EA031678B1 - 2-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридины - Google Patents
2-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридины Download PDFInfo
- Publication number
- EA031678B1 EA031678B1 EA201790306A EA201790306A EA031678B1 EA 031678 B1 EA031678 B1 EA 031678B1 EA 201790306 A EA201790306 A EA 201790306A EA 201790306 A EA201790306 A EA 201790306A EA 031678 B1 EA031678 B1 EA 031678B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pyrazol
- naphthyridine
- morpholin
- methylmorpholin
- methyl
- Prior art date
Links
- YJCWMEVTGIOUNH-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCO1)C1=CC=C2C=CN=CC2=N1 Chemical class C1CN(CCO1)C1=CC=C2C=CN=CC2=N1 YJCWMEVTGIOUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 247
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 32
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- -1 C 1 -C 6 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 625
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 159
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 143
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 137
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 131
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 88
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 75
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 75
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 61
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 47
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 42
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 38
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 35
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 34
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 31
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 23
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 21
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 10
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- PZQUAIQJTLWICK-UHFFFAOYSA-N C1CCC(OC1)N1N=CC=C1C1=NC=CC2=C(C=C(N=C12)N1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1CCC(OC1)N1N=CC=C1C1=NC=CC2=C(C=C(N=C12)N1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 PZQUAIQJTLWICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WBLQOEONNIZSFM-UHFFFAOYSA-N CS(=N)=O Chemical compound CS(=N)=O WBLQOEONNIZSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRFGJUOJMIKXIM-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=N1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=N1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 WRFGJUOJMIKXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BGQUXZPZQCBGPM-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=CC=CC(=C1)C1=C2C=CN=C(C3=NNC=C3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(=C1)C1=C2C=CN=C(C3=NNC=C3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 BGQUXZPZQCBGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 claims description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- OYTISJQZNZPQKA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-dimethoxyphosphorylphenyl)-8-[2-(oxan-2-yl)pyrazol-3-yl]-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COP(=O)(OC)C1=CC=C(C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 OYTISJQZNZPQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEQIJBIKXCHEFP-UHFFFAOYSA-N C1CCC(OC1)N1N=CC=C1C1=NC=CC2=C(C=C(N=C12)N1CCOCC1)C1=CCNCC1 Chemical compound C1CCC(OC1)N1N=CC=C1C1=NC=CC2=C(C=C(N=C12)N1CCOCC1)C1=CCNCC1 FEQIJBIKXCHEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QUJPQQLKHKIVFU-UHFFFAOYSA-N CC(=C)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CC(=C)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 QUJPQQLKHKIVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DYCVUYJXQXPWLG-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(=CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CN1CCC(=CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 DYCVUYJXQXPWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAZDIAPBCWLARY-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=NNC=C3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=NNC=C3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 FAZDIAPBCWLARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 2
- XXIDXEBDJANSDE-OKILXGFUSA-N CC(C)OC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1[C@@H](C)COC[C@H]1C Chemical compound CC(C)OC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1[C@@H](C)COC[C@H]1C XXIDXEBDJANSDE-OKILXGFUSA-N 0.000 claims 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 2
- UJIXQMCWBPDEPI-OAHLLOKOSA-N (2R)-1-[2-morpholin-4-yl-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-4-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@H]1CCCN1c1cc(nc2c(nccc12)-c1ccn[nH]1)N1CCOCC1 UJIXQMCWBPDEPI-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- KMIQUWGYDGBWFP-JBZHPUCOSA-N (3R)-3-methyl-4-[4-(2-methylpyrazol-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1cc(-c2ccnn2C)c2ccnc(C3CCNN3)c2n1 KMIQUWGYDGBWFP-JBZHPUCOSA-N 0.000 claims 1
- LERKLNYYNBIFLB-YJJYDOSJSA-N (3R)-3-methyl-4-[4-(2-methylthiophen-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1cc(-c2ccsc2C)c2ccnc(C3CCNN3)c2n1 LERKLNYYNBIFLB-YJJYDOSJSA-N 0.000 claims 1
- XHPONBPRYMSJSR-PYUWXLGESA-N (3R)-3-methyl-4-[4-(4-methylpiperidin-1-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound CC1CCN(CC1)c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOC[C@H]1C XHPONBPRYMSJSR-PYUWXLGESA-N 0.000 claims 1
- KCPLQZGPXIGILK-IKJXHCRLSA-N (3R)-3-methyl-4-[4-(4-methylthiophen-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1cc(-c2cscc2C)c2ccnc(C3CCNN3)c2n1 KCPLQZGPXIGILK-IKJXHCRLSA-N 0.000 claims 1
- WOLPOJXBNHPXKC-PLEWWHCXSA-N (3R)-3-methyl-4-[4-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)c1ccc(cc1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOC[C@H]1C WOLPOJXBNHPXKC-PLEWWHCXSA-N 0.000 claims 1
- FDIIEPSDMHEANX-NYRJJRHWSA-N (3R)-3-methyl-4-[4-(6-methylpyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1cc(-c2ccc(C)nc2)c2ccnc(C3CCNN3)c2n1 FDIIEPSDMHEANX-NYRJJRHWSA-N 0.000 claims 1
- XGFXSVGPQDLIQD-MJTSIZKDSA-N (3R)-3-methyl-4-[8-pyrazolidin-3-yl-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1cc(-c2ccnc3[nH]ccc23)c2ccnc(C3CCNN3)c2n1 XGFXSVGPQDLIQD-MJTSIZKDSA-N 0.000 claims 1
- PMPPUDYZAZNKSD-XPCCGILXSA-N (3R)-4-[4-(2-fluoro-4-methylpyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1cc(-c2c(C)ccnc2F)c2ccnc(C3CCNN3)c2n1 PMPPUDYZAZNKSD-XPCCGILXSA-N 0.000 claims 1
- OKRHDHQQGNUAAS-QOBPCVTDSA-N (3R)-4-[4-(2-fluoro-5-methylsulfonylphenyl)-8-[2-(oxan-2-yl)pyrazol-3-yl]-1,7-naphthyridin-2-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C OKRHDHQQGNUAAS-QOBPCVTDSA-N 0.000 claims 1
- JCVWUNGHUXHOEP-IKJXHCRLSA-N (3R)-4-[4-(2-fluoro-6-methylpyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1cc(-c2ccc(C)nc2F)c2ccnc(C3CCNN3)c2n1 JCVWUNGHUXHOEP-IKJXHCRLSA-N 0.000 claims 1
- ALCLSBKTBXJQKE-NNJIEVJOSA-N (3R)-4-[4-(2-tert-butylpyrazol-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1cc(-c2ccnn2C(C)(C)C)c2ccnc(C3CCNN3)c2n1 ALCLSBKTBXJQKE-NNJIEVJOSA-N 0.000 claims 1
- WCQXVOWSTFYOGU-MTATWXBHSA-N (3R)-4-[4-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1cc(-c2c(C)noc2C)c2ccnc(C3CCNN3)c2n1 WCQXVOWSTFYOGU-MTATWXBHSA-N 0.000 claims 1
- GYMFIPHNYUTZMA-IKJXHCRLSA-N (3R)-4-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1cc(C2=CCSCC2)c2ccnc(C3CCNN3)c2n1 GYMFIPHNYUTZMA-IKJXHCRLSA-N 0.000 claims 1
- WNTXMZJTXFKXEO-ZGTOLYCTSA-N (3R)-4-[4-(3-chlorothiophen-2-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1cc(-c2sccc2Cl)c2ccnc(C3CCNN3)c2n1 WNTXMZJTXFKXEO-ZGTOLYCTSA-N 0.000 claims 1
- FCOQHUMMDFNCTG-YJJYDOSJSA-N (3R)-4-[4-(6-fluoro-2-methylpyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1cc(-c2ccc(F)nc2C)c2ccnc(C3CCNN3)c2n1 FCOQHUMMDFNCTG-YJJYDOSJSA-N 0.000 claims 1
- JYGQQHTUFMDVOT-FWJOYPJLSA-N (3R)-4-[4-(6-fluoropyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1cc(-c2ccc(F)nc2)c2ccnc(C3CCNN3)c2n1 JYGQQHTUFMDVOT-FWJOYPJLSA-N 0.000 claims 1
- BMMBRFKXZADXQE-IKJXHCRLSA-N (3R)-4-[4-(6-methoxypyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound COc1ccc(cn1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOC[C@H]1C BMMBRFKXZADXQE-IKJXHCRLSA-N 0.000 claims 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RZUMZBULJGOUFQ-OAQYLSRUSA-N 1-[2-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-8-[2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazol-3-yl]-1,7-naphthyridin-4-yl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(=C2C=CN=C(C3=CC=NN3COCC[Si](C)(C)C)C2=N1)C1(O)CCCCC1 RZUMZBULJGOUFQ-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- JIXDOBAQOWOUPA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1F JIXDOBAQOWOUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- UCYNGDPQZQCTIR-QGZVFWFLSA-N 2-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-8-[2-(4-trimethylsilylbutyl)pyrazol-3-yl]-1H-1,7-naphthyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=NC2=C(C=CN=C2C2=CC=NN2CCCC[Si](C)(C)C)C(O)=C1 UCYNGDPQZQCTIR-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-pyridine Natural products OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- KUMPWKQKGFAMJI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-morpholin-4-yl-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-4-yl]aniline Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1C=C(N)C=CC=1)C1=CC=NN1 KUMPWKQKGFAMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims 1
- GFWNCSZYGOAGGG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-morpholin-4-yl-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-4-yl)benzamide Chemical compound NC(=O)c1ccc(cc1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 GFWNCSZYGOAGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJGHABIYRFXFQO-UHFFFAOYSA-N 4-(8-pyrazolidin-3-yl-4-pyridin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl)morpholine Chemical compound C1CC(NN1)c1nccc2c(cc(nc12)N1CCOCC1)-c1cccnc1 WJGHABIYRFXFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MFRAVBUZFYYZDN-UHFFFAOYSA-N 4-(8-pyrazolidin-3-yl-4-quinolin-5-yl-1,7-naphthyridin-2-yl)morpholine Chemical compound C1CC(NN1)c1nccc2c(cc(nc12)N1CCOCC1)-c1cccc2ncccc12 MFRAVBUZFYYZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPYZORODUUZGDB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-morpholin-4-yl-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-4-yl]phenol Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=CC=C(C=C1)O)C1=CC=NN1 WPYZORODUUZGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBTAKFRUVAKXEZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound C1CC(NN1)c1nccc2c(cc(nc12)N1CCOCC1)N1Cc2ccccc2C1 RBTAKFRUVAKXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BLVKNENNUPSQJT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1-benzothiophen-2-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound C1CC(NN1)c1nccc2c(cc(nc12)N1CCOCC1)-c1cc2ccccc2s1 BLVKNENNUPSQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVVUKZQKQIILOJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1-tert-butylpyrazol-4-yl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound CC(C)(C)N1C=C(C=N1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 QVVUKZQKQIILOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MNJCGHMJKKHGLC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-dimethoxyphenyl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=C(C=CC=C1OC)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 MNJCGHMJKKHGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZEPNVQUXUXBSBM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-dimethylphenyl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Cc1cccc(c1C)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 ZEPNVQUXUXBSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNFVKMKHTFKWFI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4-dimethoxyphenyl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)OC)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 PNFVKMKHTFKWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VNRIOMVIMPZCJN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound N1(CC=CC1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 VNRIOMVIMPZCJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CBFHPJRPXUPMQP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,6-difluoropyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Fc1ccc(c(F)n1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 CBFHPJRPXUPMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LZNLDUGWNVVDFB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-chloro-5-methylpyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Cc1cnc(Cl)c(c1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 LZNLDUGWNVVDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MKRMSOLIGYDANP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-chloro-6-methylpyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Cc1ccc(c(Cl)n1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 MKRMSOLIGYDANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGZCYDVDRBBCOO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-chloropyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Clc1ncccc1-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 MGZCYDVDRBBCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PURHZAMHCVQWNB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-fluoropyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Fc1ncccc1-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 PURHZAMHCVQWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAMCZHOCNCOYRM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methoxyphenyl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COc1ccccc1-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 IAMCZHOCNCOYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NFBAHAKNHPVBLP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methoxypyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COc1ncccc1-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 NFBAHAKNHPVBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJUANTPWVRSUBW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methoxypyridin-4-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COc1cc(ccn1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 FJUANTPWVRSUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCICETQTHITODQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methylpyridin-4-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Cc1cc(ccn1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 QCICETQTHITODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UDXBYEMNXVKETQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-phenylphenyl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound C1CC(NN1)c1nccc2c(cc(nc12)N1CCOCC1)-c1ccccc1-c1ccccc1 UDXBYEMNXVKETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMCWOBWLVZVNCD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound C1CC(NN1)c1nccc2c(cc(nc12)N1CCOCC1)N1CCc2ccccc2C1 IMCWOBWLVZVNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UJSIDYGUZVDTGQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound C1CC(NN1)c1nccc2c(cc(nc12)N1CCOCC1)N1CCCc2ccccc12 UJSIDYGUZVDTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJNIIQAFJZPTTA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,5-dimethoxyphenyl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 VJNIIQAFJZPTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CCFAOIKBGPFBSB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound CC1=NOC(=C1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)C CCFAOIKBGPFBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLEQCMRRUSZRMZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-chloropyridin-4-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Clc1cnccc1-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 DLEQCMRRUSZRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YIXUXUILQLDSBS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-fluoropyridin-4-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Fc1cnccc1-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 YIXUXUILQLDSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MSCRIWUZXVNHBP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COc1cccc(c1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 MSCRIWUZXVNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWLFVZYQLGPBNI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Fc1ccc(cc1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 MWLFVZYQLGPBNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVOCSTQOSWMEEY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COc1ccc(cc1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 HVOCSTQOSWMEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AWEXVPFGPUQLNZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxypyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COc1ccncc1-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 AWEXVPFGPUQLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RRXHDBUHNCEEGM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methylpyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Cc1ccncc1-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 RRXHDBUHNCEEGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VWJLILPORZONRS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-chloro-2-fluoropyridin-3-yl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound FC1=NC=C(Cl)C=C1C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 VWJLILPORZONRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VCKDUBANHUKQNV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-chloro-6-ethoxypyridin-3-yl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound CCOC1=C(Cl)C=C(C=N1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 VCKDUBANHUKQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WAEGLMNTLNQPQE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-chlorothiophen-2-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Clc1ccc(s1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 WAEGLMNTLNQPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ROGLDSCIPOAQKQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-methylpyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Cc1cncc(c1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 ROGLDSCIPOAQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACTINTLMGFXYTF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-chloropyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Clc1ccc(cn1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 ACTINTLMGFXYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HGIWLVZAZBOJII-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-fluoropyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Fc1ccc(cn1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 HGIWLVZAZBOJII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SBEUWCBOKWXGIS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-methoxypyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COc1ccc(cn1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 SBEUWCBOKWXGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLCRRNXDEHLJLP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(azepan-1-yl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound C1CN(CCO1)C1=CC(N2CCCCCC2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 NLCRRNXDEHLJLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGVDFUQHRHOZFQ-HJJQAPKLSA-N 4-[4-[(1S)-3,3-dimethyl-6-azoniatricyclo[3.2.1.01,6]octan-6-yl]-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound CC1(C)CC2C[C@]3(C[N+]23c2cc(nc3c(nccc23)-c2ccn[nH]2)N2CCOCC2)C1 NGVDFUQHRHOZFQ-HJJQAPKLSA-N 0.000 claims 1
- UMYGMOHDCJZBDC-NSCUHMNNSA-N 4-[4-[(E)-prop-1-enyl]-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)\C=C\C)C1=CC=NN1 UMYGMOHDCJZBDC-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims 1
- PMDPORLBPADGHO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(benzenesulfonyl)indol-2-yl]-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1N(C2=CC=CC=C2C=1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C1=CC=NN1 PMDPORLBPADGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LPOCBNDMKDJWOL-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(2-morpholin-4-yl-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-4-yl)pyridin-2-yl]morpholine Chemical compound C1CC(NN1)c1nccc2c(cc(nc12)N1CCOCC1)-c1ccc(nc1)N1CCOCC1 LPOCBNDMKDJWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMOAJIJBNOYMCW-UHFFFAOYSA-N 4-[8-(1H-pyrazol-5-yl)-4-quinolin-8-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1C=CC=C2C=CC=NC=12)C1=CC=NN1 AMOAJIJBNOYMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JECFGXPONNEDDX-UHFFFAOYSA-N 4-[8-pyrazolidin-3-yl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound FC(F)(F)c1ccccc1-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 JECFGXPONNEDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZENWDNCCYRYEV-UHFFFAOYSA-N 4-[8-pyrazolidin-3-yl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound FC(F)(F)c1cccc(c1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 YZENWDNCCYRYEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YWWNOQOMFLTDDS-UHFFFAOYSA-N 4-[8-pyrazolidin-3-yl-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound FC(F)(F)c1ccc(cc1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 YWWNOQOMFLTDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIILTOXCKBJPBX-TUHVGIAZSA-N C(C(C)C)N1N=CC=C1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C Chemical compound C(C(C)C)N1N=CC=C1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C UIILTOXCKBJPBX-TUHVGIAZSA-N 0.000 claims 1
- OSNFZDQWKHTLMA-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=C(C(=O)OC)C=CN=C1Cl Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=C(C(=O)OC)C=CN=C1Cl OSNFZDQWKHTLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DEBSYZZRPPSNOQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OC1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C=1N(N=CC=1)C1OCCCC1)N1CCOCC1 Chemical compound C(C)(C)OC1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C=1N(N=CC=1)C1OCCCC1)N1CCOCC1 DEBSYZZRPPSNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DWCAOEVQCBSGAH-CQSZACIVSA-N C(C)N1N=CC(=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1[C@@H](COCC1)C Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1[C@@H](COCC1)C DWCAOEVQCBSGAH-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- MOYAQYGQKWNKLT-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C=1N(N=CC=1)C1OCCCC1)N1CCOCC1 Chemical compound C(C)OC1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C=1N(N=CC=1)C1OCCCC1)N1CCOCC1 MOYAQYGQKWNKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- REMXLRWVHYURKD-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=CC=C(C=N1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound C(C)OC1=CC=C(C=N1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 REMXLRWVHYURKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JYHRTFCXRGUBND-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=NC=CC=C1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound C(C)OC1=NC=CC=C1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 JYHRTFCXRGUBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUVDNGDSZFBNGQ-UHFFFAOYSA-N C(C)SC1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound C(C)SC1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 PUVDNGDSZFBNGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQNSXXMXLPFZKS-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CO1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound C(C1=CC=CO1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 XQNSXXMXLPFZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHURHCPCRMYHNN-UHFFFAOYSA-N C(OC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1)C1CCCO1 Chemical compound C(OC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1)C1CCCO1 FHURHCPCRMYHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ASFOAIDZHPAYKH-UHFFFAOYSA-N C(OC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1)C1CCOCC1 Chemical compound C(OC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1)C1CCOCC1 ASFOAIDZHPAYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ULXMGAXOVGXILV-UHFFFAOYSA-N C(OC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(OC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 ULXMGAXOVGXILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FLRJBLMLRSCJPD-QFADGXAASA-N C1(CC1)C#CC1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C Chemical compound C1(CC1)C#CC1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C FLRJBLMLRSCJPD-QFADGXAASA-N 0.000 claims 1
- WJAYHRJHBPQCJP-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)N(C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)C Chemical compound C1(CC1)N(C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)C WJAYHRJHBPQCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMBPWTSEQFULTF-MRXNPFEDSA-N C1=NC=C(C2=CC=CC=C12)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1[C@@H](COCC1)C Chemical compound C1=NC=C(C2=CC=CC=C12)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1[C@@H](COCC1)C YMBPWTSEQFULTF-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- BKKXTCKKSGVJJZ-UHFFFAOYSA-N C1CC(CCO1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound C1CC(CCO1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 BKKXTCKKSGVJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LHIUWMONGZNCKG-UHFFFAOYSA-N C1CC1C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound C1CC1C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 LHIUWMONGZNCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDCZTRNKHOGUIV-UHFFFAOYSA-N C1CCC(OC1)N1N=CC=C1C1=NC=CC2=C(C=C(N=C12)N1CCOCC1)N1CCN2C=CN=C2C1 Chemical compound C1CCC(OC1)N1N=CC=C1C1=NC=CC2=C(C=C(N=C12)N1CCOCC1)N1CCN2C=CN=C2C1 CDCZTRNKHOGUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDZBKWMPQBYFKF-UHFFFAOYSA-N C1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound C1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 ZDZBKWMPQBYFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MAPUFGPNVVAIHW-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCO1)C1=CC(C2=C3C=CN=CC3=CC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C1CN(CCO1)C1=CC(C2=C3C=CN=CC3=CC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 MAPUFGPNVVAIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ROIFADBJFNHJRI-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCO1)C1=CC(C2=CC3=CC=CC=C3N=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C1CN(CCO1)C1=CC(C2=CC3=CC=CC=C3N=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 ROIFADBJFNHJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CMLRZOGIOVPRDT-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCO1)C1=CC(C2=CC=C(C=C2)C2=CC=CC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C1CN(CCO1)C1=CC(C2=CC=C(C=C2)C2=CC=CC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 CMLRZOGIOVPRDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LEGFWHOZCRJNTI-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCO1)C1=CC(C2=CNC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C1CN(CCO1)C1=CC(C2=CNC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 LEGFWHOZCRJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JKEIKSGPBDTRLH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(O)COC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CC(C)(O)COC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 JKEIKSGPBDTRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LBDMJJRXHFEUPE-MRXNPFEDSA-N CC(C)CN1C=C(C=N1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C Chemical compound CC(C)CN1C=C(C=N1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C LBDMJJRXHFEUPE-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- QROIAZGSRRMXGY-RQIQPTBISA-N CC(C)COP(C)(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C Chemical compound CC(C)COP(C)(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C QROIAZGSRRMXGY-RQIQPTBISA-N 0.000 claims 1
- HSHKEIMBRJWOAP-OAHLLOKOSA-N CC(C)N1C=CC(=N1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C Chemical compound CC(C)N1C=CC(=N1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C HSHKEIMBRJWOAP-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- FGGDGOSLEPSUQI-OEPVSBQMSA-N CC(C)N1N=CC=C1C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C Chemical compound CC(C)N1N=CC=C1C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C FGGDGOSLEPSUQI-OEPVSBQMSA-N 0.000 claims 1
- AEJLPYUUVYRZTR-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC1=C2C=CN=C(C3=CC=CN3C(=O)OC(C)(C)C)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CC(C)OC1=C2C=CN=C(C3=CC=CN3C(=O)OC(C)(C)C)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 AEJLPYUUVYRZTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AHHRHPSWYAZFSC-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC1=C2C=CN=C(C3=CNC=C3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CC(C)OC1=C2C=CN=C(C3=CNC=C3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 AHHRHPSWYAZFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHVZIZKHPYFYLX-UHFFFAOYSA-N CC(C)S(=O)(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 HHVZIZKHPYFYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JKLPWQOGSIHSDK-UHFFFAOYSA-N CC(C)S(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CC(C)S(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 JKLPWQOGSIHSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OCLMADJSKLROKW-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound CC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 OCLMADJSKLROKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZEZSVLPWIKNIV-ICCFGIFFSA-N CC1=C(C=NC(=C1)S(=O)(=O)C)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C Chemical compound CC1=C(C=NC(=C1)S(=O)(=O)C)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C KZEZSVLPWIKNIV-ICCFGIFFSA-N 0.000 claims 1
- YQIPEGYGAODBMN-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=NC(=C1)S(C)(=O)=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CC1=C(C=NC(=C1)S(C)(=O)=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 YQIPEGYGAODBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBBMHCJVAGKQKV-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N=CC(=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1)S(C)(=O)=O Chemical compound CC1=C(N=CC(=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1)S(C)(=O)=O IBBMHCJVAGKQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZNMMNHFUYDLMPA-UHFFFAOYSA-N CC1=C(SC=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound CC1=C(SC=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 ZNMMNHFUYDLMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVDWWZVRUBJUDH-UHFFFAOYSA-N CC1=C2C=CN=C(C3=NNC=C3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CC1=C2C=CN=C(C3=NNC=C3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 AVDWWZVRUBJUDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MUQALKPGDLZOJG-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(COC2=C3C=CN=C(C4=CC=NN4)C3=NC(=C2)N2CCOCC2)=NO1 Chemical compound CC1=CC(COC2=C3C=CN=C(C4=CC=NN4)C3=NC(=C2)N2CCOCC2)=NO1 MUQALKPGDLZOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLQUAEYMQQOZPK-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(S1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound CC1=CC=C(S1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 RLQUAEYMQQOZPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLCDKWBDFAGGPK-QOBPCVTDSA-N CC1=NC(=CC=C1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C)SC Chemical compound CC1=NC(=CC=C1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C)SC ZLCDKWBDFAGGPK-QOBPCVTDSA-N 0.000 claims 1
- YIDOJICYXXVVLF-UHFFFAOYSA-N CC1=NOC(COC2=C3C=CN=C(C4=CC=NN4)C3=NC(=C2)N2CCOCC2)=C1 Chemical compound CC1=NOC(COC2=C3C=CN=C(C4=CC=NN4)C3=NC(=C2)N2CCOCC2)=C1 YIDOJICYXXVVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QUNUFQMZFQSCIM-UHFFFAOYSA-N CC1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CC1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 QUNUFQMZFQSCIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VBEYCFQTEDGYDB-UHFFFAOYSA-N CC1CN(CCC1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound CC1CN(CCC1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 VBEYCFQTEDGYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGUVAUSRLOFSIE-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound CC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 QGUVAUSRLOFSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CQWRJLSIIQQFFY-OEPVSBQMSA-N CCCN1N=CC=C1C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C Chemical compound CCCN1N=CC=C1C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C CQWRJLSIIQQFFY-OEPVSBQMSA-N 0.000 claims 1
- PFAXMXGVQXPDCS-QFADGXAASA-N CCN1C=NC(=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C Chemical compound CCN1C=NC(=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C PFAXMXGVQXPDCS-QFADGXAASA-N 0.000 claims 1
- NCZOREXJRVPTQO-OEPVSBQMSA-N CCN1N=C(C)C=C1C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C NCZOREXJRVPTQO-OEPVSBQMSA-N 0.000 claims 1
- JYIVVQFKEKZBCI-QFADGXAASA-N CCN1N=CC=C1C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C Chemical compound CCN1N=CC=C1C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C JYIVVQFKEKZBCI-QFADGXAASA-N 0.000 claims 1
- LBSREFUSDKLENS-NUTCLYOISA-N CCOP(=O)(CC(C)C)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C Chemical compound CCOP(=O)(CC(C)C)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C LBSREFUSDKLENS-NUTCLYOISA-N 0.000 claims 1
- YGRJTOOHNUNDQT-PVDABPGTSA-N CCOP(C)(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C Chemical compound CCOP(C)(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C YGRJTOOHNUNDQT-PVDABPGTSA-N 0.000 claims 1
- XDQISLCSLCHEOP-FKSKYRLFSA-N CCP(=O)(CC)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C Chemical compound CCP(=O)(CC)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C XDQISLCSLCHEOP-FKSKYRLFSA-N 0.000 claims 1
- ZIMXITGOIHIQFQ-UHFFFAOYSA-N CCS(=O)(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 ZIMXITGOIHIQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTIGPICLFJODKB-UHFFFAOYSA-N CCS(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CCS(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 XTIGPICLFJODKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MIICAFDWMXXTMT-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(=O)C1=CC(=CC=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC(=CC=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 MIICAFDWMXXTMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BNUKLTSSLNINMJ-UHFFFAOYSA-N CN1C(=CC=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound CN1C(=CC=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 BNUKLTSSLNINMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKXWBXDNQWKJKL-LIXIDFRTSA-N CN1C=NC=C1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C Chemical compound CN1C=NC=C1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C RKXWBXDNQWKJKL-LIXIDFRTSA-N 0.000 claims 1
- QOJFWGNMGGDALA-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 QOJFWGNMGGDALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VYINLSLCLVENNB-UHFFFAOYSA-N CN1N=C(C(=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)C Chemical compound CN1N=C(C(=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)C VYINLSLCLVENNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JKLTZFYOUHSUNV-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 JKLTZFYOUHSUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RUWJUWSPEUUJSF-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1C)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound CN1N=CC(=C1C)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 RUWJUWSPEUUJSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFRHBBJAXKVSSR-FKSKYRLFSA-N CN1N=CC(=C1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C)C Chemical compound CN1N=CC(=C1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C)C LFRHBBJAXKVSSR-FKSKYRLFSA-N 0.000 claims 1
- IUKHUHGZDONKNJ-FSJTUGKTSA-N CN=C(/C=C\N)C1=CC(=NC2=C1C=CN=C2C3=CC=NN3)N4CCOCC4 Chemical compound CN=C(/C=C\N)C1=CC(=NC2=C1C=CN=C2C3=CC=NN3)N4CCOCC4 IUKHUHGZDONKNJ-FSJTUGKTSA-N 0.000 claims 1
- QIORODDKJPVVLW-IWPPFLRJSA-N COC(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C Chemical compound COC(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C QIORODDKJPVVLW-IWPPFLRJSA-N 0.000 claims 1
- CLKYLTLFCPZWDQ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(=CS1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(=CS1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 CLKYLTLFCPZWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FTFHZTJZPLCMIO-ACVCQEAVSA-N COC(=O)C1=CC=C(N1C(=O)OC(C)(C)C)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N1C(=O)OC(C)(C)C)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C FTFHZTJZPLCMIO-ACVCQEAVSA-N 0.000 claims 1
- GVSNWCFYGWDMET-UHFFFAOYSA-N COC1(C)CN(C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound COC1(C)CN(C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 GVSNWCFYGWDMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTLYHNPKUKAULG-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=CC=C1)OC)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 JTLYHNPKUKAULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZOCNMWJZUJGAI-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(F)C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound COC1=C(C=C(F)C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 HZOCNMWJZUJGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IRKAQHMYHQQKTM-UHFFFAOYSA-N COC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound COC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 IRKAQHMYHQQKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTZHMKQBVZWEHO-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(=C(F)C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound COC1=CC(=C(F)C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 XTZHMKQBVZWEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DENZDTPOPZXUKZ-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=C(C=C1C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1)C(F)(F)F Chemical compound COC1=NC=C(C=C1C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1)C(F)(F)F DENZDTPOPZXUKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WRVNLAIBRYKYSB-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=CC(=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound COC1=NC=CC(=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 WRVNLAIBRYKYSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DMMOYDXSKUNCGQ-UHFFFAOYSA-N COC1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound COC1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 DMMOYDXSKUNCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MATDWCGYNYOQCT-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=NC=1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound COC=1C=C(C=NC=1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 MATDWCGYNYOQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AATWFHLQCJTCBI-UHFFFAOYSA-N CP(C)(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CP(C)(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 AATWFHLQCJTCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AODDVTMBZHVTAW-FJNJALAMSA-N CS(=O)(=NC1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1[C@@H](COCC1)C)C1=C(C=CC=C1)O Chemical compound CS(=O)(=NC1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1[C@@H](COCC1)C)C1=C(C=CC=C1)O AODDVTMBZHVTAW-FJNJALAMSA-N 0.000 claims 1
- FRZVBVYVVLJGJP-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CS(=O)(=O)C1(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 FRZVBVYVVLJGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPCZIFXSUSQBEY-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 FPCZIFXSUSQBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCZOVYBQLALFPG-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=NC(=CS1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(=CS1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 QCZOVYBQLALFPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQGBTIIRIYVLBN-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)CC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CS(=O)(=O)CC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 HQGBTIIRIYVLBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPQRIVZPOZVZQQ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 NPQRIVZPOZVZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLETUKWIKYFLIR-UHFFFAOYSA-N CS(=O)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound CS(=O)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 ZLETUKWIKYFLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZZRAEJUDMKSSS-UHFFFAOYSA-N CSC1=CC(F)=C(C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CSC1=CC(F)=C(C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 CZZRAEJUDMKSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FIHPKESSWHTPBN-QOBPCVTDSA-N CSC1=CC(F)=C(C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C Chemical compound CSC1=CC(F)=C(C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOC[C@H]1C FIHPKESSWHTPBN-QOBPCVTDSA-N 0.000 claims 1
- PGEHWSMHKAASRE-UHFFFAOYSA-N CSC1=CN=CC(=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CSC1=CN=CC(=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 PGEHWSMHKAASRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RQMMALAWZIVCHD-UHFFFAOYSA-N CSC1=NC=C(C=N1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CSC1=NC=C(C=N1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 RQMMALAWZIVCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UWRJKLZTJPAWDI-FKSKYRLFSA-N C[C@@H]1CN(CCO1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound C[C@@H]1CN(CCO1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 UWRJKLZTJPAWDI-FKSKYRLFSA-N 0.000 claims 1
- ACIBNMGUPXTKMP-QRQCMCJISA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](N1)C)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1CCOCC1 Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](N1)C)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1CCOCC1 ACIBNMGUPXTKMP-QRQCMCJISA-N 0.000 claims 1
- UBTZGDCDWIKJBL-FKSKYRLFSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 UBTZGDCDWIKJBL-FKSKYRLFSA-N 0.000 claims 1
- JEKFZLKMYTUJAS-HNNQXCQYSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1)C(C)(O)C(C)(C)C Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1)C(C)(O)C(C)(C)C JEKFZLKMYTUJAS-HNNQXCQYSA-N 0.000 claims 1
- ATHBVKSYSMOCMS-UJONTBEJSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1)P(C)(C)=O Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1)P(C)(C)=O ATHBVKSYSMOCMS-UJONTBEJSA-N 0.000 claims 1
- PPTVAHKQOCOWCJ-IWPPFLRJSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1)S(C)(=O)=O Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1)S(C)(=O)=O PPTVAHKQOCOWCJ-IWPPFLRJSA-N 0.000 claims 1
- DOIAKPIJXSZMMJ-SNVBAGLBSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C(N)=O)=C2C=CN=C(C3=NNC=C3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C(N)=O)=C2C=CN=C(C3=NNC=C3)C2=N1 DOIAKPIJXSZMMJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims 1
- XKDLUOIUOKEFAS-OAHLLOKOSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=C(C)N(C)C(C)=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=C(C)N(C)C(C)=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 XKDLUOIUOKEFAS-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- WMFOOXJRSFVEEU-ACVCQEAVSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=C(C=CC=C2)N(C)C)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=C(C=CC=C2)N(C)C)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 WMFOOXJRSFVEEU-ACVCQEAVSA-N 0.000 claims 1
- BPBJSPJDVZNEQG-BPNWFJGMSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=C(F)C(F)=CC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=C(F)C(F)=CC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 BPBJSPJDVZNEQG-BPNWFJGMSA-N 0.000 claims 1
- SBRYLTPBYIYCLR-SMFUYQKNSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=C(F)C=C(F)C=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=C(F)C=C(F)C=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 SBRYLTPBYIYCLR-SMFUYQKNSA-N 0.000 claims 1
- JYXMXFAFTTUYJL-YDONVPIESA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=C(N)C=CC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=C(N)C=CC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 JYXMXFAFTTUYJL-YDONVPIESA-N 0.000 claims 1
- VOYGYJALMVAAIA-FOEZPWHWSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=C(NC(C)=O)C=CC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=C(NC(C)=O)C=CC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 VOYGYJALMVAAIA-FOEZPWHWSA-N 0.000 claims 1
- OUAUASXAVJPFHN-GFCCVEGCSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC(=NN2C)C(F)(F)F)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC(=NN2C)C(F)(F)F)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 OUAUASXAVJPFHN-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- PQWJRZSMTFWEFE-LIXIDFRTSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC(C)=NO2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC(C)=NO2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 PQWJRZSMTFWEFE-LIXIDFRTSA-N 0.000 claims 1
- ROUFDSJSSNUXCA-BPNWFJGMSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC(F)=C(N=C2)S(C)(=O)=O)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC(F)=C(N=C2)S(C)(=O)=O)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 ROUFDSJSSNUXCA-BPNWFJGMSA-N 0.000 claims 1
- GZIKIPGWBKBSLB-CQSZACIVSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC=C(N=C2C)S(C)(=O)=O)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC=C(N=C2C)S(C)(=O)=O)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 GZIKIPGWBKBSLB-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- ZJKUSJSSUAQWIZ-CQSZACIVSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC=CN2C)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC=CN2C)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 ZJKUSJSSUAQWIZ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- ORTKDYHOTVZIII-GFCCVEGCSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC=NN2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC=NN2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 ORTKDYHOTVZIII-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- BKTHLVNRNAREQR-YDONVPIESA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC=NN2C2CC2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC=NN2C2CC2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 BKTHLVNRNAREQR-YDONVPIESA-N 0.000 claims 1
- VJJDXYKVMVQLIX-LIXIDFRTSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC=NN2CC(F)(F)F)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC=NN2CC(F)(F)F)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 VJJDXYKVMVQLIX-LIXIDFRTSA-N 0.000 claims 1
- TUGKESOGBBNAEL-CQSZACIVSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC=NN2CCF)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC=NN2CCF)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 TUGKESOGBBNAEL-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- SXWZYWYFHRUSAT-XESZBRCGSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC=NS2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC=NS2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 SXWZYWYFHRUSAT-XESZBRCGSA-N 0.000 claims 1
- BRQUWEGWWMRERJ-CQSZACIVSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CN(C)C=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CN(C)C=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 BRQUWEGWWMRERJ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- XYJLNNBDUVEXOD-CQSZACIVSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CN(CCO)N=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CN(CCO)N=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 XYJLNNBDUVEXOD-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- YPMXSFANUORYGC-ADRQNKRLSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CN=C(C)S2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CN=C(C)S2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 YPMXSFANUORYGC-ADRQNKRLSA-N 0.000 claims 1
- GULNFUNMXPRVKC-DMDVIOLWSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CN=CN2CC2=CC=CC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CN=CN2CC2=CC=CC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 GULNFUNMXPRVKC-DMDVIOLWSA-N 0.000 claims 1
- BCPQAFMDNKIZDR-GFCCVEGCSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CNN=C2C)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CNN=C2C)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 BCPQAFMDNKIZDR-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- BOYBQJZDVIFRJM-CYBMUJFWSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CSC(C)=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CSC(C)=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 BOYBQJZDVIFRJM-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 1
- YPUUNAJOMKAXFK-OAHLLOKOSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=NC(C)=CC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=NC(C)=CC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 YPUUNAJOMKAXFK-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- MMNNEVHZNHRHRE-CQSZACIVSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=NN(CCF)C=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=NN(CCF)C=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 MMNNEVHZNHRHRE-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- SLDPXKWECQFNGN-CQSZACIVSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2CCNCC2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2CCNCC2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 SLDPXKWECQFNGN-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- RABXCXYJCCRFBE-IWPPFLRJSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(CO)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(CO)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 RABXCXYJCCRFBE-IWPPFLRJSA-N 0.000 claims 1
- MBTTYMUOMSOGHY-ICCFGIFFSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(N(C)C2=CC=C(F)C=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(N(C)C2=CC=C(F)C=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 MBTTYMUOMSOGHY-ICCFGIFFSA-N 0.000 claims 1
- PYFAUAYYBXJOCU-LIXIDFRTSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(N(C)C2CC2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(N(C)C2CC2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 PYFAUAYYBXJOCU-LIXIDFRTSA-N 0.000 claims 1
- IXMDOYPDZZXWMN-PHSANKKPSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(N(C)CC(C)(C)C)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(N(C)CC(C)(C)C)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 IXMDOYPDZZXWMN-PHSANKKPSA-N 0.000 claims 1
- FUODIBSZMFBXNC-OEPVSBQMSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(N2CCC(CO)CC2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(N2CCC(CO)CC2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 FUODIBSZMFBXNC-OEPVSBQMSA-N 0.000 claims 1
- RTVZOAFWDIHPBA-FKSKYRLFSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(N2CCCC2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(N2CCCC2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 RTVZOAFWDIHPBA-FKSKYRLFSA-N 0.000 claims 1
- IMFFAVQVARSLLF-QFADGXAASA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(N2CCN(C)C(=O)C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(N2CCN(C)C(=O)C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 IMFFAVQVARSLLF-QFADGXAASA-N 0.000 claims 1
- DPCZUULKHDTVCE-PHSANKKPSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(N2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(N2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 DPCZUULKHDTVCE-PHSANKKPSA-N 0.000 claims 1
- AMGJKFDAMHULKV-MJTSIZKDSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(OC(F)F)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(OC(F)F)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=N1 AMGJKFDAMHULKV-MJTSIZKDSA-N 0.000 claims 1
- BUIPITMEOMLDEE-CQSZACIVSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(OCCCCN)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(OCCCCN)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 BUIPITMEOMLDEE-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- RVFFOQGTGRXBSM-CYBMUJFWSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(OCCCN)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(OCCCN)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 RVFFOQGTGRXBSM-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 1
- QYYPHFYWOOELIE-CQSZACIVSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(OCCCS(C)(=O)=O)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(OCCCS(C)(=O)=O)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 QYYPHFYWOOELIE-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- XGDHNOIDTJNMRV-MJTSIZKDSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=NC2=C(C=CN=C2C2=CC=NN2C2CCCCO2)C(=C1)C(O)=O Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=NC2=C(C=CN=C2C2=CC=NN2C2CCCCO2)C(=C1)C(O)=O XGDHNOIDTJNMRV-MJTSIZKDSA-N 0.000 claims 1
- RACWBMMXBISRTB-ZJWBFHOUSA-N C[C@H]1CN([C@H](C)CN1)C1=CC(=NC2=C1C=CN=C2C1=CC=NN1C1CCCCO1)N1CCOCC1 Chemical compound C[C@H]1CN([C@H](C)CN1)C1=CC(=NC2=C1C=CN=C2C1=CC=NN1C1CCCCO1)N1CCOCC1 RACWBMMXBISRTB-ZJWBFHOUSA-N 0.000 claims 1
- YLMCCCQXURSCRQ-UGNBCSPSSA-N C[C@H]1C[C@@H]1C1=CC(=NC2=C1C=CN=C2C1=CC=NN1C1CCCCO1)N1CCOC[C@H]1C Chemical compound C[C@H]1C[C@@H]1C1=CC(=NC2=C1C=CN=C2C1=CC=NN1C1CCCCO1)N1CCOC[C@H]1C YLMCCCQXURSCRQ-UGNBCSPSSA-N 0.000 claims 1
- GVLCKEKLFURBLT-PLEWWHCXSA-N C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=C(C=NN1)C)C1=CC=NN1C1OCCCC1 Chemical compound C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=C(C=NN1)C)C1=CC=NN1C1OCCCC1 GVLCKEKLFURBLT-PLEWWHCXSA-N 0.000 claims 1
- LKTZTKFYMFGGQS-OEPVSBQMSA-N C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=CC=CC=C1)C=1N(N=CC=1)C1OCCCC1 Chemical compound C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=CC=CC=C1)C=1N(N=CC=1)C1OCCCC1 LKTZTKFYMFGGQS-OEPVSBQMSA-N 0.000 claims 1
- RQRJCHHRHPCTOI-PHSANKKPSA-N C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=NC=CC=C1C)C1=CC=NN1C1OCCCC1 Chemical compound C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=NC=CC=C1C)C1=CC=NN1C1OCCCC1 RQRJCHHRHPCTOI-PHSANKKPSA-N 0.000 claims 1
- QEGHKOAVSZGVMG-JOLTYGGCSA-N C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=NN(C=C1)CCOC1OCCCC1)C1=CC=NN1C1OCCCC1 Chemical compound C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=NN(C=C1)CCOC1OCCCC1)C1=CC=NN1C1OCCCC1 QEGHKOAVSZGVMG-JOLTYGGCSA-N 0.000 claims 1
- VCUIFULJTLGNAV-CQSZACIVSA-N C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1C(=NC=CC=1)C)C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1C(=NC=CC=1)C)C1=CC=NN1 VCUIFULJTLGNAV-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- VGCZMUWEPHMXQH-GFCCVEGCSA-N C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1C=NNC=1)C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1C=NNC=1)C1=CC=NN1 VGCZMUWEPHMXQH-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- KLPJEEIYGVJFCL-GFCCVEGCSA-N C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1OC=CN=1)C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1OC=CN=1)C1=CC=NN1 KLPJEEIYGVJFCL-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- BAPIIZQNHFNBTE-CYBMUJFWSA-N C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1SC(=CC=1)C)C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1SC(=CC=1)C)C1=CC=NN1 BAPIIZQNHFNBTE-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 1
- WUPAWUQYUGWFGP-CQSZACIVSA-N C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1SC=CC=1C)C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1SC=CC=1C)C1=CC=NN1 WUPAWUQYUGWFGP-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- RSCPHXQQLAVKPR-SNVBAGLBSA-N C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)N)C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)N)C1=CC=NN1 RSCPHXQQLAVKPR-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims 1
- CFGRLIGKJXLZJT-FKSKYRLFSA-N C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)N1CCNCC1)C1=CC=NN1C1OCCCC1 Chemical compound C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)N1CCNCC1)C1=CC=NN1C1OCCCC1 CFGRLIGKJXLZJT-FKSKYRLFSA-N 0.000 claims 1
- XFMHWTROSFOELC-GFCCVEGCSA-N C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)OCCN)C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)OCCN)C1=CC=NN1 XFMHWTROSFOELC-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- BVPAYTOWZBPJDJ-LLVKDONJSA-N C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)SC)C1=CC=NN1 Chemical compound C[C@H]1N(CCOC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)SC)C1=CC=NN1 BVPAYTOWZBPJDJ-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XGIMSHDFOZSIBO-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(cc(C)c1O)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 Chemical compound Cc1cc(cc(C)c1O)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 XGIMSHDFOZSIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CGOXQEJRXLIPCV-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(SC=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound ClC1=C(SC=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 CGOXQEJRXLIPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RQBLLIOFPMHSBK-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 RQBLLIOFPMHSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJJDFDXZOUGADI-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=CC(=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound ClC1=NC=CC(=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 YJJDFDXZOUGADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DTILLSWXUVWMBY-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC=CC=1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)OC Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)OC DTILLSWXUVWMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXXFRSAFUONBNR-CYBMUJFWSA-N ClC=1C(=NC=CC=1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1[C@@H](COCC1)C)OC Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1[C@@H](COCC1)C)OC CXXFRSAFUONBNR-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 1
- BSRAPBSTVHTLJB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1)Cl)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)Cl)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 BSRAPBSTVHTLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JXOMCRAFSCFWNZ-UHFFFAOYSA-N ClC=1SC=CC=1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound ClC=1SC=CC=1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 JXOMCRAFSCFWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WTZFYFKYNNJALV-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=N1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)C Chemical compound FC1=C(C=C(C=N1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)C WTZFYFKYNNJALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WUUCPMZVEADKPK-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)F)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 WUUCPMZVEADKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KIWBBGYTAXVZSA-QYWNIODHSA-N FC1=C(C=CC(=C1)N1CCNCC1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)N1CCNCC1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C KIWBBGYTAXVZSA-QYWNIODHSA-N 0.000 claims 1
- OVIQOHCDJXBAMJ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 OVIQOHCDJXBAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FMHBZQUWVMCWLY-YDONVPIESA-N FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C FMHBZQUWVMCWLY-YDONVPIESA-N 0.000 claims 1
- CXEFIDJGTRZTQO-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1F)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound FC1=C(C=CC=C1F)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 CXEFIDJGTRZTQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VTKPANJZZYURBU-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1OC)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound FC1=C(C=CC=C1OC)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 VTKPANJZZYURBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XDWMVLMBPVLMJU-CYBMUJFWSA-N FC1=C(N)C(=CC=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1[C@@H](COCC1)C Chemical compound FC1=C(N)C(=CC=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1[C@@H](COCC1)C XDWMVLMBPVLMJU-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 1
- XPTHLIQOUSZSCS-SMFUYQKNSA-N FC1=CC(=C(N)C=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C Chemical compound FC1=CC(=C(N)C=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C XPTHLIQOUSZSCS-SMFUYQKNSA-N 0.000 claims 1
- IJZNZCRWUAJZEB-BPNWFJGMSA-N FC1=CC=CC(=N1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C Chemical compound FC1=CC=CC(=N1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C IJZNZCRWUAJZEB-BPNWFJGMSA-N 0.000 claims 1
- XZRKLXKFPWDVDI-UHFFFAOYSA-N FC1CN(CCC1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound FC1CN(CCC1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 XZRKLXKFPWDVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WCJBZVRLTJNPHP-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=NC=1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound FC=1C=C(C=NC=1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 WCJBZVRLTJNPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XGNFYQPUJCUAND-UHFFFAOYSA-N N#CC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound N#CC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 XGNFYQPUJCUAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VBFSGWPFINOYEA-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-2-(2-morpholin-4-yl-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-4-yl)benzamide Chemical compound CN(C)C(=O)c1ccccc1-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 VBFSGWPFINOYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZFVBMRPBFCKCRF-UHFFFAOYSA-N N-[3-(2-morpholin-4-yl-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)Nc1cccc(c1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 ZFVBMRPBFCKCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCMNXJKBRNUAGE-UHFFFAOYSA-N N-cyclopropyl-4-(2-morpholin-4-yl-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-4-yl)benzamide Chemical compound O=C(NC1CC1)c1ccc(cc1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 QCMNXJKBRNUAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPSZOLBEQQJPKO-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=C(N)C=CC=C1)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=C(N)C=CC=C1)C1=CC=NN1 FPSZOLBEQQJPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VAKLMTRFVWCCRF-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=C2C(=NC=C1)NC=C2)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=C2C(=NC=C1)NC=C2)C1=CC=NN1 VAKLMTRFVWCCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLUQWVLYOZWPTG-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=CC(=CC=C1)N1N=CC=C1)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=CC(=CC=C1)N1N=CC=C1)C1=CC=NN1 WLUQWVLYOZWPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RWNGNDXOBOPEEA-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=CC=C(C=C1)C(C)C)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=CC=C(C=C1)C(C)C)C1=CC=NN1 RWNGNDXOBOPEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JRDJOFWQMIIHDY-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=CC=NC=C1)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=CC=NC=C1)C1=CC=NN1 JRDJOFWQMIIHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPVGXBVIRQJASX-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=CSC=C1)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=CSC=C1)C1=CC=NN1 NPVGXBVIRQJASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZXKHNAQOYDWWFI-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=NNC=C1)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=NNC=C1)C1=CC=NN1 ZXKHNAQOYDWWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQVPSLJBJOOUAC-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1C(=NC=CC=1)N)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1C(=NC=CC=1)N)C1=CC=NN1 HQVPSLJBJOOUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LDPQQKHGBOGSJW-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1C(=NN(C=1C)C)C)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1C(=NN(C=1C)C)C)C1=CC=NN1 LDPQQKHGBOGSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UVMJOMVHWQSNOX-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1C=C(C=CC=1)O)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1C=C(C=CC=1)O)C1=CC=NN1 UVMJOMVHWQSNOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTRCIWXKDHSRCZ-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)C1=CC=NN1 JTRCIWXKDHSRCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MRANVNWYWSUFFW-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1C=CC(=NC=1)N)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1C=CC(=NC=1)N)C1=CC=NN1 MRANVNWYWSUFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGWMPWFKPSUFPH-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1NC=CC=1)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1NC=CC=1)C1=CC=NN1 UGWMPWFKPSUFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRELDEQHIMPJNF-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1SC=CC=1)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1SC=CC=1)C1=CC=NN1 GRELDEQHIMPJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PEWUIGVJPVGTNL-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)N1C(CCC1)=O)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)N1C(CCC1)=O)C1=CC=NN1 PEWUIGVJPVGTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JMFUCWQOUUBTFY-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)N1C(CCCC1)=O)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)N1C(CCCC1)=O)C1=CC=NN1 JMFUCWQOUUBTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAXBGAYFLNFOEZ-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)N1C(OCC1)=O)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)N1C(OCC1)=O)C1=CC=NN1 IAXBGAYFLNFOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAJJRMOJUQXNOQ-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)N1CCC(CC1)O)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)N1CCC(CC1)O)C1=CC=NN1 GAJJRMOJUQXNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WVCZDZWQZUTWFR-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)N=S1(CCCCC1)=O)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)N=S1(CCCCC1)=O)C1=CC=NN1 WVCZDZWQZUTWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CFSPVEXZHIIQID-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)SC(C)C)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)SC(C)C)C1=CC=NN1 CFSPVEXZHIIQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSPZQSDNXAQOQT-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)SC1=CC=CC=C1)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)SC1=CC=CC=C1)C1=CC=NN1 OSPZQSDNXAQOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYNLHHDAYYWSPU-YDONVPIESA-N N1=C2N(C(=C1)C1=CC(=NC3=C(N=CC=C13)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C)CCC2 Chemical compound N1=C2N(C(=C1)C1=CC(=NC3=C(N=CC=C13)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C)CCC2 WYNLHHDAYYWSPU-YDONVPIESA-N 0.000 claims 1
- CAFXUSAARSRLIS-UHFFFAOYSA-N N1C=CC2=C(C=CC=C12)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound N1C=CC2=C(C=CC=C12)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 CAFXUSAARSRLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCIPKUMSRICTTQ-UHFFFAOYSA-N N1C=CC2=CC=C(C=C12)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound N1C=CC2=CC=C(C=C12)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 MCIPKUMSRICTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JIKDIJPAUMERDG-OEPVSBQMSA-N N=1C=CN2C=1CN(CC2)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C Chemical compound N=1C=CN2C=1CN(CC2)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1C1OCCCC1)N1[C@@H](COCC1)C JIKDIJPAUMERDG-OEPVSBQMSA-N 0.000 claims 1
- YNHGUTOFIHIWKG-UHFFFAOYSA-N NC(=O)C1=C2C=CN=C(C3=NNC=C3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound NC(=O)C1=C2C=CN=C(C3=NNC=C3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 YNHGUTOFIHIWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RQKVJNZJLYVALQ-UHFFFAOYSA-N O=C1NC=C(C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound O=C1NC=C(C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 RQKVJNZJLYVALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZRPFJQWUVJTNB-UHFFFAOYSA-N O=C1OCCC1OC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound O=C1OCCC1OC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 CZRPFJQWUVJTNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JEZNKHQJMXBLTL-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)(C1=CC=CC=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound O=S(=O)(C1=CC=CC=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 JEZNKHQJMXBLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LJJOJKSPIMQSPB-UHFFFAOYSA-N O=S(C1=CC=CC=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound O=S(C1=CC=CC=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 LJJOJKSPIMQSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PYJQSIBEQQBYMP-UHFFFAOYSA-N O=S1(CCC11CN(C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)=O Chemical compound O=S1(CCC11CN(C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)=O PYJQSIBEQQBYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYOWZGMXLXLHGQ-UHFFFAOYSA-N O=S1(N(CCC1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)=O Chemical compound O=S1(N(CCC1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)=O SYOWZGMXLXLHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SBGFNEBPRPMVKW-UHFFFAOYSA-N OCC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound OCC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 SBGFNEBPRPMVKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNHJXZLFOPHIRK-UHFFFAOYSA-N OCC1=CC=C(S1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound OCC1=CC=C(S1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 SNHJXZLFOPHIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ICTGAPGAZQDFGZ-UHFFFAOYSA-N OCC1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound OCC1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 ICTGAPGAZQDFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LIBNNTPDFAUDKZ-UHFFFAOYSA-N OP(OC(C=C1)=CC=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC2=C(C3=CC=NN3)N=CC=C12)=O Chemical compound OP(OC(C=C1)=CC=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC2=C(C3=CC=NN3)N=CC=C12)=O LIBNNTPDFAUDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WFZAMUGVDWYREJ-HNNXBMFYSA-N [(3S)-1-[2-morpholin-4-yl-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-4-yl]piperidin-3-yl]methanol Chemical compound C1CN(CCO1)C1=NC2=C(C(N3CCC[C@H](CO)C3)=C1)C=CN=C2C=1NN=CC=1 WFZAMUGVDWYREJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GQBFJTZAJSHHGZ-UHFFFAOYSA-N [1-[2-morpholin-4-yl-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-4-yl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)N1C(CCC1)CO)C1=CC=NN1 GQBFJTZAJSHHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZIKUOJGVRVHADB-UHFFFAOYSA-N [3-(2-morpholin-4-yl-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-4-yl)phenyl]methanol Chemical compound OCc1cccc(c1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 ZIKUOJGVRVHADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N diethyl carbinol Natural products CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- NZQUMNXNDQLAJW-UHFFFAOYSA-N oxathian-4-imine Chemical compound O1SCC(CC1)=N NZQUMNXNDQLAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- OHXMFWBEMGFUPM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-methyl-2-[2-morpholin-4-yl-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-4-yl]indole-1-carboxylate Chemical compound CC=1C=C2C=C(N(C2=CC=1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 OHXMFWBEMGFUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 99
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 62
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 55
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 51
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 48
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 46
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 43
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 39
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 31
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 21
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 19
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 15
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 15
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 15
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 13
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 description 12
- 102000002804 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Human genes 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 11
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 11
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 description 11
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 10
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUGGVKCOQZSTPZ-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 JUGGVKCOQZSTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KSZMBXHYSQDICN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-chloropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1N KSZMBXHYSQDICN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 7
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- KIUKLRSRLGQMDC-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CN=C(Cl)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound ClC1=C2C=CN=C(Cl)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 KIUKLRSRLGQMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 6
- PZUFDINQANZWIO-UHFFFAOYSA-N OC1=C2C=CN=C(Cl)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound OC1=C2C=CN=C(Cl)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 PZUFDINQANZWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CC=NC2=NC(O)=CC=C21 ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JXTTTWBQFKNPLO-UHFFFAOYSA-N O1CCC(=CC1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C=1N(N=CC=1)C1OCCCC1)N1CCOCC1 Chemical compound O1CCC(=CC1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C=1N(N=CC=1)C1OCCCC1)N1CCOCC1 JXTTTWBQFKNPLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- 150000005057 1,7-naphthyridines Chemical class 0.000 description 4
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 4
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)F ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZARTVNMKPJECJ-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridin-4-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=CC=NC2=CN=CC=C12)(F)F GZARTVNMKPJECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAGYVSVOUYMGTM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylsulfinylbenzene Chemical compound CS(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FAGYVSVOUYMGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPOPDYTWAYBUOD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfinylbenzene Chemical compound CS(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 MPOPDYTWAYBUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- LNHOKKYKAYSNNE-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 LNHOKKYKAYSNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTMKWWSXWLYMRJ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=CC=CC(=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 NTMKWWSXWLYMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 3
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229960004579 epoetin beta Drugs 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborolane Chemical compound B1OCCO1 NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZRFDLHBMBHJTI-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NN1C1OCCCC1 ZZRFDLHBMBHJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVVAELFNRUZXTC-KNVOCYPGSA-N 1-[(3r,5s)-3,5-dimethylmorpholin-4-yl]ethanone Chemical compound C[C@H]1COC[C@@H](C)N1C(C)=O MVVAELFNRUZXTC-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- NKYFJZAKUPSUSH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC(Br)=C1 NKYFJZAKUPSUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTIZLJISEUYGSA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,8-naphthyridine Chemical class C1=CC=NC2=NC(Cl)=CC=C21 HTIZLJISEUYGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027938 ATR-interacting protein Human genes 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTJRLEDWSYLNBM-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 OTJRLEDWSYLNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VARKMWVBICOYNH-UHFFFAOYSA-N Cl.CS(=O)(=O)c1ccccc1-c1cc(nc2c(nccc12)-c1ccn[nH]1)N1CCOCC1 Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)c1ccccc1-c1cc(nc2c(nccc12)-c1ccn[nH]1)N1CCOCC1 VARKMWVBICOYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHPMBINPLTYWHB-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound ClC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 ZHPMBINPLTYWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQHWNEWNQDXDAV-LLVKDONJSA-N ClC=1N=CC=C2C(=CC(=NC=12)N1[C@@H](COCC1)C)OC(C)C Chemical compound ClC=1N=CC=C2C(=CC(=NC=12)N1[C@@H](COCC1)C)OC(C)C MQHWNEWNQDXDAV-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010027643 Replication Protein A Proteins 0.000 description 2
- 102000018780 Replication Protein A Human genes 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWCXVOPBFVHSLF-UHFFFAOYSA-N ethyl N-(methyl-oxo-phenyl-lambda6-sulfanylidene)carbamate Chemical compound C(C)OC(=O)N=S(=O)(C)C1=CC=CC=C1 SWCXVOPBFVHSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- YFYIDTVGWCYSEO-UHFFFAOYSA-N imino-methyl-oxo-phenyl-$l^{6}-sulfane Chemical compound CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 YFYIDTVGWCYSEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 2
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- QCRXMFTZTSTGJM-UHFFFAOYSA-N triacetyl 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CC(=O)OC(=O)CC(O)(C(=O)OC(C)=O)CC(=O)OC(C)=O QCRXMFTZTSTGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N (1s,2r)-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-[(2r)-oxiran-2-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2OC2)O1 AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- MSQFFCRGQPVQRS-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfonylphenyl)boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1B(O)O MSQFFCRGQPVQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L (223)RaCl2 Chemical compound Cl[223Ra]Cl RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L 0.000 description 1
- FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N (2r)-2-[[(4r)-4-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]-6-(octadecanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- MDKHWJFKHDRFFZ-PHDIDXHHSA-N (3r,5r)-3,5-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COC[C@@H](C)N1 MDKHWJFKHDRFFZ-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- MDKHWJFKHDRFFZ-OLQVQODUSA-N (3s,5r)-3,5-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1COC[C@@H](C)N1 MDKHWJFKHDRFFZ-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- LMUASBOUSAMURX-UHFFFAOYSA-N (4-ethylsulfanylphenyl)boronic acid Chemical compound CCSC1=CC=C(B(O)O)C=C1 LMUASBOUSAMURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- OBWIRUCBMIYFBP-UHFFFAOYSA-N (6-methylsulfonylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=N1 OBWIRUCBMIYFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNHGLKFJISNTR-DYSNNVSPSA-N (6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol;2-[(1r,6r)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-1,3-diol Chemical class OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1.C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 SSNHGLKFJISNTR-DYSNNVSPSA-N 0.000 description 1
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- PPKPKFIWDXDAGC-IHWYPQMZSA-N (z)-1,2-dichloroprop-1-ene Chemical compound C\C(Cl)=C\Cl PPKPKFIWDXDAGC-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHFHLPDHKJFJJT-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC=NC=C12 SHFHLPDHKJFJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVVAELFNRUZXTC-RNFRBKRXSA-N 1-[(3R,5R)-3,5-dimethylmorpholin-4-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1COC[C@@H](C)N1C(C)=O MVVAELFNRUZXTC-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SQMVRFXDBRYXFQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1N(C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 SQMVRFXDBRYXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWXRBNOYGGPIZ-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCOCC1 KYWXRBNOYGGPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- FRPQAFURNDRNEF-UHFFFAOYSA-N 1h-1,7-naphthyridin-4-one Chemical compound N1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 FRPQAFURNDRNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUAVYPNLRRVECY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-dimethoxyphosphorylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound C1=CC(P(=O)(OC)OC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 CUAVYPNLRRVECY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 description 1
- PCZHWPSNPWAQNF-LMOVPXPDSA-K 2-[[(2s)-2-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(4-ethoxyphenyl)propyl]-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+);hydron Chemical compound [Gd+3].CCOC1=CC=C(C[C@@H](CN(CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O)CC([O-])=O)N(CC(O)=O)CC([O-])=O)C=C1 PCZHWPSNPWAQNF-LMOVPXPDSA-K 0.000 description 1
- GGCILSXUAHLDMF-CQSZACIVSA-N 2-[[2-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-5-bromo-6-oxopyrimidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1[C@H](N)CCCN1C1=NC=C(Br)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1C#N GGCILSXUAHLDMF-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVWATSXVUOJOIG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-pyran-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CCOCC1 YVWATSXVUOJOIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURYRIVJTBNEGU-UHFFFAOYSA-L 3-bromo-1-[12-(3-bromopropanoyl)-3,12-diaza-6,9-diazoniadispiro[5.2.5^{9}.2^{6}]hexadecan-3-yl]propan-1-one;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1CN(C(=O)CCBr)CC[N+]21CC[N+]1(CCN(CC1)C(=O)CCBr)CC2 CURYRIVJTBNEGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZJXCAOEBHRIA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-methylsulfonyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound N1=C(S(C)(=O)=O)C(C)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 HCZJXCAOEBHRIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- UERYNIKUFOCEAB-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-(3-methylsulfonylphenyl)-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 UERYNIKUFOCEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOSWBBKOSGKAV-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 BDOSWBBKOSGKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLCYBZPQDOFQK-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-phenyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC=C1 KKLCYBZPQDOFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 5-azaorotic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101710165113 ATR-interacting protein Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWWZURSVSZYOP-UHFFFAOYSA-N C1CCC(OC1)N1N=CC=C1C1=NC=CC2=CC=C(N=C12)N1CCOCC1 Chemical compound C1CCC(OC1)N1N=CC=C1C1=NC=CC2=CC=C(N=C12)N1CCOCC1 OGWWZURSVSZYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGCWTMGNTNBRRQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC1=C2C=CN=C(Cl)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CC(C)OC1=C2C=CN=C(Cl)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 KGCWTMGNTNBRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXDNXGYMWSXDRI-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)S(=O)(=O)C Chemical compound CC1=CC(=NC=C1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)S(=O)(=O)C QXDNXGYMWSXDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCMZYCFSSYXEQR-UHFFFAOYSA-N CCCC[K] Chemical compound CCCC[K] KCMZYCFSSYXEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZPLOOONVUAJX-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)C1=C2C=CN=C(C3=NNC=C3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)C1=C2C=CN=C(C3=NNC=C3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 NRZPLOOONVUAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJRKWQNSPHZOFC-MRVPVSSYSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(Cl)=C2C=CN=C(Cl)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(Cl)=C2C=CN=C(Cl)C2=N1 GJRKWQNSPHZOFC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XIBNHELYULXSME-MRVPVSSYSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(O)=C2C=CN=C(Cl)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(O)=C2C=CN=C(Cl)C2=N1 XIBNHELYULXSME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- NOPNZBPZUCJZMU-RKDXNWHRSA-N C[C@@H]1COC[C@@H](C)N1C1=CC(O)=C2C=CN=C(Cl)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COC[C@@H](C)N1C1=CC(O)=C2C=CN=C(Cl)C2=N1 NOPNZBPZUCJZMU-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- NOPNZBPZUCJZMU-DTORHVGOSA-N C[C@H]1COC[C@@H](C)N1C1=CC(O)=C2C=CN=C(Cl)C2=N1 Chemical compound C[C@H]1COC[C@@H](C)N1C1=CC(O)=C2C=CN=C(Cl)C2=N1 NOPNZBPZUCJZMU-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 101100220616 Caenorhabditis elegans chk-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037088 Chromosome Breakage Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- OWKSZDPHNDKDLW-VXGBXAGGSA-N ClC=1N=CC=C2C(=CC(=NC=12)N1[C@@H](COC[C@H]1C)C)OC(C)C Chemical compound ClC=1N=CC=C2C(=CC(=NC=12)N1[C@@H](COC[C@H]1C)C)OC(C)C OWKSZDPHNDKDLW-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000008265 DNA repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 101100457919 Drosophila melanogaster stg gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 1
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101001125071 Homo sapiens Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N Ingenol Natural products C1=C(CO)C(O)C2(O)C(O)C(C)=CC32C(C)CC2C(C)(C)C2C1C3=O VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030694 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N Melarsoprol Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)[As]2SC(CO)CS2)=N1 JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 206010027761 Mixed hepatocellular cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 102100029409 Neuromedin-K receptor Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVNHRSQFXCLRT-UHFFFAOYSA-N OC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound OC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 WTVNHRSQFXCLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000081 Polyestradiol phosphate Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000005464 Radotinib Substances 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N Stanazolol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(CC[C@@H]2[C@@]1(C)C1)C)(O)C)C2=C1C=NN2 LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N Xanthotoxin Natural products COCc1c2OC(=O)C=Cc2cc3ccoc13 PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine;platinum(2+);propanedioate Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O.CC(C)C1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGXRRVXXRJRTHK-CWTMBVSESA-I [OH-].[Cl-].[99Tc+5].[O-]C(=O)CNCCNCC([O-])=O.C[C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)c2ccc(NN)nc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc([O-])cc2)C(=O)N[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 Chemical compound [OH-].[Cl-].[99Tc+5].[O-]C(=O)CNCCNCC([O-])=O.C[C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)c2ccc(NN)nc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc([O-])cc2)C(=O)N[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 LGXRRVXXRJRTHK-CWTMBVSESA-I 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N arglabin Chemical compound C1C[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@@H]2[C@@H]2C(C)=CC[C@]32O[C@]31C UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N arglabin Natural products C1CC2C(=C)C(=O)OC2C2C(C)=CCC32OC31C UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150051494 atr gene Proteins 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000030224 brain astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 229960001921 calcium levofolinate Drugs 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229950001178 capromab Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 101150069072 cdc25 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 101150113535 chek1 gene Proteins 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000011588 combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N copanlisib Chemical compound C1=CC=2C3=NCCN3C(NC(=O)C=3C=NC(N)=NC=3)=NC=2C(OC)=C1OCCCN1CCOCC1 PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002550 copanlisib Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIQIQOUPRHPOIT-UHFFFAOYSA-N cyclobutylazanide Chemical compound [NH-]C1CCC1 ZIQIQOUPRHPOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- XXXSJQLZVNKRKX-YQRDHHIGSA-N depreotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCSCC(=O)NC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 XXXSJQLZVNKRKX-YQRDHHIGSA-N 0.000 description 1
- 229950010726 depreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229950000758 dianhydrogalactitol Drugs 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950007457 dibrospidium chloride Drugs 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHWCTNYFFIPJT-UHFFFAOYSA-N disodium bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound [Na+].[Na+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C NLHWCTNYFFIPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 231100001129 embryonic lethality Toxicity 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010002601 epoetin beta Proteins 0.000 description 1
- 108010030868 epoetin zeta Proteins 0.000 description 1
- 229950005185 epoetin zeta Drugs 0.000 description 1
- 229950006835 eptaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N fosaprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NC(=O)N(P(O)(O)=O)N1 BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229960002891 fosaprepitant Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 description 1
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003823 gadoteric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005451 gadoteridol Drugs 0.000 description 1
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960002059 gadoversetamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001547 gadoxetic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 description 1
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229950007467 indisetron Drugs 0.000 description 1
- MHNNVDILNTUWNS-XYYAHUGASA-N indisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CN(C[C@@H](C3)N4C)C)=NNC2=C1 MHNNVDILNTUWNS-XYYAHUGASA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N ingenol Chemical compound C1=C(CO)[C@@H](O)[C@]2(O)[C@@H](O)C(C)=C[C@]32[C@H](C)C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@H]1C3=O VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008893 intraocular retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=C[CH]C2=N1 SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001728 melarsoprol Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 210000000716 merkel cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminolevulinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)CN YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005033 methyl aminolevulinate Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 108010032539 nartograstim Proteins 0.000 description 1
- 229950010676 nartograstim Drugs 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005959 oncogenic signaling Effects 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 1
- 229960001840 oprelvekin Drugs 0.000 description 1
- 229960004534 orgotein Drugs 0.000 description 1
- 108010070915 orgotein Proteins 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- DRKHJSDSSUXYTE-UHFFFAOYSA-L oxidanium;2-[bis[2-[carboxylatomethyl-[2-(2-methoxyethylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [OH3+].[Gd+3].COCCNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NCCOC DRKHJSDSSUXYTE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);titanium(4+) Chemical class [O-2].[O-2].[Ti+4] SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 description 1
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229950009351 perfosfamide Drugs 0.000 description 1
- VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N perfosfamide Chemical compound OO[C@@H]1CCO[P@@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- 229960001298 polyestradiol phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 1
- 229940034049 polysaccharide-k Drugs 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N radotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3N=CC=NC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004043 radotinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 description 1
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 108010017584 romiplostim Proteins 0.000 description 1
- 229960004262 romiplostim Drugs 0.000 description 1
- 108700033545 romurtide Proteins 0.000 description 1
- 229950003733 romurtide Drugs 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003021 samarium (153sm) lexidronam Drugs 0.000 description 1
- JSTADIGKFYFAIY-GJNDDOAHSA-F samarium-153(3+);n,n,n',n'-tetrakis(phosphonatomethyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound [153Sm+3].[O-]P([O-])(=O)CN(CP([O-])([O-])=O)CCN(CP([O-])([O-])=O)CP([O-])([O-])=O JSTADIGKFYFAIY-GJNDDOAHSA-F 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 229950007308 satumomab Drugs 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- FWYUJENICVGSJH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis[2-[2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)ethoxy]-2-oxoethyl]amino]acetate Chemical compound [Na+].CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCOC(=O)CN(CC([O-])=O)CC(=O)OCCN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1C FWYUJENICVGSJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000912 stanozolol Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N tetracopper;tetrazinc Chemical compound [Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2] TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWJONLQSHEGEJ-UHFFFAOYSA-N tetrofosmin Chemical compound CCOCCP(CCOCC)CCP(CCOCC)CCOCC QCWJONLQSHEGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004113 tetrofosmin Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- NLOUTGCXBXLQIA-UHFFFAOYSA-N trichloro phosphate Chemical compound ClOP(=O)(OCl)OCl NLOUTGCXBXLQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 208000029584 urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 1
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229950009233 zinostatin stimalamer Drugs 0.000 description 1
- FYQZGCBXYVWXSP-STTFAQHVSA-N zinostatin stimalamer Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1OC1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(C)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 FYQZGCBXYVWXSP-STTFAQHVSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к замещенным 2-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридиновым соединениям общей формулы (I) или (Ib)к способам получения указанных соединений к промежуточным соединениям, пригодным для получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для приготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, в частности гиперпролиферативного заболевания, в виде единственного средства или в комбинации с другими активными компонентами.
Description
(57) Настоящее изобретение относится к замещенным 2-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридиновым соединениям общей формулы (I) или (lb)
031678 Bl (I) (lb) к способам получения указанных соединений к промежуточным соединениям, пригодным для получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для приготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, в частности гиперпролиферативного заболевания, в виде единственного средства или в комбинации с другими активными компонентами.
Область применения изобретения
Изобретение относится к замещенным 2-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридиновым соединениям, способу их получения и их применению.
Предпосылки создания изобретения
Целостность генома эукариотических клеток обеспечивается сложными сигнальными путями, называемыми ответом на повреждение ДНК (DDR), и множественными механизмами репарации ДНК. При распознавании повреждения ДНК активация DDR путей приводит к аресту клеточного цикла, супрессии общей трансляции, индуцированию репарации ДНК и, в заключение, клеточному выживанию или некрозу. Белки, которые непосредственно распознают аберрантные структуры ДНК, такие как комплекс MRE11-Rad50-Nbs1, распознающий двухнитевые разрывы ДНК путем связывания с концами двухнитевой ДНК, или RPA (белок репликации А), связывающийся с одноцепочечной ДНК, рекрутируют и активируют большинство вышележащих киназ пути DDR, ATM (киназа, мутированная при атаксиителеангиэктазии), ATR (ATM- и Rad3-родственная, UniProtKB/Swiss-Prot Q13535) и ДНК-ПКкс (ДНКзависимая протеинкиназа). В то время как ATM первично активируется двухнитевыми разрывами ДНК, а ДНК-ПКкс главным образом вовлечена в процесс негомологичного соединения концов при репарации ДНК, ATR отвечает на широкий спектр повреждения ДНК, включая двухнитевые разрывы и повреждения, обусловленные интерференцией с репликацией ДНК. Основные компоненты нисходящей передачи сигналов ATM включают Chk2 и р53, в то время как ATR передача сигналов вовлекает Chk1 и cdc25. Нокаут гена ATR у мышей является эмбрионально летальным, и ATR нокаутные клетки развивают разрывы хромосом и претерпевают апоптоз [E.J. Brown, D. Baltimore: ATR disruption leads to chromosomal fragmentation and early embryonic lethality. Genes Dev. 14, 397-402, 2000]. В отличие от этого, ATM не является критически важной для выживания клеток, хотя ATM нокаутные клетки сверхчувствительны к ионизирующему излучению и средствам, которые вызывают двухнитевые разрывы ДНК.
ATR, которая образует комплекс с ATRIP (ATR-взаимодействующий белок, UniProtKB/Swiss-Prot Q8WXE1) активируется главным образом длинными участками одноцепочечной ДНК, которые генерируются непрекращающейся ДНК-расплетающей активностью геликаз при остановившейся репликации. Этот репликативный стресс с остановившимися репликативными вилками может индуцироваться ультрафиолетовым светом, некоторыми химиотерапевтическими препаратами, гидроксимочевиной или аберрантной онкогенной передачей сигналов, что приводит к усиленной инициации репликации или стремительному развитию ее начала. Активация ATR приводит к ингибированию клеточного цикла в S или G2 фазе через Chk1-cdc25 путь и к супрессии позднего развития начала репликации. Клетка получает время для урегулирования репликативного стресса и, в конечном счете, возобновления репликации после удаления источника стресса. Поскольку ATR путь обеспечивает выживание клеток после репликативного стресса, он потенциально способствует устойчивости к химиотерапии. Таким образом, ингибирование активности ATR киназы может быть пригодным для лечения злокачественного новообразования.
В онкогензависимых опухолевых клетках (например, с мутацией/повышенной регуляцией Ras, повышенной регуляцией Мус, сверхэкспрессией CyclinE) наблюдался повышенный репликативный стресс по сравнению со здоровыми нормальными клетками. Сообщалось, что супрессия ATR в Ras онкогензависимых клетках приводила к существенному уничтожению опухолевых клеток [О. Gilad, BY Nabet, и др.: Combining ATR suppression with oncogenic Ras synergistically increases genomic instability, causing synthetic lethality or tumorigenesis in a dosage-dependent manner. Cancer Res. 70, 9693-9702, 2010].
Несмотря на то, что ATM и ATR главным образом активируются различными типами повреждения ДНК, их пути передачи сигналов оказывают некоторое взаимное влияние, так что они могут, по крайней мере частично, заменять функции друг друга. Эти данные позволяют говорить о некоторой селективности к опухолевым клеткам фармацевтического ингибирования ATR. Здоровая нормальная клетка, которая обладает путями ATM и ATR параллельно, блокируется в фазе G1 клеточного цикла при индуцированном повреждении ДНК даже в присутствии ингибитора ATR. Напротив, опухолевая клетка, которая чаще всего испытывает дефицит в ATM и/или р53 передаче сигналов, полагается на путь ATR и подвергается некрозу в присутствии ингибитора ATR. Это дает основания полагать, что ингибиторы ATR можно применять для лечения опухолей с дефицитом передачи сигналов с участием ATM и/или функции р53.
Подробности касательно DDR передачи сигналов и функциональной роли ATM и ATR были недавно рассмотрены в Е. Fokas, R. Prevo и др.: Targeting ATR in DNA damage response and cancer therapeutics. Cancer Treatment Rev 40, 109-117, 2014. J.M. Wagner & S.H. Kaufmann: Prospects for the use of ATR inhibitors to treat cancer. Pharmaceuticals 3, 1311-1334, 2010. D. Woods & J.J. Tuchi: Chemotherapy induced DNA damage response. Cancer Biol. Thera. 14, 379-389, 2013. A. Marechal & L. Zou: DNA damage sensing by the ATM and ATR kinases. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 5, a012716, 2013. M.K. Zeman & K.A. Cimprich: Causes and consequences of replication stress. Nat. Cell Biol. 16, 2-9, 2014. S. Llona-Minguez, A. Hoglund и др.: Chemical strategies for development of ATR inhibitors. Exp. Rev. Mol. Med. 16, e10, 2014.
Некоторые ингибиторы ATR киназы известны (J. Med. Chem. 2013, 56, 2125-2138; Exp. Rev. Mol. Med. 16, e10, 2014; WO 2010054398 A1; WO 2010071837 A1; WO 2010073034 A1; WO 2011143399 A1; WO 2011143419 A1; WO 2011143422 A1; WO 2011143423 A2; WO 2011143425 A2; WO 2011143426 A1;
- 1 031678
WO 2011154737 A1; WO 2011163527 A1; WO 2012138938 A1; WO 2012178123 A1; WO 2012178124A1;
WO 2012178125 A1; WO 2013049719 A1; WO 2013049720 A1; WO 2013049722 A1; WO 2013049859A1;
WO 2013071085 A1; WO 2013071088 A1; WO 2013071090 A1; WO 2013071093 A1; WO 2013071094A1;
WO 2013152298 A1; WO 2014062604 A1; WO 2014089379 A1; WO 2014143240).
WO 0058307 описывает арил-конденсированные 2,4-дизамещенные пиридины в качестве лигандов NK3 рецептора. Однако 1,7-нафтиридиновые соединения примерами не подтверждены.
WO 2006039718 описывает арильные азотсодержащие бициклические соединения для профилактики и лечения опосредованных протеинкиназами заболеваний. Однако 1,7-нафтиридиновые соединения примерами не подтверждены.
WO 2008017461 и Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54(22), 7899-7910 описывают 1,7нафтиридиновые производные в качестве ингибиторов р38 MAP киназы. 8 Положение 1,7нафтиридиновых производных замещено фенильным кольцом. Примерами не подтверждены 1,7нафтиридиновые соединения, которые замещены гетероарильной группой в 8 положении 1,7нафтиридина.
Существует необходимость в разработке ингибиторов ATR для лечения заболеваний, в частности гиперпролиферативных заболеваний. Задача, решаемая настоящим изобретением, заключается в обеспечении дополнительных соединений, которые ингибируют ATR. Неожиданно было обнаружено, что 2(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридины общей формулы (I) или (Ib) ингибируют ATR.
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I)
О) в которой
R1 представляет собой группу, выбранную из
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2 представляет собой водород, галоген, -NR7R8, CN, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкокси, С2-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкенил, фенил, гетероарил, -(CO)OR7, -(СО)№^8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -SiR10R11R12, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10 или -(PO)(R10)2, где каждый С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкокси, С2-С6-алкенил, С3-С6циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга галогеном, ОН, -NR7R8, С1-С6-алкилом, необязательно замещенным один или несколько раз гидроксилом или фенилом, С1-С6-галогеналкилом, С1-С6-алкокси, С3-С6циклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом, фенилом, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -NR^O^10, -NR^O^R7, -NR^O^R^8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)r10, -N=(So)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(Or7)R10, -(PO)(R10)2 или гетероарильной группой, которая необязательно замещена, один или несколько раз, С1-С4-алкилом;
где каждый 4-10-членный гетероциклоалкенил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, С1-С4-алкилом;
R3, R4 представляют собой независимо друг от друга водород или метил;
R7, R8 представляют собой независимо друг от друга водород, С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил или фенил, где фенил необязательно замещен, один или несколько раз, галогеном; или
R7 и R8 вместе представляют собой 4-, 5-, 6- или 7-членную циклическую аминогруппу, которая необязательно замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга заместителем, выбранным из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, где указанная 4-, 5-, 6- или 7-членная циклическая аминогруппа необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;
R9 представляет собой С1-С4-алкил или фенил, где каждый С1-С4-алкил или фенил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга посредством R13;
R10 представляет собой С1-С4-алкил; или
- 2 031678
R9 и R10 вместе, в случае группы -N=(SO)R9R10, представляют собой 5-8-членную гетероциклоалкильную группу;
R11 представляет собой водород, С1-С4-алкил, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 или CN;
R12 представляет собой водород или С1-С4-алкил;
R13 представляет собой галоген, ОН, -NR7R8, CN, NO2, О-С-алкил. О-Сггалогеналкил. C1-C6алкокси, G-Cfs-галогеналкокси, G-G-алкенил, Q-G-циклоалкил, -(CO)OR7 или -(CO)NR7R8;
или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты или соли или смеси таковых.
Термины, упомянутые в настоящем тексте, имеют следующие значения.
Термин атом галогена, галоген- или Hal- следует понимать как означающий атом фтора, хлора, брома или йода.
Термин C1-C6-алкил следует понимать как означающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, например группу метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 4метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил или 1,2диметилбутил или ее изомер. В частности, указанная группа содержит 1, 2, 3 или 4 атома углерода (С1С4-алкил), например, означает группу метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил, третбутилгруппа, более конкретно 1, 2 или 3 атома углерода (Ci-Q-алкил), например, означает группу метил, этил, н-пропил или изопропил.
Термин C1-C6-галогеналкил следует понимать как означающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, где термин C1-C6-алкил определен выше, и в которой один или несколько атомов водорода заменены на атомы галогена, одинаково или по-разному, т.е. один атом галогена является независимым от другого. В частности, указанный атом галогена означает F. Указанная G-G-галогеналкильная группа означает, например, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3 или -CH2CF3.
Термин С1-С4-гидроксиалкил следует понимать как означающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, где термин C1-C4-алкил определен выше, и в которой один или несколько атомов водорода заменены на гидроксигруппы, например означает группу гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 1,3-дигидроксипропан-2-ил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 2гидрокси-2-метилпропил, 1 -гидрокси-2-метилпропил.
Термин О^О^алкокси следует понимать как означающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную, углеводородную группу формулы -О-алкил, где термин алкил определен выше, например означает группу метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, пентокси, изопентокси или н-гексокси или ее изомер. В частности, указанный может содержать 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода (G-Q-алкокси), предпочтительно
1, 2, 3 или 4 атома углерода (О-СД-алкокси).
Термин G-G-галогеналкокси следует понимать как означающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную Q-G-алкоксигруппу согласно определению, приведенному выше, в которой один или несколько атомов водорода заменены, одинаково или по-разному, на атомы галогена. В частности, указанный атом галогена означает F. Указанная G-G-галогеналкоксигруппа означает, например, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3 или -OCH2CF3.
Термин C2-C6-алкенил следует понимать как означающий линейную или разветвленную, одновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или несколько двойных связей и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода или 2, 3 или 4 атома углерода (С2-С4-алкенил), в частности 2 или 3 атома углерода (G-Q-алкенил), при этом следует понимать, что в случае, если указанная алкенильная группа содержит более чем одну двойную связь, то указанные двойные связи могут быть изолированными или сопряженными друг с другом. Указанная алкенильная группа означает, например, группу винил, аллил, (Е)-2-метилвинил, (2)-2-метилвинил, гомоаллил, (Е)-бут-2-енил, (2)-бут-2-енил, (Е)-бут-1-енил, (2)-бут-1-енил, пент-4-енил, (Е)-пент-3-енил, (2)-пент-3-енил, (Е)-пент-2-енил, (2)-пент-2-енил, (Е)-пент-
1- енил, (2)-пент-1-енил, гекс-5-енил, (Е)-гекс-4-енил, (2)-гекс-4-енил, (Е)-гекс-3-енил, (2)-гекс-3-енил, (Е)-гекс-2-енил, (2)-гекс-2-енил, (Е)-гекс-1-енил, (2)-гекс-1-енил, изопропенил, 2-метилпроп-2-енил, 1метилпроп-2-енил, 2-метилпроп-1-енил, (Е)-1-метилпроп-1-енил, (2)-1-метилпроп-1-енил, 3-метилбут-3енил, 2-метилбут-3-енил, 1-метилбут-3-енил, 3-метилбут-2-енил, (Е)-2-метилбут-2-енил, (2)-2-метилбут-
2- енил, (Е)-1-метилбут-2-енил, (2)-1-метилбут-2-енил, (Е)-3-метилбут-1-енил, (2)-3-метилбут-1-енил, (Е)-2-метилбут-1-енил, (2)-2-метилбут-1-енил, (Е)-1-метилбут-1-енил, (2)-1-метилбут-1-енил, 1,1диметилпроп-2-енил, 1-этилпроп-1-енил, 1-пропилвинил, 1-изопропилвинил, 4-метилпент-4-енил, 3метилпент-4-енил, 2-метилпент-4-енил, 1-метилпент-4-енил, 4-метилпент-3-енил, (Е)-3-метилпент-3енил, (2)-3-метилпент-3-енил, (Е)-2-метилпент-3-енил, (2)-2-метилпент-3-енил, (Е)-1-метилпент-3-енил, (2)-1-метилпент-3-енил, (Е)-4-метилпент-2-енил, (2)-4-метилпент-2-енил, (Е)-3-метилпент-2-енил, (Z)-3метилпент-2-енил, (Е)-2-метилпент-2-енил, ^)-2-метилпент-2-енил, (Е)-1-метилпент-2-енил, (Z)-1
- 3 031678 метилпент-2-енил, (Е)-4-метилпент-1-енил, (2)-4-метилпент-1-енил, (Е)-3-метилпент-1-енил, (Z)-3метилпент-1-енил, (Е)-2-метилпент-1-енил, (2)-2-метилпент-1-енил, (Е)-1-метилпент-1-енил, (Z)-lметилпент-1-енил, 3-этилбут-3-енил, 2-этилбут-3-енил, 1-этилбут-3-енил, (Е)-3-этилбут-2-енил, (Z)-3этилбут-2-енил, (Е)-2-этилбут-2-енил, (Х)-2-этилбут-2-енил. (Е)-1-этилбут-2-енил, (Х)-1-этилбут-2-енил. (Е)-3-этилбут-1-енил, (Х)-3-этилбут-1-енил. 2-этилбут-1-енил, (Е)-1-этилбут-1-енил, (Х)-1-этилбут-1енил, 2-пропилпроп-2-енил, 1-пропилпроп-2-енил, 2-изопропилпроп-2-енил, 1-изопропилпроп-2-енил, (Е)-2-пропилпроп-1-енил, 7)-2-пропилпроп-1-енил. (Е)-1 -пропилпроп-1-енил, 7)-1-пропилпроп-1-енил. (Е)-2-изопропилпроп-1-енил, ^)-2-изопропилпроп-1-енил, (Е)-1-изопропилпроп-1-енил, 7)-1-изопропилпроп-1-енил, (Е)-3,3-диметилпроп-1-енил, ^)-3,3-диметилпроп-1-енил, 1-(1,1-диметилэтил)этенил, бута-1,3-диенил, пента-1,4-диенил, гекса-1,5-диенил или метилгексадиенил. В частности, указанная группа означает винил или аллил.
Термин Сз-Сю-циклоалкил следует понимать как означающий насыщенное, одновалентное, моноили бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода (С3-С10-циклоалкил). Указанная С3-С10-циклоалкильная группа означает, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, или бициклическое углеводородное кольцо, например пергидропенталениленовое или декалиновое кольцо. В частности, указанное кольцо содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода (С3-С6-циклоалкил) и предпочтительно означает циклопропил.
Термин 3-10-членный гетероциклоалкил следует понимать как означающий насыщенное, одновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, и одну или несколько содержащих гетероатом групп, выбранных из С(=О), О, S, S(=O), S(=O)2, NRa, где Ra представляет собой атом водорода, или С1-С6-алкильную или С1-С6галогеналкильную группу; причем указанная гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через любой из атомов углерода или, если присутствует, атом азота.
В частности, указанный 3-10-членный гетероциклоалкил может содержать 2, 3, 4 или 5 атомов углерода и одну или несколько упомянутых выше содержащих гетероатом групп (3-6-членный гетероциклоалкил), более конкретно указанный гетероциклоалкил может содержать 4 или 5 атомов углерода и одну или несколько упомянутых выше содержащих гетероатом групп (5-6-членный гетероциклоалкил).
В частности, без ограничения перечисленным, указанный гетероциклоалкил может представлять собой, например, 4-членное кольцо, такое как азетидинил, оксетанил, или 5-членное кольцо, такое как тетрагидрофуранил, диоксолинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролинил, или 6членное кольцо, такое как тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил или тритианил, или 7-членное кольцо, такое как диазепанильное кольцо. Необязательно, указанный гетероциклоалкил может быть бензоконденсированным. Предпочтительно 3-6-членный гетероциклоалкил означает тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или пиперазинил.
Указанный гетероциклоалкил может быть бициклическим, таким как, без ограничения перечисленным, 5,5-членное кольцо, например гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ильное кольцо, или 5,6членное бициклическое кольцо, например гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ильное кольцо.
Как упомянуто выше, указанное кольцо, содержащее атом азота, может быть частично ненасыщенным, т.е. оно может содержать одну или несколько двойных связей, таким как, например, без ограничения перечисленным, 2,5-дигидро-1Н-пирролильное, 4Н-[1,3,4]тиадиазинильное, 4,5-дигидрооксазолильное или 4Н-[1,4]тиазинильное кольцо, или оно может быть бензоконденсированным, таким как, например, без ограничения перечисленным, дигидроизохинолинильное кольцо.
Термин 3-10-членный гетероциклоалкокси формулы -О-гетероциклоалкил, где термин гетероциклоалкил определен выше, следует понимать как означающий насыщенное, одновалентное, моноили бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, и одну или несколько содержащих гетероатом групп, выбранных из С(=О), О, S, S(=O), S(=O)2, NRa, где Ra представляет собой атом водорода, С1-С6-алкильную или С1-С6-галогеналкильную группу, и которое присоединено к остальной части молекулы через атом кислорода, например пирролидинокси, тетрагидрофуранокси или тетрагидропиранокси.
Термин 4-10-членный гетероциклоалкенил следует понимать как означающий ненасыщенное, одновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода и одну или несколько содержащих гетероатом групп, выбранных из С(=О), О, S, S(=O), S(=O)2, NRa, где Ra представляет собой атом водорода, или С1-С6-алкильную или С1-С6галогеналкильную группу; причем указанная гетероциклоалкенильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через любой из атомов углерода или, если присутствует, атом азота. Примеры указанного гетероциклоалкенила могут содержать одну или несколько двойных связей, как, например, 4Н-пиранильная, 2Н-пиранильная, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ильная, 3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4ильная, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ильная, 3Н-диазиринильная, 2,5-дигидро-1Н-пирролильная, [1,3]диоксолильная, 4Н-[1,3,4]тиадиазинильная, 2,5-дигидрофуранильная, 2,3-дигидрофуранильная, 2,5дигидротиофенильная, 2,3-дигидротиофенильная, 4,5-дигидрооксазолильная, 4Н-[1,4]тиазинильная или 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ильная группа, или они могут быть бензоконденсированными.
- 4 031678
Термин гетероарил следует понимать как означающий одновалентную, моноциклическую, бициклическую или трициклическую ароматическую кольцевую систему, которая содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 кольцевых атомов (5-14-членная гетероарильная группа), 5, или 6, или 9, или 10 кольцевых атомов (5-10-членная гетероарильная группа) или, в частности, 5 или 6 кольцевых атомов (5-6членная гетероарильная группа), и которая содержит по меньшей мере один гетероатом, которые могут быть одинаковыми или различными, если их несколько, где указанный гетероатом является таким, как кислород, азот или сера, и, кроме того, в каждом случае может быть бензоконденсированной. В частности, гетероарил выбирают из тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, тиа-4Н-пиразолила и т.д. и их бензопроизводных, таких как, например, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, и т.д.; или пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, и т.д. и их бензопроизводные, такие как, например, хинолинил, хиназолинил, изохинолинил, и т.д.; или азоцинил, индолизинил, пуринил и т.д., и их бензопроизводные; или циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтпиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, ксантенил, оксепинил или 1Н-пирроло[2,3Ъ]пиридин-4-ил и т.д.
В общем, и если не указано иное, гетероарильные или гетероариленовые радикалы включают все возможные их изомерные формы, например их позиционные изомеры. Таким образом, для некоторого иллюстративного неограничивающего примера термин пиридинил или пиридинилен включает пиридин2-ил, пиридин-2-илен, пиридин-3-ил, пиридин-3-илен, пиридин-4-ил и пиридин-4-илен; или термин тиенил или тиенилен включает тиен-2-ил, тиен-2-илен, тиен-3-ил и тиен-3-илен.
Термин C1-C6, используемый по всему данному тексту, например, в контексте определения C1С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкоксила или С1-С6-галогеналкокси следует понимать как означающий алкильную группу, содержащую конечное число атомов углерода от 1 до 6, т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин Ci-C6 следует интерпретировать как любой содержащийся в нем поддиапазон, например C1-C6, С2-С5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5; в частности С1-С2, C1-C3, С1-С4, C1-C5, C1-C6; более конкретно С1-С4; в случае C1-C6галогеналкила или C1-C6-галогеналкокси еще более конкретно C1-C2.
Подобным образом, в целях настоящего документа термин C2-C6, используемый по всему данному тексту, например в контексте определений C2-C6-алкенила и Х-Х-алкинила, следует понимать как означающий алкенильную группу или алкинильную группу, содержащую конечное число атомов углерода от 2 до 6, т.е. 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин C2-C6 следует интерпретировать как любой содержащийся в нем поддиапазон, например C2-C6, С;-С,. C3-C4, C2-C3, С2-С4, C2-C5; в частности С2-С3.
Кроме того, в целях настоящего документа термин C3-C6, используемый по всему данному тексту, например в контексте определения C3-C6-циклоалкила, следует понимать как означающий циклоалкильную группу, содержащую конечное число атомов углерода от 3 до 6, т.е. 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин C3-C6 следует интерпретировать как любой содержащийся в нем поддиапазон, например C3-C6, С4-С5, С3-С5, С3-С4, С4-С6, С5-С6; в частности С3-С6.
Кроме того, в целях настоящего документа, термин С2-С4, используемый по всему данному тексту, например в контексте определения С2-С4-алкенила, следует понимать как означающий алкенильную группу, содержащую конечное число атомов углерода от 2 до 4, т.е. 2, 3 или 4 атомов углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин С2-С4 следует интерпретировать как любой содержащийся в нем поддиапазон, например С2-С4, C2-C3, C3-C4.
Термин замещенный означает, что один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме замещены заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что нормальная валентность обозначенного атома при существующих обстоятельствах не превышается и что замещение приводит к стабильному соединению. Допустимы только такие комбинации заместителей и/или переменных, какие приводят к получению стабильных соединений.
Термин необязательно замещенный означает необязательное замещение оговоренными группами, радикалами или фрагментами.
Заместитель кольцевой системы означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической кольцевой системе, который, например, заменяет доступный водород на кольцевой системе.
В целях настоящего документа термин один или несколько, например, в определении заместителей соединений общих формул настоящего изобретения следует понимать как означающий один, два, три, четыре или пять, в частности один, два, три или четыре, более конкретно один, два или три, еще более конкретно один или два.
Изобретение также включает все подходящие изотопные варианты соединения изобретения. Изотопный вариант соединения изобретения определяется как таковой, в котором по меньшей мере один атом заменен на атом, имеющий тот же атомный номер, но атомную массу, отличающуюся от атомной массы, обычно или преимущественно встречаемой в природе. Примеры изотопов, которые могут быть
- 5 031678 введены в соединение изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, q э 11 12 14 14 17 18 27 22 серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как Н (дейтерий), Н (тритий), C, C, C, N, О, О, Р, Р,
S, S, S, S, F, Cl, Br, 1, 1, 1 и 1 соответственно. Определенные изотопные варианты соединения изобретения, например те, в которые введены один или несколько радиоактивных изотопов, таких как 3Н или 14С, являются пригодными для исследований распределения в тканях лекарства и/или субстрата. Меченные тритием и углеродом-14, т.е. 14С, изотопы предпочтительны, в частности, из-за их легкости получения и способности к обнаружению. Кроме того, замещение изотопами, такими как дейтерий, может приводить к определенным терапевтическим преимуществам в результате более высокой метаболической стабильности, например увеличенному in vivo периоду полураспада или сниженным необходимым дозам, и, следовательно, могут быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопные варианты соединения изобретения, как правило, могут быть получены с помощью обычных методик, известных специалисту в данной области техники, например, с помощью иллюстративных способов или способов получения, описанных в примерах ниже, используя соответствующие изотопные варианты подходящих реагентов.
Если в настоящей заявке используется форма множественного числа слов соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и т.п., это также следует понимать как одно соединение, соль, полиморф, изо мер, гидрат, сольват или т.п.
Под стабильным соединением или стабильной структурой подразумевают соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси, и приготовление из него эффективного терапевтического средства.
Соединения данного изобретения могут содержать один или несколько асимметричных центров в зависимости от местоположения и природы различных желаемых заместителей. Асимметричные атомы углерода могут присутствовать в (R)- или ^-конфигурации, что приводит к рацемическим смесям в случае одного асимметричного центра, и диастереомерным смесям в случае нескольких асимметричных центров. В некоторых случаях асимметрия также может присутствовать из-за ограниченного вращения вокруг данной связи, например центральной связи, прилегающей к двум замещенным ароматическим кольцам оговоренных соединений.
Соединения настоящего изобретения могут содержать атомы серы, которые являются асимметричными, как, например, в асимметричной сульфоксидной или сульфоксиминной группе структуры
где * указывает атомы, к которым может быть присоединена остальная часть молекулы.
Заместители на кольце также могут присутствовать либо в цис-, либо в транс-форме. Предполагается, что все такие конфигурации (включая энантиомеры и диастереомеры), включены в рамки настоящего изобретения.
Предпочтительными соединениями являются те, которые продуцируют более желательную биологическую активность. Отделенные, чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры или рацемические или диастереомерные смеси соединений данного изобретения также включены в рамки настоящего изобретения. Очистку и разделение таких веществ можно выполнить с помощью стандартных методов, известных в данной области техники.
Оптические изомеры можно получить путем разделения рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например путем образования диастереоизомерных солей с использованием оптически активной кислоты или основания, или образования ковалентных диастереомеров. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дитолуоилвинная и камфорсульфоновая кислота. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий с помощью методов, известных в данной области, например, посредством хроматографии или фракционной кристаллизации. Оптически активные основания или кислоты затем высвобождают из разделенных диастереоизомерных солей. Иной способ разделения оптических изомеров включает использование хиральной хроматографии (например, хиральных ВЭЖХ колонок), с обычной дериватизацией или без нее, оптимально выбранной для максимального разделения энантиомеров. Подходящие хиральные ВЭЖХ колонки производит фирма Daicel, например Chiracel OD и Chiracel OJ, среди многих других, обычно выбираемых. Также пригодны методы ферментативного разделения с дериватизацией или без нее. Оптически активные соединения данного изобретения также можно получить с помощью хирального синтеза, использующего оптически активные исходные вещества.
С целью разграничить друг от друга различные типы изомеров дается ссылка на правила ИЮПАК, раздел Е (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры соединений настоящего изобретения в виде отдельных стереоизомеров, или в виде любой смеси указанных стереоизомеров, например R
- 6 031678 или S-изомеров или Е- или Z-изомеров в любом соотношении. Выделения отдельного стереоизомера, например отдельного энантиомера или отдельного диастереомера, соединения настоящего изобретения можно достичь с помощью любого подходящего метода уровня техники, такого как, например, хроматография, в особенности хиральная хроматография.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде таутомеров. Например, любое соединение настоящего изобретения, которое в качестве гетероарильной группы содержит пиразольный фрагмент, например, может существовать в виде 1Н-таутомера или 2Н-таутомера или даже смеси любых количеств двух таутомеров, а которое содержит триазольный фрагмент - например, в виде 1Нтаутомера, 2Н-таутомера, или 4Н-таутомера, или даже смеси любых количеств указанных 1Н, 2Н и 4Нтаутомеров, а именно
| 17 | NH | |
| 1 Н-таутомер | 2Н-таутомер | |
| Н Чj N---1 1 Н-таутомер | V/ 2Н-таутомер | ,Ν. N—' Η 4Н-таутомер |
Настоящее изобретение включает все возможные таутомеры соединений настоящего изобретения в виде отдельных таутомеров или в виде любой смеси указанных таутомеров, в любом соотношении.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде N-оксидов, которые определяются тем, что по меньшей мере один атом азота соединений настоящего изобретения окислен. Настоящее изобретение включает все такие возможные N-оксиды.
Настоящее изобретение также относится к пригодным формам соединений, раскрытых в настоящей заявке, таким как метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства, соли, в частности фармацевтически приемлемые соли, и продукты совместного осаждения.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в виде гидрата или в виде сольвата, где соединения настоящего изобретения содержат полярные растворители, в частности воду, метанол или этанол, например, в качестве структурного элемента кристаллической решетки соединений. Количество полярных растворителей, в частности воды, может находиться в стехиометрическом или нестехиометрическом соотношении. В случае стехиометрических сольватов, например гидрата, возможны, геми-(полу-), моно-, сескви-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольваты или гидраты соответственно. Настоящее изобретение включает все такие гидраты или сольваты.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме, например в виде свободного основания, или в виде свободной кислоты, или в виде цвиттериона, или могут существовать в форме соли. Указанная соль может быть любой солью, либо органической, либо неорганической солью присоединения, в частности любой фармацевтически приемлемой органической или неорганической солью присоединения, обычно используемой в фармацевтическом деле.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к относительно нетоксичной соли присоединения неорганической или органической кислоты к соединению настоящего изобретения. Например, см. S.M. Berge, и др. Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединений настоящего изобретения может представлять собой, например, соль присоединения кислоты к соединению настоящего изобретения, несущему атом азота, например, в цепи или в кольце, который является достаточно основным, такую как соль присоединения, с неорганической кислотой, такой как, например, соляная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, серная, бисерная, фосфорная или азотная кислота, или с органической кислотой, такой как, например, муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, гексановая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4гидроксибензоил)бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-
2-нафтойная, никотиновая, памоевая, пектиновая, надсерная, 3-фенилпропионовая, пикриновая, пивалевая кислота, 2-гидроксиэтансульфонат, итаконовая, сульфаминовая, трифторметансульфоновая, додецилсерная, этансульфоновая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, метансульфоновая, 2нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая кислота, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, D-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагиновая, сульфосалициловая, гемисерная или тиоциановая кислота.
Кроме того, другая подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения настоящего изобре
- 7 031678 тения, которое является в достаточной мере кислым, представляет собой соль щелочного металла, например соль натрия или калия, соль щелочно-земельного металла, например соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, например соль с N-метилглюкамином, диметилглюкамином, этилглюкамином, лизином, дициклогексиламином, 1,6-гексадиамином, этаноламином, глюкозамином, саркозином, серинолом, трисгидроксиметиламинометаном, аминопропандиолом, основанием Совака, 1-амино-2,3,4-бутантриолом. Кроме того, группы, содержащие основной азот, могут быть кватернизованы такими реагентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, подобные диметил-, диэтил- и дибутилсульфату; и диамилсульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды, аралкилгалогениды, подобные бензил- и фенэтилбромидам, и другие.
Специалисты в данной области техники далее признают, что соли присоединения кислот к заявленным соединениям можно получить по реакции соединений с подходящей неорганической или органической кислотой с помощью любого из ряда известных способов. Альтернативно, соли щелочных и щелочно-земельных металлов с кислыми соединениями изобретения получают по реакции соединений изобретения с подходящим основанием с помощью множества известных способов.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений настоящего изобретения в виде отдельных солей или в виде любой смеси указанных солей в любом соотношении.
Более того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы или полиморфы, соединений настоящего изобретения, либо в виде отдельных полиморфов, либо в виде смеси из более чем одного полиморфа в любом соотношении.
Когда радикалы в соединениях настоящего изобретения являются замещенными, упомянутые радикалы, если не указано иное, могут быть моно- или полизамещенными. В контексте настоящего изобретения все радикалы, которые встречаются более одного раза, определяются независимо друг от друга. Замещение одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями является предпочтитель ным.
В контексте настоящего изобретения термин лечение или лечить включает ингибирование, задержку, контроль, облегчение, ослабление, ограничение, снижение, подавление, преодоление или излечение заболевания (термин заболевание включает, но не ограничивается, состояние, нарушение, повреждение или проблему со здоровьем), или развития, течения или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний. Термин терапия понимают в настоящей заявке как синоним термину лечение.
Термины предотвращение, профилактика или предупреждение в контексте настоящего изобретения применяются в качестве синонимов и относятся к устранению или снижению риска появления, проявления, страдания от или наличия заболевания или развития или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний.
Лечение или предотвращение заболевания может быть частичным или полным.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I)
(I) в которой
R1 представляет собой группу, выбранную из
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2 представляет собой водород, галоген, -NR7R8, CN, О-О-алкил, О-О-алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкокси, С2-О6-алкенил, О-О-циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкенил, фенил, гетероарил, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -SiR10R11R12, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10 или -(PO)(R10)2, где каждый О-О-алкил, О-О-алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкокси, О-О-алкенил, C3-C6циклоалкил, 3-10-ппепный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещен, один или
- 8 031678 несколько раз, независимо друг от друга галогеном, ОН, -NR7R8, С1-С6-алкилом, 3-6-членным гетероцик7 7 8 7 10 лоалкилом, 4-6-членным гетероциклоалкенилом, фенилом, -(CO)OR, -(CO)NR R, -NR (CO)R , -NR8(CO)OR7, -NR8(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2 или гетероарильной группой, которая необязательно замещена, один или несколько раз, С1-С4-алкилом;
где каждый 4-10-членный гетероциклоалкенил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга С1-С4-алкилом;
R3, R4 представляют собой независимо друг от друга водород или метил;
R7, R8 представляют собой независимо друг от друга водород или ^-^-алкил; или R7 и
R8 вместе представляют собой 4-, 5-, 6- или 7-членную циклическую аминогруппу, которая необязательно замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга заместителем, выбранным из ^-^-алкила, C1-C6-галогеналкила, где указанная 4-, 5-, 6- или 7-членная циклическая аминогруппа необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;
R9 представляет собой С1-С4-алкил или фенил, где каждый С1-С4-алкил или фенил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга посредством R13;
R10 представляет собой С1-С4-алкил; или
R9 и R10 вместе, в случае группы -N=(SO)R9R10, представляют собой 5-8-членную гетероциклоалкильную группу;
R11 представляет собой водород, С1-С4-алкил, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 или CN; R12 представляет собой водород или С1-С4-алкил;
R13 представляет собой галоген, ОН, -NR7R8, CN, NO2, Cr^-алкил, Cr^-галогеналкил, C1-C6алкокси, ^-^-галогенал^^^ ^-^-алкенил, ^-^-циклоалкил, -(CO)OR7 или -(CO)NR7R8;
или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты или соли или смеси таковых.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), указанной выше, в которой
R1 представляет собой группу, выбранную из
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2 представляет собой водород, фтор, хлор, CN, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, 3-6-членный гетероциклоалкокси, С2-С4-алкенил, C3-C6-циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкенил, фенил, 5-6-членный гетероарил, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -SR9, -((SO)=NR11)R10,
-N=(SO)R9R10, где каждый С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, 3-6-членный гетероциклоалкокси, С2-С4-алкенил, C3-C6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил, необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга фтором, хлором, ОН, -NR7R8, С1-С4-алкилом, 5членным гетероциклоалкилом, фенилом, -NR8(CO)OR7, -(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -(PO)(OR7)2 или 5-6членной гетероарильной группой, которая необязательно замещена, один или несколько раз, С1-С4алкилом;
где каждый 4-6-членный гетероциклоалкенил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга С1-С4-алкилом;
R3, R4 представляют собой независимо друг от друга водород или метил;
R7, R8 представляют собой независимо друг от друга водород или CrQ-алкил;
R9 представляет собой С1-С4-алкил;
R10 представляет собой С1-С4-алкил; или
R9 и R10 вместе, в случае группы -N=(SO)R9R10, представляют собой 6-членную гетероциклоалкильную группу;
R11 представляет собой водород, С1-С4-алкил, -(CO)OR7;
или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты или соли или смеси таковых.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (Ib)
- 9 031678
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (Ib), в которой
R1 представляет собой \1 \
NH
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2 представляет собой водород, фтор, хлор, CN, метил, С1-С4-алкокси, С2-С3-алкенил, циклопропил,
3-6-членный гетероциклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкенил, фенил, пиридинил, тиазолил, -(SO2)R9, -SR9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, где каждый метил, С1-С4-алкокси, С2-С3-алкенил, циклопропил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил, пиридинил или тиазолил необязательно замещен, один или несколько раз независимо друг от друга 7 8 8 7 9 фтором, хлором, ОН, -NR R, метилом, 5-членным гетероциклоалкилом, -NR (CO)OR, -(SO2)R, -((SO)=NR11)R10, -(PO)(OR7)2, или группой, выбранной из
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
где каждый 4-6-членный гетероциклоалкенил необязательно замещен, один или несколько раз, метилом;
R4 представляет собой водород или метил;
R7, R8 представляют собой независимо друг от друга водород или С1-С4-алкил;
R9 представляет собой С1-С4-алкил;
R10 представляет собой С1-С4-алкил или
R9 и R10 вместе, в случае группы -N=(SO)R9R10, представляют собой 6-членную гетероциклоалкильную группу;
R11 представляет собой водород, метил, -(CO)OR7;
или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты или соли или смеси таковых.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (Ib), в которой
R1 представляет собой si \
NH
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2 представляет собой водород, фтор, хлор, CN, метил, циклопропил, С2-С3-алкенил, С1-С4-алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкенил, 5-10-членный гетероарил, фенил, -NR7R8, -N=(SO)R9R10, -((SO)=NR11)R10, -(SO2)R9, -SR9, где каждый метил, С2-С3-алкенил, С1-С4-алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероарил, фенил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга фтором, хлором, ОН, -NR7R8, С1-С4-алкилом, циклопропилом, С1-С6-галогеналкилом, С1-С4-алкокси, С1-С4гидроксиалкилом, бензилом, 5-6-членным гетероциклоалкилом, -NR8(CO)OR7, -(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -(PO)(OR7)2 или группой, выбранной из
- 10 031678
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
где каждый 4-10-членный гетероциклоалкенил необязательно замещен, один или несколько раз, метилом;
R7, R8 представляют собой независимо друг от друга водород, А-А-алкил, циклопропил или необязательно галогенированный фенил;
R9 представляет собой С1-С4-алкил;
R10 представляет собой С1-С4-алкил или
R9 и R10 вместе, в случае группы -N=(SO)R9R10, представляют собой 6-членную гетероциклоалкильную группу;
R11 представляет собой водород, метил, -(CO)OR7;
или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты или соли или смеси таковых.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (Ib), в которой
R1 представляет собой \
NH
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2 представляет собой CN, С1-С4-алкокси, -(SO2)R9, -SR9, циклопропил, -NR7R8, -N=(SO)R9R10, фенил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкенил, где каждый С1-С4-алкокси, фенил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга фтором, хлором, -NR7R8, С1-С4алкилом, циклопропилом, А-А-галогеналкилом, С1-С4-алкокси, С1-С4-гидроксиалкилом, бензилом, 5-6членным гетероциклоалкилом, -NR8(CO)OR7, -(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10;
R7, R8 представляют собой независимо друг от друга водород, Ci-Q-алкил, циклопропил или необязательно галогенированный фенил;
R9 представляет собой С1-С4-алкил;
R10 представляет собой С1-С4-алкил или
R9 и R10 вместе, в случае группы -N=(SO)R9R10, представляют собой 6-членную гетероциклоалкильную группу;
R11 представляет собой водород;
или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты или соли или смеси таковых.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (Ib), в которой R1 представляет собой \ NH
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2 представляет собой CN, метокси, этокси, пропокси, бутилокси, изопропокси, метилсульфанил, циклопропил, -NR7R8, (4-оксидо-1,4Х4-оксатиан-4-илиден)амино, фенил, пиридинил, тиазолил, 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридинил, пирролил, тиенил, пиразолил, 1,2-оксазолил, имидазолил, тетрагидро-2Нпиранил, 3,6-дигидро-2Н-тиопиранил, пиперидинил, пиперазинил, 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин7(8Н)-ил, метансульфонил, где каждый этокси, пропокси, бутилокси, фенил, пиридинил, тиазолил, пиррол, тиенил, пиразолил, 1,2-оксазолил, имидазолил, пиперидинил или пиперазинил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, фтором, хлором, -NR7R8, метилом, этилом, 2,2,диметилэтилом, циклопропилом, трифторметилом, метокси, гидроксиметилом, бензилом, пиперазинилом, -NR8(CO)OR7, метансульфонилом, -((SO)=NR11)R10;
R7, R8 представляют собой независимо друг от друга водород, метил, 2,2-диметилэтил, 2,2диметилпропил, циклопропил или фторфенил;
R10 представляет собой метил;
R11 представляет собой водород;
или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты или соли или смеси таковых.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение охватывает соединения
- 11 031678 общей формулы (Ib), в которой R1 представляет собой
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы:
R2 представляет собой водород, галоген, -NR7R8, CN, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкокси, С2-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкенил, фенил, гетероарил, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -SiR10R11R12, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10 или -(PO)(R10)2, где каждый С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкокси, С2-С6-алкенил, С3-С6циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга галогеном, ОН, -NR7R8, С1 -С6-алкилом, необязательно замещенным гидроксилом или фенилом, С1-С6-галогеналкилом, С1-С6-алкокси, С3-С6-циклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом, фенилом, -((O)OR . -(G3)NR7R8, -NR^O)^0, NR^O^R7, -NRy^N^R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2,
-(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2 или гетероарильной группой, которая необязательно замещена, один или несколько раз, С1-С4-алкилом;
где каждый 4-10-членный гетероциклоалкенил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга С1-С4-алкилом;
R3, R4 представляют собой независимо друг от друга водород или метил;
R7, R8 представляют собой независимо друг от друга водород, С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил или фенил, где фенил необязательно замещен, один или несколько раз, галогеном; или
R7 и R8 вместе представляют собой 4-, 5-, 6- или 7-членную циклическую аминогруппу, которая необязательно замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга заместителем, выбранным из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, где указанная 4-, 5-, 6- или 7-членная циклическая аминогруппа необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;
R9 представляет собой С1-С4-алкил или фенил, где каждый С1-С4-алкил или фенил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга посредством R13;
R10 представляет собой С1-С4-алкил; или
R9 и R10 вместе, в случае группы -N=(SO)R9R10, представляют собой 5-8-членную гетероциклоалкильную группу;
R11 представляет собой водород, С1-С4-алкил, -fOOtOR7, -(CO)NR7R8 или СЫ;
R12 представляет собой водород или С1-С4-алкил;
R13 представляет собой галоген, ОН, -NR7R8, СМ, NO2, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, С1-С6алкокси, С1-С6-галогеналкокси, С2-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкил, -^O^R7 или -(CO)NR7R8.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (Ib), в которой
R1 представляет собой
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2 представляет собой водород, галоген, -NR7R8, СК, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкокси, С2-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкенил, фенил, гетероарил, -(TO^R7, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилфенилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10 или -(PO)(R10)2, где каждый С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкокси, С2-С6-алкенил, С3-С6циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга галогеном, ОН, -NR7R8, С1 -С6-алкилом, необязательно замещенным гидроксилом или фенилом, С1-С6-галогеналкилом, С1-С6-алкокси, С3-С6-циклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом, фенилом, -((‘OlOR , -(G^NR^8, -NR^^R10, HR^^OR7, -^(^ΜΗ^8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2,
-(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2 или гетероарильной группой, которая необязательно замещена, один или несколько раз, С1-С4-алкилом;
- 12 031678 где каждый 4-10-членный гетероциклоалкенил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга С1-С4-алкилом;
R3, R4 представляют собой независимо друг от друга водород или метил;
R7, R8 представляют собой независимо друг от друга водород, ^-^-алкил, C^Ce-циклоалкил или фенил, где фенил необязательно замещен, один или несколько раз, галогеном; или
R7 и R8 вместе представляют собой 4-, 5-, 6- или 7-членную циклическую аминогруппу, которая необязательно замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга заместителем, выбранным из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, где указанная 4-, 5-, 6- или 7-членная циклическая аминогруппа необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;
R9 представляет собой С1-С4-алкил или фенил, где каждый С1-С4-алкил или фенил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга посредством R13;
R10 представляет собой С1-С4-алкил или
R9 и R10 вместе, в случае группы -N=(SO)R9R10, представляют собой 5-8-членную гетероциклоалкильную группу;
R11 представляет собой водород, С1-С4-алкил, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 или CN;
R12 представляет собой водород или С1-С4-алкил;
R13 представляет собой галоген, ОН, -NR7R8, CN, NO2, ^-^-алкил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6алкокси, C1-C6-галогеналкокси, С-С-алкенил. ^-^-циклоалкил, -(CO)OR7 или -(CO)NR7R8.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (Ib), в которой
R1 представляет собой \
NH
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2 представляет собой водород, галоген, -NR7R8, CN, Ci-Ce-алкил, С1-С4-алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкокси, С2-С4-алкенил, C3-C6-циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкенил, фенил, гетероарил, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2, где каждый ^-^-алкил, С1-С4-алкокси, C3-C6-циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга галогеном, ОН, амино, -NR7R8, С1-С4-алкилом, необязательно замещенным гидроксилом или фенилом, C1-C2галогеналкилом, ^-^-алкокси, ^-^-циклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом, фенилом, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -NR7(CO)R10, -NR8(CO)OR7, -(SO2)R9, -SR9, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10 или гетероарильной группой;
где каждый 4-10-членный гетероциклоалкенил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга метилом;
R4 представляет собой водород или метил;
R7, R8 представляют собой независимо друг от друга водород, ^-Оз-алкил, C3-C6-циклоалкил или фенил, где фенил необязательно замещен, один или несколько раз, галогеном;
R9 представляет собой С1-С4-алкил или фенил, где каждый С1-С4-алкил или фенил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга посредством R13;
R10 представляет собой С1-С4-алкил или
R9 и R10 вместе, в случае группы -N=(SO)R9R10, представляют собой 5-8-членную гетероциклоалкильную группу;
R11 представляет собой водород, С1-С4-алкил, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 или CN;
R13 представляет собой галоген, ОН или ^-^-алкокси.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (Ib), в которой
R1 представляет собой
Ч
NH
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2 представляет собой водород, хлор, амино, пропиламино, диметиламино, метил(пропил)амино, метил(2-метилпропил)амино, 2,2-диметилпропил(метил)амино, циклопропил(метил)амино, метил(фенил)амино, CN, метил, этил, пропан-2-ил, 3-метилбутан-2-ил, пентан-3-ил, гексан-2-ил, 3,3
- 13 031678 диметилбутан-2-ил, метокси, этокси, пропокси, бутокси, 2-метилпропан-1-илокси, пропан-2-илокси, (2оксотетрагидрофуран-3-ил)окси, пропенил, циклопропил, циклогексил, азетидинил, пирролидинил, 2оксо-1,3-оксазолидин-2-он, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, азепанил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1-ил, 3-оксопиперазин-1-ил, 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил, 1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, 1,1-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил, 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил, 3-окса-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 1,3,3-триметил-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ил, (3aR,6aS)-тетрагидро-1Нфуро[3,4-с]пиррол-5(3Н)-ил, (18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 1,1-диоксидо-1-тиа-6-азаспиро [3.3]гепт-6-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил, фенил, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил, 3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил, 3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил, пирролил, пиразолил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, 2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил, индолил, бензотиофенил, хинолинил, изохинолинил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
4-ил, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил, -(CO)NH2, метилсульфонил, этилсульфонил, пропан2-илсульфонил, фенилсульфонил, метилсульфинил, этилсульфинил, пропан-2-илсульфинил, фенилсульфинил, метилсульфанил, этилсульфанил, пропан-2-илсульфанил, фенилсульфанил, -N (ХО)диметил, -N (%О)ди')тил,
* *
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы, -(РО)(Ометил)2, -(РО)(О-этил)метил, -(РО)(О-2-метилпропил)метил, -(РО)(О-этил)2-метилпропил, -(РО)диметил, -(РО)диэтил, где каждый метил, этил, пропан-2-ил, 3-метилбутан-2-ил, пентан-3-ил, гексан-2-ил, 3,3диметилбутан-2-ил, метокси, этокси, пропокси, 2-метилпропан-1-илокси, бутокси, циклопропил, циклогексил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 3-оксопиперазин-1-ил, фенил, пирролил, пиразолил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, индолил,
необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга фтором, хлором, бромом, ОН, амино, -NH-циклопропилом, диметиламино, метилом, этилом, пропан-1-илом, пропан-2-илом, 2метилпропилом, трет-бутилом, гидроксиметилом, 2-гидроксиэтилом, 2-метил-2-гидроксипропан-1-илом, 2-гидроксипропан-2-илом, бензилом, фторэтилом, дифторметилом, трифторметилом, метокси, этокси, изопропокси, метоксиметилом, циклопропилом, циклобутилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом, фенилом, -(СО)О-метилом, (СО)О-трет-бутилом, -(CO)NH2, -(СО^Н-метилом, -(СО^Н-третбутилом, -(СО)диметиламино, -(СО)пиперидин-1-илом, -(СО)КН-циклопропилом, -ЫН(СО)метилом, -ХН(СО)О-трет-бутилом, метилсульфонилом, этилсульфонилом, пропан-2-илсульфонилом, фенилсульфонилом, метилсульфанилом, -(SO2)NR7R8, NH(SO2)метилом, -((SO)=NH)метилом, -((SO)=NH)этилом, -((SO)=NH)пропан-2-илом, -((SO) \-метил)метилом, -(^О)=№(СО)О-этил)метилом, -((SO)=N(С^)метилом, -(^О)=№(СО^Н-этил)метилом, -(РО)(О-метилом)2, -(РО)(ОН)(О-метилом) или фуранилом или пиразолилом, где каждый 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга метилом;
R4 представляет собой водород или метил.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (1Ь), в которой
R1 представляет собой
- 14 031678
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2 представляет собой 2,2-диметилпропил(метил)амино, циклопропил(метил)амино, метил(фенил)амино, 3-метилбутан-2-ил, циклопропил, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, пиперидинил, пиперазинил, 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил, 3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил, фенил, пирролил, пиразолил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиридинил, 1Н-пирроло[2,3Ъ]пиридин-4-ил или 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил, где каждый 3-метилбутан-2-ил, циклопропил, пиперидинил, пиперазинил, фенил, пирролил, пиразолил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил или пиридинил необязательно замещен, один или два или три раза, независимо друг от друга, фтором, хлором, ОН, амино, метилом, этилом, пропан-1-илом, пропан-2-илом, трет-бутилом, гидроксиметилом, бензилом, фторэтилом, трифторметилом, метокси, циклопропилом, -(СО)О-метилом, метилсульфонилом, метилсульфанилом или -((БО)=ХН)метилом;
R4 представляет собой метил.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (1Ъ), в которой
R1 представляет собой s| \
NH
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2 представляет собой тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, пиперидинил, 5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил, фенил, пирролил, пиразолил, оксазолил, пиридинил или 6,7-дигидро-5Нпирроло [1,2-а] имидазол-3 -ил, где каждый пиперидинил, фенил, пирролил, пиразолил, оксазолил или пиридинил необязательно замещен, один или два раза, независимо друг от друга фтором, амино, метилом, этилом, пропан-2-илом, гидроксиметилом, метокси, циклопропилом, метилсульфонилом, метилсульфанилом или -((БО)=ХН)метилом;
R4 представляет собой метил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1Ъ), в которой
R1 представляет собой
Ί
NH
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2 представляет собой 2,2-диметилпропил(метил)амино, циклопропил(метил)амино, метил(фенил)амино, 3-метилбутан-2-ил, циклопропил, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиран-4ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил, 3,6-дигидро-2Нтиопиран-4-ил, фенил, пиррол-2-ил, 1Н-пиразол-5-ил, 1Н-пиразол-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 1Нимидазол-5-ил, 1,2-оксазол-5-ил, 1,3-тиазол-5-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 1Н-пирроло[2,3Ъ]пиридин-4-ил или 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил, где каждый 3-метилбутан-2-ил, циклопропил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, фенил, пиррол-2-ил, 1Н-пиразол-5-ил, 1Н-пиразол-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 1Н-имидазол-5-ил, 1,2-оксазол-5-ил, 1,3тиазол-5-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил необязательно замещен, один или два или три раза, независимо друг от друга, фтором, хлором, ОН, амино, метилом, этилом, пропан-1-илом, пропан-2-илом, третбутилом, гидроксиметилом, бензилом, 2-фторэтилом, трифторметилом, метокси, циклопропилом, -(СО)О-метилом, метилсульфонилом, метилсульфанилом или -((БО)=ХН)метилом;
R4 представляет собой метил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1Ъ), в которой
R1 представляет собой
NH
- 15 031678 где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2 представляет собой тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, пиперидин-4-ил, 5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил, фенил, пиррол-2-ил, 1Н-пиразол-5-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 1,2-оксазол-5-ил, 1,3тиазол-5-ил, пиридин-3-ил, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил, где каждый пиперидин-4-ил, фенил, пиррол-2-ил, 1Н-пиразол-5-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 1,2-оксазол-5-ил, пиридин-3-ил необязательно замещен, один или два раза, независимо друг от друга фтором, ОН, амино, метилом, этилом, пропан-2илом, гидроксиметилом, 2-фторэтилом, метокси, циклопропилом, этилсульфонилом, метилсульфанилом, -(^С^ХЩметилом,
R4 представляет собой метил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ib), в которой
R1 представляет собой
Ί
NH *
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2 представляет собой фенил, пиразолил, тиофенил или пиридинил, где каждый фенил, пиразолил, тиофенил или пиридинил необязательно замещен, один или два раза, независимо друг от друга фтором, хлором, амино, метилом, этилом, пропан-1-илом, пропан-2-илом, третбутилом, бензилом, фторэтилом, трифторметилом, метокси, циклопропилом, метилсульфонилом, метилсульфанилом, -(^С^ХЩметилом,
R4 представляет собой метил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ib), в которой
R1 представляет собой \
NH
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2 представляет собой фенил, 1Н-пиразол-4-ил, 1Н-пиразол-5-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил или пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, где каждый фенил, 1Н-пиразол-4-ил, 1Н-пиразол-5-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, необязательно замещен, один или два раза, независимо друг от друга фтором, хлором, амино, метилом, этилом, пропан-1-илом, пропан-2-илом, трет-бутилом, бензилом, фторэтилом, трифторметилом, метокси, циклопропилом, метилсульфонилом, метилсульфанилом, -(^С^ХЩметилом,
R4 представляет собой метил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ib), в которой
R1 представляет собой \
NH
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2 представляет собой фенил, 1Н-пиразол-4-ил, 1Н-пиразол-5-ил или пиридин-3-ил, где каждый фенил, 1Н-пиразол-4-ил, 1Н-пиразол-5-ил или пиридин-3-ил необязательно замещен, один или два раза, независимо друг от друга фтором, амино, метилом, этилом, пропан-1-илом, пропан-2илом, трет-бутилом, бензилом, фторэтилом, трифторметилом, метокси, циклопропилом, метилсульфонилом, метилсульфанилом, -((SO)=NH)метилом,
R4 представляет собой метил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой
R1 представляет собой группу, выбранную из
- 16 031678 где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой
R1 представляет собой группу, выбранную из
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой
R1 представляет собой
NH
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R2 представляет собой водород, фтор, хлор, CN, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, 3-6членный гетероциклоалкокси, ^-^-алкенил, О-О-циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, 4-6членный гетероциклоалкенил, фенил, пиридинил, тиазолил, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -SR9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, где каждый С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, 3-6-членный гетероциклоалкокси, С2-С4-алкенил, C3-C6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил, пиридинил или тиазолил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга фтором, хлором, ОН, -NR7R8, С1-С4-алкилом, 5членным гетероциклоалкилом, фенилом, -NR8(CO)OR7, -(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -(PO)(OR7)2 или группой, выбранной из
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
где каждый 4-6-членный гетероциклоалкенил необязательно замещен, один или несколько раз, С1С4-алкилом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R2 представляет собой водород, фтор, хлор, CN, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, 3-6членный гетероциклоалкокси, C^Q-алкенил, О-О-циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, 4-6членный гетероциклоалкенил, фенил, пиридинил, тиазолил, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -SR9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, где каждый С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, 3-6 -членный гетероциклоалкокси, С2-С4-алкенил, C3-C6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил, пиридинил или тиазолил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга фтором, хлором, ОН, -NR7R8, С1-С4-алкилом, 5членным гетероциклоалкилом, фенилом, -NR8(CO)OR7, -(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -(PO)(OR7)2 или группой, выбранной из
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
где каждый 4-6-членный гетероциклоалкенил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга С1-С4-алкилом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (Ib), в которой R2 представляет собой водород, галоген, -NR7R8, CN, Q-O-алкил, C1-C6алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкокси, САО-алкенил, О-О-циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкенил, фенил, гетероарил, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -SiR10R11R12, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10 или -(PO)(R10)2,
- 17 031678 где каждый Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкокси, С2-С6-алкенил, С3-С6циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга галогеном, ОН, -NR7R8, С1-С6-алкилом, необязательно замещенным гидрокси или фенилом, С1-С6-галогеналкилом, С1-С6-алкокси, С3-С6-циклоалкилом, 3-6-членным
-(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2 или гетероарильной группой, которая необязательно замещена, один или несколько раз, С1-С4-алкилом;
где каждый 4-10-членный гетероциклоалкенил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга С1-С4-алкилом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R2 представляет собой CN, метокси, этокси, пропокси, бутилокси, изопропокси, метилсульфанил, циклопропил, -NR7R8, (4-оксидо-1,4Х4-оксатиан-4-илиден)амино, фенил, пиридинил, тиазолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил, пирролил, тиенил, пиразолил, 1,2-оксазолил, имидазолил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-тиопиранил, пиперидинил, пиперазинил, 5,6-дигидроимидазо[1,2-
a] пиразин-7(8Н)-ил, метансульфонил, -((SO)=NR11)R10, где каждый этокси, пропокси, бутилокси, фенил, пиридинил, тиазолил, пирролил, тиенил, пиразолил, 1,2-оксазолил, имидазолил, пиперидинил или пиперазинил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга фтором, хлором, -NR7R8, метилом, этилом, 2,2,-диметилэтилом, циклопропилом, трифторметилом, метокси, гидроксиметилом, бензилом, пиперазинилом, -NR8(CO)OR7, метансульфонилом, S -метилсульфонимидоилом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R2 представляет собой водород, хлор, амино, пропиламино, диметиламино, метил(пропил)амино, метил(2-метилпропил)амино, 2,2-диметилпропил(метил)амино, циклопропил(метил)амино, метил(фенил)амино, CN, метил, этил, пропан-2-ил, 3-метилбутан-2-ил, пентан-3-ил, гексан-2ил, 3,3-диметилбутан-2-ил, метокси, этокси, пропокси, бутокси, 2-метилпропан-1-илокси, пропан-2илокси, (2-оксотетрагидрофуран-3-ил)окси, пропенил, циклопропил, циклогексил, азетидинил, пирролидинил, 2-оксо-1,3-оксазолидин-2-он, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, азепанил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1-ил, 3оксопиперазин-1-ил, 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил, 1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, 1,1-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил, 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин7(8Н)-ил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 1,3,3-триметил-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ил, (3aR,6aS)тетрагидро-1H-фуро[3,4-c]пиррол-5(3H)-ил, (Щ^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 1,1-диоксидо-1тиа-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил, фенил, 1,3-дигидро2Н-изоиндол-2-ил, 3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил, 3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил, пирролил, пиразолил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, 2оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил, индолил, бензотиофенил, хинолинил, изохинолинил, 1Н-пирроло[2,3-
b] пиридин-4-ил, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил, -(CO)NH2, метилсульфонил, этилсульфонил, пропан-2-илсульфонил, фенилсульфонил, метилсульфинил, этилсульфинил, пропан-2-илсульфинил, фенилсульфинил, метилсульфанил, этилсульфанил, пропан-2-илсульфанил, фенилсульфанил, -N=(SO)диметил, -N^SO^^t^,
*
N.
N.
где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы, -(РО)(Ометил)2, -(РО)(О-этил)метил, -(РО)(О-2-метилпропил)метил, -(РО)(О-этил)2-метилпропил, -(РО)диметил, -(РО)диэтил, где каждый метил, этил, пропан-2-ил, 3-метилбутан-2-ил, пентан-3-ил, гексан-2-ил, 3,3диметилбутан-2-ил, метокси, этокси, пропокси, 2-метилпропан-1-илокси, бутокси, циклопропил, цикло гексил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 3-оксопиперазин-1-ил, фенил, пирролил, пиразолил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, индолил,
- 18 031678
необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, фтором, хлором, бромом, ОН, амино, -NH-циклопропилом, диметиламино, метилом, этилом, пропан-1-илом, пропан-2-илом, 2метилпропилом, трет-бутилом, гидроксиметилом, 2-гидроксиэтилом, 2-метил-2-гидроксипропан-1-илом, 2-гидроксипропан-2-илом, бензилом, фторэтилом, дифторметилом, трифторметилом, метокси, этокси, изопропокси, метоксиметилом, циклопропилом, циклобутилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом, фенилом, -(СО)О-метилом, (СО)О-трет-бутилом, -(CO)NH2, -(СО^Н-метилом, -(СО^Н-третбутилом, -(СО)диметиламино, -(СО)пиперидин-1-илом, -(СО)КН-циклопропилом, -ЫН(СО)метилом, -ХН(СО)О-трет-бутилом, метилсульфонилом, этилсульфонилом, пропан-2-илсульфонилом, фенилсульфонилом, метилсульфанилом, -(SO2)NR7R8, NH(SO2)метилом, -((SO)=NH)метилом, -((SO)=NH)этилом, -((SO)=NH)пропан-2-илом, -((SO)=N-метил)метилом, -((SO)=N-(СО)О-этил)метилом, -((SO)=N-(CN))метилом, -((SO)=N-(СО)NH-этил)метилом, -(РО)(О-метилом)2, -(РО)(ОН)(О-метилом) или фуранилом, пиразолилом, где каждый 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга метилом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой
R2 представляет собой 2,2-диметилпропил(метил)амино, циклопропил(метил)амино, метил(фенил)амино, 3-метилбутан-2-ил, циклопропил, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиран-4ил, пиперидинил, пиперазинил, 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил, 3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4ил, фенил, пирролил, пиразолил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиридинил, 1Нпирроло [2,3-b] пиридин-4 - ил, 6,7-дигидро-5Н-пирроло [1,2-а] имидазол-3 - ил, где каждый 3-метилбутан-2-ил, циклопропил, пиперидинил, пиперазинил, фенил, пирролил, пиразолил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиридинил, необязательно замещен, один или два или три раза, независимо друг от друга фтором, хлором, ОН, амино, метилом, этилом, пропан-1-илом, пропан-2-илом, трет-бутилом, гидроксиметилом, бензилом, фторэтилом, трифторметилом, метокси, циклопропилом, -(СО)О-метилом, метилсульфонилом, метилсульфанилом, -((SO)=NH)метилом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой
R2 представляет собой тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, пиперидинил, 5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил, фенил, пирролил, пиразолил, оксазолил, пиридинил, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2а]имидазол-3-ил, где каждый пиперидинил, фенил, пирролил, пиразолил, оксазолил, пиридинил, необязательно замещен, один или два раза, независимо друг от друга фтором, амино, метилом, этилом, пропан-2-илом, гидроксиметилом, метокси, циклопропилом, метилсульфонилом, метилсульфанилом, -((SO)=NH)метилом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой
R2 представляет собой 2,2-диметилпропил(метил)амино, циклопропил(метил)амино, метил(фенил)амино, 3-метилбутан-2-ил, циклопропил, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил, 3,6-дигидро-2Н-тиопиран4-ил, фенил, пиррол-2-ил, 1Н-пиразол-5-ил, 1Н-пиразол-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 1Н-имидазол-5ил, 1,2-оксазол-5-ил, 1,3-тиазол-5-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил или 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил, где каждый 3-метилбутан-2-ил, циклопропил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, фенил, пиррол-2-ил, 1Н-пиразол-5-ил, 1Н-пиразол-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 1Н-имидазол-5-ил, 1,2-оксазол-5-ил, 1,3тиазол-5-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил необязательно замещен, один или два или три раза, независимо друг от друга, фтором, хлором, ОН, амино, метилом, этилом, пропан-1-илом, пропан-2-илом, третбутилом, гидроксиметилом, бензилом, 2-фторэтилом, трифторметилом, метокси, циклопропилом, (СО)О-метилом, метилсульфонилом, метилсульфанилом или -((SO)=NH)метилом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой
R2 представляет собой тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, пиперидин-4-ил, 5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил, фенил, пиррол-2-ил, 1Н-пиразол-5-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 1,2-оксазол-5-ил, 1,3тиазол-5-ил, пиридин-3-ил или 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил, где каждый пиперидин-4-ил, фенил, пиррол-2-ил, 1Н-пиразол-5-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 1,2-оксазол-5- 19 031678 ил или пиридин-3-ил необязательно замещен, один или два раза, независимо друг от друга, фтором, ОН, амино, метилом, этилом, пропан-2-илом, гидроксиметилом, 2-фторэтилом, метокси, циклопропилом, этилсульфонилом, метилсульфанилом или -((8О)=МН)метилом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (Ib), в которой R2 представляет собой 5-6-членный гетероарил, который необязательно замещен, один или два раза, независимо друг от друга фтором, хлором, метилом, этилом, 2,2-диметилэтилом, циклопропилом, трифторметилом, метокси, бензилом или метансульфонилом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой
R2 представляет собой фенил, пиразолил, тиофенил или пиридинил, где каждый фенил, пиразолил, тиофенил или пиридинил необязательно замещен, один или два раза, независимо друг от друга, фтором, хлором, амино, метилом, этилом, пропан-1-илом, пропан-2-илом, трет-бутилом, бензилом, фторэтилом, трифторметилом, метокси, циклопропилом, метилсульфонилом, метилсульфанилом или -((БО)=НН)метилом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой
R2 представляет собой фенил, 1Н-пиразол-4-ил, 1Н-пиразол-5-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, где каждый фенил, 1Н-пиразол-4-ил, 1Н-пиразол-5-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил необязательно замещен, один или два раза, независимо друг от друга фтором, хлором, амино, метилом, этилом, пропан-1-илом, пропан-2-илом, трет-бутилом, бензилом, фторэтилом, трифторметилом, метокси, циклопропилом, метилсульфонилом, метилсульфанилом или -((БО)=НН)метилом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой
R2 представляет собой фенил, 1Н-пиразол-4-ил, 1Н-пиразол-5-ил или пиридин-3-ил, где каждый фенил, 1Н-пиразол-4-ил, 1Н-пиразол-5-ил или пиридин-3-ил необязательно замещен, один или два раза, независимо друг от друга фтором, амино, метилом, этилом, пропан-1-илом, пропан-2илом, трет-бутилом, бензилом, фторэтилом, трифторметилом, метокси, циклопропилом, метилсульфонилом, метилсульфанилом или -((БО)=НН)метилом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (Ib), в которой R2 представляет собой 5-членный гетероарил, который необязательно замещен, один или два раза, независимо друг от друга, хлором, метилом, этилом, 2,2-диметилэтилом, циклопропилом, трифторметиломо, бензилом, метансульфонилом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (Ib), в которой R2 представляет собой пиридинил, тиазолил, пирролил, тиенил, имидазолил, пиразолил, где каждый пиридинил, тиазолил, пирролил, тиенил, имидазолил, пиразолил необязательно замещен, один или два раза, независимо друг от друга фтором, хлором, метилом, этилом, 2,2-диметилэтилом, циклопропилом, трифторметилом, метокси, бензилом, метансульфонилом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой
R2 представляет собой группу *
НО--R2a
R2b где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2a представляет собой С1-С4-алкил и R2b представляет собой С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил или 56-членную гетероциклоалкильную группу, где каждый С1-С4-алкил необязательно замещен независимо друг от друга, один или несколько раз, фтором, или R2a и R2b вместе представляют собой C3-C6циклоалкильную группу или 5-6-членную гетероциклоалкильную группу.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой
R2 представляет собой группу *
НО—I—R2a
R2b , где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R2a представляет собой метил и R2b представляет собой С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил или 5-6членную гетероциклоалкильную группу или R2a и R2b вместе представляют собой С3-С6-циклоалкильную группу или 5-6-членную гетероциклоалкильную группу.
- 20 031678
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R3 представляет собой метил и R4 представляет собой Н.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R3 представляет собой Н и R4 представляет собой метил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R3 представляет собой Н и R4 представляет собой Н.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R3 представляет собой метил и R4 представляет собой метил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R4 представляет собой Н или метил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R4 представляет собой Н.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R4 представляет собой метил.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R4 представляет собой метил в абсолютной конфигурации R.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R7 представляет собой водород и R8 представляет собой водород.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R7 представляет собой водород и R8 представляет собой С1-С4-алкил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R7 представляет собой С1-С4-алкил и R8 представляет собой С1-С4-алкил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R9 представляет собой метил, этил, пропил или фенил, необязательно замещенный посредством R13.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R10 представляет собой метил, этил или пропил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R11 представляет собой водород, метил, этил или -(CO)OR7.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R12 представляет собой водород, метил, этил или пропил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R2 представляет собой группу -SiR10RnR12, где R10, R11, R12 представляют собой независимо друг от друга Q-С^алкил, фенил или бензил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) 2 101112 или (Ib), в которой R представляет собой группу -SiR R R , выбранную из триметилсилила, триэтилсилила, триизопропилсилила, диметилфенилсилила, изопропилдиметилсилила, трет-бутилдифенилсилила, трет-бутилдиметилсилила.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R10, R11, R12 представляют собой независимо друг от друга С1-С4-алкил, фенил или бензил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R10, R11, R12 представляют собой независимо друг от друга метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, фенил или бензил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R10, R11, R12 представляют собой независимо друг от друга метил, этил, изопропил, трет-бутил или фенил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib), в которой R10, R11, R12 представляют собой независимо друг от друга метил, этил или фенил.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ib) в соответствии с любым из вышеупомянутых вариантов осуществления в форме их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов, солей или смесей таковых.
Следует понимать, что настоящее изобретение относится к любой подкомбинации в рамках любого варианта осуществления или аспекта настоящего изобретения - соединений общей формулы (I) или (Ib), указанных выше.
Еще более конкретно настоящее изобретение охватывает указанные в заголовке соединения общей формулы (I) или (Ib), которые раскрыты в разделе Примеры данного текста ниже.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение охватывает способы получения соединений настоящего изобретения, где указанные способы включают стадии, как описано ниже на схемах 1 -6 и/или в экспериментальном разделе.
В частности, настоящее изобретение охватывает способ получения соединений общей формулы 5
- 21 031678
отличающийся тем, что соединения общей формулы 4, в которой R3 и R4 имеют же значения, что и определены для соединений общей формулы (I) или (Ib), подвергают реакции в органическом растворителе при температуре между -20°C и температурой кипения растворителя, предпочтительно между -5 и 30°C, с использованием сильного основания, с получением соединений общей формулы (5).
Получение соединений общей формулы 5 можно выполнить в апротонном органическом растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране или ^№диметилформамиде.
Предпочтительными сильными основаниями, которые можно использовать для получения соединений общей формулы 5, являются LiHMDS, KHMDS, NaHMDS или LDA.
В частности, настоящее изобретение охватывает способ получения соединений общей формулы 8
8 отличающийся тем, что соединения общей формулы 7, в которой R1, R3 и R4 имеют же значения, что и определены для соединений общей формулы (I) или (Ib), подвергают реакции в органическом растворителе при температуре между -20°C и температурой кипения растворителя, предпочтительно между -5 и 30°C, с использованием сильного основания, с получением соединений общей формулы (8).
Получение соединений общей формулы 8 можно выполнить в апротонном органическом растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране или ^№диметилформамиде.
Предпочтительными сильными основаниями, которые можно использовать для получения соединений общей формулы 8, являются LiHMDS, KHMDS, NaHMDS или LDA.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые пригодны для получения соединений настоящего изобретения общей формулы (I) или (Ib), в частности, в способах, описанных в данной заявке. В частности, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы 5
ОН в которой R3 и R4 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) или (Ib) выше.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые пригодны для получения соединений настоящего изобретения общей формулы (I) или (Ib), в частности, в способах, описанных в данной заявке. В частности, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы 8
он в которой R1, R3 и R4 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) или (Ib) вы ше.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые пригодны для получения соединений настоящего изобретения общей формулы (I) или (Ib), в частности, в способах, описанных в данной заявке. В частности, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы 9
- 22 031678
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые пригодны для получения соединений настоящего изобретения общей формулы (I) или (Ib), в частности, в способах, описанных в данной заявке. В частности, настоящее изобретение охва-
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые пригодны для получения соединений настоящего изобретения общей формулы (I) или (Ib), в частности, в способах, описанных в данной заявке. В частности, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы 12
X в которой R1, R3 и R4 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) или (Ib) выше, и X означает хлор, бром или йод.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые пригодны для получения соединений настоящего изобретения общей формулы (I) или (Ib), в частности, в способах, описанных в данной заявке. В частности, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы 15
SH в которой R1, R3 и R4 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) или (Ib) выше.
В соответствии с дополнительным аспектом, настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые пригодны для получения соединений настоящего изобретения общей формулы (I) или (Ib), в частности, в способах, описанных в данной заявке. В частности, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы 16
- 23 031678
в которой R1, R3 и R4 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) или (Ib) вы ше.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые пригодны для получения соединений настоящего изобретения общей формулы (Ib), в частности, в способах, описанных в данной заявке. В частности, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы 39
в которой Y представляет собой ОН, -O-SO2-CF3, Cl, Br, I, SH или -SO2Cl, предпочтительно ОН, -O-SO2CF3 или Cl.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые пригодны для получения соединений настоящего изобретения общей формулы (I) или (Ib), в частности, в способах, описанных в данной заявке. В частности, настоящее изобретение охватывает соединение формулы
°'В'°
(называемое также 4,4,5,5-тетраметил-(3-(№(этоксикарбонил)А-метилсульфонимидоил)фенил)-1,3,2диоксабороланом).
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые пригодны для получения соединений настоящего изобретения общей формулы (I) или (Ib), в частности, в способах, описанных в данной заявке. В частности, настоящее изобретение охватывает соединение формулы
(называемое также 4,4,5,5-тетраметил-(4-(№(этоксикарбонил)А-метилсульфонимидоил)фенил)-1,3,2диоксабороланом).
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений общей формулы 5
- 24 031678
в которой R3 и R4 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) или (Ib) выше, для получения соединения общей формулы (I) или (Ib) согласно определению, приведенному выше.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений общей формулы 8
в которой R1, R3 и R4 являются такими, как определено ше, для получения соединения общей формулы (I) или (Ib) согласно определению, приведенному выше.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений общей формулы 9 для соединения общей формулы (I) или (Ib) вы-
в которой R3 и R4 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) или (Ib) выше, для получения соединения общей формулы (I) или (Ib) согласно определению, приведенному выше.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений общей формулы 11
в которой R1, R3 и R4 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) или (Ib) выше, для получения соединения общей формулы (I) или (Ib) согласно определению, приведенному выше.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений общей формулы 12
X в которой R1, R3 и R4 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) или (Ib) выше, и X означает хлор, бром или йод, для получения соединения общей формулы (I) или (Ib) согласно определению, приведенному выше.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений общей формулы 15
- 25 031678
в которой R1, R3 и R4 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) или (Ib) выше, для получения соединения общей формулы (I) или (Ib) согласно определению, приведенному выше.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений общей формулы 16
Cl—S=O
II
О в которой R1, R3 и R4 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) или (Ib) выше, для получения соединения общей формулы (I) или (Ib) согласно определению, приведенному выше.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений общей формулы 39
Y в которой Y представляет собой ОН, -O-SO2-CF3, Cl, Br, I, SH или -SO2Cl, предпочтительно ОН, -O-SO2CF3 или Cl, для получения соединения общей формулы (I) или (Ib) согласно определению, приведенному выше.
Соединения общей формулы (I) или (Ib) в соответствии с изобретением демонстрируют ценный спектр действия, который невозможно было предсказать. Таким образом, они являются подходящими для применения в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний у людей и животных.
В частности, неожиданно было обнаружено, что указанные соединения настоящего изобретения эффективно ингибируют ATR киназу и поэтому могут применяться для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных ATR киназой, в частности гиперпролиферативных заболеваний.
Настоящее изобретение относится к способу применения соединений и/или фармацевтических композиций настоящего изобретения для лечения заболеваний, в частности гиперпролиферативных заболеваний. Соединения могут быть использованы для ингибирования, блокирования, уменьшения, снижения и т.д. пролиферации клеток, и/или деления клеток, и/или продуцирования апоптоза. Этот способ включает введение млекопитающему, которое в этом нуждается, в частности, человеку, количества соединения данного изобретения, которое является эффективным для лечения заболевания. Гиперпролиферативные заболевания включают, но не ограничиваются ими, например, псориаз, келоиды и другие гиперплазии, поражающие кожу, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ВРН), солидные опухоли, такие как рак молочной железы, дыхательных путей, головного мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевых путей, глаза, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленные метастазы. Такие заболевания также включают лимфомы, саркомы и лейкемии.
Примеры рака молочной железы включают, но не ограничиваются ими, инвазивную дуктальную карциному, инвазивную лобулярную карциному, дуктальную карциному in situ и лобулярную карциному in situ.
Примеры типов рака дыхательных путей включают, но не ограничиваются ими, мелкоклеточную и немелкоклеточную карциному легкого, а также аденому бронха и плевропульмонарную бластому.
Примеры типов рака головного мозга включают, но не ограничиваются ими, глиому ствола головного мозга и гипоталамическую глиому, астроцитому мозжечка и мозга, медуллобластому, эпендимому,
- 26 031678 а также нейроэктодермальную опухоль и опухоль пинеальной области.
Опухоли мужских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак предстательной железы и яичка. Опухоли женских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак эндометрия, шейки матки, яичника, влагалища и вульвы, а также саркому матки.
Опухоли пищеварительного тракта включают, но не ограничиваются ими, анальный рак, рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, ректальный рак, рак тонкой кишки и слюнной железы.
Опухоли мочевых путей включают, но не ограничиваются ими, рак мочевого пузыря, рак полового члена, рак почки, почечной лоханки, мочеточника, уретры и человеческий папиллярный почечный рак.
Глазные типы рака включают, но не ограничиваются ими, внутриглазную меланому и ретинобластому.
Примеры типов рака печени включают, но не ограничиваются ими, гепатоцеллюлярную карциному (карциномы клеток печени с фиброламеллярным вариантом или без него), холангиокарциному (внутрипеченочную карциному желчных протоков) и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному.
Типы рака кожи включают, но не ограничиваются ими, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, злокачественную меланому, рак кожи клеток Меркеля и немеланомный рак кожи.
Типы рака головы и шеи включают, но не ограничиваются ими, гортанный, подглоточный, носоглоточный, ротоглоточный рак, рак губ и ротовой полости и чешуйчатоклеточный. Лимфомы включают, но не ограничиваются ими, связанную со СПИДом лимфому, неходжкинскую лимфому, кожную Тклеточную лимфому, лимфому Беркита, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы.
Саркомы включают, но не ограничиваются ими, саркому мягких тканей, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, лимфосаркому и рабдомиосаркому.
Лейкемии включают, но не ограничиваются ими, острую миелоидную лейкемию, острую лимфообластную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелогенную лейкемию и волосатоклеточную лейкемию.
Эти заболевания были хорошо охарактеризованы у людей, но также существуют с подобной этиологией у других млекопитающих и могут лечиться путем введения соединений или фармацевтических композиций настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится к лечению гиперпролиферативных заболеваний с дефицитом ATM передачи сигналов и/или функцией р53, в частности карциномы легкого, в частности мелкоклеточного рака легкого, колоректального рака, рака мочевого пузыря, лимфом, глиом и рака яичников.
В частности, настоящее изобретение относится к лечению карциномы легкого, в частности мелкоклеточного рака легкого, колоректального рака, рака мочевого пузыря, лимфом, в частности диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBC) и лимфомы из клеток мантийной зоны (MCL), рака предстательной железы, в частности кастрационно-резистентного рака предстательной железы, глиом, и рака яичников.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает применение соединений общей формулы (I) или (Ib) и/или фармацевтических композиций настоящего изобретения для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, в особенности вышеупомянутых заболеваний, в частности, гиперпролиферативного заболевания.
Дополнительным объектом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы (I) или (Ib) и/или фармацевтических композиций настоящего изобретения для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушений, в частности нарушений, упомянутых выше.
Настоящее изобретение также относится к соединениям общей формулы (I) или (Ib) для применения в способе лечения и/или профилактики заболевания, в частности гиперпролиферативного заболевания.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способ лечения и/или профилактики заболеваний, в особенности вышеупомянутых заболеваний, в частности гиперпролиферативного заболевания, используя эффективное количество соединений общей формулы (I) или (Ib) и/или фармацевтических композиций настоящего изобретения.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает соединения общей формулы (I) или (Ib) и/или фармацевтические композиции настоящего изобретения для применения для лечения и/или профилактики заболеваний, в особенности вышеупомянутых заболеваний, в частности гиперпролиферативного заболевания. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает соединения общей формулы (I) или (Ib) и/или фармацевтические композиции настоящего изобретения для применения в способе лечения и/или профилактики вышеупомянутых заболеваний, в частности гиперпролиферативного заболевания.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение общей формулы (I) или (Ib), или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль или смесь таковых, с одним или несколькими наполнителями, в частности фармацевтически подходящими наполнителями, которые являются инертными и нетоксичными. Можно использовать обычные методики приготовления таких фармацевтических
- 27 031678 композиций в подходящих лекарственных формах.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, в частности лекарственным средствам, которые содержат по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением, обычно вместе с одним или несколькими фармацевтически подходящими наполнителями, и к их применению для вышеупомянутых целей.
Фармацевтически приемлемые наполнители являются нетоксичными, предпочтительно они являются нетоксичными и инертными. Фармацевтически приемлемые наполнители включают, среди прочего, следующие вещества:
филлеры и наполнители (например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, такая как, например, Avicel®, лактоза, маннит, крахмал, фосфат кальция, такой как, например, Di-Cafos®), мазевые основы (например, вазелиновое масло, парафины, триглицериды, воски, воск шерсти, спирты воска шерсти, ланолин, гидрофильная мазь, полиэтиленгликоли), основы для суппозиториев (например, полиэтиленгликоли, какао-масло, твердый жир), растворители (например, вода, этанол, изопропанол, глицерин, пропиленгликоль, жирные масла триглицериды со средней длиной цепи, жидкие полиэтиленгликоли, парафины), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, диспергаторы или смачиватели (например, додецилсульфат натрия, лецитин, фосфолипиды, жирные спирты, такие как, например, Lanette®, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, такие как, например, Span®, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита и жирных кислот, такие как, например, Tween®, полиоксиэтиленовые глицериды жирных кислот, такие как, например, Сгстор1юг®. полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленовые простые эфиры жирных спиртов, глицериновые сложные эфиры жирных кислот, полоксамеры, такие как, например, Pluronic®), буферы, а также кислоты и основания (например, фосфаты, карбонаты, лимонная кислота, уксусная кислота, хлористо-водородная кислота, раствор гидроксида натрия, карбонат аммония, трометамол, триэтаноламин), изотонические средства (например, глюкоза, хлорид натрия), адсорбенты (например, высокодисперсный силикагель), повышающие вязкость агенты, гелеобразователи, загустители и/или связующие (например, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, крахмал, карбомеры, полиакриловые кислоты, такие как, например, Carbopol®, альгинаты, желатин), разрыхлители (например, модифицированный крахмал, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, натрия крахмалгликолят, такой как, например, Explotab®, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, натрийкроскармеллоза, такая как, например, AcDiSol®), регуляторы потока, смазывающие вещества, скользящие вещества и разделительные смазки для пресс-форм (например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, высокодисперсный силикагель, такой как, например, Aerosil®), покрывающие материалы (например, сахар, шеллак) и пленкообразователи для пленок или диффузионных мембран, которые растворяются быстро или модифицированным образом (например, поливинилпирролидоны, такие как, например, Kollidon®, поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, полиакрилаты, полиметакрилаты, такие как, например, Eudragit®), вещества для капсул (например, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза), синтетические полимеры (например, полилактиды, полигликолиды, полиакрилаты, полиметакрилаты, такие как, например, Eudragit®, поливинилпирролидоны, такие как, например, Kollidon®, поливиниловые спирты, поливинилацетаты, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли и их сополимеры и блоксополимеры), пластификаторы (например, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, глицерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат), вещества, способствующие проникновению, стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, аскорбат натрия, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат), консерванты (например, парабены, сорбиновая кислота, тиомерсал, хлорид бензалкония, ацетат хлоргексидина, бензоат натрия), красители (например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа, диоксид титана), ароматизирующие вещества, подсластители, вещества, корригирующие вкус и/или запах.
Дополнительные наполнители и методики описаны в следующих ссылках, каждая из которых включена в данный документ путем ссылки: Powell, M.F. и др., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology, 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G. Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1, PDA
- 28 031678
Journal of Pharmaceutical Science & Technology, 1999, 53(6), 324-349; и Nema, S. и др., Excipients and Their Use in Injectable Products, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology, 1997, 51(4), 166-171.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической комбинации, в частности, лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и по меньшей мере один или несколько дополнительных активных компонентов, в частности, для лечения и/или профилактики вышеупомянутых заболеваний.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую один или несколько активных компонентов, выбранных из соединения общей формулы (I) или (1Ъ), и один или несколько активных компонентов, выбранных из антигиперпролиферативных, цитостатических или цитотоксических веществ для лечения злокачественных новообразований.
Термин комбинация в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и может быть представлен в виде фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов.
Термин фиксированная комбинация в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и его определяют как комбинацию, в которой, например, первый активный компонент и второй активный компонент присутствуют вместе в одной единичной лекарственной форме или в форме единого целого. Одним из примеров термина фиксированная комбинация является фармацевтическая композиция, в которой первый активный компонент и второй активный компонент присутствуют в смеси для одновременного введения, как, например, в составе. Другим примером термина фиксированная комбинация является фармацевтическая комбинация, в которой первый активный компонент и второй активный компонент присутствуют в одной единице в не смешанном состоянии.
Нефиксированная комбинация или набор компонентов в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и его определяют как комбинацию, в которой первый активный компонент и второй активный компонент присутствуют в более чем одной единице. Одним из примеров нефиксированной комбинации или набора компонентов является комбинация, в которой первый активный компонент и второй активный компонент присутствуют раздельно. Компоненты нефиксированной комбинации или набора компонентов могут быть введены раздельно, последовательно, одновременно, параллельно или хронологически смещено.
Соединения данного изобретения могут вводиться в виде единственного фармацевтического средства или в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтически активными компонентами, где комбинация не вызывает неприемлемые побочные действия. Настоящее изобретение относится также к таким фармацевтическим комбинациям. Например, соединения данного изобретения можно комбинировать с известными химиотерапевтическими средствами и/или противоопухолевыми средствами, например антигиперпролиферативными средствами или средствами, применяемыми при других показаниях, и т.п., а также с добавками и их комбинациями. Средства, применяемые при других показаниях, включают, но не ограничиваются ими, антиангиогенные средства, ингибиторы митоза, алкилирующие средства, антиметаболиты, ДНК-интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы ферментов, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического ответа или антигормоны.
Например, соединения настоящего изобретения для лечения злокачественных новообразований можно комбинировать с известными антигиперпролиферативными, цитостатическими или цитотоксическими веществами.
Примеры подходящих антигиперпролиферативных, цитостатических или цитотоксических активных компонентов комбинаций включают следующие:
131I-chTNT, абареликс, абиратерон, акларубицин, адо-трастузумаб эмтансин, афатиниб, афлиберцепт, алдеслейкин, алемтузумаб, алендроновая кислота, алитретиноин, алтретамин, амифостин, аминоглутетимид, гексил аминолевулинат, амрубицин, амсакрин, анастрозол, анцестим, анетол дитиолетион, ангиотензин II, антитромбин III, апрепитант, арцитумомаб, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназа, акситиниб, азацитидин, базиликсимаб, белотекан, бендамустин, белиностат, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, бисантрен, блеомицин, бортезомиб, бусерелин, босутиниб, брентуксимаб ведотин, бусульфан, кабазитаксел, кабозантиниб, фолинат кальция, левофолинат кальция, капецитабин, капромаб, карбоплатин, карфилзомиб, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, церитиниб, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цидофовир, цинакалцет, цисплатин, кладрибин, клодроновая кислота, клофарабин, копанлисиб, крисантаспас, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дарбепоэтин альфа, дабрафениб, дасатиниб, даунорубицин, децитабин, дегареликс, денилейкин дифтитокс, деносумаб, депреотид, деслорелин, дексразоксан, диброспидий хлорид, диангидрогалактитол, диклофенак, доцетаксел, доласетрон, доксифлуридин, доксорубицин, доксорубицин + эстрон, дронабинол, экулизумаб, эдреколомаб, элиптиний ацетат, элтромбопаг, эндостатин, эноцитабин, энзалутамид, эпирубицин, эпитиостанол, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эпоэтин зета, эптаплатин,
- 29 031678 эрибулин, эрлотиниб, эсомепразол, эстрадиол, эстрамустин, этопосид, эверолимус, эксеместан, фадрозол, фентанил, филграстим, флуоксиместерон, флоксуридин, флударабин, фторурацил, флутамид, фолинова кислота, форместан, фосапрепитант, фотемустин, фулвестрант, гадобутрол, гадотеридол, гадотеровая кислота меглумин, гадоверсетамид, гадоксетовая кислота, нитрат галлия, ганиреликс, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб, глукарпидас, глутоксим, GM-CSF, госерелин, гранисетрон, колониестимулирующий фактор гранулоцитов, дигидрохлорид гистамина, гистрелин, гидроксикарбамид, зерна I-125, лансопразол, ибандроновая кислота, ибритумомаб тиуксетан, ибрутиниб, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, имиквимод, импросульфан, индисетрон, инкадроновая кислота, мебулат ингенол, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, иобитридол, иобенгуан (123I), иомепрол, ипилимумаб, иринотекан, итраконазол, иксабепилон, ланреотид, лапатиниб, лазохолин, леналидомид, ленограстим, лентинан, летрозол, леупрорелин, левамисол, левоноргестрел, натрий левотироксин, лисурид, лобаплатин, ломустин, лонидамин, масопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, меларсопрол, мелфалан, мепитиостан, меркаптопурин, месна, метадон, метотрексат, метоксален, метиламинолевулинат, метилпреднизолон, метилтестостерон, метиросин, мифамуртид, милтефосин, мириплатин, митобронитол, митогуазон, митолактол, митомицин, митотан, митоксантрон, могамулизумаб, молграмостим, мопидамол, гидрохлорид морфина, сульфат морфина, набилон, набиксимолс, нафарелин, налоксон + пентазоцин, налтрексон, нартограстим, недаплатин, неларабин, неридроновая кислота, ниволумабпентетреотид, нилотиниб, нилутамид, ниморазол, нимотузумаб, нимустин, нитракрин, ниволумаб, обинутузумаб, октреотид, офатумумаб, омацетаксин мепесукцинат, омепразол, ондансетрон, опрелвекин, орготеин, орилотимод, оксалиплатин, оксикодон, оксиметолон, озогамицин, р53 генная терапия, паклитаксел, палифермин, зерна паладия-103, палоносетрон, памидроновая кислота, панитумумаб, пантопразол, пазопаниб, пегаспаргаза, ПЭГ-эпоэтин бета (метокси ПЭГ-эпоэтин бета), пембролизумаб, пэгфилграстим, пэгинтерферон альфа-2Щ пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломицин, перфлубутан, перфосфамид, пертузумаб, пицибанил, пилокарпин, пирарубицин, пиксантрон, плериксафор, пликамицин, полиглусам, фосфат полиэстрадиола, поливинилпирролидон + гиалуронат натрия, полисахарид-K, помалидомид, понатиниб, натрий порфимер, пралатрексат, преднимустин, преднисон, прокарбазин, прокодазол, пропранолол, хинаголид, рабепразол, ракотумумаб, хлорид радия-223, радотиниб, ралоксифен, ралтитрексед, рамосетрон, рамуцирумаб, ранимустин, расбурикас, разоксан, рефаметиниб, регорафениб, ризедроновая кислота, этидронат рения-186, ритуксимаб, ромидепсин, ромиплостим, ромуртид, ронициклиб, самарий (153Sm) лексидронам, сарграмостим, сатумомаб, секретин, сипулейцел-Т, сизофиран, собузоксан, натрий глицидидазол, сорафениб, станозолол, стрептозоцин, сунитиниб, талапорфин, тамибаротен, тамоксифен, тапентадол, тасонермин, тецелейкин, технеций (99mTc) нофетумомаб-мерпентан, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-октреотид, тегафур, тегафур + гимерацил + отерацил, темопорфин, темозоломид, темсиролимус, тенипосид, тестостерон, тетрофосмин, талидомид, тиотепа, тималфасин, тиротропин альфа, тиогуанин, тоцилизумаб, топотекан, торемифен, тоситумомаб, трабектедин, трамадол, трастузумаб, трастузумаб эмтансин, треосульфан, третиноин, трифлуридин + типирацил, трилостан, трипторелин, траметиниб, трофосфамид, тромбопоэтин, триптофан, убенимекс, валатиниб, валрубицин, вандетаниб, вапреотид, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндесин, винфлунин, винорелбин, висмодегиб, вориностат, ворозол, стеклянные микросферы итрия-90, зиностатин, зиностатин стималамер, золедроновая кислота, зорубицин.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая комбинация настоящего изобретения содержит соединение общей формулы (I) или (Ib) и один или несколько активных компонентов, выбранных из карбоплатина и цисплатина.
Как правило, применение антигиперпролиферативных, цитостатических или цитотоксических активных компонентов в комбинации с соединением или фармацевтической композицией настоящего изобретения будет способствовать (1) получению лучшей эффективности в снижении роста опухоли или даже устранению опухоли по сравнению с введением только одного из средств, (2) обеспечению введения меньших количеств вводимых химиотерапевтических средств, (3) обеспечению химиотерапевтического лечения, которое хорошо переносится пациентом с меньшим количеством вредных фармакологических осложнений, чем наблюдаются при монохимиотерапиях и определенных других комбинированных терапиях, (4) обеспечению лечения более широкого спектра различных типов рака у млекопитающих, в особенности у людей, (5) обеспечению более высокого показателя ответа среди леченных пациентов, (6) обеспечению более длительного времени выживания среди леченных пациентов по сравнению со стандартными химиотерапевтическими методами лечениями, (7) обеспечению более длительного времени прогрессии опухоли и/или (8) получению результатов эффективности и переносимости, по меньшей мере, столь же хороших, как результаты для средств, используемых по отдельности, по сравнению с известными случаями, когда комбинации других противораковых средств оказывают антагонистические действия.
Кроме того, соединения общей формулы (I) также можно применять в комбинации с лучевой терапией и/или оперативным вмешательством.
- 30 031678
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение настоящего изобретения можно применять для сенсибилизации клетки к радиации. То есть обработка клетки соединением настоящего изобретения перед обработкой клетки облучением делает клетку более восприимчивой к повреждению ДНК и некрозу, чем была бы клетка в отсутствие какой-либо обработки соединением изобретения. В одном аспекте клетку обрабатывают по меньшей мере одним соединением изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает способ умерщвления клетки, при котором в клетку вводят одно или несколько соединений изобретения в комбинации с обычной лучевой терапией.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ придания клетке большей восприимчивости к некрозу, при котором клетку обрабатывают одним или несколькими соединениями изобретения перед определенной обработкой клетки, цель которой - вызвать или индуцировать ее некроз. В одном аспекте после того как клетку обрабатывают одним или несколькими соединениями изобретения, клетку обрабатывают по меньшей мере одним соединением, или по меньшей мере одним методом, или их комбинацией для того, чтобы вызвать повреждение ДНК с целью ингибирования функции нормальной клетки или умерщвления клетки.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения клетку умерщвляют путем обработки клетки по меньшей мере одним средством, повреждающим ДНК. То есть после обработки клетки одним или несколькими соединениями изобретения с целью сенсибилизировать клетку к некрозу, клетку обрабатывают по меньшей мере одним средством, повреждающим ДНК, с целью умерщвления клетки. Средства, повреждающие ДНК, пригодные для настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, химиотерапевтические средства (например, цисплатин), ионизирующее излучение (рентгеновское излучение, ультрафиолетовое излучение), карциногенные вещества и мутагенные средства.
В другом варианте осуществления клетку умерщвляют путем обработки клетки по меньшей мере одним методом, цель которого - вызвать или индуцировать повреждение ДНК. Такие методы включают, но не ограничиваются ими, активацию путей передачи сигналов в клетках, которые приводят к повреждению ДНК, когда данный путь активируется, ингибирование путей передачи сигналов в клетках, которые приводят к повреждению ДНК, когда данный путь ингибируется, и индуцирование биохимического изменения в клетке, где изменение приводит к повреждению ДНК. В качестве неограничивающего примера можно ингибировать путь ДНК-репарации в клетке, таким образом предотвращая репарацию поврежденной ДНК и в результате получая анормальное накопление повреждений ДНК в клетке.
В одном аспекте изобретения соединение изобретения вводят в клетку перед облучением или другим индуцированием повреждения ДНК в клетке. В другом аспекте изобретения соединение изобретения вводят в клетку наряду с облучением или другим индуцированием повреждения ДНК в клетке. В еще одном аспекте изобретения соединение изобретения вводят в клетку непосредственно после начала облучения или другого индуцирования повреждения ДНК в клетке.
В другом аспекте клетка является клеткой в условиях in vitro. В другом варианте осуществления клетка является клеткой в условиях in vivo.
Соединения общей формулы (I) или (1Ъ) могут действовать системно и/или местно. Для этой цели они могут быть введены подходящим образом, например пероральным, парентеральным, внутрилегочным, назальным, сублингвальным, лингвальным, буккальным, ректальным, дермальным, трансдермальным, конъюнктивальным, ушным путем или в виде имплантата или стента.
Соединения общей формулы (I) или (1Ъ) можно вводить в лекарственных формах, подходящих для этих путей введения.
Подходящими лекарственными формами для перорального введения являются формы, которые высвобождают соединения общей формулы (I) или (1Ъ) быстро и/или модифицированным образом, функционируют в соответствии с известным уровнем техники и содержат соединения общей формулы (I) или (1Ъ) в кристаллической, и/или аморфной, и/или растворенной форме, например таблетки (не покрытые или покрытые оболочкой таблетки, например, с энтеросолюбильными покрытиями или покрытиями, которые растворяются с задержкой или нерастворимы, которые контролируют высвобождение соединения общей формулы (I) или (1Ъ)), таблетки или пленки/облатки, которые быстро распадаются в ротовой полости, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки, покрытые сахарной оболочкой, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное введение можно выполнить, избегая стадии абсорбции (например, внутривенным, внутриартериальным, внутрисердечным, интраспинальным или интралюмбальным путем) или с включением стадии абсорбции (например, внутримышечным, подкожным, внутрикожным, чрескожным или внутрибрюшинным путем). Подходящие лекарственные формы для парентерального введения включают составы для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Для других путей введения подходящими примерами являются лекарственные формы для ингаляции или ингаляционные лекарственные средства (включающие использование порошковых ингаляторов, небулайзеров), капли в нос, растворы или спреи; таблетки, пленки/облатки или капсулы для лингвально
- 31 031678 го, сублингвального или буккального введения, пленки/облатки или капсулы, суппозитории, препараты для введения в уши или в глаза (например, глазные ванночки, глазные вставки, ушные капли, ушные порошки, препараты для промывания ушей, ушные тампоны), вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, встряхиваемые смеси), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, имплантаты, внутриматочные спирали, вагинальные кольца или стенты.
Соединения общей формулы (I) или (Ib) могут быть переведены в упомянутые лекарственные формы. Это можно выполнить известным per se способом, путем смешивания с фармацевтически подходящим наполнителями.
Такие наполнители включают носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергирующие или смачивающие средства (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, например аскорбиновую кислоту), красители (например, неорганические пигменты, например оксиды железа) и вещества, корригирующие вкус и/или запах.
Фармацевтически приемлемые наполнители являются нетоксичными, предпочтительно они нетоксичны и инертны. Фармацевтически приемлемые наполнители включают, среди прочего, следующие вещества:
филлеры и наполнители (например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, такая как, например, Avicel®, лактоза, маннит, крахмал, фосфат кальция, такой как, например, Di-Cafos®), мазевые основы (например, вазелиновое масло, парафины, триглицериды, воски, воск шерсти, спирты воска шерсти, ланолин, гидрофильная мазь, полиэтиленгликоли), основы для суппозиториев (например, полиэтиленгликоли, какао-масло, твердый жир), растворители (например, вода, этанол, изопропанол, глицерин, пропиленгликоль, жирные масла триглицериды со средней длиной цепи, жидкие полиэтиленгликоли, парафины), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, диспергаторы или смачиватели (например, додецилсульфат натрия, лецитин, фосфолипиды, жирные спирты, такие как, например, Lanette®, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, такие как, например, Span®, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита и жирных кислот, такие как, например, Tween®, полиоксиэтиленовые глицериды жирных кислот, такие как, например, Cremophor®, полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленовые простые эфиры жирных спиртов, глицериновые сложные эфиры жирных кислот, полоксамеры, такие как, например, Pluronic®), буферы, а также кислоты и основания (например, фосфаты, карбонаты, лимонная кислота, уксусная кислота, хлористо-водородная кислота, раствор гидроксида натрия, карбонат аммония, трометамол, триэтаноламин), изотонические средства (например, глюкоза, хлорид натрия), адсорбенты (например, высокодисперсный силикагель), повышающие вязкость агенты, гелеобразователи, загустители и/или связующие (например, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, крахмал, карбомеры, полиакриловые кислоты, такие как, например, Carbopol®, альгинаты, желатин), разрыхлители (например, модифицированный крахмал, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, натрия крахмалгликолят, такой как, например, Explotab®, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, натрийкроскармеллоза, такая как, например, AcDiSol®), регуляторы потока, смазывающие вещества, скользящие вещества и разделительные смазки для пресс-форм (например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, высокодисперсный силикагель, такой как, например, Aerosil®), покрывающие материалы (например, сахар, шеллак) и пленкообразователи для пленок или диффузионных мембран, которые растворяются быстро или модифицированным образом (например, поливинилпирролидоны, такие как, например, Kollidon®, поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, полиакрилаты, полиметакрилаты, такие как, например, Eudragit®), вещества для капсул (например, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза), синтетические полимеры (например, полилактиды, полигликолиды, полиакрилаты, полиметакрилаты, такие как, например, Eudragit®, поливинилпирролидоны, такие как, например, Kollidon®, поливиниловые спирты, поливинилацетаты, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли и их сополимеры и блоксополимеры), пластификаторы (например, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, глицерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат), вещества, способствующие проникновению, стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, аскорбил
- 32 031678 пальмитат, аскорбат натрия, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат), консерванты (например, парабены, сорбиновая кислота, тиомерсал, хлорид бензалкония, ацетат хлоргексидина, бензоат натрия), красители (например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа, диоксид титана), ароматизирующие вещества, подсластители, вещества, корригирующие вкус и/или запах.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает лекарственные средства, которые содержат по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) или (Ib), типично вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными фармацевтически подходящими наполнителями, и их применение для вышеупомянутых целей.
На основании стандартных лабораторных методов, известных для оценки соединений, пригодных для лечения гиперпролиферативных заболеваний, с помощью стандартных тестов на токсичность и стандартных фармакологических анализов для определения параметров лечения состояний, идентифицированных выше, у млекопитающих, и путем сравнения этих результатов с результатами известных активных компонентов или лекарственных средств, которые применяются для лечения этих состояний, может быть легко определена эффективная дозировка соединений данного изобретения для лечения каждого желательного показания. Количество активного компонента, подлежащее введению для лечения одного из этих состояний, может широко варьироваться в соответствии с такими рассматриваемыми факторами, как конкретное соединение и используемая единица дозировки, способ введения, период лечения, возраст и пол пациента, подвергающегося лечению, и природа и выраженность состояния, подвергающегося лечению.
Общее количество активного компонента, подлежащее введению, в общем варьируется от приблизительно 0.001 до приблизительно 200 мг/кг массы тела в сутки и предпочтительно от приблизительно 0.01 до приблизительно 20 мг/кг массы тела в сутки. Клинически пригодные схемы дозирования будут варьироваться от дозирования один-три раза в сутки до дозирования один раз каждые четыре недели. Кроме того, перерывы в приеме лекарственного средства в течение которых пациент не принимает лекарственное средство на протяжении определенного промежутка времени, могут быть выгодными для общего равновесия между фармакологическим эффектом и переносимостью. Единица дозировки может содержать от приблизительно 0.5 до приблизительно 1500 мг активного компонента и может вводиться один или несколько раз в сутки или меньше одного раза в сутки. Средняя суточная дозировка для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и использование методик инфузии предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного ректального дозирования предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного вагинального дозирования предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного местного дозирования предпочтительно будет составлять от 0.1 до 200 мг, которые применяют один-четыре раза в сутки. Трансдермальная концентрация будет предпочтительно такой, которая необходима для поддержания суточной дозы от 0.01 до 200 мг/кг. Режим среднего суточного ингаляционного дозирования предпочтительно будет составлять от 0.01 до 100 мг/кг общей массы тела.
Несомненно, определенный начальный и продолжающийся режим дозирования для каждого пациента будет варьироваться в зависимости от природы и тяжести состояния, определяемых лечащим диагностом, активности определенного применяемого соединения, возраста и общего состояния пациента, времени введения, пути введения, скорости выведения лекарственного средства из организма, комбинаций лекарственных средств и т.п. Желательный способ лечения и количество доз соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или композиции могут быть установлены квалифицированными специалистами в данной области с использованием обычного экспериментального лечения.
Несмотря на это, может существовать необходимость в отклонении от указанных количеств, а именно в зависимости от массы тела, пути введения, индивидуальной реакции на активный компонент, типа состава и времени или интервала введения. Например, в некоторых случаях может быть достаточно количеств, меньших упомянутого выше минимального количества, в то время как в других случаях упомянутый верхний предел должен быть превышен. В случае введения более значительных количеств может оказаться целесообразным разделять их на несколько индивидуальных доз, вводимых в течение дня.
Если не указано иное, процентные значения, упомянутые в тестах и примерах, которые приведены ниже, являются процентными значениями по массе; части являются частями по массе. Соотношения растворителей, степени разбавлений и данные концентраций для растворов жидкость/жидкость в жидкость каждом случае пересчитаны на объем.
Синтез соединений (обзор)
Соединения настоящего изобретения можно получить, как описано в следующем разделе. Схемы и методики, описанные ниже, иллюстрируют общие пути синтеза соединений общей формулы (I) изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения. Специалисту в данной области техники совершенно ясно, что порядок превращений, проиллюстрированный на схемах, можно модифицировать
- 33 031678 различными путями. Таким образом, порядок превращений, проиллюстрированный на схемах, не предназначен для ограничения объема изобретения. Кроме того, взаимопревращение любого из заместителей можно выполнить до и/или после примерных превращений. Данные модификации могут быть такими, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, обмен, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной области техники. Такие превращения включают те, которые вводят функциональную группу, которая позволяет дополнительное взаимопревращение заместителей. Подходящие защитные группы и методы их введения и отщепления хорошо известны специалисту в данной области техники (см., например, P.G.M. Wuts и T.W. Greene in Protective groups in organic synthesis, 4-e изд., Wiley, 2006). Характерные примеры описаны в последующих параграфах. Кроме того, может существовать возможность проведения двух или большего числа последовательных стадий без осуществления выделения продуктов между указанными стадиями, например, в виде реакции в одном сосуде, что хорошо известно специалисту в данной области техники.
Синтезы 2-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридиновых производных в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно проводят в соответствии с общей последовательностью синтеза, показанной на схемах 1-6
з
Схема 1. Путь получения соединений общей формулы 8, где R1, R3 и R4 имеют значения, приведенные для общей формулы (I) выше, и R представляет собой алкил. Кроме того, заместители R1 могут нести защитную группу, и взаимопревращение любого из заместителей R1 можно выполнить до и/или после примерных превращений. Данные модификации могут быть такими, как введение защитных групп или отщепление защитных групп. Подходящие защитные группы и методы их введения и отщепления хорошо известны специалисту в данной области техники (см., например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е изд., Wiley, 1999). Характерные примеры описаны в последующих параграфах.
Исходное вещество метил 3-амино-2-хлорпиридин-4-карбоксилат 3 (CAS № 173435-41-1) является коммерчески доступным или может быть получено в соответствии с литературной методикой (см. Journal of Heterocyclic Chemistry, 38(1), 99-104; 2001).
Стадия 1^2 (схема 1)
Образование амидов.
На первой стадии (схема 1), морфолиновое производное 1 (которое является коммерчески доступным или описано в литературе) можно превратить в соответствующий ацетамид 2, используя ацетили
- 34 031678 рующий реагент. Исходный морфолин можно использовать либо в виде соли (например, соли с HCl), либо в виде свободного амина.
Например, морфолин 1 можно ацетилировать, используя ацетилхлорид в органическом растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как K2CO3. Ацетилирование также можно выполнить, используя ангидрид уксусной кислоты в пиридине. Альтернативно, для превращения можно использовать уксусную кислоту, основание и активирующий реагент, образующий активный сложный эфир in situ в органическом растворителе. Для обзора см. C.A.G.N. Montalbetti и V. Falque Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852 и ссылки в нем).
Стадия 3^4 (схема 1)
Образование амидинов.
Метил 3-амино-2-хлорпиридин-4-карбоксилат 3 подвергают реакции с морфолинамидом формулы 2 в реакции образования амидина с получением соединений общей формулы 4. Типично реакцию выполняют с POCl3, чистым или в органическом растворителе, при температуре в интервале между 0°C и температурой кипения выбранного растворителя. Предпочтительно для данной реакции используют галогенированный растворитель, такой как хлороформ, DCE или ДХМ.
Стадия 4^5 (схема 1)
Образование нафтиридинов.
Амидины формулы 4 можно превратить в соответствующие 2-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридины формулы 5. Типично реакцию выполняют в органическом растворителе при температуре между -20°C и температурой кипения выбранного растворителя с использованием сильного основания. Предпочтительно в качестве основания используют LiHMDS, KHMDS, NaHMDS или LDA.
Стадия 5^8 (схема 1)
Катализируемая палладием реакция с бороновыми кислотами.
Хлорнафтиридины формулы 5 можно подвергнуть реакции с производным бороновой кислоты R1B(OR)2 с получением соединения формулы 8. Производное бороновой кислоты может представлять собой бороновую кислоту (R = -Н) или сложный эфир бороновой кислоты, например ее сложный изопропиловый эфир (R = -СН(СН3)2), предпочтительно сложный эфир, полученный из пинакола, в котором промежуточная бороновая кислота образует 2-арил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (R-R = -С^Нзк-ЩСНзк-). NH группы гетероцикла R1 производных бороновой кислоты могут быть замаскированы любой подходящей защитной группой (см. Green, Wuts, Protective groups in organic synthesis, 1999, John Wiley & Sons и приведенные там ссылки). Соответствующую защитную группу можно удалять на любой подходящей стадии синтеза. Предпочтительно во время синтеза в качестве защитных групп используют ТНР (тетрагидропиранил), ВОС (трет-бутоксикарбонил) или РМВ (параметоксибензил).
Реакцию сочетания катализируют палладиевым катализатором, например Pd(0) катализаторами, подобными тетракис(трифенилфосфин)палладию(0) [Pd(PPh3)4], трис(дибензилиденацетон)дипалладию(0) [Pd2(dba)3], или Pd(II) катализаторами, подобными дихлорбис(трифенилфосфин)-палладию(П) [Pd(PPh3)2Cl2], ацетату палладия(П) и трифенилфосфину или дихлоридом [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен] палладия.
Реакцию предпочтительно проводят в смеси растворителя, подобного 1,2-диметоксиэтану, диоксану, ДМФА, DME, ТГФ или изопропанолу, с водой и в присутствии основания, подобного карбонату калия, бикарбонату натрия или фосфату калия.
(Для обзора см. D.G. Hall, Boronic Acids, 2005, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 и приведенные там ссылки).
Реакцию выполняют при температурах, охватывающих диапазон от комнатной температуры (т.е. прибл. 20°C) до температуры кипения соответствующего растворителя. Далее реакцию можно выполнить при температурах выше температуры кипения, используя трубки высокого давления и микроволновую печь. Реакцию предпочтительно завершают по истечении времени реакции от 1 до 36 ч.
Стадии последовательности синтеза, приводящей к нафтиридинам формулы 8, также можно менять местами, используя подобные условия реакций для каждой стадии, как описано выше. Например
- 35 031678
ЗЭ69М8
Схема 2. Путь получения соединений общей формулы 10 и 11, где R1, R3 и R4 имеют значения, приведенные для общей формулы (I) выше, и R представляет собой алкил. Кроме того, заместители R1 могут нести защитную группу, и взаимопревращение любого из заместителей R1 можно выполнить до и/или после примерных превращений. Данные модификации могут быть такими, как введение защитных групп или отщепление защитных групп. Подходящие защитные группы и методы их введения и отщепления хорошо известны специалисту в данной области техники (см., например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е изд., Wiley, 1999). Характерные примеры описаны в последующих параграфах.
Стадия 8 > 10 (схема 2)
Превращение гидрокси в хлор-заместитель.
На следующей стадии, гидроксинафтиридин формулы 8 превращают в соответствующий хлорнафтиридин 10. Эту реакцию типично выполняют с использованием POCl3 без какого-либо дополнительного растворителя. Реакцию типично проводят при повышенных температурах.
Стадии последовательности синтеза, приводящей к нафтиридинам формулы 10, также можно менять местами, используя подобные условия реакций для каждой стадии, как описано выше. Например
5Э9 Э 10
Стадия 8>11 (схема 2)
Образование трифлатов.
Гидроксинафтиридин общей формулы 8 можно превратить в соответствующий трифлат формулы 11. Типично гидроксинафтиридин 8 подвергают реакции с трифлатирующим реагентом, таким как, например, Х-фенилбис(трифторметансульфонимид), с основанием или без него, в органическом растворителе, таком как, например, дихлорметан.
- 36 031678
Схема 3. Путь получения соединений общих формул 12, 13, 18, 19 и 20, где
3 4 7 8 9
R1, R3, R4, R', R8 и R имеют значения, приведенные для общей формулы (I) выше, и R представляет собой C1-C6-алкил или 3-10-членный гетероциклоалкил. Кроме того, заместители R1 могут нести защитную группу, и взаимопревращение любого из заместителей R1 можно выполнить до и/или после примерных превращений. Данные модификации могут быть такими, как введение защитных групп или отщепление защитных групп. Подходящие защитные группы и методы их введения и отщепления хорошо известны специалисту в данной области техники (см., например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е изд., Wiley, 1999). Характерные примеры описаны в последующих параграфах.
Стадия 8 12 (схема 3)
Превращение гидрокси в галоген (F, Br, Cl, I).
Превращение гидроксинафтиридина 8 в галогенное соединение формулы 12 можно выполнить (для галоген = Cl), например, используя хлорирующие реагенты, такие как трихлорфосфат, с органическим растворителем или без него. Типично реакции выполняют при повышенных температурах. Для галоген = Br, можно использовать реагенты, такие как трибромид фосфора или окситрибромид фосфора. Для галоген = F см., например, J. of Org. Chem., 2013, 78, 4184-4189. Для галоген = I см., например, Journal of Organic Chemistry, 2009, 74, 5111-5114 и ссылки в нем.
Стадия 8 13 (схема 3)
Превращение гидрокси в простые эфиры.
Гидроксинафтиридины формулы 8 можно превратить в соответствующий простой эфир общей
- 37 031678 формулы 13, в которой R означает С1-С6-алкил или 3-10-членный гетероциклоалкил. Реакцию выполняют с использованием галогенидов (предпочтительно С1, Br или I), тозилатов, мезилатов или трифлатов. Эту реакцию выполняют в растворителе, таком как, например, ацетонитрил, ДМФА или 1: 1 смесь метанола и воды. Реакцию выполняют в присутствии основания, такого как, например, CsCO3 или K2GO3. Реакцию выполняют при температурах, охватывающих диапазон от комнатной температуры до температуры кипения соответствующего растворителя. Более того, реакцию можно выполнить при температурах выше температуры кипения под давлением. Реакцию предпочтительно завершают по истечении 1-16 ч.
Альтернативно, простой эфир общей формулы 13 можно синтезировать с помощью реакции Мицунобу из спирта в присутствии фосфина (такого как, например, трифенилфосфин) и азодикарбоксилата (например, диизопропил азодикарбоксилата) в растворителе, таком как, например, ТГФ.
Стадия 8^ 15 (схема 3)
Превращение гидрокси в тиол.
Для превращения гидроксинафтиридинов формулы 8 в тиолы формулы 15 можно использовать, например, реагент Лавессона или пентасульфид дифосфора в органическом растворителе. Типично эти реакции выполняют при повышенных температурах.
Стадия 15 20 (схема 3)
Превращение тиола в сульфонамид.
Тиолы общей формулы 15 можно превратить в соответствующие сульфонамиды 20 через промежуточные сульфонилхлориды формулы 16 по аналогии с литературными методиками. Например, см. European J. of Medicinal СЬеш181гу 2013, 60, 42-50 и ссылки в нем.
Стадия 15 17 (схема 3)
Превращение тиола в тиоэфир.
Тиолы формулы 15 можно алкилировать до соответствующих тиоэфиров 17. Реакцию выполняют, используя алкилгалогениды (предпочтительно С1, Br или I), тозилаты, мезилаты или трифлаты. Эту реакцию выполняют в растворителе, таком как, например, ацетонитрил, ДМФА или 1: 1 смесь метанола и воды. Реакцию выполняют в присутствии основания, такого как, например, CsCO3 или Κ2ίΌ3. Реакцию выполняют при температурах, охватывающих диапазон от комнатной температуры до температуры кипения соответствующего растворителя. Более того, реакцию можно выполнить при температурах выше температуры кипения под давлением. Реакцию предпочтительно завершают по истечении 1-16 ч.
Стадия 17 18 (схема 3)
Превращение тиоэфира в сульфоксид.
Тиоэфиры формулы 17 можно окислить до соответствующих сульфоксидов 18. Типично используют окисляющий реагент в органическом растворителе (например, 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту в дихлорметане).
Стадия 17 19 (схема 3)
Превращение тиоэфира в сульфон.
Тиоэфиры общей формулы 17 можно окислить до соответствующих сульфоксидов 19. Типично используют окисляющий реагент в органическом растворителе (например, 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту в дихлорметане).
- 38 031678
Схема 4. Путь получения соединений общей формулы 17, 19, 21, 23, 24, 26 и 27, где R1, R3, R4, R7, R8 и R9 имеют значение, приведенное для общей формулы (I) выше. Группа А представляет собой С2-С6алкенил, С5-С6-циклоалкенил или 4-10-членный гетероциклоалкенил и группа D представляет собой С2С6-алкил, С5-С6-циклоалкил или 4-10-членный гетероциклоалкил. Кроме того, заместители R1 могут нести защитную группу, и взаимопревращение любого из заместителей R1 можно выполнить до и/или после примерных превращений. Данные модификации могут быть такими, как введение защитных групп или отщепление защитных групп. Подходящие защитные группы и методы их введения и отщепления хорошо известны специалисту в данной области техники (см., например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е изд., Wiley, 1999). Характерные примеры описаны в последующих параграфах.
Стадия 12 17 (схема 4)
Превращение в тиоэфир.
Галогенные соединения общей формулы 12 можно превратить в соответствующие тиоэфиры общей
- 39 031678 формулы 17 путем нуклеофильного замещения и использованием тиолов. Типично используют основание, такое как, например, KOtBu, NaH, карбонат цезия, карбонат калия, в органическом растворителе, таком как, например, трет-бутанол, ДМСО или ДМФА. Типично реакцию выполняют при повышенной температуре. См., например: Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 3466-3479 и ссылки в нем.
Стадия 11 или 12 21 (схема 4)
Реакция кросс-сочетания С-N или нуклеофильное замещение.
Галогенные соединения общей формулы 12 или трифлаты общей формулы 11 можно превратить в соответствующие амины 21 по реакции кросс-сочетания С-N. Типично используют металлический катализатор, лиганд и основание в органическом растворителе. В качестве недавнего обзора см., например, C.’hem. Soc. Rev., 2013, 42, 9283 или Metal-Catalyzed Сгс^-СоирНпд Reactions (набор 2 томов), 2004, Armin de Meijere (редактор), Francois Diederich (редактор) и литературные ссылки в нем.
Альтернативно галогенное соединение общей формулы 12 можно превратить в соответствующие амины 21 по реакции нуклеофильного замещения. Типично используют нуклеофильные амины в комбинации с основанием (например, триэтиламином, основания Хюнига, карбонат калия) в органическом растворителе (например, iPrOH, ДХМ, ДМСО, ДМФА). См., например: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 5502-5505 и ссылки в нем.
Стадия 11 или 12 22 (схема 4)
Гидрокарбонилирование.
Галогенные соединения общей формулы 12 или трифлаты общей формулы 11 можно превратить в соответствующие сложные эфиры 22 по катализируемой металлом реакции карбонилирования. Типично используют моноксид углерода и палладиевый катализатор с лигандом (например, ацетат палладия/1,3бис-(дифенилфосфино)пропан; хлорид бис-1рифенилфосфинпалладия(П)/трифенилфосфин) или без него, и спирт в качестве нуклеофила (например, метанол, этанол) в органическом растворителе (например, ДМФА, метанол, этанол). См., например, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 1649-1667 или Synthesis, 2001, 7, 1098-1109 и ссылки в нем.
Стадия 22 23 (схема 4)
Образование амидов.
Сложные эфиры общей формулы 22 можно превратить в соответствующие амиды общей формулы 23. Типично амин подвергают реакции в комбинации с основанием (как, например, гидроксид натрия или метанолят магния) в растворителе (как, например, метанол, изопропанол, вода). Альтернативно сложный эфир 22 можно подвергнуть реакции с амином и н-бутиллитием или триметилалюминием в органическом растворителе (таком как, например, ТГФ, толуол) с образованием амидов формулы 23. См., например, ^em. tommra., 2008, 1100-1102 и ссылки в нем.
Альтернативно сложный эфир общей формулы 22 можно гидролизовать до соответствующей карбоновой кислоты (используя, например, KOH, воду, метанол в качестве условий для гидролиза сложного эфира) и подвергнуть дальнейшей реакции с получением соответствующих амидов 23 в условиях классической реакции амидного сочетания. Для обзора касательно условий реакции амидного сочетания с использованием свободной карбоновой кислоты и амина в комбинации с активирующим реагентом, см., например, ^em. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631 и ссылки в нем.
Стадия 11 или 12 24 (схема 4)
Образование нитрилов.
Галогенные соединения общей формулы 12 или трифлаты общей формулы 11 можно превратить в соответствующие нитрилы 24. Типично используют палладиевый катализатор и лиганд (такие как, например, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен/трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), и цианид цинка(11) в растворителе (таком как, например, N,N-диметилацетамид/вода). См., например, Tetrahedron Letters, 2006, 47, 3303-3305 и ссылки в нем.
Стадия 11 или 12 25 (схема 4)
Реакция кросс-сочетания С-С.
Галогенные соединения общей формулы 12 или трифлаты общей формулы 11 можно подвергнуть реакции с производным бороновой кислоты A-B(OR)2 с получением соединения формулы 25. Группа А представляет собой С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, Сз-С6-циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, 410-членный гетероциклоалкенил, фенил, гетероарил. Производное бороновой кислоты может представлять собой бороновую кислоту (R = -Н) или сложный эфир бороновой кислоты, например ее сложный изопропиловый эфир (R = -СН(СН3)2), предпочтительно сложный эфир, полученный из пинакола, в котором промежуточная бороновая кислота образует 2-арил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (R-R = -С(СН3)2-С(СН3)2-). Группа А производных бороновой кислоты может быть замаскирована любой подходящей защитной группой (см. Green, Wuts, Protective groups in organic synthesis, 1999, John Wiley & Sons). Соответствующую защитную группу можно удалять на любой подходящей стадии синтеза.
Реакцию сочетания катализируют палладиевым катализатором, например Pd(0) катализаторами, подобными тетракис(трифенилфосфин)палладию(0) [Pd(PPh3)4], трис(дибензилиденацетон)дипалладию(0) [Pd2(dba)3], или Pd(II) катализаторами, подобными дихлорбис(трифенилфосфин)палладию(11)
- 40 031678 [Pd(PPh3)2Cl2], ацетату палладия(11) и трифенилфосфину или дихлоридом [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен] палладия.
Реакцию предпочтительно проводят в смеси растворителя, подобного 1,2-диметоксиэтану, диоксану, ДМФА, DME, ТГФ или изопропанолу, с водой и в присутствии основания, подобного карбонату калия, бикарбонату натрия или фосфату калия.
(Для обзора см. D.G. Hall, Boronic Acids, 2005, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 и приведенные там ссылки).
Реакцию выполняют при температурах, охватывающих диапазон от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Далее реакцию можно выполнить при температурах выше температуры кипения под давлением. Реакцию предпочтительно завершают по истечении 1-36 ч.
Стадия 25 26 (схема 4)
Гидрирование двойной связи.
Ненасыщенные производные формулы 25 (где группа А представляет собой ^-^-алкенил, C5-C6циклоалкенил, 4-10-членный гетероциклоалкенил) можно гидрировать до соответствующих насыщенных производных общей формулы 26 (где группа D представляет собой C2-C6-алкил, С^^-циклоалкил, 4-10членный гетероциклоалкил). Типично используют водород (при атмосферном или повышенном давлении) в комбинации с гетерогенным или гомогенным катализатором, таким как, например, палладий на угле, в органическом растворителе, таком как этилацетат, метанол или уксусная кислота.
Стадия 12 27 (схема 4)
Реакция дегалогенирования.
Галогениды общей формулы 12 можно дегалогенировать, например, по реакции гидрирования с получением нафтиридинов общей формулы 27. Типично используют водород (при атмосферном или повышенном давлении), основание, такое как, например, триэтиламин, и гетерогенный металлический катализатор, такой как, например, палладий на активированном угле, в органическом растворителе, таком как, например, этанол, этилацетат, уксусная кислота.
Стадия 11 или 12 19 (схема 4)
Реакция сульфонилирования.
Галогенид общей формулы 12 или трифлат общей формулы 11 можно превратить в соответствующий сульфон общей формулы 19 по реакции с натриевой солью алкилсульфиновой кислоты или натриевой солью арилсульфиновой кислоты с основанием, таким как, например, 4-(^№-диметиламино)пиридин или пиридин, в органическом растворителе, таком как, например, ^^-диметилформамид. Типично реакцию выполняют при повышенной температуре. Реакция также может быть опосредована медью (см., например, European Journal of Medicinal Chemistry, 2004, т. 39, 735-744).
Схема 5. Путь получения соединений общей формулы 38, где R1, R3, R4, R9 и R11 имеют значение, приведенное для общей формулы (I) выше. Кроме того, заместители R1 могут нести защитную группу, и взаимопревращение любого из заместителей R1 можно выполнить до и/или после примерных превращений. Данные модификации могут быть такими, как введение защитных групп или отщепление защитных групп. Подходящие защитные группы и методы их введения и отщепления хорошо известны специалисту в данной области техники (см., например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е изд., Wiley, 1999). Характерные примеры описаны в последующих параграфах.
Стадия 18 31 (схема 5)
Образование сульфоксиминов.
Сульфоксид 18 превращают в соответствующий сульфоксимин 31 по двухстадийной методике. Типично, сульфоксид 18 превращают в защищенное сульфоксиминное промежуточное соединение, используя описанную методику (Org. Lett., 2004, 6, 1305-1307 и ссылки в нем). Снятие защиты с получением сульфоксимина 31 выполняют, используя основание, такое как, например, K2CO3 в метаноле. Дополнительная возможность для превращения сульфоксида 18 в незащищенный сульфоксимин 31 заключается в использовании азотисто-водородной кислоты, полученной in situ (например, ChemMedChem, 2013, 8, 1021) или использование О-(мезитиленсульфонил)гидроксиламина (MSH) (например, J. Org. Chem., 1973, 38, 1239.
Стадия 31 38 (схема 5)
Функционализация сульфоксиминного азота.
Функционализацию азота сульфоксиминов общей формулы 31 можно выполнить, используя ранее
- 41 031678 описанные методы: N-незащищенные сульфоксимины формулы 31 можно подвергнуть реакции с получением N-функционализованных производных формулы 38. Существует несколько способов получения N-функционализованных сульфоксиминов путем функционализации азота сульфоксиминной группы.
Алкилирование: см., например, a) U. Lucking и др., US 2007/0232632; b) C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922; с) С. Bolm и др., Synthesis, 2009, 10, 1601.
Реакция с изоцианатами: см., например, a) V.J. Bauer и др., J. Org. Chem. 1966, 31, 3440; b) CR. Johnson и др., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594; c) S. Allenmark и др., Acta Chem. Scand. Ser. В 1983, 325; d) U. Lucking и др., US 2007/0191393.
Реакция с хлорформиатами: см., например, а) Р.В. Kirby и др., DE 2129678; b) D.J. Cram и др., J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2183; с) P. Stoss и др., Chem. Ber. 1978, 111, 1453; d) U. Lucking и др., WO 2005/37800.
Реакция с бромцианом: см., например, a) D.T. Sauer и др., Inorganic Chemistry 1972, 11, 238; b) С. Bolm и др., Org. Lett. 2007, 9, 2951; с) U. Lucking и др., WO 2011/29537.
R'
Схема 6. Путь получения соединений общих формул 32, 33, 34, 35, 36 и 37, где R1, R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют значение, приведенное для общей формулы (I) выше. Кроме того, заместители R1 могут нести защитную группу, и взаимопревращение любого из заместителей R1 можно выполнить до
- 42 031678 и/или после примерных превращений. Данные модификации могут быть такими, как введение защитных групп или отщепление защитных групп. Подходящие защитные группы и методы их введения и отщепления хорошо известны специалисту в данной области техники (см., например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е изд., Wiley, 1999). Характерные примеры описаны в последующих параграфах.
Стадия 11 32 (схема 6)
Трифлат общей формулы 11 можно превратить в соответствующий сульфонамид 32 при катализе палладием по аналогии с литературными методиками. Например, см. J. Am. Chem. Soc., 2009, 737, 1672016734 и ссылки в нем.
Стадия 11 33 (схема 6)
Трифлат общей формулы 11 можно превратить в соответствующие сульфоксимины 33 при катализе палладием по аналогии с литературными методиками. Например, см. US 2001/144345.
Стадия 11 34 (схема 6)
Трифлат общей формулы 11 можно превратить в соответствующее силилированное соединение 34 при катализе палладием по аналогии с литературными методиками. Например, см. Org. Lett. 2007, 9, 3785-3788 и ссылки в нем.
Стадия 11 35 (схема 6)
Трифлат общей формулы 11 можно превратить в фосфонат 35 при катализе палладием по аналогии с литературными методиками. Например, см. US 2008/9465.
Стадия 11 36 (схема 6)
Трифлат общей формулы 11 можно превратить в фосфинат 36 при катализе палладием по аналогии с литературными методиками. Например, см. Adv. Synth. Cat., 2013, 355, 1361-1373 и ссылки в нем.
Стадия 11 37 (схема 6)
Трифлат общей формулы 11 можно превратить в фосфиноксид 37 при катализе палладием по аналогии с литературными методиками. Например, см. US 2007/4648.
Экспериментальный раздел
В следующей таблице перечислены сокращения, используемые в данном параграфе и в разделе примеры.
- 43 031678
| Вос | /7?/?е/7?-бутил окси карбонил |
| BuLi | бутиллитий |
| КОНЦ. | концентрированный |
| DCE | дихлорэтан |
| ДХМ | дихлорметан |
| DMAP | Ν,Ν-диметиламинопиридин |
| DME | диметоксиэтан |
| ДМФА | диметилформамид |
| ДМСО | диметилсульфоксид |
| ЭА | этилацетат |
| EtOAc | этилацетат |
| EtOH | этанол |
| ВЭЖХ, ЖХ | высокоэффективная жидкостная хроматография |
| ч | час |
| LiHMDS | бис(триметилсилил)амид лития |
| KHMDS | бис(триметилсилил)амид калия |
| KOtBU | 777/2в777-буТИЛаТ КаЛИЯ |
| мин. | минута |
| ЖХМС, ЖХ-МС, ЖХ/МС жидкостная хроматография - мае |
| спектрометрия | |
| LDA | диизопропиламид лития |
| МС | масс-спектроскопия |
| ЯМР | ядерный магнитный резонанс |
| NMO | Ь«Г-метилморфолин-Ь>Г-оксид |
| NaHMDS | бис(триметилсилил)амид натрия |
| ПЭ | петролейный эфир |
| Pd(dppf)Cl2 | дихлорид [ 1, Г-бис-дифенилфосфиноферроцен]палладия(П) |
| Rac | рацемат |
| Rr | коэффициент удерживания |
| Rt | время удерживания |
| насыщ. | насыщенный |
| K.T., KT | комнатная температура |
| ТФУ | трифторуксусная кислота |
| ТГФ | тетрагидрофуран |
| тех | тонкослойная хроматография |
Химические названия генерировали с использованием ACD/Name Batch версии 12.01 или Autonom 2000.
Все реагенты, для которых синтез не описан в экспериментальном разделе, являются либо коммерчески доступными, либо синтезированы, как описано в литературных ссылках.
Аналитические методы
ЖХ-МС метод 1:
колонка: Ascentis Express С18, 2.7 мкм, 3 см х 2.1 мм, темп. колонки: 30°C, инжектируемый объем: 1 мкл, детектирование: МР-ЭР + ХИАД + ДМД (254 нм), потенциал фрагмент.: 50 В, диапазон массовых чисел: 80-800 m/z, подвижная фаза А: вода/0.1% муравьиной кислоты,
- 44 031678 подвижная фаза В: метанол/0.1% муравьиной кислоты, время задержки системы: 0.2 мин, градиент:
| время в мин. | %А | %В | скорость потока в мл/мин. |
| 1.0 | 95 | 5 | 0.8 |
| 4.0 | 0 | 100 | 0.8 |
| 5.0 | 0 | 100 | 0.8 |
| 6.0 | 95 | 5 | 0.8 |
| 6.5 | 95 | 5 | 0.8 |
ЖХ-МС метод 2:
Тип МС-прибора: Micromass Quatro Micro;
тип ВЭЖХ-прибора: Agilent 1100 Series; УФ ДМД;
колонка: Chromolith Flash RP-18E 25-2 мм;
подвижная фаза А: 0.0375% ТФУ в воде, подвижная фаза В: 0.01875% ТФУ в ацетонитриле;
градиент: 0.0 мин, 100% А 1.0 мин, 95% А 3.0 мин, 95% А 3.5 мин, 5% А 3.51 мин, 5% А 4.0 мин 95% А;
скорость потока: 0.8 мл/мин;
темп. колонки: 50°C;
УФ детектирование: 220 нм & 254 нм.
ЖХ-МС метод 3:
Система: МС (LBA639)
Система подготовки бинарных растворителей
Система пробоподготовки
Органайзер
Система подготовки колонки
ФДМ
ИДСР
Инжектируемый объем: 1 мкл
Колонка: Acquity UPLC ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм
Элюент А1: Н2О + 0,1%об. НСООН (99%)
А2: Н2О + 0,2%об. NH3 (32%)
В1: Ацетонитрил
Скорость потока: 0,8 мл/мин
Температура: 60°C
Градиент элюента А1 + В1: 0-1.6 мин 1-99% В1; 1.6-2.0 мин 99% В1
ЖХ-МС метод 4:
МС-прибор: Waters ZQ;
ВЭЖХ-прибор: Waters UPLC Acquity;
колонка: Acquity ВЕН С18 (Waters), 50 мм x 2.1 мм, 1.7 мкм;
элюент А: вода + 0,1 об.% муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил (Lichrosolv Merck); градиент: 0.0 мин 99% А - 1.6 мин 1% А - 1.8 мин 1% А - 1.81 мин 99% А - 2.0 мин 99% А; температура: 60°C;
поток: 0.8 мл/мин;
УФ-детектирование ФДМ 210-400 нм - плюс фиксированная длина волны 254 нм; МС ЭРИ (+), область сканирования 170-800 m/z.
Препаративная ВЭЖХ.
- 45 031678
Автоматический очиститель: кислые условия
| Система: | Система автоочистки Waters: насос 2545, устройство пробоподготовки 2767, CFO, ДМД 2996, ИДСР 2424, ОКД |
| Колонка: | XBrigde С18 5 мкм 100 х 30 мм |
| Растворитель: | А = Н2О + 0.1% об. НСООН (99%) |
| В = MeCN | |
| Градиент: | 0.00 - 0.50 мин. 5% В, 25 мл/мин. 0.51 - 5.50 мин. 10-100% В, 70 мл/мин. 5.51 - 6.50 мин. 100% В, 70 мл/мин. |
| Температура: | КТ |
| Раствор: | макс. 250 мг / макс. 2.5 мл ДМСО или ДМФА |
| Инжекция: | 1 х 2.5 мл |
| Детектирование: | ДМД диапазон сканирования 210-400 нм |
| МС ЭРИ+, ЭРИ-, диапазон сканирования 160-1000 m/z |
Автоматический очиститель: основные условия
| Система: | Система автоочистки Waters: насос 2545, устройство пробоподготовки 2767, CFO, ДМД 2996, ИДСР 2424, ОКД |
| Колонка: | XBrigde С18 5 мкм 100 х 30 мм |
| Растворитель: | А = Н2О + 0.2% об. NH3 (32%) |
| В = MeCN | |
| Градиент: | 0.00 - 0. 50 мин. 5% В, 25 мл/мин. 0.51 - 5.50 мин. 10-100% В, 70 мл/мин. 5.51 - 6.50 мин. 100% В, 70 мл/мин. |
| Температура: | КТ |
| Раствор: | макс. 250 мг / макс. 2.5 мл ДМСО или ДМФА |
| Инжекция: | 1 х 2.5 мл |
| Детектирование: | ДМД диапазон сканирования 210-400 нм |
| МС ЭРИ+, ЭРИ-, диапазон сканирования 160-1000 m/z |
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение-1.
Стадия а: метил-2-хлор-3-[1-морфолин-4-илэт-(Е)-илиденамино]изоникотинат
Под аргоном и при температуре 0°C, 2.44 мл (25.40 ммоль) оксихлорида фосфора добавляли к раствору 2.17 мл (18.8 ммоль) N-ацетилморфолина в 12 мл абсолютного дихлорэтана. Желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 1.75 г (9.39 ммоль) метил 3амино-2-хлоризоникотината. Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Дихлорэтан отгоняли. Без выделения продукта реакции остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [Puriflash, силикагель 60 (80 г, 30 мкм); этилацетат/метанол 1:1, (300 мл)]. Таким путем метил 2-хлор-3-[1-морфолин-4илэт-(Е)-илиденамино]изоникотинат получали с выходом 2.5 г (89% от теории) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.79-1.84 (2Н), 2.14 (3H), 3.66-67 (4Н), 3.88-3.91 (4Н), 3.93 (3H),
7.77 (1Н), 8.56 (2Н).
Стадия Ъ: 8-хлор-2-(морфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ол
- 46 031678
Под аргоном и при 0°C 20.1 мл (20.1 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития по каплям добавляли к раствору 2.0 г (6.7 ммоль) метил 2-хлор-3-[1-морфолин-4-илэт-(В)-илиденамино]изоникотината в 20 мл сухого \,\-диме'гидформамида. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Для выделения продукта реакции добавляли 2 мл воды и смесь концентрировали. Остаток хроматографировали [Puriflash, силикагель 60 (80 г, 30 мкм), этилацетат/метанол 1:1 (500 мл)]. Выделяли 1.16 г (65% от теории) 8-хлор-2-морфолин-4-ил-[1,7]нафтиридин-4-ола в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ [м.д.]= 3.63-3.65 (4Н), 3.72-3.74 (4Н), 6.62 (1Н), 7.73 (1Н), 7.98 (1Н), 11.62 (1Н).
Промежуточное соединение-2.
[1,7]нафтиридин-4-ол
2-(Морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-
ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорПод аргоном 244 мг (0.30 палладия(П) с дихлорметаном (1:1) и 650 мг (2.00 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 556 мг (2.00 ммоль) 1-(тетрагидропиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и 266 мг (1.00 ммоль) 8-хлор-2-морфолин-4-ил-[1,7]нафтиридин-4-ола в 4.0 мл абсолютного 1,4-диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Коричневый реакционный раствор очищали с помощью колоночной хроматографии [силикагель 60 (30 г); этилацетат (200 мл)]. Таким путем выделяли 206 мг (54% от теории) 2-морфолин-4-ил-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]- [1,7]нафтиридин-4-ола в виде желтого масла. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 382.3, Rt = 3.0 мин.
Промежуточное соединение-3. 2-(Морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил][ 1,7]нафтиридин-4-ил-трифторметансульфонат
Под аргоном 25 мкл (0.15 ммоль) диизопропилэтиламина добавляли к раствору 28 мг (0.07 ммоль) 2-морфолин-4-ил-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ола и 39 мг (0.11 ммоль) К-фенилбис(трифторметансульфонимида) в 3.0 мл абсолютного дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Коричневый реакционный раствор очищали с помощью колоночной хроматографии [силикагель 60 (12 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Выделяли 34 мг (88% от теории) 2-морфолин-4-ил-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]- [1,7]нафтиридин-4-ил-трифторметансульфоната в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.48-1.52 (1Н), 1.63-1.71 (2Н), 2.04-2.10 (2Н), 2.48-2.54 (1Н), 3.62-3.75 (4Н), 3.80-3.83 (4Н), 3.92 (1Н), 6.04-6.06 (1Н), 6.96 (1Н), 7.10 (1Н), 7.26 (1Н), 7.61 (1Н), 7.69 (1Н), 8.53 (1Н).
Промежуточное соединение-4. 4,8-Дихлор-2-(морфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридин
г (11.3 ммоль) 8-хлор-2-(морфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ола суспендировали в 10 мл (107 ммоль) оксихлорида фосфора и смесь перемешивали при 95°C в течение 3 ч. Был образован прозрачный коричневый раствор. Для выделения продукта реакции рН смеси при охлаждении льдом осторожно доводили до 8, используя 5н. раствор гидроксида натрия. Эту водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом
- 47 031678 натрия и затем концентрировали досуха. Полученное в результате коричневое твердое вещество растирали с 10 мл метанола, отфильтровывали и затем сушили. Это давало 2.48 г (77% от теории) 4,8-дихлор2-(морфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридина в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 284.2, Rt = 3.53 мин.
Промежуточное соединение-5. 4-Хлор-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол3 -ил] -[1,7] нафтиридин
Под аргоном 813 мг (0.7 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 2.92 г (21.1 ммоль) карбоната калия добавляли к суспензии 2 г (7.04 ммоль) 4,8-дихлор-2-(морфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридина и 2.94 г (10.56 ммоль) 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола в 30 мл диметоксиэтана и 3 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Для выделения продукта реакции к смеси добавляли 20 мл раствора бикарбоната натрия. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и промывали 5 мл воды. Это давало 2 г (71% от теории) 4хлор-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 400.3, Rt = 3.62 мин.
Промежуточное соединение-6. 8-Хлор-4-изопропокси-2-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин
Суспензию 8-хлор-2-(морфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ола (2.66 г, 10 ммоль), 2-йодпропана (2 мл, 20 ммоль) и карбоната калия (1.66 г, 12 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали в течение 8 ч при 85°С. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (30 мл) и дихлорметане (50 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и растворитель отогнали при пониженном давлении.
Остаток кристаллизовали из метанола (10 мл) и сушили. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 2 г в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ: δ [м.д.] = 1.38 (6Н), 3.67 - 3.82 (8Н), 4.99 - 5.12 (1Н), 6.83 (1Н), 7.68 (1Н), 7.99 (1Н).
Промежуточное соединение-7.
Стадия а: 1-(^)-3-метилморфолин-4-ил)этанон
12.8 г (127 ммоль) ^)-3-метилморфолина и 52.7 г (381 ммоль) карбоната калия суспендировали в 300 мл дихлорметана, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляли 19.9 г (254 ммоль) ацетилхлорида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Превращение контролировали с помощью ЯМР. Для выделения продукта реакции выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и промывали 200 мл дихлорметана. Маточную жидкость концентрировали досуха. Выделяли 17.19 г (95% от теории) 1-[^)-3-метилморфолин-4-ил]этанона в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.23-1.35 (3Н), 2.04-2.08 (3Н), 2.98 (1/2Н), 3.40-3.49 (2Н), 3.533.60 (1Н), 3.66-3.69 (1Н), 3.79 (1/2Н), 3.87 (1Н), 4.24 (1/2Н), 4.56 (1/2Н).
Стадия b: метил 2-хлор-3-[1-((R)-3-метилморфолин-4-ил)эт-(E)-илиденамино]изоникотинат
- 48 031678
Под аргоном и при температуре 0°C, 17.1 мл (188 ммоль) оксихлорида фосфора добавляли к раствору 9.00 г (62.8 ммоль) 1-[Щ)-3-метилморфолин-4-ил]этанона в 78 мл абсолютного 1,2-дихлорэтана. Желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 11.7 г (62.8 ммоль) метил 3-амино-2-хлоризоникотината. Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч, при комнатной температуре в течение ночи и на следующий день при 80°C в течение еще 5 ч. 1,2-Дихлорэтан отгоняли. Для выделения продукта реакции смесь переносили в 200 мл дихлорметана и 100 мл воды, медленно и небольшими порциями при энергичном перемешивании добавляли натрий карбонат (рН 9) и смесь экстрагировали три раза, используя в каждом случае 250 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Таким путем метил 2-хлор-3-[1-((R)-3-метилморфолин-4-ил)эт-(E)-илиденамино]изоникотинат получали с выходом 19.5 г (100% от теории) в виде коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.37 (3H), 1.78 (3H), 3.35 (1Н); 3.58 (1Н), 3.72-3.75 (3H), 3.83 (3H), 3.95 (1Н), 4.28 (1Н), 7.52 (1Н), 8.01 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): Rt = 0.23 мин; МС (ЭРИ/ХИАДположит.) m/z = 312.2 [М+Н]+.
Стадия с: 8-хлор-2-(Щ)-3-метилморфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ол
Под аргоном и при 0°C раствор 31.4 г (187 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, растворенного в 250 мл сухого тетрагидрофурана, по каплям добавляли на протяжении 15 мин к раствору 19.5 г (62.8 ммоль) метил 2-хлор-3-[1-((R)-3-метилморфолин-4-ил)эт-(E)-илиденамино]изоникотината в 600 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Для выделения продукта реакции осторожно добавляли 50 мл воды и смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток переносили в 600 мл насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагировали четыре раза, используя в каждом случае 200 мл смеси дихлорметан/изопропанол (4:1). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из 250 мл ацетонитрила (7.56 г). Маточную жидкость концентрировали и остаток снова перекристаллизовывали из 125 мл ацетонитрила (3.65 г). Выделяли 11.2 г (64% от теории, 1-я фракция, чистая) и 2.63 г (14% от теории, 2-я фракция, чистота приблизительно 90%, концентрированная маточная жидкость) 8-хлор-2-(Щ)-3-метилморфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридин4-ола в виде желто-оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.21 (3H), 3.18 (1Н), 3.49 (1Н), 3.65 (1Н), 3.77 (1Н), 3.98 (1Н), 4.15 (1Н), 4.41 (1Н), 6.59 (1Н), 7.72 (1Н), 7.97 (1Н), 11.59 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): Rt = 3.05 мин; МС (эРИ/ХИАД-положит.) m/z = 280.2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение-8. 4,8-Дихлор-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,7-нафтиридин
CI
0.50 г (1.8 ммоль) 8-хлор-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,7-нафтиридин-4-ола суспендировали в 1.6 мл (17 ммоль) оксихлорида фосфора и смесь перемешивали при 95°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем помещали на ледяную баню. Реакцию осторожно гасили путем добавления по каплям NaOH (3н.) до достижения рН 9. Водную фазу экстрагировали 3 раза CH2Cl2. Органический слой сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Сырую смесь затем перемешивали с МеОН и фильтровали. Твердое вещество сушили при пониженном давлении при 40°C. Целевое соединение получали без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.25 (3H), 3.19 - 3.31 (1Н), 3.50 (1Н), 3.61 - 3.69 (1Н), 3.74 3.81 (1Н), 3.99 (1Н), 4.29 (1Н), 4.57 - 4.67 (1Н), 7.77 - 7.81 (2Н), 8.14 (1Н). ЖХ-МС (метод 3): m/z: [M+H]+ = 299, Rt = 1.24 мин.
- 49 031678
Промежуточное соединение-9. пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ол
2-[((К)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропираи-2-ил)-2Н-
Под аргоном 146 мг (0.18 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифеиилфосфиио)ферроцеи] дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) и 2.33 г (7.15 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 500 мг (1.79 ммоль) 8-хлор-2-(А)-3-метилморфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ола и 746 мг (2.68 ммоль) 1-(тетрагидропиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола в 7.5 мл абсолютного 1,4-диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Коричневый реакционный раствор очищали с помощью колоночной хроматографии [силикагель 60 (30 г); этилацетат (200 мл)]. Таким путем выделяли 506 мг (72% от теории) 2-[А)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ола в виде желтого масла. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 396.3, Rt = 3.11 мин.
Промежуточное соединение-10. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил-трифторметансульфонат
Под аргоном раствор 4.81 г (11.74 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолии-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Нпираи-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-иафтиридии-4-ола, 6.43 г (18 ммоль) N-феиилбис(трифторметаисульфонимида) и 4.18 мл (24 ммоль) N,N-диизопропилэтиламииа в 100 мл абсолютного дихлорметана перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток два раза хроматографировали [силикагель 60 (400 г); дихлорметаи/метаиол, 98:2/этилацетат]. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 2.6 г (42% от теории) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 528.2, Rt = 4.00 мин.
Промежуточное соединение-11.
Стадия а: 1-((S)-3-метилморфолии-4-ил)этаиои
12.8 г (127 ммоль) (S)-3-метилморфолииа и 52.7 г (381 ммоль) карбоната калия суспендировали в 300 мл дихлорметана, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, при охлаждении на ледяной бане добавляли 19.9 г (254 ммоль) ацетилхлорида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 дней. Карбонат калия отфильтровывали с отсасыванием и промывали. При охлаждении на ледяной бане к маточной жидкости добавляли 43 мл (248 ммоль) N,Nдиизопропилэтиламииа и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор промывали три раза, используя в каждом случае 200 мл воды, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Выделяли 9.39 г (69% от теории) 1-((S)-3метилморфолии-4-ил)этаиоиа в виде коричневого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.23-1.35 (3Н), 2.04-2.08 (3Н), 2.98 (1/2Н), 3.40-3.49 (2Н), 3.533.60 (1Н), 3.66-3.69 (1Н), 3.79 (1/2Н), 3.87 (1Н), 4.24 (1/2Н), 4.56 (1/2Н).
Стадия Ъ: метил 2-хлор-3-[1-((S)-3-метилморфолии-4-ил)эт-(E)-илидеиамиио]изоиикотииат
- 50 031678
Под аргоном и при температуре 0°C 18.3 мл (197 ммоль) оксихлорида фосфора добавляли к раствору 9.39 г (65.6 ммоль) 1-(^)-3-метилморфолин-4-ил)этанона в 83 мл абсолютного 1,2-дихлорэтана. Желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 12.37 г (65.6 ммоль) метил 3-амино-2-хлоризоникотината. Смесь перемешивали при 80°C в течение 5 ч. Отгоняли 1,2дихлорэтан. Для выделения продукта реакции смесь переносили в 200 мл дихлорметана и 100 мл воды путем медленного добавления небольшими порциями при энергичном перемешивании твердого карбоната натрия, значение рН доводили до рН 9, и смесь затем экстрагировали три раза, используя в каждом случае 250 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Таким путем метил 2-хлор-3-[1-(^)-3-метилморфолин-4ил)эт-(Е)-илиденамино]изоникотинат получали с выходом 19.2 г (94% от теории) в виде коричневого масла, которое подвергали дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.37 (3H), 1.78 (3H), 3.35 (1Н); 3.58 (1Н), 3.72-3.75 (3H), 3.83 (3H), 3.95 (1Н), 4.28 (1Н), 7.52 (1Н), 8.01 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): Rt = 0.23 мин; МС (ЭРИ/ХИАДположит.) m/z = 312.2 [М+Н]+.
Стадия с: 8-хлор-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ол
Под аргоном при 0°C раствор 30.8 г (184 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, растворенного в 250 мл сухого тетрагидрофурана, по каплям добавляли на протяжении 15 мин к раствору 19.2 г (61.5 ммоль) метил 2-хлор-3-[1-^)-3-метилморфолин-4-ил)эт-(Е)-илиденамино]изоникотината в 600 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Для выделения продукта реакции осторожно добавляли 50 мл воды и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в 600 мл насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагировали четыре раза, используя в каждом случае 200 мл смеси дихлорметан/изопропанол (4:1). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из 250 мл ацетонитрила (5.7 г). Маточную жидкость концентрировали и остаток снова перекристаллизовывали из 125 мл ацетонитрила (5.0 г). Выделяли 10.7 г (62% от теории, 1-я фракция, чистый) и 4.53 г (24% от теории, 2-я фракция, чистота приблизительно 90%, концентрированная маточная жидкость) 8-хлор-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ола в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [м.д.] = 1.21 (3H), 3.18 (1Н), 3.49 (1Н), 3.65 (1Н), 3.76 (1Н), 3.98 (1Н), 4.15 (1Н), 4.40 (1Н), 6.60 (1Н), 7.72 (1Н), 7.97 (1Н), 11.6 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): Rt = 3.05 мин; МС (эРИ/ХИАД-положит.) m/z = 280.2 [М+Н]+.
Стадия d: 2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]- [1,7] нафтиридин-4-ол
ОН
Под аргоном 583 мг (0.75 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) и 9.31 г (28.6 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 2.00 г (7.15 ммоль) 8-хлор-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ола и 2.98 г (10.7 ммоль) сложного пинаколового эфира 1-(тетрагидропиран-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты в 80 мл абсолютного 1,4-диоксана. Реакционную смесь три раза дегазировали и перемешивали при 85°C в течение 3 ч. Поскольку в соответствии с ЖХ/МС превращение было неполным, и дальнейшее превращение не протекало (соотношение исходное вещество:продукт приблизительно 40:60), к реакционному раствору добавляли еще 2 г сложного пинаколового эфира 1-(тетрагидропиран-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол5-бороновой кислоты, 200 мг комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) и 3 г карбоната цезия и смесь перемешивали при 85°C в течение 1 ч. Растворитель отгоняли и к остатку добавляли 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония.
Водную фазу экстрагировали четыре раза, используя в каждом случае 100 мл смеси дихлорметан/изопропанол 4:1. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографировали [силикагель 60 (2x80 г, 50 мкм); дихлорметан/метанол от 96:4 до 90:10]. Это давало 402 мг (13% от теории) 2-((S)-3- 51 031678 метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ола в виде ко ричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [м.д.] = 1.18 (3Н), 1.44-1.61 (3Н), 1.91-2.00 (2Н), 2.32-2.40 (1Н), 3.09-3.18 (1Н), 3.21-3.28 (1Н), 3.45 (1Н), 3.60-3.76 (3Н), 3.91-4.02 (2Н), 4.30 (1Н), 6.09 (1Н), 6.59 (1Н), 6.91 (1Н), 7.59 (1Н), 7.77 (1Н), 8.33 (1Н), 11.46 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): Rt = 3.08 мин; МС (ЭРИ/ХИАДположит.) m/z = 396.2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение-12. 8-Хлор-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(пропан-2-илокси)-1,7нафтиридин
2.96 г (21.5 ммоль) карбоната калия добавляли к раствору 5 г (18 ммоль) 8-хлор-2-(морфолин-4-ил)- [1,7]нафтиридин-4-ола и 3.57 мл (36 ммоль) 2-йодпропана в 50 мл сухого ацетонитрила. Суспензию перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Наблюдение за ходом реакции осуществляли с помощью ЖХ-МС. К смеси добавляли 100 мл воды. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Остаток хроматографировали [силикагель 60 (80 г, 30 мкм); этилацетат (500 мл)]. 4 г (70% от теории) 8-хлор-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(пропан-2-илокси)-1,7-нафтиридина получали в виде бежевого твердого вещества. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 322.2, Rt = 3.79 мин.
Промежуточное соединение-13.
Стадия а: 4,8-дихлор-2-(морфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридин
г (11.3 ммоль) 8-хлор-2-(морфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ола суспендировали в 10 мл (107 ммоль) оксихлорида фосфора и смесь перемешивали при 95°С в течение 3 ч. Был образован прозрачный коричневый раствор. Для выделения продукта реакции рН смеси при охлаждении льдом осторожно доводили до 8, используя 5н. раствор гидроксида натрия. Эту водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Полученное в результате коричневое твердое вещество растирали с 10 мл метанола, отфильтровывали и затем сушили. Это давало 2.48 г (77% от теории) 4,8-дихлор2-(морфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридина в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 284.2, Rt = 3.53 мин.
Стадия b: 4-хлор-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]- [1,7]нафтиридин
Под аргоном 813 мг (0.7 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 2.92 г (21.1 ммоль) карбоната калия добавляли к суспензии 2 г (7.04 ммоль) 4,8-дихлор-2-(морфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридина и 2.94 г (10.56 ммоль) 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола в 30 мл диметоксиэтана и 3 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Для выделения продукта реакции к смеси добавляли 20 мл раствора бикарбоната натрия. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и промывали 5 мл воды. Это давало 2 г (71% от теории) 4хлор-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 400.3, Rt = 3.62 мин.
Промежуточное соединение-14.
Стадия а: 1-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]этанон
- 52 031678
(3R,5S)-3,5-Диметилморфолин (0.50 г, 4.3 ммоль, 1 экв.) растворяли в пиридине (8.6 мл, 0.11 моль, 25 экв.) и добавляли ангидрид уксусной кислоты (4.0 мл, 42 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении и целевой продукт получали с выходом 95% (0.64 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ м.д. = 1.22 (6Н), 2.00 (3H), 3.44 (2Н), 3.65 (2Н), 4.00 (2Н). ЖХ-МС (метод 3): m/z: [M+H]+ = 158, Rt = 0.57 мин.
Стадия b: метил 2-хлор-3-[(Е)-{1-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]этилиден}амино]изоникотинат
1-[(3R,5S)-3,5-Диметилморфолин-4-ил]этанон (0.54 г, 3.4 ммоль, 2.3 экв.) растворяли в DCE (2.7 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. Медленно добавляли POCl3 (0.46 мл, 4.3 ммоль, 3.3 экв.) и реакционную смесь нагревали до к.т. Через 30 мин одной порцией добавляли метил 3-амино-2хлоризоникотинат (0.28 г, 1.5 ммоль, 1 экв.) и смесь перемешивали при 80°C. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырую смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали три раза насыщ. раствором NaHCO3. Органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырую смесь очищали с помощью флэшхроматографии (градиент: от 100% гексана до 100% EtOAc). Целевой продукт получали с выходом 58% (0.28 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ м.д.: 1.29 (3H), 1.33 (3H), 1.77 (3H), 3.56 (2Н), 3.72 (2Н), 3.77 (3H), 4.06 - 4.24 (2Н), 7.56 (1Н), 8.01 (1Н). ЖХ-МС (метод 3): m/z: [M+H]+ = 326, Rt = 0.85 мин.
Стадия с: 8-хлор-2-[(3К^)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-4-изопропокси-1,7-нафтиридин
сн3
Метил 2-хлор-3-[(Е)-{1-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]этилиден}амино]изоникотинат (0.28 г, 0.86 ммоль, 1 экв.) растворяли в сухом ТГФ (6 мл) в инертной атмосфере (аргон). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и медленно добавляли раствор LiHMDS (1.0 М в ТГФ, 2.5 мл, 2.6 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили Н2О и концентрировали при пониженном давлении. Сырой 8-хлор-2-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4ил]-1,7-нафтиридин-4-ол (0.36 г) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К 8хлор-2-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,7-нафтиридин-4-олу (0.20 г, 0.68 ммоль, 1 экв.) добавляли CH3CN (10 мл). К суспензии последовательно добавляли 2-йодпропан (0.13 мл, 1.4 ммоль, 2 экв.) и K2CO3 (0.14 г, 0.81 ммоль, 1.2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc и промывали три раза H2O. Органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Целевой продукт получали без дополнительной очистки с выходом 60% за две стадии.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): δ [м.д.] = 1.31 (6Н), 1.39 (6Н), 3.64 (2Н), 3.83 (2Н), 4.54 (2Н), 5.04 (1Н), 6.66 (1Н), 7.68 (1Н), 7.97 (1Н). ЖХ-МС (метод 3): m/z: [M+H]+ = 336, Rt = 1.39 мин.
Промежуточное соединение-15.
Стадия а: 1-[(3К^)-3,5-диметилморфолин-4-ил]этанон
(3R,5R)-3,5-Диметилморфолин (0.50 г, 4.3 ммоль, 1 экв.) растворяли в пиридине (8.6 мл, 0.11 ммоль, экв.) и добавляли ангидрид уксусной кислоты (4.0 мл, 0.42 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь пере- 53 031678 мешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении и целевой продукт получали с количественным выходом.
'И ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^) δ м.д. = 1.26 (6Н), 2.00 (3Н), 3.43 - 3.59 (2Н), 3.83 - 3.97 (4Н). ЖХ-МС (метод 3): ш/z: [M+H]+ = 158, Rt = 0.56 мин.
Стадия b: метил 2-хлор-3-[(Е)-{1-[(3R,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]этилиден}амино]изоникотинат
1-[(3R,5R)-3,5-Диметилморфолин-4-ил]этанон (0.70 г, 4.4 ммоль, 2.3 экв.) растворяли в ВСЕ (10 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли POQ3 (0.59 мл, 6.4 ммоль, 3.3 экв.) и реакционную смесь нагревали до к.т. Через 30 мин одной порцией добавляли метил 3-амино-2хлоризоникотинат (0.36 г, 1.9 ммоль, 1 экв.) и смесь перемешивали при к.т. Через 48 ч реакционную смесь гасили насыщ. раствором Nal 1СХ)3 и три раза экстрагировали СН2С12. Органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырую смесь очищали с помощью флэшхроматографии (градиент: от 100% гексана до 100% EtOAc). Целевой продукт получали с выходом 18% (0.12 г).
'И ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^) δ м.д.: 1.26 (3Н), 1.33 (3Н), 1.79 (3Н), 3.55 (2Н), 3.77 (3Н), 3.89 - 4.00 (4Н), 7.54 - 7.58 (1Н), 8.02 - 8.06 (1Н).
Стадия с: 8-хлор-2-[(3R,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-4-изопропокси-1,7-нафтиридин
Метил 2-хлор-3-[(Е)-{1-[(3R,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]этилиден}амино]изоникотинат (0.12 г, 0.36 ммоль, 1 экв.) растворяли в сухом ТГФ (2.5 мл) в инертной атмосфере (аргон). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли раствор LillMDS (1.0М в ТГФ, 1.1 мл, 1.1 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили Н^ и концентрировали при пониженном давлении. Сырой 8-хлор-2-[(3R,5R)-3,5-диметилморфолин-4ил]-1,7-нафтиридин-4-ол (0.36 г) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К 8хлор-2-[(3R,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,7-нафтиридин-4-олу (0.14 г, 0.46 ммоль, 1 экв.) добавляли СН3СЫ (6.8 мл). К суспензии последовательно добавляли 2-йодпропан (0.10 мл, 0.90 ммоль, 2 экв.) и 1<2СХ')3 (74 мг, 0.55 ммоль, 1.2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли Н2О, три раза экстрагировали СН2С12 и промывали насыщ. раствором NaQ. Органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Целевой продукт получали без дополнительной очистки с выходом 52% за две стадии (81 мг).
'[ 1-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.26 (6Н), 1.39 (6Н), 3.58 - 3.64 (2Н), 3.99 - 4.04 (2Н), 4.17 4.25 (2Н), 4.97 - 5.07 (1Н), 6.85 (1Н), 7.73 (1Н), 8.06 (1Н). ЖХ-МС (метод 3): ш/z: [М+Н]+ = 336, Rt = 1.38 мин.
Промежуточное соединение-16.
Стадия а: 1-бром-3-(метилсульфинил)бензол
Вг
К раствору (3-бромфенил)(метил)сульфана (50.0 г, 0.246 моль) в СН3СЫ (500 мл) при перемешивании добавляли БеС13 (1.2 г, 7.4 ммоль). После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем охлаждали до 0°С. Порциями добавляли Н5Ю6 (62.0 г, 0.272 моль) и затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. ТСХ (ПЭ:ЭА = 3:1, Rf = 0.4) показывала, что большая часть исходного вещества израсходовалась. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора ЫН4С1 (1.0 л) и экстрагировали ЭА (300 мл х 3). Объединенные органические слои промыва
- 54 031678 ли солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-бром-3-(метилсульфинил)бензола (55.0 г) в виде желтого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия b: 1-бром-3-(Х-(этоксикарбонил)^-метилсульфонимидоил)
Вг
°=(
СН3
К суспензии 1-бром-3-(метилсульфинил)бензола (55.0 г, 0.251 моль), этил карбамата (45.0 г, 0.505 моль), MgO (40.3 г, 1.0 моль) и Rh2(OAc)4 (2.6 г, 7.6 ммоль) в ДХМ (600 мл) осторожно добавляли PhI(OAc)2 (122.0 г, 0.378 моль) под N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1, Rf = 0.8) показывала, что большая часть исходного вещества израсходовалась. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения, которое хроматографировали на силикагеле (ПЭ:ЭА = 20:1-5:1) с получением 1-бром-3-(Н(этоксикарбонил)^-метилсульфонимидоил)бензола (55.0 г, 81.4% от теории) в виде белого твердого ве щества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 8.15 - 8.14 (1Н), 7.94 - 7.92 (1Н), 7.81 - 7.80 (1Н), 7.51 - 7.47 (1Н), 4.13 - 4.08 (2Н), 3.32 (3Н), 1.25 (3Н).
Стадия с: 4,4,5,5-тетраметил-(3-(Н-(этоксикарбонил)^-метилсульфонимидоил)фенил)-1,3,2диоксаборолан
К раствору 1-бром-4-(Н-(этоксикарбонил)^-метилсульфонимидоил)бензола (55.0 г, 0.18 моль) в безводном диоксане (600 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (53.0 г, 0.209 моль), KOAc (35.3 г, 0.34 моль) и Pd(dppf)Cl2 (4.0 г, 5.47 ммоль) под N2. После добавления смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1, Rf = 0.6) показывала, что большая часть исходного вещества израсходовалась. Смесь фильтровали и к фильтрату добавляли CH3COOH (20.0 г, 0.33 моль) и пинакол (30.0 г, 0.253 моль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле (ПЭ:ЭА = 20:1 5:1) с получением сырого продукта, который промывали смесью ПЭ/ЭА (100 мл х 2, ПЭ:ЭА = 1: 10) с получением 4,4,5,5-тетраметил-(3-(Н-(этоксикарбонил)^-метилсульфонимидоил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана (35.0 г, 55.2% от теории) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ = 8.40 (1Н), 8.09 - 8.07 (1Н), 7.61 - 7.58 (1Н), 4.13 -4.07 (2Н), 3.32 (3Н), 1.35 (12Н), 1.25 - 1.22 (3Н). ЖХ-МС метод 2: (ЭР-ИАД) m/z = 272.0 (М+Н-82)+.
Промежуточное соединение-17.
Стадия а: 1-бром-4-(метилсульфинил)бензол
К раствору (3-бромфенил)(метил)сульфана (100.0 г, 0.492 моль) в СН3С\ (500 мл) при перемешивании добавляли FeCl3 (2.4 г, 14.8 ммоль). После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем охлаждали до 0°С. Порциями добавляли Н5Ю6 (124.2 г, 0.545 моль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. ТСХ (ПЭ:ЭА = 5:1, Rf = 0.2) показывала, что большая часть
- 55 031678 исходного вещества израсходовалась. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl (1.0 л) и экстрагировали ЭА (300 мл х 4). Органические слои промывали солевым раствором (300 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматография на силикагеле (ПЭ/ЭА = 20:1-5:1) с получением 1-бром-4-(метилсульфинил)бензола (103.0 г, 95.5% от теории) в виде белого твердого вещества.
Стадия b: 1-бром-4-(Х-(этоксикарбонил)^-метилсульфонимидоил)бензол
К суспензии 1-бром-4-(метилсульфинил)бензола (100.0 г, 0.456 моль), этил карбамата (77.0 г, 0.864 моль), MgO (73.4 г, 1.821 моль) и Rh2(OAc)4 (4.7 г, 10.63 ммоль) в ДХМ (1.5 л) осторожно добавляли PhI(OAc)2 (221.5 г, 0.688 моль) под N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 дней. ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1, Rf = 0.7) показывала, что большая часть исходного вещества израсходовалась. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 20:1-5:1) с получением 1-бром-4-(Х-(этоксикарбонил)^метилсульфонимидоил)бензола (95.0 г, 68.0% от теории) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 7.87 - 7.85 (2Н), 7.76 - 7.74 (2Н), 4.13 - 4.08 (2Н), 3.30 (3H), 1.28 - 1.22 (3H).
Стадия с: 4,4,5,5-тетраметил-(4-(Х-(этоксикарбонил)^-метилсульфонимидоил)фенил)-1,3,2диоксаборолан
К раствору 1-бром-4-(Х-(этоксикарбонил)^-метилсульфонимидоил)бензола (95.0 г, 0.310 моль) в безводном диоксане (1.5 л) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (95.0 г, 0.374 моль), KOAc (61.0 г, 0.622 моль) и Pd(dppf)Cl2 (7.0 г, 9.57 ммоль) под N2. После добавления смесь перемешивали при 80°C в течение 18 ч. Смесь фильтровали и к фильтрату добавляли СН3СООН (18.0 г, 0.30 моль) и пинакол (18.0 г, 0.152 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали и остаток сначала очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 20:1-5:1) и затем промывали смесью ЭА/ПЭ (100 мл х 2, ЭА/ПЭ = 1:10) с получением указанного в заголовке соединения (87.0 г, 79.5% от теории) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ = 8.04 - 7.97 (4Н), 4.13 - 4.06 (2Н), 3.30 (3H), 1.36 (12Н), 1.25 - 1.21 (3H). ЖХ-МС метод 2: (ЭР-ИАД) m/z = 272.1 (М+Н-82)+.
Промежуточное соединение-18. 4-Хлор-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран
Промежуточное соединение-8 (0.5 г, 1.7 ммоль), 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,47 г, 1.7 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (0.12 г, 0,17 ммоль) растворяли в DME (15 мл). Добавляли карбонат калия (2.5 мл, 5,0 ммоль, 2М водн. раствор) и реакционную смесь нагревали в течение 10 мин при микроволновом облучении при 130°C. Реакционную смесь сушили путем фильтрования через силиконовый фильтр и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (гексан/этилацетат). Указанное в заголовке соединение получали с выходом 45% (0.5 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.21 (dd, 3H), 1.40 - 1.64 (m, 3H), 1.90 - 2.03 (m, 2H), 2.30
- 56 031678
2.39 (m, 1H), 3.15 - 3.28 (m, 2H), 3.41 - 3.52 (m, 1H), 3.57 - 3.78 (m, 3H), 3.92 - 3.99 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.44 - 4.54 (m, 1H), 5.99 - 6.09 (m, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).
Получение соединений настоящего изобретения
Пример 1. 4-[(2-(Морфолин-4-ил)-8-[2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-N-этоксикарбонил^-метилсульфоксимид.
Стадия а: 4-[(2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4ил]фенил-П-этоксикарбонил^-метилсульфоксимид
Под аргоном 48 мг (0.06 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 761 мг (2.34 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 300 мг (0.58 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин4-ил трифторметансульфоната и 413 мг (1.17 ммоль) пинаколового сложного эфира в 7.5 мл абсолютного диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Смесь хроматографировали непосредственно без выделения продукта реакции [силикагель 60 (25 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Это давало 280 мг (81% от теории) 4-[(2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил][1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-№этоксикарбонил^-метилсульфоксимида в виде желтого масла. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 591.3, Rt = 3.43 мин.
Стадия b: 4-[(2-(морфолин-4-ил)-8-[2H-пиразол-3-ил] - [ 1,7]нафтиридин-4-ил] фенил-П-этоксикарбонил- S-метилсульфоксимид
185 мг (0.31 ммоль) 4-[(2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил][1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-N-этоксикарбонил-S-метилсульфоксимида растворяли в 20 мл этанола и добавляли 4 мл (8 ммоль) 2н. хлористо-водородной кислоты. Через 1 ч ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. При пониженном давлении отгоняли этанол и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Это давало 158 мг (99% от теории) 4-[(2-(морфолин-4-ил)-8-[2Н-пиразол3-ил]-[1,7]-нафтиридин-4-ил]фенил-П-этоксикарбонил^-метилсульфоксимида в виде бесцветного твердого вещества. Т.пл. 230-232°С.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.12-1.15 (3H), 3.56 (3H), 3.80 (8Н), 3.91-4.00 (2Н), 7.33-7.35 (1Н), 7.42 (1Н), 7.57 (1Н), 7.65 (1Н), 7.88-7.90 (2Н), 8.15-8.17 (2Н), 8.35-8.36 (1Н), 13.40 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 507.3, Rt = 2.93 мин.
Пример 2. 4-[(2-(Морфолин-4-ил)-8-(2H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-S-метилсульфоксимид
- 57 031678
158 мг (0.312 ммоль) 4-[(2-(морфолин-4-ил)-8-[-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-Nэтоксикарбонил^-метилсульфоксимида суспендировали в 10 мл метилата натрия (33%) и смесь перемешивали при 60°C в течение 30 мин. Для выделения продукта реакции добавляли 20 мл воды и смесь затем экстрагировали три раза, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Образовавшееся твердое вещество растирали с 5 мл метанола, отфильтровывали и сушили. Это давало 88 мг (65% от теории) 4-[(2-(морфолин-4ил)-8-(H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-S-метилсульфоксимида в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 271-273°C.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = 3.17 (3H), 3.80 (8Н), 4.35 (1Н), 7.35-7.37 (1Н), 7.42 (1Н), 7.54 (1Н), 7.65 (1Н), 7.79-7.82 (2Н), 8.12-8.14 (2Н), 8.34-8.35 (1Н), 13.40 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 435.3, Rt = 2.62 мин.
Пример 3. 4-[6-(Метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 4-[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Под аргоном 16 мг (0.019 ммоль) [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен|дихлорпалладия(П) добавляли к смеси 100 мг (0.20 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 78 мг (0.39 ммоль) [6-(метилсульфонил)пиридин-3ил]бороновой кислоты в 1.4 мл диоксана и 254 мг (0.78 ммоль) карбоната цезия. Смесь перемешивали при 110°C в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2х) и объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана. Органическую фазу концентрировали и сырой продукт (168 мг) использовали без дополнительной очистки.
Стадия b: 4-[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
0.37 мл (0.73 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 165 мг сырого 4-[6(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]- 58 031678
1,7-нафтиридина в 1.5 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 9 мг (0.02 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 3.40 (3H), 3.82 (8Н), 7.38 (1Н), 7.43 (1Н), 7.66 (1Н), 7.70 (1Н), 8.26 (1Н), 8.36 (1Н), 8.40 (1Н), 9.01 (1Н), 13.42 (1Н).
Пример 4. 4-(3,6-Дигидро-2H-пиран-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин. Стадия а: 4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Hпиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин
Под аргоном 40 мг (0.05 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 635 мг (1.95 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 250 мг (0.49 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3ил]-[1,7]нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 205 мг (0.97 ммоль) пинаколового сложного эфира 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты в 5.0 мл абсолютного диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 4 ч. Смесь хроматографировали непосредственно без выделения продукта реакции [силикагель 60 (25 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Это давало 55 мг (25% от теории) 4-(3,6дигидро-2H-пиран-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтого масла. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 448.4, Rt = 3.43 мин.
Стадия b: 4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин
Каплю воды и 1 мл (13 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 50 мг (0.11 ммоль) 4-(3,6дигидро-2H-пиран-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина. После одного часа перемешивания при комнатной температуре трифторуксусную кислоту отгоняли и остаток доводили до рН 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Остаток хроматографировали [силикагель 60 (25 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Это давало 15 мг (37% от теории) 4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 233235°C.
2H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ [м.д.] = 3.76-3.78 (10H), 3.90-3.92 (2Н), 4.29-4.31 (2Н), 5.99 (1Н), 7.38 (2Н), 7.61 (1Н), 7.66-7.67 (1Н), 8.35-8.36 (1Н), 13.35 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 364.3, Rt = 2.71 мин.
Пример 5. 4-[4-^Д-диметилсульфонимидоил)фенил]-2-[морфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 4-[4-^Д-диметилсульфонимидоил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
- 59 031678
2-[Морфолин-4-ил]-4-[4-^-метилсульфонимидоил)фенил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин (83 мг, 0.16 ммоль, 1 экв.) растворяли в ТГФ (3 мл) и NaH (60% в минеральном масле, 15 мг, 0.38 ммоль, 2.4 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т. и добавляли йодметан (35 мкл, 0.56 ммоль, 3.5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. и затем гасили путем добавления Н2О. Водную фазу экстрагировали 3 раза CH2Cl2 и органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной) и целевое соединение получали с выходом 63% (57 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = 1.40 - 1.66 (3H), 1.92 - 2.05 (2Н), 2.34 - 2.45 (1Н), 2.55 (3H), 3.22 (3H), 3.24 - 3.30 (1Н), 3.72 (9Н), 6.06 - 6.12 (1Н), 6.94 (1Н), 7.43 (1Н), 7.52 (1Н), 7.64 (1Н), 7.85 (2Н), 8.03 (2Н), 8.39 (1Н). ЖХ-МС (метод 3): m/z: [M+H]+ = 533, Rt = 0.94 мин.
Стадия b: 4-[4-^^-диметилсульфонимидоил)фенил]-2-[морфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
о''®СН3 Ns SCH3
4-[4-^^-Диметилсульфонимидоил)фенил]-2-[морфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин (57 мг, 0.11 ммоль, 1 экв.) растворяли в CH2Cl2 (1.5 мл) и H2O (1.5 мл). Добавляли муравьиную кислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Смесь нейтрализовали насыщ. раствором NaHCO3 и водную фазу экстрагировали 3 раза CH2Cl2. Органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент: от 100% Hex до 100% EtOAc). Указанное в заголовке соединение получали с выходом 70% (46 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..): δ [м.д.]: 2.55 (3H), 3.22 (3H), 3.80 (8Н), 7.38 (1Н), 7.43 (1Н), 7.57 (1Н), 7.64 (1Н), 7.84 (2Н), 8.03 (2Н), 8.35 (1Н), 13.42 (1Н). ЖХ-МС (метод 3): m/z: [M+H]+ = 449, Rt = 0.91 мин.
Пример 6. 4-[4-Метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-[4-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
- 60 031678
Под аргоном 16 мг (0.019 ммоль) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) добавляли к смеси 100 мг (0.20 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1.7- нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 116 мг (0.39 ммоль) 4-метил-2-(метилсульфонил)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина в 1.4 мл диоксана и 254 мг (0.78 ммоль) карбоната цезия. Смесь перемешивали при 130°C в течение 10 мин в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ДХМ и фильтровали с использованием фильтра Ватмана. Органическую фазу концентрировали и сырой продукт (164 мг) использовали без дополнительной очистки.
Стадия b: 4-[4-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-( 1 Н-пиразол-5-ил)-
1.7- нафтиридин
0.31 мл (0.61 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 164 мг сырого 4-[4метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина в 1.0 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 31 мг (0.07 ммоль) целевого продукта.
1И-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [м.д.] = 2.24 (3H), 3.37 (3H), 3.80 (8Н), 7.00 (1Н), 7.45 (1Н), 7.65 (2Н), 8.19 (1Н), 8.30 (1Н), 8.69 (1Н), 13.44 (1Н).
Пример 7. 4-(4-Метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин.
Стадия а: 4-(4-метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол3 -ил] -[1,7] нафтиридин
Под аргоном 25 мг (0.03 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 391 мг (1.2 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 154 мг (0.3 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4илтрифторметансульфоната и 169 мг (0.6 ммоль) сложного пинаколового эфира 4-метилсульфонилфенилбороновой кислоты в 3.0 мл абсолютного диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Смесь хроматографировали непосредственно без выделения продукта реакции [силикагель 60 (12 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Это давало 110 мг (71% от теории) 4-(4-метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтой пены. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 520.3, Rt = 3.38 мин.
Стадия b: 4-(4-метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин
- 61 031678
Каплю воды и 2 мл (26 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 110 мг (0.21 ммоль) 4-(4метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина. Через 3 ч ЖХМС показывала полное удаление защитной группы. Трифторуксусную кислоту удаляли с использованием роторного испарителя и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. К остатку добавляли 5 мл метанола. Полученное в результате выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, используя фритту, и затем сушили. Это давало 75 мг (81% от теории) 4-(4-метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 260-262°C.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ м.д.) = 3.33 (3Н), 3.80 (8Н), 7.36 (1Н), 7.40 (1Н), 7.56 (1Н), 7.67 (1Н), 7.86 (2Н), 8.14 (2Н), 8.33 (1Н), 13.40 (1Н).
Пример 8. Гидрохлорид 4-(2-метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)- [1,7] нафтиридина.
Стадия а: 4-(2-метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-
3-ил] -[1,7] нафтиридин
Под аргоном 30 мг (0.04 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 482 мг (1.48 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 190 мг (0.37 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-
4-ил трифторметансульфоната и 148 мг (0.74 ммоль) 2-метансульфонилфенилбороновой кислоты в 2.0 мл абсолютного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Смесь хроматографировали непосредственно без выделения продукта реакции [силикагель 60 (25 г, 30 мкм); хлороформ/метанол 95:5 (100 мл)]. Это давало 60 мг (31% от теории) 4-(2-метансульфонилфенил)-2(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтого масла. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 520.3, Rt = 2.92 мин.
Стадия Ъ: 4-(2-метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин
Каплю воды и 1 мл (13 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 60 мг (0.12 ммоль) 4-(2метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина. Через 10 мин трифторуксусную кислоту отгоняли и остаток доводили до рН 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Остаток хроматографировали [силикагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ/метанол 95:5 (100 мл)]. Это давало 20 мг (40% от теории) 4-(2-метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[2
- 62 031678 (тетрагидропиран-2-ил)-1И-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 436.2, Rt = 2.72 мин.
Стадия с: гидрохлорид 4-(2-метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)[ 1,7]нафтиридина
мг (0.046 ммоль) 4-(2-метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Ы-пиразол-3-ил)- [1,7]нафтиридина растворяли в 3 мл 2-бутанола и добавляли 18 мкл триметилхлорсилана. Смесь перемешивали в открытом сосуде при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и сушили. Это давало 15 мг (69% от теории) гидрохлорида 4-(2метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 173-175°C.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, δ м.д.): 3.05 (3H), 3.87-3.97 (8Н), 7.36 (1Н), 7.56-7.58 (1Н), 7.72 (1Н), 7.87 (1Н), 7.89-7.95 (2Н), 7.99 (1Н), 8.19 (1Н), 8.29 (1Н), 8.29-8.31 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 436.2, Rt = 2.72 мин.
Пример 9. Диметил {4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]фенил}фосфонат.
Стадия а: диметил (4-{2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7нафтиридин-4-ил}фенил)фосфонат
Под аргоном 12 мг (0.015 ммоль) [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) добавляли к смеси 75 мг (0.15 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 91 мг (0.29 ммоль) диметил [4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]фосфоната в 1.1 мл диоксана и 190 мг (0.58 ммоль) карбоната цезия. Смесь перемешивали при 110°C в течение 150 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2х) и объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат) с получением 53 мг (0.10 ммоль) целевого продукта.
Стадия b: диметил {4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]фенил}фосфонат
- 63 031678
0.11 мл (0.22 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 53 мг диметил (4{2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}фенил) фосфоната в 0.4 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали с получением 38 мг (0.08 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 3.83 (4Н), 3.87 (3H), 3.89 (3H), 3.98 (4Н), 7.20 (1Н), 7.39 (2Н), 7.62 (2Н), 7.78 (1Н), 8.00 (1Н), 8.04 (1Н), 8.44 (1Н).
Пример 10. 4-Изопропенил-2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин.
Стадия а: 4-изопропенил-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]- [1,7]нафтиридин
Под аргоном 24 мг (29 мкмоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 286 мг (0.88 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 483 мг (1.46 ммоль) трибутилизопропенилстаннана в 2.0 мл абсолютного диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 16 ч. К смеси добавляли 20 мл воды. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Остаток хроматографировали [силикагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ (100 мл)]. Это давало 50 мг (42% от теории) 4изопропенил-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтого масла. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 406.4, Rt = 3.58 мин.
Стадия Ь: 4-изопропенил-2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин
Н
Н2С
Каплю воды и 1 мл (13 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 50 мг (0.12 ммоль) 4изопропенил-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина. Смеси давали стоять при комнатной температуре в течение 1 ч, затем отгоняли трифторуксусную кислоту и остаток доводили до рН 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Остаток хроматографировали [силикагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ/метанол 95:5 (100 мл)]. Это давало 30 мг (76% от теории) 4-изопропенил-2-(морфолин-4-ил)8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 53-55°C.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ м.д.): 2.17 (3H), 3.70-3.73 (4Н), 3.89-3.92 (4Н), 5.12 (1Н), 5.46 (1Н), 7.02 (1Н), 7.28 (1Н), 7.53 (1Н), 7.68 (1Н), 8.39 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 322.3, Rt = 2.85 мин.
Пример 11. 2-(Морфолин-4-ил)-4-фенил-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин.
Стадия а: 2-(морфолин-4-ил)-4-фенил-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин
- 64 031678
Под аргоном 74 мг (0.09 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)d2) и 391 мг (1.2 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 154 мг (0.3 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4ил трифторметансульфоната и 245 мг (1.2 ммоль) сложного пинаколового эфира фенилбороновой кислоты в 6.0 мл абсолютного диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Смесь хроматографировали непосредственно без выделения продукта реакции [силикагель 60 (12 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Это давало 47 мг (36% от теории) 2-(морфолин-4-ил)-4-фенил-8-[2(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтого масла. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 442.3, Rt = 3.81 мин.
Стадия b: 2-(морфолин-4-ил)-4-фенил-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин
Каплю воды и 1 мл (13 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 47 мг (0.11 ммоль) 2(морфолин-4-ил)-4-фенил-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина. Через 10 мин ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. Трифторуксусную кислоту удаляли на роторном испарителе и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. К остатку добавляли 5 мл метанола. Полученное в результате выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, используя фритту, и затем сушили. Это давало 30 мг (75% от теории) 2-(морфолин-4-ил)-4-фенил8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 89-91°С.
2Н ЯМР (400 МГц, CDClз, δ м.д.): 3.74-3.76 (4Н), 3.91-3.93 (4Н), 7.14 (1Н), 7.31 (1Н), 7.41 (1Н), 7.457.47 (2Н), 7.50-7.55 (3Н), 7.70 (1Н), 8.35 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+Н^ = 358.3, Rt = 3.16 мин.
Пример 12. 4-[4-^-этилсульфонимидоил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 4-[4-(этилсульфанил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
сн3
Под аргоном 24 мг (0.029 ммоль) [1,Т-бис(дифенилфосфино)ферроцен|дихлорпалладия(П) добавляли к смеси 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 106 мг (0.58 ммоль) [4-(этилсульфанил)фенил]бороновой кислоты в 2.1 мл диоксана и 381 мг (1.17 ммоль) карбоната цезия. Смесь перемешивали при 110°С в течение 10 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x) и объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали с по
- 65 031678 мощью колоночной хроматографии (ДХМ/этанол 0% - 30%) с получением 150 мг (0.03 ммоль) целевого продукта, содержащего незначительное количество примесей, который использовали без операций дополнительной очистки.
Стадия b: N- [этил(4 - { 2-(морфолин-4-ил)-8 - [ 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-пиразол- 5 -ил] -1,7нафтиридин-4-ил } фенил)-Х4-сульфанилиден] -2,2,2-трифторацетамид
сн3
В атмосфере аргона раствор 49 мг (0.43 ммоль) 2,2,2-трифторацетамида в 0.16 мл ТГФ по каплям добавляли к раствору 27 мг (0.29 ммоль) трет-бутилата натрия в 0.23 мл ТГФ таким образом, что температура смеси оставалась ниже 10°C. Вслед за этим к перемешиваемой смеси по каплям добавляли свежеприготовленный раствор 53 мг (0.19 ммоль) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина в 0.23 мл ТГФ таким образом, что температура смеси оставалась ниже 10°C. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°C. В заключение к перемешиваемой смеси по каплям добавляли раствор 145 мг (0.29 ммоль) 4-[4(этилсульфанил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7нафтиридина в 0.23 мл ТГФ таким образом, что температура смеси оставалась ниже 10°C. Смесь перемешивали в течение 90 мин при 10°C и затем при комнатной температуре в течение ночи. Загрузку разбавляли 0.6 мл толуола при охлаждении и добавляли водный раствор 36 мг (0.29 ммоль) сульфита натрия в 1.1 мл воды таким образом, что температура смеси оставалась ниже 15°C. Загрузку три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водным раствором хлорида натрия, фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением 33 мг целевого продукта.
'11-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.42 (3Н), 1.61 (5Н), 2.12 (2Н), 2.59 (1Н), 3.39 (2Н), 3.48 (1Н), 3.79 (6Н), 3.98 (1Н), 6.10 (1Н), 7.00 (1Н), 7.08 (1Н), 7.37 (1Н), 7.75 (3Н), 7.97 (2н), 8.43 (1Н).
Стадия с: 4-[4-^-этилсульфонимидоил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-
мг (0.054 ммоль) К-[этил(4-{2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}фенил)-Х4-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамида растворяли в 1.05 мл метанола. К этому раствору добавляли 0.37 мл воды. Значение рН доводили до 10.5 путем добавления водного раствора гидроксида калия (25%). Добавляли 28 мг (0.046 ммоль) оксона® и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли дополнительные 28 мг (0.046 ммоль) оксона®. Значение рН доводили до 10.5 путем добавления водного раствора гидроксида калия (25%). Загрузку перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Значение рН доводили до 10.5 путем добавления водного раствора гидроксида калия (25%) и загрузку перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Загрузку фильтровали и значение рН фильтрата доводили до 6-7 путем добавления 1н. водного раствора хлороводорода. Смесь разбавляли водным раствором хлорида натрия и экстрагировали с помощью ДХМ (2х). Объединенные органические фазы промывали водным раствором сульфита натрия (10%), фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали с получением 25 мг сырого
- 66 031678 продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия d: 4-[4-^-этилсульфонимидоил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
0.05 мл (0.11 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 25 мг сырого 4-[4^-этилсульфонимидоил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридина в 0.22 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстраги ровали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 5 мг (0.01 ммоль) целевого продукта.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.15 (3Н), 3.22 (2Н), 3.81 (8Н), 4.34 (1Н), 7.36 (1Н), 7.44 (1Н), 7.56 (1Н), 7.65 (1Н), 7.81 (2Н), 8.08 (2Н), 8.35 (1Н), 13.43 (1Н).
Пример 13. 3- [(2-(Морфолин-4-ил)-8-[2Н-пиразол-3 -ил] - [ 1,7]нафтиридин-4-ил] фенил-Ы-этоксикарбонил^-метилсульфоксимид.
Стадия а: 3-[(2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4ил]фенил-№-этоксикарбонил^-метилсульфоксимид
Под аргоном 48 мг (0.06 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)O2) и 761 мг (2.34 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 300 мг (0.58 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]- [1,7]нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 413 мг (1.17 ммоль) пинаколового сложного эфира в 7.5 мл абсолютного диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Смесь хроматографировали непосредственно без выделения продукта реакции [силикагель 60 (25 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Это давало 270 мг (78% от теории) 3-[(2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Нпиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-№-этоксикарбонил^-метилсульфоксимида в виде желтого масла. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 591.3, Rt = 3.42 мин.
Стадия b: 3- [(2-(морфолин-4-ил)-8-[2Н-пиразол-3 -ил] - [ 1,7]нафтиридин-4 -ил] фенил-Ы-этоксикарбонил- S-метилсульфоксимид
- 67 031678
260 мг (0.44 ммоль) 3-[(2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]- [1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-N-этоксикарбонил-S-метилсульфоксимида растворяли в 10 мл этанола и добавляли 5 мл (10 ммоль) 2н. хлористо-водородной кислоты. Через 1 ч ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. При пониженном давлении отгоняли этанол и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Остаток хроматографировали [силикагель 60 (25 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Это давало 160 мг (72% от теории) 3-[(2-(морфолин-4-ил)-8-[2Н-пиразол-3-ил]-
Ц^нафтиридинЛ-ил^енил-П-этоксикарбонил^-метилсульфоксимида в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 115-117°С.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] = 1.09-1.13 (3Н), 3.57 (3Н), 3.81 (8Н), 3.98-4.00 (2Н), 7.34-7.35 (1Н), 7.42 (1Н), 7.56 (1Н), 7.65 (1Н), 7.91-7.96 (1Н), 7.98-7.99 (1Н), 8.10-8.33 (2Н), 8.33-8.34 (1Н), 13.40 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+НЦ = 507.3, Rt = 2.93 мин.
Пример 14. 4-(1-Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин.
Стадия а:
4-(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[ 1 -(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Под аргоном 12 мг (0.015 ммоль) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) добавляли к смеси 75 мг (0.15 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 65 мг (0.29 ммоль) 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 1.1 мл диоксана и 190 мг (0.58 ммоль) карбоната цезия. Смесь перемешивали при 110°С в течение 150 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2х) и объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана. Органическую фазу концентрировали и сырой продукт (142 мг) использовали без дополнительной очистки.
Стадия b: 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
0.36 мл (0.71 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 142 мг сырого 4-(1
- 68 031678 метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол5-ил]-1,7-нафтиридина в 1.4 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 22 мг (0.06 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 2.51 (3H), 2.59 (2Н), 2.78 (2Н), 3.23 (2Н), 3.76 (4Н), 3.96 (4Н), 5.89 (1Н), 7.07 (1Н), 7.31 (1Н), 7.57 (1Н), 7.73 (1Н), 8.43 (1Н), 12.99 (1Н).
Пример 15. 4-(3-Метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин. Стадия а: 4-(3-метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол3-ил]-[1,7]нафтиридин
Под аргоном 24 мг (0.03 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 381 мг (1.17 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 165 мг (0.58 ммоль) 2-(3-метансульфонилфенил)-4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана в 5.0 мл абсолютного диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Смесь хроматографировали непосредственно без выделения продукта реакции [силикагель 60 (25 г, 30 мкм); хлороформ/метанол 95:5 (100 мл)]. Это давало 80 мг (53% от теории) 4-(3метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтого масла. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 520.3, Rt = 3.33 мин.
Стадия b: 4-(3-метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин
Каплю воды и 1 мл (13 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 80 мг (0.15 ммоль) 4-(3метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина. После 1 ч перемешивания при комнатной температуре трифторуксусную кислоту отгоняли и остаток доводили до рН 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Остаток хроматографировали [силикагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ/метанол 90:10 (100 мл)]. Это давало 30 мг (45% от теории) 4-(3-метансульфонилфенил)-2(морфолин-4-ил)-8-(2H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 255257°C.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ м.д.): 3.30 (3H), 3.81 (8Н), 7.36 (1Н), 7.43 (1Н), 7.56 (1Н), 7.64 (1Н), 7.86-7.95 (2Н), 8.10-8.13 (2Н), 8.35 (1Н), 13.41 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 436.2, Rt = 2.80 мин.
Пример 16. 4-[5-Метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-[5-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
- 69 031678
Под аргоном 16 мг (0.019 ммоль) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) добавляли к смеси 100 мг (0.20 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1.7- нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 116 мг (0.39 ммоль) 3-метил-2-(метилсульфонил)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина в 1.4 мл диоксана и 254 мг (0.78 ммоль) карбоната цезия. Смесь перемешивали при 130°C в течение 10 мин в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ДХМ и фильтровали с использованием фильтра Ватмана. Органическую фазу концентрировали и сырой продукт (119 мг) использовали без дополнительной очистки.
Стадия b: 4-[5-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1.7- нафтиридин
0.22 мл (0.45 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 119 мг сырого 4-[5метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина в 1.0 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 7 мг (0.016 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [м.д.] = 2.73 (3H), 3.48 (3H), 3.81 (8Н), 7.41 (2Н), 7.66 (2Н), 8.22 (1Н), 8.35 (1Н), 8.73 (1Н), 13.44 (1Н).
Пример 17. 2-(Морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,7-нафтиридин
Под аргоном 12 мг (0.015 ммоль) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) добавляли к смеси 75 мг (0.15 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 71 мг (0.29 ммоль) гидрохлорида 4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (1:1) в 1.1 мл диоксана и 285 мг (0.88 ммоль) карбоната цезия. Смесь перемешивали при 110°C в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2х) и объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель:
- 70 031678 основные условия) с получением 16 мг (0.04 ммоль) целевого продукта. 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ [м.д.] = 1.76 (5Н), 2.09 (2Н), 2.52 (3Н), 3.23 (2Н), 3.47 (1Н), 3.69 (5Н),
3.83 (4Н), 3.98 (1Н), 5.93 (1Н), 6.03 (1Н), 6.95 (1Н), 6.97 (1Н), 7.64 (1Н), 7.72 (1Н), 8.43 (1Н).
Стадия Ъ: 2-(морфолии-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-( 1,2,3,6-тетрагидропиридии-4-ил)-1,7-нафтиридин
0.04 мл (0.08 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 16 мг (0.036 ммоль) 2-(морфолии-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пираи-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-4-(1,2,3,6-тетрагидропиридии-4ил)-1,7-иафтиридииа в 0.17 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали с получением 11 мг (0.030 ммоль) целевого продукта.
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 2.32 (2Н), 2.98 (2Н), 3.42 (2Н), 3.67 (1Н), 3.76 (8Н), 5.90 (1Н), 7.29 (1Н), 7.36 (1Н), 7.63 (1Н), 7.67 (1Н), 8.35 (1Н), 13.30 (1Н).
Пример 18. 4-Циклопропил-2-(морфолии-4-ил)-8-(1H-пиразол-3-ил)-[1,7]иафтиридии.
Стадия а: 4-циклопропил-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]|1.7|иафтиридии
Под аргоном 80 мг (0.1 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифеиилфосфиио)ферроцеи]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 635 мг (2.0 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 250 мг (0.49 ммоль) 2-(морфолии-4-ил)-8-[2-(тетрагидропираи-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]иафтиридии-4-ил трифторметансульфоната и 84 мг (0.97 ммоль) 2-циклопропил-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолаиа в 5 мл абсолютного диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 4 ч. Смесь хроматографировали непосредственно без выделения продукта реакции [силикагель 60 (40 г, 30 мкм); хлороформ/метанол (1:1, 100 мл)]. Это давало 150 мг (76% от теории) 4-циклопропил-2-(морфолии-4-ил)-8-[2(тетрагидропираи-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]иафтиридииа в виде желтого масла. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 406.3, Rt = 3.53 мин.
Стадия Ъ: 4-циклопропил-2-(морфолии-4-ил)-8-(1H-пиразол-3-ил)-[1,7]иафтиридии
Каплю воды и 1 мл (13 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 150 мг (0.37 ммоль) 4циклопропил-2-(морфолии-4-ил)-8-[2-(тетрагидропираи-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]иафтиридииа. Через 1 ч ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. Трифторуксусную кислоту отгоняли при пониженном давлении и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. К остатку добавляли 5 мл метанола, что приводило к осаждению твердого вещества. Последний отфильтровывали и сушили. Это давало 30 мг (25% от теории) 4-циклопропил-2-(морфолии-4-ил)-8-(1H-пиразол-3-ил)- [1,7]иафтиридииа в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 211-214°C.
- 71 031678 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ [м.д.] = 0.92-0.96 (2Н), 1.10-1.14 (2Н), 2.42-2.44 (1Н), 3.72-3.73 (4Н), 3.77-3.78 (4Н), 7.08 (1Н), 7.36 (1Н), 7.61 (1Н), 7.99-8.00 (1Н), 8.40-8.42 (1Н), 13.34 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 322.3, Rt = 2.68 мин.
Пример 19. 3-[(2-(Морфолин-4-ил)-8-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил^-метилсульфоксимид
120 мг (0.24 ммоль) 3-[(2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]- [1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-№этоксикарбонил^-метилсульфоксимида суспендировали в 8 мл метилата натрия (33%) и смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Для выделения продукта реакции добавляли 20 мл воды и смесь затем три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Это давало 100 мг (97% от теории) 3-[(2-(морфолин-4-ил)-8-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил^-метилсульфоксимида в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 227-229°С.
'Н ЯМР (400 МГц, CDCl3-d6): δ [м.д.] = 3.22 (3Н), 3.79-3.81 (4Н), 3.94-3.96 (4Н), 7.20 (1Н), 7.30-7.32 (1Н), 7.35-7.36 (1Н), 7.73-7.76 (3Н), 8.18-8.20 (2Н), 8.40-8.41 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 435.3, Rt = 2.63 мин.
Пример 20. Гидрохлорид 4-метил-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина.
Стадия а: 4-метил-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин
Под аргоном 91 мг (0.11 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 241 мг (0.74 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 190 мг (0.37 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]- [1,7]нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 44 мг (0.74 ммоль) метилбороновой кислоты в 2.5 мл абсолютного диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Смесь хроматографировали непосредственно без выделения продукта реакции [силикагель 60 (40 г, 30 мкм); хлороформ/метанол (95:5, 100 мл)]. Это давало 120 мг (86% от теории) 4-метил-2-(морфолин-4-ил)-8-[2(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтого масла. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 380.3, Rt = 3.23 мин.
Стадия b: 4-метил-2-(морфолин-4-ил)-8-( 1 Н-пиразол-3-ил)- [1,7] нафтиридин
Н
сн3
Каплю воды и 2 мл (26 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 120 мг (0.32 ммоль) 4-метил2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина. Через 1 ч ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. Трифторуксусную кислоту отгоняли при пониженном давлении и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Остаток хроматографировали [силикагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ (100 мл)]. Это давало 45 мг (48% от теории) 4-метил-2(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. После кратковременной выдержки на воздухе это твердое вещество обесцвечивалось. В связи с этим соединение
- 72 031678 превращали в соответствующий гидрохлорид. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 296.3, Rt = 2.53 мин. Стадия с: гидрохлорид 4-метил-2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина
мг (0.15 ммоль) 4-метил-2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина растворяли в 4.0 мл 2-бутанола и добавляли 58 мкл (0.46 ммоль) триметилхлорсилана. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и затем сушили. Это давало 45 мг (89% от теории) гидрохлорида 4-метил-2-(морфолин-4-ил)-8-(Шпиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 164-166°C.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ м.д.) = 2.69 (3H), 3.81-3.86 (8Н), 7.55 (1Н), 7.82 (1Н), 8.11-8.14 (2Н), 8.38 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 296.3, Rt = 2.51 мин.
Пример 21. 4-[2-(Метилсульфонил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 4-[2-(метилсульфонил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1 Н-пиразол-5 -ил] -1,7-нафтиридин
Под аргоном 16 мг (0.019 ммоль) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) добавляли к смеси 100 мг (0.20 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 113 мг (0.39 ммоль) 2-(метилсульфонил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-тиазола в 1.4 мл диоксана и 254 мг (0.78 ммоль) карбоната цезия. Смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x) и объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана. Органическую фазу кон центрировали и сырой продукт (263 мг) использовали без дополнительной очистки.
Стадия b: 4-[2-(метилсульфонил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
0.58 мл (1.15 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 263 мг сырого 4-[2(метилсульфонил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]-1,7-нафтиридина в 2.3 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 3 мг (0.007 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [м.д.] = 3.61 (3H), 3.82 (8Н), 7.41 (1Н), 7.66 (1Н), 7.82 (1Н), 7.95 (1Н), 8.41 (1Н), 8.82 (1Н), 13.42 (1Н).
Пример 22. 4-[2-(Морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиридин-2(1Н)-он.
- 73 031678
Стадия а: 4-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Смесь 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (320 мг, 0.21 ммоль), (2-метоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты (94 мг, 0,62 ммоль), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) (14 мг, 0,021 ммоль) и карбоната цезия (235 мг, 0,72 ммоль) в диоксане (4 мл) нагревали в запаянной трубке в микроволновой печи при 100°C в течение 30 мин. Добавляли конц. раствор HCl (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и при 50°C в течение еще 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита (1 см). Целит промывали этилацетатом (50 мл) и метанолом (20 мл). Фильтрат сушили над Na2SO4, растворитель удаляли при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде сырого продукта и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиридин-2(1Н)-он
Сырой 4-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин (1.882 г, чистота прибл. 10%) добавляли к раствору концентрированной HBr в уксусной кислоте (2 мл) и уксусную кислоту (15 мл) и перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли дихлорметан (30 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO3 (50 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2х10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт (188 мг) очищали с помощью ВЭЖХ (кислые условия). Указанное в заголовке соединение получали с выходом 1% (1.6 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ [м.д.] = 3.80 (8Н), 6.33 (1Н), 6.50 (1Н), 7.41-7.66 (5Н), 8.36 (1Н), 11.89 (1Н), 13.44 (1Н).
Пример 23. 5-[2-(Морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиридин-2(1Н)-он.
Стадия а: 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Смесь 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (605 мг, 0.39 ммоль), (6-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты (178 мг, 1.17 ммоль), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) (27 мг, 0,039 ммоль), карбоната цезия (443 мг, 1.36 ммоль) в диоксане (4 мл) нагревали в запаянной трубке в микроволновой печи при 100°C в течение 30 мин. Добавляли конц. раствор HCl (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и при 50°C в течение еще 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через нацелита (1 см). Целит промывали этилацетатом (50 мл) и метанолом (20 мл). Фильтрат сушили над Na2SO4, растворитель удаляли при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в
- 74 031678 виде сырого продукта и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 5- [2-(морфолин-4-ил)-8-( 1 Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин-4-ил] пиридин-2(1 Н)-он
Сырой 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин (1.344 г, чистота прибл. 10%) добавляли к раствору концентрированной HBr в уксусной кислоте (2 мл) и уксусную кислоту (15 мл) и перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли дихлорметан (30 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO3 (50 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт (188 мг) очищали с помощью ВЭЖХ (кислые условия). Указанное в заголовке соединение получали с выходом 2% (2.3 мг).
ЬЛ-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ [м.д.] = 3.79 (8Н), 6.51 (1Н), 7.40 (1Н), 7.48 (1Н), 7.51 (1Н), 7.64-7.70 (3H), 8.36 (1Н), 12.10 (1Н), 13.40 (1Н).
Пример 24. 4-[2-Фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1H-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 4-[2-фтор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
S
Н3С
Под аргоном 24 мг (0.029 ммоль) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) добавляли к смеси 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 108 мг (0.58 ммоль) [2-фтор-4-(метилсульфанил)фенил]бороновой кислоты в 2.1 мл диоксана и 381 мг (1.17 ммоль) карбоната цезия. Смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан/этилацетат 20% - 70%) с получением 126 мг (0.25 ммоль) целевого продукта.
Стадия b: 4-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2
Под аргоном 2 мг (0.006 ммоль) перрутената тетрапропиламмония (ТРАР) и 14 мг (0.127 ммоль) N- 75 031678 метилморфолин-П-оксида (NMO) добавляли к раствору 64 мг (0.127 ммоль) 4-[2-фтор-4(метилсульфапил)фепил]-2-(морфолип-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пирап-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7нафтиридина в 1.4 мл ДХМ и 1.4 мл ацетонитрила при 0°C. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 0°C. Добавляли дополнительные 14 мг (0.127 ммоль) N-метилморфолип-N-оксида (NMO) и смесь перемешивали при 0°C в течение 7 ч и затем в течение 40 мин при 10°C. В заключение загрузку концентрировали с получением 81 мг сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия с: 4-[2-фтор-4-(метилсульфопил)фепил]-2-(морфолип-4-ил)-8-(1H-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
0.17 мл (0.35 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 81 мг сырого 4-[2фтор-4-(метилсульфопил)фепил]-2-(морфолип-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пирап-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-пафтиридипа в 0.7 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 18 мг (0.04 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ [м.д.] = 3.40 (3H), 3.80 (8Н), 7.20 (1Н), 7.44 (1Н), 7.70 (2Н), 7.88 (1Н), 8.00 (1Н), 8.06 (1Н), 8.33 (1Н), 13.55 (1H).
Пример 25. 2-(Морфолип-4-ил)-4-{4-[S-(пропап-2-ил)сульфопимидоил]фепил}-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 2-(морфолин-4-ил)-4-[4-(пропан-2-илсульфанил)фенил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил] -1 Д-нафтиридин
S
Н3С-( сн3
Под аргоном 16 мг (0.019 ммоль) [1,1'-бис(дифепилфосфипо)ферроцеп]дихлорпалладия(II) добавляли к смеси 100 мг (0.20 ммоль) 2-(морфолип-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пирап-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-пафтиридип-4-ид трифторметансульфоната и 76 мг (0.39 ммоль) [4-(пропан-2илсульфанил)фенил]бороновой кислоты в 1.4 мл диоксана и 253 мг (0.78 ммоль) карбоната цезия. Смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2х) и объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан/этилацетат 20% - 80%) с получением 74 мг (0.14 ммоль) целевого продукта, содержащего незначительное количество примесей, который использовали без операций дополнительной очистки.
Стадия b: 2,2,2-трифтор-N-[(4-{2-(морфолип-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пирап-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]-1,7-пафтиридип-4-ил}фепил)(пропап-2-ил)-λ4-сульфапилидеп]ацетамид
- 76 031678
В атмосфере аргона раствор 39 мг (0.35 ммоль) 2,2,2-трифторацетамида в 0.13 мл ТГФ по каплям добавляли к раствору 22 мг (0.23 ммоль) трет-бутилата натрия в 0.19 мл ТГФ таким образом, что температура смеси оставалась ниже 10°C. Вслед за этим к перемешиваемой смеси по каплям добавляли свежеприготовленный раствор 43 мг (0.15 ммоль) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина в 0.19 мл ТГФ таким образом, что температура смеси оставалась ниже 10°C. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°C. В заключение к перемешиваемой смеси по каплям добавляли раствор 120 мг (0.23 ммоль) 2(морфолин-4-ил)-4-[4-(пропан-2-илсульфанил)фенил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]-1,7-нафтиридина в 0.23 мл ТГФ таким образом, что температура смеси оставалась ниже 10°C. Смесь перемешивали в течение 80 мин при 10°C и затем при комнатной температуре в течение ночи. Загрузку разбавляли 0.5 мл толуола при охлаждении и добавляли водный раствор 29 мг (0.23 ммоль) сульфита натрия в 0.9 мл воды таким образом, что температура смеси оставалась ниже 15°C. Загрузку три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водным раствором хлорида натрия, фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением 28 мг целевого продукта, содержащего незначительное количество примесей.
Стадия с: 4-[4-^-изопропилсульфонимидоил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
мг (0.035 ммоль) 2,2,2-трифтор-Н-[(4-{2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}фенил)(пропан-2-ил)-Х4-сульфанилиден]ацетамида растворяли в 0.87 мл метанола. К этому раствору добавляли 0.31 мл воды. Значение рН доводили до 10.5 путем добавления водного раствора гидроксида калия (25%). Добавляли 23 мг (0.038 ммоль) оксона® и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество - 23 мг (0.038 ммоль) оксона®. Значение рН доводили до 10.5 путем добавления водного раствора гидроксида калия (25%). Загрузку перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Значение рН доводили до 10.5 путем добавления водного раствора гидроксида калия (25%) и загрузку перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Загрузку фильтровали и значение рН фильтрата доводили до 6-7 путем добавления 1н. водного раствора хлороводорода. Смесь разбавляли водным раствором хлорида натрия и экстрагировали с помощью ДХМ (2x). Объединенные органические фазы промывали водным раствором сульфита натрия (10%), фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали с получением 21 мг сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия d: 2-(морфолин-4-ил)-4-{4-^-(пропан-2-ил)сульфонимидоил]фенил}-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин
- 77 031678
0.04 мл (0.11 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 21 мг сырого 2(морфолин-4-ил)-4-{4-^-(пропан-2-ил)сульфонимидоил]фенил}-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина в 0.18 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 4 мг (0.01 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.22 (6Н), 3.35 (1Н), 3.81 (8Н), 4.30 (1Н), 7.36 (1Н), 7.44 (1Н), 7.57 (1Н), 7.65 (1Н), 7.82 (2Н), 8.05 (2Н), 8.35 (1Н), 13.43 (1Н).
Пример 26. 4-(4-Метансульфонилфенил)-2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(2H-пиразол-3-ил)- [1,7]нафтиридин.
Стадия а: 4-(4-метансульфонилфенил)-2-(Щ)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин
Под аргоном отвешивали 120 мг (227 мкмоль) 2-(Щ)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 76 мг (0.38 ммоль) 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты, 18 мг (22.7 мкмоль) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) х дихлорметана и 296 мг (0.91 ммоль) карбоната цезия и растворяли в 1.5 мл абсолютного 1,4-диоксана. Смесь три раза дегазировали и перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Наблюдение за ходом реакции осуществляли с помощью ЖХ/МС. Поскольку превращение было неполным, к реакционному раствору добавляли еще 52 мг 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты, 18 мг [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) х дихлорметана и 296 мг карбоната цезия и смесь перемешивали при 90°C в течение 20 ч. При пониженном давлении смесь концентрировали досуха. Остаток хроматографировали [силикагель 60 (40 г, 50 мкм); дихлорметан/метанол от 98:2 до 95:5]. Получали 79 мг (65% от теории) 4-(4-метансульфонилфенил)-2-(Щ)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.34 (3H), 1.48-1.74 (3H), 2.08-2.11 (2Н), 2.56 (1Н), 3.19 (3H), 3.34 (1Н), 3.46 (1Н), 3.59 (1Н), 3.71-3.84 (3H), 3.94 (1Н), 4.02-4.24 (2Н), 4.44 (1Н), 6.08 (1н), 6.98 (1Н), 7.01 (1Н), 7.69-7.72 (3H), 8.14 (2Н), 8.40 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): Rt = 3.46 мин.; МС (ЭРИ/ХИАДположит.) m/z = 534.3 [М+Н]+.
Стадия b: 4-(4-метансульфонилфенил)-2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(2H-пиразол-3-ил)- [1,7]нафтиридин
- 78 031678
мг (0.15 ммоль) 4-(4-метансульфонилфенил)-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина растворяли в 5 мл метанола, добавляли 1 мл 2н. хлористо-водородной кислоты (2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Через 1 ч ЖХ/МС показывала полное удаление защитной группы. При пониженном давлении удаляли метанол и остаток доводили до рН 7, использовали насыщенный раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали пять раз, используя в каждом случае 10 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток промывали два раза, используя в каждом случае 4 мл метанола, отфильтровывали и сушили. Это давало 44 мг (66% от теории) 4-(4-метансульфонилфенил)-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(2Н-пиразол-3-ил)- [1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): δ [м.д.] = 1.31 (3Н), 3.33 (3Н), 3.32-3.40 (1Н), 3.57 (1Н), 3.72 (1Н), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.24 (1Н), 4.66 (1Н), 7.35 (1Н), 7.43 (1Н), 7.50 (1Н), 7.61 (1Н), 7.87 (2Н), 8.13 (2Н), 8.33 (1Н), 13.4 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): Rt = 2.88 мин.; МС (ЭРИ/ХИАД-положит.) ш/z = 450.2 [М+Н]+.
Пример 27. 2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-4-фенил-8-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин.
Стадия а: 2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-4-фенил-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил][ 1,7]нафтиридин
Под аргоном отвешивали 120 мг (227 мкмоль) 2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 46 мг (0.38 ммоль) бензолбороновой кислоты, 18 мг (0.0227 ммоль) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) х дихлорметана и 296 мг (0.91 ммоль) карбоната цезия и растворяли в 1.5 мл абсолютного 1,4-диоксана. Смесь три раза дегазировали и перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Наблюдение за ходом реакции осуществляли с помощью ЖХ-МС. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографировали [силикагель 60 (40 г, 50 мкм); дихлорметан/метанол от 98:2 до 95:5]. Это давало 90 мг (87% от теории) 2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-4-фенил-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ [м.д.] = 1.33 (3Н), 1.48-1.51 (1Н), 1.62-1.77 (2Н), 2.07-2.10 (2Н), 2.56 (1Н), 3.32 (1Н), 3.46 (1Н), 3.58 (1Н), 3.69-3.83 (2Н), 3.94-3.98 (1Н), 4.03-4.52 (3Н), 6.05 (1Н), 6.97 (1Н), 7.02 (1Н), 7.47-7.56 (6Н), 7.71 (1Н), 8.38 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): Rt = 3.89 мин.; МС (ЭРИ/ХИАДположит.) ш/z = 456.3 [М+Н]+.
Стадия b: 2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-4-фенил-8-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин
- 79 031678
мг (0.20 ммоль) 2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-4-фенил-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Hпиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина растворяли в 5 мл метанола, добавляли 1 мл 2н. хлористо-водородной кислоты (2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Через 1 ч ЖХ/МС показывала полное удаление защитной группы. При пониженном давлении удаляли метанол и остаток доводили до рН 7, используя насыщенный раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали пять раз, используя в каждом случае 10 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток два раза хроматографировали [силикагель 60 (25 г, 30 мкм); дихлорметан/метанол 96:4]. Это давало 52 мг (71% от теории) 2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-4-фенил-8-(2H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина в виде оранжевого твердого вещества.
2Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.46 (3H), 3.57 (1Н), 3.72 (1Н), 3.84-3.94 (2Н), 4.04 (1Н), 4.17 (1Н), 4.46 (1Н), 7.14 (1Н), 7.32 (1Н), 7.43 (1Н), 7.47-7.58 (5Н), 7.72 (1Н), 8.38 (1Н).
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 13.6, 40.6, 48.6, 66.7, 71.1, 106.3, 113.5, 117.8, 126.9, 120.8, 129.0, 129.2, 137.2, 140.1, 140.4, 140.5, 143.0 144.7, 149.9, 156.8.
ЖХ-МС (метод 1): Rt = 3.32 мин.; МС (ЭРИ/ХИАД-положит.) m/z = 372.2 [М+Н]+.
Пример 28. 4-(3-Метансульфонилфенил)-2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(2H-пиразол-3-ил)- [1,7]нафтиридин.
Стадия а: 4-(3-метансульфонилфенил)-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин
(227
120 мг
Под аргоном отвешивали мкмоль) 2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 76 мг (0.38 ммоль) 3-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты, 18 мг (22.7 мкмоль) [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) х дихлорметана и 296 мг (0.91 ммоль) карбоната цезия и растворяли в 1.5 мл абсолютного 1,4-диоксана. Смесь три раза дегазировали и перемешивали при 90°C в течение 90 мин. Наблюдение за ходом реакции осуществляли с помощью ЖХ/МС. При пониженном давлении смесь концентрировали досуха. Остаток хроматографировали [силикагель 60 (25 г, 30 мкм); дихлорметан/метанол 98:2]. Это давало 72 мг (60% от теории) 4-(3-метансульфонилфенил)-2-(^)3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества.
2Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.32-1.37 (3H), 1.49-1.69 (1Н), 1.69 (2Н), 2.09 (2Н), 2.55 (1Н), 2.68 (3H), 3.27-3.39 (1Н), 3.47 (1Н), 3.59 (1Н); 3.77 (2Н), 3.94-4.48 (4Н), 6.10 (1Н), 6.93-6.95 (1Н), 7.02-7.08 (1Н), 7.20-7.25 (1Н), 7.42 (1Н), 7.71-7.79 (3H), 8.32-8.35 (2Н).
ЖХ-МС (метод 1): Rt = 3.43 мин.; МС (ЭРИ/ХИАД-положит.) m/z = 534.3 [М+Н]+.
Стадия b: 4-(3-метансульфонилфенил)-2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(2H-пиразол-3-ил)-[1,7] нафтиридин
- 80 031678
мг (0.13 ммоль) 4-(3-метансульфонилфенил)-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина растворяли в 5 мл метанола, добавляли 1 мл 2н. хлористо-водородной кислоты (2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Через 1 ч ЖХ/МС показывала полное удаление защитной группы. При пониженном давлении удаляли метанол и остаток доводили до рН 7, используя насыщенный раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали пять раз, используя в каждом случае 10 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток два раза хроматографировали [силикагель 60 (25 г, 30 мкм); дихлорметан/метанол 96:4]. Это давало 37 мг (61% от теории) 4-(3-метансульфонилфенил)-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(2Н-пиразол-3-ил)- [1,7]нафтиридина в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.46 (3Н), 2.66 (3Н), 3.58 (1Н), 3.72 (1Н), 3.83-3.92 (2Н), 4.044.20 (2Н), 4.39 (1Н), 6.91 (1Н), 7.33-7.37 (2Н), 7.42 (1Н), 7.73-7.80 (3Н), 8.33 (2Н).
ЖХ-МС (метод 1): Rt = 2.80 мин.; МС (ЭРИ/ХИАД-положит.) m/z = 450.2 [М+Н]+.
Пример 29. 4-Циклопропил-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]-нафтиридин.
Стадия а: 4-циклопропил-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол3 -ил] -[1,7] нафтиридин
Под аргоном 82 мг (0.1 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 652 мг (2.0 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 264 мг (0.5 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]-[1,7] нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 86 мг (1 ммоль) 2-циклопропил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана в 5 мл абсолютного диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 4 ч. Смесь хроматографировали непосредственно без выделения продукта реакции [Puri-Flash, силикагель 60 (25 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Это давало 100 мг (48% от теории) 4-циклопропил-2(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества.
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3-d6): δ [м.д.] = 6.9, 7.0, 12.5, 13.5, 22.8, 25.0, 30.0, 39.4, 39.7, 47.1, 47.7, 66.9, 67.0, 67.6, 71.1, 84.8, 108.8, 110.2, 116.6, 128.0, 128.1, 138.5, 138.6, 139.0, 139.1, 140.3, 141.7, 148.2, 149.6, 156.6, 156.7.
Стадия Ъ: 4-циклопропил-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]-нафтиридин
100 мг (0.24 ммоль) 4-циклопропил-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Нпиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина растворяли в 5 мл метанола и добавляли 1 мл (2 ммоль) 2н. хлористоводородной кислоты. Через 1 ч ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. Метанол отгоняли при пониженном давлении и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана.
- 81 031678
Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Остаток хроматографировали [Puri-Flash, силикагель 60 (12 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Это давало 70 мг (88% от теории) 4-циклопропил-2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(1H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 74-76°C.
2H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 0.78-0.82 (2Н), 1.14-1.17 (2Н), 1.38-1.40 (3H), 2.24-2.28 (1Н), 3.46-3.52 (1Н), 3.64-3.71 (1Н), 3.80-3.96 (3H), 4.11-4.15 (1Н), 4.37-4.39 (1Н), 6.86 (1Н), 7.26-7.26 (1Н), 7.687.69 (1Н), 7.81-7.83 (1Н), 8.44-8.45 (1Н).
Пример 30. 4-[2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(2H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ил] фенил-Sметилсульфоксимид.
Стадия а: 4-[2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]- [1,7] нафтиридин-4-ил] фенил-Ы-этоксикарбонил^-метилсульфоксимид
Под аргоном 48 мг (0.06 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 761 мг (2.34 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 308 мг (0.58 ммоль) 2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]- [1.7] нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 413 мг (1.17 ммоль) пинаколового сложного эфира в 7.5 мл абсолютного диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Смесь хроматографировали непосредственно без выделения продукта реакции [силикагель 60 (25 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Это давало 245 мг (69% от теории) 4-[(2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Hпиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-К-этоксикарбонил^-метилсульфоксимида в виде желтой пены. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 605.3, Rt = 3.52 мин.
Стадия b: 4-[2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]- [1.7] нафтиридин-4-ил] фенил-К-этоксикарбонил-^)-метилсульфоксимид
240 мг (0.40 ммоль) 4-[2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3ил]-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-К-этоксикарбонил^-метилсульфоксимида растворяли в 10 мл этанола и добавляли 4 мл (8 ммоль) 2н. хлористо-водородной кислоты. Через 1 ч ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. При пониженном давлении отгоняли этанол и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Это давало 200 мг (97% от теории) 2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)8-(1H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-карбонитрила в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 521.3, Rt= 3.00 мин.
Стадия с: 4-[2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(2H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-Sметилсульфоксимид
- 82 031678
170 мг (0.33 ммоль) 4-[2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(2H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4ил]фенил^-метилсульфоксимида суспендировали в 5 мл метилата натрия (33%), и смесь перемешивали при 60°C в течение 30 мин. Для выделения продукта реакции добавляли 20 мл воды и смесь затем три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Образовавшееся твердое вещество растирали с 5 мл метанола, отфильтровывали и сушили. Это давало 88 мг (57% от теории) 4-[2-(^)-3-метилморфолин-4ил)-8-(2H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-S-метилсульфоксимида в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 233-236°C.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.30-1.32 (3H), 3.17 (3H), 3.54 (1Н), 3.55-3.57 (1Н), 3.70-3.73 (1Н), 3.81-3.84 (1Н), 4.22-4.25 (1Н), 4.35 (1Н), 7.35-7.36 (1Н), 7.42 (1Н), 7.48 (1Н), 7.65 (1Н), 7.80-7.82 (2Н), 8.12-8.14 (2Н), 8.33-8.34 (1Н), 13.40 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 449.3, Rt = 2.69 мин.
Пример 31. 3-[2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(2H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-Sметилсульфоксимид.
Стадия а: 3-[2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]- [1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-№-этоксикарбонил^-метилсульфоксимид
сн3
Под аргоном 48 мг (0.06 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 761 мг (2.34 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 308 мг (0.58 ммоль) 2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]- [1.7] нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 413 мг (1.17 ммоль) пинаколового сложного эфира в 7.5 мл абсолютного диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Смесь хроматографировали непосредственно без выделения продукта реакции [силикагель 60 (25 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Это давало 289 мг (82% от теории) 3-[2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-N-этоксикарбонил-S-метилсульфоксимида в виде желтого масла. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 605.3, Rt = 3.56 мин.
Стадия Ь: 4-[2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]- [1.7] нафтиридин-4-ил]фенил-№-этоксикарбонил^-метилсульфоксимид
- 83 031678
280 мг (0.46 ммоль) 3-[2-((К)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3ил]-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-N-этоксикарбонил-S-метилсульфоксимида растворяли в 10 мл этанола и добавляли 4 мл (10 ммоль) 2н. хлористо-водородной кислоты. Через 1 ч ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. При пониженном давлении отгоняли этанол и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Остаток хроматографировали [силикагель 60 (25 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Это давало 220 мг (91% от теории) 2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(1H-пиразол-3-ил)- [1,7]нафтиридин-4-карбонитрила в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+НЦ = 521.3, Rt = 3.04 мин.
Стадия с: 3-[2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(2H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-Sметилсульфоксимид
210 мг (0.40 ммоль) 4-[2-((К)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3ил]-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-N-этоксикарбонил-S-метилсульфоксимида суспендировали в 5 мл метилата натрия (33%) и смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Для выделения продукта реакции добавляли 20 мл воды и смесь затем три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Это давало 165 мг (91% от теории) 3-[2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(2H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4ил]фенил^-метилсульфоксимида в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 79-81°С.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ [м.д.] = 1.30-1.32 (3Н), 3.18 (3Н), 3.57-3.58 (1Н), 3.71-3.75 (1Н), 3.82-3.85 (1Н), 4.03-4.06 (1Н), 4.21-4.24 (1Н), 4.34 (1Н), 4.67-4.68 (1Н), 7.35-7.36 (1Н), 7.42 (1Н), 7.48 (1Н), 7.65 (1Н), 7.80-7.82 (2Н), 8.12-8.14 (2Н), 8.33-8.34 (1н), 13.40 (1Н).
ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 449.3, Rt = 2.69 мин.
Пример 32. 4-Метансульфонил-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]- [1.7] нафтиридин.
Стадия а: 4-метансульфонил-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил] - [1.7] нафтиридин
Раствор 500 мг (1.25 ммоль) 4-хлор-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3ил]-[1,7]нафтиридина, 140 мг (1.38 ммоль) метансульфината натрия, 45 мг (0.13 ммоль) трифторметан
- 84 031678 сульфоната меди(П) и 29 мг (0.25 ммоль) (±)-транс-1,2-диаминоциклогексана в 5 мл диметилсульфоксида перемешивали при 100°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 20 мл воды. Полученное в результате выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали. Твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии [Puri-Flash, силикагель 60 (40 г, 30 мкм), дихлорметан/метанол 1:1 (300 мл)]. Таким путем 4-метансульфонил-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]- [1,7]нафтиридин получали в виде желтого твердого вещества с выходом 300 мг (54% от теории). ЖХ-МС (метод 1): m/z: |\1 + ψ = 444.3, Rt = 3.24 мин.
Стадия b: 4-метансульфонил-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]- [1,7]нафтиридин
300 мг (0.67 ммоль) 4-метансульфонил-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Нпиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина растворяли в 5 мл метанола и добавляли 1 мл (4 ммоль) 2н. хлористоводородной кислоты. Через 1 ч ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. Метанол отгоняли при пониженном давлении и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Твердый остаток растирали с 5 мл метанола, отфильтровывали и сушили. Это давало 146 мг (60% от теории) 4-метансульфонил-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 271-273°С.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ м.д.): 3.48 (3Н), 3.80 (8Н), 7.35 (1Н), 7.65 (1Н), 7.93 (1Н), 8.14-8.16 (1Н), 8.49-8.50 (1Н), 13.43 (1Н).
ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+Н^ = 360.2, Rt = 2.78 мин.
Пример 33. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(метилсульфонил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(метилсульфонил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1 Н-пиразол-5 -ил] -1,7-нафтиридин
O=S—СН,
II 3
О
4-Хлор-2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил]-8-[ 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1,7нафтиридин (50 мг, 0.12 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (4 мл). Добавляли натриевую соль метансульфиновой кислоты (25 мг, 0.24 ммоль, 2 экв.) и DMAP (1.5 мг, 0.012 ммоль, 0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 120°С. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент: от 100% гексана до 100% EtOAc). Целевой продукт получали с выходом 74% (46 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.24 (3Н), 1.39 - 1.65 (3Н), 1.89 - 2.03 (2Н), 2.34 - 2.43 (1Н), 3.20 -3.29 (1Н), 3.41 - 3.54 (5Н), 3.58 - 3.73 (2Н), 3.77 (1Н), 3.94 - 4.01 (1Н), 4.12 (1Н), 4.45 - 4.56 (1Н), 5.97 6.08 (1Н), 6.89 (1Н), 7.64 (1Н), 7.84 (1Н), 8.19 (1Н), 8.54 (1Н). ЖХ-МС (метод 3): m/z: [M+Н^ = 458, Rt = 1.01 мин.
Стадия b: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(метилсульфонил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
O = s-CH.
II 3
О
2-[(ЗД)-3-Метилморфолин-4-ил]-4-(метилсульфонил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол- 85 031678
5-ил]-1,7-нафтиридин (38 мг, 0.084 ммоль, 1 экв.) растворяли в CH2Cl2 (1.5 мл) и H2O (1 мл). Добавляли муравьиную кислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Смесь затем гасили насыщ. раствором NaHCO3 и водную фазу три раза экстрагировали CH2Cl2. Органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Сырую смесь очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент: от 100% hex до 100% EtOAc до EtOAc/EtOH 8/2). Целевое соединение получали с выходом 85%.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.]: 1.32 (3H), 3.36 - 3.46 (1Н), 3.49 (3H), 3.57 (1Н), 3.71 (1Н), 3.84 (1Н), 4.06 (1Н), 4.17 (1Н), 4.57 - 4.66 (1Н), 7.37 (1Н), 7.63 - 7.66 (1Н), 7.88 (1Н), 8.14 (1Н), 8.49 (1Н), 13.46 (1Н). ЖХ-МС (метод 3): m/z: [M+H]+ = 374, Rt = 0.81 мин.
Пример 34. 2-(Морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-карбонитрил.
Стадия а: 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4карбонитрил
Под аргоном 34 мг (0.029 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) добавляли к суспензии 500 мг (0.97 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин4-ил трифторметансульфоната и 43 мг (0.37 ммоль) цианида цинка в 5 мл абсолютного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 1 ч. К смеси добавляли 30 мл раствора бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 40 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Остаток растирали с 10 мл этилацетата, отфильтровывали и затем сушили. Это давало 260 мг (68% от теории) 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-карбонитрила в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 391.3, Rt = 3.44 мин.
Стадия b: 2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-карбонитрил
Каплю воды и 2 мл (26 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 100 мг (0.26 ммоль) 2(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-карбонитрила. Через 16 ч ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. Трифторуксусную кислоту отгоняли при пониженном давлении и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Остаток растирали с 5 мл хлороформа, отфильтровывали и затем сушили. Это давало 30 мг (38% от теории) 2морфолин-4-ил-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-карбонитрила в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 256-258°C.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ [м.д.] = 3.79 (8Н), 7.36 (1Н), 7.65-7.66 (1Н), 7.68-7.69 (1Н), 8.28 (1Н), 8.49-8.51 (1Н), 13.42 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+= 306.1, Rt = 2.93 мин.
Пример 35. 2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-карбонитрил.
Стадия а: 2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7] нафтиридин-4-карбонитрил
- 86 031678
Под аргоном 4 мг (0.004 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) добавляли к суспензии 60 мг (0.114 ммоль) 2-(Щ)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]- [1,7]нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 14 мг (0.114 ммоль) цианида цинка в 2 мл абсолютного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 мин. Для выделения продукта реакции к реакционной смеси добавляли смесь 25 мл воды и 25 мл раствора аммиака с концентрацией 50%.
Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и промывали 10 мл воды. Твердое вещество затем сушили при пониженном давлении. 35 мг (76% от теории) 2-((R)-3метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-карбонитрила получали в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 405.3, Rt = 3.53 мин.
Стадия b: 2-(Щ)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-карбонитрил
мл (2 ммоль) 2н. хлористо-водородной кислоты добавляли к раствору 35 мг (0.087 ммоль) 2-((R)-
3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-карбонитрила в 2 мл метанола. Раствор перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Через 18 ч ЖХМС показывала полное удаление защитной группы. Метанол отгоняли при пониженном давлении и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. В осадок выпадало твердое вещество; его отделяли и промывали 10 мл воды. Твердое вещество затем сушили при пониженном давлении. Это давало 18 мг (58% от теории) 2-(Щ)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4карбонитрила в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 321.2, Rt = 3.08 мин.
Пример 36. 2-Морфолин-4-ил-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-карбоксамид.
Стадия а: 2-морфолин-4-ил-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4карбоксамид
О мг (0.85 ммоль) гидроксида калия в капле воды добавляли к суспензии 300 мг (0.77 ммоль) 2(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-карбонитрила в 15 мл изопропанола и смесь перемешивали при 70°С в течение 6 ч. Растворитель отгоняли и остаток использовали без дополнительной очистки для удаления защитной группы. Это давало 2-морфолин-4-ил-8[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-карбоксамид в виде желтого твердого вещества с выходом 314 мг (100% от теории). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 409.3, Rt = 2.62 мин.
Стадия b: 2-морфолин-4-ил-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-карбоксамид
- 87 031678
Каплю воды и 1 мл (13 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 95 мг (0.23 ммоль) 2(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-карбоксамида. Через 2 ч ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. Трифторуксусную кислоту отгоняли при пониженном давлении и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и сушили. Продукт хроматографировали [силикагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ/метанол (1:1, 300 мл)]. Это давало 20 мг (25% от теории) 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-карбоксамида в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 282-285°C.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ м.д.) = 3.79 (8Н), 7.36 (1Н), 7.61 (2Н), 7.83-7.84 (1Н), 7.89 (1Н), 8.23 (1Н), 8.37-8.39 (1Н), 13.36 (1Н).
Пример 37. 4-Метансульфонилметил-2-морфолин-4-ил-8-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин.
Стадия а: калий 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7нафтиридин-4-карбоксилат
3.3 г (8.45 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-карбонитрила суспендировали в 33 мл 2-метоксиэтанола, добавляли 1.4 г (25.4 ммоль) гидроксида калия в 772 мкл воды и смесь перемешивали при 150°C в течение 7 ч. Поскольку превращение было еще не неполным, смесь перемешивали при 130°C в течение дополнительных 14 ч. Для выделения продукта реакции большую часть растворителя удаляли. Остаток растирали с 10 мл изопропанола и 50 мл диэтилового эфира. Полученное в результате выпавшее в осадок желтое твердое вещество отфильтровывали и сушили при пониженном давлении. Это давало 2.74 г (72% от теории) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-карбоксилата калия в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 410.3, Rt = 3.03 мин.
Стадия b: метил 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-карбоксилат
630 мг (1.41 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]- [1,7]нафтиридин-4-карбоксилата калия суспендировали в 10 мл тетрагидрофурана, добавляли 459 мг (1.41 ммоль) карбоната цезия и 102 мкл (1.69 ммоль) метилйодида и смесь перемешивали при 80°C в течение 32 ч. Для выделения продукта реакции большую часть растворителя удаляли. К остатку добавляли 20 мл воды и смесь три раза экстрагировали, используя в каждом случае 30 мл хлороформа. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Это давало 405 мг (68% от теории) метил 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]- [1,7]нафтиридин-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 424.4, Rt = 3.50 мин.
Стадия с: {2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-
4-ил}метанол
- 88 031678
При 0°С и в атмосфере аргона 178 мг (4.68 ммоль) алюмогидрида лития добавляли к раствору 660 мг (1.56 ммоль) метил 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-карбоксилата в 16 мл абсолютного тетрагидрофурана, и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония и смесь затем три раза экстрагировали, используя в каждом случае 30 мл хлороформа. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Это давало 570 мг (93% от теории) {2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5ил]-1,7-нафтиридин-4-ил} метанола в виде сырого продукта. Последний состоял из двух соединений. В соответствии со спектром 1Н ЯМР этот сырой продукт содержал 30% {2-(морфолин-4-ил)-8-[1(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}метанола и 70% соединения, имеющего 2 дополнительные единицы массы. Разделить данные два продукта с помощью хроматографии не представлялось возможным, поэтому их использовали в виде сырого продукта на следующей стадии. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 396.3, Rt = 2.95 мин.
Стадия d: 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4илметил метансульфонат
Под аргоном и при 10°С 56 мкл (0.72 ммоль) метансульфонилхлорида по каплям добавляли к раствору 260 мг (0.66 ммоль) {2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]-1,7нафтиридин-4-ил}метанола и 119 мкл (0.86 ммоль) триэтиламина в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана, смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Это давало 311 мг (100% от теории) 2(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-илметил метансульфоната в виде коричневого твердого вещества. Этот сырой продукт использовали для следующего синтеза без дополнительной очистки. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 474.3, Rt = 3.24 мин.
Стадия е: 4-метансульфонилметил-2-(морфолин-4-ил-)8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3ил]-[1,7] нафтиридин
Метилсульфинат натрия добавляли небольшими порциями к раствору 311 мг (0.66 ммоль) 2(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-илметил метансульфоната в 10 мл абсолютного диметилсульфоксида, смесь затем перемешивали при 120°С в течение 20 мин. Смесь разбавляли 10 мл воды и затем три раза экстрагировали, используя в каждом случае 10 мл дихлорметана. Объединенные органические растворы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали [Puri-Flash, силикагель 60 (25 г, 30 мкм); дихлорметан/метанол 95:5]. Это давало 80 мг (27% от теории) 4-метансульфонилметил-2
- 89 031678 (морфолин-4-ил-)8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Ы-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 458.3, Rt = 2.89 мин.
Стадия f: 4-метансульфонилметил-2-морфолин-4-ил-8-(2H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин
мг (0.07 ммоль) 4-метансульфонилметил-2-(морфолин-4-ил-)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Ыпиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина растворяли в 1 мл метанола и добавляли 0.5 мл (1 ммоль) 2н. хлористоводородной кислоты. Через 1 ч ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. Метанол отгоняли при пониженном давлении и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Полученное в результате выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и сушили при пониженном давлении. Это давало 24 мг (98% от теории) 4-метансульфонилметил-2-морфолин-4ил-8-(2И-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 272-274°C.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ [м.д.] = 3.10 (3H), 3.74-3.81 (8Н), 5.00 (2Н), 7.36 (1Н), 7.64 (2Н), 7.94 (1Н), 8.40 (3H), 13.31 (1Н).
Пример 38. [2-(Морфолин-4-ил)-8-(2И-пиразол-3-ил)-[1,7] нафтиридин-4-ил]метанол
мг (0.126 ммоль) [2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-Ш-пиразол-5-ил]-1,7нафтиридин-4-ил}метанола растворяли в 1 мл метанола и добавляли 0.5 мл (1 ммоль) 2н. хлористоводородной кислоты. Через 1 ч ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. Метанол отгоняли при пониженном давлении и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 10 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на Flashmaster [силикагель 60 (25 г, 30 мкм); дихлорметан/метанол 95:5]. Это давало 20 мг (51% от теории) [2-(морфолин-4-ил)-8-(2И-пиразол-3-ил)- [1,7]-нафтиридин-4-ил]метанола в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ [м.д.] = 3.81 (8Н), 4.95 (2Н), 7.47-7.48 (1Н), 7.68 (1Н), 7.89-7.92 (2Н), 8.35-8.36 (1Н), 13.31 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 312.2, Rt = 2.31 мин.
Пример 39. 4-(1-Метансульфонилциклопропил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(2Ы-пиразол-3-ил)-[1,7]нафти ридин.
Стадия а: 4-(1-метансульфонилциклопропил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Ыпиразол-3 -ил)-[ 1,7]нафтиридин
330 мкл раствора гидроксида натрия концентрацией 50% добавляли к раствору 150 мг (0.328 ммоль) 4-метансульфонилметил-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Ы-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина, 28 мкл (0.319 ммоль) 1,2-дибромэтана и 10 мг (0.032 ммоль) бромида тетрабутиламмония в 960 мкл абсолютного тетрагидрофурана, смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Цвет суспензии изменился от темно-зеленого до темно-коричневого. Добавляли еще 28 мкл (0.319 ммоль) 1,2-дибромэтана, 10 мг (0.032 ммоль) бромида тетрабутиламмония и 330 мкл раствора гидрокси
- 90 031678 да натрия концентрацией 50%, смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Смесь разбавляли 10 мл воды и затем три раза экстрагировали, используя в каждом случае 10 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали два раза с помощью колоночной хроматографии на Flashmaster [силикагель 60 (2х25 г, 30 мкм), дихлорметан/метанол 95:5]. Это давало 23 мг (15% от теории) 4-(1-метансульфонилциклопропил)-2(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. Твердое вещество, которое было загрязнено, использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 484.2, Rt = 2.75 мин.
Стадия b: 4-(1-метансульфонилциклопропил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(2H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин
0.5 мл (1 ммоль) 2н. хлористо-водородной кислоты добавляли к раствору 23 мг (0.048 ммоль) 4-(1метансульфонилциклопропил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил)]- [1.7] нафтиридина в 1 мл метанола. Раствор перемешивали при 50°C в течение 18 ч. Через 18 ч ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. Метанол отгоняли при пониженном давлении и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 10 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Это давало 18 мг (85% от теории) 4-(1-метансульфонилциклопропил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(2H-пиразол-3-ил)-[1,7]-нафтиридина в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 220-234°C.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ [м.д.] = 1.39-2.09 (4Н), 3.06 (3H), 3.79-3.80 (8Н), 7.36 (1Н), 7.61 (1Н), 7.82-7.88 (2Н), 8.39-8.41 (1Н), 13.36 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 400.30, Rt = 2.21 мин.
Пример 40. 4-Изопропокси-2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин.
Стадия а: 4-изопропокси-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]- [1.7] нафтиридин
о н3с-<
сн3 мг (0.31 ммоль) карбоната калия добавляли к раствору 100 мг (0.26 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ола и 45 мг (0.26 ммоль) 2-йодпропана в 6 мл сухого ацетонитрила (MeCN). Суспензию перемешивали при 85°C в течение 7 ч. Наблюдение за ходом реакции осуществляли с помощью ЖХ-МС. Растворитель удаляли и остаток, который оставался, хроматографировали [силикагель 60 (12 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Это давало 90 мг (81% от теории) 4-изопропокси-2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина в виде желтого масла. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 424.3, Rt = 3.66 мин.
Стадия b: 4-изопропокси-2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин
О
НД-<
сн3
Каплю воды и 1 мл (13 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 80 мг (0.19 ммоль) 4
- 91 031678 изопропокси-2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина. Через 10 мин ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. При пониженном давлении удаляли трифторуксусную кислоту и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Остаток хроматографировали [силикагель 60 (12 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Это давало 40 мг (59% от теории) 4-изопропокси-2(морфолин-4-ил)-8-(1H-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина в виде желтой пены. Т.пл. 73-74°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCls, δ м.д.): 1.48 (6Н), 3.64-3.67 (4Н), 3.89-3.92 (4Н), 4.75-4.78 (1Н), 6.37 (1Н), 7.23 (1Н), 7.67 (1Н), 7.71 (1Н), 8.38 (1Н).
ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 340.3, Rt = 2.95 мин.
Пример 41. 2-(Морфолин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)-8-(1Н-пиррол-2-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: трет-бутил 2-[2-(морфолин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)-1,7-нафтиридин-8-ил]-1Н-пиррол1-карбоксилат
сн3
Под аргоном 20 мг (0.024 ммоль) [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) добавляли к смеси 75 мг (0.24 ммоль) 8-хлор-2-(морфолин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)-1,7-нафтиридина и 57 мг (0.27 ммоль) [1-(трет-бутоксикарбонил)-1Н-пиррол-2-ил]бороновой кислоты в 2 мл ацетонитрила и 2 мл 2М водного раствора карбоната калия. Смесь перемешивали в микроволновой печи при 130°C в течение 10 мин. После охлаждения добавляли ДХМ и смесь фильтровали с использованием фильтра Ватмана. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ разделения (автоматический очиститель: основные условия) с получением 35 мг (0.08 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ [м.д.] = 0.92 (9Н), 1.37 (6Н), 3.52 (4Н), 3.63 (4Н), 5.05 (1Н), 6.29 (1H), 6.39 (1Н), 6.76 (1Н), 7.37 (1Н), 7.63 (1Н), 8.20 (1Н).
Стадия b: 2-(морфолин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)-8-(1Н-пиррол-2-ил)-1,7-нафтиридин
О нзс~(
СН3 мкл (0.096 ммоль) ТФУ добавляли к раствору 9 мг (0.020 ммоль) трет-бутил 2-[2-(морфолин-4ил)-4-(пропан-2-илокси)-1,7-нафтиридин-8-ил]-1Н-пиррол-1-карбоксилата в 2 мл ДХМ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 150 мин. Добавляли дополнительные 7 мкл (0.096 ммоль) ТФУ и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительные 23 мкл (0.32 ммоль) ТФУ и реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью ДХМ (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали с получением 9 мг (0.027 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.50 (6Н), 3.70 (4Н), 3.96 (4Н), 4.80 (1Н), 6.41 (2Н), 7.03 (1Н), 7.48 (1Н), 7.61 (1Н), 8.31 (1Н), 11.53 (1Н).
Пример 42. 4-[3-^-метилсульфонимидоил)пропокси]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 2,2,2-трифтор-П-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]ацетамид
- 92 031678
Смесь 1.00 г (2.83 ммоль) №[{3-[(бензилокси)метокси]пропил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]2,2,2-трифторацетамида и 0.75 г палладия на угле (10%) в 100 мл этанола перемешивали в атмосфере водорода в течение 90 мин при 80°C. Добавляли 0.50 г палладия на угле (10%) и смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч в атмосфере водорода при 80°C. После охлаждения реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 0.61 г целевого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 2.18 (2Н), 3.41 (3H), 3.61 (1Н), 3.72 (1Н), 3.86 (2Н).
Стадия b: 2,2,2-трифтор-Х-{метил[3-({2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}окси)пропил]оксидо-Х6-сульфанилиден}ацетамид
О
Раствор 26 мкл (0.13 ммоль) диизопропил азодикарбоксилата в 0.1 мл ТГФ по каплям добавляли к смеси 50 мг (0.13 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7нафтиридин-4-ола, 28 мг сырого 2,2,2-трифтор-Х-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]ацетамида и 34 мг (0.13 ммоль) трифенилфосфина в 0.5 мл ТГФ и загрузку перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли 94 мг (0.36 ммоль) трифенилфосфина и 71 мкл (0.36 ммоль) диизопропил азодикарбоксилата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В заключение добавляли 34 мг (0.13 ммоль) трифенилфосфина и 26 мкл (0.13 ммоль) диизопропил азодикарбоксилата и смесь перемешивали в течение 6 ч, после чего ее концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от ДХМ до ДХМ/этанол 15%) с получением 34 мг продукта с чистотой приблизительно 70%.
Стадия с: 4-[3-^-метилсульфонимидоил)пропокси]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-
мг (0.29 ммоль) карбоната калия добавляли к раствору 34 мг 2,2,2-трифтор-№{метил-[3-({2(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}окси)пропил] оксидо-Х6-сульфанилиден}ацетамида (чистота приблизительно 70%) в 1.2 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Добавляли водный раствор хлорида натрия и смесь экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали с получением 27 мг целевого продукта с чистотой приблизительно 66%.
Стадия d: 4-[3-^-метилсульфонимидоил)пропокси]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
- 93 031678
0.06 мл (0.12 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 27 мг 4-[3-(Sметилсульфонимидоил)пропокси]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]-1,7-нафтиридина (чистота приблизительно 66%) в 0.25 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 3 мг (0.007 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): δ [м.д.] = 2.32 (2Н), 2.99 (3Н), 3.31 (2Н), 3.75 (4Н), 3.80 (4Н), 4.41 (2Н), 6.90 (1Н), 7.38 (1Н), 7.62 (1Н), 7.81 (1Н), 8.35 (1Н), 13.37 (1Н).
Пример 43. 4-этокси-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин.
Стадия а: 4-этокси-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин
мг (0.31 ммоль) карбоната калия добавляли к раствору 100 мг (0.26 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ола и 21 мкл (0.26 ммоль) йодэтана в 6 мл сухого ацетонитрила (MeCN). Суспензию перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Наблюдение за ходом реакции осуществляли с помощью ЖХ-МС. Растворитель удаляли и остаток, который оставался, подвергали дальнейшей реакции без очистки. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 410.3, Rt = 3.53 мин.
Стадия b: 4-этокси-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин н
о <
сн3
Одну каплю воды и 1 мл (13 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 107 мг (0.26 ммоль) 4этокси-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина. Через 1 ч ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. При пониженном давлении удаляли трифторуксусную кислоту и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. К остатку добавляли 5 мл метанола. Полученное в результате выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и затем сушили. Это давало 25 мг (29% от теории) 4-этокси-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)- [1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 173-175°С.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ м.д.) = 1.57-1.61 (3Н), 3.70-3.72 (4Н), 3.92-3.95 (4Н), 4.22-4.27 (2Н), 6.41 (1Н), 7.25 (2Н), 7.70 (1Н), 7.75 (1Н), 8.42 (1Н).
ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 326.3, Rt = 2.81 мин.
- 94 031678
Пример 44. 4-Метокси-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин.
Стадия а: 4-метокси-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин
р н3с мг (0.31 ммоль) карбоната калия добавляли к раствору 100 мг (0.26 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ола и 32 мкл (0.26 ммоль) метилйодида в 6 мл сухого ацетонитрила. Суспензию перемешивали при 85°C в течение 2 ч. Наблюдение за ходом реакции осуществляли с помощью ЖХ-МС. Растворитель удаляли и остаток, который оставался, подвергали дальнейшей реакции без очистки. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 396.3, Rt = 3.33 мин.
Стадия Ъ: 4-метокси-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин н
о н3с
Каплю воды и 1 мл (13 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 103 мг (0.26 ммоль) 4метокси-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина. Через 10 мин ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. При пониженном давлении удаляли трифторуксусную кислоту и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Остаток растирали с 5 мл метанола. Полученное в результате выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и затем сушили. Это давало 30 мг (35% от теории) 4-метокси-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)- [1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 234-235°C.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13, δ м.д.): 3.67-3.69 (4Н), 3.91-3.93 (4Н), 4.01 (3Н), 6.36 (1Н), 7.25 (1Н), 7.68 (2Н), 8.40 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 312.3, Rt = 2.60 мин.
Пример 45. 2-Метил-1-{ [2-(морфолин-4-ил)-8-( 1 Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]окси} пропан-2-ол.
Стадия а: 2-метил-1-({2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7нафтиридин-4-ил}окси)пропан-2-ол
о
мг (0.63 ммоль) карбоната калия добавляли к смеси 60 мг (0.16 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ола и 102 мг (0.94 ммоль) 1-хлор-2метилпропан-2-ола в 5.0 мл этанола и 0.5 мл воды и смесь перемешивали при 70°C в течение 20 ч. Добавляли 51 мг (0.47 ммоль) 1-хлор-2-метилпропан-2-ола и 44 мг (0.32 ммоль) карбоната калия и смесь перемешивали в течение дополнительных 24 ч при 70°C. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ДХМ (2х). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4) фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 17 мг (0.04 ммоль) целевого продукта.
Стадия Ъ: 2-метил-1-{ [2-(морфолин-4-ил)-8-( 1 Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]окси}пропан-2 ол
- 95 031678
0.04 мл (0.08 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 16 мг 2-метил-1({2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}окси) пропан-2-ола в 0.2 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали с получением 5 мг (0.01 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.50 (6Н), 3.72 (4Н), 3.95 (4Н), 4.02 (2Н), 6.45 (1Н), 7.28 (1Н), 7.72 (1Н), 7.73 (1Н), 8.44 (1Н).
Пример 46. 2-(Морфолин-4-ил)-8-( 1 Н-пиразол-5-ил)-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-1,7нафтиридин
Смесь 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ола (259 мг, 0.43 ммоль), 2-(бромметил)тетрагидрофурана (126 мг, 0.68 ммоль) и карбоната цезия (181 мг, 0.56 ммоль) в ДМФА (1.63 мл) нагревали в запаянной трубке в микроволновой печи при 100°C в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, добавляли концентрированный водный раствор HCl (0.49 мл) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток переносили в дихлорметан (10 мл) и воду (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ (кислые условия). Указанное в заголовке соединение получали с выходом 4% (7 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ [м.д.] = 1.75-2.15 (4Н), 3.73-3.88 (10H), 4.25-4.36 (3H), 6.94 (1Н), 7.39 (1Н), 7.70 (1Н), 7.75 (1H), 8.36 (1Н), 13.52 (1Н).
Пример 47. 3-{[2-(Морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]окси}дигидрофуран2(3Щ-он
Смесь 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ола (242 мг, 0.40 ммоль), 3-бромдигидрофуран-2(3H)-она (99 мг, 0.60 ммоль) и карбоната цезия (169 мг, 0.52 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали в запаянной трубке в микроволновой печи при 100°C в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, добавляли концентрированный водный раствор HCl (0.49 мл) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток переносили в дихлорметан (10 мл) и воду (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х10 мл). Объединенные орга
- 96 031678 нические слои сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ (кислые условия). Указанное в заголовке соединение получали с выходом 4% (7 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ [м.д.] = 2.91-2.95 (1Н), 3.67-3.80 (9Н), 4.36 (1Н), 4.55 (1Н), 5.80 (1Н), 7.08 (1Н), 7.36 (1Н), 7.61 (1Н), 7.70 (1Н), 8.34 (1Н), 13.33 (1Н).
Пример 48. 4-[(3-Метил-1,2-оксазол-5-ил)метокси]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
н3с
Смесь 2-(морфолин-4-ил)-8- [ 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ола (283 мг, 0.47 ммоль), 5-(бромметил)-3-метил-1,2-оксазола (123 мг, 0.70 ммоль) и карбоната цезия (197 мг, 0.61 ммоль) в ДМФА (1.78 мл) нагревали в запаянной трубке в микроволновой печи при 100°C в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, добавляли концентрированный водный раствор HCl (0.7 мл) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток переносили в дихлорметан (10 мл) и воду (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ (кислые условия). Указанное в заголовке соединение получали с выходом 3% (6 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ [м.д.] = 2.27 (3H), 3.76 (8Н), 5.57 (2Н), 6.65 (1Н), 7.06 (1Н), 7.36 (1Н), 7.61 (1Н), 7.69 (1Н), 8.32 (1Н), 13.35 (1Н).
Пример 49. 4-[(5-Метил-1,2-оксазол-3-ил)метокси]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
н3с
Смесь 2-(морфолин-4-ил)-8- [ 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ола (264 мг, 0.35 ммоль), 3-(бромметил)-5-метил-1,2-оксазола (91 мг, 0.51 ммоль) и карбоната цезия (147 мг, 0.45 ммоль) в ДМФА (1.32 мл) нагревали в запаянной трубке в микроволновой печи при 100°C в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, добавляли концентрированный водный раствор HCl (0.51 мл) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток переносили в дихлорметан (10 мл) и воду (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ (кислые условия). Указанное в заголовке соединение получали с выходом 10 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ [м.д.] = 2.46 (3H), 3.77 (8Н), 5.49 (2Н), 6.52 (1Н), 7.09 (1Н), 7.39 (1Н), 7.62 (1Н), 7.72 (1Н), 8.34 (1Н), 13.38 (1Н).
Пример 50. 4-Бензилокси-2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин.
Стадия а: 4-бензилокси-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7] нафтиридин
- 97 031678
мг (0.31 ммоль) карбоната калия добавляли к раствору 100 мг (0.26 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ола, 31 мкл (0.26 ммоль) бензилбромида и 4 мг (0.024 ммоль) йодида калия в 6 мл сухого ацетонитрила (МеСЫ). Суспензию перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Наблюдение за ходом реакции осуществляли с помощью ЖХ-МС. Растворитель удаляли и остаток, который оставался, хроматографировали [силикагель 60 (12 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Это давало 90 мг (73% от теории) 4-бензилокси-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтого масла. ЖХ-МС (метод 1): ш/z: [М+Н]+ = 472.3, Rt = 3.86 мин.
Стадия b: 4-бензилокси-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин
О
Каплю воды и 1 мл (13 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 90 мг (0.19 ммоль) 4бензилокси-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина. Через 10 мин ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. При пониженном давлении удаляли трифторуксусную кислоту и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. К остатку добавляли 5 мл метанола. Полученное в результате выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и затем сушили. Это давало 40 мг (54% от теории) 4-бензилокси-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол3-ил)-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 217-219°С.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13, δ м.д.): 3.69-3.71 (t, 4Н), 3.92-3.94 (t, 4Н), 5.29 (s, 2Н), 6.52 (s, 1Н), 7.417.51 (ш, 6Н), 7.70 (d, 1Н), 7.79 (d, 1Н), 8.42 (d, 1Н).
ЖХ-МС (метод 1): ш/z: [М+Н]+= 388.3, Rt = 3.23 мин.
Пример 51. 4-Изопропокси-2-(да-3-метилморфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин.
Стадия а: 4-изопропокси-2-(да-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3ил]-[1,7]нафтиридин
О
Н3С-'<
сн3 мг (0.61 ммоль) карбоната калия добавляли к раствору 200 мг (0.51 ммоль) 2-[(R)-3метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ола и 101 мкл (1.01 ммоль) 2-йодпропана в 4 мл сухого ацетонитрила. Суспензию перемешивали при 85°С в течение 3 ч. Наблюдение за ходом реакции осуществляли с помощью ЖХ-МС. Растворитель удаляли и остаток, который оставался, хроматографировали [силикагель 60 (25 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Это давало 60 мг (27% от теории) 4-изопропокси-2-(да-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н- 98 031678 пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтого масла. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 438.4, Rt = 3.73 мин.
Стадия Ъ: 4-изопропокси-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин н
о н3с-( сн3 мг (0.18 ммоль) 4-изопропокси-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Нпиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина растворяли в 2 мл метанола и добавляли 2 мл (4 ммоль) 2н. хлористоводородной кислоты. Через 1 ч ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. При пониженном давлении отгоняли этанол и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Остаток хроматографировали [силикагель 60 (25 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Это давало 45 мг (70% от теории) 4-изопропокси-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 75-77°C.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.38-1.41 (3Н), 1.47-1.49 (6Н), 3.44-3.51 (1Н), 3.65-3.72 (1Н), 3.81-3.91 (3Н), 4.01-4.15 (1Н), 4.30-4.33 (1Н), 4.74-4.79 (1Н), 6.37 (1Н), 7.22 (1Н), 7.67-7.68 (1Н), 7.70-7.72 (1Н), 8.36-8.37 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 354.4, Rt = 2.92 мин.
Пример 52. трет-Бутил [4-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил} окси)бутил]карбамат.
Стадия а: трет-бутил [4-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}окси)бутил]карбамат
2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ол (0.41 г, 1.0 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (12 мл). К смеси добавляли 4-(Восамино)бутилбромид (0.53 г, 2.1 ммоль, 2 экв.) и K2CO3 (0.72 г, 5.2 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Суспензию разбавляли EtOAc и фильтровали. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и сырое вещество очищали с помощью флэшхроматографии (градиент от I IexEtOAc 9/1 до 100% EtOAc). Целевой продукт получали с выходом 87% (0.52 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.]: 1.14 - 1.24 (3Н), 1.38 (9Н), 1.41 - 1.69 (5Н), 1.80 - 1.90 (2Н), 1.99 (2Н), 2.30 - 2.42 (1Н), 3.03 (2Н), 3.10 - 3.29 (2Н), 3.40 -3.52 (1Н), 3.73 (3Н), 3.91 - 3.99 (1Н), 4.12 (1Н), 4.27 (2Н), 4.45 - 4.58 (1Н), 6.01 -6.13 (1Н), 6.75 (1Н), 6.84 - 6.95 (2Н), 7.60 (1Н), 7.75 (1Н), 8.35 (1Н).
ЖХ-МС (метод 3): m/z: [М+Н]+ = 567, Rt = 1.31 мин.
Стадия Ъ: трет-бутил [4-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}окси)бутил]карбамат
- 99 031678
трет-Бутил [4-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил}окси)бутил]карбамат (20 мг, 0.035 ммоль, 1 экв.) растворяли в CH2Cl2 (0.5 мл) и воде (0.5 мл). Добавляли уксусную кислоту (0.12 мл, 1.8 ммоль, 50 экв.). Через 2 ч добавляли муравьиную кислоту (0.10 мл, 2.6 ммоль, 75 экв.) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления насыщ. раствора NaHCO3 и водную фазу экстрагировали 3 раза CH2Cl2. Органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Сырую смесь очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент от 1/1 Hex/EtOAc до 100% EtOAc до 9/1 EtOAc/MeOH). Целевой продукт получали с выходом 68% (12 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.20 - 1.30 (4Н), 1.37 (9Н), 1.57 - 1.67 (2Н), 1.80 - 1.89 (2Н), 3.03 (2Н), 3.56 (1Н), 3.71 (1Н), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.15 (1Н), 4.27 (2Н), 4.56 - 4.65 (1Н), 6.81 (1Н), 6.89 (1Н), 7.37 (1Н), 7.60 (1Н), 7.71 (1Н), 8.32 (1Н), 13.37 (1Н).
ЖХ-МС (метод 3): m/z: [M+H]+ = 483, Rt = 0.98 мин.
Пример 53. 4-Метокси-2-(Щ)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин.
Стадия а: 8-хлор-4-метокси-2-(Щ)-3-метилморфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридин
320 мг (2.32 ммоль) карбоната калия добавляли к раствору 540 мг (1.93 ммоль) 8-хлор-2-(Щ)-3метилморфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ола и 144 мкл (2.32 ммоль) йодметана в 10 мл ацетонитрила. Суспензию перемешивали при 80°C в течение 5 ч. Для выделения продукта реакции к смеси добавляли 20 мл воды. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 30 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Сырой продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии [Puri-Flash, силикагель 60 (25 г, 30 мкм); этилацетат (200 мл)]. Это давало 270 мг (48%) 8-хлор-4-метокси-2-(Щ)-3-метилморфолин-4-ил)- [1.7] нафтиридина в виде желтого масла. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 294.3, Rt = 3.43 мин.
Стадия b: 4-метокси-2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]- [1.7] нафтиридин
О н3с
Под аргоном 145 мг (0.18 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) и 1.15 г (3.54 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 260 мг (0.89 ммоль) 8-хлор-4-метокси-2-(Щ)-3-метилморфолин-4-ил)-[1,7]нафтиридина и 369 мг (1.33 ммоль) 1-(тетрагидропиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола в 12 мл абсолютного 1,4-диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 95°C в течение 6 ч. Коричневый реакционный раствор очищали с помощью колоночной хроматографии [силикагель 60 (30 г); этилацетат (200 мл)]. Таким путем выделяли 360 мг (99% от теории) 4-метокси-2-(Щ)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС
- 100 031678 (метод 1): m/z: [M+H]+ = 410.3, Rt = 3.46 мин.
Стадия с: 4-метокси-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин
360 мг (0.88 ммоль) 4-изопропокси-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Ыпиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина растворяли в 10 мл метанола и добавляли 2 мл (4 ммоль) 2н. хлористоводородной кислоты. Через 1 ч ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. Метанол отгоняли при пониженном давлении и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. К остатку добавляли 5 мл этилацетата. Полученное в результате выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и сушили. Это давало 120 мг (42% от теории) 4-метокси-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)8-(1И-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина и 100 мг (35% от теории) слегка загрязненного продукта в виде бежевого твердого вещества. Т.пл. 193-195°C.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ [м.д.] = 1.27-1.29 (3H), 3.31-3.32 (1Н), 3.56-3.57 (1Н), 3.70-3.73 (1Н), 3.82-3.85 (1Н), 3.85-4.06 (1Н), 4.04 (3H), 4.15-4.17 (1H), 4.61-4.63 (1Н), 6.82 (1Н), 7.37 (1Н), 7.61 (1Н), 7.70-7.71 (1Н), 8.32-8.33 (1Н), 13.36 (1Н).
Пример 54. трет-Бутил [3-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}окси)пропил]карбамат.
Стадия а: трет-бутил [3-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}окси)пропил]карбамат
2-[(3R)-3 -Метилморфолин-4-ил]-8-[ 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1,7-нафтиридин-4-ол (0.37 г, 0.93 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (6 мл). К смеси добавляли N-Boc-3хлорпропиламин (0.36 г, 1.9 ммоль, 2 экв.) и K2CO3 (0.64 г, 4.7 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 16 ч. После охлаждения до к.т. смесь фильтровали, твердое вещество промывали CH2Cl2 и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: от 100% гексана до 100% EtOAc). Целевой продукт получали с выходом 70% (0.36 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.]: 1.13 - 1.23 (3H), 1.36 (9Н), 1.40 -1.64 (3H), 1.89 - 2.04 (4Н), 2.30 - 2.41 (1Н), 3.10 - 3.29 (4Н), 3.40 - 3.51 (1Н), 3.57 - 3.79 (3H), 3.92 - 3.99 (1Н), 4.07 - 4.17 (1Н), 4.27 (2Н), 4.45 - 4.58 (1Н), 6.01 - 6.13 (1Н), 6.71 - 6.77 (1H), 6.88 - 6.98 (2H), 7.60 (1H), 7.77 (1H), 8.36 (1H).
ЖХ-MC (метод 3): m/z: [M+H]+ = 553 Rt = 1.23 мин.
Стадия b: трет-бутил [3-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}окси)пропил]карбамат
- 101 031678
трет-Бутил [3-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил}окси)пропил]карбамат (20 мг, 0.036 ммоль, 1 экв.) растворяли в CH2Cl2 (0.5 мл) и воде (0.5 мл). Добавляли муравьиную кислоту (0.10 мл, 2.7 ммоль, 75 экв.) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления насыщ. раствора NaHCO3 и водную фазу экстрагировали 3 раза CH2Cl2. Органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Целевой продукт получали без дополнительной очистки с выходом 86% (15 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.]: 1.26 (3H), 1.36 (9Н), 1.93 - 2.02 (2Н), 3.18 (2Н), 3.25 - 3.30 (1Н), 3.55 (1Н), 3.70 (1Н), 3.82 (1Н), 4.05 (1Н), 4.15 (1Н), 4.27 (2Н), 4.55 - 4.63 (1Н), 6.80 (1Н), 6.95 (1Н), 7.37 (1Н), 7.61 (1Н), 7.73 (1Н), 8.33 (1Н), 13.37 (1Н).
ЖХ-МС (метод 3): m/z: [M+H]+ = 469, Rt = 0.96 мин.
Пример 55. 2-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}окси) этанамин
трет-Бутил [2-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил}окси)этил]карбамат (0.36 г, 0.67 ммоль, 1 экв.) растворяли в CH2Cl2 (4.3 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2.6 мл, 33 ммоль, 50 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. и гасили насыщ. раствором NaHCO3. Водную фазу экстрагировали 3 раза EtOAc и органическую фазу промывали Н2О и насыщ. раствором NaCl. Органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент: от hex/EtOAc 7/3 до 100% EtOAc до EtOAc/EtOH 9/1). Объединенные фракции концентрировали и добавляли EtOH. Суспензию фильтровали и твердое вещество сушили при пониженном давлении. Целевой продукт получали с выходом 11% (26 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.26 (3H), 3.24 - 3.31 (1Н), 3.55 (1Н), 3.67 - 3.78 (3H), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.17 (1Н), 4.32 - 4.41 (3H), 4.57 - 4.67 (1Н), 6.85 (1Н), 7.37 (1Н), 7.60 (1Н), 7.75 (1н), 8.33 (1н), 9.77 (1Н), 13.37 (1Н).
Пример 56. трет-Бутил [2-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}окси)этил]карбамат.
Стадия а: трет-бутил [2-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}окси)этил]карбамат
- 102 031678
сн3
2-[(3R)-3-Метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ол (0.40 г, 1.0 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (10 мл). Последовательно добавляли К2СО3 (0.70 г, 5.0 ммоль, 2 экв.) и трет-бутил (2-бромэтил)карбамат (0.45 г, 2.0 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc и суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент: от I Iex/EtOAc 8/2 до hex/EtOAc 1/9). Целевой продукт получали с выходом 84% (0.46 г).
2Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 1.19 (3Н), 1.32 - 1.49 (11Н), 1.49 -1.64 (1Н), 1.89 - 2.04 (2Н), 2.30 - 2.40 (1Н), 3.10 - 3.30 (2Н), 3.40 - 3.51 (3Н), 3.73 (3Н), 3.90 - 3.99 (1Н), 4.09 - 4.18 (1Н), 4.19 - 4.23 (2Н), 4.47 - 4.59 (1Н), 6.01 -6.13 (1Н), 6.78 (1Н), 6.92 (1Н), 7.21 (1Н), 7.60 (1Н), 7.88 (1Н), 8.34 (1Н).
ЖХ-МС (метод 3): m/z: [М+Н]+ = 539, Rt = 1.23 мин.
Стадия b: трет-бутил [2-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}окси)этил]карбамат
трет-Бутил [2-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил}окси)этил]карбамат (0.10 г, 0.19 ммоль, 1 экв.) растворяли в СН2С12 (1.2 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (0.29 мл, 3.7 ммоль, 20 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. и гасили насыщ. раствором NarcO3. Суспензию фильтровали и твердое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент: от hex/EtOAc 1/1 до 100% EtOAc до 100% ЕЮН). Целевой продукт получали с выходом 28% (24 мг).
2Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 1.26 (3Н), 1.39 (9Н), 3.24 - 3.30 (1Н), 3.46 (2Н), 3.52 - 3.62 (1Н), 3.70 (1Н), 3.82 (1Н), 3.99 - 4.09 (1Н), 4.17 (1Н), 4.22 (2Н), 4.61 (1Н), 6.84 (1Н), 7.21 (1Н), 7.37 (1Н), 7.60 (1Н), 7.83 (1Н), 8.31 (1Н), 13.36 (1Н).
Пример 57. 4-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}окси) бутан-1-амин
ΝΗ2 трет-Бутил [4-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]- 103 031678
1,7-нафтиридин-4-ил}окси)бутил]карбамат (0.10 г, 0.18 ммоль, 1 экв.) растворяли в CH2Cl2 (1.1 мл) и добавляли ТФУ (0.27 мл, 3.5 ммоль, 20 экв.). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. и гасили насыщ. раствором NaHCO3. Суспензию фильтровали и твердое вещество сушили при пониженном давлении. Целевой продукт получали без дополнительной очистки с количественным выходом.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСХ)-Ф,): δ [м.д.] = 1.27 (3H), 1.73 - 1.84 (2Н), 1.88 - 1.98 (2Н), 2.86 - 2.95 (2Н), 3.56 (1Н), 3.71 (1Н), 3.84 (1Н), 4.02 - 4.10 (1Н), 4.15 (1Н), 4.30 (2Н), 4.61 (1Н), 6.82 (1Н), 7.37 (1Н), 7.57 (1Н), 7.61 (2Н), 7.71 (1Н), 8.33 (1Н), 13.36 (1Н).
Пример 58. 2-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-4-изопропокси-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
сн3
8-Хлор-2-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-4-изопропокси-1,7-нафтиридин (0.10 г, 0.28 ммоль, 1 экв.) растворяли в DME (3 мл). Последовательно добавляли сложный пинаколовый эфир 1-(2тетрагидропиранил)-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты (0.24 г, 0.84 ммоль, 3 экв.), K2CO3 (0.11 г, 0.84 ммоль, 3 экв.), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11) (20 мг, 0.030 ммоль, 0.1 экв.) и Н2О (1.5 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 130°С в течение 10 мин. Сырую реакционную смесь фильтровали через силиконовый фильтр и концентрировали при пониженном давлении. Сырую смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (H2O(HCOOH)/CH3CN от 50:50 до 30:70). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, растворяли в CH2Cl2 и промывали два раза насыщ. раствором NaHCO3. Органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Целевой продукт получали в виде твердого вещества с выходом 54% (56 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.37 (6Н), 1.41 (6Н), 3.69 (2Н), 3.88 (2Н), 4.50 (2Н), 5.07 (1Н), 6.70 (1Н), 7.36 (1Н), 7.60 (1Н), 7.69 (1Н), 8.29 (1Н), 13.38 (1Н).
Пример 59. 2-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-4-изопропокси-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
8-Хлор-2-[(3R,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-4-изопропокси-1,7-нафтиридин (40 мг, 0.12 ммоль, 1 экв.), сложный пинаколовый эфир 1-(2-тетрагидропиранил)-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты (50 мг, 0.18 ммоль, 1.5 экв.), K2CO3 (2M в H2O, 0,18 мл, 0.36 ммоль, 3 экв.) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11) (8.5 мг, 0.011 ммоль, 0.1 экв.) добавляли последовательно к DME (1.1 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 130°С в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали через силиконовый фильтр и концентрировали при пониженном давлении. Сырую смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (H2O(HCOOH)/CH3CN от 48:52 до 68:32). Целевой продукт получали с выходом 20% (9.8 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = 1.26 (6Н), 1.41 (6Н), 3.67 (2Н), 4.11 (2Н), 4.22 - 4.31 (2Н), 4.99 - 5.09 (1Н), 6.83 (1Н), 7.44 (1Н), 7.61 (1Н), 7.73 (1Н), 8.36 (1Н), 13.28 - 13.56 (1Н).
Пример 60. 2-(Морфолин-4-ил)-8-(1H-пиразол-5-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,7-нафтиридин
- 104 031678 мг (0.20 ммоль) 4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1H-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридина растворяли в 50 мл метанола, добавляли 50 мг палладия на углероде (10%) и смесь гидрировали при давлении 2 бар при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор затем фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с метанолом, твердое вещество отфильтровывали и сушили при пониженном давлении. Это давало 2-(морфолин-4-ил)8-(1H-пиразол-5-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,7-нафтиридин с выходом 30 мг (40% от теории). Т.пл. 303-304°C.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ [м.д.] = 1.76 (2Н), 1.89 (2Н), 3.53 (1Н), 3.63 (2Н), 3.77 (8Н), 4.01 (2Н), 7.36 (2Н), 7.61 (1H), 7.88 (1Н), 8.38 (1Н), 13.33 (1Н).
Пример 61. Гидрохлорид 2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина.
Стадия а: 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин
Под аргоном 40 мг (0.05 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 635 мг (1.95 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 250 мг (0.49 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин4-ил трифторметансульфоната и 205 мг (0.97 ммоль) сложного пинаколового эфира 3,6-дигидро-2Hпиран-4-бороновой кислоты в 5.0 мл абсолютного диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 4 ч. Смесь хроматографировали непосредственно без выделения продукта реакции [силикагель 60 (25 г, 30 мкм); этилацетат (100 мл)]. Это давало 30 мг (17% от теории) 2-(морфолин-4-ил)-8[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 366.3, Rt = 3.09 мин.
Стадия b: 2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин
Каплю воды и 0.5 мл (6.5 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 30 мг (0.08 ммоль) 2(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридина. Через 1 ч ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. Трифторуксусную кислоту отгоняли при пониженном давлении и рН остатка, который оставался, доводили до 7, используя раствор бикарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали, используя в каждом случае 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Остаток хроматографировали [силикагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ (100 мл)]. Это давало 20 мг (87% от теории) 2(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. Поскольку последний был все еще загрязнен, получали соответствующий гидрохлорид. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 282.3, Rt = 2.42 мин.
Стадия с: гидрохлорид 2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина
мг (0.07 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина растворяли в 3.0 мл 2бутанола и добавляли 28 мкл (0.21 ммоль) триметилхлорсилана. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и затем сушили. Это давало 17 мг (75% от теории) гидрохлорида 2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 151-153°C.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ [м.д.] = 3.80-3.85 (8Н), 7.61-7.62 (1Н), 7.89-7.91 (1Н), 8.11-8.13 (2Н), 8.33-8.34 (1Н), 8.41-8.43 (1Н).
Пример 62. 4-Хлор-2-морфолин-4-ил-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин.
Стадия а: метил 3-трет-бутоксикарбониламино-2-хлоризоникотинат
- 105 031678
Под аргоном и при комнатной температуре 1.92 г (8.7 ммоль) ди-трет-бутил дикарбоната и 244 мг (2 ммоль) 4-диметиламинопиридина добавляли к раствору 1.49 г (8 ммоль) метил 3-амино-2хлоризоникотината в 20 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Для выделения продукта реакции реакционную смесь доводили до рН 7, используя 2н. хлористо-водородную кислоту. Полученное в результате выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и промывали 10 мл воды. Таким путем метил 3-трет-бутоксикарбониламино-2хлоризоникотинат получали с выходом 1.2 г (52% от теории) в виде бесцветного твердого вещества. Это твердое вещество представляло собой смесь продукта и дважды Вос-защищенного соединения. Смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия b: 1-(3-амино-2-хлорпиридин-4-ил)-3-морфолин-4-ил-пропан-1,3-дион
Под аргоном и при комнатной температуре 6.76 мл (6.76 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития по каплям добавляли к раствору 484 мкл (4.19 ммоль) N-ацетилморфолина и 1.2 г (4.2 ммоль) метил 3-третбутоксикарбониламино-2-хлоризоникотината в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Для выделения продукта реакции реакционную смесь доводили до рН 1, используя 2н. хлористо-водородную кислоту, и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. ЖХ-МС показывала полное удаление защитной группы. Смесь три раза экстрагировали, используя в каждом случае 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили сульфатом натрия и затем концентрировали досуха. Таким путем 1-(3-амино-2-хлорпиридин-4-ил)-3-морфолин-4ил-пропан-1,3-дион получали с выходом 680 мг (57% от теории) в виде желтого твердого вещества.
Я ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 3.49-3.52 (2Н), 3.64-3.74 (6Н), 4.08 (s, 2Н), 6.73 (s, 2Н), 7.57 (d, 1Н), 7.75 (d, 1Н).
Стадия с: 1-{3 -Амино-2- [2-(4-метоксибензил)-2Н-пиразол-3-ил] пиридин-4-ил} -3-(морфолин-4ил)пропан-1,3-дион
Под аргоном 207 мг (0.66 ммоль) 1-(4-метоксибензил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан2-ил)-1Н-пиразола, 195 мг (0.6 ммоль) карбоната цезия, 95 мг (0.33 ммоль) 1-(3-амино-2-хлорпиридин-4ил)-3-морфолин-4-илпропан-1,3-диона и 20 мг (0.02 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) в 2.5 мл диоксана перемешивали в сосуде для микроволновой печи при 100°C в течение 2 ч. Без выделения продукта реакции остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [Puriflash, силикагель 60 (25 г, 30 мкм); этилацетат/метанол 1:1, (200 мл)]. Таким путем 1-{3-амино-2-[2-(4-метоксибензил)-2Н-пиразол-3-ил]пиридин-4-ил}-3-(морфолин-4ил)пропан-1,3-дион получали с выходом 38 мг (26% от теории) в виде светло-желтого масла.
Я ЯМР (400МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 3.48-3.51 (2Н), 3.64-3.68 (6Н), 4.09 (2Н), 5.37 (2Н), 6.43 (2Н), 6.55 (1Н), 6.69-6.73 (2Н), 6.95-6.97 (2Н), 7.58-7.62 (2Н), 8.09 (1Н).
- 106 031678
Стадия d: 4-хлор-2-морфолин-4-ил-8-(1И-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин
Η
Cl
Под аргоном 45 мг (0,1 ммоль) 1-{3-амино-2-[2-(4-метоксибензил)-2И-пиразол-3-ил]пиридин-4-ил}-
3-(морфолин-4-ил)пропан-1,3-диона и 500 мкл (5.36 ммоль) оксихлорида фосфора перемешивали при 120°C в течение 3 ч. Без выделения продукта реакции остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [Puriflash, силикагель 60 (12 г, 30 мкм); этилацетат/метанол 1:1, (100 мл)]. Таким путем 4-хлор-2морфолин-4-ил-8-(1И-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин получали с выходом 25 мг (79% от теории) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ [м.д.] = 3.69-3.79 (8Н), 7.36 (1Н), 7.64 (1Н), 7.78 (1Н), 7.85 (1Н), 8.45 (1Н). ЖХМС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 316.3, Rt = 3.0 мин.
Пример 63. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(метилсульфанил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
4-Хлор-2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил]-8-[ 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1,7нафтиридин (50 мг, 0.12 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (3 мл). Добавляли метантиолат натрия (8.5 мг, 0.12 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч. К смеси добавляли насыщ. раствор NH4Cl и водную фазу экстрагировали 3 раза CH2Cl2. Органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Сырую смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (H2O(HCOOH)/CH3CN от 56:44 до 36:64). Целевой продукт получали с выходом 75%.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ [м.д.] = 1.28 (3H), 2.69 (3H), 3.34 (1Н), 3.56 (1Н), 3.71 (1Н), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.17 (1Н), 4.61 - 4.68 (1Н), 7.08 (1Н), 7.37 (1Н), 7.61 (1Н), 7.66 (1Н), 8.36 (1Н), 13.36 (br. s, 1H).
Пример 64. N-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}-1,4λ4оксатиан-4-имин 4-оксид.
Стадия а: N-(2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-{1-[(2R)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]-1Н-пиразол-5ил}-1,7-нафтиридин-4-ил)-1,4Х4-оксатиан-4-имин 4-оксид
Под аргоном 8 мг (0.014 ммоль) 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена и 7 мг (0.007 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) добавляли к смеси 75 мг (0.142 ммоль) 2-[(3R)-3метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 25 мг (0.19 ммоль) 1,4Х4-оксатиан-4-имин 4-оксида и 69 мг (0.21 ммоль) карбоната цезия в 0.67 мл толуола. Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли смесью этилацетат/ТГФ и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали с получением 113 мг сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия b: N-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}-1,4λ4оксатиан-4-имин 4-оксид
- 107 031678
0.25 мл (0.51 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 113 мг сырого N-(2[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-{1-[(2R)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]-1Н-пиразол-5-ил}-1,7-нафтиридин4-ил)-1,4Х4-оксатиан-4-имин 4-оксида в 1.0 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 23 мг (0.05 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.43 (3H), 3.43 (2Н), 3.51 (1Н), 3.61 (2Н), 3.70 (1Н), 3.85 (1H), 3.92 (2Н), 4.14 (3H), 4.30 (2Н), 4.38 (1Н), 6.97 (1Н), 7.26 (1Н), 7.72 (1Н), 7.89 (1н), 8.43 (1Н).
Пример 65. 4-{[Диметил(оксидо)-Х6-сульфанилиден]амино}-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-{[диметил(оксидо)-Х6-сульфанилиден]амино}-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1,7-нафтиридин
Под аргоном 11 мг (0.019 ммоль) 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена и 9 мг (0.010 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) добавляли к смеси 100 мг (0.20 ммоль) 2-(морфолин-4ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 24 мг (0.26 ммоль) S,S-диметилсульфоксимина и 95 мг (0.29 ммоль) карбоната цезия в 0.92 мл толуола. Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли смесью этилацетат/ТГФ и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали с получением 136 мг сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия b: 4-{[диметил(оксидо)-Х6-сульфанилиден]амино}-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин
0.34 мл (0.68 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 135 мг сырого 4{[диметил(оксидо)-Х6-сульфанилиден]амино}-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина в 1.4 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 23 мг (0.06 ммоль) целевого продукта.
- 108 031678
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 3.39 (6Н), 3.70 (4Н), 3.94 (4Н), 6.93 (1Н), 7.25 (1Н), 7.72 (1Н), 7.82 (1Н), 8.43 (1Н).
Пример 66. 2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-(пиперазин-1 - ил)-8-( 1 Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафти ридин.
Стадия а: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(пиперазин-1-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5 -ил] -1,7 -нафтиридин
Под аргоном смесь 75 мг (0.14 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 42 мг (0.48 ммоль) пиперазина в 0.21 мл ацетонитрила перемешивали при 70°C в течение 90 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали с получением 91 мг сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия b: 2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-(пиперазин-1 -ил)-8-( 1 Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
0.30 мл (0.60 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 120 мг сырого 2[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(пиперазин-1-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридина в 1.2 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстраги ровали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 27 мг (0.07 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.44 (3H), 3.21 (8Н), 3.54 (1Н), 3.73 (1Н), 3.87 (1Н), 3.95 (2Н), 4.18 (1Н), 4.40 (1Н), 6.56 (1H), 7.27 (1Н), 7.57 (1Н), 7.71 (1Н), 8.40 (1Н).
Пример 67. 4-Изопропокси-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин.
Стадия а: 4-изопропокси-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3ил] -[1,7] нафтиридин
Н3С-( сн3 мг (0.69 ммоль) карбоната калия добавляли к раствору 380 мг (0.58 ммоль) 2-[(3S)-3метилморфолин-4-ил]-8-(2-тетрагидропиран-2-илпиразол-3-ил)-1,7-нафтиридин-4-ола и 0.12 мл (1.15 ммоль) 2-йодпропана в 20 мл ацетонитрила. Суспензию перемешивали в сосуде для микроволновой печи при 70°C в течение 16 ч. При пониженном давлении смесь концентрировали досуха. Остаток переносили в 50 мл воды и экстрагировали четыре раза, используя в каждом случае 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха при пониженном
- 109 031678 давлении. Остаток хроматографировали [силикагель 60 (40 г, 50 мкм); этилацетат 100%]. 139 мг (55% от теории) 4-изопропокси-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил][1,7]нафтиридина получали в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.30 (3Н), 1.48 (m, 1Н), 1.49 (6Н), 1.56-1.77 (2Н), 2.02-2.10 (2Н), 2.52 (1Н), 3.27 (1Н), 3.44 (1Н), 3.57 (1Н); 3.70-3.82 (2Н), 3.93-4.16 (3Н), 4.35 (1Н), 4.78 (1Н), 6.02 (1Н), 6.32 (1Н); 6.94 (1Н), 7.67 (1Н), 7.78 (1Н), 6.39 (1Н). ЖХ-МС (метод 1): Rt = 3.75 мин.; МС (ЭРИ/ХИАДположит.) m/z = 438.3 [М+Н]+.
Стадия b: 4-изопропокси-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин
Н
О н3с-<
сн3
127 мг (0.29 ммоль) ^)-4-[4-изопропокси-8-(2-тетрагидропиран-2-илпиразол-3-ил)-1,7нафтиридин-2-ил]-3-метилморфолина растворяли в 10 мл метанола, добавляли 1.5 мл 2н. хлористоводородной кислоты (3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Через 1 ч ЖХ/МС показывала полное удаление защитной группы. При пониженном давлении удаляли метанол. К остатку добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (рН 7). Водную фазу экстрагировали пять раз, используя в каждом случае 10 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Это давало 89 мг (87% от теории) 4-изопропокси-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.41 (3Н), 1.50 (6Н), 3.50 (1Н), 3.70 (1Н), 3.85 (1Н), 3.90 (1Н), 3.92 (1Н), 4.15 (1Н), 4.34 (1Н), 4.80 (1Н), 6.39 (1Н), 7.24 (1Н), 7.69 (1Н), 7.73 (1Н), 8.39 (1Н), 13.18 (1Н). 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 13.4, 21.6, 21.7, 40.8, 48.9, 66.8, 71.0, 71.7, 91.9, 105.7, 114.3, 123.4, 139.9, 140.0, 140.8, 143.2, 143.9, 158.9, 161.0. ЖХ-МС (метод 1): Rt = 2.90 мин.; МС (ЭРИ/ХИАДположит.) m/z = 354.3 [М+Н]+.
Пример 68. 2-(Морфолин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)-8-(1Н-пиррол-3-ил)-1,7-нафтиридин
Н
О
Н3С-( сн3
Под аргоном 13 мг (0.016 ммоль) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) добавляли к смеси 50 мг (0.16 ммоль) 8-хлор-2-(морфолин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)-1,7-нафтиридина и 34 мг (0.18 ммоль) 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррола в 1.5 мл ацетонитрила и 1.5 мл 2М водного раствора карбоната калия. Смесь перемешивали при 130°С в микроволновой печи в течение 10 мин. После охлаждения добавляли ДХМ и смесь фильтровали с использованием фильтра Ватмана. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью препаративного ВЭЖХ разделения (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 5 мг (0.01 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6): δ [м.д.] = 1.38 (6Н), 3.67 (4Н), 3.78 (4Н), 5.02 (1Н), 6.78 (2Н), 6.98 (1Н), 7.44 (1Н), 8.07 (1Н), 8.17 (1Н), 10.94 (1Н).
Пример 69. 4-(1-Этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
- 110 031678
Суспензню 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метнлморфолнн-4-нл]-8-[1-(тетрагндро-2Н-пнран-2-нл)1Н-пнразол-5-нл]-1,7-нафтнрнднн-4-нл трифторметансульфоната, 53 мг (0.38 ммоль) (1-этнл-1Нпнразол-5-нл)бороновой кислоты, 15 мг (0.02 ммоль) комплекса [1,1'-бнс(днфеннлфосфнно)ферроцен]днхлорпалладня(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)d2) н 65 мг (0.47 ммоль) карбоната калня в 2 мл MeCN н 1 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали прн 130°С в течение 10 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
b: 4-(1-этнл-1Н-пнразол-5-нл)-2-[(3R)-3-метнлморфолнн-4-нл]-8-(1Н-пнразол-5-нл)-1,7Стадия нафтиридин
104 мг сырого 4-(1-этнл-1Н-пнразол-5-нл)-2-[(3R)-3-метнлморфолнн-4-нл]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 2 мл метанола и 0.2 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и затем концентрировали досуха. Остаток очнщалн с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 11 мг (0.03 ммоль) целевого продукта.
2Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.22 (3Н), 1.30 (3Н), 3.35 - 3.40 (1Н), 3.58 (1Н), 3.72 (1Н), 3.82 (1Н), 3.99 (2Н), 4.03 - 4.09 (1Н), 4.23 (1Н), 4.64 (1Н), 6.55 (1Н), 7.19 (1Н), 7.44 (1Н), 7.58 (1Н), 7.65 (1Н), 7.70 (1Н), 8.35 (1Н), 13.45 (1Н).
Пример 70. 4-(1-Метнл-1Н-нмндазол-5-нл)-2-[(3R)-3-метнлморфолнн-4-нл]-8-(1Н-пнразол-5-нл)1,7-нафтиридин.
Стадия а:
Раствор
4-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 79 мг (0.38 ммоль) 1-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-имидазола, 15 мг комплекса (0.02 ммоль) [1,1'бнс(днфеннлфосфнно)ферроцен]днхлорпалладня(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)d2) и 65 мг (0.47 ммоль) карбоната калня в 2 мл MeCN н 1 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали прн 130°С в течение 10 мнн в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрня н экстрагировали этнлацетатом (2x). Объеднненные органические фазы фильтровали с нспользованнем фильтра Ватмана н затем концентрировали с получением сырого продукта, который нспользовалн без дополнительной очнсткн на следующей стаднн.
Стадия b: 4-(1-метнл-1Н-нмндазол-5-нл)-2-[(3R)-3-метнлморфолнн-4-нл]-8-(1Н-пнразол-5-нл)-1,7нафтиридин
- 111 031678
Раствор 99 мг сырого 4-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-'Н-пиразол-5-ил]-',7-нафтиридина из стадии а в 2 мл метанола и 0.2 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 5 мг (0.01 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ [м.д.] = 1.30 (3Н), 3.50 - 3.65 (4Н), 3.72 (1Н), 3.83 (1Н), 4.06 (1Н), 4.23 (1Н), 4.54 - 4.71 (1Н), 7.24 (1н), 7.43 (2Н), 7.51 (1Н), 7.65 (1Н), 7.93 (1Н), 8.36 (1Н), 13.43 (1Н).
Пример 71. 2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]анилин.
Стадия а: 2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил}анилин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 52 мг (0.38 ммоль) (2-аминофенил) бороновой кислоты, 15 мг (0.02 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 1.4 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]анилин
Раствор 163 мг сырого 2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}анилина из стадии а в 7.8 мл метанола и 0.35 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 17 мг (0.04 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.31 (3Н), 3.45 - 3.64 (1Н), 3.71 (1Н), 3.82 (1Н), 3.91 - 4.12 (1Н), 4.21 (1Н), 4.61 (1Н), 4.84 (2Н), 6.70 (1Н), 6.82 (1Н), 7.02 (1Н), 7.08 - 7.27 (2Н), 7.35 (1Н), 7.44 (1Н), 7.64 (1Н), 8.28 (1Н), 13.28 (1Н).
Пример 72. 4-(2,3-Дифторфенил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин.
- 112 031678
Стадия а: 4-(2,3-дифторфепил)-2-[(3R)-3-метилморфолип-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пирап-2-ил)1Н-пиразол-5 -ил] -1,7-пафтиридип
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолип-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пирап-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-пафтиридип-4-ил трифторметансульфоната, 60 мг (0.38 ммоль) (2,3-дифторфенил) бороновой кислоты, 15 мг (0.02 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифепилфосфипо)ферроцеп]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 1.4 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-(2,3-дифторфепил)-2-[(3R)-3-метилморфолип-4-ил]-8-(1H-пиразол-5-ил)-1,7-пафтиридин
Раствор 133 мг сырого 4-(2,3-дифторфепил)-2-[(3R)-3-метилморфолип-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Нпирап-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-пафтиридипа из стадии а в 6.1 мл метанола и 0.27 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 20 мг (0.05 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ [м.д.] = 1.31 (3H), 3.39 (1Н), 3.58 (1Н), 3.72 (1Н), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.23 (1Н), 4.64 (1Н), 7.22 (1Н), 7.35 - 7.52 (3H), 7.52 -7.75 (4Н), 8.33 (1Н), 13.09 (1Н).
Пример 73. 4-[2-Метил-6-(метилсульфопил)пиридип-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолип-4-ил]-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-[2-Метил-6-(метилсульфопил)пиридип-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолип-4-ил]-8-[1(ддтра! пдро-21 l-ι 1ира1 ι-2-ид)-1 Н-пиразол-5 -ил] -1,7-пафтиридип
О
Суспензию 75 мг (0.14 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолип-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пирап-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-пафтиридип-4-ил трифторметансульфоната, 84 мг (0.28 ммоль) 2-метил-6(метилсульфопил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолап-2-ил)пиридипа, 12 мг (0.014 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифепилфосфипо)ферроцеп]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 185 мг (0.57 ммоль) карбоната цезия в 1.0 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насы
- 113 031678 щенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия Ъ: 4-[2-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Раствор 152 мг сырого 4-[2-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 1.3 мл метанола и 0.3 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 36 мг (0.08 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [м.д.] = 1.29 (3Н), 2.36 (3Н), 3.33 - 3.44 (4Н), 3.46 - 3.63 (1Н), 3.66 3.76 (1Н), 3.76 - 3.88 (1Н), 4.04 (1Н), 4.21 (1Н), 4.55 -4.64 (1Н), 6.99 (1Н), 7.43 (1Н), 7.51 - 7.61 (1Н), 7.64 (1Н), 7.97 - 8.15 (2Н), 8.29 (1Н), 13.41 (1Н).
Пример 74. 4-[2-Фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-[2-фтор-4-(метилсульфанил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Суспензию 150 мг (0.28 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 106 мг (0.57 ммоль) [2-фтор-4(метилсульфанил)фенил]бороновой кислоты, 23 мг (0.028 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 371 мг (1.14 ммоль) карбоната цезия в 2.0 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 150 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии (градиент от Нех/EtOAc 9/1 до 100% EtOAc) с получением 96 мг (0.18 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.21 (3Н), 1.35 - 1.56 (3Н), 1.87 -2.08 (2Н), 2.29 - 2.43 (1Н),
2.58 (3Н), 3.08 - 3.26 (2Н), 3.39 - 3.58 (1Н), 3.58 - 3.66 (1Н), 3.66 - 3.79 (2Н), 3.95 (1Н), 4.16 (1Н), 4.47 -
4.58 (1Н), 6.10 (1Н), 6.94 (1Н), 7.23 (1Н), 7.26 - 7.32 (1Н), 7.35 (1Н), 7.43 (1Н), 7.48 (1Н), 7.62 (1Н), 8.34 (1Н).
Стадия Ъ: 4-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
- 114 031678
O=s-CH_ II 3 О
2.7 мг (0.009 ммоль) перрутената тетрапропиламмония (ТРАР) и 20.7 мг (0.18 ммоль) 4метилморфолин N-оксида добавляли к перемешиваемому раствору 92 мг (0.18 ммоль) 4-[2-фтор-4(метилсульфанил)фенил]-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол5-ил]-1,7-нафтиридина в 2 мл ДХМ и 2 мл MeCN при 0°. Через 4 ч добавляли дополнительные 2.7 мг (0.009 ммоль) ТРАР и ледяную баню удаляли. После 14 ч выдерживания при к.т., добавляли дополнительные 2.7 мг (0.009 ммоль) ТРАР и 20.7 мг (0.18 ммоль) 4-метилморфолин N-оксида и смесь перемешивали при комнатной температуре. После 18 ч выдерживания при к.т. добавляли дополнительные 2.7 мг (0.009 ммоль) ТРАР и 20.7 мг (0.18 ммоль) 4-метилморфолин N-оксида и смесь перемешивали при комнатной температуре. После 16 ч выдерживания при к.т. добавляли дополнительные 2.7 мг (0.009 ммоль) ТРАР и 20.7 мг (0.18 ммоль) 4-метилморфолин N-оксида и смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия с: 4-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин
O=S-CH.
II 3
О
Раствор 134 мг сырого 4-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-[(3Я)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии b в 5.4 мл метанола и 0.25 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 23 мг (0.05 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] = 1.30 (3H), 3.33 - 3.42 (4Н), 3.50 -3.61 (1Н), 3.66 - 3.76 (1Н), 3.81 (1Н), 3.95 - 4.09 (1Н), 4.21 (1Н), 4.54 - 4.71 (1Н), 7.15 (1Н), 7.42 (1Н), 7.56 - 7.70 (2Н), 7.87 (1Н), 7.98 (1Н), 8.03 (1Н), 8.31 (1Н), 13.40 (1Н).
Пример 75. 4-Фтор-2-[2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил] анилин.
Стадия а: 4-фтор-2-{2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол5-ил] - 1,7-нафтиридин-4-ил} анилин
115 031678
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 58 мг (0.38 ммоль) (2-амино-5фторфенил)бороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 65 мг (0.47 ммоль) карбоната калия в 2.0 мл MeCN и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 10 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия Ъ: 4-фтор-2-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил]анилин
Раствор 59 мг сырого 4-фтор-2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}анилина из стадии а в 3.0 мл метанола и 0.12 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 22 мг (0.05 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.31 (3Н), 3.57 (1Н), 3.65 - 3.76 (1Н), 3.76 - 3.88 (1Н), 4.05 (1Н), 4.22 (1Н), 4.62 (1Н), 4.74 (2Н), 6.81 (1Н), 6.94 (1Н), 7.07 (1Н), 7.14 (1Н), 7.39 (1Н), 7.44 (1Н), 7.59 7.73 (m, 1Н), 8.29 (1Н), 13.42 (1Н).
Пример 76. 4-(1 -Бензил-1 Н-имидазол-5 -ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил] -8-( 1Н-пиразол-5 -ил)-
1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-(1-бензил-1Н-имидазол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 53 мг (0.19 ммоль) 1-бензил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-имидазола, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 90 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия Ъ: 4-(1-бензил-1Н-имидазол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
- 116 031678
Раствор 170 мг сырого 4-(1-бензил-1Н-имидазол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 3.0 мл метанола и 0.32 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 5 мг (0.01 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [м.д.] = 1.17 (3H), 3.22 (1Н), 3.51 (1Н), 3.65 (1Н), 3.76 (1Н), 3.90 4.07 (2Н), 4.32 (1Н), 5.24 (2Н), 6.86 (2Н), 7.11 - 7.24 (4Н), 7.26 (1Н), 7.34 (1Н), 7.38 (1Н), 7.63 (1Н), 8.13 (1Н), 8.29 (1Н), 13.40 (1Н).
Пример 77. 4-(2-Фторфенил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1H-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-(2-фторфенил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 53 мг (0.38 ммоль) (2-фторфенил)бороновой кислоты, 15 мг (0.02 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 1.4 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия Ь: 4-(2-фторфенил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1H-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Раствор 126 мг 4-(2-фторфенил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 6 мл метанола и 0.27 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 16 мг (0.04 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dts): δ [м.д.] = 1.31 (3H), 3.39 (1Н), 3.58 (1Н), 3.64 - 3.77 (1Н), 3.82 (1Н), 4.05 (1Н), 4.23 (1Н), 4.65 (1Н), 7.15 (1н), 7.39 - 7.69 (7Н), 8.32 (1Н), 13.33 (1Н).
Пример 78. 2- [(3R)-3-метилморфолин-4-ил] -4-(2-метил-1,3 -тиазол-5-ил)-8-( 1 Н-пиразол-5 -ил)-1,7нафтиридин.
- 117 031678
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 85 мг (0.38 ммоль) 2-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-тиазола, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 105 мг (0.76 ммоль) карбоната калия в 2.0 мл MeCN и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 10 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
Раствор 183 мг сырого 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 1.8 мл метанола и 0.44 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 14 мг (0.04 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.30 (3H), 2.79 (3H), 3.57 (1Н), 3.71 (1Н), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.21 (1Н), 4.56 - 4.71 (1Н), 7.40 (1Н), 7.55 (1Н), 7.65 (1Н), 7.73 (1Н), 8.07 (1Н), 8.39 (1Н), 13.41 (1Н).
Пример 79. 4-[4-Метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-[4-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5 -ил] -1,7-нафтиридин
Суспензию 75 мг (0.14 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 84 мг (0.28 ммоль) 4-метил-2(метилсульфонил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина, 11 мг (0.014 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 185
- 118 031678 мг (0.56 ммоль) карбоната цезия в 1.0 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-[4-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Нпиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин
Раствор 152 мг 4-[4-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 1.3 мл метанола и 0.32 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 33 мг (0.07 ммоль) целевого продукта.
2Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [м.д.] = 1.30 (3Н), 2.23 (3Н), 3.35 (4Н), 3.57 (1Н), 3.65 - 3.76 (1Н), 3.76 - 3.89 (1Н), 4.04 (1Н), 4.14 - 4.32 (1Н), 4.60 (1Н), 6.98 (1Н), 7.43 (1Н), 7.57 (1Н), 7.64 (1Н), 8.17 (1Н), 8.28 (1Н), 8.68 (1Н), 13.41(1Н).
Пример 80. 4-(1-Циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1,7-нафтиридин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 57 мг (0.38 ммоль) (1-циклопропил1Н-пиразол-5-ил)бороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)d2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 1.4 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин
Раствор 96 мг сырого 4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1
- 119 031678 (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 5.0 мл метанола и 0.20 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 6 мг (0.02 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6): δ [м.д.] = 0.74 - 0.83 (2Н), 0.91 - 1.02 (2Н), 1.30 (3H), 3.39 (1Н), 3.52 3.64 (2Н), 3.73 (1Н), 3.83 (1Н), 4.06 (1Н), 4.23 (1Н), 4.60 - 4.71 (1Н), 6.59 (1Н), 7.28 (1Н), 7.43 (1Н), 7.53 7.79 (3H), 8.36 (1Н), 13.01 (1Н).
Пример 81. 4-[2-Фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-[2-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 85 мг (0.38 ммоль) [2-фтор-4(пиперазин-1-ил)фенил]бороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 65 мг (0.47 ммоль) карбоната калия в 2.0 мл MeCN и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 10 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-[2-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин
Н
Раствор 106 мг сырого 4-[2-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 3.0 мл метанола и 0.38 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 20 мг (0.04 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [м.д.] = 1.29 (3H), 2.78 - 3.01 (m, 4H), 3.20 -3.43 (m, 5Н), 3.57 (1Н), 3.72 (1H), 3.82 (1Н), 4.04 (1Н), 4.20 (1Н), 4.62 (1Н), 6.81 -7.03 (2Н), 7.25 (1Н), 7.30 - 7.49 (3H), 7.65 (1Н), 8.25 (1Н), 8.32 (1Н).
Пример 82. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-8-(1Н-пиразол
- 120 031678
5-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
o=s-ch.
II 3
О
Смесь 150 мг (0.28 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 159 мг (0.97 ммоль) 1(метилсульфонил)пиперазина в 0.42 мл MeCN перемешивали при 70°С в течение 8 ч под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и ТГФ и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин
О
Раствор 267 мг сырого 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 2.3 мл метанола и 0.57 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали смесью этилацетат/ТГФ (1:1) (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 55 мг (0.12 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.27 (3Н), 3.00 (3Н), 3.18 - 3.31 (5Н), 3.38 - 3.49 (4Н), 3.55 (1Н), 3.70 (1Н), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.13 (1Н), 4.53 -4.64 (1Н), 6.84 (1Н), 7.35 (1Н), 7.53 - 7.71 (2Н), 8.33 (1Н), 13.21 (1Н).
Пример 83. N-(2,2-диметилпропил)-N-метил-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин-4-амин.
Стадия а: N-(2,2-диметилпропил)-N-метил-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-амин
Смесь 150 мг (0.28 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 98 мг (0.97 ммоль) N,2,2триметилпропан-1-амина в 0.42 мл MeCN перемешивали при 70°С в течение 7 ч под аргоном. После ох
- 121 031678 лаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и ТГФ и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: N-(2,2-диметилпропил)-N-метил-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин-4-амин
Раствор 205 мг сырого N-(2,2-диметилпропил)-N-метил-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-амина из стадии а в 2.0 мл метанола и 0.50 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали смесью этилацетат/ТГФ (1:1) (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 47 мг (0.12 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = 0.90 (9Н), 1.23 (3H), 3.09 (3H), 3.16 - 3.31 (2Н), 3.36 - 3.42 (1Н), 3.56 (1Н), 3.63 - 3.78 (1Н), 3.82 (1Н), 3.92 - 4.18 (2Н), 4.49 - 4.61 (1Н), 6.99 (1Н), 7.34 (1Н), 7.60 (1Н), 7.73 (1H), 8.30 (1Н), 13.36 (1Н).
Пример 84. (1-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}пиперидин-4-ил)метанол.
Стадия а: (1-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил}пиперидин-4-ил)метанол
Смесь 150 мг (0.28 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 111 мг (0.97 ммоль) пиперидин-4илметанола в 0.42 мл MeCN перемешивали при 70°C в течение 3 ч под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и ТГФ и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: (1-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}пиперидин-4-ил)метанол
Раствор 345 мг сырого (1-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}пиперидин-4-ил)метанола из стадии а в 3.2 мл метанола и 0.81 мл
- 122 031678
2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали смесью этилацетат/ТГФ (1:1) (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 37 мг (0.09 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = 1.26 (3H), 1.38 - 1.55 (2Н), 1.55 -1.71 (1Н), 1.76 - 1.96 (2Н), 2.71 - 2.93 (2Н), 3.22 - 3.31 (1Н), 3.36 - 3.43 (2Н), 3.43 - 3.61 (3H), 3.70 (1Н), 3.82 (1Н), 4.03 (1Н), 4.11 (1Н), 4.51 - 4.62 (2Н), 6.74 (1Н), 7.34 (1Н), 7.56 (1Н), 7.61 (1Н), 8.31 (1Н), 13.33 (1Н).
Пример 85. N-циклопропил-N-метил-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-амин.
Стадия а: N-циклопропил-N-метил-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-амин
Смесь 150 мг (0.28 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 69 мг (0.97 ммоль) Nметилциклопропанамина в 0.42 мл MeCN перемешивали при 70°С в течение 7 ч под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и ТГФ и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: N-циклопропил-N-метил-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-амин
Раствор 188 мг сырого N-циклопропил-N-метил-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-амина из стадии а в 1.9 мл метанола и 0.48 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали смесью этилацетат/ТГФ (1:1) (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 45 мг (0.12 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [м.д.] = 0.34 - 0.56 (2Н), 0.75 - 0.89 (2Н), 1.27 (3H), 2.78 - 2.89 (1Н), 3.08 (3H), 3.23 - 3.32 (1Н), 3.56 (1Н), 3.66 - 3.76 (1Н), 3.83 (1Н), 3.99 - 4.14 (2Н), 4.46 - 4.58 (1Н), 6.86 (1Н), 7.33 (1Н), 7.60 (1Н), 7.65 (1Н), 8.25 (1Н), 13.36 (1Н).
Пример 86. 4-(5,6-Дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-(5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5 -ил] -1,7-нафтиридин
Смесь 150 мг (0.28 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н
- 123 031678 пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 119 мг (0.97 ммоль) 5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина в 0.42 мл MeCN перемешивали при 70°C в течение 48 ч под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и ТГФ и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-(5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Раствор 106 мг сырого 4-(5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 5.0 мл метанола и 0.21 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали смесью этилацетат/ТГФ (1:1) (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 6 мг (0.01 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб): δ [м.д.] = 1.28 (3H), 3.55 (1Н), 3.61 - 3.75 (3H), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.19 (1Н), 4.25 - 4.36 (2Н), 4.41 - 4.52 (2Н), 4.62 (1Н), 6.91 (1Н), 6.96 (1Н), 7.22 (1Н), 7.36 (1Н), 7.62 (1Н), 7.68 (1Н), 8.33 (1Н), 13.38 (1Н).
Пример 87. N-(4-фторфенил)-N-метил-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-амин.
Стадия а: N-(4-фторфенил)-N-метил-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1,7-нафтиридин-4-амин
Смесь 150 мг (0.28 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 121 мг (0.97 ммоль) 4-фтор-Иметиланилина в 0.42 мл MeCN перемешивали при 70°C в течение 3 ч под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и ТГФ и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: N-(4-фторфенил)-N-метил-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-амин
Раствор 273 мг сырого N-(4-фторфенил)-N-метил-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-амина из стадии а в 2.5 мл метанола и 0.63 мл 2н.
- 124 031678 хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали смесью этилацетат/ТГФ (1:1) (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 54 мг (0.13 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.30 (3Н), 3.45 (3Н), 3.58 (1Н), 3.73 (1Н), 3.84 (1Н), 4.06 (1Н), 4.16 (1Н), 4.54 - 4.66 (1Н), 6.95 - 7.02 (2Н), 7.03 - 7.15 (4Н), 7.36 (1Н), 7.62 (1Н), 8.08 (1Н), 13.26 (1Н).
Пример 88. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(6-метилпиридин-3-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
Промежуточное соединение-10 (0.10 г, 0.19 ммоль) растворяли в диоксане (1 мл). Одной порцией добавляли 2-метил-5-пиридинилбороновую кислоту (52 мг, 0.38 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (0.25 г, 0.76 ммоль) и комплекса PdCl2(dppf) с дихлорметаном (31 мг, 0.038 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 4 ч в запаянной трубке при 110°C. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Твердое вещество промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ацетонитрил/вода/муравьиная кислота). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, растворяли в дихлорметане и добавляли 3н. хлористо-водородную кислоту. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и затем гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 53% (39 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 1.29 (d, 3Н), 2.59 (s, 3Н), 3.35 - 3.42 (m, 1Н), 3.56 (t, 1Н), 3.71 (d, 1Н), 3.82 (d, 1Н), 4.05 (d, 1Н), 4.23 (d, 1Н), 4.61 -4.71 (m, 1Н), 7.38 (d, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 7.47 (d, 2Н), 7.63 (s, 1Н), 7.92 (dd, 1Н), 8.32 (d, 1Н), 8.64 (d, 1Н), 13.43 (s, 1Н).
Пример 89. 4-(2-Фторпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
Промежуточное соединение-10 (0.25 г, 0.47 ммоль) растворяли в диоксане (2.5 мл). Одной порцией добавляли (2-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту (0.20 г, 1.4 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (0.62 г, 1.90 ммоль) и комплекса PdCl2(dppf) с дихлорметаном (77 мг, 0.094 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 4 ч в запаянной трубке при 110°C. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Твердое вещество промывали дихлорметаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (смесь гексан/этилацетат/этанол). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли 3н. хлористо-водородную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем подщелачивали 3M раствором гидроксида натрия. Суспензию фильтровали и промывали водой. Твердое вещество сушили при пониженном давлении при 60°C. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 90% (109 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 1.30 (d, 3Н), 3.29 - 3.41 (m, 1Н), 3.51 - 3.61 (m, 1Н), 3.67 3.75 (m, 1Н), 3.78 - 3.86 (m, 1Н), 4.00 - 4.09 (m, 1Н), 4.17 - 4.26 (m, 1Н), 4.59 - 4.68 (m, 1Н), 7.17 (dd, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 7.58 - 7.68 (m, 3Н), 8.14 - 8.22 (m, 1Н), 8.32 (d, 1Н), 8.44 - 8.48 (m, 1Н), 13.43 (br. s, 1н).
Пример 90. 4-(2-Фтор-4-метилпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин
- 125 031678
Промежуточное соединение-10 (0.10 г, 0.19 ммоль) растворяли в диоксане (1 мл). Одной порцией добавляли (2-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (61 мг, 0.38 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (0.25 г, 0.76 ммоль) и комплекса PdCl2(dppf) с дихлорметаном (31 мг, 0.038 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 4 ч в запаянной трубке при 110°C. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ацетонитрил/вода/муравьиная кислота). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 47% (36 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ [м.д.] = 1.47 (dd, 3H), 2.16 (d, 3H), 3.58 (td, 1H), 3.70 - 3.78 (m, 1H), 3.90 - 3.95 (m, 2H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.19 (dd, 1Н), 4.37 - 4.46 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 - 7.35 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.37 (d, 1H).
Пример 91. 2- [(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-( 1 -метил-1 Н-пиррол-2-ил)-8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7нафтиридин
Промежуточное соединение-10 (0.10 г, 0.19 ммоль), 1-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол (79 мг, 0.38 ммоль), водн. карбонат калия (0.29 мл, 2М) и PdCl2(PPh3)2 (13 мг, 0.019 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 130°C при микроволновом облучении. После охлаждения до к.т. реакционную смесь сушили путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ацетонитрил/вода/муравьиная кислота). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 53% (39 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ [м.д.] = 1.29 (d, 3H), 3.28 - 3.39 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 4H), 3.68 3.76 (m, 1H), 3.78 - 3.86 (m, 1H), 4.00 - 4.09 (m, 1H), 4.18 - 4.26 (m, 1H), 4.59 - 4.68 (m, 1H), 6.22 - 6.28 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 8.34 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).
Пример 92. 4-(6-Фтор-5-метилпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин
Промежуточное соединение-10 (0.075 г, 0.14 ммоль) растворяли в диоксане (3.2 мл). Одной порцией добавляли (6-фтор-5-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (44 мг, 0.28 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (0.19 г, 0.59 ммоль) и комплекса PdCl2(dppf) с дихлорметаном (11 мг, 0.014
- 126 031678 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 4 ч в запаянной трубке при 110°C. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (смесь гексан/этилацетат). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, растворяли в метаноле (1.5 мл) и добавляли 3н. хлористо-водородную кислоту (1.6 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и затем подщелачивали 3M раствором гидроксида натрия. Суспензию фильтровали и промывали водой. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ацетонитрил/вода/муравьиная кислота). Указанное в заголовке соединение получали с выходом 20% (11 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.30 (dd, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.36 - 3.39 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 1H), 3.68 - 3.76 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 4.01 -4.09 (m, 1H), 4.18 - 4.27 (m, 1H), 4.57 - 4.66 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1Н), 7.51 (d, 1Н), 7.65 (d, 1Н), 8.17 (d, 1Н), 8.29 (d, 1Н), 13.42 (br. s, 1H).
Пример 93. 4-(2-Фтор-6-метилпиридин-3 -ил)-2-[(3Я)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1 Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин
Промежуточное соединение-10 (0.075 г, 0.14 ммоль) растворяли в диоксане (3.2 мл) под аргоном. Одной порцией добавляли (2-фтор-6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (44 мг, 0.28 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (0.19 г, 0.59 ммоль) и комплекса PdCl2(dppf) с дихлорметаном (11 мг, 0.014 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 4 ч в запаянной трубке при 110°C. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (смесь гексан/этилацетат). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли 3н. хлористо-водородную кислоту (1 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и затем подщелачивали 3M раствором гидроксида натрия. Суспензию фильтровали и промывали водой. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ацетонитрил/вода/муравьиная кислота). Указанное в заголовке соединение получали с выходом 54% (19 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [м.д.] = 1.30 (d, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.36 - 3.40 (m, 1H), 3.52 - 3.61 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 4.00 - 4.07 (m, 1Н), 4.17 - 4.24 (m, 1H), 4.58 - 4.66 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.46 (dd, 1Н), 7.58 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).
Пример 94. 4-(6-Фторпиридин-3-ил)-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
Промежуточное соединение-10 (0.075 г, 0.14 ммоль) растворяли в диоксане (3.2 мл) под аргоном. Одной порцией добавляли (6-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту (40 мг, 0.28 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (0.19 г, 0.59 ммоль) и комплекса PdCl2(dppf) с дихлорметаном (11 мг, 0.014 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 4 ч в запаянной трубке при 110°C. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (смесь гексан/этилацетат). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, растворяли в метаноле (1.4 мл) и добавляли 3н. хлористо-водородную кислоту (1.4 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и затем подщелачивали 3M раствором гидроксида натрия. Суспензию фильтровали и промывали водой. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ацетонитрил/вода/муравьиная кислота). Указан
- 127 031678 ное в заголовке соединение получали с выходом 10% (5 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.30 (d, 3H), 3.35 - 3.41 (m, 1H), 3.52 - 3.61 (m, 1H), 3.67 -
3.75 (m, 1H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.19 - 4.28 (m, 1H), 4.62 - 4.71 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 2H), 7.55 (s, 1Н), 7.62 - 7.68 (m, 1H), 8.21 - 8.29 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 13.43 (br. s, 1Н).
Пример 95. 4-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
4-(6-Фторпиридин-3-ил)-2- [(3R)-3-метилморфолин-4-ил] -8-(1 Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин (10 мг, 0.026 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. Затем к смеси добавляли метилат натрия (7.1 мг, 0.13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 18 ч при 50°C. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) и указанное в заголовке соединение получали с выходом 59% (6.3 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.30 (d, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 1H), 3.50 - 3.62 (m, 1H), 3.68 -
3.75 (m, 1H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.19 - 4.28 (m, 1H), 4.61 - 4.71 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.47 (s, 1Н), 7.64 (br. s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).
Пример 96. 4-(6-Метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин
4-(6-Фтор-5-метилпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин (13 мг, 0.031 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. Затем к смеси добавляли метилат натрия (8.3 мг, 0.16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 18 ч при 50°C. Метилат натрия добавляли снова (8.3 мг, 0.16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 50°C. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) и указанное в заголовке соединение получали с выходом 93% (12 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] = 1.30 (dd, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.34 -3.40 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 1H), 3.68 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.89 -3.96 (m, 3H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.17 - 4.26 (m, 1H), 4.56 - 4.67 (m, 1H), 6.91 (s, 1Н), 7.00 - 7.06 (m, 1H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.64 (br. s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).
Пример 97. 4-(6-Фтор-2-метилпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин
- 128 031678
Промежуточное соединение-10 (0.075 г, 0.14 ммоль) растворяли в диоксане (3.2 мл) под аргоном. Одной порцией добавляли (6-фтор-2-метилпирндин-3-ил)бороновую кислоту (44 мг, 0.28 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (0.19 г, 0.59 ммоль) и комплекса PdO2(dppf) с дихлорметаном (11 мг, 0.014 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 4 ч в запаянной трубке при 110°С. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с последующей колоночной флэш-хроматографией (смесь гексан/этилацетат). Указанное в заголовке соединение получали с выходом 68% (41 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.29 (t, 3Н), 2.21 (d, 3Н), 3.28 - 3.39 (m, 1Н), 3.52 - 3.62 (m, 1Н), 3.68 - 3.76 (m, 1Н), 3.77 - 3.85 (m, 1Н), 4.00 - 4.08 (m, 1Н), 4.17 - 4.27 (m, 1Н), 4.56 - 4.66 (m, 1Н), 7.02 (dd, 1Н), 7.21 (dd, 1Н), 7.44 (br. s., 1Н), 7.51 (d, 1Н), 7.64 (br. s., 1Н), 7.94 (t, 1Н), 8.29 (d, 1Н), 13.43 (br. s,
1Н).
Пример 98. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-8-(1Нпиразол-5-ил)- 1,7-нафтирндин
F F
Промежуточное соединение-18 (0.060 г, 0.14 ммоль) растворяли в диоксане (3.3 мл) под аргоном. Одной порцией добавляли [1-метил-3-(трифторметнл)-1Н-пиразол-5-нл]бороновую кислоту (56 мг, 0.28 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (0.19 г, 0.58 ммоль) и комплекса PdO2(dppf) с дихлорметаном (11 мг, 0.014 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 4 ч в запаянной трубке при 110°С. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (смесь гексан/этилацетат) с последующей препаративной ТСХ (смесь гексан/МТВЕ). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли 3н. хлористо-водородную кислоту (2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и затем подщелачивали 3M раствором гндрокснда натрия. Суспензию фильтровали и промывали водой. Твердое вещество сушили при пониженном давлении при 60°С. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 6% (4 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.30 (d, 3Н), 3.36 - 3.42 (m, 1Н), 3.52 - 3.62 (m, 1Н), 3.68 -
3.75 (m, 1Н), 3.79 - 3.87 (m, 4Н), 4.01 - 4.09 (m, 1Н), 4.19 - 4.27 (m, 1Н), 4.59 - 4.68 (m, 1Н), 7.13 (s, 1Н), 7.25 (d, 1Н), 7.43 (br. s, 1Н), 7.65 (br. s, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 8.36 (d, 1Н), 13.45 (br. s, 1Н).
Пример 99. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(3-метил-2-тиенил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтирндин
- 129 031678
Промежуточное соединение-10 (0.075 г, 0.14 ммоль), (3-метилтиофен-2-ил)бороновую кислоту (40 мг, 0.28 ммоль), водн. карбонат калия (0.21 мл, 2М) и PdCl2(PPh3)2 (10 мг, 0.019 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 130°C при микроволновом облучении. После охлаждения до к.т. реакционную смесь сушили путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ацетонитрил/вода/муравьиная кислота). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли 3M хлористо-водородную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и затем подщелачивали 3M раствором гидроксида натрия. Суспензию фильтровали и промывали водой. Твердое вещество сушили при пониженном давлении при 60°C. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 66% (38 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ [м.д.] = 1.29 (d, 3Н), 2.09 (s, 3Н), 3.28 - 3.39 (m, 1Н), 3.51 - 3.62 (m, 1Н), 3.67 - 3.75 (m, 1Н), 3.78 - 3.85 (m, 1Н), 3.99 - 4.08 (m, 1Н), 4.15 - 4.25 (m, 1Н), 4.58 - 4.67 (m, 1Н), 7.16 (d, 1Н), 7.32 (d, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 7.46 (s, 1Н), 7.64 (d, 1Н), 7.73 (d, 1Н), 8.34 (d, 1н), 13.35 (Ъг. s, 1Н).
Пример 100. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(5-метил-2-тиенил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
сн3
Промежуточное соединение-10 (0.075 г, 0.14 ммоль), (5-метилтиофен-2-ил)бороновую кислоту (40 мг, 0.28 ммоль), водн. карбонат калия (0.21 мл, 2М) и PdCl2(PPh3)2 (10 мг, 0.019 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 130°C при микроволновом облучении. После охлаждения до к.т. реакционную смесь сушили путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ацетонитрил/вода/муравьиная кислота). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли 3M хлористо-водородную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и затем подщелачивали 3M раствором гидроксида натрия. Суспензию фильтровали и промывали водой. Твердое вещество сушили при пониженном давлении при 60°C. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 67% (39 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОА6): δ [м.д.] = 1.28 (d, 3Н), 2.57 (d, 3Н), 3.28 - 3.39 (m, 1Н), 3.51 - 3.61 (m, 1Н), 3.67 - 3.75 (m, 1Н), 3.78 - 3.85 (m, 1Н), 4.00 - 4.08 (m, 1Н), 4.15 - 4.23 (m, 1Н), 4.58 - 4.67 (m, 1Н), 7.02 (dd, 1Н), 7.34 - 7.45 (m, 3Н), 7.63 (s, 1Н), 7.86 (d, 1Н), 8.38 (d, 1Н), 13.40 (Ъг. s, 1Н).
Пример 101. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(4-метил-3-тиенил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
Промежуточное соединение-10 (0.075 г, 0.14 ммоль), (4-метилтиофен-3-ил)бороновую кислоту (40 мг, 0.28 ммоль), водн. карбонат калия (0.21 мл, 2М) и PdCl2(PPh3)2 (10 мг, 0.019 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 130°C при микроволновом облучении. После охлаждения до к.т. реакционную смесь сушили путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ацетонитрил/вода/муравьиная кислота). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, растворяли в дихлорметане (2 мл) и добавляли 3M хлористо-водородную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и затем подщелачивали 3M раствором гидроксида натрия и три раза экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 76% (45 мг).
- 130 031678
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.29 (d, 3H), 2.03 (d, 3H), 3.33 (s, 1Н), 3.51 - 3.62 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.77 - 3.84 (m, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1Н), 4.17 - 4.26 (m, 1H), 4.57 - 4.67 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 13.40 (br. s, 1H).
Пример 102. 4-(3-Хлор-2-тиенил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Промежуточное соединение-10 (0.075 г, 0.14 ммоль), (3-хлортиофен-2-ил)бороновую кислоту (46 мг, 0.28 ммоль), водн. карбонат калия (0.21 мл, 2М) и PdCl2(PPh3)2 (10 мг, 0.019 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 130°C при микроволновом облучении. После охлаждения до к.т. реакционную смесь сушили путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/вода/гидроксид аммония). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли 3M хлористо-водородную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и затем подщелачивали 3M раствором гидроксида натрия. Суспензию фильтровали и промывали водой. Твердое вещество сушили при пониженном давлении при 60°C. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 4% (2 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.29 (d, 3H), 3.34 - 3.39 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 1H), 3.68 -
3.75 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 4.58 - 4.67 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).
Пример 103. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(2-метил-3-тиенил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
Промежуточное соединение-10 (0.10 г, 0.19 ммоль), сложный пинаколовый эфир 2-метилтиофен-3бороновой кислоты (85 мг, 0.38 ммоль), водн. карбонат калия (0.28 мл, 2М) и PdCl2(PPh3)2 (13 мг, 0.019 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 130°C при микроволновом облучении. После охлаждения до к.т. реакционную смесь сушили путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ацетонитрил/вода/муравьиная кислота). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (1.5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и затем подщелачивали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и три раза экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 48% (37 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ: δ [м.д.] = 1.28 (d, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.34 - 3.38 (m, 1H), 3.51 - 3.62 (m, 1H), 3.66 - 3.75 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 4.57 - 4.66 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 8.31 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).
Пример 104. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)- 1,7-нафтиридин
- 131 031678
Промежуточное соединение-10 (0.075 г, 0.14 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пирроло[2,3-0]пиридин (69 мг, 0.28 ммоль), водн. карбонат калия (0.21 мл, 2М) и PdCl2(PPh3)2 (10 мг, 0.019 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 130°С при микроволновом облучении. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном и этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/вода/муравьиная кислота). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (1.5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и затем подщелачивали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и три раза экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 71% (43 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.31 (d, 3Н), 3.35 - 3.42 (m, 1Н), 3.57 (t, 1Н), 3.72 (d, 1Н), 3.81 (d, 1Н), 4.05 (d, 1Н), 4.22 (d, 1Н), 4.58 - 4.67 (m, 1Н), 6.13 - 6.18 (m, 1Н), 7.22 (t, 2Н), 7.46 (s, 1Н), 7.54 (s, 2Н), 7.63 - 7.67 (m, 1Н), 8.26 (d, 1Н), 8.40 (d, 1Н), 11.96 (br. s, 1Н), 13.44 (br. s, 1Н).
Пример 105. 4-(3,5-Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин
Промежуточное соединение-10 (0.075 г, 0.14 ммоль), 3,5-диметилизоксазол-4-бороновую кислоту (40 мг, 0.28 ммоль), водн. карбонат калия (0.21 мл, 2М) и PdCl2(PPh3)2 (10 мг, 0.019 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 130°С при микроволновом облучении. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли водой и фильтровали. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/вода/муравьиная кислота). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (1.5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и затем подщелачивали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и три раза экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 42% (24 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.29 (d, 3Н), 2.12 (s, 3Н), 2.32 (s, 3Н), 3.35 - 3.40 (m, 1Н), 3.57 (t, 1Н), 3.72 (d, 1Н), 3.82 (d, 1Н), 4.05 (d, 1Н), 4.22 (d, 1Н), 4.61 (d, 1Н), 7.21 - 7.28 (m, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 7.62 - 7.67 (m, 1Н), 8.33 (d, 1Н), 13.43 (br. s, 1Н).
Пример 106. 4-(3-Хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин
- 132 031678
Промежуточное соединение-10 (0.075 г, 0.14 ммоль), 3-хлор-2-метоксипиридин-4-бороновую кислоту (53 мг, 0.28 ммоль), водн. карбонат калия (0.21 мл, 2М) и PdCl2(PPh3)2 (10 мг, 0.019 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 130°C при микроволновом облучении. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли водой и фильтровали. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/вода/муравьиная кислота). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (1.5 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при к.т. и затем подщелачивали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и три раза экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 22% (14 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [м.д.] = 1.25 - 1.33 (m, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 1Н), 3.52 - 3.61 (m, 1H), 3.67 - 3.74 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 4.04 (s, 4H), 4.16 -4.24 (m, 1H), 4.55 - 4.64 (m, 1H), 7.01 - 7.06 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 8.25 - 8.34 (m, 2H), 13.42 (br. s, 1H).
Пример 107. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-
1,7-нафтиридин
Промежуточное соединение-18 (0.10 г, 0.22 ммоль) и сложный пинаколовый эфир 3,6-дигидро-2Нпиран-4-бороновой кислоты (95 мг, 0.43 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл). Последовательно добавляли карбонат цезия (0.28 г, 0.87 ммоль) и комплекс PdCl2(dppf) с дихлорметаном (18 мг, 0.021 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 4 ч в запаянной трубке при 110°C. Добавляли сложный пинаколовый эфир 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты (53 мг, 0.22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при 110°C. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырую смесь растворяли в дихлорметане (6 мл) и добавляли 1М хлористоводородную кислоту (1.2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и подщелачивали, используя насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество (42 мг) растворяли в метаноле (2 мл) и гидрировали в автоклаве (10.5 бар) при к.т. в течение 18 ч, используя 10% Pd/C (20 мг). Реакционную смесь фильтровали через целит® и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (смесь гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение получали с выходом 10% (11 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [м.д.] = 1.26 (d, 3H), 1.73 - 1.81 (m, 2H), 1.89 (qd, 2H), 3.33-3.35 (m, 1H), 3.50 - 3.58 (m, 2H), 3.59 - 3.67 (m, 2H), 3.70 - 3.75 (m, 1H), 3.79 - 3.84 (m, 1H), 3.96 - 4.09 (m, 3H), 4.19 (d, 1H), 4.60 - 4.70 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 13.36 (br. s., 1H).
Пример 108. 4-(3,6-Дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин
- 133 031678
Промежуточное соединение-10 (0.30 г, 0.53 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0.25 г, 1.1 ммоль), водн. карбонат калия (0.85 мл, 2М) и PdCl2(PPh3)2 (40 мг, 0.056 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (12 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 130°C при микроволновом облучении. После охлаждения до к.т. реакционную смесь сушили путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ацетонитрил/вода/муравьиная кислота). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 45% (100 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ [м.д.] = 1.27 (d, 3H), 2.56 - 2.62 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.26 - 3.32 (m, 1H), 3.36 - 3.40 (m, 2H), 3.55 (td, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.81 (d, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.57 - 4.64 (m, 1H), 6.00 - 6.04 (m, 1Н), 7.30 (s, 1Н), 7.38 (Ьг. s., 1Н), 7.58 (d, 1H), 7.62 (Ьг. s., 1H), 8.34 (d, 1H), 13.38 (Ьг. s., 1H).
Пример 109. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(4-метилпиперидин-1-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
CH.
Промежуточное соединение-10 (0.075 г, 0.14 ммоль) растворяли в №метил-2-пирролидоне (2 мл) и добавляли 4-метилпиперидин (0.061, 51 мг, 0.50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли этилацетатом и промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [м.д.] = 0.98 (d, 3H), 1.21 (d, 4H), 1.35 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.63 (m, 1H), 1.75 (d, 2H), 2.69 - 2.82 (m, 2H), 3.19 - 3.28 (m, 1H), 3.39 - 3.50 (m, 3H), 3.65 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 4.03 4.10 (m, 1H), 4.52 (dd, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 13.31 (Ьг. s., 1H).
Пример 110. 4-(1-трет-Бутил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин
Промежуточное соединение-10 (0.1 г, 0.19 ммоль), сложный пинаколовый эфир 1-трет-бутил-1Нпиразол-5-бороновой кислоты (95 мг, 0.0.38 ммоль), водн. карбонат калия (0.81 мл, 2М) и PdCl2(PPh3)2 (13 мг, 0.019 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 130°C при микроволновом облучении. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и сушили путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ацетонитрил/вода/муравьиная кислота). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (1 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентриро
- 134 031678 вали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 18% (15 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dfs): δ [м.д.] = 1.21 - 1.31 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 3.35 - 3.41 (m, 1H), 3.52 3.63 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 4.00 - 4.10 (m, 1H), 4.17 - 4.27 (m, 1H), 4.56 - 4.65 (m, 1H), 6.34 - 6.40 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 3H), 8.30 - 8.35 (m, 1H), 13.44 (br. s, 1H).
Пример 111. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
Промежуточное соединение-10 (0.5 г, 0.95 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (415 мг, 1.9 ммоль), водн. карбонат калия (1.4 мл, 2М) и PdCl2(PPh3)2 (67 мг, 0.094 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (60 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 130°C при микроволновом облучении. После охлаждения до к.т. реакционную смесь фильтровали через силиконовый фильтр и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (смесь гексан/этилацетат/этанол). Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении и растворяли в конц. серной кислоте (5 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Смесь затем выливали на лед и подщелачивали, используя твердый гидрокарбонат натрия. Суспензию фильтровали и твердое вещество перемешивали с этанолом при 40°C, отфильтровывали и сушили при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 78% (0.28 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.30 (d, 3H), 3.30 - 3.40 (m, 1H), 3.51 - 3.62 (m, 1H), 3.68 3.77 (m, 4H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.18 - 4.28 (m, 1H), 4.60 - 4.69 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 13.42 (br. s, 1H).
Пример 112. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 79 мг (0.38 ммоль) 3-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-оксазола, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 65 мг (0.47 ммоль) карбоната калия в 2.0 мл MeCN и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 10 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
- 135 031678
Раствор 160 мг сырого 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 6.7 мл метанола и 0.35 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 4 мг (0.01 ммоль) целевого продукта.
2Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 1.30 (3Н), 2.40 (3Н), 3.37 (1Н), 3.51-3.64 (1Н), 3.73 (1Н), 3.84 (1Н), 4.00-4.11 (1Н), 4.23 (1Н), 4.58-4.72 (1Н), 7.22 (1Н), 7.36-7.44 (1Н), 7.59-7.67 (1Н), 7.79 (1Н), 7.92 (1Н), 8.43 (1Н),13.36-13.48 (1Н).
Пример 113. 4-(1-Этил-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1,7-нафтиридин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 90 мг (0.38 ммоль) 1-этил-3-метил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Q2) и 65 мг (0.47 ммоль) карбоната калия в 2.0 мл MeCN и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 10 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин
Раствор 127 мг сырого 4-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1 ,7-нафтиридина из стадии а в 2.5 мл метанола и 0.26 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 18 мг (0.04 ммоль) целевого продукта.
2Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 1.20 (3Н), 1.29 (3Н), 2.28 (3Н), 3.51 - 3.63 (1Н), 3.72 (1Н),
- 136 031678
3.82 (1Н), 3.89 (2Н), 4.05 (1Н), 4.22 (1Н), 4.63 (1Н), 6.33 (1Н), 7.24 (1Н), 7.43 (1Н), 7.54 (1Н), 7.64 (1Н), 8.35 (1Н), 13.44 (1Н).
Пример 114. 4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1,7-нафтиридин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 53 мг (0.38 ммоль) 1(1,4-диметил-1Нпиразол-5-ил)бороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 65 мг (0.47 ммоль) карбоната калия в 2.0 мл MeCN и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 10 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия Ъ: 4-(1,4-диметил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил]-8-( 1 Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин
Раствор 102 мг сырого 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1 ,7-нафтиридина из стадии а в 4.2 мл метанола и 0.22 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 12 мг (0.03 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dts): δ [м.д.] = 1.30 (3Н), 1.88 (3Н), 3.49 - 3.69 (4Н), 3.69 - 3.76 (1Н), 3.82 (1Н), 4.06 (1Н), 4.25 (1Н), 4.64 (1Н), 7.05 (1Н), 7.44 (1Н), 7.50 (1Н), 7.58 (1Н), 7.65 (1Н), 8.35 (1Н), 13.44 (1Н).
Пример 115. 4-[2-Метил-6-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-[2-метил-6-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Суспензию 75 мг (0.14 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 26 мг (0.14 ммоль) [2-метил-6(метилсульфанил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты, 11 мг (0.014 ммоль) комплекса [1,1'
- 137 031678 бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Q2) и 49 мг (0.36 ммоль) карбоната калия в 3.0 мл МеСК и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 10 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-[2-метил-6-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Раствор 119 мг сырого 4-[2-метил-6-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 5.5 мл метанола и 0.23 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 15 мг (0.04 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.30 (3Н), 2.24 (3Н), 2.55 - 2.63 (3Н), 3.49 - 3.64 (1Н), 3.72 (1Н), 3.82 (1Н), 3.98 - 4.13 (1Н), 4.22 (1Н), 4.61 (1Н), 7.05 (1Н), 7.32 (1Н), 7.37 - 7.53 (2Н), 7.53 - 7.70 (2Н), 8.30 (1Н), 13.42 (1Н).
Пример 116. 4-[2-Метил-6-(S-метилсульфонимидоил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4ил] -8-(1 Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-[2-метил-6-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Суспензию 250 мг (0.47 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 87 мг (0.47 ммоль) [2-метил-6(метилсульфанил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты, 38 мг (0.047 ммоль) комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Q2) и 164 мг (1.19 ммоль) карбоната калия в 10.0 мл MeCN и 3.3 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 10 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент: от 100% Нех до 100% EtOAc) с получением 170 мг (0.33 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ [м.д.] = 1.15 - 1.35 (3Н), 1.46 (2Н), 1.52 -1.69 (1Н), 1.88 - 2.07 (2Н), 2.25 (3Н), 2.30 - 2.45 (1Н), 2.56 - 2.64 (3Н), 3.14 - 3.29 (2Н), 3.39 - 3.55 (1Н), 3.58 - 3.68 (1Н), 3.68 - 3.82 (2Н), 3.97 (1Н), 4.18 (1Н), 4.52 (1Н), 6.08 - 6.22 (1Н), 6.93 - 7.06 (1Н), 7.10 (1Н), 7.32 (1Н), 7.37 - 7.48 (1Н), 7.56 -7.68 (2Н), 8.33 (1Н).
Стадия b: 2,2,2-трифтор-N-[метил(6-метил-5-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1,7-нафтиридин-4-ил}пиридин-2-ил)-Х4-сульфанилиден] ацетамид
- 138 031678
В атмосфере аргона раствор 43 мг (0.38 ммоль) 2,2,2-трифторацетамида в 0.20 мл ТГФ по каплям добавляли к раствору 24 мг (0.25 ммоль) трет-бутилата натрия в 0.25 мл ТГФ таким образом, что температура смеси оставалась ниже 10°C. Вслед за этим к перемешиваемой смеси по каплям добавляли свежеприготовленный раствор 47 мг (0.16 ммоль) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина в 0.25 мл ТГФ таким образом, что температура смеси оставалась ниже 10°C. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°C. В заключение к перемешиваемой смеси по каплям добавляли раствор 130 мг (0.25 ммоль) 4-[2метил-6-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина в 0.8 мл ТГФ таким образом, что температура смеси оставалась ниже 10°C. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 10°C и затем при комнатной температуре в течение ночи. Загрузку разбавляли 1.0 мл толуола при охлаждении и добавляли водный раствор 32 мг (0.25 ммоль) сульфита натрия в 0.9 мл воды таким образом, что температура смеси оставалась ниже 15°C. Загрузку три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водным раствором хлорида натрия, фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением 28 мг целевого продукта, содержащего незначительное количество примесей.
Стадия с: 4-[2-метил-6-(S-метилсульфонимидоил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
мг (0.045 ммоль) 2,2,2-трифтор-N-[метил(6-метил-5-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}пиридин-2-ил)-Х4-сульфанилиден] ацетамида растворяли в 0.87 мл метанола. К этому раствору добавляли 0.31 мл воды. Значение рН доводили до 10.5 путем добавления водного раствора гидроксида калия (25%). Добавляли 23 мг (0.038 ммоль) оксона® и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляли дополнительное количество - 23 мг (0.038 ммоль) оксона®. Значение рН доводили до 10.5 путем добавления водного раствора гидроксида калия (25%). Загрузку перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Загрузку фильтровали и значение рН фильтрата доводили до 6-7 путем добавления 1н. водного раствора хлороводорода. Смесь разбавляли водным раствором хлорида натрия и экстрагировали с помощью ДХМ (2х). Объединенные органические фазы промывали водным раствором сульфита натрия (10%), фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали с получением 10 мг сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия d: 4-[2-метил-6-(S-метилсульфонимидоил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8(1Н-пиразол-5 -ил)- 1,7-нафтиридин
- 139 031678
Раствор 10 мг сырого 4-[2-метил-6-(S-метилсульфонимидоил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии с в 1.0 мл метанола и 0.02 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4) фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 2 мг (0.004 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.23 - 1.40 (3H), 2.22 - 2.41 (3H), 3.25 (3H), 3.38 (1Н), 3.46 3.65 (1Н), 3.72 (1Н), 3.82 (1Н), 4.05 (1Н), 4.13 - 4.32 (1Н), 4.53 (1Н), 4.62 (1Н), 6.91 - 7.11 (1Н), 7.46 (1Н), 7.58 (1Н), 7.66 (1Н), 7.99 -8.17 (2Н), 8.31 (1Н).
Пример 117. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин.
Стадия а: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2 -ил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1,7-нафтиридин
Суспензию 75 мг (0.14 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 34 мг (0.14 ммоль) 1-пропил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, 11 мг (0.014 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 49 мг (0.36 ммоль) карбоната калия в 3.0 мл MeCN и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 10 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 2- [(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-( 1 -пропил-1 Н-пиразол-5-ил)-8-( 1 Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
Раствор 110 мг сырого 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 5.4 мл метанола и 0.23 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 11 мг (0.03 ммоль) целевого продукта.
- 140 031678 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 0.64 (3Н), 1.29 (3Н), 1.63 (2Н), 3.34 (1Н), 3.59 (1Н), 3.73 (1Н), 3.82 (1Н), 3.89 - 4.02 (2Н), 4.02 - 4.12 (1Н), 4.23 (1Н), 4.63 (1Н), 6.55 (1Н), 7.21 (1Н), 7.44 (1Н), 7.57 (1Н), 7.60 - 7.74 (2Н), 8.35 (1Н), 13.43 (1Н).
Пример 118. 4-(6,7-Дигндро-5Н-пирроло[1,2-а]имндазол-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8(1 Н-пиразол- 5 -ил)-1,7-нафтирндин.
Стадия а: 4-(6,7-дигндро-5Н-пирроло[1,2-а]имндазол-3-нл)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагндро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтирндин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагндро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтирндин-4-ил трифторметансульфоната, 57 мг (0.38 ммоль) 6,7-дигндро-5Нпирроло[1,2-а]имндазол-3-илбороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)O2) и 65 мг (0.47 ммоль) карбоната калия в 2.0 мл MeCN и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 10 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-(6,7-дигндро-5Н-пирроло[1,2-а]имндазол-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Нпиразол-5-ил)- 1,7-нафтирндин
Раствор 166 мг сырого 4-(6,7-дигндро-5Н-пирроло[1,2-а]имндазол-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин4-ил]-8-[1-(тетрагндро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 3.2 мл метанола и 0.34 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 1 мг (0.002 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ: δ [м.д.] = 1.19-1.42 (3Н), 2.54 - 2.71 (2Н), 2.81 - 3.00 (2Н), 3.58 (1Н), 3.73 (1Н), 3.84 (1Н), 3.97 - 4.15 (3Н), 4.21 (1Н), 4.63 (1Н), 7.29 - 7.51 (3Н), 7.64 (1Н), 7.78 (1Н), 8.37 (1Н), 13.42 (1Н).
Пример 119. 4-[1-Этил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Нпиразол-5-ил)- 1,7-нафтирндин.
Стадия а: 4-[1-этил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагндро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтирндин
Суспензию 75 мг (0.14 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н
- 141 031678 пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 30 мг (0.14 ммоль) [1-этил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бороновой кислоты, 11 мг (0.014 ммоль) комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 49 мг (0.36 ммоль) карбоната калия в 3.0 мл MeCN и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 10 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-[1 -этил-3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-5-ил] -2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Раствор 118 мг сырого 4-[1-этил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 5.2 мл метанола и 0.22 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4) фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 1 мг (0.002 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.11 - 1.38 (6Н), 3.36 (1Н), 3.58 (1Н), 3.72 (1Н), 3.83 (1Н), 4.07 (3H), 4.24 (1Н), 4.64 (1Н), 7.10 (1Н), 7.17 (1Н), 7.36 - 7.48 (1Н), 7.66 (1Н), 7.72 (1Н), 8.36 (1Н), 13.40 (1Н).
Пример 120. Метил 5-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}1Н-пиррол-2-карбоксилат.
Стадия а: 1-трет-бутил 2-метил 5-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5 -ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}-1Н-пиррол-1,2-дикарбоксилат
О /
Суспензию 75 мг (0.14 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 38 мг (0.14 ммоль) [1-(третбутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2-ил]бороновой кислоты, комплекса 11 мг (0.014 ммоль) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 49 мг (0.36 ммоль) карбоната калия в 3.0 мл MeCN и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 10 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: метил 5-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}-1Нпиррол-2-карбоксилат
- 142 031678
Раствор 115 мг сырого 1-трет-бутил 2-метил 5-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}-1Н-пиррол-1,2-дикарбоксилата из стадии а в 5.5 мл метанола и 0.23 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 5 мг (0.01 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = 1.32 (3Н), 3.36 - 3.44 (1Н), 3.52 -3.65 (1Н), 3.72 (1Н), 3.78 3.93 (4Н), 3.99 - 4.16 (1н), 4.24 (1Н), 4.66 (1Н), 6.72 (1Н), 7.03 (1Н), 7.39 (1Н), 7.49 - 7.59 (1Н), 7.59 - 7.70 (1Н), 7.84 (1Н), 8.38 (1Н), 12.60 (1Н), 13.40 (1Н).
Пример 121. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(1,2-тиазол-5-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-4(1,2-тиазол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 80 мг (0.38 ммоль) 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-тиазола, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, ГфдррБСЦ) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 1.3 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(1,2-тиазол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Раствор 155 мг сырого 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-4-(1,2-тиазол-5-ил)-1,7-нафтиридина из стадии а в 1.5 мл метанола и 0.39 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 5 мг (0.01 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = 1.31 (3Н), 3.40 (1Н), 3.57 (1Н), 3.72 (1Н), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.17 - 4.34 (1Н), 4.59 - 4.83 (1Н), 7.41 (1Н), 7.57 - 7.75 (3Н), 7.89 (1Н), 8.40 (1Н), 8.80 (1Н), 13.39
- 143 031678 (1Н).
Пример 122. N,N-диметил-2-{2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-( 1 Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин4-ил}анилин.
Стадия а: N,N-диметил-2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил} анилин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 63 мг (0.38 ммоль) [2(диметиламино)фенил]бороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 1.4 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: N,N-диметил-2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}анилин
Раствор 180 мг сырого N,N-диметил-2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}анилина из стадии a в 1.7 мл метанола и 0.42 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 40 мг (0.10 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.28 (3H), 2.45 (6Н), 3.60 (1Н), 3.70 - 3.78 (1Н), 3.78 - 3.86 (1Н), 3.97 - 4.12 (1Н), 4.21 (1Н), 4.59 (1Н), 7.03 - 7.19 (2Н), 7.19 - 7.29 (2Н), 7.36 - 7.54 (3H), 7.64 (1Н), 8.25 (1Н), 13.40 (1Н).
Пример 123. 4-(2,4-Дифторфенил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1H-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-(2,4-дифторфенил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1 Н-пиразол-5 -ил] -1,7-нафтиридин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 60 мг (0.38 ммоль) (2,4дифторфенил)бороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенил
- 144 031678 фосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 1.4 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 90 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-(2,4-дифторфенил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1H-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Раствор 126 мг сырого 4-(2,4-дифторфенил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 5.7 мл метанола и 0.26 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 12 мг (0.03 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 1.30 (3H), 3.38 (1Н), 3.57 (1Н), 3.68 - 3.75 (1Н), 3.82 (1Н), 4.05 (1Н), 4.22 (1Н), 4.64 (1Н), 7.17 (1Н), 7.31 - 7.38 (1Н), 7.42 (1Н), 7.49 - 7.58 (2Н), 7.60 - 7.70 (2Н), 8.32 (1Н), 13.18 (1Н).
Пример 124. 4-(1-Изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1,7-нафтиридин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 58 мг (0.38 ммоль) (1-изопропил-1Нпиразол-5-ил)бороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 2.0 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 60 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин
Раствор 126 мг сырого 4-(1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 4.0 мл метанола и 0.20 мл
- 145 031678
2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 14 мг (0.03 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.32 (9Н), 3.59 (1Н), 3.72 (1Н), 3.82 (1Н), 4.06 (1Н), 4.13 4.31 (2Н), 4.52 - 4.74 (1Н), 6.51 (1Н), 7.14 (1Н), 7.43 (1Н), 7.54 (1Н), 7.66 (1Н), 7.71 (1Н), 8.35 (1Н), 13.43 (1Н).
Пример 125. Этил метил{2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}фосфинат.
Стадия а: этил метил{2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-
Смесь 250 мг (0.47 ммоль) 2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 53 мг (0.47 ммоль) этил метилфосфината, 2 мг (0.009 ммоль) ацетата палладия(П), 6 мг (0.01 ммоль) 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена и 0.11 мл (0.62 ммоль) этилдиизопропиламина в 2.1 мл ДМФА и 0.24 мл 1,2-диметоксиэтана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем при 110°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водную фазу насыщали твердым хлоридом натрия и экстрагировали смесью ТГФ и этилацетата (1:1). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: этил метил{2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}фосфинат
Раствор 310 мг сырого этил метил{2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}фосфината из стадии а в 2.9 мл метанола и 0.75 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 15 мг предполагаемой соли целевого продукта. Вещество переносили в 13 мл этилацетата и 2 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали с получением 8 мг (0.02 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.18-1.28 (3H), 1.28 - 1.37 (3H), 1.81 - 1.97 (3H), 3.58 (1Н), 3.72 (1Н), 3.85 (1Н), 3.88 - 3.98 (1Н), 4.00 - 4.12 (2Н), 4.12 - 4.21 (1Н), 4.60 (1Н), 7.37 (1Н), 7.65 (1Н), 7.80 (1H), 8.11 (1Н), 8.33 - 8.51 (1Н), 13.45 (1Н).
Пример 126. 4-{[Диэтил(оксидо)-Х6-сульфанилиден]амино}-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-{[диэтил(оксидо)-Х6-сульфанилиден]амино}-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
- 146 031678
Под аргоном 8 мг (0.014 ммоль) 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена и 7 мг (0.007 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) добавляли к смеси 75 мг (0.142 ммоль) 2-[(3R)-3метилморфолин-4-ил]-8-[1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 22 мг (0.19 ммоль) (3-этилсульфонимидоил)этана и 69 мг (0.21 ммоль) карбоната цезия в 0.67 мл толуола. Смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия b: 4-{ [диэтил(оксидо)-Х6-сульфанилиден] амино } -2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-( 1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Н3С
0.14 мл (0.29 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 71 мг сырого 4{[диэтил(оксидо)-λ6-сульфанилиден]амино}-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина в 3.2 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 25 мг (0.06 ммоль) целевого про дукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [м.д.] = 1.25 (3Н), 1.29 - 1.40 (6Н), 3.20 -3.31 (1Н), 3.48 - 3.67 (5Н),
3.71 (1Н), 3.83 (1Н), 3.94 - 4.14 (2Н), 4.39 (1Н), 6.84 (s, 1Н), 7.34 (1Н), 7.60 (1Н), 7.88 (1Н), 8.29 (1Н), 13.35 (1Н).
Пример 127. Изобутил метил{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин4-ил}фосфинат.
Стадия а: изобутилметил{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5 -ил] -1,7-нафтиридин-4-ил} фосфинат
О=Р I
Смесь 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 26 мг (0.19 ммоль) сложного изобутилового эфира метилфосфоновой кислоты, 1 мг (0.004 ммоль) ацетата палладия(П), 2 мг (0.004 ммоль) 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцена и 0.01 мл (0.25 ммоль) этилдиизопропиламина в 0.9 мл ДМФА и 0.1 мл 1,2-диметоксиэтана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при комнат- 147 031678 ной температуре в течение 10 мин и затем при 110°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водную фазу насыщали твердым хлоридом натрия и экстрагировали смесью ТГФ и этилацетата (1:1). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: изобутил метил{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}фосфинат
Раствор 135 мг сырого изобутил метил{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}фосфината из стадии а в 1.2 мл метанола и 0.3 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 26 мг (0.06 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 0.88 (6Н), 1.31 (3H), 1.90 (3H), 3.30 - 3.45 (1Н), 3.52 - 3.64 (2Н), 3.72 (1Н), 3.76 - 3.91 (2Н), 4.07 (1Н), 4.11 - 4.27 (2Н), 4.47 - 4.71 (1Н), 7.37 (1Н), 7.64 (1Н), 7.79 (1Н), 8.10 (1H), 8.44 (1Н), 13.41 (1Н).
Пример 128. 2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}пропан2-ол.
Стадия а: метил 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]-1,7-нафтиридин-4-карбоксилат
В автоклаве смесь 2527 мг (4.79 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 203 мг (0.48 ммоль) 1,3бис(дифенилфосфино)пропана, 108 мг (0.48 ммоль) ацетата палладия(Н) и 1.3 мл триэтиламина (9.6 ммоль) в 34 мл ДМФА и 18 мл метанола продували моноксидом углерода при комнатной температуре. Давление моноксида углерода в автоклаве поднимали до 16.5 бар и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Давление в автоклаве сбрасывали и затем поднимали моноксидом углерода до 20.9 бар. Смесь перемешивали при 80°C в течение 20 ч. Давление в автоклаве сбрасывали и после охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент: от 100% Hex до 100% EtOAc) с получением 1537 мг (3.51 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 1.22 (3H), 1.35 - 1.52 (2Н), 1.52 -1.72 (1Н), 1.82 - 2.05 (2Н), 2.28 - 2.45 (1Н), 3.14 - 3.31 (2Н), 3.43 - 3.57 (1Н), 3.57 - 3.85 (3H), 3.91 - 4.05 (4Н), 4.12 (1Н), 4.40 - 4.61 (1Н), 5.90 - 6.18 (1Н), 6.89 (1Н), 7.59 - 7.68 (1Н), 7.86 (1Н), 8.19 (1Н), 8.47 (1Н).
Стадия b: 2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил}пропан-2-ол
- 148 031678
0.23 мл (0.69 ммоль) 3.0М раствора метилбромида магния в диэтиловом эфире по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 100 мг (0.23 ммоль) метил 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-карбоксилата в 3.8 мл ТГФ при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 150 мин. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия с: 2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}пропан-2ол
Раствор 91 мг сырого 2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}пропан-2-ола из стадии b в 1.8 мл метанола и 0.21 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4) фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 14 мг (0.04 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): δ [м.д.] = 1.28 (3Н), 1.69 (6Н), 3.57 (1Н), 3.72 (1Н), 3.84 (1Н), 4.06 (1Н), 4.09 - 4.18 (1Н), 4.58 (1Н), 5.59 (1Н), 7.35 (1Н), 7.42 (1Н), 7.61 (1Н), 8.26 - 8.38 (2Н), 13.35 (1Н).
Пример 129. 3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}пентан3-ол.
Стадия а: 3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил}пентан-3 -ол
0.46 мл (1.37 ммоль) 3.0М раствора этилбромида магния в диэтиловом эфире по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 200 мг (0.46 ммоль) метил 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-карбоксилата в 7.7 мл ТГФ при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 150 мин. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}пентан-3 ол
- 149 031678
Раствор 211 мг сырого 3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}пентан-3-ола из стадии а в 5.0 мл метанола и 0.45 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 6 мг (0.02 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dts): δ [м.д.] = 0.66 (6Н), 1.26 (3H), 1.84 - 2.07 (2Н), 2.17 (2Н), 3.59 (1Н), 3.75 (1Н), 3.84 (1Н), 3.99 - 4.15 (2Н), 4.51 (1Н), 5.17 (1Н), 7.35 (1Н), 7.53 (1Н), 7.61 (1Н), 8.11 (1Н), 8.31 (1Н), 13.34 (1Н).
Пример 130. 4-(5-Хлорпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 4-(5 -хлорпиридин-3-ил)-2-|(3К)-3 -метилморфолин-4-ил]-8- [ 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-
Суспензию 75 мг (0.14 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 45 мг (0.28 ммоль) (5-хлорпиридин-3ил)бороновой кислоты, 11 мг (0.014 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 185 мг (0.57 ммоль) карбоната цезия в 1.0 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 90 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
Раствор 120 мг сырого 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 5.0 мл метанола и 0.24 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 8 мг (0.02 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [м.д.] = 1.31 (3H), 3.36 - 3.41 (1Н), 3.57 (1Н), 3.72 (1Н), 3.84 (1Н), 4.06 (1Н), 4.25 (1Н), 4.55 - 4.77 (1Н), 7.38 (1Н), 7.43 (1Н), 7.59 (1Н), 7.66 (1Н), 8.26 (1Н), 8.35 (1Н), 8.75 (1Н), 8.83 (1Н), 13.34 (1Н).
- 150 031678
Пример 131. 5-Фтор-2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил} анилин.
Стадия а: 5-фтор-2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил} анилин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 90 мг (0.38 ммоль) 5-фтор-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 65 мг (0.47 ммоль) карбоната калия в 2.0 мл ацетонитрила и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 10 мин в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 5-фтор-2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил} анилин
Раствор 147 мг сырого 5-фтор-2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}анилина из стадии а в 5.8 мл метанола и 0.30 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 14 мг (0.03 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dts): δ [м.д.] = 1.31 (3H), 3.48 - 3.65 (1Н), 3.66 -3.77 (1Н), 3.82 (1Н), 4.05 (1Н), 4.15 - 4.30 (1Н), 4.50 - 4.73 (1Н), 5.20 (2Н), 6.37 -6.54 (1Н), 6.58 (1Н), 7.04 (1Н), 7.14 (1Н), 7.35 (1Н), 7.44 (1Н), 7.64 (1Н), 8.28 (1Н), 13.41 (1Н).
Пример 132. 4- [2-Фтор-3 -(метилсульфонил)фенил] -2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1 Н-пиразол5-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-[2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)
- 151 031678
1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 57 мг (0.19 ммоль) 2-[2-фтор-3(метилсульфонил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(Н) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 2.0 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 90 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия Ъ: 4- [2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил]-2- [(3R)-3 -метилморфолин-4-ил]-8-( 1 Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин
Раствор 105 мг сырого 4-[2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 3.0 мл метанола и 0.19 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 14 мг (0.03 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОА6): δ [м.д.] = 1.32 (3Н), 3.36 - 3.44 (4Н), 3.58 (1Н), 3.72 (1Н), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.23 (1Н), 4.65 (1Н), 7.18 (1Н), 7.44 (1Н), 7.52 - 7.82 (3Н), 7.90 - 8.02 (1Н), 8.02 - 8.16 (1Н), 8.34 (1Н), 13.43 (1Н).
Пример 133. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-8-(1Н-пиразол5 -ил)-1,7 -нафтиридин.
Стадия а: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 94 мг (0.38 ммоль) 1-(оксетан-3-ил)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладия(Н) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 65 мг (0.47 ммоль) карбоната калия в 2.0 мл ацетонитрила и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 10 мин в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия Ъ: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин
- 152 031678
Раствор 119 мг сырого 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 3.0 мл метанола и 0.24 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 11 мг (0.03 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.19 - 1.39 (3H), 3.57 (1Н), 3.72 (1Н), 3.83 (1Н), 4.06 (1Н), 4.21 (1Н), 4.62 (1Н), 4.73 (2Н), 5.00 (2Н), 5.25 - 5.44 (1Н), 6.65 (1Н), 7.09 (1Н), 7.43 (1Н), 7.48 (1Н), 7.58 7.71 (1Н), 7.88 (1Н), 8.26 -8.40 (1Н), 13.45 (1Н).
Пример 134. 4-[2-Фтор-4-(пирролидин-1-ил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол5-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-[2-фтор-4-(пирролидин-1-ил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5 -ил] -1,7-нафтиридин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 79 мг (0.38 ммоль) [2-фтор-4(пирролидин-1-ил)фенил]бороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 1.4 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-[2-фтор-4-(пирролидин-1-ил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин
Раствор 180 мг сырого 4-[2-фтор-4-(пирролидин-1-ил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 1.5 мл метанола и 0.38 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концен
- 153 031678 трировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 44 мг (0.10 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [м.д.] = 1.30 (3H), 1.96 - 2.07 (4Н), 3.27 -3.33 (4Н), 3.58 (1Н), 3.72 (1Н), 3.82 (1Н), 4.05 (1Н), 4.14 - 4.25 (1Н), 4.56 - 4.70 (1Н), 6.47 - 6.58 (2Н), 7.24 - 7.48 (4Н), 7.64 (1Н), 8.31 (1Н), 13.41 (1Н).
Пример 135. 4-[3 -(Метоксиметил) -5 -метил-1,2-оксазол-4-ил] -2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил]-8-( 1Нпиразол-5-ил) -1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-[3-(метоксиметил)-5-метил-1,2-оксазол-4-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Суспензию 75 мг (0.14 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 24 мг (0.14 ммоль) [3-(метоксиметил)-5метил-1,2-оксазол-4-ил]бороновой кислоты, 11 мг (0.014 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 49 мг (0.36 ммоль) карбоната калия в 3.0 мл ацетонитрила и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 10 мин в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия Ь: 4-[3 -(метоксиметил)-5-метил-1,2-оксазол-4-ил] -2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил]-8-( 1Нпиразол-5-ил) -1,7-нафтиридин
О—N
Раствор 111 мг сырого 4-[3-(метоксиметил)-5-метил-1,2-оксазол-4-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 3.0 мл метанола и 0.22 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 11 мг (0.02 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.25 - 1.36 (3H), 2.34 (3H), 3.09 (3H), 3.37 (1Н), 3.59 (1Н), 3.73 (1Н), 3.83 (1Н), 4.07 (1Н), 4.20 (1Н), 4.37 (1Н), 4.50 (1Н), 4.54 - 4.64 (1Н), 7.29 (1Н), 7.41 (1Н), 7.55 (1Н), 7.65 (1H), 8.34 (1Н), 13.14 (1Н).
Пример 136. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7нафтиридин-4-карбогидразид
νη2
0.06 мл (1.14 ммоль) гидразин гидрата добавляли к раствору 50 мг (0.11 ммоль) метил 2-[(3R)-3метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-карбоксилата в 2 мл этанола и смесь перемешивали при 100°C в течение 5 ч. Смесь концентрировали с получе
- 154 031678 нием сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
0.03 мл (0.34 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к раствору сырого 2-[(3R)-3метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-карбогидразида из стадии а в 1.5 мл триметил ортоацетата. Смесь перемешивали при 95°С в течение 60 мин. После охлаждения реакционную смесь концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия с: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)1,7-нафтиридин
Раствор 47 мг сырого 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии b в 3.0 мл метанола и 0.10 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилаце татом (2х). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 5 мг (0.01 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 1.31 (3Н), 2.63 - 2.82 (3Н), 3.37 -3.46 (1Н), 3.59 (1Н), 3.74 (1Н), 3.85 (1Н), 4.08 (1Н), 4.21 (1Н), 4.65 (1Н), 7.40 (1н), 7.66 (1Н), 7.96 (1Н), 8.49 (1Н), 8.62 (1Н), 13.45 (1Н).
Пример 137. N-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}тетрагидро- 1Н-1 Х4-тиофен-1 -имин 1 -оксид.
Стадия а: N-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]1,7-нафтиридин-4-ил}тетрагидро-1Н-1 Х4-тиофен-1 -имин 1 -оксид
Под аргоном 8 мг (0.014 ммоль) 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена и 7 мг (0.007 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) добавляли к смеси 75 мг (0.142 ммоль) 2-[(3R)-3метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 22 мг (0.19 ммоль) тетрагидро-1Н-1Х4-тиофен-1-имин 1-оксида и 69 мг (0.21 ммоль) карбоната цезия в 0.67 мл толуола. Смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия b: N-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}тетрагидро- 1Н-1 Х4-тиофен-1 -имин 1 -оксид
- 155 031678
0.15 мл (0.29 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 72 мг сырого N-{2[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4ил}тетрагидро-1Н-1Х4-тиофен-1-имин 1-оксида в 3.3 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 26 мг (0.06 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = 1.26 (3H), 2.07 - 2.24 (2Н), 2.24 -2.37 (2Н), 3.18 - 3.30 (1Н), 3.44 - 3.69 (5Н), 3.72 (1Н), 3.83 (1Н), 3.95 - 4.13 (2Н), 4.44 (1Н), 6.67 (1Н), 7.35 (1Н), 7.60 (1Н), 7.89 (1н), 8.29 (1Н), 13.36 (1Н).
Пример 138. 4-{[(4-Фторфенил)(метил)оксидо-λ6-сульфанилиден]амино}-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, смесь 2 диастереоизомеров.
Стадия а: 4-{[(4-фторфенил)(метил)оксидо-λ6-сульфанилиден]амино}-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-
Под аргоном 8 мг (0.014 ммоль) 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена и 7 мг (0.007 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) добавляли к смеси 75 мг (0.142 ммоль) 2-[(3R)-3метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 32 мг (0.19 ммоль) 1-фтор-4-(8-метилсульфонимидоил)бензола и 69 мг (0.21 ммоль) карбоната цезия в 0.67 мл толуола. Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия b: 4-{[(4-фторфенил)(метил)оксидо-λ6-сульфанилиден]амино}-2-[(3R)-3-метилморфолин-4ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, смесь 2 диастереоизомеров
0.23 мл (0.29 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 125 мг сырого 4{[(4-фторфенил)(метил)оксидо-λ6-сульфанилиден]амино}-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетра- 156 031678 гидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина в 5.1 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 24 мг (0.05 ммоль) целевого продукта в виде смеси 2 стереоизомеров.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 0.82 (3Н), 1.16 (3Н), 3.00 - 3.17 (2Н), 3.41 - 3.55 (2Н), 3.55 3.67 (2Н), 3.67 - 3.78 (8Н), 3.78 - 3.92 (2Н), 3.98 (3Н), 4.14 (1Н), 6.44 (1Н), 6.56 (1Н), 7.28 (2Н), 7.49 (4Н), 7.56 (2Н), 7.92 - 8.17 (6Н), 8.33 (2Н), 13.29 (2Н).
Пример 139. 4-{[(2-Фторфенил)(метил)оксидо-λ6-сульфанилиден]амино}-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, смесь 2 диастереоизомеров.
Стадия а: 4-{[(2-фторфенил)(метил)оксидо-λ6-сульфанилиден]амино}-2-[(3R)-3-метилморфолин-4ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Под аргоном 8 мг (0.014 ммоль) 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена и 7 мг (0.007 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) добавляли к смеси 75 мг (0.142 ммоль) 2-[(3R)-3метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 32 мг (0.19 ммоль) 1-фтор-2-^-метилсульфонимидоил)бензола и 69 мг (0.21 ммоль) карбоната цезия в 0.67 мл толуола. Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия Ъ: 4-{[(2-фторфенил)(метил)оксидо-λ6-сульфанилиден]амино}-2-[(3R)-3-метилморфолин-4ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, смесь 2 диастереоизомеров
0.20 мл (0.29 ммоль) 2н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 110 мг сырого 4{[(2-фторфенил)(метил)оксидо-λ6-сульфанилиден]амино}-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина в 4.5 мл метанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь подщелачивали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 28 мг (0.06 ммоль) целевого продукта в виде смеси 2 стереоизомеров.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 0.82 (3Н), 1.15 (3Н), 2.99 - 3.17 (2Н), 3.46 (2Н), 3.57 (1Н), 3.60 - 3.67 (1Н), 3.71 (2Н), 3.74 - 3.92 (8Н), 3.92 - 4.06 (3Н), 4.12 (1Н), 6.47 (1Н), 6.52 (1Н), 7.27 (2Н), 7.38 7.54 (4Н), 7.56 (2Н), 7.73 -7.84 (2Н), 7.91 - 7.96 (2Н), 8.11 (1Н), 8.11 (1Н), 8.27 - 8.34 (2Н), 13.28 (2Н).
Примеры 140 и 141.
4-{[(2-Фторфенил)(метил)оксидо-λ6-сульфанилиден]амино}-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, диастереоизомер 1,
4-{[(2-фторфенил)(метил)оксидо-λ6-сульфанилиден]амино}-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, диастереоизомер 2
- 157 031678
Смесь 2 стереоизомеров из примера 139 разделяли на отдельные стереоизомеры, используя препаративную хиральную ВЭЖХ:
| Система: | Labomatic Pump HD-5000, Labomatic SP-3000, Labocord 5000, Labomatic Labcol Vario 4000, Gilson GX-241 | ||
| Колонка: | Chiralpak IA 5 мкм 2 | 50 х 30 мм | |
| Растворитель: | EtOH/метанол/диэтиламин 50:50:0.1 (об./об./об.) | ||
| Поток: | 35 мл/мин. | ||
| Температура: | KT | ||
| Раствор: | 25 мг/3 мл ДХМ/МеОН | ||
| Инжекция: | 5 х 0.6 мл | ||
| Детектирование: | УФ 254 нм | ||
| Время удержания в мин. | чистота в % | выход | |
| Пример 140 Стереоизомер 1 | 7.4 - 7.9 | 93 | 6 мг (0.01 ммоль) |
| Пример 141 Стереоизомер 2 | 8.6 - 9.2 | 93 | 6 мг (0.01 ммоль) |
Пример 142. 4-(Диметилфосфорил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1H-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 4-(диметилфосфорил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Смесь 150 мг (0.28 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 35 мг (0.32 ммоль) диметилфосфиноксида, 33 мг (0.028 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 0.06 мл (0.43 ммоль) триэтиламина в 0.9 мл ацетонитрила дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей ста дии.
Стадия b: 4-(диметилфосфорил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Раствор 210 мг сырого 4-(диметилфосфорил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 2.1 мл метанола и 0.53 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали
- 158 031678 досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 13 мг (0.04 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.30 (3Н), 1.94 (3Н), 1.90 (3Н), 3.36 - 3.43 (1Н), 3.57 (1Н), 3.72 (1Н), 3.85 (1Н), 4.07 (1Н), 4.18 (1Н), 4.55 - 4.71 (1Н), 7.37 (1Н), 7.54 - 7.74 (2Н), 8.32 - 8.51 (2Н), 13.40 (1Н).
Пример 143. 4-(Диэтилфосфорил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1H-пиразол-5-ил)-1,7-нафти ридин.
Стадия а: 4-(диэтилфосфорил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Смесь 150 мг (0.28 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 32 мг (0.28 ммоль) диэтилфосфан оксида, 1.3 мг (0.006 ммоль) ацетата палладия(11), 3.5 мг (0.006 ммоль) 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена и 0.06 мл (0.37 ммоль) этилдиизопропиламина в 1.2 мл ДМФА и 0.14 мл 1,2-диметоксиэтана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем при 110°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водную фазу насыщали твердым хлоридом натрия и экстрагировали смесью ТГФ и этилацетата (1:1). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-(диэтилфосфорил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Раствор 190 мг сырого 4-(диэтилфосфорил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии a в 1.8 мл метанола и 0.45 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 25 мг (0.06 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [м.д.] = 0.89 - 1.12 (6Н), 1.18 - 1.35 (3Н), 2.09 - 2.31 (4Н), 3.59 (1Н), 3.74 (1Н), 3.84 (1Н), 4.07 (1Н), 4.18 (1Н), 4.62 (1Н), 7.37 (1Н), 7.54 - 7.81 (2Н), 8.39 (1Н), 8.50 (1Н), 13.40 (1Н).
Пример 144. Этил изобутил{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин4-ил}фосфинат.
Стадия а: этил изобутил{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил] -1,7 -нафтиридин-4-ил}фосфинат
- 159 031678
Смесь 250 мг (0.47 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 71 мг (0.47 ммоль) этил (2метилпропил)фосфината, 2.1 мг (0.009 ммоль) ацетата палладия(11), 5.8 мг (0.01 ммоль) 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцена и 0.11 мл (0.62 ммоль) этилдиизопропиламина в 2.1 мл ДМФА и 0.24 мл 1,2-диметоксиэтана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем при 110°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водную фазу насыщали твердым хлоридом натрия и экстрагировали смесью ТГФ и этилацетата (1:1). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: этил изобутил{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}фосфинат
Раствор 456 мг сырого этил изобутил{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}фосфината из стадии а в 3.9 мл метанола и 1.0 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 29 мг (0.07 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [м.д.] = 0.79 - 0.96 (3H), 1.03 (3H), 1.13 -1.42 (6Н), 1.90 - 2.19 (4Н), 3.59 (1Н), 3.73 (1Н), 3.79 - 3.93 (2Н), 3.97 - 4.27 (3H), 4.42 - 4.72 (1Н), 7.38 (1Н), 7.64 (1Н), 7.81 (1Н), 8.10 (1H), 8.45 (1Н), 13.42 (1Н).
Пример 145. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафти ридин.
Стадия а: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Смесь 50 мг (0.095 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 28 мг (0.32 ммоль) морфолина в 0.14 мл MeCN перемешивали при 70°C в течение 150 мин под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и ТГФ и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
- 160 031678
Раствор 45 мг сырого 2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии a в 0.45 мл метанола и 0.11 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 16 мг (0.04 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 1.25 (3H), 3.07 - 3.23 (4Н), 3.54 (1Н), 3.69 (1Н), 3.77 - 3.91 (5Н), 3.98 - 4.07 (1Н), 4.11 (1Н), 4.57 (1Н), 6.77 (1Н), 7.33 (1Н), 7.59 (1Н), 7.63 (1Н), 8.29 (1Н), 13.33 (1Н).
Пример 146. 4-(1-Изобутил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-(1-изобутил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2 -ил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1,7-нафтиридин
Суспензию 75 мг (0.14 ммоль) 2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 36 мг (0.14 ммоль) 1-изобутил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, 11 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 49 мг (0.36 ммоль) карбоната калия в 3.0 мл ацетонитрила и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 10 мин в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-(1-изобутил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
Раствор 105 мг сырого 4-(1-изобутил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридинп из стадии а в 3.0 мл метанола и 0.21 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили (MgSO4) фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 8 мг (0.02 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 0.64 (6Н), 1.16-1.36 (3H), 1.82 -2.04 (1Н), 3.50 - 3.67 (1Н), 3.69 - 3.96 (4Н), 3.98 - 4.14 (1Н), 4.23 (1Н), 4.62 (1н), 6.56 (1Н), 7.23 (1Н), 7.44 (1Н), 7.57 (1Н), 7.65 (1Н), 7.71 (1Н), 8.36 (1Н), 13.43 (1Н).
Пример 147. 4-[5-Фтор-6-(метилсульфонил)пириднн-3-ил]-2-[(3К)-3-метилморфолнн-4-ил]-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-[5-фтор-6-(метилсульфонил)пириднн-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолнн-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтириднн
- 161 031678
Суспензию 75 мг (0.14 ммоль) 2-[(3R)-3-метнлморфолнн-4-нл]-8-[1-(тетрагндро-2Н-пнран-2-нл)-1Нпнразол-5-нл]-1,7-нафтнрнднн-4-нл трифторметансульфоната, 86 мг (0.28 ммоль) 3-фтор-2(метнлсульфоннл)-5-(4,4,5,5-тетраметнл-1,3,2-дноксаборолан-2-нл)пнрнднна, 12 мг (0.014 ммоль) комплекса [1,1'-бнс(днфеннлфосфнно)ферроцен]днхлорпалладня(11) с днхлорметаном (1:1, Pd(dppf)d2) н 185 мг (0.57 ммоль) карбоната цезня в 1.0 мл дноксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали прн 110°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насы щенным водным раствором хлорида натрня н экстрагировали этнлацетатом (2x). Объеднненные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана н затем концентрнровалн с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очнсткн на следующей стаднн.
Стадия b: 4-[5-фтор-6-(метнлсульфоннл)пнрнднн-3-нл]-2-[(3R)-3-метнлморфолнн-4-нл]-8-(1Н пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Раствор 118 мг сырого 4-[5-фтор-6-(метнлсульфоннл)пнрнднн-3-нл]-2-[(3R)-3-метнлморфолнн-4нл]-8-[1-(тетрагндро-2Н-пнран-2-нл)-1Н-пнразол-5-нл]-1,7-нафтнрнднна нз стаднн а в 1.0 мл метанола н 0.25 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрнровалн досуха. Остаток очнщалн с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 1 мг (0.002 ммоль) целевого продукта.
2Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.27- 1.33 (3Н), 3.45 - 3.63 (5Н), 3.71 (1Н), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.23 (1Н), 4.65 (1Н), 7.33 - 7.54 (2Н), 7.64 (2Н), 8.34 (1Н), 8.43 (1Н), 8.80 (1Н), 13.42 (1Н).
Пример 148. 4-[(3R)-3-метнлморфолнн-4-нл]-2-(морфолнн-4-нл)-8-(1Н-пнразол-5-нл)-1,7-нафтн ридин.
Стадня а: 4-[(3R)-3-метнлморфолнн-4-нл]-2-(морфолнн-4-нл)-8-[1-(тетрагндро-2Н-пнран-2-нл)-1Нпнразол-5-нл]-1,7-нафтнрнднн
Смесь 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолнн-4-нл)-8-[1-(тетрагндро-2Н-пнран-2-нл)-1Н-пнразол-5-нл]-
1,7-нафтнрнднн-4-нл трифторметансульфоната н 100 мг (0.99 ммоль) (3R)-3-метнлморфолнна в 0.43 мл MeCN перемешивали прн 70°С в течение ночн под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадня b: 4-[(3R)-3-метнлморфолнн-4-нл]-2-(морфолнн-4-нл)-8-(1Н-пнразол-5-нл)-1,7-нафтнрнднн
- 162 031678
Раствор 190 мг сырого 4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 1.9 мл метанола и 0.47 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 18 мг (0.05 ммоль) целевого продукта.
‘h-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): δ [м.д.] = 0.93 (3H), 2.82 (1Н), 3.38 - 3.47 (1Н), 3.54 (1Н), 3.65 - 3.86 (10H), 3.91 (1Н), 3.98 (1Н), 6.96 (1Н), 7.36 (1Н), 7.61 (1Н), 7.71 (1Н), 8.33 (1Н), 13.35 (1Н).
Пример ‘49. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(4-метил-‘Н-пиразол-5-ил)-8-(‘Н-пиразол-5-ил)-‘,7нафтиридин.
Стадия а: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(4-метил-‘Н-пиразол-5-ил)-8-[‘-(тетрагидро-2Н-пиран2-ил)- ‘ Н-пиразол-5-ил]-‘ ,7-нафтиридин
Суспензию ‘00 мг (0.‘9 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[‘-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)‘Н-пиразол-5-ил]-‘,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 48 мг (0.38 ммоль) (3-метил-‘Нпиразол-5-ил)бороновой кислоты, ‘5 мг (0.0‘9 ммоль) комплекса [‘,‘'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (‘:‘, Pd(dppf)Cl2) и 65 мг (0.47 ммоль) карбоната калия в 2.0 мл ацетонитрила и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при ‘30°C в течение ‘0 мин в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(4-метил-‘Н-пиразол-5-ил)-8-(‘Н-пиразол-5-ил)-‘,7нафтиридин
Раствор ‘‘‘ мг сырого 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(4-метил-‘Н-пиразол-5-ил)-8-[‘(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-‘Н-пиразол-5-ил]-‘,7-нафтиридина из стадии а в 5.0 мл метанола и 0.24 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением ‘2 мг (0.03 ммоль) целевого продукта.
‘H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-do): δ [м.д.] = ‘.30 (3H), 2.07 (3H), 3.59 (1Н), 3.73 (1Н), 3.83 (1Н), 4.06 (1Н), 4.20 (1Н), 4.62 (1Н), 7.25 - 7.52 (2Н), 7.64 (2Н), 7.76 (1Н), 8.34 (1Н), ‘3.11 (1Н), ‘3.41 (1Н).
Пример ‘50. 4-[2-Фтор-5-(метилсульфонил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(‘Н-пиразол5-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-[2-фтор-5-(метилсульфонил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[‘-(тетрагидро- 163 031678
2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
О о
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 83 мг (0.38 ммоль) [2-фтор-5(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd^pi^^) и 65 мг (0.47 ммоль) карбоната калия в 2.0 мл ацетонитрила и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 10 мин в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-[2-фтор-5-(метилсульфонил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин
Раствор 83 мг сырого 4-[2-фтор-5-(метилсульфонил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 3.0 мл метанола и 0.15 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили (MgSO4) фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 29 мг (0.06 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6): δ [м.д.] = 1.32 (3Н), 3.37 (1Н), 3.35 (3Н), 3.58 (1Н), 3.72 (1Н), 4.05 (1Н), 4.21 (1Н), 4.65 (1Н), 7.17 (1Н), 7.45 (1Н), 7.65 (2Н), 7.77 (1Н), 8.07 - 8.28 (2Н), 8.33 (1Н), 13.45 (1Н).
Пример 151. 4-[4-(Изопропилсульфонил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1H-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин
4-[4-(Изопропилсульфонил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин выделяли в виде побочного продукта в небольших количествах при получении примера 25. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6): δ [м.д.] = 1.25 (6Н), 3.55 (1Н), 3.81 (8Н), 7.38 (1Н), 7.44 (1Н), 7.59 (1Н), 7.65 (1Н), 7.74 - 7.94 (2Н), 7.95 - 8.15 (2Н), 8.35 (1Н), 13.43 (1Н).
- 164 031678
Пример 152. 4-(6-фторпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 4-(6-фторпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 53 мг (0.38 ммоль) (6-фторпиридин-2ил)бороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 1.4 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-(6-фторпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
Раствор 92 мг сырого 4-(6-фторпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 3.0 мл метанола и 0.19 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 12 мг (0.03 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [м.д.] = 1.31 (3H), 3.35 - 3.42 (1Н), 3.58 (1Н), 3.73 (1Н), 3.84 (1Н), 4.06 (1Н), 4.16 - 4.29 (1Н), 4.59 - 4.75 (1Н), 7.37 - 7.46 (2Н), 7.59 - 7.67 (2Н), 7.72 (1Н), 7.82 (1Н), 8.26 (1Н), 8.36 (1Н), 13.43 (1Н).
Пример 153. 4-( 1-Этил-1 Н-имидазол-4-ил)-2- [(3 R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1 Н-пиразол-5 -ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 4-(1-этил-1Н-имидазол-4-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 83 мг (0.38 ммоль) 1-этил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-имидазола, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 65 мг (0.47 ммоль) карбоната калия в 2.0 мл ацетонитрила и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 10 мин в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этил
- 165 031678 ацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-(1 -этил-1 Н-имидазол-4-ил)-2- [(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1 Н-пиразол-5 -ил)-1,7нафтиридин
Раствор 130 мг сырого 4-(1-этил-1Н-имидазол-4-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 3.0 мл метанола и 0.28 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 12 мг (0.03 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dts): δ [м.д.] = 1.29 (3H), 1.46 (3H), 3.51 - 3.64 (1Н), 3.74 (1Н), 3.85 (1Н), 3.99 - 4.26 (4Н), 4.62 (1Н), 7.38 (1Н), 7.51 - 7.73 (2Н), 7.88 - 8.00 (1Н), 8.09 (1Н), 8.36 (1Н), 8.61 (1Н), 13.38 (1Н).
Пример 154. 1-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}пролинамид.
Стадия а: 1-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил}пролинамид
Смесь 150 мг (0.28 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 110 мг (0.97 ммоль) пролинамида в 0.42 мл MeCN перемешивали при 70°C в течение 3 ч под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 1-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}пролинамид
Раствор 233 мг сырого 1-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил} пролинамида из стадии а в 2.2 мл метанола и 0.55 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 18 мг (0.05 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dts): δ [м.д.] = 1.16-1.32 (3H), 1.82 - 2.10 (3H), 2.28 - 2.36 (1Н), 3.24 (1Н),
- 166 031678
3.45 - 3.61 (1Н), 3.68 (2Н), 3.82 (1Н), 4.01 - 4.21 (3Н), 4.26 - 4.52 (2Н), 6.20 (1Н), 7.16 (1Н), 7.31 (1Н), 7.58 (1Н), 7.66 (1Н), 7.87 (1Н), 8.21 (1Н), 13.36 (1Н).
Пример 155. 3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}пиридин-2-амин.
Стадия а: 3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 42 мг (0.19 ммоль) 3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 1.5 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 90 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 3-{2- [(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1 Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил} пиридин-2амин
Раствор 76 мг сырого 3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}пиридин-2-амина из стадии а в 3.0 мл метанола и 0.16 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили (MgSO4) фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 7 мг (0.02 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.31 (3Н), 3.57 (1Н), 3.71 (1Н), 3.82 (1Н), 4.06 (1Н), 4.21 (1Н), 4.57 - 4.67 (1Н), 5.71 (2Н), 6.72 (1Н), 7.12 (1Н), 7.29 -7.54 (3Н), 7.64 (1Н), 8.11 (1Н), 8.29 (1Н), 13.42 (1Н).
Пример 156. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Нпиразол- 5 -ил] -1,7-нафтиридин.
Стадия а: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил] -4-[1 (2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 74 мг (0.38 ммоль) [1-(2,2,2трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил]бороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 2.0 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным вод
- 167 031678 ным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Нпиразол-5-ил] -1,7-нафтиридин
Раствор 107 мг сырого 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-4-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 3.0 мл метанола и 0.20 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили (MgSO4) фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 7 мг (0.02 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.48 (3H), 3.61 (1Н), 3.68 - 3.81 (1Н), 3.81 - 4.00 (2Н), 4.05 (1Н),
4.20 (1Н), 4.50 (1Н), 4.89 (2Н), 6.79 (1Н), 7.33 (1Н), 7.42 (1Н), 7.67 - 7.79 (2Н), 8.08 (1Н), 8.47 (1Н).
Пример 157. 1-Метил-4-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил} пиперазин-2-он.
Стадия а: 1-метил-4-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил} пиперазин-2-он
Смесь 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 150 мг (0.99 ммоль) гидрохлорида 1-метилпиперазин-2она и 0.28 мл (1.99 ммоль) триэтиламина в 0.43 мл MeCN перемешивали при 70°C в течение ночи под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 1-метил-4-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил} пиперазин-2-он
Раствор 207 мг сырого 1-метил-4-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}пиперазин-2-она из стадии а в 2.0 мл метанола и 0.50 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 11 мг (0.03 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dfs): δ [м.д.] = 2.96 (3H), 3.49 (2Н), 3.61 (2Н), 3.76 (8Н), 3.86 (2Н), 6.84
- 168 031678 (1Н), 7.35 (1Н), 7.47 - 7.75 (2Н), 8.33 (1Н), 13.36 (1Н).
Примеры 158 и 159. 4-[1-(2-Фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин и 4-[1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8(1 Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1Н-пиразол-5-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1 Н-пиразол-5 -ил] -1,7-нафтиридин
Суспензию 200 мг (0.38 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 136 мг (0.76 ммоль) 5-(5,5-диметил1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1Н-пиразола, 31 мг (0.038 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 131 мг (0.95 ммоль) карбоната калия в 3.9 мл ацетонитрила и 2.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 10 мин в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от смеси гексан/этилацетат 40% до этилацетата) с получением 134 мг целевого продукта, содержащего незначительное количество примесей.
Стадия b: 4-[1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2 -ил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1,7 -нафтиридин.
4-[1-(2-Фторэтил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1 Н-пиразол-5 -ил] -1,7-нафтиридин
Смесь 45 мг (0.10 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1Н-пиразол-5-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а, 35 мг (0.20 ммоль) 1-фтор-2-йодэтана и 66 мг (0.20 ммоль) карбоната цезия в 1.0 мл ДМФА перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия и водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха с получением смеси сырых продуктов - 4-[1-(2-фторэтил)-1H-пиразол-3-ил]-2-[(3R)-3метилморфолин-4-ил] -8-[1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1,7-нафтиридина и 4-[1-(2фторэтил)-1 Н-пиразол-5-ил] -2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-[1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина, которую использовали без дополнительной очистки.
Стадия с: 4-[1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин.
4-[1-(2-Фторэтил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
- 169 031678
Раствор 55 мг сырой смеси 4-[1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[(3Я)-3-метилморфолин-4-ил]-8[ 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина и 4-[1 -(2-фторэтил)-1Н-пиразол-5-ил]2-[(3Я)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии b в 0.5 мл метанола и 0.13 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 12 мг (0.03 ммоль) 4-[1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[(3Я)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридина (пример 158) и 2 мг (0.005 ммоль) 4-[1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-[(3Я)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридина (пример 159).
Пример 158. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6): δ [м.д.] = 1.21 - 1.37 ЗН), 3.59 (1Н), 3.74 (1Н), 3.85 (1Н), 4.07 (1Н), 4.22 (1Н), 4.59 (1Н), 4.62 - 4.72 (2Н), 4.83 (1Н), 4.95 (1Н), 7.03 (1Н), 7.40 (1Н), 7.64 (2Н), 7.84 8.13 (1Н), 8.39 (1Н), 8.47 - 8.58 (1Н), 13.40 (1Н).
Пример 159. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = 1.29 (3H), 3.58 (1Н), 3.72 (1Н), 3.82 (1Н), 4.06 (1Н), 4.21 (1Н), 4.25 - 4.39 (2Н), 4.53 - 4.68 (2Н), 4.72 (1Н), 6.60 (1Н), 7.23 (1Н), 7.42 (1Н), 7.53 (1Н), 7.65 (1Н), 7.77 (1Н), 8.29 - 8.36 (1Н), 13.32 (1Н).
Пример 160. 2-(3-{2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}-1Нпиразол-1-ил)этанол.
Стадия а: 2-[(3Я)-3-метилморфолин-4-ил]-4-{1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]-1Нпиразол-3-ил}-8-[1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Смесь 45 мг (0.10 ммоль) 2-[(3Я)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1Н-пиразол-5-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина, 25 мг (0.12 ммоль) 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Нпирана и 39 мг (0.12 ммоль) карбоната цезия в 0.2 мл ДМФА перемешивали при 70°C в течение 7 ч. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха с получением смеси сырых продуктов, которую использовали без дополнительной очистки.
Стадия b: 2-(3-{2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}-1Нпиразол-1 -ил)этанол
НО
Раствор 52 мг сырого 2-[(3Я)-3-метилморфолин-4-ил]-4-{1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этил] -1 Н-пиразол-3-ил} -8-[1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1,7-нафтиридина из
- 170 031678 стадии а в 0.8 мл метанола и 0.21 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом и ТГФ (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 11 мг (0.03 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 1.29 (3H), 3.35-3.41 (1Н), 3.53-3.63 (1Н), 3.70-3.79 (1Н), 3.85 (3H), 4.00-4.10 (1Н), 4.17-4.24 (1Н), 4.31 (2Н), 4.63-4.73 (1Н), 5.00 (1Н), 6.98 (1Н), 7.40 (1Н), 7.62 (2н),7.94 (1Н), 8.38 (1Н), 8.56 (1Н), 13.41 (1Н).
Пример 161. 2-Метил-1-(3-{ 2- [(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-( 1 Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин-4ил}-1 Н-пиразол-1 -ил)пропан-2 -ол.
Стадия а: 2-метил-1-(3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол
В закрытом сосуде под аргоном смесь 50 мг (0.11 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1Нпиразол-5-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина, 16 мг (0.22 ммоль) 2,2-диметилоксирана и 23 мг (0.17 ммоль) карбоната калия в 0.5 мл ДМФА перемешивали при 130°C в микроволновой печи в течение 10 мин. После охлаждения добавляли 31 мг (0.29 ммоль) 2,2диметилоксирана и смесь перемешивали при 130°C в микроволновой печи в течение 10 мин. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха с получением смеси сырых продуктов, которую использовали без дополнительной очистки.
Стадия b: 2-метил-1 -(3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-( 1 Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин-4ил}-1 Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ол
Раствор 30 мг сырого 2-метил-1-(3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ола из стадии а в 1.5 мл метанола и 0.06 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом и ТГФ (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 8 мг (0.02 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.17 (6Н), 1.30 (3H), 3.50 - 3.67 (1Н), 3.74 (1Н), 3.85 (1Н), 3.99 - 4.15 (1Н), 4.15 - 4.40 (3H), 4.68 (1Н), 4.81 (1Н), 7.00 (1Н), 7.40 (1Н), 7.54 - 7.70 (2Н), 7.89 (1Н), 8.37 (1Н), 8.56 (1Н), 13.40 (1Н).
Пример 162. 4-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5 -ил] -1,7-нафтиридин
- 171 031678
Смесь 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 103 мг (1.02 ммоль) гидрохлорида (2R)-2метилморфолина и 0.14 мл (1.02 ммоль) триметиламина в 0.5 мл MeCN перемешивали при 70°C в течение ночи под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия Ъ: 4-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Раствор 178 мг сырого 4-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 8.6 мл метанола и 0.38 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 64 мг (0.17 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОА6): δ [м.д.] = 1.16 (3Н), 2.57 - 2.69 (1Н), 2.87 (1Н), 3.32 - 3.41 (2Н), 3.71 (4Н), 3.77 (4Н), 3.81 - 3.97 (3Н), 6.81 (1Н), 7.33 (1Н), 7.59 (1Н), 7.63 (1Н), 8.31 (1Н), 13.32 (1Н).
Пример 163. 4-(5-Фторпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 4-(5-фторпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 53 мг (0.38 ммоль) (5-фторпиридин-2ил)бороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 1.4 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 150 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия Ъ: 4-(5-фторпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
- 172 031678
Раствор 106 мг сырого 4-(5-фторпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 3.0 мл метанола и 0.22 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 3 мг (0.01 ммоль) целевого продукта.
2Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ [м.д.] = 1.26 - 1.39 (3Н), 3.53 - 3.65 (2Н), 3.73 (1Н), 3.84 (1Н), 4.06 (1Н), 4.24 (1Н), 4.67 (1Н), 7.42 (1Н), 7.44 - 7.53 (1Н), 7.60 (1Н), 7.62 - 7.67 (1Н), 7.68 - 7.74 (1Н), 7.87 - 8.13 (2Н), 8.28 - 8.44 (1Н), 8.84 (1Н), 13.20 (1Н).
Пример 164. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(6-метилпиридин-2-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(6-метилпиридин-2-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 52 мг (0.38 ммоль) (6-метилпиридин-2ил)бороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)d2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 1.4 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(6-метилпиридин-2-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
Раствор 113 мг сырого 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(6-метилпиридин-2-ил)-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 5.4 мл метанола и 0.24 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 4 мг (0.01 ммоль) целевого продукта.
2Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ [м.д.] = 1.30 (3Н), 2.57 - 2.63 (3Н), 3.53 - 3.64 (1Н), 3.73 (1Н), 3.80 - 3.89 (1Н), 4.06 (1Н), 4.22 (1Н), 4.66 (1Н), 7.44 (2Н), 7.55 (1Н), 7.58 - 7.68 (2Н), 7.72 (1Н), 7.93 (1Н), 8.33 (1Н),
- 173 031678
13.42 (1Н).
Пример 165. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(3-метилпиридин-2-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(3-метилпиридин-2-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1 Н-пиразол-5 -ил]-1,7-нафтиридин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 52 мг (0.38 ммоль) (3-метилпиридин-2ил)бороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 1.4 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(3-метилпиридин-2-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
Раствор 113 мг сырого 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(3-метилпиридин-2-ил)-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 4.3 мл метанола и 0.19 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 4 мг (0.01 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.29 (d, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.57 (d, 1H), 3.67 - 3.79 (m, 1Н), 3.79 3.90 (m, 1Н), 4.05 (d, 1H), 4.15 - 4.30 (m, 2Н), 4.61 (1Н), 6.96 (1Н), 7.38 - 7.57 (3H), 7.65 (1Н), 7.89 (1Н), 8.27 (1Н), 8.59 (1H), 13.43 (1Н).
Пример 166. N-(2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил} фенил)ацетамид.
Стадия а: N-(2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]-1,7-нафтиридин-4-ил} фенил)ацетамид
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 68 мг (0.38 ммоль) (2ацетамидофенил)бороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 1.4
- 174 031678 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 7 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: N-(2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил} фенил)ацетамид
Раствор 164 мг сырого N-(2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}фенил)ацетамида из стадии а в 1.5 мл метанола и 0.37 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 11 мг (0.03 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.32 (3H), 1.71 (3H), 3.50 - 3.64 (1Н), 3.64 - 3.78 (1Н), 3.78 - 3.92 (1Н), 4.07 (1Н), 4.23 (1Н), 4.59 (1H), 7.02 (1Н), 7.20 -7.47 (4Н), 7.47 - 7.60 (1Н), 7.65 (1Н), 7.74 (1Н), 8.24 (1Н), 9.16 (1H), 12.82 (1Н).
Пример 167. 3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}пиридин-2-ол.
Стадия а: 3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил}пиридин-2-ол
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 53 мг (0.38 ммоль) (2гидроксипиридин-3-ил)бороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 1.4 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}пиридин-2ол
Раствор 96 мг сырого 3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}пиридин-2-ола из стадии a в 5.1 мл метанола и 0.20 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь раз
- 175 031678 бавляли водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 2 мг (0.005 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.30 (3H), 3.57 (1Н), 3.71 (1Н), 3.82 (1Н), 4.04 (1Н), 4.18 (1Н), 4.62 (1Н), 6.39 (1Н), 7.27 (1Н), 7.40 (2Н), 7.50 - 7.75 (3H), 8.28 (1Н), 12.05 (1Н), 13.39 (1Н).
Пример 168. 2-(3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил} фенил)пропан-2-ол.
Стадия а: 2-(3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил} фенил)пропан-2-ол
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 68 мг (0.38 ммоль) [3-(2гидроксипропан-2-ил)фенил]бороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 247 мг (0.76 ммоль) карбоната цезия в 1.4 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 2-(3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}фенил) пропан-2-ол
Раствор 96 мг сырого 2-(3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}фенил)пропан-2-ола из стадии а в 5.1 мл метанола и 0.20 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 2 мг (0.005 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.30 (3H), 3.57 (1Н), 3.71 (1Н), 3.82 (1Н), 4.04 (1Н), 4.18 (1Н), 4.62 (1Н), 6.39 (1Н), 7.27 (1Н), 7.40 (2Н), 7.50 - 7.75 (3H), 8.28 (1Н), 12.05 (1Н), 13.39 (1Н).
Пример 169. 4-(5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-(5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
- 176 031678
Смесь 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1.7- нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 122 мг (0.99 ммоль) 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразина в 0.4 мл MeCN перемешивали при 70°C в течение 90 мин под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия Ъ: 4-(5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1.7- нафтиридин
Раствор 200 мг сырого 4-(5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии a в 1.9 мл метанола и 0.47 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 5 мг (0.01 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 3.66 (2Н), 3.72 - 3.87 (8Н), 4.27 -4.40 (2Н), 4.47 (2Н), 6.85 7.05 (2Н), 7.23 (1Н), 7.36 (1Н), 7.62 (1Н), 7.68 (1Н), 8.34 (1Н), 13.37 (1Н).
Пример 170. 4-[^)-2-метилморфолин-4-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-[^)-2-метилморфолин-4-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Смесь 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 103 мг (1.02 ммоль) (2S)-2-метилморфолина в 0.5 мл MeCN перемешивали при 70°C в течение ночи под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия Ъ: 4-[^)-2-метилморфолин-4-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
- 177 031678
Раствор 146 мг сырого 4-[^)-2-метилморфолин-4-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 7.0 мл метанола и 0.31 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 62 мг (0.16 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.16 (3Н), 2.57 - 2.69 (1Н), 2.87 (1Н), 3.32 - 3.41 (2Н), 3.71 (4Н), 3.77 (4Н), 3.81 - 3.97 (3Н), 6.81 (1Н), 7.33 (1Н), 7.59 (1Н), 7.63 (1Н), 8.31 (1Н), 13.32 (1Н).
Пример 171. 4-[(транс)-2-Метилциклопропил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-[(транс)-2-метилциклопропил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 69 мг (0.38 ммоль) сложного эфира транс-1-метилциклопропил-2-бороновой кислоты, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)d2) и 65 мг (0.47 ммоль) карбоната калия в 2.0 мл ацетонитрила и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 10 мин в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-[(транс)-2-метилциклопропил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
Раствор 113 мг сырого 4-[(транс)-2-метилциклопропил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии a в 3.0 мл метанола и 0.26 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 8 мг (0.02 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [м.д.] = 0.86 - 0.94 (1Н), 1.19-1.28 (5Н), 1.28 - 1.34 (3Н), 2.14 - 2.24 (1Н), 3.22 - 3.32 (1Н), 3.54 (1Н), 3.69 (1Н), 3.81 (1Н), 4.03 (1Н), 4.09 - 4.24 (1Н), 4.49 - 4.77 (1Н), 7.00 (1Н), 7.37 (1Н), 7.61 (1Н), 7.93 (1Н), 8.41 (1Н), 13.38 (1Н).
Пример 172. 4-(Дифторметокси)-2-[(3 R)-3 -метилморфолин-4-ил]-8-( 1 Н-пиразол-5 -ил)- 1,7-нафтиридин.
- 178 031678
Стадия а: 4-(днфторметоксн)-2-[(3R)-3-метнлморфолнн-4-нл]-8-[1-(тетрагндро-2Н-пнран-2-нл)-1Нпнразол-5-нл]-1,7-нафтнрнднн
F
Смесь 100 мг (0.25 ммоль) 2-[(3R)-3-метнлморфолнн-4-нл]-8-[1-(тетрагндро-2Н-пнран-2-нл)-1Нпнразол-5-нл]-1,7-нафтнрнднн-4-ола, 66 мг (0.51 ммоль) хлорднфторуксусной кислоты н 42 мг (0.30 ммоль) карбоната калня в 0.9 мл ДМФА н 0.9 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали прн 120°С в течение 90 мнн. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этнлацетатом н промывали водным раствором хлорида натрня. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана н затем концентрнровалн с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очнсткн на следующей стаднн.
Стадия b: 4-(днфторметоксн)-2-[(3R)-3-метнлморфолнн-4-нл]-8-(1Н-пнразол-5-нл)-1,7-нафтнрнднн
F
Раствор 71 мг сырого 4-(днфторметоксн)-2-[(3R)-3-метнлморфолнн-4-нл]-8-[1-(тетрагндро-2Нпнран-2-нл)-1Н-пнразол-5-нл]-1,7-нафтнрнднна нз стаднн а в 0.7 мл метанола н 0.18 мл 2н. хлорнстоводородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавлялн водным раствором бикарбоната натрня н экстрагировали этнлацетатом (2x). Объеднненные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очнщалн с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с полученнем 7 мг (0.02 ммоль) целевого продукта.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.29 (3Н), 3.56 (1Н), 3.66 - 3.79 (1Н), 3.84 (1Н), 4.05 (1Н), 4.15 (d, 1Н), 4.58 (1Н), 7.16 (1Н), 7.39 (1Н), 7.62 (1Н), 7.66 - 7.74 (2Н), 8.40 (1Н), 13.40 (1Н).
Пример 173. 2-[2-(Морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пропан-2-ол.
Стадия а: 2-{2-(морфолнн-4-нл)-8- [ 1 -(тетрагндро-2Н-пнран-2-нл)-1 Н-пнразол-5-нл]-1,7-нафтнрнднн-4-нл} пропан-2-ол
0.24 мл (0.71 ммоль) 3.0М раствора метнлбромнда магния в днэтнловом эфире по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 100 мг (0.24 ммоль) метнл 2-(морфолнн-4-нл)-8-[1-(тетрагндро-2Н-пнран2-нл)-1Н-пнразол-5-нл]-1,7-нафтнрнднн-4-карбокснлата в 4.0 мл ТГФ прн 0°С. Смесь перемешивали прн 0°С в течение 30 мнн н затем ледяную баню удаляли н смесь перемешивали прн комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этнлацетатом (2x). Объеднненные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана н затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 2-[2-(морфолнн-4-нл)-8-(1Н-пнразол-5-нл)-1,7-нафтнрнднн-4-нл]пропан-2-ол
Раствор 80 мг сырого 2-{2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7- 179 031678 нафтиридин-4-ил}пропан-2-ола из стадии a в 2.0 мл метанола и 0.19 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха с получением 34 мг (0.09 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.69 (6Н), 3.73 (4Н), 3.77 - 3.93 (4Н), 5.60 (1Н), 7.35 (1Н), 7.46 (1Н), 7.61 (1Н), 8.28 - 8.45 (2н), 13.35 (1Н).
Пример 174. 2-(Морфолин-4-ил)-4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин.
Смесь 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 153 мг (1.02 ммоль) гидрохлорида 3-окса-8азабицикло[3.2.1]октана (1:1) и 0.14 мл (1,02 ммоль) триэтиламина в 0.5 мл MeCN перемешивали при 70°C в течение 72 ч под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия Ь: 2-(морфолин-4-ил)-4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
Раствор 152 мг сырого 2-(морфолин-4-ил)-4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 7.2 мл метанола и 0.32 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 12 мг (0.03 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ [м.д.] = 1.92 (3H), 3.58 - 3.72 (6Н), 3.72 -3.86 (4Н), 3.94 (2Н), 4.15 (2Н), 6.70 (1Н), 7.34 (1Н), 7.60 (1Н), 7.71 (1Н), 8.31 (1Н), 13.34 (1Н).
Пример 175. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(пирролидин-1-ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(пирролидин-1-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1 Н-пиразол- 5-ил]-1,7-нафтиридин
Смесь 75 мг (0.14 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 35 мг (0.50 ммоль) пирролидина в 0.21 мл MeCN перемешивали при 70°C в течение 90 мин под аргоном. После охлаждения реакционную смесь
- 180 031678 разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(пирролидин-1-ил)-1,7-нафтиридин
Раствор 10 мг сырого 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(пирролидин-1-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 0.5 мл метанола и 0.02 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 2 мг (0.005 ммоль) целевого продукта.
Н-Я\11> (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 1.47 (3H), 2.20 (4Н), 3.55 (1Н), 3.66 -3.94 (7Н), 4.04 (1Н), 4.16 4.37 (2Н), 5.75 (1Н), 7.12 (1Н), 7.77 (1Н), 7.90 (1Н), 8.53 (1Н).
Пример 176. 4-[2-(Морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиперазин-2-он.
Стадия а: 4-{2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}пиперазин-2-он
Смесь 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 99 мг (0.99 ммоль) пиперазин-2-она в 0.4 мл MeCN перемешивали при 70°C в течение 3 ч под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(Ш-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиперазин-2-он
Раствор 182 мг сырого 4-{2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил}пиперазин-2-она из стадии а в 1.8 мл метанола и 0.45 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насы щенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 32 мг (0.08 ммоль) целевого продукта.
11-ЯМ1’ (400 МГц, ДМСО-с1()): δ [м.д.] = 3.39 - 3.45 (2Н), 3.45 - 3.55 (2Н), 3.64 - 3.88 (10H), 6.84 (1Н), 7.35 (1Н), 7.63 (2Н), 8.11 (1Н), 8.32 (1Н), 13.36 (1Н).
Пример 177. 4-(Диметилфосфорил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-(диметилфосфорил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил] -1,7-нафтиридин
- 181 031678
Ο=ρ·
Смесь 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолнн-4-нл)-8-[1-(тетрагндро-2Н-пнран-2-нл)-1Н-пнразол-5-нл]-
1,7-нафтнрнднн-4-нл трифторметансульфоната, 36 мг (0.33 ммоль) диметилфосфиноксида, 34 мг (0.029 ммоль тетракнс(трнфеннлфосфнн)палладня(0) и 0.06 мл (0.44 ммоль) триэтиламина в 0.9 мл ацетонитрила дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-(днметнлфосфорнл)-2-(морфолнн-4-нл)-8-(1H-пнразол-5-нл)-1,7-нафтнрнднн
Раствор 210 мг сырого 4-(днметнлфосфорнл)-2-(морфолнн-4-нл)-8-[1-(тетрагндро-2Н-пнран-2-нл)1Н-пнразол-5-нл]-1,7-нафтнрнднна из стадии а в 2.2 мл метанола и 0.55 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насы щенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 21 мг (0.06 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.88 (3H), 1.92 (3H), 3.78 (8Н), 7.35 (1Н), 7.55 - 7.79 (2Н), 8.33 - 8.51 (2Н), 13.37 (1Н).
Пример 178. 4-[(транс)-2,5-Днметнлпнперазнн-1 -нл]-2-(морфолнн-4-нл)-8-( 1 Н-пиразол^-пл)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 4-[(транс)-2,5-днметнлпнперазнн-1-нл]-2-(морфолнн-4-нл)-8-[1-(тетрагндро-2Н-пнран-2ил)-1 Н-пиразол-5 -ил] -1.7-нафтиридин
Смесь 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолнн-4-нл)-8-[1-(тетрагндро-2Н-пнран-2-нл)-1Н-пнразол-5-нл]-
1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 113 мг (0.99 ммоль) (транс)-2,5-днметнлпнперазнна в 0.4 мл MeCN перемешивали при 70°С в течение 3 ч под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-[(транс)-2,5-днметнлпнперазнн-1-нл]-2-(морфолнн-4-нл)-8-(1Н-пнразол-5-нл)-1,7нафтиридин
- 182 031678
Раствор 117 мг сырого 4-[(транс)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии a в 1.1 мл метанола и 0.28 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 3 мг (0.008 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = 0.81 - 0.95 (3Н), 0.95 - 1.06 (3Н), 2.24 - 2.40 (1Н), 2.63 - 2.75 (1Н), 3.02 - 3.21 (4Н), 3.67 - 3.77 (4Н), 3.77 - 3.85 (4Н), 7.12 (1Н), 7.36 (1Н), 7.62 (1Н), 7.79 (1Н), 8.24 (1Н), 8.36 (1Н).
Пример 179. 4-[(цис)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 4-[(цис)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1 Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Смесь 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 113 мг (0.99 ммоль) (цис)-2,6-диметилпиперазина в 0.4 мл MeCN перемешивали при 70°С в течение 90 мин под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-[(цис)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
Раствор 189 мг сырого 4-[(цис)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии а в 1.8 мл метанола и 0.46 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 51 мг (0.13 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..): δ [м.д.] = 1.03 (6Н), 2.30 - 2.42 (2Н), 2.94 -3.16 (2Н), 3.35 (2Н), 3.63 3.74 (4Н), 3.74 - 3.87 (4Н), 6.75 (1Н), 7.34 (1Н), 7.59 (2Н), 8.28 - 8.35 (1Н), 13.33 (1Н).
Пример 180. 1-[2-(Морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]-3-(трифторметил) азетидин-3-ол.
Стадия а: 1 -{2-(морфолин-4-ил)-8-[ 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1,7-нафтиридин-4-ил}-3 -(трифторметил)азетидин-3 -ол
- 183 031678
Смесь 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 182 мг (1.02 ммоль) гидрохлорида 3-(трифторметил)азетидин-3-ола (1:1) и 0.14 мл (1.02 ммоль) триметиламина в 0.5 мл MeCN перемешивали при 70°C в течение 90 мин под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия Ъ: 1-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]-3-(трифторметил) азетидин-3-ол
Раствор 156 мг сырого 1-{2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил}-3-(трифторметил)азетидин-3-ола из стадии а в 7.0 мл метанола и 0.31 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 6 мг (0.02 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-<16): δ [м.д.] = 3.53 - 3.71 (4Н), 3.71 - 3.84 (4Н), 4.30 (2Н), 4.64 (2Н), 6.23 (1Н), 7.30 (1Н), 7.47 (1Н), 7.54 - 7.68 (2Н), 8.22 (1Н), 13.33 (1Н).
Пример 181. метил гидро {4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил]фенил}фосфонат
О=Р-ОН
I
Смесь 33 мг (0.07 ммоль) диметил {4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил]фенил}фосфоната и 0.14 мл (0.28 ммоль) 2н. водного раствора гидроксида натрия в 0.14 мл МеОН перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Значение рН доводили до 6 путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагировали ТГФ (3х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 1 мг (0.002 ммоль) целевого продук та.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [м.д.] = 3.56-3.63 (8Н), 3.80 (3Н), 7.40 (1Н), 7.41 (1Н), 7.52 (1Н), 7.65 (1Н), 7.69 (2Н), 7.89 (3Н), 8.33 (1Н)
Пример 182. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин. Стадия а: 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил] -1,7-нафтиридин
- 184 031678
Смесь 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната и 100 мг (0.99 ммоль) 1-метилпиперазина в 0.4 мл MeCN перемешивали при 70°C в течение 90 мин под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 2-(морфолин-4-ил)-8-(1H-пиразол-5-ил)-4-[(3aR,6aS)-тетрагидро-1H-фуро[3,4-с]пиррол5(3H)-nn]-1,7-нафтиридин
Раствор 204 мг сырого 2-(морфолин-4-ил)-4-[(3aR,6aS)-тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5(3H)ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии a в 2.0 мл метанола и 0.51 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 7 мг (0.02 ммоль) целевого продукта.
'H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = 2.30 (3H), 2.61 (4Н), 3.18 (4Н), 3.62 - 3.75 (4Н), 3.78 (4Н), 6.81 (1Н), 7.35 (1Н), 7.53 - 7.69 (2Н), 8.32 (1Н), 13.35 (1Н).
Пример 183. 2-(Морфолин-4-ил)-8-(1H-пиразол-5-ил)-4-[(3aR,6aS)-тетрагидро-1H-фуро[3,4с]пиррол-5(3H)-ил]-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 2-(морфолин-4-ил)-4-[(3aR,6aS)-тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5(3H)-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
Смесь 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 153 мг (1.00 ммоль) гидрохлорида (3aR,6aS)-гексагидро1Н-фуро[3,4-с]пиррола и 0.14 мл (1.00 моль) триэтиламина в 0.4 мл MeCN перемешивали при 70°C в течение 3 ч под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
- 185 031678
Раствор ‘76 мг сырого 2-(морфолин-4-ил)-4-[(3aR,6aS)-тетрагидро-‘Н-фуро[3,4-с]пиррол-5(3H)ил]-8-[‘-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-‘Н-пиразол-5-ил]-‘,7-нафтиридина из стадии а в 8.2 мл метанола и 0.37 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение ‘ ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением ‘3 мг (0.03 ммоль) целевого продукта.
‘H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = 2.30 (3H), 2.61 (4Н), 3.18 (4Н), 3.62 - 3.75 (4Н), 3.78 (4Н), 6.81 (1Н), 7.35 (1Н), 7.53 - 7.69 (2Н), 8.32 (1Н), ‘3.35 (1Н).
Пример ‘84. 4-(3-Метокси-3-метилазетидин-‘-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(‘Н-пиразол-5-ил)-‘,7нафтиридин.
Стадия а: 4-(3-метокси-3-метилазетидин-‘-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[‘-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)‘ Н-пиразол-5-ил] - ‘ ,7-нафтиридин
Смесь ‘50 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[‘-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-‘Н-пиразол-5-ил]‘,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, ‘37 мг (0.99 ммоль) гидрохлорида 3-метокси-3метилазетидина и 0.28 мл (‘.99 ммоль) триметиламина в 0.4 мл MeCN перемешивали при 70°C в течение 90 мин под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 4-(3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин
Раствор 225 мг сырого 4-(3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-‘Н-пиразол-5-ил]-‘,7-нафтиридина из стадии а в 2.3 мл метанола и 0.56 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 3 мг (0.0‘ ммоль) целевого продукта.
‘H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): δ [м.д.] = 1.52 (3H), 3.25 (3H), 3.59 - 3.71 (4Н), 3.71 - 3.85 (4Н), 4.17 (2Н), 4.27 (2Н), 6.11 (1Н), 7.31 (1Н), 7.59 (1Н), 7.65 (1Н), 8.22 (1Н), ‘3.36 (1Н).
Пример ‘85. 2-(Морфолин-4-ил)-4-[(^^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.‘]гепт-5-ил]-8-(‘Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 2-(морфолин-4-ил)-4-[(^^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.‘]гепт-5-ил]-8-[‘-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
- ‘86 031678
Смесь 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1.7- нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 139 мг (1.00 ммоль) гидрохлорида (^^)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана и 0.14 мл (1.02 ммоль) триметиламина в 0.4 мл MeCN перемешивали при 70°C в течение ночи под аргоном. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 2-(морфолин-4-ил)-4-[(^^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1.7- нафтиридин
Раствор 172 мг сырого 2-(морфолин-4-ил)-4-[(^^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил]-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина из стадии a в 8.3 мл метанола и 0.37 мл 2н. хлористо-водородной кислоты перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 39 мг (0.10 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 1.91 (1Н), 2.03 (1Н), 3.38 (1Н), 3.56 - 3.72 (4Н), 3.72 - 3.86 (5Н), 3.89 - 4.14 (2Н), 4.64 (1Н), 4.78 (1Н), 6.44 (1Н), 7.29 (1Н), 7.58 (1Н), 7.70 (1Н), 8.20 (1Н), 13.32 (1Н).
Пример 186. 2- [(3R)-3-метилморфолин-4-ил] -4- [(метилсульфанил)метил]-8-(1 Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин.
Стадия а: 2- [(3R)-3-метилморфолин-4-ил] -8-(1-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил }-1 Н-пиразол-5 ил)-1,7-нафтиридин-4-ол
Суспензию 2310 мг (8.3 ммоль) 8-хлор-2-(3-метилморфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-4-ола, 3000 мг (12.4 ммоль) (1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол-5-ил)бороновой кислоты, 1348 мг (1.7 ммоль) комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 4251 мг (13.0 ммоль) карбоната цезия в 69 мл диоксана дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент: от 100% Hex до 100% EtOAc) с получением 1710 мг (3.9 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [м.д.] = -0.35 - -0.27 (9Н), 0.47 - 0.61 (2Н), 1.18 (3H), 3.06 - 3.29 (3H), 3.46 (1Н), 3.63 (1Н), 3.74 (1Н), 3.95 (2Н), 4.32 (1Н), 5.81 (1Н), 5.88 (1Н), 6.59 (1Н), 6.98 (1Н), 7.63 (1Н), 7.78 (1Н), 8.32 (1Н), 11.49 (1н).
Стадия b: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат
- 187 031678
Смесь 1710 мг (3.9 ммоль) 2-[(3Я)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ола, 1549 мг (4.3 ммоль) 1,1,1-трифтор-М-фенил-М[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамида и 1.35 мл (7.7 ммоль) N/N-диизопропилэтиламина в 22 мл ДХМ перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент: от 100% Hex до смеси гексан/EtOAc 50%) с получением 1870 мг (3.3 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [м.д.] = -0.37 (9Н), 0.43 - 0.64 (2Н), 1.23 (3H), 3.13 - 3.30 (3H), 3.49 (1Н), 3.64 (1Н), 3.79 (1Н), 3.96 - 4.03 (1Н), 4.14 (1Н), 4.48 (1Н), 5.82 (1Н), 5.89 (1Н), 7.05 (1Н), 7.64 (1Н), 7.68 (1Н), 7.76 (1Н), 8.54 (1Н).
Стадия с: метил 2-[(3Я)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-карбоксилат
В автоклаве смесь 1800 мг (3.14 ммоль) 2-[(3Я)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1-{[2(триметилсилил)этокси] метил }-1 Н-пиразол- 5 -ил)-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 133 мг (0.31 ммоль) 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана, 70 мг (0.31 ммоль) ацетата палладия(11) и 0.9 мл триэтиламина (6.3 ммоль) в 22 мл ДМФА и 12 мл метанола продували моноксидом углерода при комнатной температуре. Давление моноксида углерода в автоклаве поднимали до 13.7 бар и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Давление в автоклаве сбрасывали и затем поднимали моноксидом углерода до 16.1 бар. Смесь перемешивали при 80°C в течение 24 ч. Давление в автоклаве сбрасывали и после охлаждения смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент: от 100% Hex до 100% EtOAc) с получением 720 мг (1.49 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = -0.48 - -0.30 (9Н), 0.42 - 0.61 (2Н), 1.22 (3H), 3.20 (3H), 3.48 (1Н), 3.54 - 3.68 (1Н), 3.75 (1Н), 3.88 - 4.05 (4Н), 4.10 (1Н), 4.50 (1Н), 5.78 (1Н), 5.85 (1н), 6.96 (1н), 7.66 (1н), 7.87 (1Н), 8.19 (1Н), 8.46 (1Н).
Стадия d: {2-[(3Я)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}метанол
3.0 мл (3.00 ммоль) 1М раствора DIBAL в толуоле добавляли к раствору 720 мг (1.49 ммоль) метил 2-[(3Я)-3-метилморфолин-4-ил]-8-( 1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-карбоксилата в 17 мл сухого ТГФ при комнатной температуре и смесь перемешивали при 70°C в течение 4 ч. После охлаждения смесь разбавляли 25 мл насыщенного раствора хлорида аммония и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали с использованием фильтра Ватмана. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент: от 100% Hex до 100% EtOAc) с получением 405 мг (0.89 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [м.д.] = -0.37 - -0.25 (9Н), 0.39 - 0.62 (2Н), 1.13 - 1.31 (3H), 3.12
- 188 031678
3.28 (3Н), 3.48 (1Н), 3.63 (1Н), 3.77 (1Н), 3.98 (1Н), 4.11 (1Н), 4.47 (1Н), 4.93 (2Н), 5.65 (1Н), 5.80 (1Н),
5.86 (1Н), 6.96 (1Н), 7.45 (1Н), 7.64 (1Н), 7.72 (1Н), 8.38 (1Н).
Стадия е: 4-(хлорметил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин и 4-(хлорметил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-
1,7-нафтиридин
0.05 мл (0.66 ммоль) тионилхлорида добавляли к перемешиваемому раствору {2-[(3R)-3метилморфолин-4-ил]-8-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}метанола в 33 мл сухого ДМФА при 0°С. Смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Добавляли толуол и реакционную смесь концентрировали с получением сырой смеси 4-(хлорметил)-2-[(3R)-3метилморфолин-4-ил]-8-(1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридина и 4(хлорметил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридина.
Стадия f: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[(метилсульфанил)метил]-8-(1-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин и 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[(метилсульфанил)метил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
0.56 мл (1.71 ммоль) водного раствора метантиолата натрия (21%) добавляли к 184 мг сырой смеси 4-(хлорметил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридина и 4-(хлорметил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридина из стадии е в 4.3 мл ацетона при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 150 мин, затем ее разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 33 мг (0.07 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[(метилсульфанил)метил]-8-(1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридина и 32 мг (0.09 ммоль) 2-[(3R)-3метилморфолин-4-ил]-4-[(метилсульфанил)метил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридина.
2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[(метилсульфанил)метил]-8-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1 Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин:
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = -0.14 - 0.02 (9Н), 0.86 (2Н), 1.24 (3Н), 2.02 (3Н), 3.26 (1Н), 3.53 (1Н), 3.60 (2Н), 3.64 - 3.73 (1Н), 3.77 (1Н), 3.91 -4.05 (1н), 4.10 (2н), 4.18 (1н), 4.53 (1н), 5.50 (2н), 7.17 (1Н), 7.39 (1Н), 7.81 (1Н), 7.95 (1Н), 8.35 (1Н).
2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[(метилсульфанил)метил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин:
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.20 - 1.36 (3Н), 2.02 (3Н), 3.32 (1Н), 3.52 - 3.67 (1Н), 3.73 (1Н), 3.84 (1Н), 3.96 - 4.23 (4Н), 4.55 (1Н), 7.38 (1Н), 7.47 (1Н), 7.62 (1Н), 7.83 (1Н), 8.37 (1Н), 13.38 (1Н).
Пример 187. Х№диметил-5-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил] пиридин-2-амин
- 189 031678
Пример 187 получали с использованием методов автоматизированной медицинской химии (см. примеры 346-437). Тем не менее, изначальная чистота не была достаточной для тестирования и, следовательно, образец необходимо было очищать с помощью второй препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 1 мг (0.002 ммоль) целевого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ [м.д.] = 3.13 (6Н), 3.80 (8Н), 6.83 (1Н), 7.31 - 7.49 (2Н), 7.53 (1Н), 7.64 (1Н), 7.77 (1Н), 8.18 - 8.39 (2Н), 13.42 (1Н).
Пример 188. 4-(2-Метилпиридин-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Пример 187 получали с использованием методов автоматизированной медицинской химии (см. примеры 346-437). Тем не менее, изначальная чистота не была достаточной для тестирования и, следовательно, образец необходимо было очищать с помощью второй препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 0.7 мг (0.002 ммоль) целевого продукта.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 2.60 (3Н), 3.80 (8Н), 7.40 (2Н), 7.43 (1Н), 7.48 (1Н), 7.54 (1Н), 7.65 (1Н), 8.34 (1Н), 8.64 (1Н), 13.44 (1Н).
Пример 189. 1-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}циклогексанол.
Стадия а: 1 -{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-( 1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил }-1 Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}циклогексанол
0.23 мл (0.12 ммоль) 0.5М раствора пентаметиленбис(бромида магния) в ТГФ добавляли к раствору 56 мг (0.12 ммоль) метил 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-карбоксилата в 3.0 мл ТГФ при 0°C под аргоном. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем 1 ч при комнатной температуре. Добавляли дополнительные 0.12 мл (0.06 ммоль) 0.5М раствора пентаметиленбис(бромида магния) в ТГФ и смесь перемешивали в течение 150 мин при комнатной температуре. Смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент: от 100% Hex до смеси гексан/EtOAc 50%) с получением 26 мг (0.05 ммоль) целевого продукта.
Стадия b: 1-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}циклогексанол
- 190 031678
0.04 мл (0.08 ммоль) 2 н. водного раствора хлороводорода добавляли к раствору 20 мг (0.038 ммоль) 1 -{2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил]-8-( 1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -1 Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил}циклогексанола из стадии а в 0.4 мл диоксана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Смесь разбавляли водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2x) и ДХМ (1x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: основные условия) с получением 4 мг (0.01 ммоль)целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 1.25 (3H), 1.41 - 1.57 (2Н), 1.57 -1.68 (1Н), 1.70 - 1.84 (1Н), 1.96 - 2.11 (2Н), 3.31 (1Н), 3.56 (1Н), 3.71 (1Н), 3.82 (1Н), 4.05 (1Н), 4.12 (1Н), 4.53 (1Н), 4.89 - 5.01 (2Н), 5.09 - 5.29 (1Н), 5.61 (1Н), 5.77 (1Н), 7.36 (1Н), 7.49 (1Н), 7.60 (1Н), 7.77 (1Н), 8.34 (1Н), 13.36 (1Н).
Пример 190. 5-Фтор-2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил} анилин.
Стадия а: 2-фтор-6-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил} анилин
Суспензию 100 мг (0.19 ммоль) 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната, 90 мг (0.38 ммоль) 2-фтор-6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина, 15 мг (0.019 ммоль) комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1, Pd(dppf)Cl2) и 65 мг (0.47 ммоль) карбоната калия в 2.0 мл ацетонитрила и 1.0 мл воды дегазировали аргоном. Под аргоном реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 10 мин в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и затем концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: 2-фтор-6-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил} анилин
Раствор 156 мг сырого 2-фтор-6-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}анилина из стадии a в 5.8 мл метанола и 0.30 мл 2н. хлористоводородной кислоты перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2x).
- 191 031678
Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра Ватмана и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (автоматический очиститель: кислые условия) с получением 2 мг (0.005 ммоль) целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.22 - 1.40 (3H), 3.51 - 3.64 (1Н), 3.71 (1Н), 3.82 (1Н), 4.05 (1Н), 4.21 (1Н), 4.54 - 4.70 (1Н), 4.89 (2Н), 6.62 - 6.76 (1Н), 6.90 (1Н), 6.97 - 7.26 (2Н), 7.39 (1Н), 7.44 (1Н), 7.55 - 7.74 (1Н), 8.28 (1Н), 13.42 (1Н)..
Пример 191. (метил{4-[2-(морфолин-4-ил)-8-( 1 Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил] фенил}оксидо-Х6-сульфанилиден)цианамид.
Стадия а: 4-[4-(метилсульфонимидоил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)-8-{1-[(2)-тетрагидро-2Н-пиран-2ил] -1 Н-пиразол-5 -ил} -1,7-нафтиридин
ΝΗ
4-[(2-(Морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4ил]фенил-М-этоксикарбонил^-метилсульфоксимид (1.00 г, 1.52 ммоль) растворяли в растворе NaOMe (30% раствор в МеОН, 25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли ДХМ и H2O. Водную фазу два раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали с количественным выходом без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.40 - 1.66 (m, 3H), 1.99 (br. s., 2Н), 2.30 - 2.47 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.35 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.06 - 6.12 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.38 (d, 1H).
Стадия b: (метил{4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]фенил}оксидоХ6-сульфанилиден)цианамид
4-[4-(Метилсульфонимидоил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)-8-{1-[(2)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]-1Нпиразол-5-ил}-1,7-нафтиридин (200 мг, 0.39 ммоль) растворяли в ДХМ (6 мл). Последовательно добавляли DMAP (51 мг, 0,42 ммоль) и BrCN (82 мг, 0.77 ммоль, 3M раствор). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли МеОН. Суспензию фильтровали, промывали МеОН и сушили при пониженном давлении. Сырое твердое вещество (74 мг) затем растворяли в ДХМ (2 мл) и добавляли 3M HCl (1.5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщ. раствора бикарбоната натрия и твердое вещество отфильтровывали и сушили. Указанное в заголовке соединение получали без дополнительной очистки (60 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 3.76 - 3.85 (m, 11H), 7.33 (d, 1H), 7.43 (br. s, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.36 (d, 1H), 13.42 (br. s, 1H).
Пример 192. 1-Этил-3-(метил{4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил] фенил}оксидо-Х6-сульфанилиден)мочевина.
Стадия а: 1-этил-3-[метил(4-{2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]-1,7-нафтиридин-4-ил} фенил)оксидо-Х6-сульфанилиден]мочевина
- 192 031678
4-[4-(Метилсульфонимидоил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)-8-{1-[(2)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]-1Нпиразол-5-ил}-1,7-нафтиридин (100 мг, 0.19 ммоль) растворяли в ДХМ (6 мл). Добавляли триэтиламин (39 мг, 0.39 ммоль) и этилизоцианат (27 мг, 0. 39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. и добавляли триэтиламин (195 мг, 3.89 ммоль) и этилизоцианат (135 мг, 1.95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество растворяли в ДМФА (6 мл) и добавляли триэтиламин (195 мг, 3.89 ммоль) и этилизоцианат (135 мг, 1.95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при 60°C. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью флэшхроматографии (от 100% гексана до 100% AcOEt до 20% МеОН). Указанное в заголовке соединение получали с выходом 78% (93 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ [м.д.] = 0.99 (t, 3H), 1.40 - 1.66 (m, 3H), 1.99 (s, 2H), 2.34 - 2.45 (m, 1Н), 2.90 - 3.04 (m, 2H), 3.23 - 3.29 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.72 (s, 9H), 6.09 (dd, 1Н), 6.94 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.39 (d, 1H).
Стадия b: 1-этил-3-(метил{4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]фенил}оксидо-Хб-сульфанилиден)мочевина
1-Этил-3-[метил(4-{2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7нафтиридин-4-ил}фенил)оксидо-Х6-сульфанилиден]мочевину (93 мг, 46 ммоль) растворяли в ДХМ (3 мл) и добавляли 3M HCl (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. и затем гасили насыщ. раствором NaHCO3. Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ и органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (от 100% гексана до 100% AcOEt до 20% МеОН) и указанное в заголовке соединение получали с выходом 85% (68 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [м.д.] = 0.99 (t, 3H), 2.90 - 3.03 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.80 (s, 8H), 7.00 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.43 (br. s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.35 (d, 1h), 13.37 - 13.47 (m, 1H).
Пример 193. 3-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}окси) пропан-1-амин
- 193 031678 трет-Бутил [3-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]1,7-нафтиридин-4-ил}окси)пропил]карбамат (80 мг, 0.15 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл) и добавляли ТФУ (0,22 мл, 2.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при к.т. и гасили насыщ. раствором NaHCO3. Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ и органическую фазу сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении.
Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (система ACN/Н^/муравьиная кислота). Указанное в заголовке соединение получали с выходом 18% (10 мг). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = 1.27 (d, 3H), 2.11 (quin, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.30 (dt, 1H), 3.56 (dt, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.83 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.36 (t, 2Н), 4.56 - 4.64 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.75 (d, 1H),
8.30 - 8.41 (m, 2H).
Пример 194. 4-(4-Циклопропил- 1Н-1,2,3 -триазол- 5-ил)-2-|(3Р)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: 4-(циклопропилэтинил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-{1 -[тетрагидро-2Н-пиран-2ил] -1 Н-пиразол-5 -ил} -1,7-нафтиридин
2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8- {1-[тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]-1Н-пиразол-5-ил} -1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфонат (150 мг, 284 мкмоль), иодид меди(1) (5.53 мг, чистота 98%, 28.4 мкмоль) и триэтиламин (790 мкл, 5.7 ммоль) растворяли в ацетонитриле (4.0 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном. Последовательно добавляли этинилциклопропан (74 мкл, чистота 98%, 850 мкмоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11) (8.15 мг, 98% чистота, 11.4 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 45°C. Затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ и воде и водную фазу экстрагировали 3х ДХМ. Объединенные органические слои сушили (силиконовый фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (смесь Hex/EtOAc) и указанное в заголовке соединение получали с выходом 87% (110 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dts): δ [м.д.] = 0.90 - 0.98 (m, 2H), 1.01 - 1.08 (m, 2Н), 1.15 - 1.22 (m, 3H), 1.39 - 1.50 (m, 2H), 1.52 - 1.65 (m, 1H), 1.72 - 1.81 (m, 1н), 1.94 - 2.01 (m, 2H), 2.31 - 2.39 (m, 1H), 3.11 -
3.30 (m, 2H), 3.40 - 3.51 (m, 1Н), 3.56 - 3.64 (m, 1H), 3.65 - 3.77 (m, 2H), 3.90 - 3.98 (m, 1H), 4.07 - 4.16 (m, 1H), 4.42 - 4.53 (m, 1H), 6.07 (ddd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.44 (d, 1H).
Стадия b: 4-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол5-ил)-1,7-нафтиридин
N:N
4-(Циклопропилэтинил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-{1-[(2R)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]-1Нпиразол-5-ил}-1,7-нафтиридин (70.0 мг, 158 мкмоль) растворяли в трет-бутаноле (1.8 мл) и воде (1.8 мл). Добавляли азид натрия (10.3 мг, 158 мкмоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. при к.т. Добавляли гидрат сульфата меди(11) (19.7 мг, 78.9 мкмоль) и (+)-Ь-аскорбат натрия (15.6 мг, 78.9 мкмоль) и смесь перемешивали в течение 16 ч при 100°C.
Затем реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли ДХМ и промывали Н2О. Органическую фазу сушили и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь H^/ACN/муравьиная кислота). Указанное в заголовке соединение получали с выходом 1% (1 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [м.д.] = 0.82 - 0.89 (m, 2H), 0.94 - 1.00 (m, 2Н), 1.22 - 1.29 (m, 1H),
1.31 (d, 3H), 1.89 - 1.99 (m, 1H), 3.52 - 3.65 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 1H), 3.81 - 3.86 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.17 - 4.24 (m, 1H), 4.56 - 4.64 (m, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.61 (s, 1Н), 7.65 (s, 1Н), 7.77 (d, 1Н), 8.37 (d, 1н), 13.44 (br. s., 1H).
Следующие соединения табл. 1 получали в соответствии со схемой 3 и по аналогии с примером 54.
- 194 031678
Таблица 1
| Пример | Структура | ЯМР Название | ||
| 195 | = N | М-ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16): d [м.д.] = 1.12 (t, | ||
| °^Ί | x NH | ЗН), 2.86 - 2.97 (m, 1Н), 3.23 - 3.29 (m, 1H), 3.81 | ||
| N | (s, 8H), 7.41 (s, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 2H), 7.74 (s, | |||
| -γΐ | N | 1H), 8.41 (d, 1H), 13.43 (s, 1H). 4-этилсульфинил-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н- | ||
| s Ό | пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин | |||
| 196 | = N \ | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩб): d [м.д.] = 0.94 (d, | ||
| V NH | ЗН), 1.40 (d, ЗН), 3.18 - 3.27 (m, 1Н), 3.81 (d, 8H), | |||
| <> | 7.41 (s, 1H), 7.63 - 7.71 (m, 3H), 8.41 (d, 1H), 13.45 (s, 1H). 2-(морфолин-4-ил)-4-[пропан-2-илсульфинил]-8- | |||
| Я | о | (1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин | ||
| 197 | :N \ | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩб): d [м.д.] = 1.27 (d, | ||
| 4x | XNH | ЗН), 2.25 - 2.35 (m, 2Н), 3.07 (s, ЗН), 3.28-3.34 (m, | ||
| \^N | A.. | 1Н), 3.37 - 3.45 (m, 2H), 3.56 (td, 1H), 3.71 (dd, | ||
| || | ' N | 1H), 3.83 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.40 | ||
| (t, 2H), 4.56 - 4.65 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.37 (s, | ||||
| ,0 | 1H), 7.61 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 13.36 (br. s., 1H). 2-[(ЗЯ)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[3- | |||
| 05,S\ | (метилсульфонил)пропокси]-8-(1Н-пиразол-5-ил)- | |||
| 0 | 1,7-нафтиридин | |||
| 198 | = N | М-ЯМР (400 МГц, ДМССМб): d [м.д.] = 3.83 (s, | ||
| N | 8Н), 7.35 (br. s., 1Н), 7.54 (t, ЗН), 7.62 (br. s., 1Н), | |||
| L^,n | 7.71 (d, 1H), 7.89 - 7.95 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 13.38 (br. s, 1H). 2-(морфолин-4-ил)-4-(фенилсульфонил)-8-(1Н- | |||
| 0 | .S = O о | пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин | ||
| 199 | = N | М-ЯМР (400 МГц, ДМССМб): d [м.д.] = 1.25 (d, | ||
| ο'^η | N | 6H), 3.69 (spt, 1H), 3.80 (br. s., 8H), 7.37 (br. s, | ||
| k./N | N / | N | 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.48 | |
| (d, 1H), 13.46 (br. s, 1H). 2-(морфолин-4-ил)-4-(пропан-2-илсульфонил)-8- | ||||
| SO О | (1Н-пиразол-5-ил)- 1,7-нафтиридин | |||
| 200 | = N | М-ЯМР (400 МГц, ДМССМб): d [м.д.] = 1.19 (t, | ||
| x N | ЗН), 3.56 (q, 2Н), 3.80 (s, 8Н), 7.37 (br. s, 1Н), 7.64 | |||
| L^n | N / | (br. s, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.49 (d, | ||
| N | 1H), 13.44 (br. s, 1H). 4-(этилсульфонил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н- | |||
| ,ε=° о | пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин | |||
| 201 | = N | М-ЯМР (400 МГц, ДМССМб): d [м.д.] = 3.83 (s, | ||
| N | 8H), 7.30 (br. s, 1H), 7.60 - 7.69 (m, 3H), 7.72 - 7.77 | |||
| L^n | N / | N | (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.12 - 8.17 (m, 2H), 8.21 (s, | |
| 1H), 8.37 (d, 1H), 13.40 (br. s, 1H). 2-(морфолин-4-ил)-4-(фенилсульфинил)-8-(1Н- | ||||
| 0 | so | пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин |
- 195 031678
| 202 | О | n X Τ..... s о | N 4χ N X 0 | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): d [м.д.] = 2.93 (s, ЗН), 3.80 (s, 8Н), 7.39 (d, 1Н), 7.61 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 13.42 (br. s, 1H). 4-(метилсульфинил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин |
| 203 | /=Ν / \ | М-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩб): d [м.д.] = 1.20 - | ||
| ο.ΝΗ | 1.32 (m, ЗН), 1.79 - 1.88 (m, 1Н), 2.55 - 2.65 (m, | |||
| 1H), 2.83 - 2.97 (m, 1H), 2.97 - 3.10 (m, 2H), 3.17 - | ||||
| 3.30 (m, 1H), 3.29 - 3.38 (m, 2H), 3.44 - 3.62 (m, | ||||
| Хх/ | 2H), 3.64 - 3.75 (m, 2H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 1H), 4.14 - 4.24 (m, 1H), 4.56 - 4.70 (m, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 2H), 7.58 - 7.88 (m, 2H), 8.31 - | |||
| 8.41 (m, 1H), 13.37 (br. s, 1H). | ||||
| о | 2-[(31<)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[1оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин | |||
| 204 | ζ=Ν | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩб): d [м.д.] = 1.20 - | ||
| Λ | <χ νη | 1.31 (ш, ЗН), 2.11 - 2.21 (m, 1Н), 2.25 - 2.40 (ш, | ||
| 1Н), 2.96 - 3.04 (m, 1Н), 3.14 - 3.24 (m, 1Н), 3.26 - | ||||
| Ό | 3.37 (m, 2Н), 3.43 - 3.60 (ш, ЗН), 3.65 - 3.74 (ш, 1Н), 3.77 - 3.85 (m, 1Н), 3.96 - 4.08 (m, 2Н), 4.14 - 4.26 (m, 1Н), 4.56 - 4.71 (m, 1Н), 5.79 (t, 1Н), 7.31 | |||
| - 7.42 (m, 2Н), 7.58 - 7.91 (m, 2Н), 8.38 (dd, 1Н), | ||||
| ο' 'ο | 13.32 - 13.43 (ш, 1Н). 4-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2[(ЗК)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин |
Следующие соединения табл. 2 получали в соответствии со схемой 4 и по аналогии с примерами 63, 70, 85 и 107.
Таблица 2
| Пример | Структура | ЯМР Название |
| 205 | /=1 VNH %N r NU>N HN% N=^ | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩб): d [м.д.] = 1.29 (d, ЗН), 3.38 (dd, 1Н), 3.59 (dt, 1Н), 3.73 (dd, 1Н), 3.84 (d, 1Н), 4.06 (dd, 1Н), 4.21 (d, 1Н), 4.62 - 4.71 (ш, 1Н), 7.00 (br. s, 1Н), 7.39 (d, 1Н), 7.63 (s, 2Н), 7.99 (br. s, 1Н), 8.38 (d, 1Н), 8.49 - 8.57 (m, 1Н), 12.95 13.63 (m, 2Н). 2-[(ЗК)-3-метилморфолин-4-ил]-4,8-ди(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин |
- 196 031678
| 206 | /= N VNH ΝγΝγ^Ν /N^ | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16): d [м.д.] = 2.97 (s, 6H), 3.70 (t, 4H), 3.78 (t, 4H), 6.68 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 13.07 13.60 (m, 1H). Т4,Т4-диметил-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол5-ил)-1,7-нафтиридин-4-амин |
| 207 | /= N yNH Qs | 4Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩб): d [м.д.] = 3.50 3.59 (m, 4Н), 3.69 - 3.77 (m, 4Н), 7.00 (s, 1Н), 7.36 (d, 1H), 7.46 - 7.59 (m, 5H), 7.63 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.38 (d, 1H). 2-(морфолин-4-ил)-4-(фенилсульфанил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин |
| 208 | /= N o> VNH <-nYnY^n •-yNH | 4Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩб): d [м.д.] = 1.27 (d, 6Н), 3.59 - 3.67 (m, 4Н), 3.73 - 3.82 (m, 4Н), 3.90 4.01 (m, 1Н), 6.24 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 13.38 (br. s., 1H). 2-(морфолин-4-ил)-М-(пропан-2-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-амин |
| 209 | /= N o^, YH ®nynAn rs | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМССМб): d [м.д.] = 1.38 (t, ЗН), 3.27 (q, 2Н), 3.74-3.8 (m, 8Н), 7.21 (s, 1Н), 7.37 (br. s., 1H), 7.61 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 13.37 (br. s., 1H). 4-(этилсульфанил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин |
| 210 | /= N VNH WA Y | Ή-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 1.40 (d, 6H), 3.74-3.80 (m, 8H), 4.02 (spt, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.36 (br. s., 1H), 7.62 (br. s, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 13.36 (br. s., 1H). 2-(морфолин-4-ил)-4-(пропан-2-илсульфанил)-8(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин |
| 211 | /= N o^, YH LyA yyy^\^ NH | 4Н-ЯМР (400 МГц, ДМССМб): d [м.д.] = 3.73 3.86 (m, 8Н), 6.29 - 6.36 (m, 1Н), 6.68 - 6.74 (m, 1H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 11.66 (br. s, 1H), 13.36 (br. s, 1H). 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(1Нпиррол-2-ил)-1,7-нафтиридин |
| 212 | /=N YH WA ά H | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМССМб): d [м.д.] = 3.71 3.87 (m, 8Н), 6.53 - 6.58 (m, 1Н), 6.97 - 7.01 (m, 1H), 7.33 - 7.43 (m, 3H), 7.62 (br. s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 11.37 (br. s, 1H), 13.37 (br. s, 1H). 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(1Нпиррол-3-ил)-1,7-нафтиридин |
- 197 031678
| 213 | /= N YH ons 1 | Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): d [м.д.] = 3.49 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 3.83 (s, 3H), 6.71 (s, 1H), 7.10 7.16 (m, 2H), 7.36 (br. s, 1H), 7.56 - 7.65 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 13.39 (br. s, 1H). 4-[(4-метоксифенил)сульфанил]-2-(морфолин-4ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин |
| 214 | 00}. 0 | Ή-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 2.35 (s, ЗН), 3.79 (d, 8H), 6.74 (s, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 7.63 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 13.06 (br. s., 1H), 13.37 (br. s, 1H). 4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(морфолин-4-ил)8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин |
| 215 | /= N ο-Д YNH n _. cz° | Ή-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 2.25 (q, 2H), 2.55 (d, 2H), 3.77 (dd, 8H), 3.92 (t, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 13.39 (s, 1H). 1-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил]пирролидин-2-он |
| 216 | /= N o% YH °.· N o-SA | Ή-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 2.54 2.58 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.71 - 3.86 (m, 8H), 4.00 (t, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 13.34 (br. s, 1H). 4-(1,1-диоксидо-1,2-тиазолид ин-2-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 217 | /= N o% YNH a | Ή-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 1.86 2.05 (m, 4Н), 2.36 - 2.65 (m, 2Н), 3.45 - 3.54 (m, 1Н), 3.71 - 3.84 (m, 9H), 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.59 7.64 (m, 2H), 8.34 (d, 1H), 13.34 - 13.42 (m, 1H). 1-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил]пиперидин-2-он |
| 218 | =N γΗ | Ή-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 1.30 (t, ЗН), 2.25 (d, ЗН), 3.34 - 3.40 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 4.00 - 4.09 (m, 1H), 4.17 - 4.27 (m, 1H), 4.57 - 4.67 (m, 1H), 6.93 - 6.99 (m, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.64 (dd, 1H), 13.42 (br. s, 1H). 2-[(31<)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(2метилпиридин-3-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 219 | /= N kzNH w m | Ή-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 1.13 (dd, 6H), 1.26 - 1.34 (m, ЗН), 3.33 - 3.39 (m, 1H), 3.57 (dt, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.82 (br. d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.57 - 4.65 (m, 1H), 5.34 (spt, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.41 (br. s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.28 |
- 198 031678
| (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 13.38 (br. s, 1H). 2-[(ЗК)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[2-(пропан-2илокси)пиридин-3-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин | ||
| 220 | = N %NH | Ή-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 1.30 (d, ЗН), 3.34 (dt, 1H), 3.56 (dt, 1H), 3.67 - 3.74 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 4.03 (d, 1H), 4.16 - 4.23 (m, 1H), 4.58 - 4.66 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.63 (br. s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 13.39 (s, 1H). 4-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-[(ЗК)-3метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 221 | Λ=Ν ΥΗ N | Ή-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 3.79 (s, 8H), 7.34 - 7.45 (m, 2H), 7.52 - 7.68 (m, 4H), 8.34 (d, 1H), 8.79 (dd, 2H), 13.42 (s, 1H). 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4(пиридин-4-ил)-1,7-нафтиридин |
| 222 | /=Ν ΟΎ ун £f О 1 | Ή-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 1.13 (d, ЗН), 3.13 - 3.25 (m, 1H), 3.43 - 3.53 (m, 1H), 3.57 3.65 (m, 1H), 3.71 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.86 (m, 4H), 3.95 - 4.01 (m, 1H), 4.08 - 4.17 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 13.38 (br. s, 1H). 4-[(4-метоксифенил)сульфанил]-2-[(ЗК)-3метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 223 | /= N 0-γ> VH UNX<5-NxJ^N n nA u° | Ή-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 1.30 (d, ЗН), 3.33 - 3.40 (m, 1H), 3.41 - 3.49 (m, 4H), 3.52 3.61 (m, 1H), 3.67 - 3.78 (m, 5H), 3.79 - 3.85 (m, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 4.57 4.68 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.42 (br. s, 1H), 7.52 - 7.68 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 13.40 (br. s, 1H). 4-[3-фтор-2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-2[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1 Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин |
| 224 | =: N YH F | Ή-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 2.12 (s, ЗН), 3.79 (s, 8H), 7.01 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 13.39 (br. s, 1H). 4-(6-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-2-(морфолин-4ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин |
- 199 031678
| 225 | 0 | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): d [м.д.] = 3.77 (d, 8H), 4.20 (br. s., 2H), 4.61 (br. s., 2H), 7.31 - 7.42 (m, 1H), 7.64 (br. s., 3H), 8.36 (br. s., 1H), 13.30 13.48 (m, 1H) 3-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1 Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил]-1,3-оксазинан-2-он |
| 226 | 0 | 'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 2.14 2.32 (m, 2H), 3.72 - 3.83 (m, 9H), 4.41 - 4.60 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.62 - 7.66 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 13.27 - 13.54 (m, 1H). 3-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1 Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил]-1,3-оксазолидин-2-он |
| 227 | /= N VNH CNy/vX, N | ХН-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 1.30 (d, ЗН), 3.34 - 3.39 (m, 1H), 3.51 - 3.61 (m, 1H), 3.67 3.74 (m, 1H), 3.78 - 3.86 (m, 4H), 3.99 - 4.07 (m, 1H), 4.16 - 4.24 (m, 1H), 4.57 - 4.66 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 3H), 7.64 (br. s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 13.40 (br. s, 1H). 4-(3-метоксипиридин-4-ил)-2-[(31<)-3метилморфолин-4-ил ]-8-(1 Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 228 | /= N О UNH 0fvA F | 4Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 1.30 (d, ЗН), 3.30 - 3.41 (m, 1Н), 3.52 - 3.61 (ш, 1Н), 3.68 3.74 (ш, 1Н), 3.80 - 3.85 (ш, 1Н), 4.01 - 4.08 (ш, 1Н), 4.16 - 4.24 (m, 1Н), 4.57 - 4.66 (ш, 1Н), 7.25 (dd, 1Н), 7.39 - 7.48 (m, 2Н), 7.62 - 7.67 (m, 2Н), 8.32 (d, 1Н), 8.38 (q, 1Н). 4-(2,6-дифторпиридин-3-ил)-2-[(ЗК)-3метилморфолин-4-ил ]-8-(1 Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 229 | /= N γΝΗ 0ΝγΝ/Ν | 4Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 1.31 (d, ЗН), 3.37 - 3.41 (m, 1Н), 3.52 - 3.62 (ш, 1Н), 3.67 3.75 (ш, 1Н), 3.79 - 3.87 (ш, 1Н), 4.01 - 4.09 (ш, 1Н), 4.17 - 4.26 (m, 1Н), 4.56 - 4.67 (ш, 1Н), 7.25 (dd, 1Н), 7.41 (br. s, 1Н), 7.62 - 7.70 (m, 2H), 8.33 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.55 (br. s, 1H). 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-[(31<)-3метилморфолин-4-ил ]-8-( 1 Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 230 | /= N MNH 0ΝγΝΛ N | ХН-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 1.30 (d, ЗН), 3.34 - 3.42 (m, 1Н), 3.51 - 3.62 (m, 1Н), 3.67 3.76 (ш, 1Н), 3.81 (s, 1Н), 4.00 - 4.09 (ш, 1Н), 4.17 - 4.26 (ш, 1Н), 4.58 - 4.67 (ш, 1Н), 7.17 (dd, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 7.60 - 7.72 (ш, ЗН), 8.33 (d, 1Н), 8.66 (dd, 1Н), 8.83 (d, 1Н), 13.44 (br. s., 1Н). 4-(3-фторпиридин-4-ил)-2-[(ЗК)-3метилморфолин-4-ил]-8-(1 Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
- 200 031678
| 231 | /= N VNH ΉγΛ Α·α | Ή-ЯМР (400 МГц, ДМС0-С16): d [м.д.] = 1.29 (t, ЗН), 2.59 (s, ЗН), 3.28 - 3.39 (m, 1Н), 3.51 - 3.62 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.77 - 3.86 (m, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 4.55 - 4.64 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.42 (br. s., 1H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 13.42 (br. s, 1H). 4-(2-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-2-[(ЗЯ)-3метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 232 | /=Ν 4ζ'ΝΗ | Ή-ЯМР (400 МГц, ДМССМб): d [м.д.] = 1.30 (d, ЗН), 2.37 (s, ЗН), 2.54 (s, ЗН), 3.28 - 3.40 (m, 1Н), 3.50 - 3.62 (m, 1Н), 3.66 - 3.76 (m, 1Н), 3.78 - 3.87 (m, 1Н), 4.00 - 4.09 (m, 1Н), 4.18 - 4.27 (m, 1Н), 4.60 - 4.71 (m, 1Н), 7.36 - 7.49 (ш, ЗН), 7.63 (s, 1Н), 7.77 (d, 1Н), 8.33 (d, 1Н), 8.45 (d, 1Н), 13.43 (s, 1Н). 4-(5,6-диметилпиридин-3-ил)-2-[(ЗЯ)-3метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 233 | /=Ν yNH ΉΝγΑ 1 F^>N | Ή-ЯМР (400 МГц, ДМССМб): d [м.д.] = 1.30 (d, ЗН), 2.57 (d, ЗН), 3.29 - 3.40 (m, 1Н), 3.50 - 3.62 (m, 1Н), 3.66 - 3.76 (m, 1Н), 3.78 - 3.87 (m, 1Н), 4.01 - 4.09 (m, 1Н), 4.19 - 4.28 (m, 1Н), 4.61 - 4.71 (m, 1Н), 7.42 (d, 2Н), 7.54 (s, 1Н), 7.64 (br. s., 1Н), 7.97 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 13.43 (br. s, 1H). 4-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-2-[(ЗЯ)-3метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 234 | /=Ν VNH ΉγΛΑ я | Ή-ЯМР (400 МГц, ДМССМб): d [м.д.] = 1.29 (d, ЗН), 2.56 (d, ЗН), 3.28 - 3.39 (m, 1Н), 3.51 - 3.61 (m, 1Н), 3.67 - 3.75 (m, 1Н), 3.78 - 3.86 (m, 1Н), 4.00 - 4.08 (m, 1Н), 4.16 - 4.24 (m, 1Н), 4.59 - 4.69 (m, 1Н), 7.18 (t, 1Н), 7.36 - 7.45 (m, 2Н), 7.60 7.70 (ш, ЗН), 8.35 (d, 1Н), 13.41 (br. s., 1Н). 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(5 метилтиофен-3-ил)-8-( 1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 235 | /=Ν ο^χ ΥΝΗ <Ύ γΧΝ /Q\^3 | Ή-ЯМР (400 МГц, ДМССМб): d [м.д.] = 1.28 (d, ЗН), 3.27 - 3.38 (ш, 1Н), 3.52 - 3.61 (m, 1Н), 3.68 3.75 (m, 1Н), 3.78 - 3.85 (m, 4Н), 4.00 - 4.07 (ш, 1Н), 4.10 - 4.19 (ш, 1Н), 4.55 - 4.63 (m, 1Н), 7.27 (d, 1Н), 7.36 - 7.44 (m, 2Н), 7.50 (d, 1Н), 7.63 (d, 1Н), 7.79 (d, 1Н), 8.34 (d, 1Н), 13.32 (br. s, 1Н). 4-(3-метокситиофен-2-ил)-2-[(ЗЯ)-3метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
- 201 031678
| 236 | /=N %ΝγΝ·^Ν O'01 | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): d [м.д.] = 1.29 (d, ЗН), 3.29 - 3.39 (m, 1Н), 3.52 - 3.62 (m, 1H), 3.68 3.74 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 4.01 - 4.07 (m, 1H), 4.17 - 4.25 (m, 1H), 4.57 - 4.66 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.42 (br. s, 1H), 7.50 (br. s, 1H), 7.61 - 7.66 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 13.42 (br. s, 1H). 4-(2-хлортиофен-3-ил)-2-[(ЗК)-3-метилморфолин4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин |
| 237 | /= N 4ζΝΗ %ΝγΝ 1 ίιΥΉ | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧб): d [м.д.] = 1.32 (dd, ЗН), 3.34 - 3.42 (m, 1Н), 3.53 - 3.63 (m, 1Н), 3.68 3.76 (m, 1Н), 3.77 - 3.84 (m, 1Н), 4.04 (d, 1Н), 4.24 (d, 1Н), 4.60 - 4.70 (m, 1Н), 6.81 - 6.87 (m, 1Н), 7.37 - 7.42 (m, 1Н), 7.46 - 7.51 (m, 1Н), 7.63 - 7.68 (m, 2Н), 7.69 - 7.80 (m, 2Н), 8.19 (d, 1Н), 8.26 8.33 (m, 1Н), 8.57 (d, 1Н), 9.52 (s, 1Н), 13.44 (br. s, 1Н). 4-(изохинолин-4-ил)-2-[(ЗК)-3-метилморфолин-4ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин |
| 238 | Ι=Ν ο'Ύ VNH ΰθ \ s Cl | Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧб): d [м.д.] = 1.28 (d, ЗН), 3.35 - 3.39 (m, 1Н), 3.50 - 3.61 (m, 1Н), 3.67 3.75 (m, 1Н), 3.77 - 3.86 (m, 1Н), 4.00 - 4.08 (ш, 1Н), 4.16 - 4.24 (m, 1Н), 4.60 - 4.68 (m, 1Н), 7.36 (d, 1Н), 7.40 (s, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 7.61 - 7.65 (m, 1Н), 7.79 (d, 1Н), 8.38 (d, 1Н), 13.42 (br. s, 1Н). 4-(5-хлортиофен-2-ил)-2-[(ЗК)-3-метилморфолин4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин |
| 239 | /=Ν VNH %ΝγΝγ^Ν \s | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧб): d [м.д.] = 1.29 (d, ЗН), 2.34 (d, ЗН), 3.35 - 3.41 (m, 1Н), 3.52 - 3.62 (m, 1Н), 3.69 - 3.75 (m, 1Н), 3.80 - 3.87 (m, 1Н), 4.01 - 4.09 (m, 1Н), 4.16 - 4.24 (m, 1Н), 4.60 - 4.68 (m, 1Н), 7.39 - 7.43 (m, 2Н), 7.46 (s, 2Н), 7.64 (s, 1Н), 7.87 (d, 1Н), 8.39 (d, 1Н), 13.42 (br. s, 1Н). 2-[(ЗЯ)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(4метилтиофен-2-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 240 | /=Ν γΝΗ ΉΝγΝγΉ | Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧб): d [м.д.] = 1.28 (d, ЗН), 2.25 (s, ЗН), 2.54 (s, ЗН), 3.24 - 3.31 (m, 1Н), 3.52 - 3.63 (m, 1Н), 3.68 - 3.74 (m, 1Н), 3.77 - 3.84 (m, 1Н), 3.99 - 4.09 (m, 1Н), 4.16 - 4.25 (m, 1Н), 4.55 - 4.67 (m, 1Н), 6.79 - 6.84 (m, 1Н), 7.28 (d, 1Н), 7.36 (s, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 8.32 (d, 1Н), 13.41 (br. s, 1Н). 4-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-[(ЗЯ)-3 метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
- 202 031678
| 241 | /= N Vnh | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16): d [м.д.] = 1.22 1.36 (m, ЗН), 1.86 - 2.03 (m, 2Н), 2.11 (t, 2Н), 2.63 - 2.78 (m, 2Н), 2.95 - 3.08 (m, 2Н), 3.22 - 3.32 (m, 1Н), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.57 (td, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.99 - 4.12 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.59 - 4.71 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 13.34 (br. s., 1H). 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1 Н-пиразол-5 ил)-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1,7нафтиридин |
| 242 | z= N Vnh АЛ γ^Ί | ХН-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 1.27 (d, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 2.36 (m, 2Н), 2.60 (t, 2Н), 3.16 (br. s., 2H), 3.25 - 3.32 (m, 1H), 3.55 (td, 1H), 3.66 3.73 (m, 1H), 3.77 - 3.86 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 4.14 - 4.21 (m, 1H), 4.57 - 4.68 (m, 1H), 5.90 (dt, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 7.62 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 13.38 (br. s., 1H). 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1-метил1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-8-(1Н-пиразол5-ил)-1,7-нафтиридин |
| 243 | /= N. ο'Ύ 4/NH ЭуА AAAA γ^Ί 4ιψ 1 | ХН-ЯМР (400 МГц, METAHOJI-d4): d [м.д.] = 1.38 (d, ЗН), 2.49 (s, ЗН), 2.57 - 2.63 (m, 2Н), 2.83 (t, 2Н), 3.20 - 3.26 (m, 2Н), 3.40 - 3.51 (m, 1Н), 3.64 3.73 (m, 1H), 3.79 - 3.92 (m, 2H), 4.06 - 4.17 (m, 2H), 4.53 - 4.63 (m, 1H), 5.86 - 5.91 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.32 (d, 1H). 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1-метил- 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-8-(1Н-пиразол5-ил)-1,7-нафтиридин |
| 244 | /= N Vnh А?Д A | ХН-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 1.27 (dd, ЗН), 1.62 (td, 1Н), 1.71 - 1.81 (m, 2H), 1.88 (d, 1H), 1.99 - 2.09 (m, 1H), 2.18 (td, 1H), 2.24 (d, 3H), 2.79 - 2.92 (m, 2H), 3.24 - 3.31 (m, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 1H), 3.57 (td, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.83 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.57 - 4.65 (m, 1H), 7.32 7.38 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 13.33 (br. s., 1H). 2-[(ЗR)-3-мeτилмopφoлин-4-ил]-4-[lметилпиперидин-3-ил]-8-(1 Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 245 | r=N 4ΝΗ ΑνΑ АДДД γ^Ί к1Ч Η | ХН-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 1.21 1.30 (m, 4Н), 2.34 - 2.40 (m, 1Н), 2.41 - 2.48 (m, 1H), 2.97 - 3.02 (m, 1H), 3.25 - 3.31 (m, 1H), 3.40 3.46 (m, 2H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 3.66 - 3.74 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 3.99 - 4.07 (m, 1H), 4.12 4.21 (m, 1H), 4.56 - 4.64 (m, 1H), 5.86 - 5.93 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 2H), |
- 203 031678
| 8.33 (d, 1H), 13.38 (br. s, 1H). 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1 Н-пиразол-5ил)-4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,7нафтиридин | ||
| 246 | /=N 4NH An^n 1N νΛ N J 0 | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩб): d [м.д.] = 1.29 (d, ЗН), 1.64 - 1.93 (m, 2Н), 2.04 - 2.19 (m, 2Н), 3.19 3.27 (m, 2Н), 3.36 - 3.43 (m, 1Н), 3.53 - 3.64 (ш, 1Н), 3.68 - 3.77 (m, 1Н), 3.78 - 3.90 (ш, ЗН), 4.02 4.10 (m, 1Н), 4.10 - 4.18 (m, 1Н), 4.19 - 4.29 (ш, 1Н), 4.56 - 4.68 (ш, 1Н), 6.54 (d, 1Н), 7.16 (d, 1Н), 7.45 (br. s., 1Н), 7.56 (s, 1Н), 7.64 - 7.68 (m, 1Н), 7.74 (d, 1Н), 8.35 (d, 1Н), 13.45 (br. s., 1Н). 2- [(ЗК)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-4-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол- 3- ил]-1,7-нафтиридин |
| 247 | r=N. 4zNH ANyN 1 F | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩб): d [м.д.] = 1.30 (s, ЗН), 3.34 - 3.41 (m, 1Н), 3.51 - 3.63 (m, 1Н), 3.68 3.75 (m, 1Н), 3.80 - 3.87 (m, 1Н), 4.01 - 4.09 (ш, 1Н), 4.17 - 4.26 (m, 1Н), 4.59 - 4.67 (m, 1Н), 7.21 7.27 (m, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 7.60 (dd, 1Н), 7.65 (d, 2Н), 8.32 (d, 1Н), 8.51 (d, 1Н), 13.44 (br. s, 1Н). 4-(4,6-дифторпиридин-З-ил)-2-[(ЗЯ)-3 метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 248 | /=N Anh T Fj N-N \ | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩб): d [м.д.] = 1.29 (d, ЗН), 3.30 - 3.38 (m, 1Н) 3.52 - 3.62 (m, 1Н), 3.72 (dd, 1Н), 3.80 - 3.87 (m, 1Н), 3.97 (s, ЗН), 4.06 (dd, 1Н), 4.21 (d, 1Н), 4.65 (d, 1Н), 7.40 (s, 1Н), 7.45 (s, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.84 (d, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 8.31 8.40 (m, 2Н), 13.41 (br. s., 1Н). 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1 -метил- 1Hпиразол-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 249 | /= N o^V Anh <Ύ 1 N-N \ | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩб): d [м.д.] = 1.28 (d, ЗН), 2.17 (s, ЗН), 3.27 - 3.40 (ш,1Н), 3.53 - 3.63 (ш, 1Н), 3.72 (dd, 1Н), 3.83 (d, 1Н), 3.89 (s, ЗН), 4.01 4.09 (m, 1Н), 4.19 (d, 1Н), 4.60 (d, 1Н), 7.34 (s, 1Н), 7.41 (s, 1Н), 7.52 (d, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 8.34 (d, 1Н), 13.41 (br. s., 1Н). 4-( 1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-[(ЗН)-3 метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 250 | /= N %NH k^N^N^ X W1 N-N \ | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩб): d [м.д.] = 1.29 (d, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 3.29 - 3.33 (m, 1Н), 3.58 (td, 1Н), 3.72 (dd, 1Н), 3.83 (d, 1Н), 3.87 (s, ЗН), 4.05 (dd, 1Н), 4.19 (d, 1Н), 4.60 (d, 1Н), 7.30 (s, 1Н), 7.42 (br. s., 1Н), 7.49 (d, 1Н), 7.64 (br. s., 1Н), 7.65 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 13.41 (br. s., 1H). |
- 204 031678
| 4-( 1,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-[(ЗЯ)-3 метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин | ||
| 251 | /= N SNH 4N H | ЙЗ-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d): d [м.д ] = 1.38 - 1.46 (m, 4Н), 1.77 - 1.87 (m, 2Н), 1.96 - 2.06 (m, 2Н), 2.94 (t, 2Н), 3.27 - 3.39 (m, 2Н), 3.53 (td, 1Н), 3.72 (td, 1Н), 3.82 - 4.05 (ш, ЗН), 4.18 (dd, 1Н), 4.36 - 4.47 (ш, 1Н), 7.12 (s, 1Н), 7.28 (d, 1Н), 7.61 (d, 1Н), 7.71 (d, 1Н), 8.43 - 8.49 (m, 1Н). 2-[(ЗК)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(пиперидин-4ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин |
| 252 | VNH k^^Jk^ F N-N H | 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛб): d [м.д.] = 1.28 (d, ЗН), 3.36 - 3.44 (ш, 1Н), 3.58 (td, 1Н), 3.72 (dd, 1Н), 3.82 (d, 1Н), 4.05 (dd, 1Н), 4.18 (d, 1Н), 4.56 (d, 1Н), 7.27 (d, 1Н), 7.41 (s, 1Н), 7.44 (s, 1Н), 7.64 - 7.66 (ш, 1Н), 8.33 (s, 2Н), 13.41 (br. s., 1Н), 14.11 (br. s., 1H). 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1 Н-пиразол-5ил)-4-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,7нафтиридин |
| 253 | /= N 4/NH %nyn^A N-N b | ХН-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d): d [м.д ] = 1.46 (d, ЗН), 1.90 - 2.03 (m, 2Н), 2.56 - 2.72 (m, 4Н), 3.57 (td, 1Н), 3.74 (td, 1H), 3.86 - 3.98 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.91 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.46 (d, 1H). 4-(1 -циклобутил-1 H-πиpaзoл-4-ил)-2-[(ЗR)-3 метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 254 | /= N %NH k^N^N^ X XjQ N-N <i | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): d [м.д.] = 1.00 1.08 (m, 2Н), 1.14-1.20 (т, 2Н), 1.28 (d, ЗН), 3.34 (s, 1Н), 3.51 - 3.61 (т, 1Н), 3.68 - 3.75 (т, 1Н), 3.80 - 3.89 (т, 2Н), 4.02 - 4.08 (т, 1Н), 4.16 - 4.23 (т, 1Н), 4.60 - 4.69 (т, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.45 (s, 1Н), 7.63 (d, 1Н), 7.83 (d, 1Н), 7.97 (d, 1Н), 8.36 (d, 1Н), 8.41 (s, 1Н), 13.38 (br. s, 1Н). 4-( 1 -циклопропил-1 H-πиpaзoл-4-ил)-2-[(ЗR)-3 метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 255 | Vh k^N^.N^ X TO1 N-N A | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛб): d [м.д.] = 1.29 (d, ЗН), 1.52 (d, 6Н), 3.29 - 3.39 (ш, 1Н), 3.52 - 3.62 (m, 1Н), 3.68 - 3.76 (ш, 1Н), 3.80 - 3.87 (ш, 1Н), 4.01 - 4.09 (m, 1Н), 4.16 - 4.24 (ш, 1Н), 4.57 - 4.69 (m, 2Н), 7.39 (s, 1Н), 7.45 (s, 1Н), 7.62 (s, 1Н), 7.85 (d, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 8.34 - 8.41 (m, 2Н), 13.38 (br. s, 1Н). 2-[(ЗR)-3-мeτилмopφoлин-4-ил]-4-[l-(пропан-2- |
- 205 031678
| ил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин | ||
| 256 | /=N | 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): d [м.д.] = 1.29 (d, |
| т ^ΝγΝ^Λ | ЗН), 3.29 - 3.40 (m, 1Н), 3.51 - 3.61 (m, 1Н), 3.68 - | |
| 3.75 (m, 1Н), 3.81 - 3.87 (m, 1Н), 4.02 - 4.08 (ш, | ||
| 1Н), 4.19 - 4.26 (m, 1Н), 4.62 - 4.70 (m, 1Н), 7.40 | ||
| (s, 1Н), 7.57 (s, 1Н), 7.64 (s, 1Н), 7.74 (d, 1Н), 7.88 | ||
| N-N F-( | (t, 1Н), 8.33 (s, 1Н), 8.38 (d, 1Н), 8.85 (s, 1Н), | |
| F | 13.41 (br. s, 1Н). 4-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[(ЗК)-3метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин | |
| 257 | /=N л L· NH | 'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 1.30 (d, |
| ,N^ Jx. Τ 1 j | ЗН), 1.63 (s, 9Н), 3.34 - 3.39 (m, 1Н), 3.58 (td, 1Н), | |
| 3.73 (dd, 1Н), 3.85 (d, 1Н), 4.07 (dd, 1Н), 4.21 (d, | ||
| 1Н), 4.67 (d, 1Н), 7.40 (br. s., 1Н), 7.46 (s, 1H), | ||
| Λ | 7.63 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), | |
| N-N X | 8.41 (s, 1H), 13.39 (br. s., 1H). 4-(1-от/?еот-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(ЗК)-3метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин | |
| 258 | y=N | 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩб): d [м.д.] = 1.28 (d, |
| о-^у* γ ^ΝγΝγ^Ν | ЗН), 2.02 (d, ЗН), 2.12 (d, ЗН), 3.27 - 3.33 (m, 1Н), | |
| 3.51 - 3.65 (m, 1Н), 3.69 - 3.76 (m, 1Н), 3.78 (s, | ||
| ЗН), 3.79 - 3.85 (m, 1Н), 4.00 - 4.11 (т, 1Н), 4.20 | ||
| ~~<τ | (d, 1Н), 4.53 - 4.67 (т, 1Н), 7.25 (d, 1Н), 7.31 (d, | |
| N-N \ | 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 8.31 (d, 1Н), 13.41 (br. s., 1Н). 2-[(ЗК)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-4-( 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-1,7нафтиридин | |
| 259 | y=N | 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМССМб): d [м.д.] = 1.27 (d, |
| °^Υ* τ <-ΝγΝγ^Ν | ЗН), 3.28 -3.38 (m, 1Н), 3.58 (td, 1Н), 3.72 (dd, 1Н), | |
| 3.82 (d, 1Н), 4.02 - 4.11 (т, 4Н), 4.17 (d, 1Н), 4.50 | ||
| F Τ | - 4.59 (т, 1Н), 7.32 (d, 1Н), 7.41 (br. s., 1Н), 7.44 | |
| F7L-<S | (s, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 8.28 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), | |
| F N-N \ | 13.41 (br. s., 1H). 2-[(ЗК)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[1-метил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(1Н-пиразол5-ил)-1,7-нафтиридин | |
| 260 | NH | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМССМб): d [м.д.] = 1.29 (d, |
| i ^nYnY^n | ЗН), 3.34 - 3.40 (m, 1Н), 3.58 (td, 1Н), 3.69 - 3.75 | |
| (m, 1Н), 3.80 - 3.87 (ш, ЗН), 4.06 (dd, 1Н), 4.21 (d, 1Н), 4.27 (t, 2Н), 4.65 (d, 1Н), 5.00 (br. s., 1Н), 7.39 | ||
| (Γν | (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.01 | |
| N-N > | (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 13.37 (br. s., 1H). | |
| < он | 2-(4-{2-[(ЗК)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н- пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}-1Н-пиразол- |
- 206 031678
| 1-ил)этанол | ||
| 261 | /= N Vh NNyN In N-N | М-ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16): d [м.д.] = 1.29 (d, ЗН), 1.48 (t, ЗН), 3.33 - 3.40 (m, 1H), 3.53 - 3.62 (m, 1H), 3.69 - 3.76 (m, 1H), 3.80 - 3.88 (m, 1H), 4.02 - 4.10 (m, 1H), 4.17 - 4.23 (m, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.61 - 4.70 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.35 - 8.40 (m, 2H), 13.39 (br. s, 1H). 4-(1 -этил- 1Н-пиразол-4-ил)-2-[(ЗЯ)-3 метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 262 | /=N οΎ 4>H δ / | ХН-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 1.27 (d, ЗН), 3.25 - 3.32 (m, 1Н), 3.52 - 3.61 (m, 1Н), 3.68 3.77 (m, 4Н), 3.81 (s, Ш), 4.01 - 4.08 (т, 1Н), 4.14 - 4.21 (т, 1Н), 4.57 - 4.66 (т, 1Н), 6.51 (dd, 1Н), 6.94 (t, 1Н), 7.31 (s, 1Н), 7.34 (t, 1Н), 7.38 (d, 1Н), 7.62 (d, 1Н), 7.97 (d, 1Н), 8.34 (d, 1Н), 13.12 (br. s, 1Н). 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1 -метил- 1Hпиррол-3-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 263 | /= N %NH АуД υ·Ν «-Ν Г | ХН-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): d [м.д.] = 1.29 (d, ЗН), 1.52 (d, 6Н), 3.27 - 3.42 (m, 1Н), 3.57 (td, 1Н), 3.73 (dd, 1Н), 3.84 (d, 1Н), 4.06 (dd, 1Н), 4.21 (d, 1Н), 4.56 - 4.72 (m, 2Н), 7.40 (s, 1Н), 7.46 (s, 1Н), 7.64 (d, 1Н), 7.86 (d, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 8.35 - 8.42 (m, 2Н), 13.40 (br. s., 1Н). 2-[(ЗR)-3-мeτилмopφoлин-4-ил]-4-[l-(πpoπaн-2ил)-1Н-пиразол-3-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
| 264 | /=Ν ο^γ γΗ ΝΝγΝ 1Ν Μ | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩб): d [м.д.] = 1.27 (d, ЗН), 2.18 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН), 3.26 - 3.32 (m, 1Н), 3.49 (s, ЗН), 3.51 - 3.62 (ш, 1Н), 3.72 (dd, 1Н), 3.82 (d, 1Н), 4.05 (dd, 1Н), 4.16 (d, 1Н), 4.51 - 4.60 (ш, 1Н), 6.00 (d, 1Н), 7.16 (s, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.60 7.66 (m, 2Н), 8.30 (d, 1Н), 13.38 (br. s., 1Н). 2-[(ЗR)-3-мeτилмopφoлин-4-ил]-8-(lH-πиpaзoл-5ил)-4-( 1,2,5-триметил-1Н-пиррол-3-ил)-1,7нафтиридин |
| 265 | /=Ν ο^χ Мн Νν^ν 1 Ν-Ν Ο | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩб): d [м.д.] = 1.32 (d, ЗН), 3.36 - 3.43 (m, 1Н), 3.59 (td, 1Н), 3.74 (dd, 1Н), 3.86 (d, 1Н), 4.08 (dd, 1Н), 4.24 (d, 1Н), 4.69 (d, 1Н), 7.35 - 7.45 (m, 2Н), 7.54 - 7.62 (ш, ЗН), 7.65 (s, 1Н), 7.94 (d, 1Н), 7.99 (dd, 2Н), 8.32 (s, 1Н), 8.40 (d, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 13.43 (br. s., 1Н). 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1 -фенил- 1Нпиразол-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин |
- 207 031678
ил)-1,7-нафтиридин нафтиридин
2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(3-метил- 1Нпиразол-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): d м.д. = 1.23 (d,
2-Г(ЗК)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин-4-амин
Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d): d м.д. =
2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил] -4-Г 1-(2метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(1 Н-пиразол-5Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): d м.д. = 1.29 (d,
2-Г(ЗК)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1Н-пиразол-4ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): d м.д. =1.31 (d,
2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1,3-оксазол-2ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): d м.д. = 2.16 (s,
4-( 1,3-диметил- 1Н-пиразол-4-ил)-2-(морфолин-4ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): d м.д. = 2.25 (s,
4-( 1,5-диметил- 1Н-пиразол-4-ил)-2-(морфолин-4ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): d м.д. = 2.00 (s, триметил- 1Н-пиразол-4-ил)-1,7-нафтиридин
Следующие соединения табл. 3 получали в соответствии со схемой 6 и по аналогии с примером 126.
- 208 031678
Пример
Структура
ЯМР __________________Название__________________ ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16): d [м.д.] = 1.25 (d, ЗН), 3.23 - 3.29 (m, 1Н), 3.30 (s, ЗН), 3.35 - 3.41 (m, 1Н), 3.43 (d, 2Н), 3.56 (td, 1Н), 3.67 - 3.74 (ш, 1Н), 3.78 - 3.92 (m, 5Н), 3.95 - 4.08 (m, 2Н), 4.34 4.47 (m, 1Н), 6.81 (d, 1Н), 7.35 (s, 1Н), 7.60 (s, 1Н), 7.87 (d, 1Н), 8.29 (d, 1Н), 13.36 (br. s., 1Н). 4-{[(2-метоксиэтил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]амино}-2-[(ЗК)-3метилморфолин-4-ил]-8-(1 Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин_________________________________ ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСОАб): d [м.д.] = 0.94 (dd, ЗН), 1.31 (dd, ЗН), 1.48 (q, ЗН), 3.03 - 3.15 (m, 1Н), 3.41 - 3.52 (m, 1Н), 3.53 - 3.92 (m, 4Н), 3.93 - 4.10 (m, 2Н), 6.45 (d, 1Н), 7.26 - 7.32 (m, 1Н), 7.58 (s, 1Н), 7.79 (t, 2Н), 7.84 - 7.91 (m, 2Н), 8.06 (q, 1Н), 8.36 (d, 1Н), 13.29 (br. s, 1Н). 4-{[(4-бромфенил)(оксидо)пропан-2-ил-Х6сульфанилиден]амино}-2-[(ЗК)-3метилморфолин-4-ил]-8-(1 Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин_________________________________
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМССМб): d [м.д.] = 0.80 1.18 (ш, ЗН), 3.61 - 3.66 (m, 1Н), 3.69 (s, 4Н), 3.72
- 3.89 (m, 2Н), 3.93 - 4.04 (m, 2Н), 4.05 - 4.13 (ш,
1Н), 6.42 (d, 1Н), 6.83 - 6.94 (ш, 1Н), 6.96 - 7.05 (m, 1Н), 7.24 - 7.30 (m, 1Н), 7.40 - 7.50 (m, 1Н), 7.56 (s, 1Н), 7.91 - 8.00 (m, 2Н), 8.26 - 8.30 (ш, 1Н), 11.28 (br. s, 1Н). 2-(метил-Ь1-{2-[(ЗК)-3-метилморфолин-4-ил]-8(1 Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}сульфонимидоил)фенол___________________
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМССМб): d [м.д.] = 0.81 (d, 1Н), 1.17 (d, 2Н), 3.06 - 3.18 (m, 1Н), 3.42 - 3.54 (m, 1Н), 3.55 - 3.67 (m, 1Н), 3.68 - 3.79 (m, 4Н), 3.81 - 3.92 (m, 1Н), 3.93 - 4.03 (т, 1Н), 4.09 - 4.18 (т, 1Н), 6.49 (d, 1Н), 7.29 (d, 1Н), 7.57 (s, 1Н), 7.84 - 7.90 (т, 2Н), 7.91 - 7.99 (т, 2Н), 8.03 (dd, 1Н), 8.34 (dd, 1Н), 13.31 (br. s, 1Н). 4-{[(4-бромфенил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]амино}-2-[(ЗК)-3метилморфолин-4-ил]-8-(1 Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин_______________________________ ХН-ЯМР (400 МГц, ДМССМб): d [м.д.] = 1.22 1.29 (ш, ЗН), 1.55 (d, 9Н), 3.25 - 3.30 (m, 1Н), 3.32 (s, ЗН), 3.52 - 3.62 (m, 1Н), 3.72 (dd, 1Н), 3.80 3.86 (m, 1Н), 3.94 - 4.09 (m, 2Н), 4.33 - 4.48 (ш, 1Н), 6.83 - 6.93 (m, 1Н), 7.29 - 7.37 (m, 1Н), 7.60 (d, 1Н), 7.84 (d, 1Н), 8.29 (d, 1Н), 13.15 - 13.44 (т, Ш).
4-{[т/?ет-бутил(метил)оксидо-Хсульфанилиден]амино}-2-[(ЗК)-3метилморфолин-4-ил]-8-(1 Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин_______________________________
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМССМб): d [м.д.] = 3.59 3.67 (m, 6Н), 3.77 - 3.86 (m, 6Н), 3.96 (t, 2Н), 4.13
- 4.20 (ш, 2Н), 6.84 (s, 1Н), 7.35 (d, 1Н), 7.61 (d, 1Н), 7.98 (d, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 8.33 (d, 1Н). муравьиная кислота - Ь1-[2-(морфолин-4-ил)-8(1 Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]-1,4λ4оксатиан-4-имин 4-оксид (1:1)
Таблица 3
- 209 031678
| 280 | /= N ρ γΗ у >0 | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМССМб): d [м.д.] = 1.55 1.75 (m, 2Н), 1.85 - 2.07 (m, 4Н), 3.42 - 3.53 (ш, 2Н), 3.62 (t, 4Н), 3.71 (d, 2Н), 3.76 - 3.84 (m, 4Н), 6.82 (s, 1Н), 7.36 (s, 1Н), 7.60 (s, 1Н), 7.95 (d, 1Н), 8.32 (d, 1Н), 13.37 (s, 1Н). Х1-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил] гексагидро-1 Х4-тиопиран-1 имин 1-оксид |
Пример 281. 3-Метил-2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}бутан-2-ол.
Стадия а: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-{1-[(2R)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]-1Н-пиразол-5-ил}-
1,7-нафтиридин-4-карбоновая кислота
Метил 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-{1-[(2R)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]-1Н-пиразол-5-ил}-
1,7-нафтиридин-4-карбоксилат (1.10 г, 2.51 ммоль) растворяли в ТГФ (11 мл) и метаноле (5 мл). Добавляли раствор NaOH (2.8 мл, 1.0М, 2.8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин при к.т. Растворитель удаляли при пониженном давлении и водную фазу подкисляли до рН 5, используя 1М HCl. Водный раствор лиофилизировали и указанное в заголовке соединение получали без дополнительной очистки с выходом 99% (1.10 г).
‘H-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6): δ [м.д.] = 1.18 (dd, 3H), 1.37 - 1.49 (m, 2H), 1.51 - 1.64 (m, 1H), 1.88 2.03 (m, 2H), 2.29 - 2.40 (m, 1H), 3.09 - 3.19 (m, 1H), 3.19 - 3.28 (m, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 1H), 3.58 - 3.65 (m, 1H), 3.66 - 3.78 (m, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 1H), 4.06 (t, 1H), 4.36 - 4.51 (m, 1H), 5.92 - 6.08 (m, 1H), 6.84 (dd, 1Н), 7.48 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.46 - 8.53 (m, 1H).
Стадия b: N-метокси-N-метил-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-{1-[(2R)-тетрагидро-2Н-пиран-2ил]-1 Н-пиразол-5-ил} -1,7-нафтиридин-4-карбоксамид
Гидрохлорид N-метоксиметанамина (1:1) (861 мг, 8.83 ммоль) растворяли в ДМФА (20 мл). Добавляли ХА'-диизопропилэтиламин (3.1 мл, 18 ммоль) и HATU (2.52 г, 6.62 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин при к.т. Затем добавляли 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-{1-[(2R)-тетрагидро-2Нпиран-2-ил]-1Н-пиразол-5-ил}-1,7-нафтиридин-4-карбоновую кислоту (1.10 г, чистота 85%, 2.21 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. ХА-Диизопропилэтиламин (3.1 мл, 18 ммоль) и HATU (2.52 г, 6.62 ммоль) добавляли снова и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. Добавляли воду и смесь перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали полунасыщ. раствором NaCl. Органический слой сушили на силиконовом фильтре и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (от Нех/EtOAc: 0-100% до 100% EtOAc до EtOAc/EtOH: 0-20%) и указанное в заголовке соединение получали с количественным выходом.
‘H-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6): δ [м.д.] = 1.19-1.25 (m, 3H), 1.41 - 1.54 (m, 2Н), 1.54 - 1.66 (m, 1H), 1.92 - 1.99 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 3.15 - 3.32 (m, 2H), 3.42 (br. s., 3H), 3.50 (br. s., 3H), 3.60 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.80 (m, 1H), 3.93 - 4.01 (m, 1Н), 4.12 - 4.22 (m, 1H), 4.46 - 4.57 (m, 1H), 6.04 - 6.17 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 2H), 8.41 (d, 1H).
Стадия с: 1-(2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-{1-[(2R)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]-1Н-пиразол-5ил}-1,7-нафтиридин-4-ил)этанон
- 210 031678
N-метокси-N-метил-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-{1-[(2R)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]-1Нпиразол-5-ил}-1,7-нафтиридин-4-карбоксамид (710 мг, 1.52 ммоль) растворяли в ТГФ и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли метилбромид магния (1.5 мл, 3.0М, 4.6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C и 1.5 ч при к.т. Метилбромид магния (1.5 мл, 3.0М, 4.6 ммоль) добавляли снова и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очист ки.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 1.23 (dd, 3H), 1.40 - 1.48 (m, 2H), 1.53 - 1.64 (m, 1H), 1.95 2.00 (m, 1H), 2.32 - 2.40 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.78 (s, 2Н), 3.19 - 3.30 (m, 2H), 3.64 - 3.73 (m, 2H), 3.75 - 3.81 (m, 1H), 3.95 - 4.02 (m, Ш), 4.14 - 4.21 (m, 1H), 4.55 - 4.63 (m, 1H), 5.97 - 6.07 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
Стадия d: 3-метил-2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}бутан-2-ол
1-(2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-{1-[(2R)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]-1Н-пиразол-5-ил}-1,7нафтиридин-4-ил)этанон (33.0 мг, 78.3 мкмоль) растворяли в ТГФ (2.0 мл) и смесь охлаждали до 0°C. По каплям добавляли хлор(пропан-2-ил)магний (120 мкл, 2.0М, 230 мкмоль). Смесь перемешивали в течение 0.5 ч при 0°C и 1.5 ч при к.т. Реакционную смесь гасили водой и добавляли 3M водн. HCl (0.5 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. Реакционную смесь гасили NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над силиконовым фильтром и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ACN/H2O/NH4OH) и указанное в заголовке соединение получали с выходом 27% (9 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [м.д.] = 0.75 - 0.89 (m, 6H), 1.26 (d, 3H), 1.63 (d, 3H), 3.59 (t, 1H), 3.71 - 3.78 (m, 1H), 3.80 - 3.88 (m, 1H), 4.03 - 4.16 (m, 2Н), 4.50 - 4.60 (m, 1H), 5.39 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.27 -8.32 (m, 2H), 13.34 (br. s., 1H).
Пример 282. 1-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанол
1-(2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-{1-[(2R)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]-1Н-пиразол-5-ил}-1,7нафтиридин-4-ил)этанон (33.0 мг, 78.3 мкмоль) растворяли в ТГФ (2.0 мл) и смесь охлаждали до 0°C. По каплям добавляли хлор(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)магний (1.4 мл, 0.50М, 710 мкмоль). Смесь перемешивали в течение 0.5 ч при 0°C и 1.5 ч при к.т. Смесь охлаждали до 0°C и снова добавляли хлор(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)магний (1.4 мл, 0.50М, 710 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C и 45 мин при к.т. Реакционную смесь гасили водой и добавляли 3M водн. HCl (0.5 мл). Смесь перемешивали в течение 72 ч при к.т. Реакционную смесь гасили NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над силиконовым фильтром и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ACN/H2O/NH4OH) и указанное в заголовке соединение получали с выходом 23% (25 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ [м.д.] = 1.25 (d, 4H), 1.34 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.56 (m, 1H), 1.64 1.68 (m, 3H), 2.24 - 2.35 (m, 1H), 3.06 - 3.24 (m, 2H), 3.26 - 3.32 (m, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.69 - 3.90 (m, 5H),
- 211 031678
4.02 - 4.14 (m, 2H), 4.48 - 4.58 (m, 1H), 5.48 (d, 1H), 7.33 (br. s., 1H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.24 - 8.34 (m, 2Н), 13.33 (br. s., 1H).
Пример 283. 3,3-Диметил-2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин4-ил}бутан-2-ол
N
NH
1-(2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-{1-[(2R)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]-1Н-пиразол-5-ил}-1,7нафтиридин-4-ил)этанон (33.0 мг, 78.3 мкмоль) растворяли в ТГФ (2.0 мл) и смесь охлаждали до 0°C. По каплям добавляли трет-бутил(хлор)магний (710 мкл, 1.0М, 710 мкмоль). Смесь перемешивали в течение 0.5 ч при 0°C и 1.5 ч при к.т. Реакционную смесь гасили водой и добавляли 3M водн. HCl (0.5 мл). Смесь перемешивали в течение 72 ч при к.т. Реакционную смесь гасили NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над силиконовым фильтром и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ACN/H2O/NH4OH) и указанное в заголовке соединение получали с выходом 24% (25 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.] = 0.94 (s, 9H), 1.14 - 1.30 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 3.19 - 3.31 (m,
1Н), 3.58 (t, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.86 (m, 1Н), 3.98 - 4.17 (m, 2H), 4.53 (br. s., 1H), 5.59 (s, 1H),
7.10 (br. s., 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.58 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.92 (br. s., 1H), 13.30 (br. s., 1H).
Пример 284. 2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}гексан2-ол
JH
1-(2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-{1-[(2R)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]-1Н-пиразол-5-ил}-1,7нафтиридин-4-ил)этанон (33.0 мг, 78.3 мкмоль) растворяли в ТГФ (2.0 мл) и смесь охлаждали до 0°C. По каплям добавляли бутил(хлор)магний (360 мкл, 2.0М, 710 мкмоль). Смесь перемешивали в течение 0.5 ч при 0°C и 1.5 ч при к.т. Реакционную смесь гасили водой и добавляли 3М водн. HCl (0.5 мл). Смесь перемешивали в течение 72 ч при к.т. Реакционную смесь гасили NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над силиконовым фильтром и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь ACN/H2O/NH4OH) и указанное в заголовке соединение получали с выходом 7% (7 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ [м.д.] = 0.77 (td, 3H), 0.97 - 1.08 (m, 1H), 1.12 - 1.22 (m, 3H), 1.27 (d,
(br. s., 1H).
Пример 285. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-3-ил)-1,7-нафтиридин-4-карбоксамид.
Стадия а: 2-((R)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-карбоксамид
2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-карбонитрил (1.5 г, 3.882 ммоль) суспендировали в 2-метоксиэтаноле (15 мл). Затем добавляли KOH (0.653 г, 11.645 ммоль) в воде (367 мкл) и реакционную смесь перемешивали при 150°C в течение 7 ч и при 130°C в течение 14 ч. Растворитель удаляли путем отгонки при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из смеси изопропанола (5 мл) и диэтилового эфира (25 мл). Указанное в заголовке соединение получали путем фильтрования в виде желтого твердого вещества с выходом 6% (95 мг). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ =
- 212 031678
423.2, Rt = 3.01 мин.
Стадия b: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-3-ил)-1,7-нафтиридин-4-карбоксамид
К 2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4карбоксамиду (95 мг, 0.22 ммоль) добавляли каплю воды и трифторуксусную кислоту (1 мл, 13 ммоль). Через 2 ч ЖХМС показывала полное удаление защитной группы. Трифторуксусную кислоту удаляли при пониженном давлении и остаток доводили до рН 7 путем добавления водн. раствора N'al ICO3. Водный слой экстрагировали смесью дихлорметан/изопропанол (10:1, 5х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на Flashmaster (25 г силикагеля 60, 30 мкМ) со смесью хлороформ/метанол 90:10 в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 19% (14 мг) в виде желтого твердого вещества. Температура плавления: 145-147°С.
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ [м.д.] =1.40-1.41 (m, 3Н), 3.49-3.52 (m, 1Н), 3.65-3.71 (m, 1Н), 3.823.91 (m, 2Н), 4.10-4.18 (m, 2Н), 4.60-4.61 (m, 1Н), 7.34 (s, 1Н), 7.56 (s, 1Н), 7.67 (s, 1Н), 7.86-7.87 (m, 1Н), 8.37-8.38 (m, 1Н). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 339.2, Rt = 2.23 мин.
Пример 286. 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[1-(метилсульфонил)циклопропил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин.
Стадия а: {2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7] нафтиридин-4-ил}метанол
К раствору метил-2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил][1,7]нафтирцдин-4-карбоксилата (190.5 мг, 0.435 ммоль) в абсолютном ТГФ (19 мл) добавляли раствор диизобутилалюминийгидрида (1М в толуоле, 871 мкл, 0.871 ммоль) под аргоном при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч при 80°С. Реакционную смесь охлаждали льдом, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на Flashmaster (силикагель 60, 30 мкМ), используя смесь хлороформ/метанол 98:2 в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 66% (118 мг). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 410.3, Rt = 3.07 мин.
Стадия b {2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}метил метансульфонат
О .О • S' о \
К раствору (2-(^)-3-метилморфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил][1,7]нафтирцдин-4-ил}метанола (118 мг, 0.288 ммоль) и триметиламина (52 мкл, 0.375 ммоль) в абсолютном ТГФ (5 мл) под аргоном при 0°С по каплям добавляли метансульфонилхлорид (25 мкл, 0.317 ммоль) и реакционной смеси давали перемешиваться в течение одного часа при 0°С. С интервалами в два
- 213 031678 часа добавляли дополнительный метансульфонилхлорид (3 х 25 мкл, 0.317 ммоль) и реакционной смеси давали перемешиваться в течение еще 16 ч при температуре окружающей среды. После добавления еще одной порции метансульфонилхлорида (25 мкл, 0.317 ммоль) реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение двух часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Указанное в заголовке соединение получали с количественным выходом (219 мг) и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [М+Н]+ = 488.2, Rt = 3.32 мин.
Стадия с: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[(метилсульфонил)метил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1 Н-пиразол-5 -ил]-1,7-нафтиридин
К раствору {2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-
1,7-нафтиридин-4-ил}метил метансульфоната (219 мг, 0.45 ммоль) в абсолютном ДМСО (2 мл) порциями добавляли метилсульфинат натрия (161 мг, 1.572 ммоль) и реакционной смеси давали перемешиваться при 120°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью Puri-Flash хроматографии (25 г силикагеля 60, 30 мкм), используя смесь дихлорметан/метанол 95:5 в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 40% (84 мг) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 472.3, Rt = 3.06 мин.
Стадия d: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[1-(метилсульфонил)циклопропил]-8-[1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин
К раствору 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[(метилсульфонил)метил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина (84 мг, 0.178 ммоль), 1,2-дибромэтана (15 мкл, 0.178 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (6 мг, 0.018 ммоль) в абсолютном ТГФ (1.68 мл) добавляли раствор NaOH (50% в воде, 185 мкл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Суспензия изменила свой цвет на темно-зеленый/темно-коричневый. Добавляли дополнительное количество 1,2-дибромэтана (15 мкл, 0.178 ммоль), тетрабутиламмонийбромида (6 мг, 0.018 ммоль) и раствора NaOH (50% в воде, 185 мкл) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на Flashmaster (25 г силикагеля 60, 30 мкм), используя смесь дихлорметан/метанол 95:5 в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 28% (25 мг) в виде желтого твердого вещества. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 498.3, Rt = 3.27 мин.
Стадия е: 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[1-(метилсульфонил)циклопропил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин
К раствору 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[1-(метилсульфонил)циклопропил]-8-[1-(тетрагидро- 214 031678
2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридина (25 мг, 0.05 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли HCl (2н. в воде). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 50°C. ЖХМС показывала полное удаление защитной группы. При пониженном давлении удаляли метанол и значение рН остатка доводили до 7 путем добавления водного раствора NaHCO3. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 73% (16 мг) в виде желтого твердого вещества. Температура плавления: 240-248 °C.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ [м.д.] = 0.06-0.09 (m, 3H), 0.83-089 (m, 1H), 1.22-1.53 (m, 1H), 1.97-2.36 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.91-3,95 (m, 1h), 3.98-4.03 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 4.39-4.46 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.82-7.83 (m, 1H), 8.488.49 (m, 1H). ЖХ-МС (метод 1): m/z: [M+H]+ = 414.2, Rt = 2.65 мин.
Пример 287. 2-(Морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)-1,7нафтиридин
Смесь 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ола (75 мг, 0.1 ммоль), 4-(бромметил)тетрагидро-2Н-пирана (26.4 мг, 147.5 мкмоль) и карбоната цезия (41.6 мг, 127.8 мкМ) в ДМФА (0.6 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и медленно добавляли конц. HCl (0.13 мл) (выделение газа). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Растворитель упаривали и остаток экстрагировали дихлорметаном (10 мл) и водой (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 x 10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали после ВЭЖХ разделения с выходом 3% (1 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, CD2Cl2, выбранные пики): δ [м.д.] = 1.86 (m, 2Н), 3.52 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.07 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.67 (d, 1Н), 7.79 (d, 1H), 8.42 (d, 1h).
Пример 288. Н№диметил-3-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил]бензамид
К раствору [3-(диметилкарбамоил)фенил]бороновой кислоты (530 мкл, 0.57 М, 300 мкмоль) в 0.52 мл ДМФА добавляли 2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ил-трифторметансульфонат (1.0 мл, 0.15М, 150 мкмоль; промежуточное соединение-3) в 1 мл ДМФА, водный раствор карбоната натрия (200 мкл, 2.3М, 450 мкмоль) и 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(11) (400 мкл, 0.038М в ДМФА, 15 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 90°C в течение 12 ч.
К сырой реакционной смеси добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты (240 мкл, 1.9 М, 470 мкмоль) и соответствующую смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре.
Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 22 мг продукта в виде твердого вещества.
ЖХ-МС Метод 4: Rt = 0.75 мин.; МС (ESIpos) m/z = 429 [М+Н]+.
Следующие примеры (табл. 4) получали по аналогии с примером 288.
- 215 031678
Таблица 4
| Пример | Структура | Название | Время удержания [мин] | ЖХ-МС m/z [М+Н] + |
| ХуО | {4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4- ил] фенил } (пиперидин -1 ил)метанон | |||
| 289 | У|1 | 0.88 | 469 | |
| ' Ό | ||||
| Д Q ..... | М,М-диметил-2-[2-(морфолин4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил] бензамид | |||
| 290 | 0.74 | 429 | ||
| До | М-циклопропил-4-[2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил] бензамид | |||
| 291 | к | 0.76 | 441 | |
| 9 о | 4-(4-метилпиридин-3-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | |||
| 292 | L ...... | 0.65 | 373 |
- 216 031678
| Х\ NH | rG | 4-(1Н-индол-6-ил)-2- (морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | |||
| 293 | 0.86 | 397 | |||
| UN J | |||||
| /~\кн | о | 4-(1Н-индол-4-ил)-2- (морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | |||
| 294 | 0.82 | 397 | |||
| Пн | 0 | 3-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил] бензамид | |||
| 295 | э | 0.68 | 401 | ||
| £=ν\η | О | 4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил] бензамид | |||
| 296 | .......1 | 0.66 | 401 | ||
| 1=1 N Ч\/3 | г° | КГ-метил-3-[2-(морфолин-4ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил] бензамид | |||
| 297 | 0.71 | 415 | |||
| ίιΉ | |||||
| NH НзС |
- 217 031678
| 298 | 4-(3-фторфенил)-2-(морфолин- 4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин | 0.92 | 376 | |
| 299 | 4-(5-хлортиофен-2-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 1.06 | 398 | |
| 300 | 4-(2-метоксифенил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.86 | 388 | |
| 301 | 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-4-[2(трифторметил)фенил] -1,7нафтиридин | 1.00 | 426 | |
| 302 | F F | 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-4-[4(трифторметил)фенил] -1,7нафтиридин | 1.08 | 426 |
- 218 031678
| 303 | £=1 | .0 | 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-4-[3(трифторметил)фенил] -1,7нафтиридин | 1.06 | 426 | |
| N | 'iy xk | |||||
| £=1 | .....θ | 4-(3-хлорфенил)-2-(морфолин- 4-ил)-8-( 1Н-пиразо л-5-ил)-1,7нафтиридин | ||||
| 304 | Ak | 5 | 1.01 | 392 | ||
| £=£ | к | Ы-{3-[2-(морфолин-4-ил)-8- (1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4- ил] фенил}ацетамид | ||||
| 305 | o£aHj | 0.73 | 415 | |||
| ^x \\ NH | ''Άγ' | ,c | 4-(3-метоксифенил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | |||
| 306 | kk^ | T | 0.90 | 388 | ||
| £ii 0 1 cn3 | ||||||
| XX NH Ν<Αγ | c. | 4-(3,5-диметоксифенил)-2- (морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | ||||
| 307 | kA | 'k | 0.93 | 418 | ||
| 0 ' | xk | 0 | ||||
| 1 cn3 | 1 cn3 |
- 219 031678
| 308 | 4-(3-метилфенил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.96 | 372 | |
| ° | 4-(4-метоксифенил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | |||
| 309 | О | 0.88 | 388 | |
| 4-(фуран-2-илметил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | ||||
| 310 | Ό | 0.78 | 362 | |
| ,-------N \\ NH A\ ° | 2,6-диметил-4-[2-(морфолин- 4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7- нафтиридин-4-ил] фенол | |||
| 311 | 11111 H3C /Л:;Ар/>^СН5 OH | 0.83 | 402 | |
| 4-(2,3-диметилфенил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | ||||
| 312 | ύθ..... | 1.00 | 386 | |
| ./0 |
- 220 031678
| 313 | /----N I О ОН | {3-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4ил]фенил}метанол | 0.73 | 388 |
| 314 | ! N \N NH γ''' 1 ° Jx N N J | 4-(4-фторфенил)-2-(морфолин- 4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин | 0.90 | 376 |
| 315 | X7x ^14 ,-x ' Ό снэ | 4-(4-метилфенил)-2- (морфо лин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.96 | 372 |
| 316 | ! N (ςχ NH ,-, f о Jx N N J N s'''' C 1 | 4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин- 4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин | 1.01 | 392 |
| 317 | О XyO 0 V 1 cn3 | 4-(2-фтор-3-метоксифенил)-2- (морфо лин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.90 | 406 |
- 221 031678
| 318 | 4-(2-метилфенил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.94 | 372 | |
| 319 | 1 СНз | 4-(2,3-диметоксифенил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.87 | 418 |
| 320 | А А 1 снз | КГ,М-диметил-3-[2-(морфолин- 4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7- нафтиридин-4-ил] анилин | 0.93 | 401 |
| 321 | 1 θ | КГ,М-диметил-2-[2-(морфолин- 4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7- нафтиридин-4-ил] анилин | 0.92 | 401 |
| 322 | КГ-{2-[2-(морфолин-4-ил)-8- (1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4ил]фенил}метансульфонамид | 0.75 | 451 |
- 222 031678
| 323 | Ο- Ι ex [1 | X X X X ΙΓ | XX | Ы-{4-[2-(морфолин-4-ил)-8- (1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4ил]фенил}метансульфонамид | 0.74 | 451 |
| о Jy | ,Ν | XX | К,Ы-диметил-4-[2-(морфолин4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил]бензамид | |||
| 324 | с | X X χ. | 0.74 | 429 | ||
| 325 | Q | О' .χ | .о | 2-(морфолин-4-ил)-4-[(1Е)проп-1-ен-1-ил]-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.76 | 322 |
| о | ||||||
| о X | 4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил] фенол | |||||
| 326 | А | X' X X Ϊ | 0.72 | 374 | ||
| Ο- Χ | /О | 4-(2-фторфенил)-2-(морфолин- 4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин | ||||
| 327 | X | X X χ | 0.90 | 376 |
- 223 031678
| 328 | η. До ДД\Д О | {3-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4- ил] фенил } (пиперидин -1 ил)метанон | 0.88 | 469 |
| 329 | Од.............о к.....д Д | 2-(морфолин-4-ил)-4-[4(пропан-2-ил)фенил]-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 1.12 | 400 |
| 330 | д ..... СО ...............д .::т.....д | М-циклопропил-3-[2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил] бензамид | 0.77 | 441 |
| 331 | п. .До ДД\Д LJ ДД дд | 4-(бифенил-4-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 1.14 | 434 |
- 224 031678
| 332 | 4-(2,4-диметоксифенил)-2- (морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.87 | 418 | ||
| А\н | .ο | 4-(2-хлорфенил)-2-(морфолин- 4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин | |||
| 333 | и | 0.96 | 392 | ||
| А\н | Г] | 4-(2,5-диметилфенил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | |||
| 334 | V | 1.02 | 386 | ||
| Αι | Α | 3-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил] анилин | |||
| 335 | А | 0.72 | 373 | ||
| А\ Х\ NH N lfN^ | C | 2-(морфолин-4-ил)-8-( 1Нпиразол-5-ил)-4-[3-(1Нпиразо л-1 -ил) фенил] -1,7нафтиридин | |||
| 336 | ΉΑ\Α | 0.89 | 424 | ||
| a | |||||
| V |
- 225 031678
| 337 | i i ° НО ' ' У^ | 3-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил] фенол | 0.75 | 374 |
| 338 | 'У-. 1 снэ | 4-(2-фтор-5-метоксифенил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.93 | 406 |
| 339 | 0 ,о χ^,χ^'χ. | 4 -(5 -фтор-2 -метоксифенил)-2 (морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.90 | 406 |
| 340 | , N </·.. ΝΗ Х^\ 1 ° А\ /м \ /м \ А N 'У X/'У ~'У | 4-(2,4-дифторфенил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.94 | 394 |
| 341 | ! N | 4-(2,3-дифторфенил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.95 | 394 |
- 226 031678
| 342 | Л - :..........х. .........Q..... | 4-(2,6-диметоксифенил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.85 | 418 |
| Т\ ί.....X | 2-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил] анилин | |||
| 343 | со..... х......X О | 0.79 | 373 | |
| 344 | 4-(3,5-дихлорфенил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 1.19 | 426 | |
| о. ......... Л..... XX | 4-(бифенил-2-ил)-2- (морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | |||
| 345 | СХТА т........о | 1.05 | 434 |
Примеры в следующей таблице (табл. 5) получали по аналогии с данной методикой.
К 2-5 экв. производного бороновой кислоты добавляли 0.15 ммоль 2-(морфолин-4-ил)-8-[1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (0.25 М в NMP, 600 мкл), 30 мкмоль 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) (0.04М в NMP, 750 мкл) и 0.45 ммоль карбоната калия (1M в воде, 450 мкл) и смесь нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 5 ч. После охлаждения добавляли 0.9 ммоль НС1 (2М в воде, 450 мкл) и смесь нагревали в микроволновой печи в течение 10 часов при 50°С. После охлаждения смесь фильтровали, промывали NMP и подвергали препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта. ЖХ-МС, метод 4.
- 227 031678
Таблица 5
| Пример | Структура | Название | Время удержания [мин] | ЖХ-МС m/z [М+Н] + | |
| N Л 'νη N | 4-(2-хлорпиридин-4-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | ||||
| 346 | </ \ι- | ; yJ | 0.84 | 393.8 | |
| Cxci v—N | |||||
| 347 | θ | N4 X ' NH V=N ojO | 4-(1-бензотиофен-2-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 1.1 | 414.5 |
| s A u | |||||
| 348 | /= N Xnh OO | 4-( 1-метил-1Н-пиразо л-5-ил)- 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н- пиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.71 | 362.4 | |
| XNCH3 \=N | |||||
| ^N\ X | η | 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5-ил)-4-(хино лин-5ил) -1,7 -нафтиридин | |||
| 349 | ΰ О | A...... A | 0.74 | 409.5 |
- 228 031678
| 350 | £=1 | -,......θ | 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-4-(пиридин-3ил) -1,7 -нафтиридин | 0.66 | 359.4 |
| /= N L NH nA | 4-(2-метоксипиридин-4-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | ||||
| 351 | 0.83 | 389.4 | |||
| Pa | |||||
| AH, N О 3 | |||||
| <N. | /= N С NH Д | 4-(5-метилпиридин-3-ил)-2- (морфолин-4-ил)-8-(1Н- пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин | |||
| 352 | Up | 0.7 | 373.4 | ||
| ΙΊ | |||||
| НзС | ί^Ν | ||||
| U/NH On | 4-(5-метоксипиридин-3-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | ||||
| 353 | yu | 0.73 | 389.4 | ||
| ΙίΊ | |||||
| o' | A^N | ||||
| CH | 3 | ||||
| OCX | Xi « | 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5-ил)-4-(хино лин-3ил) -1,7 -нафтиридин | |||
| 354 | lUTO/ Ci | 0.84 | 409.5 |
- 229 031678
| 355 | аШд 0 | 2-(морфолин-4-ил)-4-[1(фенилсульфонил)-Ш-индол2-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин | 1.12 | 537.6 |
| 356 | 11......1......ό J | 4-(2-хлорпир идин-3-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.77 | 393.8 |
| 357 | XX......X...... ................1.............Q Q | 4-(6-хлорпиридин-3-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.82 | 393.8 |
| 358 | 'XI.....т...... .....Xi..........X ......г o | {5-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил]тиофен-2ил}метанол | 0.73 | 394.5 |
| 359 | η............0....... I............о........о X | 4-(2-фторпир идин-3-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.75 | 377.4 |
- 230 031678
| 360 | о...........о....... .................о............о .....г | 4-(6-фторпир идин-3-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.77 | 377.4 |
| 361 | '0Ί....../р............. О | 4-(2-хлор-6-метилпиридин-3ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.83 | 407.9 |
| 362 | ОХь 7..... ... γ 0 | 4-(2-метоксипир идин-3-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.79 | 389.4 |
| 363 | ......о............съ О............О...........о ......Г о | 4-(изохинолин-4-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.77 | 409.5 |
| 364 | 0............о....... ......ί...........О........о С) | 4-(3-хлорпиридин-4-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.79 | 393.8 |
- 231 031678
| 365 | о............0...... ......i............Л.............О 0 | 4-(3-фторпиридин-4-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.74 | 377.4 |
| 4-(2,6-дифторпир идин-3-ил)- 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н- пиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | ||||
| 366 | ' Lx т Q | 0.85 | 395.4 | |
| 367 | .....о......G г 01 | 4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)- 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н- пиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.67 | 362.4 |
| 368 | 0J......Г).......... 0.....Q......0 | /ире/и-бутил 5-метокси-2-[2- (морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил]-1Н-индол- 1-карбоксилат | 1.19 | 527.6 |
| Αχ | ||||
| 369 | 1...............о......χχ = ...................о о ......г Q | 2-(морфолин-4-ил)-4-[6(морфолин-4-ил)пиридин-3ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин | 0.76 | 444.5 |
- 232 031678
| 370 | ex | χ 0 | X/ | 4-(4-метилтиофен-3-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.9 | 378.5 |
| О. | X | 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-4-(тиофен-2ил) -1,7 -нафтиридин | ||||
| 371 | 0 | X/ | 0.87 | 364.4 | ||
| XL | X | 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-4-(тиофен-3ил) -1,7 -нафтиридин | ||||
| 372 | 0 | ILA | 0.83 | 364.4 | ||
| XL | jX | 4-(3-метилтиофен-2-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | ||||
| 373 | 0 | XL | 0.93 | 378.5 | ||
| Х1 | X j | 4-(2-хлор-5-метилпиридин-3ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | ||||
| 374 | 0 | XL | 0.84 | 407.9 |
- 233 031678
| 375 | ' ϊ° | 4-(4-метоксипиридин-3-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.56 | 389.4 |
| 376 | .............° | 4-(5-хлор-2-метоксипиридин- 3-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин | 0.96 | 423.9 |
| 377 | 1 1L | трет-бутил 5-метил-2-[2- (морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил]-1Н-индол- 1-карбоксилат | 1.29 | 511.6 |
| 378 | к | 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.91 | 411.8 |
| 379 | 4-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.77 | 377.4 |
- 234 031678
| 380 | .......о..............с..........« 0...........л........о Qi | 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-4-(хинолин-8ил) -1,7 -нафтиридин | 0.81 | 409.5 |
| 381 | ......χ. ......Π..... G о | 4-(5-метилтиофен-2-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л- 5 -ил) -1,7 -нафтиридин | 0.95 | 378.5 |
| 382 | ΊΟχχχ ^χχ T Q | 4-(6-этоксипир идин-3-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л- 5 -ил) -1,7 -нафтиридин | 0.9 | 403.4 |
| 383 | о.............ex· J.............G.......J.........g £......Г Q | 4-(2-этоксипир идин-3 -ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л- 5 -ил) -1,7 -нафтиридин | 0.85 | 403.4 |
| 384 | CO............о..........t ...................~...........О.....G r o | 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-4-(хинолин-6ил) -1,7 -нафтиридин | 0.74 | 409.5 |
- 235 031678
| 385 | ρ.....r.....о......Ί...... J..........о............о Q | 4-(2-хлортиофен-3-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.95 | 398.9 |
| 386 | 'XX.....XX, ..............о........ г Q | 5-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил]пиридин-2амин | 0.53 | 374.4 |
| 387 | р.........£.....Р .......0.......0 Г о | 2-(морфолин-4-ил)-4-(1Нпиразол-3-ил)-8-(1Н-пиразол- 5 -ил) -1,7 -нафтиридин | 0.66 | 348.4 |
| 388 | Ί3„.....XX.......а .................о...........θ τ Q | 4-(6-метилпиридин-3-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.66 | 373.4 |
| 389 | X ζ 0 | 4-( 1-метил-1Н-пирро л-2-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.82 | 361.4 |
- 236 031678
| 390 | .....о.........хъ ...................0..........о Ci | 5-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил]пиридин-2ол | 0.6 | 375.4 |
| 391 | ........о.....11.....X т Cl | 4-(5-хлорпир идин-3-ил)-2- (морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин | 0.83 | 393.8 |
| 392 | .. О...........О..........s ' т...........О.....О 1 с | 4-(3-хлор-2-метоксипиридин- 4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин | 0.93 | 423.9 |
| 393 | С Се.......л Т с | 4-(3-хлортиофен-2-ил)-2- (морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин | 0.96 | 398.9 |
| 394 | С1 О.,,« ........................О.............Q ί о | 4-(5-фторпиридин-3-ил)-2- (морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин | 0.76 | 377.4 |
- 237 031678
| 395 | 'Ίφ...........Г ............θ’ с | 1 - X) | 4- [2- (метилсульфанил)пиримидин- 5- ил]-2-(морфолин-4-ил)-8(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин | 0.84 | 406.5 |
| 396 | νθχ.....Г 0 | 1 „ ij | Ы-циклопропил-5-[2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил]пиримидин2-амин | 0.74 | 415.5 |
| 397 | Г ji f 1 ΠΥΥ 0 | X/ | 4-(изохинолин-5-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.68 | 409.5 |
| 398 | 0 | ^X) | К-метил-5-[2-(морфолин-4ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил]пиридин-2карбоксамид | 0.71 | 416.4 |
| 399 | ch3 0 \ /NH | Ы-»г/>е»г-бутил-5-[2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил]пиридин-3карбоксамид | 0.82 | 458.5 | |
| 0 |
- 238 031678
| 400 | / \__/ У // о/ \ ДД | 4-[5- (метилсульфанил)пир идин-3 ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.82 | 405.5 |
| 401 | ,С1........О.....> Д...........О...........о- С) | 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-4-(1Нпирро ло [2,3 -Ь] пиридин-4 -ил) 1,7-нафтиридин | 0.72 | 398.4 |
| 402 | ......Л......д ......1 о | 3-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил]пиридин-2амин | 0.55 | 374.4 |
| 403 | ν\.__// •χ.........Cl.....= и......ϋ г | метил 4-[2-(морфолин-4-ил)-8- (1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил]тиофен-2карбоксилат | 0.88 | 422.5 |
| 404 | уД | 4-[2-метокси-5- (трифторметил)пир идин-3 ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 1.02 | 457.4 |
| 405 | Се.....X)...... „С.......сс.......о О | 2-(морфолин-4-ил)-4-[2(пропан-2-илокси)пир идин-3 ил]-8-(1Н-пиразо л-5-ил)-1,7нафтиридин | 0.93 | 417.5 |
| 406 | 1С.............Π..........s ..........................0...........о (1 | 4-(5-хлор-6-этоксипир идин-3ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 1.06 | 437.9 |
| 407 | т Q | 4-(1-/ире/и-бутил-1Н-пиразол- 4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин | 0.85 | 404.5 |
- 239 031678
Примеры в следующей таблице (табл. 6) получали по аналогии с данной методикой.
К 2-5 экв. аминного производного добавляли 0.15 ммоль 2-(морфолин-4-ил)-8-[1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил трифторметансульфоната (0.25М в NMP, 600 мкл) и смесь нагревали при 70°C в течение ночи. После охлаждения добавляли 1.5 ммоль HCl (2М в воде, 750 мкл) и смесь нагревали в течение ночи при 50°C. После охлаждения смесь подвергали препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта.
ЖХ-МС метод 4.
_____________________________________________________________________ Т аблица 6
| Пример | Структура | Название | Время удержания [мин] | ЖХ-МС m/z [М+Н] + | |
| ) п..... | 2-(морфолин-4-ил)-4(пиперидин-1-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | ||||
| 408 | О | 0.83 | 365.4 | ||
| Η°γ | Э......Х1..... | 1-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7нафтиридин-4-ил]пиперидин4-ол | |||
| 409 | С' | 0.66 | 381.4 | ||
| □ι. 'ί | >1-метил-2-(морфолин-4-ил)- КГ-фенил-8-(1Н-пиразол-5-ил)- 1,7-нафтиридин-4-амин | ||||
| 410 | 0 | 0.85 | 387.4 | ||
| 411 | /1......X).......Υ 0 | {1-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7нафтиридин-4-ил]пирролидин2-ил}метанол | 0.68 | 381.4 | |
| сн 1 н | М-метил-2-(морфолин-4-ил)- КГ-пропил-8-(1Н-пиразол-5- ил)-1,7-нафтиридин-4-амин | ||||
| 412 | 0.8 | 353.4 | |||
| о |
- 240 031678
| 413 | 4-(азепан-1-ил)-2-(морфолин- 4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин | 0.86 | 379.5 | |
| 414 | ' L | 4-(3-метилпиперидин-1-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.89 | 379.5 |
| 415 | ' L | 4-(4-метилпиперидин-1-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.89 | 379.5 |
| 416 | ° x......ύ | 1-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7нафтиридин-4-ил]пиперидин- 3-карбоксамид | 0.66 | 408.5 |
| 417 | Z......ci.....G | 4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.74 | 349.4 |
- 241 031678
| 418 | 0 | 4-(3,4-дигидрохино лин-1 (2Η)ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.93 | 413.5 |
| 419 | 00.....X).....ό Οι | 4-(3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил)-2-(морфолин-4-ил)8-(1Н-пиразо л-5-ил)-1,7нафтирндин | 0.91 | 413.5 |
| 420 | χ ζ f.......6 | 4-( 1,3 -дигидро -2Н-ИЗОИИДОЛ- 2-нл)-2-(морфолин-4-ил)-8(1Н-пнразол-5-нл)-1,7нафтирндин | 0.87 | 399.5 |
| 421 | χΓχ | 2-(морфолнн-4-нл)-8-(1Нпнразо л-5-нл)-4-[ 1,3,3 трнметнл-6азабнцнкло[3.2.1]окт-6-нл]- 1,7-нафтиридин | 1 | 433.6 |
| 422 | ........0......С | трет-бутил 1-[2-(морфолнн- 4-нл)-8-(1Н-пнразол-5-ил)-1,7- нафтнридин-4-ил]-пролинат | 0.88 | 451.5 |
- 242 031678
| 423 | н с | К-метил-Ы-(2-метилпропил)2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7нафтиридин-4-амин | 0.85 | 367.5 |
| 424 | с | КГ-(З-фторфенил)-Ы-метил-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7нафтиридин-4-амин | 0.87 | 405.4 |
| 425 | =Rj i ! 'i J | 4-(1,1 -диоксидо -1 -тиа-6 азаспиро [3.3]гепт-6-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.68 | 427.5 |
| 426 | F /) и 1—У | 4-(3-фторпиперидин-1-ил)-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.88 | 383.4 |
| 427 | .......G | КГ-(2-фторфенил)-Ы-метил-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7нафтиридин-4-амин | 0.96 | 405.4 |
- 243 031678
| 428 | Q......r.......Q..... .у о.....и ’ CX | 1-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7нафтиридин-4-ил]пролинамид | 0.66 | 394.4 |
| 429 | ..... | {1-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н- пиразо л-5 -ил)-1,7- нафтиридин-4-ил]пиперидин- 4-ил}метанол | 0.75 | 395.5 |
| 430 | .....o......° | 4-(4-метоксипиперидин-1-ил)- 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н- пиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.85 | 395.5 |
| 431 | ex | Ы-(4-фторфенил)-Ы-метил-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7нафтиридин-4-амин | 0.97 | 405.4 |
| 432 | ην-Ά0 ' (X | Ы-метил-1-[2-(морфолин-4ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил]пролинамид | 0.69 | 408.5 |
- 244 031678
| 433 | ......А.....ζι, О.....и .....г о | 4-[4- (этилсульфонил)пиперазин-1 ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразо л-5 -ил)-1,7-нафтиридин | 0.8 | 458.6 |
| 434 | ХС1......Q.....ц т | 4-[4- (метилсульфонил)пиперазин- 1-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин | 0.74 | 444.5 |
| 435 | ' т.............. | Х-циклопропил-Х-метил-2(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-амин | 0.85 | 351.4 |
| 436 | ........А).....1......G г о | Х-(2,2-диметилпропил)-Хметил-2-(морфолин-4-ил)-8(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-амин | 1.02 | 381.5 |
| 437 | А.....,......О...... г.................О......о .......]..... | {1-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил]пиперидин3-ил}метанол | 0.79 | 395.5 |
Указанные в заголовке соединения, описанные в разделе примеры, тестировали в выбранных биологических анализах один или несколько раз.
Когда тестирование осуществляли более одного раза, данные сообщаются в виде либо средних значений, либо в виде медианных значений, где среднее значение, называемое также средним арифметическим значением, представляет собой сумму полученных значений, деленную на число тестирований, и медианное значение представляет собой срединное число группы значений при ранжировке в порядке возрастания или убывания. Если число значений в массиве данных нечетное, медиана является срединным значением. Если число значений в массиве данных четное, медиана является средним арифметическим двух срединных значений.
Примеры синтезировали один или несколько раз. Когда синтез проводили более чем один раз, данные из биологических анализов представляют собой средние значения или медианные значения, рассчитанные с использованием массивов данных, полученных при тестированиях одной или нескольких партий синтеза.
Экспрессия ATR/ATRIP в клетках HEK 293-6Е.
Кодирующие кДНК белковые последовательности полноразмерной ATR человека (Q13535) с Nтерминально слитым Flag-маркером, а также полноразмерной ATRIP (Q8WXE1) человека оптимизировали для экспрессии в эукариотических клетках и синтезировали с помощью GeneArt Technology от Life Technologies. Обе кДНК также кодировали att-сайт последовательности на 5'- и 3'-концах для субклонирования в следующие принимающие векторы с использованием Gateway Technology: pD-MamA (фирменное производное вектора pEAK от EdgeBioSystems, но с промотором CMV человека), который обеспечивает N-терминальное слияние GST-маркера с представляющим интерес интегрированным геном; pD-MamB (фирменное производное рТТ5 от NRCC, Y. Durocher), который обеспечивает N-терминальное слияние STREP II - маркера с интегрированным геном. кДНК ATR и ATR-DN клонировали в pD-MamA и ATRIP-FL в pD-MamB.
- 245 031678
Последовательность кДНК кодон-оптимизированной ATR, включающей GST-маркер, описана в SEQ ID NO: 1 прилагаемого списка последовательностей, последовательность ее соответствующего белка описана в SEQ ID NO: 3.
Последовательность кДНК кодон-оптимизированной ATRIP, включающей STREP II-маркер, описана в SEQ ID NO: 2, последовательность ее соответствующего белка описана в SEQ ID NO: 4.
Коэкспрессия ATR и ATRIP с помощью временной трансфекции в HEK 293-6Е клетках.
Для временной трансфекции HEK 293-6Е суспензии клеток использовали биореактор Biostat Cultibag с 5 л культурального объема (начальный объем) в 20 л культуральном мешочке. Клетки культивировали в среде F17 (Gibco, Invitrogen, кат. # 05-0092DK) со следующими добавками: Pluronic F68 (10 мл/л 10% раствора, Gibco # 24040), Gluta-Max (20 мл 100х раствора/л), L-аланил-глутамин (200 мМ, Invitrogen #25030), G418 (конечная концентрация 25 мкг/мл, РАА #Р02-012). Применяли следующие условия культивирования: температура 37°C, частота покачивания 18 цикл./мин, рН 7.0, pO2 55%. В день трансфекции культура клеток достигала плотности клеток 1.6х 10 клеток/мл и жизнеспособности 99%. Для приготовления раствора для трансфекции к 500 мл F17 среды (без добавок) последовательно добавляли 4 мг ATR кодирующей плазмиды, 1 мг ATRIP кодирующей плазмиды и 10 мг PEI (полиэтиленимин, линейный, Polysciences # 23966, в виде 1 мг/мл базового раствора), осторожно смешивали и инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин. Этот раствор для трансфекции затем добавляли к 5 л культуры клеток в культуральном мешочке. Данную культуру клеток инкубировали в течение 5 ч и после этого добавляли 5 л F17 среды с упомянутыми добавками и частоту покачивания увеличивали до 19 цикл./мин. Через 48 ч после трансфекции клетки собирали с помощью центрифугирования (30 мин, 1000g, 15°C) и клеточные пеллеты хранили при -80°C.
Очистка.
Очистку комплекса ATR (Flag-MapKep)/ATRIP (Strep-маркер) обеспечивали с помощью афинной хроматографии, используя анти-FLAG-смолу (Sigma, #А220).
Клетки собирали с помощью центрифугирования (4000xg) и лизировали в буфере А (50 мМ трисHCl, рН 7,5; 150 мМ NaCl, 5% глицерина, 1 мМ Na3VO4, 1 мМ NaF, 10 мМ β-глицерофосфат, 1% твина 20; 0,1% NP40; дополненном ЭДТК) в течение 1 ч при 4°C. Супернатант (20.000xg) затем связывали с Flag-агарозой и элюировали после нескольких стадий промывки, используя буфер В (50 мМ Трис-HCl рН 7.4; 150 мМ NaCl; 10% глицерина, 200 мкг/мл Flag-пептида от Sigma, #F3290). Элюированные фракции разделяли на аликвоты и подвергали шоковой заморозке, используя жидкий азот. Конечная концентрация ATR в конечном препарате, вычисленная денситометрически с использованием BSA в качестве стандарта в окрашенном кумасси геле, составляла 250 мкг/мл. Выход совместно очищенного ATRIP был значительно ниже соотношения 1:1 по сравнению с ATR, но был существенным для активности ATR.
Меченое вещество А.
3',6'-бис(Диметиламино)-N-(4-{[2-(1Н-индол-4-ил)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]амино}бутил)-3-оксо-3H-спиро[2-бензофуран-1,9'-ксантен]-5-карбоксамид.
Стадия а: трет-бутил (4-{[2-(1Н-индол-4-ил)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]амино}бутил)карбамат
Исходное вещество 4-[4-хлор-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]-1Н-индол синтезировали в соответствии с литературой (WO 2008/125833). Раствор 4-[4-хлор-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]-1Ниндола (980 мг, 3.11 ммоль), диизопропилэтиламина (805 мг, 1.09 мл, 6.23 ммоль) и N-BOC-1,4диаминобутана (879 мг, 4.67 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (24.5 мл) перемешивали в течение ночи при 150°C. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды. Добавляли этилацетат (50 мл) и солевой раствор (50 мл), слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором (3х50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде сырой смеси (чистота 40%, 2.37 г) и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия b: N-[2-(1Н-индол-4-ил)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]бутан-1,4-диамин
- 246 031678
ΝΗ2 трет-Бутил (4- {[2-(1 Н-индол-4-ил)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]амино } бутил)карбамат (2.37 г, 2.03 ммоль) растворяли в НС1/диоксане (4М, 20 мл) и перемешивали при температуре окружающей
ния водного раствора NaOH (2н., 50 мл) рН водного слоя доводили до основного и экстрагировали этилацетатом (2х50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали с выходом 77% (770 мг) и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия с: 3',6'-бис(диметиламино)-N-(4-{[2-(1Н-индол-4-ил)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4ил]амино}бутил)-3-оксо-3Н-спиро[2-бензофуран-1,9'-ксантен]-6-карбоксамид и 3',6'-бис(диметиламино)N-(4-{[2-(1Н-индол-4-ил)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]амино}бутил)-3-оксо-3H-спиро[2-бензофуран-1,9'-ксантен]-5-карбоксамид
HN
О
Изомер 1
HN
О
О
Изомер 2
N-[2-(1H-индол-4-ил)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]бутан-1,4-диамин (70 мг, 0.14 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл). Последовательно добавляли DIPEA (74 мкл, 0.43 ммоль, 3 экв.) и смесь коммерчески доступного 5-карбокситетраметилродамин N-сукцинимидилового сложного эфира и 6карбокситетраметилродамин N-сукцинимидилового сложного эфира (75 мг, 0.14 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Два указанных в заголовке соединения разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ (Н^^Н^НУСН^У от 85:15 до 45:55).
Изомер 1 получали с выходом 22% (25 мг).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = 1.56 (4Н), 2.92 (12Н), 3.49 (4Н), 3.69 (4Н), 5.53 (1Н), 6.48 (6Н), 6.74 (1Н), 7.06 (1Н), 7.33 (2Н), 7.43 (1Н), 7.63 (1Н), 8.03 (2Н), 8.15 (1Н), 8.71 (1Н), 11.11 (1Н).
Изомер 2 получали с выходом 34% (31 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = 1.67 (4Н), 2.93 (12Н), 3.38 (4Н), 3.52 (4Н), 3.71 (4Н), 5.58 (1Н), 6.47 (6н), 6.80 (1Н), 7.09 (1Н), 7.28 (1Н), 7.36 (2Н), 7.44 (1н), 8.02 (1н), 8.22 (1н), 8.44 (1н), 8.83 (1Н).
Изомер 2 использовали в качестве лиганда для анализа ATR связывания, который описан ниже. Меченое вещество В. 3',6'-бис(Диметиламино)-N-[4-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил } окси)бутил] -3 -оксо-3 Н-спиро[2-бензофуран- 1,9'-ксантен]-5-карбоксамид.
Стадия а: трет-бутил [4-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ил}окси)бутил]карбамат
- 247 031678
2-[(3R)-3-Метилморфолин-4-ил]-8-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин-4-ол (0.41 г, 1.0 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (12 мл). К смеси добавляли 4-(Восамино)бутилбромид (0.53 г, 2.1 ммоль, 2 экв.) и K2CO3 (0.72 г, 5.2 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Суспензию разбавляли EtOAc и фильтровали. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от Hex/EtOAc 9/1 до 100% EtOAc). Целевой продукт получали с выходом 87% (0.52 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [м.д.] = 1.14 - 1.24 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.41 - 1.69 (m, 5H), 1.80 1.90 (m, 2Н), 1.99 (s, 2H), 2.30 - 2.42 (m, 1H), 3.03 (q, 2H), 3.10 - 3.29 (m, 2H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 3.73 (d, 3H), 3.91 - 3.99 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.45 - 4.58 (m, 1Н), 6.01 - 6.13 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.84 6.95 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.35 (d, 1H). ЖХ-МС (метод A): m/z: [M+H]+ = 567, Rt = 1.31 мин.
Стадия b: 4-( {2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-( 1 Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил} окси)бутан-1-амин
h2n
4-({2-[(3R)-3-Метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}окси)бутан-1-амин (0.10 г, 0.18 ммоль, 1 экв.) растворяли в CH2Cl2 (1.1 мл) и добавляли ТФУ (0.27 мл, 3.5 ммоль, 20 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь затем гасили насыщенным раствором NaHCO3 и суспензию фильтровали. Твердое вещество сушили при пониженном давлении и целевое соединение получали без дополнительной очистки с количественным выхо дом.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ [м.д.] = 1.27 (d, 3H), 1.73 - 1.84 (m, 2H), 1.88 - 1.97 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 3.49 - 3.61 (m, 1H), 3.65 - 3.74 (m, 1H), 3.80 - 3.87 (m, 1H), 4.02 - 4.09 (m, 1H), 4.11 -4.19 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.56 - 4.65 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.50 - 7.65 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 13.31 - 13.41 (m, 1H).
Стадия с: 3',6'-бис(диметиламино)-N-[4-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-ил}окси)бутил]-3-оксо-3H-спиро[2-бензофуран-1,9'-ксантен]-5-карбоксамид
- 248 031678
4-({2-[(3К)-3-Метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}окси)бутан-1-амин (18 мг, 0.047 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (1 мл). Последовательно добавляли DIPEA (25 мкл, 0.14 ммоль, 3 экв.) и смесь коммерчески доступных 5-карбокситетраметилродамин N-сукцинимидилового сложного эфира и 6-карбокситетраметилродамин N-сукцинимидилового сложного эфира (25 мг, 0.047 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (H2O(NH4OH)/CH3CN от 85:15 до 45:55) и целевое соединение получали с выходом 49% (18 мг). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ [м.д.]: 1.26 (d, 3H), 1.79 -1.88 (m, 2H), 1.92 - 2.02 (m, 2H), 2.94 (s, 12h), 3.46 (q, 2H), 3.52 - 3.60 (m, 1H), 3.67 - 3.73 (m, 1h), 3.82 (d, 1H), 4.01 - 4.07 (m, 1H), 4.12 - 4.19 (m, 1h), 4.34 (t, 2H), 4.56 - 4.64 (m, 1H), 6.44 - 6.53 (m, 6H), 6.83 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 7.61 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.88 (t, 1H), 13.36 (br. s., 1H).
1. Анализ связывания ATR
Для определения связывающей активности тестируемых соединений полноразмерный белок ATR человека экспрессировали и очищали вместе с ATRIP, как описано выше. Более того, флуоресцентно меченое соединение (либо меченое вещество А, либо В, как описано выше) использовали в качестве меченой молекулы. Детектирование событий связывания меченого вещества обеспечивали с помощью переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET). Использовалось антитело антиGST-тербий (CisBio), которое связывается с GST-маркером по N-концу ATR-киназы. Возбуждение тербия 337 нм светом приводит к испусканию флуоресцентного света с длиной волны 545 нм. В случае образования тетрамерного комплекса ^n^GST-Tb + GST-ATR + Strp2-ATRIP + меченое вещество), часть энергии будет переноситься от тербия к флуорофору, который сам будет испускать свет с длиной волны 570 нм. Замещение флуоресцентного меченого вещества тестируемым соединением приводит к снижению TR-FRET-сигнала.
Для анализа 50 нл 100-кратноконцентрированного раствора тестируемого соединения в ДМСО пипетировали в черный низкообъемный 384-луночный микротитрационный планшет (МТР, Greiner BioOne, Frickenhausen, Germany). Для приготовления ATR-рабочего раствора ATR/ATRIP базовый раствор разбавляли в аналитическом буфере [50 мМ HEPES (рН 7.0), 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 0.01% (мас./об.) игепала, 0.01% (мас./об.) BSA] до концентрации белка 4.2 нМ (концентрация может варьироваться от партии к партии препарата белка). АнтиGST-Tb антитело разбавляли до 4.2 нМ. ATR-рабочий раствор инкубировали в течение 30 мин при 22°C перед распределением для предварительного образования комплекса антиGST-Tb + GST-ATR + ATRIP. Затем 3 мкл ATR-рабочего раствора добавляли к тестируемому соединению и смесь инкубировали в течение 10 мин при 22°C, обеспечивая возможность предварительного связывания тестируемых соединений к ATR/ATRIP. Затем к ATR-рабочему раствору добавляли 2 мкл 100 нМ раствора либо меченого вещества А, либо В, в аналитическом буфере. Полученную в результате смесь инкубировали в течение 30 мин при 22°C. Измерение TR-FRET сигнала выполняли в стандартном HTRF-совместимом МТР считывающем устройстве (например, BMG Pherastar) путем регистрации испускания флуоресценции на 545 нм и 570 нм после возбуждения на 337-350 нм. Рассчитывали соотношение между испусканием на 570 нм, деленным на испускание на 545 нм с получением луночного соотношения. Экспериментальные данные (луночные соотношения) нормализовали следующим образом: положительный контроль содержал ATR-рабочий раствор плюс раствор либо меченого вещества А, либо В (ингибирование = 0%), отрицательный контроль содержал все компоненты, за исключением GSTATR/ATRIP (ингибирование =100%). Обычно соединения тестировали на том же самом МТР в 11 раз
- 249 031678 личных концентрациях в диапазоне от 20 мкМ до 0.1 нМ (20 мкМ, 5.9 мкМ, 1.7 мкМ, 0.51 мкМ, 0.15 мкМ, 44 нМ, 13 нМ, 3.8 нМ, 1.1 нМ, 0.33 нМ и 0.1 нМ). Серию разбавлений получали отдельно перед анализом на уровне 100-кратноконцентрнрованных растворов в ДМСО путем серийных 1:3.4 разбавлений с дублирующимися значениями для каждой концентрации. Значения IC50 рассчитывали с помощью 4-параметрнческой подгонки, используя стандартное программное обеспечение (GraphPad prism или эквивалент).
Таблица 7
ATR связывание
| Пример № | ATR связывание (меченое вещество А) IC50 [М] | ATR связывание (меченое вещество В) 1С50 [М] |
| 1 | 3,68 Е-8 | 2,39 Е-8 |
| 2 | 9,52 Е-8 | 3,83 Е-8 |
| 3 | 5,69 Е-8 | 3,87 Е-8 |
| 4 | 6,17 Е-8 | 4,35 Е-8 |
| 5 | 6,43 Е-8 | 3,41 Е-8 |
| 6 | 6,86 Е-8 | |
| 7 | 5,87 Е-8 | 2,65 Е-8 |
| 8 | 1,18 Е-7 | 6,92 Е-8 |
| 9 | 1,20 Е-7 | 1,27 Е-7 |
| 10 | 1,26 Е-7 | 4,39 Е-8 |
| И | 1,35 Е-7 | 8,68 Е-8 |
| 12 | 1,35 Е-7 | 4,72 Е-8 |
| 13 | 1,41 Е-7 | 1,04 Е-7 |
| 14 | 1,62 Е-7 | 7,99 Е-8 |
| 15 | 1,63 Е-7 | 1,74 Е-7 |
| 16 | 1,73 Е-7 | |
| 17 | 1,85 Е-7 | 1,17 Е-7 |
| 18 | 2,28 Е-7 | 7,51 Е-8 |
| 19 | 2,93 Е-7 | 1,81 Е-7 |
| 20 | 8,16 Е-7 | 3,20 Е-7 |
| 21 | 1,90 Е-7 | |
| 22 | 4,65 Е-7 | |
| 23 | 4,43 Е-7 | |
| 24 | 3,82 Е-8 | 2,07 Е-8 |
| 25 | 1,10 Е-7 | 7,51 Е-8 |
| 26 | 1,56 Е-8 | 6,36 Е-9 |
| 27 | 1,72 Е-8 | 1,09 Е-8 |
| 28 | 1,76 Е-8 | 8,40 Е-9 |
- 250 031678
| 29 | 2,15 Е-8 | 9,23 Е-9 |
| 30 | 2,28 Е-8 | 9,48 Е-9 |
| 31 | 8,66 Е-8 | 4,51 Е-8 |
| 32 | 8,47 Е-8 | 3,67 Е-8 |
| 33 | 1,98 Е-8 | 1,03 Е-8 |
| 34 | 3,57 Е-7 | 5,36 Е-7 |
| 35 | 1,22 Е-7 | 7,55 Е-8 |
| 36 | 1,50 Е-6 | |
| 37 | 1,70 Е-7 | 1,27 Е-7 |
| 38 | 5,02 Е-7 | 4,05 Е-7 |
| 39 | 6,01 Е-8 | 3,53 Е-8 |
| 40 | 1,25 Е-7 | 9,90 Е-8 |
| 41 | 3,39 Е-7 | 2,30 Е-7 |
| 42 | 4,84 Е-7 | 5,33 Е-7 |
| 43 | 4,93 Е-7 | 2,58 Е-7 |
| 44 | 5,43 Е-7 | 3,27 Е-7 |
| 45 | 2,93 Е-7 | |
| 46 | 2,62 Е-7 | |
| 47 | 1,39 Е-6 | |
| 48 | 1,61 Е-7 | |
| 49 | 2,00 Е-7 | |
| 50 | 4,10 Е-7 | 5,14 Е-7 |
| 51 | 3,80 Е-8 | 2,33 Е-8 |
| 52 | 1,01 Е-7 | 7,89 Е-8 |
| 53 | 1,92 Е-7 | 6,35 Е-8 |
| 54 | 2,88 Е-7 | 1,29 Е-7 |
| 55 | 1,62 Е-7 | |
| 56 | 7,51 Е-7 | 3,24 Е-7 |
| 57 | 2,30 Е-7 | |
| 58 | 4,13 Е-7 | 6,15 Е-7 |
| 59 | 7,30 Е-7 | 1,25 Е-6 |
| 60 | 2,41 Е-8 | 1,57 Е-8 |
| 61 | 7,09 Е-7 | 5,03 Е-7 |
| 62 | 9,97 Е-7 | 7,07 Е-7 |
| 63 | 8,07 Е-8 | 3,07 Е-8 |
| 64 | 2,74 Е-8 | |
| 65 | 3,35 Е-7 | 2,76 Е-7 |
| 66 | 8,72 Е-8 | |
| 67 | 1,00 Е-6 | 1,27 Е-6 |
| 68 | 5,89 Е-7 | 4,72 Е-7 |
| 69 | 5,34 Е-9 | |
| 70 | 5,17 Е-9 | |
| 71 | 5,65 Е-9 | |
| 72 | 6,33 Е-9 | |
| 73 | 6,71 Е-9 |
- 251 031678
| 74 | 7,10 E-9 | |
| 75 | 6,97 E-9 | |
| 76 | 8,91 E-9 | |
| 77 | 8,92 E-9 | |
| 78 | 1,10 E-8 | |
| 79 | 1,20 E-8 | |
| 80 | 1,21 E-8 | |
| 81 | 1,43 E-8 | |
| 82 | 4,90 E-9 | |
| 83 | 5,38 E-9 | |
| 84 | 6,60 E-9 | |
| 85 | 1,19 E-8 | |
| 86 | 1,09 E-8 | |
| 87 | 8,71 E-9 | |
| 88 | 1,53 E-8 | |
| 89 | 8,11 E-9 | |
| 90 | 1,06 E-8 | |
| 91 | 1,00 E-8 | |
| 92 | 1,37 E-8 | |
| 93 | 1,09 E-8 | |
| 94 | 1,37 E-8 | |
| 95 | 1,13 E-8 | |
| 96 | 1,27 E-8 | |
| 97 | 1,39 E-8 | |
| 98 | 1,31 E-8 | |
| 99 | 6,38 E-9 | |
| 100 | 1,65 E-8 | |
| 101 | 1,13 E-8 | |
| 102 | 1,23 E-8 | |
| 103 | 1,01 E-8 | |
| 104 | 1,41 E-8 | |
| 105 | 8,67 E-9 | |
| 106 | 1,31 E-8 | |
| 107 | 1,37 E-8 | |
| 108 | 1,15 E-8 | |
| 109 | 9,14 E-9 | |
| 110 | 1,35 E-8 | |
| 111 | 7,24 E-9 | |
| 112 | 4.74 E-9 | |
| ИЗ | 5.71 E-9 | |
| 114 | 7.35 E-9 | |
| 115 | 7.44 E-9 | |
| 116 | 9.51 E-9 | |
| 117 | 8.16 E-9 | |
| 118 | 1.01 E-8 |
- 252 031678
| 119 | 1.17 Е-8 | |
| 120 | 1.31 Е-8 | |
| 121 | 1.74 Е-8 | |
| 122 | 1.94 Е-8 | |
| 123 | 2.13 Е-8 | |
| 124 | 1.36 Е-8 | |
| 125 | 1.72 Е-8 | |
| 126 | 2.15 Е-8 | |
| 127 | 2.55 Е-8 | |
| 128 | 3.26 Е-8 | |
| 129 | 3.53 Е-8 | |
| 130 | 2.16 Е-8 | |
| 131 | 2.31 Е-8 | |
| 132 | 2.37 Е-8 | |
| 133 | 2.70 Е-8 | |
| 134 | 3.43 Е-8 | |
| 135 | 3.29 Е-8 | |
| 136 | 3.58 Е-8 | |
| 137 | 2.60 Е-8 | |
| 138 | 2.90 Е-8 | |
| 139 | 4.17 Е-8 | |
| 140 | 7.65 Е-8 | |
| 141 | 3.86 Е-7 | |
| 142 | 4.41 Е-8 | |
| 143 | 2.77 Е-8 | |
| 144 | 7.51 Е-8 | |
| 145 | 1.82 Е-8 | |
| 146 | 3.57 Е-8 | |
| 147 | 4.54 Е-8 | |
| 148 | 4.79 Е-8 | |
| 149 | 4.84 Е-8 | |
| 150 | 5.03 Е-8 | |
| 151 | 5.12 Е-8 | 2.32 Е-8 |
| 152 | 5.18 Е-8 | |
| 153 | 5.47 Е-8 | |
| 154 | 5.50 Е-8 | |
| 155 | 6.33 Е-8 | |
| 156 | 8.01 Е-8 | |
| 157 | 9.18 Е-8 | |
| 158 | 1.35 Е-8 | |
| 159 | 1.65 Е-8 | |
| 160 | 3.72 Е-8 | |
| 161 | 6.26 Е-8 | |
| 162 | 1.00 Е-7 | |
| 163 | 1.07 Е-7 |
- 253 031678
| 164 | 1.61 Е-7 | |
| 165 | 2.24 Е-7 | |
| 166 | 3.65 Е-7 | |
| 167 | 4.08 Е-7 | |
| 168 | 5.30 Е-7 | |
| 169 | 1.15 Е-7 | |
| 170 | 1.68 Е-7 | |
| 171 | 9.47 Е-8 | |
| 172 | 8.28 Е-8 | |
| 173 | 2.05 Е-7 | |
| 174 | 2.13 Е-7 | |
| 175 | 2.21 Е-7 | |
| 176 | 2.23 Е-7 | |
| 177 | 2.50 Е-7 | |
| 178 | 3.77 Е-7 | |
| 179 | 4.54 Е-7 | |
| 180 | 4.87 Е-7 | |
| 181 | 5.39 Е-7 | |
| 182 | 6.32 Е-7 | |
| 183 | 6.49 Е-7 | |
| 184 | 7.63 Е-7 | |
| 185 | 8.52 Е-7 | |
| 186 | 6.74 Е-8 | |
| 187 | 9.68 Е-8 | |
| 188 | 2.51 Е-7 | |
| 189 | 2.14 Е-8 | |
| 190 | 9.50 Е-9 | |
| 191 | 4.41 Е-8 | |
| 192 | 1.15 Е-7 | |
| 193 | 2.45 Е-7 | |
| 194 | 3.76 Е-8 | |
| 195 | 7.14 Е-8 | |
| 196 | 7.26 Е-8 | |
| 197 | 7.24 Е-8 | |
| 198 | 2.93 Е-7 | |
| 199 | 1.38 Е-7 | |
| 200 | 8.69 Е-8 | |
| 201 | 4.00 Е-8 | |
| 202 | 7.83 Е-8 | |
| 203 | 1.13 Е-8 | |
| 204 | 6.76 Е-9 | |
| 205 | 4.93 Е-8 | |
| 206 | 4.04 Е-7 | |
| 207 | 5.42 Е-7 | |
| 208 | 1.16 Е-6 |
- 254 031678
| 209 | 3.85 Е-7 | |
| 210 | 2.31 Е-7 | |
| 211 | 5.47 Е-7 | |
| 212 | >2.00 Е-5 | |
| 213 | 5.35 Е-8 | |
| 214 | 1.76 Е-7 | |
| 215 | 3.17 Е-7 | |
| 216 | 8.44 Е-8 | |
| 217 | 8.02 Е-7 | |
| 218 | 1.18 Е-8 | |
| 219 | 1.32 Е-7 | |
| 220 | 3.24 Е-8 | |
| 221 | 1.96 Е-7 | |
| 222 | 5.02 Е-8 | |
| 223 | 1.24 Е-7 | |
| 224 | 5.21 Е-8 | |
| 225 | 4.47 Е-7 | |
| 226 | 1.14 Е-6 | |
| 227 | 7.55 Е-8 | |
| 228 | 3.01 Е-8 | |
| 229 | 2.84 Е-8 | |
| 230 | 3.17Е-8 | |
| 232 | 3.91 Е-8 | |
| 233 | 4.20 Е-8 | |
| 234 | 2.92 Е-8 | |
| 235 | 2.13 Е-8 | |
| 236 | 2.82 Е-8 | |
| 237 | 1.82 Е-8 | |
| 238 | 3.45 Е-8 | |
| 239 | 2.03 Е-8 | |
| 240 | 3.00 Е-8 | |
| 241 | 4.06 Е-9 | |
| 242 | 9.59 Е-8 | |
| 243 | 3.65 Е-8 | |
| 244 | 1.59 Е-7 | |
| 245 | 3.20 Е-8 | |
| 246 | 6.80 Е-8 | |
| 247 | 2.16 Е-8 | |
| 248 | 2.41 Е-8 | |
| 249 | 1.37 Е-8 | |
| 250 | 6.62 Е-9 | |
| 251 | 2.75 Е-8 | |
| 252 | 6.45 Е-9 | |
| 253 | 3.37 Е-8 | |
| 254 | 4.48 Е-8 |
- 255 031678
| 255 | 4.27 Е-8 | |
| 256 | 5.62 Е-8 | |
| 257 | 5.88 Е-8 | |
| 258 | 7.66 Е-9 | |
| 259 | 1.71 Е-8 | |
| 260 | 2.81 Е-8 | |
| 261 | 2.92 Е-8 | |
| 262 | 4.22 Е-8 | |
| 263 | 1.93 Е-8 | |
| 264 | 2.55 Е-8 | |
| 265 | 7.46 Е-8 | |
| 266 | 8.31 Е-9 | |
| 267 | 1.01 Е-6 | |
| 268 | 1.93 Е-8 | |
| 269 | 1.27 Е-8 | |
| 270 | 3.37 Е-8 | |
| 271 | 4.16 Е-8 | |
| 272 | 2.13 Е-8 | |
| 273 | 1.40 Е-8 | |
| 274 | 6.27 Е-8 | |
| 275 | 3.04 Е-7 | |
| 276 | 2.37 Е-7 | |
| 277 | 7.82 Е-8 | |
| 278 | 2.69 Е-8 | |
| 279 | 2.93 Е-7 | |
| 280 | 4.68 Е-8 | |
| 281 | 1.36 Е-8 | |
| 282 | 1.27 Е-8 | |
| 283 | 3.37 Е-8 | |
| 284 | 4.16 Е-8 | |
| 285 | 5.09 Е-7 | |
| 286 | 1.45 Е-8 | |
| 287 | 6.75 Е-7 | 4.61 Е-7 |
| 288 | 3.45 Е-7 | |
| 289 | 2.99 Е-6 | |
| 290 | 1.19 Е-6 | |
| 291 | 8.37 Е-8 | |
| 292 | 1.08 Е-7 | |
| 293 | 3.28 Е-7 | |
| 294 | 3.72 Е-8 | |
| 295 | 1.13 Е-7 | |
| 296 | 7.68 Е-8 | |
| 297 | 1.19 Е-7 | |
| 298 | 5.92 Е-8 | |
| 299 | 5.52 Е-8 |
- 256 031678
| 300 | 1.81 Е-7 | |
| 301 | 2.16 Е-8 | |
| 302 | 1.88 Е-7 | |
| 303 | 8.61 Е-8 | |
| 304 | 5.72 Е-8 | |
| 305 | 1.33 Е-7 | |
| 306 | 8.23 Е-8 | |
| 307 | 1.89 Е-7 | |
| 308 | 1.31 Е-7 | |
| 309 | 1.46 Е-7 | |
| 310 | 9.77 Е-8 | |
| 311 | 3.76 Е-7 | |
| 312 | 2.37 Е-8 | |
| 313 | 2.90 Е-8 | |
| 314 | 6.79 Е-8 | |
| 316 | 5.32 Е-8 | |
| 317 | 6.65 Е-8 | |
| 318 | 3.06 Е-8 | |
| 319 | 3.25 Е-7 | |
| 320 | 4.68 Е-8 | |
| 321 | 4.44 Е-8 | |
| 322 | 8.09 Е-8 | |
| 324 | 7.77 Е-8 | |
| 325 | 3.44 Е-8 | |
| 326 | 7.32 Е-8 | |
| 327 | 1.77 Е-8 | |
| 328 | 2.96 Е-7 | |
| 329 | 1.69 Е-7 | |
| 330 | 9.13 Е-8 | |
| 331 | 3.76 Е-7 | |
| 332 | 6.81 Е-8 | |
| 333 | 2.53 Е-8 | |
| 334 | 5.81 Е-8 | |
| 335 | 6.62 Е-8 | |
| 336 | 1.20 Е-7 | |
| 337 | 2.84 Е-8 | |
| 338 | 1.03 Е-7 | |
| 339 | 8.96 Е-8 | |
| 340 | 3.35 Е-8 | |
| 341 | 2.64 Е-8 | |
| 342 | 2.77 Е-6 | |
| 343 | 1.98 Е-8 | |
| 344 | 1.74 Е-7 | |
| 345 | 5.56 Е-8 | |
| 346 | 1.40 Е-7 |
- 257 031678
| 347 | 2.41 Е-7 | |
| 348 | 5.53 Е-8 | |
| 349 | 1.19 Е-7 | |
| 350 | 1.62 Е-7 | |
| 351 | 1.54 Е-7 | |
| 352 | 1.75 Е-7 | |
| 353 | 2.42 Е-7 | |
| 354 | 8.47 Е-8 | |
| 355 | 4.84 Е-7 | |
| 356 | 7.95 Е-8 | |
| 357 | 5.35 Е-8 | |
| 358 | 4.64 Е-8 | |
| 359 | 8.55 Е-8 | |
| 360 | 9.38 Е-8 | |
| 361 | 5.22 Е-8 | |
| 362 | 2.95 Е-7 | |
| 363 | 1.91 Е-7 | |
| 364 | 5.64 Е-8 | |
| 365 | 1.03 Е-7 | |
| 366 | 5.21 Е-8 | |
| 367 | 2.15 Е-7 | |
| 368 | 3.95 Е-6 | |
| 369 | 1.15 Е-7 | |
| 370 | 3.50 Е-8 | |
| 371 | 1.22 Е-7 | |
| 372 | 1.34 Е-7 | |
| 373 | 3.81 Е-8 | |
| 374 | 1.36 Е-7 | |
| 375 | 8.94 Е-7 | |
| 376 | 3.57 Е-7 | |
| 377 | 2.99 Е-6 | |
| 378 | 9.27 Е-8 | |
| 379 | 6.98 Е-8 | |
| 380 | 1.46 Е-6 | |
| 381 | 1.21 Е-7 | |
| 382 | 1.99 Е-7 | |
| 383 | 2.39 Е-7 | |
| 384 | 8.92 Е-8 | |
| 385 | 8.51 Е-8 | |
| 386 | 1.73 Е-7 | |
| 387 | 2.18 Е-7 | |
| 388 | 7.91 Е-8 | |
| 389 | 2.66 Е-8 | |
| 390 | 6.63 Е-7 | |
| 391 | 1.76 Е-7 |
- 258 031678
| 392 | 4.43 Е-8 | |
| 393 | 4.15 Е-8 | |
| 394 | 1.19 Е-7 | |
| 395 | 1.49 Е-7 | |
| 396 | 1.74 Е-7 | |
| 397 | 9.55 Е-8 | |
| 398 | 1.20 Е-7 | |
| 399 | 6.18 Е-7 | |
| 400 | 3.00 Е-7 | |
| 401 | 8.75 Е-8 | |
| 402 | 2.99 Е-7 | |
| 403 | 1.94 Е-7 | |
| 404 | 4.24 Е-7 | |
| 405 | 4.19 Е-7 | |
| 406 | 3.64 Е-7 | |
| 407 | 3.09 Е-7 | |
| 408 | 6.51 Е-8 | |
| 409 | 1.39 Е-7 | |
| 410 | 1.53 Е-7 | |
| 412 | 1.62 Е-7 | |
| 413 | 2.79 Е-7 | |
| 414 | 9.08 Е-8 | |
| 415 | 3.27 Е-8 | |
| 416 | 2.51 Е-7 | |
| 417 | 1.07 Е-6 | |
| 418 | 9.41 Е-8 | |
| 419 | 1.18 Е-7 | |
| 420 | 6.02 Е-7 | |
| 421 | 1.79 Е-6 | |
| 422 | 2.24 Е-6 | |
| 423 | 8.39 Е-8 | |
| 424 | 2.41 Е-7 | |
| 425 | 1.00 Е-6 | |
| 426 | 1.59 Е-7 | |
| 427 | 1.12 Е-7 | |
| 428 | 6.98 Е-8 | |
| 429 | 4.48 Е-8 | |
| 430 | 6.13 Е-8 | |
| 431 | 3.47 Е-8 | |
| 432 | 2.04 Е-6 | |
| 433 | 4.16 Е-8 | |
| 434 | 3.18 Е-8 | |
| 435 | 6.51 Е-8 | |
| 436 | 2.40 Е-8 | |
| 437 | 1.18 Е-7 |
2. Анализ активности ATR.
ATR киназа фосфорилирует биотинилированный пептид, полученный из Rad17 (последовательность: биотин-ПЭГ2-ASELPASQPQPFS-амид, произведенный Biosyntan GmbH, Berlin). В анализе измеряется количество фосфорилированного пептида с помощью флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET). Стрептавидин-ХЬ665 (Cisbio, ссылочный #610SAXLB), специфическое антитело антиRad117-фосфосерин 645 (доступное либо от Imgenex/Biomol, ссылочный #IMG-6386A, либо от Lifespan, ссылочный #1Х-С43028) и антикроличий-IgG-европий (Perkin Elmer, ссылочный #AD0083) используют для специфического детектирования фосфорилированного биотинилированного пептида, но не нефосфорилированного пептида. Возбуждение европия 337 нм светом приводит к испусканию флуоресцентного света с длиной волны 620 нм. В случае образования тетрамерного детектируемого комплекса часть энергии будет переноситься флуорофору стрептавидин-XL665, который сам испускает свет с длиной волны 665 нм. Нефосфорилированный пептид не приводит к испусканию света с длиной волны 665 нм, поскольку не может быть образован FRET-компетентный детектируемый комплекс.
Для анализа 50 нл 100-кратноконцентрированного раствора тестируемого соединения в ДМСО пипетировали в черный низкообъемный 384-луночный микротитрационный планшет (МТР, Greiner BioOne, Frickenhausen, Germany). Для приготовления ATR-рабочего раствора ATR/ATRIP базовый раствор (экспрессия и очистка: см. выше) разбавляли в аналитическом буфере [50 мМ HEPES (рН 7.0), 10 мМ MgCl2, 1 мМ дитиотреитол (DTT), 0.01% (мас./об.) игепала, 0.2% (мас./об.) бычьего гамма-глобулина (BGG)] до концентрации белка 10 нМ (концентрация может варьироваться от партии к партии препарата белка). Рабочий раствор субстрата получали путем разбавления биотинилированного Rad17 пептида до
- 259 031678 концентрации 0.5 мкМ вместе с АТФ до 20 мкМ в аналитическом буфере. Получали останавливающий/детектирующий рабочий раствор, содержащий 50 мМ Hepes рН 7.0, 0.15% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина (BSA), 150 мМ EDTA, 200 нМ стрептавидин-^665, 2.5 нМ антифосфо Rad17pS645 (IMG-6386A) и 1.5 нМ антикроличьего IgG-Eu. Количество антител зависело от используемой партии и было оптимизировано на основании изменения активности партии. Все растворы хранили при 20°C.
Сначала 2.5 мкл ATR-рабочего раствора распределяли в лунки МТР, содержащие тестируемые соединения. После 10 мин предварительной инкубации для обеспечения возможности связывания соединений с ATR в лунки распределяли 2.5 мкл рабочего раствора субстрата. Через 180 мин в лунки распределяли 5 мкл останавливающего/детектирующего раствора. Полученную в результате смесь инкубировали в течение 60 мин при 20°C. Измерение TR-FRET сигнала выполняли в стандартных HTRF-совместимых МТР считывающих устройствах (например, BMG Pherastar или Perkin Elmer ViewLux) путем регистрации испускания флуоресценции на 620 нм и 665 нм после возбуждения на 337-350 нм. Рассчитывали соотношение между испусканием на 665 нм, деленным на испускание на 620 нм, с получением луночного соотношения. Экспериментальные данные (луночные соотношения) нормализовали следующим образом: положительный контроль содержал ATR-рабочий раствор + раствор субстрата (ингибирование = 0%), отрицательный контроль содержал те же самые реагенты, но ATR-рабочий раствор был заменен на аналитический буфер (ингибирование = 100%). Обычно соединения тестировали на том же самом МТР в 11 различных концентрациях в диапазоне от 20 мкМ до 0.1 нМ (20 мкМ, 5.9 мкМ, 1.7 мкМ, 0.51 мкМ, 0.15 мкМ, 44 нМ, 13 нМ, 3.8 нМ, 1.1 нМ, 0.33 нМ и 0.1 нМ). Серию разбавлений получали отдельно перед анализом на уровне 100-кратноконцентрированных растворов в ДМСО путем серийных 1:3.4 разбавлений с дублирующимися значениями для каждой концентрации. Значения IC50 рассчитывали с помощью 4-параметрической подгонки, используя стандартное программное обеспечение (GraphPad prism или эквивалент).
3. Анализ пролиферации.
Опухолевые клетки человека (табл. 8) изначально были получены из американской коллекции типовых культур (АТСС), немецкой коллекции микроорганизмов и культур клеток (DSMZ) или Еро GmbH, Berlin.
Адгезивно растущие клетки (HeLa, HeLa-MaTu-ADR, HT-144, Lovo, HT-29, NCI-H460, DU145, Сасо2, B16F10) высевали при плотности 1500-4000 клеток/точка измерения в зависимости от скорости роста линии клеток в 96-луночный мультититровальный планшет в 200 мкл питательной среды (DMEM/HAMS F12, 2 мМ L-глутамин, 10% фетальная телячья сыворотка). Спустя 24 ч клетки одного планшета (нулевой планшет) окрашивали кристаллическим фиолетовым (см. ниже), тогда как среду других планшетов заменяли на свежую культурную среду (200 мкл), к которой в различных концентрациях добавляли тестируемые вещества (0 мкМ, а также в диапазоне 0.001-10 мкМ; конечная концентрация растворителя - диметилсульфоксида составляла 0.1 или 0.5%). Клетки инкубировали в течение 4 дней в присутствии тестируемых веществ. Пролиферацию клеток определяли путем окрашивания клеток кристаллическим фиолетовым: клетки фиксировали при комнатной температуре в течение 15 мин путем добавления 20 мкл/точка измерения раствора глутарового альдегида концентрацией 11%. После промывания фиксированных клеток три раза водой, планшеты сушили при комнатной температуре. Клетки окрашивали путем добавления 100 мкл/точка измерения раствор кристаллического фиолетового концентрацией 0.1% (рН доводили до значения 3 путем добавления уксусной кислоты). После промывания клеток три раза водой планшеты сушили при комнатной температуре. Краситель растворяли путем добавления 100 мкл/точка измерения раствора уксусной кислоты концентрацией 10%. Абсорбцию определяли фотометрически на длине волны 595 нм. Процентное изменение роста клеток рассчитывали путем нормализации измеренных значений к значениям абсорбции нулевого планшета (=0%) и абсорбции необработанных (0 мкМ) клеток (=100%). Значения IC50 определяли с помощью четырехпараметрической подгонки.
Клетки, выращиваемые в суспензии, (GRANTA-519, Jeko-1) высевали при плотности 2000-4000 клеток/точка измерения, в зависимости от скорости роста линии клеток, в 96-луночный мультититровальный планшет с черными стенками и прозрачным дном в 100 мкл питательной среды (DMEM/HAMS F12, 2 мМ L-глутамин, 10% фетальная телячья сыворотка). Спустя 24 ч в одной пластине (нулевой планшет) определяли плотность клеток путем добавления 60 мкл/точка измерения раствора CTG (раствор Promega Cell Titer-Glo (каталожные номера G755B и G756B)), последующей инкубации в течение 2 мин, затем 10 мин встряхивания (в темноте) и измерения люминесценции (VICTOR V, Perkin Elmer).
Для тестируемых планшетов тестируемые вещества приготавливали в различных концентрациях (0 мкМ, а также в диапазоне 0.001-10 мкМ; конечная концентрация растворителя - диметилсульфоксида составляла 0.1 или 0.5%) в виде 3х концентрированных растворов в свежей питательной среде. Аликвоты объемом по 50 мкл каждая добавляли к суспензии клеток и клетки инкубировали в течение 4 дней в присутствии тестируемых веществ. Вслед за этим плотность клеток определяли, используя раствор CTG, как описано выше, и значения IC50 рассчитывали с помощью четырехпараметрической подгонки.
Вещества были исследованы в следующих линиях клеток, которые в качестве примера представляют собой установленные показания (табл. 8).
- 260 031678
Таблица 8
Перечень линии клеток, исследованных в анализах пролиферации
| Опухолевые показания | Линия клеток | Источник |
| Рак шейки матки | HeLa HeLa-MaTu-ADR (с множественной устойчивостью к лекарственным средствам) | DSMZ АСС-57 Еро GmbH |
| Рак ободочной кишки & колоректальный рак | Lovo НТ29 Сасо-2 | DSMZ АСС-500 DSMZ АСС-299 DSMZ АСС-169 |
| Лимфома, клетки мантийной ткани | GRANTA-519 Jeko-1 | DSMZ АСС-342 DSMZ АСС-553 |
| Злокачественная меланома | НТ-144 B16F10 | АТСС НТВ-63 АТСС CRL-6475 |
| Немелкоклеточный рак легкого | NCI-H460 | АТСС НТВ-177 |
| Рак предстательной железы (гормононезависимый ) | DU145 | DSMZ АСС-261 |
Результаты анализов пролиферации демонстрируют эффективность тестируемых соединений в исследованных опухолевых клетках человека. Эти данные указывают на возможное применение тестируемых соединений в исследованных типах опухолей.
Таблица 9. Ингибирование пролиферации клеток HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Сасо2 и B16F10 соединениями в соответствии с настоящим изобретением, определенное, как описано выше. Все значения IC50 (ингибирующая концентрация, обеспечивающая 50% от максимального действия) указаны в М, н.т. означает, что соединения не тестировались в соответствующем анализе.
Ф: Номер примера.
Ф: Ингибирование пролиферации клеток HeLa.
®: Ингибирование пролиферации клеток HeLa-MaTu-ADR.
@: Ингибирование пролиферации клеток NCI-H460.
®: Ингибирование пролиферации клеток DU145.
©: Ингибирование пролиферации клеток Сасо-2.
Ф: Ингибирование пролиферации клеток B16F10.
- 261 031678
Таблица 9
Ингибирование пролиферации
| ф | ® | @ | © | |||
| 3 | 2,77 Е-6 | |||||
| 5 | > 3,00 Е-6 | 6,41 Е-7 | 3,68 Е-7 | 2,19 Е-6 | 2,98 Е-6 | |
| 6 | 1,49 Е-6 | |||||
| 7 | 1,33 Е-6 | 2,31 Е-6 > 1,00 Е-5 8,97 Е-6 | 1,02 Е-6 | 1,59 Е-6 | 5,95 Е-6 | 2,98 Е-6 |
| 8 | 2,26 Е-6 | > 3,00 Е-6 | 9,09 Е-7 | 2,05 Е-6 | > 3,00 Е-6 | > 3,00 Е-6 |
| 9 | 1,01 Е-6 | |||||
| 10 | 4,96 Е-7 | 1,30 Е-6 | 4,47 Е-7 | 8,27 Е-7 | 1,46 Е-6 | 2,98 Е-6 |
| И | > 1,00 Е-5 3,05 Е-6 2,28 Е-6 | |||||
| 14 | 1,99 Е-6 | |||||
| 15 | 1,41 Е-6 | > 3,00 Е-6 | 5,28 Е-7 | 8,17 Е-7 | 1,72 Е-6 | > 3,00 Е-6 |
| 24 | 3,41 Е-6 | 3,78 Е-7 | 1,35 Е-6 | 8,33 Е-7 | 3,65 Е-6 | |
| 26 | 2,96 Е-7 | > 1,00 Е-6 | 5,86 Е-7 | 7,25 Е-7 | > 1,00 Е-6 | > 1,00 Е-6 |
| 27 | 3,55 Е-7 | |||||
| 28 | 3,16 Е-7 | |||||
| 29 | 3,94 Е-7 | 4,98 Е-7 | 2,43 Е-7 | 2,91 Е-7 | 5,77 Е-7 | 1,58 Е-6 |
| 30 | 5,12 Е-7 | > 3,00 Е-6 | 2,93 Е-7 | 3,25 Е-7 | 2,89 Е-6 | 1,37 Е-6 |
| 31 | 1,25 Е-6 | > 3,00 Е-6 | 6,85 Е-7 | 1,11 Е-6 | > 3,00 Е-6 | > 3,00 Е-6 |
| 32 | 1,56 Е-6 | > 3,00 Е-6 | > 3,00 Е-6 1,95 Е-6 | 1,84 Е-6 | > 3,00 Е-6 | > 3,00 Е-6 |
- 262 031678
| 33 | > 3,00 Е-6 | 2,69 Е-7 | 1,01 Е-6 | 6,53 Е-7 | 1,08 Е-6 | |
| 34 | 1,02 Е-6 | > 3,00 Е-6 | 1,63 Е-6 | 2,39 Е-6 | 4,99 Е-6 | > 3,00 Е-6 |
| 37 | 5,08 Е-6 | |||||
| 39 | 1,05 Е-6 | 4,00 Е-7 | 8,37 Е-7 | |||
| 40 | 2,72 Е-6 | 2,26 Е-6 | 6,72 Е-7 | 1,15 Е-6 | 1,97 Е-6 | 2,82 Е-6 > 3,00 Е-6 |
| 43 | 3,88 Е-6 | |||||
| 44 | 1,01 Е-6 | > 1,00 Е-5 | 2,01 Е-6 | 4,45 Е-6 | 7,69 Е-6 | > 1,00 Е-5 |
| 50 | > 1,00 Е-5 > 1,00 Е-5 | |||||
| 51 | 1,23 Е-6 | 1,80 Е-6 | 3,91 Е-7 | 8,95 Е-7 | 2,93 Е-6 | > 3,00 Е-6 |
| 53 | 1,41 Е-6 | |||||
| 57 | 6,98 Е-6 > 3,00 Е-6 | 3,74 Е-7 | 1,56 Е-6 | 5,51 Е-7 > 3,00 Е-6 | 6,32 Е-6 > 3,00 Е-6 | |
| 60 | 9,98 Е-7 | 2,17 Е-6 | 6,91 Е-7 | 7,30 Е-7 | 1,98 Е-6 | > 3,00 Е-6 |
| 62 | 1,64 Е-7 | > 3,00 Е-6 1,13 Е-6 | > 3,00 Е-6 > 3,00 Е-6 | > 3,00 Е-6 2,29 Е-7 | <3,00 Е-8 > 3,00 Е-6 | 1,31 Е-7 2,18 Е-5 > 3,00 Е-6 |
| 63 | 1,53 Е-6 | 3,08 Е-7 | 9,15 Е-7 | 1,54 Е-6 | 2,19 Е-6 | |
| 64 | 1,17 Е-6 | 9,23 Е-8 | 5,06 Е-7 | 8,44 Е-7 | 8,76 Е-7 | |
| 66 | 8,90 Е-6 > 3,00 Е-6 | 1,27 Е-7 | 7,26 Е-7 > 3,00 Е-6 | 3,35 Е-6 | 2,98 Е-6 | |
| 69 | 1,91 Е-7 | |||||
| 70 | 2,01 Е-7 | |||||
| 71 | 1,67 Е-7 | |||||
| 72 | 2,00 Е-7 | |||||
| 73 | 1,81 Е-7 | 1,79 Е-6 | 5,90 Е-8 | 7,48 Е-7 | 6,31 Е-7 | 6,04 Е-7 |
| 74 | 2,03 Е-7 | > 1,00 Е-6 | > 1,00 Е-6 | > 1,00 Е-6 | > 1,00 Е-6 | > 1,00 Е-6 |
| 75 | 2,71 Е-7 | |||||
| 76 | 9,68 Е-7 | |||||
| 77 | 2,54 Е-7 | |||||
| 78 | 6,55 Е-7 | |||||
| 79 | 3,03 Е-7 | 2,30 Е-6 | 9,37 Е-8 | 6,56 Е-7 | 8,68 Е-7 | 1,06 Е-6 |
| 80 | 1,87 Е-7 | |||||
| 81 | 2,45 Е-7 | |||||
| 82 | 5,29 Е-7 | |||||
| 83 | 3,31 Е-7 |
- 263 031678
| 84 | 1,30 Е-7 | |||||
| 85 | 4,38 Е-7 | |||||
| 87 | 5,43 Е-7 | |||||
| 88 | 1,57 Е-7 | 2,91 Е-7 | 8,17 Е-8 | 1,04 Е-7 | 2,86 Е-7 | 4,98 Е-7 |
| 89 | 1,42 Е-7 | |||||
| 90 | 9,20 Е-8 | |||||
| 91 | 1,08 Е-7 | |||||
| 92 | 1,17 Е-7 | |||||
| 93 | 1,79 Е-7 | |||||
| 94 | 2,68 Е-7 | |||||
| 95 | 2,11 Е-7 | |||||
| 96 | 1,69 Е-7 | |||||
| 97 | 2,52 Е-7 | |||||
| 98 | 4,40 Е-7 | |||||
| 99 | 4,00 Е-7 | |||||
| 100 | 9,50 Е-7 | |||||
| 101 | 3,41 Е-7 | |||||
| 102 | 6,04 Е-7 | |||||
| 103 | 3,74 Е-7 | |||||
| 104 | 4,99 Е-7 | |||||
| 105 | 1,00 Е-6 | |||||
| 106 | 4,34 Е-7 | |||||
| 107 | 3,06 Е-7 | |||||
| 108 | 4,56 Е-7 | |||||
| 109 | 2,98 Е-7 | |||||
| 110 | 2,06 Е-7 | |||||
| 111 | 1,56 Е-7 | 2,26 Е-7 | 6,50 Е-8 | 1,10 Е-7 | 2,37 Е-7 | 7,11 Е-7 |
| 112 | 9,95 Е-8 | |||||
| ИЗ | 1,22 Е-7 | |||||
| 114 | 1,77 Е-7 | |||||
| 115 | 1,99 Е-7 | |||||
| 116 | 2,84 Е-7 | |||||
| 117 | 2,25 Е-7 | |||||
| 118 | 1,71 Е-7 | |||||
| 119 | 4,25 Е-7 | |||||
| 120 | 3,54 Е-7 | |||||
| 121 | 3,52 Е-7 | |||||
| 122 | 7,06 Е-7 | |||||
| 123 | 4,31 Е-7 | |||||
| 124 | 1,56 Е-7 | |||||
| 125 | 7,05 Е-7 | >3.00 Е-6 >3.00 Е-6 | 5.61 Е-7 5.41 Е-7 | 7.12 Е-7 7.64 Е-7 | >3.00 Е-6 2.63 Е-6 | >3.00 Е-6 >3.00 Е-6 |
- 264 031678
| 126 | 1,70 Е-7 | 5,95 Е-7 | 8,84 Е-8 | 9,40 Е-8 | 3,40 Е-7 | 9,06 Е-7 |
| 127 | 5,78 Е-7 | |||||
| 128 | 7,70 Е-7 | |||||
| 129 | 6,86 Е-7 | |||||
| 130 | 3,74 Е-7 | |||||
| 131 | 3,49 Е-7 | |||||
| 132 | 5,07 Е-7 | |||||
| 133 | 1,07 Е-6 | |||||
| 134 | 1,53 Е-6 | |||||
| 135 | 1,82 Е-6 | |||||
| 136 | 5,75 Е-7 | |||||
| 137 | 3,83 Е-7 | 7,91 Е-7 | 1,53 Е-7 | 1,46 Е-7 | 5,49 Е-7 | 7,79 Е-7 |
| 138 | 6,19 Е-7 | |||||
| 139 | 1,37 Е-6 | |||||
| 142 | 1,59 Е-6 | |||||
| 143 | 5,43 Е-7 | |||||
| 144 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 145 | 2,48 Е-7 | 5,22 Е-7 | 9,06 Е-8 | 3,05 Е-8 | 4,92 Е-7 | 1,09 Е-6 |
| 146 | 1,11 Е-6 | |||||
| 147 | 9,53 Е-7 | |||||
| 148 | 8,05 Е-7 | |||||
| 151 | 9,21 Е-7 | 2,15 Е-6 | 6,73 Е-7 | 1,90 Е-6 | 2,05 Е-6 | 2,13 Е-6 |
| 152 | 6,71 Е-7 | |||||
| 153 | 7,59 Е-7 | |||||
| 155 | 9,59 Е-7 | |||||
| 156 | ||||||
| 157 | 8,72 Е-7 | >3.00 Е-6 >3.00 Е-6 | >3.00 Е-6 >3.00 Е-6 | >3.00 Е-6 >3.00 Е-6 | >3.00 Е-6 >3.00 Е-6 | >3.00 Е-6 >3.00 Е-6 |
| 158 | 3,28 Е-7 | |||||
| 159 | 6,16 Е-8 | |||||
| 160 | 4,51 Е-7 | |||||
| 161 | 5,88 Е-7 | |||||
| 162 | 1,22 Е-6 | |||||
| 169 | 7,31 Е-7 | >3.00 Е-6 >3.00 Е-6 | 2.62 Е-6 5.62 Е-7 | 2.82 Е-6 5.91 Е-7 | >3.00 Е-6 >3.00 Е-6 | >3.00 Е-6 >3.00 Е-6 |
| 170 | 2,41 Е-6 | |||||
| 172 | 2,10 Е-6 | |||||
| 173 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 176 | 2,52 Е-6 | |||||
| 177 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 178 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 179 | > 3,00 Е-6 |
- 265 031678
| 185 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 186 | 7,89 Е-7 | |||||
| 189 | 1,01 Е-6 | |||||
| 190 | 3,34 Е-7 | |||||
| 191 | 2,12 Е-6 | |||||
| 194 | 8,92 Е-7 | |||||
| 195 | 3,01 Е-6 | |||||
| 196 | 1,02 Е-6 | > 3,00 Е-6 | 2,91 Е-7 | 1,44 Е-7 | 8,69 Е-7 | 1,47 Е-6 |
| 197 | 1,01 Е-6 | > 3,00 Е-6 | 5,16 Е-7 | 1,29 Е-7 | > 3,00 Е-6 | 2,96 Е-6 |
| 198 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 199 | 8,57 Е-7 | 9,65 Е-7 | 3,20 Е-7 | 2,44 Е-7 | 7,08 Е-7 | > 1,00 Е-6 |
| 200 | 1,96 Е-6 | |||||
| 201 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 202 | 1,53 Е-6 | |||||
| 203 | 9,98 Е-7 | |||||
| 204 | 5,68 Е-7 | |||||
| 205 | 6,72 Е-7 | 1,49 Е-6 | 2,19 Е-7 | 6,52 Е-7 | 1,24 Е-6 | 1,70 Е-6 |
| 213 | >3.00 Е-6 | |||||
| 214 | >3.00 Е-6 | |||||
| 215 | >3.00 Е-6 | |||||
| 216 | 1.01 Е-6 | >3.00 Е-6 >3.00 Е-6 | 1.11 Е-6 1.02 Е-6 | 1.66 Е-6 1.33 Е-6 | >3.00 Е-6 >3.00 Е-6 | >3.00 Е-6 >3.00 Е-6 |
| 218 | 3,00 Е-7 | |||||
| 219 | 2,98 Е-6 | |||||
| 220 | 6,04 Е-7 | 9,93 Е-7 | 3,03 Е-7 | 3,34 Е-7 | > 1,00 Е-6 | > 1,00 Е-6 |
| 221 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 222 | 9,75 Е-7 | |||||
| 227 | 1,94 Е-6 | |||||
| 228 | 2,25 Е-7 | 5,94 Е-7 | 2,33 Е-7 | 3,13 Е-7 | 6,37 Е-7 | 2,60 Е-6 |
| 229 | 4,47 Е-7 | |||||
| 230 | 3,80 Е-7 | |||||
| 232 | 3,41 Е-7 | |||||
| 233 | 1,80 Е-7 | |||||
| 234 | 1,21 Е-6 | |||||
| 235 | 9,50 Е-7 | |||||
| 236 | 7,92 Е-7 | |||||
| 237 | 5,28 Е-7 | |||||
| 238 | 1,18 Е-6 | |||||
| 239 | 1,13 Е-6 | |||||
| 241 | 1,71 Е-7 | |||||
| 242 | 8,11 Е-7 | |||||
| 243 | 3,60 Е-7 |
- 266 031678
| 245 | 3,43 Е-7 | |||||
| 246 | 2,84 Е-6 | |||||
| 247 | 2,28 Е-7 | |||||
| 248 | 4,51 Е-7 | |||||
| 249 | 4,09 Е-7 | |||||
| 250 | 1,16 Е-7 | |||||
| 251 | 8,00 Е-7 | |||||
| 252 | 2,22 Е-7 | |||||
| 253 | 5,58 Е-7 | |||||
| 254 | 3,12 Е-7 | |||||
| 255 | 4,58 Е-7 | |||||
| 258 | 2,63 Е-7 | |||||
| 259 | 4,97 Е-7 | |||||
| 260 | 4,85 Е-7 | |||||
| 261 | 4,20 Е-7 | |||||
| 262 | 4,71 Е-7 | |||||
| 263 | 3,32 Е-7 | |||||
| 264 | 1,98 Е-7 | |||||
| 266 | 1,54 Е-7 | |||||
| 267 | 2,97 Е-6 | |||||
| 268 | 4,15 Е-7 | |||||
| 269 | 4,05 Е-7 | |||||
| 270 | 5,65 Е-7 | |||||
| 271 | 1,33 Е-6 | |||||
| 272 | 6,48 Е-7 | |||||
| 273 | 9,99 Е-7 | |||||
| 274 | 6,10 Е-7 | |||||
| 277 | 4,01 Е-7 | |||||
| 278 | 1,68 Е-7 | |||||
| 280 | 4,17 Е-7 | |||||
| 281 | 2,59 Е-7 | |||||
| 282 | 1,18 Е-6 | |||||
| 283 | 1,46 Е-7 | |||||
| 284 | 8,52 Е-7 | |||||
| 286 | 2,93 Е-7 | 8,82 Е-7 | 7,56 Е-8 | 4,86 Е-8 | 5,29 Е-7 | 5,86 Е-7 |
| 291 | 1,52 Е-6 | |||||
| 292 | 2,64 Е-6 | |||||
| 294 | 2,45 Е-6 | |||||
| 296 | 2,74 Е-6 | |||||
| 298 | 2,44 Е-6 | |||||
| 299 | > 3,00 Е-6 |
- 267 031678
| 301 | 2,82 Е-6 | |||||
| 303 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 304 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 306 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 310 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 312 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 313 | 2,54 Е-6 | |||||
| 314 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 316 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 317 | 2,98 Е-6 | |||||
| 318 | 2,00 Е-6 | |||||
| 320 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 321 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 322 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 323 | 2,22 Е-6 | |||||
| 324 | 2,42 Е-6 | |||||
| 325 | 9,99 Е-7 | |||||
| 326 | 2,92 Е-6 | |||||
| 327 | 1,89 Е-6 | |||||
| 330 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 332 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 333 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 334 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 335 | 2,96 Е-6 | |||||
| 337 | 1,71 Е-6 | |||||
| 339 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 340 | 2,95 Е-6 | |||||
| 341 | 1,59 Е-6 | |||||
| 343 | 1,71 Е-6 | |||||
| 345 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 348 | 6,13 Е-7 | 9,40 Е-7 | 3,99 Е-7 | 5,18 Е-7 | 8,22 Е-7 | 2,22 Е-6 |
| 349 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 350 | > 3,00 Е-6 | |||||
| 351 | 3,00 Е-6 |
4. Фосфо-Н2АХ анализ.
Фосфо^ег139 гистон Н2АХ (также известный под названием уН2АХ, UniProtKB/Swiss-Prot P16104) представляет собой клеточный ранний маркер для ответа на повреждение ДНК. В частности, Н2АХ становится фосфорилированным посредством ATR при ДНК-репликативном стрессе. НТ-29 клетки колоректальной аденоаденокарциномы человека, изначально полученные из DSMZ, высевали при плотности 12000 клеток/точка измерения в 96-луночный мультититровальный планшет с черными стенками и прозрачным дном в 100 мкл питательной среды (DMEM/IIAMS F12, 2 мМ L-глутамин, 10% фетальной телячьей сыворотки). Спустя 24 ч в различных концентрациях добавляли тестируемые вещества (0 мкМ, а также в диапазоне 0.001-10 мкМ в четырех повторах; конечная концентрация растворителя - диметилсульфоксида составляла 0.1%) с последующим добавлением раствора гидроксимочевины до достижения конечной концентрации 2.5 мМ и конечного анализируемого объема 200 мкл. Один контрольный планшет оставляли необработанным и далее обрабатывали параллельно. Клетки инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Вслед за этим питательную среду осторожно упаривали и клетки фиксировали 50 мкл/лунку ледяного метанола в течение 15 мин. Клетки один раз промывали 100 мкл/лунку PBS с последующей инкубацией с 50 мкл/лунку блокирующего буфера (Liqor, 927-40000) в течение 1 ч при комнатной температуре. Вслед за этим клетки инкубировали с 50 мкл/лунку антифосфо-Н2АХ (Ser 139) антителом (Merck Millipore, клон JBW301, 05-636), разбавленным 1:500 в блокирующем буфере, в течение 1 ч при комнатной температуре (или в течение ночи при 4°С). Клетки промывали три раза 100 мкл/лунку PBS с последующей инкубацией с 50 мкл/лунку 1:500 разбавленного раствора Alexa Fluor 488, конъюгированного ослиного антимышиного IgG антитела (Life Technologies, A-21202) в TBST в течение 1 ч при комнатной температуре и при защите от света. Затем клетки три раза промывали 100 мкл/лунку PBS, лунки заполняли 100 мкл PBS и флуоресценцию определяли с использованием лазерного сканирующего цитометра Acumen (TTP Labtech). Процентное изменение индуцированного гидроксимочевиной содер
- 268 031678 жания фосфо-Н2АХ рассчитывали путем нормализации измеренных значений к значениям флуоресценции необработанных контрольных лунок (=0%) и флуоресценции контрольных лунок с гидроксимочевиной без тестируемых соединений (0 мкМ, =100%). Значения 1С50 определяли с помощью четырехпараметрической подгонки.
5. Анализ проницаемости на клетках Сасо-2.
Клетки Сасо-2 (приобретены у DSMZ, Braunschweig, Germany) высевали при плотности 4.5х104 клеток на лунку на 24-луночные вставные планшеты, размер пор 0.4 мкм, и выращивали в течение 15 дней в DMEM среде, дополненной % фетальной бычьей сывороткой, 1% GlutaMAX (100х, GIBCO), 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина (GIBCO) и 1% заменимых аминокислот (100х). Клетки выдерживали при 37°С во влажной 5% CO2 атмосфере. Среду заменяли каждые 2-3 дня. Перед проведением анализа проницаемости культуральную среду заменяли на FCS-свободный liepes-карбонатный транспортный буфер (рН 7.2). Для оценки целостности монослоя измеряли трансэпителиальное электрическое сопротивление (TEER). Тестируемые соединения предварительно растворяли в ДМСО и добавляли либо к апикальной, либо к базолатеральной ячейке в конечной концентрации 2 мкМ. До и после 2 ч инкубирования при 37°С образцы отбирали из обеих ячеек. Анализ на содержание соединения выполняли после осаждения метанолом с помощью ЖХ/МС/МС анализов. Проницаемость (Рарр) рассчитывали в направлениях от апикального к базолатеральному (А В) и от базолатерального к апикальному (В А). Кажущуюся проницаемость рассчитывали, используя следующее уравнение:
Papp = (Vr/Po)(l/S)(P2/t), где Vr означает объем среды в приемной камере, Ро означает измеренную площадь пика тестируемого лекарственного средства в донорной камере в момент времени t=c, S означает площадь поверхности монослоя, Р2 означает измеренную площадь пика тестируемого лекарственного средства в акцепторной камере после 2 ч инкубирования и t означает время инкубирования. Соотношение базолатерального (В) эффлюкса к апикальному (А) рассчитывали путем деления Рарр В-А на Рарр А-В. Кроме того, рассчитывали извлечение соединения. В качестве контроля анализа параллельно анализировали эталонные соединения.
Claims (15)
- в которойR1 представляет собой группу, выбранную из где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;R2 представляет собой водород, галоген, -NR7R8, СК, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, 3-10-члепный гетероциклоалкокси, С2-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкил, 3-10-члечшый гетероциклоалкил, 4-10-члечшый гетероциклоалкенил, фенил, гетероарил, -(('OMR7, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -SiR10R11R12, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10 или -(PO)(R10)2, где каждый С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, 3-10-члечшый гетероциклоалкокси, С2-С6-алкенил, С3-С6циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещен один, два или три раза независимо друг от друга галогеном, ОН, -NR7R8, С1-С6-алкилом, необязательно замещенным гидроксилом или фенилом, С|-С6-галогеч1алкилом, С1-С6-алкокси, С3-С6-циклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом, фенилом, -(СС))СЖ7, -(^NR^8, -NR^O)^0, NR^O^R7, -NR^O^R^8, (SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, (PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2 или гетероарильной группой, которая необязательно замещена один раз С1-С4 алкилом;где каждый 4-10-члечшый гетероциклоалкенил необязательно замещен один раз С1-С4-алкилом;R3, R4 представляют собой независимо друг от друга водород или метил;R7, R8 представляют собой независимо друг от друга водород, С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил или- 269 031678 фенил, где фенил необязательно замещен один раз галогеном; илиR7 и R8 вместе представляют собой 4-, 5-, 6- или 7-членную циклическую аминогруппу, которая необязательно замещена один раз заместителем, выбранным из Q-Q-алкила, CrQ-галогеналкила, где указанная 4-, 5-, 6- или 7-членная циклическая аминогруппа необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;R9 представляет собой С1-С4-алкил или фенил, где каждый С1-С4-алкил или фенил необязательно замещен один раз посредством R13;R10 представляет собой С1-С4-алкил; илиR9 и R10 вместе в случае группы -N=(SO)R9R10 представляют собой 5-8-членную гетероциклоалкильную группу;R11 представляет собой водород, С1-С4-алкил, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 или CN;R12 представляет собой водород или С1-С4-алкил;R13 представляет собой галоген, ОН, -NR7R8, CN, NO2, Q-Q-алкил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6алкокси, C1-C6-галогеналкокси, C^Q-алкенил, C3-C6-циклоалкил, -(CO)OR7 или -(CO)NR7R8;термин 3-10-членный гетероциклоалкокси означает 3-10-членную гетероцикло(С1С4)алкоксигруппу, где гетероциклоалкильная группа представляет собой насыщенное, одновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, и одну, две или три содержащих гетероатом группы, выбранные из С(=О), О, S, S(=O), S(=O)2, NRa, где Ra представляет собой атом водорода, ^-^-алкильную или C1-C6-галогеналкильную группу;термин 3-10-членный гетероциклоалкил означает 3-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая представляет собой насыщенное, одновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, и одну, две или три содержащих гетероатом группы, выбранные из С(=О), О, S, S(=O), S(=O)2, NRa, где Ra представляет собой атом водорода, или ^-^-алкильную или C1-C6-галогеналкильную группу;термин 4-10-членный гетероциклоалкенил означает 4-10-членную гетероциклоалкенильную группу, которая представляет собой ненасыщенное, одновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, и одну, две или три содержащих гетероатом группы, выбранные из С(=О), О, S, S(=O), S(=O)2, NRa, где Ra представляет собой атом водорода, или C1-C6-алкильную или C1-C6-галогеналкильную группу;термин гетероарил означает 5-10-членную гетероарильную группу, которая представляет собой одновалентную, моноциклическую, бициклическую или трициклическую ароматическую кольцевую систему, которая содержит 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевых атомов, и которая содержит по меньшей мере один гетероатом, которые могут быть одинаковыми или различными, где указанный гетероатом означает ки слород, азот или серу;или его стереоизомер или соль, или смесь таковых.
- 2. Соединение по п.1, в которомR1 представляет собой группу, выбранную из где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;R2 представляет собой водород, галоген, -NR7R8, CN, ^-^-алкил, ^-^-алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкокси, С^^-алкенил, C3-C6-циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкенил, фенил, гетероарил, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, NR7(sO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -SiR10R11R12, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)r10 или -(PO)(R10)2, где каждый ^-^-алкил, ^-^-алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкокси, ^-^-алкенил, C3-C6циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещен один, два или три раза независимо друг от друга галогеном, ОН, -NR7R8, ^-^-алкилом, 3-6-членным гетероцикло7 7 8 7 10 алкилом, 4-6-членным гетероциклоалкенилом, фенилом, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -NR7(CO)R10, NR8(CO)OR7, -NR8(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2 или гетероарильной группой, которая необязательно замещена один раз С1-С4-алкилом;каждый 4-10-членный гетероциклоалкенил необязательно замещен один раз С1-С4-алкилом;R3, R4 представляют собой независимо друг от друга водород или метил;R7, R8 представляют собой независимо друг от друга водород или ^-^-алкил; илиR7 и R8 вместе представляют собой 4-, 5-, 6- или 7-членную циклическую аминогруппу, которая необязательно замещена один раз заместителем, выбранным из Q-Q-алкила, CrQ-галогеналкила, где указанная 4-, 5-, 6- или 7-членная циклическая аминогруппа необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;R9 представляет собой С1-С4-алкил или фенил, где каждый С1-С4-алкил или фенил необязательно- 270 031678 замещен один раз посредством R13;R10 представляет собой С1-С4-алкил; илиR9 и R10 вместе в случае группы -N=(SO)R9R10 представляют собой 5-8-членную гетероциклоалкильную группу;R11 представляет собой водород, С1-С4-алкил, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 или CN;R12 представляет собой водород или С1-С4-алкил;R13 представляет собой галоген, ОН, -NR7R8, CN, NO2, Q-Ce-алкил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6алкокси, C1-C6-галогеналкокси, Сз-С-алкенил. Cз-C6-циклоалкuл, -(CO)OR7 или -(CO)NR7R8.
- 3. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:
- 4-[(2-(морфолин-4-ил)-8-[2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-Ы-этоксикарбонил^метилсульфоксимид,4-[(2-(морфолин-4-ил)-8-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил^-метилсульфоксимид, 4-[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин, 4-[4-ЩД-диметилсульфонимидоил)фенил]-2-[морфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-[4-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3 -ил] -2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7 нафтиридин,4-(4-метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]-нафтиридин, гидрохлорид 4-(2-метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)[1,7] нафтиридина, диметил {4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]фенил}фосфонат,4-изопропенил-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3 -ил)-[1,7]нафтиридин,2- (морфолин-4-ил)-4-фенил-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин, 4-[4-^-этилсульфонимидоил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,3- [(2-(морфолин-4-ил)-8-[2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил-Ы-этоксикарбонил^метилсульфоксимид,4- (1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-(3 -метансульфонилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3 -ил)-[1,7]нафтиридин,4-[5-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3 -ил] -2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7 нафтиридин,2- (морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,7-нафтиридин, 4-циклопропил-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин,3- [(2-(морфолин-4-ил)-8-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил^-метилсульфоксимид, гидрохлорид 4-метил-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина,4- [2-(метилсульфонил)-1,3-тиазол-4-ил] -2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4- [2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиридин-2(1Н)-он,
- 5- [2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиридин-2(1Н)-он, 4-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,2-(морфолин-4-ил)-4-{4-^-(пропан-2-ил)сульфонимидоил]фенил}-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7- нафтиридин,4-(4-метансульфонилфенил)-2-(Щ)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин,2- ((R)-3 -метилморфолин-4-ил)-4-фенил-8-(2Н-пиразол-3 -ил)-[1,7]нафтиридин,4-(3-метансульфонилфенил)-2-(Щ)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин,4-циклопропил-2-(Щ)-3 -метилморфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3 -ил)-[1,7] -нафтиридин,4-[2-(Щ)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил^метилсульфоксимид,3- [2-(Щ)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ил]фенил^метилсульфоксимид,4- метансульфонил-2-(морфолин-4-ил)-8-[2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]- [1,7] нафтиридин,2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-(метилсульфонил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-карбонитрил,2-(Щ)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(-2Н-пиразол-3-ил]-[1,7]нафтиридин-4-карбонитрил,2-морфолин-4-ил-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-карбоксамид, 4-метансульфонилметил-2-морфолин-4-ил-8-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин, [2-(морфолин-4-ил)-8-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин-4-ил]метанол,4-(1-метансульфонилциклопропил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(2Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин,4-изопропокси-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)-8-(1Н-пиррол-2-ил)-1,7-нафтиридин,4-[3 -^-метилсульфонимидоил)пропокси] -2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-этокси-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин,- 271 0316784-метокси-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин,2-метил-1-{[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]окси}пропан-2-ол,2- (морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-1,7-нафтиридин,3- {[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]окси}дигидрофуран-2(3Н)-он,4- [(3 -метил-1,2-оксазол-5-ил)метокси] -2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин,4-[(5-метил-1,2-оксазол-3 -ил)метокси] -2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин, 4-бензилокси-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин,4-изопропокси-2-((И)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин, трет-бутил [4-({2-[(3И)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}окси)бутил]карбамат,4-метокси-2-((И)-3-метилморфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин, трет-бутил [3 -({2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}окси)пропил]карбамат,2-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}окси)этанамин, трет-бутил [2-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4- ил}окси)этил]карбамат,4-({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}окси)бутан-1-амин, 2-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-4-изопропокси-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-4-изопропокси-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,7-нафтиридин, гидрохлорид 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридина,4-хлор-2-морфолин-4-ил-8-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,7]нафтиридин,2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-(метилсульфанил)-8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин, N-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}-1,4λ4-оксатиан-4имин 4-оксид,4-{[диметил(оксидо)-Х6-сульфанилиден]амино}-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-(пиперазин-1 -ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-изопропокси-2-(^)-3 -метилморфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-3 -ил)-[1,7]нафтиридин,2-(морфолин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)-8-(1Н-пиррол-3 -ил)-1,7-нафтиридин,4-(1 -этил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин, 4-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]анилин, 4-(2,3-дифторфенил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-[2-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-фтор-2-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил] анилин, 4-(1-бензил-1Н-имидазол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-(2-фторфенил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-[4-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-[2-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил] -8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7 нафтиридин,N-(2,2-диметилпропил)-N-метил-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин-4-амин, (1-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}пиперидин-4ил)метанол,N-циклопропил-N-метил-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4амин,4-(5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин,N-(4-фторфенил)-N-метил-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4амин,- 272 0316782-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-(6-метилпиридин-3 -ил)-8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин,4-(2-фторпиридин-3-ил)-2-[(3И)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-(2-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-( 1 -метил-1Н-пиррол-2-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-(6-фтор-5 -метилпиридин-3-n.i)-2-|(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-(2-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-(6-фторпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-(6-метокси-5-метилпиридин-3 -ra)-2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7 нафтиридин,4-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-[1 -метил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил] -8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(3-метил-2-тиенил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(5-метил-2-тиенил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(4-метил-3-тиенил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-(3-хлор-2-тиенил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(2-метил-3-тиенил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1,7нафтиридин,4-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7нафтиридин,4-(3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(теΊрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(4-метилпиперидин-1-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-(1 -трет-бутил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-[2-метил-6-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-[2-метил-6-(S-метилсульфонимидоил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Нпиразол-5 -ил) - 1,7-нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин,4-[1-этил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, метил 5-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}-1Н-пиррол-2карбоксилат,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(1,2-тиазол-5-ил)-1,7-нафтиридин,N,N-диметил-2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}анилин,4-(2,4-дифторфенил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-(1 -изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7нафтиридин, этил метил{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}фосфинат,4-{[диэтил(оксидо)-λ6-сульфанилиден]амино}-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, изобутил метил{2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}фосфинат,2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}пропан-2-ол,- 273 0316783- {2-[(3И)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}пентан-3-ол,4- (5-хлорпиридин-3 -ил)-2-[(3И)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин,5- фтор-2-{2-[(3И)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}анилин, 4-[2-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил]-2-[(3И)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7- нафтиридин,2-[(3И)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-[2-фтор-4-(пирролидин-1-ил)фенил]-2-[(3Я)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-[3-(метоксиметил)-5-метил-1,2-оксазол-4-ил]-2-[(3И)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин,2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,Ы-{2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтнридин-4-ил}тетрагидро-1Н-1Х4тиофен-1-имин 1-оксид,4-{ [(4-фторфенил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]амино}-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, смесь 2 диастереоизомеров,4-{[(2-фторфенил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]амино}-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Нпиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, смесь 2 диастереоизомеров,4-{[(К)(2-фторфенил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]амино}-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин, диастереоизомер,4-{[(S)(2-фторфенил)(метил)оксидо-λe-сульфанилиден]амино}-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин, диастереоизомер,4-(диметилфосфорил)-2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(диэтилфосфорил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, этил изобутил{2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}фосфинат,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(1-изобутил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-[5-фтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,2- [(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-[2-фтор-5-(метилсульфонил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7- нафтиридин,4-[4-(изопропилсульфонил)фенил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-(6-фторпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(1-этил-1Н-имидазол-4-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,1- {2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтнридин-4-ил}пролинамид,3- {2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтнридин-4-ил}пиридин-2-амин,2- [(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,7-нафтиридин,1 -метил-4-{2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}пиперазин-2он,4- [1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-[1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,2-(3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}-1Н-пиразол-1ил)этанол,2-метил-1-(3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}-1Нпиразол-1-ил)пропан-2-ол,4-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(5-фторпнридин-2-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-(6-метилпиридин-2-ил)-8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин,2- [(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-(3 -метилпиридин-2-ил)-8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин, N-(2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}фенил)ацетамид,3- {2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтнридин-4-ил}пиридин-2-ол, 2-(3-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}фенил)пропан-2- 274 031678 ол,4-(5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-[(28)-2-метилморфолин-4-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-[(транс)-2-метилциклопропил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-(дифторметокси)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,2-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридии-4-ил]пропан-2-ол, 2-(морфолин-4-ил)-4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(пирролидин-1-ил)-1,7-нафтиридин, 4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридии-4-ил]пиперазин-2-он, 4-(диметилфосфорил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-[(транс)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-[(цис)-3,5-диметилпиперазин-1 -ил] -2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,1- [2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридии-4-ил] -3 -(трифторметил)азетидин-3 -ол, метил гидро {4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]фенил}фосфонат, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,2- (морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-[(3аК,6аБ)-тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5(3Н)-ил]-1,7-нафтиридин,4-(3 -метокси-3 -метилазетидин-1-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-4-[(18,4Б)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-[(метилсульфанил)метил] -8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин, ^№диметил-5-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиридин-2-амин, 4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,1- {2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}циклогексанол,2- фтор-6-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}анилин, (метил-{4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]фенил}оксидо-Х6- сульфанилиден)цианамид,1- этил-3-(метил{4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]фенил}оксидо-Х6сульфанилиден)мочевина,3- ({2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}окси)пропан-1-амин,4- (4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-этилсульфинил-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,2- (морфолин-4-ил)-4-[пропан-2-илсульфинил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-[3 -(метилсульфонил)пропокси] -8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7- нафтиридин,2-(морфолин-4-ил)-4-(фенилсульфонил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-4-(пропан-2-илсульфонил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(этилсульфонил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-4-(фенилсульфинил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(метилсульфинил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-(1,1-диоксидотеΊрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4,8-ди(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, ^№диметил-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-амин, 2-(морфолин-4-ил)-4-(фенилсульфанил)-8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-№(пропан-2-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-амин, 4-(этилсульфанил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-4-(пропан-2-илсульфанил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(1Н-пиррол-2-ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(1Н-пиррол-3-ил)-1,7-нафтиридин, 4-[(4-метоксифенил)сульфанил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 1-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пирролидин-2-он, 4-(1,1 -диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин,1- [2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиперидин-2-он,2- [(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-(2-метилпиридин-3 -ил)-8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин,- 275 0316782-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,2- (морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(пиридин-4-ил)-1,7-нафтиридин,4-[(4-метоксифенил)сульфанил]-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-[3-фтор-2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-2-[(3И)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)1,7 -нафтиридин,4-(6-фтор-5 -метилпиридин-3 -ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-( 1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,3- [2-(морфолин-4-ил)-8-('Н-пиразол-5-ил)-',7-нафтиридин-4-ил]-',3-оксазинан-2-он,3- [2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил] - 1,3-оксазолидин-2-он,4- (3-метоксипиридин-4-ил)-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-(2,6-дифторпиридин-3-ил)-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7- нафтиридин,4-(3-фторпиридин-4-ил)-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-(5,6-диметилпиридин-3 -ил)-2-[(3И)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-(5-метилтиофен-3 -ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(3-метокситиофен-2-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-('Н-пиразол-5-ил)-',7-нафтиридин, 4-(2-хлортиофен-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-('Н-пиразол-5-ил)-',7-нафтиридин, 4-(изохинолин-4-ил)-2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин, 4-(5-хлортиофен-2-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-('Н-пиразол-5-ил)-',7-нафтиридин, 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(4-метилтиофен-2-ил)-8-('Н-пиразол-5-ил)-',7-нафтиридин, 4-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-('Н-пиразол-5-ил)-',7-нафтиридин, 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-('Н-пиразол-5-ил)-4-(теΊрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-',7нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-('-метил-',2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-8-('Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-('-метил-',2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-8-('Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-['-метилпиперидин-3-ил]-8-('Н-пиразол-5-ил)-',7-нафтиридин, 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-('Н-пиразол-5-ил)-4-(',2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-',7нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-('Н-пиразол-5-ил)-4-['-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-'Н-пиразол-3-ил]-1,7-нафтиридин,4-(4,6-дифторпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-('Н-пиразол-5-ил)-',7-нафтиридин, 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-('-метил-'Н-пиразол-4-ил)-8-('Н-пиразол-5-ил)-',7-нафтиридин, 4-(',3-диметил-'Н-пиразол-4-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-('Н-пиразол-5-ил)-',7нафтиридин,4-(',5-диметил-'Н-пиразол-4-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-('Н-пиразол-5-ил)-',7нафтиридин,2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-(пиперидин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-('Н-пиразол-5-ил)-4-[3-(трифторметил)-'Н-пиразол-4-ил]-',7нафтиридин,4-('-циклобутил-'Н-пиразол-4-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-('Н-пиразол-5-ил)-',7нафтиридин,4-('-циклопропил-'Н-пиразол-4-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-('Н-пиразол-5-ил)-',7нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-['-(пропан-2-ил)-'Н-пиразол-4-ил]-8-('Н-пиразол-5-ил)-',7нафтиридин,4-['-(дифторметил)-'Н-пиразол-4-ил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-('Н-пиразол-5-ил)-',7нафтиридин,4-('-трет-бутил-'Н-пиразол-4-ил)-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-('Н-пиразол-5-ил)-',7нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-('Н-пиразол-5-ил)-4-(',3,5-триметил-'Н-пиразол-4-ил)-',7нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-['-метил-3-(трифторметил)-'Н-пиразол-4-ил]-8-('Н-пиразол-5ил)-1,7-нафтиридин,- 276 0316782-(4-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}-1Н-пиразол-1ил)этанол,4-(1 -этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин, 2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-( 1 -метил-1Н-пиррол-3 -ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(1,2,5-триметил-1Н-пиррол-3-ил)-1,7нафтиридин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-амин,2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-(1Н-пиразол-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -4-( 1,3-оксазол-2-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-( 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин, 4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-( 1,3,5-триметил-1 Н-пиразол-4-ил)-1,7-нафтиридин, 4-{[(2-метоксиэтил)(метил)оксидо-λ6-сульфанилиден]амино}-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин,4-{[(4-бромфенил)(оксидо)пропан-2-ил-λ6-сульфанилиден]амино}-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,2- (метил-N-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4ил}сульфонимидоил)фенол,4-{[(4-бромфенил)(метил)оксидо-λ6-сульфанилиден]амино}-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Нпиразол-5 -ил) - 1,7-нафтиридин,4-{ [трет-бутил(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]амино } -2-[(3R)-3 -метилморфолин-4-ил] -8-(1Нпиразол-5 -ил) - 1,7-нафтиридин, муравьиная кислота-Н-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]-1,4Х4оксатиан-4-имин 4-оксид (1:1),N-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]гексагидро-1λ4-тиопиран-1-имин 1-оксид,3- метил-2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}бутан-2-ол,1- {2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтнридин-4-ил}-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)этанол,3,3-диметил-2-{2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил}бутан-2ол,2- {2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтнридин-4-ил}гексан-2-ол, 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-8-(1Н-пиразол-3-ил)-1,7-нафтиридин-4-карбоксамид, 2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-4-[1-(метилсульфонил)циклопропил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7- нафтиридин,2- (морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)-1,7-нафтиридин, N,N-диметил-3-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]бензамид, {4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пнразол-5-ил)-1,7-нафтирндин-4-ил]фенил}(пиперидин-1-ил)метанон, N,N-диметил-2-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]бензамид, N-циклопропил-4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]бензамид,4- (4-метилпиридин-3 -ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(1H-индол-6-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(1H-индол-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,3- [2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]бензамид,4- [2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]бензамид, N-метил-3-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтнридин-4-ил]бензамид, 4-(3-фторфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтнридин, 4-(5-хлортиофен-2-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2-метоксифенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-[2-(трифторметил)фенил]-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-[4-(трифторметил)фенил]-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-[3-(трифторметил)фенил]-1,7-нафтиридин, 4-(3-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,N-{3-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]фенил}ацетамид, 4-(3-метоксифенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,- 277 0316784-(3,5-диметоксифенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(3-метилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(4-метоксифенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(фуран-2-илметил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2,6-диметил-4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]фенол, 4-(2,3-диметилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, {3-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]фенил}метанол, 4-(4-фторфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(4-метилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(4-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2-метилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2,3-диметоксифенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, N,N-диметил-3-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]апилин, N,N-диметил-2-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]апилин, Ы-{2-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]фенил}метансульфонамид, Ы-{4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]фенил}метансульфонамид, Ы,М-диметил-4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]бензамид, 2-(морфолин-4-ил)-4-[(1Е)-проп-1-ен-1-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]фенол, 4-(2-фторфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, {3-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]фенил}(пиперидин-1-ил)метапон,2- (морфолин-4-ил)-4-[4-(пропан-2-ил)фенил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, Ы-циклопропил-3-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]бензамид, 4-(бифенил-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2,4-диметоксифенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2-хлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2,5-диметилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,3- [2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил] анилин,2- (морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-[3 -(1Н-пиразол-1-ил)фенил] -1,7-нафтиридин,3- [2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил] фенол,4- (2-фтор-5-метоксифенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2,4-дифторфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2,3-дифторфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2,6-диметоксифенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]анилин, 4-(3,5-дихлорфенил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(бифенил-2-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(1-бензотиофен-2-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(хинолин-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(пиридин-3 -ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(5-метилпиридин-3 -ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(5-метоксипиридин-3 -ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(хинолин-3 -ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-4-[1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-ил]-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2-хлорпиридин-3 -ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(6-хлорпиридин-3 -ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, {5-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]тиофен-2-ил}метанол, 4-(2-фторпиридин-3-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(6-фторпиридин-3-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2-хлор-6-метилпиридин-3 -ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(изохинолин-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-(3 -хлорпиридин-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(3-фторпиридин-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2,6-дифторпиридин-3-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин, трет-бутил 5-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]-1Н-индол-1- 278 031678 карбоксилат,2-(морфолин-4-ил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3 -ил] -8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин, 4-(4-метилтиофен-3-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(тиофен-2-ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(тиофен-3 -ил)-1,7-нафтиридин, 4-(3-метилтиофен-2-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2-хлор-5-метилпиридин-3-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(4-метоксипиридин-3 -ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3 -ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, трет-бутил 5-метил-2-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил] -1Н-индол-1 карбоксилат,4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(хинолин-8-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(5-метилтиофен-2-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(6-этоксипиридин-3 -ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(2-этоксипиридин-3 -ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(хинолин-6-ил)-1,7-нафтиридин,4- (2-хлортиофен-3-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,5- [2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиридин-2-амин, 2-(морфолин-4-ил)-4-(1Н-пиразол-3-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(6-метилпиридин-3 -ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4- (1-метил- 1Н-пиррол-2-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,5- [2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиридин-2-ол, 4-(5-хлорпиридин-3 -ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-(3 -хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(3-хлортиофен-2-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(5-фторпиридин-3-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-[2-(метилсульфанил)пиримидин-5-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, №циклопропил-5-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиримидин-2амин,4-(изохинолин-5-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, №метил-5-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиридин-2-карбоксамид, №трет-бутил-5-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиридин-3карбоксамид,4-[5-(метилсульфанил)пиридин-3 -ил] -2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин,2- (морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-1,7-нафтиридин,3- [2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиридин-2-амин, метил 4-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]тиофен-2-карбоксилат,4- [2-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,2-(морфолин-4-ил)-4-[2-(пропан-2-илокси)пиридин-3 -ил] -8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин, 4-(5-хлор-6-этоксипиридин-3 -ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолин-4-ил)-4-(пиперидин-1-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 1-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиперидин-4-ол, №метил-2-(морфолин-4-ил)-Ы-фенил-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-амин, {1-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанол, №метил-2-(морфолин-4-ил)-Ы-пропил-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-амин, 4-(азепан-1 -ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,4-(3 -метилпиперидин-1 -ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(4-метилпиперидин-1 -ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин,1- [2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиперидин-3-карбоксамид, 4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5 -ил)-1,7-нафтиридин,2- (морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-4-[1,3,3-триметил-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ил]-1,7нафтиридин, трет-бутил 1-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пролинат, №метил-Ы-(2-метилпропил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-амин, №(3-фторфенил)-Ы-метил-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-амин,- 279 0316784-(1,1-диоксидо-1-тиа-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7нафтиридин,4-(3-фторпиперидин-1-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, №(2-фторфенил)-У-метил-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-амин, 1-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пролинамид, {1-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиперидин-4-ил}метанол, 4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, №(4-фторфенил)-У-метил-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-амин, №метил-1-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пролинамид, 4-[4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, 4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин, N-циклопропил-N-метил-2-(морфолин-4 -ил)-8-( 1 Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-амин, №(2,2-диметилпропил)-У-метил-2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтирид,ин-4-амин, {1-[2-(морфолин-4-ил)-8-(1Н-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридин-4-ил]пиперидин-3-ил}метанол.4. Соединение по п. 1 или 2 общей формулы (Ib) (ib) в которойR1 представляет собойJNH где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;R2 представляет собой водород, галоген, -NR7R8, CN, Х-Х-алкил, Х-Х-алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкокси, Х-Х-алкенил, Х-Х-циклоалкил, 3-10-чпепный гетероциклоалкил, 4-10-чпепный гетероциклоалкенил, фенил, гетероарил, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -SiR10R11R12, -(PO)(OR7% -(PO)(OR7)R10 или -(PO)(R10)2, где каждый CrGs-алкил, Х-Х-алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкокси, С^Х-алкенил, C3-C6циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещен один, два или три раза независимо друг от друга галогеном, ОН, -NR7R8, Х-Х-алкилом, необязательно замещенным гидроксилом или фенилом, C1-C6-галогеналкилом, Х-Х-алкокси, Х-Х-циклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом, фенилом, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -NR7(CO)R10, NR8(CO)OR7, -NR8(CO)NR7R8, (SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -(SO2)NR7R8, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, (PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2 или гетероарильной группой, которая необязательно замещена один раз С1-С4 алкилом;каждый 4-10-членный гетероциклоалкенил необязательно замещен один раз С1-С4-алкилом;R3, R4 представляют собой независимо друг от друга водород или метил;R7, R8 представляют собой независимо друг от друга водород, Х-Х-алкил, Х-Х-циклоалкил или фенил, где фенил необязательно замещен один раз галогеном; илиR7 и R8 вместе представляют собой 4-, 5-, 6- или 7-членную циклическую аминогруппу, которая необязательно замещена один раз заместителем, выбранным из Х-Х-алкила, C1-C6-галогеналкила, где указанная 4-, 5-, 6- или 7-членная циклическая аминогруппа необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;R9 представляет собой С1-С4-алкил или фенил, где каждый С1-С4-алкил или фенил необязательно замещен один раз посредством R13;R10 представляет собой С1-С4-алкил; илиR9 и R10 вместе в случае группы -N=(SO)R9R10 представляют собой 5-8-членную гетероциклоалкильную группу;R11 представляет собой водород, С1-С4-алкил, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 или CN;R12 представляет собой водород или С1-С4-алкил;R13 представляет собой галоген, ОН, -NR7R8, CN, NO2, Х-Х-алкил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6алкокси, C1-C6-галогеналкокси, Х-^-алкенил, Х-^-циклоалкил, -(CO)OR7 или -(CO)NR7R8.5. Соединение общей формулы (Ib) по п.4, в которой- 280 031678R1 представляет собойJNH где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы:R2 представляет собой водород, галоген, -NR7R8, CN, G-G-алкил, G-G-алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкокси, С2-С4-алкенил, Cз-Cб-циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкенил, фенил, гетероарил, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2, где каждый 0-0.-:1.11(11.1 С1-С4-алкокси, Cз-Cб-циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил необязательно замещен один, два или три раза независимо друг от друга галогеном, ОН, амино, -NR7R8, С1-С4-алкилом, необязательно замещенным гидроксилом или фенилом, C1-C2галогеналкилом, C1-Cз-алкокси, Cз-Cб-циклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом, фенилом, (CO)OR7, -(CO)NR7R8, -NR7(CO)R10, -NR8(CO)OR7, -(SO2)R9, -SR9, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, (PO)(OR7)2, -(pO)(OR7)R10 или гетероарильной группой;каждый 4-10-членный гетероциклоалкенил необязательно замещен один раз метилом;R4 представляет собой водород или метил;R7, R8 представляют собой независимо друг от друга водород, C1-Cб-алкил, Cз-Cб-циклоалкил или фенил, где фенил необязательно замещен один раз галогеном;R9 представляет собой С1-С4-алкил или фенил, где каждый С1-С4-алкил или фенил необязательно замещен один раз посредством R13;R10 представляет собой С1-С4-алкил; илиR9 и R10 вместе в случае группы -N=(SO)R9R10 представляют собой 5-8-членную гетероциклоалкильную группу;R11 представляет собой водород, С1-С4-алкил, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 или CN;R13 представляет собой галоген, ОН или ^-^-алкокси.
- 6. Соединение общей формулы (Ib) по п.4 или 5, в которойR1 представляет собойJNH где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;R2 представляет собой водород, хлор, амино, пропиламино, диметиламино, метил(пропил)амино, метил(2-метилпропил)амино, 2,2-диметилпропил(метил)амино, циклопропил(метил)амино, метил(фенил)амино, CN, метил, этил, пропан-2-ил, 3-метилбутан-2-ил, пентан-3-ил, гексан-2-ил, 3,3диметилбутан-2-ил, метокси, этокси, пропокси, бутокси, 2-метилпропан-1-илокси, пропан-2-илокси, (2оксотетрагидрофуран-3-ил)окси, пропенил, циклопропил, циклогексил, азетидинил, пирролидинил, 2оксо-1,3-оксазолидин-2-он, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, азепанил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1-ил, 3-оксопиперазин-1-ил, 2-оксо-1,3-оксазинан-3 -ил, 1 -оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, 1,1 -диоксидотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил, 1,1-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил, 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил, 3-окса-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 1,3,3-триметил-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ил, (3aR,6aS)-теΊрагидро-1Нфуро[3,4-с]пиррол-5(3Н)-ил, (Ш^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 1,1-диоксидо-1-тиа-6азаспиро[3.3]гепт-6-ил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил, 1,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил, фенил, 1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил, 3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил, 3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил, пирролил, пиразолил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил, индолил, бензотиофенил, хинолинил, изохинолинил, 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил, -(CO)NH2, метилсульфонил, этилсульфонил, пропан-2-илсульфонил, фенилсульфонил, метилсульфинил, этилсульфинил, пропан-2илсульфинил, фенилсульфинил, метилсульфанил, этилсульфанил, пропан-2-илсульфанил, фенилсульфанил, -N=(SO)диметил, -N=(SO)диэтил,- 281 031678 где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы, -(РО)(О-метил)2, (РО)(О-этил)метил, -(РО)(О-2-метилпропил)метил, -(РО)(О-этил)2-метилпропил, -(РО)диметил, (РО)диэтил, где каждый метил, этил, пропан-2-ил, 3-метилбутан-2-ил, пентан-3-ил, гексан-2-ил, 3,3диметилбутан-2-ил, метокси, этокси, пропокси, 2-метилпропан-1-илокси, бутокси, циклопропил, циклогексил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 3-оксопиперазин-1-ил, фенил, пирролил, пиразолил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, индолил, необязательно замещен один, два или три раза независимо друг от друга фтором, хлором, бромом, ОН, амино, -NH-циклопропилом, диметиламино, метилом, этилом, пропан-1-илом, пропан-2-илом, 2метилпропилом, трет-бутилом, гидроксиметилом, 2-гидроксиэтилом, 2-метил-2-гидроксипропан-1-илом, 2-гидроксипропан-2-илом, бензилом, фторэтилом, дифторметилом, трифторметилом, метокси, этокси, изопропокси, метоксиметилом, циклопропилом, циклобутилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом, фенилом, -(СО)О-метилом, (СО)О-трет-бутилом, -(CO)NH2, -(CO)NH-метилом, -(GOiNI 1-третбутилом, -(СО)диметиламино, -(СО)пиперидин-1-илом, -(СО)NH-циклопропилом, -NI ЦСХДметилом, NH(СО)О-трет-бутилом, метилсульфонилом, этилсульфонилом, пропан-2-илсульфонилом, фенилсульфонилом, метилсульфанилом, -(SO2)NR7R8, NH(SO2)метилом, -((SO)=NH)метилом, -((SO)=NH)этилом, ((SO)=NH)пропан-2-илом, -(^О)=№метил)метилом, -(^О)=№(СО)О-этил)метилом, -((SO)=N(CN))метилом, -((SO)=N-(СО)NH-этил)метилом, -(РО)(О-метилом)2, -(РО)(ОН)(О-метилом) или фуранилом, пиразолилом, где каждый 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил необязательно замещен один раз метилом;R4 представляет собой водород или метил.
- 7. Соединение общей формулы (Ib) по любому из пп.4-6, в которойR1 представляет собойJNH где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;R2 представляет собой 2,2-диметилпропил(метил)амино, циклопропил(метил)амино, метил(фенил)амино, 3-метилбутан-2-ил, циклопропил, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиран-4ил, пиперидинил, пиперазинил, 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил, 3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4ил, фенил, пирролил, пиразолил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиридинил, 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил или 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил, где каждый 3-метилбутан-2-ил, циклопропил, пиперидинил, пиперазинил, фенил, пирролил, пиразолил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил или пиридинил необязательно замещен один, или два, или три раза независимо друг от друга фтором, хлором, ОН, амино, метилом, этилом, пропан-1-илом, пропан-2-илом, трет-бутилом, гидроксиметилом, бензилом, фторэтилом, трифторметилом, метокси, циклопропилом, -(СО)О-метилом, метилсульфонилом, метилсульфанилом, -((SO)=NH)метилом;R4 представляет собой метил.
- 8. Соединение общей формулы (Ib) по любому из пп.4-7, в которойR1 представляет собой- 282 031678 где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;R2 представляет собой тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, пиперидинил, 5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил, фенил, пирролил, пиразолил, оксазолил, пиридинил или 6,7-дигидро-5Нпирроло[1,2-а]имидазол-3-ил, где каждый пиперидинил, фенил, пирролил, пиразолил, оксазолил или пиридинил необязательно замещен один или два раза независимо друг от друга фтором, амино, метилом, этилом, пропан-2-илом, гидроксиметилом, метокси, циклопропилом, метилсульфонилом, метилсульфанилом, ((SO)=NH)метилом;R4 представляет собой метил.
- 9. Соединение общей формулы (Ib) по любому из пп.4-7, в которойR1 представляет собойNH где * указывает точку присоединения указанной группы к остальной части молекулы;R2 представляет собой 2,2-диметилпропил(метил)амино, циклопропил(метил)амино, метил(фенил)амино, 3-метилбутан-2-ил, циклопропил, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиран-4ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил, 3,6-дигидро-2Нтиопиран-4-ил, фенил, пиррол-2-ил, 1Н-пиразол-5-ил, 1Н-пиразол-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 1Нимидазол-5-ил, 1,2-оксазол-5-ил, 1,3-тиазол-5-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил или 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил, где каждый 3-метилбутан-2-ил, циклопропил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, фенил, пиррол-2-ил, 1Н-пиразол-5-ил, 1Н-пиразол-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 1Н-имидазол-5-ил, 1,2-оксазол-5-ил, 1,3тиазол-5-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил необязательно замещен один, или два, или три раза независимо друг от друга фтором, хлором, ОН, амино, метилом, этилом, пропан-1-илом, пропан-2-илом, третбутилом, гидроксиметилом, бензилом, 2-фторэтилом, трифторметилом, метокси, циклопропилом, -(СО)О-метилом, метилсульфонилом, метилсульфанилом или -((SO)=NH)метилом;R4 представляет собой метил.
- 10. Применение соединения общей формулы (I) или (Ib) по любому из пп.1-9 для лечения или профилактики гиперпролиферативного заболевания.
- 11. Применение соединения общей формулы (I) или (Ib) по любому из пп. 1 -9 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики гиперпролиферативного заболевания.
- 12. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики гиперпролиферативного заболевания, содержащая соединение общей формулы (I) или (Ib) по любому из пп.1-9 и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
- 13. Фармацевтическая композиция по п.12 для применения для лечения или профилактики гиперпролиферативного заболевания.
- 14. Фармацевтическая комбинация для лечения или профилактики гиперпролиферативного заболевания, содержащая один или несколько активных компонентов, выбранных из соединения общей формулы (I) или (Ib) по любому из пп.1-9, и один или несколько активных компонентов, выбранных из антигиперпролиферативных, цитостатических или цитотоксических веществ для лечения злокачественных новообразований.
- 15. Соединение общей формулы 8ОН в которой R1, R3 и R4 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) или (Ib) по любому из пп.1-9.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14179692 | 2014-08-04 | ||
| EP15159342 | 2015-03-17 | ||
| PCT/EP2015/067804 WO2016020320A1 (en) | 2014-08-04 | 2015-08-03 | 2-(morpholin-4-yl)-l,7-naphthyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201790306A1 EA201790306A1 (ru) | 2017-08-31 |
| EA031678B1 true EA031678B1 (ru) | 2019-02-28 |
Family
ID=53762196
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201891861A EA035039B1 (ru) | 2014-08-04 | 2015-08-03 | 2-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридины |
| EA201790306A EA031678B1 (ru) | 2014-08-04 | 2015-08-03 | 2-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридины |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201891861A EA035039B1 (ru) | 2014-08-04 | 2015-08-03 | 2-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридины |
Country Status (42)
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI700283B (zh) * | 2014-08-04 | 2020-08-01 | 德商拜耳製藥公司 | ２-(嗎啉-４-基)-１,７-萘啶 |
| HRP20220522T1 (hr) | 2014-08-04 | 2022-06-10 | Nuevolution A/S | Proizvoljno kondenzirani heterociklil-supstituirani derivati pirimidina koji su korisni za liječenje upalnih, metaboličkih, onkoloških i autoimunih bolesti |
| JP6873145B2 (ja) * | 2016-01-14 | 2021-05-19 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | ５−置換２−（モルホリン−４−イル）−１，７−ナフチリジン |
| TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療 |
| TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
| WO2018153972A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens |
| EP3585365B1 (en) | 2017-02-24 | 2021-08-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors with parp inhibitors |
| JOP20190197A1 (ar) * | 2017-02-24 | 2019-08-22 | Bayer Pharma AG | مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر |
| TW201840319A (zh) | 2017-02-24 | 2018-11-16 | 德商拜耳廠股份有限公司 | Atr激酶抑制劑與鐳-223鹽之組合 |
| WO2018153975A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer As | Combination therapy comprising a radiopharmaceutical and a dna-repair inhibitor |
| WO2018153971A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors |
| WO2018153970A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Solid forms of 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-(1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine |
| WO2018206547A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 and atr inhibitors |
| EP3630116B1 (en) | 2017-05-26 | 2024-05-01 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of atr kinase |
| JP7159307B2 (ja) * | 2017-07-13 | 2022-10-24 | ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | Ａｔｒキナーゼの複素環式阻害剤 |
| WO2019025554A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-PHENYL-4,5-DIHYDROPYRIDAZIN-3 (2H) -ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PDE3A AND PDE3B FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| EP3661560A1 (en) | 2017-08-04 | 2020-06-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors and pd-1/pd-l1 inhibitors |
| JOP20200024A1 (ar) | 2017-08-04 | 2020-02-02 | Bayer Ag | مركبات ثنائي هيدروكساديازينون |
| JP7290627B2 (ja) | 2017-08-17 | 2023-06-13 | ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | Ａｔｒキナーゼの複素環式阻害剤 |
| WO2019057852A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Bayer Aktiengesellschaft | USE OF KAP1 AS A BIOMARKER FOR DETECTION OR MONITORING ATR INHIBITION IN A SUBJECT |
| EP3461480A1 (en) | 2017-09-27 | 2019-04-03 | Onxeo | Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer |
| WO2019110586A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Predictive markers for atr kinase inhibitors |
| AU2019217388C1 (en) * | 2018-02-07 | 2024-03-07 | Wuxi Biocity Biopharmaceutics Co., Ltd. | ATR inhibitor and application thereof |
| EP3765008B1 (en) * | 2018-03-16 | 2023-06-07 | Board of Regents, The University of Texas System | Heterocyclic inhibitors of atr kinase |
| BR112021001309A2 (pt) | 2018-08-24 | 2021-04-27 | Bayer Aktiengesellschaft | método para a preparação da 2-[(3r)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1h-pirazol-5-il)-8-(1h-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina |
| CA3116230A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds |
| CN113454080A (zh) * | 2018-10-30 | 2021-09-28 | 修复治疗公司 | 化合物、药物组合物和制备化合物的方法以及其使用方法 |
| MA54928A (fr) | 2019-02-11 | 2021-12-22 | Bayer Ag | Inhibiteur de kinase atr bay1895344 destiné à être utilisé dans le traitement d'une maladie hyper-proliférative |
| CN112142744A (zh) * | 2019-06-28 | 2020-12-29 | 上海瑛派药业有限公司 | 取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用 |
| CN114174292B (zh) * | 2019-07-22 | 2024-06-18 | 修复治疗公司 | 作为atr激酶抑制剂的取代的2-吗啉代吡啶衍生物 |
| TW202128690A (zh) * | 2019-11-21 | 2021-08-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 吡唑并雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
| AU2020402108A1 (en) * | 2019-12-11 | 2022-07-14 | Repare Therapeutics Inc. | Use of ATR inhibitors in combination with PARP inhibitors |
| MX2022007265A (es) | 2019-12-20 | 2022-09-09 | Nuevolution As | Compuestos activos frente a receptores nucleares. |
| US11613532B2 (en) | 2020-03-31 | 2023-03-28 | Nuevolution A/S | Compounds active towards nuclear receptors |
| MX2022012260A (es) | 2020-03-31 | 2022-11-30 | Nuevolution As | Compuestos activos frente a receptores nucleares. |
| KR20230035070A (ko) * | 2020-07-03 | 2023-03-10 | 안텐진 디스커버리 리미티드 | Atr 억제제 및 이의 용도 |
| US20230271968A1 (en) * | 2020-07-13 | 2023-08-31 | Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyrimidine compound used as atr kinase inhibitor |
| CN112110934B (zh) * | 2020-09-23 | 2021-12-07 | 上海应用技术大学 | 一种基于azd9291的生物标记物及其制备方法与应用 |
| CN116234551A (zh) * | 2020-09-27 | 2023-06-06 | 南京明德新药研发有限公司 | 一类1,7-萘啶类化合物及其应用 |
| US20240059695A1 (en) * | 2020-12-25 | 2024-02-22 | Impact Therapeutics (Shanghai), Inc | SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS AND USE THEREOF |
| TW202313604A (zh) * | 2021-05-21 | 2023-04-01 | 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | 吡唑並雜芳基類衍生物的可藥用鹽及其結晶形式 |
| WO2023005928A1 (zh) | 2021-07-27 | 2023-02-02 | 上海辉启生物医药科技有限公司 | 8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷类化合物或其盐及其制备方法和用途 |
| WO2023016529A1 (zh) * | 2021-08-11 | 2023-02-16 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | 作为atr抑制剂的萘啶衍生物及其制备方法 |
| CN116731011A (zh) * | 2022-03-01 | 2023-09-12 | 武汉众诚康健生物医药科技有限公司 | 一种萘啶衍生物及其应用 |
| WO2023242302A1 (en) | 2022-06-15 | 2023-12-21 | Astrazeneca Ab | Combination therapy for treating cancer |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010073034A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine indole derivatives for treating cancer |
| WO2011163527A1 (en) * | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
Family Cites Families (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1307271A (en) | 1970-06-25 | 1973-02-14 | Shell Int Research | Sulphoximine derivatives and their use in herbicidal compositions |
| US4008068A (en) * | 1976-03-08 | 1977-02-15 | Velsicol Chemical Corporation | 1-Thiadiazolyl-5-morpholinoimidazolidinones |
| JP2002540206A (ja) | 1999-03-11 | 2002-11-26 | ニューロゲン コーポレイション | アリールの縮合した２，４−二置換ピリジン：ｎｋ３受容体リガンド |
| DE10349423A1 (de) | 2003-10-16 | 2005-06-16 | Schering Ag | Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US20070054916A1 (en) | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
| WO2007000445A1 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| PL1954699T3 (pl) * | 2005-11-22 | 2013-01-31 | Kudos Pharm Ltd | Pochodne pirydo-, pirazo- i pirymidopirymidyny jako inhibitory mTOR |
| DE102005062742A1 (de) | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP1803723A1 (de) | 2006-01-03 | 2007-07-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | (2,4,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-3^4-yl)-sulfoximid derivate als selektive inhibitoren der aurora kinase zur behandlung von krebs |
| US7910747B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-03-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators |
| ES2301380B1 (es) * | 2006-08-09 | 2009-06-08 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 1,7-naftiridina. |
| LT2057156T (lt) * | 2006-08-23 | 2017-05-25 | Kudos Pharmaceuticals Limited | 2-metilmorfolino pirido-, pirazo- ir pirimidopirimidino dariniai kaip mtor slopikliai |
| WO2010026121A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Novartis Ag | Bicyclic kinase inhibitors |
| EP2344490A2 (en) * | 2008-10-03 | 2011-07-20 | Merck Serono S.A. | 4-morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidines active on pi3k |
| WO2010054398A1 (en) | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| US20100144345A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-10 | Microsoft Corporation | Using called party mobile presence and movement in communication application |
| EP2376485B1 (en) | 2008-12-19 | 2017-12-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
| TW201111378A (en) | 2009-09-11 | 2011-04-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins |
| MX2012013081A (es) | 2010-05-12 | 2013-05-09 | Vertex Pharma | Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr. |
| WO2011143425A2 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| WO2011143423A2 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| JP2013526538A (ja) | 2010-05-12 | 2013-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
| NZ603478A (en) | 2010-05-12 | 2014-09-26 | Vertex Pharma | 2 -aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
| EP2569289A1 (en) | 2010-05-12 | 2013-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase |
| SA111320519B1 (ar) | 2010-06-11 | 2014-07-02 | Astrazeneca Ab | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr |
| CA2803358A1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity |
| WO2012138938A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase |
| US9309250B2 (en) | 2011-06-22 | 2016-04-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors |
| EP2723745A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| EP2723747A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| US8846656B2 (en) * | 2011-07-22 | 2014-09-30 | Novartis Ag | Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators |
| MX2014003796A (es) | 2011-09-30 | 2015-01-16 | Vertex Pharma | Compuestos utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr). |
| US8765751B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-07-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| MX2014003785A (es) | 2011-09-30 | 2014-07-24 | Vertex Phamaceuticals Inc | Tratamiento del cancer de pancreas y del cancer de pulmon de celulas no pequeñas con inhibidores de atr. |
| US8853217B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| WO2013071093A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| WO2013071090A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| WO2013071094A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| WO2013071085A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| US8846917B2 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| CA2869309C (en) | 2012-04-05 | 2021-02-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase and combination therapies thereof |
| WO2014062604A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| EP3808749B1 (en) | 2012-12-07 | 2023-03-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of atr kinase for the treatment of cancer diseases |
| BR112015016580A2 (pt) | 2013-01-11 | 2017-07-11 | Fujifilm Corp | composto heterocíclico contendo nitrogênio ou sal deste |
| US9663519B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| TWI700283B (zh) | 2014-08-04 | 2020-08-01 | 德商拜耳製藥公司 | ２-(嗎啉-４-基)-１,７-萘啶 |
| JP6873145B2 (ja) * | 2016-01-14 | 2021-05-19 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | ５−置換２−（モルホリン−４−イル）−１，７−ナフチリジン |
| EP3585365B1 (en) | 2017-02-24 | 2021-08-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors with parp inhibitors |
| WO2018153971A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors |
| WO2018153972A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens |
| WO2018153970A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Solid forms of 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-(1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine |
| WO2018153975A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer As | Combination therapy comprising a radiopharmaceutical and a dna-repair inhibitor |
| TW201840319A (zh) | 2017-02-24 | 2018-11-16 | 德商拜耳廠股份有限公司 | Atr激酶抑制劑與鐳-223鹽之組合 |
| JOP20190197A1 (ar) | 2017-02-24 | 2019-08-22 | Bayer Pharma AG | مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر |
| WO2018206547A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 and atr inhibitors |
| WO2019005190A2 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Corning Research & Development Corporation | COMPACT FIBER OPTIC CONNECTORS, CABLE ASSEMBLIES AND METHODS OF MAKING SAME |
| EP3661560A1 (en) | 2017-08-04 | 2020-06-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors and pd-1/pd-l1 inhibitors |
| WO2019110586A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Predictive markers for atr kinase inhibitors |
| BR112021001309A2 (pt) | 2018-08-24 | 2021-04-27 | Bayer Aktiengesellschaft | método para a preparação da 2-[(3r)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1h-pirazol-5-il)-8-(1h-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina |
| BR112021006504A2 (pt) | 2018-10-05 | 2021-08-31 | Isp Investments Llc | Composição de revestimento de película lisa de altos sólidos compreendendo éter de celulose solúvel em água, processo para preparar a mesma e método de uso da mesma |
| CA3116230A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds |
| MA54928A (fr) | 2019-02-11 | 2021-12-22 | Bayer Ag | Inhibiteur de kinase atr bay1895344 destiné à être utilisé dans le traitement d'une maladie hyper-proliférative |
-
2015
- 2015-07-30 TW TW108109148A patent/TWI700283B/zh active
- 2015-07-30 TW TW104124794A patent/TWI656121B/zh active
- 2015-08-02 JO JOP/2015/0186A patent/JO3447B1/ar active
- 2015-08-03 SI SI201530327T patent/SI3177619T1/en unknown
- 2015-08-03 TN TN2017000027A patent/TN2017000027A1/en unknown
- 2015-08-03 LT LTEP18167649.5T patent/LT3395818T/lt unknown
- 2015-08-03 US US15/501,079 patent/US9993484B2/en active Active
- 2015-08-03 CN CN201910654241.0A patent/CN110256427B/zh active Active
- 2015-08-03 RS RS20211453A patent/RS62609B1/sr unknown
- 2015-08-03 HR HRP20211770TT patent/HRP20211770T1/hr unknown
- 2015-08-03 SG SG11201700750UA patent/SG11201700750UA/en unknown
- 2015-08-03 CA CA2956992A patent/CA2956992A1/en active Pending
- 2015-08-03 KR KR1020177005715A patent/KR102180006B1/ko active IP Right Grant
- 2015-08-03 DK DK18167649.5T patent/DK3395818T3/da active
- 2015-08-03 PE PE2017000168A patent/PE20170666A1/es unknown
- 2015-08-03 CU CU2017000009A patent/CU24419B1/es unknown
- 2015-08-03 LT LTEP15744596.6T patent/LT3177619T/lt unknown
- 2015-08-03 AP AP2017009702A patent/AP2017009702A0/en unknown
- 2015-08-03 SI SI201531743T patent/SI3395818T1/sl unknown
- 2015-08-03 MX MX2020010333A patent/MX2020010333A/es unknown
- 2015-08-03 AU AU2015299173A patent/AU2015299173B2/en active Active
- 2015-08-03 EP EP18167649.5A patent/EP3395818B1/en active Active
- 2015-08-03 MY MYPI2017700348A patent/MY192883A/en unknown
- 2015-08-03 CR CR20170034A patent/CR20170034A/es unknown
- 2015-08-03 EP EP15744596.6A patent/EP3177619B1/en active Active
- 2015-08-03 CN CN201580053572.9A patent/CN106795156B/zh active Active
- 2015-08-03 WO PCT/EP2015/067804 patent/WO2016020320A1/en active Application Filing
- 2015-08-03 BR BR112017002221-4A patent/BR112017002221B1/pt active IP Right Grant
- 2015-08-03 EA EA201891861A patent/EA035039B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-08-03 MA MA40523A patent/MA40523B1/fr unknown
- 2015-08-03 PT PT157445966T patent/PT3177619T/pt unknown
- 2015-08-03 JP JP2017506353A patent/JP6266839B2/ja active Active
- 2015-08-03 CN CN201910654243.XA patent/CN110204544B/zh active Active
- 2015-08-03 ES ES18167649T patent/ES2900599T3/es active Active
- 2015-08-03 UA UAA201702047A patent/UA121036C2/uk unknown
- 2015-08-03 UA UAA201909822A patent/UA123928C2/uk unknown
- 2015-08-03 DK DK15744596.6T patent/DK3177619T3/en active
- 2015-08-03 HU HUE15744596A patent/HUE038533T2/hu unknown
- 2015-08-03 ES ES15744596.6T patent/ES2679625T3/es active Active
- 2015-08-03 RS RS20180844A patent/RS57445B1/sr unknown
- 2015-08-03 EA EA201790306A patent/EA031678B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-08-03 KR KR1020207032608A patent/KR102317169B1/ko active IP Right Grant
- 2015-08-03 PL PL15744596T patent/PL3177619T3/pl unknown
- 2015-08-03 MX MX2017001637A patent/MX2017001637A/es active IP Right Grant
- 2015-08-03 PL PL18167649T patent/PL3395818T3/pl unknown
- 2015-08-03 HU HUE18167649A patent/HUE056676T2/hu unknown
- 2015-08-04 UY UY0001036254A patent/UY36254A/es active IP Right Grant
-
2016
- 2016-05-19 US US15/159,548 patent/US9549932B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-22 IL IL250220A patent/IL250220B/en active IP Right Grant
- 2017-02-01 SA SA517380830A patent/SA517380830B1/ar unknown
- 2017-02-02 PH PH12017500204A patent/PH12017500204A1/en unknown
- 2017-02-03 CO CONC2017/0001035A patent/CO2017001035A2/es unknown
- 2017-02-03 DO DO2017000038A patent/DOP2017000038A/es unknown
- 2017-02-03 EC ECIEPI20177538A patent/ECSP17007538A/es unknown
- 2017-02-03 NI NI201700011A patent/NI201700011A/es unknown
- 2017-02-03 CL CL2017000287A patent/CL2017000287A1/es unknown
- 2017-12-19 JP JP2017242618A patent/JP6507216B2/ja active Active
-
2018
- 2018-05-08 US US15/974,536 patent/US10772893B2/en active Active
- 2018-07-18 HR HRP20181143TT patent/HRP20181143T1/hr unknown
- 2018-07-24 CY CY181100768T patent/CY1120673T1/el unknown
-
2019
- 2019-06-13 AU AU2019204125A patent/AU2019204125B2/en active Active
- 2019-08-27 IL IL268969A patent/IL268969B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-08-21 US US16/999,832 patent/US11529356B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-15 ZA ZA2021/01003A patent/ZA202101003B/en unknown
- 2021-04-10 PH PH12021550792A patent/PH12021550792A1/en unknown
- 2021-12-09 CY CY20211101085T patent/CY1124855T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010073034A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine indole derivatives for treating cancer |
| WO2011163527A1 (en) * | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11529356B2 (en) | 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines | |
| US10729680B2 (en) | 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines | |
| AU2015299173A1 (en) | 2-(morpholin-4-yl)-l,7-naphthyridines | |
| NZ728416B2 (en) | 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ KG TJ TM |