JP6507216B2 - ２−（モルホリン−４−イル）−１，７−ナフチリジン - Google Patents

Description

本発明は、置換2−（モルホリン−4−イル）−1，7−ナフチリジン化合物、その製造方法およびその使用に関する。

真核細胞のゲノムの完全性は、DNA損傷応答（DDR）と呼ばれる複雑なシグナル伝達経路、および複数のDNA修復機構によって守られている。DNA損傷を認識すると、DDR経路の活性化により、細胞周期停止、一般的翻訳の抑制、DNA修復の誘導、および最終的に、細胞生存または細胞死がもたらされる。異常なDNA構造を直接認識するタンパク質、例えば、二本鎖DNA末端または一本鎖DNAに結合したRPA（複製タンパク質A）に結合することによってDNA二本鎖切断を認識するMRE11−Rad50−Nbs1複合体は、DDR経路の最も上流のキナーゼ、ATM（血管拡張性失調症変異）、ATR（ATM−およびRad3−関連、UniProtKB／スイスプロットQ13535）およびDNA−PKcs（DNA依存性プロテインキナーゼ）を補充および活性化する。ATMはDNA二本鎖切断によって主に活性化され、DNA−PKcsはDNA修復の非相同末端結合過程に主に関与するが、ATRはDNA複製の妨害に由来する二本鎖切断および障害を含む広範囲のDNA損傷に反応する。ATMの下流シグナル伝達の主要構成要素にはChk2およびp53が含まれるが、ATRシグナル伝達はChk1およびcdc25を伴う。マウスにおけるATR遺伝子のノックアウトは胚性致死性であり、ATRノックアウト細胞は染色体切断を発達し、アポトーシスを受ける［E．J．Brown、D．Baltimore：ATR disruption leads to chromosomal fragmentation and early embryonic lethality．Genes Dev．14、397〜402、2000］。対照的に、ATMノックアウト細胞は電離放射線およびDNA二本鎖切断を引き起こす薬剤に過敏であるが、ATMは細胞生存にとって必須ではない。

ATRは、ATRIP（ATR相互作用タンパク質、UniProtKB／スイスプロットQ8WXE1）との複合体を形成し、複製失速時におけるヘリカーゼの継続したDNA巻き戻し活性によって産生される一本鎖DNAの長い伸展によって主に活性化される。失速した複製フォークによるこの複製ストレスは、増加した複製開始もしくは起点発火(origin firing)をもたらす紫外線、一定の化学療法薬、ヒドロキシ尿素または異常な発癌性シグナル伝達によって誘導され得る。ATRの活性化は、Chk1−cdc25経路を介したSまたはG2期における細胞周期の阻害、および後期起点発火(late origin firing)の抑制をもたらす。細胞は複製ストレスを解決し、最終的に、ストレス源が除去された後に複製を再開するために時間をかせぐ。ATR経路は複製ストレス後の細胞生存を保証するので、これは化学療法に対する耐性に潜在的に寄与する。よって、ATRキナーゼ活性の阻害はがん治療に有用となり得るだろう。

癌遺伝子駆動腫瘍細胞(oncogene-driven tumor cells)（例えば、Ras突然変異／上方制御、Myc上方制御、サイクリンE過剰発現）では、健康な正常細胞と比べて増加した複製ストレスが観察された。Ras癌遺伝子駆動細胞におけるATR抑制が、実質的な腫瘍細胞致死をもたらすことが報告された［O．Gilad、BY Nabetら：Combining ATR suppression with oncogenic Ras synergistically increases genomic instability，causing synthetic lethality or tumorigenesis in a dosage−dependent manner．Cancer Res．70、9693〜9702、2010］。

ATMおよびATRは異なる種類のDNA損傷によって主に活性化されるが、そのシグナル伝達はクロストークを含むので、これらは少なくとも部分的に互いの機能の代わりをすることができる。この知見は、ATRの医薬阻害の腫瘍細胞選択性を示唆している。健康な正常細胞は、ATMおよびATR経路を並行して有しており、ATR阻害剤の存在下でさえ、DNA損傷が誘導されると細胞周期のG1期で停止する。対照的に、多くの場合ATMおよび／またはp53シグナル伝達が欠けている腫瘍細胞は、ATR経路に依拠し、ATR阻害剤の存在下では細胞死を経験する。これは、欠陥のあるATMシグナル伝達および／またはp53機能を有する腫瘍の治療にATR阻害剤を使用することができることを示唆している。

DDRシグナル伝達ならびにATMおよびATRの機能的役割の詳細は、近年、E．Fokas、R．Prevoら：Targeting ATR in DNA damage response and cancer therapeutics．Cancer Treatment Rev 40、109〜117、2014．J．M．Wagner＆S．H．Kaufmann：Prospects for the use of ATR inhibitors to treat cancer．Pharmaceuticals 3、1311〜1334、2010．D．Woods＆J．J．Tuchi：Chemotherapy induced DNA damage response．Cancer Biol．Thera．14、379〜389、2013．A．Marechal＆L．Zou：DNA damage sensing by the ATM and ATR kinases．Cold Spring Harb．Perspect．Biol．5、a012716、2013．M．K．Zeman＆K．A．Cimprich：Causes and consequences of replication stress．Nat．Cell Biol．16、2〜9、2014．S．Llona−Minguez，A．Hoglund et al．：Chemical strategies for development of ATR inhibitors．Exp．Rev．Mol．Med．16、e10、2014で概説された。

ATRキナーゼのいくつかの阻害剤が知られている（J．Med．Chem．2013、56、2125〜2138；Exp．Rev．Mol．Med．16、e10，2014；国際公開第2010054398号パンフレット；国際公開第2010071837号パンフレット；国際公開第2010073034号パンフレット；国際公開第2011143399号パンフレット；国際公開第2011143419号パンフレット；国際公開第2011143422号パンフレット；国際公開第2011143423号パンフレット；国際公開第2011143425号パンフレット；国際公開第2011143426号パンフレット；国際公開第2011154737号パンフレット；国際公開第2011163527号パンフレット；国際公開第2012138938号パンフレット；国際公開第2012178123号パンフレット；国際公開第2012178124号パンフレット；国際公開第2012178125号パンフレット；国際公開第2013049719号パンフレット；国際公開第2013049720号パンフレット；国際公開第2013049722号パンフレット；国際公開第2013049859号パンフレット；国際公開第2013071085号パンフレット；国際公開第2013071088号パンフレット；国際公開第2013071090号パンフレット；国際公開第2013071093号パンフレット；国際公開第2013071094号パンフレット；国際公開第2013152298号パンフレット；国際公開第2014062604号パンフレット；国際公開第2014089379号パンフレット；国際公開第2014143240号パンフレット）。

国際公開第0058307号パンフレットは、NK3受容体リガンドとしてのアリール縮合2，4−二置換ピリジンを記載している。しかしながら、1，7−ナフチリジン化合物は例示されていない。

国際公開第2006039718号パンフレットは、プロテインキナーゼ媒介疾患を予防および治療するためのアリール窒素含有二環式化合物を記載している。しかしながら、1，7−ナフチリジン化合物は例示されていない。

国際公開第2008017461号パンフレットおよびJournal of Medicinal Chemistry 2011、54（22）、7899〜7910は、p38 MAPキナーゼ阻害剤として1，7−ナフチリジン誘導体を記載している。1，7−ナフチリジン誘導体の8位がフェニル環で置換されている。1，7−ナフチリジンの8位がヘテロアリール基で置換されている1，7−ナフチリジン化合物は例示されていない。

国際公開第2010054398号パンフレット 国際公開第2010071837号パンフレット 国際公開第2010073034号パンフレット 国際公開第2011143399号パンフレット 国際公開第2011143419号パンフレット 国際公開第2011143422号パンフレット 国際公開第2011143423号パンフレット 国際公開第2011143425号パンフレット 国際公開第2011143426号パンフレット 国際公開第2011154737号パンフレット 国際公開第2011163527号パンフレット 国際公開第2012138938号パンフレット 国際公開第2012178123号パンフレット 国際公開第2012178124号パンフレット 国際公開第2012178125号パンフレット 国際公開第2013049719号パンフレット 国際公開第2013049720号パンフレット 国際公開第2013049722号パンフレット 国際公開第2013049859号パンフレット 国際公開第2013071085号パンフレット 国際公開第2013071088号パンフレット 国際公開第2013071090号パンフレット 国際公開第2013071093号パンフレット 国際公開第2013071094号パンフレット 国際公開第2013152298号パンフレット 国際公開第2014062604号パンフレット 国際公開第2014089379号パンフレット 国際公開第2014143240号パンフレット 国際公開第0058307号パンフレット 国際公開第2006039718号パンフレット 国際公開第2008017461号パンフレット

E．J．Brown、D．Baltimore：ATR disruption leads to chromosomal fragmentation and early embryonic lethality．Genes Dev．14、397〜402、2000 O．Gilad、BY Nabetら：Combining ATR suppression with oncogenic Ras synergistically increases genomic instability，causing synthetic lethality or tumorigenesis in a dosage−dependent manner．Cancer Res．70、9693〜9702、2010 E．Fokas、R．Prevoら：Targeting ATR in DNA damage response and cancer therapeutics．Cancer Treatment Rev 40、109〜117、2014 J．M．Wagner＆S．H．Kaufmann：Prospects for the use of ATR inhibitors to treat cancer．Pharmaceuticals 3、1311〜1334、2010 D．Woods＆J．J．Tuchi：Chemotherapy induced DNA damage response．Cancer Biol．Thera．14、379〜389、2013 A．Marechal＆L．Zou：DNA damage sensing by the ATM and ATR kinases．Cold Spring Harb．Perspect．Biol．5、a012716、2013 M．K．Zeman＆K．A．Cimprich：Causes and consequences of replication stress．Nat．Cell Biol．16、2〜9、2014 S．Llona−Minguez，A．Hoglund et al．：Chemical strategies for development of ATR inhibitors．Exp．Rev．Mol．Med．16、e10、2014 J．Med．Chem．2013、56、2125〜2138 Exp．Rev．Mol．Med．16、e10，2014 Journal of Medicinal Chemistry 2011、54（22）、7899〜7910

疾患、特に過剰増殖性疾患を治療するためのATR阻害剤の開発が必要とされている。本発明によって解決される課題は、ATRを阻害するさらなる化合物を提供することである。驚くべきことに、一般式（I）または（Ib）の2−（モルホリン−4−イル）−1，7−ナフチリジンがATRを阻害することが分かった。

第1の態様によると、本発明は、一般式（I）

（式中、
R¹は

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R²は水素、ハロゲン、−NR⁷R⁸、CN、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C₂〜C₆−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）OR⁷、−（CO）NR⁷R⁸、−（SO₂）R⁹、−（SO）R⁹、−SR⁹、−（SO₂）NR⁷R⁸、−NR⁷（SO₂）R⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−N＝（SO）R⁹R¹⁰、−SiR¹⁰R¹¹R¹²、−（PO）（OR⁷）₂、−（PO）（OR⁷）R¹⁰または−（PO）（R¹⁰）₂を表し、
各C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C₂〜C₆−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−NR⁷R⁸、場合により1回もしくは複数回、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−ハロアルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−（CO）OR⁷、−（CO）NR⁷R⁸、−NR⁷（CO）R¹⁰、−NR⁸（CO）OR⁷、−NR⁸（CO）NR⁷R⁸、−（SO₂）R⁹、−（SO）R⁹、−SR⁹、−（SO₂）NR⁷R⁸、−NR⁷（SO₂）R⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−N＝（SO）R⁹R¹⁰、−（PO）（OR⁷）₂、−（PO）（OR⁷）R¹⁰、−（PO）（R¹⁰）₂または場合により1回もしくは複数回、C₁〜C₄−アルキルで置換されているヘテロアリール基で置換されており；
各4〜10員ヘテロシクロアルケニルは場合により1回または複数回、互いに独立に、C₁〜C₄−アルキルで置換されており；
R³、R⁴は互いに独立に、水素またはメチルを表し；
R⁷、R⁸は互いに独立に、水素、C₁〜C₆−アルキル、C₃〜C₆−シクロアルキルまたはフェニルを表し、該フェニルは場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている；あるいは
R⁷およびR⁸は一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−ハロアルキルから選択される置換基で置換されている4、5、6または7員環状アミン基を表し、前記4、5、6または7員環状アミン基は場合によりO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み；
R⁹はC₁〜C₄−アルキルまたはフェニルを表し、各C₁〜C₄−アルキルまたはフェニルは場合により1回または複数回、互いに独立に、R¹³で置換されており；
R¹⁰はC₁〜C₄−アルキルを表す；あるいは
R⁹およびR¹⁰は一緒になって、−N＝（SO）R⁹R¹⁰基の場合、5〜8員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R¹¹は水素、C₁〜C₄−アルキル、−（CO）OR⁷、−（CO）NR⁷R⁸またはCNを表し；
R¹²は水素またはC₁〜C₄−アルキルを表し；
R¹³はハロゲン、OH、−NR⁷R⁸、CN、NO₂、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−ハロアルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、C₁〜C₆−ハロアルコキシ、C₂〜C₆−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CO）OR⁷または−（CO）NR⁷R⁸を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。

本文で言及される用語は、以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解されるべきである。

「C₁〜C₆−アルキル」という用語は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C₁〜C₄−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C₁〜C₃−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソ−プロピルである。

「C₁〜C₆−ハロアルキル」という用語は、「C₁〜C₆−アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記C₁−C₆−ハロアルキル基は、例えば、−CF₃、−CHF₂、−CH₂F、−CF₂CF₃または−CH₂CF₃である。

「C₁〜C₄−ヒドロキシアルキル」という用語は、「C₁〜C₄−アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられている直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1，2−ジヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、2，3−ジヒドロキシプロピル、1，3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル基を意味するものと理解されるべきである。

「C₁〜C₆−アルコキシ」という用語は、「アルキル」という用語が上で定義されるものである式−O−アルキルの直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシもしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、前記「C₁〜C₆−アルコキシ」は、1、2、3、4または5個の炭素原子（「C₁〜C₅−アルコキシ」）、好ましくは1、2、3または4個の炭素原子（「C₁〜C₄−アルコキシ」）を含むことができる。

「C₁〜C₆−ハロアルコキシ」という用語は、水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C₁〜C₆−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、上記ハロゲン原子はFである。上記C₁−C₆−ハロアルコキシ基は、例えば、−OCF₃、−OCHF₂、−OCH₂F、−OCF₂CF₃または−OCH₂CF₃である。

「C₂〜C₆−アルケニル」という用語は、1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5もしくは6個の炭素原子、または2、3もしくは4個の炭素原子（「C₂〜C₄−アルケニル」）、特に2もしくは3個の炭素原子（「C₂〜C₃−アルケニル」）を有する直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソプロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、
（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、
2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）−1−エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。

「C₃〜C₁₀−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む飽和一価単環式または二環式炭化水素環（「C₃〜C₁₀−シクロアルキル」）を意味するものと理解されるべきである。前記C₃〜C₁₀−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルもしくはシクロデシル、または二環式炭化水素環、例えば、ペルヒドロペンタレニレンもしくはデカリン環である。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C₃〜C₆−シクロアルキル」）、好ましくはシクロプロピルである。

「3〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）₂、NR^a（式中、R^aは水素原子またはC₁〜C₆−アルキルもしくはC₁〜C₆−ハロアルキル基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル基が炭素原子または存在する場合には窒素原子のいずれか1個を介して分子の残りに結合することが可能である。

特に、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、2、3、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「3〜6員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記ヘテロシクロアルキルは、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「5〜6員ヘテロシクロアルキル」）。

特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニルなど）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。前記ヘテロシクロアルキルがベンゾ縮合していてもよい。好ましくは、3〜6員ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルである。

前記ヘテロシクロアルキルは、二環式、例えば、限定されないが、5，5員環、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロル−2（1H）−イル環または5，6員二環式環、例えば、ヘキサヒドロピロロ［1，2−a］ピラジン−2（1H）−イル環であり得る。

上記のように、前記窒素原子含有環は部分的不飽和であってもよい、すなわち、1個または複数の二重結合を含んでもよい、例えば、限定されないが、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、4，5−ジヒドロキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル環である、またはベンゾ縮合していてもよい、例えば、限定されないが、ジヒドロイソキノリニル環である。

「ヘテロシクロアルキル」という用語が上で定義されるものである、式−O−ヘテロシクロアルキルの「3〜10員ヘテロシクロアルコキシ」という用語は、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）₂、NR^a（式中、R^aは水素原子、C₁〜C₆−アルキルまたはC₁〜C₆−ハロアルキル基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含み、酸素原子を介して分子の残りと結合している飽和一価単環または二環式炭化水素環、例えば、ピロリジンオキシ、テトラヒドロフランオキシまたはテトラヒドロピラノキシを意味すると理解されるべきである。

「4〜10員ヘテロシクロアルケニル基」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）₂、NR^a（式中、R^aは水素原子またはC₁〜C₆−アルキルもしくはC₁〜C₆−ハロアルキル基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む不飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルケニル基が炭素原子または存在する場合には窒素原子のいずれか1個を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロシクロアルケニルの例は1個または複数の二重結合を含み得る、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、3，6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、1，2，3，6−テトラヒドロピリジン−4−イル、3H−ジアジリニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリル、4H−［1，4］チアジニルもしくは5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル基である、またはベンゾ縮合していてもよい。

「ヘテロアリール」という用語は、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、5もしくは6もしくは9もしくは10個の環原子（「5〜10員ヘテロアリール」基）、または特に5もしくは6個の環原子（「5〜6員ヘテロアリール」基）を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄などである）を含み、さらに各場合で、ベンゾ縮合されていてもよい、一価の、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、オキセピニルまたは1H−ピロロ［2，3−b］ピリジン−4−イル等から選択される。

一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジニルまたはピリジニレンという用語は、ピリジン−2−イル、ピリジン−2−イレン、ピリジン−3−イル、ピリジン−3−イレン、ピリジン−4−イルおよびピリジン−4−イレンを含む；あるいはチエニルまたはチエニレンという用語は、チエン−2−イル、チエン−2−イレン、チエン−3−イルおよびチエン−3−イレンを含む。

本文の全体にわたって、例えば、「C₁〜C₆−アルキル」、「C₁〜C₆−ハロアルキル」、「C₁〜C₆−アルコキシ」または「C₁〜C₆−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C₁〜C₆」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C₁〜C₆」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C₁〜C₆、C₂〜C₅、C₃〜C₄、C₁〜C₂、C₁〜C₃、C₁〜C₄、C₁〜C₅；特にC₁〜C₂、C₁〜C₃、C₁〜C₄、C₁〜C₅、C₁〜C₆；さらに特にC₁〜C₄；「C₁〜C₆−ハロアルキル」または「C₁〜C₆−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC₁〜C₂と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C₂〜C₆−アルケニル」および「C₂〜C₆−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C₂〜C₆」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C₂〜C₆」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C₂〜C₆、C₃〜C₅、C₃〜C₄、C₂〜C₃、C₂〜C₄、C₂〜C₅；特にC₂〜C₃と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C₃〜C₆−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C₃〜C₆」という用語は、3〜6個、すなわち、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C₃〜C₆」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C₃〜C₆、C₄〜C₅、C₃〜C₅、C₃〜C₄、C₄〜C₆、C₅〜C₆；特にC₃〜C₆と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C₂〜C₄−アルケニル」の文脈で使用される「C₂〜C₄」という用語は、2〜4個、すなわち、2、3または4個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C₂〜C₄」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C₂〜C₄、C₂〜C₃、C₃〜C₄と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が指示される基から選択されるものによって置き換えられており、但し、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

「置換されていてもよい」という用語は、指定される基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。

環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素に取って代わる、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。

本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1個または複数の」という用語は、「1、2、3、4または5個、特に1、2、3または4個、さらに特に1、2または3個、一層さらに特に1または2個」を意味するものと理解される。

また、本発明には、本発明の化合物の全ての適した同位体の変形形態が含まれる。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、²H（重水素）、³H（トリチウム）、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹Iおよび¹³¹Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、³Hまたは¹⁴Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち¹⁴C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体の変形形態は、概して、例示の方法によって、または、以下の実施例に記載されている調製によってなど、適した試薬の適切な同位体の変形形態を用いて、当業者に既知の従来の手順により調製することができる。

化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。

「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。

本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（R）または（S）配置で存在し得るので、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、また複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらし得る。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在する場合もある。

本発明の化合物は、非対称の硫黄原子、例えば、構造：

（式中、＊は分子の残りが結合し得る原子を示す）
の非対称スルホキシドまたはスルホキシイミン基を含み得る。

環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲に含まれることが意図されている。

好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。

光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Daicelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。

異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。

本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体、例えば、R−もしくはS−異性体またはE−もしくはZ−異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。

さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：

としてさえ存在することができる。

本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。

さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。

本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。

本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。

さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Berge等「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。

本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。

さらに、十分に酸性の本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールによる塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルならびにブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）；および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの剤によって四級化され得る。

当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。

本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。

さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。

本発明の化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。1個、2個または3個の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。

本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患（「疾患」という用語はそれだけに限らないが、状態、障害、傷害または健康問題を含む）の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。

「防止」、「予防」または「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。

疾患の治療または予防は部分的であっても完全であってもよい。

別の実施形態では、本発明は、一般式（I）

（式中、
R¹は

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R²は水素、ハロゲン、−NR⁷R⁸、CN、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C₂〜C₆−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）OR⁷、−（CO）NR⁷R⁸、−（SO₂）R⁹、−（SO）R⁹、−SR⁹、−（SO₂）NR⁷R⁸、−NR⁷（SO₂）R⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−N＝（SO）R⁹R¹⁰、−SiR¹⁰R¹¹R¹²、−（PO）（OR⁷）₂、−（PO）（OR⁷）R¹⁰または−（PO）（R¹⁰）₂を表し、
各C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C₂〜C₆−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−NR⁷R⁸、C₁〜C₆−アルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、−（CO）OR⁷、−（CO）NR⁷R⁸、−NR⁷（CO）R¹⁰、−NR⁸（CO）OR⁷、−NR⁸（CO）NR⁷R⁸、−（SO₂）R⁹、−（SO）R⁹、−SR⁹、−（SO₂）NR⁷R⁸、−NR⁷（SO₂）R⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−N＝（SO）R⁹R¹⁰、−（PO）（OR⁷）₂、−（PO）（OR⁷）R¹⁰、−（PO）（R¹⁰）₂または場合により1回もしくは複数回、C₁〜C₄−アルキルで置換されているヘテロアリール基で置換されており；
各4〜10員ヘテロシクロアルケニルは場合により1回または複数回、互いに独立に、C₁〜C₄−アルキルで置換されており；
R³、R⁴は互いに独立に、水素またはメチルを表し；
R⁷、R⁸は互いに独立に、水素またはC₁〜C₆−アルキルを表す；あるいは
R⁷およびR⁸は一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−ハロアルキルから選択される置換基で置換されている4、5、6または7員環状アミン基を表し、前記4、5、6または7員環状アミン基は場合によりO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み；
R⁹はC₁〜C₄−アルキルまたはフェニルを表し、各C₁〜C₄−アルキルまたはフェニルは場合により1回または複数回、互いに独立に、R¹³で置換されており；
R¹⁰はC₁〜C₄−アルキルを表す；あるいは
R⁹およびR¹⁰は一緒になって、−N＝（SO）R⁹R¹⁰基の場合、5〜8員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R¹¹は水素、C₁〜C₄−アルキル、−（CO）OR⁷、−（CO）NR⁷R⁸またはCNを表し；
R¹²は水素またはC₁〜C₄−アルキルを表し；
R¹³はハロゲン、OH、−NR⁷R⁸、CN、NO₂、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−ハロアルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、C₁〜C₆−ハロアルコキシ、C₂〜C₆−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CO）OR⁷または−（CO）NR⁷R⁸を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。

別の実施形態によると、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R²が水素、フルオロ、クロロ、CN、C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₄−アルコキシ、3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、C₂〜C₄−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、−（CO）NR⁷R⁸、−（SO₂）R⁹、−SR⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−N＝（SO）R⁹R¹⁰を表し、
各C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₄−アルコキシ、3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、C₂〜C₄−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリールが場合により1回または複数回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、OH、−NR⁷R⁸、C₁〜C₄−アルキル、5員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR⁸（CO）OR⁷、−（SO₂）R⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−（PO）（OR⁷）₂または場合により1回もしくは複数回、C₁〜C₄−アルキルで置換されている5〜6員ヘテロアリール基で置換されており；
各4〜6員ヘテロシクロアルケニルが場合により1回または複数回、互いに独立に、C₁〜C₄−アルキルで置換されており；
R³、R⁴が互いに独立に、水素またはメチルを表し；
R⁷、R⁸が互いに独立に、水素またはC₁〜C₄−アルキルを表し；
R⁹がC₁〜C₄−アルキルを表し；
R¹⁰がC₁〜C₄−アルキルを表す；あるいは
R⁹およびR¹⁰が一緒になって、−N＝（SO）R⁹R¹⁰基の場合、6員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R¹¹が水素、C₁〜C₄−アルキル、−（CO）OR⁷を表す、
上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。

別の実施形態によると、本発明は、一般式（Ib）

（式中、R¹、R²、R⁴、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²およびR¹³は上記または下記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物を網羅する。

別の実施形態によると、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
を表し；
R²が水素、フルオロ、クロロ、CN、メチル、C₁〜C₄−アルコキシ、C₂〜C₃−アルケニル、シクロプロピル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、−（SO₂）R⁹、−SR⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−N＝（SO）R⁹R¹⁰を表し、
各メチル、C₁〜C₄−アルコキシ、C₂〜C₃−アルケニル、シクロプロピル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジニルまたはチアゾリルが場合により1回または複数回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、OH、−NR⁷R⁸、メチル、5員ヘテロシクロアルキル、−NR⁸（CO）OR⁷、−（SO₂）R⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−（PO）（OR⁷）₂または

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
から選択される基で置換されており；
各4〜6員ヘテロシクロアルケニルが場合により1回または複数回、メチルで置換されており；
R⁴が水素またはメチルを表し；
R⁷、R⁸が互いに独立に、水素またはC₁〜C₄−アルキルを表し；
R⁹がC₁〜C₄−アルキルを表し；
R¹⁰がC₁〜C₄−アルキルを表す；あるいは
R⁹およびR¹⁰が一緒になって、−N＝（SO）R⁹R¹⁰基の場合、6員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R¹¹が水素、メチル、−（CO）OR⁷を表す、
一般式（Ib）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。

別の実施形態によると、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
を表し；
R²が水素、フルオロ、クロロ、CN、メチル、シクロプロピル、C₂〜C₃−アルケニル、C₁〜C₄−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、5〜10員ヘテロアリール、フェニル、−NR⁷R⁸、−N＝（SO）R⁹R¹⁰、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−（SO₂）R⁹、−SR⁹を表し、
各メチル、C₂〜C₃−アルケニル、C₁〜C₄−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、フェニルが場合により1回または複数回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、OH、−NR⁷R⁸、C₁〜C₄−アルキル、シクロプロピル、C₁〜C₆−ハロアルキル、C₁〜C₄−アルコキシ、C₁〜C₄−ヒドロキシアルキル、ベンジル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、−NR⁸（CO）OR⁷、−（SO₂）R⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−（PO）（OR⁷）₂または

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
から選択される基で置換されており；
各4〜10員ヘテロシクロアルケニルが場合により1回または複数回、メチルで置換されており；
R⁷、R⁸が互いに独立に、水素、C₁〜C₆−アルキル、シクロプロピルまたは場合によりハロゲン化されたフェニルを表し；
R⁹がC₁〜C₄−アルキルを表し；
R¹⁰がC₁〜C₄−アルキルを表す；あるいは
R⁹およびR¹⁰が一緒になって、−N＝（SO）R⁹R¹⁰基の場合、6員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R¹¹が水素、メチル、−（CO）OR⁷を表す、
一般式（Ib）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。

別の実施形態によると、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
を表し；
R²がCN、C₁〜C₄−アルコキシ、−（SO₂）R⁹、−SR⁹、シクロプロピル、−NR⁷R⁸、−N＝（SO）R⁹R¹⁰、フェニル、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニルを表し、
各C₁〜C₄−アルコキシ、フェニル、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクロアルキルが場合により1回または複数回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、−NR⁷R⁸、C₁〜C₄−アルキル、シクロプロピル、C₁〜C₆−ハロアルキル、C₁〜C₄−アルコキシ、C₁〜C₄−ヒドロキシアルキル、ベンジル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、−NR⁸（CO）OR⁷、−（SO₂）R⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰で置換されており；
R⁷、R⁸が互いに独立に、水素、C₁〜C₆−アルキル、シクロプロピルまたは場合によりハロゲン化されたフェニルを表し；
R⁹がC₁〜C₄−アルキルを表し；
R¹⁰がC₁〜C₄−アルキルを表す；あるいは
R⁹およびR¹⁰が一緒になって、−N＝（SO）R⁹R¹⁰基の場合、6員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R¹¹が水素を表す、
一般式（Ib）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。

別の実施形態によると、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
を表し；
R²がCN、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブチルオキシ、イソプロポキシ、メチルスルファニル、シクロプロピル、−NR⁷R⁸、（4−オキシド−1，4λ⁴−オキサチアン−4−イリデン）アミノ、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、1H−ピロロ［2，3−b］ピリジニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、1，2−オキサゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、3，6−ジヒドロ−2H−チオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル、メタンスルホニルを表し、
各エトキシ、プロポキシ、ブチルオキシ、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、1，2−オキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニルまたはピペラジニルが場合により1回または複数回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、−NR⁷R⁸、メチル、エチル、2，2−ジメチルエチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、ベンジル、ピペラジニル、−NR⁸（CO）OR⁷、メタンスルホニル、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰で置換されており；
R⁷、R⁸が互いに独立に、水素、メチル、2，2−ジメチルエチル、2，2−ジメチルプロピル、シクロプロピルまたはフルオロフェニルを表し；
R¹⁰がメチルを表し；
R¹¹が水素を表す、
一般式（Ib）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。

別の実施形態によると、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
を表し；
R²が水素、ハロゲン、−NR⁷R⁸、CN、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C₂〜C₆−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）OR⁷、−（CO）NR⁷R⁸、−（SO₂）R⁹、−（SO）R⁹、−SR⁹、−（SO₂）NR⁷R⁸、−NR⁷（SO₂）R⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−N＝（SO）R⁹R¹⁰、−SiR¹⁰R¹¹R¹²、−（PO）（OR⁷）₂、−（PO）（OR⁷）R¹⁰または−（PO）（R¹⁰）₂を表し、
各C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C₂〜C₆−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−NR⁷R⁸、場合によりヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−ハロアルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−（CO）OR⁷、−（CO）NR⁷R⁸、−NR⁷（CO）R¹⁰、−NR⁸（CO）OR⁷、−NR⁸（CO）NR⁷R⁸、−（SO₂）R⁹、−（SO）R⁹、−SR⁹、−（SO₂）NR⁷R⁸、−NR⁷（SO₂）R⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−N＝（SO）R⁹R¹⁰、−（PO）（OR⁷）₂、−（PO）（OR⁷）R¹⁰、−（PO）（R¹⁰）₂または場合により1回もしくは複数回、C₁〜C₄−アルキルで置換されているヘテロアリール基で置換されており；
各4〜10員ヘテロシクロアルケニルが場合により1回または複数回、互いに独立に、C₁〜C₄−アルキルで置換されており；
R³、R⁴が互いに独立に、水素またはメチルを表し；
R⁷、R⁸が互いに独立に、水素、C₁〜C₆−アルキル、C₃〜C₆−シクロアルキルまたはフェニルを表し、該フェニルは場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている；あるいは
R⁷およびR⁸が一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−ハロアルキルから選択される置換基で置換されている4、5、6または7員環状アミン基を表し、前記4、5、6または7員環状アミン基が場合によりO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み；
R⁹がC₁〜C₄−アルキルまたはフェニルを表し、各C₁〜C₄−アルキルまたはフェニルが場合により1回または複数回、互いに独立に、R¹³で置換されており；
R¹⁰がC₁〜C₄−アルキルを表す；あるいは
R⁹およびR¹⁰が一緒になって、−N＝（SO）R⁹R¹⁰基の場合、5〜8員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R¹¹が水素、C₁〜C₄−アルキル、−（CO）OR⁷、−（CO）NR⁷R⁸またはCNを表し；
R¹²が水素またはC₁〜C₄−アルキルを表し；
R¹³がハロゲン、OH、−NR⁷R⁸、CN、NO₂、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−ハロアルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、C₁〜C₆−ハロアルコキシ、C₂〜C₆−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CO）OR⁷または−（CO）NR⁷R⁸を表す、
一般式（Ib）の化合物を網羅する。

別の実施形態によると、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
を表し；
R²が水素、ハロゲン、−NR⁷R⁸、CN、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C₂〜C₆−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）OR⁷、−（CO）NR⁷R⁸、−（SO₂）R⁹、−（SO）R⁹、−SR⁹、−（SO₂）NR⁷R⁸、−NR⁷（SO₂）R⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−N＝（SO）R⁹R¹⁰、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルフェニルシリル、イソプロピルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、−（PO）（OR⁷）₂、−（PO）（OR⁷）R¹⁰または−（PO）（R¹⁰）₂を表し、
各C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C₂〜C₆−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−NR⁷R⁸、場合によりヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−ハロアルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−（CO）OR⁷、−（CO）NR⁷R⁸、−NR⁷（CO）R¹⁰、−NR⁸（CO）OR⁷、−NR⁸（CO）NR⁷R⁸、−（SO₂）R⁹、−（SO）R⁹、−SR⁹、−（SO₂）NR⁷R⁸、−NR⁷（SO₂）R⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−N＝（SO）R⁹R¹⁰、−（PO）（OR⁷）₂、−（PO）（OR⁷）R¹⁰、−（PO）（R¹⁰）₂または場合により1回もしくは複数回、C₁〜C₄−アルキルで置換されているヘテロアリール基で置換されており；
各4〜10員ヘテロシクロアルケニルが場合により1回または複数回、互いに独立に、C₁〜C₄−アルキルで置換されており；
R³、R⁴が互いに独立に、水素またはメチルを表し；
R⁷、R⁸が互いに独立に、水素、C₁〜C₆−アルキル、C₃〜C₆−シクロアルキルまたはフェニルを表し、該フェニルは場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている；あるいは
R⁷およびR⁸が一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−ハロアルキルから選択される置換基で置換されている4、5、6または7員環状アミン基を表し、前記4、5、6または7員環状アミン基が場合によりO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み；
R⁹がC₁〜C₄−アルキルまたはフェニルを表し、各C₁〜C₄−アルキルまたはフェニルが場合により1回または複数回、互いに独立に、R¹³で置換されており；
R¹⁰がC₁〜C₄−アルキルを表す；あるいは
R⁹およびR¹⁰が一緒になって、−N＝（SO）R⁹R¹⁰基の場合、5〜8員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R¹¹が水素、C₁〜C₄−アルキル、−（CO）OR⁷、−（CO）NR⁷R⁸またはCNを表し；
R¹²が水素またはC₁〜C₄−アルキルを表し；
R¹³がハロゲン、OH、−NR⁷R⁸、CN、NO₂、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−ハロアルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、C₁〜C₆−ハロアルコキシ、C₂〜C₆−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CO）OR⁷または−（CO）NR⁷R⁸を表す、
一般式（Ib）の化合物を網羅する。

別の実施形態によると、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
を表し；
R²が水素、ハロゲン、−NR⁷R⁸、CN、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₄−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C₂〜C₄−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）NR⁷R⁸、−（SO₂）R⁹、−（SO）R⁹、−SR⁹、−N＝（SO）R⁹R¹⁰、−（PO）（OR⁷）₂、−（PO）（OR⁷）R¹⁰、−（PO）（R¹⁰）₂を表し、
各C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₄−アルコキシ、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、アミノ、−NR⁷R⁸、場合によりヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₂−ハロアルキル、C₁〜C₃−アルコキシ、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−（CO）OR⁷、−（CO）NR⁷R⁸、−NR⁷（CO）R¹⁰、−NR⁸（CO）OR⁷、−（SO₂）R⁹、−SR⁹、−NR⁷（SO₂）R⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−（PO）（OR⁷）₂、−（PO）（OR⁷）R¹⁰、またはヘテロアリール基で置換されており；
各4〜10員ヘテロシクロアルケニルが場合により1回または複数回、互いに独立に、メチルで置換されており；
R⁴が水素またはメチルを表し；
R⁷、R⁸が互いに独立に、水素、C₁〜C₆−アルキル、C₃〜C₆−シクロアルキルまたはフェニルを表し、該フェニルが場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されており；
R⁹がC₁〜C₄−アルキルまたはフェニルを表し、各C₁〜C₄−アルキルまたはフェニルが場合により1回または複数回、互いに独立に、R¹³で置換されており；
R¹⁰がC₁〜C₄−アルキルを表す；あるいは
R⁹およびR¹⁰が一緒になって、−N＝（SO）R⁹R¹⁰基の場合、5〜8員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R¹¹が水素、C₁〜C₄−アルキル、−（CO）OR⁷、−（CO）NR⁷R⁸またはCNを表し；
R¹³がハロゲン、OHまたはC₁〜C₆−アルコキシを表す、
一般式（Ib）の化合物を網羅する。

別の実施形態によると、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
を表し；
R²が水素、クロロ、アミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチル（プロピル）アミノ、メチル（2−メチルプロピル）アミノ、2，2−ジメチルプロピル（メチル）アミノ、シクロプロピル（メチル）アミノ、メチル（フェニル）アミノ、CN、メチル、エチル、プロパン−2−イル、3−メチルブタン−2−イル、ペンタン−3−イル、ヘキサン−2−イル、3，3−ジメチルブタン−2−イル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、2−メチル−プロパン−1−イルオキシ、プロパン−2−イルオキシ、（2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル）オキシ、プロペニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−2−オン、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−1，3−オキサジナン−3−イル、1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、1，1−ジオキシド−1，2−チアゾリジン−2−イル、5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル、3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−8−イル、
1，3，3−トリメチル−6−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−6−イル、（3aR，6aS）−テトラヒドロ−1H−フロ［3，4−c］ピロール−5（3H）−イル、（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル、1，1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1，2，5，6−テトラヒドロピリジン−3−イル、1，2，3，6−テトラヒドロピリジン−4−イル、3，6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、フェニル、1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル、3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−イル、3，4−ジヒドロイソキノリン−2（1H）−イル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、2−オキソ−1，2−ジヒドロピリジン−4−イル、インドリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、1H−ピロロ［2，3−b］ピリジン−4−イル、6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［1，2−a］イミダゾール−3−イル、−（CO）NH₂、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロパン−2−イルスルホニル、フェニルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロパン−2−イルスルフィニル、フェニルスルフィニル、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロパン−2−イルスルファニル、フェニルスルファニル、
−N＝（SO）ジメチル、−N＝（SO）ジエチル、

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）、
−（PO）（O−メチル）₂、−（PO）（O−エチル）メチル、−（PO）（O−2−メチルプロピル）メチル、−（PO）（O−エチル）2−メチルプロピル、−（PO）ジメチル、−（PO）ジエチルを表し、
各メチル、エチル、プロパン−2−イル、3−メチルブタン−2−イル、ペンタン−3−イル、ヘキサン−2−イル、3，3−ジメチルブタン−2−イル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−メチル−プロパン−1−イルオキシ、ブトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、

が場合により1回または複数回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、OH、アミノ、−NH−シクロプロピル、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、2−メチルプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−メチル−2−ヒドロキシプロパン−1−イル、2−ヒドロキシプロパン−2−イル、ベンジル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、−（CO）O−メチル、（CO）O−tert−ブチル、−（CO）NH₂、−（CO）NH−メチル、−（CO）NH−tert−ブチル、−（CO）ジメチルアミノ、−（CO）ピペリジン−1−イル、−（CO）NH−シクロプロピル、−NH（CO）メチル、−NH（CO）O−tert−ブチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロパン−2−イルスルホニル、フェニルスルホニル、メチルスルファニル、−（SO₂）NR⁷R⁸、NH（SO₂）メチル、−（（SO）＝NH）メチル、−（（SO）＝NH）エチル、−（（SO）＝NH）プロパン−2−イル、−（（SO）＝N−メチル）メチル、−（（SO）＝N−（CO）O−エチル）メチル、−（（SO）＝N−（CN））メチル、−（（SO）＝N−（CO）NH−エチル）メチル、−（PO）（O−メチル）₂、−（PO）（OH）（O−メチル）またはフラニルまたはピラゾリルで置換されており、
各1，2，5，6−テトラヒドロピリジン−3−イル、1，2，3，6−テトラヒドロピリジン−4−イルが場合により1回または複数回、互いに独立に、メチルで置換されており；
R⁴が水素またはメチルを表す、
一般式（Ib）の化合物を網羅する。

別の実施形態によると、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
を表し；
R²が2，2−ジメチルプロピル（メチル）アミノ、シクロプロピル（メチル）アミノ、メチル（フェニル）アミノ、3−メチルブタン−2−イル、シクロプロピル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、ピペリジニル、ピペラジニル、5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル、3，6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、1H−ピロロ［2，3−b］ピリジン−4−イルまたは6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［1，2−a］イミダゾール−3−イルを表し、
各3−メチルブタン−2−イル、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジニルが場合により1回または2回または3回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、OH、アミノ、メチル、エチル、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、ベンジル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、−（CO）O−メチル、メチルスルホニル、メチルスルファニルまたは−（（SO）＝NH）メチルで置換されており；
R⁴がメチルを表す、
一般式（Ib）の化合物を網羅する。

別の実施形態によると、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
を表し；
R²がテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、ピペリジニル、5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジニルまたは6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［1，2−a］イミダゾール−3−イルを表し、
各ピペリジニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはピリジニルが場合により1回または2回、互いに独立に、フルオロ、アミノ、メチル、エチル、プロパン−2−イル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、メチルスルホニル、メチルスルファニルまたは−（（SO）＝NH）メチルで置換されており；
R⁴がメチルを表す、
一般式（Ib）の化合物を網羅する。

別の実施形態では、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
を表し；
R²が2，2−ジメチルプロピル（メチル）アミノ、シクロプロピル（メチル）アミノ、メチル（フェニル）アミノ、3−メチルブタン−2−イル、シクロプロピル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル、3，6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、フェニル、ピロール−2−イル、1H−ピラゾール−5−イル、1H−ピラゾール−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、1H−イミダゾール−5−イル、1，2−オキサゾール−5−イル、1，3−チアゾール−5−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、1H−ピロロ［2，3−b］ピリジン−4−イルまたは6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［1，2−a］イミダゾール−3−イルを表し、
各3−メチルブタン−2−イル、シクロプロピル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、フェニル、ピロール−2−イル、1H−ピラゾール−5−イル、1H−ピラゾール−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、1H−イミダゾール−5−イル、1，2−オキサゾール−5−イル、1，3−チアゾール−5−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルが場合により1回または2回または3回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、OH、アミノ、メチル、エチル、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、ベンジル、2−フルオロエチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、−（CO）O−メチル、メチルスルホニル、メチルスルファニルまたは−（（SO）＝NH）メチルで置換されており；
R⁴がメチルを表す、
式（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
を表し；
R²がテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、ピペリジン−4−イル、5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル、フェニル、ピロール−2−イル、1H−ピラゾール−5−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1，2−オキサゾール−5−イル、1，3−チアゾール−5−イル、ピリジン−3−イル、6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［1，2−a］イミダゾール−3−イルを表し、
各ピペリジン−4−イル、フェニル、ピロール−2−イル、1H−ピラゾール−5−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1，2−オキサゾール−5−イル、ピリジン−3−イルが場合により1回または2回、互いに独立に、フルオロ、OH、アミノ、メチル、エチル、プロパン−2−イル、ヒドロキシメチル、2−フルオロエチル、メトキシ、シクロプロピル、エチルスルホニル、メチルスルファニル、−（（SO）＝NH）メチルで置換されており；
R⁴がメチルを表す、
式（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
を表し；
R²がフェニル、ピラゾリル、チオフェニルまたはピリジニルを表し、
各フェニル、ピラゾリル、チオフェニルまたはピリジルが場合により1回または2回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、アミノ、メチル、エチル、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、tert−ブチル、ベンジル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、メチルスルホニル、メチルスルファニル、−（（SO）＝NH）メチルで置換されており；
R⁴がメチルを表す、
式（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
を表し；
R²がフェニル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イルまたはピリジン−3−イル、ピリジン−4−イルを表し、
各フェニル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルが場合により1回または2回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、アミノ、メチル、エチル、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、tert−ブチル、ベンジル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、メチルスルホニル、メチルスルファニル、−（（SO）＝NH）メチルで置換されており；
R⁴がメチルを表す、
式（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
を表し；
R²がフェニル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イルまたはピリジン−3−イルを表し、
各フェニル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イルまたはピリジン−3−イルが場合により1回または2回、互いに独立に、フルオロ、アミノ、メチル、エチル、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、tert−ブチル、ベンジル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、メチルスルホニル、メチルスルファニル、−（（SO）＝NH）メチルで置換されており；
R⁴がメチルを表す、
式（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表す、
式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表す、
式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R¹が

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
を表す、
式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R²が水素、フルオロ、クロロ、CN、C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₄−アルコキシ、3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、C₂〜C₄−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、−（CO）NR⁷R⁸、−（SO₂）R⁹、−SR⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−N＝（SO）R⁹R¹⁰を表し、
各C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₄−アルコキシ、3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、C₂〜C₄−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジニルまたはチアゾリルが場合により1回または複数回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、OH、−NR⁷R⁸、C₁〜C₄−アルキル、5員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR⁸（CO）OR⁷、−（SO₂）R⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−（PO）（OR⁷）₂または

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
から選択される基で置換されており；
各4〜6員ヘテロシクロアルケニルが場合により1回または複数回、C₁〜C₄−アルキルで置換されている、
式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R²が水素、フルオロ、クロロ、CN、C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₄−アルコキシ、3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、C₂〜C₃−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、−（CO）NR⁷R⁸、−（SO₂）R⁹、−SR⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−N＝（SO）R⁹R¹⁰を表し、
各C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₄−アルコキシ、3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、C₂〜C₄−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジニルまたはチアゾリルが場合により1回または複数回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、OH、−NR⁷R⁸、C₁〜C₄−アルキル、5員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR⁸（CO）OR⁷、−（SO₂）R⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−（PO）（OR⁷）₂または

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
から選択される基で置換されており；
各4〜6員ヘテロシクロアルケニルが場合により1回または複数回、互いに独立に、C₁〜C₄−アルキルで置換されている、
式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R²が水素、ハロゲン、−NR⁷R⁸、CN、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C₂〜C₆−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）OR⁷、−（CO）NR⁷R⁸、−（SO₂）R⁹、−（SO）R⁹、−SR⁹、−（SO₂）NR⁷R⁸、−NR⁷（SO₂）R⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−N＝（SO）R⁹R¹⁰、−SiR¹⁰R¹¹R¹²、−（PO）（OR⁷）₂、−（PO）（OR⁷）R¹⁰または−（PO）（R¹⁰）₂を表し、
各C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C₂〜C₆−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−NR⁷R⁸、場合によりヒドロキシもしくはフェニルで置換されているC₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−ハロアルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−（CO）OR⁷、−（CO）NR⁷R⁸、−NR⁷（CO）R¹⁰、−NR⁸（CO）OR⁷、−NR⁸（CO）NR⁷R⁸、−（SO₂）R⁹、−（SO）R⁹、−SR⁹、−（SO₂）NR⁷R⁸、−NR⁷（SO₂）R⁹、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰、−N＝（SO）R⁹R¹⁰、−（PO）（OR⁷）₂、−（PO）（OR⁷）R¹⁰、−（PO）（R¹⁰）₂または場合により1回もしくは複数回、C₁〜C₄−アルキルで置換されているヘテロアリール基で置換されており；
各4〜10員ヘテロシクロアルケニルが場合により1回または複数回、互いに独立に、C₁〜C₄−アルキルで置換されている、
一般式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R²がCN、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブチルオキシ、イソプロポキシ、メチルスルファニル、シクロプロピル、−NR⁷R⁸、（4−オキシド−1，4λ⁴−オキサチアン−4−イリデン）アミノ、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、1H−ピロロ［2，3−b］ピリジン−4−イル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、1，2−オキサゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、3，6−ジヒドロ−2H−チオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル、メタンスルホニル、−（（SO）＝NR¹¹）R¹⁰を表し、
各エトキシ、プロポキシ、ブチルオキシ、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、1，2−オキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニルまたはピペラジニルが場合により1回または複数回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、−NR⁷R⁸、メチル、エチル、2，2−ジメチルエチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、ベンジル、ピペラジニル、−NR⁸（CO）OR⁷、メタンスルホニル、S−メチルスルホンイミドイルで置換されている、
式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R²が水素、クロロ、アミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチル（プロピル）アミノ、メチル（2−メチルプロピル）アミノ、2，2−ジメチルプロピル（メチル）アミノ、シクロプロピル（メチル）アミノ、メチル（フェニル）アミノ、CN、メチル、エチル、プロパン−2−イル、3−メチルブタン−2−イル、ペンタン−3−イル、ヘキサン−2−イル、3，3−ジメチルブタン−2−イル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、2−メチル−プロパン−1−イルオキシ、プロパン−2−イルオキシ、（2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル）オキシ、プロペニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−2−オン、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−1，3−オキサジナン−3−イル、1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、
1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、1，1−ジオキシド−1，2−チアゾリジン−2−イル、5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル、3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−8−イル、1，3，3−トリメチル−6−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−6−イル、（3aR，6aS）−テトラヒドロ−1H−フロ［3，4−c］ピロール−5（3H）−イル、（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル、1，1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1，2，5，6−テトラヒドロピリジン−3−イル、1，2，3，6−テトラヒドロピリジン−4−イル、3，6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、フェニル、1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル、3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−イル、3，4−ジヒドロイソキノリン−2（1H）−イル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、2−オキソ−1，2−ジヒドロピリジン−4−イル、インドリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、1H−ピロロ［2，3−b］ピリジン−4−イル、6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［1，2−a］イミダゾール−3−イル、−（CO）NH₂、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロパン−2−イルスルホニル、フェニルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロパン−2−イルスルフィニル、フェニルスルフィニル、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロパン−2−イルスルファニル、フェニルスルファニル、−N＝（SO）ジメチル、−N＝（SO）ジエチル、

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）、
−（PO）（O−メチル）₂、−（PO）（O−エチル）メチル、−（PO）（O−2−メチルプロピル）メチル、−（PO）（O−エチル）2−メチルプロピル、−（PO）ジメチル、−（PO）ジエチルを表し、
各メチル、エチル、プロパン−2−イル、3−メチルブタン−2−イル、ペンタン−3−イル、ヘキサン−2−イル、3，3−ジメチルブタン−2−イル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−メチル−プロパン−1−イルオキシ、ブトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、

が場合により1回または複数回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、OH、アミノ、−NH−シクロプロピル、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、2−メチルプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−メチル−2−ヒドロキシプロパン−1−イル、2−ヒドロキシプロパン−2−イル、ベンジル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、−（CO）O−メチル、（CO）O−tert−ブチル、−（CO）NH₂、−（CO）NH−メチル、−（CO）NH−tert−ブチル、−（CO）ジメチルアミノ、−（CO）ピペリジン−1−イル、−（CO）NH−シクロプロピル、−NH（CO）メチル、−NH（CO）O−tert−ブチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロパン−2−イルスルホニル、フェニルスルホニル、メチルスルファニル、−（SO₂）NR⁷R⁸、NH（SO₂）メチル、−（（SO）＝NH）メチル、−（（SO）＝NH）エチル、−（（SO）＝NH）プロパン−2−イル、−（（SO）＝N−メチル）メチル、−（（SO）＝N−（CO）O−エチル）メチル、−（（SO）＝N−（CN））メチル、−（（SO）＝N−（CO）NH−エチル）メチル、−（PO）（O−メチル）₂、−（PO）（OH）（O−メチル）またはフラニル、ピラゾリルで置換されており、
各1，2，5，6−テトラヒドロピリジン−3−イル、1，2，3，6−テトラヒドロピリジン−4−イルが場合により1回または複数回、互いに独立に、メチルで置換されている、
式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R²が2，2−ジメチルプロピル（メチル）アミノ、シクロプロピル（メチル）アミノ、メチル（フェニル）アミノ、3−メチルブタン−2−イル、シクロプロピル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、ピペリジニル、ピペラジニル、5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル、3，6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、1H−ピロロ［2，3−b］ピリジン−4−イル、6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［1，2−a］イミダゾール−3−イルを表し、
各3−メチルブタン−2−イル、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニルが場合により1回または2回または3回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、OH、アミノ、メチル、エチル、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、ベンジル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、−（CO）O−メチル、メチルスルホニル、メチルスルファニル、−（（SO）＝NH）メチルで置換されている、
式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R²がテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、ピペリジニル、5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［1，2−a］イミダゾール−3−イルを表し、
各ピペリジニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジニルが場合により1回または2回、互いに独立に、フルオロ、アミノ、メチル、エチル、プロパン−2−イル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、メチルスルホニル、メチルスルファニル、−（（SO）＝NH）メチルで置換されている、
式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R²が2，2−ジメチルプロピル（メチル）アミノ、シクロプロピル（メチル）アミノ、メチル（フェニル）アミノ、3−メチルブタン−2−イル、シクロプロピル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル、3，6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、フェニル、ピロール−2−イル、1H−ピラゾール−5−イル、1H−ピラゾール−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、1H−イミダゾール−5−イル、1，2−オキサゾール−5−イル、1，3−チアゾール−5−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、1H−ピロロ［2，3−b］ピリジン−4−イルまたは6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［1，2−a］イミダゾール−3−イルを表し、
各3−メチルブタン−2−イル、シクロプロピル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、フェニル、ピロール−2−イル、1H−ピラゾール−5−イル、1H−ピラゾール−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、1H−イミダゾール−5−イル、1，2−オキサゾール−5−イル、1，3−チアゾール−5−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルが場合により1回または2回または3回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、OH、アミノ、メチル、エチル、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、ベンジル、2−フルオロエチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、−（CO）O−メチル、メチルスルホニル、メチルスルファニルまたは−（（SO）＝NH）メチルで置換されている、
式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R²がテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、ピペリジン−4−イル、5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル、フェニル、ピロール−2−イル、1H−ピラゾール−5−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1，2−オキサゾール−5−イル、1，3−チアゾール−5−イル、ピリジン−3−イルまたは6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［1，2−a］イミダゾール−3−イルを表し、
各ピペリジン−4−イル、フェニル、ピロール−2−イル、1H−ピラゾール−5−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1，2−オキサゾール−5−イルまたはピリジン−3−イルが場合により1回または2回、互いに独立に、フルオロ、OH、アミノ、メチル、エチル、プロパン−2−イル、ヒドロキシメチル、2−フルオロエチル、メトキシ、シクロプロピル、エチルスルホニル、メチルスルファニルまたは−（（SO）＝NH）メチルで置換されている、
式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R²が場合により1回または2回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、2，2−ジメチルエチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、ベンジルまたはメタンスルホニルで置換されている5〜6員ヘテロアリールを表す、
一般式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R²がフェニル、ピラゾリル、チオフェニルまたはピリジニルを表し、
各フェニル、ピラゾリル、チオフェニルまたはピリジルが場合により1回または2回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、アミノ、メチル、エチル、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、tert−ブチル、ベンジル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、メチルスルホニル、メチルスルファニルまたは−（（SO）＝NH）メチルで置換されている、
式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R²がフェニル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルを表し、
各フェニル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルが場合により1回または2回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、アミノ、メチル、エチル、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、tert−ブチル、ベンジル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、メチルスルホニル、メチルスルファニルまたは−（（SO）＝NH）メチルで置換されている、
式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R²がフェニル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イルまたはピリジン−3−イルを表し、
各フェニル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イルまたはピリジン−3−イルが場合により1回または2回、互いに独立に、フルオロ、アミノ、メチル、エチル、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、tert−ブチル、ベンジル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、メチルスルホニル、メチルスルファニルまたは−（（SO）＝NH）メチルで置換されている、
式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R²が場合により1回または2回、互いに独立に、クロロ、メチル、エチル、2，2−ジメチルエチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ベンジル、メタンスルホニルで置換されている5員ヘテロアリールを表す、
一般式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R²がピリジニル、チアゾリル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリルを表し、
各ピリジニル、チアゾリル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリルが場合により1回または2回、互いに独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、2，2−ジメチルエチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、ベンジル、メタンスルホニルで置換されている、
一般式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R²が基

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示し；
R^2aはC₁〜C₄−アルキルを表し、R^2bはC₁〜C₄−アルキル、C₃〜C₆−シクロアルキルまたは5〜6員ヘテロシクロアルキル基を表し、各C₁〜C₄−アルキルは場合により1回または複数回、互いに独立に、フルオロで置換されている、あるいは
R^2aおよびR^2bは一緒になって、C₃〜C₆−シクロアルキル基または5〜6員ヘテロシクロアルキル基を表す）
を表す、
式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、
R²が基

（式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示し；
R^2aはメチルを表し、R^2bはC₁〜C₄−アルキル、C₃〜C₆−シクロアルキルまたは5〜6員ヘテロシクロアルキル基を表す、あるいは
R^2aおよびR^2bは一緒になって、C₃〜C₆−シクロアルキル基または5〜6員ヘテロシクロアルキル基を表す）
を表す、
式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R³がメチルを表し、R⁴がHを表す、式（I）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R³がHを表し、R⁴がメチルを表す、式（I）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R³がHを表し、R⁴がHを表す、式（I）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R³がメチルを表し、R⁴がメチルを表す、式（I）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R⁴がHまたはメチルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R⁴がHを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。

好ましい実施形態では、本発明は、R⁴がメチルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、R⁴が絶対配置Rのメチルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R⁷が水素を表し、R⁸が水素を表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R⁷が水素を表し、R⁸がC₁〜C₄−アルキルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R⁷がC₁〜C₄−アルキルを表し、R⁸がC₁〜C₄−アルキルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R⁹がメチル、エチル、プロピルまたは場合によりR¹³で置換されているフェニルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R¹⁰がメチル、エチルまたはプロピルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R¹¹が水素、メチル、エチルまたは−（CO）OR⁷を表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R¹²が水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R²が−SiR¹⁰R¹¹R¹²基（式中、R¹⁰、R¹¹、R¹²は互いに独立に、C₁〜C₄−アルキル、フェニルまたはベンジルを表す）を表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R²がトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルフェニルシリル、イソプロピルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリルから選択される−SiR¹⁰R¹¹R¹²基を表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R¹⁰、R¹¹、R¹²が互いに独立に、C₁〜C₄−アルキル、フェニルまたはベンジルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R¹⁰、R¹¹、R¹²が互いに独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、フェニルまたはベンジルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R¹⁰、R¹¹、R¹²が互いに独立に、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルまたはフェニルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、R¹⁰、R¹¹、R¹²が互いに独立に、メチル、エチルまたはフェニルを表す、式（I）または（Ib）の化合物に関する。

さらなる実施形態では、本発明は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の形態である上記実施形態のいずれかによる式（I）または（Ib）の化合物に関する。

本発明は、上記の一般式（I）または（Ib）の化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせに関することが理解されるべきである。

さらに、本発明は、下記の本文の実施例節で開示される一般式（I）または（Ib）の標記化合物を網羅する。

別の態様によると、本発明は、スキーム1〜6および／または実験節で以下に記載されるステップを含む、本発明の化合物を調製する方法を網羅する。

特に、本発明は、
一般式4（式中、R³およびR⁴は一般式（I）または（Ib）の化合物について定義されるのと同じ意味を有する）の化合物を、強塩基を用いて、−20℃〜溶媒の沸点の間、好ましくは−5℃〜30℃の間の温度で、有機溶媒中で反応させて、一般式（5）の化合物を得ることを特徴とする、
一般式5の化合物を調製する方法

を網羅する。

一般式5の化合物の調製は、非プロトン性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランまたはN，N−ジメチルホルムアミド中で行うことができる。

一般式5の化合物を調製するために使用することができる好ましい強塩基は、LiHMDS、KHMDS、NaHMDSまたはLDAである。

特に、本発明は、
一般式7（式中、R¹、R³およびR⁴は一般式（I）または（Ib）の化合物について定義されるのと同じ意味を有する）の化合物を、強塩基を用いて、−20℃〜溶媒の沸点の間、好ましくは−5℃〜30℃の間の温度で、有機溶媒中で反応させて、一般式（8）の化合物を得ることを特徴とする、
一般式8の化合物を調製する方法

を網羅する。

一般式8の化合物の調製は、非プロトン性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランまたはN，N−ジメチルホルムアミド中で行うことができる。

一般式8の化合物を調製するために使用することができる好ましい強塩基は、LiHMDS、KHMDS、NaHMDSまたはLDAである。

さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）または（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式5：

（式中、R³およびR⁴は、上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである。）
の化合物を網羅する。

さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）または（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式8：

（式中、R¹、R³およびR⁴は、上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである。）
の化合物を網羅する。

さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）または（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式9：

（式中、R³およびR⁴は、上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである。）
の化合物を網羅する。

さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）または（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式11：

（式中、R¹、R³およびR⁴は、上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである。）
の化合物を網羅する。

さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）または（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式12：

（式中、R¹、R³およびR⁴は、上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りであり、Xはクロロ、ブロモまたはヨードである）
の化合物を網羅する。

さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）または（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式15：

（式中、R¹、R³およびR⁴は、上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである。）
の化合物を網羅する。

さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）または（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式16：

（式中、R¹、R³およびR⁴は、上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである。）
の化合物を網羅する。

さらなる態様によると、本発明は、一般式（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式39

（式中、YはOH、−O−SO₂−CF₃、Cl、Br、I、SHまたは−SO₂Cl、好ましくはOH、−O−SO₂−CF₃またはClを表す）
の化合物を網羅する。

さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）または（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、式

（4，4，5，5−テトラメチル−（3−（N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−1，3，2−ジオキサボロランとも呼ばれる）
の化合物を網羅する。

さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）または（Ib）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、式

（4，4，5，5−テトラメチル−（4−（N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−1，3，2−ジオキサボロランとも呼ばれる）
の化合物を網羅する。

さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）または（Ib）の化合物を調製するための、一般式5

（式中、R³およびR⁴は上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。

さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）または（Ib）の化合物を調製するための、一般式8

（式中、R¹、R³およびR⁴は上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。

さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）または（Ib）の化合物を調製するための、一般式9

（式中、R³およびR⁴は上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。

さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）または（Ib）の化合物を調製するための、一般式11

（式中、R¹、R³およびR⁴は上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。

さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）または（Ib）の化合物を調製するための、一般式12

（式中、R¹、R³およびR⁴は上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りであり、Xはクロロ、ブロモまたはヨードである）
の中間体化合物の使用を網羅する。

さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）または（Ib）の化合物を調製するための、一般式15

（式中、R¹、R³およびR⁴は上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。

さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）または（Ib）の化合物を調製するための、一般式16

（式中、R¹、R³およびR⁴は上記の一般式（I）または（Ib）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。

さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）または（Ib）の化合物を調製するための、一般式39

（式中、YはOH、−O−SO₂−CF₃、Cl、Br、I、SHまたは−SO₂Cl、好ましくはOH、−O−SO₂−CF₃またはClを表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。

本発明による一般式（I）または（Ib）の化合物は、予想され得なかった有用な作用範囲を示す。そのため、これらの化合物は、ヒトおよび動物の疾患を治療および／または予防するための医薬品として使用するのに適している。

特に、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、ATRキナーゼを有効に阻害することが分かったので、ATRキナーゼによって媒介される疾患、特に過剰増殖性疾患を治療または予防するために使用することができる。

本発明は、疾患、特に過剰増殖性疾患を治療するために、本発明の化合物および／または医薬組成物を使用する方法に関する。化合物を利用して細胞増殖および／または細胞分裂を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびに／あるいはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、疾患を治療するのに有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする哺乳動物、特にヒトに投与するステップを含む。過剰増殖性疾患には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの疾患にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。

乳がんの例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。

気道のがんの例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。

脳癌の例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。

男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣癌が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が含まれる。

消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が含まれる。

尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれる。

目のがんには、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。

肝がんの例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。

皮膚がんには、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが含まれる。

頭頸部癌には、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、および口腔癌および扁平細胞が含まれる。リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。

肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。

白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。

これらの疾患はヒトにおいてよく特徴づけられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の化合物または医薬組成物を投与することによって治療することができる。

本発明は、欠陥のあるATMシグナル伝達および／またはp53機能を有する過剰増殖性疾患、特に肺癌、特に小細胞肺がん、結腸直腸がん、膀胱がん、リンパ腫、神経膠腫および卵巣がんの治療に関する。

特に、本発明は、肺癌、特に小細胞肺がん、結腸直腸がん、膀胱がん、リンパ腫、特にびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBC）およびマントル細胞リンパ腫（MCL）、前立腺がん、特に去勢抵抗性前立腺がん、神経膠腫ならびに卵巣がんの治療に関する。

本発明はさらに、疾患、とりわけ上記疾患、特に過剰増殖性疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための一般式（I）もしくは（Ib）の化合物および／または本発明の医薬組成物の使用を提供する。

本発明のさらなる主題は、障害、特に上述の障害を治療および／または予防するための医薬品の製造における一般式（I）もしくは（Ib）の化合物および／または本発明の医薬組成物の使用である。

本発明はさらに、疾患、特に過剰増殖性疾患を治療および／または予防する方法に使用するための一般式（I）または（Ib）の化合物に関する。

本発明はさらに、有効量の一般式（I）もしくは（Ib）の化合物および／または本発明の医薬組成物を用いて、疾患、とりわけ上記疾患、特に過剰増殖性疾患を治療および／または予防する方法を提供する。

本発明はさらに、疾患、とりわけ上記疾患、特に過剰増殖性疾患の治療および／または予防に使用するための一般式（I）もしくは（Ib）の化合物および／または本発明の医薬組成物を提供する。本発明はさらに、上記疾患、特に過剰増殖性疾患の治療および／または予防に使用するための一般式（I）もしくは（Ib）の化合物および／または本発明の医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、一般式（I）もしくは（Ib）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、1種または複数の賦形剤、特に不活性で非毒性の薬学的に適した賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。適当な剤形のこのような医薬組成物を調製するための従来手順を利用することができる。

本発明はさらに、本発明による少なくとも1種の化合物を、慣用的に1種または複数の薬学的に適した賦形剤と一緒に含む医薬組成物、特に医薬品、および上述の目的のためのその使用に関する。

薬学的に許容される賦形剤は非毒性であり、好ましくはこれらは非毒性で不活性である。薬学的に許容される賦形剤には特に以下が含まれる
・充填剤および賦形剤（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えば、Avicel（登録商標）など）、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えば、Di−Cafos（登録商標）など））、
・軟膏基剤（例えば、黄色ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、蝋、羊毛蝋、羊毛蝋アルコール、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪（hard fat））、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えば、Lanette（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Span（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Tween（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えば、Cremophor（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Pluronic（登録商標）など））、
・緩衝剤ならびに酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、高分散性シリカ）、
・増粘剤、ゲル形成剤、増ちょう剤および／または結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えば、Carbopol（登録商標）など）、アルギン酸塩、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば、加工デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Explotab（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム（例えば、AcDiSol（登録商標）など））、
・流動調節剤（flow regulator）、潤滑剤、滑剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ（例えば、Aerosil（登録商標）など））、
・コーティング材料（例えば、糖、シェラック）および迅速にまたは修飾された様式で溶解するフィルムまたは拡散膜のためのフィルム形成剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標）など））、
・カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコーならびにこれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなど）、
・保存剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、無機顔料（例えば、酸化鉄、二酸化チタンなど））、
・香味剤、甘味剤、香味−および／または臭気マスキング剤（odour−masking agent）。

さらなる賦形剤および手順は、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されている：Powell，M．F．ら、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1998、52（5）、238〜311；Strickley，R．G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1999、53（6）、324〜349；およびNema，S．ら、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1997、51（4）、166〜171。

本発明はさらに、特に上記疾患を治療および／または予防するための、少なくとも1種の本発明による化合物と、少なくとも1種または複数のさらなる有効成分とを含む医薬組成物、特に医薬品に関する。

本発明はさらに、
1種または複数の一般式（I）または（Ib）の化合物から選択される有効成分と、
1種または複数のがんを治療するための抗過剰増殖（antihyperproliferative）、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質から選択される有効成分と
を含む医薬組み合わせを提供する。

本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit−of−parts）として存在し得る。

本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、例えば、第1の有効成分および第2の有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、第1の有効成分および第2の有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、第1の有効成分および第2の有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。

本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、第1の有効成分および第2の有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、第1の有効成分および第2の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分は、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することができる。

本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種または複数の他の医薬有効成分との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような医薬組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の化学療法剤および／または抗癌剤、例えば、抗過増殖または他の適応症の薬剤など、ならびにこれらの混和物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応症の薬剤には、それだけに限らないが、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤が含まれる。

例えば、本発明の化合物を、がんを治療するために既知の抗過剰増殖、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質と組み合わせることができる。

適当な抗過剰増殖、細胞増殖抑制性または細胞毒性組み合わせ有効成分の例としては、以下が挙げられる：
131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、Ado−トラスツズマブ・エムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アンギオテンシンII、アンチトロンビンIII、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、
カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、
エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エポエチンζ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ホルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、GM−CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、
ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125種、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イオビトリドール、イオベングアン（123I）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、ラソコリン、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、
メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、
オゾガミシン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103種、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ（メトキシPEG−エポエチンβ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニル、ピロカルピン、ピラルビシン、ピキサントロン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリドK、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニソン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、
キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、レニウム186エチドロン酸塩、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（153Sm）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（99mTc）ノフェツモマブメルペンタン、99mTc−HYNIC−［Tyr3］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、
テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、タリドミド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チパラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。

好ましい実施形態では、本発明の医薬組み合わせが、一般式（I）または（Ib）の化合物と、1種または複数のカルボプラチンおよびシスプラチンから選択される有効成分とを含む。

一般的に、本発明の化合物または医薬組成物と組み合わせた抗過剰増殖、細胞増殖抑制性または細胞毒性組み合わせ有効成分の使用は、以下のことをするのに役に立つだろう：（1）いずれかの薬剤単独での投与と比較して、腫瘍の増殖の抑制において、より良い効果をもたらし、または、さらには腫瘍を消失させる、（2）投与される化学療法剤の量がより少ない投与を可能にする、（3）単一薬剤の化学療法および特定の他の組み合わせ治療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者が良好な耐容性を示す化学療法治療を可能にする、（4）哺乳動物、特にヒトにおいてより広範囲の様々な癌のタイプの治療を可能にする、（5）治療した患者の中でより高い奏効率を可能にする、（6）標準的な化学療法治療と比較して、治療した患者の中でより長い生存期間を可能にする、（7）腫瘍進行の時間がより長くなる、および／または（8）他の癌薬剤と組み合わせると拮抗作用を生じる既知の例と比較して、単独で使用される薬剤と少なくとも同様の効果および認容性の結果が得られる。

さらに、一般式（I）化合物を放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて使用することもできる。

本発明のさらなる実施形態では、本発明の化合物を用いて細胞を放射線に感作させることができる。すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の化合物による細胞の処理が、細胞が本発明の化合物による処理を受けていない場合よりも、細胞をDNA損傷および細胞死を受けやすくする。一態様では、細胞を少なくとも1種の本発明の化合物で処理する。

したがって、本発明はまた、細胞を死滅させる方法であって、細胞が従来の放射線治療と組み合わせて1種または複数の本発明の化合物を投与される方法も提供する。

本発明はまた、細胞を、より細胞死を受けやすくする方法であって、細胞死を引き起こすまたは誘導するために細胞が細胞の処理前に1種または複数の本発明の化合物で処理される方法も提供する。一態様では、正常な細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的でDNA損傷を引き起こすために、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理した後に、細胞を少なくとも1種の化合物もしくは少なくとも1つの方法、またはこれらの組み合わせで処理する。

本発明の別の実施形態では、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理することによって細胞を死滅させる。すなわち、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理して細胞を細胞死に感作させた後で、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理して細胞を死滅させる。本発明で有用なDNA損傷剤には、それだけに限らないが、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（X線、紫外線放射）、発癌物質および突然変異誘発物質が含まれる。

別の実施形態では、細胞を少なくとも1つの方法で処理してDNA損傷を引き起こすまたは誘導することによって細胞を死滅させる。このような方法には、それだけに限らないが、経路が活性化されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路が阻害されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の阻害、および細胞における生化学的変化の誘導（ここでは変化がDNA損傷をもたらす）が含まれる。非限定的例として、細胞のDNA修復経路を阻害し、それによってDNA損傷の修復を防ぐ、および細胞のDNA損傷の異常な蓄積をもたらすことができる。

本発明の一態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の前に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明の別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導と同時に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明のさらに別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の直後に、本発明の化合物を細胞に投与する。

別の態様では、細胞はインビトロである。別の態様では、細胞はインビボである。

一般式（I）または（Ib）の化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜、耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。

一般式（I）または（Ib）化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。

経口投与に適した投与形態は、一般式（I）または（Ib）の化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、先行技術により作用し、一般式（I）または（Ib）の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で放出するもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、一般式（I）または（Ib）化合物の放出を制御する、腸溶または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。

非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路により）吸収ステップを回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路により）吸収を含めて達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入製剤が含まれる。

他の投与経路については、適当な例に、吸入のための医薬形態または吸入医薬品（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤（例えば、眼浴、眼球インサート、点耳剤、耳散剤、耳リンス、耳タンポン）、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラント、子宮内コイル、膣リングまたはステントがある。

一般式（I）または（Ib）の化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、薬学的に適当な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で行うことができる。

これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリプロピレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、染料（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。

薬学的に許容される賦形剤は非毒性であり、好ましくはこれらは非毒性で不活性である。薬学的に許容される賦形剤には特に以下が含まれる：
・充填剤および賦形剤（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えば、Avicel（登録商標）など）、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えば、Di−Cafos（登録商標）など））、
・軟膏基剤（例えば、黄色ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、蝋、羊毛蝋、羊毛蝋アルコール、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪（hard fat））、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えば、Lanette（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Span（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Tween（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えば、Cremophor（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Pluronic（登録商標）など））、
・緩衝剤ならびに酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、高分散性シリカ）、
・増粘剤、ゲル形成剤、増ちょう剤および／または結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えば、Carbopol（登録商標）など）、アルギン酸塩、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば、加工デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Explotab（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム（例えば、AcDiSol（登録商標）など））、
・流動調節剤（flow regulator）、潤滑剤、滑剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ（例えば、Aerosil（登録商標）など））、
・コーティング材料（例えば、糖、シェラック）および迅速にまたは修飾された様式で溶解するフィルムまたは拡散膜のためのフィルム形成剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標）など））、
・カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコーならびにこれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなど）、
・保存剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、無機顔料（例えば、酸化鉄、二酸化チタンなど））、
・香味剤、甘味剤、香味−および／または臭気マスキング剤（odour−masking agent）。

本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の一般式（I）または（Ib）の化合物を含む医薬品、および上記目的のためのその使用を提供する。

哺乳動物において上で同定された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の有効成分または医薬品の結果との比較による、過剰増殖性疾患の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。

投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0．001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg〜約20mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となり得る。単位投与量は約0．5mg〜約1500mgの有効成分を含み、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0．1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0．01〜200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0．01〜100mg／kg総体重となる。

当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。

これにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体挙動、製剤型および投与時間または間隔に応じて、指定する量から逸脱することが必要となり得る。例えば、いくつかの場合、上記最小量未満で十分となり得る一方、他の場合では、言及する上限を超過しなければならない。より多量を投与する場合、これらを1日数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。

以下の試験および実施例中の百分率は、特に指示しない限り、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。

化合物の合成（概要）：
本発明の化合物は、以下の部に記載の通り調製することができる。以下に記載されるスキームおよび手順は、本発明の一般式（I）の化合物への一般的な合成経路を示すが、限定的であることを意図していない。スキームに例示した変換の順序を様々に変更できることは当業者には明らかである。したがって、スキームに例示した変換の順序は、限定するためのものではない。さらに、例示の変形の前および／または後で、置換基のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の交換、還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基の別の相互変換を可能にする官能基を導入する変換が含まれる。適切な保護基およびその導入および切断は、当業者に周知である（例えば、P．G．M．Wuts and T．W．Greene in“Protective Groups in Organic Synthesis”，4^th edition，Wiley 2006を参照）。具体例を以下の段落で説明する。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。

本発明による2−（モルホリン−4−イル）−1，7−ナフチリジン誘導体の合成を、好ましくはスキーム1〜6に示される一般的合成順序により行う。

スキーム1：一般式8の化合物の調製のための経路。式中、R¹、R³およびR⁴は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有し、Rはアルキルとしての意味を有する。さらに、置換基R¹は保護基を有することができ、例示の変形の前および／または後で、置換基R¹のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入または保護基の切断などであり得る。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。

出発材料メチル3−アミノ−2−クロロピリジン−4−カルボキシレート3（CAS番号173435−41−1）は商業的に入手可能である、または文献手順（Journal of Heterocyclic Chemistry、38（1）、99〜104；2001参照）により調製することができる。

ステップ1→2（スキーム1）
アミド形成
第1のステップ（スキーム1）で、モルホリン誘導体1（これは商業的に入手可能であるまたは文献に記載されている）を、アセチル化剤を用いて対応するアセトアミド2に変換することができる。出発モルホリンは、塩（例えば、HCl塩）として使用しても、遊離アミンとして使用してもよい。

例えば、モルホリン1を、塩基（K₂CO₃など）の存在下、有機溶媒（ジクロロメタンなど）中で塩化アセチルを用いてアセチル化することができる。アセチル化は、ピリジン中無水酢酸を用いて行うこともできる。あるいは、有機溶媒中原位置で活性エステルを生成する酢酸、塩基および活性化試薬を変形に使用することができる。概要については、C．A．G．N．MontalbettiおよびV．Falque Tetrahedron 2005、61、10827〜10852およびその中の参考文献を参照されたい。

ステップ3→4（スキーム1）
アミジン形成
メチル3−アミノ−2−クロロピリジン−4−カルボキシレート3をアミジン形成反応で式2のモルホリンアミドと反応させて一般式4の化合物を得る。典型的には、反応を、0℃〜選択された溶媒の沸点の間の温度範囲で、ニートまたは有機溶媒中でPOCl₃を用いて行う。好ましくは、ハロゲン化溶媒（クロロホルム、DCEまたはDCMなど）を反応に使用する。

ステップ4→5（スキーム1）
ナフチリジン形成
式4のアミジンを式5の対応する2−（モルホリン−4−イル）−1，7−ナフチリジンに変換することができる。典型的には、反応を、強塩基を用いて、−20℃〜選択された溶媒の沸点の間の温度で、有機溶媒中で行う。好ましくは、LiHMDS、KHMDS、NaHMDSまたはLDAを塩基として使用する。

ステップ5→8（スキーム1）
ボロン酸を用いるパラジウム触媒反応
式5のクロロナフチリジンをボロン酸誘導体R¹−B（OR）₂と反応させて式8の化合物を得ることができる。ボロン酸誘導体はボロン酸（R＝−H）またはボロン酸のエステル、例えば、そのイソプロピルエステル（R＝−CH（CH₃）₂）、好ましくはボロン酸中間体が2−アリール−4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン（R−R＝−C（CH₃）₂−C（CH₃）₂−）を形成するピナコールに由来するエステルであり得る。ボロン酸誘導体の複素環R¹のNH基を適当な保護基によって隠すことができる（Green、Wuts、「Protective groups in organic synthesis」1999、John Wiley＆Sonsおよびその中に引用される参考文献参照）。対応する保護基は合成の任意の適当なステップで除去することができる。好ましくはTHP（テトラヒドロピラニル）、BOC（tertブトキシカルボニル）またはPMB（パラ−メトキシベンジル）を合成中に保護基として使用する。

カップリング反応はパラジウム触媒、例えば、Pd（0）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）［Pd（PPh₃）₄］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）［Pd₂（dba）₃］またはPd（II）触媒、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）［Pd（PPh₃）₂Cl₂］、酢酸パラジウム（II）およびトリフェニルホスフィン、または［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドによって触媒される。

反応を、好ましくは溶媒、例えば、1，2−ジメトキシエタン、ジオキサン、DMF、DME、THFまたはイソプロパノールと水の混合物中で、および塩基、例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムの存在下で行う。

（概説：D．G．Hall、Boronic Acids、2005 WILEY−VCH Verlag GmbH＆Co．KGaA、Weinheim、ISBN 3−527−30991−8およびその中に引用される参考文献）。

反応を、室温（すなわち、約20℃）〜それぞれの溶媒の沸点に及ぶ温度で行う。さらに続けて、反応を、圧力管および電子レンジを用いて、沸点より上の温度で行うことができる。反応を好ましくは1〜36時間の反応時間後に完了する。

式8のナフチリジンをもたらす合成順序のためのステップを、上記の各ステップについて類似の反応条件を用いて交換することもできる。例えば：3→6→7→8

スキーム2：一般式10および11の化合物の調製のための経路。式中、R¹、R³およびR⁴は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有し、Rはアルキルとしての意味を有する。さらに、置換基R¹は保護基を有することができ、例示の変形の前および／または後で、置換基R¹のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入または保護基の切断などであり得る。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。

ステップ8→10（スキーム2）
ヒドロキシからクロロ置換基への変形
次のステップで、式8のヒドロキシ−ナフチリジンを対応するクロロ−ナフチリジン10に変換する。この反応は、典型的にはいかなる追加の溶媒も用いないでPOCl₃を用いて行う。反応を典型的には高温で行う。

式10のナフチリジンをもたらす合成順序のためのステップを、上記の各ステップについて類似の反応条件を用いて交換することもできる。例えば：
5→9→10

ステップ8→11（スキーム2）
トリフラート形成
一般式8のヒドロキシ−ナフチリジンを式11の対応するトリフラートに変換することができる。典型的には、ヒドロキシ−ナフチリジン8を、有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、塩基を用いてまたは用いないで、トリフラート化試薬（triflating reagent）（例えば、N−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）など）と反応させる。

スキーム3：一般式12、13、18、19および20の化合物の調製のための経路。式中、R¹、R³、R⁴、R⁷、R⁸およびR⁹は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有し、R’’はC₁〜C₆−アルキルまたは3〜10員ヘテロシクロアルキルとしての意味を有する。さらに、置換基R¹は保護基を有することができ、例示の変形の前および／または後で、置換基R¹のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入または保護基の切断などであり得る。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。

ステップ8→12（スキーム3）
ヒドロキシからハロゲン（F、Br、Cl、I）への変換
ヒドロキシ−ナフチリジン8から式12のハロゲン化合物への変形は、（ハロゲン＝Clについて）例えば、有機溶媒を用いてまたは用いないで、トリクロロホスフェートなどの塩素化試薬を用いて行うことができる。典型的には、反応を高温で行う。ハロゲン＝Brについては、三臭化リンまたはオキシ三臭化リン（phosphorus oxytribromide）などの試薬を使用することができる。ハロゲン＝Fについては、例えば、J．of Org．Chem．、2013、78、4184〜4189を参照されたい。ハロゲン＝Iについては、例えば、Journal of Organic Chemistry、2009、74、5111〜5114およびその中の参考文献を参照されたい。

ステップ8→13（スキーム3）
ヒドロキシからエーテルへの変換
式8のヒドロキシ−ナフチリジンを、一般式13（式中、R’’はC₁〜C₆−アルキルまたは3〜10員ヘテロシクロアルキルである）の対応するエーテルに変換することができる。ハロゲン化物（好ましくは、Cl、BrまたはI）、トシラート、メシラートまたはトリフラートを用いて反応を行う。この反応を、例えば、アセトニトリル、DMFまたはメタノールと水の1：1混合物などの溶媒中で行う。反応を、例えば、CsCO₃またはK₂CO₃などの塩基の存在下で行う。反応を、室温〜それぞれの溶媒の沸点に及ぶ温度で行う。さらに、反応を、圧力下、沸点より上の温度で行うことができる。反応を好ましくは1〜16時間後に完了する。

あるいは、一般式13のエーテルを、溶媒（例えば、THFなど）中、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンなど）およびアゾジカルボキシレート（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）の存在下、アルコールからMitsunobu反応を介して合成することができる。

ステップ8→15（スキーム3）
ヒドロキシからチオールへの変換
式8のヒドロキシ−ナフチリジンの式15のチオールへの変換のために、例えば、有機溶媒中ローソン試薬または五二硫化リンを使用することができる。典型的には、これらの反応を高温で行う。

ステップ15→20（スキーム3）
チオールからスルホンアミドへの変換
一般式15のチオールを、文献手順と同様に、式16の中間体スルホニルクロリドを介して対応するスルホンアミド20に変換することができる。例えば、European J．of Medicinal Chemistry 2013、60、42〜50およびその中の参考文献を参照されたい。

ステップ15→17（スキーム3）
チオールからチオエーテルへの変換
式15のチオールを対応するチオエーテル17にアルキル化することができる。ハロゲン化アルキル（好ましくは、Cl、BrまたはI）、トシラート、メシラートまたはトリフラートを用いて反応を行う。この反応を、例えば、アセトニトリル、DMFまたはメタノールと水の1：1混合物などの溶媒中で行う。反応を、例えば、CsCO₃またはK₂CO₃などの塩基の存在下で行う。反応を、室温〜それぞれの溶媒の沸点に及ぶ温度で行う。さらに、反応を、圧力下、沸点より上の温度で行うことができる。反応を好ましくは1〜16時間後に完了する。

ステップ17→18（スキーム3）
チオエーテルからスルホキシドへの変換
式17のチオエーテルを対応するスルホキシド18に酸化することができる。典型的には、有機溶媒中酸化試薬を使用する（例えば、ジクロロメタン中3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸）。

ステップ17→19（スキーム3）
チオエーテルからスルホンへの変換
一般式17のチオエーテルを対応するスルホキシド19に酸化することができる。典型的には、有機溶媒中酸化試薬を使用する（例えば、ジクロロメタン中3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸）。

スキーム4：一般式17、19、21、23、24、26および27の化合物の調製のための経路。式中、R¹、R³、R⁴、R⁷、R⁸およびR⁹は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有する。基AはC₂〜C₆−アルケニル、C₅〜C₆−シクロアルケニル、4〜10員ヘテロシクロアルケニルを表し、基DはC₂〜C₆−アルキル、C₅〜C₆−シクロアルキルまたは4〜10員ヘテロシクロアルキルを表す。さらに、置換基R¹は保護基を有することができ、例示の変形の前および／または後で、置換基R¹のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入または保護基の切断などであり得る。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。

ステップ12→17（スキーム4）
チオエーテルへの変換
一般式12のハロゲン化合物を、チオールによる求核置換によって一般式17の対応するチオエーテルに変換することができる。典型的には、有機溶媒（例えば、tert−ブタノール、DMSOまたはDMFなど）中塩基（例えば、KOtBu、NaH、炭酸セシウム、炭酸カリウムなど）を使用する。典型的には、反応を高温で行う。例えば、Journal of Medicinal Chemistry、2008、51、3466〜3479およびその中の参考文献を参照されたい。

ステップ11または12→21（スキーム4）
C−Nクロスカップリング反応または求核置換
一般式12のハロゲン化合物または一般式11のトリフラートを、C−Nクロスカップリング反応によって対応するアミン21に変換することができる。典型的には、有機溶媒中金属触媒、配位子および塩基を使用する。近年の概要については、例えば、Chem．Soc．Rev．、2013、42、9283または「Metal−Catalyzed Cross−Coupling Reactions（2 Volume Set）」、2004 Armin de Meijere（編者）、Francois Diederich（編者）およびその中の参考文献を参照されたい。

あるいは、一般式12のハロゲン化合物を、求核置換反応を介して対応するアミン21に変換することができる。典型的には、有機溶媒（例えば、iPrOH、DCM、DMSO、DMF）中塩基（例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、炭酸カリウム）と組み合わせた求核アミンを使用する。例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、2011、21、5502〜5505およびその中の参考文献を参照されたい。

ステップ11または12→22（スキーム4）
ヒドロカルボニル化
一般式12のハロゲン化合物または一般式11のトリフラートを、金属触媒カルボニル化反応によって対応するエステル22に変換することができる。典型的には、有機溶媒（例えば、DMF、メタノール、エタノール）中一酸化炭素および配位子を含むまたは含まないパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム／1，3−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン；ビス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（II）クロリド／−トリフェニル−ホスフィン）、求核試薬としてのアルコール（例えば、メタノール、エタノール）を使用する。例えば、Journal of Medicinal Chemistry、2008、51、1649〜1667またはSynthesis、2001、7、1098〜1109およびその中の参考文献を参照されたい。

ステップ22→23（スキーム4）
アミド形成
一般式22のエステルを一般式23の対応するアミドに変換することができる。典型的には、アミンを、溶媒（例えば、メタノール、イソプロパノール、水など）中塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたはマグネシウムメタノレートなど）と組み合わせて反応させる。あるいは、エステル22を有機溶媒（例えば、THF、トルエンなど）中アミンおよびn−ブチルリチウムまたはトリメチルアルミニウムと反応させて式23のアミドを形成することができる。例えば、Chem．Commun．、2008、1100〜1102およびその中の参考文献を参照されたい。

あるいは、一般式22のエステルを、古典的なアミドカップリング条件下で、（例えば、エステル加水分解条件としてKOH、水、メタノールを用いて）対応するカルボン酸に加水分解し、さらに反応させて対応するアミド23にすることができる。活性化剤と組み合わせて遊離カルボン酸およびアミンを使用するアミドカップリング条件のための概要については、例えば、Chem．Soc．Rev．、2009、38、606〜631およびその中の参考文献を参照されたい。

ステップ11または12→24（スキーム4）
ニトリル形成
一般式12のハロゲン化合物または一般式11のトリフラートを、対応するニトリル24に変換することができる。典型的には、溶媒（例えば、N，N−ジメチルアセトアミド／水など）中パラジウム触媒および配位子（例えば、1，1’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン／トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0））、シアン化亜鉛（II）を使用する。例えば、Tetrahedron Letters、2006、47、3303〜3305およびその中の参考文献を参照されたい。

ステップ11または12→25（スキーム4）
C−Cクロスカップリング反応
一般式12のハロゲン化合物または一般式11のトリフラートをボロン酸誘導体A−B（OR）₂と反応させて式25の化合物を得ることができる。基AはC₁〜C₆−アルキル、C₂〜C₆−アルケニル、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリールを表す。ボロン酸誘導体はボロン酸（R＝−H）またはボロン酸のエステル、例えば、そのイソプロピルエステル（R＝−CH（CH₃）₂）、好ましくはボロン酸中間体が2−アリール−4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン（R−R＝−C（CH₃）₂−C（CH₃）₂−）を形成するピナコールに由来するエステルであり得る。ボロン酸誘導体の基Aを適当な保護基によって隠すことができる（Green、Wuts、「Protective groups in organic synthesis」1999、John Wiley＆Sons参照）。対応する保護基は合成の任意の適当なステップで除去することができる。

カップリング反応はパラジウム触媒、例えば、Pd（0）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）［Pd（PPh₃）₄］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）［Pd₂（dba）₃］またはPd（II）触媒、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）［Pd（PPh₃）₂Cl₂］、酢酸パラジウム（II）およびトリフェニルホスフィン、または［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドによって触媒される。

反応を、好ましくは溶媒、例えば、1，2−ジメトキシエタン、ジオキサン、DMF、DME、THFまたはイソプロパノールと水の混合物中で、および塩基、例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムの存在下で行う。

（概説：D．G．Hall、Boronic Acids、2005 WILEY−VCH Verlag GmbH＆Co．KGaA、Weinheim、ISBN 3−527−30991−8およびその中に引用される参考文献）。

反応を、室温〜溶媒の沸点に及ぶ温度で行う。さらに続けて、反応を、圧力下、沸点より上の温度で行うことができる。反応を好ましくは1〜36時間後に完了する。

ステップ25→26（スキーム4）
二重結合の水素化
式25（式中、基AはC₂〜C₆−アルケニル、C₅〜C₆−シクロアルケニル、4〜10員ヘテロシクロアルケニルを表す）の不飽和誘導体を、一般式26（式中、基DはC₂〜C₆−アルキル、C₅〜C₆−シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキルを表す）の対応する飽和誘導体に水素化することができる。典型的には、水素（大気圧または高圧）を有機溶媒（酢酸エチル、メタノールまたは酢酸など）中不均一または均一触媒（例えば、パラジウム炭など）と組み合わせて使用する。

ステップ12→27（スキーム4）
脱ハロゲン化反応
一般式12のハロゲン化物を、例えば、水素化反応によって脱ハロゲン化して一般式27のナフチリジンを得ることができる。典型的には、有機溶媒（例えば、エタノール、酢酸エチル、酢酸など）中、水素（大気圧または高圧）、塩基（例えば、トリエチルアミンなど）および不均一金属触媒（例えば、パラジウム活性炭）を使用する。

ステップ11または12→19（スキーム4）
スルホニル化反応
一般式12のハロゲン化物または一般式11のトリフラートを、有機溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、4−（N，N−ジメチルアミノ）ピリジンまたはピリジンなど）を用いてアルキルスルフィン酸ナトリウム塩またはアリールスルフィン酸ナトリウム塩と反応させることによって、一般式19の対応するスルホンに変換することができる。典型的には、反応を高温で行う。反応を銅によって媒介することもできる（例えば、European Journal of Medicinal Chemistry、2004、第39巻、735〜744参照）。

スキーム5：一般式38の化合物の調製のための経路。式中、R¹、R³、R⁴、R⁹およびR¹¹は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有する。さらに、置換基R¹は保護基を有することができ、例示の変形の前および／または後で、置換基R¹のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入または保護基の切断などであり得る。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。

ステップ18→31（スキーム5）
スルホキシイミン形成
スルホキシド18を2段階手順で対応するスルホキシイミン31に変換する。典型的には、スルホキシド18を、記載される手順（Org．Lett．、2004、6、1305〜1307およびその中の参考文献）を用いて保護されたスルホキシイミン中間体に変換する。スルホキシイミン31への脱保護を、メタノール中塩基（例えば、K₂CO₃など）を用いて行う。スルホキシド18を保護されていないスルホキシイミン31に変換するためのさらなる選択肢は、原位置で調製されるアジ化水素酸の使用（例えば、ChemMedChem、2013、8、1021）またはO−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（MSH）の使用（例えば、J．Org．Chem．、1973、38、1239）である。

ステップ31→38（スキーム5）
スルホキシイミン窒素の官能化
一般式31のスルホキシイミンの窒素の官能化を、以前記載された方法を用いて行うことができる：式31のN−未保護スルホキシイミンを反応させて式38のN−官能化誘導体を得ることができる。スルホキシイミン基の窒素の官能化によりN−官能化スルホキシイミンを調製するための複数の方法が存在する：
−アルキル化：例えば、a）U．Luckingら、米国特許出願公開第2007／0232632号明細書；b）C．R．Johnson、J．Org．Chem．1993、58、1922；c）C．Bolmら、Synthesis 2009、10、1601参照。
−イソシアネートとの反応：例えば、a）V．J．Bauerら、J．Org．Chem．1966、31、3440；b）C．R．Johnsonら、J．Am．Chem．Soc．1970、92、6594；c）S．Allenmarkら、Acta Chem．Scand．Ser．B 1983、325；d）U．Luckingら、米国特許出願公開第2007／0191393号明細書参照。
−クロロホルメートとの反応：例えば、a）P．B．Kirbyら、ドイツ特許2129678号明細書；b）D．J．Cramら、J．Am．Chem．Soc．1974、96、2183；c）P．Stossら、Chem．Ber．1978、111、1453；d）U．Luckingら、国際公開第2005／37800号パンフレット参照。
−ブロモシアンとの反応：例えば、a）D．T．Sauerら、Inorganic Chemistry 1972、11、238；b）C．Bolmら、Org．Lett．2007、9、2951；c）U．Luckingら、国際公開第2011／29537号パンフレット参照。

スキーム6：一般式32、33、34、35、36および37の化合物の調製のための経路。式中、R¹、R³、R⁴、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹およびR¹²は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有する。さらに、置換基R¹は保護基を有することができ、例示の変形の前および／または後で、置換基R¹のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入または保護基の切断などであり得る。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。

ステップ11→32（スキーム6）
一般式11のトリフラートを、文献手順と同様にパラジウム触媒作用下で対応するスルホンアミド32に変換することができる。例えば、J．Am．Chem．Soc．、2009、131、16720〜16734およびその中の参考文献を参照されたい。

ステップ11→33（スキーム6）
一般式11のトリフラートを、文献手順と同様にパラジウム触媒作用下で対応するスルホキシイミン33に変換することができる。例えば、米国特許出願公開第2001／144345号明細書を参照されたい。

ステップ11→34（スキーム6）
一般式11のトリフラートを、文献手順と同様にパラジウム触媒作用下で対応するシリル化化合物34に変換することができる。例えば、Org．Lett．2007、9、3785〜3788およびその中の参考文献を参照されたい。

ステップ11→35（スキーム6）
一般式11のトリフラートを、文献手順と同様にパラジウム触媒作用下でホスホネート35に変換することができる。例えば、米国特許出願公開第2008／9465号明細書を参照されたい。

ステップ11→36（スキーム6）
一般式11のトリフラートを、文献手順と同様にパラジウム触媒作用下でホスフィネート36に変換することができる。例えば、Adv．Synth．Cat．、2013、355、1361〜1373およびその中の参考文献を参照されたい。

ステップ11→37（スキーム6）
一般式11のトリフラートを、文献手順と同様にパラジウム触媒作用下でホスフィンオキシド37に変換することができる。例えば、米国特許出願公開第2007／4648号明細書を参照されたい。

実験節
以下の表は、この段落および実施例節で使用される略語を列挙するものである。
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
BuLi ブチルリチウム
conc． 濃縮
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DMAP N，N−ジメチルアミノピリジン
DME ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HPLC，LC 高速液体クロマトグラフィー
h 時間
LiHMDS リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
KHMDS カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
KOtBU カリウムtert−ブトキシド
min 分
LCMS，LC−MS，LC／MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
NMO N−メチルモルホリン−N−オキシド
NaHMDS ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
PE ガソリンエーテル
Pd（dppf）Cl₂ ［1，1’−ビス−ジフェニルホスフィノ−フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド
Rac ラセミ体
R_f 遅延係数
R_t 保持時間
sat． 飽和
rt，RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
化学名は、ACD／Name Batch Version 12．01またはAutonom 2000を用いて作成した。

合成が実験部で記載されていない全ての試薬は、商業的に入手可能であるまたは参考文献に記載されているように合成される。

分析法
LC−MS方法1：
カラム：Ascentis Express C18、2．7μm、3cm×2．1mm
カラム温度：30°C
注入体積：1μl
検出：MM−ES＋APCI＋DAD（254nm）
フラグメントポテンシャル：50V
質量範囲：80−800m／z
移動相A：水／0．1％ギ酸
移動相B：メタノール／0．1％ギ酸
システム時間遅延：0．2分

LC−MS方法2：
MS機器型：Micromass Quatro Micro；HPLC機器型：Agilent 1100 Series；UV DAD；カラム：Chromolith Flash RP−18E 25−2mm；移動相A：水中0．0375％TFA、移動相B：アセトニトリル中0．01875％TFA；勾配：0．0分100％A→1．0分95％A→3．0分95％A→3．5分5％A→3．51分5％A→4．0分95％A；流量：0．8ml／分；カラム温度：50℃；UV検出：220nm＆254nm。

LC−MS方法3：
システム：MS（LBA639）
Binary Solvent Manager
Sample Manager
Organizer
Column Manger
PDA
ELSD
注入体積：1μl
カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm
溶離液 A1：H2O＋0．1％体積HCOOH（99％）
A2：H2O＋0．2％体積NH3（32％）
B1：アセトニトリル
流量：0．8ml／分
温度：60°C
溶離液 勾配 A1＋B1：0〜1．6分1〜99％B1；1．6〜2．0分99％B1

LC−MS方法4：
機器MS：Waters ZQ；機器HPLC：Waters UPLC Acquity；カラム：Acquity BEH C18（Waters）、50mm×2．1mm、1．7μm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル（Lichrosolv Merck）；勾配：0．0分99％A−1．6分1％A−1．8分1％A−1．81分99％A−2．0分99％A；温度：60℃；流量0．8mL／分；UV検出PDA210〜400nmnm−＋固定波長254nm；MS ESI（＋）、スキャン領域170〜800m／z

分取HPLC

中間体の調製

中間体−1
ステップa：
メチル−2−クロロ−3−［1−モルホリン−4−イルエタ−（E）−イリデンアミノ］イソニコチネート

アルゴン下および0℃の温度で、オキシ塩化リン2．44ml（25．40mmol）を、N−アセチルモルホリン2．17ml（18．8mmol）の無水ジクロロエタン12ml中溶液に添加した。黄色溶液を室温で30分間攪拌した。次いで、メチル3−アミノ−2−クロロイソニコチネート1．75g（9．39mmol）を添加した。混合物を80℃で3時間攪拌した。ジクロロエタンを留去した。後処理なしで、残渣をカラムクロマトグラフィー［Puriflashシリカゲル60（80g、30μm）；酢酸エチル／メタノール1：1、（300ml）］によって精製した。このようにして、メチル−2−クロロ−3−［1−モルホリン−4−イルエタ−（E）−イリデンアミノ］イソニコチネートが黄色油として2．5g（理論値の89％）で得られた。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．79−1．84（2H），2．14（3H），3．66−67（4H），3．88−3．91（4H），3．93（3H），7．77（1H），8．56（2H）．
ステップb：
8−クロロ−2−（モルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−オール

アルゴン下および0℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド20．1ml（20．1mmol）を、メチル−2−クロロ−3−［1−モルホリン−4−イルエタ−（E）−イリデンアミノ］イソニコチネート2．0g（6．7mmol）の無水N，N−ジメチルホルムアミド20ml中溶液に滴加した。次いで、混合物を室温で3時間攪拌した。後処理のために、水2mlを添加し、混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた［Puriflashシリカゲル60（80g、30μm）、酢酸エチル／メタノール1：1、（500ml）］。8−クロロ−2−（モルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−オール1．16g（理論値の65％）を淡黄色固体として単離した。¹HNMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝3．63−3．65（4H），3．72−3．74（4H），6．62（1H），7．73（1H），7．98（1H），11．62（1H）．

中間体−2
2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−オール

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1）244mg（0．30mmol）および炭酸セシウム650mg（2．00mmol）を、1−（テトラヒドロピラン−2−イル）−5−（4，4，5，5−テトラメチル−［1，3，2］ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール556mg（2．00mmol）および8−クロロ−2−モルホリン−4−イル−［1，7］ナフチリジン−4−オール266mg（1．00mmol）の無水1，4−ジオキサン4．0ml中懸濁液に添加した。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。茶色反応溶液をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル60（30g）；酢酸エチル（200ml）］を介して精製した。このようにして、2−モルホリン−4−イル−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−オール206mg（理論値の54％）を黄色油として単離した。LCMS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝382．3，R_t＝3．0min．

中間体−3
2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イル−トリフルオロメタンスルホネート

アルゴン下で、ジイソプロピルエチルアミン25μl（0．15mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−オール28mg（0．07mmol）およびN−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）39mg（0．11mmol）の無水ジクロロメタン3．0ml中溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。茶色反応溶液をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル60（12g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］を介して精製した。2−モルホリン−4−イル−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート34mg（理論値の88％）を黄色油として単離した。¹HNMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．48−1．52（1H），1．63−1．71（2H），2．04−2．10（2H），2．48−2．54（1H），3．62−3．75（4H），3．80−3．83（4H），3．92（1H），6．04−6．06（1H），6．96（1H），7．10（1H），7．26（1H），7．61（1H），7．69（1H），8．53（1H）．

中間体−4
4，8−ジクロロ−2−（モルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン

8−クロロ−2−（モルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−オール3g（11．3mmol）をオキシ塩化リン10ml（107mmol）に懸濁し、混合物を95℃で3時間攪拌した。透明な茶色溶液が形成した。後処理のために、混合物を、氷冷しながら、5N水酸化ナトリウム溶液を用いてpH8に慎重に調整した。この水相をそれぞれジクロロメタン50mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。得られた茶色固体をメタノール10mlを用いて研和し、濾別し、次いで、乾燥させた。これにより、4，8−ジクロロ−2−（モルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン2．48g（理論値の77％）が淡茶色固体として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝284．2，R_t＝3．53min．

中間体−5
4−クロロ−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

アルゴン下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）813mg（0．7mmol）および炭酸カリウム2．92g（21．1mmol）を、4，8−ジクロロ−2−（モルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン2g（7．04mmol）および1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−3−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール2．94g（10．56mmol）のジメトキシエタン30mlおよび水3ml中懸濁液に添加した。反応混合物を100℃で2時間攪拌した。後処理のために、重炭酸ナトリウム溶液20mlを混合物に添加した。沈殿した固体を濾別し、水5mlで洗浄した。これにより、4−クロロ−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン2g（理論値の71％）が黄色固体として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝400．3，R_t＝3．62min．

中間体−6
8−クロロ−4−イソプロポキシ−2−（モルホリン−4−イル）−1，7−ナフチリジン

8−クロロ−2−（モルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−オール（2．66g、10mmol）、2−ヨードプロパン（2ml、20mmol）および炭酸カリウム（1．66g、12mmol）のアセトニトリル（100ml）中懸濁液を85℃で8時間攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、溶媒を減圧下で留去し、残渣を水（30ml）およびジクロロメタン（50ml）に溶解した。層を分離し、水相をジクロロメタン（3×30ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。
残渣をメタノール（10ml）から結晶化し、乾燥させた。標記化合物が2g白色固体として得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．38（6H），3．67−3．82（8H），4．99−5．12（1H），6．83（1H），7．68（1H），7．99（1H）．

中間体−7
ステップa：
1−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）エタノン

（R）−3−メチルモルホリン12．8g（127mmol）および炭酸カリウム52．7g（381mmol）をジクロロメタン300mlに懸濁し、混合物を室温で30分間攪拌し、塩化アセチル19．9g（254mmol）を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。変換をNMRによって監視した。後処理のために、沈殿した固体を吸引しながら濾別し、ジクロロメタン200mlで洗浄した。母液を濃縮乾固した。1−［（R）−3−メチルモルホリン−4−イル］エタノン17．19g（理論値の95％）を黄色油として単離した。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．23−1．35（3H），2．04−2．08（3H），2．98（1／2H），3．40−3．49（2H），3．53−3．60（1H），3．66−3．69（1H），3．79（1／2H），3．87（1H），4．24（1／2H），4．56（1／2H）．
ステップb：
メチル2−クロロ−3−［1−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）エタ−（E）−イリデンアミノ］イソニコチネート

アルゴン下および0℃の温度で、オキシ塩化リン17．1ml（188mmol）を、1−［（R）−3−メチルモルホリン−4−イル］エタノン9．00g（62．8mmol）の無水1，2−ジクロロエタン78ml中溶液に添加した。黄色溶液を室温で30分間攪拌した。次いで、メチル3−アミノ−2−クロロイソニコチネート11．7g（62．8mmol）を添加した。混合物を80℃で1時間、室温で一晩、翌日80℃でさらに5時間攪拌した。1，2−ジクロロエタンを留去した。後処理のために、混合物をジクロロメタン200mlおよび水100mlに溶解し、炭酸ナトリウムを激しく攪拌しながらゆっくり一度に少しずつ添加し（pH＝9）、混合物をそれぞれジクロロメタン250mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮乾固した。このようにして、メチル2−クロロ−3−［1−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）エタ−（E）−イリデンアミノ］イソニコチネートが茶色油として19．5g（理論値の100％）の収量で得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．37（3H），1．78（3H），3．35（1H）；3．58（1H），3．72−3．75（3H），3．83（3H），3．95（1H），4．28（1H），7．52（1H），8．01（1H）．LC−MS（method1）：Rt＝0．23min；MS（ESI／APCIpos）m／z＝312．2［M＋H］＋．
ステップc：
8−クロロ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−オール

アルゴン下および0℃で、無水テトラヒドロフラン250mlに溶解したリチウムビス（トリメチルシリル）アミド31．4g（187mmol）の溶液を、15分の期間にわたって、メチル2−クロロ−3−［1−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）エタ−（E）−イリデンアミノ］イソニコチネート19．5g（62．8mmol）の無水テトラヒドロフラン600ml中溶液に滴加した。次いで、混合物を室温で3時間攪拌した。後処理のために、水50mlを慎重に添加し、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣を飽和塩化アンモニウム溶液600mlに溶解し、それぞれジクロロメタン／イソプロパノール（4：1）200mlで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をアセトニトリル250mlから再結晶した（7．56g）。母液を濃縮し、残渣をアセトニトリル125mlから再度再結晶した（3．65g）。8−クロロ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−オール11．2g（理論値の64％、第1の分画、透明）および2．63g（理論値の14％、第2の分画、約90％純度、濃縮母液）を黄色−橙色固体として単離した。¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．21（3H），3．18（1H），3．49（1H），3．65（1H），3．77（1H），3．98（1H），4．15（1H），4．41（1H），6．59（1H），7．72（1H），7．97（1H），11．59（1H）．LC−MS（method 1）：R_t＝3．05min；MS（ESI／APCIpos）m／z＝280．2［M＋H］^＋．

中間体−8
4，8−ジクロロ−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−1，7−ナフチリジン

8−クロロ−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−オール0．50g（1．8mmol）をオキシ塩化リン1．6ml（17mmol）に懸濁し、混合物を95℃で3時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、氷浴に入れた。pH9になるまでNaOH（3N）を滴加して、反応物を慎重にクエンチした。水相をCH₂Cl₂で3回抽出した。有機層を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。次いで、粗混合物をMeOHおよびフィルタと攪拌した。固体を減圧下40℃で乾燥させた。所望の化合物をさらに精製することなく得た。¹H−NMR（300MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．25（3H），3．19−3．31（1H），3．50（1H），3．61−3．69（1H），3．74−3．81（1H），3．99（1H），4．29（1H），4．57−4．67（1H），7．77−7．81（2H），8．14（1H）．LC−MS（Method 3）：m／z：［M＋H］^＋＝299，R_t＝1．24min．

中間体−9
2−［（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−オール

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1）146mg（0．18mmol）および炭酸セシウム2．33g（7．15mmol）を、8−クロロ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−オール500mg（1．79mmol）および1−（テトラヒドロピラン−2−イル）−5−（4，4，5，5−テトラメチル−［1，3，2］ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール746mg（2．68mmol）の無水1，4−ジオキサン7．5ml中懸濁液に添加した。反応混合物を90℃で16時間攪拌した。茶色反応溶液をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル60（30g）；酢酸エチル（200ml）］を介して精製した。このようにして、2−［（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−オール506mg（理論値の72％）を黄色油として単離した。LCMS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝396．3，R_t＝3．11min．

中間体−10
2−［（（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート

アルゴン下で、2−［（（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7ナフチリジン−4−オール4．81g（11．74mmol）、N−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）6．43g（18mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン4．18ml（24mmol）の無水ジクロロメタン100ml中溶液を室温で3日間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロマトグラフィーに2回かけた［シリカゲル60（400g）；ジクロロメタン／メタノール、98：2／酢酸エチル］。標記化合物が2．6g（理論値の42％）黄色固体として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］＋＝528．2，Rt＝4．00min．

中間体−11
ステップa：
1−（（S）−3−メチルモルホリン−4−イル）エタノン

（S）−3−メチルモルホリン12．8g（127mmol）および炭酸カリウム52．7g（381mmol）をジクロロメタン300mlに懸濁し、混合物を室温で30分間攪拌し、塩化アセチル19．9g（254mmol）を氷浴冷却しながら添加し、混合物を室温で7日間攪拌した。炭酸カリウムを吸引しながら濾別し、洗浄した。氷浴冷却しながら、N，N−ジイソプロピルエチルアミン43ml（248mmol）を母液に添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。溶液をそれぞれ水200mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。1−（（S）−3−メチルモルホリン−4−イル）エタノン9．39g（理論値の69％）を茶色油として単離した。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．23−1．35（3H），2．04−2．08（3H），2．98（1／2H），3．40−3．49（2H），3．53−3．60（1H），3．66−3．69（1H），3．79（1／2H），3．87（1H），4．24（1／2H），4．56（1／2H）．
ステップb：
メチル2−クロロ−3−［1−（（S）−3−メチルモルホリン−4−イル）エタ−（E）−イリデンアミノ］イソニコチネート

アルゴン下および0℃の温度で、オキシ塩化リン18．3ml（197mmol）を、1−（（S）−3−メチルモルホリン−4−イル）エタノン9．39g（65．6mmol）の無水1，2−ジクロロエタン83ml中溶液に添加した。黄色溶液を室温で30分間攪拌した。次いで、メチル3−アミノ−2−クロロイソニコチネート12．37g（65．6mmol）を添加した。混合物を80℃で5時間攪拌した。1，2−ジクロロエタンを留去した。後処理のために、混合物をジクロロメタン200mlおよび水100mlに溶解し、激しく攪拌しながら、固体炭酸ナトリウムをゆっくり一度に少しずつ添加することによって、pHをpH＝9に調整し、次いで、混合物をそれぞれジクロロメタン250mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。このようにして、メチル2−クロロ−3−［1−（（S）−3−メチルモルホリン−4−イル）エタ−（E）−イリデンアミノ］イソニコチネートが茶色油として19．2g（理論値の94％）の収量で得られ、これをさらに精製することなくさらに反応させた。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．37（3H），1．78（3H），3．35（1H）；3．58（1H），3．72−3．75（3H），3．83（3H），3．95（1H），4．28（1H），7．52（1H），8．01（1H）．LC−MS（method 1）：R_t＝0．23min；MS（ESI／APCIpos）m／z＝312．2［M＋H］^＋．
ステップc：
8−クロロ−2−（（S）−3−メチルモルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−オール

アルゴン下0℃で、無水テトラヒドロフラン250mlに溶解したリチウムビス（トリメチルシリル）アミド30．8g（184mmol）の溶液を、15分の期間にわたって、メチル2−クロロ−3−［1−（（S）−3−メチルモルホリン−4−イル）エタ−（E）−イリデンアミノ］イソニコチネート19．2g（61．5mmol）の無水テトラヒドロフラン600ml中溶液に滴加した。次いで、混合物を室温で3時間攪拌した。後処理のために、水50mlを慎重に添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和塩化アンモニウム溶液600mlに溶解し、それぞれジクロロメタン／イソプロパノール（4：1）200mlで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をアセトニトリル250mlから再結晶した（5．7g）。母液を濃縮し、残渣をアセトニトリル125mlから再度再結晶した（5．0g）。8−クロロ−2−（（S）−3−メチルモルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−オール10．7g（理論値の62％、第1の分画、透明）および4．53g（理論値の24％、第2の分画、約90％純度、濃縮母液）を茶色固体として単離した。¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．21（3H），3．18（1H），3．49（1H），3．65（1H），3．76（1H），3．98（1H），4．15（1H），4．40（1H），6．60（1H），7．72（1H），7．97（1H），11．6（1H）．LC−MS（method 1）：R_t＝3．05min；MS（ESI／APCIpos）m／z＝280．2［M＋H］^＋．
ステップd：
2−（（S）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−オール

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1）583mg（0．75mmol）および炭酸セシウム9．31g（28．6mmol）を、8−クロロ−2−（（S）−3−メチルモルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−オール2．00g（7．15mmol）および1−（テトラヒドロピラン−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル2．98g（10．7mmol）の無水1，4−ジオキサン80ml中懸濁液に添加した。反応混合物を3回脱気し、85℃で3時間攪拌した。LC／MSによると、変換が不完全であり、さらなる変換がなかった（出発材料：生成物約40：60）ので、1−（テトラヒドロピラン−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステルさらに2g、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1）200mgおよび炭酸セシウム3gを反応溶液に添加し、混合物を85℃で1時間攪拌した。溶媒を留去し、飽和塩化アンモニウム溶液100mlを残渣に添加した。水相をそれぞれジクロロメタン／イソプロパノール4：1 100mlで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（2×80g、50μm）；ジクロロメタン／メタノール96：4〜90：10］。これにより、2−（（S）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−オール402mg（理論値の13％）が茶色固体として得られた。¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．18（3H），1．44−1．61（3H），1．91−2．00（2H），2．32−2．40（1H），3．09−3．18（1H），3．21−3．28（1H），3．45（1H），3．60−3．76（3H），3．91−4．02（2H），4．30（1H），6．09（1H），6．59（1H），6．91（1H），7．59（1H），7．77（1H），8．33（1H），11．46（1H）．LC−MS（method 1）：R_t＝3．08min；MS（ESI／APCIpos）m／z＝396．2［M＋H］^＋．

中間体−12
8−クロロ−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（プロパン−2−イルオキシ）−1，7−ナフチリジン

炭酸カリウム2．96g（21．5mmol）を、8−クロロ−2−（モルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−オール5g（18mmol）および2−ヨードプロパン3．57ml（36mmol）の無水アセトニトリル50ml中溶液に添加した。懸濁液を85℃で2時間攪拌した。反応の経過をLCMSによって監視した。水100mlを混合物に添加した。水相をそれぞれ酢酸エチル50mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（80g、30μm）；酢酸エチル（500ml）］。8−クロロ−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（プロパン−2−イルオキシ）−1，7−ナフチリジン4g（理論値の70％）がベージュ色固体として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝322．2，R_t＝3．79min．

中間体−13
ステップa：
4，8−ジクロロ−2−（モルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン

8−クロロ−2−（モルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−オール3g（11．3mmol）をオキシ塩化リン10ml（107mmol）に懸濁し、混合物を95℃で3時間攪拌した。透明な茶色溶液が形成した。後処理のために、混合物を、氷冷しながら、5N水酸化ナトリウム溶液を用いてpH8に慎重に調整した。この水相をそれぞれジクロロメタン50mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。得られた茶色固体をメタノール10mlを用いて研和し、濾別し、次いで、乾燥させた。これにより、4，8−ジクロロ−2−（モルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン2．48g（理論値の77％）が淡茶色固体として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝284．2，R_t＝3．53min．
ステップb：
4−クロロ−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

アルゴン下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）813mg（0．7mmol）および炭酸カリウム2．92g（21．1mmol）を、4，8−ジクロロ−2−（モルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン2g（7．04mmol）および1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−3−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール2．94g（10．56mmol）のジメトキシエタン30mlおよび水3ml中懸濁液に添加した。反応混合物を100℃で2時間攪拌した。後処理のために、重炭酸ナトリウム溶液20mlを混合物に添加した。沈殿した固体を濾別し、水5mlで洗浄した。これにより、4−クロロ−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン2g（理論値の71％）が黄色固体として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝400．3，R_t＝3．62min．

中間体−14
ステップa：
1−［（3R，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］エタノン

（3R，5S）−3，5−ジメチルモルホリン（0．50g、4．3mmol、1当量）をピリジン（8．6mL、0．11mol、25当量）に可溶化し、無水酢酸（4．0mL、42mmol、10当量）を添加した。反応物を室温で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、所望の生成物が95％収率（0．64g）で得られた。¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δppm：1．22（6H），2．00（3H），3．44（2H），3．65（2H），4．00（2H）．LC−MS（Method 3）：m／z：［M＋H］^＋＝158，R_t＝0．57min．
ステップb：
メチル2−クロロ−3−［（E）−｛1−［（3R，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］エチリデン｝アミノ］イソニコチネート

1−［（3R，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］エタノン（0．54g、3．4mmol、2．3当量）をDCE（2．7mL）に可溶化し、反応混合物を0℃に冷却した。POCl₃（0．46mL、4．3mmol、3．3当量）をゆっくり添加し、反応物を室温に加温した。30分後、メチル3−アミノ−2−クロロイソニコチネート（0．28g、1．5mmol、1当量）を一度に添加し、混合物を80℃で攪拌した。6時間後、反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物をCH₂Cl₂で希釈し、飽和NaHCO₃で3回洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：100％ヘキサン〜100％EtOAc）によって精製した。所望の生成物が収率58％（0．28g）で得られた。¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δppm：1．29（3H），1．33（3H），1．77（3H），3．56（2H），3．72（2H），3．77（3H），4．06−4．24（2H），7．56（1H），8．01（1H）．LC−MS（Method 3）：m／z：［M＋H］^＋＝326，R_t＝0．85min．
ステップc：
8−クロロ−2−［（3R，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］−4−イソプロポキシ−1，7−ナフチリジン

メチル2−クロロ−3−［（E）−｛1−［（3R，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］エチリデン｝アミノ］イソニコチネート（0．28g、0．86mmol、1当量）を不活性雰囲気（アルゴン）下で無水THF（6mL）に可溶化した。反応混合物を0℃に冷却し、LiHMDS（THF中1．0M、2．5mL、2．6mmol、3当量）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応物をH₂Oでクエンチし、減圧下で濃縮した。粗8−クロロ−2−［（3R，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］−1，7−ナフチリジン−4−オール（0．36g）をさらに精製することなく次のステップに使用した。CH₃CN（10mL）を8−クロロ−2−［（3R，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］−1，7−ナフチリジン−4−オール（0．20g、0．68mmol、1当量）に添加した。2−ヨードプロパン（0．13mL、1．4mmol、2当量）およびK₂CO₃（0．14g、0．81mmol、1．2当量）を懸濁液に順次添加した。反応混合物を85℃で16時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、H₂Oで3回洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、減圧下で濃縮した。所望の生成物をさらに精製することなく2段階にわたって60％収率で得た。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．31（6H），1．39（6H），3．64（2H），3．83（2H），4．54（2H），5．04（1H），6．66（1H），7．68（1H），7．97（1H）．LC−MS（Method 3）：m／z：［M＋H］^＋＝336，R_t＝1．39min．

中間体−15
ステップa：
1−［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］エタノン

（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン（0．50g、4．3mmol、1当量）をピリジン（8．6mL、0．11mmol、25当量）に可溶化し、無水酢酸（4．0mL、0．42mmol、10当量）を添加した。反応物を室温で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、所望の生成物が定量的収率で得られた。¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δppm：1．26（6H），2．00（3H），3．43−3．59（2H），3．83−3．97（4H）．LC−MS（Method3）：m／z：［M＋H］^＋＝158，R_t＝0．56min．
ステップb：
メチル2−クロロ−3−［（E）−｛1−［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］エチリデン｝アミノ］イソニコチネート

1−［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］エタノン（0．70g、4．4mmol、2．3当量）をDCE（10mL）に可溶化し、反応混合物を0℃に冷却した。POCl₃（0．59mL、6．4mmol、3．3当量）をゆっくり添加し、反応物を室温に加温した。30分後、メチル3−アミノ−2−クロロイソニコチネート（0．36g、1．9mmol、1当量）を一度に添加し、混合物を室温で攪拌した。48時間後、反応物を飽和NaHCO₃でクエンチし、CH₂Cl₂で3回抽出した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：100％ヘキサン〜100％EtOAc）によって精製した。所望の生成物が収率18％（0．12g）で得られた。¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δppm：1．26（3H），1．33（3H），1．79（3H），3．55（2H），3．77（3H），3．89−4．00（4H），7．54−7．58（1H），8．02−8．06（1H）．
ステップc：
8−クロロ−2−［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］−4−イソプロポキシ−1，7−ナフチリジン

メチル2−クロロ−3−［（E）−｛1−［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］エチリデン｝アミノ］イソニコチネート（0．12g、0．36mmol、1当量）を不活性雰囲気（アルゴン）下で無水THF（2．5mL）に可溶化した。反応混合物を0℃に冷却し、LiHMDS（THF中1．0M、1．1mL、1．1mmol、3当量）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応物をH₂Oでクエンチし、減圧下で濃縮した。粗8−クロロ−2−［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］−1，7−ナフチリジン−4−オール（0．36g）をさらに精製することなく次のステップに使用した。CH₃CN（6．8mL）を8−クロロ−2−［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］−1，7−ナフチリジン−4−オール（0．14g、0．46mmol、1当量）に添加した。2−ヨードプロパン（0．10mL、0．90mmol、2当量）およびK₂CO₃（74mg、0．55mmol、1．2当量）を懸濁液に順次添加した。反応混合物を85℃で48時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、H₂Oで希釈し、CH₂Cl₂で3回抽出し、飽和NaClで洗浄した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。所望の生成物をさらに精製することなく2段階にわたって52％収率で得た（81mg）。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．26（6H），1．39（6H），3．58−3．64（2H），3．99−4．04（2H），4．17−4．25（2H），4．97−5．07（1H），6．85（1H），7．73（1H），8．06（1H）．LC−MS（Method3）：m／z：［M＋H］^＋＝336，R_t＝1．38min．

中間体−16
ステップa：
1−ブロモ−3−（メチルスルフィニル）ベンゼン

（3−ブロモフェニル）（メチル）スルファン（50．0g、0．246mol）のCH₃CN（500mL）中溶液に攪拌しながらFeCl₃（1．2g、7．4mmol）を添加した。添加後、混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、0℃に冷却した。H₅IO₆（62．0g、0．272mol）を小分けで添加し、次いで、混合物を0℃で1時間攪拌した。TLC（PE：EA＝3：1、R_f＝0．4）は出発材料のほとんどが消費されていることを示した。反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液（1．0L）の添加によりクエンチし、EA（300mL×3）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると1−ブロモ−3−（メチルスルフィニル）ベンゼン（55．0g）が黄色油として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップb：
1−ブロモ−3−（N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホンイミドイル）

1−ブロモ−3−（メチルスルフィニル）ベンゼン（55．0g、0．251mol）、エチルカルバメート（45．0g、0．505mol）、MgO（40．3g、1．0mol）およびRh₂（OAc）₄（2．6g、7．6mmol）のDCM（600mL）中懸濁液に、N₂下でPhI（OAc）₂（122．0g、0．378mol）を慎重に添加した。混合物を室温で5日間攪拌した。TLC（PE：EA＝1：1、R_f＝0．8）は出発材料のほとんどが消費されていることを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると粗混合物が得られ、これをシリカゲルグロマトグラフィーにかけると（PE：EA＝20：1〜5：1）、1−ブロモ−3−（N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホンイミドイル）ベンゼン（55．0g、理論値の81．4％）が白色固体として得られた。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ＝8．15−8．14（1H），7．94−7．92（1H），7．81−7．80（1H），7．51−7．47（1H），4．13−4．08（2H），3．32（3H），1．25（3H）．
ステップc：
4，4，5，5−テトラメチル−（3−（N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−1，3，2−ジオキサボロラン

1−ブロモ−4−（N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホンイミドイル）ベンゼン（55．0g、0．18mol）の無水ジオキサン（600mL）中溶液に、N₂下で4，4，4’，4’，5，5，5’，5’−オクタメチル−2，2’−ビ（1，3，2−ジオキサボロラン）（53．0g、0．209mol）、KOAc（35．3g、0．34mol）およびPd（dppf）Cl₂（4．0g、5．47mmol）を添加した。添加後、混合物を80℃で4時間攪拌した。TLC（PE：EA＝1：1、R_f＝0．6）は出発材料のほとんどが消費されていることを示した。混合物を濾過し、濾液にCH₃COOH（20．0g、0．33mol）およびピナコール（30．0g、0．253mol）を添加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルグロマトグラフィーにかけると（PE：EA＝20：1〜5：1）、粗生成物が得られ、これをPE／EA（100mL×2、PE：EA＝1：10）によって洗浄すると、4，4，5，5−テトラメチル−（3−（N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−1，3，2−ジオキサボロラン（35．0g、理論値の55．2％）が白色固体として得られた。¹H NMR（400MHz，MeOD−d₄）：δ＝8．40（1H），8．09−8．07（1H），7．61−7．58（1H），4．13−4．07（2H），3．32（3H），1．35（12H），1．25−1．22（3H）．LC−MS method 2：（ES−API）m／z＝272．0（M＋H−82）^＋．

中間体−17
ステップa：
1−ブロモ−4−（メチルスルフィニル）ベンゼン

（3−ブロモフェニル）（メチル）スルファン（100．0g、0．492mol）のCH₃CN（500mL）中溶液に攪拌しながらFeCl₃（2．4g、14．8mmol）を添加した。添加後、混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、0℃に冷却した。H₅IO₆（124．2g、0．545mol）を小分けで添加し、混合物を0℃で1時間攪拌した。TLC（PE：EA＝5：1、R_f＝0．2）は出発材料のほとんどが消費されていることを示した。反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液（1．0L）の添加によりクエンチし、EA（300mL×4）で抽出した。有機層を食塩水（300mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（PE／EA＝20：1〜5：1）によって精製すると、1−ブロモ−4−（メチルスルフィニル）ベンゼン（103．0g、理論値の95．5％）が白色固体として得られた。
ステップb
1−ブロモ−4−（N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホンイミドイル）ベンゼン

1−ブロモ−4−（メチルスルフィニル）ベンゼン（100．0g、0．456mol）、エチルカルバメート（77．0g、0．864mol）、MgO（73．4g、1．821mol）およびRh₂（OAc）₄（4．7g、10．63mmol）のDCM（1．5L）中懸濁液に、N₂下でPhI（OAc）₂（221．5g、0．688mol）を慎重に添加した。混合物を室温で7日間攪拌した。TLC（PE：EA＝1：1、R_f＝0．7）は出発材料のほとんどが消費されていることを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（PE／EA＝20：1〜5：1）によって精製すると、1−ブロモ−4−（N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホンイミドイル）ベンゼン（95．0g、理論値の68．0％）が白色固体として得られた。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ＝7．87−7．85（2H），7．76−7．74（2H），4．13−4．08（2H），3．30（3H），1．28−1．22（3H）．
ステップc：
4，4，5，5−テトラメチル−（4−（N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−1，3，2−ジオキサボロラン

1−ブロモ−4−（N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホンイミドイル）ベンゼン（95．0g、0．310mol）の無水ジオキサン（1．5L）中溶液に、N₂下で4，4，4’，4’，5，5，5’，5’−オクタメチル−2，2’−ビ（1，3，2−ジオキサボロラン）（95．0g、0．374mol）、KOAc（61．0g、0．622mol）およびPd（dppf）Cl₂（7．0g、9．57mmol）を添加した。添加後、混合物を80℃で18時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液にCH₃COOH（18．0g、0．30mol）およびピナコール（18．0g、0．152mol）を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を最初にシリカゲルクロマトグラフィー（PE／EA＝20：1〜5：1）によって精製し、次いで、EA／PE（100mL×2、EA／PE＝1：10）によって洗浄すると、標記化合物（87．0g、理論値の79．5％）が白色固体として得られた。¹H NMR（400MHz，MeOD−d4）：δ＝8．04−7．97（4H），4．13−4．06（2H），3．30（3H），1．36（12H），1．25−1．21（3H）．LC−MS method 2：（ES−API）m／z＝272．1（M＋H−82）^＋．

中間体−18
4−クロロ−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

中間体−8（0．5g、1．7mmol）、1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール（0．47g、1．7mmol）およびPdCl₂（PPh₃）₂（0．12g、0．17mmol）をDME（15mL）に可溶化した。炭酸カリウム（2．5mL、5．0mmol、2M水溶液）を添加し、反応物をマイクロ波照射下130℃で10分間加熱した。反応混合物をケイ素フィルタを通した濾過によって乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。標記化合物が45％収率（0．5g）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．21（dd，3H），1．40−1．64（m，3H），1．90−2．03（m，2H），2．30−2．39（m，1H），3．15−3．28（m，2H），3．41−3．52（m，1H），3．57−3．78（m，3H），3．92−3．99（m，1H），4．12（t，1H），4．44−4．54（m，1H），5．99−6．09（m，1H），6．92（dd，1H），7．62（s，1H），7．76（d，1H），7．83（d，1H），8．49（d，1H）．

本発明の化合物の調製
実施例1
4−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−［2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド
ステップa：
4−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）48mg（0．06mmol）および炭酸セシウム761mg（2．34mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート300mg（0．58mmol）およびピナコールエステル413mg（1．17mmol）の無水ジオキサン7．5ml中懸濁液に添加した。反応混合物を100℃で3時間攪拌した。混合物を後処理することなく直接クロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（25g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］。これにより、4−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド280mg（理論値の81％）が黄色油として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝591．3，R_t＝3．43min．
ステップb：
4−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−［2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド

4−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド185mg（0．31mmol）をエタノール20mlに溶解し、2N塩酸4ml（8mmol）を添加した。1時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。エタノールを減圧下で留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。これにより、4−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−［2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド158mg（理論値の99％）が無色固体として得られた。融点230〜232℃。¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．12−1．15（3H），3．56（3H），3．80（8H），3．91−4．00（2H），7．33−7．35（1H），7．42（1H），7．57（1H），7．65（1H），7．88−7．90（2H），8．15−8．17（2H），8．35−8．36（1H），13．40（1H）．LC−MS（method1）：m／z：［M＋H］^＋＝507．3，R_t＝2．93min．

実施例2
4−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−S−メチルスルホキシイミド

4−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−［2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド158mg（0．312mmol）をナトリウムメトキシド（33％）10mlに懸濁し、混合物を60℃で30分間攪拌した。後処理のために、水20mlを添加し、次いで、混合物をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。形成した固体をメタノール5mlを用いて研和し、濾別し、乾燥させた。これにより、4−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−S−メチルスルホキシイミド88mg（理論値の65％）が黄色固体として得られた。融点271〜273℃。¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝3．17（3H），3．80（8H），4．35（1H），7．35−7．37（1H），7．42（1H），7．54（1H），7．65（1H），7．79−7．82（2H），8．12−8．14（2H），8．34−8．35（1H），13．40（1H）．LC−MS（method1）：m／z：［M＋H］^＋＝435．3，R_t＝2．62min．

実施例3
4−［6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）16mg（0．019mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．20mmol）およびジオキサン1．4ml中［6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］ボロン酸78mg（0．39mmol）および炭酸セシウム254mg（0．78mmol）の混合物に添加した。混合物を110℃で4時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび塩化ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチル（2×）で抽出し、Whatmanフィルタを用いて合わせた有機相を濾過した。有機相を濃縮し、粗生成物（168mg）をさらに精製することなく使用した。
ステップb：
4−［6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

塩化水素の2N水溶液0．37ml（0．73mmol）を、粗4−［6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン165mgのメタノール1．5ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物9mg（0．02mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3．40（3H），3．82（8H），7．38（1H），7．43（1H），7．66（1H），7．70（1H），8．26（1H），8．36（1H），8．40（1H），9．01（1H），13．42（1H）．

実施例4
4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）40mg（0．05mmol）および炭酸セシウム635mg（1．95mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート250mg（0．49mmol）および3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル205mg（0．97mmol）の無水ジオキサン5．0ml中懸濁液に添加した。反応混合物を110℃で4時間攪拌した。混合物を後処理することなく直接クロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（25g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］。これにより、4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン55mg（理論値の25％）が黄色油として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝448．4，R_t＝3．43min．
ステップb：
4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

水1滴およびトリフルオロ酢酸1ml（13mmol）を、4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン50mg（0．11mmol）に添加した。室温で1時間攪拌した後、トリフルオロ酢酸を留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（25g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］。これにより、4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン15mg（理論値の37％）が黄色固体として得られた。融点233〜235℃。¹H NMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝3．76−3．78（10H），3．90−3．92（2H），4．29−4．31（2H），5．99（1H），7．38（2H），7．61（1H），7．66−7．67（1H），8．35−8．36（1H），13．35（1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝364．3，R_t＝2．71min．

実施例5
4−［4−（N，S−ジメチルスルホンイミドイル）フェニル］−2−［モルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［4−（N，S−ジメチルスルホンイミドイル）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［モルホリン−4−イル］−4−［4−（S−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン（83mg、0．16mmol、1当量）をTHF（3mL）およびNaH（鉱物油中60％、15mg、0．38mmol、2．4当量）に可溶化した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、ヨードメタン（35μL、0．56mmol、3．5当量）を添加した。反応物を室温で16時間攪拌し、次いで、H₂Oを添加してクエンチした。水相をCH₂Cl₂で3回抽出し、有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（塩基性）によって精製すると、所望の化合物が63％収率（57mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．40−1．66（3H），1．92−2．05（2H），2．34−2．45（1H），2．55（3H），3．22（3H），3．24−3．30（1H），3．72（9H），6．06−6．12（1H），6．94（1H），7．43（1H），7．52（1H），7．64（1H），7．85（2H），8．03（2H），8．39（1H）．LC−MS（Method 3）：m／z：［M＋H］^＋＝533，R_t＝0．94min．
ステップb：
4−［4−（N，S−ジメチルスルホンイミドイル）フェニル］−2−［モルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

4−［4−（N，S−ジメチルスルホンイミドイル）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン（57mg、0．11mmol、1当量）をCH₂Cl₂（1．5mL）およびH₂O（1．5mL）に可溶化した。ギ酸（1mL）を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO₃で中和し、水相をCH₂Cl₂で3回抽出した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配100％Hex〜100％EtOAc）によって精製した。標記化合物が70％収率（46mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：2．55（3H），3．22（3H），3．80（8H），7．38（1H），7．43（1H），7．57（1H），7．64（1H），7．84（2H），8．03（2H），8．35（1H），13．42（1H）．LC−MS（Method 3）：m／z：［M＋H］^＋＝449，R_t＝0．91min．

実施例6
4−［4−メチル−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［4−メチル−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）16mg（0．019mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．20mmol）およびジオキサン1．4ml中4−メチル−2−（メチルスルホニル）−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン116mg（0．39mmol）および炭酸セシウム254mg（0．78mmol）の混合物に添加した。混合物を電子レンジ中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物をDCMで希釈し、Whatmanフィルタを用いて濾過した。有機相を濃縮し、粗生成物（164mg）をさらに精製することなく使用した。
ステップb：
4−［4−メチル−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

塩化水素の2N水溶液0．31ml（0．61mmol）を、粗4−［4−メチル−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン164mgのメタノール1．0ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Na₂SO₄）、濾過および濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物31mg（0．07mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．24（3H），3．37（3H），3．80（8H），7．00（1H），7．45（1H），7．65（2H），8．19（1H），8．30（1H），8．69（1H），13．44（1H）．

実施例7
4−（4−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］−ナフチリジン
ステップa：
4−（4−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）25mg（0．03mmol）および炭酸セシウム391mg（1．2mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート154mg（0．3mmol）および4−メチルスルホニルフェニルボロン酸ピナコールエステル169mg（0．6mmol）の無水ジオキサン3．0ml中懸濁液に添加した。反応混合物を90℃で2時間攪拌した。混合物を後処理することなく直接クロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（12g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］。これにより、4−（4−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン110mg（理論値の71％）が黄色泡として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝520．3，R_t＝3．38min．
ステップb：
4−（4−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］−ナフチリジン

水1滴およびトリフルオロ酢酸2ml（26mmol）を、4−（4−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン110mg（0．21mmol）に添加した。3時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。ロータリーエバポレーターを用いてトリフルオロ酢酸を除去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。メタノール5mlを残渣に添加した。得られた沈殿固体を、フリットを用いて濾別し、次いで、乾燥させた。これにより、4−（4−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］−ナフチリジン75mg（理論値の81％）が黄色固体として得られた。融点260〜262℃。¹H NMR（400MHz，DMSO，δppm）：3．33（3H），3．80（8H），7．36（1H），7．40（1H），7．56（1H），7．67（1H），7．86（2H），8．14（2H），8．33（1H），13．40（1H）．

実施例8
4−（2−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン塩酸塩
ステップa：
4−（2−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）30mg（0．04mmol）および炭酸セシウム482mg（1．48mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート190mg（0．37mmol）および2−メタンスルホニルフェニルボロン酸148mg（0．74mmol）の無水ジメチルホルムアミド2．0ml中懸濁液に添加した。反応混合物を90℃で2時間攪拌した。混合物を後処理することなく直接クロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（25g、30μm）；クロロホルム／メタノール95：5（100ml）］。これにより、4−（2−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン60mg（理論値の31％）が黄色油として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝520．3，R_t＝2．92min．
ステップb：
4−（2−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

水1滴およびトリフルオロ酢酸1ml（13mmol）を、4−（2−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン60mg（0．12mmol）に添加した。10分後、トリフルオロ酢酸を留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（12g、30μm）；クロロホルム／メタノール95：5（100ml）］。これにより、4−（2−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン20mg（理論値の40％）が黄色固体として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝436．2，R_t＝2．72min．
ステップc：
4−（2−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン塩酸塩

4−（2−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン20mg（0．046mmol）を2−ブタノール3mlに溶解し、トリメチルクロロシラン18μlを添加した。混合物を室温で1時間開放容器中で攪拌した。形成した固体を吸引しながら濾別し、乾燥させた。これにより、4−（2−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン塩酸塩15mg（理論値の69％）が黄色固体として得られた。融点173〜175℃。¹H NMR（400MHz，CD₃OD，δppm）：3．05（3H），3．87−3．97（8H），7．36（1H），7．56−7．58（1H），7．72（1H），7．87（1H），7．89−7．95（2H），7．99（1H），8．19（1H），8．29（1H），8．29−8．31（1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝436．2，R_t＝2．72min．

実施例9
ジメチル｛4−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］フェニル｝ホスホネート
ステップa：
ジメチル（4−｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝フェニル）ホスホネート

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）12mg（0．015mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．15mmol）およびジオキサン1．1ml中ジメチル［4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）フェニル］ホスホネート91mg（0．29mmol）および炭酸セシウム190mg（0．58mmol）の混合物に添加した。混合物を110℃で150分間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび塩化ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチル（2×）で抽出し、Whatmanフィルタを用いて合わせた有機相を濾過した。有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製すると、所望の生成物53mg（0．10mmol）が得られた。
ステップb：
ジメチル｛4−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］フェニル｝ホスホネート

塩化水素の2N水溶液0．11ml（0．22mmol）を、ジメチル（4−｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝フェニル）ホスホネート53mgのメタノール0．4ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、所望の生成物38mg（0．08mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝3．83（4H），3．87（3H），3．89（3H），3．98（4H），7．20（1H），7．39（2H），7．62（2H），7．78（1H），8．00（1H），8．04（1H），8．44（1H）．

実施例10
4−イソプロペニル−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
4−イソプロペニル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）24mg（29μmol）および炭酸セシウム286mg（0．88mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）およびトリブチルイソプロペニルスタナン483mg（1．46mmol）の無水ジオキサン2．0ml中懸濁液に添加した。反応混合物を110℃で16時間攪拌した。水20mlを混合物に添加した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（12g、30μm）；クロロホルム（100ml）］。これにより、4−イソプロペニル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン50mg（理論値の42％）が黄色油として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝406．4，R_t＝3．58min．
ステップb：
4−イソプロペニル−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

水1滴およびトリフルオロ酢酸1ml（13mmol）を、4−イソプロペニル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン50mg（0．12mmol）に添加した。混合物を室温で1時間静置し、次いで、トリフルオロ酢酸を留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（12g、30μm）；クロロホルム／メタノール95：5（100ml）］。これにより、4−イソプロペニル−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン30mg（理論値の76％）が黄色固体として得られた。融点53〜55℃。¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δppm）：2．17（3H），3．70−3．73（4H），3．89−3．92（4H），5．12（1H），5．46（1H），7．02（1H），7．28（1H），7．53（1H），7．68（1H），8．39（1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝322．3，R_t＝2．85min．

実施例11
2−（モルホリン−4−イル）−4−フェニル−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
2−（モルホリン−4−イル）−4−フェニル−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）74mg（0．09mmol）および炭酸セシウム391mg（1．2mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート154mg（0．3mmol）およびフェニルボロン酸ピナコールエステル245mg（1．2mmol）の無水ジオキサン6．0ml中懸濁液に添加した。反応混合物を90℃で2時間攪拌した。混合物を後処理することなく直接クロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（12g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］。これにより、2−（モルホリン−4−イル）−4−フェニル−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン47mg（理論値の36％）が黄色油として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝442．3，R_t＝3．81min．
ステップb：
2−（モルホリン−4−イル）−4−フェニル−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

水1滴およびトリフルオロ酢酸1ml（13mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−4−フェニル−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン47mg（0．11mmol）に添加した。10分後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。ロータリーエバポレーターでトリフルオロ酢酸を除去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。メタノール5mlを残渣に添加した。得られた沈殿固体を、フリットを用いて濾別し、次いで、乾燥させた。これにより、2−（モルホリン−4−イル）−4−フェニル−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン30mg（理論値の75％）が黄色固体として得られた。融点89〜91℃。¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δppm）：3．74−3．76（4H），3．91−3．93（4H），7．14（1H），7．31（1H），7．41（1H），7．45−7．47（2H），7．50−7．55（3H），7．70（1H），8．35（1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝358．3，R_t＝3．16min．

実施例12
4−［4−（S−エチルスルホンイミドイル）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［4−（エチルスルファニル）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）24mg（0．029mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）およびジオキサン2．1ml中［4−（エチルスルファニル）フェニル］ボロン酸106mg（0．58mmol）および炭酸セシウム381mg（1．17mmol）の混合物に添加した。混合物を110℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび塩化ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチル（2×）で抽出し、Whatmanフィルタを用いて合わせた有機相を濾過した。有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（DCM／エタノール0％〜30％）によって精製すると、わずかな不純物を含む所望の生成物150mg（0．03mmol）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップb：
N−［エチル（4−｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝フェニル）−λ⁴−スルファニリデン］−2，2，2−トリフルオロアセトアミド

アルゴン雰囲気下で、2，2，2−トリフルオロアセトアミド49mg（0．43mmol）のTHF0．16ml中溶液を、混合物の温度が10℃未満のままとなるように、ナトリウムtert−ブトキシド27mg（0．29mmol）のTHF0．23ml中溶液に滴加した。その後、新たに調製した1，3−ジブロモ−5，5−ジメチルヒダントイン53mg（0．19mmol）のTHF0．23mL中溶液を、混合物の温度が10℃未満のままとなるように、攪拌した混合物に滴加した。次いで、混合物を10℃で10分間攪拌した。最後に、4−［4−（エチルスルファニル）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン145mg（0．29mmol）のTHF0．23ml中溶液を、混合物の温度が10℃未満のままとなるように、攪拌した混合物に滴加した。混合物を10℃で90分間、次いで、室温で一晩攪拌した。バッチを冷却下トルエン0．6mlで希釈し、亜硫酸ナトリウム36mg（0．29mmol）の水1．1mL中水溶液を、混合物の温度が15℃未満のままとなるように、添加した。バッチを酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製すると、所望の生成物33mgが得られた。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．42（3H），1．61（5H），2．12（2H），2．59（1H），3．39（2H），3．48（1H），3．79（6H），3．98（1H），6．10（1H），7．00（1H），7．08（1H），7．37（1H），7．75（3H），7．97（2H），8．43（1H）．
ステップc：
4−［4−（S−エチルスルホンイミドイル）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

N−［エチル（4−｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝フェニル）−λ⁴−スルファニリデン］−2，2，2−トリフルオロアセトアミド33mg（0．054mmol）をメタノール1．05mlに溶解した。この溶液に水0．37mlを添加した。水酸化カリウム水溶液（25％）を添加してpHを10．5に調整した。Oxone（登録商標）28mg（0．046mmol）を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。Oxone（登録商標）さらに28mg（0．046mmol）を添加した。水酸化カリウム水溶液（25％）を添加してpHを10．5に調整した。バッチを室温で90分間攪拌した。水酸化カリウム水溶液（25％）を添加してpHを10．5に調整し、バッチを室温で4日間攪拌した。バッチを濾過し、1N塩化水素水溶液を添加して濾液をpH6〜7に調整した。混合物を塩化ナトリウム水溶液で希釈し、DCM（2×）で抽出した。合わせた有機相を亜硫酸ナトリウム水溶液（10％）で洗浄し、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物25mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップd：
4−［4−（S−エチルスルホンイミドイル）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

塩化水素の2N水溶液0．05ml（0．11mmol）を、粗4−［4−（S−エチルスルホンイミドイル）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン25mgのメタノール0．22ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物5mg（0．01mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．15（3H），3．22（2H），3．81（8H），4．34（1H），7．36（1H），7．44（1H），7．56（1H），7．65（1H），7．81（2H），8．08（2H），8．35（1H），13．43（1H）．

実施例13
3−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−［2H−ピラゾール−3−イル］［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド
ステップa：
3−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）48mg（0．06mmol）および炭酸セシウム761mg（2．34mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート300mg（0．58mmol）およびピナコールエステル413mg（1．17mmol）の無水ジオキサン7．5ml中懸濁液に添加した。反応混合物を100℃で3時間攪拌した。混合物を後処理することなく直接クロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（25g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］。これにより、3−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド270mg（理論値の78％）が黄色油として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝591．3，R_t＝3．42min．
ステップb：
3−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−［2H−ピラゾール−3−イル］［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド

3−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド260mg（0．44mmol）をエタノール10mlに溶解し、2N塩酸5ml（10mmol）を添加した。1時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。エタノールを減圧下で留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（25g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］。これにより、3−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−［2H−ピラゾール−3−イル］［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド160mg（理論値の72％）が黄色固体として得られた。融点115〜117℃。¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．09−1．13（3H），3．57（3H），3．81（8H），3．98−4．00（2H），7．34−7．35（1H），7．42（1H），7．56（1H），7．65（1H），7．91−7．96（1H），7．98−7．99（1H），8．10−8．33（2H），8．33−8．34（1H），13．40（1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝507．3，R_t＝2．93min．

実施例14
4−（1−メチル−1，2，3，6−テトラヒドロピリジン−4−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（1−メチル−1，2，3，6−テトラヒドロピリジン−4−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）12mg（0．015mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．15mmol）およびジオキサン1．1ml中1−メチル−4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1，2，3，6−テトラヒドロピリジン65mg（0．29mmol）および炭酸セシウム190mg（0．58mmol）の混合物に添加した。混合物を110℃で150分間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび塩化ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチル（2×）で抽出し、Whatmanフィルタを用いて合わせた有機相を濾過した。有機相を濃縮し、粗生成物（142mg）をさらに精製することなく使用した。
ステップb：
4−（1−メチル−1，2，3，6−テトラヒドロピリジン−4−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

塩化水素の2N水溶液0．36ml（0．71mmol）を、粗4−（1−メチル−1，2，3，6−テトラヒドロピリジン−4−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン142mgのメタノール1．4ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物22mg（0．06mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝2．51（3H），2．59（2H），2．78（2H），3．23（2H），3．76（4H），3．96（4H），5．89（1H），7．07（1H），7．31（1H），7．57（1H），7．73（1H），8．43（1H），12．99（1H）．

実施例15
4−（3−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
4−（3−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）24mg（0．03mmol）および炭酸セシウム381mg（1．17mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）および2−（3−メタンスルホニルフェニル）−4，4，5，5−テトラメチル−［1，3，2］ジオキサボロラン165mg（0．58mmol）の無水ジオキサン5．0ml中懸濁液に添加した。反応混合物を90℃で16時間攪拌した。混合物を後処理することなく直接クロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（25g、30μm）；クロロホルム／メタノール95：5（100ml）］。これにより、4−（3−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン80mg（理論値の53％）が黄色油として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝520．3，R_t＝3．33min．
ステップb：
4−（3−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

水1滴およびトリフルオロ酢酸1ml（13mmol）を、4−（3−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン80mg（0．15mmol）に添加した。室温で1時間攪拌した後、トリフルオロ酢酸を留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（12g、30μm）；クロロホルム／メタノール90：10（100ml）］。これにより、4−（3−メタンスルホニルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］−ナフチリジン30mg（理論値の45％）が黄色固体として得られた。融点255〜257℃。¹H NMR（400MHz，DMSO，δppm）：3．30（3H），3．81（8H），7．36（1H），7．43（1H），7．56（1H），7．64（1H），7．86−7．95（2H），8．10−8．13（2H），8．35（1H），13．41（1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝436．2，R_t＝2．80min．

実施例16
4−［5−メチル−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［5−メチル−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）16mg（0．019mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．20mmol）およびジオキサン1．4ml中3−メチル−2−（メチルスルホニル）−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン116mg（0．39mmol）および炭酸セシウム254mg（0．78mmol）の混合物に添加した。混合物を電子レンジ中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物をDCMで希釈し、Whatmanフィルタを用いて濾過した。有機相を濃縮し、粗生成物（119mg）をさらに精製することなく使用した。
ステップb：
4−［5−メチル−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

塩化水素の2N水溶液0．22ml（0．45mmol）を、粗4−［5−メチル−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン119mgのメタノール1．0ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Na₂SO₄）、濾過および濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物7mg（0．016mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．73（3H），3．48（3H），3．81（8H），7．41（2H），7．66（2H），8．22（1H），8．35（1H），8．73（1H），13．44（1H）．

実施例17
2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−（1，2，3，6−テトラヒドロピリジン−4−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−4−（1，2，3，6−テトラヒドロピリジン−4−イル）−1，7−ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）12mg（0．015mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．15mmol）およびジオキサン1．1ml中4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1，2，3，6−テトラヒドロピリジン塩酸塩（1：1）71mg（0．29mmol）および炭酸セシウム285mg（0．88mmol）の混合物に添加した。混合物を110℃で4時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび塩化ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチル（2×）で抽出し、Whatmanフィルタを用いて合わせた有機相を濾過した。有機相を濃縮し、残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物16mg（0．04mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．76（5H），2．09（2H），2．52（3H），3．23（2H），3．47（1H），3．69（5H），3．83（4H），3．98（1H），5．93（1H），6．03（1H），6．95（1H），6．97（1H），7．64（1H），7．72（1H），8．43（1H）．
ステップb：
2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−（1，2，3，6−テトラヒドロピリジン−4−イル）−1，7−ナフチリジン

塩化水素の2N水溶液0．04ml（0．08mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−4−（1，2，3，6−テトラヒドロピリジン−4−イル）−1，7−ナフチリジン16mg（0．036mmol）のメタノール0．17ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、所望の生成物11mg（0．030mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．32（2H），2．98（2H），3．42（2H），3．67（1H），3．76（8H），5．90（1H），7．29（1H），7．36（1H），7．63（1H），7．67（1H），8．35（1H），13．30（1H）．

実施例18
4−シクロプロピル−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
4−シクロプロピル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）80mg（0．1mmol）および炭酸セシウム635mg（2．0mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート250mg（0．49mmol）および2−シクロプロピル−4，4，5，5−テトラメチル−［1，3，2］ジオキサボロラン84mg（0．97mmol）の無水ジオキサン5ml中懸濁液に添加した。反応混合物を110℃で4時間攪拌した。混合物を後処理することなく直接クロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（40g、30μm）；クロロホルム／メタノール（1：1、100ml）］。これにより、4−シクロプロピル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン150mg（理論値の76％）が黄色油として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝406．3，R_t＝3．53min．
ステップb：
4−シクロプロピル−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

水1滴およびトリフルオロ酢酸1ml（13mmol）を、4−シクロプロピル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン150mg（0．37mmol）に添加した。1時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。トリフルオロ酢酸を減圧下で留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。メタノール5mlを残渣に添加すると、固体の沈殿が得られた。後者を濾別し、乾燥させた。これにより、4−シクロプロピル−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン30mg（理論値の25％）が黄色固体として得られた。融点211〜214℃。¹H NMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝0．92−0．96（2H），1．10−1．14（2H），2．42−2．44（1H），3．72−3．73（4H），3．77−3．78（4H），7．08（1H），7．36（1H），7．61（1H），7．99−8．00（1H），8．40−8．42（1H），13．34（1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝322．3，R_t＝2．68min．

実施例19
3−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−S−メチルスルホキシイミド

3−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド120mg（0．24mmol）をナトリウムメトキシド（33％）8mlに懸濁し、混合物を60℃で30分間攪拌した。後処理のために、水20mlを添加し、次いで、混合物をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、3−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−S−メチルスルホキシイミド100mg（理論値の97％）が黄色固体として得られた。融点227〜229℃。¹H NMR（400MHz，CDCl₃−d₆）：δ［ppm］＝3．22（3H），3．79−3．81（4H），3．94−3．96（4H），7．20（1H），7．30−7．32（1H），7．35−7．36（1H），7．73−7．76（3H），8．18−8．20（2H），8．40−8．41（1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝435．3，R_t＝2．63min．

実施例20
4−メチル−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン塩酸塩
ステップa：
4−メチル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）91mg（0．11mmol）および炭酸セシウム241mg（0．74mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート190mg（0．37mmol）およびメチルボロン酸44mg（0．74mmol）の無水ジオキサン2．5ml中懸濁液に添加した。反応混合物を90℃で2時間攪拌した。混合物を後処理することなく直接クロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（40g、30μm）；クロロホルム／メタノール（95：5、100ml）］。これにより、4−メチル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン120mg（理論値の86％）が黄色油として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝380．3，R_t＝3．23min．
ステップb：
4−メチル−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

水1滴およびトリフルオロ酢酸2ml（26mmol）を、4−メチル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン120mg（0．32mmol）に添加した。1時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。トリフルオロ酢酸を減圧下で留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（12g、30μm）；クロロホルム（100ml）］。これにより、4−メチル−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン45mg（理論値の48％）が黄色固体として得られた。空気に短時間暴露した後、この固体は変色した。この理由のために、化合物は対応する塩酸塩に変換された。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝296．3，R_t＝2．53min．
ステップc：
4−メチル−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン塩酸塩

4−メチル−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン45mg（0．15mmol）を2−ブタノール4．0mlに溶解し、トリメチルクロロシラン58μl（0．46mmol）を添加した。反応溶液を室温で1時間攪拌した。沈殿した固体を濾別し、次いで、乾燥させた。これにより、4−メチル−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン塩酸塩45mg（理論値の89％）が黄色固体として得られた。融点164〜166℃。¹H NMR（400MHz，DMSO，δppm）：2．69（3H），3．81−3．86（8H），7．55（1H），7．82（1H），8．11−8．14（2H），8．38（1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝296．3，R_t＝2．51min．

実施例21
4−［2−（メチルスルホニル）−1，3−チアゾール−4−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［2−（メチルスルホニル）−1，3−チアゾール−4−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）16mg（0．019mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．20mmol）およびジオキサン1．4ml中2−（メチルスルホニル）−4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1，3−チアゾール113mg（0．39mmol）および炭酸セシウム254mg（0．78mmol）の混合物に添加した。混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび塩化ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチル（2×）で抽出し、Whatmanフィルタを用いて合わせた有機相を濾過した。有機相を濃縮し、粗生成物（263mg）をさらに精製することなく使用した。
ステップb：
4−［2−（メチルスルホニル）−1，3−チアゾール−4−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

塩化水素の2N水溶液0．58ml（1．15mmol）を、粗4−［2−（メチルスルホニル）−1，3−チアゾール−4−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン263mgのメタノール2．3ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物3mg（0．007mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3．61（3H），3．82（8H），7．41（1H），7．66（1H），7．82（1H），7．95（1H），8．41（1H），8．82（1H），13．42（1H）．

実施例22
4−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］ピリジン−2（1H）−オン
ステップa：
4−（2−メトキシピリジン−4−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（320mg、0．21mmol）、（2−メトキシピリジン−4−イル）ボロン酸（94mg、0．62mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（14mg、0．021mmol）、炭酸セシウム（235mg、0．72mmol）のジオキサン（4ml）中混合物を100℃で30分間、マイクロ波下密閉管中で加熱した。濃HCl溶液（10ml）を添加し、反応物を周囲温度で16時間および50℃でさらに2時間攪拌した。反応混合物をCeliteのプラグ（1cm）を通して濾過した。Celiteを酢酸エチル（50ml）およびメタノール（20ml）で洗浄した。濾液をNa₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物が粗生成物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］ピリジン−2（1H）−オン

粗4−（2−メトキシピリジン−4−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン（1．882g、純度約10％）を、濃HBrの酢酸（2ml）中溶液および酢酸（15ml）に添加し、100℃で2時間攪拌した。反応物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタン（30ml）および飽和NaHCO₃水溶液（50ml）を添加した。層を分離し、水相をジクロロメタン（2×10ml）で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（188mg）をHPLCクロマトグラフィー（酸性条件）によって精製した。標記化合物が1％収率（1．6mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝3．80（8H），6．33（1H），6．50（1H），7．41−7．66（5H），8．36（1H），11．89（1H），13．44（1H）．

実施例23
5−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］ピリジン−2（1H）−オン
ステップa：
4−（6−メトキシピリジン−3−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（605mg、0．39mmol）、（6−メトキシピリジン−3−イル）ボロン酸（178mg、1．17mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（27mg、0．039mmol）、炭酸セシウム（443mg、1．36mmol）のジオキサン（4ml）中混合物を100℃で30分間、マイクロ波下密閉管中で加熱した。濃HCl溶液（10ml）を添加し、反応物を周囲温度で16時間および50℃でさらに2時間攪拌した。反応混合物をCeliteのプラグ（1cm）を通して濾過した。Celiteを酢酸エチル（50ml）およびメタノール（20ml）で洗浄した。濾液をNa₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物が粗生成物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
5−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］ピリジン−2（1H）−オン

粗4−（6−メトキシピリジン−3−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン（1．344g、純度約10％）を、濃HBrの酢酸（2ml）中溶液および酢酸（15ml）に添加し、100℃で2時間攪拌した。反応物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタン（30ml）および飽和NaHCO₃水溶液（50ml）を添加した。層を分離し、水相をジクロロメタン（2×10ml）で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（188mg）をHPLCクロマトグラフィー（酸性条件）によって精製した。標記化合物が2％収率（2．3mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝3．79（8H），6．51（1H），7．40（1H），7．48（1H），7．51（1H），7．64−7．70（3H），8．36（1H），12．10（1H），13．40（1H）．

実施例24
4−［2−フルオロ−4−（メチルスルホニル）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［2−フルオロ−4−（メチルスルファニル）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）24mg（0．029mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）およびジオキサン2．1ml中［2−フルオロ−4−（メチルスルファニル）フェニル］ボロン酸108mg（0．58mmol）および炭酸セシウム381mg（1．17mmol）の混合物に添加した。混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル20％〜70％）によって精製すると、所望の生成物126mg（0．25mmol）が得られた。
ステップb：
4−［2−フルオロ−4−（メチルスルホニル）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

アルゴン下で、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（TPAP）2mg（0．006mmol）およびN−メチルモルホリン−N−オキシド（NMO）14mg（0．127mmol）を、0℃で4−［2−フルオロ−4−（メチルスルファニル）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン64mg（0．127mmol）のDCM1．4mLおよびアセトニトリル1．4mL中溶液に添加した。混合物を0℃で4時間攪拌した。N−メチルモルホリン−N−オキシド（NMO）さらに14mg（0．127mmol）を添加し、混合物を0℃で7時間、次いで、10℃で40分間攪拌した。最後に、バッチを濃縮すると粗生成物81mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップc：
4−［2−フルオロ−4−（メチルスルホニル）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

塩化水素の2N水溶液0．17ml（0．35mmol）を、粗4−［2−フルオロ−4−（メチルスルホニル）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン81mgのメタノール0．7ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Na₂SO₄）、濾過および濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物18mg（0．04mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝3．40（3H），3．80（8H），7．20（1H），7．44（1H），7．70（2H），7．88（1H），8．00（1H），8．06（1H），8．33（1H），13．55（1H）．

実施例25
2−（モルホリン−4−イル）−4−｛4−［S−（プロパン−2−イル）スルホンイミドイル］フェニル｝−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−（モルホリン−4−イル）−4−［4−（プロパン−2−イルスルファニル）フェニル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）16mg（0．019mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．20mmol）およびジオキサン1．4ml中［4−（プロパン−2−イルスルファニル）フェニル］ボロン酸76mg（0．39mmol）および炭酸セシウム253mg（0．78mmol）の混合物に添加した。混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび塩化ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチル（2×）で抽出し、Whatmanフィルタを用いて合わせた有機相を濾過した。有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル20％〜80％）によって精製すると、わずかな不純物を含む所望の生成物74mg（0．14mmol）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップb：
2，2，2−トリフルオロ−N−［（4−｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝フェニル）（プロパン−2−イル）−λ⁴−スルファニリデン］アセトアミド

アルゴン雰囲気下で、2，2，2−トリフルオロアセトアミド39mg（0．35mmol）のTHF0．13ml中溶液を、混合物の温度が10℃未満のままとなるように、ナトリウムtert−ブトキシド22mg（0．23mmol）のTHF0．19ml中溶液に滴加した。その後、新たに調製した1，3−ジブロモ−5，5−ジメチルヒダントイン43mg（0．15mmol）のTHF0．19ml中溶液を、混合物の温度が10℃未満のままとなるように、攪拌した混合物に滴加した。次いで、混合物を10℃で10分間攪拌した。最後に、2−（モルホリン−4−イル）−4−［4−（プロパン−2−イルスルファニル）フェニル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン120mg（0．23mmol）のTHF0．23ml中溶液を、混合物の温度が10℃未満のままとなるように、攪拌した混合物に滴加した。混合物を10℃で80分間、次いで、室温で一晩攪拌した。バッチを冷却下トルエン0．5mlで希釈し、亜硫酸ナトリウム29mg（0．23mmol）の水0．9ml中水溶液を、混合物の温度が15℃未満のままとなるように、添加した。バッチを酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製すると、わずかな不純物を含む所望の生成物28mgが得られた。
ステップc：
4−［4−（S−イソプロピルスルホンイミドイル）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2，2，2−トリフルオロ−N−［（4−｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝フェニル）（プロパン−2−イル）−λ⁴−スルファニリデン］アセトアミド28mg（0．035mmol）をメタノール0．87mlに溶解した。この溶液に水0．31mlを添加した。水酸化カリウム水溶液（25％）を添加してpHを10．5に調整した。Oxone（登録商標）23mg（0．038mmol）を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。Oxone（登録商標）追加の量23mg（0．038mmol）を添加した。水酸化カリウム水溶液（25％）を添加してpHを10．5に調整した。バッチを室温で90分間攪拌した。水酸化カリウム水溶液（25％）を添加してpHを10．5に調整し、バッチを室温で4日間攪拌した。バッチを濾過し、1N塩化水素水溶液を添加して濾液をpH6〜7に調整した。混合物を塩化ナトリウム水溶液で希釈し、DCM（2×）で抽出した。合わせた有機相を亜硫酸ナトリウム水溶液（10％）で洗浄し、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物21mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップd：
2−（モルホリン−4−イル）−4−｛4−［S−（プロパン−2−イル）スルホンイミドイル］フェニル｝−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

塩化水素の2N水溶液0．04ml（0．11mmol）を、粗2−（モルホリン−4−イル）−4−｛4−［S−（プロパン−2−イル）スルホンイミドイル］フェニル｝−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン21mgのメタノール0．18ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物4mg（0．01mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．22（6H），3．35（1H），3．81（8H），4．30（1H），7．36（1H），7．44（1H），7．57（1H），7．65（1H），7．82（2H），8．05（2H），8．35（1H），13．43（1H）．

実施例26
4−（4−メタンスルホニルフェニル）−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
4−（4−メタンスルホニルフェニル）−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

アルゴン下で、2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート120mg（227μmol）、4−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸76mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）×ジクロロメタン18mg（22．7μmol）および炭酸セシウム296mg（0．91mmol）を量り分け、無水1，4−ジオキサン1．5mlに溶解した。混合物を3回脱気し、90℃で2時間攪拌した。反応の経過をLC／MSによって監視した。反応が不完全であったので、さらなる4−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸52mg、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）×ジクロロメタン18mgおよび炭酸セシウム296mgを反応溶液に添加し、混合物を90℃で20時間攪拌した。減圧下で、混合物を濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（40g、50μm）；ジクロロメタン／メタノール98：2〜95：5］。4−（4−メタンスルホニルフェニル）−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン79mg（理論値の65％）が黄色固体として得られた。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．34（3H），1．48−1．74（3H），2．08−2．11（2H），2．56（1H），3．19（3H），3．34（1H），3．46（1H），3．59（1H），3．71−3．84（3H），3．94（1H），4．02−4．24（2H），4．44（1H），6．08（1H），6．98（1H），7．01（1H），7．69−7．72（3H），8．14（2H），8．40（1H）．LC−MS（method 1）：R_t＝3．46min；MS（ESI／APCIpos）m／z＝534．3［M＋H］^＋．
ステップb：
4−（4−メタンスルホニルフェニル）−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

4−（4−メタンスルホニルフェニル）−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン79mg（0．15mmol）をメタノール5mlに溶解し、2N塩酸1ml（2mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。1時間後、LC／MSが保護基の完全な除去を示した。メタノールを減圧下で留去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて残渣をpH＝7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン10mlで5回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をそれぞれメタノール4mlで2回洗浄し、濾別し、乾燥させた。これにより、4−（4−メタンスルホニルフェニル）−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン44mg（理論値の66％）が黄色固体として得られた。¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．31（3H），3．33（3H），3．32−3．40（1H），3．57（1H），3．72（1H），3．83（1H），4．05（1H），4．24（1H），4．66（1H），7．35（1H），7．43（1H），7．50（1H），7．61（1H），7．87（2H），8．13（2H），8．33（1H），13．4（1H）．LC−MS（method 1）：R_t＝2．88min；MS（ESI／APCIpos）m／z＝450．2［M＋H］^＋．

実施例27
2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−4−フェニル−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−4−フェニル−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

アルゴン下で、2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート120mg（227μmol）、ベンゼンボロン酸46mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）×ジクロロメタン18mg（0．0227mmol）および炭酸セシウム296mg（0．91mmol）を量り分け、無水1，4−ジオキサン1．5mlに溶解した。混合物を3回脱気し、90℃で1時間攪拌した。反応の経過をLC／MSによって監視した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（40g、50μm）；ジクロロメタン／メタノール98：2〜95：5］。これにより、2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−4−フェニル−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン90mg（理論値の87％）が黄色固体として得られた。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．33（3H），1．48−1．51（1H），1．62−1．77（2H），2．07−2．10（2H），2．56（1H），3．32（1H），3．46（1H），3．58（1H），3．69−3．83（2H），3．94−3．98（1H），4．03−4．52（3H），6．05（1H），6．97（1H），7．02（1H），7．47−7．56（6H），7．71（1H），8．38（1H）．LC−MS（method 1）：R_t＝3．89min；MS（ESI／APCIpos）m／z＝456．3［M＋H］^＋．
ステップb：
2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−4−フェニル−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−4−フェニル−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン90mg（0．20mmol）をメタノール5mlに溶解し、2N塩酸1ml（2mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。1時間後、LC／MSが保護基の完全な除去を示した。メタノールを減圧下で留去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて残渣をpH＝7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン10mlで5回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で、濃縮乾固した。残渣を2回クロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（25g、30μm）；ジクロロメタン／メタノール96：4］。これにより、2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−4−フェニル−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン52mg（理論値の71％）が橙色固体として得られた。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．46（3H），3．57（1H），3．72（1H），3．84−3．94（2H），4．04（1H），4．17（1H），4．46（1H），7．14（1H），7．32（1H），7．43（1H），7．47−7．58（5H），7．72（1H），8．38（1H）．¹³C NMR（101MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝13．6，40．6，48．6，66．7，71．1，106．3，113．5，117．8，126．9，120．8，129．0，129．2，137．2，140．1，140．4，140．5，143．0 144．7，149．9，156．8．LC−MS（method 1）：R_t＝3．32min；MS（ESI／APCIpos）m／z＝372．2［M＋H］^＋．

実施例28
4−（3−メタンスルホニルフェニル）−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
4−（3−メタンスルホニルフェニル）−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

アルゴン下で、2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート120mg（227μmol）、3−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸76mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）×ジクロロメタン18mg（22．7μmol）および炭酸セシウム296mg（0．91mmol）を量り分け、無水1，4−ジオキサン1．5mlに溶解した。混合物を3回脱気し、90℃で90分間攪拌した。反応の経過をLC／MSによって監視した。減圧下で、混合物を濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（25g、30μm）；ジクロロメタン／メタノール98：2］。これにより、4−（3−メタンスルホニルフェニル）−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン72mg（理論値の60％）が黄色固体として得られた。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．32−1．37（3H），1．49−1．69（1H），1．69（2H），2．09（2H），2．55（1H），2．68（3H），3．27−3．39（1H），3．47（1H），3．59（1H）；3．77（2H），3．94−4．48（4H），6．10（1H），6．93−6．95（1H），7．02−7．08（1H），7．20−7．25（1H），7．42（1H），7．71−7．79（3H），8．32−8．35（2H）．LC−MS（method 1）：R_t＝3．43min；MS（ESI／APCIpos）m／z＝534．3［M＋H］^＋．
ステップb：
4−（3−メタンスルホニルフェニル）−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

4−（3−メタンスルホニルフェニル）−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン72mg（0．13mmol）をメタノール5mlに溶解し、2N塩酸1ml（2mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。1時間後、LC／MSが保護基の完全な除去を示した。メタノールを減圧下で留去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて残渣をpH＝7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン10mlで5回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で、濃縮乾固した。残渣を2回クロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（25g、30μm）；ジクロロメタン／メタノール96：4］。これにより、4−（3−メタンスルホニルフェニル）−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン37mg（理論値の61％）が橙色固体として得られた。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．46（3H），2．66（3H），3．58（1H），3．72（1H），3．83−3．92（2H），4．04−4．20（2H），4．39（1H），6．91（1H），7．33−7．37（2H），7．42（1H），7．73−7．80（3H），8．33（2H）．LC−MS（method 1）：R_t＝2．80min；MS（ESI／APCIpos）m／z＝450．2［M＋H］^＋．

実施例29
4−シクロプロピル−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］−ナフチリジン
ステップa：
4−シクロプロピル−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）82mg（0．1mmol）および炭酸セシウム652mg（2．0mmol）を、2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート264mg（0．5mmol）および2−シクロプロピル−4，4，5，5−テトラメチル−［1，3，2］ジオキサボロラン86mg（1mmol）の無水ジオキサン5ml中懸濁液に添加した。反応混合物を110℃で4時間攪拌した。後処理なしで、混合物を直接クロマトグラフィーにかけた［Puri−Flash、シリカゲル60（25g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］。これにより、4−シクロプロピル−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン100mg（理論値の48％）が黄色固体として得られた。¹³C NMR（101MHz，CDCl₃−d₆）：δ［ppm］＝6．9，7．0，12．5，13．5，22．8，25．0，30．0，39．4，39．7，47．1，47．7，66．9，67．0，67．6，71．1，84．8，108．8，110．2，116．6，128．0，128．1，138．5，138．6，139．0，139．1，140．3，141．7，148．2，149．6，156．6，156．7．
ステップb：
4−シクロプロピル−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］−ナフチリジン

4−シクロプロピル−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン100mg（0．24mmol）をメタノール5mlに溶解し、2N塩酸1ml（2mmol）を添加した。1時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。メタノールを減圧下で留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた［Puri−Flash、シリカゲル60（12g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］。これにより、4−シクロプロピル−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］−ナフチリジン70mg（理論値の88％）が黄色固体として得られた。融点74〜76℃。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝0．78−0．82（2H），1．14−1．17（2H），1．38−1．40（3H），2．24−2．28（1H），3．46−3．52（1H），3．64−3．71（1H），3．80−3．96（3H），4．11−4．15（1H），4．37−4．39（1H），6．86（1H），7．26−7．26（1H），7．68−7．69（1H），7．81−7．83（1H），8．44−8．45（1H）．

実施例30
4−［2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−S−メチルスルホキシイミド
ステップa：
4−［2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）48mg（0．06mmol）および炭酸セシウム761mg（2．34mmol）を、2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート308mg（0．58mmol）およびピナコールエステル413mg（1．17mmol）の無水ジオキサン7．5ml中懸濁液に添加した。反応混合物を90℃で2時間攪拌した。混合物を後処理することなく直接クロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（25g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］。これにより、4−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド245mg（理論値の69％）が黄色泡として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝605．3，R_t＝3．52min．
ステップb：
4−［2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−（S）−メチルスルホキシイミド

4−［2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド240mg（0．40mmol）をエタノール10mlに溶解し、2N塩酸4ml（8mmol）を添加した。1時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。エタノールを減圧下で留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。これにより、2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］−ナフチリジン−4−カルボニトリル200mg（理論値の97％）が黄色固体として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝521．3，R_t＝3．00min．
ステップc：
4−［2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−S−メチルスルホキシイミド

4−［2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］−ナフチリジン−4−イル］フェニル−S−メチルスルホキシイミド170mg（0．33mmol）をナトリウムメトキシド（33％）5mlに懸濁し、混合物を60℃で30分間攪拌した。後処理のために、水20mlを添加し、次いで、混合物をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。形成した固体をメタノール5mlを用いて研和し、濾別し、乾燥させた。これにより、4−［2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−S−メチルスルホキシイミド88mg（理論値の57％）が黄色固体として得られた。融点233〜236℃。¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．30−1．32（3H），3．17（3H），3．54（1H），3．55−3．57（1H），3．70−3．73（1H），3．81−3．84（1H），4．22−4．25（1H），4．35（1H），7．35−7．36（1H），7．42（1H），7．48（1H），7．65（1H），7．80−7．82（2H），8．12−8．14（2H），8．33−8．34（1H），13．40（1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝449．3，R_t＝2．69min．

実施例31
3−［2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−S−メチルスルホキシイミド
ステップa：
3−［2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）48mg（0．06mmol）および炭酸セシウム761mg（2．34mmol）を、2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート308mg（0．58mmol）およびピナコールエステル413mg（1．17mmol）の無水ジオキサン7．5ml中懸濁液に添加した。反応混合物を90℃で2時間攪拌した。混合物を後処理することなく直接クロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（25g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］。これにより、3−［2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド289mg（理論値の82％）が黄色油として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝605．3，R_t＝3．56min．
ステップb：
4−［2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド

3−［2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−
3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド280mg（0．46mmol）をエタノール10mlに溶解し、2N塩酸4ml（10mmol）を添加した。1時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。エタノールを減圧下で留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（25g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］。これにより、2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］−ナフチリジン−4−カルボニトリル220mg（理論値の91％）が黄色固体として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝521．3，R_t＝3．04min．
ステップc：
3−［2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−S−メチルスルホキシイミド

4−［2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド210mg（0．40mmol）をナトリウムメトキシド（33％）5mlに懸濁し、混合物を60℃で30分間攪拌した。後処理のために、水20mlを添加し、次いで、混合物をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、3−［2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−S−メチルスルホキシイミド165mg（理論値の91％）が黄色固体として得られた。融点79〜81℃。¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．30−1．32（3H），3．18（3H），3．57−3．58（1H），3．71−3．75（1H），3．82−3．85（1H），4．03−4．06（1H），4．21−4．24（1H），4．34（1H），4．67−4．68（1H），7．35−7．36（1H），7．42（1H），7．48（1H），7．65（1H），7．80−7．82（2H），8．12−8．14（2H），8．33−8．34（1H），13．40（1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝449．3，R_t＝2．69min．

実施例32
4−メタンスルホニル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
4−メタンスルホニル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

4−クロロ−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン500mg（1．25mmol）、メタンスルフィン酸ナトリウム140mg（1．38mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（II）45mg（0．13mmol）および（±）−トランス−1，2−ジアミノシクロヘキサン29mg（0．25mmol）のジメチルスルホキシド5ml中溶液を100℃で16時間攪拌した。水20mlを反応混合物に添加した。得られた沈殿固体を濾別した。固体をカラムクロマトグラフィー［Puri−Flash、シリカゲル60（40g、30μm）、ジクロロメタン／メタノール1：1（300ml）］によって精製した。このようにして、4−メタンスルホニル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジンが300mg収量（理論値の54％）で黄色固体として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝444．3，R_t＝3．24min．
ステップb：
4−メタンスルホニル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

4−メタンスルホニル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン300mg（0．67mmol）をメタノール5mlに溶解し、2N塩酸1ml（4mmol）を添加した。1時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。メタノールを減圧下で留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。固体残渣をメタノール5mlを用いて研和し、濾別し、乾燥させた。これにより、4−メタンスルホニル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン146mg（理論値の60％）が黄色固体として得られた。融点271〜273℃。¹H NMR（400MHz，DMSO，δppm）：3．48（3H），3．80（8H），7．35（1H），7．65（1H），7．93（1H），8．14−8．16（1H），8．49−8．50（1H），13．43（1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝360．2，R_t＝2．78min．

実施例33
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（メチルスルホニル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（メチルスルホニル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

4−クロロ−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン（50mg、0．12mmol、1当量）をDMF（4mL）に可溶化した。メタンスルフィン酸ナトリウム塩（25mg、0．24mmol、2当量）およびDMAP（1．5mg、0．012mmol、0．1当量）を添加した。反応物を120℃で16時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配100％ヘキサン〜100％EtOAc）によって精製した。所望の生成物が収率74％（46mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．24（3H），1．39−1．65（3H），1．89−2．03（2H），2．34−2．43（1H），3．20−3．29（1H），3．41−3．54（5H），3．58−3．73（2H），3．77（1H），3．94−4．01（1H），4．12（1H），4．45−4．56（1H），5．97−6．08（1H），6．89（1H），7．64（1H），7．84（1H），8．19（1H），8．54（1H）．LC−MS（Method 3）：m／z：［M＋H］^＋＝458，R_t＝1．01min．
ステップb：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（メチルスルホニル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（メチルスルホニル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン（38mg、0．084mmol、1当量）をCH₂Cl₂（1．5mL）およびH₂O（1mL）に可溶化した。ギ酸を添加し（1mL）、反応物を室温で2時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO₃でクエンチし、水相をCH₂Cl₂で3回抽出した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配100％hex〜100％EtOAc〜EtOAc／EtOH：8／2）によって精製した。所望の化合物が85％収率で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．32（3H），3．36−3．46（1H），3．49（3H），3．57（1H），3．71（1H），3．84（1H），4．06（1H），4．17（1H），4．57−4．66（1H），7．37（1H），7．63−7．66（1H），7．88（1H），8．14（1H），8．49（1H），13．46（1H）．LC−MS（Method 3）：m／z：［M＋H］^＋＝374，R_t＝0．81min．

実施例34
2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−カルボニトリル
ステップa：
2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−カルボニトリル

アルゴン下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）34mg（0．029mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート500mg（0．97mmol）およびシアン化亜鉛43mg（0．37mmol）の無水ジメチルホルムアミド5ml中懸濁液に添加した。反応混合物を130℃で1時間攪拌した。重炭酸ナトリウム溶液30mlを混合物に添加した。水相をそれぞれジクロロメタン40mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル10mlを用いて研和し、濾別し、次いで、乾燥させた。これにより、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−カルボニトリル260mg（理論値の68％）が無色固体として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝391．3，R_t＝3．44min．
ステップb：
2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−カルボニトリル

水1滴およびトリフルオロ酢酸2ml（26mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−カルボニトリル100mg（0．26mmol）に添加した。16時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。トリフルオロ酢酸を減圧下で留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。残渣をクロロホルム5mlを用いて研和し、濾別し、次いで、乾燥させた。これにより、2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−カルボニトリル30mg（理論値の38％）が黄色固体として得られた。融点256〜258℃。¹H NMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝3．79（8H），7．36（1H），7．65−7．66（1H），7．68−7．69（1H），8．28（1H），8．49−8．51（1H），13．42（1H）．LC−MS（method1）：m／z：［M＋H］^＋＝306．1，R_t＝2．93min．

実施例35
2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−カルボニトリル
ステップa：
2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−カルボニトリル

アルゴン下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）4mg（0．004mmol）を、2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート60mg（0．114mmol）およびシアン化亜鉛14mg（0．114mmol）の無水ジメチルホルムアミド2ml中懸濁液に添加した。反応混合物を100℃で15分間攪拌した。後処理のために、水25mlと50％濃度アンモニア溶液25mlの混合物を混合物に添加した。沈殿した固体を吸引しながら濾別し、水10mlで洗浄した。次いで、固体を減圧下で乾燥させた。2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−カルボニトリル35mg（理論値の76％）が黄色固体として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝405．3，R_t＝3．53min．
ステップb：
2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−カルボニトリル

2N塩酸1ml（2mmol）を、2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン−4−カルボニトリル35mg（0．087mmol）のメタノール2ml中溶液に添加した。溶液を50℃で18時間攪拌した。18時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。メタノールを減圧下で留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。固体が析出し、これを分離し、水10mlで洗浄した。次いで、固体を減圧下で乾燥させた。これにより、2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］−ナフチリジン−4−カルボニトリル18mg（理論値の58％）が黄色固体として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］＋＝321．2，Rt＝3．08min．

実施例36
2−モルホリン−4−イル−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−カルボキサミド
ステップa：
2−モルホリン−4−イル−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−カルボキサミド

水1滴中水酸化カリウム47mg（0．85mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−カルボニトリル300mg（0．77mmol）のイソプロパノール15ml中懸濁液に添加し、混合物を70℃で6時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をさらに精製することなく保護基除去のために使用した。これにより、2−モルホリン−4−イル−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−カルボキサミドが314mg収量（理論値の100％）で黄色固体として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝409．3，R_t＝2．62min．
ステップb：
2−モルホリン−4−イル−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−カルボキサミド

水1滴およびトリフルオロ酢酸1ml（13mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−カルボキサミド95mg（0．23mmol）に添加した。2時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。トリフルオロ酢酸を減圧下で留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。沈殿した固体を吸引しながら濾別し、乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（12g、30μm）；クロロホルム／メタノール（1：1、300ml）］。これにより、2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−カルボキサミド20mg（理論値の25％）が黄色固体として得られた。融点282〜285℃。¹H NMR（400MHz，DMSO，δppm）：3．79（8H），7．36（1H），7．61（2H），7．83−7．84（1H），7．89（1H），8．23（1H），8．37−8．39（1H），13．36（1H）．

実施例37
4−メタンスルホニルメチル−2−モルホリン−4−イル−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
カリウム2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−カルボキシレート

2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−カルボニトリル3．3g（8．45mmol）を2−メトキシエタノール33mlに懸濁し、水772μl中水酸化カリウム1．4g（25．4mmol）を添加し、混合物を150℃で7時間攪拌した。変換がまだ不完全であったので、混合物を130℃でさらに14時間攪拌した。後処理のために、溶媒のほとんどを除去した。残渣を、イソプロパノール10mlおよびジエチルエーテル50mlを用いて研和した。得られた沈殿黄色固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。これにより、カリウム2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−カルボキシレート2．74g（理論値の72％）が黄色固体として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝410．3，R_t＝3．03min．
ステップb：
メチル2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−カルボキシレート

カリウム2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−カルボキシレート630mg（1．41mmol）をテトラヒドロフラン10mlに懸濁し、炭酸セシウム459mg（1．41mmol）およびヨウ化メチル102μl（1．69mmol）を添加し、混合物を80℃で32時間攪拌した。後処理のために、溶媒のほとんどを除去した。水20mlを残渣に添加し、混合物をそれぞれクロロホルム30mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。これにより、メチル2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−カルボキシレート405mg（理論値の68％）が黄色固体として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝424．4，R_t＝3．50min．
ステップc：
｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝メタノール

0℃およびアルゴン雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム178mg（4．68mmol）を、メチル2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−カルボキシレート660mg（1．56mmol）の無水テトラヒドロフラン16ml中溶液に添加し、混合物を0℃で30分間攪拌した。氷冷しながら、飽和塩化アンモニウム溶液20mlを反応混合物に添加し、次いで、混合物をそれぞれクロロホルム30mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝メタノール570mg（理論値の93％）が粗生成物として得られた。後者は2種の化合物からなっていた。¹H NMRスペクトルによると、この粗生成物は30％の｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝メタノールと70％の2余分な質量単位を有する化合物を含んでいた。クロマトグラフィーによって2種の生成物を分離することが不可能であったので、これらを粗生成物として次のステップに使用した。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝396．3，R_t＝2．95min．
ステップd：
2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン−4−イルメチルメタンスルホネート

アルゴン下および10℃で、メタンスルホニルクロリド56μl（0．72mmol）を、｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝メタノール260mg（0．66mmol）およびトリエチルアミン119μl（0．86mmol）の無水テトラヒドロフラン10ml中溶液に滴加し、混合物を10℃で1時間攪拌した。沈殿した固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン−4−イルメチルメタンスルホネート311mg（理論値の100％）が茶色固体として得られた。この粗生成物をさらに精製することなく次の合成に使用した。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝474．3，R_t＝3．24min．
ステップe：
4−メタンスルホニルメチル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン

メチルスルフィン酸ナトリウムを一度に少量ずつ、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン−4−イルメチルメタンスルホネート311mg（0．66mmol）の無水ジメチルスルホキシド10ml中溶液に添加し、次いで、混合物を120℃で20分間攪拌した。混合物を水10mlで希釈し、次いで、それぞれジクロロメタン10mlで3回抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけた［Puri−Flash、シリカゲル60（25g、30μm）；ジクロロメタン／メタノール95：5］。これにより、4−メタンスルホニルメチル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン80mg（理論値の27％）が黄色固体として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝458．3，R_t＝2．89min．
ステップf：
4−メタンスルホニルメチル−2−モルホリン−4−イル−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

4−メタンスルホニルメチル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン30mg（0．07mmol）をメタノール1mlに溶解し、2N塩酸0．5ml（1mmol）を添加した。1時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。メタノールを減圧下で留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。得られた沈殿固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。これにより、4−メタンスルホニルメチル−2−モルホリン−4−イル−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］−ナフチリジン24mg（理論値の98％）が黄色固体として得られた。融点272〜274℃。¹H NMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝3．10（3H），3．74−3．81（8H），5．00（2H），7．36（1H），7．64（2H），7．94（1H），8．40（3H），13．31（1H）．

実施例38
［2−（モルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−イル］メタノール

［2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝メタノール50mg（0．126mmol）をメタノール1mlに溶解し、2N塩酸0．5ml（1mmol）を添加した。1時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。メタノールを減圧下で留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン10mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をFlashmasterクロマトグラフィー［シリカゲル60（25g、30μm）；ジクロロメタン／メタノール95：5］を用いて精製した。これにより、［2−（モルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−イル］メタノール20mg（理論値の51％）が黄色固体として得られた。¹H NMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝3．81（8H），4．95（2H），7．47−7．48（1H），7．68（1H），7．89−7．92（2H），8．35−8．36（1H），13．31（1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝312．2，R_t＝2．31min．

実施例39
4−（1−メタンスルホニルシクロプロピル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
4−（1−メタンスルホニルシクロプロピル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

50％濃度水酸化ナトリウム溶液330μlを、4−メタンスルホニルメチル−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン150mg（0．328mmol）、1，2−ジブロモエタン28μl（0．319mmol）およびテトラブチルアンモニウムブロミド10mg（0．032mmol）の無水テトラヒドロフラン960μl中溶液に添加し、次いで、混合物を室温で1時間攪拌した。懸濁液の色が暗緑色から暗褐色に変化した。さらなる1，2−ジブロモエタン28μl（0．319mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド10mg（0．032mmol）および50％濃度水酸化ナトリウム溶液330μlを添加し、混合物を60℃で3時間攪拌した。混合物を水10mlで希釈し、次いで、それぞれジクロロメタン10mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をFlashmasterカラムクロマトグラフィー［シリカゲル60（2×25g、30μm）、ジクロロメタン／メタノール95：5］によって2回精製した。これにより、4−（1−メタンスルホニルシクロプロピル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン23mg（理論値の15％）が黄色固体として得られた。不純である固体をさらに精製することなく次のステップに使用した。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝484．2，R_t＝2．75min．
ステップb：
4−（1−メタンスルホニルシクロプロピル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

2N塩酸0．5ml（1mmol）を、4−（1−メタンスルホニルシクロプロピル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル）］−［1，7］ナフチリジン23mg（0．048mmol）のメタノール1ml中溶液に添加した。溶液を50℃で18時間攪拌した。18時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。メタノールを減圧下で留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン10mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、4−（1−メタンスルホニルシクロプロピル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（2H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］−ナフチリジン18mg（理論値の85％）が黄色固体として得られた。融点220〜234℃。¹H NMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝1．39−2．09（4H），3．06（3H），3．79−3．80（8H），7．36（1H），7．61（1H），7．82−7．88（2H），8．39−8．41（1H），13．36（1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝400．30，R_t＝2．21min．

実施例40
4−イソプロポキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
4−イソプロポキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

炭酸カリウム44mg（0．31mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−オール100mg（0．26mmol）およびヨードプロパン45mg（0．26mmol）の無水アセトニトリル（MeCN）6ml中溶液に添加した。懸濁液を85℃で7時間攪拌した。反応の経過をLCMSによって監視した。溶媒を除去し、残っている残渣をクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（12g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］。これにより、4−イソプロポキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン90mg（理論値の81％）が黄色油として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝424．3，R_t＝3．66min．
ステップb：
4−イソプロポキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

水1滴およびトリフルオロ酢酸1ml（13mmol）を、4−イソプロポキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン80mg（0．19mmol）に添加した。10分後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（12g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］。これにより、4−イソプロポキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン40mg（理論値の59％）が黄色泡として得られた。融点73〜74℃。¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δppm）：1．48（6H），3．64−3．67（4H），3．89−3．92（4H），4．75−4．78（1H），6．37（1H），7．23（1H），7．67（1H），7．71（1H），8．38（1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝340．3，R_t＝2．95min．

実施例41
2−（モルホリン−4−イル）−4−（プロパン−2−イルオキシ）−8−（1H−ピロール−2−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
tert−ブチル2−［2−（モルホリン−4−イル）−4−（プロパン−2−イルオキシ）−1，7−ナフチリジン−8−イル］−1H−ピロール−1−カルボキシレート

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）20mg（0．024mmol）を、8−クロロ−2−（モルホリン−4−イル）−4−（プロパン−2−イルオキシ）−1，7−ナフチリジン75mg（0．24mmol）および［1−（tert−ブトキシカルボニル）−1H−ピロール−2−イル］ボロン酸57mg（0．27mmol）のアセトニトリル2mlおよび炭酸カリウムの2M水溶液2ml中混合物に添加した。混合物を電子レンジ中130℃で10分間攪拌した。冷却後、DCMを添加し、Whatmanフィルタを用いて混合物を濾過した。有機相を濃縮し、残渣をHPLC分離（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物35mg（0．08mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．92（9H），1．37（6H），3．52（4H），3．63（4H），5．05（1H），6．29（1H），6．39（1H），6．76（1H），7．37（1H），7．63（1H），8．20（1H）．
ステップb：
2−（モルホリン−4−イル）−4−（プロパン−2−イルオキシ）−8−（1H−ピロール−2−イル）−1，7−ナフチリジン

TFA7μl（0．096mmol）を、tert−ブチル2−［2−（モルホリン−4−イル）−4−（プロパン−2−イルオキシ）−1，7−ナフチリジン−8−イル］−1H−ピロール−1−カルボキシレート9mg（0．020mmol）のDCM2ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で150分間攪拌した。TFAさらに7μl（0．096mmol）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。TFAさらに23μl（0．32mmol）を添加し、反応混合物を8時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、DCM（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、所望の生成物9mg（0．027mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．50（6H），3．70（4H），3．96（4H），4．80（1H），6．41（2H），7．03（1H），7．48（1H），7．61（1H），8．31（1H），11．53（1H）．

実施例42
4−［3−（S−メチルスルホンイミドイル）プロポキシ］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2，2，2−トリフルオロ−N−［（3−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ⁶−スルファニリデン］アセトアミド

N−［｛3−［（ベンジルオキシ）メトキシ］プロピル｝（メチル）オキシド−λ⁶−スルファニリデン］−2，2，2−トリフルオロアセトアミド1．00g（2．83mmol）およびパラジウム炭（10％）0．75gのエタノール100ml中混合物を水素雰囲気下80℃で90分間攪拌した。パラジウム炭（10％）0．50gを添加し、混合物を水素雰囲気下80℃でさらに3時間攪拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると所望の生成物0．61gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝2．18（2H），3．41（3H），3．61（1H），3．72（1H），3．86（2H）．
ステップb：
2，2，2−トリフルオロ−N−｛メチル［3−（｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）プロピル］オキシド−λ⁶−スルファニリデン｝アセトアミド

ジイソプロピルアゾジカルボキシレート26μl（0．13mmol）のTHF0．1ml中溶液を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−オール50mg（0．13mmol）、粗2，2，2−トリフルオロ−N−［（3−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ⁶−スルファニリデン］アセトアミド28mgおよびトリフェニルホスフィン34mg（0．13mmol）のTHF0．5ml中混合物に滴加し、バッチを室温で6時間攪拌した。トリフェニルホスフィン94mg（0．36mmol）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート71μl（0．36mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。最後に、トリフェニルホスフィン34mg（0．13mmol）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート26μl（0．13mmol）を添加し、混合物を、濃縮する前に6時間攪拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM〜DCM／エタノール15％）によって精製すると、純度約70％の生成物34mgが得られた。
ステップc：
4−［3−（S−メチルスルホンイミドイル）プロポキシ］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

炭酸カリウム39mg（0．29mmol）を、2，2，2−トリフルオロ−N−｛メチル［3−（｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）プロピル］オキシド−λ⁶−スルファニリデン｝アセトアミド（純度約70％）34mgのメタノール1．2ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で90分間攪拌した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、純度約66％の所望の生成物27mgが得られた。
ステップd：
4−［3−（S−メチルスルホンイミドイル）プロポキシ］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

塩化水素の2N水溶液0．06ml（0．12mmol）を、4−［3−（S−メチルスルホンイミドイル）プロポキシ］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン（純度約66％）27mgのメタノール0．25ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物3mg（0．007mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．32（2H），2．99（3H），3．31（2H），3．75（4H），3．80（4H），4．41（2H），6．90（1H），7．38（1H），7．62（1H），7．81（1H），8．35（1H），13．37（1H）．

実施例43
4−エトキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
4−エトキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

炭酸カリウム44mg（0．31mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−オール100mg（0．26mmol）およびヨードエタン21μl（0．26mmol）の無水アセトニトリル（MeCN）6ml中溶液に添加した。懸濁液を85℃で2時間攪拌した。反応の経過をLCMSによって監視した。溶媒を除去し、残っている残渣をさらに精製することなく反応させた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝410．3，R_t＝3．53min．
ステップb：
4−エトキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

水1滴およびトリフルオロ酢酸1ml（13mmol）を、4−エトキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン107mg（0．26mmol）に添加した。1時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。メタノール5mlを残渣に添加した。得られた沈殿固体を濾別し、次いで、乾燥させた。これにより、4−エトキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン25mg（理論値の29％）が黄色固体として得られた。融点173〜175℃。¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δppm）：1．57−1．61（3H），3．70−3．72（4H），3．92−3．95（4H），4．22−4．27（2H），6．41（1H），7．25（2H），7．70（1H），7．75（1H），8．42（1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝326．3，R_t＝2．81min．

実施例44
4−メトキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
4−メトキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

炭酸カリウム44mg（0．31mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−オール100mg（0．26mmol）およびヨウ化メチル32μl（0．26mmol）の無水アセトニトリル6ml中溶液に添加した。懸濁液を85℃で2時間攪拌した。反応の経過をLCMSによって監視した。溶媒を除去し、残っている残渣をさらに精製することなく反応させた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝396．3，R_t＝3．33min．
ステップb：
4−メトキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

水1滴およびトリフルオロ酢酸1ml（13mmol）を、4−メトキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン103mg（0．26mmol）に添加した。10分後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。メタノール5mlを用いて残渣を研和した。得られた沈殿固体を濾別し、次いで、乾燥させた。これにより、4−メトキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン30mg（理論値の35％）が黄色固体として得られた。融点234〜235℃。¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δppm）：3．67−3．69（4H），3．91−3．93（4H），4．01（3H），6．36（1H），7．25（1H），7．68（2H），8．40（1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝312．3，R_t＝2．60min．

実施例45
2−メチル−1−｛［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］オキシ｝プロパン−2−オール
ステップa：
2−メチル−1−（｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）プロパン−2−オール

炭酸カリウム87mg（0．63mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−オール60mg（0．16mmol）および1−クロロ−2−メチルプロパン−2−オール102mg（0．94mmol）のエタノール5．0mlおよび水0．5ml中混合物に添加し、混合物を70℃で20時間攪拌した。1−クロロ−2−メチルプロパン−2−オール51mg（0．47mmol）および炭酸カリウム44mg（0．32mmol）を添加し、混合物を70℃でさらに24時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、DCM（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過および濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物17mg（0．04mmol）が得られた。
ステップb：
2−メチル−1−｛［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］オキシ｝プロパン−2−オール

塩化水素の2N水溶液0．04ml（0．08mmol）を、2−メチル−1−（｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）プロパン−2−オール16mgのメタノール0．2ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、所望の生成物5mg（0．01mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．50（6H），3．72（4H），3．95（4H），4．02（2H），6．45（1H），7．28（1H），7．72（1H），7．73（1H），8．44（1H），

実施例46
2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−（テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ）−1，7−ナフチリジン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−オール（259mg、0．43mmol）、2−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（126mg、0．68mmol）および炭酸セシウム（181mg、0．56mmol）のDMF（1．63ml）中混合物を100℃で1時間、マイクロ波下密閉管中で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、濃HCl水溶液（0．49ml）を添加し、反応物をこの温度で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（10ml）および水（10ml）に溶解した。層を分離し、水層をジクロロメタン（2×10ml）で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をHPLCクロマトグラフィー（酸性条件）によって精製した。標記化合物が4％収率（7mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝1．75−2．15（4H），3．73−3．88（10H），4．25−4．36（3H），6．94（1H），7．39（1H），7．70（1H），7．75（1H），8．36（1H），13．52（1H）．

実施例47
3−｛［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］オキシ｝ジヒドロフラン−2（3H）−オン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−オール（242mg、0．40mmol）、3−ブロモジヒドロフラン−2（3H）−オン（99mg、0．60mmol）および炭酸セシウム（169mg、0．52mmol）のDMF（2ml）中混合物を100℃で1時間、マイクロ波下密閉管中で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、濃HCl水溶液（0．49ml）を添加し、反応物をこの温度で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（10ml）および水（10ml）に溶解した。層を分離し、水層をジクロロメタン（2×10ml）で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をHPLCクロマトグラフィー（酸性条件）によって精製した。標記化合物が4％収率（7mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝2．91−2．95（1H），3．67−3．80（9H），4．36（1H），4．55（1H），5．80（1H），7．08（1H），7．36（1H），7．61（1H），7．70（1H），8．34（1H），13．33（1H）．

実施例48
4−［（3−メチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メトキシ］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−オール（283mg、0．47mmol）、5−（ブロモメチル）−3−メチル−1，2−オキサゾール（123mg、0．70mmol）および炭酸セシウム（197mg、0．61mmol）のDMF（1．78ml）中混合物を100℃で1時間、マイクロ波下密閉管中で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、濃HCl水溶液（0．7ml）を添加し、反応物をこの温度で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（10ml）および水（10ml）に溶解した。層を分離し、水層をジクロロメタン（2×10ml）で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をHPLCクロマトグラフィー（酸性条件）によって精製した。標記化合物が3％収率（6mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝2．27（3H），3．76（8H），5．57（2H），6．65（1H），7．06（1H），7．36（1H），7．61（1H），7．69（1H），8．32（1H），13．35（1H）．

実施例49
4−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メトキシ］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−オール（264mg、0．35mmol）、3−（ブロモメチル）−5−メチル−1，2−オキサゾール（91mg、0．51mmol）および炭酸セシウム（147mg、0．45mmol）のDMF（1．32ml）中混合物を100℃で1時間、マイクロ波下密閉管中で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、濃HCl水溶液（0．51ml）を添加し、反応物をこの温度で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（10ml）および水（10ml）に溶解した。層を分離し、水層をジクロロメタン（2×10ml）で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をHPLCクロマトグラフィー（酸性条件）によって精製した。標記化合物が10mg収量で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝2．46（3H），3．77（8H），5．49（2H），6．52（1H），7．09（1H），7．39（1H），7．62（1H），7．72（1H），8．34（1H），13．38（1H）．

実施例50
4−ベンジルオキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
4−ベンジルオキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

炭酸カリウム44mg（0．31mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−オール100mg（0．26mmol）、臭化ベンジル31μl（0．26mmol）およびヨウ化カリウム4mg（0．024mmol）の無水アセトニトリル（MeCN）6ml中溶液に添加した。懸濁液を85℃で2時間攪拌した。反応の経過をLCMSによって監視した。溶媒を除去し、残っている残渣をクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（12g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］。これにより、4−ベンジルオキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン90mg（理論値の73％）が黄色油として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝472．3，R_t＝3．86min．
ステップb：
4−ベンジルオキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

水1滴およびトリフルオロ酢酸1ml（13mmol）を、4−ベンジルオキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン90mg（0．19mmol）に添加した。10分後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。メタノール5mlを残渣に添加した。得られた沈殿固体を濾別し、次いで、乾燥させた。これにより、4−ベンジルオキシ−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン40mg（理論値の54％）が黄色固体として得られた。融点217〜219℃。¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δppm）：3．69−3．71（t，4H），3．92−3．94（t，4H），5．29（s，2H），6．52（s，1H），7．41−7．51（m，6H），7．70（d，1H），7．79（d，1H），8．42（d，1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝388．3，R_t＝3．23min．

実施例51
4−イソプロポキシ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
4−イソプロポキシ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

炭酸カリウム84mg（0．61mmol）を、2−［（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−オール200mg（0．51mmol）およびヨードプロパン101μl（1．01mmol）の無水アセトニトリル4ml中溶液に添加した。懸濁液を85℃で3時間攪拌した。反応の経過をLCMSによって監視した。溶媒を除去し、残っている残渣をクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（25g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］。これにより、4−イソプロポキシ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン60mg（理論値の27％）が黄色油として得られた。LCMS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝438．4，R_t＝3．73min．
ステップb：
4−イソプロポキシ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

4−イソプロポキシ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン80mg（0．18mmol）をメタノール2mlに溶解し、2N塩酸2ml（4mmol）を添加した。1時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。エタノールを減圧下で留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（25g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］。これにより、4−イソプロポキシ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン45mg（理論値の70％）が黄色固体として得られた。融点75〜77℃。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．38−1．41（3H），1．47−1．49（6H），3．44−3．51（1H），3．65−3．72（1H），3．81−3．91（3H），4．01−4．15（1H），4．30−4．33（1H），4．74−4．79（1H），6．37（1H），7．22（1H），7．67−7．68（1H），7．70−7．72（1H），8．36−8．37（1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝354．4，R_t＝2．92min．

実施例52
tert−ブチル［4−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）ブチル］カルバメート
ステップa：
tert−ブチル［4−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）ブチル］カルバメート

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−オール（0．41g、1．0mmol、1当量）をDMF（12mL）に可溶化した。4−（Boc−アミノ）ブチルブロミド（0．53g、2．1mmol、2当量）およびK₂CO₃（0．72g、5．2mmol、5当量）を混合物に添加した。反応物を室温で16時間攪拌した。懸濁液をEtOAcで希釈し、濾過した。有機相を減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（勾配Hex／EtOAc 9／1〜100％EtOAc）によって精製した。所望の生成物が収率87％（0．52g）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．14−1．24（3H），1．38（9H），1．41−1．69（5H），1．80−1．90（2H），1．99（2H），2．30−2．42（1H），3．03（2H），3．10−3．29（2H），3．40−3．52（1H），3．73（3H），3．91−3．99（1H），4．12（1H），4．27（2H），4．45−4．58（1H），6．01−6．13（1H），6．75（1H），6．84−6．95（2H），7．60（1H），7．75（1H），8．35（1H）．LC−MS（Method 3）：m／z：［M＋H］^＋＝567，R_t＝1．31min．
ステップb：
tert−ブチル［4−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）ブチル］カルバメート

tert−ブチル［4−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）ブチル］カルバメート（20mg、0．035mmol、1当量）をCH₂Cl₂（0．5mL）および水（0．5mL）に可溶化した。酢酸（0．12mL、1．8mmol、50当量）を添加した。2時間後、ギ酸（0．10mL、2．6mmol、75当量）を添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃の添加により中和し、水相をCH₂Cl₂で3回抽出した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配1／1 Hex／EtOAc〜100％EtOAc〜9／1 EtOAc／MeOH）によって精製した。所望の生成物が収率68％（12mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．20−1．30（4H），1．37（9H），1．57−1．67（2H），1．80−1．89（2H），3．03（2H），3．56（1H），3．71（1H），3．83（1H），4．05（1H），4．15（1H），4．27（2H），4．56−4．65（1H），6．81（1H），6．89（1H），7．37（1H），7．60（1H），7．71（1H），8．32（1H），13．37（1H）．LC−MS（Method 3）：m／z：［M＋H］^＋＝483，R_t＝0．98min．

実施例53
4−メトキシ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
8−クロロ−4−メトキシ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン

炭酸カリウム320mg（2．32mmol）を、8−クロロ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン−4−オール540mg（1．93mmol）およびヨードメタン144μl（2．32mmol）のアセトニトリル10ml中溶液に添加した。懸濁液を80℃で5時間攪拌した。後処理のために、水20mlを混合物に添加した。水相をそれぞれジクロロメタン30mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［Puri−Flash、シリカゲル60（25g、30μm）；酢酸エチル（200ml）］によって分離した。これにより、8−クロロ−4−メトキシ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン270mg（48％）が黄色油として得られた。LCMS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝294．3，R_t＝3．43min．
ステップb：
4−メトキシ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1）145mg（0．18mmol）および炭酸セシウム1．15g（3．54mmol）を、8−クロロ−4−メトキシ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−［1，7］ナフチリジン260mg（0．89mmol）および1−（テトラヒドロピラン−2−イル）−5−（4，4，5，5−テトラメチル−［1，3，2］ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール369mg（1．33mmol）の無水1，4−ジオキサン12ml中懸濁液に添加した。反応混合物を95℃で6時間攪拌した。茶色反応溶液をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル60（30g）；酢酸エチル（200ml）］を介して精製した。このようにして、4−メトキシ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン360mg（理論値の99％）を黄色固体として単離した。LCMS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝410．3，R_t＝3．46min．
ステップc：
4−メトキシ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

4−イソプロポキシ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］−ナフチリジン360mg（0．88mmol）をメタノール10mlに溶解し、2N塩酸2ml（4mmol）を添加した。1時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。メタノールを減圧下で留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。酢酸エチル5mlを残渣に添加した。得られた沈殿固体を濾別し、乾燥させた。これにより、4−メトキシ−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン120mg（理論値の42％）およびわずかに汚染された生成物100mg（理論値の35％）がベージュ色固体として得られた。融点193〜195℃。¹H NMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝1．27−1．29（3H），3．31−3．32（1H），3．56−3．57（1H），3．70−3．73（1H），3．82−3．85（1H），3．85−4．06（1H），4．04（3H），4．15−4．17（1H），4．61−4．63（1H），6．82（1H），7．37（1H），7．61（1H），7．70−7．71（1H），8．32−8．33（1H），13．36（1H）．

実施例54
tert−ブチル［3−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）プロピル］カルバメート
ステップa：
tert−ブチル［3−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）プロピル］カルバメート

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−オール（0．37g、0．93mmol、1当量）をDMF（6mL）に可溶化した。N−Boc−3−クロロプロピルアミン（0．36g、1．9mmol、2当量）およびK₂CO₃（0．64g、4．7mmol、5当量）を混合物に添加した。反応物を120℃で16時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、固体をCH₂Cl₂で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（勾配100％ヘキサン〜100％EtOAc）によって精製した。所望の生成物が収率70％（0．36g）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．13−1．23（3H），1．36（9H），1．40−1．64（3H），1．89−2．04（4H），2．30−2．41（1H），3．10−3．29（4H），3．40−3．51（1H），3．57−3．79（3H），3．92−3．99（1H），4．07−4．17（1H），4．27（2H），4．45−4．58（1H），6．01−6．13（1H），6．71−6．77（1H），6．88−6．98（2H），7．60（1H），7．77（1H），8．36（1H）．LC−MS（Method 3）：m／z：［M＋H］^＋＝553R_t＝1．23min．
ステップb：
tert−ブチル［3−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）プロピル］カルバメート

tert−ブチル［3−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）プロピル］カルバメート（20mg、0．036mmol、1当量）をCH₂Cl₂（0．5mL）および水（0．5mL）に可溶化した。ギ酸（0．10mL、2．7mmol、75当量）を添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃の添加により中和し、水相をCH₂Cl₂で3回抽出した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。所望の生成物をさらに精製することなく86％収率（15mg）で得た。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．26（3H），1．36（9H），1．93−2．02（2H），3．18（2H），3．25−3．30（1H），3．55（1H），3．70（1H），3．82（1H），4．05（1H），4．15（1H），4．27（2H），4．55−4．63（1H），6．80（1H），6．95（1H），7．37（1H），7．61（1H），7．73（1H），8．33（1H），13．37（1H）．LC−MS（Method 3）：m／z：［M＋H］^＋＝469，R_t＝0．96min．

実施例55
2−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）エタンアミン

tert−ブチル［2−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）エチル］カルバメート（0．36g、0．67mmol、1当量）をCH₂Cl₂（4．3mL）に可溶化し、トリフルオロ酢酸（2．6mL、33mmol、50当量）を添加した。反応物を室温で16時間攪拌し、飽和NaHCO₃でクエンチした。水相をEtOAcで3回抽出し、有機相をH₂Oおよび飽和NaClで洗浄した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配hex／EtOAc：7／3〜100％EtOAc〜EtOAc／EtOH：9／1）によって精製した。合わせた分画を濃縮し、EtOHを添加した。懸濁液を濾過し、固体を減圧下で乾燥させた。所望の生成物が収率11％（26mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．26（3H），3．24−3．31（1H），3．55（1H），3．67−3．78（3H），3．83（1H），4．05（1H），4．17（1H），4．32−4．41（3H），4．57−4．67（1H），6．85（1H），7．37（1H），7．60（1H），7．75（1H），8．33（1H），9．77（1H），13．37（1H）．

実施例56
tert−ブチル［2−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）エチル］カルバメート
ステップa：
tert−ブチル［2−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）エチル］カルバメート

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−オール（0．40g、1．0mmol、1当量）をDMF（10mL）に可溶化した。K₂CO₃（0．70g、5．0mmol、2当量）およびtert−ブチル（2−ブロモエチル）カルバメート（0．45g、2．0mmol、2当量）を順次添加した。反応物を室温で16時間攪拌した。次いで、反応物をEtOAcで希釈し、懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配Hex／EtOAc：8／2〜hex／EtOAc 1／9）によって精製した。所望の生成物が収率84％（0．46g）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．19（3H），1．32−1．49（11H），1．49−1．64（1H），1．89−2．04（2H），2．30−2．40（1H），3．10−3．30（2H），3．40−3．51（3H），3．73（3H），3．90−3．99（1H），4．09−4．18（1H），4．19−4．23（2H），4．47−4．59（1H），6．01−6．13（1H），6．78（1H），6．92（1H），7．21（1H），7．60（1H），7．88（1H），8．34（1H）．LC−MS（Method 3）：m／z：［M＋H］^＋＝539，R_t＝1．23min．
ステップb：
tert−ブチル［2−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）エチル］カルバメート

tert−ブチル［2−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）エチル］カルバメート（0．10g、0．19mmol、1当量）をCH₂Cl₂（1．2mL）に可溶化し、トリフルオロ酢酸（0．29mL、3．7mmol、20当量）を添加した。反応物を室温で1時間攪拌し、飽和NaHCO₃でクエンチした。懸濁液を濾過し、固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配hex／EtOAc：1／1〜100％EtOAc〜100％EtOH）によって精製した。所望の生成物が収率28％（24mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．26（3H），1．39（9H），3．24−3．30（1H），3．46（2H），3．52−3．62（1H），3．70（1H），3．82（1H），3．99−4．09（1H），4．17（1H），4．22（2H），4．61（1H），6．84（1H），7．21（1H），7．37（1H），7．60（1H），7．83（1H），8．31（1H），13．36（1H）．

実施例57
4−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）ブタン−1−アミン

tert−ブチル［4−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）ブチル］カルバメート（0．10g、0．18mmol、1当量）をCH₂Cl₂（1．1mL）に可溶化し、TFA（0．27mL、3．5mmol、20当量）を添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、飽和NaHCO₃でクエンチした。懸濁液を濾過し、固体を減圧下で乾燥させた。所望の生成物をさらに精製することなく定量的収率で得た。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．27（3H），1．73−1．84（2H），1．88−1．98（2H），2．86−2．95（2H），3．56（1H），3．71（1H），3．84（1H），4．02−4．10（1H），4．15（1H），4．30（2H），4．61（1H），6．82（1H），7．37（1H），7．57（1H），7．61（2H），7．71（1H），8．33（1H），13．36（1H）．

実施例58
2−［（3R，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］−4−イソプロポキシ−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

8−クロロ−2−［（3R，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］−4−イソプロポキシ−1，7−ナフチリジン（0．10g、0．28mmol、1当量）をDME（3mL）に可溶化した。1−（2−テトラヒドロピラニル）−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル（0．24g、0．84mmol、3当量）、K₂CO₃（0．11g、0．84mmol、3当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（20mg、0．030mmol、0．1当量）およびH₂O（1．5mL）を順次添加した。反応物をマイクロ波照射下130℃で10分間加熱した。粗反応混合物を、ケイ素フィルタを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物を分取HPLC（H₂O（HCOOH）／CH₃CN：50：50〜30：70）によって精製した。精製した生成物を減圧下で濃縮し、CH₂Cl₂に可溶化し、飽和NaHCO₃で2回洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、減圧下で濃縮した。所望の生成物が固体として収率54％（56mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．37（6H），1．41（6H），3．69（2H），3．88（2H），4．50（2H），5．07（1H），6．70（1H），7．36（1H），7．60（1H），7．69（1H），8．29（1H），13．38（1H）．

実施例59
2−［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］−4−イソプロポキシ−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

8−クロロ−2−［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］−4−イソプロポキシ−1，7−ナフチリジン（40mg、0．12mmol、1当量）、1−（2−テトラヒドロピラニル）−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル（50mg、0．18mmol、1．5当量）、K₂CO₃（H₂O中2M、0．18mL、0．36mmol、3当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（8．5mg、0．011mmol、0．1当量）をDME（1．1mL）に順次添加した。反応物をマイクロ波照射下130℃で10分間加熱した。反応混合物を、ケイ素フィルタを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物を分取HPLC（H₂O（HCOOH）／CH₃CN：48：52〜68：32）によって精製した。所望の生成物が収率20％（9．8mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．26（6H），1．41（6H），3．67（2H），4．11（2H），4．22−4．31（2H），4．99−5．09（1H），6．83（1H），7．44（1H），7．61（1H），7．73（1H），8．36（1H），13．28−13．56（1H）．

実施例60
2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−1，7−ナフチリジン

4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン75mg（0．20mmol）をメタノール50mlに溶解し、パラジウム／炭素（10％）50mgを添加し、混合物を2barの室温で3時間水素化した。次いで、反応溶液をCeliteを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノールを用いて研和し、固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。これにより、2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−1，7−ナフチリジンが30mg収量（理論値の40％）で得られた。融点303〜304℃。¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．76（2H），1．89（2H），3．53（1H），3．63（2H），3．77（8H），4．01（2H），7．36（2H），7．61（1H），7．88（1H），8．38（1H），13．33（1H）．

実施例61
2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン塩酸塩
ステップa：
2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）40mg（0．05mmol）および炭酸セシウム635mg（1．95mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート250mg（0．49mmol）および3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル205mg（0．97mmol）の無水ジオキサン5．0ml中懸濁液に添加した。反応混合物を110℃で4時間攪拌した。混合物を後処理することなく直接クロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（25g、30μm）；酢酸エチル（100ml）］。これにより、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン30mg（理論値の17％）が無色油として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝366．3，R_t＝3．09min．
ステップb：
2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

水1滴およびトリフルオロ酢酸0．5ml（6．5mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン30mg（0．08mmol）に添加した。1時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。トリフルオロ酢酸を減圧下で留去し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて残っている残渣をpH7に調整した。水相をそれぞれジクロロメタン20mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（12g、30μm）；クロロホルム（100ml）］。これにより、2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン20mg（理論値の87％）が黄色固体として得られた。後者はまだ不純であったので、対応する塩酸塩を調製した。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝282．3，R_t＝2．42min．
ステップc：
2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン塩酸塩

2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン20mg（0．07mmol）を2−ブタノール3．0mlに溶解し、トリメチルクロロシラン28μl（0．21mmol）を添加した。反応溶液を室温で1時間攪拌した。沈殿した固体を濾別し、次いで、乾燥させた。これにより、2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン塩酸塩17mg（理論値の75％）が黄色固体として得られた。融点151〜153℃。¹H NMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝3．80−3．85（8H），7．61−7．62（1H），7．89−7．91（1H），8．11−8．13（2H），8．33−8．34（1H），8．41−8．43（1H）．

実施例62
4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
メチル3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−クロロイソニコチネート

アルゴン下および室温で、ジ−tert−ブチルジカルボネート1．92g（8．7mmol）および4−ジメチルアミノピリジン244mg（2mmol）を、メチル3−アミノ−2−クロロイソニコチネート1．49g（8mmol）の無水テトラヒドロフラン20ml中溶液に添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。後処理のために、反応混合物を、2N塩酸を用いてpH7に調整した。得られた沈殿固体を吸引しながら濾別し、水10mlで洗浄した。このようにして、メチル3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−クロロイソニコチネートが1．2g収量（理論値の52％）で無色固体として得られた。この固体は生成物と二重Boc保護化合物の混合物であった。混合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
1−（3−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル）−3−モルホリン−4−イル−プロパン−1，3−ジオン

アルゴン下および室温で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド6．76ml（6．76mmol）を、N−アセチルモルホリン484μl（4．19mmol）およびメチル3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−クロロイソニコチネート1．2g（4．2mmol）の無水テトラヒドロフラン10ml中溶液に滴加した。混合物を室温で6時間攪拌した。後処理のために、反応混合物を、2N塩酸を用いてpH＝1に調整し、室温で16時間攪拌した。LCが保護基の完全な除去を示した。混合物をそれぞれジクロロメタン50mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。このようにして、1−（3−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル）−3−モルホリン−4−イル−プロパン−1，3−ジオンが680mg収量（理論値の57％）で黄色固体として得られた。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝3．49−3．52（2H），3．64−3．74（6H），4．08（s，2H），6．73（s，2H），7．57（d，1H），7．75（d，1H）．
ステップc：
1−｛3−アミノ−2−［2−（4−メトキシベンジル）−2H−ピラゾール−3−イル］ピリジン−4−イル｝−3−（モルホリン−4−イル）プロパン−1，3−ジオン

アルゴン下で、ジオキサン2．5ml中1−（4−メトキシベンジル）−5−（4，4，5，5−テトラメチル−［1，3，2］ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール207mg（0．66mmol）、炭酸セシウム195mg（0．6mmol）、1−（3−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル）−3−モルホリン−4−イル−プロパン−1，3−ジオン95mg（0．33mmol）および［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）とジクロロメタンの錯体（1：1）20mg（0．02mmol）を100℃で2時間マイクロ波容器中で攪拌した。後処理なしで、残渣をカラムクロマトグラフィー［Puriflashシリカゲル60（25g、30μm）；酢酸エチル／メタノール1：1、（200ml）］によって精製した。このようにして、1−｛3−アミノ−2−［2−（4−メトキシベンジル）−2H−ピラゾール−3−イル］ピリジン−4−イル｝−3−（モルホリン−4−イル）プロパン−1，3−ジオンが38mg収量（理論値の26％）で淡黄色油として得られた。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝3．48−3．51（2H），3．64−3．68（6H），4．09（2H），5．37（2H），6．43（2H），6．55（1H），6．69−6．73（2H），6．95−6．97（2H），7．58−7．62（2H），8．09（1H）．
ステップd：
4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

アルゴン下で、1−｛3−アミノ−2−［2−（4−メトキシベンジル）−2H−ピラゾール−3−イル］ピリジン−4−イル｝−3−（モルホリン−4−イル）プロパン−1，3−ジオン45mg（0．1mmol）およびオキシ塩化リン500μl（5．36mmol）を120℃で3時間攪拌した。後処理なしで、残渣をカラムクロマトグラフィー［Puriflashシリカゲル60（12g、30μm）；酢酸エチル／メタノール1：1、（100ml）］によって精製した。このようにして、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジンが25mg収量（理論値の79％）で黄色固体として得られた。¹H NMR（400MHz，DMSO）：δ［ppm］＝3．69−3．79（8H），7．36（1H），7．64（1H），7．78（1H），7．85（1H），8．45（1H）．LCMS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝316．3，R_t＝3．0min．

実施例63
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（メチルスルファニル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

4−クロロ−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン（50mg、0．12mmol、1当量）をDMF（3mL）に可溶化した。ナトリウムメタンチオラート（8．5mg、0．12mmol、1当量）を添加し、反応物を50℃で2時間攪拌した。飽和NH₄Clを混合物に添加し、水相をCH₂Cl₂で3回抽出した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗製混合物を分取HPLC（H₂O（HCOOH）／CH₃CN：56：44〜36：64）によって精製した。所望の生成物が収率75％で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．28（3H），2．69（3H），3．34（1H），3．56（1H），3．71（1H），3．83（1H），4．05（1H），4．17（1H），4．61−4．68（1H），7．08（1H），7．37（1H），7．61（1H），7．66（1H），8．36（1H），13．36（br．s，1H）．

実施例64
N−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝−1，4λ⁴−オキサチアン−4−イミン−4−オキシド
ステップa：
N−（2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イル）−1，4λ⁴−オキサチアン−4−イミン−4−オキシド

アルゴン下で、4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン8mg（0．014mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）7mg（0．007mmol）を、2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．142mmol）、1，4λ⁴−オキサチアン−4−イミン−4−オキシド25mg（0．19mmol）および炭酸セシウム69mg（0．21mmol）のトルエン0．67ml中混合物に添加した。混合物を110℃で3時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル／THFで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物113mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップb：
N−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝−1，4λ⁴−オキサチアン−4−イミン−4−オキシド

塩化水素の2N水溶液0．25ml（0．51mmol）を、粗N−（2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イル）−1，4λ⁴−オキサチアン−4−イミン−4−オキシド113mgのメタノール1．0ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物23mg（0．05mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．43（3H），3．43（2H），3．51（1H），3．61（2H），3．70（1H），3．85（1H），3．92（2H），4．14（3H），4．30（2H），4．38（1H），6．97（1H），7．26（1H），7．72（1H），7．89（1H），8．43（1H）．

実施例65
4−｛［ジメチル（オキシド）−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−｛［ジメチル（オキシド）−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

アルゴン下で、4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン11mg（0．019mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）9mg（0．010mmol）を、2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．20mmol）、S，S−ジメチルスルホキシイミン24mg（0．26mmol）および炭酸セシウム95mg（0．29mmol）のトルエン0．92ml中混合物に添加した。混合物を110℃で3時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル／THFで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物136mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップb：
4−｛［ジメチル（オキシド）−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

塩化水素の2N水溶液0．34ml（0．68mmol）を、粗4−｛［ジメチル（オキシド）−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン135mgのメタノール1．4ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物23mg（0．06mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝3．39（6H），3．70（4H），3．94（4H），6．93（1H），7．25（1H），7．72（1H），7．82（1H），8．43（1H）．

実施例66
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（ピペラジン−1−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（ピペラジン−1−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

アルゴン下で、2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．14mmol）およびピペラジン42mg（0．48mmol）のアセトニトリル0．21ml中混合物を70℃で90分間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物91mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップb：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（ピペラジン−1−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

塩化水素の2N水溶液0．30ml（0．60mmol）を、粗2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（ピペラジン−1−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン120mgのメタノール1．2ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物27mg（0．07mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．44（3H），3．21（8H），3．54（1H），3．73（1H），3．87（1H），3．95（2H），4．18（1H），4．40（1H），6．56（1H），7．27（1H），7．57（1H），7．71（1H），8．40（1H）．

実施例67
4−イソプロポキシ−2−（（S）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン
ステップa：
4−イソプロポキシ−2−（（S）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン

炭酸カリウム96mg（0．69mmol）を、2−［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（2−テトラヒドロピラン−2−イルピラゾール−3−イル）−1，7−ナフチリジン−4−オール380mg（0．58mmol）および2−ヨードプロパン0．12ml（1．15mmol）のアセトニトリル20ml中溶液に添加した。懸濁液をマイクロ波容器中70℃で16時間攪拌した。減圧下で、混合物を濃縮乾固した。残渣を水50mlに溶解し、それぞれジクロロメタン50mlで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた［シリカゲル60（40g、50μm）；酢酸エチル100％］。4−イソプロポキシ−2−（（S）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン139mg（理論値の55％）がベージュ色固体として得られた。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．30（3H），1．48（m，1H），1．49（6H），1．56−1．77（2H），2．02−2．10（2H），2．52（1H），3．27（1H），3．44（1H），3．57（1H）；3．70−3．82（2H），3．93−4．16（3H），4．35（1H），4．78（1H），6．02（1H），6．32（1H）；6．94（1H），7．67（1H），7．78（1H），6．39（1H）．LC−MS（method 1）：R_t＝3．75min；MS（ESI／APCIpos）m／z＝438．3［M＋H］^＋．
ステップb：
4−イソプロポキシ−2−（（S）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン

（3S）−4−［4−イソプロポキシ−8−（2−テトラヒドロピラン−2−イルピラゾール−3−イル）−1，7−ナフチリジン−2−イル］−3−メチルモルホリン127mg（0．29mmol）をメタノール10mlに溶解し、2N塩酸1．5ml（3mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。1時間後、LC／MSが保護基の完全な除去を示した。メタノールを減圧下で除去した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（pH＝7）を残渣に添加した。水相をそれぞれジクロロメタン10mlで5回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で、濃縮乾固した。これにより、4−イソプロポキシ−2−（（S）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−［1，7］ナフチリジン89mg（理論値の87％）が黄色固体として得られた。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．41（3H），1．50（6H），3．50（1H），3．70（1H），3．85（1H），3．90（1H），3．92（1H），4．15（1H），4．34（1H），4．80（1H），6．39（1H），7．24（1H），7．69（1H），7．73（1H），8．39（1H），13．18（1H）．¹³C NMR（101MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝13．4，21．6，21．7，40．8，48．9，66．8，71．0，71．7，91．9，105．7，114．3，123．4，139．9，140．0，140．8，143．2，143．9，158．9，161．0．LC−MS（method 1）：R_t＝2．90min；MS（ESI／APCIpos）m／z＝354．3［M＋H］^＋．

実施例68
2−（モルホリン−4−イル）−4−（プロパン−2−イルオキシ）−8−（1H−ピロール−3−イル）−1，7−ナフチリジン

アルゴン下で、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）13mg（0．016mmol）を、8−クロロ−2−（モルホリン−4−イル）−4−（プロパン−2−イルオキシ）−1，7−ナフチリジン50mg（0．16mmol）および3−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピロール34mg（0．18mmol）のアセトニトリル1．5mlおよび炭酸カリウムの2M水溶液1．5ml中混合物に添加した。混合物を電子レンジ中130℃で10分間攪拌した。冷却後、DCMを添加し、Whatmanフィルタを用いて混合物を濾過した。有機相を濃縮し、残渣を分取HPLC分離（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物5mg（0．01mmol）が得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．38（6H），3．67（4H），3．78（4H），5．02（1H），6．78（2H），6．98（1H），7．44（1H），8．07（1H），8．17（1H），10．94（1H）．

実施例69
4−（1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、（1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル）ボロン酸53mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．02mmol）および炭酸カリウム65mg（0．47mmol）のMeCN 2mlおよび水1ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン104mgのメタノール2mlおよび2N塩酸0．2ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物11mg（0．03mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．22（3H），1．30（3H），3．35−3．40（1H），3．58（1H），3．72（1H），3．82（1H），3．99（2H），4．03−4．09（1H），4．23（1H），4．64（1H），6．55（1H），7．19（1H），7．44（1H），7．58（1H），7．65（1H），7．70（1H），8．35（1H），13．45（1H）．

実施例70
4−（1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、1−メチル−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−イミダゾール79mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．02mmol）および炭酸カリウム65mg（0．47mmol）のMeCN 2mlおよび水1ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン99mgのメタノール2mlおよび2N塩酸0．2ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物5mg（0．01mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．30（3H），3．50−3．65（4H），3．72（1H），3．83（1H），4．06（1H），4．23（1H），4．54−4．71（1H），7．24（1H），7．43（2H），7．51（1H），7．65（1H），7．93（1H），8．36（1H），13．43（1H）．

実施例71
2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］アニリン
ステップa：
2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝アニリン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、（2−アミノフェニル）ボロン酸52mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．02mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン1．4ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］アニリン

ステップaからの粗2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝アニリン163mgのメタノール7．8mlおよび2N塩酸0．35ml中溶液を室温で90分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液2mlで処理し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物17mg（0．04mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．31（3H），3．45−3．64（1H），3．71（1H），3．82（1H），3．91−4．12（1H），4．21（1H），4．61（1H），4．84（2H），6．70（1H），6．82（1H），7．02（1H），7．08−7．27（2H），7．35（1H），7．44（1H），7．64（1H），8．28（1H），13．28（1H）．

実施例72
4−（2，3−ジフルオロフェニル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（2，3−ジフルオロフェニル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、（2，3−ジフルオロフェニル）ボロン酸60mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．02mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン1．4ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（2，3−ジフルオロフェニル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（2，3−ジフルオロフェニル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン133mgのメタノール6．1mlおよび2N塩酸0．27ml中溶液を室温で90分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液2mlで処理し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物20mg（0．05mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．31（3H），3．39（1H），3．58（1H），3．72（1H），3．83（1H），4．05（1H），4．23（1H），4．64（1H），7．22（1H），7．35−7．52（3H），7．52−7．75（4H），8．33（1H），13．09（1H）．

実施例73
4−［2−メチル−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［2−メチル−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．14mmol）、2−メチル−6−（メチルスルホニル）−3−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン84mg（0．28mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）12mg（0．014mmol）および炭酸セシウム185mg（0．57mmol）のジオキサン1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−［2−メチル−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−［2−メチル−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン152mgのメタノール1．3mlおよび2N塩酸0．3ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液2mlで処理し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物36mg（0．08mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．29（3H），2．36（3H），3．33−3．44（4H），3．46−3．63（1H），3．66−3．76（1H），3．76−3．88（1H），4．04（1H），4．21（1H），4．55−4．64（1H），6．99（1H），7．43（1H），7．51−7．61（1H），7．64（1H），7．97−8．15（2H），8．29（1H），13．41（1H）．

実施例74
4−［2−フルオロ−4−（メチルスルホニル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［2−フルオロ−4−（メチルスルファニル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．28mmol）、［2−フルオロ−4−（メチルスルファニル）フェニル］ボロン酸106mg（0．57mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）23mg（0．028mmol）および炭酸セシウム371mg（1．14mmol）のジオキサン2．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で150分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配Hex／EtOAc9／1〜100％EtOAc）によって精製すると、所望の生成物96mg（0．18mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．21（3H），1．35−1．56（3H），1．87−2．08（2H），2．29−2．43（1H），2．58（3H），3．08−3．26（2H），3．39−3．58（1H），3．58−3．66（1H），3．66−3．79（2H），3．95（1H），4．16（1H），4．47−4．58（1H），6．10（1H），6．94（1H），7．23（1H），7．26−7．32（1H），7．35（1H），7．43（1H），7．48（1H），7．62（1H），8．34（1H）．
ステップb：
4−［2−フルオロ−4−（メチルスルホニル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

TPAP2．7mg（0．009mmol）および4−メチルモルホリンN−オキシド20．7mg（0．18mmol）を、0℃で4−［2−フルオロ−4−（メチルスルファニル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン92mg（0．18mmol）のDCM2mlおよびMeCN2ml中攪拌溶液に添加した。4時間後、TPAPさらに2．7mg（0．009mmol）を添加し、氷浴を除去した。室温で14時間後、さらなるTPAP2．7mg（0．009mmol）および4−メチルモルホリンN−オキシド20．7mg（0．18mmol）を添加し、混合物を室温で攪拌した。室温で18時間後、さらなるTPAP2．7mg（0．009mmol）および4−メチルモルホリンN−オキシド20．7mg（0．18mmol）を添加し、混合物を室温で攪拌した。室温で16時間後、さらなるTPAP2．7mg（0．009mmol）および4−メチルモルホリンN−オキシド20．7mg（0．18mmol）を添加し、混合物を室温で攪拌した。反応物を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップc：
4−［2−フルオロ−4−（メチルスルホニル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップbからの粗4−［2−フルオロ−4−（メチルスルホニル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン134mgのメタノール5．4mlおよび2N塩酸0．25ml中溶液を室温で90分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液10mlで処理し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物23mg（0．05mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．30（3H），3．33−3．42（4H），3．50−3．61（1H），3．66−3．76（1H），3．81（1H），3．95−4．09（1H），4．21（1H），4．54−4．71（1H），7．15（1H），7．42（1H），7．56−7．70（2H），7．87（1H），7．98（1H），8．03（1H），8．31（1H），13．40（1H）．

実施例75
4−フルオロ−2−［2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］アニリン
ステップa：
4−フルオロ−2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝アニリン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、（2−アミノ−5−フルオロフェニル）ボロン酸58mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸カリウム65mg（0．47mmol）のMeCN 2．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−フルオロ−2−［2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］アニリン

ステップaからの粗4−フルオロ−2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝アニリン59mgのメタノール3．0mlおよび2N塩酸0．12ml中溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物22mg（0．05mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．31（3H），3．57（1H），3．65−3．76（1H），3．76−3．88（1H），4．05（1H），4．22（1H），4．62（1H），4．74（2H），6．81（1H），6．94（1H），7．07（1H），7．14（1H），7．39（1H），7．44（1H），7．59−7．73（m，1H），8．29（1H），13．42（1H）．

実施例76
4−（1−ベンジル−1H−イミダゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（1−ベンジル−1H−イミダゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、1−ベンジル−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−イミダゾール53mg（0．19mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）の懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で90分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（1−ベンジル−1H−イミダゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（1−ベンジル−1H−イミダゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン170mgのメタノール3．0mlおよび2N塩酸0．32ml中溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物5mg（0．01mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．17（3H），3．22（1H），3．51（1H），3．65（1H），3．76（1H），3．90−4．07（2H），4．32（1H），5．24（2H），6．86（2H），7．11−7．24（4H），7．26（1H），7．34（1H），7．38（1H），7．63（1H），8．13（1H），8．29（1H），13．40（1H）．

実施例77
4−（2−フルオロフェニル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（2−フルオロフェニル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、（2−フルオロフェニル）ボロン酸53mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．02mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン1．4ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（2−フルオロフェニル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの4−（2−フルオロフェニル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン126mgのメタノール6mlおよび2N塩酸0．27ml中溶液を室温で90分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液2mlで処理し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物16mg（0．04mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．31（3H），3．39（1H），3．58（1H），3．64−3．77（1H），3．82（1H），4．05（1H），4．23（1H），4．65（1H），7．15（1H），7．39−7．69（7H），8．32（1H），13．33（1H）．

実施例78
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（2−メチル−1，3−チアゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（2−メチル−1，3−チアゾール−5−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、2−メチル−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1，3−チアゾール85mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸カリウム105mg（0．76mmol）のMeCN 2．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（2−メチル−1，3−チアゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（2−メチル−1，3−チアゾール−5−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン183mgのメタノール1．8mlおよび2N塩酸0．44ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物14mg（0．04mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．30（3H），2．79（3H），3．57（1H），3．71（1H），3．83（1H），4．05（1H），4．21（1H），4．56−4．71（1H），7．40（1H），7．55（1H），7．65（1H），7．73（1H），8．07（1H），8．39（1H），13．41（1H）．

実施例79
4−［4−メチル−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［4−メチル−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．14mmol）、4−メチル−2−（メチルスルホニル）−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン84mg（0．28mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）11mg（0．014mmol）および炭酸セシウム185mg（0．56mmol）のジオキサン1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−［4−メチル−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの4−［4−メチル−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン152mgのメタノール1．3mlおよび2N塩酸0．32ml中溶液を室温で60分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液2mlで処理し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物33mg（0．07mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．30（3H），2．23（3H），3．35（4H），3．57（1H），3．65−3．76（1H），3．76−3．89（1H），4．04（1H），4．14−4．32（1H），4．60（1H），6．98（1H），7．43（1H），7．57（1H），7．64（1H），8．17（1H），8．28（1H），8．68（1H），13．41（1H）．

実施例80
4−（1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、（1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル）ボロン酸57mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン1．4ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で1時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン96mgのメタノール5．0mlおよび2N塩酸0．20ml中溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液2mlで処理し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物6mg（0．02mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．74−0．83（2H），0．91−1．02（2H），1．30（3H），3．39（1H），3．52−3．64（2H），3．73（1H），3．83（1H），4．06（1H），4．23（1H），4．60−4．71（1H），6．59（1H），7．28（1H），7．43（1H），7．53−7．79（3H），8．36（1H），13．01（1H）．

実施例81
4−［2−フルオロ−4−（ピペラジン−1−イル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［2−フルオロ−4−（ピペラジン−1−イル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、［2−フルオロ−4−（ピペラジン−1−イル）フェニル］ボロン酸85mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸カリウム65mg（0．47mmol）のMeCN 2．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−［2−フルオロ−4−（ピペラジン−1−イル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−［2−フルオロ−4−（ピペラジン−1−イル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン106mgのメタノール3．0mlおよび2N塩酸0．38ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物20mg（0．04mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．29（3H），2．78−3．01（m，4H），3．20−3．43（m，5H），3．57（1H），3．72（1H），3．82（1H），4．04（1H），4．20（1H），4．62（1H），6．81−7．03（2H），7．25（1H），7．30−7．49（3H），7．65（1H），8．25（1H），8．32（1H）．

実施例82
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．28mmol）および1−（メチルスルホニル）ピペラジン159mg（0．97mmol）のMeCN0．42ml中混合物をアルゴン下70℃で8時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよびTHFで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン267mgのメタノール2．3mlおよび2N塩酸0．57ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル／THF（1：1）（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物55mg（0．12mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．27（3H），3．00（3H），3．18−3．31（5H），3．38−3．49（4H），3．55（1H），3．70（1H），3．83（1H），4．05（1H），4．13（1H），4．53−4．64（1H），6．84（1H），7．35（1H），7．53−7．71（2H），8．33（1H），13．21（1H）．

実施例83
N−（2，2−ジメチルプロピル）−N−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−アミン
ステップa：
N−（2，2−ジメチルプロピル）−N−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−アミン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．28mmol）およびN，2，2−トリメチルプロパン−1−アミン98mg（0．97mmol）のMeCN0．42ml中混合物をアルゴン下70℃で7時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよびTHFで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
N−（2，2−ジメチルプロピル）−N−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−アミン

ステップaからの粗N−（2，2−ジメチルプロピル）−N−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−アミン205mgのメタノール2．0mlおよび2N塩酸0．50ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル／THF（1：1）（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物47mg（0．12mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．90（9H），1．23（3H），3．09（3H），3．16−3．31（2H），3．36−3．42（1H），3．56（1H），3．63−3．78（1H），3．82（1H），3．92−4．18（2H），4．49−4．61（1H），6．99（1H），7．34（1H），7．60（1H），7．73（1H），8．30（1H），13．36（1H）．

実施例84
（1−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピペリジン−4−イル）メタノール
ステップa：
（1−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピペリジン−4−イル）メタノール

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．28mmol）およびピペリジン−4−イルメタノール111mg（0．97mmol）のMeCN0．42ml中混合物をアルゴン下70℃で3時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよびTHFで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
（1−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピペリジン−4−イル）メタノール

ステップaからの粗（1−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピペリジン−4−イル）メタノール345mgのメタノール3．2mlおよび2N塩酸0．81ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル／THF（1：1）（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物37mg（0．09mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．26（3H），1．38−1．55（2H），1．55−1．71（1H），1．76−1．96（2H），2．71−2．93（2H），3．22−3．31（1H），3．36−3．43（2H），3．43−3．61（3H），3．70（1H），3．82（1H），4．03（1H），4．11（1H），4．51−4．62（2H），6．74（1H），7．34（1H），7．56（1H），7．61（1H），8．31（1H），13．33（1H）．

実施例85
N−シクロプロピル−N−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−アミン
ステップa：
N−シクロプロピル−N−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−アミン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．28mmol）およびN−メチルシクロプロパンアミン69mg（0．97mmol）のMeCN0．42ml中混合物をアルゴン下70℃で7時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよびTHFで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
N−シクロプロピル−N−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−アミン

ステップaからの粗N−シクロプロピル−N−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−アミン188mgのメタノール1．9mlおよび2N塩酸0．48ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル／THF（1：1）（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物45mg（0．12mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．34−0．56（2H），0．75−0．89（2H），1．27（3H），2．78−2．89（1H），3．08（3H），3．23−3．32（1H），3．56（1H），3．66−3．76（1H），3．83（1H），3．99−4．14（2H），4．46−4．58（1H），6．86（1H），7．33（1H），7．60（1H），7．65（1H），8．25（1H），13．36（1H）．

実施例86
4−（5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．28mmol）および5，6，7，8−テトラヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン119mg（0．97mmol）のMeCN0．42ml中混合物をアルゴン下70℃で48時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよびTHFで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン106mgのメタノール5．0mlおよび2N塩酸0．21ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル／THF（1：1）（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物6mg（0．01mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．28（3H），3．55（1H），3．61−3．75（3H），3．83（1H），4．05（1H），4．19（1H），4．25−4．36（2H），4．41−4．52（2H），4．62（1H），6．91（1H），6．96（1H），7．22（1H），7．36（1H），7．62（1H），7．68（1H），8．33（1H），13．38（1H）．

実施例87
N−（4−フルオロフェニル）−N−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−アミン
ステップa：
N−（4−フルオロフェニル）−N−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−アミン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．28mmol）および4−フルオロ−N−メチルアニリン121mg（0．97mmol）のMeCN0．42ml中混合物をアルゴン下70℃で3時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよびTHFで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
N−（4−フルオロフェニル）−N−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−アミン

ステップaからの粗N−（4−フルオロフェニル）−N−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−アミン273mgのメタノール2．5mlおよび2N塩酸0．63ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル／THF（1：1）（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物54mg（0．13mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．30（3H），3．45（3H），3．58（1H），3．73（1H），3．84（1H），4．06（1H），4．16（1H），4．54−4．66（1H），6．95−7．02（2H），7．03−7．15（4H），7．36（1H），7．62（1H），8．08（1H），13．26（1H）．

実施例88
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（6−メチルピリジン−3−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．10g、0．19mmol）をジオキサン（1ml）に可溶化した。2−メチル−5−ピリジニルボロン酸（52mg、0．38mmol）を一度に添加し、引き続いて炭酸セシウム（0．25g、0．76mmol）およびジクロロメタンとの錯体のPdCl₂（dppf）（31mg、0．038mmol）を添加した。反応物を密閉管中110℃で4時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸混合物）によって精製した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに可溶化し、3N塩酸を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をジクロロメタンで3回抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物が53％収率（39mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．29（d，3H），2．59（s，3H），3．35−3．42（m，1H），3．56（t，1H），3．71（d，1H），3．82（d，1H），4．05（d，1H），4．23（d，1H），4．61−4．71（m，1H），7．38（d，1H），7．43（s，1H），7．47（d，2H），7．63（s，1H），7．92（dd，1H），8．32（d，1H），8．64（d，1H），13．43（s，1H）．

実施例89
4−（2−フルオロピリジン−3−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．25g、0．47mmol）をジオキサン（2．5ml）に可溶化した。（2−フルオロピリジン−3−イル）ボロン酸（0．20g、1．4mmol）を一度に添加し、引き続いて炭酸セシウム（0．62g、1．90mmol）およびジクロロメタンとの錯体のPdCl₂（dppf）（77mg、0．094mmol）を添加した。反応物を密閉管中110℃で4時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／エタノール混合物）によって精製した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、メタノール（3ml）に可溶化し、3N塩酸（10ml）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、3M水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体を減圧下60℃で乾燥させた。標記化合物が90％収率（109mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．30（d，3H），3．29−3．41（m，1H），3．51−3．61（m，1H），3．67−3．75（m，1H），3．78−3．86（m，1H），4．00−4．09（m，1H），4．17−4．26（m，1H），4．59−4．68（m，1H），7．17（dd，1H），7．43（s，1H），7．58−7．68（m，3H），8．14−8．22（m，1H），8．32（d，1H），8．44−8．48（m，1H），13．43（br．s，1H）．

実施例90
4−（2−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．10g、0．19mmol）をジオキサン（1ml）に可溶化した。（2−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル）ボロン酸（61mg、0．38mmol）を一度に添加し、引き続いて炭酸セシウム（0．25g、0．76mmol）およびジクロロメタンとの錯体のPdCl₂（dppf）（31mg、0．038mmol）を添加した。反応物を密閉管中110℃で4時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸混合物）によって精製した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに可溶化し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。標記化合物が47％収率（36mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）：δ［ppm］＝1．47（dd，3H），2．16（d，3H），3．58（td，1H），3．70−3．78（m，1H），3．90−3．95（m，2H），4．01−4．09（m，1H），4．19（dd，1H），4．37−4．46（m，1H），6．94（d，1H），7．13（d，1H），7．26（d，1H），7．32−7．35（m，1H），7．74（d，1H），8．27（d，1H），8．37（d，1H）．

実施例91
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−メチル−1H−ピロール−2−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．10g、0．19mmol）、1−メチル−2−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピロール（79mg、0．38mmol）、炭酸カリウム水溶液（0．29ml、2M）およびPdCl₂（PPh₃）₂（13mg、0．019mmol）をジメトキシエタン（5ml）に可溶化した。反応混合物をマイクロ波照射下130℃で10分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過によって乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸混合物）によって精製した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに可溶化し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。標記化合物が53％収率（39mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．29（d，3H），3．28−3．39（m，1H），3．52−3．62（m，4H），3．68−3．76（m，1H），3．78−3．86（m，1H），4．00−4．09（m，1H），4．18−4．26（m，1H），4．59−4．68（m，1H），6．22−6．28（m，1H），6．35（dd，1H），7．07（dd，1H），7．41（s，2H），7．48（d，1H），7．64（br．s，1H），8．34（d，1H），13．41（br．s，1H）．

実施例92
4−（6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．075g、0．14mmol）をジオキサン（3．2ml）に可溶化した。（6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル）ボロン酸（44mg、0．28mmol）を一度に添加し、引き続いて炭酸セシウム（0．19g、0．59mmol）およびジクロロメタンとの錯体のPdCl₂（dppf）（11mg、0．014mmol）を添加した。反応物を密閉管中110℃で4時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、メタノール（1．5ml）に可溶化し、3N塩酸（1．6ml）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、3M水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸混合物）によって精製した。標記化合物が20％収率（11mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．30（dd，3H），2．12（s，3H），3．36−3．39（m，1H），3．52−3．63（m，1H），3．68−3．76（m，1H），3．78−3．85（m，1H），4．01−4．09（m，1H），4．18−4．27（m，1H），4．57−4．66（m，1H），7．00（dd，1H），7．33（s，1H），7．40−7．45（m，1H），7．51（d，1H），7．65（d，1H），8．17（d，1H），8．29（d，1H），13．42（br．s，1H）．

実施例93
4−（2−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．075g、0．14mmol）をアルゴン下でジオキサン（3．2ml）に可溶化した。（2−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル）ボロン酸（44mg、0．28mmol）を一度に添加し、引き続いて炭酸セシウム（0．19g、0．59mmol）およびジクロロメタンとの錯体のPdCl₂（dppf）（11mg、0．014mmol）を添加した。反応物を密閉管中110℃で4時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、メタノール（1ml）に可溶化し、3N塩酸（1ml）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、3M水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸混合物）によって精製した。標記化合物が54％収率（19mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．30（d，3H），2．56（s，3H），3．36−3．40（m，1H），3．52−3．61（m，1H），3．67−3．75（m，1H），3．79−3．86（m，1H），4．00−4．07（m，1H），4．17−4．24（m，1H），4．58−4．66（m，1H），7．18（dd，1H），7．41（d，1H），7．46（dd，1H），7．58（s，1H），7．65（d，1H），8．04（dd，1H），8．32（d，1H），13．41（br．s，1H）．

実施例94
4−（6−フルオロピリジン−3−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．075g、0．14mmol）をアルゴン下でジオキサン（3．2ml）に可溶化した。（6−フルオロピリジン−3−イル）ボロン酸（40mg、0．28mmol）を一度に添加し、引き続いて炭酸セシウム（0．19g、0．59mmol）およびジクロロメタンとの錯体のPdCl₂（dppf）（11mg、0．014mmol）を添加した。反応物を密閉管中110℃で4時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、メタノール（1．4ml）に可溶化し、3N塩酸（1．4ml）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、3M水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸混合物）によって精製した。標記化合物が10％収率（5mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．30（d，3H），3．35−3．41（m，1H），3．52−3．61（m，1H），3．67−3．75（m，1H），3．79−3．86（m，1H），4．01−4．09（m，1H），4．19−4．28（m，1H），4．62−4．71（m，1H），7．37（d，1H），7．39−7．46（m，2H），7．55（s，1H），7．62−7．68（m，1H），8．21−8．29（m，1H），8．34（d，1H），8．48（d，1H），13．43（br．s，1H）．

実施例95
4−（6−メトキシピリジン−3−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

4−（6−フルオロピリジン−3−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン（10mg、0．026mmol）をメタノール（3ml）に可溶化し、混合物を50℃で一晩攪拌した。次いで、ナトリウムメトキシドを混合物に添加し（7．1mg、0．13mmol）、反応物を50℃でさらに18時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸混合物）によって精製すると、標記化合物が59％収率（6．3mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．30（d，3H），3．34−3．40（m，1H），3．50−3．62（m，1H），3．68−3．75（m，1H），3．79−3．86（m，1H），3．96（s，3H），4．01−4．09（m，1H），4．19−4．28（m，1H），4．61−4．71（m，1H），7．04（d，1H），7．42（d，2H），7．47（s，1H），7．64（br．s，1H），7．96（dd，1H），8．33（d，1H），8．40（d，1H），13．41（br．s，1H）．

実施例96
4−（6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

4−（6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン（13mg、0．031mmol）をメタノール（3ml）に可溶化し、混合物を50℃で一晩攪拌した。次いで、ナトリウムメトキシドを混合物に添加し（8．3mg、0．16mmol）、反応物を50℃でさらに18時間攪拌した。再度、ナトリウムメトキシドを混合物に添加し（8．3mg、0．16mmol）、反応物を50℃で24時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸混合物）によって精製すると、標記化合物が93％収率（12mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．30（dd，3H），2．04（s，3H），3．34−3．40（m，1H），3．52−3．63（m，1H），3．68−3．76（m，1H），3．77−3．85（m，1H），3．89−3．96（m，3H），4．00−4．08（m，1H），4．17−4．26（m，1H），4．56−4．67（m，1H），6．91（s，1H），7．00−7．06（m，1H），7．39−7．47（m，2H），7．64（br．s，1H），8．07（s，1H），8．29（d，1H），13．41（br．s，1H）．

実施例97
4−（6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．075g、0．14mmol）をアルゴン下でジオキサン（3．2ml）に可溶化した。（6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル）ボロン酸（44mg、0．28mmol）を一度に添加し、引き続いて炭酸セシウム（0．19g、0．59mmol）およびジクロロメタンとの錯体のPdCl₂（dppf）（11mg、0．014mmol）を添加した。反応物を密閉管中110℃で4時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸混合物）、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。標記化合物が68％収率（41mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．29（t，3H），2．21（d，3H），3．28−3．39（m，1H），3．52−3．62（m，1H），3．68−3．76（m，1H），3．77−3．85（m，1H），4．00−4．08（m，1H），4．17−4．27（m，1H），4．56−4．66（m，1H），7．02（dd，1H），7．21（dd，1H），7．44（br．s．，1H），7．51（d，1H），7．64（br．s．，1H），7．94（t，1H），8．29（d，1H），13．43（br．s，1H）．

実施例98
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［1−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−5−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−18（0．060g、0．14mmol）をアルゴン下でジオキサン（3．3ml）に可溶化した。［1−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−5−イル］ボロン酸（56mg、0．28mmol）を一度に添加し、引き続いて炭酸セシウム（0．19g、0．58mmol）およびジクロロメタンとの錯体のPdCl₂（dppf）（11mg、0．014mmol）を添加した。反応物を密閉管中110℃で4時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル混合物）、引き続いて分取TLC（ヘキサン／MTBE）混合物によって精製した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、メタノール（1ml）に可溶化し、3N塩酸（2ml）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、3M水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体を減圧下60℃で乾燥させた。標記化合物が6％収率（4mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．30（d，3H），3．36−3．42（m，1H），3．52−3．62（m，1H），3．68−3．75（m，1H），3．79−3．87（m，4H），4．01−4．09（m，1H），4．19−4．27（m，1H），4．59−4．68（m，1H），7．13（s，1H），7．25（d，1H），7．43（br．s，1H），7．65（br．s，1H），7．72（s，1H），8．36（d，1H），13．45（br．s，1H）．

実施例99
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（3−メチル−2−チエニル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．075g、0．14mmol）、（3−メチルチオフェン−2−イル）ボロン酸（40mg、0．28mmol）、炭酸カリウム水溶液（0．21ml、2M）およびPdCl₂（PPh₃）₂（10mg、0．019mmol）をジメトキシエタン（4ml）に可溶化した。反応混合物をマイクロ波照射下130℃で10分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過によって乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸混合物）によって精製した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、メタノール（2ml）に可溶化し、3M塩酸（2ml）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、3M水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体を減圧下60℃で乾燥させた。標記化合物が66％収率（38mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．29（d，3H），2．09（s，3H），3．28−3．39（m，1H），3．51−3．62（m，1H），3．67−3．75（m，1H），3．78−3．85（m，1H），3．99−4．08（m，1H），4．15−4．25（m，1H），4．58−4．67（m，1H），7．16（d，1H），7．32（d，1H），7．41（d，1H），7．46（s，1H），7．64（d，1H），7．73（d，1H），8．34（d，1H），13．35（br．s，1H）．

実施例100
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（5−メチル−2−チエニル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．075g、0．14mmol）、（5−メチルチオフェン−2−イル）ボロン酸（40mg、0．28mmol）、炭酸カリウム水溶液（0．21ml、2M）およびPdCl₂（PPh₃）₂（10mg、0．019mmol）をジメトキシエタン（4ml）に可溶化した。反応混合物をマイクロ波照射下130℃で10分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過によって乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸混合物）によって精製した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、メタノール（2ml）に可溶化し、3M塩酸（2ml）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、3M水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体を減圧下60℃で乾燥させた。標記化合物が67％収率（39mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．28（d，3H），2．57（d，3H），3．28−3．39（m，1H），3．51−3．61（m，1H），3．67−3．75（m，1H），3．78−3．85（m，1H），4．00−4．08（m，1H），4．15−4．23（m，1H），4．58−4．67（m，1H），7．02（dd，1H），7．34−7．45（m，3H），7．63（s，1H），7．86（d，1H），8．38（d，1H），13．40（br．s，1H）．

実施例101
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（4−メチル−3−チエニル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．075g、0．14mmol）、（4−メチルチオフェン−3−イル）ボロン酸（40mg、0．28mmol）、炭酸カリウム水溶液（0．21ml、2M）およびPdCl₂（PPh₃）₂（10mg、0．019mmol）をジメトキシエタン（4ml）に可溶化した。反応混合物をマイクロ波照射下130℃で10分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過によって乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸混合物）によって精製した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（2ml）に可溶化し、3M塩酸（2ml）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、3M水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。標記化合物が76％収率（45mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．29（d，3H），2．03（d，3H），3．33（s，1H），3．51−3．62（m，1H），3．67−3．75（m，1H），3．77−3．84（m，1H），4．00−4．08（m，1H），4．17−4．26（m，1H），4．57−4．67（m，1H），7．17（d，1H），7．37−7．47（m，3H），7．64（d，1H），7．68（d，1H），8．31（d，1H），13．40（br．s，1H）．

実施例102
4−（3−クロロ−2−チエニル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．075g、0．14mmol）、（3−クロロチオフェン−2−イル）ボロン酸（46mg、0．28mmol）、炭酸カリウム水溶液（0．21ml、2M）およびPdCl₂（PPh₃）₂（10mg、0．019mmol）をジメトキシエタン（4ml）に可溶化した。反応混合物をマイクロ波照射下130℃で10分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過によって乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（アセトニトリル／水／水酸化アンモニウム）によって精製した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、メタノール（2ml）に可溶化し、3M塩酸（2ml）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、3M水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体を減圧下60℃で乾燥させた。標記化合物が4％収率（2mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．29（d，3H），3．34−3．39（m，1H），3．52−3．62（m，1H），3．68−3．75（m，1H），3．78−3．85（m，1H），3．99−4．08（m，1H），4．16−4．25（m，1H），4．58−4．67（m，1H），7．28（d，1H），7．35（d，1H），7．40（s，1H），7．58（s，1H），7．65（s，1H），7．98（d，1H），8．36（d，1H），13．41（br．s，1H）．

実施例103
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（2−メチル−3−チエニル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．10g、0．19mmol）、2−メチルチオフェン−3−ボロン酸ピナコールエステル（85mg、0．38mmol）、炭酸カリウム水溶液（0．28ml、2M）およびPdCl₂（PPh₃）₂（13mg、0．019mmol）をジメトキシエタン（5ml）に可溶化した。反応混合物をマイクロ波照射下130℃で10分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過によって乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸混合物）によって精製した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、メタノール（2ml）に可溶化し、濃塩酸（1．5ml）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。標記化合物が48％収率（37mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．28（d，3H），2．32（s，3H），3．34−3．38（m，1H），3．51−3．62（m，1H），3．66−3．75（m，1H），3．79（d，1H），4．00−4．08（m，1H），4．16−4．25（m，1H），4．57−4．66（m，1H），7．12（d，1H），7．23（d，1H），7．40（d，2H），7．53（d，1H），7．63（br．s．，1H），8．31（d，1H），13．41（br．s，1H）．

実施例104
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−（1H−ピロロ［2，3−b］ピリジン−4−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．075g、0．14mmol）、4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1h−ピロロ［2，3−b］ピリジン（69mg、0．28mmol）、炭酸カリウム水溶液（0．21ml、2M）およびPdCl₂（PPh₃）₂（10mg、0．019mmol）をジメトキシエタン（4ml）に可溶化した。反応混合物をマイクロ波照射下130℃で10分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸）によって精製した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、メタノール（2ml）に可溶化し、濃塩酸（1．5ml）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。標記化合物が71％収率（43mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．31（d，3H），3．35−3．42（m，1H），3．57（t，1H），3．72（d，1H），3．81（d，1H），4．05（d，1H），4．22（d，1H），4．58−4．67（m，1H），6．13−6．18（m，1H），7．22（t，2H），7．46（s，1H），7．54（s，2H），7．63−7．67（m，1H），8．26（d，1H），8．40（d，1H），11．96（br．s，1H），13．44（br．s，1H）．

実施例105
4−（3，5−ジメチル−1，2−オキサゾール−4−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．075g、0．14mmol）、3，5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸（40mg、0．28mmol）、炭酸カリウム水溶液（0．21ml、2M）およびPdCl₂（PPh₃）₂（10mg、0．019mmol）をジメトキシエタン（4ml）に可溶化した。反応混合物をマイクロ波照射下130℃で10分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、濾過した。固体を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸）によって精製した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、メタノール（2ml）に可溶化し、濃塩酸（1．5ml）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。標記化合物が42％収率（24mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．29（d，3H），2．12（s，3H），2．32（s，3H），3．35−3．40（m，1H），3．57（t，1H），3．72（d，1H），3．82（d，1H），4．05（d，1H），4．22（d，1H），4．61（d，1H），7．21−7．28（m，1H），7．42（s，1H），7．52（s，1H），7．62−7．67（m，1H），8．33（d，1H），13．43（br．s，1H）．

実施例106
4−（3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．075g、0．14mmol）、3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−ボロン酸（53mg、0．28mmol）、炭酸カリウム水溶液（0．21ml、2M）およびPdCl₂（PPh₃）₂（10mg、0．019mmol）をジメトキシエタン（4ml）に可溶化した。反応混合物をマイクロ波照射下130℃で10分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、濾過した。固体を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸）によって精製した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、メタノール（2ml）に可溶化し、濃塩酸（1．5ml）を添加した。反応物を室温で2時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。標記化合物が22％収率（14mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．25−1．33（m，3H），3．34−3．40（m，1H），3．52−3．61（m，1H），3．67−3．74（m，1H），3．78−3．85（m，1H），4．04（s，4H），4．16−4．24（m，1H），4．55−4．64（m，1H），7．01−7．06（m，1H），7．18（d，1H），7．42（s，1H），7．51−7．55（m，1H），7．61−7．67（m，1H），8．25−8．34（m，2H），13．42（br．s，1H）．

実施例107
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−18（0．10g、0．22mmol）および3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル（95mg、0．43mmol）をジオキサン（5ml）に可溶化した。炭酸セシウム（0．28g、0．87mmol）およびジクロロメタンとの錯体のPdCl₂（dppf）（18mg、0．021mmol）を順次添加した。反応物を密閉管中110℃で4時間加熱した。3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル（53mg、0．22mmol）を添加し、反応物を110℃で48時間攪拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をジクロロメタン（6ml）に可溶化し、1M塩酸（1．2ml）を添加した。反応物を一晩攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質（42mg）をメタノール（2ml）に可溶化し、10％Pd／C（20mg）を用いてオートクレーブ（10．5bar）中室温で18時間水素化した。反応混合物をCelite（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製すると、標記化合物が10％収率（11mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：d［ppm］＝1．26（d，3H），1．73−1．81（m，2H），1．89（qd，2H），3．33−3．35（m，1H），3．50−3．58（m，2H），3．59−3．67（m，2H），3．70−3．75（m，1H），3．79−3．84（m，1H），3．96−4．09（m，3H），4．19（d，1H），4．60−4．70（m，1H），7．31（s，1H），7．37（s，1H），7．60（s，1H），7．89（d，1H），8．37（d，1H），13．36（br．s．，1H）．

実施例108
4−（3，6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．30g、0．53mmol）、2−（3，6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン（0．25g、1．1mmol）、炭酸カリウム水溶液（0．85ml、2M）およびPdCl₂（PPh₃）₂（40mg、0．056mmol）をジメトキシエタン（12ml）に可溶化した。反応混合物をマイクロ波照射下130℃で10分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過によって乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸混合物）によって精製した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに可溶化し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。標記化合物が45％収率（100mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．27（d，3H），2．56−2．62（m，2H），2．93（t，2H），3．26−3．32（m，1H），3．36−3．40（m，2H），3．55（td，1H），3．70（dd，1H），3．81（d，1H），4．00−4．08（m，1H），4．18（d，1H），4．57−4．64（m，1H），6．00−6．04（m，1H），7．30（s，1H），7．38（br．s．，1H），7．58（d，1H），7．62（br．s．，1H），8．34（d，1H），13．38（br．s．，1H）．

実施例109
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（4−メチルピペリジン−1−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．075g、0．14mmol）をN−メチル−2−ピロリドン（2ml）に可溶化し、4−メチルピペリジン（0．061g、51mg、0．50mmol）を添加した。反応混合物を70℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLCにより精製した。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝0．98（d，3H），1．21（d，4H），1．35−1．49（m，2H），1．49−1．63（m，1H），1．75（d，2H），2．69−2．82（m，2H），3．19−3．28（m，1H），3．39−3．50（m，3H），3．65（dd，1H），3．77（d，1H），4．03−4．10（m，1H），4．52（dd，1H），6．69（s，1H），7．30（s，1H），7．51（d，1H），7．56（s，1H），8．26（d，1H），13．31（br．s．，1H）．

実施例110
4−（1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．1g、0．19mmol）、1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル（95mg、0．38mmol）、炭酸カリウム水溶液（0．81ml、2M）およびPdCl₂（PPh₃）₂（13mg、0．019mmol）をジメトキシエタン（7ml）に可溶化した。反応混合物をマイクロ波照射下130℃で10分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過によって乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸混合物）によって精製した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、メタノール（2ml）に可溶化し、濃塩酸（1ml）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をジクロロメタンで3回抽出した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。標記化合物が18％収率（15mg）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．21−1．31（m，3H），1．38（s，9H），3．35−3．41（m，1H），3．52−3．63（m，1H），3．67−3．76（m，1H），3．77−3．85（m，1H），4．00−4．10（m，1H），4．17−4．27（m，1H），4．56−4．65（m，1H），6．34−6．40（m，1H），6．96（t，1H），7．44（s，1H），7．59−7．68（m，3H），8．30−8．35（m，1H），13．44（br．s，1H）．

実施例111
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

中間体−10（0．5g、0．95mmol）、1−メチル−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール（415mg、1．9mmol）、炭酸カリウム水溶液（1．4ml、2M）およびPdCl₂（PPh₃）₂（67mg、0．094mmol）をジメトキシエタン（60ml）に可溶化した。反応混合物をマイクロ波照射下130℃で20分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、ケイ素フィルタを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／エタノール混合物）によって精製した。所望の分画を減圧下で濃縮し、濃硫酸（5ml）に可溶化した。混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、混合物を氷に注ぎ入れ、固体炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性化した。懸濁液を濾過し、固体を40℃でエタノールと攪拌し、濾過し、減圧下で乾燥させた。標記化合物が78％収率（0．28g）で得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．30（d，3H），3．30−3．40（m，1H），3．51−3．62（m，1H），3．68−3．77（m，4H），3．79−3．86（m，1H），4．01−4．09（m，1H），4．18−4．28（m，1H），4．60−4．69（m，1H），6．59（d，1H），7．27（d，1H），7．42（s，1H），7．60（s，1H），7．63−7．69（m，2H），8．35（d，1H），13．42（br．s，1H）．

実施例112
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（3−メチル−1，2−オキサゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（3−メチル−1，2−オキサゾール−5−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、3−メチル−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1，2−オキサゾール79mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸カリウム65mg（0．47mmol）のMeCN 2．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（3−メチル−1，2−オキサゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（3−メチル−1，2−オキサゾール−5−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン160mgのメタノール6．7mlおよび2N塩酸0．35ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過および濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物4mg（0．01mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．30（3H），2．40（3H），3．37（1H），3．51−3．64（1H），3．73（1H），3．84（1H），4．00−4．11（1H），4．23（1H），4．58−4．72（1H），7．22（1H），7．36−7．44（1H），7．59−7．67（1H），7．79（1H），7．92（1H），8．43（1H），13．36−13．48（1H）．

実施例113
4−（1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、1−エチル−3−メチル−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール90mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸カリウム65mg（0．47mmol）のMeCN 2．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン127mgのメタノール2．5mlおよび2N塩酸0．26ml中溶液を室温で90分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物18mg（0．04mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．20（3H），1．29（3H），2．28（3H），3．51−3．63（1H），3．72（1H），3．82（1H），3．89（2H），4．05（1H），4．22（1H），4．63（1H），6．33（1H），7．24（1H），7．43（1H），7．54（1H），7．64（1H），8．35（1H），13．44（1H）．

実施例114
4−（1，4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（1，4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、1（1，4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）ボロン酸53mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸カリウム65mg（0．47mmol）のMeCN 2．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（1，4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（1，4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン102mgのメタノール4．2mlおよび2N塩酸0．22ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化物水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過および濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物12mg（0．03mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．30（3H），1．88（3H），3．49−3．69（4H），3．69−3．76（1H），3．82（1H），4．06（1H），4．25（1H），4．64（1H），7．05（1H），7．44（1H），7．50（1H），7．58（1H），7．65（1H），8．35（1H），13．44（1H）．

実施例115
4−［2−メチル−6−（メチルスルファニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［2−メチル−6−（メチルスルファニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．14mmol）、［2−メチル−6−（メチルスルファニル）ピリジン−3−イル］ボロン酸26mg（0．14mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）11mg（0．014mmol）および炭酸カリウム49mg（0．36mmol）のMeCN 3．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−［2−メチル−6−（メチルスルファニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−［2−メチル−6−（メチルスルファニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン119mgのメタノール5．5mlおよび2N塩酸0．23ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化物水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過および濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物15mg（0．04mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．30（3H），2．24（3H），2．55−2．63（3H），3．49−3．64（1H），3．72（1H），3．82（1H），3．98−4．13（1H），4．22（1H），4．61（1H），7．05（1H），7．32（1H），7．37−7．53（2H），7．53−7．70（2H），8．30（1H），13．42（1H）．

実施例116
4−［2−メチル−6−（S−メチルスルホンイミドイル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［2−メチル−6−（メチルスルファニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート250mg（0．47mmol）、［2−メチル−6−（メチルスルファニル）ピリジン−3−イル］ボロン酸87mg（0．47mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）38mg（0．047mmol）および炭酸カリウム164mg（1．19mmol）のMeCN 10．0mlおよび水3．3ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配100％Hex〜100％EtOAc）によって精製すると、所望の生成物170mg（0．33mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．15−1．35（3H），1．46（2H），1．52−1．69（1H），1．88−2．07（2H），2．25（3H），2．30−2．45（1H），2．56−2．64（3H），3．14−3．29（2H），3．39−3．55（1H），3．58−3．68（1H），3．68−3．82（2H），3．97（1H），4．18（1H），4．52（1H），6．08−6．22（1H），6．93−7．06（1H），7．10（1H），7．32（1H），7．37−7．48（1H），7．56−7．68（2H），8．33（1H）．
ステップb：
2，2，2−トリフルオロ−N−［メチル（6−メチル−5−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピリジン−2−イル）−λ⁴−スルファニリデン］アセトアミド

アルゴン雰囲気下で、2，2，2−トリフルオロアセトアミド43mg（0．38mmol）のTHF0．20ml中溶液を、混合物の温度が10℃未満のままとなるように、ナトリウムtert−ブトキシド24mg（0．25mmol）のTHF0．25ml中溶液に滴加した。その後、新たに調製した1，3−ジブロモ−5，5−ジメチルヒダントイン47mg（0．16mmol）のTHF0．25ml中溶液を、混合物の温度が10℃未満のままとなるように、攪拌した混合物に滴加した。次いで、混合物を10℃で10分間攪拌した。最後に、4−［2−メチル−6−（メチルスルファニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン130mg（0．25mmol）のTHF0．8ml中溶液を、混合物の温度が10℃未満のままとなるように、攪拌した混合物に滴加した。混合物を10℃で3時間、次いで、室温で一晩攪拌した。バッチを冷却下トルエン1．0mlで希釈し、亜硫酸ナトリウム32mg（0．25mmol）の水0．9ml中水溶液を、混合物の温度が15℃未満のままとなるように、添加した。バッチを酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製すると、わずかな不純物を含む所望の生成物28mgが得られた。
ステップc：
4−［2−メチル−6−（S−メチルスルホンイミドイル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2，2，2−トリフルオロ−N−［メチル（6−メチル−5−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピリジン−2−イル）−λ4−スルファニリデン］アセトアミド28mg（0．045mmol）をメタノール0．87mlに溶解した。この溶液に水0．31mlを添加した。水酸化カリウム水溶液（25％）を添加してpHを10．5に調整した。Oxone（登録商標）23mg（0．038mmol）を添加し、混合物を室温で5時間攪拌した。Oxone（登録商標）追加の量23mg（0．038mmol）を添加した。水酸化カリウム水溶液（25％）を添加してpHを10．5に調整した。バッチを室温で3時間攪拌した。バッチを濾過し、1N塩化水素水溶液を添加して濾液をpH6〜7に調整した。混合物を塩化ナトリウム水溶液で希釈し、DCM（2×）で抽出した。合わせた有機相を亜硫酸ナトリウム水溶液（10％）で洗浄し、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物10mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップd：
4−［2−メチル−6−（S−メチルスルホンイミドイル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップcからの粗4−［2−メチル−6−（S−メチルスルホンイミドイル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン10mgのメタノール1．0mlおよび2N塩酸0．02ml中溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過および濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物2mg（0．004mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．23−1．40（3H），2．22−2．41（3H），3．25（3H），3．38（1H），3．46−3．65（1H），3．72（1H），3．82（1H），4．05（1H），4．13−4．32（1H），4．53（1H），4．62（1H），6．91−7．11（1H），7．46（1H），7．58（1H），7．66（1H），7．99−8．17（2H），8．31（1H）．

実施例117
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．14mmol）、1−プロピル−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール34mg（0．14mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）11mg（0．014mmol）および炭酸カリウム49mg（0．36mmol）のMeCN 3．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン110mgのメタノール5．4mlおよび2N塩酸0．23ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化物水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過および濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物11mg（0．03mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．64（3H），1．29（3H），1．63（2H），3．34（1H），3．59（1H），3．73（1H），3．82（1H），3．89−4．02（2H），4．02−4．12（1H），4．23（1H），4．63（1H），6．55（1H），7．21（1H），7．44（1H），7．57（1H），7．60−7．74（2H），8．35（1H），13．43（1H）．

実施例118
4−（6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［1，2−a］イミダゾール−3−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［1，2−a］イミダゾール−3−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［1，2−a］イミダゾール−3−イルボロン酸57mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸カリウム65mg（0．47mmol）のMeCN 2．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［1，2−a］イミダゾール−3−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［1，2−a］イミダゾール−3−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン166mgのメタノール3．2mlおよび2N塩酸0．34ml中溶液を室温で90分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化物水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過および濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物1mg（0．002mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．19−1．42（3H），2．54−2．71（2H），2．81−3．00（2H），3．58（1H），3．73（1H），3．84（1H），3．97−4．15（3H），4．21（1H），4．63（1H），7．29−7．51（3H），7．64（1H），7．78（1H），8．37（1H），13．42（1H）．

実施例119
4−［1−エチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−5−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［1−エチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−5−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．14mmol）、［1−エチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−5−イル］ボロン酸30mg（0．14mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）11mg（0．014mmol）および炭酸カリウム49mg（0．36mmol）のMeCN 3．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−［1−エチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−5−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−［1−エチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−5−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン118mgのメタノール5．2mlおよび2N塩酸0．22ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化物水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過および濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物1mg（0．002mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．11−1．38（6H），3．36（1H），3．58（1H），3．72（1H），3．83（1H），4．07（3H），4．24（1H），4．64（1H），7．10（1H），7．17（1H），7．36−7．48（1H），7．66（1H），7．72（1H），8．36（1H），13．40（1H）．

実施例120
メチル5−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝−1H−ピロール−2−カルボキシレート
ステップa：
1−tert−ブチル2−メチル5−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝−1H−ピロール−1，2−ジカルボキシレート

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．14mmol）、［1−（tert−ブトキシカルボニル）−5−（メトキシカルボニル）−1H−ピロール−2−イル］ボロン酸38mg（0．14mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）11mg（0．014mmol）および炭酸カリウム49mg（0．36mmol）のMeCN 3．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
メチル5−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝−1H−ピロール−2−カルボキシレート

ステップaからの粗1−tert−ブチル2−メチル5−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝−1H−ピロール−1，2−ジカルボキシレート115mgのメタノール5．5mlおよび2N塩酸0．23ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化物水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過および濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物5mg（0．01mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．32（3H），3．36−3．44（1H），3．52−3．65（1H），3．72（1H），3．78−3．93（4H），3．99−4．16（1H），4．24（1H），4．66（1H），6．72（1H），7．03（1H），7．39（1H），7．49−7．59（1H），7．59−7．70（1H），7．84（1H），8．38（1H），12．60（1H），13．40（1H）．

実施例121
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−（1，2−チアゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−4−（1，2−チアゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1，2−チアゾール80mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン1．3ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−（1，2−チアゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−4−（1，2−チアゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン155mgのメタノール1．5mlおよび2N塩酸0．39ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物5mg（0．01mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．31（3H），3．40（1H），3．57（1H），3．72（1H），3．83（1H），4．05（1H），4．17−4．34（1H），4．59−4．83（1H），7．41（1H），7．57−7．75（3H），7．89（1H），8．40（1H），8．80（1H），13．39（1H）．

実施例122
N，N−ジメチル−2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝アニリン
ステップa：
N，N−ジメチル−2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝アニリン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、［2−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸63mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン1．4ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
N，N−ジメチル−2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝アニリン

ステップaからの粗N，N−ジメチル−2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝アニリン180mgのメタノール1．7mlおよび2N塩酸0．42ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物40mg（0．10mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．28（3H），2．45（6H），3．60（1H），3．70−3．78（1H），3．78−3．86（1H），3．97−4．12（1H），4．21（1H），4．59（1H），7．03−7．19（2H），7．19−7．29（2H），7．36−7．54（3H），7．64（1H），8．25（1H），13．40（1H）．

実施例123
4−（2，4−ジフルオロフェニル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（2，4−ジフルオロフェニル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、（2，4−ジフルオロフェニル）ボロン酸60mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン1．4ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で90分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（2，4−ジフルオロフェニル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（2，4−ジフルオロフェニル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン126mgのメタノール5．7mlおよび2N塩酸0．26ml中溶液を室温で90分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物12mg（0．03mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．30（3H），3．38（1H），3．57（1H），3．68−3．75（1H），3．82（1H），4．05（1H），4．22（1H），4．64（1H），7．17（1H），7．31−7．38（1H），7．42（1H），7．49−7．58（2H），7．60−7．70（2H），8．32（1H），13．18（1H）．

実施例124
4−（1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、（1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル）ボロン酸58mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン2．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で60分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン126mgのメタノール4．0mlおよび2N塩酸0．20ml中溶液を室温で60分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物14mg（0．03mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．32（9H），3．59（1H），3．72（1H），3．82（1H），4．06（1H），4．13−4．31（2H），4．52−4．74（1H），6．51（1H），7．14（1H），7．43（1H），7．54（1H），7．66（1H），7．71（1H），8．35（1H），13．43（1H）．

実施例125
エチルメチル｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ホスフィネート
ステップa：
エチルメチル｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ホスフィネート

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート250mg（0．47mmol）、エチルメチルホスフィネート53mg（0．47mmol）、酢酸パラジウム（II）2mg（0．009mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン6mg（0．01mmol）およびエチルジイソプロピルアミン0．11ml（0．62mmol）のDMF2．1mlおよび1，2−ジメトキシエタン0．24ml中混合物をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を室温で10分間、次いで、110℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を固体塩化ナトリウムで飽和し、THFと酢酸エチルの混合物（1：1）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
エチルメチル｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ホスフィネート

ステップaからの粗エチルメチル｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ホスフィネート310mgのメタノール2．9mlおよび2N塩酸0．75ml中溶液を室温で60分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物の明白な塩15mgが得られた。物質を酢酸エチル13mlおよび飽和塩化ナトリウム水溶液2mlに溶解し、混合物を15分間攪拌した。混合物を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、所望の生成物8mg（0．02mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．18−1．28（3H），1．28−1．37（3H），1．81−1．97（3H），3．58（1H），3．72（1H），3．85（1H），3．88−3．98（1H），4．00−4．12（2H），4．12−4．21（1H），4．60（1H），7．37（1H），7．65（1H），7．80（1H），8．11（1H），8．33−8．51（1H），13．45（1H）．

実施例126
4−｛［ジエチル（オキシド）−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−｛［ジエチル（オキシド）−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

アルゴン下で、4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン8mg（0．014mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）7mg（0．007mmol）を、2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．142mmol）、（S−エチルスルホンイミドイル）エタン22mg（0．19mmol）および炭酸セシウム69mg（0．21mmol）のトルエン0．67ml中混合物に添加した。混合物を110℃で3時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップb：
4−｛［ジエチル（オキシド）−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

塩化水素の2N水溶液0．14ml（0．29mmol）を、粗4−｛［ジエチル（オキシド）−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン71mgのメタノール3．2ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物25mg（0．06mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．25（3H），1．29−1．40（6H），3．20−3．31（1H），3．48−3．67（5H），3．71（1H），3．83（1H），3．94−4．14（2H），4．39（1H），6．84（s，1H），7．34（1H），7．60（1H），7．88（1H），8．29（1H），13．35（1H）．

実施例127
イソブチルメチル｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ホスフィネート
ステップa：
イソブチルメチル｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ホスフィネート

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、メチルホスホン酸イソブチルエステル26mg（0．19mmol）、酢酸パラジウム（II）1mg（0．004mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン2mg（0．004mmol）およびエチルジイソプロピルアミン0．01ml（0．25mmol）のDMF0．9mlおよび1，2−ジメトキシエタン0．1ml中混合物をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を室温で10分間、次いで、110℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を固体塩化ナトリウムで飽和し、THFと酢酸エチルの混合物（1：1）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
イソブチルメチル｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ホスフィネート

ステップaからの粗イソブチルメチル｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ホスフィネート135mgのメタノール1．2mlおよび2N塩酸0．3ml中溶液を室温で60分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物26mg（0．06mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．88（6H），1．31（3H），1．90（3H），3．30−3．45（1H），3．52−3．64（2H），3．72（1H），3．76−3．91（2H），4．07（1H），4．11−4．27（2H），4．47−4．71（1H），7．37（1H），7．64（1H），7．79（1H），8．10（1H），8．44（1H），13．41（1H）．

実施例128
2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝プロパン−2−オール
ステップa：
メチル2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−カルボキシレート

オートクレーブ中で、2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート2527mg（4．79mmol）、1，3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン203mg（0．48mmol）、酢酸パラジウム（II）108mg（0．48mmol）およびトリエチルアミン1．3ml（9．6mmol）のDMF34mlおよびメタノール18ml中混合物を室温において一酸化炭素でパージした。オートクレーブを一酸化炭素で16．5barに加圧し、混合物を室温で30分間攪拌した。オートクレーブを減圧し、次いで、一酸化炭素で20．9barに加圧した。混合物を80℃で20時間攪拌した。オートクレーブを減圧し、冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Na₂SO₄）、濾過および濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配100％Hex〜100％EtOAc）によって精製すると、所望の生成物1537mg（3．51mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．22（3H），1．35−1．52（2H），1．52−1．72（1H），1．82−2．05（2H），2．28−2．45（1H），3．14−3．31（2H），3．43−3．57（1H），3．57−3．85（3H），3．91−4．05（4H），4．12（1H），4．40−4．61（1H），5．90−6．18（1H），6．89（1H），7．59−7．68（1H），7．86（1H），8．19（1H），8．47（1H）．
ステップb：
2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝プロパン−2−オール

メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中3．0M溶液0．23ml（0．69mmol）を、0℃でメチル2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−カルボキシレート100mg（0．23mmol）のTHF3．8ml中攪拌溶液に滴加した。混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、氷浴を除去し、混合物を室温で150分間攪拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップc：
2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝プロパン−2−オール

ステップbからの粗2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝プロパン−2−オール91mgのメタノール1．8mlおよび2N塩酸0．21ml中溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過および濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物14mg（0．04mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．28（3H），1．69（6H），3．57（1H），3．72（1H），3．84（1H），4．06（1H），4．09−4．18（1H），4．58（1H），5．59（1H），7．35（1H），7．42（1H），7．61（1H），8．26−8．38（2H），13．35（1H）．

実施例129
3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ペンタン−3−オール
ステップa：
3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ペンタン−3−オール

エチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中3．0M溶液0．46ml（1．37mmol）を、0℃でメチル2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−カルボキシレート200mg（0．46mmol）のTHF7．7ml中攪拌溶液に滴加した。混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、氷浴を除去し、混合物を室温で150分間攪拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ペンタン−3−オール

ステップaからの粗3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ペンタン−3−オール211mgのメタノール5．0mlおよび2N塩酸0．45ml中溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過および濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物6mg（0．02mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．66（6H），1．26（3H），1．84−2．07（2H），2．17（2H），3．59（1H），3．75（1H），3．84（1H），3．99−4．15（2H），4．51（1H），5．17（1H），7．35（1H），7．53（1H），7．61（1H），8．11（1H），8．31（1H），13．34（1H）．

実施例130
4−（5−クロロピリジン−3−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（5−クロロピリジン−3−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．14mmol）、（5−クロロピリジン−3−イル）ボロン酸45mg（0．28mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）11mg（0．014mmol）および炭酸セシウム185mg（0．57mmol）のジオキサン1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で90分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（5−クロロピリジン−3−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（5−クロロピリジン−3−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン120mgのメタノール5．0mlおよび2N塩酸0．24ml中溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物8mg（0．02mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．31（3H），3．36−3．41（1H），3．57（1H），3．72（1H），3．84（1H），4．06（1H），4．25（1H），4．55−4．77（1H），7．38（1H），7．43（1H），7．59（1H），7．66（1H），8．26（1H），8．35（1H），8．75（1H），8．83（1H），13．34（1H）．

実施例131
5−フルオロ−2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝アニリン
ステップa：
5−フルオロ−2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝アニリン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、5−フルオロ−2−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）アニリン90mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸カリウム65mg（0．47mmol）のアセトニトリル2．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を電子レンジ中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
5−フルオロ−2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝アニリン

ステップaからの粗5−フルオロ−2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝アニリン147mgのメタノール5．8mlおよび2N塩酸0．30ml中溶液を室温で60分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物14mg（0．03mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．31（3H），3．48−3．65（1H），3．66−3．77（1H），3．82（1H），4．05（1H），4．15−4．30（1H），4．50−4．73（1H），5．20（2H），6．37−6．54（1H），6．58（1H），7．04（1H），7．14（1H），7．35（1H），7．44（1H），7．64（1H），8．28（1H），13．41（1H）．

実施例132
4−［2−フルオロ−3−（メチルスルホニル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［2−フルオロ−3−（メチルスルホニル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、2−［2−フルオロ−3−（メチルスルホニル）フェニル］−4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン57mg（0．19mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン2．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で90分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−［2−フルオロ−3−（メチルスルホニル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−［2−フルオロ−3−（メチルスルホニル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン105mgのメタノール3．0mlおよび2N塩酸0．19ml中溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物14mg（0．03mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．32（3H），3．36−3．44（4H），3．58（1H），3．72（1H），3．83（1H），4．05（1H），4．23（1H），4．65（1H），7．18（1H），7．44（1H），7．52−7．82（3H），7．90−8．02（1H），8．02−8．16（1H），8．34（1H），13．43（1H）．

実施例133
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［1−（オキセタン−3−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［1−（オキセタン−3−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、1−（オキセタン−3−イル）−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール94mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸カリウム65mg（0．47mmol）のアセトニトリル2．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を電子レンジ中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［1−（オキセタン−3−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［1−（オキセタン−3−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン119mgのメタノール3．0mlおよび2N塩酸0．24ml中溶液を室温で60分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物11mg（0．03mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．19−1．39（3H），3．57（1H），3．72（1H），3．83（1H），4．06（1H），4．21（1H），4．62（1H），4．73（2H），5．00（2H），5．25−5．44（1H），6．65（1H），7．09（1H），7．43（1H），7．48（1H），7．58−7．71（1H），7．88（1H），8．26−8．40（1H），13．45（1H）．

実施例134
4−［2−フルオロ−4−（ピロリジン−1−イル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［2−フルオロ−4−（ピロリジン−1−イル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、［2−フルオロ−4−（ピロリジン−1−イル）フェニル］ボロン酸79mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン1．4ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−［2−フルオロ−4−（ピロリジン−1−イル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−［2−フルオロ−4−（ピロリジン−1−イル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン180mgのメタノール1．5mlおよび2N塩酸0．38ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物44mg（0．10mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．30（3H），1．96−2．07（4H），3．27−3．33（4H），3．58（1H），3．72（1H），3．82（1H），4．05（1H），4．14−4．25（1H），4．56−4．70（1H），6．47−6．58（2H），7．24−7．48（4H），7．64（1H），8．31（1H），13．41（1H）．

実施例135
4−［3−（メトキシメチル）−5−メチル−1，2−オキサゾール−4−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［3−（メトキシメチル）−5−メチル−1，2−オキサゾール−4−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．14mmol）、［3−（メトキシメチル）−5−メチル−1，2−オキサゾール−4−イル］ボロン酸24mg（0．14mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）11mg（0．014mmol）および炭酸カリウム49mg（0．36mmol）のアセトニトリル3．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を電子レンジ中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−［3−（メトキシメチル）−5−メチル−1，2−オキサゾール−4−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−［3−（メトキシメチル）−5−メチル−1，2−オキサゾール−4−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン111mgのメタノール3．0mlおよび2N塩酸0．22ml中溶液を室温で60分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過および濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物11mg（0．02mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．25−1．36（3H），2．34（3H），3．09（3H），3．37（1H），3．59（1H），3．73（1H），3．83（1H），4．07（1H），4．20（1H），4．37（1H），4．50（1H），4．54−4．64（1H），7．29（1H），7．41（1H），7．55（1H），7．65（1H），8．34（1H），13．14（1H）．

実施例136
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−カルボヒドラジド

ヒドラジン水和物0．06ml（1．14mmol）を、メチル2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−カルボキシレート50mg（0．11mmol）のエタノール2ml中溶液に添加し、混合物を100℃で5時間攪拌した。混合物を濃縮すると粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

トリフルオロ酢酸0．03ml（0．34mmol）を、ステップaからの粗2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−カルボヒドラジドのトリメチルオルトアセテート1．5ml中要的に添加した。混合物を95℃で60分間攪拌した。冷却後、反応混合物を濃縮すると粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップc：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップbからの粗2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン47mgのメタノール3．0mlおよび2N塩酸0．10ml中溶液を室温で60分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過および濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物5mg（0．01mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．31（3H），2．63−2．82（3H），3．37−3．46（1H），3．59（1H），3．74（1H），3．85（1H），4．08（1H），4．21（1H），4．65（1H），7．40（1H），7．66（1H），7．96（1H），8．49（1H），8．62（1H），13．45（1H）．

実施例137
N−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝テトラヒドロ−1H−1λ⁴−チオフェン−1−イミン1−オキシド
ステップa：
N−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝テトラヒドロ−1H−1λ⁴−チオフェン−1−イミン1−オキシド

アルゴン下で、4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン8mg（0．014mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）7mg（0．007mmol）を、2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．142mmol）、テトラヒドロ−1H−1λ⁴−チオフェン−1−イミン1−オキシド22mg（0．19mmol）および炭酸セシウム69mg（0．21mmol）のトルエン0．67ml中混合物に添加した。混合物を110℃で3時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップb：
N−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝テトラヒドロ−1H−1λ⁴−チオフェン−1−イミン1−オキシド

塩化水素の2N水溶液0．15ml（0．29mmol）を、粗N−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝テトラヒドロ−1H−1λ⁴−チオフェン−1−イミン1−オキシド72mgのメタノール3．3ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物26mg（0．06mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．26（3H），2．07−2．24（2H），2．24−2．37（2H），3．18−3．30（1H），3．44−3．69（5H），3．72（1H），3．83（1H），3．95−4．13（2H），4．44（1H），6．67（1H），7．35（1H），7．60（1H），7．89（1H），8．29（1H），13．36（1H）．

実施例138
4−｛［（4−フルオロフェニル）（メチル）オキシド−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン、2種のジアステレオ異性体の混合物
ステップa：
4−｛［（4−フルオロフェニル）（メチル）オキシド−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

アルゴン下で、4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン8mg（0．014mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）7mg（0．007mmol）を、2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．142mmol）、1−フルオロ−4−（S−メチルスルホンイミドイル）ベンゼン32mg（0．19mmol）および炭酸セシウム69mg（0．21mmol）のトルエン0．67ml中混合物に添加した。混合物を110℃で3時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップb：
4−｛［（4−フルオロフェニル）（メチル）オキシド−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン、2種のジアステレオ異性体の混合物

塩化水素の2N水溶液0．23ml（0．29mmol）を、粗4−｛［（4−フルオロフェニル）（メチル）オキシド−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン125mgのメタノール5．1ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で90分間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物24mg（0．05mmol）が2種の立体異性体の混合物として得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．82（3H），1．16（3H），3．00−3．17（2H），3．41−3．55（2H），3．55−3．67（2H），3．67−3．78（8H），3．78−3．92（2H），3．98（3H），4．14（1H），6．44（1H），6．56（1H），7．28（2H），7．49（4H），7．56（2H），7．92−8．17（6H），8．33（2H），13．29（2H）．

実施例139
4−｛［（2−フルオロフェニル）（メチル）オキシド−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン、2種のジアステレオ異性体の混合物
ステップa：
4−｛［（2−フルオロフェニル）（メチル）オキシド−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

アルゴン下で、4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン8mg（0．014mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）7mg（0．007mmol）を、2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．142mmol）、1−フルオロ−2−（S−メチルスルホンイミドイル）ベンゼン32mg（0．19mmol）および炭酸セシウム69mg（0．21mmol）のトルエン0．67ml中混合物に添加した。混合物を110℃で3時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップb：
4−｛［（2−フルオロフェニル）（メチル）オキシド−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン、2種のジアステレオ異性体の混合物

塩化水素の2N水溶液0．20ml（0．29mmol）を、粗4−｛［（2−フルオロフェニル）（メチル）オキシド−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン110mgのメタノール4．5ml中溶液に添加し、反応混合物を室温で90分間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物28mg（0．06mmol）が2種の立体異性体の混合物として得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．82（3H），1．15（3H），2．99−3．17（2H），3．46（2H），3．57（1H），3．60−3．67（1H），3．71（2H），3．74−3．92（8H），3．92−4．06（3H），4．12（1H），6．47（1H），6．52（1H），7．27（2H），7．38−7．54（4H），7．56（2H），7．73−7．84（2H），7．91−7．96（2H），8．11（1H），8．11（1H），8．27−8．34（2H），13．28（2H）．

実施例140および141
4−｛［（2−フルオロフェニル）（メチル）オキシド−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン、ジアステレオ異性体1
4−｛［（2−フルオロフェニル）（メチル）オキシド−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン、ジアステレオ異性体2

実施例139からの2種の立体異性体の混合物を、分取キラルHPLCを用いて単一立体異性体に分離した：

実施例142
4−（ジメチルホスホリル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（ジメチルホスホリル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．28mmol）、ジメチルホスフィンオキシド35mg（0．32mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）33mg（0．028mmol）およびトリエチルアミン0．06ml（0．43mmol）のアセトニトリル0．9ml中混合物をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を90℃で3時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化物水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（ジメチルホスホリル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（ジメチルホスホリル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン210mgのメタノール2．1mlおよび2N塩酸0．53ml中溶液を室温で10分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物13mg（0．04mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．30（3H），1．94（3H），1．90（3H），3．36−3．43（1H），3．57（1H），3．72（1H），3．85（1H），4．07（1H），4．18（1H），4．55−4．71（1H），7．37（1H），7．54−7．74（2H），8．32−8．51（2H），13．40（1H）．

実施例143
4−（ジエチルホスホリル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（ジエチルホスホリル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．28mmol）、ジエチルホスファンオキシド32mg（0．28mmol）、酢酸パラジウム（II）1．3mg（0．006mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン3．5mg（0．006mmol）およびエチルジイソプロピルアミン0．06ml（0．37mmol）のDMF1．2mlおよび1，2−ジメトキシエタン0．14ml中混合物をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を室温で10分間、次いで、110℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を固体塩化ナトリウムで飽和し、THFと酢酸エチルの混合物（1：1）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（ジエチルホスホリル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（ジエチルホスホリル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン190mgのメタノール1．8mlおよび2N塩酸0．45ml中溶液を室温で60分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物25mg（0．06mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．89−1．12（6H），1．18−1．35（3H），2．09−2．31（4H），3．59（1H），3．74（1H），3．84（1H），4．07（1H），4．18（1H），4．62（1H），7．37（1H），7．54−7．81（2H），8．39（1H），8．50（1H），13．40（1H）．

実施例144
エチルイソブチル｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ホスフィネート
ステップa：
エチルイソブチル｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ホスフィネート

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート250mg（0．47mmol）、エチル（2−メチルプロピル）ホスフィネート71mg（0．47mmol）、酢酸パラジウム（II）2．1mg（0．009mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン5．8mg（0．01mmol）およびエチルジイソプロピルアミン0．11ml（0．62mmol）のDMF2．1mlおよび1，2−ジメトキシエタン0．24ml中混合物をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を室温で10分間、次いで、110℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を固体塩化ナトリウムで飽和し、THFと酢酸エチルの混合物（1：1）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
エチルイソブチル｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ホスフィネート

ステップaからの粗エチルイソブチル｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ホスフィネート456mgのメタノール3．9mlおよび2N塩酸1．0ml中溶液を室温で60分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物29mg（0．07mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．79−0．96（3H），1．03（3H），1．13−1．42（6H），1．90−2．19（4H），3．59（1H），3．73（1H），3．79−3．93（2H），3．97−4．27（3H），4．42−4．72（1H），7．38（1H），7．64（1H），7．81（1H），8．10（1H），8．45（1H），13．42（1H）．

実施例145
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート50mg（0．095mmol）およびモルホリン28mg（0．32mmol）のMeCN0．14ml中混合物をアルゴン下70℃で150分間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよびTHFで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン45mgのメタノール0．45mlおよび2N塩酸0．11ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物16mg（0．04mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．25（3H），3．07−3．23（4H），3．54（1H），3．69（1H），3．77−3．91（5H），3．98−4．07（1H），4．11（1H），4．57（1H），6．77（1H），7．33（1H），7．59（1H），7．63（1H），8．29（1H），13．33（1H）．

実施例146
4−（1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．14mmol）、1−イソブチル−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール36mg（0．14mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）11mg（0．019mmol）および炭酸カリウム49mg（0．36mmol）のアセトニトリル3．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を電子レンジ中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン105mgのメタノール3．0mlおよび2N塩酸0．21ml中溶液を室温で60分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物8mg（0．02mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．64（6H），1．16−1．36（3H），1．82−2．04（1H），3．50−3．67（1H），3．69−3．96（4H），3．98−4．14（1H），4．23（1H），4．62（1H），6．56（1H），7．23（1H），7．44（1H），7．57（1H），7．65（1H），7．71（1H），8．36（1H），13．43（1H）．

実施例147
4−［5−フルオロ−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［5−フルオロ−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．14mmol）、3−フルオロ−2−（メチルスルホニル）−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン86mg（0．28mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）12mg（0．014mmol）および炭酸セシウム185mg（0．57mmol）のジオキサン1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−［5−フルオロ−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−［5−フルオロ−6−（メチルスルホニル）ピリジン−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン118mgのメタノール1．0mlおよび2N塩酸0．25ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物1mg（0．002mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．27−1．33（3H），3．45−3．63（5H），3．71（1H），3．83（1H），4．05（1H），4．23（1H），4．65（1H），7．33−7．54（2H），7．64（2H），8．34（1H），8．43（1H），8．80（1H），13．42（1H）．

実施例148
4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）および（3R）−3−メチルモルホリン100mg（0．99mmol）のMeCN0．43ml中混合物をアルゴン下70℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン190mgのメタノール1．9mlおよび2N塩酸0．47ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物18mg（0．05mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．93（3H），2．82（1H），3．38−3．47（1H），3．54（1H），3．65−3．86（10H），3．91（1H），3．98（1H），6．96（1H），7．36（1H），7．61（1H），7．71（1H），8．33（1H），13．35（1H）．

実施例149
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、1−イソブチル−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール48mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸カリウム65mg（0．47mmol）のアセトニトリル2．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を電子レンジ中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン111mgのメタノール5．0mlおよび2N塩酸0．24ml中溶液を室温で60分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物12mg（0．03mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．30（3H），2．07（3H），3．59（1H），3．73（1H），3．83（1H），4．06（1H），4．20（1H），4．62（1H），7．25−7．52（2H），7．64（2H），7．76（1H），8．34（1H），13．11（1H），13．41（1H）．

実施例150
4−［2−フルオロ−5−（メチルスルホニル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［2−フルオロ−5−（メチルスルホニル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、［2−フルオロ−5−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸83mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸カリウム65mg（0．47mmol）のアセトニトリル2．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を電子レンジ中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−［2−フルオロ−5−（メチルスルホニル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−［2−フルオロ−5−（メチルスルホニル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン83mgのメタノール3．0mlおよび2N塩酸0．15ml中溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物29mg（0．06mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．32（3H），3．37（1H），3．35（3H），3．58（1H），3．72（1H），4．05（1H），4．21（1H），4．65（1H），7．17（1H），7．45（1H），7．65（2H），7．77（1H），8．07−8．28（2H），8．33（1H），13．45（1H）．

実施例151
4−［4−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

4−［4−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジンを、実施例25の調製で微量の副産物として単離した。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．25（6H），3．55（1H），3．81（8H），7．38（1H），7．44（1H），7．59（1H），7．65（1H），7．74−7．94（2H），7．95−8．15（2H），8．35（1H），13．43（1H）．

実施例152
4−（6−フルオロピリジン−2−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（6−フルオロピリジン−2−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、（6−フルオロピリジン−2−イル）ボロン酸53mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン1．4ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（6−フルオロピリジン−2−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（6−フルオロピリジン−2−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン92mgのメタノール3．0mlおよび2N塩酸0．19ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物12mg（0．03mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．31（3H），3．35−3．42（1H），3．58（1H），3．73（1H），3．84（1H），4．06（1H），4．16−4．29（1H），4．59−4．75（1H），7．37−7．46（2H），7．59−7．67（2H），7．72（1H），7．82（1H），8．26（1H），8．36（1H），13．43（1H）．

実施例153
4−（1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、1−エチル−4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−イミダゾール83mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸カリウム65mg（0．47mmol）のアセトニトリル2．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を電子レンジ中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン130mgのメタノール3．0mlおよび2N塩酸0．28ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物12mg（0．03mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．29（3H），1．46（3H），3．51−3．64（1H），3．74（1H），3．85（1H），3．99−4．26（4H），4．62（1H），7．38（1H），7．51−7．73（2H），7．88−8．00（1H），8．09（1H），8．36（1H），8．61（1H），13．38（1H）．

実施例154
1−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝プロリンアミド
ステップa：
1−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝プロリンアミド

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．28mmol）およびプロリンアミド110mg（0．97mmol）のMeCN0．42ml中混合物をアルゴン下70℃で3時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
1−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝プロリンアミド

ステップaからの粗1−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝プロリンアミド233mgのメタノール2．2mlおよび2N塩酸0．55ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物18mg（0．05mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．16−1．32（3H），1．82−2．10（3H），2．28−2．36（1H），3．24（1H），3．45−3．61（1H），3．68（2H），3．82（1H），4．01−4．21（3H），4．26−4．52（2H），6．20（1H），7．16（1H），7．31（1H），7．58（1H），7．66（1H），7．87（1H），8．21（1H），13．36（1H）．

実施例155
3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピリジン−2−アミン
ステップa：
3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピリジン−2−アミン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、3−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン−2−アミン42mg（0．19mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン1．5ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で90分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピリジン−2−アミン

ステップaからの粗3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピリジン−2−アミン76mgのメタノール3．0mlおよび2N塩酸0．16ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物7mg（0．02mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．31（3H），3．57（1H），3．71（1H），3．82（1H），4．06（1H），4．21（1H），4．57−4．67（1H），5．71（2H），6．72（1H），7．12（1H），7．29−7．54（3H），7．64（1H），8．11（1H），8．29（1H），13．42（1H）．

実施例156
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−4−［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−イル］ボロン酸74mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン2．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で1時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−4−［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン107mgのメタノール3．0mlおよび2N塩酸0．20ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物7mg（0．02mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．48（3H），3．61（1H），3．68−3．81（1H），3．81−4．00（2H），4．05（1H），4．20（1H），4．50（1H），4．89（2H），6．79（1H），7．33（1H），7．42（1H），7．67−7．79（2H），8．08（1H），8．47（1H）．

実施例157
1−メチル−4−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピペラジン−2−オン
ステップa：
1−メチル−4−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピペラジン−2−オン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）、1−メチルピペラジン−2−オン塩酸塩150mg（0．99mmol）およびトリエチルアミン0．28ml（1．99mmol）のMeCN0．43ml中混合物をアルゴン下70℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
1−メチル−4−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピペラジン−2−オン

ステップaからの粗1−メチル−4−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピペラジン−2−オン207mgのメタノール2．0mlおよび2N塩酸0．50ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物11mg（0．03mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．96（3H），3．49（2H），3．61（2H），3．76（8H），3．86（2H），6．84（1H），7．35（1H），7．47−7．75（2H），8．33（1H），13．36（1H）．

実施例158および159
4−［1−（2−フルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
4−［1−（2−フルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1H−ピラゾール−5−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート200mg（0．38mmol）、5−（5，5−ジメチル−1，3，2−ジオキサボリナン−2−イル）−1H−ピラゾール136mg（0．76mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）31mg（0．038mmol）および炭酸カリウム131mg（0．95mmol）のアセトニトリル3．9mlおよび水2．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を電子レンジ中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル40％〜酢酸エチル）によって精製すると、わずかな不純物を含む所望の生成物134mgが得られた。
ステップb：
4−［1−（2−フルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン
4−［1−（2−フルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

ステップaからの2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1H−ピラゾール−5−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン45mg（0．10mmol）、1−フルオロ−2−ヨードエタン35mg（0．20mmol）および炭酸セシウム66mg（0．20mmol）のDMF1．0ml中混合物を50℃で3時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固すると、粗生成物4−［1−（2−フルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジンと4−［1−（2−フルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジンの混合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップc：
4−［1−（2−フルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
4−［1−（2−フルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップbからの4−［1−（2−フルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジンと4−［1−（2−フルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジンの粗混合物55mgのメタノール0．5mlおよび2N塩酸0．13ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、4−［1−（2−フルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン（実施例158）12mg（0．03mmol）および4−［1−（2−フルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−イル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン（実施例159）2mg（0．005mmol）が得られた。

実施例158
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．21−1．373H），3．59（1H），3．74（1H），3．85（1H），4．07（1H），4．22（1H），4．59（1H），4．62−4．72（2H），4．83（1H），4．95（1H），7．03（1H），7．40（1H），7．64（2H），7．84−8．13（1H），8．39（1H），8．47−8．58（1H），13．40（1H）．

実施例159
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．29（3H），3．58（1H），3．72（1H），3．82（1H），4．06（1H），4．21（1H），4．25−4．39（2H），4．53−4．68（2H），4．72（1H），6．60（1H），7．23（1H），7．42（1H），7．53（1H），7．65（1H），7．77（1H），8．29−8．36（1H），13．32（1H）．

実施例160
2−（3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）エタノール
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−｛1−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エチル］−1H−ピラゾール−3−イル｝−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1H−ピラゾール−5−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン45mg（0．10mmol）、2−（2−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−2H−ピラン25mg（0．12mmol）および炭酸セシウム39mg（0．12mmol）のDMF0．2ml中混合物を70℃で7時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固すると粗生成物の混合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップb：
2−（3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）エタノール

ステップaからの粗2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−｛1−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エチル］−1H−ピラゾール−3−イル｝−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン52mgのメタノール0．8mlおよび2N塩酸0．21ml中溶液を室温で90分間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルおよびTHF（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物11mg（0．03mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．29（3H），3．35−3．41（1H），3．53−3．63（1H），3．70−3．79（1H），3．85（3H），4．00−4．10（1H），4．17−4．24（1H），4．31（2H），4．63−4．73（1H），5．00（1H），6．98（1H），7．40（1H），7．62（2H），7．94（1H），8．38（1H），8．56（1H），13．41（1H）．

実施例161
2−メチル−1−（3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）プロパン−2−オール
ステップa：
2−メチル−1−（3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）プロパン−2−オール

アルゴン下で閉じた容器中で、2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1H−ピラゾール−5−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン50mg（0．11mmol）、2，2−ジメチルオキシラン16mg（0．22mmol）および炭酸カリウム23mg（0．17mmol）のDMF0．5ml中混合物を電子レンジ中130℃で10分間攪拌した。冷却後、2，2−ジメチルオキシラン31mg（0．29mmol）を添加し、混合物を電子レンジ中130℃で10分間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固すると粗生成物の混合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップb：
2−メチル−1−（3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）プロパン−2−オール

ステップaからの粗2−メチル−1−（3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）プロパン−2−オール30mgのメタノール1．5mlおよび2N塩酸0．06ml中溶液を室温で90分間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルおよびTHF（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物8mg（0．02mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．17（6H），1．30（3H），3．50−3．67（1H），3．74（1H），3．85（1H），3．99−4．15（1H），4．15−4．40（3H），4．68（1H），4．81（1H），7．00（1H），7．40（1H），7．54−7．70（2H），7．89（1H），8．37（1H），8．56（1H），13．40（1H）．

実施例162
4−［（2R）−2−メチルモルホリン−4−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［（2R）−2−メチルモルホリン−4−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）、（2R）−2−メチルモルホリン塩酸塩103mg（1．02mmol）およびトリメチルアミン0．14ml（1．02mmol）のMeCN0．5ml中混合物をアルゴン下70℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−［（2R）−2−メチルモルホリン−4−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−［（2R）−2−メチルモルホリン−4−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン178mgのメタノール8．6mlおよび2N塩酸0．38ml中溶液を室温で90分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物64mg（0．17mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．16（3H），2．57−2．69（1H），2．87（1H），3．32−3．41（2H），3．71（4H），3．77（4H），3．81−3．97（3H），6．81（1H），7．33（1H），7．59（1H），7．63（1H），8．31（1H），13．32（1H）．

実施例163
4−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、（5−フルオロピリジン−2−イル）ボロン酸53mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン1．4ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で150分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン106mgのメタノール3．0mlおよび2N塩酸0．22ml中溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物3mg（0．01mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．26−1．39（3H），3．53−3．65（2H），3．73（1H），3．84（1H），4．06（1H），4．24（1H），4．67（1H），7．42（1H），7．44−7．53（1H），7．60（1H），7．62−7．67（1H），7．68−7．74（1H），7．87−8．13（2H），8．28−8．44（1H），8．84（1H），13．20（1H）．

実施例164
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（6−メチルピリジン−2−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（6−メチルピリジン−2−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、（6−メチルピリジン−2−イル）ボロン酸52mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン1．4ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（6−メチルピリジン−2−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（6−メチルピリジン−2−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン113mgのメタノール5．4mlおよび2N塩酸0．24ml中溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物4mg（0．01mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．30（3H），2．57−2．63（3H），3．53−3．64（1H），3．73（1H），3．80−3．89（1H），4．06（1H），4．22（1H），4．66（1H），7．44（2H），7．55（1H），7．58−7．68（2H），7．72（1H），7．93（1H），8．33（1H），13．42（1H）．

実施例165
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（3−メチルピリジン−2−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（3−メチルピリジン−2−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、（3−メチルピリジン−2−イル）ボロン酸52mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン1．4ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（3−メチルピリジン−2−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（3−メチルピリジン−2−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン113mgのメタノール4．3mlおよび2N塩酸0．19ml中溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物4mg（0．01mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．29（d，3H），2．13（s，3H），3．57（d，1H），3．67−3．79（m，1H），3．79−3．90（m，1H），4．05（d，1H），4．15−4．30（m，2H），4．61（1H），6．96（1H），7．38−7．57（3H），7．65（1H），7．89（1H），8．27（1H），8．59（1H），13．43（1H）．

実施例166
N−（2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝フェニル）アセトアミド
ステップa：
N−（2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝フェニル）アセトアミド

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、（2−アセトアミドフェニル）ボロン酸68mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン1．4ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で7時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
N−（2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝フェニル）アセトアミド

ステップaからの粗N−（2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝フェニル）アセトアミド164mgのメタノール1．5mlおよび2N塩酸0．37ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物11mg（0．03mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．32（3H），1．71（3H），3．50−3．64（1H），3．64−3．78（1H），3．78−3．92（1H），4．07（1H），4．23（1H），4．59（1H），7．02（1H），7．20−7．47（4H），7．47−7．60（1H），7．65（1H），7．74（1H），8．24（1H），9．16（1H），12．82（1H）．

実施例167
3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピリジン−2−オール
ステップa：
3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピリジン−2−オール

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、（2−ヒドロキシピリジン−3−イル）ボロン酸53mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン1．4ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピリジン−2−オール

ステップaからの粗3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピリジン−2−オール96mgのメタノール5．1mlおよび2N塩酸0．20ml中溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物2mg（0．005mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．30（3H），3．57（1H），3．71（1H），3．82（1H），4．04（1H），4．18（1H），4．62（1H），6．39（1H），7．27（1H），7．40（2H），7．50−7．75（3H），8．28（1H），12．05（1H），13．39（1H）．

実施例168
2−（3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝フェニル）プロパン−2−オール
ステップa：
2−（3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝フェニル）プロパン−2−オール

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、（2−ヒドロキシピリジン−3−イル）ボロン酸53mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸セシウム247mg（0．76mmol）のジオキサン1．4ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−（3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝フェニル）プロパン−2−オール

ステップaからの2−（3−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝フェニル）プロパン−2−オール96mgのメタノール5．1mlおよび2N塩酸0．20ml中溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物2mg（0．005mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝1．30（3H），3．57（1H），3．71（1H），3．82（1H），4．04（1H），4．18（1H），4．62（1H），6．39（1H），7．27（1H），7．40（2H），7．50−7．75（3H），8．28（1H），12．05（1H），13．39（1H）．

実施例169
4−（5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）および5，6，7，8−テトラヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン122mg（0．99mmol）のMeCN0．4ml中混合物をアルゴン下70℃で90分間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（5，6−ジヒドロイミダゾ［1，2−a］ピラジン−7（8H）−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン200mgのメタノール1．9mlおよび2N塩酸0．47ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物5mg（0．01mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3．66（2H），3．72−3．87（8H），4．27−4．40（2H），4．47（2H），6．85−7．05（2H），7．23（1H），7．36（1H），7．62（1H），7．68（1H），8．34（1H），13．37（1H）．

実施例170
4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）および（2S）−2−メチルモルホリン103mg（1．02mmol）のMeCN0．5ml中混合物をアルゴン下70℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−［（2S）−2−メチルモルホリン−4−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン146mgのメタノール7．0mlおよび2N塩酸0．31ml中溶液を室温で90分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物62mg（0．16mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．16（3H），2．57−2．69（1H），2．87（1H），3．32−3．41（2H），3．71（4H），3．77（4H），3．81−3．97（3H），6．81（1H），7．33（1H），7．59（1H），7．63（1H），8．31（1H），13．32（1H）．

実施例171
4−［（トランス）−2−メチルシクロプロピル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［（トランス）−2−メチルシクロプロピル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、トランス−1−メチル−シクロプロピル−2−ボロン酸エステル69mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸カリウム65mg（0．47mmol）のアセトニトリル2．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を電子レンジ中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−［（トランス）−2−メチルシクロプロピル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−［（トランス）−2−メチルシクロプロピル］−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン113mgのメタノール3．0mlおよび2N塩酸0．26ml中溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過および濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物8mg（0．02mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．86−0．94（1H），1．19−1．28（5H），1．28−1．34（3H），2．14−2．24（1H），3．22−3．32（1H），3．54（1H），3．69（1H），3．81（1H），4．03（1H），4．09−4．24（1H），4．49−4．77（1H），7．00（1H），7．37（1H），7．61（1H），7．93（1H），8．41（1H），13．38（1H）．

実施例172
4−（ジフルオロメトキシ）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（ジフルオロメトキシ）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−オール100mg（0．25mmol）、クロロジフルオロ酢酸66mg（0．51mmol）および炭酸カリウム42mg（0．30mmol）のDMF0．9mlおよび水0．9ml中混合物をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を120℃で90分間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（ジフルオロメトキシ）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（ジフルオロメトキシ）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン71mgのメタノール0．7mlおよび2N塩酸0．18ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を重炭酸塩水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物7mg（0．02mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．29（3H），3．56（1H），3．66−3．79（1H），3．84（1H），4．05（1H），4．15（d，1H），4．58（1H），7．16（1H），7．39（1H），7．62（1H），7．66−7．74（2H），8．40（1H），13．40（1H）．

実施例173
2−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］プロパン−2−オール
ステップa：
2−｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝プロパン−2−オール

メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中3．0M溶液0．24ml（0．71mmol）を、0℃でメチル2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−カルボキシレート100mg（0．24mmol）のTHF4．0ml中攪拌溶液に滴加した。混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、氷浴を除去し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］プロパン−2−オール

ステップaからの粗2−｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝プロパン−2−オール80mgのメタノール2．0mlおよび2N塩酸0．19ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、濃縮乾固すると、所望の生成物34mg（0．09mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．69（6H），3．73（4H），3．77−3．93（4H），5．60（1H），7．35（1H），7．46（1H），7．61（1H），8．28−8．45（2H），13．35（1H）．

実施例174
2−（モルホリン−4−イル）−4−（3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−8−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−（モルホリン−4−イル）−4−（3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−8−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）、3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン塩酸塩（1：1）153mg（1．02mmol）およびトリエチルアミン0．14ml（1．02mmol）のMeCN0．5ml中混合物をアルゴン下70℃で72時間攪拌した。冷却後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−（モルホリン−4−イル）−4−（3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−8−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗2−（モルホリン−4−イル）−4−（3−オキサ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−8−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン152mgのメタノール7．2mlおよび2N塩酸0．32ml中溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物12mg（0．03mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．92（3H），3．58−3．72（6H），3．72−3．86（4H），3．94（2H），4．15（2H），6．70（1H），7．34（1H），7．60（1H），7．71（1H），8．31（1H），13．34（1H）．

実施例175
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−（ピロリジン−1−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（ピロリジン−1−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート75mg（0．14mmol）およびピロリジン35mg（0．50mmol）のMeCN0．21ml中混合物をアルゴン下70℃で90分間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−（ピロリジン−1−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（ピロリジン−1−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン10mgのメタノール0．5mlおよび2N塩酸0．02ml中溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物2mg（0．005mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝1．47（3H），2．20（4H），3．55（1H），3．66−3．94（7H），4．04（1H），4．16−4．37（2H），5．75（1H），7．12（1H），7．77（1H），7．90（1H），8．53（1H）．

実施例176
4−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］ピペラジン−2−オン
ステップa：
4−｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピペラジン−2−オン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）およびピペラジン−2−オン99mg（0．99mmol）のMeCN0．4ml中混合物をアルゴン下70℃で3時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］ピペラジン−2−オン

ステップaからの粗4−｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ピペラジン−2−オン182mgのメタノール1．8mlおよび2N塩酸0．45ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物32mg（0．08mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3．39−3．45（2H），3．45−3．55（2H），3．64−3．88（10H），6．84（1H），7．35（1H），7．63（2H），8．11（1H），8．32（1H），13．36（1H）．

実施例177
4−（ジメチルホスホリル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（ジメチルホスホリル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）、ジメチルホスフィンオキシド36mg（0．33mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）34mg（0．029mmol）およびトリエチルアミン0．06ml（0．44mmol）のアセトニトリル0．9ml中混合物をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を90℃で3時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化物水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（ジメチルホスホリル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（ジメチルホスホリル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン210mgのメタノール2．2mlおよび2N塩酸0．55ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物21mg（0．06mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．88（3H），1．92（3H），3．78（8H），7．35（1H），7．55−7．79（2H），8．33−8．51（2H），13．37（1H）．

実施例178
4−［（トランス）−2，5−ジメチルピペラジン−1−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［（トランス）−2，5−ジメチルピペラジン−1−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）および（トランス）−2，5−ジメチルピペラジン113mg（0．99mmol）のMeCN0．4ml中混合物をアルゴン下70℃で3時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−［（トランス）−2，5−ジメチルピペラジン−1−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−［（トランス）−2，5−ジメチルピペラジン−1−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン117mgのメタノール1．1mlおよび2N塩酸0．28ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物3mg（0．008mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．81−0．95（3H），0．95−1．06（3H），2．24−2．40（1H），2．63−2．75（1H），3．02−3．21（4H），3．67−3．77（4H），3．77−3．85（4H），7．12（1H），7．36（1H），7．62（1H），7．79（1H），8．24（1H），8．36（1H）．

実施例179
4−［（シス）−3，5−ジメチルピペラジン−1−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−［（シス）−3，5−ジメチルピペラジン−1−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）および（シス）−2，6−ジメチルピペラジン113mg（0．99mmol）のMeCN0．4ml中混合物をアルゴン下70℃で90分間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−［（シス）−3，5−ジメチルピペラジン−1−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−［（シス）−3，5−ジメチルピペラジン−1−イル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン189mgのメタノール1．8mlおよび2N塩酸0．46ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物51mg（0．13mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．03（6H），2．30−2．42（2H），2．94−3．16（2H），3．35（2H），3．63−3．74（4H），3．74−3．87（4H），6．75（1H），7．34（1H），7．59（2H），8．28−8．35（1H），13．33（1H）．

実施例180
1−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］−3−（トリフルオロメチル）アゼチジン−3−オール
ステップa：
1−｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝−3−（トリフルオロメチル）アゼチジン−3−オール

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）、3−（トリフルオロメチル）アゼチジン−3−オール塩酸塩（1：1）182mg（1．02mmol）およびトリメチルアミン0．14ml（1．02mmol）のMeCN0．5ml中混合物をアルゴン下70℃で90分間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
1−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］−3−（トリフルオロメチル）アゼチジン−3−オール

ステップaからの粗1−｛2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝−3−（トリフルオロメチル）アゼチジン−3−オール156mgのメタノール7．0mlおよび2N塩酸0．31ml中溶液を室温で90分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物6mg（0．02mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3．53−3．71（4H），3．71−3．84（4H），4．30（2H），4．64（2H），6．23（1H），7．30（1H），7．47（1H），7．54−7．68（2H），8．22（1H），13．33（1H）．

実施例181
メチル水素｛4−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］フェニル｝ホスホネート

ジメチル｛4−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］フェニル｝ホスホネート33mg（0．07mmol）および2N水酸化ナトリウム水溶液0．14ml（0．28mmol）のMeOH0．14ml中混合物を70℃で4時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってpHを6に調整し、混合物をTHF（3×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物1mg（0．002mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3．56−3．63（8H），3．80（3H），7．40（1H），7．41（1H），7．52（1H），7．65（1H），7．69（2H），7．89（3H），8．33（1H）

実施例182
4−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）および1−メチルピペラジン100mg（0．99mmol）のMeCN0．4ml中混合物をアルゴン下70℃で90分間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−［（3aR，6aS）−テトラヒドロ−1H−フロ［3，4−c］ピロール−5（3H）−イル］−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗2−（モルホリン−4−イル）−4−［（3aR，6aS）−テトラヒドロ−1H−フロ［3，4−c］ピロール−5（3H）−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン204mgのメタノール2．0mlおよび2N塩酸0．51ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物7mg（0．02mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．30（3H），2．61（4H），3．18（4H），3．62−3．75（4H），3．78（4H），6．81（1H），7．35（1H），7．53−7．69（2H），8．32（1H），13．35（1H）．

実施例183
2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−［（3aR，6aS）−テトラヒドロ−1H−フロ［3，4−c］ピロール−5（3H）−イル］−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−（モルホリン−4−イル）−4−［（3aR，6aS）−テトラヒドロ−1H−フロ［3，4−c］ピロール−5（3H）−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）、（3aR，6aS）−ヘキサヒドロ−1H−フロ［3，4−c］ピロール塩酸塩153mg（1．00mmol）およびトリエチルアミン0．14ml（1．00mol）のMeCN0．4ml中混合物をアルゴン下70℃で3時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗2−（モルホリン−4−イル）−4−［（3aR，6aS）−テトラヒドロ−1H−フロ［3，4−c］ピロール−5（3H）−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン176mgのメタノール8．2mlおよび2N塩酸0．37ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物13mg（0．03mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．30（3H），2．61（4H），3．18（4H），3．62−3．75（4H），3．78（4H），6．81（1H），7．35（1H），7．53−7．69（2H），8．32（1H），13．35（1H）．

実施例184
4−（3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）、3−メトキシ−3−メチルアゼチジン塩酸塩137mg（0．99mmol）およびトリメチルアミン0．28ml（1．99mmol）のMeCN0．4ml中混合物をアルゴン下70℃で90分間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
4−（3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗4−（3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン225mgのメタノール2．3mlおよび2N塩酸0．56ml中溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物3mg（0．01mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．52（3H），3．25（3H），3．59−3．71（4H），3．71−3．85（4H），4．17（2H），4．27（2H），6．11（1H），7．31（1H），7．59（1H），7．65（1H），8．22（1H），13．36（1H）．

実施例185
2−（モルホリン−4−イル）−4−［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−（モルホリン−4−イル）−4−［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート150mg（0．29mmol）、（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン塩酸塩139mg（1．00mmol）およびトリメチルアミン0．14ml（1．02mmol）のMeCN0．4ml中混合物をアルゴン下70℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−（モルホリン−4−イル）−4−［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ステップaからの粗2−（モルホリン−4−イル）−4−［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン172mgのメタノール8．3mlおよび2N塩酸0．37ml中溶液を室温で90分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物39mg（0．10mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．91（1H），2．03（1H），3．38（1H），3．56−3．72（4H），3．72−3．86（5H），3．89−4．14（2H），4．64（1H），4．78（1H），6．44（1H），7．29（1H），7．58（1H），7．70（1H），8．20（1H），13．32（1H）．

実施例186
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［（メチルスルファニル）メチル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−オール

8−クロロ−2−（3−メチルモルホリン−4−イル）−1，7−ナフチリジン−4−オール2310mg（8．3mmol）、（1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）ボロン酸3000mg（12．4mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）1348mg（1．7mmol）および炭酸セシウム4251mg（13．0mmol）のジオキサン69ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を110℃で1時間攪拌した。冷却後、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（3×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配100％Hex〜100％EtOAc）によって精製すると、所望の生成物1710mg（3．9mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝−0．35−−0．27（9H），0．47−0．61（2H），1．18（3H），3．06−3．29（3H），3．46（1H），3．63（1H），3．74（1H），3．95（2H），4．32（1H），5．81（1H），5．88（1H），6．59（1H），6．98（1H），7．63（1H），7．78（1H），8．32（1H），11．49（1H）．
ステップb：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−オール1710mg（3．9mmol）、1，1，1−トリフルオロ−N−フェニル−N−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド1549mg（4．3mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン1．35ml（7．7mmol）のDCM22ml中混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配100％Hex〜ヘキサン／EtOAc50％）によって精製すると、所望の生成物1870mg（3．3mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝−0．37（9H），0．43−0．64（2H），1．23（3H），3．13−3．30（3H），3．49（1H），3．64（1H），3．79（1H），3．96−4．03（1H），4．14（1H），4．48（1H），5．82（1H），5．89（1H），7．05（1H），7．64（1H），7．68（1H），7．76（1H），8．54（1H）．
ステップc：
メチル2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−カルボキシレート

オートクレーブ中で、2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート1800mg（3．14mmol）、1，3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン133mg（0．31mmol）、酢酸パラジウム（II）70mg（0．31mmol）およびトリエチルアミン0．9ml（6．3mmol）のDMF22mlおよびメタノール12ml中混合物を室温において一酸化炭素でパージした。オートクレーブを一酸化炭素で13．7barに加圧し、混合物を室温で30分間攪拌した。オートクレーブを減圧し、次いで、一酸化炭素で16．1barに加圧した。混合物を80℃で24時間攪拌した。オートクレーブを減圧し、冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Na₂SO₄）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配100％Hex〜100％EtOAc）によって精製すると、所望の生成物720mg（1．49mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝−0．48−−0．30（9H），0．42−0．61（2H），1．22（3H），3．20（3H），3．48（1H），3．54−3．68（1H），3．75（1H），3．88−4．05（4H），4．10（1H），4．50（1H），5．78（1H），5．85（1H），6．96（1H），7．66（1H），7．87（1H），8．19（1H），8．46（1H）．
ステップd：
｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝メタノール

DIBALのトルエン中1M溶液3．0ml（3．00mmol）を、室温でメチル2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−カルボキシレート720mg（1．49mmol）の無水THF17ml中溶液に添加し、混合物を70℃で4時間攪拌した。冷却後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液25mlで希釈し、室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Whatmanフィルタを用いて濾過した。有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配100％Hex〜100％EtOAc）によって精製すると、所望の生成物405mg（0．89mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝−0．37−−0．25（9H），0．39−0．62（2H），1．13−1．31（3H），3．12−3．28（3H），3．48（1H），3．63（1H），3．77（1H），3．98（1H），4．11（1H），4．47（1H），4．93（2H），5．65（1H），5．80（1H），5．86（1H），6．96（1H），7．45（1H），7．64（1H），7．72（1H），8．38（1H）．
ステップe：
4−（クロロメチル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジンおよび
4−（クロロメチル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

塩化チオニル0．05ml（0．66mmol）を、0℃で｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝メタノールの無水DMF33ml中攪拌溶液に添加した。混合物を5℃で1時間攪拌した。トルエンを添加し、混合物を濃縮すると、4−（クロロメチル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジンと4−（クロロメチル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジンの粗混合物が得られた。
ステップf：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［（メチルスルファニル）メチル］−8−（1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジンおよび
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［（メチルスルファニル）メチル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

ナトリウムメタンチオラート水溶液（21％）0．56ml（1．71mmol）を、室温でアセトン4．3ml中ステップeからの4−（クロロメチル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジンと4−（クロロメチル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジンの粗混合物184mgに添加した。混合物を酢酸エチルで希釈する前に、室温で150分間攪拌し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［（メチルスルファニル）メチル］−8−（1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン33mg（0．07mmol）および2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［（メチルスルファニル）メチル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン32mg（0．09mmol）が得られた。
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［（メチルスルファニル）メチル］−8−（1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン：
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝−0．14−0．02（9H），0．86（2H），1．24（3H），2．02（3H），3．26（1H），3．53（1H），3．60（2H），3．64−3．73（1H），3．77（1H），3．91−4．05（1H），4．10（2H），4．18（1H），4．53（1H），5．50（2H），7．17（1H），7．39（1H），7．81（1H），7．95（1H），8．35（1H）．
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［（メチルスルファニル）メチル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン：
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．20−1．36（3H），2．02（3H），3．32（1H），3．52−3．67（1H），3．73（1H），3．84（1H），3．96−4．23（4H），4．55（1H），7．38（1H），7．47（1H），7．62（1H），7．83（1H），8．37（1H），13．38（1H）．

実施例187
N，N−ジメチル−5−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］ピリジン−2−アミン

実施例187を、Automated Medicinal Chemistry（実施例346〜437参照）を用いて調製した。しかしながら、初期純度が試験に十分でなかったので、所望の生成物1mg（0．002mmol）を得るために、試料を二次分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製しなければならなかった。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3．13（6H），3．80（8H），6．83（1H），7．31−7．49（2H），7．53（1H），7．64（1H），7．77（1H），8．18−8．39（2H），13．42（1H）．

実施例188
4−（2−メチルピリジン−4−イル）−2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

実施例187を、Automated Medicinal Chemistry（実施例346〜437参照）を用いて調製した。しかしながら、初期純度が試験に十分でなかったので、所望の生成物0．7mg（0．002mmol）を得るために、試料を二次分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製しなければならなかった。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．60（3H），3．80（8H），7．40（2H），7．43（1H），7．48（1H），7．54（1H），7．65（1H），8．34（1H），8．64（1H），13．44（1H）．

実施例189
1−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝シクロヘキサノール
ステップa：
1−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝シクロヘキサノール

THF中0．5Mペンタメチレンビス（マグネシウムブロミド）溶液0．23ml（0．12mmol）を、アルゴン下0℃でメチル2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−カルボキシレート56mg（0．12mmol）のTHF3．0ml中溶液に添加した。混合物を0℃で30分間、次いで、室温で1時間攪拌した。THF中0．5Mペンタメチレンビス（マグネシウムブロミド）溶液さらに0．12ml（0．06mmol）を添加し、混合物を室温で150分間攪拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配100％Hexヘキサン／EtOAc50％）によって精製すると、所望の生成物26mg（0．05mmol）が得られた。
ステップb：
1−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝シクロヘキサノール

2N塩化水素水溶液0．04ml（0．08mmol）を、ステップaからの1−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝シクロヘキサノール20mg（0．038mmol）のジオキサン0．4ml中溶液に添加した。混合物を室温で7時間攪拌した。混合物を塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）およびDCM（1×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：塩基性条件）によって精製すると、所望の生成物4mg（0．01mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．25（3H），1．41−1．57（2H），1．57−1．68（1H），1．70−1．84（1H），1．96−2．11（2H），3．31（1H），3．56（1H），3．71（1H），3．82（1H），4．05（1H），4．12（1H），4．53（1H），4．89−5．01（2H），5．09−5．29（1H），5．61（1H），5．77（1H），7．36（1H），7．49（1H），7．60（1H），7．77（1H），8．34（1H），13．36（1H）．

実施例190
5−フルオロ−2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝アニリン
ステップa：
2−フルオロ−6−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝アニリン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート100mg（0．19mmol）、2−フルオロ−6−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）アニリン90mg（0．38mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（1：1、Pd（dppf）Cl₂）15mg（0．019mmol）および炭酸カリウム65mg（0．47mmol）のアセトニトリル2．0mlおよび水1．0ml中懸濁液をアルゴンで脱気した。アルゴン下で、反応混合物を電子レンジ中130℃で10分間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、次いで、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
2−フルオロ−6−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝アニリン

ステップaからの粗2−フルオロ−6−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝アニリン156mgのメタノール5．8mlおよび2N塩酸0．30ml中溶液を室温で90分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（自動精製装置：酸性条件）によって精製すると、所望の生成物2mg（0．005mmol）が得られた。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．22−1．40（3H），3．51−3．64（1H），3．71（1H），3．82（1H），4．05（1H），4．21（1H），4．54−4．70（1H），4．89（2H），6．62−6．76（1H），6．90（1H），6．97−7．26（2H），7．39（1H），7．44（1H），7．55−7．74（1H），8．28（1H），13．42（1H）．

実施例191
（メチル｛4−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］フェニル｝オキシド−λ⁶−スルファニリデン）シアナミド
ステップa：
4−［4−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−｛1−［（2）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン

4−［（2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イル］フェニル−N−エトキシカルボニル−S−メチルスルホキシイミド（1．00g、1．52mmol）をNaOMe溶液（MeOH中30％溶液、25mL）に可溶化し、反応物を60℃で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCMおよびH₂Oで希釈した。水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。標記化合物をさらに精製することなく定量的収率で得た。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．40−1．66（m，3H），1．99（br．s．，2H），2．30−2．47（m，1H），3．17（s，3H），3．22−3．30（m，1H），3．72（s，8H），4．35（s，1H），5．75（s，1H），6．06−6．12（m，1H），6．93（d，1H），7．41（d，1H），7．50（s，1H），7．64（d，1H），7．82（d，2H），8．13（d，2H），8．38（d，1H）．
ステップb：
（メチル｛4−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］フェニル｝オキシド−λ⁶−スルファニリデン）シアナミド

4−［4−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−｛1−［（2）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン（200mg、0．39mmol）をDCM（6mL）に可溶化した。DMAP（51mg、0．42mmol）およびBrCN（82mg、0．77mmol、3M溶液）を順次添加した。反応物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MeOHで希釈した。懸濁液を濾過し、MeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させた。次いで、粗固体（74mg）をDCM（2mL）に可溶化し、3M HCl（1．5mL）を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。反応物を飽和重炭酸塩の添加によってクエンチし、固体を濾過し、乾燥させた。標記化合物をさらに精製することなく（60mg）得た。
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝3．76−3．85（m，11H），7．33（d，1H），7．43（br．s，1H），7．60−7．68（m，2H），8．00（d，2H），8．26（d，2H），8．36（d，1H），13．42（br．s，1H）．

実施例192
1−エチル−3−（メチル｛4−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］フェニル｝オキシド−λ⁶−スルファニリデン）尿素
ステップa：
（メチル｛4−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］フェニル｝オキシド−λ⁶−スルファニリデン）シアナミド

4−［4−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）−8−｛1−［（2）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン（100mg、0．19mmol）をDCM（6mL）に可溶化した。トリエチルアミン（39mg、0．39mmol）およびエチルイソシアネート（27mg、0．39mmol）を添加した。反応物を室温で16時間攪拌し、トリエチルアミン（195mg、3．89mmol）およびエチルイソシアネート（135mg、1．95mmol）を添加した。反応物を室温で16時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗物質をDMF（6mL）に可溶化し、トリエチルアミン（195mg、3．89mmol）およびエチルイソシアネート（135mg、1．95mmol）を添加した。反応物を60℃で48時間攪拌した。反応物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（100％ヘキサン〜100％AcOEt〜20％MeOH）によって精製した。標記化合物が78％収率（93mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝0．99（t，3H），1．40−1．66（m，3H），1．99（s，2H），2．34−2．45（m，1H），2．90−3．04（m，2H），3．23−3．29（m，1H），3．45（s，3H），3．72（s，9H），6．09（dd，1H），6．94（d，1H），7．00（t，1H），7．41（d，1H），7．53（s，1H），7．64（d，1H），7．87（d，2H），8．11（d，2H），8．39（d，1H）．
ステップb：
1−エチル−3−（メチル｛4−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］フェニル｝オキシド−λ⁶−スルファニリデン）尿素

（メチル｛4−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］フェニル｝オキシド−λ⁶−スルファニリデン）シアナミド（93mg、46mmol）をDCM（3mL）に可溶化し、3M HCl（2mL）を添加した。反応物を室温で16時間攪拌し、次いで、飽和NaHCO3でクエンチした。水相をDCMで抽出し、有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（100％ヘキサン〜100％AcOEt〜20％MeOH）によって精製すると、標記化合物が85％収率（68mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝0．99（t，3H），2．90−3．03（m，2H），3．45（s，3H），3．80（s，8H），7．00（t，1H），7．35（d，1H），7．43（br．s，1H），7．57（s，1H），7．65（br．s，1H），7．86（d，2H），8．11（d，2H），8．35（d，1H），13．37−13．47（m，1H）．

実施例193
3−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）プロパン−1−アミン

tert−ブチル［3−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）プロピル］カルバメート（80mg、0．15mmol）をDCM（2mL）に可溶化し、TFA（0．22mL、2．9mmol）を添加した。反応物を室温で2時間攪拌し、飽和NaHCO₃でクエンチした。水相をDCMで抽出し、有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。
粗物質を分取HPLC（ACN／H₂O／ギ酸系）によって精製した。標記化合物が18％収率（10mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝1．27（d，3H），2．11（quin，2H），2．99（t，2H），3．30（dt，1H），3．56（dt，1H），3．72（dd，1H），3．83（d，1H），4．05（dd，1H），4．15（d，1H），4．36（t，2H），4．56−4．64（m，1H），6．82（s，1H），7．36（d，1H），7．61（d，1H），7．75（d，1H），8．30−8．41（m，2H）．

実施例194
4−（4−シクロプロピル−1H−1，2，3−トリアゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa：
4−（4−シクロプロピルエチニル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート（150mg、284μmol）、ヨウ化銅（I）（5．53mg、98％純度、28．4μmol）およびトリエチルアミン（790μl、5．7mmol）をアセトニトリル（4．0mL）に溶解した。反応混合物をアルゴンで脱気した。エチニルシクロプロパン（74μl、98％純度、850μmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（8．15mg、98％純度、11．4μmol）を順次添加し、反応物を45℃で16時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMおよび水に溶解し、水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Hex／EtOAc混合物）によって精製すると、標記化合物が87％収率（110mg）で得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．90−0．98（m，2H），1．01−1．08（m，2H），1．15−1．22（m，3H），1．39−1．50（m，2H），1．52−1．65（m，1H），1．72−1．81（m，1H），1．94−2．01（m，2H），2．31−2．39（m，1H），3．11−3．30（m，2H），3．40−3．51（m，1H），3．56−3．64（m，1H），3．65−3．77（m，2H），3．90−3．98（m，1H），4．07−4．16（m，1H），4．42−4．53（m，1H），6．07（ddd，1H），6．92（dd，1H），7．53（d，1H），7．62（d，1H），7．80（d，1H），8．44（d，1H）．
ステップb：
4−（4−シクロプロピル−1H−1，2，3−トリアゾール−5−イル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

4−（4−シクロプロピルエチニル）−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン（70．0mg、158μmol）をtert−ブタノール（1．8mL）および水（1．8mL）に可溶化した。アジ化ナトリウム（10．3mg、158μmol）を添加し、混合物を室温で5分間攪拌した。硫酸銅（I）水和物（19．7mg、78．9μmol）および（＋）L−アスコルビン酸ナトリウム（15．6mg、78．9μmol）を添加し、混合物を100℃で16時間攪拌した。
次いで、反応物を室温に冷却し、DCMで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（H₂O／CAN／ギ酸混合物）によって精製した。標記化合物が1％収率（1mg）で得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．82−0．89（m，2H），0．94−1．00（m，2H），1．22−1．29（m，1H），1．31（d，3H），1．89−1．99（m，1H），3．52−3．65（m，2H），3．71−3．77（m，1H），3．81−3．86（m，1H），4．07（dd，1H），4．17−4．24（m，1H），4．56−4．64（m，1H），7．42（s，1H），7．61（s，1H），7．65（s，1H），7．77（d，1H），8．37（d，1H），13．44（br．s．，1H）．

表1の以下の化合物はスキーム3により、実施例54と同様に調製した。

表2の以下の化合物はスキーム4により、実施例63、70、85および107と同様に調製した。

表3の以下の化合物はスキーム6により、実施例126と同様に調製した。

実施例281
3−メチル−2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ブタン−2−オール
ステップa：
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−カルボン酸

メチル2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−カルボキシレート（1．10g、2．51mmol）をTHF（11mL）およびメタノール（5mL）に可溶化した。NaOH溶液（2．8ml、1．0M、2．8mmol）を添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、1M HClを用いて水相をpH5に酸性化した。水溶液を凍結乾燥し、標記化合物をさらに精製することなく99％収率（1．10g）で得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：d［ppm］＝1．18（dd，3H），1．37−1．49（m，2H），1．51−1．64（m，1H），1．88−2．03（m，2H），2．29−2．40（m，1H），3．09−3．19（m，1H），3．19−3．28（m，1H），3．41−3．51（m，1H），3．58−3．65（m，1H），3．66−3．78（m，2H），3．89−4．00（m，1H），4．06（t，1H），4．36−4．51（m，1H），5．92−6．08（m，1H），6．84（dd，1H），7．48（d，1H），7．60（s，1H），8．32（d，1H），8．46−8．53（m，1H）．
ステップb：
N−メトキシ−N−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−カルボキサミド

N−メトキシメタンアミン塩酸塩（1：1）（861mg、8．83mmol）をDMF（20mL）に可溶化した。N，N−ジイソプロピルエチルアミン（3．1ml、18mmol）およびHATU（2．52g、6．62mmol）を添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−カルボン酸（1．10g、85％純度、2．21mmol）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。N，N−ジイソプロピルエチルアミン（3．1ml、18mmol）およびHATU（2．52g、6．62mmol）を再度添加し、反応物を室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物を10分間攪拌した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を半飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をケイ素フィルタ上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Hx／EtOAc：0〜100％〜100％EtOAc〜EtOAc／EtOH：0〜20％）によって精製すると、標記化合物が定量的収率で得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：d［ppm］＝1．19−1．25（m，3H），1．41−1．54（m，2H），1．54−1．66（m，1H），1．92−1．99（m，2H），2．69（s，2H），3．15−3．32（m，2H），3．42（br．s．，3H），3．50（br．s．，3H），3．60−3．72（m，2H），3．72−3．80（m，1H），3．93−4．01（m，1H），4．12−4．22（m，1H），4．46−4．57（m，1H），6．04−6．17（m，1H），6．97（dd，1H），7．44（d，1H），7．58−7．67（m，2H），8．41（d，1H）．
ステップc：
1−（2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イル）エタノン

N−メトキシ−N−メチル−2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−カルボキサミド（710mg、1．52mmol）をTHFに可溶化し、0℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（1．5ml、3．0M、4．6mmol）を滴加し、反応物を0℃で30分間および室温で1．5時間攪拌した。メチルマグネシウムブロミド（1．5ml、3．0M、4．6mmol）を再度添加し、反応物を16時間攪拌した。反応物を飽和NH₄Clでクエンチし、DCMで抽出した。有機相を濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物をさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：d［ppm］＝1．23（dd，3H），1．40−1．48（m，2H），1．53−1．64（m，1H），1．95−2．00（m，1H），2．32−2．40（m，1H），2．69（s，3H），2．78（s，2H），3．19−3．30（m，2H），3．64−3．73（m，2H），3．75−3．81（m，1H），3．95−4．02（m，1H），4．14−4．21（m，1H），4．55−4．63（m，1H），5．97−6．07（m，1H），6．88（dd，1H），7．63（t，1H），7．85（d，1H），7．95（d，1H），8．42（d，1H）．
ステップd：
3−メチル−2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ブタン−2−オール

1−（2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イル）エタノン（33．0mg、78．3μmol）をTHF（2．0mL）に可溶化し、混合物を0℃に冷却した。クロロ（プロパン−2−イル）マグネシウム（120μl、2．0M、230μmol）を滴加した。混合物を0℃で0．5時間および室温で1．5時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、3M HCl水溶液（0．5mL）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。反応物をNaHCO₃でクエンチし、DCMで抽出した。有機相をケイ素フィルタ上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（ACN／H₂O／NH₄OH混合物）によって精製すると、標記化合物が27％収率（9mg）で得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．75−0．89（m，6H），1．26（d，3H），1．63（d，3H），3．59（t，1H），3．71−3．78（m，1H），3．80−3．88（m，1H），4．03−4．16（m，2H），4．50−4．60（m，1H），5．39（d，1H），7．35（s，1H），7．43（s，1H），7．60（s，1H），8．27−8．32（m，2H），13．34（br．s．，1H）．

実施例282
1−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝−1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）エタノール

1−（2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イル）エタノン（33．0mg、78．3μmol）をTHF（2．0mL）に可溶化し、混合物を0℃に冷却した。クロロ（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）マグネシウム（1．4ml、0．50M、710μmol）を滴加した。混合物を0℃で0．5時間および室温で1．5時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、クロロ（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）マグネシウム（1．4ml、0．50M、710μmol）を再度添加した。反応物を0℃で30分間および室温で45分間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、3M HCl水溶液（0．5mL）を添加した。混合物を室温で72時間攪拌した。反応物をNaHCO₃でクエンチし、DCMで抽出した。有機相をケイ素フィルタ上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（ACN／H₂O／NH₄OH混合物）によって精製すると、標記化合物が23％収率（25mg）で得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：d［ppm］＝1．25（d，4H），1．34−1．45（m，2H），1．45−1．56（m，1H），1．64−1．68（m，3H），2．24−2．35（m，1H），3．06−3．24（m，2H），3．26−3．32（m，1H），3．57（t，1H），3．69−3．90（m，5H），4．02−4．14（m，2H），4．48−4．58（m，1H），5．48（d，1H），7．33（br．s．，1H），7．45（d，1H），7．60（s，1H），8．24−8．34（m，2H），13．33（br．s．，1H）．

実施例283
3，3−ジメチル−2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イ）｝−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ブタン−2−オール

1−（2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イル）エタノン（33．0mg、78．3μmol）をTHF（2．0mL）に可溶化し、混合物を0℃に冷却した。tert−ブチル（クロロ）マグネシウム（710μl、1．0M、710μmol）を滴加した。混合物を0℃で0．5時間および室温で1．5時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、3M HCl水溶液（0．5mL）を添加した。混合物を室温で72時間攪拌した。反応物をNaHCO₃でクエンチし、DCMで抽出した。有機相をケイ素フィルタ上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（ACN／H₂O／NH₄OH混合物）によって精製すると、標記化合物が24％収率（25mg）で得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：d［ppm］＝0．94（s，9H），1．14−1．30（m，3H），1．70（s，3H），3．19−3．31（m，1H），3．58（t，1H），3．67−3．75（m，1H），3．75−3．86（m，1H），3．98−4．17（m，2H），4．53（br．s．，1H），5．59（s，1H），7．10（br．s．，1H），7．31（br．s．，1H），7．58（s，1H），8．26（d，1H），8．92（br．s．，1H），13．30（br．s．，1H）．

実施例284
2−｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝ヘキサン−2−オール

1−（2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−｛1−［（2R）−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル］−1H−ピラゾール−5−イル｝−1，7−ナフチリジン−4−イル）エタノン（33．0mg、78．3μmol）をTHF（2．0mL）に可溶化し、混合物を0℃に冷却した。ブチル（クロロ）マグネシウム（360μl、2．0M、710μmol）を滴加した。混合物を0℃で0．5時間および室温で1．5時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、3M HCl水溶液（0．5mL）を添加した。混合物を室温で72時間攪拌した。反応物をNaHCO₃でクエンチし、DCMで抽出した。有機相をケイ素フィルタ上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（ACN／H₂O／NH₄OH混合物）によって精製すると、標記化合物が7％収率（7mg）で得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：d［ppm］＝0．77（td，3H），0．97−1．08（m，1H），1．12−1．22（m，3H），1．27（d，4H），1．68（d，3H），1．87−2．00（m，1H），2．02−2．14（m，1H），3．58（t，1H），3．73（d，1H），3．84（d，1H），4．01−4．16（m，2H），4．55（d，1H），5．47（d，1H），7．35（s，1H），7．47（d，1H），7．61（s，1H），8．22（dd，1H），8．32（d，1H），13．35（br．s．，1H）．

実施例285
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−1，7−ナフチリジン−4−カルボキサミド
ステップa
2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−カルボキサミド

2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−カルボニトリル（1．5g、3．882mmol）を2−メトキシエタノール（15ml）に懸濁した。次いで、水（367μl）中KOH（0．653g、11．645mmol）を添加し、反応物を150℃で7時間および130℃で14時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸留によって除去し、残渣をイソプロパノール（5ml）とジエチルエーテル（25ml）の混合物から結晶化した。標記化合物が濾過によって6％収率（95mg）で黄色固体として得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝423．2，R_t＝3．01min．
ステップb
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−3−イル）−1，7−ナフチリジン−4−カルボキサミド

2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−カルボキサミド（95mg、0．22mmol）に、水1滴およびトリフルオロ酢酸（1ml、13mmol）を添加した。2時間後、LCMSが保護基の完全な除去を示した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、NaHCO₃水溶液の添加によって残渣をpH7に調整した。水層をジクロロメタン／イソプロパノールの混合物（10：1、5×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を溶離液としてクロロホルム／メタノール90：10を用いてflashmasterクロマトグラフィー（シリカゲル60 25g、30μM）で精製した。標記化合物が黄色固体として19％収率（14mg）で得られた。融点：145〜147℃。¹H−NMR（400MHz，CD₃OD）：δ［ppm］＝1．40−1．41（m，3H），3．49−3．52（m，1H），3．65−3．71（m，1H），3．82−3．91（m，2H），4．10−4．18（m，2H），4．60−4．61（m，1H），7．34（s，1H），7．56（s，1H），7．67（s，1H），7．86−7．87（m，1H），8．37−8．38（m，1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝339．2，R_t＝2．23min．

実施例286
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［1−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン
ステップa
｛2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イル｝メタノール

メチル−2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−カルボキシレート（190．5mg、0．435mmol）の無水THF（19ml）中溶液に、アルゴン下周囲温度でジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（トルエン中1M、871μl、0．871mmol）を添加し、反応物を80℃で1．5時間攪拌した。反応混合物を氷で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（20ml）を添加し、水層を酢酸エチル（3×30ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を溶離液としてクロロホルム／メタノール98：2を用いてFlashmasterクロマトグラフィー（シリカゲル60、30μM）で精製した。標記化合物が66％収率（118mg）で得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝410．3，R_t＝3．07min．
ステップb
｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝メチルメタンスルホネート

｛2−（（R）−3−メチルモルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イル｝メタノール（118mg、0．288mmol）およびトリメチルアミン（52μl、0．375mmol）の無水THF（5ml）中溶液に、アルゴン下0℃で、メタンスルホニルクロリド（25μl、0．317mmol）を滴加し、反応物を0℃で1時間攪拌させた。2時間の間隔で、追加のメタンスルホニルクロリド（3×25μl、0．317mmol）を添加し、反応物を周囲温度でさらに16時間攪拌させた。さらなる部分のメタンスルホニルクロリド（25μl、0．317mmol）を添加した後、反応物を40℃で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。標記化合物が定量的収率（219mg）で得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］＋＝488．2，Rt＝3．32min．
ステップc
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［（メチルスルホニル）メチル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝メチルメタンスルホネート（219mg、0．45mmol）の無水DMSO（2ml）中溶液に、メチルスルフィン酸ナトリウム（161mg、1．572mmol）を小分けで添加し、反応物を120℃で20分間攪拌させた。反応物を水（10ml）で希釈し、ジクロロメタン（3×10ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を溶離液としてジクロロメタン／メタノール95：5を用いてPuri−Flashクロマトグラフィー（シリカゲル60 25g、30μm）によって精製した。標記化合物が黄色固体として40％収率（84mg）で得られた。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝472．3，R_t＝3．06min．
ステップd
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［1−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［（メチルスルホニル）メチル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン（84mg、0．178mmol）、1，2−ジブロモエタン（15μl、0．178mmol）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（6mg、0．018mmol）の無水THF（1．68ml）中溶液に、NaOH溶液（水中50％、185μl）を添加し、反応物を周囲温度で1時間攪拌した。懸濁液は色が暗緑色／暗褐色に変化した。さらなる1，2−ジブロモエタン（15μl、0．178mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（6mg、0．018mmol）およびNaOH溶液（水中50％、185μl）を添加し、反応物を60℃で5時間攪拌した。反応物を水（10ml）で希釈し、ジクロロメタン（3×10ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を溶離液としてジクロロメタン／メタノール95：5を用いてFlashmasterクロマトグラフィー（シリカゲル60 25g、30μm）で精製した。標記化合物が黄色固体として28％収率（25mg）で得られた。生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝498．3，R_t＝3．27min．
ステップe
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［1−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−［1−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン（25mg、0．05mmol）のメタノール（2ml）中溶液に、HCl（水中2N）を添加した。反応物を50℃で18時間攪拌した。LCMSが保護基の完全な除去を示した。メタノールを減圧下で除去し、NaHCO₃水溶液の添加によって残渣pH値を7に調整した。水層をジクロロメタン（3×10ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物が黄色固体として73％収率（16mg）で得られた。融点：240〜248℃。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）：δ［ppm］＝0．06−0．09（m，3H），0．83−089（m，1H），1．22−1．53（m，1H），1．97−2．36（m，2H），2．86（s，3H），3．51−3．58（m，1H），3．67−3．75（m，1H），3．83−3．88（m，1H），3．91−3，95（m，1H），3．98−4．03（m，1H），4．16−4．20（m，1H），4．39−4．46（m，1H），7．32（s，1H），7．45（s，1H），7．71（s，1H），7．82−7．83（m，1H），8．48−8．49（m，1H）．LC−MS（method 1）：m／z：［M＋H］^＋＝414．2，R_t＝2．65min．

実施例287
2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）−1，7−ナフチリジン

2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−オール（75mg、0．1mmol）、4−（ブロモメチル）テトラヒドロ−2H−ピラン（26．4mg、147．5μmol）および炭酸セシウム（41．6mg、127．8μM）のDMF（0．6ml）中混合物を100℃で1時間マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃HCl（0．13ml）をゆっくり添加した（ガス発生）。反応物を周囲温度で14時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（10ml）および水（10ml）で抽出した。層を分離し、水層をジクロロメタン（2×10ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物がHPLC分離後に3％収率（1mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，CD₂Cl₂，selected peaks）：δ［ppm］＝1．86（m，2H），3．52（m，2H），3．64（m，1H），3．77（m，4H），3．95（m，4H），4．07（m，4H），6．51（s，1H），7．26（d，1H），7．67（d，1H），7．79（d，1H），8．42（d，1H）．

実施例288
N，N−ジメチル−3−［2−（モルホリン−4−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル］ベンズアミド

［3−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（530μl、0．57M、300μmol）のDMF0．52mL中溶液に、DMF 1mL中2−（モルホリン−4−イル）−8−［2−（テトラヒドロピラン−2−イル）−2H−ピラゾール−3−イル］−［1，7］ナフチリジン−4−イル−トリフルオロメタンスルホネート（1．0ml、0．15M、150μmol；中間体−3）、炭酸ナトリウム水溶液（200μl、2．3M、450μmol）および1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（400μl、DMF中0．038M、15μmol）を添加した。反応混合物を90℃で12時間振盪した。
粗反応混合物に、塩酸水溶液（240μl、1．9M、470μmol）を添加し、対応する混合物を室温で一晩振盪した。
反応混合物を分取HPLCによって精製すると生成物22mgが固体物質として得られた。
LC−MS Method 4：R_t＝0．75min；MS（ESIpos）m／z＝429［M＋H］^＋．

以下の実施例（表4）は実施例288と同様に調製した：

以下の表（表5）中の実施例はこの手順と同様に調製した：
2〜5当量のボロン酸誘導体に、2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート0．15mmol（NMP中0．25M、600μL）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）30μmol（NMP中0．04M、750μL）および炭酸カリウム0．45mmol（水中1M、450μL）を添加し、混合物を電子レンジ中110℃で5時間加熱した。冷却後、HCl0．9mmol（水中2M、450μL）を添加し、混合物を電子レンジ中50℃で10時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、NMPで洗浄し、分取HPLCに供すると標的生成物が得られた。

LC−MS方法4

以下の表（表6）中の実施例はこの手順と同様に調製した：
2〜5当量のアミン誘導体に、2−（モルホリン−4−イル）−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート0．15mmol（NMP中0．25M、600μL）を添加し、混合物を70℃で一晩加熱した。冷却後、HCl1．5mmol（水中2M、750μL）を添加し、混合物を50℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を分取HPLCに供すると標的生成物が得られた。

LC−MS方法4

実施例節に記載される標記化合物を、選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。

実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
HEK293−6E細胞中でのATR／ATRIPの発現：

完全長ヒトATR配列（Q13535）とN末端融合Flagタグならびに完全長ヒトATRIP（Q8WXE1）のタンパク質配列をコードするcDNAを真核細胞での発現について最適化し、Life TechnologiesのGeneArt Technologyによって合成した。両cDNAはまた、Gateway Technologyを用いる以下のデスティネーションベクターにサブクローニングするための5’末端および3’末端のatt部位配列もコードしていた：GST−タグと目的の組み込み遺伝子のN末端融合を提供するpD−MamA（EdgeBioSystemsのベクターpEAKのインハウス誘導体であるが、ヒトCMVプロモーターを含む）；STREP II−タグと組み込み遺伝子のN末端融合を提供するpD−MamB（NRCC，Y．DurocherのpTT5のインハウス誘導体）。ATRおよびATR−DNのcDNAをpD−MamAにクローニングし、ATRIP−FLをpD−MamBにクローニングした。

GSTタグを含むコドン最適化ATRのcDNA配列を添付の配列一覧の配列番号1に記載し、その対応するタンパク質配列を配列番号3に記載する。

STREP IIタグを含むコドン最適化ATRIPのcDNA配列を添付の配列番号2に記載し、その対応するタンパク質配列を配列番号4に記載する。

HEK293−6E細胞中での一過性形質転換によるATRとATRIPの共発現：
HEK293−6E浮遊細胞の一過性形質転換のために、20L培養袋中5L培養体積（開始体積）のBiostat Cultibag Bioreactorを使用した。細胞を、以下の補助剤Pluronic F68（10％溶液10mL／L Gibco番号24040）、Gluta−Max（100×溶液／L 20ml、L−アラニル−グルタミン（200mM、Invitrogen番号25030）、G418（最終濃度25μg／ml、PAA番号P02−012）を含むF17培地（Gibco、Invitrogen、カタログ番号05−0092DK）で培養した。適用した培養条件は37℃、揺動速度18rpm、pH7．0、pO2 55％であった。形質転換の日に、細胞培養液は細胞密度1．6×10⁶個細胞／mLおよび生存率99％に達した。500mLのF17培地（補助剤を含まない）に対する形質転換溶液を調製するために、その後、ATRコードプラスミド4mg、ATRIPコードプラスミド1mgおよびPEI（ポリエチレンイミン、直鎖、Polysciences番号23966、1mg／mLストック溶液として）10mgを添加し、慎重に混合し、室温で15分間インキュベートした。次いで、この形質転換溶液を培養袋中の5L細胞培養液に添加した。この細胞培養液を5時間インキュベートし、その後、言及した補助剤を含むF17培地5Lを添加し、揺動速度を19rpmに増加した。形質転換48時間後、細胞を遠心分離（30分、1000g、15℃）によって回収し、細胞ペレットを−80℃で保存した。
精製：

ATR（Flag−Tag）／ATRIP（Strep−Tag）複合体の精製を、抗FLAG樹脂（Sigma、番号A220）を用いるアフィニティクロマトグラフィーによって達成した。

細胞を遠心分離（4000×g）によって回収し、緩衝液A（50mM Tris−HCl pH7．5；150mM NaCl、5％グリセロール、1mM Na3VO4、1mM NaF、10mM β−グリセロホスフェート、1％Tween 20；0．1％NP40；EDTAで仕上げる）に4℃で1時間溶解した。次いで、上清（20．000×g）をFlag−Agaroseに結合させ、緩衝液B（50mM Tris−HCl pH7．4；150mM NaCl；10％グリセリン、200μg／ml Flagペプチド Sigma製、番号F3290）を用いた数洗浄ステップ後に溶出した。溶出分画を一定分量にし、液体窒素を用いて衝撃凍結した。最終調製物中のATRの最終濃度は、クーマシー染色ゲル中標準としてBSAを用いて比重計算された250μg／mlであった。同時精製したATRIPの収率はATRと比べて1：1よりはるかに低かったが、ATR活性に必須であった。

トレーサーA：
3’，6’−ビス（ジメチルアミノ）−N−（4−｛［2−（1H−インドール−4−イル）−6−（モルホリン−4−イル）ピリミジン−4−イル］アミノ｝ブチル）−3−オキソ−3H−スピロ［2−ベンゾフラン−1，9’−キサンテン］−5−カルボキサミド
ステップa：
tert−ブチル（4−｛［2−（1H−インドール−4−イル）−6−（モルホリン−4−イル）ピリミジン−4−イル］アミノ｝ブチル）カルバメート

出発材料4−［4−クロロ−6−（モルホリン−4−イル）ピリミジン−2−イル］−1H−インドールを文献（国際公開第2008／125833号パンフレット）により合成した。4−［4−クロロ−6−（モルホリン−4−イル）ピリミジン−2−イル］−1H−インドール（980mg、3．11mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（805mg、1．09ml、6．23mmol）およびN−BOC−1，4−ジアミノブタン（879mg、4．67mmol）の1−メチル−2−ピロリジノン（24．5ml）中溶液を150℃で一晩攪拌した。混合物を周囲温度まで冷却させた。酢酸エチル（50ml）および食塩水（50ml）を添加し、層を分離し、有機層を食塩水（3×50ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物が粗混合物（純度40％、2．37g）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップb：
N−［2−（1H−インドール−4−イル）−6−（モルホリン−4−イル）ピリミジン−4−イル］ブタン−1，4−ジアミン

tert−ブチル（4−｛［2−（1H−インドール−4−イル）−6−（モルホリン−4−イル）ピリミジン−4−イル］アミノ｝ブチル）カルバメート（2．37g、2．03mmol）をHCl／ジオキサン（4M、20ml）に溶解し、周囲温度で10分間攪拌した。酢酸エチル（50ml）および水（50ml）を添加し、相を分離した。NaOH水溶液（2N、50ml）を添加することによって、水層のpHを塩基性化し、酢酸エチル（2×50ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物が77％収率（770mg）で得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップc：
3’，6’−ビス（ジメチルアミノ）−N−（4−｛［2−（1H−インドール−4−イル）−6−（モルホリン−4−イル）ピリミジン−4−イル］アミノ｝ブチル）−3−オキソ−3H−スピロ［2−ベンゾフラン−1，9’−キサンテン］−6−カルボキサミドおよび3’，6’−ビス（ジメチルアミノ）−N−（4−｛［2−（1H−インドール−4−イル）−6−（モルホリン−4−イル）ピリミジン−4−イル］アミノ｝ブチル）−3−オキソ−3H−スピロ［2−ベンゾフラン−1，9’−キサンテン］−5−カルボキサミド

N−［2−（1H−インドール−4−イル）−6−（モルホリン−4−イル）ピリミジン−4−イル］ブタン−1，4−ジアミン（70mg、0．14mmol）をDMF（3mL）に溶解した。DIPEA（74μl、0．43mmol、3当量）および商業的に入手可能な5−カルボキシテトラメチルローダミンN−スクシンイミジルエステルと6−カルボキシテトラメチルローダミンN−スクシンイミジルエステルの混合物（75mg、0．14mmol、1当量）を順次添加した。混合物を周囲温度で15分間攪拌し、減圧下で濃縮した。2種の標記化合物を分取HPLC（H₂O（NH₄OH）／CH₃CN：85：15〜45：55）によって分離した。
異性体1が22％収率（25mg）で得られた。¹H−NMR（300MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．56（4H），2．92（12H），3．49（4H），3．69（4H），5．53（1H），6．48（6H），6．74（1H），7．06（1H），7．33（2H），7．43（1H），7．63（1H），8．03（2H），8．15（1H），8．71（1H），11．11（1H）．
異性体2が34％収率（31mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．67（4H），2．93（12H），3．38（4H），3．52（4H），3．71（4H），5．58（1H），6．47（6H），6．80（1H），7．09（1H），7．28（1H），7．36（2H），7．44（1H），8．02（1H），8．22（1H），8．44（1H），8．83（1H）．
異性体2を、以下に記載されるATR結合アッセイのためのリガンドとして使用した。

トレーサーB：
3’，6’−ビス（ジメチルアミノ）−N−［4−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）ブチル］−3−オキソ−3H−スピロ［2−ベンゾフラン−1，9’−キサンテン］−5−カルボキサミド
ステップa：
tert−ブチル［4−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）ブチル］カルバメート

2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−イル］−1，7−ナフチリジン−4−オール（0．41g、1．0mmol、1当量）をDMF（12mL）に可溶化した。4−（Boc−アミノ）ブチルブロミド（0．53g、2．1mmol、2当量）およびK₂CO₃（0．72g、5．2mmol、5当量）を混合物に添加した。反応物を周囲温度で16時間攪拌した。懸濁液をEtOAcで希釈し、濾過した。有機相を減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（勾配Hex／EtOAc 9／1〜100％EtOAc）によって精製した。所望の生成物が収率87％（0．52g）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．14−1．24（m，3H），1．38（s，9H），1．41−1．69（m，5H），1．80−1．90（m，2H），1．99（s，2H），2．30−2．42（m，1H），3．03（q，2H），3．10−3．29（m，2H），3．40−3．52（m，1H），3．73（d，3H），3．91−3．99（m，1H），4．12（t，1H），4．27（t，2H），4．45−4．58（m，1H），6．01−6．13（m，1H），6．75（d，1H），6．84−6．95（m，2H），7．60（s，1H），7．75（d，1H），8．35（d，1H）．LC−MS（Method A）：m／z：［M＋H］^＋＝567，R_t＝1．31min．
ステップb：
4−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）ブタン−1−アミン

4−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）ブタン−1−アミン（0．10g、0．18mmol、1当量）をCH₂Cl₂（1．1mL）に可溶化し、TFAを添加した（0．27mL、3．5mmol、20当量）。反応物を周囲温度で30分間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO₃溶液でクエンチし、懸濁液を濾過した。固体を減圧下で乾燥させ、所望の化合物をさらに精製することなく定量的収率で得た。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．27（d，3H），1．73−1．84（m，2H），1．88−1．97（m，2H），2．92（s，2H），3．49−3．61（m，1H），3．65−3．74（m，1H），3．80−3．87（m，1H），4．02−4．09（m，1H），4．11−4．19（m，1H），4．30（s，2H），4．56−4．65（m，1H），6．82（s，1H），7．34−7．40（m，1H），7．50−7．65（m，4H），7．71（d，1H），8．33（d，1H），13．31−13．41（m，1H）．
ステップc：
3’，6’−ビス（ジメチルアミノ）−N−［4−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）ブチル］−3−オキソ−3H−スピロ［2−ベンゾフラン−1，9’−キサンテン］−5−カルボキサミド

4−（｛2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン−4−イル｝オキシ）ブタン−1−アミン（18mg、0．047mmol、1当量）をDMF（1mL）に可溶化した。DIPEA（25μL、0．14mmol、3当量）および商業的に入手可能な5−カルボキシテトラメチルローダミンN−スクシンイミジルエステルと6−カルボキシテトラメチルローダミンN−スクシンイミジルエステルの混合物（25mg、0．047mmol、1当量）を順次添加した。反応物を周囲温度で15分間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC（H₂O（NH₄OH）／CH₃CN：85：15〜45：55）によって精製すると、所望の化合物が49％収率（18mg）で得られた。¹H−NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］：1．26（d，3H），1．79−1．88（m，2H），1．92−2．02（m，2H），2．94（s，12H），3．46（q，2H），3．52−3．60（m，1H），3．67−3．73（m，1H），3．82（d，1H），4．01−4．07（m，1H），4．12−4．19（m，1H），4．34（t，2H），4．56−4．64（m，1H），6．44−6．53（m，6H），6．83（s，1H），7．32（d，1H），7．37（br．s．，1H），7．61（s，1H），7．73（d，1H），8．24（dd，1H），8．32（d，1H），8．46（s，1H），8．88（t，1H），13．36（br．s．，1H）．

1．結合アッセイATR
試験化合物の結合活性を測定するために、完全長ヒトATRタンパク質を上記のATRIPと一緒に発現し、精製した。さらに、蛍光標識化合物（上記のトレーサーAまたはBのいずれか）をトレーサー分子として使用した。トレーサーの結合事象の検出を、時間分解蛍光エネルギー転移（TR−FRET）によって達成した。ATRキナーゼのN末端のGSTタグに結合する抗GST−テルビウム抗体（CisBio）を使用した。337nm光のテルビウムの励起が、545nmの蛍光の発光をもたらす。四量体複合体が形成した場合（抗GST−Tb＋GST−ATR＋Strp2−ATRIP＋トレーサー）、エネルギーの一部がテルビウムから、それ自体が570nmの光を発する発蛍光体に転移するだろう。蛍光トレーサーを試験化合物に置換すると、TR−FRETシグナルの低下がもたらされる。

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nlを黒色低体積384ウェルマイクロタイタープレート（MTP、Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れた。ATR使用液を調製するために、ATR／ATRIPストック溶液をアッセイ緩衝液［50mM HEPES（pH7．0）、10mM MgCl2、1mM DTT、0．01％（w／v）Igepal（登録商標）、0．01％（w／v）BSA］に希釈して4．2nMのタンパク質濃度にした（濃度はタンパク質調製のロット毎に異なり得る）。抗GST−Tb抗体を4．2nMに希釈した。ATR使用液を、抗GST−Tb＋GST−ATR＋ATRIPの複合体の予備形成物に分注する前に22℃で30分間インキュベートした。次いで、ATR使用液3μlを試験化合物に添加し、混合物を22℃で10分間インキュベートして試験化合物をATR／ATRIPと予備結合させた。次いで、トレーサーAまたはBのいずれかのアッセイ緩衝液中100nM溶液2μlをATR使用液に添加した。得られた混合物を22℃で30分間インキュベートした。337〜350nmでの励起後の545nmおよび570nmでの蛍光発光を記録することによって、標準的HTRF互換性MTPリーダー機器（例えば、BMG Pherastar）でTR−FRETシグナルの測定を行った。570nmでの発光÷545nmでの発光の比を計算してウェル比（well ratio）を得た。実験データ（ウェル比）を以下の方法によって正規化した：陽性対照はATR使用液＋トレーサーAまたはB溶液のいずれかを含んでおり（＝0％阻害）、陰性対照はGST−ATR／ATRIPを除く全ての成分を含んでいた（＝100％阻害）。通常は、化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM）、同じMTPで試験した。各濃度について2連値で、段階1：3．4希釈によって、DMSO中100倍濃縮溶液のレベルでアッセイ前に別々に希釈系列を調製した。標準的なソフトウェア（GraphPad prismまたは同等物）を用いて、4パラメータ当てはめによってIC₅₀値を計算した。

2．ATR活性アッセイ
ATRキナーゼは、Rad17に由来するビオチン化ペプチド（配列：ビオチン−PEG2−ASELPASQPQPFS−アミド、Biosyntan GmbH、ベルリンによって製造されている）をリン酸化する。アッセイは、時間分解蛍光法（TR−FRET）によってリン酸化ペプチドの量を測定する。ストレプトアビジン−XL665（Cisbio、参照番号610SAXLB）、抗Rad17−ホスホ−セリン645特異抗体（Imgenex／Biomol、参照番号IMG−6386AまたはLifespan、参照番号LS−C43028から入手可能）および抗ウサギ−IgG−ユーロピウム（Perkin Elmer、参照番号AD0083）を使用してリン酸化ビオチンペプチドを特異的に検出し、非リン酸化ペプチドは検出しない。337nm光のユーロピウムの励起が、620nmの蛍光の発光をもたらす。四量体検出複合体が形成した場合、エネルギーの一部が、それ自体が665nmの光を発するストレプトアビジン−XL665発蛍光体に転移するだろう。リン酸化されていないペプチドは、FRET−適格検出複合体を形成することができないので、665nmでの発光を生じない。

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nlを黒色低体積384ウェルマイクロタイタープレート（MTP、Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れた。ATR使用液を調製するために、ATR／ATRIPストック溶液（発現および精製：上記を参照）をアッセイ緩衝液［50mM HEPES（pH7．0）、10mM MgCl2、1mMジチオトレイトール（DTT）、0．01％（w（v）Igepal（登録商標）、0．2％（w／v）ウシγグロブリン（BGG）］に希釈して10nMのタンパク質濃度にした（濃度はタンパク質調製のロット毎に異なり得る）。ATPを20μMにするのと一緒にビオチン化Rad17ペプチドを0．5μMにアッセイ緩衝液に希釈することによって、基質使用液を調製した。50mM Hepes pH7．0、0．15％（w／v）ウシ血清アルブミン（BSA）、150mM EDTA、200nMストレプトアビジン−XL665、2．5nM抗ホスホRad17−pS645（IMG−6386A）および1．5nM抗ウサギ−IgG−Euを含む停止／検出使用液を調製した。抗体の量は使用するバッチに依存し、バッチの活性の変動によって最適化された。全ての溶液を20℃に保った。最初に、ATR−使用液2．5μlを、試験化合物を含むMTPのウェルに分注した。化合物とATRの結合を可能にするプレインキュベーション10分後に、基質使用液2．5μlをウェルに分注した。180分後、停止／検出溶液5μlをウェルに分注した。得られた混合物を20℃で60分間インキュベートした。337〜350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を記録することによって、標準的HTRF互換性MTPリーダー機器（例えば、BMG PherastarまたはPerkin Elmer ViewLux）でTR−FRETシグナルの測定を行った。665nmでの発光÷620nmでの発光の比を計算してウェル比を得た。実験データ（ウェル比）を以下の方法によって正規化した：陽性対照はATR使用液＋基質溶液を含んでおり（＝0％阻害）、陰性対照は同じ試薬を含んでいるが、ATR使用液がアッセイ緩衝液に置き換えられている（＝100％阻害）。通常、化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM）同じMTPで試験した。希釈系列は、各濃度につき2連の値で、連続1：3．4希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製した。標準的なソフトウェア（GraphPad prismまたは同等物）を用いて、4パラメータ当てはめによってIC₅₀値を計算した。

3．増殖アッセイ
ヒト腫瘍細胞（表8）を、American Type Culture Collection（ATCC）、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen（DSMZ、German Collection of Microorganisms and Cell Cultures）またはEpo GmbHベルリンから最初に得た。

付着性増殖細胞（HeLa、HeLa−MaTu−ADR、HT−144、Lovo、HT−29、NCI−H460、DU145、Caco2、B16F10）を、細胞系の増殖速度に応じて、1500〜4000個細胞／測定点の密度で、96ウェルマルチタイタープレートの増殖培地（DMEM／HAMS F12、2mM L−グルタミン、10％ウシ胎仔血清）200μlに蒔いた。24時間後、1プレート（0プレート）の細胞をクリスタルバイオレットで染色し（以下参照）、他のプレートの培地を、試験物質を種々の濃度（0μM、および0．001〜10μMの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0．1または0．5％とした）で添加した新鮮な培養培地（200μl）に取り替えた。細胞を試験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を測定した：20μl／測定点の11％濃度グルタルアルデヒド溶液を添加することによって、室温で15分間細胞を固定した。固定細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。100μl／測定点の0．1％濃度クリスタルバイオレット溶液（酢酸を添加することによってpHをpH3に調整）を添加することによって、細胞を染色した。細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。100μl／測定点の10％濃度酢酸溶液を添加することによって染料を溶解した。595nmの波長で、吸光度を測光法で測定した。測定値を、ゼロプレートの吸光度値（＝0％）および未処理（0μM）細胞の吸光度（＝100％）に正規化することによって、細胞増殖の変化百分率を計算した。4パラメータ当てはめによってIC₅₀値を測定した。

浮遊増殖細胞（GRANTA−519、Jeko−1）を、細胞系の増殖速度に応じて、2000〜4000個細胞／測定点の細胞密度で、黒色壁、透明底の96ウェルマルチタイタープレートの増殖培地（DMEM／HAMS F12、2mM L−グルタミン、10％ウシ胎仔血清）100μlに蒔いた。24時間後、60μl／測定点のCTG溶液（Promega Cell Titer−Glo溶液（カタログ番G755BおよびG756B））を添加し、その後2分間インキュベーションし、引き続いて10分間振盪（暗所中）し、発光を測定する（VICTOR V、Perkin Elmer）ことによって、細胞密度を1プレート（0プレート）で測定した。

試験プレートのために、試験物質を新鮮な増殖培地中3倍濃縮溶液として、種々の濃度（0μM、および0．001〜10μMの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0．1または0．5％とした）で調製した。それぞれ50μl分割量を細胞懸濁液に添加し、細胞を試験物質の存在下で4日間インキュベートした。その後、上記のCTG溶液を用いて細胞密度を測定し、4パラメータ当てはめによってIC₅₀値を計算した。

物質を以下の細胞系（例として、特定の適応症を表す）で調査した（表8）。

増殖アッセイの結果は、調査したヒト腫瘍細胞での試験化合物の有効性を証明している。これらのデータは、調査した腫瘍型への試験化合物の使用可能性を示唆している。

表9：上記のように測定される、本発明による化合物による、HeLa、HeLa−MaTu−ADR、NCI−H460、DU145、Caco−2およびB16F10細胞の増殖の阻害。全てのIC₅₀（最大効果の50％の阻害濃度）値をMで示し、「n．t．」は化合物をそれぞれのアッセイで試験しなかったことを意味する。
1：実施例番号
2：HeLa細胞増殖の阻害
3：HeLa−MaTu−ADR細胞増殖の阻害
4：NCI−H460細胞増殖の阻害
5：DU145細胞増殖の阻害
6：Caco−2細胞増殖の阻害
7：B16F10細胞増殖の阻害

4．ホスホ−H2AXアッセイ
ホスホ−Ser139ヒストンH2AX（□H2AX、UniProtKB／Swiss−Prot P16104としても知られている）は、DNA損傷応答についての細胞初期マーカーに相当する。特に、H2AXは、DNA複製ストレスでATRによってリン酸化される。DSMZから最初に得た、HT−29ヒト結腸直腸腺癌細胞を、12000個細胞／測定点の細胞密度で、黒色壁、透明底の96ウェルマルチタイタープレートの増殖培地（DMEM／HAMS F12、2mM L−グルタミン、10％ウシ胎仔血清）100μlに蒔いた。24時間後、試験物質を種々の濃度（4連で0μM、および0．001〜10μMの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0．1％とした）で添加し、引き続いてヒドロキシ尿素溶液を添加して最終濃度2．5mMおよび最終アッセイ体積200μLとした。1つの対照プレートを未処理のままとし、並列でさらに処理した。細胞を37℃で30分間インキュベートした。その後、増殖培地を慎重に蒸発させ、細胞を50μL／ウェルの氷冷メタノールで15分間固定した。細胞を100μL／ウェルのPBSで1回洗浄し、引き続いて50μL／ウェルのブロッキング緩衝液（Liqor、927−40000）を用いて室温で1時間インキュベーションした。その後、細胞を、50μL／ウェルの、ブロッキング緩衝液に1：500希釈した抗ホスホ−H2AX（Ser 139）抗体（Merck Millipore、クローンJBW301、05−636）を用いて室温で1時間（または4℃で一晩）インキュベートした。細胞を100μL／ウェルのPBSで3回洗浄し、引き続いて50μL／ウェルのAlexa Fluor 488複合ロバ抗マウスIgG抗体（Life Technologies、A−21202）のTBST中1：500希釈溶液を用いて室温でおよび光から保護して1時間インキュベートした。細胞を100μL／ウェルのPBSで3回洗浄した後、ウェルにPBS100μLを満たし、Acumenレーザー走査サイトメーター（TTP Labtech）を用いて蛍光を測定した。測定値を未処理対照ウェルの蛍光値（＝0％）および試験化合物を含まないヒドロキシ尿素対照ウェルの蛍光（0μM、＝100％）に正規化することによって、ヒドロキシ尿素誘導ホスホ−H2AX含量の変化百分率を計算した。4パラメータ当てはめによってIC₅₀値を測定した。

5．Caco−2透過性アッセイ
Caco−2細胞（DSMZ Braunschweig、ドイツから購入した）を、24ウェル挿入プレート、0．4μ孔径に4．5×104個細胞／ウェルの密度で播種し、10％ウシ胎仔血清、1％GlutaMAX（100x、GIBCO）、100U／mlペニシリン、100μg／mlストレプトマイシン（GIBCO）および1％非必須アミノ酸（100×）を補足したDMEM培地で15日間培養した。細胞を腐食化5％CO2大気中37℃に維持した。培地を2〜3日毎に交換した。透過性アッセイを実施する前に、培養培地をFCSフリーhepes−炭酸輸送緩衝液（pH7．2）に置き換えた。単層完全性を評価するために、経上皮電気抵抗（TEER）を測定した。試験化合物をDMSOに事前溶解（predissolved）し、最終濃度2μMで頂端または側底区画のいずれかに添加した。37℃で2時間のインキュベーションの前および後に、試料を両区画から採取した。LC／MS／MS分析によってメタノールによる沈殿後に化合物含量の分析を行った。頂端から側底（A→B）および側底から頂端（B→A）方向に、透過性（Papp）を計算した。以下の等式を用いて、見かけの透過性を計算した：
Papp＝（Vr／Po）（1／S）（P2／t）

Vrは受容チャンバーの媒体の体積であり、Poはt＝oのドナーチャンバー中の試験薬物の測定ピーク面積であり、Sは単層の表面積であり、P2はインキュベーション2時間後の受容チャンバー中の試験薬物の測定ピーク面積であり、tはインキュベーション時間である。Papp B−AをPapp A−Bで割ることによって、流出比側底（B）対頂端（A）を計算した。さらに、化合物回収を計算した。アッセイ対照のように、基準化合物を並列で分析した。

Claims (7)

1. 以下の群：
   

   

   （式中、
   R¹は
   

   

   （式中、＊は前記基と分子の残部との結合点を示す）
   を表し、
   R ³、R⁴は互いに独立に、水素またはメチルを表し、
   Xはクロロ、ブロモまたはヨードであり、
   YはOH、−O−SO ₂ −CF ₃ 、Cl、Br、I、SHまたは−SO ₂ Clである）
   から選択される化合物。
2. 請求項1に定義の化合物を中間体として使用することを特徴とする、
   一般式（Ib）：
   

   

   （式中、
   R ¹ およびR ⁴ は請求項1で定義された意味を有し、
   R ² は水素、ハロゲン、−NR ⁷ R ⁸ 、CN、C ₁ 〜C ₆ −アルキル、C ₁ 〜C ₆ −アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C ₂ 〜C ₆ −アルケニル、C ₃ 〜C ₆ −シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、−（CO）OR ⁷ 、−（CO）NR ⁷ R ⁸ 、−（SO ₂ ）R ⁹ 、−（SO）R ⁹ 、−SR ⁹ 、−（SO ₂ ）NR ⁷ R ⁸ 、−NR ⁷ （SO ₂ ）R ⁹ 、−（（SO）＝NR ¹¹ ）R ¹⁰ 、−N＝（SO）R ⁹ R ¹⁰ 、−SiR ¹⁰ R ¹¹ R ¹² 、−（PO）（OR ⁷ ） ₂ 、−（PO）（OR ⁷ ）R ¹⁰ または−（PO）（R ¹⁰ ） ₂ を表し、
   各C ₁ 〜C ₆ −アルキル、C ₁ 〜C ₆ −アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C ₂ 〜C ₆ −アルケニル、C ₃ 〜C ₆ −シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−NR ⁷ R ⁸ 、場合によりヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC ₁ 〜C ₆ −アルキル、C ₁ 〜C ₆ −ハロアルキル、C ₁ 〜C ₆ −アルコキシ、C ₃ 〜C ₆ −シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−（CO）OR ⁷ 、−（CO）NR ⁷ R ⁸ 、−NR ⁷ （CO）R ¹⁰ 、−NR ⁸ （CO）OR ⁷ 、−NR ⁸ （CO）NR ⁷ R ⁸ 、−（SO ₂ ）R ⁹ 、−（SO）R ⁹ 、−SR ⁹ 、−（SO ₂ ）NR ⁷ R ⁸ 、−NR ⁷ （SO ₂ ）R ⁹ 、−（（SO）＝NR ¹¹ ）R ¹⁰ 、−N＝（SO）R ⁹ R ¹⁰ 、−（PO）（OR ⁷ ） ₂ 、−（PO）（OR ⁷ ）R ¹⁰ 、−（PO）（R ¹⁰ ） ₂ または場合により1回もしくは複数回、C ₁ 〜C ₄ −アルキルで置換されているヘテロアリール基で置換されており；
   各4〜10員ヘテロシクロアルケニルは場合により1回または複数回、互いに独立に、C ₁ 〜C ₄ −アルキルで置換されており；
   R ⁷ 、R ⁸ が互いに独立に、水素、C ₁ 〜C ₆ −アルキル、C ₃ 〜C ₆ −シクロアルキルまたはフェニルを表し、該フェニルは場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている；あるいは
   R ⁷ およびR ⁸ が一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C ₁ 〜C ₆ −アルキル、C ₁ 〜C ₆ −ハロアルキルから選択される置換基で置換されている4、5、6または7員環状アミン基を表し、前記4、5、6または7員環状アミン基が場合によりO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み；
   R ⁹ はC ₁ 〜C ₄ −アルキルまたはフェニルを表し、各C ₁ 〜C ₄ −アルキルまたはフェニルは場合により1回または複数回、互いに独立に、R ¹³ で置換されており；
   R ¹⁰ はC ₁ 〜C ₄ −アルキルを表す；あるいは
   R ⁹ およびR ¹⁰ は一緒になって、−N＝（SO）R ⁹ R ¹⁰ 基の場合、5〜8員ヘテロシクロアルキル基を表し；
   R ¹¹ は水素、C ₁ 〜C ₄ −アルキル、−（CO）OR ⁷ 、−（CO）NR ⁷ R ⁸ またはCNを表し；
   R ¹² は水素またはC ₁ 〜C ₄ −アルキルを表し；
   R ¹³ はハロゲン、OH、−NR ⁷ R ⁸ 、CN、NO ₂ 、C ₁ 〜C ₆ −アルキル、C ₁ 〜C ₆ −ハロアルキル、C ₁ 〜C ₆ −アルコキシ、C ₁ 〜C ₆ −ハロアルコキシ、C ₂ 〜C ₆ −アルケニル、C ₃ 〜C ₆ −シクロアルキル、−（CO）OR ⁷ または−（CO）NR ⁷ R ⁸ を表す）
   の化合物の製造方法。
3. 前記一般式（Ib）の化合物が、以下の式：
   

   

   の化合物である、請求項2に記載の方法。
4. 請求項1に定義の一般式4の化合物を、強塩基を用いて、−20℃〜溶媒の沸点の間の温度で、有機溶媒中で反応させる工程を含む、請求項1に定義の一般式5の化合物の製造方法。
5. 前記強塩基が、LiHMDS、KHMDS、NaHMDSまたはLDAである、請求項4に記載の方法。
6. 請求項2に定義の一般式（Ib）の化合物の調製のための、請求項1に定義の一般式5、11、12、39、9、15または16の化合物の使用。
7. 前記一般式（Ib）の化合物が、以下の式：
   

   

   の化合物である、請求項6に記載の使用。