JP7090099B2 - Atxインヒビターとしての新規二環式化合物 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、
i)R3、R4及びR5により置換された、フェニル、
ii)R3、R4及びR5により置換された、フェニル-C1-6-アルキル、
iii)R3、R4及びR5により置換された、フェノキシ-C1-6-アルキル、
iv)R3、R4及びR5により置換された、フェニル-C2-6-アルケニル、
v)R3、R4及びR5により置換された、フェニル-C2-6-アルキニル、
vi)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル、
vii)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル-C1-6-アルキル、
viii)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル-C2-6-アルケニル、
ix)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル-C2-6-アルキニル、
x)R3、R4及びR5により置換された、チオフェニル、
xi)R3、R4及びR5により置換された、チオフェニル-C1-6-アルキル、
xii)R3、R4及びR5により置換された、チオフェニル-C2-6-アルケニル、並びに
xiii)R3、R4及びR5により置換された、チオフェニル-C2-6-アルキニル
からなる群より選択され;
Yは、
i)-OC(O)-、及び
ii)-C(O)-
からなる群より選択され;
Aは、
i)-O-、及び
ii)-S-
からなる群より選択され;
Xは、
i)-N-、及び
ii)-CH-
からなる群より選択され;
Wは、
i)-C(O)-、及び
ii)-S(O)2-
からなる群より選択され;
R2は、環系O、AO、AW、AX、AY及びAZ:
から選択され;
R3は、
i)ハロゲン、
ii)ヒドロキシ、
iii)シアノ、C1-6-アルキル、
iv)C1-6-アルコキシ、
v)C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
vi)ハロ-C1-6-アルコキシ、
vii)ハロ-C1-6-アルキル、
viii)ヒドロキシ-C1-6-アルキル、
ix)C3-8-シクロアルキル、
x)C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、
xi)C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、
xii)C3-8-シクロアルコキシ、
xiii)C3-8-シクロアルコキシ-C1-6-アルキル、
xiv)C1-6-アルキルアミノ、
xv)C1-6-アルキルカルボニルアミノ、
xvi)C3-8-シクロアルキルカルボニルアミノ、
xvii)C1-6-アルキルテトラゾリル、
xviii)C1-6-アルキルテトラゾリル-C1-6-アルキル、及び
xix)ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルコキシ
からなる群より選択され;
R4及びR5は、
i)H、
ii)ハロゲン、
iii)ヒドロキシ、
iv)シアノ、
v)C1-6-アルキル、
vi)C1-6-アルコキシ、
vii)C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
viii)ハロ-C1-6-アルコキシ、
ix)ハロ-C1-6-アルキル、
x)ヒドロキシ-C1-6-アルキル、
xi)C3-8-シクロアルキル、
xii)C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、
xiii)C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、
xiv)C3-8-シクロアルコキシ、
xv)C3-8-シクロアルコキシ-C1-6-アルキル、
xvi)C1-6-アルキルカルボニルアミノ、
xvii)C3-8-シクロアルキルカルボニルアミノ、
xviii)C1-6-アルキルテトラゾリル、
xix)C1-6-アルキルテトラゾリル-C1-6-アルキル、及び
xx)ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルコキシ
からなる群より独立に選択され;
R6は、
i)H、
ii)C1-6-アルキル、及び
iii)C3-8-シクロアルキル
からなる群より選択され;
m及びnは、1、2及び3から独立に選択され;
rは、1、2又は3である]
で示される新規化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
R1が、
i)R3、R4及びR5により置換された、フェニル-C1-6-アルキル、
ii)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル、並びに
iii)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル-C1-6-アルキル
からなる群より選択され;
Yが、
i)-OC(O)-、及び
ii)-C(O)-
からなる群より選択され;
Aが、
i)-O-、及び
ii)-S-
からなる群より選択され;
Xが、
i)-N-、及び
ii)-CH-
からなる群より選択され;
Wが、-C(O)-であり;
R2が、環系O、AO及びAW:
から選択され;
R3が、
i)C1-6-アルキルカルボニルアミノ、及び
ii)テトラヒドロピラニル-C1-6-アルコキシ
からなる群より選択され;
R4が、
i)シアノ、
ii)C3-8-シクロアルキル、及び
iii)ハロ-C1-6-アルキル
からなる群より選択され;
R5が、
i)H、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され;
m及びnが、1及び2から独立に選択される、本明細書に記載の式(I)又は(II)の化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
i)R3、R4及びR5により置換された、フェニル-C1-6-アルキル、
ii)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル、並びに
iii)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル-C1-6-アルキル
からなる群より選択される、本明細書に記載の式(I)又は(II)の化合物を提供する。
i)R3、R4及びR5により置換された、フェニル-C1-6-アルキル、並びに
ii)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル
からなる群より選択される、本明細書に記載の式(I)の化合物を提供する。
i)-OC(O)-、及び
ii)-C(O)-
からなる群より選択される、本明細書に記載の式(I)の化合物を提供する。
i)-O-、及び
ii)-S-
からなる群より選択される、本明細書に記載の式(I)の化合物を提供する。
i)-N-、及び
ii)-CH-
からなる群より選択される、本明細書に記載の式(I)の化合物を提供する。
i)C1-6-アルキルカルボニルアミノ、及び
ii)テトラヒドロピラニル-C1-6-アルコキシ
からなる群より選択される、本明細書に記載の式(I)の化合物を提供する。
i)シアノ、
ii)C3-8-シクロアルキル、及び
iii)ハロ-C1-6-アルキル
からなる群より選択される、本明細書に記載の式(I)の化合物を提供する。
i)シアノ、及び
ii)C3-8-シクロアルキル
からなる群より選択される、本明細書に記載の式(I)の化合物を提供する。
i)H、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択される、本明細書に記載の式(I)の化合物を提供する。
R1が、
i)R3、R4及びR5により置換された、フェニル-C1-6-アルキル、並びに
ii)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル
からなる群より選択され;
Yが、
iii)-OC(O)-、及び
iv)-C(O)-
からなる群より選択され;
Aが、-O-であり;
Xが、Nであり;
Wが、-C(O)-であり;
R2が、環系O及びAO:
から選択され;
R3が、
i)C1-6-アルキルカルボニルアミノ、及び
ii)テトラヒドロピラニル-C1-6-アルコキシ
からなる群より選択され;
R4が、
i)シアノ、及び
ii)C3-8-シクロアルキル
からなる群より選択され;
R5が、
i)H、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され;
m及びnが、両方とも1である、本明細書に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
R1が、
i)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル、並びに
ii)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル-C1-6-アルキル
からなる群より選択され;
Yが、
i)-OC(O)-、及び
ii)-C(O)-
からなる群より選択され;
Wが、-C(O)-であり;
R2が、環系O、AO及びAW:
から選択され;
R3が、
i)C1-6-アルキルカルボニルアミノ、及び
ii)テトラヒドロピラニル-C1-6-アルコキシ
からなる群より選択され;
R4が、
i)C3-8-シクロアルキル、及び
ii)ハロ-C1-6-アルキル
からなる群より選択され;
R5が、Hであり;
mが、1及び2から選択され;
nが、1である、本明細書に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
R1が、R3、R4及びR5により置換された、ピリジニルであり;
Yが、-C(O)-であり;
Wが、-C(O)-であり;
R2が、環系O:
から選択され;
R3が、テトラヒドロピラニル-C1-6-アルコキシであり;
R4が、C3-8-シクロアルキルであり;
R5が、Hであり;
m及びnが、両方とも1である、本明細書に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
R1が、
i)R3、R4及びR5により置換された、フェニル-C1-6-アルキル、
ii)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル、並びに
iii)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル-C1-6-アルキル
からなる群より選択され;
Yが、
i)-OC(O)-、及び
ii)-C(O)-
からなる群より選択され;
Aが、
i)-O-、及び
ii)-S-
からなる群より選択され;
Xが、
i)-N-、及び
ii)-CH-
からなる群より選択され;
Wが、-C(O)-であり;
R2が、環系O、AO及びAW:
から選択され;
R3が、
i)C1-6-アルキルカルボニルアミノ、及び
ii)テトラヒドロピラニル-C1-6-アルコキシ
からなる群より選択され;
R4が、
i)シアノ、
ii)C3-8-シクロアルキル、及び
iii)ハロ-C1-6-アルキル
からなる群より選択され;
R5が、
i)H、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され;
mが、1であり;
nが、1及び2から選択される、本明細書に記載の式(II)の化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
R1が、
i)R3、R4及びR5により置換された、フェニル-C1-6-アルキル、並びに
ii)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル
からなる群より選択され;
Yが、
i)-OC(O)-、及び
ii)-C(O)-
からなる群より選択され;
Aが、-O-であり;
Xが、-N-であり;
Wが、-C(O)-であり;
R2が、環系O及びAO:
から選択され;
R3が、
i)C1-6-アルキルカルボニルアミノ、及び
ii)テトラヒドロピラニル-C1-6-アルコキシ
からなる群より選択され;
R4が、
i)シアノ、及び
ii)C3-8-シクロアルキル
からなる群より選択され;
R5が、
i)H、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され;
m及びnが、両方とも1である、本明細書に記載の式(II)の化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
[2-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-6-イル]-(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタノン;
[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル]-[2-(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-イル]メタノン;
[2-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-1,3-ジヒドロイソインドール-5-イル]-(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタノン;
[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル]-[2-(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボニル)-6,7-ジヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]メタノン;
[2-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-1,3-ジヒドロイソインドール-5-イル]-(3-ヒドロキシ-5,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イル)メタノン;
1-[2-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-1,3-ジヒドロイソインドール-5-カルボニル]ピペリジン-4-スルホンアミド;
[2-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-1,3-ジヒドロイソインドール-5-イル]-(3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタノン;
[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル 5-(4-スルファモイルピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボキシラート;
[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル 5-(3-ヒドロキシ-5,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-カルボニル)-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボキシラート;
[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル 5-(3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボニル)-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボキシラート;
[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル 2-(4-スルファモイルピペリジン-1-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-カルボキシラート;
[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル]-[2-(3-ヒドロキシ-5,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-イル]メタノン;
1-[5-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアゾール-2-カルボニル]ピペリジン-4-スルホンアミド;
1-[5-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピロール-2-カルボニル]ピペリジン-4-スルホンアミド;
[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル 2-(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-カルボキシラート;
[5-クロロ-4-シアノ-2-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)フェニル]メチル 2-(3-ヒドロキシ-5,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-カルボキシラート;
[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル 2-(4-スルファモイルピペリジン-1-カルボニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピロール-5-カルボキシラート;
及び薬学的に許容し得るそれらの塩
から選択される。
[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル]-[2-(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-イル]メタノン;
[2-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-1,3-ジヒドロイソインドール-5-イル]-(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタノン;
[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル]-[2-(3-ヒドロキシ-5,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-イル]メタノン;
[5-クロロ-4-シアノ-2-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)フェニル]メチル 2-(3-ヒドロキシ-5,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-カルボキシラート;
及び薬学的に許容し得るそれらの塩
から選択される。
また、本発明の1つの実施態様は、式(IV)の化合物の存在下での式(IB)の化合物の反応を含む、上で定義した式(II)の化合物を製造するための方法である(式中、R 1 、R 2 、Y、W、A、X、m及びnは、本明細書中に定義したとおりであり、そしてYが-C(O)-である場合、Gは、ハロゲン又はヒドロキシであり、そしてYが-OC(O)-である場合、Gはクロロである)。
Hisタグを含む又は含まないヒト完全長ATXの製造
オートタキシン(ATX-ENPP2)クローニング:市販のヒト造血細胞の全RNAからcDNAを調製し、オーバーラップPCRの鋳型として使用して、3’-6×Hisタグを含む又は含まない完全長ヒトENPP2 ORFを作製した。これらの完全長挿入断片をpcDNA3.1V5-His TOPO(Invitrogen)ベクターにクローニングした。幾つかの単一クローンのDNA配列を検証した。正しい完全長クローンからのDNAを使用して、タンパク質発現の検証のためにHek293細胞をトランスフェクトした。コードされたENPP2の配列は、更なるC末端6×Hisタグの有無にかかわらず、SwissprotエントリーQ13822に一致する。
ATX阻害を、特異的に標識された基質類似体(MR121基質)を使用する蛍光クエンチングアッセイにより測定した。このMR121基質を得るために、BOC及びTBSで保護した6-アミノ-ヘキサン酸(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオニルアミノ]-エトキシ}-ヒドロキシ-ホスホリルオキシ)-2-ヒドロキシ-プロピルエステル(Ferguson et al., Org Lett 2006, 8 (10), 2023)を、エタノールアミン側の遊離アミン上でMR121フルオロフォア(CAS 185308-24-1、1-(3-カルボキシプロピル)-11-エチル-1,2,3,4,8,9,10,11-オクタヒドロ-ジピリド[3,2-b:2’,3’-i]フェノキサジン-13-イウム)により標識し、次に、脱保護後、続いてアミノヘキサン酸側でトリプトファンにより標識した。
アッセイ緩衝液(50mM トリス-HCl、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.01% Triton-X-100、pH 8.0;
ATX溶液:アッセイ緩衝液中1.4~2.5×最終濃度に希釈した、ATX(ヒトHisタグ付き)ストック溶液(20mM bicine、pH8.5、0.15M NaCl、10%グリセロール、0.3% CHAPS、0.02% NaN3中1.08mg/mL);
MR121基質溶液:アッセイ緩衝液中2~5×最終濃度に希釈した、MR121基質ストック溶液(DMSO中の800μM MR121基質)。
[2-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-6-イル]-(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)中の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタノン;塩酸塩(中間体1;50mg、156μmol)の溶液に、4-メチルモルホリン(94.9mg、938μmol)、2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボン酸(CAS-RN 1810776-23-8;43.4mg、156μmol)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ-ホスファート(59.5mg、156μmol)を室温で加え、次に、16時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、酢酸エチル及び2-メチルテトラヒドロフランの混合物との間で分配した。有機層を塩化アンモニウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン~ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:2.5)により、表題化合物を製造した(71mg、84%)。白色の泡状物、MS:543.4 (M+H)+。
[2-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-1,3-ジヒドロイソインドール-5-イル]-(3-ヒドロキシ-5,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イル)メタノン:
N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)中の2-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-1,3-ジヒドロイソインドール-5-カルボン酸(中間体2;60mg、142μmol)の混合物に、4-メチルモルホリン(115mg、1.14mmol)、4,5,6,7-テトラヒドロ-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール;塩酸塩(CAS-RN 64603-91-4;32.6mg 184.6μmol)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ-ホスファート(75.6mg、198.8μmol)を室温で加え、次に、16時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン~ジクロロメタン/メタノール 9:1)により、表題化合物を製造した(46mg、61%)。黄色の泡状物、MS:545.3 (M+H)+。
[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル]-[2-(3-ヒドロキシ-5,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-イル]メタノン:
N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)中の5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-2-イル-(3-ヒドロキシ-5,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イル)メタノン;塩酸塩(中間体4;60mg、173μmol)の混合物に、4-メチルモルホリン(140mg、1.38mmol)、2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボン酸(CAS-RN 1810776-23-8;47.9mg 173μmol)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ-ホスファート(65.7mg、173μmol)を室温で加え、次に、16時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン~ジクロロメタン/メタノール 9:1)により、表題化合物を製造した(40mg、43%)。淡黄色の泡状物、MS:536.3 (M+H)+。
[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル 2-(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-カルボキシラート:
アセトニトリル(10mL)中のN-[2-(ヒドロキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド(中間体5;92.2mg 334μmol)の溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(54.1mg 334μmol)を加えた。反応混合物を50℃に3時間加熱した。トリエチルアミン(153mg 1.52mmol)及び5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-2-イル(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタノン;塩酸塩(中間体4.1;90mg 334μmol)を加え、反応混合物を加熱還流した。次に、15時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン 7:3)により、表題化合物を製造した(121mg、71%)。淡黄色の泡状物、MS:561.4(M-H)-。
[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル 2-(4-スルファモイルピペリジン-1-カルボニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピロール-5-カルボキシラート及び2,2-ジメチル-N-[2-[[2-(4-スルファモイルピペリジン-1-カルボニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピロロ-5-イル]メチル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロパンアミド:
アセトニトリル(8ml)中のN-[2-(ヒドロキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド(中間体5;60.5mg 219μmol)の溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(35.5mg、219μmol)を加えた。反応混合物を50℃に3時間加熱した。トリエチルアミン(121mg、1.19mmol)及び1-(5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-2-カルボニル)ピペリジン-4-スルホンアミド;塩酸塩(中間体1.5;70mg 199μmol)を加え、反応混合物を加熱還流した。次に、15時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー(Gemini NX 3u 50×4.6mm)により、表題化合物を製造した(47mg、38%)。白色の泡状物、MS:618.3 (M+H)+。
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタノン;塩酸塩
N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)中の2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-6-カルボン酸(CAS-RN 170097-67-3;300mg、1.08mmol)の溶液に、4-メチルモルホリン(547mg、5.41mmol)、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン(CAS-RN 706757-05-3;141mg、1.08mmol)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ-ホスファート(411mg、1.08mmol)を室温で加え、次に、18時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、酢酸エチルと2-メチルテトラヒドロフランとの混合物との間で分配した。有機層を塩化アンモニウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン~ジクロロメタン/メタノール/25%飽和アンモニア溶液 90:10:2.5)により、表題化合物を製造した(278mg、67%)。白色の泡状物、MS:384.3 (M+H)+。
2-プロパノール(3ml)中のtert-ブチル 6-(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシラート(263mg、686μmol)の溶液に、塩化水素溶液(2-プロパノール中5~6M、3.84ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させて、表題化合物を製造した(219mg、100%)。白色の固体、LC/MS:284.1 (M+H)+。
2-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-1,3-ジヒドロイソインドール-5-カルボン酸
N,N-ジメチルホルムアミド(6ml)中のメチル 2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキシラート;塩酸塩(CAS-RN 127168-93-8;400mg、1.78mmol)の溶液に、4-メチルモルホリン(1.08g、10.7mmol)、2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボン酸(CAS-RN 1810776-23-8;493mg、1.78mmol)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ-ホスファート(676mg、1.78mmol)を室温で加え、次に、18時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、酢酸エチルと2-メチルテトラヒドロフランとの混合物との間で分配した。有機層を塩化アンモニウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン~ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:2.5)により、表題化合物を製造した(770mg、89%)。黄色の油状物、MS:437.2 (M+H)+。
テトラヒドロフラン及びメタノール中のメチル 2-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-1,3-ジヒドロイソインドール-5-カルボキシラート(742mg、1.7mmol)の溶液に、水酸化リチウム溶液(水中2M、5.1ml、10.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、水とジエチルエーテルとの間で分配した。水層を塩化水素溶液(水中1M)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして、表題化合物を製造した(663mg、92%)。オフホワイトの泡状物、MS:423.2 (M+H)+。
2-[[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メトキシカルボニル]-1,3-ジヒドロイソインドール-5-カルボン酸
ジクロロメタン(4ml)中のメチル 2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキシラート;塩酸塩(CAS-RN 127168-93-8;200mg、889μmol)及びトリエチルアミン(180mg、1.78mmol)の溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾールを加えた。1時間後、室温で、反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を、クエン酸溶液(水中0.25M)、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。固形物をテトラヒドロフラン(4ml)に懸濁し、テトラヒドロフラン(4ml)中のN-[2-(ヒドロキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド(中間体5、246mg、889μmol)の溶液及びカリウムtert.-ブトキシド溶液(2-メチルテトラヒドロフラン中2M;889μmol)を加えた。次に、30分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン~ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:2.5)により、表題化合物を製造した(364mg、85%)。淡黄色の泡状物、MS:480.2 (M+H)+。
2-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-1,3-ジヒドロイソインドール-5-カルボキシラートを2-O-[[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル] 5-O-メチル 1,3-ジヒドロイソインドール-2,5-ジカルボキシラートに代えて、表題化合物を中間体2、工程2と同様に製造した。淡黄色の泡状物、MS:464.3 (M+H)+。
5-[[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メトキシカルボニル]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-2-カルボン酸
2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキシラート;塩酸塩をエチル 5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-2-カルボキシラート;塩酸塩に代えて、表題化合物を中間体3と同様に製造した。淡黄色の泡状物、MS:457.1 (M+H)+。
5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-2-イル-(3-ヒドロキシ-5,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イル)メタノン;塩酸塩
ジクロロメタン(5ml)中の5-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-2-カルボン酸(CAS-RN 1211529-86-6;308mg、1.21mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(235mg、1.82mmol)及び触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを0℃で加えた。1時間後、室温で、混合物をジクロロメタン(5ml)で希釈し、0℃で、N,N-ジメチルホルムアミド中の4,5,6,7-テトラヒドロ-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール;塩酸塩(CAS-RN 64603-91-4;214mg、1.21mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.57g、12.1mmol)との混合物に加えた。次に、15時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン~ジクロロメタン/メタノール 9:1)により、表題化合物を製造した(239mg、52%)。淡黄色の泡状物、MS:377.1 (M+H)+。
tert-ブチル 6-(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシラートをtert-ブチル 2-(3-ヒドロキシ-5,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-カルボキシラートに代えて、表題化合物を中間体1、工程2と同様に製造した。淡褐色の泡状物、MS:277.1 (M+H)+。
5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-2-イル(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタノン;塩酸塩
4,5,6,7-テトラヒドロ-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール;塩酸塩(CAS-RN 64603-91-4)を4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジンに代えて、表題化合物を中間体4と同様に製造した。淡黄色の泡状物、MS:361.2。
N-[2-(ヒドロキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
ピリジン(25mL)中のメチル 3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピコリナート(CAS-RN 866775-17-9;2.00g、8.63mmol)の褐色の溶液に、塩化ピバロイル(2.08g、17.3mmol)を0℃で加えた。20分後、氷浴を取り外し、次に、5時間後、反応混合物を1M塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン-酢酸エチルの勾配)により、表題化合物を得た(2.46g、92%)。淡黄色の固体、MS:305.1 (M+H)+。
テトラヒドロフラン(60mL)中のメチル 3-ピバルアミド-5-(トリフルオロメチル)ピコリナート(2.45g、8.05mmol)の澄明な淡黄色の溶液に、エタノール(60mL)中の塩化カルシウム(1.79g、16.1mmol)の溶液を加え、次に、水素化ホウ素ナトリウム(914mg、24.2mmol)を30分間かけて3回に分けて加えた。白色の懸濁物を室温で90分間撹拌し、次に、水と飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン-酢酸エチルの勾配)により、表題化合物を得た(1.97g;89%)。淡黄色の粘性油状物、MS:277.1 (M+H)+。
N-[4-クロロ-5-シアノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
工程1: メチル 4-ブロモ-5-クロロ-2-ピバルアミドベンゾアート
表題化合物を、中間体5、工程1と同様に、メチル 2-アミノ-4-ブロモ-5-クロロベンゾアート(CAS-RN 1445322-56-4)から製造した。白色の固体。MS:350.0 (M+H)+。
N,N-ジメチルホルムアミド(48mL)及び水(1.5mL)中のメチル 4-ブロモ-5-クロロ-2-ピバルアミドベンゾアート(3.14g、9.01mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(82.5mg、90.1μmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(150mg、270μmol)、及びシアン化亜鉛(582mg、4.95mmol)、亜鉛粉末(23.6mg、360μmol)及び酢酸亜鉛(66.1mg、360μmol)の混合物を、マイクロ波照射下、130℃で20分間加熱した。減圧下での不溶性物質の除去、及び濾液の濃縮後、残渣を50%炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。クロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン-ジクロロメタンの勾配)により、表題化合物を製造した(2.00g、75%)。淡黄色の固体。MS:295.1 (M+H)+。
表題化合物を、中間体5、工程2と同様に、メチル 5-クロロ-4-シアノ-2-ピバルアミドベンゾアートから製造した。淡黄色の固体。MS:267.1 (M+H)+。
式(I)の化合物は、自体公知の方法で、下記の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1錠あたり
活性成分 200mg
微結晶性セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)の化合物は、自体公知の方法で、下記の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (34)
- 式(I)
[式中、
R1は、
i)R3、R4及びR5により置換された、フェニル、
ii)フェニル部分がR3、R4及びR5により置換された、フェニル-C1-6-アルキル、
iii)フェニル部分がR3、R4及びR5により置換された、フェノキシ-C1-6-アルキル、
iv)フェニル部分がR3、R4及びR5により置換された、フェニル-C2-6-アルケニル、
v)フェニル部分がR3、R4及びR5により置換された、フェニル-C2-6-アルキニル、
vi)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル、
vii)ピリジニル部分がR3、R4及びR5により置換された、ピリジニル-C1-6-アルキル、
viii)ピリジニル部分がR3、R4及びR5により置換された、ピリジニル-C2-6-アルケニル、
ix)ピリジニル部分がR3、R4及びR5により置換された、ピリジニル-C2-6-アルキニル、
x)R3、R4及びR5により置換された、チオフェニル、
xi)チオフェニル部分がR3、R4及びR5により置換された、チオフェニル-C1-6-アルキル、
xii)チオフェニル部分がR3、R4及びR5により置換された、チオフェニル-C2-6-アルケニル、並びに
xiii)チオフェニル部分がR3、R4及びR5により置換された、チオフェニル-C2-6-アルキニル
からなる群より選択され;
Yは、
i)-OC(O)-、及び
ii)-C(O)-
からなる群より選択され;
Wは、
i)-C(O)-、及び
ii)-S(O)2-
からなる群より選択され;
R2は、環系O、AO、AW、AX、AY及びAZ:
から選択され;
R3は、
i)ハロゲン、
ii)ヒドロキシ、
iii)シアノ、
iv)C 1-6 -アルキル、
v)C1-6-アルコキシ、
vi)C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
vii)ハロ-C1-6-アルコキシ、
viii)ハロ-C1-6-アルキル、
ix)ヒドロキシ-C1-6-アルキル、
x)C3-8-シクロアルキル、
xi)C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、
xii)C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、
xiii)C3-8-シクロアルコキシ、
xiv)C3-8-シクロアルコキシ-C1-6-アルキル、
xv)C1-6-アルキルアミノ、
xvi)C1-6-アルキルカルボニルアミノ、
xvii)C3-8-シクロアルキルカルボニルアミノ、
xviii)C1-6-アルキルテトラゾリル、
xix)C1-6-アルキルテトラゾリル-C1-6-アルキル、及び
xx)ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルコキシ
からなる群より選択され;
R4及びR5は、
i)H、
ii)ハロゲン、
iii)ヒドロキシ、
iv)シアノ、
v)C1-6-アルキル、
vi)C1-6-アルコキシ、
vii)C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
viii)ハロ-C1-6-アルコキシ、
ix)ハロ-C1-6-アルキル、
x)ヒドロキシ-C1-6-アルキル、
xi)C3-8-シクロアルキル、
xii)C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、
xiii)C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、
xiv)C3-8-シクロアルコキシ、
xv)C3-8-シクロアルコキシ-C1-6-アルキル、
xvi)C1-6-アルキルカルボニルアミノ、
xvii)C3-8-シクロアルキルカルボニルアミノ、
xviii)C1-6-アルキルテトラゾリル、
xix)C1-6-アルキルテトラゾリル-C1-6-アルキル、及び
xx)ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルコキシ
からなる群より独立に選択され;
R6は、
i)H、
ii)C1-6-アルキル、及び
iii)C3-8-シクロアルキル
からなる群より選択され;
m及びnは、1、2及び3から独立に選択され;
rは、1、2又は3である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 式(II)
[式中、
R 1 は、
i)R 3 、R 4 及びR 5 により置換された、フェニル、
ii)フェニル部分がR 3 、R 4 及びR 5 により置換された、フェニル-C 1-6 -アルキル、
iii)フェニル部分がR 3 、R 4 及びR 5 により置換された、フェノキシ-C 1-6 -アルキル、
iv)フェニル部分がR 3 、R 4 及びR 5 により置換された、フェニル-C 2-6 -アルケニル、
v)フェニル部分がR 3 、R 4 及びR 5 により置換された、フェニル-C 2-6 -アルキニル、
vi)R 3 、R 4 及びR 5 により置換された、ピリジニル、
vii)ピリジニル部分がR 3 、R 4 及びR 5 により置換された、ピリジニル-C 1-6 -アルキル、
viii)ピリジニル部分がR 3 、R 4 及びR 5 により置換された、ピリジニル-C 2-6 -アルケニル、
ix)ピリジニル部分がR 3 、R 4 及びR 5 により置換された、ピリジニル-C 2-6 -アルキニル、
x)R 3 、R 4 及びR 5 により置換された、チオフェニル、
xi)チオフェニル部分がR 3 、R 4 及びR 5 により置換された、チオフェニル-C 1-6 -アルキル、
xii)R 3 、R 4 及びR 5 により置換された、チオフェニル-C 2-6 -アルケニル、並びに
xiii)チオフェニル部分がR 3 、R 4 及びR 5 により置換された、チオフェニル-C 2-6 -アルキニル
からなる群より選択され;
Yは、
i)-OC(O)-、及び
ii)-C(O)-
からなる群より選択され;
Aは、
i)-O-、及び
ii)-S-
からなる群より選択され;
Xは、
i)-N-、及び
ii)-CH-
からなる群より選択され;
Wは、
i)-C(O)-、及び
ii)-S(O) 2 -
からなる群より選択され;
R 2 は、環系O、AO、AW、AX、AY及びAZ:
から選択され;
R 3 は、
i)ハロゲン、
ii)ヒドロキシ、
iii)シアノ、
iv)C 1-6 -アルキル、
v)C 1-6 -アルコキシ、
vi)C 1-6 -アルコキシ-C 1-6 -アルキル、
vii)ハロ-C 1-6 -アルコキシ、
viii)ハロ-C 1-6 -アルキル、
ix)ヒドロキシ-C 1-6 -アルキル、
x)C 3-8 -シクロアルキル、
xi)C 3-8 -シクロアルキル-C 1-6 -アルキル、
xii)C 3-8 -シクロアルキル-C 1-6 -アルコキシ、
xiii)C 3-8 -シクロアルコキシ、
xiv)C 3-8 -シクロアルコキシ-C 1-6 -アルキル、
xv)C 1-6 -アルキルアミノ、
xvi)C 1-6 -アルキルカルボニルアミノ、
xvii)C 3-8 -シクロアルキルカルボニルアミノ、
xviii)C 1-6 -アルキルテトラゾリル、
xix)C 1-6 -アルキルテトラゾリル-C 1-6 -アルキル、及び
xx)ヘテロシクロアルキル-C 1-6 -アルコキシ
からなる群より選択され;
R 4 及びR 5 は、
i)H、
ii)ハロゲン、
iii)ヒドロキシ、
iv)シアノ、
v)C 1-6 -アルキル、
vi)C 1-6 -アルコキシ、
vii)C 1-6 -アルコキシ-C 1-6 -アルキル、
viii)ハロ-C 1-6 -アルコキシ、
ix)ハロ-C 1-6 -アルキル、
x)ヒドロキシ-C 1-6 -アルキル、
xi)C 3-8 -シクロアルキル、
xii)C 3-8 -シクロアルキル-C 1-6 -アルキル、
xiii)C 3-8 -シクロアルキル-C 1-6 -アルコキシ、
xiv)C 3-8 -シクロアルコキシ、
xv)C 3-8 -シクロアルコキシ-C 1-6 -アルキル、
xvi)C 1-6 -アルキルカルボニルアミノ、
xvii)C 3-8 -シクロアルキルカルボニルアミノ、
xviii)C 1-6 -アルキルテトラゾリル、
xix)C 1-6 -アルキルテトラゾリル-C 1-6 -アルキル、及び
xx)ヘテロシクロアルキル-C 1-6 -アルコキシ
からなる群より独立に選択され;
R 6 は、
i)H、
ii)C 1-6 -アルキル、及び
iii)C 3-8 -シクロアルキル
からなる群より選択され;
m及びnは、1、2及び3から独立に選択され;
rは、1、2又は3である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - R1が、
i)フェニル部分がR3、R4及びR5により置換された、フェニル-C1-6-アルキル、
ii)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル、並びに
iii)ピリジニル部分がR3、R4及びR5により置換された、ピリジニル-C1-6-アルキル
からなる群より選択され;
Yが、
i)-OC(O)-、及び
ii)-C(O)-
からなる群より選択され;
Wが、-C(O)-であり;
R2が、環系O、AO及びAW:
から選択され;
R3が、
i)C1-6-アルキルカルボニルアミノ、及び
ii)テトラヒドロピラニル-C1-6-アルコキシ
からなる群より選択され;
R4が、
i)シアノ、
ii)C3-8-シクロアルキル、及び
iii)ハロ-C1-6-アルキル
からなる群より選択され;
R5が、
i)H、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され;
m及びnが、1及び2から独立に選択される、
請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - R 1 が、
i)フェニル部分がR 3 、R 4 及びR 5 により置換された、フェニル-C 1-6 -アルキル、
ii)R 3 、R 4 及びR 5 により置換された、ピリジニル、並びに
iii)ピリジニル部分がR 3 、R 4 及びR 5 により置換された、ピリジニル-C 1-6 -アルキル
からなる群より選択され;
Yが、
i)-OC(O)-、及び
ii)-C(O)-
からなる群より選択され;
Aが、
i)-O-、及び
ii)-S-
からなる群より選択され;
Xが、
i)-N-、及び
ii)-CH-
からなる群より選択され;
Wが、-C(O)-であり;
R 2 が、環系O、AO及びAW:
から選択され;
R 3 が、
i)C 1-6 -アルキルカルボニルアミノ、及び
ii)テトラヒドロピラニル-C 1-6 -アルコキシ
からなる群より選択され;
R 4 が、
i)シアノ、
ii)C 3-8 -シクロアルキル、及び
iii)ハロ-C 1-6 -アルキル
からなる群より選択され;
R 5 が、
i)H、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され;
m及びnが、1及び2から独立に選択される、
請求項2記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - R1が、
i)フェニル部分がR3、R4及びR5により置換された、フェニル-C1-6-アルキル、
ii)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル、並びに
iii)ピリジニル部分がR3、R4及びR5により置換された、ピリジニル-C1-6-アルキル
からなる群より選択される、
請求項1~4のいずれか一項記載の化合物。 - R1が、
i)フェニル部分がR3、R4及びR5により置換された、フェニル-C1-6-アルキル、並びに
ii)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル
からなる群より選択される、
請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。 - Yが、
i)-OC(O)-、及び
ii)-C(O)-
からなる群より選択される、
請求項1~6のいずれか一項記載の化合物。 - Aが、
i)-O-、及び
ii)-S-
からなる群より選択される、
請求項2及び4~7のいずれか一項記載の化合物。 - Aが-O-である、請求項2及び4~8のいずれか一項記載の化合物。
- Xが-N-である、請求項2及び4~9のいずれか一項記載の化合物。
- Wが-C(O)-である、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、環系O、AO及びAWから選択される、請求項1~11のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、環系O及びAOから選択される、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、
i)C1-6-アルキルカルボニルアミノ、及び
ii)テトラヒドロピラニル-C1-6-アルコキシ
からなる群より選択される、
請求項1~13のいずれか一項記載の化合物。 - R4が、
i)シアノ、
ii)C3-8-シクロアルキル、及び
iii)ハロ-C1-6-アルキル
からなる群より選択される、
請求項1~14のいずれか一項記載の化合物。 - R4が、
i)シアノ、及び
ii)C3-8-シクロアルキル
からなる群より選択される、
請求項1~15のいずれか一項記載の化合物。 - R5が、
i)H、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択される、
請求項1~16のいずれか一項記載の化合物。 - m及びnが、1及び2から独立に選択される、請求項1~17のいずれか一項記載の化合物。
- m及びnが両方とも1である、請求項1~18のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、
i)フェニル部分がR3、R4及びR5により置換された、フェニル-C1-6-アルキル、並びに
ii)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル
からなる群より選択され;
Yが、
i)-OC(O)-、及び
ii)-C(O)-
からなる群より選択され;
Wが、-C(O)-であり;
R2が、環系O及びAO:
から選択され;
R3が、
i)C1-6-アルキルカルボニルアミノ、及び
ii)テトラヒドロピラニル-C1-6-アルコキシ
からなる群より選択され;
R4が、
i)シアノ、及び
ii)C3-8-シクロアルキル
からなる群より選択され;
R5が、
i)H、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され;
m及びnが、両方とも1である、
請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - R 1 が、
i)フェニル部分がR 3 、R 4 及びR 5 により置換された、フェニル-C 1-6 -アルキル、並びに
ii)R 3 、R 4 及びR 5 により置換された、ピリジニル
からなる群より選択され;
Yが、
i)-OC(O)-、及び
ii)-C(O)-
からなる群より選択され;
Aが、-O-であり;
Xが、Nであり;
Wが、-C(O)-であり;
R 2 が、環系O及びAO:
から選択され;
R 3 が、
i)C 1-6 -アルキルカルボニルアミノ、及び
ii)テトラヒドロピラニル-C 1-6 -アルコキシ
からなる群より選択され;
R 4 が、
i)シアノ、及び
ii)C 3-8 -シクロアルキル
からなる群より選択され;
R 5 が、
i)H、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され;
m及びnが、両方とも1である、
請求項2記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 式(I):
[式中、
R1は、
i)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル、並びに
ii)ピリジニル部分がR3、R4及びR5により置換された、ピリジニル-C1-6-アルキル
からなる群より選択され;
Yは、
i)-OC(O)-、及び
ii)-C(O)-
からなる群より選択され;
Wは、-C(O)-であり;
R2は、環系O、AO及びAW:
から選択され;
R3は、
i)C1-6-アルキルカルボニルアミノ、及び
ii)テトラヒドロピラニル-C1-6-アルコキシ
からなる群より選択され;
R4は、
i)C3-8-シクロアルキル、及び
ii)ハロ-C1-6-アルキル
からなる群より選択され;
R5は、Hであり;
mは、1及び2から選択され;
nは、1である]
で示される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 式(II):
[式中、
R1は、
i)フェニル部分がR3、R4及びR5により置換された、フェニル-C1-6-アルキル、
ii)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル、並びに
iii)ピリジニル部分がR3、R4及びR5により置換された、ピリジニル-C1-6-アルキル
からなる群より選択され;
Yは、
i)-OC(O)-、及び
ii)-C(O)-
からなる群より選択され;
Aは、
i)-O-、及び
ii)-S-
からなる群より選択され;
Xは、
i)-N-、及び
ii)-CH-
からなる群より選択され;
Wは、-C(O)-であり;
R2は、環系O、AO及びAW:
から選択され;
R3は、
i)C1-6-アルキルカルボニルアミノ、及び
ii)テトラヒドロピラニル-C1-6-アルコキシ
からなる群より選択され;
R4は、
i)シアノ、
ii)C3-8-シクロアルキル、及び
iii)ハロ-C1-6-アルキル
からなる群より選択され;
R5は、
i)H、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され;
mは、1であり;
nは、1及び2から選択される]
で示される、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 式(II):
[式中、
R1は、
i)フェニル部分がR3、R4及びR5により置換された、フェニル-C1-6-アルキル、並びに
ii)R3、R4及びR5により置換された、ピリジニル
からなる群より選択され;
Yは、
i)-OC(O)-、及び
ii)-C(O)-
からなる群より選択され;
Aは、-O-であり;
Xは、-N-であり;
Wは、-C(O)-であり;
R2は、環系O及びAO:
から選択され;
R3は、
i)C1-6-アルキルカルボニルアミノ、及び
ii)テトラヒドロピラニル-C1-6-アルコキシ
からなる群より選択され;
R4は、
i)シアノ、及び
ii)C3-8-シクロアルキル
からなる群より選択され;
R5は、
i)H、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され;
m及びnが、両方とも1である]
で示される、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - [2-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-6-イル]-(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタノン;
[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル]-[2-(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-イル]メタノン;
[2-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-1,3-ジヒドロイソインドール-5-イル]-(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタノン;
[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル]-[2-(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボニル)-6,7-ジヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]メタノン;
[2-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-1,3-ジヒドロイソインドール-5-イル]-(3-ヒドロキシ-5,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イル)メタノン;
1-[2-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-1,3-ジヒドロイソインドール-5-カルボニル]ピペリジン-4-スルホンアミド;
[2-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-1,3-ジヒドロイソインドール-5-イル]-(3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタノン;
[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル 5-(4-スルファモイルピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボキシラート;
[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル 5-(3-ヒドロキシ-5,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-カルボニル)-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボキシラート;
[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル 5-(3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボニル)-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボキシラート;
[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル 2-(4-スルファモイルピペリジン-1-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-カルボキシラート;
[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル]-[2-(3-ヒドロキシ-5,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-イル]メタノン;
1-[5-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]チアゾール-2-カルボニル]ピペリジン-4-スルホンアミド;
1-[5-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピロール-2-カルボニル]ピペリジン-4-スルホンアミド;
[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル 2-(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-カルボキシラート;
[5-クロロ-4-シアノ-2-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)フェニル]メチル 2-(3-ヒドロキシ-5,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-カルボキシラート;
[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル 2-(4-スルファモイルピペリジン-1-カルボニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピロール-5-カルボキシラート
から選択される化合物、又は薬学的に許容し得るそれらの塩。 - [2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル]-[2-(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-イル]メタノン;
[2-[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-カルボニル]-1,3-ジヒドロイソインドール-5-イル]-(1,4,6,7-テトラヒドロトリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタノン;
[2-シクロプロピル-6-(オキサン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル]-[2-(3-ヒドロキシ-5,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-イル]メタノン;
[5-クロロ-4-シアノ-2-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)フェニル]メチル 2-(3-ヒドロキシ-5,7-ジヒドロ-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-カルボニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサゾール-5-カルボキシラート
から選択される請求項26記載の化合物、又は薬学的に許容し得るそれらの塩。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1~27のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1~27のいずれか一項記載の化合物及び治療不活性担体を含む、医薬組成物。
- 増殖性及び非増殖性の(糖尿病性)網膜症、萎縮型及び滲出型(dry and wet)加齢黄斑変性症(AMD)、黄斑浮腫、中心動脈の/静脈の閉塞、外傷性疾患及び緑内障からなる群より選択される眼の状態の治療又は予防のための、請求項31記載の医薬組成物。
- 増殖性及び非増殖性の(糖尿病性)網膜症、萎縮型及び滲出型(dry and wet)加齢黄斑変性症(AMD)、黄斑浮腫、中心動脈の/静脈の閉塞、外傷性疾患及び緑内障からなる群より選択される眼の状態の治療又は予防のための、請求項1~27のいずれか一項記載の化合物。
- 増殖性及び非増殖性の(糖尿病性)網膜症、萎縮型及び滲出型(dry and wet)加齢黄斑変性症(AMD)、黄斑浮腫、中心動脈の/静脈の閉塞、外傷性疾患及び緑内障からなる群より選択される眼の状態の治療又は予防用の医薬の調製のための、請求項1~27のいずれか一項記載の化合物の使用。
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