例１９
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１９）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミドを用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−１９）を得た。
実施例２０
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２０）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミドを用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−２０）を得た。
実施例２１
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−２−（tert−ペンチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２１）の製造
実施例１（１）における、ピバル酸の代わりに、２，２−ジメチル酪酸を用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−２１）を得た。
実施例２２
Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（tert−ペンチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２２）の製造
実施例１（１）における、ピバル酸の代わりに、２，２−ジメチル酪酸を用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−２２）を得た。
実施例２３
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２３）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−２３）を得た。
実施例２４
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２４）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−２４）を得た。
実施例２５
Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２５）の製造
実施例１（１）における、ピバル酸の代わりに１−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸を用い、実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに１−（ブロモメチル）−３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて、化合物（Ｉ−２５）を得た。
実施例２６
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２６）の製造
実施例１（１）における、ピバル酸の代わりに１−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸を用い、実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに１−（ブロモメチル）−３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて、化合物（Ｉ−２６）を得た。
参考例４
２−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
（１） ２−クロロアセト酢酸エチル（450 mg, 2.73 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液に、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（361 mg, 2.73 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（575 μL, 3.30 mmol）を加え、60℃で3時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）−３−オキソブタン酸エチルエステル（収量636 mg, 収率89％）を得た。
（２） 上記（１）で得られた２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）−３−オキソブタン酸エチルエステル（619 mg, 2.38 mmol）の酢酸（4 mL）溶液に、酢酸アンモニウム（917 mg, 11.9 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で15分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をpHが７になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル ＝ 88：12 → 0：100）で精製し、２−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（収量49.2 mg, 収率9％）を得た。
実施例２７
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２７）の製造
（１） 実施例１（２）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに参考例４で得られた２−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（２）と同様の方法にて、２−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
（２） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−２７）を得た。
実施例２８
Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２８）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例２７（２）で得られた２−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−２８）を得た。
参考例５
１−（ブロモメチル）−３，４−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造
（３，４−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（198 mg, 0.838 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（5 mL）に0℃で、トリフェニルホスフィン（338 mg, 1.27 mmol）と四臭化炭素（420 mg, 1.27 mmol）を加えた後に室温に昇温し終夜撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、１−（ブロモメチル）−３，４−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（収量88 mg, 収率35%）を得た。
実施例２９
２−（tert−ブチル）−１−（３，４−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２９）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに参考例５に記載の方法で合成した１−（ブロモメチル）−３，４−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて、化合物（Ｉ−２９）を得た。
実施例３０
（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−１−（３，４−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−３０）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに参考例５に記載の方法で合成した１−（ブロモメチル）−３，４−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて、化合物（Ｉ−３０）を得た。
参考例６
（５−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の製造
（１） ５−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル（869 mg, 4.32 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（195 mg, 0.213 mmol）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（230 mg, 0.398 mmol）に、窒素雰囲気下、トルエン（8.5 mL）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.85 mL, 10.8 mmol）を加えた後、エタンチオール（368 μL, 4.98 mmol）を加え80℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 90：10 → 80：20）で精製し、５−（エチルチオ）−３−フルオロピコリノニトリル（収量682 mg, 収率87%）を得た。
（２） 上記（１）で得られた５−（エチルチオ）−３−フルオロピコリノニトリル（779 mg, 4.28 mmol）の酢酸（0.44 mL）溶液に、水（30 mL）に溶解させた過マンガン酸カリウム（1.01 g, 6.41 mmol）を滴下し、室温で17時間撹拌した。反応液に酢酸（0.44 mL）および水（30 mL）に溶解させた過マンガン酸カリウム（1.01 g, 6.41 mmol）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライト濾過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 60：40）で精製し、５−（エチルスルホニル）−３−フルオロピコリノニトリル（収量640 mg, 収率70%）を得た。
（３） 上記（２）で得られた５−（エチルスルホニル）−３−フルオロピコリノニトリル（640 mg, 2.99 mmol）に、メタノール（64 mL）および10%パラジウム炭素（130 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、（５−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（収量636 mg, 収率97%）を得た。
（４）上記（３）で得られた（５−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（536 mg, 2.45 mmol）に酢酸エチル（60 mL）および、4 mol/l塩化水素酢酸エチル溶液（3 mL）を加え、室温で5分間撹拌した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、（５−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（収量474 mg, 収率76%）を得た。
実施例３１
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−３１）の製造
実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例６に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて、化合物（Ｉ−３１）を得た。
参考例７
（５−（（シクロブチルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の製造
（１） （５−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン（2.32 mg, 12.4 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、二炭酸ジtert−ブチル（9.88 mL、43.9 mmol）およびトリエチルアミン（1.72 mL, 12.4 mmol）を加え室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 97：3）で精製し、tert−ブチル（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）カーバメート（収量3.26g, 収率91％）を得た。
（２） 上記（１）で得られたtert−ブチル（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）カーバメート（0.977 mg, 3.40 mmol）に、１，４−ジオキサン（10 mL）、酢酸パラジウム（41.5 mg, 0.185 mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（117 mg, 0.209 mmol）およびトリイソプロピルシランチオール（0.819 mL, 3.83 mmol）を加え、100℃で40分間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 100：0 → 40：60）で精製し、tert−ブチル（（５−メルカプトピリジン−２−イル）メチル）カーバメート（収量648 mg, 収率78%）を得た。
（３） 上記（２）で得られたtert−ブチル（（５−メルカプトピリジン−２−イル）メチル）カーバメート（500 mg, 2.09 mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（7.5 mL）および炭酸カリウム（575 mg, 4.16 mmol）を加え、さらにブロモメチルシクロブタン（0.244 mL, 2.18 mmol）を0℃で加え、同温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 100：0 → 90：10）で精製し、tert−ブチル（（５−（（シクロブチルメチル）チオ）ピリジン−２−イル）メチル）カーバメート（収量553 mg, 収率86%）を得た。
（４） 上記（３）で得られたtert−ブチル（（５−（（シクロブチルメチル）チオ）ピリジン−２−イル）メチル）カーバメート（492 mg, 1.60 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、70%（30%含水）m−CPBA（789 mg, 3.19 mmol）を0℃で加え、同温で2時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 56：44 → 35：65）で精製し、tert−ブチル（（５−（（シクロブチルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）カーバメート（収量490 mg, 収率90%）を得た。
（５） 上記（４）で得られたtert−ブチル（（５−（（シクロブチルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）カーバメート（490 mg, 1.44 mmol）のメタノール（50 mL）溶液に、4.0 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（3.6 mL）を加え、40℃で7時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄することで、（５−（（シクロブチルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（収量389 mg, 収率98%）を得た。
実施例３２
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（（シクロブチルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−３２）の製造
実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例７に記載の方法で合成した（５−（（シクロブチルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−３２）を得た。
実施例３３
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）チオフェン−２−イル）メチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−３３）の製造
実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（５−（エチルスルホニル）チオフェン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−３３）を得た。
参考例８
（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩の製造
（１） tert−ブチル（（５−ブロモチアゾール−２−イル）メチル）カーバメート（1.21 g, 4.13 mmol）に、トルエン（81.8 mL）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（197 mg, 0.215 mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（214 mg, 0.370 mmol）、（２Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）エチル）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（69.0 mg, 0.108 mmol）およびトリエチルアミン（649 μL, 4.66 mmol）を加え、窒素雰囲気下、120℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、エタンチオール（363 μL, 4.91 mmol）を加え、120℃で3時間撹拌した。反応液を濾過後、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝80：20）で精製し、tert−ブチル（（５−（エチルチオ）チアゾール−２−イル）メチル）カーバメート（収量1.12 g, 定量的）を得た。
（２） tert−ブチル（（５−（エチルチオ）チアゾール−２−イル）メチル）カーバメート（1.12 g, 4.07 mmol）のアセトン（78 mL）溶液に、Oxone（登録商標）（5.50 g, 8.95 mmol）の水（39 mL）溶液を加え、17時間撹拌した。減圧下でアセトンを留去し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製し、tert−ブチル（（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メチル）カーバメート（収量1.15 g, 収率92%）を得た。
（３） tert−ブチル（（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メチル）カーバメート（1.15 g, 3.76 mmol）に、ジクロロメタン（21 mL）および4 mol/L塩化水素１,４−ジオキサン溶液（9.5 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。4 mol/L塩化水素１,４−ジオキサン溶液（4.5 mL）を追加し、室温で1時間撹拌した。沈殿物をろ取し、ジクロロメタンで洗浄することで、（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩（収量871 mg, 収率95%）を得た。
実施例３４
２−（tert−ブチル）−１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−３４）の製造
実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用い、また、実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例８に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて、化合物（Ｉ−３４）を得た。
参考例９
（５−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の製造
（１） ５−フルオロピコリノニトリル（9.00 g, 73.7 mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（45 mL）および硫化ナトリウム（6.33 g, 81.1 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。水層に6 mol/L塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物に10%塩酸（360 mL）および亜鉛粉末（36.1 g）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、室温で30分間撹拌した。反応液を濾過後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、５−メルカプトピコリノニトリル（収量4.35 g, 収率43%）を得た。
（２） ５−メルカプトピコリノニトリル（817 mg, 5.99 mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（12 mL）および炭酸カリウム（1.66 mg, 12.0 mmol）を加えた後、0℃で、３−（ブロモメチル）オキセタン（929 mg, 6.15 mmol）を加え、同温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 30：70）で精製し、５−（（オキセタン−３−イルメチル）チオ）ピコリノニトリル（収量939 mg, 収率76%）を得た。
（３） ５−（（オキセタン−３−イルメチル）チオ）ピコリノニトリル（939 mg, 4.55 mmol）の酢酸（864 μL）溶液に、水（60 mL）に溶解させた過マンガン酸カリウム（1.99 g, 12.6 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライト濾過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 50：50）で精製し、５−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ピコリノニトリル（収量635 mg, 収率59%）を得た。
（４） ５−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ピコリノニトリル（635 mg, 2.67 mmol）に、メタノール（60 mL）および10%パラジウム炭素（133 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で26時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去し、（５−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（収量640 mg, 収率99%）を得た。
（５） （５−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（544 mg, 2.24 mmol）にメタノール（13 mL）および4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（2 mL）を加え、室温で5分間撹拌した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することで、（５−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（収量413 mg, 収率66%）を得た。
実施例３５
２−（tert−ブチル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−３５）の製造
実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例９に記載の方法で合成した（５−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用いることにより、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−３５）を得た。
実施例３６
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−３６）の製造
実施例１（４）における、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例８に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用いることにより、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−３６）を得た。
参考例１０
３−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステルの製造
（１） カリウムtert−ブトキシド（6.55 g, 58.4 mmol）のテトラヒドロフラン（28 mL）およびシクロヘキサン（18 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン（12.2 mL, 58.4 mmol）を加え、−78℃で２−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（3.43 g, 19.5 mmol）および1.6 mol/L n−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液（36.5 mL, 58.4 mmol）を加え、同温で2時間撹拌した。ドライアイスを加え、室温まで昇温した。減圧下で溶媒を留去した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。水層に5 mol/L塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、クロロホルムを加えた。懸濁液を濾過後、得られた固体をクロロホルムで洗浄することで、３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（収量771 mg, 収率18％）を得た。
（２） 上記（１）で得られた３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（1.25 g, 5.68 mmol）のジクロロメタン（13 mL）およびメタノール（13 mL）溶液に、0.6 mol/Lトリメチルシリルジアゾメタンヘキサン溶液（9.73 g, 8.52 mmol）を加え、室温で5分間撹拌した。反応液に酢酸を発砲がなくなるまで滴下した後、減圧下で溶媒を留去することで、３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（収量1.46 g, 定量的）を得た。
（３） 上記（２）で得られた３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（1.51 g, 6.44 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、四臭化炭素（3.21 g, 9.67 mmol）およびトリフェニルホスフィン（2.54 g, 9.67 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加えた。懸濁液を濾過後、ろ液を減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 95：5 → 50：50）で精製し、３−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（収量1.51 g, 収率79％）を得た。
実施例３７
３−（（２−（tert−ブチル）−４−（（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（Ｉ−３７）の製造
（１） 実施例１（１）で得られた２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（1.0 g, 4.8 mmol）にメタノール（10 mL）、テトラヒドロフラン（10 mL）および1 mol/L水酸化ナトリウム（10 mL, 10 mmol）を加え、室温で15時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に1 mol/L塩酸をpHが３になるまで加えた。減圧下で溶媒を留去した後、エタノールを加えた。懸濁液を濾過後、得られた固体をエタノールで洗浄することで、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（収量850 mg, 収率98％）を得た。
（２） 上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（825 mg, 4.53 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（12 mL）溶液に、炭酸セシウム（736 mg, 2.26 mmol）、水（1 mL）を加え、室温で5分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（12 mL）およびベンジルブロミド（620 μL、5.21 mmol）を加え、室温で10分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加えた。懸濁液を濾過後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル（収量836 mg, 収率68％）を得た。
（３） 実施例１（２）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステルを用い、また２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに、参考例１０に記載の方法で合成した３−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステルを用い、実施例１（２）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（３−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
（４） 上記（３）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル（186 mg, 0.381 mmol）に、メタノール（22 mL）および10%パラジウム炭素（21.6 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。反応液を濾過し、固体をメタノールで洗浄した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をジエチルエーテルで再結晶することで、２−（tert−ブチル）−１−（３−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（収量122 mg, 収率77%）を得た。
（５） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（４）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−３７）を得た。
実施例３８
３−（（２−（tert−ブチル）−４−（（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（Ｉ−３８）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例３７（４）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−３８）を得た。
実施例３９
３−（（２−（tert−ブチル）−４−（（（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（Ｉ−３９）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例３７（４）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例８に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−３９）を得た。
実施例４０
２−（tert−ブチル）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−４０）の製造
（１） 実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用い、実施例１（２）と同様な方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
（２） 上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（360 mg, 0.903 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で、1 mol/L三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（1.80 mL, 1.80 mmol）を加え、さらに、30分間後と45分間後に1 mol/L三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（1.80 mL, 1.80 mmol）をそれぞれ加えた。同温で30分間撹拌後、メタノールと水を加え、クロロホルムを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 85：15 → 0：100）で精製し、２−（tert−ブチル）−１−（３−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（収量60.0 mg, 収率17％）を得た。
（３） 上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（60 mg, 0.16 mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.5 mL）、水（0.7 mL）、炭酸カリウム（52 mg, 0.374 mmol）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（56 mg, 0.38 mmol）を加えて、110℃で4時間攪拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−（tert−ブチル）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（収量10 mg, 収率14％）を得た。
（４） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（３）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、２−tert−ブチル−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（５） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（４）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて表題化合物（Ｉ−４０）を得た。
参考例１１
（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタンアミンの製造
（１） ３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸（392 mg, 2.00 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に1 mol/Lボランテトラヒドロフランコンプレックステトラヒドロフラン溶液（10.0 mL, 10.0 mmol）を加え、60℃で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタノール（収量247 mg, 収率68%）を得た。
（２） 上記（１）で得られた（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタノール（247 mg, 1.36 mmol）、フタルイミド（200 mg, 1.36 mmol）およびトリフェニルホスフィン（821 mg, 3.13 mmol）のテトラヒドロフラン（4.7 mL）溶液に、0℃で、2.2 mol/Lアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（1.40 mL, 3.08 mmol）を加え、室温で3時間半撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 70：30）で精製し、２−（（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（収量314 mg, 収率74％）を得た。
（３） 上記（２）で得られた２−（（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（314 mg, 1.01 mmol）のエタノール（5 mL）溶液に、ヒドラジン一水和物（157 μL、5.05 mmol）を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液を濾過後、ろ液を減圧下で溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルムで洗浄し、ろ液を減圧下で溶媒を留去した後、1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。水層に1 mol/L水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタンアミン（収量79.1 mg, 収率43％）を得た。
実施例４１
（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−４１）の製造
（１） Ｌ−トレオニンメチルエステル塩酸塩（2.50 g, 14.8 mmol）のクロロホルム（50 mL）の懸濁液に、0℃で、トリエチルアミン（4.48 mL, 32.3 mmol）、ピバロイルクロリド（1.74 mL, 14.7 mmol）を加え、同温にて45分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することでＮ−ピバロイル−Ｌ−トレオニンメチルエステル（収量3.10 g, 収率97%）を得た。
（２） 上記（１）で得られたＮ−ピバロイル−Ｌ−トレオニンメチルエステル（14.0 g, 64.5 mmol）のジクロロメタン（300 mL）溶液に、モレキュラーシーブス４Ａ（5 g）を加え、0℃で、クロロクロム酸ピリジニウム（27.8 g, 129 mmol）を加え、室温にて21時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、セライト濾過した。濾液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 70：30）で精製し、（Ｓ）−３−オキソ−２−ピバルアミドブタン酸メチルエステル（収量9.00 g, 収量64%）を得た。
（３） 上記（２）で得られた（Ｓ）−３−オキソ−２−ピバルアミドブタン酸メチルエステル（78.4 mg, 0.364 mmol）および参考例１１に記載の方法で合成した（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタンアミン（79.1 mg, 0.437 mmol）のトルエン（1.8 mL）溶液に、酢酸（167 μL、2.91 mmol）、モレキュラーシーブス３Ａを加え、130℃で1時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、硫酸アンモニウム（6.2 mg, 0.047 mmol）および１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（1.8 mL）を加え、135℃で15時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 70：30 → 60：40）で精製し、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量49.6 mg, 収率38％）を得た。
（４） 上記（３）で得られた２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（49.6 mg, 0.138 mmol）にメタノール（390 μL）、テトラヒドロフラン（390 μL）および1 mol/L水酸化ナトリウム（390 μL, 0.390 mmol）を加え、70℃で3時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（収量40.1 mg, 収率84％）を得た。
（５） 上記（４）で得られた２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（12.7 mg, 0.0367 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（185 μL）溶液に、ＨＡＴＵ（16.7 mg, 0.044 mmol）、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（11.7 mg, 0.0439 mmol）およびトリエチルアミン（15.4 μL、0.111 mmol）を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 99：1 → 95：5）で精製し、表題化合物（Ｉ−４１）（収量17.3 mg, 収率84％）を得た。
実施例４２
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−４２）の製造
実施例４１（５）における、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例４１と同様の方法にて化合物（Ｉ−４２）を得た。
実施例４３
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−５−メチル−１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−４３）の製造
実施例４１（３）における、（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタンアミンの代わりに、（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、また、実施例４１（５）における、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例４１と同様の方法にて、化合物（Ｉ−４３）を得た。
参考例１２
（２−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミンの製造
（１） １−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（3.16 g, 6.00 mmol）のジメチルスルホキシド（25 mL）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（90.4 mg, 0.250 mmol）、シクロヘキセン（410 mg, 5.00 mmol）およびトリメチルシリルシアニド（0.93 mL, 7.5 mmol）を加え、60℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（収量366 mg, 収率41%）を得た。
（２） 上記（１）で得られた２−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（360 mg, 2.03 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に1 mol/Lボランテトラヒドロフランコンプレックステトラヒドロフラン溶液（8.13 mL, 8.13 mmol）を加え3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、5 mol/L塩酸（15 mL）に滴下し、12時間加熱還流した。反応液をジエチルエーテルで洗浄した後、5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（15 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し（２−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミン（収量297 mg, 収率81%）を得た。
実施例４４
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−（（２−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−４４）の製造
実施例４１（３）における、（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタンアミンの代わりに、参考例１２で得られた、（２−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミンを用い、また、実施例４１（５）における、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例４１と同様の方法にて、化合物（Ｉ−４４）を得た。
実施例４５
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−（（２−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−４５）の製造
実施例４１（３）における、（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタンアミンの代わりに、参考例１２で得られた、（２−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミンを用い、実施例４１と同様の方法にて、化合物（Ｉ−４５）を得た。
参考例１３
１−（３−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−オールの製造
（１） ３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（950 mg, 5.02 mmol）のＮ−メチルピロリドン（10 mL）溶液に、３−ヒドロキシピペリジン（790 mg, 7.82 mmol）、炭酸カリウム（2.20 g, 15.9 mmol）の順に添加し、100℃にて3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（収量660 mg, 収率49%）を得た。
（２） ボラン−モルホリン錯体（1.00 g, 9.90 mmol）をテトラヒドロフランに溶解し、0℃にてn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液（6.3 mL, 10 mmol）を緩やかに添加した。反応液を0℃で1時間撹拌し、析出してきた白色固体にテトラヒドロフラン（10 mL）を加えて溶解させ、さらに15分間撹拌した。調整した溶液（14 mL）を上記（１）で得られた３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（570 mg, 2.10 mmol）に加え、65℃で1.5時間撹拌した。0℃に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、１−（３−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−オールを得た（収量377 mg, 収率65%）。
実施例４６
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−４６）の製造
（１） 実施例４１（３）における、（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタンアミンに代わりに参考例１３に記載の方法で合成した１−（３−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−オールを用い、実施例４１（３）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
（２） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−４６）を得た。
参考例１４
１−（３−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−３−オールの製造
参考例１３における、３−ヒドロキシピペリジンの代わりに、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を用い、参考例１３と同様の方法にて、１−（３−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−３−オールを得た。
実施例４７
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−４７）の製造
（１） 実施例４１（３）における（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタンアミンに代わりに、参考例１４に記載の方法で合成した１−（３−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−３−オールを用い、実施例４１（３）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
（２） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−４７）を得た。
実施例４８
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−４８）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例４７（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−４８）を得た。
実施例４９
（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−４９）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例４７（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−４９）を得た。
実施例５０
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−５０）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例４６（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−５０）を得た。
実施例５１
（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−５１）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例４６（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて化合物（Ｉ−５１）を得た。
参考例１５
（５−（アミノメチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの製造
（１） ４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（1.89 g, 10.0 mmol）のジエチルエーテル（12 mL）溶液を−78℃に冷却し、1 mol/Lリチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液（13.0 mL, 13.0 mmol）を滴下した。反応液を同温で1時間撹拌後、ジメチルホルムアミド（1.56 mL, 20.0 mmol）を同温で滴下した。反応液を同温で30分間撹拌後、室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、４−フルオロ−５−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（収量1.16 g, 収率53%）を得た。
（２） 0℃で水素化ホウ素ナトリウム（401 mg, 10.6 mmol）にメタノール（25 mL）を加え、同温で30分間撹拌後、上記（１）で得られた４−フルオロ−５−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（1.15 g, 5.30 mmol）のメタノール（3 mL）溶液を滴下し、同温で10分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（収量1.10 g, 収率96%）を得た。
（３） 上記（２）で得られた４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（1.00 g, 4.56 mmol）のテトラヒドロフラン（22.5 mL）溶液に1 mol/Lボランテトラヒドロフランコンプレックステトラヒドロフラン溶液（9.12 mL, 9.12 mmol）を加え、60℃で1時間撹拌した。0℃で5 mol/L塩酸（55 mL）を加え、16時間加熱還流した。反応液にジエチルエーテルを加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に5 mol/L水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し（５−（アミノメチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（収量265 mg, 収率26%）を得た。
実施例５２
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−５２）の製造
実施例４１（３）における、（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタンアミンの代わりに、参考例１５に記載の方法で合成した（５−（アミノメチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを用い、また、実施例４１（５）における、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例４１と同様の方法にて、化合物（Ｉ−５２）を得た。
参考例１６
３−（アミノメチル）−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステルの製造
（１） ４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（1.89 g, 10.0 mmol）の テトラヒドロフラン（20 mL）溶液を−78℃に冷却し、1 mol/Lリチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液（12.0 mL, 12.0 mmol）を滴下した。反応液を同温で1時間撹拌後、ドライアイスを加え、室温まで昇温した。1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.38 g, 10.0 mmol）およびヨードメタン（0.623 mL, 10.0 mmol）を加え、70℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、３−シアノ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（収量1.81 g, 収率73%）を得た。
（２） 上記（１）で得られた３−シアノ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（1.00 g, 4.05 mmol）に2 mol/L塩化水素メタノール溶液および10%水酸化パラジウム炭素（200 mg）を加え、水素雰囲気下14時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣物に酢酸エチルを加え、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、３−（アミノメチル）−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（収量983 mg, 収率97％）を得た。
実施例５３
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−５３）の製造
（１） 実施例４１（１）におけるＬ−トレオニンメチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−トレオニンベンジルエステル塩酸塩を用い、実施例４１（１）と同様な方法にて、Ｎ−ピバロイル−Ｌ−トレオニンベンジルエステルを得た。
（２） 実施例４１（２）におけるＮ−ピバロイル−Ｌ−トレオニンメチルエステルの代わりに、上記（１）で得られたＮ−ピバロイル−Ｌ−トレオニンベンジルエステルを用い、実施例４１（２）と同様な方法にて、（Ｓ）−３−オキソ−２−ピバルアミドブタン酸ベンジルエステルを得た。
（３） 実施例４１（３）における、（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタンアミンの代わりに、参考例１６に記載の方法で合成した３−（アミノメチル）−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステルを用い、また、（Ｓ）−３−オキソ−２−ピバルアミドブタン酸メチルエステルの代わりに、（Ｓ）−３−オキソ−２−ピバルアミドブタン酸ベンジルエステルを用い、実施例４１（３）と同様な方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
（４） 上記（３）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル（230 mg, 0.454 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に10%パラジウム炭素（46 mg）を加え、水素雰囲気下３時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去し２−（tert−ブチル）−１−（４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（収量151 mg, 収率80％）を得た。
（５） 上記（４）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（330 mg, 0.793 mmol）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に1 mol/L水素化トリエチルホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液（4.0 mL, 4.0 mmol）を加え室温で10分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し２−（tert−ブチル）−１−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（収量242 mg, 収率79％）を得た。
（６） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（３）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて化合物（Ｉ−５３）を得た。
実施例５４
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−５４）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例５３（５）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて化合物（Ｉ−５４）を得た。
参考例１７
（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの製造
（１） ２−ブロモ−６−フルオロベンゾトリフルオリド（6.00 g, 24.7 mmol）のジメチルスルホキシド（60 mL）溶液に、シアン化カリウム（2.09 g, 32.1 mmol）を加え、120℃で3時間撹拌した。0℃で反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：クロロホルム= 80：20）で精製し、３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（収量3.78 g, 収率61％）を得た。
（２） 上記（１）で得られた３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（4.50 g, 18.0 mmol）のテトラヒドロフラン（73 mL）溶液に、0.9 mol/Lボランテトラヒドロフランコンプレックステトラヒドロフラン溶液（81.0 mL, 72.8 mmol）を加え、30分間加熱還流した。反応液を冷却後、0℃で5 mol/L塩酸（55 mL）を加え、16時間加熱還流した。反応液にジエチルエーテルを加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に5 mol/L水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 90：10 → 10：90）で精製し、（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（収量3.10 g, 収率67％）を得た。
実施例５５
１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−５５）の製造
（１） 実施例４１（３）における、（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタンアミンの代わりに、参考例１７に記載の方法で合成した（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを用い、実施例４１（３）と同様の方法にて、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
（２） 上記（１）で得られた１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（250 mg, 0.577 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.8 mL）溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（780 μL, 2.31 mmol）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加体（71.1 mg, 0.087 mmol）を加え、100℃で3時間半撹拌した。反応液をセライト濾過後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 70：30 → 55：45）で精製し、２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−エトキシビニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量222 mg, 収率91％）を得た。
（３） 上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−エトキシビニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（270 mg, 0.635 mmol）に4 mol/L塩化水素ジオキサン溶液（1.3 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 75：25 → 60：40）で精製し、１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量197 mg, 収率78％）を得た。
（４） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（３）で得られた１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（５） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（４）で得られた１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−５５）を得た。
実施例５６
（Ｓ）−１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−５６）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例５５（４）で得られた１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−５６）を得た。
実施例５７
（Ｒ）−１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−５７）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例５５（４）で得られた１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−５７）を得た。
実施例５８
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−５８）の製造
実施例５７で得られた（Ｒ）−１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−５７）（10.0 mg, 0.0168 mmol）および酢酸ナトリウム（16.6 mg, 0.206 mmol）のメタノール（85 μL）に塩酸ヒドロキシルアミン（14.3 mg, 0.206 mmol）を加え、28時間半加熱還流した。反応液を濾過後、ろ液を減圧下で溶媒を留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、化合物（Ｉ−５８）（収量5.5 mg, 収率53％）を得た。
実施例５９
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−５９）の製造
実施例５８における、（Ｒ）−１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−５７）の代わりに実施例５５で得られた１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−５５）を用い、実施例５８と同様の方法にて化合物（Ｉ−５９）を得た。
参考例１８
３−オキソ−２−ピバルアミドペンタン酸メチルエステルの製造
（１） ３−オキソペンタン酸メチルエステル（6.77 g, 52.0 mmol）の酢酸（10 mL）溶液に、亜硝酸ナトリウム（3.49 g, 50.5 mmol）の水（10 mL）溶液を0℃で滴下し、室温に昇温し終夜撹拌した。反応液に水を加え。酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソペンタン酸メチルエステル（収量7.56 g, 収率91%）を得た。
（２） 上記（１）で得られた２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソペンタン酸メチルエステル（7.95 g, 50.0 mmol）のメタノール（200 mL）溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（12.4 mL, 55.0 mmol）および10%パラジウム炭素（795 mg）を加え、17時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソペンタン酸メチルエステル（収量8.03 g, 収率65%）を得た。
（３） 上記（２）で得られた２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソペンタン酸メチルエステル（8.03 g, 32.6 mmol）に4 mol/L塩化水素ジオキサン溶液を加え、室温で3時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し２−アミノ−３−オキソペンタン酸メチルエステル塩酸塩（収量5.92 g, 定量的）を得た。
（４） 上記（３）で得られた２−アミノ−３−オキソペンタン酸メチルエステル塩酸塩（908 mg, 5.00 mmol）のジクロロメタン溶液（25 mL）に無水ピバル酸（1.12 mL, 5.50 mmol）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（61 mg, 0.50 mmol）およびトリエチルアミン（1.53 mL, 11.0 mmol）を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、３−オキソ−２−ピバルアミドペンタン酸メチルエステル（収量587 mg, 収率51%）を得た。
実施例６０
２−（tert−ブチル）−５−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−６０）の製造
（１） 実施例４１（３）における、（Ｓ）−３−オキソ−２−ピバルアミドブタン酸メチルエステルの代わりに参考例１８に記載の方法で合成した３−オキソ−２−ピバルアミドペンタン酸メチルエステルを用い、（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタンアミンの代わりに、２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを用い、実施例４１（３）と同様の方法にて２−（tert−ブチル）−５−エチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
（２） 実施例４１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに、上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−５−エチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例４１（４）と同様な方法にて、２−（tert−ブチル）−５−エチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例４１（５）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−５−エチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例４１（５）と同様の方法にて化合物（Ｉ−６０）を得た。
実施例６１
２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−６１）の製造
（１） ２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸（253 μL, 1.97 mmol）およびＨＡＴＵ（897 mg, 2.36 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（11.8 mL）溶液に、Ｌ−トレオニンメチルエステル塩酸塩（400 mg, 2.36 mmol）およびトリエチルアミン（822 μL, 5.90 mmol）を順次加え、アルゴン雰囲気下、室温で45分間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 2：1）で精製し、Ｎ−（２−エトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−トレオニンメチルエステル（収量277 mg, 収率57％）を得た。
（２） 上記（１）で得られたＮ−（２−エトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−トレオニンメチルエステル（277 mg, 1.12 mmol）のジクロロメタン（5.6 mL）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（523 mg, 1.23 mmol）を加え、室温で1時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 1：1）で精製し、（Ｓ）−２−（２−エトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−オキソブタン酸メチルエステル（収量226 mg, 収率82％）を得た。
（３） 上記（２）で得られた（Ｓ）−２−（２−エトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−オキソブタン酸メチルエステル（200 mg, 0.815 mmol）のトルエン（8.2 mL）溶液に、酢酸（373 μL, 6.52 mmol）、モレキュラーシーブス３Ａ（薬匙半分）、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（136 μL, 0.978 mmol）を加え、120 ℃で35分間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、硫酸アンモニウム（14.0 mg, 0.106 mmol）および１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（4.1 mL）を加え、130℃で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 3：1）で精製し、２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量250 mg, 収率80％）を得た。
（４） 上記（３）で得られた２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（218 mg, 0.567 mmol）にメタノール（2.27 mL）、テトラヒドロフラン（3.40 mL）および1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.67 mL, 5.67 mmol）を加え、60℃で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液にエタノールおよび1 mol/L塩酸を加えた。減圧下で溶媒を留去した後、エタノールを加えた。懸濁液を濾過後、得られた固体をエタノールで洗浄することで、２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（収量201 mg, 収率96％）を得た。
（５） 上記（４）で得られた２−（２−エトキシプロパン−２−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（25.0 mg, 0.0675 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.7 mL）溶液に、ＨＡＴＵ（38.5 mg, 0.101 mmol）、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（26.9 mg, 0.101 mmol）およびトリエチルアミン（28.2 μL, 0.203 mmol）を順次加え、室温で18時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取HPLC（Ｃ１８、水（0.1%ギ酸入り）：アセトニトリル（0.1%ギ酸入り）＝ 90：10 → 10：90）で精製した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、表題化合物（Ｉ−６１）（収量 18.9 mg, 収率48％）を得た。
実施例６２
Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロペンチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−６２）の製造
実施例６１（１）における、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸の代わりに１−メチルシクロペンタンカルボン酸を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ−６２）を得た。
実施例６３
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロペンチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−６３）の製造
実施例６１（１）における、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸の代わりに１−メチルシクロペンタンカルボン酸を用い、また、実施例６１（５）における、２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ−６３）を得た。
実施例６４
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メチル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロペンチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−６４）の製造
実施例６１（１）における、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸の代わりに１−メチルシクロペンタンカルボン酸を用い、また、実施例６１（５）における、２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに、参考例８に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ−６４）を得た。
実施例６５
１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−６５）の製造
実施例６１（１）における、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸の代わりに３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸を用い、また、実施例６１（３）における、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの代わりに（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ−６５）を得た。
実施例６６
１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−６６）の製造
実施例６１（１）における、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸の代わりに３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸を用い、実施例６１（３）における、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの代わりに（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを用い、また、実施例６１（５）における、２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ−６６）を得た。
実施例６７
１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メチル）−２−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−６７）の製造
実施例６１（１）における、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸の代わりに３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸を用い、実施例６１（３）における、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの代わりに（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを用い、また、実施例６１（５）における、２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例８に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ−６７）を得た。
実施例６８
Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−６８）の製造
実施例６１（１）における、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸の代わりに３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸を用い、また、実施例６１（３）における、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの代わりに（３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルアミンを用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ−６８）を得た。
実施例６９
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−６９）の製造
実施例６１（１）における、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸の代わりに３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸を用い、実施例６１（３）における、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの代わりに（３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルアミンを用い、また、実施例６１（５）における、２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ−６９）を得た。
実施例７０
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メチル）−１−（３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−７０）の製造
実施例６１（１）における、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸の代わりに３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸を用い、実施例６１（３）における、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの代わりに（３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルアミンを用い、また、実施例６１（５）における、２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例８に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ−７０）を得た。
実施例７１
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−７１）の製造
実施例６１（１）における、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸の代わりに１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸を用い、実施例６１（３）における、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの代わりに（３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルアミンを用い、また、実施例６１（５）における、２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ−７１）を得た。
実施例７２
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−７２）の製造
実施例６１（１）における、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸の代わりに１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸を用い、実施例６１（３）における、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの代わりに（３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルアミンを用い、また、実施例６１（５）における、２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ−７２）を得た。
実施例７３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−７３）の製造
実施例６１（１）における、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸の代わりに１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸を用い、実施例６１（３）における、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの代わりに（３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルアミンを用い、また、実施例６１（５）における、２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ−７３）を得た。
実施例７４
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−７４）の製造
実施例６１（１）における、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸の代わりに３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボン酸を用い、また、実施例６１（５）における、２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ−７４）を得た。
実施例７５
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−７５）の製造
実施例６１（１）における、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸の代わりに３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボン酸を用い、また、実施例６１（５）における、２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ−７５）を得た。
実施例７６
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−２−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−７６）の製造
実施例６１（１）における、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸の代わりに３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボン酸を用い、また、実施例６１（５）における、２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ−７６）を得た。
実施例７７
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−７７）の製造
実施例６１（１）における、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸の代わりに２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用い、また、実施例６１（５）における、２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ−７７）を得た。
実施例７８
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−７８）の製造
実施例６１（１）における、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸の代わりに２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用い、また、実施例６１（５）における、２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ−７８）を得た。
実施例７９
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−２−（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−７９）の製造
実施例６１（１）における、２−エトキシ−２−メチルプロピオン酸の代わりに２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用い、また、実施例６１（５）における、２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ−７９）を得た。
参考例１９
５−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
（１） ２−アミノ−３−オキソブタン酸エチルエステル塩酸塩（363 mg, 2.00 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液にＨＡＴＵ（1.14 g, 3.00 mmol）、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（524 mg, 3.36 mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.52 mL, 3.0 mmol ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド）ブタン酸エチルエステル（収量212 mg, 収率37%）を得た。
（２） ３−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド）ブタン酸エチルエステル（212 mg, 0.748 mmol）の酢酸（3.7 mL）溶液に酢酸アンモニウム（288 mg, 3.74 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下140℃で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、５−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（収量45.3 mg, 収率23%）を得た。
実施例８０
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−８０）の製造
（１） 実施例１（２）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに、参考例１９に記載の方法で合成した５−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（２）と同様の方法にて、５−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
（２） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに、上記（１）で得られた５−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、５−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、上記（２）で得られた５−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、実施例１（４）における４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法で、表題化合物（Ｉ−８０）を得た。
参考例２０
参考例１９（１）における、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸の代わりに、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸を用い、参考例１９と同様の方法にて、５−メチル−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
実施例８１
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−８１）の製造
（１） 実施例１（２）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに、参考例２０に記載の方法で合成した５−メチル−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（２）と同様の方法にて、５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
（２） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに、上記（１）で得られた５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、上記（２）で得られた５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、実施例１（４）における４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法で、表題化合物（Ｉ−８１）を得た。
実施例８２
Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−８２）の製造
（１） ４−メチル−５−イミダゾールカルボン酸エチルエステル（2.00 g, 13.0 mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（32 mL）、炭酸カリウム（3.59 g, 25.9 mmol）および２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（3.72 g, 15.6 mmol）を加え、室温で1時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル ＝ 70：30 → 25：75）で精製することで、５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（収量1.30 g, 収率33％）を得た。
（２） 上記（１）で得られた５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（1.61 g，5.17 mmol）のアセトニトリル（16 mL）溶液に、0℃で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（0.920 g，5.17 mmol）を加え40℃で23時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル ＝ 40：60 → 15：85）で精製し、２−ブロモ−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（収量1.47 g, 収率73％）を得た。
（３） 上記（２）で得られた２−ブロモ−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（108 mg，0.277 mmol）、ピペリジン（137 μL，1.39 mmol）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（1.5 mL）を加え、マイクロウェーブ照射下、240℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 93：7 →50：50）で精製し、５−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（収量13.7 mg, 収率13％）を得た。
（４） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（３）で得られた５−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、５−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（５） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（４）で得られた５−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−８２）を得た。
実施例８３
２−シクロペンチル−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−８３）の製造
（１） 実施例８２（２）で得られた２−ブロモ−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（600 mg, 1.53 mmol）、シクロペンテン−１−イル−ボロン酸（343 mg, 3.07 mmol）、炭酸カリウム（424 mg, 3.07 mmol）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（0.109 mg, 0.0943 mmol）に、１,４−ジオキサン（12.0 mL）および水（2.4 mL）を加え、100℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 75：25 → 67：33）で精製し、２−（シクロペント−１−エン−１−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（収量504 mg, 収率87%）を得た。
（２） 上記（１）で得られた２−（シクロペント−１−エン−１−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（342 mg, 0.904 mmol）に、メタノール（27.0 mL）および10%パラジウム炭素（788 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で21時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、減圧下で溶媒を留去し、２−（シクロペンチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（収量323 mg, 収率94％）を得た。
（３） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに実施例上記（２）で得られた２−（シクロペンチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２−（シクロペンチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（４） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（３）で得られた２−（シクロペンチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−８３）を得た。
実施例８４
２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−８４）の製造
（１） 実施例８３（１）における、シクロペンテン−１−イル−ボロン酸の代わりに、シクロヘキセン−１−イル−ボロン酸を用い、実施例８３（１）と同様な方法にて、２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
（２） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに実施例上記（１）で得られた２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−８４）を得た。
参考例２１
３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル ベンゾエートの製造
過酸化ベンゾイル（606 mg, 2.50 mmol）とリン酸一水素カリウム（871 mg, 5.00 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）懸濁液に、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（449 mg, 3.00 mmol）を添加して室温で14時間撹拌した。反応液に蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と順次添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル ベンゾエート（収量334 mg, 収率48%）を得た。
実施例８５
２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−８５）の製造
（１） 実施例８２（２）で得られた２−ブロモ−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（782 mg, 2.00 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（8.6 mL）を−30℃に冷却し、1 mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体テトラヒドロフラン溶液（2.40 mL, 2.40 mmol）を加え、同温で1時間撹拌した。反応液に、参考例２１に記載の方法で合成した３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル ベンゾエート（334 mg, 1.43 mmol）および塩化銅（II）（14.2 mg, 0.106 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（8 mL）を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 50：50）で精製し、２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（収量144 mg, 収率24％）を得た。
（２） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−８５）を得た。
参考例２２
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル ベンゾエートの製造
参考例２１における、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを用い、参考例２１と同様の方法にて、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル ベンゾエートを得た。
実施例８６
２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−８６）の製造
（１） 実施例８５（１）における、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル ベンゾエートの代わりに参考例２２に記載の方法で合成した８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル ベンゾエートを用い、実施例８５（１）と同様の方法にて、２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
（２） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて化合物（Ｉ−８６）を得た。
実施例８７
２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−８７）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例８６（２）で得られた２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて化合物（Ｉ−８７）を得た。
参考例２３
（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩の製造
（１） tert−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート（5.00 g, 23.3 mmol）およびトリエチルアミン（4.87 mL, 35.0 mmol）のテトラヒドロフラン（120 mL）溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド（1.90 mL, 24.5 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、tert−ブチル（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（収量 6.63 g）を粗生成物として得た。
（２）tert−ブチル（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（6.63 g）の酢酸エチル（100 mL）溶液に、4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（25 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（収量4.74 g, 2工程収率89％）を得た。
実施例８８
１−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−２−ブロモ−５−メチル−Ｎ−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−８８）の製造
（１） ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（800 mg, 5.19 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（17 mL）溶液に、炭酸カリウム（1.08 g, 7.81 mmol）および４−ブロモメチルビフェニル（1.54 g, 6.23 mmol）を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 75：25 → 20：80）で精製し、１−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（収量715 mg, 収率43％）を得た。
（２） １−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（500 mg, 1.56 mmol）のアセトニトリル（7.8 mL）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（417 mg, 2.34 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 30：70）で精製し、１−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−２−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（収量343 mg, 収率55％）を得た。
（３） １−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−２−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（100 mg, 0.250 mmol）のテトラヒドロフラン（1.3 mL）およびエタノール（1.3 mL）混合溶液に、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.31 mL, 1.3 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に6 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、１−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−２−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（収量85.9 mg, 収率92％）を得た。
（４） １−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−２−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（15.0 mg, 0.0404 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、参考例２３に記載の方法で合成した（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（11.1 mg, 0.0485 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（15.7 mg, 0.121 mmol）およびＨＡＴＵ（23.0 mg, 0.0606 mmol）を順次加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 50：50 → 0：100）で精製し、表題化合物（Ｉ−８８）（収量13.2 mg, 収率60％）を得た。
実施例８９
１−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−８９）の製造
実施例８８と同様の方法で、（２）のＮ−ブロモスクシンイミドの代わりに、Ｎ−クロロスクシンイミドを用いて化合物（Ｉ−８９）を得た。
実施例９０
１−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−２−シクロプロピル−５−メチル−Ｎ−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−９０）の製造
（１） 実施例８８（２）に記載の方法で合成した１−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−２−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（100 mg, 0.250 mmol）の１，４−ジオキサン（1.3 mL）および水（0.31 mL）混合溶液に、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（84.1 mg, 0.501 mmol）、炭酸セシウム（163 mg, 0.501 mmol）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン付加物（10.2 mg, 0.0125 mmol）を加え、100℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 70：30 → 20：80）で精製し、１−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（収量70.7 mg, 収率78%）を得た。
（２） １−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（70.7 mg, 0.196 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）およびエタノール（1.0 mL）混合溶液に、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.24 mL, 0.98 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に6 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、１−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（収量61.6 mg, 収率94％）を得た。
（３） １−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（15.0 mg, 0.0451 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.50 mL）溶液に、参考例２３に記載の方法で合成した（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（12.4 mg, 0.0542 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（17.5 mg, 0.135 mmol）およびＨＡＴＵ（25.7 mg, 0.0677 mmol）を順次加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 50：50 → 0：100）で精製し、表題化合物（Ｉ−９０）（収量18.6 mg, 収率82％）を得た。
実施例９１
１−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−２−シクロプロピル−５−メチル−Ｎ−（４−スルファモオイルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−９１）の製造
実施例９０と同様の方法で、（３）の（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、ホモスルファミン塩酸塩を用いて化合物（Ｉ−９１）を得た。
実施例９２
１−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−２，５−ジメチル−Ｎ−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−９２）の製造
１−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−２−ブロモ−５−メチル−Ｎ−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（30.0 mg, 0.0550 mmol）の１，４−ジオキサン（0.55 mL）溶液に、1 mol/Lジメチル亜鉛n−ヘキサン溶液（82 μL, 0.082 mmol）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン付加物（4.5 mg, 0.0055 mmol）を加え、80℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 50：50 → 0：100）で精製し、化合物（Ｉ−９２）（収量15.3 mg, 収率58％）を得た。
参考例２４
３−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸tert−ブチルエステルの製造
（１） 参考例１０（１）で得られた３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（1.08 g, 4.94 mmol）のtert−ブチルアルコール（10 mL）溶液に、オルト−tert−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイソウレア（4.70 mL, 19.8 mmol）を加え、室温で15時間撹拌した。反応液を濾過後、ろ液を減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 90：10 →75：25）で精製し、３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸tert−ブチルエステル（収量1.25 g, 収率92％）を得た。
（２） 上記（１）で得られた３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸tert−ブチルエステル（3.83 g, 13.9 mmol）のジクロロメタン（23 mL）溶液に、四臭化炭素（6.91 g, 20.8 mmol）およびトリフェニルホスフィン（5.46 g, 20.8 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加えた。懸濁液を濾過後、ろ液を減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 95：5 → 90：10）で精製し、３−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸tert−ブチルエステル（収量3.22 g, 収率68％）を得た。
（３） 上記（２）で得られた３−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸tert−ブチルエステル（2.20 g, 6.49 mmol）に7 mol/L アンモニアメタノール溶液（21 mL）を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 75：25 → 30：70）で精製し、３−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸tert−ブチルエステル（収量1.33 g, 収率75％）を得た。
実施例９３
２−（tert−ブチル）−５−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−９３）の製造
（１） 実施例４１（３）における（Ｓ）−３−オキソ−２−ピバルアミドブタン酸メチルエステルの代わりに、参考例１８に記載の方法で合成した３−オキソ−２−ピバルアミドペンタン酸メチルエステルを用い、また、（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタンアミンの代わりに、参考例２４に記載の方法で合成した３−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸tert−ブチルエステルを用い、実施例４１（３）と同様の方法にて、１−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
（２） 上記（１）で得られた１−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（188 mg, 0.402 mmol）に4 mol/L塩化水素ジオキサン溶液（804 μL）を加え、室温で2時間半撹拌した後、50℃でさらに16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、３−（（２−（tert−ブチル）−５−エチル−４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（収量136 mg, 収率82％）を得た。
（３） 上記（２）で得られた３−（（２−（tert−ブチル）−５−エチル−４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（110 mg, 0.266 mmol）およびＮ−メチルモルホリン（58.5 μL, 0.532 mmol）のテトラヒドロフラン（2.7 mL）溶液に、0℃でクロロギ酸イソブチル（52.4 μL, 0.399 mmol）を滴下した。同温で30分間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム（80.6 mg, 2.13 mmol）のメタノール（2.7 mL）溶液に同温で滴下した。反応液を0℃で1時間半撹拌した後、1 mol/L塩酸をpHが５になるまで加えた。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 50：50 → 25：75）で精製し、２−（tert−ブチル）−５−エチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量42.8 mg, 収率40％）を得た。
（４）実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（３）で得られた２−（tert−ブチル）−５−エチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（42.8 mg, 0.107 mmol）を用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−５−エチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（５） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（４）で得られた２−（tert−ブチル）−５−エチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−９３）を得た。
実施例９４
（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−５−エチル−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−９４）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例９３（４）で得られた２−（tert−ブチル）−５−エチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−９４）を得た。
実施例９５
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−５−エチル−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−９５）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例９３（４）で得られた２−（tert−ブチル）−５−エチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−９５）を得た。
実施例９６
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−９６）の製造
（１） １−メチルシクロブタン−１−カルボン酸（450 mg，3.94 mmol）およびＨＡＴＵ（1.80 g，4.73 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（11.8 mL）溶液に、Ｌ−トレオニンメチルエステル塩酸塩（802 mg，4.73 mmol）およびトリエチルアミン（1.65 mL，11.8 mmol）を順次加え、アルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 54：46 → 33：67）で精製し、Ｎ−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−Ｌ−トレオニンメチルエステル（収量 875 mg, 収率97％）を得た。
（２） 上記（１）で得られたＮ−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−Ｌ−トレオニンメチルエステル（875 mg，3.81 mmol）のジクロロメタン（19.1 mL）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（1.78 g, 4.20 mmol）を加え、室温で1時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 71：29 → 50：50）で精製し、（Ｓ）−２−（１−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド）−３−オキソブタン酸メチルエステル（収量721 mg, 収率83％）を得た。
（３） 上記（２）で得られた（Ｓ）−２−（１−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド）−３−オキソブタン酸メチルエステル（150 mg，0.660 mmol）のトルエン（6.6 mL）溶液に、酢酸（0.320 mL, 5.60 mmol）、モレキュラーシーブス３Ａ（薬匙半分）、参考例２４に記載の方法で合成した３−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸tert−ブチルエステル（218 mg, 0.792 mmol）を加え、120℃で1時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、硫酸アンモニウム（11.3 mg, 0.0858 mmol）および１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（3.3 mL）を加え、130℃で17時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル ＝ 75：25 → 50：50）で精製し、１−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量234 mg, 収率76％）を得た。
（４） 上記（３）で得られた１−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（234 mg, 0.501 mmol）に4 mol/L塩化水素ジオキサン溶液（1.25 mL）を加え、室温で17時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで、３−（（４−（メトキシカルボニル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸を粗生成物として得た。
（５） 上記（４）で得られた３−（（４−（メトキシカルボニル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（206 mg, 0.501 mmol）およびＮ−メチルモルホリン（110 μL, 1.00 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、0℃でクロロギ酸イソブチル（98.8 μL, 0.752 mmol）を滴下した。反応液を同温で30分間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム（75.9 mg, 2.01 mmol）のメタノール（5.0 mL）溶液に同温で滴下した。0℃で30分間撹拌した後、5 mol/L塩酸をpHが５になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 40：60 → 19：81）で精製し、１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量49.9 mg, 2工程収率25％）を得た。
（６） 上記（５）で得られた１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（49.9 mg, 0.126 mmol）にメタノール（0.5 mL）、テトラヒドロフラン（0.5 mL）および1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.26 mL, 1.26 mmol）を加え、80℃で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に5mol/L塩酸を加えた。減圧下で溶媒を留去することで、１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（収量57.8 mg, 定量的）を得た。
（７） 上記（６）で得られた１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（16.0 mg, 0.0418 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、ＨＡＴＵ（23.9 mg, 0.0628 mmol）、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（16.7 mg, 0.0628 mmol）およびトリエチルアミン（17.5 μL、0.126 mmol）を順次加え、室温で17時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取HPLC（Ｃ１８、水（0.1%ギ酸入り）：アセトニトリル（0.1%ギ酸入り）＝ 90：10 → 10：90）で精製した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、表題化合物（Ｉ−９６）（収量22.2 mg, 収率89％）を得た。
実施例９７
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−９７）の製造
実施例９６（７）における、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例９６と同様の方法にて化合物（Ｉ−９７）を得た。
実施例９８
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−２−（１−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−９８）の製造
実施例９６（７）における、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例９６と同様の方法にて化合物（Ｉ−９８）を得た。
実施例９９
Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−９９）の製造
実施例９６（１）における、１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸の代わりに１−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−カルボン酸を用い、実施例９６（７）における、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例９６と同様の方法にて化合物（Ｉ−９９）を得た。
実施例１００
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１００）の製造
実施例９６（１）における、１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸の代わりに１−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−カルボン酸を用い、また、実施例９６（７）における、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例９６と同様の方法にて化合物（Ｉ−１００）を得た。
実施例１０１
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−２−（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１０１）の製造
実施例９６（１）における、１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸の代わりに２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用い、実施例９６と同様の方法にて化合物（Ｉ−１０１）を得た。
実施例１０２
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−２−（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１０２）の製造
実施例９６（１）における、１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸の代わりに２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用い、また、実施例９６（７）における、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例９６と同様の方法にて化合物（Ｉ−１０２）を得た。
実施例１０３
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−２−（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１０３）の製造
実施例９６（１）における、１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸の代わりに２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用い、また、実施例９６（７）における、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例９６と同様の方法にて化合物（Ｉ−１０３）を得た。
実施例１０４
２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−（ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１０４）の製造
（１） 実施例５５（３）に記載の方法で合成した１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（167 mg, 0.421 mmol）のメタノール（4.2 mL）溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（31.9 mg, 0.842 mmol）を加え、同温で1時間半撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 60：40 →55：45）で精製し、２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量152 mg, 収率90%）を得た。
（２） 上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（152 mg, 0.381 mmol）にメタノール（2.5 mL）、テトラヒドロフラン（2.5 mL）および1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.5 mL, 2.5 mmol）を加え、50℃で14時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（収量146 mg, 定量的）を得た。
（３） 上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（73.0 mg, 0.190 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（950 μL）溶液に、ＨＡＴＵ（86.7 mg, 0.228 mmol）、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（50.8 mg, 0.228 mmol）およびトリエチルアミン（79.0 μL、0.567 mmol）を順次加え、40℃で4時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 97：3 → 90：10）で精製し、表題化合物（Ｉ−１０４）（収量88.4 mg, 収率84％）を得た。
実施例１０５
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−（１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１０５）の製造
実施例１０４（３）における、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１０４と同様の方法で、化合物（Ｉ−１０５）を得た。
実施例１０６
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１０６）の製造
実施例１０４（３）における、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１０４と同様の方法で、化合物（Ｉ−１０６）を得た。
実施例１０７
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１０７）の製造
実施例１０４（３）における、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１０４と同様の方法で、化合物（Ｉ−１０７）を得た。
実施例１０８
２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１０８）の製造
（１） 実施例５５（１）に記載の方法で合成した１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（1.75 g, 4.05 mmol）にメタノール（15.0 mL）、テトラヒドロフラン（15.0 mL）および1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（15.0 mL, 15.0 mmol）を加え、70℃で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に1 mol/L塩酸を加え、懸濁液を濾過後、固体を水およびジエチルエーテルで順次洗浄することで、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（収量1.71 g, 定量的）を得た。
（２） 上記（１）で得られた１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（1.71 g, 4.09 mmol）のtert−ブチルアルコール（8.2 mL）溶液に、オルト−tert−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイソウレア（7.70 mL, 32.4 mmol）を加え、室温で15時間半撹拌した。反応液を濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 80：20 →60：40）で精製し、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（収量500 mg, 収率27％）を得た。
（３） 上記（２）で得られた１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（500 mg, 1.05 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.3 mL）溶液に、酢酸パラジウム（23.6 mg, 0.105 mmol）、（２−ビフェニル）ジ−tert−ブチルホスフィン（47.1 mg, 0.158 mmol）、トリエチルシラン（502 μL, 3.15 mmol）、炭酸ナトリウム（111 mg, 1.05 mmol）およびtert−ブチルイソシアニド（590 μL, 5.25 mmol）を加え、75℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 92：8 →75：25）で精製し、２−（tert−ブチル）−１−（３−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（収量321 mg, 収率72％）を得た。
（４） 上記（３）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（100 mg, 0.236 mmol）のテトラヒドロフラン（1.2 mL）溶液に、0.6 mL/mol 塩化ランタン（III）ビス（塩化リチウム）錯体テトラヒドロフラン溶液（4.70 mL, 2.83 mmol）を加え、−78℃で2 mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液（2.40 mL, 4.72 mmol）を加え、同温で1時間半撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 85：15 →60：40）で精製し、２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（収量37.4 mg, 収率34％）を得た。
（５） 上記（４）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（34.5 mg, 0.0736 mmol）に4 mol/L塩化水素ジオキサン溶液（375 μL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（収量24.5 mg, 収率81％）を得た。
（６） 上記（５）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（11.7 mg, 0.0284 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（140 μL）溶液に、ＨＡＴＵ（12.9 mg, 0.0339 mmol）、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（9.4 mg, 0.042 mmol）およびトリエチルアミン（16 μL、0.11 mmol）を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 100：0 → 97：3）で精製し、表題化合物（Ｉ−１０８）（収量14.2 mg, 収率86％）を得た。
実施例１０９
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１０９）の製造
実施例１０８（６）における、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用いることにより、実施例１０８と同様の方法にて化合物（Ｉ−１０９）を得た。
実施例１１０
２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１０）の製造
実施例１０８（４）における、2 mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液の代わりに2 mol/Lイソブチルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液を用いることにより、実施例１０８と同様の方法にて化合物（Ｉ−１１０）を得た。
実施例１１１
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−（１−ヒドロキシプロピル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１１）の製造
実施例１０８（４）における、2 mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液の代わりに0.97 mol/Lエチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液を用い、また、実施例１０８（６）における、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１０８と同様の方法にて化合物（Ｉ−１１１）を得た。
実施例１１２
２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１２）の製造
（１） 実施例５５（１）に記載の方法で合成した１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（1.20 g, 2.77 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、トリエチルシラン（1.32 mL, 8.31 mmol）、炭酸ナトリウム（294 mg, 2.77 mmol）、tert−ブチルイソシアニド（1.56 mL, 13.8 mmol）、酢酸パラジウム（62.2 mg, 0.277 mmol）および２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル（124 mg, 0.415 mmol）を加え、65℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 67：33 →53：47）で精製し、２−（tert−ブチル）−１−（３−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量623 mg, 収率59％）を得た。
（２） 上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（50.3 mg, 0.132 mmol）のテトラヒドロフラン（2.6 mL）溶液を、−20℃に冷却し、0.5 mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（0.316 mL, 0.158 mmol）を加え、同温で1時間半撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 75：25 →65：35）で精製し、２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量39.4 mg, 収率70％）を得た。
（３） 上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（33.9 mg, 0.0799 mmol）に、メタノール（0.4 mL）、テトラヒドロフラン（0.4 mL）および1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.4 mL, 0.4 mmol）を加え、70℃で80分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に1 mol/L塩酸をpHが４になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（収量32.9 mg, 定量的）を得た。
（４） 上記（３）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（30.2 mg, 0.0736 mmol）およびＨＡＴＵ（33.8 mg, 0.0889 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.37 mL）溶液に、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（24.7 mg, 0.111 mmol）およびトリエチルアミン（41 μL、0.296 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 100：0 → 96：4）で精製し、表題化合物（Ｉ−１１２）（収量38.5 mg, 収率91％）を得た。
実施例１１３
２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１３）の製造
実施例１１２（４）における、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ−１１３）を得た。
実施例１１４
２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１４）の製造
実施例１１２（４）における、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ−１１４）を得た。
参考例２５
２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の製造
参考例２と同様の方法にて、（２）のエタンスルフィン酸ナトリウムの代わりにメタンスルフィン酸ナトリウムを用い、２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を得た。
実施例１１５
２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１５）の製造
実施例１１２（４）における、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに参考例２５に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ−１１５）を得た。
参考例２６
2 mol/Lシクロブチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液の製造
マグネシウム（278 mg, 11.4 mmol）にジエチルエーテル（5.7 mL）およびブロモシクロブタン（1.13 mL, 11.4 mmol）を滴下し、2 mol/Lシクロブチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液を得た。
実施例１１６
２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１６）の製造
実施例１１２（２）における、0.5 mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液の代わりに参考例２６に記載の方法で合成した2 mol/Lシクロブチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ−１１６）を得た。
実施例１１７
２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１７）の製造
実施例１１２（２）における、0.5 mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液の代わりに2.0 mol/Lシクロペンチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ−１１７）を得た。
実施例１１８
２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１８）の製造
実施例１１２（２）における、0.5 mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液の代わりに0.97 mol/L tert−ブチルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液を用い、実施例１１２と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１１８）を得た。
実施例１１９
２−（tert−ブチル）−１−（３−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１９）の製造
（１） カリウムtert−ブトキシド（16 mg, 0.14 mmol）、（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（19 μL, 0.14 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、実施例１０８（３）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（30 mg, 0.071 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）溶液を0℃で加えた。室温で４時間撹拌し、さらにカリウムtert−ブトキシド（16 mg, 0.14 mmol）、（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（19 μL, 0.14 mmol）を加えて室温で45分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物に4 mol/L塩化水素ジオキサン溶液（3 mL）を加えて、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物を分取HPLC（Ｃ１８、水（0.1%ギ酸入り）：アセトニトリル（0.1%ギ酸入り）＝ 90：10 → 10：90）で精製し、２−（tert−ブチル）−１−（３−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩酸塩（収量8.5 mg, 収率 28%）を得た。
（２） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩酸塩を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−１１９）を得た。
実施例１２０
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１−（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１２０）の製造
（１） 実施例１１９（１）における、（ジフルオロメチル）トリメチルシランの代わりに、（トリフルオロメチル）トリメチルシランを用い、実施例１１９（１）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（２） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−１２０）を得た。
実施例１２１
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１２１）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１２０（１）で得られた２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１２１）を得た。
実施例１２２
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１２２）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１２０（１）で得られた２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１２２）を得た。
実施例１２３
２−（tert−ブチル）−１−（３−（ヒドロキシジメチルシリル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１２３）の製造
（１） 実施例５５（１）に記載の方法で合成した１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（65 mg, 0.15 mmol）、酢酸パラジウム（3.4 mg, 15 μmol）および（２−ビフェニル）ジ−tert−ブチルホスフィン（9.0 mg, 30 μmol）をＮ−メチルピロリドン（1.0 mL）に溶液に、１，２−ジエトキシ−１，１，２，２−テトラメチルジシラン（190 μL, 0.75 mmol）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（130 μL, 0.75 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下60℃で3時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 80：20 → 60：40）で精製し、２−（tert−ブチル）−１−（３−（エトキシジメチルシリル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 tert−ブチルエステル（収量59 mg, 収率79 %）を得た。
（２） 実施例１０８（５）における、２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（エトキシジメチルシリル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 tert−ブチルエステルを用い、実施例１０８（５）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（３−（ヒドロキシジメチルシリル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（ヒドロキシジメチルシリル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−１２３）を得た。
実施例１２４
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１２４）の製造
実施例３８に記載の方法で合成した３−（（２−（tert−ブチル）−４−（（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（Ｉ−３８）（20 mg, 0.033 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、2 mol/L 水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液（0.40 mL, 0.80 mmol）を加え、50℃で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、化合物（Ｉ−１２４）（収量23 mg, 定量的）を得た。
実施例１２５
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１２５）の製造
（１） 実施例３７（４）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（40 mg, 0.10 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、2 mol/l 水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液（0.50 mL, 1.0 mmol）を加え、50℃で3時間撹拌した後、80℃でさらに30時間撹拌した。反応液に酢酸をpHが４になるまで加えた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、２−（tert−ブチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（収量36 mg, 収率98％）を得た。
（２）
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−１２５）を得た。
実施例１２６
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１２６）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１２５（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１２６）を得た。
実施例１２７
（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１２７）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１２５（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１２７）を得た。
実施例１２８
２−（tert−ブチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１２８）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１２５（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１２８）を得た。
参考例２７
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の製造
（１） １, ２−ジヒドロキシエタン（5.00 g, 80.6 mmol）のテトラヒドロフラン（80 mL）溶液に0℃で60％水素化ナトリウム（1.61 g, 40.3 mmol）を加え同温で15分間撹拌した。同温でtert−ブチルジメチルクロロシラン（4.05 g, 26.9 mmol）を加え、室温10分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（収量4.02 g, 収率 28%）を得た。
（２） オキサリルクロリド（2.24 mL, 26.1 mmol）のジクロロメタン（100 mL）溶液に−78℃でジメチルスルホキシド（3.54 mL, 49.9 mmol）を加え同温で30分間撹拌した。同温で、ジクロロメタン（10 mL）に溶解した２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（4.02 g, 22.6 mmol）を加え、さらに10分間撹拌した。−78℃でトリエチルアミン（15.8 mL, 113 mmol）を加え、同温で30分間撹拌した後、室温に昇温し1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（収量3.43 g, 収率76%）を得た。
（３） ２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（3.12 g, 17.9 mmol）のジクロロメタン（89 mL）溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（2.6 g, 22 mmol）および硫酸銅（ＩＩ）（7.1 g, 44.7 mmol）を加え15時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｅ）−２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（収量3.46 g, 収率70%）を得た。
（４） （４−ブロモフェニル）（メチル）スルファン（2.40 g, 11.8 mmol）のテトラヒドロフラン（90 mL）溶液に−78℃で1.6 mol/L n−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液（9.20 mL, 14.8 mmol）を加え、同温で30分間撹拌した。同温で、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（2.73 g, 9.85 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を滴下し、同温で2時間撹拌した後、室温に昇温し1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルチオ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（収量1.83 g, 収率65%）および（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルチオ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（収量398mg, 収率14%）を得た。
（５） （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルチオ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（527 mg, 1.83 mmol）に5 mol/L塩化水素シクロペンチルメチルエーテル溶液（13.3 mL）を加え、18時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタン（13 mL）、二炭酸ジtert−ブチル（0.452 mL, 2.00 mmol）、トリエチルアミン（0.556 mL, 3.99 mmol）を順次加え1時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、tert−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルチオ）フェニル）エチル）カーバメート（収量320 mg, 収率62%）を得た。
（６） tert−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルチオ）フェニル）エチル）カーバメート（320 mg, 1.13 mmol）のジクロロメタン（11 mL）溶液に、70%メタクロロ過安息香酸（696 mg, 2.83 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、tert−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）カーバメート（収量294 mg, 収率 83%）を得た。
（７） tert−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）カーバメート（294 mg, 0.932 mmol）を5 mol/L塩化水素シクロペンチルメチルエーテル溶液（10 mL）を加え室温で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（235 mg, 定量的）を得た。
実施例１２９
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１２９）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１２５（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２７に記載の方法で合成した（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１２９）を得た。
実施例１３０
２−（tert−ブチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル−Ｄ２）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３０）の製造
（１） 実施例１１２（１）に記載の方法で合成した２−（tert−ブチル）−１−（３−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルにtert−ブタノール（5.2 mL）、テトラヒドロフラン（5.2 mL）および水（1.7 mL）、２−メチル−２−ブテン（0.444 mL, 4.18 mmol）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（244 mg, 1.57 mmol）および亜塩素酸ナトリウム（142 mg, 1.57 mmol）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をエタノールに懸濁し、固体をろ取し、３−（（２−（tert−ブチル）−４−（メトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（収量120 mg, 収率60%）を得た。
（２） 上記（１）で得られた３−（（２−（tert−ブチル）−４−（メトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（38 mg, 0.095 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン（0.028 mL, 0.20 mmol）およびクロロギ酸イソブチル（0.020 mL, 0.15 mmol）を加え、同温で30分間撹拌した。反応液を、重水素化ホウ素ナトリウム（17 mg, 0.41 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に0℃で滴下し、同温で30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２−（tert−ブチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル−Ｄ２）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量39 mg, 定量的）を得た。
（３） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル−Ｄ２）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル−Ｄ２）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（４） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（３）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル−Ｄ２）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−１３０）を得た。
実施例１３１
（Ｓ）−１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３１）の製造
（１） 実施例１（２）における、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用い、実施例１（２）と同様の方法にて、１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
（２） 実施例５５（２）における１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに、上記（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例５５（２）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（４−（１−エトキシビニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
（３） 実施例５５（３）における２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−エトキシビニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに、上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（１−エトキシビニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例５５（３）と同様の方法にて、１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
（４） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（３）で得られた１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（５） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（４）で得られた１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１３１）を得た。
実施例１３２
（Ｒ）−１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３２）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１３１（４）で得られた、１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１３２）を得た。
実施例１３３
１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３３）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１３１（４）で得られた、１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１３３）を得た。
実施例１３４
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３４）の製造
実施例１０４（１）における、１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１３１で得られた（Ｓ）−１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３１）を用い、実施例１０４（１）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１３４）を得た。
実施例１３５
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３５）の製造
実施例１０４（１）における、１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１３２で得られた（Ｒ）−１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３２）を用い、実施例１０４（１）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１３５）を得た。
実施例１３６
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３６）の製造
実施例１０４（１）における、１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１３３で得られた１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３３）を用い、実施例１０４（１）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１３６）を得た。
実施例１３７
（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（１−（ヒドロキイミノ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３７）の製造
実施例１３１で得られた（Ｓ）−１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３１）（29 mg, 0.049 mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（5.1 mg, 0.073 mmol）および炭酸カリウム（20 mg, 0.15 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.5 mL）懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応液を濾過して、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 90：10）で精製し、化合物（Ｉ−１３７）（収量21 mg, 収率70%）を得た。
実施例１３８
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（１−（ヒドロキイミノ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３８）の製造
実施例１３７における、（Ｓ）−１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３１）の代わりに実施例１３２で得られた（Ｒ）−１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３２）を用い、実施例１３７と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１３８）を得た。
実施例１３９
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（４−（１−（ヒドロキイミノ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３９）の製造
実施例１３７における、（Ｓ）−１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３１）の代わりに実施例１３３で得られた１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３３）を用い、実施例１３７と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１３９）を得た。
実施例１４０
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１４０）の製造
実施例１３３で得られた１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３３）（20 mg, 0.035 mmol）、メトキシアミン塩酸塩（4.4 mg, 0.053 mmol）および炭酸カリウム（15 mg, 0.11 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.4 mL）懸濁液を、室温で終夜撹拌した。反応液を濾過して、減圧下溶媒留去し残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム：酢酸エチル ＝ 1：1）で精製し、化合物（Ｉ−１４０）（収量17 mg, 収率81%）を得た。
実施例１４１
（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（１−メトキシイミノ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１４１）の製造
実施例１４０における、１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３３）の代わりに、実施例１３１で得られた（Ｓ）−１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３１）を用い、実施例１４０と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１４１）を得た。
実施例１４２
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（１−メトキシイミノ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１４２）の製造
実施例１４０における、１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３３）の代わりに、実施例１３２で得られた（Ｒ）−１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３２）を用い、実施例１４０と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１４２）を得た。
実施例１４３
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（４−（１−（（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１４３）の製造
実施例１３３で得られた１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３３）（17 mg, 0.029 mmol）、酢酸（3.4 μL, 0.059 mmol）のメタノール（0.4 mL）溶液に、２−アミノオキシエタノール（5.9 μL, 0.059 mmol）を加えて60℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム：酢酸エチル ＝ 1：1）で精製し、化合物（Ｉ−１４３）（収量15 mg, 収率84%）を得た。
実施例１４４
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（１−（（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１４４）の製造
実施例１４３における、１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３３）の代わりに実施例１３２で得られた（Ｒ）−１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３２）を用い、実施例１４３と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１４４）を得た。
実施例１４５
（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（１−（（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１４５）の製造
実施例１４３における、１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３３）の代わりに実施例１３１で得られた（Ｓ）−１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３１）を用い、実施例１４３と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１４５）を得た。
実施例１４６
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１４６）の製造
実施例１３３で得られた１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３３）（15 mg, 0.027 mmol）のテトラヒドロフラン（0.3 mL）溶液に0.92 mol/Lメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（150 μL, 0.14 mmol）を0℃で加え、同温で1時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム：酢酸エチル＝1：1）で精製し、化合物（Ｉ−１４６）（収量10 mg, 収率63%）を得た。
実施例１４７
（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１４７）の製造
実施例１４６における、１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３３）の代わりに実施例１３１で得られた（Ｓ）−１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３１）を用い、実施例１４６と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１４７）を得た。
実施例１４８
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１４８）の製造
実施例１４６における、１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３３）の代わりに実施例１３２で得られた（Ｒ）−１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３２）を用い、実施例１４６と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１４８）を得た。
実施例１４９
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（（６−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン―３−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１４９）の製造
（１） 実施例４１（３）における、（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタンアミンの代わりに、（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンを用い、実施例４１（３）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
（２） 上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（213 mg, 0.599 mmol）のアセトニトリル（2.0 mL）および水（2.0 mL）の溶液に、ピルビン酸（85 mL, 1.2 mmol）、硝酸銀（I）（20 mg, 0.12 mmol）、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（411 mg, 1.80 mmol）を加え、70℃で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 100：0 → 20：80）で精製し、１−（（６−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量151 mg, 収率63%）を得た。
（３） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（２）で得られた１−（（６−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、１−（（６−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（４） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（３）で得られた１−（（６−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、１−（（６−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン―３−イル）メチル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを得た。
（５） 実施例１０４（１）における、１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに上記（４）で得られた１−（（６−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン―３−イル）メチル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを用い、実施例１０４（１）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１４９）を得た。
実施例１５０
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メチル）−１−（（６−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン―３−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１５０）の製造
（１） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１４９（３）で得られた１−（（６−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例８に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、１−（（６−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを得た。
（２） 実施例１０４（１）における、１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに上記（１）で得られた１−（（６−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを用い、実施例１０４（１）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１５０）を得た。
実施例１５１
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（（６−（１−ヒドロキシイミノ）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン―３−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１５１）の製造
実施例１３７における、（Ｓ）−１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３１）の代わりに、実施例１４９（４）で得られた１−（（６−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン―３−イル）メチル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを用い、実施例１３７と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１５１）を得た。
実施例１５２
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（（６−（１−（メトキシイミノ）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン―３−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１５２）の製造
実施例１４０における、１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３３）の代わりに、実施例１４９（４）で得られた１−（（６−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン―３−イル）メチル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを用い、実施例１４０と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１５２）を得た。
実施例１５３
１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１５３）の製造
（１） 実施例５５（１）で得られた１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（86 mg, 0.20 mmol）のジオキサン（1.6 mL）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（12 mg, 0.010 mmol）、炭酸セシウム（98 mg, 0.30 mmol）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（88 mg, 0.30 mmol）および水（0.4 mL）を加え、マイクロウェーブ照射下140℃で15分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量57 mg, 収率68%）を得た。
（２） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１５３）を得た。
実施例１５４
（Ｒ）−１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１５４）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１５３（２）で得られた１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法で、化合物（Ｉ−１５４）を得た。
実施例１５５
（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１５５）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１５３（２）で得られた１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法で、化合物（Ｉ−１５５）を得た。
実施例１５６
１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１５６）の製造
（１） 実施例５５（１）で得られた１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（86 mg, 0.20 mmol）のジオキサン（1.6 mL）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（12 mg, 0.010 mmol）、炭酸セシウム（98 mg, 0.30 mmol）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（88 mg, 0.3 mmol）および水（0.4 mL）を加え、マイクロウェーブ照射下140℃で15分間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン（1 mL）および1mol/L塩酸（1 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量67 mg, 収率80%）を得た。
（２） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法で、化合物（Ｉ−１５６）を得た。
実施例１５７
（Ｒ）−１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１５７）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１５６（２）で得られた１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１５７）を得た。
実施例１５８
（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１５８）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１５６（２）で得られた１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１５８）を得た。
実施例１５９
１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１５９）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１５３（２）で得られた１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法で、化合物（Ｉ−１５９）を得た
実施例１６０
（Ｒ）−１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１６０）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１５３（２）で得られた１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２７に記載の方法で合成した（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１６０）を得た
参考例２８
（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンの製造
（１） （Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（202 mg, 1.00 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、0℃で、水素化ナトリウム（109 mg, 2.50 mmol）およびベンジルブロミド（297 μL、2.50 mmol）を加え、同温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 99：1 → 75：25）で精製し、（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（収量265 mg, 収率91％）を得た。
（２） 上記（１）で得られた（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（265 mg, 0.911 mmol）のジクロロメタン（4.5 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（4.5 mL）を0℃で加えた後、同温で1時間半撹拌した。反応液に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を反応液が塩基性になるまで加えた後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン（収量163 mg, 収率94％）を得た。
実施例１６１
（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１６１）の製造
（１） トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（64.0 mg, 0.070 mmol）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（82.5 mg, 0.173 mmol）のキシレン（3.5 mL）溶液に炭酸セシウム（226 mg, 0.692 mmol）、実施例５５（１）に記載の方法で合成した１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（150 mg, 0.346 mmol）および参考例２８に記載の方法で合成した（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン（92.6 mg, 0.484 mmol）を加え、140℃で14時間撹拌した。反応液を濾過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 90：10 → 60：40）で精製し、（Ｓ）−１−（３−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量36.4 g, 収率19％）を得た。
（２） 上記（１）で得られた（Ｓ）−１−（３−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（34.9 mg, 0.064 mmol）に、メタノール（640 μL）および10%パラジウム炭素（17 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で14時間撹拌した。さらに、酢酸（640 μL）および20%水酸化パラジウム炭素（17 mg）を加え、水素雰囲気下、40℃で3時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 40：60）で精製し、（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−１−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量18.8 mg, 収率64％）を得た。
（３） 上記（２）で得られた（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−１−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（18.8 mg, 0.0415 mmol）にメタノール（120 μL）、テトラヒドロフラン（120 μL）および1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（120 μL, 0.120 mmol）を加え、70℃で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−１−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（収量17.3 mg, 収率95％）を得た。
（４） 上記（３）で得られた（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−１−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（16.0 mg, 0.036 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.2 mL）溶液に、ＨＡＴＵ（16.4 mg, 0.0431 mmol）、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（12.8 mg, 0.0541 mmol）およびトリエチルアミン（20.0 μL、0.144 mmol）を順次加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 40：60 → 5：95）で精製し、表題化合物（Ｉ−１６１）（収量16.7 mg, 収率75％）を得た。
参考例２９
（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンの製造
参考例２８と同様の方法にて、（１）の（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル代わりに（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンを得た。
実施例１６２
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１６２）の製造
実施例１６１（１）における、（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンの代わりに参考例２９に記載の方法で合成した（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンを用い、実施例１６１と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１６２）を得た。
参考例３０
６−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタンの製造
２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール塩酸塩（500 mg, 3.34 mmol）のジクロロメタン（11 mL）溶液に、トリエチルアミン（1.16 mL、8.35 mmol）およびtert−ブチルジメチルクロロシラン（655 mg, 4.43 mmol）を加え、室温で21時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 95：5 → 85：15）で精製し、６−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（収量359 mg, 収率47％）を得た。
実施例１６３
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−（６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１６３）の製造
（１） 実施例１６１（１）における、（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンの代わりに参考例３０に記載の方法で合成した６−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタンを用い、実施例１６１（１）と同様な方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（３−（６−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
（２） 上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（６−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（93.7 mg, 0.162 mmol）のテトラヒドロフラン（1.6 mL）溶液に、1 mol/Lテトラブチルアンモニウムフルリドテトラヒドロフラン溶液（323 μL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 40：60 →8：92）で精製し、２−（tert−ブチル）−１−（３−（６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量 43.1 mg, 収率57％）を得た。
（３） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（３−（６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（４） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（３）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１６３）を得た。
実施例１６４
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１６４）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１６３（３）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１６４）を得た。
実施例１６５
（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１６５）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１６３（３）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１６５）を得た。
実施例１６６
１−（３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１６６）の製造
（１） 実施例５５（１）で得られた１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（433 mg, 1.00 mmol）のジオキサン（5 mL）溶液に、カルバミン酸tert−ブチル（176 mg, 1.50 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（92 mg, 0.10 mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（116 mg, 0.200 mmol）および炭酸セシウム（652 mg, 2.00 mmol）を加え、150℃で1時間撹拌した。反応液に4 mol/L塩化水素ジオキサン溶液（5 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、１−（３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量369 mg, 定量的）を得た。
（２） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた１−（３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、１−（３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた１−（３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１６６）を得た。
実施例１６７
（Ｒ）−１−（３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１６７）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１６６（２）で得られた１−（３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１６７）を得た。
実施例１６８
（Ｓ）−１−（３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１６８）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１６６（２）で得られた１−（３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１６８）を得た。
実施例１６９
２−（tert−ブチル）−１−（３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１６９）の製造
（１） 実施例５５（１）で得られた１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（217 mg, 0.500 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（2 mL）溶液に、シアン化亜鉛（II）（35.2 mg, 0.300 mmol）、粉末亜鉛（42.5 mg, 0.650 mmol）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加体（20.4 mg, 0.0250 mmol）を加え、150℃で1時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２−（tert−ブチル）−１−（３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量151 mg, 収率80%）を得た。
（２） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法で、化合物（Ｉ−１６９）を得た。
実施例１７０
（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−１−（３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１７０）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１６９（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１７０）を得た。
実施例１７１
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−１−（３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１７１）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１６９（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１７１）を得た。
実施例１７２
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１７２）の製造
（１） 実施例１３１（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（151 mg, 0.338 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（39.8 mg, 34.4 μmol）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（200 mg, 0.679 mmol）および炭酸セシウム（354 mg, 1.02 mmol）に、１，４−ジオキサン（3.2 mL）および水（0.3 mL）を加え、マイクロウェーブ照射下100℃で30分間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、４−（４−（（２−（tert−ブチル）−４−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（収量197 mg, 定量的）を得た。
（２） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた４−（４−（（２−（tert−ブチル）−４−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１７２）を得た。
実施例１７３
（Ｒ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１７３）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１７２（２）で得られた１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１７３）を得た。
実施例１７４
（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１７４）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１７２（２）で得られた１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１７４）を得た。
実施例１７５
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１７５）の製造
（１） 実施例５５（２）における、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１３１（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、また、トリブチル（１−エトキシビニル）スズの代わりに、トリブチルスタニルメタノールを用い、実施例５５（２）と同様な方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
（２） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−１７５）を得た。
実施例１７６
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１７６）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１７５（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１７６）を得た。
実施例１７７
（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１７７）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１７５（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１７７）を得た。
実施例１７８
２−（tert−ブチル）−１−（４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１７８）の製造
実施例１１２（１）における、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１３１（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、また、実施例１１２（２）における、0.5 mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液の代わりに0.98 mol/Lメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ−１７８）を得た。
実施例１７９
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−１−（４−（１−（ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１７９）の製造
実施例１１２（１）における、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１３１（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、また、実施例１１２（２）における、0.5 mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液の代わりに0.98 mol/Lメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液を用い、また、実施例１１２（４）における、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに参考例２５に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ−１７９）を得た。
実施例１８０
２−（tert−ブチル）−１−（４−（１−ヒドロキシプロピル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１８０）の製造
実施例１１２（１）における、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１３１（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、また、実施例１１２（２）における、0.5 mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液の代わりに1 mol/Lエチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ−１８０）を得た。
実施例１８１
２−（tert−ブチル）−１−（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１８１）の製造
実施例１１２（１）における、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１３１（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、また、実施例１１２（２）における、0.5 mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液の代わりに2 mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ−１８１）を得た。
実施例１８２
２−（tert−ブチル）−１−（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１８２）の製造
（１） 実施例４１（３）における、（３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタンアミンの代わりに、（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを用い、実施例４１（３）と同様の方法にて、１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
（２） 実施例１１２（１）における、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに上記（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１１２（１）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
（３） 実施例１１２（２）における、２−（tert−ブチル）−１−（３−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに、上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１１２（２）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
（４） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（３）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（５） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（４）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２７に記載の方法で合成した（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−１８２）を得た。
実施例１８３
２−（tert−ブチル）−１−（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１８３）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１８２（４）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１８３）を得た。
実施例１８４
２−（tert−ブチル）−１−（４−（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１８４）の製造
実施例１１２（１）における、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１３１（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、また、実施例１１２（２）における、0.5 mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液の代わりに参考例２６に記載の方法で合成した2 mol/Lシクロブチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ−１８４）を得た。
実施例１８５
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１８５）の製造
（１） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに実施例１３１（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（２） 実施例１０８（２）における、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、上記（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、実施例１０８（２）と同様の手法にて、１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
（３） 実施例１０８（３）における、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、上記（２）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを用い、実施例１０８（３）と同様の手法にて、２−（tert−ブチル）−１−（４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
（４） 実施例１１９（１）における、２−（tert−ブチル）−１−（３−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを用い、実施例１１９（１）における、（ジフルオロメチル）トリメチルシランの代わりにトリメチル（トリフルオロメチル）シランを用い、実施例１１９（１）と同様な方法にて、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（５） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（４）で得られた２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１８５）を得た。
実施例１８６
１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１８６）の製造
（１） 実施例５５（２）における、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに、実施例１８２（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例５５（２）と同様な方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（４−（１−エトキシビニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
（２） 実施例５５（３）における、２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−エトキシビニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（１−エトキシビニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例５５（３）と同様な方法にて、１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
（３） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（２）で得られた１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（４） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（３）で得られた１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、実施例１（４）における４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−１８６）を得た。
実施例１８７
２−（tert−ブチル）−１−（４−（１−ヒドロキシエチル−１−D）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１８７）の製造
実施例１０４（１）における、１−（３−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１８６で得られた１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１８６）を用い、また、水素化ホウ素ナトリウムの代わりに重水素化ホウ素ナトリウムを用い、実施例１０４（１）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１８７）を得た。
実施例１８８
２−（tert−ブチル）−１−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１８８）の製造
実施例１４６における、１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３３）の代わりに実施例１８６で得られた１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１８６）を用い、実施例１４６と同様の手法にて、化合物（Ｉ−１８８）を得た。
実施例１８９
（Ｒ）−１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１８９）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１８６（３）で得られた１−（４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２７に記載の方法で合成した（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１８９）を得た。
実施例１９０
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１９０）の製造
（１） 実施例１６１（１）における、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１８２（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンの代わりにモルホリンを用い、実施例１６１（１）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
（２） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１９０）を得た。
実施例１９１
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１９１）の製造
（１） 実施例１６１（１）における、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１８２（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンの代わりにピロリジン−２−オンを用い、実施例１６１（１）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
（２） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて化合物（Ｉ−１９１）を得た。
実施例１９２
（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１９２）の製造
（１） 実施例１６１（１）における、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１８２（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを用い、実施例１６１（１）と同様の方法により、（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−１−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
（２） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−１−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−１−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−１−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１９２）を得た。
参考例３１
４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジンの製造
参考例３０と同様の方法で、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール塩酸塩の代わりに、４−ヒドロキシピペリジンを用いて、４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジンを得た。
実施例１９３
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１９３）の製造
（１） 実施例１６１（１）における、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１８２（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンの代わりに参考例３１で合成した４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジンを用い、実施例１６１（１）と同様の方法により、２−（tert−ブチル）−１−（４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
（２） 上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（158 mg, 0.278 mmol）にテトラヒドロフラン（4 mL）および1 mol/Lテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（2.00 mL, 2.00 mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル ＝ 80：20 → 0：100）で精製し、２−（tert−ブチル）−１−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量108 mg, 収率85％）を得た。
（３） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（４） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（３）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１９３）を得た。
実施例１９４
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１９４）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１９３（３）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１９４）を得た。
実施例１９５
（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１９５）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１９３（３）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１９５）を得た。
参考例３２
３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジンの製造
参考例３０と同様の方法で、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール塩酸塩の代わりに、２−ヒドロキシアゼチジンを用いて３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジンを得た。
実施例１９６
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１９６）の製造
（１） 実施例１６１（１）における、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルの代わりに実施例１８２（１）で記載の方法で合成した１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、また、実施例１６１（１）における、（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンの代わりに参考例３２記載の方法で合成した３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジンを用い、実施例１６１（１）と同様の方法により、２−（tert−ブチル）−１−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
（２） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２−（tert−ブチル）−１−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（３） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１９６）を得た。
実施例１９７
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１９７）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１９６（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１９７）を得た。
実施例１９８
（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１９８）の製造
実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１９６（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１９８）を得た。
実施例１９９
１−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１９９）の製造
（１） 実施例１８２（１）に記載の方法で合成した１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（120 mg, 0.28 mmol）に、トリエチルアミン（2 mL）、トリメチルシリルアセチレン（41 mg, 0.42 mmol）、ヨウ化銅（I）（11 mg, 0.056 mmol）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（32 mg, 0.028 mmol）を加えて、アルゴン雰囲気下、70℃で1時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 95：5 → 60：40）で精製し、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量130 mg, 定量的）を得た。
（２） 上記（１）で得られた２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（125 mg, 0.277 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に、0℃で、炭酸カリウム（38.0 mg, 0.275 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 100：0 → 98：2）で精製し、２−（tert−ブチル）−１−（４−エチニル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量113 mg, 定量的）を得た。
（３） 上記（２）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−エチニル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（73 mg, 0.19 mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.5 mL）、メタノール（0.5 mL）、トリメチルシリルアジド（31 mg, 0.27 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（2.0 mg, 0.011 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で６時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 98：2 → 88：12）で精製し、１−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（収量46 mg, 収率56％）を得た。
（４） 実施例１（３）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（３）で得られた１−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、１−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。
（５） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに上記（４）で得られた１−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ−１９９）を得た。
実施例２００
２−（tert−ブチル）−１−（４−（イソオキサゾイル−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２００）の製造
（１） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１８５（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを得た。
（２） 上記（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（30 mg, 0.051 mmol）に、テトラヒドロフラン（2.0 mL）、水（0.5 mL）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロレーン−２−イル）イソオキサゾール（18 mg, 0.092 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（5.9 mg, 0.0051 mmol）および炭酸ナトリウム（11 mg, 0.10 mmol）を加えて、アルゴン雰囲気下、2時間加熱還流した。反応溶に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 99：1 → 93：7）で精製し、化合物（Ｉ−２００）（収量6.0 mg, 収率20%）を得た。
実施例２０１
２−（tert−ブチル）−１−（４−（シクロプロパンカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２０１）の製造
実施例１８３で得られた２−（tert−ブチル）−１−（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１８３）（10 mg, 0.017 mmol）に、ジクロロメタン（236 μL）およびデス−マーチンペルヨージナン（36 mg, 0.085 mmol）を加え、室温で7時間半撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 100：0 → 95：5）で精製し、化合物（Ｉ−２０１）（収量9.5 mg, 収率94％）を得た。
実施例２０２
２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロプロパンカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２０２）の製造
実施例２０１における、２−（tert−ブチル）−１−（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１８３）の代わりに、実施例１１２で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１２）を用い、実施例２０１と同様な方法にて、化合物（Ｉ−２０２）を得た。
実施例２０３
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−（２−フルオロアセチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２０３）の製造
（１） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１０８（１）で得られた１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを得た。
（２） 上記（１）で得られた１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（166 mg, 0.258 mmol）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（237 μL, 0.715 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（31.9 mg, 0.0276 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.8 mL）溶液を、マイクロウェーブ照射下、130℃で10分間撹拌した。反応液をセライト濾過後、減圧下で溶媒を留去した。テトラヒドロフラン（2.55 mL）および水（0.25 mL）を加え、0℃でＮ−ブロモスクシンイミド（147 mg、0.828 mmol）を加えた。同温で30分間撹拌後、室温に昇温した。反応液を室温で30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル ＝ 50：50 → 20：80）で精製し、１−（３−（２−ブロモアセチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（収量40.1 mg, 収率23％）を得た。
（３） 上記（２）で得られた１−（３−（２−ブロモアセチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（20 mg, 0.031 mmol）のアセトニトリル（0.5 mL）溶液に、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート（0.5 mL）、フッ化カリウム（9.0 mg, 0.16 mmol）および水（20 μL）を加え、100℃で撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取HPLC（Ｃ１８、水（0.1%ギ酸入り）：アセトニトリル（0.1%ギ酸入り）＝ 90：10 → 10：90）で精製した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、表題化合物（Ｉ−２０３）（収量8.4 mg, 収率46％）を得た。
実施例２０４
（Ｒ）−２−（tert−ブチル）−１−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２０４）の製造
（１） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１８５（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを得た。
（２） 実施例１６９（１）における１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに、上記（１）で得られた（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを用い、実施例１６９（１）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ−２０４）を得た。
実施例２０５
（Ｓ）−１−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２０５）の製造
（１） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例１８５（１）で得られた１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを得た。
（２） 実施例１６９（１）における１−（３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに、上記（１）で得られた（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを用い、実施例１６９（１）と同様の方法にて、（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−１−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを得た。
（３） 上記（２）で得られた（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−１−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（15 mg, 0.026 mmol）、炭酸カリウム（11 mg, 0.080 mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（2.8 mg, 0.040 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.3 mL）懸濁液を室温で4時間、50℃で1時間撹拌した。反応液を濾過して、減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム：メタノール ＝ 92：8）で精製し、（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（収量10 mg, 収率63%）を得た。
（４） 上記（３）で得られた（Ｓ）−２−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（10 mg, 0.016 mmol）のオルトギ酸トリエチル（1.0 mL）溶液を、140℃で30分間加熱撹拌した。反応液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（1 μL）加えて80℃で30分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 90：10）で精製し、表題化合物（Ｉ−２０５）（収量9.6 mg, 収率94%）を得た。
実施例２０６
２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２０６−Ａ）および２−（tert−ブチル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−プロピオニル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−２０６−Ｂ）の製造
（１） 実施例１（４）における、２−（tert−ブチル）−５−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに実施例３７（４）で得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用い、また、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、３−（（２−（tert−ブチル）−５−メチル−４−（（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステルを得た。
（２） 上記（１）で得られた３−（（２−（tert−ブチル）−５−メチル−４−（（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（72 mg, 0.13 mmol）をテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に、0℃で、オルトチタン酸テトライソプロピル（53 μL, 0.18 mmol）および1 mol/Lエチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（0.77 mL, 0.77 mmol）を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物を分取HPLC（Ｃ１８、水（0.1%ギ酸入り）：アセトニトリル（0.1%ギ酸入り）＝90：10 → 10：90）で精製した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、10%メタノール/クロロホルム溶液で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し表題化合物（Ｉ−２０６−Ａ）（収量8.9 mg, 収率12%）と化合物（Ｉ−２０６−Ｂ）（収量11 mg, 収率16%）を得た。
実施例２０７
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−（１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１０５）の光学分割
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−（１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１０５）（8.0 mg）を２−プロパノール（1.0 mL）に溶解し、分取HPLC（カラム：CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm、展開溶媒：n−ヘキサン／２−プロパノール ＝ 80／20、流速：10 mL/min、注入量：1.0 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ−２０７−Ａ）（保持時間の短い異性体）（収量3.7 mg, 収率46%）およびisomer B（Ｉ−２０７−Ｂ）（保持時間の長い異性体）（収量3.7 mg, 収率46%）を得た。
実施例２０８
２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−（ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１０４）の光学分割
２−（tert−ブチル）−１−（３−（１−（ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１０４）（10 mg）を２−プロパノール（0.5 mL）に溶解し、分取HPLC（カラム：CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm、展開溶媒：n−ヘキサン／２−プロパノール ＝ 80／20、流速：10 mL/min、注入量：0.5 mL、室温）に付し、化合物（Ｉ−２０８）（溶出時間の長い異性体）（収量4.7 mg, 収率47%）を得た。
実施例２０９
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３５）のジアステレオマー分離
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１３５）（10.1 mg）を２−プロパノール（0.2 mL）に溶解し、分取HPLC（カラム：CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm、展開溶媒：n−ヘキサン／２−プロパノール ＝ 85／15、流速：10 mL/min、注入量：0.3 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ−２０９−Ａ）（溶出時間の短い異性体）（収量3.8 mg, 収率37%）およびisomer B（Ｉ−２０９−Ｂ）（溶出時間の長い異性体）（収量3.5 mg, 収率35%）を得た。
実施例２１０
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−（１−ヒドロキシプロピル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１１）の光学分割
２−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（３−（１−ヒドロキシプロピル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１１）（20 mg）を２−プロパノール（1.0 mL）に溶解し、分取HPLC（カラム：CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm、展開溶媒：n−ヘキサン／２−プロパノール ＝ 80／30、流速：19.5 mL/min、注入量：1.0 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ−２１０−Ａ）（溶出時間の短い異性体）（収量9.8 mg, 収率49%）およびisomer B（Ｉ−２１０−Ｂ）（溶出時間の長い異性体）（収量9.7 mg, 収率48%）を得た。
実施例２１１
２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１３）の光学分割
２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１３）（12 mg）を２−プロパノール（1.0 mL）に溶解し、HPLC分取（カラム：CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm、展開溶媒：n−ヘキサン／２−プロパノール ＝ 80／30、流速：19.5 mL/min、注入量：1.0 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ−２１１−Ａ）（溶出時間の短い異性体）（収量5.8 mg, 収率48%）およびisomer B（Ｉ−２１１−Ｂ）（溶出時間の長い異性体）（収量5.7 mg, 収率48%）を得た。
実施例２１２
２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１２）の光学分割
２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１２）（12.5 mg）を２−プロパノール（1.0 mL）に溶解し、リサイクル分取HPLC（カラム：CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm、展開溶媒：n−ヘキサン／２−プロパノール ＝ 80／30、流速：19.5 mL/min、注入量：1.0 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ−２１２−Ａ）（溶出時間の短い異性体）（収量6.0 mg, 収率48%）およびisomer B（Ｉ−２１２−Ｂ）（溶出時間の長い異性体）（収量5.9 mg, 収率47%）を得た。
実施例２１３
２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの合成とそのジアステレオマーの分離
実施例１１２（４）における、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに参考例２７に記載の方法で合成した（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１１２と同様な方法にて得られた２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（32.3 mg）を２−プロパノール（4.0 mL）に溶解し、リサイクル分取HPLC（カラム：CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm、展開溶媒：n−ヘキサン／２−プロパノール ＝ 80／30、流速：19.5 mL/min、注入量：1.0 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ−２１３−Ａ）（溶出時間の短い異性体）（収量11.4 mg, 収率35%）およびisomer B（Ｉ−２１３−Ｂ）（溶出時間の長い異性体）（収量15.2 mg, 収率47%）を得た。
実施例２１４
２−（tert−ブチル）−１−（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１８３）の光学分割
２−（tert−ブチル）−１−（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１８３）（60 mg）を２−プロパノール（2 mL）およびn−ヘキサン（2 mL）の混合溶液に溶解し、リサイクル分取HPLC（カラム：CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm、展開溶媒：n−ヘキサン／２−プロパノール ＝ 80／20、流速：19.5 mL/min、注入量：1 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ−２１４−Ａ）（溶出時間の短い異性体）（収量19.7 mg, 収率33%）およびisomer B（Ｉ−２１４−Ｂ）（溶出時間の長い異性体）（収量24.7 mg, 収率41%）を得た。
実施例２１５
２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１６）の光学分割
２−（tert−ブチル）−１−（３−（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１１６）（6.1 mg）を２−プロパノール（0.5 mL）に溶解し、リサイクル分取HPLC（カラム：CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm、展開溶媒：n−ヘキサン／エタノール ＝ 80／30、流速：19.5 mL/min、注入量：0.5 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ−２１５−Ａ）（溶出時間の短い異性体）（収量1.8 mg, 収率30%）およびisomer B（Ｉ−２１５−Ｂ）（溶出時間の長い異性体）（収量1.9 mg, 収率31%）を得た。
以下、表１〜表２８に、実施例１〜実施例２１５で合成した化合物の化学構造式と機器分析データを示す。なお、表２７および表２８において、構造式中のアスタリスク（＊）は、光学的に純粋な形態であることを意味する。
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試験例１：RORγt阻害作用評価
被験化合物のRORγt阻害作用は、以下のレポーター遺伝子アッセイを用いて評価した。
アッセイに用いるJurkat細胞は、10（v/v）％のウシ胎児血清を含むRPMI 1640培地で培養した。試験当日に、Jurkat細胞を遠心操作（1000 rpm、5分間）により回収し、0.5（w/v）％のウシ血清アルブミン（シグマアルドリッチ社）を含むPBS（リン酸緩衝生理食塩水）に懸濁した。再度遠心操作により細胞を回収し、3×106 個の細胞に対しCell Line Nucleofector Solution V（Amaxa Cell line nucleofector kit V、Lonza社）100 μLを加え懸濁した。この細胞懸濁液100 μLに、RORγtの配列をCMVプロモーター下流へ挿入したベクター（TrueClone Full-Length cDNA Clones、Origene社）2 μg、及びヒトIL-17のRORレスポンスエレメントをpGL4.15（プロメガ社）のルシフェラーゼ遺伝子上流に挿入したレポーターベクター3 μgを添加し、エレクトロポレーション装置（Nucleofector、Lonza社）にてX-005の条件で遺伝子導入した。
遺伝子導入後の細胞は、10（v/v）％のウシ胎児血清を含むRPMI 1640培地で5時間培養した後、遠心操作により回収し、アッセイ培地（10（v/v）％のウシ胎児血清、10 mMのHEPES及び1 mMのピルビン酸ナトリウムを含むRPMI 1640, no phenol red培地（ライフテクノロジーズ社））に懸濁して、1×105cells/50 μL/wellずつ96穴プレート（B&W IsoPlate-96TC、パーキンエルマー社）に播種した。被験化合物は、ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、試験当日にアッセイ培地で希釈して細胞に添加した。被験化合物は20 μL/well添加し、最終のDMSO濃度は0.1（v/v）％とした。被験化合物添加後、細胞をインキュベーターにて一晩培養した。細胞に刺激溶液（最終濃度50 ng/mLのホルボール−12-ミリステート−13−アセテート（シグマアルドリッチ社）及び最終濃度1 μMのイオノマイシン(シグマアルドリッチ社)）を10 μL添加してインキュベーターにて7時間20分培養した。
細胞生存率は、CellTiter-Fluor cell viability assay（プロメガ社）による蛍光法を用いて測定した。CellTiter-Fluor reagent を20 μLずつ96穴プレートに添加し、インキュベーターにて40分インキュベートした。マイクロプレートリーダーを用いて、励起波長340 nmを用いて495 nmの蛍光を測定した。被験化合物処理後の生細胞率は、0.1（v/v）％のDMSOのみで処理し、刺激溶液を添加した細胞の測定値を100％とした％ of controlで表現した。
RORγt活性は、Bright-Glo Luciferase Assay System（プロメガ社）を用いて、ルシフェラーゼ活性を指標に測定した。細胞生存率の測定後、Bright-Glo reagent 100 μLを添加して室温で3分間インキュベーションした。マイクロプレートリーダーを用いて発光量を測定した。0.1（v/v）％のDMSOのみで処理し、刺激溶液を添加したウェルの発光量を100％、0.1（v/v）％のDMSOのみで処理し、刺激溶液を添加しなかったウェルの発光量を0％として、被験化合物処理後のルシフェラーゼ活性を％ of controlで表現した。被験化合物のIC50値は、50％ of controlを挟む２点を通る直線の一次式から算出した。
表２９および表３０にRORγt阻害作用評価の結果を示す。300 nM未満のIC50値を有する化合物は、文字「Ａ」で示され、300 nM以上900 nM未満のIC50値を有する化合物は、文字「Ｂ」で示される。
Figure 2020142989
Figure 2020142989
本発明のイミダゾール誘導体は、優れたRORγt阻害作用を有しており、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ブドウ膜炎等の各種自己免疫疾患やアレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患等）の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。

Claims (19)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2020142989
     ［式中、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｒａで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基（ここで、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基を示す）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル基または、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル基、
    Ｒ２は、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、
    Ｒ５は、Ｒｂで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基（ここで、Ｒｂは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基もしくは４〜６員のヘテロシクロアルキル基を示す）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基またはＮＨＲｃ（ここでＲｃは、水素原子もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す）、
    Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
    Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基、水酸基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基、ＮＲｄＲｅ（ここでＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基またはＲｄとＲｅが隣接する窒素原子と一体となって４〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、また当該ヘテロシクロアルキル基は、水酸基、オキソ基もしくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよく、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基と縮合してスピロ環を形成していてもよい。）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、ＣＯＲｆ（ここでＲｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基もしくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基を示す）、５〜１０員のヘテロアリール基、ヒドロキシジＣ１〜Ｃ６アルキルシリル基、Ｃ（ＮＲｇ）Ｒｈ（ここでＲｇは、水酸基もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｒｈは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す）またはフェニル基、
    Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、
    Ｒ９は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基、
    Ｘは、酸素原子またはＮＨ、
    ｎは０〜３のいずれかの整数、
    環Ａは、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル基、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールを示し、
    環Ｂは、４〜６員のヘテロシクロアルキル基、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールを示す］
    で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  2. 一般式（Ｉ）中、Ｒ5がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｘが酸素原子である請求項１記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  3. 一般式（Ｉ）中、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基である請求項１または請求項２に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  4. 一般式（Ｉ）中、環Ａおよび環Ｂが、それぞれ独立してフェニルまたはピリジルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  5. 一般式（Ｉ）中、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子あるいはヒドロキシメチル基であり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ８がＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基であり、Ｘが酸素原子であり、環Ａおよび環Ｂがそれぞれ独立してフェニル又はピリジルである請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  6. 一般式（Ｉ）中、Ｒ５がメチル基またはエチル基である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  7. 一般式（Ｉ）中、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ２がメチル基またはエチル基である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  8. 一般式（Ｉ）中、環Ａがフェニルである請求項１〜７のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  9. フェニルである環Ａにおいて、Ｒ７およびＲ８の置換位置が
    Figure 2020142989
     である請求項８に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  10. 一般式（Ｉ）中、Ｒ８がトリフルオロメチル基である請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  11. 一般式（Ｉ）中、Ｒ７がヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル基、２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル基または２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル基である請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  12. 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    Figure 2020142989
    Figure 2020142989
    Figure 2020142989
     のいずれかである請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  13. 請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、薬学的に許容される担体を含む医薬。
  14. RORγt阻害剤である請求項１３に記載の医薬。
  15. Th17細胞の分化及び／又は活性化を抑制する請求項１４に記載の医薬。
  16. Th17細胞が関与する疾患の予防及び／又は治療のための請求項１３〜１５のいずれかに記載の医薬。
  17. 炎症性サイトカインが関与する疾患の予防及び／又は治療のための請求項１３又は請求項１４に記載の医薬。
  18. 炎症性サイトカインがIL-17A及び／又はIL-17Fである請求項１７に記載の医薬。
  19. 乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される１以上の疾患の治療及び／又は予防のための請求項１３〜１８のいずれかに記載の医薬。
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