KR20230019880A - Lpa 수용체 길항제 및 이의 용도 - Google Patents

Lpa 수용체 길항제 및 이의 용도 Download PDF

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바튼 더블유. 필립스
도리스 티. 탕
찬드라세카르 벤카타라마니
킨 에스. 양
안나 자고르스카
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

대체적으로, 본 발명은 리소포스파티드산 수용체 1(LPAR1)에 결합하여 LPAR1의 길항제로서 작용하는 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 섬유증 및 간 질병, 예컨대 비알코올성 지방성 간염(NASH)을 포함한, LPAR1의 결합을 통한 질병 및/또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

LPA 수용체 길항제 및 이의 용도
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2020년 6월 3일자로 출원된 미국 가출원 제63/034190호에 대하여 35 U.S.C. § 119(e) 하에서 이익을 주장하며, 이는 모든 목적을 위하여 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 리소포스파티드산(LPA) 수용체, 예컨대 LPAR1에 결합하여 길항제로서 작용하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 하나 이상의 LPA 수용체와 관련된 질병 및/또는 질환, 예를 들어 LPAR1 관련 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
리소포스파티드산(모노-아실-글리세롤-3-포스페이트, LPA)은, 예를 들어 효소 오토택신(autotaxin)에 의해 리소포스파티딜 콜린(LPC)으로부터 생성될 수 있는 생물학적으로 활성인 인지질의 부류이다. 전형적인 LPA는 글리세롤, sn-1 위치에 있는 에스테르-연결 지방산, 및 sn-3 위치에 있는 포스페이트 헤드 기(head group)를 갖는다. 다양한 지방산을 갖는 LPA가 확인되어 있으며, 이에는 팔미토일 LPA(16:0), 스테아로일 LPA(18:0), 올레오일 LPA(18:1), 리놀레오일 LPA(18:2) 및 아라키도닐 LPA(20:4)가 포함된다. LPA는 로돕신-유사 G 단백질-결합 수용체(GPCR)들의 패밀리를 통해 광범위한 세포 반응, 예컨대 증식, 분화, 생존, 이동, 부착, 침습, 및 형태형성을 발휘한다. 6개의 LPA 수용체가 특성화되어 있으며, 이들의 조직 분포 및 하류 신호전달 경로가 상이한 것으로 밝혀졌다. 이들 6개의 LPA 수용체는 종종 LPAR1-6(유전자) 또는 LPA1-6(단백질)으로서 상호교환 가능하게 지칭된다. LPA 수용체 매개 신호전달은 상처 치유 과정, 면역, 발암, 혈관생성 및 신경생성과 같은 많은 생물학적 과정에 영향을 미치는 것으로 밝혀져 있다.
LPA 수용체-결핍 마우스 또는 소정의 툴 화합물(tool compound)을 수반하는 생체내(in vivo) 연구는 암, 섬유증, 염증, 통증, 및 심혈관 질병을 포함한 다양한 질병에서 가능한 약물 표적으로서의 LPA 수용체의 잠재성을 시사해 왔다. 보다 최근에는, LPAR1 길항제가 특발성 폐섬유증(IPF) 및 전신 경화증과 같은 섬유성 질병 상태와 관련하여 임상적으로 연구되어 왔다.
바람직한 선택성, 효력(potency), 대사 안정성, 또는 감소된 유해 효과를 갖는 LPA 길항제에 대한 필요성이 남아 있다.
본 발명은 리소포스파티드산 수용체 1(LPAR1)의 억제제로서 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명은 추가로 상기 화합물에 의한 LPAR1의 결합을 통해 질병 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00001
(I)
(상기 식에서,
R1은 수소이거나, 또는 할로겐, 시아노, C1-4 알콕시, 및 C3-10 사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
R1은, 할로겐, 시아노, C1-4 알콕시, 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, -N(R2A1)(R2A2), -O-R2A1, -S-R2A1, -C(O)N(R2A1)(R2A2), -NR2A1C(O)R2A2, -NR2A1C(O)N(R2A2)(R2A3), -S(O)0-2R2A1, -S(O)2N(R2A1)(R2A2), 및 -NR2A1S(O)2R2A2(여기서, 각각의 R2A1, R2A2, 및 R2A3은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임)로부터 선택되고, 여기서 각각의 R2 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴, 및 헤테로아릴은, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R2B로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 R2B는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 또는 시아노이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R3은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬 및 C3-10 사이클로알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R4는, 할로겐, 시아노, C1-4 알콕시, -C(O)N(R4A1), 및 -N(R4A1)(R4A2)(여기서, 각각의 R4A1 및 R4A2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C3-10 사이클로알킬임)로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
R4는 C3-6 사이클로알킬이거나, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이며, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 X1, X2, 및 X3은 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
각각의 U는 독립적으로 -CH=, -CH2-, -N=, -NH-, 또는 -O-이고;
각각의 Y1 및 Y2는 독립적으로 수소이거나, 중수소이거나, 또는 중수소, 할로겐, 시아노, C2-3 알키닐, C1-4 알콕시, 및 -C(O)NH-(C1-4H3-9)로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
Z는 C1-8 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-12 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 12원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 각각, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C3-6 사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 여기서 C1-4 알킬은, C1-4 알콕시 및 할로겐으로부터 각각 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
Y1과 Z는 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬, C6-12 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 각각, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C6-10 아릴 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 여기서 C1-4 알킬은, C1-4 알콕시 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, C6-10 아릴은, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, Y2는 수소 또는 중수소임).
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 1개 또는 2개, 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 4개)의 추가의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 1개 또는 2개, 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 4개)의 추가의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 LPAR1 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에서 상기 LPAR1 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), (VIa) 내지 (Vj)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 LPAR1-매개 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), (VIa) 내지 (Vj)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 LPA 수용체 길항제, 예컨대 LPAR1의 길항제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 LPAR1 길항제와 관련된 조성물 및 방법, 그리고 LPAR1-매개 질병 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 LPAR1 길항제를 포함하는, 간 질병을 치료 및/또는 예방하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
소정의 LPAR1-매개 질병, 예컨대 암, 섬유증, 염증, 통증, 및 심혈관 질병, 또는 비알코올성 지방간 질병(NAFLD) 및 비알코올성 지방성 간염(NASH)을 포함한 간 질병을 갖는 환자는 LPAR1 길항제 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 치료제에 의한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 것으로 일반적으로 여겨진다.
정의 및 일반적 파라미터
하기 설명은, 본 개시내용이 청구된 발명 요지의 예시로서 여겨져야 하고, 첨부된 청구범위를 예시된 구체적인 실시 형태로 제한하고자 하지 않는다는 이해 하에서 이루어진다. 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 제목은 편의를 위해 제공되고, 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 임의의 제목 하에 예시된 실시 형태는 임의의 다른 제목 하에 예시된 실시 형태와 조합될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a" 및 "an", 그리고 "the")은 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함함에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어, "화합물(the compound)"에 대한 언급은 복수의 그러한 화합물을 포함하며, "검정(the assay)"에 대한 언급은 당업자에게 알려진 하나 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함하며, 등등이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 하기 용어 및 어구는 이들이 사용된 맥락이 달리 지시하고 있는 경우를 제외하고는 일반적으로 하기에 기재된 것과 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환체에 대한 부착점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학기의 앞쪽 또는 끝쪽의 대시는 편의적이며; 화학기는 그의 통상의 의미를 잃지 않으면서 1개 이상의 대시와 함께 또는 대시 없이 나타낼 수 있다. 구조에서 선을 통과하여 그려진 물결선은 기의 부착점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 어떠한 방향성도 화학기가 기재되거나 명명된 순서로 지시되거나 암시되지 않는다. 고리의 중심에서 나오는 실선은 고리 상의 치환체에 대한 부착점이 임의의 고리 원자에 있을 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 하기 구조에서의 Ra는 5개의 탄소 고리 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있거나, 또는 Ra는 질소 고리 원자에 부착된 수소를 대체할 수 있다:
Figure pct00002
.
접두사 "Cu-v"는 뒤따르는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 마찬가지로, 용어 "x원 내지 y원" 고리(여기서, x와 y는 수치 범위임), 예컨대 "3원 내지 12원 헤테로사이클릴"은 최대 80%가 헤테로원자, 예컨대 N, O, S, P일 수 있고, 나머지 원자는 탄소인, x 내지 y개(예를 들어, 3 내지 12개)의 원자를 함유하는 고리를 지칭한다.
또한, 소정의 일반적으로 사용되는 대체 화학명이 사용될 수 있거나 사용되지 않을 수 있다. 예를 들어, 2가 기, 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, 또는 알킬릴 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기, 또는 아릴릴 기로 각각 지칭될 수 있다.
"본 명세서에 개시된 화합물" 또는 "본 발명의 화합물" 또는 "본 명세서에 제공된 화합물" 또는 "본 명세서에 기재된 화합물"은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), (VIa) 내지 (Vj)의 화합물을 지칭한다. 또한, 본 명세서에 제공된 구체적인 화합물 1 내지 화합물 32가 포함된다(예를 들어, 실시예 1 내지 실시예 33).
본 명세서에서의 "약" 값 또는 파라미터에 관한 언급은 값 또는 파라미터 그 자체에 관한 실시 형태를 포함한다(그리고 기술한다). 소정 실시 형태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 5%를 포함한다. 소정의 다른 실시 형태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"에는 "X"의 기재가 포함된다. 또한, 단수형은 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 그러한 화합물을 포함하며, "검정"에 대한 언급은 당업자에게 알려진 하나 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬), 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬), 또는 1 내지 3개의 탄소 원자(즉, C1-3 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 및 3-메틸펜틸이 포함된다. 특정 탄소수를 갖는 알킬 잔기가 화학명에 의해 명명되거나 또는 분자식에 의해 확인되는 경우에, 그러한 탄소수를 갖는 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있으며; 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸(즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸(즉, -CH(CH3)CH2CH3), 아이소부틸(즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸(즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필(즉, -(CH2)2CH3) 및 아이소프로필(즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
"알케닐"은, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알케닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알케닐)를 갖는 지방족 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예에는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐(1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐을 포함함)이 포함된다.
"알키닐"은, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알키닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알키닐)를 갖는 지방족 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시 기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 및 1,2-다이메틸부톡시가 포함된다.
"아실"은 기 -C(=O)R을 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아실의 예에는 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카르보닐, 사이클로헥실메틸-카르보닐, 및 벤조일이 포함된다.
"아미노"는 기 -NRyRz를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로, 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은, 단일 고리(예를 들어, 모노사이클릭)를 갖거나, 융합된 시스템을 포함한 다수의 고리(예를 들어, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭)를 갖는 방향족 카르보사이클릭 기를 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C6-12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예에는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 및 안트릴이 포함된다. 그러나, 아릴은 어떠한 방식으로도 하기에 정의된 헤테로아릴을 포함하거나 이와 중첩되지 않는다. 하나 이상의 아릴 기가 헤테로아릴 고리와 융합된 경우, 생성되는 고리 시스템이 헤테로아릴이다.
"시아노" 또는 "카르보니트릴"은 기 -CN을 지칭한다.
"사이클로알킬"은 단일 고리를 갖거나 융합된, 가교된, 및 스피로 고리 시스템을 포함한 다수의 고리를 갖는 포화 또는 부분 포화 사이클릭 알킬 기를 나타낸다. 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알케닐 기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 사이클릭 기)를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 사이클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-20 사이클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 사이클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-10 사이클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 사이클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 사이클로알킬)를 갖는다. 사이클로알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실이 포함된다.
"융합된"은 인접 고리에 결합된 고리를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 융합된 고리 시스템은 헤테로사이클릴이다. 일부 실시 형태에서, 융합된 고리 시스템은 옥사바이사이클로헥사닐이다. 일부 실시 형태에서, 융합된 고리 시스템은
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이다.
"가교된"은 고리 상의 비인접 원자들이 2가 치환체, 예컨대 알킬레닐 기, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 알킬레닐 기, 또는 단일 헤테로원자에 의해 연결된 고리 융합체를 지칭한다. 퀴누클리디닐 및 아다만타닐은 가교된 고리 시스템의 예이다. 일부 실시 형태에서, 가교된 고리는 바이사이클로펜타닐(바이사이클[1.1.1]펜타닐]) 또는 바이사이클로옥타닐(바이사이클[2.2.2]옥타닐)이다. 일부 실시 형태에서, 가교 고리는
Figure pct00005
,
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Figure pct00012
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Figure pct00013
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Figure pct00014
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, 또는
Figure pct00016
이다.
"스피로"는 동일한 탄소 원자에서 2개의 결합에 의해 연결된 고리 치환체를 지칭한다. 스피로 기의 예에는 1,1-다이에틸사이클로펜탄, 다이메틸-다이옥솔란 및 4- 벤질-4-메틸피페리딘이 포함되고, 여기서 사이클로펜탄 및 피페리딘은 각각 스피로 치환체이다. 일부 실시 형태에서, 스피로 치환체는 스피로펜타닐(스피로[a.b]펜타닐), 스피로헥사닐, 스피로헵타닐, 또는 스피로데카닐이다. 일부 실시 형태에서, 스피로 치환체는
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
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Figure pct00021
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,
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,
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,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
, 또는
Figure pct00030
이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 단일 고리, 다수의 고리, 또는 다수의 융합된 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴은 1 내지 20개의 탄소 고리 원자(즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C3-12 헤테로아릴), 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C3-8 헤테로아릴)를 포함하며; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예에는 피리미디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴, 및 피라졸릴이 포함된다. 헤테로아릴은 상기에 정의된 바와 같은 아릴을 포함하거나 이와 중첩되지 않는다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 비방향족 사이클릭 알킬 기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은, 달리 지시되지 않는 한, 포화된 고리 또는 부분 포화된 고리를 지칭하고, 예를 들어, 일부 실시 형태에서 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 명시된 경우 부분 포화된 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 헤테로사이클로알케닐 기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 헤테로사이클릴 기)를 포함한다. 헤테로사이클릴은 단일 고리일 수 있거나, 또는 다수의 고리일 수 있는데, 여기서 다수의 고리는 융합되거나, 가교되거나, 또는 스피로일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 헤테로사이클릴은 2 내지 20개의 탄소 고리 원자(즉, C2-20 헤테로사이클릴), 2 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C2-12 헤테로사이클릴), 2 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C2-10 헤테로사이클릴), 2 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C2-8 헤테로사이클릴), 3 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C3-12 헤테로사이클릴), 3 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C3-8 헤테로사이클릴), 또는 3 내지 6개의 탄소 고리 원자(즉, C3-6 헤테로사이클릴)를 가지며; 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클릴 기의 예에는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 다이옥솔라닐, 아제티디닐, 및 모르폴리닐이 포함된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호교환 가능하게 사용된다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
"옥소"는 기 (=O) 또는 (O)를 지칭한다.
"설포닐"은 기 -S(O)2Rc를 지칭하며, 여기서 Rc는 알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴이다. 설포닐의 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 페닐설포닐, 및 톨루엔설포닐이다.
기의 그래픽 표현이 단일 결합된 질소 원자에서 종결될 때에는 언제든지, 그 기는 달리 지시되지 않는 한 -NH2 기를 나타낸다. 유사하게, 달리 표현되지 않는 한, 당업자의 지식을 고려해 볼 때, 원자가를 완성하거나 안정성을 제공하기 위해 필요한 경우 수소 원자(들)가 존재하는 것으로 암시되고 여겨진다.
용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속으로 설명된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있다는 것, 그리고 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그것이 일어나지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 또한, 용어 "선택적으로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 어느 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티에 의해 대체될 수 있거나 대체되지 않을 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 어느 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 하나 이상의 치환체로 대체되되, 단, 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않는다는 것을 의미한다. 하나 이상의 치환체는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 하이드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬설피닐, 설폰산, 알킬설포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 무한히 부가되는 추가의 치환체에 의해 치환체를 정의함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 무한 구조(예를 들어, 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴의 경우, 치환된 알킬 그 자체가 치환된 아릴 기로 치환되고, 치환된 아릴 기는 치환된 헤테로알킬 기로 추가로 치환되고, 등등인 경우)는 본 명세서에 포함되는 것으로 의도되지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물에서의 최대 연속 치환수는 3이다. 예를 들어, 치환된 아릴 기의 2개의 다른 치환된 아릴 기로의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용 불가능한 치환 패턴(예를 들어, 5개의 불소로 치환된 메틸 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 그러한 허용 불가능한 치환 패턴은 당업자에게 잘 알려져 있다. 화학기를 개질하는 데 사용되는 경우에, 용어 "치환된"은 본 명세서에 정의된 다른 화학기를 기재할 수 있다. 예를 들어, 용어 "치환된 아릴"은 "알킬아릴"을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 기가 선택적으로 치환된 것으로 기재된 경우에, 그 기의 임의의 치환체 그 자체는 비치환되어 있다.
일부 실시 형태에서, 용어 "치환된 알킬"은 하이드록실, 할로, 아미노, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함한 하나 이상의 치환체를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 추가의 실시 형태에서, "치환된 사이클로알킬"은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 알콕시, 할로, 옥소 및 하이드록실을 포함한 하나 이상의 치환체를 갖는 사이클로알킬 기를 지칭하고; "치환된 헤테로사이클릴"은 알킬, 아미노, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로, 옥소 및 하이드록실을 포함한 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클릴 기를 지칭하고; "치환된 아릴"은 할로, 알킬, 아미노, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 시아노를 포함한 하나 이상의 치환체를 갖는 아릴 기를 지칭하고; "치환된 헤테로아릴"은 할로, 아미노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 시아노를 포함한 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭하고, "치환된 설포닐"은 기 -S(O)2R 기에서 R이 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함한 하나 이상의 치환체로 치환된 것을 지칭한다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 치환체는 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 치환된다. 다른 실시 형태에서, 치환체는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 비치환된다.
일부 실시 형태에서, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클릴, 치환된 아릴, 및/또는 치환된 헤테로아릴은, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및/또는 헤테로아릴이 화합물의 나머지에 부착된 고리 원자 상에 치환체를 갖는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및/또는 헤테로아릴을 포함한다. 예를 들어, 하기 모이어티에서, 사이클로프로필은 메틸 기로 치환된다:
Figure pct00031
.
본 명세서에 예시적으로 설명된 실시 형태는 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들이 없는 경우에도 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는", "구비하는", "함유하는" 등은 확장적으로 그리고 비제한적으로 해석되어야 한다. 게다가, 본 명세서에 사용된 용어 및 표현은 설명의 용어로서 사용되고 제한이 아닌 것으로 사용되어 왔으며, 도시되고 기술된 특징 또는 그 부분의 임의의 등가물을 배제하는 그러한 용어 및 표현의 사용 의도는 없지만, 청구된 기술의 범위 내에서 다양한 수정이 가능한 것으로 인식된다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 또는 무기산, 및 유기 염기 또는 유기산을 포함한 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 또는 무기산, 및 유기 염기 또는 유기산을 포함한 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 기 또는 염기성 기를 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 이의 상응하는 약제학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 이의 약제학적으로 유용한 염을 포함한다. 따라서, 산성 기를 함유하는 본 발명의 화합물이 이들 기 상에 존재할 수 있고, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 그러한 염의 더 정확한 예에는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 에틸아민, 에탄올아민, 트라이에탄올아민, 아미노산 등과의 염, 또는 당업자에게 알려진 다른 염기가 포함된다. 하나 이상의 염기성 기, 즉, 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물이 존재할 수 있고, 무기산 또는 유기산과의 그들의 부가 염의 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예에는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌다이설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 다이에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설팜산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 아이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당업자에게 알려진 다른 산이 포함된다.
본 발명의 화합물이 분자 내에 산성 기 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에 내부 염 또는 베타인(쯔비터이온)을 포함한다. 각각의 염은 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 의해 얻어질 수 있으며, 예를 들어 이들을 용매 또는 분산제 중의 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시킴으로써 얻어질 수 있거나, 다른 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명은 또한 낮은 생리학적 상용성으로 인해 의약품에 바로 사용하기에는 적합하지 않지만, 예를 들어 화학 반응을 위한 중간체로서 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위해 사용될 수 있는 본 발명의 화합물의 모든 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염(산 부가 염 또는 염기 부가 염 각각에 대해)을 형성하기 위해 기저 화합물과의 반응에 유용한 산 및 염기는 당업자에게 알려져 있다. 유사하게, (본 발명에 따른) 기저 화합물로부터 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Berge, at al. Journal of Pharmaceutical Science, Jan. 1977 vol. 66, No.1] 및 다른 출처에 개시되어 있다.
더욱이, 본 명세서에 개시된 화합물은 호변이성질 현상의 대상이 될 수 있다. 화합물 또는 이의 전구약물의 호변이성질 현상, 예를 들어 케토-엔올이 일어날 수 있는 경우에, 예를 들어 케토 형태 및 엔올 형태와 같은 개별 형태뿐만 아니라 임의의 비의 이들의 혼합물이 각각 본 발명의 범주 내에 있다. 이는, 예를 들어 거울상 이성질체, 시스/트랜스 이성질체, 부분입체 이성질체, 형태이성질체 등과 같은 입체이성질체에도 동일하게 적용된다.
용어 "보호기"는 작용기의 특성 또는 전체로서의 화합물의 특성을 차폐하거나 변경시키는 화합물의 모이어티를 지칭한다. 화학 보호기 및 보호/탈보호를 위한 전략은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991]을 참조한다. 보호기는, 예를 들어 순서화되고 계획된 방식으로 화학 결합을 형성하고 파괴하는 원하는 화학 반응의 효율을 돕기 위해 소정의 작용기의 반응성을 차폐하는 데 종종 이용된다. 용어 "탈보호"는 보호기를 제거하는 것을 지칭한다.
대안적인 치환체들의 목록이 원자가 요건 또는 다른 이유 때문에 특정 기를 치환하는 데 사용될 수 없는 구성원들을 포함할 때, 그 목록은 당업자의 지식 하에 특정 기를 치환하는 데 적합한 목록의 구성원들만을 포함하는 것으로 해석되고자 한다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
추가로, 본 발명의 화합물은 용매화물, 예컨대 용매화수(solvate water)를 포함하는 것들, 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물, 예컨대 알코올, 특히 에탄올의 형태로 존재할 수 있다. "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다.
소정의 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 혼합물의 광학 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 다른 혼합물이 제공된다. 필요하다면, 이성질체들은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해, 예를 들어 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 이러한 상황에서, 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 즉 광학 활성 형태는 비대칭 합성 또는 분해에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, 통상적인 방법, 예컨대 분할제의 존재 하에서의 결정화에 의해, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 컬럼을 사용한 크로마토그래피에 의해 분할이 달성될 수 있다.
"입체이성질체"는, 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호교환 가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려하고, 이의 분자가 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상 이성질체"를 포함한다. "부분입체 이성질체"는, 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 이들은 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 일부 실시 형태에서 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산에 대해서는 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 발생시킬 수 있다. 일부 실시 형태는 모든 이러한 가능한 이성질체뿐만 아니라 이의 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 그러한 화합물은 E 기하 이성질체 및 Z 기하 이성질체 둘 모두를 포함하도록 의도된다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함한 본 명세서에 제공된 조성물은, 라세미 혼합물, 또는 소정의 거울상 이성질체 과잉률의 하나의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물 또는 단일 부분입체 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물을 포함할 수 있다. 그러한 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 각각의 모든 이성질체 형태가 구체적으로 개별적으로 나열된 것처럼 동일하게 본 명세서에 명시적으로 포함된다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 그의 동위원소로 표지된 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지 화합물은, 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체된 것을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식으로 나타낸 구조를 가진다. 본 발명의 화합물 내로 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 제한 없이, 2H(중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I가 포함된다. 본 발명의 다양한 동위원소 표지 화합물은, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 도입된 것들이다. 그러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구, 반응 속도론 연구, 약물 또는 기질의 조직 분포 검정을 비롯한 검출 또는 이미징 기법, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)에, 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로, 동위원소 비표지 시약 대신에 용이하게 입수가능한 동위원소 표지 시약을 사용하여, 반응도식에 또는 하기에 기재된 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 또한, 탄소 원자에 부착된 1 내지 "n"개의 수소는 중수소로 대체되며, 여기서 n은 분자 내의 수소의 개수인, 본 명세서에 개시된 화합물의 "중수소화 유사체"를 포함한다. 그러한 화합물은 대사에 대해 증가된 저항성을 나타낼 수 있으며, 이에 따라 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여될 때 임의의 화학식 (I)의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 그러한 화합물은 당업계에 잘 알려진 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 발명의 중수소 표지된 또는 치환된 치료용 화합물은 분포, 대사 및 배설(ADME)과 관련된, 유익한 DMPK(drug metabolism and pharmacokinetics, 약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은, 더 큰 대사 안정성에서 생기는 소정의 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다.
그러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자(isotopic enrichment factor)에 의해 정의될 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그러한 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 나타내지 않는 한, 소정 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우, 그러한 위치는 수소를 이의 자연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물에서, 중수소(D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의미된다.
더욱이, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물, 또는 이의 전구약물 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
"약제학적 조성물"은 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 하나 이상의 불활성 성분뿐만 아니라 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 다른 유형의 반응 또는 하나 이상의 성분의 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생긴 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 적어도 하나의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 임의의 조성물을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체"는 부형제 또는 작용제(agent), 예컨대 용매, 희석제, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제, 및 개시된 화합물 또는 이의 사용에 해롭지 않은 기타 물질을 포함한다. 약제학적 활성 물질의 조성물을 제조하기 위한 그러한 담체 및 작용제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985)]; 및 문헌[Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.] 참조).
"IC50" 또는 "EC50"은 최대 원하는 효과의 50%를 달성하는 데 필요한 억제 농도를 지칭한다. 여기서, 많은 경우에, 최대 원하는 효과는 LPA 유도 LPAR1 활성화의 억제이다. 이 용어는 LPA 유도 LPAR1 활성의 농도-의존적 억제를 평가하는 시험관내(in vitro) 검정, 예컨대 칼슘 동원 검정을 사용하여 얻어진다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근이다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: a) 질병 또는 질환을 억제하는 것(예를 들어, 질병 또는 질환으로 인한 하나 이상의 증상을 감소시키고/감소시키거나, 질병 또는 질환의 정도를 저하시키는 것); b) 질병 또는 질환과 관련된 하나 이상의 임상 증상의 발생을 둔화 또는 정지시키는 것(예를 들어, 질병 또는 질환을 안정화시키고/안정화시키거나, 질병 또는 질환의 악화 또는 진행을 방지 또는 지연시키고/지연시키거나, 질병 또는 질환의 확산(예를 들어, 전이)을 방지 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질병을 완화시키는 것, 즉 임상 증상의 퇴행을 야기시키는 것(예를 들어, 질병 상태를 호전시키고/호전시키거나, 질병 또는 질환의 부분 또는 전체 관해를 제공하고/제공하거나, 다른 약제의 효과를 향상시키고/향상시키거나, 질병의 진행을 지연시키고/지연시키거나, 삶의 질을 증가시키고/증가시키거나, 생존을 연장시키는 것). 일부 실시 형태에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 (i) 질병의 발병을 지연시키는 것, 즉 질병의 임상 증상이 발생하지 않게 하거나 이의 발생을 지연시키는 것; (ii) 질병을 억제하는 것, 즉 임상 증상의 발생을 정지시키는 것; 및/또는 (iii) 질병을 완화시키는 것, 즉 임상 증상 또는 이의 중증도의 퇴행을 야기하는 것을 목적으로 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), (VIa) 내지 (Vj)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 의미한다.
"예방" 또는 "예방하는"은 질병 또는 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는, 질병 또는 질환의 임의의 치료를 의미한다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 질병 또는 질환의 위험 또는 가족력이 있는 대상체(인간을 포함함)에게 투여될 수 있다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 그러한 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물(인간을 포함함)을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 응용에 유용할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체에 대한 용어인 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은, 치료 이익, 예컨대 증상의 호전 또는 질병 진행의 둔화를 제공하기 위해 대상체에게 투여 시에 치료를 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료적 유효량은 LPAR1 길항제에 반응성인 질병 또는 질환의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료적 유효량은 치료되는 대상체 및 질병 또는 질환, 대상체의 체중 및 연령, 질병 또는 질환의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
약어 및 두문자어의 목록
Figure pct00032
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "LPAR1 길항제"는 LPAR1에 결합하여 이를 억제할 수 있는 임의의 작용제를 지칭한다. LPA1로도 알려진 LPAR1은 지질 신호전달 분자 리소포스파티드산(LPA)에 결합하는 GPCR이다. LPAR1에 대한 예시적인 참조 서열은 NCBI 참조 서열 NP_001392(인간 단백질), NP_001277415(마우스 단백질), NM_001401(인간 mRNA), 및 NM_001290486(마우스 mRNA)을 포함한다. LPAR1 길항제는 전체 또는 부분 LPAR1 작용제의 경쟁적 억제제로서, 또는 역효능제로서 작용할 수 있다. LPAR 길항제의 활성은 당업계에 알려진 방법, 예컨대 문헌[Castelino et al., 2010 Arthritis Rheum. 2011 May; 63(5): 1405-1415] 또는 문헌[Swaney et al., J Pharmacol Exp Ther. 2011 Mar;336(3):693-700]에 기재되고 인용된 것들에 의해 측정될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "ACC 억제제"는 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC)에 결합하여 이를 억제할 수 있는 임의의 작용제를 지칭한다. ACC 억제제는 ACC의 억제제 또는 부분 억제제로서 작용할 수 있다. 이 작용제는 화학적 화합물 또는 생물학적 분자(예를 들어, 단백질 또는 항체)일 수 있다. ACC 억제제의 활성은 미국 특허 제8,969,557호 및/또는 미국 특허 제10,208,063호(이들 둘 모두는 본 명세서에 그 전체가 인용되어 포함됨)에 기재되고 인용된 것과 같은 당업계에 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 명세서에 언급된 바와 같이, "ASK1 억제제"는 아폽토시스 신호-조절 키나제 1(ASK1) 단백질을 불활성화할 수 있는 임의의 작용제일 수 있다. 이 작용제는 화학적 화합물 또는 생물학적 분자(예를 들어, 단백질 또는 항체)일 수 있다. ASK1 단백질 활성은 몇몇 상이한 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, ASK1 단백질의 활성은 기질 단백질을 인산화하는 ASK1 단백질의 능력에 기초하여 결정될 수 있다. ASK1 억제제를 확인하기 위한 방법이 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2007/0276050호 참조). 예시적인 ASK1 기질 단백질은 MAPKK3, MAPKK4, MAPKK6, MAPKK7, 또는 이들의 단편을 포함한다. ASK1 단백질 활성은 ASK1 단백질의 인산화 수준, 예를 들어 인간 전장(full-length) ASK1 단백질의 트레오닌 838(T838) 또는 마우스 전장 ASK1 단백질의 트레오닌 845(T845)에 상응하는 ASK1 단백질에서의 트레오닌 잔기의 인산화 수준에 의해 또한 측정될 수 있다. 예를 들어, ASK1 단백질이 전장 인간 ASK1 단백질 서열을 포함하는 경우, ASK1 억제제는 전장 인간 ASK1 단백질 서열에서 T838의 인산화를 약화시킬 수 있다. 인산화 수준을 검출하기 위해 인간 ASK1 T838 또는 마우스 ASK1 T845에 대한 부위 특이적 항체가 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "FXR 효능제"는 담즙산 수용체(BAR) 또는 NR1H4(핵 수용체 하위패밀리 1, 그룹 H, 구성원 4) 수용체라고 칭해질 수 있는 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 결합하여 이를 활성화할 수 있는 임의의 작용제를 지칭한다. FXR 효능제는 FXR의 효능제 또는 부분 효능제로서 작용할 수 있다. 이 작용제는 화학적 화합물 또는 생물학적 분자(예를 들어, 단백질 또는 항체)일 수 있다. FXR 효능제의 활성은 몇몇 상이한 방법에 의해, 예를 들어 문헌[Pellicciari, et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2002 vol. 15, No. 45:3569-72]에 기재된 바와 같은 형광 공명 에너지 전달(FRET) 무세포 검정을 사용하여 시험관내 검정에서 측정될 수 있다.
화합물
일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00033
(I)
(상기 식에서,
R1은 수소이거나, 또는 할로겐, 시아노, C1-4 알콕시, 및 C3-10 사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
R1은, 할로겐, 시아노, C1-4 알콕시, 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, -N(R2A1)(R2A2), -O-R2A1, -S-R2A1, -C(O)N(R2A1)(R2A2), -NR2A1C(O)R2A2, -NR2A1C(O)N(R2A2)(R2A3), -S(O)0-2R2A1, -S(O)2N(R2A1)(R2A2), 및 -NR2A1S(O)2R2A2(여기서, 각각의 R2A1, R2A2, 및 R2A3은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임)로부터 선택되고, 여기서 각각의 R2 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴, 및 헤테로아릴은, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R2B로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 R2B는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 또는 시아노이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R3은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬 및 C3-10 사이클로알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R4는, 할로겐, 시아노, C1-4 알콕시, -C(O)N(R4A1), 및 -N(R4A1)(R4A2)(여기서, 각각의 R4A1 및 R4A2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C3-10 사이클로알킬임)로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
R4는 C3-6 사이클로알킬이거나, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이며, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 X1, X2, 및 X3은 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
각각의 U는 독립적으로 -CH=, -CH2-, -N=, -NH-, 또는 -O-이고;
각각의 Y1 및 Y2는 독립적으로 수소이거나, 중수소이거나, 또는 중수소, 할로겐, 시아노, C2-3 알키닐, C1-4 알콕시, 및 -C(O)NH-(C1-4H3-9)로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
Z는 C1-8 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-12 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 12원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 각각, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C3-6 사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 여기서 C1-4 알킬은, C1-4 알콕시 및 할로겐으로부터 각각 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
Y1과 Z는 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬, C6-12 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 각각, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C6-10 아릴 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 여기서 C1-4 알킬은, C1-4 알콕시 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, C6-10 아릴은, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, Y2는 수소 또는 중수소임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00034
(Ia).
화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 수소이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 일부 실시 형태에서, R4는, -CN 및 -F로부터 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 일부 실시 형태에서, R4는 -CH3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00035
(II)
(상기 식에서,
R1은 수소이고;
각각의 R2는 독립적으로 중수소, 시아노, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
W1은 -CH2-이고;
W2는 -CH=, -CH2-, 또는 -O-이고;
W3은 -CH=, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00036
.
(IIa)
화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물의 일부 실시 형태에서, p는 0이고, q는 0이다. 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물의 일부 실시 형태에서, p는 0이고, q는 1이다. 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물의 일부 실시 형태에서, p는 1이고, q는 1이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (IIIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00037
(IIIa)
(상기 식에서,
m은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (IIIb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00038
(IIIb)
(상기 식에서,
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (IIIc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00039
(IIIc)
(상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (IIId)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00040
(IIId)
(상기 식에서,
m은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (IIIe)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00041
(IIIe)
(상기 식에서,
m은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (IIIf)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00042
(IIIf)
(상기 식에서,
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (IIIg)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00043
(IIIg)
(상기 식에서,
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (IVa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00044
(IVa)
(상기 식에서,
m은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (IVb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00045
(IVb)
(상기 식에서,
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (IVc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00046
(IVc)
(상기 식에서,
m은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (IVd)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00047
(IVd)
(상기 식에서,
m은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (IVe)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00048
(IVe)
(상기 식에서,
m은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0, 1, 또는 2임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (IVf)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00049
(IVf)
(상기 식에서,
m은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (IVg)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00050
(IVg)
(상기 식에서,
m은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0, 1, 또는 2임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (IVh)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00051
(IVh)
(상기 식에서,
m은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0, 1, 또는 2임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (IVi)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00052
(IVi)
(상기 식에서,
m은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00053
(IVj)
(상기 식에서,
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3임).
화학식 (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, m은 0, 1, 또는 2이다. 화학식 (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, o는 0 또는 1이다. 화학식 (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, m은 0이고, o는 0이다. 화학식 (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, m은 1이고, o는 0이다. 화학식 (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, m은 2이고, o는 0이다. 화학식 (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, m은 0이고, o는 1이다.
화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, -N(R2A1)(R2A2), -O-R2A1, -S-R2A1, -C(O)N(R2A1)(R2A2), -NR2A1C(O)R2A2, -NR2A1C(O)N(R2A2)(R2A3), -S(O)0-2R2A1, -S(O)2N(R2A1)(R2A2), 및 -NR2A1S(O)2R2A2(여기서, 각각의 R2A1, R2A2, 및 R2A3은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임)로부터 선택되고, 여기서 각각의 R2 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴, 및 헤테로아릴은, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R2B로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 R2B는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 또는 시아노이다. 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 독립적으로 C1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴, C1-4 알콕시, 또는 할로겐이며, 여기서 각각의 C1-4 알킬은 1 내지 4개의 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 할로겐으로부터 선택된다. 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 독립적으로 -CH3, -CF3, -C2H5, 페닐, 또는 -F이다. 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R2는 할로겐이다. 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R2는 -F이다.
화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R3은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬 및 C3-10 사이클로알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R3은 할로겐이다. 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R3은 -F이다.
화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, Y1은 수소이거나, 중수소이거나, 또는 중수소, 할로겐, 시아노, C2-3 알키닐, C1-4 알콕시, 및 -C(O)NH-(C1-4H3-9)로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, Y1은, 할로겐, 시아노, 및 C1-4 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, Y1은, -F, -Cl, -CN, 및 -O-CH3로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 메틸이다. 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, Y1은 -CH3 또는 -CH2F이다.
화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, Z는 C1-8 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-12 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 12원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 각각, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C3-6 사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 여기서 C1-4 알킬은, C1-4 알콕시 및 할로겐으로부터 각각 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, Z는, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이다. 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, Z는, -F 및 -Cl로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이다. 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, Z는
Figure pct00054
또는
Figure pct00055
이다. 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, Z는, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴은, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, Z는, -F, -Cl, -Br, 및 -CH3로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딜이다. 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, Z는
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
, 또는
Figure pct00065
이다.
화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, Y1은 -CH3이고, Z는
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
, 또는
Figure pct00071
이다.
화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, Y1은 -CH3이고, Z는
Figure pct00072
,
Figure pct00073
, 또는
Figure pct00074
이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
및
Figure pct00099
.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
, 및
Figure pct00106
.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00107
.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00108
.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00109
.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg) 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00110
.
약제학적 조성물 및 투여 방식
더욱이, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서 적어도 하나의 본 발명의 화합물, 또는 이의 전구약물 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 전구약물 화합물 또는 다른 효소 억제제와 같은 활성 성분으로서의 하나 이상의 다른 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
상기 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내를 포함함), 눈(안과학적), 폐(비강 또는 협측 흡입) 또는 비강 투여에 적합하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 치료되는 질환의 성질 및 중증도 및 활성 성분의 성질에 따라 달라질 것이다. 이들은 편의상 단위 투여 형태로 존재하고 제약 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
실제 사용에서, 본 발명의 화합물은 활성 성분으로서 통상적인 약제학적 배합 기법에 따라 약제학적 담체와 친밀한 혼합물로 배합될 수 있다. 담체는 투여에 요구되는 제제의 형태, 예를 들어 경구 또는 비경구(정맥내를 포함함)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있는데, 예를 들어, 경구 액체 제제, 예컨대 현탁액, 엘릭서(elixir) 및 용액의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등과 같은 것이 사용될 수 있거나; 또는 경구 고체 제제, 예컨대 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제와 같은 담체가 사용될 수 있으며, 이때 고체 경구 제제가 액체 제제에 비해 바람직하다.
투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내고, 이러한 경우에 고체 약제학적 담체가 사용된다. 필요하다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅될 수 있다. 그러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 이들 조성물 내의 활성 화합물의 백분율은 물론 변동될 수 있으며, 편의상 그 단위의 약 2 중량% 내지 약 60 중량%일 수 있다. 그러한 치료적으로 유용한 조성물 내의 활성 화합물의 양은 유효 투여량이 얻어지게 될 양이다. 활성 화합물은 또한, 예를 들어 액체 점적제 또는 스프레이로서 비강내 투여될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 트래거캔스 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐일 때, 이것은 상기 유형의 재료 이외에 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
다양한 다른 재료는 코팅으로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키도록 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락(shellac), 당 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 성분 이외에 감미제로서의 수크로스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대 체리향 또는 오렌지향을 함유할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 또한 경구로 이용가능한 제형을 생성하도록 다양한 농도로 염으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시-프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물 중에 제조될 수 있다. 분산물은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중의 이들의 혼합물 중에 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위하여 방부제를 함유한다.
주사용에 적합한 약제학적 형태는 멸균 수성 용액 또는 분산물, 및 멸균 주사 용액 또는 분산물의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 그 형태는 멸균이어야 하고, 용이한 주사가능성이 존재할 정도로 유체여야 한다. 이것은 제조 및 저장의 조건 하에서 안정해야 하고, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
포유동물, 특히 인간에게 본 발명의 화합물의 유효 용량을 전달하기 위해 임의의 적합한 투여 경로가 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 눈, 폐, 비강 등이 사용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키(troche), 분산물, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여된다.
키트
본 명세서에는 또한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체, 및 적합한 패키징을 포함하는 키트가 제공된다. 일 실시 형태에서, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다. 일 태양에서, 키트는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체, 및 본 명세서에 기재된 질병 또는 질환을 포함한 적응증의 치료에 있어서의 화합물의 사용을 위한 라벨 및/또는 설명서를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체를 적합한 용기 내에 포함하는 제조 물품이 또한 본 명세서에 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰풀, 사전로딩된 시린지, 및 정맥내 백(intravenous bag)일 수 있다.
치료 방법 및 용도
본 발명은 추가로 상기 화합물에 의한 LPAR1의 결합을 통해 질병 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 명세서에 개시된 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 화합물에 의한 LPAR1의 결합을 통해 질병 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체의 배합물을 포함한 본 명세서에 언급된 약제는 통상적인 공정에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시 형태에서, LPAR1-매개 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 상기 LPAR1-매개 질병 또는 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, LPAR1-매개 질병 또는 질환은 절대 또는 상대 과량의 LPA가 존재하고/하거나 관찰되는 것들을 포함한다.
일부 실시 형태에서, LPAR1-매개 질병 또는 질환은 섬유증, 상처 치유 과정, 암, 통증, 호흡기 장애, 알레르기성 장애, 신경계 장애, 심혈관 장애, 또는 염증성 장애를 포함한다.
일부 실시 형태에서, LPAR1-매개 질병 또는 질환은 섬유증을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 섬유증은 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 안구 섬유증, 또는 심장 섬유증을 포함한다.
일부 실시 형태에서, LPAR1-매개 질병 또는 질환은 폐 섬유증을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폐 섬유증은 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폐 섬유증은 진행성 섬유성 간질성 폐 질병(PF-ILD)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폐 섬유증은 류마티스성 관절염, 경피증, 루푸스, 잠원성 섬유화 폐포염, 방사선 유발성 섬유증, 만성 폐색성 폐 질병(COPD), 경피증, 만성 천식, 규폐증, 석면증 유발성 폐 또는 흉막 섬유증, 급성 폐 손상 및 급성 호흡 곤란과 같은 전신 염증성 질병으로 속발되는 폐 섬유증(세균성 폐렴 유발성 폐 섬유증, 외상 유발성 폐 섬유증, 바이러스성 폐렴 유발성 폐 섬유증, 인공호흡기 유발성 폐 섬유증, 비-폐 패혈증 유발성 폐 섬유증, 및 흡인물 유발성 폐 섬유증을 포함함)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, LPAR1-매개 질병 또는 질환은 신장 섬유증을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 신장 섬유증은 손상/섬유증과 관련된 만성 신장병증(신장 섬유증), 예를 들어 전신 염증성 질병, 예컨대 루푸스 및 경피증, 당뇨병, 사구체신염, 국소 분절 사구체경화증, IgA 신장병증, 고혈압, 동종이식편 및 알포트; 장 섬유증, 예를 들어 경피증, 및 방사선 유도 장 섬유증으로 속발되는 사구체신염을 포함한다.
일부 실시 형태에서, LPAR1-매개 질병 또는 질환은 간 섬유증을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 간 섬유증은 간경변증, 알코올 유발성 간 섬유증, 비알코올성 지방성 간염(NASH), 담관 손상, 원발성 담즙성 간경변증, 감염 또는 바이러스 유발성 간 섬유증(예를 들어, 만성 HCV 감염), 및 자가면역 간염을 포함한다.
일부 실시 형태에서, LPAR1-매개 질병 또는 질환은 두경부 섬유증, 예를 들어 방사선 유발성 두경부 섬유증을 포함한다.
일부 실시 형태에서, LPAR1-매개 질병 또는 질환은 각막 흉터, 예를 들어 라식(LASIK, laser-assisted in situ keratomileusis), 각막 이식, 또는 섬유주절제술로 인한 각막 흉터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 라식 또는 백내장 시술과 같은 각막 시술에 의해 야기되는 각막 지각(corneal sensitivity) 저하, 각막 변성에 의해 야기되는 각막 지각 저하, 및 이에 의해 야기되는 건성안 증상을 개선하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 눈의 염증 및 알레르기성 각막염, 춘계 각결막염, 및 유두상 결막염의 치료 또는 예방에 사용된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 건성안을 동반하는, 쇼그렌병 또는 염증성 질병의 치료 또는 예방에 사용된다.
일부 실시 형태에서, LPAR1-매개 질병 또는 질환은 다른 섬유성 질환, 예컨대 비후성 반흔 및 켈로이드(예를 들어, 화상 유발성 또는 수술로 인한 것들), 유육종증, 경피증, 척수 손상/섬유증, 골수섬유증, 혈관 재협착, 죽상경화증, 동맥경화증, 베거너 육아종증, 혼합성 결합 조직 질병, 및 페이로니병을 포함한다.
일부 실시 형태에서, LPAR1-매개 질병 또는 질환은 통증을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 통증은 신경병증성 통증을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 통증은 급성 통증을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 통증은 만성 통증을 포함한다.
일부 실시 형태에서, LPAR1-매개 질병 또는 질환은 암을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 암은 난소암, 결장암, 전립선암, 유방암, 흑색종, 두경부암, 장암(결직장암), 및 갑상선암을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 암은 고형 종양(예컨대, 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직(림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 기관(갑상선), 전립선, 피부(흑색종 또는 기저 세포암)의 것들) 또는 혈액학적 종양(예컨대, 백혈병)을 포함하며, 이들은 전이를 동반하거나 동반하지 않고서 질병의 임의의 병기에 있다. 일부 실시 형태에서, 암은 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 항문암, 맹장암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암(골육종 및 악성 섬유성 조직구종), 뇌간 신경아교종, 뇌 종양, 뇌 및 척수 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 결장암, 결직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 배아 종양, 자궁내막암, 뇌실상의아세포종, 뇌실막종, 식도암, 유잉 육종 종양 패밀리, 안암(eye cancer), 망막아세포종, 담낭암, 위암(위선암), 위장 카르시노이드 종양, 위장 간질 종양(GIST), 위장 간질 세포 종양, 생식 세포 종양, 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 간세포암(간암), 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 췌도 세포 종양(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구종, 후두암, 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 간암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 버킷 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 림프종, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 수아세포종, 수질피종, 흑색종, 중피종, 입의 암, 만성 골수원성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 비인두암, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강암, 구인두암, 골육종, 골의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성도 종양, 췌장암, 유두종증, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간 분화의 송과체 실질세포 종양, 송과체아세포종 및 천막상부 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐장 아세포종, 원발성 중추 신경계 림프종, 전립선암, 직장암, 신장 세포암(신장암), 망막아세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 유잉 육종 종양 패밀리, 육종, 카포시, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 위선암(위암), 천막상부 원시 신경외배엽 종양, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 및 빌름스 종양을 포함한다.
일부 실시 형태에서, LPAR1-매개 질병 또는 질환은 호흡기 장애 또는 알레르기성 장애를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 호흡기 장애 또는 알레르기성 장애는 천식, 세기관지주위 섬유증, 폐색성 세기관지염, 및 만성 폐색성 폐 질병(COPD)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, COPD는 만성 기관지염 또는 폐기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증, 및 낭포성 섬유증을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 호흡기 질병은 성인성 호흡곤란 증후군 및 알레르기성(외인성) 천식, 비알레르기성(내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐-유발성 천식, 아스피린-과민성 천식, 운동-유발성 천식, 등탄산 과호흡(isocapnic hyperventilation), 소아-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침형 천식, 작업성 천식, 스테로이드-저항성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 결막염, 및 저산소증을 포함한다.
일부 실시 형태에서, LPAR1-매개 질병 또는 질환은 신경계 장애를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 신경계 장애는 알츠하이머병, 뇌 부종, 뇌 허혈, 뇌졸중, 다발성 경화증, 신경병증, 파킨슨병, 둔적 외상 또는 외과수술에 의한 외상 후에 나타나는 신경 질환(수술후 인지 기능이상 및 척수 또는 뇌간 손상을 포함함)뿐만 아니라, 장애의 신경학적 양상, 예컨대 퇴행성 디스크 질병 및 좌골신경통을 포함한다.
일부 실시 형태에서, LPAR1-매개 질병 또는 질환은 심혈관 장애를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 심혈관 장애는 부정맥(심방 또는 심실성 또는 둘 모두); 죽상경화증 및 이의 후유증; 협심증; 심장 조율 장애; 심근 허혈; 심근경색증; 심장 또는 맥관 동맥류; 심혈관; 뇌졸중; 사지(limb), 기관, 또는 조직의 말초 폐색성 동맥병증; 뇌, 심장 또는 다른 기관 또는 조직의 허혈 후의 재관류 손상; 내독소 쇼크, 수술 쇼크, 또는 외상성 쇼크; 고혈압; 판막성 심장병; 심부전; 비정상 혈압; 쇼크; 혈관수축(편두통과 관련된 것을 포함함); 혈관 비정상, 및 단일 기관 또는 조직으로 제한된 심혈관 부전을 포함한다.
일부 실시 형태에서, LPAR1-매개 질병 또는 질환은 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 반흔, 천식, 비염, 만성 폐색성 폐 질병(COPD), 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질병, 성인성 호흡곤란 증후군, 심근경색증, 동맥류, 뇌졸중, 암, 통증, 증식성 장애 및 염증성 질환을 포함한다.
일부 실시 형태에서, LPAR1-매개 질병 또는 질환은 간 질병이다. 일부 실시 형태에서, 간 질병은 C형 간염, 간암, 가족성 복합형 고지질혈증, 비알코올성 지방간 질병(NAFLD), 진행성 가족성 간내 담즙울체, 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 또는 (PSC)이다. 일부 실시 형태에서, 간 질병은 PSC이다. 일부 실시 형태에서, 간 질병은 문맥 고혈압을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 간암은 간세포 암종(HCC), 담관암종, 맥관육종, 또는 혈관육종을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 간암은 HCC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, NAFLD는 지방증을 포함한다. 일부 실시 형태에서, NAFLD는 NASH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, NAFLD 또는 NASH는 간 섬유증을 포함한다. 일부 실시 형태에서, NAFLD 또는 NASH는 간경변증을 포함한다. 일부 실시 형태에서, NAFLD 또는 NASH는 대상성 간경변증을 포함한다. 일부 실시 형태에서, NAFLD 또는 NASH는 비대상성 간 섬유증을 포함한다. 일부 실시 형태에서, NAFLD는 HCC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 간 질병은 NASH이다.
일부 실시 형태에서, NAFLD 또는 NASH의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 상기 NAFLD 또는 NASH를 치료 및/또는 예방하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, NAFLD 또는 NASH는 간 섬유증을 포함한다. 일부 실시 형태에서, NAFLD 또는 NASH는 간경변증을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 간경변증은 대상성 간경변증이다. 일부 실시 형태에서, 간경변증은 비대상성 간경변증이다. 일부 실시 형태에서, NAFLD 또는 NASH는 HCC를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 간 질병 또는 질환의 예방을 필요로 하는 환자에서 상기 간 질병 또는 질환을 예방하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 간 질병 또는 질환은 간 섬유증이다. 일부 실시 형태에서, 간 질병 또는 질환은 간경변증이다. 일부 실시 형태에서, 간경변증은 대상성 간경변증이다. 일부 실시 형태에서, 간경변증은 비대상성 간경변증이다. 일부 실시 형태에서, 간 질병 또는 질환은 HCC이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 LPAR1-매개 질병 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), 또는 (IVa) 내지 (IVj)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
투여량
사용되는 활성 성분의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 치료되는 질환 및 치료되는 질환의 중증도에 따라 변동될 수 있다. 그러한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
본 발명의 화합물이 적응증인 LPAR1-매개 질병 또는 질환을 치료하거나 예방할 때, 본 발명의 화합물은 동물 체중의 킬로그램당 약 0.1 밀리그램 내지 약 300 밀리그램의 일일 투여량으로 투여될 때 대체적으로 만족스러운 결과가 얻어진다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 단회 일일 용량으로 또는 매일 2회 내지 6회의 분할 용량으로 또는 지속 방출 형태로 주어진다. 대부분의 큰 포유동물에 대해, 총 일일 투여량은 약 1 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램, 또는 약 1 밀리그램 내지 약 50 밀리그램이다. 70 ㎏ 성인의 경우에, 총 일일 용량은 일반적으로 약 0.1 밀리그램 내지 약 200 밀리그램일 것이다. 이 투여 계획(dosage regimen)은 최적 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 총 일일 투여량은 약 1 밀리그램 내지 약 900 밀리그램, 약 1 밀리그램 내지 약 800 밀리그램, 약 1 밀리그램 내지 약 700 밀리그램, 약 1 밀리그램 내지 약 600 밀리그램, 약 1 밀리그램 내지 약 400 밀리그램, 약 1 밀리그램 내지 약 300 밀리그램, 약 1 밀리그램 내지 약 200 밀리그램, 약 1 밀리그램 내지 약 100 밀리그램, 약 1 밀리그램 내지 약 50 밀리그램, 약 1 밀리그램 내지 약 20 밀리그램, 또는 약 1 밀리그램 내지 약 10 밀리그램이다.
본 출원의 화합물 또는 이의 조성물은 전술된 임의의 적합한 방식을 사용하여 일일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 화합물에 의한 투여 또는 치료는 수일 동안 계속될 수 있으며; 예를 들어, 일반적으로 치료는 1회 치료 사이클에 대해 적어도 7일, 14일, 또는 28일 동안 계속될 것이다. 치료 사이클은 사이클들 사이에 약 1 내지 28일, 일반적으로 약 7일 또는 약 14일의 휴지 기간을 두고서 빈번하게 교대된다. 다른 실시 형태에서, 치료 사이클은 또한 연속적일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 약 1 mg 내지 800 mg의 본 명세서에 기재된 화합물의 초기 일일 용량을 대상체에게 투여하는 것 및 임상 효능이 달성될 때까지 증분으로 용량을 증가시키는 것을 포함한다. 약 5, 10, 25, 50, 또는 100 mg의 증분을 사용하여 용량을 증가시킬 수 있다. 투여량은 매일, 격일, 주 2회, 또는 주 1회 증가될 수 있다.
병용물
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본 명세서에 개시된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하기 위해 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 추가의 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 1개의 추가의 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 2개의 추가의 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 3개의 추가의 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 4개의 추가의 치료제이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가의 치료제를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 추가의 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 1개의 추가의 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 2개의 추가의 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 3개의 추가의 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 4개의 추가의 치료제이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 안지오텐신 전환 효소(ACE: angiotensin converting enzyme) 억제제, 아데노신 A3 수용체 효능제, 아디포넥틴 수용체 효능제, AKT 단백질 키나제 억제제, AMP 키나제 활성제, AMP 활성화된 단백질 키나제(AMPK: AMP-activated protein kinase) 활성제, 아밀린 수용체 효능제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 안드로겐 수용체 효능제, 아폽토시스 신호-조절 키나제 1(ASK1: Apoptosis signal-regulating kinase 1) 억제제, ATP 시트레이트 리아제 억제제, 아포지질단백질 C3(APOC3) 길항제, 자가포식 단백질 조절제, 오토택신 억제제, Axl 티로신 키나제 수용체 억제제, Bax 단백질 자극제, 생물활성 지질, 칼시토닌 효능제, 카나비노이드 수용체 조절제, 카스파제 억제제, 카스파제-3 자극제, 카텝신 억제제(예를 들어, 카텝신 B 억제제), 카베올린 1 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR3 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, CD3 길항제, 클로라이드 채널 자극제, 콜레스테롤 가용화제, CNR1 억제제, 사이클린 D1 억제제, 사이토크롬 P450 7A1 억제제, 사이토크롬 P450 2E1(CYP2E1) 억제제, 다이아실글리세롤 O 아실전환효소 1 억제제(DGAT1: Diacylglycerol O acyltransferase 1 inhibitor) 억제제, 다이아실글리세롤 O 아실전환효소 1 억제제(DGAT2) 억제제, CXCR4 케모카인 길항제, 다이펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 엔도시알린 조절제, 내피 산화질소 합성효소 자극제, 에오탁신 리간드 억제제, 세포외 기질 단백질 조절제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, 지방산 합성효소 억제제, FGF1 수용체 효능제, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP: Fibroblast activation protein) 억제제, 섬유아세포 성장 인자 수용체 리간드(예를 들어, FGF-15, FGF-19, FGF-21), 어유, 갈렉틴-3 억제제, 글루카곤 수용체 효능제, 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체 효능제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 글루코스 6-포스페이트 1-탈수소효소 억제제, 글루타미나제 억제제, 글루타티온 전구체, G-단백질 결합 담즙산 수용체 1 효능제, G-단백질 결합 수용체 84 길항제, 헤지호그(Hh) 조절제, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, 간세포 핵 인자 4 알파 조절제(HNF4A: Hepatocyte nuclear factor 4 alpha modulator), 간세포 성장 인자 조절제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소(11β-HSD1: 11-Hydroxysteroid dehydrogenase) 억제제, 저산소증 유도성 인자-2 알파 억제제, IL-1β 길항제, IL-6 수용체 효능제, IL-10 효능제, IL-11 길항제, IL-17 길항제, 회장 나트륨 담즙산 동시수송체 억제제, 인슐린 감작제, 인슐린 리간드 효능제, 인슐린 수용체 효능제, 인테그린 조절제, 인테그린 길항제 인터류킨-1 수용체 관련 키나제 4(IRAK4: Integrin antagonist intereukin-1 receptor-associated kinase 4) 억제제, Jak2 티로신 키나제 억제제, 케토헥소키나제(KHK: Ketohexokinase) 억제제, 클로토 베타 자극제, 렙틴, 렙틴 유사체, 5-리폭시게나제 억제제, 지질단백질 리파제 억제제, 간 X 수용체, LPL 유전자 자극제, 리소포스파티데이트-1 수용체(LPAR-1: Lysophosphatidate-1 receptor) 길항제, 리실 산화효소 상동체 2(LOXL2: Lysyl oxidase homolog 2) 억제제, LXR 역효능제, 대식세포 만노스 수용체 1 조절제, 기질 금속단백분해효소(MMP: Matrix metalloproteinase) 억제제, MCH 수용체-1 길항제, MEKK-5 단백질 키나제 억제제, 막 구리 아민 산화효소(VAP-1: Membrane copper amine oxidase) 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, 마이크로RNA-132(miR-132: MicroRNA-132) 길항제, 마이크로RNA-21(miR-21: MicroRNA-21) 억제제, 미토콘드리아 언커플러, 혼합 계통 키나제-3 억제제, 미엘린 염기성 단백질 자극제, NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3(NLRP3: NACHT LRR PYD domain protein 3) 억제제, NAD 의존적 데아세틸라제 시르툴린-1 자극제, NADPH 산화효소 억제제(NOX: NADPH oxidase inhibitor), 니코틴산 수용체 1 효능제, P2X7 퓨리노셉터 조절제, P2Y13 퓨리노셉터 자극제, PDE 3 억제제, PDE 4 억제제, PDE 5 억제제, PDGF 수용체 베타 조절제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 A 억제제, 페닐알라닌 하이드록실라제 자극제, 포스포리파제 C 억제제, PPAR 알파 효능제, PPAR 감마 효능제, PPAR 델타 효능제, PPAR 감마 조절제, PPAR 알파/델타 효능제, PPAR 알파/감마/델타 효능제, 프로테아제 활성화된 수용체-2 길항제, 단백질 키나제 조절제, Rho 관련 단백질 키나제 2(ROCK2: Rho associated protein kinase 2) 억제제, S니트로소글루타티온 환원효소(GSNOR: Snitrosoglutathione reductase) 효소 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2(SGLT2: Sodium glucose transporter-2) 억제제, SREBP 전사 인자 억제제, STAT-1 억제제, STAT-3 조절제, 스테아로일 CoA 불포화화효소-1 억제제, S니트로소글루타티온 환원효소(GSNOR: Snitrosoglutathione reductase) 효소 억제제, 사이토카인 신호전달-1 자극제의 억제자, 사이토카인 신호전달-3 자극제의 억제자, 비장 티로신 키나제(SYK: Spleen tyorosine kinase) 억제제, 전환 성장 인자 β(TGF-β: Transforming growth factor β), TGF-β 길항제(예를 들어, TGF-β1 길항제, TGF-β2 길항제, TGF-β3 길항제, 잠복성 TGF b 복합 조절제), TGF-b 수용체 길항제, 전환 성장 인자 b 활성화된 키나제 1(TAK1: Transforming growth factor b activated Kinase 1), 갑상선 호르몬 수용체 베타 효능제, 톨-유사 수용체(TLR: Toll-like receptor)-4 길항제, 트랜스글루타미나제 억제제, 종양 괴사 인자 알파(TNFα: Tumor necrosis factor alpha) 리간드 억제제, 종양 진행 유전자좌 2(Tpl2: Tumor Progression Locus 2) 키나제 억제제, 티로신 키나제 수용체 조절제, GPCR 조절제, 핵 호르몬 수용체 조절제, WNT 조절제, YAP/TAZ 조절제 및 조눌린 억제제로부터 선택된다.
하나 이상의 추가의 치료제의 비제한적인 예에는 하기가 포함된다:
ACE 억제제, 예컨대 에날라프릴;
아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 억제제, 예컨대 NDI-010976(피르소코스타트), DRM-01, 젬카빈, PF-05175157, QLT-091382, 또는 PF-05221304;
아세틸 CoA 카르복실라제/다이아실글리세롤 O 아실전환효소 2 억제제, 예컨대 PF-07055341;
아세트알데하이드 탈수소효소 억제제, 예컨대 ADX-629;
아데노신 수용체 효능제, 예컨대 CF-102(나모데노손), CF-101, CF-502, 또는 CGS21680;
아디포넥틴 수용체 효능제, 예컨대 ADP-355 또는 ADP-399;
아밀린/칼시토닌 수용체 효능제, 예컨대 KBP-042, 또는 KBP-089;
AMP 활성화된 단백질 키나제 자극제, 예컨대 PXL-770 또는 O-304;
AMP 키나제 활성제/ATP 시트레이트 리아제 억제제, 예컨대 벰페도산(ETC-1002, ESP-55016);
AMP 활성화된 단백질 키나제/내피 산화질소 합성효소/NAD 의존적 데아세틸라제 시르툴린-1 자극제, 예컨대 NS-0200(류신 + 메트폴민 + 실데나필);
안드로겐 수용체 효능제, 예컨대 LPCN-1144;
안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 예컨대 이르베사탄;
안지오포이에틴 관련 단백질-3 억제제, 예컨대 IONIS-ANGPTL3-LRx;
오토택신 억제제, 예컨대 PAT-505, PAT-048, GLPG-1690, X-165, PF-8380, AM-063 또는 BBT-877;
Axl 티로신 키나제 수용체 억제제, 예컨대 벰센티닙(BGB-324, R-428);
Bax 단백질 자극제, 예컨대 CBL-514;
생물활성 지질, 예컨대 DS-102;
카나비노이드 수용체 1형(CNR1) 억제제, 예컨대 나마시주맙, GWP-42004, REV-200 또는 CRB-4001;
카스파제 억제제, 예컨대 엠리카산;
Pan 카텝신 B 억제제, 예컨대 VBY-376;
Pan 카텝신 억제제, 예컨대 VBY-825;
CCR2/CCR5 케모카인 길항제, 예컨대 세니크리비록, 마라비록, CCX-872, 또는 WXSH-0213;
CCR2 케모카인 길항제, 예컨대 프로파게르마늄;
CCR2 케모카인/안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 예컨대 DMX-200 또는 DMX-250;
CCR2/CCR5 케모카인 길항제 및 FXR 효능제, 예컨대 LJC-242(트로피페소 + 세니비리비록); CCR3 케모카인 길항제, 예컨대 베르틸리무맙;
클로라이드 채널 자극제, 예컨대 코비프로스톤 또는 루비프로스톤;
CD3 길항제, 예컨대 NI-0401(포랄루맙);
CXCR4 케모카인 길항제, 예컨대 AD-214;
다이글리세라이드 아실전환효소 1(DGAT1) 억제제, 예컨대 GSK-3008356;
다이아실글리세롤 O 아실전환효소 1(DGAT1)/ 사이토크롬 P450 2E1 억제제(CYP2E1), 예컨대 SNP-610;
다이글리세라이드 아실전환효소 2(DGAT2) 억제제, 예컨대 IONIS-DGAT2Rx 또는 PF-06865571;
다이펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 예컨대 리나글립틴 또는 에보글립틴;
에오탁신 리간드 억제제, 예컨대 베르틸리무맙 또는 CM-101;
세포외 기질 단백질 조절제, 예컨대 CNX-024;
파르네소이드 X 수용체(FXR) 효능제, 예컨대 AGN-242266, AGN-242256, EP-024297, RDX-023, BWL-200, AKN-083, EDP-305, GNF-5120, GS-9674, LMB-763, 오베티콜산, Px-102, Px-103, M790, M780, M450, M-480, MET-409, PX20606, EYP-001, TERN-101, TC-100, INT-2228;
파르네소이드 X 수용체(FXR)/ G-단백질 결합 담즙산 수용체 1(TGR5) 효능제, 예컨대 INT-767;
지방산 합성효소 억제제, 예컨대 TVB-2640;
FGF 수용체 효능제/클로토 베타 자극제, 예컨대 BFKB-8488A(RG-7992);
섬유아세포 성장 인자 19(rhFGF19)/사이토크롬 P450 (CYP)7A1 억제제, 예컨대 NGM-282;
섬유아세포 성장 인자 21(FGF-21) 리간드, 예컨대 BMS-986171, BIO89-100, B-1344 또는 BMS-986036;
섬유아세포 성장 인자 21(FGF-21)/글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 효능제, 예컨대 YH-25723 (YH-25724; YH-22241) 또는 AKR-001;
어유 조성물, 예컨대 이코사펜트 에틸(Vascepa®);
갈렉틴-3 억제제, 예컨대 GR-MD-02, GB-1107(Gal-300) 또는 GB1211(Gal-400);
글루카곤-유사 펩티드 1 수용체(GLP1R) 효능제, 예컨대 AC-3174, 리라글루티드, 코타두티드(MEDI-0382), 엑세나티드, SAR-425899, LY-3305677, HM-15211, YH-25723, YH-GLP1, RPC-8844, PB-718 또는 세마글루티드;
글루코코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 CORT-118335(미리코릴란트);
글루코스 6-포스페이트 1-탈수소효소 억제제, 예컨대 ST001;
G-단백질 결합 담즙산 수용체 1(TGR5) 효능제, 예컨대 RDX-009 또는 INT-777;
열 충격 단백질 47(HSP47) 억제제, 예컨대 ND-L02-s0201;
HMG CoA 환원효소 억제제, 예컨대 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 또는 심바스타틴;
저산소증 유도성 인자-2 알파 억제제, 예컨대 PT-2567;
IL-10 효능제, 예컨대 peg-일로데카킨;
회장 나트륨 담즙산 동시수송체 억제제, 예컨대 오데빅시바트(A-4250), 볼릭시바트 포타슘 에탄올레이트 수화물(SHP-262), GSK2330672, CJ-14199 또는 엘로빅시바트(A-3309);
인슐린 감작제, 예컨대, KBP-042, MSDC-0602K, MSDC-5514, Px-102, RG-125(AZD4076), VVP-100X, CB-4211 또는 ETI-101;
인슐린 리간드/ds인슐린 수용체 효능제, 예컨대 ORMD-0801;
인테그린 길항제, 예컨대 IDL-2965;
IL-6 수용체 효능제, 예컨대 KM-2702;
케토헥소키나제(KHK) 억제제, 예컨대 PF-06835919;
베타 클로토(KLB)- FGF1c 효능제, 예컨대 MK-3655(NGM-313);
5-리폭시게나제 억제제, 예컨대 티펠루카스트(MN-001), DS-102(AF-102);
지질단백질 리파제 억제제, 예컨대 CAT-2003;
LPL 유전자 자극제, 예컨대 알리포겐 티파르보벡;
간 X 수용체(LXR) 조절제, 예컨대 PX-L603, PX-L493, BMS-852927, T-0901317, GW-3965 또는 SR-9238;
리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 예컨대 BMT-053011, UD-009(CP-2090), AR-479, ITMN-10534, BMS-986020 또는 KI-16198;
리실 산화효소 상동체 2 억제제, 예컨대 심투주맙 또는 PXS-5382A(PXS-5338);
대식세포 만노스 수용체 1 조절제, 예컨대 틸마노셉트-Cy3(테크네튬 Tc 99m 틸마노셉트);
막 구리 아민 산화효소(VAP-1) 억제제, 예컨대 TERN-201;
MEKK-5 단백질 키나제(ASK-1) 억제제, 예컨대 GS-4997, SRT-015 또는 GS-444217, GST-HG-151;
MCH 수용체-1 길항제, 예컨대 CSTI-100(ALB-127158);
메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 예컨대 ZGN-839, ZGN-839 또는 ZN-1345;
메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, 예컨대 메르캅타민;
미토콘드리아 언커플러, 예컨대 2,4-다이니트로페놀 또는 HU6;
혼합 계통 키나제-3 억제제, 예컨대 URMC-099-C;
미엘린 염기성 단백질 자극제, 예컨대 올레소심;
NADPH 산화효소 1/4 억제제, 예컨대 GKT-831 또는 APX-311;
니코틴산 수용체 1 효능제, 예컨대 ARI-3037MO;
니타족시니드;
NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3(NLRP3) 억제제, 예컨대 KDDF-201406-03, NBC-6, IFM-514 또는 JT-194(JT-349);
핵 수용체 조절제, 예컨대 DUR-928(DV-928);
P2X7 퓨리노셉터 조절제, 예컨대 SGM-1019;
P2Y13 퓨리노셉터 자극제, 예컨대 CER-209;
PDE 3/4 억제제, 예컨대 티펠루카스트(MN-001);
PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필 또는 MSTM-102;
PDGF 수용체 베타 조절제, 예컨대 BOT-191 또는 BOT-509;
펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 억제제, 예컨대 CRV-431(CPI-432-32), NVP-018 또는 NV-556 (NVP-025);
페닐알라닌 하이드록실라제 자극제, 예컨대 HepaStem;
PPAR 효능제(PPAR 알파 효능제, PPAR 알파/델타 효능제, PPAR 알파/델타/감마 효능제, PPAR 델타 효능제를 포함함), 예컨대 엘라피브라노르(GFT-505), MBX-8025, 중수소화된 피오글리타존 R-거울상 이성질체, 피오글리타존, DRX-065, 사로글리타자르 또는 IVA-337; PPAR 알파 효능제, 예컨대 알루미늄 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브리드, 페노피브레이트, 젬피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 오메가-3 지방산(어유, 예를 들어 이코사펜트 에틸(Vascepa®) 또는 도코사헥사엔산), 피리닉스산, GW409544, AZ 242, LY518674, NS-220, AVE8134, BMS-711939, 알레글리타자르, 무라글리타자르 또는 사로글리타자르;
PPAR 알파/델타 효능제, 예컨대 엘라피브라노르;
PPAR 알파/델타/감마 효능제, 예컨대 라니피브라노르;
PPAR 델타 효능제, 예컨대 셀라델파르;
프로테아제-활성화된 수용체-2 길항제, 예컨대 PZ-235;
단백질 키나제 조절제, 예컨대 CNX-014;
Rho 관련 단백질 키나제(ROCK) 억제제, 예컨대 REDX-10178(REDX-10325) 또는 KD-025;
세미카르바지드 민감성 아민 산화효소/혈관 부착 단백질-1(SSAO/VAP-1) 억제제, 예컨대 PXS-4728A;
S-니트로소글루타티온 환원효소(GSNOR) 효소 억제제, 예컨대 SL-891;
나트륨 글루코스 수송체-2(SGLT2) 억제제, 예컨대 이프라글리플로진, 레모글리플로진 에타보네이트, 에르투글리플로진, 다파글리플로진, 토포글리플로진 또는 소타글리플로진;
SREBP 전사 인자 억제제, 예컨대 CAT-2003 또는 MDV-4463;
스테아로일 CoA 불포화화효소-1 억제제, 예컨대 아람콜;
갑상선 호르몬 수용체(THR) 베타 효능제, 예컨대 레스메트리옴(MGL-3196), MGL-3745 또는 VK-2809;
TLR-2/TLR-4 길항제, 예컨대 VB-201(CI-201);
TLR-4 길항제, 예컨대 JKB-121;
티로신 키나제 수용체 조절제, 예컨대 CNX-025 또는 GFE-2137(레푸르포세드 니타족사니드);
GPCR 조절제, 예컨대 CNX-023;
핵 호르몬 수용체 조절제, 예컨대 Px-102;
잔틴 산화효소/우레이트 음이온 교환체 1(URAT1) 억제제, 예컨대 RLBN-1001, RLBN-1127; 및
조눌린 억제제, 예컨대 로라조티드 아세테이트(INN-202).
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 A-4250, AC-3174, 아세틸살리실산, AK-20, 알리포겐 티파르보벡, AMX-342, AN-3015, 아람콜, ARI-3037MO, ASP-8232, AZD-2693, 베르틸리무맙, 무수 베타인, BI-1467335, BMS-986036, BMS-986171, BMT-053011, BOT-191, BTT-1023, CAT-2003, 세니크리비록, CBW-511, CER-209, CF-102, CGS21680, CNX-014, CNX-023, CNX-024, CNX-025, 코비프로스톤, 콜레세벨람, 다파글리플로진, DCR-LIV1, 중수소화된 피오글리타존 R-거울상 이성질체, 2,4-다이니트로페놀, DRX-065, DS-102, DUR-928, EDP-305, 엘라피브라노르(GFT-505), 엠리카산, 에날라프릴, 에르투글리플로진, 에보글립틴, F-351, 플루아스테론(ST-002), FT-4101, GKT-831, GNF-5120, GRI-0621, GR-MD-02, GS-300, GS-4997, GS-9674, HTD-1801, HST-202, HST-201, 하이드로클로로티아지드, 이코사부테이트(PRC-4016), 이코사펜트 에틸 에스테르, IMM-124-E, INT-767, INV-240, IONIS-DGAT2Rx, 이프라글리플로진, 이르베사르타, 프로파게르마늄, IVA-337, JKB-121, KB-GE-001, KBP-042, KD-025, M790, M780, M450, 메트폴민, 실데나필, LC-280126, 리나글립틴, 리라글루티드, LJN-452(트로피페소), LM-011, LM-002(CVI-LM-002), LMB-763, LYN-100, MBX-8025, MDV-4463, 메르캅타민, MGL-3196, MGL-3745, MP-301, MSDC-0602K, 나마시주맙, NC-101, NDI-010976, ND-L02-s0201(BMS-986263), NGM-282, NGM-313, NGM-386, NGM-395, NP-160, 노루소데옥시콜산, NVP-022, O-304, 오베티콜린산(OCA), 25HC3S, 올레소심, PAT-505, PAT-048, PBI-4547, peg-일로데카킨, 피오글리타존, 피르페니돈, PRI-724, PX20606, Px-102, PX-L603, PX-L493, PXS-4728A, PZ-235, RDX-009, 레모글리플로진 에타보네이트, RG-125(AZD4076), RPI-500, 사로글리타자르, 세마글루티드, 심투주맙, 솔리트로마이신, 소타글리플로진, 스타틴(아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴), 심바이오틱, TCM-606F, TEV-45478,TQA-3526, 티펠루카스트(MN-001), TLY-012, TRX-318, TVB-2640, UD-009, 우르소데옥시콜린산, VBY-376, VBY-825, VK-2809, 비스모데깁, 볼릭시바트 포타슘 에탄올레이트 수화물(SHP-626), VVP-100X, WAV-301, WNT-974, XRx-117, ZGN-839, ZG-5216, ZSYM-008 및 ZYSM-007로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 아폽토시스 신호-조절 키나제 1(ASK1) 억제제 및 치료적 유효량의 LPAR1 길항제를 포함하고, LPAR1 길항제는 본 명세서에 제공된 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 명세서에 개시된 방법 및 약제학적 조성물의 일부 실시 형태에서, ASK1 억제제는 GS-4997(셀론세르팁, SEL)이다.
ASK1 억제제는 당업자에게 알려진 방법, 예컨대 미국 특허 출원 공개 제2007/0276050호, 미국 특허 출원 공개 제2011/0009410호 및 미국 특허 출원 공개 제2013/0197037호에 기재된 것들을 사용하여 합성되고 특성화될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC) 억제제 및 치료적 유효량의 LPAR1 길항제를 포함하고, LPAR1 길항제는 본 명세서에 제공된 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 명세서에 개시된 방법 및 약제학적 조성물의 일부 실시 형태에서, ACC 억제제는 GS-0976(피르소코스타트, FIR)이다.
ACC 억제제는 당업자에게 알려진 방법, 예컨대 미국 특허 제9,453,026호 및 미국 특허 제10,183,951호에 기재된 것들을 사용하여 합성되고 특성화될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물은 치료적 유효량의 PPAR 효능제(예를 들어, PPAR 알파 효능제, PPAR 알파/델타 효능제, PPAR알파/델타/감마 효능제, PPAR 델타 효능제) 또는 어유, 치료적 유효량의 아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 억제제, 예컨대 GS-0976(피르소코스타트, FIR), 및 치료적 유효량의 LPAR1 길항제를 포함하고, LPAR1 길항제는 본 명세서에 제공된 화학식(I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, PPAR 효능제는 PPAR 알파 효능제이다. 일부 실시 형태에서, PPAR 알파 효능제는 알루미늄 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브리드, 페노피브레이트, 젬피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 피리닉스산, GW409544, AZ 242, LY518674, NS-220, AVE8134, BMS-711939, 알레글리타자르, 무라글리타자르 및 사로글리타자르로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, PPAR 효능제(예를 들어, PPAR 알파 효능제)는 피브레이트이다. 일부 실시 형태에서, PPAR 효능제(예를 들어, PPAR 알파 효능제)는 페노피브레이트이다. 일부 실시 형태에서, PPAR 효능제는 PPAR 알파/델타 효능제(예를 들어, 엘라피브라노르)이다. 일부 실시 형태에서, PPAR 효능제는 PPAR 알파/델타/감마 효능제(예를 들어, 라니피브라노르)이다. 일부 실시 형태에서, PPAR 효능제는 PPAR 델타 효능제(예를 들어, 셀라델파르)이다. 일부 실시 형태에서, 어유는 오메가-3 지방산 또는 도코사헥사엔산이다. 일부 실시 형태에서, 어유는 이코사펜트 에틸(예를 들어, Vascepa®)이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물은 치료적 유효량의 파르네소이드 X 수용체(FXR) 효능제 및 치료적 유효량의 LPAR1 길항제를 포함하고, LPAR1 길항제는 본 명세서에 제공된 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 명세서에 개시된 방법 및 약제학적 조성물의 일부 실시 형태에서, FXR 효능제는 GS-9674(실로펙소르, CILO)이다.
본 명세서에 개시된 방법 및 약제학적 조성물의 일부 실시 형태에서, FXR 효능제는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00111
.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물은 치료적 유효량의 GLP-1 수용체 효능제 및 치료적 유효량의 LPAR1 길항제를 포함하고, LPAR1 길항제는 본 명세서에 제공된 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, GLP-1 수용체 효능제는 리라글루티드 또는 세마글루티드이다. 일부 실시 형태에서, GLP-1 수용체 효능제는 세마글루티드이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물은 치료적 유효량의 TGFβ 길항제 및 치료적 유효량의 LPAR1 길항제를 포함하고, LPAR1 길항제는 본 명세서에 제공된 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (IIIa) 내지 (IIIg), 또는 (IVa) 내지 (IVj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, TGFβ 길항제는 TGFβ1-특이적 항체이다. TGFβ1-특이적 항체는 당업자에게 알려진 방법, 예컨대 PCT 국제 출원 공개 WO 2018/129329호 및 미국 특허 제9,518,112호에 기재된 것들을 사용하여 제조되고 특성화될 수 있다. 일부 실시 형태에서, TGFβ 길항제는 TGFβ 잠복성-관련 펩티드(latency-associated peptide, LAP), 예를 들어 TGFβ1-LAP에 결합한다. TGFβ1-LAP-특이적 항체는 당업자에게 알려진 방법, 예컨대 미국 특허 제8,198,412호 또는 미국 특허 제10,017,567호에 기재된 것들을 사용하여 제조되고 특성화될 수 있다. 일부 실시 형태에서, TGFβ 길항제는 상황-독립적 방식으로(예를 들어, 특정 조직 또는 기관에서의 TGFβ의 제시와 무관하게) TGFβ(예를 들어, TGFβ1)에 결합한다. 일부 실시 형태에서, TGFβ 길항제는 상황-의존적 방식으로 TGFβ(예를 들어, TGFβ1)에 결합한다. 일부 실시 형태에서, TGFβ 길항제는, 예를 들어 결합 조직에서, 세포외 기질에 국재화된 잠복성 TGFβ(예를 들어, 잠복성 TGFβ1)의 활성화를 차단한다. 일부 실시 형태에서, TGFβ 길항제는 흉선에서, 림프절에서, 또는 종양 미세환경에서(예를 들어, 간암을 갖는 환자에서) 국재화된 잠복성 TGFβ(예를 들어, 잠복성 TGFβ1)의 활성화를 차단한다. 일부 실시 형태에서, TGFβ 길항제는 잠복성 TGFβ 결합 단백질(LTBP)에 의한 잠복성 TGFβδ(예를 들어, 잠복성 TGFβ1)의 활성화를 차단한다. 일부 실시 형태에서, TGFβ 길항제는, 예를 들어 미국 특허 제10,000,572호에 기재된 것과 같이, 당단백질-A 반복 주요 단백질(GARP)에 의한 잠복성 TGFβ(예를 들어, 잠복성 TGFβ1)의 활성화를 차단한다. 일부 실시 형태에서, TGFβ 길항제는 ARGX-115이다. 일부 실시 형태에서, TGFβ 길항제는 LAP-TGFβ1 복합체에 특이적으로 결합하는 항-잠복성-관련 펩티드(LAP) 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항-LAP 항체는, 예를 들어 간에서의 결합 조직의 세포외 기질(ECM)에서 LAP-TGFβ1 복합체에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항-LAP 항체는, 예를 들어 종양 미세환경에서 소정의 면역억제 세포 유형, 예컨대 조절성 T 세포(Treg), 종양-관련 대식세포, 또는 골수계-유래 억제 세포의 표면에서 LAP-TGFβ1 복합체에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항-LAP 항체는 TLS-01 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항-LAP 항체는 임의의 상황에서 LAP-TGFβ1 복합체에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항-LAP 항체는 TLS-02 항체이다. 일부 실시 형태에서, TGFβ 길항제는 TGFβ 수용체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, TGFβ 길항제는 TGFβ 수용체-Fc 융합 단백질이다. 일부 실시 형태에서, TGFβ 길항제는 TGFβ 수용체를 포함하는 항체이다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법과 관련하여 유용할 수 있는 TGFβ 수용체를 포함하는 TGFβ 길항제는, 예를 들어 PCT 국제 특허 출원 공개 WO 2019/113123 A1호 및 WO 2019/113464 A1호에 기재되어 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 구체적인 실시 형태를 입증하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기법은 본 발명의 실시에서 잘 기능하는 기법을 나타내고, 따라서 그 실시를 위한 특정 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 발명의 견지에서 이들 실시예가 예시적이고 배타적이 아니라는 것을 이해해야 한다. 개시된 구체적인 실시 형태에서 많은 변경이 이루어질 수 있으며, 이들은 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 비슷하거나 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 적절한 재료를 사용하여 하기 반응도식 및 실시예의 절차에 따라 제조될 수 있으며, 하기 구체적인 실시예에 의해 추가로 예시된다. 더욱이, 당업계에서의 통상의 기술과 함께, 본 명세서에 기재된 절차를 이용함으로써, 본 명세서에 청구된 본 발명의 추가의 화합물이 용이하게 제조될 수 있다. 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 상세내용을 추가로 예시한다. 당업자는 하기 제조 절차의 조건 및 공정에 대해 알려진 변형이 이들 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 본 명세서에 기재된 실시 형태인 화합물의 합성을 위하여, 합성하려는 화합물의 구조를 조사하여 각각의 치환기의 정체를 제공할 것이다. 일부 경우에, 최종 생성물의 정체는, 본 명세서의 실시예를 고려하여, 조사 과정에 의해 필요한 출발 물질의 정체를 명확하게 제공할 수 있다. 화합물은 전술된 것들과 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 단리될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 실온 및 실내 압력에서 전형적으로 안정하고 단리 가능하다.
본 명세서에 개시된 화합물의 제조의 예시가 하기에 제시되어 있다. 달리 지시되지 않는 한, 변수는 전술된 바와 동일한 의미를 갖는다. 하기에 제시된 실시예는 본 발명의 특정 실시 형태를 예시하도록 의도된다. 하기에 기재된 바와 같은 합성에 사용된 적합한 출발 물질, 빌딩 블록(building block) 및 시약은, 예를 들어 AbovChem, Acros Organics, Astatech, Combi Blocks, Oakwood Chemical, 또는 Sigma-Aldrich로부터 구매가능하거나, 또는, 예를 들어 문헌["March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 5th Edition]; 문헌[John Wiley & Sons or T. Eicher, S. Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles]; 문헌[Structures, Reactions, Synthesis and Application", 2nd edition, Wiley-VCH 2003]; 문헌[Fieser et al. "Fiesers´ Reagents for organic Synthesis" John Wiley & Sons 2000]에 기재된 절차에 의해 일상적으로 제조될 수 있다.
일반적인 반응도식
반응도식 A
Figure pct00112
반응도식 A 는 바이사이클릭 트라이아졸 카르바메이트(IX)의 일반적인 합성을 제공한다. 바이사이클릭 할라이드(VII)는 상응하는 질소-함유 바이사이클의 친전자성 방향족 할로겐화로부터 용이하게 제조될 수 있다. 단계 1은 교차 커플링 반응을 통한 바이사이클릭-함유 트라이아졸 카르복실산(VIII)의 일반적인 합성을 기재한다. 바이사이클릭 할라이드(VII)를 먼저 미야우라(Miyaura) 보릴화를 통해 상응하는 보론산 에스테르, 예컨대 피나콜 보로네이트로 전환시키고, 이어서 브로모 트라이아졸 카르복실산(III)을 사용하여 스즈키(Suzuki) 반응 조건을 거쳐서, 원하는 바이사이클릭 트라이아졸 카르복실산(VIII)을 얻을 수 있다. 대안적으로, 브로모 트라이아졸 카르복실산(III)을 먼저 리튬-할로겐 교환 및 염화아연에 의한 포획을 통해 유기-아연 화학종으로 전환시킬 수 있다. 다음으로, 바이사이클릭 할라이드(VII)와의 네기시(Negishi) 교차 커플링은 원하는 바이사이클릭 트라이아졸 카르복실산(VIII)을 제공한다.
단계 2는 카르바메이트-함유 바이사이클릭 트라이아졸(IX)의 일반적인 합성을 기재한다. 바이사이클릭 트라이아졸 카르복실산(VIII)은 다이페닐포스포릴 아자이드(DPPA), 또는 대안적으로 1-프로판포스폰산 무수물(T3P) 용액 및 아지도트라이메틸실란으로 처리될 때 커티우스 전위(Curtius rearrangement)를 거친다. 이어서, 중간체 아이소시아네이트를 알코올(V)로 포획하여 원하는 바이사이클릭 트라이아졸 카르바메이트(IX)를 얻는다.
반응도식 B
Figure pct00113
반응도식 B 는 아릴, 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 트라이아졸 카르바메이트(VI 및 IX)의 일반적인 대안적인 합성을 제공한다. 단계 1은 카르바메이트-함유 브로모 트라이아졸(X)의 일반적인 합성을 기재한다. 브로모 트라이아졸 카르복실산(III)은 다이페닐포스포릴 아자이드(DPPA), 또는 대안적으로 1-프로판포스폰산 무수물(T3P) 용액 및 아지도트라이메틸실란과 반응될 때 커티우스 전위를 거친다. 이어서, 중간체 아이소시아네이트를 알코올(V)로 포획하여 원하는 브로모 트라이아졸 카르바메이트(X)를 얻는다.
단계 2는 교차 커플링 반응을 통한 바이사이클릭 트라이아졸 카르바메이트(IX)에 대한 일반적인 합성을 기재한다. 브로모 트라이아졸 카르바메이트(X)를 먼저 리튬-할로겐 교환 및 염화아연에 의한 포획을 통해 유기-아연 화학종으로 전환시킬 수 있다. 다음으로, 바이사이클릭 할라이드(VII)와의 네기시 교차 커플링은 원하는 바이사이클릭 트라이아졸 카르바메이트(IX)를 제공한다. 대안적으로, 바이사이클릭 할라이드(VII)를 먼저 미야우라 보릴화를 통해 상응하는 보론산 에스테르, 예컨대 피나콜 보로네이트로 전환시키고, 이어서 브로모 트라이아졸 카르바메이트(X)를 사용하여 스즈키 반응 조건을 거쳐서, 원하는 바이사이클릭 트라이아졸 카르바메이트(IX)를 얻을 수 있다.
실시예 1: 4 - 브로모 -1- 메틸 -1H-1,2,3- 트라이아졸 -5- 카르복실산(중간체 1)의 제조 :
Figure pct00114
단계 1: 4,5-다이브로모-2H-1,2,3-트라이아졸
브롬(2.8 mol)을 40℃에서 물(600 mL) 중 2H-1,2,3-트라이아졸(1.4 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물(2 x 300 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 4,5-다이브로모-2H-1,2,3-트라이아졸을 얻었다.
단계 2: 4,5-다이브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸
THF(1000 mL) 중 4,5-다이브로모-2H-1,2,3-트라이아졸(704 mmol) 및 K2CO3(1.4 mol)의 혼합물에 요오도메탄(1.0 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트(2 x 500 mL)로 세척하고, 여과액을 40℃ 하에서 농축시켜 조(crude) 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4,5-다이브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸을 얻었다.
단계 3: 4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르브알데하이드
THF(600 mL) 중 4,5-다이브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸(168.0 mmol)의 용액에 -10℃에서 아이소프로필마그네슘 클로라이드(252.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, DMF(840 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 250 mL의 포화 염화암모늄으로 처리하고, DCM(2 x 350 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 250 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르브알데하이드를 얻었다.
단계 4: 4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산
옥손(651 mmol)을 DMF(800 mL) 중 4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르브알데하이드(536 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(1000 mL)로 희석시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 조정하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 800 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 Na2CO3(2 x 500 mL)로 세척하고, 수성 상을 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 감압 하에서 건조시켜 4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(중간체 1)을 얻었다.
실시예 2: (R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸 (4- 브로모 -1- 메틸 -1H-1,2,3- 트라이아졸 -5-일)카르바메이트(중간체 2A)의 제조
Figure pct00115
톨루엔(80 mL) 중 4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(24.3 mmol)의 현탁액에 DPPA(24.5 mmol), 트라이에틸아민(24.5 mmol), 및 (R)-1-(2-클로로페닐)에탄-1-올(36.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(중간체 2A)를 얻었다.
실시예 3: (R)-1-(2- 클로로피리딘 -3-일)에틸 (4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(중간체 2B)의 제조
Figure pct00116
4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(95 mmol), DMF 중 50% 1-프로판포스폰산 무수물 용액(143 mmol), 및 아지도트라이메틸실란(143 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 THF(350 mL) 중에 현탁시켰다. 트라이에틸아민(143 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 교반되게 하였다. (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에탄-1-올(143 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 환류에서 가열하였으며, 이때 부착된 보조 버블러를 사용하여 통기될 수 있게 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF를 진공 중에서 제거하였다. 생성된 조 물질을 500 mL의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 300 mL의 물로 3회 추출하였다. 이어서, 조 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(중간체 2B)를 얻었다.
실시예 4: (R)-1-(2- 플루오로피리딘 -3-일)에틸 (4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(중간체 2C)의 제조 :
Figure pct00117
(R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에탄-1-올 대신에 (R)-1-(2-플루오로피리딘-3-일)에탄-1-올(143 mmol)을 사용하여, (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(중간체 2B)의 합성에 대한 실시예 3에 기재된 절차에 따라, (R)-1-(2-플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트를 얻었다(중간체 2C).
실시예 5: 1 - 메틸 -4-(2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피리도[2,3-b][1,4]옥사진 -6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(중간체 4)의 제조
Figure pct00118
4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산, 중간체 1(10.8 mmol)을 98 mL의 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고, -78℃ 배쓰(bath) 중에 15분 동안 담가두었다. 테트라하이드로푸란 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(11.7 mmol)의 1 M 용액을 15분에 걸쳐 적하하였다. 헥산 중 n-부틸리튬(19.6 mmol)의 2.5 M 용액을 20분에 걸쳐 적가하고, 추가 1시간 동안 교반되게 하였다. 2-메틸 테트라하이드로푸란 중 염화아연(24.5 mmol)의 1.9 M 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 수조 중에 담가둠으로써 주위 온도로 가온하고, 30분 동안 교반되게 하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 아르곤 가스로 스파징하고, 이어서 6-요오도-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온(9.78 mmol) 및 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 100 mL의 2 M 수산화나트륨 수용액 및 100 mL의 다이에틸 에테르로 희석시켰다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 2 M 수산화나트륨 수용액(50 mL)으로 추출하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트와 다이에틸 에테르의 1:1 혼합물(100 mL x 2)로 세척하였다. 25 mL의 진한 염산을 격렬한 교반 하에서 15분에 걸쳐 적하하여 pH를 4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물(50 mL) 및 에틸 아세테이트와 다이에틸 에테르의 1:1 혼합물(50 mL x 2)로 세척하였다. 침전물을 감압 하에서 건조시켜 1-메틸-4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(중간체 4)을 얻었다.
실시예 6: 1 - 메틸 -4-(2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피리도[2,3-b][1,4]옥사진 -6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(중간체 4)의 대안적인 제조
-78℃에서 테트라하이드로푸란(14.5 mL) 중 4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산, 중간체 1(2.17 mmol)의 혼합물에 테트라하이드로푸란 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(2.17 mmol)의 1 M 용액을 첨가하였다. 10분 후에, 헥산 중 n-부틸리튬(4.35 mmol)의 2.5 M 용액을 첨가하였다. 45분 후에, 2-메틸테트라하이드로푸란 중 염화아연(6.52 mmol)의 1.9 M 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이 시점에서, 6-요오도-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온(1.45 mmol) 및 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.145 mmol)를 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 냉각시키고, 아세트산으로 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-메틸-4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(중간체 4)을 얻었다.
실시예 7: 1-(2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)에탄-1-올의 제조
Figure pct00119
메틸 테트라하이드로푸란(20 mL) 중에 용해된 2-클로로-6-플루오로니코틴알데하이드(2.51 mmol)를 얼음/아세토니트릴 조 내에서 냉각시키고, 이어서 메틸마그네슘 브로마이드 용액(3.0 M, 7.20 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 에탄올을 첨가하여 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 시트르산으로 세척하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)에탄-1-올을 얻었다.
실시예 8: 1-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)에탄-1-올의 제조:
Figure pct00120
20 mL의 THF 중 2-플루오로-4-요오도-5-메틸피리딘(4.22 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 헥산 중 1.6 M nBuLi(5.06 mmol)로 처리하였다. 15분 후에, DMF(12.7 mmol)를 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 2-플루오로-5-메틸아이소니코틴알데하이드를 얻었다. 2-플루오로-5-메틸아이소니코틴알데하이드(5.5 mmol)를 25 mL의 THF 중에 흡수시키고, 얼음-아세톤 조 내에서 -15℃로 냉각시켰다. THF 중 3 M MeMgBr(11.2 mmol)로 처리하고, 20분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)에탄-1-올을 얻었다(MS (m/z) 155.9 [M+H]+).
실시예 9: 1-(2,5-다이플루오로피리딘-4-일)에탄-1-올의 제조
Figure pct00121
2-플루오로-5-메틸아이소니코틴알데하이드 대신에 2,5-다이플루오로아이소니코틴알데하이드(11.9 mmol)를 사용하여, 1-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)에탄-1-올의 합성에 대한 실시예 8에 기재된 절차에 따라, 1-(2,5-다이플루오로피리딘-4-일)에탄-1-올을 얻었다. (MS (m/z) 160.11[M+H]+)
실시예 10: 1-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)에탄-1-올의 제조
Figure pct00122
2-플루오로-5-메틸아이소니코틴알데하이드 대신에 5-브로모-2-플루오로니코틴알데하이드(7.35 mmol)를 사용하여, 1-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)에탄-1-올의 합성에 대한 실시예 8에 기재된 절차에 따라, 1-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)에탄-1-올을 얻었다. (MS (m/z) 220.01[M+H]+)
실시예 11: 1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)에탄-1-올의 제조
Figure pct00123
2-플루오로-5-메틸아이소니코틴알데하이드 대신에 5-브로모-2-클로로니코틴알데하이드(10.6 mmol)를 사용하여, 1-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)에탄-1-올의 합성에 대한 실시예 8에 기재된 절차에 따라, 1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)에탄-1-올을 얻었다. (MS (m/z) 235.99[M+H]+)
실시예 12: 1-(2,5-다이플루오로피리딘-4-일)에탄-1-올의 제조
Figure pct00124
2-플루오로-5-메틸아이소니코틴알데하이드 대신에 5-브로모-2-플루오로니코틴알데하이드(7.4 mmol)를 사용하여, 1-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)에탄-1-올의 합성에 대한 실시예 8에 기재된 절차에 따라, 1-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)에탄-1-올. (MS (m/z) 220.01[M+H]+)
실시예 13: 화합물 1 내지 화합물 5의 제조
화합물 1 내지 화합물 5를 반응도식 A, 단계 2에 따라 일반적으로 합성하였다. 예를 들어, (R)-1-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 1)를 하기와 같이 제조하였다.
Figure pct00125
THF(1.24 mL) 중 1-메틸-4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(중간체 4)(0.247 mmol), 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(DMF 중 50%, 0.371 mmol), 및 아지도트라이메틸실란(0.371 mmol) 산의 혼합물에 트라이에틸아민(0.494 mmol)을 적가하였다. (1R)-1-(2-클로로-5-플루오로-3-피리딜)에탄올(0.333 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (R)-1-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 1)를 얻었다. (MS (m/z) 448.1 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.27 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 9.0, 3.2 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.05 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).
화합물 1에 대해 기재된 일반적인 공정에 따라 중간체 4(실시예 5 또는 실시예 6)를, (1R)-1-(2-클로로-5-플루오로-3-피리딜)에탄올 대신에 표 1에 열거된 시약과 반응시킴으로써, 반응도식 A, 단계 2에 따라 화합물 2 내지 화합물 5(표 1)를 유사하게 제조하였다.
[표 1]
Figure pct00126
Figure pct00127
실시예 14: [(1R)-1-(2- 클로로 -3- 피리딜 )에틸] N-[5-(7- 플루오로 -2-옥소-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-6-일)-3-메틸-트라이아졸-4-일]카르바메이트(화합물 6)의 제조
Figure pct00128
단계 1: 7-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
1,4-다이옥산(12 mL) 중 6-브로모-7-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.23 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(0.123 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(1.84 mmol), 및 포타슘 아세테이트(1.84 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 얻었다.
단계 2: [(1R)-1-(2-클로로-3-피리딜)에틸] N-[5-(7-플루오로-2-옥소-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-6-일)-3-메틸-트라이아졸-4-일]카르바메이트(화합물 6))
3:1 1,4-다이옥산/물(3 mL) 중 7-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.211 mmol), (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(중간체 2B)(0.222 mmol), 및 탄산칼륨(0.444 mmol)의 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 [(1R)-1-(2-클로로-3-피리딜)에틸] N-[5-(7-플루오로-2-옥소-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-6-일)-3-메틸-트라이아졸-4-일]카르바메이트(화합물 6)를 얻었다. (MS (m/z) 445.1 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 6.67 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.60 (dd, J = 8.5, 6.6 ㎐, 2H), 1.60 (s, 3H).
실시예 15: (R)-1-(2- 클로로피리딘 -3-일)에틸 (4-(5-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 7)의 제조
Figure pct00129
실시예 14의 단계 1에서 6-브로모-7-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 대신에 6-브로모-5-플루오로-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(1.23 mmol)을 사용하여, [(1R)-1-(2-클로로-3-피리딜)에틸] N-[5-(7-플루오로-2-옥소-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-6-일)-3-메틸-트라이아졸-4-일]카르바메이트에 대한 실시예 14에 기재된 합성에 따라, (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 7)를 얻었다. (MS (m/z) 445.1 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.44 (q, J = 11.0, 7.9 ㎐, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.99 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.63 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 1.63 (s, 3H).
실시예 16: (R)-1-(2- 클로로피리딘 -3-일)에틸 (1-메틸-4-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 8)의 제조
Figure pct00130
실시예 14의 단계 1에서 6-브로모-7-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 대신에 7-브로모-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온(1.31 mmol)을 사용하여, [(1R)-1-(2-클로로-3-피리딜)에틸] N-[5-(7-플루오로-2-옥소-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-6-일)-3-메틸-트라이아졸-4-일]카르바메이트에 대한 실시예 14에 기재된 합성에 따라, (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 8)를 얻었다. (MS (m/z) 430.1 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.09 (q, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.63 (s, 3H).
실시예 17: (R)-1-(2- 플루오로피리딘 -3-일)에틸 (4-(4,4-다이메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 9)의 제조
Figure pct00131
실시예 14의 단계 1에서 6-브로모-7-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 대신에 6-브로모-4,4-다이메틸-1H-3,1-벤족사진-2-온(1.17 mmol)을 사용하여, 7-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온에 대한 실시예 14에 기재된 합성에 따라, 4,4-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-3,1-벤족사진-2-온을 얻었다.
실시예 14의 단계 2에서 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(중간체 2B) 대신에 (R)-1-(2-플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(중간체 2C)를 사용하여, [(1R)-1-(2-클로로-3-피리딜)에틸] N-[5-(7-플루오로-2-옥소-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-6-일)-3-메틸-트라이아졸-4-일]카르바메이트에 대한 실시예 14에 기재된 합성에 따라, (R)-1-(2-플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(4,4-다이메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 9)를 얻었다. (MS (m/z) 441.1 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 (d, J = 15.0 ㎐, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.67 (s, 9H).
실시예 18: (R)-1-(2- 클로로피리딘 -3-일)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 10)의 제조
Figure pct00132
실시예 14의 단계 1에서 6-브로모-7-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 대신에 7-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-2-온(0.833 mmol)을 사용하여, 7-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온에 대한 실시예 14에 기재된 합성에 따라, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-2-온을 얻었다.
실시예 14의 단계 2에서 탄산칼륨 대신에 탄산나트륨(0.416 mmol)을 사용하여, [(1R)-1-(2-클로로-3-피리딜)에틸] N-[5-(7-플루오로-2-옥소-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-6-일)-3-메틸-트라이아졸-4-일]카르바메이트에 대한 실시예 14에 기재된 합성에 따라, (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 10)를 얻었다. (MS (m/z) 441.2 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.32 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.27 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.67 (s, 3H).
실시예 19: 화합물 11 내지 화합물 20의 제조
화합물 11 내지 화합물 20을 반응도식 B, 단계 2에 따라 일반적으로 합성하였다. 예를 들어, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 11)를 하기와 같이 제조하였다.
Figure pct00133
3:1 1,4-다이옥산/물(7 mL) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.67 mmol), (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(중간체 2A)(0.556 mmol), 및 탄산나트륨(1.67 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 11)를 얻었다. (MS (m/z) 426.1 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 33.0 ㎐, 3H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.61 (s, 3H).
화합물 11에 대해 기재된 일반적인 공정에 따라 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(중간체 2A)(실시예 2)를, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 대신에 표 2에 열거된 시약과 반응시킴으로써, 반응도식 B, 단계 2에 따라 화합물 12 내지 화합물 15(표 2)를 유사하게 제조하였다.
화합물 11에 대해 기재된 일반적인 공정에 따라 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(중간체 2B)(실시예 3)를, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 대신에 표 2에 열거된 시약과 반응시킴으로써, 반응도식 B, 단계 2에 따라 화합물 16 내지 화합물 18(표 2)을 유사하게 제조하였다.
[표 2]
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
실시예 20: (R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸 (1-메틸-4- (4- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴녹살린 -6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 19)의 제조
Figure pct00138
1,4-다이옥산(3 mL) 중 6-브로모-4-메틸-1,3-다이하이드로퀴녹살린-2-온(0.556 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드, 다이클로로메탄 착물(0.0278 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(0.834 mmol), 및 포타슘 아세테이트(0.834 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 시점에서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(중간체 2A)(0.278 mmol), 탄산칼륨(0.834 mmol), 및 물(1 mL)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 질소로 퍼지하고, 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-메틸-4-(4-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 19)를 얻었다. (MS (m/z) 441.1 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.61 (s, 1H), 7.48 - 7.24 (m, 3H), 7.12 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.22 (q, J = 6.3, 5.9 ㎐, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
실시예 21: (R)-1-(2- 클로로 -5- 플루오로피리딘 -3-일)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 20)의 제조
Figure pct00139
단계 1: 3-메틸-5-(2-옥소-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-6-일)트라이아졸-4-카르복실산
3:1 1,4-다이옥산/물(6 mL) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.583 mmol), 4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(중간체 1)(0.485 mmol), 및 탄산칼륨(1.46 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 냉각시키고, 1M HCl(5 mL)로 켄칭하였으며, 그 결과 침전물 형성이 일어났다. 침전된 고체를 여과하여 3-메틸-5-(2-옥소-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-6-일)트라이아졸-4-카르복실산을 얻었다.
단계 2: [(1R)-1-(2-클로로-5-플루오로-3-피리딜)에틸] N-[3-메틸-5-(2-옥소-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-6-일)트라이아졸-4-일]카르바메이트(화합물 20))
THF(1.5 mL) 중 3-메틸-5-(2-옥소-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-6-일)트라이아졸-4-카르복실산(0.294 mmol), 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(DMF 중 50%, 0.441 mmol), 및 아지도트라이메틸실란(0.441 mmol) 산의 혼합물에 트라이에틸아민(0.588 mmol)을 적가하였다. (1R)-1-(2-클로로-5-플루오로-3-피리딜)에탄올(0.396 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (R)-1-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 20)를 얻었다(MS (m/z) 445.1 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.59 - 7.36 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.45 (d, J = 7.7 ㎐, 2H), 1.61 (s, 3H).
실시예 22: (R)-1-(2- 클로로피리딘 -3-일)에틸 (4-(3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 21)의 제조
Figure pct00140
단계 1: 6-브로모-3,3-다이메틸-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온
아세토니트릴(56 mL) 중 3,3-다이메틸-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온(5.61 mmol)의 현탁액에 N-브로모석신이미드(6.17 mmol), 이어서 트라이플루오로아세트산(1.12 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 70℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-3,3-다이메틸-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온을 얻었다.
단계 2: (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 21)
-78℃에서 THF(4.2 mL) 중 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(중간체 2B)(0.42 mmol)의 혼합물에 THF 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(0.46 mmol)의 1 M 용액을 첨가하였다. 10분 후에, 헥산 중 n-부틸리튬(0.83 mmol)의 2.5 M 용액을 첨가하였다. 45분 후에, 2-MeTHF 중 염화아연(1.3 mmol)의 1.9 M 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이 시점에서, 6-브로모-3,3-다이메틸-1H-피리도[2,3-b][1,4] 옥사진-2-온(0.39 mmol) 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄 착물(0.042 mmol)을 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기물을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 21)를 얻었다(MS (m/z) 458.1 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.38 - 7.93 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 ㎐, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.74 - 1.43 (m, 9H).
실시예 23: (R)-1-(2- 클로로피리딘 -3-일)에틸 (1-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 22)의 제조
Figure pct00141
실시예 19의 단계 1에서 3,3-다이메틸-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온 대신에 3-메틸-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온(0.609 mmol)을 사용하여, (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 21)에 대한 실시예 19에 기재된 합성에 따라, (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 22)를 얻었다(MS (m/z) 444.1 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.42 - 7.92 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.08 (q, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.58 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 24: (R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 23)의 제조
Figure pct00142
-78℃에서 THF(1.4 mL) 중 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(중간체 2A)(0.139 mmol)의 혼합물에 헥산 중 n-부틸리튬(0.417 mmol)의 2.5 M 용액을 첨가하였다. 30분 후에, 2-MeTHF 중 염화아연(0.417 mmol)의 1.9 M 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이 시점에서, 6-브로모-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온(0.139 mmol) 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄 착물(0.0139 mmol)을 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기물을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (R)-1-(2-클로로페닐)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 23)를 얻었다(MS (m/z) 429.0 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 3H), 6.16 (q, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).
실시예 25: (R)-1-(2- 클로로피리딘 -3-일)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 24)의 제조
Figure pct00143
-78℃에서 THF(28 mL) 중 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(중간체 2B)(2.77 mmol)의 혼합물에 THF 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(3.05 mmol)의 1 M 용액을 첨가하였다. 10분 후에, 헥산 중 n-부틸리튬(6.93 mmol)의 2.5 M 용액을 첨가하였다. 45분 후에, 2-MeTHF 중 염화아연(9.71 mmol)의 1.9 M 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이 시점에서, 6-요오도-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온(2.77 mmol) 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄 착물(0.277 mmol)을 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기물을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 24)를 얻었다(MS (m/z) 430.0 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.30 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.11 (dd, J = 22.0, 6.6 ㎐, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
실시예 26: [(1R)-1-(2- 클로로 -3- 피리딜 )에틸]N-[3- 메틸 -5-(2-옥소-1,4- 다이하이드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진 -6-일)트라이아졸-4-일]카르바메이트(화합물 25)의 제조
Figure pct00144
6-요오도-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온 대신에 6-브로모-1,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-2-온(0.277 mmol)을 사용하고, [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄 착물 대신에 (2-다이사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트라이아이소프로필-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(0.0277 mmol)를 사용하여, (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트에 대한 실시예 25에 기재된 합성에 따라, [(1R)-1-(2-클로로-3-피리딜)에틸] N-[3-메틸-5-(2-옥소-1,4-다이하이드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진-6-일)트라이아졸-4-일]카르바메이트(화합물 25)를 얻었다. (MS (m/z) 430.0 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.31 (d, J = 19.5 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.63 (d, J = 17.1 ㎐, 3H).
실시예 27: (R)-1-(2- 클로로피리딘 -3-일)에틸 (4-(3-에틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 26)의 제조
Figure pct00145
6-요오도-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온 대신에 6-브로모-3-에틸-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온(0.555 mmol)을 사용하여, (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트에 대한 실시예 25에 기재된 합성에 따라, (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(3-에틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 26)를 얻었다. (MS (m/z) 458.0 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.30 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 3.2 ㎐, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.08 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.09 - 1.82 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.08 (q, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 28: (R)-1-(2- 클로로피리딘 -3-일)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-3-페닐-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 27)의 제조
Figure pct00146
6-요오도-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온 대신에 6-브로모-3-페닐-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온(0.555 mmol)을 사용하여, (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트에 대한 실시예 25에 기재된 합성에 따라, (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-3-페닐-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 27)를 얻었다. (MS (m/z) 506.0 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.19 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.30 (d, J = 26.8 ㎐, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 6H), 7.27 (s, 1H), 6.01 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.35 (d, J = 83.8 ㎐, 3H).
실시예 29: (R)-1-(2- 클로로피리딘 -3-일)에틸 (4-(7-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 28)의 제조
Figure pct00147
6-요오도-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온 대신에 6-브로모-7-플루오로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온(0.555 mmol)을 사용하고, [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄 착물 대신에 (2-다이사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트라이아이소프로필-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(0.0555 mmol)를 사용하여, (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트에 대한 실시예 25에 기재된 합성에 따라, (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(7-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 28)를 얻었다. (MS (m/z) 448.0 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.09 - 6.00 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 30: (R)-1-(2- 클로로피리딘 -3-일)에틸 (4-(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 29)의 제조
Figure pct00148
실시예 14의 단계 1에서 6-브로모-7-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 대신에 6-브로모-8-플루오로-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.82 mmol)을 사용하여, [(1R)-1-(2-클로로-3-피리딜)에틸] N-[5-(7-플루오로-2-옥소-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-6-일)-3-메틸-트라이아졸-4-일]카르바메이트에 대한 실시예 14에 기재된 합성에 따라, (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 29)를 얻었다. (MS (m/z) 445.2 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.34 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.69 - 2.51 (m, 2H), 1.75 - 1.22 (m, 3H).
실시예 31: (R)-1-(2- 클로로 -5- 플루오로피리딘 -3-일)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-3-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 30)의 제조
Figure pct00149
단계 1: 메틸 2-[(6-브로모-3-니트로-2-피리딜)옥시]-3,3,3-트라이플루오로-프로파노에이트
THF(6 mL) 중 2,6-다이브로모-3-니트로-피리딘(3.55 mmol) 및 메틸 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로파노에이트(3.90 mmol)의 현탁액에 0℃에서 수소화나트륨(4.26 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 메틸 2-[(6-브로모-3-니트로-2-피리딜)옥시]-3,3,3-트라이플루오로-프로파노에이트를 얻었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 전달하였다.
단계 2: 6-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온
아세트산(10 mL) 중 메틸 2-[(6-브로모-3-니트로-2-피리딜)옥시]-3,3,3-트라이플루오로-프로파노에이트(3.55 mmol)의 현탁액에 철 분말(24.8 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 80℃로 가열하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온을 얻었다.
단계 3: 1-메틸-4-(2-옥소-3-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산
4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산, 중간체 1(2.43 mmol)을 24 mL의 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고, -78℃ 배쓰 중에 15분 동안 담가두었다. 테트라하이드로푸란 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(2.67 mmol)의 1 M 용액을 15분에 걸쳐 적하하였다. 헥산 중 n-부틸리튬(4.85 mmol)의 2.5 M 용액을 20분에 걸쳐 적가하고, 추가 1시간 동안 교반되게 하였다. 2-메틸 테트라하이드로푸란 중 염화아연(7.52 mmol)의 1.9 M 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 수조 중에 담가둠으로써 주위 온도로 가온하고, 30분 동안 교반되게 하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 아르곤 가스로 스파징하고, 이어서 6-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온(1.70 mmol) 및 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 20 mL의 2 M 수산화나트륨 수용액 및 20 mL의 다이에틸 에테르로 희석시켰다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 2 M 수산화나트륨 수용액(20 mL)으로 추출하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트와 다이에틸 에테르의 1:1 혼합물(20 mL x 2)로 세척하였다. 5 mL의 진한 염산을 격렬한 교반 하에서 15분에 걸쳐 적하하여 pH를 4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트와 다이에틸 에테르의 1:1 혼합물(10 mL x 2)로 세척하였다. 침전물을 감압 하에서 건조시켜 1-메틸-4-(2-옥소-3-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산을 얻었다.
단계 4: (R)-1-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-3-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트
THF(1.05 mL) 중 1-메틸-4-(2-옥소-3-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(0.208 mmol), 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(DMF 중 50%, 0.312 mmol), 및 아지도트라이메틸실란(0.312 mmol) 산의 혼합물에 트라이에틸아민(0.417 mmol)을 적가하였다. (1R)-1-(2-클로로-5-플루오로-3-피리딜)에탄올(0.309 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (R)-1-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(2-옥소-3-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 30)를 얻었다. (MS (m/z) 516.0 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.27 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 3.1 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.05 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.64 - 5.44 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).
실시예 32: (R)-1-(2- 클로로 -5- 플루오로피리딘 -3-일)에틸 (1-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 31)의 제조
Figure pct00150
단계 1: 6-브로모-3-메틸-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온
아세토니트릴(60 mL) 중 3-메틸-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온(6.09 mmol)의 현탁액에 N-브로모석신이미드(6.70 mmol), 이어서 트라이플루오로아세트산(1.22 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 70℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-3-메틸-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온을 얻었다.
단계 2: 1-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산
4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산, 중간체 1(2.43 mmol)을 24 mL의 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고, -78℃ 배쓰 중에 15분 동안 담가두었다. 테트라하이드로푸란 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(2.67 mmol)의 1 M 용액을 15분에 걸쳐 적하하였다. 헥산 중 n-부틸리튬(4.85 mmol)의 2.5 M 용액을 20분에 걸쳐 적가하고, 추가 1시간 동안 교반되게 하였다. 2-메틸 테트라하이드로푸란 중 염화아연(7.52 mmol)의 1.9 M 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 수조 중에 담가둠으로써 주위 온도로 가온하고, 30분 동안 교반되게 하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 아르곤 가스로 스파징하고, 이어서 6-브로모-3-메틸-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온(1.70 mmol) 및 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 20 mL의 2 M 수산화나트륨 수용액 및 20 mL의 다이에틸 에테르로 희석시켰다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 2 M 수산화나트륨 수용액(20 mL)으로 추출하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트와 다이에틸 에테르의 1:1 혼합물(20 mL x 2)로 세척하였다. 5 mL의 진한 염산을 격렬한 교반 하에서 15분에 걸쳐 적하하여 pH를 4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트와 다이에틸 에테르의 1:1 혼합물(10 mL x 2)로 세척하였다. 침전물을 감압 하에서 건조시켜 1-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산을 얻었다.
단계 3: (R)-1-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트
THF(1.05 mL) 중 1-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(0.211 mmol), 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(DMF 중 50%, 0.312 mmol), 및 아지도트라이메틸실란(0.316 mmol) 산의 혼합물에 트라이에틸아민(0.422 mmol)을 적가하였다. (1R)-1-(2-클로로-5-플루오로-3-피리딜)에탄올(0.313 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (R)-1-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 31)를 얻었다. (MS (m/z) 462.0 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.04 (q, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 33: (R)-1-(2,5- 다이플루오로피리딘 -3-일)에틸 (1-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 32)의 제조
Figure pct00151
단계 1: 6-브로모-3-메틸-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온
아세토니트릴(60 mL) 중 3-메틸-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온(6.09 mmol)의 현탁액에 N-브로모석신이미드(6.70 mmol), 이어서 트라이플루오로아세트산(1.22 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 70℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-3-메틸-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 1-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트
tert-부틸 4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트(1.53 mmol)를 5.5 mL의 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고, -78℃ 배쓰 중에 15분 동안 담가두었다. 테트라하이드로푸란 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(1.68 mmol)의 1 M 용액을 15분에 걸쳐 적하하였다. 헥산 중 n-부틸리튬(3.05 mmol)의 2.5 M 용액을 20분에 걸쳐 적가하고, 추가 1시간 동안 교반되게 하였다. 2-메틸 테트라하이드로푸란 중 염화아연(4.73 mmol)의 1.9 M 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 수조 중에 담가둠으로써 주위 온도로 가온하고, 30분 동안 교반되게 하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 아르곤 가스로 스파징하고, 이어서 6-브로모-3-메틸-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온(1.53 mmol) 및 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화암모늄으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 1-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트를 얻었다.
단계 3: 1-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산
tert-부틸 1-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트(0.20 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.98 mmol)을 첨가하였다. 반응을 3시간 후에 완료하고, 감압 하에서 농축시켜 1-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산을 얻었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
단계 4: (R)-1-(2,5-다이플루오로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트
THF(1.05 mL) 중 1-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(0.211 mmol), 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(DMF 중 50%, 0.313 mmol), 및 아지도트라이메틸실란(0.316 mmol) 산의 혼합물에 트라이에틸아민(0.422 mmol)을 적가하였다. (1R)-1-(2,5-다이플루오로-3-피리딜)에탄올(0.313 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (R)-1-(2,5-다이플루오로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트(화합물 32)를 얻었다. (MS (m/z) 446.0 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.96 (d, J = 44.1 ㎐, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.05 - 5.86 (m, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.73 - 1.42 (m, 6H).
실시예 34: 칼슘 검정
시험관내 LPAR1 활성을 세포내 칼슘 동원 검정에서 측정하였다.
인간 LPAR1(NM_001401.3)을 발현하는 CHO-K1 EDG2 세포(DiscoverX cat# 93-0644C2)를 384웰 조직 배양 플레이트(Grenier # 781091) 내로 15,000개의 세포/웰로, 10% 소태아 혈청, 1x PenStrepGlutamine, 300 ug/ml의 Hygromycin, 및 800 ug/ml의 G418을 함유하는 총 부피 20 μL의 둘베코 변형 이글 배지(DMEM) 중에 시딩하고, 37℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 시험 전에, 25 μL의 칼슘 로딩 염료 성분 A(FLIPR Calcium 6 Assay Kit Molecular Device # R8190) 및 행크 평형 염 용액(Corning # 21-023-CV) 중 2.5 mM Probenecid(Invitrogen # P36400, 신선한 상태로 준비됨), 20 mM HEPES(Corning # 25-060-CI), 0.1% 소혈청 알부민(Sigma-Aldrich # A7906-500G)을 37℃에서 60분 동안 세포에 첨가하였다.
LPA 18:2(Avanti Polar Lipids cat# 857138, 0.5 nM 내지 10 μM)의 효능제 용량 곡선을 기록하여 후속 길항제 검정을 위한 LPA 18:2 EC80을 결정하였다. 효능제 용량 곡선을 위하여, 염료 로딩 후 2시간째에 인큐베이터로부터 세포를 꺼내고, FLIPR Tetra 기기(Molecular Devices, 미국 캘리포니아주 새너제이 소재)에 옮겼다. 5분 동안 칼슘 동원을 모니터링하고, HBSS/20 mM Hepes/0.1% 소혈청 알부민(BSA) 중 6X LPA 10 μL를, 검정에 도입된지 5초 후의 세포에 첨가하였다.
시험 화합물의 LPAR1 길항제 활성을 결정하기 위하여, 세포를 0.5 nM 내지 10 μM의 용량 범위의 시험 화합물과 함께 사전-인큐베이션한 후, EC80 농도(100 nM)에서 LPA를 첨가하였다. 염료 로딩 후, 세포를 인큐베이터로부터 꺼내고, 0.3 μL의 200X 길항제를 첨가하였다. 세포를 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 길항제 활성을 FLIPR Tetra 상에서 측정하였다. 3.5분 동안 칼슘 동원을 모니터링하고, HBSS, 20 mM HEPES, 및 0.1% BSA 중 6X EC80 LPA 10 μL를, 검정에 도입된지 5초 후의 세포에 첨가하였다. 신호 진폭(최대 - 최소) 값을 Dose Response Tool(Gilead Sciences Inc.)을 사용하여 길항제 농도의 log10에 대해 플롯팅하여 EC50을 결정하였다.
예시된 화합물의 길항작용 잠재성을 평가하기 위하여, LPAR1 칼슘 동원 검정에서 화합물 1 내지 화합물 32에 대해 EC50 값을 결정하였다. 결과가 표 3(LPAR1 EC50)에 나타나 있다. 화합물 번호는 실시예 1 내지 실시예 33의 화합물 번호에 상응한다.
[표 3]
Figure pct00152
Figure pct00153
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
이와 같이, 본 발명이 바람직한 실시 형태에 의해 구체적으로 개시되고 본 명세서에 개시된 본 명세서에 구현된 발명의 선택적인 특징, 변형, 개선 및 변경이 당업자에 의해 유보될 수 있지만, 이러한 변형, 개선 및 변경은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다고 이해되어야 한다. 본 명세서에 제공된 재료, 방법 및 예는 바람직한 실시 형태를 나타내고, 예시적이고, 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않는다.
본 발명은 본 명세서에 광범위하게 그리고 포괄적으로 기재되어 있다. 속(generic) 개시 내에 속하는 각각의 더 좁은 종 및 아속 그룹화(subgeneric grouping)가 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이는, 제거된 재료가 구체적으로 본 명세서에 언급되어 있는지의 여부에 관계없이, 속으로부터 임의의 발명 요지를 제거한다는 조건 또는 부정적 한정(negative limitation)을 갖는 본 발명의 속 개시를 포함한다.
또한, 본 발명의 특징 또는 태양이 마쿠쉬(Markush) 군의 관점에서 기재된 경우, 당업자는 본 발명이 또한 마쿠쉬 군의 임의의 개별적인 구성원 또는 구성원들의 하위군의 관점에서 기재됨을 인식할 것이다.
본 발명이 상기 실시 형태와 함께 기재되어 있지만, 상기 설명 및 예는 본 발명을 예시하고 본 발명의 범주를 제한하지 않도록 의도된다고 이해되어야 한다. 본 발명의 범주 내의 다른 태양, 이점 및 변형은 당업자에게 자명할 것이다.

Claims (98)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00154

    (I)
    (상기 식에서,
    R1은 수소이거나, 또는 할로겐, 시아노, C1-4 알콕시, 및 C3-10 사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
    R1은, 할로겐, 시아노, C1-4 알콕시, 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬이고;
    동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, -N(R2A1)(R2A2), -O-R2A1, -S-R2A1, -C(O)N(R2A1)(R2A2), -NR2A1C(O)R2A2, -NR2A1C(O)N(R2A2)(R2A3), -S(O)0-2R2A1, -S(O)2N(R2A1)(R2A2), 및 -NR2A1S(O)2R2A2(여기서, 각각의 R2A1, R2A2, 및 R2A3은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임)로부터 선택되고, 여기서 각각의 R2 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴, 및 헤테로아릴은, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R2B로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 R2B는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 또는 시아노이고;
    동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R3은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬 및 C3-10 사이클로알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
    R4는, 할로겐, 시아노, C1-4 알콕시, -C(O)N(R4A1), 및 -N(R4A1)(R4A2)(여기서, 각각의 R4A1 및 R4A2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C3-10 사이클로알킬임)로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
    R4는 C3-6 사이클로알킬이거나, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이며, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    o는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 X1, X2, 및 X3은 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
    각각의 U는 독립적으로 -CH=, -CH2-, -N=, -NH-, 또는 -O-이고;
    각각의 Y1 및 Y2는 독립적으로 수소이거나, 중수소이거나, 또는 중수소, 할로겐, 시아노, C2-3 알키닐, C1-4 알콕시, 및 -C(O)NH-(C1-4H3-9)로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Z는 C1-8 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-12 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 12원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 각각, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C3-6 사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 여기서 C1-4 알킬은, C1-4 알콕시 및 할로겐으로부터 각각 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
    Y1과 Z는 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬, C6-12 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 각각, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C6-10 아릴 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 여기서 C1-4 알킬은, C1-4 알콕시 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, C6-10 아릴은, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, Y2는 수소 또는 중수소임).
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (Ia)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00155
    .
    (Ia)
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4는, 시아노 및 F로부터 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00156

    (II)
    (상기 식에서,
    R1은 수소이고;
    각각의 R2는 독립적으로 중수소, 시아노, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
    W1은 -CH2-이고;
    W2는 -CH=, -CH2-, 또는 -O-이고;
    W3은 -CH=, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
    p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1임).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IIa)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00157
    .
    (IIa)
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, p는 0이고, q는 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, p는 0이고, q는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제6항 또는 제7항에 있어서, p는 1이고, q는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IIIa)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00158

    (IIIa)
    (상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2, 또는 3임).
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IIIb)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00159

    (IIIb)
    (상기 식에서,
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    o는 0, 1, 2, 또는 3임).
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IIIc)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00160

    (IIIc)
    (상기 식에서,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2, 또는 3임).
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IIId)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00161

    (IIId)
    (상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2, 또는 3임).
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IIIe)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00162

    (IIIe)
    (상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2, 또는 3임).
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IIIf)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00163

    (IIIf)
    (상기 식에서,
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    o는 0, 1, 2, 또는 3임).
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IIIg)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00164

    (IIIg)
    (상기 식에서,
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    o는 0, 1, 2, 또는 3임).
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IVa)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00165

    (IVa)
    (상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2, 또는 3임).
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IVb)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00166

    (IVb)
    (상기 식에서,
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    o는 0, 1, 2, 또는 3임).
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IVc)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00167

    (IVc)
    (상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2, 또는 3임).
  21. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IVd)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00168

    (IVd)
    (상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2, 또는 3임).
  22. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IVe)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00169

    (IVe)
    (상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 0, 1, 또는 2임).
  23. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IVf)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00170

    (IVf)
    (상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2, 또는 3임).
  24. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IVg)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00171

    (IVg)
    (상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 0, 1, 또는 2임).
  25. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IVh)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00172

    (IVh)
    (상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 0, 1, 또는 2임).
  26. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IVi)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00173

    (IVi)
    (상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2, 또는 3임).
  27. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IVj)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00174

    (IVj)
    (상기 식에서,
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    o는 0, 1, 2, 또는 3임).
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0, 1, 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, o는 0 또는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0이고, o는 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1이고, o는 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2이고, o는 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0이고, o는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, -N(R2A1)(R2A2), -O-R2A1, -S-R2A1, -C(O)N(R2A1)(R2A2), -NR2A1C(O)R2A2, -NR2A1C(O)N(R2A2)(R2A3), -S(O)0-2R2A1, -S(O)2N(R2A1)(R2A2), 및 -NR2A1S(O)2R2A2(여기서, 각각의 R2A1, R2A2, 및 R2A3은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임)로부터 선택되고, 여기서 각각의 R2 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴, 및 헤테로아릴은, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R2B로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 R2B는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 또는 시아노인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 독립적으로 C1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴, C1-4 알콕시, 또는 할로겐이며, 여기서 각각의 C1-4 알킬은 1 내지 4개의 할로겐으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 독립적으로 -CH3, -CF3, -C2H5, 페닐, 또는 -F인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 -F인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R3은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬 및 C3-10 사이클로알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로겐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -F인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 수소이거나, 중수소이거나, 또는 중수소, 할로겐, 시아노, C2-3 알키닐, C1-4 알콕시, 및 -C(O)NH-(C1-4H3-9)로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  44. 제43항에 있어서, Y1은, 할로겐, 시아노, 및 C1-4 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  45. 제43항에 있어서, Y1은, -F, -Cl, -CN, 및 -O-CH3로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  46. 제45항에 있어서, Y1은 -CH3 또는 -CH2F인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 C1-8 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-12 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 12원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 각각, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C3-6 사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 여기서 C1-4 알킬은, C1-4 알콕시 및 할로겐으로부터 각각 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Z는, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  49. 제48항에 있어서, Z는, -F 및 -Cl로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  50. 제49항에 있어서, Z는
    Figure pct00175
    또는
    Figure pct00176
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  51. 제47항에 있어서, Z는, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴은, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  52. 제51항에 있어서, Z는, -F, -Cl, -Br, 및 -CH3로부터 각각 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딜인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  53. 제52항에 있어서, Z는
    Figure pct00177
    ,
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179
    ,
    Figure pct00180
    ,
    Figure pct00181
    ,
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    ,
    Figure pct00184
    ,
    Figure pct00185
    , 또는
    Figure pct00186
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  54. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 -CH3이고, Z는
    Figure pct00187
    ,
    Figure pct00188
    ,
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    ,
    Figure pct00191
    , 또는
    Figure pct00192
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  55. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 -CH3이고, Z는
    Figure pct00193
    ,
    Figure pct00194
    , 또는
    Figure pct00195
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  56. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00196
    ,
    Figure pct00197
    ,
    Figure pct00198
    ,
    Figure pct00199
    ,
    Figure pct00200
    ,
    Figure pct00201
    ,
    Figure pct00202
    ,
    Figure pct00203
    ,
    Figure pct00204
    ,
    Figure pct00205
    ,
    Figure pct00206
    ,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    ,
    Figure pct00212
    ,
    Figure pct00213
    ,
    Figure pct00214
    ,
    Figure pct00215
    ,
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    ,
    Figure pct00218
    ,
    Figure pct00219
    ,
    및
    Figure pct00220
    .
  57. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00221
    ,
    Figure pct00222
    ,
    Figure pct00223
    ,
    Figure pct00224
    ,
    Figure pct00225
    ,
    Figure pct00226
    , 및
    Figure pct00227
    .
  58. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00228
    .
  59. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00229
    .
  60. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00230
    .
  61. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00231
    .
  62. 치료적 유효량의 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  64. LPAR1-매개 질병 또는 질환을 치료하거나, 안정화하거나, 이의 중증도 또는 진행을 감소시키는 방법으로서,
    이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제62항 또는 제63항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 LPAR1-매개 질병 또는 질환은 상처 치유 과정, 암, 통증, 호흡기 장애, 알레르기성 장애, 신경계 장애, 심혈관 장애, 및 염증성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 LPAR1-매개 질병 또는 질환은 섬유증을 포함하는, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 섬유증은 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 안구 섬유증, 심장 섬유증, 또는 전신 경화증인, 방법.
  68. 제67항에 있어서, 폐 섬유증은 특발성 폐 섬유증(IPF) 또는 진행성 섬유성 간질성 폐 질병(PF-ILD)인, 방법.
  69. 제67항에 있어서, 상기 폐 섬유증은 전신 염증성 질병으로 속발되는, 방법.
  70. 제67항에 있어서, 상기 전신 염증성 질병은 류마티스성 관절염, 경피증, 루푸스, 잠원성 섬유화 폐포염, 방사선 유발 섬유증, 만성 폐색성 폐 질병(COPD), 경피증, 만성 천식, 규폐증, 석면증 유발 폐 또는 흉막 섬유증, 급성 폐 손상 또는 급성 호흡 곤란인, 방법.
  71. 제67항에 있어서, 상기 신장 섬유증은 당뇨병성 신장 질병과 관련된, 방법.
  72. 제67항에 있어서, 상기 LPAR1-매개 질병 또는 질환은 간 질병인, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 간 질병은 간 섬유증을 포함하는, 방법.
  74. 제72항 또는 제73항에 있어서, 상기 간 질병은 비알코올성 지방간 질병(NAFLD)을 포함하는, 방법.
  75. 제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간 질병은 지방증을 포함하는, 방법.
  76. 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간 질병은 비알코올성 지방성 간염(NASH)을 포함하는, 방법.
  77. 제72항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간 질병은 간경변증을 포함하는, 방법.
  78. 제77항에 있어서, 상기 간경변증은 대상성 간경변증인, 방법.
  79. 제77항에 있어서, 상기 간경변증은 비대상성 간경변증인, 방법.
  80. 제72항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간 질병은 간세포 암종(HCC)을 포함하는, 방법.
  81. 제72항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간 질병은 원발성 담즙성 간경변증(PBC) 또는 원발성 경화성 담관염(PSC)을 포함하는, 방법.
  82. 제72항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간 질병은 문맥 고혈압을 포함하는, 방법.
  83. 제72항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 추가의 치료제와 병용하여 투여되는, 방법.
  84. 제63항의 약제학적 조성물 또는 제83항의 방법에 있어서, 상기 추가의 치료제는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 추가의 치료제인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  85. 제63항의 약제학적 조성물, 또는 제83항 또는 제84항의 방법에 있어서, 상기 추가의 치료제는 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC) 억제제, 아폽토시스 신호-조절 키나제(ASK-1) 억제제, 파르네소이드 X 수용체(FXR) 효능제(agonist), 어유, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 효능제, 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 알파(PPARα) 효능제, 또는 TGFβ 길항제를 포함하는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  86. 제85항에 있어서, 상기 ACC 억제제는 피르소코스타트인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  87. 제85항에 있어서, 상기 ASK1 억제제는 셀론세르팁인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  88. 제85항에 있어서, 상기 FXR 효능제는 실로펙소르인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  89. 제85항에 있어서, 상기 PPARα 효능제는 피브레이트인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  90. 제85항에 있어서, 상기 어유는 이코사펜트 에틸인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  91. 제85항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 효능제는 리라글루티드 또는 세마글루티드인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  92. 제85항에 있어서, 상기 TGFβ 길항제는 항-TGFβ1 특이적 항체인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  93. 제85항에 있어서, 상기 TGFβ 길항제는 TGFβ 수용체인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  94. 제85항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 피르소코스타트 및 실로펙소르를 포함하는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  95. 제85항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 피르소코스타트 및 리라글루티드 또는 세마글루티드를 포함하는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  96. 제94항 또는 제95항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 피브레이트 또는 이코사펜트 에틸을 포함하는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  97. 제85항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 실로펙소르 및 리라글루티드 또는 세마글루티드를 포함하는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  98. ACC-매개 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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