JP7367038B2 - Lpa1受容体のイメージングのための放射性リガンド - Google Patents
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Description
本願は、米国特許仮出願第62/745,524号(2018年10月15日出願)の優先権の利益を主張し、その全体的な内容が引用によって本明細書に援用される。
[式中、
R2およびR3は独立して、C1-4アルキルであり;
R5は独立して、F、Cl、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;
nは独立して、0、1、2、または3である。]
で示される放射性標識化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
(a)放射性標識された式(I)、(Ia)、または(IIa)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物種に投与すること;および
(b)陽電子放出断層撮影(PET)スキャンによって、放射性標識化合物のインビボ分布をイメージングすること
を含む、哺乳動物組織の既知のLPA1発現のインビボイメージング方法を提供する。
(a)放射性標識された式(I)、(Ia)、または(IIa)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物種に投与すること;
(b)陽電子放出断層撮影(PET)によって、組織の既知のLPA1発現をインビボイメージングして、放射性標識化合物のベースライン取り込みを決定すること;
(c)非放射性標識化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物種に投与すること;
(d)放射性標識された式(I)、(Ia)、または(IIa)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の第二用量を、哺乳動物種に投与すること;
(e)LPA1受容体を発現している組織において、放射性標識された式(I)、(Ia)、または(IIa)の化合物の分布をインビボイメージングすること;
(f)LPA1を発現する組織中のベースラインにおけるPETスキャンデータからのシグナルを、LPA1受容体を発現する組織中の非放射性標識化合物を投与した後に得られるPETスキャンデータと比較すること
を含む、哺乳動物組織におけるLPA1受容体の結合部位の占有について親和性を決定するための、非放射性標識化合物のスクリーニング方法を提供する。
(a)放射性標識された式(I)、(Ia)、または(IIa)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与すること;
(b)LPA1受容体を発現する患者における組織の画像を、陽電子放出断層撮影(PET)によって取得すること;および
(c)放射性標識化合物がLPA1受容体の結合部位をどの程度占有しているかを検出すること
を含む、LPA1受容体アンタゴニストで処理された哺乳動物患者の治療をモニターするための方法を提供する。
LPA1受容体を含む組織を、式(I)、(Ia)、または(IIa)で示される放射性標識化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と接触させること;および
陽電子放出断層撮影(PET)イメージングを用いて、放射性標識化合物を検出すること
を含む、組織イメージング方法を提供する。そのような方法において、放射性標識化合物は、インビトロまたはインビボのいずれかで検出することができる。
(a)線維性疾患の存在に関連するLPA1受容体に結合する、式(I)、(Ia)、または(IIa)で示される放射性標識化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、必要な哺乳動物種に投与すること;および
(b)哺乳動物種の少なくとも一部の放射線画像を得て、放射性標識化合物の存在または非存在を検出すること
を含む、哺乳動物種における線維性疾患の存在を診断するための方法であって、バックグラウンドを超える放射性標識化合物の存在および位置は、線維性疾患の存在または非存在を示す方法を提供する。
(a)線維性疾患の存在に関連するLPA1受容体に結合する、式(I)、(Ia)、または(IIa)で示される放射性標識化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、必要な哺乳動物種に投与すること;
(b)哺乳動物種の放射性標識化合物の放射性放出を検出すること;
(c)哺乳動物種の放射性標識化合物の放射性放出を、標準値と比較すること;および
(d)哺乳動物種について検出された放射性放出を、標準値と比較して任意の有意な偏差があることを見出し、偏差を線維性疾患に帰すること
を含む、哺乳動物種における線維性疾患、例えば、特発性肺線維症の存在を診断するための方法を提供する。
(a)疾患細胞または組織中に位置するLPA1受容体に結合する、式(I)、(Ia)、または(IIa)で示される放射性標識化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、疾患細胞または組織を有する哺乳動物種に投与すること;および
(b)疾患細胞または組織において、放射性標識化合物の放射性放出を検出すること
を含む、哺乳動物種において疾患細胞または組織を定量するための方法であって、疾患細胞または組織中の放射性放出の量および分布は、疾患細胞または組織を定量測定である方法を提供する。
本発明は、式(I):
[式中、
R2およびR3は独立して、C1-4アルキルであり;
R5は独立して、F、Cl、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;
nは独立して、0、1、2、または3である。]
で示される放射性標識化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
特に断らない限り、明細書および特許請求の範囲など、本出願において用いられる以下の用語は、以下に示される定義を有する。本明細書および付属の特許請求の範囲において用いられるように、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈から明らかにそうでないことが示されていない限り、複数形についての言及を含むことに注意する必要がある。特に断らない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組み換えDNA技術、および薬理学の従来の方法が用いられる。さらに、用語「など」、並びに「含む」および「含まれる」などの他の形態の使用は、限定的でない。本明細書において用いられる節の見出しは、構成上の目的のみのためであり、記載される主題を限定すると解釈されるべきではない。
本明細書において用いられる用語「LPA介在性」は、LPAの非存在下位では発生するかもしれないが、LPAの存在下では発生しうる病状または障害をいう。
本発明の化合物の合成は、代表として実施例に開示されている化合物を用いて、以下のスキームにおいて説明する。
方法A:以下の方法を用いた、Agilent 1100 series HPLC および Lab logic gamma ram radio-HPLC 検出器:カラム:Zorbax SB C18、4.6x250mm、3μm粒子;移動相:60%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液;流速:1.00mL/分;検出:254nmにおけるUV。
方法B:カラム:Zorbax SB C18、4.6x250mm、3μm粒子;移動相:29%エタノール、10%アセトニトリル、および61%の100mM KH2PO4水溶液;流速:1.00mL/分;検出:254nmにおけるUV。
方法C:カラム:Chiralpak AD-H-250x4.6mm 5μm粒子;移動相:15%イソプロピルアルコール/ヘプタン;流速:0.9mL/分;検出:254nmにおけるUV。
表題の化合物は、特許出願US2017/0360759から、対応するイソプロピルエステル(実施例1E)またはエチルエステル(実施例10F)のいずれかの合成について記載される合成方法に従って合成した。表題の化合物を製造するために用いられる出発物質は、(対応するシクロヘキサンイソプロピルまたはエチルエステルではなく)(1S、3R)-メチル 3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボキシレートであった。
実施例1化合物(1.95g、5.41mmol)のMeOH(38.6mL)中の透明な溶液を、5.4MのNaOMe溶液(4.0mL、21.64mmol)に加えた。反応液を60℃で6時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物を氷浴に入れ、1N HClで中性化し、次いで部分的に濃縮して、MeOHを除去した。得られた濁った混合物を、1.0M K2HPO4およびEtOAcに分配し、層を分離した。水層をEtOAc(1x)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、重量1.66gの白色の固形物を得た。キラルSFC Prep(カラム:Chiralpak IA、21x250mm、5ミクロン;移動相:20%MeOH/80%CO2;流速条件:85mL/分、150Bar、40℃;検出波長:254nm)による精製によって、白色の固形物の表題の化合物(740mg、収率38%)として、第二溶出ジアステレオマーを得た。キラル分析HPLC(カラム:Chiralpak IA、4.6x250mm、5ミクロン;移動相:25%MeOH/80%CO2;流速条件:2.0mL/分、150Bar、40℃;検出波長:254nm)によって、メチルエステル立体中心において、98.2%de[0.9:99.1 トランス(4.33分):シス(5.48分)]が示された。
LCMS, [M + H]+ = 361.1。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.53 - 2.45 (m, 4H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.39 (m, 3H).
実施例1化合物(970mg、2.69mmol)およびピリジン(1.09mL、13.5mmol)のDCM(17.9mL)中の0℃の溶液に、1時間にわたり、4-ニトロフェニルクロロホルメート(1.09g、5.38mmol)のDCM(3mL)中の溶液を滴下して加えた。反応液を次いで、室温に昇温させ、室温で20時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、固形物を得た。DCMの最小量を加えて懸濁液を得て、固体(ピリジン ヒドロクロライド)を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ(120g SiO2カラム;0-50%EtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(1.12g、収率79%)を淡黄色の固形物として得た。
LCMS, [M + H]+ = 526.3。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 - 8.28 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.76 - 4.71 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 3H).
表題の化合物は、実施例3化合物の合成について記載される方法に従って、反応に実施例2化合物を、(実施例1化合物ではなく)4-ニトロフェニルクロロホルメートと共に用いることによって、合成した。LCMS, [M + H]+ = 526.1。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 - 8.27 (m, 2H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 2.54 - 2.45 (m, 4H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.55 - 1.38 (m, 3H).
実施例3化合物(1.90g、3.62mmol)のTHF(18.1mL)中の室温溶液に、4-(メチルアミノ)ブタン-1-オール(0.448g、4.34mmol)、次いでDIEA(0.76mL、4.34mmol)を加えた。室温で18時間撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(120gSiO2カラム;20分にわたり0-10%MeOH/DCMの連続的勾配、次いで20分間、10%MeOH/DCMの定組成)、表題の化合物(2.1g、収率119%)を黄色の油状物として得た。反応からの副生成物、4-ニトロフェノールもまた存在した。この物質をさらに精製することなく、次のステップで用いた。LCMS, [M + H]+ = 490.3。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.84 - 5.71 (m, 2H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 4H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.99 - 2.80 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.36 (m, 8H)。いくつかのピークは回転異性体であると考えられる。
実施例5化合物(115mg、0.24mmol)、DMAP(2.9mg、0.023mmol)、およびTEA(72.0μL、0.52mmol)の、DCM(2.35mL)中の冷却した溶液(0℃)に、p-TsCl(53.7mg、0.28mmol)を加えた。得られた反応液を室温に昇温させ、室温で一晩撹拌した。反応液を水(3mL)およびEt2O(3mL)に分配し、層を分離した。水層をEt2O(1x)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(24g SiO2カラム;25分にわたり、0-60%EtOAc/ヘキサンの連続的勾配、次いで30分間にわたり、60%EtOAc/ヘキサンの定組成)、表題の化合物(126mg、収率83%)を透明な無色の残留物として得た。LCMS, [M + H]+ = 644.2。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.81 - 5.69 (m, 2H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 4H), 2.52 - 2.47 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 5H)、1.51 - 1.41 (m, 2H)。いくつかのピークは回転異性体であると考えられる。
実施例5化合物(90mg、0.18mmol)、DMAP(2.2mg、0.018mmol)、およびTEA(56μL、0.40mmol)のDCM(1.8mL)中の0℃の溶液に、NsCl(45mg、0.20mmol)を加えた。得られた反応液をゆっくりと室温に昇温させた。2時間室温で撹拌した後、反応液を水(3mL)およびEt2O(3mL)に分配し、層を分離した。水層をEt2O(1x)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(12g SiO2カラム;0-60%EtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(25mg、収率19%)を黄色の固形物として得た。LCMS, [M + H]+ = 675.2。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 - 8.38 (m, 2H), 8.14 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.81 - 5.70 (m, 2H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 4H), 2.53 - 2.46 (m, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.85 - 1.46 (m, 8H)。 いくつかのピークは回転異性体であると考えられる。
表題の化合物は、US2017/0360759、実施例1Eに記載される実験方法に従って合成した。
表題の化合物は、US2017/0360759、実施例1Fの記載される実験方法に従って合成した。
表題の化合物は、(実施例3化合物の代わりに)実施例9化合物を4-(メチルアミノ)ブタン-1-オールとの反応に用いることによって、実施例5化合物の合成について記載される方法に従って合成した。LCMS, [M + H]+ = 518.3。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.85 - 5.71 (m, 2H), 5.10 - 4.99 (m, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.15 (br s, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.35 (m, 9H), 1.32 - 1.20 (m, 6H)。 いくつかのピークは回転異性体であると考えられる。
実施例10化合物(180mg、0.35mmol)のピリジン(5mL)中の冷却した溶液(0℃)に、p-TsCl(80mg、0.42mmol)を加えた。得られた反応液を室温に昇温させ、次いで室温で23時間撹拌した。反応液を水(3mL)およびEt2O(3mL)に分配し、層を分離した。水層をEt2O(1x)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィーにかけ(24gSiO2;0-100%EtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(75mg、収率32%)を白色のゴム状残留物として得た。LCMS, [M + H]+ = 672.3。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.80 - 5.68 (m, 2H), 5.08 - 4.96 (m, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 4H), 2.52 - 2.46 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 5H)、1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 6H)。 いくつかのピークは回転異性体であると考えられる。
実施例3化合物(558mg、1.06mmol)および4-フルオロ-N-メチルブタン-1-アミン-HCl塩(226mg、1.59mmol)のTHF(2.70mL)およびDCM(2.70mL)中の懸濁液に、TEA(0.59mL、4.25mmol)を滴下して加えた。得られた黄色の懸濁液を室温で撹拌した。さらにTHF(2.70mL)およびDCM(2.70mL)を加えて、混合を容易にした。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1.0M K2HPO4水溶液(3x)、ブライン(1x)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、透明な黄色の油状物を得た。この物質をクロマトグラフィーにかけ(120g SiO2カラム;0-100%EtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(440mg、収率84%)を透明な無色の粘性油状物として得た。LCMS, [M + H]+ = 492.2。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.78 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 1H), 4.16 (br s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.84 - 1.46 (m, 8H)。いくつかのピークは回転異性体であると考えられる。19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -218.58。
実施例6化合物(79mg、0.12mmol)のTBAF(1.0MのTHF溶液、2.45mL、2.45mmol)中の透明な淡黄色の溶液を、室温で1.5時間撹拌し、次いで水およびEt2Oに分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して、透明な残留物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(12g SiO2カラム;0-60%EtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(0.0354g、収率58%)を透明な無色の油状物として得た。LCMS, [M + H]+ = 492.4。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.78 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 1H), 4.16 (br s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.84 - 1.46 (m, 8H)。いくつかのピークは回転異性体であると考えられる。19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -218.58。
表題の化合物は、(実施例3化合物の代わりに)実施例4化合物を4-フルオロ-N-メチルブタン-1-アミン-HClとの反応に用いることによって、実施例12化合物の合成について記載された方法に従って合成した。LCMS, [M + H]+ = 492.3。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.78 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 3H), 2.53 - 2.44 (m, 4H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 3H), 1.58 - 1.40 (m, 5H)。
実施例12化合物(0.300g、0.610mmol)のTHF(4.1mL)中の溶液に、1.0M LiOH水溶液(3.0mL、3.0mmol)を室温で加えた。反応液を室温で19時間撹拌し、次いで1N HCl水溶液でpH~4から5に酸性化し、次いでEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、透明な無色の残留物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(80g SiO2カラム、0-10%MeOH/DCMの連続的勾配)、凍結乾燥の後、表題の化合物(241mg、収率82%)を白色の固形物として得た。LCMS, [M + H]+ = 478.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br s, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.65 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.69 - 1.34 (m, 8H)。いくつかのピークは回転異性体であると考えられる。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -216.79、-216.84。キラル分析HPLC(Chiralpak OJ-H、4.6x250mm、5ミクロン。移動相:10%MeOH/90%CO2。流速条件:2mL/分、150Bar、40℃。検出波長:220nm)によって、カルボン酸立体中心において、97%de[98.6:1.4 トランス(8.61分):シス(11.58分)]が示された。(US2017/0360759、実施例192を参照されたい。)
実施例12(別の合成;0.023g、0.046mmol)のTHF(0.31mL)中の溶液に、1.0M LiOH水溶液(0.23mL、0.23mmol)を室温で加えた。反応液を室温で22時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、THFを留去した。残留物を水およびMeCNに溶解させ、TFAで酸性化した。この物質を、分取HPLC(カラム:Sunfire Prep C18 OBD 5μm;30x100mm。溶媒A:10:90:0.1 MeCN:H2O:TFA;溶媒B:90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA。40mL/分の流速、10-100%溶媒Bの勾配溶出を用いる、UVを220nmにおいてモニターする。)によって精製し、凍結乾燥後、表題の化合物をTFA塩(0.0195g、収率71%)として白色の固形物として得た。LCMS, [M + H]+ = 478.4。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6およびD2O) δ 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 5.64 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.81 - 4.77 (m, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.70 - 1.35 (m, 8H)。 いくつかのピークは回転異性体であると考えられる。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6およびD2O) δ -74.66、-216.78、-216.84。キラル分析HPLC(Chiralpak ID、4.6x250mm、5ミクロン。移動相:20%MeOH/80%CO2。流速条件:2mL/分、150Bar、40℃。検出波長:220nm)によって、カルボン酸立体中心において83%de[91.6:8.4 トランス(8.47分):シス(9.56分)]が示された。
表題の化合物は、(実施例12化合物の代わりに)実施例13化合物をLiOHとの反応に用いることによって、実施例14化合物の合成について記載される方法に従って合成した。LCMS, [M + H]+ = 478.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 - 12.14 (m, 1H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.69 - 5.60 (m, 2H), 4.54 - 4.35 (m, 2H), 4.32 - 4.14 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.36 - 2.19 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.23 (m, 6H)。19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -216.80、-216.84。いくつかのピークは回転異性体であると考えられる。キラル分析HPLC(Chiralpak OJ-H、4.6x250mm、5ミクロン。移動相:10%MeOH/90%CO2。流速条件:2mL/分、150Bar、40℃。検出波長:220nm)によって、カルボン酸立体中心において、>98% de[0.7:99.3 トランス(8.61分):シス(11.58分)]が示された。
18F-フッ化物水溶液(2.0ml、111GBq(3000mCi))を、QMA light 固相抽出カートリッジに移した(カートリッジは、使用前に、順次5mlの0.5M重炭酸カリウム、5mlの脱イオン水、および5mlのアセトニトリルで予め調整した)。移動が完了した後、炭酸カリウム(蒸留水(DI)中に2.0mg、0.1ml)、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン(10mg、0.027mmol)、および1.5mlのアセトニトリルの混合物の添加によって、[18F]-フルオライド水溶液をQMAから溶出した。溶媒を90℃で穏やかな窒素気流下および真空下で留去して、K.2.2.2/K[18F]F複合体を生成した。この工程が完了した後、2mgの実施例6化合物、(メチル (1S,3S)-3-((2-メチル-6-(1-メチル-5-(((メチル(4-(トシルオキシ)ブチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボキシレート)(2mg、3.11μmol)を、0.7ml DMSOに溶解させ、1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム ヘキサフルオロホスフェート(300μl、1.441mmol)を乾燥クリプタンドに加えた。この生じた溶液を120℃で5分間加熱した。この加熱時間が終了した後、粗製反応混合物を45℃に冷却した。次に、0.1%トリフルオロ酢酸水溶液中に溶解させた37.5%アセトニトリルを含む、4.0mlの溶液を、70mlのDI水を含む希釈フラスコに移した。移動後、希釈フラスコの内容物を、C18 Plus(360mg)固相抽出カートリッジにロードした。このサンプルを完全に移動させた後、最後から2番目の物質を、2mlのエタノールでカートリッジから溶出させ、0.5mlの2N NaOHを含む合成反応器に移した。この生じた反応液を、70℃で10分間加熱した。この後、反応液を45℃に冷却し、この反応混合物に1mlの1N HClおよび1.5mlの50mM リン酸カリウム一塩基性緩衝液(pH5.0)を加えた。この粗製反応混合物をZorbax C18 9.6x250mm HPLCカラムにロードし、以下のHPLC精製方法を用いて精製した:29%エタノール 10%アセトニトリル/100mMリン酸カリウム一塩基性緩衝液@pH5.0、3.5ml/分、254nm&圧力:1700PSI。図1に示すように、18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸を、クロマトグラムの38-41分のマークの間で単離し、このサンプルを、pH8.0の50mlの250mM Tris緩衝液を含む希釈フラスコに回収した。この溶液をC18 light(130mg)固相抽出カートリッジに移した。このカートリッジを合成前に、5mlのエタノール、次いで10mlの無菌水で予め活性化した。移動後、カートリッジを7mlの0.5mg/ml アスコルビン酸ナトリウム pH7.0、次いで7mlの無菌水で洗浄し、次いで最終的に2.0mlのエタノールで、無菌生成物バイアルに溶出した。図2に示すように、7.5GBq(204mCi)の18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸を単離して、逆相HPLCによって、非放射性標準の共注入による化学的同一性、放射性化学および化学純度、並びに比放射能を解析した。単離した生成物は、非放射性参照標準と共溶出した。サンプルは、100%放射性化学的に純粋、97%化学的に純粋、100%ジアステレオマー過剰、および0.15GBq(4mCi)/nmolの比放射能であった。以下の方法を用いて、分析逆相HPLCを用いて、構造的同一性、放射性化学純度、および化学純度を決定した:Zorbax SB-C18-250x4.6mm-5umセミ分取HPLCカラム、29%エタノール、10%アセトニトリル、および61%の100mM KH2PO4水溶液から成る定組成方法を用いる、流速1.0ml/分、UVを254nmでモニターした。18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸の保持時間は、26.5分であった。ジアステレオマー過剰率は、以下のパラメーターを用いて、分析キラルHPLCを用いて測定した。Chiralpak AD-H-250x4.6mmカラム、15%イソプロピルアルコール/ヘプタンの溶液を用いた定組成HPLC方法;流速 0.9ml/分、UVは254nmでモニターした。18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸の保持時間は、30分であった。比放射能は、4点標準曲線(分析HPLCピーク面積(Y)対標準濃度(X:nmol))を用いて決定した。適合一次方程式は、以下のパラメーターを用いて、逆相HPLCを用いて決定した:Zorbax C18-250x4.6-5um HPLCカラム、60%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の移動相を用いる、1.0ml/分の流速、254nmにおけるUVでモニターした。
カルバモイルオキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、並びに(1S,3S)-3-(6-(5-(((4-フルオロブチル)(メチル)カルバモイルオキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸および(1R,3S)-3-(6-(5-(((4-フルオロブチル)(メチル)カルバモイルオキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸の参照標準の混合物の共注入を示す。
18F-フッ化物水溶液(2.0ml、111GBq、3000mCi)を、QMA light 固相抽出カートリッジに移した(カートリッジは、使用前に、5mlの0.5M 重炭酸カリウム、5mlの脱イオン水、および5mlのアセトニトリルで順次予め調整した)。この移動が完了した後、炭酸カリウム(2.0mg/蒸留水(DI)、0.1ml)、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン(10mg、0.027mmol)および1.5mlのアセトニトリルの混合物の添加によって、18F-フルオライド水溶液をQMAから溶出させた。溶媒を90℃の穏やかな窒素気流および真空下で留去し、K.2.2.2/K[18F]F複合体を生成した。この工程が完了した後、0.7ml DMSOに溶解させた、2mgのメチル (1S,3S)-3-((2-メチル-6-(1-メチル-5-(((メチル(4-(トシルオキシ)ブチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(2mg、3.11μmol)、および1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム ヘキサフルオロホスフェート(300μl、1.441mmol)を、乾燥クリプタンドに加えた。この生じた溶液を、120℃で5分間加熱した。この加熱期間が完了した後、粗製反応混合物を45℃に冷却した。次に、4.0mlの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液を粗製反応液に加え、この溶液をZorbax C18 9.6x250mm HPLCカラムを用いて、以下のHPLC方法:50%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液、5ml/分を用いて、精製した。最後から2番目の物質を、クロマトグラムの7.5-8.5分の間で単離し、このサンプルを、さらにDI水中の70mlの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液を含む希釈フラスコに回収した。この溶液を次いで、C18 plus 360mg 固相抽出カートリッジに移した。この移動の後、希釈フラスコの内容物を、C18 Plus(360mg)固相抽出カートリッジにロードした。ロードした後、最後から2番目の物質を、5mlのDI水で洗浄し、次いで1mlのアセトニトリルで、1mlの2N NaOH溶液に溶出し、得られた溶液を70℃で25分間加熱した。この時間が完了した後、粗製反応混合物を、10mlの2N NaOHおよび40mlのDI水を含む希釈フラスコに移した。希釈フラスコの内容物を、次いで、C18 light(130mg)固相抽出カートリッジに加えた。移動が完了した後、カートリッジをさらに10mlの0.5mg/ml アスコルビン酸溶液で洗浄し、次いで注入のために10mLの無菌水で洗浄し、最終的に、精製した18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸を、1mlのエタノールを用いて、カートリッジから無菌バイアルに溶出させた。7.8GBq(212mCi)の最終生成物を単離し、得られた溶液を、0.2ミクロンフィルターを介して濾過し、4mlの生理食塩水で希釈した。放射性標準の共注入による化学的同一性、放射性化学純度および化学純度、比放射能を、前記の通り分析HPLCを用いて測定した。単離した生成物は、非放射性参照標準と共溶出した。サンプルは、100%放射化学的に純粋、97%化学的に純粋であり、0.14GBq(3.8mCi)/nmolの比放射能を有していた。
18F-フッ化物水溶液(2.0ml、111GBq(3000mCi))を、QMA light 固相抽出カートリッジに移した(カートリッジは、使用前に、5mlの0.5M 重炭酸カリウム、5mlの脱イオン水、および5mlのアセトニトリルで順次予め調整した)。この移動が完了した後、炭酸カリウム(蒸留水(DI)中に2.0mg、0.1ml)、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン(12mg、0.032mmol)、および1.5mlのアセトニトリルの混合物の添加によって、[18F]-フルオライド水溶液をQMAから溶出させた。溶媒を90℃の穏やかな窒素気流および真空下で留去させ、K.2.2.2/K[18F]F複合体を得た。この工程が完了した後、2mgのメチル (1S,3S)-3-((2-メチル-6-(1-メチル-5-(((メチル(4-(トシルオキシ)ブチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(2mg、3.11μmol)を、0.7ml DMSOに溶解させ、1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム ヘキサフルオロホスフェート(300μl、1.441mmol)を乾燥クリプタンドに加えた。この生じた溶液を120℃で15分間加熱した。この加熱時間が完了した後、粗製反応混合物を45℃に冷却した。次いで、0.1%トリフルオロ酢酸水溶液に溶解させた37.5%アセトニトリルを含む4.0mlの溶液を、70mlのDI水を含む希釈フラスコに移した。この移動の後、希釈フラスコの内容物をC18 Plus(360mg)固相抽出カートリッジにロードした。このサンプルを完全に移動させた後、最後から2番目の物質を、2mlのエタノールによってカートリッジから0.5mlの2N NaOHを含む合成反応器に溶出させた。この生じた反応液を70℃で10分間加熱した。この後、反応液を45℃に冷却し、この反応混合物に1mlの1N HClおよび1.5mlの50mM リン酸カリウム一塩基性緩衝液(pH5.0)を加えた。この粗製反応混合物を、Zorbax C18 9.6x250mm HPLCカラムにロードし、以下のHPLC精製方法を用いて精製した:29%エタノール 10%アセトニトリル/100mM リン酸カリウム一塩基性緩衝液@pH5.0、3.5ml/分。254nm&圧力:1700PSI。[18F]-(1R,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸を、クロマトグラムの28-31分のマークの間で単離し、このサンプルを、pH8.0の50mlの250mM Tris緩衝液を含む希釈フラスコに回収した。この溶液をC18 light(130mg)固相抽出カートリッジに移した。このカートリッジを合成前に、5mlのエタノール、次いで10mlの無菌水で予め活性化した。移動の後、カートリッジを7mlの0.5mg/ml アスコルビン酸ナトリウム pH7.0、次いで7mlの無菌水で洗浄し、次いで最終的に2.0mlのエタノールで無菌生成物バイアルに溶出した。4.1GBq(112mCi)の[18F]-(1R,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸を単離して、逆相HPLCによって非放射性標準の共注入による化学的同一性、放射性化学および化学純度、並びに比放射能を分析した。単離した生成物は、非放射性参照標準と共に溶出した。サンプルは100%放射化学的に純粋、97%化学的に純粋、100%ジアステレオマー過剰、0.15GBq(4mCi)/nmolの比放射能であった。分析逆相HPLCを用いて、以下の方法を用いて、構造的同一性、放射化学的純度、および化学的純度を決定した:Zorbax SB-C18-250x4.6mm-5um セミ分取HPLCカラム、29%のエタノール、10%のアセトニトリル、および61%の100mM KH2PO4水溶液の溶液から成る定組成方法を使用、254nmにおけるUVを追跡しながら、流速1.0ml/分を用いる。[18F]-(1R,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸の保持時間は26.5分であった。ジアステレオマー過剰率は、以下のパラメーターを用いて、分析キラルHPLCを用いて測定した:Chiralpak AD-H-250x4.6mmカラム、15%イソプロピルアルコール/ヘプタン溶液を用いた定組成HPLC法を用いた;流速0.9ml/分、254nmにおいてUVを追跡。[18F]-(1R,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸の保持時間は、37.5分であった。比放射能は、4点標準曲線(分析HPLCピーク面積(Y)対標準濃度(X:nmol))を用いて決定した。適合一次方程式は、以下のパラメーターを用いて、逆相HPLCを用いて決定した:Zorbax C18-250x4.6-5um HPLCカラム、60%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の移動相を用いる、1.0ml/分の流速、254nmにおけるUVでモニターした。
LPA1阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、以下のように、LPA1結合アッセイにおいて決定することができる:ヒトLPA1を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、10%ウシ胎児血清および1mg/mlハイグロマイシン(Invitrogen #10687-010)を補充した、F12培地(Gibco#11765)中に維持した。アッセイの日において、サブコンフルエントな細胞の150cm2フラスコを、TripLE Express Dissociation試薬(Gibco#12605-010)によって回収し、計測し、遠心分離し、氷冷結合アッセイ緩衝液(BAB:50mM HEPES pH7.2、100mM NaCl、2mM EDTA)中に2x106細胞/mlで再懸濁させた。細胞は使用まで氷上に置いた。試験化合物希釈プレートは、試験化合物をDMSO中に段階的に希釈し(100%DMSO中に2mMストック、1:3.26希釈)、次いでBAB中に1:50に希釈して、4X最終濃度において12のハーフログ試験濃度を生じることによって調製した。結合アッセイは、非結合表面96ウェルプレート(Corning#3605)において、室温で1時間行った。アッセイは以下のように構築した:50μlの4X化合物および75μlの18Fトレーサー(4000Ci/mmol、最終アッセイ濃度3.8nM)をそれぞれのウェルに加え、次いで75μl細胞懸濁液(計150000細胞/ウェル)の添加によってアッセイを開始した。室温で1時間インキュベートした後、プレートをUnifilter-96 GF/Bフィルタープレート(Perkin-Elmer#6005177、0.3%ポリエチレンイミン/水で予め濡らす)において、真空濾過によって回収した。フィルタープレートを350μlのPBS/0.01%TritonX-100で3x洗浄し、20分間空気乾燥させた。個々のフィルターディスクをフィルタープレートから切り出し、ガンマカウンターで計測した。データを4パラメーターロジスティック方程式(GraphPad Prism,San Diego CA)に当てはめることによって、IC50値を決定した。図4は、19F-非標識PETトレーサー化合物(A)が、濃度依存性様式における、[18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸のヒトLPA1受容体過剰発現CHO細胞からの結合を阻害することができたことを示す(IC50=24.5nM)。さらに、2つの他の既知のLPA1選択的化合物(B、C)もまた、それぞれ13.9および35.2nMのIC50値で、濃度依存性様式で、トレーサーと競合することができた。これらのデータによって、F-18標識トレーサーがLPA1に結合することが示された。
[18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸を試験して、年齢を一致させた野生型(Sprague Dawley rat, Charles River Laboratory, PA)およびブレオマイシン誘発性肺線維症ラットモデルにおいて、その特性、特異性、およびLPA1受容体の標的化を確認した。ブレオマイシン誘発性肺線維症ラットモデルは、中咽頭点滴注入によってブレオマイシン(2μL/g)を投与した、麻酔ラットにおいて生成した。中咽頭点滴注入のために、麻酔ラット(イソフルラン、4%/100%O2)を傾斜したボード/傾斜したワークステーションに置き、ブレオマイシンを声帯に点滴し、吸引を促進した。ラットを次いで、麻酔から完全に回復するまでケージに戻し、実験期間中毎日モニターした。この実験において、上記の実施例において記載されるように生成した[18F]-標識LPA1アンタゴニストを、野生型ラットの正常な肺と、ブレオマイシンラット疾患モデルのLPA1発現が増加した肺とを区別する能力について試験した。ブレオマイシン処理ラットは、ブレオマイシン処理の後14および15日目に用いた。PET画像は、14日(ベースライン)および15日(PETスキャンの30分前に投与したLPA1アンタゴニストの10mg/kg経口投与による阻害)において取得した。2つの群のラットがPETイメージング研究において用いられた-年齢を一致させた野生型ラット(グループ1、n=4)およびブレオマイシン処理ラット(グループ2、n=4)。全ての動物は、ベースラインPETイメージングスキャン、およびLPA1アンタゴニストの1回の10mg/kgの経口投与の後の、反復PETイメージングスキャンを受けた。PET画像取得のために、ラットを麻酔導入チャンバーに置き、3%イソフルラン吸入麻酔を、1-1.5L/分の速度で100%O2において行った。鎮静させた後、ラットを導入チャンバーから取り出し、PETシステム(microPET(登録商標) F220(登録商標)、Siemens Preclinical Solutions、Knoxville、TN)のガントリー内のプレキシガラス 2チャンバーホルダー(BMSが利用するバイオテクノロジーグループによる注文品)に置き、試験の間その場に置かれた。麻酔は、ノーズコーンを介して2L/分の速度で100%O2において送達される、1-1.5%イソフルラン吸入麻酔によって維持した。イメージング中の低体温を防ぐために、外部の独立型の温度制御ユニット(M2M Imaging Corp)を用いて、動物を温かく保った。ラットの呼吸は、イメージング手順の間継続的にモニターし、イソフルランは麻酔の深さに応じて調節した。最終的なPET画像の減衰補正、および関心領域(ROI)分析のための肺局在化の確認の目的のために、57Co点光源を使用して、10分間の透過画像を最初に取得した。7.6cmのmicroPETシステム軸方向視野(FOV)内に肺を配置するために、スキャン領域を、それぞれの動物の頸部から始まり、後脚に向かって配置した。透過スキャンが完了した後、それぞれのラットは、尾静脈カテーテルを介して、19.5-29.7MBq(542-803μCi)の間の[18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸トレーサーの投与を受け、次いで2時間の動的PET放出スキャンを受けた。阻害試験については、10mg/kgのLPA1アンタゴニストの経口投与の後、同じプロトコルを30分間行った。画像は、収集した透過画像を用いた減衰補正によって、最大事後(MAP)アルゴリズムを用いて再構築され、放射性同位体の減衰が補正された。次いで、解剖学的ランドマーク(肺の空気)および動物ホルダーの境界線を用いて、PET画像は対応する透過画像と共に登録された。画像は、Inveon Research Workstation(Siemens Medical Solutions USA Inc., PA)によって分析した。各ラットの分析は、共に登録された透過画像を用いて、肺全体と肝臓の部位のそれぞれに描かれた関心領域(ROI)内で行った。それぞれの肺気量(左肺全体および右肺全体)について、3~4のROIが描画され、肝臓の部位に3のROIが描画されていた。ROIは、心臓および肝臓からの波及シグナルを避けるために、肺全体の内部に描画された。同じ方法を用いて、肝臓の部位にROIを描画した。これらのROI(nCi/cc)からの定量値に基づいて、%注入量/cc(%ID/g)を計算した。放射性リガンド注射の60-90分後の時間を用いて、これらのグループの肺組織全体で、放射性トレーサーの取り込みを比較した。この方法を用いて、ベースラインでの肺組織における放射性トレーサー取り込みの平均および標準偏差(SE)は、それぞれ、野生型ラット(グループ1)で0.080+/-0.007%注射用量/グラム(%ID/g)、およびブレオマイシン処理ラット(グループ2)で0.116+/-0.011%ID/gであった。表1に示されるように、疾患誘発モデルにおける[18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸の肺取り込みは、野生型動物において見られるよりも、肺放射性リガンドシグナルの46%の上昇を表す(p<0.05、t検定:等しい分散を想定した2つのサンプル)。10mg/kgのLPA1アンタゴニストの経口投与による処理の後、肺組織における平均的な放射性リガンドの取り込みは、それぞれ、野生型ラット(グループ1)において0.036+/-0.003%ID/gであり、ブレオマイシン処理ラット(グループ2)において0.046+/-0.001%ID/gであった。ブレオマイシン処理ラットおよび野生型ラットの両方の肺組織におけるPET放射性リガンド結合を比較すると、表1および図5に示すように、動物を10mg/kgのLPA1アンタゴニストの経口投与によって予め処理した場合、放射性リガンド結合において有意な減少(ブレオマイシン処理動物において61%、p<0.05、および野生型動物において55%、p<0.05、t検定:等しい分散を想定した2つのサンプル)が、肺組織において見られた。これらの結果は、[18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸による、LPA1の特異性および標的化についてのインビボでの証拠を提供する。
[18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸を試験して、ブレオマイシン誘発性肺線維症ラットモデルにおいて用いられるLPA1アンタゴニストの標的結合を検証した。ブレオマイシン誘発性肺線維症ラットモデルの生成、[18F]標識LPA1アンタゴニストの生成、PETイメージングの時機、PETイメ-ジングのための動物操作、PET画像の取得、およびPET画像の後処理は、実施例14において記載される通りであった。この実験において、[18F]標識LPA1アンタゴニストを用いて、ブレオマイシン処理ラットへの様々な経口用量の投与における、LPA1アンタゴニストの標的結合(または%置換)を測定した。標的結合研究のために、ブレオマイシン処理ラットを5つのグループに分けた:グループ1のラット(n=6)を1mg/kgのLPA1アンタゴニストで前処理した;グループ2のラット(n=6)を3mg/kgで;グループ3(n=6)のラットを10mg/kgで;グループ4(n=7)のラットを30mg/kgで;グループ5(n=6)のラットを100mg/kgで前処理した。それぞれの動物は、ブレオマイシン処理の14日後に、ベースラインPETスキャンを受けた。翌日(ブレオマイシン処理の15日後)、それぞれのグループにおける動物は、前記の通り、[18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸の投与およびPETスキャン開始の30分前に、LPA1アンタゴニストの経口投与を受けた。実施例14に記載される方法を用いて、ブレオマイシン処理ラットの肺組織における放射性トレーサー取り込み(%ID/g)の平均値および標準誤差を、ベースラインおよび治療(阻害)画像の両方について計算した。ベースラインにおいて測定したトレーサーシグナルは、グループ1(1mg/kg)で0.12±0.01%ID/gであり;グループ2(3mg/kg)で0.10±0.01%ID/gであり;グループ3(10mg/kg)で0.12±0.02%ID/gであり;グループ4で0.09±0.01%ID/gであり;グループ5で0.10±0.01%ID/gであった。表2に示すように、LPA1アンタゴニストの経口投与の30分後に、これらの値をそれぞれのラットの肺組織について計算した%ID/gと比較した。[18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸の置換率の平均値および標準偏差は、LPA1アンタゴニストの用量依存性置換を示した:グループ1(1mg/kg)において-37.9±8.7%、グループ2(3mg/kg)において-48.8±11.5%、グループ3(10mg/kg)において-58.9±7.7%、グループ4(30mg/kg)において-66.4±2.3%、およびグループ5(100mg/kg)において-56.0±2.8%。この結果は、[18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸を用いて、LPA1標的結合およびLPA1アンタゴニストによる置換率を決定することができる、インビボでの証拠を提供する。
[18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸をLPA1 PET放射性リガンドとして試験して、正常な健康なカニクイサルにおいて用いられるLPA1アンタゴニストの標的結合を検証し、本薬剤のPET放射性リガンドとしての将来の臨床的使用を支持した。この実験において、LPA1への特異的結合、正常な健康なカニクイサル(n=3)におけるPETイメージングが行われた。PET画像は、ベースラインにおいて取得し、LPA1アンタゴニスト(3、10、および30mg/kg)またはビヒクル溶液(0.5%メトセルA4M:0.1%Tween80(ポリソルベート80):99.4%水)のみの経口投与の後、再び取得した。LPA1アンタゴニストまたはビヒクルの経口投与時間は、[18F]標識アンタゴニスト注入の3時間前であった。研究において、カニクイサルは、イメージングの日の朝から絶食を開始した。獣医学者は、0.02mg/kgアトロピン、および5mg/kgテラゾール、0.1mg/kgヒドロモルフォンIMの初期麻酔術前カクテルを導入した。鎮静下で、サルはイソフルランによる麻酔の維持、2本のカテーテルの挿管、装着(それぞれ、1本のカテーテルは[18F]標識アンタゴニストの注入のために伏在静脈中にあり、他方は生理食塩水注入のために頭部にある)、イメージングのための動物ホルダーへの設置によって、イメージングのために準備した。バイタルサインは、イメージング研究の間、継続的にモニターした。PET画像からの機能情報を、MRIからの分析学的情報と組み合わせるために、T2強調磁気共鳴画像を最初に取得した。この研究の全てのMR画像は、PETイメージングの前に、呼吸ゲーティングを備えた4.7-T MRI装置(Bruker Biospin、Billerica MA)において取得した。次いで、サルを腹側臥位に置き、通常のMRI互換モニターを取り付けた。動物を毛布に包み、高周波送受信のための直交21cmコイル内に置いた。最初のスカウト画像の後に、以下のパラメーターを用いて、Bruker RAREシークエンスを用いて、高解像度の冠状断面画像を取得した:TR/TE=3100/40ms、FOV=18cm2、マトリックス=2562、スライス厚=5mm、脳から肺領域をカバーするために、4つの信号平均および15分の取得時間で、33の軸方向スライスを取得した。MRIイメージングの終了時に、同じ拡張イメージングベッド内の麻酔されたサルを、MRIシステムからmicroPETシステム(microPET(登録商標) F220(登録商標)、Siemens Preclinical Solutions、Knoxville、TN)に速やかに移動させた。最終的なPET画像の減衰補正、および関心領域(ROI)分析のための肺局在化の確認の目的で、57Co点光源を用いて肺領域の10分間の透過スキャンを最初に取得した。透過スキャンが完了すると、次いで、それぞれのサルに、伏在静脈を介して100.3-59.2MBq(2.7-1.6mCi)の[18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(フルオロ)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸トレーサーを注入し、次いで2時間の動的PET放出スキャンを取得した。治療(阻害試験)イメージングについて、LPA1アンタゴニストまたはビヒクルを投与した3時間後、前記と同じプロトコルを行った。イメージングが完了した後、サルをホルダーから移動して、覆った加熱パッドで回復させ、酸素補給を行った。意識状態に戻った後、放射能がバックグラウンド量に減衰するまで、サルを餌および水と共に隔離室に移した。
Claims (12)
- 式:
- 薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 既知のLPA1発現の哺乳動物組織のインビボイメージング方法に使用する請求項1に記載の医薬組成物であって、該方法が以下のステップ:
(a)請求項1に記載の医薬組成物を、哺乳動物種に投与すること;および
(b)陽電子放出断層撮影(PET)スキャンによって、放射性標識化合物のインビボ分布をイメージングすること
を含む、医薬組成物。 - 哺乳動物組織におけるLPA1受容体の結合部位の占有について親和性を決定するための、非放射性標識化合物のスクリーニング方法に使用する請求項1に記載の医薬組成物であって、該方法が以下のステップ:
(a)請求項1に記載の医薬組成物を、哺乳動物種に投与すること;
(b)陽電子放出断層撮影(PET)によって、組織の既知のLPA1発現をインビボイメージングして、放射性標識化合物のベースライン取り込みを決定すること;
(c)非放射性標識化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物種に投与すること;
(d)放射性標識化合物の第二用量を哺乳動物種に投与すること;
(e)LPA1受容体を発現している組織において、放射性標識化合物の分布をインビボイメージングすること;
(f)LPA1を発現する組織中のベースラインにおけるPETスキャンデータからのシグナルを、LPA1受容体を発現する組織中の非放射性標識化合物を投与した後に得られたPETスキャンデータと比較すること
を含む、医薬組成物。 - LPA1受容体アンタゴニストで処理された哺乳動物患者の治療をモニターする方法に使用する請求項1に記載の医薬組成物であって、該方法が以下のステップ;
(a)請求項1に記載の医薬組成物を患者に投与すること;
(b)LPA1受容体を発現する患者における組織の画像を、陽電子放出断層撮影(PET)によって取得すること;および
(c)放射性標識化合物がLPA1受容体の結合部位をどの程度占有しているかを検出すること
を含む、医薬組成物。 - 組織イメージング方法に使用する請求項1に記載の医薬組成物であって、該方法が以下のステップ:
LPA1受容体を含む組織を、請求項1に記載の放射性標識化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させること;および
陽電子放出断層撮影(PET)イメージングを用いて、放射性標識化合物を検出すること
を含む、医薬組成物。 - 放射性標識化合物がインビトロで検出される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 放射性標識化合物がインビボで検出される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物種における線維性疾患の存在を診断する方法に使用する請求項1に記載の医薬組成物であって、該方法が以下のステップ:
(a)線維性疾患の存在に関連するLPA1受容体に結合する、請求項1に記載の医薬組成物を、必要な哺乳動物種に投与すること;および
(b)哺乳動物種の少なくとも一部の放射線画像を得て、放射性標識化合物の存在または非存在を検出することを含み、そこでバックグラウンドを超える放射性標識化合物の存在および位置は、線維性疾患の存在または非存在を示す、医薬組成物。 - 哺乳動物種における線維性疾患の存在を診断する方法に使用する請求項1に記載の医薬組成物であって、該方法が以下のステップ:
(a)線維性疾患の存在に関連するLPA1受容体に結合する、請求項1に記載の医薬組成物を、必要な哺乳動物種に投与すること;
(b)哺乳動物種の放射性標識化合物の放射性放出を検出すること;
(c)哺乳動物種の放射性標識化合物の放射性放出を、標準値と比較すること;および
(d)哺乳動物種について検出された放射性放出を、標準値と比較して任意の有意な偏差があることを見出し、その偏差を線維性疾患に帰すること
を含む、医薬組成物。 - 線維性疾患が特発性肺線維症である、請求項9または請求項10に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物種において疾患細胞または組織の定量する方法に使用する請求項1に記載の医薬組成物であって、該方法が以下のステップ:
(a)疾患細胞または組織中に位置するLPA1受容体に結合する、請求項1に記載の医薬組成物を、疾患細胞または組織を有する哺乳動物種に投与すること;および
(b)疾患細胞または組織において、放射性標識化合物の放射性放出を検出することを含み、そこで疾患細胞または組織中の放射性放出の量および分布は、疾患細胞または組織の定量測定である、医薬組成物。
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