CN116669727A - 作为lpa受体拮抗剂的三唑-吡啶基取代的氮杂环己基乙酸化合物 - Google Patents

作为lpa受体拮抗剂的三唑-吡啶基取代的氮杂环己基乙酸化合物 Download PDF

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Abstract

本申请涉及新型取代的氮杂环己基乙酸化合物、所述新型取代的氮杂环己基乙酸化合物的制造、包括所述新型取代的氮杂环己基乙酸化合物的药物组合物以及所述新型取代的氮杂环己基乙酸化合物作为药物用于治疗与溶血磷脂酸受体(LPA)失调相关的疾病的用途。

Description

作为LPA受体拮抗剂的三唑-吡啶基取代的氮杂环己基乙酸化 合物
技术领域
本申请涉及新型取代的氮杂环己基乙酸化合物和类似物、所述新型取代的氮杂环己基乙酸化合物和类似物的制造、包括所述新型取代的氮杂环己基乙酸化合物和类似物的药物组合物以及所述新型取代的氮杂环己基乙酸化合物和类似物作为药物用于治疗与溶血磷脂酸受体(LPAR)失调相关的疾病的用途。
背景技术
溶血磷脂酸(LPA)是一种小型甘油磷脂(1-或2-酰基-sn-甘油3-磷酸)，分子量为430-480道尔顿，由用磷酸酯基团酯化的甘油主链和具有可变链长和饱和度的脂肪酸组成(Yang和Chen,《世界胃肠病学杂志(World J Gastroenterol)》24:4132-4151,2018)。LPA可以通过以下若干种途径由血浆、血清或组织(膜磷脂)中的前体分子形成：(1)通过溶血磷脂酶D(lysoPLD或自毒素)以水解方式去除溶血磷脂酰胆碱的胆碱基团；(2)通过磷脂酶A1或A2从磷脂酸水解脂肪酰基链以产生2-酰基或1-酰基LPA；以及(3)通过酰基转移酶从甘油3-磷酸重新合成(Kihara等人,《实验细胞研究(Experimental Cell Res)》333:171-177,2015)。在组织或细胞中，LPA表示1-或2-酰基-sn-甘油3-磷酸酯的混合物。
溶血磷脂酸(LPA)充当信号传导分子并且通过与G蛋白偶联受体(称为LPA受体(LPAR))结合来发挥其作用。迄今为止，存在六种鉴定的LPA受体(LPAR1-6)，所述受体在各种组织和/或细胞中表达。LPA通过与其受体结合，在如自身免疫性疾病、纤维化疾病、癌症、炎症、神经性疼痛等病理生理过程中发挥重要作用(Budd和Qian,《未来药物化学(FutureMed Chem)》5:1935-52,2013；Valdés-Rives和González-Arenas,《炎性介质(MediatorsInflamm)》2017:9173090,2017；Lopane等人,《生物化学与生物物理学报-癌症评论(Biochim Biophys Acta Rev Cancer)》1868:277-282,2017；Ueda H.《疼痛(Pain)》158增刊1:S55-S65,2017)。
纤维化是一种修复(或“愈合”)过程，其特征在于细胞外基质(ECM)的过度积累。当组织损伤(由感染、自身免疫反应、机械损伤等引起)是慢性的时，促纤维化介质的持续产生会导致不受控制的愈合过程，并且发生由与ECM的过度产生相关的结缔组织替换受损细胞(Weiskirchen等人,《医学的分子方面(Molecular Aspects Med.)》65:2-15,2019)。因为改变了器官的架构和功能，纤维化与发病率和死亡率密切相关，并且通常是发病率和死亡率的原因。据估计，发达国家中所有死亡中的45％归因于某种类型的慢性纤维化，如特发性肺纤维化、系统性硬化症、肝硬化、慢性心血管疾病、进行性肾病(肾纤维化)或糖尿病(WynnT.A.《免疫学自然评论(Nat.Rev.Immunol.)》4:583-594,2004)。
LPA通过结合其受体LPAR1的促纤维化作用已在肺、肝脏和其它器官或组织中建立，具有两个主要特性：1)纤维化标志物的出现和与LPAR1表达增加相关的LPA产量增加之间存在正相关；2)LPAR1-/-小鼠纤维化减弱或通过LPAR拮抗剂处理(Rancoule等人,《关于研究药物的专家意见(Expert Opin.Investig.Drugs)》20:657-667,2011)。例如，在肺纤维化的博来霉素(bleomycin)模型中，肺损伤后支气管肺泡灌洗液中的LPA水平显著升高，并且缺乏LPAR1基因的小鼠(LPAR1-/-小鼠)显著防止纤维化和死亡率(Tager等人,《自然医学(Nat.Med.)》14:45-54,2008)。用小分子LPAR1拮抗剂处理可以减少博莱霉素小鼠模型中的肺纤维化(Swanet等人,《英国药物学杂志(Br.J.Pharmacol.)》160:1699-1713,2010)。最近，在化学诱导的肝硬化和HCC大鼠模型中，Lapr1的表达在肝星状细胞中显著增加，而lysoPLD(自毒素)在肝细胞中更高(Nakagawa等人,《癌细胞(Cancer Cell)》.30:879-890,2016)。人和大鼠肝组织的转录组分析表明，通过激活LPAR1的LPA通路是肝硬化和HCC的功能性驱动因素。因此，化学抑制剂对LPAR1和lysoPLD的抑制减弱了肝硬化驱动的HCC大鼠模型中的纤维化进程并且减少了HCC结节(Id.)。
发明内容
一方面，本发明涉及一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，
其中：
L1是共价键或任选地被1或2个甲基取代的CH2；
L2是共价键或(CR7R7)p；
L3是共价键、O或NR7，条件是L2和L3中的至少一个不是共价键；
Q是C(＝O)NR9R10、C(＝O)OR10或选自5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基的环，其中所述环包括至少一个碳原子、至少一个氮原子和任选地1至4个选自氮、氧和硫的另外的杂原子，其中氧可以是环成员和/或与环成员连接的氧代基团，并且其中所述环被(R3)n和一个R4取代；
X1是N、O或CR6a；
X2是N或NR6；
X3是N、NR6或CR6，其中虚线圆圈表示形成五元芳香族环的键；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是N或CR5，条件是Y1、Y2、Y3和Y4中的至少一个但不超过两个是N；
Z是CH2或O；
R1在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb、C1-6烷基-NRaRb或4元至6元杂环基，或者两个R1基团与其所连接的碳原子一起形成C＝O；
R2是(CR7R7)q-R8；
R3在每次出现时独立地是氢、卤素、CN、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R4独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基-C3-7环烷基、O(CH2)p-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至6元杂芳基环、被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至7元杂环基环，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R5在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb或C1-6烷基-NRaRb；
R6a和R6在每次出现时独立地是氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R7在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-5环烷基，或者两个R7基团与其所连接的碳原子一起形成3元至5元环烷基环；
R8是C(＝O)OR7、C(＝O)NRaRb、CN、C(＝O)NHC(＝O)R7、C(＝O)NHS(＝O)2R7、C(＝O)NHS(＝O)R7、S(＝O)2R7、P(＝O)(OH)2或
R9和R10在每次出现时独立地是氢、被1至4个R11取代的C1-6烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6烯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6炔基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-苯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至6元杂芳基环、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至7元杂环基环；或者R9和R10与其所连接的氮原子一起形成被1至4个R11取代的饱和或不饱和的3元至7元杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子；
R11在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基-C3-7环烷基、O(CH2)p-C3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R12在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-7环烷基，或者两个R12基团与其所连接的碳原子一起形成3元至6元环烷基环；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，或者Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并且能够任选地被一至三个可能相同或不同的基团取代，所述基团选自由C1-4烷基、苯基和苄基组成的组；
m是1或2；
n是0、1或2；
p在每次出现时独立地是1、2、3或4；并且
q在每次出现时独立地是0、1、2、3或4。
本发明还涉及包括式(I)化合物的药物组合物、其制造和作为用于治疗与溶血磷脂酸受体1(LPAi)失调相关的疾病的药物的用途。因此，式(I)化合物可用于治疗病理性纤维化(例如，肺纤维化、肝脏纤维化、肾脏纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、眼纤维化或胰腺纤维化)、特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病肾病或系统性硬化症。
具体实施方式
一方面，本发明的技术提供了化合物和所述化合物的药学上可接受的形式，包含但不限于其盐、水合物、溶剂化物、异构体、立体异构体、对映异构体、前药和同位素标记的衍生物。
另一方面，本发明的技术提供了治疗和/或控制各种疾病和病症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，盐、水合物、溶剂化物、异构体、立体异构体、对映异构体、前药和同位素标记的衍生物)。本文描述了疾病和病症的非限制性实例。
另一方面，本发明的技术提供了预防各种疾病和病症的方法，所述方法包括向需要此类预防的患者施用预防有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，盐、水合物、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药和同位素标记的衍生物)。本文描述了疾病和病症的非限制性实例。
另一方面，本发明的技术、本文所提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，盐、水合物、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药和同位素标记的衍生物)可以与另一种药物(“第二活性剂”)或治疗组合施用。第二活性剂包含小分子和大分子(例如蛋白质和抗体)。
本文还提供了可以用于本文所提供的方法的药物组合物(例如，单一单位剂型)。在一个实施例中，药物组合物包括本文所提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，盐、水合物、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药和同位素标记的衍生物)，以及任选地一种或多种第二活性剂。
虽然已经讨论了具体实施例，但是说明书仅是说明性的而非限制性的。对本领域技术人员而言，在阅读了本说明书后，本公开的许多变化将变得显而易见。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本说明书所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。
定义
如在说明书和权利要求中所使用的，单数形式的“一种/一个(a/an)”以及“所述(the)”包含复数对象，除非上下文中另外明确指明。
如本文所使用的，“药剂”、“另外的药剂”、“治疗剂”或“第二活性剂”是指生物、药物或化学化合物或另一部分。非限制性实例包含简单或复杂的有机或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化疗化合物以及其代谢物。可以合成各种化合物，例如小分子和低聚物(例如寡肽和寡核苷酸)以及基于各种核心结构的合成有机化合物。另外，各种天然来源可以提供活性化合物，如植物或动物提取物等。技术人员可以容易地认识到对于本公开的药剂的结构性质没有限制。
所公开的化合物的“施用”涵盖使用如本文讨论的任何合适的调配物或施用途径向受试者递送本文所描述的化合物或其前药或其它药学上可接受的衍生物。
如本文所使用的，术语“共同施用”、“组合施用”以及其语法等同物涵盖向受试者给药两种或更多种药剂，使得两种药剂和/或其代谢物同时存在于在受试者中。共同施用包含以独立组合物形式同时施用、以独立组合物形式在独立时间施用或以同时存在两种药剂的组合物施用。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文所述描的足以影响预期应用(包含但不限于疾病治疗)的化合物或药物组合物的量，如下所示。在一些实施例中，所述量是对LPA1的可检测抑制有效的量，所述量例如可以在LPA1功能性拮抗剂测定中测定。治疗有效量可以根据预期应用(体外或体内)或本领域的普通技术人员可以容易地测定的被治疗受试者和病状(例如，受试者的体重和年龄、疾状的严重程度、施用方式等)而发生变化。所述术语还适用于将在靶细胞中诱导应答例如，细胞迁移减少的剂量。具体剂量将根据例如所选择的化合物、受试者的物种以及其年龄/现有健康状况或健康状况风险、所遵循的给药方案、疾病严重程度、其是否与其它药剂组合施用、施用定时、被施用的组织以及被承载的物理递送系统而变化。
除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行。
如本文所使用的，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“缓和”、“控制”和“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益或期望的结果的方法，包含但不限于治疗益处和/或预防益处。“治疗益处”是指根除或改善所治疗的基础病症。此外，治疗益处通过根除或改善与基础病症相关联的一种或多种生理症状来实现，使得在患者中观察到改善，尽管患者仍可能患有基础病症。对于预防益处，可以将药物化合物和/或组合物施用于处于发展疾病的风险的患者，或报告疾病的一种或多种生理症状的患者，即使尚未对这种疾病作出诊断。
如本文所使用的术语“预防(preventing)”和“预防(prophylaxis)”是指在疾病、病症或病状完全显现自身之前向受试者施用药物化合物或药物或包含药物化合物或药物的组合物，以防止出现和/或减轻疾病、病症或病状的一种或多种症状的严重程度。本领域普通技术人员认识到术语“预防”不是绝对术语。在医学领域中，“预防”应理解为是指预防性施用药物以显著降低疾病、病症或病状或其症状的可能性或严重性，并且这就是本公开中使用此类术语的意义。
如本文所使用的所述术语“治疗作用”涵盖如上文所描述的治疗益处和/或预防益处。预防性作用包含延迟或消除疾病或病状的出现，延迟或消除疾病或病状症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病状的进展或其任何组合。
考虑施用的“受试者”包含但不限于人类(即，任何年龄组的男性或女性例如，儿科受试者(例如婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，青年、中年或老年))和/或其它灵长类动物(例如食蟹猴、恒河猴)；哺乳动物，包含啮齿动物(例如小鼠、大鼠)、牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或禽类，包含如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡等禽类。
术语“体内”是指在受试者体内发生的事件。体内还包含发生在如大鼠、小鼠、豚鼠等啮齿动物中的事件。
术语“体外”是指在受试者体外发生的事件。例如，体外测定涵盖在受试者外部进行的任何测定。体外测定涵盖基于细胞的测定，在所述测定中采用活细胞或死细胞。体外测定还涵盖无细胞测定，在所述测定中不采用完整的细胞。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与受试者的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏应答等并与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中所众所周知的。例如，Berge等人(通过引用并入本文)在《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》(1977)66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本文所提供的化合物的药学上可接受的盐包含衍生自适合的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。在一些实施例中，可以衍生盐的有机酸包含例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
盐可以在所公开的化合物的分离和纯化期间原位制备或单独制备，如通过使母体化合物的游离碱或游离酸分别与合适的碱或酸反应。衍生自适当碱的药学上可接受的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。另外药学上可接受的盐包含在适当时使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。可以衍生盐的有机碱包含例如伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺，包含天然存在的经取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施例中，药学上可接受的碱加成盐可以选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
如本文所使用的，术语“溶剂化物”是指进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的溶剂的化合物。溶剂化物可以是所公开的化合物或其药学上可接受的盐。当溶剂是水时，溶剂化物是“水合物”。药学上可接受的溶剂化物和水合物是例如可以包含1至约100、或1至约10、或1至约2、约3或约4个溶剂或水分子的复合物。应当理解，本文所使用的术语“化合物”涵盖化合物和化合物的溶剂化物以及其混合物。
在一些实施例中，所述药学上可接受的形式是前药。如本文中所使用的，术语“前药”是指在体内转化以产生所公开的化合物或化合物的药学上可接受的形式的化合物。前药在向受试者施用时可以是无活性的，但是例如通过水解(例如，在血液中的水解)在体内转化成活性化合物。在某些情况下，前药相较于母体化合物具有改善的物理和/或递送特性。前药在施用于受试者时可以增加化合物的生物利用度(例如，通过在口服施用后允许增强吸收到血液中)或相对于母体化合物，增强对所关注的生物隔室(例如，脑或淋巴系统)的递送。示例性前药包含所公开的化合物的衍生物，其相对于母体化合物具有增强的水溶性或通过肠膜的主动转运。
前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见例如Bundgard,H.,《前药设计(Design of Prodrugs)》(1985),第7-9页,21-24(阿姆斯特丹的爱思唯尔出版社(Elsevier,Amsterdam))。Higuchi,T.等人,“作为新型递送系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”,《A.C.S.会议录(A.C.S.SymposiumSeries)》,第14卷以及“药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in DrugDesign)”,编辑.Edward B.Roche,美国制药协会(American PharmaceuticalAssociation)和培格曼出版社(Pergamon Press),1987提供了前药的讨论，所述文献中的两者均通过引用完全并入本文。前药的示例性优点可以包含但不限于其物理特性，如与母体化合物相比在生理pH下肠胃外施用的水溶性增强，或者它可以增强从消化道的吸收，或者它可以增强药物长期储存的稳定性。
术语“前药”还意在包含任何共价键合的载体，当此类前药施用于动物受试者时，其在体内释放活性化合物。如本文所述的活性化合物的前药可以通过以此类方式修饰活性化合物中存在的官能团来制备，即使得修饰物在常规操控中或在体内裂解为亲本活性化合物。前药包含其中羟基、氨基或巯基分别与当将活性化合物的前药施用于受试者时裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基的任何基团键合的化合物。前药的实例包含但不限于活性化合物中的醇或乙酰胺的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物、胺官能团的甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。前药的其它实例包含包括-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的化合物。前药通常可以使用众所周知的方法制备，如Burger的《药物化学与药物发现(Medicinal Chemistryand Drug Discovery)》,172-178,949-982(Manfred E.Wolff编辑,第5版,1995)以及《前药设计(H.Bundgaard编辑,纽约的爱思唯尔科学出版(Elselvier,New York),1985)中描述的那些方法。
例如，如果所公开的化合物或化合物的药学上可接受的形式含有羧酸官能基，则前药可以包括通过用如以下等基团代替酸基的氢原子形成的药学上可接受的酯：(C1-8)烷基、(C1-12)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-2)烷基氨基(C2-3)烷基(如[3-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-2)烷基、N,N-二(C1-2)烷基氨基甲酰基-(C1-2)烷基以及哌啶代-、吡咯烷代-或吗啉代(C2-3)烷基。
类似地，如果所公开的化合物含有醇官能团，则前药可以通过用如以下等基团代替醇基团的氢原子而形成：(C1-6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由于移除半缩醛型碳水化合物的羟基而产生的自由基)。
如果所公开的化合物并入了胺官能团，则前药可以通过用如以下等基团代替胺基中的氢原子而形成：R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R和R'各自独立地选自(C1–10)烷基、(C3-7)环烷基、苄基、天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然-α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1是H、(C1-6)烷基或苄基、-C(OY2)Y3，其中Y2是(C1-4)烷基，并且Y3是(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、氨基(C1-4)烷基或单-N-或二-N,N-(C1-6)烷基氨基烷基；和-C(Y4)Y5，其中Y4是H或甲基，并且Y5是单-N-或二-N-(C1 6)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
在一些实施例中，所公开的化合物可以涵盖异构体。“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子在空间中布置方式不同的异构体。如本文所使用的，术语“异构体”包含任何和所有几何异构体和立体异构体。例如，“异构体”包含几何双键顺式和反式异构体，也称为E-和Z-异构体；R-和S-对映异构体；非对映异构体、(d)-异构体和(l)-异构体、其外消旋混合物；以及其其它混合物，如落入本公开的范围内的。
几何异构体可以通过符号-----表示，所述符号表示可以是如本文所描述的单键、双键或三键的键。本文提供了由围绕碳-碳双键的取代基布置或围绕碳环的取代基布置产生的各种几何异构体和其混合物。碳-碳双键周围的取代基被指定为处于“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”是根据IUPAC标准使用的。除非另有说明，否则描绘双键的结构涵盖“E”和“Z”异构体两者。
碳-碳双键周围的取代基可以可替代地被称为“顺式(cis)”或“反式(trans)”，其中“顺式”表示在双键的同一侧上的取代基并且“反式”表示在双键的相对侧上的取代基。碳环状环周围的取代基布置也可以指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示在环的平面的同一侧上的取代基并且“反式”表示在环的平面的相对侧上的取代基。其中取代基被布置在环的平面的统一侧和相对侧上的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。
“对映异构体”是一对彼此不可重叠镜像的立体异构体。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但不是彼此镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-PrelogR-S系统指定。当化合物是对映异构体时，每个手性碳处的立体化学可以通过R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物可以指定为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)。本文所描述的化合物中的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和根据每个不对称原子处的绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明的化学实体、药物组合物和方法意在包含所有此类可能的异构体，包含外消旋混合物、基本上光学纯的形式和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以例如使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。
任何比例的一对对映异构体的混合物可以称为“外消旋”混合物。术语“(±)”用于在适当的情况下表示外消旋混合物。在一些实施例中，本发明的技术的化合物是(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在一些实施例中，外消旋混合物具有等量的两种对映异构体。
在一些实施例中，提供的对映异构体部分或基本上不含对应的对映异构体，并且可以称为“光学富集”、“对映异构体富集”、“对映异构体纯”和“非外消旋”，如本文可互换使用的。此类化合物的“对映异构体过量”或“％对映异构体过量”可以使用以下所示等式计算。在以下所示实例中，组合物含有一种对映异构体，例如90％的S对映异构体，以及另一种对映异构体例如，10％的R对映异构体。
ee＝(90-10)/100＝80％。
因此，含有90％的一种对映异构体和10％的另一种对映异构体的组合物被称为具有80％的对映异构体过量。在一些实施例中，本文所描述的组合物含有以下对映异构体过量的S对映异构体：至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或至少约99.5％、或介于前述值中的任何两个值之间并包含前述值中的任何两个值的范围(例如，50-99.5％ee)。换言之，所述组合物含有相对于R对映异构体的对映体过量的S对映异构体。在其它实施例中，本文所描述的一些组合物含有以下R对映异构体的对映异构体过量：至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或至少约99.5％、或介于前述值中的任何两个值之间的范围(例如，50-99.5％ee)。换言之，所述组合物含有相对于S对映异构体的对映体过量的R对映异构体。在一种对映体的富集量远大于约80重量％的情况下，所述组合物称为“基本上对映异构体富集”、“基本上对映异构体纯”或“基本上非外消旋”制剂。
对映异构体可以通过所属领域的技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中分离出来或通过不对称合成制备，所述方法包含手性高压液相色谱法(HPLC)、手性盐的形成和结晶。参见例如《对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates andResolutions)》(Jacques编辑,纽约的威利-国际科学出版社(Wiley Interscience,NewYork),1981)；Wilen等人,《四面体(Tetrahedron)》33:2725(1977)；《碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)》(E.L.Eliel编辑,纽约的McGraw-Hill公司(McGraw-Hill,NY),1962)；以及《拆分剂表和光分辨率表(Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions)》第268页(E.L.ElM编辑,印第安纳州诺特丹的圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,Ind.)1972)。
光学异构体可以根据常规方法通过拆分外消旋混合物获得，例如通过形成非对映异构体盐，通过用光学活性酸或碱处理。合适的酸的实例包含但不限于酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。通过结晶分离非对映异构体的混合物，随后从这些盐中释放光学活性碱来分离异构体。另一种方法涉及通过使所公开的化合物与激活形式的光学纯酸或光学纯异氰酸酯反应来合成共价非对映异构体分子。合成的非对映异构体可以通过如色谱法、蒸馏、结晶或升华等常规方法分离，然后水解以提供对映异构体富集的化合物。光学活性化合物也可以通过使用活性起始材料获得。在一些实施例中，这些异构体可以是游离酸、游离碱、酯或盐的形式。
在任何实施例中，所述药学上可接受的形式是互变异构体。如本文所使用的，术语“互变异构体”是包含两个或更多个可相互转化化合物的一种类型的异构体，它们是通过至少一次形式上氢原子迁移和至少一个化合价变化(例如，单键到双键、三键到单键，反之亦然)产生的。“互变异构化”包含质子异变或质子位移互变异构化，这被认为是酸碱化学的子集。“质子异变互变异构化”或“质子位移互变异构化”涉及伴随键序变化的质子迁移。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包含温度、溶剂和pH。在可能发生互变异构化的情况下(例如，在溶液中)，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构化(即，提供互变异构对的反应)可以由酸或碱催化，或者可以在没有外部药剂的作用或存在的情况下发生。示例性互变异构化包含但不限于酮-烯醇；酰胺-酰亚胺；内酰胺-内酰胺；烯胺-亚胺和烯胺-(不同的)烯胺互变异构化。酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-en-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构化的另一个实例是苯酚-酮互变异构化。苯酚-酮互变异构化的具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。
除非另外说明，否则本文描绘的结构还旨在包含仅在一个或多个同位素富集的原子是否存在方面不同的化合物。例如，具有除了由氘或氚置换氢或由13C或14C富集的碳置换碳之外的本发明结构的化合物处于本公开的范围内。
本公开还包括作为“同位素标记的衍生物”的药学上可接受的形式，除了一个或多个原子被具有不同于通常在自然界发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子代替之外，所述同位素标记的衍生物是与本文中所述的那些化合物相同的化合物。可以并入所公开的化合物的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别为2H、3H、13C 14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。某些同位素标记的公开的化合物(例如，用3H和14C标记的那些化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化的同位素(即，3H)和碳-14同位素(即，14C)可以易于制备和检测。进一步地，用较重同位素(如氘，即2H)取代可以提供由于更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。同位素标记的公开的化合物通常可以通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。在一些实施例中，本文提供了还可以在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素的化合物。本文所公开的化合物的所有同位素变化(不论是放射性的还是非放射性的)均涵盖在本公开的范围内。在一些实施例中，放射性标记的化合物可用于研究化合物的代谢和/或组织分布或改变代谢的速率或途径或生物功能的其它方面。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包含任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂以及吸收延缓剂等。药学上可接受的载体或赋形剂不会破坏所公开的化合物的药理活性，并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时是无毒的。此类介质和药剂用于药学活性物质的用途在本领域中是众所周知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，否则考虑其在本文所公开的治疗性组合物中的用途。药学上可接受的载体和赋形剂的非限制性实例包含如乳糖、葡萄糖和蔗糖等糖；玉米淀粉、马铃薯淀粉等淀粉；如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素等纤维素和其衍生物；粉末状黄芪；麦芽；明胶；滑石；可可脂和栓剂蜡；如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油等油；如聚乙二醇和丙二醇等二醇；如油酸乙酯、月桂酸乙酯等酯；琼脂；如氢氧化镁、氢氧化铝等缓冲剂；海藻酸；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁等无毒相容润滑剂；着色剂；脱模剂；涂层剂；甜味剂、调味剂和芳香剂；防腐剂；抗氧化剂；离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；如d-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯等自乳化药物递送系统(SEDDS)；如Tween或其它类似的聚合物递送基质等药物剂型中使用的表面活性剂；如人血清白蛋白等血清蛋白；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚丙烯酸酯；蜡；以及聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物。如α-、β-和γ-环糊精等环糊精或如羟烷基环糊精等化学修饰的衍生物(包含2-和3-羟丙基-环糊精)或其它溶解的衍生物也可以用于增强本文所描述的化合物的递送。
下文更详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。根据元素周期表(PeriodicTable of the Elements),CAS版本,《化学和物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics)》,第75版,内封面来鉴定化学元素，并且通常如本文所描述定义具体官能团。另外，有机化学的一般原理以及特定的功能部分和反应性描述于以下文献中：《有机化学(Organic Chemistry)》,Thomas Sorrell,索萨利托的大学科学书籍出版社(UniversityScience Books,Sansalito),1999；Smith和March《三月先进有机化学(March's AdvancedOrganic Chemistry)》,第5版,纽约的约翰威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.,NewYork),2001；Larock,《复杂有机转换(Comprehensive Organic Transformations)》,纽约的VCH出版社公司(VCH Publishers,Inc.,NewYork),1989；以及Carruthers,《一些现代有机合成方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis)》,第3版,剑桥的剑桥大学出版社(Cambridge University Press,Cambridge),1987。
除非在本文中另外指示，否则对本文中值范围的叙述仅旨在充当个别提及属于所述范围的每一单独值和子范围的速记方法，并且每一单独值和子范围并入到本说明书中，如同在本文中单独地叙述一般。例如，“C1-6烷基”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述直链或支链烃链基团不含不饱和度，具有一至十个碳原子(例如，C1-10烷基)。当本文中出现时，如“1至10”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”意指烷基可以由1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子组成，但是本发明的定义也涵盖未指定数字范围的术语“烷基”的出现。在一些实施例中，烷基具有1至10个、1至8个、1至6个或1至3个碳原子。代表性的饱和直链烷基包含但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基；而饱和支链烷基包含但不限于异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基等。烷基通过单键与母体分子连接。除非在说明书中另有说明，否则烷基可以任选地被本文所公开的一个或多个取代基取代。在非限制性实施例中，经取代的烷基可以选自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、苄基和苯乙基。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，并且具有两至十个碳原子(即，C2-10烯基)的直链或支链烃链基团。每当在本文中出现时，如“2至10”等数值范围是指在给定范围内的每个整数，例如，“2至10个碳原子”意指烯基可以由2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含10个碳原子。在任何实施例中，烯基包括两至八个碳原子。在其它实施例中，烯基包括两至六个碳原子(例如，C2-6烯基)。烯基通过单键与母体分子结构连接例如，乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、五-1,4-二烯基等。一个或多个碳-碳双键可以位于内部(如位于2-丁烯基中)或位于末端(如位于1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包含乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、2-甲基丙-2-烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包含前面提到的C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)、2,3-二甲基-2-丁烯基(C6)等。烯基的另外实例包含庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非在说明书中另有说明，否则烯基可以任选地被本文所公开的一个或多个取代基取代。
“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个三键，具有两至十个碳原子(即，C2-10炔基)的直链或支链烃链基团。每当在本文中出现时，如“2至10”等数值范围是指在给定范围内的每个整数，例如，“2至10个碳原子”意指炔基可以由2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含10个碳原子。在任何实施例中，炔基包括两至八个碳原子。在其它实施例中，炔基具有两至六个碳原子(例如，C2-6炔基)。炔基通过单键与母体分子结构连接例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、3-甲基-4-戊烯基、己炔基等。除非在说明书中另有说明，否则炔基可以任选地被本文所公开的一个或多个取代基取代。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其包含通过氧与母体分子结构连接的1至10个直链、支链、饱和环状构型的碳原子和其组合。实例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低级烷氧基”是指含有一个至六个碳的烷氧基。在一些实施例中，C1-4烷氧基是包含1至4个碳原子的直链和支链烷基两者的烷氧基。除非在说明书中另有说明，否则烷氧基可以任选地被本文所公开的一个或多个取代基取代。术语“烯氧基”和“炔氧基”与以上对“烷氧基”的描述十分类似，其中前缀“烷”分别被“烯”或“炔”代替，并且母体“烯基”或“炔基”术语如本文所描述。
“芳香族”或“芳基”是指具有6至14个环原子的基团(例如，C6-14芳香族或C6-14芳基)，所述基团具有至少一个环，所述环具有碳环共轭π电子系统(例如，苯基、芴基和萘基)。在一些实施例中，芳基是C6-10芳基。例如，由经取代的苯衍生物形成并在环原子处具有自由价的二价基团被命名为经取代的亚苯基。在其它实施例中，通过从具有自由价的碳原子上去除一个氢原子而衍生自名称以“-基”结尾的一价多环烃基的二价基团通过将“-idene”添加到对应的一价基团的名称来命名例如，具有两个连接点的萘基被称为亚萘基。每当在本文中出现时，如“6至14个芳基”等数值范围是指在给定范围内的每个整数，例如，“6至14个环原子”意指芳基可以由6个环原子、7个环原子等组成，至多并且包含14个环原子。术语包含单环或稠环多环(即，共享相邻环原子对的环)基团。多环芳基团包含双环、三环、四环等。在多环基团中，只需要一个环是芳香族的，因此如茚满基等基团涵盖在芳基定义中。芳基的非限制性实例包含苯基、苯萘基、萘基、四氢萘基、菲基、蒽基、芴基、吲哚基、茚满基等。除非在说明书中另有说明，否则芳基可以任选地被本文所公开的一个或多个取代基取代。
“环烷基”和“碳环基”各自是指仅包含碳和氢的单环或多环自由基，并且可以是饱和的或部分不饱和的。如果碳环含有至少一个双键，则部分不饱和的环烷基可以被称为“环烯基”，或者如果碳环含有至少一个三键，则部分不饱和的环烷基可以被称为“环炔基”。环烷基包含具有3至13个环原子的基团(即，C3-13环烷基)。每当在本文中出现时，如“3至10”等数值范围是指在给定范围内的每个整数，例如，“3至13个碳原子”意指环烷基可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子等组成，至多并且包含13个碳原子。术语“环烷基”还包含不含杂原子的桥连的和螺稠合的环状结构。所述术语也包含单环或稠环多环(即，共享相邻环原子对的环)基团。多环芳基团包含双环、三环、四环等。在一些实施例中，“环烷基”可以是C3-8环烷基。在一些实施例中，“环烷基”可以是C3-5环烷基。环烷基的说明性实例包含但不限于以下部分：C3-6碳环基包含但不限于环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。C3-7碳环基的实例包含降冰片基(C7)。C3-8碳环基的实例包含前述C3-7碳环基以及环庚基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。C3-13碳环基的实例包含上述C3-8碳环基以及八氢-1H茚基、十氢萘基、螺[4.5]癸基等。除非在说明书中另有说明，否则环烷基可以任选地被本文所公开的一个或多个取代基取代。术语“环烯基”和“环炔基”与以上对“环烷基”的描述十分类似，其中前缀“烷”分别被“烯”或“炔”代替，并且母体“烯基”或“炔基”术语如本文所描述。例如，环烯基可以具有3至13个环原子，如5至8个环原子。在一些实施例中，环炔基可以具有5至13个环原子。
“卤基”、“卤化物”或可替代地“卤素”意指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包含被一个或多个卤基或其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构，优选地被一个、两个或三个卤基取代。例如，术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包含卤代烷基和卤代烷氧基，其中卤基是氟，如但不限于三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、-O-CHF2等。烷基、烯基、炔基和烷氧基中的每一个如本文所定义并且可以任选地如本文所定义被进一步取代。
“杂芳基”或可替代地“杂芳香族”是指具有在芳香族环系统中提供的环碳原子和1至6个环杂原子的5元至18元单环或多环(例如双环、三环、四环等)芳香族环系统(例如，具有在环阵列中共享的6个、10个或14个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5元至18元杂芳基”)。杂芳基多环系统可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。每当在本文中出现时，如“5至18”等数值范围是指在给定范围内的每个整数，例如，“5至18个环原子”意指杂芳基可以由5个环原子、6个环原子等组成，至多并且包含18个环原子。在一些实例中，杂芳基可以具有5至14个环原子。在一些实施例中，杂芳基具有例如通过从具有自由价的原子上去除一个氢原子而衍生自名称以“-基”结尾的一价杂芳基的二价基团，所述二价基团通过将“-ene”添加到对应的一价基团的名称来命名例如，具有两个连接点的吡啶基是亚吡啶。
例如，含N的“杂芳香族”或“杂芳基”部分是指其中环的骨架原子中的至少一个骨架原子是氮原子的芳香族基团。杂芳基中的一个或多个杂原子可以任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)还可以任选地被季铵化。杂芳基还包含被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的环系统，如吡啶基N-氧化物。杂芳基通过环的任何原子与母体分子结构连接。
“杂芳基”还包含其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环系统，其中与母体分子结构的连接点在芳基上或在杂芳基环上，或其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合，其中与母体分子结构的连接点在杂芳基环上。对于多环杂芳基，其中一个环不含有杂原子(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，与母体分子结构的连接点可以在任一环上，即，带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含有杂原子的环(例如，5-吲哚基)。在一些实施例中，杂芳基是具有在芳香族环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5元至10元芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5元至10元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有在芳香族环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5元至8元芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5元至8元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有在芳香族环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5元至6元芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5元至6元杂芳基”)。在一些实施例中，5元至6元杂芳基具有选自氮、氧、磷和硫的1至3个环杂原子。在一些实施例中，5元至6元杂芳基具有选自氮、氧、磷和硫的1至2个环杂原子。在一些实施例中，5元至6元杂芳基具有选自氮、氧、磷和硫的1个环杂原子。
杂芳基的实例包含但不限于氮杂环基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋吖基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(苯并硫苯基)、苯并噻吩[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H苯并[6,7]环庚[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋吖基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]嘧啶基、、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-甲醇-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂环基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-lH-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吡喃基(thiapyranyl)、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和苯硫基(即，噻吩基)。除非在说明书中另有说明，否则杂芳基可以任选地被本文所公开的一个或多个取代基取代。
“杂环基”、“杂环烷基”或“杂碳环基”各自指包括至少一个碳原子和至少一个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的任何3元至18元非芳香族基团单环或多环部分。杂环基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其中多环环系统可以是稠环、桥环或螺环系统。杂环基多环系统可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。杂环基可以是饱和的或部分不饱和的。如果杂环基含有至少一个双键，则部分不饱和的杂环烷基可以被称为“杂环烯基”，或者如果杂环基含有至少一个三键，则部分不饱和的杂环烷基可以被称为“杂环炔基”。每当在本文中出现时，如“5至18”等数值范围是指在给定范围内的每个整数，例如，“5至18个环原子”意指杂环基可以由5个环原子、6个环原子等组成，至多并且包含18个环原子。例如，通过从具有自由价的原子上去除一个氢原子而衍生自名称以“-基”结尾的一价杂环基的二价基团通过将“-ene”添加到对应的一价基团的名称来命名例如，具有两个连接点的哌啶基是亚哌啶基。
含N的杂环基部分是指其中至少一个环原子是氮原子的非芳香族基团。杂环基中的杂原子可以任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)可以任选地被季铵化。杂环基还包含被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的环系统，如哌啶基N-氧化物。杂环基通过环中的任何环的任何原子与母体分子结构连接。
“杂环基”还包含其中如上文所定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环系统，其中连接点在碳环基或杂环基环或环系统上，其中如上文所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中与母体分子结构的连接点在杂环基环上。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5元至14元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5元至14元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的3元至10元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“3元至10元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5元至8元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5元至8元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5元至6元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5元至6元杂环基”)。在一些实施例中，5元至6元杂环基具有选自氮、氧、磷和硫的1至3个环杂原子。在一些实施例中，5元至6元杂环基具有选自氮、氧、磷和硫的1至2个环杂原子。在一些实施例中，5至6元杂环基具有选自氮、氧、磷和硫的1个环杂原子。
“杂环基”可以包含一个或多个酮基(-C(＝O)-)作为环的一部分。含酮杂环的实例包含但不限于吡啶-2(1H)-酮、吡嗪-2(1H)-酮、嘧啶-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、哒嗪-3(2H)-酮、吡啶-4(1H)-酮、咪唑烷-2-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮、噁唑-2(3H)-酮和噁唑烷-2-酮。含酮杂环基可通过在任何可用的N-H或C-H位置处从其对应的含酮杂环去除氢原子而获得。
含有1个杂原子的示例性3元杂环基包含但不限于氮杂环丙烯基(azirdinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基包含但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)和硫杂环丁烷基(thietanyl)。含有1个杂原子的示例性5元杂环基包含但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基包含但不限于二氧戊环基、氧硫杂环戊烷基、四氢噻唑基和二硫杂环戊基。含有3个杂原子的示例性5元杂环基包含但不限于三唑啉基、二唑酮基(diazolonyl)、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基包含但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基。含有2个杂原子的示例性6元杂环基包含但不限于哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噻烷基、二噁烷基和三嗪基。含有1个杂原子的示例性7元杂环基包含但不限于氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。含有1个杂原子的示例性8元杂环基包含但不限于氮杂环辛基(azocanyl)、氧杂环辛基(oxecanyl)和硫杂环辛基(thiocanyl)。示例性二环杂环基包含但不限于吲哚基、异吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并噁烷基、苯并吡咯烷基、苯并哌啶基、苯并氧杂环戊基(benzoxolanyl)、苯并硫杂环戊基(benzothiolanyl)、苯并噻烷基(benzothianyl)、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、3-1H-苯并咪唑-2-酮、(1-取代)-2-氧代-苯并咪唑-3-基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘吡啶基、十氢-1,8-萘吡啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、菲啶基、吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基，1H-苯并[e][1,4]二氮杂吡啶基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶基、氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。
除非在说明书中另有说明，否则杂环基可以任选地被本文所公开的一个或多个取代基取代。
当取代基由它们的常规化学式(从左到右书写)指定时，它们同等地涵盖从右到左书写结构时产生的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等价于-OCH2-。
“离去基团或原子”是在反应条件下将从起始材料裂解从而促进在特定位点处反应的任何基团或原子。除非另有说明，否则此类基团的合适的非限制性实例包含卤素原子、甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、三氟甲氧基和甲苯磺酰氧基。
“保护基团”具有有机合成中通常与之相关的含义，即选择性地阻断多官能化合物中一个或多个反应性位点的基团，使得化学反应可以选择性地在另一个未保护的反应性位点上进行，并且使得选择性反应完成后，可以很容易地去除基团。可以用保护基团掩蔽的官能团的非限制性实施例包含胺、羟基、硫醇、羧酸和醛。例如，羟基保护形式是用羟基保护基团保护化合物中存在的至少一个羟基。公开了各种保护基团例如，《格林氏有机合成中的保护基团(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)》,第五版,威利出版社(Wiley)(2014)，所述文献通过引用整体并入本文。有关保护基团方法学(用于保护和脱保护的材料、方法和策略)和可用于产生本文所描述的化合物的其它合成化学转化的另外的背景信息，参见R.Larock,《复杂有机转换》,VCH出版社(1989)；《格林氏有机合成中的保护基团》,第五版,威利出版社(2014)；L.Fieser和M.Fieser,《用于有机合成的费舍尔和费舍尔氏试剂(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis)》,约翰威利父子公司(1994)；以及L.Paquette编辑,《用于有机合成的试剂百科全书(Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis)》,约翰威利父子公司(1995)。这些参考文献通过引用整体并入本文。
术语“经取代的”或“取代”意指基团原子(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基例如，取代氢时产生稳定化合物的取代基取代，例如，不会自发地经历如通过重排、环化、消除或其它反应等转化的化合物。除非另有说明，否则“经取代的”基团可以在所述基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置被取代时，所述取代基在每个位置处相同或不同。取代基包含一个或多个基团，所述一个或多个基团单独且独立地选自以下：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸盐、氨基甲酸盐、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤基(即，F、Cl、Br、I)、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、硝基、氧代、磷酸盐、膦酸盐、亚膦酸盐、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、次硫酸基、磺酸盐、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)、-P(＝O)(Ra)(Ra)或-O-P(＝O)(ORa)2，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分中的每一个(除氢之外)可以任选地被一个或多个选自以下的取代基(至多六个，化合价允许)取代：OH、NH2、氧代、卤基、硝基、COOH、C(O)NH2或氰基。例如，环烷基取代基可以具有在一个或多个环碳处取代的卤化物等。可以形成上述取代基的保护性衍生物的保护基是本领域技术人员已知的并且可见于如上述Greene和Wuts等参考文献。
合适的取代基包含但不限于卤代烷基和三卤代烷基、烷氧基烷基、卤代苯基、-M-杂芳基、-M-杂环、-M-芳基、-M-ORa、-M-SRa、-M-N(Ra)2、-M-OC(O)N(Ra)2、-M-C(＝NRa)N(Ra)2、-M-C(＝NRa)ORa、-M-P(O)(Ra)2、Si(Ra)3、-M-NRaC(O)Ra、-M-NRaC(O)ORa、-M-C(O)Ra、-M-C(＝S)Ra、-M-C(＝S)NRaRa、-M-C(O)N(Ra)2、-M-C(O)NRa-M-N(Ra)2、-M-NRaC(NRa)N(Ra)2、-M-NRaC(S)N(Ra)2、-M-S(O)2Ra、-M C(O)Ra、-M-OC(O)Ra、-MC(O)SRa、-M-S(O)2N(Ra)2、-C(O)-M-C(O)Ra、-MCO2Ra、-MC(＝O)N(Ra)2、-M-C(＝NH)N(Ra)2和-M-OC(＝NH)N(Ra)2(其中M是C1-6烷基)。
当环系统(例如，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基)被若干个在明确定义范围内变化的取代基取代时，应理解取代基的总数不超过现有条件下的正常可用化合价。因此，例如，被“p”取代基(其中“p”的范围为0至5)取代的苯基环可以具有0至5个取代基，而应理解，被“p”取代基取代的吡啶基环具有若干个取代基，范围为0至4。可以容易地确定所公开的化合物中的基团可以具有的最大取代基数。经取代的基团仅涵盖那些产生稳定的或化学上可行的化合物的取代基和变量的组合。稳定的化合物或化学上可行的化合物是具有除其它因素外，足以允许其制备和检测的稳定性的一种化合物。在一些实施例中，所公开的化合物足够稳定，以至于当保持在40℃或更低的温度下，在没有水分(例如，小于约10％、小于约5％、小于约2％、小于约1％或小于约0.5％)或其它化学反应条件下，持续例如至少约3天、至少约一周、至少约2周、至少约4周或至少约6周时，所述化合物不会发生实质性变化。
术语“组合(combine、combining、to combine、combination)”是指将至少一种化学物质依次或同时添加到另一种化学物质中的动作。在一些实施例中，将这些化学物质放在一起可能导致初始化学物质转化为一种或多种不同的化学物质。这种转化可以通过一种或多种化学反应发生，例如共价键形成、断裂、重排等的情况。一个非限制性实例可以包含酯水解成醇和羧酸，这可以由酯与合适的碱的组合产生。在另一个非限制性实例中，芳基氟化物可以与胺组合以通过取代过程提供芳基胺。这些术语还包含带电化学物质缔合的变化和带电化学物质的产生，如但不限于N-氧化物形成、酸加成盐形成、碱加成盐形成等。这些术语包含自由基化学物质和同位素标记的化学物质的产生和/或转化。
术语“转换(convert、converting、to convert、conversion)”是指“组合”的子集和其语法等同物，其中一种或多种试剂的作用将化学物质上的一个或多个官能团转化为另一种官能团。例如，转换包含但不限于用还原剂将化学物质上的硝基官能团转化为胺。转换还包含带电化学物质、自由基化学物质和同位素标记的化学物质的变化。然而，术语“转换”不包含所公开的属和化合物中保守键的改变。
化合物
一方面，本发明涉及一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，
其中：
Z是CH2或O；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是N或CR5，条件是Y1、Y2、Y3和Y4中的至少一个但不超过两个是N；
X1是N、O或CR6a；
X2是N或NR6；
X3是N、NR6或CR6，其中虚线圆圈表示形成五元芳香族环的键；
L1是共价键或任选地被1或2个甲基取代的CH2；
L2是共价键或(CR7R7)p；
L3是共价键、O或NR7，条件是L2和L3中的至少一个不是共价键；
Q是C(＝O)NR9R10、C(＝O)OR10或选自5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基的环，其中所述环包括至少一个碳原子、至少一个氮原子和任选地1至4个选自由氮、氧和硫组成的组的另外的杂原子，其中氧可以是环成员和/或与环成员连接的氧代基团，并且其中所述环被(R3)n和一个R4取代；
R1在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb、C1-6烷基-NRaRb或4元至6元杂环基，或者两个R1基团与其所连接的碳原子一起形成C＝O；
R2是(CR7R7)q-R8；
R3在每次出现时独立地是氢、卤素、CN、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R4独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基-C3-7环烷基、O(CH2)p-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至6元杂芳基环、被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至7元杂环基环，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R5在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb或C1-6烷基-NRaRb；
R6a和R6在每次出现时独立地是氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R7在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-5环烷基，或者两个R7基团与其所连接的碳原子一起形成3元至5元环烷基环；
R8是C(＝O)OR7、C(＝O)NRaRb、CN、C(＝O)NHC(＝O)R7、C(＝O)NHS(＝O)2R7、C(＝O)NHS(＝O)R7、S(＝O)2R7、P(＝O)(OH)2或
R9和R10在每次出现时独立地是氢、被1至4个R11取代的C1-6烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6烯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6炔基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-苯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至6元杂芳基环、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至7元杂环基环；或者R9和R10与其所连接的氮原子一起形成被1至4个R11取代的饱和或不饱和的3元至7元杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子；
R11在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基-C3-7环烷基、O(CH2)p-C3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R12在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-7环烷基，或者两个R12基团与其所连接的碳原子一起形成3元至6元环烷基环；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，或者Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并且能够任选地被一至三个可能相同或不同的基团取代，所述基团选自由C1-4烷基、苯基和苄基组成的组；
m是1或2；
n是0、1或2；
p在每次出现时独立地是1、2、3或4；并且
q在每次出现时独立地是0、1、2、3或4。
在一些实施例中，式(I)化合物包含式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，
其中：
L1是共价键或任选地被1或2个甲基取代的CH2；
L2是共价键或(CR7R7)p；
L3是共价键、O或NR7，条件是L2和L3中的至少一个不是共价键；
Q是选自由以下组成的组的环：5元杂芳基、5元杂环基、6元杂芳基和6元杂环基，其中所述环包括至少一个碳原子、至少一个氮原子和任选地1至4个选自由氮、氧和硫组成的组的另外的杂原子，其中氧可以是环成员和/或与环成员连接的氧代(＝O)，并且其中所述环被(R3)n和一个R4取代；
X1是N或CR6a；
Z是CH2或O；
R1在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb、C1-6烷基-NRaRb或4元至6元杂环基，或者两个R1基团与其所连接的碳原子一起形成C＝O；
R3在每次出现时独立地是氢、卤素、CN、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R4独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基-C3-7环烷基、O(CH2)p-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至6元杂芳基环、被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至7元杂环基环，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R5在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb或C1-6烷基-NRaRb；
R6a是氢或甲基；
R6是氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R7在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-5环烷基，或者R7和R7与其所连接的碳原子一起形成3元至5元环烷基环；
R11在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基、O(CH2)p-C3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R13在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，或者Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并且能够任选地被一至三个可能相同或不同的基团取代，所述基团选自由C1-4烷基、苯基和苄基组成的组；
n是0、1或2；
p在每次出现时独立地是1、2、3或4；
t是0、1、2或3；并且
w是0或1，条件是当L1是共价键时，w是1，并且进一步地条件是当L1是任选地被1或2个甲基取代的CH2时，w是0。
在一些实施例中，式I化合物包含式(IIa)或(IIaa)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，
其中：
L2是共价键或(CR7R7)p；
L3是共价键、O或NR7，条件是L2和L3中的至少一个不是共价键；
Q是选自由以下组成的组的环：5元杂芳基、5元杂环基、6元杂芳基和6元杂环基，其中所述环包括至少一个碳原子、至少一个氮原子和任选地1至4个选自由氮、氧和硫组成的组的另外的杂原子，其中氧可以是环成员和/或与环成员连接的氧代，并且其中所述环被(R3)n和一个R4取代；
X1是N或CR6a；
R1在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb、C1-6烷基-NRaRb或4元至6元杂环基，或者两个R1基团与其所连接的碳原子一起形成C＝O；
R3在每次出现时独立地是氢、卤素、CN、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R4独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基-C3-7环烷基、O(CH2)p-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至6元杂芳基环、被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至7元杂环基环，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R5在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb或C1-6烷基-NRaRb；
R6a是氢或甲基；
R6是氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R7在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-5环烷基，或者R7和R7与其所连接的碳原子一起形成3元至5元环烷基环；
R11在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基-C3-7环烷基、O(CH2)p-C3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R13在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，或者Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并且能够任选地被一至三个可能相同或不同的基团取代，所述基团选自由C1-4烷基、苯基和苄基组成的组；
n是0、1或2；
p在每次出现时独立地是1、2、3或4；并且
t是0、1、2或3。
在一些实施例中，式I化合物包含式(IIb)或(IIbb)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，
其中：
L2是共价键或(CR7R7)p；
L3是共价键、O或NR7，条件是L2和L3中的至少一个不是共价键；
Q是选自由以下组成的组的环：5元杂芳基、5元杂环基、6元杂芳基和6元杂环基，其中所述环包括至少一个碳原子、至少一个氮原子和任选地1至4个选自由氮、氧和硫组成的组的另外的杂原子，并且其中所述环被(R3)n和一个R4取代；
X1是N或CR6a；
R3在每次出现时独立地是氢、卤素、CN、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R4独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基-C3-7环烷基、O(CH2)p-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至6元杂芳基环、被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至7元杂环基环，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R5在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb或C1-6烷基-NRaRb；
R6a是氢或甲基；
R6是氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R7在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-5环烷基，或者R7和R7与其所连接的碳原子一起形成3元至5元环烷基环；
R11在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基-C3-7环烷基、O(CH2)p-C3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R13在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，或者Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并且能够任选地被一至三个可能相同或不同的基团取代，所述基团选自由C1-4烷基、苯基和苄基组成的组；
n是0、1或2；
p在每次出现时独立地是1、2、3或4；并且
t是0、1、2或3。
在一些实施例中，式I化合物包含式(IIc)或(IIcc)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，
其中：
L2是共价键或(CR7R7)p；
L3是共价键、O或NR7，条件是L2和L3中的至少一个不是共价键；
Q是选自由以下组成的组的环：5元杂芳基、5元杂环基、6元杂芳基和6元杂环基，其中所述环含有至少一个碳原子、至少一个氮原子和任选地含有1至4个选自由氮、氧和硫组成的组的另外的杂原子，并且其中所述环被(R3)n和一个R4取代；
X1是N或CR6a；
R3在每次出现时独立地是氢、卤素、CN、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R4是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基、O(CH2)p-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至6元杂芳基环、或被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至7元杂环基环，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R5在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb或C1-6烷基-NRaRb；
R6a是氢或甲基；
R6是氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R7在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-5环烷基，或者R7和R7与其所连接的碳原子一起形成3元至5元环烷基环；
R11在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基、O(CH2)p-C3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R13在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，或者Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并且能够任选地被一至三个可能相同或不同的基团取代，所述基团选自由C1-4烷基、苯基和苄基组成的组；
n是0、1或2；
p在每次出现时独立地是1、2、3或4；并且
t是0、1、2或3。
在一些实施例中，式I化合物包含式(IId)或(IIdd)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，
其中：
式(IIdd)中的*表示具有R或S配置的手性中心；
L2是共价键或(CR7R7)p；
L3是共价键、O或NR7，条件是L2和L3中的至少一个不是共价键；
Q是选自由以下组成的组的环：5元杂芳基、5元杂环基、6元杂芳基和6元杂环基，其中所述环包括至少一个碳原子、至少一个氮原子和任选地1至4个选自由氮、氧和硫组成的组的另外的杂原子，其中氧可以是环成员和/或与环成员连接的氧代(＝O)，并且其中所述环被(R3)n和一个R4取代；
X1是N或CR6a；
R1在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb、C1-6烷基-NRaRb或4元至6元杂环基，或者两个R1基团与其所连接的碳原子一起形成C＝O；
R3在每次出现时独立地是氢、卤素、CN、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R4是独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基、O(CH2)p-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至6元杂芳基环、被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至7元杂环基环，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R5在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb或C1-6烷基-NRaRb；
R6a是氢或甲基；
R6是氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R7在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-5环烷基，或者两个R7基团与其所连接的碳原子一起形成3元至5元环烷基环；
R11在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基-C3-7环烷基、O(CH2)p-C3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，或者Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并且能够任选地被一至三个可能相同或不同的基团取代，所述基团选自由C1-4烷基、苯基和苄基组成的组；
n是0、1或2；
p在每次出现时独立地是1、2、3或4；并且
t是0、1、2或3。
在一些实施例中，式I化合物包含式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，
其中：
X1是N或CR6a；
Z是CH2或O；
L1是共价键或任选地被1或2个甲基取代的CH2；
L2是共价键或(CR7R7)p；
L3是共价键、O或NR7，条件是L2和L3中的至少一个不是共价键；
R1在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb、C1-6烷基-NRaRb或4元至6元杂环基，或者两个R1基团与其所连接的碳原子一起形成C＝O；
R5在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb或C1-6烷基-NRaRb；
R6a是氢或甲基；
R6是氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R7在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-5环烷基，或者两个R7基团与其所连接的碳原子一起形成3元至5元环烷基环；
R9和R10在每次出现时独立地是氢、被1至4个R11取代的C1-6烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6烯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6炔基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-苯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至6元杂芳基环、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至7元杂环基环；或者R9和R10与其所连接的氮原子一起形成被1至4个R11取代的饱和或不饱和的3元至7元杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子；
R11在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基-C3-7环烷基、O(CH2)p-C3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R12在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-7环烷基，或者两个R12基团与其所连接的碳原子一起形成3元至6元环烷基环；
R13在每次出现时独立地是C1-4烷基或C3-5环烷基；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，或者Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并且能够任选地被一至三个可能相同或不同的基团取代，所述基团选自由C1-4烷基、苯基和苄基组成的组；
p在每次出现时独立地是1、2、3或4；
q在每次出现时独立地是0、1、2、3或4；
t是0、1、2或3；并且
w是0或1，条件是当L1是共价键时，w是1，并且进一步地条件是当L1是任选地被1至2个甲基取代的CH2时，w是0。
在一些实施例中，式I化合物包含式(IIIa)或(IIIaa)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，
其中：
L2是共价键或(CR7R7)p；
L3是共价键、O或NR7，条件是L2和L3中的至少一个不是共价键；
X1是N或CR6a；
R1在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb、C1-6烷基-NRaRb或4元至6元杂环基，或者两个R1基团与其所连接的碳原子一起形成C＝O；
R5在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb或C1-6烷基-NRaRb；
R6是氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R7在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-5环烷基，或者两个R7基团与其所连接的碳原子一起形成3元至5元环烷基环；
R9和R10在每次出现时独立地是氢、被1至4个R11取代的C1-6烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6烯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6炔基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-苯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至6元杂芳基环、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至7元杂环基环；或者R9和R10与其所连接的氮原子一起形成被1至4个R11取代的饱和或不饱和的3元至7元杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子；
R11在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基-C3-7环烷基、O(CH2)p-C3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R12在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-7环烷基，或者R12和R12与其所连接的碳原子一起形成3元至6元环烷基环；
R13在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，或者Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并且能够任选地被一至三个可能相同或不同的基团取代，所述基团选自由C1-4烷基、苯基和苄基组成的组；
t是0、1、2或3；
p在每次出现时独立地是1、2、3或4；并且
q在每次出现时独立地是0、1、2、3或4。
在一些实施例中，式I化合物包含式(IIIb)或(IIbb)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，
其中：
L2是共价键或(CR7R7)p；
L3是共价键、O或NR7，条件是L2和L3中的至少一个不是共价键；
X1是N或CR6a；
R5在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb或C1-6烷基-NRaRb；
R6a是氢或甲基；
R6是氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R7在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-5环烷基，或者R7和R7与其所连接的碳原子一起形成3元至5元环烷基环；
R9和R10在每次出现时独立地是氢、被1至4个R11取代的C1-6烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6烯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6炔基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-苯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至6元杂芳基环、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至7元杂环基环；或者R9和R10与其所连接的氮原子一起形成被1至4个R11取代的饱和或不饱和的3元至7元杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子；
R11在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基、O(CH2)p-C3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R12在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-7环烷基，或者R12和R12与其所连接的碳原子一起形成3元至6元环烷基环；
R13在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，或者Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并且能够任选地被一至三个可能相同或不同的基团取代，所述基团选自由C1-4烷基、苯基和苄基组成的组；
t是0、1、2或3；
p在每次出现时独立地是1、2、3或4；并且
q在每次出现时独立地是0、1、2、3或4。
在一些实施例中，式I化合物包含式(IIIc)或(IIIcc)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，
其中：
L2是共价键或(CR7R7)p；
L3是共价键、O或NR7，条件是L2和L3中的至少一个不是共价键；
X1是N或CR6a；
R5在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb或C1-6烷基-NRaRb；
R6a是氢或甲基；
R6是氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R7在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-5环烷基，或者R7和R7与其所连接的碳原子一起形成3元至5元环烷基环；
R9和R10在每次出现时独立地是氢、被1至4个R11取代的C1-6烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6烯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6炔基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-苯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至6元杂芳基环、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至7元杂环基环；或者R9和R10与其所连接的氮原子一起形成被1至4个R11取代的饱和或不饱和的3元至7元杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子；
R11在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基-C3-7环烷基、O(CH2)p-C3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R12在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-7环烷基，或者R12和R12与其所连接的碳原子一起形成3元至6元环烷基环；
R13在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，或者Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并且能够任选地被一至三个可能相同或不同的基团取代，所述基团选自由C1-4烷基、苯基和苄基组成的组；
t是0、1、2或3；
p在每次出现时独立地是1、2、3或4；并且
q在每次出现时独立地是0、1、2、3或4。
在一些实施例中，式I化合物包含式(IIId)或(IIIdd)化合物：
/>
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，
其中：
式(IIIdd)中的*表示具有R或S配置的手性中心；
L2是共价键或(CR7R7)p；
L3是共价键、O或NR7，条件是L2和L3中的至少一个不是共价键；
X1是N或CR6a；
R1在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb、C1-6烷基-NRaRb或4元至6元杂环基，或者两个R1基团与其所连接的碳原子一起形成C＝O；
R5在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb或C1-6烷基-NRaRb；
R6a是氢或甲基；
R6是氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R7在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-5环烷基，或者R7和R7与其所连接的碳原子一起形成3元至5元环烷基环；
R9和R10在每次出现时独立地是氢、被1至4个R11取代的C1-6烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6烯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6炔基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-苯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至6元杂芳基环、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至7元杂环基环；或者R9和R10与其所连接的氮原子一起形成被1至4个R11取代的饱和或不饱和的3元至7元杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子；
R11在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基、O(CH2)p-C3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R12在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-7环烷基，或者R12和R12与其所连接的碳原子一起形成3元至6元环烷基环；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，或者Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并且能够任选地被一至三个可能相同或不同的基团取代，所述基团选自由C1-4烷基、苯基和苄基组成的组；
t是0、1、2或3；
p在每次出现时独立地是1、2、3或4；并且
q在每次出现时独立地是0、1、2、3或4。
在任何实施例中，Z是CH2。在某些其它实施例中，Z是O。
在任何实施例中，L1是共价键。在某些其它实施例中，L1是任选地被1至2个甲基取代的CH2。在又其它实施例中，L1是CH2。
在任何实施例中，L1是共价键，并且w是1。在某些其它实施例中，L1是任选地被1至2个甲基取代的CH2，并且w是0。
在任何实施例中，R1在每次出现独立地是氢。在某些其它实施例中，R1在每次出现时独立地是卤素。在又其它实施例中，m是2，一个R1是氢，并且另一个R1是卤素。在又其它实施例中，m是2，一个R1是氢，并且另一个R1是F。在又其它实施例中，R1在每次出现时独立地是F。
在任何实施例中，Y2是N，并且Y1、Y3和Y4中的每一个独立地是CR5。在某些其它实施例中，Y1是CR5，Y2是N，并且Y3和Y4中的每一个独立地是CH。在又其它实施例中，Y1是CR5，Y2是N，Y3是N，并且Y4 CH。
在任何实施例中，式(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)和(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)和(IIIdd)中的部分是/>
在任何实施例中，R5是甲基或乙基。在某些其它实施例中，R5是CHF2或CF3。在又其它实施例中，R5是氢或CN。
在任何实施例中，t是0。在某些其它实施例中，t是1。在又其它实施例中，t是2。在又其它实施例中，t是3。
在任何实施例中，X1是N，X2是N，并且X3是NR6。在某些其它实施例中，X1是CH，X2是N，并且X3是NR6。在又其它实施例中，X1是O，X2是N，并且X3是CR6。
在任何实施例中，R6是氢。在某些其它实施例中，R6是甲基。在又其它实施例中，R6是乙基。在又其它实施例中，R6是环丙基。
在任何实施例中，R6a是氢。在某些其它实施例中，R6a是甲基。在又其它实施例中，R6a是乙基。在又其它实施例中，R6a是环丙基。
在任何实施例中，L2是共价键。在某些其它实施例中，L2是(CR7R7)p。在又其它实施例中，L2是CH2。
在任何实施例中，L3是共价键。在某些其它实施例中，L3是O。在又其它实施例中，L3是NR7。
在任何实施例中，R7在每次出现独立地是氢。在某些其它实施例中，R7在每次出现时独立地是C1-4烷基。在又其它实施例中，R7在每次出现时独立地是C3-5环烷基。在又其它实施例中，R7在每次出现时独立地是氢或甲基。
在任何实施例中，q是0。在某些其它实施例中，q是1。在又其它实施例中，q是2。
在任何实施例中，R8是COOH。
在任何实施例中，R9是C1-4烷基。在某些其它实施例中，R9是甲基。在又其它实施例中，R9是乙基。
在任何实施例中，R10是被1至4个R11取代的C1-6烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6烯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6炔基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-苯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至6元杂芳基环、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至7元杂环基环。在某些其它实施例中，R10是C1-6烷基。R10是(CH2)p-C3-7环烷基。在又其它实施例中，R9和R10与其所连接的氮原子一起形成被1至4个R11取代的饱和或不饱和的3元至7元杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。
在任何实施例中，Q是C(＝O)NR9R10。在某些其它实施例中，Q是选自由以下组成的组的环(在本文也称为“Q环”)：5元杂芳基、5元杂环基、6元杂芳基和6元杂环基，其中所述环包括至少碳原子、至少一个氮原子和任选地1至3个选自氮、氧和硫的杂原子，其中氧可以是环成员和/或与环成员连接的氧代，并且其中所述环被(R3)n和R4取代。
在任何实施例中，Q是 并且其中的每一个在任何可用的碳或氮位置处被(R3)n和一个R4取代。
在任何实施例中，Q是在任何可用的碳位置处被(R3)n和一个R4取代的
在任何实施例中，Q是 并且其中的每一个在任何可用的碳或氮位置处被(R3)n和一个R4取代。
在任何实施例中，R3在每次出现独立地是氢、卤素或C1-4烷基。在某些其它实施例中，R3在每次出现时独立地是C1-4烷基。在又其它实施例中，R3在每次出现时独立地是甲基。
在任何实施例中，n是0。在某些其它实施例中，n是1。在又其它实施例中，n是2。
在任何实施例中，R4独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基-C3-7环烷基、O(CH2)p-C3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代。在某些其它实施例中，R4独立地是被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至6元杂芳基环或被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至7元杂环基环。在又其它实施例中，R4独立地是C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基或C2-6烯基-C3-7环烷基。
在任何实施例中，R11在每次出现独立地是氢。在某些其它实施例中，R11在每次出现时独立地是C1-6烷基。在又其它实施例中，R11在每次出现时独立地是C1-6烷氧基。在又其它实施例中，R11在每次出现时独立地是(CH2)p-C1-6烷氧基。在又其它实施例中，R11在每次出现时独立地是苯基。在又其它实施例中，R11在每次出现时独立地是(CH2)p-苯基。在又其它实施例中，R11在每次出现时独立地是C3-7环烷基。在又其它实施例中，R11在每次出现时独立地是(CH2)p-C3-7环烷基。在又其它实施例中，R11在每次出现时独立地是C2-6炔基-C3-7环烷基。在又其它实施例中，R11在每次出现时独立地是O(CH2)p-C3-7环烷基。在任何实施例中，每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代。
在任何实施例中，R12在每次出现独立地是氢。在某些其它实施例中，R12在每次出现时独立地是C1-4烷基。在又其它实施例中，R12在每次出现时独立地是C3-7环烷基。在又其它实施例中，R12和R12与其所连接的碳原子一起形成3元至6元环烷基环。
在任何实施例中，Ra和Rb在每次出现独立地是氢。在某些其它实施例中，Ra和Rb在每次出现时独立地是C1-6烷基。在又其它实施例中，R12在每次出现时独立地是C3-7环烷基。在又其它实施例中，Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并且能够任选地被一至三个可能相同或不同的基团取代，所述基团选自由C1-4烷基、苯基和苄基组成的组。
在任何实施例中，式(II)和(III)中的部分是/>在某些其它实施例中，式(II)和(III)中的/>部分是/>并且w是1。
在任何实施例中，R13是氢。在某些其它实施例中，R13是甲基。在又其它实施例中，R13是环丙基。
在任何实施例中，所述化合物选自：
在任何实施例中，所述化合物选自：
/>
在任何实施例中，所述化合物选自：
在任何实施例中，所述化合物选自：
/>
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包括本文所公开的化合物和药学上可接受的载体。
在又另一方面，本发明涉及一种用于治疗有需要的受试者的与溶血磷脂酸受体1(LPAi)失调相关的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的化合物。在一些实施例中，所述疾病是病理性纤维化(例如，肺纤维化、肝脏纤维化、肾脏纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、眼纤维化或胰腺纤维化)、特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病肾病或系统性硬化症。
在又另一方面，本发明涉及一种制备式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)和(IIIdd)化合物的方法，所述方法包含本文所描述的每个例示的化合物和中间体。
在任何实施例中，本发明涉及一种中间体，其选自：
通用合成方法
本发明的化合物可以使用本文所描述的方法，连同合成有机化学领域中已知的合成方法或如通过本领域技术人员所了解的其上的变型进行合成。优选的方法包含但不限于下文所描述的那些示例性方案和工作实例。除非另有说明，否则所有取代基均如上文所定义。反应在适合所用试剂和材料并且适合所提出的转化的溶剂或溶剂混合物中进行。这有时将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择特定的方法方案而不是另一个以获得期望的本发明化合物。
将认识到，在此领域中任何合成途径的规划中的另一个主要考虑是用于保护存在于本发明中描述的化合物中的反应性官能团的保护基团的明智选择。描述了训练有素的从业者的许多替代方案的权威说明是Greene等人,《格林氏有机合成中的保护基团》,第五版,威利出版社(2014)。还将认识到，方案1-12的描述中提到的化合物名称仅出于方便起见，并且不一定反映那些化合物的实际化学名称。
方案1
方案1描述了羰基吖嗪唑N-杂芳基-氮杂环己基乙酸8的合成。PG1和PG2各自表示保护基团，并且L2是(CR7R7)p(例如，CH2)。卤代吖嗪衍生物1与哌啶乙酸酯2在布赫瓦尔德条件(Buckwald condition)下，通过合适的催化剂(例如Pd(OAc)2/BINAP)或亲核芳香族取代反应或乌尔曼反应(Ullmann reaction)进行反应，以得到对应的羰基吖嗪N-杂芳基哌啶乙酸甲酸酯3。将所保护的羟甲基唑3脱保护得到羟甲基唑4，然后与MsCl(或PBr3)进行反应以得到甲磺酸酯(或Br)5。在存在合适的碱(例如K2CO3，亲核取代反应)的情况下用2-羟基吖嗪6处理甲磺酸酯(或Br)5得到对应的羰基吖嗪N-杂芳基哌啶乙酸甲酸酯7，然后进行酯脱保护以得到期望的羰基吖嗪L2-唑N-杂芳基-氮杂环己基乙酸8。
方案2
方案2描述了羰基吖嗪N-杂芳基-氮杂环己基乙酸8的替代合成途径。PG1和PG2各自表示保护基团，并且L2是(CR7R7)p(例如，CH2)。将所保护的羟甲基唑衍生物1脱保护得到羟甲基唑9，然后与MsCl(或PBr3)进行反应以得到甲磺酸酯(或Br)10。在存在合适的碱(例如K2CO3，亲核取代反应)的情况下用2-羟基吖嗪处理甲磺酸酯(或Br)10得到对应的N-取代的羰基吖嗪11。卤代吖嗪衍生物11与哌啶乙酸甲酸酯在布赫瓦尔德条件下，通过合适的催化剂(例如Pd(OAc)2/BINAP)或亲核芳香族取代反应或乌尔曼反应进行反应，以得到对应的哌啶乙酸甲酸酯7，然后进行酯脱保护以得到期望的羰基吖嗪L2-唑N-杂芳基-氮杂环己基乙酸8。
方案3
方案3描述了N-取代的氮杂-杂环戊基酮N-杂芳基-氮杂环己基乙酸13的合成。在存在合适的碱(例如t-BuOK，亲核取代反应)的情况下用氮杂-杂环戊基酮6a处理甲磺酸酯(或Br)5得到对应的N-取代的氮杂-环戊基酮12，然后进行酯脱保护以得到期望的N-取代的氮杂-环戊基酮-N-杂芳基-氮杂环己基乙酸13。
方案4
方案4描述了氧基-Q环N-杂芳基-氮杂环己基乙酸16的合成，其中Q表示5元杂芳基或杂环基或6元杂芳基或杂环基。羟甲基唑4与合适的卤基或甲基磺酰基取代的Q环14(X是卤基或甲基磺酰基)的碱介导的SNAr反应得到氧基-Q环N-杂芳基哌啶乙酸酯15，然后进行酯脱保护以得到期望的氧基-Q环N-杂芳基-氮杂环己基乙酸16。
方案5
方案5描述了氧基-Q环N-杂芳基-氮杂环己基乙酸16的替代合成，其中Q表示5元杂芳基或杂环基或6元杂芳基或杂环基。羟甲基唑9与合适的卤基或甲基磺酰基取代的Q环14(X是卤基或甲基磺酰基)的碱介导的SNAr反应得到氧基-Q环17，其与哌啶乙酯衍生物在布赫瓦尔德条件下，通过合适的催化剂(例如Pd(OAc)2/BINAP)或亲核芳香族取代反应或乌尔曼反应进行反应，以得到对应的氧基-Q环N-杂芳基哌啶乙酸酯15，然后进行酯脱保护以得到期望的氧基-Q环N-杂芳基-氮杂环己基乙酸16。
方案6
方案6描述了氨基-Q环N-杂芳基-氮杂环己基乙酸21的合成。羟甲基唑4与MsCl和合适的碱(例如TEA)进行反应以得到对应的甲磺酸酯17。用NaN3(或其它叠氮化物试剂)置换甲磺酸酯17得到叠氮化物18，然后进行还原(例如用PPh3/水进行施陶丁格还原(Staudinger reduction))以得到胺19。然后胺19与卤基或甲基磺酰基取代的Q环14(X是卤基或甲基磺酰基)在存在合适的碱的情况下或通过Pd催化的胺化进行反应以得到氨基-吖嗪哌啶乙酸酯20，然后进行酯脱保护以得到期望的氨基-Q环N-杂芳基-氮杂环己基乙酸21。
方案7
方案7描述了氧基-唑N-杂芳基-氮杂环己基乙酸24的合成。羟甲基唑4与合适的卤代唑或甲基磺酰基唑22(其是5元杂芳基环，含有至少一个氮并且可以含有另外的1至3个选自N、O和S的杂原子)在存在合适的碱(亲核芳香族取代反应)的情况下进行反应以得到氧基-唑N-杂芳基哌啶乙酸酯23，然后进行酯脱保护以得到期望的氧基-唑N-杂芳基-氮杂环己基乙酸24。
方案8
方案8描述了氨基-唑N-杂芳基-氮杂环己基乙酸28的合成。羟甲基唑4a被氧化成对应的醛25(例如使用戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)或斯文氧化(SwernOxidation))。然后醛25可以用合适的氨基-唑26(其是5元杂芳基环，含有至少一个氮并且可以含有另外的1至3个选自N、O和S的杂原子)进行还原胺化以得到氨基-唑N-杂芳基哌啶乙酸酯27。随后将27酯脱保护得到氨基-唑N-杂芳基-氮杂环己基乙酸28。
方案9
方案9描述了烷基化三唑N-杂芳基-氮杂环己基乙酸32的合成。在存在合适的碱的情况下，用三唑29处理甲磺酸酯或Br取代的化合物10得到烷基化三唑30。然后卤代吖嗪30与哌啶乙酸酯2在布赫瓦尔德条件下，通过合适的催化剂(例如Pd(OAc)2/BINAP)进行反应以得到对应的烷基化三唑N-杂芳基哌啶乙酸酯31，然后进行酯脱保护以得到期望的烷基化三唑N-杂芳基-氮杂环己基乙酸32。
方案10
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方案10描述了烷基化四唑N-杂芳基-氮杂环己基乙酸36和37的合成。羟甲基唑4与四唑33在光延条件(Mitsunobu condition)下进行反应以得到区域异构的四唑34和35。将哌啶乙酸酯34和35脱保护得到区域异构的烷基化四唑N-杂芳基-氮杂环己基乙酸36和37。
方案11
方案11描述了氨基甲酰基氧基甲基唑N-杂芳基-氮杂环己基乙酸41的合成。羟甲基唑4与氯甲酸4-硝基苯酯在存在合适的碱的情况下进行反应以得到对应的碳酸4-硝基苯酯38，然后在存在适当的碱的情况下与胺39进行反应以得到氨基甲酸酯40。随后将40酯脱保护得到氨基甲酰基氧基甲基唑N-杂芳基-氮杂环己基乙酸41。
方案12
方案12描述了1-吖嗪甲基-哌啶-3-羧酸48、49和50的合成。在存在CO气体和合适的催化剂的情况下，在甲醇中对吖嗪卤化物1进行羰基插入得到吖嗪甲酸酯42，然后用合适的还原剂将其还原以得到吖嗪甲醇43。在存在合适的碱的情况下，用MsCl处理吖嗪甲醇43得到对应的甲磺酸酯44。在存在合适的碱的情况下，用甲磺酸酯44烷基化哌啶甲酸酯45得到吖嗪甲基-哌啶-3-甲酸酯46。将吖嗪甲基-哌啶-3-甲酸酯46脱保护得到羟甲基唑47，然后使用与本文所描述的类似方法经过若干个步骤将其转换为对应的酸48、49和50。
药物组合物和方法
可以将本文所描述的方法中使用的化合物与药学上可接受的载体或佐剂一起调配成药学上可接受的组合物，然后施用于受试者。在另一个实施例中，此类药学上可接受的组合物进一步包括有效实现疾病或疾病症状调节的量的另外治疗剂，包含本文所描述的那些。
术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指可以与本发明的化合物一起施用于受试者并且不干扰其药理活性的载体或佐剂，并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时是无毒的。
可以在本发明的药物组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂和媒剂包含但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、如d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯等自乳化药物递送系统(SEDDS)、如Tween或其它类似的聚合物递送基质等用于药物剂型的表面活性剂、如人血清白蛋白等血清蛋白、如磷酸盐等缓冲物质、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。如α-、β-和γ-环糊精等环糊精或如羟烷基环糊精等化学修饰的衍生物，包含2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其它溶解的衍生物也可以有利地用于增强本文所描述的式化合物的递送。
本发明的药物组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或通过植入的储库施用，优选地通过口服施用或通过注射施用。本发明的药物组合物可以包括任何常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节调配物的pH以增强经调配的化合物或其递送形式的稳定性。如本文所使用的，术语肠胃外包含皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
药物组合物可以呈无菌可注射制剂形式，例如呈一种无菌可注射水性或油性悬浮液形式。此悬浮液可以根据本领域中已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂(例如，Tween80)和悬浮剂进行调配。无菌可注射制剂还可以为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受的媒剂和溶剂有甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用包含合成的甘油单酯或甘油二酯的任何温和的不挥发性油。如油酸等脂肪酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射物，天然的药学上可接受的油类(如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化的形式)也是如此。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或通常用于调配如乳液和或悬浮液等药学上可接受的剂型的类似分散剂。出于调配的目的，还可以使用如Tween或Span等其它常用的表面活性剂和/或其它类似的常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物利用度增强剂。
本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，包含但不限于胶囊、片剂、乳剂和水悬浮液、分散液和溶液。在用于口服使用的片剂情况下，常见使用的载体包含乳糖和玉米淀粉。还典型地添加了如硬脂酸镁等润滑剂。对于呈胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包含乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液和/或乳剂时，活性成分可以悬浮或溶解在油相中，与乳化剂和/或悬浮剂组合。如果期望的话，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物可以以直肠施用的栓剂形式来施用。这些组合物可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下呈固体但在直肠温度下呈液体，并且因此将在直肠中熔化以释放活性组分。此类材料包含但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当期望的治疗涉及易于通过局部应用接近的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部施用有用。关于对皮肤的局部施用，应该用含有悬浮或溶解于载体中的活性组分的合适软膏来调配药物组合物。用于本发明的化合物的局部施用的载体包含但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，所述药物组合物可以用含有活性化合物的合适的洗液或乳膏来调配，所述活性化合物悬浮或溶解于具有合适乳化剂的载体中。合适的载体包含但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂调配物或以合适的灌肠调配物局部应用于下部肠道。本发明还包含局部经皮贴剂。
本发明的药物组合物可以通过鼻用气溶胶或吸入剂施用。此类组合物根据药物调配物领域中众所周知的技术制备的，并且可以采用苄醇或其它合适的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂制备为盐水中的溶液。
当本发明的组合物包括本文所描述的式的化合物与一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，化合物和另外的药剂应以单一疗法方案中通常施用的剂量的介于约1至100％之间，和更优选地介于约5％至95％之间的剂量水平存在。作为多剂量方案的一部分，可以与本发明的化合物分开施用另外的药剂。可替代地，那些药剂可以是单个剂型的一部分，其与本发明的化合物一起混合在单个组合物中。
本文所描述的化合物可以例如通过以下施用：注射、静脉内、动脉内、真皮下、腹膜内、肌肉内或皮下；或口服、口腔、鼻腔、经粘膜、局部、以眼用制剂或通过吸入，剂量范围为体重的约0.5至约100mg/kg，可替代地，剂量介于1mg与1000mg/剂之间，每4至120小时一次，或根据药物要求。本文的方法考虑施用有效量的化合物或化合物组合物以实现期望的或规定的作用。通常，本发明的药物组合物将每天施用约1至约6次，或可替代地作为连续输注施用。这种施用可以用作慢性或急性疗法。可以与载体材料组合以产生单个剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和施用模式而变化。典型的制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。可替代地，此类制剂含有约20％至约80％的活性化合物。
可能需要低于或高于上述剂量的剂量。针对任何受试者的特定剂量和治疗方案将取决于各种因素，包含所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、疾病、病状或症状的严重程度和病程、受试者对疾病、病状或症状的倾向和治疗医师的判断。
当受试者的病状改善时，如果需要，可以施用维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。随后，随着症状的变化，当症状已经减轻到期望水平时，施用的剂量或频率或两者可以减少到维持改善的病状的水平。然而，在疾病症状出现任何复发时，受试者可能需要长期的间歇性治疗。
上文所描述的包括式(I)化合物的药物组合物可以进一步包括用于治疗与溶血磷脂酸受体1(LPAi)失调相关的疾病的另一种治疗剂。具体地，此类组合可以用于治疗病理性纤维化(例如，肺纤维化、肝脏纤维化、肾脏纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、眼纤维化或胰腺纤维化)、特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病肾病或系统性硬化症。
本说明书中所提及的所有公开、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的公开、专利或专利申请被专门地且单独地指示通过引用并入。在冲突的情况下，以本申请(包含本文中的任何定义)为准。
提供本文实例以说明本发明的技术的优点并进一步帮助本领域普通技术人员制备或使用本发明的技术的化合物或盐、药物组合物、衍生物、溶剂化物、代谢物、前药、外消旋混合物或其互变异构形式。还呈现本文中的实例以便更全面地说明本发明的技术的优选的方面。实例决不应被解释为限制由所附权利要求限定的本发明的技术的范围。实例可以包含或并入有上述本发明的技术的任何变体、一种或多种方面。上述变化、方面或方面也可以进一步各自包含或并入有本发明的技术的任何或所有其它变化、方面或方面的变化。
实例
本文所使用的缩写如下：
通用条件和程序
在以下实例中，化学试剂购自商业来源(如阿法公司(Alfa)、阿克洛斯公司(Acros)、西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)、TCI公司(TCI)和上海化学试剂公司(Shanghai Chemical Reagent Company))，并且无需进一步纯化即可使用。将THF在氮气下连续回流并且从钠和二苯甲酮中新鲜蒸馏，将二氯甲烷在氮气下连续回流并且从CaH2中新鲜蒸馏。
在Ez Purifier III上通过具有200-300目硅胶颗粒的柱进行快速色谱法。分析型和制备型薄层色谱法(TLC)板是HSGF 254(0.15-0.2mm厚度，中国上海安邦公司(ShanghaiAnbang Company,China))。除非另有说明，否则核磁共振(NMR)光谱是使用布鲁克AMX-300或AMX-400NMR(瑞士布鲁克公司(Brucker,Switzerland))在20–30℃左右下记录的。使用以下缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，双二重峰；ddd，双二重峰的双峰；dt，双三重峰；bs，宽信号。以百万分率(ppm，δ)从四甲基硅烷的低场报告了化学位移。使用沃特世LCT TOF质谱仪(美国沃特世公司(Waters,USA))的电喷雾电离(ESI)运行质谱。根据需要使用各种传统方法进行化合物纯化，包含但不限于在酸性、中性或碱性条件下使用正相或反相HPLC或快速柱或Prep-TLC板进行的制备型色谱法。
制备型HPLC：除非另有说明，否则将化合物使用配备有YMC Pack Pro d8柱(5μm，120A，50×20mm)和以下溶剂系统的沃特世Fractionlynx系统纯化：H2O，AcCN和含2％ TFA的H2O。特定的洗脱梯度基于用分析型LC-MS获得的保留时间，然而，通常H2O和MeCN的所有洗脱梯度均以35毫升/分钟的流速在7分钟的运行时间内运行。使用自动混合方法确保每次运行中TFA的浓度为0.1％。特定的洗脱梯度基于用分析型LC-MS获得的保留时间，然而，通常H2O和MeCN的所有洗脱梯度均以50毫升/分钟的流速在8分钟的运行时间内运行。
分析型LC-MS：在配备有ACQUITY UPLC BEH Ci8柱(2.1×50mm，1.7μιη)的沃特世Acquity UPLC-MS仪器上，45℃的柱温下并且使用以下溶剂系统进行分析型LC-MS：溶剂A：含0.1％ HCOOH的H2O；溶剂B：含0.1％ HCOOH的AcCN。所有化合物均使用相同的洗脱梯度运行，即，在1.5分钟的运行时间内5％至95％的溶剂B，其中流速为0.6毫升/分钟。
制备型手性SFC分离：使用Berger Minigram SFC仪器在以下柱之一上分离立体异构体混合物：ChiralPak AS-H(10×250mm)、ChiralPak IA(10×250mm)、ChiralPak AD-H(21×250mm)、Phenomenex Lux-2(21.2×250mm)或ChiralPak IC(10×250mm)；用含0.1％二乙胺的MeOH/CO2溶液或含0.1％二乙胺的EtOH/CO2溶液或含0.1％二乙胺的异丙醇/CO2溶液洗脱，其中流速为2.5毫升/分钟并且柱温为35℃。
分析型手性SFC分离：使用JASCO分析型SFC仪器在以下柱之一上分析立体异构体混合物或单一对映异构体：ChiralPak AS-H(4.6×250mm)、ChiralPak IA(4.6×250mm)、ChiralPak AD-H(4.6×250mm)、Phenomenex Lux-2(4.6×250mm)或ChiralPak IC(4.6×250mm)；用含0.1％二乙胺的MeOH/C02溶液或含0.1％二乙胺的EtOH/C02溶液或含0.1％二乙胺的异丙醇/C02溶液洗脱，其中流速为6.0imL/分钟并且柱温为35℃。
中间体1：3-溴-2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
步骤1：3,6-二溴-2-乙基吡啶
在-50℃下向3,6-二溴-2-甲基吡啶(75g，0.299mol)于THF(1L)中的溶液中逐滴添加NaHMDS(180mL，0.36mol，THF中2M)，并且将混合物在此温度下搅拌30分钟。将MeI(46.5mL，0.75mol)添加到上述混合物中，并且将所得混合物在-50℃至室温下搅拌16小时。将反应混合物在0℃下用饱和的NH4Cl水溶液(500mL)淬灭，并且用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:DCM＝300:1至200:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(47g，59.1％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61-7.59(d,J＝8Hz,1H),7.61-7.59(d,J＝8.4Hz,1H),2.94-2.88(q,2H),1.38-1.27(t,3H)。
步骤2：3-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇
向3,6-二溴-2-乙基吡啶(47g，0.177mol)于THF(0.65L)中的溶液中添加丙-2-炔-1-醇(11.9g，0.212mol)、CuI(3.4g，17.7mmol)、DIPEA(35.1mL，0.212mol)和Pd(PPh3)2Cl2(12.4g，17.7mmol)，并且将混合物在N2气氛下脱气三次并在N2气氛下在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(500mL)稀释并过滤。将滤液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:EtOAc＝10:1至4:1)纯化以得到呈棕色固体的标题化合物(40g，94.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:240/242(M+H)+。
步骤3：(4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在N2气氛下在0℃下向中间体3-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(20g，0.083mol)于THF(400mL)中的溶液中添加氯环戊二烯基双(三苯基膦)钌(II)(3.5g，4.16mmol)和TMS-甲基叠氮化物(14g，0.108mol)。将混合物在N2气氛下脱气三次并在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(500mL)稀释并过滤。将滤液浓缩到干燥以得到粗产物，将所述粗产物与PE/EtOAc(1000mL，10/1v/v)一起研磨以得到呈白色固体的标题化合物(28g，91.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.95-7.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.77–6.74(t,J＝6.8Hz,1H),4.79-4.78(d,J＝6.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.03-3.01(q,1H),1.34–1.30(t,J＝7.6Hz,3H),0.20(s,9H)。
步骤4：(4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
向(4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(25g，67.7mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加TBAF.3H2O(25.6g，81.2mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(500mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(3×50mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:EtOAc＝8:1至4:1)纯化以得到呈灰色固体的标题化合物(19g，94.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:297/299(M+H)+。
步骤5：3-溴-2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
在0℃下向(4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(25g，0.084mol)和TosOH(2.2g，12.6mmol)于DCM(300mL)中的混合物中添加DHP(10.6g，0.126mol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:EtOAc＝8:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(30g，93.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:381/383(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),5.36(dd,J＝36.5,12.8Hz,2H),4.75–4.67(m,1H),4.16(s,3H),3.88–3.80(m,1H),3.55–3.46(m,1H),3.00(q,J＝7.5Hz,2H),1.84–1.67(m,2H),1.65–1.58(m,2H),1.54–1.45(m,2H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H)。
中间体2：3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
根据与用于中间体1的合成相同的顺序合成中间体2。LC/MS(ESI)m/z:367/369(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),5.15(q,J＝12.7Hz,2H),4.61–4.54(m,1H),3.99(s,3H),3.74–3.64(m,1H),3.38–3.30(m,1H),2.51(s,3H),1.66–1.50(m,2H),1.46–1.40(m,2H),1.39–1.32(m,2H)。
中间体3：(4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
步骤1：2-乙基-3-碘-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
向3-溴-2-乙基-6-{1-甲基-5-[(噁烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶(7.2g，18.9mmol)和NaI(14.2g，94.4mmol)于1,4-二噁烷(80mL)中的混合物中添加N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.55g，11.3mmol)和CuI(1.80g，9.44mmol)，并且将混合物在N2气氛下脱气三次，并且在110℃下搅拌20小时。将混合物过滤并且将滤饼用EtOAc(2×50mL)洗涤。将合并的滤液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将浓缩到干燥以得到粗产物，将所述粗产物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝4:1至1:1)纯化以得到呈淡黄色固体的标题化合物(6.1g，74.2％)。LC/MS(ESI)(m/z):429(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.73(d,J＝8.3Hz,1H),5.42-5.29(q,J＝12.7Hz,2H),4.72–4.70(m,1H),4.16(s,3H),3.84–3.82(m,1H),3.56–3.49(m,1H),3.02-2.97(q,J＝7.2 2H),1.63–1.59(m,2H),1.56–1.53(m,4H),1.34–1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤2：(4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(6)
向2-乙基-3-碘-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(1.0g，2.34mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加PPTS(0.59g，2.34mmol)，并且将混合物在60℃搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝20:1至2:1洗脱)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(698mg，86.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:345(M+H)+。
中间体4：5-溴-4-乙基-2-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶
步骤1：5-溴-2-氯-4-乙基嘧啶
在N2气氛下在10℃下向5-溴-2-氯嘧啶(60g，0.31mol)于THF(600mL)中的溶液中逐滴添加EtMgCl(186mL，0.37mol，THF中2M)，并且将所得混合物在此温度下搅拌1小时。在N2气氛下在0℃下将TEA(43mL，0.31mol)逐滴添加到混合物中。在0℃下搅拌20分钟后，添加碘(79.0g，0.31mol)于THF(120mL)中的溶液，并且将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应用水淬灭并用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机层用饱和Na2SO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc:PE＝0至200:1)纯化以得到呈淡黄色固体的标题化合物(35.3g，51.4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),2.89-2.83(q,J＝7.5Hz,2H),1.22-1.18(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤2：5-溴-4-乙基-2-碘嘧啶
在0℃下向5-溴-2-氯-4-乙基嘧啶(20g，0.09mol)于DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加HI水溶液(200mL，57％wt)，随后是NaI(30g，0.2mol)，并且将混合物在5℃下搅拌16小时。将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(100mL)淬灭并用DCM(2×200mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩以得到无色残余物。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝4:1)纯化以得到呈淡黄色固体的标题化合物(25.3g，89.8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),2.82-2.75(q,J＝7.5Hz,2H),1.19-1.16(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤3：5-溴-4-乙基-2-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶
在N2气氛下向5-溴-4-乙基-2-碘嘧啶(17.5g，55.9mmol)和1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(15.8g，46.6mmol，按照WO 2014081619制备)于1,4-二噁烷(300mL)和水(60mL)中的溶液中一次添加Na2CO3(9.9g，93.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.7g，2.3mmol)，将混合物在N2下脱气三次并在N2气氛下在75℃下搅拌16小时。将混合物倒入到冰水中并用DCM(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将所得残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(12.7g，59.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:381/383(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.01(s,1H),5.32-5.29(d,J＝12Hz,1H),5.14-5.11(d,J＝12Hz,1H),4.73-4.69(m,1H),3.90(s,3H),3.79-3.72(m,1H),3.45-3.41(m,1H),2.88-2.83(q,J＝7.4Hz,2H),1.68-1.55(m,2H),1.55-1.42(m,4H),1.28-1.24(t,J＝7.5Hz,3H)。
中间体5：(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(中间体5A)
步骤1：5-(2-重氮乙酰基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向1-((苄氧基)羰基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸(51g，0.17mol)于DCM(500mL)中的溶液中添加DMF(2mL)，随后逐滴添加(COCl)2(43g，0.34mol)，并且将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应浓缩到干并且将残余物与甲苯共蒸发三次。将残余物溶解于THF(500mL)中，并且在0℃下逐滴添加TMSCHN2溶液(250mL，0.5mol，己烷中2M)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应在0℃下用AcOH(60mL)淬灭并且将混合物浓缩到干燥以得到呈黄色油的标题化合物(55g，100％产率)，其在无需纯化的情况下直接用于下一反应。LC/MS(ESI)m/z:324(M+H)+。
步骤2：(S)-3,3-二氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(3A)和(R)-3,3-二氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(3B)
向5-(2-重氮乙酰基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸苄酯(55g，0.17mol)于MeOH(500mL)中的溶液中添加CF3COOAg(7.4g，0.03mol)和TEA(67.6g，0.67mol)，并且将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩到干燥并且将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝3:1)纯化以得到呈淡黄色油的标题化合物(37g，62.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:328(M+H)+。通过手性SFC分离两种对映异构体以得到呈淡黄色油的(S)-3,3-二氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(峰2，保留时间：4.414分钟)(13.8g，24.8％产率)和(R)-3,3-二氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(峰1，保留时间：4.109分钟)(16.1g，28.9％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.28(m,5H),5.15(s,2H),4.25–3.94(m,2H),3.66(d,J＝25.3Hz,3H),3.30–3.12(m,1H),2.91–2.67(m,1H),2.42–2.23(m,4H),1.75–1.60(m,1H)。SFC条件：柱：ChiralPak IC-H，250×4.6mm I.D.，5μm；移动相：A表示CO2并且B表示甲醇(0.05％ NH4OH)；梯度：B 5％-40％；流速：50mL/分钟；
步骤3：(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
在0℃下向(S)-3,3-二氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(4.2g，12.83mmol)于EtOAc(40mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，10％wt)。将所述混合物在N2气氛下脱气三次并且在H2气囊下在室温下搅拌2小时。将混合物过滤并且将滤液浓缩到干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(2.37g，95.6％)。LC/MS(ESI)(m/z):194(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.69(s,3H),3.18–3.06(m,2H),2.85–2.65(m,1H),2.36–2.20(m,5H),1.62–1.48(m,1H)。
中间体6：(R)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
使用与(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯相同的程序由(R)-3,3-二氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯制备标题化合物。LC/MS(ESI)(m/z):194(M+H)+。
中间体7：(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯
步骤1：2-((3S)-5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
在N2气氛下向3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(1.5g，4.1mmol)和(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(790mg，4.1mmol)于干燥1,4-二噁烷(30mL)中的混合物中添加Cs2CO3(2.66g，8.2mmol)、RuPhos(381mg，0.82mmol)和RuPhos-Pd-G3(342mg，0.41mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次并且在N2气氛下在100℃下搅拌16小时。将混合物过滤并且将滤液浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.6g，81.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:480(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),5.38–5.26(m,2H),4.77(t,J＝3.2Hz,1H),4.15(s,3H),3.92–3.85(m,1H),3.70(s,3H),3.57–3.50(m,1H),3.32–3.22(m,2H),3.03–2.93(m,1H),2.63–2.53(m,2H),2.57(s,3H),2.44–2.41(m,2H),2.35–2.25(m,1H),1.84–1.77(m,1H),1.75–1.67(m,2H),1.62–1.55(m,2H),1.54–1.45(m,2H)。
步骤2：(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯
向2-((3S)-5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(1.6g，3.3mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加PPTS(1.6g，6.6mmol)，并且将混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩到干燥并且将残余物溶解于EtOAc(20mL)。将混合物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～60％ EtOAc的PE)纯化以得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.2g，90.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:396(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),4.82(s,2H),4.08(s,3H),3.70(s,3H),3.36–3.21(m,2H),3.06–2.96(m,1H),2.65–2.56(m,2H),2.61(s,3H),2.46–2.40(m,2H),2.37–2.28(m,1H),1.78–1.70(m,1H)。
中间体8：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
根据与用于中间体7的合成相同的顺序合成中间体8。LC/MS(ESI)m/z:410(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.84(s,2H),4.08(s,3H),3.70(s,3H),3.30–3.17(m,2H),3.07–2.99(m,1H),2.99–2.93(m,2H),2.63–2.58(m,2H),2.48–2.38(m,2H),2.36–2.28(m,1H),1.74–1.63(m,1H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H)。
中间体9：(S)-2-(1-(4-乙基-2-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
步骤1：2-((3S)-5,5-二氟-1-(4-甲基-2-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯
在N2气氛下向5-溴-4-乙基-2-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶(420mg，1.1mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(212mg，1.1mmol)，随后添加Cs2CO3(710mg，2.2mmol)、BINAP(135mg，0.20mmol)和Pd(OAc)2(49mg，0.22mmol)。将反应在N2气氛下在100℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(160mg，28.7％产率)。LC-MS(ESI)m/z 494(M+H)+。
步骤2：(S)-2-(1-(4-乙基-2-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
根据与用于中间体5的合成相同的顺序合成中间体9。LC/MS(ESI)m/z:410(M+H)+。
中间体10：(R)-2-(1-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
根据与用于中间体7的合成相同的顺序由可商购获得的(R)-2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯合成中间体10。LC/MS(ESI)m/z:374(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.81(s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(s,3H),3.21–3.14(m,1H),3.09–3.02(m,1H),2.72–2.67(m,1H),2.57(s,3H),2.48–2.39(m,1H),2.35–2.26(m,3H),1.93–1.86(m,1H),1.84–1.68(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.23–1.15(m,1H)。
中间体11：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
根据与用于中间体7的合成相同的顺序由可商购获得的(R)-2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯合成中间体11。LC/MS(ESI)m/z:388(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(s,2H),4.14(q,J＝7.5Hz,2H),4.08(d,J＝6.8Hz,3H),3.12(d,J＝10.8Hz,1H),3.05–2.98(m,1H),2.92(q,J＝7.5Hz,2H),2.73–2.67(m,1H),2.50–2.40(m,1H),2.35–2.25(m,3H),1.95–1.85(m,1H),1.84–1.80(m,1H),1.79–1.71(m,1H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H),1.26(t,J＝7.5,0.7Hz,3H),1.23–1.13(m,1H)。
中间体12：5,5-二氟-1-((6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-甲酸甲酯
步骤1：2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)烟酸甲酯
向3-溴-2-甲基-6-{1-甲基-5-[(噁烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶(5.0g，13.6mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加TEA(9.5mL，68.1mmol)，随后是Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.4mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次并且在60psi的CO气体下在70℃下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(3.8g，80.6％产率)。LC-MS(ESI)m/z 347(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),5.39(dd,J＝29.2,12.7Hz,2H),4.77–4.75(m,1H),4.17(s,3H),3.93(s,3H),3.90–3.83(m,1H),3.55–3.50(m,1H),2.86(s,3H),1.84–1.66(m,2H),1.65–1.57(m,2H),1.55–1.48(m,2H)。
步骤2：(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲醇
在0℃下向2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)烟酸甲酯(1.50g，4.33mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加LiBH4(5.20mL，10.40mmol，THF中2M)。添加后，将混合物在55℃下搅拌3小时。将混合物倒入到饱和NH4Cl水溶液中并且用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.3g，94.3％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):319(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.34(dd,J＝33.4,12.6Hz,2H),4.80–4.75(m,1H),4.74(s,2H),4.16(s,3H),3.92–3.84(m,1H),3.55–3.48(m,1H),2.57(s,3H),1.82–1.71(m,2H),1.58–1.48(m,4H)。
步骤3：3-(氯甲基)-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
在0℃下向(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲醇(1.3g，4.1mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(1.7mL，12.25mmol)，随后逐滴添加MsCl(0.70g，6.1mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(1.7g，87.3％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):367(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.35(dd,J＝33.2,12.7Hz,2H),4.80–4.73(m,1H),4.62(s,2H),4.16(s,3H),3.93–3.82(m,1H),3.56–3.42(m,1H),2.66(s,3H),1.81–1.67(m,2H),1.61–1.49(m,4H)。
步骤4：5,5-二氟-1-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-甲酸甲酯
向3-(氯甲基)-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(935mg，2.78mmol)于CH3CN(20mL)中的溶液中添加5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯(994mg，3.6mmol)，随后是DIPEA(1.2mL，7.1mmol)，并且将反应在80下搅拌3.5小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释并用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(800mg，60.1％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):480(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),5.43–5.30(m,2H),4.78–4.76(m,1H),4.15(s,3H),3.93–3.85(m,1H),3.68(s,3H),3.65–3.57(m,2H),3.56–3.49(m,1H),3.12–3.01(m,2H),2.92–2.85(m,1H),2.81–2.75(m,1H),2.58(s,3H),2.42–2.35(m,1H),2.32–2.22(m,1H),1.93–1.86(m,1H),1.82–1.66(m,2H),1.62–1.48(m,4H)。
步骤5：5,5-二氟-1-((6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-甲酸甲酯
向5,5-二氟-1-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-甲酸甲酯(800mg，1.67mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加PPTS(0.84g，3.34mmol)，并且将反应在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩到干燥并且将残余物用EtOAc(10mL)稀释。将混合物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～60％EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(620mg，94.0％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):396(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),4.85(s,2H),4.09(s,3H),3.69(s,3H),3.62(d,J＝3.2Hz,2H),3.12–2.97(m,2H),2.95–2.83(m,1H),2.62(s,3H),2.48–2.38(m,2H),2.34–2.28(m,1H),2.03–1.86(m,1H)。
中间体13：1-((2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯
使用与中间体12的合成相同的顺序由3-溴-2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶制备标题化合物。LC/MS(ESI)(m/z):410(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),4.85(s,2H),4.10(s,3H),3.69(s,3H),3.64(s,2H),3.12–3.00(m,2H),2.94–2.88(m,2H),2.44–2.37(m,2H),2.33–2.27m,1H),2.07–1.86(m,2H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体14：4-(环丙基甲基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：环丙基(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)甲醇
在N2下在0℃下向2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(4g，16.9mmol)于THF(40mL)中的溶液中逐滴添加i-Pr-MgCl(16.9mmol，8.4mL，THF中2M)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。添加环丙烷甲醛(1.18g，16.9mmol)并且将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用冰水(20mL)淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝100:1至10:1洗脱)纯化以得到呈无色油的标题化合物(2.37g，77.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:182(M+H)+。
步骤2：4-(环丙基甲基)-2-氟-3-甲基吡啶
在N2气氛下在0℃下向环丙基(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)甲醇(810mg，4.47mmol)于CH3CN(8mL)中的溶液中添加NaI(2.68g，17.9mmol)和TFA(2.61g，22.4mmol)，随后逐滴添加Et3SiH(2.60g，22.4mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并且用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝100:1至10:1洗脱)纯化以得到呈无色油的标题化合物(420mg，56.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:166(M+H)+。
步骤3：4-(环丙基甲基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
向4-(环丙基甲基)-2-氟-3-甲基吡啶(420mg，2.54mmol)于1,4-二噁烷(4.2mL)和水(4.2mL)中的溶液中添加HCl水溶液(0.84mL，36％wt)，并且将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物用水稀释并且用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝20:1至2:1洗脱)纯化以得到呈淡黄色固体的标题化合物(322mg，77.6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),6.95(d,J＝6.8Hz,1H),5.97(d,J＝6.8Hz,1H),2.19(d,J＝6.8Hz,2H),1.75(s,3H),0.78-0.67(m,1H),0.32-0.23(m,2H),0.02--0.04(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:164(M+H)+。
中间体15：4-(环丙基甲基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：5-烯丙基-2-甲氧基吡啶
在N2气氛下向5-溴-2-甲氧基吡啶(4.2g，22.3mmol)和2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5.63g，33.5mmol)于1,4-二噁烷(42mL)和水(8.4mL)中的溶液中添加K3PO4(14.23g，67.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.63g，2.23mmol)，并且将混合物在N2气氛下脱气三次并在N2气氛下在100℃下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝50:1至10:1洗脱)纯化以得到呈淡黄色油的标题化合物(3g，90％产率)。LC/MS(ESI)m/z:150(M+H)+。
步骤2：2-甲氧基-5-丙基吡啶
在N2气氛下向5-烯丙基-2-甲氧基吡啶(3g，20.1mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(0.28g，10％wt)。添加后，将混合物在N2气氛下脱气三次并在H2气囊下在25℃下搅拌16小时。将混合物过滤并将滤液浓缩到干燥以得到呈无色油的标题化合物(2.74g，90.1％产率)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:152(M+H)+。
步骤3：5-丙基吡啶-2(1H)-酮(4)
向2-甲氧基-5-丙基吡啶(2.74g，18.12mmol)于EtOH(27mL)中的溶液中添加HBr水溶液(27mL，40％wt)，并且将混合物在85℃下搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并且用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝10:1至1:1洗脱)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(723mg，29.1％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.21(s,1H),7.35(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.14(d,J＝2.2Hz,1H),6.55(d,J＝9.2Hz,1H),2.35(t,J＝7.6Hz,1H),1.60-1.48(m,1H),0.92(t,J＝7.2Hz,2H)。LC/MS(ESI)m/z:138(M+H)+。
中间体16：5-(环丙基甲基)吡啶-2(1H)-酮
/>
步骤1：N'-[(1E)-环丙基亚甲基]-4-甲基苯-1-磺酰肼
在0℃下向4-甲基苯-1-磺酰肼(1g，5.4mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中逐滴添加环丙烷甲醛(0.40mL，5.4mmol)，并且将混合物在70℃下搅拌10分钟。将混合物浓缩到干燥，并且将残余物通过快速色谱法(含0～40％ EtOAc的PE)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(1.1g，86.0％产率)。LC-MS(ESI)m/z 239(M+H)+。
步骤2：5-(环丙基甲基)-2-甲氧基吡啶
向N'-[(1E)-环丙基亚甲基]-4-甲基苯-1-磺酰肼(1g，4.2mmol)和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.64g，4.2mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加K2CO3(580mg，4.2mmol)，并且将混合物在110℃下搅拌16小时。将混合用EtOAc(15mL)稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～5％EtOAc的PE)纯化以得到呈无色油的5-(环丙基甲基)-2-甲氧基吡啶(210mg，30.7％产率)。LC-MS(ESI)m/z 164(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),3.92(s,3H),2.46(d,J＝6.9Hz,2H),1.01–0.84(m,1H),0.57–0.46(m,2H),0.20–0.17(m,2H)。
步骤3：5-(环丙基甲基)吡啶-2(1H)-酮
向5-(环丙基甲基)-2-甲氧基吡啶(200mg，1.2mmol)于MeCN(5mL)中的混合物中添加NaI(367mg，2.5mmol)和TMSCl(0.31mL，2.5mmol)，并且将反应混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(5mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈无色油的5-(环丙基甲基)吡啶-2(1H)-酮(50mg，27.4％产率)。LC-MS(ESI)m/z150(M+H)+。
中间体17：5-(环丁基甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用与中间体16的合成相同的顺序由环丁烷甲醛制备标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 164(M+H)+。
中间体18：5-(环丁基甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用与中间体16的合成相同的顺序由异丁醛制备标题化合物。LC-MS(ESI)m/z152(M+H)+。
中间体19：5-异丙基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶
在N2气氛下向5-溴-2-甲氧基吡啶(1.0g，5.32mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.34g，7.98mmol)于1,4-二噁烷(10ml)和水(2mL)中的溶液中添加K2CO3(1.47g，10.64mmol)、Pd(PPh3)4(0.61g，0.53mmol)，添加后，将混合物在N2气氛下脱气三次并且在100℃下搅拌16小时。将混合物用水稀释并且用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝200:1至20:1洗脱)纯化以得到呈无色油的标题化合物(600mg，75.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:150(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.71(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),5.29(s,1H),5.05-5.01(m,1H),3.94(s,1H),2.13(d,J＝0.5Hz,1H)。
步骤2：5-异丙基-2-甲氧基吡啶
在N2气氛下，向2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶(600mg，4.02mmol)于MeOH(6mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(50mg，10％wt)，添加后，将混合物在N2气氛下脱气三次并在H2气囊下在25℃下搅拌16小时。将混合物过滤并将滤液浓缩到干燥以得到呈无色油的标题化合物(290mg，47.7％产率)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),3.87(s,3H),2.93–2.85(m,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)。LC/MS(ESI)m/z:152(M+H)+。
步骤3：5-异丙基吡啶-2(1H)-酮
在N2气氛下向5-异丙基-2-甲氧基吡啶(150mg，0.99mmol)于EtOH(1.5mL)中的溶液中添加HBr水溶液(1.5mL，40％wt)，并且将混合物在85℃下搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈白色固体的标题化合物(115mg，84.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:138(M+H)+。
中间体20：5-环丁基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：1-(6-甲氧基吡啶-3-基)环丁烷-1-醇
在-78℃下向5-溴-2-甲氧基吡啶(1.38mL，10.6mmol)于干燥THF(25mL)中的搅拌溶液中逐滴添加n-BuLi(5.5mL，13.8mmol)。在此温度下搅拌30分钟后，添加环丁酮(1.2mL，15.9mmol)，并且将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌30分钟。将混合物用冰水淬灭并且用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥，将残余物通过快速色谱法(PE:EtOAc＝10:1)纯化以得到标题化合物(1.5g，78.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:180(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.76(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),3.94(s,3H),2.62–2.46(m,2H),2.41–2.32(m,2H),2.08–1.94(m,2H),1.69–1.59(m,2H)。
步骤2：5-环丁基-2-甲氧基吡啶
在0℃下向1-(6-甲氧基吡啶-3-基)环丁烷-1-醇(1g，5.5mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加浓H2SO4(1mL)，随后是Pd/C(80mg，10％wt)，将混合物在N2气氛下脱气三次并且在H2气囊下在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，并且将滤液浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(PE:EtOAc＝10:1至5:1)纯化以得到呈淡黄色油的标题化合物(300mg，32.9％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):164(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(t,J＝4.4Hz,1H),7.47(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.46(dd,J＝17.4,8.7Hz,1H),2.40–2.28(m,2H),2.16–2.02(m,3H),1.91–1.82(m,1H)。
步骤3：5-环丁基吡啶-2-醇
向5-环丁基-2-甲氧基吡啶(100mg，0.6mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中添加HBr水溶液(2mL，48％wt)，并且将混合物在N2气氛下在70℃下搅拌16小时。将混合物倒入到冰冷却的饱和NaHCO3水溶液中并且用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥以得到标题化合物(70mg，76.5％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):150(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.76(s,1H),7.42(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),6.56(d,J＝9.3Hz,1H),3.34-3.23(dt,J＝17.2,8.7Hz,1H),2.27-2.23(m,2H),2.06–1.92(m,3H),1.89–1.76(m,1H)。
中间体21：5-环丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：5-环丙基-2-甲氧基-4-甲基吡啶
在N2气氛下向5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶(2g，9.90mmol)和环丙基硼酸(1.11g，12.87mmol)于甲苯(30mL)和水(3mL)中的溶液中添加K3PO4(6.30g，29.67mmol)、三环己基膦(0.28g，0.99mmol)、Pd(OAc)2(0.11g，0.50mmol)，添加后，将混合物在N2气氛下脱气三次并且在100℃下搅拌16小时。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝200:1至10:1洗脱)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(1.42g，88.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:164(M+H)+。
步骤2：5-环丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(3)
向5-环丙基-2-甲氧基-4-甲基吡啶(1g，6.12mmol)于CH3CN(10mL)中的溶液中添加NaI(1.84g，12.25mmol)、TMSCl(1.33g，12.25mmol)。将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并且用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝20:1至1:1洗脱)纯化以得到呈棕色固体的标题化合物(525mg，57.4％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),6.67(s,1H),5.91(s,1H),1.97(d,J＝0.6Hz,1H),1.38-1.27(m,1H),0.56-0.46(m,1H),0.24-0.16(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:150(M+H)+。
中间体22：4-环丙基-5-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：2-氯-4-环丙基-5-甲基吡啶
在N2气氛下向4-溴-2-氯-5-甲基吡啶(700mg，3.39mmol)、K3PO4(2.15g，10.17mmol)和环丙基硼酸(349mg，4.07mmol)于1,4-二噁烷(25mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(38mg，0.17mmol)和三环己基膦(95mg，0.34mmol)，并且将混合物在110℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释并过滤。将滤液浓缩到干燥，并且将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-100％ EtOAc的PE)纯化到呈无色油的标题化合物(420mg，73.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:168(M+H)+。
步骤2：4-环丙基-5-甲基-2-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]吡啶
向2-氯-4-环丙基-5-甲基吡啶(250mg，1.49mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加2-(三甲基甲硅烷基)乙-1-醇(2.1mL，14.91mmol)、Cs2CO3(1.46g，4.47mmol)、Pd(OAc)2(33mg，0.15mmol)、t-BuPhos(89mg，0.15mmol)，将混合物在N2下脱气三次并且在110℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩到干燥并且将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-30％ EtOAc的PE)纯化以得到呈淡黄色油的标题化合物(201mg，54.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:250(M+H)+。
步骤3：4-环丙基-5-甲基吡啶-2-醇
向4-环丙基-5-甲基-2-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]吡啶(200mg，0.80mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加TBAF(418mg，1.60mmol)，并且将混合物在25℃搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用饱和水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-20％ MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(56mg，46.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:150(M+H)+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.08(s,1H),5.83(s,1H),2.08(d,J＝0.8Hz,3H),1.80–1.72(m,1H),0.97–0.91(m,2H),0.68–0.62(m,2H)。
中间体23：5-(环丙基乙炔基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：5-(2-环丙基乙炔基)-2-甲氧基吡啶
在N2下在搅拌下向5-碘-2-甲氧基吡啶(1g，4.26mmol)于CH3CN(20mL)中的溶液中添加TEA(1.8mL，12.77mmol)，随后添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.17g，0.21mmol)、CuI(0.16g，0.85mmol)和乙炔基环丙烷(0.43mL，5.11mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0～30％ EtOAc的PE)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(700mg，95.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:174(M+H)+。
步骤2：5-(2-环丙基乙炔基)-1,2-二氢吡啶-2-酮
向5-(2-环丙基乙炔基)-2-甲氧基吡啶(500mg，2.89mmol)于CH3CN(10mL)中的溶液中添加NaI(865mg，5.78mmol)和TMSCl(0.74mL，5.773mmol)，并且将反应混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～5％ MeOH的DCM)纯化以得到呈黄色固体的5-(2-环丙基乙炔基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(300mg，65.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:160(M+H)+。
中间体24：4-(环丙基乙炔基)吡啶-2(1H)-酮
使用与用于合成中间体23的顺序相同的顺序由4-碘-2-甲氧基吡啶制备中间体24。LC/MS(ESI)m/z:160(M+H)+。
中间体25：5-环丙氧基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：2-(苄氧基)-5-环丙氧基吡啶
向6-(苄氧基)吡啶-3-醇(300mg，1.5mmol)和溴环丙烷(1.2mL，14.9mmol)于NMP(5mL)中的混合物中添加CS2CO3(1.4g，4.4mmol)，并且将所得溶液在高压釜中在150℃下搅拌8小时。将混合物冷却到室温，并用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～50％EtOAc的PE)纯化以得到呈淡黄色油的标题化合物(180mg，50％产率)。LC/MS(ESI)m/z 242[M+1]+。
步骤2：5-环丙氧基吡啶-2(1H)-酮
在0℃下向2-(苄氧基)-5-环丙氧基吡啶(180mg，0.7mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加Pd/C(20mg，10％wt)，并且将混合物在N2气氛下脱气三次并在H2气囊下在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，并且将滤液浓缩到干燥。将残余物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝2:1)纯化以得到呈白色泡沫状固体的标题化合物(40mg，35.4％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):152(M+H)+。
中间体26：5-丙氧基吡啶-2(1H)-酮
根据与用于中间体25的合成相同的顺序合成中间体26。LC/MS(ESI)(m/z):154(M+H)+。
中间体27：5-丙氧基吡啶-2(1H)-酮
根据与用于中间体25的合成相同的顺序合成中间体27。LC/MS(ESI)(m/z):140(M+H)+。
中间体28：5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(苄氧基)吡啶
向2-(苄氧基)-5-溴吡啶(850mg，3.2mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷(0.65mL，9.6mmol)，随后是CS2CO3(2.1g，6.4mmol)、RuPhos(300mg，0.64mmol)和Pd2(dba)3(260mg，0.3mmol)，将混合物在N2气氛下脱气三次并在CEM反应器中在100℃下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～50％EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(650mg，84.3％产率)。LC-MS(ESI)m/z 241(M+H)+。
步骤2：5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-醇
向5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(苄氧基)吡啶(400mg，1.7mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10％wt)。将混合物在N2气氛下脱气并在H2气囊下在室温下搅拌3小时。将混合物过滤并将滤液浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(230mg，90％产率)。LC-MS(ESI)m/z 151(M+H)+。
中间体29：5-丙基吡嗪-2-醇
步骤1：5-烯丙基吡嗪-2-胺
向5-溴吡嗪-2-胺(500mg，2.87mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.81mL，4.31mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加CsF(1.3g，8.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(430mg，0.57mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次并且在N2气氛下在100℃下搅拌9小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(PE:EtOAc＝4:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(250mg，64.1％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):135(M+H)+。
步骤2：5-丙基吡嗪-2-胺
向5-烯丙基吡嗪-2-胺(240mg，1.78mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(20mg，10％wt)。将混合物在H2气氛下脱气三次并在H2气囊下在室温下搅拌16小时。将混合物过滤并将滤液浓缩到干燥以得到呈黄色油的标题化合物(200mg，82.1％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):138(M+H)+。
步骤3：5-丙基吡嗪-2-醇
在0℃下向NaNO2(3g，43.74mmol)于浓H2SO4(10mL)中的溶液中分批添加丙基吡嗪-2-胺(1g，7.3mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物用冰水稀释，用1M饱和NaOH水溶液中和到pH＝5并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(用DCM:MeOH＝15:1洗脱)纯化以得到标题化合物(320mg，31.8％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):139[M+H]+.
中间体30：5-丙基嘧啶-2(1H)-酮
在0℃下向2-氯-5-丙基嘧啶(500mg，3.19mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中添加浓HCl(5mL)，并且将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌16小时。将混合物用冰水(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液稀释到pH＝7并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(用DCM:MeOH＝15:1洗脱)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(200mg，45.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:139(M+H)+。
中间体31：6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
在0℃下向3-氧代己酸乙酯(1.6mL，10mmol)和乙酸甲脒(1g，10mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中逐滴添加MeONa(7.5mL，MeOH中1.5M)并且将混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～100％ EtOAc的PE)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(410mg，29.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:139(M+H)+。
中间体32：4-丙基哒嗪-3(2H)-酮
步骤1：6-氯-4-丙基哒嗪-3(2H)-酮
将3,6-二氯-4-丙基哒嗪(1.00g，5.23mmol)于AcOH(10mL)中的溶液在N2气氛下在120℃下搅拌5小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝8:1至5:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(550mg，60.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:173(M+H)+。
步骤2：4-丙基哒嗪-3(2H)-酮
向6-氯-4-丙基哒嗪-3(2H)-酮(500mg，2.90mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液中添加TEA(0.05mL，0.360mmol)和Pd/C(60mg，10％wt)，并且将混合物在N2气氛下脱气三次并在H2气囊下在0℃下搅拌3小时。将反应过滤并将滤液浓缩到干燥。将残余物通过柱色谱(PE:EtOAc＝5:1至1:1洗脱)纯化以得到呈灰白色固体的标题化合物(75mg，18.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:139(M+H)+。
中间体33：6-丙基哒嗪-3-醇
步骤1：3-烯丙基-6-氯哒嗪
在N2气氛下向2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(705mg，4.2mmol)和3-氯-6-碘哒嗪(1g，4.2mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物中添加K2CO3(1.74g，12.582mmol)和Pd(dppf)Cl2(153.44mg，0.210mmol)。然后将混合物反应在75℃下搅拌16小时。将混合物用水稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(130mg，20.3％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):155(M+H)+。
步骤2：6-烯丙基哒嗪-3-醇
将3-烯丙基-6-氯哒嗪(130mg，0.85mmol)于AcOH(6mL)中的溶液在120℃下搅拌2小时。将混合物反应浓缩到干燥并且将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝3:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(70mg，61.3％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):137(M+H)+。
步骤3：6-丙基哒嗪-3-醇
在0℃下向6-烯丙基哒嗪-3-醇(70mg，0.459mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加Pd/C(20mg，10％wt)，将混合物在N2气氛下脱气三次并在H2气囊下在室温下搅拌2小时。将混合物过滤并将滤液浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(32mg，51.2％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):139(M+H)+。
中间体34：6-(环丙基甲基)哒嗪-3-醇
步骤1：(3-环丙基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯
在-70℃下向甲基膦酸二甲酯(652mg，5.25mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.62mL，5.25mmol，THF中2M)，并且将混合物在此温度下搅拌15分钟。在-70℃下将2-环丙基乙酸甲酯(300mg，2.62mmol)于THF(3mL)中的溶液添加到上述混合物中，并且将所得混合物在-70℃下搅拌1小时。在0℃下将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(460mg，84.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:207(M+H)+。
步骤2：(2Z)-5-环丙基-4-氧代戊-2-烯酸乙酯
向(3-环丙基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(460mg，2.23mmol)于t-BuOH(5mL)中的溶液中添加t-BuOK(250mg，2.23mmol)、2-氧代乙酸乙酯(0.22mL，2.23mmol)，然后将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-5％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(81mg，19.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:183(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.55(d,J＝12.1Hz,1H),6.02(d,J＝12.1Hz,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),2.52(d,J＝7.0Hz,2H),1.29(dd,J＝9.4,4.8Hz,3H),1.01(dd,J＝13.9,6.1Hz,1H),0.59(q,J＝5.3Hz,2H),0.17(q,J＝5.0Hz,2H)。
步骤3：6-(环丙基甲基)哒嗪-3-醇
向(2Z)-5-环丙基-4-氧代戊-2-烯酸甲酯(80mg，0.47mmol)于EtOH(6mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加水合肼(0.1mL)、AcOH(2mL)，并且将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-10％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(32mg，44.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:151(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),7.22(d,J＝9.7Hz,1H),6.63(d,J＝9.7Hz,1H),2.22(d,J＝7.0Hz,2H),0.80–0.70(m,1H),0.27(dt,J＝7.7,4.9Hz,2H),-0.01(q,J＝4.9Hz,2H)。
中间体35：5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：2-(苄氧基)-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶
在N2气氛下向2-(苄氧基)-5-溴吡啶(1g，3.79mmol)和1H-吡唑(392mg，5.68mmol)于DMSO(10mL)中的混合物中添加CuI(145mg，0.76mmol)、L-脯氨酸(87mg，0.757mmol)和K2CO3(1047mg，7.57mmol)，并且将混合物在N2气氛下在120℃搅拌16小时。将混合物用水稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(350mg，36.8％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):252(M+H)+。
步骤2：5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-醇
向2-(苄氧基)-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶(450mg，1.791mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(45mg，10％wt)，并且将混合物在N2气氛下脱气三次并且在H2气囊下在室温下搅拌3小时。将混合物过滤并将滤液浓缩到干燥以得到呈无色油的标题化合物(290mg，100.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:162(M+H)+。
中间体36：(R)-5-(环丙基甲基)-1-甲基咪唑烷-2-酮
步骤1：(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-环丙基丙酸
在0℃下向(2R)-2-氨基-3-环丙基丙酸(6g，46.4mmol)于THF(60mL)和水(60mL)中的溶液中添加NaHCO3(11.1g，139.2mmol)和脱碳酸二叔丁酯(12.9mL，60.4mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(10g，93.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.04(s,1H),5.30(d,J＝7.7Hz,1H),4.35(d,J＝6.0Hz,1H),1.68-1.65(m,2H),1.43-1.42(m,9H),0.73-0.74(m,1H),0.47-0.46(m,2H),0.10-0.12(m,2H)。LC/MS(ESI)(m/z):174(M+H-56)+。
步骤2：(R)-(1-环丙基-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-环丙基丙酸(6g，17.4mmol)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加BH3-THF复合物(52.3mL，52.3mmol，THF中1M)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应在0℃下用MeOH淬灭并且浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(2g，35.5％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):160(M+H-56)+。
步骤3：(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲磺酸环丙基丙酯
在0℃下向(R)-(1-环丙基-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，9.3mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(3.9mL，27.9mmol)，随后逐滴添加MsCl(1.44mL，18.6mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(2.0g，73.4％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):238(M+H-56)+。
步骤4：(R)-(1-叠氮基-3-环丙基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲磺酸环丙基丙酯(1.5g，5.1mmol)于DMSO(20mL)中的溶液中添加NaN3(1.0g，15.3mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(525mg，42.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.64(d,J＝5.2Hz,1H),3.82(s,1H),3.54-3.45(m,2H),1.63(s,1H),1.45(s,10H),0.71-0.64(m,1H),0.52-0.47(m,2H),0.11-0.08(m,2H)。
步骤5：(R)-(1-叠氮基-3-环丙基丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下分批向(R)-(1-叠氮基-3-环丙基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(525mg，2.19mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(114mg，2.84mmol，60％分散在矿物油中)，并且将混合物在0℃下搅拌1小时。然后添加MeI(0.33mL，4.37mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(480mg，产率86.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.21(s,1H),3.52-3.22(m,2H),2.78(s,3H),1.62-1.54(m,1H),1.48(s,9H),1.33-1.26(m,1H),0.68-0.58(m,1H),0.48-0.46(m,2H),0.1-0.03(m,2H)。LC/MS(ESI)(m/z):199(M+H-56)+。
步骤6：(R)-(1-氨基-3-环丙基丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(R)-(1-叠氮基-3-环丙基丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(480mg，1.89mmol)于MeOH(6mL)中的溶液中添加Pd/C(80mg，10％wt)，并且将混合物在N2气氛下脱气三次并在H2气囊下在室温下搅拌2小时。将混合物过滤并将滤液浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(230mg，53.4％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):229(M+H)+。
步骤7：(R)-3-环丙基-N2-甲基丙烷-1,2-二胺
在0℃下向(R)-(1-氨基-3-环丙基丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，1.0mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(4mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩到干燥以得到呈黄色油的标题化合物(120mg，92.9％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):129(M+H)+。
步骤8：(S)-5-(环丙基甲基)-1-甲基咪唑烷-2-酮
向(R)-3-环丙基-N2-甲基丙烷-1,2-二胺(120mg，0.94mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(0.39mL，2.8mmol)和CDI(152mg，0.94mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(5mL)稀释并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝1:2)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(120mg，82.7％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):155(M+H)+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.57(s,1H),3.64-3.53(m,2H),3.22-3.18(m,1H),2.75(s,3H),1.65-1.50(m,2H),0.69-0.59(m,1H),0.52-0.50(m,2H),0.12-0.07(m,2H)。
中间体37：(S)-5-(环丙基甲基)-1-甲基咪唑烷-2-酮
使用与用于合成中间体36的合成顺序相同的合成顺序由(S)-2-氨基-3-环丙基丙酸制备中间体37。LC/MS(ESI)(m/z):155(M+H)+。
中间体38：1-(环丙基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮
在0℃下向1-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑-2-酮(1g，10.2mmol)于DMF(10mL)中的溶液中分批添加NaH(410mg，10.2mmol，60％分散在矿物油中)，并且将混合物在此室温下搅拌30分钟。将(溴甲基)环丙烷(1.2mL，12.2mmol)添加到混合物中并且将所得混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝6:1)纯化以得到呈无色油的标题化合物(450mg，31.9％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):139(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),6.35–6.22(m,2H),3.52–3.45(m,2H),1.11(s,1H),0.62–0.53(m,2H),0.33(t,J＝5.3Hz,2H)。
中间体39：1-异丁基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮
根据中间体38的合成，由1-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑-2-酮和1-溴-2-甲基丙烷制备中间体39。LC/MS(ESI)(m/z):141(M+H)+。
中间体40：1-(仲丁基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮
根据中间体38的合成，由1-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑-2-酮和2-溴丁烷制备中间体40。LC/MS(ESI)(m/z):141(M+H)+。
中间体41：4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶
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向4,6-二氯嘧啶(1g，6.71mmol)和1H-吡唑(457mg，6.71mmol)于DMF(20mL)中的混合物中添加Cs2CO3(4.37g，13.4mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用EtOAc(40mL)稀释并将混合物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物用EtOAc(10mL)研磨并过滤。将滤饼在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(660mg，54.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:181(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.79-8.79(d,J＝0.8Hz,1H),8.55-8.57(dd,J＝2.7,0.5Hz,1H),7.97-7.98(d,J＝1.0Hz,1H),7.81(d,J＝1.0Hz,1H),6.53-6.54(dd,J＝2.7,1.6Hz,1H)。
中间体42：2-氯-4-环丁基嘧啶
在室温下向2-氯嘧啶(3g，26.2mmol)和环丁烷甲酸(2.3mL，23.6mmol)于DCM(15mL)和水(15mL)中的混合物中添加AgNO3(890mg，5.2mmol)，随后分批添加(NH4)2S2O8(6.0g，26.2mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用DCM(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化以得到呈无色油的标题化合物(2.2g，49.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:169(M+H)+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝5.2Hz,1H),7.11(d,J＝5.2Hz,1H),3.70-3.53(m,1H),2.41-2.30(m,4H),2.15-2.03(m,1H),1.99-1.92(m,1H)。
中间体43：2-氯-4-异丙基嘧啶
使用与中间体42相同的合成方法由2-氯嘧啶和异丁酸制备中间体43。LC/MS(ESI)m/z:157(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(d,J＝5.1Hz,1H),7.17(d,J＝5.1Hz,1H),3.06–2.99(m,1H),1.32(d,J＝7.0Hz,6H)。
中间体44：2-氯-4-环丙基嘧啶
使用与中间体42相同的合成方法由2-氯嘧啶和环丙烷甲酸制备中间体44。LC/MS(ESI)m/z:155(M+H)+。
中间体45：4-氯-6-环丁基嘧啶
步骤1：6-丙基-3,4-二氢嘧啶-4-酮
在0℃下向3-环丁基-3-氧代丙酸甲酯(2g，12.81mmol)和乙酸甲脒盐(1.33g，19.98mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中逐滴添加5N MeONa/MeOH溶液(7.7mL，38.5mmol)。添加后，将混合物在70℃下搅拌4小时。冷却到0℃后，将反应过滤并用DCM(100mL)和水(100mL)处理，将有机层分离并将水层用DCM(50mL)萃取。将合并有机浓缩到干燥，并且将残余物通过快速色谱法(含0～80％ EtOAc的PE)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(400mg，29.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:151(M+H)+。
步骤2：4-氯-6-环丁基嘧啶
将6-环丁基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(100mg，0.666mmol)于POCl3(2mL)中的搅拌溶液在120℃下搅拌2小时。将溶液在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～10％EtOAc的PE)纯化以得到呈淡黄色油的标题化合物(70mg，62.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:169(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),7.20(s,1H),3.63–3.59(m,1H),2.40-2.30(m,4H),2.12-2.07(m,1H),1.96-1.93(m,1H)。
中间体46：3-氯-5-环丙基-1,2,4-噁二唑
步骤1：N-氰基环丙烷甲酰胺
在N2气氛下在0℃下向氰氨化氢钠(1.25g，19.51mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加环丙烷碳酰氯(1.02g，9.76mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于H2O(10mL)中。将混合物用EtOAc(2×3mL)洗涤，用1N HCl水溶液酸化到pH～2并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈无色油的标题化合物(564mg，52.5％产率)，其直接用于下一步骤。
步骤2：5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-胺
在N2气氛下向N-氰基环丙烷甲酰胺(525mg，4.77mmol)和羟胺盐酸盐(497.0mg，7.15mmol)于EtOH(6mL)中的混合物中添加吡啶(1.51g，19.07mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈白色固体的标题化合物(429mg，71.9％产率)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:126(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.28(s,1H),2.05(tt,J＝7.0,6.0Hz,1H),1.19-1.12(m,2H)。
步骤3：3-氯-5-环丙基-1,2,4-噁二唑
向5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-胺(200mg，1.60mmol)于HCl水溶液(2mL，36％wt)中的溶液中逐滴添加NaNO2(276mg，4.00mmol)于水(2mL)中的溶液，并且将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用水稀释并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝200:1至20:1洗脱)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(78mg，33.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.24-2.15(m,1H),1.34-1.25(m,5H)。
中间体47：3-氯-5-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑
使用与中间体46相同的程序由2-环丙基乙酰氯制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:159(M+H)+。
中间体48：3-氯-5-环丁基-1,2,4-噁二唑
使用与中间体46相同的程序由环丁烷碳酰氯制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:159(M+H)+。
中间体49：5-溴-1-丙基-1H-1,2,4-三唑
向3-溴-4H-1,2,4-三唑(1g，6.76mmol)、1-碘丙烷(1.0mL，10.13mmol)和TBAF(10mg，催化剂)于甲苯(10mL)中的混合物中添加KOH(750mg，13.5mmol)于水(2mL)中溶液，并且将混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(用PE:EtOAc＝6:1洗脱)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(400mg，31.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:190/192(M+H)+.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),4.14(t,J＝2.4Hz,2H),1.91(m,2H),0.95(t,J＝2.4Hz,2H)。
中间体50：5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑
使用与中间体49相同的程序由3-溴-4H-1,2,4-三唑和(溴甲基)环丙烷制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:202/204(M+H)+。
中间体51：5-溴-1-异丁基-1H-1,2,4-三唑
使用与中间体49相同的程序由3-溴-4H-1,2,4-三唑和1-碘-2-甲基丙烷制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:204/206(M+H)+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),3.97(d,J＝7.2Hz,2H),2.35-2.86(m,1H),0.95(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例1：(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((3-甲基-2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
步骤1：(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯
在0℃下向(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(40mg，0.1mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TEA(20mg，0.2mmol)，随后是MsCl(17mg，0.15mmol)，并且将混合物在此温度下搅拌2小时。将混合物用DCM(2mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈淡黄色固体的标题化合物(43mg，91％产率)，其在无需纯化的情况下直接用于下一反应。LC/MS(ESI)(m/z):474(M+H)+。
步骤2：(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((3-甲基-2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯
向(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(43mg，0.091mmol)和3-甲基-5-丙基-1,2-二氢吡啶-2-酮(16.5mg，0.11mmol)于甲苯(3mL)和水(1mL)中的混合物中添加K2CO3(25mg，0.182mmol)和TBAF(3mg，催化剂量)，并且将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(3mL)稀释并用EtOAc(2×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈淡黄色固体的标题化合物(35mg，72.9％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):529(M+H)+。
步骤3：(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((3-甲基-2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
在0℃下向(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((3-甲基-2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(35mg，0.066mmol)于THF(1mL)和甲醇(2mL)中的溶液中添加LiOH(15.8mg，0.66mmol)于水(1mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于水(3mL)中。将混合物用MTBE洗涤两次，并且将水层用1N HCl水溶液酸化到pH～2并用EtOAc(2×2mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，10-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(22mg，64.6％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):515(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝1.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.17-7.16(m,1H),5.56(s,2H),4.23(s,3H),3.20-3.04(m,4H),2.60-2.55(m,4H),2.39-2.27(m,4H),2.15(t,J＝7.4Hz,2H),1.95(s,3H),1.84-1.68(m,1H),1.35-1.26(m,2H),0.71(t,J＝7.3Hz,3H)。
实例2：(S)-2-(1-(6-(5-((4-(环丙基甲基)-3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：3-溴-6-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶
在0℃下向(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(500mg，1.76mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加PBr3(717mg，2.65mmol)，并且将混合物在0℃至室温下搅拌3小时。将混合物用DCM(10mL)稀释，用冰冷却的饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到粗产物，将所述粗产物通过快速色谱法(硅胶，含0-30％ EtOAc的PE)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(510mg，83.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:347(M+H)+。
步骤2：1-((4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-(环丙基甲基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
向3-溴-6-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶(200mg，0.58mmol)和4-(环丙基甲基)-3-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(136mg，0.83mmol)于甲苯(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加K2CO3(230mg，1.66mmol)和TBAF(10mg，催化剂)，并且将混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-56％ EtOAc的PE)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(220mg，88.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:428/430(M+H)+。
步骤3：(S)-2-(1-(6-(5-((4-(环丙基甲基)-3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
向1-((4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-(环丙基甲基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(78mg，0.18mmol)、2-[(3S)-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸甲酯(35mg，0.18mmol)、Cs2CO3(177mg，0.54mmol)和Ru-phos(17mg，0.036mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物中添加Ru-phos-Pd-G3(30mg，0.036mmol)。然后将混合物在N2气氛下脱气三次，并且在N2气氛下在110℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入到冰水中并用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(35mg，35.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:541(M+H)+。
步骤4：(S)-2-(1-(6-(5-((4-(环丙基甲基)-3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
向(S)-2-(1-(6-(5-((4-(环丙基甲基)-3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(35mg，0.065mmol)于MeOH(1mL)、H2O(1mL)、THF(4mL)中的溶液中添加LiOH(50mg，2.1mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用1N HCl水溶液酸化到pH～3并且用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，10-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(15mg，43.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:527(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝7.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),5.73(s,2H),4.21(s,3H),3.28-3.23(m,2H),3.15-3.00(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.59(s,3H),2.54-2.48(m,1H),2.43-2.39(m,4H),2.36-2.26(m,1H),2.04(s,3H),1.81-1.64(m,1H),0.90-0.87(m,1H),0.52-0.46(m,2H),0.18-0.14(m,2H)。
下表中的实例是使用类似反应物通过指定方法制备的。
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实例43：(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-氧代-3-丙基吡啶-1(4H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
步骤1：4-(苄氧基)-3-溴吡啶
在N2气氛下在0℃下向3-溴吡啶-4-醇(0.13mL，1.16mmol)于DMF(2mL)中的溶液中分批添加NaH(92mg，2.30mmol，60％分散在矿物油中)，并且将反应在0℃下搅拌20分钟。将BnBr(0.21mL，1.76mmol)添加到上述混合物中，并且将所得混合物在25℃下搅拌16小时。将反应在0℃下用水(20mL)淬灭并且将混合物用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过柱色谱(PE:EtOAc＝50:1至20:1)纯化以得到呈淡黄色固体的标题化合物(300mg，98.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:264(M+H)+。
步骤2：3-烯丙基-4-(苄氧基)吡啶
在N2气氛下向4-(苄氧基)-3-溴吡啶(300mg，1.14mmol)、钛丁基(乙烯基)锡(0.53mL，1.71mmol)和LiCl(121mg，2.85mmol)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(132mg，0.114mmol)。添加后，将混合物在N2气氛下在100℃下脱气16小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和KF水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过柱色谱(DCM:MeOH＝50:1至20:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物3(205mg，80.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:226(M+H)+。
步骤3：3-丙基吡啶-4-醇
在N2气氛下在25℃下向3-烯丙基-4-(苄氧基)吡啶(150mg，0.67mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(20mg，10％wt)，并且将混合物在N2气氛下脱气三次，在H2气囊下在25℃下搅拌5小时。将混合物过滤并且将滤饼用MeOH(2×5mL)洗涤。将滤液浓缩到干燥，并且将残余物通过柱色谱法(DCM:MeOH＝20:1至10:1)纯化以得到呈无色油的化合物4(50mg，54.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:138(M+H)+。
步骤4：(R)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-氧代-3-丙基吡啶-1(4H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯
向3-丙基吡啶-4-醇(15.7mg，0.114mmol)和(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(36mg，0.076mmol)于甲苯(2mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加K2CO3(31.5mg，0.23mmol)，随后是TBAF(2mg，0.008mmol)，并且将反应混合物加热到80℃，持续16小时。将混合物用EtOAc(3mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(50mg，100％产率)，其直接用于下一反应。LC/MS(ESI)m/z:515(M+H)+。
步骤5：(R)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-氧代-3-丙基吡啶-1(4H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
在25℃下向(R)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-氧代-3-丙基吡啶-1(4H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(50mg，0.097mmol)于THF(2mL)、MeOH(0.50mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(42mg，1.00mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应浓缩到干燥并将残余物用水(5mL)稀释。将混合物用1N NaOH水溶液碱化到pH～14并用EtOAc(2×2mL)洗涤。将水层用1N HCl水溶液酸化到pH～3并且用DCM(2×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(5.2mg，10.7％)。LC/MS(ESI)m/z:501(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.84–7.75(m,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.03(d,J＝7.3Hz,1H),5.69(s,2H),4.10(s,3H),3.21–3.07(m,3H),2.59–2.56(m,1H),2.52(s,3H),2.40–2.25(m,4H),2.22–2.15(m,2H),2.03–1.95(m,1H),1.80–1.73(m,1H),1.40–1.31(m,2H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例44：2-[5,5-二氟-1-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[2-(6-氧代-5-丙基-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)哌啶-3-基]乙酸
步骤1：2-[4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙腈
向3-溴-6-[5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]-2-甲基吡啶(1.1g，3.18mmol)于CH3CN(10mL)中的溶液中添加含NaCN(260mg，5.31mmol)的DMSO(10mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在EtOAc与水之间分配。将水相用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0％至100％ EtOAc的PE)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(680mg，73.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(q,J＝8.4Hz,2H),4.64(s,2H),4.19(s,3H),2.69(s,3H),1.66(s,2H)。
步骤2：2-[4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙酸
向2-[4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙腈(630mg，2.16mmol)于乙醇(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加KOH(483mg，8.63mmol)，并且将所得混合物回流16小时。将乙醇在减压下去除，然后将溶液冷却到低于10℃并用浓HCl水溶液酸化到pH～1。将混合物用EtOAc(2×10mL)萃取，并且将合并的有机萃取物浓缩，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈白色固体的标题化合物(680mg，101.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:312/314(M+H)+。
步骤3：2-[4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙-1-醇
在0℃下向2-[4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙酸(450mg，1.45mmol)于THF中的混合物中逐滴添加BH3.THF复合物(4.3mL，THF中1M)，并且将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物通过在0℃下逐滴添加MeOH(5mL)来淬灭，并且将所得混合物浓缩到干燥以得到呈白色固体的标题化合物(250mg，58.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:298/300(M+H)+。
步骤4：甲磺酸2-[4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙酯
在N2气氛下在0℃下向2-[4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙-1-醇(250mg，0.84mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加MsCl(0.1mL，1.26mmol)和TEA(0.35mL，2.52mmol)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物用H2O(10mL)淬灭，用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝9:1至4:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(270mg，85.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:376/378(M+H)+。
步骤5：2-{2-[4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙基}-4-丙基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
向甲磺酸2-[4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙酯(120mg，0.32mmol)和4-丙基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(66mg，0.48mmol)于甲苯(2mL)中的溶液中添加含K2CO3(132mg，0.96mmol)的H2O(2mL)，随后是TBAF(8mg，0.03mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～25％ EtOAc的PE)纯化以得到呈棕色固体的标题化合物(40mg，30.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:418/420(M+H)+。
步骤6：2-[(3R)-5,5-二氟-1-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[2-(6-氧代-5-丙基-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)哌啶-3-基]乙酸甲酯
在N2气氛下向2-{2-[4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙基}-4-丙基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(40mg，0.10mmol)和2-[(3R)-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸甲酯(22mg，0.12mmol)于甲苯(2mL)中的混合物中添加Cs2CO3(62mg，0.19mmol)，随后添加BINAP(6mg，0.01mmol)和Pd(OAc)2(2mg，0.01mmol)。将反应在N2气氛下脱气三次，并且在CEM微波反应器中在110℃下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(5mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～55％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(10mg，19.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:531(M+H)+。
步骤7：2-[5,5-二氟-1-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[2-(6-氧代-5-丙基-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)哌啶-3-基]乙酸
向2-[5,5-二氟-1-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[2-(6-氧代-5-丙基-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)哌啶-3-基]乙酸(10mg，0.02mmol)于THF(5mL)和MeOH(1mL)中的溶液中添加LiOH(8mg，0.2mmol)于H2O(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用1N HCl水溶液酸化到pH～3并用DCM(2×2mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，具有0.1％甲酸的含0～90％乙腈的H2O)纯化以得到呈白色固体的2-[5,5-二氟-1-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[2-(6-氧代-5-丙基-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)哌啶-3-基]乙酸(2.2mg，22.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:517(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝4.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(d,J＝4.2Hz,1H),4.61(s,3H),4.50(t,J＝7.3Hz,2H),4.06(s,3H),3.78(t,J＝6.6Hz,2H),3.14–2.99(m,1H),2.56(s,3H),2.54–2.47(m,1H),2.42–2.35(m,4H),2.34–2.25(m,1H),1.83–1.64(m,1H),1.57–1.45(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例45和46：2-((3R,5R)或(3S,5S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5-氟哌啶-3-基)乙酸和2-((3S,5S)或(3R,5R)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5-氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：顺式-5-羟基哌啶-3-甲酸甲酯
向顺式-1-苄基3-5-羟基哌啶-1,3-二甲酸甲酯(8g，27.3mmol)于EtOAc(100mL)中的溶液中添加Pd/C(1g，10％wt)，并且将混合物在N2气氛下脱气三次，在H2气囊下在室温下搅拌16小时。将混合物过滤并将滤液浓缩到干燥以得到呈无色油的标题化合物(4.3g，99％产率)。LC/MS(ESI)m/z:160(M+1)+。
步骤2：顺式-1-苄基-5-羟基哌啶-3-甲酸甲酯
向顺式-5-羟基哌啶-3-甲酸甲酯(4.3g，27.0mmol)和K2CO3(7.5g，54.1mmol)于DMF(50mL)中的混合物中添加BnBr(7.4g，40.5mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0-100％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(3.85g，57.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:250(M+1)+。
步骤3：反式-1-苄基-5-氟哌啶-3-甲酸甲酯
在-78℃下向顺式-1-苄基-5-羟基哌啶-3-甲酸甲酯(3.85g，15.4mmol)于DCM(50mL)中的混合物中逐滴添加DAST(4.1mL，30.9mmol)，并且将混合物在-78℃至室温下搅拌16小时。将混合物在0℃下用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0-100％EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(3.2g，82.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:252(M+1)+。
步骤4：反式-5-氟哌啶-3-甲酸甲酯
向反式-1-苄基-5-氟哌啶-3-甲酸甲酯(3.2g，12.7mmol)于MeOH(50mL)中的混合物中添加Pd(OH)2(400mg，10％wt)和AcOH(3滴水)，并且将混合物在N2下脱气三次并在H2气囊下在室温下搅拌16小时。将混合物过滤并将滤液浓缩到干燥以得到呈无色油的标题化合物(2.5g，100％产率)。LC/MS(ESI)m/z:162(M+1)+。
步骤5：反式-1-苄基3-5-氟哌啶-1,3-二甲酸甲酯
在0℃下向反式-5-氟哌啶-3-甲酸甲酯(2.5g，15.5mmol)于THF(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)中的混合物中逐滴添加CbzCl(5.27g，31.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0-50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(3.7g，80.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:296(M+1)+。
步骤6：反式-1-((苄氧基)羰基)-5-氟哌啶-3-羧酸
向反式-1-苄基3-5-氟哌啶-1,3-二甲酸甲酯(3.7g，12.5mmol)于MeOH(40mL)、THF(20mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(2.63g，62.6mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于水(50mL)中，用EtOAc(2×10mL)洗涤。将水层用1N HCl水溶液酸化到pH～4并且用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈白色固体的标题化合物(3.1g，88％产率)。LC/MS(ESI)m/z:282(M+1)+。
步骤7：反式-3-(氯羰基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向1-[(苄氧基)羰基]-5-氟哌啶-3-羧酸(3.1g，11.0mmol)和DMF(0.085mL，1.10mmol)于DCM(31mL)中的溶液中逐滴添加草酰氯(2.80g，22.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于THF(40mL)中。将TMSCHN2(16.5mL，甲苯中2M)溶液添加到上述混合物中并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用AcOH(6mL)淬灭并浓缩到干燥以得到黄色残余物。将残余物溶解于MeOH(50mL)中，并且添加F3CCOOAg(0.48g，2.16mmol)和TEA(6mL)。将反应混合物在室温下用超声超声处理1小时。将混合物浓缩到干燥，并且将残余物通过快速色谱法(硅胶(40g)，0-100％，含EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(2.0g，60％产率)。LC/MS(ESI)m/z:310(M+1)+。
步骤8：反式-2-(5-氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
向反式-3-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(2g，6.46mmol)于EtOAc(50mL)中的混合物中添加Pd/C(200mg，10％wt)，将混合物在N2气氛下脱气三次并在H2气囊下在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩到干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(1.1g，产率97％)。LC/MS(ESI)m/z:176(M+1)+。
步骤9：反式-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5-氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
在N2气氛下向3-溴-2-乙基-6-{1-甲基-5-[(噁烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶(600mg，1.57mmol)、反式-2-(5-氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(276mg，1.58mmol)、Ru-phos(147mg，0.315mmol)和Cs2CO3(1.0mg，3.14mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(216mg，0.236mmol)，将混合物在N2下脱气三次并在120℃下搅拌3小时。将混合物过滤并将滤液浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-40％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(430mg，57.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:476(M+1)+。
步骤10：2-((3S,5S)或(3R,5R)-1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5-氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(14-P1)和
2-((3R,5R)或(3S,5S)-1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5-氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(14-P2)
向2-[1-(2-乙基-6-{1-甲基-5-[(噁烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)-5-氟哌啶-3-基]乙酸甲酯(430mg，0.904mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中添加PPTS(454mg，1.81mmol)。在50℃下搅拌16小时后，将混合物倒入到饱和NH4Cl水溶液中并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，10-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到外消旋产物，其通过手性SFC纯化以得到呈白色固体的化合物14-P1(峰1，保留时间：5.48分钟)(64mg，产率18％)和14-P2(峰2，保留时间：5.83分钟)(92mg，产率26％)。LC/MS(ESI)m/z:392.5(M+1)+。SFC条件：柱：ChiralPak OJ，250×21.2mm I.D.，5μm；移动相：A表示CO2并且B表示甲醇(0.1％NH4OH)；梯度：B 40％；流速：50毫升/分钟；柱温：35℃。
步骤11：2-((3S,5S)或(3R,5R)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5-氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
在0℃下向化合物14-P1(64mg，0.16mmol)和TEA(0.07mL，0.510mmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加MsCl(0.025mL，0.33mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物用DCM(5mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(76mg，99％产率)。LC/MS(ESI)m/z:470(M+1)+。
步骤12：2-((3S,5S)或(3R,5R)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5-氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
向化合物15(35mg，0.075mmol)和K2CO3(21mg，0.151mmol)于甲苯(2mL)和H2O(0.4mL)中的混合物中添加5-丙基-1,2-二氢吡啶-2-酮(12mg，0.089mmol)。在100℃下搅拌2小时后，将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(38mg，99.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:511(M+1)+。
步骤13：2-((3S,5S)或(3R,5R)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5-氟哌啶-3-基)乙酸
向化合物16(38mg，0.074mmol)于THF(2mL)、H2O(0.5mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(31mg，0.740mmol)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物用1N HCl水溶液酸化到pH～6并且用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，10-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(8.5mg，23％产率)。LC/MS(ESI)m/z:497(M+1)+.1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(d,J＝1.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),6.52(d,J＝9.2Hz,1H),5.87(s,2H),4.82–4.63(m,1H),4.16(s,3H),3.21–3.12(m,1H),3.02–2.90(m,2H),2.89–2.79(m,1H),2.54–2.40(m,3H),2.39–2.27(m,2H),2.21(t,J＝7.5Hz,2H),1.48–1.28(m,7H),0.76(t,J＝7.3Hz,3H)。
实例46：2-((3R,5R)或(33,5S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5-氟哌啶-3-基)乙酸
使用与实例45的合成相同的顺序由化合物14-P2制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:497(M+1)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),6.52(d,J＝9.2Hz,1H),5.87(s,2H),4.73(d,J＝4.6Hz,1H),4.16(s,3H),3.33(s,1H),3.20–3.14(m,1H),3.01–2.90(m,2H),2.88–2.81(m,1H),2.54–2.40(m,3H),2.39–2.26(m,2H),2.21(t,J＝7.6Hz,2H),1.50–1.40(m,1H),1.39–1.33(m,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H),0.76(t,J＝7.3Hz,3H)。
实例47：2-(1-(4-氟-2-甲基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
步骤1：6-溴-3-氟-2-甲基吡啶1-氧化物
在N2气氛下在0℃下向6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(10g，52.6mmol)于TFA(100mL)中的溶液中添加H2O2(40mL，353mmol)，并且将混合物在70℃下搅拌20小时。将反应冷却到0℃并用饱和Na2S2O3水溶液淬灭。将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取，并且将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1至0:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(8.2g，75.6％产率)。
步骤2：6-溴-3-氟-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物
在0℃下向6-溴-3-氟-2-甲基吡啶1-氧化物(7g，34.0mmol)于浓H2SO4(70mL，731mmol)中的溶液中分批添加KNO3(1.96g，19.4mmol)，并且将混合物在120℃下搅拌6小时。将反应混合物倒入到冰水中并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物在EtOAc中重结晶以得到呈黄色固体的标题化合物(2.57g，30.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:251(M+H)+。
步骤3：6-溴-3-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物
在0℃下向6-溴-3-氟-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(1.2g，4.78mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加TEA(0.7mL，5.04mmol)和2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯(0.9g，5.26mmol)于THF(5mL)中的溶液，并且将反应在25℃下搅拌24小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1至3:1)纯化以得到呈红色固体的标题化合物(1.55g，82.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:402(M+H)+。
步骤4：2-(1-(6-溴-2-甲基-4-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
在N2气氛下在0℃下向6-溴-3-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(1.55g，4.13mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加PBr3(0.91mL，9.63mmol)于DCM(2mL)中溶液，并且将混合物在16℃下搅拌3小时。将反应倒入到冰冷却的饱和NaHCO3水溶液中并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝30:1至10:1)纯化以得到呈红色油的标题化合物(1.52g，93.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:386(M+H)+。
步骤5：2-(1-(6-溴-4-氟-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
向2-(1-(6-溴-2-甲基-4-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(1.5g，3.88mmol)于DMSO(15mL)中的溶液中添加KF(1.13g，19.4mmol)，并且将反应混合物在N2气氛下在140℃下搅拌3小时。将混合物倒入到冰水中并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝20:1至10:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(700mg，50.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:359(M+H)+。
步骤6：2-(1-(4-氟-6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
在N2气氛下在16℃下向2-(1-(6-溴-4-氟-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(830mg，2.31mmol)和TEA(0.96mL，6.93mmol)于MeCN(8mL)中的混合物中添加CuI(10mg，0.046mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(32.4mg，0.046mmol)。然后添加丙-2-炔-1-醇(0.27mL，4.62mmol)，并且将所得混合物在N2气氛下脱气三次并在25℃下搅拌22小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释并过滤。将滤液浓缩到干燥，并且将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(430mg，55.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:335(M+H)+。
步骤7：2-(1-(4-氟-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
在N2气氛下向2-(1-(4-氟-6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(430mg，1.29mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加TMSCH2N3(332mg，2.57mmol)、Cp*RuCl(PPh3)2(51mg，0.064mmol)和碘化亚铜(12.25mg，0.064mmol)。将混合物反应在N2气氛下脱气三次并在N2气氛下在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于THF(10mL)中并添加TBAF(336mg，1.29mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:EtOAc＝6:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，39.7％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):392(M+H)+。
步骤8：2-(1-(4-氟-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
在0℃下向2-(1-(4-氟-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(200mg，0.511mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(0.213mL，1.53mmol)和MsCl(0.079mL，1.02mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水稀释并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(210mg，87.5％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):470(M+H)+。
步骤9：2-(1-(4-氟-2-甲基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
在N2气氛下向2-(1-(4-氟-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(135mg，0.29mmol)和5-丙基-1,2-二氢吡啶-2-酮(59mg，0.43mmol)于甲苯(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加K2CO3(80mg，0.57mmol)和TBAF(7.5mg，0.03mmol)N，并且将混合物在70℃下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1至2:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(70mg，47.7％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):511(M+H)+。
步骤10：2-(1-(4-氟-2-甲基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
在0℃下向2-(1-(4-氟-2-甲基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(50mg，0.098mmol)于THF(2mL)和MeOH(3mL)中的溶液中添加LiOH(23.5mg，0.98mmol)于水(1mL)中的溶液，并且将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩到1/5体积，用水稀释并用乙酸乙酯洗涤两次。将水层用1N HCl水溶液酸化到pH～3并且用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，25-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(10mg，21.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:483(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(d,J＝13.0Hz,1H),7.38(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),5.72(s,2H),4.23(s,3H),3.14(t,J＝11.7Hz,2H),3.06-3.03(m,2H),2.63(s,3H),2.31-2.26(m,4H),1.96-1.90(m,1H),1.84(d,J＝12.9Hz,2H),1.51-1.36(m,4H),0.80(t,J＝7.3Hz,3H)。
实例48：2-(1-(2-乙基-4-氟-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
步骤1：6-溴-2-乙基-3-氟吡啶
在N2气氛下在-70℃下向6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(7.9g，41.6mmol)和DMPU(6.5mL，54.1mmol)于THF(80mL)中的混合物中逐滴添加LDA(27mL，54.1mmol，THF中2M)，并且将混合物在-70℃下搅拌1小时。将MeI(3.37mL，54.1mmol)添加到上述混合物中，并且将所得混合物在-70℃下搅拌3小时并在室温下搅拌16小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(用PE洗脱)纯化以得到呈无色油的标题化合物(2g，21.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:204/206(M+H)+。
步骤2：6-溴-2-乙基-3-氟吡啶1-氧化物
向6-溴-2-乙基-3-氟吡啶(2g，10.5mmol)于TFA(20mL)中的溶液中添加H2O2(8mL，70.6mmol)，并且将混合物在N2气氛下在70℃下搅拌16小时。将反应冷却到0℃并用饱和Na2S2O3水溶液淬灭。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，并且将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过柱色谱(PE:EtOAc＝10:1至5:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(1.5g，65.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:220/222(M+H)+。
步骤3：6-溴-2-乙基-3-氟-4-硝基吡啶1-氧化物
在0℃下向6-溴-2-乙基-3-氟吡啶1-氧化物(5.0g，22.7mmol)于浓H2SO4(50mL)中的溶液中分批添加KNO3(9.19g，90.9mmol)，并且将混合物在120℃下搅拌4小时。将混合物倒入到冰水中并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1至3:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(380mg，6.31％产率)。LC/MS(ESI)m/z:265/267(M+H)+。
步骤4：6-溴-3-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-2-乙基-4-硝基吡啶1-氧化物
向6-溴-2-乙基-3-氟-4-硝基吡啶1-氧化物(380mg，1.43mmol)和2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯(318mg，1.86mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加TEA(0.60mL，4.30mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌4小时。将混合物浓缩到干燥，并且将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1至3:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(480mg，80.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:416/418(M+H)+。
步骤5：2-(1-(6-溴-2-乙基-4-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
在N2气氛下在0℃下向6-溴-3-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-2-乙基-4-硝基吡啶1-氧化物(480mg，1.15mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加PBr3(0.11mL，1.15mmol)于DCM(1mL)中的溶液，并且混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物倒入到冰冷却的饱和NaHCO3水溶液中并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝30:1至20:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(435mg，94.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:400/402(M+H)+。
步骤6：2-(1-(6-溴-2-乙基-4-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
向2-(1-(6-溴-2-乙基-4-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(435mg，1.09mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加TBAF(5.43mL，5.43mmol，THF中1M)，并且将反应在50℃下搅拌1小时。将混合物倒入到冰水中并且用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝30:1至20:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(220mg，54.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:373/375(M+H)+。
步骤7：2-(1-(2-乙基-4-氟-6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
在N2气氛下在0℃下向2-(1-(6-溴-2-乙基-4-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(220mg，0.59mmol)和丙-2-炔-1-醇(0.10mL，1.77mmol)于CH3CN(5mL)中的混合物中添加TEA(0.25mL，1.77mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(41.4mg，0.059mmol)和CuI(11.2mg，0.059mmol)，并且将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌16小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1至2:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(167mg，81.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:349(M+H)+。
步骤8：2-(1-(2-乙基-4-氟-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
在N2气氛下向2-(1-(2-乙基-4-氟-6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(167mg，0.48mmol)和TMSCH2N3(0.14mL，0.96mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中添加Cp*RuCl(PPh3)2(38mg，0.05mmol)和CuI(9.1mg，0.05mmol)。将反应混合物脱气并在N2气氛下在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于THF(10mL)中，随后添加TBAF(1.5mL，3mmol，THF中2M)。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:EtOAc＝100:0至1:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(100mg，51.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:406(M+H)+。
步骤9：2-(1-(2-乙基-4-氟-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
在N2气氛下在0℃下向2-(1-(2-乙基-4-氟-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(40mg，0.099mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(0.10mL，0.719mmol)和MsCl(0.05mL，0.646mmol)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用DCM(5mL)稀释并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到标题化合物(50mg，100％产率)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:484(M+H)+。
步骤10：2-(1-(2-乙基-4-氟-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
按照针对实例47的合成所描述的程序制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:497(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.69–7.62(m,2H),7.48–7.30(m,1H),6.53–6.49(d,J＝9.2Hz,1H),5.84(s,2H),4.16(s,3H),3.21–3.13(m,2H),3.06–2.98(m,4H),2.31–2.28(d,J＝7.0Hz,2H),2.21-2.26(m,2H),1.98–1.88(m,1H),1.80-1.86(m,2H),,1.51–1.36(m,4H),1.32–1.26(m,3H),0.80–0.75(m,3H)。
实例49：(S)-2-(1-(2-氰基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：3,6-二溴吡啶甲酰氯
将3,6-二溴吡啶甲酸(1g，3.56mmol)于SOCl2(10mL)中的溶液在85℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩到干燥以得到呈黄色油的标题化合物(1.0g，95.0％产率)，其直接用于下一步骤。
步骤2：3,6-二溴吡啶酰胺
在0℃下向3,6-二溴吡啶-2-碳酰氯(1g，3.34mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加NH4OH(10mL)，并且将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物倒入到冰水中并且用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到标题化合物(900mg，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),5.59(s,2H)。LC/MS(ESI)m/z:281(M+H)+。
步骤3：3,6-二溴吡啶甲腈
在0℃下向3,6-二溴吡啶酰胺(900mg，3.21mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加吡啶(1.3mL，16mmol)，随后是TFAA(1.25mL，9mmol)，并且将混合物在此温度下搅拌1小时。将混合物倒入到冰水中并且用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(用PE:EtOAc＝30:1至5:1洗脱)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(650mg，77.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤3：3-溴-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶甲腈
向3,6-二溴吡啶甲腈(2.3g，8.7mmol)和2-(丙-2-炔-1-基氧基)噁烷(1.5g，10.54mmol)于MeCN(20mL)中的混合物中添加TEA(3.7mL，26.34mmol)、CuI(84mg，0.44mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(310mg，0.44mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次并且在N2气氛下在室温下搅拌16小时。将混合物用冰水稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝2:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(2.2g，54.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.86(t,J＝3.2Hz,1H),4.50(q,J＝16.4Hz,2H),3.93-3.81(m,1H),3.62-3.51(m,1H),1.91-1.72(m,2H),1.75-1.60(m,3H)。LC(ESI)m/z:238(M+H-84)+。
步骤4：3-溴-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶甲腈
向3-溴-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶甲腈(2.2g，6.85mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加(叠氮基甲基)三甲基硅烷(1.1g，8.22mmol)、CuI(65mg，0.34mmol)、Cp*RuCl(PPh3)2(270mg，0.34mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次并且在N2气氛下在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于THF(10mL)中。将TBAF(1.8g，13.7mmol)添加到上述混合物中，并且将所得混合物在0℃下搅拌10分钟。将混合物用EtOAc(5mL)稀释并用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到粗产物，其通过快速色谱法(PE:EtOAc＝4:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(1.6g，51.8％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):294(M+H-84)+。
步骤6：2-((3S)-1-(2-氰基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
在N2气氛下向3-溴-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶甲腈(80mg，0.21mmol)和(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(40.9mg，0.21mmol)于1,4-二噁烷(7.5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(137.8mg，0.42mmol)、Ru-Phos Pd G3(35mg，0.04mmol)、Ru-phos(20mg，0.04mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次，并且在N2气氛下在110℃下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(5mL)稀释，并且用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(PE:EtOAc＝2:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(70mg，67.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:491(M+H)+。
步骤7：(S)-2-(1-(2-氰基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
向2-((3S)-1-(2-氰基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(70mg，0.14mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加PPTS(72mg，0.28mmol)，并且将混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用PE:EtOAc＝1:1洗脱)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(55mg，94.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:407(M+H)+。
步骤8：(S)-2-(1-(2-氰基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
在0℃下向(S)-2-(1-(2-氰基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(60mg，0.15mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(0.06mL，0.44mmol)，随后是MsCl(25mg，0.22mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用冰水稀释并且用DCM(2×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(65mg，90.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:485(M+H)+。
步骤9：(S)-2-(1-(2-氰基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
向(S)-2-(1-(2-氰基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(70mg，0.14mmol)和5-丙基吡啶-2(1H)-酮(20mg，0.14mmol)于甲苯(5mL)和水(1mL)中的混合物中添加K2CO3(40mg，0.29mmol)和TBAF(3.4mg，催化剂)，并且将混合物在110℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(65mg，88.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:526(M+H)+。
步骤10：(S)-2-(1-(2-氰基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸(12)
向(S)-2-(1-(2-氰基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(35mg，0.067mmol)于MeOH(1mL)、水(1mL)和THF(4mL)中的溶液中添加LiOH(28mg，0.67mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用1M HCl水溶液酸化并用EtOAc(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(20mg，58.7％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.39(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),6.41(d,J＝9.2Hz,1H),5.55(s,2H),4.31(s,3H),3.98-3.74(m,2H),3.57-3.32(m,4H),3.03-2.91(m,1H),2.59-2.32(m,6H),1.90-1.74(m,6H),1.55-1.45(m,1H),0.88(t,J＝7.2,3H)。LC/MS(ESI)m/z:512(M+H)+。
实例50：(R)-2-(1-(2-氰基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
按照针对实例49的合成所描述的程序制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:476(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17-8.14(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.71-7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),6.42-6.39(d,J＝9.2Hz,1H),5.54(s,2H),4.30(s,3H),3.77-3.65(m,2H),3.02-2.96(m,1H),2.81-2.74(m,1H),2.46-2.39(m,3H),2.27-2.24(m,2H),1.99-1.81(m,3H),1.59-1.46(m,3H),0.89-0.85(m,3H)。
实例51：(S)-2-(1-(2-氰基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
按照针对实例49的合成所描述的程序制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:476(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.39(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),6.41(d,J＝9.2Hz,1H),5.55(s,2H),4.31(s,3H),3.98-3.74(m,2H),3.57-3.32(m,4H),3.03-2.91(m,1H),2.59-2.32(m,6H),1.90-1.74(m,6H),1.55-1.45(m,1H),0.88(t,J＝7.2,3H)。
实例52和53：(R)或(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸和(S)或(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸
步骤1：甲磺酸(4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
在0℃下向(4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(1g，2.91mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(590mg，5.8mmol)，随后逐滴添加MsCl(0.40g，3.49mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色油的标题化合物(1.27g，103.5％产率)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:423(M+H)+。
步骤2：1-((4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-丙基吡啶-2(1H)-酮
向甲磺酸(4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯(1.27g，3.01mmol)和5-丙基吡啶-2(1H)-酮(0.54g，3.91mmol)于甲苯(15mL)和水(3mL)中的混合物中添加K2CO3(1.25g，9.02mmol)、TBAF(80mg，0.30mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝20:1至1:1洗脱)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(1.06g，76.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:464(M+H)+。
步骤3：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸乙酯和(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸乙酯
在N2气氛下向1-((4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-丙基吡啶-2(1H)-酮(120mg，0.26mmol)和2-(2-氧代哌啶-3-基)乙酸乙酯(48mg，0.26mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中添加Cs2CO3(253mg，0.78mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(2.3mg，0.026mmol)、CuI(9.9mg，0.052mmol)，添加后，将混合物在N2气氛下脱气三次，并且在N2气氛下在110℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过手性SFC纯化以得到任意指定的呈白色固体的：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸甲酯(峰1，保留时间：6.782分钟)(37mg，产率27.4％)和(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸乙酯(峰2，保留时间：7.367分钟)(37mg，产率27.4％)。LC/MS(ESI)m/z:521(M+H)+。SFC仪器：沃特世Thar80制备型SFC，柱：ChiralPak IA，250×21.2mm I.D.，5μm；移动相：A表示CO2并且B表示MEOH+0.1％ NH3H2O，梯度：B 35％，流速：50毫升/分钟，柱温：35℃，波长：220nm。
步骤4：(R)或(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸
向(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸乙酯(37mg，0.071mmol)于THF(2mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(30mg，0.71mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于水中。将混合物用EtOAc(2×3mL)洗涤，并且将水层用1N HCl水溶液酸化到pH＝3并用EtOAc(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，10-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(14.7mg，42.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:493(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.76-7.65(m,1H),7.41(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),6.55(d,J＝9.2Hz,1H),5.91(s,1H),4.14(s,1H),3.82-3.46(m,1H),2.88-2.68(m,2H),2.27-2.22(m,1H),2.15-1.96(m,1H),1.47-1.36(m,1H),1.31-1.25(m,1H),0.79(t,J＝7.2Hz,1H)。
实例53：(S)或(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸
根据针对实例53的合成所描述的程序制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:493(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.77-7.64(m,2H),7.41(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.55(d,J＝9.2Hz,1H),5.91(s,2H),4.14(s,3H),3.81-3.46(m,2H),2.89-2.70(m,5H),2.25(t,J＝7.6Hz,2H),2.16-1.93(m,4H),1.47-1.37(m,2H),1.31-1.25(m,3H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例54和55：(R)或(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-6-氧代哌啶-3-基)乙酸和(S)或(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-6-氧代哌啶-3-基)乙酸
步骤1：3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯(1g，5.8mmol)于DCM(25mL)和二碳酸二叔丁酯(1.9mL，8.8mmol)中的混合物中添加TEA(1.6mL，11.7mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩到干燥，并且将残余物通过快速色谱法(含0～20％ EtOAc的PE溶液)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(1.3g，82.3％产率)。LC-MS(ESI)m/z 272(M+H)+。
步骤2：5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，4.8mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加NaIO4(5.1g，24.0mmol)于H2O(10mL)中的溶液，随后是氧化钌(IV)水合物(70mg，0.45mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤饼用EtOAc(2×5mL)洗涤。将滤液用饱和Na2SO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～30％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(1.1g，80.1％产率)。LC-MS(ESI)m/z 286(M+H)+。
步骤3：2-(6-氧代哌啶-3-基)乙酸乙酯
在0℃下向5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，3.9mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(4.8mL，4M)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩到干燥，并且将残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化。将混合物用EtOAc(2×10mL)萃取，并且将合并的有机层洗涤，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色糖浆的标题化合物(640mg，89.6％产率)。LC-MS(ESI)m/z186(M+H)+。
步骤4：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-6-氧代哌啶-3-基)乙酸乙酯和(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-6-氧代哌啶-3-基)乙酸乙酯
向1-{[4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲基}-5-丙基-1,2-二氢吡啶-2-酮(250mg，0.5mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加2-(6-氧代哌啶-3-基)乙酸乙酯(150mg，0.8mmol)，随后添加Cs2CO3(527mg，1.6mmol)、CuI(21mg，0.11mmol)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(15mg，0.11mmol)，并且将反应混合物在120℃下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤饼用EtOAc(10mL)洗涤。将滤液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～50％ EtOAc的PE)纯化，并且通过手性SFC进一步分离以得到任意指定的呈白色固体的：2-[(3R)-1-(2-乙基-6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)-6-氧代哌啶-3-基]乙酸甲酯(峰1，保留时间：4.123分钟)(35mg，9.2％产率)和2-[(3S)-1-(2-乙基-6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)-6-氧代哌啶-3-基]乙酸甲酯(峰2，保留时间：4.669分钟)(40mg，10.3％产率)。LC-MS(ESI)m/z 521(M+H)+。SFC条件：柱：ChiralPak IA，250×21.2mm I.D.，5μm；移动相：A表示CO2并且B表示甲醇(0.1％ NH4OH)；梯度：B 30％；流速：50毫升/分钟；柱温：35℃。
步骤5：(R)或(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-6-氧代哌啶-3-基)乙酸
在0℃下向2-[(3R)-1-(2-乙基-6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)-6-氧代哌啶-3-基]乙酸乙酯(35mg，0.06mmol)于THF(4mL)和MeOH(1mL)中的溶液中添加含LiOH(28mg，0.7mmol)的H2O(1mL)，并且将反应在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物用水(5mL)稀释并用EtOAc(2×3mL)洗涤两次。将水层用1N HCl水溶液酸化到pH～3并且用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，0～90％，具有0.1％甲酸的含乙腈的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(7mg，21.2％产率)。LC-MS(ESI)m/z 493(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06–8.03(m,1H),7.78–7.71(m,1H),7.66-7.65(t,J＝2.6Hz,1H),7.442-7.29(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),6.55(d,J＝9.3Hz,1H),5.91(d,J＝1.8Hz,2H),4.15(s,3H),3.87-3.41(m,2H),2.81-2.67(m,3H),2.62-2.49(m,1H),2.45-2.43(m,2H),2.35-2.32(m,1H),2.26-2.22(t,J＝7.5Hz,2H),2.20-2.09(m,1H),1.89-1.78(m,1H),1.47-1.36(m,2H),1.32-1.26(q,J＝7.6Hz,3H),0.80-0.77(t,J＝7.3Hz,3H)。
实例55：(S)或(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-6-氧代哌啶-3-基)乙酸
根据针对实例54的合成所描述的程序制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98-7.91(m,1H),7.67-7.60(m,1H),7.56(t,J＝2.6Hz,1H),7.34 -7.27(m,1H),6.45(d,J＝9.3Hz,1H),5.81(d,J＝1.7Hz,2H),4.05(s,3H),3.76-3.34(m,2H),2.72-2.58(m,3H),2.53-2.39(m,1H),2.39-2.32(m,2H),2.28-2.18(m,1H),2.15(t,J＝7.5Hz,2H),2.06(d,J＝13.6Hz,1H),1.82-1.65(m,1H),1.38-1.26(m,2H),1.19(q,J＝7.6Hz,3H),0.69(t,J＝7.3Hz,3H)。LC/MS(ESI)m/z:493(M+H)+。
实例56：(R)-2-(5,5-二氟-1-(5-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)哌啶-3-基)乙酸
步骤1：3-(5-溴吡嗪-2-基)丙-2-炔-1-醇
在N2气氛下向2,5-二溴吡嗪(1.6g，6.73mmol)和丙-2-炔-1-醇(0.38g，6.73mmol)于MeCN(16mL)中的溶液中添加TEA(2.0g，20.18mmol)、CuI(30mg，0.14mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(90mg，0.14mmol)，添加后，将混合物在N2气氛下脱气三次并在25℃下搅拌16小时。将混合物用水稀释并用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝20:1至2:1洗脱)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(453mg，31.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:213/215(M+H)+。
步骤2：(4-(5-溴吡嗪-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在N2气氛下向3-(5-溴吡嗪-2-基)丙-2-炔-1-醇(453mg，2.13mmol)和TMSCH2N3(493.76mg，3.83mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加CuI(20.3mg，0.11mmol)、氯(五甲基环戊二烯基)双(三苯基膦)钌(II)(84.7mg，0.11mmol)，添加后，将混合物在N2气氛下脱气三次并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于THF(5mL)中。添加TBAF(THF中1M，4.3mL)，并且将所得混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝20:1至2:1洗脱)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(205mg，35.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:270/272(M+H)+。
步骤3：甲磺酸(4-(5-溴吡嗪-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
在N2气氛下在0℃下向(4-(5-溴吡嗪-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(205mg，0.76mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(230.4mg，2.28mmol)和MsCl(104.3mg，0.91mmol)，并且将U混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(295mg，111.6％产率)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:348/350(M+H)+。
步骤4：1-((4-(5-溴吡嗪-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-丙基吡啶-2(1H)-酮
在N2气氛下在室温下向甲磺酸(4-(5-溴吡嗪-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯(295mg，0.85mmol)和5-丙基吡啶-2(1H)-酮(174.3mg，1.27mmol)于甲苯(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加K2CO3(351mg，2.54mmol)、TBAF(22mg，0.085mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物用水(10mL)稀释，并且用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝20:1至2:1洗脱)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物6(130mg，39.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:389/391(M+H)+。
步骤5：(S)-2-(5,5-二氟-1-(5-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯
在N2气氛下向1-((4-(5-溴吡嗪-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-丙基吡啶-2(1H)-酮(30mg，0.077mmol)和(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(14.9mg，0.077mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(49mg，0.15mmol)、Ru-Phos Pd G3(13mg，0.015mmol)、Ru-Phos(7.2mg，0.015mmol)，添加后，将混合物在N2气氛下脱气三次并在110℃下搅拌16小时。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈白色固体的标题化合物(30mg，77.6％产率)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:502(M+H)+。
步骤6：(S)-2-(5,5-二氟-1-(5-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)哌啶-3-基)乙酸
在25℃下向(S)-2-(5,5-二氟-1-(5-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(30mg，0.06mmol)于THF(2mL)、MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(25mg，0.60mmol)。将反应在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于水(5mL)中。将混合物用EtOAc(2×3mL)洗涤，并且将水层用1N HCl水溶液酸化到pH＝4并用EtOAc(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，10-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(3.6mg，12.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:488(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(s,1H),8.41(s,1H),7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J＝12.0,2.6Hz,1H),6.43(d,J＝9.6Hz,1H),5.60(s,2H),4.25(s,4H),3.29-3.19(m,3H),3.02-2.91(m,1H),2.40-2.27(m,7H),1.91-1.75(m,1H),1.49-1.40(m,2H),0.86-0.78(m,3H)。
实例57：2-(1-(5-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)哌啶-3-基)乙酸
/>
根据针对实例56的合成所描述的程序制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:452(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(d,J＝1.2Hz,1H),8.30(s,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝9.2Hz,d,J＝2.8Hz,1H),6.44(d,J＝9.2Hz,1H),5.59(s,2H),4.47-4.41(m,2H),4.24(s,3H),3.02-2.95(m,2H),2.34-2.24(m,4H),2.11-2.02(m,1H),1.93-1.84(m,2H),1.51-1.40(m,2H),1.36-1.24(m,2H),0.83(d,J＝7.2Hz,3H)。
实例58：2-[(3R)-1-(6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基]乙酸
步骤1：3,6-二溴-2-(三氟甲基)吡啶
在0℃下向5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.01g，4.14mmol)于HBr水溶液(1.34g，16.59mmol，40％wt)中的溶液中添加含Br2(0.59mL，11.61mmol)、NaNO2(0.72g，10.37mmol)的水(10mL)，并且将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-10％ EtOAc的PE)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(720mg，56.9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤2：3-溴-6-[3-(噁烷-2-基氧基)丙-1-炔-1-基]-2-(三氟甲基)吡啶
向3,6-二溴-2-(三氟甲基)吡啶(720mg，2.36mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加2-(丙-2-炔-1-基氧基)噁烷(397mg，2.83mmol)、CuI(22mg，0.11mmol)、三乙胺(0.98mL，7.08mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(83mg，0.11mmol)，并且将混合物在N2下脱气三次并在25℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩到干燥，并且将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-20％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(696mg，80.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:364(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),4.82(d,J＝3.2Hz,1H),4.59–4.43(m,2H),3.81–3.72(m,1H),3.53–3.46(m,1H),1.74–1.63(m,2H),1.56–1.47(m,4H)。
步骤3：3-溴-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶
向3-溴-6-[3-(噁烷-2-基氧基)丙-1-炔-1-基]-2-(三氟甲基)吡啶(696mg，1.91mmol)于1,4-二噁烷(7mL)中的溶液中添加TMSCH2N3(246mg，1.91mmol)、CuI(18mg，0.096mmol)、五甲基环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌(II)(76mg，0.096mmol)，并且将混合物在N2下脱气三次并在50℃下搅拌16小时。然后将反应混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于THF(7mL)中。将TBAF(1.49g，5.73mmol)添加到混合物中，并且将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-60％ EtOAc的PE)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(306mg，38.0％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝8.5Hz,1H),8.30(d,J＝8.5Hz,1H),5.36(d,J＝12.5Hz,1H),5.19(d,J＝12.5Hz,1H),4.77–4.72(m,1H),4.18(s,3H),3.77–3.68(m,1H),3.46–3.41(m,1H),1.73–1.61(m,2H),1.57–1.44(m,4H)。
步骤4：2-((3R)-1-(6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
向3-溴-6-{1-甲基-5-[(噁烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-(三氟甲基)吡啶(180mg，0.42mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(417mg，1.28mmol)、2-[(3R)-哌啶-3-基]乙酸乙酯(73mg，0.42mmol)、RuPhos Pd G3(71mg，0.085mmol)、RuPhos(40mg，0.085mmol)，并且将混合物在N2下脱气三次并在120℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-60％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(125mg，57.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:512(M+H)+。
步骤5：(R)-2-(1-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
向2-[(3S)-1-(6-{1-甲基-5-[(噁烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基]乙酸乙酯(125mg，0.24mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加PPTS(184mg，0.73mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩到干燥并将残余物用DCM(10mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-80％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(102mg，97.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:428(M+H)+。
步骤6：(R)-2-(1-(6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
向2-[(3R)-1-{6-[5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-基}哌啶-3-基]乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(0.081mL，0.58mmol)、MsCl(0.011mL，0.14mmol)，然后将混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用DCM(5mL)稀释并用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥到呈黄色油的标题化合物(62mg，94.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:506(M+H)+。
步骤7：2-[(3R)-1-(6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基]乙酸乙酯
向2-[(3S)-1-(6-{5-[(甲磺酰氧基)甲基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基]乙酸乙酯(62mg，0.12mmol)于甲苯(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加5-丙基-1,2-二氢吡啶-2-酮(34mg，0.24mmol)、K2CO3(51mg，0.36mmol)，然后将混合物在110℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(5mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(71mg，95.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:547(M+H)+。
步骤8：2-[(3R)-1-(6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基]乙酸
向2-[(3R)-1-(6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基]乙酸乙酯(69mg，0.12mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加MeOH(0.5mL)、水(0.5mL)、LiOH(30mg，1.26mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩到干燥，并且将残余物溶解于H2O(5mL)中。将混合物用1N HCl水溶液酸化并且用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(28mg，42.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:519(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(d,J＝8.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.73(d,J＝2.1Hz,1H),7.40–7.35(m,1H),6.49(d,J＝9.2Hz,1H),5.76(s,2H),4.22(s,3H),3.23–3.18(m,1H),3.11–3.05(m,1H),2.88–2.80(m,1H),2.66–2.59(m,1H),2.35–2.28(m,2H),2.27–2.19(m,3H),1.94–1.72(m,3H),1.43–1.33(m,2H),1.31–1.20(m,1H),0.76(t,J＝7.3Hz,3H)。
实例59：(R)-2-(1-(6-(5-((5-环丙基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
根据针对实例58的合成所描述的程序制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:519(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),7.31-7.26(m,1H),6.49(d,J＝9.3Hz,1H),5.79(s,2H),4.22(s,3H),3.26-3.22(m,1H),3.16-3.10(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.35-2.30(m,2H),2.28-2.21(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.85-1.76(m,2H),1.64-1.56(m,1H),1.33-1.24(m,1H),0.80-0.74(m,2H),0.37-0.31(m,2H)。
实例60：(R)-2-(1-(2-(二氟甲基)-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
步骤1：3,6-二溴吡啶甲醛
向3,6-二溴-2-甲基吡啶(2g，7.9mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加SeO2(3.54g，31.9mmol)和H2O(0.5mL)，将混合物在120℃下搅拌16小时。将混合物用冰水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(1.2g，56.8％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):266(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤2：3,6-二溴-2-(二氟甲基)吡啶
在0℃下向3,6-二溴吡啶-2-甲醛(500mg，1.8mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DAST(0.6mL，4.7mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用DCM(10mL)稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(400mg，73.8％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):288(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(t,J＝53.6Hz,1H)
步骤3：3-溴-2-(二氟甲基)-6-[3-(噁烷-2基氧基)丙-1-炔-1-基]吡啶
向3,6-二溴-2-(二氟甲基)吡啶(400mg，1.3mmol)和(丙-2-炔-1-基氧基)四氢-2H-吡喃(195mg，1.3mmol)于MeCN(10mL)中的混合物中添加TEA(423mg，4.1mmol)、CuI(13.2mg，0.07mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(49mg，0.07mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次，并且在N2气氛下在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝2:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(400mg，82.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),6.82(s,1H),4.87(t,J＝3.3Hz,1H),4.50(d,J＝11.6Hz,2H),3.89–3.80(m,1H),3.59–3.52(m,1H),1.88–1.58(m,6H)。
步骤4：3-溴-2-(二氟甲基)-6-{1-甲基-5-[(噁烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶
向3-溴-2-(二氟甲基)-6-[3-(噁烷-2-基氧基)丙-1-炔-1-基]吡啶(1.5g，4.3mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加(叠氮基甲基)三甲基硅烷(0.56g，4.3mmol)、CuI(0.007mL，0.2mmol)、Cp*RuCl(PPh3)2(0.17g，0.2mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次并且在N2气氛下在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于THF(10mL)中。将TBAF(1.8g，13.7mmol)添加到上述混合物中，并且将所得混合物在0℃下搅拌10分钟。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，并且用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(PE:EtOAc＝4:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(1.25g，71.5％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):403(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(t,J＝10.1Hz,1H),7.06–6.79(m,1H),5.38–5.25(m,2H),4.76(t,J＝3.4Hz,1H),4.17(s,3H),3.88–3.75(m,1H),3.51(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H),1.83–1.68(m,3H),1.51(d,J＝4.9Hz,2H)。
步骤5：2-[(3R)-1-[2-(二氟甲基)-6-{1-甲基-5-[(噁烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基]哌啶-3-基]乙酸乙酯
在N2气氛下向3-溴-2-(二氟甲基)-6-{1-甲基-5-[(噁烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶(100mg，0.24mmol)和2-[(3R)-哌啶-3-基]乙酸乙酯(42mg，0.248mmol)于1,4-二噁烷(7.5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(242mg，0.74mmol)、Ru-Phos PdG3(42mg，0.04mmol)、Ru-phos(23mg，0.04mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次，并且在110℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，并且用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(PE:EtOAc＝4:1)纯化以得到标题化合物(100mg，81.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:494(M+H)+。
步骤6：(S)-2-(1-(2-氰基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
向乙基给予2-[(3R)-1-[2-(二氟甲基)-6-{1-甲基-5-[(噁烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基]哌啶-3-基]乙酸乙酯(80mg，0.162mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加PPTS(203mg，0.810mmol)，并且将混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物通过硅胶色谱法(用PE:EtOAc＝1:1洗脱)纯化以得到标题化合物(65mg，97％产率)。LC/MS(ESI)m/z:410(M+H)+。
步骤7：(S)-2-(1-(2-氰基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
在0℃下向2-[(3R)-1-[2-(二氟甲基)-6-[5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基]哌啶-3-基]乙酸乙酯(65mg，0.159mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(0.1mL，0.4mmol)，随后是MsCl(0.1mL，0.2mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用冰水稀释并且用DCM(2×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(70mg，90％产率)。LC/MS(ESI)m/z:488(M+H)+。
步骤8：[(3R)-1-[2-(二氟甲基)-6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基]哌啶-3-基]乙酸酯
向2-{4-[6-(二氟甲基)-5-[(3R)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-基]吡啶-2-基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}乙烷-1-磺酸(60mg，0.1mmol)和5-丙基吡啶-2-醇(17mg，0.1mmol)于甲苯(5mL)和水(1mL)中的混合物中添加K2CO3(51mg，0.3mmol)和TBAF(0.6mg，0.002mmol)，并且将混合物在110℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(60mg，92.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:529(M+H)+。
步骤9：2-[(3R)-1-[2-(二氟甲基)-6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基]哌啶-3-基]乙酸
向2-{4-[6-(二氟甲基)-5-[(3R)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-基]吡啶-2-基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}乙烷-1-磺酸(65mg，0.13mmol)于MeOH(1mL)、水(1mL)和THF(4mL)中的溶液中添加LiOH(5.5mg，0.13mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用1M HCl水溶液酸化到pH＝4并用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(30mg，44.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:501(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(d,J＝8.7Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.20(t,J＝54.4Hz,1H),6.48(d,J＝9.2Hz,1H),5.78(s,2H),4.26(s,3H),3.23(d,J＝11.5Hz,1H),3.12(d,J＝10.8Hz,1H),2.89–2.79(m,1H),2.65–2.57(m,1H),2.25(dd,J＝20.7,13.4Hz,5H),1.96–1.80(m,3H),1.37(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.31–1.22(m,1H),0.75(t,J＝7.3Hz,3H)。
实例61：2-((S)-1-(6-(5-(((S)-4-(环丙基甲基)-3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：(4S)-1-{[4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲基}-4-(环丙基甲基)-3-甲基咪唑烷-2-酮
在0℃下向3-溴-6-[5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]-2-乙基吡啶(140mg，0.39mmol)和(5S)-5-(环丙基甲基)-1-甲基咪唑烷-2-酮(90mg，0.58mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加NaH(47mg，1.17mmol，60％分散在矿物油中)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用冰水淬灭，并且将混合物用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0～35％ EtOAc的PE)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(90mg，53.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:434/436(M+H)+。
步骤2：2-[(3S)-1-[6-(5-{[(4S)-4-(环丙基甲基)-3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基]-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸甲酯
在N2气氛下向(4S)-1-{[4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲基}-4-(环丙基甲基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(45mg，0.10mmol)和2-[(3S)-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸甲酯(30mg，0.16mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(104mg0.32mmol)和Pd2(dba)3(9mg，0.01mmol)和RuPhos(5mg，0.01mmol)，并且将混合物在110℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(5mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0～50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(22mg，40.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:546(M+H)+。
步骤3：2-[(3S)-1-[6-(5-{[(4S)-4-(环丙基甲基)-3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基]-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸
向2-[(3R)-1-[6-(5-{[(4S)-4-(环丙基甲基)-3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基]-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸甲酯(22mg，0.04mmol)于THF(5mL)和MeOH(1mL)中的溶液中添加LiOH(4mg 0.18mmol)于H2O(1mL)中的溶液，并且将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用1N HCl水溶液酸化到pH～4并用DCM(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，0～90％，具有0.1％ HCOOH的含乙腈的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(11mg，50.9％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(s,2H),4.11(s,3H),3.54–3.47(m,1H),3.41(t,J＝8.8Hz,1H),3.22(d,J＝10.1Hz,2H),3.10-2.93(m,4H),2.76(s,3H),2.63-2.48(m,2H),2.38-2.23(m,3H),1.95(s,3H),1.77-1.62(m,1H),1.46-1.30(m,6H),0.54-0.42(m,1H),0.40-0.29(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:532(M+H)+。下表中的实例是使用与表中方法栏中所示的实例类似的方法制备的。
实例65：2-((S)-1-(6-(5-(((S)-4-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：(S)-(1-氨基-3-环丙基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(S)-(1-叠氮基-3-环丙基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(580mg，2.4mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，5％wt)，并且将混合物在N2气氛下脱气三次并在H2气囊下在室温下搅拌2小时。将混合物过滤并将滤液浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(500mg，96.6％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):215(M+H)+。
步骤2：4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛
在-78℃下向草酰氯(0.15mL，1.74mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMSO(0.19mL，2.6mmol)于DCM(2mL)中的溶液。搅拌20分钟后，添加(4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(300mg，0.87mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并且将混合物在-78℃下搅拌2小时。在-78℃下逐滴添加TEA(0.47mL，3.4mmol)并且将所得混合物在-78℃至室温下搅拌2小时。将混合物用DCM(5mL)稀释并用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝3:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(170mg，57.0％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):343(M+H)+。
步骤3：(S)-(1-环丙基-3-(((4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛(173mg，0.51mmol)和(S)-(1-氨基-3-环丙基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(108mg，0.5mmol)于DCE(5mL)中的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(160mg，0.76mmol)，并且将反应在N2气氛下在室温下搅拌4小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝2:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(160mg，58.6％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):541(M+H)+。
步骤4：(S)-3-环丙基-N1-((4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)丙烷-1,2-二胺TFA盐
在0℃下向(S)-(1-环丙基-3-(((4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.3mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL，67.3mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到呈黄色油的标题化合物(160mg，产率100％)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)(m/z):441(M+H)+。
步骤5：(S)-4-(环丙基甲基)-1-((4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)咪唑烷-2-酮
向(S)-3-环丙基-N1-((4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)丙烷-1,2-二胺TFA盐(160mg，0.34mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加TEA(0.13mL，0.91mmol)和CDI(49.3mg，0.3mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝3:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(110mg，77.5％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):467(M+H)+。
步骤6：2-((S)-1-(6-(5-(((S)-4-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
在N2气氛下向(S)-4-(环丙基甲基)-1-((4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)咪唑烷-2-酮(30mg，0.064mmol)和(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(12.4mg，0.064mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物中添加Cs2CO3(42mg，0.128mmol)、RuPhos(15mg，0.032mmol)和RuPhos Pd G3(15mg，0.064mmol)，并且将混合物反应在N2气氛下在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝2:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(15mg，43.9％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):532(M+H)+。
步骤7：2-((S)-1-(6-(5-(((S)-4-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
在0℃下向2-((S)-1-(6-(5-(((S)-4-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(15mg，0.028mmol)于THF(1mL)和MeOH(2mL)中的溶液中添加LiOH(6.7mg，0.28mmol)于水(1mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于水(3mL)中。将混合物用EtOAc洗涤两次，并且将水层用1N HCl水溶液酸化到pH～2并用EtOAc(2×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，25-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(4.3mg，29.6％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):518(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),5.12(s,2H),4.12(s,3H),3.72-3.65(m,1H),3.44(t,J＝8.9Hz,1H),3.26-3.21(m,2H),3.13-3.07(m,1H),3.06-3.02(m,1H),3.0-2.94(m,2H),2.61(t,J＝10.3Hz,1H),2.55-2.46(m,1H),2.41-2.39(m,2H),2.33-2.25(m,1H),1.81-1.67(m,1H),1.42-1.22(m,8H),0.61-0.55(m,1H),0.38-0.36(m,2H)。
实例66：2-[(3R)-1-[2-乙基-6-(1-甲基-5-{[3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基]-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸
步骤1：(2S)-2-氨基-4-甲基戊酸甲酯盐酸盐
向L-亮氨酸(5g，38.12mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加磺酰二氯(6.2mL，76.24mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩到干燥以得到呈白色固体的标题化合物(5g，90.3％产率)。
步骤2：(5R)-5-(2-甲基丙基)咪唑烷-2,4-二酮
向(2S)-2-氨基-4-甲基戊酸甲酯(4g，27.6mmol)于水(50mL)中的溶液添加KOCN(2.35g，28.9mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物溶解于2NHCl水溶液(20mL)中并将混合物在回流下搅拌1小时。将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取，并且将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到标题化合物(2.3g，53.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:157(M+H)+。
步骤3：3-{[4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲基}-5-(2-甲基丙基)咪唑烷-2,4-二酮
在室温下向3-溴-6-[5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]-2-乙基吡啶(500mg，1.39mmol)和5-(2-甲基丙基)咪唑烷-2,4-二酮(434mg，2.78mmol)于DMF(10mL)中的搅拌混合物中分批添加Na2CO3(442mg，4.17mmol)，并且将混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物用H2O(10mL)淬灭并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法快速色谱法(硅胶柱，EtOAc:PE＝1:2)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(200mg，33.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:436/438(M+H)+。
步骤4：1-{[4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲基}-5-羟基-4-(2-甲基丙基)咪唑烷-2-酮
在0℃下向3-{[4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲基}-5-(2-甲基丙基)咪唑烷-2,4-二酮(50mg，0.12mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加LiAlH4(9mg，0.23mmol)，并且将混合物在此温度下搅拌30分钟。将反应混合物用Na2SO4.9H2O淬灭，并且在室温下搅拌10分钟。将混合物过滤，并且将滤液浓缩到干燥以得到呈白色固体的标题化合物(50mg，79.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:438/440(M+H)+。
步骤5：(S)-2-(N-甲基-4-硝基苯磺酰氨基)己-5-烯酸
在室温下向1-{[4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲基}-5-羟基-4-(2-甲基丙基)咪唑烷-2-酮(50mg，0.11mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.5mL)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物在减压下浓缩到干燥以得到呈黄色油的标题化合物(50mg，104.3％产率)，其在不经过进一步纯化的情况下直接使用。LC/MS(ESI)m/z:420/422(M+H)+。
步骤6：1-{[4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲基}-3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2,3-二氢-1H-咪唑-2-酮
在0℃下向1-{[4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲基}-4-(2-甲基丙基)-2,3-二氢-1H-咪唑-2-酮(50mg，0.12mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(14mg 0.36mmol，60％分散在矿物油中)，并且将混合物在此温度下搅拌30分钟。将MeI(0.015mL，0.24mmol)添加到混合物中，并且将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶柱，EtOAc:PE＝1:3)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(50mg，96.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:434/436(M+H)+。
步骤7：2-[(3R)-1-[2-乙基-6-(1-甲基-5-{[3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基]-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸甲酯
在N2气氛下在搅拌下向1-{[4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲基}-3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2,3-二氢-1H-咪唑-2-酮(50mg，0.12mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加2-[(3R)-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸甲酯(27mg，0.14mmol)，随后添加CS2CO3(114mg，0.35mmol)和双(三叔丁基膦)钯(6mg，0.012mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0～50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(28mg，44.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:546(M+H)+。
步骤8：2-[(3R)-1-[2-乙基-6-(1-甲基-5-{[3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基]-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸
向2-[(3R)-1-[2-乙基-6-(1-甲基-5-{[3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基]-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸甲酯(28mg，0.051mmol)于THF(5mL)和MeOH(1mL)中的溶液中添加含LiOH(8mg，0.33mmol)的H2O(1mL)，并且将反应在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于H2O(3mL)中。将混合物用1N HCl水溶液酸化到pH～4并且用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，0～90％，具有0.1％甲酸的含乙腈的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(6mg，22％产率)。LC/MS(ESI)m/z:532(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(s,1H),5.50(s,2H),4.12(s,3H),3.28–3.21(m,2H),3.19(s,3H),3.17–3.04(m,1H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.61(t,J＝10.6Hz,1H),2.57–2.46(m,1H),2.40(d,J＝6.9Hz,2H),2.36–2.26(m,1H),2.23–2.16(m,2H),1.83–1.64(m,2H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H),0.86(d,J＝6.6Hz,6H)。
实例67：(S)-2-(1-(6-(5-((4-(环丙基甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸的制备
使用与用于合成实例66的合成顺序相同的合成顺序由(S)-2-氨基-3-环丙基丙酸制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:517(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(s,1H),5.26(s,2H),4.14(s,3H),3.22–3.07(m,2H),3.05(s,3H),2.60(d,J＝10.0Hz,1H),2.55(s,3H),2.39–2.25(m,4H),2.21(d,J＝5.9Hz,2H),1.81–1.74(m,1H),0.79–0.75(m,1H),0.46–0.33(m,2H),0.09–0.01(m,2H)。
实例68：(S)-2-(1-(6-(5-((3-(环丙基甲基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：2-环丙基-N-[(甲基氨基甲酰基)氨基]乙酰胺
在N2气氛下在0℃下向2-环丙基乙酸(500mg，5.0mmol)和1-氨基-3-甲基脲(370mg，4.2mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加DCC(1.03g，5.0mmol)。添加后，将所得溶液在室温下搅拌3小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释并用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈白色固体的标题化合物(560mg，78.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:172(M+1)+。
步骤2：3-(环丙基甲基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-5-酮
将2-环丙基-N-[(甲基氨基甲酰基)氨基]乙酰胺(514mg，3.0mmol)于NaOH水溶液(12mL，24.0mmol，水中2M)中的溶液在100℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(30mL)洗涤，并且将水层用1N HCl水溶液处理以调整pH＝1。将水层在真空下浓缩都干燥，并且将残余物通过快速色谱法(洗脱液：含0～50％ MeOH的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(220mg，47.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:154(M+1)+。
步骤3：3-(环丙基甲基)-1-{[4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲基}-4-甲基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-5-酮
在N2气氛下向6-[5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]-2-乙基-3-碘吡啶(50mg，0.12mmol)和K2CO3(51mg，0.37mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加3-(环丙基甲基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-5-酮(28mg，0.18mmol)。添加后，将所得溶液在60℃下搅拌3小时。将混合物用EtOAc(5mL)稀释并用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(洗脱液：含0～100％ EtOAc的PE)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(36mg，61.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:480(M+1)+。
步骤4：(S)-2-(1-(6-(5-((3-(环丙基甲基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
在N2气氛下向5-(环丙基甲基)-2-((4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(36mg，0.075mmol)和(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(14.5mg，0.075mmol)于1,4-二噁烷(8mL)中的混合物中添加Cs2CO3(49mg，0.15mmol)、Ru-Phos Pd G3(14mg，0.015mmol)、Ru-phos(7mg，0.017mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次，并且在N2气氛下在110℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(5mL)稀释，并且用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(洗脱液：含0～50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(26mg，61.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:545(M+H)+。
步骤5：(S)-2-(1-(6-(5-((3-(环丙基甲基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
向(S)-2-(1-(6-(5-((3-(环丙基甲基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸酯(26mg，0.05mmol)于MeOH(1mL)、水(1mL)和THF(4mL)中的溶液中添加LiOH(14mg，0.34mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用1M HCl水溶液酸化并用DCM(2×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(8.9mg，41.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:531[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),5.72(s,2H),4.13(s,3H),3.52–3.45(m,1H),3.25–3.23(m,1H),3.23(s,3H),3.22–3.19(m,1H),3.13(d,J＝1.6Hz,2H),2.95(q,J＝7.6Hz,2H),2.64–2.54(m,1H),2.53–2.45(m,1H),2.42(d,J＝6.9Hz,2H),2.38(dd,J＝6.7,2.8Hz,2H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H),0.96(m,1H),0.52–0.47(m,2H),0.15–0.12(m,2H)。
实例69：2-((R)-1-(6-(5-(((S)-5-(环丙基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：(S)-3-环丙基-2-羟基丙酸
向(S)-2-氨基-3-环丙基丙酸(5g，38.7mmol)于H2O(30mL)中的悬浮液中添加2NH2SO4(22mL，44mmol)，并且将混合物冷却到0℃。向上述混合物中逐滴添加2N NaNO2水溶液(19.5mL，39.0mmol)，同时保持内部温度低于5℃。将反应在0℃下搅拌3小时并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用NaCl饱和并用EtOAc(5×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色油的标题化合物(2.14g，42.5％产率)。
步骤2：(S)-N-苄基-3-环丙基-2-羟基丙酰胺
在N2气氛下在0℃下向(S)-3-环丙基-2-羟基丙酸(2.14g，16.4mmol)、phenylmethanamine(2.16mL，19.7mmol)、TEA(6.86mL，49.3mmol)和HOBt(3.33g，24.7mmol)于DMF(20mL)中的混合物中添加EDCI(4.37mL，24.7mmol)，并且将反应在25℃下搅拌2小时。添加水(50mL)并且将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:1到30:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(2.6g，72.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:220(M+H)+。
步骤3：(S)-1-(苄基氨基)-3-环丙基丙-2-醇
在N2气氛下在0℃下向LiAlH4(1.35g，35.6mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中逐滴添加(S)-N-苄基-3-环丙基-2-羟基丙酰胺(2.6g，11.8mmol)于THF(10mL)中的溶液，并且将混合物在70℃下搅拌16小时。将反应冷却到0℃并用1.5mL水、1.5mL15％ NaOH溶液和4.5mL水淬灭。将混合物过滤，并且将滤液浓缩到干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:1至20:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(1.53g，62.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:206(M+H)+。
步骤4：(S)-3-苄基-5-(环丙基甲基)噁唑烷-2-酮
在0℃下向(S)-1-(苄基氨基)-3-环丙基丙-2-醇(1.5g，7.31mmol)于CH3CN(15mL)中的溶液中添加TEA(1.05mL，7.55mmol)和N,N'-碳酸二琥珀酰亚胺基酯(1.87g，7.30mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩到干燥并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:1至50:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(1.3g，76.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:232(M+H)+。
步骤5：(S)-1-氨基-3-环丙基丙-2-醇
在N2气氛下在25℃下向(S)-3-苄基-5-(环丙基甲基)噁唑烷-2-酮(900mg，3.89mmol)于MeOH(7mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10％wt)，并且将混合物在H2气囊下在25℃下搅拌3小时。将混合物过滤并且将滤液浓缩到干燥以得到呈黄色油的标题化合物(450mg，100％产率)。LC/MS(ESI)m/z:116(M+H)+。
步骤6：(S)-5-(环丙基甲基)噁唑烷-2-酮
在N2气氛下在0℃下向(S)-1-氨基-3-环丙基丙-2-醇(450mg，3.9mmol)和TEA(1.21mL，8.7mmol)于CH3CN(10mL)中的混合物中添加DSC(1.2g，4.69mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应浓缩到干燥，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:1至20:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(460mg，83.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:142(M+H)+。
步骤7：(S)-3-((4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-(环丙基甲基)噁唑烷-2-酮
在N2气氛下在0℃下向(S)-5-(环丙基甲基)噁唑烷-2-酮(102mg，0.722mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(44.4mg，1.11mmol，60％分散在矿物油中)，并且将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将3-溴-6-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶(200mg，0.555mmol)于DMF(2mL)中的溶液添加到混合物中，并且将所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1至1:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(175mg，75.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:420(M+H)+。
步骤8：2-((S)-1-(6-(5-(((S)-5-(环丙基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
向(S)-3-((4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-(环丙基甲基)噁唑烷-2-酮(130mg，0.309mmol)和(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(59.8mg，0.309mmol)和Cs2CO3(101mg，0.309mmol)于1,4-二噁烷(4mL)中的混合物中添加RuPHOS(65mg，0.139mmol)和RuPhos Pd G3(65mg，0.078mmol)，将混合物在N2气氛下脱气三次并在110℃下搅拌16小时。将混合物过滤并将滤液浓缩到干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1至1:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(100mg，60.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:543(M+H)+。
步骤9：2-((S)-1-(6-(5-(((S)-5-(环丙基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
向2-((S)-1-(6-(5-(((S)-5-(环丙基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(100mg，0.188mmol)于THF(2mL)、MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(150mg，3.58mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于H2O(5mL)中。将混合物用EtOAc(2×3mL)洗涤，用1N HCl水溶液酸化到pH～4并用DCM(2×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(11.4mg，11.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:519(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),5.27–5.11(m,2H),4.58(dt,J＝13.6,6.6Hz,1H),4.14(s,3H),3.60(t,J＝8.8Hz,1H),3.26–3.20(m,3H),3.15–3.01(m,1H),2.97(q,J＝7.5Hz,2H),2.65–2.55(m,1H),2.52–2.50(m,1H),2.43–2.36(m,2H),2.31–2.29(m,1H),1.81–1.66(m,1H),1.65–1.58(m,1H),1.42–1.33(m,4H),0.70–0.59(m,1H),0.45–0.33(m,2H),0.09–0.04(m,2H)。
实例70：(R)-2-(1-(6-(5-((3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：1-((4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-3-(环丙基甲基)咪唑烷-2-酮
在N2下在0℃下向3-溴-6-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶(100mg，0.29mmol)和1-(环丙基甲基)咪唑烷-2-酮(48.6mg，0.35mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加t-BuOK(THF中1M，0.58mL，0.58mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用水淬灭并且用EtOAc(2×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝30:1至3:1洗脱)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(90mg，76.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:405/407(M+H)+。
步骤2：(S)-2-(1-(6-(5-((3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
在N2气氛下向1-((4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-3-(环丙基甲基)咪唑烷-2-酮(90mg，0.22mmol)和(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(64.4mg，0.33mmol)于甲苯(2mL)中的混合物中添加Cs2CO3(144.7mg，0.44mmol)、BINAP(27.7mg，0.044mmol)、Pd(OAc)2(5.0mg，0.022mmol)，添加后，将混合物在N2气氛下脱气三次，并且在100℃下搅拌16小时。将混合物过滤并将滤液浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(95mg，82.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:518(M+H)+。
步骤3：(S)-2-(1-(6-(5-((3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
在25℃下向(S)-2-(1-(6-(5-((3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(95mg，0.18mmol)于THF(2mL)、MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(77mg，1.84mmol)。将反应在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于水(5mL)中。将混合物用EtOAc洗涤两次，并且将水层用1N HCl水溶液酸化到pH＝2并用DCM(2×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，10-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(14mg，15.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:504(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),5.06(s,2H),4.12(s,3H),3.46-3.38(m,3H),3.37-3.34(m,1H),3.28-3.22(m,2H),3.11-2.96(m,3H),2.58(s,4H),2.54-2.44(m,1H),2.42-2.33(m,2H),2.33-2.25(m,1H),0.94-0.87(m,1H),0.55-0.48(m,2H),0.23-0.18(m,2H)。
实例71：(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(5-((3-异丁基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
步骤1：1-((4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-3-异丁基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮
在0℃下向3-溴-6-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶(100mg，0.29mmol)和1-(2-甲基丙基)-2,3-二氢-1H-咪唑-2-酮(60mg，0.43mmol)于DMF(2mL)中的混合物中逐滴添加t-BuOK(0.58mL，0.58mmol，THF中1M)，并且将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶柱硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1至3:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(90mg，76.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:406(M+H)+。
步骤2：(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(5-((3-异丁基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯
在N2气氛下向1-((4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-3-异丁基-1,3-二氢-2H-咪唑-2酮(40mg，0.10mmol)和(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(17mg，0.10mmol)于甲苯(2mL)中的混合物中添加Cs2CO3(96mg，0.30mmol)、BINAP(24mg，0.04mmol)和Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次，并且在110℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，并且用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1)纯化以得到标题化合物(40mg，78.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:518(M+H)+。
步骤3：(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(5-((3-异丁基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
向(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(5-((3-异丁基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(40mg，0.08mmol)于THF(2mL)和MeOH(1mL)中的溶液中添加LiOH(7mg，0.29mmol)于H2O(1mL)中的溶液，并且将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于H2O(5mL)中。将混合物用EtOAc(2×3mL)洗涤，用1N HCl水溶液酸化到pH～4并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，0～90％，具有0.1％甲酸的含乙腈的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(20mg，51.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:504(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝3.0Hz,1H),6.40(d,J＝3.0Hz,1H),5.47(s,2H),4.15(s,3H),3.42(d,J＝7.3Hz,2H),3.00-3.20(m,2H),2.62-2.67(m,1H),2.61(s,3H),2.42-2.58(m,2H),2.36-2.41(m,2H),2.28-2.35(m,1H),1.90-2.10(m,1H),1.66-1.79(m,1H),0.89(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例72：(S)-2-(1-(6-(5-((3-(环丙基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
使用与用于合成实例71的合成顺序相同的合成顺序由1-(环丙基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮制备标题化合物。LC/MS(ESI)(m/z):502(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝3.0Hz,1H),6.51(d,J＝3.0Hz,1H),5.47(s,2H),4.16(s,3H),3.47(d,J＝7.1Hz,2H),3.37–3.31(m,2H),3.14–3.01(m,1H),2.63–2.55(m,4H),2.53–2.45(m,1H),2.45–2.36(m,2H),2.35–2.25(m,1H),1.82–1.63(m,1H),1.14–1.04(m,1H),0.57–0.50(m,2H),0.32(q,J＝4.7Hz,2H)。
实例73：2-((3S)-1-(6-(5-((3-(仲丁基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
使用与用于合成实例71的合成顺序相同的合成顺序由1-(仲丁基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:504(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90–7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.57–7.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.73–6.66(d,J＝3.0Hz,1H),6.49–6.42(d,J＝3.0Hz,1H),5.54–5.43(m,2H),4.16(s,3H),4.11–4.04(m,1H),3.31(s,2H),3.13–3.00(m,1H),2.61(s,3H),2.59–2.50(d,J＝11.0Hz,2H),2.35–2.26(d,J＝6.8Hz,3H),1.74–1.60(m,3H),1.29–1.26(d,J＝6.8Hz,3H),0.83–0.79(m,3H)。
实例74：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
步骤1：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
在0℃下向2-[(3R)-1-{2-乙基-6-[5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基}哌啶-3-基]乙酸乙酯(60mg，0.16mmol)和2-氯-4-环丁基嘧啶(34mg，0.2mmol)于THF(5mL)中的混合物中逐滴t-BuOK(0.20mL，THF中1M)。添加后，将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(62mg，77％产率)。LC-MS(ESI)m/z:520[M+1]+。
步骤2：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
向(R)-2-(1-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(62mg，0.12mmol)于MeOH(1mL)、水(1mL)和THF(4mL)中的溶液中添加LiOH(34mg，1mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用1M HCl水溶液酸化到pH＝3并用DCM(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(31mg，55.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:492[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝5.1Hz,1H),6.21(t,J＝7.8Hz,2H),4.23(s,3H),3.54–3.47(m,1H),3.17–3.10(m,1H),3.07–2.97(m,1H),2.84(q,J＝7.4Hz,2H),2.71(td,J＝10.9,2.9Hz,1H),2.48–2.40(m,1H),2.30(d,J＝6.7Hz,2H),2.25–2.18(m,5H),2.02(dd,J＝10.5,7.5Hz,1H),1.92–1.74(m,4H),1.24-1.20(t,J＝72,6.8Hz,3H)。
下表中的实例是使用与表中方法栏中所示的实例类似的方法制备的。
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实例95：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-环丁基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
步骤1：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-氯-6-环丁基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
在N2气氛下在0℃下向(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(60mg，0.155mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加NaH(12.4mg，0.31mmol，60％分散在矿物油中)，并且将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后添加2,4-二氯-6-环丁基-1,3,5-三嗪(38mg，0.186mmol)，并且将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释并用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝3:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(60mg，69.8％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):555(M+H)+。
步骤2：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-环丁基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
在0℃下向(R)-2-(1-(6-(5-(((4-氯-6-环丁基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(60mg，0.108mmol)于EtOAc(3mL)中的溶液中添加TEA(0.075mL，0.540mmol)和Pd/C(10mg，10％wt)，并且将混合物在N2气氛下脱气三次并在H2气囊下在室温下搅拌2小时。将混合物过滤，并且将滤液浓缩到干燥以得到呈黄色油的标题化合物(52mg，92.4％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):521(M+H)+。
步骤3：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-环丁基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
在室温下向(R)-2-(1-(6-(5-(((4-环丁基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(20mg，0.038mmol)于1,2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中添加三甲基氢氧化锡(69mg，0.38mmol)。在80℃下搅拌16小时后，将混合物过滤，并且将滤液浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，25-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(5.5mg，29％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):493(M+H)+.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),7.84-7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.50-7.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.23-6.30(m,2H),4.22(s,3H),3.54-3.58(m,1H),3.14-3.17(d,J＝10.8Hz,1H),3.02-3.05(d,J＝11.5Hz,1H),2.81-2.87(m,2H),2.69-2.74(m,1H),2.41-2.46(m,1H),2.17-2.37(m,8H),2.01-2.09(m,2H),1.74-1.91(m,4H),1.20-1.24(m,4H)。
实例96：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-环丁基-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
步骤1：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
在0℃下向(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(200mg，0.516mmol)于THF(2mL)和MeOH(6mL)中的溶液中添加LiOH(16.6mg，0.51mmol)于水(2mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于水中。将混合物用EtOAc(2×3mL)洗涤，并且将水层用1N HCl水溶液酸化到pH～2并用DCM(2×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈白色固体的标题化合物(180mg，97％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):360(M+H)+。
步骤2：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸烯丙酯
在室温下向(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸(180mg，0.501mmol)和3-溴丙-1-烯(0.065mL，0.751mmol)于DMF(6mL)中的混合物中添加K2CO3(138mg，1.002mmol)，并且将反应混合物在30℃下搅拌4小时。将混合物用水稀释并用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝1:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(130mg，65％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):400(M+H)+。
步骤3：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-氯-6-环丁基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸烯丙酯
在N2气氛下在0℃下向(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸烯丙酯(130mg，0.325mmol)和2,4-二氯-6-环丁基-1,3,5-三嗪(80mg，0.39mmol)于THF(6mL)中的混合物中添加t-BuOK(0.65mL，0.65mmol，THF中1M)，并且将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物倒入到冰冷却的饱和NH4Cl水溶液中并用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(150mg，81.4％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):568(M+H)+。
步骤4：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-环丁基-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
在N2气氛下向(R)-2-(1-(6-(5-(((4-氯-6-环丁基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸烯丙酯(120mg，0.21mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加吗啉(0.037mL，0.423mmol)和四(三苯基膦)钯(122mg，0.106mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(5mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，45-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(50mg，40.9％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):578(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84-7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.50-7.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.13-6.20(m,2H),4.19(s,3H),3.88(s,2H),3.67(s,2H),3.52(m,4H),3.33-3.42(m,1H),3.16-3.18(d,J＝11.1Hz,1H),3.02-3.04(d,J＝11.5Hz,1H),2.84-2.89(m,2H),2.70-2.76(m,1H),2.42-4.47(m,1H),2.28-2.36(m,4H),2.17-2.25(m,3H),1.97-2.05(m,1H),1.80-1.92(m,3H),1.25-1.29(m,4H)。
实例97：2-[(3R)-1-{2-乙基-6-[1-甲基-5-({[6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基}哌啶-3-基]乙酸
步骤1：丙-2-烯-1-基2-[(3R)-1-[6-(5-{[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基]哌啶-3-基]乙酸酯
在N2气氛下在0℃下向丙-2-烯-1-基2-[(3R)-1-{2-乙基-6-[5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基}哌啶-3-基]乙酸酯(135mg，0.34mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加t-BuOK(114mg，1.01mmol)和4,6-二氯嘧啶(101mg，0.68mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用冰水(10mL)淬灭，用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0～35％ EtOAc的PE)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(140mg，80.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:513(M+H)+。
步骤2：(R)-2-(1-(6-(5-(((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸烯丙酯
向丙-2-烯-1-基2-[(3R)-1-[6-(5-{[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基]哌啶-3-基]乙酸酯(140mg，0.27mmol)于CH3CN(3mL)中的溶液中添加DBU(125mg，0.82mmol)和2H-1,2,3-三唑(94mg，1.37mmol)，并且将混合物在CEM微波反应器中在105℃下搅拌3小时。将反应混合物蒸发到干燥，并且将残余物通过制备型TLC(EtOAc:PE＝1:2)纯化以得到呈白色固体的(R)-2-(1-(6-(5-(((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸烯丙酯(50mg，33.6％产率)(45mg，29％产率)。LC/MS(ESI)m/z:545(M+H)+。
步骤3：2-[(3R)-1-{2-乙基-6-[1-甲基-5-({[6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基}哌啶-3-基]乙酸
向丙-2-烯-1-基2-[(3R)-1-{2-乙基-6-[1-甲基-5-({[6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基}哌啶-3-基]乙酸酯(50mg，0.10mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(5mg，0.005mmol)和吗啉(16mg，0.2mmol)，并且将混合物在N2气氛下脱气三次并在室温下搅拌4小时。将反应混合物蒸发到干燥，并且将残余物通过制备型HPLC(C18，0～90％乙腈/含有0.1％ HCOOH的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(12mg，25.9％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(d,J＝1.3Hz,1H),8.79(d,J＝0.9Hz,1H),7.91(d,J＝1.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(d,J＝0.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(s,2H),4.24(s,3H),3.18–3.12(m,1H),3.07–2.99(m,1H),2.83(q,J＝7.5Hz,2H),2.76–2.65(m,1H),2.46–2.38(m,1H),2.30(d,J＝6.4Hz,2H),2.24–2.14(m,1H),1.92–1.72(m,3H),1.23(t,J＝7.5Hz,4H)。LC/MS(ESI)m/z:505(M+H)+。
实例98：(R)-2-(1-(6-(5-(((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
使用与实例97相同的程序制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:505(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,J＝0.8Hz,1H),8.07(s,2H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(dd,J＝4.6,3.8Hz,2H),6.26(s,2H),4.24(s,3H),3.17–3.11(m,1H),3.06–2.98(m,1H),2.83(q,J＝7.5Hz,2H),2.74–2.66(m,1H),2.48–2.39(m,1H),2.29(d,J＝6.7Hz,2H),2.25–2.15(m,1H),1.91–1.70(m,3H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例99：(S)-2-(1-(6-(5-(((6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
使用与合成的实例97相同的顺序由(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(t,J＝1.1Hz,2H),7.91(d,J＝1.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(d,J＝0.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.26–6.18(m,2H),4.24(s,3H),3.27(d,J＝13.2Hz,2H),3.11–2.96(m,1H),2.64–2.54(m,1H),2.53–2.44(m,4H),2.43–2.23(m,3H),1.80–1.61(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:527(M+H)+。
实例100：(S)-2-(1-(6-(5-(((6-(1H-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
使用与合成的实例97相同的顺序由(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:527(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.09(s,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(s,1H),6.12(s,2H),4.28(s,3H),3.37(s,2H),3.17–3.09(m,1H),2.70–2.64(m,1H),2.60(s,3H),2.55–2.47(m,1H),2.42(d,J＝7.1Hz,2H),2.35–2.27(m,1H),1.82–1.70(m,1H)。
实例101：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
步骤1：2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶
向2,4-二氯嘧啶(5.0g，33.6mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加1H-吡唑(2.28g，33.6mmol)，随后是K2CO3(9.28g，67.1mmol)，并且将反应在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～5％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(1.2g，19.8％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):181(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝5.5Hz,1H),8.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝5.5Hz,1H),7.82(d,J＝0.8Hz,1H),6.54(dd,J＝2.7,1.6Hz,1H)。
步骤2：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
在0℃下向乙基(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(40mg，0.11mmol)和2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(30mg，0.16mmol)于THF(5mL)中的混合物中逐滴添加t-BuOK(0.22mL，0.22mmol，THF中1.0M)，并且将反应在0℃下搅拌1小时。在0℃下将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～60％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(35mg，59.5％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):532(M+H)+。
步骤3：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
向(R)-2-(1-(6-(5-(((4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(36mg，0.065mmol)于THF(4mL)/H2O(4mL)/MeOH(4mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(28mg，0.66mmol)，并且将反应在室温下搅拌2小时。在真空下去除挥发物并将残余物用H2O(5mL)稀释。将混合物用1N HCl水溶液调整到pH～4。将混合物用EtOAc(3×5mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，5-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(15mg，45.2％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):504(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(d,J＝5.5Hz,1H),8.34(d,J＝2.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.81-7.74(m,2H),7.61(d,J＝5.5Hz,1H),6.51-6.50(m,1H),6.16-6.09(m,2H),4.27(s,3H),3.25(d,J＝13.1Hz,3H),3.11(d,J＝11.0Hz,1H),2.98-2.92(m,2H),2.84-2.78m,1H),2.56-2.51(m,1H),2.33-2.31(m,2H),2.27-2.21(m,1H),1.93-1.76(m,3H),1.30-1.26(m,4H)。
实例102：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
根据与用于合成实例101的顺序相同的顺序由实例101的中间体2A合成标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:490(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝5.5Hz,1H),8.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.93(d,J＝1.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(d,J＝5.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(dd,J＝2.7,1.6Hz,1H),6.14(s,2H),4.16(s,3H),3.10(d,J＝10.4Hz,1H),3.02(d,J＝11.5Hz,1H),2.67-2.61(m,1H),2.43-2.37(m,1H),2.32(s,3H),2.27-2.19(m,2H),2.10-2.03(m,1H),1.82-1.71(m,2H),1.67-1.59(m,1H),1.16 -1.08(m,1H)。
实例103：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
步骤1：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-碘吡啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
在0℃下向(R)-2-(1-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(200mg，0.53mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(43mg，1.07mmol，60％分散在矿物油中)，并且将混合物在0℃下搅拌30分钟。将2-氟-4-碘吡啶(240mg，1.07mmol)于DMF(2mL)中的溶液逐滴添加到上述混合物中，并且将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在0℃下用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0～45％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(120mg，38.9％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):577(M+H)+。
步骤2：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
向(R)-2-(1-(6-(5-(((4-碘吡啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(120mg，0.21mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加1H-吡唑(28mg，0.42mmol)，随后是K2CO3(58mg，0.42mmol)、CuI(8mg，0.04mmol)和N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(4mg，0.04mmol)。将反应在120℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(15mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～40％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(50mg，46.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:517(M+H)+。
步骤3：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
根据与用于合成实例101的顺序相同的顺序由化合物3合成标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:489(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(d,J＝2.6Hz,1H),8.18(d,J＝5.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.24(d,J＝1.7Hz,1H),6.57-6.44(m,1H),6.03(d,J＝2.1Hz,2H),4.22(s,3H),3.20(d,J＝11.0Hz,1H),3.08(d,J＝11.3Hz,1H),2.75-2.65(m,1H),2.46(s,3H),2.42(d,J＝11.2Hz,1H),2.33-2.27(m,2H),2.25-2.17(m,1H),1.93-1.86(m,1H),1.85-1.72(m,2H),1.22-1.15(m,1H)。
实例104：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
步骤1：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
向(R)-2-(1-(6-(5-(((4-碘吡啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(120mg，0.21mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加1,2,3-1H-三唑(29mg，0.42mmol)，随后是K2CO3(58mg，0.42mmol)、CuI(8mg，0.04mmol)和N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(4mg，0.04mmol)。将反应在120℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0～50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(65mg，69.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:518(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝5.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(s,2H),7.60(dd,J＝5.6,1.8Hz,1H),7.40(d,J＝1.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),6.04(s,2H),4.10(s,3H),4.05-4.03(m,2H),3.02-2.95(m,1H),2.97(d,J＝11.4Hz,1H),2.64-2.54(m,1H),2.44-2.38(m,3H),2.37-2.30(m,1H),2.21-2.16(m,1H),1.84 7 1.75(m,1H),1.18(dd,J＝4.7,2.4Hz,3H),1.13-1.05(m,1H)。
步骤2：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
根据与用于合成实例103的顺序相同的顺序合成标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:490(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(d,J＝5.7Hz,1H),7.97(s,2H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(dd,J＝5.7,1.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝1.8Hz,1H),6.06(s,2H),4.22(s,3H),3.22-3.19(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.46(s,3H),2.44-2.40(m,1H),2.32-2.28(m,2H),2.25-2.18(m,1H),1.93-1.87(m,1H),1.84-1.72(m,2H),1.26-1.18(m,1H)。
实例105：(S)-2-(1-(6-(4-(((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：(Z)-3-(甲基氨基)丁-2-烯酸叔丁酯
在0℃下向MeNH2水溶液(水中40％wt)(5.9g，190mmol)中逐滴添加3-氧代丁酸叔丁酯(10g，63.2mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用DCM(50mL)稀释并用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝20:1至2:1洗脱)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(10.8g，99.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:172(M+H)+。
步骤2：(E)-2-(5-溴-6-甲基吡啶甲酰基)-3-(甲基亚氨基)丁酸叔丁酯
在0℃下向5-溴-6-甲基吡啶甲酰氯(1g，4.27mmol)和(Z)-3-(甲基氨基)丁-2-烯酸叔丁酯(0.80g，4.69mmol)于THF(10mL)中的混合物中逐滴添加吡啶(1.69g，21.3mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝20:1至2:1洗脱)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(964mg，61.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:369/371(M+H)+。
步骤3：5-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸
向(E)-2-(5-溴-6-甲基吡啶甲酰基)-3-(甲基亚氨基)丁酸叔丁酯(964mg，2.61mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(272mg，3.92mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物用水稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用DCM:MeOH＝200:1至20:1洗脱)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(353mg，45.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:297/299(M+H)+。
步骤4：(5-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基异噁唑-4-基)甲醇
在0℃下向5-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸(353mg，1.19mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加BH3-THF(3mL，3mmol，THF中1M)，并且将混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物在0℃下用MeOH淬灭并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(PE:EtOAc＝30:1至3:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(163mg，48.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:283/285(M+H)+。
步骤5：5-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)异噁唑
向(5-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基异噁唑-4-基)甲醇(163mg，0.58mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DHP(121mg，1.44mmol)、PPTS(7.2mg，0.029mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用DCM:MeOH＝200:1至20:1洗脱)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(200mg，94.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:367/369(M+H)+。
步骤6：2-((3S)-5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(3-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯
在N2气氛下向5-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)异噁唑(95mg，0.26mmol)和(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(50.0mg，0.26mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物中添加Cs2CO3(253mg，0.78mmol)、Pd2(dba)3(24mg，0.026mmol)、Ru-Phos(12mg，0.026mmol)，添加后，将混合物在N2气氛下脱气三次并在110℃下搅拌16小时。将混合物用水稀释并用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝20:1至1:1洗脱)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(45mg，36.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:480(M+H)+。
步骤7：(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(4-(羟甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯
向2-((3S)-5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(3-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(45mg，0.094mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加PPTS(47mg，0.19mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(5mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝20:1至1:1洗脱)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(30mg，80.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:396(M+H)+。
步骤8：(S)-2-(1-(6-(4-(((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
在N2气氛下在0℃下向(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(4-(羟甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(30mg，0.076mmol)和4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(20.6mg，0.11mmol)于THF(2mL)中的溶液中逐滴添加t-BuOK(0.15mL，0.15mmol，THF中1M)，并且将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用水淬灭并用EtOAc(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色油的标题化合物(30mg，产率73.3％)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:540(M+H)+。
步骤9：(S)-2-(1-(6-(4-(((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
在25℃下向(S)-2-(1-(6-(4-(((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(30mg，0.056mmol)于THF(2mL)、MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(23.3mg，0.56mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于水(5mL)中。将混合物用EtOAc(2×3mL)洗涤，并且将水层用1N HCl水溶液酸化到pH＝4并用DCM(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，10-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(5mg，17.1％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),8.59(d,J＝2.6Hz,1H),7.76(d,J＝1.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(s,1H),6.54(dd,J＝2.6,1.7Hz,1H),5.89(s,2H),3.40-3.33(m,2H),3.15-3.03(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.48(s,3H),2.41(s,3H),2.41-2.38(m,2H),2.36-2.27(m,1H),1.80-1.66(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:526(M+H)+。
实例106：(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((3-氧代-4-丙基-3,4-二氢吡嗪-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
步骤1：(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((3-氧代-4-丙基-3,4-二氢吡嗪-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯
在0℃下向(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(55mg，0.14mmol)和3-氯-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮(27mg，0.15mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加t-BuOK(0.42mL，0.42mmol，THF中1M)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，并且用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到标题化合物(70mg，94.2％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):532(M+H)+。
步骤2：(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((3-氧代-4-丙基-3,4-二氢吡嗪-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
向(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((3-氧代-4-丙基-3,4-二氢吡嗪-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(74mg，0.14mmol)于MeOH(1mL)、水(1mL)和THF(4mL)中的溶液中添加LiOH(29mg，0.7mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩到干燥。将残余物用水(5mL)稀释，并用EtOAc(2×3mL)洗涤。将水层用1N HCl水溶液酸化到pH～3并且用DCM(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(15mg，20.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:518(M+H)+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝4.4Hz,1H),6.92(d,J＝4.4Hz,1H),5.99(s,2H),4.21(s,3H),3.90(t,J＝8.4Hz,2H),3.30-3.24(m,2H),3.14-3.00(m,1H),2.64-2.51(m,1H),2.47-2.26(m,7H),1.81-1.62(m,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例107：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-氧代-1-丙基-1,4-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：5-(苄氧基)-2-(羟甲基)-4H-吡喃-4-酮
向5-羟基-2-(羟甲基)-4H-吡喃-4-酮(5g，35.2mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加NaOH(1.41g，35.2mmol)于H2O(10mL)中的溶液，并且将反应在80℃下搅拌30分钟。将(氯甲基)苯(4.05mL，35.2mmol)逐滴添加到上述混合物中并将所得混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈棕黄色固体的标题化合物(800mg，9.8％产率)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:233(M+H)+。
步骤2：5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸
在0℃下向5-(苄氧基)-2-(羟甲基)-4H-吡喃-4-酮(800mg，3.44mmol)于丙酮(50mL)中的溶液添加新制备的琼斯试剂(Jone's-reagent)(2.6mL，5.2mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物倒入到冰水中并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用饱和Na2SO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色油的标题化合物(850mg，100％产率)，其在无需纯化的情况下直接用于下一反应。LC/MS(ESI)m/z:247(M+H)+。
步骤3：5-(苄氧基)-4-氧代-1-丙基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸
将5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(850mg，3.44mmol)和丙-1-胺(816mg，13.8mmol)于MeOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于H2O(10mL)中。将混合物用3N HCl水溶液酸化到pH～2并过滤。将滤饼用水洗涤，在真空下干燥以得到呈淡黄色固体的标题化合物(390mg，39.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:288(M+H)+。
步骤4：3-(苄氧基)-1-丙基-1,4-二氢吡啶-4-酮
将5-(苄氧基)-4-氧代-1-丙基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸(250mg，0.87mmol)于DMF(5mL)中的溶液在130℃下搅拌1小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，70.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:244(M+H)+。
步骤5：3-羟基-1-丙基吡啶-4(1H)-酮
向3-(苄氧基)-1-丙基-1,4-二氢吡啶-4-酮(150mg，0.62mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(30mg，10％wt)，将混合物在N2气氛下脱气三次并在H2气囊下在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，并且将滤液浓缩到干燥以得到呈白色固体的标题化合物(90mg，95.3％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):154(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.24(m,2H),6.43(d,J＝6.9Hz,1H),3.74-3.80(m,2H),1.89-1.78(m,2H),0.92-0.98(m,3H)。
步骤6：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-氧代-1-丙基-1,4-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
向(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(30mg，0.062mmol)和3-羟基-1-丙基吡啶-4(1H)-酮(14mg，0.092mmol)于CH3CN(1mL)中的混合物中添加K2CO3(25mg，0.18mmol)和TBAI(4mg，0.01mmol)，并且将混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(5mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(32mg，94.8％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):545(M+H)+。
步骤7：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-氧代-1-丙基-1,4-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
向(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-氧代-1-丙基-1,4-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(32mg，0.059mmol)于MeOH(1mL)、水(1mL)和THF(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(12mg，0.29mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩到干燥。将残余物用水(3mL)稀释，并用EtOAc(2×3mL)洗涤。将水层用1M HCl水溶液酸化到pH～3并且用DCM(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(9mg，28.9％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):531(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝2.1Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),6.42(d,J＝7.2Hz,1H),6.01-5.82(m,2H),4.22(s,3H),3.71-3.68(t,J＝7.2Hz,2H),3.2-3.20(m,2H),3.14-3.05(m,1H),2.9–2.93(m,2H),2.65-2.57(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.40(d,J＝7.0Hz,2H),2.34-2.25(m,1H),1.80-1.64(m,1H),1.5-1.49(m,2H),1.33-1.29(t,J＝7.5Hz,3H),0.73-0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例108：2-[(1S)-5-(6-{5-[(5-环丁基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-乙基吡啶-3-基)-3,3-二氟环己基]乙酸
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步骤1：6-((4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-2-丙基哒嗪-3(2H)-酮
在0℃下向[4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5基]甲醇(150mg，0.5mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加NaH(42mg，1.1mmol，60％分散在矿物油中)，并且将混合物在此温度下搅拌30分钟。将3-氯-1-丙基-1,2-二氢吡嗪-2-酮(101mg，0.6mmol)添加到上述混合物中，并且将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝4:1)纯化以得到呈灰白色固体的标题化合物(120mg，54.0％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):420(M+H)+。
步骤2：(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((6-氧代-1-丙基-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯
在N2气氛下向6-((4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-2-丙基哒嗪-3(2H)-酮(120mg，0.28mmol)和(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(55mg，0.28mmol)于甲苯(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(234mg，0.71mmol)、BINAP(35.7mg，0.05mmol)、Pd(OAc)2(6.4mg，0.028mmol)，添加后，将混合物在N2气氛下脱气三次，并且在100℃下搅拌16小时。将混合物过滤并将滤液浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝10:1至1:1洗脱)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(100mg，67.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:534(M+H)+。
步骤3：(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((6-氧代-1-丙基-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
向(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((6-氧代-1-丙基-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸酯(50mg，0.094mmol)于THF(2mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(40mg，0.1mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用1M HCl水溶液酸化到pH～4并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(15mg，30.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:518(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝9.7Hz,1H),6.94(d,J＝9.7Hz,1H),5.97(s,2H),4.19(s,3H),3.79–3.72(m,2H),3.30–3.25(m,2H),3.14–3.03(m,1H),2.60(t,J＝10.5Hz,1H),2.52(s,3H),2.51–2.42(m,1H),2.39(d,J＝6.5Hz,2H),2.30(s,1H),1.82–1.66(m,1H),1.65–1.55(m,2H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例109：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((5-氧代-2-丙基-2,5-二氢哒嗪-4-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：3,5-二氯-4-甲氧基哒嗪
在-10℃下向3,4,5-三氯哒嗪(5g，27.26mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中逐滴添加MeONa/MeOH溶液(5.5mL，5M)，并且将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物浓缩到干燥，并且将残余物溶解于H2O(50mL)中。将混合物用DCM(2×30mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝20:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(1.5g，30.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:179(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),4.15(s,3H)。
步骤2：3-氯-4,5-二甲氧基哒嗪
在室温下向3,5-二氯-4-甲氧基哒嗪(2.8g，15.64mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中逐滴MeONa/MeOH溶液(3.2mL，16mmol，5M)，并且将混合物在80℃下搅拌1小时。将混合物浓缩到干燥，并且将残余物溶解于H2O(50mL)中。将混合物用DCM(2×30mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(1.6g，58.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:175(M+H)+。
步骤3：4,5-二甲氧基哒嗪
向3-氯-4,5-二甲氧基哒嗪(600mg，3.44mmol)于EtOAc(20mL)中的溶液中添加TEA(695mg，6.87mmol)和Pd(OH)2/C(48mg，0.03mmol，10％wt)，并且将混合物在N2气氛下脱气三次并且在H2气囊下在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤，并且将滤液浓缩到干燥以得到呈白色固体的标题化合物(210mg，43.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:141(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,2H),3.96(s,6H)。
步骤4：5-甲氧基-1-丙基-1,4-二氢哒嗪-4-酮
向4,5-二甲氧基哒嗪(200mg，1.43mmol)于丙酮(5mL)中的溶液中添加1-碘丙烷(485mg，2.85mmol)，并且将混合物在50℃下搅拌18小时。将混合物浓缩到干燥，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1)纯化以得到标题化合物(80mg，33.3％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):169(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.42(s,1H),3.93-3.98(m,2H),3.80(s,3H),1.81-1.89(m,2H),0.87-0.93(m,3H)。
步骤5：5-羟基-1-丙基-1,4-二氢哒嗪-4-酮
在0℃下向5-甲氧基-1-丙基-1,4-二氢哒嗪-4-酮(80mg，0.48mmol)于DCM(3mL)中的溶液中逐滴BBr3(0.18mL，1.90mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在0℃下用MeOH淬灭并倒入到冰冷却的饱和NaHCO3水溶液中。将混合物用DCM(2×5mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝1:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(30mg，40.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:155(M+H)+。
步骤6：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((5-氧代-2-丙基-2,5-二氢哒嗪-4-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
向5-羟基-1-丙基-1,4-二氢哒嗪-4-酮(14mg，0.09mmol)和(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(30mg，0.06mmol)于MeCN(3mL)中的混合物中添加K2CO3(25mg，0.18mmol)和TBAI(5mg，0.01mmol)，并且将混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(5mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(20mg，59.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:546(M+H)+。
步骤7：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((5-氧代-2-丙基-2,5-二氢哒嗪-4-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
向(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((5-氧代-2-丙基-2,5-二氢哒嗪-4-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(20mg，0.037mmol)于THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中添加LiOH(15mg，0.37mmol)于H2O(0.5mL)中的溶液，并且将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用1N HCl水溶液酸化到pH～4并用DCM(2×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，0～90％，具有0.1％ HCOOH的含乙腈的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(9mg，46.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:532(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),7.94(d,J＝9.5Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.04–5.94(m,2H),4.22(s,3H),3.91-3.96(t,J＝7.1Hz,2H),3.25-3.22(m,2H),3.14-3.05(m,1H),2.99–2.92(q,J＝7.7Hz,2H),2.63-2.58(t,J＝10.8Hz,1H),2.53–2.50(m,1H),2.41-2.39(m,2H),2.31–2.26(m,1H),1.80–1.63(m,3H),1.26-1.32(t,J＝7.5Hz,3H),0.72-0.78(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例110：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-甲基-3-氧代-6-丙基-3,4-二氢吡嗪-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：N-(1-羟基戊-2-基)-N'-甲基乙二胺
向2-氨基戊-1-醇(1.21g，11.63mmol)于甲苯(15mL)和EtOAc中的溶液中添加(甲基氨基甲酰基)甲酸乙酯(1.67g，12.79mmol)，并且将混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩到干燥并且将固体用PE洗涤，在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(2.06g，94.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:189(M+H)+。
步骤2：N'-甲基-N-(1-氧代戊-2-基)乙二酰胺
向N-(1-羟基戊-2-基)-N'-甲基乙二胺(400mg，2.12mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(900mg，2.12mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈白色固体的标题化合物(405mg，81.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:187(M+H)+。
步骤3：3-羟基-1-甲基-5-丙基-1,2-二氢吡嗪-2-酮
向N'-甲基-N-(1-氧代戊-2-基)乙二酰胺(405mg，2.14mmol)于AcOH(5mL)中的溶液中添加浓HCl(0.5mL)，并且将混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩到干燥，并且将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-15％ MeOH的DCM)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(121mg，33.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:169(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),6.29(s,1H),3.23(s,3H),2.16(t,J＝7.4Hz,2H),1.49(dt,J＝14.5,7.3Hz,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤4：3-{[4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1-甲基-5-丙基-1,2-二氢吡嗪-2-酮
向甲磺酸(4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯(207mg，0.49mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加3-羟基-1-甲基-5-丙基-1,2-二氢吡嗪-2-酮(115mg，0.68mmol)、K2CO3(203mg，1.47mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-100％ EtOAc的PE)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(58mg，23.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:495(M+H)+。
步骤5：2-[(3S)-1-[2-乙基-6-(1-甲基-5-{[(4-甲基-3-氧代-6-丙基-3,4-二氢吡嗪-2-基)氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基]-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸甲酯
向3-{[4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1-甲基-5-丙基-1,2-二氢吡嗪-2-酮(58mg，0.12mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(118mg，0.36mmol)、2-[(3S)-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸甲酯(23mg，0.12mmol)、Ruphos-Pd-G3(30mg，0.036mmol)、RuPhos(11mg，0.024mmol)，并且将混合物在N2下脱气三次并在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(75mg，88.3％产率)，其在无需纯化的情况下直接用于下一反应。LC/MS(ESI)m/z:560(M+H)+。
步骤6：2-[(3S)-1-[2-乙基-6-(1-甲基-5-{[(4-甲基-3-氧代-6-丙基-3,4-二氢吡嗪-2-基)氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基]-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸
向2-[(3S)-1-[2-乙基-6-(1-甲基-5-{[(4-甲基-3-氧代-6-丙基-3,4-二氢吡嗪-2-基)氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基]-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸甲酯(75mg，0.11mmol)于THF(2mL)、MeOH(0.5mL)、H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH(26mg，1.07mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩到干燥，并且将残余物溶解于H2O(5mL)中。将混合物用MTBE(3×5mL)洗涤，用1N HCl水溶液酸化到pH～3并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(18mg，30％产率)。LC/MS(ESI)m/z:546(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.12(s,2H),4.21(s,3H),3.48(s,3H),3.22(d,J＝10.2Hz,2H),3.07(dd,J＝24.7,9.4Hz,1H),2.89(q,J＝7.4Hz,2H),2.59(t,J＝10.5Hz,1H),2.54-2.46(m,1H),2.36(d,J＝7.0Hz,2H),2.34-2.27(m,1H),2.26-2.22(m,2H),1.71(dt,J＝24.4,15.7Hz,1H),1.46(dt,J＝13.8,6.9Hz,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例111：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-氧代-1-丙基-1,4-二氢哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：5-氯-3,4-二甲氧基哒嗪
在N2气氛下在室温下向3,5-二氯-4-甲氧基哒嗪(3.2g，17.9mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加甲醇钠溶液(甲醇中30％)(3.22g，17.9mmol)，并且将反应在90℃下搅拌3小时。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(0.74g，23.7％产率)。LCMS(ESI)m/z:175(M+H)+。
步骤2：3,4-二甲氧基哒嗪
在0℃下向5-氯-3,4-二甲氧基哒嗪(740mg，4.24mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加TEA(1.18mL，8.4mmol)和Pd(OH)2/C(120mg，10％wt)，并且将混合物在N2气氛下脱气三次，并且在H2气囊下在室温下搅拌4小时。将混合物过滤并且将滤液浓缩到干燥以得到呈白色固体的标题化合物(500mg，84.2％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):141(M+H)+。
步骤3：3-甲氧基-1-丙基哒嗪-4(1H)-酮
在室温下向3,4-二甲氧基哒嗪(500mg，3.57mmol)于丙酮(10mL)中的溶液中添加1-碘丙烷(0.52mL，5.35mmol)，并且将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物用水(5mL)稀释并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝20:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(80mg，13.3％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):169(M+H)+。
步骤4：3-羟基-1-丙基哒嗪-4(1H)-酮
在0℃下向3-甲氧基-1-丙基哒嗪-4(1H)-酮(80mg，0.476mmol)于DCM(5mL)中的溶液添加BBr3(0.135mL，1.43mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。将反应在0℃下用MeOH淬灭，并且将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化。将混合物用DCM(2×5mL)萃取，并且将合并的有机层洗涤，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(30mg，40.9％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):155(M+H)+。
步骤5：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-氧代-1-丙基-1,4-二氢哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
向(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(30mg，0.062mmol)和3-羟基-1-丙基哒嗪-4(1H)-酮(14.3mg，0.093mmol)于CH3CN(2mL)中的混合物中添加K2CO3(17mg，0.124mmol)和TBAI(2.3mg，0.006mmol)，并且将混合物反应在N2气氛下在70℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(5mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到粗产物，所述粗产物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝2:1)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(15mg，44％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):546(M+H)+。
步骤6：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-氧代-1-丙基-1,4-二氢哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
在0℃下向(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-氧代-1-丙基-1,4-二氢哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(10mg，0.018mmol)于THF(0.5mL)和MeOH(1mL)中的溶液中添加LiOH(4.3mg，0.18mmol)于水(0.5mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用1N HCl水溶液酸化到pH～3并用DCM(2×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，25-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(1.4mg，14.4％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):532(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(d,J＝7.1Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),6.41(d,J＝7.0Hz,1H),6.12(s,2H),4.21(s,3H),3.83(t,J＝7.0Hz,2H),3.23(d,J＝11.8Hz,2H),3.13-3.03(m,1H),2.94-2.89(m,2H),2.60(t,J＝10.7Hz,1H),2.54-2.47(m,1H),2.39-2.38(m,2H),2.32-2.25(m,1H),1.73-1.67(m,3H),1.36-1.30(m,3H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例112：(R)-2-(1-(6-(5-(((5-环丙基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：(Z)-硫代氨基甲酰亚胺氢碘酸甲酯
向氨基硫脲(5g，54.9mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加MeI(4.1mL，65.8mmol)。在75℃下搅拌16小时后，将反应混合物冷却到0℃并过滤。然后将滤饼浓缩到干燥以得到呈白色固体的标题化合物(4.2g，72.8％产率)，其在无需纯化的情况下直接用于下一反应。
步骤2：5-环丙基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪
向(Z)-硫代氨基甲酰亚胺氢碘酸甲酯(4g，38.0mmol)于EtOH(80mL)中的溶液中添加2-环丙基-2-氧代乙醛(5.6g，57.05mmol)。在75℃下搅拌16小时后，将反应混合物倒入到冰水中并且用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(2.8g，44％产率)。LC/MS(ESI)m/z:168(M+H)+。
步骤3：5-环丙基-3-(甲基磺酰基)-1,2,4-三嗪
在0℃下向5-环丙基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(2.6g，15.5mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加m-CPBA(8.05g，46.6mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物用EtOAc研磨并且将浆料过滤。将滤饼在真空下干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(1.3g，42％产率)。LC/MS(ESI)m/z:200(M+H)+。
步骤4：(R)-2-(1-(6-(5-(叠氮基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
向2-[(3R)-1-(2-乙基-6-{5-[(甲磺酰氧基)甲基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸甲酯(40mg，0.082mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加NaN3(20mg，0.41mmol)。在60℃下搅拌2小时后，将反应混合物倒入到水中并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油的标题化合物(31mg，96.3％产率)，其在无需纯化的情况下直接用于下一反应。
步骤5：(R)-2-(1-(6-(5-(氨基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
向(R)-2-(1-(6-(5-(叠氮基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(31mg，0.079mmol)于THF(2mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加PPh3(103mg，0.4mmol)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-50％，含MeOH的DCM)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(31mg，96％产率)。LC/MS(ESI)m/z:409(M+1)+。
步骤6：(R)-2-(1-(6-(5-(((5-环丙基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
向(R)-2-(1-(6-(5-(氨基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(31mg，0.076mmol)和DIPEA(29mg，0.23mmol)于NMP(2mL)中的溶液中添加5-环丙基-3-(甲基磺酰基)-1,2,4-三嗪(30mg，0.15mmol)。在100℃下搅拌2小时后，将反应混合物倒入到水中并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-100％EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(20mg，50％产率)。LC/MS(ESI)m/z:528(M+1)+。
步骤8：(R)-2-(1-(6-(5-(((5-环丙基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
向(R)-2-(1-(6-(5-(((5-环丙基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(20mg，0.038mmol)于THF(2mL)、水(0.5mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中添加LiOH(8mg，0.19mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物倒入到水中并且用MTBE(3×2mL)洗涤。将水层用1NHCl水溶液酸化到pH～4并且用DCM(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，10-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(3mg，15.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:514(M+1)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(d,J＝2.2Hz,2H),4.22(s,3H),3.28-3.20(m,2H),3.15-3.05(m,1H),3.03-2.96(m,2H),2.62(dd,J＝12.1,9.7Hz,1H),2.57-2.46(m,1H),2.44-2.37(m,2H),2.36-2.27(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.79-1.68(m,1H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H),1.11 -1.06(m,2H),1.02-0.94(m,2H)。
实例113：2-(3,3-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((3-丙基吡啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙酸
步骤1：3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((3-丙基吡啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
在0℃下向(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(500mg，1.76mmol)于DMF(10mL)中的溶液中分批添加NaH(106mg，2.65mmol，60％分散在矿物油中)，并且将混合物在此温度下搅拌30分钟。将2-氯-3-丙基吡啶(300mg，1.92mmol)于DMF(3mL)中的溶液在0℃下逐滴添加到上述混合物中，并且将所得混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-30EtOAc的PE)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(620mg，86.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:402(M+H)+。
步骤2：(E)-3,3-二氟-4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(500mg，2.23mmol)于THF(10mL)中的溶液中分批添加NaH(116mg，2.9mmol，60％分散在矿物油中)，并且将混合物在此温度下搅拌30分钟。将3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(524mg，2.23mmol)于THF(5mL)中的溶液在0℃下逐滴添加到上述混合物中，并且将所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用冰冷却的饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-40EtOAc的PE)纯化以得到呈淡黄色油的标题化合物(260mg，40％产率)。LC/MS(ESI)m/z:292(M+H)+。
步骤3：3,3-二氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(E)-3,3-二氟-4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.89mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(30mg，10％wt)，并且将混合物在N2气氛下脱气三次并在H2气囊下在室温下搅拌3小时。将混合物过滤，并且将滤液浓缩到干燥以得到呈淡黄色油的标题化合物(240mg，92％产率)。LC/MS(ESI)m/z:294(M+H)+。
步骤4：2-(3,3-二氟哌啶-4-基)乙酸甲酯盐酸盐
向3,3-二氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.82mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加4N HCl/1,4-二噁烷溶液(2mL)，并且将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩到干燥，并且将残余物用MTBE洗涤，真空干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(170mg，90％产率)。LC/MS(ESI)m/z:194(M+H)+。
步骤5：2-(3,3-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((3-丙基吡啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙酸
向3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((3-丙基吡啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(50mg，0.12mmol)和2-(3,3-二氟哌啶-4-基)乙酸甲酯盐酸盐(29mg，0.12mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加t-BuONa(36mg，0.37mmol)，将混合物在N2下脱气三次并在N2气氛下添加Pd(OAc)2(10mg，0.044mmol)和XantPhos(26mg，0.044mmol)。将所得混合物在110℃下搅拌16小时。添加H2O(10mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用MTBE(2×5mL)洗涤，并且将水层用1N HCl水溶液酸化到pH～4，用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(11mg，17.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:501(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96-7.94(dd,J＝5.2,2Hz,1H),7.81 -7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.45(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),6.91-6.88(m,1H),5.95(s,2H),4.22(s,3H),3.35-3.33(m,1H),3.19-3.01(m,3H),2.86-2.75(m,2H),2.44-2.40(m,1H),2.42(s,3H),2.31-2.27(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.75-1.69(m,2H),1.46-1.40(m,2H),0.80-0.76(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例114：(R)-2-(1-(6-(5-(((5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：(R)-2-(1-(6-(5-(((5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
在0℃下向(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(40mg，0.098mmol)和3-氯-5-环丙基-1,2,4-噁二唑(21.2mg，0.15mmol)于THF(2mL)中的混合物中逐滴添加t-BuOK(0.2mL，0.20mmol，THF中1M)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用冰水淬灭并用EtOAc(2×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(50mg，98.9％产率)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:518(M+H)+。
步骤2：(R)-2-(1-(6-(5-(((5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
向(R)-2-(1-(6-(5-(((5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(50mg，0.097mmol)于THF(2mL)、MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(40.5mg，0.97mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于水(5mL)中。将混合物用EtOAc(2×3mL)洗涤，用1N HCl水溶液酸化到pH＝4并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，10-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(6.7mg，13.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:504(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),6.05(s,2H),4.20(s,3H),3.23(t,J＝10.2Hz,2H),3.12-3.01(m,1H),2.92-2.84(m,2H),2.64-2.56(m,1H),2.53-2.45(m,1H),2.43-2.36(m,2H),2.34-2.24(m,1H),2.17-2.09(m,1H),1.79-1.65(m,1H),1.29-1.20(m,5H),1.11-1.04(m,2H)。
实例115：(R)-2-(1-(6-(5-(((5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-甲酰基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
向(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(80mg，0.20mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(331mg，0.78mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并且用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝20:1至2:1洗脱)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(50mg，62.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:408(M+H)+。
步骤2：(R)-2-(1-(6-(5-(((5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
在N2气氛下向(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-甲酰基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(25mg，0.061mmol)和5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-胺(15.4mg，0.12mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加AcOH(3滴)，并且将混合物在65℃下搅拌16小时。在25℃下将NaBH3CN(38mg，0.61mmol)添加到上述混合物中，并且将所得混合物在25℃下继续搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(2×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色油的标题化合物(35mg，110.4％产率)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:517(M+H)+。
步骤2：(R)-2-(1-(6-(5-(((5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
向(R)-2-(1-(6-(5-(((5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(35mg，0.068mmol)于THF(2mL)、MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(28.4mg，0.68mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于水(5mL)中。将水溶液用EtOAc(2×3mL)洗涤，用1N HCl水溶液酸化到pH～3并用DCM(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，10-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(12.5mg，36.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:503(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),4.78(s,2H),4.21(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.14-3.06(m,1H),3.02-2.96(m,2H),2.65-2.58(m,1H),2.55-2.46(m,1H),2.43-2.37(m,2H),2.34-2.25(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.81-1.65(m,1H),1.38-1.31(m,4H),1.18-1.10(m,2H),1.07-1.02(m,2H)。
表中的实例列表是根据与实例114和115的合成所描述的相同的方法制备的。
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实例121：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
在0℃下向(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(30mg，0.073mmol)和3-溴-4-丙基-4H-1,2,4-三唑(21mg，0.11mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加t-BuOK(0.15mL，0.15mmol，THF中1M)，并且混合物在室温下搅拌16小时。将反应用冰水(5mL)淬灭并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用MTBE(2×3mL)洗涤，并且将水层用1N HCl水溶液酸化，并且用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(10mg，27.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:505(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),6.11(s,2H),4.24(s,3H),3.79(t,J＝6.8Hz,2H),3.25-3.18(m,2H),3.13-2.99(m,1H),2.84(t,J＝7.2Hz,2H),2.61-2.26(m,5H),1.74-1.59(m,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H),0.73(t,J＝7.6Hz,3H)。
下表中的实例列表是根据与实例121的合成所描述的相同的方法制备的。
实例124：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(((2-异丁基-2H-三唑-5-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：2-(2-甲基丙基)-5-(甲基硫烷基)-2H-1,2,3,4-四唑
在N2气氛下在0℃下向5-(甲硫基)-1H-四唑(1g，8.61mmol)、2-甲基-1-丙醇(1.28g，17.2mmol)和PPh3(4.06g，15.5mmol)于DCM(50mL)中的混合物中添加TEA(1.31g，12.92mmol)，随后逐滴添加DIAD(1.74g，8.61mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝2:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(810mg，54.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:173(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.37(d,J＝7.2Hz,2H),2.68(s,3H),2.31-2.43(m,1H),0.97(d,J＝6.7Hz,6H)。
步骤2：5-甲磺酰基-2-(2-甲基丙基)-2H-1,2,3,4-四唑
向2-(2-甲基丙基)-5-(甲基硫烷基)-2H-1,2,3,4-四唑(800mg，4.64mmol)于氯仿(40mL)中的溶液中添加TBAB(75mg，0.23mmol)、AcOH水溶液(25mL，10％wt)，随后是KMnO4(1.47g，9.29mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用DCM(20mL)稀释并用水(3×10mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈白色固体的标题化合物(530mg，55.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:205(M+H)+。
步骤3：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(((2-异丁基-2H-三唑-5-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
向(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(30mg，0.073mmol)和5-甲磺酰基-2-(2-甲基丙基)-2H-1,2,3,4-四唑(29mg，0.15mmol)于CH3CN(1mL)中的溶液中添加NaOH(14mg，0.37mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物用水(10mL)稀释，用MTBE(2×3mL)洗涤，用1N HCl水溶液酸化到pH～4并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，0～90％，具有0.1％ HCOOH的含乙腈的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(11mg，29.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:520(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.17(s,2H),4.28(d,J＝7.2Hz,2H),4.23(s,3H),3.25-3.20(m,2H),3.12-3.02(m,1H),2.90–2.84(q,J＝7.7Hz,2H),2.62-2.57(t,J＝10.8Hz,1H),2.52–2.38(m,3H),2.31–2.15(m,2H),1.72–1.68(m,1H),1.25-1.21(t,J＝7.5Hz,3H),0.89(d,J＝7.2Hz,6H)。
实例125：(S)-2-(1-(6-(5-(((2-(环丙基甲基)-2H-四唑-5-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
使用与合成的实例124相同的顺序由环丙基甲醇制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:518(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89-7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.57-7.54(d,J＝8.3Hz,1H),6.18(s,2H),4.32-4.29(d,J＝7.4Hz,2H),4.23(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.15-3.07(m,1H),2.91-2.84(m,2H),2.63-2.56(m,1H),2.54-2.46(m,1H),2.39-2.26(d,J＝6.0Hz,2H),2.33-2.26(m,1H),1.79-1.64(m,1H),1.32 -1.28(m,1H),1.25-1.21(t,J＝7.2Hz,3H),0.64-0.59(m,2H),0.45-0.37(m,2H)。
实例126：(S)-2-(1-(6-(5-(((1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯
在N2气氛下向新制备的EtONa/EtOH溶液(50mL EtOH中的22mmol)添加丙二酸二乙酯(3.54g，22mmol)，并且将混合物在室温下搅拌0.5小时。向上述混合物中逐滴添加1-(叠氮基甲基)-4-甲氧基苯(2.4g，14.7mmol)于乙醇(4mL)中的溶液，并且将所得混合物在85℃下搅拌5小时。将混合物浓缩到干燥并用水稀释，将水溶液用1NHCl水溶液酸化到pH＝2并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝20:1至1:1洗脱)纯化以得到呈红色固体的标题化合物(1.82g，50.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:278(M+H)+。
步骤2：4-((4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯
在N2气氛下向3-溴-6-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶(970mg，2.7mmol)和4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(747mg，2.7mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.63g，8.08mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝20:1至2:1洗脱)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(839mg，56％产率)。LC/MS(ESI)m/z:556/558(M+H)+。
步骤3：4-((4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向4-((4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(800mg，1.44mmol)于MeCN(20mL)中的溶液中逐滴添加CAN(1.97g，3.59mmol)于水(20mL)中的溶液，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将浆料过滤，并且将滤饼用水洗涤，在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(600mg，76.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:436/438(M+H)+。
步骤4：4-((4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸
向4-((4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(600mg，1.17mmol)于THF(10mL)、EtOH(10mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加NaOH(468mg，11.69mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌5小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于水(10mL)中。将水层用1N HCl水溶液酸化到pH＝3并且用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝20:1至1:1洗脱)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(500mg，83.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:408/410(M+H)+。
步骤5：6-(5-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-溴-2-乙基吡啶
将4-((4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(500mg，0.98mmol)于DMF(10mL)中的溶液在120℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝20:1至2:1洗脱)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(290mg，77.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:364/366(M+H)+。
步骤6：3-溴-6-(5-(((1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶(7A)和3-溴-6-(5-(((2-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶(7B)
向3-溴-2-乙基-6-{1-甲基-5-[(1H-1,2,3-三唑-4-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶(140mg，0.38mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加K2CO3(159mg，1.15mmol)，随后是(溴甲基)环丙烷(0.18mL，1.92mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用冰水稀释并且用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-100％ EtOAc的PE)纯化以得到呈白色固体的3-溴-6-(5-(((1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶7A(45mg，产率28.0％)和3-溴-6-(5-(((2-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶7B(85mg，产率52.9％)。7A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(s,1H),5.89(s,2H),4.16(s,3H),4.10(d,J＝7.2Hz,2H),2.87(q,J＝7.6Hz,2H),1.24-1.15(m,1H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H),0.53-0.48(m,2H),0.37-0.32(m,2H)。7B：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(s,1H),5.90(s,2H),4.16(s,3H),4.06(d,J＝7.2Hz,2H),2.87(q,J＝7.6Hz,2H),1.20-1.14(m,1H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H),0.52-0.46(m,2H),0.33-0.30(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:420/422(M+H)+。
步骤7：(S)-2-(1-(6-(5-(((1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
向3-溴-6-(5-(((1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶(45mg，0.11mmol)、2-[(3S)-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸甲酯(21mg，0.11mmol)和Cs2CO3(105mg，0.32mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物中添加Ru-Phos(5mg，0.011mmol)，随后是Ru-Phos Pd G3(9mg，0.011mmol)。然后将混合物在N2气氛下脱气三次，并且在N2气氛下在120℃下搅拌16小时。将混合物用冰水稀释并用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝2:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(35mg，61.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:531(M+H)+。
步骤8：(S)-2-(1-(6-(5-(((1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
在0℃下向(S)-2-(1-(6-(5-(((1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(35mg，0.066mmol)于THF(1mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中添加LiOH(8mg，0.33mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并且将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用1N HCl水溶液酸化到pH＝3并且用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0-10％ MeOH的DCM)纯化并且通过制备型HPLC进一步纯化以得到呈白色固体的标题化合物(10mg，27.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:517(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(s,1H),5.98(s,2H),4.21(s,3H),4.10(d,J＝7.6Hz,2H),3.28-3.20(m,2H),3.13-3.02(m,1H),2.90(q,J＝7.6Hz,2H),2.63-2.26(m,5H),1.80-1.65(m,1H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H),1.21-1.13(m,1H),0.58-0.53(m,2H),0.35-0.30(m,2H)。
实例127：((S)-2-(1-(6-(5-(((2-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
使用与实例126的合成相同的顺序由3-溴-6-(5-(((2-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:517(M+H)+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(s,1H),5.99(s,2H),4.20(s,3H),4.01(d,J＝7.2Hz,2H),3.26-3.20(m,2H),3.13-3.02(m,1H),2.90(q,J＝7.6Hz,2H),2.63-2.28(m,5H),1.80-1.65(m,1H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H),1.24-1.14(m,1H),0.55-0.50(m,2H),0.34-0.29(m,2H)。
实例128：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(((1-异丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
根据与实例126的合成相同的顺序制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:519(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(s,1H),5.97(s,2H),4.21(s,3H),4.07(d,J＝7.2Hz,2H),3.26-3.19(m,2H),3.13-3.01(m,1H),2.94-2.86(m,2H),2.59(t,J＝10.8Hz,1H),2.55-2.46(m,1H),2.40-2.24(m,3H),2.11-2.00(m,1H),1.80-1.64(m,1H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H),0.84(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例129：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(((2-异丁基-2H-1,2,3-三唑-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
根据与实例126的合成相同的顺序制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:519(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(s,1H),5.99(s,2H),4.20(s,3H),3.97(d,J＝7.2Hz,2H),3.26-3.18(m,2H),3.11-3.00(m,1H),2.94-2.87(m,2H),2.59(t,J＝10.6Hz,1H),2.54-2.42(m,1H),2.38-2.25(m,3H),2.17-2.06(m,1H),1.79-1.59(m,1H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例130：(S)-2-(1-(6-(5-((4-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
步骤1：丙-2-炔-1-基环丙烷
在N2气氛下在-70℃下向乙炔基三甲基硅烷(3g，30.5mmol)于无水THF(15mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(16mL，40mmol，THF中2.5M)，并且将混合物在0℃下搅拌10分钟。将混合物重新冷却至-70℃并添加HMPA(8.0mL，45.8mmol)。然后将混合物在-70℃下搅拌30分钟。将(溴甲基)环丙烷(3.0mL，30.54mmol)添加到上述混合物中并将所得混合物在-70℃至室温下搅拌16小时。将混合物用水淬灭并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈无色油的(3-环丙基丙-1-炔-1-基)三甲基硅烷(3.2g，68.8％产率)。向(3-环丙基丙-1-炔-1-基)三甲基硅烷(3.2g，21mmol)于THF(9mL)中的溶液中添加TBAF(15mL，30mmol，THF中2M)并且将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)洗涤一次，并且将溶液直接用于下一步。
步骤2：1-苄基-4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑
向上述溶液中添加(叠氮基甲基)苯(4g，29.8mmol)于THF(10mL)中的溶液，随后是抗坏血酸钠(1.2g，6mmol)于水(10ml)和CuSO4(0.5g，3mmol)中的溶液，并且将所得混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝50:1至1:1洗脱)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(2g，31.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:214(M+H)+。
步骤3：4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑
向1-苄基-4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑(2g，9.38mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(300mg，10％wt)和HCl水溶液(0.5mL，36％wt)。添加后，将混合物在N2气氛下脱气三次并在H2气囊下在50℃下搅拌16小时。将混合物过滤并将滤液浓缩到干燥以得到呈无色油的标题化合物(1.52g，100％产率)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:124(M+H)+。
步骤4：6-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基-3-碘吡啶
在N2气氛下在0℃下向(4-(6-乙基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(500mg，1.45mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加PBr3(984mg，3.63mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝20:1至2:1洗脱)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(529mg，89.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:407/409(M+H)+。
步骤5：6-(5-((4-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基-3-碘吡啶(7A)和6-(5-((5-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基-3-碘吡啶(7B)和6-(5-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-yl)-2-乙基-3-碘吡啶(7C)
在N2气氛下向6-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基-3-碘吡啶(300mg，0.74mmol)和4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑(136mg，1.11mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(306mg，2.21mmo l)，并且将混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物用用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(用PE:EtOAc＝20:1至2:1洗脱)以得到呈白色固体的化合物7A(103mg，产率31.1％)以及7B和7C的混合物(190mg，57.1％产率)。将7B和7C的混合物通过制备型HPLC分离以得到呈白色固体的7B(35mg，10.6％产率)和7C(80mg，24.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:450(M+H)+。通过NOE确认绝对配置。6-(5-((4-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基-3-碘吡啶(7A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(s,1H),6.19(s,2H),3.88(s,3H),2.83(q,J＝7.6Hz,2H),2.37(d,J＝7.2Hz,2H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H),0.83-0.73(m,1H),0.36-0.31(m,2H),0.02-0.00(m,2H)。6-(5-((5-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基-3-碘吡啶(7B)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(s,1H),6.34(s,2H),4.07(s,3H),3.00(q,J＝7.6Hz,2H),2.54(d,J＝7.2Hz,2H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H),0.90-0.82(m,1H),0.54-0.48(m,2H),0.07-0.02(m,2H)。
6-(5-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基-3-碘吡啶(7C)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(s,1H),6.34(s,2H),4.07(s,3H),3.06(q,J＝7.6Hz,2H),2.56(d,J＝7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H),0.90-0.82(m,1H),0.54-0.48(m,2H),0.07-0.02(m,2H)。
步骤6：(S)-2-(1-(6-(5-((4-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯
在N2气氛下向6-(5-((4-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基-3-碘吡啶(103mg，0.23mmol)和(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(44mg，0.23mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(149.4mg，0.46mmol)、RuPhos-Pd-G3(11.2mg，0.013mmol)和RuPhos(21.4mg，0.046mmol)，添加后，将混合物在N2气氛下脱气三次并在110℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(120mg，产率100％)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:515(M+H)+。
步骤8：(S)-2-(1-(6-(5-((4-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸
向(S)-2-(1-(6-(5-((4-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(120mg，0.23mmol)于THF(2mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(98mg，2.33mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于水中。将混合物用EtOAc洗涤两次，并且将水层用1M HCl水溶液酸化到pH＝4并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，10-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(19.2mg，13.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:501(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(s,1H),6.23(s,2H),3.96(s,3H),3.13-3.03(m,2H),2.91(m,1H),2.77(q,J＝7.4Hz,2H),2.47-2.41(m,1H),2.37(d,J＝7.0Hz,2H),2.35-2.29(m,1H),2.28-2.22(m,2H),2.19-2.09(m,1H),1.66-1.48(m,1H),1.15(t,J＝7.4Hz,3H),0.85-0.76(m,1H),0.35-0.29(m,2H),0.02-0.00(m,2H)。
下表中的实例是使用与表中方法栏中所示的实例类似的方法制备的。
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实例137：2-[(3S)-1-[6-(5-{[5-(环丙基甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基]-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸和实例1382-[(3S)-1-[6-(5-{[5-(环丙基甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基]-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸
步骤1：5-(环丙基甲基)-1H-1,2,3,4-四唑(2)
向2-环丙基乙腈(1g，12.33mmol)于1-丁醇(20mL)中的溶液中添加NaN3(0.96g，14.80mmol)和ZnCl2(1.7g，12.33mmol)。将反应混合物在N2气氛下在110℃下搅拌16小时。冷却到室温后，在减压下去除1-丁醇。向混合物中添加0.5M NaOH水溶液(2.0当量)，并且将所得悬浮液过滤。将滤液用1M HCl水溶液酸化到pH＝4并且用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈白色固体的标题化合物(800mg，52.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:125(M+H)+。
步骤2：2-[(3S)-1-[6-(5-{[5-(环丙基甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基]-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸甲酯(3A)和(S)-2-(1-(6-(5-((5-(环丙基甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(3B)
在N2气氛下在0℃下向(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸甲酯(80mg，0.20mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加5-(环丙基甲基)-1H-1,2,3,4-四唑(49mg，0.39mmol)，随后是PPh3(102mg，0.39mmol)和DIAD(79mg，0.39mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物浓缩到干燥，并且将残余物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝1:1)纯化以得到呈白色固体的化合物3A(20mg，产率19.9％)和化合物3B(40mg，产率39.7％)。LC/MS(ESI)m/z:516(M+H)+。在下一反应中确认了两种分离产物的配置。
步骤3：2-[(3S)-1-[6-(5-{[5-(环丙基甲基)-2H-1,2,3,4-四唑-2-基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基]-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸
向2-[(3S)-1-[6-(5-{[5-(环丙基甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基]-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸甲酯(20mg，0.04mmol)于THF(4mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中的溶液中添加LiOH(16mg，0.39mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于水(10mL)中。将混合物用EtOAc(2×3mL)洗涤，并且将水层用1M HCl水溶液酸化到pH＝4并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，10-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(5mg，25.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:502(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(s,2H),4.24(s,3H),3.28-3.19(m,2H),3.13-3.01(m,1H),2.91(q,J＝7.6Hz,2H),2.73(d,J＝7.0Hz,2H),2.64-2.55(m,1H),2.54-2.45(m,1H),2.44-2.36(m,2H),2.31-2.26(m,1H),1.80-1.63(m,1H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H),1.12-1.00(m,1H),0.56-0.45(m,2H),0.22-0.17(m,2H)。
实例138：2-[(3S)-1-[6-(5-{[5-(环丙基甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基]-5,5-二氟哌啶-3-基]乙酸
使用与实例137的合成相同的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:502(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.43(d,J＝8.8Hz,2H),4.09(s,3H),3.22-3.13(m,2H),3.06-2.99(m,1H),3.90-2.88(m,2H),2.71(d,J＝7.0Hz,2H),2.58-2.50(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.34-2.30(m,2H),2.28-2.17(m,1H),1.72-1.57(m,1H),1.16(t,J＝7.5Hz,3H),0.91-0.82(m,1H),0.43-0.38(m,2H),0.02-0.00(m,2H)。
实例139：(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
步骤1：(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯
向(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(350mg，0.89mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(535mg，2.67mmol)于DCM(15mL)中的混合物中添加吡啶(348mg，4.41mmol)，并且将反应在室温下搅拌1小时。将混合物用DCM(20mL)稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过硅胶色谱法(用PE:EtOAc＝5:1至3:1洗脱)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(460mg，92.8％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):561(M+H)+。
步骤2：(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯
在0℃下向(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(120mg，0.21mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(135mg，1.04mmol)，随后是甲基(丙基)胺(76mg，1.04mmol)，并且将反应在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释并用1M NaOH水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型TLC(含50％EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(55mg，52.0％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):495(M+H)+。
步骤3：(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
向(S)-2-(5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯(55mg，0.11mmol)于THF(4mL)/H2O(4mL)/MeOH(4mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(47mg，1.11mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于H2O(5mL)中。将混合物用EtOAc(2×5mL)洗涤，用1N HCl水溶液酸化到pH～4并用DCM(2×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(28.7mg，53.8％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):481(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),5.70(d,J＝5.1Hz,2H),4.17(s,3H),3.30-3.20(m,3H),3.15-3.00(m,2H),2.84(d,J＝20.0Hz,3H),2.64-2.57(m,1H),2.56(s,3H),2.54-2.46(m,1H),2.44-2.38(m,2H),2.36-2.25(m,1H),1.82-1.64(m,1H),1.59-1.32(m,2H),0.89-0.67(m,3H)。
下表中的实例是根据描述为实例合成的程序由合适的起始材料合成的。
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实例147和148：(S)和(R)-1-((6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸
步骤1：1-((6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯
在0℃下向5,5-二氟-1-((6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-甲酸甲酯(50mg，0.13mmol)和2-氯-4-环丁基嘧啶(21mg，0.13mmol)于DMF(5mL)中的混合物中逐滴添加t-BuOK(0.25mL，0.25mmol，THF中1.0M)，并且将反应在0℃下搅拌2小时。将混合物在0℃下用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用1NHCl水溶液酸化到pH～4。将混合物用EtOAc(3×5mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(40mg，60.0％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):528(M+H)+。
步骤2：(S)或(R)-1-((6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸和(R)或(S)-1-((6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸
向1-((6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯(40mg，0.076mmol)于THF(4mL)/H2O(4mL)/MeOH(4mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(32mg，0.76mmol)，并且将反应在室温下搅拌2小时。在真空下去除挥发物并将残余物用H2O(5mL)稀释。将混合物用1N HCl水溶液调整到pH～4并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。首先将残余物通过制备型HPLC(C18，5-95％，MeCN/含有0.1％ HCOOH的H2O)纯化并且通过手性SFC进一步纯化以得到呈白色固体的实例147(峰1，保留时间：6.433分钟)(6.5mg，16.7％产率)和呈白色固体的实例148(峰2，保留时间：6.662分钟)(5.5mg，14.1％产率)。尚未指定这两种异构体的绝对立体化学。
实例147：LC/MS(ESI)(m/z):514(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝5.0Hz,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝5.1Hz,1H),6.17(d,J＝1.6Hz,2H),4.22(s,3H),3.67(s,2H),3.61–3.54(m,2H),3.05–2.95(m,2H),2.76–2.67(m,1H),2.44(s,3H),2.25–2.20(m,2H),2.27–2.20(m,4H),2.05–1.93(m,2H),1.83–1.74(m,1H)。
实例148：LC/MS(ESI)(m/z):514(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝5.0Hz,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝5.1Hz,1H),6.24–6.08(m,2H),4.22(s,3H),3.67(s,2H),3.62–3.55(m,2H),3.04–2.96(m,2H),2.76–2.70(m,1H),2.44(s,3H),2.34–2.28(m,2H),2.26–2.20(m,4H),2.06–1.95(m,2H),1.82–1.75(m,1H)。
SFC条件：柱：ChiralPak AD，250×21.2mm I.D.，5μm；移动相：A表示CO2并且B表示甲醇(0.1％ NH4OH)；梯度：B 30％；流速：50毫升/分钟；柱温：35℃。
实例149和150：(S)和(R)-1-((2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸
步骤1：1-((2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯
在0℃下向1-((2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.25mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(51mg，0.51mmol)和MsCl(43mg，0.38mmol)，并且将反应在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。粗产物在不进行进一步纯化的情况用于下一反应。LC/MS(ESI)(m/z):488(M+H)+。
步骤2：1-((2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯
向1-((2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯(90mg，0.190mmol)和4-丙基吡啶-2(1H)-酮(39mg，0.285mmol)于甲苯(5mL)/H2O(1mL)中的混合物中添加K2CO3(53mg，0.380mmol)，随后是TBAF(5mg，0.019mmol)，并且将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物在EtOAc(10mL)与水(5mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～40％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(75mg，76.7％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):529(M+H)+。
步骤3：(S)或(R)-1-((2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸和(R)或(S)-1-((2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸
根据与实例147和148相同的程序合成标题化合物。将最终产物通过手性SFC纯化以得到呈白色固体的实例149(峰1，保留时间：3.513分钟)(6.5mg，28.5％产率)和呈白色固体的实例150(峰2，保留时间：3.839分钟)(4.4mg，19.3％产率)。
实例149：LC/MS(ESI)(m/z):515(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝2.4Hz,1H),7.39(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.53(d,J＝9.2Hz,1H),5.91(s,2H),3.70(d,J＝4.4Hz,2H),3.14–3.02(m,1H),3.00(t,J＝7.5Hz,2H),3.04–2.92(m,1H),2.88–2.66(m,1H),2.38–2.28(m,2H),2.21(t,J＝7.6Hz,2H),1.38(q,J＝14.7,7.4Hz,2H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H),0.75(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例150：LC/MS(ESI)(m/z):515(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.39(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.53(d,J＝9.2Hz,1H),5.91(s,2H),4.17(s,3H),3.70(s,2H),3.14–3.09(m,1H),2.99(t,J＝7.4Hz,2H),2.99–2.94(m,1H),2.82–2.74(m,1H),2.50–2.30(m,3H),2.21(t,J＝7.4Hz,2H),2.05–1.92(m,1H),1.38(q,J＝7.4Hz,2H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H),0.75(t,J＝7.4Hz,3H)。
SFC条件：柱：ChiralPak IG，250×21.2mm I.D.，5μm；移动相：A表示CO2并且B表示甲醇(0.1％ NH4OH)；梯度：B 30％；流速：50毫升/分钟；柱温：35℃。
实例151：1-((6-(5-(((4-环丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸
步骤1：1-((6-(5-(叠氮基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯
向1-((2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯(300mg，0.62mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaN3(60mg，0.923mmol)，并且将反应在60℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释并用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(含0～30％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(208mg，77.8％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):435(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),5.17(s,2H),4.13(s,3H),3.69(s,3H),3.64–3.60(m,2H),3.13–2.99(m,2H),2.92(q,J＝7.4Hz,2H),2.94–2.89(m,1H),2.46–2.37(m,,1H),2.35–2.25(m,1H),2.23–2.21(m,1H),2.0 2–1.98(m,1H),1.36(t,J＝7.4,3H)。
步骤2：1-((6-(5-(氨基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯
向1-((6-(5-(叠氮基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯(200mg，0.46mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(40mg，0.038mmol)，并且将混合物在N2下脱气三次并在H2气囊下在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩到干燥以得到标题化合物(190mg，100％产率)，其在不经过进一步纯化的情况下用于下一步骤。LC/MS(ESI)(m/z):409(M+H)+。
步骤3：1-((6-(5-(((4-环丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯
向1-((6-(5-(氨基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯(70mg，0.17mmol)和2-氯-4-环丁基嘧啶(29mg，0.17mmol)于NMP(2mL)中的混合物中添加DIPEA(44mg，0.34mmol)，并且将反应在CEM微波反应器中在150℃下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释并用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过制备型TLC(含40％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(50mg，54.0％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):527(M+H)+。
步骤4：1-((6-(5-(((4-环丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯
根据与实例149相同的程序合成标题化合物。LC/MS(ESI)(m/z):513(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(d,J＝5.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),5.06(s,2H),4.23(s,3H),3.70(s,2H),3.14–3.09(m,1H),3.05–2.99(q,J＝7.5Hz,2H),3.00–2.94(m,1H),2.83–2.73(m,1H),2.50–2.38(m,1H),2.36–2.26(m,2H),2.04–1.88(m,1H),1.87–1.80(m,1H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H),0.94–0.86(m,4H)。
下表中的实例是通过手性SFC，通过如所指示的实例的制备例示的相同方法合成和分离的。作为一种转化，较快洗脱的对映异构体始终列为对映异构体P1，并且较慢洗脱的对映异构体列为对映异构体P2。手性中心处的符号*表示此手性中心已被拆分，并且所述中心处的绝对立体化学尚未确定。
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实例164和165：(S)和(R)-1-((2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸
步骤1：1-((2-乙基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯
向1-((2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯(120mg，0.29mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(177mg，0.88mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加吡啶(116mg，1.47mmol)，并且将反应在室温下搅拌1小时。将混合物用DCM(10mL)稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到标题化合物(170mg，100％产率)。粗制产物在不经进一步纯化的情况下用于下一步骤。LC/MS(ESI)(m/z):575(M+H)+。
步骤2：1-((2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯
在0℃下向1-((2-乙基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯(120mg，0.21mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(135mg，1.04mmol)，随后是甲基(丙基)胺(76mg，1.04mmol)，并且将反应在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释并用1M NaOH水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型TLC(含50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(23mg，21.7％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):509(M+H)+。
步骤3：(S)和(R)-1-((2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸
根据与实例147相同的程序合成标题化合物。
实例164：(峰1，保留时间：6.385分钟)(7.5mg，19.2％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):495(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.78(s,2H),4.19(s,3H),3.67(d,J＝5.2Hz,2H),3.25–3.17(m,1H),3.13–3.08(m,2H),3.00–2.97(m,1H),2.95(q,J＝7.5Hz,2H),2.82(d,J＝25.1Hz,3H),2.77–2.68(m,1H),2.44–2.36(m,1H),2.30(t,J＝7.5Hz,2H),2.00–1.85(m,1H),1.60–1.50(m,1H),1.38–1.30(m,1H),1.35(t,7.5Hz,3H),0.76(dt,J＝81.3,7.5Hz,3H)。实例165：(峰2，保留时间：6.663分钟)(7mg，18.3％产率)，呈白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),5.78(s,2H),4.19(s,3H),3.67(d,J＝4.5Hz,2H),3.25–3.17(m,1H),3.14–3.07(m,2H),3.00–2.92(m,1H),2.95(q,J＝7.4Hz,2H),2.82(d,J＝25.1Hz,3H),2.76–2.70(m,1H),2.44–2.35(m,1H),2.31(t,J＝7.2Hz,2H),2.01–1.85(m,1H),1.42–1.36(m,1H),1.35(t,7.4Hz,3H),0.76(dt,J＝81.6,7.2Hz,3H)。SFC条件：柱：ChiralPak IG-H，250×4.6mmI.D.，5μm；移动相：A表示CO2并且B表示甲醇(0.05％ NH4OH)；梯度：B 5％-40％；流速：50毫升/分钟；柱温：35℃。
实例166：4-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)吗啉-2-羧酸
步骤1：6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基烟酸甲酯
向2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)烟酸甲酯(500mg，1.44mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加PPTS(181mg，0.72mmol)，并且将混合物在50℃下搅拌3小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0～50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(290mg，76.6％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):379(M+H)+。
步骤2：2-甲基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)烟酸甲酯
在0℃下向6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基烟酸甲酯(290mg，1.1mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加吡啶(1.47g，5.53mmol)，随后是氯甲酸4–硝基苯基酯(669mg，3.32mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂去除以得到呈黄色油的标题化合物(450mg，95.2％产率)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)(m/z):428(M+H)+。
步骤3：2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)烟酸甲酯
向2-甲基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)烟酸甲酯(450mg，1.05mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.52ml，3.16mmol)，随后是甲基(丙基)胺(154mg，2.10mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0～60％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(320mg，84.1％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):362(M+H)+。
步骤4：(4-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基(丙基)氨基甲酸甲酯
在0℃下向2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)烟酸甲酯(320mg，0.89mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加LiBH4(1.11mL，2.21mmol，THF中2M)。添加后，将反应在55℃下搅拌3小时。将混合物倒入到饱和NH4Cl水溶液中并且用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0～50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色油的标题化合物(250mg，84.7％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):334(M+H)+。
步骤5：(4-(5-甲酰基-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基(丙基)氨基甲酸甲酯
在0℃下向(4-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基(丙基)氨基甲酸甲酯(250mg，0.75mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(477mg，1.12mmol)。将反应在室温下搅拌3小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0～30％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(180mg，72.4％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):332(M+H)+。
步骤6：4-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)吗啉-2-甲酸甲酯
在0℃下向(4-(5-甲酰基-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基(丙基)氨基甲酸甲酯(100mg，0.30mmol)于DCE(6mL)中的溶液中添加吗啉-2-甲酸甲酯(87mg，0.60mmol)，随后是NaBH(OAc)3(191mg，0.90mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用DCM(20mL)稀释，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0～50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(30mg，21.6％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):461(M+H)+。
步骤7：4-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)吗啉-2-羧酸
向4-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)吗啉-2-甲酸甲酯(30mg，0.065mmol)于THF(2mL)/H2O(1mL)/MeOH(41mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(27mg，0.65mmol)，并且将反应在室温下搅拌2小时。在真空下去除挥发物并将残余物用H2O(5mL)稀释。将混合物用1N HCl水溶液调整到pH～4并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，5-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(13mg，44.7％产率)。LC/MS(ESI)(m/z):447(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),5.73(s,2H),4.19(s,3H),4.18-4.12(m,1H),4.01-3.95(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.69-3.62(m,2H),3.25-3.19(m,1H),3.17-3.09(m,1H),3.00-2.94(m,1H),2.89-2.80(m,3H),2.70-2.64(m,1H),2.62(s,3H),2.52-2.39(m,2H),1.57-1.36(m,2H),0.93-0.65(m,3H)。
实例167和168和169：(R)-2-(1-(6-(5-((4-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸和(R)-2-(1-(6-(5-((5-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸和(R)-2-(1-(6-(5-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
步骤1：(R)-2-(1-(2-(二氟甲基)-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
在0℃下向(R)-2-(1-(2-(二氟甲基)-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(68mg，0.17mmol)、TEA(60mg，0.6mmol)于DCM(5mL)中的混合物中逐滴添加MsCl(28mg，0.25mmol)。添加后，将所得溶液在室温下另外搅拌2小时。将混合物用DCM(10mL)稀释，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈无色油的标题化合物(75mg，92.8％产率)，其在不经过纯化的情况下直接用于下一反应。LC-MS(ESI)m/z:488(M+1)+。
步骤2：(R)-2-(1-(6-(5-((4-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(3)和(R)-2-(1-(6-(5-((5-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(3a)和(R)-2-(1-(6-(5-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(3b)
向(R)-2-(1-(2-(二氟甲基)-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(75mg，0.15mmol)、4-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑(19mg，0.15mmol)于MeCN(2mL)中的混合物中添加DBU(45.6mg，0.3mmol)，并且将混合物在CEM微波反应器中在105℃下搅拌1小时。将混合物用DCM(10mL)稀释，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0～40％ EtOAc的PE)纯化以得到呈无色油的化合物3(22mg，27.8％产率)以及化合物3a和3b的混合物(50mg，63.1％产率)。LC-MS(ESI)m/z:515(M+1)+。
步骤3：(R)-2-(1-(6-(5-((4-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸
向2-[(3R)-1-[6-(5-{[4-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-基]乙酸乙酯(22mg，0.04mmol)于MeOH(1mL)、水(1mL)和THF(2mL)中的溶液中添加LiOH(13mg，0.4mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用1M HCl水溶液酸化到pH～3并用DCM(2×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(5.2mg，30.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:487(M+1)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(s,1H),6.91(t,J＝54.4Hz,1H),6.25(s,2H),3.90(s,3H),3.06(d,J＝9.7Hz,1H),2.97(d,J＝11.8Hz,1H),2.71-2.61(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.38(d,J＝7.0Hz,2H),2.16(d,J＝6.3Hz,2H),2.13-2.03(m,1H),1.76(d,J＝12.8Hz,1H),1.72-1.58(m,2H),1.13-1.00(m,1H),0.89-0.76(m,1H),0.38-0.30(m,2H),0.06-0.03(m,2H)。
实例168：(R)-2-(1-(6-(5-((5-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸和实例169：以与实例167相同的方式制备(R)-2-(1-(6-(5-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸，通过NOE确认绝对配置。
实例168：LC/MS(ESI)m/z:487(M+1)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.13(t,J＝54.4Hz,1H),6.35(s,2H),4.14(s,3H),3.21(d,J＝11.3Hz,1H),3.16-3.07(m,1H),2.83(td,J＝11.2,3.6Hz,1H),2.63-2.55(m,3H),2.31(d,J＝6.5Hz,2H),2.29-2.20(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.88-1.71(m,2H),1.27-1.18(m,1H),0.94-0.85(m,1H),0.54-0.44(m,2H),0.09-0.02(m,2H)。
实例169：LC/MS(ESI)m/z:487(M+1)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(t,J＝4.3Hz,2H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),6.23(s,2H),4.33(s,3H),3.23(d,J＝11.3Hz,1H),3.17-3.10(m,1H),2.89-2.78(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.55(d,J＝7.0Hz,2H),2.35-2.31(m,2H),2.30-2.22(m,1H),1.97-1.78(m,3H),1.28-1.17(m,1H),1.00-0.90(m,1H),0.54-0.44(m,2H),0.20-0.11(m,2H)。
实例170：2-(4-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸
步骤1：2-(4-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸乙酯
在N2气氛下向3-溴-2-乙基-6-{1-甲基-5-[(噁烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶(760mg，2.0mmol)、2-[(3R)-哌啶-3-基]乙酸乙酯(210mg，2.0mmol)和Cs2CO3(1.9g，5.9mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中添加RuPhos(46mg，0.1mmol)和Ruphos-Pd-G3(80mg，0.1mmol)。将所得混合物在N2气氛下脱气三次，并且在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0～30％ EtOAc的PE)纯化以得到呈无色油的标题化合物(810mg，85.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:474(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),5.52-5.31(m,2H),4.76-4.71(m,1H),4.20-4.16(m,2H),4.15(s,3H),4.03-3.96(m,1H),3.92-3.83(m,2H),3.51(d,J＝4.5Hz,1H),3.11-3.02(m,1H),2.95-2.80(m,4H),2.68-2.56(m,2H),2.52-2.43(m,1H),1.82-1.68(m,3H),1.55-1.50(m,3H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.17(d,J＝6.1Hz,1H),1.01(d,J＝6.0Hz,1H)。
步骤2：2-(4-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸乙酯
向2-(4-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸乙酯(810mg，1.7mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中添加PPTS(610mg，4mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，含0～50％ EtOAc的PE)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(520mg，78.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:390(M+H)+。
步骤3：2-(4-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸乙酯
在0℃下向2-(4-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸乙酯(60mg，0.15mmol)和含吡啶(200mg，0.75mmol)于DCM(5mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸4-硝基苯基酯(90mg，0.45mmol)于DCM(1mL)中的溶液，并且将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(80mg，92.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:555(M+H)+。
步骤4：2-(4-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸乙酯
在0℃下向2-(4-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸乙酯(80mg，0.14mmol)和DIEA(190mg，0.15mmol)于THF(4mL)中的混合物中添加甲基(丙基)胺(22mg，0.3mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈白色固体的标题化合物(50mg，71.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:489(M+H)+。
步骤5：2-(4-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸
向2-[(3R)-1-{2-乙基-6-[1-甲基-5-({[甲基(丙基)氨基甲酰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基}吡啶-3-基]乙酸甲酯(50mg，0.11mmol)于MeOH(1mL)、水(1mL)和THF(4mL)中的溶液中添加LiOH(18mg，0.5mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物浓缩到干燥，并且将残余物溶解于H2O(5mL)中。将混合物用EtOAc洗涤两次并且用1N HCl水溶液酸化到pH＝3。将混合物用EtOAc(3×5mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(20.1mg，42.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:461(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),5.76(s,2H),4.18(s,3H),4.15-4.08(m,1H),4.00 -3.94(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.22(t,J＝7.0Hz,1H),3.12(dd,J＝13.0,7.3Hz,2H),2.99-2.88(m,4H),2.83(d,J＝17.1Hz,3H),2.66-2.58(m,1H),2.57-2.46(m,2H),1.59-1.49(m,1H),1.42-1.33(m,4H),0.78(dt,J＝74.8,7.2Hz,3H)。
实例171：2-(4-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸
步骤1：2-(4-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸乙酯
在0℃下向2-(4-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸乙酯(50mg，0.13mmol)和2-氯-4-环丁基嘧啶(32.5mg，0.19mmol)于THF(2mL)中的混合物中逐滴添加t-BuOK(0.26mL，0.26mmol，THF中1M)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用冰水淬灭并用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(60mg，89.6％产率)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:522(M+H)+。
步骤2：2-(4-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸
向2-(4-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸乙酯(60mg，0.12mmol)于THF(2mL)、MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(24mg，0.6mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于水中。将混合物用EtOAc洗涤两次，用1N HCl水溶液酸化到pH＝4并用EtOAc(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，10-95％，具有0.1％ HCOOH的含MeCN的H2O)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(11.9mg，20％产率)。LC/MS(ESI)m/z:494(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝5.1Hz,1H),6.20(s,2H),4.23(s,3H),4.13-4.06(m,1H),3.99-3.93(m,1H),3.87-3.79(m,1H),3.56-3.47(m,1H),3.15-3.09(m,1H),2.95-2.83(m,4H),2.65-2.58(m,1H),2.56-2.46(m,2H),2.28-2.18(m,4H),2.08-1.97(m,1H),1.85 -1.76(m,1H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例172：2-(4-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸
步骤1：2-(4-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸乙酯
在0℃下向2-(4-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸甲酯(60mg，0.154mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(47mg，0.46mmol)，随后是MsCl(35mg，0.3mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用DCM(5mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(59mg，81.9％产率)，其在无需纯化的情况下直接用于下一反应。LC/MS(ESI)m/z:468(M+H)+。
步骤2：2-(4-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸乙酯
向2-(4-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸乙酯(59mg，0.13mmol)于甲苯(3mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加5-丙基-1,2-二氢吡啶-2-酮(35mg，0.25mmol)、K2CO3(52mg，0.38mmol)和TBAF(5mg，催化剂)，并且将混合物在110℃下搅拌3小时。将混合物用EtOAc(5mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(55mg，85.7％产率)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:509(M+H)+。
步骤3：2-[(2R)-4-(2-乙基-6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]乙酸
向2-(4-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸乙酯(55mg，0.11mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加MeOH(1mL)、水(1mL)、LiOH(26mg，1.08mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩到干燥，并且将残余物溶解于H2O(5mL)中。将混合物用1N HCl水溶液酸化到pH～4并且用EtOAc(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(20mg，38.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:481(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),6.54(d,J＝9.2Hz,1H),5.89(s,2H),4.17(s,3H),4.15-4.10(m,1H),4.03–3.97(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.20-3.12(m,1H),3.04-2.93(m,4H),2.69-2.61(m,1H),2.59-2.50(m,2H),2.23(t,J＝7.5Hz,2H),1.41-1.32(m,5H),0.78(t,J＝7.3Hz,3H)。
生物测定
LPA1钙通量测定
本发明的化合物作为LPA1抑制剂的有效性可以在LPA1功能性拮抗剂测定中测定如下：
将CHO-K1 EDG2β-Arrestin细胞系(Eurofins DiscoverX公司(Eurofins DiscoverX Corporation)，目录号93-0644C2)在AssayCompleteTM细胞铺板35试剂(Eurofins DiscoverX Corporation公司，目录号93-0563R35)中，在聚-D-赖氨酸包被的384孔微孔板(康宁公司(Corning)，目录号356697)中铺板过夜(11,500个细胞/孔)。过夜培养后，将细胞用来自HitHunter Calcium No WashPLUS测定试剂盒(Eurofins DiscoverX公司，目录号93-0091)的钙指示剂染料在37℃下加载45分钟。然后将在384孔聚丙烯微孔板(葛莱娜第一生化公司(Greiner bio-one)，目录号781280)上溶解在DMSO(西格玛公司，目录号276855)中的测试化合物用测定缓冲液[1X HBSS钙/镁(康宁公司，目录号21-023-CM)和20mM HEPES(康宁公司，目录号25-060-Cl)]稀释到中间浓度，然后通过AgilentVelocity 11添加到细胞中，最终浓度为0.4％ DMSO。添加化合物后，将测定板在室温下平衡30分钟。然后使用分子装置FLIPR Tetra/>通过在含有[1XHBSS钙/镁(康宁公司，目录号21-023-CM)、20mM HEPES(康宁公司，目录号25-060-Cl)和0.1％ BSA(西格玛公司，目录号A8806)]的测定缓冲液中添加EC80浓度的LPA(目录号10010093)来刺激细胞。IC50值由ChemInnovation软件公司(ChemInnovation Software,Inc)的化学和生物信息系统测定。/>
测试本发明的化合物抑制LPA1的活性，如在本文所描述的LPA1功能性拮抗剂测定中测定。表1中示出了LPA1测定的结果。
表1.LPA1测定中的活性数据**A：<100nM；B：100～500nM；C：500～5000nM；D：5000nM～10μM
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Claims (122)

1.一种式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，
其中：
L1是共价键或任选地被1或2个甲基取代的CH2；
L2是共价键或(CR7R7)p；
L3是共价键、O或NR7，条件是L2和L3中的至少一个不是共价键；
Q是C(＝O)NR9R10、C(＝O)OR10或选自5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基的环，其中所述环包括至少一个碳原子、至少一个氮原子和任选地1至4个选自氮、氧和硫的另外的杂原子，其中氧可以是环成员和/或与环成员连接的氧代基团，并且其中所述环被(R3)n和一个R4取代；
X1是N、O或CR6a；
X2是N或NR6；
X3是N、NR6或CR6，其中虚线圆圈表示形成五元芳香族环的键；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是N或CR5，条件是Y1、Y2、Y3和Y4中的至少一个但不超过两个是N；
Z是CH2或O；
R1在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb、C1-6烷基-NRaRb或4元至6元杂环基，或者两个R1基团与其所连接的碳原子一起形成C＝O；
R2是(CR7R7)q-R8；
R3在每次出现时独立地是氢、卤素、CN、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R4独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基-C3-7环烷基、O(CH2)p-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至6元杂芳基环、被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至7元杂环基环，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R5在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、OH、C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、NRaRb或C1-6烷基-NRaRb；
R6a和R6在每次出现时独立地是氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R7在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-5环烷基，或者两个R7基团与其所连接的碳原子一起形成3元至5元环烷基环；
R8是C(＝O)OR7、C(＝O)NRaRb、CN、C(＝O)NHC(＝O)R7、C(＝O)NHS(＝O)2R7、
C(＝O)NHS(＝O)R7、S(＝O)2R7、P(＝O)(OH)2或
R9和R10在每次出现时独立地是氢、被1至4个R11取代的C1-6烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6烯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6炔基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-苯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至6元杂芳基环、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至7元杂环基环；或者R9和R10与其所连接的氮原子一起形成被1至4个R11取代的饱和或不饱和的3元至7元杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子；
R11在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基-C3-7环烷基、O(CH2)p-C3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代；
R12在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基、C3-7环烷基，或者两个R12基团与其所连接的碳原子一起形成3元至6元环烷基环；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，或者Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并且能够任选地被一至三个可能相同或不同的基团取代，所述基团选自由C1-4烷基、苯基和苄基组成的组；
m是1或2；
n是0、1或2；
p在每次出现时独立地是1、2、3或4；并且
q在每次出现时独立地是0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是CH2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是O。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中L1是共价键。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中L1是任选地被1或2个甲基取代的CH2。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中L1是CH2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地是氢。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地是卤素。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中m是2，一个R1是氢，并且另一个R1是卤素。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中m是2，一个R1是氢，并且另一个R1是F。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中m是2，R1在每次出现时是F。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Y2是N，并且Y1、Y3和Y4中的每一个独立地是CR5。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Y1是CR5，Y2是N，并且Y3和Y4中的每一个独立地是CH。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Y1是CR5，Y2是N，Y3是N，并且Y4 CH。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R5在每次出现时独立地是氢、甲基或乙基。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R5在每次出现时独立地是氢、CHF2或CF3。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R5在每次出现时独立地是氢或CN。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中X1是N，X2是N，并且X3是NR6。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中X1是CH，X2是N，并且X3是NR6。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中X1是O，X2是N，并且X3是CR6。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R6是甲基。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中L2是共价键。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中L2是(CR7R7)p。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中L2是CH2。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中L3是共价键。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中L3是O。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中L3是NR7。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中q是0。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中q是1。
30.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中q是2。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R8是COOH。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R9是C1-4烷基。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中R10是被1至4个R11取代的C1-6烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6烯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6炔基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-苯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至6元杂芳基环、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至7元杂环基环。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R10是C1-6烷基。
35.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R10是(CH2)p-C3-7环烷基。
36.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R9和R10与其所连接的氮原子一起形成被1至4个R11取代的饱和或不饱和的3元至7元杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中Q是C(＝O)NR9R10。
38.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中Q是选自5元杂芳基或杂环基和6元杂芳基或杂环基的环，其中所述环包括至少一个碳原子、至少一个氮原子和任选地1至3个选自氮、氧和硫的杂原子，其中氧可以是环成员和/或与环成员连接的羰基，并且其中所述环被(R3)n和R4取代。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中Q是：
并且其中的每一个在任何可用的碳或氮位置处被(R3)n和一个R4取代。
40.根据权利要求38所述的化合物，其中Q是：
其中的每一个在任何可用的碳或氮位置处被(R3)n和一个R4取代。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中R3在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-4烷基。
42.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中R3在每次出现时独立地是C1-4烷基。
43.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中R3在每次出现时独立地是甲基。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R4独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基-C3-7环烷基、O(CH2)p-C3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代。
45.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R4独立地是被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至6元杂芳基环或被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至7元杂环基环。
46.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R4独立地是C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基或C2-6烯基-C3-7环烷基。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其具有式(II)结构，
其中：
Q是选自由以下组成的组的环：5元杂芳基、5元杂环基、6元杂芳基和6元杂环基，其中所述环包括至少一个碳原子、至少一个氮原子和任选地1至4个选自由氮、氧和硫组成的组的另外的杂原子，其中氧可以是环成员和/或与环成员连接的氧代，并且其中所述环被(R3)n和一个R4取代；
X1是N或CR6a；
R6a是氢或甲基；
R6是氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R13在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基；并且
t是0、1、2或3；并且
w是0或1，条件是当L1是共价键时，w是1；并且进一步地条件是当L1是任选地被1或2个甲基取代的CH2时，w是0。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中Z是CH2。
49.根据权利要求47所述的化合物，其中Z是O。
50.根据权利要求47至49中任一项所述的化合物，其中L1是共价键。
51.根据权利要求47至49中任一项所述的化合物，其中L1是任选地被1至2个甲基取代的CH2。
52.根据权利要求47至49中任一项所述的化合物，其中L1是CH2。
53.根据权利要求47至52中任一项所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地是氢。
54.根据权利要求47至52中任一项所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地是卤素。
55.根据权利要求47至52中任一项所述的化合物，其中一个R1是氢，并且另一个R1是卤素。
56.根据权利要求47至52中任一项所述的化合物，其中一个R1是氢，并且另一个R1是F。
57.根据权利要求47至52中任一项所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地是F。
58.根据权利要求47至57中任一项所述的化合物，其中部分是/>
59.根据权利要求47至58中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地是氢、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
60.根据权利要求47至58中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地是C1-6烷基。
61.根据权利要求47至58中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地是甲基或乙基。
62.根据权利要求47至58中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地是CHF2或CF3。
63.根据权利要求47至62中任一项所述的化合物，其中X1是N。
64.根据权利要求47至62中任一项所述的化合物，其中X1是CH。
65.根据权利要求47至64中任一项所述的化合物，其中R6是甲基。
66.根据权利要求47至65中任一项所述的化合物，其中L2是(CR7R7)p。
67.根据权利要求47至65中任一项所述的化合物，其中L2是CH2。
68.根据权利要求47至65中任一项所述的化合物，其中L3是共价键。
69.根据权利要求47至65中任一项所述的化合物，其中L3是O。
70.根据权利要求47至65中任一项所述的化合物，其中L3是NR7。
71.根据权利要求47至70中任一项所述的化合物，其中Q是：
其中的每一个在任何可用的碳或氮位置处被(R3)n和一个R4取代，并且n是0、1或2。
72.根据权利要求71所述的化合物，其中Q是在可用的任何碳或氮位置处被(R3)n和一个R4取代的并且n是0、1或2。
73.根据权利要求47至70中任一项所述的化合物，其中Q是：
其中的每一个在可用的任何碳或氮位置处被(R3)n和一个R4取代，并且
n是0、1或2。
74.根据权利要求47至73中任一项所述的化合物，其中R3在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-4烷基。
75.根据权利要求47至73中任一项所述的化合物，其中R3在每次出现时独立地是C1-4烷基。
76.根据权利要求47至73中任一项所述的化合物，其中R3在每次出现时独立地是甲基。
77.根据权利要求47至76中任一项所述的化合物，其中R4独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、苯基、(CH2)p-苯基、O(CH2)p-苯基、CN、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基、C2-6烯基-C3-7环烷基、C2-6炔基-C3-7环烷基、O(CH2)p-C3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1至3个取代。
78.根据权利要求47至76中任一项所述的化合物，其中R4独立地是被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至6元杂芳基环或被1至4个R11取代的(CH2)q-5元至7元杂环基环。
79.根据权利要求47至76中任一项所述的化合物，其中R4独立地是C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(CH2)p-C1-6烷氧基、C3-7环烷基、(CH2)p-C3-7环烷基或C2-6炔基-C3-7环烷基。
80.根据权利要求47至79中任一项所述的化合物，其中部分是
81.根据权利要求47至80中任一项所述的化合物，其中R13是氢。
82.根据权利要求47至80中任一项所述的化合物，其中R13是甲基。
83.根据权利要求47至80中任一项所述的化合物，其中R13是环丙基。
84.根据权利要求1至46或48至83中任一项所述的化合物，其具有式(III)结构，
其中：
X1是N或CR6a；
R6a是氢或甲基；
R6是氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R13在每次出现时独立地是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基；并且
t是0、1、2或3；并且
w是0或1，条件是当L1是共价键时，w是1，并且进一步地条件是当L1是任选地被1或2个甲基取代的CH2时，w是0。
85.根据权利要求84所述的化合物，其中Z是CH2。
86.根据权利要求84所述的化合物，其中Z是O。
87.根据权利要求84至86中任一项所述的化合物，其中L1是共价键。
88.根据权利要求84至86中任一项所述的化合物，其中L1是任选地被1至2个甲基取代的CH2。
89.根据权利要求84至86中任一项所述的化合物，其中L1是CH2。
90.根据权利要求84至89中任一项所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地是氢。
91.根据权利要求84至89中任一项所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地是卤素。
92.根据权利要求84至89中任一项所述的化合物，其中一个R1是氢，并且另一个R1是卤素。
93.根据权利要求84至89中任一项所述的化合物，其中一个R1是氢，并且另一个R1是F。
94.根据权利要求84至89中任一项所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地是F。
95.根据权利要求84至94中任一项所述的化合物，其中部分是/>
96.根据权利要求84至95中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地是氢、卤素或C1-6烷基。
97.根据权利要求84至95中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地是C1-6烷基。
98.根据权利要求81至95中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地是甲基或乙基。
99.根据权利要求84至98中任一项所述的化合物，其中X1是N。
100.根据权利要求84至98中任一项所述的化合物，其中X1是CH。
101.根据权利要求84至100中任一项所述的化合物，其中R6是甲基。
102.根据权利要求84至101中任一项所述的化合物，其中L2是(CR7R7)p。
103.根据权利要求84至101中任一项所述的化合物，其中L2是CH2。
104.根据权利要求84至101中任一项所述的化合物，其中L3是共价键。
105.根据权利要求84至101中任一项所述的化合物，其中L3是O。
106.根据权利要求84至101中任一项所述的化合物，其中L3是NR7。
107.根据权利要求84至106中任一项所述的化合物，其中R9是C1-4烷基。
108.根据权利要求84至107中任一项所述的化合物，其中R10是被1至4个R11取代的C1-6烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6烯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C2-6炔基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-C3-7环烷基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-苯基、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至6元杂芳基环、被1至4个R11取代的(CR12R12)q-5元至7元杂环基环。
109.根据权利要求84至107中任一项所述的化合物，其中R10是C1-6烷基。
110.根据权利要求84至107中任一项所述的化合物，其中R10是(CH2)q-C3-7环烷基。
111.根据权利要求84至107中任一项所述的化合物，其中R9和R10与其所连接的氮原子一起形成被1至4个R11取代的饱和或不饱和的3元至7元杂环，所述环能够任选地含有另外的一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。
112.根据权利要求84至111中任一项所述的化合物，其中部分是
113.根据权利要求84至112中任一项所述的化合物，其中R13是氢。
114.根据权利要求84至112中任一项所述的化合物，其中R13是甲基。
115.根据权利要求84至112中任一项所述的化合物，其中R13是环丙基。
116.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
117.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
118.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
119.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
120.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至119中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
121.一种用于治疗或预防有需要的受试者的与溶血磷脂酸受体1(LPAi)失调相关的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至119中任一项所述的化合物。
122.根据权利要求121所述的方法，其中所述疾病是病理性纤维化(例如，肺纤维化、肝脏纤维化、肾脏纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、眼纤维化或胰腺纤维化)、特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病肾病或系统性硬化症。
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