CN102770415B - 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的多环化合物 - Google Patents

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Abstract

本申请描述了作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物。还描述了包含本申请所述化合物的药物组合物和药品，以及单独地和与其它化合物组合地使用这种拮抗剂治疗LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的方法。

Description

作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的多环化合物
相关申请
本申请要求2009年10月1日提交的标题为“POLYCYCLICCOMPOUNDS AS LYSOPHOSPHATIDIC ACID RECEPTORANTAGONISTS”的美国临时申请61/247,877的优先权，将61/247,877并入本申请作为参考。
技术领域
本申请描述了化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和药品，和使用所述化合物治疗、预防或诊断与溶血磷脂酸(LPA)受体中的一种或多种相关的疾病、障碍或病症的方法。
背景技术
溶血磷脂是膜衍生的生物活性脂质介体。溶血磷脂影响基础细胞功能包括增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵入和形态发生。这些功能影响许多生物过程，包括但不限于神经发生、血管发生、伤口愈合、纤维化、免疫，和癌症发生。
溶血磷脂酸(LPA)为溶血磷脂，其已被证明通过特异性G蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌和旁分泌的方式起作用。与关联GPCR(LPA1，LPA2，LPA3，LPA4，LPA5，LPA6)结合的LPA活化细胞内信号传导途径以产生多种生物应答。LPA受体的拮抗剂可用于治疗LPA发挥作用的疾病、障碍或病症。
发明内容
在一个方面，本申请提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物，这些化合物抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性，并因此可用作药物，用于治疗或预防抑制LPA的生理活性是有用的疾病，例如LPA受体参与、牵涉在疾病的病因学或病理学中的疾病，或LPA受体与疾病的至少一个症状相关的疾病。
在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物可用于治疗器官(肝、肾、肺、心脏等)纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生性衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝脏血流障碍等)、细胞增殖性疾病(癌症(实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等)和癌细胞的侵入性转移等)、炎性疾病(银屑病、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胰腺分泌异常等)、肾脏疾病、尿路相关疾病(良性前列腺增生症或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髓瘤、椎间盘突出、脊椎管狭窄、源于糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道炎症性疾病、排尿困难，小便频数(frequent urination)等)、胰腺疾病、异常血管发生相关疾病(动脉阻塞等)、硬皮病、脑相关疾病(脑梗塞、脑出血等)、神经性疼痛、外周神经病等、眼部疾病(年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼滤过术瘢痕形成(glaucomafiltration surgery scarring)等)。在一个方面，在治疗纤维变性疾病或病症中使用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。
在一个方面，本申请描述了式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物，其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物为选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5和LPA6的LPA受体中的至少一种的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物为LPA1的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物为LPA1和/或LPA3的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物为LPA1和/或LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，相对于其它LPA受体而言，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物对LPA受体中的一种为选择性拮抗剂。在一些实施方案中，这种选择性拮抗剂对LPA1受体具有选择性。在一些实施方案中，这种选择性拮抗剂对LPA2受体具有选择性。在一些实施方案中，这种选择性拮抗剂对LPA3受体具有选择性。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物用于治疗疾病、障碍或病症，其中由LPA激活的至少一种LPA受体促进所述疾病、障碍或病症的症状学或发展。这些疾病、障碍或病症由遗传性、医源性、免疫性、传染性、代谢性、肿瘤学性、毒性、外科手术性和/或创伤性病因学中的一种或多种引起。在一个方面，本申请所述方法、化合物、药物组合物和药品包含LPA受体的拮抗剂。在一个方面，本申请所述方法、化合物、药物组合物和药品包含LPA1拮抗剂。
在一个方面，本申请提供式(Ia)化合物，其药学上可接受盐、药学上可接受溶剂化物或前药：
式(Ia)
其中，
R3为以及R5为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
或者
R5为以及R3为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
R1为–CO2RD、–C(=O)NHSO2RE、–C(=O)N(RD)2、-CN、四唑基或羧酸生物等排体；
RD为H或C1-C6烷基；
RE为C1-C6烷基或取代或未取代的苯基；
L1为不存在或为L1C1-C4亚烷基、C1-C4氟代亚烷基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷基-或-C(R1a)(R1b)-；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C4烷基和取代或未取代的苄基；
每个RA和每个RB独立选自卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
L2为不存在或L2为-C(=O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(RD)-、-N(RD)C(=O)-、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4氟代亚烷基或取代或未取代的C1-C4亚杂烷基，其中如果L2为取代的，则L2取代有1个或2个R12，其中每个R12为F、C1-C4烷基、-OH、-ORD，或-N(RD)2；
环A为取代或未取代的环状基团，其选自取代或未取代的C3-C6亚环烷基、取代或未取代的C2-C5亚杂环烷基、取代或未取代的单环C1-C5亚杂芳基，和取代或未取代的亚苯基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1个或2个R14，每个R14独立选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
L4为不存在或L4为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4氟代亚烷基、取代或未取代的C1-C4亚杂烷基、-O-、-S-、-S(O)-、SO2、-N(RD)-或-C(=O)-N(RD)-C1-C4亚烷基-，其中如果L4为取代的，则L4取代有1个或2个R13，其中每个R13为F、C1-C4烷基、-OH、-ORD，或-N(RD)2；
R2为取代或未取代的环状基团，其选自取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的C1-C9杂芳基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的萘基，其中如果R2为取代的，则R2取代有1个，2个或3个RC，每个RC独立选自卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-OCO2R10、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、-OC(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R10、-NR9C(=O)OR10、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
R5为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R9独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环C1-C5杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C6杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)，或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C1-C5杂芳基)；或
与相同N原子连接的两个R9基团与它们连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环；
R10选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环C1-C5杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C6杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)，和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C1-C5杂芳基)；
m为0、1或2；n为0、1或2。
对于任何和所有实施方案，取代基选自所列可选择基团的亚组。例如，在一些实施方案中，R1为–CO2RD或–C(=O)NHSO2RE。在一些实施方案中，R1为–CO2RD。在一些实施方案中，R1为–CO2H。在一些实施方案中，R1为–C(=O)NHSO2RE。在一些实施方案中，RE为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RE为-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，RD为H、-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，RD为H。
在一些实施方案中，式(Ia)化合物具有式(IIa)的结构:
式(IIa)
其中，
R1为–CO2RD、–C(=O)NHSO2RE、–C(=O)N(RD)2、-CN，或四唑基；
RD为H或C1-C6烷基；RE为C1-C6烷基；
L1为不存在或L1为-C1-C4亚烷基-、-C3-C6亚环烷基-、-C3-C6亚环烷基-C1-C2亚烷基-或-C(R1a)(R1b)-；
RA和RB中的每个独立选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基和C1-C4烷氧基；
R5为H或C1-C4烷基；
m为0或1；n为0或1。
在一些实施方案中，式(Ia)化合物具有式(IIIa)的结构:
式(IIIa)
其中，
R1为-CO2RD、-C(=O)NHSO2RE、-C(=O)N(RD)2、-CN，或四唑基；
RD为H或C1-C6烷基；RE为C1-C6烷基；
L1为不存在或L1为-C1-C4亚烷基-、-C3-C6亚环烷基-、-C3-C6亚环烷基-C1-C2亚烷基-或-C(R1a)(R1b)-；
RA和RB中的每个独立选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基和C1-C4烷氧基；
R3为H或C1-C4烷基；
m为0或1；n为0或1。
在一些实施方案中，L2为不存在或L2为-C(=O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(RD)-、取代或未取代的C1-C4亚烷基和取代或未取代的C1-C4亚杂烷基，其中如果L2为取代的，则L2取代有R12，其中R12为F、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3，或-OCH2CH3；L4为不存在或L4为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4亚杂烷基、-O-、-S-、-S(O)-、SO2、-N(RD)-或-C(=O)-N(RD)-C1-C4亚烷基-，其中如果L4为取代的，则L4取代有R13，其中每个R13为F、C1-C4烷基、-OH、-ORD，或-N(RD)2；R2为取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的单环C2-C5杂环烷基、取代或未取代的单环C1-C5杂芳基，和取代或未取代的苯基，其中如果R2为取代的，则R2取代有1个或2个RC，每个RC独立选自卤素、-CN、-OH、-S(=O)2R10、-C(=O)R10、-CO2R9、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R10、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基。
在一些实施方案中，R1为–CO2RD或–C(=O)NHSO2RE；L1为不存在或L1为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(取代或未取代的苄基)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基或-C(CH2CH2)CH2-。
在一些实施方案中，L2为不存在或L2为-C(=O)-、-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-、-CH(ORD)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORD)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORD)CH2-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；环A为取代或未取代的单环C1-C5亚杂芳基或取代或未取代的亚苯基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1个或2个R14，每个R14为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4烷氧基；L4为不存在或L4为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-S(O)-、SO2、-CH2S-、-CH2S(O)-、-CH2SO2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-C(=O)-NH-CH2-、-C(=O)-NH-CH(CH3)-或-C(=O)-N(CH3)-CH(CH3)-；R2为取代或未取代的单环C1-C5杂芳基或取代或未取代的苯基，其中如果R2为取代的，则R2取代有1个或2个RC。
在一些实施方案中，L1为环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基或-C(CH2CH2)CH2-；L2为-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-CH(ORD)-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；L4为不存在或L4为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-S(O)-、SO2、-CH2S-、-CH2S(O)-、-CH2SO2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-、-NHCH2-或-CH2NH-。
在一些实施方案中，环A为取代或未取代的亚苯基，其中如果环A为取代的，则环A取代有R14，R14为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，环A为含0-4个N原子，0或1个O原子和0或1个S原子的取代或未取代的单环C1-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有R14，R14为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，环A为取代或未取代的亚呋喃基、取代或未取代的亚噻吩基、取代或未取代的亚吡咯基、取代或未取代的亚噁唑基、取代或未取代的亚噻唑基、亚咪唑基、取代或未取代的亚吡唑基、取代或未取代的亚三唑基、取代或未取代的亚四唑基、取代或未取代的亚异噁唑基、取代或未取代的亚异噻唑基、取代或未取代的亚噁二唑基、取代或未取代的亚噻二唑基、取代或未取代的亚吡啶基、取代或未取代的亚嘧啶基、取代或未取代的亚吡嗪基、取代或未取代的亚哒嗪基或取代或未取代的亚三嗪基，其中如果环A为取代的，则环A取代有R14，R14为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，环A为含1-4个N原子，0或1个O原子和0或1个S原子的取代或未取代的5元单环C1-C4亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1个或2个R14，每个R14独立选自卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为含1-3个N原子的取代或未取代的6元单环C3-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1个或2个R14，每个R14独立选自卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，式(Ia)化合物具有式(IV)的结构:
式(IV)。
在一些实施方案中，式(Ia)化合物具有式(V)的结构:
式(V)。
在一些实施方案中，R1为–CO2RD或–C(=O)NHSO2RE；RD为H或C1-C4烷基；RE为C1-C4烷基；L2为-CH2-、-CH(CH3)-或-CH(OH)-；环A为含1-3个N原子，0或1个O原子和0或1个S原子的取代或未取代的5元单环C1-C4亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有R14，R14为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3；L4为-CH2-或-CH(CH3)-；R2为取代或未取代的苯基，其中如果R2为取代的，则R2取代有1个或2个RC，每个RC为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，R1为-CO2H或-C(=O)NHSO2CH3；L2为-CH2-或-CH(OH)-；L4为-CH2-。
在一些实施方案中，R1为-CO2RD，或-C(=O)NHSO2RE；RD为H或C1-C4烷基；RE为C1-C4烷基；L2为-NH-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-；环A为取代或未取代的亚吡啶基，其中如果环A为取代的，则环A取代有R14，R14为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3；L4为不存在或L4为-CH2-或-CH(CH3)-；R2为取代或未取代的苯基，其中如果R2为取代的，则R2取代有1个或2个RC，RC为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，R1为-CO2H或-C(=O)NHSO2CH3；L2为-NH-；L4为不存在或L4为-CH2-。
本申请涵盖上面针对各个变量描述的基团的任何组合。在整个说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。
在一些实施方案中，提供了在表1、2和/或3中描述的化合物，或其药学上可接受盐。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物为LPA受体的拮抗剂。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物为LPA1的拮抗剂。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物为LPA2的拮抗剂。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物为LPA3的拮抗剂。
在一些实施方案中，本申请提供的化合物选自式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的活性代谢物、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
在一些实施方案中，提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。在一些实施方案中，药物组合物还含有至少一种药学上可接受的无活性成分。
在一些实施方案中，提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物或其药学上可接受盐，和至少一种药学上可接受的无活性成分。在一个方面，配制药物组合物用于静脉注射、皮下注射、口服给药、吸入、鼻腔给药、局部给药、眼部给药或耳部给药。在一些实施方案中，药物组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、液体剂、吸入剂、鼻腔喷雾溶液剂、栓剂、混悬剂、凝胶剂、胶体剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
在一些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种其它的治疗活性药物，所述其它的治疗活性药物选自：皮质类固醇、免疫抑制剂、镇痛药、抗癌药物、抗炎药物、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张药、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、单酰甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂和溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、解充血药、抗阻胺药、粘液溶解药、抗胆碱能药、镇咳药、祛痰药和β-2激动药。
在一些实施方案中，提供了方法，其包括向患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的人给药式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。在一些实施方案中，所述人已经被给药一种或多种非式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的其它治疗活性药物。在一些实施方案中，所述方法还包括给药一种或多种非式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的其它治疗活性药物。
在一些实施方案中，所述一种或多种非式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的其它治疗活性药物选自：皮质类固醇、免疫抑制剂、镇痛药、抗癌药物、抗炎药物、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张药、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、单酰甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂和溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、解充血药、抗阻胺药、粘液溶解药、抗胆碱能药、镇咳药、祛痰药和β-2激动药。
将本申请所述的药物制剂以多种方式通过多种给药途径给药至受试者，所述给药途径包括但不限于，口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、含服、局部或透皮给药途径。本申请所述药物制剂包括但不限于含水液体分散剂、自乳化分散剂、固体溶液剂、脂质体分散剂、气雾剂、固体剂型、散剂、立即释放制剂、控制释放制剂、速熔制剂(fast melt formulations)、片剂、胶囊剂、丸剂、延时释放延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂，以及立即释放与控制释放的混合型制剂。
在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物口服给药。
在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物局部给药。在这种实施方案中，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物配制成多种可局部给药的组合物，例如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、洗发剂(shampoo)、擦洗剂(scrub)、涂擦剂(rub)、涂抹剂(smears、药棒(medicated stick)、药物绷带、香脂、乳膏剂或软膏剂。这种药物化合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。在一个方面，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物局部给药于皮肤。
在另一个方面，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物通过吸入给药。在一个实施方案中，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物通过直接靶向肺系的吸入方式给药。
在另一个方面，配制式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物用于鼻内给药。这种制剂包括鼻腔喷剂(nasal spray)、鼻腔喷雾剂(nasal mists)等。
在另一个方面，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物配制为滴眼剂。
另一个方面是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物在制备药品中的用途，所述药品用于治疗疾病、障碍或病症，其中至少一种LPA受体的活性促进所述疾病或病症的病理学和/或症状。在该方面的一个实施方案中，LPA选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5和LPA6。在一个方面，LPA受体为LPA1。在一个方面，疾病或病症为本申请详细说明的任何疾病或病症。
任何前述方面包含其它实施方案，其中：(a)将有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物全身给药至哺乳动物；和/或(b)将有效量的化合物口服给药至哺乳动物；和/或(c)将有效量的化合物静脉内给药至哺乳动物；和/或(d)将有效量的化合物通过吸入给药；和/或(e)将有效量的化合物通过鼻腔给药来给药；和/或(f)将有效量的化合物通过注射至哺乳动物来给药；和/或(g)将有效量的化合物局部给药至哺乳动物；和/或(h)将有效量的化合物通过眼部给药来给药；和/或(i)将有效量的化合物直肠给药至哺乳动物；和/或(j)将所述有效量非全身性或局部给药至哺乳动物。
任何前述方面包含其它实施方案，包括单一给药有效量的所述化合物的方案，其中(i)将所述化合物给药一次；(ii)将化合物历时一天的跨度多次给药至哺乳动物；(iii)频繁给药(continually)；或(iv)连续给药(continuously)。
任何前述方面包含其它实施方案，包括多次给予有效量的所述化合物，其中(i)将化合物连续地或间歇地给药：如在单次剂量中；(ii)在多次给药之间的时间为6小时；(iii)将化合物每8小时给药至哺乳动物；(iv)将化合物每12小时给药至哺乳动物；(v)将化合物每24小时给药至哺乳动物。在其它或可选实施方案中，所述方法包含休药期(drug holiday)，其中将化合物的给药临时性暂停或将给药的化合物剂量临时性降低；在休药期结束时，重新开始化合物的给药。在一个实施方案中，休药期的长短在2天至1年内变化。
还提供了抑制哺乳动物中的LPA的生理活性的方法，其包括将治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物或其药学上可接受盐给药至有此需要的哺乳动物。
在一个方面，提供了用于治疗哺乳动物中的LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的药物，其包含治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。
在一些情况中，本申请披露了式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物在制备用于治疗LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的药物中的用途。
在一些情况中，本申请披露了式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物在治疗或预防LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症中的用途。
在一个方面，披露了治疗或预防哺乳动物中的LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。
在一个方面，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症包括但不限于器官或组织的纤维化、瘢痕形成、肝病、皮肤病、癌症、心血管疾病、呼吸疾病或病症、炎症性疾病、胃肠道疾病、肾脏疾病、泌尿道相关疾病、下泌尿道炎症性疾病、排尿困难、小便频数、胰腺疾病、动脉阻塞、脑梗塞、脑出血、疼痛、外周神经病和纤维肌痛。
在一个方面，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症为呼吸疾病或病症。在一些实施方案中，所述呼吸疾病或病症为哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、肺动脉高压或急性呼吸窘迫综合征。
在一些实施方案中，所述LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症选自特发性肺纤维化；不同病因的其它弥漫性实质性肺病，包括医源性药物诱发的纤维化、职业和/或环境诱发的纤维化、肉芽肿病(granulomatous disease)(结节病、超敏性肺炎)、胶原血管病(collagen vascular disease)、肺泡蛋白沉积症(alveolar proteinosis)、兰格汉斯细胞肉芽肿病(langerhans cell granulomatosis)、淋巴管平滑肌增多症(lymphangioleiomyomatosis)、遗传病(赫-普综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome))、结节性硬化症(tuberous sclerosis)、神经纤维瘤病(neurofibromatosis)、代谢蓄积障碍(metabolic storage disorder)、家族间质性肺部(familial interstitial lung disease))；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱发的肺纤维化；慢性哮喘；硅肺病；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎(glomerular nephritis)；病灶性节段性肾小球硬化(focal segmentalglomerular sclerosis)；IgA肾病；高血压；奥尔波特综合征(Alport)；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱导的肝纤维化；毒物/药物诱导的肝纤维化；血色素沉着病(hemochromatosis)；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤(biliaryduct injury)；原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)；感染诱导的肝纤维化；病毒诱导的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成；杜普伊特伦病(Duputren disease)、瘢痕疙瘩(keloids)、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄(vascular restenosis)；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)；佩伦涅病(Peyronie's disease)、慢性淋巴细胞性白血病、肿瘤转移(tumor metastasis)、移植器官排斥(transplant organ rejection)、子宫内膜异位症(endometreosis)、新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome)和神经性疼痛。
在一个方面，本申请描述了LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症。
在一个方面，提供了治疗或预防哺乳动物中的器官纤维化的方法，其包括将治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物或其药学上可接受盐给药至有此需要的哺乳动物。
在一个方面，器官纤维化包括肺纤维化、肾纤维化或肝脏纤维化。
在一个方面，提供了提高哺乳动物肺功能的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物或其药学上可接受盐。在一个方面，哺乳动物已被诊断为患有肺纤维化。
在一个方面，本申请披露的化合物用于治疗哺乳动物中的特发性肺纤维化(寻常性间质肺炎(usual interstitial pneumonia))。
在一些实施方案中，本申请披露的化合物用于治疗哺乳动物中的弥散性实质性间质肺病(diffuse parenchymal interstitial lung diseases):医源性药物诱导的肺病、职业/环境诱导的肺病(农民肺)、肉芽肿病(结节病、超敏性肺炎)、胶原血管病(硬皮病和其它)、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症、赫-普综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺病。
在一些实施方案中，本申请披露的化合物用于治疗哺乳动物中的与慢性排斥相关的移植后纤维化：肺移植的闭塞性细支气管炎。
在一些实施方案中，本申请披露的化合物用于治疗哺乳动物中的皮肤纤维化：皮肤硬皮病、杜普伊特伦病(Dupuytren disease)、瘢痕疙瘩。
在一个方面，本申请披露的化合物用于治疗哺乳动物中的伴有或未伴有肝硬化的肝纤维化:毒物/药物诱导的肝纤维化(血色素沉着病)、酒精性肝病、病毒性肝炎(乙型肝炎、丙型肝炎、HCV)、非酒精性肝病(NASH)、代谢性和自身免疫性肝纤维化。
在一个方面，本申请披露的化合物用于治疗哺乳动物中的肾纤维化：肾小管间质纤维化、肾小球硬化。
上述牵涉治疗LPA依赖性疾病或病症的任何方面包含其它实施方案，所述其它实施方案包括除了给药具有式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)结构的化合物之外，还给药至少一种其它药物。在不同实施方案中，以任意顺式给予每种药物，包括同时给予。
在本申请披露的任何实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，将本申请提供的化合物给药至人类。
在一些实施方案中，将本申请提供的化合物口服给药。
在一些实施方案中，使用本申请提供的化合物作为至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施方案中，本申请提供的化合物用于抑制至少一种LPA受体的活性，或者用于治疗抑制至少一种LPA受体的活性是有益的疾病或病症。在一个方面，所述LPA受体为LPA1。
在其它实施方案中，用本申请提供的化合物配制用于抑制LPA1活性的药物。
本申请提供了一种制品，其包含包装材料、在包装材料中的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物和标签，所述标签指示所述化合物或组合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物用于抑制至少一种LPA受体的活性，或用于治疗、预防或改善抑制至少一种LPA受体的活性是有益的疾病或病症的一个或多个症状。
根据下面的详细描述，本申请所述化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解的是，尽管详细说明和具体实施例指出了具体实施方式，但其仅用于说明，因为通过该详细说明，在本申请精神和范围内的各种变化和改变对本领域技术人员是显而易见的。
具体实施方式
发明详述
溶血磷脂为膜衍生的生物活性脂质介质。溶血磷脂包括但不限于溶血磷脂酸(1-酰基-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸酯；LPA)、鞘氨醇1-磷酸酯(S1P)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)和鞘氨醇磷脂酰胆碱(sphingosylphosphorylcholine)(SPC)。溶血磷脂影响基础细胞功能，所述基础细胞功能包括增殖、分化、存活、迁移、粘着、侵入和形态发生。这些功能影响多种生物过程，包括神经发生、血管发生、伤口愈合、免疫和癌症发生。
LPA通过特异性G蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌和旁分泌的方式起作用。与关联GPCR(LPA1，LPA2，LPA3，LPA4，LPA5，LPA6)结合的LPA激活细胞内信号传导途径以产生多种生物应答。
溶血磷脂例如LPA与它们的主要相似物(counterpart)(例如，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂)相比是数量上较少的脂质类。LPA具有作为生物效应分子的作用并具有种类不同的生理学作用范围，例如但不限于影响血压、血小板激活和平滑肌收缩和多种细胞作用，包括细胞生长、细胞变圆、轴突退缩(neurite retraction)和肌动蛋白张力丝形成及细胞迁移。LPA的作用主要是受体介导的。
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活、腺苷酸环化酶(AC)抑制/激活、磷脂酶C(PLC)激活/Ca2+动员、花生四烯酸释放、Akt/PKB激活和小GTPases、Rho、ROCK、Rac和Ras的激活。受LPA受体激活影响的其它途径包括但不限于环腺苷酸(cAMP)、细胞分裂周期42/GTP-结合蛋白(Cdc42)、原癌基因丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶Raf(c-RAF)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶Src(c-src)、细胞外信号调节激酶(ERK)、粘着斑激酶(FAK)、鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)、糖原合酶激酶3b(GSK3b)、c-jun N-端激酶(JNK)、MEK、肌球蛋白轻链II(MLCII)、核因子kB(NF-kB)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激活、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、ras-相关C3肉毒杆菌毒素1(RAC1)。实际的途径和实现终点依赖于一定范围内的变量，所述变量包括受体用途、细胞类型、受体或信号传导蛋白的表达水平和LPA浓度。几乎所有哺乳动物细胞、组织和器官共表达数种LPA-受体亚型，这表明LPA受体以协作方式传导信号。LPA1、LPA2和LPA3具有高度的氨基酸序列相似性。
LPA由激活的血小板、激活的脂肪细胞、神经元细胞和其它细胞类型产生。血清LPA由多种酶促途径产生，这些酶促途径牵涉单酰甘油激酶、磷脂酶A1、分泌型磷脂酶A2和溶血磷脂酶D(lysoPLD)，包括自分泌运动因子。数种酶牵涉在LPA降解中：溶血磷脂酶、脂质磷酸磷酸酶(lipid phosphatephosphatase)和LPA酰基转移酶如吞蛋白(endophilin)。在人血清中的LPA浓度估计为1–5μM。血清LPA与白蛋白、低密度脂蛋白类或其它蛋白质结合，这可保护LPA不发生快速降解。具有不同酰基链长度和饱和度的LPA分子物类是天然存在的，包括1-棕榈酰基(16:0)LPA、1-棕榈油酰基(16:1)LPA、1-硬脂酰基(18:0)LPA、1-油酰基(18:1)LPA、1-亚麻油酰基(linoleoyl)(18:2)LPA和1-花生酰基(20:4)LPA。数量上较少的烷基LPA具有与酰基LPA相似的生物活性，不同种类的LPA以不同的效力激活LPA受体亚型。
LPA受体
LPA1(之前称为VZG-1/EDG-2/mrec1.3)与三种类型的G蛋白(Gi/o、Gq和G12/13)偶联。通过活化这些G蛋白，LPA通过LPA1诱发一系列细胞应答，包括但不限于：细胞增殖、血清-应答元素(SRE)激活、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活、腺苷酸环化酶(AC)抑制、磷脂酶C(PLC)激活、Ca2+动员、Akt激活和Rho激活。
在成年小鼠中观察到LPA1的广泛表达，其明确存在于睾丸、脑、心脏、肺、小肠、胃、脾、胸腺和骨骼肌中。类似地，人组织也表达LPA1；其存在于脑、心脏、肺、胎盘、结肠、小肠、前列腺、睾丸、卵巢、胰腺、脾、肾脏、骨骼肌和胸腺中。
LPA2(EDG-4)也与三种类型的G蛋白(Gi/o、Gq和G12/13)偶联，从而介导LPA诱导的细胞信号传导。LPA2的表达在成年小鼠的睾丸、肾、肺、胸腺、脾和胃中和在人的睾丸、胰腺、前列腺、胸腺、脾和外周血白细胞中观察到。LPA2的表达在多种癌症细胞系中是上调的，并且已经观察到数种在3'-非翻译区中突变的人LPA2转录变体。定向去除小鼠中的LPA2未显示任何明显的表型异常，但是在小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)的原代培养物中显示正常LPA信号(例如，PLC激活、Ca2+动员和应力纤维形成)的明显缺失。lpa1(-/-)lpa2(-/-)双缺失小鼠(double-null mice)的建立表明，许多LPA诱发的应答(包括细胞增殖、AC抑制、PLC激活、Ca2+动员、JNK和Akt激活，和应力纤维形成)在双缺失MEF中不存在或严重降低。除了AC抑制(AC抑制在LPA1(-/-)MEF中几乎被废除)之外，所有这些应答在LPA1(-/-)或LPA2(-/-)MEF中仅部分地受影响。LPA2在至少一些细胞类型中促成正常LPA介导的信号传导应答(Choi etal，Biochemica et Biophysica Acta 2008，1781，p531-539)。
LPA3(EDG-7)因其与Gi/o和Gq而不与G12/13偶联的能力并对具有饱和酰基链的LPA种类具有较低反应性而与LPA1和LPA2不同。LPA3可介导多种LPA诱发的信号传导，这些信号传导包括PLC激活、Ca2+动员、AC抑制/激活和MAPK激活。LPA3在神经细胞瘤细胞中的过表达导致轴突延长，而当用LPA刺激时LPA1或LPA2的过表达导致轴突收缩和细胞变圆。LPA3的表达在成年小鼠睾丸、肾、肺、小肠、心脏、胸腺和脑中观察到。在人体中，在心脏、胰腺、前列腺、睾丸、肺、卵巢和脑(额皮质、海马和扁桃体)中观察到。
LPA4(p2y9/GPR23)与LPA1、LPA2和LPA3相比具有趋异序列(divergentsequence)，较类似于血小板激活因子(PAF)受体。LPA4介导LPA诱发的Ca2+动员和cAMP积累，以及与G蛋白Gs的功能性偶联用于AC活化，以及与其它G蛋白偶联。LPA4基因在卵巢、胰腺、胸腺、肾和骨骼肌中表达。
LPA5(GPR92)是GPCR嘌呤簇的成员，在结构上与LPA4最密切相关。LPA5在人的心脏、胎盘、脾、脑、肺和肠中表达。LPA5在胃肠道的CD8+淋巴细胞腔隙中也显示非常高的表达。
LPA6(p2y5)是GPCR嘌呤簇的成员，在结构上与LPA4最密切相关。LPA6是与G12/13-Rho信号传导途径偶联的LPA受体，并在人毛囊的毛根内鞘中表达。
生物活性的举例说明
伤口愈合
正常的伤口愈合需要一连串高度配合的事件，其中细胞、可溶因子和基质组分一起发挥作用以修复损伤。愈合应答可被描述为分四个宽的、重叠的阶段进行止血、发炎、增殖和重塑。许多生长因子和细胞因子被释放到伤口位置以引发和延续伤口愈合过程。
当受伤时，损坏的血管激活血小板。激活的血小板在随后的修复过程中通过以下方式发挥关键作用，所述方式为释放生物活性介质以诱导细胞增殖、细胞迁移、血液凝固和血管发生。LPA为从激活的血小板中释放的介质；这诱导血小板聚集和对周围细胞(例如内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和角质形成细胞)的促有丝分裂/迁移作用。
将LPA局部应用至小鼠的皮肤伤口，其通过增强细胞增殖/迁移而不感染继发的炎症来促进修复过程(伤口闭合和神经上皮厚度增加)。
由生长因子和细胞因子激活皮肤成纤维细胞导致它们随后从所述伤口的边缘迁移至由血纤蛋白凝块形成的临时基质中，所述成纤维细胞随即增殖并通过分泌并组织特征性皮肤细胞外基质(ECM)而开始修复真皮。成纤维细胞数目在伤口内的增加和ECM的连续沉淀通过向新形成的肉芽组织施加小的牵引力而增强基质刚度。机械应激增加与转化生长因子β(TGFβ)共同诱导α-平滑肌激动蛋白(α-SMA)的表达和成纤维细胞随后转化成肌成纤维细胞。经由肌成纤维细胞收缩和通过ECM组分的产生来促进肉芽组织重塑。
LPA在伤口愈合中调节成纤维细胞的许多重要功能，包括增殖、迁移、分化和收缩。在伤口愈合中需要成纤维细胞增殖，以填充开放性创伤。相反，纤维化的特征在于主动合成ECM和促炎细胞因子的肌成纤维细胞的剧烈增殖和积累。LPA能够提高或抑制伤口愈合中重要的细胞类型例如上皮和内皮细胞(EC)、巨噬细胞、角蛋白细胞和成纤维细胞的增殖。通过以下观察提供LPA1在LPA诱发的增殖中的作用：从LPA1受体缺失小鼠分离的成纤维细胞的LPA刺激的增殖减弱(Mills et al,Nat Rev.Cancer 2003;3:582-591)。LPA诱发对成纤维细胞粘附、迁移、分化和收缩而言不可或缺的细胞支架改变。
纤维化
组织损害引起一系列复杂的主体创伤愈合应答；如果成功，这些应答恢复正常的组织结构和功能。如果不成功，这些应答能够导致组织纤维化和功能缺失。
对于大部分器官和组织，纤维化的发展牵涉许多事件和因素。牵涉在纤维化发展中的分子包括蛋白质或肽(促纤维变性细胞因子、趋化因子、金属蛋白酶等)和磷脂。牵涉在纤维化发展中的磷脂包括血小板活化因子(PAF)、磷酯酰胆碱、鞘氨醇1-磷酸酯(S1P)和溶血磷脂酸(LPA)。
一些肌营养不良的特征在于肌肉组织的进行性衰弱和肌肉组织萎缩，以及广泛纤维化。已经证实，用LPA处理培养的肌细胞诱发结缔组织生长因子(CTGF)的显著表达。CTGF随后诱导胶原、纤连蛋白和整联蛋白表达并诱导这些成肌细胞的去分化。用LPA处理多种细胞类型诱发CTGF的可重现和高水平诱导作用(J.P.Pradere,et al.,LPA1 receptor activation promotes renalinterstitial fibrosis,J.Am.Soc.Nephrol.18(2007)3110–3118;N.Wiedmaier,et al.,Int J Med Microbiol;298(3-4):231-43,2008)。CTGF为促纤维变性细胞因子，向下游传导信号并与TGFβ并行。
经发现，通过LPA处理加剧了牵涉在牙龈纤维瘤病发展中的牙龈上皮细胞进行的CTGF表达(A.Kantarci,et al.,J.Pathol.210(2006)59–66)。
LPA与肝纤维化发展有关。在体外，LPA诱导星形细胞和肝细胞增殖。这些活化细胞是负责ECM在肝中积累的主要细胞类型。而且，在啮齿动物CCl4诱导的肝纤维化中或在人丙型肝炎病毒诱导的肝纤维化中，LPA血浆水平升高(N.Watanabe,et al.,Plasma lysophosphatidic acid level and serumautotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity，LifeSci.81(2007)1009–1015;N.Watanabe,et al.,J.Clin.Gastroenterol.41(2007)616–623)。
已经报导，在注射有博来霉素的兔和啮齿动物中，在支气管肺泡灌洗液中磷脂浓度增加(K.Kuroda,et al.,Phospholipid concentration in lung lavagefluid as biomarker for pulmonary fibrosis,Inhal.Toxicol.18(2006)389–393;K.Yasuda,et al.,Lung 172(1994)91–102)。
LPA与心脏疾病和心肌重构有关。在心肌梗塞后的患者中血清LPA水平增加，并且LPA刺激大鼠心成纤维细胞增殖和胶原产生(Chen et al.FEBS Lett.2006 Aug 21;580(19):4737-45)。
肺纤维化
在肺中，对损害的异常伤口愈合应答助长了纤维变性肺病的发病。纤维变性肺病如特发性肺纤维化(IPF)与高发病率和死亡率相关。
在肺纤维化中，LPA是成纤维细胞募集的重要介质。LPA和LPA1在肺纤维化中发挥关键致病作用。成纤维细胞趋化物活性在肺纤维化患者的肺中发挥重要作用。LPA1受体刺激的促纤维化作用解释为LPA1受体介导的血管渗漏和成纤维细胞募集增加这两种促纤维化事件。LPA-LPA1途径在介导IPF中的成纤维细胞迁移和血管渗漏中发挥作用。最终结果是以这种纤维变性病症为特征的异常愈合过程。
LPA1受体是在得自IPF患者的成纤维细胞上最高度表达的LPA受体。而且，得自IPF患者的BAL诱导由双重LPA1-LPA3受体拮抗剂Ki16425阻断的人胎儿肺成纤维细胞的趋化作用。在实验性博来霉素诱导的肺损害小鼠模型中，已经证实，LPA水平在支气管肺泡灌洗样品中比在未暴露对照物高。对博来霉素激发后的LPA1敲除的小鼠进行保护以免发生纤维化，其具有降低的成纤维细胞累积和血管渗漏。在患有IPF的人受试者中，与健康对照物相比，在支气管肺泡灌洗样品中观察到高LPA水平。在这些样品中增加的成纤维细胞趋化活性被Ki16425抑制，从而表明，成纤维细胞迁移由LPA-LPA受体途径介导(Tager et al.Nature Medicine,vol.14,no.1,45-54,2008)。
在肺纤维化中，LPA-LPA1途径在成纤维细胞募集和血管渗漏中是至关重要的。
通过avβ6整联蛋白进行的潜在TGF-β的激活在肺损伤和纤维化的发展中发挥至关重要的作用(Munger et al.Cell,vol.96,319-328,1999)。在人肺上皮细胞上，LPA诱导avβ6介导的TGF-β活化(Xu et al.Am.J.Pathology,vol.174,no.2,1264-1279,2009)。LPA诱导的avβ6介导的TGF-β活化由LPA2受体介导。与正常人肺组织相比，LPA2受体的表达在IPF患者的肺纤维化区域中的上皮细胞和间充质细胞中增加。LPA-LPA2途径促成了肺纤维化中TGF-β途径的活化。在一些实施方案中，抑制LPA2的化合物在肺纤维化治疗中显示效力。在一些实施方案中，与仅抑制LPA1或LPA2的化合物相比，同时抑制LPA1和LPA2的化合物在肺纤维化治疗中显示提高的效力。
肾纤维化
LPA和LPA1牵涉在肾纤维化病因学中。LPA同时对肾小球系膜细胞的增殖和收缩具有影响，因此牵涉在增生性肾小球肾炎中(C.N.Inoue,et al.,Clin.Sci.(Colch.)96,431-436,1999)。已经发现，在肾纤维化的动物模型(单侧输尿管梗阻(UUO))中，肾脏LPA受体在基础条件下的表达顺序为LPA2>LPA3=LPA1>>LPA4。这种模型以加速的方式模拟肾纤维化(包括肾发炎、成纤维细胞活化和细胞外基质在小管间质中的积累)的发展。UUO显著诱导LPA1受体表达。这在来自肾外植体的条件培养基中与肾LPA产生(增加3.3倍)并行。对侧肾不呈现LPA释放和LPA-受体表达的显著改变。这表明，满足了LPA在纤维化中起作用的先决条件：产生配体(LPA)和诱导其受体中的一种(LPA1受体)(J.P.Pradere et al.,Biochimica et Biophysica Acta(2008),doi:10.1016/j.bbalip.2008.04.001)。
在LPA1受体无效LPA1(-/-)的小鼠中，肾纤维化的发展被显著削弱。用LPA受体拮抗剂Ki16425治疗的UUO小鼠酷似LPA1(-/-)小鼠。
LPA能够参与单核细胞/巨噬细胞的腹膜内积累，以及LPA能够诱导促纤维化细胞因子CTGF在人成纤维细胞的原代培养物中的表达(J.S.Koh,et al.,J.Clin.Invest.102(1998)716–727)。
用LPA处理小鼠上皮肾脏细胞系即MCT诱导促纤维化细胞因子CTGF表达的快速增加。CTGF在UUO诱导的肾小管间质性纤维化(TIF)中发挥关键作用，并且牵涉在TGFβ的促纤维化活性中。这种诱导几乎被用LPA-受体拮抗剂Ki16425的共处理完全抑制。在一个方面，LPA在肾脏中的促纤维变性活性是由LPA对牵涉诱导CTGF的肾脏细胞的直接作用导致的。
肝脏纤维化
LPA牵涉在肝病和纤维化中。血浆LPA水平和血清自体毒素(负责LPA产生的酶)在肝炎患者和与增加的纤维化相关联的肝损伤动物模型中升高。LPA也调节肝细胞功能。LPA1和LPA2受体由小鼠肝星形细胞表达，并且LPA刺激肝肌成纤维细胞的迁移。
眼纤维化
LPA参予在眼的伤口愈合中。LPA1和LPA3受体在正常的兔角膜上皮细胞、角膜细胞和内皮细胞中是可检测的，并且在损伤后的角膜上皮细胞中LPA1和LPA3的表达增加。
LPA及其类似物存在于兔眼的眼房水和泪腺液中，这些水平在兔角膜损伤模型中提高。
LPA诱导兔角膜内皮细胞和上皮细胞中肌动蛋白应力纤维形成，并促进角膜成纤维细胞收缩。LPA也刺激人视网膜色素上皮细胞的增殖。
心脏纤维化
LPA牵涉在心肌梗塞和心脏纤维化中。在心肌梗塞(MI)后的患者中血清LPA水平增加，并且LPA刺激大鼠心脏成纤维细胞的增殖和胶原产生(纤维化)。LPA1和LPA3受体在人心脏组织中都高度表达。
纤维化的治疗
在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物用于治疗或预防哺乳动物中的纤维化。在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物用于治疗哺乳动物中的器官或组织的纤维化。在一个方面是预防哺乳动物中的纤维化病症的方法，所述方法包括向处于发展成一种或多种纤维化病症的危险中的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。在一个方面，使哺乳动物暴露于一种或多种环境条件，这些环境条件已知提高器官或组织的纤维化的危险。在一个方面，使哺乳动物暴露于一种或多种环境条件，这些环境条件已知提高肺、肝或肾纤维化的危险。在一个方面，哺乳动物具有发展成器官或组织纤维化的遗传倾向。在一个方面，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物给药至哺乳动物，以预防或最小化损伤后的瘢痕形成。在一个方面，损伤包括外科手术。
本申请使用的术语“纤维化”或“纤维性障碍”是指与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原和/或增加的成纤维细胞募集的异常积累有关的病症，并且包括但不限于单个器官或组织如心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼和消化道的纤维化。
牵涉纤维化的示例性疾病、障碍或病症包括但不限于：与纤维化有关的肺病，例如，特发性肺纤维化、继发于全身性炎症性疾病如类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮的肺纤维化、隐原性纤维化肺泡炎、辐射诱发的纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、硅肺病、石棉诱发的肺或胸膜纤维化、急性肺损伤和急性呼吸窘迫(包括细菌性肺炎诱发的、创伤诱发的、病毒性肺炎诱发的、通气器诱发的、非-肺脓毒症诱发的和吸气(aspiration)诱发的)；与损伤/纤维化相关的慢性肾病(肾纤维化)，例如继发于全身性炎症性疾病例如狼疮和硬皮病的肾小球肾炎、糖尿病、肾小球肾炎、病灶性节段性肾小球硬化、IgA肾病、高血压、同种异体移植物和奥尔波特综合征；肠纤维化，例如硬皮病和辐射诱发的肠纤维化；肝纤维化，例如肝硬化、酒精诱导的肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染或病毒诱导的肝纤维化(例如，慢性HCV感染)和自身免疫性肝炎；头和颈纤维化，例如，辐射诱发的头和颈纤维化；角膜瘢痕形成，例如，LASIK(激光辅助的原位屈光性角膜移植术)、角膜移植和小梁切除术；肥大性瘢痕形成和瘢痕疙瘩，例如，烧伤诱导的或外科手术性的肥大性瘢痕形成和瘢痕疙瘩；和其它纤维变性疾病，例如，结节病、硬皮病、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳肉芽肿病、混合的结缔组织疾病和佩伦涅病。
在一个方面，患有下列非限制性示例性疾病、障碍或病症之一的哺乳动物将受益于用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物进行的治疗：动脉粥样硬化、血栓形成、心脏病、血管炎、瘢痕组织形成、再狭窄、静脉炎(phlobitis)、COPD(慢性阻塞性肺病)、肺动脉高压、肺纤维化、肺部炎症、肠粘连、膀胱纤维化和膀胱炎、鼻道纤维化、鼻窦炎、由嗜中性粒细胞介导的炎症和由成纤维细胞介导的纤维化。
在一个方面，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与用于治疗纤维化的一种或多种其它药物一起给药至患有器官或组织纤维化或倾向于发展成器官或组织纤维化的哺乳动物。在一个方面，所述一种或多种药物包括皮质类固醇。在一个方面，所述一种或多种药物包括免疫抑制剂。在一个方面，所述一种或多种药物包括B-细胞拮抗剂。在一个方面，所述一种或多种药物包括子宫珠蛋白(uteroglobin)。
在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物用于治疗哺乳动物中的皮肤病(dermatological disorder)。本申请使用的术语“皮肤病”是指皮肤障碍。这种皮肤病包括但不限于皮肤的增殖性或炎症性障碍，例如特应性皮炎、大疱性障碍、胶原病、银屑病、硬皮病、银屑病样皮损(psoriaticlesion)、皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、酒渣鼻、伤口愈合、瘢痕形成、肥大性瘢痕形成、瘢痕疙瘩、川崎病(Kawasaki Disease)、酒渣鼻、舍-拉综合征(Sjogren-Larsso Syndrome)、荨麻疹。在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物用于治疗全身性硬化症。
疼痛
由于在组织损害后释放LPA，因此LPA1在引发神经性疼痛中发挥重要作用。与LPA2或LPA3不同，LPA1在背根神经节(DRG)和背根神经元中均表达。针对LPA1和LPA1-缺陷小鼠使用反义寡脱氧核苷酸(AS-ODN)后发现，LPA-诱导的机械性异常疼痛(mechanical allodynia)和痛觉增敏是按LPA1-依赖性方式介导的。LPA1和下游Rho-ROCK活化在引发神经性疼痛信号传导中发挥作用。用肉毒梭状芽胞杆菌C3外酶(BoTXC3，Rho抑制剂)或Y-27632(ROCK抑制剂)预处理完全消除神经损伤小鼠中的异常疼痛和痛觉增敏。LPA还诱导背根的脱髓鞘，这被BoTXC3阻止。损伤导致的背根脱髓鞘在LPA1缺失小鼠或注射AS-ODN的野生型小鼠中未观察到。LPA信号传导看上去以LPA1和Rho依赖性方式诱导重要的神经性疼痛标记物如蛋白激酶Cγ(PKCγ)和电压门控钙通道α2δ1亚单位(Caα2δ1)(M.Inoue,et al.,Initiation ofneuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling,Nat.Med.10(2004)712–718)。
在一个方面，在治疗哺乳动物中的疼痛中使用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。在一个方面，所述疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。在另一个方面，所述疼痛为神经性疼痛。
在一个方面，在治疗纤维肌痛中使用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。在一个方面，纤维肌痛源于在收缩(随意)肌中形成纤维性瘢痕组织。纤维化约束组织并抑制血流，从而导致疼痛。
癌症
溶血磷脂受体信号传导在癌症病因学中发挥作用。溶血磷脂酸(LPA)及其G蛋白偶联受体(GPCR)LPA1、LPA2和/或LPA3在数种癌症的发展中发挥作用。癌症的引发、发展和转移涉及数种并发和连续的过程，包括细胞增殖和生长、存活和抗细胞凋亡、细胞迁移、外源细胞穿透到限定的细胞层和/或器官中，和血管发生的增进。在生理和病理生理状况中通过LPA信号传导控制这些过程中的每种凸显调节LPA信号传导途径对治疗癌症的潜在治疗有效性，尤其是在LPA受体或ATX/lysoPLD水平上。自分泌运动因子(ATX)是最初从人黑色素瘤细胞的条件培养基分离的前转移酶(prometastatic enzyme)，其刺激无数生物活性，包括血管发生和通过产生LPA促进细胞生长、转移、存活和分化(Mol Cancer Ther 2008;7(10):3352–62)。
LPA通过它自己的GPCR进行信号传导，导致多种下游效应物途径的活化。这种下游效应物途径在癌症中发挥作用。LPA及其GPCR通过主要的致癌信号传导途径与癌症关联。
LPA通过提高细胞的运动性和侵入性促成肿瘤发生。LPA已经牵连在卵巢癌的引发或发展中。LPA以显著的浓度(2-80μM)存在于卵巢癌患者的腹水中。与正常卵巢表面上皮细胞(卵巢上皮癌前体)相比，卵巢癌细胞组成性产生提高的量的LPA。与对照物相比，在早期卵巢癌患者的血浆中也检测到提高水平的LPA。与正常卵巢表面上皮细胞相比，LPA受体(LPA2和LPA3)在卵巢癌细胞中也过表达。在卵巢癌细胞中，LPA通过Cox-2mRNA的转录激活和转录后增强来刺激Cox-2表达。Cox-2产生的前列腺素牵连在许多人癌症中，以及对Cox-2活性的药理性抑制降低结肠癌发展和减小家族性多发性腺癌患者中的腺瘤的尺寸和数目。LPA也牵连在前列腺癌、乳癌、黑色素瘤、头颈癌、肠癌(结肠直肠癌症)、甲状腺癌症和其它癌症的引发或发展中(Gardellet al,Trends in Molecular Medicine,vol.12,no.2,p 65-75,2006;Ishii et al,Annu.Rev.Biochem,73,321-354,2004;Mills et al.,Nat.Rev.Cancer,3,582-591,2003;Murph et al.,Biochimica et Biophysica Acta,1781,547-557,2008)。
对LPA的细胞应答通过溶血磷脂酸受体介导。例如，LPA受体介导胰腺癌细胞系的迁移和侵入：LPA1和LPA3的拮抗剂(Ki16425)和LPA1特异性siRNA有效地阻断响应于LPA和胰腺癌患者腹膜液(腹水)的体外迁移；另外，Ki16425高腹膜转移性胰腺癌细胞系的LPA-诱导的和腹水-诱导的侵入活性(Yamada et al,J.Biol.Chem.,279,6595-6605,2004)。
结肠直肠细胞系表现出LPA1mRNA的显著表达并通过细胞迁移和产生生血管因子来响应LPA。LPA受体的过表达在甲状腺癌的发病学中发挥作用。LPA3最初是从前列腺癌细胞克隆的，与LPA诱导前列腺癌细胞自分泌增殖的能力一致。
LPA在许多癌症类型中对癌症发展具有促进作用。LPA从前列腺癌细胞系产生并诱导前列腺癌细胞系的增殖。LPA通过LPA1信号诱导人结肠癌DLD1细胞的增殖、迁移、粘附和分泌血管发生因子。在其它人结肠癌细胞系(HT29和WiDR)中，LPA增强细胞增殖和血管发生因子的分泌。在其它结肠癌细胞系中，LPA2和LPA3受体活化导致细胞增殖。遗传或药理学操纵LPA代谢、特异性阻断受体信号传导和/或抑制下游信号转导途径代表了癌症治疗的方法。
在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物用于治疗癌症。在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物用于治疗恶性和良性增殖性疾病。在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物用于预防或减少肿瘤细胞的增殖、癌的侵入和转移，胸膜间皮瘤(Yamada,Cancer Sci.,2008,99(8),1603-1610)或腹膜间皮瘤、癌疼痛、骨转移(Boucharaba et al,J.Clin.Invest.,2004,114(12),1714-1725;Boucharaba et al,Proc.Natl.acad.Sci.,2006,103(25)9643-9648)。一个方面是治疗哺乳动物中的癌症的方法，所述方法包括向哺乳动物给药式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物和第二治疗药物，其中所述第二治疗药物为抗癌药物。
本申请使用的术语“癌症”是指倾向于以不受控的方式增殖的细胞的异常生长，以及在一些情况中是指转移(扩散)。癌症类型包括但不限于任何疾病阶段的已转移或未转移的实体瘤(例如膀胱癌、肠癌、脑癌、乳癌、子宫内膜癌、心癌(heart)、肾癌、肺癌、淋巴组织癌(淋巴瘤)、卵巢癌、胰腺癌或其它内分泌器官(甲状腺)癌、前列腺癌、皮肤癌(黑素瘤或基底细胞癌))或血液性肿瘤(例如白血病)，。
癌症的其它非限定实例包括急性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumor)、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干神经胶质瘤、脑瘤、脑和脊髓瘤、乳癌、支气管瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、胚组织瘤(embryonal tumor)、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤(ependymoblastoma)、室管膜细胞瘤(ependymoma)、食管癌、肿瘤的尤因肉瘤家族(ewing sarcoma family oftumor)、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃(gastric)(胃部(stomach))癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠道基质细胞瘤、生殖细胞瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝脏)癌症、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、咽喉癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、肾癌症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、极性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性骨髓性白血病、髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤(ovarian low malignant potential tumor)、胰腺癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中分化松果体细胞瘤(pineal parenchymal tumors ofintermediate differentiation)、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、垂体瘤、浆细胞新生物/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾脏)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、肿瘤的尤因肉瘤家族、肉瘤、卡波西肉瘤、Sézary综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃部(胃)癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、原发性巨球蛋白血症、维尔姆斯瘤(Wilms tumor)。
LPA和小囊泡(vesicles)在卵巢癌患者腹水和乳癌积液中提高的浓度表明，它可为早期诊断标记物、预测性指标或对治疗的应答指标(Mills et al,Nat.Rev.Cancer.,3,582-591,2003;Sutphen et al.,Cancer Epidemiol.BiomarkersPrev.13,1185-1191,2004)。腹水样品中的LPA的浓度始终比配对血浆样品中的浓度高。
呼吸和变应性障碍
在一个方面，LPA是呼吸疾病发病的诱因。在一个方面，所述呼吸疾病为哮喘。LPA的促炎效果包括肥大细胞的脱粒、平滑肌细胞的收缩和从树突细胞释放细胞因子。气道平滑肌细胞、上皮细胞和肺成纤维细胞均显示对LPA的响应。LPA诱导从人支气管上皮细胞分泌IL-8。发现来自患有哮喘、慢性阻塞性肺病、肺结节病和急性呼吸窘迫综合征的患者的BAL液中的IL-8的浓度增加，并且Il-8已被证明加剧哮喘的气道炎症和气道重塑。LPA1、LPA2和LPA3受体均被证实促成LPA诱导的IL-8产生。克隆由LPA激活的多重GPCR的研究证实在肺中存在LPA1、LPA2和LPA3的mRNA(J.J.A.Contos,etal.,Mol.Pharmacol.58,1188-1196,2000)。
LPA从在损伤位置激活的血小板释放，并且其促进成纤维细胞增殖和收缩的能力是LPA作为创伤修复介质的特征。在气道疾病的情况下，哮喘为炎症性疾病，其中不适当的气道“修复”过程导致气道的结构性“重塑”。在哮喘中，气道细胞由于多种刺激包括变应原、污染物、其它吸入性环境因素、细菌和病毒而经历不间断的损伤，导致以哮喘为特征的慢性炎症。
在一个方面，在患哮喘的个体中，正常修复介质(包括LPA)的释放被增强或修复介质的作用被不适当地延长，从而导致不适当的气道重塑。在哮喘中观察到的重构气道的主要结构特征包括网状板(恰位于气道上皮细胞下面的基底膜-样结构)增厚、肌成纤维细胞的数目增多并激活、平滑肌层增厚、粘液腺数目增多并分泌粘液和结缔组织及贯穿气道壁的毛细血管床中发生变化。在一个方面中，LPA助长了气道中的这些结构变化。在一个方面中，LPA牵涉在哮喘的急性气道高反应性中。重塑的哮喘性气道的腔因气道壁增厚而变得更窄，由此减小了气流。在一个方面中，LPA助长了哮喘性气道的长期结构性重塑和急性高反应性。在一个方面中，LPA助长了为哮喘急性加重的主要特征的高反应性。
除了LPA介导的细胞应答之外，导致这些应答的数种LPA信号途径组分与哮喘有关。EGF受体上调由LPA诱导并且在哮喘气道中也被发现(M.Amishima,et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.157,1907–1912,1998)。慢性炎症是哮喘的诱因，以及由LPA激活的数种转录因子已知牵涉在炎症中(Edigeret al.,Eur Respir J 21:759-769,2003)。
在一个方面中，由LPA刺激的成纤维细胞增殖及收缩和细胞外基质分泌助长了其它气道疾病的纤维增殖性特征，例如慢性支气管炎、肺气肿和间质性肺病中存在的细支气管周围纤维化。肺气肿也与肺泡壁的轻度纤维化相关，所述轻度纤维化被认为是修复肺泡损害的一种尝试。在另一个方面中，LPA在纤维变性性间质性肺病和闭塞性细支气管炎中发挥作用，其中胶原和肌成纤维细胞都增加。在另一个方面中，LPA牵涉在构成慢性阻塞性肺病的数种不同综合征中。
体内给予LPA诱发气道高反应性、瘙痒-搔抓应答、嗜酸性粒细胞及嗜中性粒细胞的浸润和激活、血管重塑和伤害性屈肌反应。LPA也诱导从小鼠和大鼠的肥大细胞释放组胺。在急性变态反应中，组胺诱发各种应答，例如平滑肌收缩、血浆渗出和粘液产生。在气道中，血浆渗出重要的，因为渗漏和随后的气道壁水肿助长了气道高反应性的发展。在眼变应性障碍中，血浆渗出发展成结膜肿胀，和在过敏性鼻炎中，血浆渗出发展成鼻塞(Hashimoto etal.,J Pharmacol Sci 100,82-87,2006)。在一个方面，由LPA诱导的血浆渗出通过从肥大细胞的组胺释放经由一种或多种LPA受体介导。在一个方面，LPA受体包括LPA1和/或LPA3。在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物用于治疗哺乳动物中的各种变应性障碍。在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物用于治疗哺乳动物中的呼吸疾病、障碍或病症。在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物用于治疗哺乳动物中的哮喘。在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物用于治疗哺乳动物中的慢性哮喘。
本申请使用的术语“呼吸疾病,”是指影响呼吸中牵涉的器官的疾病，所述呼吸中牵涉的器官为例如鼻、咽(throat)、喉(larynx)、咽鼓管(eustachian tube)、气管(trachea)、支气管、肺、相关肌肉(例如，横膈膜(diaphragm)和肋间肌(intercostals))和神经。呼吸疾病包括但不限于哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、临床性哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发的哮喘、二氧化碳过度通气(isocapnic hyperventilation)、儿童期发作的哮喘(child-onset asthma)、成人期发作的哮喘(adult-onset asthma)、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、甾体抗性哮喘(steroid-resistant asthma)、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化和缺氧。
本申请使用的术语“哮喘”是指以与各种原因(内源性的、外源性的或二者；过敏性的或非过敏性的)的气道收缩有关的肺气流变化为特征的肺的任意障碍。术语哮喘可与一种或多种形容词一起使用以指明原因。
在一个方面，本申请提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物在治疗或预防哺乳动物中的慢性阻塞性肺病中的用途，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。另外，慢性阻塞性肺病包括但不限于慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化。
神经系统
神经系统是LPA1表达的主要部位；在这里，在脑发育的整个过程中对它在空间上和时间上进行调节。少突胶质细胞(中枢神经系统(CNS)中的成髓鞘细胞)在哺乳动物中表达LPA1。此外，施万细胞(Schwann cell)(外周神经系统的成髓鞘细胞)也表达LPA1(其牵涉于调节施万细胞的存活和形态)。这些观察结果确证了受体-介导的LPA信号传导在神经发生、细胞存活和髓鞘形成中的重要功能。
周围神经系统细胞系暴露于LPA使它们导致细胞变圆的过程迅速收缩，其部分由肌动蛋白细胞骨架的聚合介导的。在一个方面，在病理状况下当血脑屏障受损和血清组分渗漏到脑中时，LPA导致神经元退化(Moolenaar,Curr.Opin.Cell Biol.7:203-10,1995)。来自大脑皮质的无限增殖化CNS成神经细胞细胞系通过Rho激活和肌动球蛋白相互作用也对LPA暴露显示出收缩应答。在一个方面，LPA与缺血后神经损害有关(J.Neurochem.61,340,1993;J.Neurochem.,70:66,1998)。
在一个方面，提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物，其用于治疗或预防哺乳动物中的神经系统障碍。本申请使用的术语“神经系统障碍”是指改变脑、脊髓或外周神经系统的结构或功能的病症，包括但不限于阿尔茨海默氏病、脑水肿、脑缺血、中风、多发性硬化症、神经病、帕金森氏病、钝伤或手术创伤后发现的那些病症(包括术后认知功能紊乱(post-surgical cognitive dysfunction)和脊髓或脑干损伤)以及神经学方面的障碍例如退行性风险疾病和坐骨神经痛。
在一个方面，提供了式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物，其用于治疗或预防哺乳动物中的CNS障碍。CNS障碍包括但不限于多发性硬化症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、脑缺血、视网膜缺血、术后认知功能紊乱、偏头痛、外周神经病/神经性疼痛、脊髓损伤、脑水肿和颅脑损伤(head injury)。
心血管障碍
在定向删除溶血磷脂受体后观察到的心血管表型揭示了溶血磷脂信号传导在血管的发育和成熟、动脉粥样硬化斑块形成和心率的维持中的重要作用(Ishii,I.et al.Annu.Rev.Biochem.73,321–354,2004)。血管发生(即从预存脉管系统形成新毛细血管网)通常牵涉在缺血性损伤后的伤口愈合、组织生长和心肌血管发生中。肽生长因子(例如，血管内皮生长因子(VEGF))和溶血磷脂控制血管内皮细胞(VEC)和周围血管平滑肌细胞(VSMC)的协调协调增殖、迁移、粘着、分化和装配。在一个方面，介导血管发生的过程的失调导致动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、类风湿性关节炎和糖尿病性视网膜病变(Osborne,N.and Stainier,D.Y.Annu.Rev.Physiol.65,23–43,2003)。
溶血磷脂受体诱发的下游信号传导途径包括Rac依赖性片状伪足形成(例如LPA1)和Rho依赖性应力纤维形成(例如LPA1)，其在细胞迁移和粘附中是重要的。血管内皮的功能障碍能够将平衡从血管扩张转移至血管收缩并导致高血压和血管重构，其为动脉粥样硬化的危险因素(Maguire,J.J.et al.,Trends Pharmacol.Sci.26,448-454,2005)。
除了动脉粥样硬化的整体进展外，LPA对动脉粥样硬化的早期(内皮的屏障机能障碍和单核细胞粘着)和晚期(血小板激活和动脉内血栓形成)都有助长作用。在早期阶段中，来自大量来源的LPA在伤口中积累并激活它的在血小板上表达的关联GPCR(LPA1和LPA3)(Siess,W.Biochim.Biophys.Acta 1582,204–215,2002;Rother,E.et al.Circulation 108,741–747,2003)。这引起血小板形状变化和聚集，导致动脉内血栓形成和潜在的心肌梗塞和中风。为了支持其致动脉粥样硬化活性，LPA也可为VSMC的促细胞分裂原和运动因子，并且可为内皮细胞和巨噬细胞的激活剂。在一个方面中，患有心血管疾病的哺乳动物受益于预防血栓和新血管内膜斑块形成的LPA受体拮抗剂。
LPA的特异性效果是受体介导的。
在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物用于治疗或预防哺乳动物中的心血管疾病。
本申请使用的术语“心血管疾病”是指影响心脏或血管或心脏和血管的疾病，包括但不限于：心律不齐(房性心律不齐或室性心律不齐或二者)；动脉粥样硬化及其后遗症；咽峡炎；心率失调；心肌缺血；心肌梗塞；心或血管动脉瘤；血管炎,中风；四肢、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素性、手术性或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病(valvular heart disease)、心力衰竭、异常血压；中风；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；限于单器官或组织的血管异常、炎症、功能不全。
在一个方面，本申请提供预防或治疗血管收缩、动脉粥样硬化及其后遗症、心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、血管炎和中风的方法，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物或包含式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的药物组合物或药物。
在一个方面，本申请提供降低在心肌缺血和/或内毒素性休克后的心脏再灌注损伤的方法，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。
在一个方面，本申请提供降低哺乳动物中的血管收缩的方法，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。
在一个方面，本申请提供降低或防止哺乳动物血压升高的方法，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。
炎症
LPA已被证明通过调节免疫细胞如T-/B-淋巴细胞和巨噬细胞的活性/功能来调节免疫应答。在活化的T细胞中，LPA通过LPA1激活IL-2产生/细胞增殖(Gardell et al,TRENDS in Molecular Medicine Vol.12 No.2 February 2006)。LPA诱导的炎症应答基因的表达是通过LPA1和LPA3介导的(Biochem BiophysRes Commun.363(4):1001-8,2007)。另外，LPA调节炎症细胞的趋化作用(Biochem Biophys Res Commun.,1993,15;193(2),497)。免疫细胞应答LPA时的增殖和细胞因子-分泌活性(J.Imuunol.1999,162,2049)、应答LPA时的血小板聚集活性、单核细胞中迁移活性的加速、成纤维细胞中NF-κB的激活、纤连蛋白与细胞表面的结合的增强等是已知的。因此，LPA与各种炎症性/免疫疾病相关。
在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物用于治疗或预防哺乳动物中的炎症。在一个方面，LPA1和/或LPA3的拮抗剂用于治疗或预防哺乳动物中的炎症性/免疫障碍。在一个方面，LPA1的拮抗剂为式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。
炎性/免疫障碍的实例包括银屑病、类风湿性关节炎、血管炎、炎症性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎症性肌病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、湿疹、同种异体或异种移植(器官、骨髓、干细胞和其它细胞和组织)移植物排斥、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease)、红斑狼疮、炎症性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、斯耶格伦综合征(Sjogren'ssyndrome)、甲状腺炎(例如，桥本甲状腺炎(Hashimoto's)和自身免疫性甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、变应性结膜炎和特应性皮炎。
其它疾病、障碍或病症
根据一个方面，为通过向哺乳动物给药式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物治疗、预防、逆转、停止或减慢LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症(一旦其成为临床事件)的发展，或与LPA-依赖性或LPA-介导的疾病或病症相关或有关的症状的方法。在某些实施方案中，受试者在给药时已经患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症，或处于患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的危险中。
在某些方面，通过给药(至少一次)治疗有效量的至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物，直接或间接地调节LPA1在哺乳动物中的活性。所述调节包括但不限于降低和/或抑制LPA1的活性。在另外的方面，通过给药(至少一次)治疗有效量的至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物，直接或间接地调节(包括降低和/或抑制)LPA在哺乳动物中的活性。这种调节包括但不限于降低和/或抑制LPA受体的量和/或活性。在一个方面，LPA受体为LPA1。
在一个方面，LPA对从膀胱分离的膀胱平滑肌细胞具有收缩作用，并且促进前列腺衍生的上皮细胞的生长(The Journal of Urology,1999,vol.162,pp.1779-1784;The Journal of Urology,2000,vol.163,pp.1027-1032)。在另一个方面，LPA在体外收缩泌尿道和前列腺并在体内提高尿道内压力(WO02/062389)。
在某些方面，为预防或治疗嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突细胞和/或嗜中性粒细胞和/或单核细胞和/或T-细胞募集的方法，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。
在某些方面，为治疗膀胱炎(包括例如间质性膀胱炎)的方法，其包括向哺乳动物至少一次给药治疗有效量的至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。
根据一个方面，本申请描述的方法包括通过以下方式诊断或确定患者是否患有LPA-依赖性或LPA介导的疾病或病症，所述方式为向所述受试者给予治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物并确定所述患者是否对所述治疗有响应。
在一个方面，本申请提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物，其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药学上可接受的溶剂化物，其为LPA1拮抗剂，并用于治疗患有一种或多种LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的患者，所述病症或疾病包括但不限于肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、瘢痕形成、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺动脉高压、间质性肺纤维化、关节炎、变态反应、银屑病、炎症性肠病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、疼痛、增殖性障碍和炎症性病症。在一些实施方案中，LPA-依赖性病症或疾病包括存在和/或观察到绝对或相对过量的LPA的那些病症或疾病。
在任何前述方面，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症包括但不限于器官纤维化、哮喘、变应性障碍、慢性阻塞性肺病、肺高血压、肺或胸膜纤维化、腹膜纤维化、关节炎、变态反应、癌症、心血管疾病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风和癌症。
在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物用于改善由角膜手术例如激光辅助的原位屈光性角膜移植术(LASIK)或白内障手术造成的角膜敏感性疾病、由角膜变性造成的角膜敏感性疾病及由它们造成的干眼症。
在一个方面，本申请提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物在治疗或预防哺乳动物中的眼部炎症和变应性结膜炎、春季角膜结膜炎和乳头状结膜炎中的用途，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。
在一个方面，本申请提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物在治疗或预防哺乳动物中的伴有干眼的斯耶格伦病(Sjogren disease)或炎症性疾病中的用途，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。
在一个方面，LPA和LPA受体(例如LPA1)牵涉在骨关节炎的发病机制中(Kotani et al,Hum.Mol.Genet.,2008,17,1790-1797)。在一个方面，本申请提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物在治疗或预防哺乳动物中的骨关节炎中的用途，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。
在一个方面，LPA受体(例如LPA1，LPA3)助长了类风湿性关节炎的发病(Zhao et al,Mol.Pharmacol.,2008,73(2),587-600)。在一个方面，本申请提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物在治疗或预防哺乳动物中的类风湿性关节炎中的用途，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。
在一个方面，LPA受体(例如LPA1)助长脂肪生成(Simon et al,J.Biol.Chem.,2005,vol.280,no.15,p.14656)。在一个方面，本申请提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物在促进哺乳动物中的脂肪组织形成中的用途，其包括向哺乳动物至少一次给药有效量的至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。
化合物
式(I)化合物(包括其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药学上可接受的溶剂化物)拮抗或调节一种或多种LPA受体，并用于治疗患有LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的患者。
在一个方面，本申请提供式(I)化合物，其药学上可接受的盐、药学上可接受溶剂化物或前药:
式(I)
其中
R3为以及R5为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；或
R5为以及R3为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
m为0、1或2；n为0、1或2；
每个RA和每个RB独立选自卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-OCO2R10、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、-OC(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R10、-NR9C(=O)OR10、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
L1为不存在或L1为C1-C4亚烷基、C1-C4氟代亚烷基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷基-或-C(R1a)(R1b)-；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C4烷基和取代或未取代的苄基；
R1为-CO2RD、-C(=O)NHSO2RE、-C(=O)N(RD)2、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、-CN、P(=O)(OH)2、P(=O)(ORD)2、-OPO3H2、-SO2NHC(=O)RE、四唑基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHC(=O)RE，或羧酸生物等排体；RD为H或C1-C6烷基；RE为C1-C6烷基或取代或未取代的苯基；
L2选自键、-C(=O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(RD)-、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4氟代亚烷基和取代或未取代的C1-C4亚杂烷基，其中如果L2为取代的，则L2取代有1个或2个R12，其中每个R12为F、C1-C4烷基、-OH、-ORD，或-N(RD)2；
环A为取代或未取代的环状基团，其选自C3-C6亚环烷基、C2-C10亚杂环烷基、亚杂芳基和亚芳基；
G选自-R2，或-L3-R2；
R2选自取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；以及
L3选自取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4氟代亚烷基、取代或未取代的C1-C4亚杂烷基、-O-、-S-、-S(O)-、SO2，或-C(=O)-N(RD)-C1-C4亚烷基-；
每个R9独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C6杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)，或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或
与相同N原子连接的两个R9基团与它们连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环；
R10选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C6杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)，和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)。
对于任何和所有实施方案，取代基选自列举的可选取代基的亚组。例如，在一些实施方案中，R1为-CO2RD或-C(=O)NHSO2RE。在一些实施方案中，R1为-CO2RD。在一些实施方案中，R1为-CO2H。在一些实施方案中，R1为-C(=O)NHSO2RE。在一些实施方案中，RE为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RE为-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，RD为H、-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，RD为H。
在一个方面，式(I)化合物具有下面的结构：
其中L4为不存在或为L3。
在一些实施方案中，本申请所述化合物为式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐:
式(Ia)
其中，
R3为以及R5为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；或
R5为以及R3为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
R1为–CO2RD、–C(=O)NHSO2RE、–C(=O)N(RD)2、-CN、四唑基或羧酸生物等排体；
RD为H或C1-C6烷基；
RE为C1-C6烷基或取代或未取代的苯基；
L1为不存在或L1为C1-C4亚烷基、C1-C4氟代亚烷基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷基-或-C(R1a)(R1b)-；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C4烷基和取代或未取代的苄基；
每个RA和每个RB独立选自卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
L2为不存在或L2为-C(=O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(RD)-、-N(RD)C(=O)-、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4氟代亚烷基或取代或未取代的C1-C4亚杂烷基，其中如果L2为取代的，则L2取代有1个或2个R12，其中每个R12为F、C1-C4烷基、-OH、-ORD，或-N(RD)2；
环A为取代或未取代的环状基团，其选自取代或未取代的C3-C6亚环烷基、取代或未取代的C2-C5亚杂环烷基、取代或未取代的单环C1-C5亚杂芳基，和取代或未取代的亚苯基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1个或2个R14，每个R14独立选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
L4为不存在或L4为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4氟代亚烷基、取代或未取代的C1-C4亚杂烷基、-O-、-S-、-S(O)-、SO2、-N(RD)-或-C(=O)-N(RD)-C1-C4亚烷基-，其中如果L4为取代的，则L4取代有1个或2个R13，其中每个R13为F、C1-C4烷基、-OH、-ORD，或-N(RD)2；
R2为取代或未取代的环状基团，其选自取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的C1-C9杂芳基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的萘基，其中如果R2为取代的，则R2取代有1个，2个或3个RC，每个RC独立选自卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-OCO2R10、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、-OC(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R10、-NR9C(=O)OR10、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
R5为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
每个R9独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环C1-C5杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C6杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)，或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C1-C5杂芳基)；或者
与相同N原子连接的两个R9基团与它们连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环；
R10选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环C1-C5杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C6杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)，和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C1-C5杂芳基)；
m为0、1或2；n为0、1或2。
在一些实施方案中，R3为以及R5为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在一些实施方案中，R3为在一些实施方案中，R5为C1-C4烷基。在一些实施方案中，R5为H、–CH3，或–CH2CH3。在一些实施方案中，R5为–CH3，或–CH2CH3。在一些实施方案中，R5为–CH3。在一些实施方案中，R5为H。在一些实施方案中，R5为–H、–CH3或–CH2CH3；R1为–CO2RD；RD为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R5为–CH3；R1为–CO2H。在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(II)的结构:
在一些实施方案中，式(Ia)化合物具有式(IIa)的结构:
在一些实施方案中，R5为以及R3为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在一些实施方案中，R5为在一些实施方案中，R3为C1-C4烷基。在一些实施方案中，R3为H、-CH3，或-CH2CH3。在一些实施方案中，R3为-CH3，或-CH2CH3。在一些实施方案中，R3为-CH3。在一些实施方案中，R3为H。在一些实施方案中，R3为-H、-CH3或-CH2CH3；R1为-CO2RD；RD为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为–CH3；R1为–CO2H。在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(III)的结构:
在一些实施方案中，式(Ia)化合物具有式(IIIa)的结构:
在一些实施方案中，L1为不存在或L1为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(取代或未取代的苄基)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基或-C(CH2CH2)CH2-。
在一些实施方案中，L1为-CH(CH3)-、-CH(取代或未取代的苄基)-、-C(CH3)2-、环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基或-C(CH2CH2)CH2-。
在一些实施方案中，L1为-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基或-C(CH2CH2)CH2-。
在一些实施方案中，L1为环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基或-C(CH2CH2)CH2-。
在一些实施方案中，L1为环丙烷-1,1-二基。
在一些实施方案中，L2选自键、C1-C4亚烷基、C1-C4氟代亚烷基、-C(=O)-、-CH(OH)-、-CH(ORD)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORD)-、-CH2S-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-S(O)2CH2-、-CH(N(RD)2)-、-CH2CH(N(RD)2)-、-N(H)-、-CH2N(H)-或-N(H)CH2-。
在一些实施方案中，L2为不存在或L2为-C(=O)-、-N(RD)-、取代或未取代的C1-C4亚烷基或取代或未取代的C1-C4亚杂烷基，其中如果L2为取代的，则L2取代有R12。在一些实施方案中，L2为-N(RD)-、取代或未取代的C1-C2亚烷基或取代或未取代的C1-C2亚杂烷基，其中如果L2为取代的，则L2取代有R12。在一些实施方案中，L2为-N(H)-、-N(CH3)-、取代或未取代的亚甲基，或取代或未取代的亚乙基，其中如果L2为取代的，则L2取代有R12。在一些实施方案中，L2为-N(H)-。在一些实施方案中，L2为取代或未取代的亚甲基，其中如果L2为取代的，则L2取代有R12。
在一些实施方案中，L2为不存在或L2为-C(=O)-、-N(RD)-、取代或未取代的C1-C4亚烷基或取代或未取代的C1-C4亚杂烷基，其中如果L2为取代的，则L2取代有R12，其中R12为F、C1-C4烷基、-OH或-ORD。在一些实施方案中，L2为不存在或L2为C1-C4亚烷基、-C(=O)-、-CH(OH)-、-CH(ORD)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORD)-、-CH2S-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-S(O)2CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-S(O)2CH2-、-N(H)-、-CH2N(H)-或-N(H)CH2-。
在一些实施方案中，L2为不存在或L2为-C(=O)-、-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-、-CH(ORD)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORD)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORD)CH2-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-。在一些实施方案中，L2为-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-CH(ORD)-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-。在一些实施方案中，L2为-NH-、-N(CH3)-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-。在一些实施方案中，L2为-NH-、-CH2NH-或-NHCH2-。在一些实施方案中，L2为-NH-或-NHCH2-。在一些实施方案中，L2为-NH-。在一些实施方案中，L2为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-CH(ORD)-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-NHCH2-或-NHCH(CH3)-。在一些实施方案中，L2为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-或-CH(ORD)-。在一些实施方案中，L2为-CH2-或-CH(OH)-。在一些实施方案中，L2为-CH(OH)-。在一些实施方案中，L2为-CH2-。
在一些实施方案中，R12为F、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3，或-OCH2CH3。在一些实施方案中，R12为-CH3，或-OH。
在一些实施方案中，L2为-CH2-或-CH(OH)-。
在一些实施方案中，G为-R2。
在一些实施方案中，G为-L3-R2。
在一些实施方案中，L3为-CH2-、-CH(Me)-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-O-、-OCH2-、CH2O-、-S-、-S(O)-、SO2、-CH2S-、-CH2S(O)-、-CH2SO2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-、-NHCH2-、-CH2NH-或-C(=O)-N(Me)-CH(Me)-。在一些实施方案中，L3为-CH2-。
在一些实施方案中，G为-L4-R2。在一些实施方案中，L4为不存在或L4为L3。
在一些实施方案中，L4为不存在或L4为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4亚杂烷基、-O-、-S-、-S(O)-、SO2、-N(RD)-或-C(=O)-N(RD)-C1-C4亚烷基-，其中如果L4为取代的，则L4取代有R13。在一些实施方案中，L4为不存在或L4为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-S(O)-、SO2、-CH2S-、-CH2S(O)-、-CH2SO2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-C(=O)-NH-CH2-、-C(=O)-NH-CH(CH3)-或-C(=O)-N(CH3)-CH(CH3)-。在一些实施方案中，L4为不存在或L4为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-S(O)-、SO2、-CH2S-、-CH2S(O)-、-CH2SO2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-或-CH2NH-。
在一些实施方案中，L4为不存在或L4为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L4为取代的，则L4取代有R13，其中R13为F、C1-C4烷基、-OH或-ORD。在一些实施方案中，L4为不存在，或L4为取代或未取代的亚甲基或取代或未取代的亚乙基，其中如果L4为取代的，则L4取代有R13。在一些实施方案中，L4为不存在。在一些实施方案中，L4为取代或未取代的亚甲基，其中如果L4为取代的，则L4取代有R13。在一些实施方案中，L4为取代或未取代的亚乙基，其中如果L4为取代的，则L4取代有R13。在一些实施方案中，R13为F、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3，或-OCH2CH3。在一些实施方案中，R13为-CH3。在一些实施方案中，R13为OH。在一些实施方案中，L4为不存在或L4为-CH2-或-CH(CH3)-。在一些实施方案中，L4为不存在或L4为-CH2-。在一些实施方案中，L4为-CH2-。在一些实施方案中，L4为不存在。
在一些实施方案中，R2为取代或未取代的环状基团，其选自取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的C1-C9杂芳基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的萘基，其中如果R2为取代的，则R2取代有1个，2个或3个RC。在一些实施方案中，R2为未取代的或单取代的。在一些实施方案中，R2为未取代的。在一些实施方案中，如果R2为取代的，则R2取代有1个，2个或3个RC。在一些实施方案中，如果R2为取代的，则R2取代有1个或2个RC。在一些实施方案中，R2取代有RC。
在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的单环C2-C5杂环烷基、取代或未取代的单环C1-C5杂芳基，和取代或未取代的苯基，其中如果R2为取代的，则R2取代有1个或2个RC。
在一些实施方案中，R2为取代或未取代的单环C1-C5杂芳基或取代或未取代的苯基，其中如果R2为取代的，则R2取代有1个或2个RC。
在一些实施方案中，R2为取代或未取代的苯基，其中如果R2为取代的，则R2取代有1个或2个RC。
在一些实施方案中，R2为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，L3为-CH2-。
在一些实施方案中，G(或-L4-R2)为–CH2-(取代或未取代的芳基)。
在一些实施方案中，G(或-L4-R2)为–CH2-(取代或未取代的苯基)。
在一些实施方案中，环A为环状基团，其选自C3-C6亚环烷基、C2-C10亚杂环烷基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、9元二环亚杂芳基、10元二环亚杂芳基或亚芳基。
在一些实施方案中，环A为取代或未取代的苯基或取代或未取代的单环C1-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1个或2个R14。
在一些实施方案中，环A为取代或未取代的苯基或含1-4个N原子，0或1个O原子和0或1个S原子的取代或未取代的单环C1-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1个或2个R14。
在一些实施方案中，环A为含1-4个N原子，0或1个O原子和0或1个S原子的取代或未取代的单环C1-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1个或2个R14。
在一些实施方案中，环A为含1-4个N原子，0或1个O原子和0或1个S原子的取代或未取代的5元单环C1-C4亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1个或2个R14。
在一些实施方案中，环A为含1-3个N原子的取代或未取代的6元单环C3-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1个或2个R14。
在一些实施方案中，环A为取代或未取代的单环，其中所述基团-L2-和–L4-在环A上为1,2-关系(即，邻位关系)。
在一些实施方案中，环A为取代或未取代的单环，其中所述基团-L2-和–L4-在环A上为1,3-关系(即，间位关系)。
在一些实施方案中，环A为取代或未取代的单环，其中所述基团-L2-和–L4-在环A上为1,4-关系(即，对位关系)。
在一些实施方案中，如果环A为取代的，则环A取代有1个或2个R14。在一些实施方案中，环A为未取代的或单取代有R14。在一些实施方案中，环A为未取代的。在一些实施方案中，环A单取代有R14。
在一些实施方案中，环A为取代或未取代的苯基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1个或2个R14。
在一些实施方案中，环A为取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的噁二唑基，或取代或未取代的噻二唑基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1个或2个R14。
在一些实施方案中，每个R14独立选自卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。在一些实施方案中，每个R14为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在一些实施方案中，每个R14独立选自卤素、-OH和-CH3。在一些实施方案中，R14为卤素、-OH或-CH3。在一些实施方案中，每个R14独立选自卤素和-CH3。
在一些实施方案中，A为取代或未取代的5元亚杂芳基。
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为：
在一些实施方案中，L2选自-CH2-或-CH(OH)-；G(或–L4-R2)为-CH2-(取代或未取代的苯基)；以及A为：
在一些实施方案中，环A为含1-3个N原子的取代或未取代的6元单环C3-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1个或2个R14。
在一些实施方案中，环A为取代或未取代的亚吡啶基、取代或未取代的亚哒嗪基、取代或未取代的亚嘧啶基、取代或未取代的亚吡嗪基或取代或未取代的亚三嗪基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1个或2个R14。
在一些实施方案中，环A为取代或未取代的亚吡啶基，其中如果环A为取代的，则环A取代有1个或2个R14。
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，A为C3-C6亚环烷基。
在一些实施方案中，A为取代或未取代的C2-C10亚杂环烷基。
在一些实施方案中，A为取代或未取代的5元亚杂芳基或取代或未取代的6元亚杂芳基。
在一些实施方案中，所述取代或未取代的C2-C10亚杂环烷基选自：
在一些实施方案中，每个RA独立选自卤素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。在一些实施方案中，每个RA为卤素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
在一些实施方案中，每个RB独立选自卤素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。在一些实施方案中，每个RB为卤素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
在一些实施方案中，每个RC独立选自卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-C(=O)R10、-CO2R9、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个RC独立选自卤素、-CN、-OH、-S(=O)2CH3、-C(=O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-C(=O)NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3，或-CH2N(CH3)2。在一些实施方案中，每个RC为卤素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3，或-CH2N(CH3)2。在一些实施方案中，每个RC独立选自卤素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。
在一些实施方案中，m为0或1。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，n为0或1。在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，R2为苯基、2-氟代苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2-氯苯基、2,6-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2,4-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基或4-氰基苯基。
在一些实施方案中，式(Ia)化合物具有式(IV)的结构:
在一些实施方案中，式(Ia)化合物具有式(V)的结构:
在一些实施方案中，L1如表1、2和/或3中所述。在一些实施方案中，L2如表1、2和/或3中所述。在一些实施方案中，R2如表1、2和/或3中所述。在一些实施方案中，L4如表1、2和/或3中所述。
在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物包括但不限于表1、2和3中所述的那些。
表1:
*质谱数据
表1中的化合物的命名为：
1-{4'-[4-(2-苄基-环己基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-1)；1-{4'-[3-甲基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-羰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-2)；1-(4'-{4-[4-(3,4-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-3)；1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯乙基-环氧乙烷基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-4)；1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯基-吡唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-5)；1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-6)；1-{4'-[3-甲基-4-(2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-7)；1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-8)；1-{4'-[4-(4-苄基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-9)；1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-10)；1-{4'-[4-(2-亚氨基-5-苯基-[1,3,4]噁二唑-3-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-11)；1-{4'-[4-((S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-12)；1-(4'-{4-[3-(4-溴-苯基)-吡唑-1-基甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-13)；1-{4'-[3-甲基-4-((S)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-14)；1-{4'-[3-甲基-4-((4R,5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-15)；1-{4'-[3-甲基-4-((4S,5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-16)；1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-17)；1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯基-哌啶-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-18)；1-(4'-{3-甲基-4-[(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-19)；1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-20)；1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-四唑-2-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-21)；1-{4'-[3-甲基-4-(2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-22)；1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-吡唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-23)；1-{4'-[4-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-24)；1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-25)；1-[4'-(3-甲基-4-{2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-环丙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-26)；1-[4'-(3-甲基-4-{2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-环丙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-27)；1-{4'-[4-(3-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-28)；1-{4'-[4-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-29)；1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-30)；1-{4'-[4-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-31)；[1-(4'-{4-[4-(4-苄基-苯基)-1-羟基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-32)；[1-(4'-{4-[1-羟基-4-(4-苯氧基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-33)；1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-34)；1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-35)；1-{4'-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-36)；(1-{4'-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-37)；1-(4'-{4-[羟基-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-38)；[1-(4'-{4-[羟基-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-39)；1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-40)；1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-41)；[1-(4'-{3-甲基-4-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-42)；[1-(4'-{3-甲基-4-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(对映异构体A)(化合物1-43)；[1-(4'-{3-甲基-4-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(对映异构体B)(化合物1-44)；{1-[4'-(3-甲基-4-{1-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-乙基氨基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸(化合物1-45)；1-[4'-(4-{羟基-[5-(3-三氟甲基-苄基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-46)；1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲磺酰基氨基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-47)；(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物1-48)；3-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物1-49)；1-[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-50)；[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸(化合物1-51)；3-[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸(化合物1-52)；1-{4'-[4-(联苯-3-基-羟基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-53)；1-(4'-{4-[(4-苄基氧基-苯基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-54)；1-[4'-(4-{羟基-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-55)；1-[4'-(4-{羟基-[1-(2-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-56)；1-[4'-(4-{[1-(3-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-57)；1-(4'-{4-[(3-苄基-苯基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-58)；1-(4'-{4-[(5-苄基-吡啶-3-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-59)；[1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-60)；1-[4'-(4-{[1-(2-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-61)；1-[4'-(4-{[1-(4-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-62)；1-[4'-(4-{(R)-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-63)；1-[4'-(4-{[1-(3,4-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-64)；[4'-(4-{[1-(3,4-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸(化合物1-65)；1-(4'-{3-甲基-4-[反式-1-(2-苯基-环丙基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-66)；1-[4'-(4-{(R)-羟基-[1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-67)；1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-68)；1-(4'-{4-[(6-苄基-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-69)；1-[4'-(4-{羟基-[1-(2-甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-70)；1-[4'-(4-{[1-(2-氯-6-氟-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-71)；1-[4'-(4-{[1-(2,6-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-72)；1-{4'-[4-(6-苄基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-73)；1-{4'-[4-(联苯-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-74)；1-{4'-[4-(联苯-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-75)；{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物1-76)；1-(4'-{3-甲基-4-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-77)；1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡嗪-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-78)；1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯氧基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-79)；1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-80)；3-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸(化合物1-81)；1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯氧基-苯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-82)；1-{4'-[4-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-83)；1-(4'-{4-[6-(2-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-84)；1-(4'-{4-[6-(3-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-85)；1-(4'-{4-[6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-86)；1-{4'-[4-(6'-乙氧基-[2,3']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-87)；1-(4'-{4-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-88)；1-(4'-{4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-89)；1-{4'-[4-(3-苄基-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-90)；1-(4'-{4-[6-(2-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-91)；1-(4'-{4-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-92)；1-(4'-{4-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-93)；1-(4'-{4-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-94)；1-(4'-{4-[6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-95)；1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-96)；1-{4'-[4-(2'-甲氧基-[2,3']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-97)；1-{4'-[4-(6'-甲氧基-[2,3']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-98)；1-{4'-[4-([2,4']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-99)；1-(4'-{3-甲基-4-[(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-100)；1-{4'-[3-甲基-4-(2'-三氟甲基-联苯-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-101)；1-(4'-{4-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-102)；1-{4'-[3-甲基-4-(3-(吡啶-3-基)-苯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-103)；1-(4'-{4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-104)；1-(4'-{3-甲基-4-[6-(甲基-苯基-氨基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-105)；1-(4'-{3-甲基-4-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-106)；1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-吡啶-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-107)；1-(4'-{4-[5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-108)；1-(4'-{4-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-109)；1-(4'-{4-[羟基-(6-苯基-吡啶-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-110)；1-{4'-[3-甲基-4-(2-苯基-吡啶-4-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-111)；1-(4'-{4-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-112)；1-(4'-{4-[5-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-113)；1-(4'-{4-[2-(2-氯-苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-114)；1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-115)；1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-116)；1-{4'-[4-(2'-二甲基氨基甲基-联苯-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-117)；1-(4'-{3-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-118)；1-(4'-{3-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-119)；1-(4'-{4-[二-(6-苄基-吡啶-2-基)-氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-120)；1-(4'-{4-[(2'-二甲基氨基甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-121)；1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丁烷羧酸(化合物1-122)；1-{4'-[3-甲基-4-(6-(吡唑-1-基)-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-123)；1-{4'-[3-甲基-4-(6-(吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-124)；1-{4'-[4-(6-苄基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-125)；1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基硫基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-126)；1-{4'-[4-(6-苯亚磺酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-127)；1-{4'-[4-(6-苯磺酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-128)；1-(4'-{4-[羟基-(5-苯基-吡啶-3-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-129)；1-[4'-(4-{羟基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-130)；1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-131)；3-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸(化合物1-132)；2-甲基-2-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸(化合物1-133)；(1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-134)；1-{4'-[4-(6-环戊基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-135)；1-(4'-{3-甲基-4-[6-(吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-136)；1-{4'-[4-(6-环丙基氨基甲酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-137)；1-{4'-[4-(6-环己基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-138)；1-{4'-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-139)；1-(4'-{4-[6-(1-环己基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-140)；1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯乙基氧基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-141)；4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-羧酸(化合物1-142)；1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-143)；1-(4'-{4-[6-(3-氨基甲酰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-144)；1-(4'-{4-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-145)；1-(4'-{4-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-146)；1-(4'-{4-[6-(3-氯-5-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-147)；1-(4'-{4-[6-(2,5-二氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-148)；1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-149)；1-(4'-{4-[6-(2,6-二氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-150)；1-(4'-{4-[6-(2-氯-5-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-151)；1-(4'-{4-[6-(2,3-二氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-152)；1-(4'-{4-[6-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-153)；1-{4'-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-154)；1-(4'-{4-[5-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-155)；1-(4'-{4-[6-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-156)；1-(4'-{4-[6-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-157)；1-(4'-{4-[6-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-158)；1-(4'-{4-[6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-159)；1-(4'-{4-[5-(3-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-160)；1-(4'-{4-[5-(2,5-二氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-161)；1-(4'-{4-[6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-162).
表2:
*质谱数据
表2中的化合物的命名为：
1-{4'-[3-乙基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物2-1)；1-{4'-[3-乙基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物2-2)。
表3:
*质谱数据
表3中的化合物的命名为：
N-[1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺(对映异构体B)(化合物3-1)；N-[1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺(对映异构体A)(化合物3-2)；N-{1-[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺(化合物3-3)；N-(1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物3-4)；N-(1-{4'-[4-(6-苄基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物3-5)；N-(1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物3-6)。
本申请涵盖上面针对各种变量所述的基团的任何组合。在整个说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，从而提供稳定的部分(moieties)和化合物。
化合物的合成
使用标准合成技术或使用本领域已知的方法并结合本申请所述方法合成本申请所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物。另外，本申请提供的溶剂、温度和其它反应条件可发生改变。
用于合成式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)化合物的起始物质为合成的或得自商业来源，例如但不限于，Sigma-Aldrich、Fluka、AcrosOrganics、Alfa Aesar等。本申请所述化合物和具有不同取代基的其它相关化合物是使用本申请所述或其它已知的技术和物质合成的，所述其它已知的技术和物质包括在March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.,(Wiley 1992);Carey和Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.,Vols.A和B(Plenum2000,2001),以及Green和Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS3rdEd.,(Wiley 1999)中找到的那些。为了引入本申请提供的化学式中的各种部分，可通过使用适当的试剂和条件对制备化合物的一般方法进行改变。
在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物如下列方案中所概述制备。
方案1
在一个方面中，本申请所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)化合物的合成开始于乙酰乙酸烷基酯与甲胺的反应，以提供具有结构1-II的化合物。使具有结构1-II的化合物与取代或未取代的4-卤代-苯甲酰氯(结构1-III)反应以提供具有结构1-IV的化合物。用羟基胺和乙酸处理具有结构1-IV的化合物，提供具有结构1-V的异噁唑。具有结构1-V的异噁唑的酯基水解提供具有结构1-VI的羧酸。在具有结构1-VII的羟基化合物的存在下，具有结构1-VI的羧酸进行Curtius重排提供具有结构1-VIII的氨基甲酸酯化合物。叔丁氧羰基的脱保护提供具有结构1-IX的胺，将具有结构1-IX的胺进一步官能化成式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)化合物。在一些实施方案中，将1-V化合物还原成醇，然后进一步官能化成式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物。
在一些实施方案中，本申请所述的任意方案中的所述异噁唑如方案2中所述制备。
方案2
在一些实施方案中，本申请所述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物的合成开始于乙酰乙酸烷基酯与甲胺的反应，以提供具有结构2-II的化合物。2-II的反应提供化合物2-IV，然后用羟基胺处理化合物2-IV以提供具有结构1-V的异噁唑。然后将具有结构2-V的异噁唑制成本申请所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)化合物。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物如方案3中所述制备。
方案3
在一些实施方案中，将酯1-V水解成酸3-I并使该酸与胺偶联，提供酰胺3-II。在一些实施方案中，使化合物3-II与硼酸衍生物3-III进行钯催化的偶联，以提供酰胺衍生物3-IV。可选择地，在一些实施方案中，使化合物1-V与硼酸衍生物3-III进行钯催化的偶联，以提供酯衍生物3-V。水解和酰胺形成提供酰胺衍生物3-IV。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)化合物如方案4中所述制备。
方案4
在一些实施方案中，使胺1-IX进行还原胺化以提供取代的胺4-I。在一些实施方案中，使化合物4-I与硼酸衍生物3-III进行钯催化的偶联以提供胺衍生物4-II。可选择地，在一些实施方案中，使化合物1-V与硼酸衍生物3-III进行钯催化的偶联以提供胺衍生物4-III。还原胺化提供取代的胺4-II。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)化合物如方案5中所述制备。
方案5
在一些实施方案中，将醇1-X氧化成醛并进行烯烃形成反应，例如本领域技术人员已知的Wittig反应或Horner-Emmons反应，以提供烯烃5-I。烯烃5-I的环氧化得到环氧化物5-II。在一些情况中，环氧化通过以下方法发生并诱发立体化学：使用本领域已知的用于这种转化的方法，例如Jacobsen和其同事的方法，或Shi和其同事的方法。在一些实施方案中，使化合物5-II与硼酸衍生物3-III进行钯催化的偶联，以提供衍生物5-III。可选择地，在一些实施方案中，使化合物1-X与硼酸衍生物3-III进行钯催化的偶联，以提供化合物5-IV。氧化成醛并进行烯烃形成反应如Wittig反应或Horner-Emmons反应提供烯烃5-V。烯烃5-V的环氧化得到环氧化物5-III。在一些实施方案中，通过以下方法发生环氧化并诱发立体化学：使用本领域已知用于这种转化的方法，例如Jacobsen和其同事的方法，或Shi和其同事的方法。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)化合物如方案6中所述制备。
方案6
在一些实施方案中，将醇1-X转化成溴化物6-I。用亲核性氮杂环置换溴得到中间体6-II。与芳基硼酸的钯催化偶联得到化合物6-III。可选择地，在一些实施方案中，使化合物1-X与硼酸衍生物3-III进行钯催化的偶联，以提供化合物6-IV。溴化，接着与亲核性杂环A置换，提供化合物6-III。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)化合物如方案7中所述制备。
方案7
在一些实施方案中，通过用氰化物置换由溴化物6-I获得腈7-I。将腈7-I水解并与肼缩合，得到酰肼7-II。使7-II与酰氯或其它适合的羧酸衍生物缩合，提供噁二唑7-III。与芳基硼酸的钯催化的偶联得到化合物7-IV。可选择地，在一些实施方案中，使化合物7-I与硼酸衍生物3-III进行钯催化的偶联，以提供化合物7-V。将腈7-V水解并与肼缩合，得到酰肼7-VI。使7-VI与酰氯或其它适合的羧酸衍生物缩合，提供噁二唑7-IV。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)化合物如方案8中所述制备。
方案8
在一些实施方案中，通过用叠氮化钠处理从溴化物6-I获得叠氮化物8-I。在铜(II)盐的存在下用末端炔处理叠氮化物8-I经由Huisgen-Sharpless环加成得到三唑8-II(Kolb和Sharpless，Drug Discovery Today(2003)，8:1128)。与芳基硼酸的钯催化的偶联得到化合物8-III。可选择地，在一些实施方案中，用叠氮化钠处理化合物6-V以提供化合物8-IV。在铜(II)盐的存在下用末端炔处理叠氮化物8-IV经由Huisgen-Sharpless环加成得到三唑8-III。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物如实施例中所概述合成。
适于创建保护基和除去保护基的技术详细描述于Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，和Kocienski，Protective Groups，Thieme Verlag，New York，NY，1994中，将该文献公开的内容通过引用的方式并入本文。
化合物的其它形式
在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物具有一个或多个立体中心并且每个立体中心独立地以R或S构型存在。本申请提供的化合物包括所有非对映异构，对映异构，和差向异构形式及它们适合的混合物。本申请提供的化合物和方法包括所有顺式(cis)，反式(trans)，顺(syn)，反(anti)，顺式(entgegen)(E)，和反式(zusammen)(Z)异构体及它们合适的混合物。在某些实施方案中，通过以下方法将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物作为它们的单独的立体异构体制备：使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物/盐，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体。在一些实施方案中，对映异构体的拆分使用本申请所述化合物的共价非对映异构衍生物进行。在另一实施方案中，非对映异构体通过基于溶解度差别的分离/拆分技术分离。在其它实施方案中，立体异构体的分离通过色谱法实施，或通过形成非对映异构的盐并通过重结晶或色谱法分离来实施，或它们的任何组合。Jean Jacques,Andre Collet,SamuelH.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981。在一个方面，立体异构体通过立体选择性合成获得。
本申请所述的方法和组合物包括使用无定型形式以及结晶形式(也称为多晶型物)。在一个方面，本申请所述化合物为药学上可接受的盐形式。同样，具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物包含在本发明范围内。另外，本申请所述化合物能够以非溶剂化形式以及与药学上可接受溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本申请提供的化合物的溶剂化形式也被认为在本申请中公开。
在一些实施方案中，将本申请所述化合物作为前药制备。“前药”是指在体内转化成母体药物的药物。前药经常是有用的，因为在一些情况中它们比母体药物更易于给药。例如，它们通过口服给药为可生物利用，而母体药物则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中还可具有改善的溶解性。在一些实施方案中，前药的设计提高有效水溶性。前药的实例(非限制性地)为本申请所述化合物，将其作为酯(“前药”)给药以促进输送通过细胞膜(在细胞膜中水溶性对移动有害)，但是其一旦进入水溶性为有益的细胞内就被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一实例可为与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以暴露活性部分。在某些实施方案中，在体内给药后，前药被化学地转化成所述化合物的生物学、药物学或治疗学活性形式。在某些实施方案中，前药经由一个或多个步骤或过程被酶法代谢成所述化合物的生物学、药物学或治疗学活性形式。
在一个方面，将前药设计成改变药物的代谢稳定性或运输特征，以掩蔽副作用或毒性，从而改善药物的口感或改变药物的其它特征或性质。一旦知道了药物活性化合物，则利用药代动力学、药效学方法和药物体内代谢的知识就可设计所述化合物的前药。(参见例如Nogrady(1985)Medicinal ChemistryA Biochemical Approach,Oxford University Press,New York,pages 388-392;Silverman(1992),The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,Academic Press,Inc.,San Diego,pages 352-401,Rooseboom et al.,Pharmacological Reviews,56:53–102,2004;Aesop Cho,“Recent Advances inOral Prodrug Discovery”,Annual Reports in Medicinal Chemistry,Vol.41,395-407,2006;T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series)。
权利要求范围内包括本申请所述化合物的前药形式，其中前药在体内代谢产生本申请阐述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。在一些情况中，一些本申请所述化合物可为另一种衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，在式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的芳环部分上的位置对各种代谢反应敏感。因此在芳环结构上结合适当的取代基将降低，最小化或消除这种代谢途径。在具体实施方案中，降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的适当的取代基为卤素或烷基(仅用于举例)。
在另一实施方案中，将本申请所述化合物用同位素(例如用放射性同位素)或通过另一其它手段标记的，所述其它手段包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
本申请所述化合物包括同位素标记的化合物，其与本申请提供的各种化学式和结构中列举的那些相同，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常存在于自然界中的原子质量或质量数的原子代替。可结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如，2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，35S，18F，36Cl。在一个方面，本申请所述的同位素标记的化合物(例如结合放射性同位素如3H和14C的那些化合物)可用于药物和/或底物组织分布测定中。在一个方面，用同位素如氘取代得到由于较大代谢稳定性而带来的某些治疗益处，例如，体内半衰期降低或剂量需求减小。
在另外或其它实施方案中，本申请所述化合物在给药至需要的有机体后被代谢以产生代谢物，所述代谢物随后用于产生希望的作用，包括希望的治疗作用。
本申请使用的“药学上可接受”是指不消除化合物的生物活性或性质并相对无毒的物质，例如载体或稀释剂，即，将所述物质可给药至个体或不会造成不希望的生物作用或不会以有害的方式与其所在组合物的任何组分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指对给药的有机体不造成明显刺激并且不消除化合物的生物活性和性质的化合物制剂。在一些实施方案中，通过使式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与酸反应得到药学上可接受的盐。药学上可接受的盐也通过以下方法获得：使式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与碱反应以形成盐。
本申请所述化合物可按药学上可接受的盐形式形成和/或可按药学上可接受的盐形式使用。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加合盐，其是通过使游离碱形式的化合物与药学上可接受无机酸或有机酸反应形成的，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；所述有机酸例如为乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸(cyclopentanepropionic acid)、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘-2-磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)(4,4’-methylenebis-(3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid))、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸等；(2)当存在于母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土离子(例如镁离子或钙离子)或铝离子代替时形成的盐。在一些情况中，本申请所述化合物可与有机碱配位，例如，但不限于，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己基胺、三(羟基甲基)甲胺。在其它情况中，本申请所述化合物可与氨基酸形成盐，所述氨基酸为例如(但不限于)，精氨酸、赖氨酸等。用于与含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。在一些实施方案中，将本申请所述化合物制备为钠盐。
应理解的是，提及的药学上可接受的盐包括其溶剂加合物形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并可在用药学上可接受溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇合物。本申请所述化合物的溶剂化物可在本申请所述的方法中便利地制备或形成。另外，本申请提供的化合物可按非溶剂化以及溶剂化形式存在。通常，处于对于本申请提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
本申请所述化合物，例如式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物，可为各种形式，包括但不限于，无定型形式、粉碎形式和纳米微粒形式。另外，本申请所述化合物包括晶体形式，也称为多晶型物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学性质、稳定性和溶解度。多种因素如重结晶溶剂、结晶速率和贮存温度可导致单一晶体形式占优势。
在整个说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择以提供稳定部分和化合物。
某些术语
除非另作说明，在本申请(包括说明书和权利要求)中使用的下列术语具有下面给出的定义。必须注意的是，当在说明书和所附权利要求中使用时，单数形式“a”、“an”和“the”包括其复数形式，除非上下文以其它方式清楚地指明。除非另有说明，使用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。在本申请中，“或”或“和”的使用是指“和/或”，除非另作说明。而且，术语“包括(including)”以及其它形式如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用是非限制性的。本申请使用的章节的标题仅用于组织目的，不应将其视为限制所述主题。
“烷基”是指脂肪族烃基。烷基可为饱和烷基(这意味着它不含任何碳-碳双键或碳-碳叁键)或烷基可为不饱和烷基(这意味着它含有至少一个碳-碳双键或碳-碳叁键)。烷基部分，无论是饱和的还是不饱和的，可为支链的或直链的。
“烷基”可具有1-10个碳原子(当在本申请中出现时，数值范围如“1-10”是指所给范围中的每个整数；例如，“1-10个碳原子”是指烷基可由1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等，最多且包括10个碳原子组成，不过本定义也涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。可将本申请所述化合物的烷基指定为“C1-C6烷基”或类似指定。仅为示例性地，“C1-C6烷基”表示在烷基链中具有1，2，3，4，5，或6个碳原子。在一个方面，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。常见的烷基包括(但绝非限制性地)，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、丁-2-烯基、丁-3-烯基等。在一个方面，烷基为C1-C6烷基。
术语“亚烷基”是指二价烷基。通过从所述烷基中除去第二氢原子可使任何上述一价烷基为亚烷基。在一个方面，亚烷基为C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，亚烷基为C1-C4亚烷基。在一些实施方案中，亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。典型亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本申请所定义。
术语“烷基胺”是指-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x＝1，y＝1以及x=2，y=0。在一些实施方案中，当x=2和y=0时，烷基与它们连接的氮原子一起形成环状环系。
术语“芳族”是指具有离域π电子体系的含有4n+2π电子的平面环，其中n为整数。芳环可由5，6，7，8，9，10，或超过10个原子形成。芳族化合物任选为取代的。术语“芳族”包括碳环芳基(“芳基”，例如，苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳族”)基团(例如，吡啶)。该术语包括单环或稠和多环(即，共用相邻碳原子对的环)基团。
术语“碳环的”或“碳环”是指形成环骨架的原子全部为碳原子的环或环系。因此该术语使碳环区别于环骨架含有至少一个不同于碳的原子的杂环。
本申请使用的术语“芳基”是指形成环的每个原子均为碳原子的芳环。芳基环由5，6，7，8，9，或超过9个碳原子形成。芳基任选为取代的。在一个方面，芳基为苯基或萘基。在一个方面，芳基为苯基。在一个方面，芳基为C6-C10芳基。取决于结构，芳基可为一价基团或二价基团(即，亚芳基)。在一个方面，亚芳基为C6-C10亚芳基。示例性亚芳基包括但不限于苯基-1,2-二基、苯基-1,3-二基和苯基-1,4-二基。
术语“环烷基”是指单环或多环脂肪族、非芳族基团，其中每个成环原子(即，骨架原子)为碳原子。环烷基可为饱和的，或部分不饱和的。环烷基可与芳环稠合，连接点在非芳环碳原子的碳处。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。环烷基可为取代的或非取代的。取决于结构，环烷基可为一价基团或二价基团(即，亚环烷基，例如但不限于环丙烷-1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,1-二基等)。在一个方面，环烷基为C3-C6环烷基。
术语“卤代”或者，可选择地，“卤素”或“卤根”是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子代替的烷基。在一个方面，卤代烷基为C1-C4卤代烷基。
术语“卤代亚烷基”是指一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子代替的亚烷基。在一个方面，卤代亚烷基为C1-C6卤代亚烷基。在另一个方面，卤代亚烷基为C1-C4卤代亚烷基。
术语“氟代烷基”是指一个或多个氢原子被氟原子代替的烷基。在一个方面，氟代烷基为C1-C4氟代烷基。
术语“氟代亚烷基”是指一个或多个氢原子被氟原子代替的亚烷基。在一个方面，氟代亚烷基为C1-C6氟代亚烷基。在另一个方面，氟代亚烷基为C1-C4氟代亚烷基。
术语“杂烷基”是指一个或多个烷基骨架原子选自碳以外的原子(例如，氧、氮、硫、磷或其组合)的烷基。在一个方面，杂烷基为C1-C6杂烷基。
术语“亚杂烷基”是指一个或多个烷基骨架原子选自碳以外的原子(例如，氧、氮、硫、磷或其组合)的亚烷基。在一个方面，亚杂烷基为C1-C6亚杂烷基。在另一个方面，亚杂烷基为C1-C4亚杂烷基。示例性亚杂烷基包括但不限于-OCH2-、-OCH(CH3)-、-OC(CH3)2-、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CH(CH3)O-、-C(CH3)2O-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-SCH2-、-SCH(CH3)-、-SC(CH3)2-、-SCH2CH2-、-CH2S-、-CH(CH3)S-、-C(CH3)2S-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2CH2SCH2-、-SO2CH2-、-SO2CH(CH3)-、-SO2C(CH3)2-、-SO2CH2CH2-、-CH2SO2-、-CH(CH3)SO2-、-C(CH3)2SO2-、-CH2CH2SO2-、-CH2SO2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、-CH2CH2SO2CH2-、-NHCH2-、-NHCH(CH3)-、-NHC(CH3)2-、-NHCH2CH2-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-C(CH3)2NH-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-等。
术语"杂环"或“杂环的”是指杂芳环(也称为杂芳基)和杂环烷基环(也称为杂脂环族基团)，在环中含有1-4个杂原子，环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基在环系中具有4–10个原子，条件是：任何环不含两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基(也称为杂环烷基)包括在环系中仅具有3个原子的基团，但是芳族杂环基在环系中必须具有至少5个原子。杂环基包括苯并稠合环系。3元杂环基的实例为氮杂环丙基。4元杂环基的实例为氮杂环丁基。5元杂环基的实例为噻唑基。6元杂环基的实例为吡啶基，10元杂环基的实例为喹啉基。非芳族杂环基的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂基、二氮杂基、硫杂杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。在可能的情况下，前述基团可为C-连接的或N-连接的。例如，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，衍生自咪唑的基团可为咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(全部为C-连接的)。杂环基包括苯并稠合环系。非芳族杂环可取代有一个或两个氧代(=O)部分，例如吡咯烷-2-酮。
术语“杂芳基”或，可选择地，“杂芳族”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性实例包括下列部分：
等。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。在一个方面，杂芳基含有0-3个N原子。在另一个方面，杂芳基含有1-3个N原子。在另一个方面，杂芳基含有0-3个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在另一个方面，杂芳基为单环或二环的杂芳基。在一个方面，杂芳基为C1-C9杂芳基。在一个方面，单环杂芳基为C1-C5杂芳基。在一个方面，单环杂芳基为5元或6元杂芳基。在一个方面，二环的杂芳基为C6-C9杂芳基。根据结构，杂芳基可为一价基团或二价基团(即，亚杂芳基)。
术语“亚杂芳基”是指二价杂芳基。通过从杂芳基上除去第二氢原子可使任何上述一价杂芳基为亚杂芳基。二价杂芳基可通过两个碳原子，或通过一个碳原子和一个杂原子，或通过两个杂原子连接。
“杂环烷基”或“杂脂环族”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。所述基团可与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基(也称为非芳族杂环)的说明性实例包括：
等。在一些实施方案中，所述杂环烷基选自噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基。术语杂脂环族也包括糖类的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和低聚糖。在一个方面，杂环烷基为C2-C10杂环烷基。在另一个方面，杂环烷基为C4-C10杂环烷基。在一个方面，杂环烷基含有0-2个N原子。在另一个方面，杂环烷基含有0-4个N原子、0-2个O原子或0-1个S原子。
术语“亚杂环烷基”是指二价杂环烷基。通过从杂环烷基除去第二氢原子可使任何上述一价杂环烷基为亚杂环烷基。二价杂环烷基可通过两个碳原子，或通过一个碳原子和一个杂原子，或通过两个杂原子连接。
术语“键”或“单键”是指在两个原子之间的化学键，或在两个部分之间的化学键(此时通过键连接的原子被认为是较大子结构的部分)。在一个方面，当本申请所述基团为键时，则提及的基团不存在，由此允许在剩余的确认基团之间形成键。
“氰基”是指-CN基团。
术语“…元环”包括任何环状结构。术语“元”表示组成环的骨架原子的数目。由此，例如，环己基、吡啶基、吡喃基和噻喃基为6元环以及环戊基、吡咯基、呋喃基和噻吩基为5元环。
术语“部分”是指分子的特定片段或官能团。经常将化学部分认为是嵌入或附接(append)于分子的化学实体。
本申请使用的“羧酸生物等排体”是指与羧酸部分呈现出相似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物等排体的实例包括但不限于 等。
术语“任选取代”或“取代”表示提及的基团可取代有一个或多个另外的基团，所述另外的基团单独地和独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜基、芳基亚砜基、烷基砜基、芳基砜基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、氟代烷基、氟代烷氧基和氨基，包括单取代和二取代的氨基，及它们受保护的衍生物。例如，任选的取代基可为卤素、-CN、-NO2，或LsRs，其中每个Ls独立选自键、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-或-(C1-C6亚烷基)-；以及每个Rs选自H、烷基、氟代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基。可形成上面取代基的保护衍生物的保护基可参见资料诸如上面的Greene和Wuts。在一些实施方案中，任选的取代基选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-N(CH3)2、烷基、氟代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜基、芳基亚砜基、烷基砜基和芳基砜基。在一些实施方案中，任选的取代基为卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、烷基、氟代烷基、杂烷基、烷氧基、氟代烷氧基、-S-烷基或–S(=O)2烷基。在一些实施方案中，任选的取代基选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3，和-OCF3。在一些实施方案中，取代的基团取代有前述基团中的一种或两种。在一些实施方案中，取代的基团取代有前述基团中的一种。在一些实施方案中，在脂肪族碳原子(非环状或环状的，饱和或不饱和的碳原子，不包括芳族碳原子)上的任选取代基包括氧代(=O)。
在某些实施方案中，本申请提供的化合物具有一个或多个立构中心，以及每个中心独立地以R或S构型存在。本申请提供的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式及它们适当的混合物。如果希望，通过诸如以下的方法得到立体异构体：立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体。
本申请所述的方法和制剂包括使用具有式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)的结构的化合物的N-氧化物(如果合适的话)、结晶形式(也称为多晶型物)，或药学上可接受的盐，以及这些化合物具有相同活性类型的活性代谢物。在一些情况中，化合物可作为互变异构体存在。所有互变异构体包括在本申请提供的化合物的范围内。在具体实施方案中，本申请所述化合物按与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。在其它实施方案中，本申请所述化合物以非溶剂化形式存在。
某些术语
本申请使用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受”表示对接受治疗的受试者的一般健康没有持久有害影响。
本申请使用的术语“调节”表示直接地或间接地与靶标相互作用，从而改变靶标活性，包括(仅示例性地)增强靶标活性，抑制靶标活性，限制靶标活性或扩展靶标活性。
本申请使用的术语“调节剂”是指直接或间接地与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反相激动剂和拮抗剂的相互作用。在一个实施方案中，调节剂为拮抗剂。
本申请使用的术语“激动剂”是指与特定受体结合并触发细胞中的应答的分子如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂。激动剂模拟与相同受体结合的内源性配体(例如LPA、前列腺素、激素或神经递质)的作用。
本申请使用的术语“拮抗剂”是指减少、抑制或防止另一分子的作用或受体位点的活性的分子如化合物。拮抗剂包括按不限于竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂(non-competitive antagonists)、反竞争性拮抗剂(uncompetitiveantagonists)、部分激动剂和反相激动剂。
本申请使用的术语“LPA依赖性”是指在不存LPA在时不发生或不发生至相同程度的病症或障碍。
本申请使用的术语“LPA介导的”是指在不存LPA在时可能发生但是在存在LPA时可发生的病症或障碍。
本申请使用的术语“共同给药”等意在包括将选择的多种治疗药物给药至单一患者，并且意在包括将所述药物通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间给药的治疗方案。
本申请使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指给药足量的药物或化合物，其将在一定程度上缓解被治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果可为疾病的征兆、症状或原因的减少和/或减轻，或生物系统的任何其它希望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床明显降低所需要的包含本申请披露的化合物的组合物的量。在任何个体情况中适合的“有效”量可使用诸如剂量递增(dose escalation)研究的技术测定。
本申请使用的术语“增强(enhance)”或“提高(enhancing)”是指在效力或持续时间上提高或延长希望的效果。因此，关于增强治疗药物的作用而言，术语“增强”是指在效力或持续时间上提高或延长其它治疗药物对系统的作用的能力。本申请使用的“增强有效量”是指足以增强另一治疗药物在希望的系统中的作用的量。
术语“试剂盒(kit)”和“制品(article of manufacture)”作为同义词使用。
本申请披露的化合物的“代谢物”为在化合物代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本申请使用的术语“代谢”是指过程(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)的总和，通过这些过程的总和，特定物质被有机体改变。因此，酶可使化合物产生特异性结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸内酯转移酶催化经激活的葡糖醛酸分子转化为芳族醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离巯基。本申请披露的化合物的代谢物任选通过以下方法识别：将化合物给药至宿主并分析宿主的组织样品，或将化合物与肝脏细胞一起体外孵育并分析所得化合物。
本申请使用的术语“药物组合”是指源于不止一种活性成分的混合或组合所得的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指将活性成分例如式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物和共同药物(co-agent)以单一实体或剂量的形式同时给药至患者。术语“非固定组合”是指将活性成分例如式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物和共同药物作为单独的实体同时地、共同地或按顺序给药至患者，无特定间隔时间限制，其中所述给药在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如给药三种或更多种活性成分。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任意成员：人类、非人灵长类如黑猩猩和其它猿类和猴类物类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个实施方案中，所述哺乳动物为人类。
本申请使用的术语“治疗(treat)”或“处理(treatment),”包括包括以下任意一种(或它们的组合)：缓解、减轻或改善疾病或病症的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症的发展，减轻疾病或病症，使疾病或病症的消退，减轻由疾病或病症导致的病症，或预防性地和/或治疗性地终止疾病或病症的症状。
给药途径
适合的给药途径包括但不限于口服给药、静脉内给药、直肠给药、气雾剂给药、肠胃外给药、眼部给药、肺部给药、透粘膜给药、透皮给药、阴道给药、耳部给药、鼻部给药和局部给药。另外，仅示例性地，肠胃外递送包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射，以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、淋巴管内注射和鼻内注射。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物以局部而非全身性的方式给药，例如，经由直接注射化合物至器官中，通常于埋入库制剂或持续释放制剂中。在具体实施方案中，长效制剂通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。此外，在其它实施方案中，在靶向药物递送系统中例如在涂覆有器官特异性抗体的脂质体中递送药物。在这种实施方案中，所述脂质体靶向器官并被所述器官选择性吸收。在其它实施方案中，将本申请所述化合物按以下形式给药：快速释放制剂形式，延长释放制剂的形式，或以中等释放制剂(intermediate release formulation)的形式提供。在其它实施方案中，本申请所述化合物局部给药。
药物组合物/制剂
在一些实施方案中，将本申请所述化合物配制成药物组合物。将药物组合物以常规方式用一种或多种药学上可接受的无活性成分配制，所述药学上可接受的无活性成分有利于将活性化合物加工成可药用制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。本申请所述药物组合物的总结可参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Nineteenth Ed(Easton,Pa.:MackPublishing Company，1995);Hoover,John E.,Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.andLachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)，将这些文献披露的内容通过引用的方式并入本文。
本申请提供药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物和至少一种药学上可接受的无活性成分。在一些实施方案中，将本申请所述化合物作为药物组合物给药，其中将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与其它活性成分混合，如在联合治疗中。在其它实施方案中，药物组合物包含其它医用或药用药剂、载体、辅助剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在其它实施方案中，药物组合物包含其它有治疗价值的物质。
本申请使用的药物组合物是指式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与其它化学组分(即，药学上可接受的无活性成分)的混合物，所述其它化学组分为如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、助悬剂、矫味剂、增甜剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂(moistening agent)、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂，或它们的一种或多种组合。所述药物组合物促进将化合物给药至有机体。在实践本申请提供的治疗或使用方法中，将治疗有效量的本申请所述化合物在药物组合物中给药至患有待治疗的疾病、障碍或病症的哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。治疗有效量可根据以下因素在很宽范围内变化：疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、使用的化合物的效力和其它因素，。化合物可单独使用或与一种或多种治疗药物组合作为混合物的组分使用。
本申请所述药物制剂通过适当的给药途径给药至受试者，包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、含服、局部、直肠、或透皮给药途径。本申请所述药物制剂包括但不限于水性液体分散剂、自乳化分散剂、固体溶液剂、脂质体分散剂、气雾剂、固体剂型、散剂、立即释放制剂、控制释放制剂、速熔制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、延时释放延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂和立即释放与控制释放的混合型制剂。
包含式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的药物组合物以常规方式制备，例如(仅示例性地)通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣制备(dragee-making)、水飞、乳化、包胶、包封(entrapping)或压制过程。
药物组合物将包含至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物作为活性成分，其为游离酸或游离碱形式或为药学上可接受的盐形式。另外，本申请所述方法和药物组合物包括使用N-氧化物(如果适合的话)、结晶形式、无定型相，以及具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物。在一些实施方案中，本申请所述化合物以非溶剂化形式或以与药学上可接受溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本申请提供的化合物的溶剂化形式也被认为在本申请中披露。
在某些实施方案中，本申请提供的组合物包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。适合的防腐剂包括含汞物质如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomersal)；稳定态二氧化氯；和季铵化合物如苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、溴化十六烷基三甲铵(cetyltrimethylammonium bromide)和西吡氯铵(cetylpyridinium chloride)。
在一些实施方案中，本申请所述制剂受益于抗氧化剂、金属螯合剂、含巯基化合物和其它一般稳定剂。所述稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5%至约2%w/v甘油，(b)约0.1%至约1%w/v蛋氨酸，(c)约0.1%至约2%w/v寡苷甘油(monothioglycerol)，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01%至约2%w/v抗坏血酸，(f)0.003%至约0.02%w/v聚山梨酯80，(g)0.001%至约0.05%w/v聚山梨酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)糖酐酯，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其它类肝素，(m)二价阳离子如镁和锌；或(n)它们的组合。
将本申请所述药物组合物(其包含式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物)配制成任何适合的剂型，包括但不限于，水性口服分散剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、浆液剂(slurry)、混悬剂、固体口服剂型、气雾剂、控制释放制剂、速熔制剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、散剂、丸剂、糖锭剂(dragee)、胶囊剂、延时释放延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂，以及立即释放和控制释放的混合型制剂。
用于口服的药物制剂通过以下方法得到：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本申请所述化合物混合，任选地研磨所得混合物，以及如果希望，在添加适合的辅剂后加工颗粒混合物，得到片剂或糖锭剂核。适合的赋形剂包括，例如，填料如糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲纤维素钠；或其它赋形剂如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果希望，添加崩解剂，例如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠。在一些实施方案中，将染料或色素添加至片剂或糖锭剂包衣中，以辨认或表征活性化合物剂量的不同组合。
口服给药的药物制剂包括明胶制造的推入配合型胶囊及以及明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制造的软锁口胶囊剂。推入配合型胶囊含有活性成分以及填料如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂。在软胶囊剂中，活性化合物溶解或悬浮在适合的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。在一些实施方案中，添加稳定剂。
用于口服给药的所有制剂均呈适于这种给药的剂型。
在一个方面，固体口服剂型通过以下方法制备：将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与下列中的一种或多种混合：抗氧化剂、矫味剂和载体物质如粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。
在一些实施方案中，本申请披露的固体剂型为以下形式：片剂、(包括混悬片剂、速溶片剂、咀嚼崩解片剂(bite-disintegration tablet)、快速崩解片剂、泡腾片剂或小胶囊(caplet))、丸剂、散剂、胶囊剂、固体分散剂、固体溶液剂、生物蚀解剂型、控制释放制剂、脉冲式释放剂型、多颗粒剂型、珠子(beads)、丸剂、颗粒剂。在其它实施方案中，药物制剂为散剂的形式。在其它实施方案中，药物制剂为片剂的形式。在其它实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的药物制剂为胶囊剂的形式。
在一些实施方案中，固体剂型如片剂、泡腾片剂和胶囊剂通过以下方法制备：将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合，以形成散装共混组合物。所述散装共混物可被容易地细分为相等的有效单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。在一些实施方案中，所述单独单位剂量包括膜包衣。这些制剂通过常规制剂技术制备。
常规制剂技术包括，例如，下述方法中的一种或它们的组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)研磨，(4)干法或非水性制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。其它方法包括，例如，喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如，沃斯特包衣法)、切向包衣(tangential coating)、顶部喷雾(topspraying)、压片、挤出等。
在本申请所述固体剂型中使用的适合的载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、糊精-麦芽糖复合剂、甘油、硅酸镁、酪蛋白钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酰乳酸钠(sodium stearoyl lactylate)、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素、乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate stearate)、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
在本申请所述固体剂型中使用的适合的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖(dextrose)、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素、乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
在本申请所述固体剂型中使用的适合的崩解剂包括但不限于天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉或淀粉羟乙酸钠，纤维素如甲基微晶纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲纤维素，或交联纤维素，例如交联羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素或交联的交联羧甲纤维素(cross-linkedcroscarmellose)，交联淀粉如淀粉羟乙酸钠、交联聚合物如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸类(alginate)如海藻酸或海藻酸的盐如海藻酸钠，树胶如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、卡拉胶、果胶或西黄蓍胶，淀粉羟乙酸钠、膨润土、月桂基硫酸钠、与淀粉组合的月桂基硫酸钠(sodium lauryl sulfate incombination starch)等。
粘合剂使固体口服剂型制剂具有内聚性(cohesiveness)：对于粉末填充的胶囊剂制剂，它们有助于可填充到软或硬壳胶囊剂中的栓状物(plug)的形成，以及对于片剂制剂，它们确保片剂在压制后保持完整并帮助确保在压制或填充步骤之前的共混均匀性。在本申请所述固体剂型中适于用作粘合剂的材料包括但不限于羧甲纤维素、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、乙基纤维素和微晶纤维素、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、西黄蓍胶、糊精、糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、天然或合成胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶、印度胶、依莎贝果壳粘液(mucilage of isapol husk)、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、落叶松聚阿拉伯半乳糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
通常，在粉末填充的明胶胶囊剂制剂中使用的粘合剂水平为20-70%。片剂中的粘合剂的使用水平随是否是直接压片、湿法制粒、碾压或使用其它赋形剂如本身可用作适度粘合剂的填料而改变。常见的是片剂中的粘合剂水平最高为70%。
适于在本申请所述固体剂型中使用的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠(sodium stearyl fumerate)、碱金属和碱土金属盐，例如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、丙二醇、油酸钠、甘油山嵛酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯(glycerylpalmitostearate)、甘油苯甲酸酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。
适于在本申请所述固体剂型中使用的稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和糊精-麦芽糖复合剂)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨糖醇)，环糊精等。
适于在本申请所述固体剂型中使用的湿润剂包括例如油酸、甘油单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate)、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯(polyoxyethylene sorbitan monolaurate)、季铵化合物(例如，油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋汀、维生素E TPGS等。
适于在本申请所述固体剂型中使用的表面活性剂包括例如月桂基硫酸钠、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯类、Polaxomers、胆汁盐类、甘油单硬脂酸酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如，(BASF)等。
适于在本申请所述固体剂型中使用的助悬剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如，聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙二醇，例如，所述聚乙二醇可具有约300至约6000，或约3350至约4000，或约7000至约5400的分子量，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯80(polysorbate-80)、羟基乙基纤维素、海藻酸钠、胶质，例如，黄蓍胶和阿拉伯胶，瓜尔胶、黄原胶(xanthans)，包括黄原胶(xanthangum)，糖、纤维素(cellulosics)，例如，羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、聚山梨酯80、海藻酸钠、聚乙氧基化失水山梨糖醇单月桂酸酯(polyethoxylated sorbitan monolaurate)、聚乙氧基化失水山梨糖醇单月桂酸酯(polyethoxylated sorbitan monolaurate)、聚维酮等。
适于在本申请所述固体剂型中使用的抗氧化剂包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
应理解的是，在本申请所述固体剂型中使用的添加剂之间存在大量重叠。因此，上面列举的添加剂应被视为仅为示例性的，并且不限制在本申请所述药物组合物的固体剂型中可包含的添加剂类型。所述添加剂的量可由本领域技术人员根据希望的具体性质容易地确定。
压制片剂是通过压缩上述制剂的散装共混物制备的固体剂型。
在多个实施方案中，片剂包含一种或多种矫味剂。
在其它实施方案中，片剂包含包围最终压制片剂的膜。在一些实施方案中，所述膜衣可使式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物从所述制剂延时释放。在其它实施方案中，膜衣有助于患者的顺应性(例如，包衣或糖衣)。膜衣(包括通常为片剂重量的约1%至约3%。
胶囊剂可例如通过以下方法制备：将上述化合物制剂的散装共混物置于胶囊中。在一些实施方案中，将所述制剂(非水性混悬剂和溶液剂)置于软明胶胶囊中。在其它实施方案中，将制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊如包含HPMC的胶囊中。在其它实施方案中，将制剂置于喷撒式胶囊中，其中将所述胶囊剂整个吞咽或在食用之前打开胶囊剂并将内容物喷撒在食物上。
在多个实施方案中，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物和一种或多种赋形剂的颗粒干混并压成块状物例如片剂，口服给药后，所述块状物的硬度足以提供在少于约30分钟，少于约35分钟，少于约40分钟，少于约45分钟，少于约50分钟，少于约55分钟，或少于约60分钟内基本崩解从而将制剂释放至胃肠液中的药物组合物。
在其它实施方案中，对包含式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的散剂进行配制，从而包含一种或多种药物赋形剂和矫味剂。这种散剂例如通过以下方法制备：混合式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物和任选的药物赋形剂以形成散装共混组合物。另外的实施方案也包含助悬剂和/或湿润剂。将这种散装共混物均匀分成单位剂量包装或多剂量包装单位。
在其它实施方案中，也制备泡腾散剂。泡腾盐已经用于将药物分散在水中用于口服给药。
在一些实施方案中，对所述药物固体口服剂型进行配制以提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的控制释放。控制释放是指根据希望的分布历时延长的时间从结合的剂型中释放式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。控制释放分布包括，例如，持续释放、延长释放、脉冲式释放和延时释放分布。与立即释放组合物相比，控制释放组合物允许根据预定分布历时延长的时间递送药物至受试者。与常规快速释放剂型相比，这种释放速率可在延长的时间内提供治疗有效水平的药物并由此提供较长的药理学应答期，同时使副作用最小化。这种较长应答期提供许多固有益处，些固有益处用相应的短效立即释放制剂是无法获得的。
在一些实施方案中，将本申请所述固体剂型配制为肠溶包衣延时释放口服剂型，即，其为利用肠溶包衣影响在小肠或大肠中的释放的本申请所述药物组合物的口服剂型。在一个方面，肠溶包衣剂型为压制的或模制的或挤出的片剂/模制片(mold)(包衣的或未包衣的)，含有活性成分和/或其它组合成分的颗粒、粉末、丸粒、珠粒或粒子，这些颗粒、粉末、丸粒、珠粒或粒子本身为包衣的或未包衣的。在一个方面，所述肠溶包衣口服剂型为胶囊剂的形式，含有包衣或未包衣的丸剂、珠粒或颗粒，这些丸剂、珠粒或颗粒包含式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。
任何包衣应被施以足够的厚度，使得整个包衣不在低于约5的pH的胃肠液中溶解，但是在约5和更高的pH溶解。包衣通常选自下列的任何包衣：
虫胶-这种包衣溶解在pH>7的介质中；丙烯酸(酯)聚合物-适合的丙烯酸(酯)聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)可按溶解在有机溶剂中的形式、水分散体形式或干燥粉末形式得到。Eudragit系列RL、NE和RS在胃肠道中不溶，但为可渗透的，主要用于结肠靶向。Eudragit系列E溶解在胃中。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不溶，在肠中溶解；邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PolyVinyl Acetate Phthalate,PVAP)-PVAP在pH>5时溶解，并且其对水蒸气和胃液为较低可渗透的。
使用常规包衣技术如喷雾或锅包衣来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型保持完整，直到达到在肠道中的希望的局部递送位置。
在其它实施方案中，使用脉冲式剂型递送本申请所述制剂。脉冲式剂型能够在受控的滞后时间后的预定时间点或在特定位置提供一个或多个立即释放脉冲。示例性脉冲式剂型及其制备方法披露在美国专利5,011,692、5,017,381、5,229,135、5,840,329和5,837,284中。在一个实施方案中，所述脉冲式剂型包含至少两组颗粒(即，多颗粒)，每组颗粒含有本申请所述的制剂。第一组颗粒在哺乳动物摄入后提供大量即时剂量(immediate dose)的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。第一组粒子可为未包衣的或包含包衣和/或密封层。在一个方面，第二组颗粒包含包衣的颗粒。在摄入后，在第二剂量释放之前，在第二组颗粒上的包衣提供约2小时至约7小时的延迟。适于药物组合物的包衣在本申请中描述或为本领域已知。
在一些实施方案中，提供了包含式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的颗粒和至少一种分散剂或助悬剂的药物制剂，用于口服给药至受试者。所述制剂可为用于混悬的散剂和/或颗粒，在与水混合后，得到基本均匀的混悬剂。
在一个方面，用于口服给药的液体制剂剂型为水性混悬剂形式，所述水混悬剂选自(但不限于)药学上可接受的水性口服分散剂、乳剂、溶液剂、酏剂、凝胶剂和糖浆剂。参见，例如，Singh et al..，Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology，2nd Ed.,pp.754-757(2002)。除了式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的粒子之外，液体剂型还包含添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂，(e)粘度增强剂，(f)至少一种增甜剂，和(g)至少一种矫味剂。在一些实施方案中，所述水性分散剂还可包含结晶抑制剂。
而且，药物组合物任选包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸如乙酸、硼酸、枸橼酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、枸橼酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂如枸橼酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这些酸、碱和缓冲剂以将组合物的pH维持在可接受的范围内所需要的量存在。
另外，药物组合物任选包含一种或多种盐，其量为使组合物具有可接受范围的渗透压所需的量。这种盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、枸橼酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；适合的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
其它药物组合物任选包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。适合的防腐剂包括含汞物质如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定态二氧化氯；和季铵化合物如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵和西吡氯铵。
在一个实施方案中，本申请所述水性混悬剂和分散剂保持在均质状态(如在The USP Pharmacists' Pharmacopeia(2005 edition，chapter 905)中所定义)达至少4小时。在一个实施方案中，将水性混悬剂通过持续少于1分钟的物理搅动再次悬浮成均质混悬剂。在又一个实施方案中，维持均匀水性分散剂不需要搅动。
在水性混悬剂和分散剂中使用的崩解剂的实例包括但不限于淀粉，例如，天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉或淀粉羟乙酸钠；纤维素如甲基微晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素，例如交联羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉如淀粉羟乙酸钠；交联聚合物如交聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸类如海藻酸或海藻酸盐如海藻酸钠；胶质如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、卡拉胶、果胶或西黄蓍胶；淀粉羟乙酸钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂如阳离子交换树脂；柑橘渣；月桂基硫酸钠；与淀粉组合的月桂基硫酸钠等。
在一些实施方案中，适于本申请所述水性混悬剂和分散剂的分散剂包括，例如，亲水聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮和基于碳水化合物的分散剂，例如，羟基丙基纤维素和羟基丙基纤维素醚、羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素醚、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯(hydroxypropylmethyl-cellulose acetate stearate)、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆；和泊洛沙胺(poloxamine)。在其它实施方案中，所述分散剂选自不含下列物质中的一种的组：亲水聚合物；电解质；60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟基丙基纤维素和羟基丙基纤维素醚；羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素醚；羧甲纤维素钠；甲基纤维素；羟基乙基纤维素；羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯；非晶纤维素；硅酸镁铝；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物；泊洛沙姆；或泊洛沙胺。
适于本申请所述水性混悬剂和分散剂的湿润剂包括但不限于鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，可商购的例如，和和聚乙二醇、油酸、甘油单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋汀、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、二甲硅油、磷脂酰胆碱(phosphotidylcholine)等。
适于本申请所述水性混悬剂或分散剂的防腐剂包括，例如，山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯类(例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其它酯如对羟基苯甲酸丁酯、醇如乙基醇或苄基醇、酚类化合物如苯酚，或季铵化合物(quaternary compounds)如苯扎氯铵。将本申请使用的防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度掺入到所述剂型中。
适于本申请所述水性混悬剂或分散剂的粘度增强剂包括但不限于甲基纤维素、黄原胶、羧甲纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、S-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯胶、壳多糖及其组合。粘度增强剂的浓度将取决于选择的试剂和希望的粘度。
适于本申请所述水性混悬剂或分散剂的增甜剂的实例包括，例如，阿拉伯胶糖浆、乙酰舒泛钾、甜肽胺(alitame)、天冬甜素(aspartame)、巧克力、肉桂、柑桔、可可、环己烷基氨基磺酸盐(cyclamate)、右旋糖、果糖、姜、甘草次酸盐(酯)、甘草(glycyrrhiza)(甜甘草(licorice))糖浆、甘草酸单铵(monoammonium glyrrhizinate)麦芽酚、甘露醇、薄荷脑、新橙皮苷DC、纽甜(neotame)、粉、糖精、山梨糖醇、甜菊(stevia)、氯化蔗糖衍生物(sucralose)、蔗糖、糖精钠、糖精、天冬甜素、乙酰舒泛钾、甘露醇、三氯半乳蔗糖(sucralose)、塔格糖、竹芋蛋白(thaumatin)、香草、木糖醇或其任何组合。
在一些实施方案中，所述液体制剂还包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性乳化剂为乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、月桂基硫酸钠、多库酯钠(sodium doccusate)、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、油如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、失水山梨糖醇脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
代表性鼻内制剂描述在例如美国专利4,476,116、5,116,817和6,391,452中。利用苄基醇或其它适合的防腐剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂制备包含式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的制剂，其为于盐水中的溶液。参见，例如，Ansel,H.C.et al.,PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,Sixth Ed.(1995)。优选地，这些组合物和制剂用适合的非毒性药学上可接受成分制备。这些成分技术人员在制备鼻用剂型时已知的，这些成分中的一些可参见REMINGTON:THE SCIENCEAND PRACTICE OF PHARMACY，21st edition,2005。适当载体的选择取决于希望的鼻用剂型例如，溶液剂、混悬剂、软膏剂或凝胶剂的确切性质。除了活性成分之外，鼻用剂型一般还含有大量的水。任选存在少量的其它成分如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、凝胶剂或缓冲剂和其它稳定剂和增溶剂。优选地，鼻用剂型应与鼻分泌物等渗。
为了吸入给药，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物配制为气雾剂、喷雾剂(mist)或散剂。常规地，按从加压包装或喷雾器呈递的气雾剂喷雾形式递送本申请描述的药物组合物，使用适合的推进剂例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况中，可通过提供用于递送经计量量的阀来确定剂量单位。。可将在吸入剂或吹入器中使用的例如明胶(仅示例性地)胶囊和药筒配制成含有本申请所述化合物和适合粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
包含式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的含服制剂通过本领域已知的多种制剂给药。例如，这种制剂包括但不限于美国专利4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136。另外，本申请所述含服剂型还可包含可生物蚀解的(可水解的)聚合物载体，所述载体也用于将剂型粘附于颊粘膜上。为了含服或舌下给药，组合物可采取以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶剂形式。
在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物作为透皮剂型制备。在一个实施方案中，本申请所述透皮制剂包含至少三种组分：(1)式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的制剂；(2)渗透增强剂；和(3)水性助剂。在一些实施方案中，所述透皮制剂包含另外的组分，例如但不限于，凝胶剂、乳膏剂和软膏剂基质等。在一些实施方案中，所述透皮制剂还包含纺织的或无纺的背衬材料，以增强吸收和防止透皮制剂从皮肤脱除。在其它实施方案中，本申请所述透皮制剂可维持饱和或过饱和状态以促进扩散到皮肤中。
在一个方面，适于透皮给药本申请所述化合物的制剂利用透皮递送装置和透皮递送贴剂，以及可为溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂乳剂或缓冲水溶液。在一个方面，构造这种贴片用于连续、脉冲式或按需递送药物。此外，本申请所述化合物的透皮递送可通过离子电渗贴片等实现。在一个方面，透皮贴剂提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的控制递送。在一个方面，透皮装置为绷带的形式，包含背衬元件、含化合物和任选的载体的储库、任选的速率控制隔栏(barrier)从而以控制和预定的速率历时延长的时间将化合物递送至主体皮肤，和将装置固定至皮肤的设备(mean)。
在一个方面，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物配制成适于肌内、皮下或静脉注射的药物组合物。在一个方面，适于肌内、皮下或静脉注射的制剂包括生理上可接受的无菌水性或非水性溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，和用于重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌粉末。适合的水性和非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)等)、它们适合的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。适当的流动性可例如通过以下方法维持：使用包衣如卵磷脂，在分散剂的情况中维持需要的粒度，和使用表面活性剂。在一些实施方案中，适于皮下注射的制剂也含有添加剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗细菌和抗真菌剂确保防止微生物生长，例如对羟苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。在一些情况中，期望的是包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延长吸收剂例如单硬脂酸铝和明胶实现对可注射药用形式的延长吸收。
对于静脉注射，将本申请所述化合物成水性溶液剂，优选配制成于生理可相容缓冲剂如汉克斯溶液(Hank’s solution)、林格溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲液中的水性溶液剂。对于透膜给药，在所述制剂中使用适于所要渗透过的屏障的渗透剂。这种穿透剂是本领域公知的。对于其它肠胃外注射剂，适合的制剂包括水性或非水性溶液剂，优选含有生理可相容缓冲剂或赋形剂。这种赋形剂是已知的。
肠胃外注射可包括推注或连续输注。注射用制剂可按单位剂型存在，例如，在添加有防腐剂的安瓿瓶中或在多剂量容器中。本申请所述药物组合物可为适于肠胃外注射的形式，其为于油性或水性媒介物中的无菌混悬剂、溶液剂或乳剂，以及可含有配制用试剂(formulatory agents)如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。在一个方面，活性成分为粉末形式，用于在使用之前用适合的媒介物如灭菌无热原水构建(constitution)。
在某些实施方案中，可使用药物化合物的递送系统，例如，脂质体和乳剂。在某些实施方案中，本申请提供的组合物也可包含粘膜粘着剂聚合物，所述粘膜粘着剂聚合物选自，例如，羧甲纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
在一些实施方案中，本申请所述化合物可局部给药以及可配制成多种可局部给药的组合物，例如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、药棒、药膏(balm)、乳膏剂或软膏剂。这种药物化合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物配制成含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯以及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等的直肠组合物如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶冻样栓剂或保留型灌肠剂(retention enemas)中。在栓剂形式的组合物中，首先熔化的是任选组合有可可脂的低熔点蜡例如(但不限于)脂肪酸甘油酯的混合物。
给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，药物式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物用于制备药物，所述药物药物用于治疗LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症。另外，在需要治疗的受试者中治疗本申请所述任何疾病或病症的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物或其药学上可接受的盐、药物活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物。
在某些实施方案中，给药含有本申请所述一种或多种化合物的组合物，用于预防性和/或治疗性处理。在某些治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病症的至少一个症状的量给药至已经患有所述疾病或病症的患者。用于该用途的有效量依赖于所述疾病或病症的严重程度和病程、之前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的应答及治疗医生的判断。治疗有效量任选通过以下方法确定，所述方法包括但不限于剂量递增临床试验。
在预防性应用中，将含有本申请描述的化合物的组合物给予至易患有特定疾病、障碍或病症的患者或处于特定疾病、障碍或病症风险中的患者。这样的量被定义为"预防有效量或剂量"。在该用途中，精确量也依赖于患者的健康情况、体重等。当在患者中使用时，用于该用途的有效量依赖于疾病、障碍或病症的严重程度和病程、之前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的应答及治疗医生的判断。在一个方面，预防性处理包括向先前经历过所治疗疾病的至少一个症状并且目前已缓解的哺乳动物给药包含式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的药物组合物，以防止疾病或病症的症状的复发。
在患者的病症没有改善的一些实施方案中，经医生慎重考虑后，所述化合物的给药为慢性给药，即保持延长的一段时间包括贯穿患者的整个生命期，目的是改善或控制或限制患者疾病或病症的症状。
患者的状况得到改善的一些实施方案中，可将给药的药物剂量暂时减少或暂停一定长度的时间(即，“休药期”)。在具体实施方案中，休药期的长度为2天至1年，包括(仅示例性地)，2天，3天，4天，5天，6天，7天，10天，12天，15天，20天，28天，或超过28天。在休药期中的剂量减少为(仅示例性地，)10%-100%，包括(仅示例性地)，10%，15%，20%，25%，30%，35%，40%，45%，50%，55%，60%，65%，70%，75%，80%，85%，90%，95%，和100%。
在患者存在需要增强LPA活性以有助于例如伤口愈合的状况的一些实施方案中，可将给药的药物剂量暂时减少或暂停一定长度的时间(即，“药物转移期(drug diversion)”)。在具体实施方案中，药物转移期的长度为2天至1年，包括(仅示例性地)，2天，3天，4天，5天，6天，7天，10天，12天，15天，20天，28天，或超过28天。在药物转移期中的剂量减少为(仅示例性地)10%-100%，包括，仅示例性地，10%，15%，20%，25%，30%，35%，40%，45%，50%，55%，60%，65%，70%，75%，80%，85%，90%，95%，和100%。一旦需要增强LPA活性的状况减轻，则任选地恢复正常给药方案。
一旦患者病症得到改善，则根据需要给药维持剂量。随后，在具体实施方案中，作为症状的函数，降低给药的剂量或频率，或同时降低二者，达到维持经改善的疾病、障碍或病症的水平。然而，在某些实施方案中，患者需要长期地间歇治疗，以防止任何症状复发。
对应于这种量的给定化合物的量随以下因素如具体化合物、疾病病症及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特征(例如，体重、性别)而改变，但仍然可根据所述病例的具体情况来确定，包括，例如，给药的具体药物、给药途径、治疗的病症和治疗的受试者或宿主。然而，大体上，用于成人治疗的剂量通常为每日0.01mg-5000mg范围内。在一个方面，用于成人治疗的剂量为每日约1mg至约1000mg。在一个实施方案中，所期望的剂量便利地按单一剂量存在或按分份剂量存在，其中同时(或历时一段短的时间)或以适当的间隔给予所述分份剂量，例如每天给予两次、三次、四次或更多次亚剂量。
在一个实施方案中，适于本申请描述的(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的每日剂量为约0.01至约10mg/kg体重。在具体实施方案中，在大型哺乳动物包括但不限于人中的所指示的每日剂量范围为约0.5mg至约1000mg，便利地按分份剂量给药，包括但不限于一天高至四次。在一个实施方案中，以延长释放形式给予所述每日剂量。在一些实施方案中，用于口服给药的适当单位剂型包含约1至500mg活性成分。在其它实施方案中，所述每日剂量或剂型中活性成分的量低于或高于本申请所示的范围，基于就单独治疗方案而言的多个变量。在多种实施方案中，每日剂量和单位剂量随多种变量变化，所述变量包括但不限于所用化合物的活性、所治疗的疾病或病症、给药模式、个体受试者的需求、所治疗疾病或病症的严重程度和执业医师的判断。
通过标准药学方法在细胞培养物或实验动物中确定所述治疗方案的毒性和治疗效力，包括但不限于确定LD50和ED50。毒性作用与治疗作用之间的剂量比例为治疗指数并且其被表达为LD50与ED50之间的比例。在一些实施方案中，由细胞培养测定和动物研究获得的数据用在制定用于在哺乳动物包括人中使用的每日治疗有效剂量范围和/或治疗有效单位剂量中。在一些实施方案中，本申请描述的化合物的每日剂量位于包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。在一些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量在该范围内根据所采用的剂型和所使用的给药途径而变化。
患者选择
在上述牵涉预防或治疗LPA-介导的疾病或病症的任一方面中包括进一步的实施方案，包括通过筛选LPA受体基因SNP来识别患者。在两组独立的群组中，位于LPA1启动子区中的SNP显示出与膝骨关节炎的显著相关性(Mototani et al.Hum.Mol.Genetics,vol.17,no.12,2008)。可基于LPA受体在感兴趣组织中的表达增加来进一步选择患者。例如，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的特征在于CD19+/CD5+B–淋巴细胞在外周血液、骨髓和淋巴样器官中的累积，其发生是阻断B-淋巴细胞凋亡的结果。LPA可保护一些CLL细胞不发生凋亡并且被LPA保护的细胞具有高水平LPA1mRNA。在一些实施方案中，基于LPA1R的表达选择CLL患者。通过以下方法确定LPA受体表达，所述方法包括但不限于Northern印迹法、Western印迹法、定量PCR(qPCR)、流式细胞计量法、放射自显影法(使用小分子放射配体或PET配体)。在一些实施方案中，基于通过质谱测量的血清浓度或组织LPA来选择患者。在卵巢癌腹水和在一些乳癌渗出液中，LPA浓度是高的。在一些实施方案中，基于上述标志(LPA浓度增加和LPA受体表达增加)的组合来选择患者。
组合治疗
在一些情况下，将至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与另一种治疗剂联合给药是适当的。仅举例而言，如果患者接受本申请的一种化合物后所经历的副反应之一为炎症，则将抗炎药物与最初的治疗药物联合给药是适当的。或者在另一个实例中，患者出现了拮抗LPA受体提供潜在危害的情况(例如如果患者受伤，拮抗LPA受体可导致伤口愈合延迟)。在这样的事件中，在一些实施方案中，所述患者受益于局部给药创伤-愈合药(在受伤位点)与共存给药式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的组合。
或者，在一个实施方案中，本申请描述的化合物之一的治疗有效性通过给予助剂而得到增强(即，所述助剂自身可能具有微小的治疗益处，但当与另一只治疗剂联合时，对患者的整体治疗益处得到增强)。或者，在一些实施方案中，通过给予本申请描述的化合物之一与也具有治疗益处的另一种治疗药物(也包括治疗方案)使患者经历的益处得到增加。
在一个具体实施方案中，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与第二治疗药物共同给药，其中所述式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物和第二治疗药物调节所治疗的疾病、障碍或病症的不同方面，从而与单独给予任一种治疗药物相比提供更大的总益处。
在任一种情况下，不论所治疗的疾病、障碍或病症是什么，所述患者经历的总益处可为两种治疗药物的简单叠加或所述患者可经历协同益处。
在一些实施方案中，在配制药物组合物和/或在本申请披露的化合物与一种或多种其它药物(例如额外的治疗有效药物、助剂等)被联合给药的治疗方案中会使用不同治疗有效剂量的本申请描述的化合物。用在联合治疗方案中的药物和其它试剂的治疗有效剂量可通过与本申请上面就活性成分本身描述的那些手段类似的手段来确定。此外，本申请描述的预防/治疗方法涵盖使用节律给药，即提供更频繁更低剂量，目的是使毒副作用最小。在一些实施方案中，联合治疗方案涵盖以下治疗方案，其中在用本申请描述的另一种药物治疗前、治疗过程中或治疗后开始给药式式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物并继续给药直到用所述另一种药物治疗过程中的任意时间为止或直到用所述另一种药物治疗结束后的任意时间为止。还包括以下治疗，其中将联合使用的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物和另一种药物同时给药或在不同时间给药和/或在所述治疗过程中以降低或增加的间隔给药。联合治疗进一步包括在不同时间开始和停止的周期治疗(periodic treatments)，从而有助于患者的临床管理。
本申请提供用于联合疗法的组合物和方法。根据一个方面，本申请披露的药物组合物用于治疗LPA-依赖性或LPA-介导的病症。
应当理解的是，根据多种因素对治疗、预防或改善寻求得到缓解的病症的剂量方案进行改变。这些因素包括所述受试者患有的疾病、障碍或病症以及所述受试者的年龄、性别、饮食和医疗状况。因此，在一些情况下，实际采用的剂量方案会发生变化并且在一些实施方案中偏离本申请所述的剂量方案。
对于本申请描述的联合治疗，共给药化合物的剂量随所采用的共给药物的类型、所采用的具体药物、所治疗的疾病或病症等而变化。在其它实施方案中，当与一种或多种其它治疗药物共同给药时，将本申请提供的化合物与所述一种或多种其它治疗药物同时给药或相继给药。
在联合治疗中，将多种治疗药物(其中之一为本申请描述的化合物)按任意顺序或甚至是同时给药。如果同时给药，则仅举例而言，所述多种治疗药物按单一的统一形式或按多种形式提供(例如，其为单一的丸剂或为两个单独的丸剂)。在一个实施方案中，所述治疗药物之一以多剂量形式给出并且另一种、另两种(或者(如果存在)另外多种)以多剂量形式给出。在非同时给药的一些实施方案中，多次剂量之间的时间在不止0周和小于四周内变化。此外，所述联合方法、组合物和制剂并不限于仅使用两种药物；也可使用多治疗组合。
在疾病或病症出现前、发病过程中或出现后给予式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)化合物和联合疗法，并且给予含有化合物的组合物的时间安排(timing)会发生变化。因此，在一个实施方案中，本申请描述的化合物被用作预防药并被连续给予至具有发展成病症或疾病倾向的受试者，目的是防止所述疾病或病症的出现。在另一个实施方案中，将所述化合物和组合物在所述症状过程中或在所述症状开始后尽快给予至受试者。在具体的实施方案中，将本申请描述的化合物在检测或怀疑患有疾病或病症开始后尽可能快地给予，并且保持治疗所述疾病所必需的一段时间。在一些实施方案中，治疗所需的时间会发生变化并且对治疗时间进行调整以适应每位受试者的具体需要。例如，在具体的实施方案中，将本申请描述的化合物或含有所述化合物的制剂给予至少2周、约1个月至约5年。
举例而言，本申请涵盖将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与LPA合成抑制剂或LPA受体拮抗剂(同时发挥作用或在LPA合成或信号传导途径中的其它点发挥作用)联合的疗法，用于治疗LPA-依赖性或LPA-介导的疾病或病症。
联合治疗中使用的示例性药物
在本申请所述的另一实施方案中，治疗LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病如增殖性障碍(包括癌症)的方法包括向哺乳动物给药式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物以及至少一种另外的药物，所述另外的药物选自(仅示例性地)阿仑珠单抗(alemtuzumab)、三氧化二砷(arsenictrioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)(PEG化或非-PEG化)、贝伐单抗(bevacizumab)、基于铂的化合物例如顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、柔红霉素(daunorubicin)/多柔比星(doxorubicin)/伊达比星(idarubicin)、伊立替康(irinotecan)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、吉姆单抗(gemtuzumab)、甲氨蝶呤(methotrexate)、PaclitaxelTM、紫杉醇(taxol)、替莫唑胺(temozolomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)或以下药物类包括激素(雌激素对抗剂(antiestrogen)、抗雄激素物质(antiandrogen)或促性腺素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analogue)、干扰素例如α-干扰素(alphainterferon)、氮芥类例如白消安(busulfan)或美法仑(melphalan)或双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、类视黄醇类例如维A酸(tretinoin)、拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康(irinotecan)或托泊替康(topotecan)、酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼(gefinitinib)或伊马替尼(imatinib)或治疗被所述疗法诱导的征兆或症状的药物，包括别嘌醇(Allopurinol)、非格司亭(filgrastim)、格拉司琼(granisetron)/昂丹司琼(ondansetron)/帕洛诺司琼(palonosetron)、屈大麻酚(dronabinol)。
在一个方面，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与一种或多种抗癌药物组合给药或配制。在一些实施方案中，一种或多种抗癌药物为促凋亡药物(proapoptotic agents)。抗癌药的实例包括但不限于以下中的任一种:棉酚(gossypol)、Genasense、多酚E、Chlorofusin、全反式视黄酸(alltrans-retinoic acid)(ATRA)、苔藓抑素(bryostatin)；肿瘤坏死因子-相关凋亡-诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-去氧胞苷、全反式视黄酸、多柔比星(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)、依托泊苷(etoposide)、吉西他滨(gemcitabine)、伊马替尼(imatinib)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(Bortezomib)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、BAY 11-7082、PKC412或PD184352、TaxolTM(紫杉醇(paclitaxel))和TaxolTM的类似物例如TaxotereTM。具有紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物也被证明由于稳定化微管而具有使处于G2-M期的细胞停滞的能力并可用于与本申请描述的化合物联合治疗癌症。
用于与式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物联合的其它抗癌药包括促分裂原活化蛋白激酶信号传导抑制剂，例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例如，Rituxan)。
用于与式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物联合的其它抗癌药包括以下中的一种或多种:阿霉素(adriamycin)、放线菌素D(dactinomycin)、博来霉素、长春碱(vinblastine)、顺铂、阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；盐酸阿考达唑(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；醋酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；氨鲁米特(aminoglutethimide)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；蒽霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrenehydrochloride)；甲磺酸双萘法特(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博来霉素；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放线菌素C(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀(carmustine)；盐酸卡柔比星(carubicinhydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；阿糖胞苷(cytarabine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；枸橼酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicinhydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷(etoposide)；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；盐酸法倔唑(fadrozolehydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟脲嘧啶脱氧核苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨(gemcitabine)；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星(idarubicin hydrochloride)；异环磷酰胺(ifosfamide)；iimofosine；白细胞介素Il(包括重组白细胞介素II或rlL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-l a；干扰素γ-l b；异丙铂；盐酸伊立替康(irinotecanhydrochloride)；醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)；来曲唑(letrozole)；醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；盐酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantronehydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美坦生(maytansine)；盐酸双氯乙基甲胺(mechlorethamine hydrochloride)；醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)；醋酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法仑；美诺立尔(menogaril)；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；麦考酚酸(Mycophenolic Acid)；诺考达唑(nocodazoie)；诺拉霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；培门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；溴新斯的明(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟菲尔(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌罗霉素(puromycin)；盐酸嘌罗霉素(puromycin hydrochloride)；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸锗螺胺(spirogermaniumhydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑菌素(streptonigrin)；链佐星(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酪(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；塞替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；枸橼酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；乌拉莫司汀(uracilmustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春碱(vinblastine sulfate)；硫酸长春新碱(vincristine sulfate)；长春地辛(vindesine)；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗新(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
与式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物联合使用的其它抗癌药物包括烷化剂、抗代谢药、天然产物或激素，例如，氮芥(例如，mechloroethamine、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯类(例如，白消安)、亚硝基脲类(例如，卡莫司汀、洛莫司汀(lomusitne)等)，或三氮烯(氨烯咪胺(decarbazine)等)。抗代谢药的实例包括但不限于叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)，或嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷)，嘌呤类似物(例如，巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁(pentostatin))。
与式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物联合使用的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱类(例如，长春碱(vinblastin)、长春新碱)、表鬼臼毒素类(epipodophyllotoxins)(例如，依托泊甙)、抗生素类(例如，柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶类(例如，L-天冬酰胺酶)，或生物应答调节剂(例如，干扰素α)。
与式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物联合使用的烷化剂的实例包括但不限于氮芥(例如，Mechloroethamine、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)，乙撑亚胺和甲基蜜胺(methylmelamine)(例如，六甲蜜胺(hexamethlymelamine)、噻替派)、烷基磺酸酯类(例如，白消安)、亚硝基脲类(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲菌素等)，或三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢药的实例包括但不限于叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
与式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物联合使用的激素和拮抗剂的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇类(例如，泼尼松(prednisone))、黄体酮(progestins)(例如，己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate))、雌激素类(例如，己烯雌酚(diethlystilbestrol)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol))、抗雌激素药(例如，他莫昔芬(tamoxifen))、雄激素类(例如，丙酸睾酮(testosterone propionate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone))、抗雄激素药(例如，氟他胺(flutamide))、促性腺激素释放激素类似物(例如，亮丙瑞林(leuprolide))。在本申请所述的用于治疗或预防癌症的方法和组合物中可使用的其它药物包括铂配位络合物(例如，顺铂、卡铂(carboblatin))、蒽二酮(例如，米托蒽醌(mitoxantrone))，取代的脲(例如，羟基脲)、甲肼衍生物(例如，丙卡巴肼(procarbazine))、肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦、氨鲁米特)。
通过使处于G2-M期的细胞由于稳定化微管而停滞来发挥作用的抗癌药的实例包括但不限于以下市售药物和开发中的药物：厄布洛唑、多拉司他汀10(Dolastatin 10)、羟乙基磺酸米伏布林、长春新碱、NSC-639829、盘皮海绵内酯(Discodermolide)、ABT-751、Altorhyrtins(例如Altorhyrtin A和AltorhyrtinC)、海绵抑素类(spongistatins)(例如海绵抑素1、海绵抑素2、海绵抑素3、海绵抑素4、海绵抑素5、海绵抑素6、海绵抑素7、海绵抑素8和海绵抑素9)、盐酸西马多丁、埃坡霉素类(Epothilones)(例如埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、埃坡霉素B N-氧化物、埃坡霉素AN-氧化物、16-氮杂-埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、21-羟基埃坡霉素D、26-氟代埃坡霉素、Auristatin PE、Soblidotin、硫酸长春新碱、隐藻素类52(Cryptophycin 52)、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、矢车菊黄素(Centaureidin)、Oncocidin A1 Fijianolide B、Laulimalide、那可丁(Narcosine)、那可汀(Nascapine)、哈米特林(Hemiasterlin)、Vanadoceneacetylacetonate、Indanocine Eleutherobins(例如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、lsoeleutherobin A和Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、Halichondrin B、含氯环肽A(Diazonamide A)、根薯酮内酯A(Taccalonolide A)、Diozostatin、(-)-Phenylahistin、Myoseverin B、Resverastatinphosphate sodium。
在一个方面，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与以下物质共同给药：血栓溶解药(例如，阿替普酶(alteplase)、阿尼普酶(anistreplase)、链激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)或组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator))、肝素、亭扎肝素(tinzaparin)、华法林(warfarin)、达比加群(dabigatran)(例如，达比加群酯(dabigatran etexilate))、因子Xa抑制剂(例如，磺达肝素(fondaparinux)、艾卓肝素(draparinux)、瑞瓦若西班(rivaroxaban)、DX-9065a、奥米沙班(otamixaban)、LY517717或YM150)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、CS-747(普拉雷格(prasugrel)、LY640315)、希美加群(ximelagatran)或BIBR 1048。
免疫抑制剂
在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物用于在哺乳动物中治疗或降低纤维化。在一个方面，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与一种或多种免疫抑制剂一起给药。免疫抑制疗法临床用于治疗或预防移植器官和组织(例如，骨髓、心脏、肾脏、肝脏)排斥；治疗自身免疫性疾病或最可能起源于自身免疫的疾病(例如，类风湿性关节炎、重症肌无力、全身性红斑狼疮、克罗恩病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis))；和治疗一些其它非-自身免疫性炎症性疾病(例如，长期控制过敏性哮喘)和治疗纤维变性病症。
在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与皮质类固醇一起给药。在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与选自以下的治疗药物一起给药：钙依赖磷酸酶(Calcineurin)抑制剂(例如，但不限于，环孢素(cyclosporin)、他罗利姆(tacrolimus))；mTOR抑制剂(例如，但不限于，西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus))；抗增殖药(例如，但不限于，硫唑嘌呤(azathioprine)、霉酚酸)；皮质类固醇(例如，但不限于，泼尼松、醋酸可的松(cortisone acetate)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龙(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasone)、醋酸氟氢可的松(fludrocortisone acetate)、醋酸脱氧皮质固酮(deoxycorticosterone acetate)、醛固酮(aldosterone)、氢化可的松(hydrocortisone))；抗体(例如，但不限于，单克隆抗-IL-2Rα受体抗体(巴利昔单抗(basiliximab)、达珠单抗(daclizumab))、多克隆抗-T-细胞抗体(抗胸腺细胞球蛋白(anti-thymocyte globulin,ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(anti-lymphocyteglobulin,ALG))，B-细胞拮抗剂、利妥昔单抗(rituximab)、那他珠单抗(natalizumab)。
其它治疗药物包括但不限于：环磷酰胺、青霉胺(penicillamine)、环孢素、亚硝基脲类、顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤、嘧啶类似物、蛋白合成抑制剂、放线菌素D(dactinomycin)、蒽环类抗生素(anthracycline)、丝裂霉素C、博来霉素、光辉霉素(mithramycin)、Atgam(R)、巴利昔单抗、达珠单抗、环孢素、他克莫司、西罗莫司、干扰素(IFN-β，IFN-γ)、阿片样物质(opioids)、TNF结合蛋白(英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、戈利木单抗(golimumab))、来氟米特(leflunomide)、硫葡萄糖金(gold thioglucose)、硫代苹果酸金(gold thiomalate)、aurofin、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、羟氯喹(hydroxychloroquinine)、米诺环素(minocycline)、雷帕霉素(rapamicin)、麦考酚酸、麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)、FTY720，以及在US 7,060,697中列举的那些。
在一个实施方案中，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与环胞菌素A(CsA)或他克莫司(FK506)联合给药。在一个实施方案中，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与抗炎药联合给药至哺乳动物，所述抗炎药包括但不限于非甾体抗炎药(NSAID)和皮质类固醇(糖皮质激素类)。
NSAID包括但不限于：阿司匹林、水杨酸、龙胆酸(gentisic acid)、水杨酸胆碱镁(choline magnesium salicylate)、水杨酸胆碱、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳(diflunisal)、卡洛芬(carprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、非诺洛芬钙、氟比洛芬(flurobiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、nabutone、酮洛酸(ketolorac)、酮洛酸氨丁三醇、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、甲氯灭酸(meclofenamate)、甲氯灭酸钠、甲芬那酸(mefenamic acid)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、COX-2特异性抑制剂(例如但不限于塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、鲁米拉考昔(lumiracoxib)、CS-502、JTE-522、L-745,337和NS398)。
皮质类固醇类，包括但不限于:倍他米松、泼尼松、阿氯米松(alclometasone)、醛固酮、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松、倍他米松、布地奈德(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、可的松、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、去氧皮质酮、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、去氧皮质酮、地塞米松、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氟氯缩松(fluclorolone)、氟氢可的松、氟氢缩松(fludroxycortide)、氟米松(flumetasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁(fluocortin)、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、氟培龙(fluperolone)、氟泼尼定(fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、卤米松(halometasone)、氢化可的松/皮质醇(cortisol)、醋丙氢化可的松、氢化可的松丁丙酸酯、氢化可的松丁酸酯、氯替泼诺(loteprednol)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松/泼尼松龙、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙和乌倍他索(ulobetasol)。
在一个实施方案中，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与白三烯受体拮抗剂组合给药，所述白三烯受体拮抗剂包括但不限于BAY u9773(参见EP 00791576；1997年8月27日公布)、DUO-LT(Tsuji et al,Org.Biomol.Chem.,1,3139-3141,2003)、扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(prankulast)及其衍生物或类似物。
其它联合疗法
在本申请描述的另一个实施方案中，用于治疗LPA-依赖性或LPA-介导的病症或疾病例如动脉粥样硬化的方法包括向患者联合给予本申请描述的化合物、药物组合物或药物和至少一种额外药物，所述至少一种额外药物选自(仅举例而言)HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，为它们内酯化形式或二羟基开放酸形式的他汀类和它们的药用盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(lovastatin)；辛伐他汀(simvastatin)；二羟基开放酸辛伐他汀，特别是其铵盐或钙盐；普伐他汀(pravastatin)，特别是其钠盐；氟伐他汀(fluvastatin)，特别是其钠盐；阿托伐他汀(atorvastatin)，特别是其钙盐；尼伐他汀(nisvastatin)，也称作NK-104；罗苏伐他汀(rosuvastatin))；具有脂质改变作用和其它药物活性的药物；HMG-CoA合酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝(ezetimibe)；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂例如JTT-705和CP529、414；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(也称作角鲨烯合酶(squalene synthase)抑制剂)；酰基-辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂和ACAT-1和-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考(probucol)；烟酸(niacin)；胆汁酸多价螯合剂(bile acidsequestrant)；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增殖物活化受体γ(human peroxisome proliferator activated receptor gamma)(PPARγ)激动剂，包括通常被称作格列酮类(glitazone)的化合物，例如曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)并包括被称作噻唑烷二酮的结构类型所包括的那些化合物和除所述噻唑烷二酮结构类型外的那些PPARγ激动剂；PPARα激动剂例如氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)包括微粒化非诺贝特和吉非贝齐(gemfibrozil)；PPAR双重α/γ激动剂例如5-[(2,4-二氧代-噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-苯甲酰胺(称作KRP-297)；维生素B6(也称作维生素B6)及其药用盐例如HCl盐；维生素B12(也称作氰钴维他命(cyanocobalamin))；叶酸或其药用盐或酯例如钠盐和甲基葡萄糖胺盐；抗氧化剂维生素例如维生素C和E和β-胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂例如氯沙坦(losartan)；血管紧张素转化酶抑制剂例如依那普利(enalapril)和卡托普利(captopril)；钙通道阻断剂例如硝苯地平(nifedipine)和地尔硫卓(diltiazam)；内皮素拮抗剂(endothelianantagonist)；增强ABC1基因表达的药物；FXR和LXR配体包括抑制剂和激动剂；二膦酸盐化合物例如阿仑膦酸钠(alendronate sodium)；和环氧合酶-2抑制剂例如罗非考昔和塞来考昔。
在本申请描述的另一个实施方案中，治疗LPA-依赖性或LPA-介导的病症或疾病例如治疗中风的方法包括向患者联合给予本申请描述的化合物、药物组合物或药物与至少一种额外的药物，所述额外的药物选自(仅举例而言)COX-2抑制剂；一氧化氮合酶抑制剂、例如N-(3-(氨基甲基)苄基)乙脒；Rho激酶抑制剂、例如法舒地尔(fasudil)；血管紧张素II1型受体拮抗剂，包括坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦、厄贝沙坦(irbesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、替米沙坦(telmisartan)和缬沙坦(valsartan)；糖原合酶激酶3抑制剂；钠或钙通道阻断剂，包括克罗奈汀(crobenetine)；p38MAP激酶抑制剂，包括SKB239063；血栓素AX-合成酶抑制剂，包括伊波格雷(isbogrel)、奥扎格雷(ozagrel)、利多格雷(ridogrel)和达唑氧苯(dazoxiben)；他汀类(HMG CoA还原酶抑制剂)包括洛伐他汀、辛伐他汀、二羟基开放酸辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、尼伐他汀和罗苏伐他汀；神经保护剂，包括自由基清除剂、钙通道阻断剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、生长因子、抗氧化剂、例如依达拉奉(edaravone)、维生素C、TROLOXTM、胞磷胆碱(citicoline)和米诺环素(minicycline)和反应性星形胶质细胞抑制剂(reactive astrocyte inhibitor)，例如(2R)-2-丙基辛酸；β-肾上腺素能阻断剂(beta andrenergic blocker)，例如普萘洛尔(propranolol)、纳多洛尔(nadolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、拉贝洛尔(labetalol)、美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、艾司洛尔(esmolol)和醋丁洛尔(acebutolol)；NMDA受体拮抗剂，包括美金刚(memantine)；NR2B拮抗剂，例如曲索罗地(traxoprodil)；5-HTlA激动剂；受体血小板纤维蛋白原受体拮抗剂，包括替罗非班(tirofiban)和拉米非班(lamifiban)；凝血酶抑制剂；抗血栓药，例如阿加曲班(argatroban)；抗高血压药物，例如依那普利；血管扩张药，例如环扁桃酯(cyclandelate)；痛敏肽拮抗剂；DPIV拮抗剂；GABA 5反相激动剂；和选择性雄激素受体调节剂。
在本申请描述的另一个实施方案中，用于治疗LPA-依赖性或LPA-介导的病症或疾病例如治疗间质性膀胱炎的方法包括向患者联合给予本申请描述的化合物、药物组合物或药物和至少一种额外的药物，所述额外的药物选自(仅举例而言)二甲基亚砜、奥马珠单抗(omalizumab)和戊聚糖多硫酸酯。
在本申请描述的另一个实施方案中，用于治疗LPA-依赖性或LPA-介导的病症或疾病例如治疗呼吸障碍(例如，哮喘、COPD和鼻炎)的方法包括向患者联合给予本申请描述的化合物、药物组合物或药物和至少一种用于治疗呼吸病症的药物。用于治疗呼吸病症的药物包括但不限于支气管扩张药(例如，拟交感神经药和黄嘌呤衍生物)、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、白三烯调节剂、鼻腔解充血药、呼吸酶、肺表面活性剂、抗组胺药(例如，美吡拉敏(mepyramine)(pyrilamine)、安他唑啉(antazoline)、苯海拉明(diphenhydramine)、卡比沙明(carbinoxamine)、多西拉敏(doxylamine)、氯马斯汀(clemastine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、非尼拉敏(pheniramine)、氯苯那敏(chlorphenamine)(chlorpheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、溴苯那敏(brompheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、西替利嗪(cetirizine)、赛克力嗪(cyclizine)、氯环力嗪(chlorcyclizine)、羟嗪(hydroxyzine)、美克洛嗪(meclizine)、氯雷他定(loratadine)、desloratidine、异丙嗪(promethazine)、阿利马嗪(alimemazine)(trimeprazine)、赛庚啶(cyproheptadine)、阿扎他定(azatadine)、酮替芬(ketotifen)、阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、西替利嗪(cetirizine)、咪唑斯汀(mizolastine)、特非那定(terfenadine)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、奥洛他定(olopatadine)、左西替利嗪(levocetirizine)、非索非那定(fexofenadine))、粘液溶解药、皮质类固醇、抗胆碱能药、镇咳药、镇痛药、祛痰药、沙丁胺醇(albuterol)、麻黄碱(ephedrine)、肾上腺素(epinephrine)、fomoterol、奥西那林(metaproterenol)、特布他林(terbutaline)、布地奈德、环索奈德、地塞米松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、茶碱(theophylline)、孟鲁司特、扎鲁司特、安贝生坦(Ambrisentan)、波生坦(bosentan)、恩拉生坦(enrasentan)、塞塔生坦(sitaxsentan)、替唑生坦(tezosentan)、伊洛前列素(iloprost)、treprostinil、吡非尼酮(pirfenidone)、5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)抑制剂、FLAP调节剂和5-LO抑制剂。
在本申请所述的一个具体实施方案中，治疗LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的方法如哮喘和/或COPD的疗法包括向患者给药抗炎药。在一些实施方案中，治疗LPA-依赖性或LPA-介导的病症或疾病例如治疗哮喘和/或COPD的方法包括向患者联合给予本申请描述的化合物、药物组合物或药物和至少一种额外的药物，所述额外的药物选自但不限于肾上腺素、异丙肾上腺素(isoproterenol)、奥西那林(orciprenaline)、支气管扩张药、糖皮质激素、白三烯调节剂、肥大细胞稳定剂、黄嘌呤类、抗胆碱能药、β-2激动剂、FLAP抑制剂、FLAP调节剂或5-LO抑制剂。β-2激动剂包括但不限于短效β-2激动剂(例如，沙丁胺醇(salbutamol)(albuterol)、levalbuterol、特布他林(terbutaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、奥西那林、非诺特罗(fenoterol)和甲磺酸比托特罗)和长效β-2激动剂(例如，沙丁胺醇、福莫特罗(formoterol)、班布特罗(bambuterol)和克仑特罗(clenbuterol))。FLAP抑制剂和/或FLAP调节剂包括但不限于3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-2-基]-2,2-二甲基-丙酸、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸、MK-886、MK-0591、BAY-x1005和在US 2007/0225285、US 2007/0219206、US 2007/0173508、US 2007/0123522和US 2007/0105866(将它们各自并入本申请作为参考)中找到的化合物。糖皮质激素包括但不限于倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟替卡松和莫米松。抗胆碱能药包括但不限于异丙托铵(ipratropium)和噻托铵(tiotropium)。肥大细胞稳定剂包括但不限于色甘酸盐(cromoglicate)和奈多罗米(nedocromil)。黄嘌呤类包括但不限于amminophylline、可可碱(theobromine)和茶碱。白三烯拮抗剂包括但不限于孟鲁司特、托鲁司特(tomelukast)、普仑司特(pranlukast)和扎鲁司特。5-LO抑制剂包括但不限于齐留通(zileuton)、VIA-2291(ABT761)、AZ-4407和ZD-2138和在US 2007/0149579、WO2007/016784中找到的化合物。
在本申请描述的另一个具体实施方案中，治疗LPA-依赖性或LPA-介导的病症或疾病例如治疗过敏性疾病或病症的方法包括向患者联合给予本申请描述的化合物、药物组合物或药物和至少一种额外的药物，所述额外的药物选自(仅举例而言)抗组胺药、白三烯拮抗剂、皮质类固醇和解充血药。白三烯拮抗剂包括但不限于孟鲁司特、托鲁司特、普仑司特和扎鲁司特。
在一个方面中，将本申请描述的LPA受体拮抗剂与一种或多种用于治疗哮喘的药物联合给予，所述联合包括但不限于:联合吸入剂(氟替卡松与和沙美特罗口腔吸入剂(例如，Advair))；吸入性β-2激动剂(沙丁胺醇吸入剂；沙丁胺醇喷雾溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口腔吸入剂；异丙肾上腺素；奥西那林吸入剂；醋酸吡布特罗口腔吸入剂；沙美特罗气雾剂吸入剂；沙美特罗粉末吸入剂；特布他林吸入剂)；吸入性皮质类固醇(倍氯米松(beclomethasone)口腔吸入剂；布地奈德吸入溶液；布地奈德吸入剂；氟尼缩松口腔吸入剂；氟尼缩松吸入性气雾剂；用于口腔吸入的氟尼缩松散剂；莫米松吸入性散剂；曲安西龙口腔吸入剂)；白三烯调节剂(孟鲁司特；扎鲁司特；齐留通)；肥大细胞稳定剂(色甘酸钠(cromolyn)吸入剂；奈多罗米口腔吸入剂)；单克隆抗体(奥马珠单抗)；口服β-2激动剂(沙丁胺醇口服糖浆剂；沙丁胺醇口服片剂；奥西那林；特布他林)；支气管扩张药(氨茶碱(aminophylline)；胆茶碱(oxtriphylline)；茶碱)。
在一个方面中，将本申请描述的LPA受体拮抗剂与一种或多种用于治疗变态反应的药物联合给予，所述药物包括但不限于:抗组胺药物与解充血药联合(西替利嗪和伪麻黄碱；地氯雷他定(desloratadine)和伪麻黄碱ER；非索非那定和伪麻黄碱；氯雷他定和伪麻黄碱)；抗组胺药物(氮卓斯汀鼻腔喷雾剂；溴苯那敏；溴苯那敏口服混悬剂；卡比沙明；西替利嗪；氯苯那敏；氯马斯汀；地氯雷他定；右氯苯那敏ER；右氯苯那敏口服糖浆；苯海拉明口服制剂；非索非那定；氯雷他定；异丙嗪)；解充血药(伪麻黄碱)；白三烯调节剂(孟鲁司特；孟鲁司特颗粒)；鼻腔用抗胆碱能药(异丙托铵)；鼻腔用皮质类固醇(倍氯米松鼻腔吸入剂；布地奈德鼻腔吸入剂；氟尼缩松鼻腔吸入剂；氟替卡松鼻腔吸入剂；莫米松鼻腔喷雾剂；曲安西龙鼻腔吸入剂；曲安西龙鼻腔喷雾剂)；鼻腔用解充血药(去氧肾上腺素(phenylephrine))；鼻腔用肥大细胞稳定剂(色甘酸钠鼻腔喷雾剂)。
在一个方面中，将本申请描述的LPA受体拮抗剂与一种或多种用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物联合给予，所述药物包括但不限于:抗胆碱能药-异丙托溴铵口腔吸入剂)；联合吸入剂(沙丁胺醇和异丙托铵(例如，Combivent、DuoNeb)；氟替卡松和沙美特罗口腔吸入剂(例如，Advair))；皮质类固醇(地塞米松片剂；醋酸氟氢可的松；氢化可的松片剂；甲泼尼龙；泼尼松龙液体剂；泼尼松口服制剂；曲安西龙口服制剂)；吸入性β-2激动剂(沙丁胺醇吸入剂；沙丁胺醇喷雾溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口腔吸入剂；左沙丁胺醇(levalbuterol)；奥西那林吸入剂；醋酸吡布特罗口腔吸入剂；沙美特罗气雾吸入剂；沙美特罗粉末吸入剂；特布他林吸入剂)；吸入性皮质类固醇(倍氯米松口腔吸入剂；布地奈德吸入性溶液剂；布地奈德吸入剂；氟尼缩松口腔吸入剂；氟替卡松吸入性气雾剂；用于口腔吸入的氟替卡松散剂；曲安西龙口腔吸入剂)；mukolytics(愈创甘油醚(guaifenesin))；口服β-2激动剂(沙丁胺醇口服糖浆剂；沙丁胺醇口服片剂；奥西那林；特布他林)；支气管扩张药(氨茶碱；胆茶碱；茶碱)。
在一个实施方案中，将本申请所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与吸入性皮质类固醇联合给药至患者。
在一个实施方案中，将本申请所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与β2-肾上腺素能受体激动剂联合给药至患者。在一个实施方案中，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与短效β2-肾上腺素能受体激动剂联合给药至患者。在一个实施方案中，将式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与长效β2-肾上腺素能受体激动剂联合给药至患者。
试剂盒(Kits)/制品
为了用在本申请描述的治疗应用中，本申请还描述了试剂盒和制品。所述试剂盒可包括载体、包装或被区划为容纳一个或多个容器(container)例如小瓶、管等的容具(container)，每个容器包括一个单独的用在本申请方法中的元素。适当的容器包括瓶、小瓶、注射器和试管。所述容器是由任意可接受的材料包括玻璃或塑料形成的。
例如，所述容器可包含一种或多种本申请所述的化合物，其任选在组合物中或与本申请披露的另一种药物联合。所述容器任选具有一个无菌存取口(例如，所述容器可为具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的静脉溶液袋或小瓶)。含有化合物的所述试剂盒任选包含与所述化合物在本申请描述的方法中使用有关的鉴定说明(identifying description)或标签或说明书。
试剂盒通常包含一个或多个额外的容器，每个容器含有一种或多种不同物质(例如任选为浓缩形式的试剂和/或设备)，从商业和使用者角度来看所述物质对于本申请描述的化合物的用途是期望使用的。所述物质的非限定实例包括但不限于稀释剂、滤器、针头、注射器；载体、包装、容具、小瓶和/或列明内容物和/或使用说明的管式标签和带有使用说明的包装说明书。通常还包括一套说明。
标签可在所述容器上或伴随(associate)所述容器，当形成标签的字母、数字或其它特征被贴在、模制或蚀刻在所述容器本身内部时，所述标签可在容器上；当标签存在于储器(receptacle)或容具内时，所述标签伴随着容器(例如作为包装内嵌物)，其中所述储器或容具也容纳所述容器。标签可用于指明所述内容物用于特定治疗应用。所述标签也可指明所述内容物的使用目的，例如用在本申请描述的方法中。
实施例
提供这些实施例仅用于说明性目的，不应限制本申请提供的权利要求的范围。
实施例1：合成1-{4'-[4-(2-苄基-环己基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-1)
步骤1：3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯
在室温向乙酰乙酸甲酯(29.4g，253mmol)在MeOH(30mL)中的溶液滴加甲胺(33wt%，在EtOH中；48mL，385mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩并干燥，得到标题化合物，其为白色结晶固体。
步骤2：2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸甲酯
向在THF(100mL)中的3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯(5.0g，39.1mmol)添加吡啶(3.7mL，47mmol)。将混合物冷却至0°C，并历时2分钟滴加在THF(30mL)中的4-溴苯甲酰氯(8.55g，39.1mmol)。将反应混合物历时1小时温热至室温并搅拌过夜。水性后处理(aqueous workup)提供标题化合物。
步骤3：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸甲酯
向2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸甲酯(11g，39mmol)在乙酸(50mL)中的混合物添加羟胺盐酸盐(2.66g，39mmol)，并将反应混合物在115°C搅拌1小时。在冷却后，水性后处理提供标题化合物，将其直接用在水解步骤中。
步骤4：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸
用氢氧化锂(2g，48mmol)处理在MeOH(50mL)和H2O(10mL)中的5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸甲酯(39mmol)，并将反应混合物在60°C搅拌1小时。酸化混合物，标准后处理提供标题化合物。
步骤5：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯
将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸(1.6g，6.0mmol)、叠氮化磷酸二苯酯(1.6g，6.0mmol)和三乙胺(1.3mL，9.3mmol)结合在叔丁醇中并回流过夜。在冷却后，浓缩混合物，并将残留物在EtOAc和H2O之间分配。将有机层分离并浓缩，并通过硅胶色谱法(16-18%EtOAc/己烷)纯化残留物，得到标题化合物。
步骤6：1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲腈
将氢氧化钾(14.3g，255mmol)溶解在H2O(5mL)和甲苯(40mL)中。历时10分钟先后滴加4-溴苯基乙腈(5.0g，25.5mmol)和溴化四丁基铵(0.41g，1.3mmol)，然后加入1,2-二溴乙烷(3.25mL，38mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后后处理，得到标题化合物。
步骤7：1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸
将1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲腈(5g，22.5mmol)和氢氧化钾(5g，89.3mmol)结合在乙二醇(70mL)中，并将反应混合物在180°C搅拌4小时。将混合物倒入H2O中，酸化并过滤，得到标题化合物。
步骤8：1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯
用硫酸(2mL)处理在EtOH(50mL)中的1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸(5g，20.7mmol)，并将反应混合物在75°C搅拌1小时。将混合物后处理，得到标题化合物。
步骤9：1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯
氮气气氛中，将1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯(3.6g，13.4mmol)、二(频哪醇合)二硼烷(bis(pinacolato)diboron)(3.37g，16.1mmol)和乙酸钾(2.8g，29.0mmol)混合在1，4-二噁烷(30mL)中。将溶液用N2(气体)吹洗10分钟，然后添加(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.50g，0.65mmol)，并将反应混合物加热至80℃并保持2小时。在水性后处理后，通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤10：1-[4′-(4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(2.0g，5.6mmol)、1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯(1.78g，5.6mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.65g，0.56mmol)和碳酸氢钠(1.4g，16.8mmol)混合在DME(30mL)和H2O(10mL)中，并用N2(气体)吹洗混合物。将反应混合物在80℃拌过夜，在水性后处理后，通过硅胶色谱法(0-40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤11：1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
用三氟乙酸(4mL)处理在CH2Cl2(10mL)中的1-[4'-(4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(1.5g，3.2mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将混合物中和并后处理，得到标题化合物。
步骤12：1-{4'-[4-(2-苄基-环己基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
将1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.200g，0.55mmol)和2-苄基环己酮(0.156g，0.83mmol)混合在甲苯中并在110°C搅拌1小时。在冷却至室温后，先后添加THF和氰基硼氢化钠(0.086g，1.37mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物吸附到硅胶上并通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤13：1-{4'-[4-(2-苄基-环己基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
向在2:1:1=THF:H2O:MeOH中的1-{4'-[4-(2-苄基-环己基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.130g，0.24mmol)添加氢氧化锂(0.050g，1.19mmol)，并将反应混合物在70°C搅拌2小时。在酸后处理后，通过制备性HPLC纯化粗物质，得到标题化合物。
实施例2：合成1-{4'-[3-甲基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-羰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-2)
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-甲酮
向5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸(0.100g，0.35mmol)、1-(2-甲基苯基)哌嗪(0.092g，0.52mmol)和1-羟基苯并三唑(0.096g，0.71mmol)在5:1CH2Cl2:DMF中的溶液中添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.136g，0.71mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释并用H2O洗涤2次，用盐水洗涤1次，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其在后续步骤中直接使用。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-羰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-甲酮(0.156g，0.36mmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯(0.168g，0.53mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.042g，0.04mmol)和碳酸氢钠(0.076g，0.90mmol)混合在3:1DME:H2O中，并用N2(气体)吹洗混合物。将反应混合物在80°C搅拌1小时，然后冷却并浓缩。通过硅胶色谱法(0-40%EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤3：1-{4'-[3-甲基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-羰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-羰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例3：合成1-(4'-{4-[4-(3,4-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-3)
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[4-(3,4-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮
根据实施例2步骤1中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸和1-[(3,4-二氯苯基)磺酰基]哌嗪盐酸盐制备。
步骤2：1-(4'-{4-[4-(3,4-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例2步骤2中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[4-(3,4-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-(4'-{4-[4-(3,4-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[4-(3,4-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例4：合成1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯乙基-环氧乙烷基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-4)
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸甲酯(5g，16.8mmol)和硼氢化锂(1.85g，84.1mmol)混合在EtOH中并在60°C搅拌。在水性后处理后，通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤2：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛
用4-甲基吗啉N-氧化物(0.786g，6.7mmol)和四丙基过钌酸铵(催化用的)/CH2Cl2处理[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(1.2g，4.5mmol)。通过分析性LCMS监测反应，当完成时，通过Celite过滤，然后实施硅胶色谱法，得到标题化合物。
步骤3：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑
在-78°C向溴化(3-苯基丙基)三苯基鏻(0.956g，2.07mmol)在THF(5mL)中的溶液缓慢添加正丁基锂(2.5M，在己烷中；0.83mL，2.07mmol)，并将混合物搅拌15分钟。添加在THF(3mL)中的5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(0.500g，1.88mmol)，将反应混合物温热至0°C并搅拌1小时。将溶液用1N HCl水溶液稀释并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，滗析并浓缩。通过硅胶色谱法(0-20%EtOAc/己烷)纯化残留物，得到标题化合物。
步骤4：1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例2步骤2中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤5：1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯乙基-环氧乙烷基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
向1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.343g，0.72mmol)在CH2Cl2(3.5mL)中的溶液添加间氯过氧苯甲酸(0.181g，0.79mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。分析性LCMS表明，起始物质仍然存在，所以添加另外的间氯过氧苯甲酸，并将反应混合物在室温搅拌过夜。在水性后处理后，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，并通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤6：1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯乙基-环氧乙烷基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯乙基-环氧乙烷基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例5：合成1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯基-吡唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-5)
步骤1：1-[4'-(4-羟基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例2步骤2中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤2：1-[4'-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
在0°C将三溴化磷(0.43mL，4.53mmol)添加至1-[4'-(4-羟基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(1.14g，3.02mmol)在DME(30mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后冷却至0°C并用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7。将混合物在CH2Cl2和H2O之间分配，并用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，并通过硅胶色谱法纯化残留物，得到标题化合物。
步骤3：1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯基-吡唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
将1-[4'-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.132g，0.3mmol)和3-苯基-1H-吡唑(0.043g，0.3mmol)混合在DMF中。添加氢化钠(60%，在矿物油中；0.014g，0.35mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。一旦分析性LCMS发现无起始物质，用EtOAc和1N HCl水溶液稀释混合物。用EtOAc萃取水层，并将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备性HPLC纯化残留物，得到标题化合物。
实施例6：合成1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-6)
步骤1：1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-苯基-1H-1,2,3-三唑制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例7：合成1-{4'-[3-甲基-4-(2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-7)
步骤1：1-{4'-[3-甲基-4-(2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-苯基-吡咯烷-2-酮制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例8：合成1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-8)
步骤1：4-溴甲基-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑
用三溴化磷(1.5mL，16.11mmol)处理在DME(23mL)中的[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(2.88g，10.74mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。水性后处理提供标题化合物。
步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙腈
向在DMF(30mL)中的4-溴甲基-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑(10.74mmol)添加氰化钾(0.729g，10.74mmol)，并将反应混合物在65°C搅拌过夜。在水性后处理后，通过硅胶色谱法(0-70%EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤3：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸
用4N NaOH水溶液(6mL，23.85mmol)处理在EtOH(9mL)中的[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙腈(1.652g，5.96mmol)，并将反应混合物在75°C搅拌3小时。用2N HCl水溶液(12mL)酸化混合物，当溶液冷却至室温时形成析出物。过滤混合物，并干燥固体物质，得到标题化合物。
步骤4：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸乙酯
向在EtOH(3mL)中的[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸(0.200g，0.68mmol)添加亚硫酰氯(0.10mL，1.35mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc和H2O稀释。在标准水性后处理后，通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤5：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酰肼
向在EtOH(4mL)中的[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸乙酯(0.114g，0.37mmol)添加肼(1M，在THF中；2mL)，并将反应混合物密封和在80°C搅拌过夜。将混合物倒入盐水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
步骤6：2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-5-苯基-[1,3,4]噁二唑
在0°C向在CH2Cl2(2.3mL)中的[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酰肼(0.142g，0.46mmol)添加三乙胺(0.19mL，1.37mmol)和苯甲酰氯(0.05mL，0.46mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。添加甲苯磺酰氯(0.088g，0.46mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。在水性后处理后，通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤7：1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例2步骤2中所述的操作，使用2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-5-苯基-[1,3,4]噁二唑和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤8：1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例9：合成1-{4'-[4-(4-苄基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-9)
步骤1：1-[4'-(4-叠氮基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
将叠氮钠(sodium nitrile)(0.060g，0.91mmol)溶解在H2O(0.5mL)中。先后添加DMF(2mL)和1-[4'-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.200g，0.45mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
步骤2：1-{4'-[4-(4-苄基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
向1-[4'-(4-叠氮基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.183g，0.45mmol)在叔丁醇(1.5mL)和H2O(1.5mL)中的溶液添加3-苯基-1-丙炔(0.053g，0.45mmol)，然后添加抗坏血酸钠(0.009g，0.045mmol)和五水硫酸铜(II)(0.001g，0.005mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。在水性后处理后，通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤3：1-{4'-[4-(4-苄基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(4-苄基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例10：合成1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-10)
步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-4-苯基-哌啶
根据实施例1步骤12中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和4-苯基-哌啶制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-4-苯基-哌啶和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例11：合成1-{4'-[4-(2-亚氨基-5-苯基-[1,3,4]噁二唑-3-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-11)
步骤1：1-{4'-[4-(2-亚氨基-5-苯基-[1,3,4]噁二唑-3-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基胺制备。
步骤2：1-{4'-[4-(2-亚氨基-5-苯基-[1,3,4]噁二唑-3-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(2-亚氨基-5-苯基-[1,3,4]噁二唑-3-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例12：合成1-{4'-[4-((S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-12)
步骤1：1-{4'-[4-((S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和(S)-4-苄基-噁唑烷-2-酮制备。
步骤2：1-{4'-[4-((S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-((S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例13：合成1-(4'-{4-[3-(4-溴-苯基)-吡唑-1-基甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-13)
步骤1：1-(4'-{4-[3-(4-溴-苯基)-吡唑-1-基甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-(4-溴-苯基)-1H-吡唑制备。
步骤2：1-(4'-{4-[3-(4-溴-苯基)-吡唑-1-基甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[3-(4-溴-苯基)-吡唑-1-基甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例14：合成1-{4'-[3-甲基-4-((S)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-14)
步骤1：1-{4'-[3-甲基-4-((S)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和(S)-4-苯基-噁唑烷-2-酮制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-((S)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-((S)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例15：合成1-{4'-[3-甲基-4-((4R,5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-15)
步骤1：1-{4'-[3-甲基-4-((4R,5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和(4R,5S)-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-((4R,5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-((4R,5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例16：合成1-{4'-[3-甲基-4-((4S,5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-16)
步骤1：1-{4'-[3-甲基-4-((4S,5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和(4S,5R)-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-((4S,5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-((4S,5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例17：合成1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-17)
步骤1：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-异噁唑
根据实施例1步骤12中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和3-苯基-吡咯烷制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-异噁唑和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例18：合成1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯基-哌啶-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-18)
步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-3-苯基-哌啶
根据实施例1步骤12中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和3-苯基-哌啶制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯基-哌啶-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-3-苯基-哌啶和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯基-哌啶-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯基-哌啶-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例19：合成1-(4'-{3-甲基-4-[(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-19)
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-胺
根据实施例1步骤12中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基胺制备。
步骤2：1-(4'-{3-甲基-4-[(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-胺和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-(4'-{3-甲基-4-[(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{3-甲基-4-[(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例20：合成1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-20)
步骤1：1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和5-苯基-1H-[1,2,3]三唑制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例21：合成1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-四唑-2-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-21)
步骤1：1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-四唑-2-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和5-苯基-2H-四唑制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-四唑-2-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例22：合成1-{4'-[3-甲基-4-(2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-22)
步骤1：1-{4'-[3-甲基-4-(2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和5-苯基-噁唑烷-2-酮制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例23：合成1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-吡唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-23)
步骤1：1-{4'-[4-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例5步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-溴-1H-吡唑制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-吡唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
将1-{4'-[4-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.062g，0.122mmol)、苯基硼酸(0.018g，0.146mmol)、三(邻甲苯基)膦(0.004g，0.0122mmol)和碳酸氢钠(0.041g，0.488mmol)溶解在DME(1.5mL)和H2O(0.5mL)中，并使N2(气体)鼓泡通过混合物10分钟。添加乙酸钯(II)(1mg，0.002mmol)，并将反应混合物加热至90°C并保持1小时。将反应混合物冷却并经由硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤3：1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-吡唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
将1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-吡唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.051g，0.101mmol)溶解在THF(1mL)中，然后添加MeOH(0.5mL)和NaOH(3N水溶液，0.5mL)，并在室温搅拌反应混合物。在8小时后，用1N HCl水溶液酸化反应混合物，然后实施标准后处理操作，得到标题化合物。
实施例24：合成1-{4'-[4-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-24)
步骤1：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰肼
将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸(0.061g，2.16mmol)溶解在THF(5mL)中，然后添加1,1’-羰基二咪唑(0.390g，2.38mmol)，并将反应混合物加热至70°C并保持40分钟。然后将反应混合物冷却至0°C并添加一水合肼(0.220mL，4.32mmol)。然后将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。标准水性后处理提供标题化合物，其不进行进一步纯化就用于后续步骤中。
步骤2：2-苄基-5-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1,3,4]噁二唑
根据实施例8步骤6中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰肼和苯基乙酰氯制备。
步骤3：1-{4'-[4-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用2-苄基-5-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1,3,4]噁二唑和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤4：1-{4'-[4-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例23步骤3中所述的操作，使用1-{4'-[4-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例25：合成1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-25)
步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇
将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(0.285g，1.07mmol)溶解在THF(8mL)中，并将溶液冷却至-78°C。滴加乙炔基溴化镁(Ethynylmagnesiumbromide)(0.5M，在THF中，2.6mL，1.28mmol)并将反应混合物温热至室温。在1小时后，用氯化铵水溶液淬灭反应，并实施标准后处理，得到标题化合物。
步骤2：(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
根据实施例9步骤2中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和叠氮甲基苯制备。
步骤3：1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤4：1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例23步骤3中所述的操作，使用1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例26：合成1-[4'-(3-甲基-4-{2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-环丙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-26)
步骤1：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-乙烯基-异噁唑
在0°C将叔丁醇钾(1.0M，在THF中，13.53mL，13.53mmol)添加至溴化甲基三苯基鏻(4.8g，13.53mmol)在THF(40mL)中的悬浮液中。然后添加在THF(40mL)中的5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(1.8g，6.76mmol)，并将反应混合物在0°C搅拌30分钟。然后对反应混合物实施标准水性后处理并在硅胶上纯化，得到标题化合物。
步骤2：2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-乙烯基-异噁唑(0.805g，3.05mmol)溶解在甲苯(10mL)中并添加乙酸铑(II)二聚体(0.070g，0.15mmol)。然后添加在甲苯(5mL)中的重氮基乙酸乙酯(0.800mL，7.62mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。添加另外部分的乙酸铑(II)二聚体和重氮基乙酸乙酯，并将反应混合物搅拌4小时。先后实施水性后处理和硅胶色谱法，得到标题化合物，其为可分离的异构体混合物。
步骤3：2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-环丙烷羧酸
将2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(较高极性的异构体，0.164g，0.468mmol)溶解在THF(3mL)中，然后添加MeOH(1mL)和NaOH(1N水溶液，1mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用1N HCl水溶液酸化并实施标准水性后处理，得到标题化合物。
步骤4：2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-环丙烷羧酸甲基-((R)-1-苯基-乙基)-酰胺
根据实施例2步骤1中所述的操作，使用2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-环丙烷羧酸和甲基-((R)-1-苯基-乙基)-胺制备。
步骤5：1-[4'-(3-甲基-4-{2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-环丙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-环丙烷羧酸甲基-((R)-1-苯基-乙基)-酰胺和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤6：1-[4'-(3-甲基-4-{2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-环丙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
根据实施例23步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(3-甲基-4-{2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-环丙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例27：合成1-[4'-(3-甲基-4-{2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-环丙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-27)
步骤1：2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-环丙烷羧酸
根据实施例26步骤3中所述的操作，使用2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(较高极性的异构体)制备。
步骤2：2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-环丙烷羧酸甲基-((R)-1-苯基-乙基)-酰胺
根据实施例2步骤1中所述的操作，使用2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-环丙烷羧酸和甲基-((R)-1-苯基-乙基)-胺制备。
步骤3：1-[4'-(3-甲基-4-{2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-环丙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-环丙烷羧酸甲基-((R)-1-苯基-乙基)-酰胺和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤4：1-[4'-(3-甲基-4-{2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-环丙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
根据实施例23步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(3-甲基-4-{2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-环丙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例28：合成1-{4'-[4-(3-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-28)
步骤1：1-[4'-(4-甲酰基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(0.5g，1.88mmol)与1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯(0.72g，2.07mmol)和碳酸氢钠(0.553g，6.58mmol)混合在DME(5mL)和H2O(2.5mL)中。用N2(气体)吹洗反应混合物，然后添加二氯化二(三苯基膦)钯(II)(0.066g，0.094mmol)，并将反应混合物加热至85°C过夜。在冷却至室温后，对反应混合物实施标准水性后处理并通过硅胶色谱法(0-20%EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
步骤2：1-[4'-(3-甲基-4-环氧乙烷基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
将正丁基锂(1.6M，在己烷中，2.30mL，3.69mmol)与DMSO(8mL)一起置于烧瓶中并将溶液置于N2气氛下。添加碘化三甲基氧化锍(trimethylsulfoxonium iodide)(0.963g，4.29mmol)并搅拌5分钟。然后添加在DMSO(8mL)中的1-[4'-(4-甲酰基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.46g，1.23mmol)，并搅拌反应混合物。在40分钟后，将反应混合物用冰淬灭，然后实施标准水性后处理，并在硅胶上纯化(0-40%EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
步骤3：1-{4'-[4-(2-苄基氨基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
将1-[4'-(3-甲基-4-环氧乙烷基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.100g，0.26mmol)、苄基胺(0.034mL，0.31mmol)和N-甲基吡咯烷(5mL)在烧瓶中混合并在85°C搅拌过夜。添加另外部分的苄基胺(0.050mL)并将反应混合物在85°C继续搅拌48小时。将反应混合物冷却并实施标准水性后处理，得到标题化合物。
步骤4：1-{4'-[4-(3-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
将1-{4'-[4-(2-苄基氨基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.190g，0.38mmol)溶解在甲苯(4mL)中，然后在0°C置于N2气氛下。添加三乙胺(0.159mL，1.14mmol)和光气(1.9M，在甲苯中，0.201mL，0.38mmol)并在0°C搅拌反应混合物。在2小时后，分别添加另外部分的三乙胺(0.160mL)和光气(0.200mL)，并将反应混合物再搅拌20分钟。对反应混合物实施标准后处理操作和硅胶色谱法(0-40%EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
步骤5：1-{4'-[4-(3-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例23步骤3中所述的操作，使用1-{4'-[4-(3-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例29：合成1-{4'-[4-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-29)
步骤1：2-苄基-5-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-[1,3,4]噁二唑
根据实施例8步骤6中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酰肼和苯基乙酰氯制备。
步骤2：1-{4'-[4-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用2-苄基-5-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-[1,3,4]噁二唑和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-{4'-[4-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例23步骤3中所述的操作，使用1-{4'-[4-(5-苄基-[1，3,4]噁二唑-2-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例30：1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-30)
步骤1：(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
将2-苄基-[1,3,4]噁二唑(0.500g，3.12mmol)溶解在THF中并冷却至-70°C，然后添加正丁基锂(1.5M，在THF中，2.1mL，3.12mmol)并将反应混合物搅拌1.5小时。添加溴化镁乙醚合物(magnesium bromide ethyl etherate)(0.631g，3.43mmol)并将反应混合物温热至-45°C。在45分钟后，添加在THF(2mL)中的5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(0.415g，1.56mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭，然后实施标准后处理并经由硅胶色谱法(0-60%EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
步骤2：1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例23步骤3中所述的操作，使用1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例31：1-{4'-[4-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-31)
步骤1：1-{4'-[4-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
将1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯(0.123g，0.230mmol)和三乙基甲硅烷(0.044mL，0.276mmol)溶解在CH2Cl2(0.5mL)中，然后缓慢添加三氟甲磺酸(0.5mL)。在室温搅拌1小时后，添加另外部分的三乙基甲硅烷(0.050mL)并将反应混合物加热至50°C并保持3.5小时。添加另外部分的三乙基甲硅烷(1mL)并将反应混合物在50°C继续搅拌1小时。将反应混合物浓缩，溶解在CH2Cl2中并用硅胶塞过滤。然后经由制备性HPLC纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤2：1-{4'-[4-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例23步骤3中所述的操作，使用1-{4'-[4-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例32：[1-(4'-{4-[4-(4-苄基-苯基)-1-羟基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-32)
步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丁-3-烯-1-醇
根据实施例25步骤1中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和烯丙基溴化镁制备。
步骤2：(E)-4-(4-苄基-苯基)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丁-3-烯-1-醇
将在乙腈(4mL)中的1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丁-3-烯-1-醇(0.380g，1.233mmol)添加至含1-苄基-4-碘-苯(0.3649g，1.233mmol)和碳酸铯(0.4102g，1.233mmol)的烧瓶中。添加乙酸钯(II)(0.030g，0.1233mmol)，将反应混合物加热至85°C并搅拌过夜。然后将反应混合物冷却并先后实施标准水性后处理和硅胶色谱法(0-50%EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
步骤3：[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-甲醇
将1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯(25g，92.89mmol)溶解在THF(175mL)中并在-4°C在N2气氛下搅拌。分份添加氢化铝锂(4.58g，120.75mmol)并将反应混合物在2-8°C搅拌1小时。将反应混合物使用Fieser法后处理，过滤并浓缩，得到标题化合物。
步骤4：[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙腈
将[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-甲醇(11.42g，50.29mmol)溶解在CH2Cl2(171mL)中并将溶液冷却至-78°C。先后添加三乙胺(8.41mL，60.35mmol)和甲磺酰氯(4.30mL，55.31mmol)，并将反应混合物在-78°C搅拌1小时。将反应混合物缓慢温热至0°C，同时再搅拌1.5小时。对反应混合物实施标准水性后处理，然后用DMF(90mL)稀释并蒸发以除去任何残留CH2Cl2。添加氰化钠(7.39g，150.8mmol)和DMF(20mL)并将反应混合物加热至70°C并保持3小时。将反应混合物冷却并实施标准水性后处理，得到标题化合物。
步骤5：[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙酸
将[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙腈(7.56g，32.2mmol)和KOH(7.56g，128.7mmol)溶解在EtOH(54mL)和H2O(6.75mL)中，然后将反应混合物加热至110°C并保持16小时。将反应混合物冷却，然后实施酸性水性后处理，得到标题化合物，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。
步骤6：[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙酸乙酯
将[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙酸(来自上面的步骤)溶解在EtOH(80mL)中并添加浓H2SO4(2mL)。将反应混合物加热至80°C过夜，然后浓缩并实施标准水性后处理，得到标题化合物。
步骤7：{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯
根据实施例1步骤9中所述的操作，使用[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙酸乙酯和二(频哪醇合)二硼烷制备。
步骤8：[1-(4'-{4-[(E)-4-(4-苄基-苯基)-1-羟基-丁-3-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
根据实施例28步骤1中所述的操作，使用(E)-4-(4-苄基-苯基)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丁-3-烯-1-醇和{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯制备。
步骤9：[1-(4'-{4-[4-(4-苄基-苯基)-1-羟基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
将[1-(4'-{4-[(E)-4-(4-苄基-苯基)-1-羟基-丁-3-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯(0.203g，0.340mmol)溶解在EtOH中并添加钯/碳(0.020g，10%wt.，水分：50%w/w H2O)。将反应混合物在H2(气体)气氛下搅拌过夜，然后用Celite过滤，得到在EtOH溶液中的标题化合物，其不经进一步纯化就用于后续步骤。
步骤10：[1-(4'-{4-[4-(4-苄基-苯基)-1-羟基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸
根据实施例23步骤3中所述的操作，使用[1-(4'-{4-[4-(4-苄基-苯基)-1-羟基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯制备。
实施例33：[1-(4'-{4-[1-羟基-4-(4-苯氧基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-33)
步骤1：(E)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-(4-苯氧基-苯基)-丁-3-烯-1-醇
根据实施例32步骤2中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丁-3-烯-1-醇和1-碘-4-苯氧基-苯制备。
步骤2：[1-(4'-{4-[(E)-1-羟基-4-(4-苯氧基-苯基)-丁-3-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
根据实施例28步骤1中所述的操作，使用(E)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-(4-苯氧基-苯基)-丁-3-烯-1-醇和{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯制备。
步骤3：[1-(4'-{4-[1-羟基-4-(4-苯氧基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
根据实施例32步骤9中所述的操作，使用[1-(4'-{4-[(E)-1-羟基-4-(4-苯氧基-苯基)-丁-3-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯制备。
步骤4：[1-(4'-{4-[1-羟基-4-(4-苯氧基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸
根据实施例23步骤3中所述的操作，使用[1-(4'-{4-[4-(4-苄基-苯基)-1-羟基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯制备。
实施例34：1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-34)
步骤1：(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
根据实施例30步骤1中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和2-苄基-[1,3,4]噁二唑制备。
将回收的物质通过硅胶色谱法(0-60%EtOAc/己烷)纯化，然后通过制备性手性HPLC(Chiralpak AD柱，95:5己烷:EtOH)纯化，得到对映异构体A(第一个洗脱出来)和对映异构体B(第二个洗脱出来)，未测定绝对立体化学。
步骤2：1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体A)和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体A)
根据实施例23步骤3中所述的操作，使用1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)制备。
实施例35：1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-35)
步骤1：1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体B)和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤2：1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)
根据实施例23步骤3中所述的操作，使用1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)制备。
实施例36：1-{4'-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-36)
步骤1：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺
根据实施例1步骤11中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯制备。
步骤2：(1-苄基-哌啶-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-胺
将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺(0.500g，1.73mmol)和1-苄基-哌啶-4-酮与乙酸(0.200mL)在MeOH(8mL)中混合。将反应混合物冷却至0°C并搅拌1小时，然后添加氰基硼氢化钠(0.108g，1.74mmol)。将反应混合物温热至室温并通过分析性LCMS监测。当完成时，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭，然后实施标准后处理操作。通过硅胶色谱法纯化粗物质(0-100%EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
步骤3：1-{4'-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用(1-苄基-哌啶-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-胺和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤4：1-{4'-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例37：(1-{4'-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-37)
步骤1：(1-{4'-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用(1-苄基-哌啶-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-胺和{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯制备。
步骤2：(1-{4'-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用(1-{4'-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯制备。
实施例38：1-(4'-{4-[羟基-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-38)
步骤1：2-苯基-[1,3,4]噁二唑
将苯甲酸甲酯(1.01g，7.34mmol)和一水合肼(10mL)溶解在EtOH(20mL)中，然后在密封管中加热至80°C并保持23小时。将反应混合物冷却，然后添加原甲酸三乙酯(25mL)和对甲苯磺酸(0.100g，0.526mmol)，将管重新密封，然后将反应混合物加热至120°C并保持26小时。然后对反应混合物实施标准水性后处理并在硅胶上纯化(0-70%EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲醇
根据实施例30步骤1中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和2-苯基-[1,3,4]噁二唑制备。
步骤3：1-(4'-{4-[羟基-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例28步骤1中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤4：1-(4'-{4-[羟基-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例23步骤3中所述的操作，使用1-(4'-{4-[羟基-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例39：[1-(4'-{4-[羟基-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-39)
步骤1：[1-(4'-{4-[羟基-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
根据实施例28步骤1中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲醇和{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯制备。
步骤2：[1-(4'-{4-[羟基-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸
根据实施例23步骤3中所述的操作，使用[1-(4'-{4-[羟基-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯制备。
实施例40：1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-40)
步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇
根据实施例25步骤1中所述的操作制备，在反应后，经由制备性手性HPLC(Chiralcel AD柱，85:15己烷:EtOH)纯化物质，得到对映异构体A(第一个洗脱出来)和对映异构体B(第二个洗脱出来)，未测定绝对立体化学。
步骤2：(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体A)
向1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇(对映异构体A)(0.530g，1.81mmol)在DMSO(4mL)和H2O(4mL)中的溶液添加叠氮甲基-苯(0.242g，1.81mmol)，然后添加抗坏血酸钠(0.036g，0.181mmol)和五水硫酸铜(II)(0.005g，0.018mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。在水性后处理后，通过硅胶色谱法纯化粗物质(15-100%EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
步骤3：1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体A)和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤4：1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体A)
根据实施例23步骤3中所述的操作，使用1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)制备。
实施例41：1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-41)
步骤1：(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体B)
根据实施例40步骤2中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇(对映异构体B)和叠氮甲基-苯制备。
步骤2：1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体B)和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)
根据实施例23步骤3中所述的操作，使用1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)制备。
实施例42：[1-(4'-{3-甲基-4-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-42)
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基]-胺
根据实施例1步骤12中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙酮制备。
步骤2：[1-(4'-{3-甲基-4-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基]-胺和{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯制备。另外，使用(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)代替四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂。
步骤3：[1-(4'-{3-甲基-4-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸
将[1-(4'-{3-甲基-4-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯(0.0861g，0.157mmol)溶解在THF(2mL)中，然后添加EtOH(1mL)和NaOH(3N水溶液，0.157mL，0.472mmol)，并将反应混合物在60°C搅拌过夜。对反应混合物实施标准后处理操作并经由制备性HPLC(0.1%TFA/H2O/ACN)纯化，得到标题化合物。
实施例43：[1-(4'-{3-甲基-4-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(对映异构体A)(化合物1-43)
步骤1：[1-(4'-{3-甲基-4-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用相同起始物质制备，在反应后，在制备性手性HPLC(Chiralpak AD柱，78%EtOH/己烷，历时30分钟)上纯化物质，得到对映异构体A(第一个洗脱出来)和对映异构体B(第二个洗脱出来)，未测定绝对立体化学。
步骤2：[1-(4'-{3-甲基-4-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(对映异构体A)
根据实施例42步骤3中所述的操作，使用[1-(4'-{3-甲基-4-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯(对映异构体A)制备。
实施例44：[1-(4'-{3-甲基-4-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(对映异构体B)(化合物1-44)
步骤1：[1-(4'-{3-甲基-4-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(对映异构体B)
根据实施例42步骤3中所述的操作，使用[1-(4'-{3-甲基-4-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯(对映异构体B)制备。
实施例45：{1-[4'-(3-甲基-4-{1-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-乙基氨基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸(化合物1-45)
步骤1：1-[4-(4-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-丙-2-酮
将1-溴甲基-4-三氟甲基-苯(1.55g，6.49mmol)和1-(4-羟基-苯基)-丙-2-酮(1.46g，9.74mmol)在乙腈(65mL)中与碳酸铯(5.3g，16.23mmol)一起搅拌。在室温搅拌2天后，将反应混合物加热至60°C并保持3小时。在冷却后，对反应混合物实施标准水性后处理，然后在硅胶上纯化(0-100%(2%MeOH/EtOAC)/己烷)，得到标题化合物。
步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-{1-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-乙基}-胺
根据实施例36步骤2中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和1-[4-(4-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-丙-2-酮制备。
步骤3：{1-[4'-(3-甲基-4-{1-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-乙基氨基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-{1-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-乙基}-胺和{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯制备。
步骤4：{1-[4'-(3-甲基-4-{1-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-乙基氨基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸
根据实施例42步骤3中所述的操作，使用{1-[4'-(3-甲基-4-{1-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-乙基氨基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸乙酯制备。
实施例46：1-[4'-(4-{羟基-[5-(3-三氟甲基-苄基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-46)
步骤1：2-(3-三氟甲基-苄基)-[1,3,4]噁二唑
将(3-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯(0.720g，3.30mmol)溶解在肼(7mL)和EtOH(15mL)中，并加热至90°C过夜。分析性LCMS显示完全反应，所以将混合物浓缩并与甲苯共沸2次。将粗制物溶解在原甲酸三乙酯中并加热至135°C并保持20小时，然后冷却。浓缩反应混合物，得到标题化合物。
步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[5-(3-三氟甲基-苄基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-甲醇
根据实施例30步骤1中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和2-(3-三氟甲基-苄基)-[1,3,4]噁二唑制备。
步骤3：1-[4'-(4-{羟基-[5-(3-三氟甲基-苄基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[5-(3-三氟甲基-苄基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤4：1-[4'-(4-{羟基-[5-(3-三氟甲基-苄基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
根据实施例23步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-{羟基-[5-(3-三氟甲基-苄基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例47：1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲磺酰基氨基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-47)
步骤1：N-[1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲-(E)-亚基]-甲磺酰胺
将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(2g，7.5mmol)与甲磺酰胺(0.714g，7.5mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.010g，0.053mmol)在甲苯中混合。将反应混合物用Dean-Stark装置原位加热至回流并保持24小时。在冷却后，产物从反应混合物析出出并通过过滤分离，得到标题化合物。
步骤2：N-{1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-3-三甲基甲硅烷基-丙-2-炔基}-甲磺酰胺
将(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.6926mL，5mmol)和二乙基锌(1.1M，在甲苯中，4.54mL，5mmol)溶解在甲苯(15.5mL)中并在室温搅拌1小时。然后，添加N-[1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲-(E)-亚基]-甲磺酰胺(1g，0.291mmol)并将反应混合物加热至60°C并保持20小时。将反应混合物用H2O淬灭并实施水性后处理，然后经由硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，其直接用于后续步骤。
步骤3：N-{1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔基}-甲磺酰胺
将N-{1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-3-三甲基甲硅烷基-丙-2-炔基}-甲磺酰胺(来自前面的步骤)溶解在THF(10mL)中并将混合物冷却至0°C。添加氟化四丁基铵(1.0M，在THF中，0.3mL，0.3mmol)，并将反应混合物在0°C搅拌1小时。然后对反应混合物实施标准水性后处理并在硅胶上纯化(0-70%EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
步骤4：N-{(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲基}-甲磺酰胺
根据实施例40步骤2中所述的操作，使用N-{1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔基}-甲磺酰胺和苄基叠氮制备。
步骤5：1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲磺酰基氨基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用N-{(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲基}-甲磺酰胺和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤6：1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲磺酰基氨基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲磺酰基氨基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例48：(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物1-48)
步骤1：(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯制备。
步骤2：(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯制备。
实施例49：3-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物1-49)
步骤1：3-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和[4-(2-乙氧基羰基乙基)苯基]硼酸制备。
步骤2：3-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用3-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯制备。
实施例50：1-[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-50)
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇
将1-溴甲基-3-三氟甲基-苯(0.0491g，0.205mmol)和叠氮化钠(0.0222g，0.342mmol)在DMSO中混合并在室温搅拌2小时。然后，添加1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇(0.500g，0.171mmol)、五水硫酸铜(II)(0.0043g，0.017mmol)和抗坏血酸钠(0.0034g，0.017mmol)并将反应混合物在室温搅拌2天。对反应混合物实施标准水性后处理并在硅胶上纯化，得到标题化合物。
步骤2：1-[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例51：[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸(化合物1-51)
步骤1：[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇和[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯制备。
步骤2：[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸乙酯制备。
实施例52：3-[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸(化合物1-52)
步骤1：3-[4'-(4-甲酰基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和[4-(2-乙氧基羰基乙基)苯基]硼酸制备。
步骤2：3-{4'-[4-(1-羟基-丙-2-炔基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸乙酯
根据实施例25步骤1中所述的操作，使用3-[4'-(4-甲酰基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸乙酯和乙炔基溴化镁制备。
步骤3：3-[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸乙酯
根据实施例50步骤1中所述的操作，使用3-{4'-[4-(1-羟基-丙-2-炔基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸乙酯和1-溴甲基-3-三氟甲基-苯制备。
步骤4：3-[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用3-[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸乙酯制备。
实施例53：1-{4'-[4-(联苯-3-基-羟基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-53)
步骤1：联苯-3-基-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
根据实施例25步骤1中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和(联苯)-3-基溴化镁制备。
步骤2：1-{4'-[4-(联苯-3-基-羟基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用联苯-3-基-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-{4'-[4-(联苯-3-基-羟基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例42步骤3中所述的操作，使用1-{4'-[4-(联苯-3-基-羟基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例54：1-(4'-{4-[(4-苄基氧基-苯基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-54)
步骤1：(4-苄基氧基-苯基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
根据实施例25步骤1中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和4-(苄基氧基)苯基溴化镁制备。
步骤2：1-(4'-{4-[(4-苄基氧基-苯基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用(4-苄基氧基-苯基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-(4'-{4-[(4-苄基氧基-苯基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例42步骤3中所述的操作，使用1-(4'-{4-[(4-苄基氧基-苯基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例55：1-[4'-(4-{羟基-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-55)
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇
根据实施例50步骤1中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和(1-溴-乙基)-苯制备。
步骤2：1-[4'-(4-{羟基-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-[4'-(4-{羟基-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-[4'-(4-{羟基-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例56：1-[4'-(4-{羟基-[1-(2-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-56)
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇
根据实施例50步骤1中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和1-溴甲基-2-三氟甲基-苯制备。
步骤2：1-[4'-(4-{羟基-[1-(2-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-[4'-(4-{羟基-[1-(2-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-[4'-(4-{羟基-[1-(2-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例57：1-[4'-(4-{[1-(3-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-57)
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇
根据实施例50步骤1中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和1-溴甲基-3-氯-苯制备。
步骤2：1-[4'-(4-{[1-(3-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-[4'-(4-{[1-(3-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-[4'-(4-{[1-(3-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例58：1-(4'-{4-[(3-苄基-苯基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-58)
步骤1：(3-溴-苯基)-苯基-甲醇
根据实施例25步骤1中所述的操作，使用3-溴苯甲醛和苯基溴化镁制备。
步骤2：1-苄基-3-溴-苯
将(3-溴-苯基)-苯基-甲醇(来自前面的步骤)溶解在乙醚(10mL)中，并将溶液滴加至氢化铝锂(0.607g，16mmol)和氯化铝(2.11g，16mmol)在THF(15mL)中的搅拌着的悬浮液。将反应混合物加热至40°C并保持1小时，然后冷却至0°C，用H2O淬灭，并实施标准水性后处理。经由硅胶色谱法(0-5%EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到标题化合物。
步骤3：(3-苄基-苯基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
将1-苄基-3-溴-苯(0.811g，3.3mmol)溶解在THF(2mL)中，冷却至-78°C，然后滴加正丁基锂(2.0M，在THF中，1.65mL，3.3mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后温热至0°C，并添加5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(1.05g，3.96mmol)。将反应混合物温热至室温，同时搅拌1小时。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭，然后实施标准水性后处理和硅胶色谱法，得到标题化合物。
步骤4：1-(4'-{4-[(3-苄基-苯基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例28步骤1中所述的操作，使用(3-苄基-苯基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤5：1-(4'-{4-[(3-苄基-苯基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[(3-苄基-苯基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例59：1-(4'-{4-[(5-苄基-吡啶-3-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-59)
步骤1：3-苄基-5-溴-吡啶
将苄基溴化镁(1.0M，在THF中，20mL，20mmol)添加至氯化锌(2.73g，20mmol)在THF(20mL)中的溶液，将反应混合物加热至50°C并保持2.5小时。然后通过套管将溶液添加至3,5-二溴-吡啶(3.07g，13mmol)、碘化亚铜(I)(0.0148g，0.78mmol)和(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.048g，0.65mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50°C并保持48小时，然后用H2O淬灭，实施标准水性后处理，并经由硅胶色谱法(0-50%EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
步骤2：(5-苄基-吡啶-3-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
将3-苄基-5-溴-吡啶(0.474g，1.91mmol)溶解在THF(10mL)中并冷却至0°C。滴加异丙基氯化镁(2M，在THF中，0.96mL，1.91mmol)，将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。分析性LCMS显示未反应，所以添加另外部分的异丙基氯化镁(1.91mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。分析性LCMS仍然显示无进展，所以将反应混合物冷却至-78°C并添加正丁基锂(2.5M，在己烷中，0.764mL，1.91mL)。将反应混合物缓慢温热至0°C，然后添加5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(0.610g，2.29mmol)，并将反应混合物温热至室温。将反应混合物用H2O淬灭，实施标准水性后处理，然后经由硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤3：1-(4'-{4-[(5-苄基-吡啶-3-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例28步骤1中所述的操作，使用(5-苄基-吡啶-3-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤4：1-(4'-{4-[(5-苄基-吡啶-3-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[(5-苄基-吡啶-3-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例60：[1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-60)
步骤1：2-苄基-5-[[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-甲基]-[1,3,4]噁二唑
将(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(0.537g，1.26mmol)、氯化叔丁基二甲基甲硅烷(0.209g，3.78mmol)和咪唑(0.095g，3.78mmol)混合在DMF(8mL)中并在室温搅拌72小时。实施标准水性后处理和硅胶色谱法(0-10%EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
步骤2：[1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用2-苄基-5-[[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-甲基]-[1,3,4]噁二唑和{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯制备。
步骤3：[1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用[1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯制备。
实施例61：1-[4'-(4-{[1-(2-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-61)
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇
根据实施例50步骤1中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和1-溴甲基-2-氯-苯制备。
步骤2：1-[4'-(4-{[1-(2-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-[4'-(4-{[1-(2-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用[1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯制备。
实施例62：1-[4'-(4-{[1-(4-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-62)
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇
根据实施例50步骤1中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和1-溴甲基-4-氯-苯制备。
步骤2：1-[4'-(4-{[1-(4-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-[4'-(4-{[1-(4-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-[4'-(4-{[1-(4-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例63：1-[4'-(4-{(R)-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-63)
步骤1：(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇
将三氟甲磺酸锌(0.75g，2.1mmol)、(1S，2R)-(+)-N-甲基麻黄碱(0.41g，2.3mmol)和三乙胺(0.23g，2.3mmol)在甲苯(10mL)中在室温搅拌2小时。添加(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.32g，2.3mmol)，并将反应混合物搅拌15分钟，然后添加5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(0.5g，1.9mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2周。通过硅胶色谱法(0-20%EtOAc/己烷)纯化反应混合物，得到标题产物，97.5%ee，通过分析性手性HPLC测量。
步骤2：(R)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇
根据实施例50步骤1中所述的操作，使用(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和1-溴甲基-2-氯-苯制备。
步骤3：1-[4'-(4-{(R)-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用(R)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤4：1-[4'-(4-{(R)-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-[4'-(4-{(R)-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例64：1-[4'-(4-{[1-(3,4-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-64)
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3,4-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇
根据实施例50步骤1中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和4-溴甲基-1,2-二氯-苯制备。
步骤2：1-[4'-(4-{[1-(3,4-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3,4-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-[4'-(4-{[1-(3,4-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-[4'-(4-{[1-(3,4-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例65：[4'-(4-{[1-(3,4-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸(化合物1-65)
步骤1：[4'-(4-{[1-(3,4-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3,4-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇和[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯制备。
步骤2：[4'-(4-{[1-(3,4-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用[4'-(4-{[1-(3,4-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸乙酯制备。
实施例66：1-(4'-{3-甲基-4-[反式-1-(2-苯基-环丙基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-66)
步骤1：反式-1-(2-苯基-环丙基)-乙酮
将反式-2-苯基-1-环丙烷羧酸(2.0g，12.3mmol)溶解在乙醚(40mL)中并冷却至0°C。滴加甲基锂(1.6M，在己烷中，16.8mL，27mmol)，然后将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用MeOH淬灭，然后实施标准水性后处理和硅胶色谱法(0-40%EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[反式-1-(2-苯基-环丙基)-乙基]-胺
根据实施例1步骤12中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和反式-1-(2-苯基-环丙基)-乙酮制备。
步骤3：1-(4'-{3-甲基-4-[反式-1-(2-苯基-环丙基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[反式-1-(2-苯基-环丙基)-乙基]-胺和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤4：1-(4'-{3-甲基-4-[反式-1-(2-苯基-环丙基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{3-甲基-4-[反式-1-(2-苯基-环丙基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例67：1-[4'-(4-{(R)-羟基-[1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-67)
步骤1：((S)-1-溴-乙基)-苯
在-15°C将溴(3.2g，20.0mmol)添加至三苯基膦(5.2g，19.8mmol)在ACN中的搅拌着的悬浮液中。将反应混合物温热至室温并搅拌50分钟，然后冷却至-35°C并添加(R)-(+)-1-苯基乙醇(1.6g，13.1mmol)。将反应混合物历时70分钟温热至-10°C，然后用H2O淬灭并实施标准水性后处理，得到标题化合物，其不经进一步纯化就使用。
步骤2：(R)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇
根据实施例50步骤1中所述的操作，使用(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和((R)-1-溴-乙基)-苯制备。
步骤3：1-[4'-(4-{(R)-羟基-[1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用(R)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤4：1-[4'-(4-{(R)-羟基-[1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-[4'-(4-{(R)-羟基-[1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例68：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-68)
步骤1：2-溴-6-苯基-吡啶
将2,6-二溴-吡啶(1.2g，0.508mmol)、苯基硼酸(0.620g，0.508mmol)和碳酸钠(2M水溶液，30mL)溶解在MeOH(10mL)和甲苯(30mL)中并用鼓泡的N2(气体)将溶液脱气。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.172g，0.149mmol)，并将反应混合物加热至100°C过夜。在冷却后，将反应混合物实施标准水性后处理并通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
将1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.250g，0.689mmol)、2-溴-6-苯基-吡啶(0.1457g，0.62mmol)、碳酸铯(0.2694g，0.826mmol)和(±)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.032g，0.052mmol)溶解在甲苯(3mL)中并用鼓泡的N2(气体)将溶液脱气。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.0158g，0.017mmol)，将反应混合物加热至110°C并保持24小时。在冷却后，对反应混合物实施标准水性后处理和硅胶色谱法，得到标题化合物。
步骤3：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例69：1-(4'-{4-[(6-苄基-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-69)
步骤1：2-苄基-6-溴-吡啶
将2,6-二溴吡啶(2.36g，1mmol)、苄基溴化锌(0.9M，在THF中，1.05mL，0.95mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.012g，0.01mmol)置于THF(75mL)中并加热至60°C并保持20小时。将反应混合物冷却，实施标准水性后处理并在硅胶上纯化，得到标题化合物。
步骤2：(6-苄基-吡啶-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
根据实施例58步骤3中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和2-苄基-6-溴-吡啶制备。
步骤3：1-(4'-{4-[(6-苄基-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用(6-苄基-吡啶-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤4：1-(4'-{4-[(6-苄基-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[(6-苄基-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例70：1-[4'-(4-{羟基-[1-(2-甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-70)
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇
根据实施例50步骤1中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和1-溴甲基-2-甲基-苯制备。
步骤2：1-[4'-(4-{羟基-[1-(2-甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-[4'-(4-{羟基-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-[4'-(4-{羟基-[1-(2-甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例71：1-[4'-(4-{[1-(2-氯-6-氟-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-71)
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-氯-6-氟-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇
根据实施例50步骤1中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和2-溴甲基-1-氯-3-氟-苯制备。
步骤2：1-[4'-(4-{[1-(2-氯-6-氟-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2-氯-6-氟-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-[4'-(4-{[1-(2-氯-6-氟-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-[4'-(4-{[1-(2-氯-6-氟-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例72：1-[4'-(4-{[1-(2,6-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-72)
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2,6-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇
根据实施例50步骤1中所述的操作，使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-炔-1-醇和2-溴甲基-1,3-二氯-苯制备。
步骤2：1-[4'-(4-{[1-(2,6-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(2,6-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-[4'-(4-{[1-(2,6-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-[4'-(4-{[1-(2,6-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例73：1-{4'-[4-(6-苄基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-73)
步骤1：1-{4'-[4-(6-苄基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-苄基-6-溴-吡啶制备。
步骤2：1-{4'-[4-(6-苄基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-苄基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例74：1-{4'-[4-(联苯-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-74)
步骤1：1-{4'-[4-(联苯-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-联苯制备。
步骤2：1-{4'-[4-(联苯-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(联苯-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例75：1-{4'-[4-(联苯-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-75)
步骤1：1-{4'-[4-(联苯-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-溴-联苯制备。
步骤2：1-{4'-[4-(联苯-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(联苯-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例76：{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物1-76)
步骤1：[4'-(4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯和[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯制备。
步骤2：[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸乙酯
根据实施例1步骤11中所述的操作，使用[4'-(4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸乙酯制备。
步骤3：{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸乙酯和2-溴-6-苯基-吡啶制备。
步骤4：{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯制备。
实施例77：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-77)
步骤1：4,4,5,5-四甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷
根据实施例1步骤9中所述的操作，使用1-溴-3-三氟甲基-苯和二(频哪醇合)二硼烷制备。
步骤2：2-溴-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用4,4,5,5-四甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷和2,6-二溴-吡啶制备。
步骤3：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶制备。
步骤4：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{3-甲基-4-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例78：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡嗪-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-78)
步骤1：2-溴-6-苯基-吡嗪
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用2,6-二溴-吡嗪和苯基硼酸制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡嗪-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-苯基-吡嗪制备。
步骤3：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡嗪-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡嗪-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例79：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯氧基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-79)
步骤1：2-溴-6-苯氧基-吡啶
将2,6-二溴-吡啶(2g，8.44mmol)和苯酚(0.794g，8.44mmol)溶解在DMSO(20mL)中并添加叔丁醇钾(0.947g，8.44mmol)。将反应混合物加热至160°C过夜，然后冷却至室温。对反应混合物实施水性后处理和硅胶色谱法，得到标题化合物。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯氧基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-苯氧基-吡啶制备。
步骤3：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯氧基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡嗪-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例80：1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-80)
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-胺
将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸(1g，3.6mmol)、三乙胺(1mL，7.2mmol)和叠氮化磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)(1.98g，7.2mmol)置于甲苯(20mL)中并加热至60°C，保持20分钟。一次性添加苯甲酰肼(0.98g，7.2mmol)并将反应混合物加热并搅拌2小时。将反应混合物冷却并实施水性后处理。将粗制物溶解在二噁烷(100mL)中，添加三氯氧磷(V)并将反应混合物加热至100°C过夜。将反应混合物冷却并实施后处理，并在硅胶(0-80%EtOAc/己烷)上纯化残留物，得到标题化合物。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-胺和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例81：3-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸(化合物1-81)
步骤1：3-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-胺和[4-(2-乙氧基羰基乙基)苯基]硼酸制备。
步骤2：3-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用3-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸乙酯制备。
实施例82：1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯氧基-苯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-82)
步骤1：1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯氧基-苯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和1-溴-3-苯氧基-苯制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯氧基-苯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯氧基-苯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例83：1-{4'-[4-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-83)
步骤1：苯基-乙酰肼
将苯基-乙酸甲酯(5g，33.3mmol)溶解在水合肼(25mL)和EtOH(50mL)中，并将反应混合物在密封管中加热至80°C过夜。在冷却后，浓缩反应混合物，得到标题化合物。
步骤2：(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-胺
根据实施例80步骤1中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸和苯基-乙酰肼制备。
步骤3：1-{4'-[4-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-胺和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤4：1-{4'-[4-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例84：1-(4'-{4-[6-(2-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-84)
步骤1：2-氟-苄基溴化锌
将2-氟-苄基溴(1g，5.29mmol)、锌(0.380g，5.82mmol)和1,2-二溴乙烷(0.050mL，0.58mmol)混合在THF(10ML)中并加热至回流过夜。在冷却后，得到标题化合物的溶液，将其直接和立刻用在后续步骤中。
步骤2：2-溴-6-(2-氟-苄基)-吡啶
将2-氟-苄基溴化锌溶液添加至2,6-二溴-吡啶(1.25g，5.27mmol)中，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.122g，0.106mmol)，并将反应混合物加热至68°C并保持4小时。在冷却后，将硅胶添加至反应混合物并浓缩至接近干燥。将硅胶加载至硅胶柱上进行纯化，得到标题化合物。
步骤3：1-(4'-{4-[6-(2-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-(2-氟-苄基)-吡啶制备。
步骤4：1-(4'-{4-[6-(2-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(2-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例85：1-(4'-{4-[6-(3-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-85)
步骤1：3-氟-苄基溴化锌
根据实施例84步骤1中所述的操作，使用3-氟-苄基溴制备。
步骤2：2-溴-6-(3-氟-苄基)-吡啶
根据实施例84步骤2中所述的操作，使用2,6-二溴-吡啶和3-氟-苄基溴化锌制备。
步骤3：1-(4'-{4-[6-(3-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-(3-氟-苄基)-吡啶制备。
步骤4：1-(4'-{4-[6-(3-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(3-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例86：1-(4'-{4-[6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-86)
步骤1：4-氟-苄基溴化锌
根据实施例84步骤1中所述的操作，使用4-氟-苄基溴制备。
步骤2：2-溴-6-(4-氟-苄基)-吡啶
根据实施例84步骤2中所述的操作，使用2,6-二溴-吡啶和4-氟-苄基溴化锌制备。
步骤3：1-(4'-{4-[6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-(4-氟-苄基)-吡啶制备。
步骤4：1-(4'-{4-[6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例87：1-{4'-[4-(6'-乙氧基-[2,3']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-87)
步骤1：1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2,6-二溴-吡啶制备。
步骤2：1-{4'-[4-(6'-乙氧基-[2,3']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2-乙氧基-5-吡啶硼酸制备。
步骤3：1-{4'-[4-(6'-乙氧基-[2,3']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6'-乙氧基-[2,3']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例88：1-(4'-{4-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-88)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和3-甲氧基苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例89：1-(4'-{4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-89)
步骤1：3-(3-溴-苯基)-2-甲氧基-吡啶
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用1,3-二溴-苯和2-甲氧基-吡啶-3-硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-(3-溴-苯基)-2-甲氧基-吡啶制备。
步骤3：1-(4'-{4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例90：1-{4'-[4-(3-苄基-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-90)
步骤1：1-{4'-[4-(3-苄基-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和1-苄基-3-溴-苯制备。
步骤2：1-{4'-[4-(3-苄基-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(3-苄基-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例91：1-(4'-{4-[6-(2-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-91)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(2-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2-氰基苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(2-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(2-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例92：1-(4'-{4-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-92)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和4-甲氧基苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例93：1-(4'-{4-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-93)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和3-氟苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例94：1-(4'-{4-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-94)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-(3-溴-苯基)-2-甲氧基-吡啶制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例95：1-(4'-{4-[6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-95)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2-(2-氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例96：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-96)
步骤1：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和4,4,5,5-四甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷制备。
步骤2：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例97：1-{4'-[4-(2'-甲氧基-[2,3']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-97)
步骤1：1-{4'-[4-(2'-甲氧基-[2,3']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2-甲氧基吡啶-3-硼酸制备。
步骤2：1-{4'-[4-(2'-甲氧基-[2,3']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(2'-甲氧基-[2,3']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例98：1-{4'-[4-(6'-甲氧基-[2,3']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-98)
步骤1：1-{4'-[4-(6'-甲氧基-[2,3']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2-甲氧基吡啶-5-硼酸制备。
步骤2：1-{4'-[4-(6'-甲氧基-[2,3']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6'-甲氧基-[2,3']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例99：1-{4'-[4-([2,4']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-99)
步骤1：1-{4'-[4-([2,4']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和吡啶-4-硼酸制备。
步骤2：1-{4'-[4-([2,4']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-([2,4']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例100：1-(4'-{3-甲基-4-[(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-100)
步骤1：1-(4'-{3-甲基-4-[(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤12中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-苯基-噻唑-5-甲醛制备。
步骤2：1-(4'-{3-甲基-4-[(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{3-甲基-4-[(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例101：1-{4'-[3-甲基-4-(2'-三氟甲基-联苯-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-101)
步骤1：1-{4'-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和1,3-二溴-苯制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(2'-三氟甲基-联苯-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-{4'-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2-(三氟甲基)苯基硼酸制备。
步骤3：1-{4'-[3-甲基-4-(2'-三氟甲基-联苯-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(2'-三氟甲基-联苯-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例102：1-(4'-{4-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-102)
步骤1：1-(4'-{4-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-{4'-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2-甲氧基-吡啶-5-硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例103：1-{4'-[3-甲基-4-(3-吡啶-3-基-苯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-103)
步骤1：1-{4'-[3-甲基-4-(3-吡啶-3-基-苯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-{4'-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和吡啶-3-硼酸制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(3-(吡啶-3-基)-苯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(3-(吡啶-3-基)-苯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例104：1-(4'-{4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-104)
步骤1：1-(4'-{4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-{4'-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和5-甲氧基吡啶-3-硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例105：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(甲基-苯基-氨基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-105)
步骤1：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(甲基-苯基-氨基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和N-甲基苯胺制备。
步骤2：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(甲基-苯基-氨基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{3-甲基-4-[6-(甲基-苯基-氨基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例106：1-(4'-{3-甲基-4-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-106)
步骤1：1-(4'-{3-甲基-4-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-{4'-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和N-甲基苯胺制备。
步骤2：1-(4'-{3-甲基-4-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{3-甲基-4-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例107：1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-吡啶-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-107)
步骤1：3-溴-5-苯基-吡啶
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用3,5-二溴-吡啶和苯基硼酸制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-吡啶-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-5-苯基-吡啶制备。
步骤3：1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-吡啶-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-吡啶-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例108：1-(4'-{4-[5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-108)
步骤1：3-溴-5-(3-氟-苯基)-吡啶
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用3,5-二溴-吡啶和3-氟苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-5-(3-氟-苯基)-吡啶制备。
步骤3：1-(4'-{4-[5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例109：1-(4'-{4-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-109)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2-氯苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例110：1-(4'-{4-[羟基-(6-苯基-吡啶-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-110)
步骤1：1-(4'-{4-[羟基-(6-苯基-吡啶-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例58步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-甲酰基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-苯基-吡啶制备。
步骤2：1-(4'-{4-[羟基-(6-苯基-吡啶-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[羟基-(6-苯基-吡啶-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例111：1-{4'-[3-甲基-4-(2-苯基-吡啶-4-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-111)
步骤1：1-{4'-[3-甲基-4-(2-苯基-吡啶-4-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-溴-2-苯基-吡啶制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(2-苯基-吡啶-4-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(2-苯基-吡啶-4-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例112：1-(4'-{4-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-112)
步骤1：1-(4'-{4-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-溴-2-(3-氟-苯基)-吡啶制备。
步骤2：1-(4'-{4-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例113：1-(4'-{4-[5-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-113)
步骤1：3-溴-5-(2-氯-苯基)-吡啶
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用3,5-二溴-吡啶和2-氯苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[5-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-5-(2-氯-苯基)-吡啶制备。
步骤3：1-(4'-{4-[5-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[5-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例114：1-(4'-{4-[2-(2-氯-苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-114)
步骤1：4-溴-2-(2-氯-苯基)-吡啶
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用2,4-二溴-吡啶和2-氯苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[2-(2-氯-苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-溴-2-(2-氯-苯基)-吡啶制备。
步骤3：1-(4'-{4-[2-(2-氯-苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[2-(2-氯-苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例115：1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-115)
步骤1：1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-4-苯基-嘧啶制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例116：1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-116)
步骤1：1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-4-苯基-吡啶制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例117：1-{4'-[4-(2'-二甲基氨基甲基-联苯-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-117)
步骤1：1-{4'-[4-(2'-二甲基氨基甲基-联苯-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用1-{4'-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2-(N，N-二甲基氨基甲基)-苯基硼酸制备。
步骤2：1-{4'-[4-(2'-二甲基氨基甲基-联苯-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(2'-二甲基氨基甲基-联苯-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例118：1-(4'-{3-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-118)
步骤1：3-溴-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用3,5-二溴-吡啶和3-(三氟甲基)-苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{3-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶制备。
步骤3：1-(4'-{3-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{3-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例119：1-(4'-{3-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-119)
步骤1：3-溴-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用3,5-二溴-吡啶和4-(三氟甲基)-苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{3-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶制备。
步骤3：1-(4'-{3-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{3-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例120：1-(4'-{4-[二-(6-苄基-吡啶-2-基)-氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-120)
步骤1：1-(4'-{4-[二-(6-苄基-吡啶-2-基)-氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-苄基-6-溴-吡啶制备。
步骤2：1-(4'-{4-[二-(6-苄基-吡啶-2-基)-氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[二-(6-苄基-吡啶-2-基)-氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例121：1-(4'-{4-[(2'-二甲基氨基甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-121)
步骤1：1-{4'-[4-(3-溴-苯甲酰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
将1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.181g，0.5mmol)、3-溴-苯甲酸(0.100g，0.5mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.228g，0.6mmol)和N-甲基吗啉(0.110mL，1.0mmol)混合在DMF中并在室温搅拌2天。将反应混合物实施标准水性后处理并通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤2：1-(4'-{4-[(2'-二甲基氨基甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-{4'-[4-(3-溴-苯甲酰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2-(N，N-二甲基氨基甲基)-苯基硼酸制备。
步骤3：1-(4'-{4-[(2'-二甲基氨基甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[(2'-二甲基氨基甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例122：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丁烷羧酸(化合物1-122)
步骤1：1-(4-溴-苯基)-环丁烷羧酸乙酯
将4-溴苯基乙酸乙酯(2g，8.2mmol)溶解在DMF(20mL)中并在N2气氛下冷却至0°C。添加氢化钠(60%，在矿物油中，0.72g，18.1mmol)，并将反应混合物温热至室温。在10分钟后，替换冰浴并添加1,3-二溴丙烷(0.92mL，9.0mmol)，并将反应混合物再次温热至室温。在30分钟后，将反应混合物实施水性后处理并在硅胶上纯化，得到标题化合物。
步骤2：1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丁烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤9中所述的操作，使用1-(4-溴-苯基)-环丁烷羧酸乙酯和二(频哪醇合)二硼烷制备。
步骤3：1-[4'-(4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丁烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丁烷羧酸乙酯制备。
步骤4：1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丁烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤9中所述的操作，使用1-[4'-(4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丁烷羧酸乙酯制备。
步骤5：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丁烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丁烷羧酸乙酯和2-溴-6-苯基-吡啶制备。
步骤6：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丁烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丁烷羧酸乙酯制备。
实施例123：1-{4'-[3-甲基-4-(6-(吡唑-1-基)-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-123)
步骤1：1-{4'-[3-甲基-4-(6-(吡唑-1-基)-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-(吡唑-1-基)-吡啶制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(6-(吡唑-1-基)-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(6-(吡唑-1-基)-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例124：1-{4'-[3-甲基-4-(6-(吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-124)
步骤1：1-{4'-[3-甲基-4-(6-(吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-(6-溴-吡啶-2-基)-吗啉制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(6-(吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(6-(吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例125：1-{4'-[4-(6-苄基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-125)
步骤1：1-{4'-[4-(6-苄基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-苄基氧基-6-溴-吡啶制备。
步骤2：1-{4'-[4-(6-苄基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-苄基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例126：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基硫基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-126)
步骤1：2-溴-6-苯基硫基-吡啶
将2,6-二溴-吡啶(3.6g，15mmol)溶解在THF(20mL)中并在N2气氛下冷却至-78°C。添加正丁基锂(2.5M，在THF中，6.4mL，16mmol)并将反应混合物搅拌1小时，然后添加在THF(2mL)中的二苯基二硫化物(diphenyldisulfide)(15mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物用H2O淬灭并实施水性后处理。在硅胶上纯化粗制物，得到标题化合物。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基硫基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-苯基硫基-吡啶制备。
步骤3：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基硫基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基硫基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例127：1-{4'-[4-(6-苯亚磺酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-127)
步骤1：2-苯亚磺酰基-6-溴-吡啶
将2-溴-6-苯基硫基-吡啶(0.5323g，2mmol)溶解在CH2Cl2(20mL)中并添加间氯过氧苯甲酸(0.345g，2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后实施水性后处理并在硅胶上纯化，得到标题化合物。
步骤2：1-{4'-[4-(6-苯亚磺酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-苯亚磺酰基-6-溴-吡啶制备。
步骤3：1-{4'-[4-(6-苯亚磺酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-苯亚磺酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例128：1-{4'-[4-(6-苯磺酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-128)
步骤1：2-苯磺酰基-6-溴-吡啶
将2-溴-6-苯基硫基-吡啶(0.5323g，2mmol)溶解在CH2Cl2(20mL)中并添加间氯过氧苯甲酸(1.38g，8mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后实施水性后处理并在硅胶上纯化，得到标题化合物。
步骤2：1-{4'-[4-(6-苯磺酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-苯磺酰基-6-溴-吡啶制备。
步骤3：1-{4'-[4-(6-苯磺酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-苯磺酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例129：1-(4'-{4-[羟基-(5-苯基-吡啶-3-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-129)
步骤1：1-(4'-{4-[羟基-(5-苯基-吡啶-3-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例30步骤1中所述的操作，使用1-[4'-(4-甲酰基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-5-苯基-吡啶制备。
步骤2：1-(4'-{4-[羟基-(5-苯基-吡啶-3-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[羟基-(5-苯基-吡啶-3-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例130：1-[4'-(4-{羟基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-130)
步骤1：1-[4'-(4-{羟基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例30步骤1中所述的操作，使用1-[4'-(4-甲酰基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶制备。
步骤2：1-[4'-(4-{羟基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-[4'-(4-{羟基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例131：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-131)
步骤1：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
将1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.200g，0.386mmol)与苯基乙炔(0.051mL，0.46mmol)、碘化亚铜(I)(0.367g，1.93mmol)、三乙胺(0.269mL，1.93mmol)和二氯化二(三苯基膦)钯(II)(0.032g，0.039mmol)一起溶解在甲苯中。将反应混合物加热至40°C并保持3天，然后冷却，用EtOAc稀释并用硅胶塞过滤。在硅胶上纯化粗制物，得到标题化合物。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例132：3-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸(化合物1-132)
步骤1：3-[4'-(4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯和[4-(2-乙氧基羰基乙基)苯基]硼酸制备。
步骤2：3-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸乙酯
根据实施例1步骤11中所述的操作，使用3-[4'-(4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸乙酯制备。
步骤3：3-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用3-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸乙酯和2-溴-6-苯基-吡啶制备。另外，使用乙酸钯(II)代替三(二亚苄基丙酮)二钯(0)作为催化剂。
步骤4：3-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用3-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸乙酯制备。
实施例133：2-甲基-2-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸(化合物1-133)
步骤1：2-[4'-(4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-2-甲基-丙酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯和2-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丙酸乙酯制备。
步骤2：2-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-2-甲基-丙酸乙酯
根据实施例1步骤11中所述的操作，使用2-[4'-(4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-2-甲基-丙酸乙酯制备。
步骤3：2-甲基-2-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸乙酯
根据实施例134步骤3中所述的操作，使用2-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-2-甲基-丙酸乙酯和2-溴-6-苯基-吡啶制备。
步骤4：2-甲基-2-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸乙酯
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用(1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯制备。
实施例134：(1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-134)
步骤1：{1-[4'-(4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯和{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯制备。
步骤2：{1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸乙酯
根据实施例1步骤11中所述的操作，使用{1-[4'-(4-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸乙酯制备。
步骤3：(1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用{1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸乙酯和2-溴-6-苯基-吡啶制备。另外，使用乙酸钯(II)代替三(二亚苄基丙酮)二钯(0)作为催化剂。
步骤4：(1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用(1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯制备。
实施例135：1-{4'-[4-(6-环戊基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-135)
步骤1：2-溴-6-环戊基乙炔基-吡啶
将2,6-二溴-吡啶(0.544g，2.34mmol)、环戊基乙炔(0.220g，2.34mmol)、碘化亚铜(I)(0.445g，2.34mmol)、三乙胺(0.98mL，7.01mmol)和二氯化二(三苯基膦)钯(II)(0.164g，0.023mmol)混合在DMF中并在室温搅拌2天。经由硅胶色谱法纯化反应混合物，得到标题化合物。
步骤2：1-{4'-[4-(6-环戊基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-环戊基乙炔基-吡啶制备。
步骤3：1-{4'-[4-(6-环戊基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-环戊基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例136：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-136)
步骤1：(6-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮
根据实施例121步骤1中所述的操作，使用6-溴-吡啶-2-羧酸和吡咯烷制备。
步骤2：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和(6-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮制备。
步骤3：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{3-甲基-4-[6-(吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例137：1-{4'-[4-(6-环丙基氨基甲酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-137)
步骤1：6-溴-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺
根据实施例121步骤1中所述的操作，使用6-溴-吡啶-2-羧酸和环丙基胺制备。
步骤2：1-{4'-[4-(6-环丙基氨基甲酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和6-溴-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺制备。
步骤3：1-{4'-[4-(6-环丙基氨基甲酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-环丙基氨基甲酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例138：1-{4'-[4-(6-环己基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-138)
步骤1：1-{4'-[4-(6-环己基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例134步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-环己基氧基-吡啶制备。
步骤2：1-{4'-[4-(6-环己基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-环己基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例139：1-{4'-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-139)
步骤1：2-溴-6-环丁氧基-吡啶
将环丁醇(0.470mL，6mmol)溶解在甲苯(2mL)中并添加氢化钠(60%，在矿物油中，0.240g，6mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后添加2,6-二溴-吡啶(0.710g，3mmol)。将反应混合物加热至110°C并保持16小时，然后冷却至室温，用Celite过滤，并在硅胶上纯化(0-5%EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
步骤2：1-{4'-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例134步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-环丁氧基-吡啶制备。
步骤3：1-{4'-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例140：1-(4'-{4-[6-(1-环己基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-140)
步骤1：6-溴-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺
根据实施例139步骤1中所述的操作，使用2,6-二溴-吡啶和1-环己基-乙醇制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(1-环己基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例134步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-(1-环己基-乙氧基)-吡啶制备。
步骤3：1-(4'-{4-[6-(1-环己基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(1-环己基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例141：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯乙基氧基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-141)
步骤1：2-溴-6-苯乙基氧基-吡啶
根据实施例139步骤1中所述的操作，使用2,6-二溴-吡啶和2-苯基-乙醇制备。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯乙基氧基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例134步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-苯乙基氧基-吡啶制备。
步骤3：1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯乙基氧基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯乙基氧基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例142：4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-羧酸(化合物1-142)
步骤1：4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-胺和4-乙氧基羰基苯基硼酸制备。
步骤2：4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-羧酸乙酯制备。
实施例143：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-143)
步骤1：3-(6-溴-吡啶-2-基)-噁唑烷-2-酮
根据实施例139步骤1中所述的操作，使用2,6-二溴-吡啶和噁唑烷-2-酮制备。
步骤2：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例134步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-(6-溴-吡啶-2-基)-噁唑烷-2-酮制备。
步骤3：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例144：1-(4'-{4-[6-(3-氨基甲酰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-144)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(3-氨基甲酰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和3-氨基羰基-苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(3-氨基甲酰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(3-氨基甲酰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例145：1-(4'-{4-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-145)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和3-氰基-苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例146：1-(4'-{4-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-146)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和5-氟-2-甲氧基-苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例147：1-(4'-{4-[6-(3-氯-5-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-147)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(3-氯-5-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和3-氯-5-氟苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(3-氯-5-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(3-氯-5-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例148：1-(4'-{4-[6-(2,5-二氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-148)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(2,5-二氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2,5-二氟-苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(2,5-二氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(2,5-二氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例149：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-149)
步骤1：1-{4'-[4-(6-氰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例134步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-氰基吡啶制备。
步骤2：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
将1-{4'-[4-(6-氰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.046g，0.1mmol)和叠氮基三丁基锡(IV)(0.0996g，0.3mmol)溶解在二氯苯(1mL)中并加热至110°C并保持14小时。在冷却后，通过硅胶色谱法直接纯化反应混合物，得到标题化合物。
步骤3：1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例150：1-(4'-{4-[6-(2,6-二氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-150)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(2,6-二氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2,6-二氯-苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(2,6-二氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(2,6-二氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例151：1-(4'-{4-[6-(2-氯-5-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-151)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(2-氯-5-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2-氯-5-氟-苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(2-氯-5-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(2-氯-5-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例152：1-(4'-{4-[6-(2,3-二氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-152)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(2,3-二氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2,3-二氟-苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(2,3-二氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(2,3-二氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例153：1-(4'-{4-[6-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-153)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2-氯-3-氟-苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例154：1-{4'-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-154)
步骤1：2-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶
根据实施例139步骤1中所述的操作，使用2,6-二溴-吡啶和环丙基-甲醇制备。
步骤2：1-{4'-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例134步骤3中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶制备。
步骤3：1-{4'-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例155：1-(4'-{4-[5-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-155)
步骤1：3-溴-5-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用3,5-二溴-吡啶和2-氯-3-氟-苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[5-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-5-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶制备。
步骤3：1-(4'-{4-[5-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[5-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例156：1-(4'-{4-[6-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-156)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和3-氟-2-甲基-苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例157：1-(4'-{4-[6-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-157)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2-氯-3-(三氟甲基)苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例158：合成1-(4'-{4-[6-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-158)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2,3-二氯苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例159：合成1-(4'-{4-[6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-159)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和3-氟-2-甲氧基苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例160：合成1-(4'-{4-[5-(3-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-160)
步骤1：3-溴-5-(3-氯-苯基)-吡啶
根据实施例1步骤10中所述的操作，使用3,5-二溴-吡啶和3-氯苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[5-(3-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-5-(3-氯-苯基)-吡啶制备。
步骤3：1-(4'-{4-[5-(3-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[5-(3-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例161：合成1-(4'-{4-[5-(2,5-二氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-161)
步骤1：3-溴-5-(2,5-二氟-苯基)-吡啶
根据实施例48步骤2中所述的操作，使用3,5-二溴-吡啶和2,5-二氟苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[5-(2,5-二氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-5-(2,5-二氟-苯基)-吡啶制备。
步骤3：1-(4'-{4-[5-(2,5-二氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[5-(2,5-二氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例162：合成1-(4'-{4-[6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-162)
步骤1：1-(4'-{4-[6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用1-{4'-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和3-氯苯基硼酸制备。
步骤2：1-(4'-{4-[6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-(4'-{4-[6-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例163：合成1-{4'-[3-乙基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物2-1)
步骤1：3-甲基氨基-戊-2-烯酸甲酯
根据实施例1步骤1中所述的操作，使用3-氧代-戊酸甲酯和甲胺制备。
步骤2：2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-戊酸甲酯
根据实施例1步骤2中所述的操作，使用3-甲基氨基-戊-2-烯酸甲酯和4-溴苯甲酰氯制备。
步骤3：5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-羧酸甲酯
根据实施例1步骤3中所述的操作，使用2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-戊酸甲酯制备。
步骤4：5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-羧酸
根据实施例1步骤4中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-羧酸甲酯制备。
步骤5：[5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯
根据实施例1步骤5中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-羧酸制备。
步骤6：1-[4'-(4-叔丁氧羰基氨基-3-乙基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤7：1-[4'-(4-氨基-3-乙基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例1步骤11中所述的操作，使用1-[4'-(4-叔丁氧羰基氨基-3-乙基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤8：1-{4'-[3-乙基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例68步骤2中所述的操作，使用1-[4'-(4-氨基-3-乙基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-苯基-吡啶制备。
步骤9：1-{4'-[3-乙基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-乙基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例164：合成1-{4'-[3-乙基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物2-2)
步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-胺
根据实施例80步骤1中所述的操作，使用5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-羧酸和苯甲酰肼制备。
步骤2：1-{4'-[3-乙基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
根据实施例42步骤2中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-乙基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-胺和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯制备。
步骤3：1-{4'-[3-乙基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
根据实施例1步骤13中所述的操作，使用1-{4'-[3-乙基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。
实施例165：合成N-[1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺(对映异构体B)(化合物3-1)
将1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)(0.100g，0.197mmol)、羰基二咪唑(0.080g，0.5mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(0.002g，0.02mmol)在THF(2mL)中的溶液在室温搅拌过夜。添加MeSO2NH2(0.050g，0.5mmol)和DBU(0.100mL，0.65mmol)并将混合物在加盖小瓶中加热至100°C并保持4.5小时。将溶液倒入饱和NH4Cl水溶液中，然后添加水和EtOAc。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过制备性HPLC纯化所得残留物，得到标题化合物。
实施例166：合成N-[1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺(对映异构体A)(化合物3-2)
步骤1：N-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺
将1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸(22g，91.3mmol)和SOCl2(13.6mL，183mmol)在CH2Cl2中一起加热1.5小时，然后蒸发，得到暗色油状物(dark oil)。将这种油状物经由注射器历时30分钟添加至在室温用NaH(60%，在油中；8.0g，200mmol)预处理1.5小时的MeSO2NH2(19g，200mmol)在THF(250mL)中的混合物。再过20分钟后，将混合物倒入水中，酸化并用CH2Cl2萃取，用水(2x)洗涤并蒸发至~100mL。添加己烷(300mL)并通过过滤收集产物，得到标题化合物(25g)。
步骤2：N-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺
将在二噁烷(300mL)中的N-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺(22g，69mmol)、二(频哪醇合)二硼烷(21.1g，83mmol)、KOAc(21.6g，220mmol)用N2脱气30分钟，然后添加(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(1.0g，1.4mmol)。将混合物在回流下加热2小时，然后在70°C加热16小时。然后将溶液倒入EtOAc/H2O中，酸化并浓缩有机层，得到硼化物，其不经进一步纯化就用于后续步骤。
步骤3：N-[1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺(对映异构体A)
通过用N2鼓泡10分钟，将N-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺(0.045g，0.124mmol)、5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(对映异构体A)(0.053g，0.124mmol)、NaHCO3(0.031g，0.372mmol)、DME(1.5mL)和H2O(1mL)的溶液脱气。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.007g，0.006mmol)并将密封的反应小瓶在80°C搅拌16小时。将混合物倒入EtOAc/H2O中，先后用1N HCl和Na2SO4水溶液洗涤并浓缩。通过制备性HPLC纯化所得残留物，得到标题化合物。
实施例167：合成N-{1-[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺(化合物3-3)
步骤1：N-{1-[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺
根据实施例166步骤3中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇和N-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺制备。
实施例168：合成N-(1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物3-4)
步骤1：N-(1-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺
根据实施例166步骤3中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-胺和N-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺制备。
实施例169：合成N-(1-{4'-[4-(6-苄基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物3-5)
步骤1：N-(1-{4'-[4-(6-苄基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺
将1-{4'-[4-(6-苄基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(钠盐；0.050g，0.083mmol)、羰基二咪唑(0.0676g，0.417mmol)、MeSO2NH2(0.0789g，0.83mmol)和DBU(0.0248mL，0.166mmol)混合在THF(1mL)中并将混合物在加盖的小瓶中加热至70°C并保持25小时。通过制备性HPLC纯化混合物，得到标题化合物。
实施例170：合成N-(1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物3-6)
步骤1：{5-[4'-(1-甲磺酰基氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯
根据实施例166步骤3中所述的操作，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯和N-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺制备。
步骤2：N-{1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺
将{5-[4'-(1-甲磺酰基氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.25g，0.49mmol)在CH2Cl2(2mL)和TFA(2mL)中搅拌过夜，然后倒入EtOAc/NaHCO3(水溶液)中。浓缩有机层，得到标题化合物，其直接用于后续步骤中。
步骤3：N-(1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺
将N-{1-[4'-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺(0.103g，0.25mmol)、2-溴-6-苯基吡啶(0.059g，0.25mmol)、碳酸钾(0.243g，0.75mmol)和BINAP(15mg，0.025mmol)混合在THF(10mL)中，并将溶液用N2脱气10分钟。添加乙酸钯(II)(0.003g，0.0125mmol)，并继续脱气10分钟。将反应混合物密封并在65°C加热过夜，然后倒入EtOAc/水中。将有机层浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
在一些实施方案中，用Shimadzu LCMS 2010A获得质谱数据(mass spec.data)。
实施例171.稳定表达人LPA1的CHO细胞系的建立
从人肺克隆编码人LPA1受体的1.1kb cDNA。使用RETROscript试剂盒(Ambion，Inc.)反转录人肺RNA(Clontech Laboratories,Inc.USA)，并通过反转录反应的PCR得到人LPA1的全长cDNA。经克隆的人LPA1的核苷酸序列通过测序测定并被证实与公开的人LPA1序列一致(An et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.231:619(1997))。将cDNA克隆到pCDNA5/FRT表达质粒中并使用脂转染胺2000(lipofectamine 2000)(Invitrogen Corp.，USA)转染在CHO细胞中。使用潮霉素选择稳定表达人LPA1的克隆体，经鉴定其为响应LPA时显示Ca-流入的细胞。
实施例172.短暂表达人LPA2的细胞的生成
含有人LPA2受体cDNA的载体得自Missouri S&T cDNA ResourceCenter(www.cdna.org)。通过PCR从载体得到人LPA2的全长cDNA片段。通过测序确定经克隆的人LPA2的核苷酸序列，并证实其与公开的人LPA2序列(NCBI登录号NM_004720)相同。将cDNA克隆到pCDNA3.1表达质粒中，并通过以下方法转染到B103细胞(Invitrogen Corp.，USA)中：，将细胞以每孔30,000-35,000个细胞与0.2μl脂转染胺2000和0.2μgLPA2表达载体一起接种在96孔聚-D-赖氨酸涂覆的板中。将细胞在完全培养基中培养过夜，然后测定LPA诱导的Ca流入。
实施例173稳定表达人LPA3的CHO细胞系的建立
由Missouri S&T cDNA Resource Center(www.cdna.org)获得含有人类LPA3受体cDNA的载体。通过由载体的PCR获得人类LPA3的全长cDNA片段。通过测序来确定经克隆的人类LPA3的核苷酸序列且证实其与已公开的人类LPA3序列相同(NCBI检索号NM_012152)。将cDNA克隆至pCDNA5/FRT表达质粒中并使用脂转染胺2000(Invitrogen公司，USA)在CHO细胞中转染。使用潮霉素选择稳定表达人类LPA3的克隆体，经鉴定其为响应LPA时显示Ca-流入的细胞。
实施例174.LPA1和LPA3钙流入测定
在测定前的一天或两天将表达CHO细胞的人类LPA1或LPA3以20,000-45,000个细胞/孔接种于涂覆有聚-D-赖氨酸的96孔板中。在测定之前，将细胞用PBS洗涤一次然后在无血清培养基中培养过夜。在测定当天，向各孔中加入在测定缓冲液(具有Ca2+及Mg2+的HBSS且含有20mM Hepes及0.3%无脂肪酸的人类血清白蛋白)中的钙指示剂染料(Calcium 4，MolecularDevices)并于37℃继续培养1小时。向各孔中加入10μl在2.5%DMSO中的测试化合物并于室温继续培养30分钟。通过加入10nM LPA刺激细胞并使用Flexstation 3(Molecular Devices)测量细胞内Ca2+。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析确定IC50。
实施例175.LPA2钙流入测定
在用脂转染胺20002000和LPA2表达载体过夜培养后，将B103细胞用PBS洗涤一次，然后血清饥饿4小时。将在测定缓冲剂(HBSS，具有Ca2+和Mg2+，并含有20mM Hepes和0.3%无脂肪酸人血清白蛋白)中的钙指示染料(Calcium 4，Molecular Devices)添加至每孔并在37°C继续孵育1小时。将10μl在2.5%DMSO中的试验化合物添加至细胞并在室温继续孵育30分钟。通过添加10nM LPA刺激细胞并使用Flexstation 3(Molecular Devices)测量细胞内Ca2+。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析测定IC50。
实施例176.GTPγS结合测定
经膜GTPγS测定评估化合物抑制GTP结合至LPA1的能力。将稳定表达重组人类LPA1受体的CHO细胞再悬浮于含有1mM DTT的10mM Hepes(pH值为7.4)中，裂解并在75,000xg下离心以使膜沉淀。将各膜再悬浮于含有1mM DTT及10%甘油的10mM Hepes(pH值为7.4)中。在96孔板中的测定缓冲液(50mM Hepes,pH 7.4,100mM NaCl,10mM MgCl2、50μg/ml皂苷及0.2%无脂肪酸的人类血清白蛋白)中将各膜(约25μg/孔)与0.1nM[35S]-GTPγS、900nM LPA、5μM GDP及测试化合物于30℃一起培养30分钟。通过Whatman GF/B玻璃纤维滤板快速过滤终止反应。将滤板用1ml冷的洗涤缓冲液(50mM Hepes,7.5,100mM NaCl及10mM MgCl2)洗涤3次并干燥。然后向各板中加入闪烁体并在Packard TopCount(Perkin Elmer)上确定各滤板上所保留的放射性。将特异性结合确定为在无配体(900nM LPA)情况下的总放射性结合减去非特异性结合。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析确定IC50。
在下表中给出代表性式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)化合物的示例性体外生物数据。
表4
A=小于0.3μM；B=大于0.3μM和小于1μM；
C=大于1μM和小于50μM；D=大于50μM。
实施例177.LPA1趋化作用测定
使用NeuroprobeSystem板(孔径为8μm，位点直径为5.7mm)测量A2058人类黑色素瘤细胞的趋化作用。在滤片位点涂覆20mM Hepes(pH 7.4)中的0.001%纤连蛋白(Sigma)并使其干燥。使A2058细胞血清饥饿24小时，然后用细胞剥离器收集并再悬浮于含有0.1%无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)的DMEM中至1×106/ml的浓度。将细胞与等体积的测试化合物(2X)在含有0.1%无脂肪酸的BSA的DMEM中混合并于37℃培养15分钟。将LPA(100nM，在含有0.1%无脂肪酸的BSA的DMEM中)或媒介物加入至下层的各孔中且将50μl细胞混悬液/测试化合物混合物施加至ChemoTx板的上部分中。将各板在37℃培养3小时然后通过用PBS淋洗及刮擦由上部分移出细胞。干燥滤片，然后用HEMA 3染色系统(Fisher Scientific)对其进行染色。在590nM读取滤片的吸光度并使用Symyx Assay Explorer确定IC50。
在该实验中，化合物1-25、1-30、1-41、1-55、1-58、1-59、1-67、1-68、1-73、1-74、1-77、1-83、1-84、1-85、1-86、1-90、1-93、1-107、1-108、1-109、1-113、1-115、1-116、1-118、1-146、1-151、1-153、1-155、1-156、3-1、3-2、3-5抑制人A2058黑色素瘤细胞的LPA驱动的趋化作用(IC50小于100nM)。
实施例178：在小鼠中博来霉素诱发的肺纤维化模型
每个笼子圈养4只雌性CD-1小鼠(Harlan，25-30g)，使其自由进食及饮水且在测试开始之前使其适应至少7天。在适应期之后，用异氟烷(5%，在100%O2中)轻微麻醉小鼠并经气管内滴注给药硫酸博来霉素(0.01-5U/kg,Henry Schein)(Cuzzocrea S等人Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2007年5月；292(5):L1095-104.Epub 2007年1月12日)。将小鼠放回其笼子中并在实验过程中每天进行监测。每天经口服、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒介物。给药途径及频率基于先前确定的药物动力学性质。在滴注博来霉素3天、7天、14天、21天或28天后，利用可吸入异氟烷处死所有动物。在处死后，用连接至1ml注射器的20号血管导管对小鼠进行插管。用盐水灌洗肺以获得支气管肺泡灌洗液(BALF)然后将肺移出并固定于10%中性缓冲福尔马林(formalin)中以用于后续组织病理学分析。将BALF于800×g离心10分钟以使细胞沉淀且移出细胞上清液并于-80℃冷冻以使用DC蛋白测定试剂盒(Biorad,Hercules,CA.)进行后续蛋白分析及使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)进行可溶性胶原分析。使用市售ELISA分析BALF的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸，金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-7的组织抑制剂、结缔组织生长因子及乳酸脱氢酶活性)的浓度。将细胞沉淀重新悬浮于PBS中。然后使用Hemavet血液学系统(Drew Scientific,Wayne,PA.)获得总细胞计数并使用Shandon cytospin(Thermo Scientific,Waltham,MA.)确定差异细胞计数。使用苏木精(hematoxylin)和伊红(eosin)(H&E)及三色染色剂对肺组织进行染色并通过使用光学显微镜(放大10倍)进行半定量组织病理学评分(Ashcroft T.等人，J.Clin.Path.1988;41;4,467-470)且通过使用光学显微镜对肺组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定来确定肺纤维化。使用Graphpad prism对数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
在急性设定(3天)中，化合物1-41显著降低支气管肺泡灌洗液(BALF)中的总蛋白及胶原浓度。
实施例179：小鼠四氯化碳(CCl4)诱发的肝纤维化模型
每个笼子圈养4只雌性C57BL/6小鼠(Harlan，20-25g)，使其自由进食及饮水且在测试开始之前使其适应至少7天。在适应期后，小鼠经腹腔内注射接受于玉米油媒介物(100μL体积)中稀释的CCl4(0.5-1.0ml/kg体重)，一周两次，进行4-6周。(Higazi,A.A.等人，Clin Exp Immunol.2008年4月；152(1):163-73.Epub 2008年2月14日)。对照小鼠仅接受等体积的玉米油媒介物。每天经口服、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒介物。在研究结束时(首次腹腔内注射CCl4后4-6周)，利用可吸入异氟烷处死小鼠并经心脏穿刺采集血液以用于ALT/AST水平的后续分析。收集肝，并将一半肝在-80℃冷冻并将另一半固定于10%中性缓冲福尔马林中以使用光学显微镜(放大10倍)进行肝纤维化的组织学评估。使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)分析肝组织匀浆的胶原水平。使用苏木精和伊红(H&E)及三色染色剂对固定的肝组织进行染色并通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定来确定肝纤维化。还使用市售ELISA分析血浆及肝组织裂解物的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-7的组织抑制剂、结缔组织生长因子及乳酸脱氢酶活性)的浓度。使用Graphpad prism对所得数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
实施例180：小鼠静脉内LPA诱发的组胺释放
利用小鼠静脉内LPA诱发的组胺释放模型确定LPA受体拮抗剂的体内功效。在静脉内LPA激发(300μg/小鼠，于0.1%FAF BSA中)之前30分钟至24小时，向雌性CD-1小鼠(体重为25-35克)给药10ml/kg体积的化合物(经腹腔内、皮下或口服)。在LPA激发之后立即将小鼠放置于密闭Plexiglas室中并暴露于异氟烷达2分钟的时间。将其取出，断头并将躯干血液采集至含有EDTA的管中。然后在4℃将血液以10,000X g离心10分钟。通过EIA确定血浆中的组胺浓度。通过质谱确定血浆中的药物浓度。通过非线性回归(Graphpad Prism)计算实现50%抑制血液组胺释放的剂量并将其作为ED50进行绘图。将与该剂量相关的血浆浓度作为EC50进行绘图。
实施例181：小鼠单侧输尿管梗阻肾纤维化模型
每个笼子圈养4只雌性C57BL/6小鼠(Harlan，20-25g)，使其自由进食及饮水且在测试开始之前使其适应至少7天。在适应期之后，对小鼠实施单侧输尿管梗阻(UUO)手术或对左肾进行假手术(sham)。简单来说，进行纵向左上切口以暴露左肾。定位肾动脉并在动脉与输尿管之间穿过6/0丝线。使该线环绕输尿管并打结3次以确保完全结扎输尿管。将肾放回腹部，缝合腹肌并用U形钉闭合皮肤。将小鼠放回其笼子中并在实验过程中每天进行监测。每天经口服、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒介物。给药途径及频率基于先前确定的药物动力学性质。在UUO手术4天、8天或14天后，利用可吸入异氟烷处死所有动物。在经心脏穿刺采集处死动物的血液后，收集肾并将一半肾在-80℃冷冻并将另一半固定于10%中性缓冲福尔马林中以使用光学显微镜(放大10倍)进行肾纤维化的组织学评估。使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)分析肾组织匀浆的胶原水平。还使用苏木精和伊红(H&E)及三色染色剂对固定的肾组织进行染色并通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定来确定肾纤维化。还使用市售ELISA分析血浆及肾组织裂解物的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-7的组织抑制剂、结缔组织生长因子及乳酸脱氢酶活性)的浓度。使用Graphpad prism对所得数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
实施例182：患有特发性肺纤维化(IPF)的人中的临床试验
目的
该项研究的目的是评价与安慰剂相比用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物治疗患有特发性肺纤维化(IPF)的患者的功效及评价与安慰剂相比用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物治疗患有IPF患者的安全性。
主要结果变量为由基线至第72周预计的用力肺活量(FVC)的绝对变化(以百分比表示)。
次要结果测量包括：重要IPF相关事件的复合结果；无进展存活；由基线至第72周预计的FVC绝对变化(以百分比表示)的分类评估；由基线至第72周呼吸急促变化；由基线至第72周肺的预计血红蛋白(Hb)校正的一氧化碳扩散量(DLco)的变化(以百分比表示)；由基线至第72周在6分钟步行测试(6MWT)期间的氧饱和度变化；由基线至第72周高分辨率计算机断层扫描(HRCT)评估变化；由基线至第72周6MWT中的步行距离变化。
标准
适于该研究的患者包括那些满足下列选择标准的患者：诊断为IPF；年龄为40岁至80岁；FVC≥50%预计值；DLco≥35%预计值；FVC或DLco≤90%预计值；过去无改善；在6分钟内能步行150米且在补充供氧不大于6L/min时维持饱和度≥83%。
若患者符合下列标准中的任意一种则其被排除在该研究之外：不能接受肺功能测试；出现显著阻塞性肺病或气道高反应性的迹象；依据研究者的临床意见，预期患者在随机化的72周内可能需要并适于肺移植；活性感染；肝病；在2年内可能导致死亡的癌症或其它医学病症；糖尿病；妊娠或哺乳；物质滥用；长QT综合征的个人或家族病史；其它IPF治疗；不能服用研究药物；其它IPF试验的戒断。
对患者经口服给予安慰剂或一定量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物(1mg/天-1000mg/天)。主要结果变量应为由基线至第72周预计的FVC的绝对变化(以百分比表示)。患者将由随机化的时间接受盲法研究(blinded study)治疗直至随机化的最后一名患者已经治疗72周为止。数据监督委员会(Data Monitoring Committee)(DMC)将定期查看安全性及功效数据，以确保患者安全。
在第72周后，符合疾病进展(Progression of Disease)(POD)定义的患者(该定义为预估的FVC的绝对下降百分比≥10%或预估的DLco的绝对下降百分比≥15%)除了适于接受盲法研究药物外，还适于接受认可的IPF疗法。允许的IPF疗法包括皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺及N-乙酰基-半胱氨酸疗法。
药物组合物
实施例183：肠胃外组合物
为制备适于通过注射(皮下、静脉内等)给药的肠胃外药物组合物，将100mg式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物的水溶性盐溶于水中，然后与10mL 0.9%无菌生理食盐水混合。将混合物混入适于通过注射给药的剂量单位形式中。
在另一实施方案中，混合下述成分，形成可注射制剂：1.2g式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物、2.0mL乙酸钠缓冲溶液(0.4M)、HCl(1N)或NaOH(1M)(适量至适宜pH)、水(经蒸馏，无菌)(适量至20mL)。合并除水以外的所有上述成分并搅拌且若需要可稍微加热。然后加入足量的水。
实施例184：口服组合物
为制备经口服递送的药物组合物，将100mg式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与750mg淀粉混合。将混合物混入适于口服给药的用于诸如硬明胶胶囊的口服剂量单位中。
实施例185：舌下(硬锭剂)组合物
为制备含服递送的药物组合物(诸如硬锭剂)，将100mg式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与420mg糖粉混合，所述糖粉混合有1.6mL淡玉米糖浆(light corn syrup)、2.4mL蒸馏水及0.42mL薄荷萃取物。将混合物轻轻共混并倒入模具中，形成适于含服给药的锭剂。
实施例186：快速崩解的舌下片剂
通过将48.5wt%式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物、44.5wt%微晶纤维素(KG-802)、5wt%低取代羟丙基纤维素(50μm)及2wt%硬脂酸镁混合来制备快速崩解舌下片剂。通过直接压片来制备片剂(AAPSPharmSciTech.2006;7(2):E41)。使压制的片剂的总重量维持在150mg。通过使用三维手动混合器(Bioengineering AG，Switzerland)将所述量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与总量的微晶纤维素(MCC)及2/3量的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)混合4.5分钟来制备该制剂。在混合结束前30秒加入所有硬脂酸镁(MS)及剩余1/3量的L-HPC。
实施例187：吸入组合物
为制备用于吸入递送的药物组合物，将20mg式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与50mg无水枸橼酸及100mL 0.9%氯化钠溶液混合。将混合物混入适于吸入给药的吸入递送单元(诸如喷雾器)中。
实施例186：直肠凝胶组合物
为制备直肠递送的药物组合物，将100mg式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油及100mL纯净水混合。然后将所得凝胶混合物混入适于直肠给药的直肠递送单元(诸如注射器)中。
实施例188：局部凝胶组合物
为制备药物局部凝胶组合物，将100mg式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯及100mL纯的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物混入适于局部给药的容器(诸如管)中。
实施例189：眼部溶液组合物
为制备眼部药用溶液组合物，将100mg式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与在100mL纯净水中的0.9g NaCl混合，并使用0.2微米过滤器进行过滤。然后将所得等渗溶液混入适于眼部给药的眼部递送单元(诸如滴眼剂容器)中。
实施例190：鼻腔喷雾溶液剂
为制备药物鼻腔喷雾溶液，将10g式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物与30mL 0.05M磷酸盐缓冲液溶液(pH 4.4)混合。将溶液放置于鼻部给药器中，所述给药器被设计为每次施用递送100μl喷雾剂。
本申请所述实施例及实施方案仅用于示例说明性目的且本领域技术人员所建议的各种修改或变化包括于本申请的主旨及范围内及随附权利要求的范围内。

Claims (2)

1.化合物或其药用盐，其中所述化合物选自：
1-{4'-[4-(2-苄基-环己基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[3-甲基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-羰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-(4'-{4-[4-(3,4-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯乙基-环氧乙烷基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[3-甲基-4-(2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[3-甲基-4-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[4-(2-亚氨基-5-苯基-[1,3,4]噁二唑-3-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[4-((S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[3-甲基-4-((S)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[3-甲基-4-((4R,5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[3-甲基-4-((4S,5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯基-哌啶-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[3-甲基-4-(2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-[4'-(3-甲基-4-{2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-环丙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸；
1-{4'-[4-(3-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
[1-(4'-{4-[4-(4-苄基-苯基)-1-羟基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸；
[1-(4'-{4-[1-羟基-4-(4-苯氧基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸；
1-{4'-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
(1-{4'-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸；
[1-(4'-{4-[羟基-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸；
[1-(4'-{3-甲基-4-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸；
[1-(4'-{3-甲基-4-[1-(3-苯基-异噁唑-5-基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸；
{1-[4'-(3-甲基-4-{1-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-乙基氨基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸；
1-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲磺酰基氨基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸；
3-(4'-{4-[(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸；
[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸；
3-[4'-(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸；
1-(4'-{4-[(4-苄基氧基-苯基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
[1-(4'-{4-[(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸；
[4'-(4-{[1-(3,4-二氯-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸；
1-(4'-{3-甲基-4-[反式-1-(2-苯基-环丙基)-乙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸；
1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯氧基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
3-{4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸；
1-{4'-[3-甲基-4-(3-苯氧基-苯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[4-(6'-乙氧基-[2,3']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-(4'-{4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4'-[4-(2'-甲氧基-[2,3']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[4-(6'-甲氧基-[2,3']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[4-([2,4']联吡啶-6-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-(4'-{4-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4'-[3-甲基-4-(3-(吡啶-3-基)-苯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-(4'-{4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4'-{3-甲基-4-[6-(甲基-苯基-氨基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4'-{3-甲基-4-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4'-{4-[二-(6-苄基-吡啶-2-基)-氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4'-{4-[(2'-二甲基氨基甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4'-[3-甲基-4-(6-(吡唑-1-基)-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[3-甲基-4-(6-(吗啉-4-基)-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[4-(6-苄基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基硫基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[4-(6-苯亚磺酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[4-(6-苯磺酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
3-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸；
2-甲基-2-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸；
(1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸；
1-{4'-[4-(6-环戊基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-(4'-{3-甲基-4-[6-(吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4'-[4-(6-环丙基氨基甲酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[4-(6-环己基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-{4'-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
1-(4'-{4-[6-(1-环己基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-{4'-[3-甲基-4-(6-苯乙基氧基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸；
4'-[3-甲基-4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-羧酸；
1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4'-{4-[6-(3-氨基甲酰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；
1-(4'-{3-甲基-4-[6-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸；和
1-{4'-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸。
2.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受盐。
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Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8455499B2 (en) 2008-12-11 2013-06-04 Amira Pharmaceuticals, Inc. Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2466121B (en) * 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2470833B (en) 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
WO2011017350A2 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
KR101580714B1 (ko) 2010-06-03 2016-01-04 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 인산화효소(ｂｔｋ)의 억제제의 용도
KR101801864B1 (ko) 2010-06-16 2017-11-27 인플래머토리 리스폰스 리서치, 아이엔씨. 인플루엔자, 감기 및 염증의 치료에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 용도
CN103443098B (zh) 2011-01-30 2016-03-16 广州源生医药科技有限公司 作为溶血磷脂酸受体的拮抗剂的化合物、组合物及其应用
US8975235B2 (en) 2011-03-20 2015-03-10 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
JP2014513077A (ja) 2011-04-05 2014-05-29 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド 線維症、疼痛、癌、ならびに呼吸器、アレルギー性、神経系または心血管疾患の治療に有用な３−または５−ビフェニル−４−イルイソキサゾールに基づく化合物
KR101369584B1 (ko) 2011-04-19 2014-03-06 일양약품주식회사 페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법
JP6170040B2 (ja) * 2011-05-25 2017-07-26 インターミューン， インコーポレイテッド ピルフェニドン及び選択された患者における抗線維化療法
AU2012292649B8 (en) 2011-08-08 2017-04-20 Merck Patent Gmbh N-(Benzimidazol-2-yl)-cyclopropane carboxamides as lysophosphatidic acid antagonists
GB2493914A (en) * 2011-08-19 2013-02-27 Univ Jw Goethe Frankfurt Main Flurbiprofen and related compounds for the treatment of skin diseases
WO2013070879A1 (en) * 2011-11-10 2013-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating spinal cord injury with lpa receptor antagonists
AU2012340698A1 (en) 2011-11-22 2014-04-24 Intermune, Inc. Methods of diagnosing and treating idiopathic pulmonary fibrosis
US20140329871A1 (en) * 2011-12-04 2014-11-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule anti-fibrotic compounds and uses thereof
BR112014030685A2 (pt) 2012-06-20 2017-06-27 Hoffmann La Roche compostos de n-alquiltriazol como antagonistas de lpar
CN104704129A (zh) 2012-07-24 2015-06-10 药品循环公司 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变
DK3360869T3 (da) 2012-12-28 2020-10-12 Ube Industries Halogen-substitueret heterocyklisk forbindelse anvendelig til behandlingen af sygdomme forårsaget af lpa.
CN103965664B (zh) * 2013-01-25 2015-07-22 中国石油化工股份有限公司 一种碳黑粒子分散剂及其制备方法和应用
CA2901421A1 (en) 2013-03-13 2014-10-09 Bruce Chandler May Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of autoimmune disorders
EP2969002B8 (en) * 2013-03-13 2018-02-21 Inflammatory Response Research, Inc. Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of traumatic injury
AU2014249534B2 (en) 2013-03-13 2018-08-30 IRR, Inc. Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of vasculitis
US10000459B2 (en) 2013-03-15 2018-06-19 Epigen Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease
KR20160099081A (ko) 2013-07-26 2016-08-19 업데이트 파마 인코포레이트 비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법
GB201314926D0 (en) * 2013-08-20 2013-10-02 Takeda Pharmaceutical Novel Compounds
CN105849096B (zh) * 2013-12-20 2019-11-29 埃斯蒂文制药股份有限公司 具有抗疼痛的多重模式活性的哌啶衍生物
JP2017078022A (ja) * 2014-02-28 2017-04-27 クミアイ化学工業株式会社 イソキサゾール誘導体及びそれを用いた農園芸用植物病害防除剤
RU2689315C2 (ru) 2014-06-27 2019-05-27 Убе Индастриз, Лтд. Соль гетероциклического соединения, замещенного галогеном
JP2017526728A (ja) 2014-09-15 2017-09-14 インフラマトリー・レスポンス・リサーチ・インコーポレイテッド 炎症介在性状態の治療におけるレボセチリジン及びモンテルカスト
JP2018503610A (ja) * 2014-12-23 2018-02-08 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｂｔｋ阻害剤の組み合わせ及び投与レジメン
US9729562B2 (en) 2015-03-02 2017-08-08 Harris Corporation Cross-layer correlation in secure cognitive network
EP3302465A1 (en) 2015-06-05 2018-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
AR108838A1 (es) 2016-06-21 2018-10-03 Bristol Myers Squibb Co Ácidos de carbamoiloximetil triazol ciclohexilo como antagonistas de lpa
CN107840842A (zh) * 2016-09-19 2018-03-27 北京天诚医药科技有限公司 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2019041340A1 (en) * 2017-09-04 2019-03-07 Eli Lilly And Company LYSOPHOSPHATIDE ACID RECEPTOR 1 RECEPTOR INHIBITORS (LPAR1)
US10647705B2 (en) 2017-11-14 2020-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
US11498904B2 (en) 2017-11-14 2022-11-15 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
CN109776351B (zh) * 2017-11-15 2021-11-09 江苏优士化学有限公司 一种重氮乙酸酯连续化合成方法
CN112041304A (zh) * 2017-12-19 2020-12-04 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的异噁唑n-连接的氨基甲酰基环己基酸
EP3728242B1 (en) 2017-12-19 2023-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl acid isoxazole azoles as lpa antagonists
US11261174B2 (en) 2017-12-19 2022-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole O-linked carbamoyl cyclohexyl acids as LPA antagonists
KR20200100712A (ko) 2017-12-19 2020-08-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lpa 길항제로서의 피라졸 n-연결된 카르바모일 시클로헥실 산
CN112041316A (zh) 2017-12-19 2020-12-04 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的异噁唑o-连接的氨基甲酰基环己基酸
WO2019126089A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl acid pyrazole azines as lpa antagonists
US11319309B2 (en) 2017-12-19 2022-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl acid isoxazole azines as LPA antagonists
ES2938863T3 (es) 2017-12-19 2023-04-17 Bristol Myers Squibb Co Triazol azoles de ácido ciclohexilo como antagonistas de ácido lisofosfatídico (LPA)
JP7208240B2 (ja) 2017-12-19 2023-01-18 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸トリアゾールアジン
PL3710438T3 (pl) 2017-12-19 2022-01-31 Bristol-Myers Squibb Company Triazolowe kwasy karbamoilocykloheksylowe z n-wiązaniem jako antagoniści lpa
CN112041029A (zh) 2017-12-19 2020-12-04 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的环己基酸吡唑唑类
CN108379275B (zh) * 2018-05-29 2020-05-22 中国医学科学院阜外医院 溶血磷脂酸、溶血磷脂酸受体3以及溶血磷脂酸受体3激动剂的应用
EP3852746B1 (en) 2018-09-18 2023-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentyl acids as lpa antagonists
US20220235027A1 (en) 2019-06-18 2022-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclobutyl carboxylic acids as lpa antagonists
JP7422788B2 (ja) 2019-06-18 2024-01-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのイソキサゾールカルボン酸
JP7431961B2 (ja) 2019-11-15 2024-02-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｌｐａ受容体アンタゴニストとしてのトリアゾールカルバメートピリジルスルホンアミド及びその使用
AU2020417293A1 (en) 2020-01-03 2022-09-01 Berg Llc Polycyclic amides as UBE2K modulators for treating cancer
CA3171979A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Josep Bassaganya-Riera Plxdc2 ligands
KR20230019880A (ko) 2020-06-03 2023-02-09 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Lpa 수용체 길항제 및 이의 용도
AU2021285747A1 (en) 2020-06-03 2023-01-19 Gilead Sciences, Inc. LPA receptor antagonists and uses thereof
TW202400561A (zh) 2021-05-11 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Lpa受體拮抗劑及其用途
US11939318B2 (en) 2021-12-08 2024-03-26 Gilead Sciences, Inc. LPA receptor antagonists and uses thereof
TW202342017A (zh) 2022-02-25 2023-11-01 美商洛子峰生物有限公司 用於治療與ｌｐａ受體活性相關的病狀的化合物及組合物
CN114907282B (zh) * 2022-05-24 2023-08-22 华南理工大学 一种合成4-苯基烯基异噁唑衍生物的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030114505A1 (en) * 2000-02-18 2003-06-19 Akihiro Ueno Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
EP1550461A1 (en) * 2002-06-26 2005-07-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for chronic disease
US20060194850A1 (en) * 2003-08-05 2006-08-31 Ajinomoto Co. Inc Novel azole compound

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
ATE236890T1 (de) 1996-12-23 2003-04-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Sauerstoff oder schwefel enthaltende 5-gliedrige heteroaromatishe derivative als factor xa hemmer
JP3237608B2 (ja) 1997-04-21 2001-12-10 住友製薬株式会社 イソキサゾール誘導体
DE60003025T2 (de) 1999-04-02 2004-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren
AU4456601A (en) 2000-03-28 2001-10-08 Nippon Soda Co., Ltd. Oxa(thia)zolidine derivative and anti-inflammatory drug
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
US7022725B2 (en) 2000-11-17 2006-04-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Isoxazole derivatives
EP1364659B1 (en) * 2001-02-08 2009-11-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for urinary diseases comprising lpa receptor controlling agents
US7521192B2 (en) 2001-04-18 2009-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. EDG: modulators of lymphocyte activation and migration
WO2003007991A1 (fr) 2001-07-17 2003-01-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs de la secretion de suc pancreatique comprenant un agent de regulation du recepteur a lpa
MY151199A (en) 2001-11-02 2014-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Substituted diphenyl heterocycles useful for treating hcv infection
EP1466602A4 (en) * 2001-12-25 2006-03-01 Ajinomoto Kk ORGAN FIBROSIS INHIBITORS
JP2003261545A (ja) 2001-12-28 2003-09-19 Takeda Chem Ind Ltd 神経栄養因子産生・分泌促進剤
US20050101518A1 (en) * 2002-01-18 2005-05-12 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-2 receptor
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050261298A1 (en) 2002-01-18 2005-11-24 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
WO2003074483A1 (fr) * 2002-03-05 2003-09-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes derives de 8 azaprostaglandine et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif
WO2003094965A2 (en) * 2002-05-08 2003-11-20 Neuronova Ab Modulation of neural stem cells with s1p or lpa receptor agonists
JP2005529923A (ja) 2002-05-13 2005-10-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 肥満および糖尿病の治療におけるメラニン凝集ホルモンアンタゴニストとして使用するための多環式化合物
EP1533294A4 (en) 2002-05-28 2007-07-04 Ono Pharmaceutical Co BETA-ALANINE DERIVATIVE AND USE THEREOF
JP4691988B2 (ja) 2002-10-03 2011-06-01 小野薬品工業株式会社 Ｌｐａ受容体拮抗剤
WO2004046332A2 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Amgen Inc. Amplified genes involved in cancer
US20040192739A1 (en) 2003-01-16 2004-09-30 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-2 receptor
US20050065194A1 (en) 2003-01-16 2005-03-24 Geetha Shankar Methods of treating conditions associated with an Edg-2 receptor
US20040167132A1 (en) 2003-01-16 2004-08-26 Geetha Shankar Methods of treating conditions associted with an Edg-2 receptor
US7135469B2 (en) * 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
CA2521189A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Gabor Tigyi Lysophosphatidic acid analogs and inhibition of neointima formation
WO2004099164A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted diphenyl isoxazoles, pyrazoles and oxadiazoles useful for treating hcv infection
US7060697B2 (en) 2003-05-19 2006-06-13 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
EP2433946B1 (en) 2003-10-09 2016-04-20 University of Tennessee Research Foundation LPA receptor agonists and antagonists and methods of use
EP1695955B1 (en) 2003-12-19 2011-10-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof
DE10360369A1 (de) 2003-12-22 2005-07-14 Bayer Cropscience Ag Amide
WO2005123671A1 (ja) 2004-06-22 2005-12-29 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ピロール誘導体
JP2006096712A (ja) 2004-09-30 2006-04-13 Senju Pharmaceut Co Ltd Ｌｐａ受容体拮抗剤を含有する角膜知覚改善剤
BRPI0612028A2 (pt) 2005-06-08 2010-10-13 Novartis Ag oxadiazóis ou isodiazóis policìclicos e uso dos mesmos como ligantes de receptor s1p
WO2007007588A1 (ja) 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
US20090221547A1 (en) 2005-08-23 2009-09-03 Irm Llc Immunosuppressant Compounds and Compositions
CA2643670A1 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Sterix Limited Diaryl compounds as non-steroidal inhibitors of 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase and/or steroid sulphatase for the treatment of oestrogen-related diseases such as hormone dependent breast cancer
WO2007139946A2 (en) 2006-05-25 2007-12-06 University Of Tennessee Research Foundation Gpcr ligands identified by computational modeling
WO2008014286A1 (en) 2006-07-24 2008-01-31 University Of Virginia Patent Foundation Vinyl phosphonate lysophosphatidic acid receptor antagonists
WO2008024979A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 The Scripps Research Institute Methods utilizing cell-signaling lysophospholipids
US20080051372A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 The Scripps Research Institute Methods utilizing cell-signaling lysophospholipids
US20100143381A1 (en) 2007-03-12 2010-06-10 Andrew Tager Lysophosphatidic acid receptor targeting for lung disease
US9163091B2 (en) 2007-05-30 2015-10-20 Lpath, Inc. Compositions and methods for binding lysophosphatidic acid
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
AU2009243756B2 (en) 2008-05-05 2013-06-27 Sanofi-Aventis Acylamino-substituted fused cyclopentanecarboxylic acid derivatives and their use as pharmaceuticals
JP4933512B2 (ja) 2008-10-09 2012-05-16 住友化学株式会社 導光板
US8455499B2 (en) 2008-12-11 2013-06-04 Amira Pharmaceuticals, Inc. Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2466121B (en) 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2470833B (en) 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
WO2011017350A2 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
WO2011041551A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
KR101528966B1 (ko) * 2010-01-06 2015-06-15 애플 인크. 검색 결과들 사이에서 방향을 맵핑하기 위한 장치, 방법 및 그래픽 사용자 인터페이스

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030114505A1 (en) * 2000-02-18 2003-06-19 Akihiro Ueno Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
EP1550461A1 (en) * 2002-06-26 2005-07-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for chronic disease
US20060194850A1 (en) * 2003-08-05 2006-08-31 Ajinomoto Co. Inc Novel azole compound

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design, synthesis, and evaluation of non-steroidal farnesoid X receptor (FXR) antagonist;Masahiko Kainuma et al.;《Bioorg. Med. Chem.》;20070131;第15卷;2587–2600 *
Masahiko Kainuma et al..Design, synthesis, and evaluation of non-steroidal farnesoid X receptor (FXR) antagonist.《Bioorg. Med. Chem.》.2007,第15卷2587–2600.

Also Published As

Publication number Publication date
GB2474748A (en) 2011-04-27
US20140256744A1 (en) 2014-09-11
US20130072490A1 (en) 2013-03-21
IL218962A0 (en) 2012-07-31
IN2012DN02702A (zh) 2015-09-04
TN2012000126A1 (en) 2013-09-19
EP2483251A2 (en) 2012-08-08
WO2011041461A2 (en) 2011-04-07
US20110082164A1 (en) 2011-04-07
IN2012DN02730A (zh) 2015-09-11
EP2483269A2 (en) 2012-08-08
EA201270467A1 (ru) 2012-09-28
CN102656168B (zh) 2015-04-01
WO2011041461A3 (en) 2011-08-25
KR20120097490A (ko) 2012-09-04
GB201016312D0 (en) 2010-11-10
JP2013506679A (ja) 2013-02-28
EP2483251A4 (en) 2013-05-01
PE20120997A1 (es) 2012-08-01
BR112012007102A2 (pt) 2016-04-26
CN102656168A (zh) 2012-09-05
GB2474748B (en) 2011-10-12
US8664220B2 (en) 2014-03-04
UY32923A (es) 2010-11-30
AR078495A1 (es) 2011-11-09
AU2010300594A1 (en) 2012-05-17
MX2012003723A (es) 2012-05-08
CL2012000812A1 (es) 2012-09-07
EP2483251B1 (en) 2016-10-26
CA2776779A1 (en) 2011-04-07
WO2011041462A2 (en) 2011-04-07
TW201125862A (en) 2011-08-01
US10000456B2 (en) 2018-06-19
WO2011041462A3 (en) 2011-08-11
EP2483269A4 (en) 2013-05-01
US8778983B2 (en) 2014-07-15
JP2013506680A (ja) 2013-02-28
CN102770415A (zh) 2012-11-07
TWI415849B (zh) 2013-11-21

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