JP2014513077A - 線維症、疼痛、癌、ならびに呼吸器、アレルギー性、神経系または心血管疾患の治療に有用な３−または５−ビフェニル−４−イルイソキサゾールに基づく化合物 - Google Patents

線維症、疼痛、癌、ならびに呼吸器、アレルギー性、神経系または心血管疾患の治療に有用な３−または５−ビフェニル−４−イルイソキサゾールに基づく化合物 Download PDF

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Abstract

リゾフォスファジチン酸受容体のアンタゴニストである化合物が本明細書に記載される。ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性障害または疾患を治療するための、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物および医薬、ならびにこのようなアンタゴニストを単独で、または他の化合物と組み合わせて使用する方法もまた記載される。

Description

関連出願
本願は２０１１年４月５日付け出願の、米国仮出願番号６１／４７２，１００（発明の名称：「リゾフォスファチジン酸受容体アンタゴニスト」）の利益を主張するものであり、その内容は出典明示により本明細書の一部とする。
発明の分野
本発明は、化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物、ならびに１つまたはそれ以上のリゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体に関連する疾患、障害または病気の治療、予防および／または診断におけるかかる化合物および医薬組成物の使用方法に関する。
リゾリン脂質は膜由来の生物活性脂質メディエーターである。リゾリン脂質は、細胞増殖、分化、生存、遊走、接着、浸潤および形態形成を含む、基本的な細胞機能に影響を及ぼす。これらの機能は、限定されないが、ニューロン新生、血管形成、創傷治癒、線維成長、免疫性および発癌性を含む多くの生物学的プロセスに影響を与える。
リゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）は、一連の特異的Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）を通してオートクリンおよびパラクリン様式で作用することが明らかにされたリゾリン脂質である。その関連ＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合するＬＰＡは、細胞内シグナル伝達経路を活性化し、種々の生物学的応答を惹起する。ＬＰＡ受容体のアンタゴニストは、ＬＰＡが役割を果たす疾患、障害または病気の治療において有用であることが分かる。
ある態様において、本発明は、リゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）の生理活性を阻害し、よってＬＰＡの生理活性の阻害が有用である疾患、例えばＬＰＡ受容体が関与する疾患であるか、その疾患の病因または病理と関連するか、あるいはその少なくとも１つの徴候に関連する疾患の治療または予防のための薬剤として有用である式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
ある態様において、式（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩は、臓器（肝臓、腎臓、肺、心臓など）の線維症、肝疾患（急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再発不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝機能低下、肝血流障害など）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管性線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）など）および癌細胞の浸潤性転移など）、炎症疾患（乾癬、腎障害、肺炎など）、胃腸管疾患（過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常な膵臓分泌など）、腎疾患、尿路関連疾患（神経因性膀胱疾患に伴う良性前立腺肥大または徴候、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に由来する徴候、下部尿路疾患（下部尿路の閉塞など）、下部尿路の炎症疾患、排尿障害、頻尿など）、膵臓疾患、異常な血管形成関連性疾患（動脈閉塞など）、強皮症、脳関連疾患（脳梗塞、脳出血など）、神経因性疼痛、末梢神経障害など、視覚疾患（加齢による黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術による瘢痕化など）の治療に有用である。ある態様において、式（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩は、線維性疾患または障害の治療に用いられる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物およびプロドラッグが本明細書に記載される。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６から選択されるＬＰＡ受容体のうちの少なくとも１つのアンタゴニストである。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＬＰＡ１のアンタゴニストである。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストである。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ２のアンタゴニストである。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、他のＬＰＡ受容体と比較して１つのＬＰＡ受容体に対する選択性アンタゴニストである。ある実施態様において、このような選択性アンタゴニストは、ＬＰＡ１受容体に対して選択性を有する。ある実施態様において、このような選択性アンタゴニストは、ＬＰＡ２受容体に対して選択性を有する。ある実施態様において、このような選択性アンタゴニストは、ＬＰＡ３受容体に対して選択性を有する。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＬＰＡによる少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性化が、疾患、障害または病気の症状または進行を生じる疾患、障害または病気の治療に用いられる。これらの疾患、障害または病気は、１つまたはそれ以上の遺伝学的、医原性、免疫学的、感染性、代謝性、腫瘍学的、中毒性、外科的および／または外傷性病因から生じうる。ある態様において、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物および医薬は、ＬＰＡ受容体のアンタゴニストを含む。ある態様において、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物および医薬は、ＬＰＡ１のアンタゴニストを含む。
ある態様において、式（Ｉ）：
Figure 2014513077
 式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、
Figure 2014513077
 であり、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；
あるいは
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３は、
Figure 2014513077
 であり；
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは無置換フェニルであり；
Ｒ４は、非存在または−ＯＨであり；
Ｒ５は、非存在または−ＯＨであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジュウテロ（deutero）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジフルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ａは、置換または無置換単環式六員Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは、１または２個のＲＡで置換され、各ＲＡは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジュウテロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、１、２、３または４である］
の化合物、あるいはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩、あるいはその医薬的に許容される溶媒和物またはプロドラッグが本明細書で提供される。
いずれか全ての実施態様において、置換基は、列挙された選択肢の一部から選択される。例えば、ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ７である。ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨである。ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ２は、−ＮＨＳＯ２Ｒ７である。ある実施態様において、Ｒ７は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ７は、−ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒ１は、
Figure 2014513077
 であり；ならびにＲ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩は、式（ＩＩ）：
Figure 2014513077
 式（ＩＩ）
の構造、あるいはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩を有する。
ある実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４は、非存在であり；Ｒ５は、非存在であり；Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；ｎは、１である。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ３は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ３は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ４は、非存在であり；Ｒ５は、非存在であり；ｎは、１である。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨであり；Ｒ３は、−ＣＨ３であり；Ｒ４は、非存在であり；Ｒ５は、非存在であり；ｍは、１であり；ｎは、１である。
ある実施態様において、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；ならびにＲ３は、
Figure 2014513077
 である。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2014513077
 式（ＩＩＩ）
の構造、あるいはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩を有する。
ある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４は、非存在であり；Ｒ５は、非存在であり；Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；ｎは、１である。
ある実施態様において、Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり； Ｒ４は、非存在であり；Ｒ５は、非存在であり；ｎは、１である。
ある実施態様において、Ｒ１は、−ＣＨ３であり；Ｒ２は、−ＯＨであり；Ｒ４は、非存在であり；Ｒ５は、非存在であり；ｍは、１であり；ｎは、１である。
ある実施態様において、環Ａは、１〜３個のＮ原子を含有する置換または無置換の六員単環式Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは、ＲＡで置換される。
ある実施態様において、環Ａは、置換または無置換ピリジニレン、置換または無置換ピリミジニレン、置換または無置換ピラジニレン、置換または無置換ピリダジニレン、あるいは置換または無置換トリアジニレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは、ＲＡで置換される。ある実施態様において、環Ａは置換されていない。
ある実施態様において、各ＲＡは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、環Ａは、
Figure 2014513077
 である。ある実施態様において、環Ａは、
Figure 2014513077
 である。ある実施態様において、環Ａは、
Figure 2014513077
 である。ある実施態様において、環Ａは、
Figure 2014513077
 である。ある実施態様において、環Ａは、
Figure 2014513077
 である。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨであり；Ｒ４は、非存在であり；Ｒ５は、非存在であり；環Ａは、置換または無置換ピリジニレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは、ＲＡで置換され；ｍは、１であり；ｎは、１である。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2014513077
 式（ＩＶ）
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＲＡまたはＮであり；
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲＡまたはＮであるが；ただし、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも１つが、Ｎである］
の構造またはその医薬的に許容される塩を有する。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ７であり；Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
ある実施態様において、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、ＣＨである。ある実施態様において、Ｘ１は、ＣＨであり；Ｘ２は、Ｎである。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨであり；Ｒ６は、−ＣＨ３であり；Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、ＣＨである。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨであり；Ｒ６は、−ＣＨ３であり；Ｘ１は、ＣＨであり；Ｘ２は、Ｎである。
ある実施態様において、
Figure 2014513077
 は、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−ジュウテロメチルフェニル、３−ジュウテロメチルフェニル、４−ジュウテロメチルフェニル、２−モノフルオロメチルフェニル、３−モノフルオロメチルフェニル、４−モノフルオロメチルフェニル、２−ジフルオロメチルフェニル、３−ジフルオロメチルフェニル、４−ジフルオロメチルフェニル、２−シクロプロピルフェニル、３−シクロプロピルフェニル、４−シクロプロピルフェニル、２−シクロブチルフェニル、３−シクロブチルフェニル、４−シクロブチルフェニル、２−シクロペンチルフェニル、３−シクロペンチルフェニル、４−シクロペンチルフェニル、２−シクロヘキシルフェニル、３−シクロヘキシルフェニルまたは４−シクロヘキシルフェニルである。
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
Figure 2014513077
 式（Ｖ）
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＲＡまたはＮであり；
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲＡまたはＮであるが；ただし、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも１つが、Ｎである］
の構造またはその医薬的に許容される塩を有する。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ７であり；Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
ある実施態様において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨであり；あるいはＸ１は、ＣＨであり；Ｘ２は、Ｎである。
ある実施態様において、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、ＣＨである。
ある実施態様において、Ｘ１は、ＣＨであり；Ｘ２は、Ｎである。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨであり；Ｒ６は、−ＣＨ３であり；Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨであり；あるいはＸ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎである。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨであり；Ｒ６は、−ＣＨ３であり；Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、ＣＨである。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨであり；Ｒ６は、−ＣＨ３であり；Ｘ１は、ＣＨであり；Ｘ２は、Ｎである。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
種々の可変基について上記した基のいずれの組み合わせも本発明にて予測されるものである。明細書を通して、当業者は、その基および置換基を、安定した部分および化合物を提供するように選択する。
ある実施態様において、表１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＬＰＡ受容体のアンタゴニストである。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＬＰＡ１のアンタゴニストである。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＬＰＡ２のアンタゴニストである。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＬＰＡ３のアンタゴニストである。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物の活性な代謝物、互変異性体、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩またはプロドラッグから選択される化合物が提供される。
ある実施態様において、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。ある実施態様において、前記医薬組成物はまた、少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分を含有する。
ある実施態様において、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分を含む医薬組成物が提供される。ある態様において、前記医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、経眼投与または眼内投与用に処方される。ある実施態様にて、医薬組成物は錠剤、ピル、カプセル、液剤、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐剤、懸濁液、ゲル、コロイド、分散剤、懸濁液、溶剤、乳濁液、軟膏、ローション、点眼または点耳剤である。
ある実施態様において、前記医薬組成物は、副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オータキシン阻害剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、粘液溶解剤、抗コリン作用剤、鎮咳剤、去痰剤およびベータ−２アゴニストより選択される、１つまたはそれ以上のさらなる治療上活性な薬剤をさらに含む。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在疾患または障害を患っているヒトに投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩以外の１つまたはそれ以上のさらなる治療上活性な薬剤がすでにヒトに投与されているものである。ある実施態様において、該方法は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の化合物以外の１つまたはそれ上のさらなる治療上活性な薬剤が投与されることを含む。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩以外の１つまたはそれ以上のさらなる治療上活性な薬剤は、副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オータキシン阻害剤、充血除去剤、抗ヒスタミン、粘液溶解剤、抗コリン作用剤、鎮咳剤、去痰剤、およびβ−２アゴニストから選択される。
本明細書に記載の医薬製剤としては、以下に限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所的なまたは経皮投与経路を含む複数の投与経路による種々の方法で対象に投与することができる。本明細書に記載の医薬製剤として、以下に限定されないが、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤形、散剤、即時放出製剤、放出制御製剤、即時溶融製剤、錠剤、カプセル剤、ピル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤ならびに混合した即効性および持続性放出製剤が包含される。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、経口投与される。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、局所的に投与される。このような実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、液剤、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、シャンプー、スクラブ、摩耗剤、塗布剤、薬用スティック、薬用包帯、香油、クリームまたは軟膏剤などの種々の局所投与用組成物に製剤化される。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定化剤、張性強化剤、緩衝剤および保存剤を含みうる。ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、皮膚に局所投与される。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、吸入により投与される。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、肺組織を直接標的とする吸入により投与される。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、鼻腔内投与用に製剤化される。このような製剤には、経鼻スプレー剤、経鼻ミスト剤などが含まれる。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、点眼薬として製剤化される。
別の態様において、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性が疾患または障害の病変および／または徴候の病因である疾患、障害または症状を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用である。この態様の１の実施態様において、ＬＰＡは、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６から選択される。ある態様において、ＬＰＡ受容体は、ＬＰＡ１である。ある態様において、疾患または障害は、本明細書で特定されるいずれかの疾患または障害である。
上記に記載のいずれかの態様において、さらなる実施態様は：（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳動物に全身に投与すること；および／または（ｂ）有効量の化合物を哺乳動物に経口投与すること；および／または（ｃ）有効量の化合物を哺乳動物に静脈内に投与すること；および／または（ｄ）有効量の化合物を吸入により投与すること；および／または（ｅ）有効量の化合物を哺乳動物に経鼻で投与すること；および／または（ｆ）有効量の化合物を哺乳動物に注射により投与すること；および／または（ｇ）有効量の化合物を哺乳動物に局所投与すること；および／または（ｈ）有効量の化合物を哺乳動物に経眼で投与すること；および／または（ｉ）有効量の化合物を哺乳動物に経直腸で投与すること；および／または（ｊ）有効量を哺乳動物に非全身または局所に投与することからなる。
上記に記載のいずれかの態様において、さらなる実施態様は、（ｉ）化合物を１回投与すること；（ｉｉ）化合物を１日あたり複数回哺乳動物に投与すること、（ｉｉｉ）持続的に投与すること；または（ｉｖ）連続的に投与することを含み、有効量の化合物を単回投与することを含む。
上記に記載のいずれかの態様において、さらなる実施態様は、（ｉ）化合物を連続的にまたは間欠的に単回用量で投与すること；（ｉｉ）複数回投与間の間隔が６時間毎に投与すること；（ｉｉｉ）化合物を８時間毎に哺乳動物に投与すること；（ｉｖ）化合物を１２時間毎に哺乳動物に投与すること；（ｖ）化合物を２４時間毎に哺乳動物に投与することである。さらなる、あるいは別の実施態様において、該方法は、休薬期間を含み、化合物の投与が一時的に中断されるか、投与される化合物の用量が一時的に減らされ、休薬期間が終了したら化合物の投与が再び開始される。１の実施態様において、休薬期間は２日から１年の間で変動する。
哺乳類におけるＬＰＡの生理活性の阻害方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする哺乳類に投与することを特徴とする方法もまた、提供される。
ある態様において、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、哺乳類におけるＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患の治療剤が提供される。
本明細書に記載のある場合において、哺乳類におけるＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患の治療剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
本明細書に記載のある場合において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患の治療または予防における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
ある態様において、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、哺乳類におけるＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または障害の治療方法または予防方法が提供される。
ある態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または障害には、以下に限定されないが、器官または組織の線維症、瘢痕化、肝疾患、皮膚症状、癌，循環器疾患、呼吸器疾患または障害、炎症疾患、胃腸管疾患、腎疾患、尿管関連性疾患、下部尿路の炎症疾患、排尿障害、頻尿、膵臓疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳出血、疼痛、末梢神経障害および線維筋肉痛が挙げられる。
ある態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または障害は、呼吸器の疾患または障害である。ある実施態様において、呼吸器の疾患または障害は、呼吸器疾患または障害は喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、肺動脈性高血圧症または急性呼吸窮迫症候群である。
ある実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または障害は、突発性肺線維症；医原性薬物誘発性線維症、職業および／または環境誘発の線維症、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン血管性疾患、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝病（ハーマンスキー・パドラック症候群、結節硬化症、神経線維腫症、代謝性貯蔵障害、家族性間質性肺疾患）を含む、種々の病因の他の広範性実質性肺疾患；放射線誘発性線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強皮症；ブレオマイシン誘発性肺線維症；慢性喘息；ケイ肺症；アスベスト誘発性肺線維症；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；腎線維症；尿細管間質線維症；糸球体腎炎；巣状分節状糸球体硬化症；ＩｇＡ腎障害；高血圧症；アルポート；腸線維症；肝線維症；肝硬変；アルコール誘発性肝線維症；毒物／薬物誘発性肝線維症；ヘモクロマトーシス；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；胆管傷害；原発性胆嚢肝硬変；感染誘発性肝線維症；ウイルス誘発性肝線維症；および自己免疫肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕；デュピュイトラン疾患、ケロイド、皮膚線維症；皮膚強皮症；脊髄傷害／線維症；骨髄線維症；血管再狭窄；アテローム性動脈硬化症；動脈硬化症；ヴェグナー肉芽腫；ペイロニー疾患、慢性リンパ性白血病、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、子宮内膜症、新生児呼吸器窮迫症候群および神経因性疼痛から選択される。
ある態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または障害は、本明細書に記載される。
ある態様において、哺乳動物における器官線維症の治療方法または予防方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法が提供される。
ある態様において、器官線維症は、肺線維症、腎線維症または肝線維症を含む。
ある態様において、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、改善を必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類の肺機能を改善する方法が提供される。ある態様において、前記哺乳類は、肺線維症に病気に罹っていると診断されている。
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、哺乳類における突発性肺線維症（通常型間質性肺炎）を治療するために用いられる。
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、哺乳動物における広範性実質性間質性肺疾患：医原性薬物誘発性、職業／環境（ファーマー肺）、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン血管性疾患（強皮症など）、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、ハーマンスキー・パドラック症候群、結節硬化症、神経線維腫症、代謝性貯蔵障害、家族性間質性肺疾患を治療するために用いられる。
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、哺乳動物における慢性拒絶反応に伴う移植後線維症：肺移植についての閉塞性細気管支炎を治療するために用いられる。
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、哺乳動物における皮膚線維症：皮膚強皮症、デュピュイトラン疾患、ケロイドを治療するために用いられる。
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、哺乳動物において、肝硬変を伴い、または肝硬変を伴わない肝線維症：毒性／薬物誘発性（ヘモクロマトーシス）、アルコール性肝疾患、ウイルス性肝炎（Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ）、非アルコール性肝疾患（ＮＡＳＨ）、代謝性および自己免疫疾患を治療するために用いられる。
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、哺乳動物における腎線維症：尿細管間質線維症、糸球体硬化症を治療するために用いられる。
ＬＰＡ依存性疾患または障害の治療に関する上記のいずれの態様においても、さらなる実施態様は、構造式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することに加えて、少なくとも１つのさらなる薬剤を投与することを含む。様々な実施態様において、各薬剤は、同時投与を含め、いずれの順序でも投与される。
本明細書に記載のいずれかの実施態様において、哺乳動物は、ヒトである。
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ヒトに投与される。
ある実施態様において、本明細書で供される化合物は、経口投与される。
ある実施態様において、本明細書で供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストとして用いられる。ある実施態様において、本明細書で供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するか、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性の阻害から利益を受けるであろう疾患または障害を治療するために用いられる。ある態様において、ＬＰＡ受容体は、ＬＰＡ１である。
他の実施態様において、本明細書で供される化合物は、ＬＰＡ１活性の阻害のための医薬製剤に用いられる。
包装材料、その包装材料内の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに該化合物または組成物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、または医薬的に許容される溶媒和物が、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するのに、あるいは少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性の阻害より利益を受ける疾患または障害の１つまたはそれ以上の徴候を治療、予防または緩和するために用いられることを示すラベルを含む製品が提供される。
本発明の化合物、方法および組成物の他の目的、特徴および利点は以下の詳細な記載から明らかになるであろう。しかしながら、以下の詳細な記載および具体的な実施例は、具体的な実施態様を示すものであり、それらは、本発明の開示の精神および範囲内にある種々の変更および修飾はこの詳細な記載から当業者に明らかになるであろうことから、単なる例示に過ぎないことを理解すべきである。
発明の詳細な説明
リゾリン脂質は、膜由来の生物活性な脂質メディエーターである。リゾリン脂質は、以下に限定されないが、リゾフォスファチジン酸（１−アシル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート；ＬＰＡ）、スフィンゴシン１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）、リゾフォスファチジルコリン（ＬＰＣ）およびスフィンゴシルホスホリルコリン（ＳＰＣ）を包含する。リゾリン脂質は、細胞増殖、分化、生存、遊走、接着、侵襲および形態形成を含む、基本的な細胞機能に影響を及ぼす。これらの機能は、ニューロン新生、血管形成、創傷治癒、免疫性および発癌性を含む、多くの生物学的プロセスに影響を与える。
ＬＰＡは一連の特異的Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）を通してオートクリンおよびパラクリン様式にて作用する。その関連ＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合するＬＰＡは細胞内シグナル伝達経路を活性化し、種々の生物学的応答を惹起する。
ＬＰＡなどのリゾリン脂質は、それらの主な対応物質（例えば、フォスファチジルコリン、フォスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリン）と比較して量的に少ない種類の脂質である。ＬＰＡは、生体エフェクター分子としての役割を有し、以下に限定されないが、血圧に対する作用、血小板活性化および平滑筋収縮などの多種の生理作用、ならびに細胞増殖、細胞円形化、神経突起退縮およびアクチンストレス線維形成および細胞遊走を含む種々の細胞作用を有する。ＬＰＡの作用は、受容体介在性に優勢である。
ＬＰＡによるＬＰＡ受容体（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）の活性化は、一連の下流シグナル化カスケードを介する。これらとしては、限定されないが、分裂促進因子−活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化、アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）阻害／活性化、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化／Ｃａ２＋代謝作用、アラキドン酸放出、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化、ならびに小分子ＧＴＰａｓｅ、Ｒｈｏ、ＲＯＣＫ、Ｒａｃ、およびＲａｓの活性化が挙げられる。ＬＰＡ受容体の活性化により影響を受ける他の経路は、以下に限定されないが、環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）、細胞分裂周期４２／ＧＴＰ−結合タンパク質（Ｃｄｃ４２）、プロトオンコジーンセリン／スレオニン−タンパク質キナーゼＲａｆ（ｃ−ＲＡＦ）、プロトオンコジーンチロシン−タンパク質キナーゼＳｒｃ（ｃ−ｓｒｃ）、細胞外シグナル−調節キナーゼ（ＥＲＫ）、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ｂ（ＧＳＫ３ｂ）、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＭＥＫ、ミオシン軽鎖ＩＩ（ＭＬＣＩＩ）、核因子ｋＢ（ＮＦ−ｋＢ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体活性化、フォスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）、ｒａｓ関連性Ｃ３ボツリヌス毒素基質１（ＲＡＣ１）。実際の経路および認識される終結点は、受容体利用、細胞型、受容体またはシグナル化タンパク質の発現レベルおよびＬＰＡ濃度を含む一群の可変数に依存する。ほとんどすべての哺乳動物細胞、組織および器官は、数種のサブタイプのＬＰＡ−受容体を共発現し、このことは、ＬＰＡ受容体が協調的方法でシグナル伝達することを示している。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３は、高いアミノ酸配列類似性を共有する。
ＬＰＡは、活性化された血小板、活性化された脂肪細胞、神経細胞、および他の細胞型より産生される。血清ＬＰＡは、モノアシルグリセロールキナーゼ、ホスホリパーゼＡ１、分泌性ホスホリパーゼＡ２、およびオータキシンを含むリゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）の関与する複数の酵素経路により産生される。数種の酵素：リゾホスホリパーゼ、脂質ホスフェートホスファターゼおよびエンドフィリンなどのＬＰＡアシルトランスフェラーゼは、ＬＰＡ分解と関連する。ヒト血清中のＬＰＡ濃度は、１〜５μＭであると推定される。血清ＬＰＡは、アルブミン、低密度リポタンパク質または他のタンパク質に結合し、それによりＬＰＡは、迅速な分解から保護されるであろう。異なるアシル鎖長および飽和度を有するＬＰＡ分子種は、１−ｐアルミトイル（１６：０）、１−パルミトレオイル（１６：１）、１−ステアロイル（１８：０）、１−オレオイル（１８：１）、１−リノレオイル（１８：２）および１−アラキドニル（２０：４）ＬＰＡを含め、天然に存在する。量的に少ないアルキルＬＰＡは、アシルＬＰＡと類似する生物学的活性を有し、異なるＬＰＡ種は、異なる有効性を有するＬＰＡ受容体サブタイプを活性化する。
ＬＰＡ受容体
ＬＰＡ１（前は、ＶＺＧ−１／ＥＤＧ−２／ｍｒｅＣ１.３と称されていた）は、３種のＧタンパク質、Ｇｉ／Ｏ、Ｇｑ、およびＧ１２／１３と結合する。これらＧタンパク質の活性化を通して、ＬＰＡは、限定されないが、細胞増殖、血清応答因子（ＳＲＥ）活性化、分裂促進因子−活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＲＫ）活性化、アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）阻害、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化、Ｃａ２＋代謝作用、Ａｋｔ活性化およびＲｈｏ活性化を含む一連のＬＰＡ１を介する細胞応答を誘発する。
ＬＰＡ１の広範囲の発現は、成体マウスの、睾丸、脳、心臓、肺、小腸、胃、脾臓、胸腺および骨格筋において明確に存在するものとして観察される。同様に、ヒト組織もまた、ＬＰＡ１を発現し；その発現は脳、心臓、肺、胎盤、結腸、小腸、前立腺、睾丸、卵巣、膵臓、脾臓、腎臓、骨格筋および胸腺にて観察される。
ＬＰＡ２（ＥＤＧ−４）についても、３種のＧタンパク質、Ｇｉ／Ｏ、Ｇｑ、およびＧ１２／１３と結合し、ＬＰＡ誘発性細胞シグナル伝達を介在する。ＬＰＡ２の発現は、成体マウスの睾丸、腎臓、肺、胸腺、脾臓および胃において、およびヒトの睾丸、膵臓、前立腺、胸腺、脾臓および末梢血白血球において観察される。ＬＰＡ２の発現は、種々の癌細胞株で上方調節され、３’非翻訳領域にて変異した数種のヒトＬＰＡ２転写変異型が観察された。ＬＰＡ２のマウスにおける標的とする欠失は、明確な表現型の異常を示さなかったが、マウス胎児線維芽細胞（ＭＥＦ）の初代培養にて正常なＬＰＡシグナル伝達（例えば、ＰＬＣ 活性化、Ｃａ２＋代謝作用、およびストレス線維形成）の有意な喪失を証明した。ｌｐａ１（−／−）ｌｐａ２（−／−）二重ヌルマウスを作出することにより、細胞増殖、ＡＣ阻害、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋代謝作用、ＪＮＫおよびＡｋｔ活性化ならびにストレス線維形成を含む、多くのＬＰＡ誘発性応答が、二重ヌルＭＥＦにて存在しないか、または極度に減少することが明らかになった。ＡＣ阻害（ＡＣ阻害はＬＰＡ１（−／−）ＭＥＦにてほとんど生じていない）を除き、これらの応答は全て、ＬＰＡ１（−／−）またはＬＰＡ２（−／−）ＭＥＦのいずれかで部分的に影響を受けるに過ぎない。ＬＰＡ２は、少なくとも数種の細胞型における正常なＬＰＡ介在シグナル化応答に関連する（Choi et al, Biochimica et Biophysica Acta 2008, 1781, p531-539）。
ＬＰＡ３（ＥＤＧ−７）は、ＬＰＡ１およびＬＰＡ２と、Ｇ１２／１３と結合しないが、Ｇｉ／ｏおよびＧｑと結合するその能力が異なり、飽和アシル鎖を有するＬＰＡ種にほとんど関与しない。ＬＰＡ３は、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋代謝作用、ＡＣ阻害／活性化およびＭＡＲＫ活性化を包含する、多面的なＬＰＡ誘発性シグナル化を介在しうる。ＬＰＡ３の神経芽細胞腫における過剰発現は、神経突起伸長をもたらし、それに対してＬＰＡ１またはＬＰＡ２の過剰発現は、ＬＰＡで刺激される場合に神経突起退縮および細胞円形化をもたらす。ＬＰＡ３の発現は、成体マウスの睾丸、腎臓、肺、小腸、心臓、胸腺および脳にて観察される。ヒトでは、その発現は、心臓、膵臓、前立腺、睾丸、肺、卵巣および脳（前頭葉、海馬および扁桃体）で認められる。
ＬＰＡ４（ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３）は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３と比べて配列が異なり、血小板活性化因子（ＰＡＦ）受容体と密接に類似する。ＬＰＡ４はＬＰＡ誘発のＣａ２＋代謝作用およびｃＡＭＰ蓄積、およびＡＣ活性化用のＧタンパク質への機能的結合、ならびに他のＧタンパク質への結合を媒介する。ＬＰＡ４遺伝子は、卵巣、膵臓、胸腺、腎臓および骨格筋において発現する。
ＬＰＡ５（ＧＰＲ９２）は、ＧＰＣＲのプリンクラスターの一のメンバーであり、構造的にＬＰＡ４と最も密接に関連する。ＬＰＡ５はヒトの心臓、胎盤、脾臓、脳、肺および胃腸にて発現される。ＬＰＡ５はまた、消化管のＣＤ８＋リンパ球にて極めて高い発現を示す。
ＬＰＡ６（ｐ２ｙ５）は、ＧＰＣＲのプリンクラスターの１のメンバーであり、構造的にＬＰＡ４と最も密接に関連する。ＬＰＡ６は、Ｇ１２／１３−Ｒｈｏシグナル経路と結合するＬＰＡ受容体であり、ヒト毛包の内毛根鞘において発現する。
例示的な生物学的活性
創傷治癒
正常な創傷治癒は、細胞、可溶化因子およびマトリックス成分が一致協力して傷害を修復するように作用する点で、一連の事象を高度に協調させることで起こる。治癒応答は、４つの広範で重複する期、うっ血期、炎症期、細胞増殖期およびリモデリング期で起こるものと記載され得る。多くの成長因子およびサイトカインが創傷部位に放出され、創傷治癒の工程が始まり、持続する。
創傷した場合、損傷した血管が血小板を活性化する。活性化された血小板は生体活性メディエーターを放出することによりその後の修復工程にて極めて重要な役割を果たし、細胞増殖、細胞遊走、血液凝固および血管形成を誘発する。ＬＰＡは活性化された血小板より放出されるかかるメディエーターの１つであり；これが内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞およびケラチノサイトなどの周囲の細胞での分裂促進／遊走作用と共に血小板凝集を誘発する。
ＬＰＡのマウスの皮膚創傷への局所的塗布は、二次的炎症を患うことなく、細胞増殖／遊走を増加させることにより、修復プロセス（傷口を塞ぎ、新規な上皮の厚みを増加させる）を促進させる。
成長因子およびサイトカインによる皮膚線維芽細胞の活性化は、つづいて、該細胞の創傷の端からフィブリン凝血により形成される一時的なマトリックスへの遊走をもたらし、すると該線維芽細胞は増殖し、特徴的な皮膚細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を分泌し、組織化することにより真皮を復元し始める。創傷内にある線維芽細胞数の増加およびＥＣＭの連続的沈降は、小さな牽引力を新たに形成された肉芽組織に負荷することにより、マトリックスの剛性を高める。形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）と結びついた機械的ストレスの増加は、α−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）発現を、その後の線維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換を誘発する。筋線維芽細胞は、筋線維芽細胞の収縮を介し、ＥＣＭ成分の産生を通して肉芽組織のリモデリングを促進する。
ＬＰＡは、増殖、遊走、分化および収縮を含む、創傷治癒における線維芽細胞の多くの重要な機能を制御する。線維芽細胞の増殖は、開放創を満たすために創傷治癒にて必要とされる。対照的に、線維症は、ＥＣＭおよび炎症性サイトカインを積極的に合成する筋線維芽細胞の強い増殖および蓄積により特徴付けられる。ＬＰＡは、上皮および内皮細胞（ＥＣ）、マクロファージ、ケラチノサイトおよび線維芽細胞などの、創傷治癒にて重要な細胞型の増殖を亢進または抑制することができる。ＬＰＡ誘発の細胞増殖にＬＰＡ１が果たす役割は、ヌルマウスのＬＰＡ１受容体より単離された線維芽細胞のＬＰＡ刺激性増殖が弱められるとの観察により提供された（Mills et al., Nat Rev. Cancer, 2003; 3：582-591）。ＬＰＡは、線維芽細胞の接着、遊走、分化および収縮に不可欠である細胞骨格の変化を誘発する。
線維症
組織傷害は一連の複雑な宿主創傷−治癒応答を開始する；成功すれば、これらの応答は正常な組織構造および機能を回復する。成功しなければ、これらの応答は組織線維症および機能喪失となりうる。
大半の器官および組織では、線維症の発症には多くの事象および因子が関与する。線維症の発症に関与する分子として、タンパク質またはペプチド（線維化促進性サイトカイン、ケモカイン、メタロプロテイナーゼ等）およびリン脂質が挙げられる。線維症の発症に関連付けられるリン脂質として、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、フォスファチジルコリン、スフィンゴシン−１ホスフェート（Ｓ１Ｐ）およびリゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）が挙げられる。
多くの筋ジストロフィーは、進行性の筋力の低下および筋肉組織の萎縮、および広範な線維化により特徴付けられる。培養された筋芽細胞のＬＰＡ治療は、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）の発現を有意に誘発することが明らかにされた。よって、ＣＴＧＦは、コラーゲン、フィブロネクチンおよびインテグリン発現を誘発し、これらの筋芽細胞の脱分化を誘発する。種々の細胞型のＬＰＡでの治療は、再現可能で高レベルのＣＴＧＦを誘発する（Pradere, J.P. et al., LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis, J. Am. Soc. Nephrol. 18(2007)3110-3118；N. Wiedmaier, et al., Int. J. Med. Microbiol; 298(3-4):231-243, 2008）。ＣＴＧＦは、下流にＴＧＦβと並行してシグナル伝達する線維化促進性サイトカインである。
歯肉上皮細胞によるＣＴＧＦ発現は、歯肉線維腫症の発症と関連しており、ＬＰＡ治療により上昇されることが判明した（A. Kantarci, et al., J. Pathol. 210(2006)59-66）。
ＬＰＡは、肝線維症の進行と関連する。インビトロにて、ＬＰＡは星細胞および肝細胞増殖を誘発する。これらの活性化された細胞は、肝臓におけるＥＣＭの蓄積に関与する主たる細胞型である。さらに、ＬＰＡの血漿中レベルは、齧歯類でのＣＣｌ４誘発性肝線維症、あるいはヒトでのＣ型肝炎ウイルス誘発性肝線維症で上昇する（N. Watanabe et al., Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity, Life Sci., 81(2007)1009-1015；N.Watanabe, et al., J. Clin. Gastroenterol. 41(2007)616-623）。
ブレオマイシンを注射したウサギおよび齧歯類での気管支肺胞洗浄液中のリン脂質濃度の上昇が報告されている（K. Kuroda, et al., Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis, Inhal. Toxicol. 18(2006)389-393；K. Yasuda, et al., Lung 172(1994)91-102）。
ＬＰＡは、心疾患および心筋リモデリングと関連付けられる。血清中ＬＰＡレベルは心筋梗塞後の患者で向上し、ＬＰＡはラットにおける心臓線維芽細胞の増殖およびコラーゲンの産生を活性化する（Chen et al., FEBS Lett. 2006 Aug 21;580(19)：4737-45）。
肺線維症
肺での傷害に対する異常な創傷治癒応答は線維性肺疾患の病理発生の病因である。突発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維性肺疾患は、高い死亡率および罹患率と関連付けられる。
ＬＰＡは、肺線維症における線維芽細胞の動員の重要な介在因子である。ＬＰＡおよびＬＰＡ１は、肺線維症において鍵となる病因としての役割を果たす。線維芽細胞の化学走化活性は、肺線維症の患者の肺において重要な役割を果たす。ＬＰＡ１受容体刺激の線維化促進作用は、ＬＰＡ１受容体介在性血管漏出および線維芽細胞の動員増加、その両方の線維化促進事象により説明される。ＬＰＡ−ＬＰＡ１経路は、介在性線維芽細胞遊走およびＩＰＦでの血管漏出において１つの役割を有する。最終的な結果として、この線維性症状を特徴付ける治癒プロセスの異常を生じる。
ＬＰＡ１受容体は、ＩＰＦの患者より得られる線維芽細胞で最も多く発現されるＬＰＡ受容体である。さらには、ＩＰＦの患者から得られたＢＡＬは、二重ＬＰＡ１−ＬＰＡ３受容体アンタゴニストＫｉ１６４２５により遮断されたヒト胎児肺線維芽細胞の走化性を引き起こした。ブレオマイシン誘発性肺傷害のマウス実験ににおいて、暴露されていない対照と比べてＬＰＡレベルが気管支肺胞洗浄サンプルで高いことが明らかにされた。ＬＰＡ１ノックアウトマウスは、線維芽細胞の蓄積および血管漏出の減少を伴って、ブレオマイシン誘発後の線維症から保護される。ＩＰＦのヒト対象では、健常な対照と比較して気管支肺胞洗浄サンプルにおいて高いレベルのＬＰＡが観察された。これらのサンプル中の線維芽細胞走化性活性の上昇は、Ｋｉ１６４２５により阻害され、このことは、線維芽細胞遊走がＬＰＡ−ＬＰＡ受容体経路を介在することを示す（Tager et al., Nature Medicine, vol.14, no.1, 45-54, 2008）。
ＬＰＡ−ＬＰＡ１経路は、肺線維症における線維芽細胞の動員および血管漏出に不可欠である。
ａｖβ６インテグリンによる潜在的ＴＧＦ−βの活性化は、肺傷害および線維症の発症に重大な役割を果たしている（Munger et al., Cell, vol 96, 319-328, 1999）。ＬＰＡは、ヒト肺上皮細胞においてａｖβ６介在性ＴＧＦ−β活性化を誘発する（Xu et al., Am. J. Pathology, 174, no.2, 1264-1279, 2009）。ＬＰＡ誘発のａｖβ６介在性ＴＧＦ−β活性化は、ＬＰＡ２受容体によって介在される。ＬＰＡ２受容体の発現は、正常なヒト肺組織と比較して、ＩＰＦ患者に由来する肺線維症の組織における上皮細胞および間葉細胞で増加する。ＬＰＡ−ＬＰＡ２経路は、肺線維症においてＴＧＦ−β経路の活性化に関与する。ある実施態様において、ＬＰＡ２を阻害する化合物は、肺線維症の治療において有効性を示す。ある実施態様において、ＬＰＡ１とＬＰＡ２の両方を阻害する化合物は、ＬＰＡ１またはＬＰＡ２のみを阻害する化合物と比較して、肺線維症の治療において有効性の向上を示す。
腎線維症
ＬＰＡとＬＰＡ１は,腎線維症の病因に関連する。ＬＰＡは、糸球体メサンギウム細胞の増殖および収縮の両方に対して効果を有し、よって増殖性糸球体腎炎に関連している（C.N. Inoue, et al., Clin. Sci.(Colch.)96, 431-436, 1999）。腎線維症の動物モデルである片側尿管閉塞（ＵＵＯ）において、腎臓のＬＰＡ受容体は、基本条件下でＬＰＡ２＞ＬＰＡ３＝ＬＰＡ１＞＞ＬＰＡ４の順に発現されていることが知見された。このモデル実験は、腎炎、細胞外マトリックスの尿細管間質における線維芽細胞の活性化および蓄積を含む、腎線維症の発症を促進された様式で模倣するものである。ＵＵＯは、ＬＰＡ１受容体の発現を著しく誘導する。これは、腎臓移植片からの条件培地における腎臓ＬＰＡ産生（３．３倍増）に匹敵する。対側腎は、ＬＰＡ放出およびＬＰＡ受容体発現においてほとんど変化を示さなかった。このことは、線維症におけるＬＰＡの作用について必要な条件がリガンド（ＬＰＡ）の産生およびその受容体のうちの１つ（ＬＰＡ１受容体）の誘導と合致することを示す（J.P. Pradere et al., Biochimica et Biophysica Acta (2008), doi:10.1016/j.bbalip.2008.04.001）。
ＬＰＡ１受容体について欠失させたマウス（ＬＰＡ１（−／−））において、腎線維症の発症は、著しく抑えられた。ＬＰＡ受容体アンタゴニストＫｉ１６４２５で処理したＵＵＯマウスは、ＬＰＡ１（−／−）マウスと非常に類似した。
ＬＰＡは、単球／マクロファージの腹腔内蓄積に関与し得、ＬＰＡは、ヒト線維芽細胞の初代培養における線維化促進サイトカインの発現を誘導しうる（J.S. Koh, et al., J. Clin. Invest. 102(1998)716-727）。
マウス上皮腎細胞株であるＭＣＴをＬＰＡで処理すると、線維化促進サイトカインＣＴＧＦの発現の急速な増加を生じた。ＣＴＧＦは、ＵＵＯで誘発される尿細管間質線維症（ＴＩＦ）に極めて重要な役割を果たし、ＴＧＦβの線維化促進活性に関連する。この誘発は、ＬＰＡ受容体アンタゴニストであるＫｉ１６４２５で共処理することによってほぼ完全に抑制された。ある態様において、腎臓におけるＬＰＡの線維化促進活性は、ＣＴＧＦの誘導に関連する腎細胞に対するＬＰＡの直接的な作用から生じる。
肝線維症
ＬＰＡは、肝疾患および線維症に関連する。血漿ＬＰＡレベルおよび血清オートトキシン（ＬＰＡ産生に関連する酵素）は、線維症の増加と相関して、肝炎患者および肝傷害の動物モデルにおいて上昇した。ＬＰＡはまた、肝臓の細胞機能を調節する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ２受容体は、マウス肝星細胞付近で発現され、ＬＰＡは、肝臓の筋繊維芽細胞の遊走を活性化する。
眼線維症
ＬＰＡは、眼の創傷治癒に関連する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体は、正常なウサギの角膜上皮細胞、ケラトサイトおよび内皮細胞で検出され、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３発現は、傷害後の角膜上皮細胞で増加する。
ＬＰＡおよびそのホモログは、ウサギの眼の房水および涙腺液中に存在し、これらのレベルは、ウサギの角膜傷害モデルで増加する。
ＬＰＡは、ウサギの角膜内皮および上皮細胞でアクチンストレス線維形成を引き起こし、角膜線維芽細胞の収縮を促進する。ＬＰＡはまた、ヒト網膜色素上皮細胞の増殖を活性化する。
心線維症
ＬＰＡは、心筋梗塞および心線維症に関連する。血清ＬＰＡレベルは、心筋梗塞（ＭＩ）後の患者で増加し、ＬＰＡは、ラット心線維芽細胞による細胞増殖およびコラーゲン産生（線維症）を活性化する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体の両方は、ヒト心組織で高度に発現される。
線維症の治療
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における線維症を治療または予防するために用いられる。ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における器官または組織の線維症の治療に用いられる。ある態様において、哺乳類における線維症の症状を予防する方法であって、１つまたはそれ以上の線維症の症状を発症するリスクのある哺乳類に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法が提供される。ある態様において、哺乳類は、器官または組織の線維症のリスクを高めることが知られている１つまたはそれ以上の環境条件に曝される。ある態様において、哺乳類は、胚、肝臓または腎臓の線維症のリスクを高めることが分かっている１つまたはそれ以上の環境条件に曝される。ある態様において、哺乳類は、器官または組織の線維症を発症する遺伝学的素因を有する。ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、傷害後の瘢痕を防止するために、または最小にするために哺乳類に投与される。ある態様において、傷害には、手術が包含される。
本明細書で用いられる用語「線維症」または「線維化障害」は、細胞および／またはフィブロネクチンおよび／またはコラーゲンの異常な蓄積、および／または線維芽細胞の動員の増加に付随する症状をいい、以下に限定されるものではないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの個々の器官または組織の線維症が包含される。
線維症に関する疾患、障害または症状の例示としては、以下に限定されるものではないが、線維症に伴う肺疾患、例えば、突発性肺線維症、関節リウマチ、強皮症、紅斑性狼瘡、突発性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、ケイ肺症、アスベスト誘発性肺または胸膜線維症、急性肺傷害および急性呼吸困難（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性および誤嚥誘発性）；傷害／線維症（腎線維症）に付随する慢性腎症、例えば、紅斑性狼瘡および強皮症などの全身性炎症疾患に二次的な糸球体腎炎、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎障害、高血圧症、同種移植片およびアルポート；腸線維症、例えば、強皮症および放射線誘発性腸線維症；肝線維症、例えば、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管傷害、原発性胆汁性肝硬変、感染またはウイルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染）および自己免疫肝炎；頭頸部線維症、例えば、放射線誘発性頭頸部線維症；角膜瘢痕、例えば、ＬＡＳＩＫ（レーザー光線による近視手術）、角膜移植および線維柱帯切除術；肥厚性瘢痕およびケロイド、例えば、火傷誘発性または外科性瘢痕およびケロイド；ならびに他の線維性疾患、例えば、サルコイドーシス、強皮症、脊髄傷害／線維症、骨髄線維症、血管性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ヴェグナー肉芽腫、結合組織混合疾患およびペイロニー疾患が包含される。
ある態様において、以下に限定されない疾患、障害または症状の例示のうちの１つを患っている哺乳類は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いる療法より利益を受ける：アテローム性動脈硬化症、血栓症、心疾患、血管炎、瘢痕組織の形成、再狭窄、静脈炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、肺高血圧症、肺線維症、肺炎、腸の癒着、膀胱線維症および膀胱炎、鼻孔線維症、静脈洞炎、好中球によって介在される炎症、および線維芽細胞によって介在される線維症。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、器官または組織の線維症を患っている哺乳類、あるいは器官または組織の線維症を発症しやすい哺乳類に、線維症を治療するために用いられる１つまたはそれ以上の他の薬剤と共に投与される。ある態様において、１つまたはそれ以上の薬剤としては、副腎皮質ステロイドが包含される。ある態様において、１つまたはそれ以上の薬剤としては、免疫抑制剤が包含される。ある態様において、１つまたはそれ以上の薬剤としては、Ｂ細胞アンタゴニストが包含される。ある態様において、１つまたはそれ以上の薬剤としては、ウテログロビンが包含される。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における皮膚疾患を治療するために用いられる。本明細書で用いられる用語「皮膚疾患」は、皮膚障害をいう。かかる皮膚障害としては、以下に限定されないが、アトピー性皮膚炎、水疱障害、コラーゲナーゼ、乾癬、乾癬病変、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、カワサキ病、酒さ、シェーグレン−ラルソ症候群、蕁麻疹などの皮膚の増殖性または炎症性障害が包含される。ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、全身性硬化症を治療するために用いられる。
疼痛
ＬＰＡは、組織傷害後に放出されるため、ＬＰＡ１は、神経因性疼痛の発症において重要な役割を果たす。ＬＰＡ２またはＬＰＡ３とは異なり、ＬＰＡ１は、後根神経節（ＤＲＧ）および後根神経単位の両方で発現される。ＬＰＡ１についてのアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＡＳ−ＯＤＮ）およびＬＰＡ１ヌルマウスを用いて、ＬＰＡ誘発性の機械的アロディニアおよび痛覚過敏がＬＰＡ１依存性で介在されることが見出された。ＬＰＡ１および下流のＲｈｏ−ＲＯＣＫの活性化は、神経因性疼痛のシグナル伝達の開始において役割を果たす。クロストリジウム・ボツリヌスＣ３外酵素（ＢｏＴＸＣ３、Ｒｈｏ阻害剤）またはＹ−２７６３２（ＲＯＣＫ阻害剤）による前処理は、神経損傷マウスの異前記アロディニアおよび痛覚過敏を完全に取り除いた。ＬＰＡはまた、後根の脱髄を誘発するが、これはＢｏＴＸＣ３によって妨げられた。傷害による後根の脱髄は、ＬＰＡ１ヌルマウスまたはＡＳ−ＯＤＮを注入した野生型マウスで観察されなかった。ＬＰＡシグナル伝達は、ＬＰＡ１およびＲｈｏに依存した形で、蛋白キナーゼＣＹ（ＰＫＣＹ）および電位開口型カルシウムチャンネルα２δ１サブユニット（Ｃａα２δ１）などの重要な神経因性疼痛マーカーを誘導するようである（M. Inoue, et al., Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling, Nat. Med. 10(2004)712-718）。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳動物における疼痛の治療に用いられる。ある態様において、疼痛は、急性疼痛または慢性疼痛である。別の態様において、疼痛は、神経因性疼痛である。別の態様において、疼痛は、癌疼痛である。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、線維筋痛の治療に用いられる。ある態様において、線維筋痛は、収縮（随意収縮）筋の線維性瘢痕組織の形成から生じる。線維症は組織と結合し、血流を阻害して疼痛がもたらされる。
癌
リゾリン脂質受容体のシグナル伝達は、癌の病因として役割を果たす。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）およびそのＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であるＬＰＡ１、ＬＰＡ２および／またはＬＰＡ３は、数種類のタイプの癌の発症において役割を果たす。癌の発生、進行および転移は、細胞増殖および成長、細胞の生存および抗アポトーシス、細胞遊走、外来細胞の所定の細胞層および／または器官への浸潤、ならびに血管形成の促進を含むいくつかの同時でかつ連続的なプロセスと関連する。生理学および病態生理学的な条件におけるＬＰＡシグナル伝達によるこれらのプロセスの各々の調節は、癌治療に関するＬＰＡシグナル伝達、特にＬＰＡ受容体またはＡＴＸ／リゾＰＬＤのレベルで、ＬＰＡシグナル伝達経路を調節することによる治療上の有用性の可能性を強調する。オートタキシンは、血管形成および細胞の成長、遊走、生存およびＬＰＡの産生を介する分化の促進を含む、多種多様な生物学的活性を活性化するヒトメラノーマ細胞の条件培地から最初に単離された前転移性酵素である（Mol Cancer Ther 2008;7(10):3352-62)。
ＬＰＡは、それ自体のＧＰＣＲを介してシグナルを伝達し、複数の下流にあるエフェクター経路の活性化をもたらす。かかる下流にあるエフェクター経路は、癌において役割を果たす。ＬＰＡおよびそのＧＰＣＲは、主要な発癌シグナル伝達経路を介して癌に関連している。
ＬＰＡは、細胞の運動性および侵襲性の増加による腫瘍形成の一因である。ＬＰＡは、卵巣癌の発症または進行と関連する。ＬＰＡは、卵巣癌患者の腹水中に顕著に高い濃度（２〜８０μＭ）で存在する。卵巣癌細胞は、正常な卵巣表面上皮細胞、卵巣上皮癌前駆細胞と比較して多量のＬＰＡを構成的に産生する。上昇したＬＰＡレベルはまた、対照と比較して、初期段階の卵巣癌を患っている患者に由来する血漿でも検出される。ＬＰＡ受容体（ＬＰＡ２およびＬＰＡ３）はまた、正常な卵巣表面上皮細胞と比較して、卵巣癌細胞で過剰に発現される。ＬＰＡは、卵巣癌細胞におけるＣｏｘ−２ ｍＲＮＡの転写活性化および転写後エンハンスメントを介してＣｏｘ−２発現を活性化する。Ｃｏｘ−２によって産生されるプロスタグランジンは、多くのヒト癌に関連しており、Ｃｏｘ−２活性の薬理学的阻害は、結腸癌の発症を減少させ、家族性腺腫様ポリープを患っている患者の腺腫の大きさおよび数を減少させる。ＬＰＡはまた、前立腺癌、乳癌、メラノーマ、頭頚部癌、結腸癌（結腸直腸癌）、甲状腺癌、グリア芽腫、および他の癌の発症または進行と関連する（Gardell et al, Trends in Molecular Medicine, vol.12, no.2, p65-75, 2006；Ishii et al, Annu. Rev. Biochem, 73, 321-354, 2004；Mills et al., Nat Rev. Cancer, 3, 582-591, 2003；Murph et al., Biochimica et Biophys Acta, 1781, 547-557, 2008）。
ＬＰＡに対する細胞応答は、リゾフォスファチジン酸受容体により介在される。例えば、ＬＰＡ受容体は、膵臓癌細胞株による遊走および浸潤の両方を介在し：ＬＰＡ１およびＬＰＡ３のアンタゴニスト（Ｋｉ１６４２５）およびＬＰＡ１特異的なｓｉＲＮＡは、ＬＰＡおよび膵臓癌患者に由来する腹膜水（腹水）に応答してインビトロ遊走を効果的に阻害し；さらに、Ｋｉ１６４２５は、腹膜転移性膵臓癌細胞株のＬＰＡ誘発性および腹水誘発性の浸潤活性を遮断した（Yamada et al, J. Biol. Chem., 279, 6595-6605, 2004）。
結腸直腸癌細胞株は、ＬＰＡ１ ｍＲＮＡの著しく高い発現を示し、血管形成因子の細胞遊走および産生によってＬＰＡに応答する。ＬＰＡ受容体の過剰発現は、甲状腺癌の病理発生において役割を果たしている。ＬＰＡ３は、元々、前立腺癌細胞からクローン化され、前立腺癌細胞の自己分泌増殖を誘発するＬＰＡ能力と合致する。
ＬＰＡは、多くの癌のタイプにおける癌の進行において促進的な役割を果たしている。ＬＰＡは、前立腺癌の細胞株より産生され、その増殖を引き起こす。ＬＰＡは、ヒト大腸癌であるＤＬＤ１細胞の増殖、遊走、接着、およびＬＰＡ１のシグナル伝達を介して血管形成因子の分泌を誘発する。他のヒト大腸癌細胞株（ＨＴ２９およびＷｉＤＲ）では、ＬＰＡは、血管形成因子の細胞増殖および分泌を亢進する。他の大腸癌細胞株では、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体の活性化は、細胞の増殖をもたらす。ＬＰＡ代謝作用の遺伝学的または薬理学的な操作、受容体シグナル伝達の特異的な遮断、および／または下流のシグナル伝達経路の阻害は、癌治療についてのアプローチを示している。
ＬＰＡおよび他のリン脂質は、卵巣癌細胞株におけるインターロイキン−８（ＩＬ−８）の発現を活性化することが報告されている。ある実施態様において、卵巣癌における高濃度のＩＬ−８は、化学療法への初期応答の欠如および予後の低下とそれぞれ関連する。動物モデルでは、ＩＬ−８および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などの他の増殖因子の発現は、腫瘍形成能、腹水生成、血管形成および卵巣癌細胞の浸潤の増加に関連する。ある態様において、ＩＬ−８は、卵巣癌における癌の進行、薬物耐性および予後の重要なメディエーターである。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、卵巣癌細胞株におけるＩＬ−８発現を阻害し、または減少させる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、癌の治療に用いられる。ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、悪性および良性増殖性疾患の治療に用いられる。ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、腫瘍細胞の増殖、上皮性悪性腫瘍、胸膜中皮腫（Yamada, Cancer Sci., 2008, 99(8), 1603-1610）または腹膜中皮腫の浸潤および転移、癌疼痛、骨転移（Boucharaba et al, J. Clin. Invest., 2004, 114(12), 1714-1725；Boucharaba et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103(25)9643-9648）を予防または軽減するために用いられる。ある態様において、哺乳動物の癌の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および第二の治療剤を該哺乳動物に投与することを特徴とし、該第二の治療剤が抗癌剤である方法が用いられる。
本明細書で用いられる用語「癌」は、制御できないように増殖し、ある場合には転移（拡散）しやすい細胞の異常増殖を意味する。癌のタイプとしては、以下に限定されないが、転移を伴うか、または伴わない疾患のいずれの段階における固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓または他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマまたは基底細胞癌）の腫瘍など）または血液学的腫瘍（白血病など）が包含される。
癌のさらなる非限定的な例としては、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性繊維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、肺芽腫、子宮体癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫、眼癌、網膜芽細胞腫、胆汁膀胱癌、胃（胃）癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃腸間質性細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、有毛細胞 白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内メラノーマ、島細胞腫（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、咽頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性 骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫，ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、中皮腫、口腔癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨の悪性繊維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間分化の松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ−細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍が挙げられる。
卵巣癌患者の腹水および乳癌患者の滲出液中のＬＰＡおよび小水疱の高い濃度は、それが初期の診断マーカー、予後指標または療法に対する応答の指標でありうることを示す（Mills et al, Nat. Rev. Cancer., 3,582-591, 2003；Sutphen et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 13, 1185-1191, 2004）。ＬＰＡ濃度は、適合した血漿サンプル中よりも腹水サンプル中で一貫して高い。
呼吸器およびアレルギー疾患
ある態様において、ＬＰＡは、呼吸器疾患の病理発生の一因である。ある態様において、呼吸器疾患は、喘息である。ＬＰＡの炎症促進性作用としては、マスト細胞の脱顆粒化、平滑筋細胞の収縮および樹状細胞からのサイトカインの放出が包含される。気道平滑筋細胞、上皮細胞および肺線維芽細胞は全て、ＬＰＡに対する応答を示す。ＬＰＡは、ヒト気管支上皮細胞からのＩＬ−８の分泌を生じる。ＩＬ−８は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシスおよび急性呼吸窮迫症候群を患っている患者に由来するＢＡＬ液中にて高濃度で見出され、ＩＬ−８は、喘息の気道炎症および気道リモデリングを悪化させることがわかった。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体は全て、ＬＰＡ誘発性ＩＬ−８産生に関連することが明らかにされた。ＬＰＡによって活性化される複数のＧＰＣＲをクローン化する実験により、肺におけるＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３についてのｍＲＮＡの存在が明らかにされた（J.J.A. Contos, et al., Mol. Pharmacol. 58, 1188-1196, 2000）。
傷害部位で活性化された血小板からのＬＰＡの放出、およびその線維芽細胞増殖および収縮の促進するその能力は、ＬＰＡの損傷修復のメディエーターとしての特徴である。喘息は、気道疾患と関連して、不適当な気道「修復」プロセスが気道の構造的「リモデリング」を引き起こす炎症疾患である。喘息において、気道細胞は、アレルゲン、汚染物質、他の吸入環境剤、細菌およびウイルスを含む種々の損傷原因による現在進行中の傷害に曝され、喘息を特徴とする慢性炎症を引き起こす。
ある態様において、喘息の個体では、ＬＰＡを含む正常な修復メディエーターの放出が過剰であるか、または修復メディエーターの作用が不適切に長期にわたり、不適切な気道リモデリングが生じる。喘息の場合に観察されるリモデリング気道での主たる構造的特徴としては、網状薄膜（気道上皮細胞の真下にある基底膜様構造）の肥厚、筋線維芽細胞の数の増加および活性化、平滑筋層の肥厚化、粘液腺数および粘液分泌の増加、および気道壁の至る所での結合組織および毛細血管床における変化が包含される。ある態様において、ＬＰＡは、気道におけるこれらの構造変化の一因となる。ある態様において、ＬＰＡは、喘息における急性気道過敏性と関連する。リモデリングされた喘息気道の内腔は、気道壁の肥厚化のため狭く、これにより空気の流れは少ない。ある態様において、ＬＰＡは、長期の構造リモデリングおよび喘息の気道の急性過敏性に関連する。ある態様において、ＬＰＡは、急性喘息増悪の主たる特徴である過敏性に関連する。
ＬＰＡによって介在される細胞応答に加えて、これらの応答を引き起こすＬＰＡシグナル伝達経路のいくつかの構成因子は、喘息と関連している。ＥＧＦ受容体のアップレギュレーションは、ＬＰＡにより誘発され、喘息の気道においても認められる（M. Amishima, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 1907-1912, 1998）。慢性炎症は、喘息の病因であり、ＬＰＡにより活性化される転写因子のいくつかは、炎症と関連していることが明らかにされている（Ediger et al., Eur Respir J 21：759-769, 2003）。
ある態様において、ＬＰＡによって活性化される線維芽細胞の増殖および収縮、ならびに細胞外マトリックス分泌は、慢性気管支炎、肺気腫および間質性肺疾患に認められる細気管支周囲線維症などの他の気道疾患の線維細胞の増殖性に起因する。肺気腫はまた、肺胞壁の軽い線維症とも関連し、その特徴は、肺胞の損傷を修復することにあると考えられる。別の態様において、ＬＰＡは、線維性間質性肺疾患および閉塞性細気管支炎で役割を果たしており、コラーゲンおよび筋線維芽細胞の両方が増加する。別の態様において、ＬＰＡは、慢性閉塞性肺疾患を構成する様々な症候群のいくつかに関連する。
インビボでのＬＰＡの投与は、気道過敏性、掻痒−スクラッチ応答、好酸球および好中球の浸潤および活性化、血管リモデリングおよび侵害受容性屈筋応答を誘発する。ＬＰＡはまた、マウスおよびラットのマスト細胞からのヒスタミン放出を誘発する。急性アレルギー反応において、ヒスタミンは、平滑筋収縮、血漿滲出および粘液産生などの種々の応答を誘発する。血漿滲出は、その漏出およびその後の気道壁浮腫が気道過敏性の発症に関連するため、気道において重要である。血漿滲出は、アレルギー性眼障害における結膜腫脹およびアレルギー性鼻炎の鼻づまりへと進行する（Hashimoto et al., J Pharmacol Sci 100, 82-87, 2006)。ある態様において、ＬＰＡによって誘発される血漿の滲出は、１つまたはそれ以上のＬＰＡ受容体を介するマスト細胞からのヒスタミン放出によって介在される。ある態様において、ＬＰＡ受容体としては、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３が包含される。ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における種々のアレルギー性障害の治療に用いられる。ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類におけ呼吸器系疾患、障害または病気の治療に用いられる。ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における喘息の治療に用いられる。ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における慢性喘息の治療に用いられる。
本明細書で用いられる用語「呼吸器系疾患」は、鼻、喉、咽頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉（例えば、隔膜筋および肋間筋）および神経などの呼吸と関連する器官に影響を及ぼす疾患をいう。呼吸器系疾患としては、以下に限定されないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症度喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、イソカプニック（isocapnic）過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳変異喘息、職業喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症を含む慢性閉塞性肺疾患、ならびに低酸素症が包含される。
本明細書で用いられる用語「喘息」は、原因に関わらず（内因性、外因性またはその両方；アレルギー性または非アレルギー性）気道狭窄に伴う肺気流の変化によって特徴付けられる肺障害をいう。喘息なる用語は、原因を示す１つまたはそれ以上の形容詞と一緒に使用されてもよい。
ある態様において、本発明では、哺乳類における慢性閉塞性肺疾患の治療または予防における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用であって、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、少なくとも１回は該法乳類に投与することを特徴とする使用が提供される。加えて、慢性閉塞性肺疾患としては、限定されるものではないが、慢性気管支炎または気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症、および嚢胞性線維症が包含される。
神経系
神経系は、ＬＰＡ１を発現する主要な部位であり；脳の発生にわたり空間的かつ時間的に調節される。オリゴデンドロサイトは、中枢神経系（ＣＮＳ）のミエリン形成細胞であり、哺乳動物でＬＰＡ１を発現する。さらに、シュワン細胞はまた、末梢神経系のミエリン形成細胞であり、ＬＰＡ１を発現し、シュワン細胞の生存および形態形成の調節に関与している。これらの観察により、ニューロン新生、細胞生存およびミエリン形成における、受容体介在のＬＰＡシグナル伝達のための重要な機能が同定される。
末梢神経系細胞株をＬＰＡに暴露することにより、細胞円形化をもたらすプロセスの急速な後退が生じ、一部、アクチン細胞骨格の重合体化によって介在された。ある態様において、ＬＰＡは、血液脳関門が損傷を受け、血清成分が脳に漏れ出した場合の病的状態で神経変性を引き起こす（Moolenaar, Curr. Opin. Cell Biol. 7:203-210, 1995）。大脳皮質に由来する不死化したＣＮＳ神経芽細胞株もまた、Ｒｈｏ活性化およびアクトミオシン相互作用を介して、ＬＰＡ暴露に対する後退応答を示す。ある態様において、ＬＰＡは、虚血後の神経損傷に関連する（J. Neurochem. 61, 340, 1993；J. Neurochem., 70:66 1998）。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳動物の神経系障害の治療または予防における使用のために提供される。本明細書で用いられる用語「神経系障害」は、以下に限定されないが、アルツハイマー病、悩浮腫、悩虚血、脳卒中、多発性硬化症、ニューロパシー、パーキンソン病、マリファナまたは外科的外傷後に見られる障害（外科的手術後の認知機能障害および脊髄または悩幹傷害を含む）、ならびに変性椎間板疾患および坐骨神経痛などの障害の神経学的態様を含む、悩、脊髄または末梢神経系の構造または機能を変化させる状態をいう。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳動物のＣＮＳ障害の治療または予防における使用のために提供される。ＣＮＳ障害としては、以下に限定されないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、悩虚血、網膜虚血、術後認知機能障害、片頭痛、末梢神経障害／神経因性疼痛、脊髄損傷、悩浮腫および頭部損傷が包含される。
心疾患障害
リゾリン脂質受容体を標的とした欠失後に観察される心血管表現型は、血管の形成および成熟、アテローム硬化型プラークの形成および心拍数の維持におけるリゾリン脂質のシグナル伝達について重要な役割を示す（Ishii, I. et al. Annu. Rev. Biochem. 73, 321-354, 2004）。血管形成は、既存の脈管構造からの新たな毛細血管網の形成であり、通常、創傷治癒、組織増殖および虚血性傷害後の心筋血管形成に関連する。ペプチド成長因子（例えば、血管性内皮成長因子（ＶＥＧＦ））およびリゾリン脂質は、血管性内皮細胞（ＶＥＣ）および周辺性血管性平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の協調的な増殖、遊走、接着、分化および構築を制御する。ある態様において、血管形成を介在するプロセスの異常は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍成長、関節リウマチおよび糖尿病性網膜症を引き起こす（Osborne, N. and Stainier, D.Y. Annu. Rev. Physiol. 65, 23-43, 2003）。
リゾリン脂質受容体によって引き起こされる下流シグナル伝達経路としては、細胞遊走および接着において重要であるＲａｃ−依存性葉状仮足形成体（例えば、ＬＰＡ１）およびＲｈｏ−依存性ストレス線維形成体（例えば、ＬＰＡ１）が包含される。血管内皮の機能不全は、そのバランスが血管拡張から血管収縮に偏り、高血圧および血管性リモデリングを引き起こし、アテローム性動脈硬化症の危険因子をもたらしうる（Maguire, J.J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 26, 448-454, 2005）。
ＬＰＡは、全段階の進行に加えて、アテローム性動脈硬化症の初期（バリア機能不全および内皮の単球接着）および後期（血小板活性化および動脈内血栓形成）の両方に関連する。初期においては、多くの供給源からのＬＰＡは、病変部位で蓄積し、血小板で発現されるその関連ＧＰＣＲ（ＬＰＡ１およびＬＰＡ３）を活性化する（Siess, W. Biochim. Biophys. Acta 1582, 204-215, 2002；Rother, E. et al. Circulation 108, 741-747, 2003）。これは、血小板の形態の変化および凝集を引き起こし、動脈内の血栓形成を生じ、心筋梗塞および脳卒中を生じる可能性をもたらす。そのアテローム形成活性に加えて、、ＬＰＡはまた、ＶＳＭＣに対する分裂促進因子および細胞遊走促進因子であり、ならびに内皮細胞およびマクロファージの活性化因子でもありうる。ある態様において、循環器疾患を患っている哺乳動物は、血栓および新生内膜プラーク形成を予防するＬＰＡ受容体アンタゴニストから利益を享受する。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳動物における循環器疾患を治療し、または予防するために用いられる。
本明細書で用いられる用語「心血管疾患」は、以下に限定されるものではないが、不整脈（心房または心室あるいはその両方）、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症；狭心症；心律動障害；心筋虚血；心筋梗塞；心臓または血管動脈瘤；血管炎、脳卒中；手足、器官または組織の末梢閉塞性動脈疾患；悩、心臓、腎臓または他の器官または組織の虚血後の再灌流傷害；内毒素性、外科性または外傷性ショック；高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧；ショック；血管収縮（片頭痛に付随する血管収縮を含む）；血管異常、炎症、単一の器官または組織に限定される機能不全を含む、心臓または血管または両方に影響を及ぼす疾患をいう。
ある態様において、本発明では、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症の心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および脳卒中の予防または治療方法であって、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物または医薬を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする方法が提供される。
ある態様において、本発明では、心筋虚血および／またはエンドトキシンショック後の心臓再灌流傷害を軽減する方法であって、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする方法が提供される。
ある態様において、本発明では、哺乳動物における血管の収縮を軽減する方法であって、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする方法が提供される。
ある態様において、本発明では、哺乳動物の血圧の上昇を低下させ、または予防する方法であって、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする方法が提供される。
炎症
ＬＰＡは、Ｔ−／Ｂ−リンパ球およびマクロファージなどの免疫細胞の活性／機能を調節することによって免疫学的応答を制御することが明らかにされた。活性化されたＴ細胞では、ＬＰＡは、ＬＰＡ１を介してＩＬ−２産生／細胞増殖を活性化する（Gardell et al, TRENDS in Molecular Medicine Vol.12 No.2 February 2006）。ＬＰＡ誘発性炎症応答遺伝子の発現は、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３によって介在される（Biochem Biophys Res Commun. 363(4):1001-1008, 2007）。さらに、ＬＰＡは、炎症細胞の走化性を調節する（Biochem Biophys Res Commun., 1993, 15;193(2), 497）。免疫細胞のＬＰＡに応答する増殖およびサイトカイン分泌活性（J. Imuunol. 1992, 162, 2049）、ＬＰＡに応答する血小板凝集活性、単球における遊走活性の促進化、線維芽細胞におけるＮＦ−ｋＢの活性化、フィブロネクチンの細胞表面への結合性の亢進などが知られている。よって、ＬＰＡは、様々な炎症／免疫疾患に関連する。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳動物における炎症を治療し、または予防するために用いられる。ある態様において、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストは、哺乳動物の炎症／免疫障害の治療または予防に有用であることが分かる。ある態様において、ＬＰＡ１のアンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
炎症／免疫障害の例としては、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、喘息、炎症筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種または異種移植片（器官、骨髄、幹細胞および他の細胞ならびに組織）拒絶反応、対宿主移植片疾患、エリテマトーデス、炎症疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本および自己免疫甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆嚢肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
他の疾患、障害または病気
ある態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳動物に投与することで、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または障害の進行を治療、予防、反転、停止または遅延、進行が臨床的に明らかになると、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または障害に伴うか、または関連する徴候を治療する方法が提供される。ある実施態様において、対象は、投与時にすでにＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または障害に罹っているか、またはＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または障害を発症するリスクを有するものである。
特定の態様において、哺乳動物におけるＬＰＡ１の活性は、（少なくとも１回の）治療上有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与によって直接または間接的に調節される。かかる調節としては、限定されるものではないが、ＬＰＡ１の活性を低下および／または阻害することが包含される。さらなる態様において、哺乳動物におけるＬＰＡの活性は、（少なくとも１回の）治療上有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与によって、直接または間接的に調節（低下および／または阻害を含む）される。かかる調節は、限定されるものではないが、ＬＰＡ受容体の量および／または活性を低下および／または阻害することが包含される。ある態様において、ＬＰＡ受容体は、ＬＰＡ１である。
ある態様において、ＬＰＡは、膀胱から単離された膀胱平滑筋細胞に対して収縮作用を有し、前立腺誘発の上皮細胞の増殖を促進する（The Journal of Urology, 1999, vol.162, pp.1779-1784; The Journal of Urology, 2000, vol.163, pp.1027-1032）。別の態様において、ＬＰＡは、インビトロで尿路および前立腺を収縮し、インビボで尿道内圧を増加させる（ＷＯ０２／０６２３８９）。
ある態様において、哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回投与することを特徴とする、好酸球および／または好塩基球および／または樹状細胞および／または好中球および／または単球および／またはＴ−細胞の動員の予防または治療方法である。
ある態様において、哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回投与することを特徴とする、膀胱炎（例えば、間質性膀胱炎を含む）の治療方法である。
ある態様によれば、本発明に記載の方法は、対象に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することにより、患者がＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または障害に罹っているかどうかを診断し、または決定して、該患者が治療に応答しているかどうかを決定することを特徴とする。
ある態様において、本発明では、ＬＰＡ１のアンタゴニストである式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグ、および医薬的に許容される溶媒和物が提供され、以下に限定されないが、肺線維症、腎線維症、肝線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、疼痛、増殖性障害および炎症症状を含む、１つまたはそれ以上のＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性障害または疾患を患っている患者を治療するために用いられる。ある実施態様にて、ＬＰＡ依存性障害または疾患は、絶対的または相対的に過剰量のＬＰＡが存在、および／または観察される障害または疾患が包含される。
上記したいずれかの態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または障害としては、以下に限定されないが、器官線維症、喘息、アレルギー性障害、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、肺のまたは肺線維症、腹膜線維症、関節炎、アレルギー、癌、循環器疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中および癌が包含される。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、レーザー光線による近視手術（ＬＡＳＩＫ）または白内障手術などの角膜手術により惹起される角膜感度減少、角膜変性により惹起される角膜感度減少、およびそれにより惹起されるドライアイ症状を改善するのに使用される。
ある態様において、本発明では、哺乳動物の眼炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタル結膜炎および乳頭状結膜炎の治療または予防における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、少なくとも１回投与することを特徴とする使用が提示される。
ある態様において、本発明では、哺乳動物のドライアイのシューグレン病または炎症疾患の治療または予防における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回投与することを特徴とする使用が提示される。
ある態様において、ＬＰＡおよびＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１）は、骨関節炎の病理発生に関与している（Kotani et al, Hum. Mol. Genet., 2008, 17, 1790-1797）。ある態様において、本発明では、哺乳動物の骨関節炎の治療または予防における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、少なくとも１回投与することを特徴とする使用が提示される。
ある態様において、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１、ＬＰＡ３）は、関節リウマチの病理発生に関連する（Zhao et al., Mol. Pharmacol., 2008, 73(2),587-600）。ある態様において、本発明では、哺乳動物の関節リウマチの治療または予防における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、少なくとも１回投与することを特徴とする使用が提示される。
ある態様において、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１）は、脂肪生成に関連する（Simon et al, J. Biol. Chem., 2005, vol.280, no.15, p.14656）。ある態様において、本発明では、哺乳動物の脂肪組織形成の促進における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回投与することを特徴とする使用が提示される。
化合物
式（Ｉ）の化合物（そのＮ−オキシド、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグおよび医薬的に許容される溶媒和物を含む）は、ＬＰＡ受容体に拮抗するか、またはＬＰＡ受容体を調節し、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の病気または疾患を患っている患者を治療するために用いられる。
ある態様において、式（Ｉ）：
Figure 2014513077
 式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、
Figure 2014513077
 であり、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；
あるいは、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３は、
Figure 2014513077
 であり；
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは無置換フェニルであり；
Ｒ４は、非存在または−ＯＨであり；
Ｒ５は、非存在または−ＯＨであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジフルオロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ａは、置換または無置換の単環式六員Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは、１または２個のＲＡで置換され、各ＲＡは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジュウテロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、１、２、３または４である］
の化合物、あるいはそのＮ−オキシド、医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物またはプロドラッグが本明細書で提供される。
いずれか全ての実施態様において、置換基は、列挙された選択肢の一部から選択される。例えば、ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ７である。ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨである。ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ２は、−ＮＨＳＯ２Ｒ７である。ある実施態様において、Ｒ７は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ７は、−ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒ４は、非存在または−ＯＨである。ある実施態様において、Ｒ４は、非存在である。ある実施態様において、Ｒ４は、−ＯＨである。
ある実施態様において、Ｒ５は、非存在または−ＯＨである。ある実施態様において、Ｒ５は、非存在である。ある実施態様において、Ｒ５は、−ＯＨである。
ある実施態様において、Ｒ１は、
Figure 2014513077
 であり、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、Ｒ１は、
Figure 2014513077
 であり、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2014513077
 式（ＩＩ）
の構造を有する。
ある実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、Ｒ３は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ３は、−ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４は、非存在であり；Ｒ５は、非存在であり；Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；ｎは、１である。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ３は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨであり；Ｒ３は、−ＣＨ３であり；Ｒ４は、非存在であり；Ｒ５は、非存在であり；ｍは、１であり；ｎは、１である。
ある実施態様において、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３は、
Figure 2014513077
 である。ある実施態様において、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３は、
Figure 2014513077
 である。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2014513077
 式（ＩＩＩ）
の構造を有する。
ある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ１は、−ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４は、非存在であり；Ｒ５は、非存在であり；Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；ｎは、１である。
ある実施態様において、Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒ１は、−ＣＨ３であり；Ｒ２は、−ＯＨであり；Ｒ４は、非存在であり；Ｒ５は、非存在であり；ｍは、１であり；ｎは、１である。
ある実施態様において、環Ａは、１〜３個のＮ原子を含有する置換または無置換六員単環式Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは、ＲＡで置換される。ある実施態様において、環Ａは、１または２個のＮ原子を含有する置換または無置換六員単環式Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは、ＲＡで置換される。ある実施態様において、環Ａは、１個のＮ原子を含有する置換または無置換六員単環式Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは、ＲＡで置換される。
ある実施態様において、環Ａは、置換または無置換ピリジニレン、置換または無置換ピリミジニレン、置換または無置換ピラジニレン、置換または無置換ピリダジニレン、あるいは置換または無置換トリアジニレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは、１または２個のＲＡで置換される。ある実施態様において、環Ａは、置換または無置換ピリジニレン、置換または無置換ピリミジニレン、置換または無置換ピラジニレン、置換または無置換ピリダジニレン、あるいは置換または無置換トリアジニレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは、ＲＡで置換される。ある実施態様において、環Ａが置換される場合、環Ａは、ＲＡで置換される。ある実施態様において、環Ａは、置換または無置換ピリジニレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは、ＲＡで置換される。ある実施態様において、環Ａは置換されていない。
ある実施態様において、環Ａは、置換または無置換の単環式環であって、基−ＮＨ−および
Figure 2014513077
 は、環Ａ上の１，２−位（すなわち、オルト位）にある。ある実施態様において、環Ａは、置換または無置換の単環式環であって、基−ＮＨ−および
Figure 2014513077
 は、環Ａ上の１，３−位（すなわち、メタ位）にある。ある実施態様において、環Ａは、置換または無置換の単環式環であって、基−ＮＨ−および
Figure 2014513077
 は、環Ａ上の１，４−位（すなわち、パラ位）にある。
ある実施態様において、環Ａが置換される場合、環Ａは、１または２個のＲＡで置換される。ある実施態様において、環Ａは、ＲＡで置換されていないか、または一置換されている。ある実施態様において、環Ａは置換されていない。ある実施態様において、環Ａは、ＲＡで一置換されている。
ある実施態様において、各ＲＡは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、環Ａは、
Figure 2014513077
 である。ある実施態様において、環Ａは、
Figure 2014513077
Figure 2014513077
 である。ある実施態様において、環Ａは、
Figure 2014513077
 である。ある実施態様において、環Ａは、
Figure 2014513077
 である。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨであり；Ｒ４は、非存在であり；Ｒ５は、非存在であり；環Ａは、置換または無置換ピリジニレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは、ＲＡで置換され；ｍは、１であり；ｎは、１である。
ある実施態様において、
Figure 2014513077
 は、
Figure 2014513077
 であって、Ｘ１は、ＣＨ、ＣＲＡまたはＮであり；Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲＡまたはＮであるが；ただし、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも１つが、Ｎである。ある実施態様において、Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；Ｘ２は、ＣＨまたはＮであるが；ただし、Ｘ１およびＸ２少なくとも１つが、Ｎである。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2014513077
 式（ＩＶ）
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＲＡまたはＮであり；
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲＡまたはＮであるが；ただし、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも１つが、Ｎである］
の構造またはその医薬的に許容される塩を有する。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ７であり；Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
ある実施態様において、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、ＣＨである。
ある実施態様において、Ｘ１は、ＣＨであり；Ｘ２は、Ｎである。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨであり；Ｒ６は、−ＣＨ３であり；Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、ＣＨである。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨであり；Ｒ６は、−ＣＨ３であり；Ｘ１は、ＣＨであり；Ｘ２は、Ｎである。
ある実施態様において、
Figure 2014513077
 は、
Figure 2014513077
 である。ある実施態様において、
Figure 2014513077
 は、
Figure 2014513077
 である。ある実施態様において、
Figure 2014513077
 は、
Figure 2014513077
 である。
ある実施態様において、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジフルオロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。ある実施態様において、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジュウテロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。ある実施態様において、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。ある実施態様において、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、各Ｒ６は、独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。ある実施態様において、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノフルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４ジフルオロアルキルである。ある実施態様において、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ジュウテロアルキルである。ある実施態様において、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４モノフルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４ジフルオロアルキルである。
ある実施態様において、各Ｒ６は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリジュウテロ（trideutero）メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。ある実施態様において、各Ｒ６は、独立して、メチル、トリジュウテロメチル、モノフルオロメチルまたはジフルオロメチルである。ある実施態様において、各Ｒ６は、独立して、メチルまたはトリジュウテロメチルである。ある実施態様において、各Ｒ６は、メチルである。
ある実施態様において、
Figure 2014513077
 は、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−トリジュウテロ（trideutero）メチルフェニル、３−トリジュウテロメチルフェニル、４−トリジュウテロメチルフェニル、２−モノフルオロメチルフェニル、３−モノフルオロメチルフェニル、４−モノフルオロメチルフェニル、２−ジフルオロメチルフェニル、３−ジフルオロメチルフェニル、４−ジフルオロメチルフェニル、２−シクロプロピルフェニル、３−シクロプロピルフェニル、４−シクロプロピルフェニル、２−シクロブチルフェニル、３−シクロブチルフェニル、４−シクロブチルフェニル、２−シクロペンチルフェニル、３−シクロペンチルフェニル、４−シクロペンチルフェニル、２−シクロヘキシルフェニル、３−シクロヘキシルフェニルまたは４−シクロヘキシルフェニルである。
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
Figure 2014513077
 式（Ｖ）
［式、
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＲＡまたはＮであり；
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲＡまたはＮであるが；ただし、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つが、Ｎである］
の構造またはその医薬的に許容される塩を有する。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ７であり；Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
ある実施態様において、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、ＣＨである。
ある実施態様において、Ｘ１は、ＣＨであり；Ｘ２は、Ｎである。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨであり；Ｒ６は、−ＣＨ３であり；Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、ＣＨである。
ある実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨであり；Ｒ６は、−ＣＨ３であり；Ｘ１は、ＣＨであり；Ｘ２は、Ｎである。
ある実施態様において、医薬的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
ある実施態様において、環Ａは、表１に記載されるとおりである。ある実施態様において、Ｒ２は、表１に記載されるとおりである。ある実施態様において、
Figure 2014513077
 は、表１に記載されるとおりである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物には、以下に限定されないが、表１に記載のものが含まれる。
表１：
Figure 2014513077
Figure 2014513077
表１における化合物を以下のように命名する：
１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）；１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（３−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２）；１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（４−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３）；１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４）；１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（３−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５）；１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（４−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６）；Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（６−（２−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物７）；Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（６−（３−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物８）；Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（６−（４−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物９）；Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（５−（２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ）−イソオキサゾール５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物１０）；Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（５−（３−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ）−イソオキサゾール５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物１１）；Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（５−（４−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ）−イソオキサゾール５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物１２）。
種々の可変基について上記した基のいずれの組み合わせも本発明にて考慮される。明細書を通して、基およびその置換基は当業者により安定した部分および化合物を提供するように選択される。
化合物の合成
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、標準的な合成手法を用いて、または当該分野で公知の方法を本明細書に記載の方法と組み合わせて合成される。加えて、本明細書に示される溶媒、温度および他の反応条件は変更されてもよい。
式（Ｉ）の化合物の合成に使用される出発物質は、合成されるか、あるいは限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ等などの商業的供給源より入手されるかのいずれかである。本発明の化合物および異なる置換基を有する他の関連化合物は、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th Ed., (Wiley 1992)；Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th Ed., Vols. A and B（Plenum 2000, 2001）およびGreen and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3rd Ed., (Wiley 1999)に記載の手法および材料を含め、本明細書に記載の、さもなければ公知の技法および材料を用いて合成される。化合物を調製するための一般的方法は、本明細書にて示される式中に見られる種々の部分を導入するための適当な試薬および条件を使用することで改変されうる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、次のスキームに概説されるように調製される。
スキーム１
Figure 2014513077
ある態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の合成は、アセト酢酸アルキルをメチルアミンと反応させて、構造１−ＩＩの化合物を供することから開始する。構造１−ＩＩの化合物は、置換または無置換４−ハロ−塩化ベンゾイル（構造１−ＩＩＩ）と反応して、構造１−ＩＶの化合物を供する。構造１−ＩＶの化合物は、ヒドロキシルアミンおよび酢酸で処理されて、構造１−Ｖのイソキサゾール化合物を供する。構造１−Ｖのイソキサゾール化合物のエステル基を加水分解して、構造１−ＶＩのカルボン酸化合物を供する。構造１−ＶＩＩのヒドロキシ化合物の存在下における構造１−ＶＩのカルボン酸化合物のクルチウス転位により、構造１−ＶＩＩＩののカルバメート化合物を供する。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護して、構造１−ＩＸのアミン化合物を供し、さらに式（Ｉ）の化合物に官能化する。ある実施態様において、１−Ｖの化合物をアルコール化合物に還元し、続いて式（Ｉ）の化合物までさらに官能化する。
ある実施態様において、本明細書に記載のスキームのいずれものイソキサゾール化合物は、スキーム２で概略するように調製される。
スキーム２
Figure 2014513077
ある実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の合成は、アセト酢酸アルキル２−Ｉをメチルアミンと反応させて構造２−ＩＩの化合物を供することから開始する。化合物２−ＩＩを塩化アセチルと反応させて、化合物２−ＩＩＩを供し、次いでヒドロキシルアミンで処理して、構造２−ＩＶのイソキサゾール化合物を供する。続いて、構造２−ＩＶのイソキサゾール化合物は、構造２−ＶＩの化合物にまで合成され、これを、構造１−ＶＩＩＩの化合物についてスキーム３で記載されるように、式（Ｉ）の化合物を調製するために用いる。
ある実施態様において、化合物は、スキーム３に概略されるように調製される。
Figure 2014513077
ある実施態様において、構造１−ＶＩＩＩの化合物（あるいは、そのイソキサゾール異性体が好ましい場合、構造２−ＶＩの化合物）は、ボロン酸誘導体３−Ｉとパラジウム触媒によりカップリングさせて、構造３−ＩＩの化合物を供する。続いて、構造３−ＩＩの化合物は、酸で処理されて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が除去され、構造３−ＩＩＩの化合物を供する。次いで、構造３−ＩＩＩの化合物は、金属を介した反応条件下で化合物３−ＩＶとカップリングされて、構造３−Ｖの化合物を供する。ある実施態様において、金属を介した反応条件として、パラジウム触媒の使用が挙げられる。
ビアリール化合物を形成するための他の金属介在カップリング反応としては、以下に限定されないが、スズキ反応、ブッフバルト・ハートウィッグ反応、スティルクロスカップリング、ネギシカップリング、クマダカップリング、ウルマンカップリングおよびそれらの変形が挙げられる（Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere (Editor), Francois Diederich (Editor), John Wiley & Sons; 2nd edition, 2004; Ozdemir, et al., Tetrahedron, 2005, 61, 9791-9798; Ackermann, et al., Org. Lett., 2006, 8, 3457-3460; Blakey, et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6046-6047; Dai, et al., Org. Lett., 2004, 6, 221-224; Yoshikai, et al, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 17978-17979; Tang, et al, J. Org. Chem., 2006, 71, 2167-2169; Murata, et al., Synthesis, 2001, 2231-2233）。
ある実施態様において、構造３−ＩＩＩの化合物は、ヘテロアリールジハライド化合物とカップリングして、構造３−ＶＩの化合物を供する。ある実施態様において、前記ヘテロアリールジハライド化合物は、２，６−ジブロモピリジンである。ある実施態様において、前記ヘテロアリールジハライド化合物は、３，５−ジブロモピリジンである。続いて、構造３−ＶＩの化合物は、金属介在条件下でフェニルボロン酸化合物とカップリングして、構造３−Ｖの化合物を供する。
ある実施態様において、化合物は、スキーム４に概略されるように調製する。
スキーム４
Figure 2014513077
ある実施態様において、構造４−Ｉのビフェニル化合物は、スキーム４に示されるように、多環式化合物へと合成される。構造４−Ｉのビフェニル化合物は、ジハロアルキル化合物（例えば、１，２−ジブロモエタン）で処理されて、シクロアルキル基を形成する。前記シアノ基は、酸に加水分解され、前記酸からアルキルエステルが形成されて、構造４−ＩＩの三環式化合物を供する。ある実施態様において、Ｒは、エチルである。ある実施態様において、Ｒは、イソプロピルである。次いで、構造４−ＩＩの三環式化合物は、適切なルイス酸の存在下において塩化アセチルで処理され、続いて該アセチル基をカルボン酸基に変換させ、該カルボン酸基を塩化チオニルで処理して、構造４−ＩＩＩの酸クロリド化合物を供する。続いて、構造４−ＩＩＩの酸クロリド化合物を用いて、スキーム１に記載されるように構造４−Ｖのイソキサゾール化合物を調製する。ある実施態様において、Ｒ８は、アルキル基である。ある実施態様において、Ｒ８は、メチルであり、Ｒ８は、加水分解条件下で構造４−Ｖのイソキサゾール化合物から除去される。ある実施態様において、Ｒ８は、ベンジルであり、Ｒ８は、水素化条件（例えば、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）下で構造４−Ｖのイソキサゾール化合物から除去する。スキーム１、２および／または３に記載される工程に従って、構造４−ＶＩＩの化合物を供する。
保護基の生成およびその除去に適する方法の詳細な説明は、出典明示によりかかる開示を本明細書に取り込まれるものとするGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999およびKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に記載されている。
化合物のさらなる形態
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、１つまたはそれ以上の立体中心を有し、立体中心は、各々独立して、ＲまたはＳ配置のいずれかで存在する。本明細書に記載の化合物として、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピオマー形態ならびにその適当な混合物が包含される。本明細書に記載の化合物および方法として、全てのシス、トランス、シン、アンチ、同側（Ｅ）および反対側（Ｚ）異性体、ならびにその適当な混合物が包含される。
本明細書に記載の方法および組成物には、非晶質形態ならびに結晶形態（多形としても公知）の使用が包含される。ある態様において、本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形態で存在する。ならびに、同型の活性を有するこれらの化合物の活性な代謝物もまた、本発明の開示の範囲に含まれる。加えて、本明細書に記載の化合物は、溶媒和されていない形態において、ならびに水、エタノール等などの医薬的に許容される溶媒で溶媒和された形態において存在しうる。本発明の化合物の溶媒和形態もまた、本明細書に開示されていると考えられる。
ある実施態様において、本発明の化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤をいう。プロドラッグは、ある状況では、親薬物よりも投与が容易でありうるため、有用である場合が多い。例えば、親薬物が経口投与では生物学的利用能がなくても、プロドラッグが利用能を有してもよい。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物中の溶解度が改善され得る。ある実施態様において、プロドラッグの設計は、有効な水溶解度を向上させる。限定されないが、プロドラッグの一例としては、水溶解度が移動の妨げとなる細胞膜の通過を容易にするエステル（「プロドラッグ」）として投与され、続いて水溶解度が有益となる細胞内に入れば、カルボン酸化合物にまで代謝的に加水分解される本発明の化合物である。プロドラッグのさらなる一例として、酸性基に結合した短ペプチド（ポリアミノ酸）であって、前記ペプチドは、代謝されて活性な部分が曝露されるものであってもよい。ある実施態様において、インビボ投与されると、プロドラッグは、生物学的、薬理学的または生理学的に活性な形態の化合物に化学的に変換される。ある実施態様において、プロドラッグは、１つまたはそれ以上の工程またはプロセスにより、生物学的、薬理学的または生理学的に活性な形態の化合物に酵素学的に代謝される。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物の芳香族環部分の部位は、種々の代謝反応に対して感受性を有する。したがって、適当な置換基を該芳香族環構造に組み込むことは、この代謝経路を減少させ、最小にし、または排除する。具体的な実施態様において、芳香族環の代謝反応に対する反応性を減少させ、または排除するための適当な置換基は、単なる例示に過ぎないが、ハロゲン、重水素またはアルキル基である。
別の態様において、本発明の化合物は、同位体（例えば、放射性同位元素）で標識されているか、または以下に限定されないが、発色団または蛍光性基、生物発光性標識または化学発光性標識の使用が包含される別の他の手段により標識される。
本化合物としては、１つまたはそれ以上の原子が自然界で一般に見られる原子数または質量数と異なる原子数または質量数を有する原子と置換されていることを除き、本明細書に記載の様々な式および構造に記載される化合物と同一である同位体で標識された化合物が包含される。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例として、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。ある態様において、同位体で標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。ある態様において、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期を増加させ、または必要な用量を減少させるなどのより大きな代謝安定性をもたらす一定の治療上の利点を付与する。
付加的なまたはさらなる実施態様において、本発明の化合物は、必要とされる生物への投与後に代謝されて代謝物を生じ、続いてそれを用いて所望の治療効果を含む所望の効果を生じる。
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される」は、化合物の生物学的活性または特性を失わせることなく、相対的に非毒性である担体または希釈剤などの物質を意味し、すなわち、前記物質は、望ましくない生物学的作用を引き起こし、組成物中に含まれるいずれの成分と有害に相互作用することなく、個体に投与され得る。
用語「医薬的に許容される塩」は、投与される生物に対して顕著な刺激を引き起こすことなく、化合物の生物学的活性および特性を失わせることもない化合物の製剤をいう。ある実施態様において、医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物を酸と反応させることで得られる。医薬的に許容される塩はまた、式（Ｉ）の化合物を塩基と反応させて塩を生成させることによっても得られる。
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として形成され、および／または使用されてもよい。医薬的に許容される塩のタイプは、以下に限定されないが：（１）遊離塩基の形態の化合物を、医薬的に許容される無機酸：例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などと；あるいは有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などと反応させることで形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属イオン（例、マグネシウムまたはカルシウム）またはアルミニウムイオンと置き換えられている場合に形成される塩が包含される。ある場合において、本発明の化合物は、以下に限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と組み合わされていてもよい。他の場合において、本発明の化合物は、以下に限定されないが、アルギニン、リジンなどのアミノ酸と塩を形成していてもよい。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために用いられることができる無機塩基としては、以下に限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが包含される。ある実施態様において、本発明の化合物は、ナトリウム塩として調製される。
医薬的に許容される塩の記載としては、その溶媒付加形態または結晶形態、特に、溶媒和物または多形が包含されるものと理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有し、結晶化プロセスの間に、水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒と共に形成されてもよい。水和物は、溶媒が水の場合に形成され、アルコール和物は、溶媒がアルコールの場合に形成される。本発明化合物の溶媒和物は、通常、本明細書に記載のプロセスの間に利便的に調製され、または形成され得る。さらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない、ならびに溶媒和された形態で存在することができる。一般に、溶媒和された形態は、本明細書で供される化合物および方法のため、溶媒和されていない形態と同等であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩などの本発明の化合物は、以下に限定されないが、アモルファス形態、粉砕された形態およびナノ粒子の形態を含む様々な形態であってもよい。
特定の用語
特記しない限り、明細書および特許請求の範囲を含む本出願で用いられる下記の用語は、以下に記載される定義を有するものである。本明細書および特許請求の範囲で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、特に示されていない限り、複数の対象を包含することものと留意すべきである。特記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、蛋白化学、生化学、組換えＤＮＡ技法および薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「または」または「および」の使用は、特記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「包含する」なる語、ならびに「包含する」、「包含する」および「包含される」などの他の形の使用は、限定されるものではない。本明細書で用いられる表題の部分は、単に体系化するために過ぎず、記載の対象を限定するものと解釈されるべきではない。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は、飽和アルキル基（炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合のいずれも含有しないことを意味する）であってもよく、あるいは、アルキル基は、不飽和アルキル基（少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を含有することを意味する）であってもよい。アルキル部分は、飽和または不飽和のいずれかであり、分岐であっても、または直鎖であってもよい。「アルキル」基は、１〜６個の炭素原子を有してもよい（本明細書に記載される場合はいずれも、「１〜６」などの数値範囲は、所定の範囲にある各整数をいい；例えば、「１〜６個の炭素原子」は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子を含めてそれまでの炭素原子からなることを意味するが、この定義はまた、数値範囲が指定されていない「アルキル」なる語の場合にも及ぶ）。ある態様において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、何ら限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニルなどが包含される。ある実施態様において、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基をいい、前記アルキルは、本明細書で定義されるとおりである。
「シクロアルキル」なる語は、単環式脂肪族の非芳香族基をいい、ここで環を形成する原子（すなわち、骨格原子）は、各々、炭素原子である。シクロアルキルは、飽和であっても、部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基には、３〜８個の環原子を有する基が包含される。ある実施態様において、シクロアルキル基には、３〜６個の環原子を有する基が包含される。ある実施態様において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルから選択される。シクロアルキル基は置換されていても、置換されていなくてもよい。ある実施態様において、シクロアルキル基は置換されていない。
用語「ジュウテロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子が重水素原子によって置換されたアルキルを意味する。ある態様において、ジュウテロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ４ジュウテロアルキルである。ある実施態様において、ジュウテロアルキルは、−ＣＤ３、−ＣＨＤ２、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３などである。
用語「ハロ」、あるいは「ハロゲン」または「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
用語「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子が１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置き換えられているアルキル基をいう。ある態様において、ハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルである。
用語「フルオロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子がフッ素原子によって置き換えられるアルキルを意味する。ある態様において、フルオロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキルである。ある実施態様において、フルオロアルキルは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３などである。
用語「モノフルオロアルキル」は、アルキルのうちの１つの水素原子がフッ素原子によって置き換えられているアルキルを意味する。ある態様において、モノフルオロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ４モノフルオロアルキルである。ある実施態様において、モノフルオロアルキルは、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆなどである。
用語「ジフルオロアルキル」は、２つの水素原子がフッ素原子によって置き換えられているアルキルを意味する。ある態様において、ジフルオロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ４ジフルオロアルキルである。ある実施態様において、ジフルオロアルキルは、−ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦ２などである。
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つまたはそれ以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄またはこれらの組み合わせから選択されるものであるアルキル基を意味する。ある態様において、ヘテロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。ある態様において、ヘテロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルである。典型的なヘテロアルキレンとして、以下に限定されないが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２などが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、環中に窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたはそれ以上の環ヘテロ原子を含む芳香族環を意味する。単環ヘテロアリールとしては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびフラザニルが挙げられる。
用語「ヘテロアリーレン」は、二価ヘテロアリール基を意味する。上記に記載の一価ヘテロアリール基のいずれもがヘテロアリール基から第２の水素原子を除去することによるヘテロアリーレンであってもよい。二価ヘテロアリール基は、２つの炭素原子を介して、１つの炭素および１つのヘテロ原子を介して、または２つのヘテロ原子を介して結合していてもよい。
用語「結合」または「単結合」は、２つの原子、あるいは結合で一緒になった原子がより大きな構造の一部であると考えられる場合の２つの部分の化学結合をいう。ある態様において、本明細書に記載の基が結合である場合、記載の基は存在せず、それにより残りの同定された基の間で結合が形成可能となる。
用語「員環」は、いずれの環式構造も包含する。「員」なる語は環を構成する骨格原子の数を示すのに使用される。よって、例えば、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラニルおよびチオピラニルは、六員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニルおよびチエニルは、五員環である。
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基をいう。化学的部分は、分子中に組み込まれているか、または分子に付加されている化学物質として認識されることが多い。
ある実施態様において、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２は、カルボン酸バイオイソスターで置換されている。本明細書で用いられているように、「カルボン酸バイオイソスター」は、カルボン酸部分と同様の物理学的、生物学的および／または化学的特性を示す官能基または部分をいう。カルボン酸バイオイソスターの例としては、以下に限定されないが、
Figure 2014513077
 などが包含される。
用語「置換されていてもよい」または「置換されている」は、対象となる基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、アルコキシから各々独立して選択される１つまたはそれ以上のさらなる基で置換されていてもよい。ある実施態様において、任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択されるものである。ある実施態様において、置換される基は、前記基の１または２つで置換される。ある実施態様において、置換される基は、前記基の１つで置換される。
ある実施態様において、本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の立体中心を有し、各中心は、独立してＲまたはＳ配置のいずれかで存在する。本発明の化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態ならびにそれらの適当な混合物を包含する。立体異性体は、必要であれば、立体選択的合成および／または立体異性体のキラルクロマトグラフィーカラムによる分離などの方法により得られる。
本明細書に記載の方法および製剤化には、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形としても知られる）または医薬的に許容される塩、ならびに同型の活性を有するこれらの化合物の活性な代謝物の使用が包含される。ある場合において、化合物は、互変異性体として存在していてもよい。全ての互変異性体は、本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。具体的な実施態様において、本発明の化合物は、水、エタノール等などの医薬的に許容される溶媒で溶媒和された形態で存在する。別の実施態様において、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態で存在する。
特定の用語
製剤、組成物または成分に関する用語「許容される」は、本明細書で用いられるように、治療される対象の総体的な健康に対して持続的な有害事象を有しないことを意味する。
本明細書で用いられる用語「調整する」は、一例に過ぎないが、標的の活性を亢進すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、または標的の活性を拡張することを含め、標的の活性を改変するように、標的と直接または間接的に相互作用させることを意味する。
本明細書で用いられる用語「修飾因子」は、標的と直接または間接的に相互作用する分子をいう。相互作用には、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストの相互作用が包含される。ある実施態様において、修飾因子は、アンタゴニストである。
本明細書で用いられる用語「アゴニスト」は、特定の受容体と結合し、細胞で応答を作動させる化合物、薬物、酵素活性化剤またはホルモン修飾因子などの分子をいう。アゴニストは、同一の受容体に結合する内因性リガンド（ＬＰＡ、プロスタグランジン、ホルモンまたは神経伝達物質など）の作用を模倣する。
本明細書で用いられる用語「アンタゴニスト」は、別の分子の作用または受容体部位の活性を軽減し、阻害し、または防止する分子をいう。アンタゴニストには、限定されないが、競合アンタゴニスト、非競合アンタゴニスト、未競合アンタゴニスト、部分アゴニストおよび逆アゴニストが包含される。
本明細書で用いられる用語「ＬＰＡ依存性」は、ＬＰＡの非存在下では、生じないか、または同程度に生じないであろう疾患または障害をいう。
本明細書で用いられる用語「ＬＰＡ介在性」は、ＡＴＸの非存在下では、生じないかもしれないが、ＡＴＸの存在下で生じうる疾患または障害をいう。
本明細書で用いられる用語「共投与」などは、選択された治療剤の単一患者への投与を含むものとされ、薬剤が同一または異なる投与経路によって、あるいは同時にまたは異なる時間に投与される治療計画を含むものとされる。
本明細書で用いられる用語「有効量」または「治療的に有効な量」は、治療される疾患または障害の１つまたはそれ以上の徴候をある程度まで緩和する、投与される薬剤または化合物の十分な量をいう。結果として、疾患の徴候、症状または原因が軽減され、および／または緩和され、あるいは生物系のいずれか他の望ましい変化がもたらされうる。例えば、治療に用いるための「有効量」は、疾患の徴候に臨床的に顕著な軽減を提供するために必要とされる本明細書に記載の化合物を含む組成物の量である。個々の場合ごとに適切な「有効」量は、用量斬増実験などの方法を用いて決定されてもよい。
本明細書で用いられる用語「高める」または「高めている」は、所望の作用を、有効性または持続期間について増加させ、または延長させることを意味する。本明細書で用いられる「高められる有効な量」は、所望のシステムにおける別の治療剤の効果を高めるために適当な量をいう。
本明細書に開示の化合物の「代謝物」は、該化合物が代謝された場合に形成される化合物の誘導体である。用語「活性な代謝物」は、化合物が代謝された場合に形成される化合物の生物学的に活性な誘導体をいう。本明細書で用いられる用語「代謝された」は、特定の物質がある生物によって変化されることによるプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素触媒反応を含む）の総称をいう。よって、酵素は、ある化合物への特異的な構造変化を生じる可能性がある。例えば、チトクロムＰ４５０は、種々の酸化還元反応を触媒するのに対して、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への移行を触媒する。ある実施態様において、カルボン酸含有化合物は、インビボでタウリン抱合体を形成する。本明細書に開示の化合物の代謝物は、該化合物を宿主に投与し、該宿主に由来する組織試料を分析するか、または該化合物を肝細胞とインビトロでインキュベートし、得られた化合物を分析することによって適宜同定されてもよい。
本明細書で用いられる用語「医薬の組み合わせ」は、１つ以上の活性成分を混合し、または合わせることによって得られる生成物を意味し、活性成分の固定された組み合わせ、および固定されていない組み合わせの両方を包含する。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、共薬剤とが、単一の物質または投薬の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」は、活性成分、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、共薬剤とが、別々の存在として、同時に、並行して、またはその間の時間を特に制限することなく連続的に患者に投与され、かかる投与が２つの化合物の効果的なレベルを患者の体内に提供することを意味する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３種またはそれ以上の活性成分の投与に適用される。
用語「対象」または「患者」には、哺乳動物および非哺乳動物が包含される。哺乳動物の例として、以下に限定されないが、哺乳類：ヒト、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などのヒト以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌおよびネコなどの家庭用動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの齧歯類を含む実験用動物等が挙げられる。ある実施態様において、哺乳動物は、ヒトである。
本明細書で用いられる用語「治療する」、「治療している」または「治療」は、疾患または障害のうちの少なくとも１つの徴候を緩和すること、軽減すること、または改善すること、付加的な徴候を予防すること、疾患または障害を阻害すること、例えば、疾患または障害の進行を阻むこと、疾患または障害を和らげること、疾患または障害の退行を惹起すること、疾患または障害により引き起こされる症状を緩和すること、または疾患または障害の徴候を予防的におよび／または治療的に停止させることを包含する。
投与経路
適当な投与経路は、以下に限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、目、鼻および局所投与を包含する。さらに、例示に過ぎないが、非経口用送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびにくも膜下腔内、直接心室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内注射を包含する。
ある実施態様において、本発明の化合物は、全身よりも局所的方法に、例えば、化合物の器官への直接注射を介して、時には、デポー製剤または徐放性製剤で投与される。具体的な実施態様において、長期作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与される。さらに、他の実施態様において、薬物は、標的とするドラッグデリバリーシステム、例えば、臓器特異的な抗体で被覆されたリポソームで送達される。かかる実施態様において、前記リポソームは、臓器を標的とし、より選択的に吸収される。さらに別の実施態様において、本発明の化合物は、即時放出製剤の形態、持続放出製剤の形態、または中間放出製剤の形態で提供される。さらに別の実施態様において、本発明の化合物は局所的に投与される。
医薬組成物／製剤
ある実施態様において、本発明の化合物は、医薬組成物中に製剤化される。医薬組成物は、活性な化合物を医薬的に使用できる製剤に加工しやすくする１つまたはそれ以上の医薬的に許容される不活性成分を用いて、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本発明の医薬組成物の概要は、例えば、出典明示によりその内容を本明細書の一部とする、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)に記載されている。
本発明において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分を含む、医薬組成物が提供される。ある実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される塩が他の活性成分と混合されている医薬組成物として、併用療法にて投与される。他の実施態様において、医薬組成物としては、他の医薬または薬物、担体、補助剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤が包含される。さらに他の実施態様において、医薬組成物には、他の治療的に有用な物質が含まれる。
本明細書で用いられる医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤あるいはその１つまたはそれ以上の組み合わせなどの他の化学的な構成成分（すなわち、医薬的に許容される不活性成分）との混合物をいう。医薬組成物は、該化合物の生物への投与を容易にする。本明細書で提供される治療または使用方法を実施する際、治療上有効な量の本発明の化合物は、治療されるべき疾患、障害または病気に罹っている哺乳動物に医薬組成物中で投与される。ある実施態様において、哺乳動物は、ヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、対象の年齢および総体的な健康度、用いられる化合物の効能および他の要因に応じて大きく変動しうる。前記化合物は、単独で、あるいは混合物の構成成分として１つまたはそれ以上の治療剤と組み合わせて用いることができる。
本明細書に記載の医薬製剤は、以下に限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所、直腸または経皮投与経路を含む適切な投与経路で対象に投与される。本発明の医薬製剤としては、以下に限定されないが、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固体投与形態、散剤、即時放出製剤、放出制御製剤、即時溶融製剤、錠剤、カプセル剤、ピル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤ならびに混合した即時性および持続性放出製剤が包含される。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、例示に過ぎないが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入または圧縮工程などによる一般的な方法で製造される。
医薬組成物には、遊離酸または遊離塩基の形態あるいは医薬的に許容される塩の形態中に、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が含まれる。さらに、本明細書に記載の方法および医薬組成物には、同一の活性タイプを有するこれらの化合物のＮ−オキシド（必要に応じて）、結晶形、アモルファス相、ならびに活性な代謝物の使用が含まれる。ある実施態様において、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態で、あるいは水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒との溶媒和された形態で存在する。本明細書に示される化合物の溶媒和された形態もまた、本明細書に開示されているものと考えられる。
ある実施態様において、本発明で供される組成物には、微生物活性を阻害するために１つまたはそれ以上の保存剤が含まれる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む本発明の医薬組成物は、以下に限定されないが、水性経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、固体経口剤形、エアロゾル、放出制御製剤、即時溶融製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、ピル、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤ならびに混合した即時放出性および制御放出性製剤を含む、いずれか適当な剤形中に製剤化される。
経口使用のための医薬製剤は、１つまたはそれ以上の固形の賦形剤を１つまたはそれ以上の本発明の化合物と混合し、適宜、得られた混合物を粉砕してもよく、必要であれば、適当な補助剤を添加した後に、その顆粒の混合物を加工処理し、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって取得されてもよい。適当な賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、イモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース調製物；またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどの他の賦形剤が包含される。必要に応じて、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩などの崩壊剤が添加されてもよい。ある実施態様において、染料または色素は、活性な化合物の用量を同定するか、またはその異なる組み合わせを特徴付けるために錠剤または糖衣錠コーティング剤に添加される。
経口投与される医薬製剤には、ゼラチンで構成される押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトールなど）で構成される密閉型軟カプセルが包含される。押し込み型カプセルは、活性成分を、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混合して含有され、適宜、安定化剤と混合して含有されていてもよい。軟カプセルでは、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィンおよび液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解させ、または懸濁させる。ある実施態様において、安定化剤が添加される。
全ての経口投与用製剤は、かかる投与に適する剤形である。
ある実施態様において、本明細書に開示される固形製剤は、錠剤（懸濁化錠剤、即時融解錠、咬合崩壊錠、即時崩壊錠、発泡錠またはカプレットを含む）、ピル、散剤、カプセル、固体分散体、固溶液、生体内分解性剤形、放出制御製剤、パルス放出剤形、多粒子剤形、ビーズ、ペレット、顆粒剤の形態である。他の実施態様において、医薬製剤は、散剤の形態である。さらに別の実施態様において、医薬製剤は錠剤の形態である。他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の医薬製剤は、カプセルの形態である。
ある実施態様において、固形剤形、例えば、錠剤、発泡錠、およびカプセルは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の粒子を、１つまたはそれ以上の医薬的賦形剤と混合し、バルク混合組成物を形成することにより調製される。バルク混合物は、錠剤、ピルおよびカプセルなどの同等に有効な単位剤形に容易に細分割される。ある実施態様において、個々の単位剤形には、フィルムコーティング剤が包含される。これらの製剤は、従来の製剤化技術によって製造される。
従来の製剤化技術には、例えば、（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾式または非水性造粒、（５）湿式造粒、あるいは（６）溶融などの方法の１つまたは組み合わせが包含される。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床式乾燥またはコーティング（例えば、ウルスターコーティング）、接線コーティング、頂部噴霧、錠剤化、押出し加工等を包含する。
本明細書に記載の固形剤形に用いるために適切な担体には、以下に限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド性二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、微結晶セルロース、乳糖、マンニトールなどが包含される。
本明細書に記載の固形剤形に用いるために適する充填剤には、以下に限定されないが、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ショ糖、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが包含される。
本明細書に記載の固形剤形に用いるために適する崩壊剤には、以下に限定されないが、トウモロコシデンプンまたはイモデンプンなどの天然デンプン、アルファ化デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム、セルロース、例えば、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、クロスカルメロースまたは架橋セルロース、例えば、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースまたは架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、例えば、アルギン酸またはアルギン酸塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えば寒天、グア、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンまたはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンを組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどが包含される。
結合剤は、固形経口剤形の製剤に接着性を付与し：粉末充填カプセル製剤については、ソフトまたはハード殻カプセルに充填することができるプラグ形成を補助し、錠剤製剤については、錠剤が圧縮後に一体性を保持できるようにし、圧縮または充填工程の前に混合物が均質であることを補助する。本明細書に記載の固形剤形において結合剤としての使用に適する物質には、以下に限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースおよび微結晶セルロース、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸性多糖類、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガント、デキストリン、糖、例えばショ糖、グルコース、デキストロース、糖液、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、乳糖、天然または合成ガム、例えばアカシア、トラガント、ガッティガム、イサポール（isapol）外皮の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン、ラーチアラボガラクタン、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが包含される。
本明細書に記載の固形剤形に用いるために適切な滑沢剤または流動促進剤には、以下に限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、滑石、トウモロコシデンプン、ステアリルフマル酸ナトリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウムなどが包含される。
本明細書に記載の固形剤形に用いるために適する希釈剤には、以下に限定されないが、糖（乳糖、ショ糖およびデキストロースを含む）、多糖類（デキストレートおよびマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトールおよびソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどが包含される。
本明細書に記載の固形剤形に用いるために適する湿潤剤には、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどが包含される。
本明細書に記載の固形剤形に用いるために適する界面活性剤には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、プルロニック（Pluronic）（登録商標）（ＢＡＳＦ）などが包含される。
本明細書に記載の固形剤形に用いるために適する懸濁剤には、以下に限定されないが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ビニルピロリドン／酢酸ビニルのコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、トラガントガムおよびアラビアゴム、グアーガム、キサンタンガム、糖、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、モノラウリン酸ポリエトキシル化ソルビタン、モノラウリン酸ポリエトキシル化ソルビタン、ポビドンなどが包含される。
本明細書に記載の固形剤形に用いられる添加剤には、多くの重複するものが存在すると考えられる。よって、上記に記載の添加剤は、本明細書に記載の医薬組成物の固形剤形に含まれ得る添加剤のタイプの単なる例示に過ぎず、限定して捉えられるべきではない。このような添加剤の量は、個々の望ましい特性に従って当業者が容易に決定しうる。
他の実施態様において、前記錠剤には、最終的に圧縮された錠剤を被覆するフィルムが含まれる。ある実施態様において、フィルムコーティングは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の製剤からの放出の遅延を供することができる。他の実施態様において、フィルムコーティング（例えば、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）コーティングまたは糖コーティング）は、患者のコンプライアンスを補助するものである。
カプセルは、例えば、上記に記載の化合物の製剤のバルク混合物をカプセル内に詰めることによって調製されてもよい。ある実施態様において、製剤（非水性懸濁液および溶液）は、軟ゼラチンカプセルに詰められる。他の実施態様において、前記製剤は、標準的なゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣで構成されるカプセルなどの非ゼラチンカプセルに詰められる。他の実施態様において、前記製剤は、カプセルがそのまま嚥下されるか、または食事の前にカプセルが開けられ、内容物が食事に振りかけられるスプリンクルカプセルに詰められる。
ある実施態様において、発泡性散剤もまた、調製される。発泡性の塩は、医薬を経口投与用に水中に分散させるために用いられる。
ある実施態様において、医薬固形経口剤形は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の制御放出を供するように製剤化される。制御放出プロファイルには、例えば、徐放、持続放出、パルス放出、および遅延放出プロファイルが包含される。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、所定のプロファイルに従って、薬剤を対象に長期間にわたって送達することを可能とする。かかる放出速度は、治療に効果的なレベルの薬剤を長期間にわたって供し、それにより、従来の即時放出性剤形と比較して副作用を最小限としつつ、長期間の薬理学的応答を提供することを可能とする。かかる長期の応答は、対応する即効性、即時放出製剤では達成できない多くの特有の利点を提供する。
ある実施態様において、本明細書に記載の固形剤形は、腸溶性遅延放出経口剤形として、すなわち、腸溶性コーティングを利用して小腸または大腸での放出に作用する本明細書に記載の医薬組成物の経口剤形として製剤化される。ある態様において、腸溶性剤形は、活性成分および／または他の組成成分の顆粒、散剤、ペレット、ビーズまたは粒子（それ自体が被覆されているか、または被覆されていない）を含有する圧縮または成型された錠剤／型（被覆されているか、または被覆されていない）である。ある態様において、腸溶性剤形は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含むペレット、ビーズまたは顆粒（それ自体が被覆されているか、または被覆されていない）を含有するカプセル剤の形態である。
いずれのコーティング剤も、全てのコーティング剤が約５より低いｐＨの胃腸液で溶解するわけではないが、約５およびそれ以上のｐＨで溶解するように、十分な厚みをもって塗布されるべきである。コーティング剤は、典型的には、下記のいずれかから選択される：
シェラック（Shellac）−このコーティング剤は、ｐＨ＞７の媒体中で溶解する；アクリル系ポリマー−適当なアクリル系ポリマーの一例として、メタクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸アンモニウムのコポリマーが挙げられる。オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標）シリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳおよびＮＥ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水性分散液または乾燥粉末に可溶化されている状態で利用可能である。オイドラギットシリーズＲＬ、ＮＥおよびＲＳは、胃腸管中で不溶であるが、透過可能であり、主として結腸を標的として用いられる。オイドラギットシリーズＥは、胃で溶解する。オイドラギットシリーズＬ、Ｌ−３０ＤおよびＳは、胃では溶解せず、腸で溶解する。酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）−ＰＶＡＰは、ｐＨ＞５で溶解し、水蒸気および胃液中をほとんど透過しない。
他の実施態様において、本明細書に記載の製剤は、パルス剤形を用いて送達される。パルス剤形は、調節されたラグタイム後の所定の時点で、または特定の部位で、１つまたはそれ以上の即時放出パルスを提供することができる。ある実施態様において、パルス剤形には、少なくとも２つのグループの粒子（すなわち、多粒子）が含まれ、その各々が本明細書に記載の製剤に含有される。粒子の第１のグループは、哺乳動物に摂取されると、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の実質的に即時の投薬を提供するものである。第１のグループの粒子は、被覆されていないか、コーティング剤および／またはシーラントを含むかのいずれかとすることができる。ある態様において、粒子の第２のグループには、コーティングされた粒子が含まれる。第２のグループの粒子上のコーティング剤は、摂取後に第２の投薬を放出する前に、約２時間から約７時間の遅延を供する。医薬組成物に適するコーティング剤は、本明細書に記載されているか、または当該分野にて公知である。
ある実施態様において、対象に経口投与するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの分散剤または懸濁剤を含む医薬製剤が提供される。該製剤は、懸濁のための散剤および／または顆粒であってもよく、水と混合させて、実質的に均質な懸濁が得られる。
ある態様において、経口投与用の液体製剤の剤形は、以下に限定されないが、医薬的に許容される水性経口分散液、乳濁液、溶液、エリキシル、ゲルおよびシロップからなる群から選択される水性懸濁液の形態である。例えば、Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)を参照のこと。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の粒子に加えて、液体剤形には、（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの保存剤、（ｅ）増粘剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、および／または（ｇ）少なくとも１つの香料などの添加剤が含まれる。ある実施態様において、水性分散液には、結晶化阻害剤がさらに含まれうる。また、医薬組成物には、適宜、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；およびクエン酸／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む１つまたはそれ以上のｐＨ調整剤または緩衝剤が含まれていてもよい。また、医薬組成物には、適宜、前記組成物の浸透圧を許容範囲にするために必要とされる量で、１つまたはそれ以上の塩が含まれていてもよい。このような塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは塩化アンモニウムカチオン、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または重亜硫酸アニオンを含む塩が含まれ；適当な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが包含される。
ある実施態様において、液体製剤にはまた、水または他の溶媒のような当該分野で一般に用いられる不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤が含まれる。
ある実施態様において、化合物は、鼻腔内製剤に製剤化される。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する製剤は、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、フルオロ炭素および／または他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶剤として調製される。例えば、Ansel, H.C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delevery Systems, Sixth Ed. (1995）を参照のこと。経鼻用製剤は、一般に、活性成分に加えて、多量の水を含有する。ｐＨ調整剤、乳化剤、分散剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、あるいは緩衝化、他の安定化または可溶化剤などの他の成分は、適宜、少量で存在していてもよい。好ましくは、経鼻用製剤は、鼻腔分泌物と等張であるべきである。
吸入による投与においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、エアロゾル、ミストまたは散剤として使用するために製剤化される。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有するバッカル製剤は、当該分野で公知の様々な製剤を用いて投与される。例えば、かかる製剤には、以下に限定されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号および第５，７３９，１３６号が包含される。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、経皮用製剤として調製される。ある実施態様において、本明細書に記載の経皮製剤としては、少なくとも３種の成分：（１）式（Ｉ）の化合物またはその医薬的許容される塩の製剤；（２）浸透促進剤；および（３）水性補助剤が挙げられる。ある実施態様において、経皮用製剤には、以下に限定されないが、ゲル化剤、クリーム剤および軟膏基剤などのさらなる成分が含まれる。ある実施態様において、経皮用製剤には、経皮用製剤の吸収を強化し、経皮用製剤が皮膚から剥がれるのを防止するための織布または不織布物質が含まれる。他の実施態様において、本明細書に記載の経皮用製剤は、飽和または過飽和状態を維持して、皮膚への拡散を促進することができる。
ある態様において、本明細書に記載の化合物の経皮投与に適する製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを用い、ポリマーまたは粘着剤に溶解され、および／または分散されている脂溶性乳濁液または緩衝化水性溶液となりうる。ある態様において、このようなパッチは、医薬薬剤の持続し、パルスでまたは必要に応じた送達のために構成される。さらに、本明細書に記載の化合物の経皮用送達は、イオン導入パッチなどの方法によって達成することができる。ある態様において、経皮パッチは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の制御された送達を供する。ある態様において、経皮装置は、裏打ち素材と、担体を適宜含んでいてもよい化合物を含有する容器を含み、適宜、化合物を宿主の皮膚に調節した所定速度で長期にわたって送達するための速度調節バリアを含んでいてもよく、該装置を皮膚に固定するための手段を含む、包帯の形態である。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、筋肉内、皮下または静脈内注射に適する医薬組成物に製剤化される。ある態様において、筋肉内、皮下または静脈内注射に適する製剤には、生理学的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌散剤が含まれる。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはベヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホールなど）、これらの適当な混合物、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の場合に必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。ある実施態様において、皮下注射に適する製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの添加剤を含有する。微生物の増殖は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤によって防止することができる。ある場合には、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤が配合されることが望ましい。注射可能な医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を用いることで可能となる。
静脈内注射においては、本明細書に記載の化合物は、水溶液、好ましくは、生理学的に相溶性のある緩衝液、例えば、ハンク溶液、リンガー溶液または生理食塩水緩衝液中に製剤化される。経粘膜投与においては、浸透されるバリアに適する浸透剤が製剤中で用いられる。このような浸透剤は、一般に当該技術分野で公知である。他の非経口注射においては、適当な製剤には、好ましくは、生理学的に相溶性のある緩衝液または賦形剤を含む水性または非水性溶液が包含される。このような賦形剤は公知である。
非経口用注射には、ボーラス注射または持続注入が含まれうる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、保存剤を添加したアンプルまたは複数回投与用容器で提供される。本明細書に記載の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中で、滅菌懸濁液、溶液または乳濁液のように非経口注射に適する形態であってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化薬剤を含有していてもよい。ある態様において、活性成分は、使用前に、適当なベヒクル（例えば、滅菌発熱物質を含まない水）で再構成されるための散剤の形態である。
ある実施態様において、医薬化合物のための送達系、例えば、リポソームおよび乳濁液などが用いられてもよい。
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、局所投与されてもよく、液剤、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香油、クリームまたは軟膏などの様々な局所投与可能な組成物中に製剤化することができる。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定化剤、浸透圧亢進剤、緩衝剤および保存剤を含有しうる。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、浣腸剤、直腸用ゲル、直腸用泡沫体、直腸用エアロゾル、坐剤、ゼリー状坐剤または停留浣腸剤などの直腸用組成物中に製剤化される。
投与方法および治療計画
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または障害の治療用医薬の製造において使用される。さらに、かかる治療を必要とする対象における本明細書に記載の疾患または障害の治療方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいはその医薬的に許容される塩を治療上有効な量で対象に投与することを特徴とする。
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、予防的および／または治療的の処置のために投与される。ある治療上の適用においては、組成物は、疾患または障害にすでに罹患している患者に、該疾患または障害の少なくとも１つの症状を治癒するか、または少なくとも部分的に抑止する量で投与される。この使用に有効な量は、疾患または障害の重症度および経過、従前の治療、患者の健康状態、体重および薬物に対する応答、ならびに医師の判断によるものである。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増臨床試験を含む方法によって適宜決定されてもよい。
予防的処置において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害または病気に感受性を有し、あるいはそのリスクのある患者に投与される。かかる量は、「予防上有効な量または用量」であると定義される。この使用において、正確な量はまた、患者の健康状態、体重などに依存する。患者に使用される場合、この使用に有効な量は、疾患、障害または病気の重症度および経過、従前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに医者の判断によるであろう。ある態様において、予防的処置は、疾患または障害の徴候の再発を防止するために、治療される疾患の少なくとも１つの徴候を以前に経験しているが、現在寛解している哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを特徴とする。
患者の症状が改善しているある実施態様において、投与される薬物の用量は、一定期間、一時的に減少し、または一時的に中断（すなわち、「休薬」）されてもよい。具体的な実施態様において、休薬の期間には、２日〜１年であり、単なる例示に過ぎないが、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間またはそれ以上の日数が含まれる。休薬の間における用量の減少の割合は、一例に過ぎないが、１０％〜１００％であり、単なる例示として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％が挙げられる。
患者がＬＰＡ活性の亢進を必要とする状態にある実施態様において、投与される薬物の用量は、一定期間、一時的に減らされ、あるいは一時的に中断（すなわち、「薬物ダイバージョン」）されてもよい。ある実施態様において、薬物ダイバージョンの期間は、２日〜１年であり、単なる例示として、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間または７日間より長い期間が含まれる。薬物のダイバージョンの間の用量の減少割合は、単なる例示として、１０％〜１００％であり、単なる例示に過ぎないが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％である。ＬＰＡ活性の亢進を必要とする状態が一旦緩和された場合、適宜、通常の投与計画に戻してもよい。
患者の症状が改善すれば、必要に応じて維持用量が投与される。その後、具体的な実施態様において、投与の用量または頻度あるいはその両方は、症状に応じて、疾患、障害または症状の改善が保持されるレベルにまで減少する。しかしながら、ある実施態様において、患者は、症状の再発に応じて長期間を基にした間欠的治療を必要とする。
このような量に相当する所定薬剤の量は、個々の化合物、疾患、症状およびその重症度、治療を必要とする対象または宿主の特性（例えば、体重、性別）などの因子に応じて変化するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される症状および治療される対象または宿主を含む、それを取り巻く個々の状況に従って決定され得る。しかしながら、一般に、成人を治療するのに利用される用量は、典型的には、０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇ／日の範囲である。ある態様において、成人の治療に使用される用量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日である。ある実施態様において、所望の用量は、単回用量で、または同時に（または短時間のうちに）あるいは適当な間隔で、例えば、１日に２回、３回、４回またはそれ以上に細分割した回数の用量で、利便的に服用される。
ある実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に適する１日の投与量は、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。特定の実施態様において、限定されないが、ヒトを含む大型の哺乳動物にて推奨される１日の投与量は、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、限定されないが、１日に４回までを含む、細分割された用量で利便的に投与される。ある実施態様において、１日の投与量は、持続放出形態で投与される。ある実施態様において、経口投与に適する単位剤形には、約１〜１０００ｍｇの活性成分、例えば、約１ｍｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇの活性成分が含まれる。他の実施態様において、１日の投与量または剤形中の活性な量は、個々の治療計画に関する多くの変数に基づき、ここに示される範囲よりも低いか、または高い。様々な実施態様において、１日の用量および単位剤形は、以下に限定されないが、用いられる化合物の活性、治療される疾患または障害、投与様式、個々の対象の要件、治療される疾患または障害の重症度、および医師の判断を含む、多数の変数によって変動する。
このような治療計画の毒性および治療上の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０およびＥＤ５０の測定を含む細胞培養または実験動物における標準的な薬理学的手順によって決定される。ある実施態様において、細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータは、ヒトを含む哺乳動物で用いられる治療上効果のある１日の投与量の範囲および／または治療上効果のある単位投与量を製剤化する際に用いられる。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物の１日の投与量は、最小の毒性であるＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内である。ある実施態様において、１日の投与量範囲および／または単位投与量は、利用される剤形および用いられる投与経路に応じてこの範囲内で変動する。
患者の選択
ＬＰＡ介在性疾患または障害の予防または治療に関する上記に記載の態様のいずれかにおいて、さらなる実施態様として、ＬＰＡ受容体遺伝子のＳＮＰについてスクリーニングすることで患者を同定することが含まれる。ＬＰＡ１のプロモータ領域中に位置するＳＮＰは、２つの独立した集団において膝骨関節炎との有意な関連を示した（Mototani et al., Hum. Mol. Genetics, vol.17, no.12, 2008）。さらに、患者は、目的の組織におけるＬＰＡ受容体の発現の増加に基づいて選択することもできる。例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、Ｂリンパ球アポトーシスを阻害する結果として生じる末梢血、骨髄およびリンパ系器官におけるＣＤ１９＋／ＣＤ５＋Ｂ−リンパ球の蓄積により特徴付けられる。ＬＰＡは、ＣＬＬ細胞をアポトーシスから保護することができ、ＬＰＡにより保護される細胞は、高レベルでＬＰＡ１のｍＲＮＡを有する。ある実施態様において、ＣＬＬ患者は、ＬＰＡ１Ｒの発現に基づいて選択される。ＬＰＡ受容体の発現は、以下に限定されないが、ノーザンブロッッティング、ウエスタンブロッティング、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、フローサイトメトリー、（小分子放射性リガンドまたはＰＥＴリガンドを用いる）オートラジオグラフィーを含む方法によって決定される。ある実施態様において、患者は、質量分析によって測定される血清または組織ＬＰＡの濃度に基づいて選択される。ＬＰＡ濃度は、卵巣癌腹水およびある種類の乳癌浸出液中で高い。ある実施態様において、患者は、上記に記載のマーカー（ＬＰＡ濃度の増加およびＬＰＡ受容体発現の増加）の組み合わせに基づいて選択される。
併用療法
ある場合において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、別の治療剤と組み合わせて投与することが適当である。
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物の１つの治療上の有効性は、補助剤の投与により亢進される（すなわち、補助剤自体は、最小の治療上の利益のみを有するものでありうるが、別の治療剤と組み合わせにおいて、患者に対する治療上の利益は全体として亢進されるものである）。あるいは、ある実施態様において、患者の享受する利益は、本明細書に記載の化合物のうちの１つを、治療上の利益をも有する（治療計画をも包含する）別の治療剤と共に投与することで亢進される。
ある具体的な実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、第２の治療剤と共投与されるものであって、ここで、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および第２の治療剤は、治療される疾患、障害または症状の異なる態様を調節し、それによりいずれの治療剤を単独で投与するよりも全体としてより大きな利益を供するものである。
いずれの場合も、治療される疾患、障害または症状に関わらず、患者の享受する全体としての利益は、単に２種の治療剤の相加であってもよく、あるいは患者は相乗的利益を享受してもよい。
ある実施態様において、本明細書に開示の化合物の異なる治療上有効な投与量は、本明細書に開示の化合物が、さらなる治療上有効な薬剤、補助剤などの１つまたはそれ以上のさらなる薬剤と併用して投与される場合、医薬組成物の製剤化および／または治療計画で用いられる。併用治療計画で用いるための薬物および他の薬剤の治療上有効な投与量は、それ自体が活性である上記に記載した薬物などと同様の手法によって決定することができる。さらに、本明細書に記載の予防／治療方法には、メトロノミック投与、すなわち、毒性の副作用を最小限とするために、より高頻度に、より低用量で付与する投与を用いることが包含される。ある実施態様において、併用治療計画には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与を、本明細書に記載の第２の薬剤で治療する前に、その間に、またはその後に開始し、第２の薬剤での処置の間はいつでも、あるいは第２の薬剤での治療の終了後も続ける治療計画が包含される。また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および併用される第２の薬剤が、同時に、または別々の時間に、および／または治療期間の短いか、または長い間隔で投与される治療も包含される。さらに、併用治療には、患者の臨床管理を助けるために、種々の時点で開始し、停止する定期的な治療も包含される。
緩和が求められる症状を治療、予防または改善する投与計画は、種々の要因によって改変されることが理解される。これらの要因としては、対象が罹患している疾患、障害または病状、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事および病状が挙げられる。よって、ある場合には、実際に用いられる投与計画は、変動し、ある実施態様においては、本明細書に記載の投与計画から逸脱する。
本明細書に記載の併用療法の場合、共投与される化合物の投与量は、用いられる共薬物のタイプ、用いられる具体的な薬物、治療される疾患または障害等に応じて変化する。さらなる実施態様において、１つまたはそれ以上の他の治療剤と共投与される場合、本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の他の治療剤と同時に、または連続して投与される。
併用療法において、複数の治療剤（そのうちの１つは、本明細書に記載の化合物の１つである）は、いずれの順序でも、または同時でも投与される。同時で投与される場合、複数の治療剤は、単なる一例として、単一の統一された形態、または複数の形態において（例えば、単一のピルまたは２つの別々のピルとして）提供される。１の実施態様において、治療剤のうちの１つは、複数回投与で付与され、別の実施態様においては、２種類（またはそれ以上）の薬剤が複数回の投与で付与される。同時投与ではない実施態様においては、複数回投与間の間隔は、０週以上４週以下で変動する。さらに、併用方法、組成物および製剤は、２種の薬剤のみの使用に限定されるものではなく；複数の治療剤の組み合わせも想定されている。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および併用治療剤は、疾患または障害が生じる前、間または後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動する。よって、１の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、予防剤として用いられ、疾患または障害の発症を予防するために、症状または疾患を発症しやすい対象に継続して投与される。別の実施態様において、化合物および組成物は、その徴候を生じている間、または生じた後できる限り迅速に対象に投与される。具体的な実施態様において、本明細書に記載の化合物は、疾患または障害の発症が検出され、または疑われた後、可及的速やかに、かつ疾患の治療に必要とされる期間にわたって投与される。ある実施態様において、治療に要する期間は変化し、その治療期間は各対象の具体的な必要性に適するように調節される。例えば、具体的な実施態様において、本明細書に記載の化合物または前記化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月〜約５年間投与される。
一例として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、ＬＰＡ合成またはシグナル伝達経路における同一または別のポイントのいずれで作用するＬＰＡ合成の阻害剤またはＬＰＡ受容体アンタゴニストと組み合わせた療法は、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または障害を治療するための本発明に包含される。
併用療法で用いられる典型的な薬剤
本明細書に記載の別の実施態様において、癌を含む増殖性障害などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患の治療方法は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、一例として、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化または非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金基剤化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲンツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル（登録商標）、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニンまたはホルモンを含む一連の薬剤（抗エストロゲン、抗アンドロゲンまたはゴナドトロピン放出ホルモン類似体）、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランもしくはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブまたはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、あるいはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む治療剤により誘発される徴候または症状を治療するための薬剤から選択される少なくとも１つのさらなる薬剤と組み合わせて投与することを特徴とする。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、１つまたはそれ以上の抗癌剤と組み合わせて投与され、または製剤化される。ある実施態様において、１つまたはそれ以上の抗癌剤は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例として、以下に限定されないが、以下の薬剤：ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２またはＰＤ１８４３５２、タキルソール（登録商標）などのタキソール（ＴＡＸＯＬ）（登録商標）（パクリタキセル）およびタキソール（登録商標）の類似体が挙げられる。共通する構造上の特徴として、基本となるタキサン骨格を有する化合物はまた、微小管を安定化させることによりＧ２−Ｍ期にある細胞運動を停止させる能力を有することが分かっており、本明細書に記載の化合物と組み合わせて癌を治療するのに有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて使用される抗癌剤のさらなる例としては、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ウォルトマンニンまたはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えば、リツキサン）が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と併用される他の抗癌剤としては、１つまたはそれ以上の下記の薬剤：アビラテロン；アバレリックス；アドリアマイシン；アクチノマイシン；アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アロプリノール；アリトレチノイン；アルトレタミン；アムボマイシン；アメタントロン酢酸；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アミホスチン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アプレピタント；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンダムスチン塩酸；ベンゾデパ；ベバシズマブ；ベキサロテン；ビカルタミド；ビサントレン塩酸；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシン；ブレオマイシン硫酸；ボルテゾミブ；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カルセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸；カルゼルシン；カペシタビン；セデフィンゴール；セツキシマブ；クロランブシル；シロルマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダサチニブ；ダウノルビシン塩酸；ダクチノマイシン；ダルベポエチンアルファ；デシタビン；デガレリックス；デニロイキンジフチトックス；デキソルマプラチン；デキストラゾキサン塩酸；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸；ドロモスタノロンプロピオン酸；ヅアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸；エルサミトルシン；エルトロンボパゴールアミン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸；エポエチンアルファ；エルブロゾール；エルロチニブ塩酸；エソルビシン塩酸；エストラムスチン；エストラムスチン ホスフェートナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸；エトプリン；エベロリムス；エキセメスタン；ファドロゾール塩酸；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フロキシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスクイドン；ホストリエシンナトリウム；フルベストラン；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸；ゲムシタビン−シスプラチン；ゲムツズマブオゾガマイシン；ゴセレリン酢酸；ヒストレリン酢酸；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸；イホスファミド；イイモホシン；イブリツモマブチウレキセタン；イダルビシン；イホスファミド；イマチニブメシレート；イミクイモド；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸；イキサベピロン；ランレオチド酢酸；ラパチニブ；レナリドミド；レトロゾール；ロイプロリド酢酸；ロイコボリンカルシウム；ロイプロリド酢酸；レバミソール；リポソームシタラビン；リアロゾール塩酸；ロメトレソールナトリウム；ロムスチン；ロゾキサントロン塩酸；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸；メゲストロール酢酸；メレンゲストロール酢酸；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトキササレン；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシンＣ；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸；ミコフェノール酸；ナンドロロンフェンプロピオン酸；ネララビン；ニロチニブ；ノコダゾイエ；ノフェツモマブ；ノガラマイシン；オファツムマブ；オプレルベキン；オルマプラチン；オキサリプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；パリフェルミン；パロノセトロン塩酸；パミドロネート；ペグフィルグラスチム；ペメトレキセドジナトリウム；ペントスタチン；パニツムマブ；パゾパニブ塩酸；ペメトレキセドジナトリウム；プレリキサフォル；プララトレキセート；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィメルナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニミムスチン；プロカルバジン塩酸；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸；ピラゾフリン；キナクリン；ラロキシフェン塩酸；ラスブリカーゼ；組換えＨＰＶ二価ワクチン；組換えＨＰＶ四価ワクチン；リボプリン；ログレチミド；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチム；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸；サルグラモスチム；セムスチン；シムトラゼン；シプロイセル−Ｔ；ソラフェニブ；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸；スピロムスチン；スピロプラチン；スロレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；スニチニブマレイン酸；タリソマイシン；タモキシフェンクエン酸；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸；テモゾロマイド；テモポルフィン；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；タリドミド；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トポテカン塩酸；トレミフェン；トシツモマブ；トシツモマブおよびヨードＩ１３１トシツモマブ；トラスツズマブ；トレストロン酢酸；トレチノイン；トリシリビンリン酸；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロン酸；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸；ウラシルマスタード；ウレデパ；バルルビシン；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；ビンブラスチン硫酸；ビンクリスチン硫酸；ビンデシン；ビンデシン硫酸；ビネピジン硫酸；ビングリシネート硫酸；ビンロイロシン硫酸；ビノレルビン酒石酸；ビンロシジン硫酸；ビンゾリジン硫酸；ボリノスタット；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾレドロン酸；ゾルビシン塩酸が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と併用されるさらに別の抗癌剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物またはホルモン剤、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクホスファミド、クロランブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）またはトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。代謝拮抗剤の例としては、以下に限定されないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と併用される天然産物の例としては、以下に限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）または生物学的応答調節物質（例えば、インターフェロンアルファ）が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と併用されるアルキル化剤の例としては、以下で限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メイファランなど）、エチレニミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）またはトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。代謝拮抗剤の例としては、以下に限定されるものではないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクソウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と併用されるホルモンおよびアンタゴニストの例としては、以下で限定されないが、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸、メゲストロール酢酸、メドロキシプロゲステロン酢酸）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオン酸、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモン類似物質（例えば、ロイプロリド）が挙げられる。癌の治療または予防のための本明細書に記載の方法および組成物に用いることのできる他の薬剤として、白金配位複合体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換ウレア（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が挙げられる。
微小管の安定化によりＧ２−Ｍ期中で細胞を停止させることで作用する抗癌剤の例として、以下に限定されるものではないが、以下の市販されている薬物および開発中の薬物：エルブロゾール、ドラスタチン１０、ミボブリンイセチオン酸、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド、ＡＢＴ−７５１、アルトルヒルチン（Altorhyrtin）（アルトルヒルチンＡおよびアルトルヒルチンＣなど）、スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８およびスポンギスタチン９など）、セマドチン塩酸、エポシロン（エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ、エポシロンＤ、エポシロンＥ、エポシロンＦ、エポシロンＢのＮ−オキシド、エポシロンＡのＮ−オキシド、１６−アザ−エポシロンＢ、２１−アミノエポシロンＢ、２１−ヒドロキシエポシロンＤ、２６−フルオロエポシロン、オーリスタチンＰＥ、ソブリドチン、ビンクリスチン硫酸、クリプトフィシン５２、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシジンＡ１ フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ナルコシン、ナスカピン、ヘミアステルリン、バナドセンアセチルアセトネート、インダノシン エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアエチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ、およびＺ−エリュテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タクカリノリドＡ、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン、ミオセベリンＢ、レスベラスタチンリン酸ナトリウムが挙げられる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベーター）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトランまたはＢＩＢＲ１０４８と共投与される。
免疫抑制剤
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳動物における線維症を治療し、または緩和するために用いられる。ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、１つまたはそれ以上の免疫抑制剤と併用して投与される。免疫抑制療法は、移植された臓器および組織（例えば、骨髄、心臓、腎臓、肝臓）の拒絶反応の治療または予防；自己免疫疾患または自己免疫源の可能性が最も高い疾患（例えば、関節リウマチ、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、クローン病および潰瘍性大腸炎）の治療；および他の非自己免疫炎症疾患（例えば、長期制御性アレルギー喘息）および線維性症状の治療に臨床的に用いられる。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、副腎皮質ステロイドと共に投与される。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、カルシニューリン阻害剤（以下に限定されないが、シクロスポリン、タクロリムスなど）；ｍＴＯＲ阻害剤（以下に限定されないが、シロリムス、エベロリムスなど）；抗増殖剤（以下に限定されないが、アザチオプリン、ミコフェノール酸など）；副腎皮質ステロイド（以下に限定されないが、プレドニゾン、コルチゾン酢酸、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸、デオキシコルチコステロン酢酸、アルドステロン、ヒドロコルチゾンなど）；抗体（以下に限定されないが、モノクローナル抗ＩＬ−２Ｒα受容体抗体（バシリキシマブ、ダクリズマブ）、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体（抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）など）、Ｂ細胞アンタゴニスト、リツキシマブ、ナタリズマブと共に投与される。
他の治療剤としては、以下の限定されるものではないが、シクロホスファミド、ペニシラミン、シクロスポリン、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ピリミジン類似体、タンパク質合成阻害剤、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アトガム（登録商標）、チモグロブリン（登録商標）、ＯＫＴ３（登録商標）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、インターフェロン（ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ）、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレエート、オーロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ＦＴＹ７２０、ならびに米国特許第７，０６０，６９７号に列挙されている薬剤が挙げられる。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）またはタクロリムス（ＦＫ５０６）と併用して投与される。１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、以下に限定されないが、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）および副腎皮質ステロイド（グルココルチコイド）を含む、抗炎症剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。
ＮＳＡＩＤとしては、以下に限定されるものではないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチジン酸、コリンマグネシウムサリチル酸、コリンサリチル酸、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（以下に限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７およびＮＳ３９８など）が挙げられる。
副腎皮質ステロイドとしては、以下に限定されるものではないが、ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デソキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチレート、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロンおよびウロベタゾールが挙げられる。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩としては、以下に限定されないが、ＢＡＹ ｕ９７７３（ＥＰ０７９１５７６；１９９７年８月２７日公開を参照のこと）、ＤＵＯ−ＬＴ（Tsuji et al., Org. Biomol. Chem., 1, 3139-3141, 2003を参照のこと）、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランクラスト、およびその誘導体または類似体と組み合わせて投与される。
他の併用療法
本明細書に記載の別の実施態様において、アテローム性動脈硬化症などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患の治療方法は、本発明の化合物、医薬組成物または医薬を、一例として、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、以下に限定されるものではないが、ロバスタチン；シンバスタチン；ジヒドロキシオープン酸シンバスタチン、特にそのアンモニウムまたはカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩；ニスバスタチン、ＮＫ−１０４とも称される；ロスバスタチンを含む、そのラクトン化またはジヒドロキシオープン酸の形態のスタチンおよびその医薬的に許容される塩およびエステル）；脂質変換作用および他の医薬活性の両方を有する薬剤；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；エゼチミベなどのコレステロール吸収阻害剤；コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５およびＣＰ５２９、４１４；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られている）；アシル補酵素Ａ：ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１および−２の二重阻害剤を含む、コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸金属イオン封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発剤；血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン；グリタゾンと一般的に称される化合物、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを含み、チアゾリジンジオンとして知られる構造群の範囲に含まれる化合物を含む、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、ならびにチアゾリジンジオンの構造群の範囲外にあるＰＰＡＲγアゴニスト；クロフィブラート、微小化フェノフィブラートおよびゲムフィブロジルを含むフェノフィブラートなどのＰＰＡＲαアゴニスト；ＫＲＰ−２９７としての知られている、５−［（２、４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−ベンズアミドなどのＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られている）およびＨＣｌ塩などのその医薬的に許容される塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られている）；葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミンなどのその医薬的に許容される塩またはエステル；ビタミンＣおよびＥおよびベータカロテンなどの抗酸化性ビタミン；ベータ遮断剤；ロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャンネルブロッカー；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を亢進する薬剤；阻害剤およびアゴニストの両方を含むＦＸＲおよびＬＸＲリガンド；アレンドロネートナトリウムなどのビスホスホネート化合物；およびロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤から選択されるさらなる薬剤のうちの少なくとも１つと組み合わせて患者に投与することを特徴とする。
本明細書に記載の別の実施態様において、発作の療法などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患の治療方法は、本発明の化合物、医薬組成物または医薬を、単なる例示に過ぎないが、ＣＯＸ−２阻害剤；Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジル）アセタミジンなどの酸化窒素シンターゼ阻害剤；ファスジルなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤；カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンを含むアンジオテンシンＩＩ型−１受容体アンタゴニスト；グリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤；クロベネチンを含むナトリウムまたはカルシウムチャンネルブロッカー；ＳＫＢ２３９０６３を含むｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；イスボグレル、オザグレル、リドグレルおよびダゾキシベンを含むトロンボキサンＡＸ−シンセターゼ阻害剤；ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシオープン酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチンおよびロスバスタチンを含むスタチン（ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤）；神経保護剤、例えばフリーラジカル消去剤、カルシウムチャンネルブロッカー、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、酸化防止剤（エダラボン、ビタミンＣ、トロロックス、シチコリンおよびミニサイクリンなど）、および反応性アストロサイト阻害剤（（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸など）；プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロールおよびアセブトロールなどのベータアドレナリン作動性遮断剤；メマンチンを含むＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；トラキソプロジルなどのＮＲ２Ｂアンタゴニスト；５−ＨＴ１Ａアゴニスト；チロフィバンおよびラミフィバンを含む受容体血小板フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト；トロンビン阻害剤；アルガトロバンなどの抗血栓剤；エナラプリルなどの降圧剤；シクランデレートなどの血管拡張薬；ノシセプチンアンタゴニスト；ＤＰＩＶアンタゴニスト；ＧＡＢＡ５逆アゴニスト；および選択性アンドロゲン受容体修飾因子から選択されるさらなる薬剤のうちの少なくとも１つと組み合わせて患者に投与することを特徴とする。
本明細書に記載の別の実施態様において、間質性膀胱炎の治療などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性障害または疾患の治療方法は、本発明の化合物、医薬組成物または薬物を、一例として、ジメチルスルホキシド、オマリズマブおよびペントサンポリサルフェートより選択されるさらなる薬剤の少なくとも１つと組み合わせて患者に投与することを特徴とする。
本明細書に記載のさらに別の実施態様において、呼吸器障害（例えば、喘息、ＣＯＰＤおよび鼻炎）の治療などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性障害または疾患の治療方法は、本発明の化合物、医薬組成物または薬物を、一例として、呼吸器疾患の治療に用いられる少なくとも１つの薬剤と組み合わせて投与することを特徴とする。呼吸器疾患の治療に用いられる薬剤としては、以下に限定されないが、気管支拡張剤（例えば、交感神経様作用剤およびキサンチン誘導体）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、ロイコトリエン修飾因子、経鼻用うっ血除去剤、呼吸器酵素、肺表面活性剤、抗ヒスタミン（例えば、メピラミン（ピリラミン）、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、フェニラミン、クロラフェナミン（クロルフェニラミン）、デキシクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、セチリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ロラタジン、デスロラチジン、プロメタジン、アリメマジン（トリメプラジン）、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパラジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン）、粘液溶解剤、副腎皮質ステロイド、抗コリン作用剤、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰剤、アルブテロール、エフェドリン、エピネフリン、ホモレロール、メタプロテレノール、テルブタリン、ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸、トリアムシノロンアセトニド、臭化イプラトロピウム、シュードエフェドリン、テオフィリン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、アンブリセンタン、ボセンタン、エンラセンタン、シタクスセンタン、テゾセンタン、イロプロスト、トレプロスチニル、ピルフェニドン、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＰＡ）阻害剤、ＦＬＰＡ修飾因子および５−ＬＯ阻害剤が挙げられる。
本明細書に記載の具体的な実施態様において、喘息および／またはＣＯＰＤの治療などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性障害または疾患の治療方法は、抗炎症薬を患者に投与することを特徴とする。ある実施態様において、喘息および／またはＣＯＰＤの療法などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性障害または疾患の治療方法は、本発明の化合物、医薬組成物または薬物を、以下限定されないが、エピネフリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、気管支拡張剤、グルココルチコイド、ロイコトリエン修飾剤、肥満細胞安定化剤、キサンチン、抗コリン作動剤、β−２アゴニスト、ＦＬＰＡ阻害剤、ＦＬＰＡ修飾因子または５−ＬＯ阻害剤から選択されるさらなる薬剤のうちの少なくとも１つと組み合わせて患者に投与することを特徴とする。β−２アゴニストとしては、以下に限定されないが、短期作用型β−２アゴニスト（例えば、サルブタモール（アルブテロール）、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロールおよびビトルテロールメシレート）および長期作用型β−２アゴニスト（例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バムブテロールおよびクレンブテロール）が挙げられる。ＦＬＰＡ阻害剤および／またはＦＬＰＡ修飾因子としては、以下に限定されないが、３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、ＭＫ−８８６、ＭＫ−０５９１、ＢＡＹ−ｘ１００５ならびに米国特許公開番号２００７／０２２５２８５、２００７／０２１９２０６、２００７／０１７３５０８、２００７／０１２３５２２および２００７／０１０５８６６（その各々を出典明示により本明細書の一部とする）に記載の化合物が挙げられる。グルココルチコイドとしては、以下に限定されないが、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾンおよびモメタゾンが挙げられる。抗コリン作用剤は、以下に限定されないが、イプラトロピウムおよびチオトロピウムが挙げられる。マスト細胞安定化剤としては、以下に限定されないが、クロモグリケートおよびネドクロミルが挙げられる。キサンチンとしては、以下に限定されないが、アミノフィリン、テオブロミンおよびテオフィリンが挙げられる。ロイコトリエンアンタゴニストとしては、以下に限定されないが、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカストおよびザフィルルカストが挙げられる。５−ＬＯ阻害剤としては、以下に限定されないが、ジロートン、ＶＩＡ−２２９１（ＡＢＴ７６１）、ＡＺ−４４０７およびＺＤ−２１３８および米国特許公開番号２００７／０１４９５７９、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／０１６７８４に記載される化合物が挙げられる。
本明細書に記載の別の具体的な実施態様において、アレルギー疾患または障害の治療などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性障害または疾患の治療方法は、本発明の化合物、医薬組成物または薬物を、患者に、一例として、抗ヒスタミン、ロイコトリエンアンタゴニスト、副腎皮質ステロイドおよびうっ血除去剤から選択されるさらなる薬剤のうちの少なくとも１つと組み合わせて投与することを特徴とする。ロイコトリエンアンタゴニストとしては、以下に限定されないが、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカストおよびザフィルルカストが挙げられる。
ある態様において、本明細書に記載のＬＰＡ受容体アンタゴニストは、以下に限定されるものではないが、併用吸入剤（フルチカゾンとサルメテロールの経口吸入剤（例えば、アドベア））；吸入用ベータ−２アゴニスト（アルブテロール吸入剤；アルブテロール噴霧器用溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口用吸入剤；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入剤；ピルブテロール酢酸経口吸入剤；サルメテロールエアロゾル吸入剤；サルメテロール粉末吸入剤；テルブタリン吸入剤）；吸入用副腎皮質ステロイド（ベクロメタゾン経口吸入剤；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入剤；フルチカゾン吸入用エアロゾル；経口吸入用フルチカゾン粉末；モメタゾン吸入粉末；トリアムシノロン経口吸入剤）；ロイコトリエン修飾剤（モンテルカスト；ザフィルクカスト；ジロートン）；肥満細胞安定化剤（クロモリン吸入剤；ネドクロミル経口吸入剤）；モノクローナル抗体（オマリズマブ）；経口ベータ−２アゴニスト（アルブテロール経口シロップ液；アルブテロール経口錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン）；気管支拡張剤（アミノフィリン；オクストリフィリン；テオフィリン）を含む喘息の治療に使用される１つまたはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与される。
ある態様において、本明細書に記載のＬＰＡ受容体アンタゴニストは、以下に限定されないが、抗ヒスタミンおよびうっ血除去剤の併用剤（セチリジンおよびシュードエフェドリン；デスロラタジンおよびシュードエフェドリンＥＲ；フェキソフェナジンとシュードエフェドリン；ロラタジンとシュードエフェドリン）；抗ヒスタミン（アゼラスチン経鼻スプレー；ブロムフェニラミン；ブロモフェニラミン経口懸濁液；カルビノキサミン；セチリジン；クロルフェニラミン；クレマスチン；デスロラタジン；デクスクロルフェニラミンＥＲ；デクスクロルフェニラミン経口シロップ；ジフェンヒドラミン経口剤；フェキソフェナジン；ロラタジン；プロメタジン）；うっ血除去剤（シュードエフェドリン）；ロイコトリエン修飾剤（モンテルカスト；モンテルカスト顆粒剤）；経鼻抗コリン作動剤（イプラトロピウム）；経鼻副腎皮質ステロイド（ベクロメタゾン経鼻吸入剤；ブデソニド経鼻吸入剤；フルニソリド経鼻吸入剤；フルチカゾン経鼻吸入剤；モメタゾン経鼻スプレー；トリアムシノロン経鼻吸入剤；トリアムシノロン経鼻スプレー）；経鼻用うっ血除去剤（フェニレフリン）；経鼻用肥満細胞安定化剤（クロモリン経鼻スプレー）を含む、アレルギーの治療に用いられる１つまたはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与される。
ある態様において、本明細書に記載のＬＰＡ受容体アンタゴニストは、以下に限定されるものではないが、抗コリン作動剤−臭化イプラトロピウム経口吸入剤；併用吸入剤（アルブテロールとイプラトロピウム（例えば、コンビベント，デュオネブ）；フルチカゾンとサルメテロール経口吸入剤（例えば、アドベア）；副腎皮質ステロイド（デキサメタゾン錠；フルドロコルチゾン酢酸；ヒドロコルチゾン錠；メチルプレドニゾロン；プレドニゾロン液剤；プレドニゾン経口剤；トリアムシノロン経口剤）；吸入用ベータ−２アゴニスト（アルブテロール吸入剤；アルブテロール噴霧器用溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口吸入剤；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入剤；ピルブテロール酢酸経口吸入剤；サルメテロールエアロゾル吸入剤；サルメテロール粉末吸入剤；テルブタリン吸入剤）；吸入用副腎皮質ステロイド（ベクロメタゾン経口吸入剤；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入剤；フルチカゾンエアロゾル吸入剤；フルチカゾン粉末経口吸入剤；トリアムシノロン経口吸入剤）；粘液溶解剤（グアイフェネシン）；経口ベータ−２アゴニスト（アルブテロール経口シロップ液；アルブテロール経口錠；メタプロテレノール；テルブタリン）；気管支拡張剤（アミノフィリン；オクストリフィリン；テオフィリン）を含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するために用いられる１つまたはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与される。
ある実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、吸入副腎皮質ステロイドと組み合わせて患者に投与される。
ある実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ベータ２−アドレナリン作動性受容体アゴニストと組み合わせて患者に投与される。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、短期間作用型ベータ２−アドレナリン作動性受容体アゴニストと組み合わせて患者に投与される。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、長期間作用型ベータ２−アドレナリン作動性受容体アゴニストと組み合わせて患者に投与される。
実施例
これらの実施例は、例示のみのために提供されるものであって、提供される特許請求の範囲の範囲を限定するために提供されるものではない。
実施例１：１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成
Figure 2014513077
 ステップ１：３−メチルアミノ−ブテ−２−エン酸メチルエステル：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のアセト酢酸メチル（２９．４ｇ，２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（ＥｔＯＨ中で３３ｗｔ％；４８ｍＬ，３８５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。該反応液を１時間攪拌し、次いで濃縮し、乾燥させて、白色の結晶性固形物として表題化合物を得た。
Figure 2014513077
 ステップ２：２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−３−オキソ−酪酸メチルエステル：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−メチルアミノ−ブテ−２−エン酸メチルエステル（５．０ｇ，３９．１ｍｍｏｌ）に、ピリジン（３．７ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ塩化ベンゾイル（８．５５ｇ，３９．１ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下して加えた。該反応物を１時間かけて室温まで温め、終夜攪拌した。水溶液をワークアップして、表題化合物を供した。
Figure 2014513077
 ステップ３：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル：酢酸（５０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−３−オキソ−酪酸メチルエステル（１１ｇ，３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６６ｇ，３９ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を１１５℃で１時間攪拌した。冷却し、水溶液をワークアップして、表題化合物を得て、加水分解工程に直接用いた。
Figure 2014513077
 ステップ４：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３９ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム（２ｇ，４８ｍｍｏｌ）で処理し、該反応物を６０℃で１時間攪拌した。該混合物を酸性にし、標準的なワークアップにより、表題化合物を得た。
Figure 2014513077
 ステップ５：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸（１．６ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．６ｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ中で合わせ、終夜還流させた。冷却し、該混合物を濃縮し、該残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分液処理した。有機層を分離し、濃縮し、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で１６〜１８％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を得た。
Figure 2014513077
 ステップ６：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル：水酸化カリウム（１４．３ｇ，２５５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびトルエン（４０ｍＬ）中に溶解した。４−ブロモフェニルアセトニトリル（５．０ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．４１ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて１，２−ジブロモエタン（３．２５ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。該反応物を室温で２時間攪拌し、続いてワークアップして、表題化合物を得た。
Figure 2014513077
 ステップ７：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（５ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５ｇ，８９．３ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（７０ｍＬ）中で合わせて、該反応物を１８０℃で４時間攪拌した。該混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、酸性にし、濾過して、表題化合物を得た。
Figure 2014513077
 ステップ８：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を硫酸（２ｍＬ）で処理し、該反応物を７５℃で１時間攪拌した。該混合物をワークアップして、表題化合物を得た。
Figure 2014513077
 ステップ９：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３．６ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．３７ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．８ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で１，４−ジオキサン（３０ ｍＬ）中で合わせた。該溶液をＮ２（ｇ）で１０分間パージし、続いて（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を８０℃で２時間加熱した。水溶液をワークアップし、該粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を得た。
Figure 2014513077
 ステップ１０：１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．７８ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６５ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．４ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中で合わせて、該混合物をＮ２（ｇ）でパージした。反応液を８０℃で終夜攪拌し、水系ワークアップを行い、該粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を得た。
Figure 2014513077
 ステップ１１：１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理し、該反応物を１時間攪拌した。該混合物を中和し、ワークアップして、表題化合物を得た。
実施例２：Ｎ−｛１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミドの合成
Figure 2014513077
 ステップ１：Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド：ＣＨ２Ｃｌ２中の１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２２ｇ，９１．３ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１３．６ｍＬ，１８３ｍｍｏｌ）を一緒に１．５時間加熱し、蒸発させて、暗色の油状物を得た。この油状物を、室温にてＮａＨ（油中で６０％；８．０ｇ，２００ｍｍｏｌ）で前もって１．５時間処理したＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＭｅＳＯ２ＮＨ２（１９ｇ，２００ｍｍｏｌ）の混合物に、３０分かけてシリンジにより加えた。さらに２０分後、該混合物を水中に注ぎ入れ、酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し（２ｘ）、〜１００ｍＬまで蒸発させた。ヘキサン（３００ｍＬ）を加え、該生成物を濾過により収集して、表題化合物（２５ｇ）を得た。
Figure 2014513077
 ステップ２：Ｎ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド：ジオキサン（３００ｍＬ）中のＮ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（２２ｇ，６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２１．１ｇ，８３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２１．６ｇ，２２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で３０分間脱気し、続いて（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２時間、続いて７０℃で１６時間加熱還流した。続いて、溶液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に注ぎ入れ、酸性にし、該有機層を濃縮して、ボロネート化合物を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
Figure 2014513077
 ステップ３：｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＮ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミドを用いて、実施例１のステップ１０に記載の手順に従って調製した。
Figure 2014513077
 ステップ４：Ｎ−｛１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中の｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ，０．４９ｍｍｏｌ））を、終夜攪拌し、続いてＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（水溶液）中に注ぎ入れた。有機層を濃縮して、表題化合物を得た。
実施例３：ヘテロアリールジハライド化合物と置換フェニルボロン酸化合物とのカップリング
ヘテロアリールジハライド化合物（例えば、２，６−ジブロモ−ピリジン）（１当量）、Ｒ６−フェニルボロン酸化合物（例えば、３−メチルフェニルボロン酸）（１．２〜２．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５〜０．１５当量）および炭酸水素ナトリウム（〜２．５当量）を、〜３：１ ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ中で合わせて、該混合物を窒素ガスでパージする。該反応物を少なくとも１時間から終夜６０〜８０℃で攪拌し、冷却し、濃縮する。粗製物質を（例えば、シリカゲルクロマトグラフィーにより）精製する。
実施例４：式（Ｉ）の化合物の合成
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記のように調製する：１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１当量）、ヘテロアリールハライド化合物（例えば、２−ブロモ−６−（３−メチルフェニル）−ピリジン）（約１当量）、炭酸セシウム（約１〜２当量）および（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（約０．０５〜０．１当量）を、トルエン中に溶解させ、該溶液を、窒素ガスを泡立たせながら脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（約０．０２５〜０．０５当量）を加え、該反応物を約１１０℃で約１２〜２４時間加熱する。冷却し、該反応物を標準的な水系ワークアップおよびシリカゲルクロマトグラフィーに付して、式（Ｉ）の化合物を得る。
実施例５：アルキルエステルの加水分解
ある実施態様において、アルキルエステル化合物は、以下のようにカルボン酸化合物に加水分解する：〜２：１：１ テトラヒドロフラン：水：メタノール中のシクロプロパンカルボン酸エチルエステル化合物（１当量）に、水酸化リチウム（３〜１０当量）を加え、該反応物を約７０℃で約２時間から終夜で攪拌する。酸性ワークアップ後、該粗物質を精製する（例えば、ＨＰＬＣによる）。
実施例６：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）の合成
Figure 2014513077
 ステップ１：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 2014513077
 １−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２．７ｇ，６．７ｍｍｏｌ）、２，６−ジブロモピリジン（２．３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０４ｇ，９．４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．１８７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）中で攪拌させ、窒素で１時間泡立てた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６８ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を７０℃に温め、７２時間攪拌し、続いて室温まで冷ました。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、該粗残渣をシリカゲル（ヘキサン中で０％〜８０％ ＥｔＯＡｃのグラジエント）上で精製して、表題化合物を得た。
ステップ２：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 2014513077
 １−（４’−｛３−メチル−４−［６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．０５０ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（０．０１６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．０４０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．００７ｇ，０．００９ｍｍｏｌ）を、３：１ ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中で合わせて、攪拌しながら７０℃に温めた。３時間後、該混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、該粗残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。
ステップ３：１−（４'−｛３−メチル−４−［６−（２−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
Figure 2014513077
 １−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．０１５ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＬｉＯＨ（１．０Ｎ水溶液の０．５０ｍＬ）で処理し、室温で７２時間攪拌した。生じた混合物をＨＣｌ（１．０Ｎ水溶液の０．５０ｍＬ）で中和し、逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製して、該表題化合物を得た。
実施例７：１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４）の合成
Figure 2014513077
 実施例６のステップ１において、３，５−ジブロモピリジンを２，６−ジブロモピリジンに置き換えて、実施例６と同様に調製した。
実施例８：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（３−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２）の合成
Figure 2014513077
 実施例６のステップ２において、ｍ−トリルボロン酸をｏ−トリルボロン酸に置き換えて、実施例６と同様に調製した。
実施例９：１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（３−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５）の合成
Figure 2014513077
 実施例６のステップ１において３，５−ジブロモピリジンを２，６−ジブロモピリジンに置き換え、ステップ２においてｍ−トリルボロン酸をｏ−トリルボロン酸に置き換えて、実施例６と同様に調製した。
実施例１０：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（４−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３）の合成
Figure 2014513077
 実施例６のステップ２において、ｐ−トリルボロン酸をｏ−トリルボロン酸に置き換えて、実施例６と同様に調製した。
実施例１１：１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（４−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６）の合成
Figure 2014513077
 実施例６のステップ１において３，５−ジブロモピリジンを２，６−ジブロモピリジンに置き換え、ステップ２においてｐ−トリルボロン酸をｏ−トリルボロン酸に置き換えて、実施例６と同様に調製した。
実施例１２：Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（５−（３−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物１１）の合成
Figure 2014513077
 室温でＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（３−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（０．０５０ｇ，０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（１μＬ，０．０１ｍｍｏｌ）およびシュウ酸クロリド（１７μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、該混合物を乾燥するまで濃縮し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、メタンスルホンアミド（０．０１４ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６０μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００１ｇ）を加えた。生じた混合物を５分間攪拌し、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。
実施例１３：Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（６−（３−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物８）の合成
Figure 2014513077
 １−（４’−｛３−メチル−４−［６−（３−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸を出発物質として用いて、実施例１２と同様に調製した。
実施例１４：ヒトＬＰＡ１を安定的に発現するＣＨＯ細胞株の樹立
ヒトＬＰＡ１受容体をコードする１．１ｋｂのｃＤＮＡをヒト肺からクローン化した。ヒト肺ＲＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．米国）をＲＥＴＲＯＳＣＲＩＰＴ（登録商標）キット（Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を用いて逆転写し、ヒトＬＰＡ１についての全長ｃＤＮＡを逆転写反応ＰＣＲ法により得た。クローン化したヒトＬＰＡ１のヌクレオチド配列を配列決定し、公開されたヒトＬＰＡ１配列（An et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 231: 619 (1997)）と同一であることを確認した。ｃＤＮＡをｐＣＤＮＡ５／ＦＲＴ発現プラスミド中にクローン化し、リポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，米国）を用いてＣＨＯ細胞中でトランスフェクトした。ヒトＬＰＡ１を安定的に発現するクローンを、ハイグロマイシンを用いて選別し、ＬＰＡに応じてＣａ流出を示す細胞として同定した。
実施例１５：ヒトＬＰＡ２を一過的に発現する細胞の作成
ヒトＬＰＡ２受容体ｃＤＮＡを含むベクターは、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ Ｓ＆Ｔ ｃＤＮＡ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ（www.cdna.org）から入手した。ヒトＬＰＡ２についての全長ｃＤＮＡフラグメントは、前記ベクターからＰＣＲにより得た。クローン化されたヒトＬＰＡ２のヌクレオチド配列は、配列決定し、公開されたヒトＬＰＡ２配列（NCBI accession number NM_004720）と同一であることを確認した。前記ｃＤＮＡは、ｐＣＤＮＡ３．１発現プラスミドにクローン化し、Ｂ１０３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，米国）に、９６ウェルポリＤリジンでコーティングしたプレート中に１ウェルあたり３０，０００〜３５，０００個の細胞で０．２μｌのリポフェクタミン２０００および０.２μｇのＬＰＡ２発現ベクターと共に播種することによってトランスフェクトした。細胞を完全培地で終夜培養し、ＬＰＡ誘発性Ｃａ流出についてアッセイした。
実施例１６：ヒトＬＰＡ３を安定的に発現するＣＨＯ細胞株の樹立
ヒトＬＰＡ３受容体ｃＤＮＡを含むベクターは、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ Ｓ＆Ｔ ｃＤＮＡ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ（www.cdna.org）から入手した。ヒトＬＰＡ３についての全長ｃＤＮＡフラグメントは、前記ベクターからＰＣＲにより得た。クローン化されたヒトＬＰＡ３のヌクレオチド配列は、配列決定し、公開されたヒトＬＰＡ３配列（NCBI accession number NM_012152）と同一であることを確認した。前記ｃＤＮＡは、ｐＣＤＮＡ５／ＦＲＴ発現プラスミドにクローン化し、リポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，ＵＳＡ）を用いてＣＨＯ細胞にトランスフェクトさせた。ヒトＬＰＡ３を安定的に発現するクローンは、ハイグロマイシンを用いて選別し、ＬＰＡに応じてＣａ流出を示す細胞として同定した。
実施例１７：ＬＰＡ１およびＬＰＡ３カルシウム流出アッセイ
ヒトＬＰＡ１またはＬＰＡ３を発現するＣＨＯ細胞を、アッセイの１または２日前に、９６ウェルのポリＤリジンでコーティングしたプレートに、１ウェルあたり２０，０００〜４５，０００個の細胞で播種する。アッセイ前に、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、次いで血清不含培地中で終夜培養する。アッセイ当日に、アッセイ緩衝液（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含み、２０ｍＭのＨｅｐｅｓおよび０．３％脂肪酸不含ヒト血清アルブミンを含有するＨＢＳＳ）中のカルシウム指示色素（Ｃａｌｃｉｕｍ ４，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を各ウェルに加え、３７℃で１時間インキュベーションを続ける。２．５％ＤＭＳＯ中の１０μｌの試験化合物をウェルに加え、室温で３０分間インキュベーションを続ける。１０ｎＭのＬＰＡを添加することで細胞を刺激し、ＰＬＥＸＳＴＡＴＩＯＮ（登録商標）３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて細胞内Ｃａ２＋を測定する。ＩＣ５０は、薬物滴定曲線のグラフパッド・プリズム解析を用いて決定する。
実施例１８：ＬＰＡ２カルシウム流出アッセイ
リポフェクタミン２０００およびＬＰＡ２発現ベクターを終夜培養し、Ｂ１０３細胞をＰＢＳで一度洗浄し、血清を４時間欠乏させた。アッセイ緩衝液（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含み、２０ｍＭのＨｅｐｅｓおよび０．３％脂肪酸不含ヒト血清アルブミンを含有するＨＢＳＳ）中のカルシウム指示色素（Ｃａｌｃｉｕｍ ５，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を各ウェルに加え、３７℃で１時間インキュベーションを続ける。２．５％ＤＭＳＯ中の１０μｌの試験化合物を細胞に加え、室温で３０分間インキュベーションを続ける。細胞を、１０ｎＭのＬＰＡを加えて刺激し、細胞内Ｃａ２＋をＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて測定する。ＩＣ５０は、薬物滴定曲線のグラフパッド・プリズム解析を用いて決定する。
実施例１９：ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ＬＰＡ１に対するＧＴＰの結合を阻害する化合物の能力は、膜ＧＴＰγＳアッセイにより評価する。組換えヒトＬＰＡ１受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を、１ｍＭのＤＴＴを含有する１０ｍＭのＨｅｐｅｓ，７．４に再懸濁させ、溶解させ、７５，０００ｘｇで遠心分離して、膜をペレット状にする。該膜を、１ｍＭのＤＴＴおよび１０％グリセロールを含有する１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，７．４中に再懸濁させる。膜（１ウェルあたり〜２５μｇ）を、９６ウェルプレート内のアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，５０μｇ／ｍｌ サポニンおよび０．２％脂肪酸不含ヒト血清アルブミン）中で０．１ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ、９００ｎＭ ＬＰＡ、５μＭ ＧＤＰおよび試験化合物と共に、３０℃で３０分間インキュベートする。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルタープレートによる急速濾過に付して反応を終了させる。該フィルタープレートを１ｍｌの冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，７．５，１００ｍＭ ＮａＣｌおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）で３回洗浄し、乾燥させる。次にシンチラントをプレートに加え、フィルターに残った放射活性を、Ｐａｃｋａｒｄ ＴＯＰＣＯＵＮＴ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で決定する。特異的結合率は、リガンド（９００ｎＭリガンド）の不存在下における放射活性の全結合率から非特異的結合率を差し引いて決定する。ＩＣ５０は、薬物滴定曲線のグラフパッド・プリズム解析を用いて決定した。
代表的な式（Ｉ）の化合物についての例示的なインビトロ生物学的データを以下の表に示す。
表２
Figure 2014513077
 Ａ＝０．３μＭ以下；Ｂ＝０．３μＭ以上
実施例２０：ＬＰＡ１化学走性アッセイ
Ａ２０５８ヒトメラノーマ細胞の化学走性は、Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ ＣｈｅｍｏＴｘ（登録商標）システムプレート（８μｍ細孔径、５.７ｍｍ直径部位）を用いて測定した。フィルター部位は、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４中の０．００１％のフィブロネクチン（Ｓｉｇｍａ）でコーティングし、乾燥させた。Ａ２０５８細胞は、２４時間血清を欠乏させ、次いでＣｅｌｌ Ｓｔｒｉｐｐｅｒで採取し、０．１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＤＭＥＭ中に１ｘ１０６／ｍｌの濃度で再懸濁した。細胞を、０．１％脂肪酸不含ＢＳＡを含有するＤＭＥＭ中の同等体積の試験化合物（２Ｘ）と混合し、３７℃で１５分間インキュベートする。ＬＰＡ（０．１％脂肪酸不含ＢＳＡを含有するＤＭＥＭ中で１００ｎＭ）またはベヒクルを下側チャンバーの各ウェルに加え、５０μｌの細胞懸濁液／試験化合物をＣｈｅｍｏＴｘプレートの上方部に適用した。プレートを３７℃で３時間インキュベートし、次いで細胞をＰＢＳですすぎ、処理することによって上方部から回収した。濾過物を乾燥させ、次いでＨＥＭＡ３染色システム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で染色した。濾過物の吸光度を５９０ｎｍで読み取り、ＩＣ５０をＳｙｍｙｘ Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒを用いて決定した。
この実験において、化合物１、２、３、４、５および６は、ヒトＡ２０５８メラノーマ細胞のＬＰＡで促進される化学走化性を阻害した（５００ｎＭ以下のＩＣ５０値）。
実施例２１：マウスにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症モデル
雌ＣＤ−１マウス（Ｈａｒｌａｎ，２５〜３０ｇ）を１ケージにあたり４匹で飼育し、試験開始前の少なくとも７日間餌および水に自由にアクセスさせ、環境に順化させる。馴化後、マウスをイソフルラン（１００％Ｏ２中で５％）で素早く麻酔し、硫酸ブレオマイシン（０．０１〜５Ｕ／ｋｇ，Ｈｅｎｒｙ Ｓｃｈｅｉｎ）を気管内注入により投与する（Cuzzocrea, S et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 May;292(5):L1095-104. Epub 2007 Jan 12.）。マウスをケージに戻し、実験期間中毎日モニターする。試験化合物またはベヒクルを経口、腹腔内または皮下に毎日投与する。投薬経路および頻度は、所定の薬物動態的特性に基づくものである。ブレオマイシン注入から３、７、１４、２１または２８日経過後に、イソフルランを吸入させて全ての動物を屠殺する。屠殺後、マウスに１ｍｌのシリンジを接続した２０ゲージの血管カテーテルを挿管する。肺を生理食塩水で洗浄して気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得て、それを回収し、その後の病理組織学的分析用に１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定する。ＢＡＬＦを８００ｘで１０分間遠心分離して細胞をペレット状にし、その細胞上澄み液を回収し、その後のＤＣ蛋白アッセイキット（Ｂｉｏｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，カリフォルニア州）を用いるタンパク質解析およびＳｉｒｃｏｌ（Ｂｉｏｃｏｌｏｒ Ｌｔｄ，英国）を用いる可溶性コラーゲン分析のために−８０℃で凍結する。ＢＡＬＦは、市販されているＥＬＩＳＡを用いて、形質転換成長因子β１、ヒアルロン酸、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、マトリックス金属プロテイナーゼ−７、結合組織成長因子および乳酸脱水素酵素活性を含む、炎症性、線維化促進性および組織傷害性バイオマーカーの濃度について分析する。細胞ペレットをＰＢＳで再度懸濁させる。次いで、全細胞数は、ＨＥＭＡＶＥＴ血液システム（Ｄｒｅｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｙｎｅ，ペンシルバニア州）を用いて得て、細胞数の百分率は、Ｓｈａｎｄｏｎサイトスピン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，マサチューセッツ州）を用いて決定する。肺組織は、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロムを用いて染色し、肺線維症は、光学顕微鏡（１０ｘ倍率）を用いる半定量的組織病理学的評点化（Ashcroft T. et al. J. Clin. Path. 1988;41;4, 467-470）により、および光学顕微鏡を用いる肺組織断片中のコラーゲンの定量的コンピュータ支援濃度測定により決定する。データを、グラフパッド・プリズムを用いてプロットし、群間の統計的差異を決定する。
実施例２２：マウス四塩化炭素（ＣＣｌ４）誘発性肝線維症モデル
４匹／ケージで収容した雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｈａｒｌａｎ，２０〜２５ｇ）は、試験開始の少なくとも７日間は、餌および水に自由にアクセスさせ、環境に順化させる。馴化後、マウスに、トウモロコシ油ベヒクル（１００μｌ容量）で希釈したＣＣｌ４（１．０ｍｌ／ｋｇ体重）を腹腔内注射により、４〜６週間の間１週間に２回投与する。（Higazi, A. A. et al., Clin Exp Immunol. 2008 Apr;152(1):163-73. Epub 2008 Feb 14）。対照マウスには、同等体積のトウモロコシ油ベヒクルのみを投与する。試験化合物またはベヒクルを経口、腹腔内または皮下で毎日投与する。実験終了後（ＣＣｌ４の最初の腹腔内注射後８週）、マウスを、イソフルランを吸入させて殺し、血液を、後にＡＬＴ／ＡＳＴレベルを分析するために心穿刺により採取する。肝臓を摘出し、その肝臓の２分の１を−８０℃で凍結させ、残りの半分を、光学顕微鏡（１０倍率）を用いて肝線維症の組織学的な評価のために１０％中性緩衝化ホルマリン中に固定する。肝組織ホモジェネート物を、Ｓｉｒｃｏｌ（Ｂｉｏｃｏｌｏｒ Ｌｔｄ，英国）を用いてコラーゲンレベルについて分析する。固定された肝組織は、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロムを用いて染色し、光学顕微鏡を用いて肝組織の切片中のコラーゲンの定量的なコンピュータによる濃度測定により測定する。血漿および肝臓組織溶解物はまた、市販のＥＬＩＳＡを用いて、形質転換成長因子β１、ヒアルロン酸、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−７、結合組織成長因子および乳酸脱水素酵素活性を含む、炎症性、線維化促進性および組織傷害性バイオマーカーの濃度について分析する。得られたデータは、グラフパッド・プリズムを用いてプロットし、群間の統計学的差異を決定する。
実施例２３：マウス静脈内ＬＰＡ誘発性ヒスタミン放出
マウス静脈内ＬＰＡ誘発性ヒスタミン放出モデルを用いて、ＬＰＡ受容体アンタゴニストのインビボでの有効性を調べる。雌ＣＤ−１マウス（２５〜３５ｇの体重）に、ＬＰＡ（０．１％ＦＡＦ ＢＳＡ中３００μｇ／マウス）を静脈内投与する前３０分〜２４時間に、化合物を１０ｍｌ／ｋｇの容量にて（腹腔内、皮下または経口で）投与する。ＬＰＡ投与直後、マウスは、包囲したＰｌｅｘｉｇｌａｓチャンバーに入れ、２分間イソフルランに曝す。マウスを取り出し、頭部を切断し、胴体部の血液を、ＥＤＴＡを含有する試験管中に採取する。次いで、血液を１０，０００ｘｇにて４℃で１０分間遠心分離する。血漿中のヒスタミン濃度は、ＥＩＡにより決定する。血漿中の薬物濃度は、質量分析により決定する。血中ヒスタミン放出の５０％阻害を達成するための用量は、非線形回帰分析（グラフパッド・プリズム）により算出し、ＥＤ５０としてプロットする。この用量と関連する血漿濃度は、ＥＣ５０としてプロットする。
実施例２４：マウス片側尿管閉塞腎線維症モデル
４匹／ケージで収容した雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｈａｒｌａｎ，２５〜３０ｇ）は、試験開始の少なくとも７日間は餌および水へのアクセスが自由であり、環境に順化させる。馴化後、マウスに、左側腎臓に対して片側尿管閉塞（ＵＵＯ）術または疑似手術を施す。簡単に説明すると、上部左側を縦方向に切開し、左腎臓を暴露する。腎動脈を探し、６／０絹糸を動脈と尿管の間に通す。糸を尿管の周りでループにし、３回結び目を作って結び、尿管を完全に結合させる。腎臓を腹部に戻し、腹筋を縫合し、皮膚を縫合する。マウスを各ケージに戻し、実験期間中毎日モニターする。試験化合物またはベヒクルを、経口、腹腔内または皮下で毎日投与する。投与経路および頻度は、所定の薬物動態的特性に基づくものである。全ての動物は、ＵＵＯの手術から４、８または１４日経過後に、イソフルランを吸入させて殺す。屠殺後、心臓に穿刺して血液を採取し、腎臓を摘出し、その半分を−８０℃で凍結させ、残りの半分を光学顕微鏡（１０ｘ倍率）を用いる腎線維症の組織学的評価のために１０％中性緩衝ホルマリン中に固定する。腎組織ホモジネート物は、Ｓｉｒｃｏｌ（Ｂｉｏｃｏｌｏｒ Ｌｔｄ，英国）を用いてコラーゲンレベルについて分析する。固定した腎組織はまた、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロムを用いて染色し、腎線維症は、光学顕微鏡を用いて、肝組織断片中のコラーゲンの定量的コンピュータ支援濃度測定により決定する。血漿および腎組織溶解物もまた、市販されているＥＬＩＳＡを用いて、形質転換成長因子β１、ヒアルロン酸、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、およびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−１を含む、炎症性、線維化促進性および組織傷害性バイオマーカーの濃度について分析する。得られたデータは、グラフパッド・プリズムを用いてプロットし、群間の統計的差異を決定する。
実施例２５：突発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患したヒトにおける臨床試験
目的
この実験の目的は、突発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者でプラセボと比較した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いる治療の有効性を評価すること、およびＩＰＦの患者でプラセボと比較した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いる治療の安全性を評価することである。
主要転帰変数は、基線から７２週目までの強制肺活量（ＦＶＣ）の推定％の絶対的な変化である。
二次転帰評価基準は：重要なＩＰＦ関連のイベントの複合転帰；無進行生存；基線から７２週目までのＦＶＣの推定％の絶対的な変化のカテゴリー評価；基線から７２週目までの息切れの変化；基線から７２週目までの肺のヘモグロビン（Ｈｂ）修正の一酸化炭素拡散能力（ＤＬｃｏ）の推定％の変化；基線から７２週目までの６分間の歩行試験（６ＭＷＴ）の間の酸素飽和の変化；基線から７２週目までの高分解能（ＨＲＣＴ）評価の変化；基線から７２週目までの６ＭＷＴにて歩行した距離の変化を包含する。
基準
この実験に適する患者としては、下記の試験対象者基準：ＩＰＦとの診断；年齢４０〜８０歳；ＦＶＣ＞５０％推定値；ＤＬｃｏ＞３５％推定値；ＦＶＣまたはＤＬｃｏ＜９０％推定値；過去１年以内に改善なし；６分で１５０メートルの歩行が可能であり、６Ｌ／分以下の酸素補給で飽和＞８３％を維持できることを満たす患者が挙げられる。
患者は、下記の基準：肺機能試験を受けることができない；有意な閉塞性肺疾患または気道過応答の徴候がある；治験責任医師の臨床的見解にて、７２週以内に無作為に肺移植の必要があり、それが適切であると考えられる；活動性感染症；肝疾患；癌または２年以内に死に至る可能性のある他の病状；糖尿病；妊娠または授乳；薬物乱用；長期ＱＴ症候群の既往歴または家族歴；他のＩＰＦ治療；治験を受けることができない；他のＩＰＦ治験からの離脱のいずれかを満たす場合には除かれる。
患者には、プラセボまたは一定量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩（１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日）が経口投与される。主要転帰変数は、基線から７２週目までのＦＶＣの推定％の絶対的な変化である。患者は、盲検治療を無作為に選択された時から無作為に選択された最後の患者が７２週間の治療を受けるまで受ける。データモニタリング委員会（ＤＭＣ）は、患者の安全性を確保するのに定期的に安全性および有効性データを審査する。
７２週間後、病気の進行（ＰＯＤ）の定義、すなわち、ＦＶＣの推定％が＞１０％の絶対減少またはＤＬｃｏの推定％が＞１５％の絶対減少である定義に合致する患者は、その盲検薬に加えて、承認されたＩＰＦ療法を受けるのに適している。承認されているＩＰＦ療法としては、副腎皮質ステロイド、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびＮ−アセチル−システインが挙げられる。
実施例２６：非経口用組成物
注射（皮下、静脈内など）による投与に適する非経口用医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の水溶性塩を水中に溶解し、続いて１０ｍＬの０．９％の滅菌生理食塩水と混合する。該混合物を、注射による投与に適切な投与単位形態に配合する。
別の態様において、下記の成分を混合して注射製剤を調製する：１．２ｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、２．０ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝溶液（０．４Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｎ）またはＮａＯＨ（１Ｍ）（適当なｐＨまで適量）、水（滅菌蒸留水）（２０ｍＬまで適量）。水を除く上記成分の全てを合わせて、必要であれば、攪拌し、必要に応じて、わずかに加熱しながら攪拌される。次いで、十分な量の水を加える。
実施例２７：経口用組成物
経口送達のための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を７５０ｍｇのデンプンと混合する。該混合物を、経口投与に適する硬ゼラチンカプセルなどの経口投与ユニットに配合する。
実施例２８：舌下用組成物（ハードトローチ剤）
ハードトローチ剤などのバッカル送達のための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、４２０ｍｇの粉末糖と混合し、１．６ｍＬのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水および０．４２ｍＬのミント抽出液と混合する。該混合物を緩やかに混合し、型に注ぎ込んでバッカル投与に適するトローチ剤を形成する。
実施例２９：即時崩壊性舌下錠剤
即時崩壊性錠剤は、４８．５重量％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、４４．５重量％の微結晶セルロース（ＫＧ−８０２）、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース（５０μｍ）および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することにより調製する。錠剤は、直接圧縮により調製する（AAPS PharmSciTech. 2006;7(2):E41）。圧縮錠剤の総重量は、１５０ｍｇで維持される。この製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の量を、その全量の微結晶セルロース（ＭＣＣ）およびその量の３分の２の低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）と、三次元手動式ミキサー（ｌｎｖｅｒｓｉｎａ、Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＡＧ、スイス）を用いて４．５分間混合することにより調製される。全てのステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）および残りの３分の１の量のＬ−ＨＰＣを加え、３０秒間混合する。
実施例３０：吸入用組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、５０ｍｇの無水クエン酸および１００ｍＬの０．９％の塩化ナトリウム溶液と混合する。該混合物は、吸入投与に適するネブライザーなどの吸入送達ユニットに配合する。
実施例３１：直腸用ゲル組成物
直腸送達のための医薬組成物を調製するのに、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラベン、５ｇのグリセリンおよび１００ｍＬの精製水と混合する。続いて、得られたゲル混合物を、直腸投与に適するシリンジなどの直腸送達ユニットに配合する。
実施例３２：局所用ゲル組成物
医薬的局所用ゲル組成物を調製するのに、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピルおよび１００ｍＬの精製アルコール ＵＳＰと混合する。続いて、得られたゲル混合物を、局所投与に適するチューブなどの容器に配合する。
実施例３３：点眼剤
医薬用点眼剤を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、０．９ｇのＮａＣｌと１００ｍＬの精製水中で混合し、０．２ミクロンフィルターを用いて濾過する。次いで、得られた等張溶液を、経眼投与に適する点眼容器などの眼送達ユニットに配合する。
実施例３４：経鼻スプレー溶液
医薬用経鼻スプレー溶液を調製するために、１０ｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、３０ｍＬの０．０５Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ４．４）と混合する。該溶液を、１回の投与で１００μｌのスプレーを送達するように設計された経鼻用投与装置に入れる。
本明細書に記載の実施例および実施態様は、単に例示することのみを目的としており、当業者に示唆される種々の修飾または変更も本願発明の精神および範囲ならびに添付される特許請求の範囲の範囲内に含まれるものである。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2014513077
     式（Ｉ）
    ［式中：
    Ｒ１は、
    Figure 2014513077
     であり、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；
    あるいはＲ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３は、
    Figure 2014513077
     であり；
    Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ７であり；
    Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは無置換フェニルであり；
    Ｒ４は、非存在または−ＯＨであり；
    Ｒ５は、非存在または−ＯＨであり；
    各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４モノフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジフルオロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
    環Ａは、置換または無置換の単環式六員Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは、１または２個のＲＡで置換され、各ＲＡは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジュウテロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
    ｍは、１または２であり；
    ｎは、１、２、３または４である］
    の構造を有する化合物、あるいはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩。
  2. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 2014513077
     式（ＩＩ）
    の構造有するものである、請求項１に記載の化合物、そのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ２が、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ３が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ４が、非存在であり；
    Ｒ５が、非存在であり；
    ｎが、１である、
    請求項２に記載の化合物、あるいはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩。
  4. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2014513077
     式（ＩＩＩ）
    の構造を有するものである、請求項１に記載の化合物、あるいはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ１が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ２が、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ４が、非存在であり；
    Ｒ５が、非存在であり；
    ｎが、１である、
    請求項４に記載の化合物、あるいはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩。
  6. 環Ａが、
    Figure 2014513077
  7. Ｒ２が、−ＯＨであり；
    Ｒ４が、非存在であり；
    Ｒ５が、非存在であり；
    環Ａが、置換または無置換ピリジニレンであって、環Ａが置換される場合、環ＡはＲＡで置換され、
    ｍが、１であり；
    ｎが、１である、
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、あるいはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩。
  8. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）
    Figure 2014513077
     式（ＩＶ）
    ［式中、
    Ｘ１は、ＣＨ、ＣＲＡまたはＮであり；
    Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲＡまたはＮであるが；ただし、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも１つが、Ｎであり；
    Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ７であり；
    Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである］
    の構造またはその医薬的に許容される塩を有するものである、請求項１に記載の化合物、あるいはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩。
  9. 式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）：
    Figure 2014513077
     式（Ｖ）
    ［式中、
    Ｘ１は、ＣＨ、ＣＲＡまたはＮであり；
    Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲＡまたはＮであるが；ただし、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも１つが、Ｎであり；
    Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ７であり；
    Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである］
    の構造またはその医薬的に許容される塩を有するものである、請求項１に記載の化合物、あるいはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩。
  10. Ｘ１が、Ｎであり、およびＸ２が、ＣＨであるか；あるいは
    Ｘ１が、ＣＨであり；およびＸ２が、Ｎである、
    請求項９または１０に記載の化合物、あるいはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩。
  11. Ｒ２が、−ＯＨであり；
    Ｒ６が、−ＣＨ３であり；
    Ｘ１が、Ｎであり、およびＸ２が、ＣＨであるか；あるいは
    Ｘ１が、ＣＨであり、およびＸ２が、Ｎである、
    請求項１０に記載の化合物、あるいはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩。
  12. 治療上有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、あるいはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  13. 哺乳類における肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎臓の線維症、急性腎臓傷害、慢性腎臓疾患、肝臓線維症、皮膚線維症、胃腸の線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、神経膠芽腫、骨癌、大腸癌、腸癌、頭頸部癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、癌の疼痛、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、コラーゲン血管性疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象または神経因性疼痛の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、あるいはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩。
  14. 哺乳類の線維症の治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、あるいはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩。
  15. 哺乳類の癌の治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、あるいはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩。
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