JP2024517769A - Ｌｐａアンタゴニストとしての新規トリアゾール－ピリジン置換ピロリジニル及びテトラヒドロ－２ｈ－ピラニル酢酸化合物 - Google Patents

Ｌｐａアンタゴニストとしての新規トリアゾール－ピリジン置換ピロリジニル及びテトラヒドロ－２ｈ－ピラニル酢酸化合物 Download PDF

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Abstract

本出願は、新規トリアゾール－ピリジン置換ピロリジニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、シクロヘキシル、及びピペリジニル酢酸化合物、それらの製造、それらを含む薬学的組成物、並びにリゾホスファチジン酸受容体（ＬＰＡ）の調節不全に関連する疾患を治療するための医薬としてのそれらの使用に関する。【選択図】なし

Description

本出願は、２０２１年４月３０日に出願された、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０９１５１０号に対する優先権を主張し、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
分野
本出願は、新規トリアゾール－ピリジン置換ピロリジニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、シクロヘキシル、並びにピペリジニル酢酸化合物及び関連化合物、それらの製造、それらを含む薬学的組成物、並びにリゾホスファチジン酸受容体（ＬＰＡ）の調節不全に関連する疾患を治療するための医薬としてのそれらの使用に関する。
背景
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）は、ホスフェート基、並びに可変鎖長及び飽和度を有する脂肪酸によりエステル化されているグリセロール骨格からなる、４３０～４８０ダルトンの分子量を有する小グリセロールリン脂質（１－又は２－アシル－ｓｎ－グリセロール３ホスフェート）である（Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｃｈｅｎ，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２４：４１３２－４１５１，２０１８（非特許文献１））。ＬＰＡは、いくつかの経路を介して、血漿、血清、又は組織（膜リン脂質）中の前駆体分子から形成することができる：（１）リゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ又はオートタキシン）による、リゾホスファチジルコリンからのコリン基の加水分解、（２）ホスホリパーゼＡ１又はＡ２による２－アシル又は１アシルＬＰＡを生成するためのホスファチジン酸からの脂肪酸アシル鎖の加水分解、及び（３）アシルトランスフェラーゼによるグリセロール－３－ホスフェートからのデノボ合成（Ｋｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ３３３：１７１－１７７，２０１５（非特許文献２））。組織又は細胞において、ＬＰＡは、３－リン酸１－又は２－アシル－ｓｎ－グリセロールの混合物を表す。
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）は、シグナル伝達分子として作用し、ＬＰＡ受容体（ＬＰＡＲ）と称されるＧタンパク質共役受容体に結合することによってその効果を発揮する。現在までに、様々な組織及び／又は細胞中で発現される、６つの同定されたＬＰＡ受容体（ＬＰＡＲ１－６）が存在する。ＬＰＡは、その受容体への結合を通じて、例えば、自己免疫疾患、線維性疾患、がん、炎症、神経障害性疼痛などの病態生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす（Ｂｕｄｄ ａｎｄ Ｑｉａｎ，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５：１９３５－５２，２０１３（非特許文献３）、Ｖａｌｄｅｓ－Ｒｉｖｅｓ ａｎｄ Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ａｒｅｎａｓ，Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ ２０１７：９１７３０９０，２０１７（非特許文献４）、Ｌｏｐａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １８６８：２７７－２８２，２０１７（非特許文献５）、Ｕｅｄａ Ｈ．Ｐａｉｎ １５８ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ５５－Ｓ６５，２０１７（非特許文献６））。
線維症は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰な蓄積を特徴とする修復（又は「治癒」）プロセスである。組織損傷（感染、自己免疫反応、機械的損傷などによって引き起こされる）が慢性である場合、線維化促進メディエーターの持続的な産生は、制御されていない治癒プロセスにつながり、損傷細胞の置き換えが、ＥＣＭの過剰産生に関連する結合組織とともに生じる（Ｗｅｉｓｋｉｒｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｓｐｅｃｔｓ Ｍｅｄ．６５：２－１５，２０１９（非特許文献７））。臓器の構造及び機能を改変するため、線維症は、罹患率及び死亡率と密接に関連しており、しばしばその原因となる。先進国世界における全死亡のうちの４５％は、特発性肺線維症、全身性硬化症、肝硬変、慢性心血管疾患、進行性腎臓疾患（腎臓線維症）、又は糖尿病などのいくつかのタイプの慢性線維症に起因すると推定されている（Ｗｙｎｎ Ｔ．Ａ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４：５８３－５９４，２００４（非特許文献８））。
その受容体ＬＰＡＲ１への結合を介するＬＰＡの線維化促進作用は、肺、肝臓、及び他の臓器又は組織において、２つの主要な特徴を有することが確立されている：１）線維症マーカーの出現とＬＰＡＲ１の発現の増加に関連するＬＰＡの産生の増加との間の正の相関の存在、２）ＬＰＡＲ１－／－マウスにおける、又はＬＰＡＲアンタゴニストを用いる治療による線維症の減衰（Ｒａｎｃｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２０：６５７６６７，２０１１（非特許文献９））。例えば、肺線維症のブレオマイシンモデルでは、肺損傷後の気管支肺胞洗浄液（ｂｒｏｎｃｈｏａｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ）中のＬＰＡレベルが顕著に増加し、ＬＰＡＲ１遺伝子を欠くマウス（ＬＰＡＲ１－／－マウス）は、線維症及び死亡率から著しく保護された（Ｔａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１４：４５－５４，２００８（非特許文献１０））。低分子ＬＰＡＲ１アンタゴニストによる治療は、ブレオマイシンマウスモデルにおける肺線維症を低減させることができる（Ｓｗａｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６０：１６９９－１７１３，２０１０（非特許文献１１））。より最近では、化学誘発性肝硬変症及びＨＣＣラットモデルにおいて、Ｌａｐｒ１の発現は、肝星状細胞において際立って増加し、一方、ｌｙｓｏＰＬＤ（オートタキシン）は、肝細胞においてより高かった（Ｎａｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．３０：８７９－８９０，２０１６（非特許文献１２））。ヒト及びラット肝臓組織のトランスクリプトーム分析は、ＬＰＡＲ１の活性化を介するＬＰＡ経路が、肝硬変症及びＨＣＣの機能的駆動因子であったことを示した。したがって、化学阻害剤によるＬＰＡＲ１及びｌｙｓｏＰＬＤの阻害は、肝硬変症駆動型ＨＣＣラットモデル（Ｉｄ．）における線維症の進行を減衰させ、ＨＣＣ結節を低減させた。
Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｃｈｅｎ，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２４：４１３２－４１５１，２０１８ Ｋｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ３３３：１７１－１７７，２０１５ Ｂｕｄｄ ａｎｄ Ｑｉａｎ，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５：１９３５－５２，２０１３ Ｖａｌｄｅｓ－Ｒｉｖｅｓ ａｎｄ Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ａｒｅｎａｓ，Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ ２０１７：９１７３０９０，２０１７ Ｌｏｐａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １８６８：２７７－２８２，２０１７ Ｕｅｄａ Ｈ．Ｐａｉｎ １５８ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ５５－Ｓ６５，２０１７ Ｗｅｉｓｋｉｒｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｓｐｅｃｔｓ Ｍｅｄ．６５：２－１５，２０１９ Ｗｙｎｎ Ｔ．Ａ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４：５８３－５９４，２００４ Ｒａｎｃｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２０：６５７６６７，２０１１ Ｔａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１４：４５－５４，２００８ Ｓｗａｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６０：１６９９－１７１３，２０１０ Ｎａｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．３０：８７９－８９０，２０１６
概要
一態様では、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2024517769000001
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体に関し、
式中、
Ａ環は、以下：
Figure 2024517769000002
から選択される５員ヘテロシクリル又は６員シクロヘキシル若しくはヘテロシクリルであり、
Ｌ１は、共有結合、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、ただし、Ｌ１が共有結合である場合にＡ環が、式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、又は（Ａ５）から選択されることを条件とし、更に、Ｌ１がＮＨ又はＳである場合にＡ環が、式（Ａ６）又は（Ａ７）から選択されることを条件とし、更に、Ｌ１がＯである場合にＡ環が、式（Ａ６）から選択されることを条件とし、
Ｌ２は、共有結合又は（ＣＲ７Ｒ７）ｐであり、
Ｌ３は、共有結合、Ｏ、又はＮＲ７であり、ただし、Ｌ２及びＬ３のうちの少なくとも１つが、共有結合ではないことを条件とし、
Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、あるいは５員若しくは６員ヘテロアリール基又は５員若しくは６員ヘテロシクリル基から選択される環であり、環は、少なくとも１個の炭素原子、少なくとも１個の窒素原子、並びに任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個の追加のヘテロ原子を含み、酸素は、環員、及び／又は環員に結合したオキソ基（＝Ｏ）であってもよく、環は、（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されており、
Ｘ１は、Ｎ、Ｏ、又はＣＲ６ａであり、
Ｘ２は、Ｎ又はＮＲ６であり、
Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ６、又はＣＲ６であり、破線円は、５員芳香族環を形成する結合を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、各々独立して、Ｎ又はＣＲ５であり、ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの少なくとも１つであるが２つ以下が、Ｎであることを条件とし、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、各々独立して、ＣＨ２又はＯであり、ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの１つのみが、Ｏであることを条件とし、
Ｒ１は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル－ＮＲａＲｂ、若しくは４～６員ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）であるか、又はＲ１及びＲ１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケトン（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ２は、各出現において、独立して、水素、重水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ２及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～７シクロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、又は１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環であり、各フェニルは、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ５は、各出現において、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、又はＣ１～６アルキル－ＮＲａＲｂであり、
Ｒ６ａ及びＲ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、又はシクロプロピルであり、
Ｒ７は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ７及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ９及びＲ１０の各出現は、独立して、水素、１～４つのＲ１１で置換されたＣ１～６アルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルケニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルキニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－フェニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環であるか、又はＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～４つのＲ１１で置換された飽和若しくは不飽和３～７員複素環式環を形成し、この環は、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、
Ｒ１１は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、又はＯ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルは、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１２は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはＣ３～７シクロアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３～７個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環は、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、かつ、任意選択的に、Ｃ１～４アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同じであってもよいか又は異なってもよい１～３個の基によって置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｐは、各出現において、独立して１、２、３、又は４であり、
ｑは、各出現において、独立して、０、１、２、３、又は４である。
別の態様では、本発明は、式（ＩＶ）
Figure 2024517769000003
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体に関し、
式中、
Ｒ１は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル－ＮＲａＲｂ、若しくは４～６員ヘテロシリルであるか、又はＲ１及びＲ１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケトン（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ５は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、又はＣ１～６アルキル－ＮＲａＲｂであり、
Ｘ１が、Ｎ、又はＣＲ６ａであり、
Ｒ６ａは、水素、又はメチルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルであり、
Ｌ２は、（ＣＲ７Ｒ７）ｐであり、
Ｑ環は、
Figure 2024517769000004
であり、それらの各々は、任意の利用可能な炭素位置で（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されており、
Ｒ３は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～７シクロアルキルであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環であり、各フェニルが、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ７は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ７及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルは、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３～７個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環は、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、かつ、任意選択的に、Ｃ１～４アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同じであってもよいか又は異なってもよい１～３個の基によって置換されていてもよく、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｔは、０、１、２、又は３であり、
ｐは、各出現において、独立して１、２、３、又は４であり、
かつｑは、各出現において、独立して、０、１、２、３、又は４である。
本発明はまた、式（Ｉ）及び（ＩＶ）の化合物を含む薬学的組成物、その製造、及びリゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡｉ）の調節不全に関連する疾患を治療するための医薬としての使用に関する。したがって、式（Ｉ）及び（ＩＶ）の化合物は、病理学的線維症（例えば、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、又は膵臓の線維症）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、又は全身性硬化症の治療に有用である。
詳細な説明
一態様では、本発明は、塩、水和物、溶媒和物、異性体、ステリオ異性体、鏡像異性体、プロドラッグ、及びそれらの同位体標識誘導体を含むが、これらに限定されない、化合物及びそれらの薬学的に許容される形態を提供する。
別の態様では、本発明は、様々な疾患及び障害を治療及び／又は管理する方法を提供し、これは、患者に、治療有効量の本明細書に提供される化合物、又はその薬学的に許容される形態（例えば、塩、水和物、溶媒和物、異性体、ステリオ異性体、鏡像異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）を投与することを含む。疾患及び障害の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
別の態様では、本発明は、様々な疾患及び障害を予防する方法を提供し、これは、かかる予防を必要としている患者に、予防有効量の本明細書に提供される化合物、又はその薬学的に許容される形態（例えば、塩、水和物、溶媒和物、異性体、ステリオ異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）を投与することを含む。疾患及び障害の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
別の態様では、本明細書に提供される化合物、又はその薬学的に許容される形態（例えば、塩、水和物、溶媒和物、異性体、ステリオ異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）は、別の薬物（「第２の活性剤」）又は治療と組み合わせて投与され得る。第２の活性剤としては、小分子及び大分子（例えば、タンパク質及び抗体）が挙げられる。
本明細書には、本明細書に提供される方法で使用され得る薬学的組成物（例えば、単一単位剤形）も提供される。一実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に提供される化合物、又はその薬学的に許容される形態（例えば、塩、水和物、溶媒和物、異性体、ステリオ異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）、及び任意選択的に１つ以上の第２の活性剤を含む。
特定の実施形態が論じられているが、本明細書は例示に過ぎず、制限的ではない。本開示の多くの変形形態は、本明細書をレビューすると、当業者に明らかになるであろう。
別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本明細書が属する技術分野の当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。
定義
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」という単数形は、文脈上明らかに別段に指示されない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書で使用される場合、「薬剤」、「生物学的活性剤」、又は「第２の活性剤」は、生物学的、薬学的、又は化学的な化合物、又は別の部分を指す。非限定的な例としては、単純若しくは複雑な有機若しくは無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、又は化学療法的化合物、及びそれらの代謝物が挙げられる。様々な化合物、例えば、小分子及びオリゴマー（例えば、オリゴペプチド及びオリゴヌクレオチド）、並びに様々なコア構造に基づく合成有機化合物を合成することができる。加えて、様々な天然供給源は、例えば、植物又は動物抽出物などの活性化合物を提供することができる。当業者は、本開示の薬剤の構造的性質に関して限定がないことを容易に認識することができる。
開示される化合物の「投与」は、本明細書で論じられるように、任意の好適な製剤又は投与経路を使用して、本明細書に記載されるような化合物、又はそのプロドラッグ若しくは他の薬学的に許容される誘導体の対象への送達を包含する。
本明細書で使用される場合、「共投与」、「と組み合わせて投与される」という用語、及びそれらの文法的等価物は、両方の薬剤及び／又はそれらの代謝物が同時に対象中に存在するように、対象に対する２つ以上の薬剤の投与を包含する。共投与としては、別々の組成物における同時投与、別々の組成物における別々の時間での投与、又は両方の薬剤が存在する組成物における投与が挙げられる。
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、以下に示されるように、疾患治療を含むが、これらに限定されない、意図される用途に影響を及ぼすのに十分な、本明細書に記載の化合物又は薬学的組成物の量を指す。いくつかの実施形態では、この量は、例えば、ＬＰＡ１機能性アンタゴニストアッセイで決定することができる、ＬＰＡ１の検出可能な阻害に対して有効である。治療有効量は、意図される用途（インビトロ又はインビボ）、又は治療される対象及び疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与の様式などに応じて変化し得、これらは、当業者によって容易に決定され得る。この用語はまた、標的細胞における応答、例えば、細胞移動の低減を誘導するであろう投与量にも適用される。特定の投与量は、例えば、選択された化合物、対象の種、及びそれらの年齢／既存の健康状態又は健康状態に対するリスク、従うべき投薬レジメン、疾患の重症度、それが他の薬剤と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、並びにそれが運ばれる物理的送達システムに応じて変化するであろう。
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書中で別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施され得る。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」、「緩和すること」、「管理すること」、及び「寛解すること」という用語は、本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、治療的利益及び／又は予防的利益を含むが、これらに限定されない、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療的利益とは、治療される基礎疾患の根絶又は寛解を意味する。また、治療的利益は、患者に改善が観察されるように、患者が依然として基礎疾患に苦しみ得るにもかかわらず、基礎疾患に関連付けられた生理学的症状のうちの１つ以上の根絶又は寛解によって達成される。予防的利益のために、薬学的化合物及び／又は組成物は、疾患を発症するリスクにおける患者に、又はこの疾患の診断が行われていない場合であっても、疾患の生理学的症状のうちの１つ以上を報告する患者に、投与され得る。
本明細書で使用される場合、「予防すること」及び「予防法」という用語は、疾患、障害、又は状態が、それ自体が完全に現れる前に、薬学的化合物若しくは医薬、又は薬学的化合物若しくは医薬を含む組成物を対象に投与して、疾患、障害、又は状態のうちの１つ以上の症状の出現を防ぎ、及び／又は重症度を低減させることを指す。当業者は、「予防する」という用語が絶対的な用語ではないことを認識する。医療分野では、疾患、障害若しくは状態、又はその症状の可能性又は重篤度を実質的に減らすための薬物の予防的投与を指すことが理解され、これは、かかる用語が本開示で使用される意味である。
「治療効果」は、その用語が本明細書で使用される場合、上記のような治療的利益及び／又は予防的利益を包含する。予防効果としては、疾患若しくは状態の出現を遅延させるか若しくは排除すること、疾患若しくは状態の症状の発症を遅延させるか若しくは排除すること、疾患若しくは状態の進行を遅らせるか、停止させるか、若しくは逆転させること、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
投与が企図される「対象」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性若しくは女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年）若しくは成人対象（例えば、若年成人、中年成人若しくは高齢成人））、及び／若しくは他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／若しくはイヌなどの商業的に関連する哺乳動物を含む、哺乳動物；並びに／又はニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び／若しくはシチメンチョウなどの商業的に関連する鳥類を含む、鳥類が挙げられるが、これらに限定されない。
「インビボ」という用語は、対象の体内で起こる事象を指す。インビボはまた、例えば、ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類で発生する事象も含む。
「インビトロ」という用語は、対象の体の外側で起こる事象を指す。例えば、インビトロアッセイは、対象の外側で実施される任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、生きている又は死んでいる、細胞が用いられる細胞ベースのアッセイを包含する。インビトロアッセイはまた、インタクト細胞が用いられていない無細胞アッセイも包含する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴わずに対象の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合っているそれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本明細書に提供される化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸を用いて、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸を用いて、あるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用して形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。いくつかの実施形態では、塩が由来し得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
塩は、開示される化合物の単離及び精製の間にその場で、又は親化合物の遊離塩基若しくは遊離酸を好適な塩基又は酸とそれぞれ反応させることにより別々に調製することができる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。更に、薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、ホスフェート、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。塩が由来し得る有機塩基としては、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩から選択され得る。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、非共有結合性の分子間力によって結合された溶媒の化学量論的又は非化学量論的量を更に含む、化合物を指す。溶媒和物は、開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩からなり得る。溶媒が水である場合、溶媒和物は、「水和物」である。薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、例えば、１～約１００個、又は１～約１０個、又は１～約２個、約３個、若しくは約４個の溶媒又は水分子を含み得る、複合体である。本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、化合物及び化合物の溶媒和物、並びにそれらの混合物を包含することが理解されるであろう。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される形態は、プロドラッグである。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、インビボで形質転換されて、開示される化合物又は化合物の薬学的に許容される形態を得る、化合物を指す。プロドラッグは、対象に投与されたときに不活性であり得るが、例えば、加水分解（例えば、血液中での加水分解）によって、インビボで活性化合物に変換される。特定の場合において、プロドラッグは、親化合物に対して改善された物理的及び／又は送達特性を有する。プロドラッグは、対象に投与されたとき（例えば、経口投与後の血液中への吸収の増強を可能にすることによって）、又は親化合物と比較して目的の生物学的区画（例えば、脳又はリンパ系）への送達を増強する、化合物の生物学的利用能を高めることができる。例示的なプロドラッグとしては、親化合物と比較して、増強された水溶解性、又は腸管膜を通る能動輸送を有する開示される化合物の誘導体が挙げられる。
プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳類生物における溶解性、組織適合性、又は遅延放出の利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７－９，２１－２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍを参照されたい）。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４，ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供されており、これらの両方が、参照により完全に本明細書に組み込まれる。プロドラッグの例示的な利点としては、親化合物と比較した生理学的ｐＨでの非経口投与のための増強された水溶解性などの、その物理的特性を挙げることができるが、これらに限定されず、あるいはそれは、消化管からの吸収を増強させることができるか、あるいはそれは、長期保存のための薬物安定性を増強させることができる。
「プロドラッグ」という用語はまた、かかるプロドラッグが対象に投与されるときに、インビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合された担体を含むことを意味する。本明細書に記載されるような活性化合物のプロドラッグは、修飾が日常的な操作又はインビボのいずれかで、親活性化合物に対して開裂されるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が、活性化合物のプロドラッグが対象に投与されるとき、それぞれ、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ又は遊離メルカプト基を形成するように開裂する、任意の基に結合される化合物を含む。プロドラッグの例としては、活性化合物などにおけるアルコールのアセテート、ホルマート、及びベンゾアート誘導体、又はアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド、及びベンズアミドの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、－ＮＯ、－ＮＯ２、－ＯＮＯ、又は－ＯＮＯ２部分を含む化合物が挙げられる。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えば、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１７２－１７８，９４９－９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ Ｅ．Ｗｏｌｆｆ ｅｄ．，５ｔｈ ｅｄ．，１９９５）、及びＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｄ．，Ｅｌｓｅｌｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５）に記載されるものを使用して調製することができる。
例えば、開示される化合物又は化合物の薬学的に許容される形態がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子と、（Ｃ１～８）アルキル、（Ｃ１～１２）アルカノイルオキシメチル、４～９個の炭素原子を有する１－（アルカノイルオキシ）エチル、５～１０個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルカノイルオキシ）－エチル、３～６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４～７個の炭素原子を有する１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５～１０個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３～９個の炭素原子を有するＮ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４～１０個の炭素原子を有する１－（Ｎ－（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３－フタリジル、４－クロトノラクトニル、ガンマ－ブチロラクトン－４－イル、ジ－Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～２）アルキルアミノ（Ｃ２～３）アルキル（例えば、［３－ジメチルアミノエチル）、カルバモイル－（Ｃ１～２）アルキル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１～２）アルキルカルバモイル－（Ｃ１～２）アルキル、及びピペリジノ－、ピロリジノ－、又はモルホリノ（Ｃ２～３）アルキルなどの基との置き換えによって形成される薬学的に許容されるエステルを含むことができる。
同様に、開示される化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子と、（Ｃ１～６）アルカノイルオキシメチル、１－（（Ｃ１～６）アルカノイルオキシ）エチル、１－メチル－１－（（Ｃ１～６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ－（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１～６）アルカノイル、α－アミノ（Ｃ１～４）アルカノイル、アリールアシル、及び各α－アミノアシル基が、独立して、天然に存在するＬ－アミノ酸から選択される、α－アミノアシル、若しくはα－アミノアシル－α－アミノアシル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１～６）アルキル）２、又はグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）などの基との置き換えによって形成され得る。
開示される化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子と、Ｒ及びＲ’が、各々独立して、（Ｃ１～１０）アルキル、（Ｃ３～７）シクロアルキル、ベンジル、天然α－アミノアシル、又は天然α－アミノアシル－天然α－アミノアシルから選択される、Ｒ－カルボニル、ＲＯ－カルボニル、ＮＲＲ’－カルボニル、Ｙ１が、Ｈ、（Ｃ１～６）アルキル、又はベンジルである－Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１；Ｙ２が、（Ｃ１～４）アルキルであり、Ｙ３が、（Ｃ１～６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキル、アミノ（Ｃ１～４）アルキル、又はモノ－Ｎ－若しくはジ－Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～６）アルキルアミノアルキルである－Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３；並びにＹ４が、Ｈ又はメチルであり、Ｙ５が、モノ－Ｎ－又はジ－Ｎ－（Ｃ１～６）アルキルアミノである－Ｃ（Ｙ４）Ｙ５、モルホリノ、ピペリジン－１－イル、あるいはピロリジン－１－イルなどの基との置き換えによって形成され得る。
いくつかの実施形態では、開示される化合物は、異性体を包含し得る。「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間内で配置される方法においてのみ異なる異性体である。本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、任意の及び全ての幾何異性体及び立体異性体を含む。例えば、「異性体」は、Ｅ及びＺ異性体とも称される、幾何学的二重結合シス及びトランス異性体、Ｒ及びＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、（ｄ）異性体及び（ｌ）異性体、それらのラセミ混合物、並びに本開示の範囲内に当てはまるような、それらの他の混合物を含む。
幾何異性体は、本明細書に記載されるような単結合、二重結合又は三重結合であり得る結合を示す記号
Figure 2024517769000005
によって表され得る。本明細書には、炭素－炭素二重結合の周りの置換基の配置又は炭素環の周りの置換基の配置に起因する、様々な幾何異性体及びそれらの混合物が提供される。炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」又は「Ｅ」配置であると指定され、「Ｚ」及び「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ規格に従って使用される。別段指定されない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」異性体と「Ｚ」の異性体との両方を包含する。
代替的に、炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「シス」又は「トランス」と称され得、「シス」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環の周りの置換基の配置は、「シス」又は「トランス」としても指定され得る。「シス」という用語は、環の平面の同じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は、環の平面の反対側にある置換基を表す。置換基が環の平面の同じ側と反対側との両方に配置されている化合物の混合物は、「シス／トランス」と指定される。
「鏡像異性体」は、互いに重なり合うことができない鏡像である、一対の立体異性体である。任意の割合における一対の鏡像異性体の混合物は、「ラセミ」混合物として既知であり得る。「（±）」という用語は、必要に応じてラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ－Ｓ系に従って特定される。化合物が鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が不明な分割された化合物は、この化合物が、ナトリウムＤ線の波長において平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて、（＋）又は（－）と指定され得る。本明細書に記載の特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し、したがって、各不斉原子における絶対立体化学の観点から、（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。本化学的実体、薬学的組成物及び方法は、ラセミ混合物、光学的に実質的に純粋な形態、及び中間体混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、例えば、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技術を使用して分割され得る。
いくつかの実施形態では、鏡像異性体は、対応する鏡像異性体を部分的に又は実質的に含まずに提供され、本明細書で互換的に使用される場合、「光学的に濃縮された」、「鏡像異性的に濃縮された」、「鏡像異性的に純粋な」、及び「非ラセミ」と称され得る。組成物の「鏡像異性過剰」又は「鏡像異性過剰％」は、以下に示す等式を使用して計算され得る。以下に示す例では、組成物は、９０％の１つの鏡像異性体、例えば、Ｓ鏡像異性体、及び１０％の他の鏡像異性体、例えば、Ｒ鏡像異性体を含有する。
ｅｅ＝（９０－１０）／１００＝８０％
したがって、９０％の１つの鏡像異性体、及び１０％の他の鏡像異性体を含有する組成物は、８０％の鏡像異性過剰を有すると言われる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、若しくは少なくとも約９９．５％のＳ鏡像異性体、又は前述の値のうちの任意の２つの間、及びそれらを含む範囲（例えば、５０～９９．５％ｅｅ）の鏡像異性過剰を含有する。言い換えると、組成物は、Ｒ鏡像異性体を超えるＳ鏡像異性体の鏡像異性過剰を含有する。他の実施形態では、本明細書に記載のいくつかの組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、若しくは少なくとも約９９．５％のＲ鏡像異性体、又は前述の値のうちの任意の２つの間の範囲（例えば、５０～９９．５％ｅｅ）の鏡像異性過剰を含有する。言い換えると、組成物は、Ｓ鏡像異性体を超えるＲ鏡像異性体の鏡像異性過剰を含有する。１つの鏡像異性体の濃縮が約８０重量％をはるかに超える場合、組成物は、「実質的に鏡像異性的に濃縮された」、「実質的に鏡像異性的に純粋な」又は「実質的に非ラセミ」調製物と称される。
したがって、９０％の１つの鏡像異性体、及び１０％の他の鏡像異性体を含有する組成物は、８０％の鏡像異性過剰を有すると言われる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、若しくは少なくとも約９９．５％のＳ鏡像異性体、又は前述の値のうちの任意の２つの間、及びそれらを含む範囲（例えば、５０～９９．５％ｅｅ）の鏡像異性過剰を含有する。言い換えると、組成物は、Ｒ鏡像異性体を超えるＳ鏡像異性体の鏡像異性過剰を含有する。他の実施形態では、本明細書に記載のいくつかの組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、若しくは少なくとも約９９．５％のＲ鏡像異性体、又は前述の値のうちの任意の２つの間の範囲（例えば、５０～９９．５％ｅｅ）の鏡像異性過剰を含有する。言い換えると、組成物は、Ｓ鏡像異性体を超えるＲ鏡像異性体の鏡像異性過剰を含有する。１つの鏡像異性体の濃縮が約８０重量％をはるかに超える場合、組成物は、「実質的に鏡像異性的に濃縮された」、「実質的に鏡像異性的に純粋な」又は「実質的に非ラセミ」調製物と称される。
光学異性体は、従来のプロセスに従って、例えば、ジアステレオ異性体塩の形成により、光学的に活性な酸又は塩基による処理により、ラセミ混合物の分割によって、得ることができる。適切な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、それに続く、これらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離は、異性体の分離をもたらす。別の方法は、活性化形態又は光学的に純粋なイソシアネートにおける光学的に純粋な酸と、開示される化合物を反応させることによる、共有結合性ジアステレオ異性体分子の合成を伴う。合成されたジアステレオ異性体を、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華などの従来の手段によって分離し、次いで加水分解して、鏡像異性的に濃縮された化合物を送達することができる。光学的に活性な化合物は、活性な出発材料を使用することによって得ることもできる。いくつかの実施形態では、これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、又は塩の形態であり得る。
任意の実施形態では、薬学的に許容される形態は、互変異性体である。本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、水素原子のうちの少なくとも１つの形式的な移動及び原子価の少なくとも１つの変化（例えば、二重結合への単結合、単結合への三重結合、又はその逆）から生じる、２つ以上の相互変換可能な化合物を含む異性体のタイプである。「互変異性」は、酸－塩基化学のサブセットとみなされる、プロトトロピー互変異性又はプロトン移動互変異性を含む。「プロトトロピー互変異性」又は「プロトン移動互変異性」は、結合順序の変化を伴うプロトンの移動を伴う。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、及びｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性が可能な場合（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡に達し得る。互変異性（すなわち、互変異性の対を提供する反応）は、酸若しくは塩基によって触媒され得るか、又は外部の薬剤の作用若しくは存在なしで生じ得る。例示的な互変異性としては、ケトからエノールへの、アミドからイミドへの、ラクタムからラクチムへの、エナミンからイミンへの、及びエナミンから（異なる）エナミンへの互変異性が挙げられるが、これらに限定されない。ケト－エノール互変異性の特定例は、ペンタン－２，４－ジオン及び４－ヒドロキシペンタ－３－エン－２－オンの互変異性体の相互変換である。互変異性の別の例は、フェノール－ケト互変異性である。フェノール－ケト互変異性の特定例は、ピリジン－４－オール及びピリジン－４（１Ｈ）－オンの互変異性体の相互変換である。
別段記載がない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体富化原子が存在するという点のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置き換え、又は１３Ｃ－若しくは１４Ｃ－濃縮された炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
本開示はまた、１個以上の原子が、通常自然界において見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に列挙されるものと同一な化合物である「同位体標識誘導体」である、薬学的に許容される形態も包含する。開示される化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。ある特定の同位体標識された開示される化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃにより標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易さ及び検出可能性を可能にすることができる。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要投薬量の低減）をもたらすことができる。同位体標識された開示される化合物は、一般に、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬に置換することによって調製することができる。いくつかの実施形態では、かかる化合物を構成する原子のうちの１個以上に、非天然の割合の原子同位体を含有することもできる化合物が本明細書で提供される。放射性であるか否かにかかわらず、本明細書で開示されるような化合物のうちの全ての同位体変形形態が、本開示の範囲内に包含される。いくつかの実施形態では、放射標識された化合物は、化合物の代謝及び／若しくは組織分布を研究するのに、又は代謝の速度若しくは経路若しくは生物学的機能の他の態様を変化させるのに有用である。
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」としては、任意の及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤並びに吸収遅延剤などが挙げられる。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、開示される化合物の薬理学的活性を破壊せず、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与される場合に非毒性である。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、本明細書で開示されるような治療用組成物におけるその使用が企図される。薬学的に許容される担体及び賦形剤の非限定的な例としては、糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール、例えば、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；ホスフェート緩衝溶液；非毒性の相溶性滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム；着色剤；放出剤；コーティング剤；甘味剤、香味剤及び芳香剤；防腐剤；抗酸化剤；イオン交換体；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ－ａトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナート；薬学的剤形で使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ又は他の類似のポリマー送達マトリックス；血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物；水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩；コロイド状シリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；セルロースベースの物質；ポリアクリレート、ワックス、並びにポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマーが挙げられる。シクロデキストリン、例えば、α－、β－、及びγ－シクロデキストリン、若しくは化学的に修飾された誘導体、例えば、２－及び３－ヒドロキシプロピル－シクロデキストリンを含む、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、又は他の可溶化された誘導体を、本明細書に記載の化合物の送達を増強するのに使用することもできる。
特定の官能基及び化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ ｅｄ．、内表紙に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中で記載されているとおりに定義される。加えて、有機化学の一般原理、並びに特定の官能基部分及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｎｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別段示されない限り、範囲内に当てはまる各別々の値及びサブ範囲を個別に参照する簡略方法としての役割を果たすことを意図するに過ぎず、各別々の値及びサブ範囲は、本明細書に個別に列挙されているかのように、本明細書に組み込まれる。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～５、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ３～６、Ｃ３～５、Ｃ３～４、Ｃ４～６、Ｃ４～５、及びＣ５～６アルキルを包含することが意図される。
「アルキル」は、単に炭素及び水素原子からのみからなり、不飽和を含有せず、１～１０個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１～１０アルキル）を指す。それが本明細書に現れるときはいつでも、「１～１０」などの数値範囲は所与の範囲中の各整数を指し、例えば、「１～１０個の炭素原子」は、アルキル基が１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されない「アルキル」という用語の存在もカバーする。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１０個、１～８個、１～６個、又は１～３個の炭素原子を有する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、及びｎ－ヘキシル基が挙げられるが、これらに限定されず、一方、飽和分岐アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは、単結合によって親分子に結合している。本明細書に別段記載されない限り、アルキル基は、任意選択的に、本明細書に開示される置換基のうちの１つ以上によって置換されていてもよい。非限定的な実施形態では、置換アルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、３ヒドロキシプロピル、ベンジル、及びフェネチルから選択され得る。
「アルケニル」は、単に炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２～１０個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖ラジカル基（すなわち、Ｃ２～１０アルケニル）を指す。それが本明細書に現れるときはいつでも、「２～１０」などの数値範囲は所与の範囲中の各整数を指し、例えば、「２～１０個の炭素原子」は、アルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個以下の炭素原子からなり得ることを意味する。任意の実施形態では、アルケニルは、２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２～６個の炭素原子（例えば、Ｃ２～６アルケニル）を含む。アルケニルは、単結合によって親分子構造に結合しており、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ－１－エニル（すなわち、アリル）、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなどである。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（例えば、２－ブテニル中）又は末端（例えば、１－ブテニル中）であり得る。Ｃ２～４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、２－メチルプロプ－２－エニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２～６アルケニル基の例としては、前述のＣ２～４アルケニル基、及びペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）、２，３－ジメチル－２－ブテニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。本明細書に別段記載されない限り、アルケニル基は、任意選択的に、本明細書に開示される置換基のうちの１つ以上によって置換されていてもよい。
「アルキニル」は、単に炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、２～１０個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖ラジカル基（すなわち、Ｃ２～１０アルキニル）を指す。それが本明細書に現れるときはいつでも、「２～１０」などの数値範囲は所与の範囲中の各整数を指し、例えば、「２～１０個の炭素原子」は、アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個以下の炭素原子からなり得ることを意味する。任意の実施形態では、アルキニルは、２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２～６個の炭素原子（例えば、Ｃ２～６アルキニル）を有する。アルキニルは、単結合によって親分子構造に結合しており、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、３－メチル－４－ペンテニル、ヘキシニルなどである。本明細書に別段記載されない限り、アルキニル基は、任意選択的に、本明細書に開示される置換基のうちの１つ以上によって置換されていてもよい。
「アルコキシ」は、酸素を介して親分子構造に結合した、直鎖状、分岐状の飽和環状構成、及びそれらの組み合わせの１～１０個の炭素原子を含む、基－Ｏ－アルキルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔブトキシ、ペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」は、１～６個の炭素を含むアルコキシ基を指す。いくつかの実施形態では、Ｃ１～４アルコキシは、１～４個の炭素原子の直鎖アルキルと分岐鎖アルキルとの両方を包含するアルコキシ基である。本明細書に別段記載されない限り、アルコキシ基は、任意選択的に、本明細書に開示される置換基のうちの１つ以上によって置換されていてもよい。「アルケノキシ」及び「アルキノキシ」という用語は、「アルコキシ」の上記の説明を反映し、接頭辞「アルク」は、それぞれ「アルケン」又は「アルキン」と置き換えられ、親「アルケニル」又は「アルキニル」という用語は、本明細書に記載されるとおりである。
「芳香族」又は「アリール」は、炭素環式である共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環（例えば、フェニル、フルオレニル及びナフチル）を有する、６～１４個の環原子を有するラジカル（例えば、Ｃ６～１４芳香族又はＣ６１４アリール）を指す。いくつかの実施形態では、アリールは、Ｃ６～１０アリール基である。例えば、置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価のラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。他の実施形態では、自由原子価を有する炭素原子から１つの水素原子を除去することにより、名称が「－イル」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルに由来する二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「イデン」を加えることによって命名され、例えば、２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチルイデンと称される。それが本明細書に現れるときはいつでも、「６～１４個のアリール」などの数値範囲は、所与の範囲中の各整数を指し、例えば、「６～１４個の環原子」は、アリール基が、６個の環原子、７個の環原子など、１４個以下の環原子からなり得ることを意味する。この用語は、単環式又は縮合環多環式（すなわち、隣接する環原子の対を共有する環）基を含む。多環式アリール基としては、二環式、三環式、四環式などが挙げられる。多環基では、芳香族であるために１つの環のみが必要とされ、そのため、インダニルなどの基はアリールの定義によって包含される。アリール基の非限定な例としては、フェニル、フェナレニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、インドリル、インダニルなどが挙げられる。本明細書に別段記載されない限り、アリール基は、任意選択的に、本明細書に開示される置換基のうちの１つ以上によって置換されていてもよい。
「シクロアルキル」及び「カルボシクリル」は各々、炭素及び水素のみを含み、飽和又は部分的に不飽和であり得る、単環式又は多環式ラジカルを指す。部分的に不飽和のシクロアルキル基は、炭素環が少なくとも１つの二重結合を含有する場合は「シクロアルケニル」と称することができ、又は炭素環が少なくとも１つの三重結合を含有する場合は、「シクロアルキニル」と称することができる。シクロアルキル基は、３～１３個の環原子を有する基（すなわち、Ｃ３～１３シクロアルキル）を含む。それが本明細書に現れるときはいつでも、「３～１０」などの数値範囲は所与の範囲中の各整数を指し、例えば、「３～１３個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子など、１３個以下の炭素原子からなり得ることを意味する。「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない、架橋及びスピロ縮合環状構造も含む。この用語はまた、単環式又は縮合環多環式（すなわち、隣接する環原子の対を共有する環）基を含む。多環式アリール基としては、二環式、三環式、四環式などが挙げられる。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、Ｃ３～８シクロアルキルラジカルであり得る。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、Ｃ３～５シクロアルキルラジカルであり得る。シクロアルキル基の例示的な例としては、以下の部分が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３～６カルボシクリル基としては、限定なしに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。Ｃ３～７カルボシクリル基の例としては、ノルボルニル（Ｃ７）が挙げられる。Ｃ３～８カルボシクリル基の例としては、前述のＣ３～７カルボシクリル基、及びシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルなどが挙げられる。Ｃ３～１３カルボシクリル基の例としては、前述のＣ３～８カルボシクリル基、及びオクタヒドロ－１Ｈインデニル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［４．５］デカニルなどが挙げられる。本明細書に別段記載されない限り、シクロアルキル基は、任意選択的に、本明細書に開示される置換基のうちの１つ以上によって置換されていてもよい。「シクロアルケニル」及び「シクロアルキニル」という用語は、「シクロアルキル」の上記の説明を反映し、接頭辞「アルク」は、それぞれ「アルケン」又は「アルキン」と置き換えられ、親「アルケニル」又は「アルキニル」という用語は、本明細書に記載されるとおりである。例えば、シクロアルケニル基は、３～１３個の環原子、例えば、５～８個の環原子を有し得る。いくつかの実施形態では、シクロアルキニル基は、５～１３個の環原子を有し得る。
「ハロ」、「ハロゲン化物」、又は代替的に、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、及び「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロ基又はそれらの組み合わせにより置換され、好ましくは１つ、２つ、又は３つのハロ基により置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ構造を含む。例えば、「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキル及びハロアルコキシ基、例えば、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチル、－Ｏ－ＣＨＦ２などを含む。アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ基の各々は、本明細書で定義されるとおりであり、本明細書で定義されるように任意選択的に更に置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」、又は代替的に「ヘテロ芳香族」は、（例えば、環状配列において共有される６、１０又は１４個のπ電子を有する）５～１８員の単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式、四環式など）芳香族環系のラジカルであって、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される、芳香族環系中に提供される環炭素原子及び１～６個の環ヘテロ原子を有する、芳香族環系のラジカル（「５～１８員ヘテロアリール」）を指す。ヘテロアリール多環式環系は、一方又は両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。それが本明細書に現れるときはいつでも、「５～１８個」などの数値範囲は所与の範囲中の各整数を指し、例えば、「５～１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が、５個の環原子、６個の環原子など、１８個以下の環原子からなり得ることを意味する。場合によっては、ヘテロアリールは、５～１４個の環原子を有し得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、例えば、自由原子価を有する原子から１つの水素原子を除去することにより、名称が「－イル」で終わる一価のヘテロアリールラジカルに由来する二価のラジカルを有し、対応する一価のラジカルの名称に「－エン」を加えることによって命名され、例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジレンである。
例えば、Ｎ含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子のうちの少なくとも１個が窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリールラジカル中の１個以上のヘテロ原子は、任意選択的に酸化され得る。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択的に四級化することもできる。ヘテロアリールはまた、ピリジニルＮ－酸化物などの１つ以上の窒素酸化物（－Ｏ－）置換基により置換された環系を含む。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアリール」は、上記で定義されたようなヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合しており、親分子構造への結合点がアリール若しくはヘテロアリール環のいずれかにある環系、又は上記で定義されたようなヘテロアリール環が１つ以上のシクロアルキル又はヘテロシクリル基と縮合しており、親分子構造への結合点がヘテロアリール環にある環系も含む。１つの環がヘテロ原子を含まない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）については、親分子構造への結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル）又はヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）のいずれかにあり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される、芳香族環系中に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員芳香族環系（「５～１０員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される、芳香族環系中に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～８員芳香族環系（「５～８員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される、芳香族環系中に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～６員芳香族環系（「５～６員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－ｌＨ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリムジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］プリジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に別段記載されない限り、ヘテロアリール基は、任意選択的に、本明細書に開示される置換基のうちの１つ以上によって置換されていてもよい。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロカルボシクリル」は各々、少なくとも１つの炭素原子、並びに窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、任意の３～１８員非芳香族ラジカル単環式又は多環式部分を指す。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であり得、多環式環系は、縮合、架橋、又はスピロ環系であり得る。ヘテロシクリル多環式環系は、一方又は両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクリル基は、飽和又は部分的に不飽和であり得る。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクリルが少なくとも１つの二重結合を含有する場合は「ヘテロシクロアルケニル」と称することができ、又はヘテロシクリルが少なくとも１つの三重結合を含有する場合は「ヘテロシクロアルキニル」と称することができる。それが本明細書に現れるときはいつでも、「５～１８個」などの数値範囲は所与の範囲中の各整数を指し、例えば、「５～１８個の環原子」は、ヘテロシクリル基が、５個の環原子、６個の環原子など、１８個以下の環原子からなり得ることを意味する。例えば、自由原子価を有する原子から１つの水素原子を除去することにより、名称が「－イル」で終わる一価のヘテロシクリルラジカルに由来する二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「－エン」を加えることによって命名され、例えば、２つの結合点を有するピペリジン基はピペリジレンである。
Ｎ含有ヘテロシクリル部分は、環原子のうちの少なくとも１個が窒素原子である非芳香族基を指す。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は、任意選択的に酸化され得る。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択的に四級化することができる。ヘテロシクリルはまた、ピペリジニルＮ－酸化物などの１つ以上の窒素酸化物（－Ｏ－）置換基により置換された環系を含む。ヘテロシクリルは、環のいずれかの任意の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロシクリル」は、上記で定義されたようなヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合しており、結合点がカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環のいずれかにある環系、又は上記で定義されたようなヘテロシクリル環が１つ以上のアリール若しくはヘテロアリール基と縮合しており、親分子構造への結合点がヘテロシクリル環にある環系も含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１４員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される（「５～１４員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１０員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される（「３～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素 リン、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
「ヘテロシクリル」は、環の一部としての１つ以上のケトン基（－Ｃ（＝Ｏ）－）を含み得る。ケトン含有複素環の例としては、ピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピラジン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、ピリジン－４（１Ｈ）－オン、イミダゾリジン－２－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン、２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン、オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられるが、これらに限定されない。ケトン含有ヘテロシクリルは、任意の利用可能なＮ－Ｈ又はＣ－Ｈ位置において、その対応するケトン含有複素環から水素原子を除去することによって入手可能である。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリルとしては、アジルジニル、オキシラニル、及びチオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリルとしては、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルとしては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルとしては、ジオキソラニル、オキサチオラニル、チアゾリジニル、及びジチオラニルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルとしては、トリアゾリニル、ジアゾロニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキサニル、及びトリアジナニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な二環式ヘテロシクリル基としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、ベンゾキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンズオキソラニル、ベンゾチオラニル、ベンゾチアニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、３－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン、（１－置換）－２－オキソ－ベンズイミダゾール－３－イル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ－１，８－ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール、フェナントリジニル、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７－テトラヒドロピラノ［３，４－ｂ］ピロリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピロリル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピラニル、５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラニル、２，３－ジヒドロ－ｌＨ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に別段記載されない限り、ヘテロシクリル基は、任意選択的に、本明細書に開示される置換基のうちの１つ以上によって置換されていてもよい。
置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）が、左から右に書かれたその従来の化学式によって特定される場合、それらは、構造を右から左に書くことから生じるであろう化学的に同一の置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）を等しく包含し、例えば、－ＣＨ２Ｏ－は、－ＯＣＨ２－と同等である。
「脱離基又は脱離原子」は、反応条件下で、出発材料から開裂され、それによって、特定の部位における反応を促進する、任意の基又は原子である。かかる基の好適な非限定な例としては、別段指定されない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ－ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、及びトシルオキシ基が挙げられる。
「保護基」は、従来、有機合成においてそれに関連する意味、すなわち、別の未保護の反応部位において選択的に化学反応を行うことができるように、及び選択的反応が完了した後に基を容易に除去することができるように、多官能性化合物中の１つ以上の反応部位を選択的にブロックする基という意味を有する。保護基によりマスクすることができる官能基の非限定的な実施形態としては、アミン、ヒドロキシ、チオール、カルボン酸、及びアルデヒドが挙げられる。例えば、ヒドロキシ保護形態は、化合物中に存在するヒドロキシ基のうちの少なくとも１つが、ヒドロキシ保護基により保護されている場合である。種々の保護基が、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（２０１４）に、開示されている。保護基の方法論（保護及び脱保護についての材料、方法及び戦略）並びに本明細書に記載の化合物を生成するのに有用な他の合成化学転換に関する追加の背景情報については、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（２０１４）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）、及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）を参照されたい。これらの参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
「置換された」又は「置換」という用語は、基原子（例えば、炭素又は窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、水素に対する置換の際に、安定な化合物、例えば、転位、環化、排除又は他の反応などによる転換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基により置き換えられることを意味する。別段の指示がない限り、「置換」基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が置換されている場合、置換基は、各位置で同一であるか、又は異なるかのいずれかである。置換基としては、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボナート、カルボメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、－Ｓｉ（Ｒａ）３、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１若しくは２である）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、又は－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２から個別に及び独立して選択される、１つ以上の基が挙げられ、式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々（水素以外）は、任意選択的に、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、ハロ、ニトロ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はシアノから選択される１つ以上の置換基（最大６個、原子価許容）により置換されていてもよい。例えば、シクロアルキル置換基は、１つ以上の環炭素などで置換されたハロゲン化物を有し得る。上記の置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は、当業者に既知であり、上記のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどの参考文献において見出すことができる。
好適な置換基としては、これらに限定されないが、ハロアルキル及びトリハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロフェニル、－Ｍ－ヘテロアリール、－Ｍ－複素環、－Ｍ－アリール、－Ｍ－ＯＲａ、－Ｍ－ＳＲａ、－Ｍ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｍ－Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｍ－Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、－Ｍ－Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、Ｓｉ（Ｒａ）３、－Ｍ－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｍ－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｍ－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｍ－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ、－Ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－Ｍ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｍ－ＮＲａＣ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｍ－ＮＲａＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｍ－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｍ Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＭＣ（Ｏ）ＳＲａ、－Ｍ－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＭＣＯ２Ｒａ、－ＭＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｍ－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒａ）２、及び－Ｍ－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒａ）２（式中、Ｍは、Ｃ１～６アルキル基である）が挙げられる。
環系（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール）が、明示的に定義された範囲内で変化するいくつかの置換基により置換される場合、置換基の総数が既存の状態の下で通常の利用可能な原子価を超えないことが理解される。したがって、例えば、「ｐ」置換基（「ｐ」は０～５の範囲）により置換されたフェニル環は、０～５個の置換基を有し得、一方、「ｐ」置換基により置換されたピリジニル環は、０～４個の範囲のいくつかの置換基を有することが理解される。開示される化合物中の基が有し得る置換基の最大数は、容易に決定され得る。置換された基は、安定な又は化学的に実現可能な化合物をもたらす、置換基及び記号（ｖａｒｉａｂｌｅ）の組み合わせのみを包含する。安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物は、因子の中でも、その調製及び検出を可能にするのに十分な安定性を有するものである。いくつかの実施形態では、開示される化合物は、水分の不在下で（例えば約１０％未満、約５％未満、約２％未満、約１％未満、又は約０．５％未満）、又は他の化学的反応条件の不在下で４０℃以下の温度で維持した場合、例えば、少なくとも約３日間、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、又は少なくとも約６週間にわたってそれらが実質的に変化しないほど、十分に安定である。
「組み合わせる、組み合わせること、組み合わせるために、組み合わせ」という用語は、少なくとも１つの化学物質を別の化学物質に、連続的に添加するか、又は同時に添加するかのいずれかの行為を指す。いくつかの実施形態では、これらの化学物質を一緒にすることは、最初の化学物質を１つ以上の異なる化学物質に転換することをもたらすことができる。この転換は、例えば、共有結合が形成される、破壊される、再構成されるなどの、１つ以上の化学反応を介して生じ得る。非限定的な例としては、エステルと好適な塩基との組み合わせから生じ得る、アルコール及びカルボン酸へのエステルの加水分解を挙げることができる。別の非限定的な例では、アリールフルオリドをアミンと組み合わせて、置換プロセスを介してアリールアミンを提供することができる。これらの用語はまた、荷電した化学物質及び荷電した化学物質の生成、例えば、限定されないが、Ｎ－酸化物形成、酸付加塩形成、塩基付加塩形成などに関連する変化も含む。これらの用語は、ラジカル化学物質及び同位体標識化学物質の生成及び／又は転換を含む。
「変換する、変換すること、変換するために、変換」という用語は、「組み合わせ」のサブセット及びその文法的等価物を指し、１つ以上の試薬の作用は、化学物質上の１つ以上の官能基を別の官能基に転換する。例えば、変換としては、還元剤を用いて化学物質上のニトロ官能基をアミンに転換することが挙げられるが、これらに限定されない。変換は、荷電した化学物質、ラジカル化学物質、及び同位体標識化学物質の変化も含む。しかしながら、「変換する」という用語は、開示される属及び化合物における保存された結合の変化を含まない。
化合物
一態様では、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2024517769000006
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体に関し、
式中、
Ａ環は、以下：
Figure 2024517769000007
から選択される５員ヘテロシクリル又は６員シクロヘキシル若しくはヘテロシクリルであり、
Ｌ１は、共有結合、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、ただし、Ｌ１が共有結合である場合にＡ環が、式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、又は（Ａ５）から選択されることを条件とし、更に、Ｌ１がＮＨ又はＳである場合にＡ環が、式（Ａ６）又は（Ａ７）から選択されることを条件とし、更に、Ｌ１がＯである場合にＡ環が、式（Ａ６）から選択されることを条件とし、
Ｌ２は、共有結合又は（ＣＲ７Ｒ７）ｐであり、
Ｌ３は、共有結合、Ｏ、又はＮＲ７であり、ただし、Ｌ２及びＬ３のうちの少なくとも１つが、共有結合ではないことを条件とし、
Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、あるいは５員若しくは６員ヘテロアリール基又は５員若しくは６員ヘテロシクリル基から選択される環であり、環は、少なくとも１個の炭素原子、少なくとも１個の窒素原子、並びに任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個の追加のヘテロ原子を含み、酸素は、環員、及び／又は環員に結合したオキソ基（＝Ｏ）であってもよく、環は、（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されており、
Ｘ１は、Ｎ、Ｏ、又はＣＲ６ａであり、
Ｘ２は、Ｎ又はＮＲ６であり、
Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ６、又はＣＲ６であり、破線円は、５員芳香族環を形成する結合を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、各々独立して、Ｎ又はＣＲ５であり、ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの少なくとも１つであるが２つ以下が、Ｎであることを条件とし、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、各々独立して、ＣＨ２又はＯであり、ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの１つのみが、Ｏであることを条件とし、
Ｒ１は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル－ＮＲａＲｂ、若しくは４～６員ヘテロシリルであるか、又はＲ１及びＲ１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケトン（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ２は、各出現において、独立して、水素、重水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ２及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～７シクロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、又は１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環であり、各フェニルは、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ５は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、又はＣ１～６アルキル－ＮＲａＲｂであり、
Ｒ６ａ及びＲ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、又はシクロプロピルであり、
Ｒ７は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはＣ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ７及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ９及びＲ１０の各出現は、独立して、水素、１～４つのＲ１１で置換されたＣ１～６アルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルケニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルキニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－フェニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環であるか、又はＲ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～４つのＲ１１で置換された飽和若しくは不飽和３～７員複素環式環を形成し、この環は、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、
Ｒ１１は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、又はＯ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルは、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１２は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３～７個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環は、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、かつ、任意選択的に、Ｃ１～４アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同じであってもよいか又は異なってもよい１～３個の基によって置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｐは、各出現において、独立して１、２、３、又は４であり、
ｑは、各出現において、独立して、０、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、Ａ環は、式（Ａ１）から選択される。ある特定の他の実施形態では、Ａ環は、式（Ａ２）から選択される。更に他の実施形態では、Ａ環は、式（Ａ３）から選択される。更に他の実施形態では、Ａ環は、式（Ａ４）から選択される。更に他の実施形態では、Ａ環は、式（Ａ５）から選択される。更に他の実施形態では、Ａ環は、式（Ａ６）から選択される。更に他の実施形態では、Ａ環は、式（Ａ７）から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ａ１）は、式（Ａ１ａ）
Figure 2024517769000008
である。
いくつかの他の実施形態では、式（Ａ１）は、式（Ａ１ｂ）
Figure 2024517769000009
である。
いくつかの実施形態では、式（Ａ３）は、式（Ａ３ａ）
Figure 2024517769000010
である。
いくつかの他の実施形態では、式（Ａ３）は、式（Ａ３ｂ）
Figure 2024517769000011
である。
任意の実施形態では、Ｌ１は、共有結合である。ある特定の他の実施形態では、Ｌ１は、ＮＨである。更に他の実施形態では、Ｌ１は、Ｏである。更に他の実施形態では、Ｌ１は、Ｓである。
任意の実施形態では、Ｒ１は、各出現において、独立して水素である。ある特定の他の実施形態では、Ｒ１は、各出現において、独立してハロゲンである。更に他の実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ１は、水素であり、他方のＲ１は、ハロゲンである。更に他の実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ１は、水素であり、他方のＲ１は、Ｆである。更に他の実施形態では、ｍは、２であり、Ｒ１は、各出現において、独立してＦである。
任意の実施形態では、Ｒ２は、各出現において、独立して、水素又は重水素である。ある特定の他の実施形態では、Ｒ２は、各出現において、独立してＣ１～４アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ２は、各出現において、独立してＣ３～５シクロアルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ２及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成する。更に他の実施形態では、一方のＲ２は、水素であり、他方のＲ２は、メチルである。更に他の実施形態では、一方のＲ２は、水素であり、他方のＲ２は、エチル又はプロピルである。更に他の実施形態では、一方のＲ２は、水素であり、他方のＲ２は、シクロプロピルである。更に他の実施形態では、Ｒ２及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成する。
任意の実施形態では、Ｙ２は、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ３、及びＹ４の各々は、独立して、ＣＲ５である。ある特定の他の実施形態では、Ｙ１は、ＣＲ５であり、Ｙ２は、Ｎであり、Ｙ３及びＹ４の各々は、独立して、ＣＨである。更に他の実施形態では、Ｙ１は、ＣＲ５であり、Ｙ２は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｎであり、Ｙ４は、ＣＨである。
任意の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立して水素である。ある特定の他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してメチルである。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してエチルである。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してハロゲンである。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してＣＨＦ２又はＣＦ３である。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してＣＮである。任意の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。
任意の実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＮＲ６である。ある特定の他の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＮＲ６である。更に他の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＲ６である。
任意の実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、又はプロピルである。任意の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ６は、水素である。更に他の実施形態では、Ｒ６は、エチルである。
任意の実施形態では、Ｒ６ａは、メチル、エチル、又はプロピルである。任意の実施形態では、Ｒ６ａは、メチルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ６ａは、水素である。更に他の実施形態では、Ｒ６ａは、エチルである。
任意の実施形態では、Ｌ２は、共有結合である。ある特定の他の実施形態では、Ｌ２は、（ＣＲ７Ｒ７）ｐである。更に他の実施形態では、Ｌ２は、ＣＨ２である。
任意の実施形態では、Ｌ３は、共有結合である。ある特定の他の実施形態では、Ｌ３は、Ｏである。更に他の実施形態では、Ｌ３は、ＮＲ７である。
任意の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１～４アルキルである。
任意の実施形態では、Ｒ１０は、１～４つのＲ１１で置換されたＣ１～６アルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルケニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルキニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－フェニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環である。ある特定の他の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ１０は、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～４つのＲ１１で置換された飽和又は不飽和の３～７員複素環を形成し、この環は、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい。
任意の実施形態では、Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。ある特定の他の実施形態では、Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である。更に他の実施形態では、Ｑは、５員若しくは６員ヘテロアリール基又は５員若しくは６員ヘテロシクリル基から選択される環であり、環員は、少なくとも１個の炭素原子、少なくとも１個の窒素原子、並びに任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個の追加のヘテロ原子を含み、酸素は、環員、及び／又は環員に結合したオキソ基（＝Ｏ）であってもよく、環は、（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されている。更に他の実施形態では、Ｑ環は、
Figure 2024517769000012
であり、これらの各々は、任意の利用可能な炭素位置又は窒素位置で（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されている。更に他の実施形態では、Ｑ環は、
Figure 2024517769000013
であり、これらの各々は、任意の利用可能な炭素位置又は窒素位置で（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されている。
任意の実施形態では、Ｒ３は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１～４アルキルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ３は、各出現において、独立してＣ１～４アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ３は、各出現において、メチルである。
任意の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルは、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよい。ある特定の他の実施形態では、Ｒ４は、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、又は１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環である。更に他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、又はＣ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキルである。
任意の実施形態では、ｍは、０である。ある特定の他の実施形態では、ｍは、１である。更に他の実施形態では、ｍは、２である。更に他の実施形態では、ｍは、３である。
任意の実施形態では、ｎは、０である。ある特定の他の実施形態では、ｎは、１である。更に他の実施形態では、ｎは、２である。
任意の実施形態では、ｐは、１である。ある特定の他の実施形態では、ｐは、２である。更に他の実施形態では、ｐは、３である。更に他の実施形態では、ｐは、４である。
任意の実施形態では、ｑは、０である。ある特定の他の実施形態では、ｑは、１である。更に他の実施形態では、ｑは、２である。更に他の実施形態では、ｑは、３である。更に他の実施形態では、ｑは、４である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
Figure 2024517769000014
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体を含み、
式中、
Ａ環は、以下：
Figure 2024517769000015
から選択される５員ヘテロシクリル又は６員シクロヘキシル若しくはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル－ＮＲａＲｂ、若しくは４～６員ヘテロシリルであるか、又はＲ１及びＲ１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケトン（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ２は、各出現において、独立して、水素、重水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ２及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々は、独立して、ＣＨ２又はＯであり、ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの１つのみが、Ｏであることを条件とし、
Ｒ５は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、又はＣ１～６アルキル－ＮＲａＲｂであり、
Ｘ１が、Ｎ、又はＣＲ６ａであり、
Ｒ６ａは、水素、又はメチルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルであり、
Ｌ２は、共有結合又は（ＣＲ７Ｒ７）ｐであり、
Ｌ３は、共有結合、Ｏ、又はＮＲ７であり、ただし、Ｌ２及びＬ３のうちの少なくとも１つが、共有結合ではないことを条件とし、
Ｑ環は、５員ヘテロアリール又はヘテロシクリル及び６員ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、Ｑ環は、１個の窒素原子を含有し、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個の追加のヘテロ原子を含有し、Ｑ環は、（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されており、
Ｒ３は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～７シクロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環であり、各フェニルは、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ７は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ７及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルは、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３～７個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環は、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、かつ、任意選択的に、Ｃ１～４アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同じであってもよいか又は異なってもよい１～３個の基によって置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｔは、０、１、２、又は３であり、
ｐは、各出現において、独立して、１、２、３、又は４であり、
ｑは、各出現において、独立して、０、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）
Figure 2024517769000016
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体を含み、
記号（Ｑ、Ｘ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、ｔ）の各々は、本明細書に開示される値のいずれかを有し得る。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）
Figure 2024517769000017
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体を含み、
記号（Ｑ、Ｘ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、ｔ）の各々は、本明細書に開示される値のいずれかを有し得る。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）
Figure 2024517769000018
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体を含み、
記号（Ｑ、Ｘ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、ｔ）の各々は、本明細書に開示される値のいずれかを有し得る。
任意の実施形態（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）、及びＩＩ（ｃ）の化合物を含むが、これらに限定されない）では、Ｒ１は、各出現において、独立して、水素である。ある特定の他の実施形態では、Ｒ１は、各出現において、独立してハロゲンである。更に他の実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ１は、水素であり、他方のＲ１は、ハロゲンである。更に他の実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ１は、水素であり、他方のＲ１は、Ｆである。更に他の実施形態では、ｍは、２であり、Ｒ１は、各出現において、独立してＦである。
任意の実施形態では、Ｒ２は、各出現において、独立して、水素又は重水素である。ある特定の他の実施形態では、Ｒ２は、各出現において、独立してＣ１～４アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ２は、各出現において、独立してＣ３～５シクロアルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ２及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成する。更に他の実施形態では、一方のＲ２は、水素であり、他方のＲ２は、メチルである。更に他の実施形態では、一方のＲ２は、水素であり、他方のＲ２は、エチル又はプロピルである。更に他の実施形態では、一方のＲ２は、水素であり、他方のＲ２は、シクロプロピルである。更に他の実施形態では、Ｒ２及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成する。
任意の実施形態では、部分
Figure 2024517769000019
は、
Figure 2024517769000020
である。
任意の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はハロＣ１～６アルキルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してＣ１～６アルキルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してメチルである。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してエチルである。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してＣＨＦ２又はＣＦ３である。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立して水素である。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してハロゲンである。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してＣＮである。
任意の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。ある特定の他の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。
任意の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ６は、エチルである。
任意の実施形態では、Ｒ６ａは、メチルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ６ａは、エチルである。
任意の実施形態では、Ｌ２は、Ｌ２は、（ＣＲ７Ｒ７）ｐである。ある特定の他の実施形態では、Ｌ２は、ＣＨ２である。
任意の実施形態では、Ｌ３は、共有結合である。ある特定の他の実施形態では、Ｌ３は、Ｏである。更に他の実施形態では、Ｌ３は、ＮＲ７である。
任意の実施形態では、Ｑ環は、
Figure 2024517769000021
であり、これらの各々は、任意の利用可能な炭素位置又は窒素位置で（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換され、ｎは、０、１、又は２である。ある特定の他の実施形態では、Ｑ環は、任意の利用可能な炭素位置で（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換された
Figure 2024517769000022
であり、ｎは、０、１、又は２である。更なる他の実施形態では、Ｑ環は、
Figure 2024517769000023
であり、これらの各々は、任意の利用可能な炭素位置又は窒素位置で（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換され、ｎは、０、１、又は２である。
任意の実施形態では、Ｒ３は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１～４アルキルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ３は、各出現において、独立してＣ１～４アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ３は、各出現において、独立してエチルである。
任意の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルは、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよい。ある特定の他の実施形態では、Ｒ４は、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、又は１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環である。更に他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、又はＣ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
Figure 2024517769000024
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体を含み、
式中、
Ａ環は、以下：
Figure 2024517769000025
から選択される５員ヘテロシクリル又は６員シクロヘキシル若しくはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ケト（＝Ｏ）、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル－ＮＲａＲｂ、又は４～６員ヘテロシリルであり、
Ｒ２は、各出現において、独立して、水素、重水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ２及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々は、独立して、ＣＨ２又はＯであり、ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの１つのみが、Ｏであることを条件とし、
Ｒ５は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、又はＣ１～６アルキル－ＮＲａＲｂであり、
Ｘ１が、Ｎ、又はＣＲ６ａであり、
Ｒ６ａは、水素、又はメチルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルであり、
Ｌ２は、共有結合又は（ＣＲ７Ｒ７）ｐであり、
Ｌ３は、共有結合、Ｏ、又はＮＲ７であり、ただし、Ｌ２及びＬ３のうちの少なくとも１つが、共有結合ではないことを条件とし、
Ｒ７は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ７及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ９及びＲ１０の各出現は、独立して、水素、１～４つのＲ１１で置換されたＣ１～６アルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルケニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルキニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－フェニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環であるか、又はＲ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～４つのＲ１１で置換された飽和若しくは不飽和３～７員複素環式環を形成し、この環は、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、
Ｒ１１は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルは、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１２は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３～７個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環は、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、かつ、任意選択的に、Ｃ１～４アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同じであってもよいか又は異なってもよい１～３個の基によって置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｔは、０、１、２、又は３であり、
ｐは、各出現において、独立して１、２、３、又は４であり、
かつｑは、各出現において、独立して、０、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）
Figure 2024517769000026
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体を含み、
記号（Ｘ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｔ）の各々は、本明細書に開示される値のいずれかを有し得る。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）
Figure 2024517769000027
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体を含み、
記号（Ｘ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｔ）の各々は、本明細書に開示される値のいずれかを有し得る。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｃ）
Figure 2024517769000028
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体を含み、
記号（Ｘ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｔ）の各々は、本明細書に開示される値のいずれかを有し得る。
本明細書に開示される任意の化合物の任意の実施形態では、Ｒ１は、各出現において、独立して、水素である。ある特定の他の実施形態では、Ｒ１は、各出現において、独立してハロゲンである。更なる実施形態では、一方のＲ１は、水素であり、他方のＲ１は、ハロゲンである。更なる実施形態では、一方のＲ１は、水素であり、他方のＲ１は、Ｆである。更なる実施形態では、Ｒ１は、各出現において、独立して、Ｆである。
任意の実施形態では、部分
Figure 2024517769000029
は、
Figure 2024517769000030
である。
任意の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してＣ１～６アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してメチルである。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してエチルである。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立して水素である。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してハロゲンである。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してＣＮである。
任意の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。ある特定の他の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。
任意の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
任意の実施形態では、Ｌ２は、（ＣＲ７Ｒ７）ｐである。ある特定の他の実施形態では、Ｌ２は、ＣＨ２である。
任意の実施形態では、Ｌ３は、共有結合である。ある特定の他の実施形態では、Ｌ３は、Ｏである。更に他の実施形態では、Ｌ３は、ＮＲ７である。
任意の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１～４アルキルである。
任意の実施形態では、Ｒ１０は、１～４つのＲ１１で置換されたＣ１～６アルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルケニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルキニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－フェニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環である。ある特定の他の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ１０は、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～７シクロアルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～４つのＲ１１で置換された飽和又は不飽和の３～７員複素環を形成し、この環は、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下：
Figure 2024517769000031
から選択される。
別の態様では、本発明は、式（ＩＶ）
Figure 2024517769000032
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体に関し、
式中、
Ｒ１は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル－ＮＲａＲｂ、若しくは４～６員ヘテロシリルであるか、又はＲ１及びＲ１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケトン（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ５は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、又はＣ１～６アルキル－ＮＲａＲｂであり、
Ｘ１は、Ｎ、又はＣＲ６ａであり、
Ｒ６ａは、水素、又はメチルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルであり、
Ｌ２は、（ＣＲ７Ｒ７）ｐであり、
Ｑ環は、
Figure 2024517769000033
であり、それらの各々は、任意の利用可能な炭素位置で（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されており、
Ｒ３は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～７シクロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環であり、各フェニルは、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ７は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ７及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルは、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３～７個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環は、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、かつ、任意選択的に、Ｃ１～４アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同じであってもよいか又は異なってもよい１～３個の基によって置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｔは、０、１、２、又は３であり、
ｐは、各出現において、独立して１、２、３、又は４であり、
かつｑは、各出現において、独立して、０、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）
Figure 2024517769000034
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体を含み、
記号（Ｘ１、Ｌ２、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、ｎ、ｍ、ｔ）の各々は、本明細書に開示される値のいずれかを有し得る。
いくつかの実施形態では、ｍは、０である。ある特定の他の実施形態では、ｍは、１である。
いくつかの実施形態では、部分
Figure 2024517769000035
は、
Figure 2024517769000036
である。
任意の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してＣ１～６アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してメチル又はエチルである。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してＣＨＦ２又はＣＦ３である。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立して水素である。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してハロゲンである。更に他の実施形態では、Ｒ５は、各出現において、独立してＣＮである。
任意の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。ある特定の他の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。
任意の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
任意の実施形態では、Ｌ２は、ＣＨ２である。
任意の実施形態では、Ｑ環は、任意の利用可能な炭素位置で（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換された
Figure 2024517769000037
である。
任意の実施形態では、Ｒ３は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１～４アルキルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ３は、各出現において、独立してＣ１～４アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ３は、各出現において、独立してエチルである。
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。ある特定の他の実施形態では、ｎは、１である。
任意の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルは、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよい。ある特定の他の実施形態では、Ｒ４は、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、又は１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環である。更に他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、又はＣ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下：
Figure 2024517769000038
から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも１つの水素（Ｈ）が重水素（Ｄ）で置き換えられる、各例示的な化合物を含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、及び（ＩＶａ）の化合物に関する。重水素を濃縮することは、インビボ半減期の増加若しくは投与量要件の低減などの、ある特定の治療的利点をもたらし得るか、又は生体試料の特性評価のための標準として有用な化合物を提供し得る。いくつかの他の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、少なくとも３５００（５２．５％重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％重水素）、少なくとも５５００（８２．５％重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％重水素組み込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組み込み）の化合物上の潜在的な重水素の部位として指定された部位に存在する各重水素の同位体濃縮係数を有し得る。
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。
更に別の態様では、本発明は、その必要がある対象において、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡｉ）の調節不全に関連する疾患を治療するための方法であって、対象に、有効量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、疾患は、病理学的線維症（例えば、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、又は膵臓の線維症）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、又は全身性硬化症である。
更に別の態様では、本発明は、本明細書に記載される各例示的な化合物及び中間体を含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、及び（ＩＶａ）の化合物の作製するプロセスに関する。
一般的な合成方法
本発明の化合物は、本明細書に記載の方法を使用して、合成有機化学の分野において既知の合成方法と一緒に、又は当業者によって理解されるようなその変形形態によって合成され得る。好ましい方法としては、以下に記載のそれらの例示的なスキーム及び作業実施例が挙げられるが、これらに限定されない。全ての置換基は、別段示されない限り、本明細書で上記で定義されるとおりである。反応は、提案された転換のために用いられ、かつ好適な試薬及び材料に適切な溶媒又は溶媒混合物中で実施される。これは、しばしば、本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序を修正するか、又は特定のプロセススキームを別のものよりも選択するための判断を必要とするであろう。
この分野での任意の合成経路の計画における別の主要な考慮事項は、本発明に記載される化合物に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基の賢明な選択であることが認識されるであろう。訓練された施術者に対する多くの代替案を記載している権威のある説明は、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（２０１４）による。また、スキーム１～３の説明において言及されている化合物の名称は便宜上のためのみであり、それらの化合物の実際の化学名称を反映しているわけではないことも認識されるであろう。
スキーム１
Figure 2024517769000039
スキーム１は、カルボニルアジンＬ２－アゾールシクロ－酸６の合成を記載する。ＰＧ１及びＰＧ２は、各々、保護基を表し、Ｌ２は、（ＣＲ７Ｒ７）ｐ（例えば、ＣＨ２）である。保護されたヒドロキシル－アゾール１の脱保護は、ヒドロキシル－アゾール２をもたらし、これは次いで、ＭｓＣｌ（又はＰＢｒ３）と反応して、メシレート（又はＢｒ）３が得られる。適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、求核置換反応）の存在下で、メシレート（又はＢｒ）３を２－ヒドロキシアジン４により処理すると、対応するカルボニルアジンアゾールシクロ－カルボキシレート５が得られ、これは次いで、エステル脱保護を受けて、所望のカルボニルアジンＬ２－アゾールシクロ－酸６が得られる。
スキーム２
Figure 2024517769000040
スキーム２は、オキシＱ環Ｎ－ヘテロアリール－シクロ－酸９の合成を記載し、Ｑ環は、５員ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル又は６員ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを表す。適切なハロ－又はメチルスルホニル置換Ｑ環７（Ｘはハロ又はメチルスルホニルである）とのヒドロキシルアゾール２の塩基媒介ＳＮＡｒ反応は、オキシ－Ｑ環シクロ－カルボン酸Ｎ－ヘテロアリール８をもたらし、これは次いで、エステル脱保護を受けて、所望のオキシＱ環Ｎ－ヘテロアリールシクロ－酸９が得られる。
スキーム３
Figure 2024517769000041
スキーム３は、カルバモイルオキシメチルアゾールＮ－ヘテロアリールシクロ－酸１３の合成を記載する。ヒドロキシルメチルアゾール４を、適切な塩基の存在下でクロロギ酸４－ニトロフェニルと反応させて、対応する炭酸４－ニトロフェニル１０を得、次いで、適切な塩基の存在下でアミン１１と反応させて、カーボメート（ｃａｒｂｏｍａｔｅ）１２を得る。その後のエステル１２の脱保護は、カルバモイルオキシメチルアゾールＮ－ヘテロアリールシクロ－酸１３をもたらす。
薬学的組成物及び方法
本明細書に記載される方法で用いられる化合物は、対象に投与される前に、薬学的に許容される担体又はアジュバントと一緒に、薬学的に許容される組成物に製剤化され得る。別の実施形態では、かかる薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載されるものを含む、疾患又は疾患症状の調節を達成するのに有効な量の追加の治療薬を更に含む。
「薬学的に許容される担体又はアジュバント」という用語は、本発明の化合物と一緒に対象に投与され得る担体又はアジュバントであって、その薬理学的活性を破壊せず、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与された場合に非毒性である、担体又はアジュバントを指す。
本発明の薬学的組成物で使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシネート、薬学的剤形で使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ又は他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。シクロデキストリン、例えば、α－、β－、及びγ－シクロデキストリン、若しくは化学的に修飾された誘導体、例えば、２－及び３－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、又は他の可溶化された誘導体はまた、本明細書に記載される式の化合物の送達を増強するのに有利に使用され得る。
本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸、経鼻、口腔内頬側、膣内により、又は埋込式リザーバーを介して、好ましくは経口投与又は注射による投与によって投与され得る。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含有し得る。場合によっては、製剤のｐＨは、製剤化された化合物又はその送達形態の安定性を増強するために、薬学的に許容される酸、塩基、又は緩衝液によって調整され得る。本明細書で使用される場合、非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。
薬学的組成物は、例えば、滅菌注射可能な水性又は油性懸濁液として、滅菌注射可能な調製物の形態にあり得る。この懸濁液は、当該技術分野において既知の技術に従って、好適な分散又は湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）及び懸濁化剤を使用して製剤化され得る。滅菌注射可能な調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオールにおける溶液としての、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、滅菌注射可能な溶液又は懸濁液であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来用いられている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の平滑固定油が、用いられ得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にそれらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ）、又はカルボキシメチルセルロース、又はエマルジョン及び若しくは懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤において一般に使用される類似の分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ若しくはＳｐａｎ、及び／又は薬学的に許容される固形、液体、若しくは他の剤形の製造において一般に使用される他の類似の乳化剤若しくは生物学的利用能増強剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。
本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、エマルジョン及び水性懸濁液、分散液及び溶液を含むが、これらに限定されない、任意の経口に許容される剤形で経口投与され得る。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、乳糖及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液及び／又はエマルジョンが経口投与される場合、有効成分は、乳化及び／又は懸濁化剤と組み合わされている油性相で懸濁されるか、又は溶解され得る。必要に応じて、特定の甘味剤及び／若しくは香味剤及び／若しくは着色剤を添加してもよい。
本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態でも投与され得る。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶融して、活性な構成成分を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。かかる材料としては、カカオバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の薬学的組成物の局所投与は、所望の治療が、局所適用によって容易に到達可能な領域又は臓器を伴う場合に有用である。皮膚に局所的に適用するために、薬学的組成物は、担体に懸濁又は溶解された活性構成成分を含有する好適な軟膏を用いて製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。代替的に、薬学的組成物は、好適な乳化剤とともに担体に懸濁又は溶解された活性化合物を含有する好適なローション又はクリームを用いて製剤化され得る。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸坐剤製剤によって、又は好適な浣腸製剤中で、下部腸管に局所的に適用され得る。局所経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
本発明の薬学的組成物は、経鼻エアロゾル又は吸入によって投与され得る。そのような組成物は、薬学的製剤の分野において周知の技術に従い調製され、ベンジルアルコール若しくは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は当該技術分野において既知の他の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
本発明の組成物が、本明細書に記載の式の化合物と、１つ以上の追加の治療薬又は予防薬との組み合わせを含む場合、化合物と追加の薬剤との両方は、単独療法レジメンにおいて通常投与される投薬量の約１～１００％、より好ましくは約５～９５％の投薬量レベルで存在するべきである。追加の薬剤は、複数用量レジメンの一部として、本発明の化合物とは別に投与され得る。代替的に、それらの薬剤は、単一の剤形の一部であり、単一の組成物における本発明の化合物と一緒に混合され得る。
本明細書に記載の化合物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内、若しくは皮下により、又は経口、口腔内頬側、経鼻、経粘膜、局所、点眼用調製物において、又は吸入によって、４～１２０時間ごとに体重の約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量、代替的に１ｍｇ～１０００ｍｇ／用量の投薬量により、又は薬物の要件に従って投与され得る。本明細書の方法は、所望の又は記載された効果を達成するための、有効量の化合物又は化合物組成物の投与を企図する。典型的には、本発明の薬学的組成物は、１日当たり約１～約６回、又は代替的に、連続注入として投与されるであろう。かかる投与は、慢性又は急性療法として使用され得る。単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び投与様式に応じて変化するであろう。典型的な調製物は、約５％～約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有するであろう。代替的に、かかる調製物は、約２０％～約８０％の活性化合物を含有する。
上で列挙される用量よりも少ない又は多い用量が必要となる場合がある。任意の対象のための特定の投薬量及び治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、状態又は症状の重症度及び過程、疾患、状態又は症状に対する対象の気質、並びに治療する担当医の判断を含む種々の因子に依存するであろう。
対象の状態が改善されると、必要に応じて、維持用量の本発明の化合物、組成物、又は組み合わせを投与することができる。その後、投薬量若しくは投与の頻度、又はその両方は、症状の関数として、症状が所望のレベルに緩和されているときに、改善された状態が保持されるレベルまで低減させることができる。しかしながら、対象は、疾患症状の任意の再発に基づいて、長期的に断続的な治療が必要となる場合がある。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物を含む上記の薬学的組成物は、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡｉ）の調節不全に関連する疾患を治療するのに有用な別の治療薬を更に含み得る。特に、かかる組み合わせは、病理学的線維症（例えば、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、又は膵臓の線維症）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、又は全身性硬化症の治療に有用であり得る。
本出願において言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示された場合と同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、本明細書におけるあらゆる定義を含む本出願が優先する。
本明細書の実施例は、本発明の利点を例示し、当業者が、本発明の化合物若しくはその塩、薬学的組成物、誘導体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、ラセミ混合物、又は互変異性形態を調製又は使用することを更に支援するために提供される。本明細書の実施例はまた、本発明の好ましい態様をより完全に例示するために提示される。実施例は、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、本発明の範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。実施例は、上記の本発明の変形形態、態様、又は態様のいずれかを含むか、又は組み込むことができる。上記の変形形態、態様、又は態様はまた、各々、本発明の任意の又は全ての他の変形形態、態様、又は態様の変形形態を更に含むか、又は組み込んでもよい。
本明細書で使用される略語は以下のとおりである。
Figure 2024517769000042
一般的な条件及び手順
以下の実施例において、化学試薬を市販の供給源（例えば、Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ、及びＳｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）から購入し、更なる精製なしで使用した。ＴＨＦを連続的に還流し、窒素下でナトリウム及びベンゾフェノンから新たに蒸留し、ジクロロメタンを連続的に還流し、窒素下でＣａＨ２から新たに蒸留した。
フラッシュクロマトグラフィーを、２００～３００メッシュのシリカゲル粒子を有するカラムを介してＥｚ Ｐｕｒｉｆｉｅｒ ＩＩＩにおいて実施した。分析及び分取薄層クロマトグラフィープレート（ＴＬＣ）は、ＨＳＧＦ２５４（０．１５～０．２ｍｍの厚さ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ａｎｂａｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｈｉｎａ）であった。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、別段指定がない限り、約２０～３０℃でＢｒｕｃｋｅｒ ＡＭＸ－３００又はＡＭＸ－４００ ＮＭＲ（Ｂｒｕｃｋｅｒ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して記録した。次の略語を使用する：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｄｄｄ、二重項の二重項の二重項；ｄｔ、三重項の二重項；ｂｓ；広域シグナル。化学シフトを、テトラメチルシランから低磁場に百万分率（ｐｐｍ、δ）で報告した。質量スペクトルを、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ、ＵＳＡ）からのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）により実行した。化合物精製を、必要に応じて、酸性、中性、又は塩基性条件下での、順相若しくは逆相ＨＰＬＣ又はフラッシュカラム、又はＰｒｅｐ－ＴＬＣプレートのいずれかを使用する、分取クロマトグラフィーを含むが、これらに限定されない、種々の従来の方法を使用して実施した。
分取ＨＰＬＣ：別段記載されない限り、ＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ ｄ８カラム（５μｍ、１２０Ａ、５０×２０ｍｍ）を備えたＷＡＴＥＲＳ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム、及び次の溶媒系：Ｈ２Ｏ、ＡｃＣＮ、及びＨ２Ｏ中の２％のＴＦＡを使用して、化合物を精製した。特定の溶出勾配は、分析ＬＣ－ＭＳにより得られた保持時間に基づいていたが、一般に、Ｈ２Ｏ及びＭｅＣＮのうちの全ての溶出勾配を、３５ｍＬ／分の流速を用いて７分の実行時間にわたって実行した。オートブレンド方法を使用して、各実行を通して０．１％のＴＦＡの濃度を確保した。特定の溶出勾配は、分析ＬＣ／ＭＳにより得られた保持時間に基づいていたが、一般に、Ｈ２Ｏ及びＭｅＣＮのうちの全ての溶出勾配を、５０ｍＬ／分の流速を用いて８分の実行時間にわたって実行した。
分析ＬＣ／ＭＳ：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃｉ８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μιη）を備えたＷＡＴＥＲＳ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＭＳ機器において、４５℃のカラム温度、次の溶媒系：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％のＨＣＯＯＨ、及び溶媒Ｂ：ＡｃＣＮ中の０．１％のＨＣＯＯＨを使用して、分析ＬＣ／ＭＳを実施した。全ての化合物を、同じ溶出勾配、すなわち、５％～９５％の溶媒Ｂを、０．６ｍＬ／分の流速を用いて、１．５分間の実行時間にわたって使用して実行した。
分取キラルＳＦＣ分離：以下のカラムのうちの１つにおいてＢｅｒｇｅｒ Ｍｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器を使用して、立体異性体混合物を分離した：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ－Ｈ（１０×２５０ｍｍ）、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（１０×２５０ｍｍ）、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－Ｈ（２１×２５０ｍｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ－２（２１．２×２５０ｍｍ）、又はＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ（１０×２５０ｍｍ）。２．５ｍＬ／分の流速、及び３５℃のカラム温度を用いて、ＭｅＯＨ／ＣＯ２中の０．１％のジエチルアミン、又はＥｔＯＨ／ＣＯ２中の０．１％のジエチルアミン、又はイソプロパノール／ＣＯ２中の０．１％のジエチルアミンのいずれかにより溶出する。
分析キラルＳＦＣ分離：以下のカラムのうちの１つにおいてＪＡＳＣＯ分析ＳＦＣ機器を使用して、立体異性体混合物又は単一の鏡像異性体を分析した：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ－Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（４．６×２５０ｍｍ）、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ－２（４．６×２５０ｍｍ）、又はＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ）。６．０ｉｍＬ／分の流速、及び３５℃のカラム温度を用いて、ＭｅＯＨ／Ｃ０２中の０．１％のジエチルアミン、又はＥｔＯＨ／Ｃ０２中の０．１％のジエチルアミン、又はイソプロパノール／Ｃ０２中の０．１％のジエチルアミンのいずれかにより溶出する。
中間体１：３－ブロモ－２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン
Figure 2024517769000043
ステップ１：３，６－ジブロモ－２－エチルピリジン
ＴＨＦ（１Ｌ）中の３，６－ジブロモ－２－メチルピリジン（７５ｇ、０．２９９ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１８０ｍＬ、０．３６ｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を－５０℃で滴下して添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（４６．５ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を上記混合物に添加し、得られた混合物を－５０℃で室温まで１６時間撹拌した。反応混合物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝３００：１～２００：１）によって精製し、表題化合物（４７ｇ、収率５９．１％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６１－７．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８８（ｑ，２Ｈ），１．３８－１．２７（ｔ，３Ｈ）。
ステップ２：３－（５－ブロモ－６－エチルピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－オール
ＴＨＦ（０．６５Ｌ）中の３，６－ジブロモ－２－エチルピリジン（４７ｇ、０．１７７ｍｏｌ）の溶液に、プロプ－２－イン－１－オール（１１．９ｇ、０．２１２ｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３５．１ｍＬ、０．２１２ｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２．４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し、Ｎ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、水及びブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～４：１）によって精製し、表題化合物（４０ｇ、収率９４．１％）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０／２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：（４－（５－ブロモ－６－エチルピリジン－２－イル）－１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の中間体３－（５－ブロモ－６－エチルピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－オール（２０ｇ、０．０８３ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃でクロロシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（３．５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－メチルアジド（１４ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し、室温で１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ、１０／１ｖ／ｖ）により粉砕して、表題化合物（２８ｇ、収率９１．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３－８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０３－３．０１（ｑ，１Ｈ），１．３４－１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．２０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４：（４－（５－ブロモ－６－エチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（４－（５－ブロモ－６－エチルピリジン－２－イル）－１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール（２５ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（２５．６ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）により希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×５０ｍＬ）及びブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝８：１～４：１）によって精製し、表題化合物（１９ｇ、収率９４．４％）を灰色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７／２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：３－ブロモ－２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（４－（５－ブロモ－６－エチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール（２５ｇ、０．０８４ｍｏｌ）及びＴｏｓＯＨ（２．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＤＨＰ（１０．６ｇ、０．１２６ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、水及びブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製し、表題化合物（３０ｇ、収率９３．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１／３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝３６．５，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７５－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体２：３－ブロモ－２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン
Figure 2024517769000044
中間体２を、中間体１の合成に使用したのと順番に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７／３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６１－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３２（ｍ，２Ｈ）。
中間体３：２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
Figure 2024517769000045
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、中間体２）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（４００ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（８９０ｍｇ、収率７８．９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４：２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
Figure 2024517769000046
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン（２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．７３ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８００ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１．９１ｇ、収率８４．９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５：４－（シクロプロピルメチル）－３－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024517769000047
ステップ１：５－アリル－２－メトキシピリジン
１，４－ジオキサン（４２ｍＬ）及び水（８．４ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メトキシピリジン（４．２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）及び２－アリル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．６３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＫ３ＰＯ４（１４．２３ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～１０：１を用いて溶出した）によって精製し、表題化合物（３ｇ、収率９０％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２－メトキシ－５－プロピルピリジン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５－アリル－２－メトキシピリジン（３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２８ｇ、１０重量％）を添加した。添加後、混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し、Ｈ２バルーン下で２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮し、表題化合物（２．７４ｇ、収率９０．１％）を無色の油として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：５－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（４）
ＥｔＯＨ（２７ｍＬ）中の２－メトキシ－５－プロピルピリジン（２．７４ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ水溶液（２７ｍＬ、４０重量％）を添加し、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１を用いて溶出した）によって精製し、表題化合物（７２３ｍｇ、収率２９．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．２１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６：２－クロロ－４－シクロブチルピリミジン
Figure 2024517769000048
ＤＣＭ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の２－クロロピリミジン（３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）及びシクロブタンカルボン酸（２．３ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｇＮＯ３（８９０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、室温で（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（６．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を分割して添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１）によって精製し、表題化合物（２．２ｇ、収率４９．８％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１：２－［（３Ｓ）－１－［６－（５－｛［（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル］ピロリジン－３－イル］酢酸
Figure 2024517769000049
ステップ１：２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］酢酸メチル塩酸塩
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－［（３Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－イル］酢酸（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下０℃で滴下して添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで減圧下で濃縮し、表題化合物（７２０ｍｇ、収率９２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２－［（３Ｓ）－１－（２－エチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル］酢酸メチル
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－エチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］酢酸メチル（１６９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ２雰囲気下、Ｃｓ２ＣＯ３（７６９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＲｕ－ｐｈｏｓ（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（２６０ｍｇ、収率７４．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２－［（３Ｓ）－１－｛２－エチル－６－［５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２ ，３－トリアゾール－４－イル］ピリジン－３－イル｝ピロリジン－３－イル］酢酸メチル
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２－［（３Ｓ）－１－（２－エチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル］酢酸メチル（２６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（２９５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃにより希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の０～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１３０ｍｇ、収率６１．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：２－［（３Ｓ）－１－［６－（５－｛［（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル］ピロリジン－３－イル］酢酸メチル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－［（３Ｓ）－１－｛２－エチル－６－［５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピリジン－３－イル｝ピロリジン－３－イル］酢酸メチル（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（０．３７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を０℃で滴下して添加した。出発材料の消失がＴＬＣ分析によって確認されるまで、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（６０ｍｇ、収率７３．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：２－［（３Ｓ）－１－［６－（５－｛［（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル］ピロリジン－３－イル］酢酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－［（３Ｓ）－１－［６－（５－｛［（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル］ピロリジン－３－イル］酢酸メチル（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）により希釈した。混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中の５～９５％、ＭｅＣＮ）によって精製し、表題化合物（２５ｍｇ、収率３６．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３－６．１４（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，５Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２：２－（１－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸
Figure 2024517769000050
ステップ１：２－（１－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸エチル
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ピロリジン－３－イル）酢酸エチル（０．１３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（０．８０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＲｕ－ｐｈｏｓ（０．０４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で撹拌しながら添加し、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮し、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（２８０ｍｇ、収率７７．３％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：２－（１－（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸エチル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（１－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸エチル（２６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（１４７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（１７０ｍｇ、収率８０．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２－（１－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸エチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（１－（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸エチル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｓＣｌ（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ２雰囲気下で０℃でＴＥＡ（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。出発材料の消失がＴＬＣ分析によって確認されるまで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、混合物を、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物（６０ｍｇ、収率９８．６％）を黄色の油として得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：２－（１－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸エチル
トルエン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－（１－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸エチル（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及び５－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物（５０ｍｇ、収率９１．４％）を黄色の固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：２－（１－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－（１－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸メチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）により希釈した。混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中の５～９５％、ＭｅＣＮ）によって精製し、表題化合物（１０ｍｇ、収率２１．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３０（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
表１中の以下の例は、本明細書に記載される例を調製するために使用される方法に類似する方法を使用することによって、適切な出発材料から調製された。
（表１）
Figure 2024517769000051
Figure 2024517769000052
実施例８：（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（６－（５－（（（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 2024517769000053
ステップ１：（３Ｓ）－３－｛２－［（４Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］－２－オキソエチル｝ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２－［（３Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－イル］酢酸（３．７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．７１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、０℃で塩化ピバロイル（３．２３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、（４Ｒ）－４－ベンジル－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１．９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（４０ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（２．９ｇ、収率６９．６％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：（３Ｒ）－３－｛１－［（４Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］－１－オキソプロパン－２－イル｝ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－｛２－［（４Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］－２－オキソエチル｝ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２．３ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を、－７８℃でＮ２雰囲気下３０分かけて滴下して添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（２８．３ｇ、１９９．３ｍｍｏｌ）を、－７０℃未満の温度を維持しながら、３０分の期間にわたって混合物に滴下して添加した。－７０℃で１時間撹拌した後、出発材料の消失がＴＬＣ分析によって確認されるまで、反応混合物を室温で２時間更に撹拌した。反応物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、水及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（８５０ｍｇ、収率５４．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２－［（３Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－イル］プロパン酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－｛１－［（４Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］－１－オキソプロパン－２－イル｝ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１２５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、続いてＨ２Ｏ２（２ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ、３０重量％）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を、１／５体積に濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水層を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化して、ｐＨを約４にし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物（２００ｍｇ、収率８２．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：（２Ｒ）－２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］プロパン酸メチル塩酸塩
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［（３Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－イル］プロパン酸（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃でＳＯＣｌ２（１ｍＬ、１２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた溶液を室温で更に１６時間撹拌した。反応物を乾燥するまで減圧下で濃縮し、表題化合物（１６０ｍｇ、収率１００％）を無色の固体として得、これを精製なしに次の反応において直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：１５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：（２Ｒ）－２－［（３Ｓ）－１－（２－エチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル］プロパン酸メチル
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－エチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］プロパン酸塩酸塩（１５３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｃｓ２ＣＯ３（７６９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＲｕ－Ｐｈｏｓ（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（２７０ｍｇ、収率７５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：（２Ｒ）－２－［（３Ｓ）－１－｛２－エチル－６－［５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピリジン－３－イル｝ピロリジン－３－イル］プロパン酸メチル
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［（３Ｓ）－１－（２－エチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）プロパン酸メチル（２７０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（２９７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の０～８０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（１７０ｍｇ、収率８０．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：（２Ｓ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－（メチルアミノ）ヘキサ－５－エンアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［（３Ｓ）－１－｛２－エチル－６－［５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピリジン－３－イル｝ピロリジン－３－イル］プロパン酸メチル（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を０℃で滴下して添加した。出発材料の消失がＴＬＣ分析によって確認されるまで、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（８０ｍｇ、収率７３．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８：（２Ｒ）－２－［（３Ｓ）－１－［６－（５－｛［（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル］ピロリジン－３－イル］プロパン酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［（３Ｓ）－１－［６－（５－｛［（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル］ピロリジン－３－イル］プロパン酸メチル（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）により希釈した。混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中の５～９５％、ＭｅＣＮ）によって精製し、表題化合物（２５ｍｇ、収率３６．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１４（ｍ，５Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１９（ｍ，６Ｈ）。
表２中の以下の例は、本明細書に記載される例を調製するために使用される方法に類似する方法を使用して、適切な出発材料から調製された。
（表２）
Figure 2024517769000054
Figure 2024517769000055
実施例１４：２－［（３Ｓ）－１－（２－エチル－６－｛１－メチル－５－［（２－オキソ－５－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－１－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル］－２－メチルプロパン酸
Figure 2024517769000056
ステップ１：（３Ｓ）－３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－［（３Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－イル］酢酸（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＩ（０．８１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１．５ｇ、収率９４．２％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：（３Ｓ）－３－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、－７０℃でＮ２雰囲気下２０分かけて滴下して添加し、混合物を－７０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（５８３ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を、－７０℃未満の温度を維持しながら、１０分の期間かけて混合物に滴下して添加した。出発材料の消失がＴＬＣ分析によって確認されるまで、反応混合物を室温で１６時間更に撹拌した。反応物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、水及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１２０ｍｇ、収率５３．８％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２－メチル－２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］プロパン酸メチルＴＦＡ塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、表題化合物（１１０ｍｇ、収率１００％）を無色の油として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：２－［（３Ｓ）－１－（２－エチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル］－２－メチルプロパン酸メチル
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－ブロモ－２－エチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチル－２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］プロパン酸メチルＴＦＡ塩（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ２雰囲気下、Ｃｓ２ＣＯ３（４２８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、及びＲｕＰｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：２を用いて溶出した）によって精製し、表題化合物（８０ｍｇ、収率３８．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：２－［（３Ｓ）－１－｛２－エチル－６－［５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピリジン－３－イル｝ピロリジン－３－イル］－２－メチルプロパン酸メチル
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２－［（３Ｓ）－１－（２－エチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル］－２－メチルプロパン酸メチル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（１２８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の０～７０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（５０ｍｇ、収率７６．０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：２－［（３Ｓ）－１－（２－エチル－６－｛５－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル］－２－メチルプロパン酸メチル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－［（３Ｓ）－１－｛２－エチル－６－［５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピリジン－３－イル｝ピロリジン－３－イル］－２－メチルプロパン酸メチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｓＣｌ（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ２雰囲気下０℃でＴＥＡ（３９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。出発材料の消失がＴＬＣ分析によって確認されるまで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物（５０ｍｇ、収率８３．２％）を黄色の固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：２－［（３Ｓ）－１－（２－エチル－６－｛１－メチル－５－［（２－オキソ－５－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル］－２－メチルプロパン酸メチル
トルエン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－［（３Ｓ）－１－（２－エチル－６－｛５－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］－１－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル］－２－メチルプロパン酸メチル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び５－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４４．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＦ（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物（５０ｍｇ、収率９１．９％）を黄色の固体（ｓｌｏｉｄ）として得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８：２－［（３Ｓ）－１－（２－エチル－６－｛１－メチル－５－［（２－オキソ－５－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－１－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル］－２－メチルプロパン酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－［（３Ｓ）－１－（２－エチル－６－｛１－メチル－５－［（２－オキソ－５－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－１－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル］－２－メチルプロパン酸メチル（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）により希釈した。混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中の５～９５％、ＭｅＣＮ）によって精製し、表題化合物（１３ｍｇ、収率２６．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９２－５．７９（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５：（Ｓ）－２－メチル－２－（１－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 2024517769000057
実施例１４を合成するために使用したのと同じ合成シーケンスを使用して、適切な出発材料から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６：（Ｒ）－２－（１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2024517769000058
実施例１４を合成するために使用したのと同じ合成シーケンスを使用して、適切な出発材料から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，６Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７及び実施例１８：（Ｓ）又は（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸、及び（Ｒ）又は（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸
Figure 2024517769000059
ステップ１：（Ｒ）－３－（（トシロキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．８ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）及びＴｏｓＣｌ（３．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（３．７ｇ、収率９１．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
ステップ２：（Ｒ）－３－（シアノメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（トシロキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣＮ（１．３６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１．９ｇ、収率８７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５５（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
ステップ３：（３Ｓ）－３－（１－シアノプロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（シアノメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（７．１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を－７０℃で滴下して添加した。次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＥｔＩ（９６５ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、得られた混合物を－７０℃～室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（４００ｍｇ、収率３５．３％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
ステップ４：（３Ｓ）－３－（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（１－シアノプロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２８２ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（２２０ｍｇ、収率５１．２％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
ステップ５：２－（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）ブタン酸臭化水素酸塩
ＨＢｒ水溶液（４ｍＬ、４０重量％）中の（Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、表題化合物（１５０ｍｇ、収率８１．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：２－（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）ブタン酸メチル塩酸塩
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）ブタン酸臭化水素酸（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．１４ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、表題化合物（１２０ｍｇ、収率９２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：２－（（３Ｓ）－１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸メチル
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の３－ブロモ－２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及び２－（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）ブタン酸メチル塩酸塩（１１６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下でＣｓ２ＣＯ３（３０８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、続いてＲｕ－Ｐｈｏｓ（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１５０ｍｇ、収率６７．４％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８：２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸メチル
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２－（（３Ｓ）－１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸メチル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（２４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１００ｍｇ、収率８１．４％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ９：２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸メチル
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸メチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３９．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、続いて、ＭｓＣｌ（２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物（５５ｍｇ、収率９２％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ１０：２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸メチル
トルエン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸メチル（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び５－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、Ｋ２ＣＯ３（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（４５ｍｇ、収率７３．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ１１：（Ｓ）又は（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸、及び（Ｒ）又は（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸メチル（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化して、ｐＨを約３にし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中４５～９５％アセトニトリル）によって精製し、実施例１７（１１ｍｇ、収率２５％）及び実施例１８（１０ｍｇ、収率２２．４％）を白色の固体として得た。実施例１７：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．４７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．実施例１８：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｔ，Ｊ＝５．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９及び実施例２０：（Ｓ）又は（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸、及び（Ｒ）又は（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸
Figure 2024517769000060
ステップ１：２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸メチル
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸メチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸４－ニトロフェニル（７８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合反応物を乾燥するまで減圧下で濃縮し、表題化合物（８０ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得、これを精製なしに次の反応において直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸メチル
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸メチル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルプロパン－１－アミン（２２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（３５ｍｇ、収率５５．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：（Ｓ）又は（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸及び（Ｒ）又は（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－１－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）ブタン酸メチル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化して、ｐＨを約３にし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中４５～９５％アセトニトリル）によって精製し、化合物例１９（６ｍｇ、収率１８％）及び例２０（１．５ｍｇ、収率４．５％）を白色の固体として得た。
実施例１９：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．８２（ｍ，３Ｈ）。
実施例２０：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０８（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，５Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１３（ｍ，Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８９－０．６８（ｍ，３Ｈ）。
実施例２１：２－（ｒｅｌ－（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－（５－（（（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸
Figure 2024517769000061
ステップ１：３，６－ジブロモ－２－エチルピリジン
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の３，６－ジブロモ－２－メチルピリジン（２０ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で３０分かけて－５０℃でＮａＨＭＤＳ（９５．６ｍｏｌ、４７．８ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴下して添加し、混合物を－５０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（２８．３ｇ、１９９．３ｍｍｏｌ）を、－４０℃未満の温度を維持しながら、３０分の期間かけて混合物に滴下して添加した。出発材料の消失がＴＬＣ分析によって確認されるまで、反応混合物を－５０℃で１時間更に撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて０℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～２％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１４ｇ、収率６６．３％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：１－（６－ブロモ－２－エチルピリジン－３－イル）－５－ヒドロキシペンタン－１－オン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３，６－ジブロモ－２－エチルピリジン（７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で３０分かけて－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（１０．６ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を滴下して添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（５．３ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を、－６０℃未満の温度を維持しながら、３０分の期間かけて混合物に滴下して添加した。出発材料の消失がＴＬＣ分析によって確認されるまで、反応混合物を－７８℃で１時間更に撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて０℃でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（３．６ｇ、収率４７．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：５－（６－ブロモ－２－エチルピリジン－３－イル）－５－オキソペンタナール
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－２－エチルピリジン－３－イル）－５－ヒドロキシペンタン－１－オン（３．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１．７ｇ、収率４７．７％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ４：（Ｅ）－７－（６－ブロモ－２－エチルピリジン－３－イル）－７－オキソヘプト－２－エン酸メチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－（６－ブロモ－２－エチルピリジン－３－イル）－５－オキソペンタナール（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（トリフェニル－ｌ５－ホスファニリデン）酢酸メチル（２．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１．８ｇ、収率８８．４％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：（Ｅ）－７－（６－ブロモ－２－エチルピリジン－３－イル）－７－ヒドロキシヘプト－２－エン酸メチル
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－７－（６－ブロモ－２－エチルピリジン－３－イル）－７－オキソヘプト－２－エン酸メチル（１．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２００ｍｇ、５．３ｍｏｌ）を０℃で分割して添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により０℃でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１．５ｇ、収率８２．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：２－（６－（６－ブロモ－２－エチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸メチル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－７－（６－ブロモ－２－エチルピリジン－３－イル）－７－ヒドロキシヘプト－２－エン酸メチル（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、Ｎ２雰囲気下で１０分かけて０℃で滴下して添加し、出発材料の消失がＴＬＣ分析によって確認されるまで、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて０℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１．３ｇ、収率８６．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：２－（６－（２－エチル－６－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸メチル
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の２－（６－（６－ブロモ－２－エチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸メチル（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びプロプ－２－イン－１－オール（０．４５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物をＮ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～６５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１．１ｇ、収率９１．２％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８：２－（６－（２－エチル－６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸メチル
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－（６－（２－エチル－６－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸メチル（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＨ２Ｎ３（１．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び塩化ペンタメチルシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（２８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（７５０ｍｇ、収率４８．４％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ９：２－（ｒｅｌ－（２Ｓ，６Ｒ）－６－（２－エチル－６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸メチル（１０）及び２－（（２Ｓ，６Ｓ）又は（２Ｒ，６Ｒ）－６－（２－エチル－６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸メチル（１０－１）及び２－（（２Ｒ，６Ｒ）又は（２Ｓ，６Ｓ）－６－（２－エチル－６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸メチル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（６－（２－エチル－６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸メチル（７５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、化合物１０（５０ｍｇ、収率８．３％）、及び化合物１０－１と１０－２との混合物（５２０ｍｇ、収率８２．７％）を白色の固体として得た。混合物を、キラルＳＦＣによって分離し、化合物１０－１（２００ｍｇ、収率３１．８％）（ピーク１、保持時間：２．９０９分）及び化合物１０－２（２１０ｍｇ、収率３３．４％）（ピーク２、保持時間：３．５６６分）を白色の固体として得た。ＳＦＣ条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、移動相：ＣＯ２ではＡ、及びメタノールではＢ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、勾配：Ｂ ３０％、流速：５０ｍＬ／分；カラム温度：３５℃。
ステップ１０：２－（ｒｅｌ－（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－（５－（（（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸メチル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（ｒｅｌ－（２Ｓ，６Ｒ）－６－（２－エチル－６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸メチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－シクロブチルピリミジン（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０℃で添加した。出発材料の消失がＴＬＣ分析によって確認されるまで、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（３５ｍｇ、収率５１．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ１１：２－（ｒｅｌ－（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－（５－（（（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－（ｒｅｌ－（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－（５－（（（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸メチル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）により希釈した。混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中の５～９５％、ＭｅＣＮ）によって精製し、表題化合物（１２ｍｇ、収率３５．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝２７．１，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２：２－（（２Ｓ，６Ｓ）又は（２Ｒ，６Ｒ）－６－（６－（５－（（（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸
Figure 2024517769000062
実施例２１を合成するために使用したのと同じ合成シーケンスを使用して、実施例２１の化合物１０－１から表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７－６．１６（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３：２－（（２Ｒ，６Ｒ）又は（２Ｓ，６Ｓ）－６－（６－（５－（（（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸
Figure 2024517769000063
実施例２１を合成するために使用したのと同じ合成シーケンスを使用して、実施例２１の化合物１０－２から表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．８２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７－６．１２（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．０９－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４：２－（（２Ｓ，６Ｓ）又は（２Ｒ，６Ｒ）－６－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸
Figure 2024517769000064
実施例１４を合成するために使用したのと同じ合成シーケンスを使用して、実施例２１の化合物１０－１から表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．７２－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５：２－（（２Ｓ，６Ｓ）又は（２Ｒ，６Ｒ）－６－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸
Figure 2024517769000065
実施例１４を合成するために使用したのと同じ合成シーケンスを使用して、実施例２１の化合物１０－２から表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８５（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．６９－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７７（ｍ，３Ｈ）。
実施例２６：２－（２－（６－（５－（（（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）酢酸
Figure 2024517769000066
ステップ１：６－ブロモ－２－メチルニコチンアルデヒド
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の３，６－ジブロモ－２－メチルピリジン（１０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（２０．７ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。混合反応物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（６．１７ｍＬ、７９．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（４ｇ、収率５０．２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２－（６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
６－ブロモ－２－メチルニコチンアルデヒド（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びブト－３－エン－１－オール（３．４８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の混合物に、硫酸（１４．２５ｇ、８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を３０分で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＯＨ水溶液によりｐＨ約９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（８７０ｍｇ、収率１６．１％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２－（６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（８７０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（１．８６ｇ、９．５９ｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．０７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、セライトパッドに通して濾過し、濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（６６０ｍｇ、収率７６．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：（Ｚ）－２－（２－（６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－イリデン）酢酸メチル
トルエン（８ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（６６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（トリフェニル－ｌ５－ホスファニリデン）酢酸メチル（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。溶液を、乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（７５０ｍｇ、収率９４．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：２－（２－（６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）酢酸メチル
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（Ｚ）－２－（２－（６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－イリデン）酢酸メチル（７５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（７０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し、Ｈ２バルーン下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮し、表題化合物（６８０ｍｇ、収率９０％）を黄色の固体として得、これを更なる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：２－（２－（６－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）酢酸メチル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２－（２－（６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）酢酸メチル（６８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７９．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．８７ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）、及びプロプ－２－イン－１－オール（０．２４ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し、室温で５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（５４０ｍｇ、収率８５．７％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：２－（２－（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）酢酸メチル
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の２－（２－（６－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）酢酸メチル（５４０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で、Ｃｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２（１４１．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びトリメチルシリルメチルアジド（０．５６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し、５０℃で２時間撹拌した。溶液を、乾燥するまで濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（３２０ｍｇ、収率４１．６％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８：２－（２－（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）酢酸メチル
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（２－（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）酢酸メチル（３２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１９４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（２３０ｍｇ、収率８６．１％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ９：２－（２－（６－（５－（（（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）酢酸メチル
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２－（２－（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）酢酸メチル（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－シクロブチルピリミジン（４５．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を０℃で滴下して添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（８０ｍｇ、収率８９．９％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ１０：２－（２－（６－（５－（（（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）酢酸
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－（２－（６－（５－（（（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）酢酸メチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（６８ｍｇ、１．６ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物を水（８ｍＬ）中に溶解させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化して、ｐＨを約３にし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中の３０～９５％、ＭｅＣＮ）によって精製し、表題化合物（１６ｍｇ、収率２１％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３－６．１２（ｍ，２Ｈ），４．８３－４．８１（ｍ，０．５ Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，０．５Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，０．５Ｈ），２．５０－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，４．５Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，２．５Ｈ），１．５６－１．５２（ｍ，０．５Ｈ），１．４８－１．３７（ｍ，０．５Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，０．５Ｈ）。
実施例２７：２－［２－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（２－オキソ－５－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）オキサン－４－イル］酢酸
Figure 2024517769000067
ステップ１：２－［（４Ｓ）－２－（６－｛５－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）オキサン－４－イル］酢酸エチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（２－｛６－［５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］－２－メチルピリジン－３－イル｝オキサン－４－イル）酢酸メチル（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｓＣｌ（３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ２雰囲気下０℃でＴＥＡ（４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。出発材料の消失がＴＬＣ分析によって確認されるまで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、混合物を、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物（６５ｍｇ、収率８９．６％）を黄色の油として得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２－［（４Ｓ）－２－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（２－オキソ－５－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）オキサン－４－イル］酢酸エチル
トルエン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－［（４Ｓ）－２－（６－｛５－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］－２－メチルピリジン－３－イル）オキサン－４－イル］酢酸エチル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び５－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＦ（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物（５０ｍｇ、収率９１．７％）を黄色の固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２－［２－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（２－オキソ－５－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）オキサン－４－イル］酢酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－［２－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（２－オキソ－５－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）オキサン－４－イル］酢酸エチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）により希釈した。混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中の５～９５％、ＭｅＣＮ）によって精製し、表題化合物（１０ｍｇ、収率２１．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９２－７．８１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．６６－４．５６（ｍ，０．５Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），４．１７－４．０９（ｍ，０．５Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６１－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１８（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，０．５Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，０．５Ｈ），１．４２－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．１６（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２８：２－｛５－［６－（５－｛［（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル］オキサン－３－イル｝酢酸
Figure 2024517769000068
ステップ１：トリフルオロメタンスルホン酸５－オキソ－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２Ｈ－ピラン－３，５（４Ｈ，６Ｈ）－ジオン（２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２２ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を０℃で滴下して添加した。添加後、混合物を０℃で更に０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，１，１－トリフルオロ－Ｎトリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（８．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、０℃で上記混合物に滴下して添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１．２ｇ、収率２５％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．２４（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２：５－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラン－３（６Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸５－オキソ－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（８６０ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し、６０℃で更に３時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（９２０ｍｇ、収率７８．６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．２７（ｍ，２Ｈ），４．８３－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｄｔ，Ｊ＝５．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．４９（ｍ，４Ｈ）。
ステップ３：（Ｅ）－２－（５－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラン－３（６Ｈ）－イリデン）酢酸メチル
トルエン（８ｍＬ）中の５－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラン－３（６Ｈ）－オン（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を、乾燥するまで減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（３１０ｍｇ、収率７０．４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋１）＋。
ステップ４：２－（５－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）酢酸メチル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（５－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラン－３（６Ｈ）－イリデン）酢酸メチル（３１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、１０重量％）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し、Ｈ２バルーン下で室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（２３０ｍｇ、収率７３．５％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：２－（５－（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）酢酸メチル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（５－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）酢酸メチル（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（７５ｍｇ、収率４０．２％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：２－（５－（６－（５－（（（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）酢酸メチル
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－（５－（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）酢酸メチル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－シクロブチルピリミジン（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を０℃で添加した。添加後、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物（１５ｍｇ、収率５５．４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：２－（５－（６－（５－（（（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）酢酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－（５－（６－（５－（（（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）酢酸メチル（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で洗浄し、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化して、ｐＨを約４にし、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中の０～９０％のアセトニトリル）によって精製し、表題化合物（４ｍｇ、収率２７．５％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．８４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２－６．１２（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），４．０８－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，５Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．６１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２９：２－［（５Ｒ）－５－（２－エチル－６－｛１－メチル－５－［（２－オキソ－５－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）オキサン－３－イル］酢酸
Figure 2024517769000069
ステップ１：２－［５－（６－｛５－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）オキサン－３－イル］酢酸メチル
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－（５－（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）酢酸メチル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＭｓＣｌ（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物（３２ｍｇ、収率８７．７％）を無色の油として得、これを精製なしに次の反応で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２－（５－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）酢酸メチル
トルエン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－［５－（６－｛５－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）オキサン－３－イル］酢酸メチル（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び５－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＡＦ（５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物（３０ｍｇ、収率８３．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２－（５－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）酢酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－（５－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）酢酸メチル（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で洗浄し、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化して、ｐＨを約４にし、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の０～９０％のアセトニトリル）によって精製し、表題化合物（９．５ｍｇ、収率３２．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９６－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），４．０７－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５７－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１９（ｍ，４Ｈ），２．１１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３０：２－（４－｛２－エチル－６－［１－メチル－５－（｛［メチル（プロピル）カルバモイル］オキシ｝メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピリジン－３－イル｝オキサン－２－イル）酢酸
Figure 2024517769000070
ステップ１：（Ｅ）－３－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）アクリル酸エチル
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のプロプ－２－イノ酸エチル（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（１１ｍＬ、０．１ｍｏｌ）の混合物に、ブト－３－エン－１－オール（８．７ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を０℃で１５分かけて滴下して添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、水及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１２．３ｇ、収率７２．３％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：２－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸メチル
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（ブト－３－エン－１－イルオキシ）アクリル酸エチル（５．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１２ｍＬ）を３０分かけて０℃で滴下して添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を、氷冷した１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１３ｇ、９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物のｐＨ値を、１ＮのＡｃＯＨ水溶液を用いて７に調整し、混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（２．３ｇ、収率４０％）を無色の油として得た。
ステップ３：２－（４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸メチル
アセトン（２０ｍＬ）中の２－（４－ヒドロキシオキサン－２－イル）酢酸エチル（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、新しく調製したＪｏｎｅｓ試薬（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１．１ｇ、収率７４．１％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３５－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：（Ｚ）－２－（４－（２－トシルヒドラゾノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸メチル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２－（４－オキソオキサン－２－イル）酢酸エチル（９００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（９７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１．５ｇ、収率７８．７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋１）＋。
ステップ５：２－［４－（２－エチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）オキサン－２－イル］酢酸メチル
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－エチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン（７６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］酢酸エチル（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８３０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１７０ｍｇ、収率３０．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｔｄ，Ｊ＝９．５，４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ６：２－（４－（２－エチル－６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）酢酸エチル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－［４－（２－エチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）オキサン－２－イル］酢酸メチル（３４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＰＴＳ（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：ＰＥ中の０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（２１０ｍｇ、収率７５．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋１］）＋．表題化合物を、キラルＳＦＣによって更に精製し、以下のように４つのジアステレオマーを得た：化合物７－１（ピーク１、保持時間：２．５１０分）、化合物７－２（ピーク２、保持時間：２．７９８分）、化合物７－３（ピーク３、保持時間：３．６４７分）、及び化合物７－４（ピーク４、保持時間：４．３４６分）。ＳＦＣ条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、移動相：ＣＯ２ではＡ、及びＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３Ｈ２ＯではＢ、流速（Ｆｏｌｏｗ ｒａｔｅ）：５０ｍＬ／分；カラム温度：３５℃。
ステップ７：２－（４－｛２－エチル－６－［１－メチル－５－（｛［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピリジン－３－イル｝オキサン－２－イル）酢酸メチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（４－（２－エチル－６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）酢酸エチル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のクロロギ酸４－ニトロフェニル（７３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物（８０ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得、これを精製なしに次の反応で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０（Ｍ＋１）＋。
ステップ８：２－（４－｛２－エチル－６－［１－メチル－５－（｛［メチル（プロピル）カルバモイル］オキシ｝メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピリジン－３－イル｝オキサン－２－イル）酢酸メチル
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－（４－｛２－エチル－６－［１－メチル－５－（｛［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピリジン－３－イル｝オキサン－２－イル）酢酸メチル（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、メチル（プロピル）アミン（２２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物（３２ｍｇ、収率６６．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋１）＋。
ステップ９：２－（４－（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）酢酸
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－（４－｛２－エチル－６－［１－メチル－５－（｛［メチル（プロピル）カルバモイル］オキシ｝メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピリジン－３－イル｝オキサン－２－イル）酢酸メチル（３２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させた。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化して、ｐＨを約３にし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の０～９０％のアセトニトリル）によって精製し、表題化合物（１８．１ｍｇ、収率５３．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２０．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．１５－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２９（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｄｔ，Ｊ＝７９．５，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
表３中の以下の例は、本明細書に記載される例を調製するために使用される方法に類似する方法を使用することによって、適切な出発材料から調製された。
（表３）
Figure 2024517769000071
Figure 2024517769000072
Figure 2024517769000073
Figure 2024517769000074
実施例３８：２－［３－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（２－オキソ－５－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）シクロヘキシル］酢酸
Figure 2024517769000075
ステップ１：トリフルオロメタンスルホン酸３－オキソシクロヘキス－１－エン－１－イル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシクロヘキサン－１，３－ジオン（２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２１．４ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、続いて、Ｎ－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（８．４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（３．２ｇ、収率７３．５％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．０７（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：５－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オン
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸５－オキソ－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル（３３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（６６７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下でＮａ２ＣＯ３（４２６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、６０℃で２時間撹拌した。混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（４８０ｍｇ、収率９３．１％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２－［（１Ｚ）－３－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）シクロヘキス－２－エン－１－イリデン］アセテート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（トリメチルシリル）酢酸エチル（０．３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２．４ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下して添加した。この温度で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）シクロヘキス－２－エン－１－オン（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインを用いてクエンチし、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（５００ｍｇ、収率７０．４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：２－［３－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）シクロヘキシル］酢酸エチル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－［（１Ｚ）－３－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）シクロヘキス－２－エン－１－イリデン］酢酸エチル（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１０重量％）を０℃で添加し、混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、Ｈ２バルーン下、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮し、表題化合物（４６０ｍｇ、収率９１．２％）を白色の半固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：２－（３－｛６－［５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］－２－メチルピリジン－３－イル｝シクロヘキシル）酢酸エチル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－［（１Ｚ）－３－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）シクロヘキス－２－エン－１－イリデン］酢酸エチル（４６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、表題化合物（２７０ｍｇ、収率７２．３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），３．００－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．０４（ｍ，１Ｈ）。
ステップ６：２－（４－｛５－［３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）シクロヘキシル］－６－メチルピリジン－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）エタン－１－スルホン酸
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（３－｛６－［５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］－２－メチルピリジン－３－イル｝シクロヘキシル）酢酸エチル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＭｓＣｌ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、混合物を氷水で希釈し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物（３３ｍｇ、収率９０．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：２－（４－｛５－［３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）シクロヘキシル］－６－メチルピリジン－２－イル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）エタン－１－スルホン酸
トルエン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２－［３－（６－｛５－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）シクロヘキシル］酢酸エチル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び５－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（２．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物（３０ｍｇ、収率７８．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８：２－［３－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（２－オキソ－５－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）シクロヘキシル］酢酸
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－［３－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（２－オキソ－５－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）シクロヘキシル］酢酸エチル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の０～９０％のアセトニトリル）によって精製し、表題化合物（２０ｍｇ、収率６０．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝４８．２，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４８－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝２６．６，１４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝２６．５，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３８－１．１３（ｍ，３Ｈ），１．１３－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３９：２－｛３－［６－（５－｛［（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル］シクロヘキシル｝酢酸
Figure 2024517769000076
ステップ１：２－｛３－［６－（５－｛［（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル］シクロヘキシル｝酢酸エチル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（３－｛６－［５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］－２－メチルピリジン－３－イル｝シクロヘキシル）酢酸エチル（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－シクロブチルピリミジン（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物（４８ｍｇ、収率８８．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２－｛３－［６－（５－｛［（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル］シクロヘキシル｝酢酸
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－｛３－［６－（５－｛［（４－シクロブチルピリミジン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル］シクロヘキシル｝酢酸エチル（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）を用いて洗浄した。水層を１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化して、ｐＨを約３にし、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１０ｍｇ、収率２２．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１－６．１１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝６６．１，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，７．８，３．１Ｈｚ，５Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，１Ｈ），１．６１－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．０２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０及び実施例４１：（Ｒ）又は（Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－５－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸及び（Ｓ）又は（Ｒ）－２－（３，３－ジフルオロ－５－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸
Figure 2024517769000077
ステップ１：２－［ベンジル（２－オキソプロピル）アミノ］酢酸エチル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－（ベンジルアミノ）酢酸エチル（９．７ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（２５．８ｍＬ、１０３．２ｍｍｏｌ、水中の４Ｍ）の混合物に、１－クロロプロパン－２－オン（４．９ｍＬ、６２．１ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間滴下して添加した。添加後、得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を用いて処理し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機物を、真空下で乾燥するまで濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（６．６ｇ、収率５１．２％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：トリフルオロメタンスルホン酸１－ベンジル－５－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－［ベンジル（２－オキソプロピル）アミノ］酢酸エチル（５．６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２２．５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を０℃で１５分間滴下して添加した。添加後、混合物を０℃で更に０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，１，１－トリフルオロ－Ｎトリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（８．８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、上記混合物に０℃で１５分間添加し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を用いて処理し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１．８ｇ、収率２３．９％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：１－ベンジル－２’－メチル－６’－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，６－ジヒドロ－［３，３’－ビピリジン］－５（２Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸１－ベンジル－５－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル（９９０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（８５３ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下、０℃でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた溶液を、Ｎ２下で３回脱気し、６０℃で３時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（７６０ｍｇ、収率５９．５％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．２５（ｍ，２Ｈ），４．７９－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．４９（ｍ，６Ｈ）。
ステップ４：１－ベンジル－２’－メチル－６’－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－［３，３’－ビピリジン］－５－オール
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－ベンジル－５－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－３－オン（６３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮｉＣｌ２（４２８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、０℃でＮａＢＨ４（１１３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加後、混合物を室温で更に３時間撹拌した。反応混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、水及びブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（４３０ｍｇ、収率６８％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：３－ヒドロキシ－５－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１－ベンジル－５－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－３－オール（４３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（４５６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し、Ｈ２バルーン下、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中の０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（３２０ｍｇ、収率７２．９％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：（Ｓ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－（Ｎ－メチル－４－ニトロフェニルスルホンアミド）ヘキス－５－エンアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下して添加した。添加後、混合物を－７０℃で更に１０分間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－５－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、上記混合物に－７０℃で１０分間滴下して添加し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を－７０℃で上記混合物に滴下して添加し、得られた混合物を－７０℃で室温まで１時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（２１０ｍｇ、収率８０．３％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４－５．２４（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ７：３，３－ジフルオロ－５－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）－５－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１８７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１４５ｍｇ、収率７７．１％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４５－５．３２（ｍ，２Ｈ），４．７８－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），１．８４－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ８：｛４－［５－（５，５－ジフルオロピペリジン－３－イル）－６－メチルピリジン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール塩酸塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３，３－ジフルオロ－５－（２－メチル－６－｛１－メチル－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ、４Ｍ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、表題化合物（１１０ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得、これを次の反応で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ９：２－（３，３－ジフルオロ－５－｛６－［５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］－２－メチルピリジン－３－イル｝ピペリジン－１－イル）酢酸エチル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の｛４－［５－（５，５－ジフルオロピペリジン－３－イル）－６－メチルピリジン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール塩酸塩（９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、２－ブロモ酢酸エチル（４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、乾燥するまで減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（５５ｍｇ、収率５１．１％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ１０：２－［３，３－ジフルオロ－５－（６－｛５－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル］酢酸エチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（３，３－ジフルオロ－５－｛６－［５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］－２－メチルピリジン－３－イル｝ピペリジン－１－イル）酢酸エチル（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物（６０ｍｇ、収率８８．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ１１：（Ｒ）又は（Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－５－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸エチル（１２－Ｐ１）及び（Ｓ）又は（Ｒ）－２－（３，３－ジフルオロ－５－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸エチル（１２－Ｐ２）
トルエン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－［３，３－ジフルオロ－５－（６－｛５－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル］酢酸エチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び５－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン（ ２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５５．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（５ｍｇ、ｃａｔ．）を添加し、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、ラセミ生成物を得、これをキラルＳＦＣにより精製し、化合物１２－Ｐ１（ピーク１、保持時間：４．８８分）（１６ｍｇ、収率２５％）、及び化合物１２－Ｐ２（ピーク２、保持時間：５．０８分）（２２ｍｇ、収率３４．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９（Ｍ＋Ｈ）＋．絶対立体化学は割り当てられていない。ＳＦＣ条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＪ、２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、移動相：ＣＯ２ではＡ、及びメタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）ではＢ、勾配：Ｂ ３０％、流速：５０ｍＬ／分；カラム温度：３５℃。
実施例４０：（Ｒ）又は（Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－５－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の化合物１２－Ｐ１（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に処理し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中の０～９０％のアセトニトリル）によって精製し、表題化合物（５．８ｍｇ、収率３５．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４１：（Ｓ）又は（Ｒ）－２－（３，３－ジフルオロ－５－（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸
実施例４０の合成のための同じ方法を使用して、実施例４０の化合物１２－Ｐ２から表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４２：（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（４－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2024517769000078
ステップ１：２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－オール
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（４００ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ２水溶液（３ｍＬ、３０重量％）を滴下して添加し、得られた混合物を０℃から室温まで２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液及びブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（５６０ｍｇ、収率６７．６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸イソプロピル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－オール（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸プロパン－２－イル（６１２ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．２９ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＩＡＤ（０．９８ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、表題化合物（３１０ｍｇ、収率３９．９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸イソプロピル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸イソプロピル（３１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（３３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、表題化合物（１７４ｍｇ、収率６８．３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸イソプロピル
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸イソプロピル（１７０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（０．０６８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）により希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製し、表題化合物（１５２ｍｇ、収率７４．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（４－（シクロプロピルメチル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（シクロプロピルメチル）－１－メチルイミダゾリジン－２－オン（４４．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１９．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％の分散液）を０℃で分割して添加し、混合物をＮ２雰囲気下０℃で３０分間撹拌した。（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸イソプロピル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水によりクエンチし、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させた。混合物をＭＴＢＥ（２×５ｍＬ）で洗浄し、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化して、ｐＨを約４にし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中の１０～８０％、ＭｅＣＮ）によって精製し、表題化合物（５０ｍｇ、収率３２．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．４９－０．４３（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０３－０．０１（ｍ，２Ｈ）。
実施例４３：（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（２－オキソ－５－プロピルピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2024517769000079
実施例２及び実施例４２を合成するために使用したのと同じ合成シーケンスを使用して、表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８４－７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．４０（ｍ １Ｈ），６．５１－６．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．８２－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７７－０．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４４：（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（５－（シクロプロピルメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2024517769000080
実施例２及び実施例４２を合成するために使用したのと同じ合成シーケンスを使用して、表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８８－７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．５０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．７９－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２６－１．３２（ｍ，３Ｈ），０．７０－０．５６（ｍ，１Ｈ），０．３１－０．２３（ｍ，２Ｈ），０．１０－０．０７（ｍ，２Ｈ）。
生物学的アッセイ
ＬＰＡ１カルシウムフラックスアッセイ
ＬＰＡ１阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、ＬＰＡ１機能性アンタゴニストアッセイにおいて、以下のように決定することができる。
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）ＣＨＯ－Ｋ１ ＥＤＧ２ β－Ａｒｒｅｓｔｉｎ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタログ番号９３－０６４４Ｃ２）を、ＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）Ｃｅｌｌ Ｐｌａｔｉｎｇ ３５ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタログ番号９３－０５６３Ｒ３５）におけるポリ－Ｄ－リシンコーティング３８４ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３５６６９７）中に一晩プレーティングした（１１，５００細胞／ウェル）。一晩の培養後、細胞を、ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｎｏ ＷａｓｈＰＬＵＳアッセイキット（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタログ番号９３－００９１）からのカルシウム指示色素を用いて３７℃で４５分間充填した。次いで、３８４ウェルポリプロピレンマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ－ｏｎｅ、カタログ番号７８１２８０）上のＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号２７６８５５）に可溶化された試験化合物を、アッセイ緩衝液［１Ｘ ＨＢＳＳカルシウム／マグネシウム（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号２１－０２３－ＣＭ）及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号２５－０６０－Ｃｌ）］を用いて中間濃度に希釈した後、０．４％のＤＭＳＯの最終濃度でＡｇｉｌｅｎｔ Ｖｅｌｏｃｉｔｙ １１によって細胞に添加した。化合物添加後、アッセイプレートを室温に３０分間平衡化した。次いで、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ ＰＬＵＳ（登録商標）を使用して、［１Ｘ ＨＢＳＳカルシウム／マグネシウム（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号２１－０２３－ＣＭ）、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号２５－０６０－Ｃｌ）、及び０．１％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ８８０６）］を含むアッセイ緩衝液中にＥＣ８０濃度のＬＰＡ（カタログ番号，１００１００９３）を添加することによって、細胞を刺激した。ＩＣ５０値は、ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ＩｎｃからのＣｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍによって決定された。
本発明の化合物は、本明細書に記載されるようなＬＰＡ１機能性アンタゴニストアッセイで決定されるように、ＬＰＡ１を阻害するためのその活性について試験された。ＬＰＡ１アッセイの結果を表４に示す。
（表４）ＬＰＡ１アッセイにおける活性データ *
＊Ａ：＜１００ｎＭ、Ｂ：１００～５００ｎＭ、Ｃ：５００～５０００ｎＭ、Ｄ：５０００ｎＭ～１０ｍＭ
Figure 2024517769000081
Figure 2024517769000082
Figure 2024517769000083
本技術は、これらに限定されないが、以下の番号付きの項目に列挙される特徴及び特徴の組み合わせを含み得、以下の項目は、本明細書に添付される特許請求の範囲を限定するもの、又は全てのそのような特徴が必ずしもそのような特許請求の範囲に含まれなければならないことを義務付けるものと解釈されるべきではないことを理解されたい。
１）式（Ｉ）
Figure 2024517769000084
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体であって、
式中、
Ａ環が、以下：
Figure 2024517769000085
から選択される５員ヘテロシクリル又は６員シクロヘキシル若しくはヘテロシクリルであり、
Ｌ１が、共有結合、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、ただし、Ｌ１が共有結合である場合にＡ環が、式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、又は（Ａ５）から選択されることを条件とし、更に、Ｌ１がＮＨ又はＳである場合にＡ環が、式（Ａ６）又は（Ａ７）から選択されることを条件とし、更に、Ｌ１がＯである場合にＡ環が、式（Ａ６）から選択されることを条件とし、
Ｌ２が、共有結合又は（ＣＲ７Ｒ７）ｐであり、
Ｌ３が、共有結合、Ｏ、又はＮＲ７であり、ただし、Ｌ２及びＬ３のうちの少なくとも１つが、共有結合ではないことを条件とし、
Ｑが、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、あるいは５員若しくは６員ヘテロアリール基又は５員若しくは６員ヘテロシクリル基から選択される環であり、環員が、少なくとも１個の炭素原子、少なくとも１個の窒素原子、並びに任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～４個の追加のヘテロ原子を含み、酸素が、環員、及び／又は環員に結合したオキソ基であってもよく、環が、（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されており、
Ｘ１が、Ｎ、Ｏ、又はＣＲ６ａであり、
Ｘ２が、Ｎ又はＮＲ６であり、
Ｘ３が、Ｎ、ＮＲ６、又はＣＲ６であり、破線円が、５員芳香族環を形成する結合を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４が、各々独立して、Ｎ又はＣＲ５であり、ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの少なくとも１つであるが２つ以下が、Ｎであることを条件とし、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が、各々独立して、ＣＨ２又はＯであり、ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの１つのみが、Ｏであることを条件とし、
Ｒ１が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル－ＮＲａＲｂ、若しくは４～６員ヘテロシリルであるか、又はＲ１及びＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒に、ケトン（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ２が、各出現において、独立して、水素、重水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ２及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ３が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～７シクロアルキルであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、又は１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環であり、各フェニルが、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ５が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、又はＣ１～６アルキル－ＮＲａＲｂであり、
Ｒ６ａ及びＲ６の各々が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、又はシクロプロピルであり、
Ｒ７が、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ７及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ９及びＲ１０の各出現が、独立して、水素、１～４つのＲ１１で置換されたＣ１～６アルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルケニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルキニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－フェニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環であるか、又はＲ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～４つのＲ１１で置換された飽和若しくは不飽和３～７員複素環式環を形成し、この環が、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、
Ｒ１１が、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、又はＯ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルが、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１２が、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはＣ３～７シクロアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒａ及びＲｂの各出現が、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している窒素原子と一緒に、３～７個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環が、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、かつ、任意選択的に、Ｃ１～４アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同じであってもよいか又は異なってもよい１～３つの基によって置換されていてもよく、
ｍが、０、１、２、又は３であり、
ｎが、０、１、又は２であり、
ｐが、各出現において、独立して、１、２、３、又は４であり、
ｑが、各出現において、独立して、０、１、２、３、又は４である、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体。
２）Ａ環が、式（Ａ１）から選択される、項目１の化合物。
３）Ａ環が、式（Ａ２）から選択される、項目１の化合物。
４）Ａ環が、式（Ａ３）から選択される、項目１の化合物。
５）Ａ環が、式（Ａ４）から選択される、項目１の化合物。
６）Ａ環が、式（Ａ５）から選択される、項目１の化合物。
７）Ａ環が、式（Ａ６）から選択される、項目１の化合物。
８）Ａ環が、式（Ａ７）から選択される、項目１の化合物。
９）Ｌ１が、共有結合である、項目１～８のいずれか１つの化合物。
１０）Ｌ１が、ＮＨである、項目１～８のいずれか１つの化合物。
１１）Ｌ１が、Ｏである、項目１～８のいずれか１つの化合物。
１２）Ｌ１が、Ｓである、項目１～８のいずれか１つの化合物。
１３）Ｒ１が、各出現において、独立して、水素である、項目１～１２のいずれか１つの化合物。
１４）Ｒ１が、各出現において、独立して、ハロゲンである、項目１～１２のいずれか１つの化合物。
１５）ｍが、２であり、一方のＲ１が、水素であり、他方のＲ１が、ハロゲンである、項目１～１２のいずれか１つの化合物。
１６）ｍが、２であり、一方のＲ１が、水素であり、他方のＲ１が、Ｆである、項目１～１２のいずれか１つの化合物。
１７）ｍが、２であり、Ｒ１が、各出現において、独立して、Ｆである、項目１～１２のいずれか１つの化合物。
１８）Ｒ２が、各出現において、独立して、水素である、項目１～１７のいずれか１つの化合物。
１９）Ｒ２が、各出現において、独立して、Ｃ１～４アルキルである、項目１～１７のいずれか１つの化合物。
２０）Ｒ２が、各出現において、独立して、Ｃ３～５シクロアルキルである、項目１～１７のいずれか１つの化合物。
２１）Ｒ２及びＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成する、項目１～１７のいずれか１つの化合物。
２２）一方のＲ２が、水素であり、他方のＲ２が、メチルである、項目１～１７のいずれか１つの化合物。
２３）一方のＲ２が、水素であり、他方のＲ２が、エチル又はプロピルである、項目１～１７のいずれか１つの化合物。
２４）一方のＲ２が、水素であり、他方のＲ２が、シクロプロピルである、項目１～１７のいずれか１つの化合物。
２５）Ｒ２及びＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成する、項目１～１７のいずれか１つの化合物。
２６）Ｙ２が、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ３、及びＹ４の各々が、独立して、ＣＲ５である、項目１～２５のいずれか１つの化合物。
２７）Ｙ１が、ＣＲ５であり、Ｙ２が、Ｎであり、Ｙ３及びＹ４の各々が、独立して、ＣＨである、項目１～２５のいずれか１つの化合物。
２８）Ｙ１が、ＣＲ５であり、Ｙ２が、Ｎであり、Ｙ３が、Ｎであり、Ｙ４が、ＣＨである、項目１～２５のいずれか１つの化合物。
２９）Ｒ５が、メチル又はエチルである、項目１～２８のいずれか１つの化合物。
３０）Ｒ５が、ＣＨＦ２又はＣＦ３である、項目１～２８のいずれか１つの化合物。
３１）Ｒ５が、水素、又はＣＮである、項目１～２８のいずれか１つの化合物。
３２）Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＮＲ６である、項目１～３１のいずれか１つの化合物。
３３）Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＮＲ６である、項目１～３１のいずれか１つの化合物。
３４）Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＣＲ６である、項目１～３１のいずれか１つの化合物。
３５）Ｒ６が、メチルである、項目１～３４のいずれか１つの化合物。
３６）Ｌ２が、共有結合である、項目１～３５のいずれか１つの化合物。
３７）Ｌ２が、（ＣＲ７Ｒ７）ｐである、項目１～３５のいずれか１つの化合物。
３８）Ｌ２が、ＣＨ２である、項目１～３５のいずれか１つの化合物。
３９）Ｌ３が、共有結合である、項目１～３８のいずれか１つの化合物。
４０）Ｌ３が、Ｏである、項目１～３８のいずれか１つの化合物。
４１）Ｌ３が、ＮＲ７である、項目１～３８のいずれか１つの化合物。
４２）ｑが、０である、項目１～４１のいずれか１つの化合物。
４３）ｑが、１である、項目１～４１のいずれか１つの化合物。
４４）ｑが、２である、項目１～４１のいずれか１つの化合物。
４５）Ｒ９が、Ｃ１～４アルキルである、項目１～４４のいずれか１つの化合物。
４６）Ｒ１０が、１～４つのＲ１１で置換されたＣ１～６アルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルケニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルキニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－フェニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環である、項目１～４５のいずれか１つの化合物。
４７）Ｒ１０が、Ｃ１～６アルキルである、項目１～４５のいずれか１つの化合物。
４８）Ｒ１０が、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルである、項目１～４５のいずれか１つの化合物。
４９）Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～４つのＲ１１で置換された飽和又は不飽和３～７員複素環式環を形成し、この環が、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい、項目１～４５のいずれか１つの化合物。
５０）Ｑが、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である、項目１～４９のいずれか１つの化合物。
５１）Ｑが、５員若しくは６員ヘテロアリール基又は５員若しくは６員ヘテロシクリル基から選択される環であり、環員が、少なくとも１個の炭素原子、少なくとも１個の窒素原子、並びに任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個の追加のヘテロ原子を含み、酸素が、環員、及び／又は環員に結合したオキソ基であってもよく、環が、（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されている、項目１～４９のいずれか１つの化合物。
５２）Ｑ環が、
Figure 2024517769000086
であり、これらの各々が、任意の利用可能な炭素位置又は窒素位置で（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されている、項目５１の化合物。
５３）Ｑ環が、
Figure 2024517769000087
であり、それらの各々が、任意の利用可能な炭素位置又は窒素位置で（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されている、項目５１の化合物。
５４）Ｒ３が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１～４アルキルである、項目１～５３のいずれか１つの化合物。
５５）Ｒ３が、各出現において、独立して、Ｃ１～４アルキルである、項目１～５３のいずれか１つの化合物。
５６）Ｒ３が、各出現において、メチルである、項目１～５３のいずれか１つの化合物。
５７）Ｒ４が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルが、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよい、項目１～５６のいずれか１つの化合物。
５８）Ｒ４が、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、又は１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環である、項目１～５６のいずれか１つの化合物。
５９）Ｒ４が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、又はＣ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキルである、項目１～５６のいずれか１つの化合物。
６０）式（ＩＩ）
Figure 2024517769000088
の構造を有し、
式中、
Ａ環が、以下：
Figure 2024517769000089
から選択される５員ヘテロシクリル又は６員シクロヘキシル若しくはヘテロシクリルであり、
Ｘ１が、Ｎ、又はＣＲ６ａであり、
Ｒ６ａが、水素、又はメチルであり、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルであり、
Ｑ環が、５員ヘテロアリール又はヘテロシクリル及び６員ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、Ｑ環が、１個の窒素原子を含有し、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個の追加のヘテロ原子を含有し、Ｑ環が、（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されており、
ｔが、０、１、２、又は３である、
項目１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体。
６１）式（ＩＩａ）
Figure 2024517769000090
の構造を有する、項目６０の化合物。
６２）式（ＩＩｂ）
Figure 2024517769000091
の構造を有する、項目６０の化合物。
６３）式（ＩＩｃ）
Figure 2024517769000092
の構造を有する、項目６０の化合物。
６４）Ｒ１が、各出現において、独立して、水素である、項目６０～６３のいずれか１つの化合物。
６５）Ｒ１が、各出現において、独立して、ハロゲンである、項目６０～６３のいずれか１つの化合物。
６６）ｍが、２であり、一方のＲ１が、水素であり、他方のＲ１が、ハロゲンである、項目６０～６３のいずれか１つの化合物。
６７）ｍが、２であり、一方のＲ１が、水素であり、他方のＲ１が、Ｆである、項目６０～６３のいずれか１つの化合物。
６８）ｍが、２であり、Ｒ１が、各出現において、独立して、Ｆである、項目６０～６３のいずれか１つの化合物。
６９）Ｒ２が、各出現において、独立して、水素である、項目６０～６８のいずれか１つの化合物。
７０）Ｒ２が、各出現において、独立して、Ｃ１～４アルキルである、項目６０～６８のいずれか１つの化合物。
７１）Ｒ２が、各出現において、独立して、Ｃ３～５シクロアルキルである、項目６０～６８のいずれか１つの化合物。
７２）Ｒ２及びＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成する、項目６０～６８のいずれか１つの化合物。
７３）一方のＲ２が、水素であり、他方のＲ２が、メチルである、項目６０～６８のいずれか１つの化合物。
７４）一方のＲ２が、水素であり、他方のＲ２が、エチル又はプロピルである、項目６０～６８のいずれか１つの化合物。
７５）一方のＲ２が、水素であり、他方のＲ２が、シクロプロピルである、項目６０～６８のいずれか１つの化合物。
７６）Ｒ２及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成する、項目６０～６８のいずれか１つの化合物。
７７）部分
Figure 2024517769000093
が、
Figure 2024517769000094
である、項目６０～７６のいずれか１つの化合物。
７８）Ｒ５が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はハロＣ１～６アルキルである、項目６０～７７のいずれか１つの化合物。
７９）Ｒ５が、各出現において、独立して、Ｃ１～６アルキルである、項目６０～７７のいずれか１つの化合物。
８０）Ｒ５が、各出現において、独立して、メチル又はエチルである、項目６０～７７のいずれか１つの化合物。
８１）Ｒ５が、各出現において、独立して、ＣＨＦ２又はＣＦ３である、項目６０～７７のいずれか１つの化合物。
８２）Ｘ１が、Ｎである、項目６０～８０のいずれか１つの化合物。
８３）Ｘ１が、ＣＨである、項目６０～８０のいずれか１つの化合物。
８４）Ｒ６が、メチルである、項目６０～８３のいずれか１つの化合物。
８５）Ｌ２が、（ＣＲ７Ｒ７）ｐである、項目６０～８４のいずれか１つの化合物。
８６）Ｌ２が、ＣＨ２である、項目６０～８４のいずれか１つの化合物。
８７）Ｌ３が、共有結合である、項目６０～８６のいずれか１つの化合物。
８８）Ｌ３が、Ｏである、項目６０～８６のいずれか１つの化合物。
８９）Ｌ３が、ＮＲ７である、項目６０～８６のいずれか１つの化合物。
９０）Ｑ環が、
Figure 2024517769000095
であり、これらの各々が、任意の利用可能な炭素位置又は窒素位置で（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されており、ｎが、０、１、又は２である、項目６０～８９のいずれか１つの化合物。
９１）Ｑ環が、任意の利用可能な炭素位置で（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換された
Figure 2024517769000096
であり、ｎが、０、１、又は２である、項目９０の化合物。
９２）Ｑ環が、
Figure 2024517769000097
であり、これらの各々が、任意の利用可能な炭素位置又は窒素位置で（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されており、ｎが、０、１、又は２である、項目６０～８９のいずれか１つの化合物。
９３）Ｒ３が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１～４アルキルである、項目６０～９２のいずれか１つの化合物。
９４）Ｒ３が、各出現において、独立して、Ｃ１～４アルキルである、項目６０～９２のいずれか１つの化合物。
９５）Ｒ３が、各出現において、独立して、メチルである、項目６０～９２のいずれか１つの化合物。
９６）Ｒ４が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルが、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよい、項目６０～９５のいずれか１つの化合物。
９７）Ｒ４が、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、又は１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環である、項目６０～９５のいずれか１つの化合物。
９８）Ｒ４が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、又はＣ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキルである、項目６０～９５のいずれか１つの化合物。
９９）式（ＩＩＩ）
Figure 2024517769000098
の構造を有し、
式中、
Ａ環が、以下：
Figure 2024517769000099
から選択される５員ヘテロシクリル又は６員シクロヘキシル若しくはヘテロシクリルであり、
Ｒ１が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ケト（＝Ｏ）、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル－ＮＲａＲｂ、又は４～６員ヘテロシリルであり、
Ｒ２が、各出現において、独立して、水素、重水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ２及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々が、独立して、ＣＨ２又はＯであり、ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの１つのみが、Ｏであることを条件とし、
Ｒ５が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、又はＣ１～６アルキル－ＮＲａＲｂであり、
Ｘ１が、Ｎ、又はＣＲ６ａであり、
Ｒ６ａが、水素、又はメチルであり、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルであり、
Ｌ２が、共有結合又は（ＣＲ７Ｒ７）ｐであり、
Ｌ３が、共有結合、Ｏ、又はＮＲ７であり、ただし、Ｌ２及びＬ３のうちの少なくとも１つが、共有結合ではないことを条件とし、
Ｒ７が、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ７及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ９及びＲ１０の各出現が、独立して、水素、１～４つのＲ１１で置換されたＣ１～６アルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルケニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルキニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－フェニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環であるか、又はＲ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～４つのＲ１１で置換された飽和若しくは不飽和３～７員複素環式環を形成し、この環が、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、
Ｒ１１が、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルが、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１２が、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒａ及びＲｂの各出現が、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３～７個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環が、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、かつ、任意選択的に、Ｃ１～４アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同じであってもよいか又は異なってもよい１～３つの基によって置換されていてもよく、
ｍが、０、１、２、又は３であり、
ｔが、０、１、２、又は３であり、
ｐが、各出現において、独立して、１、２、３、又は４であり、
ｑが、各出現において、独立して、０、１、２、３、又は４である、
項目１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体。
１００）式（ＩＩＩａ）
Figure 2024517769000100
の構造を有する、項目９９の化合物。
１０１）式（ＩＩＩｂ）
Figure 2024517769000101
の構造を有する、項目９９の化合物。
１０２）式（ＩＩＩｃ）
Figure 2024517769000102
の構造を有する、項目９９の化合物。
１０３）Ｒ１が、各出現において、独立して、水素である、項目９９～１０２のいずれか１つの化合物。
１０４）Ｒ１が、各出現において、独立して、ハロゲンである、項目９９～１０２のいずれか１つの化合物。
１０５）一方のＲ１が、水素であり、他方のＲ１が、ハロゲンである、項目９９～１０２のいずれか１つの化合物。
１０６）一方のＲ１が、水素であり、他方のＲ１が、Ｆである、項目９９～１０２のいずれか１つの化合物。
１０７）Ｒ１が、各出現において、独立して、Ｆである、項目９９～１０２のいずれか１つの化合物。
１０８）部分
Figure 2024517769000103
が、
Figure 2024517769000104
である、項目９９～１０７のいずれか１つの化合物。
１０９）Ｒ５が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルである、項目９９～１０８のいずれか１つの化合物。
１１０）Ｒ５が、各出現において、独立して、Ｃ１～６アルキルである、項目９９～１０８のいずれか１つの化合物。
１１１）Ｒ５が、各出現において、独立して、メチル又はエチルである、項目９９～１０８のいずれか１つの化合物。
１１２）Ｘ１が、Ｎである、項目９９～１１１のいずれか１つの化合物。
１１３）Ｘ１が、ＣＨである、項目９９～１１１のいずれか１つの化合物。
１１４）Ｒ６が、メチルである、項目９９～１１３のいずれか１つの化合物。
１１５）Ｌ２が、（ＣＲ７Ｒ７）ｐである、項目９９～１１４のいずれか１つの化合物。
１１６）Ｌ２が、ＣＨ２である、項目９９～１１４のいずれか１つの化合物。
１１７）Ｌ３が、共有結合である、項目９９～１１６のいずれか１つの化合物。
１１８）Ｌ３が、Ｏである、項目９９～１１６のいずれか１つの化合物。
１１９）Ｌ３が、ＮＲ７である、項目９９～１１６のいずれか１つの化合物。
１２０）Ｒ９が、Ｃ１～４アルキルである、項目９９～１１９のいずれか１つの化合物。
１２１）Ｒ１０が、１～４つのＲ１１で置換されたＣ１～６アルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルケニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルキニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－フェニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環である、項目９９～１２０のいずれか１つの化合物。
１２２）Ｒ１０が、Ｃ１～６アルキルである、項目９９～１２０のいずれか１つの化合物。
１２３）Ｒ１０が、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～７シクロアルキルである、項目９９～１２０のいずれか１つの化合物。
１２４）Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～４つのＲ１１で置換された飽和又は不飽和３～７員複素環式環を形成し、この環が、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい、項目９９～１２０のいずれか１つの化合物。
１２５）以下：
Figure 2024517769000105
から選択される、項１の化合物。
１２６）式（ＩＶ）
Figure 2024517769000106
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体であって、
式中、
Ｒ１が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル－ＮＲａＲｂ、若しくは４～６員ヘテロシリルであるか、又はＲ１及びＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒に、ケトン（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ５が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、又はＣ１～６アルキル－ＮＲａＲｂであり、
Ｘ１が、Ｎ、又はＣＲ６ａであり、
Ｒ６ａが、水素、又はメチルであり、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルであり、
Ｌ２が、（ＣＲ７Ｒ７）ｐであり、
Ｑ環が、
Figure 2024517769000107
であり、それらの各々が、任意の利用可能な炭素位置で（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されており、
Ｒ３が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～７シクロアルキルであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環であり、各フェニルが、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ７が、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ７及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１が、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルが、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒａ及びＲｂの各出現が、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している窒素原子と一緒に、３～７個の環原子を含有する飽和又は不飽和複素環式環を形成し、この環が、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、かつ、任意選択的に、Ｃ１～４アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同じであってもよいか又は異なってもよい１～３つの基によって置換されていてもよく、
ｍが、０、１、２、又は３であり、
ｎが、０、１、又は２であり、
ｔが、０、１、２、又は３であり、
ｐが、各出現において、独立して、１、２、３、又は４であり、
かつｑが、各出現において、独立して、０、１、２、３、又は４である、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体。
１２７）式（ＩＶａ）
Figure 2024517769000108
の構造を有する、項目１２６の化合物。
１２８）ｍが、０である、項目１２６又は１２７の化合物。
１２９）部分
Figure 2024517769000109
が、
Figure 2024517769000110
である、項目１２６～１２８のいずれか１つの化合物。
１３０）Ｒ５が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はハロＣ１～６アルキルである、項目１２６～１２９のいずれか１つの化合物。
１３１）Ｒ５が、各出現において、独立して、Ｃ１～６アルキルである、項目１２６～１２９のいずれか１つの化合物。
１３２）Ｒ５が、各出現において、独立して、メチル又はエチルである、項目１２６～１２９のいずれか１つの化合物。
１３３）Ｒ５が、各出現において、独立して、ＣＨＦ２又はＣＦ３である、項目１２６～１２９のいずれか１つの化合物。
１３４）Ｘ１が、Ｎである、項目１２６～１３３のいずれか１つの化合物。
１３５）Ｘ１が、ＣＨである、項目１２６～１３３のいずれか１つの化合物。
１３６）Ｒ６が、メチルである、項目１２６～１３５のいずれか１つの化合物。
１３７）Ｌ２が、ＣＨ２である、項目１２６～１３６のいずれか１つの化合物。
１３８）Ｑ環が、任意の利用可能な炭素位置で（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換された
Figure 2024517769000111
である、項目１２６～１３７のいずれか１つの化合物。
１３９）Ｒ３が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１～４アルキルである、項目１２６～１３８のいずれか１つの化合物。
１４０）Ｒ３が、各出現において、独立して、Ｃ１～４アルキルである、項目１２６～１３８のいずれか１つの化合物。
１４１）Ｒ３が、各出現において、独立して、メチルである、項目１２６～１３８のいずれか１つの化合物。
１４２）Ｒ４が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルが、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよい、項目１２６～１４１のいずれか１つの化合物。
１４３）Ｒ４が、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、又は１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環である、項目１２６～１４１のいずれか１つの化合物。
１４４）Ｒ４が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、又はＣ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキルである、項目１２６～１４１のいずれか１つの化合物。
１４５）以下：
Figure 2024517769000112
から選択される、項目１２６の化合物。
１４６）項目１～１４５のいずれか１つの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
１４７）その必要がある対象において、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡｉ）の調節不全に関連する疾患を治療するための方法であって、対象に、有効量の項目１～１４５のいずれか１つの化合物を投与することを含む、前記方法。
１４８）疾患が、病理学的線維症（例えば、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、又は膵臓の線維症）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、又は全身性硬化症である、項目１４７の方法。

Claims (74)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2024517769000113
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体であって、
    式中、
    Ａ環が、以下：
    Figure 2024517769000114
    から選択される５員ヘテロシクリル又は６員シクロヘキシル若しくはヘテロシクリルであり、
    Ｌ１が、共有結合、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、ただし、Ｌ１が共有結合である場合にＡ環が、式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、又は（Ａ５）から選択されることを条件とし、更に、Ｌ１がＮＨ又はＳである場合にＡ環が、式（Ａ６）又は（Ａ７）から選択されることを条件とし、更に、Ｌ１がＯである場合にＡ環が、式（Ａ６）から選択されることを条件とし、
    Ｌ２が、共有結合又は（ＣＲ７Ｒ７）ｐであり、
    Ｌ３が、共有結合、Ｏ、又はＮＲ７であり、ただし、Ｌ２及びＬ３のうちの少なくとも１つが、共有結合ではないことを条件とし、
    Ｑが、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、あるいは５員若しくは６員ヘテロアリール基又は５員若しくは６員ヘテロシクリル基から選択される環であり、環員が、少なくとも１個の炭素原子、少なくとも１個の窒素原子、並びに任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～４個の追加のヘテロ原子を含み、酸素が、環員、及び／又は環員に結合したオキソ基であってもよく、前記環が、（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されており、
    Ｘ１が、Ｎ、Ｏ、又はＣＲ６ａであり、
    Ｘ２が、Ｎ又はＮＲ６であり、
    Ｘ３が、Ｎ、ＮＲ６、又はＣＲ６であり、破線円が、５員芳香族環を形成する結合を示し、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４が、各々独立して、Ｎ又はＣＲ５であり、ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの少なくとも１つであるが２つ以下が、Ｎであることを条件とし、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が、各々独立して、ＣＨ２又はＯであり、ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの１つのみが、Ｏであることを条件とし、
    Ｒ１が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル－ＮＲａＲｂ、若しくは４～６員ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）であるか、又はＲ１及びＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒に、ケトン（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
    Ｒ２が、各出現において、独立して、水素、重水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ２及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
    Ｒ３が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～７シクロアルキルであり、
    Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、又は１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環であり、各フェニルが、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
    Ｒ５が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、又はＣ１～６アルキル－ＮＲａＲｂであり、
    Ｒ６ａ及びＲ６の各々が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、又はシクロプロピルであり、
    Ｒ７が、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ７及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
    Ｒ９及びＲ１０の各出現が、独立して、水素、１～４つのＲ１１で置換されたＣ１～６アルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルケニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルキニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－フェニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環であるか、又はＲ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～４つのＲ１１で置換された飽和若しくは不飽和３～７員複素環式環を形成し、前記環が、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、
    Ｒ１１が、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、又はＯ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルが、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
    Ｒ１２が、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはＣ３～７シクロアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～６員シクロアルキル環を形成し、
    Ｒａ及びＲｂの各出現が、独立して、水素若しくはＣ１～６アルキルであるか、又はＲａ及びＲｂが、それらが結合している窒素原子と一緒に、３～７個の環原子を含有する飽和若しくは不飽和複素環式環を形成し、前記環が、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、かつ、任意選択的に、Ｃ１～４アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同じであってもよいか又は異なってもよい１～３つの基によって置換されていてもよく、
    ｍが、０、１、２、又は３であり、
    ｎが、０、１、又は２であり、
    ｐが、各出現において、独立して、１、２、３、又は４であり、
    ｑが、各出現において、独立して、０、１、２、３、又は４である、
    前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体。
  2. Ａ環が、式（Ａ１）から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａ環が、式（Ａ２）から選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ａ環が、式（Ａ３）から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. Ａ環が、式（Ａ４）から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. Ａ環が、式（Ａ５）から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. Ａ環が、式（Ａ６）から選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. Ａ環が、式（Ａ７）から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｌ１が、共有結合である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｌ１が、ＮＨである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｌ１が、Ｏである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｌ１が、Ｓである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、各出現において、独立して、水素である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、各出現において、独立して、ハロゲンである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. ｍが、２であり、一方のＲ１が、水素であり、他方のＲ１が、ハロゲンである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  16. ｍが、２であり、一方のＲ１が、水素であり、他方のＲ１が、Ｆである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  17. ｍが、２であり、Ｒ１が、各出現において、独立して、Ｆである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ２が、各出現において、独立して、水素である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ２が、各出現において、独立して、Ｃ１～４アルキルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ２が、各出現において、独立して、Ｃ３～５シクロアルキルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ２及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 一方のＲ２が、水素であり、他方のＲ２が、メチルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 一方のＲ２が、水素であり、他方のＲ２が、エチル又はプロピルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 一方のＲ２が、水素であり、他方のＲ２が、シクロプロピルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ２及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｙ２が、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ３、及びＹ４の各々が、独立して、ＣＲ５である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｙ１が、ＣＲ５であり、Ｙ２が、Ｎであり、Ｙ３及びＹ４の各々が、独立して、ＣＨである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｙ１が、ＣＲ５であり、Ｙ２が、Ｎであり、Ｙ３が、Ｎであり、Ｙ４が、ＣＨである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ５が、メチル又はエチルである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ５が、ＣＨＦ２又はＣＦ３である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ５が、水素、又はＣＮである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＮＲ６である、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＮＲ６である、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＣＲ６である、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ６が、メチルである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｌ２が、共有結合である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｌ２が、（ＣＲ７Ｒ７）ｐである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｌ２が、ＣＨ２である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｌ３が、共有結合である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｌ３が、Ｏである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｌ３が、ＮＲ７である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  42. ｑが、０である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. ｑが、１である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
  44. ｑが、２である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ９が、Ｃ１～４アルキルである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ１０が、１～４つのＲ１１で置換されたＣ１～６アルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルケニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルキニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－フェニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環である、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ１０が、Ｃ１～６アルキルである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ１０が、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～４つのＲ１１で置換された飽和又は不飽和３～７員複素環式環を形成し、前記環が、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｑが、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｑが、５員若しくは６員ヘテロアリール基又は５員若しくは６員ヘテロシクリル基から選択される環であり、環員が、少なくとも１個の炭素原子、少なくとも１個の窒素原子、並びに任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個の追加のヘテロ原子を含み、酸素が、環員、及び／又は環員に結合したオキソ基であってもよく、前記環が、（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されている、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｑ環が、
    Figure 2024517769000115
    であり、それらの各々が、任意の利用可能な炭素位置又は窒素位置で（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されている、請求項５１に記載の化合物。
  53. Ｑ環が、
    Figure 2024517769000116
    であり、それらの各々が、任意の利用可能な炭素位置又は窒素位置で（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されている、請求項５１に記載の化合物。
  54. Ｒ３が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１～４アルキルである、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｒ３が、各出現において、独立して、Ｃ１～４アルキルである、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｒ３が、各出現において、メチルである、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｒ４が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルが、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよい、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｒ４が、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、又は１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｒ４が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、又はＣ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキルである、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  60. 式（ＩＩ）
    Figure 2024517769000117
    の構造を有し、
    式中、
    Ａ環が、以下：
    Figure 2024517769000118
    から選択される５員ヘテロシクリル又は６員シクロヘキシル若しくはヘテロシクリルであり、
    Ｘ１が、Ｎ、又はＣＲ６ａであり、
    Ｒ６ａが、水素、又はメチルであり、
    Ｒ６が、水素、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルであり、
    Ｑ環が、５員ヘテロアリール又はヘテロシクリル及び６員ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、Ｑ環が、１個の窒素原子を含有し、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個の追加のヘテロ原子を含有し、Ｑ環が、（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されており、
    ｔが、０、１、２、又は３である、
    請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体。
  61. 式（ＩＩａ）
    Figure 2024517769000119
    の構造を有する、請求項６０に記載の化合物。
  62. 式（ＩＩｂ）
    Figure 2024517769000120
    の構造を有する、請求項６０に記載の化合物。
  63. 式（ＩＩｃ）
    Figure 2024517769000121
    の構造を有する、請求項６０に記載の化合物。
  64. 式（ＩＩＩ）
    Figure 2024517769000122
    の構造を有し、
    式中、
    Ａ環が、以下：
    Figure 2024517769000123
    から選択される５員ヘテロシクリル又は６員シクロヘキシル若しくはヘテロシクリルであり、
    Ｒ１が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ケト（＝Ｏ）、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル－ＮＲａＲｂ、又は４～６員ヘテロシリルであり、
    Ｒ２が、各出現において、独立して、水素、重水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ２及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々が、独立して、ＣＨ２又はＯであり、ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの１つのみが、Ｏであることを条件とし、
    Ｒ５が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、又はＣ１～６アルキル－ＮＲａＲｂであり、
    Ｘ１が、Ｎ、又はＣＲ６ａであり、
    Ｒ６ａが、水素、又はメチルであり、
    Ｒ６が、水素、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルであり、
    Ｌ２が、共有結合又は（ＣＲ７Ｒ７）ｐであり、
    Ｌ３が、共有結合、Ｏ、又はＮＲ７であり、ただし、Ｌ２及びＬ３のうちの少なくとも１つが、共有結合ではないことを条件とし、
    Ｒ７が、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ７及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
    Ｒ９及びＲ１０の各出現が、独立して、水素、１～４つのＲ１１で置換されたＣ１～６アルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルケニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ２～６アルキニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－フェニル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＲ１２Ｒ１２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環であるか、又はＲ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～４つのＲ１１で置換された飽和若しくは不飽和３～７員複素環式環を形成し、前記環が、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、
    Ｒ１１が、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルが、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
    Ｒ１２が、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～６員シクロアルキル環を形成し、
    Ｒａ及びＲｂの各出現が、独立して、水素若しくはＣ１～６アルキルであるか、又はＲａ及びＲｂが、それらが結合している窒素原子と一緒に、３～７個の環原子を含有する飽和若しくは不飽和複素環式環を形成し、前記環が、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、かつ、任意選択的に、Ｃ１～４アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同じであってもよいか又は異なってもよい１～３つの基によって置換されていてもよく、
    ｍが、０、１、２、又は３であり、
    ｔが、０、１、２、又は３であり、
    ｐが、各出現において、独立して、１、２、３、又は４であり、
    かつｑが、各出現において、独立して、０、１、２、３、又は４である、
    請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体。
  65. 式（ＩＩＩａ）
    Figure 2024517769000124
    の構造を有する、請求項６４に記載の化合物。
  66. 式（ＩＩＩｂ）
    Figure 2024517769000125
    の構造を有する、請求項６４に記載の化合物。
  67. 式（ＩＩＩｃ）
    Figure 2024517769000126
    の構造を有する、請求項６４に記載の化合物。
  68. 以下：
    Figure 2024517769000127
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  69. 式（ＩＶ）
    Figure 2024517769000128
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体であって、
    式中、
    Ｒ１が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル－ＮＲａＲｂ、若しくは４～６員ヘテロシリルであるか、又はＲ１及びＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒に、ケトン（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
    Ｒ５が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、又はＣ１～６アルキル－ＮＲａＲｂであり、
    Ｘ１が、Ｎ、又はＣＲ６ａであり、
    Ｒ６ａが、水素、又はメチルであり、
    Ｒ６が、水素、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルであり、
    Ｌ２が、（ＣＲ７Ｒ７）ｐであり、
    Ｑ環が、
    Figure 2024517769000129
    であり、それらの各々が、任意の利用可能な炭素位置で（Ｒ３）ｎ及び１つのＲ４で置換されており、
    Ｒ３が、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～７シクロアルキルであり、
    Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～６員ヘテロアリール環、１～４つのＲ１１で置換された（ＣＨ２）ｑ－５～７員ヘテロシクリル環であり、各フェニルが、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
    Ｒ７が、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキルであるか、又はＲ７及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒に、３～５員シクロアルキル環を形成し、
    Ｒ１１が、各出現において、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、（ＣＨ２）ｐ－フェニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－フェニル、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｃ３～７シクロアルキルであり、各フェニルが、独立して任意選択的に、１～３つのハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシで置換されていてもよく、
    Ｒａ及びＲｂの各出現が、独立して、水素若しくはＣ１～６アルキルであるか、又はＲａ及びＲｂが、それらが結合している窒素原子と一緒に、３～７個の環原子を含有する飽和若しくは不飽和複素環式環を形成し、前記環が、任意選択的に、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、かつ、任意選択的に、Ｃ１～４アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同じであってもよいか又は異なってもよい１～３つの基によって置換されていてもよく、
    ｍが、０、１、２、又は３であり、
    ｎが、０、１、又は２であり、
    ｔが、０、１、２、又は３であり、
    ｐが、各出現において、独立して、１、２、３、又は４であり、
    かつｑが、各出現において、独立して、０、１、２、３、又は４である、
    前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、及び／若しくは立体異性体。
  70. 式（ＩＶａ）
    Figure 2024517769000130
    の構造を有する、請求項６９に記載の化合物。
  71. 以下：
    Figure 2024517769000131
    から選択される、請求項７０に記載の化合物。
  72. 請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
  73. その必要がある対象において、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡｉ）の調節不全に関連する疾患を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  74. 前記疾患が、病理学的線維症（例えば、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、又は膵臓の線維症）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、又は全身性硬化症である、請求項７３に記載の方法。
JP2023566850A 2021-04-30 2022-04-28 Ｌｐａアンタゴニストとしての新規トリアゾール－ピリジン置換ピロリジニル及びテトラヒドロ－２ｈ－ピラニル酢酸化合物 Pending JP2024517769A (ja)

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