CN117751106A - 作为lpa拮抗剂的新型三唑-吡啶取代的吡咯烷基和四氢-2h-吡喃基乙酸化合物 - Google Patents

Abstract

本申请涉及新型三唑‑吡啶取代的吡咯烷基、四氢‑2H‑吡喃基、环己基和哌啶基乙酸化合物、它们的制备、包含它们的药物组合物、以及它们作为用于治疗与溶血磷脂酸受体(LPA)调节异常相关的疾病的药物的用途。

Description

作为LPA拮抗剂的新型三唑-吡啶取代的吡咯烷基和四氢-2H- 吡喃基乙酸化合物

本申请要求2021年4月30日提交的PCT国际申请号PCT/CN2021/091510的优先权，该申请的全部内容通过援引并入本文。

技术领域

本申请涉及新型三唑-吡啶取代的吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、环己基和哌啶基乙酸化合物及相关化合物、它们的制备、包含它们的药物组合物、以及它们作为用于治疗与溶血磷脂酸受体(LPA)调节异常相关的疾病的药物的用途。

背景技术

溶血磷脂酸(LPA)是一种小甘油磷脂(1-或2-酰基-sn-甘油3磷酸酯)，分子量为430-480道尔顿，由被磷酸酯基团酯化的甘油主链和具有可变链长和饱和度的脂肪酸组成(Yang和Chen,World J Gastroenterol 24:4132-4151,2018)。LPA可由血浆、血清或组织中的前体分子(膜磷脂)通过若干途径形成：(1)通过溶血磷脂酶D(lysoPLD或自分泌运动因子)将胆碱基团从溶血磷脂酰胆碱中水解出来；(2)通过磷脂酶A1或A2将磷脂酸的脂肪酰基链水解生成2-酰基或1酰基LPA；以及(3)通过酰基转移酶从甘油-3-磷酸酯中从头合成(Kihara等人,Experimental Cell Res 333:171-177,2015)。在组织或细胞中，LPA代表1-或2-酰基-sn-甘油3-磷酸酯的混合物。

溶血磷脂酸(LPA)充当信号传导分子，并通过与被称为LPA受体(LPAR)的G蛋白偶联受体结合来发挥其作用。迄今为止，已鉴定出六种LPA受体(LPAR1-6)，它们在各种组织和/或细胞中表达。通过与其受体结合，LPA在自身免疫性疾病、纤维化疾病、癌症、炎症、神经病理性疼痛等病理生理过程中发挥重要作用(Budd和Qian,Future Med Chem5:1935-52,2013；Valdés-Rives和González-Arenas,Mediators Inflamm 2017:9173090,2017；Lopane等人,Biochim Biophys Acta Rev Cancer 1868:277-282,2017；Ueda H.Pain 158增刊1:S55-S65,2017)。

纤维化是一种修复(或“愈合”)过程，其特征在于细胞外基质(ECM)的过度积累。当组织损伤(由感染、自身免疫反应、机械损伤等引起)长期存在时，促纤维化介质的持续产生会导致愈合过程不受控制，并且受损细胞被与ECM过度产生相关的结缔组织替代(Weiskirchen等人,Molecular Aspects Med.65:2-15,2019)。由于纤维化会改变器官的结构和功能，因此其与发病率和死亡率密切相关，并且往往是发病率和死亡率的原因。据估计，发达国家45％的死亡归因于某种类型的慢性纤维化，诸如特发性肺纤维化、系统性硬化症、肝硬化、慢性心血管疾病、进行性肾脏疾病(肾纤维化)或糖尿病(WynnT.A.Nat.Rev.Immunol.4:583-594,2004)。

LPA通过与其受体LPAR1结合产生的促纤维化作用已在肺部、肝脏和其他器官或组织中得到证实，这种作用具有两个主要特征：1)纤维化标志物的出现与与LPAR1表达增加相关的LPA产生增加之间存在正相关性；2)LPAR1-/-小鼠中纤维化减轻或通过用LPAR拮抗剂治疗减轻纤维化(Rancoule等人,Expert Opin.Investig.Drugs 20:657667,2011)。例如，在肺纤维化的博来霉素模型中，肺损伤后支气管肺泡灌洗液中的LPA水平显著增加，并且缺乏LPAR1基因的小鼠(LPAR1-/-小鼠)明显免受纤维化和死亡的影响(Tager等人,Nat.Med.14:45-54,2008)。用小分子LPAR1拮抗剂治疗可以减少博来霉素小鼠模型中的肺纤维化(Swanet等人,Br.J.Pharmacol.160:1699-1713,2010)。最近，在化学物质诱导的肝硬化和HCC大鼠模型中，肝星状细胞中Lapr1的表达明显增加，而肝细胞中lysoPLD(自分泌运动因子)的表达较高(Nakagawa等人,Cancer Cell.30:879-890,2016)。人和大鼠肝组织的转录组分析表明，通过活化LPAR1的LPA途径是肝硬化和HCC的功能性驱动因素。因此，在肝硬化驱动的HCC大鼠模型中，通过化学抑制剂抑制LPAR1和lysoPLD减轻纤维化进展并减少HCC结节。(同上)。

发明内容

在一个方面，本发明涉及式(I)化合物，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中：

A环是选自以下各项的5元杂环基或6元环己基或杂环基：

L¹为共价键、NH、O或S；条件是，当L¹为共价键时，A环选自式(A1)、(A2)、(A3)、(A4)或(A5)；进一步条件是，当L¹为NH或S时，A环选自式(A6)或(A7)；并且进一步条件是，当L¹为O时，A环选自式(A6)；

L²为共价键或(CR⁷R⁷)_p；

L³为共价键、O或NR⁷，条件是L²和L³中的至少一者不是共价键；

Q为C(＝O)NR⁹R¹⁰、C(＝O)OR¹⁰或选自5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基的环，其中环包含至少一个碳原子、至少一个氮原子以及任选地1-4个选自氮、氧和硫的额外的杂原子，其中氧可以是环成员和/或连接至环成员的氧代基团(＝O)，并且其中该环被(R³)_n和一个R⁴取代；

X¹为N、O或CR^6a；

X²为N或NR⁶；

X³为N、NR⁶或CR⁶，并且虚线圆圈表示形成五元芳环的键；

Y¹、Y²、Y³和Y⁴各自独立地为N或CR⁵，条件是Y¹、Y²、Y³和Y⁴中的至少一者但不超过两者为N；

Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自独立地为CH₂或O，条件是Z¹、Z²、Z³和Z⁴中只有一者为O；

R¹在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b、C_1-6烷基-NR_aR_b或4-6元杂环基，或R¹和R¹与它们所连接的碳原子一起形成酮(C＝O)；

R²在每次出现时独立地为氢、氘、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R²和R²与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

R³在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

R⁴为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-6元杂芳基环或被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-7元杂环基环，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R⁵在每次出现时为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b或C_1-6烷基-NR_aR_b；

R^6a和R⁶中的每一者独立地为氢、卤素、CN、C_1-4烷基或环丙基；

R⁷在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R⁷和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

R⁹和R¹⁰的每次出现独立地为氢、被1-4个R¹¹取代的C_1-6烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6烯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6炔基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-苯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-6元杂芳基环、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-7元杂环基环；或R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成被1-4个R¹¹取代的饱和或不饱和3-7元杂环，该环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子；

R¹¹在每次出现时独立地为氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基或O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R¹²在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基或C_3-7环烷基；或R¹²和R¹²与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基环；

R_a和R_b的每次出现独立地为氢或C_1-6烷基，或R_a和R_b与它们所连接的氮原子一起形成含有三个至七个环原子的饱和或不饱和杂环，该环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子，并且可以任选地被一个至三个选自由C₁-₄烷基、苯基和苄基组成的组的基团取代，这些基团可以相同或不同；

m为0、1、2或3；

n为0、1或2；

p在每次出现时独立地为1、2、3或4；

q在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。

在另一方面，本发明涉及式(IV)化合物，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中：

R¹在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b、C_1-6烷基-NR_aR_b或4-6元杂环基，或R¹和R¹与它们所连接的碳原子一起形成酮(C＝O)；

R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b或C_1-6烷基-NR_aR_b；

X¹为N或CR^6a；

R^6a为氢或甲基；

R⁶为氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；

L²为(CR⁷R⁷)_p；

Q环为其中的每一者在任何可用碳位置处被(R³)_n和一个R⁴取代；

R³在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

R⁴为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-6元杂芳基环、被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-7元杂环基环，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R⁷在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R⁷和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

R¹¹在每次出现时独立地为氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R_a和R_b的每次出现独立地为氢或C_1-6烷基，或R_a和R_b与它们所连接的氮原子一起形成含有三个至七个环原子的饱和或不饱和杂环，该环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子，并且可以任选地被一个至三个选自由C_1-4烷基、苯基和苄基组成的组的基团取代，这些基团可以相同或不同；

n为0、1或2；

t为0、1、2或3；

p在每次出现时独立地为1、2、3或4；

并且q在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。

本发明还涉及一种包含式(I)和(IV)化合物的药物组合物、其制备以及作为用于治疗与溶血磷脂酸受体1(LPAi)调节异常相关的疾病的药物的用途。因此，式(I)和(IV)化合物可用于治疗病理性纤维化(例如，肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、眼纤维化或胰腺纤维化)、特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病性肾病或系统性硬化症。

具体实施方式

在一方面，本发明提供了化合物及其药学上可接受的形式，包括但不限于其盐、水合物、溶剂化物、异构体、立体异构体、对映异构体、前药和同位素标记的衍生物。

在另一方面，本发明提供了治疗和/或控制各种疾病和病症的方法，这些方法包括向患者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，盐、水合物、溶剂化物、异构体、立体异构体、对映异构体、前药和同位素标记的衍生物)。本文描述了疾病和病症的非限制性实例。

在另一方面，本发明提供了预防各种疾病和病症的方法，这些方法包括向需要这种预防的患者施用预防有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，盐、水合物、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药和同位素标记的衍生物)。本文描述了疾病和病症的非限制性实例。

在另一方面，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，盐、水合物、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药和同位素标记的衍生物)可以与另一种药物(“第二活性剂”)或治疗组合施用。第二活性剂包括小分子和大分子(例如，蛋白质和抗体)。

本文还提供了可用于本文提供的方法中的药物组合物(例如，单一单位剂型)。在一个实施例中，药物组合物包含本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，盐、水合物、溶剂化物、异构体、立体异构体、前药和同位素标记的衍生物)，以及任选地一种或多种第二活性剂。

虽然已经讨论了具体实施例，但是本说明书仅是说明性的而非限制性的。在阅读本说明书后，本公开的许多变化对于本领域技术人员将变得显而易见。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本说明书所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。

定义

如本说明书和权利要求中所使用的，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一种/一个(a/an)”和“该(the)”包括复数形式。

如本文所用，“药剂”或“生物活性剂”或“第二活性剂”是指生物、药物或化学化合物或另一部分。非限制性实例包括简单或复杂的有机或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化疗化合物及其代谢物。可以合成各种化合物，例如，小分子和寡聚物(例如，寡肽和寡核苷酸)以及基于各种核心结构的合成有机化合物。此外，各种天然来源可以提供活性化合物，诸如植物或动物提取物等。熟练的技术人员可以容易地认识到，本公开的药剂的结构性质没有限制。

所公开的化合物的“施用”涵盖使用如本文所讨论的任何合适的配制品或施用途径向受试者递送本文所述的化合物或其前药或其他药学上可接受的衍生物。

如本文所用，术语“共同施用”、“与...组合施用”及其语法等同物涵盖向受试者施用两种或更多种药剂，使得两种药剂和/或其代谢物在受试者体内存在同时。共同施用包括以单独组合物形式同时施用、以单独组合物形式在单独的时间施用、或以其中存在两种药剂的组合物形式施用。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以影响预期应用(包含但不限于疾病治疗)的本文所述的化合物或药物组合物的量，如下所示。在一些实施例中，该量是对可检测到的LPA1抑制有效的量，其例如可以在LPA1功能性拮抗剂测定中确定。治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)或本领域的普通技术人员可以容易地确定的正在治疗的受试者和疾病病状(例如，受试者的体重和年龄、疾病病状的严重程度、施用方式等)而变化。该术语还适用于将在靶细胞中诱导反应(例如，细胞迁移减少)的剂量。具体剂量将根据例如所选择的化合物、受试者的物种以及其年龄/现有健康状况或健康状况风险、所遵循的给药方案、疾病严重程度、其是否与其他药剂组合施用、施用定时、被施用的组织以及被承载的物理递送系统而变化。

除非本文中另外指明或明显与上下文相矛盾，否则本文所描述的所有方法均可以以任何合适的顺序执行。

如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“控制”和“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指一种获得有益或期望结果的方法，包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处意指根除或减轻正接受治疗的潜在疾症。此外，通过根除或减轻与潜在病症相关的一种或多种生理症状达到治疗益处从而在患者中观察到改善，但患者可能仍然受潜在病症的折磨。对于预防益处，该药物化合物和/或组合物也可以施用于有发生疾病风险的患者或施用于报告疾病的生理症状中的一种或多种生理症状的患者，即使尚未作出该疾病的诊断。

如本文所用，术语“预防(preventing)”和“预防(prophylaxis)”是指在疾病、病症或病状完全显现之前向受试者施用药物化合物或药物或包含该药物化合物或药物的组合物，以防止疾病、病症或病状的一种或多种症状出现和/或减轻其严重程度。本领域的普通技术人员认识到，术语“预防”不是绝对术语。在医学领域中，其被理解为是指预防性施用药物以显著降低疾病、病症或病状或其症状出现的可能性或严重程度，并且这也是在本公开中使用此类术语的含义。

如本文使用，术语“治疗效果”涵盖如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防性作用包括延迟或消除疾病或病状的出现，延迟或消除疾病或病状的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病状的进展或其任何组合。

考虑施用的“受试者”包括但不限于人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如，青年、中年或老年))和/或其他灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；哺乳动物，包括商业上相关的哺乳动物，诸如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或鸟类，包括商业上相关的鸟类，诸如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。

术语“体内”是指在受试者体内发生的事件。体内还包括在啮齿动物诸如大鼠、小鼠、豚鼠等中发生的事件。

术语“体外”是指在受试者体外发生的事件。例如，体外测定涵盖在受试者体外进行的任何测定。体外测定涵盖基于细胞的测定，在该测定中采用活的或死的细胞。体外测定还涵盖无细胞测定，在该测定中不采用完整的细胞。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与受试者的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的效益风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本文提供的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中使用的其他方法(诸如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸酯、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。在一些实施例中，可衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

这些盐可以在所公开的化合物的分离和纯化过程中原位制备，或者单独制备，诸如通过使母体化合物的游离碱或游离酸分别与合适的碱或酸反应。衍生自适当碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)⁴盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。适当时，另外的药学上可接受的盐包括使用抗衡离子(诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。可衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、经取代胺(包括天然存在的经取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施例中，药学上可接受的碱加成盐可以选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

如本文所用，术语“溶剂化物”是指进一步包含通过非共价分子间作用力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂的化合物。溶剂化物可以是所公开的化合物或其药学上可接受的盐。当溶剂是水时，溶剂化物是“水合物”。药学上可接受的溶剂化物和水合物是复合物，其例如可以包括1至约100、或1至约10、或1至约2、约3或约4个溶剂或水分子。应当理解，如本文所用，术语“化合物”涵盖该化合物和该化合物的溶剂化物，以及其混合物。

在一些实施例中，药学上可接受的形式是前药。如本文所用，术语“前药”是指在体内转化以产生所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式的化合物。前药在施用于受试者时可能是无活性的，但在体内转化为活性化合物，例如通过水解(例如，在血液中水解)。在某些情况下，与母体化合物相比，前药具有改善的物理和/或递送性质。相对于母体化合物，前药在施用于受试者时可以增加化合物的生物利用度(例如，通过在口服施用后允许增强吸收到血液中)或增强向所关注的生物区室(例如，脑或淋巴系统)的递送。示例性前药包括所公开的化合物的衍生物，其相对于母体化合物具有增强的水溶性或通过肠膜的主动转运。

前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),第7-9页,第21-24页(Elsevier,Amsterdam)。对前药的讨论提供在以下文献中：Higuchi,T.等人,"Pro-drugs as NovelDelivery Systems,"A.C.S.Symposium Series,第14卷；以及Bioreversible Carriers inDrug Design,编者：Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987，两者均通过援引以其全文并入本文。前药的示例性优点可以包括但不限于其物理性质，诸如与母体化合物相比在生理pH下肠胃外施用的水溶性增强，或者它可以增强消化道的吸收，或者它可以增强药物的稳定性以利于长期储存。

术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，当将此类前药施用于受试者时，其在体内释放活性化合物。如本文所述的活性化合物的前药可以通过以下方式制备：对活性化合物中存在的官能团进行修饰，使得该修饰在常规操作中或在体内被切割为母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基与以下任何基团键合的化合物，当将活性化合物的前药施用于受试者时，这些基团分别切割形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于醇或乙酰胺的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物、活性化合物中胺官能团的甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。前药的其他实例包括包含–NO、-NO₂、-ONO或–ONO₂部分的化合物。前药通常可以使用公知的方法进行制备，诸如以下文献中所述的方法：Burger'sMedicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff编辑,第5版,1995)；以及Design of Prodrugs(H.Bundgaard编辑,Elselvier,New York,1985)。

例如，如果所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式含有羧酸官能团，则前药可以包含通过用以下基团取代酸基团的氢原子而形成的药学上可接受的酯：诸如(C_1-8)烷基、(C_1-12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-邻苯二甲酰基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C_1-2)烷基氨基(C_2-3)烷基(诸如[3-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C_1-2)烷基、N,N-二(C_1-2)烷基氨基甲酰基-(C_1-2)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉基(C_2-3)烷基。

类似地，如果所公开的化合物含有醇官能团，则可以通过用以下基团取代醇基团的氢原子来形成前药：诸如(C_1-6)烷酰氧基甲基、1-((C_1-6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C_1-6)烷酰氧基)乙基、(C_1-6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C_1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C_1-6)烷酰基、α-氨基(C_1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基，或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、-P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C_1-6)烷基)₂或糖基(去除碳水化合物半缩醛形式的羟基而产生的基团)。

如果所公开的化合物包含胺官能团，则可以通过用以下基团取代胺基团中的氢原子来形成前药：诸如R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R和R'各自独立地选自(C_1–10)烷基、(C_3-7)环烷基、苄基、天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然-α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY¹，其中Y¹为H、(C_1-6)烷基或苄基；-C(OY²)Y³，其中Y²为(C_1-4)烷基并且Y³为(C_1-6)烷基、羧基(C_1-6)烷基、氨基(C_1-4)烷基或单-N-或二-N,N-(C_1-6)烷基氨基烷基；和-C(Y⁴)Y⁵，其中Y⁴为H或甲基并且Y⁵为单-N-或二-N-(C₁₆)烷基氨基、吗啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。

在一些实施例中，所公开的化合物可涵盖异构体。“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅原子在空间排列方式不同的异构体。如本文所用，术语“异构体”包括任何和所有几何异构体和立体异构体。例如，“异构体”包括几何双键顺式和反式异构体，也称为E-和Z-异构体；R-和S-对映异构体；非对映异构体、(d)-异构体和(l)-异构体、其外消旋混合物；及其其他混合物，均落入本公开的范围内。

几何异构体可以由符号-----表示，该符号表示的键可以是单键、双键或三键。本文提供了由围绕碳-碳双键的取代基布置或围绕碳环状环的取代基布置产生的各种几何异构体及其混合物。碳-碳双键周围的取代基被指定为处于“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”是根据IUPAC标准使用的。除非另有说明，否则描绘双键的结构涵盖“E”和“Z”异构体两者。

碳-碳双键周围的取代基可以可替代地被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示在双键的同一侧上的取代基并且“反式”表示在双键的相对侧上的取代基。碳环状环周围的取代基布置也可以指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示在环的平面的同一侧上的取代基并且术语“反式”表示在环的平面的相对侧上的取代基。其中取代基被布置在环的平面的同一侧和相对侧上的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。

“对映异构体”是一对互为不可重叠的镜像的立体异构体。任何比例的一对对映异构体的混合物可称为“外消旋”混合物。在适当的情况下，术语“(±)”用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子但彼此不是镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定的。当化合物是对映异构体时，每个手性碳处的立体化学可以通过R或S来指定。绝对构型未知的拆分化合物可以根据其在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，并且因此可产生对映异构体、非对映异构体和可根据每个不对称原子处的绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。本发明的化学实体、药物组合物和方法旨在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学基本上纯的形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可以例如使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来拆分。

在一些实施例中，提供的对映异构体部分地或基本上不含对应的对映异构体，并且可以被称为“光学富集的”、“对映异构体富集的”、“对映异构体纯的”和“非外消旋的”，如本文中可互换使用的。组合物的“对映异构体过量”或“对映异构体过量百分比”可以使用下文所示的等式来计算。在下文所示的实例中，组合物含有90％的一种对映异构体，例如S对映异构体，和10％的另一种对映异构体，例如R对映异构体。

ee＝(90-10)/100＝80％。

因此，含有90％的一种对映异构体和10％的另一种对映异构体的组合物据称具有80％的对映异构体过量。在一些实施例中，本文所述的组合物含有至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或至少约99.5％的S对映异构体，或介于并包括前述值中的任意两个值之间的范围(例如，50％-99.5％ee)的对映异构体过量。换句话说，组合物含有相对于R对映异构体的S对映异构体的对映异构体过量。在其他实施例中，本文所述的一些组合物含有至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或至少约99.5％的R对映异构体，或介于前述值中的任意两个值之间的范围(例如，50％-99.5％ee)的对映异构体过量。换句话说，组合物含有相对于S对映异构体的R对映异构体的对映异构体过量。当一种对映异构体的富集远大于约80重量％时，组合物被称为“基本上对映异构体富集的”、“基本上对映异构体纯的”或“基本上非外消旋的”制剂。

因此，含有90％的一种对映异构体和10％的另一种对映异构体的组合物据称具有80％的对映异构体过量。在一些实施例中，本文所述的组合物含有至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或至少约99.5％的S对映异构体，或介于并包括前述值中的任意两个值之间的范围(例如，50％-99.5％ee)的对映异构体过量。换句话说，组合物含有相对于R对映异构体的S对映异构体的对映异构体过量。在其他实施例中，本文所述的一些组合物含有至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或至少约99.5％的R对映异构体，或介于前述值中的任意两个值之间的范围(例如，50％-99.5％ee)的对映异构体过量。换句话说，组合物含有相对于S对映异构体的R对映异构体的对映异构体过量。当一种对映异构体的富集远大于约80重量％时，组合物被称为“基本上对映异构体富集的”、“基本上对映异构体纯的”或“基本上非外消旋的”制剂。

光学异构体可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物来获得，例如通过形成非对映异构盐、通过用光学活性酸或碱处理。适当的酸的实例包括但不限于酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸(dibenzoyltartaric acid)、二甲苯酰酒石酸(ditoluoyltartaricacid)和樟脑磺酸。通过结晶分离非对映异构体混合物，然后从这些盐中释放光学活性碱，从而实现异构体的分离。另一种方法涉及通过使所公开的化合物与活化形式的光学纯酸或光学纯异氰酸酯反应来合成共价非对映异构分子。合成的非对映异构体可以通过色谱法、蒸馏、结晶或升华等常规手段进行分离，然后进行水解，以提供对映异构体富集的化合物。光学活性化合物也可以通过使用活性起始材料获得。在一些实施例中，这些异构体可以是游离酸、游离碱、酯或盐的形式。

在任何实施例中，药学上可接受的形式是互变异构体。如本文所用，术语“互变异构体”是一种异构体，其包括由氢原子的至少一次形式迁移和化合价的至少一次变化(例如，单键至双键、三键至单键，或反之亦然)产生的两个或更多个可相互转化的化合物。“互变异构化”包括质子转移或质子偏移互变异构化，其被认为是酸碱化学的子集。“质子转移互变异构化”或“质子偏移互变异构化”涉及伴有键序变化的质子迁移。互变异构体的确切比率取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。在可能发生互变异构化的情况下(例如，在溶液中)，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构化(即，提供互变异构对的反应)可以由酸或碱催化，或者可以在没有外部药剂的作用或存在的情况下发生。示例性的互变异构化包括但不限于酮至烯醇；酰胺至酰亚胺；内酰胺至内酰胺；烯胺至亚胺；以及烯胺至(不同的)烯胺互变异构化。酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构化的另一个实例是苯酚-酮互变异构化。苯酚-酮互变异构化的具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。

除非另外说明，否则本文中所描绘的结构还意指包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有除了由氘或氚替换氢或由¹³C-或¹⁴C-富集的碳替换碳之外的本发明结构的化合物处于本公开的范围内。

本公开还包括药学上可接受的形式，即“同位素标记的衍生物”，除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替代之外，这些化合物与本文所述的化合物相同。可掺入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。某些同位素标记的所公开化合物(例如，用³H和¹⁴C标记的化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定中。氚化(即，³H)和碳-14(即，¹⁴C)同位素可以方便制备和检测。进一步，用较重的同位素(诸如氘，即，²H)取代可以提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。同位素标记的所公开化合物通常可以通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。在一些实施例中，本文提供的化合物还可以在构成此类化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。本文所公开的化合物的所有同位素变化，不论是放射性的还是非放射性的，均涵盖在本公开的范围内。在一些实施例中，放射性标记的化合物可用于研究化合物的代谢和/或组织分布，或改变代谢的速率或路径或生物功能的其他方面。

“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载剂或赋形剂不破坏所公开化合物的药理学活性并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时是无毒的。此类培养基和药剂用于药物活性物质的用途在本领域是众所周知的。除了任何常规培养基或药剂与活性成分不相容的情况之外，设想了其在本文公开的治疗组合物中的用途。药学上可接受的载体和赋形剂的非限制性实例包括糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，诸如聚乙二醇和丙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；等张性生理盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；相容性无毒润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣剂；甜味剂、调味剂和芳香剂；防腐剂；抗氧化剂；离子交换剂；矾土；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送系统(SEDDS)，诸如d-α生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯；医药剂型中使用的表面活性剂，诸如吐温或其他类似聚合物递送基质；血清蛋白，诸如人血清白蛋白；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水、盐或电解质，诸如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚丙烯酸酯；蜡；和聚乙烯-聚环氧丙烷嵌段聚合物。还可以利用环糊精(诸如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)或化学改性衍生物(诸如羟烷基环糊精，包括2-羟丙基-环糊精和3-羟丙基-环糊精)或其他增溶衍生物增强本文所述化合物的递送。

下文更详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。根据元素周期表(PeriodicTable of the Elements),CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,封面内页来鉴定化学元素，并且通常如本文所描述定义具体官能团。另外，有机化学的一般原理以及特定的功能部分和反应性描述于以下文献中：Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sansalito,1999；Smith和March March's Advanced OrganicChemistry,第5版,John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,2001；Larock,ComprehensiveOrganic Transformations,VCH Publishers,Inc.,NewYork,1989；和Carruthers,SomeModern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987。

除非本文另外说明，否则本文对数值范围的引用仅旨在用作分别指代落入该范围内的每个单独值和子范围的简写方法，并且每个单独值和子范围如同在本文被单独引用一样被并入本说明书中。例如，“C_1-6烷基”旨在涵盖C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5和C_5-6烷基。

“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，这些直链或支链烃链基团不含不饱和度，具有一至十个碳原子(例如，C_1-10烷基)。无论何时出现在本文中，“1至10”等数值范围是指给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”意指烷基可以由1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子组成，但是本发明定义也涵盖未指定数字范围的术语“烷基”的出现。在一些实施例中，烷基具有1至10个、1至8个、1至6个或1至3个碳原子。代表性的饱和直链烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基；而饱和支链烷基包括但不限于异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基等。烷基通过单键连接至母体分子。除非说明书中另有说明，否则烷基可任选地被本文公开的一个或多个取代基取代。在非限制性实施例中，经取代的烷基可以选自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羟甲基、2-羟乙基、3羟丙基、苄基和苯乙基。

“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，这些直链或支链烃链基团含有至少一个双键并且具有两至十个碳原子(即，C_2-10烯基)。无论何时出现在本文中，“2至10”等数字范围是指给定范围内的每个整数；例如，“2至10个碳原子”意指烯基可以由2个碳原子、3个碳原子等、直至且包括10个碳原子组成。在任何实施例中，烯基包含两至八个碳原子。在其他实施例中，烯基包含两至六个碳原子(例如，C_2-6烯基)。烯基通过单键连接至母体分子结构，例如，乙烯基(即，乙烯基)、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。一个或多个碳-碳双键可以是内键(诸如，2-丁烯基)或末端键(诸如，1-丁烯基)。C_2-4烯基的实例包括乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、2-甲基丙-2-烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)等。C_2-6烯基的实例包括上述C_2-4烯基以及戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)、2,3-二甲基-2-丁烯基(C₆)等。烯基的额外的实例包括庚烯基(C₇)、辛烯基(C₈)、辛三烯基(C₈)等。除非说明书中另有说明，否则烯基可任选地被本文公开的一个或多个取代基取代。

“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，这些直链或支链烃链基团含有至少一个三键，具有两至十个碳原子(即，C_2-10炔基)。无论何时出现在本文中，“2至10”等数字范围是指给定范围内的每个整数；例如，“2至10个碳原子”意指炔基可以由2个碳原子、3个碳原子等、直至且包括10个碳原子组成。在任何实施例中，炔基包含两至八个碳原子。在其他实施例中，炔基具有两至六个碳原子(例如，C_2-6炔基)。炔基通过单键连接至母体分子结构，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、3-甲基-4-戊烯基、己炔基等。除非说明书中另有说明，否则炔基可任选地被本文公开的一个或多个取代基取代。

“烷氧基”是指通过氧连接至母体分子结构的基团-O-烷基，包括1至10个碳原子的直链、支链、饱和环状构型及其组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低级烷氧基”是指含有一至六个碳的烷氧基。在一些实施例中，C_1-4烷氧基是涵盖1至4个碳原子的直链和支链烷基两者的烷氧基。除非说明书中另有说明，否则烷氧基可任选地被本文公开的一个或多个取代基取代。术语“烯氧基”和“炔氧基”与以上对“烷氧基”的描述十分类似，其中前缀“烷”分别被“烯”或“炔”代替，并且母体“烯基”或“炔基”术语如本文所述。

“芳香族”或“芳基”是指具有6至14个环原子的基团(例如，C_6-14芳香族或C₆14芳基)，其具有至少一个具有共轭π电子系统的环，该环为碳环(例如，苯基、芴基、和萘基)。在一些实施例中，芳基是C_6-10芳基。例如，由经取代的苯衍生物形成且在环原子上具有游离价的二价基团被命名为经取代的亚苯基。在其他实施例中，衍生自单价多环烃基的二价基团(其名称通过从具有游离价的碳原子上去除一个氢原子而以“-基”结尾)通过在对应的单价基团的名称中添加“亚”来命名，例如，具有两个连接点的萘基称为亚萘基。无论何时出现在本文中，“6至14芳基”等数字范围是指给定范围内的每个整数；例如，“6至14个环原子”意指芳基可以由6个环原子、7个环原子等、直至且包括14个环原子组成。该术语包括单环或稠环多环(即，共享相邻环原子对的环)基团。多环芳基包括双环、三环、四环等。在多环基团中，仅要求一个环是芳香族的，因此芳基定义涵盖茚满基等基团。芳基的非限制性实例包括苯基、苯酚基、萘基、四氢萘基、菲基、蒽基、芴基、吲哚基、茚满基等。除非说明书中另有说明，否则芳基可任选地被本文公开的一个或多个取代基取代。

“环烷基”和“碳环基”各自指仅含有碳和氢的单环或多环自由基，并且可以是饱和的或部分不饱和的。如果碳环含有至少一个双键，则部分不饱和的环烷基可称为“环烯基”，或如果碳环含有至少一个三键，则部分不饱和环烷基可称为“环炔基”。环烷基包括具有3至13个环原子的基团(即，C_3-13环烷基)。无论何时出现在本文中，“3至10”等数字范围是指给定范围内的每个整数；例如，“3至13个碳原子”意指环烷基可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子等、直至且包括13个碳原子组成。术语“环烷基”还包括不含杂原子的桥连的和螺稠合的环状结构。该术语还包括单环或稠环多环(即，共享相邻环原子对的环)基团。多环芳基包括双环、三环、四环等。在一些实施例中，“环烷基”可以是C_3-8环烷基。在一些实施例中，“环烷基”可以是C_3-5环烷基。环烷基的说明性实例包括但不限于以下部分：C_3-6碳环基包括但不限于环丙基(C₃)、环丁基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环己二烯基(C₆)等。C_3-7碳环基的实例包括降冰片基(C₇)。C_3-8碳环基的实例包括前述C_3-7碳环基以及环庚基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。C_3-13碳环基的实例包括前述C_3-8碳环基以及八氢-1H茚基、十氢萘基、螺[4.5]癸基等。除非说明书中另有说明，否则环烷基可任选地被本文公开的一个或多个取代基取代。术语“环烯基”和“环炔基”与以上对“环烷基”的描述十分类似，其中前缀“烷”分别被“烯”或“炔”代替，并且母体“烯基”或“炔基”术语如本文所述。例如，环烯基可以具有3至13个环原子，诸如5至8个环原子。在一些实施例中，环炔基可以具有5至13个环原子。

“卤基”、“卤化物”，或可替代地，“卤素”意指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括被一个或多个卤代基团或被其组合取代(优选被一个、两个或三个卤代基团取代)的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。例如，术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基，其中卤基是氟，诸如但不限于三氟甲基、二氟甲基、2,2,2三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、-O-CHF₂等。烷基、烯基、炔基和烷氧基中的每一者如本文所定义，并且可以如本文所定义任选地被进一步取代。

“杂芳基”或可替代地“杂芳族”是指是指具有在芳环系统中提供的环碳原子和1-6个环杂原子的5-18元单环或多环(例如，双环、三环、四环等)芳环系统的基团(例如，具有在环阵列中共享的6、10或14个π电子)，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-18元杂芳基”)。杂芳基多环环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。无论何时出现在本文中，“5至18”等数字范围是指给定范围内的每个整数；例如，“5至18个环原子”意指杂芳基可以由5个环原子、6个环原子等、直至且包括18个环原子组成。在一些情况下，杂芳基可以具有5至14个环原子。在一些实施例中，杂芳基具有例如衍生自单价杂芳基的二价基团，其名称通过从具有游离价的原子上去除一个氢原子而以“-基”结尾，通过在对应的单价基团的名称中添加“-烯”来命名，例如具有两个连接点的吡啶基是吡啶烯。

例如，含N的“杂芳香族”或“杂芳基”部分是指其中环的骨架原子中的至少一个是氮原子的芳香族基团。杂芳基中的一个或多个杂原子可以任选地被氧化。如果存在的话，一个或多个氮原子也可以任选地被季铵化。杂芳基还包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基(诸如吡啶基N-氧化物)取代的环系统。杂芳基通过环的任何原子连接至母体分子结构。

“杂芳基”还包括环系统，其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中与母体分子结构的连接点在芳基上或在杂芳基环上，或者其中如上定义的杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合，其中与母体分子结构的连接点在杂芳基环上。对于其中一个环不含杂原子的多环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，与母体分子结构的连接点可以在任一环上，即，带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。在一些实施例中，杂芳基是具有在芳环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有在芳环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有在芳环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧、磷和硫的1-3个环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧、磷和硫的1-2个环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧、磷和硫的1个环杂原子。

杂芳基的实例包括但不限于氮杂环基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(苯并硫苯基)、苯并噻吩[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-甲醇-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂环基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-lH-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和苯硫基(即，噻吩基)。除非说明书中另有说明，否则杂芳基可任选地被本文公开的一个或多个取代基取代。

“杂环基”、“杂环烷基”或“杂碳环基”各自指包含至少一个碳原子和至少一个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的任何3至18元非芳族基团单环或多环部分。杂环基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其中多环环系统可以是稠合环系统、桥环系统或螺环系统。杂环基多环环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。杂环基可以是饱和的或部分不饱和的。如果杂环基含有至少一个双键，则部分不饱和的杂环烷基可称为“杂环烯基”，或如果杂环基含有至少一个三键，则部分不饱和的杂环烷基可称为“杂环炔基”。无论何时出现在本文中，“5至18”等数字范围是指给定范围内的每个整数；例如，“5至18个环原子”意指杂环基可以由5个环原子、6个环原子等、直至且包括18个环原子组成。衍生自单价杂环基的二价基团(其名称通过从具有游离价的原子上去除一个氢原子而以“-基”结尾)通过在对应的单价基团的名称中添加“-烯”来命名，例如，具有两个连接点的哌啶基称为哌啶烯。

含N的杂环基部分是指其中环原子中的至少一个是氮原子的非芳香族基团。杂环基中的杂原子可以任选地被氧化。如果存在的话，一个或多个氮原子可以任选地被季铵化。杂环基还包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基(诸如哌啶基N-氧化物)取代的环系统。杂环基通过任何环的任何原子连接至母体分子结构。

“杂环基”还包括其中如上所定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环系统，其中连接点在碳环基或杂环基环上；或其中如上所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中与母体分子结构的连接点在杂环基环上。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元非芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-14元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-10元非芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“3-10元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施例中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂环基具有1个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。

“杂环基”可包括一个或多个酮基(-C(＝O)-)作为环的一部分。含酮杂环的实例包括但不限于吡啶-2(1H)-酮、吡嗪-2(1H)-酮、嘧啶-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、哒嗪-3(2H)-酮、吡啶-4(1H)-酮、咪唑烷-2-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮、噁唑-2(3H)-酮和噁唑烷-2-酮。含酮杂环基可通过在任何可用的N-H或C-H位置处从其对应的含酮杂环中去除氢原子而获得。

含有1个杂原子的示例性3元杂环基包括但不限于氮丙啶基、环氧乙烷基和噻吩基。含有1个杂原子的示例性4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于二氧戊环基、氧硫杂环戊基、噻唑烷基和二硫杂环戊基。含有3个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于三唑啉基、二唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基。含有2个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噻烷基、二噁烷基和三嗪烷基。含有1个杂原子的示例性7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性双环杂环基包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢二苯并呋喃基、苯并噁烷基、苯并吡咯烷基、苯并哌啶基、苯并氧杂环戊烷基、苯并硫杂环戊烷基、苯并噻吩基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、3-1H-苯并咪唑-2-酮、(1-取代的)-2-氧代-苯并咪唑-3-基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1,8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯基、菲啶基、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、1H-苯并[e][1,4]二氮杂基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶基、氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。

除非说明书中另有说明，否则杂环基可任选地被本文公开的一个或多个取代基取代。

当取代基由它们的常规化学式(从左到右书写)指定时，它们同等地涵盖从右到左书写结构时产生的化学上相同的取代基，例如，-CH₂O-等价于-OCH₂-。

“离去基团或原子”是在反应条件下将从起始材料切割从而促进特定位点处的反应的任何基团或原子。除非另有说明，否则此类基团的合适的非限制性实例包括卤素原子、甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、三氟甲氧基和对甲苯磺酰氧基。

“保护基团”具有有机合成中与之相关的常规含义，即，选择性封闭多官能化合物中的一个或多个反应位点的基团，使得化学反应可以选择性地在另一个未受保护的反应位点上进行，并且使得在选择性反应完成后可以很容易地去除该基团。可用保护基团掩蔽的官能团的非限制性实施例包括胺、羟基、硫醇、羧酸和醛。例如，羟基保护形式是指存在于化合物中的羟基中的至少一个被羟基保护基团保护。公开了多种保护基团，例如，Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis,第五版,Wiley(2014)，其通过援引以其全文并入本文。有关保护基团方法学(用于保护和脱保护的材料、方法和策略)以及有助于产生本文所述化合物的其他合成化学转化的额外背景信息，请参见R.Larock,Comprehensiveorganic Transformations,VCH Publishers(1989)；Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis,第五版,Wiley(2014)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser'sReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette编辑,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)。这些参考文献通过援引以其全文并入本文。

术语“经取代的”或“取代基”意指基团原子(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被允许的取代基取代，该取代基例如为在取代氢时产生稳定化合物(例如，不会自发地发生转化，诸如通过重排、环化、消除或其他反应的化合物)的取代基。除非另有说明，否则“经取代的”基团可在该基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置处被取代时，该取代基在每个位置处相同或不同。取代基包括一个或多个单独且独立地选自以下各项的基团：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮基、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、硝基、氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酸酯、磺酸盐、脲、-Si(R^a)₃、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R_a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a)或-O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分中的每一者(氢除外)可任选地被一个或多个选自OH、NH₂、氧基、卤基、硝基、COOH、C(O)NH₂或氰基的一个或多个取代基(至多六个，化合价允许)取代。例如，环烷基取代基可具有在一个或多个环碳上取代的卤化物等。可以形成上述取代基的保护性衍生物的保护基团是本领域中技术人员已知的并且可见于参考文献，诸如Greene和Wuts，见上文。

合适的取代基包括但不限于卤代烷基和三卤代烷基、烷氧基烷基、卤代苯基、-M-杂芳基、-M-杂环、-M-芳基、-M-OR^a、-M-SR^a、-M-N(R^a)₂、-M-OC(O)N(R^a)_2、-M-C(＝NR^a)N(R^a)₂、-M-C(＝NR^a)OR^a、-M-P(O)(R^a)₂、Si(R^a)₃、-M-NR^aC(O)R^a _、-M-NR^aC(O)OR^a、-M-C(O)R^a、-M-C(＝S)R^a、-M-C(＝S)NR^aR^a、-M-C(O)N(R^a)₂、-M-C(O)NR^a-M-N(R^a)₂、-M-NR^aC(NR^a)N(R^a)₂、-M-NR^aC(S)N(R^a)₂、-M-S(O)₂R^a、-M C(O)R^a、-M-OC(O)R^a、-MC(O)SR^a、-M-S(O)₂N(R^a)₂、-C(O)-M-C(O)R^a、-MCO₂R^a、-MC(＝O)N(R^a)₂、-M-C(＝NH)N(R^a)₂和-M-OC(＝NH)N(R^a)₂(其中M为C_1-6烷基)。

当环系统(例如，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基)被若干个在明确定义的范围内变化的取代基取代时，应理解取代基的总数不超过现有条件下的正常可用化合价。因此，例如，被“p”取代基(其中“p”在0至5的范围内)取代的苯基环可具有0至5个取代基，而应理解，被“p”取代基取代的吡啶基环具有若干个取代基，范围为0至4。所公开的化合物中的基团可以具有的取代基的最大数目可以容易地确定。经取代的基团仅涵盖那些产生稳定的或化学上可行的化合物的取代基和变量的组合。除其他因素外，稳定的化合物或化学上可行的化合物是具有足以允许其制备和检测的稳定性的一种化合物。在一些实施例中，所公开的化合物足够稳定，使得当在不存在水分(例如，小于约10％、小于约5％、小于约2％、小于约1％或小于约0.5％)或其他化学反应性条件的情况下保持在40℃或更低的温度持续例如至少约3天、至少约一周、至少约2周、至少约4周或至少约6周时，它们基本上不会改变。

术语“组合(combine、combining、to combine、combination)”是指将至少一种化学物质依次或同时添加到另一种化学物质中的动作。在一些实施例中，将这些化学物质放在一起可导致初始化学物质转化为一种或多种不同的化学物质。这种转化可以通过一种或多种化学反应发生，例如，在这些化学反应中，共价键形成、断裂、重新排列等。非限制性实例可以包括将酯水解成醇和羧酸，这可以由酯与合适的碱的组合产生。在另一个非限制性实例中，芳基氟化物可以与胺组合，以通过取代过程提供芳基胺。这些术语还包括带电化学物质的缔合变化和带电化学物质的产生，诸如但不限于N-氧化物形成、酸加成盐形成、碱加成盐形成等。这些术语包括自由基化学物质和同位素标记的化学物质的产生和/或转化。

术语“转换(convert、converting、to convert、conversion)”是指“组合”及其语法等同物的子集，其中一种或多种试剂的作用将化学物质上的一个或多个官能团转化为另一种官能团。例如，转换包括但不限于用还原剂将化学物质上的硝基官能团转化为胺。转换还包括带电化学物质、自由基化学物质和同位素标记的化学物质的变化。然而，术语“转换”不包括所公开的属和化合物中保守键的改变。

化合物

在一个方面，本发明涉及一种式(I)化合物，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中：

A环是选自以下各项的5元杂环基或6元环己基或杂环基：

L¹为共价键、NH、O或S；条件是，当L¹为共价键时，A环选自式(A1)、(A2)、(A3)、(A4)或(A5)；进一步条件是，当L¹为NH或S时，A环选自式(A6)或(A7)；并且进一步条件是，当L¹为O时，A环选自式(A6)；

L²为共价键或(CR⁷R⁷)_p；

L³为共价键、O或NR⁷，条件是L²和L³中的至少一者不是共价键；

Q为C(＝O)NR⁹R¹⁰、C(＝O)OR¹⁰或选自5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基的环，其中该环包含至少一个碳原子、至少一个氮原子以及任选地1-4个选自氮、氧和硫的额外的杂原子，其中氧可以是环成员和/或连接至环成员的氧代(＝O)基团，并且其中该环被(R³)_n和一个R⁴取代；

X¹为N、O或CR^6a；

X²为N或NR⁶；

X³为N、NR⁶或CR⁶，并且虚线圆圈表示形成五元芳环的键；

Y¹、Y²、Y³和Y⁴各自独立地为N或CR⁵，条件是Y¹、Y²、Y³和Y⁴中的至少一者但不超过两者为N；

Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自独立地为CH₂或O，条件是Z¹、Z²、Z³和Z⁴中只有一者为O；

R¹在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b、C_1-6烷基-NR_aR_b或4-6元杂环基，或R¹和R¹与它们所连接的碳原子一起形成酮(C＝O)；

R²在每次出现时独立地为氢、氘、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R²和R²与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

R³在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

R⁴为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-6元杂芳基环或被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-7元杂环基环，其中每个

苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b或C_1-6烷基-NR_aR_b；

R^6a和R⁶中的每一者独立地为氢、卤素、CN、C_1-4烷基或环丙基；

R⁷在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基或C_3-5环烷基，或R⁷和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

R⁹和R¹⁰的每次出现独立地为氢、被1-4个R¹¹取代的C_1-6烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6烯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6炔基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-苯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-6元杂芳基环、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-7元杂环基环；或R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成被1-4个R¹¹取代的饱和或不饱和3-7元杂环，该环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子；

R¹¹在每次出现时独立地为氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基或O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R¹²在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基、C_3-7环烷基，或R¹²和R¹²与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基环；

R_a和R_b的每次出现独立地为氢或C_1-6烷基，或R_a和R_b与它们所连接的氮原子一起形成含有三个至七个环原子的饱和或不饱和杂环，所述环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子，并且可以任选地被一个至三个选自由C_1-4烷基、苯基和苄基组成的组的基团取代，这些基团可以相同或不同；

m为0、1、2或3；

n为0、1或2；

p在每次出现时独立地为1、2、3或4；

q在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。

在一些实施例中，A环选自式(A1)。在某些其他实施例中，A环选自式(A2)。在又其他实施例中，A环选自式(A3)。在又其他实施例中，A环选自式(A4)。在又其他实施例中，A环选自式(A5)。在又其他实施例中，A环选自式(A6)。在又其他实施例中，A环选自式(A7)。

在一些实施例中，式(A1)是式(A1a)：

在一些其他实施例中，式(A1)是式(A1b)：

在一些实施例中，式(A3)是式(A3a)：

在一些其他实施例中，式(A3)是式(A3b)：

在任何实施例中，L¹为共价键。在某些其他实施例中，L¹为NH。在又其他实施例中，L¹为O。在又其他实施例中，L¹为S。

在任何实施例中，R¹在每次出现时独立地为氢。在某些其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为卤素。在又其他实施例中，m为2，一个R¹为氢，并且另一个R¹为卤素。在又其他实施例中，m为2，一个R¹为氢，并且另一个R¹为F。在又其他实施例中，m为2，R¹在每次出现时独立地为F。

在任何实施例中，R²在每次出现时独立地为氢或氘。在某些其他实施例中，R²在每次出现时独立地为C_1-4烷基。在又其他实施例中，R²在每次出现时独立地为C_3-5环烷基。在又其他实施例中，R²和R²与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环。在又其他实施例中，一个R²为氢，并且另一个R²为甲基。在又其他实施例中，一个R²为氢，并且另一个R²为乙基或丙基。在又其他实施例中，一个R²为氢，并且另一个R²为环丙基。在又其他实施例中，R²和R²与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。

在任何实施例中，Y²为N，并且Y¹、Y³和Y⁴中的每一者独立地为CR⁵。在某些其他实施例中，Y¹为CR⁵，Y²为N，并且Y³和Y⁴中的每一者独立地为CH。在又其他实施例中，Y¹为CR⁵，Y²为N，Y³为N，并且Y⁴ CH。

在任何实施例中，R⁵在每次出现时独立地为氢。在某些其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为甲基。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为乙基。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为卤素。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为CHF₂或CF₃。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为CN。在任何实施例中，R⁵在每次出现时独立地为氢或C_1-6烷基。

在任何实施例中，X¹为N，X²为N，并且X³为NR⁶。在某些其他实施例中，X¹为CH，X²为N，并且X³为NR⁶。在又其他实施例中，X¹为O，X²为N，并且X³为CR⁶。

在任何实施例中，R⁶为甲基、乙基或丙基。在任何实施例中，R⁶为甲基。在某些其他实施例中，R⁶为氢。在又其他实施例中，R⁶为乙基。

在任何实施例中，R^6a为甲基、乙基或丙基。在任何实施例中，R^6a为甲基。在某些其他实施例中，R^6a为氢。在又其他实施例中，R^6a为乙基。

在任何实施例中，L²为共价键。在某些其他实施例中，L²为(CR⁷R⁷)_p。在又其他实施例中，L²为CH₂。

在任何实施例中，L³为共价键。在某些其他实施例中，L³为O。在又其他实施例中，L³为NR⁷。

在任何实施例中，R⁹为C_1-4烷基。

在任何实施例中，R¹⁰为被1-4个R¹¹取代的C_1-6烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6烯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6炔基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-苯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-6元杂芳基环、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-7元杂环基环。在某些其他实施例中，R¹⁰为C_1-6烷基。在又其他实施例中，R¹⁰为(CH₂)_p-C_3-7环烷基。在又其他实施例中，R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成被1-4个R¹¹取代的饱和或不饱和的3-7元杂环，该环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子。

在任何实施例中，Q为C(＝O)NR⁹R¹⁰。在某些其他实施例中，Q为C(＝O)OR¹⁰。在又其他实施例中，Q为选自5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基的环，其中环成员包含至少一个碳原子、至少一个氮原子以及任选地1-4个选自氮、氧和硫的额外的杂原子，其中氧可以是环成员和/或连接至环成员的氧代基团(＝O)，并且其中该环被(R³)_n和一个R⁴取代。在又其他实施例中，Q环为/> 其中的每一者在任何可用碳或氮位置处被(R³)_n和一个R⁴取代。在又其他实施例中，Q环为/> 其中的每一者在任何可用碳或氮位置处被(R³)_n和一个R⁴取代。

在任何实施例中，R³在每次出现时独立地为氢、卤素或C_1-4烷基。在某些其他实施例中，R³在每次出现时独立地为C_1-4烷基。在又其他实施例中，R³在每次出现时为甲基。

在任何实施例中，R⁴为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代。在某些其他实施例中，R⁴为被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-6元杂芳基环，或被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-7元杂环基环。在又其他实施例中，R⁴为C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基或C_2-6烯基-C_3-7环烷基。

在任何实施例中，m为0。在某些其他实施例中，m为1。在又其他实施例中，m为2。在又其他实施例中，m为3。

在任何实施例中，n为0。在某些其他实施例中，n为1。在又其他实施例中，n为2。

在任何实施例中，p为1。在某些其他实施例中，p为2。在又其他实施例中，p为3。在又其他实施例中，p为4。

在任何实施例中，q为0。在某些其他实施例中，q为1。在又其他实施例中，q为2。在又其他实施例中，q为3。在又其他实施例中，q为4。

在一些实施例中，式(I)化合物包括式(II)化合物，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中：

A环是选自以下各项的5元杂环基或6元环己基或杂环基：

R¹在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b、C_1-6烷基-NR_aR_b或4-6元杂环基，或R¹和R¹与它们所连接的碳原子一起形成酮(C＝O)；

R²在每次出现时独立地为氢、氘、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R²和R²与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

Z¹、Z²、Z³和Z⁴中的每一者独立地为CH₂或O，条件是Z¹、Z²、Z³和Z⁴中只有一者为O；

R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b或C_1-6烷基-NR_aR_b；

X¹为N或CR^6a；

R^6a为氢或甲基；

R⁶为氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；

L²为共价键或(CR⁷R⁷)_p；

L³为共价键、O或NR⁷，条件是L²和L³中的至少一者不是共价键；

Q环选自5元杂芳基或杂环基和6元杂芳基或杂环基，其中该Q环含有一个氮原子并且任选地含有1-4个选自氮、氧和硫的额外的杂原子，并且其中该Q环被(R³)_n和一个R⁴取代；

R³在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

R⁴为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-6元杂芳基环、被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-7元杂环基环，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R⁷在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R⁷和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

R¹¹在每次出现时独立地为氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R_a和R_b的每次出现独立地为氢或C_1-6烷基，或R_a和R_b与它们所连接的氮原子一起形成含有三个至七个环原子的饱和或不饱和杂环，所述环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子，并且可以任选地被一个至三个选自由C_1-4烷基、苯基和苄基组成的组的基团取代，这些基团可以相同或不同；

m为0、1、2或3；

n为0、1或2；

t为0、1、2或3；

p在每次出现时独立地为1、2、3或4；并且

q在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。

在一些实施例中，式(II)化合物包括式(IIa)化合物，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中变量(Q、X¹、L²、L³、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、m、n、t)中的每一者可具有本文公开的任何值。

在一些实施例中，式(II)化合物包括式(IIb)化合物，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中变量(Q、X¹、L²、L³、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、m、n、t)中的每一者可具有本文公开的任何值。

在一些实施例中，式(II)化合物包括式(IIc)化合物，

/>

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中变量(Q、X¹、Z¹、Z²、Z³、Z⁴、L²、L³、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、m、n、t)中的每一者可具有本文公开的任何值。

在任何实施例(包括但不限于式I、II、II(a)、II(b)和II(c)化合物)中，R¹在每次出现时独立地为氢。在某些其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为卤素。在又其他实施例中，m为2，一个R¹为氢，并且另一个R¹为卤素。在又其他实施例中，m为2，一个R¹为氢，并且另一个R¹为F。在又其他实施例中，m为2，并且R¹在每次出现时独立地为F。

在任何实施例中，R²在每次出现时独立地为氢或氘。在某些其他实施例中，R²在每次出现时独立地为C_1-4烷基。在又其他实施例中，R²在每次出现时独立地为C_3-5环烷基。在又其他实施例中，R²和R²与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环。在又其他实施例中，一个R²为氢，并且另一个R²为甲基。在又其他实施例中，一个R²为氢，并且另一个R²为乙基或丙基。在又其他实施例中，一个R²为氢，并且另一个R²为环丙基。在又其他实施例中，R²和R²与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。

在任何实施例中，部分为/>

在任何实施例中，R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基。在某些其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为C_1-6烷基。在某些其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为甲基。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为乙基。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为CHF₂或CF₃。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为氢。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为卤素。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为CN。

在任何实施例中，X¹为N。在某些其他实施例中，X¹为CH。

在任何实施例中，R⁶为甲基。在某些其他实施例中，R⁶为乙基。

在任何实施例中，R^6a为甲基。在某些其他实施例中，R^6a为乙基。

在任何实施例中，L²为L²为(CR⁷R⁷)_p。在某些其他实施例中，L²为CH₂。

在任何实施例中，L³为共价键。在某些其他实施例中，L³为O。在又其他实施例中，L³为NR⁷。

在任何实施例中，Q环为 其中的每一者在任何可用碳或氮位置处被(R³)_n和一个R⁴取代，并且n为0、1或2。在某些其他实施例中，Q环为在任何可用碳位置处被(R³)_n和一个R⁴取代的/>并且n为0、1或2。在又其他实施例中，Q环为/> 其中的每一者在任何可用碳或氮位置处被(R³)_n和一个R⁴取代，并且n为0、1或2。

在任何实施例中，R³在每次出现时独立地为氢、卤素或C_1-4烷基。在某些其他实施例中，R³在每次出现时独立地为C_1-4烷基。在又其他实施例中，R³在每次出现时独立地为甲基。

在任何实施例中，R⁴为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代。在某些其他实施例中，R⁴为被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-6元杂芳基环，或被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-7元杂环基环。在又其他实施例中，R⁴为C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基或C_2-6炔基-C_3-7环烷基。

在一些实施例中，式(I)化合物包括式(III)化合物，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中：

A环是选自以下各项的5元杂环基或6元环己基或杂环基：

R¹在每次出现时独立地为氢、卤素、酮(＝O)、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b、C_1-6烷基-NR_aR_b或4-6元杂环基；

R²在每次出现时独立地为氢、氘、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R²和R²与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

Z¹、Z²、Z³和Z⁴中的每一者独立地为CH₂或O，条件是Z¹、Z²、Z³和Z⁴中只有一者为O；

R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b或C_1-6烷基-NR_aR_b；

X¹为N或CR^6a；

R^6a为氢或甲基；

R⁶为氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；

L²为共价键或(CR⁷R⁷)_p；

L³为共价键、O或NR⁷，条件是L²和L³中的至少一者不是共价键；

R⁷在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R⁷和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

R⁹和R¹⁰的每次出现独立地为氢、被1-4个R¹¹取代的C_1-6烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6烯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6炔基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-苯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-6元杂芳基环、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-7元杂环基环；或R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成被1-4个R¹¹取代的饱和或不饱和3-7元杂环，该环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子；

R¹¹在每次出现时独立地为氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R¹²在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基、C_3-7环烷基，或R¹²和R¹²与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基环；

R_a和R_b的每次出现独立地为氢或C_1-6烷基，或R_a和R_b与它们所连接的氮原子一起形成含有三个至七个环原子的饱和或不饱和杂环，所述环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子，并且可以任选地被一个至三个选自由C_1-4烷基、苯基和苄基组成的组的基团取代，这些基团可以相同或不同；

m为0、1、2或3；

t为0、1、2或3；

p在每次出现时独立地为1、2、3或4；

并且q在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。

在一些实施例中，式(III)化合物包括式(IIIa)化合物，

/>

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中变量(X¹、L²、L³、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁹、R¹⁰、m、t)中的每一者可具有本文公开的任何值。

在一些实施例中，式(III)化合物包括式(IIIb)化合物，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中变量(X¹、L²、L³、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁹、R¹⁰、m、t)中的每一者可具有本文公开的任何值。

在一些实施例中，式(III)化合物包括式(IIIc)化合物，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中变量(X¹、Z¹、Z²、Z³、Z⁴、L²、L³、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁹、R¹⁰、m、t)中的每一者可具有本文公开的任何值。

在本文公开的任何化合物的任何实施例中，R¹在每次出现时独立地为氢。在某些其他实施例中，R¹在每次出现时独立地为卤素。在又一些实施例中，一个R¹为氢，并且另一个R¹为卤素。在又一些实施例中，一个R¹为氢，并且另一个R¹为F。在又一些实施例中，R¹在每次出现时独立地为F。

在任何实施例中，部分为/>

在任何实施例中，R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素或C_1-6烷基。在某些其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为C_1-6烷基。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为甲基。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为乙基。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为氢。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为卤素。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为CN。

在任何实施例中，X¹为N。在某些其他实施例中，X¹为CH。

在任何实施例中，R⁶为甲基。

在任何实施例中，L²为(CR⁷R⁷)_p。在某些其他实施例中，L²为CH₂。

在任何实施例中，L³为共价键。在某些其他实施例中，L³为O。在又其他实施例中，L³为NR⁷。

在任何实施例中，R⁹为C_1-4烷基。

在任何实施例中，R¹⁰为被1-4个R¹¹取代的C_1-6烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6烯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6炔基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-苯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-6元杂芳基环、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-7元杂环基环。在某些其他实施例中，R¹⁰为C_1-6烷基。在又其他实施例中，R¹⁰为(CH₂)_q-C_3-7环烷基。在又其他实施例中，R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成被1-4个R¹¹取代的饱和或不饱和的3-7元杂环，该环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子。

在一些实施例中，式(I)化合物选自：

/>

在另一方面，本发明涉及式(IV)化合物，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中：

R¹在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b、C_1-6烷基-NR_aR_b或4-6元杂环基，或R¹和R¹与它们所连接的碳原子一起形成酮(C＝O)；

R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b或C_1-6烷基-NR_aR_b；

X¹为N或CR^6a；

R^6a为氢或甲基；

R⁶为氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；

L²为(CR⁷R⁷)_p；

Q环为其中的每一者在任何可用碳位置处被(R³)_n和一个R⁴取代；

R³在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

R⁴为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-6元杂芳基环、被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-7元杂环基环，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R⁷在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R⁷和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

R¹¹在每次出现时独立地为氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R_a和R_b的每次出现独立地为氢或C_1-6烷基，或R_a和R_b与它们所连接的氮原子一起形成含有三个至七个环原子的饱和或不饱和杂环，所述环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子，并且可以任选地被一个至三个选自由C_1-4烷基、苯基和苄基组成的组的基团取代，这些基团可以相同或不同；

m为0、1、2或3；

n为0、1或2；

t为0、1、2或3；

p在每次出现时独立地为1、2、3或4；

并且q在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。

在一些实施例中，式(IV)化合物包括式(IVa)化合物，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中变量(X¹、L²、Q、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹、R¹⁰、n、m、t)中的每一者可具有本文公开的任何值。

在一些实施例中，m为0。在某些其他实施例中，m为1。

在一些实施例中，部分为/>

在任何实施例中，R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素或C_1-6烷基。在某些其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为C_1-6烷基。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为甲基或乙基。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为CHF₂或CF₃。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为氢。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为卤素。在又其他实施例中，R⁵在每次出现时独立地为CN。

在任何实施例中，X¹为N。在某些其他实施例中，X¹为CH。

在任何实施例中，R⁶为甲基。

在任何实施例中，L²为CH₂。

在任何实施例中，Q环为在任何可用碳位置处被(R³)_n和一个R⁴取代的

在任何实施例中，R³在每次出现时独立地为氢、卤素或C_1-4烷基。在某些其他实施例中，R³在每次出现时独立地为C_1-4烷基。在又其他实施例中，R³在每次出现时独立地为甲基。

在一些实施例中，n为0。在某些其他实施例中，n为1。

在任何实施例中，R⁴为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代。在某些其他实施例中，R⁴为被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-6元杂芳基环，或被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-7元杂环基环。在又其他实施例中，R⁴为C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基或C_2-6炔基-C_3-7环烷基。

在一些实施例中，式(I)化合物选自：

在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)和(IVa)化合物，包括各示例性化合物，其中至少一个氢(H)被氘(D)替代。富集氘可提供某些治疗优势，诸如增加体内半衰期或降低剂量要求，或可提供可用作表征生物样品的标准品的化合物。在一些其他实施例中，本文提供的化合物对于存在于被指定为化合物上的潜在氘化位点的位点处的每个氘的同位素富集因子可以为至少3500(52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)。

在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本文公开的化合物和药学上可接受的载体。

在又一个方面，本发明涉及一种用于在有需要的受试者中治疗与溶血磷脂酸受体1(LPAi)调节异常相关的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的本文公开的化合物。在一些实施例中，该疾病是病理性纤维化(例如，肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、眼纤维化或胰腺纤维化)、特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病性肾病或系统性硬化症。

在又一个方面，本发明涉及一种制备式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)和(IVa)化合物，包括本文所述的各示例性化合物和中间体的方法。

通用合成方法

本发明的化合物可以使用本文描述的方法，连同合成有机化学领域中已知的合成方法，或通过如本领域技术人员所了解的其上的变型进行合成。优选的方法包括但不限于下文描述的那些示例性方案和工作实例。除非另有说明，所有取代基均如上文所定义。反应在与所采用的试剂和材料相适应且适合所提出的转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有时，为了获得所需的本发明化合物，需要对合成步骤的顺序进行调整，或选择特定的工艺方案。

应当认识到，在规划本领域的任何合成路线时，另一个主要考虑因素是用于保护本发明所述的化合物中存在的反应性官能团的保护基团的明智选择。Greene等人,Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis,第五版,Wiley(2014)是一本权威性著作，其为训练有素的从业人员提供了多种替代方案。还应当认识到，在方案1-3的描述中提及的化合物名称仅是为了方便，并且不一定反映那些化合物的实际化学名称。

方案1

方案1描述了羰基吖嗪L²-唑环-酸6的合成。PG₁和PG₂各自表示保护基团，并且L²为(CR⁷R⁷)_p(例如，CH₂)。对受保护的羟基-唑1进行脱保护得到羟基-唑2，其随后与MsCl(或PBr₃)反应得到甲磺酸酯(或Br)3。将甲磺酸酯(或Br)3在存在适当的碱(例如K₂CO₃，亲核取代反应)的情况下用2-羟基吖嗪4处理，得到对应的羰基吖嗪唑环-羧酸酯5，然后对其进行酯脱保护，得到所需的羰基吖嗪L²-唑环-酸6。

方案2

方案2描述了氧基-Q环N-杂芳基环-酸9的合成，其中Q环表示5元杂芳基或杂环基或6元杂芳基或杂环基。羟基唑2与适当的卤代或甲基磺酰基取代的Q环7(X是卤基或甲基磺酰基)发生碱介导的S_NAr反应，得到氧基-Q环N-杂芳基环-羧酸酯8，然后对其进行酯脱保护，得到所需的氧基-Q环N-杂芳基环-酸9。

方案3

方案3描述了氨基甲酰氧基甲基唑N-杂芳基环-酸13的合成。羟甲基唑4与氯甲酸4-硝基苯酯在存在适当的碱的情况下反应，得到对应的碳酸4-硝基苯酯10，然后将其与胺11在存在适当的碱的情况下反应，得到氨基甲酸酯12。随后对酯12进行脱保护，得到氨基甲酰氧基甲基唑N-杂芳基环-酸13。

药物组合物和方法

本文描述的方法中使用的化合物可以在施用于受试者之前与药学上可接受的载体或佐剂一起配制为药学上可接受的组合物。在另一个实施例中，此类药学上可接受的组合物进一步包含额外的治疗剂，其量有效实现对疾病或疾病症状(包括本文所述的那些)的调节。

术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指可以与本发明的化合物一起施用于受试者并且不干扰其药理活性的载体或佐剂，并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时是无毒的。

可以在本发明的药物组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂和媒剂包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型的表面活性剂诸如吐温或其他类似的聚合物递送基质、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。还可以利用环糊精(诸如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)或化学改性衍生物(诸如羟烷基环糊精，包括2-羟丙基-β-环糊精和3-羟丙基-β-环糊精)或其他增溶衍生物也可以有利地用于增强本文所描述的式化合物的递送。

本发明的药物组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经口腔、经阴道或通过植入式贮器施用，优选通过口服施用或通过注射施用。本发明的药物组合物可以包括任何常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节配制品的pH以增强经配制的化合物或其递送形式的稳定性。如本文所用，术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。

药物组合物可以呈无菌可注射制剂形式，例如呈一种无菌可注射水性或油性悬浮液形式。该悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(如吐温80)和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受的媒剂和溶剂为甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用包含合成的甘油单酯或甘油二酯的任何温和的不挥发性油。例如油酸等脂肪酸和其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，天然的药学上可接受的油类(例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化的形式)也是如此。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(诸如乳剂和或悬浮液)的相似分散剂。其它常用的表面活性剂如吐温或司盘和/或其它常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型的类似的乳化剂或生物利用度增强剂也可以用于制剂目的。

本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，包含但不限于胶囊、片剂、乳剂和水悬浮液、分散液和溶液。在口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液和/或乳剂时，活性成分可以悬浮或溶解在油相中，与乳化剂和/或悬浮剂组合。如果需要，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。

本发明的药物组合物可以以直肠施用的栓剂形式来施用。这些组合物可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下呈固体但在直肠温度呈液体，并且因此将在直肠中熔化以释放活性组分。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

当期望的治疗涉及易于通过局部应用接近的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部施用是有用的。为了局部施用于皮肤，药物组合物应与含有悬浮或溶解在载体中的活性组分的合适软膏一起配制。用于本发明的化合物的局部施用的载体包含但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，药物组合物可以用含有悬浮或溶解于载体中的活性化合物的合适的洗液或乳膏以及合适的乳化剂来配制。适合的载剂包含但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂配制品或以合适的灌肠配制品局部应用于下部肠道。局部透皮贴剂也包括在本发明中。

本发明的药物组合物可以通过鼻用气溶胶或吸入剂施用。此类组合物根据药物制剂领域公知的技术制备，并且可以使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂制备为盐水溶液。

当本发明的组合物包含本文所述的式化合物和一种或多种额外的治疗剂或预防剂的组合时，该化合物和额外的药剂两者应当以单一疗法方案中正常施用的剂量的约1％至100％之间，并且更优选约5％至95％之间的剂量水平存在。额外的药剂可以作为多剂量方案的一部分与本发明的化合物分开施用。可替代地，这些药剂可为单一剂型的一部分，与本发明的化合物一起混合在单一组合物中。

本文所述的化合物可以例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或皮下施用；或口服、经口腔、经鼻、经粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入施用，剂量范围为约0.5至约100mg/kg体重，可替代地，剂量介于1mg与1000mg/剂量之间，每4至120小时施用一次，或根据药物的要求进行施用。本文的方法考虑了施用有效量的化合物或化合物组合物以实现期望的或规定的效果。通常，本发明的药物组合物将每天施用约1至约6次，或可替代地，作为连续输注施用。这种施用可以用作慢性或急性疗法。能够与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和施用模式而变化。典型的制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。可替代地，此类制剂含有约20％至约80％的活性化合物。

可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。针对任何受试者的特定剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、疾病、病状或症状的严重程度和病程、受试者对疾病、病状或症状的倾向和治疗医师的判断。

当受试者的病状改善时，如果需要，可以施用维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。随后，随着症状的变化，当症状已经减轻到期望水平时，施用的剂量或频率或两者可以减少到维持改善的病状的水平。然而，在疾病症状出现任何复发时，受试者可能需要长期的间歇性治疗。

上述包含式(I)-(IV)化合物的药物组合物可以进一步包含可用于治疗与溶血磷脂酸受体1(LPAi)调节异常相关的疾病的另一种治疗剂。具体地，此类组合可用于治疗病理性纤维化(例如，肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、眼纤维化或胰腺纤维化)、特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病性肾病或系统性硬化症。

本说明书中所提到的所有公开、专利和专利申请均通过相同的程度引用结合在此，如同特定且单独地指示每个单独的公开、专利或专利申请是通过引用并入的。在冲突的情况下，以本申请，包含本文中的任何定义为准。

提供本文实例以说明本发明的优点并进一步帮助本领域普通技术人员制备或使用本发明的化合物或盐、药物组合物、衍生物、溶剂化物、代谢物、前药、外消旋混合物或其互变异构形式。还呈现本文中的实例以便更全面地说明本发明的优选的方面。实例决不应被解释为限制由所附权利要求限定的本发明的范围。实例可以包含或并入有上述本发明的任何变体、一种或多种方面。上述变化、一种或多种方面也可以进一步各自包含或并入有本发明的任何或所有其他变化、一种或多种方面的变化。

实例

本文所用的缩略语如下：

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一般条件和程序

在以下实例中，化学试剂购自商业来源(诸如Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCI和Shanghai Chemical Reagent Company)，并且无需进一步纯化即可使用。THF在氮气下连续回流并从钠和二苯甲酮中新鲜蒸馏，二氯甲烷在氮气下连续回流并从CaH₂中新鲜蒸馏。

通过带有200-300目的硅胶颗粒的色谱柱在Ez Purifier III上进行快速色谱法。分析型和制备型薄层色谱板(TLC)为HSGF 254(0.15-0.2mm厚度，Shanghai AnbangCompany,China)。除非另有说明，否则使用Brucker AMX-300或AMX-400NMR(Brucker,Switzerland)在20℃–30℃左右记录核磁共振(NMR)谱。使用以下缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，两个双峰；ddd，双峰的双峰的双峰；dt，两个三重峰；bs，宽信号。化学位移以百万分之一(ppm,δ)为单位，从四甲基硅烷向下报告。质谱法使用WatersLCT TOF质谱仪(Waters,USA)的电喷雾电离(ESI)进行。根据需要使用多种传统方法进行化合物纯化，包括但不限于在酸性、中性或碱性条件下使用正相或反相HPLC或快速柱或制备型TLC板的制备型色谱法。

制备型HPLC：除非另有说明，否则化合物均使用配备有YMC Pack Pro d₈色谱柱(5μm,120A,50x20mm)的WATERS Fractionlynx系统和以下溶剂系统进行纯化：H₂O、AcCN和H₂O中的2％ TFA。具体的洗脱梯度基于分析型LC/MS获得的保留时间，然而，一般来说，H₂O和MeCN的所有洗脱梯度均以35mL/min的流速运行7分钟。使用自动混合方法来确保每次运行中TFA的浓度为0.1％。具体的洗脱梯度基于分析型LC/MS获得的保留时间，然而，一般来说，H₂O和MeCN的所有洗脱梯度均以50mL/min的流速运行8分钟。

分析型LC/MS：分析型LC/MS在配备有ACQUITY UPLC BEH Ci₈色谱柱(2.1x50mm,1.7μιη)、柱温45℃的WATERS Acquity UPLC/MS仪器上进行，并使用以下溶剂系统：溶剂A：H₂O中的0.1％HCOOH；和溶剂B：AcCN中的0.1％HCOOH。所有化合物均使用相同的洗脱梯度(即，5％至95％溶剂B)运行1.5min，流速为0.6mL/min。

制备型手性SFC分离：使用Berger Minigram SFC仪器在以下色谱柱之一上分离立体异构体混合物：ChiralPak AS-H(10x250mm)、ChiralPak IA(10x250mm)、ChiralPak AD-H(21x250mm)、Phenomenex Lux-2(21.2x250mm)或ChiralPak IC(10x250mm)；用MeOH/CO₂中的0.1％二乙胺、或EtOH/CO₂中的0.1％二乙胺或异丙醇/CO₂中的0.1％二乙胺进行洗脱，流速为2.5mL/min，并且柱温为35℃。

分析型手性SFC分离：使用JASCO分析型SFC仪器在以下色谱柱之一上分析立体异构体混合物或单一对映异构体：ChiralPak AS-H(4.6x250mm)、ChiralPak IA(4.6x250mm)、ChiralPak AD-H(4.6x250mm)、Phenomenex Lux-2(4.6x250mm)或ChiralPak IC(4.6x250mm)；用MeOH/C0₂中的0.1％二乙胺、或EtOH/C0₂中的0.1％二乙胺或异丙醇/C0₂中的0.1％二乙胺进行洗脱，流速为6.0imL/min，并且柱温为35℃。

中间体1：3-溴-2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶

步骤1：3,6-二溴-2-乙基吡啶

在-50℃向3,6-二溴-2-甲基吡啶(75g,0.299mol)于THF(1L)中的溶液中滴加NaHMDS(180mL，0.36mol，2M，于THF中)，并将混合物在此温度搅拌30min。将MeI(46.5mL,0.75mol)添加到上述混合物中并将所得混合物在-50℃至室温下搅拌16hr。将反应混合物在0℃用饱和NH₄Cl水溶液(500mL)淬灭，并用EtOAc(2x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:DCM＝300:1至200:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(47g，59.1％产率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.61-7.59(d,J＝8Hz,1H),7.61-7.59(d,J＝8.4Hz,1H),2.94-2.88(q,2H),1.38-1.27(t,3H)。

步骤2：3-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇

向3,6-二溴-2-乙基吡啶(47g,0.177mol)于THF(0.65L)中的溶液中添加丙-2-炔-1-醇(11.9g,0.212mol)、CuI(3.4g,17.7mmol)、DIPEA(35.1mL,0.212mol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(12.4g,17.7mmol)，将混合物在N₂气氛下脱气三次，并在室温下在N₂气氛下搅拌16hr。将混合物用EtOAc(500mL)稀释并过滤。将滤液用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:EtOAc＝10:1至4:1)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(40g，94.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:240/242(M+H)⁺。

步骤3：(4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇

在N₂气氛下于0℃，向中间体3-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(20g,0.083mol)于THF(400mL)中的溶液中添加氯代环戊二烯基双(三苯基膦)钌(II)(3.5g,4.16mmol)和TMS-甲基叠氮化物(14g,0.108mol)。将混合物在N₂气氛下脱气三次并在室温下搅拌16hr。将混合物用EtOAc(500mL)稀释并过滤。将滤液浓缩至干，得到粗产物，将粗产物用PE/EtOAc(1000mL,10/1v/v)研磨，得到呈白色固体的标题化合物(28g，91.3％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03-8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.95-7.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.77-6.74(t,J＝6.8Hz,1H),4.79-4.78(d,J＝6.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.03-3.01(q,1H),1.34-1.30(t,J＝7.6Hz,3H),0.20(s,9H)。

步骤4：(4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇

向(4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(25g,67.7mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加TBAF.3H₂O(25.6g,81.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(500mL)稀释，用饱和NH₄Cl水溶液(3x50mL)和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:EtOAc＝8:1至4:1)纯化，得到呈灰色固体的标题化合物(19g，94.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:297/299(M+H)⁺。

步骤5：3-溴-2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶

在0℃，向(4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(25g,0.084mol)和TosOH(2.2g,12.6mmol)于DCM(300mL)中的混合物中添加DHP(10.6g,0.126mol)，并将混合物在室温下搅拌16hr。将混合物用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:EtOAc＝8:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(30g，93.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:381/383(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),5.36(dd,J＝36.5,12.8Hz,2H),4.75-4.67(m,1H),4.16(s,3H),3.88-3.80(m,1H),3.55-3.46(m,1H),3.00(q,J＝7.5Hz,2H),1.84-1.67(m,2H),1.65-1.58(m,2H),1.54-1.45(m,2H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H)。中间体2：3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶

中间体2按照与中间体1合成中所用的顺序相同的顺序合成。LC/MS(ESI)m/z:367/369(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),5.15(q,J＝12.7Hz,2H),4.61-4.54(m,1H),3.99(s,3H),3.74-3.64(m,1H),3.38-3.30(m,1H),2.51(s,3H),1.66-1.50(m,2H),1.46-1.40(m,2H),1.39-1.32(m,2H)。中间体3：2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶

向3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(1g，2.72mmol，中间体2)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(840mg,3.3mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(99mg,0.136mmol)和KOAc(400mg,4.08mmol)，将混合物在N₂气氛下脱气三次，并在100℃搅拌16hr。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-20％ EtOAc，于PE中)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(890mg，78.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:415(M+H)⁺。

中间体4：2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶

向3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(2g,5.25mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(1.73g,6.82mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(200mg,0.27mmol)和KOAc(800mg,8.2mmol)，将混合物在N₂气氛下脱气三次，并在100℃搅拌16hr。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-20％ EtOAc，于PE中)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.91g，84.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:429(M+H)⁺。

中间体5：4-(环丙基甲基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮

步骤1：5-烯丙基-2-甲氧基吡啶

在N₂气氛下，向5-溴-2-甲氧基吡啶(4.2g,22.3mmol)和2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(5.63g,33.5mmol)于1,4-二噁烷(42mL)和水(8.4mL)中的溶液中添加K₃PO₄(14.23g,67.0mmol)、Pd(dppf)Cl₂(1.63g,2.23mmol)，并将混合物在N₂气氛下脱气三次并在N₂气氛下于100℃搅拌2hr。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法纯化(用PE:EtOAc＝50:1至10:1洗脱)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(3g，90％产率)。LC/MS(ESI)m/z:150(M+H)⁺。

步骤2：2-甲氧基-5-丙基吡啶

在N₂气氛下，向5-烯丙基-2-甲氧基吡啶(3g,20.1mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd(OH)₂/C(0.28g,10％wt)。添加后，将混合物在N₂气氛下脱气三次，并在H₂气球下于25℃搅拌16hr。将混合物过滤，并将滤液浓缩至干，得到呈无色油状物的标题化合物(2.74g，90.1％产率)，其直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:152(M+H)⁺。

步骤3：5-丙基吡啶-2(1H)-酮(4)

向2-甲氧基-5-丙基吡啶(2.74g,18.12mmol)于EtOH(27mL)中的溶液中添加HBr水溶液(27mL,40％wt)并将混合物在85℃搅拌16hr。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液淬灭并用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法纯化(用PE:EtOAc＝10:1至1:1洗脱)，得到呈白色固体的标题化合物(723mg，29.1％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ13.21(s,1H),7.35(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.14(d,J＝2.2Hz,1H),6.55(d,J＝9.2Hz,1H),2.35(t,J＝7.6Hz,1H),1.60-1.48(m,1H),0.92(t,J＝7.2Hz,2H)。LC/MS(ESI)m/z:138(M+H)⁺。中间体6：2-氯-4-环丁基嘧啶

在室温下，向2-氯嘧啶(3g,26.2mmol)和环丁烷甲酸(2.3mL,23.6mmol)于DCM(15mL)和水(15mL)中的混合物中添加AgNO₃(890mg,5.2mmol)，然后分批添加(NH₄)₂S₂O₈(6.0g,26.2mmol)并将混合物在25℃搅拌16hr。将混合物用DCM(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(2.2g，49.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:169(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.49(d,J＝5.2Hz,1H),7.11(d,J＝5.2Hz,1H),3.70-3.53(m,1H),2.41-2.30(m,4H),2.15-2.03(m,1H),1.99-1.92(m,1H)。

实例1：2-[(3S)-1-[6-(5-{[(4-环丁基嘧啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基]吡咯烷-3-基]乙酸

步骤1：2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酸甲酯盐酸盐

在N₂气氛下于0℃，向2-[(3S)-1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基]乙酸(1g,4.36mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中逐滴添加SOCl₂(2mL,27.6mmol)并将反应在室温搅拌16hr。将反应混合物减压浓缩至干，得到呈淡黄色固体的标题化合物(720mg，92％产率)。LC/MS(ESI)m/z:144(M+H)⁺。

步骤2：甲基2-[(3S)-1-(2-乙基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]乙酸酯

在N₂气氛下，向3-溴-2-乙基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶(300mg,0.79mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(169mg,1.18mmol)，然后添加Cs₂CO₃(769mg,2.36mmol)、Pd₂(dba)₃(64mg,0.08mmol)和Ru-phos(37mg,0.08mmol)。将混合物在N₂气氛下脱气三次并在120℃搅拌16hr。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-50％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(260mg，74.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:444(M+H)⁺。

步骤3：2-[(3S)-1-{2-乙基-6-[5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基}吡咯烷-3-基]乙酸甲酯

向2-[(3S)-1-(2-乙基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(260mg,0.58mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加PPTS(295mg,1.17mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16hr。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(0％-80％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(130mg，61.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:360(M+H)⁺。

步骤4：2-[(3S)-1-[6-(5-{[(4-环丁基嘧啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯

在0℃向2-[(3S)-1-{2-乙基-6-[5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基}吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(60mg,0.17mmol)于THF(5mL)中的溶液逐滴添加t-BuOK(0.37mL，0.33mmol，1.0M，于THF中)。将反应混合物在0℃搅拌30min直至通过TLC分析证实起始材料消失。在0℃用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc(2x10mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-70％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(60mg，73.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:492(M+H)⁺。

步骤5：2-[(3S)-1-[6-(5-{[(4-环丁基嘧啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基]吡咯烷-3-基]乙酸

向2-[(3S)-1-[6-(5-{[(4-环丁基嘧啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(70mg,0.14mmol)于THF(4mL)/H₂O(1mL)/MeOH(1mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(60mg,1.42mmol)并将反应在室温下搅拌2hr。真空去除挥发物并用H₂O(5mL)稀释残余物。将混合物用1N HCl水溶液调节至pH～4，并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(C18，5％-95％，MeCN，于H2O中，含有0.1％ HCOOH)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(25mg，36.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:478(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝5.1Hz,1H),6.23-6.14(m,2H),4.22(s,3H),3.57-3.47(m,1H),3.40-3.33(m,2H),3.28-3.21(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.88-2.78(m,2H),2.72-2.60(m,1H),2.49(d,J＝7.3Hz,2H),2.28-2.18(m,5H),2.08-1.96(m,1H),1.88-1.76(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H)。

实例2：2-(1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸

步骤1：2-(1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸乙酯

在N₂气氛下通过搅拌向3-溴-2-甲基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶(0.3g,0.82mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加2-(吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(0.13g,0.82mmol)，然后添加Cs₂CO₃(0.80g,2.45mmol)、Pd₂(dba)₃(0.07g,0.08mmol)和Ru-phos(0.04g,0.08mmol)，并将混合物在120℃搅拌16hr。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩至干，得到残余物，将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-50％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(280mg，77.3％产率)。

步骤2：2-(1-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸乙酯

向2-(1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(260mg,0.59mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加PPTS(147mg,0.59mmol)并将反应混合物在60℃搅拌2hr。将混合物浓缩至干，并用EtOAc稀释残余物。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物用硅胶柱色谱法(0％-50％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(170mg，80.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:360(M+H)⁺。

步骤3：2-(1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸乙酯

在N₂气氛下于0℃，向2-(1-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(50mg,0.14mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加MsCl(38mg,0.28mmol)，随后添加TEA (42mg,0.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min直至通过TLC分析证实起始材料消失。在0℃用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应，并用DCM(2x20mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色油状物的标题化合物(60mg，98.6％产率)，将其直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:438(M+H)⁺。

步骤4：2-(1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸乙酯

向2-(1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(50mg,0.114mmol)和5-丙基-1,2-二氢吡啶-2-酮(19mg,0.14mmol)于甲苯(5mL)和H₂O(1mL)中的混合物中添加K₂CO₃(47mg,0.34mmol)和TBAF(3mg,0.011mmol)。将反应在100℃搅拌16hr。将反应混合物减压浓缩至干。将残余物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色固体的标题化合物(50mg，91.4％产率)，将其直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:479(M+H)⁺。

步骤5：2-(1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸

向2-(1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(50mg,0.10mmol)于THF(4mL)/H₂O(1mL)/MeOH(1mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(44mg,1.0mmol)并将反应在室温下搅拌2hr。真空去除挥发物并用H₂O(5mL)稀释残余物。将混合物用1N HCl水溶液调节至pH～4，并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(C18，5％-95％，MeCN，于H₂O中，含有0.1％ HCOOH)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(10mg，21.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:451(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),5.75(s,2H),4.22(s,3H),3.49-3.36(m,2H),3.17-3.08(m,1H),2.77-2.65(m,1H),2.63(s,3H),2.51(d,J＝7.4Hz,2H),2.24(t,J＝7.4Hz,3H),1.77-1.65(m,1H),1.44-1.30(m,2H),0.78(t,J＝7.3Hz,3H)。LC/MS(ESI)m/z:451(M+H)⁺。

表1中的以下实例是通过使用与用于制备本文所述实例的方法类似的方法由适当的起始材料制备的。

表1

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实例8：(R)-2-((S)-1-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丙酸

步骤1：(3S)-3-{2-[(4R)-4-苄基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2-氧代乙基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃，向2-[(3S)-1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基]乙酸(3.7g,16.1mmol)于THF(80mL)中的溶液中添加TEA(2.71g,26.8mmol)，然后逐滴添加特戊酰氯(3.23g,26.8mmol)。将混合物在0℃搅拌1hr并向混合物中添加(4R)-4-苄基-1,3-噁唑烷-2-酮(1.9g,10.7mmol)和LiCl(40mg,0.872mmol)。将所得混合物在70℃搅拌16hr。将混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液中并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-35％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(2.9g，69.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:389(M+H)⁺。

步骤2：(3R)-3-{1-[(4R)-4-苄基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-1-氧代丙-2-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在N₂气氛下于-78℃历时30min向(3R)-3-{2-[(4R)-4-苄基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2-氧代乙基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g,3.9mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2.3mL,5.8mmol)，并将混合物在-78℃搅拌1hr。历时30min将MeI(28.3g,199.3mmol)逐滴添加到混合物中，同时保持温度低于-70℃。在-70℃搅拌1hr后，将反应混合物在室温下进一步搅拌2hr直至通过TLC分析证实起始材料消失。在0℃用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-50％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(850mg，54.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:403(M+H)⁺。

步骤3：2-[(3R)-1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基]丙酸

向(3R)-3-{1-[(4R)-4-苄基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-1-氧代丙-2-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg,0.99mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加LiOH(125mg,2.98mmol)，然后添加H₂O₂(2mL,65.3mmol,30％wt)，并将混合物在0℃搅拌2hr。将混合物浓缩至1/5体积并用水(10mL)稀释。将混合物用EtOAc(2x10mL)洗涤，并将水层用1N HCl水溶液酸化至pH～4，并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到呈白色固体的标题化合物(200mg，82.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:244(M+H)⁺。

步骤4：(2R)-2-[(3S)-吡咯烷-3-基]丙酸甲酯盐酸盐

在N₂气氛下于0℃，向(2R)-2-[(3S)-1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基]丙酸(200mg,0.82mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加SOCl₂(1mL,12.35mmol)。添加后，将所得溶液在室温下再搅拌16hr。将反应减压浓缩至干，得到呈无色固体的标题化合物(160mg，100％产率)，其不经纯化直接用于下一步反应。LC/MS(ESI):m/z:158(M+H)⁺。

步骤5：(2R)-2-[(3S)-1-(2-乙基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]丙酸甲酯

在N₂气氛下，向3-溴-2-乙基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶(300mg,0.79mmol)和(2R)-2-[(3S)-吡咯烷-3-基]丙酸酯盐酸盐(153mg,0.79mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加Cs₂CO₃(769mg,2.36mmol)、Pd₂(dba)₃(64mg,0.08mmol)和Ru-Phos(37mg,0.08mmol)。将混合物在N₂气氛下脱气三次并在120℃搅拌16hr。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-50％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(270mg，75％产率)。LC/MS(ESI)m/z:458(M+H)⁺。

步骤6：(2R)-2-[(3S)-1-{2-乙基-6-[5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基}吡咯烷-3-基]丙酸甲酯

向(2R)-2-[(3S)-1-(2-乙基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]丙酸甲酯(270mg,0.590mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加PPTS(297mg,1.18mmol)并将反应混合物在60℃搅拌2hr。将反应混合物浓缩至干并将残余物溶解在EtOAc(20mL)中。将混合物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物用硅胶柱色谱法(0％-80％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(170mg，80.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:374(M+H)⁺。

步骤7：(2S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)己-5-烯酰胺

在0℃向(2R)-2-[(3S)-1-{2-乙基-6-[5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基}吡咯烷-3-基]丙酸甲酯(80mg,0.21mmol)于THF(5mL)中的溶液逐滴添加t-BuOK(0.43mL，0.43mmol，1.0M，于THF中)。将反应混合物在0℃搅拌30min直至通过TLC分析证实起始材料消失。在0℃用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc(2x20mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-60％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(80mg，73.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:506(M+H)⁺。

步骤8：(2R)-2-[(3S)-1-[6-(5-{[(4-环丁基嘧啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基]吡咯烷-3-基]丙酸

向(2R)-2-[(3S)-1-[6-(5-{[(4-环丁基嘧啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基]吡咯烷-3-基]丙酸甲酯(70mg,0.14mmol)于THF(4mL)/H₂O(1mL)/MeOH(1mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(58mg,1.38mmol)并将混合物在室温下搅拌2hr。真空去除挥发物并用H₂O(5mL)稀释残余物。将混合物用1N HCl水溶液调节至pH～4，并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(C18，5％-95％，MeCN，于H2O中，含有0.1％ HCOOH)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(25mg，36.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:492(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝5.1Hz,1H),6.18(d,J＝4.5Hz,2H),4.22(s,3H),3.57-3.45(m,1H),3.42-3.33(m,1H),3.28-3.23(m,1H),3.21-3.10(m,2H),2.81(q,J＝7.4Hz,2H),2.48-2.37(m,2H),2.27-2.14(m,5H),2.08-1.95(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.75-1.64(m,1H),1.26-1.19(m,6H)。

表2中的以下实例是使用与用于制备本文所述实例的方法类似的方法由适当的起始材料制备的。

表2

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实例14：2-[(3S)-1-(2-乙基-6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-4,5-二氢-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]-2-甲基丙酸

步骤1：(3S)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在N₂气氛下于0℃，向2-[(3S)-1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基]乙酸(1.5g,6.5mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加K₂CO₃(2.71g,19.6mmol)，然后添加MeI(0.81mL,13.1mmol)。将反应在室温搅拌16hr。将混合物用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-50％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.5g，94.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:244(M+H)⁺。

步骤2：(3S)-3-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在N₂气氛下于-70℃历时20min向(3S)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.82mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加t-BuOK(2.5mL，2.5mmol，1M，于THF中)，并将混合物在-70℃搅拌1hr。历时10min将MeI(583mg,4.11mmol)逐滴添加到混合物中，同时保持温度低于-70℃。将反应混合物在室温下进一步搅拌16hr直至通过TLC分析证实起始材料消失。在0℃用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-20％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(120mg，53.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:272(M+H)⁺。

步骤3：2-甲基-2-[(3S)-吡咯烷-3-基]丙酸甲酯TFA盐

向(3S)-3-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.44mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)并将混合物在室温搅拌2hr。将混合物浓缩至干，得到呈无色油状物的标题化合物(110mg，100％产率)，将其直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:172(M+H)⁺。

步骤4：甲基2-[(3S)-1-(2-乙基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]-2-甲基丙酸甲酯

在N₂气氛下，向3-溴-2-乙基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶(167mg,0.44mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加2-甲基-2-[(3S)-吡咯烷-3-基]丙酸甲酯TFA盐(110mg,0.44mmol)，然后添加Cs₂CO₃(428mg,1.31mmol)、Pd₂(dba)₃(40mg,0.044mmol)和RuPhos(20mg,0.044mmol)。将反应混合物在N₂气氛下脱气三次并在120℃搅拌16hr。将混合物过滤并将滤液减压浓缩至干。将残余物通过快速色谱法纯化(用PE:EtOAc＝10:1至1:2洗脱)，得到呈黄色固体的标题化合物(80mg，38.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:472(M+H)⁺。

步骤5：2-[(3S)-1-{2-乙基-6-[5-(羟甲基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基}吡咯烷-3-基]-2-甲基丙酸甲酯

向2-[(3S)-1-(2-乙基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-4,5-二氢-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]-2-甲基丙酸甲酯(80mg,0.17mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加PPTS(128mg,0.51mmol)。将反应在60℃搅拌16hr。将混合物浓缩至干，并将残余物用EtOAc(10mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物用硅胶柱色谱法(0％-70％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(50mg，76.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:388(M+H)⁺。

步骤6：2-[(3S)-1-(2-乙基-6-{5-[(甲磺酰氧基)甲基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]-2-甲基丙酸甲酯

在N₂气氛下于0℃，向2-[(3S)-1-{2-乙基-6-[5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基}吡咯烷-3-基]-2-甲基丙酸甲酯(50mg,0.13mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加MsCl(30mg,0.26mmol)，随后添加TEA(39mg,0.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min直至通过TLC分析证实起始材料消失。在0℃用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应，并用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色固体的标题化合物(50mg，83.2％产率)，将其直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:466(M+H)⁺。

步骤7：2-[(3S)-1-(2-乙基-6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]-2-甲基丙酸甲酯

向2-[(3S)-1-(2-乙基-6-{5-[(甲磺酰氧基)甲基]-1-甲基-4,5-二氢-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]-2-甲基丙酸甲酯(50mg,0.11mmol)和5-丙基-1,2-二氢吡啶-2-酮(29mg,0.22mmol)于甲苯(5mL)和H₂O(1mL)中的混合物中添加K₂CO₃(44.5mg,0.32mmol)，随后添加TBAF(3mg,0.01mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16hr。将反应混合物减压浓缩至干。将残余物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色固体的标题化合物(50mg，91.9％产率)，将其直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:507(M+H)⁺。

步骤8：2-[(3S)-1-(2-乙基-6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-4,5-二氢-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]-2-甲基丙酸

向2-[(3S)-1-(2-乙基-6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-4,5-二氢-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]-2-甲基丙酸甲酯(50mg,0.098mmol)于THF(4mL)/H₂O(1mL)/MeOH(1mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(41mg,0.98mmol)并将反应在室温搅拌2hr。真空去除挥发物并用H₂O(5mL)稀释残余物。将混合物用1N HCl水溶液调节至pH～4，并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(C18，5％-95％，MeCN，于H₂O中，含有0.1％HCOOH)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(13mg，26.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:493(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),6.52(d,J＝9.2Hz,1H),5.92-5.79(m,2H),4.16(s,3H),3.40-3.32(m,1H),3.23-3.10(m,2H),2.94(q,J＝7.5Hz,2H),2.70-2.57(m,1H),2.20(t,J＝7.5Hz,2H),2.12-2.02(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.36(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H),1.25(s,6H),0.76(t,J＝7.3Hz,3H)。

实例15：(S)-2-甲基-2-(1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丙酸

使用与用于合成实例14的顺序相同的合成顺序，由适当的起始材料合成标题化合物。LC/MS(ESI)(m/z):479(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),5.79-5.70(m,2H),4.22(s,3H),3.42-3.34(m,2H),3.25-3.14(m,3H),2.68-2.59(m,4H),2.24(t,J＝7.5Hz,2H),2.10-2.02(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.42-1.33(m,2H),1.25(s,6H),0.78(t,J＝7.3Hz,3H)。

实例16：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-2-甲基丙酸

使用与用于合成实例14的顺序相同的合成顺序，由适当的起始材料合成标题化合物。LC/MS(ESI)(m/z):493(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.43-7.32(m,2H),6.53(d,J＝9.2Hz,1H),5.88(d,J＝3.0Hz,2H),4.17(s,3H),3.37(dd,J＝8.8,6.7Hz,1H),3.31-3.30(m,1H),3.21(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),3.16(t,J＝8.7Hz,1H),2.96(q,J＝7.5Hz,2H),2.72-2.61(m,1H),2.22(t,J＝7.5Hz,2H),2.12-2.04(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.38(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H),1.27(d,J＝0.5Hz,6H),0.78(t,J＝7.3Hz,3H)。

实例17和实例18：(S)或(R)-2-((S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸和(R)或(S)-2-((S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸

步骤1：(R)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃，向(R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.3g,11.4mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加吡啶(2.8mL,34.3mmol)和TosCl(3.3g,17.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌16hr。将混合物用水(20mL)淬灭并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-20％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(3.7g，91.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:300(M+H-56)⁺。

步骤2：(R)-3-(氰基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(R)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.7g,10.4mmol)于DMSO(20mL)中的溶液中添加KCN(1.36g,20.8mmol)并将反应混合物在100℃搅拌16hr。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-25％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.9g，87％产率)。LC/MS(ESI)m/z:155(M+H-56)⁺。

步骤3：(3S)-3-(1-氰基丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在-70℃，向(R)-3-(氰基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g,4.76mmol)于THF(15mL)中的溶液中逐滴添加LDA(7.1mL，7.1mmol，1M，于THF中)。然后逐滴添加EtI(965mg,6.2mmol)于THF(3mL)中的溶液，并将所得混合物在-70℃至室温下搅拌16hr。将混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液中并用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-10％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(400mg，35.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:183(M+H-56)⁺。

步骤4：(3S)-3-(1-氨基-1-氧代丁-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(3S)-3-(1-氰基丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg,1.68mmol)于EtOH(5mL)和H₂O(3mL)中的溶液中添加KOH(282mg,5.04mmol)并将混合物在120℃搅拌16hr。将混合物用水稀释并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(220mg，51.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:201(M+H-56)⁺。

步骤5：2-((S)-吡咯烷-3-基)丁酸氢溴酸盐

将(S)-3-((S)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg,0.86mmol)于HBr水溶液(4mL,40％wt)中的溶液在120℃搅拌16hr。将混合物浓缩至干，得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，81.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:158(M+H)⁺。

步骤6：2-((S)-吡咯烷-3-基)丁酸甲酯盐酸盐

在0℃，向2-((S)-吡咯烷-3-基)丁酸氢溴酸盐(100mg,0.64mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加SOCl₂(0.14mL,1.91mmol)。将混合物反应物在室温下搅拌2hr。将混合物浓缩至干，得到呈黄色固体的标题化合物(120mg，92％产率)。LC/MS(ESI)m/z:172(M+H)⁺。

步骤7：2-((3S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸甲酯

在N₂气氛下，向3-溴-2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(180mg,0.47mmol)和2-((S)-吡咯烷-3-基)丁酸甲酯盐酸盐(116mg,0.56mmol)于1,4-二噁烷(8mL)中的混合物中添加Cs₂CO₃(308mg,0.94mmol)，随后添加Ru-Phos(44mg,0.1mmol)、Pd₂(dba)₃(43mg,0.1mmol)。然后将混合物在N₂气氛下脱气三次并在120℃搅拌16hr。将混合物过滤并将滤液减压浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-50％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(150mg，67.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:472(M+H)⁺。

步骤8：2-((S)-1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸甲酯

向2-((3S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸甲酯(150mg,0.32mmol)于MeOH(6mL)中的溶液中添加PPTS(240mg,0.95mmol)并将混合物在60℃搅拌3hr。将混合物用DCM(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-60％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(100mg，81.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:388(M+H)⁺。

步骤9：2-((S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸甲酯

在0℃，向2-((S)-1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸甲酯(50mg,0.13mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(39.2mg,0.39mmol)，随后添加MsCl(22mg,0.19mmol)，并将混合物在室温下搅拌1hr。将混合物用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)淬灭，并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色油状物的标题化合物(55mg，92％产率)。LC/MS(ESI)m/z:466(M+H)⁺。

步骤10：2-((S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸甲酯

在N₂气氛下，向2-((S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸甲酯(55mg,0.12mmol)和5-丙基吡啶-2(1H)-酮(24mg,0.18mmol)于甲苯(3mL)和H₂O(0.3mL)中的混合物中添加K₂CO₃(49mg,0.35mmol)和TBAF(3mg,0.012mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16hr。将混合物用水稀释并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-10％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(45mg，73.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:507(M+H)⁺。

步骤11：(S)或(R)-2-((S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸和(R)或(S)-2-((S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸

向2-((S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸甲酯(45mg,0.09mmol)于MeOH(2mL)、THF(2mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加NaOH(36mg,0.9mmol)并将混合物在室温搅拌16hr。将混合物浓缩至干并将残余物溶解在水(5mL)中。将混合物用EtOAc(2x5mL)洗涤，用1N HCl水溶液酸化至pH～3，并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(C18，45％-95％乙腈，于H₂O中，含有0.1％三氟乙酸)纯化，得到呈白色固体的实例17(11mg，25％产率)和实例18(10mg，22.4％产率)。实例17：LC/MS(ESI)m/z:492(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.57(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),6.61(d,J＝9.2Hz,1H),5.56-5.47(m,2H),4.15(s,3H),3.66-3.60(m,1H),3.56-3.49(m,2H),3.42-3.35(m,1H),3.26-3.19(m,2H),2.62-2.52(m,1H),2.47-2.43(m,2H),2.39-2.27(m,2H),1.85-1.66(m,3H),1.62-1.56(m,2H),1.37(t,J＝7.5Hz,3H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)。实例18：LC/MS(ESI)m/z:492(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),6.59(d,J＝9.2Hz,1H),5.60(s,2H),4.15(s,3H),3.63-3.50(m,2H),3.47-3.41(m,1H),3.29-3.26(m,1H),3.15(dt,J＝5.0,4.4Hz,2H),2.58-2.50(m,1H),2.43-2.32(m,3H),2.25-2.14(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.73-1.64(m,2H),1.59-1.49(m,2H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。

实例19和实例20：(S)或(R)-2-((S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸和(R)或(S)-2-((S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸

步骤1：2-((S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸甲酯

向2-((S)-1-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸甲酯(50mg,0.13mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加吡啶(50mg,0.65mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(78mg,0.39mmol)，并将混合物在室温搅拌2hr。将混合物反应物浓缩至干，得到呈黄色固体的标题化合物(80mg，100％产率)，其不经纯化直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)m/z:553(M+H)⁺。

步骤2：2-((S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸甲酯

向2-((S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸甲酯(80mg,0.13mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加DIPEA(65mg,0.5mmol)和N-甲基丙-1-胺(22mg,0.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌1hr。将混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-50％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色固体的化合物(35mg，55.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:487(M+H)⁺。

步骤3：(S)或(R)-2-((S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸和(R)或(S)-2-((S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸

向2-((S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丁酸甲酯(35mg,0.07mmol)于MeOH(2mL)、THF(2mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加NaOH(36mg,0.9mmol)并将混合物在室温下搅拌16hr。将混合物浓缩至干并将残余物溶解在水(5mL)中。将混合物用EtOAc(2x5mL)洗涤，用1N HCl水溶液酸化至pH～3，并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(C18，45％-95％乙腈，于H₂O中，含有0.1％ TFA)纯化，得到呈白色固体的实例19化合物(6mg，18％产率)和实例20化合物(1.5mg，4.5％产率)。

实例19：LC/MS(ESI)m/z:473(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,3.3Hz,1H),5.50(s,2H),4.24(d,J＝2.1Hz,3H),3.68-3.60(m,2H),3.55-3.51(m,1H),3.39-3.34(m,1H),3.27-3.22(m,4H),2.93(d,J＝19.8Hz,3H),2.60-2.50(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.24-2.18(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.73-1.66(m,2H),1.60-1.52(m,2H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H),0.92-0.82(m,3H)。

实例20：LC/MS(ESI)m/z:473(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),5.75(s,2H),4.17(s,3H),3.18-3.08(m,3H),2.89-2.80(m,5H),2.51-2.44(m,1H),2.33-2.13(m,H),1.75-1.65(m,3H),1.57-1.50(m,1H),1.38-1.27(m,6H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H),0.89-0.68(m,3H)。

实例21：2-(rel-(2S,6R)-6-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸

步骤1：3,6-二溴-2-乙基吡啶

在N₂气氛下于-50℃历时30min向3,6-二溴-2-甲基吡啶(20g,79.7mmol)于THF(250mL)中的溶液中逐滴添加NaHMDS(95.6mol，47.8mL，2M，于THF中)，并将混合物在-50℃搅拌1hr。历时30min将MeI(28.3g,199.3mmol)逐滴添加到混合物中，同时保持温度低于-40℃。将反应混合物在-50℃进一步搅拌1hr直至通过TLC分析证实起始材料消失。在0℃用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应。将混合物用EtOAc(2x200mL)萃取，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-2％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(14g，66.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:266(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),2.94(q,J＝7.5Hz,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。

步骤2：1-(6-溴-2-乙基吡啶-3-基)-5-羟基戊-1-酮

在N₂气氛下于-78℃历时30min向3,6-二溴-2-乙基吡啶(7g,26.4mmol)于THF(100mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(10.6mL，26.4mmol，2.5M，于己烷中)，并将混合物在-78℃搅拌1hr。历时30min将THF(20mL)中的四氢-2H-吡喃-2-酮(5.3g,52.8mmol)逐滴添加到混合物中，同时保持温度低于-60℃。将反应混合物在-78℃进一步搅拌1hr直至通过TLC分析证实起始材料消失。在0℃用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应。将反应混合物用EtOAc(2x50mL)萃取，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-50％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(3.6g，47.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:287(M+H)⁺。步骤3：5-(6-溴-2-乙基吡啶-3-基)-5-氧代戊醛

在0℃，向1-(6-溴-2-乙基吡啶-3-基)-5-羟基戊-1-酮(3.6g,12.6mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(8.00g,18.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌2hr。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-25％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.7g，47.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:286(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.81(t,J＝1.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),2.96(q,J＝7.5Hz,3H),2.92(t,J＝7.1Hz,2H),2.60(td,J＝6.9,1.1Hz,2H),2.05(dd,J＝13.9,7.0Hz,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。

步骤4：(E)-7-(6-溴-2-乙基吡啶-3-基)-7-氧代庚-2-烯酸甲酯

向5-(6-溴-2-乙基吡啶-3-基)-5-氧代戊醛(1.7g,6.0mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加2-(三苯基-l5-膦亚基)乙酸甲酯(2.4g,7.2mmol)并将混合物在室温下搅拌2hr。将反应混合物浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-35％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.8g，88.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:341(M+H)⁺。

步骤5：(E)-7-(6-溴-2-乙基吡啶-3-基)-7-羟基庚-2-烯酸甲酯

在0℃，向(E)-7-(6-溴-2-乙基吡啶-3-基)-7-氧代庚-2-烯酸甲酯(1.8g,5.3mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中分批添加NaBH₄(200mg,5.3mol)，并将混合物在室温下搅拌30min。在0℃用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应并用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-50％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.5g，82.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:343(M+H)⁺。

步骤6：2-(6-(6-溴-2-乙基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸甲酯

在N₂气氛下于0℃历时10min向(E)-7-(6-溴-2-乙基吡啶-3-基)-7-羟基庚-2-烯酸甲酯(1.5g,4.4mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加t-BuOK(4.4mL，4.4mmol，1M，于THF中)，并将混合物在0℃搅拌30min直至通过TLC分析证实起始材料消失。在0℃用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应。将混合物用EtOAc(2x20mL)萃取，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-30％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.3g，86.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:343(M+H)⁺。

步骤7：2-(6-(2-乙基-6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸甲酯

在0℃，向2-(6-(6-溴-2-乙基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸甲酯(1.3g,3.8mmol)于MeCN(30mL)中的溶液中添加三乙胺(1.6mL,11.4mmol)，然后添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(590mg,0.76mmol)和丙-2-炔-1-醇(0.45mL,7.6mmol)，并将混合物在室温下在N₂气氛下搅拌16hr。将反应混合物过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-65％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.1g，91.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:318(M+H)⁺。

步骤8：2-(6-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸甲酯

在0℃，向2-(6-(2-乙基-6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸甲酯(1.1g,3.5mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加TMSCH₂N₃(1.1g,8.7mmol)，然后添加CuI(70mg,0.35mmol)和五甲基环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌(II)(280mg,0.35mmol)，并将混合物在N₂气氛下于60℃搅拌16hr。将反应混合物过滤并将滤液浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-40％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(750mg，48.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:447(M+H)⁺。

步骤9：2-(rel-(2S,6R)-6-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸甲酯(10)和2-((2S,6S)或(2R,6R)-6-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸甲酯(10-1)和2-((2R,6R)或(2S,6S)-6-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸甲酯

在0℃，向2-(6-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸甲酯(750mg,1.7mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加TBAF(1.7mL，1.7mmol，1M，于THF中)。将反应混合物在0℃搅拌1hr。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水和饱和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-70％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈白色固体的化合物10(50mg，8.3％产率)以及化合物10-1与化合物10-2的混合物(520mg，82.7％产率)。通过手性SFC分离混合物，得到呈白色固体的化合物10-1(200mg，31.8％产率)(峰1，保留时间：2.909min)和化合物10-2(210mg，33.4％产率)(峰2，保留时间：3.566min)。SFC条件：柱：ChiralPak AD,250×21.2mm I.D.,5μm；流动相：A用于CO2并且B用于Methanol(0.1％NH₄OH)；梯度：B 30％；流速：50mL/min；柱温：35℃。

步骤10：2-(rel-(2S,6R)-6-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸甲酯

在0℃，向2-(rel-(2S,6R)-6-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸甲酯(50mg,0.13mmol)和2-氯-4-环丁基嘧啶(34mg,0.2mmol)于THF(5mL)中的混合物中添加t-BuOK(0.25mL，0.25mmol，1.0M，于THF中)。将反应混合物在0℃搅拌30min直至通过TLC分析证实起始材料消失。在0℃用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc(2x20mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-60％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(35mg，51.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:507(M+H)⁺。

步骤11：2-(rel-(2S,6R)-6-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸

向2-(rel-(2S,6R)-6-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸甲酯(35mg,0.07mmol)于THF(4mL)/H₂O(1mL)/MeOH(1mL)中的混合物中添加LiOH.H₂O(29mg,0.69mmol)并将反应在室温下搅拌2hr。真空去除挥发物并用H₂O(5mL)稀释残余物。将混合物用1N HCl水溶液调节至pH～4，并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(C18，5％-95％，MeCN，于H₂O中，含有0.1％ HCOOH)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(12mg，35.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:493(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.49(d,J＝5.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝5.0Hz,1H),6.09(dd,J＝27.1,12.6Hz,2H),4.58(d,J＝10.9Hz,1H),4.16(s,3H),3.98-3.88(m,1H),3.53(dd,J＝17.0,8.5Hz,1H),2.82-2.66(m,2H),2.45-2.33(m,2H),2.23-2.15(m,4H),2.02-1.93(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.80-1.65(m,4H),1.50-1.40(m,1H),1.35-1.22(m,1H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H)。

实例22：2-((2S,6S)或(2R,6R)-6-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸

使用与用于合成实例21的顺序相同的合成顺序，由实例21的化合物10-1合成标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:493(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.40(d,J＝5.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝5.1Hz,1H),6.27-6.16(m,2H),4.69-4.63(m,1H),4.23(s,3H),4.07-3.98(m,1H),3.56-3.45(m,1H),2.95-2.73(m,2H),2.58-2.48(m,2H),2.26-2.15(m,4H),2.08-1.97(m,2H),1.87-1.73(m,4H),1.62 -1.52(m,1H),1.45-1.35(m,1H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H)。

实例23：2-((2R,6R)或(2S,6S)-6-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸

使用与用于合成实例21的顺序相同的合成顺序，由实例21的化合物10-2合成标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:493(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.40(d,J＝5.1Hz,1H),7.99-7.82(m,2H),6.98(d,J＝5.1Hz,1H),6.27-6.12(m,2H),4.72-4.62(m,1H),4.23(s,3H),4.09-3.96(m,1H),3.59-3.44(m,1H),2.95-2.73(m,2H),2.57-2.46(m,2H),2.26-2.15(m,4H),2.09-1.95(m,2H),1.86-1.72(m,4H),1.65-1.52(m,1H),1.47-1.34(m,1H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H)。

实例24：2-((2S,6S)或(2R,6R)-6-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸

使用与用于合成实例14的顺序相同的合成顺序，由实例21的化合物10-1合成标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:480(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.38(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.52(d,J＝9.3Hz,1H),5.88(s,2H),4.72-4.66(m,1H),4.16(s,3H),4.09-4.01(m,1H),3.00-2.87(m,2H),2.52(d,J＝6.5Hz,2H),2.21(t,J＝7.5Hz,2H),2.04-1.98(m,1H),1.88-1.75(m,3H),1.64-1.53(m,1H),1.41(dd,J＝12.0,4.6Hz,1H),1.38-1.32(m,2H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H),0.75(t,J＝7.3Hz,3H)。

实例25：2-((2S,6S)或(2R,6R)-6-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸

使用与用于合成实例14的顺序相同的合成顺序，由实例21的化合物10-2合成标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:460(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.85(s,2H),5.76(s,2H),4.69-4.63(m,1H),4.18(s,3H),4.07-3.99(m,1H),3.21(t,J＝7.0Hz,1H),3.09(t,J＝7.0Hz,1H),2.93(dd,J＝14.9,7.5Hz,1H),2.87(d,J＝7.6Hz,1H),2.85-2.79(m,3H),2.51(d,J＝6.5Hz,2H),2.03-1.96(m,1H),1.87-1.75(m,3H),1.55(dt,J＝12.3,9.4Hz,2H),1.41(dd,J＝11.6,7.7Hz,1H),1.36(d,J＝9.6Hz,2H),1.32(d,J＝7.3Hz,2H),0.77(m,3H)。

实例26：2-(2-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸

步骤1：6-溴-2-甲基烟醛

在N₂气氛下于-78℃，向3,6-二溴-2-甲基吡啶(10g,39.9mmol)于THF(110mL)中的溶液中添加n-BuLi(20.7mL，51.8mmol，2.5M，于己烷中)。将混合物反应物在-78℃搅拌20min。然后逐滴添加DMF(6.17mL,79.7mmol)并将混合物在约-78℃搅拌30min。将混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(100mL)中，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-10％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(4g，50.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:201(M+H)⁺。

步骤2：2-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-醇

在0℃，向6-溴-2-甲基烟醛(4g,20mmol)和丁-3-烯-1-醇(3.48mL,40mmol)的混合物中添加硫酸(14.25g,80mmol)并将混合物搅拌30min。将反应混合物用饱和NaOH水溶液调节至pH～9，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-40％ EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(870mg，16.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:273(M+H)⁺。

步骤3：2-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)四氢-4H-吡喃-4-酮

在室温，向2-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(870mg,3.20mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘酸盐(1.86g,9.59mol)和NaHCO₃(1.07g,12.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌16hr。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液用饱和NaHCO₃水溶液稀释，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-10％ EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(660mg，76.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:271(M+H)⁺。

步骤4：(Z)-2-(2-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)四氢-4H-吡喃-4-亚基)乙酸甲酯

向2-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)四氢-4H-吡喃-4-酮(660mg,2.4mmol)于甲苯(8mL)中的溶液中添加2-(三苯基-l5-膦亚基)乙酸甲酯(1.6g,4.9mmol)并将混合物在100℃搅拌3hr。将溶液减压浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-40％ EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(750mg，94.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:326(M+H)⁺。

步骤5：2-(2-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯

在室温，向(Z)-2-(2-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)四氢-4H-吡喃-4-亚基)乙酸甲酯(750mg,2.3mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加PtO₂(70mg,0.03mmol)。将混合物在N₂气氛下脱气三次，并在H₂气球下于室温搅拌2hr。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩至干，得到呈黄色固体的标题化合物(680mg，90％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:328(M+H)⁺。

步骤6：2-(2-(6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯

在N₂气氛下，向2-(2-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯(680mg,2.1mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(292mg,0.42mmol)、CuI(79.2mg,0.42mmol)、TEA(0.87mL,6.24mmol)和丙-2-炔-1-醇(0.24mL,4.16mmol)。将反应混合物在N₂气氛下脱气三次并在室温下搅拌5hr。将混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液中并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-60％ EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(540mg，85.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:304(M+H)⁺。步骤7：2-(2-(6-(5-(羟甲基)-1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯

在N₂气氛下于室温，向2-(2-(6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯(540mg,1.78mmol)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加Cp*RuCl(PPh₃)₂(141.7mg,0.18mmol)、碘化亚铜(34mg,0.18mmol)和三甲基甲硅烷基甲基叠氮化物(0.56mL,4.1mmol)。将反应混合物在N₂气氛下脱气三次并在50℃搅拌2hr。将溶液浓缩至干，并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-30％ EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(320mg，41.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:433(M+H)⁺。

步骤8：2-(2-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯

向2-(2-(6-(5-(羟甲基)-1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯(320mg,0.74mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加TBAF(194mg,0.74mmol)，并将混合物反应物在室温搅拌1hr。将混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液中，并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-70％ EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(230mg，86.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:361(M+H)⁺。

步骤9：2-(2-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯

在0℃，向2-(2-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯(65mg,0.18mmol)和2-氯-4-环丁基嘧啶(45.5mg,0.27mmol)于THF(8mL)中的混合物中逐滴添加t-BuOK(0.36mL，0.36mmol，1.0M，于THF中)，并将反应在0℃搅拌1hr。将混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-50％ EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(80mg，89.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:493(M+H)⁺。

步骤10：2-(2-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸

向2-(2-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯(80mg,0.16mmol)于MeOH(2mL)、THF(2mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加LiOH(68mg,1.6mol)并将混合物在室温下搅拌2hr。将混合物浓缩至干并将残余物溶解在水(8mL)中。将混合物用EtOAc(2x5mL)洗涤，用1NHCl水溶液酸化至pH～3，并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(C18，30％-95％，MeCN，于H₂O，含有0.1％HCOOH)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(16mg，21％产率)。LC/MS(ESI)m/z:479(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.40(d,J＝5.1Hz,1H),7.91-7.84(m,2H),6.98(d,J＝5.1Hz,1H),6.23-6.12(m,2H),4.83-4.81(m,0.5H),4.59(dd,J＝11.1,1.9Hz,0.5H),4.24(s,3H),4.14(dd,J＝11.5,3.4Hz,0.5H),3.90-3.83(m,1H),3.73-3.66(m,0.5H),3.54-3.44(m,1H),2.77-2.61(m,1H),2.56-2.52(m,0.5H),2.50-2.48(m,3H),2.32-2.26(m,1H),2.24-2.18(m,4.5H),2.07-1.95(m,2H),1.83-1.74(m,2.5H),1.56 -1.52(m,0.5H),1.48-1.37(m,0.5H),1.31-1.22(m,0.5H)。

实例27：2-[2-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)氧杂环己烷-4-基]乙酸

步骤1：2-[(4S)-2-(6-{5-[(甲磺酰氧基)甲基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-甲基吡啶-3-基)氧杂环己烷-4-基]乙酸乙酯

在N₂气氛下于0℃，向2-(2-{6-[5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]-2-甲基吡啶-3-基}氧杂环己烷-4-基)乙酸乙酯(60mg,0.16mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加MsCl(37mg,0.32mmol)，随后添加TEA(49mg,0.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min直至通过TLC分析证实起始材料消失。在0℃用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应，并用DCM(2x20mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色油状物的标题化合物(65mg，89.6％产率)，将其直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:453(M+H)⁺。

步骤2：2-[(4S)-2-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)氧杂环己烷-4-基]乙酸乙酯

向2-[(4S)-2-(6-{5-[(甲磺酰氧基)甲基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-甲基吡啶-3-基)氧杂环己烷-4-基]乙酸乙酯(50mg,0.11mmol)和5-丙基-1,2-二氢吡啶-2-酮(18mg,0.13mmol)于甲苯(5mL)和H₂O(1mL)中的化合物中添加K₂CO₃(46mg,0.33mmol)，随后添加TBAF(3mg,0.01mmol)，并将反应在100℃搅拌16hr。将反应混合物减压浓缩至干。将残余物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色固体的标题化合物(50mg，91.7％产率)，将其直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:494(M+H)⁺。

步骤3：2-[2-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)氧杂环己烷-4-基]乙酸

向2-[2-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)氧杂环己烷-4-基]乙酸乙酯(50mg,0.10mmol)于THF(4mL)/H₂O(1mL)/MeOH(1mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(43mg,1.01mmol)并将反应在室温下搅拌2hr。真空去除挥发物并用H₂O(5mL)稀释残余物。将混合物用1N HCl水溶液调节至pH～4，并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(C18，5％-95％，MeCN，于H₂O中，含有0.1％ HCOOH)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(10mg，21.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:466(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.92-7.81(m,3H),7.36(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.47(d,J＝9.3Hz,1H),5.77(s,2H),4.66-4.56(m,0.5H),4.23(d,J＝0.5Hz,3H),4.17-4.09(m,0.5H),3.90(dd,J＝7.9,3.0Hz,1H),2.80-2.65(m,1H),2.63(d,J＝6.4Hz,3H),2.61-2.47(m,1H),2.33-2.18(m,4H),2.09-1.95(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.78(d,J＝14.2Hz,0.5H),1.55(d,J＝14.9Hz,0.5H),1.42-1.34(m,2H),1.34-1.16(m,1H),0.78(t,J＝7.3Hz,3H)。

实例28：2-{5-[6-(5-{[(4-环丁基嘧啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基]氧杂环己烷-3-基}乙酸

步骤1：5-氧代-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基三氟甲磺酸酯

在0℃，向2H-吡喃-3,5(4H,6H)-二酮(2.3g,20mmol)于THF(40mL)中的溶液中逐滴添加t-BuOK(22mL，1M，于THF中)。添加后，将混合物在0℃再搅拌0.5hr。在0℃将THF(20mL)中的N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N三氟甲基磺酰基甲磺酰胺(8.8g,22mmol)逐滴添加到上述混合物中，并将所得混合物在室温下搅拌2hr。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-50％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.2g，25％产率)。LC/MS(ESI)m/z:247(M+1)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.24(t,J＝1.4Hz,1H),4.47(s,2H),4.17(s,2H)。

步骤2：5-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2H-吡喃-3(6H)-酮

在N₂气氛下，向5-氧代-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基三氟甲磺酸酯(1.2g,5mmol)、2-甲基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(1.3g,3.2mmol)和Na₂CO₃(860mg,8.1mmol)于1,4-二噁烷(20mL)和H₂O(4mL)中的混合物中添加Pd(PPh₃)₄(155mg,0.13mmol)。添加后，将混合物在N₂气氛下脱气三次并在60℃再搅拌3hr。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-50％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(920mg，78.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:385(M+1)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(d,J＝1.4Hz,1H),6.22(t,J＝1.6Hz,1H),5.42-5.27(m,2H),4.83-4.71(m,1H),4.56(d,J＝0.9Hz,2H),4.27(s,2H),4.17(s,3H),3.88(ddd,J＝11.3,8.0,3.0Hz,1H),3.62-3.48(m,1H),2.60(d,J＝4.8Hz,3H),1.71(dt,J＝5.6,4.5Hz,2H),1.63-1.49(m,4H)。

步骤3：(E)-2-(5-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2H-吡喃-3(6H)-亚基)乙酸甲酯

将5-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2H-吡喃-3(6H)-酮(385mg,1.0mmol)和(三苯基亚正膦)乙酸甲酯(500mg,1.5mmol)于甲苯(8mL)中的混合物在110℃搅拌16hr。将混合物减压浓缩至干，并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-20％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(310mg，70.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:441(M+1)⁺。

步骤4：2-(5-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸甲酯

向(E)-2-(5-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2H-吡喃-3(6H)-亚基)乙酸甲酯(310mg,0.7mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(15mg,10％wt)，并将混合物在N₂气氛下脱气三次，并在H₂气球下于室温搅拌16hr。过滤混合物并将滤液浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-20％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(230mg，73.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:445(M+H)⁺。

步骤5：2-(5-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸甲酯

向2-(5-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸甲酯(230mg,0.5mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加PPTS(262mg,1.0mmol)并将混合物在60℃搅拌16hr。将混合物用DCM(10mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-40％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(75mg，40.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:361(M+H)⁺。

步骤6：2-(5-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸甲酯

在0℃，向2-(5-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸甲酯(20mg,0.05mmol)和2-氯-4-环丁基嘧啶(18mg,0.1mmol)于THF(4mL)中的混合物中逐滴添加t-BuOK(0.1mL，1M，于THF中)。添加后，将混合物在室温搅拌16hr。将反应用冰冷却的饱和NH₄Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到呈白色固体的标题化合物(15mg，55.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:493(M+H)⁺。

步骤7：2-(5-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸

向2-(5-(6-(5-(((4-环丁基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸甲酯(15mg,0.03mmol)于THF(2mL)、MeOH(1mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加LiOH(10mg,0.2mmol)并将混合物在室温下搅拌3hr。将混合物浓缩至干并将残余物溶解在水(5mL)中。将混合物用EtOAc(2x3mL)洗涤，用1NHCl水溶液酸化至pH～4，并用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(C18，0％-90％乙腈，于H₂O中，含有0.1％ HCOOH)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(4mg，27.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:479(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.40(dd,J＝5.1,1.0Hz,1H),7.81-7.84(m,2H),6.97(d,J＝5.1Hz,1H),6.22-6.12(m,2H),4.24(s,3H),4.08-3.78(m,2H),3.71-3.63(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.30-3.11(m,3H),2.60-2.48(m,4H),2.24-2.17(m,5H),2.08-1.96(m,2H),1.95-1.61(m,2H)。

实例29：2-[(5R)-5-(2-乙基-6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)氧杂环己烷-3-基]乙酸

步骤1：2-[5-(6-{5-[(甲磺酰氧基)甲基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-甲基吡啶-3-基)氧杂环己烷-3-基]乙酸甲酯

在0℃，向2-(5-(6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸甲酯(30mg,0.08mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(25mg,0.25mmol)，随后添加MsCl(20mg,0.18mmol)。添加后，将混合物在室温搅拌2hr。将混合物用DCM(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到呈无色油状物的标题化合物(32mg，87.7％产率)，其不经纯化直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)m/z:439(M+H)⁺。

步骤2：2-(5-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸甲酯

向2-[5-(6-{5-[(甲磺酰氧基)甲基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-甲基吡啶-3-基)氧杂环己烷-3-基]乙酸甲酯(32mg,0.07mmol)和5-丙基吡啶-2(1H)-酮(10mg,0.07mmol)于甲苯(4mL)和H₂O(1mL)中的混合物中添加TBAF(5mg,0.019mmol)和K₂CO₃(25mg,0.18mmol)，并将所得混合物在110℃搅拌16hr。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色固体的标题化合物(30mg，83.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:480(M+H)⁺。

步骤3：2-(5-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸

向2-(5-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸甲酯(30mg,0.061mmol)于THF(2mL)、MeOH(1mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加LiOH(10mg,0.2mmol)并将混合物在室温搅拌3hr。将混合物浓缩至干并将残余物溶解在水(5mL)中。将混合物用EtOAc(2x3mL)洗涤，用1N HCl水溶液酸化至pH～4，并用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(C18，0％-90％乙腈，于H₂O中，含有0.1％ TFA)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(9.5mg，32.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:466(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.96-7.70(m,3H),7.36(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),6.47(d,J＝9.3Hz,1H),5.77(d,J＝1.4Hz,2H),4.23(d,J＝1.4Hz,3H),4.07-3.81(m,2H),3.71-3.64(m,1H),3.49-3.33(m,1H),3.23-3.14(m,1H),2.68(d,J＝10.3Hz,3H),2.57-2.45(m,1H),2.30-2.19(m,4H),2.11-1.97(m,1H),1.93-1.53(m,1H),1.44-1.34(m,2H),0.78(td,J＝7.3,1.6Hz,3H)。

实例30：2-(4-{2-乙基-6-[1-甲基-5-({[甲基(丙基)氨基甲酰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基}氧杂环己烷-2-基)乙酸

步骤1：(E)-3-(丁-3-烯-1-基氧基)丙烯酸乙酯

在0℃历时15min向丙-2-炔酸乙酯(10mL,0.1mol)和4-甲基吗啉(11mL,0.1mol)于DCM(150mL)中的混合物中逐滴添加丁-3-烯-1-醇(8.7mL,0.1mol)，并将混合物在室温下搅拌3hr。将混合物用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-30％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(12.3g，72.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:171(M+1)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.60(d,J＝12.6Hz,1H),5.80(ddt,J＝17.0,10.2,6.7Hz,1H),5.20(d,J＝12.6Hz,1H),5.17-5.08(m,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.89(t,J＝6.6Hz,2H),2.47(q,J＝6.7Hz,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤2：2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸甲酯

在0℃历时30min向(E)-3-(丁-3-烯-1-基氧基)丙烯酸乙酯(5.1g,30mmol)于干DCM(100mL)中的溶液中逐滴添加TFA(12mL)，并将混合物在0℃搅拌2hr。完成后，将反应混合物浓缩至干并用EtOAc(100mL)稀释。将混合物用冰冷却的1N NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物溶解在MeOH(80mL)中并添加K₂CO₃(13g,92mmol)。将所得混合物在25℃搅拌30min。用1N AcOH水溶液将混合物的pH值调节至7，并将混合物用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-20％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(2.3g，40％产率)。

步骤3：2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸甲酯

向2-(4-羟基氧杂环己烷-2-基)乙酸乙酯(1.5g,8.0mmol)于丙酮(20mL)中的混合物中添加新制备的琼斯试剂(10mL)并将混合物在室温搅拌5hr。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NaHSO₃水溶液和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-30％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.1g，74.1％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.35-4.24(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.72(s,3H),3.72-3.65(m,1H),2.69(dd,J＝15.5,7.8Hz,1H),2.65-2.56(m,1H),2.56-2.45(m,2H),2.43-2.31(m,2H)。

步骤4：(Z)-2-(4-(2-对甲苯磺酰肼基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸甲酯

将2-(4-氧杂环-2-基)乙酸乙酯(900mg,5.0mmol)和4-甲基苯磺酰肼(970mg,5.0mmol)于EtOH(20mL)中的混合物在室温下搅拌3hr。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-30％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.5g，78.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:341(M+1)⁺。

步骤5：2-[4-(2-乙基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)氧杂环己烷-2-基]乙酸甲酯

向3-溴-2-乙基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶(760mg,2.0mmol)、2-[(3R)-哌啶-3-基]乙酸乙酯(420mg,2.0mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中添加K₂CO₃(830mg,6.0mmol)，并将混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水和饱和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-50％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(170mg，30.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:459(M+1)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(s,1H),5.46(dd,J＝12.7,1.9Hz,1H),5.33(dd,J＝12.7,1.7Hz,1H),4.79-4.69(m,1H),4.16(s,3H),4.15-4.10(m,1H),4.00-3.91(m,1H),3.86(dd,J＝13.9,5.8Hz,1H),3.71(s,3H),3.65(td,J＝11.7,2.5Hz,1H),3.50(dd,J＝11.2,4.2Hz,1H),3.08(ddd,J＝12.0,8.2,3.8Hz,1H),2.90(q,J＝7.5Hz,2H),2.63(dd,J＝15.3,7.8Hz,1H),2.47(dd,J＝15.3,5.1Hz,1H),1.87-1.74(m,3H),1.70(td,J＝9.5,4.4Hz,3H),1.59(dd,J＝8.5,4.1Hz,3H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H)。

步骤6：2-(4-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸乙酯

向2-[4-(2-乙基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)氧杂环己烷-2-基]乙酸甲酯(340mg,0.8mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中添加PPTS(600mg,2.4mmol)并将混合物在60℃搅拌3hr。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶：0％-40％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(210mg，75.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:375(M+1])⁺。通过手性SFC进一步纯化标题化合物，得到如下四种非对映异构体：化合物7-1(峰1，保留时间：2.510min)、化合物7-2(峰2，保留时间：2.798min)、化合物7-3(峰3，保留时间：3.647min)和化合物7-4(峰4，保留时间：4.346min)。SFC条件：柱：ChiralCel OJ,250×21.2mm I.D.,5μm；流动相：A用于CO₂并且B用于MeOH+0.1％NH₃H₂O；流量：50mL/min；柱温：35℃。

步骤7：2-(4-{2-乙基-6-[1-甲基-5-({[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基}氧杂环己烷-2-基)乙酸甲酯

在0℃，向2-(4-(2-乙基-6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)乙酸乙酯(40mg,0.1mmol)和吡啶(50mg,0.6mmol)于DCM(5mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸4-硝基苯酯(73mg,0.4mmol)于DCM(1mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2hr。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色固体的标题化合物(80mg，100％产率)，其不经纯化直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)m/z:540(M+1)⁺。

步骤8：2-(4-{2-乙基-6-[1-甲基-5-({[甲基(丙基)氨基甲酰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基}氧杂环己烷-2-基)乙酸甲酯

在0℃，向2-(4-{2-乙基-6-[1-甲基-5-({[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基}氧杂环己烷-2-基)乙酸甲酯(80mg,0.1mmol)和DIPEA(66mg,0.5mmol)于THF(4mL)中的混合物中添加甲基(丙基)胺(22mg,0.3mmol)，并将混合物在室温搅拌2hr。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到呈白色固体的标题化合物(32mg，66.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:474(M+1)⁺。

步骤9：2-(4-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸

向2-(4-{2-乙基-6-[1-甲基-5-({[甲基(丙基)氨基甲酰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基}氧杂环己烷-2-基)乙酸甲酯(32mg,0.7mmol)于MeOH(1mL)、水(1mL)和THF(4mL)中的溶液中添加LiOH(21mg,0.5mmol)，并将混合物在25℃搅拌1hr。将混合物浓缩至干并将残余物溶解在水(10mL)中。将混合物用EtOAc洗涤，用1N HCl水溶液酸化至pH～3，并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(C18，0％-90％乙腈，于H₂O中，含有0.1％ TFA)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(18.1mg，53.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:460(M+1)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(dd,J＝20.9,8.2Hz,1H),5.77(d,J＝4.7Hz,2H),4.19(s,3H),4.15-4.00(m,1H),3.99-3.88(m,1H),3.84-3.63(m,1H),3.29-3.05(m,4H),2.96(dd,J＝13.4,6.0Hz,2H),2.83(d,J＝17.6Hz,3H),2.52-2.48(m,1H),1.88-1.67(m,3H),1.59-1.39(m,2H),1.39-1.29(m,4H),0.77(dt,J＝79.5,7.5Hz,3H)。

表3中的以下实例是通过使用与用于制备本文所述实例的方法类似的方法由适当的起始材料制备的。

表3

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实例38：2-[3-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)环己基]乙酸

步骤1：3-氧代环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯

在0℃，向环己烷-1,3-二酮(2g,17.8mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加t-BuOK(21.4mL,21.4mmol)，并将混合物在此温度搅拌30min，然后分批添加N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-三氟甲基磺酰基甲磺酰胺(8.4g,21.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2hr。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NH₄Cl水溶液和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-10％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(3.2g，73.5％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.07(t,J＝1.3Hz,1H),2.69(td,J＝6.2,1.3Hz,2H),2.50-2.42(m,2H),2.18-2.08(m,2H)。

步骤2：5-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-3-酮

在N₂气氛下，向5-氧代-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基三氟甲磺酸酯(330mg,1.3mmol)和2-甲基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(667mg,1.6mmol)于1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的混合物中添加Na₂CO₃(426mg,4.0mmol)、Pd(PPh₃)₄(155mg,0.13mmol)，添加后，将混合物在N₂气氛下脱气三次并在60℃搅拌2hr。将混合物用水稀释并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-40％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(480mg，93.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:385(M+H)⁺。

步骤3：2-[(1Z)-3-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)环己-2-烯-1-亚基]乙酸甲酯

在-70℃，向2-(三甲基甲硅烷基)乙酸乙酯(0.3mL,1.6mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2.4mL,4.7mmol)。在此温度搅拌30min后，添加3-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)环己-2-烯-1-酮(600mg,1.6mmol)于THF(5mL)中的溶液，并将所得混合物在-70℃搅拌30min。将反应混合物用冰冷却的饱和NH₄Cl水溶液和盐水淬灭，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-40％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(500mg，70.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:453(M+H)⁺。

步骤4：2-[3-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)环己基]乙酸乙酯

在0℃，向2-[(1Z)-3-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)环己-2-烯-1-亚基]乙酸乙酯(500mg,1.1mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(30mg,0.2mmol,10％wt)，并将混合物在N₂气氛下脱气三次并在H₂气球下于室温搅拌16hr。过滤混合物并将滤液浓缩至干，得到呈白色半固体的标题化合物(460mg，91.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:457(M+H)⁺。

步骤5：2-(3-{6-[5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]-2-甲基吡啶-3-基}环己基)乙酸乙酯

向2-[(1Z)-3-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)环己-2-烯-1-亚基]乙酸乙酯(460mg,1mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加PPTS(1.2g,5.1mmol)并将混合物在50℃搅拌16hr。将混合物减压浓缩至干，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(用PE:EtOAc＝1:1洗脱)，得到呈浅黄色固体的标题化合物(270mg，72.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:373(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.70-7.64(m,1H),4.85(s,2H),4.18-4.11(m,2H),4.08(d,J＝7.4Hz,3H),3.00-2.74(m,1H),2.64-2.58(m,3H),2.54(d,J＝6.7Hz,1H),2.31-2.20(m,1H),2.01-1.81(m,3H),1.78-1.58(m,4H),1.43-1.30(m,1H),1.28-1.23(m,4H),1.20-1.04(m,1H)。

步骤6：2-(4-{5-[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环己基]-6-甲基吡啶-2-基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙烷-1-磺酸

在0℃，向2-(3-{6-[5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]-2-甲基吡啶-3-基}环己基)乙酸乙酯(30mg,0.08mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(0.1mL,0.24mmol)，随后添加MsCl(0.1mL,0.1mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌30min。TLC显示反应完成，将混合物用冰水稀释并用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色固体的标题化合物(33mg，90.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:451(M+H)⁺。

步骤7：2-(4-{5-[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环己基]-6-甲基吡啶-2-基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙烷-1-磺酸

向2-[3-(6-{5-[(甲磺酰氧基)甲基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-甲基吡啶-3-基)环己基]乙酸乙酯(35mg,0.07mmol)和5-丙基-1,2-二氢吡啶-2-酮(13mg,0.1mmol)于甲苯(4mL)和水(1mL)中的混合物中添加K₂CO₃(32mg,0.2mmol)和TBAF(2.0mg,0.01mmol)，并将混合物在100℃搅拌16hr。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，并用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色固体的标题化合物(30mg，78.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:492(M+H)⁺。

步骤8：2-[3-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)环己基]乙酸

向2-[3-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-1-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)环己基]乙酸乙酯(35mg,0.07mmol)于MeOH(1mL)、水(1mL)和THF(2mL)中的溶液中添加LiOH(30mg,0.7mmol)，并将混合物在25℃搅拌1hr。将反应混合物用1M HCl水溶液酸化，并用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(C18，0％-90％乙腈，于H2O中，含有0.1％ TFA)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(20mg，60.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:464(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.75-7.68(m,1H),7.29(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),6.35(d,J＝9.2Hz,1H),5.62(d,J＝16.3Hz,2H),4.19(d,J＝11.8Hz,3H),2.88(dd,J＝48.2,11.8Hz,1H),2.61(d,J＝1.3Hz,3H),2.48-2.30(m,1H),2.17(dd,J＝9.3,5.4Hz,3H),1.90-1.70(m,3H),1.60(dd,J＝26.6,14.9Hz,3H),1.45(dd,J＝26.5,14.4Hz,1H),1.38-1.13(m,3H),1.13-0.82(m,1H),0.71(t,J＝7.3Hz,3H)。

实例39：2-{3-[6-(5-{[(4-环丁基嘧啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基]环己基}乙酸

步骤1：2-{3-[6-(5-{[(4-环丁基嘧啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基]环己基}乙酸乙酯

在0℃，向2-(3-{6-[5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]-2-甲基吡啶-3-基}环己基)乙酸乙酯(40mg,0.11mmol)和2-氯-4-环丁基嘧啶(27mg,0.16mmol)于THF(5mL)中的混合物添加t-BuOK(0.16mL，0.16mmol，1M，于THF中)，并将混合物在室温搅拌1hr。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH₄Cl水溶液和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色固体的标题化合物(48mg，88.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:505(M+H)⁺。

步骤2：2-{3-[6-(5-{[(4-环丁基嘧啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基]环己基}乙酸

向2-{3-[6-(5-{[(4-环丁基嘧啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基]环己基}乙酸乙酯(48mg,0.1mmol)于MeOH(1mL)、水(1mL)和THF(4mL)中的溶液中添加LiOH(40mg,0.9mmol)，并将混合物在25℃搅拌1hr。将反应混合物浓缩至干。将残余物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2x5mL)萃取。将水层用1MHCl水溶液酸化至pH～3，并用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的标题化合物(10mg，22.1％产率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.39(d,J＝5.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝9.3Hz,1H),6.96(d,J＝5.1Hz,1H),6.21-6.11(m,2H),4.23(s,3H),3.48(q,J＝8.6Hz,1H),2.92(dt,J＝66.1,11.7Hz,1H),2.70-2.53(m,1H),2.51(s,3H),2.47(d,J＝13.8Hz,1H),2.22(ddd,J＝17.3,7.8,3.1Hz,5H),2.04-1.94(m,2H),1.91-1.84(m,2H),1.83-1.72(m,2H),1.68(s,1H),1.61-1.35(m,2H),1.30-1.02(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:477(M+H)⁺。

实例40和实例41：(R)或(S)-2-(3,3-二氟-5-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酸和(S)或(R)-2-(3,3-二氟-5-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酸

步骤1：2-[苄基(2-氧代丙基)氨基]乙酸乙酯

在0℃，向2-(苄氨基)乙酸乙酯(9.7mL,51.7mmol)和NaHCO₃水溶液(25.8mL，103.2mmol，4M，于水中)于THF(100mL)中的混合物中逐滴添加1-氯丙-2-酮(4.9mL,62.1mmol)，持续15min。添加后，将所得溶液在80℃搅拌过夜。冷却至0℃后，将反应混合物用EtOAc(100mL)和水(100mL)处理，将有机层分离，并用EtOAc(150mL)萃取水层。将合并的有机物真空浓缩至干，并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-50％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(6.6g，51.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:250(M+H)⁺。

步骤2：1-苄基-5-氧代-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基三氟甲磺酸酯

在0℃，向2-[苄基(2-氧代丙基)氨基]乙酸乙酯(5.6g,22.5mmol)于THF(60mL)中的溶液中逐滴添加t-BuOK(22.5mL，22.5mmol，1M，于THF中)，持续15min。添加后，将混合物在0℃再搅拌0.5hr。在0℃将N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N三氟甲基磺酰基甲磺酰胺(8.8g,22.5mmol)于THF(20mL)中的溶液添加至上述混合物中持续15min，并将所得溶液在0℃搅拌1hr。将反应混合物用EtOAc(50mL)和水(50mL)处理，将有机层分离，并用EtOAc(50mL)萃取水层。将合并的有机层减压浓缩至干，并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-50％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.8g，23.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:336(M+H)⁺。

步骤3：1-苄基-2'-甲基-6'-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,6-二氢-[3,3'-联吡啶]-5(2H)-酮

在N₂气氛下于0℃，向1-苄基-5-氧代-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(990mg,2.9mmol)、2-甲基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(1.1g,2.7mmol)和Na₂CO₃(853mg,8.1mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中添加Pd(PPh₃)₄(155mg,0.13mmol)。添加后，将所得溶液在N₂下脱气三次并在60℃搅拌3hr。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-100％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(760mg，59.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:474(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(d,J＝4.4Hz,4H),7.33-7.27(m,1H),6.14(t,J＝1.4Hz,1H),5.41-5.25(m,2H),4.79-4.73(m,1H),4.16(s,3H),3.91-3.82(m,1H),3.75(s,2H),3.55-3.47(m,1H),3.44(s,2H),3.30(s,2H),2.50(s,3H),1.70-1.49(m,6H)。

步骤4：1-苄基-2'-甲基-6'-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-[3,3'-联吡啶]-5-醇

在0℃，向1-苄基-5-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-酮(630mg,1.3mmol)于MeOH(10mL)中溶液中添加NiCl₂(428mg,2.7mmol)，然后分批添加NaBH₄(113mg,2.7mmol)。添加后，将混合物在室温再搅拌3hr。将反应混合物倒入冰冷却的饱和NH₄Cl水溶液中并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-50％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(430mg，68％产率)。LC/MS(ESI)m/z:476(M+H)⁺。

步骤5：3-羟基-5-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向1-苄基-5-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇(430mg,0.9mmol)和Boc₂O(456mg,2.0mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg,10％wt)，将混合物在N₂气氛下脱气三次，并在H₂气球下于室温下搅拌16hr。过滤混合物并将滤液减压浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(0％-40％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(320mg，72.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:488(M+H)⁺。

步骤6：(S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-(N-甲基-4-硝基苯基磺酰胺基)己-5-烯酰胺

在-70℃，向DMSO(0.2mL,2.5mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加草酰氯(0.1mL,1.3mmol)。添加后，将混合物在-70℃再搅拌10min。在-70℃，将3-羟基-5-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg,0.5mmol)于DCM(2mL)中的溶液逐滴添加到上述混合物中，持续10min，并将反应混合物在该温度搅拌1hr。在-70℃，将TEA(0.4mL,2.8mmol)逐滴添加到上述混合物中，并将所得混合物在-70℃至室温下搅拌1hr。将混合物DCM(10mL)稀释，用水和饱和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-40％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(210mg，80.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:486(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),5.34-5.24(m,2H),4.73-4.67(m,1H),4.22(m,1H),4.08(s,3H),3.92-3.77(m,2H),3.49-3.40(m,2H),3.27(s,1H),2.97(m,1H),2.77-2.61(m,2H),2.57(s,3H),1.73-1.60(m,2H),1.54-1.45(m,4H),1.40(s,9H)。

步骤7：3.3-二氟-5-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃，向3-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg,0.37mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加DAST(187mg,0.8mmol)。添加后，将反应混合物在室温下搅拌1hr。将混合物倒入冰冷却的饱和NaHCO₃水溶液中，并用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(0％-50％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(145mg，77.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:508(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(dd,J＝8.1,4.0Hz,1H),7.50(t,J＝6.7Hz,1H),5.45-5.32(m,2H),4.78-4.76(m,1H),4.36(dd,J＝24.0,8.2Hz,1H),4.16(s,3H),3.89(t,J＝9.3Hz,1H),3.53(dd,J＝10.4,4.5Hz,1H),3.32-3.20(m,1H),3.09-2.91(m,1H),2.67(s,3H),2.64(s,1H),2.38(s,1H),1.84-1.64(m,4H),1.62-1.54(m,4H),1.50(s,9H)。

步骤8：{4-[5-(5,5-二氟哌啶-3-基)-6-甲基吡啶-2-基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲醇盐酸盐

在0℃，向3,3-二氟-5-(2-甲基-6-{1-甲基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.3mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(0.5mL,2mmol,4M)。在室温下搅拌2hr后，将混合物减压浓缩至干，得到呈黄色固体的标题化合物(110mg，100％产率)，其直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)m/z:304(M+H)⁺。

步骤9：2-(3,3-二氟-5-{6-[5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]-2-甲基吡啶-3-基}哌啶-1-基)乙酸乙酯

在0℃，向{4-[5-(5,5-二氟哌啶-3-基)-6-甲基吡啶-2-基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲醇盐酸盐(94mg,0.26mmol)和DIPEA(0.16mL,1mmol)于THF(5mL)中的混合物中添加2-溴乙酸乙酯(48mg,0.3mmol)并将混合物在室温下搅拌3hr。将反应减压浓缩至干，并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-60％的EtOAc，于PE中)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(55mg，51.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:410(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝10.5Hz,1H),4.83(s,2H),4.19(m,2H),4.08(s,3H),3.47(s,2H),3.39(m,1H),3.22(m,1H),2.97(m,2H),2.72(m,1H),2.66(s,3H),2.34(m,1H),2.06-1.87(m,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤10：2-[3,3-二氟-5-(6-{5-[(甲磺酰氧基)甲基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基]乙酸乙酯

在0℃，向2-(3,3-二氟-5-{6-[5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]-2-甲基吡啶-3-基}哌啶-1-基)乙酸乙酯(55mg,0.14mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(0.1mL,0.7mmol)和MsCl(24mg,0.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌2hr。将混合物用DCM(5mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色固体的标题化合物(60mg，88.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:488(M+H)⁺。

步骤11：(R)或(S)-2-(3,3-二氟-5-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(12-P1)和(S)或(R)-2-(3,3-二氟-5-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(12-P2)

向2-[3,3-二氟-5-(6-{5-[(甲磺酰氧基)甲基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基]乙酸乙酯(60mg,0.12mmol)和5-丙基-1,2-二氢吡啶-2-酮(25mg,0.18mmol)于甲苯(2mL)和H₂O(1mL)中的混合物中添加K₂CO₃(55.2mg,0.4mmol)和TBAF(5mg，催化剂)，并将混合物在110℃搅拌3hr。将混合物用EtOAc(5mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到外消旋产物，将其通过手性SFC纯化，得到呈黄色固体的化合物12-P1(峰1，保留时间：4.88min)(16mg，25％产率)和化合物12-P2(峰2，保留时间：5.08min)(22mg，34.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:529(M+H)⁺。尚未指定绝对立体化学。SFC条件：柱：ChiralPak OJ,250×21.2mm I.D.,5μm；流动相：A用于CO₂并且B用于Methanol(0.1％ NH₄OH)；梯度：B 30％；流速：50mL/min；柱温：35℃。

实例40：(R)或(S)-2-(3,3-二氟-5-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酸

向化合物12-P1(16mg,0.03mmol)于THF(1mL)、MeOH(0.5mL)和H₂O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH(5mg,0.1mmol)并将混合物在室温下搅拌3hr。将反应用1N HCl水溶液处理至pH～4并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(C18，0％-90％乙腈，于H₂O中，含有0.1％ HCOOH)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(5.8mg，35.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:501(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),6.50(d,J＝9.1Hz,1H),5.74(s,2H),4.22(s,3H),3.55(s,2H),3.50(s,1H),3.40(d,J＝10.0Hz,1H),3.12(s,1H),2.97(m,1H),2.76-2.67(m,4H),2.37-2.27(m,3H),2.26-2.09(m,1H),1.42(m,2H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H)。

实例41：(S)或(R)-2-(3,3-二氟-5-(2-甲基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酸

使用与用于合成实例40的方法相同的方法，由实例40的化合物12-P2制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:501(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),6.50(d,J＝9.1Hz,1H),5.74(s,2H),4.22(s,3H),3.55(s,2H),3.50(s,1H),3.40(d,J＝10.0Hz,1H),3.12(s,1H),2.97(m,1H),2.76-2.67(m,4H),2.37-2.27(m,3H),2.26-2.09(m,1H),1.42(m,2H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H)。实例42：(1S,3S)-3-((6-(5-((4-(环丙基甲基)-3-甲基-2-氧代咪唑啉-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

步骤1：2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-醇

向3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(1g,2.72mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(840mg,3.3mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(99mg,0.136mmol)和KOAc(400mg,4.08mmol)，将混合物在N₂气氛下脱气三次，并在100℃搅拌16hr。将混合物冷却至0℃并逐滴添加H₂O₂水溶液(3mL,30％wt)并将所得混合物在0℃至室温下搅拌2hr。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用饱和Na₂SO₃水溶液和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0％-50％ EtOAc，于PE中)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(560mg，67.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:305(M+H)⁺。

步骤2：(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯

在0℃，向2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-醇(500mg,1.64mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-甲酸丙-2-基酯(612mg,3.29mmol)和PPh₃(1.29g,4.93mmol)，随后添加DIAD(0.98mL,4.93mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16hr。将混合物浓缩至干，并将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(310mg，39.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:473(M+H)⁺。

步骤3：(1S,3S)-3-((6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯

向(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯(310mg,0.66mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加PPTS(330mg,1.3mmol)并将混合物在50℃搅拌16hr。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝1:1)纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(174mg，68.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:389(M+H)⁺。

步骤4：(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯

在0℃，向(1S,3S)-3-((6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯(170mg,0.438mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加TEA(0.18mL,1.3mmol)和MsCl(0.068mL,0.88mmol)，并将混合物在室温下搅拌2hr。将混合物用DCM(5mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝2:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(152mg，74.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:467(M+H)⁺。

步骤5：(1S,3S)-3-((6-(5-((4-(环丙基甲基)-3-甲基-2-氧代咪唑啉-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

在0℃，向5-(环丙基甲基)-1-甲基咪唑啉-2-酮(44.6mg,0.29mmol)于DMF(2mL)中的溶液中分批添加NaH(19.3mg，0.48mmol，60％分散度，于矿物油中)，并将混合物在N₂气氛下于0℃搅拌30min。在0℃，添加(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙酯(150mg,0.32mmol)的溶液，并将混合物在N₂气氛下于室温下搅拌2hr。将反应混合物用冰水淬灭并将混合物在室温下搅拌2hr。将混合物浓缩至干并将残余物溶解在H₂O(10mL)中。将混合物用MTBE(2x5mL)洗涤，用1NHCl水溶液酸化至pH～4，并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(C18，10％-80％，MeCN，于H₂O中，含有0.1％ HCOOH)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(50mg，32.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:483(M+H)⁺。¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),5.01(s,2H),4.11(s,3H),3.50-3.41(m,2H),3.09-3.04(m,1H),2.80-2.74(m,4H),2.56-2.47(m,3H),2.14-2.08(m,1H),1.95-1.90(m,3H),1.79-1.55(m,3H),1.51-1.43(m,2H),1.40-1.29(m,1H),0.49-0.43(m,1H),0.38-0.30(m,2H),0.03-0.01(m,2H)。

实例43：(1S,3S)-3-((2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-丙基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸

使用与用于合成实例2和实例42的顺序相同的合成顺序，合成标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:480(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.84-7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.68-7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.47-7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.34-7.40(m 1H),6.51-6.49(d,J＝9.2Hz,1H),5.82(s,2H),4.82-4.78(m,1H),4.18(s,3H),2.97-2.93(m,2H),2.80-2.75(m,1H),2.23-2.19(m,2H),2.13-2.09(m,1H),1.98-1.92(m,3H),1.79-1.64(m,4H),1.41-1.33(m,2H),1.31-1.28(t,J＝7.6Hz,3H),0.77-0.73(t,J＝7.6Hz,3H)。

实例44：(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(环丙基甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸

使用与用于合成实例2和实例42的顺序相同的合成顺序，合成标题化合物。LC/MS(ESI)m/z:492(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.88-7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.71-7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.48-7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.43-7.40(m,1H),6.53-6.50(d,J＝9.3Hz,1H),5.90(s,2H),4.79-4.82(m,1H),4.16(s,3H),2.95-2.91(m,2H),2.81-2.72(m,1H),2.16-2.14(d,J＝6.9Hz,2H),2.14-2.07(m,1H),2.00-1.89(m,3H),1.79-1.60(m,4H),1.26-1.32(m,3H),0.70-0.56(m,1H),0.31-0.23(m,2H),0.10-0.07(m,2H)。

生物测定

LPA1钙通量测定

本发明化合物作为LPA1抑制剂的有效性可以在LPA1功能性拮抗剂测定中如下确定。

将CHO-K1EDG2β-Arrestin细胞系(Eurofins DiscoverXCorporation，目录号93-0644C2)在聚D-赖氨酸包被的384孔微孔板(Corning，目录号356697)中以AssayComplete^TMCell Plating 35Reagent(Eurofins DiscoverXCorporation，目录号93-0563R35)过夜铺板(11,500个细胞/孔)。过夜培养后，在37℃用来自HitHunter Calcium No WashPLUS测定试剂盒(Eurofins DiscoverX Corporation，目录号93-0091)的钙指示剂染料对细胞进行加载，持续45分钟。然后用测定缓冲液[1X HBSS钙/镁(Corning，目录号21-023-CM)和20mM HEPES(Corning，目录号25-060-Cl)]将384孔聚丙烯微孔板(Greiner bio-one，目录号781280)上溶解在DMSO(Sigma，目录号276855)中的测试化合物稀释至中间浓度，然后通过Agilent Velocity 11以0.4％ DMSO的最终浓度添加到细胞中。添加化合物后，将测定板平衡至室温，持续30分钟。然后通过使用MolecularDevices FLIPR Tetra/>在含有[1X HBSS钙/镁(Corning，目录号21-023-CM)、20mMHEPES(Corning，目录号25-060-Cl)和0.1％ BSA(Sigma，目录号A8806)]的测定缓冲液中添加EC80浓度的LPA(目录号10010093)来刺激细胞。通过来自ChemInnovation Software,Inc的化学和生物信息系统确定IC50值。

测试本发明的化合物抑制LPA1的活性，如在本文所述的LPA1功能性拮抗剂测定中所确定的。表4给出了LPA1测定的结果。

表4.LPA1测定中的活性数据*

*A：<100nM；B：100～500nM；C：500～5000nM；D：5000nM～10mM

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本技术可以包括但不限于以下带编号的段落中列举的特征和特征的组合，应当理解，以下段落不应被解释为限制所附权利要求的范围或强制所有这些特征必须包括在这些权利要求中。

1)一种式(I)化合物，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中：

A环是选自以下各项的5元杂环基或6元环己基或杂环基：

L¹为共价键、NH、O或S；条件是，当L¹为共价键时，A环选自式(A1)、(A2)、(A3)、(A4)或(A5)；进一步条件是，当L¹为NH或S时，A环选自式(A6)或(A7)；并且进一步条件是，当L¹为O时，A环选自式(A6)；

L²为共价键或(CR⁷R⁷)_p；

L³为共价键、O或NR⁷，条件是L²和L³中的至少一者不是共价键；

Q为C(＝O)NR⁹R¹⁰、C(＝O)OR¹⁰或选自5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基的环，其中环成员包含至少一个碳原子、至少一个氮原子以及任选地1-4个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子，其中氧可以是环成员和/或连接至环成员的氧代基团，并且其中该环被(R³)_n和一个R⁴取代；

X¹为N、O或CR^6a；

X²为N或NR⁶；

X³为N、NR⁶或CR⁶，其中虚线圆圈表示形成五元芳环的键；

Y¹、Y²、Y³和Y⁴各自独立地为N或CR⁵，条件是Y¹、Y²、Y³和Y⁴中的至少一者但不超过两者为N；

Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自独立地为CH₂或O，条件是Z¹、Z²、Z³和Z⁴中只有一者为O；

R¹在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b、C_1-6烷基-NR_aR_b或4-6元杂环基，或R¹和R¹与它们所连接的碳原子一起形成酮(C＝O)；

R²在每次出现时独立地为氢、氘、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R²和R²与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

R³在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

R⁴为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-6元杂芳基环或被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-7元杂环基环，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b或C_1-6烷基-NR_aR_b；

R^6a和R⁶中的每一者独立地为氢、卤素、CN、C_1-4烷基或环丙基；

R⁷在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R⁷和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

R⁹和R¹⁰的每次出现独立地为氢、被1-4个R¹¹取代的C_1-6烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6烯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6炔基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-苯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-6元杂芳基环、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-7元杂环基环；或R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成被1-4个R¹¹取代的饱和或不饱和3-7元杂环，该环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子；

R¹¹在每次出现时独立地为氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基或O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R¹²在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基或C_3-7环烷基，或R¹²和R¹²与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基环；

R_a和R_b的每次出现独立地为氢或C_1-6烷基，或R_a和R_b与它们所连接的氮原子一起形成含有三个至七个环原子的饱和或不饱和杂环，该环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子，并且可以任选地被一个至三个选自由C₁-₄烷基、苯基和苄基组成的组的基团取代，这些基团可以相同或不同；

m为0、1、2或3；

n为0、1或2；

p在每次出现时独立地为1、2、3或4；

q在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。

2)根据段落1所述的化合物，其中A环选自式(A1)。

3)根据段落1所述的化合物，其中A环选自式(A2)。

4)根据段落1所述的化合物，其中A环选自式(A3)。

5)根据段落1所述的化合物，其中A环选自式(A4)。

6)根据段落1所述的化合物，其中A环选自式(A5)。

7)根据段落1所述的化合物，其中A环选自式(A6)。

8)根据段落1所述的化合物，其中A环选自式(A7)。

9)根据段落1至8中任一项所述的化合物，其中L¹为共价键。

10)根据段落1至8中任一项所述的化合物，其中L¹为NH。

11)根据段落1至8中任一项所述的化合物，其中L¹为O。

12)根据段落1至8中任一项所述的化合物，其中L¹为S。

13)根据段落1至12中任一项所述的化合物，其中R¹在每次出现时独立地为氢。

14)根据段落1至12中任一项所述的化合物，其中R¹在每次出现时独立地为卤素。

15)根据段落1至12中任一项所述的化合物，其中m为2，一个R¹为氢，并且另一个R¹为卤素。

16)根据段落1至12中任一项所述的化合物，其中m为2，一个R¹为氢，并且另一个R¹为F。

17)根据段落1至12中任一项所述的化合物，其中m为2，R¹在每次出现时独立地为F。

18)根据段落1至17中任一项所述的化合物，其中R²在每次出现时独立地为氢。

19)根据段落1至17中任一项所述的化合物，其中R²在每次出现时独立地为C_1-4烷基。

20)根据段落1至17中任一项所述的化合物，其中R²在每次出现时独立地为C_3-5环烷基。

21)根据段落1至17中任一项所述的化合物，其中R²和R²与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环。

22)根据段落1至17中任一项所述的化合物，其中一个R²为氢，并且另一个R²为甲基。

23)根据段落1至17中任一项所述的化合物，其中一个R²为氢，并且另一个R²为乙基或丙基。

24)根据段落1至17中任一项所述的化合物，其中一个R²为氢，并且另一个R²为环丙基。

25)根据段落1至17中任一项所述的化合物，其中R²和R²与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。

26)根据段落1至25中任一项所述的化合物，其中Y²为N，并且Y¹、Y³和Y⁴中的每一者独立地为CR⁵。

27)根据段落1至25中任一项所述的化合物，其中Y¹为CR⁵，Y²为N，并且Y³和Y⁴中的每一者独立地为CH。

28)根据段落1至25中任一项所述的化合物，其中Y¹为CR⁵，Y²为N，Y³为N，并且Y⁴ CH。

29)根据段落1至28中任一项所述的化合物，其中R⁵为甲基或乙基。

30)根据段落1至28中任一项所述的化合物，其中R⁵为CHF₂或CF₃。

31)根据段落1至28中任一项所述的化合物，其中R⁵为氢或CN。

32)根据段落1至31中任一项所述的化合物，其中X¹为N，X²为N，并且X³为NR⁶。

33)根据段落1至31中任一项所述的化合物，其中X¹为CH，X²为N，并且X³为NR⁶。

34)根据段落1至31中任一项所述的化合物，其中X¹为O，X²为N，并且X³为CR⁶。

35)根据段落1至34中任一项所述的化合物，其中R⁶为甲基。

36)根据段落1至35中任一项所述的化合物，其中L²为共价键。

37)根据段落1至35中任一项所述的化合物，其中L²为(CR⁷R⁷)_p。

38)根据段落1至35中任一项所述的化合物，其中L²为CH₂。

39)根据段落1至38中任一项所述的化合物，其中L³为共价键。

40)根据段落1至38中任一项所述的化合物，其中L³为O。

41)根据段落1至38中任一项所述的化合物，其中L³为NR⁷。

42)根据段落1至41中任一项所述的化合物，其中q为0。

43)根据段落1至41中任一项所述的化合物，其中q为1。

44)根据段落1至41中任一项所述的化合物，其中q为2。

45)根据段落1至44中任一项所述的化合物，其中R⁹为C_1-4烷基。

46)根据段落1至45中任一项所述的化合物，其中R¹⁰为被1-4个R¹¹取代的C_1-6烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6烯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6炔基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-苯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-6元杂芳基环、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-7元杂环基环。

47)根据段落1至45中任一项所述的化合物，其中R¹⁰为C_1-6烷基。

48)根据段落1至45中任一项所述的化合物，其中R¹⁰为(CH₂)_p-C_3-7环烷基。

49)根据段落1至45中任一项所述的化合物，其中R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成被1-4个R¹¹取代的饱和或不饱和的3-7元杂环，该环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子。

50)根据段落1至49中任一项所述的化合物，其中Q为C(＝O)NR⁹R¹⁰。

51)根据段落1至49中任一项所述的化合物，其中Q为选自5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基的环，其中环成员包含至少一个碳原子、至少一个氮原子以及任选地1-4个选自氮、氧和硫的额外的杂原子，其中氧可以是环成员和/或连接至环成员的氧代基团，并且其中该环被(R³)_n和一个R⁴取代。

52)根据段落51所述的化合物，其中Q环为：

其中的每一者在任何可用碳或氮位置处被(R³)_n和一个R⁴取代。

53)根据段落51所述的化合物，其中Q环为：

其中的每一者在任何可用碳或氮位置处被(R³)_n和一个R⁴取代。

54)根据段落1至53中任一项所述的化合物，其中R³在每次出现时独立地为氢、卤素或C_1-4烷基。

55)根据段落1至53中任一项所述的化合物，其中R³在每次出现时独立地为C_1-4烷基。

56)根据段落1至53中任一项所述的化合物，其中R³在每次出现时为甲基。

57)根据段落1至56中任一项所述的化合物，其中R⁴为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代。

58)根据段落1至56中任一项所述的化合物，其中R⁴为被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-6元杂芳基环，或被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-7元杂环基环。

59)根据段落1至56中任一项所述的化合物，其中R⁴为C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基或C_2-6烯基-C_3-7环烷基。

60)根据段落1所述的化合物，其具有式(II)的结构，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中：

A环是选自以下各项的5元杂环基或6元环己基或杂环基：

X¹为N或CR^6a；

R^6a为氢或甲基；

R⁶为氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；

Q环选自5元杂芳基或杂环基和6元杂芳基或杂环基，其中该Q环含有一个氮原子并且任选地含有1-4个选自氮、氧和硫的额外的杂原子，并且其中该Q环被(R³)_n和一个R⁴取代；并且

t为0、1、2或3。

61)根据段落60所述的化合物，其具有式(IIa)的结构

62)根据段落60所述的化合物，其具有式(IIb)的结构，

63)根据段落60所述的化合物，其具有式(IIc)的结构，

64)根据段落60至63中任一项所述的化合物，其中R¹在每次出现时独立地为氢。

65)根据段落60至63中任一项所述的化合物，其中R¹在每次出现时独立地为卤素。

66)根据段落60至63中任一项所述的化合物，其中m为2，一个R¹为氢，并且另一个R¹为卤素。

67)根据段落60至63中任一项所述的化合物，其中m为2，一个R¹为氢，并且另一个R¹为F。

68)根据段落60至63中任一项所述的化合物，其中m为2，并且R¹在每次出现时独立地为F。

69)根据段落60至68中任一项所述的化合物，其中R²在每次出现时独立地为氢。

70)根据段落60至68中任一项所述的化合物，其中R²在每次出现时独立地为C_1-4烷基。

71)根据段落60至68中任一项所述的化合物，其中R²在每次出现时独立地为C_3-5环烷基。

72)根据段落60至68中任一项所述的化合物，其中R²和R²与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环。

73)根据段落60至68中任一项所述的化合物，其中一个R²为氢，并且另一个R²为甲基。

74)根据段落60至68中任一项所述的化合物，其中一个R²为氢，并且另一个R²为乙基或丙基。

75)根据段落60至68中任一项所述的化合物，其中一个R²为氢，并且另一个R²为环丙基。

76)根据段落60至68中任一项所述的化合物，其中R²和R²与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。

77)根据段落60至76中任一项所述的化合物，其中部分为/>

78)根据段落60至77中任一项所述的化合物，其中R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基。

79)根据段落60至77中任一项所述的化合物，其中R⁵在每次出现时独立地为C_1-6烷基。

80)根据段落60至77中任一项所述的化合物，其中R⁵在每次出现时独立地为甲基或乙基。

81)根据段落60至77中任一项所述的化合物，其中R⁵在每次出现时独立地为CHF₂或CF₃。

82)根据段落60至80中任一项所述的化合物，其中X¹为N。

83)根据段落60至80中任一项所述的化合物，其中X¹为CH。

84)根据段落60至83中任一项所述的化合物，其中R⁶为甲基。

85)根据段落60至84中任一项所述的化合物，其中L²为(CR⁷R⁷)_p。

86)根据段落60至84中任一项所述的化合物，其中L²为CH₂。

87)根据段落60至86中任一项所述的化合物，其中L³为共价键。

88)根据段落60至86中任一项所述的化合物，其中L³为O。

89)根据段落60至86中任一项所述的化合物，其中L³为NR⁷。

90)根据段落60至89中任一项所述的化合物，其中Q环为：

其中的每一者在任何可用碳或氮位置处被(R³)_n和一个R⁴取代，并且n为0、1或2。

91)根据段落90所述的化合物，其中Q环在任何可用碳位置处被(R³)_n和一个R⁴取代，并且n为0、1或2。

92)根据段落60至89中任一项所述的化合物，其中Q环为：

其中的每一者在任何可用碳或氮位置处被(R³)_n和一个R⁴取代，并且n为0、1或2。

93)根据段落60至92中任一项所述的化合物，其中R³在每次出现时独立地为氢、卤素或C_1-4烷基。

94)根据段落60至92中任一项所述的化合物，其中R³在每次出现时独立地为C_1-4烷基。

95)根据段落60至92中任一项所述的化合物，其中R³在每次出现时独立地为甲基。

96)根据段落60至95中任一项所述的化合物，其中R⁴为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代。

97)根据段落60至95中任一项所述的化合物，其中R⁴为被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-6元杂芳基环，或被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-7元杂环基环。

98)根据段落60至95中任一项所述的化合物，其中R⁴为C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基或C_2-6炔基-C_3-7环烷基。

99)根据段落1所述的化合物，其具有式(III)的结构，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中：

A环是选自以下各项的5元杂环基或6元环己基或杂环基：

R¹在每次出现时独立地为氢、卤素、酮(＝O)、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b、C_1-6烷基-NR_aR_b或4-6元杂环基；

R²在每次出现时独立地为氢、氘、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R²和R²与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

Z¹、Z²、Z³和Z⁴中的每一者独立地为CH₂或O，条件是Z¹、Z²、Z³和Z⁴中只有一者为O；

R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b或C_1-6烷基-NR_aR_b；

X¹为N或CR^6a；

R^6a为氢或甲基；

R⁶为氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；

L²为共价键或(CR⁷R⁷)_p；

L³为共价键、O或NR⁷，条件是L²和L³中的至少一者不是共价键；

R⁷在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R⁷和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

R⁹和R¹⁰的每次出现独立地为氢、被1-4个R¹¹取代的C_1-6烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6烯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6炔基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-苯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-6元杂芳基环、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-7元杂环基环；或R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成被1-4个R¹¹取代的饱和或不饱和3-7元杂环，该环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子；

R¹¹在每次出现时独立地为氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R¹²在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基、C_3-7环烷基，或R¹²和R¹²与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基环；

R_a和R_b的每次出现独立地为氢或C_1-6烷基，或R_a和R_b与它们所连接的氮原子一起形成含有三个至七个环原子的饱和或不饱和杂环，所述环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子，并且可以任选地被一个至三个选自由C_1-4烷基、苯基和苄基组成的组的基团取代，这些基团可以相同或不同；

m为0、1、2或3；

t为0、1、2或3；

p在每次出现时独立地为1、2、3或4；

并且q在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。

100)根据段落99所述的化合物，其具有式(IIIa)的结构，

101)根据段落99所述的化合物，其具有式(IIIb)的结构。

102)根据段落99所述的化合物，其具有式(IIIc)的结构，

103)根据段落99至102中任一项所述的化合物，其中R¹在每次出现时独立地为氢。

104)根据段落99至102中任一项所述的化合物，其中R¹在每次出现时独立地为卤素。

105)根据段落99至102中任一项所述的化合物，其中一个R¹为氢，并且另一个R¹为卤素。

106)根据段落99至102中任一项所述的化合物，其中一个R¹为氢，并且另一个R¹为F。

107)根据段落99至102中任一项所述的化合物，其中R¹在每次出现时独立地为F。

108)根据段落99至107中任一项所述的化合物，其中部分为/>

109)根据段落99至108中任一项所述的化合物，其中R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素或C_1-6烷基。

110)根据段落99至108中任一项所述的化合物，其中R⁵在每次出现时独立地为C_1-6烷基。

111)根据段落99至108中任一项所述的化合物，其中R⁵在每次出现时独立地为甲基或乙基。

112)根据段落99至111中任一项所述的化合物，其中X¹为N。

113)根据段落99至111中任一项所述的化合物，其中X¹为CH。

114)根据段落99至113中任一项所述的化合物，其中R⁶为甲基。

115)根据段落99至114中任一项所述的化合物，其中L²为(CR⁷R⁷)_p。

116)根据段落99至114中任一项所述的化合物，其中L²为CH₂。

117)根据段落99至116中任一项所述的化合物，其中L³为共价键。

118)根据段落99至116中任一项所述的化合物，其中L³为O。

119)根据段落99至116中任一项所述的化合物，其中L³为NR⁷。

120)根据段落99至119中任一项所述的化合物，其中R⁹为C_1-4烷基。

121)根据段落99至120中任一项所述的化合物，其中R¹⁰为被1-4个R¹¹取代的C_1-6烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6烯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6炔基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-苯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-6元杂芳基环、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-7元杂环基环。

122)根据段落99至120中任一项所述的化合物，其中R¹⁰为C_1-6烷基。

123)根据段落99至120中任一项所述的化合物，其中R¹⁰为(CH₂)_q-C_3-7环烷基。

124)根据段落99至120中任一项所述的化合物，其中R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成被1-4个R¹¹取代的饱和或不饱和的3-7元杂环，该环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子。

125)根据段落1所述的化合物，其选自：

126)一种式(IV)化合物，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中：

R¹在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b、C_1-6烷基-NR_aR_b或4-6元杂环基，或R¹和R¹与它们所连接的碳原子一起形成酮(C＝O)；

R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b或C_1-6烷基-NR_aR_b；

X¹为N或CR^6a；

R^6a为氢或甲基；

R⁶为氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；

L²为(CR⁷R⁷)_p；

Q环为其中的每一者在

任何可用碳位置处被(R³)_n和一个R⁴取代；

R³在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

R⁴为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-6元杂芳基环、被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-7元杂环基环，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R⁷在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R⁷和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

R¹¹在每次出现时独立地为氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R_a和R_b的每次出现独立地为氢或C_1-6烷基，或R_a和R_b与它们所连接的氮原子一起形成含有三个至七个环原子的饱和或不饱和杂环，所述环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子，并且可以任选地被一个至三个选自由C_1-4烷基、苯基和苄基组成的组的基团取代，这些基团可以相同或不同；

m为0、1、2或3；

n为0、1或2；

t为0、1、2或3；

p在每次出现时独立地为1、2、3或4；

并且q在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。

127)根据段落126所述的化合物，其具有式(IVa)的结构，

128)根据段落126或127所述的化合物，其中m为0。

129)根据段落126至128中任一项所述的化合物，其中部分为/>

130)根据段落126至129中任一项所述的化合物，其中R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基。

131)根据段落126至129中任一项所述的化合物，其中R⁵在每次出现时独立地为C_1-6烷基。

132)根据段落126至129中任一项所述的化合物，其中R⁵在每次出现时独立地为甲基或乙基。

133)根据段落126至129中任一项所述的化合物，其中R⁵在每次出现时独立地为CHF₂或CF₃。

134)根据段落126至133中任一项所述的化合物，其中X¹为N。

135)根据段落126至133中任一项所述的化合物，其中X¹为CH。

136)根据段落126至135中任一项所述的化合物，其中R⁶为甲基。

137)根据段落126至136中任一项所述的化合物，其中L²为CH₂。

138)根据段落126至137中任一项所述的化合物，其中Q环为在任何可用碳位置处被(R³)_n和一个R⁴取代的/>

139)根据段落126至138中任一项所述的化合物，其中R³在每次出现时独立地为氢、卤素或C_1-4烷基。

140)根据段落126至138中任一项所述的化合物，其中R³在每次出现时独立地为C_1-4烷基。

141)根据段落126至138中任一项所述的化合物，其中R³在每次出现时独立地为甲基。

142)根据段落126至141中任一项所述的化合物，其中R⁴为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代。

143)根据段落126至141中任一项所述的化合物，其中R⁴为被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-6元杂芳基环，或被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-7元杂环基环。

144)根据段落126至141中任一项所述的化合物，其中R⁴为C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基或C_2-6炔基-C_3-7环烷基。

145)根据段落126所述的化合物，其选自：

146)一种药物组合物，其包含根据段落1至145中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。

147)一种用于在有需要的受试者中治疗与溶血磷脂酸受体1(LPAi)调节异常相关的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的根据段落1至145中任一项所述的化合物。

148)根据段落147所述的方法，其中该疾病是病理性纤维化(例如，肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、眼纤维化或胰腺纤维化)、特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病性肾病或系统性硬化症。

Claims (74)

1.一种式(I)化合物，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中：

A环是选自以下各项的5元杂环基或6元环己基或杂环基：

L¹为共价键、NH、O或S；条件是，当L¹为共价键时，A环选自式(A1)、(A2)、(A3)、(A4)或(A5)；进一步条件是，当L¹为NH或S时，A环选自式(A6)或(A7)；并且进一步条件是，当L¹为O时，A环选自式(A6)；

L²为共价键或(CR⁷R⁷)_p；

L³为共价键、O或NR⁷，条件是L²和L³中的至少一者不是共价键；

Q为C(＝O)NR⁹R¹⁰、C(＝O)OR¹⁰或选自5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基的环，其中环成员包含至少一个碳原子、至少一个氮原子以及任选地1-4个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子，其中氧可以是环成员和/或连接至环成员的氧代基团，并且其中所述环被(R³)_n和一个R⁴取代；

X¹为N、O或CR^6a；

X²为N或NR⁶；

X³为N、NR⁶或CR⁶，其中虚线圆圈表示形成五元芳环的键；

Y¹、Y²、Y³和Y⁴各自独立地为N或CR⁵，条件是Y¹、Y²、Y³和Y⁴中的至少一者但不超过两者为N；

Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自独立地为CH₂或O，条件是Z¹、Z²、Z³和Z⁴中只有一者为O；

R¹在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b、C_1-6烷基-NR_aR_b或4-6元杂环基，或R¹和R¹与它们所连接的碳原子一起形成酮(C＝O)；

R²在每次出现时独立地为氢、氘、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R²和R²与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

R³在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

R⁴为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-6元杂芳基环或被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-7元杂环基环，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b或C_1-6烷基-NR_aR_b；

R^6a和R⁶中的每一者独立地为氢、卤素、CN、C_1-4烷基或环丙基；

R⁷在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R⁷和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

R⁹和R¹⁰的每次出现独立地为氢、被1-4个R¹¹取代的C_1-6烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6烯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6炔基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-苯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-6元杂芳基环、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-7元杂环基环；或R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成被1-4个R¹¹取代的饱和或不饱和3-7元杂环，所述环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子；

R¹¹在每次出现时独立地为氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基或O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基是独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；R¹²在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基或C_3-7环烷基，或R¹²和R¹²与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基环；

R_a和R_b的每次出现独立地为氢或C_1-6烷基，或R_a和R_b与它们所连接的氮原子一起形成含有三个至七个环原子的饱和或不饱和杂环，所述环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子，并且可以任选地被一个至三个选自由C_1-4烷基、苯基和苄基组成的组的基团取代，这些基团可以相同或不同；

m为0、1、2或3；

n为0、1或2；

p在每次出现时独立地为1、2、3或4；

q在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中A环选自式(A1)。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中A环选自式(A2)。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中A环选自式(A3)。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中A环选自式(A4)。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中A环选自式(A5)。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中A环选自式(A6)。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中A环选自式(A7)。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中L¹为共价键。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中L¹为NH。

11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中L¹为O。

12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中L¹为S。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R¹在每次出现时独立地为氢。

14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R¹在每次出现时独立地为卤素。

15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中m为2，一个R¹为氢，并且另一个R¹为卤素。

16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中m为2，一个R¹为氢，并且另一个R¹为F。

17.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中m为2，R¹在每次出现时独立地为F。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R²在每次出现时独立地为氢。

19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R²在每次出现时独立地为C_1-4烷基。

20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R²在每次出现时独立地为C_3-5环烷基。

21.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R²和R²与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环。

22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中一个R²为氢，并且另一个R²为甲基。

23.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中一个R²为氢，并且另一个R²为乙基或丙基。

24.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中一个R²为氢，并且另一个R²为环丙基。

25.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R²和R²与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Y²为N，并且Y¹、Y³和Y⁴中的每一者独立地为CR⁵。

27.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Y¹为CR⁵，Y²为N，并且Y³和Y⁴中的每一者独立地为CH。

28.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Y¹为CR⁵，Y²为N，Y³为N，并且Y⁴ CH。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R⁵为甲基或乙基。

30.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R⁵为CHF₂或CF₃。

31.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R⁵为氢或CN。

32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中X¹为N，X²为N，并且X³为NR⁶。

33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中X¹为CH，X²为N，并且X³为NR⁶。

34.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中X¹为O，X²为N，并且X³为CR⁶。

35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中R⁶为甲基。

36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中L²为共价键。

37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中L²为(CR⁷R⁷)_p。

38.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中L²为CH₂。

39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中L³为共价键。

40.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中L³为O。

41.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中L³为NR⁷。

42.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中q为0。

43.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中q为1。

44.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中q为2。

45.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物，其中R⁹为C_1-4烷基。

46.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中R¹⁰为被1-4个R¹¹取代的C_1-6烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6烯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6炔基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-苯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-6元杂芳基环、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-7元杂环基环。

47.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中R¹⁰为C_1-6烷基。

48.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中R¹⁰为(CH₂)_p-C_3-7环烷基。

49.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成被1-4个R¹¹取代的饱和或不饱和的3-7元杂环，所述环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子。

50.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中Q为C(＝O)NR⁹R¹⁰。

51.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中Q为选自5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基的环，其中环成员包含至少一个碳原子、至少一个氮原子以及任选地1-4个选自氮、氧和硫的额外的杂原子，其中氧可以是环成员和/或连接至环成员的氧代基团，并且其中所述环被(R³)_n和一个R⁴取代。

52.根据权利要求51所述的化合物，其中Q环为：

其中的每一者在任何可用碳或氮位置处被(R³)_n和一个R⁴取代。

53.根据权利要求51所述的化合物，其中Q环为：

其中的每一者在任何可用碳或氮位置处被(R³)_n和一个R⁴取代。

54.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中R³在每次出现时独立地为氢、卤素或C_1-4烷基。

55.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中R³在每次出现时独立地为C_1-4烷基。

56.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中R³在每次出现时为甲基。

57.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中R⁴为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基-C_3-7环烷基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代。

58.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中R⁴为被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-6元杂芳基环，或被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-7元杂环基环。

59.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中R⁴为C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基或C_2-6烯基-C_3-7环烷基。

60.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)的结构，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中：

A环是选自以下各项的5元杂环基或6元环己基或杂环基：

X¹为N或CR^6a；

R^6a为氢或甲基；

R⁶为氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；

Q环选自5元杂芳基或杂环基和6元杂芳基或杂环基，其中所述Q环含有一个氮原子并且任选地含有1-4个选自氮、氧和硫的额外的杂原子，并且其中所述Q环被(R³)_n和一个R⁴取代；并且

t为0、1、2或3。

61.根据权利要求60所述的化合物，其具有式(IIa)的结构

62.根据权利要求60所述的化合物，其具有式(IIb)的结构，

63.根据权利要求60所述的化合物，其具有式(IIc)的结构，

64.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)的结构，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

其中：

A环是选自以下各项的5元杂环基或6元环己基或杂环基：

R¹在每次出现时独立地为氢、卤素、酮(＝O)、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b、C_1-6烷基-NR_aR_b或4-6元杂环基；

R²在每次出现时独立地为氢、氘、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R²和R²与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

Z¹、Z²、Z³和Z⁴中的每一者独立地为CH₂或O，条件是Z¹、Z²、Z³和Z⁴中只有一者为O；

R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b或C_1-6烷基-NR_aR_b；

X¹为N或CR^6a；

R^6a为氢或甲基；

R⁶为氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；

L²为共价键或(CR⁷R⁷)_p；

L³为共价键、O或NR⁷，条件是L²和L³中的至少一者不是共价键；

R⁷在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R⁷和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

R⁹和R¹⁰的每次出现独立地为氢、被1-4个R¹¹取代的C_1-6烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6烯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_2-6炔基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-苯基、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-6元杂芳基环、被1-4个R¹¹取代的(CR¹²R¹²)_q-5-7元杂环基环；或R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成被1-4个R¹¹取代的饱和或不饱和3-7元杂环，所述环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子；

R¹¹在每次出现时独立地为氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R¹²在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基、C_3-7环烷基，或R¹²和R¹²与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基环；

R_a和R_b的每次出现独立地为氢或C_1-6烷基，或R_a和R_b与它们所连接的氮原子一起形成含有三个至七个环原子的饱和或不饱和杂环，所述环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子，并且可以任选地被一个至三个选自由C_1-4烷基、苯基和苄基组成的组的基团取代，这些基团可以相同或不同；

m为0、1、2或3；

t为0、1、2或3；

p在每次出现时独立地为1、2、3或4；

并且q在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。

65.根据权利要求64所述的化合物，其具有式(IIIa)的结构，

66.根据权利要求64所述的化合物，其具有式(IIIb)的结构。

67.根据权利要求64所述的化合物，其具有式(IIIc)的结构，

68.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

69.一种式(IV)化合物，

或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，其中：

R¹在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b、C_1-6烷基-NR_aR_b或4-6元杂环基，或R¹和R¹与它们所连接的碳原子一起形成酮(C＝O)；

R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、OH、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、CN、C_3-7环烷基、NR_aR_b或C_1-6烷基-NR_aR_b；

X¹为N或CR^6a；

R^6a为氢或甲基；

R⁶为氢、卤素、CN、甲基、乙基、丙基或环丙基；

L²为(CR⁷R⁷)_p；

Q环为其中的每一者在任何可用碳位置处被(R³)_n和一个R⁴取代；

R³在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

R⁴为氢、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基、被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-6元杂芳基环、被1-4个R¹¹取代的(CH₂)_q-5-7元杂环基环，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R⁷在每次出现时独立地为氢、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，或R⁷和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

R¹¹在每次出现时独立地为氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_p-C_1-6烷氧基、苯基、(CH₂)_p-苯基、O(CH₂)_p-苯基、CN、C_3-7环烷基、(CH₂)_p-C_3-7环烷基、C_2-6烯基-C_3-7环烷基、C_2-6炔基、O(CH₂)_p-C_3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R_a和R_b的每次出现独立地为氢或C_1-6烷基，或R_a和R_b与它们所连接的氮原子一起形成含有三个至七个环原子的饱和或不饱和杂环，所述环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子，并且可以任选地被一个至三个选自由C_1-4烷基、苯基和苄基组成的组的基团取代，这些基团可以相同或不同；

m为0、1、2或3；

n为0、1或2；

t为0、1、2或3；

p在每次出现时独立地为1、2、3或4；

并且q在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。

70.根据权利要求69所述的化合物，其具有式(IVa)的结构，

71.根据权利要求70所述的化合物，其选自：

72.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至71中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。

73.一种用于在有需要的受试者中治疗与溶血磷脂酸受体1(LPAi)调节异常相关的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至71中任一项所述的化合物。

74.根据权利要求73所述的方法，其中所述疾病是病理性纤维化(例如，肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、眼纤维化或胰腺纤维化)、特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病性肾病或系统性硬化症。