UA121036C2 - 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини - Google Patents
2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини Download PDFInfo
- Publication number
- UA121036C2 UA121036C2 UAA201702047A UAA201702047A UA121036C2 UA 121036 C2 UA121036 C2 UA 121036C2 UA A201702047 A UAA201702047 A UA A201702047A UA A201702047 A UAA201702047 A UA A201702047A UA 121036 C2 UA121036 C2 UA 121036C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pyrazol
- naphthyridine
- morpholin
- methylmorpholin
- methyl
- Prior art date
Links
- YJCWMEVTGIOUNH-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCO1)C1=CC=C2C=CN=CC2=N1 Chemical class C1CN(CCO1)C1=CC=C2C=CN=CC2=N1 YJCWMEVTGIOUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 282
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- -1 Co2- C1-alkenyl Chemical group 0.000 claims description 439
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 167
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 164
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 148
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 132
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 82
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 80
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 78
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 37
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 37
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 37
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 36
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 32
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 29
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 22
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 18
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 17
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 10
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEQIJBIKXCHEFP-UHFFFAOYSA-N C1CCC(OC1)N1N=CC=C1C1=NC=CC2=C(C=C(N=C12)N1CCOCC1)C1=CCNCC1 Chemical compound C1CCC(OC1)N1N=CC=C1C1=NC=CC2=C(C=C(N=C12)N1CCOCC1)C1=CCNCC1 FEQIJBIKXCHEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WRVNLAIBRYKYSB-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=CC(=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound COC1=NC=CC(=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 WRVNLAIBRYKYSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSKIPPQETUTOMW-YHLOVPAPSA-N N-[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-5-[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3-[(2S,3S,4S,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2S,3S,4S,5R,6R)-6-[[(2S,3S,4S,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@H]([C@@H](O[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)O3)O)O2)O)[C@@H](CO)O1 OSKIPPQETUTOMW-YHLOVPAPSA-N 0.000 claims description 2
- 101100512295 Oryza sativa subsp. japonica MAN8 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 16
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 claims 2
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 2
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical group COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- GPQUFOAWLSLRSX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-isoquinolin-4-yl-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl)morpholine Chemical compound C1CC(NN1)c1nccc2c(cc(nc12)N1CCOCC1)-c1cncc2ccccc12 GPQUFOAWLSLRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJGHABIYRFXFQO-UHFFFAOYSA-N 4-(8-pyrazolidin-3-yl-4-pyridin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl)morpholine Chemical compound C1CC(NN1)c1nccc2c(cc(nc12)N1CCOCC1)-c1cccnc1 WJGHABIYRFXFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MFRAVBUZFYYZDN-UHFFFAOYSA-N 4-(8-pyrazolidin-3-yl-4-quinolin-5-yl-1,7-naphthyridin-2-yl)morpholine Chemical compound C1CC(NN1)c1nccc2c(cc(nc12)N1CCOCC1)-c1cccc2ncccc12 MFRAVBUZFYYZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BLVKNENNUPSQJT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1-benzothiophen-2-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound C1CC(NN1)c1nccc2c(cc(nc12)N1CCOCC1)-c1cc2ccccc2s1 BLVKNENNUPSQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MNJCGHMJKKHGLC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-dimethoxyphenyl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=C(C=CC=C1OC)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 MNJCGHMJKKHGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNFVKMKHTFKWFI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4-dimethoxyphenyl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)OC)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 PNFVKMKHTFKWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VNRIOMVIMPZCJN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound N1(CC=CC1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 VNRIOMVIMPZCJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GITZTLIKFAHOHI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,5-dimethylphenyl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)C)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 GITZTLIKFAHOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CBFHPJRPXUPMQP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,6-difluoropyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Fc1ccc(c(F)n1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 CBFHPJRPXUPMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LZNLDUGWNVVDFB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-chloro-5-methylpyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Cc1cnc(Cl)c(c1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 LZNLDUGWNVVDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGZCYDVDRBBCOO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-chloropyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Clc1ncccc1-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 MGZCYDVDRBBCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PURHZAMHCVQWNB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-fluoropyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Fc1ncccc1-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 PURHZAMHCVQWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAMCZHOCNCOYRM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methoxyphenyl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COc1ccccc1-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 IAMCZHOCNCOYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCICETQTHITODQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methylpyridin-4-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Cc1cc(ccn1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 QCICETQTHITODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UDXBYEMNXVKETQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-phenylphenyl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound C1CC(NN1)c1nccc2c(cc(nc12)N1CCOCC1)-c1ccccc1-c1ccccc1 UDXBYEMNXVKETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMCWOBWLVZVNCD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound C1CC(NN1)c1nccc2c(cc(nc12)N1CCOCC1)N1CCc2ccccc2C1 IMCWOBWLVZVNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJUQQZLBYPBLCI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound N1(CCCC2=CC=CC=C12)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 QJUQQZLBYPBLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJNIIQAFJZPTTA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,5-dimethoxyphenyl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 VJNIIQAFJZPTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CCFAOIKBGPFBSB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound CC1=NOC(=C1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)C CCFAOIKBGPFBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSGHCJZZOJZQTL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-chlorophenyl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Clc1cccc(c1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 XSGHCJZZOJZQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLEQCMRRUSZRMZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-chloropyridin-4-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Clc1cnccc1-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 DLEQCMRRUSZRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QFVFEUMCOFESIX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-fluorophenyl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Fc1cccc(c1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 QFVFEUMCOFESIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YIXUXUILQLDSBS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-fluoropyridin-4-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Fc1cnccc1-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 YIXUXUILQLDSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MSCRIWUZXVNHBP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COc1cccc(c1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 MSCRIWUZXVNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKANQUAMMUWTGD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methylphenyl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Cc1cccc(c1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 OKANQUAMMUWTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWLFVZYQLGPBNI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Fc1ccc(cc1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 MWLFVZYQLGPBNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVOCSTQOSWMEEY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COc1ccc(cc1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 HVOCSTQOSWMEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RRXHDBUHNCEEGM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methylpyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Cc1ccncc1-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 RRXHDBUHNCEEGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXMNIHYBDBNLBD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methylthiophen-3-yl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound CC=1C(=CSC=1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 NXMNIHYBDBNLBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VWJLILPORZONRS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-chloro-2-fluoropyridin-3-yl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound FC1=NC=C(Cl)C=C1C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 VWJLILPORZONRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AHOHEWFOHAKKSV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-chloro-2-methoxypyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COc1ncc(Cl)cc1-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 AHOHEWFOHAKKSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WAEGLMNTLNQPQE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-chlorothiophen-2-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Clc1ccc(s1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 WAEGLMNTLNQPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZMHVHRMNFVPNB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-methoxypyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound COc1cncc(c1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 KZMHVHRMNFVPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ROGLDSCIPOAQKQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-methylpyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Cc1cncc(c1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 ROGLDSCIPOAQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACTINTLMGFXYTF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-chloropyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Clc1ccc(cn1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 ACTINTLMGFXYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HGIWLVZAZBOJII-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-fluoropyridin-3-yl)-8-pyrazolidin-3-yl-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine Chemical compound Fc1ccc(cn1)-c1cc(nc2c(nccc12)C1CCNN1)N1CCOCC1 HGIWLVZAZBOJII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- REMXLRWVHYURKD-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=CC=C(C=N1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound C(C)OC1=CC=C(C=N1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 REMXLRWVHYURKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JYHRTFCXRGUBND-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=NC=CC=C1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound C(C)OC1=NC=CC=C1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 JYHRTFCXRGUBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUVDNGDSZFBNGQ-UHFFFAOYSA-N C(C)SC1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound C(C)SC1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 PUVDNGDSZFBNGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQNSXXMXLPFZKS-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CO1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound C(C1=CC=CO1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 XQNSXXMXLPFZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHURHCPCRMYHNN-UHFFFAOYSA-N C(OC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1)C1CCCO1 Chemical compound C(OC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1)C1CCCO1 FHURHCPCRMYHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ASFOAIDZHPAYKH-UHFFFAOYSA-N C(OC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1)C1CCOCC1 Chemical compound C(OC1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1)C1CCOCC1 ASFOAIDZHPAYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BKKXTCKKSGVJJZ-UHFFFAOYSA-N C1CC(CCO1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound C1CC(CCO1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 BKKXTCKKSGVJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDZBKWMPQBYFKF-UHFFFAOYSA-N C1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound C1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 ZDZBKWMPQBYFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MAPUFGPNVVAIHW-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCO1)C1=CC(C2=C3C=CN=CC3=CC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C1CN(CCO1)C1=CC(C2=C3C=CN=CC3=CC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 MAPUFGPNVVAIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ROIFADBJFNHJRI-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCO1)C1=CC(C2=CC3=CC=CC=C3N=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C1CN(CCO1)C1=CC(C2=CC3=CC=CC=C3N=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 ROIFADBJFNHJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LEGFWHOZCRJNTI-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCO1)C1=CC(C2=CNC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C1CN(CCO1)C1=CC(C2=CNC=C2)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 LEGFWHOZCRJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AEJLPYUUVYRZTR-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC1=C2C=CN=C(C3=CC=CN3C(=O)OC(C)(C)C)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CC(C)OC1=C2C=CN=C(C3=CC=CN3C(=O)OC(C)(C)C)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 AEJLPYUUVYRZTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AHHRHPSWYAZFSC-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC1=C2C=CN=C(C3=CNC=C3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CC(C)OC1=C2C=CN=C(C3=CNC=C3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 AHHRHPSWYAZFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHVZIZKHPYFYLX-UHFFFAOYSA-N CC(C)S(=O)(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 HHVZIZKHPYFYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OCLMADJSKLROKW-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound CC1=C(C=CC=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 OCLMADJSKLROKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZNMMNHFUYDLMPA-UHFFFAOYSA-N CC1=C(SC=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound CC1=C(SC=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 ZNMMNHFUYDLMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VMIRWUQBFGNODI-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 VMIRWUQBFGNODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UOHHZFXEDAMTPE-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=N1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound CC1=CC=C(C=N1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 UOHHZFXEDAMTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLQUAEYMQQOZPK-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(S1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound CC1=CC=C(S1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 RLQUAEYMQQOZPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QUNUFQMZFQSCIM-UHFFFAOYSA-N CC1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CC1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 QUNUFQMZFQSCIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VBEYCFQTEDGYDB-UHFFFAOYSA-N CC1CN(CCC1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound CC1CN(CCC1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 VBEYCFQTEDGYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTIGPICLFJODKB-UHFFFAOYSA-N CCS(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CCS(=O)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 XTIGPICLFJODKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BNUKLTSSLNINMJ-UHFFFAOYSA-N CN1C(=CC=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound CN1C(=CC=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 BNUKLTSSLNINMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOJFWGNMGGDALA-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 QOJFWGNMGGDALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VYINLSLCLVENNB-UHFFFAOYSA-N CN1N=C(C(=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)C Chemical compound CN1N=C(C(=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)C VYINLSLCLVENNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JKLTZFYOUHSUNV-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 JKLTZFYOUHSUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RUWJUWSPEUUJSF-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1C)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound CN1N=CC(=C1C)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 RUWJUWSPEUUJSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IUKHUHGZDONKNJ-FSJTUGKTSA-N CN=C(/C=C\N)C1=CC(=NC2=C1C=CN=C2C3=CC=NN3)N4CCOCC4 Chemical compound CN=C(/C=C\N)C1=CC(=NC2=C1C=CN=C2C3=CC=NN3)N4CCOCC4 IUKHUHGZDONKNJ-FSJTUGKTSA-N 0.000 claims 1
- GVSNWCFYGWDMET-UHFFFAOYSA-N COC1(C)CN(C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound COC1(C)CN(C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 GVSNWCFYGWDMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTLYHNPKUKAULG-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=CC=C1)OC)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 JTLYHNPKUKAULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZOCNMWJZUJGAI-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(F)C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound COC1=C(C=C(F)C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 HZOCNMWJZUJGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTZHMKQBVZWEHO-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(=C(F)C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound COC1=CC(=C(F)C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 XTZHMKQBVZWEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XCFAMJNKQCYKLD-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=CC=C1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 XCFAMJNKQCYKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DMMOYDXSKUNCGQ-UHFFFAOYSA-N COC1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound COC1CCN(CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 DMMOYDXSKUNCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBWOPWXQGNZDEN-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 RBWOPWXQGNZDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RQBLLIOFPMHSBK-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 RQBLLIOFPMHSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJJDFDXZOUGADI-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=CC(=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound ClC1=NC=CC(=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 YJJDFDXZOUGADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DTILLSWXUVWMBY-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC=CC=1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)OC Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)OC DTILLSWXUVWMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSRAPBSTVHTLJB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1)Cl)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)Cl)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 BSRAPBSTVHTLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDQUDMXKHMTZIH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=NC=1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 CDQUDMXKHMTZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JXOMCRAFSCFWNZ-UHFFFAOYSA-N ClC=1SC=CC=1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound ClC=1SC=CC=1C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 JXOMCRAFSCFWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000004257 Cordia myxa Nutrition 0.000 claims 1
- 244000157795 Cordia myxa Species 0.000 claims 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WTZFYFKYNNJALV-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=N1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)C Chemical compound FC1=C(C=C(C=N1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1)C WTZFYFKYNNJALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OVIQOHCDJXBAMJ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 OVIQOHCDJXBAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VTKPANJZZYURBU-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1OC)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound FC1=C(C=CC=C1OC)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 VTKPANJZZYURBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XZRKLXKFPWDVDI-UHFFFAOYSA-N FC1CN(CCC1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound FC1CN(CCC1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 XZRKLXKFPWDVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WCJBZVRLTJNPHP-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=NC=1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound FC=1C=C(C=NC=1)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 WCJBZVRLTJNPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N Iridin Natural products O(C)c1c(O)c2C(=O)C(c3cc(OC)c(OC)c(O)c3)=COc2cc1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N 0.000 claims 1
- JRDJOFWQMIIHDY-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=CC=NC=C1)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=CC=NC=C1)C1=CC=NN1 JRDJOFWQMIIHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPVGXBVIRQJASX-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=CSC=C1)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C1=CSC=C1)C1=CC=NN1 NPVGXBVIRQJASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LDPQQKHGBOGSJW-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1C(=NN(C=1C)C)C)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1C(=NN(C=1C)C)C)C1=CC=NN1 LDPQQKHGBOGSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGWMPWFKPSUFPH-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1NC=CC=1)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1NC=CC=1)C1=CC=NN1 UGWMPWFKPSUFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRELDEQHIMPJNF-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1SC=CC=1)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)C=1SC=CC=1)C1=CC=NN1 GRELDEQHIMPJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CFSPVEXZHIIQID-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)SC(C)C)C1=CC=NN1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=NC2=C(N=CC=C2C(=C1)SC(C)C)C1=CC=NN1 CFSPVEXZHIIQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CAFXUSAARSRLIS-UHFFFAOYSA-N N1C=CC2=C(C=CC=C12)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound N1C=CC2=C(C=CC=C12)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 CAFXUSAARSRLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCIPKUMSRICTTQ-UHFFFAOYSA-N N1C=CC2=CC=C(C=C12)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 Chemical compound N1C=CC2=CC=C(C=C12)C1=CC(=NC2=C(N=CC=C12)C1=CC=NN1)N1CCOCC1 MCIPKUMSRICTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000207836 Olea <angiosperm> Species 0.000 claims 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010047623 iridine Proteins 0.000 claims 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims 1
- BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N nipecotamide Chemical compound NC(=O)C1CCCNC1 BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N prolinol Chemical compound OCC1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims 1
- ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CS1 ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 108
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 200
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 80
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 68
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 60
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 54
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 51
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 44
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 43
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 41
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 40
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 38
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 38
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 30
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 22
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 21
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 101710086214 Tyrosine-protein kinase BTK Proteins 0.000 description 18
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 13
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 description 12
- 102000002804 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Human genes 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 12
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 11
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 7
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 7
- ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CC=NC2=NC(O)=CC=C21 ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 6
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- KSZMBXHYSQDICN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-chloropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1N KSZMBXHYSQDICN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 238000012552 review Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000005057 1,7-naphthyridines Chemical class 0.000 description 4
- VEOIIOUWYNGYDA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(6-aminopurin-9-yl)ethoxy]ethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CCOCCP(O)(O)=O VEOIIOUWYNGYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 4
- 229920006146 polyetheresteramide block copolymer Polymers 0.000 description 4
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)F ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAGYVSVOUYMGTM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylsulfinylbenzene Chemical compound CS(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FAGYVSVOUYMGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPOPDYTWAYBUOD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfinylbenzene Chemical compound CS(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 MPOPDYTWAYBUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 3
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 3
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229960004579 epoetin beta Drugs 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 3
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- FHYAUNJNVMGZQN-NHCUHLMSSA-N (2r,3r)-5-iodo-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1CN([C@@H]2CC3=C(I)C=CC=C3C[C@H]2O)CCC1C1=CC=CC=C1 FHYAUNJNVMGZQN-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborolane Chemical compound B1OCCO1 NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical group C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTIZLJISEUYGSA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,8-naphthyridine Chemical class C1=CC=NC2=NC(Cl)=CC=C21 HTIZLJISEUYGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYCVUYJXQXPWLG-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(=CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CN1CCC(=CC1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3C3CCCCO3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 DYCVUYJXQXPWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEBFKDIPJUXFBZ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=N1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)C1=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 FEBFKDIPJUXFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- LFZGUGJDVUUGLK-REOHCLBHSA-N L-serine O-sulfate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COS(O)(=O)=O LFZGUGJDVUUGLK-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 101100006982 Mus musculus Ppcdc gene Proteins 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010027643 Replication Protein A Proteins 0.000 description 2
- 102000018780 Replication Protein A Human genes 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- VPRUMANMDWQMNF-UHFFFAOYSA-N phenylethane boronic acid Chemical compound OB(O)CCC1=CC=CC=C1 VPRUMANMDWQMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- QCRXMFTZTSTGJM-UHFFFAOYSA-N triacetyl 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CC(=O)OC(=O)CC(O)(C(=O)OC(C)=O)CC(=O)OC(C)=O QCRXMFTZTSTGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N (1s,2r)-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-[(2r)-oxiran-2-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2OC2)O1 AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- MSQFFCRGQPVQRS-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfonylphenyl)boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1B(O)O MSQFFCRGQPVQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L (223)RaCl2 Chemical compound Cl[223Ra]Cl RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N (2r)-2-[[(4r)-4-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]-6-(octadecanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N 0.000 description 1
- UELYDGOOJPRWGF-SRQXXRKNSA-N (2r,3r)-3-[2-[4-(cyclopropylsulfonimidoyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]oxybutan-2-ol Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(O[C@H](C)[C@H](O)C)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)[S@](=N)(=O)C2CC2)=N1 UELYDGOOJPRWGF-SRQXXRKNSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GDFGTRDCCWFXTG-SCTDSRPQSA-N (3r,4ar,10as)-3-(diethylsulfamoylamino)-6-hydroxy-1-propyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2h-benzo[g]quinoline Chemical compound C1=CC=C2C[C@@H]3N(CCC)C[C@H](NS(=O)(=O)N(CC)CC)C[C@H]3CC2=C1O GDFGTRDCCWFXTG-SCTDSRPQSA-N 0.000 description 1
- AFMGAVDATRJOJG-GUYCJALGSA-N (3s,5s)-3-methyl-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](C)C[C@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 AFMGAVDATRJOJG-GUYCJALGSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- SSNHGLKFJISNTR-DYSNNVSPSA-N (6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol;2-[(1r,6r)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-1,3-diol Chemical class OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1.C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 SSNHGLKFJISNTR-DYSNNVSPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJRWOBTYGKIHPV-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yl)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=NN(C2OCCCC2)C=C1 PJRWOBTYGKIHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMZWSOSYNFVECD-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1CCCCC1N1N=CC=C1 IMZWSOSYNFVECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SQMVRFXDBRYXFQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1N(C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 SQMVRFXDBRYXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQDARWTNRPTJN-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-3-ylethanone Chemical compound CC(=O)C1COCCN1 ZCQDARWTNRPTJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethylsulfanylphosphonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.NCCCNCCSP(O)(O)=O TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- PDWUPXJEEYOOTR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-iodophenyl)methyl]guanidine Chemical compound NC(=N)NCC1=CC=CC(I)=C1 PDWUPXJEEYOOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNLWNYCFDMAZCB-HUVROIHYSA-N 2-[2-[[2-[[(2r)-1-[[(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-16-benzyl-4-[[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]carbamoyl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl]amino]-1-oxo-3-phe Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)NC(=O)CN(CCN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 CNLWNYCFDMAZCB-HUVROIHYSA-N 0.000 description 1
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 description 1
- JLWMMYZWEHHTFF-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3-carbamimidoylphenoxy)-4-[di(propan-2-yl)amino]-3,5-difluoropyridin-2-yl]oxy-5-(2-methylpropylcarbamoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(=O)NCC(C)C)=CC=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(N)=N)=C(F)C(N(C(C)C)C(C)C)=C1F JLWMMYZWEHHTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZHWPSNPWAQNF-LMOVPXPDSA-K 2-[[(2s)-2-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(4-ethoxyphenyl)propyl]-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+);hydron Chemical compound [Gd+3].CCOC1=CC=C(C[C@@H](CN(CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O)CC([O-])=O)N(CC(O)=O)CC([O-])=O)C=C1 PCZHWPSNPWAQNF-LMOVPXPDSA-K 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- SAZNHKGUCSUNEF-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3-thiazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CSC(S(C)(=O)=O)=N1 SAZNHKGUCSUNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- GRNHLFULJDXJKR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-sulfanylethyl)-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCS)C(=O)NC2=C1 GRNHLFULJDXJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURYRIVJTBNEGU-UHFFFAOYSA-L 3-bromo-1-[12-(3-bromopropanoyl)-3,12-diaza-6,9-diazoniadispiro[5.2.5^{9}.2^{6}]hexadecan-3-yl]propan-1-one;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1CN(C(=O)CCBr)CC[N+]21CC[N+]1(CCN(CC1)C(=O)CCBr)CC2 CURYRIVJTBNEGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZJXCAOEBHRIA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-methylsulfonyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound N1=C(S(C)(=O)=O)C(C)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 HCZJXCAOEBHRIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- BDOSWBBKOSGKAV-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 BDOSWBBKOSGKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 5-azaorotic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KGCWTMGNTNBRRQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC1=C2C=CN=C(Cl)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 Chemical compound CC(C)OC1=C2C=CN=C(Cl)C2=NC(=C1)N1CCOCC1 KGCWTMGNTNBRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXDNXGYMWSXDRI-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)S(=O)(=O)C Chemical compound CC1=CC(=NC=C1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)S(=O)(=O)C QXDNXGYMWSXDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O Chemical compound CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N 0.000 description 1
- 101100086436 Caenorhabditis elegans rap-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037088 Chromosome Breakage Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000003844 DNA helicases Human genes 0.000 description 1
- 108090000133 DNA helicases Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N Ingenol Natural products C1=C(CO)C(O)C2(O)C(O)C(C)=CC32C(C)CC2C(C)(C)C2C1C3=O VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 206010027761 Mixed hepatocellular cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 101100420081 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) rps-0 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000081 Polyestradiol phosphate Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 101100154700 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) tsi5 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000005464 Radotinib Substances 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N Stanazolol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(CC[C@@H]2[C@@]1(C)C1)C)(O)C)C2=C1C=NN2 LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 108010066702 Thyrotropin Alfa Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N Xanthotoxin Natural products COCc1c2OC(=O)C=Cc2cc3ccoc13 PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYLVPGDOVEOML-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(piperidin-1-ylmethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 AUYLVPGDOVEOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWGJBBRZFIPXNZ-UHFFFAOYSA-N [C-]#N.Br Chemical compound [C-]#N.Br CWGJBBRZFIPXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWBYEGPXBUWEEX-UHFFFAOYSA-N [Zn+].[C-]#N Chemical compound [Zn+].[C-]#N GWBYEGPXBUWEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 229960002616 ancestim Drugs 0.000 description 1
- 108700024685 ancestim Proteins 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229950005725 arcitumomab Drugs 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N arglabin Chemical compound C1C[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@@H]2[C@@H]2C(C)=CC[C@]32O[C@]31C UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N arglabin Natural products C1CC2C(=C)C(=O)OC2C2C(C)=CCC32OC31C UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 101150063218 atk gene Proteins 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000030224 brain astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001921 calcium levofolinate Drugs 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229950001178 capromab Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229950001357 celmoleukin Drugs 0.000 description 1
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)NS(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003996 chlormadinone Drugs 0.000 description 1
- VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N chlormadinone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 229960003315 cinacalcet Drugs 0.000 description 1
- VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N cinacalcet Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000011588 combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N copanlisib Chemical compound C1=CC=2C3=NCCN3C(NC(=O)C=3C=NC(N)=NC=3)=NC=2C(OC)=C1OCCCN1CCOCC1 PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002550 copanlisib Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LRCTTYSATZVTRI-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine;platinum(4+);tetradecanoate Chemical compound [Pt+4].NC1CCCCC1N.CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O LRCTTYSATZVTRI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- XXXSJQLZVNKRKX-YQRDHHIGSA-N depreotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCSCC(=O)NC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 XXXSJQLZVNKRKX-YQRDHHIGSA-N 0.000 description 1
- 229950010726 depreotide Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229950000758 dianhydrogalactitol Drugs 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950007457 dibrospidium chloride Drugs 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N eltrombopag Chemical compound CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N 0.000 description 1
- 229960001069 eltrombopag Drugs 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 108010002601 epoetin beta Proteins 0.000 description 1
- 108010030868 epoetin zeta Proteins 0.000 description 1
- 229950005185 epoetin zeta Drugs 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N fosaprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NC(=O)N(P(O)(O)=O)N1 BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229960002891 fosaprepitant Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 description 1
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003823 gadoteric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005451 gadoteridol Drugs 0.000 description 1
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960002059 gadoversetamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001547 gadoxetic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BACMENZMTITADY-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-amino-4-oxopentanoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C(N)CC(C)=O BACMENZMTITADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- HYFHYPWGAURHIV-UHFFFAOYSA-N homoharringtonine Natural products C1=C2CCN3CCCC43C=C(OC)C(OC(=O)C(O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)C4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N ingenol Chemical compound C1=C(CO)[C@@H](O)[C@]2(O)[C@@H](O)C(C)=C[C@]32[C@H](C)C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@H]1C3=O VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008893 intraocular retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003795 iobenguane (123i) Drugs 0.000 description 1
- YLPBXIKWXNRACS-UHFFFAOYSA-N iobitridol Chemical compound OCC(O)CN(C)C(=O)C1=C(I)C(NC(=O)C(CO)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I YLPBXIKWXNRACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004108 iobitridol Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000780 iomeprol Drugs 0.000 description 1
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical compound OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=C[CH]C2=N1 SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M levothyroxine sodium anhydrous Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 210000000716 merkel cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004469 methoxsalen Drugs 0.000 description 1
- YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminolevulinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)CN YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005033 methyl aminolevulinate Drugs 0.000 description 1
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 1
- 108700007621 mifamurtide Proteins 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950004962 miriplatin Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229950007699 mogamulizumab Drugs 0.000 description 1
- 108010032806 molgramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960003063 molgramostim Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Natural products O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-carbamoylpyrrolidin-1-yl)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N n-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]cyclopropane-1-sulfonamide Chemical compound C1CC1(C[C@H](O)CO)S(=O)(=O)NC=1C(OC)=CC(F)=C(F)C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 108010032539 nartograstim Proteins 0.000 description 1
- 229950010676 nartograstim Drugs 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006780 non-homologous end joining Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002230 omacetaxine mepesuccinate Drugs 0.000 description 1
- HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N omacetaxine mepesuccinate Chemical compound C1=C2CCN3CCC[C@]43C=C(OC)[C@@H](OC(=O)[C@@](O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)[C@H]4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000005959 oncogenic signaling Effects 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- DRKHJSDSSUXYTE-UHFFFAOYSA-L oxidanium;2-[bis[2-[carboxylatomethyl-[2-(2-methoxyethylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [OH3+].[Gd+3].COCCNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NCCOC DRKHJSDSSUXYTE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960002404 palifermin Drugs 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-OIOBTWANSA-N palladium-103 Chemical compound [103Pd] KDLHZDBZIXYQEI-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 description 1
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003465 pentetreotide Drugs 0.000 description 1
- 108700023050 pentetreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950009351 perfosfamide Drugs 0.000 description 1
- VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N perfosfamide Chemical compound OO[C@@H]1CCO[P@@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001298 polyestradiol phosphate Drugs 0.000 description 1
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 1
- 229940034049 polysaccharide-k Drugs 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229950000989 procodazole Drugs 0.000 description 1
- XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N procodazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCC(=O)O)=NC2=C1 XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000924 quinagolide Drugs 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229950004043 radotinib Drugs 0.000 description 1
- DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N radotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3N=CC=NC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950008933 refametinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017584 romiplostim Proteins 0.000 description 1
- 229960004262 romiplostim Drugs 0.000 description 1
- 108700033545 romurtide Proteins 0.000 description 1
- 229950003733 romurtide Drugs 0.000 description 1
- 229950002433 roniciclib Drugs 0.000 description 1
- 229940081991 samarium Drugs 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 229950007308 satumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- SARBMGXGWXCXFW-GJHVZSAVSA-M sodium;2-[[(2s)-2-[[(4r)-4-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]ethyl [(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl] phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP([O-])(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O SARBMGXGWXCXFW-GJHVZSAVSA-M 0.000 description 1
- FWYUJENICVGSJH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis[2-[2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)ethoxy]-2-oxoethyl]amino]acetate Chemical compound [Na+].CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCOC(=O)CN(CC([O-])=O)CC(=O)OCCN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1C FWYUJENICVGSJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000912 stanozolol Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229950010924 talaporfin Drugs 0.000 description 1
- MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N tamibarotene Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010130 tamibarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- 229960003102 tasonermin Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950000864 technetium (99mtc) nofetumomab merpentan Drugs 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWJONLQSHEGEJ-UHFFFAOYSA-N tetrofosmin Chemical compound CCOCCP(CCOCC)CCP(CCOCC)CCOCC QCWJONLQSHEGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004113 tetrofosmin Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000902 thyrotropin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229960002952 tipiracil Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- PUMSLVXNEXVCIC-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-1-en-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(C)=C PUMSLVXNEXVCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLOUTGCXBXLQIA-UHFFFAOYSA-N trichloro phosphate Chemical compound ClOP(=O)(OCl)OCl NLOUTGCXBXLQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 208000029584 urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 description 1
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 1
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229950009233 zinostatin stimalamer Drugs 0.000 description 1
- FYQZGCBXYVWXSP-STTFAQHVSA-N zinostatin stimalamer Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1OC1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(C)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 FYQZGCBXYVWXSP-STTFAQHVSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується заміщених 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридинових сполук загальної формули (І) або (Іb) , , способів одержання зазначених сполук, проміжних сполук, придатних для одержання зазначених сполук, фармацевтичних композицій і комбінацій, які містять зазначені сполуки, і застосування зазначених сполук для приготування фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання, зокрема гіперпроліферативного захворювання, у вигляді єдиного засобу або у комбінації з іншими активними компонентами.
Description
способів одержання зазначених сполук, проміжних сполук, придатних для одержання зазначених сполук, фармацевтичних композицій і комбінацій, які містять зазначені сполуки, і застосування зазначених сполук для приготування фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання, зокрема гіперпроліферативного захворювання, у вигляді єдиного засобу або у комбінації з іншими активними компонентами.
Галузь застосування винаходу
Винахід відноситься до заміщених 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридинових сполук, способу їх одержання та їх застосування.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Цілісність геному еукаріотичних клітин забезпечується складними сигнальними шляхами, що називаються відповіддю на пошкодження ДНК (00), і множинними механізмами репарації
ДНК. При розпізнаванні ушкодження ДНК активація СОСОК шляхів приводить до арешту клітинного циклу, супресії загальної трансляції, індукування репарації ДНК ії, на закінчення, клітинного виживання або некрозу. Білки, які безпосередньо розпізнають аберантні структури
ДНК, такі як комплекс МКЕ11-Най5оО-МЬ51, що розпізнає двониткові розриви ДНК шляхом зв'язування з кінцями двониткової ДНК, або КРА (білок реплікації А), що зв'язується з одноланцюговою ДНК, рекрутують і активують більшість вищележачих кіназ шляху ООК, АТМ (кіназа, мутована при атаксії-телеангіектазії), АТК (АТМ- і Кааз-споріднена, ОпіРгоїкВ/5м/і55-
Ргої 013535) і ДНК-ПКкс (ДНК-залежна протеїнкіназа). В той час як АТМ первинно активується двонитковими розривами ДНК, а ДНК-ПКкс головним чином залучена до процесу негомологічного з'єднання кінців при репарації ДНК, АТК відповідає на широкий спектр ушкодження ДНК, включаючи двониткові розриви і ушкодження, зумовлені інтерференцією з реплікацією ДНК. Основні компоненти низхідної передачі сигналів АТМ включають СпПК2 і р53, в той час як АТК передача сигналів залучає СИКІ і сас25. Нокаут гена АТК у мишей є ембріонально летальним, і АТК нокаутні клітини розвивають розриви хромосом і зазнають апоптозу (Е.9. Вгом/п, ЮО. Вайітоге: АТК аїізгирійп Іеаде5 о спготозотаї їгадтепіаїцйоп апа еапу етбгуопіс Іеїнаійу. Ссепев ЮОем. 14, 397-402, 20001. На відміну від цього, АТМ не є критично важливою для виживання клітин, хоча АТМ нокаутні клітини надчутливі до іонізуючого випромінювання і засобів, які викликають двониткові розриви ДНК.
АТЕ, яка утворює комплекс з АТКІР (АТК-взаємодіючий білок, ОпіРгоїкКВ/5м/із5-Ргої
О8УУХЕТ), активується головним чином довгими ділянками одноланцюгової ДНК, які генеруються безперервною ДНК-розплітаючою активністю геліказ під час зупинки реплікації.
Цей реплікативний стрес з зупиненими реплікативними вилками може індукуватися ультрафіолетовим світлом, деякими хіміотерапевтичними препаратами, гідроксисечовиною або
Зо аберантною онкогенною передачею сигналів, що приводить до посиленої ініціації реплікації або стрімкого розвитку її початку. Активація АТК приводить до інгібування клітинного циклу в 5 або 052 фазі через СИК1-сдас25 шлях і до супресії пізнього розвитку початку реплікації. Клітина отримує час для врегулювання репликативного стресу і, в кінцевому рахунку, відновлення реплікації після видалення джерела стресу. Оскільки АТЕ шлях забезпечує виживання клітин після репликативного стресу, він потенційно сприяє стійкості до хіміотерапії. Таким чином, інгібування активності АТК кінази може бути придатним для лікування злоякісного новоутворення.
В онкогензалежних пухлинних клітинах (наприклад, з мутацією/підвищеною регуляцією Кав, підвищеною регуляцією Мус, надекспресією СусіїпЕ) спостерігався підвищений реплікативний стрес в порівнянні зі здоровими нормальними клітинами. Повідомлялося, що супресія АТК в
Каз онкогензалежних клітинах приводила до істотного знищення пухлинних клітин (О. сйай, ВУ
Мабеї, і ін: Сотбіпіпд АТК 5ирргезвіоп м/йпй опсодепіс Ка з5упегодівзіїсацу іпсгеазе5 депотіс іпетабіїйу, саивзіпа зупіпеїййс Івїнаїйу ог Шштогідепезів іп а дозаде-дерепаєпі таппег. Сапсег Вев. 70, 9693-9702, 2010).
Незважаючи на те що АТМ ії АТК головним чином активуються різними типами ушкодження
ДНК, їх шляхи передачі сигналів здійснюють деякий взаємний вплив, так що вони можуть, принаймні частково, замінювати функції одна одної. Ці дані дозволяють говорити про деяку селективність до пухлинних клітин фармацевтичного інгібування АТ. Здорова нормальна клітина, яка має шляхи АТМ і АТК паралельно, блокується у фазі 51 клітинного циклу при індукованому ушкодженні ДНК навіть за присутності інгібітора АТЕ. Навпаки, пухлинна клітина, яка найчастіше відчуває дефіцит в АТМ і/або р53 передачі сигналів, покладається на шлях АТК і піддається некрозу за присутності інгібітора АТК. Це дає підстави вважати, що інгібітори АТК можна застосовувати для лікування пухлин з дефіцитом передачі сигналів за участю АТМ і/або функції ро53.
Подробиці стосовно СОРЄ. передачі сигналів і функціональної ролі АТМ і АТК були недавно розглянуті в: Е. РоКа5, К. Ргемо і ін: Тагдейпд АТК іп ОМА датаде гезропзе апа сапсег
Іегарешіісв. Сапсег Тгтєаїтепі Нем 40, 109-117, 2014. 9).М. МУадпег 4. 5.Н. Кацйїтапп: Ргозресів ог
Ше ибе ої АТА іппірпйог5 0 їгєаї сапсег. Рпаптасеціїса!в З, 1311-1334, 2010. 0. М/о 8 9.9.
Тиспі: СпетоїНегару іпдисеа ОМА датаде гезропзе. Сапсег Віої. Тнега. 14, 379-389, 2013. А. (510) Магесгаї 4. І. 2о0и: ОМА датаде зепвіпу Бу Тїе АТМ апа АТА Кіпазевз. Соїа 5ргіпд Нагь. Регзгресі.
Віої. 5, ао12716, 2013. М.К. 7етап 8. К.А. Сітрігіси: Сайзев апа сопзедиепсез ої геріїсайіоп в5ігев5.
Маї. Сеї! Віої. 16, 2-9, 2014. 5. Попа-Міпдце, А. Нбдіншпа і ін: Спетісаї! віга(едіе5 ог демеюртепі ої АТА іппірйогв5. Ехр. Неум. Мої. Меа. 16, е10, 2014.
Деякі інгібітори АТК кінази відомі (). Мед. Спет. 2013, 56, 2125-2138; Ехр. Неу. Мої. Мед. 16, е10, 2014; УМ/О2010054398А1; М/02010071837А1; М/О02010073034А1; МО2011143399А1;
МО2011143419А1; МУО2011143422А1; ММО2011143423А2; МО2011143425А2; МО2011143426А1;
МО2011154737А1; ММО2011163527А1; ММО2012138938А1; М/О2012178123А1; МО2012178124А1;
МО2012178125А1; МУО2013049719А1; МУО2013049720А1; М/О2013049722А1; М/О2013049859А1;
МО2013071085А1; МО2013071088А1; МО2013071090А1; М/О2013071093А1; МУО2013071094А1;
МО2013152298А1; М/О2014062604А1; МО2014089379А1; М/О2014143240).
УМО 0058307 описує арил-конденсовані 2,4-дизаміщені піридини як ліганди МКЗ рецептора.
Однак, 1,7-нафтиридинові сполуки прикладами не підтверджені.
МО 2006039718 описує арильні азотовмісні біцикличні сполуки для профілактики і лікування опосередкованих протеїнкіназами захворювань. Однак, 1,7-нафтиридинові сполуки прикладами не підтверджені.
УМО 2008017461 і доигпа! ої Меаїсіпа! Спетівігу 2011, 54(22), 7899-7910 описують 1,7- нафтиридинові похідні як інгібітори р38 МАР кінази. 8-ме положення 1,7-нафтиридинових похідних заміщене фенільним кільцем. Прикладами не підтверджені 1,7-нафтиридинові сполуки, які заміщені гетероарильною групою в 8-му положенні 1, 7-нафтиридину.
Існує необхідність в розробці інгібіторів АТЕ для лікування захворювань, зокрема, гіперпроліферативних захворювань. Задача, яка вирішується даним винаходом, полягає в забезпеченні додаткових сполук, які інгібують АТК. Несподівано було виявлено, що 2- (морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини загальної формули (І) або (ІБ) інгібують АТК.
Відповідно до першого аспекту даний винахід охоплює сполуки загальної формули (І) в ї отр в но 2 М -жччу в? () , в якій:
В' являє собою групу, вибрану з:
Н
- / М - М
С Мн ОО С ; МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
Ко) Вг являє собою водень, галоген, -МА/НЯ, СМ, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, 3-10--ленний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 4-10- членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил, -СОЮВ, -««СО)МА"НУ, -(502)8У, -(5О)НАУ, -585, -(5О2)МА"ЯЯ, -МА5О2)Ая, -(50)-МА")А, -М-(БО)ВЯВО, -БІВ'ЯВ"В, -(РОХДОВ7», - (РОХОНВУОВ'? або -(РО)(В 9)», де кожний Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алюокси, 3-10-членний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-
Св-циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, галогеном, ОН, -МА"НВ8, С:-Св-алкілом, необов'язково заміщеним один або декілька разів гідроксилом або фенілом, С1-Св- галогеналкілом, Сі-Св-алкокси, Сз-Св-циклоалкілом, 3-6-ч-ленним гетероциклоалкілом, фенілом, --СО0)ОвВ, -«СО)МА"В8, -МАУСС)В'Я, -МА(СО)В, -МАЗ(СО)МАНВ, -(502)8У, -(50)НАУ, -585У, - (502)МА Не, -МА 502), -(50)-МА)А8о, -М-(5О)А8УВо, «РОХОВОЛ», --ЮЮ(АЛА Є, -(РОХВ'О)» або гетероарильною групою, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, С1-С4- алкілом; де кожний 4-10-членний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, Сі-С«-алкілом;
Аз, А" являють собою, незалежно один від одного, водень або метил;
ВУ, ВЗ являють собою, незалежно один від одного, водень, С1-Св-алкіл, Сз-Сє-циклоалкіл або феніл, де феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, галогеном; або
В" ї КУ разом являють собою 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклічну аміногрупу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, незалежно один від одного, замісником, вибраним з С1-Св- алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, де зазначена 4-, 5-, 6- або 7-членна циклічна аміногрупа необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, що складаєтьсяз О, Мі 5;
В? являє собою С1-С4-алкіл або феніл, де кожний Сі-Са-алкіл або феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, за допомогою КЗ;
В'о являє собою С1-С4-алкіл; або
ВЗ ої ВК? разом, у випадку групи -М-(50)ВА"В'О, являють собою 5-8-членну гетероциклоалкільну групу;
А" являє собою водень, С1-Са-алкіл, -«"СО)ОВ, -СО)МВА"В або СМ;
В": являє собою водень або Сі-Са-алкіл;
В'ї являє собою галоген, ОН, -МА/НЯ, СМ, МО», С:-Св-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, С1-Св- алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, Сг-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, -«"СО)ОВ" або -«СО)МА ВВ; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Терміни, згадані в даному тексті, мають наступні значення:
Термін "атом галогену", "галоген-" або "На!-" слід розуміти як такий, що означає атом фтору, хлору, брому або йоду.
Термін "С1-Св-алкіл" слід розуміти як такий, що означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, наприклад, групу метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, ізо-пропіл, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, ізо-пентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-етилпропіл, 1,2-диметилпропіл, нео-пентил, 1,1- диметилпропіл, 4-метилпентил, З-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-етилбутил, 1- етилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3- диметилбутил або 1,2-диметилбутил, або її ізомер. Зокрема, зазначена група містить 1, 2, З або
Зо 4 атоми вуглецю ("Сі-С4-алкіл"), наприклад, означає групу метил, етил, пропіл, бутил, ізо-пропіл, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, більш конкретно 1, 2 або 3 атоми вуглецю ("С1-Сз-алкіл"), наприклад, означає групу метил, етил, н-пропіл або ізо-пропіл.
Термін "С1-Св-галогеналкіл" слід розуміти як такий, що означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, де термін "С1-Св-алкіл" визначений вище, і в якій один або декілька атомів водню замінені на атоми галогену, однаково або по-різному, тобто один атом галогену є незалежним від іншого. Зокрема, зазначений атом галогену означає ЕК.
Зазначена Сі-Св-галогеналкільна група означає, наприклад, -СЕз, -СНЕ», -СНоЕ, -СЕ»2-СЕз або -
СН.
Термін "С1-С4-гідроксіалкіл" слід розуміти як такий, що означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, де термін "Сі-С4-алкіл" визначений вище, і в якій один або декілька атомів водню замінені на гідрокси групи, наприклад, означає групу гідроксиметил, 1-гідроксіетил, 2-гідроксіетил, 1,2-дигідроксіетил, З-гідроксипропіл, 2- гідроксипропіл, 2,3-дигідроксипропіл, 1,3-дигідроксипропан-2-іл, З-гідрокси-2-метилпропіл, 2- гідрокси-2-метилпропіл, 1-гідрокси-2-метилпропіл.
Термін "Сі-Св-алкокси" слід розуміти як такий, що означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну, вуглеводневу групу формули -О-алкіл, де термін "алкіл" визначений вище, наприклад, означає групу метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, ізо- бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, пентокси, ізо-пентокси або н-гексокси, або її ізомер.
Зокрема, зазначений "Сі-Св-алкокси" може містити 1, 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю ("С1-Св- алкокси"), переважно 1, 2, З або 4 атоми вуглецю ("Сі-С4-алкокси").
Термін "Сі-Св-галогеналкокси" слід розуміти як такий, що означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну С1і-Св-алкокси групу відповідно до визначення, наведеного вище, в якій один або декілька атомів водню замінені, однаково або по-різному, на атоми галогену. Зокрема, зазначений атом галогену означає Б. Зазначена С:-Св-галогеналкокси група означає, наприклад, -ОСЕз, -«ОСНЕ», -«ОСН»Е, -«ОСЕ»СЕз або -ОСНСЕ.
Термін "Со-Св-алкеніл" слід розуміти як такий, що означає лінійну або розгалужену, одновалентну вуглеводневу групу, яка містить одну або декілька подвійних зв'язків, і яка містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, або 2, З або 4 атоми вуглецю ("С2-С4-алкеніл"), зокрема, 2 або З атоми вуглецю ("С2-Сз-алкеніл"), при цьому слід розуміти, що у випадку, якщо зазначена 60 алкенільна група містить більш ніж один подвійний зв'язок, то зазначені подвійні зв'язки можуть бути ізольованими або спряженими один з одним. Зазначена алкенільна група означає, наприклад, групу вініл, аліл, (Е)-2-метилвініл, (7)-2-метилвініл, гомоаліл, (Е)-бут-2-еніл, (2)-бут- 2-еніл, (Е)-бут-1-еніл, (2)-бут-1-еніл, пент-4-еніл, (Е)-пент-3-еніл, (2)-пент-3-еніл, (Е)-пент-2-еніл, (2)-пент-2-еніл, (Е)-пент-1-еніл, (27)-пент-1-еніл, геко-5-еніл, (Е)-геко-4-еніл, (2)-геко-4-еніл, (Е)- геко-З-еніл, (2)-геко-З-еніл, (Е)-геко-2-еніл, (2)-геко-2-еніл, (Е)-геко-1-еніл, (2)-гекс-1-еніл, ізопропеніл, 2-метилпроп-2-еніл, 1-метилпроп-2-еніл, 2-метилпроп-1-еніл, (Е)-1-метилпроп-1- еніл, (2)-1-метилпроп-1-еніл, З-метилбут-3-еніл, 2-метилбут-3-еніл, 1-метилбут-З-еніл, 3- метилбут-2-еніл, (Е)-2-метилбут-2-еніл, (27)-2-метилбут-2-еніл, (Е)-1-метилбут-2-еніл, (2)-1- метилбут-2-еніл, (Е)-3-метилбут-1-еніл, (2)-З-метилбут-1-еніл, (Е)-2-метилбут-1-еніл, (2)-2- метилбут-1-еніл, (Е)-1-метилбут-1-еніл, (7)-1-метилбут-1-еніл, 1,1-диметилпроп-2-еніл, 1- етилпроп-1-еніл, 1-пропілвініл, 1-ізопропілвініл, 4-метилпент-4-еніл, З-метилпент-4-еніл, 2- метилпент-4-еніл, 1-метилпент-4-еніл, 4-метилпент-З-еніл, (Е)-З-метилпент-З-еніл, (2)-3- метилпент-3-еніл, (Е)-2-метилпент-3-еніл, (2)-2-метилпент-3-еніл, (Е)-1-метилпент-3-еніл, (2)-1- метилпент-3-еніл, (Е)-4-метилпент-2-еніл, (2)-4-метилпент-2-еніл, (Е)-3-метилпент-2-еніл, (2)-3- метилпент-2-еніл, (Е)-2-метилпент-2-еніл, (2)-2-метилпент-2-еніл, (Е)-1-метилпент-2-еніл, (2)-1- метилпент-2-еніл, (Е)-4-метилпент-1-еніл, (2)-4-метилпент-1-еніл, (Е)-3-метилпент-1-еніл, (2)-3- метилпент-1-еніл, (Е)-2-метилпент-1-еніл, (7)-2-метилпент-1-еніл, (Е)-1-метилпент-1-еніл, (2)-1- метилпент-1-еніл, З-етилбут-3-еніл, 2-етилбут-3-еніл, 1-етилбут-3-еніл, (Е)-3-етилбут-2-еніл, (2)-
З-етилбут-2-еніл, (Е)-2-етилбут-2-еніл, (2)-2-етилбут-2-еніл, (Е)-1-етилбут-2-еніл, (2)-1-етилбут- 2-еніл, (Е)-3-етилбут-1-еніл, (7)-3-етилбут-1-еніл, 2-етилбут-1-еніл, (Е)-1-етилбут-1-еніл, (2)-1- етилбут-1-еніл, 2-пропілпроп-2-еніл, 1-пропілпроп-2-еніл, 2-ізопропілпроп-2-еніл, 1- ізопропілпроп-2-еніл, (Е)-2-пропілпроп-1-еніл, (2)-2-пропілпроп-1-еніл, (Е)-1-пропілпроп-1-еніл, (2Д)-1-пропілпроп-1-еніл, (Е)-2-ізопропілпроп-1-еніл, (2)-2-ізопропілпроп-1-еніл, (Е)-1- ізопропілпроп-1-еніл, (2Д)-1-ізопропілпроп-1-еніл, (Е)-3,3-диметилпроп-1-еніл, (2)-3,3- диметилпроп-1-еніл, 1-(1,1-диметилетил)етеніл, бута-1,3-дієніл, пента-1,4-дієніл, гекса-1,5- дієніл, або метилгексадієніл. Зокрема, зазначена група означає вініл або аліл.
Термін "Сз-Сіо-дциклоалкіл" слід розуміти як такий, що означає насичене, одновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю ("Сз-Сіо-циклоалкіл"). Зазначена Сз-С1о-циклоалкільна група означає, наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл або циклодецил, або біциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, пергідропенталеніленове або декалінове кільце. Зокрема, зазначене кільце містить
З, 4, 5 або 6 атомів вуглецю ("Сз-Св-циклоалкіл") і переважно означає циклопропіл.
Термін "3-10--ленний гетероциклоалкіл" слід розуміти як такий, що означає насичене, одновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 2, 3, 4, 5,6, 7, 8 або 9 атомів вуглецю, і одну або декілька груп, що містять гетероатом, вибраних з С(-О), 0, 5, 5(-0),
З(-0)2, МАе, де Ка являє собою атом водню, або Сі-Св-алкільну або С1-Свє-галогеналкільну групу; причому зазначена гетероциклоалкільна група може бути приєднана до іншої частини молекули через будь-який з атомів вуглецю або, якщо присутній, атом азоту.
Зокрема, зазначений 3-10--ленний гетероциклоалкіл може містити 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю, і одну або декілька згаданих вище груп, що містять гетероатом ("3-6--ленний гетероциклоалкіл"), більш конкретно зазначений гетероциклоалкіл може містити 4 або 5 атомів вуглецю, і одну або декілька згаданих вище груп, що містять гетероатом ("5-6-членний гетероциклоалкіл").
Зокрема, без обмеження перерахованим, зазначений гетероциклоалкіл може являти собою, наприклад, 4--ленне кільце, таке як азетидиніл, оксетаніл, або 5-ч-ленне кільце, таке як тетрагідрофураніл, діоксолініл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піролініл, або б--ленне кільце, таке як тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфолініл, дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл або тритіаніл, або 7-ч-ленне кільце, таке як діазепанільне кільце. Необов'язково, зазначений гетероциклоалкіл може бути бензоконденсованим. Переважно, 3-6б--ленний гетероциклоалкіл означає тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або піперазиніл.
Зазначений гетероциклоалкіл може бути біциклічним, таким як, без обмеження перерахованим, 5,5-членне кільце, наприклад, гексагідроциклопента|с|пірол-2(1Н)-ільне кільце, або 5,6-членне біциклічне кільце, наприклад, гексагідропіроло|(1,2-а|піразин-2(1Н)-ільне кільце.
Як згадано вище, зазначене кільце, що містить атом азоту, може бути частково ненасиченим, тобто воно може містити один або декілька подвійних зв'язків, таким як, наприклад, без обмеження перерахованим, 2,5-дигідро-1 Н-піролільне, 4Н-|/1,3,4|гіадіазинільне, 4,5-дигідрооксазолільне, або 4Н-П,4|гіазинільне кільце, або воно може бути бензоконденсованим, таким як, наприклад, без обмеження перерахованим, 60 дигідроізохінолінільне кільце.
Термін "3-10--ленний гетероциклоалкокси" формули -О-гетероциклоалкіл, де термін "гетероциклоалкіл" визначений вище, слід розуміти як такий, що означає насичене, одновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 2, 3, 4, 5,6, 7, 8 або 9 атомів вуглецю, і одну або декілька груп, що містять гетероатом, вибраних з С(-О), О, 5, 5(-0),
З(-0)2, МА», де Ве являє собою атом водню, Сі-Св-алкільну або С1і-Св-галогеналкільну групу, і яке приєднано до іншої частини молекули через атом кисню, наприклад, піролідинокси, тетрагідрофуранокси або тетрагідропіранокси.
Термін "4-10-ч-ленний гетероциклоалкеніл" слід розуміти як такий, що означає ненасичене, одновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 атомів вуглецю і одну або декілька груп, що містять гетероатом, вибраних з С(-0О), 0, 5, 5(50), 5(50)»,
Ма, де Ка являє собою атом водню, або С.і-Св-алкільну або С.і-Свє-галогеналкільну групу; причому зазначена гетероциклоалкенільна група може бути приєднана до іншої частини молекули через будь-який з атомів вуглецю або, якщо присутній, атом азоту. Приклади зазначеного гетероциклоалкенілу можуть містити один або декілька подвійних зв'язків, як, наприклад, 4Н-піранільна, 2Н-піранільна, З3,б-дигідро-2Н-піран-4-ільна, З3,б-дигідро-2Н-тіопіран- 4-ільна, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-ільна, ЗН-діазиринільна, 2,5-дигідро-1 Н-піролільна,
П,ЗІдіоксолільна, 4Н-|(1,3,4гіадіазинільна, 2,5-дигідрофуранільна, 2,3-дигідрофуранільна, 2,5- дигідротіофенільна, 2,3-дигідротіофенільна, 4,5-дигідрооксазолільна, 4Н-/П,4|гіазинільна або 5,б-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-ільна група, або вони можуть бути бензоконденсованими.
Термін "гетероарил" слід розуміти як такий, що означає одновалентну, моноциклічну, біциклічну або трициклічну ароматичну кільцеву систему, яка містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 кільцевих атомів ("5-14-членна гетероарильна" група), 5 або 6, або 9, або 10 кільцевих атомів ("5-10-членна гетероарильна" група) або, зокрема, 5 або 6 кільцевих атомів ("5-6--ленна гетероарильна" група), і яка містить принаймні один гетероатом, які можуть бути однаковими або різними, якщо їх декілька, де зазначений гетероатом є таким, як кисень, азот або сірка, і, крім того, в кожному випадку може бути бензоконденсованою. Зокрема, гетероарил вибирають з тієнілу, фуранілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, тіадіазолілу, тіа-4Н-піразолілу і т. д., і їх бензопохідних, таких як, наприклад, бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензимідазоліл, бензотриазоліл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл, і т. д.; або піридилу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, триазинілу, і т. д., ії їх бензопохідних, таких як, наприклад, хінолініл, хіназолініл, ізохінолініл, і т. д.; або азоцинілу, індолізинілу, пуринілу, і т. д., і їх бензопохідних; або цінолінілу, фталазинілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, нафтпіридинілу, птеридинілу, карбазолілу, акридинілу, феназинілу, фенотіазинілу, феноксазинілу, ксантенілу, оксепінілу або 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4- ілу, іт. д.
Загалом, і якщо не зазначено інше, гетероарильні або гетероариленові радикали включає всі можливі їх ізомерні форми, наприклад, їх позиційні ізомери. Таким чином, для деякого ілюстративного необмежуючого прикладу, термін піридиніл або піридинілен включає піридин-2- іл, піридин-2-ілен, піридин-3З-іл, піридин-З3-ілен, піридин-4-іл і піридин-4-ілен; або термін тієніл або тієнілен включає тієн-2-іл, тієн-2-ілен, тієн-З-іл і тієн-3-ілен.
Термін "Сі-Св" використовуваний по всьому даному тексту, наприклад, в контексті визначення "С.і-Св-алкілу", "Сі-Св-галогеналкілу", "Сі-Св-алкокси" або "Сі-Св-галогеналкокси", слід розуміти як такий, що означає алкільну групу, що містить кінцеве число атомів вуглецю від 1 до 6, тобто 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Крім того, слід розуміти, що зазначений термін "Сі-Свє" слід інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад, С1-Св,
С2-С5, С3з-Са4, Сб1-С2, Сб1і-Сз, Сб1і-С4, Сбі-Св; зокрема, Сі-С2, Сб1-Сз, С1і-С4, С1і-С5, С1і-Св; більш конкретно Сі-Сл; у випадку "Сі-Св-галогеналкілуї або "Сі-Св-галогеналкокси" ще більш конкретно Сі1-С».
Подібним чином, в цілях даного документу, термін "С2о-Свє", використовуваний по всьому
БО даному тексту, наприклад, в контексті визначень "Со-Св-алкенілу" і "Со-Св-алкінілу", слід розуміти як такий, що означає алкенільну групу або алкінільну групу, що містить кінцеве число атомів вуглецю від 2 до 6, тобто 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Крім того, слід розуміти, що зазначений термін "С2-Св" слід інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад, С2-Св, Сз-Св, Сз-Ся, Сбо-Сз, Сбо-Са, Со-Св; зОкрема, С2-Сз.
Крім того, в цілях даного документу, термін "Сз-Св", використовуваний по всьому даному тексту, наприклад, в контексті визначення "Сз-Свє-циклоалкілу", слід розуміти як такий, що означає циклоалкільну групу, що містить кінцеве число атомів вуглецю від З до 6, тобто 3, 4, 5 або б атомів вуглецю. Крім того, слід розуміти, що зазначений термін "Сз-Сє" слід інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад, Сз-Св, Са-С5, Сз-Св, бо Сз-Са, Са-Св, С5-Св; зокрема, Сз-Св.
Крім того, в цілях даного документу, термін "С2-С4", використовуваний по всьому даному тексту, наприклад, в контексті визначення "С2-С--алкенілу", слід розуміти як такий, що означає алкенільну групу, що містить кінцеве число атомів вуглецю від 2 до 4, тобто 2, З або 4 атоми вуглецю. Крім того, слід розуміти, що зазначений термін "С2-С2" слід інтерпретувати як будь- який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад, С2-Са, С2-Сз, Сз-Са.
Термін "заміщений" означає, що один або декілька атомів водню на позначеному атомі заміщені замісником, вибраним із зазначеної групи, за умови, що нормальна валентність позначеного атома при існуючих обставинах не перевищується, і що заміщення приводить до стабільної сполуки. Допустимі тільки такі комбінації замісників і/або змінних, які приводять до одержання стабільних сполук.
Термін "необов'язково заміщений" означає необов'язкове заміщення визначеними групами, радикалами або фрагментами.
Замісник кільцевої системи означає замісник, приєднаний до ароматичної або неароматичної кільцевої системі, який, наприклад, замінює доступний водень на кільцевій системі.
В цілях даного документу, термін "один або декілька", наприклад, у визначенні замісників сполук загальних формул даного винаходу, слід розуміти як такий, що означає "один, два, три, чотири або п'ять, зокрема, один, два, три або чотири, більш конкретно один, два або три, ще більш конкретно один або два".
Винахід також включає всі придатні ізотопні варіанти сполуки винаходу. Ізотопний варіант сполуки винаходу визначається як такий, в якому принаймні один атом замінений на атом, що має той же атомний номер, але атомну масу, яка відрізняється від атомної маси, що звичайно або переважно зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути введені в сполуку винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору, брому і йоду, такі як "Н (дейтерій), ЗН (тритій), "С, 1960, 120, 15М, 170, 180, 32р, 33р, 8335, 515, 555, 565, тв, 6, 82, 123), 124), 129) Її 191), відповідно. Визначені ізотопні варіанти сполуки винаходу, наприклад, ті, в які введені один або декілька радіоактивних ізотопів, таких як ЗН або "С, є придатними для досліджень розподілу в тканинах ліків і/або субстрату. Мічені тритієм і вуглецем-14, тобто "С, ізотопи кращі, зокрема, через їх легкість одержання і здатність до виявлення. Крім того, заміщення ізотопами, такими як дейтерій, може приводити до певних терапевтичних переваг в результаті більш високої метаболічної стабільності, наприклад, збільшеному іп мімо періоду напіврозпаду або зниженим необхідним дозам, і отже, може бути кращим при деяких обставинах. Ізотопні варіанти сполуки винаходу, як правило, можуть бути одержані за допомогою звичайних методик, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад, за допомогою ілюстративних способів або способів одержання, описаних в прикладах нижче, використовуючи відповідні ізотопні варіанти придатних реагентів.
Якщо в даній заявці використовується форма множини слів - сполуки, солі, поліморфи, гідрати, сольвати і т. п., це також слід розуміти як одну сполуку, сіль, поліморф, ізомер, гідрат, сольват або т. п.
Під "стабільною сполукою" або "стабільною структурою" мають на увазі сполуку, яка досить стійка, щоби витримати виділення до придатного ступеня чистоти з реакційної суміші, і приготування з неї ефективного терапевтичного засобу.
Сполуки даного винаходу можуть містити один або декілька асиметричних центрів, залежно від місця розташування і природи різних бажаних замісників. Асиметричні атоми вуглецю можуть бути присутніми в (К) або (5) конфігурації, що приводить до рацемічних сумішей у випадку одного асиметричного центру, і діастереомерних сумішей у випадку декількох асиметричних центрів. В деяких випадках, асиметрія також може бути присутньою внаслідок обмеженого обертання навколо даного зв'язку, наприклад, центрального зв'язку, прилеглого до двох заміщених ароматичних кілець зазначених сполук.
Сполуки даного винаходу можуть містити атоми сірки, які є асиметричними, як, наприклад, в асиметричній сульфоксидній або сульфоксімінній групі структури: ж ж те -я рх чу о) ом / де " вказує атоми, до яких може бути приєднана інша частина молекули.
Замісники на кільці також можуть бути присутніми або в цис-, або в транс-формі.
Передбачається, що всі такі конфігурації (включаючи енантіомери і діастереомери), включені в рамки даного винаходу.
Кращими сполуками є ті, які продукують більш бажану біологічну активність. Відокремлені, чисті або частково очищені ізомери і стереоіїзомери або рацемічні або діастереомерні суміші сполук даного винаходу також включені в рамки даного винаходу. Очистку і розділення таких речовин можна виконати за допомогою стандартних методів, відомих в даній галузі техніки.
Оптичні ізомери можна одержати шляхом розділення рацемічних сумішей відповідно до звичайних способів, наприклад, шляхом утворення діастереоізомерних солей з використанням оптично активної кислоти або основи, або утворення ковалентних діастереомерів. Прикладами придатних кислот є винна, діацетилвинна, дитолуоїлвинна і камфорсульфонова кислота. Суміші діастереоіїзомерів можуть бути розділені на їх окремі діастереомери на основі їх фізичних і/або хімічних відмінностей за допомогою методів, відомих в даній галузі, наприклад, за допомогою хроматографії або фракційної кристалізації Оптично активні основи або кислоти потім вивільняють з розділених діастереоізомерних солей. Інший спосіб розділення оптичних ізомерів включає використання хіральної хроматографії (наприклад, хіральних ВЕРХ колонок), зі звичайною дериватизацією або без неї, оптимально вибраною для максимального розділення енантіомерів. Придатні хіральні ВЕРХ колонки виробляє фірма Оаїсеї, наприклад, Спігасе! ОО і
Спігасе! Оу, серед багатьох інших, що вибираються звичайно. Також придатні методи ферментативного розділення, з дериватизацією або без неї. Оптично активні сполуки даного винаходу також можна одержати за допомогою хірального синтезу, що використовує оптично активні вихідні речовини.
З метою розмежувати один від одного різні типи ізомерів, дається посилання на правила
ІЮПАК, розділ Е (Риге Аррі Спет 45, 11-30, 1976).
Даний винахід включає всі можливі стереоїзомери сполук даного винаходу у вигляді окремих стереоізомерів, або у вигляді будь-якої суміші зазначених стереоізомерів, наприклад,
В- або 5-ізомерів, або Е- або 2-ізомерів, в будь-якому співвідношенні. Виділення окремого стереоізомера, наприклад, окремого енантіомера або окремого діастереомера, сполуки даного винаходу можна досягти за допомогою будь-якого придатного методу рівня техніки, такого як, наприклад, хроматографія, особливо хіральна хроматографія.
Крім того, сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді таутомерів. Наприклад, будь-
Зо яка сполука даного винаходу, яка як гетероарильну групу містить піразольний фрагмент, наприклад, може існувати у вигляді 1Н таутомера або 2Н таутомера, або навіть суміші будь- яких кількостей двох таутомерів, а яка містить триазольний фрагмент - наприклад, у вигляді 1Н таутомера, 2Н таутомера, або 4Н таутомера, або навіть суміші будь-яких кількостей зазначених 1Н, 2Н і 4Н таутомерів, а саме:
М М
1Н-таутомер 2Н-таутомер
М М М це тм - "МН - тм
Н
1Н-таутомер 2Н-таутомер 4Н-таутомер
Даний винахід включає всі можливі таутомери сполук даного винаходу у вигляді окремих таутомерів, або у вигляді будь-якої суміші зазначених таутомерів, в будь-якому співвідношенні.
Крім того, сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді М-оксидів, які визначаються тим, що принаймні один атом азоту сполук даного винаходу окиснений. Даний винахід включає всі такі можливі М-окКсиди.
Даний винахід також відноситься до придатних форм сполук, розкритих в даній заявці, таких як метаболіти, гідрати, сольвати, проліки, солі, зокрема, фармацевтично прийнятні солі, і продукти спільного осадження.
Сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді гідрату або у вигляді сольвату, де сполуки даного винаходу містять полярні розчинники, зокрема, воду, метанол або етанол, наприклад, як структурний елемент кристалічної решітки сполук. Кількість полярних розчинників, зокрема, води, може знаходитися в стехіометричному або нестехіометричному співвідношенні. У випадку стехіометричних сольватів, наприклад, гідрату, можливі, гемі- (напів-), моно-, сескві-, ди-, три-, тетра-, пента- і т. д. сольвати або гідрати, відповідно. Даний винахід включає всі такі гідрати або сольвати.
Крім того, сполуки даного винаходу можуть існувати у вільній формі, наприклад, у вигляді вільної основи, або у вигляді вільної кислоти, або у вигляді цвітеріона, або можуть існувати в формі солі. Зазначена сіль може бути будь-якої сіллю, або органічною, або неорганічною сіллю приєднання, зокрема, будь-якою фармацевтично прийнятною органічною або неорганічною сіллю приєднання, звичайно використовуваною в фармацевтичній справі.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до відносно нетоксичної солі приєднання неорганічної або органічної кислоти до сполуки даного винаходу. Наприклад, див. 5.М. Вегаде, і ін. "Рпагтасеціїса! Зайве", У. Рпагт. Зсі. 1977, 66, 1-19.
Придатна фармацевтично прийнятна сіль сполук даного винаходу може являти собою, наприклад, сіль приєднання кислоти до сполуки даного винаходу, що несе атом азоту, наприклад, в ланцюгу або в кільці, який є достатньо основним, таку як сіль приєднання з неорганічною кислотою, такою як, наприклад, соляна, бромистоводнева, йодистоводнева, сірчана, бісірчана, фосфорна або азотна кислота, або з органічною кислотою, такою як, наприклад, мурашина, оцтова, ацетооцтова, піровиноградна, трифтороцтова, пропіонова, масляна, гексанова, гептанова, ундеканова, лауринова, бензойна, саліцилова, 2-(4- гідроксибензоїл)-бензойна, камфорна, корична, циклопентанпропіонова, диглюконова, 3- гідрокси-2-нафтойна, нікотинова, памоєва, пектинова, надсірчана, З-фенілпропіонова, пікринова, півалева кислота, 2-гідроксіетансульфонат, ітаконова, сульфамінова, трифторметансульфонова, додецилсірчана, етансульфонова, бензолсульфонова, пара- толуолсульфонова, метансульфонова, 2-нафталінсульфонова, нафталіндисульфонова, камфорсульфонова кислота, лимонна, винна, стеаринова, молочна, щавлева, малонова, бурштинова, яблучна, адипінова, альгінова, малеїнова, фумарова, ЮО-глюконова, мигдальна, аскорбінова, глюкогептанова, гліцерофосфорна, аспарагінова, сульфосаліцилова, гемісірчана
Зо або тіоціанова кислота.
Крім того, інша придатна фармацевтично прийнятна сіль сполуки даного винаходу, яка є в достатній мірі кислою, являє собою сіль лужного металу, наприклад, сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, сіль кальцію або магнію, сіль амонію або сіль з органічною основою, яка дає фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль з М- метилглюкаміном, диметилглюкаміном, етилглюкаміном, лізином, дициклогексиламіном, 1,6- гексадіаміном, етаноламіном, глюкозаміном, саркозином, серинолом, трис- гідроксиметиламінометаном, амінопропандіолом, основою Совака, 1-аміно-2,3,4-бутантриолом.
Крім того, групи, що містять основний азот, можуть бути кватернізовані такими реагентами, як нижчі алкілгалогеніди, такі як метил-, етил-, пропіл- і бутил-хлориди, -броміди і -йодиди; діалкілсульфати, подібні диметил-, діетил- і дибутил-сульфату; і діамілсульфати, довголанцюгові галогеніди, такі як децил-, лаурил-, міристил- і стеарил-хлориди, -броміди і - йодиди, аралкілгалогеніди, подібні бензил- і фенетил-бромідам, і інші.
Спеціалісти в даній галузі техніки далі визнають, що солі приєднання кислот до заявлених сполук можна одержати за реакцією сполук з відповідною неорганічною або органічною кислотою за допомогою будь-якого з ряду відомих способів. Альтернативно, солі лужних і лужноземельних металів з кислими сполуками винаходу одержують за реакцією сполук винаходу з придатною основою за допомогою множини відомих способів.
Даний винахід включає всі можливі солі сполук даного винаходу у вигляді окремих солей, або у вигляді будь-якої суміші зазначених солей, в будь-якому співвідношенні.
Більше того, даний винахід включає всі можливі кристалічні форми, або поліморфи, сполук даного винаходу, або у вигляді окремих поліморфів, або у вигляді суміші з більш ніж одного поліморфа, в будь-якому співвідношенні.
Коли радикали у сполуках даного винаходу є заміщеними, згадані радикали, якщо не зазначено інше, можуть бути моно- або полізаміщеними. В контексті даного винаходу, всі радикали, які зустрічаються більше одного разу, визначаються незалежно один від одного.
Заміщення одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками є кращим.
В контексті даного винаходу, термін "лікування" або "лікувати" включає інгібування, затримку, контроль, полегшення, послаблення, обмеження, зниження, пригнічення, подолання або виліковування захворювання (термін "захворювання" включає, але не обмежується, стан, 60 порушення, пошкодження або проблему зі здоров'ям), або розвитку, перебігу або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів. Термін "терапія" розуміють у даній заявці як синонім терміну "лікування".
Терміни "попередження", "профілактика" або "запобігання" в контексті даного винаходу застосовуються як синоніми і відносяться до усунення або зниження ризику появи, прояву, страждання від або наявності захворювання або розвитку або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів.
Лікування або попередження захворювання може бути частковим або повним.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід охоплює сполуки загальної формули (І) 4 о в' зи" 2 М жчиу чу в: (І) в якій:
В' являє собою групу, вибрану з:
Н
- / М - М
С Мн ОО С ; МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В? являє собою водень, галоген, -МА/НЯ, СМ, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, 3-10-членний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 4-10- членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил, -СОЮВ, -««СО)МА"НУ, -(502)8У, -(5О)НАУ, -585, -(5О2)МА"ЯЯ, -МА5О2)Ая, -(50)-МА")А, -М-(БО)ВЯВО, -БІВ'ЯВ"В, -(РОХДОВ7», - (РОХОНВУВ" або -(РОХВ' 9)», де кожний Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алюокси, 3-10-членний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-
Св-циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, галогеном, ОН, -МА"Н8, С1-Св-алкілом, 3-6- членним гетероциклоалкілом, 4-б--ленним гетероциклоалкенілом, фенілом, -(СО)ОВ, - (СО)МА"В8, -МАЛСО)В, -МАЗ(СО)ЮВ -МАЗ(СО)МАВВ, -(502)88, -(50)Н88, -585,. -"502)МА НВ, -
МА7Ч5О2)НУ, -(50)-МА" В -М-(5О)ВЯВ' -«РОХОВО», -(РОХОВ7ОВ'Я, -(РО)В'О)2 або гетероарильною групою, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, Сі-С4-алкілом; де кожний 4-10-членний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, Сі-С«-алкілом;
ВЗ, В? являють собою, незалежно один від одного, водень або метил;
ВУ, В? являють собою, незалежно один від одного, водень або Сі-Св-алкіл; або
Зо В ї К8 разом являють собою 4-, 5-, 6- або 7--ленну циклічну аміногрупу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, незалежно один від одного, замісником, вибраним з С1-Св- алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, де зазначена 4-, 5-, 6- або 7-членна циклічна аміногрупа необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, що складається з О, М і 5;
В? являє собою Сі-Са-алкіл або феніл, де кожний С.і-С4-алкіл або феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, за допомогою ВЗ;
В"? являє собою С1-Са4-алкіл; або
ВЗ ої в'б разом, у випадку групи -М-(5О)Н?В'О, являють собою 5-8-членну гетероциклоалкільну групу;
А" являє собою водень, С1-Са-алкіл, -«"СО)ОВ, -СО)МВА"В або СМ;
В!2 являє собою водень або Сі-Са-алкіл;
В'Т являє собою галоген, ОН, -МА"НЯ, СМ, МО», С:-Св-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, С1-Св- алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, Сг-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, -"СО)ОВ" або -«СО)МАВВ8; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, в якій:
В' являє собою групу, вибрану з:
Н д (С
ОО МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В? являє собою водень, фтор, хлор, СМ, Сі-Са-алкіл, С:і-С«-алкокси, 3-6б-ч-ленний гетероциклоалкокси, С2-С--алкеніл, Сз-Свє-циклоалкіл, 3-б-ч-ленний гетероциклоалкіл, 4-6- членний гетероциклоалкеніл, феніл, 5-6--ленний гетероарил, -(СО)МА"В8, -(502)8У, -585, - (50)-МА "ВО, -М-(50)А?Во, де кожний С1-Са-алкіл, Сі-С4-алкокси, 3-6--ленний гетероциклоалкокси, С2-С«-алкеніл, Сз-Св- циклоалкіл, 3-б6--ленний гетероциклоалкіл, феніл, 5-б--ленний гетероарил необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, -МА"Н8,
Сі-С4-алкілом, 5-членним гетероциклоалкілом, фенілом, -МАЯСО)МА -(502)85, - (50)-МА")АЯ, -("РОХОВ")»2 або 5-6--ленною гетероарильною групою, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, Сі-С«-алкілом; де кожний 4-6-ч-ленний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, Сі-С«-алкілом;
ВЗ, В? являють собою, незалежно один від одного, водень або метил;
ВУ, ВЗ являють собою, незалежно один від одного, водень або С--С-алкіл;
В" являє собою Сі-Са-алкіл;
В'о являє собою С1-С4-алкіл; або
ВЗ Її КЕ" разом, у випадку групи -М-(50)А»В/о, являють собою 6б-членну гетероциклоалкільну групу;
А" являє собою водень, С1-С4-алкіл, -«"«СО)ОВ; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ) в' ! оту в
См 2 М жор в? (ІБ) , в якій КЕ", 82, Ве, В", В8, ВЯ, ІВ'Я, В", ІВ Її КЗ є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище або нижче.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної
Зо формули (ІБ), в якій
В' являє собою: -М і х хо . МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В? являє собою водень, фтор, хлор, СМ, метил, С1-С--алкокси, Сго-Сз-алкеніл, циклопропіл, 3-6-членний гетероциклоалкіл, 4-6--ленний гетероциклоалкеніл, феніл, піридиніл, тіазоліл, - (502)88, -585, -(50)-МА "89, -М-(50)А» Во, де кожний метил, Сі-С-алкокси, Со-Сз-алкеніл, циклопропіл, 3-6--ленний гетероциклоалкіл, феніл, піридиніл або тіазоліл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, -МА"Н8, метилом, 5-членним гетероциклоалкілом, -
МАСОЮ, -(502)НУ, -(50)-МА")АО, «-РОХОВ")», або групою, вибраною з:
Ж Ж
ХХ (; х М / - М (в); но но де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; де кожний 4-6-ч-ленний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, метилом;
В" являє собою водень або метил;
ВУ, ВЗ являють собою, незалежно один від одного, водень або Сі-С-алкіл;
В" являє собою Сі-Са-алкіл;
В"? являє собою С1-Са4-алкіл; або
ВЗ Її КЕ" разом, у випадку групи -М-(50)А»В/о, являють собою 6б-членну гетероциклоалкільну групу;
А" являє собою водень, метил, -«"СО)ОВ; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою: -М і х хо . МН
Ж де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В? являє собою водень, фтор, хлор, СМ, метил, циклопропіл, С2-Сз-алкеніл, Сі-С4-алкокси, 3-10-членний гетероциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкеніл, 5-10-членний гетероарил, феніл, -МА"В8, -М-(5О)ВВО, -(50)-МА)ВАо, -(502) ВУ, -58У, де кожний метил, Со2-Сз-алкеніл, Сі-С--алкокси, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 5-10- членний гетероарил, феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, -МА/Н8, С1-Са-алкілом, циклопропілом, С1-Св-галогеналкілом,
С1-Са-алкокси, Сі-С4-гідроксіалкілом, бензилом, 5-6--ленним гетероциклоалкілом, -«МАСООВ, ««(502)Н8У, -(50)-МА")В'О, «-РОХОВ/)» або групою, вибраною з:
Ж Ж
ХХ (в; х М / - М (в); не не де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; де кожний 4-10-членний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, метилом;
Ко) В", АВ? являють собою, незалежно один від одного, водень, Сі-Св-алкіл, циклопропіл або необов'язково галогенований феніл;
В? являє собою С.-Са-алкіл;
В'о являє собою С1-С4-алкіл; або
ВЗ Її КЕ" разом, у випадку групи -М-(50)А»В/о, являють собою 6б-членну гетероциклоалкільну
З5 групу;
А" являє собою водень, метил, -"СО)ОВ7; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою: - М х
С ; МН
Ж де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В? являє собою СМ, Сі-Са-алкокси, -(502)8У, -585, циклопропіл, -МА"В8, -М-(50)АВо, феніл, 5-10-членний гетероарил, 3-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкеніл, де кожний Сі-С4-алкокси, феніл, 5-10-членний гетероарил, 3-10--ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, -МА"НУ, Сб1-С4-алкілом, циклопропілом, С:-Св-галогеналкілом, Сі-Са-алкокси, /-С1-С4- гідроксіалкілом, бензилом, 5-6--ленним гетероциклоалкілом, -МАЗ(СО)ОВ, -(502)87, - (50)-МА")В о;
В", ВАЗ являють собою, незалежно один від одного, водень, С1-Св-алкіл, циклопропіл або необов'язково галогенований феніл;
В? являє собою С.-Са-алкіл;
В'о являє собою С1-С4-алкіл; або
ВЗ Її КЕ" разом, у випадку групи -М-(50)А»В/о, являють собою 6б-членну гетероциклоалкільну групу;
В" являє собою водень; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою: - М і х хх . МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В: являє собою СМ, метокси, етокси, пропокси, бутилокси, ізопропокси, метилсульфаніл, циклопропіл, -МА/Н8, (4-оксидо-1,4Х7-оксатіан-4-іліден)аміно, феніл, піридиніл, тіазоліл, 1Н- піроло|2,3-б|піридиніл, піроліл, тієніл, піразоліл, 1,2-оксазоліл, імідазоліл, тетрагідро-2Н-піраніл,
З,б-дигідро-2Н-тіопіраніл, піперидиніл, піперазиніл, 5,6б-дигідроімідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл, метансульфоніл, де кожний етокси, пропокси, бутилокси, феніл, піридиніл, тіазоліл, пірол, тієніл, піразоліл, 1,2-оксазоліл, імідазоліл, піперидиніл або піперазиніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, -МА"ВУ, метилом, етилом, 2,2,- диметилетилом, циклопропілом, трифторметилом, метокси, гідроксиметилом, бензилом, піперазинілом, -МАЗ(СО)ОВ", метансульфонілом, -(50)-МА")Ао;
В", ВЗ являють собою, незалежно один від одного, водень, метил, 2,2-диметилетил, 2,2- диметилпропіл, циклопропіл або фторфеніл;
В'З являє собою метил;
В" являє собою водень; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою: - М
І х хо МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
Вг являє собою водень, галоген, -МА/НЯ, СМ, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, 3-10--ленний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 4-10- членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил, -«"СО)ОВ, -(СО)МА ВВ, -(502)ВУ, -(50)Н8, -585, -(5О2)МА"ЯЯ, -МА5О2)Ая, -(50)-МА")А, -М-(БО)ВЯВО, -БІВ'ЯВ"В, -(РОХДОВ7», - (РОХОНВУОВ'? або -(РО)(В 9)», де кожний Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алюокси, 3-10-членний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-
Св-циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщений, 5О один або декілька разів, незалежно один від одного, галогеном, ОН, -МА"НВ8, С:-Св-алкілом, необов'язково заміщеним гідроксилом або фенілом, Сі-Св-галогеналкілом, Сі-Св-алкокси, Сз-Св- циклоалкілом, 3-6--ленним гетероциклоалкілом, фенілом, -(СО)ОВ7, -««СО)МАН8, -МАСО)В'О,
МАСОВА, -МАЗСО)МАЛНЯ, -(502)8?, -(50О)НУ, -585, -(502)МА"НВ, -МАУ5О2)АУ, 0 - (50)-МА")ВАТО -М-(5О)В?ВЯ, «РОХОВО», -(РОХОВЛОВЯ, -(РО)ХВ'О)» або гетероарильною групою, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, Сі-С«-алкілом; де кожний 4-10-членний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, Сі-С«-алкілом;
ВЗ, В? являють собою, незалежно один від одного, водень або метил;
ВУ, АВ? являють собою, незалежно один від одного, водень, Сі-Св-алкіл, Сз-Сє-циклоалкіл або феніл, де феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, галогеном; або
В ї К8 разом являють собою 4-, 5-, 6- або 7--ленну циклічну аміногрупу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, незалежно один від одного, замісником, вибраним з С1-Св- алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, де зазначена 4-, 5-, 6- або 7-членна циклічна аміногрупа необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, що складається з О, М і
З;
В? являє собою С1-С4-алкіл або феніл, де кожний Сі-Са-алкіл або феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, за допомогою ВЗ;
В"? являє собою С1-Са4-алкіл; або
ВЗ ої ВК? разом, у випадку групи -М-(5О)Н?НВ'О, являють собою 5-8-членну гетероциклоалкільну групу;
А" являє собою водень, С1-Са-алкіл, -«"СО)ОВ, -СО)МВА"В або СМ;
В!2 являє собою водень або Сі-Са-алкіл;
В'Т являє собою галоген, ОН, -МА"НЯ, СМ, МО», С:-Св-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, С1-Св- алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, Сг-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, -"СО)ОВ" або -«"СО)МАВВ8.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою: - М
І х хо МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В? являє собою водень, галоген, -МА/НЯ, СМ, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, 3-10-членний
Зо гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 4-10- членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил, -«"СО)ЮВ, -(СО)МА "ВВ, -(502)ВУ, -(50)Н8, -585, -(5О2)МА"Я8, -МА7Л5О2)А?, -(50)-МА" А, -М-(5О)ВАУЯВНО, триметилсиліл, триетилсиліл, триіїзопропілсиліл, диметилфенілсиліл, ізопропілдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, трет- бутилдиметилсиліл, -(РОХОНВ)», -"РОХОНУВ" або -(РО)(В'О)», де кожний Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алюокси, 3-10-членний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-
Св-циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, галогеном, ОН, -МА"НВ8, С:-Св-алкілом, необов'язково заміщеним гідроксилом або фенілом, Сі-Св-галогеналкілом, Сі-Св-алкокси, Сз-Св- циклоалкілом, 3-6--ленним гетероциклоалкілом, фенілом, -«"«СО)ОВ", -«(СО)МА"В8, -МАЧСО) ВО,
МАЗСО)В, -МАЗ(СО)МА"ЯНЯ, -(502)89, -(5О)ВУ, -585, -(502)МА"ВН8, -МА5О2)АУ, О- (50)-МА" ВО, -М-(5О)ВЯВ'Я, «РОХОВО», -(РОХОВОВЯ, -(РО)(В'9)2 або гетероарильною групою, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, Сі-С«-алкілом; де кожний 4-10-членний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, Сі-С«-алкілом;
ВЗ, В? являють собою, незалежно один від одного, водень або метил;
ВУ, ВЗ являють собою, незалежно один від одного, водень, С1-Св-алкіл, Сз-Сє-циклоалкіл або феніл, де феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, галогеном; або
В ї КУ разом являють собою 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклічну аміногрупу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, незалежно один від одного, замісником, вибраним з С1-Св- алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, де зазначена 4-, 5-, 6- або 7-членна циклічна аміногрупа необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, що складаєтьсяз О, Мі
З;
В? являє собою С1-С4-алкіл або феніл, де кожний Сі-Са-алкіл або феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, за допомогою ВЗ;
В'о являє собою С1-С4-алкіл; або
ВЗ ої ВК? разом, у випадку групи -М-(50)ВА"В'О, являють собою 5-8-членну гетероциклоалкільну групу;
А" являє собою водень, С1-Са-алкіл, -«"СО)ОВ, -СО)МВА"В або СМ;
В": являє собою водень або Сі-Са-алкіл;
В'ї являє собою галоген, ОН, -МА/НЯ, СМ, МО», С:-Св-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, С1-Св- алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, Сг-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, -«"СО)ОВ" або -«"СО)МА ВВ.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою: - М
І х хх МН ; де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
Вг являє собою водень, галоген, -МА/НЯ, СМ, Сі-Св-алкіл, Сі-С«-алкокси, 3-10--ленний гетероциклоалкокси, С2-Са-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 4-10- членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил, -(СО)МА"В8, -(502)89, -(50)Н8?У, -585, -
М-(5О)ВУВО, -«РОХОВЛ», -"РОХХОВ7ОВЯ, -(РО)(В')», де кожний Сі-Св-алкіл, Сі-С4--алкокси, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, галогеном, ОН, аміно, -МА"Н8, Сі-Са-алкілом, необов'язково заміщеним гідроксилом або фенілом, С1-Со-галогеналкілом, Сі-Сз-алкокси, Сз-Св-циклоалкілом, 3-6--ленним гетероциклоалкілом, фенілом, -(СО)ОНВ, «СОМ, -МАСО)Во, -МАСООНВУ, -(502)ВУ, -585, -МА5О»2)Ае, -(50)-МА "АТО, «-РОХОВ)», -"РОХОН)В"? або гетероарильною групою; де кожний 4-10-членний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, метилом;
В" являє собою водень або метил;
ВУ, АВ? являють собою, незалежно один від одного, водень, Сі-Св-алкіл, Сз-Сє-циклоалкіл або феніл, де феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, галогеном;
В" являє собою Сі-Са-алкіл або феніл, де кожний Сі-Са-алкіл або феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів,
Ко) незалежно один від одного, за допомогою КЗ;
В'о являє собою С1-С4-алкіл; або
ВЗ ої ВК? разом, у випадку групи -М-(50)ВА"В'О, являють собою 5-8-членну гетероциклоалкільну групу;
А" являє собою водень, Сі-С4-алкіл, -"«СО)ОВ, -СО)МА"В8 або СМ;
ВЗ являє собою галоген, ОН або Сі-Св-алкокси.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою: -М і х хо . МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
Вг являє собою водень, хлор, аміно, пропіламіно, диметиламіно, метил(пропіл)аміно, метил(2-метилпропіл)аміно, 2,2-диметилпропіл(метил)аміно, циклопропіл(метил)аміно, метил(феніл)аміно, СМ, метил, етил, пропан-2-іл, З-метилбутан-2-іл, пентан-З-іл, гексан-2-іл,
З,З-диметилбутан-2-іл, метокси, етокси, пропокси, бутокси, 2-метилпропан-1-ілокси, пропан-2- ілокси, (2-оксотетрагідрофуран-З-іл)уокси, пропеніл, циклопропіл, циклогексил, азетидиніл, піролідиніл, 2-оксо-1,3-оксазолідин-2-он, тетрагідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азепаніл, 2-оксопіролідин-1-іл, 2-оксопіперидин-1-іл, 3- оксопіперазин-1-іл, 2-оксо-1,3-оксазинан-з3-іл, 1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, 1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, 1,1-діоксидо-1,2-тіазолідин-2-іл, 5,6-дигідроіїмідазої|1,2- а|піразин-7(8Н)-іл, 3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил, 1,3,3-триметил-б-азабіцикло|3.2.1|окт-6- ил, (ЗаК,баз)-тетрагідро-1Н-фурої3,4-с|Іпірол-5(ЗН)-іл, (15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гепт-5- ил, 1,1-діоксидо-1-тіа-б-азаспіро|3.З|гепт-б6-ил, 2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл, З,б-дигідро-2Н-піран-4-
іл, 1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл, 3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл, феніл, 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-г2-іл, 3,4-дигідрохінолін-1(2Н)-іл, 3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, 2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл, індоліл, бензотіофеніл, хінолініл, ізохінолініл, 1Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-4-іл, 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-іл, -«"СО)МН», метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропан-2-ілсульфоніл, фенілсульфоніл, метилсульфініл, етилсульфініл, пропан- 2-ілсульфініл, фенілсульфініл, метилсульфаніл, етилсульфаніл, пропан-2-ілсульфаніл, фенілсульфаніл, -М-(50О)диметил, -М-(5О)діетил,
І ж МФ ж СН, ! - |! ж
М Єн, о М. /-сн, ' СН х 25 25 МУ из х І о о Х5 ! Ма о (в) сен» МУ З о / сн 23 но н.с З (в); ; ; ; ; ; ;
М о
Со де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули, -(РОХО-метил)», -(РОХО-етил)метил, -(РОХО-2-метилпропіл)метил, -(РОХО-етил)г-метилпропіл, -«(РО)диметил, -(РО)дієтил, де кожний метил, етил, пропан-2-іл, З-метилбутан-2-іл, пентан-З-іл, гексан-2-іл, 3,3- диметилбутан-2-іл, метокси, етокси, пропокси, 2-метилпропан-1-ілокси, бутокси, циклопропіл, циклогексил, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, З-оксопіперазин-1- іл, феніл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, індоліл, ж ж СН,
І І
МУ юн» Ма Ї сн щ і щ і або необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, бромом, ОН, аміно, -МН-циклопропілом, диметиламіно, метилом, етилом, пропан-1- ілом, пропан-2-ілом, 2-метилпропілом, трет-бутилом, гідроксиметилом, 2-гідроксіетилом, 2- метил-2-гідроксипропан-1-ілом, 2-гідроксипропан-2-ілом, бензилом, фторетилом, дифторметилом, трифторметилом, метокси, етокси, ізопропокси, метоксиметилом, циклопропілом, циклобутилом, тетрагідрофуранілом, тетрагідропіранілом, фенілом, -(СбО)0О- метилом, (СО)О-трет-бутилом, -(СО)МН»?, -(СО)МН-метилом, -(СО)МН-трет-бутилом, - (СО)диметиламіно, -(СО)піперидин-і1-ілом, -(СбО)МН-циклопропілом, -МН(СО)метилом, -«-
Зо МН(СО)О-трет-бутилом, метилсульфонілом, етилсульфонілом, пропан-2-ілсульфонілом, фенілсульфонілом, метилсульфанілом, -(502)МА"Н8, МН(БОг)метилом, -(50)-МН)метилом, - (50)-МН)етилом, /-(50)-МН)пропан-2-ілом, -(50)-М-метилуметилом, - -(50)-М-(СбО)0- етил)метилом, -(50)-М-(СМ))метилом, -(50)-М-(СО)МН-етил)метилом, -(РО)(О-метилом)», - (РОХОН)(О-метилом) або фуранілом або піразолілом, де кожний 1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, метилом;
В" являє собою водень або метил.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою:
- М і х хх МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; в являє собою 2,2-диметилпропіл(метил)аміно, циклопропіл(метил)аміно, метил(феніл)аміно, З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, тетрагідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2ІН- тіопіран-4-іл, піперидиніл, піперазиніл, 5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл, З,б-дигідро-2Н- тіопіран-4-іл, феніл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піридиніл, 1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл або 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-іл, де кожний З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, піперидиніл, піперазиніл, феніл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл або піридиніл необов'язково заміщений, один або два або три рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, гідроксиметилом, бензилом, фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, --СО)О-метилом, метилсульфонілом, метилсульфанілом або -(50)-МН)метилом;
В" являє собою метил.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою: -М і х хо МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В2 являє собою тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, піперидиніл, 5,6-дигідроіїмідазо(1,2-а|піразин- 7(8Н)-іл, феніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл, піридиніл або 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-
З-іл, де кожний піперидиніл, феніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл або піридиніл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, аміно, метилом, етилом, пропан-2-ілом, гідроксиметилом, метокси, циклопропілом, метилсульфонілом, метилсульфанілом або -(50)-МН)метилом;
В" являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (ІБ), в якій
В' являє собою: - М
І х хх МН
Зо ; де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; г являє собою 2,2-диметилпропіл(метил)аміно, циклопропіл(метил)аміно, метил(феніл)аміно, З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, тетрагідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2ІН- тіопіран-4-іл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, 5,6-дигідроімідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл, 3,6- дигідро-2Н-тіопіран-4-іл, феніл, пірол-г2-іл, 1Н-піразол-5-іл, 1Н-піразол-4-іл, тіофен-2-іл, тіофен-
З-іл, 1Н-імідазол-5-іл, 1,2-оксазол-5-іл, 1,3-тіазол-5-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, 1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-4-іл або 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-іл, де кожний З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, феніл, пірол-2-іл, 1Н-піразол-5-іл, 1Н-піразол-4-іл, тіофен-2-іл, тіофен-З-іл, 1Н-імідазол-5-іл, 1,2-оксазол-5-іл, 1,3- тіазол-5-іл, піридин-3-іл або піридин-4-іл необов'язково заміщений, один або два або три рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, гідроксиметилом, бензилом, 2-фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, -(СбО)О-метилом, метилсульфонілом, метилсульфанілом або - (50)-МН)метилом;
В" являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (ІБ), в якій
В' являє собою:
- М і Х хх МН
Ж де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В? являє собою тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, піперидин-4-іл, 5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин- 7(8Н)-іл, феніл, пірол-2-іл, 1Н-піразол-5-іл, 1Н-піразол-4-іл, 1,2-оксазол-5-іл, 1,3-тіазол-Б5-іл, піридин-З-іл, 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-іл, де кожний піперидин-4-іл, феніл, пірол-2- іл, 1ІН-піразол-5-іл, 1Н-піразол-4-іл, 1,2-оксазол-5-іл, піридин-3-іл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, ОН, аміно, метилом, етилом, пропан-2-ілом, гідроксиметилом, 2-фторетилом, метокси, циклопропілом, етилсульфонілом, метилсульфанілом, -(50)-МН)метилом,
В?" являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (ІБ), в якій
В' являє собою: -М і х хо МН
Ж де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В? являє собою феніл, піразоліл, тіофеніл або піридиніл, де кожний феніл, піразоліл, тіофеніл або піридиніл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, бензилом, фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, метилсульфонілом, метилсульфанілом, -(50)-МН)метилом,
В?" являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (ІБ), в якій
В' являє собою: - М і х хо МН
Ж де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В: являє собою феніл, 1Н-піразол-4-іл, 1Н-піразол-5-іл, тіофен-2-іл, тіофен-3-іл або піридин-
З-іл, піридин-4-іл, де кожний феніл, 1Н-піразол-4-іл, 1Н-піразол-5-іл, тіофен-2-іл, тіофен-3-іл, піридин-3-іл або піридин-4-іл, необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, бензилом,
Зо фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, метилсульфонілом, метилсульфанілом, -(50)-МН)метилом,
В?" являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (ІБ), в якій
В' являє собою: - М
І х хо МН
Ж
; де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В? являє собою феніл, 1Н-піразол-4-іл, 1Н-піразол-5-іл або піридин-З-їіл, де кожний феніл, 1Н-піразол-4-іл, 1Н-піразол-5-іл або піридин-3-іл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, бензилом, фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, метилсульфонілом, метилсульфанілом, -(50)-МН)метилом,
В?" являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій КЕ" являє собою групу, вибрану з
Н
- / М - М
Є Мн ОО Є ;МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій Е! являє собою групу, вибрану з
Н д Ф
Оса де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій К' являє собою - М і х хх . МН ; де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій Б? являє собою водень, фтор, хлор, СМ, С:-Са-алкіл, С-і-С--алкокси, 3-б-членний гетероциклоалкокси, С2-С--алкеніл, Сз-Свє-циклоалкіл, 3-б-ч-ленний гетероциклоалкіл, 4-6- членний гетероциклоалкеніл, феніл, піридиніл, тіазоліл, -(СО)МАЯ8, -(502)8?, -5855, - (50)-МА "ВО, -М-(50)А?Во, де кожний С1-Са-алкіл, Сі-С4-алкокси, 3-6--ленний гетероциклоалкокси, С2-С«-алкеніл, Сз-Св- циклоалкіл, 3-б--ленний гетероциклоалкіл, феніл, піридиніл або тіазоліл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, -МА"Н8,
Сі-С4-алкілом, 5-членним гетероциклоалкілом, фенілом, -МАЯСО)МА -(502)85, - (5О)-МА")АЯ, -РОХОНВ")» або групою, вибраною з: й (; х М / -М (в) но но де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; де кожний 4-6-ч-ленний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, Сі--С«-алкілом.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій Б? являє собою водень, фтор, хлор, СМ, С:-Са-алкіл, С-і-С--алкокси, 3-б-членний гетероциклоалкокси, С2-Сз-алкеніл, Сз-Свє-циклоалкіл, 3-б-ч-ленний гетероциклоалкіл, 4-6- членний гетероциклоалкеніл, феніл, піридиніл, тіазоліл, -(СО)МА"Н8, -(502)89, -51485, -
Коо) (50)-МА")ВО, -М-(5О)ВВА о, де кожний С1-Са-алкіл, Сі-С4-алкокси, 3-6--ленний гетероциклоалкокси, С2-С«-алкеніл, Сз-Св- циклоалкіл, 3-б--ленний гетероциклоалкіл, феніл, піридиніл або тіазоліл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, -МА"Н8,
С.-Сл-алкілом, 5-ч-ленним гетероциклоалкілом, фенілом, -МАЗ(СО)В, -(502)85, - 0 (50)-МА")В'О, «-РОХОВ/)» або групою, вибраною з:
Я
/ М - М (в); но но де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; де кожний 4-6-ч-ленний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, Сі-С«-алкілом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (ІБ), в якій КЕ? являє собою водень, галоген, -МА"НУ, СМ, С1-Св-алкіл, С--Св-алкокси, 3-10-ч-ленний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 4-10- членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил, -СОЮВ, -««СО)МА"НУ, -(502)8У, -(5О)НАУ, -585, -(50О2)МА"НЯ, -МА5О2)АЯ, -(50)-МА АТ, -М-(БО)ВЯВТО -БІВ'В"А, -РОМХОВ», - (РОХОНВУВ" або -(РОХВ' 9)», де кожний Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алюокси, 3-10-членний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-
Св-циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, галогеном, ОН, -МА"Н8, С:-Св-алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси або фенілом, С:і-Св-галогеналкілом, Сі-Св-алкокси, Сз-Св- циклоалкілом, 3-6--ленним гетероциклоалкілом, фенілом, -«"СО)ОВ, -«СО)МА"НУ, -МАСО)В о, -
МАЗСО)В, -МАЗ(СО)МА"ЯНЯ, -(502)89, -(5О)ВУ, -585, -(502)МА"ВН8, -МА5О2)АУ, О- (50)-МА" ВО, -М-(5О)ВЯВ'Я, «РОХОВО», -(РОХОВОВЯ, -(РО)(В'9)2 або гетероарильною групою, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, Сі-С«-алкілом; де кожний 4-10-членний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, Сі-С«-алкілом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій К2 являє собою СМ, метокси, етокси, пропокси, бутилокси, ізопропокси, метилсульфаніл, циклопропіл, -МА/Н8, (4-оксидо-1,4Х7-оксатіан-4-іліден)аміно, феніл, піридиніл, тіазоліл, 1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл, піроліл, тієніл, піразоліл, 1,2-оксазоліл, імідазоліл, тетрагідро-2Н- піраніл, 3,6-дигідро-2Н-тіопіраніл, піперидиніл, піперазиніл, 5,6-дигідроіїмідазо|(1,2-а|піразин- 7(8Н)-іл, метансульфоніл, -(50)-МА")ВАо, де кожний етокси, пропокси, бутилокси, феніл, піридиніл, тіазоліл, піроліл, тієніл, піразоліл, 1,2-оксазоліл, імідазоліл, піперидиніл або піперазиніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, -МА'"ВУ, метилом, етилом, 2,2,-
Ко) диметилетилом, циклопропілом, трифторметилом, метокси, гідроксиметилом, бензилом, піперазинілом, -МАЯ(СО)ОВ", метансульфонілом, 5-метилсульфонімідоїлом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій К2 являє собою водень, хлор, аміно, пропіламіно, диметиламіно, метил(пропіл)аміно, метил(2-метилпропіл)аміно, 2,2-диметилпропіл(метил)аміно, циклопропіл(метил)аміно, метил(феніл)аміно, СМ, метил, етил, пропан-2-іл, З-метилбутан-2-іл, пентан-З-іл, гексан-2-іл,
З,З-диметилбутан-2-іл, метокси, етокси, пропокси, бутокси, 2-метилпропан-1-ілокси, пропан-2- ілокси, (2-оксотетрагідрофуран-З-іл)уокси, пропеніл, циклопропіл, циклогексил, азетидиніл, піролідиніл, 2-оксо-1,3-оксазолідин-2-он, тетрагідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азепаніл, 2-оксопіролідин-1-іл, 2-оксопіперидин-1-іл, 3- оксопіперазин-1-іл, 2-оксо-1,3-оксазинан-з3-іл, 1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, 1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, 1,1-діоксидо-1,2-тіазолідин-2-іл, 5,6-дигідроіїмідазої|1,2- а|піразин-7(8Н)-іл, 3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил, 1,3,3-триметил-б-азабіцикло|3.2.1|окт-6- ил, (ЗаК,баз)-тетрагідро-1Н-фурої3,4-с|Іпірол-5(ЗН)-іл, (15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гепт-5- ил, 1,1-діоксидо-1-тіа-б-азаспіро|3.З|гепт-б6-ил, 2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл, З,б-дигідро-2Н-піран-4- іл, 1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл, 3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл, феніл, 1,3З-дигідро-2Н-ізоіндол-г2-іл, 3,4-дигідрохінолін-1(2Н)-іл, 3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, 2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл, індоліл, бензотіофеніл, хінолініл, ізохінолініл, 1Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-4-іл, 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-іл, -«"СО)МН», метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропан-2-ілсульфоніл, фенілсульфоніл, метилсульфініл, етилсульфініл, пропан- 2-ілсульфініл, фенілсульфініл, метилсульфаніл, етилсульфаніл, пропан-2-ілсульфаніл, фенілсульфаніл, -М-(50О)диметил, -М-(5О)діетил,
І ж Ме ж СН, ! - |! ж
М. Єн, о М. /-сн, ' СН х 25 25 МУ из х І о є) 58 ' Ма о о сен, Ме З б / сн 23 но н.с З (в);
М а о
Со де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули, -(РОХО-метил)», -(РОХО-етил)метил, -(РОХО-2-метилпропіл)метил, -(РО)ХО-етил)2-метилпропіл, - (РО)диметил, -(РО)діеєтил, де кожний метил, етил, пропан-2-іл, З-метилбутан-2-іл, пентан-З-іл, гексан-2-іл, 3,3- диметилбутан-2-іл, метокси, етокси, пропокси, 2-метилпропан-1-ілокси, бутокси, циклопропіл, циклогексил, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, З-оксопіперазин-1- іл, феніл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, індоліл, ж ж СН,
І І
МУ юн» Ма Ї ст щ ! щ ! або необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, бромом, ОН, аміно, -МН-циклопропілом, диметиламіно, метилом, етилом, пропан-і-ілом, пропан-2-ілом, 2-метилпропілом, трет-бутилом, гідроксиметилом, -2- гідроксіетилом, 2-метил-2-гідроксипропан-1-ілом, 2-гідроксипропан-2-ілом, бензилом, фторетилом, дифторметилом, трифторметилом, метокси, етокси, ізопропокси, метоксиметилом, циклопропілом, циклобутилом, тетрагідрофуранілом, тетрагідропіранілом, фенілом, -«"СО)О-метилом, (СО)О-трет-бутилом, -(СО)МН», -(СО)МН-метилом, -(СО)МН-трет- бутилом, -"СО)диметиламіно, -«СО)піперидин-1-ілом, -"СО)МН-циклопропілом, -МН(СО)метилом, -МН(СО)О-трет-бутилом, метилсульфонілом, етилсульфонілом, пропан-2-ілсульфонілом, фенілсульфонілом, метилсульфанілом, -(502)МА"Н8, МН(БОг)метилом, -(50)-МН)метилом, - (50)-МН)етилом, /-(50)-МН)пропан-2-ілом, -(50)-М-метилуметилом, - -(50)-М-(СбО)0- етил)метилом, -(50)-М-(СМ))метилом, -(50)-М-(СО)МН-етил)метилом, -(РО)(О-метилом)», - (РОХОН)О-метилом) або фуранілом, піразолілом, де кожний 1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, метилом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
Зо в: являє собою 2,2-диметилпропіл(метил)аміно, циклопропіл(метил)аміно, метил(феніл)аміно, З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, тетрагідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2ІН- тіопіран-4-іл, піперидиніл, піперазиніл, 5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл, З,б-дигідро-2Н- тіопіран-4-іл, феніл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піридиніл, 1Н- піроло|2,3-б|піридин-4-іл, 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-іл, де кожний З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, піперидиніл, піперазиніл, феніл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піридиніл, необов'язково заміщений, один або два або три рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, гідроксиметилом, бензилом, фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, --СО)О-метилом, метилсульфонілом, метилсульфанілом, -(50)-МН)метилом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В2 являє собою тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, піперидиніл, 5,6-дигідроіїмідазо(1,2-а|піразин- 7(8Н)-іл, феніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл, піридиніл, 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-зЗ-їіл, де кожний піперидиніл, феніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл, піридиніл, необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, аміно, метилом, етилом, пропан-2-ілом, гідроксиметилом, метокси, циклопропілом, метилсульфонілом, метилсульфанілом, -(50)-МН)метилом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій в: являє собою 2,2-диметилпропіл(метил)аміно, циклопропіл(метил)аміно, метил(феніл)аміно, З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, тетрагідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2ІН- тіопіран-4-іл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, 5,6-дигідроімідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл, 3,6- дигідро-2Н-тіопіран-4-іл, феніл, пірол-г2-іл, 1Н-піразол-5-іл, 1Н-піразол-4-іл, тіофен-2-іл, тіофен-
З-іл, 1Н-імідазол-5-іл, 1,2-оксазол-5-іл, 1,3-тіазол-5-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, 1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-4-іл або 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-іл, де кожний З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, феніл, пірол-2-іл, 1Н-піразол-5-іл, 1Н-піразол-4-іл, тіофен-2-іл, тіофен-З-іл, 1Н-імідазол-5-іл, 1,2-оксазол-5-іл, 1,3- тіазол-5-іл, піридин-3-іл або піридин-4-іл необов'язково заміщений, один або два або три рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, гідроксиметилом, бензилом, 2-фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, --"СО)0- метилом, метилсульфонілом, метилсульфанілом або -(50)-МН)метилом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В2 являє собою тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, піперидин-4-іл, 5,6-дигідроїмідазо(1,2-а|піразин- 7(8Н)-іл, феніл, пірол-2-іл, 1Н-піразол-5-іл, 1Н-піразол-4-іл, 1,2-оксазол-5-іл, 1,3-тіазол-Б5-іл, піридин-3-іл або 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-іл, де кожний піперидин-4-іл, феніл, пірол-2-іл, 1Н-піразол-5-іл, 1Н-піразол-4-іл, 1,2-оксазол-5-іл або піридин-З-іл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, ОН, аміно, метилом, етилом, пропан-2-ілом, гідроксиметилом, 2-фторетилом, метокси, циклопропілом, етилсульфонілом, метилсульфанілом або -(50)-МН)метилом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (ІБ), в якій 2 являє собою 5-6-ч-ленний гетероарил, який необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, метилом, етилом, 2,2,диметилетилом, циклопропілом, трифторметилом, метокси, бензилом або метансульфонілом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В? являє собою феніл, піразоліл, тіофеніл або піридиніл, де кожний феніл, піразоліл, тіофеніл або піридиніл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, бензилом, фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, метилсульфонілом, метилсульфанілом або -(50)-МН)метилом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В2 являє собою феніл, 1Н-піразол-4-іл, 1Н-піразол-5-іл, тіофен-2-іл, тіофен-3-іл, піридин-3-іл або піридин-4-іл, де кожний феніл, 1Н-піразол-4-іл, 1Н-піразол-5-іл, тіофен-2-іл, тіофен-3-іл, піридин-3-іл або піридин-4-іл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, бензилом, фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, метилсульфонілом, метилсульфанілом або -(50)-МН)метилом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В? являє собою феніл, 1Н-піразол-4-іл, 1Н-піразол-5-іл або піридин-З-їіл, де кожний феніл, 1Н-піразол-4-іл, 1Н-піразол-5-іл або піридин-3-іл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, бензилом, фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, метилсульфонілом, метилсульфанілом або -(50)-МН)метилом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або 60 (ІБ), в якій К2 являє собою 5-членний гетероарил, який необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, хлором, »метилом, етилом, 2,2,-диметилетилом, циклопропілом, трифторметилом, бензилом, метансульфонілом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (ІБ), в якій КЕ? являє собою піридиніл, тіазоліл, піроліл, тієніл, імідазоліл, піразоліл, де кожний піридиніл, тіазоліл, піроліл, тієніл, імідазоліл, піразоліл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, метилом, етилом, 2,2,- диметилетилом, циклопропілом, трифторметилом, метокси, бензилом, метансульфонілом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій К2 являє собою групу
Ж но-- ви 26 й ; де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; де га являє собою Сі-Са-алкіл і Бе являє собою Сі-Са-алкіл, Сз-Све-циклоалкіл або 5-6- членну гетероциклоалкільну групу, де кожний Сі-Са-алкіл необов'язково заміщений, незалежно один від одного, один або декілька разів, фтором, або 22 ії 22» разом являють собою Сз-Св-циклоалкільну групу або 5-6- членну гетероциклоалкільну групу.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій К2 являє собою групу
Ж но-ї- ви ве де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; де га являє собою метил і КЕ? являє собою С.і-С4-алкіл, Сз-Свєе-циклоалкіл або 5-6--ленну гетероциклоалкільну групу або 22 ії 226 разом являють собою Сз-Св-циклоалкільну групу або 5- б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій ВЗ являє собою метил і К" являє собою Н.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій ВЗ являє собою Н і К" являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій КЗ являє собою Н і КЕ" являє собою Н.
Зо В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій КЗ являє собою метил і К" являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій К" являє собою Н або метил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій ЕВ" являє собою Н.
В кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій К" являє собою метил.
В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій КЕ" являє собою метил в абсолютній конфігурації Є.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій К/"являє собою водень і 28 являє собою водень.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій К/"являє собою водень і ЕЗ являє собою С1-Сл-алкіл.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій К'являє собою С1-С.-алкіл і В? являє собою С1-Са-алкіл.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій Е? являє собою метил, етил, пропіл або феніл, необов'язково заміщений за допомогою В.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій КО являє собою метил, етил або пропіл.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій К" являє собою водень, метил, етил або -(СО)ОВ".
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій "2 являє собою водень, метил, етил або пропіл.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій Кг являє собою групу -5ІВ'ЯВ"В2, де КО, В", В являють собою, незалежно один від одного, Сі-Са-алкіл, феніл або бензил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій БК? являє собою групу -51ІВ'ЯВ"В!?, вибрану з триметилсилілу, триетилсилілу, триіїзопропілсилілу, диметилфенілсилілу, ізопропілдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трет-бутилдиметилсилілу.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій СО, Вт", Ід являють собою, незалежно один від одного, Сі-С4-алкіл, феніл або бензил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій КО, В", Ве являють собою, незалежно один від одного, метил, етил, пропіл, ізопропіл, трет-бутил, феніл або бензил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій К'9, В", Ід являють собою, незалежно один від одного, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або феніл.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), в якій ВО, А", В"? являють собою, незалежно один від одного, метил, етил, або феніл.
В додатковому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (ІБ), відповідно до будь-якого з вищезгаданих варіантів здійснення, в формі їх стереоізомерів, таутомерів, М-оксидів, гідратів, сольватів або солей, або сумішей таких.
Слід розуміти, що даний винахід відноситься до будь-якої підкомбінації в рамках будь-якого варіанту здійснення або аспекту даного винаходу - сполук загальної формули (І) або (ІБ), зазначених вище.
Ще більш конкретно, даний винахід охоплює зазначені в заголовку сполуки загальної формули (І) або (ІБ), які розкриті в розділі "Приклади" даного тексту нижче.
Відповідно до іншого аспекту, даний винахід охоплює способи одержання сполук даного винаходу, де зазначені способи включають стадії, як описано нижче на схемах 1-6 і/або в експериментальному розділі.
Зокрема, даний винахід охоплює спосіб одержання сполук загальної формули 5,
Зо в' от
Мои СН» в! і й СІ от сі
І --- З І 7/0 сх В фа не (в) он 4 5 який відрізняється тим, що сполуки загальної формули 4, в якій КЗ ії КК" мають такі ж значення, що і визначені для сполук загальної формули (І) або (ІБ), піддають реакції в органічному розчиннику при температурі між -20"С і температурою кипіння розчинника, переважно між -5 7С і 30 "С, з використанням сильної основи, з одержанням сполук загальної формули (5).
Одержання сполук загальної формули 5 можна виконати в апротонному органічному розчиннику, переважно в тетрагідрофурані або М,М-диметилформаміді.
Кращими сильними основами, які можна використовувати для одержання сполук загальної формули 5, є ГІНМО5, КНМО5, Манмоз або І БА.
Зокрема, даний винахід охоплює спосіб одержання сполук загальної формули 8,
в'
СТ он
М з в' си з в' о в'
З то А що кн
І і нин па З І -0 хх в фаст не (в) он 7 8 який відрізняється тим, що сполуки загальної формули 7, в якій К', ВЗ ї ЕК" мають такі ж значення, що і визначені для сполук загальної формули (І) або (ІБ), піддають реакції в органічному розчиннику при температурі між -20"С і температурою кипіння розчинника, переважно між -5 7С і 30 "С, з використанням сильної основи, з одержанням сполук загальної формули (8).
Одержання сполук загальної формули 8 можна виконати в апротонному органічному розчиннику, переважно в тетрагідрофурані або М,М-диметилформаміді.
Кращими сильними основами, які можна використовувати для одержання сполук загальної формули 8, є ГІНМО5, КНМО5, Манмоз або І БА.
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І) або (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули 5
В" оту сі и а М
І
В -кш он
З , в якій ЕЗ і В" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище.
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І) або (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули 8
И ! оту в и а М
І
В -кш он 8 , в якій АК", ВЗ і ЕК" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище.
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І) або (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули 9
Ге от сі ща но а чно
СІ
9 ; в якій ЕЗ і В" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище.
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І) або (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули 11 д' оту в! бий М М дДжчшче чу
Ф
О-55-50 в
Е
11 , в якій В", ВЗ і Е" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище.
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І) або (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули 12 4 в от ві ще а М чин х 12 , в якій К', ВЗ і КЕ" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище, і Х означає хлор, бром або йод.
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І) або (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули 15 в' і 7 в и ДМ М
В Би зн , в якій В", ВЗ і Е" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище.
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні 15 для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І) або (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули 16 д' ог ві що а М че
Сі-а-0 6) 16 в якій В", ВЗ і Е" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище.
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули 39
- сн, шо о 3 їх м о 7 М фа
У
39 в якій ХУ являє собою ОН, -0О-502-СЕз, СІ, Вг, І. 5Н або -50»2СІ, переважно ОН, -0-505-СЕз або СІ.
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І) або (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуку формули но сн, пс) | ;СН. 0,0 в «0
З 25
Ом оо
СН, (що також має назву 4,4,5,5-тетраметил-(3-(М-(етоксикарбоніл)-5- метилсульфонімідоїл)феніл)-1,3,2-діоксаборолан).
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І) або (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуку формули сн. сн,
Уго»
В.о сн, в о М о сн. (що також має назву 4,4,5,5-тетраметил-(4-(М-(етоксикарбоніл)-5- метилсульфонімідоїл)феніл)-1,3,2-діоксаборолан).
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули 5
В" оту сі и а М -жчнкя он 5 в якій ВЗ і В" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище, для одержання сполуки загальної формули (І) або (ІБ) відповідно до визначення, наведеного вище.
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули 8
И ! оту в и а СМ -жчняк он 8 в якій В", ВЗ ї В" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище, для одержання сполуки загальної формули (І) або (ІБ) відповідно до визначення, наведеного вище.
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули 9 вВ' от сі що ДМ с ччшчечу
СІ
З з в якій КЗ ії К" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІВ) вище, для одержання сполуки загальної формули (І) або (ІБ) відповідно до визначення, наведеного вище.
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули 11
Ге от в! зи а М до А
Ф
О-550 і
Е
11 , в якій В", ВЗ ї В" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище, для одержання сполуки загальної формули (І) або (ІБ) відповідно до визначення, наведеного вище.
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули 12 4 в ог в' и дл М во А х 12 , в якій К', ВЗ і ЕК" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище, і Х означає хлор, бром або йод, для одержання сполуки загальної формули (І) або (ІБ) відповідно до визначення, наведеного вище.
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули 15 в' і от в
М и - М я Бик зн 15 , в якій ЕК", ВЗ ї К" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище, для одержання сполуки загальної формули (І) або (ІБ) відповідно до визначення, наведеного вище.
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули 16 4 в 1 ог в що а с
І п Б икш сі-8-0 о 16 , в якій ЕК", ВЗ ї К" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище, для одержання сполуки загальної формули (І) або (ІБ) відповідно до визначення, наведеного вище.
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули 39 -М
М отут с шо (9)
См ДА М фа
У
39 в якій ХУ являє собою ОН, -0О-502-СЕз, СІ, Вг, І. 5Н або -50»2СІ, переважно ОН, -0-505-СЕз або СІ, для одержання сполуки загальної формули (І) або (ІБ) відповідно до визначення, наведеного вище.
Сполуки загальної формули (І) або (ІБ) відповідно до винаходу демонструють цінний спектр дії, який неможливо було передбачити. Таким чином, вони є придатними для застосування як лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань у людей і тварин.
Зокрема, несподівано було виявлено, що зазначені сполуки даного винаходу ефективно інгібують АТЕ кіназу і тому можуть застосовуватися для лікування або профілактики захворювань, опосередкованих АТК кіназою, зокрема, гіперпроліферативних захворювань.
Даний винахід відноситься до способу застосування сполук і/або фармацевтичних композицій даного винаходу для лікування захворювань, зокрема, гіперпроліферативних захворювань. Сполуки можуть бути використані для інгібування, блокування, зменшення, зниження і т.д. проліферації клітин і/або ділення клітин, і/або продукування апоптозу. Цей спосіб включає введення ссавцю, який цього потребує, зокрема, людині, кількості сполуки даного винаходу, яка є ефективною для лікування захворювання. Гіперпроліферативні захворювання включають, але не обмежуються ними, наприклад, псоріаз, келоїди і інші гіперплазії, що
Зо вражають шкіру, доброякісну гіперплазію передміхурової залози (ВРН), солідні пухлини, такі як рак молочної залози, дихальних шляхів, головного мозку, репродуктивних органів, травного тракту, сечових шляхів, очей, печінки, шкіри, голови і шиї, щитовидної залози, паращитовидної залози і їх віддалені метастази. Такі захворювання також включають лімфоми, саркоми і лейкемії.
Приклади раку молочної залози включають, але не обмежуються ними, інвазивну дуктальну карциному, інвазивну лобулярну карциному, дуктальну карциному іп 5йши і лобулярну карциному іп 5йи.
Приклади типів раку дихальних шляхів включають, але не обмежуються ними, дрібноклітинну і недрібноклітинну карциному легені, а також аденому бронхів і плевропульмонарну бластому.
Приклади типів раку головного мозку включають, але не обмежуються ними, гліому стовбура головного мозку і гіпоталамічну гліому, астроцитому мозочка і мозку, медуллобластому, епендімому, а також нейроектодермальну пухлину і пухлину пінеальної ділянки.
Пухлини чоловічих репродуктивних органів включають, але не обмежуються ними, рак передміхурової залози і яєчка. Пухлини жіночих репродуктивних органів включають, але не обмежуються ними, рак ендометрію, шийки матки, яєчника, піхви і вульви, а також саркому матки.
Пухлини травного тракту включають, але не обмежуються ними, анальний рак, рак ободової кишки, колоректальний рак, рак стравоходу, жовчного міхура, шлунку, підшлункової залози, ректальний рак, рак тонкої кишки і слинної залози.
Пухлини сечових шляхів включають, але не обмежуються ними, рак сечового міхура, рак статевого члена, рак нирки, ниркової балії, сечоводу, уретри і людський папілярний нирковий рак.
Очні типи раку включають, але не обмежуються ними, внутрішньоочну меланому і ретинобластому.
Приклади типів раку печінки включають, але не обмежуються ними, гепатоцелюлярну карциному (карциноми клітин печінки з фіброламелярним варіантом або без нього), холангіокарциному (внутрішньопечінкову карциному жовчних протоків) і змішану гепатоцелюлярну холангіокарциному.
Типи раку шкіри включають, але не обмежуються ними, плоскоклітинну карциному, саркому
Капоші, злоякісну меланому, рак шкіри клітин Меркеля і немеланомний рак шкіри.
Типи раку голови і шиї включають, але не обмежуються ними, гортанний, підглотковий, носоглотковий, ротоглотковий рак, рак губ і ротової порожнини і лускатоклітинний. Лімфоми
Зо включають, але не обмежуються ними, пов'язану зі СНІДом лімфому, неходжкінську лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому, лімфому Беркіта, хворобу Ходжкіна і лімфому центральної нервової системи.
Саркоми включають, але не обмежуються ними, саркому м'яких тканин, остеосаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, лімфосаркому і рабдоміосаркому.
Лейкемії включають, але не обмежуються ними, гостру мієлоїдну лейкемію, гостру лімфообластну лейкемію, хронічну лімфоцитарну лейкемію, хронічну мієлогенну лейкемію і волосатоклітинну лейкемію.
Ці захворювання були добре охарактеризовані у людей, але також існують з подібною етіологією у інших ссавців, і можуть лікуватися шляхом введення сполук або фармацевтичних композицій даного винаходу.
Даний винахід відноситься до лікування гіперпроліферативних захворювань з дефіцитом
АТМ передачі сигналів і/або функції р53, зокрема, карциноми легені, зокрема, дрібноклітинного раку легені, колоректального раку, раку сечового міхура, лімфом, гліом і раку яєчників.
Зокрема, даний винахід відноситься до лікування карциноми легені, зокрема, дрібноклітинного раку легені, колоректального раку, раку сечового міхура, лімфом, зокрема, дифузійної В-великоклітинної лімфоми (0! ВС) ії лімфоми з клітин мантійної зони (МС), раку передміхурової залози, зокрема, кастраційно-резистентного раку передміхурової залози, гліом, і раку яєчників
Даний винахід додатково забезпечує застосування сполук загальної формули (І) або (ІБ) або фармацевтичних композицій даного винаходу для приготування лікарського засобу для лікування і/або профілактики захворювань, особливо вищезгаданих захворювань, зокрема, гіперпроліферативного захворювання.
Додатковим об'єктом даного винаходу є застосування сполук загальної формули (І) або (ІБ) або фармацевтичних композицій даного винаходу для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики порушень, зокрема, порушень, згаданих вище.
Даний винахід також відноситься до сполук загальної формули (І) або (ІБ) для застосування в способі лікування і/або профілактики захворювання, зокрема, гіперпроліферативного захворювання.
Даний винахід додатково забезпечує спосіб лікування і/або профілактики захворювань, бо особливо вищезгаданих захворювань, зокрема, гіперпроліферативного захворювання,
використовуючи ефективну кількість сполук загальної формули (І) або (ІБ) (і/або фармацевтичних композицій даного винаходу.
Даний винахід додатково забезпечує сполуки загальної формули (І) або (ІБ) і/або фармацевтичні композиції даного винаходу для застосування для лікування і/або профілактики захворювань, особливо вищезгаданих захворювань, зокрема, гіперпроліферативного захворювання. Даний винахід додатково забезпечує сполуки загальної формули (І) або (ІБ) і/або фармацевтичні композиції даного винаходу для застосування в способі лікування і/або профілактики вищезгаданих захворювань, зокрема, гіперпроліферативного захворювання.
Даний винахід додатково забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку загальної формули (І) або (ІБ), або її стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль, або суміш таких, з одним або декількома наповнювачами, зокрема, фармацевтично придатними наповнювачами, які є інертними і нетоксичними. Можна використовувати звичайні методики приготування таких фармацевтичних композицій в придатних лікарських формах.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, зокрема, лікарських засобів, які містять принаймні одну сполуку відповідно до винаходу, звичайно разом з одним або декількома фармацевтично придатними наповнювачами, і до їх застосування для вищезгаданих цілей.
Фармацевтично прийнятні наповнювачі є нетоксичними, переважно вони є нетоксичними і інертними. Фармацевтично прийнятні наповнювачі включають, поміж інших, наступні речовини: - філери і наповнювачі (наприклад, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, така як, наприклад, Амісе!|Є), лактоза, маніт, крохмаль, фосфат кальцію, такий як, наприклад, Юі-Сат5тф)), - мазеві основи (наприклад, вазелінове масло, парафіни, тригліцериди, воски, віск вовни, спирти воску вовни, ланолін, гідрофільна мазь, полієетиленгліколі), - основи для супозиторіїв (наприклад, поліетиленгліколі, какао-масло, твердий жир), - розчинники (наприклад, вода, етанол, ізопропанол, гліцерин, пропіленгліколь, жирні олії - тригліцериди з середньою довжиною ланцюга, рідкі поліеєтиленгліколі, парафіни), - поверхнево активні речовини, емульгатори, диспергатори або змочувачі (наприклад, додецилсульфат натрію, лецитин, фосфоліпіди, жирні спирти, такі як, наприклад, І апенеф), складні ефіри сорбіту і жирних кислот, такі як, наприклад, брапФф), поліоксіетиленові складні ефіри сорбіту і жирних кислот, такі як, наприклад, Туеепф), поліоксіетиленові гліцериди жирних кислот, такі як, наприклад, Стеторпог?), поліоксіетиленові складні ефіри жирних кислот, поліоксіетиленові прості ефіри жирних спиртів, гліцеринові складні ефіри жирних кислот, полоксамери, такі як, наприклад, Ріигопісфт), - буфери, а також кислоти і основи (наприклад, фосфати, карбонати, лимонна кислота, оцтова кислота, хлористоводнева кислота, розчин гідроксиду натрію, карбонат амонію, трометамол, триетаноламін), - ізотонічні засоби (наприклад, глюкоза, хлорид натрію), - адсорбенти (наприклад, високодисперсний силікагель), - агенти, що підвищують в'язкість, гелеутворювачі, загусники і/або зв'язуючі (наприклад, полівінілпіролідон, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза, крохмаль, карбомери, поліакрилові кислоти, такі як, наприклад,
Сагброро!Ф), альгінати, желатин), - розпушувачі (наприклад, модифікований крохмаль, натрій-карбоксиметилцелюлоза, натрію крахмальгліколят, такий як, наприклад, ЕхріоїтарфФ, поперечно зшитий полівінілпіролідон, натрій кроскармелоза, така як, наприклад, АсріБок), - регулятори потоку, змащувальні речовини, ковзні речовини і розділові змазки для прес- форм (наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, високодисперсний силікагель, такий як, наприклад, Аеговік), - покриваючі матеріали (наприклад, цукор, шелак) і плівкоутворювачі для плівок або дифузійних мембран, які розчиняються швидко або модифікованим чином (наприклад, полівінілпіролідони, такі як, наприклад, КопПіаопФ), полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, етилцелюлоза, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетат целюлози, ацетатфталат целюлози, поліакрилати, поліметакрилати, такі як, наприклад, Ецйагадиікв, - речовини для капсул (наприклад, желатин, гідроксипропілметилцелюлоза), - синтетичні полімери (наприклад, полілактиди, полігліколіди, поліакрилати, поліметакрилати, такі як, наприклад, Ецагадікю, полівінілпіролідони, такі як, наприклад,
КопПідопФ, полівінілові спирти, полівінілацетати, поліетиленоксиди, поліетиленгліколі і їх бо співполімери і блок-співполімери),
Зо
- пластифікатори (наприклад, поліетиленгліколі, пропіленгліколь, гліцерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат), - речовини, що сприяють проникненню, - стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота, аскорбілпальмітат, аскорбат натрію, бутилгідроксіанізол, бутилгідрокситолуол, пропілгалат), - консерванти (наприклад, парабени, сорбінова кислота, тіомерсал, хлорид бензалконію, ацетат хлоргексидину, бензоат натрію), - барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза, діоксид титану), - ароматизуючі речовини, підсолоджувачі, речовини, що коригують смак і/або запах.
Додаткові наповнювачі і методики описані в наступних посиланнях, кожне з яких включене в даний документ шляхом посилання: Ром/єїЇ, М.РЕ. ї ін., "Сотрепаїшт ої Ехсіріепі5 ог Рагепіега!
Еоптиїайоп5" РОСА доштпаї ої Рнаптасецшіїса! бсіепсе 4. Тесппоіоду 1998, 52(5), 238-311; Зтіскієу,
В.О "Рагепівєга! Гоптиіайопв ої Зтаї! Моїесціє Тнегарешісв МаїКеїей іп Ше Опіней 5іаїез (1999)-
Рап-1" РОА доштаї ої Рнаптасеціїса! Зсіепсе « Тесппоіоду 1999, 53(6), 324-349; і Мета, 5. і ін., "Ехсіріепівє апа Тиеїї Ове іп Іпіесіабіє Ргодисів" РОА Шошгпа! ої РіПаптасешіса! Зсіепсе 45
Тесппоіоду 1997, 51(4), 166-171.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної комбінації, зокрема, лікарському засобу, що містить принаймні одну сполуку відповідно до винаходу і принаймні один або декілька додаткових активних компонентів, зокрема, для лікування і/або профілактики вищезгаданих захворювань.
Даний винахід додатково забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить: один або декілька активних компонентів, вибраних зі сполуки загальної формули (І) або (ІБ), і один або декілька активних компонентів, вибраних з антигіперпроліферативних, цитостатичних або цитотоксичних речовин для лікування злоякісних новоутворень.
Термін "комбінація" в даному винаході застосовується як відомий спеціалістам в даній галузі техніки і може бути представлений у вигляді фіксованої комбінації, нефіксованої комбінації або набору компонентів.
Зо Термін "фіксована комбінація" в даному винаході застосовується як відомий спеціалістам в даній галузі техніки і його визначають як комбінацію, в якій, наприклад, перший активний компонент і другий активний компонент присутні разом в одній одиничній лікарській формі або в формі єдиного цілого. Одним з прикладів терміну "фіксована комбінація" є фармацевтична композиція, в якій перший активний компонент і другий активний компонент присутні в суміші для одночасного введення, як, наприклад, в складі. Другим прикладом терміну "фіксована комбінація" є фармацевтична комбінація, в якій перший активний компонент і другий активний компонент присутні в одній одиниці в незмішаному стані.
Нефіксована комбінація або "набір компонентів" в даному винаході застосовується як відомий спеціалістам в даній галузі техніки і його визначають як комбінацію, в якій перший активний компонент і другий активний компонент присутні в більш ніж одній одиниці. Одним з прикладів нефіксованої комбінації або набору компонентів є комбінація, в якій перший активний компонент і другий активний компонент присутні роздільно. Компоненти нефіксованої комбінації або набору компонентів можуть бути введені роздільно, послідовно, одночасно, паралельно або хронологічно зміщено.
Сполуки даного винаходу можуть вводитися у вигляді єдиного лікарського засобу або в комбінації з одним або декількома іншими фармацевтично активними компонентами, де комбінація не викликає неприйнятні побічні дії. Даний винахід відноситься також до таких фармацевтичних комбінацій. Наприклад, сполуки даного винаходу можна комбінувати з відомими хіміотерапевтичними засобами і/або протипухлинними засобами, наприклад, антигіперпроліферативними засобами або засобами, застосовуваними при інших показаннях, і т. п., а також з добавками і їх комбінаціями. Засоби, що застосовуються при інших показаннях, включають, але не обмежуються ними, антиангіогенні засоби, інгібітори мітозу, алкілуючі засоби, анти-метаболіти, ДНК-інтеркалюючі антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, інгібітори ферментів, інгібітори топоіїзомерази, модифікатори біологічної відповіді або антигормони.
Наприклад, сполуки даного винаходу, для лікування злоякісних новоутворень, можна комбінувати з відомими антигіперпроліферативними, цитостатичними або цитотоксичними речовинами.
Приклади придатних антигіперпроліферативних, цитостатичних або цитотоксичних активних бо компонентів комбінацій включають наступні:
191І-СиТМТ, абарелікс, абіратерон, акларубіцин, адо-трастузумаб емтансин, афатиніб, афліберцепт, алдеслейкін, алемтузумаб, алендронова кислота, алітретиноїн, алтретамін, аміфостин, аміноглутетимід, гексил амінолевулінат, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, анцестим, анетол дитіолетіон, ангіотензин ІЇ, антитромбін ІІ, апрепітант, арцитумомаб, арглабін, триоксид миш'яку, аспарагіназа, акситиніб, азацитидин, базиліксимаб, белотекан, бендамустин, беліностат, бевацизумаб, бексаротен, бікалутамід, бісантрен, блеоміцин, бортезоміб, бусерелін, босутиніб, брентуксимаб ведотин, бусульфан, кабазитаксел, кабозантиніб, фолінат кальцію, левофолінат кальцію, капецитабін, капромаб, карбоплатин, карфілзоміб, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкін, церитиніб, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цидофовір, цинакалцет, цисплатин, кладрибін, клодронова кислота, клофарабін, копанлісиб, крисантаспас, циклофосфамід, ципротерон, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, дарбепоетин альфа, дабрафеніб, дасатиніб, даунорубіцин, децитабін, дегарелікс, денілейкін дифтитокс, деносумаб, депреотид, деслорелін, дексразоксан, диброспідій хлорид, діангідрогалактитол, диклофенак, доцетаксел, доласетрон, доксифлуридин, доксорубіцин, доксорубіцин ж естрон, дронабінол, екулізумаб, едреколомаб, еліптиній ацетат, елтромбопаг, ендостатин, еноцитабін, ензалутамід, епірубіцин, епітіостанол, епоетин альфа, епоетин бета, епоетин зета, ептаплатин, ерибулін, ерлотиніб, есомепразол, естрадіол, естрамустин, етопосид, еверолімус, ексеместан, фадрозол, фентаніл, філграстим, флуоксиместерон, флоксуридин, флударабін, фторурацил, флутамід, фолінова кислота, форместан, фосапрепітант, фотемустин, фулвестрант, гадобутрол, гадотеридол, гадотерова кислота меглумін, гадоверсетамід, гадоксетова кислота, нітрат галію, ганірелікс, гефітиніб, гемцитабін, гемтузумаб, глукарпідас, глутоксим, СМ-С5Е, госерелін, гранісетрон, колонієстимулюючий фактор гранулоцитів, дигідрохлорид гістаміну, гістрелін, гідроксикарбамід, зерна 1-125, лансопразол, ібандронова кислота, ібритумомаб тіуксетан, ібрутиніб, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, іміквімод, імпросульфан, індисетрон, інкадронова кислота, мебулат інгенол, інтерферон альфа, інтерферон бета, інтерферон гамма, іобітридол, іобенгуан (1231), іомепрол, іпілімумаб, іринотекан, ітраконазол, іксабепілон, ланреотид, лапатиніб, лазохолін, леналідомід, ленограстим, лентинан, летрозол, леупрорелін, левамісол, левоноргестрел, натрій левотироксин, лісурид, лобаплатин, ломустин, лонідамін, масопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, меларсопрол, мелфалан, мепітіостан, меркаптопурин, месна, метадон, метотрексат, метоксален, метиламінолевулінат, метилпреднізолон, метилтестостерон, метиросин, міфамуртид, мілтефосин, міриплатин, мітобронітол, мітогуазон, мітолактол, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон, могамулізумаб, молграмостим, мопідамол, гідрохлорид морфіну, сульфат морфіну, набілон, набіксимолс, нафарелін, налоксон ж пентазоцин, налтрексон, нартограстим, недаплатин, неларабін, неридронова кислота, ніволумабпентетреотид, нілотиніб, нілутамід, німоразол, німотузумаб, німустин, нітракрин, ніволумаб, обінутузумаб, октреотид, офатумумаб, омацетаксин мепесукцинат, омепразол, ондансетрон, опрелвекин, орготеїн, орилотимод, оксаліплатин, оксикодон, оксиметолон, озогаміцин, р5З генна терапія, паклітаксел, паліфермін, зерна паладію-103, палоносетрон, памідронова кислота, панітумумаб, пантопразол, пазопаніб, пегаспаргаза, ПЕГ-епоетин бета (метокси ПЕГ-епоетин бета), пембролізумаб, пегфілграстим, пегінтерферон альфа-2р, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломіцин, перфлубутан, перфосфамід, пертузумаб, піцибаніл, пілокарпін, пірарубіцин, піксантрон, плериксафор, плікаміцин, поліглусам, фосфат поліестрадіолу, полівінілпіролідон ж- гіалуронат натрію, полісахарид-К, помалідомід, понатиніб, натрій порфімер, пралатрексат, преднімустин, преднісон, прокарбазин, прокодазол, пропранолол, хінаголід, рабепразол, ракотумумаб, хлорид радію-223, радотиніб, ралоксифен, ралтитрексед, рамосетрон, рамуцирумаб, ранімустин, расбурикас, разоксан, рефаметиніб, регорафеніб, ризедронова кислота, етидронат ренію-186, ритуксимаб, ромідепсин, роміплостим, ромуртид, роніцикліб, самарій (153511) лексидронам, сарграмостим, сатумомаб, секретин, сипулейцел-Т, сизофіран, собузоксан, натрій гліцидидазол, сорафеніб, станозолол, стрептозоцин, сунітиніб, талапорфін, тамібаротен, тамоксифен, тапентадол, тасонермін, тецелейкін, технецій (99тТс) нофетумомаб-мерпентан, 99ттТс-НУМІС-
ІГугЗ|-октреотид, тегафур, тегафур - гімерацил ж отерацил, темопорфін, темозоломід, темсиролімус, теніпосид, тестостерон, тетрофосмін, талідомід, тіотепа, тималфасин, тиротропін альфа, тіогуанін, тоцилізумаб, топотекан, тореміфен, тоситумомаб, трабектедин, трамадол, трастузумаб, трастузумаб емтансин, треосульфан, третиноїн, трифлуридин ж- типірацил, трилостан, трипторелін, траметиніб, трофосфамід, тромбопоетин, триптофан, убенімекс, валатиніб, валрубіцин, вандетаніб, вапреотид, вемурафеніб, вінбластин, вінкристин, віндесин, вінфлунін, вінорелбін, вісмодегіб, вориностат, ворозол, скляні мікросфери ітрію-90, зиностатин, зиностатин стималамер, золедронова кислота, зорубіцин. бо В кращому варіанті здійснення фармацевтична комбінація даного винаходу містить сполуку загальної формули (І) або (ІБ), і один або декілька активних компонентів, вибраних з карбоплатину і цисплатину.
Як правило, застосування антигіперпроліферативних, цитостатичних або цитотоксичних активних компонентів в комбінації зі сполукою або фармацевтичною композицією даного винаходу буде сприяти: (1) отриманню кращої ефективності в зниженні росту пухлини або навіть усуненню пухлини в порівнянні з введенням тільки одного із засобів, (2) забезпеченню введення менших кількостей введених хіміотерапевтичних засобів, (3) забезпеченню хіміотерапевтичного лікування, яке добре переноситься пацієнтом з меншою кількістю шкідливих фармакологічних ускладнень, ніж спостерігається при монохіміотерапіях і визначених інших комбінованих терапіях, (4) забезпеченню лікування більш широкого спектру різних типів раку у ссавців, особливо людей, (5) забезпеченню більш високого показника відповіді серед лікованих пацієнтів, (6) забезпеченню більш тривалого часу виживання серед лікованих пацієнтів в порівнянні зі стандартними хіміотерапевтичними методами лікування, (7) забезпеченню більш тривалого часу прогресії пухлини, і/або (8) отриманню результатів ефективності і переносимості, принаймні настільки ж гарних, як результати для засобів, використовуваних окремо, в порівнянні з відомими випадками, коли комбінації інші протиракових засобів здійснюють антагоністичні дії.
Крім того, сполуки загальної формули (І) також можна застосовувати в комбінації з променевою терапією і/або оперативним втручанням.
В додатковому варіанті здійснення даного винаходу, сполуку даного винаходу можна застосовувати для сенсибілізації клітини до радіації. Тобто, обробка клітини сполукою даного винаходу перед обробкою клітини опроміненням робить клітину більш сприйнятливою до пошкодження ДНК і некрозу, ніж була би клітина за відсутності якої-небуть обробки сполукою винаходу. В одному аспекті клітину обробляють принаймні однією сполукою винаходу.
Таким чином, даний винахід також забезпечує спосіб умертвіння клітини, при якому в клітину вводять одну або декілька сполук винаходу в комбінації зі звичайною променевою терапією.
Даний винахід також забезпечує спосіб надання клітині більшої сприйнятливості до некрозу, при якому клітину обробляють одним або декількома сполуками винаходу перед визначеною обробкою клітини, мета якої - викликати або індукувати її некроз. В одному аспекті, після того, як клітину обробляють однією або декількома сполуками винаходу, клітину обробляють принаймні однією сполукою, або принаймні одним методом, або їх комбінацією, для того щоби викликати пошкодження ДНК з метою інгібування функції нормальної клітини або умертвіння клітини.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, клітину умертвляють шляхом обробки клітини принаймні одним засобом, що пошкоджує ДНК. Тобто, після обробки клітини однією або декількома сполуками винаходу з метою сенсибілізувати клітину до некрозу, клітину обробляють принаймні одним засобом, що ушкоджує ДНК, з метою умертвіння клітини. Засоби, які пошкоджують ДНК, придатні для даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, хіміотерапевтичні засоби (наприклад, цисплатин), іонізуюче випромінювання (рентгенівське випромінювання, ультрафіолетове випромінювання), карциногенні речовини, і мутагенні засоби.
В іншому варіанті здійснення, клітину умертвляють шляхом обробки клітини принаймні одним методом, мета якого - викликати або індукувати пошкодження ДНК. Такі методи включають, але не обмежуються ними, активацію шляхів передачі сигналів в клітинах, які приводять до пошкодження ДНК, коли даний шлях активується, інгібування шляхів передачі сигналів в клітинах, які приводять до пошкодження ДНК, коли даний шлях інгібується, і індукування біохімічної зміни в клітині, де зміна приводить до пошкодження ДНК. Як необмежуючий приклад, можна інгібувати шлях ДНК-репарації в клітині, таким чином попереджуючи репарації пошкодженої ДНК і, в результаті, одержуючи анормальне накопичення пошкоджень ДНК в клітині.
В одному аспекті винаходу, сполуку винаходу вводять в клітину перед опроміненням або іншим індукуванням ушкодження ДНК в клітині. В іншому аспекті винаходу, сполуку винаходу вводять в клітину разом з опроміненням або іншим індукуванням ушкодження ДНК в клітині. В ще одному аспекті винаходу, сполуку винаходу вводять в клітину безпосередньо після початку опромінення або іншого індукування ушкодження ДНК в клітині.
В іншому аспекті, клітина є клітиною в умовах іп міїго. В іншому варіанті здійснення, клітина є клітиною в умовах іп мімо. бо Сполуки загальної формули (І) або (ІЮБ) можуть діяти системно і/або місцево. Для цієї мети вони можуть бути введені придатним чином, наприклад, пероральним, парентеральним, внутрішньолегеневим, назальним, сублінгвальним, лінгвальним, букальним, ректальним, дермальним, трансдермальним, кон'юнктивальним, вушних шляхом, або у вигляді імплантату або стенту.
Сполуки загальної формули (І) або (ІБ) можна вводити в лікарських формах, придатних для цих шляхів введення.
Придатними лікарськими формами для перорального введення є форми, які вивільняють сполуки загальної формули (І) або (ІБ) швидко і/або модифікованим чином, функціонують відповідно до відомого рівня техніки і містять сполуки загальної формули (І) або (ІБ) в кристалічній і/або аморфній і/або розчиненій формі, наприклад, таблетки (не вкриті або вкриті оболонкою таблетки, наприклад, з ентеросолюбільними покриттями або покриттями, які розчиняються з затримкою або нерозчинні, які контролюють вивільнення сполуки загальної формули (І) або (ІБ)), таблетки або плівки/облатки, які швидко розпадаються в ротовій порожнині, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), таблетки, вкриті цукровою оболонкою, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини.
Парентеральне введення можна виконати, уникаючи стадії абсорбції (наприклад, внутрішньовенним, внутрішньоартеріальним, внутрішньосерцевим, інтраспінальним або інтралюмбальним шляхом) або з включенням стадії абсорбції (наприклад, внутрішньом'язовим, підшкірним, внутрішньошкірним, черезшкірним або внутрішньочеревним шляхом). Придатні лікарські форми для парентерального введення включають склади для ін'єкцій і інфузій в формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.
Для інших шляхів введення придатними прикладами є лікарські форми для інгаляції або інгаляційні лікарські засоби (що включають використання порошкових інгаляторів, небулайзерів), краплі в ніс, розчини або спреї; таблетки, плівки/облатки або капсули для лінгвального, сублінгвального або букального введення, плівки/облатки або капсули, супозиторії, препарати для введення в вуха або в очі (наприклад, очні ванночки, очні вставки, вушні краплі, вушні порошки, препарати для промивання вух, вушні тампони), вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, збовтувані суміші), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад, пластирі), молочко, пасти, піни, присипки, імплантати, внутрішньоматкові спіралі, вагінальні кільця або стенти.
Сполуки загальної формули (І) або (ІБ) можуть бути переведені в згадані лікарські форми.
Це можна виконати відомим рег 5е способом, шляхом змішування з фармацевтично придатними наповнювачами.
Такі наповнювачі включають носії (наприклад, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, маніт), розчинники (наприклад, рідкі полієтиленгліколі), емульгатори і диспергуючі або змочувальні засоби (наприклад, додецилсульфат натрію, поліоксисорбітанолеат), зв'язуючі (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні і природні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, наприклад, аскорбінова кислота), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, наприклад, оксиди заліза) і речовини, що коригують смак і/або запах.
Фармацевтично прийнятні наповнювачі є нетоксичними, переважно вони нетоксичні і інертні.
Фармацевтично прийнятні наповнювачі включають, поміж інших, наступні речовини: - філери і наповнювачі (наприклад, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, така як, наприклад, Амісе!|Є), лактоза, маніт, крохмаль, фосфат кальцію, такий як, наприклад, Юі-Сат5тф)), - мазеві основи (наприклад, вазелінове масло, парафіни, тригліцериди, воски, віск вовни, спирти воску вовни, ланолін, гідрофільна мазь, поліетиленгліколі), - основи для супозиторіїв (наприклад, поліетиленгліколі, какао-масло, твердий жир), - розчинники (наприклад, вода, етанол, ізопропанол, гліцерин, пропіленгліколь, жирні олії - тригліцериди з середньою довжиною ланцюга, рідкі поліетиленгліколі, парафіни), - поверхнево активні речовини, емульгатори, диспергатори або змочувачі (наприклад, додецилсульфат натрію, лецитин, фосфоліпіди, жирні спирти, такі як, наприклад, І апенеф), складні ефіри сорбіту і жирних кислот, такі як, наприклад, ЗрапФфб), поліоксіетиленові складні ефіри сорбіту і жирних кислот, такі як, наприклад, Туеепф), поліоксіетиленові гліцериди жирних кислот, такі як, наприклад, Стеторпог?), поліоксіетиленові складні ефіри жирних кислот, поліоксіетиленові прості ефіри жирних спиртів, гліцеринові складні ефіри жирних кислот, полоксамери, такі як, наприклад, Ріигопісфт), - буфери, а також кислоти і основи (наприклад, фосфати, карбонати, лимонна кислота, оцтова кислота, хлористоводнева кислота, розчин гідроксиду натрію, карбонат амонію, трометамол, триетаноламін), 60 - ізотонічні засоби (наприклад, глюкоза, хлорид натрію),
- адсорбенти (наприклад, високодисперсний силікагель), - агенти, що підвищують в'язкість, гелеутворювачі, загусники і/або зв'язуючі (наприклад, полівінілпіролідон, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза, крохмаль, карбомери, поліакрилові кислоти, такі як, наприклад,
Сагброро!Ф), альгінати, желатин), - розпушувачі (наприклад, модифікований крохмаль, натрій-карбоксиметилцелюлоза, натрію крахмальгліколят, такий як, наприклад, ЕхріоїтарфФ, поперечно зшитий полівінілпіролідон, натрій кроскармелоза, така як, наприклад, АсріБок), - регулятори потоку, змащувальні речовини, ковзні речовини і розділові змазки для прес- форм (наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, високодисперсний силікагель, такий як, наприклад, Аеговік), - покриваючі матеріали (наприклад, цукор, шелак) і плівкоутворювачі для плівок або дифузійних мембран, які розчиняються швидко або модифікованим чином (наприклад, полівінілпіролідони, такі як, наприклад, КопПіаопФ), полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, етилцелюлоза, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетат целюлози, ацетатфталат целюлози, поліакрилати, поліметакрилати, такі як, наприклад, Ецйагадиікв, - речовини для капсул (наприклад, желатин, гідроксипропілметилцелюлоза), - синтетичні полімери (наприклад, полілактиди, полігліколіди, поліакрилати, поліметакрилати, такі як, наприклад, Ецдгадіф), полівінілпіролідони, такі як, наприклад,
КопПідопФ, полівінілові спирти, полівінілацетати, поліетиленоксиди, поліетиленгліколі і їх співполімери і блок-співполімери), - пластифікатори (наприклад, поліетиленгліколі, пропіленгліколь, гліцерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат), - речовини, що сприяють проникненню, - стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота, аскорбілпальмітат, аскорбат натрію, бутилгідроксіанізол, бутилгідрокситолуол, пропілгалат), - консерванти (наприклад, парабени, сорбінова кислота, тіомерсал, хлорид бензалконію, ацетат хлоргексидину, бензоат натрію), - барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза, діоксид титану), - ароматизуючі речовини, підсолоджувачі, речовини, що коригують смак і/або запах.
Даний винахід додатково забезпечує лікарські засоби, які містять принаймні одну сполуку загальної формули (І) або (ІБ), типово разом з одним або декількома інертними, нетоксичними фармацевтично придатними наповнювачами, і їх застосування для вищезгаданих цілей.
Виходячи зі стандартних лабораторних методів, відомих для оцінки сполук, придатних для лікування гіперпроліферативних захворювань, за допомогою стандартних тестів на токсичність і стандартних фармакологічних аналізів для визначення параметрів лікування «станів, ідентифікованих вище, у ссавців, і шляхом порівняння цих результатів з результатами відомих активних компонентів або лікарських засобів, які застосовуються для лікування цих станів, може бути легко визначене ефективне дозування сполук даного винаходу для лікування кожного бажаного показання. Кількість активного компонента, що підлягає введенню для лікування одного з цих станів, може широко варіюватися відповідно до таких розглянутих факторів, як конкретна сполука і використовувана одиниця дозування, спосіб введення, період лікування, вік і стать пацієнта, що піддається лікуванню, і природа і вираженість стану, що піддається лікуванню.
Загальна кількість активного компонента, що підлягає введенню, загалом варіюється від приблизно 0.001 мг/кг до приблизно 200 мг/кг маси тіла на добу, і переважно від приблизно 0.01 мг/кг до приблизно 20 мг/кг маси тіла на добу. Клінічно придатні схеми дозування будуть варіюватися від дозування один - три рази на добу до дозування один раз кожні чотири тижні.
Крім того, "перерви в прийомі лікарського засобу" протягом яких пацієнт не приймає лікарський засіб протягом певного проміжку часу, можуть бути вигідними для загальної рівноваги між фармакологічним ефектом і переносимістю. Одиниця дозування може містити від приблизно 0.5 мг до приблизно 1500 мг активного компонента, і може вводитися один або декілька разів на добу або менше одного разу на добу. Середнє добове дозування для введення шляхом ін'єкції, включаючи внутрішньовенні, внутрішньом'язові, підшкірні і парентеральні ін'єкції, і використання методик інфузії, переважно становитиме від 0.01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового ректального дозування переважно становитиме від 0.01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового вагінального дозування переважно 60 становитиме від 0.01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового місцевого дозування переважно становитиме від 0.1 до 200 мг, які застосовують один - чотири рази на добу. Трансдермальна концентрація буде переважно такою, яка необхідна для підтримки добової дози від 0.01 до 200 мг/кг. Режим середнього добового інгаляційного дозування переважно становитиме від 0.01 до 100 мг/кг загальної маси тіла.
Безсумнівно, певний початковий і триваючий режим дозування для кожного пацієнта буде варіюватися залежно від природи і тяжкості стану, визначених лікуючим діагностом, активності певної застосовуваної сполуки, віку і загального стану пацієнта, часу введення, шляху введення, швидкості виведення лікарського засобу з організму, комбінацій лікарських засобів, і т. п. Бажаний спосіб лікування і кількість доз сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру або композиції можуть бути встановлені кваліфікованими спеціалістами в даній галузі з використанням звичайного експериментального лікування.
Незважаючи на це, може існувати необхідність у відхиленні від зазначених кількостей, а саме залежно від маси тіла, шляху введення, індивідуальної реакції на активний компонент, типу складу, і часу або інтервалу введення. Наприклад, в деяких випадках може бути достатньо кількостей, менших згаданої вище мінімальної кількості, в той час як в інших випадках згадана верхня межа повинна бути перевищена. У випадку введення більш значних кількостей, може виявитися доцільним розділяти їх на декілька індивідуальних доз, що вводяться протягом дня.
Якщо не зазначено інше, відсоткові значення, згадані в тестах і прикладах, які наведені нижче, є відсотковими значеннями за масою; частини є частинами за масою. Співвідношення розчинників, ступені розбавлень і дані концентрацій для розчинів рідина/рідина в кожному випадку перераховані на об'єм.
Синтез сполук (огляд):
Сполуки даного винаходу можна одержати, як описано в наступному розділі. Схеми і методики, описані нижче, ілюструють загальні шляхи синтезу сполук загальної формули (1) винаходу і не призначені для обмеження обсягу винаходу. Спеціалісту в даній галузі техніки абсолютно ясно, що порядок перетворень, проілюстрований на схемах, можна модифікувати різними шляхами. Таким чином, порядок перетворень, проілюстрований на схемах, не призначений для обмеження обсягу винаходу. Крім того, взаємоперетворення будь-якого із замісників можна виконати до і/або після зразкових перетворень. Дані модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп, відщеплення захисних груп, обмін, відновлення або окиснення функціональних груп, галогенування, металування, заміщення або інші реакції, відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Такі перетворення включають ті, які вводять функціональну групу, яка дозволяє додаткове взаємоперетворення замісників. Придатні захисні групи і методи їх введення і відщеплення добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад,
Р.О.М. Умушї5 і Т.М. Огеепе іп "Ргоїесіїме дгоирз5 іп огдапіс зупіпевів", 47е видання, УМіеу 2006).
Характерні приклади описані в наступних параграфах. Крім того, може існувати можливість проведення двох або більшої кількості послідовних стадій без здійснення виділення продуктів між зазначеними стадіями, наприклад, у вигляді реакції "в одній посудині", що добре відомо спеціалісту в даній галузі техніки.
Синтези 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридинових похідних відповідно до даного винаходу переважно проводять відповідно до загальної послідовності синтезу, показаної на схемах 1-6.
0-8
СІ в'в в' х
НМ о-в8 НА тем де) хх МВ--- (о; хх не не" (в)
К) ів) 6 обу й в" о 6-0 он фі вій З ща сн, в' в о з ЩІ
А о 1 2 2 в' В
М сн, М з, й сі й в
З Ге щи М Ми м 7/0 хх /0 с нс Не о (в) 4 7 0-8 во вв и ї х (Ф) в о сі ОВ ту ща М м 4 М -- -ф0-ья
В? с а | в же хе он он 8
Схема 1: Шлях одержання сполук загальної формули 8, де К', ВЗ ії ЕК" мають значення, наведені для загальної формули (І) вище і ЕК являє собою алкіл. Крім того, замісники ЕК! можуть 5 нести захисну групу, і взаємоперетворення будь-якого із замісників К! можна виконати до і/або після зразкових перетворень. Дані модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп або відщеплення захисних груп. Придатні захисні групи і методи їх введення і відщеплення добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М. Сгеепе і Р.б.М. Му/цї5 іп
Ргоїєсіїме Стоимрз іп Огдапіс Зупіпевзів, 3-тє видання, Уміеу 1999). Характерні приклади описані в наступних параграфах.
Вихідна речовина метил 3-аміно-2-хлорпіридин-4-карбоксилат З (САБ Мо: 173435-41-1) є комерційно доступною або може бути одержана відповідно до літературної методики (див. доитаї ої Неїегосусіїс Спетівігу, 38(1), 99-104; 2001).
Стадія 1 - 2 (схема 1)
Утворення амідів
На першій стадії (схема 1), морфолінову похідну 1 (яка є комерційно доступною або описана в літературі) можна перетворити на відповідний ацетамід 2, використовуючи ацетилюючий реагент. Вихідний морфолін можна використовувати або у вигляді солі (наприклад, солі з НОЇ), або у вигляді вільного аміну.
Наприклад, морфолін 1 можна ацетилювати, використовуючи ацетилхлорид в органічному розчиннику, такому як дихлорметан, за присутності основи, такої як КаСОз. Ацетилювання також можна виконати, використовуючи ангідрид оцтової кислоти в піридині. Альтернативно, для перетворення можна використовувати оцтову кислоту, основу і активуючий реагент, що утворює активний складний ефір іп 5йи в органічному розчиннику. Для огляду див.: С.А.(.М. Мопіа!реці і
М. РаІдне Теїгапедгоп 2005, 61, 10827-10852 і посилання в ньому).
Стадія З - 4 (схема 1)
Утворення амідинів
Метил 3-аміно-2-хлорпіридин-4-карбоксилат З піддають реакції з морфолінамідом формули 2 в реакції утворення амідину з одержанням сполук загальної формули 4. Типово реакцію виконують з РОСІ»з, чистим або в органічному розчиннику, при температурі в інтервалі між3о "С і температурою кипіння вибраного розчинника. Переважно для даної реакції використовують галогенований розчинник, такий як хлороформ, ОСЕ або ДХМ.
Стадія 4 - 5 (схема 1)
Утворення нафтиридинів
Амідини формули 4 можна перетворити на відповідні 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини формули 5. Типово реакцію виконують в органічному розчиннику при температурі між -20 С і температурою кипіння вибраного розчинника з використанням сильної основи. Переважно як основу використовують ГІНМО5, КНМО5, Манмоз5з або І БА.
Стадія 5 - 8 (схема 1)
Каталізована паладієм реакція з бороновими кислотами
Хлорнафтиридини формули 5 можна піддати реакції з похідною боронової кислоти К!-
В(ОР)2 з одержанням сполуки формули 8. Похідна боронової кислоти може являти собою боронову кислоту (К - -Н) або складний ефір боронової кислоти, наприклад, її складний ізопропіловий ефір (КК - -СН(СНвз)г), переважно складний ефір, одержаний з пінаколу, в якому проміжна боронова кислота утворює 2-арил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (Б-В - -
С(СНз)2-С(СНз)2-). МАН групи гетероциклу К' похідних боронової кислоти можуть бути замасковані будь-якою придатною захисною групою (див. Сгееп, МУці5, "Ргоїесіїме дгоирзе іп огдапіс зупіпевів" 1999, допп Умієу 5 5опз5 і наведені там посилання). Відповідну захисну групу
Зо можна видаляти на будь-якій зручній стадії синтезу. Переважно під час синтезу як захисні групи використовують ТНР (тетрагідропіраніл), ВОС (трет-бутоксикарбоніл) або РМВ (пара- метоксибензил).
Реакцію сполучення каталізують паладієвим каталізатором, наприклад, Ра(0) каталізаторами, подібними тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) ІРЯ(РР:з)чі, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (Раг(аба)з)Ї, або РАІ) каталізаторами, подібними дихлорбіс(трифенілфосфін)-паладію(ії) (РЯ(РРз)2СіІг)|, ацетату паладію(Ії) і трифенілфосфіну або дихлоридом (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію.
Реакцію переважно проводять в суміші розчинника, подібного 1,2-диметоксіетану, діоксану,
ДМФА, ОМЕ, ТГФ або ізопропанолу, з водою і за присутності основи, подібної карбонату калію, бікарбонату натрію або фосфату калію. (Для огляду див.: О.0. НаїІЇ, Вогопіс Асіа5, 2005 УЛ ЕМ-МСН Мепад СтьН «5 Со. КсаА,
М/віпнєїт, ІБВМ 3-527-30991-8 і наведені там посилання).
Реакцію виконують при температурах, що охоплюють діапазон від кімнатної температури (тобто прибл. 20 "С) до температури кипіння відповідного розчинника. Далі, реакцію можна виконати при температурах вище температури кипіння, використовуючи трубки високого тиску і мікрохвильову піч. Реакцію переважно завершують після спливу часу реакції від 1 до 36 годин.
Стадії послідовності синтезу, що приводить до нафтиридинів формули 8, також можна міняти місцями, використовуючи подібні умови реакцій для кожної стадії, як описано вище.
Наприклад: 3-6-7-8
Й д-в Й в' в обу со ВА-В ог й в Сх м мМ о-н М.М лься»яи: можн ванна. чне я Бик | 0О0ОИшшт Я сих ши он т он О-5-0
В я
Е
11 0-8 1 /
Ге тв вВ' 1 отр СІ о-в оту в
М М М М у льним у ль:
СІ СІ
9 10
Схема 2: Шлях одержання сполук загальних формул 10 і 11, де ЕК", ВЗ і В" мають значення, наведені для загальної формули (І) вище, і Р являє собою алкіл. Крім того, замісники Е" можуть 5 нести захисну групу, і взаємоперетворення будь-якого із замісників КЕ" можна виконати до і/або після зразкових перетворень. Дані модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп або відщеплення захисних груп. Придатні захисні групи і методи їх введення і відщеплення добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М. Сгеепе і Р.б.М. Му/цї5 іп
Ргоїєсіїме Стоимрз іп Огдапіс Зупіпевзів, 3-тє видання, Уміеу 1999). Характерні приклади описані в наступних параграфах.
Стадія 8 - 10 (схема 2)
Перетворення гідрокси на хлор-замісник
На наступній стадії, гідроксинафтиридин формули 8 перетворюють на відповідний хлорнафтиридин 10. Цю реакцію типово виконують з використанням РОСіз без жодного додаткового розчинника. Реакцію типово проводять при підвищених температурах.
Стадії послідовності синтезу, що приводить до нафтиридинів формули 10, також можна міняти місцями, використовуючи подібні умови реакцій для кожної стадії, як описано вище.
Наприклад: 5-59 - 10
Стадія 8 -» 11 (схема 2)
Утворення трифлатів
Гідроксинафтиридин загальної формули 8 можна перетворити на відповідний трифлат формули 11. Типово гідроксинафтиридин 8 піддають реакції з трифлатуючим реагентом, таким як, наприклад, М-фенілбіс(трифторметансульфонімід), з основою або без неї, в органічному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан.
в' ! ог в що 2 СМ
Чу
Х х-св 12 в 1 4 ер в о в!
Мах М.М 4 Її с ТМ
ВО сив чно
ОН в) в'7 8 13 4 в 1 обу в' отр в
М М -- М 2 сет а: 3 І во ша: -ЗвО 15 16 в" 1 в отр в от в! в й
М. мм отр в аа: ль сах що М. в З в фак | З й І
А фа 0-5 ве виз Ах удиЗО (в) 18 17 в? 20 в' ! отр в ща Ж же 0-5-0
Це
А
19
Схема 3: Шлях одержання сполук загальних формул 12, 13, 18, 19120, де К", ВУ, ВУ, В", В8і
В? мають значення, наведені для загальної формули (І) вище, і К" являє собою С1-Св-алкіл або 3-10--ленний гетероциклоалкіл. Крім того, замісники К' можуть нести захисну групу, і взаємоперетворення будь-якого із замісників КЕ" можна виконати до і/або після зразкових перетворень. Дані модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп або відщеплення захисних груп. Придатні захисні групи і методи їх введення і відщеплення добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М/. Сгеепе і Р.б.М. УУші5 іп Ргогесіїме
Стоирз іп Огдапіс Зупіпезів, 3-тє видання, Уміеу 1999). Характерні приклади описані в наступних параграфах.
Стадія 8 - 12 (схема 3)
Перетворення гідрокси на галоген (Е, Вг, СІ, І)
Перетворення гідроксинафтиридину 8 на галогенну сполуку формули 12 можна виконати (для галоген - СІ), наприклад, використовуючи хлоруючі реагенти, такі як трихлорфосфат, з органічним розчинником або без нього. Типово реакції виконують при підвищених температурах. Для галоген - Вг, можна використовувати реагенти, такі як трибромід фосфору або окситрибромід фосфору. Для галоген - Е див., наприклад, у. ої Огд. Спет., 2013, 78, 4184- 4189. Для галоген - І див., наприклад, Чошта! ої Огдапіс Спетівігу, 2009, 74, 5111-5114 і посилання в ньому.
Стадія 8 - 13 (схема 3)
Перетворення гідрокси на прості ефіри
Гідроксинафтиридини формули 8 можна перетворити на відповідний простий ефір загальної формули 13, в якій К" означає Сі-Св-алкіл або 3-10--ленний гетероциклоалкіл. Реакцію виконують з використанням галогенідів (переважно СІ, Вг або І), тозилатів, мезилатів або трифлатів. Цю реакцію виконують в розчиннику, такому як, наприклад, ацетонітрил, ДМФА або 11 суміш метанолу і води. Реакцію виконують за присутності основи, такої як, наприклад,
С5бО»з або К»2СОз. Реакцію виконують при температурах, що охоплюють діапазон від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника. Більше того, реакцію можна виконати при температурах вище температури кипіння під тиском. Реакцію переважно завершують після спливу 1-16 годин.
Альтернативно, простий ефір загальної формули 13 можна синтезувати за допомогою реакції Міцунобу зі спирту за присутності фосфіну (такого як, наприклад, трифенілфосфін) і азодикарбоксилату (наприклад, діїзопропіл азодикарбоксилату) в розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ.
Стадія 8 - 15 (схема 3)
Перетворення гідрокси на тіол
Для перетворення гідроксинафтиридинів формули 8 на тіоли формули 15 можна використовувати, наприклад, реагент Лавесона або пентасульфід дифосфору в органічному розчиннику. Типово ці реакції виконують при підвищених температурах.
Стадія 15 - 20 (схема 3)
Перетворення тіолу на сульфонамід
Тіоли загальної формули 15 можна перетворити на відповідні сульфонаміди 20 через проміжні сульфонілхлориди формули 16 за аналогією з літературними методиками. Наприклад, див. Еигореап .). ої Медісіпа! Спетівігу 2013, 60, 42-50 і посилання в ньому.
Стадія 15 -» 17 (схема 3)
Зо Перетворення тіолу на тіоефір
Тіоли формули 15 можна алкілувати до відповідних тіоефірів 17. Реакцію виконують, використовуючи алкілгалогеніди (переважно СІ, Вг або І), тозилати, мезилати або трифлати. Цю реакцію виконують в розчиннику, такому як, наприклад, ацетонітрил, ДМФА або 1:1 суміш метанолу і води. Реакцію виконують за присутності основи, такої як, наприклад, С5СОз або
К»бОз. Реакцію виконують при температурах, що охоплюють діапазон від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника. Більше того, реакцію можна виконати при температурах вище температури кипіння під тиском. Реакцію переважно завершують після спливу 1-16 годин.
Стадія 17 - 18 (схема 3)
Перетворення тіоефіру на сульфоксид
Тіоефіри формули 17 можна оокиснити до відповідних сульфоксидів 18. Типово використовують окислюючий реагент в органічному розчиннику (наприклад, 3- хлорбензолкарбопероксову кислоту в дихлорметані).
Стадія 17 - 19 (схема 3)
Перетворення тіоефіру на сульфон
Тіоефіри загальної формули 17 можна окиснити до відповідних сульфоксидів 19. Типово використовують окислюючий реагент в органічному розчиннику (наприклад, 3- хлорбензолкарбопероксову кислоту в дихлорметані).
вВ' й о в си г сивих о и 7 вВ' в от оту в! тег Ся т АК 1-я зу 2 о ки т 0-50 вид в 21
Р 4 в ' 11 4 (о) в обр в' Сх М ог сь
В ва а чн 1 з І а от у 7 І о7сов їв я чик 29 23
Х в (в) в' с-й сивих!
Х- а, В з в фа
СМ
24 4 вВ'
В 1 оту в ер її
Мои ьо 4 ОМ --ж ї І
З в. Ми жим
А р 25 26
В' оту в' чи у сивих чн
Н
27
В' оту в' о Би
За» вто (в) 19
Схема 4: Шлях одержання сполук загальних формул 17, 19, 21, 23, 24,26127, де К", ВЗ, ВУ,
ВУ, ВВ ї Е? мають значення, наведене для загальної формули (І) вище. Група А являє собою Со-
Св-алкеніл, Се-Св-циклоалкеніл або 4-10-членний гетероциклоалкеніл і група ЮО являє собою Сг-
Св-алкіл, Се-Св-циклоалкіл або 4-10-членний гетероциклоалкіл. Крім того, замісники ВЕ" можуть нести захисну групу, і взаємоперетворення будь-якого із замісників Е! можна виконати до і/або після зразкових перетворень. Дані модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп або відщеплення захисних груп. Придатні захисні групи і методи їх введення і відщеплення добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М. Сгеепе і Р.б.М. Му/цї5 іп
Ргоїєсіїме Стоимрз іп Огдапіс Зупіпевзів, 3-тє видання, Уміеу 1999). Характерні приклади описані в наступних параграфах.
Стадія 12 -» 17 (схема 4)
Перетворення на тіоефір
Галогенні сполуки загальної формули 12 можна перетворити на відповідні тіоефіри загальної формули 17 шляхом нуклеофільного заміщення і використанням тіолів. Типово використовують основу, таку як, наприклад, КОЇВи, Ман, карбонат цезію, карбонат калію, в органічному розчиннику, такому як, наприклад, трет-бутанол, ДМСО або ДМФА. Типово реакцію виконують при підвищеній температурі. Див., наприклад: Уоигпаї ої Медісіпа! Спетівігу, 2008, 51, 3466-3479 і посилання в ньому.
Стадія 11 або 12 - 21 (схема 4)
Реакція крос-сполучення С-М або нуклеофільне заміщення
Галогенні сполуки загальної формули 12 або трифлати загальної формули 11 можна перетворити на відповідні аміни 21 за реакцією крос-сполучення С-М. Типово використовують металевий каталізатор, ліганд і основу в органічному розчиннику. Як свіжий огляд див., наприклад: Спет. 5ос. Кем., 2013, 42, 9283 або "МеїаІ-Сагаіугей Сто55-Соиріїпу Неасійопз5 (набір 2 томів)", 2004, Агтіп де Меїеге (редактор), Егапсої5 Оіедегіспй (редактор) і літературні посилання в ньому.
Альтернативно галогенну сполуку загальної формули 12 можна перетворити на відповідні аміни 21 за реакцією нуклеофільного заміщення. Типово використовують нуклеофільні аміни у комбінації з основою (наприклад, триетиламіном, основою Х'юніга, карбонатом калію) в органічному розчиннику (наприклад, ІРГОН, ДХМ, ДМСО, ДМФА). Див., наприклад: Віоогдапіс апа Медісіпа! Спетівігу І еНегв, 2011, 21, 5502-5505 і посилання в ньому.
Стадія 11 або 12 - 22 (схема 4)
Гідрокарбонілування
Галогенні сполуки загальної формули 12 або трифлати загальної формули 11 можна перетворити на відповідні складні ефіри 22 за каталізованою металом реакцією карбонілювання. Типово використовують моноксид вуглецю і паладієвий каталізатор з лігандом (наприклад: ацетат паладію/1,3-біс-дифенілфосфіно)пропан; хлорид біс- трифенілфосфінпаладію(П)трифенілфосфін) або без нього, і спирт як нуклеофіл (наприклад:
Зо метанол, етанол) в органічному розчиннику (наприклад: ДМФА, метанол, етанол). Див., наприклад: ЧЩошгпаї! ої Медісіпа! Спетівігу, 2008, 51, 1649-1667 або Зупіпебвів, 2001, 7, 1098-1109 і посилання в ньому.
Стадія 22 -» 23 (схема 4)
Утворення амідів
Складні ефіри загальної формули 22 можна перетворити на відповідні аміди загальної формули 23. Типово амін піддають реакції у комбінації з основою (як, наприклад, гідроксид натрію або метанолят магнію) в розчиннику (як, наприклад, метанол, ізопропанол, вода).
Альтернативно складний ефір 22 можна піддати реакції з аміном і н-бутиллітієм або триметилалюмінієм в органічному розчиннику (такому як, наприклад, ТГФ, толуол) з утворенням амідів формули 23. Див., наприклад, Спет. Соттип., 2008, 1100-1102 і посилання в ньому.
Альтернативно складний ефір загальної формули 22 можна гідролізувати до відповідної карбонової кислоти (використовуючи, наприклад, КОН, воду, метанол як умови для гідролизу складного ефіру) і піддати подальшій реакції з одержанням відповідних амідів 23 в умовах класичної реакції амідного сполучення. Для огляду, стосовно умов реакції амідного сполучення з використанням вільної карбонової кислоти і аміну в комбінації з активуючим реагентом, див., наприклад, Спет. 5ос. Кем., 2009, 38, 606-631 і посилання в ньому.
Стадія 11 або 12 - 24 (схема 4)
Утворення нітрилів
Галогенні сполуки загальної формули 12 або трифлати загальної формули 11 можна перетворити на відповідні нітрили 24. Типово використовують паладієвий каталізатор і ліганд (такі як, наприклад, 1,1'-біс-(дифенілфосфіно)фероцен/трис-(дибензиліденацетон)дипаладій(О)), і ціанід цинку(І) в розчиннику (такому як, наприклад, М, М-диметилацетамід/вода). Див., наприклад, Теїгапеадгоп І еЦегв5, 2006, 47, 3303-3305 і посилання в ньому.
Стадія 11 або 12 - 25 (схема 4)
Реакція крос-сполучення С-С
Галогенні сполуки загальної формули 12 або трифлати загальної формули 11 можна піддати реакції з похідною боронової кислоти А-В(ОН)2 з одержанням сполуки формули 25.
Група А являє собою Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Сз-Свє-циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил. Похідна боронової 60 кислоти може являти собою боронову кислоту (К - -Н) або складний ефір боронової кислоти,
наприклад, її складний ізопропіловий ефір (К - -СН(СНз)г2), переважно складний ефір, одержаний з пінаколу, в якому проміжна боронова кислота утворює 2-арил-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан (К-2 - -С(СНз)»-С(СНз)2-). Група А похідних боронової кислоти може бути замаскована будь-якою зручною захисною групою (див. Сгееп, УУцї5, "Рготесіїме дгоирз іп огдапіс зупіпевзіб" 1999, Уопп УМіеу 5 Зоп5). Відповідну захисну групу можна видаляти на будь-якій зручній стадії синтезу.
Реакцію сполучення каталізують паладієвим каталізатором, наприклад, Ра(0) каталізаторами, подібними тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) ІРЯД(РРПз)лі, трис(ідибензиліденацетон)дипаладію(0) (Раг(ара)зЇ, або РАІ) каталізаторами, подібними дихлорбіс(трифенілфосфін)-паладію(І!) (РА(РРз)2СіІг|), ацетату паладію(Ії) і трифенілфосфіну або дихлоридом (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію.
Реакцію переважно проводять в суміші розчинника, подібного 1,2-диметоксіетану, діоксану,
ДМФА, ОМЕ, ТГФ або ізопропанолу, з водою і за присутності основи, подібної карбонату калію, бікарбонату натрію або фосфату калію. (Для огляду див.: О.0. НаїІЇ, Вогопіс Асідб5, 2005 УМ ЕМ-МСН Мепад СтьН «5 Со. КсаА,
М/віпнєїт, ІБВМ 3-527-30991-8 і наведені там посилання).
Реакцію виконують при температурах, що охоплюють діапазон від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Далі, реакцію можна виконати при температурах вище температури кипіння під тиском. Реакцію переважно завершують після спливу 1-36 годин.
Стадія 25 - 26 (схема 4)
Гідрування подвійного зв'язку
Ненасичені похідні формули 25 (де група А являє собою С2-Св-алкеніл, Се-Св-циклоалкеніл, 4-10-членний гетероциклоалкеніл) можна гідрувати до відповідних насичених похідних загальної формули 26 (де група О являє собою С2-Св-алкіл, Св5-Сеє-циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл). Типово використовують водень (при атмосферному або підвищеному тиску) в комбінації з гетерогенним або гомогенним каталізатором, таким як, наприклад, паладій на вугіллі, в органічному розчиннику, такому як етилацетат, метанол або оцтова кислота.
Стадія 12 -з 27 (схема 4)
Реакція дегалогенування
Зо Галогеніди загальної формули 12 можна дегалогенувати, наприклад, за реакцією гідрування з одержанням нафтиридинів загальної формули 27. Типово використовують водень (при атмосферному або підвищеному тиску), основу, таку як, наприклад, триетиламін, і гетерогенний металевий каталізатор, такий як, наприклад, паладій на активованому вугіллі, в органічному розчиннику, такому як, наприклад, етанол, етилацетат, оцтова кислота.
Стадія 11 або 12 -» 19 (схема 4)
Реакція сульфонілування
Галогенід загальної формули 12 або трифлат загальної формули 11 можна перетворити на відповідний сульфон загальної формули 19 за реакцією з натрієвою сіллю алкілсульфінової кислоти або натрієвою сіллю арилсульфінової кислоти з основою, такою як, наприклад, 4-(М,М- диметиламіно)піридин або піридин, в органічному розчиннику, такому як, наприклад, М,М- диметилформамід. Типово реакцію виконують при підвищеній температурі. Реакція також може бути опосередкована міддю (див., наприклад, Еигореап доигпаї ої Меаісіпа! Спетівігу, 2004, т. 39, 735-744). и в й " тр обу в' о В в' в: в Б- ик 55
В то о) -
А тн вид" 18
З 38
Схема 5: Шлях одержання сполук загальної формули 38, де ЕК", НУ, В", В? і КЕ" мають значення, наведене для загальної формули (І) вище. Крім того, замісники Е" можуть нести захисну групу, і взаємоперетворення будь-якого із замісників КЕ! можна виконати до і/або після зразкових перетворень. Дані модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп або відщеплення захисних груп. Придатні захисні групи і методи їх введення і відщеплення добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М/. сгеепе і Р.О.М. Ууцї5 іп Рготесіїме
Стоирз іп Огдапіс Зупіпезів, 3-тє видання, Уміеу 1999). Характерні приклади описані в наступних параграфах.
Стадія 18 - 31 (схема 5)
Утворення сульфоксімінів
Сульфоксид 18 перетворюють на відповідний сульфоксімін 31 за двостадійною методикою.
Типово, сульфоксид 18 перетворюють на захищену сульфоксімінну проміжну сполуку, використовуючи описану методику (Огу9. І ей., 2004, 6, 1305-1307 і посилання в ньому). Зняття захисту з одержанням сульфоксіміну 31 виконують, використовуючи основу, таку як, наприклад,
К»бОз в метанолі. Додаткова можливість для перетворення сульфоксиду 18 на незахищений сульфоксімін 31 полягає у використанні азотистоводневої кислоти, одержаної іп 5йи (наприклад,
Спетмеаснпет, 2013, 8, 1021) або використанні О-(мезитиленсульфоніл)гідроксиламіну (М5Н) (наприклад, -). Огуд. Спет., 1973, 38, 1239.
Стадія 31 -» 38 (схема 5)
Функціоналізація сульфоксімінного азоту
Функціоналізацію азоту сульфоксімінів загальної формули 31 можна виконати, використовуючи раніше описані методи: М-незахищені сульфоксіміни формули 31 можна піддати реакції з одержанням М-функціоналізованих похідних формули 38. Існує декілька способів одержання М-функціоналізованих сульфоксімінів шляхом функціоналізації азоту сульфоксіминної групи: - Алкілування: див., наприклад: а) М. І йсКіпод і ін., 05 2007/0232632; 5) С.К. доппзоп, у. Ога.
Спет. 1993, 58, 1922; с) С. Воїт і ін., Зупіпеві5 2009, 10, 1601. - Реакція з ізоціанатами: див., наприклад: а) М.3. Вашег і ін., у). Огд. Спет. 1966, 31, 3440; Б)
С.К. Удоппзоп і ін., У. Ат. Спет. ос. 1970, 92, 6594; с) 5. АПептагк і ін., Аса Спет. Зсапа. Зег. В 1983, 325; а) О. ГоскКіпа і ін., 052007/0191393. - Реакція з хлорформіатами: див., наприклад: а) Р.В. Кігру і ін., ОЕ2129678; Б) 0.9. Стат і ін.,
У. Ат. Спет. 5об. 1974, 96, 2183; с) Р. 5055 і ін., Спет. Вег. 1978, 111, 1453; а) 0. ГаскКіпао і ін.,
МО2005/37800. - Реакція з бромціаном: див., наприклад: а) О.Т. Запцег і ін., Іпогдапіс Спетівігу 1972, 11, 238;
Зо р) С. Воїт і ін., Ого. Ген. 2007, 9, 2951; с) 0. І аскКіпа і ін., УМО 2011/29537.
в' оту в! у ьо а чу (в) 7, в'євто 8 32 й в' оту в! -а 2 сви в. Ак 9 в Ма,-В ер в' ов
І п БАК в' й (в) в о сх 2 ТМ 05:50 із Ї фу в 10
Й А ТяВі див 11 в" в 34 в' отр в! ща дм сь в. А -0,. ото в' 35 в! в' оту в! ща 2 сені! во М
Р.В 36 ів) Ів в' ор в' ща 2 сви в. Ак -д'ї
Р
СІ
37 до
Схема 6: Шлях одержання сполук загальних формул 32, 33, 34, 35, З3бі 37, де КЕ", ВЗ, ВУ, В",
АВ, ВАя, В, АТ ої Кг мають значення, наведене для загальної формули (І) вище. Крім того, замісники КЕ" можуть нести захисну групу, і взаємоперетворення будь-якого із замісників ЕК" можна виконати до і/або після зразкових перетворень. Дані модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп або відщеплення захисних груп. Придатні захисні групи і методи їх введення і відщеплення добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М.
Сгеепе і Р.О.М. УУші5 іп Ргоїесіїме СгоцПр5 іп Огдапіс Зупіпевзі5, 3-тє видання, УМієу 1999).
Характерні приклади описані в наступних параграфах.
Стадія 11 -» 32 (схема 6)
Трифлат загальної формули 11 можна перетворити на відповідний сульфонамід 32 при каталізі паладієм за аналогією з літературними методиками. Наприклад, див. 9. Ат. Спет. 50ос.,
2009, 131, 16720-16734 і посилання в ньому.
Стадія 11 -» 33 (схема 6)
Трифлат загальної формули 11 можна перетворити на відповідні сульфоксіміни 33 при каталізі паладієм за аналогією з літературними методиками. Наприклад, див. 52001/144345.
Стадія 11 -» 34 (схема 6)
Трифлат загальної формули 11 можна перетворити на відповідну силіловану сполуку 34 при каталізі паладієм за аналогією з літературними методиками. Наприклад, див. Ого. І ей. 2007, 9, 3785-3788 і посилання в ньому.
Стадія 11 -» 35 (схема 6)
Трифлат загальної формули 11 можна перетворити на фосфонат 35 при каталізі паладієм за аналогією з літературними методиками. Наприклад, див. 052008/9465.
Стадія 11 -» 36 (схема 6)
Трифлат загальної формули 11 можна перетворити на фосфінат 36 при каталізі паладієм за аналогією з літературними методиками. Наприклад, див. Аду. 5упій. Саї., 2013, 355, 1361-1373 ії посилання в ньому.
Стадія 11 -» 37 (схема 6)
Трифлат загальної формули 11 можна перетворити на фосфіноксид 37 при каталізі паладієм за аналогією з літературними методиками. Наприклад, див. О52007/4648.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ
В наступній таблиці наведено скорочення, що використовуються в даному параграфі та у розділі "приклади".
Вос трет-бутилоксикарбоніл
Вигі бутиллітій конц. концентрований
ОСЕ дихлоретан дхмМ дихлорметан
ОМАР М,М-диметиламінопіридин
ОМЕ диметоксіетан
ДМФА диметилформамід пиде:в) диметилсульфоксид
ЕА етилацетат
ЕОАс етилацетат
ЕЮН етанол
ВЕРХ, РХ високоефективна рідинна хроматографія год. година їнМО5 біс(триметилсиліл)амід літію кнМо5 біс(триметилсиліл)амід калію
КОЇВО трет-бутилат калію
ХВ. хвилина
РХМС, РХ-МС, РХ/МС рідинна хроматографія - мас-спектрометрія
ІСА діізопропіламід літію
Мо мас-спектроскопія
ЯМР ядерний магнітний резонанс
МмМО М-метилморфолін-М-оксид манмо5 біс(триметилсиліл)амід натрію
ПЕ петролейний ефір
Ра(аррі)Сі» дихлорид |(1,1-біс-дифенілфосфінофероцен|паладіюції)
Вас рацемат
Ве коефіцієнт утримання
Ві час утримання насич. насичений к.т., КТ кімнатна температура тФо трифтороцтова кислота тгФ тетрагідрофуран
ТШХ тонкошарова хроматографія
Хімічні назви генерували з використанням АСО/Мате Ваїсі версії 12.01 або Ашіопот 2000.
Всі реагенти, для яких синтез не описаний в експериментальному розділі, є або комерційно доступними, або синтезовані, як описано в літературних посиланнях.
Аналітичні методи
РХ-МС Метод 1: колонка: Азсепії5 Ехрге55 С18, 2.7 мкм, З см х 211 мм темп. колонки: Зоо об'єм, що інжектується: 1 мкл детектування: МР-ЕР «з ХІАТ «-ДМД (254 нм) потенціал фрагмент.: 50 в діапазон масових чисел: 80-800 т/2 рухома фаза А: вода/0.1 95 мурашиної кислоти рухома фаза В: метанол/0.1 96 мурашиної кислоти час затримки системи: 0.2 хв. градієнт: 7710 | 95 | 5 | ХМ 08 Дю Ф 740 ЇЇ 0 1 700 | щ г 08 г 78560.Й.ЙМ.Ї 6БЮБ0 ЮюЮщДЩщ| 700 | щБк 08 60 | 9 | 5 | 08 г 765 | 95 | 5 !/ 08 г
РХ-МС Метод 2:
Тип МОС-приладу: Місготавз5 Оцаїго Місго; тип ВЕРХ-приладу: Адіїепі 1100 Зегіеєє; УФ ДМД; колонка: Спготоїйй Ріазп КР-18Е 25-2 мм; рухома фаза А: 0.0375 95 ФО у воді, рухома фаза В: 0.01875 95 ТФО в ацетонітрилі; градієнт: 0.0 хв. 100 Фо А - 1.0 хв. 95 95 А -3.0 хв. 95 95 А - 3.5 хв. 595 А - 3.51 хв. 595 А - 4.0 хв. 95 95 А; швидкість потіку: 0.8 мл/хв.; темп. колонки: 50 "С;
УФ детектування: 220 нм 8. 254 нм.
РХ-МС Метод 3:
Система: МС (І ВАб39)
Система підготовки бінарних розчинників
Система пробопідготовки
Органайзер
Система підготовки колонки
ФДМ
ВДСР
Об'єм, що інжектується: 1 мкл
Колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН С18 1.7 50 х 211 мм
Елюент А1: НгО--0,1 9606. НСООН (99 95)
Аг: НгО--0,2 9606. МНз (32 9)
ВІ: Ацетонітрил
Швидкість потіку: 0,8 мл/хв.
Температура: 60
Градієнт елюенту А12В1: 0-1.6 хв. 1-99 95 В1; 1.6-2.0 хв. 99 Фь5 ВІ1
РХ-МС Метод 4:
МС-прилад: УмМаїег5 20; ВЕРХ-прилад: УмМаїег5 ОРІ С Асдийу; колонка: Асдийу ВЕН С18 (Умаїегв), 50 мм х 2.1 мм, 1.7 мкм; елюент А: вода 0,1 об. 95 мурашиної кислоти, елюент В: ацетонітрил (Гіспго5оЇм МегсК); градієнт: 0.0 хв. 99 Фо А - 1.6 хв. 1 Фо А - 1.8 хв. 1 БА - 1.81 хв. 99 95 А - 2.0 хв. 99 95 А; температура: 60 "С; потік: 0.8 мл/хв.; УФ-детектування ФДМ 210-400 нм - плюс фіксована довжина хвилі 254 нм; МС ЕРІ (х), діапазон сканування 170-800 т/.
Препаративна ВЕРХ
Автоматичний очисник: кислі умови
Система: Система автоочистки УМ/аі(еге: помпа 2545, пристрій пробопідготовки 2767, СЕО,
ДМД 2996, ВДСР 2424, ОКД 0 4вАМСМ ССС
0.51-5.50 хв. 10-100 95 В, 70 мл/хв. 5.51-6.50 хв. 100 95 В, 70 мл/хв.
Температура: макс. 250 мг/макс. 2.5 мл ДМСО або ДМФА
ДМД діапазон сканування 210-400 нм 0 ЇМС ЕРІх, ЕРІ-, діапазон сканування 160-1000 т/2
Автоматичний очисник: основні умови
Система автоочистки Умаїеге: помпа 2545, пристрій пробопідготовки
Система: 2767, СЕО,
ДМД 2996, ВДСР 2424, ОКД
ХВгідде С18 5 мкм 100 х 30 мм
А-Н2О0.2 об. 95 МНз (32 95 11111111 |в-Месм 0.00-0. 50 хв. 5 90 В, 25 мл/хв.
Градієнт: 0.51-5.50 хв. 10-100 95 В, 70 мл/хв. 5.51-6.50 хв. 100 95 В, 70 мл/хв.
Температура: макс. 250 мг/макс. 2.5 мл ДМСО або ДМФА
ДМД діапазон сканування 210-400 нм
ІМС ЕРІХ, ЕРІ-, діапазон сканування 160-1000 т/2
Одержання проміжних сполук
Проміжна сполука-1
Стадія а: метил-2-хлор-3-/1-морфолін-4-ілет-(Е)-иліденаміної|їзонікотинат
СІ
-М тА зі сного до;
Під аргоном і при температурі 0 "С, 2.44 мл (25.40 ммоль) оксихлориду фосфору добавляли до розчину 2.17 мл (18.8 ммоль) М-ацетилморфоліну в 12 мл абсолютного дихлоретану. Жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім добавляли 1.75 г (9.39 ммоль) метил З-аміно-2-хлорізонікотинату. Суміш перемішували при 80 "С протягом З год.
Дихлоретан відганяли. Без виділення продукту реакції залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (РигШавзи, силікагель 60 (80 г, 30 мкм); етилацетат/метанол 1:1, (300 мл)). Таким шляхом метил 2-хлор-3-(/1-морфолін-4-ілет-(Е)-иліденаміно|ізонікотинат одержували з виходом 2.5 г (89 95 від теорії) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 (м.ч.) - 1.79-1.84 (2Н), 2.14 (ЗН), 3.66-67 (4Н), 3.88-3.91 (4Н), 3.93 (ЗН), 7.77 (1Н), 8.56 (2Н).
Стадія р: 8-хлор-2-(морфолін-4-іл)-1,7|нафтиридин-4-ол (9) -М
М б / х/ - он
Під аргоном і при 0"С 20.1 мл (20.1 ммоль) біс(триметилсиліл)аміду літію по краплях добавляли до розчину 2.0 г (6.7 ммоль) метил 2-хлор-3-(/1-морфолін-4-ілет-(Е)- иліденаміно|їзонікотинату в 20 мл сухого М,М-диметилформаміду. Суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Для виділення продукту реакції добавляли 2 мл води і суміш концентрували. Залишок хроматографували |РигШавєи, силікагель 60 (80 г, 30 мкм), етилацетат/метанол 1:1 (500 мл)). Виділяли 1.16 г (65 95 від теорії) 8-хлор-2-морфолін-4-іл-
МИ, Янафтиридин-4-олу у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): б
Ім.ч.| - 3.63-3.65 (4Н), 3.72-3.74 (4Н), 6.62 (1Н), 7.73 (1Н), 7.98 (1Н), 11.62 (1Н).
Проміжна сполука-2 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|І-1,7|Інафтиридин-4-ол я, я (6) -М
М о М /
А / - он
Під аргоном 244 МГ (0.30 ммоль) комплексу П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1) і 650 мг (2.00 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 556 мг (2.00 ммоль) 1-(тетрагідропіран-2-іл)-5-(4,4,5,5- тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу і 266 мг (1.00 ммоль) 8-хлор-2-морфолін-4-іл-
П,Янафтиридин-4-олу в 4.0 мл абсолютного 1,4-діоксану. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. Коричневий реакційний розчин очищали за допомогою колонкової хроматографії |силікагель 60 (30 г); етилацетат (200 мл)). Таким шляхом виділяли 206 мг (54 Фо від теорії) 2-морфолін-4-іл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-1,7|Інафтиридин-4-олу.- у вигляді жовтого масла. РХМС (метод 1): т/2: (МАНІ: - 382.3, Ні-3.0 хв.
Проміжна сполука-3 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ-І1,7|Інафтиридин-4-іл- трифторметансульфонат я, я (в) -М
М дих / 5 хм / -о ее о-5-4-Е о
Під аргоном 25 мкл (0.15 ммоль) діїзопропілетиламіну добавляли до розчину 28 мг (0.07 ммоль) 2-морфолін-4-іл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-з-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-олу і 39 мг (0.11 ммоль) М-фенілбіс(трифторметансульфоніміду) в 3.0 мл абсолютного дихлорметану.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Коричневий реакційний розчин очищали за допомогою колонкової хроматографії Ісилікагель 60 (12 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл))Ї. Виділяли 34 мг (88595 від теорії) 2-морфолін-4-іл-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл трифторметансульфонату у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.4) - 1.48-1.52 (1Н), 1.63-1.71 (2Н), 2.04-2.10 (2Н), 2.48-2.54 (1Н), 3.62-3.75 (4Н), 3.80-3.83 (4Н), 3.92 (1Н), 6.04-6.06 (1Н), 6.96 (1Н), 7.10 (1Н), 7.26
Зо (1 Н), 7.61 (1Н), 7.69 (1Н), 8.53 (1Н).
Проміжна сполука-4 4,8-дихлор-2-(морфолін-4-іл)-П1, 7|нафтиридин
СІ
-М
М т /хл
М / -
СІ
З г (11.3 ммоль) 8-хлор-2-(морфолін-4-іл)-П1, 7|Інафтиридин-4-олу суспендували в 10 мл (107 ммоль) оксихлориду фосфору, і суміш перемішували при 95 "С протягом З год. Був утворений прозорий коричневий розчин. Для виділення продукту реакції рН суміші при охолодженні льодом обережно доводили до 8, використовуючи 5 н. розчин гідроксиду натрію. Цю водну фазу 5О0 три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 50 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Одержану в результаті коричневу тверду речовину розтирали з 10 мл метанолу, відфільтровували і потім сушили. Це давало 2.48 г (77 95 від теорії) 4,8-дихлор-2-(морфолін-4-іл)-1,7|нафтиридину у вигляді світло-коричневої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ" - 284.2, Н-3.53 хв.
Проміжна сполука-5 4-хпор-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-П, 7|Інафтиридин я, я (6) -М -ь М о 0М- У-
М / -
СІ
Під аргоном 813 мг (0.7 ммоль) тетракис(трифенілфосфін)паладію(О) і 2.92 г (21.1 ммоль) карбонату калію добавляли до суспензії 2 г (7.04 ммоль) 4,8-дихлор-2-(морфолін-4-іл)-
П,7ЛІнафтиридину і 2.94 г (10.56 ммоль) 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу в 30 мл диметоксіетану і З мл води. Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 2 год. Для виділення продукту реакції до суміші добавляли 20 мл розчину бікарбонату натрію. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і промивали 5 мл води. Це давало 2 г (71905 від теорії) 4-хлор-2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|-1, 7|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-
МС (метод 1): т/2: (МАНІ - 400.3, Н-3.62 хв.
Проміжна сполука-б 8-хлор-4-ізопропокси-2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридин
СІ
-М
М
Я -й /
ХМ. / - (в) но-ї сн,
Суспензію 8-хлор-2-(морфолін-4-іл)-П1, 7У|Інафтиридин-4-олу (2.66 г, 10 ммоль), 2-йодпропану (2 мл, 20 ммоль) і карбонату калію (1.66 г, 12 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) перемішували протягом 8 годин при 85"С. Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища, розчинник відганяли при зниженому тиску і залишок розчиняли у воді (30 мл) і дихлорметані (50 мл). Шари розділяли і водну фазу екстрагували дихлорметаном (3 х 30 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і розчинник відігнали при зниженому тиску.
Залишок кристалізували з метанолу (10 мл) і сушили. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 2 г у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.1
Коо) - 1.38 (6Н), 3.67-3.82 (8Н), 4.99-5.12 (1Н), 6.83 (1Н), 7.68 (1Н), 7.99 (1Н).
Проміжна сполука- 7
Стадія а: 1-«(8)-3-метилморфолін-4-іл)етанон
СН, о 9о0-
М -/ сн, 12.8 г (127 ммоль) (К)-3-метилморфоліну і 52.7 г (381 ммоль) карбонату калію суспендували в 300 мл дихлорметану, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., добавляли 19.9 г (254 ммоль) ацетилхлориду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Перетворення контролювали за допомогою ЯМР. Для виділення продукту реакції тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували з відсмоктуванням і промивали 200 мл дихлорметану. Маточну рідину концентрували насухо. Виділяли 17.19 г (95 95 від теорії) 1-КА8)-З-метилморфолін-4-іл|етанону у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б |м.ч. - 1.23-1.35 (ЗН), 2.04-2.08 (ЗН), 2.98 (1/2Н), 3.40-3.49 (2Н), 3.53-3.60 (1Н), 3.66-3.69 (1Н), 3.79 (1/2Н), 3.87 (1Н), 4.24 (1/2Н), 4.56 (1/2Н).
Стадія р: метил 2-хлор-3-(11-(Н)-3-метилморфолін-4-іл)ет-(Е)-иліденаміно|ізонікотинат
СІ
СН, -М "же ки х/ сн, о в) но
Під аргоном і при температурі 0 "С, 17.1 мл (188 ммоль) оксихлориду фосфору добавляли до розчину 9.00 г (62.8 ммоль) 1-КА)-З3-метилморфолін-4-іл|станону в 78 мл абсолютного 1,2- дихлоретану. Жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім добавляли 11.7 г (62.8 ммоль) метил 3-аміно-2-хлорізонікотинату. Суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год., при кімнатній температурі протягом ночі і на наступний день при 807 протягом ще 5 год. 1,2-Дихлоретан відганяли. Для виділення продукту реакції суміш переносили в 200 мл дихлорметану і 100 мл води, повільно і невеликими порціями при енергійному перемішуванні добавляли карбонат натрію (рН-Я) і суміш екстрагували три рази, використовуючи в кожному випадку 250 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо при зниженому тиску. Таким шляхом метил 2- хлор-3-(1-(В)-З-метилморфолін-4-іл)ет-(Е)-иліденаміно|їзонікотинат одержували з виходом 19.5 г (100 95 від теорії) у вигляді коричневого масла, яке використовували без додаткової очистки на наступній стадії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б |м.ч.) - 1.37 (ЗН), 1.78 (ЗН), 3.35 (1Н); 3.58 (1Н), 3.72-3.75 (ЗН), 3.83 (ЗН), 3.95 (1Н), 4.28 (1Н), 7.52 (1Н), 8.01 (1Н). РХ-МС (метод 1): Ч-0.23 хв.;
МС (ЕРІ/ХІАТ-позит.) т/2-312.2 МАНІ.
Стадія с: 8-хлор-2-(Н)-3-метилморфолін-4-іл)-П1, 7У|Інафтиридин-4-ол
СІ сн, -М - М бл-4Уу-
М / - он
Під аргоном і при 0 "С розчин 31.4 г (187 ммоль) біс(триметилсиліл)аміду літію, розчиненого в 250 мл сухого тетрагідрофурану, по краплях добавляли протягом 15 хв. до розчину 19.5 г (62.8 ммоль) метил 2-хлор-3-І(1-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)ет-(Е)-иліденаміно|ізонікотинату в
Зо 600 мл сухого тетрагідрофурану. Суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом
З год. Для виділення продукту реакції обережно добавляли 50 мл води і суміш концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок переносили в 600 мл насиченого розчину хлориду амонію і екстрагували чотири рази, використовуючи в кожному випадку 200 мл суміші дихлорметан/ізопропанол (4:11). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок перекристалізовували з 250 мл ацетонітрилу (7.56 г). Маточну рідину концентрували і залишок знову перекристалізовували з 125 мл ацетонітрилу (3.65 г). Виділяли 11.2 г (64 95 від теорії, 1-ша фракція, чиста) і 2.63 г (14 95 від теорії, 2-га фракція, чистота приблизно 90 95, концентрована маточна рідина) 8-хлор- 2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-І1,7Інафтиридин-4-олу у вигляді жовто-оранжевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1.21 (ЗН), 3.18 (1Н), 3.49 (1Н), 3.65 (1Н), 3.77 (1Н), 3.98 (1Н), 4.15 (1Н), 4.41 (1Н), 6.59 (1Н), 7.72 (1Н), 7.97 (1Н), 11.59 (1Н). РХ-МС (метод 1):
Ае3.05 хв.; МС (ЕРІХІАТ-позит.) т/2-280.2 |МАНІ".
Проміжна сполука-8 4,8-дихлор-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-1, 7-нафтиридин
СІ
СН - - М -4У-
ХМ. / - (Фі 0.50 г (1.8 ммоль) 8-хлор-2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-1,7-нафтиридин-4-олу суспендували в 1.6 мл (17 ммоль) оксихлориду фосфору, і суміш перемішували при 95 "С протягом З год.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім поміщали на льодяну баню.
Реакцію обережно гасили шляхом додавання по краплях Маон (3 н.) до досягнення рН 9. Водну фазу екстрагували З рази СНеСі». Органічний шар сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру суміш потім перемішували з Меон і фільтрували. Тверду речовину сушили при зниженому тиску при 40 "С. Цільову сполуку одержували без додаткової очистки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 1.25 (ЗН), 3.19-3.31 (1Н), 3.50 (1Н), 3.61-3.69 (1Н), 3.74- 103.81 (1Н), 3.99 (1Н), 4.29 (1Н), 4.57-4.67 (1Н), 7.77-7.81 (2Н), 8.14 (1Н). РХ-МС (метод 3): т/л:
ІМ-АНІ" - 299, Не1.24 хв.
Проміжна сполука-9 2-І(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-П1,7|нафтиридин-4- ол
М
4 о, й в)
СН, --
КБ- М -4У х / ш- он
Під аргоном 146 МГ (0.18 ммоль) комплексу П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1) і 2.33 г (7.15 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 500 мг (1.79 ммоль) 8-хлор-2-(В)-3-метилморфолін-4- іл)-П1,7|нафтиридин-4-олу і 746 мг (2.68 ммоль) 1-(тетрагідропіран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-
П1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу в 7.5 мл абсолютного 1,4-діоксану. Реакційну суміш перемішували при 90"С протягом 16 год. Коричневий реакційний розчин очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель 60 (30 г); етилацетат (200 мл))|. Таким шляхом виділяли 506 мг (72 90 від теорії) 2-КА)-3-метилморфолін-4-іл)|-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н- піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридин-4-олу у вигляді жовтого масла. РХМС (метод 1): т/72: МАНІ - 396.3, НеЗ3.11 хв.
Проміжна сполука-10 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-іл трифторметансульфонат
А но,
М ш (в,
СН, - М
Я- М о) м-( У к/ с-ще о-8-Й4-Е
ОО ЕЕ
Зо Під аргоном розчин 4.81 г (11.74 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-олу, 6.43 Г (18 ммоль) М- фенілбіс(трифторметансульфоніміду) і 4.18 мл (24 ммоль) М,М-дізопропілетиламіну в 100 мл абсолютного дихлорметану перемішували протягом З днів при кімнатній температурі. Розчинник відганяли при зниженому тиску і залишок два рази хроматографували (силікагель 60 (400 г); дихлорметан/метанол, 98:2/етилацетат)|. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 2.6 г (42 95 від теорії) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/72: (МАНІ - 528.2,
Ае4.00 хв.
Проміжна сполука-11
Стадія а: 1-(5)-3-метилморфолін-4-іл)уетанон он, че) 9о0-
М / сн, 12.68 г (127 ммоль) (5)-3-метилморфоліну і 52.7 г (381 ммоль) карбонату калію суспендували в 300 мл дихлорметану, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., при охолодженні на льодяній бані добавляли 19.9 г (254 ммоль) ацетилхлориду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 7 д. Карбонат калію відфільтровували з відсмоктуванням і промивали. При охолодженні на льодяній бані до маточної рідини добавляли 43 мл (248 ммоль) М,М-діїзопропілетиламіну, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчин промивали три рази, використовуючи в кожному випадку 200 мл води, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували насухо при зниженому тиску.
Виділяли 9.39 г (69 95 від теорії) 1-(5)-3-метилморфолін-4-іл)етанону у вигляді коричневого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б |м.ч.) - 1.23-1.35 (ЗН), 2.04-2.08 (ЗН), 2.98 (1/2Н), 3.40-3.49 (2Н), 3.53-3.60 (1Н), 3.66-3.69 (1Н), 3.79 (1/2Н), 3.87 (1Н), 4.24 (1/2Н), 4.56 (1/2Н).
Стадія р: метил 2-хлор-3-І11-(5)-3-метилморфолін-4-іл)ет-(Е)-иліденаміної|ізонікотинат
СІ сн, щі о М дань хх / сн, о в) но
Під аргоном і при температурі 0 "С 18.3 мл (197 ммоль) оксихлориду фосфору добавляли до розчину 9.39 г (65.6 ммоль) 1-(5)-3-метилморфолін-4-іл)етанону в 83 мл абсолютного 1,2- дихлоретану. Жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім добавляли 12.37 г (65.6 ммоль) метил 3-аміно-2-хлорізонікотинату. Суміш перемішували при 80 "С протягом 5 год. Відганяли 1,2-дихлоретан. Для виділення продукту реакції суміш переносили в 200 мл дихлорметану і 100 мл води, шляхом повільного додавання невеликими
Зо порціями при енергійному перемішуванні твердого карбонату натрію значення рН доводили до рН-ЗУ, ії суміш потім екстрагували три рази, використовуючи в кожному випадку 250 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску. Таким шляхом метил 2-хлор-3-1-(5)-3-метилморфолін-4-іл)ет-(Е)- иліденаміно|їзонікотинат одержували з виходом 19.2 г (94 95 від теорії) у вигляді коричневого масла, яке піддавали подальшій реакції без додаткової очистки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б
Ім.ч.Ї - 1.37 (ЗН), 1.78 (ЗН), 3.35 (1Н); 3.58 (1Н), 3.72-3.75 (ЗН), 3.83 (ЗН), 3.95 (1Н), 4.28 (1Н), 7.52 (1Н), 8.01 (1Н). РХ-МС (метод 1): К-0.23 хв.; МС (ЕРІ/ХІАТ-позит.) пп/2-:312.2 (МАНІ.
Стадія с: 8-хлор-2-((5)-3-метилморфолін-4-іл)-11,7|Інафтиридин-4-ол
СІ сн. -м т-л М о мА /
ХМ / - он
Під аргоном при 0 "С розчин 30.8 г (184 ммоль) біс(триметилсиліл)аміду літію, розчиненого в 250 мл сухого тетрагідрофурану, по краплях добавляли протягом 15 хв. до розчину 19.2 г (61.5 ммоль) метил 2-хлор-3-(11-(5)-3-метилморфолін-4-іл)ет-(Е)-иліденаміно|їзонікотинату в 600 мл сухого тетрагідрофурану. Суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом З год.
Для виділення продукту реакції обережно добавляли 50 мл води і суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок переносили в 600 мл насиченого розчину хлориду амонію і екстрагували чотири рази, використовуючи в кожному випадку 200 мл суміші дихлорметан/ізопропанол (4:11). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок перекристалізовували з 250 мл ацетонітрилу (5.7 г). Маточну рідину концентрували і залишок знову перекристалізовували з 125 мл ацетонітрилу (5.0 г). Виділяли 10.7 г (62 90 від теорії, 1-ша фракція, чистий) і 4.53 г (24 95 від теорії, 2-га фракція, чистота приблизно 90 95, концентрована маточна рідина) 8-хлор-2-((5)-
З-метилморфолін-4-іл)-П1, 7ЯІнафтиридин-4-олу у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.21 (ЗН), 3.18 (1Н), 3.49 (1Н), 3.65 (1Н), 3.76 (1Н), 3.98 (1Н), 4.15 (ІН), 4.40 (1Н), 6.60 (1Н), 7.72 (1Н), 7.97 (1Н), 11.6 (1Н). РХ-МС (метод 1): Ке3.05 хв.; МС (ЕРІХІАТ-позит.) т/2-280.2 |МАНІ..
Стадія а: 2-(5)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(«тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|І-1,7|нафтиридин-4- ол
М
- (в,
СН, - М г, /57
Х / - он
Під аргоном 583 МГ (0.75 ммоль) комплексу П,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію(іІї) з дихлорметаном (1:1) і 9.31 г (28.6 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 2.00 г (7.15 ммоль) 8-хлор-2-(5)-3-метилморфолін-4- іл)-П1, ЯІнафтиридин-4-олу і 2.98 г (10.7 ммоль) складного пінаколового ефіру 1-(тетрагідропіран- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти в 80 мл абсолютного 1,4-діоксану. Реакційну суміш три рази дегазували і перемішували при 85 "С протягом З год. Оскільки, відповідно до
РХ/МС, перетворення було неповним, і подальше перетворення не протікало (співвідношення вихідна речовина:продукт приблизно 40:60), до реакційного розчину добавляли ще 2 г складного пінаколового ефіру 1-(тетрагідропіран-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти, 200 мг комплексу (1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюціІ) з дихлорметаном (1-1) і
З г карбонату цезію і суміш перемішували при 85 "С протягом 1 год. Розчинник відганяли і до
Зо залишку добавляли 100 мл насиченого розчину хлориду амонію. Водну фазу екстрагували чотири рази, використовуючи в кожному випадку 100 мл суміші дихлорметан/ізопропанол 4:1.
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок хроматографували (силікагель 60 (2 х 80 г, 50 мкм); дихлорметан/метанол від 96:14 до 90:10). Це давало 402 мг (1395 від теорії) 2-((5)-3- метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридин-4-олу у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.18 (ЗН), 1.44-1.61 (ЗН), 1.91-2.00 (2Н), 2.32-2.40 (1Н), 3.09-3.18 (1Н), 3.21-3.28 (1Н), 3.45 (1Н), 3.60-3.76 (ЗН), 3.91-4.02 (2Н), 4.30 (1Н), 6.09 (1Н), 6.59 (1Н), 6.91 (1Н), 7.59 (1Н), 7.77 (1Н), 8.33 (1Н), 11.46 (1Н). РХ-МС (метод 1): ЕХ-3.08 хв.; МС (ЕРІ/ХІАТ-позит.) т/2-396.2 (МАНІ.
Проміжна сполука-12 8-хлор-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(пропан-2-ілокси)-1,7-нафтиридин
(о
СН, - М аж чу обом
ХМ у - (в) не- сн, 2.96 г (21.5 ммоль) карбонату калію добавляли до розчину 5 г (18 ммоль) 8-хлор-2- (морфолін-4-іл)-1, 7ЯІнафтиридин-4-олу і 3.57 мл (36 ммоль) 2-йодпропану в 50 мл сухого ацетонітрилу. Суспензію перемішували при 85 "С протягом 2 год. Спостереження за ходом реакції здійснювали за допомогою РХМС. До суміші добавляли 100 мл води. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 50 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували
Ісилікагель 60 (80 г, 30 мкм); етилацетат (500 мл)). 4 г (70 95 від теорії) 8-хлор-2-(ЗА)-3- метилморфолін-4-іл|-4-(пропан-2-ілокси)-1,7-нафтиридину одержували у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/7: МАНІ: - 322.2, Ве3.79 хв.
Проміжна сполука-13
Стадія а: 4,8-дихлор-2-(морфолін-4-іл)-П1, 7|нафтиридин (6 -М тА бо х / -
СІ
З г (11.3 ммоль) 8-хлор-2-(морфолін-4-іл)-П1, 7|Інафтиридин-4-олу суспендували в 10 мл (107 ммоль) оксихлориду фосфору, і суміш перемішували при 95 "С протягом З год. Був утворений прозорий коричневий розчин. Для виділення продукту реакції рН суміші при охолодженні льодом обережно доводили до 8, використовуючи 5 н. розчин гідроксиду натрію. Цю водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 50 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Одержану в результаті коричневу тверду речовину розтирали з 10 мл метанолу, відфільтровували і потім сушили. Це давало 2.48 г (77 95 від теорії) 4,8-дихлор-2-(морфолін-4-іл)-1,7|нафтиридину у вигляді світло-коричневої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ" - 284.2, Н-3.53 хв.
Стадія р: 4-хлор-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-з-іл|-1, 7|Інафтиридин
М,
М т Є (в) -М / иа М
ЧУ х / --
СІ
Під аргоном 813 мг (0.7 ммоль) тетракис(трифенілфосфін)паладію(О) і 2.92 г (21.1 ммоль) карбонату калію добавляли до суспензії 2 г (7.04 ммоль) 4,8-дихлор-2-(морфолін-4-іл)-
П,7ЛІнафтиридину і 2.94 г (10.56 ммоль) 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
Зо діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу в 30 мл диметоксієтану і З мл води. Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 2 год. Для виділення продукту реакції до суміші добавляли 20 мл розчину бікарбонату натрію. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і промивали 5 мл води. Це давало 2 г (71905 від теорії) 4-хлор-2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|-1, 7|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-
МС (метод 1): т/2: (МАНІ: - 400.3, Н-3.62 хв.
Проміжна сполука-14
Стадія а: 1-К(ЗВ8, 55)-3,5-диметилморфолін-4-іл|етанон ори рр сн, о (3А,55)-3,5-Диметилморфолін (0.50 г, 4.3 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в піридині (8.6 мл, 0.11 моль, 25 екв.) і добавляли ангідрид оцтової кислоти (4.0 мл, 42 ммоль, 10 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім концентрували при зниженому тиску і цільовий продукт одержували з виходом 95 95 (0.64 г). "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) б м.ч.: 1.22 (6Н), 2.00 (ЗН), 3.44 (2Н), 3.65 (2Н), 4.00 (2Н). РХ-МС (метод 3): т/7: МАНІ" - 158, Н-0.57 хв.
Стадія р: метил 2-хлор-3-КЕ)-11-(ЗА, 55)-3,5-диметилморфолін-4-іл|єстиліден)аміно|ізонікотинат
СН. оту сі вон сн, СН, зт о ІФ) не 1-(Х38,55)-3,5-Диметилморфолін-4-іл|еєтанон (0.54 г, 3.4 ммоль, 2.3 екв.) солюбілізували в
ОСЕ (2.7 мл) і реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Повільно додавали РОСсі» (0.46 мл, 4.3 ммоль, 3.3 екв.) і реакційну суміш нагрівали до к.т. Через 30 хвилин однією порцією добавляли метил З3-аміно-2-хлорізонікотинат (0.28 г, 1.5 ммоль, 1 екв.) і суміш перемішували при 80 "с.
Через 6 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сиру суміш розбавляли СНоСі» і промивали три рази насич. розчином
Мансоз. Органічну фазу сушили (М95054) і концентрували при зниженому тиску. Сиру суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт: від 100 95 гексану до 10095 ЕЮАсС).
Цільовий продукт одержували з виходом 58 95 (0.28 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв) 5 м.ч.: 1.29 (ЗН), 1.33 (ЗН), 1.77 (ЗН), 3.56 (2Н), 3.72 (2Н), 3.77 (ЗН), 4.06-4.24 (2Н), 7.56 (1Н), 8.01 (1Н). РХ-
МС (метод 3): т/7: МАНІ: - 326, В-0.85 хв.
Стадія с: 8-хлор-2-((3А8,55)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-4-ізопропокси-1,7-нафтиридин сн оту що Х,
Сну ЗУ -х
Мк сн,
Метил 2-хлор-3-КЕ)-11-КЗА,55)-3,5-диметилморфолін-4-іл|етиліден)аміної|ізонікотинат (0.28
Зо г, 0.86 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в сухому ТГФ (б мл) в інертній атмосфері (аргон).
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і повільно додавали розчин ГІНМО5 (1.0 М в ТГФ, 2.5 мл, 2.6 ммоль, З екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили НгО і концентрували при зниженому тиску. Сирий 8-хлор- 2-МЗВА, 55)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-1,7-нсафтиридин-4-ол (0.36 г) використовували на наступній стадії без додаткової очистки. До 8-хлор-2-(ЗА,55)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-1,7- нафтиридин-4-олу (0.20 г, 0.68 ммоль, 1 екв.) добавляли СНзСМ (10 мл). До суспензії послідовно добавляли 2-йодпропан (0.13 мл, 1.4 ммоль, 2 екв.) і КгСОз (0.14 г, 0.81 ммоль, 1.2 екв.). Реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли ЕОАс і промивали три рази НгО. Органічну фазу сушили (Ма5О4) і концентрували при зниженому тиску. Цільовий продукт одержували без додаткової очистки з виходом 60 95 за дві стадії. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.|: 1.31 (6Н), 1.39 (6Н), 3.64 (2Н), 3.83 (2Н), 4.54 (2Н), 5.04 (1Н), 6.66 (1Н), 7.68 (1Н), 7.97 (1Н). РХ-МС (метод
З): т/27: (МАНІ - 336, Ві-1.39 хв.
Проміжна сполука-15
Стадія а: 1-(ЗА,5А)-3,5-диметилморфолін-4-іл|етанон
СН, оту утро
Сн, о (ЗА,58)-3,5-Диметилморфолін (0.50 г, 4.3 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в піридині (8.6 мл, 0.11 ммоль, 25 екв.) і добавляли ангідрид оцтової кислоти (4.0 мл, 0.42 ммоль, 10 екв.).
Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім концентрували при зниженому тиску і цільовий продукт одержували з кількісним виходом.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч.: 1.26 (6Н), 2.00 (ЗН), 3.43-3.59 (2Н), 3.83-3.97 (АН). РХ-МС (метод 3): т/2: МАНІ" - 158, Не0.56 хв.
Стадія р: метил 2-хлор-3-(Е)-11-(ЗА,5Н8)-3,5-диметилморфолін-4-іл|Іетиліден)аміно|ізонікотинат сн, оту сі в СН сн З - зо ) но 1-(Х38,58)-3,5-Диметилморфолін-4-іл|етанон (0.70 г, 4.4 ммоль, 2.3 екв.) солюбілізували в
РСЕ (10 мл) і реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Повільно додавали РОСІі» (0.59 мл, 6.4 ммоль, 3.3 екв.) і реакційну суміш нагрівали до к.т. Через 30 хвилин однією порцією добавляли метил З-аміно-2-хлорізонікотинат (0.36 г, 1.9 ммоль, 1 екв.) і суміш перемішували при к.т. Через 48 годин реакційну суміш гасили насич. розчином МансСоз і три рази екстрагували СНесСі».
Органічну фазу сушили (Мод5О5») і концентрували при зниженому тиску. Сиру суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт: від 100 95 гексану до 100 95 ЕІОАс). Цільовий продукт одержували з виходом 18 95 (0.12 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч.: 1.26 (ЗН), 1.33 (ЗН), 1.79 (ЗН), 3.55 (2Н), 3.77 (ЗН), 3.89-4.00 (4Н), 7.54-7.58 (1Н), 8.02-8.06 (1Н).
Стадія с: 8-хлор-2-(ЗН,5А)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-4-ізопропокси-1,7-нафтиридин сн оту ий 2 | М сн, ХУ -
Ме сн,
Метил 2-хлор-3-КЕ)-11-(ЗА,5Н8)-3,5-диметилморфолін-4-іл|Іетиліден)аміно|ізонікотинат (0.12
Зо г, 0.36 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в сухому ТГФ (2.5 мл) в інертній атмосфері (аргон).
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і повільно додавали розчин ГІНМО5 (1.0 М в ТГФ, 1.1 мл, 1.1 ммоль, З екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили НгО і концентрували при зниженому тиску. Сирий 8-хлор- 2-(ЗНА,5А8)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-1,7--сафтиридин-4-ол (0.36 г) використовували на наступній стадії без додаткової очистки. До 8-хлор-2-((З38,5Н)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-1,7- нафтиридин-4-олу (0.14 г, 0.46 ммоль, 1 екв.) добавляли СНзСМ (6.8 мл). До суспензії послідовно добавляли 2-йодпропан (0.10 мл, 0.90 ммоль, 2 екв.) і КгСОз (74 мг, 0.55 ммоль, 1.2 екв.). Реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом 48 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли НО, три рази екстрагували СНоСі» і промивали насич.
розчином Масі. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Цільовий продукт одержували без додаткової очистки з виходом 52 95 за дві стадії (81 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1: 1.26 (6Н), 1.39 (6Н), 3.58-3.64 (2Н), 3.99-4.04 (2Н), 4.17-4.25 (2Н), 4.97-5.07 (1Н), 6.85 (1Н), 7.73 (1Н), 8.06 (1Н). РХ-МС (метод 3): тп/7: |ІМАНІ - 336,
Ве1.38 хв.
Проміжна сполука-16
Стадія а: 1-бром-3-(метилсульфініл)бензол
Вг
Ї0 (в)
До розчину (3-бромфеніл)(метил)усульфану (50.0 г, 0.246 моль) в СНзСМ (500 мл) при перемішуванні добавляли Ресіз (1.2 г, 7.4 ммоль). Після додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. і потім охолоджували до 0 "С. Порціями добавляли Н5зіОбв (62.0 г, 0.272 моль) і потім суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. ТШХ (ПЕ:ЕА - 3:11,
Ве0.4) показувала, що більша частина вихідної речовини витрачена. Реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого водного розчину МНАСІ (1.0 л) і екстрагували ЕА (300 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг250»5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 1-бром-3-(метилсульфініл)бензолу (55.0 г) у вигляді жовтого масла, яке безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія р: 1-бром-3-(М-(етоксикарбоніл)-5-метилсульфонімідоїл)
Вг
Кох ( 25, ом о-- о
СН,
До суспензії 1-бром-3-(метилсульфініл)бензолу (55.0 г, 0.251 моль), етил карбамату (45.0 г, 0.505 моль), МоО (40.3 г, 1.0 моль) і Кп»(ОАс)а4 (2.6 г, 764 ммоль) в ДХМ (600 мл) обережно добавляли РП(ОАс)» (122.0 г, 0.378 моль) під М. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 днів. ТШХ (ПЕЕА - 1: 1, Е--0.8) показувала, що більша частина вихідної речовини витрачена. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням сирої сполуки, яку хроматографували на силікагелі (ПЕБА - 20: 1-5: 1) з одержанням 1-бром-3-(М-(етоксикарбоніл)-5-метилсульфонімідоїл)бензолу (55.0 г, 81.4 95 від теорії) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз): б - 8.15-8.14 (1Н), 7.94-7.92 (1 Н), 7.81-7.80 (1Н), 7.51-7.47 (1Н), 4.13-4.08 (2Н), 3.32 (ЗН), 1.25 (ЗН).
Стадія с: 4,4,5,5-тетраметил-(3-(М-(етоксикарбоніл)-5-метилсульфонімідоїл)феніл)-1,3,2- діоксаборолан но СН, нос | ; СН,
О,,0 в
НС, у о о сн,
До розчину 1-бром-4-(М-(етоксикарбоніл)-5-метилсульфонімідоїл)бензолу (55.0 г, 0.18 моль) в безводному діоксані (600 мл) добавляли 4,4,4"4,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2- діоксаборолан) (53.0 г, 0.209 моль), КОАс (35.3 г, 0.34 моль) і Ра(арросі?» (4.0 г, 5.47 ммоль) під
М». Після додавання суміш перемішували при 80 "С протягом 4 год. ТШХ (ПЕЕА - 1: 1, К-0.6) показувала, що більша частина вихідної речовини витрачена. Суміш фільтрували і до фільтрату добавляли СНІСООН (20.0 г, 0.33 моль) і пінакол (30.0 г, 0.253 моль). Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Суміш концентрували і хроматографували на силікагелі (ПЕБА - 20: 1-5: 1) з одержанням сирого продукту, який промивали сумішшю ПЕ/ЕА (100 мл х 2, ПЕ:ЕА : 1: 10) з одержанням 4,4,5,5-тетраметил-(3-(М- (етоксикарбоніл)-5-метилсульфонімідоїл)феніл)-1,3,2-діоксаборолану (35.0 г, 55.2 95 від теорії) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, МеОО-а4): б - 8.40 (1Н), 8.09-8.07 (1Н), 7.61- 7.58 (ІН), 4.13-4.07 (2Н), 3.32 (ЗН), 1.35 (12Н), 1.25-1.22 (ЗН). РХ-МС метод 2: (ЕР-ІАТ) т/2-272.0 (МАН-82)7.
Проміжна сполука-1 7
Стадія а: 1-бром-4-(метилсульфініл)бензол
Вг
І р
І в)
До розчину (3-бромфеніл)(метил)іусульфану (100.0 г, 0.492 моль) в СНзСМ (500 мл) при перемішуванні добавляли РЕесіз (2.4 г, 14.8 ммоль). Після додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. і потім охолоджували до 0 "С. Порціями добавляли Н5зіОбв (124.2 г, 0.545 моль) і суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. ТШХ (ПЕЕА - 5:11, К-0.2) показувала, що більша частина вихідної речовини витрачена. Реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого водного розчину МНАСІ (1.0 л) і екстрагували ЕА (300 мл х 4). Органічні шари промивали сольовим розчином (300 мл), сушили над Маг5О54 і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА - 20: 1 -- 5: 1) з одержанням 1-бром- 4-(метилсульфініл)бензолу (103.0 г, 95.5 95 від теорії) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія р 1-бром-4-(М-(етоксикарбоніл)-5-метилсульфонімідоїл)бензол
Вг ак (в) М о- о
Зо Сн.
До суспензії 1-бром-4-(метилсульфініл)бензолу (100.0 г, 0.456 моль), етил карбамату (77.0 г, 0.864 моль), МоО (73.4 г, 1.821 моль) і Кпг(ОАс)а4 (4.7 г, 10.63 ммоль) в ДХМ (1.5 л) обережно добавляли РПЇ(ОАс)»2 (221.5 г, 0.688 моль) під М». Суміш перемішували при кімнатній бо температурі протягом 7 днів. ТШХ (ПЕЕА - 1:1, Е--0.7) показувала, що більша частина вихідної речовини витрачена. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/БА - 20: 1 - 5: 1) з одержанням 1-бром-4-(М-(етоксикарбоніл)-5-метилсульфонімідоїл)/бензолу (95.0 г, 68.0 95 від теорії) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз): б - 7.87-7.85 (2Н), 7.76-7.74 (2Н), 4.13-4.08 (2Н), 3.30 (ЗН), 1.28-1.22 (ЗН).
Стадія с: 4,4,5,5-тетраметил-(4-(М-(етоксикарбоніл)-5-метилсульфонімідоїлуфеніл)-1,3,2- діоксаборолан
СН, сн, о сн,
Во СН.
НС, са о
СН,
До розчину 1-бром-4-(М-(етоксикарбоніл)-5-метилсульфонімідоїл)бензолу (95.0 г, 0.310 моль) в безводному діоксані (1.5 л) добавляли 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2- діоксаборолан) (95.0 г, 0.374 моль), КОАс (61.0 г, 0.622 моль) і Расарро Сі» (7.0 г, 9.57 ммоль) під
М2. Після додавання суміш перемішували при 80 "С протягом 18 год. Суміш фільтрували і до фільтрату добавляли СНзСООН (18.0 г, 0.30 моль) і пінакол (18.0 г, 0.152 моль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Суміш концентрували і залишок спочатку очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА - 20: 1 - 5: 1) їі потім промивали сумішшю ЕА/ПЕ (100 мл х 2, ЕА/ПЕ - 1: 10) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (87.0 г, 79.5 95 від теорії) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, МеОО-аз): б - 8.04-7.97 (4Н), 4.13-4.06 (2Н), 3.30 (ЗН), 1.36 (12Н), 1.25-1.21 (ЗН). РХ-МС метод 2: (ЕР-ІАТ) т/2-272.1 (МаАН-82)7.
Проміжна сполука-18 4-хлор-2-К(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин -м хх щу о
Я М о 2 | ви хх -
СІ
Проміжну сполуку-8 (0.5 г, 1.7 ммоль), 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (0,47 г, 1.7 ммоль) і РасіІх(РРз)» (0.12 г, 0,17 ммоль) солюбілізували в ОМЕ (15 мл). Добавляли карбонат калію (2.5 мл, 5,0 ммоль, 2М водн. розчин) і реакційну суміш нагрівали протягом 10 хвилин при мікрохвильовому опроміненні при 130 "С.
Зо Реакційну суміш сушили шляхом фільтрування через силіконовий фільтр і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (гексан'єтилацетат). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 45 90 (0.5 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.21 (да, ЗН), 1.40-1.64 (т, ЗН), 1.90-2.03 (т, 2Н), 2.30-2.39 (т, 1Н), 3.15-3.28 (т, 2Н), 3.41-3.52 (т, 1Н), 3.57-3.78 (т, ЗН), 3.92-3.99 (т, 1Н), 4.12 (ї, 1Н), 4.44-4.54 (т, 1Н), 5.99-6.09 (т, 1Н), 6.92 (да, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.76 (а, 1Н), 7.83 (й, 1Н), 8.49 (а, тн).
Одержання сполук даного винаходу
Приклад 1 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-ілІ|-1, 7|Інафтиридин-4-ілІфеніл-М-етоксикарбоніл-5- метилсульфоксимід
Стадія а: 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-11,7|Інафтиридин-4-іл|феніл-
М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксимід і: в,
М ін Є (6) -М лк и, оо
Х / -
М (в) сн 75 Вій -ил з о сно
Під аргоном 48 МГ (0.06 ммоль) комплексу П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(арр)СІг) ії 761 мг (2.34 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 300 мг (0.58 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 413 мг (1.17 ммоль) складного пінаколового ефіру в 7.5 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 100 С протягом 3 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції |(силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 280 мг (81 90 від теорії) 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,Янафтиридин-4-ілфеніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду у вигляді жовтого масла.
РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 591.3, Ні-3.43 хв.
Стадія р: 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-ілІ|-1, 7|Інафтиридин-4-ілІфеніл-М-етоксикарбоніл-5- метилсульфоксимід
М,
Мн -М лм лм у бо х / - о спо 185 мг (0.31 ммоль) 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,Янафтиридин-4-ілфеніл-М-етоксикарбоніл-З-метилсульфоксиміду розчиняли в 20 мл етанолу, і добавляли 4 мл (8 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску відганяли етанол і рн залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Це давало 158 мг (99 90 від теорії) 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридин-4-ілІфеніл-М- етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 230-232 76.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| 2 1.12-1.15 (ЗН), 3.56 (ЗН), 3.80 (8Н), 3.91-4.00 (2Н), 7.33- 7.35 (1Н), 7.42 (1Н), 7.57 (1Н), 7.65 (1Н), 7.88-7.90 (2Н), 8.15-8.17 (2Н), 8.35-8.36 (1Н), 13.40 (1Н).
Коо) РХ-МС (метод 1): т/2: (МАНІ - 507.3, Ві-2.93 хв.
Приклад 2 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-П, 7ЯІнафтиридин-4-іл|феніл-5-метилсульфоксимід
М, 7 МН - М пт "5 х / -
МН
7 о7
СН, 158 мг (0.312 ммоль) 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-І-2Н-піразол-з-ілІ-1, 7|Інафтиридин-4-іл|феніл-МІ- етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду суспендували в 10 мл метилату натрію (33 95), і суміш перемішували при 60 "С протягом 30 хв. Для виділення продукту реакції добавляли 20 мл води і суміш потім екстрагували три рази, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану.
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували. Тверду речовину, що утворилась, розтирали з 5 мл метанолу, відфільтровували і сушили. Це давало 88 мг (65 95 від теорії) 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-1,7|нафтиридин-4-іл|феніл-5- метилсульфоксиміду у вигляді жовтої твердої речовини. Т. пл. 271-273 "С. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 3.17 (ЗН), 3.80 (8Н), 4.35 (1Н), 7.35-7.37 (1Н), 7.42 (1Н), 7.54 (1Н), 7.65 (1Н), 7.19-7.82 (2Н), 8.12-8.14 (2Н), 8.34-8.35 (1Н), 13.40 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/2: |МаеНІ: - 435.3,
Ве2.62 хв.
Приклад З 4-(6-«метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(б6-«метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
А С и со -М м ЧИ, обох х / - / Х
М
29 нс х з о
Під аргоном 16 мг (0.019 ммоль) (І1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйці!) добавляли до суміші 100 мг (0.20 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 78 мг (0.39 ммоль) (|6- (метилсульфоніл)піридин-З-ілІСоронової кислоти в 1.4 мл діоксану і 254 мг (0.78 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при 110 С протягом 4 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином хлориду натрію. Суміш екстрагували етилацетатом (2х) і об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і сирий продукт (168 мг) використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 4-(6-«метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М
МН
-М ле ЧУ, божих
ХМ / - іх / М 29 сх
З (в); 0.37 мл (0.73 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 165 мг сирого 4-(б6--«метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-
Б-іл|-1,7-нафтиридину в 1.5 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 9 мг (0.02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 3.40 (ЗН), 3.82 (8Н), 7.38 (1Н), 7.43 (1 Н), 7.66 (1Н), 7.70 (1Н), 8.26 (1Н), 8.36 (1Н), 8.40 (1Н), 9.01 (1Н), 13.42 (1Н).
Приклад 4 4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-И1,7|Інафтиридин
Стадія а: 4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Янафтиридин
М пай «С
Шо є) -М пло Ай ок х / - (в)
Під аргоном 40 МГ (0.05 ммоль) комплексу П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(арроОСіг) ії 635 мг (1.95 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 250 мг (0.49 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 205 мг (0.97 ммоль) складного пінаколового ефіру 3,6-дигідро-2Н-піран-4-боронової кислоти в 5.0 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 4 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції (силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл). Це давало 55 мг (25905 від теорії) 4-(3,6б-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2- (морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-Зз-іл|-1,7|Інафтиридину у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ" - 448.4, Ві-3.43 хв.
Стадія р: 4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-И1,7|Інафтиридин
Н
М.
М
М
- М ле ЧЕ, оо
Х. / - в)
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 50 мг (0.11 ммоль) 4- (3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7|нафтиридину. Після однієї години перемішування при кімнатній температурі, трифтороцтову кислоту відганяли і залишок доводили до рН 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували (|силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 15 мг (37 905 від теорії) 4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- піразол-З3-іл)-П1,7|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 233-235 С. "НН ЯМР (400 МГц, ДМСО): б Гм.ч.| - 3.76-3.78 (1ОН), 3.90-3.92 (2Н), 4.29-4.31 (2Н), 5.99 (1Н), 7.38 (2Н), 7.61 (1Н), 7.66-7.67 (1Н), 8.35-8.36 (1Н), 13.35 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/2: (МАНІ - 364.3,
Ае2.71 хв.
Приклад 5 4-(Д-(М,5-диметилсульфонімідоїлуфенілі|-2-(морфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(Д-(М,5-диметилсульфонімідоїлуфеніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -М
М и г І (в);
С м и ль осн,
М, сн, 2-І(Морфолін-4-іл|-4-(4-(5-метилсульфонімідоїл)фенілі|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин (83 мг, 0.16 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в ТГФф (З мл) і Ман (60 95 в мінеральному маслі, 15 мг, 0.38 ммоль, 2.4 екв). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кт. і добавляли йодметан (35 мкл, 0.56 ммоль, 3.5 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при к.т. і потім гасили шляхом додавання НгО. Водну фазу екстрагували З рази СНесі» і органічну фазу сушили (Мд5О5), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (основної), і цільову сполуку одержували з виходом 63 95 (57 мг). "'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б |м.ч.1. 1.40- 1.66 (ЗН), 1.92-2.05 (2Н), 2.34-2.45 (1Н), 2.55 (ЗН), 3.22 (ЗН), 3.24-3.30 (1Н), 3.72 (9Н), 6.06-6.12
Зо (ІН), 6.94 (1Н), 7.43 (1Н), 7.52 (1Н), 7.64 (1Н), 7.85 (2Н), 8.03 (2Н), 8.39 (1Н). РХ-МС (метод 3): т/2: (МАНІ: - 533, Не-0.94 хв.
Стадія р:
4-І4-(М, З-диметилсульфонімідоїлуфенілі|-2-Іморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М
МН хх 977
М м / п ре ої СН,
М х сн, 4-(Д-(М,5-Диметилсульфонімідоїл)феніл|-2-І(морфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин (57 мг, 0.11 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в СНесСі» (1.5 мл) і
НгО (1.5 мл). Добавляли мурашину кислоту (1 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при к.т. Суміш нейтралізували насич. розчином МанНсоз і водну фазу екстрагували З рази
СНесСі2. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску.
Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (градієнт: від 100 95 Нех до 100 95 ЕІАс). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 70 95 (46 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.|: 2.55 (ЗН), 3.22 (ЗН), 3.80 (8Н), 7.38 (1Н), 7.43 (1Н), 7.57 (1Н), 7.64 (1Н), 7.84 (2Н), 8.03 (2Н), 8.35 (1Н), 13.42 (1Н). РХ-МС (метод 3): пт/2: МАНІ" - 449, Ні-0.91 хв.
Приклад 6 4-(4-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(4-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
А С со -М мл ЧІ, обом х / - / ух до; Шо М 529 "е- од
Під аргоном 16 мг (0.019 ммоль) (|1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладіюйі!) добавляли до суміші 100 мг (0.20 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 116 мг (0.39 ммоль) 4-метил-2- (метилсульфоніл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридину в 1.4 мл діоксану і 254 мг (0.78 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли ДХМ і фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і сирий продукт (164 мг) використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 4-(4-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
нафтиридин
М.
Мн -М лИЧЧ, 900 М-й З х. / -
Х но / М «7 «-
НС
0.31 мл (0.61 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 164 мг сирого 4-(4-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 1.0 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Маг25054), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 31 мг (0.07 ммоль) цільового продукту. "|Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 2.24 (ЗН), 3.37 (ЗН), 3.60 (8Н), 7.00 (1Н), 7.45 (1Н), 7.65 (2Н), 8.19 (1Н), 8.30 (1Н), 8.69 (1Н), 13.44 (1Н).
Приклад 7 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Стадія а: 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин
Мо -М
МЧЧ, 9 0М-ї З
Х / - 0 о сн,
Під аргоном 25 МГ (0.03 ммоль) комплексу П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 391 мг (1.2 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 154 мг (0.3 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-ілтрифторметансульфонату і 169 мг (0.6 ммоль) складного пінаколового ефіру 4-метилсульфонілфенілборонової кислоти в 3.0 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 90 С протягом 2 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції (силікагель 60 (12 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 110 мг (7195 від теорії) 4-(4-метансульфонілфеніл)-2- (морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-з-іл|-І1,/|Інафтиридину у вигляді жовтої піни. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 520.3, Н-3.38 хв.
Стадія р: 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Н
М
М
М
-М лупу Ай бо
Х / - 0 о
Сн,
Краплю води і 2 мл (26 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 110 мг (0.21 ммоль) 4- (4-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,/|нафтиридину. Через З год. РХМС показувала повне видалення захисної групи.
Трифтороцтову кислоту видаляли з використанням роторного випарника і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. До залишку добавляли 5 мл метанолу. Одержану в результаті тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували, використовуючи фриту, і потім сушили. Це давало 75 мг (81905 від теорії) 4-(4- метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-І1,/|нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т. пл. 260-262 "С. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, 65 м.ч.): 3.33 (ЗН), 3.80 (8Н), 7.36 (1Н), 7.40 (1Н), 7.56 (1Н), 7.67 (1Н), 7.86 (2Н), 8.14 (2Н), 8.33 (1Н), 13.40 (1Н).
Приклад 8 гідрохлорид 4-(2-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З-іл)-
П,7Лнафтиридину
Стадія а: 4-(2-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин
Дік С со -М
МЕЧ, о 00-Х 5 Сн»
Х / -ї (в,
Під аргоном 30 МГ (0.04 ммоль) комплексу П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(аррО)сСіІг) і 482 мг (1.48 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 190 мг (0.37 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 148 мг (0.74 ммоль) 2-метансульфонілфенілборонової кислоти в 2.0 мл абсолютного диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при 90"С протягом 2 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції (силікагель 60 (25 г, 30 мкм); хлороформ/метанол 95:5 (100 мл). Це давало 60 мг (3195 від теорії) 4-(2- метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
Зо П,7Янафтиридину у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1): т/7: МАНІ" - 520.3, Не2.92 хв.
Стадія р: 4-(2-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Н
М,
М
М
- М
ЛЕЧО ЧЕ, (о, М о ЯнНу --- я
ХМ / Б (в,
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 60 мг (0.12 ммоль) 4- (2-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридину. Через 10 хв. трифтороцтову кислоту відганяли і залишок доводили до рн 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували (силікагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ/метанол 95:5 (100 мл). Це давало 20 мг (4095 від теорії) 4-(2- метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-1Н-піразол-З-іл|-
П,7Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/2: |МаеНІ: - 436.2,
АВе2.72 хв.
Стадія с: гідрохлорид 4-(2-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З-іл)-
П,7Лнафтиридину
Н ке НС
М
- М пл / Ай (в, М сн,
Х / / ОХ
Зах (в, мг (0.046 ммоль) 4-(2-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З-іл)-
П,Янафтиридину розчиняли в З мл 2-бутанолу і добавляли 18 мкл триметилхлорсилану. Суміш перемішували у відкритій посудині при кімнатній температурі протягом 1 год. Тверду речовину, що утворилась, відфільтровували з відсмоктуванням і сушили. Це давало 15 мг (69 95 від теорії) 20 гідрохлориду 4-(2-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З-іл)-
М,нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 173-175 С. "НН ЯМР (400 МГЦ,
СОзОр, б м.ч.): 3.05 (ЗН), 3.87-3.97 (8Н), 7.36 (1Н), 7.56-7.58 (1Н), 7.72 (1Н), 7.87 (1Н), 7.89-7.95 (2Н), 7.99 (1Н), 8.19 (1Н), 8.29 (1Н), 8.29-8.91 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ: - 436.2, Н-2.72
ХВ.
Приклад 9 диметил 14-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілфенілуфосфонат
Стадія а: диметил (4--2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ілуфенілуфосфонат
МИ го -М лу, Уї/лй 9 0м- х / -
Ре
ОТ У
Її Оо-снН, сн,
Під аргоном 12 мг (0.015 ммоль) (І1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйці!) добавляли до суміші 75 мг (0.15 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 91 мг (0.29 ммоль) диметил |4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл|фосфонату в 1.1 мл діоксану і 190 мг (0.58 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при 110"С протягом 150 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином хлориду натрію.
Суміш екстрагували етилацетатом (2х) і об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (етилацетат) з одержанням 53 мг (0.10 ммоль) цільового продукту.
Стадія р: диметил 14-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілфенілуфосфонат
М.
Мн -М лу Ай ок х. / -
Ре
Ох
Ії Оо-сН, сн, 0.11 мл (0.22 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 53 мг диметил (4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4- ілуфенілуфосфонату в 0.4 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Добавляли водний розчин бікарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням 38 мг (0.08 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б Ім.ч.| - 3.83 (4Н), 3.87 (ЗН), 3.89 (ЗН), 3.98 (4Н), 7.20 (1Н), 7.39 (2Н), 7.62 (2Н), 7.78 (1Н), 8.00 (1Н), 8.04 (1Н), 8.44 (1Н).
Приклад 10 4-ізопропеніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, 7|нафтиридин
Стадія а: 4-ізопропеніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-П1,7|Інафтиридин
А С со -М ту Ай обом х / - сн, но
Під аргоном 24 МГ (29 МКМОЛЬ) комплексу І1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(аррО)СіІг) і 286 мг (0.88 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 483 мг (1.46 ммоль) трибутилізопропенілстанану в 2.0 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 16 год. До суміші добавляли 20 мл води. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували
Ісилікагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ (100 мл)). Це давало 50 мг (42 905 від теорії) 4- ізопропеніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-1,7|Інафтиридину у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1): т/2: (МАНІ - 406.4, Ві-3.58 хв.
Стадія р: 4-ізопропеніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П, 7|нафтиридин
Н
М
М
М, -М лу Ай обом х / -
СН, ньо
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 50 мг (0.12 ммоль) 4- ізопропеніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|нафтиридину.
Суміші давали стояти при кімнатній температурі протягом однієї години, потім відганяли трифтороцтову кислоту і залишок доводили до рН 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували (силікагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ/метанол 95:5 (100 мл). Це давало 30 мг (76905 від теорії) 4-ізопропеніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З-іл)-
П,ЯЛнафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 53-55 "С. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», б м.ч.): 2.17 (ЗН), 3.70-3.73 (4Н), 3.89-3.92 (4Н), 5.12 (1Н), 5.46 (1Н), 7.02 (1Н), 7.28 (1Н), 7.53 (1Н), 7.68 (1Н), 8.39 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/7: МАНІ: - 322.3, Ві-2.85 хв.
Приклад 11 2-(морфолін-4-іл)-4-феніл-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П,7|Інафтиридин
Стадія а:
Зо 2-(морфолін-4-іл)-4-феніл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1, 7У|Інафтиридин
А, С
Мо -М
ЛЕ, и ДА; х / -
Під аргоном 74 МГ (0.09 ммоль) комплексу П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 391 мг (1.2 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 154 мг (0.3 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 245 мг (1.2 ммоль) складного пінаколового ефіру фенілборонової кислоти в 6.0 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 2 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції І(силікагель 60 (12 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 47 мг (36 95 від теорії) 2-(морфолін-4-іл)-4-феніл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н- піразол-3-ілІ|-1,7|нафтиридину у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1): т/7: МАНІ - 442.3,
АВез3.81 хв.
Стадія р: 2-(морфолін-4-іл)-4-феніл-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1,7|Інафтиридин
Н
М.
М хи -М мч ЧИ,
ЛШ ДН х у -
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 47 мг (0.11 ммоль) 2- (морфолін-4-іл)-4-феніл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ-І1,7|нафтиридину. Через 10 хв. РХМС показувала повне видалення захисної групи. Трифтороцтову кислоту видаляли на роторному випарнику і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. До залишку добавляли 5 мл метанолу. Одержану в результаті тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували, використовуючи фриту, і потім сушили. Це давало 30 мг (75 95 від теорії) 2-(морфолін-4-іл)-4-феніл-8-(1 Н-піразол-3-іл)-І1,7|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т. пл. 89-91 "С. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», б м.ч.): 3.74-3.76 (4Н), 3.91-3.93 (4Н), 7.14 (1Н), 7.31 (1Н), 7.41 (1Н), 7.45-7.47 (2Н), 7.50-7.55 (ЗН), 7.70 (1Н), 8.35 (ІН). РХ-МС (метод 1): т/7: МАНІ: - 358.3, Ве-3.16 хв.
Приклад 12 4-(Д-(5-етилсульфонімідоїлуфеніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а:
Зо 4-(4--(етилсульфаніл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- ілІ-1,7-нафтиридин
М
4 «У
Шо є) - М
МЕЧ ЧИ, и ДА
ХМ / - (
СН,
Під аргоном 24 мг (0.029 ммоль) (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйі!) добавляли до суміші 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 106 мг (0.58 ммоль) І|4- (етилсульфаніл)феніл|роронової кислоти в 2.1 мл діоксану і 381 мг (1.17 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при 110 "С протягом 10 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином хлориду натрію. Суміш екстрагували етилацетатом (2х) і об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана.
Органічну фазу концентрували і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ/етанол 0-30 90) з одержанням 150 мг (0.03 ммоль) цільового продукту, що містить незначну кількість домішок, який використовували без операцій додаткової очистки.
Стадія р:
М-Іетил(4--2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин- 4-ілуфеніл)-Х"-сульфаніліденіІ-2,2,2-трифторацетамід
А во, у со - М
МЕЧ ЧИ, си
Х / -
О ЕЕ нь (7 Е
СН,
В атмосфері аргону, розчин 49 мг (0.43 ммоль) 2,2,2-трифторацетаміду в 0.16 мл ТГФ по краплях добавляли до розчину 27 мг (0.29 ммоль) трет-бутилату натрію в 0.23 мл ТГФфФ таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 10 "С. Слідом за цим до перемішуваної суміші по краплях добавляли свіжоприготовлений розчин 53 мг (0.19 ммоль) 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїну в 0.23 мл ТГФ таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 10"С. Потім суміш перемішували протягом 10 хвилин при 10"С. На закінчення до перемішуваної суміші по краплях добавляли розчин 145 мг (0.29 ммоль) 4-|4- (етилсульфаніл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридину в 0.23 мл ТГФ таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 10 "с.
Суміш перемішували протягом 90 хвилин при 10 "С і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Загрузку розбавляли 0.6 мл толуолу при охолодженні і добавляли водний розчин 36 мг
(0.29 ммоль) сульфіту натрію в 1.1 мл води таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 15"С. Загрузку три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали водним розчином хлориду натрію, фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат) з одержанням 33 мг цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б (м.ч.| 2 1.42 (ЗН), 1.61 (5Н), 2.12 (2Н), 2.59 (1Н), 3.39 (2Н), 3.48 (1Н), 3.79 (6Н), 3.98 (1Н), 6.10 (1Н), 7.00 (1Н), 7.08 (1Н), 7.37 (1Н), 7.75 (ЗН), 7.97 (2Н), 8.43 (1Н).
Стадія с: 4-(Д-(5-етилсульфонімідоїлуфеніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин у со -М пл Ай бом
Му/ - 20 г
МН
СН, 33 мг (0.054 ммоль) М-(Ієтил(4--2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол- 5-ілІ-1,7-нафтиридин-4-ілуфеніл)-А"-сульфанілідені|-2,2,2-трифторацетаміду розчиняли в 1.05 мл метанолу. До цього розчину добавляли 0.37 мл води. Значення рН доводили до 10.5 шляхом додавання водного розчину гідроксиду калію (25 95). Добавляли 28 мг (0.046 ммоль) оксонуб і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Добавляли додаткові 28 мг (0.046 ммоль) оксонуФ. Значення рН доводили до 10.5 шляхом додавання водного розчину гідроксиду калію (25 95). Загрузку перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин.
Значення рН доводили до 10.5 шляхом додавання водного розчину гідроксиду калію (25 905) і загрузку перемішували при кімнатній температурі протягом 4 днів. Загрузку фільтрували і значення рН фільтрату доводили до 6-7 шляхом додавання 1 н. водного розчину хлороводню.
Суміш розбавляли водним розчином хлориду натрію і екстрагували за допомогою ДХМ (2х).
Об'єднані органічні фази промивали водним розчином сульфіту натрію (10 95), фільтрували з використанням фільтра Ватмана, і концентрували з одержанням 25 мг сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія а: 4-(Д-(5-етилсульфонімідоїлуфеніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М,
МН
-М мчч, и ОД;
Х / - 570 г
МН сн, 0.05 мл (0.11 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 25 мг сирого
4-(Д-(5-етилсульфонімідоїлуфеніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-
Б-іл|-1,7-нафтиридину в 0.22 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 5 мг (0.01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.15 (ЗН), 3.22 (2Н), 3.81 (8Н), 4.34 (1Н), 7.36 (1Н), 7.44 (1Н), 7.56 (1Н), 7.65 (1Н), 7.81 (2Н), 8.08 (2Н), 8.35 (1Н), 13.43 (1Н).
Приклад 13 3-К(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-ілІ|-1, 7|Інафтиридин-4-ілІфеніл-М-етоксикарбоніл-5- метилсульфоксимід
Стадія а: 3-К2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридин-4-іл|феніл-
М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксимід 2. С и со -М
М
Ями /
Х / - (в); !П
З-СН, !
Ше
В
СН,
Під аргоном 48 МГ (0.06 ммоль) комплексу П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(аррОсСіІг) і 761 мг (2.34 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 300 мг (0.58 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 413 мг (1.17 ммоль) складного пінаколового ефіру в 7.5 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 100С протягом З год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції |(силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)|). Це давало 270 мг (78 90 від теорії) 3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,Янафтиридин-4-ілфеніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду у вигляді жовтого масла.
РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 591.3, Ні-3.42 хв.
Стадія р: 3-К(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-ілІ|-1, 7|Інафтиридин-4-ілІфеніл-М-етоксикарбоніл-5- метилсульфоксимід
М
МН
- М лу Ай ом
Х / - (6)
І
5-СН,
П це й й
СН, 260 мг (0.44 ммоль) 3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
И,7Інафтиридин-4-ілфеніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду розчиняли в 10 мл етанолу і добавляли 5 мл (10 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску відганяли етанол і рн залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували |силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 160 мг (72 Фо від теорії) 3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридин-4-іл|Іфеніл-М- етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 115-117 "С. Н
ЯМР (400 МГу, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1.09-1.13 (ЗН), 3.57 (ЗН), 3.81 (8Н), 3.98-4.00 (2Н), 7.34-7.35 (1), 7.42 (1Н), 7.56 (1Н), 7.65 (1Н), 7.91-7.96 (1Н), 7.98-7.99 (1Н), 8.10-8.33 (2Н), 8.33-8.34 (1Н), 13.40 (ІН). РХ-МС (метод 1): пт/л: МАНІ" - 507.3, Не-2.93 хв.
Приклад 14 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин ке -М лу / Ай обох х / -
М х
СН,
Під аргоном 12 мг (0.015 ммоль) (І1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйці!) добавляли до суміші 75 мг (0.15 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 65 мг (0.29 ммоль) 1-метил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину в 1.1 мл діоксану і 190 мг (0.58 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при 110 "С протягом 150 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином хлориду натрію.
Суміш екстрагували етилацетатом (2х) і об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і сирий продукт (142 мг) використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
М ати - М лу Ай оо
Х / -
М х сн, 0.36 мл (0.71 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 142 мг сирого 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 1.4 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 22 мг (0.06 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б (м.ч.| - 2.51 (ЗН), 2.59 (2Н), 2.78 (2Н), 3.23 (2Н), 3.76 (4Н), 3.96 (4Н), 5.89 (1Н), 7.07 (1Н), 7.31 (1Н), 7.57 (1Н), 7.73 (1Н), 8.43 (1Н), 12.99 (1Н).
Приклад 15 4-(3-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Стадія а: 4-(3-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин
Ак С о - М
Лич ЧЕ, и ДА х у - (в)
П
2 СНУ о
Під аргоном 24 МГ (0.03 ммоль) комплексу П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррОСіг) ії 381 мг (1.17 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 165 мг (0.58 ммоль) 2-(3-метансульфонілфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолану в 5.0 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 90 С протягом 16 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції (силікагель 60 (25 г, 30 мкм); хлороформ/метанол 95:5 (100 мл). Це давало 80 мг (5395 від теорії) 4-(3- метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
Зо П,7Янафтиридину у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1): т/7: МАНІ" - 520.3, Не3.33 хв.
Стадія р: 4-(3-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Н
М
М хи -М мл, ом ху - о 7 СН» (в)
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 80 мг (0.15 ммоль) 4- (З-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7|нафтиридину. Після однієї години перемішування при кімнатній температурі, трифтороцтову кислоту відганяли і залишок доводили до рН 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували (|силікагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ/метанол 90:10 (100 мл). Це давало 30 мг (4595 від теорії) 4-(3- метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-І1,/|нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 255-257 "С. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, б м.ч.): 3.30 (ЗН), 3.81 (8Н), 7.36 (ІН), 7.43 (1Н), 7.56 (1Н), 7.64 (1Н), 7.86-7.95 (2Н), 8.10-8.13 (2Н), 8.35 (1Н), 13.41 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ: - 436.2, Не2.80 хв.
Приклад 16 4-(5-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(Б-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-ілІ|-2-(морфолін-4-іл)-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин со -М
М обои / ху - іх / М нол82о не о;
Під аргоном 16 мг (0.019 ммоль) (І1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйці!) добавляли до суміші 100 мг (0.20 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 116 мг (0.39 ммоль) З-метил-2- (метилсульфоніл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридину в 1.4 мл діоксану і 254 мг (0.78 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли ДХМ і фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і сирий продукт (119 мг) використовували без додаткової очистки.
Стадія р:
Зо 4-(5-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
М
МН
-М ле ЧУ, божих
ХМ / - іх / М -О шо 57 3 -
НС
0.22 мл (0.45 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 119 мг сирого 4-(5-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-"(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 1.0 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Маг25054), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 7 мг (0.016 ммоль) цільового продукту. "|Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСоО -ав): б |м.ч.| - 2.73 (ЗН), 3.48 (ЗН), 3.81 (8Н), 7.41 (2Н), 7.66 (2Н), 8.22 (1Н), 8.35 (1Н), 8.73 (1Н), 13.44 (1Н).
Приклад 17 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(морфолін-4-іл)-8-Г1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-4-(1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл)-1,7-нафтиридин
М
4 У (в, -М пло Ай оо
Х / -
М
Н
Під аргоном 12 мг (0.015 ммоль) (І1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйці!) добавляли до суміші 75 мг (0.15 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 71 мг (0.29 ммоль) гідрохлориду 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину (1:11) в 1.1 мл діоксану і 285 мг (0.88 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при 110 "С протягом 4 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином хлориду натрію. Суміш екстрагували етилацетатом (2х) і об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 16 мг (0.04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.) - 1.76 (5Н), 2.09 (2Н), 2.52 (ЗН), 3.23 (2Н), 3.47 (1Н), 3.69 (5Н), 3.83 (4Н), 3.98 (1Н), 5.93 (1Н), 6.03 (1Н), 6.95 (1Н), 6.97 (1Н), 7.64 (1Н), 7.72 (1Н), 8.43 (1Н).
Стадія р:
Зо 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1,7-нафтиридин
М.
МН
-М т/л Ай ом
Х. / -
М
Н
0.04 мл (0.08 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 16 мг (0.036 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-4-(1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл)-1,7-нафтиридину в 0.17 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням 11 мг (0.030 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) - 2.32 (2Н), 2.98 (2Н), 3.42 (2Н), 3.67 (1Н), 3.76 (8Н), 5.90 (1Н), 7.29 (1Н), 7.36 (1Н), 7.63 (1Н), 7.67 (1Н), 8.35 (1Н), 13.30 (1Н).
Приклад 18 4-циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1,7|Інафтиридин
Стадія а: 4-циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-П1, У|Інафтиридин
М то -М ле ЧИ, би х / -
Під аргоном 80 МГ (0.1 ммоль) комплексу І1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюці!) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросіг) і 635 мг (2.0 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 250 мг (0.49 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 84 мг (0.97 ммоль) 2-циклопропіл-4,4,5,5-тетраметил-|(1,3,2|діоксаборолану в 5 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 4 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції |силікагель 60 (40 г, 30 мкм); хлороформ/метанол (171, 100 мл). Це давало 150 мг (76905 від теорії) 4-циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|-1,7|Інафтиридину у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1у: т/2: (МАНІ - 406.3, Н-3.53 хв.
Стадія р: 4-циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1,7|Інафтиридин
Н
М
М
М, -М лу Ай обом хХ / -
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 150 мг (0.37 ммоль) 4- циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридину.
Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. Трифтороцтову кислоту відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. До залишку добавляли 5 мл метанолу, що приводило до осадження твердої речовини. Останню відфільтровували і сушили. Це давало 30 мг (25 95 від теорії) 4- циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-І1,/|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т. пл. 211-214 "С. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): б |м.ч.| - 0.92-0.96 (2Н), 1.10-1.14 (2Н), 2.42-2.44 (1Н), 3.72-3.73 (АН), 3.77-3.78 (4Н), 7.08 (1Н), 7.36 (1Н), 7.61 (1Н), 7.99-8.00 (1Н), 8.40- 8.42 (1Н), 13.34 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/2: |МАНІ: - 322.3, Не2.68 хв.
Приклад 19 3-К(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-П, 7ЯІнафтиридин-4-іл|феніл-5-метилсульфоксимід
М
МН
- М лу Ай ом
Х / - (в)
І
2 СН»
МН
120 мг (0.24 ммоль) 3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,Янафтиридин-4-ілфеніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду суспендували в 8 мл метилату натрію (33 95), і суміш перемішували при 60 "С протягом 30 хв. Для виділення продукту реакції добавляли 20 мл води і суміш потім три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували. Це давало 100 мг (97 905 від теорії) 3-К2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-З-іл)-
П,Янафтиридин-4-ілреніл-5-метилсульфоксиміду у вигляді жовтої твердої речовини. Т. пл. 227-229 "С. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»-адв): б (м.ч - 3.22 (ЗН), 3.79-3.81 (4Н), 3.94-3.96 (4Н), 7.20 (1Н), 7.30-7.32 (1Н), 7.35-7.36 (1Н), 7.73-7.76 (ЗН), 8.18-8.20 (2Н), 8.40-8.41 (1Н). РХ-МС (метод 1у: т/2: (МАНІ - 435.3, Н-2.63 хв.
Приклад 20 гідрохлорид 4-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-1,7|Інафтиридину
Стадія а:
Зо 4-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|нафтиридин
М пай о,
Шо є) -М ль їй обом х / -
СН,
Під аргоном 91 МГ (0.11 ммоль) комплексу П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(аррО)сСіІг) ї 241 мг (0.74 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 190 мг (0.37 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 44 мг (0.74 ммоль) метилборонової кислоти в 2.5 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 90"С протягом 2 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції І|силікагель 60 (40 г, 30 мкм); хлороформ/метанол (95:5, 100 мл)|. Це давало 120 мг (86 95 від теорії) 4-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-
З-ілІ-1, У Інафтиридину у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ: - 380.3, Ні-3.23
ХВ.
Стадія р: 4-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7|Інафтиридин
Н
М.
М хи - М лу Ахй обои хХ / - сн,
Краплю води і 2 мл (26 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 120 мг (0.32 ммоль) 4- метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-Зз-іл|-1, 7|Інафтиридину. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. Трифтороцтову кислоту відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували (силікагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ (100 мл)). Це давало 45 мг (4895 від теорії) 4-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З-іл)-
П,7/нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Після короткочасного витримування на повітрі ця тверда речовина знебарвлювалася. У зв'язку з цим сполуку перетворювали на відповідний гідрохлорид. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ: - 296.3, Ві-2.53 хв.
Стадія с: гідрохлорид 4-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-1,7|Інафтиридину
Н
М. НОЇ
М хи -М мч ЧЕ, и ДНА х / - сн, мг (0.15 ммоль) 4-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридину
Зо розчиняли в 4.0 мл 2-бутанолу і добавляли 58 мкл (0.46 ммоль) триметилхлорсилану.
Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і потім сушили. Це давало 45 мг (89 95 від теорії) гідрохлориду 4-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-(І1,7|нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т. пл. 164-166 "С. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, б м.ч.): 2.69 (ЗН), 3.81-3.86 (8Н), 007.55 (1Н), 7.82 (1Н), 8.11-8.14 (2Н), 8.38 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ" - 296.3, Ні-2.51 хв.
Приклад 21 4--2-- метилсульфоніл)-1,3-тіазол-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4--2-- метилсульфоніл)-1,3-тіазол-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
А С у со -М т Аїй
Яких х у -
М
/ ра Те; 87 Ро но
Під аргоном 16 мг (0.019 ммоль) (І1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйці!) добавляли до суміші 100 мг (0.20 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 113 мг (0.39 ммоль) 2- (метилсульфоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-тіазолу в 1.4 мл діоксану і 254 мг (0.78 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином хлориду натрію.
Суміш екстрагували етилацетатом (2х) і об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і сирий продукт (263 мг) використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 4--2-- метилсульфоніл)-1,3-тіазол-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М.
Мн -М
Ай и ДА х. / -
М
/ р ре, 87 75о но 0.58 мл (1.15 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 263 мг сирого 4--2-- метилсульфоніл)-1,3-тіазол-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 2.3 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою
Зо препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням З мг (0.007 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 3.61 (ЗН), 3.82 (8Н), 7.41 (1Н), 7.66 (1 Н), 7.82 (1Н), 7.95 (1Н), 8.41 (1Н), 8.82 (1Н), 13.42 (1Н).
Приклад 22 4-(-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піридин-2(1Н)-он
Стадія а: 4-(2-метоксипіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М
МН хх о хх -- ех р о сн,
Суміш 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату (320 мг, 0.21 ммоль), (2-метоксипіридин-4-іл/боронової кислоти (94 мг, 0,62 ммоль), хлориду біс(трифенілфосфін)паладіюці!) (14 мг, 0,021 ммоль) і карбонату цезію (235 мг, 0,72 ммоль) в діоксані (4 мл) нагрівали в запаяній трубці в мікрохвильовій печі при 100 "С протягом 30 хвилин. Добавляли конц. розчин НСІ (10 мл) і реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 16 годин і при 50 "С протягом ще 2 годин.
Реакційну суміш фільтрували через набивку целіту (1 см). Целіт промивали етилацетатом (50 мл) і метанолом (20 мл). Фільтрат сушили над Маг250».5, розчинник видаляли при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді сирого продукту і використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піридин-2(1Н)-он - М
Мн хх о хе -- й
М в)
Н
Сирий 4-(2-метоксипіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин (1.882 г, чистота прибл. 10 95) добавляли до розчину концентрованої НВг в оцтовій кислоті (2 мл) і оцтової кислоти (15 мл) і перемішували при 100 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури оточуючого середовища, добавляли дихлорметан (30 мл) і насичений водний розчин МансСОз (50 мл). Шари розділяли і водну фазу екстрагували дихлорметаном (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О5. Розчинник видаляли при зниженому тиску і сирий продукт (188 мг) очищали за допомогою ВЕРХ (кислі умови).
Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 1 95 (1.6 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): б
Ім.ч.І - 3.80 (8Н), 6.33 (1Н), 6.50 (1Н), 7.41-7.66 (5Н), 8.36 (1Н), 11.89 (1Н), 13.44 (1Н).
Приклад 23 5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іпіридин-2(1 Н)-он
Стадія а: 4-(6-метоксипіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-М
МН хх о
Ї жк ех хх р ех
А-М од сн,
Суміш 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату (605 мг, 0.39 ммоль), (б-метоксипіридин-3-іл)/боронової кислоти (178 мг, 1.17 ммоль), хлориду біс(трифенілфосфін)паладіюйі!) (27 мг, 0,039 ммоль), карбонату цезію (443 мг, 1.36 ммоль) в діоксані (4 мл) нагрівали в запаяній трубці в мікрохвильовій печі при 100 "С протягом 30 хвилин. Добавляли конц. розчин НСІ (10 мл) і реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 16 годин і при 50 "С протягом ще 2 годин.
Реакційну суміш фільтрували через набивку целіту (1 см). Целіт промивали етилацетатом (50 мл) і метанолом (20 мл). Фільтрат сушили над Маг250».5, розчинник видаляли при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді сирого продукту і використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іпіридин-2(1 Н)-он -М
МН хх 977 хх -
Зх
МН
(в,
Сирий 4-(6-метоксипіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин (1.344 г, чистота прибл. 10 95) добавляли до розчину концентрованої НВг в оцтовій кислоті (2 мл) і оцтової кислоти (15 мл) і перемішували при 100 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури оточуючого середовища, добавляли дихлорметан (30 мл) і насичений водний розчин МансСОз (50 мл). Шари розділяли і водну фазу екстрагували дихлорметаном (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О5. Розчинник видаляли при зниженому тиску і сирий продукт (188 мг) очищали за допомогою ВЕРХ (кислі умови).
Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 2 95 (2.3 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): б
Ім.ч.| - 3.79 (8Н), 6.51 (1Н), 7.40 (1Н), 7.48 (1Н), 7.51 (1Н), 7.64-7.70 (ЗН), 8.36 (1Н), 12.10 (1Н), 13.40 (1Н).
Приклад 24 4-(-2-фтор-4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(-2-фтор-4-(метилсульфаніл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
М
7 о,
Шо є) -М лу Ай оом-И
Х / -
Е
З
Іл не
Під аргоном 24 мг (0.029 ммоль) (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйі!) добавляли до суміші 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 108 мг (0.58 ммоль) (|2-фтор-4- (метилсульфаніл)феніл|броронової кислоти в 2.1 мл діоксану і 381 мг (1.17 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (гексан/«етилацетат 20-70 90) з одержанням 126 мг (0.25 ммоль) цільового продукту.
Стадія р: 4-(-2-фтор-4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
А С уже -М лу Ах й обом х / -
Е ай "- оЯ
Під аргоном 2 мг (0.006 ммоль) перрутенату тетрапропіламонію (ТРАР) і 14 мг (0.127 ммоль)
М-метилморфолін-М-оксиду (ММО) добавляли до розчину 64 мг (0.127 ммоль) 4-(2-фтор-4- (метилсульфаніл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридину в 1.4 мл ДХМ і 1.4 мл ацетонітрилу при 0 "С. Суміш перемішували протягом 4 годин при 0 "С. Добавляли додаткові 14 мг (0.127 ммоль) М-метилморфолін-М-оксиду (ММО) і суміш перемішували при 0 "С протягом 7 годин і потім протягом 40 хвилин при 1070. На закінчення, загрузку концентрували з одержанням 81 мг сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія с: 4-(-2-фтор-4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М.
МН
-М
МЕЧ ЧЕ, боки
Х. / -
Е
«7 "-
НС
0.17 мл (0.35 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 81 мг сирого 4-(-2-фтор-4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 0.7 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Маг25054), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 18 мг (0.04 ммоль) цільового продукту. "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО): б |м.ч.| - 3.40 (ЗН), 3.80 (8Н), 7.20 (1Н), 7.44 (1Н), 7.70 (2Н), 7.88 (1Н), 8.00 (1Н), 8.06 (1Н), 8.33 (1Н), 13.55 (1Н).
Приклад 25 2-(морфолін-4-іл)-4-4-І5-(пропан-2-іл)усульфонімідоїл|феніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2-(морфолін-4-іл)-4-І4-(пропан-2-ілсульфаніл)феніл/|-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин и со - М мВ ЧИ, и ДА х / -
З не-
СН,
Під аргоном 16 мг (0.019 ммоль) (І1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйці!) добавляли до суміші 100 мг (0.20 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 76 мг (0.39 ммоль) |4-(пропан-2- ілсульфаніл)феніл|боронової кислоти в 1.4 мл діоксану і 253 мг (0.78 ммоль) карбонату цезію.
Суміш перемішували при 110 С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином хлориду натрію. Суміш екстрагували етилацетатом (2х) і об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана.
Органічну фазу концентрували і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (гексан/етилацетат 20-80 9) з одержанням 74 мг (0.14 ммоль) цільового продукту, що містить незначну кількість домішок, який використовували без операцій додаткової очистки.
Стадія р: 2,2,2-трифтор-М-(4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілі|-1,7-
нафтиридин-4-іл)уфеніл)(пропан-2-іл)-л-сульфаніліденіацетамід
А о, со - М
Ал обом
Х / -
О ЕЕ нн
ЗЕМ є нс-
СН,
В атмосфері аргону розчин 39 мг (0.35 ммоль) 2,2,2-трифторацетаміду в 0.13 мл ТГФ по краплях добавляли до розчину 22 мг (0.23 ммоль) трет-бутилату натрію в 0.19 мл ТГФф таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 10 "С. Слідом за цим до перемішуваної суміші по краплях добавляли свіжоприготовлений розчин 43 мг (0.15 ммоль) 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїну в 0.19 мл ТГФ таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 10"С. Потім суміш перемішували протягом 10 хвилин при 10"С. На закінчення до перемішуваної суміші по краплях добавляли розчин 120 мг (0.23 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-4-|4- (пропан-2-ілсульфаніл)феніл/|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 023 мл ТГФ таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 10"С. Суміш перемішували протягом 80 хвилин при 10 "С і потім при кімнатній температурі протягом ночі.
Загрузку розбавляли 0.5 мл толуолу при охолодженні і добавляли водний розчин 29 мг (0.23 ммоль) сульфіту натрію в 0.9 мл води таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 15С. Загрузку три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали водним розчином хлориду натрію, фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат) з одержанням 28 мг цільового продукту, що містить незначну кількість домішок.
Стадія с: 4-ІД-(5-ізопропілсульфонімідоїлуфеніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин 2 С) и со -М лЕЧ ЧИ, ок х / - 50
МН
СН, 28 мг (0.035 ммоль) 2,2,2-трифтор-М-К4-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-ілуфеніл)(пропан-2-іл)-А"-сульфаніліденіацетаміду розчиняли в 0.87 мл метанолу. До цього розчину добавляли 0.31 мл води. Значення рН доводили до 10.5 шляхом додавання водного розчину гідроксиду калію (25 95). Добавляли 23 мг (0.038 ммоль)
оксонуФю і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Добавляли додаткову кількість - 23 мг (0.038 ммоль) оксону?т). Значення рН доводили до 10.5 шляхом додавання водного розчину гідроксиду калію (25 965). Загрузку перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Значення рН доводили до 10.5 шляхом додавання водного розчину гідроксиду калію (25 9о) і загрузку перемішували при кімнатній температурі протягом 4 днів. Загрузку фільтрували і значення рН фільтрату доводили до 6-7 шляхом додавання 1 н. водного розчину хлороводню. Суміш розбавляли водним розчином хлориду натрію і екстрагували за допомогою ДХМ (2х). Об'єднані органічні фази промивали водним розчином сульфіту натрію (10 95), фільтрували з використанням фільтра Ватмана, і концентрували з одержанням 21 мг сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія а: 2-(морфолін-4-іл)-4-4-І5-(пропан-2-іл)усульфонімідоїл|феніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
М.
МН
-М мчч, 9о-И
Х / - 570 еф
МН сн, 0.04 мл (0.11 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 21 мг сирого 2-(морфолін-4-іл)-4-4-І5-(пропан-2-іл)усульфонімідоїл|феніл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 0.18 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 4 мг (0.01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1.22 (6Н), 3.35 (1Н), 3.81 (8Н), 4.30 (1Н), 7.36 (1Н), 7.44 (1Н), 7.57 (1Н), 7.65 (1Н), 7.82 (2Н), 8.05 (2Н), 8.35 (1Н), 13.43 (1Н).
Приклад 26 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-З-іл)-
П,7Лнафтиридин
Стадія а: 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н- піразол-3-ілІ-/1,7|Інафтиридин
Исо
СН, -М
М чн Ул
Х / -- 0 о
СН,
Коо)
Під аргоном відважували 120 мг (227 мкмоль) 2-(НА)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 76 мг (0.38 ммоль) 4-(метансульфонілуфенілборонової кислоти, 18 мг (22.7 мкмоль) (1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(!!) х дихлорметану і 296 мг (0.91 ммоль) карбонату цезію і розчиняли в 1.5 мл абсолютного 1,4-діоксану. Суміш три рази дегазували і перемішували при 90 С протягом 2 год. Спостереження за ходом реакції здійснювали за допомогою РХ/МС. Оскільки перетворення було неповним, до реакційного розчину добавляли ще 52 МГ 4-(метансульфоніл)фенілборонової кислоти, 18 МГ П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) х дихлорметану і 296 мг карбонату цезію і суміш перемішували при 90 "С протягом 20 год. При зниженому тиску суміш концентрували насухо. Залишок хроматографували (силікагель 60 (40 г, 50 мкм); дихлорметан/метанол від 98:2 до 95:51 Одержували 79 мг (65595 від теорії) 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-((Н)-3- метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-І1,ИІнафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.) - 1.34 (ЗН), 1.48-1.74 (ЗН), 2.08-2.11 (2Н), 2.56 (1Н), 3.19 (ЗН), 3.34 (1Н), 3.46 (1Н), 3.59 (1Н), 3.71-3.84 (ЗН), 3.94 (1Н), 4.02-4.24 (2Н), 4.44 (1Н), 6.08 (1Н), 6.98 (1Н), 7.01 (1Н), 7.69-7.72 (ЗН), 8.14 (2Н), 8.40 (1Н). РХ-МС (метод 1):
Аез3.46 хв.; МС (ЕРІХІАТ-позит.) т/2-534.3 |МАНІ".
Стадія р: 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-З-іл)-
П.Я нафтиридин
Н ке и сн, -М
М
9ч ку х / - 20 о сн, 79 мг о (0.15 ммоль) 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-ПЙ, 7У|Інафтиридину розчиняли в 5 мл метанолу, добавляли 1 мл 2 н. хлористоводневої кислоти (2 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Через 1 год. РХ/МС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску видаляли метанол і залишок доводили до рнН-7, використовували насичений розчин бікарбонату натрію. Водну фазу екстрагували п'ять разів, використовуючи в кожному випадку 10 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок промивали два рази, використовуючи в
Зо кожному випадку 4 мл метанолу, відфільтровували і сушили. Це давало 44 мг (66 90 від теорії) 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-/1,7|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.31 (ЗН), 3.33 (ЗН), 3.32-3.40 (1Н), 3.57 (1Н), 3.72 (1Н), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.24 (1Н), 4.66 (1Н), 7.35 (1Н), 7.43 (1Н), 7.50 (1Н), 7.61 (1Н), 7.87 (2Н), 8.13 (2Н), 8.33 (1Н), 13.4 (1Н). РХ-МС (метод 1): Е-2.88 хв.; МС (ЕРІ/ХІАТ-позит.) т/2-450.2 |МАНІ».
Приклад 27 2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-4-феніл-8-(2Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Стадія а: 2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-4-феніл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-
П,7Янафтиридин
ДА С
МИ со
СН, -М
М о « / 1 7 х / -
Під аргоном відважували 120 мг (227 мкмоль) 2-(НА)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 46 мг (0.38 ммоль) бензолборонової кислоти, 18 МГ (0.0227 ммоль) П1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію(ІЇ) х дихлорметану і 296 мг (0.91 ммоль) карбонату цезію і розчиняли в 1.5 мл абсолютного 1,4-діоксану. Суміш три рази дегазували і перемішували при 90 С протягом 1 год. Спостереження за ходом реакції здійснювали за допомогою РХ/МОС. Суміш концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок хроматографували (силікагель 60 (40 г, 50 мкм); дихлорметан/метанол від 98:2 до 95:5|. Це давало 90 мг (87 9о від теорії) 2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-4-феніл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)- 2Н-піразол-3-ілІ|-1, 7УІнафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б (м.ч.| - 1.33 (ЗН), 1.48-1.51 (1Н), 1.62-1.77 (2Н), 2.07-2.10 (2Н), 2.56 (1Н), 3.32 (1Н), 3.46 (1Н), 3.58 (1Н), 3.69-3.83 (2Н), 3.94-3.98 (1Н), 4.03-4.52 (ЗН), 6.05 (1Н), 6.97 (1Н), 7.02 (1Н), 7.47-7.56 (6Н), 7.71 (1Н), 8.38 (1Н). РХ-МС (метод 1): К-3.89 хв.; МС (ЕРІ/ХІАТ-позит.) т/2-456.3 МАНІ".
Стадія р: 2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-4-феніл-8-(2Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Н
М
М хи
СН, - М аж чо, 9-7
Мк / -- 90 мг (0.20 ммоль) 2-((Н)-З-метилморфолін-4-іл)-4-феніл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н- піразол-З-іл|-1,7|нафтиридину розчиняли в 5 мл метанолу, добавляли 1 мл 2 н. хлористоводневої кислоти (2 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Через 1 год. РХ/МС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску видаляли метанол і залишок доводили до рН-7, використовуючи насичений розчин бікарбонату натрію. Водну фазу екстрагували п'ять разів, використовуючи в кожному випадку 10 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок два рази хроматографували (силікагель 60 (25 г, 30 мкм); дихлорметан/метанол 96:4)|. Це давало 52 мг (71 95 від теорії) 2-(2)-3-метилморфолін-4-іл)-4- феніл-8-(2Н-піразол-3-іл)-П, 7|Інафтиридину у вигляді оранжевої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, СОС»): б |м.ч.| - 1.46 (ЗН), 3.57 (1Н), 3.72 (1Н), 3.84-3.94 (2Н), 4.04 (1Н), 4.17 (1Н), 4.46 (1Н), 7.14 (1Н), 7.32 (1Н), 7.43 (1Н), 7.47-7.58 (5Н), 7.72 (1Н), 8.38 (1Н). С ЯМР (101 МГу,
Коо) СОФІ»): б |м.ч.| - 13.6, 40.6, 48.6, 66.7, 71.1, 106.3, 113.5, 117.8, 126.9, 120.8, 129.0, 129.2, 137.2, 140.1, 140.4, 140.5, 143.0 144.7, 149.9, 156.8. РХ-МС (метод 1): Ке-3.32 хв.; МС (ЕРІ/ХІАТ-позит.) т/2-372.2 МАНІ".
Приклад 28 4-(3-метансульфонілфеніл)-2-(Н)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-З-іл)-
П,7Янафтиридин
Стадія а:
4-(3-метансульфонілфеніл)-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н- піразол-3-ілІ-/1,7|Інафтиридин (о
СН. -М ,ї- М и ДН; / х у - її 2 ОН» (в);
Під аргоном відважували 120 мг (227 мкмоль) 2-(НА)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 76 мг (0.38 ммоль) 3-(метансульфонілуфенілборонової кислоти, 18 мг (22.7 мкмоль) (1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) х дихлорметану і 296 мг (0.91 ммоль) карбонату цезію і розчиняли в 1.5 мл абсолютного 1,4-діоксану. Суміш три рази дегазували і перемішували при 90 "С протягом 90 хв. Спостереження за ходом реакції здійснювали за допомогою РХ/МС. При зниженому тиску суміш концентрували насухо. Залишок хроматографували (силікагель 60 (25 г, 30 мкм); дихлорметан/метанол 98:2). Це давало 72 мг (60 95 від теорії) 4-(З-метансульфонілфеніл)-2-(В)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран- 2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-, 7|нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ»): б (м.ч.| - 1.32-1.37 (ЗН), 1.49-1.69 (1Н), 1.69 (2Н), 2.09 (2Н), 2.55 (1Н), 2.68 (ЗН), 3.27-3.39 (1Н), 3.47 (1Н), 3.59 (1Н); 3.77 (2Н), 3.94-4.48 (4Н), 6.10 (1Н), 6.93-6.95 (1Н), 7.02-7.08 (1Н), 7.20- 7.25 (1Н), 7.42 (1Н), 7.71-7.79 (ЗН), 8.32-8.35 (2Н). РХ-МС (метод 1): К-3.43 хв.; МС (ЕРІХІАТ- позит.) т/2-:534.3 |МАНІ".
Стадія р: 4-(3-метансульфонілфеніл)-2-(Н)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-З-іл)-
П,7Янафтиридин
Н
М,
М
М
СН, - М
М с « / 1 7 х у - (в) и 5-сН,
П
(в) 72 мг (0.13 ммоль) 4-(3-метансульфонілфеніл)-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-ПЙ, 7У|Інафтиридину розчиняли в 5 мл метанолу, добавляли 1 мл 2 н. хлористоводневої кислоти (2 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Через 1 год. РХ/МС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску видаляли метанол і залишок доводили до рН-7, використовуючи насичений розчин бікарбонату натрію. Водну фазу екстрагували п'ять разів, використовуючи в кожному випадку 10 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок два рази хроматографували (силікагель
Зо 60 (25 г, 30 мкм); дихлорметан/метанол 96:4). Це давало 37 мг (61905 від теорії) 4-(3- метансульфонілфеніл)-2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-П, 7|Інафтиридину у вигляді оранжевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б Ім.ч.| - 1.46 (ЗН), 2.66 (ЗН), 3.58 (1Н), 3.72 (1Н), 3.83-3.92 (2Н), 4.04-4.20 (2Н), 4.39 (1Н), 6.91 (1Н), 7.33-7.37 (2Н), 7.42 (1Н), 7.73-7.80 (ЗН), 8.33 (2Н). РХ-МС (метод 1): Кі-2.60 хв.; МС (ЕРІ/ХІАТ-позит.) т/2-450.2 МАНІ".
Приклад 29
4-циклопропіл-2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-1,7|-нафтиридин
Стадія а: 4-циклопропіл-2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин (о
СН, -М ,ї- М обои / х / -
Під аргоном 82 МГ (0.1 ммоль) комплексу І1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, РасарроСіг) і 652 мг (2.0 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 264 мг (0.5 ммоль) 2-((З3А)-3-метилморфолін-4- іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-/1, 7|Інафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 86 мг (1 ммоль) 2-циклопропіл-4,4,5,5-тетраметил-
П,3,2Ідіоксаборолану в 5 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 4 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції (Ригі-
Ніазі, силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 100 мг (48 95 від теорії) 4- циклопропіл-2-(Н)-З3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,ЯЛнафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. 73 ЯМР (101 МГц, СОСІз-ав): б (м.ч.| - 6.9, 7.0, 12.5, 13.5, 22.8, 25.0, 30.0, 39.4, 39.7, 47.1, 47.7, 66.9, 67.0, 67.6, 71.1, 84.8, 108.8, 110.2, 116.6, 128.0, 128.1, 138.5, 138.6, 139.0, 139.1, 140.3, 141.7, 148.2, 149.6, 156.6, 156.7.
Стадія р: 4-циклопропіл-2-((НА)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З-іл)-(1,7|-нафтиридин
Н
М
М
М,
СН. -М
Ок обом ху - 100 мг (0.24 ммоль) 4-циклопропіл-2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)- 2Н-піразол-3-іл|-П1, ЯІнафтиридину розчиняли в 5 мл метанолу і добавляли 1 мл (2 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи.
Метанол відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували (|Ригі-Ріазп, силікагель 60 (12 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 70 мг (88 905 від теорії) 4-циклопропіл-2-((Н)-3- метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-(1,7|нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.
Зо пл. 74-76 "С. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.| - 0.78-0.82 (2Н), 1.14-1.17 (2Н), 1.38-1.40 (ЗН), 2.24-2.28 (1Н), 3.46-3.52 (1Н), 3.64-3.71 (1Н), 3.80-3.96 (ЗН), 4.11-4.15 (1Н), 4.37-4.39 (1Н), 6.86 (1), 7.26-7.26 (1Н), 7.68-7.69 (1Н), 7.81-7.83 (1Н), 8.44-8.45 (1Н).
Приклад 30 4-(2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-1,7|нафтиридин-4-іл|феніл-5- метилсульфоксимід
Стадія а: 4--2-(В8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ-/1, 7)|Інафтиридин- 4-іл|феніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксимід
АХ С и со
СН. -М
М о « / 17 х / - ви 23, о-4/ от
СН,
Під аргоном 48 МГ (0.06 ммоль) комплексу П,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(Ії) з дихлорметаном (1:11, Ра(арріО)Сіг) ї 761 мг (2.34 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 308 мг (0.58 ммоль) 2-((Н)-3- метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-1,7|Інафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 413 мг (1.17 ммоль) складного пінаколового ефіру в 7.5 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 90 С протягом 2 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції (силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл). Це давало 245 мг (6995 від теорії) 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-П, 7УЯ|Інафтиридин-4-іл|феніл-М-етоксикарбоніл-5- метилсульфоксиміду у вигляді жовтої піни. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 605.3, Ві-3.52 хв.
Стадія р: 4--2-(В8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ-/1,7)|Інафтиридин- 4-іл|феніл-М-етоксикарбоніл-(5)-метилсульфоксимід
М.
МН
СН, -М
ІМ с 4 / 17 ху - нь 2855 о) м-
С сн
З
240 мг (0.40 ммоль) 4-(2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3- ілІ-1, Янафтиридин-4-іл|феніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду розчиняли в 10 мл етанолу і добавляли 4 мл (8 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску відганяли етанол і рн залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Це давало 200 мг (97 90 від теорії) 2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридин-4- карбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 521.3, Н-3.00
ХВ.
Стадія с: 4-(2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-1,7|нафтиридин-4-іл|феніл-5- метилсульфоксимід
М
МН
СН, -М ,-Ф М 9 м У х / - два
Гв) х сн, 170 мг (0.33 ммоль) 4-(2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-(/1,7|Інафтиридин-4- іл|реніл-5-метилсульфоксиміду суспендували в 5 мл метилату натрію (3395), і суміш перемішували при 60 "С протягом 30 хв. Для виділення продукту реакції добавляли 20 мл води і суміш потім три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану.
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували. Тверду речовину, що утворилась, розтирали з 5 мл метанолу, відфільтровували і сушили. Це давало 88 мг (57 95 від теорії) 4-(-2-(В8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-З3-іл)-1,7|нафтиридин-4-ілІфеніл-5- метилсульфоксиміду у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 233-236 "С. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.30-1.32 (ЗН), 3.17 (ЗН), 3.54 (1Н), 3.55-3.57 (1Н), 3.70-3.73 (1Н), 3.81-3.84 (ІН), 4.22-4.25 (1Н), 4.35 (1Н), 7.35-7.36 (1Н), 7.42 (1Н), 7.48 (1Н), 7.65 (1Н), 7.80-7.82 (2Н), 8.12- 8.14 (2Н), 8.33-8.34 (1Н), 13.40 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/2: (МАНІ - 449.3, Ві-2.69 хв.
Приклад 31 3-(2-(В8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-1,7|нафтиридин-4-іл|феніл-5- метилсульфоксимід
Стадія а: 3-(2-(ВА)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ-/1,7)|Інафтиридин- 4-іл|феніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксимід и со
СН. -М ,ї- М и ДН; /
Х / - (в); !П
З-СН, !
Ше й
З
СН,
Під аргоном 48 МГ (0.06 ммоль) комплексу П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(арр)СІг) ії 761 мг (2.34 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 308 мг (0.58 ммоль) 2-((Н)-3- метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-1,7|Інафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 413 мг (1.17 ммоль) складного пінаколового ефіру в 7.5 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 90 С протягом 2 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції (силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 289 мг (82 90 від теорії) 3-(2-(8)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-П, 7УЯ|Інафтиридин-4-іл|феніл-М-етоксикарбоніл-5- метилсульфоксиміду у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ" - 605.3, Н-3.56 хв.
Стадія р: 4--2-(В8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ-/1,7)|Інафтиридин- 4-іл|феніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксимід
М
МН
СН, - М
М с « / 17 х у - (6) ! 5-СН, "І це й
З
СН, 280 мг (0.46 ммоль) 3-(2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3- ілІ-1, Янафтиридин-4-ілІфеніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду розчиняли в 10 мл етанолу і добавляли 4 мл (10 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску відганяли етанол і рн залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували |силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 220 мг (91 96 від теорії) 2-(В8)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридин-4-карбонітрилу.- у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 521.3, Ві-3.04 хв.
Стадія с: 3-(2-(В8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-1,7|нафтиридин-4-іл|феніл-5- метилсульфоксимід
М
МН
СН. - М
М о є / 17 х у - (6)
І
5-СН,
І
МН
210 мг (0.40 ммоль) 4-(2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3- ілІ-1, Янафтиридин-4-ілІфеніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду суспендували в 5 мл метилату натрію (33 Фо) і суміш перемішували при 60 "С протягом 30 хв. Для виділення продукту реакції добавляли 20 мл води і суміш потім три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували. Це давало 165 мг (91905 від теорії) 3-(2-(А)-З-метилморфолін-4-іл)-8--2Н- піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридин-4-ілфреніл-5-метилсульфоксиміду у вигляді жовтої твердої
Зо речовини. Т. пл. 79-81 "С. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.) - 1.30-1.32 (ЗН), 3.18 (ЗН), 3.57- 3.58 (1Н), 3.71-3.75 (1Н), 3.82-3.85 (1Н), 4.03-4.06 (1Н), 4.21-4.24 (1Н), 4.34 (1Н), 4.67-4.68 (1Н), 7.35-7.36 (1Н), 7.42 (1Н), 7.48 (1Н), 7.65 (1Н), 7.80-7.82 (2Н), 8.12-8.14 (2Н), 8.33-8.34 (1Н), 13.40
(ІН). РХ-МС (метод 1): т/7: МАНІ: - 449.3, Ве-2.69 хв.
Приклад 32 4-метансульфоніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин
Стадія а: 4-метансульфоніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин іх С со -М
М обом / о 287
ТФ) х
СН,
Розчин 500 мг (1.25 ммоль) 4-хлор-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-
З-ілІ-1, /|нафтиридину, 140 мг (1.38 ммоль) метансульфінату натрію, 45 мг (0.13 ммоль) трифторметансульфонату мідікІї) ї 29 мг (0.25 ммоль) (х)-транс-1,2-діаміноциклогексану в 5 мл диметилсульфоксиду перемішували при 100 "С протягом 16 год. До реакційній суміші добавляли 20 мл води. Одержану в результаті тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували. Тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії ГРигі-
Ніазп, силікагель 60 (40 г, 30 мкм), дихлорметан/метанол 1:1 (300 мл)). Таким шляхом 4- метансульфоніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-з-іл|-1, 7|нафтиридин одержували у вигляді жовтої твердої речовини з виходом 300 мг (54 95 від теорії). РХ-МС (метод 1у: т/2: (МАНІ - 444.3, Н-3.24 хв.
Стадія р: 4-метансульфоніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин
Н
М хи - М
М и Аї 75о 287 (в) х сн, 300 мг (0.67 ммоль) 4-метансульфоніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н- піразол-З3-ілІ-1,7|нафтиридину розчиняли в 5 мл метанолу і добавляли 1 мл (4 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи.
Метанол відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Твердий залишок розтирали з 5 мл метанолу,
Зо відфільтровували і сушили. Це давало 146 мг (60 95 від теорії) 4-метансульфоніл-2-(морфолін- 4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|І-І1,/|Іїнафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т. пл. 271-273 "С. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, 5 м.ч.): 3.48 (ЗН), 3.80 (8Н), 7.35 (1Н), 7.65 (1Н), 7.93 (1Н), 8.14-8.16 (1Н), 8.49-8.50 (1Н), 13.43 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 360.2, Не2.78 хв.
Приклад 33 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4--(метилсульфоніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а:
2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4--"метилсульфоніл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин -М х обу ж У (в)
С м ще ле о-8-СН, (в) 4-Хлор-2-((ЗН)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин (50 мг, 0.12 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в ДМФА (4 мл). Добавляли натрієву сіль метансульфінової кислоти (25 мг, 0.24 ммоль, 2 екв.) і ОМАР (1.5 мг, 0.012 ммоль, 0.1 екв.).
Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при 120 С. Після охолодження до к.т. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і сирий продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (градієнт: від 100 95 гексану до 100 95 ЕОАс). Цільовий продукт одержували з виходом 74 95 (46 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б м.ч.|: 1.24 (ЗН), 1.39-1.65 (ЗН), 1.89-2.03 (2Н), 2.34-2.43 (1Н), 3.20-3.29 (1Н), 3.41-3.54 (5Н), 3.58-3.73 (2Н), 3.77 (1Н), 3.94- 4.01 (1Н), 4.12 (1Н), 4.45-4.56 (1Н), 5.97-6.08 (1Н), 6.89 (1Н), 7.64 (1Н), 7.84 (1Н), 8.19 (1Н), 8.54 (ІН). РХ-МС (метод 3): т/7: МАНІ - 458, Ві-1.01 хв.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(метилсульфоніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М у
С ж ко
Й о-8-сН,
Й
(6) 2-(З3А)-3-Метилморфолін-4-іл|-4-(«метилсульфоніл)-8-|1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин (38 мг, 0.084 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в СНеосСіг (1.5 мл) і НгО (1 мл). Добавляли мурашину кислоту (1 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Суміш потім гасили насич. розчином МанНсСоз і водну фазу три рази екстрагували СНосСі».
Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру суміш очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (градієнт: від 100 906 пех до 100 95
ЕЮАс до ЕІОАС/ЕЮН 8/2). Цільову сполуку одержували з виходом 85 95. "Н-ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав): б (м.ч.|: 1.32 (ЗН), 3.36-3.46 (1Н), 3.49 (ЗН), 3.57 (1Н), 3.71 (1Н), 3.84 (1Н), 4.06 (1Н), 254.17 (1Н), 4.57-4.66 (1Н), 7.37 (1Н), 7.63-7.66 (1Н), 7.88 (1Н), 8.14 (1Н), 8.49 (1Н), 13.46 (1Н). РХ-
МС (метод 3): т/7: МАНІ" - 374, В-0.81 хв.
Приклад 34 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, 7|Інафтиридин-4-карбонітрил
Стадія а:
Зо 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-«тетрагідропіран-2-іл)-2 Н-піразол-3-ілІ-11,7|нафтиридин-4-карбонітрил
ДА С
Мо -М лу Ай обом х / - м
М
Під аргоном 34 мг (0.029 ммоль) тетракис(трифенілфосфін)упаладію(0) добавляли до суспензії 500 мг (0.97 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 43 мг (0.37 ммоль) ціаніду цинку в 5 мл абсолютного диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 1 год. До суміші добавляли 30 мл розчину бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 40 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок розтирали з 10 мл етилацетату, відфільтровували і потім сушили. Це давало 260 мг (68 905 від теорії) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-И, 7|Інафтиридин-4-карбонітрилу у вигляді безбарвної твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 391.3, Віе3.44 хв.
Стадія р: 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-3-іл)-П,7|Інафтиридин-4-карбонітрил
Н
М.
М х л - М
ЛЕЧО, обох
Х / -
М
М
Краплю води і 2 мл (26 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 100 мг (0.26 ммоль) 2- (морфолін-4-іл)-8-(2-«тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-1,7Я|нафтиридин-4-карбонітрилу.
Через 16 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. Трифтороцтову кислоту відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок розтирали з 5 мл хлороформу, відфільтровували і потім сушили. Це давало 30 мг (38 90 від теорії) 2-морфолін-4-іл-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридин- 4-карбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини. Т. пл. 256-258 "С. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): б (м.ч.| - 3.79 (8Н), 7.36 (1Н), 7.65-7.66 (1Н), 7.68-7.69 (1Н), 8.28 (1Н), 8.49-8.51 (1Н), 13.42 (1Н).
РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 306.1, Ві-2.93 хв.
Приклад 35 2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(--2Н-піразол-3-іл|-П, 7|нафтиридин-4-карбонітрил
Стадія а: 2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-
Зо карбонітрил
ДА, С у со
СН, -М
М сі 4 / 1 7 х / - хх
М
Під аргоном 4 мг (0.004 ммоль) тетракис(трифенілфосфін)упаладію(0) добавляли до суспензії 60 мг (0.114 ммоль) 2-(НА)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н- піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 14 мг (0.114 ммоль) ціаніду цинку в 2 мл абсолютного диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 15 хв. Для виділення продукту реакції до реакційної суміші добавляли суміш 25 мл води і 25 мл розчину аміаку з концентрацією 50 95. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували з відсмоктуванням і промивали 10 мл води. Тверду речовину потім сушили при зниженому тиску. 35 мг (76 Фо від теорії) 2-((Н)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,Янафтиридин-4-карбонітрилу одержували у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (метод 1у: т/2: (МАНІ - 405.3, Н-3.53 хв.
Стадія р: 2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(--2Н-піразол-3-іл|-П, 7|нафтиридин-4-карбонітрил
М
Мн
СН, -М
М с « / 1 7 х / - м
М
1 мл (2 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти добавляли до розчину 35 мг (0.087 ммоль) 2- (В)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-П1, 7|Інафтиридин-4- карбонітрилу в 2 мл метанолу. Розчин перемішували при 50 "С протягом 18 год. Через 18 год.
РХМС показувала повне видалення захисної групи. Метанол відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. В осад випадала тверда речовина; її відокремлювали і промивали 10 мл води. Тверду речовину потім сушили при зниженому тиску. Це давало 18 мг (58 95 від теорії) 2-(А)-З-метилморфолін-4- іл)-8-(-2Н-піразол-3-ілІ-І1,7|Інафтиридин-4-карбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-
МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 321.2, ЕЧ-3.08 хв.
Приклад 36 2-морфолін-4-іл-8-(1 Н-піразол-3-іл)-1,7|нафтиридин-4-карбоксамід
Стадія а: 2-морфолін-4-іл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|І-1, ЯІнафтиридин-4-карбоксамід
А С то -М ле ЧИ, и ДНА х / -
МН, (в, 47 мг (0.85 ммоль) гідроксиду калію в краплі води добавляли до суспензії 300 мг (0.77 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-1,7|нафтиридин-4- карбонітрилу в 15 мл ізопропанолу, і суміш перемішували при 70 "С протягом 6 год. Розчинник відганяли і залишок використовували без додаткової очистки для видалення захисної групи. Це давало 2-морфолін-4-іл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-П1,7|нафтиридин-4- карбоксамід у вигляді жовтої твердої речовини з виходом 314 мг (100 95 від теорії). РХ-МС (метод 1): тп/7: (МАНІ - 409.3, Ніе2.62 хв.
Стадія р: 2-морфолін-4-іл-8-(1 Н-піразол-3-іл)-1,7|нафтиридин-4-карбоксамід
Н
М.
М
М
-М лю ЧИ, обом х. / -
МН, (в);
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 95 мг (0.23 ммоль) 2- (морфолін-4-іл)-8-(2-«тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-1,Янафтиридин-4-карбоксаміду.
Через 2 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. Трифтороцтову кислоту відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували з відсмоктуванням і сушили. Продукт хроматографували (силікагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ/метанол (1:1, 300 мл)). Це давало 20 мг (25 95 від теорії) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридин-4-карбоксаміду у вигляді жовтої твердої речовини. Т. пл. 282- 285 "С. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, 5 м.ч.): 3.79 (8Н), 7.36 (1Н), 7.61 (2Н), 7.83-7.84 (1Н), 7.89 (1Н), 8.23 (1Н), 8.37-8.39 (1Н), 13.36 (1Н).
Приклад 37 4-метансульфонілметил-2-морфолін-4-іл-8-(2Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Стадія а: калій 2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- карбоксилат ще -М ле ЧЕ, 9 00 М-ї З
Х / - ок (в,
3.3 Г (8.45 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,Янафтиридин-4-карбонітрилу суспендували в 33 мл 2-метоксіетанолу, добавляли 1.4 г (25.4 ммоль) гідроксиду калію в 772 мкл води і суміш перемішували при 150 С протягом 7 год.
Оскільки перетворення було ще неповним, суміш перемішували при 130" протягом додаткових 14 год. Для виділення продукту реакції більшу частину розчинника видаляли.
Залишок розтирали з 10 мл ізопропанолу і 50 мл діетилового ефіру. Одержану в результаті жовту тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і сушили при зниженому тиску. Це давало 2.74 г (72 95 від теорії) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-карбоксилату калію у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/л:
ІМ-АНІ" - 410.5, Ні-3.03 хв.
Стадія р: метил 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|І-П1, 7У|Інафтиридин-4- карбоксилат
А, в, ке -М ле ЧЕ, 9 0М-ї З
М н-осн, ' (в, (в, 630 мго (1.41 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-
П,Янафтиридин-4-карбоксилату калію суспендували в 10 мл тетрагідрофурану, добавляли 459 мг (1.41 ммоль) карбонату цезію і 102 мкл (1.69 ммоль) метилиодиду і суміш перемішували при 80 "С протягом 32 год. Для виділення продукту реакції більшу частину розчинника видаляли. До залишку добавляли 20 мл води, і суміш три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 30 мл хлороформу. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Це давало 405 мг (6895 від теорії) метил 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-Й, 7У|Інафтиридин-4-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/2: (МАНІ: - 424.4, Ві-3.50 хв.
Стадія с: (2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- ілуметанол ке -М лЕЧчЧ,
ЛШ ДА
Х / - но
При 0"С їі в атмосфері аргону, 178 мг (4.68 ммоль) алюмогідриду літію добавляли до розчину 660 мг (1.56 ммоль) метил 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
Зо П,Янафтиридин-4-карбоксилату в 16 мл абсолютного тетрагідрофурану, і суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв. При охолодженні льодом до реакційної суміші добавляли 20 мл насиченого розчину хлориду амонію, і суміш потім три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 30 мл хлороформу. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Це давало 570 мг (93 905 від теорії) «2-(морфолін-4-іл)-8-11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-ілуметанолу у вигляді сирого продукту. Останній складався з двох сполук. В відповідно до спектру "Н ЯМР цей сирий продукт містив 30 95 /2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-
4-ілуметанолу і 70 95 сполуки, що має 2 додаткові одиниці маси. Розділити дані два продукти за допомогою хроматографії не представлялося можливим, і тому їх використовували у вигляді сирого продукту на наступній стадії. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 396.3, Ві-2.95 хв.
Стадія а: 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридин-4-ілметил метансульфонат
ДА, С и со -М пл /Ай и ДА: х / -
Чо 073
СН,
Під аргоном і при 10 "С, 56 мкл (0.72 ммоль) метансульфонілхлориду по краплях добавляли до розчину 260 мг (0.66 ммоль) (2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- іл|-1,7-нафтиридин-4-ілуметанолу і 119 мкл (0.86 ммоль) триетиламіну в 10 мл абсолютного тетрагідрофурану, і суміш перемішували при 10 "С протягом 1 год. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Це давало 311 мг (100 95 від теорії) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|-1, /|Інафтиридин- 4-їлметил метансульфонату у вигляді коричневої твердої речовини. Цей сирий продукт використовували для наступного синтезу без додаткової очистки. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ. - 474.3, В-3.24 хв.
Стадія є: 4-метансульфонілметил-2-(морфолін-4-іл-)8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин уро -М лу ій и ДНА хХ / - (в); но
Метилсульфінат натрію добавляли невеликими порціями до розчину 311 мг (0.66 ммоль) 2- (морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-П,/|Інафтиридин-4-ілметил метансульфонату в 10 мл абсолютного диметилсульфоксиду, і суміш потім перемішували при 120 "С протягом 20 хв. Суміш розбавляли 10 мл води і потім три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 10 мл дихлорметану. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували
ІРий-Ріазі, силікагель 60 (25 г, 30 мкм); дихлорметан/метанол 95:5|. Це давало 80 мг (27 95 від теорії) 4-метансульфонілметил-2-(морфолін-4-іл-)8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7/нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 458.3,
Зо Ве2.89 хв.
Стадія г: 4-метансульфонілметил-2-морфолін-4-іл-8-(2Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
М.
Мн -М лу Ахй
В ДА хХ у/ -
Ох го с 30 мг (0.07 ммоль) 4-метансульфонілметил-2-(морфолін-4-іл-)8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н- піразол-3-іл|І-1,7|нафтиридину розчиняли в 1 мл метанолу і добавляли 0.5 мл (1 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи.
Метанол відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Одержану в результаті тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і сушили при зниженому тиску. Це давало 24 мг (98 95 від теорії) 4- метансульфонілметил-2-морфолін-4-іл-8-(2Н-піразол-З3-іл)-1,7/|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т. пл. 272-274 "Сб. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): б Ім.ч.| - 3.10 (ЗН), 3.74-3.81 (8Н), 5.00 (2Н), 7.36 (1Н), 7.64 (2Н), 7.94 (1Н), 8.40 (ЗН), 13.91 (1Н).
Приклад 38 (2-«морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-І1,7|Інафтиридин-4-іл|метанол
М х Мн -М
М ач м Ул
Х / -- щі Ф) 50 мг (0.126 ммоль) (|2-(морфолін-4-іл)-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ілуметанолу розчиняли в 1 мл метанолу і добавляли 0.5 мл (1 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи.
Метанол відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 10 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на
Назптавіег Ісилікагель 60 (25 г, 30 мкм); дихлорметан/метанол 95:5). Це давало 20 мг (51 95 від теорії). (2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-1,7|-нафтиридин-4-іл|метанолу у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): б Ім.ч.| -3.81 (8Н), 4.95 (2Н), 7.47-7.48 (1Н), 7.68 (1Н), 7.89-7.92 (2Н), 8.35-8.36 (1Н), 13.91 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ - 312.2, Не2.31 хв.
Приклад 39 4-(1-метансульфонілциклопропіл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-П1, /|нафтиридин
Стадія а: 4-(1-метансульфонілциклопропіл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3- іл)-П1, 7Я|Інафтиридин
А, С /Ито -М лу Ай ом
Х / -
ОБ го н.с 330 мкл розчину гідроксиду натрію концентрацією 50 95 добавляли до розчину 150 мг (0.328 ммоль) 4-метансульфонілметил-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,ЯІнафтиридину, 28 мкл (0.319 ммоль) 1,2-диброметану і 10 мг (0.032 ммоль) броміду тетрабутиламонію в 960 мкл абсолютного тетрагідрофурану, і суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Колір суспензії змінився від темно-зеленого до темно- коричневого. Добавляли ще 28 мкл (0.319 ммоль) 1,2-диброметану, 10 мг (0.032 ммоль) броміду тетрабутиламонію і 330 мкл розчину гідроксиду натрію концентрацією 5095, і суміш перемішували при 60 "С протягом З год. Суміш розбавляли 10 мл води і потім три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 10 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали два рази за допомогою колонкової хроматографії на Ріазптаєвіег |силікагель 60 (2 х 25 г, 30 мкм), дихлорметан/метанол 95:5). Це давало 23 мг (15905 від теорії) 4-(1- метансульфонілциклопропіл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл)-
П,Янафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Тверду речовину, яка була забруднена, використовували без додаткової очистки на наступній стадії. РХ-МС (метод 1): т/72: (МАНІ - 484.2, Ніг2.75 хв.
Стадія р: 4-(1-метансульфонілциклопропіл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-П1, /|нафтиридин
М
7 "Мн - М ло / Ай обом
ХМ у -
Б зо 0.5 мл (1 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти добавляли до розчину 23 мг (0.048 ммоль) 4-(1-метансульфонілциклопропіл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл)|-
П,7Лнафтиридину в 1 мл метанолу. Розчин перемішували при 50 "С протягом 18 год. Через 18 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. Метанол відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію.
Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 10 мл дихлорметану.
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску.
Це давало 18 мг (8595 від теорії) 4-(1-метансульфонілциклопропіл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н- піразол-З-іл)-(1,7|-нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т. пл. 220-234 "Сб. "НН ЯМР
Зо (400 МГц, ДМСО): б |м.ч.| -1.39-2.09 (4Н), 3.06 (ЗН), 3.79-3.80 (8Н), 7.36 (1Н), 7.61 (1Н), 7.82-7.88 (2Н), 8.39-8.41 (1Н), 13.36 (1Н). РХ-МС (метод 1): ітп/7: МАНІ" - 400.30, Ні-2.21 хв.
Приклад 40 4-ізопропокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, 7|нафтиридин
Стадія а: 4-ізопропокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-1,7|Інафтиридин
Мо -М пло Ай 9 0-й З
Х / - (в, не- сн, 44 мг (0.31 ммоль) карбонату калію добавляли до розчину 100 мг (0.26 ммоль) 2-(морфолін- 4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|І-1,/|Інафтиридин-4-олу і 45 мг (0.26 ммоль) йодпропану в 6 мл сухого ацетонітрилу (МесМм). Суспензію перемішували при 85 "С протягом 7 год. Спостереження за ходом реакції здійснювали за допомогою РХМС. Розчинник видаляли і залишок, який залишався, хроматографували (силікагель 60 (12 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл). Це давало 90 мг (81 95 від теорії) 4-ізопропокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З-іл)-
П,7Янафтиридину у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1): т/7: МАНІ" - 424.3, Не-3.66 хв.
Стадія р: 4-ізопропокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П, 7|нафтиридин
Н
М.
М
М, - М лу их й бом
Ху - (в) ню-
СН,
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 80 мг (0.19 ммоль) 4- ізопропокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-І1,/|Інафтиридину. Через 10 хв. РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску видаляли трифтороцтову кислоту і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували (силікагель 60 (12 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 40 мг (59595 від теорії) 4-ізопропокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З-іл)-
И,Янафтиридину у вигляді жовтої піни. Т. пл. 73-74 "С. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», б м.ч.): 1.48 (6Н), 3.64-3.67 (4Н), 3.89-3.92 (4Н), 4.75-4.78 (1Н), 6.37 (1Н), 7.23 (1Н), 7.67 (1Н), 7.71 (1Н), 8.38 (ІН). РХ-МС (метод 1): т/7: МАНІ: - 340.3, Не-2.95 хв.
Приклад 41 2-(морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілокси)-8-(1 Н-пірол-2-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: трет-бутил 2-(2-(морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілокси)-1,7-нафтиридин-8-илі|-1 Н-пірол-1- карбоксилат но сн
З р 4 З но (в)
Я-х шк (в) -М
МЕЧ ЧЕ, обом х / - (в) но- сн,
Під аргоном 20 мг (0.024 ммоль) (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйі!) добавляли до суміші 75 мг (0.24 ммоль) 8-хлор-2-(морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілокси)-1,7- нафтиридину і 57 мг (0.27 ммоль) (1-(трет-бутоксикарбоніл)-1 Н-пірол-2-іл|Іборонової кислоти в 2 мл ацетонітрилу і 2 мл 2М водного розчину карбонату калію. Суміш перемішували в мікрохвильовій печі при 130 "С протягом 10 хвилин. Після охолодження добавляли ДХМ і суміш фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і залишок очищали за допомогою ВЕРХ розділення (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 35 мг (0.08 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 0.92 (9Н), 1.37 (6Н), 3.52 (4Н), 3.63 (4Н), 5.05 (1Н), 6.29 (1Н), 6.39 (1Н), 6.76 (1Н), 7.37 (1Н), 7.63 (1Н), 8.20 (1Н).
Стадія р: 2-(морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілокси)-8-(1 Н-пірол-2-іл)-1,7-нафтиридин
МН
- М ле ЧЕ, обом
ХМ у - в) н- сн, 7 мкл (0.096 ммоль) ТФО добавляли до розчину 9 мг (0.020 ммоль) трет-бутил 2-(2- (морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілокси)-1,7-нафтиридин-8-ил|-1 Н-пірол-1-карбоксилату в 2 мл ДХМ і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 150 хвилин. Добавляли додаткові 7 мкл (0.096 ммоль) ТФО і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Добавляли додаткові 23 мкл (0.32 ммоль) ТФО і реакційну суміш перемішували протягом 8 годин. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували за допомогою ДХМ (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням 9 мг (0.027 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.) - 1.50 (6Н), 3.70 (4Н), 3.96 (4Н), 4.80 (1Н), 6.41 (2Н), 7.03 (1Н), 7.48 (1Н), 7.61 (1Н), 8.31 (1 Н), 11.53 (1Н).
Приклад 42 4-ЇЗ-(5-метилсульфонімідоїл)пропокси|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2,2,2-трифтор-М-І((З-гідроксипропіл)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліден|іацетамід
Кф; оси
Е но ра ой х сн,
Суміш 1.00 г (2.83 ммоль) М-(3-Кбензилокси)метокси|пропілуметил)оксидо-ле- сульфанілідені|-2,2,2-трифторацетаміду і 0.75 г паладію на вугіллі (10 95) в 100 мл етанолу перемішували в атмосфері водню протягом 90 хвилин при 80 "С. Добавляли 0.50 г паладію на вугіллі (10 Фо) і суміш перемішували протягом додаткових З годин в атмосфері водню при 80 "С.
Після охолодження реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували з одержанням 0.61 г цільового продукту, який використовували без додаткової очистки. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б
Ім.ч.) - 2.18 (2Н), 3.41 (ЗН), 3.61 (1Н), 3.72 (1Н), 3.86 (2Н).
Стадія р: 2,2,2-трифтор-М-ІметиліІ3-(12-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іліокси)пропіл|Іоксидо-/6-сульфаніліден)зацетамід то -М мл ЧЕ, ом х / - (в) ), є)
НС У во;
Є
Розчин 26 мкл (0.13 ммоль) діїзопропіл азодикарбоксилату в 0.1 мл ТГФ по краплях добавляли до суміші 50 мг (0.13 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-олу, 28 МГ сирого 2,2,2-трифтор-М-|(3- гідроксипропіл)у(метил)оксидо-/А6-сульфаніліденіацетаміду і 34 мг (0.13 ммоль) трифенілфосфіну в 0.5 мл ТГФ і загрузку перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Добавляли 94 мг (0.36 ммоль) трифенілфосфіну і 71 мкл (0.36 ммоль) діїзопропіл азодикарбоксилату і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. На закінчення добавляли 34 мг (0.13 ммоль) трифенілфосфіну і 26 мкл (0.13 ммоль) діїзопропіл азодикарбоксилату і суміш перемішували протягом 6 годин, після чого її концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (від ДХМ до ДХМ/етанол 15 95) з одержанням 34 мг продукту з чистотою приблизно 70 95.
Стадія с: 4-ЇЗ-(5-метилсульфонімідоїл)пропокси|-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
М то -М меч ЧЕ, обои х / - (в); ак но МН 39 мг (0.29 ммоль) карбонату калію добавляли до розчину 34 мг 2,2,2-трифтор-М-(метиліЗ- ((2-(морфолін-4-іл)-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- ілюкси)пропіл|Іоксидо-АЄ-сульфаніліден)іацетаміду (чистота приблизно 70 95) в 1.2 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Добавляли водний розчин хлориду натрію і суміш екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням 27 мг цільового продукту з чистотою приблизно 66 95.
Стадія а: 4-ЇЗ-(5-метилсульфонімідоїл)пропокси|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
М
МН
-М
М їй
Мч -- (в) "- г
На юн 0.06 мл (0.12 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 27 мг 4-(3-(5- метилсульфонімідоїл)пропокси|-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-б- іл|- 1,7-нафтиридину (чистота приблизно 6695) в 0.25 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням
З мг (0.007 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 2.32 (2Н), 2.99 (ЗН), 3.31 (2Н), 3.75 (4Н), 3.80 (4Н), 4.41 (2Н), 6.90 (1Н), 7.38 (1Н), 7.62 (1Н), 7.81 (1Н), 8.35 (1Н), 13.37 (1Н).
Приклад 43 4-етокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Стадія а: 4-етокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|І-П, 7|нафтиридин
Мо -М лу Уй обом
Х. / -
С сн, 44 мг (0.31 ммоль) карбонату калію добавляли до розчину 100 мг (0.26 ммоль) 2-(морфолін- 4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|І-1,7/|Інафтиридин-4-олу і 21 мкл (0.26 ммоль) йодетану в 6 мл сухого ацетонітрилу (МеСсСМ). Суспензію перемішували при 85 "С протягом 2 год. Спостереження за ходом реакції здійснювали за допомогою РХМС. Розчинник видаляли і залишок, який залишався, піддавали подальшій реакції без очистки. РХ-МС (метод 1): т/л:
ІМ-ААНІ" - 410.5, Ні-3.53 хв.
Стадія р: 4-етокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Н
М,
М и - М лу Ах й
В ДА; х. / -
С
СН,»
Одну краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 107 мг (0.26 ммоль) 4-етокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-1, /|нафтиридину.
Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску видаляли трифтороцтову кислоту і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. До залишку добавляли 5 мл метанолу. Одержану в результаті тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і потім сушили. Це давало 25 мг (29 95 від теорії) 4-етокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-І1,/|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т. пл. 173-175 "С. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», б м.ч.): 1.57-1.61 (ЗН), 3.70-3.72 (АН), 3.92- 3.95 (АН), 4.22-4.27 (2Н), 6.41 (1Н), 7.25 (2Н), 7.70 (1Н), 7.75 (1Н), 8.42 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/2: (МАНІ - 326.3, Н2.81 хв.
Приклад 44 4-метокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1,7|Інафтиридин
Стадія а: 4-метокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|І-П, /|нафтиридин
А С со -М ту Ай обом х / -
ІФ) ' но 44 мг (0.31 ммоль) карбонату калію добавляли до розчину 100 мг (0.26 ммоль) 2-(морфолін- 4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|І-1,/|Інафтиридин-4-олу і 32 мкл (0.26 ммоль) метилиодиду в б мл сухого ацетонітрилу. Суспензію перемішували при 85 "С протягом 2 год.
Спостереження за ходом реакції здійснювали за допомогою РХМС. Розчинник видаляли і залишок, який залишався, піддавали подальшій реакції без очистки. РХ-МС (метод 1): т/л:
ІМ-АНІ" - 396.3, Ні-3.33 хв.
Стадія р: 4-метокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-И1,7|нафтиридин
Н
М
М хи -М люЧч ЧИ, обом хХ у - (в) '
Нео
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 103 мг (0.26 ммоль) 4- метокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|І-1,7|Інафтиридину. Через 10 хв. РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску видаляли трифтороцтову кислоту і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок розтирали з 5 мл метанолу. Одержану в результаті тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і потім сушили. Це давало 30 мг (35 95 від теорії) 4-метокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-І1,7|нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т. пл. 234-235 "С. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», б м.ч.): 3.67-3.69 (4Н), 3.91-3.93 (АН), 4.01 (ЗН), 6.36 (1Н), 7.25 (1Н), 7.68 (2Н), 8.40 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ: - 312.3, Не2.60 хв.
Приклад 45 2-метил-1-Ц2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|оксиупропан-2-ол
Стадія а: 2-метил-1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ілюкси)пропан-2-ол и со -М
МЕЧ, обои х / -
ІФ)
Мен
НЄ ен, 87 мг (0.63 ммоль) карбонату калію добавляли до суміші 60 мг (0.16 ммоль) 2-(морфолін-4- іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин-4-олу і 102 мг (0.94 ммоль) 1- хлор-2-метилпропан-2-олу в 5.0 мл етанолу і 0.5 мл води і суміш перемішували при 70 "С протягом 20 годин. Добавляли 51 мг (0.47 ммоль) 1-хлор-2-метилпропан-2-олу і 44 мг (0.32 ммоль) карбонату калію і суміш перемішували протягом додаткових 24 годин при 70 "С. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували за допомогою ДХМ (2х).
Об'єднані органічні фази сушили (М950»5), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 17 мг (0.04 ммоль) цільового продукту.
Стадія р: 2-метил-1-Ц2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|оксиупропан-2-ол
М.
Мн - М лЕЧч ЧИ, 900 -7
М / ш- (в) дося зо сн, 0.04 мл (0.08 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 16 мг 2-метил- 1-32-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- ілюкси)пропан-2-олу в 0.2 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням 5 мг (0.01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.| - 1.50 (6Н), 3.72 (4Н), 3.95 (4Н), 4.02 (2Н), 6.45 (1Н), 7.28 (1Н), 7.72 (1Н), 7.73 (1Н), 8.44 (1Н).
Приклад 46 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-1,7-нафтиридин
-М
Мн хх о хх - (в)
Суміш 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- олу (259 мг, 0.43 ммоль), 2-(бромметил)тетрагідрофурану (126 мг, 0.68 ммоль) і карбонату цезію (181 мг, 0.56 ммоль) в ДМФА (1.63 мл) нагрівали в запаяній трубці в мікрохвильовій печі при 100 С протягом однієї години. Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища, добавляли концентрований водний розчин НС! (0.49 мл) і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом двох годин. Розчинник упарювали при зниженому тиску, залишок переносили в дихлорметан (10 мл) і воду (10 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О»х і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою ВЕРХ (кислі умови). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 4 95 (7 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 6 Ім.ч.| - 1.75-2.15 (4Н), 3.73-3.88 (ТОН), 4.25-4.36 (ЗН), 6.94 (1Н), 7.39 (1Н), 7.70 (1Н), 7.75 (1Н), 8.36 (1Н), 13.52 (1Н).
Приклад 47 3-П2е-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|оксиїдигідрофуран-2(ЗН)-он - М х
МН
9775
КУ ря (в) у, (в)
Суміш 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- олу (242 мг, 0.40 ммоль), З-бромдигідрофуран-2(ЗН)-ону (99 мг, 0.60 ммоль) і карбонату цезію (169 мг, 0.52 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагрівали в запаяній трубці в мікрохвильовій печі при 100 "С протягом однієї години. Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища, добавляли концентрований водний розчин НСІ (0.49 мл) і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом двох годин. Розчинник упарювали при зниженому тиску, залишок переносили в дихлорметан (10 мл) і воду (10 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма250Ох» і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою ВЕРХ (кислі умови). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 4 95 (7 мг). "Н-ЯМР (400 МГц,
ДМСО): б |м.ч.| - 2.91-2.95 (1Н), 3.67-3.80 (9Н), 4.36 (1Н), 4.55 (1Н), 5.80 (1Н), 7.08 (1Н), 7.36 (1Н), 7.61 (1Н), 7.70 (1Н), 8.34 (1Н), 13.33 (1Н).
Приклад 48
Зо 4-(З-метил-1,2-оксазол-5-іл)уметокси|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-М
Мн ж о хх Ул (в) і (в; -
М не
Суміш 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- олу (283 мг, 0.47 ммоль), 5-(бромметил)-3-метил-1,2-оксазолу (123 мг, 0.70 ммоль) і карбонату цезію (197 мг, 0.61 ммоль) в ДМФА (1.78 мл) нагрівали в запаяній трубці в мікрохвильовій печі при 100 "С протягом однієї години. Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища, добавляли концентрований водний розчин НСІ (0.7 мл) і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом двох годин. Розчинник упарювали при зниженому тиску, залишок переносили в дихлорметан (10 мл) і воду (10 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Ма?5О.: і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою
ВЕРХ (кислі умови). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 3 95 (6 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): б |м.ч.| 5 2.27 (ЗН), 3.76 (8Н), 5.57 (2Н), 6.65 (1Н), 7.06 (1Н), 7.36 (1Н), 7.61 (1 Н), 7.69 (1Н), 8.32 (1Н), 13.35 (1Н).
Приклад 49 4-К(5-метил-1,2-оксазол-Зз-іл)уметокси|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М
Мн хх о хх -- (в) г / (в) не
Суміш 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- олу (264 мг, 0.35 ммоль), 3-(бромметил)-5-метил-1,2-оксазолу (91 мг, 0.51 ммоль) і карбонату цезію (147 мг, 0.45 ммоль) в ДМФА (1.32 мл) нагрівали в запаяній трубці в мікрохвильовій печі при 100"С протягом однієї години. Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища, добавляли концентрований водний розчин НС! (0.51 мл) і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом двох годин. Розчинник упарювали при зниженому тиску, залишок переносили в дихлорметан (10 мл) і воду (10 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О»х і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою ВЕРХ (кислі умови). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 10 мг. "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО): б |м.ч.| - 2.46 (ЗН), 3.77 (8Н), 5.49 (2Н), 6.52 (1Н), 7.09 (1Н), 7.39 (1Н), 7.62 (1Н), 7.72 (1Н), 8.34 (1Н), 13.38 (1Н).
Приклад 50
Зо 4-бензилокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-1,7|нафтиридин
Стадія а: 4-бензилокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(«тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-1,7|Інафтиридин и со -М ле ЧЕ, обом
Х. / - х 44 мг (0.31 ммоль) карбонату калію добавляли до розчину 100 мг (0.26 ммоль) 2-(морфолін- 4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ-1,7/|Інафтиридин-4-олу, 31 мкл (0.26 ммоль) бензилброміду і 4 мг (0.024 ммоль) йодиду калію в 6 мл сухого ацетонітрилу (МеСМ). Суспензію перемішували при 85 "С протягом 2 год. Спостереження за ходом реакції здійснювали за допомогою РХМС. Розчинник видаляли і залишок, який залишався, хроматографували
Ісилікагель 60 (12 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 90 мг (73 9о від теорії) 4- бензилокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-1,7|нафтиридину у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1): т/2: (МАНІ: - 472.3, Ні-3.86 хв.
Стадія р: 4-бензилокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-1,7|нафтиридин
Н
М
М х - М лЕЧч ЧЕ,
В ДА
Х. / - х
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 90 мг (0.19 ммоль) 4- бензилокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|нафтиридину.
Через 10 хв. РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску видаляли трифтороцтову кислоту і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. До залишку добавляли 5 мл метанолу. Одержану в результаті тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і потім сушили. Це давало 40 мг (54 905 від теорії) 4-бензилокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-І1,7|нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т. пл. 217-219 "С. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», б м.ч.): 3.69-3.71 (1, 4Н), 3.92-3.94 (ї, 4Н), 5.29 (5, 2Н), 6.52 (5, 1Н), 7.41-7.51 (т, 6Н), 7.70 (а, 1Н), 7.79 (а, 1Н), 8.42 (0, 1Н). РХ-МС (метод 1у: т/2: (МАНІ - 388.3, Ні-3.23 хв.
Приклад 51 4-ізопропокси-2-(НА)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-И1,7|Інафтиридин
Стадія а: 4-ізопропокси-2-(НА)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин и со
СН, -М ,ї-ф М обом / х / - (в, но- сн, 84 мг (0.61 ммоль) карбонату калію добавляли до розчину 200 мг (0.51 ммоль) 2-(В)-3- метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридин-4-олу і 101 мкл (1.01 ммоль) йодпропану в 4 мл сухого ацетонітрилу. Суспензію перемішували при 85" протягом З год. Спостереження за ходом реакції здійснювали за допомогою РХМСО. Розчинник видаляли і залишок, який залишався, хроматографували |силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 60 мг (27 95 від теорії) 4-ізопропокси-2-(В)-3-метилморфолін-4- іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|І-1, 7|Інафтиридину у вигляді жовтого масла. РХМС (метод 1): т/7: (МАНІ: - 438.4, Не-3.73 хв.
Стадія р: 4-ізопропокси-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П, 7|Інафтиридин
Н
М.
М
М,
СН. - М
Оки бом х у - (в) ню-
СН, 80 мг (0.18 ммоль) 4-ізопропокси-2-(А)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)- 2Н-піразол-3-іл|-П1, ЯІнафтиридину розчиняли в 2 мл метанолу і добавляли 2 мл (4 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску відганяли етанол і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували (силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 45 мг (70 95 від теорії) 4-ізопропокси-2-(В)-3-метилморфолін-4- іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-1,7|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т. пл. 75-77 "С. Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ»в): б (м.ч| - 1.38-1.41 (ЗН), 1.47-1.49 (6Н), 3.44-3.51 (1Н), 3.65-3.72 (1Н), 3.81-3.91 (ЗН), 4.01-4.15 (1Н), 4.30-4.33 (1Н), 4.74-4.79 (1Н), 6.37 (1Н), 7.22 (1Н), 7.67-7.68 (1Н), 7.70-7.72 (1Н), 8.36-8.37 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ - 354.4, Не2.92 хв.
Приклад 52 трет-бутил І4-Ч2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- іл)окси)бутилІікарбамат
Стадія а: трет-бутил |4-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-Г1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-
Зо іл|-А1,7-нафтиридин-4-іліокси)бутилІкарбамат
- М х обу хх - У (6)
Рея у
ХК
(в) (6) ню-ї-сн, сн, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ол (0.41 г, 1.0 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в ДМФА (12 мл). До суміші добавляли 4-(Вос-аміно)бутилбромід (0.53 г, 2.1 ммоль, 2 екв.) і К»СбОз (0.72 г, 5.2 ммоль, 5 екв.). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 16 годин. Суспензію розбавляли ЕЮАс і фільтрували. Органічну фазу концентрували при зниженому тиску і сиру речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт від Нех/БІОАс 9/1 до 100 95 ЕІОАс). Цільовий продукт одержували з виходом 87 95 (0.52 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.|: 1.14-1.24 (ЗН), 1.38 (9Н), 1.41-1.69 (5Н), 1.80-1.90 (2Н), 1.99 (2Н), 2.30-2.42 (1Н), 3.03 (2Н), 3.10-3.29 (2Н), 3.40-3.52 (1 Н), 3.73 (ЗН), 3.91-3.99 (1Н), 4.12 (1Н), 4.27 (2Н), 4.45-4.58 (1Н), 6.01-6.13 (1Н), 6.75 (1Н), 6.84- 6.95 (2Н), 7.60 (1Н), 7.75 (1Н), 8.35 (1Н). РХ-МС (метод 3): пт/: (МАНІ - 567, Ве-1.31 хв.
Стадія р: трет-бутил І4-Ч2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- іл)окси)бутилІікарбамат -М х
С м ле ль
К-
МН не в) в)
Но
Трет-бутил и І4-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- іл|І-1,7-нафтиридин-4-іліюкси)бутилікарбамат (20 мг, 0.035 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в
СНесї» (0.5 мл) і воді (0.5 мл). Добавляли оцтову кислоту (0.12 мл, 1.8 ммоль, 50 екв.). Через 2 години добавляли мурашину кислоту (0.10 мл, 2.6 ммоль, 75 екв.) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 години. Реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання насич. розчину МанСОз і водну фазу екстрагували З рази СНеоСі». Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру суміш очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (градієнт від 1/1 Нех/Е(ОАс до 10095 ЕЮАс до 9/1
ЕОАСс/Меон). Цільовий продукт одержували з виходом 68 95 (12 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-
Ов): 6 (м.ч.1: 1.20-1.30 (4Н), 1.37 (9Н), 1.57-1.67 (2Н), 1.80-1.89 (2Н), 3.03 (2Н), 3.56 (1Н), 3.71 (1Н), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.15 (1Н), 4.27 (2Н), 4.56-4.65 (1Н), 6.81 (1Н), 6.89 (1Н), 7.37 (1Н), 7.60 (1Н), 7.71 (1Н), 8.32 (1Н), 13.37 (1Н). РХ-МС (метод 3): пт/2: МАНІ" - 483, НеО0.98 хв.
Приклад 53 4-метокси-2-(8)-З3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, 7/|нафтиридин
Стадія а: 8-хлор-4-метокси-2-(Н)-З3-метилморфолін-4-іл)-П1,7|Інафтиридин (6
СН, -М ,Я- М ом / х / - (в) (. но 320 мг (2.32 ммоль) карбонату калію добавляли до розчину 540 мг (1.93 ммоль) 8-хлор-2- (8)-3-метилморфолін-4-іл)-/1,7|Інафтиридин-4-олу і 144 мкл (2.32 ммоль) йодметану в 10 мл ацетонітрилу. Суспензію перемішували при 80 С протягом 5 год. Для виділення продукту реакції до суміші добавляли 20 мл води. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 30 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Сирий продукт розділяли за допомогою колонкової хроматографії
ІРий-Ріази, силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (200 мл)). Це давало 270 мг (48 95) 8-хлор-4- метокси-2-(А)-З-метилморфолін-4-іл)-1, 7|Інафтиридину у вигляді жовтого масла. РХМС (метод 1у: т/2: (МАНІ - 294.3, Ні-3.43 хв.
Стадія р: 4-метокси-2-(В)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Янафтиридин
М
4 0 (в) сн, -М
М с « / 3 7 х / -
ІФ) ' но
Під аргоном 145 МГ (0.18 ммоль) комплексу П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(іІ!) з дихлорметаном (1:1) і 1.15 г (3.54 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 260 мг (0.89 ммоль) 8-хлор-4-метокси-2-((Н)-3- метилморфолін-4-іл)-П1,7|Інафтиридину і 369 мг (1.33 ммоль) 1-(тетрагідропіран-2-іл)-5-(4,4,5,5- тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу в 12 мл абсолютного 1,4-діоксану. Реакційну суміш перемішували при 95"С протягом 6 год. Коричневий реакційний розчин очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель 60 (30 г); етилацетат (200 мл))|. Таким шляхом виділяли 360 мг (99 90 від теорії) 4-метокси-2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-
Зо 2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-П1, 7|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (метод 1): т/л:
ІМ-АНІ" - 410.5, Ні-3.46 хв.
Стадія с: 4-метокси-2-(8)-З3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, 7/|нафтиридин
Н
М
М
М
СН, -М ,-- М обомАИ ОХ / х / - (в) 7 не 360 мг (0.88 ммоль) 4-ізопропокси-2-(Н)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)- 2Н-піразол-3-іл|-11, ЯІнафтиридину розчиняли в 10 мл метанолу і добавляли 2 мл (4 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи.
Метанол відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. До залишку добавляли 5 мл етилацетату. Одержану в результаті тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і сушили. Це давало 120 мг (42 9о від теорії) 4-метокси-2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридину і 100 мг (35 95 від теорії) злегка забрудненого продукту у вигляді бежевої твердої речовини. Т. пл. 193-195 70. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): б Ім.ч.| - 1.27-1.29 (ЗН), 3.31-3.32 (1Н), 3.56-3.57 (1Н), 3.70-3.73 (1Н), 3.82-3.85 (1Н), 3.85-4.06 (1Н), 4.04 (ЗН), 4.15-4.17 (1Н), 4.61-4.63 (1Н), 6.82 (1Н), 7.37 (1Н), 7.61 (1Н), 7.70-7.71 (1Н), 8.32-8.33 (1Н), 13.36 (1Н).
Приклад 54 трет-бутил ІЗ-Ч2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- іл)уокси)пропілІкарбамат
Стадія а: трет-бутил и І3-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-Г1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- іл|-А1,7-нафтиридин-4-іліокси)пропілІікарбамат - ори ж - (6) ря йо дао а оньс сн, 2-(З3А)-3-Метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ол (0.37 г, 0.93 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в ДМФА (б мл). До суміші добавляли М-Вос-З-хлорпропіламін (0.36 г, 1.9 ммоль, 2 екв.) і КеСОз (0.64 г, 4.7 ммоль, 5 екв.).
Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 16 годин. Після охолодження до к.т. суміш фільтрували, тверду речовину промивали СНеоСі» і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт: від 100 95 гексану до 100 95 ЕАс). Цільовий продукт одержували з виходом 70 95 (0.36 г). "Н-'ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав): б |м.ч.1: 1.13-1.23 (ЗН), 1.36 (9Н), 1.40-1.64 (ЗН), 1.89-2.04 (4Н), 2.30-2.А41 (1Н), 3.10-
Коо) 3.29 (4Н), 3.40-3.51 (1Н), 3.57-3.79 (ЗН), 3.92-3.99 (1Н), 4.07-4.17 (1Н), 4.27 (2Н), 4.45-4.58 (1Н), 6.01-6.13 (1Н), 6.71-6.77 (1Н), 6.88-6.98 (2Н), 7.60 (1Н), 7.77 (1Н), 8.36 (1Н). РХ-МС (метод 3): т/2: (МАНІ - 553 Ві-1.23 хв.
Стадія р: трет-бутил ІЗ-Ч2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-
іл)уокси)пропілІкарбамат -М х
С о и
Ку дис а ос сн,
Трет-бутил и ІЗ3-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- іл|І-1,7-нафтиридин-4-іліюкси)пропіл|карбамат (20 мг, 0.036 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в
СНесіг (0.5 мл) і воді (0.5 мл). Добавляли мурашину кислоту (0.10 мл, 2.7 ммоль, 75 екв.) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 години. Реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання насич. розчину МаНсоз і водну фазу екстрагували З рази СНеСі». Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Цільовий продукт одержували без додаткової очистки з виходом 86 95 (15 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв): б
Ім.ч.1: 1.26 (ЗН), 1.36 (9Н), 1.93-2.02 (2Н), 3.18 (2Н), 3.25-3.30 (1Н), 3.55 (1Н), 3.70 (1Н), 3.82 (1Н), 4.05 (1Н), 4.15 (1Н), 4.27 (2Н), 4.55-4.63 (1Н), 6.80 (1Н), 6.95 (1Н), 7.37 (1Н), 7.61 (1Н), 7.73 (1Н), 8.33 (1Н), 13.37 (ІН). РХ-МС (метод 3): тп/2: (М-АНІ" - 469, Н-0.96 хв.
Приклад 55 2-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілюксі)етанамін - М
У
С м ле р що
МН,
Трет-бутил и |2-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- іл|-1,7-нафтиридин-4-ілІксі)етилікарбамат (0.36 г, 0.67 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в СНеоСіг (4.3 мл) і добавляли трифтороцтову кислоту (2.6 мл, 33 ммоль, 50 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. і гасили насич. розчином МансСоОз. Водну фазу екстрагували З рази Ес і органічну фазу промивали НО і насич. розчином масі. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (градієнт: від пех/ОАс 7/3 до 100 95
ЕТАс до ЕОАсС/БЕОН 9/1). Об'єднані фракції концентрували і добавляли ЕН. Суспензію фільтрували і тверду речовину сушили при зниженому тиску. Цільовий продукт одержували з виходом 11 95 (26 мг). "Н-'ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.|: 1.26 (ЗН), 3.24-3.31 (1Н), 3.55 (1Н), 3.67-3.78 (ЗН), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.17 (1Н), 4.32-4.А41 (ЗН), 4.57-4.67 (1Н), 6.85 (1Н), 7.37 (1Н), 7.60 (1Н), 7.75 (1Н), 8.33 (1Н), 9.77 (1Н), 13.37 (1Н).
Приклад 56 трет-бутил (2-Ч2-(3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-
Зо ілуксі)етилікарбамат
Стадія а: трет-бутил |2-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-Г1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- іл|-1,7-нафтиридин-4-ілюксі)зетилікарбамат
- М х обу я 5 (в); ря що
МН обо н-ї-сн, сн. 2-(З3А)-3-Метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ол (0.40 г, 1.0 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в ДМФА (10 мл). Послідовно добавляли К»2СОз (0.70 г, 5.0 ммоль, 2 екв.) і трет-бутил (2-брометил)карбамат (0.45 г, 2.0 ммоль, 2 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при к.т. Потім реакційну суміш розбавляли ЕІОАс і суспензію фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (градієнт: від Нех/ЕЮАс 8/2 до пех/ЕОАс 1/9). Цільовий продукт одержували з виходом 84 95 (0.46 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-
Ов): б (м.ч.|: 1.19 (ЗН), 1.32-1.49 (11Н), 1.49-1.64 (1Н), 1.89-2.04 (2Н), 2.30-2.40 (1Н), 3.10-3.30 (2Н), 3.40-3.51 (ЗН), 3.73 (ЗН), 3.90-3.99 (1Н), 4.09-4.18 (1Н), 4.19-4.23 (2Н), 4.47-4.59 (1Н), 6.01- 6.13 (1Н), 6.78 (1Н), 6.92 (1Н), 7.21 (1Н), 7.60 (1Н), 7.88 (1Н), 8.34 (1Н). РХ-МС (метод 3): т/2:
ІМ-АНІ - 539, Не1.23 хв.
Стадія р: трет-бутил (2-Ч2-(3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- ілуксі)етилікарбамат -
Рея що
МН ото н-і-сн, сн,
Трет-бутил и |2-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- іл|-1,7-нафтиридин-4-ілІюксі)етилікарбамат (0.10 г, 0.19 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в СНеСіг (1.2 мл) і добавляли трифтороцтову кислоту (0.29 мл, 3.7 ммоль, 20 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при к.т. і гасили насич. розчином МанНсСоОз. Суспензію фільтрували і тверду речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (градієнт: від пех/г (Ас 1/1 до 100 95 ЕТОАс до 100 95 ЕЮН). Цільовий продукт одержували з виходом 28 95 (24 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.1: 1.26 (ЗН), 1.39 (9Н), 3.24-3.30 (1Н), 3.46 (2Н), 3.52-3.62 (1Н), 3.70 (1Н), 3.82 (1Н), 3.99-4.09 (1Н), 4.17 (1Н), 4.22 (2Н), 4.61 (1Н), 6.84 (1Н), 7.21 (1Н), 7.37 (1Н), 7.60 (1Н), 7.83 (1Н), 8.91 (1Н), 13.36 (1Н).
Приклад 57 4-(2-(ЗА)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілюкси)бутан-1-амін
-М х ори зу МН ле у
МН,
Трет-бутил и І4-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- іл|-1,7-нафтиридин-4-ілюкси)бутилікарбамат (0.10 г, 0.18 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в СНоСі» (111 мл) і добавляли ТФО (0.27 мл, 3.5 ммоль, 20 екв.). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 30 хв. і гасили насич. розчином МансСоОз. Суспензію фільтрували і тверду речовину сушили при зниженому тиску. Цільовий продукт одержували без додаткової очистки з кількісним виходом. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.І1: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.1: 1.27 (ЗН), 1.73-1.84 (2Н), 1.88-1.98 (2Н), 2.86-2.95 (2Н), 3.56 (1Н), 3.71 (1Н), 3.84 (1Н), 4.02-4.10 (1Н), 4.15 (ІН), 4.30 (2Н), 4.61 (1Н), 6.82 (1Н), 7.37 (1Н), 7.57 (1Н), 7.61 (2Н), 7.71 (1Н), 8.33 (1Н), 13.36 (ІН).
Приклад 58 2-М(38,55)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-4-ізопропокси-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -к обу зх МН ща А,
СНУ хх й оурен,
СН, 8-Хлор-2-(ЗНА,55)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-4-ізопропокси-1,7-нафтиридин (0.10 г, 0.28 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в ОМЕ (3 мл). Послідовно добавляли складний пінаколовий ефір 1-(2-тетрагідропіраніл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (0.24 г, 0.84 ммоль, З екв.), КаСОз (0.11 г, 0.84 ммоль, З екв.), хлорид біс(трифенілфосфін)паладіюці!) (20 мг, 0.030 ммоль, 0.1 екв.) і НгО (1.5 мл). Реакційну суміш нагрівали при мікрохвильовому опроміненні при 130 "С протягом 10 хв. Сиру реакційну суміш фільтрували через силіконовий фільтр і концентрували при зниженому тиску. Сиру суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (НО(НСООН)СНІСМ від 50:50 до 30:70). Очищений продукт концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в СНесСіг» і промивали два рази насич. розчином МансСоз. Органічну фазу сушили (Мо950О5) і концентрували при зниженому тиску. Цільовий продукт одержували у вигляді твердої речовини з виходом 54 95 (56 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.|: 1.37 (6Н), 1.41 (6Н), 3.69 (2Н), 3.88 (2Н), 4.50 (2Н), 5.07 (1Н), 6.70 (1Н), 7.36 (1Н), 7.60 (1Н), 7.69 (1Н), 8.29 (1Н), 13.38 (1Н).
Приклад 59 2-(ЗНА,5А)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-4-ізопропокси-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
- М
М обу ФІ
М м. я А, сн СУК я
Оуен;
СН, 8-Хлор-2-КЗА,5Н8)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-4-ізопропокси-1,7-нафтиридин (40 мг, 0.12 ммоль, 1 екв.), складний пінаколовий ефір 1-(2-тетрагідропіраніл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (50 мг, 0.18 ммоль, 1.5 екв.), КаСОз (2 М в НО, 0,18 мл, 0.36 ммоль, З екв.) і хлорид біс(трифенілфосфін)паладіюц(і!) (8.5 мг, 0.011 ммоль, 0.1 екв.) добавляли послідовно до ОМЕ (1.1 мл). Реакційну суміш нагрівали при мікрохвильовому опроміненні при 130 "С протягом 10 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через силіконовий фільтр і концентрували при зниженому тиску. Сиру суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (НО(НСООН)СНІСМ від 48:52 до 68:32). Цільовий продукт одержували з виходом 20 95 (9.8 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб): б
Ім.ч.1: 1.26 (6Н), 1.41 (6Н), 3.67 (2Н), 4.11 (2Н), 4.22-4.31 (2Н), 4.99-5.09 (1Н), 6.83 (1Н), 7.44 (1Н), 7.81 (1Н), 7.73 (1Н), 8.36 (1Н), 13.28-13.56 (1Н).
Приклад 60 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,7-нафтиридин
Н
М.
М
М
- М лю, с ДА х / - в) 75 мг (0.20 ммоль) 4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридину розчиняли в 50 мл метанолу, добавляли 50 мг паладію на вугіллі (10 відсот.) і суміш гідрували при тиску 2 бар при кімнатній температурі протягом З год. Реакційний розчин потім фільтрували через целіт і концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали з метанолом, тверду речовину відфільтровували і сушили при зниженому тиску. Це давало 2- (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,7-нафтиридин з виходом 30 мг (40 95 від теорії). Т. пл. 303-304 "С. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.76 (2Н), 1.89 (2Н), 3.53 (1Н), 3.63 (2Н), 3.77 (8Н), 4.01 (2Н), 7.36 (2Н), 7.61 (1Н), 7.88 (1Н), 8.38 (1Н), 13.33 (1Н).
Приклад 61 гідрохлорид 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-1, /|нафтиридину
Стадія а: 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-І1,7|нафтиридин со -М лЕ ЧІ, обом х / -
Під аргоном 40 МГ (0.05 ммоль) комплексу П,1-
бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)СІг) і 635 мг (1.95 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 250 мг (0.49 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 205 мг (0.97 ммоль) складного пінаколового ефіру 3,6-дигідро-2Н-піран-4-боронової кислоти в 5.0 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 4 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції (силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 30 мг (17 95 від теорії) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран- 2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-1,7|нафтиридину у вигляді безбарвного масла. РХ-МС (метод 1): т/л:
ІМ-АНІ" - 366.3, Ні-3.09 хв.
Стадія р: 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-з-іл)-П1, 7|Інафтиридин
Н ке хи - М
М и Аї х у -
Краплю води і 0.5 мл (6.5 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 30 мг (0.08 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-І1,7|нафтиридину. Через 1 год.
РХМС показувала повне видалення захисної групи. Трифтороцтову кислоту відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували (силікагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ (100 мл). Це давало 20 мг (8795 від теорії) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З-іл)-
М,7ЯІнафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Оскільки останній був все ще забрудненим, одержували відповідний гідрохлорид. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 282.3,
Ае2.42 хв.
Стадія с: гідрохлорид 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-1, /|нафтиридину
Н
М НС хи -М
М
А х / - 20 мг (0.07 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, 7|нафтиридину розчиняли в 3.0 мл 2-бутанолу і добавляли 28 мкл (0.21 ммоль) триметилхлорсилану. Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Тверду речовину, що випала в осад,
Зо відфільтровували і потім сушили. Це давало 17 мг (75 95 від теорії) гідрохлориду 2-(морфолін-4- іл)-8-(1Н-піразол-3-іл)-П1, 7|нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т. пл. 151-153 "С./Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО): б Ім.ч.| - 3.80-3.85 (8Н), 7.61-7.62 (1Н), 7.89-7.91 (1Н), 8.11-8.13 (2Н), 8.33-8.34 (1Н), 8.41-8.43 (1Н).
Приклад 62 4-хлор-2-морфолін-4-іл-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П, /|нафтиридин
Стадія а: метил З-трет-бутоксикарбоніламіно-2-хлорізонікотинат о СН, но-Х
О СІ о-0М
М кл ув) нс
Під аргоном і при кімнатній температурі 1.92 г (8.7 ммоль) ди-трет-бутил дикарбонату і 244 мг (2 ммоль) 4-диметиламінопіридину добавляли до розчину 1.49 г (8 ммоль) метил 3-аміно-2- хлорізонікотинату в 20 мл сухого тетрагідрофурану. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Для виділення продукту реакції реакційну суміш доводили до рн 7, використовуючи 2 н. хлористоводневу кислоту. Одержану в результаті тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували з відсмоктуванням і промивали 10 мл води. Таким шляхом метил З-трет-бутоксикарбоніламіно-2-хлорізонікотинат одержували з виходом 1.2 г (52 95 від теорії) у вигляді безбарвної твердої речовини. Ця тверда речовина являла собою суміш продукту і двічі Вос-захищеної сполуки. Суміш використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія р: 1-(З-аміно-2-хлорпіридин-4-іл)-3-морфолін-4-іл-пропан-1,3-діон
СІ
-М
НМ г їй (в, (в,
У
М с
Під аргоном і при кімнатній температурі 6.76 мл (6.76 ммоль) біс(триметилсиліл)аміду літію по краплях добавляли до розчину 484 мкл (4.19 ммоль) М-ацетилморфоліну і 1.2 г (4.2 ммоль) метил З3-трет-бутоксикарбоніламіно-2-хлорізонікотинату в 10 мл сухого тетрагідрофурану. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом б год. Для виділення продукту реакції реакційну суміш доводили до рН-ї1, використовуючи 2 н. хлористоводневу кислоту, і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. РХ-МС показувала повне видалення захисної групи. Суміш три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 50 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Таким шляхом 1-(3-аміно-2-хлорпіридин-4-іл)-3-морфолін-4-ілпропан-1,3-діон одержували з виходом 680 мг (57 95 від теорії) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІзв): 6 |м.ч.| - 3.49-3.52 (2Н), 3.64-3.74 (6Н), 4.08 (в, 2Н), 6.73 (в, 2Н), 7.57 (0, 1Н), 7.75 (а, тн).
Стадія с: 1--3-аміно-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-піразол-З3-іл|піридин-4-ілу-3-(морфолін-4-іл)упропан-1,3- діон о-сн,
М. 4 о -М
Н.М Х И () (в) (7 о/
Під аргоном 207 мг (0.66 ммоль) /1-(4-метоксибензил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-
П1,3,2І|діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу, 195 мг (0.6 ммоль) карбонату цезію, 95 мг (0.33 ммоль) 1-(З3-аміно-2-хлорпіридин-4-іл)-3-морфолін-4-ілпропан-1,3-діону і 20 мг (0.02 ммоль) комплексу
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію(ІІ) з дихлорметаном (1:1) в 2.5 мл діоксану перемішували в посудині для мікрохвильової печі при 100 "С протягом 2 год. Без виділення продукту реакції залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії |РигШазй, силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат/метанол 1:1, (200 мл)) Таким шляхом 1-/3-аміно-2-(2-(4- метоксибензил)-2Н-піразол-3-іл|піридин-4-ілу-3-(морфолін-4-ілупропан-1,3-діон одержували з виходом 38 мг (26 95 від теорії) у вигляді світло-жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в): 6 |м.ч. - 3.48-3.51 (2Н), 3.64-3.68 (6Н), 4.09 (2Н), 5.37 (2Н), 6.43 (2Н), 6.55 (1Н), 6.69-6.73 (2Н), 6.95-6.97 (2Н), 7.58-7.62 (2Н), 8.09 (1Н).
Стадія а: 4-хлор-2-морфолін-4-іл-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П, /|нафтиридин
Н
М
М
М
-М пл Ай ох
Х. / -
СІ
Під аргоном 45 мг (0.1 ммоль) 1-/3-аміно-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-піразол-З-іл|Іпіридин-4- ілу-3-(морфолін-4-ілупропан-1,-діону і 500 мкл (5.36 ммоль) ооксихлориду фосфору перемішували при 120 "С протягом З год. Без виділення продукту реакції залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії |РигШаєй, силікагель 60 (12 г, 30 мкм); етилацетат/метанол 1:1, (100 мл)). Таким шляхом 4-хлор-2-морфолін-4-іл-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-
П,7нафтиридин одержували з виходом 25 мг (795905 від теорії) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): б |м.ч.1 - 3.69-3.79 (8Н), 7.36 (1Н), 7.64 (1Н), 7.78 (1Н), 7.85 (ІН), 8.45 (1Н). РХМС (метод 1): т/7: МАНІ" - 316.3, В-3.0 хв.
Приклад 63 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(метилсульфаніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-М х ле
З
"сн, 4-Хлор-2-((ЗН)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин (50 мг, 0.12 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в ДМФА (3 мл). Добавляли метантіолат натрію (8.5 мг, 0.12 ммоль, 1 екв.) і реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 2 год. До суміші добавляли насич. розчин МНАСІ і водну фазу екстрагували З рази СНоСі». Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (НгО(НСООНУСНаІСМ від 56:44 до 36:64). Цільовий продукт одержували з виходом 75 95. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |м.ч.|: 1.28 (ЗН), 2.69 (ЗН), 3.34 (1Н), 3.56 (1Н), 3.71 (1Н), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.17 (1Н), 4.61-4.68 (1Н), 7.08 (1Н), 7.37 (1Н), 7.61 (1Н), 7.66 (1Н), 8.36 (1Н), 13.36 (ру. 5, 1Н).
Приклад 64
М-(2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1,4А"-оксатіан-4- імін 4-оксид
Стадія а:
М-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11-(2А)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-іл)-1,4А7-оксатіан-4-імін 4-оксид
МИ со
СН, -М
М і є / 17 хх / -
М
7, 5
Під аргоном 8 мг (0.014 ммоль) 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену і 7 мг (0.007 ммоль) трис(дибензиліденацетон)удипаладію(0) добавляли до суміші 75 мг (0.142 ммоль) 2- ((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 25 мг (0.19 ммоль) 1,4А7-оксатіан-4-імін 4-оксиду і 69 мг (0.21 ммоль) карбонату цезію в 0.67 мл толуолу. Суміш перемішували при 110 "С протягом З годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли сумішшю етилацетат/тГФ і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням 113 мг сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія р:
М-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1,4Х7-оксатіан-4- імін 4-оксид
М.
МН
СН, -м
М сі « / 1 7 х / - и
Су 0.25 мл (0.51 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 113 мг сирого
М-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11-(2А)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-іл)-1,4А7-оксатіан-4-імін 4-оксиду в 1.0 мл метанолу і реакційну суміш 5 перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 23 мг (0.05 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.| - 1.43 (ЗН), 3.43 (2Н), 3.51 (1Н), 3.61 (2Н), 3.70 (1Н), 3.85 (1Н), 3.92 (2Н), 4.14 (ЗН), 4.30 (2Н), 4.38 (1Н), 6.97 (1Н), 7.26 (1Н), 7.72 (1Н), 7.89 (1Н), 8.43 (1Н).
Приклад 65 4-Їїдиметил(оксидо)-Аб-сульфаніліден|аміно)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-Їїдиметил(оксидо)-ле-сульфаніліден|аміно)-2-(морфолін-4-іл)-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридин и со -М
МЕЧ, обом х / - дом "М
За о) нс
Під аргоном 11 мг (0.019 ммоль) 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену і 9 мг (0.010 ммоль) трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) добавляли до суміші 100 мг (0.20 ммоль) 2- (морфолін-4-іл)-8-|1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 24 мг (0.26 ммоль) 5, 5-диметилсульфоксіміну і 95 мг (0.29 ммоль) карбонату цезію в 0.92 мл толуолу. Суміш перемішували при 110 "С протягом З годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли сумішшю етилацетат/тГФ і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням 136 мг сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 4-Їдиметил(оксидо)-ле-сульфаніліден|аміно)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-
Зо нафтиридин
М.
Мн -М луг Ай
В ДА хХ у/ -
М
Но ди у - нс 9 0.34 мл (0.68 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 135 мг сирого 4-Їдиметил(оксидо)-ле-сульфаніліден|аміно)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридину в 1.4 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 23 мг (0.06 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.| - 3.39 (6Н), 3.70 (4Н), 3.94 (4Н), 6.93 (1Н), 7.25 (1Н), 7.72 (1Н), 7.82 (1Н), 8.43 (1Н).
Приклад 66 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(піперазин-1-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(піперазин-1-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- іл|-1,7-нафтиридин со
СН, -М
М о « / 3 7 х / -
У ху
Н
Під аргоном суміш 75 мг (0.14 ммоль) 2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 42 мг (0.48 ммоль) піперазину в 0.21 мл ацетонітрилу перемішували при 70 "С протягом 90 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням 91 мг сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(піперазин-1-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М.
МН
СН, -мМ
М с « / 57 х / -
У х.
Н
0.30 мл (0.60 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 120 мг сирого 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(піперазин-1-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридину в 1.2 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 27 мг (0.07 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.1 - 1.44 (ЗН), 3.21 (8Н), 3.54 (1Н), 3.73 (1Н), 103.67 (1Н), 3.95 (2Н), 4.18 (1Н), 4.40 (1Н), 6.56 (1Н), 7.27 (1Н), 7.57 (1Н), 7.71 (1Н), 8.40 (1Н).
Приклад 67 4-ізопропокси-2-((5)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, 7|нафтиридин
Стадія а: 4-ізопропокси-2-((5)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Янафтиридин
ДА, С и со сн, -М - М / обом хХ / - (в, но-
СН, 96 мг (0.69 ммоль) карбонату калію добавляли до розчину 380 мг (0.58 ммоль) 2-(35)-3- метилморфолін-4-іл|-8-(2-тетрагідропіран-2-ілпіразол-3-іл)-1,7-нафтиридин-4-олу і 0.12 мл (1.15 ммоль) 2-йодпропану в 20 мл ацетонітрилу. Суспензію перемішували в посудині для мікрохвильової печі при 70 "С протягом 16 год. При зниженому тиску суміш концентрували насухо. Залишок переносили в 50 мл води і екстрагували чотири рази, використовуючи в кожному випадку 50 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок хроматографували (силікагель 60 (40 г, 50 мкм); етилацетат 10095). 139 мг (55595 від теорії) 4-ізопропокси-2-((5)-3- метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|І-1,7|Інафтиридину одержували у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.| - 1.30 (ЗН), 1.48 (т, 1Н), 1.49 (6Н), 1.56-1.77 (2Н), 2.02-2.10 (2Н), 2.52 (1Н), 3.27 (1Н), 3.44 (1Н), 3.57 (1Н); 3.70-3.82 (2Н), 3.93-4.16 (ЗН), 4.35 (1Н), 4.78 (1Н), 6.02 (1Н), 6.32 (1Н); 6.94 (1Н), 7.67 (1Н), 7.78 (1Н), 6.39 (1Н).
РХ-МС (метод 1): Ке3.75 хв.; МС (ЕРІ/ХІАТ-позит.) пт/2-438.3 |МАНІ..
Стадія р: 4-ізопропокси-2-((5)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, 7|нафтиридин
Н
М.
М
М,
СН. - М - М у бом хХ / - (в) ню-
СН, 127 мг (0.29 ммоль) (35)-4-(І4-ізопропокси-8-(2-тетрагідропіран-2-ілпіразол-З-іл)-1,7- нафтиридин-2-іл|-3-метилморфоліну розчиняли в 10 мл метанолу, добавляли 1.5 мл 2 н. хлористоводневої кислоти (З ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Через 1 год. РХ/МС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску видаляли метанол. До залишку добавляли насичений розчин бікарбонату натрію (рнН-7). Водну фазу екстрагували п'ять разів, використовуючи в кожному випадку 10 мл дихлорметану.
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо при зниженому тиску. Це давало 89 мг (87 95 від теорії) 4-ізопропокси-2-((5)-3-метилморфолін-4-іл)- 8-(1Н-піразол-3-іл)-1,7|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОбсІі»): б (м.ч.) - 1.41 (ЗН), 1.50 (6Н), 3.50 (1Н), 3.70 (1Н), 3.85 (1Н), 3.90 (1Н), 3.92 (1Н), 4.15 (ІН), 4.34 (1Н), 4.80 (1Н), 6.39 (1Н), 7.24 (1Н), 7.69 (1Н), 7.73 (1Н), 8.39 (1Н), 13.18 (1). ЗС ЯМР (101 МГу, СОС»): 6 (м.ч.| - 13.4, 21.6, 21.7, 40.8, 48.9, 66.8, 71.0, 71.7, 91.9, 105.7, 114.3, 123.4, 139.9, 140.0, 140.8, 143.2, 143.9, 158.9, 161.0. РХ-МС (метод 1): Кі-2.90 хв.; МС (ЕРІ/ХІАТ-позит.) т/2-354.3 ІМ-ААНІ".
Приклад 68 2-(морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілокси)-8-(1 Н-пірол-3-іл)-1,7-нафтиридин
Н
М
-М лЕЧчКЧ,
В ДА;
Х / - (в) ню-
СН.
Під аргоном 13 мг (0.016 ммоль) (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйці!) добавляли до суміші 50 мг (0.16 ммоль) 8-хлор-2-(морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілокси)-1,7- нафтиридину і 34 мг (0.18 ммоль) 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піролу в 1.5 мл ацетонітрилу і 1.5 мл 2М водного розчину карбонату калію. Суміш перемішували при 130 "С в мікрохвильовій печі протягом 10 хвилин. Після охолодження добавляли ДХМ і суміш фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і залишок очищали за допомогою препаративного ВЕРХ розділення (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 5 мг (0.01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.38 (6Н), 3.67 (4Н), 3.78 (АН), 5.02 (1Н), 6.78 (2Н), 6.98 (1Н), 7.44 (1Н), 8.07 (1Н), 8.17 (1Н), 10.94 (ІН).
Приклад 69
Зо 4-(1-етил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(1-етил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗНА)-3З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
- М х отуисн хх У в) ; ДМ | М хх - а нс
М
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 53 мг (0.38 ммоль) (1-етил-1 Н- піразол-5-іл)/боронової кислоти, 15 МГ (0.02 ммоль) комплексу І1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0.47 ммоль) карбонату калію в 2 мл МесмМ і 1 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130"С протягом 10 хв. в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(1-етил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - х ори Зх МН хх - у: со
А
Розчин 104 мг сирого /4-(1-етил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 2 мл метанолу і 0.2 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 11 мг (0.03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1 - 1.22 (ЗН), 1.30 (ЗН), 3.35-3.40 (1Н), 3.58 (1Н), 3.72 (1Н), 3.82 (1Н), 3.99 (2Н), 4.03-4.09 (1Н), 4.23 (1Н), 4.64 (1Н), 6.55 (1Н), 7.19 (1Н), 7.44 (1Н), 7.58 (1Н), 7.65 (1Н), 7.70 (1Н), 8.35 (1Н), 13.45 (1Н).
Приклад 70 4-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-
Зо 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
- М х отуисн хх У в) ; ДМ | М хх -
НсС-Д
Х-кі
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 79 мг (0.38 ммоль) 1-метил-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-імідазолу, 15 мг комплексу (0.02 ммоль) |(1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0.47 ммоль) карбонату калію в 2 мл МесмМ і 1 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130"С протягом 10 хв. в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - М х ори Зк МН
С т ж в хх -
НІС м З -к
Розчин 99 мг сирого /4-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 2 мл метанолу і 0.2 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 5 мг (0.01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.30 (ЗН), 3.50-3.65 (4Н), 3.72 (1Н), 3.83 (1Н), 4.06 (1Н), 4.23 (1Н), 4.54-4.71 (1Н), 7.24 (1Н), 7.43 (2Н), 7.51 (1Н), 7.65 (1Н), 7.93 (1Н), 8.36 (1Н), 13.43 (Н).
Приклад 71 2-2-(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|анілін
Стадія а: 2-2-(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-
Зо нафтиридин-4-іл)анілін
- М х ори їх У в) хх -
МН,
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 52 мг (0.38 ммоль) (2- амінофеніл)боронової кислоти, 15 МГ (0.02 ммоль) комплексу І1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1.4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110"С протягом 2 год. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-2-(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|анілін -К ори Зх МН
С мк в хх -
МН,
Розчин 163 мг сирого 2-2-(З3НА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл)іаніліну зі стадії а в 7.8 мл метанолу і 0.35 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хв. при кімнатній температурі. Реакційну суміш обробляли 2 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 17 мг (0.04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.31 (ЗН), 3.45-3.64 (1Н), 3.71 (1Н), 3.82 (1Н), 3.91- 4.12 (1Н), 4.21 (1Н), 4.61 (1Н), 4.84 (2Н), 6.70 (1Н), 6.82 (1Н), 7.02 (1Н), 7.08-7.27 (2Н), 7.35 (1Н), 7.44 (1Н), 7.64 (1Н), 8.28 (1Н), 13.28 (1Н).
Приклад 72 4-(-2,3-дифторфеніл)-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(-2,3-дифторфеніл)-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
-М х ори хх - о)
Ск 7 | М хх -
Е
Е
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 6О мг (0.38 ммоль) (2,3- дифторфеніл)боронової кислоти, 15 МГ (0.02 ммоль) комплексу 1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1.4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110"С протягом 2 год. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(-2,3-дифторфеніл)-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - ори зи МН
М ; ча хх -
Е
Е
Розчин 133 мг сирого 4-(2,3-дифторфеніл)-2-((З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 6.1 мл метанолу і 0.27 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хв. при кімнатній температурі. Реакційну суміш обробляли 2 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 20 мг (0.05 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 1.31 (ЗН), 3.39 (1Н), 3.58 (1Н), 3.72 (1Н), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.23 (1Н), 4.64 (1Н), 7.22 (1Н), 7.35-7.52 (ЗН), 7.52-7.75 (4Н), 8.33 (1Н), 13.09 (1Н).
Приклад 73 4-(-2-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин
Стадія а: 4-(-2-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
- М х ори хх У в) хх Ж но д
Маю о-8-СН,
П в)
Суспензію 75 мг (0.14 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 84 мг (0.28 ммоль) 2-метил-6- (метилсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину, 12 мг (0.014 ммоль) комплексу П,1'-бісб(ідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (111,
Ра(аррі) Сі») і 185 мг (0.57 ммоль) карбонату цезію в 1.0 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 2 год. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(-2-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин -м
СН хо МН оту З
М ДМ М хх - не д
Мах
Оо-5-СН,
Й о
Розчин 152 мг сирого 4-(2-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(ЗА)-З-метилморфолін- 4-іл|-8-ГП1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7--афтиридину зі стадії а в 1.3 мл метанолу і 0.3 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш обробляли 2 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 3б мг (0.08 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.29 (ЗН), 2.36 (ЗН), 3.33-3.44 (4Н), 3.46-3.63 (1Н), 3.66-3.76 (1Н), 3.76-3.88 (1Н), 4.04 (1Н), 4.21 (1Н), 4.55-4.64 (1Н), 6.99 (1Н), 7.43 (1Н), 7.51-7.61 (1 Н), 7.64 (1Н), 7.97-8.15 (2Н), 8.29 (1Н), 13.41 (1Н).
Приклад 74 4--2-фтор-4-(метилсульфоніл)фенілі|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(-2-фтор-4-(метилсульфаніл)феніл|-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
-М
М сну. «ж 5 о З с М хх -
Е
ЗМ
СН,
Суспензію 150 мг (0.28 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 106 мг (0.57 ммоль) (2-фтор-4- (метилсульфаніл)феніл|!боронової кислоти, 23 мг (0.028 ммоль) комплексу (1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррОсСіІг) ії 371 мг (1.14 ммоль) карбонату цезію в 2.0 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 150 хв. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт від Нех/Б ОАс 9/1 до 100 95
КОАс) з одержанням 96 мг (0.18 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 1.21 (ЗН), 1.35-1.56 (ЗН), 1.87-2.08 (2Н), 2.29-2.43 (1), 2.58 (ЗН), 3.08-3.26 (2Н), 3.39-3.58 (1Н), 3.58-3.66 (1Н), 3.66-3.79 (2Н), 3.95 (1Н), 4.16 (1Н), 4.47-4.58 (1Н), 6.10 (1Н), 6.94 (1Н), 7.23 (1Н), 7.26-7.32 (1Н), 7.35 (1Н), 7.43 (1Н), 7.48 (1Н), 7.62 (ІН), 8.34 (1Н).
Стадія р: 4-(-2-фтор-4-(метилсульфоніл)феніл)|-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин - М х ори щх - У (в) хх -
Е
Оо-5-СН,
Й
(в) 2.17 мг (0.009 ммоль) ТРАР і 20.7 мг (0.18 ммоль) 4-метилморфолін М-оксиду добавляли до перемішуваного розчину 92 мг (0.18 ммоль) 4-(2-фтор-4-(метилсульфаніл)феніл|-2-(ЗА)-3- метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-4,7-нафтиридину в 2 мл
ДХМ і2 мл Месм при 0". Через 4 год. добавляли додаткові 2.7 мг (0.009 ммоль) ТРАР і льодяну баню видаляли. Після 14 год. витримування при к.т., добавляли додаткові 2.7 мг (0.009 ммоль)
ТРАР ї 20.7 мг (0.18 ммоль) 4-метилморфолін М-оксиду і суміш перемішували при кімнатній температурі. Після 18 год. витримування при к.т., добавляли додаткові 2.7 мг (0.009 ммоль)
ТРАР ії 20.7 мг (0.18 ммоль) 4-метилморфолін М-оксиду і суміш перемішували при кімнатній температурі. Після 16 год. витримування при к.т., добавляли додаткові 2.7 мг (0.009 ммоль)
ТРАР ії 20.7 мг (0.18 ммоль) 4-метилморфолін М-оксиду і суміш перемішували при кімнатній
Зо температурі. Реакційну суміш фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія с: 4--2-фтор-4-(метилсульфоніл)фенілі|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
-М
М ори хи МН хх --
Е
О5-СН,
П
(в)
Розчин 134 мг сирого 4-(2-фтор-4-(метилсульфоніл)феніл|-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-
П-«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії Б в 5.4 мл метанолу і 0.25 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хв. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш обробляли 10 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 23 мг (0.05 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.30 (ЗН), 3.33-3.42 (4Н), 3.50-3.61 (1Н), 3.66-3.76 (1Н), 3.81 (1Н), 3.95-4.09 (1Н), 4.21 (1Н), 4.54-4.71 (1Н), 7.15 (1), 7.42 (1Н), 7.56-7.70 (2Н), 7.87 (1 Н), 7.98 (1Н), 8.03 (1Н), 8.91 (1Н), 13.40 (1Н).
Приклад 75 4-фтор-2-(2-К(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|анілін
Стадія а: 4-фтор-2-(2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1, 7- нафтиридин-4-іл)анілін - М х обу хх У (в)
С м ж ге хх -
МН,
Е
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 58 мг (0.38 ммоль) (2-аміно-5- фторфеніл)боронової кислоти, 15 МГ (0.019 ммоль) комплексу І1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюцІІ) з дихлорметаном (1:1, Рас(арросіг) і 65 мг (0.47 ммоль) карбонату калію в 2.0 мл Месм і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Зо 4-фтор-2-(2-К(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|анілін
- М х о7риз зи МН хх -
МН,
Е
Розчин 59 мг сирого 4-фтор-2-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл)іаніліну зі стадії а в 3.0 мл метанолу і 0.12 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 22 мг (0.05 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.31 (ЗН), 3.57 (1Н), 3.65-3.76 (1Н), 3.76-3.88 (1Н), 104.05 (1Н), 4.22 (1Н), 4.62 (1Н), 4.74 (2Н), 6.81 (1Н), 6.94 (1Н), 7.07 (1Н), 7.14 (1Н), 7.39 (1Н), 7.44 (1Н), 7.59-7.73 (т, 1Н), 8.29 (1Н), 13.42 (1Н).
Приклад 76 4-(1-бензил-1Н-імідазол-5-іл)-2-(З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(1-бензил-1Н-імідазол-5-іл)-2-(З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -М х обу» хх У (в) хх -
М'Сх
С х-й
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 53 мг (0.19 ммоль) 1-бензил-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-імідазолу, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу |1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 90 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(1-бензил-1Н-імідазол-5-іл)-2-(З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
Зо нафтиридин
- М
Мн
СН. чК оту З хх -
М о
Розчин 170 мг сирого 4-(1-бензил-1Н-імідазол-5-іл)-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-Г11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3.0 мл метанолу і 0.32 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 5 мг (0.01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.17 (ЗН), 3.22 (1Н), 3.51 (1Н), 3.65 (1Н), 3.76 (1Н), 3.90-4.07 (2Н), 4.32 (1Н), 5.24 (2Н), 6.86 (2Н), 7.11-7.24 (АН), 7.26 (1Н), 7.34 (1Н), 7.38 (1Н), 7.63 (1Н), 8.13 (1Н), 8.29 (1Н), 13.40 (1Н).
Приклад 77 4-(2-фторфеніл)-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(2-фторфеніл)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- ілІ-1,7-нафтиридин -М х ав (в)
М а ам ча хх -
Е
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 53 мг (0.38 ммоль) (2- фторфеніл)боронової кислоти, 15 МГ (0.02 ммоль) комплексу І1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(арросСіг) і 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1.4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110"С протягом 2 год. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(2-фторфеніл)-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
- М х ори Зх МН
С мк в хх -
Е
Розчин 126 мг 4-(2-фторфеніл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл)|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в б мл метанолу і 0.27 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хв. при кімнатній температурі. Реакційну суміш обробляли 2 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо.
Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 16 мг (0.04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.31 (ЗН), 3.39 (1Н), 3.58 (1Н), 3.64-3.77 (1Н), 3.82 (1Н), 4.05 (1Н), 4.23 (1Н), 4.65 (1Н), 7.15 (1Н), 7.39-7.69 (7Н), 8.32 (1Н), 13.33 (1Н).
Приклад 78 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(2-метил-1,3-тіазол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(2-метил-1,3-тіазол-5-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин - М ух обу хх У (в) хх дл 8 м-ї сн,
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 85 мг (0.38 ммоль) 2-метил-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-тіазолу, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу |(1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(арр)Сіг) ї 105 мг (0.76 ммоль) карбонату калію в 2.0 мл Месм і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(2-метил-1,3-тіазол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-М х обу хи МН
С ж. ж , хх -
ЕЕ м сн,
Розчин 183 мг сирого /2-((ЗН)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(2-метил-1,3-тіазол-5-іл)-8-11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 1.8 мл метанолу і 0.44 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 14 мг (0.04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.30 (ЗН), 2.79 (ЗН), 3.57 (1Н), 3.71 (1Н), 3.83 (1Н), 4.05 ((1Н), 4.21 (1Н), 4.56-4.71 (1Н), 7.40 (1Н), 7.55 (1Н), 7.65 (1Н), 7.73 (1Н), 8.07 (1Н), 8.39 (1Н), 13.41 (1Н).
Приклад 79 4-(4-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин
Стадія а: 4-(4-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -М х аль (в)
У й с д «І
Оо-5-сСН,
П
(в)
Суспензію 75 мг (0.14 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-|1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 84 мг (0.28 ммоль) 4-метил-2- (метилсульфоніл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину, 11 мг (0.014 ммоль) комплексу (1,1-бісб(ідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (111,
Ра(аррі) Сі») і 185 мг (0.56 ммоль) карбонату цезію в 1.0 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 2 год. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Зо 4-(4-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин
- М х ори зх МН
С мом слу хх -- нс ду хм
Оо-5-СН,
П
(в)
Розчин 152 мг 4-(4-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-
П-«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 1.3 мл метанолу і 0.32 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хв. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш обробляли 2 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 33 мг (0.07 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б Ім.ч.| - 1.30 (ЗН), 2.23 (ЗН), 3.35 (4Н), 3.57 (1Н), 3.65-3.76 (1Н), 3.76-3.89 (1Н), 4.04 (1Н), 4.14-4.32 (1Н), 4.60 (1Н), 6.98 (1Н), 7.43 (1Н), 7.57 (1Н), 7.64 (1Н), 8.17 (1Н), 8.28 (1Н), 8.68 (1Н), 13.А1(1Н).
Приклад 80 4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нсафтиридин - М х ори ж У (Ф)
Ї кл ве
ХУ - ть ЗХ х І й
М
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 57 мг (0.38 ммоль) (1- циклопропіл-1 Н-піразол-б5-іл)/боронової кислоти, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу |1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1.4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110"С протягом 1 год. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Зо 4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
- М х ори хи МН
Їм зм ве хх -- ть ех х І нн
М
Розчин 96 мг сирого 4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 5.0 мл метанолу і 0.20 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш обробляли 2 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 6 мг (0.02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 0.74-0.83 (2Н), 0.91-1.02 (2Н), 1.30 (ЗН), 3.39 (1Н), 10. 3.52-3.64 (2Н), 3.73 (1Н), 3.83 (1Н), 4.06 (1Н), 4.23 (1Н), 4.60-4.71 (1Н), 6.59 (1Н), 7.28 (1Н), 7.43 (1Н), 7.53-7.79 (ЗН), 8.36 (1Н), 13.01 (1Н).
Приклад 81 4-(2-фтор-4-(піперазин-1-іл)уфеніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(2-фтор-4-(піперазин-1-іл)уфеніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридин - М х ори хх шу (6)
ХУ -
Е
З
М
Н
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 85 мг (0.38 ммоль) (2-фтор-4- (піперазин-1-ілуфеніл|Іборонової кислоти, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу (1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0.47 ммоль) карбонату калію в 2.0 мл Месм і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Зо 4-(2-фтор-4-(піперазин-1-іл)уфеніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
-М х хх -
Е
С
М
Н
Розчин 106 мг сирого 4-(2-фтор-4-(піперазин-1-іл)/феніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3.0 мл метанолу і 0.38 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 20 мг (0.04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.29 (ЗН), 2.78-3.01 (т, 4Н), 3.20-3.43 (т, 5Н), 3.57 (ІН), 3.72 (1Н), 3.82 (1Н), 4.04 (1Н), 4.20 (1Н), 4.62 (1Н), 6.81-7.03 (2Н), 7.25 (1Н), 7.30-7.49 (ЗН), 7.65 (1Н), 8.25 (1Н), 8.32 (1Н).
Приклад 82 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4--«метилсульфоніл)піперазин-1-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4--«метилсульфоніл)піперазин-1-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -К ори хх - У (в);
Ж -
Ф її
Оо-5-СН,
П
(в);
Суміш 150 мг (0.28 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 159 мг (0.97 ммоль) 1- (метилсульфоніл)піперазину в 0.42 мл МесмМ перемішували при 70 "С протягом 8 год. під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і ТГФ і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4--«метилсульфоніл)піперазин-1-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
-М
М ори Зк МН
Ж -
Ф ї
О-5-СН,
П
(в)
Розчин 267 мг сирого 2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|-8-
П-«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 2.3 мл метанолу і 0.57 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували сумішшю етилацетат/тГФфФ (1:1) (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 55 мг (0.12 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.27 (ЗН), 3.00 (ЗН), 3.18-3.31 (5Н), 3.38-3.49 (4Н), 3.55 (1Н), 3.70 (1Н), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.13 (1Н), 4.53-4.64 (1Н), 6.84 (1Н), 7.35 (1Н), 7.53-7.71 (2Н), 8.33 (1Н), 13.21 (1Н).
Приклад 83
М-(2,2-диметилпропіл)-М-метил-2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-амін
Стадія а:
М-(2,2-диметилпропіл)-М-метил-2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-амін - М х о з У (в,
С сл ж не хх -
М но но сн, сн,
Суміш 150 мг (0.28 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 98 мг (0.97 ммоль) М, 2,2- триметилпропан-1-аміну в 0.42 мл МесмМ перемішували при 70 "С протягом 7 год. під аргоном.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і ТГФ і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра
Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
М-(2,2-диметилпропіл)-М-метил-2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-амін
-М
У о7уиз ку МН
Їж ж ве хх -
М но но сн,
СН,
Розчин 205 мг сирого М-(2,2-диметилпропіл)-М-метил-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-аміну зі стадії а в 2.0 мл метанолу і 0.50 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували сумішшю етилацетат/тГФфФ (1:1) (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 47 мг (0.12 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.| - 0.90 (9Н), 1.23 (ЗН), 3.09 (ЗН), 3.16-3.91 (2Н), 3.36- 3.42 (1Н), 3.56 (1Н), 3.63-3.78 (1Н), 3.82 (1Н), 3.92-4.18 (2Н), 4.49-4.61 (1Н), 6.99 (1Н), 7.34 (1Н), 7.60 (1Н), 7.73 (1Н), 8.30 (1Н), 13.36 (1Н).
Приклад 84 (1--2-К3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)піперидин-4- іл)уметанол
Стадія а: (1--2-К38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-Г1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-іл/піперидин-4-ілуметанол -х ори хх У (в); хх - о он
Суміш 150 мг (0.28 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 111 мг (0.97 ммоль) піперидин-4- ілметанолу в 0.42 мл МесСмМ перемішували при 70 "С протягом З год. під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і ТГф і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: (1--2-К3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)піперидин-4- іл)уметанол
-М
У хх - о он
Розчин 345 мг сирого (1-2-(З3НА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл)піперидин-4-іл)метанолу зі стадії а в 3.2 мл метанолу і 0.81 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували сумішшю етилацетат/тГФфФ (1:1) (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 37 мг (0.09 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 1.26 (ЗН), 1.38-1.55 (2Н), 1.55-1.71 (1Н), 1.76-1.96 (2Н), 2.71-2.93 (2Н), 3.22-3.31 (1Н), 3.36-3.43 (2Н), 3.43-3.61 (ЗН), 3.70 (1Н), 3.82 (1Н), 4.03 (1Н), 4.11 (1Н), 4.51-4.62 (2Н), 6.74 (1Н), 7.34 (1Н), 7.56 (1Н), 7.61 (1Н), 8.31 (1Н), 13.33 (1Н).
Приклад 85
М-циклопропіл-М-метил-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- амін
Стадія а:
М-циклопропіл-М-метил-2-(ЗА)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-(11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-амін - М х ср (в,
Їж зм ве
ХУ -
М
"- нт
Суміш 150 мг (0.28 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 69 мг (0.97 ммоль) М- метилциклопропанаміну в 0.42 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом 7 год. під аргоном.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і ТГФ і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра
Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
М-циклопропіл-М-метил-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- амін
- М х хх -
М
"- ню
Розчин 188 мг сирого М-циклопропіл-М-метил-2-|((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-аміну зі стадії а в 1.9 мл метанолу і 0.48 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували сумішшю етилацетат/тГФф (1:1) (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 45 мг (0.12 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 0.34-0.56 (2Н), 0.75-0.89 (2Н), 1.27 (ЗН), 2.78-2.89 (1Н), 3.08 (ЗН), 3.23-3.32 (1Н), 3.56 (1Н), 3.66-3.76 (1Н), 3.83 (1Н), 3.99-4.14 (2Н), 4.46-4.58 (1Н), 6.86 (1Н), 7.33 (1Н), 7.60 (1Н), 7.65 (1Н), 8.25 (1Н), 13.36 (1Н).
Приклад 86 4-(5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-б- іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(5,6-дигідроїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
М о оту х У ії ж в хх -- ві у
Суміш 150 мг (0.28 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 119 мг (0.97 ммоль) 5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразину в 0.42 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом 48 год. під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і ТГФ і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(5,6-дигідроїмідазої|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-б- іл)-1,7-н-афтиридин
-М
М ори Зх МН хх Ж
Фі
ММ,
Розчин 106 мг сирого 4-(5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)-2-(ЗА)-З3-метилморфолін- 4-іл|-8-ГП1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7--сафтиридину зі стадії а в 5.0 мл метанолу і 0.21 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували сумішшю етилацетат/ТГФ (1:1) (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 6 мг (0.01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.28 (ЗН), 3.55 (ІН), 3.61-3.75 (ЗН), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.19 (1Н), 4.25-4.36 (2Н), 4.41-4.52 (2Н), 4.62 (1Н), 6.91 (1Н), 6.96 (1Н), 7.22 (1Н), 7.36 (1Н), 7.62 (1Н), 7.68 (1Н), 8.33 (1Н), 13.38 (1Н).
Приклад 87
М-(4-фторфеніл)-М-метил-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 4-амін
Стадія а:
М-(4-фторфеніл)-М-метил-2-(ЗА)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин-4-амін - о обу хх ща хх -
М год
Е
Суміш 150 мг (0.28 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 121 мг (0.97 ммоль) 4-фтор-М- метиланіліну в 0.42 мл МесмМм перемішували при 70 "С протягом З год. під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і ТГф і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
М-(4-фторфеніл)-М-метил-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 4-амін
-М х
С ж ж в хх -
М.
Е
Розчин 273 мг сирого /М-(4-фторфеніл)-М-метил-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-аміну зі стадії а в 2.5 мл метанолу і 0.63 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували сумішшю етилацетат/тГФфФ (1:1) (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 54 мг (0.13 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.30 (ЗН), 3.45 (ЗН), 3.58 (1Н), 3.73 (ІН), 3.84 (1Н), 4.06 (1Н), 4.16 (1Н), 4.54-4.66 (1Н), 6.95-7.02 (2Н), 7.03-7.15 (4Н), 7.36 (1Н), 7.62 (1Н), 8.08 (1Н), 13.26 (1Н).
Приклад 88 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(б-метилпіридин-3-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - М
У
МН обу хх
М им ам ча ж - 5
АМ
СН»
Проміжну сполуку-10 (0.10 г, 0.19 ммоль) солюбілізували в діоксані (1 мл). Однією порцією добавляли 2-метил-5-піридинілборонову кислоту (52 мг, 0.38 ммоль) з подальшим додаванням карбонату цезію (0.25 г, 0.76 ммоль) і комплексу Расіх(аррі) з дихлорметаном (31 мг, 0.038 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин в запаяній трубці при 110 "С. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. і фільтрували. Тверду речовину промивали етилацетатом і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/'вода/мурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в дихлорметані і добавляли З н. хлористоводневу кислоту. Суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім гасили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували дихлорметаном.
Органічну фазу сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 53 95 (39 мГ). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.І| - 1.29 (а, ЗН), 2.59 (5, ЗН), 3.35-3.42 (т, 1Н), 3.56 (І, 1Н), 3.71 (а, 1Н), 3.82 (а, 1Н), 4.05 (а, 1Н), 4.23 (й, 1Н), 4.61-4.71 (т, 1Н), 7.38 (й, 1Н), 7.43 (5, 1Н),
Зо 7.47 (а, 2Н), 7.63 (5, 1Н), 7.92 (аа, 1Н), 8.32 (9, 1Н), 8.64 (й, 1Н), 13.43 (5, 1Н).
Приклад 89 4-(2-фторпіридин-3-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-х обрис хи МН хх --
С
АБМ
Проміжну сполуку-10 (0.25 г, 0.47 ммоль) солюбілізували в діоксані (2.5 мл). Однією порцією добавляли (2-фторпіридин-3-іл)боронову кислоту (0.20 г, 1.4 ммоль) з подальшим додаванням карбонату цезію (0.62 г, 1.90 ммоль) і комплексу Расізх(аррі) з дихлорметаном (77 мг, 0.094 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин в запаяній трубці при 110 С. Потім реакційну суміш оохолоджували до кт. і фільтрували. Тверду речовину промивали дихлорметаном і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (суміш гексан/етилацетат/етанол). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (З мл) і добавляли З н. хлористоводневу кислоту (10 мл). Суміш перемішували протягом 2 годин при кт. і потім підлуговували ЗМ розчином гідроксиду натрію. Суспензію фільтрували і промивали водою.
Тверду речовину сушили при зниженому тиску при 60 "С. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 90 95 (109 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.30 (й, ЗН), 3.29-3.41 (т, 1Н), 3.51-3.61 (т, 1Н), 3.67- 15. 3.75 (т, 1Н), 3.78-3.86 (т, 1Н), 4.00-4.09 (т, 1Н), 4.17-4.26 (т, 1Н), 4.59-4.68 (т, 1Н), 7.17 (аа, 1Н), 7.43 (5, 1Н), 7.58-7.68 (т, ЗН), 8.14-8.22 (т, 1Н), 8.32 (й, 1Н), 8.44-8.48 (т, 1Н), 13.43 (ру. 5, 1Н).
Приклад 90 4-(2-фтор-4-метилпіридин-3-іл)-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - М
МН обтуит» хх
С м ж вах і - не Зх Е
І м
Проміжну сполуку-10 (0.10 г, 0.19 ммоль) солюбілізували в діоксані (1 мл). Однією порцією добавляли (2-фтор-4-метилпіридин-З-іл)/боронову кислоту (61 мг, 0.38 ммоль) з подальшим додаванням карбонату цезію (0.25 г, 0.76 ммоль) і комплексу Расіхаррі) з дихлорметаном (31 мг, 0.038 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин в запаяній трубці при 110 "с.
Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/мурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в дихлорметані і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію.
Зо Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 47 905 (36 мгГ). "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О): б (м.ч.| - 1.47 (аа, ЗН), 2.16 (а, ЗН), 3.58 (19, 1Н), 3.70- 3.78 (т, 1Н), 3.90-3.95 (т, 2Н), 4.01-4.09 (т, 1Н), 4.19 (ад, 1Н), 4.37-4.46 (т, 1Н), 6.94 (а, тн), 7.13 (а, 1н), 7.26 (а, 1Н), 7.32-7.35 (т, 1Н), 7.74 (а, 1Н), 8.27 (а, 1Н), 8.37 (0, 1Н).
Приклад 91 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1 Н-пірол-2-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
В
СН хо. МН оту З хх дл й МУ УНа
Проміжну сполуку-10 (0.10 г, 0.19 ммоль), 1-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-пірол (79 мг, 0.38 ммоль), водн. карбонат калію (0.29 мл, 2 М) і
Расіг(РРз)»2 (13 мг, 0.019 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш сушили шляхом фільтрування і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/мурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в дихлорметані і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію.
Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 53 95 (39 мГ). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.29 (й, ЗН), 3.28-3.39 (т, 1Н), 3.52-3.62 (т, 4Н), 3.68- 3.76 (т, 1Н), 3.78-3.86 (т, 1Н), 4.00-4.09 (т, 1Н), 4.18-4.26 (т, 1Н), 4.59-4.68 (т, 1Н), 6.22-6.28 (т, 1Н), 6.35 (аа, 1Н), 7.07 (ад, 1Н), 7.41 (5, 2Н), 7.48 (а, 1Н), 7.64 (Бу. 5, 1Н), 8.34 (й, 1Н), 13.41 (Бг. 5, 1Н).
Приклад 92 4-(6-фтор-5-метилпіридин-3-іл)-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М
Мн сн ж оту К!
С м м ве хх - хх
М но
Е
Проміжну сполуку-10 (0.075 г, 0.14 ммоль) солюбілізували в діоксані (3.2 мл). Однією порцією добавляли (6б-фтор-5-метилпіридин-З-іл)/боронову кислоту (44 мг, 0.28 ммоль) з подальшим додаванням карбонату цезію (0.19 г, 0.55 ммоль) і комплексу РасСігз(аррі) з дихлорметаном (11 мг, 0.014 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин в запаяній трубці при 110 "С. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (суміш гексан/етилацетат). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (1.5 мл) і добавляли З н. хлористоводневу кислоту (1.6 мл).
Суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували ЗМ розчином гідроксиду натрію. Суспензію фільтрували і промивали водою. Тверду речовину очищали за допомогою
Зо препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/«водал мурашина кислота). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 20 95 (11 мгГг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.30 (да, ЗН), 2.12 (5, ЗН), 3.36-3.39 (т, 1Н), 3.52-3.63 (т, 1Н), 3.68-3.76 (т, 1Н), 3.78-3.85 (т, 1Н), 4.01-4.09 (т, 1Н), 4.18-4.27 (т, 1Н), 4.57-4.66 (т, 1Н), 7.00 (ад, 1), 7.33 (5, 1Н), 7.40-7.45 (т, 1Н), 7.51 (а, 1Н), 7.65 (9, 1Н), 8.17 (9, 1Н), 8.29 (а, 1Н), 13.42 (рег. 5, 1Н).
Приклад 93 4-(2-фтор-6-метилпіридин-3-іл)-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
нафтиридин
У сн хо Мн оту З хх - а
М сн.
Проміжну сполуку-10 (0.075 г, 0.14 ммоль) солюбілізували в діоксані (3.2 мл) під аргоном.
Однією порцією добавляли (2-фтор-6-метилпіридин-3-іл/боронову кислоту (44 мг, 0.28 ммоль) з подальшим додаванням карбонату цезію (0.19 г, 0.55 ммоль) і комплексу РасСігз(аррі) з дихлорметаном (11 мг, 0.014 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин в запаяній трубці при 110 "С. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (суміш гексан/етилацетат). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (1 мл) і добавляли З н. хлористоводневу кислоту (1 мл). Суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували ЗМ розчином гідроксиду натрію.
Суспензію фільтрували і промивали водою. Тверду речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/умурашина кислота). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 54 95 (19 мгГг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.30 (а, ЗН), 2.56 (5, ЗН), 3.36-3.40 (т, 1Н), 3.52-3.61 (т, 1Н), 3.67-3.75 (т, 1Н), 3.79-3.86 (т, 1Н), 4.00-4.07 (т, 1Н), 4.17-4.24 (т, 1Н), 4.58-4.66 (т, 1Н), 7.18 (аа, 1Н), 7.41 (9, 1), 7.46 (аа, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.65 (й, 1Н), 8.04 (да, 1Н), 8.32 (а, тн), 13.41 (рг. 5, 1Н).
Приклад 94 4-(6-фторпіридин-3-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - М х
СН хх МН оту З хх - т
БМ
Е
Проміжну сполуку-10 (0.075 г, 0.14 ммоль) солюбілізували в діоксані (3.2 мл) під аргоном.
Однією порцією добавляли (б-фторпіридин-З-іл)/боронову кислоту (40 мг, 0.28 ммоль) з подальшим додаванням карбонату цезію (0.19 г, 0.55 ммоль) і комплексу РасСігз(аррі) з дихлорметаном (11 мг, 0.014 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин в запаяній трубці при 110 "С. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (суміш гексан/етилацетат). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (1.4 мл) і добавляли З н. хлористоводневу кислоту (1.4 мл).
Зо Суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували ЗМ розчином гідроксиду натрію. Суспензію фільтрували і промивали водою. Тверду речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/водалмурашина кислота). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 10 95 (5 мГг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.30 (а, ЗН), 3.35-3.41 (т, 1Н), 3.52-3.61 (т, 1Н), 3.67-
3.75 (т, 1Н), 3.79-3.86 (т, 1Н), 4.01-4.09 (т, 1Н), 4.19-4.28 (т, 1Н), 4.62-4.71 (т, 1Н), 7.37 (й, 1Н), 7.39-7.46 (т, 2Н), 7.55 (в, 1Н), 7.62-7.68 (т, 1Н), 8.21-8.29 (т, 1Н), 8.34 (а, 1Н), 8.48 (а, тн), 13.43 (рг. 5, 1Н).
Приклад 95 4-(6-метоксипіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М х отри Х МН хх - х
АМ о сн, 4-(6-Фторпіридин-3-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин (10 мг, 0.026 ммоль) солюбілізували в метанолі (3 мл) і суміш перемішували протягом ночі при 50"С. Потім до суміші добавляли метилат натрію (7.1 мг, 0.13 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 18 годин при 50 "С. Реакційну суміш охолоджували до к.т. |і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/мурашина кислота) і зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 59 95 (6.3 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.30 (й, ЗН), 3.34-3.40 (т, 1Н), 3.50-3.62 (т, 1Н), 3.68- 3.75 (т, 1Н), 3.79-3.86 (т, 1Н), 3.96 (5, ЗН), 4.01-4.09 (т, 1Н), 4.19-4.28 (т, 1Н), 4.61-4.71 (т, 1Н), 7.04 (а, 1), 7.42 (а, 2Н), 7.47 (5, 1Н), 7.64 (Бу. 5, 1Н), 7.96 (аа, 1Н), 8.33 (а, 1Н), 8.40 (а, 1), 13.41 (рг. 5, 1Н).
Приклад 96 4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - отри Зх МН
С ом ДМ -е М ж - ех
М не о сн, 4-(6-Фтор-5-метилпіридин-3-іл)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин (13 мг, 0.031 ммоль) солюбілізували в метанолі (3 мл) і суміш перемішували протягом ночі при 50 "С. Потім до суміші добавляли метилат натрію (8.3 мг, 0.16 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 18 годин при 50 "С. Метилат натрію добавляли знову (8.3 мг, 0.16 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при "С. Реакційну суміш охолоджували до к.т. і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/мурашина кислота) і зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 93 95 (12 мг).
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.30 (да, ЗН), 2.04 (5, ЗН), 3.34-3.40 (т, 1Н), 3.52-3.63 (т, 1Н), 3.68-3.76 (т, 1Н), 3.77-3.85 (т, 1Н), 3.89-3.96 (т, ЗН), 4.00-4.08 (т, 1Н), 4.17-4.26 (т, 1Н), 4.56-4.67 (т, 1Н), 6.91 (в, 1Н), 7.00-7.06 (т, 1Н), 7.39-7.47 (т, 2Н), 7.64 (Брі. 5, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 8.29 (0, 1Н), 13.41 (Буг. 5, 1Н).
Приклад 97 4-(6-фтор-2-метилпіридин-3-іл)-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М
МН сн ж оту З
С м. м в хх - хх сн, м
Е
Проміжну сполуку-10 (0.075 г, 0.14 ммоль) солюбілізували в діоксані (3.2 мл) під аргоном.
Однією порцією добавляли (6-фтор-2-метилпіридин-3-іл/боронову кислоту (44 мг, 0.28 ммоль) з подальшим додаванням карбонату цезію (0.19 г, 0.55 ммоль) і комплексу РасСігз(аррі) з дихлорметаном (11 мг, 0.014 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин в запаяній трубці при 110 "С. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (суміш ацетонітрил/'водалмурашина кислота) з наступною колонковою флеш- хроматографією (суміш гексан/(етилацетат). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 68 95 (41 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.29 (І, ЗН), 2.21 (й, ЗН), 3.28-3.39 (т, 1Н), 3.52-3.62 (т, 1Н), 3.68-3.76 (т, 1Н), 3.77-3.85 (т, 1Н), 4.00-4.08 (т, 1Н), 4.17-4.27 (т, 1Н), 4.56-4.66 (т, 1Н), 7.02 (да, 1), 7.21 (ад, 1Н), 7.44 (рг. 5., 1Н), 7.51 (9, 1Н), 7.64 (рг. 5., 1Н), 7.94 (ї, 1Н), 8.29 (а, 1Н), 13.43 (рег. 5, 1Н).
Приклад 98 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-/1-метил-3-«трифторметил)-1Н-піразол-5-іл|-8-(1 Н-піразол-
Б-іл)-1,7-нафтиридин -у
СН хо МН оту З хх - й МУ ЄУНа ! -М
Е
Е г
Проміжну сполуку-18 (0.060 г, 0.14 ммоль) солюбілізували в діоксані (3.3 мл) під аргоном.
Однією порцією добавляли |1-метил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-5-іл|роронову кислоту (56 мг, 0.28 ммоль) з подальшим додаванням карбонату цезію (0.19 г, 0.58 ммоль) і комплексу
Расіх(аррі) з дихлорметаном (11 мг, 0.014 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин в запаяній трубці при 110 С. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. і фільтрували.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (суміш гексан/етилацетат) з наступною препаративною ТШХ (суміш гексан/м'ВЕ). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в
Зо метанолі (1 мл) і добавляли З н. хлористоводневу кислоту (2 мл). Суміш перемішували протягом ночі при кт. ії потім підлуговували ЗМ розчином гідроксиду натрію. Суспензію фільтрували і промивали водою. Тверду речовину сушили при зниженому тиску при 60 "с.
Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 6 95 (4 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.30 (й, ЗН), 3.36-3.42 (т, 1Н), 3.52-3.62 (т, 1Н), 3.68-
3.75 (т, 1Н), 3.79-3.87 (т, 4Н), 4.01-4.09 (т, 1Н), 4.19-4.27 (т, 1Н), 4.59-4.68 (т, 1Н), 7.13 (5, 1Н), 7.25 (0, 1), 7.43 (рг. 5, 1Н), 7.65 (Брі. 5, 1Н), 7.72 (5, 1Н), 8.36 (а, 1Н), 13.45 (ру. 5, 1Н).
Приклад 99 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метил-2-тієніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М х хх - не й 5
Е --
Проміжну сполуку-10 (0.075 г, 0.14 ммоль), (З-метилтіофен-2-іл/боронову кислоту (40 мг, 0.28 ммоль), водн. карбонат калію (0.21 мл, 2 М) ії РаСІХ(РРНз)2 (10 мг, 0.019 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш сушили шляхом фільтрування і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/умурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (2 мл) і добавляли ЗМ хлористоводневу кислоту (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували ЗМ розчином гідроксиду натрію. Суспензію фільтрували і промивали водою.
Тверду речовину сушили при зниженому тиску при 60 "С. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 66 95 (38 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.29 (а, ЗН), 2.09 (5, ЗН), 3.28-3.39 (т, 1Н), 3.51-3.62 (т, 1Н), 3.67-3.75 (т, 1Н), 3.78-3.85 (т, 1Н), 3.99-4.08 (т, 1Н), 4.15-4.25 (т, 1Н), 4.58-4.67 (т, 1Н), 7.16 (а, 1), 7.32 (9, 1), 7.41 (0, 1), 7.46 (5, 1Н), 7.64 (й, 1Н), 7.73 (а, 1Н), 8.34 (а, тн), 13.35 (г. 5, 1Н).
Приклад 100 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(5-метил-2-тієніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - М х хх - 8 сн,
Проміжну сполуку-10 (0.075 г, 0.14 ммоль), (5-метилтіофен-2-іл)боронову кислоту (40 мг, 0.28 ммоль), водн. карбонат калію (0.21 мл, 2 М) ії РаСІХ(РРНз)2 (10 мг, 0.019 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш сушили шляхом фільтрування і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/мурашина кислота). Об'єднані
Зо фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (2 мл) і добавляли ЗМ хлористоводневу кислоту (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували ЗМ розчином гідроксиду натрію. Суспензію фільтрували і промивали водою.
Тверду речовину сушили при зниженому тиску при 60 "С. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 67 95 (39 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.28 (а, ЗН), 2.57 (й, ЗН), 3.28-3.39 (т, 1Н), 3.51-3.61 (т, 1Н), 3.67-3.75 (т, 1Н), 3.78-3.85 (т, 1Н), 4.00-4.08 (т, 1Н), 4.15-4.23 (т, 1Н), 4.58-4.67 (т, 1Н), 7.02 (да, 1Н), 7.34-7.45 (т, ЗН), 7.63 (5, 1Н), 7.86 (й, 1Н), 8.38 (9, 1Н), 13.40 (ру. 5, 1Н).
Приклад 101 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4-метил-З3-тієніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М х
СН ХМ оту З хх - нс х ех
З
Проміжну сполуку-10 (0.075 г, 0.14 ммоль), (4-метилтіофен-3-іл/боронову кислоту (40 мг, 0.28 ммоль), водн. карбонат калію (0.21 мл, 2 М) ії РаСІХ(РРНз)2 (10 мг, 0.019 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш сушили шляхом фільтрування і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/умурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в дихлорметані (2 мл) і добавляли
ЗМ хлористоводневу кислоту (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували ЗМ розчином гідроксиду натрію і три рази екстрагували дихлорметаном.
Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 76 95 (45 мГ). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 1.29 (а, ЗН), 2.03 (0, ЗН), 3.33 (5, 1Н), 3.51-3.62 (т, 1Н), 3.67-3.75 (т, 1Н), 3.77-3.84 (т, 1Н), 4.00-4.08 (т, 1Н), 4.17-4.26 (т, 1Н), 4.57-4.67 (т, 1Н), 7.17 (ад, 1), 7.37-7.47 (т, ЗН), 7.64 (й, 1Н), 7.68 (а, 1Н), 8.31 (9, 1Н), 13.40 (Бу. 5, 1Н).
Приклад 102 4-(З-хлор-2-тієніл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М х
СН хо МН оту З хх -
СІ м: -
Проміжну сполуку-10 (0.075 г, 0.14 ммоль), (З-хлортіофен-2-іл)боронову кислоту (46 мг, 0.28 ммоль), водн. карбонат калію (0.21 мл, 2 М) і Расіх(РРНз)» (10 мг, 0.019 ммоль) солюбілізували в диметоксієтані (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш сушили шляхом фільтрування і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (ацетонітрил/вода/гідроксид амонію). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (2 мл) і добавляли ЗМ хлористоводневу кислоту (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували ЗМ розчином гідроксиду натрію. Суспензію фільтрували і промивали водою.
Зо Тверду речовину сушили при зниженому тиску при 60 "С. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 4 95 (2 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 - 1.29 (й, ЗН), 3.34-3.39 (т, 1Н), 3.52-3.62 (т, 1Н), 3.68- 3.75 (т, 1Н), 3.78-3.85 (т, 1Н), 3.99-4.08 (т, 1Н), 4.16-4.25 (т, 1Н), 4.58-4.67 (т, 1Н), 7.28 (й, 1Н), 7.35 (0, 1Н), 7.40 (в, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 7.98 (0, 1Н), 8.36 (й, 1Н), 13.41 (рі. 5, 1Н).
Приклад 103 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(2-метил-3-тієніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
- ори Кх МН
Ї т ж в хх - х хУ- СН,
З
Проміжну сполуку-10 (0.10 г, 0.19 ммоль), складний пінаколовий ефір 2-метилтіофен-3- боронової кислоти (85 мг, 0.38 ммоль), водн. карбонат калію (0.28 мл, 2 М) і Расіх(РРН:з)» (13 мг, 0.019 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш сушили шляхом фільтрування і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/мурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (2 мл) і добавляли концентровану хлористоводневу кислоту (1.5 мл). Реакційну суміш 10 перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували насиченим розчином гідрокарбонату натрію і три рази екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом
АВ 95 (37 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.28 (й, ЗН), 2.32 (5, ЗН), 3.34-3.38 (т, 1Н), 3.51-3.62 (т, 1Н), 3.66-3.75 (т, 1Н), 3.79 (9, 1Н), 4.00-4.08 (т, 1Н), 4.16-4.25 (т, 1Н), 4.57-4.66 (т, 1Н), 7.12 (а, 1н), 7.23 (а, 1Н), 7.40 (а, 2Н), 7.53 (а, 1Н), 7.63 (ре. 5., 1Н), 8.31 (0, 1Н), 13.41 (рг. 5, 1Н).
Приклад 104 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4-іл)-1,7- нафтиридин -М
Мн
Сич ж -
ІОгЗ лак
Н
Проміжну сполуку-10 (0.075 г, 0.14 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 1н-піроло|2,3-В|піридин (69 мг, 0.28 ммоль), водн. карбонат калію (0.21 мл, 2 М) і РасіІх(РРН:з)2 (10 мг, 0.019 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували дихлорметаном і етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (ацетонітрил/вода/мурашина кислота).
Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (2 мл) і добавляли концентровану хлористоводневу кислоту (1.5 мл). Реакційну суміш перемішували
Зо протягом ночі при к.т. і потім підлуговували насиченим розчином гідрокарбонату натрію і три рази екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 71 95 (43 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1.31 (4, ЗН), 3.35-3.42 (т, 1Н), 3.57 (ї, 1Н), 3.72 (а, 1Н), 3.81 (а, 1Н), 4.05 (а, 1Н), 4.22 (а, 1Н), 4.58-4.67 (т, 1Н), 6.13-6.18 (т, 1Н), 7.22 (ї, 2Н), 7.46 (5, 1Н), 7.54 (5, 2Н), 7.63-7.67 (т, 1Н), 8.26 (0, 1Н), 8.40 (ай, 1Н), 11.96 (ру. 5, 1Н), 13.44 (рі. 5, 1Н).
Приклад 105 4-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
нафтиридин -М
МН обу хх хх - не у ех СН.
М-оО
Проміжну сполуку-10 (0.075 г, 0.14 ммоль), 3,5-диметилізоксазол-4-боронову кислоту (40 мг, 0.28 ммоль), водн. карбонат калію (0.21 мл, 2 М) ії РаСІХ(РРНз)2 (10 мг, 0.019 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш розбавляли водою і фільтрували. Тверду речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (ацетонітрил/вода/мурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (2 мл) і добавляли концентровану хлористоводневу кислоту (1.5 мл).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували насиченим розчином гідрокарбонату натрію і три рази екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 42 95 (24 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.29 (й, ЗН), 2.12 (5, ЗН), 2.32 (5, ЗН), 3.35-3.40 (т, 1Н), 3.57 (І, 1Н), 3.72 (9, 1Н), 3.82 (а, 1Н), 4.05 (а, 1Н), 4.22 (0, 1Н), 4.61 (а, 1Н), 7.21-7.28 (т, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.62-7.67 (т, 1Н), 8.33 (9, 1Н), 13.43 (Бг. 5, 1Н).
Приклад 106 4-(З-хлор-2-метоксипіридин-4-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М
Мн хх - ж СІ - о сн,
Проміжну сполуку-10 (0.075 г, 0.14 ммоль), З-хлор-2-метоксипіридин-4-боронову кислоту (53 мг, 0.28 ммоль), водн. карбонат калію (0.21 мл, 2 М) і РасіІх(РРНз)2 (10 мг, 0.019 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш розбавляли водою і фільтрували. Тверду речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (ацетонітрил/вода/мурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (2 мл) і добавляли концентровану хлористоводневу кислоту (1.5 мл).
Реакційну суміш перемішували 2 години при к.т. і потім підлуговували насиченим розчином гідрокарбонату натрію і три рази екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили
Зо (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 22 95 (14 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 - 1.25-1.33 (т, ЗН), 3.34-3.40 (т, 1Н), 3.52-3.61 (т, 1Н), 3.67-3.74 (т, 1Н), 3.78-3.85 (т, 1Н), 4.04 (5, 4Н), 4.16-4.24 (т, 1Н), 4.55-4.64 (т, 1Н), 7.01-7.06 (т, 1Н), 7.18 (9, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.51-7.55 (т, 1Н), 7.61-7.67 (т, 1Н), 8.25-8.34 (т, 2Н), 13.42 (рі. 5,1Н).
Приклад 107
2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,7- нафтиридин -К ори хх МН хх -- (6)
Проміжну сполуку-18 (0.10 г, 0.22 ммоль) і складний пінаколовий ефір 3,6-дигідро-2Н-піран- 4-боронової кислоти (95 мг, 0.43 ммоль) солюбілізували в діоксані (5 мл). Послідовно добавляли карбонат цезію (0.28 г, 0.87 ммоль) і комплекс Расігх(аррі) з дихлорметаном (18 мг, 0.021 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин в запаяній трубці при 110 "с.
Добавляли складний пінаколовий ефір 3,б-дигідро-2Н-піран-4-боронової кислоти (53 мг, 0.22 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при 110 "С. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т., розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили (М9505), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сиру суміш солюбілізували в дихлорметані (б мл) і добавляли 1М хлористоводневу кислоту (1.2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і підлуговували, використовуючи насичений розчин гідрокарбонату натрію. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили (Ма5О54), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину (42 мг) солюбілізували в метанолі (2 мл) і гідрували в автоклаві (10.5 бар) при к.т. протягом 18 годин, використовуючи 10 95 Ра/С (20 мг). Реакційну суміш фільтрували через целітФф і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (суміш гексан/етилацетат) і зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 10 95 (11 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.26 (а, ЗН), 1.73-1.81 (т, 2Н), 1.89 (да, 2Н), 3.33-3.35 (т, 1Н), 3.50-3.58 (т, 2Н), 3.59-3.67 (т, 2Н), 3.70-3.75 (т, 1Н), 3.79-3.84 (т, 1Н), 3.96-4.09 (т,
ЗН), 4.19 (ад, 1Н), 4.60-4.70 (т, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 7.37 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.89 (а, 1Н), 8.37 (0, 1), 13.36 (г. 5., 1Н).
Приклад 108 4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - отут» хи МН хх - х
З
Проміжну сполуку-10 (0.30 г, 0.53 ммоль), 2-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4,4,5,5-
Ко) тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (0.25 г, 1.1 ммоль), водн. карбонат калію (0.85 мл, 2 М) і
Расіг(РРз)»2 (40 мг, 0.056 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (12 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш сушили шляхом фільтрування і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/мурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в дихлорметані і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію.
Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 45 95 (100 мгГг).
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.27 (а, ЗН), 2.56-2.62 (т, 2Н), 2.93 (І, 2Н), 3.26-3.32 (т, 1Н), 3.36-3.40 (т, 2Н), 3.55 (14, 1Н), 3.70 (аа, 1Н), 3.81 (а, 1Н), 4.00-4.08 (т, 1Н), 4.18 (0, тн), 4.57-4.64 (т, 1Н), 6.00-6.04 (т, 1Н), 7.30 (5, 1Н), 7.38 (Бг. 5., 1Н), 7.58 (а, 1Н), 7.62 (Брг. 5., 1Н), 8.34 (ад, 1Н), 13.38 (бБг. 5., 1Н).
Приклад 109 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4-метилпіперидин- 1-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М х хх -
С сн,
Проміжну сполуку-10 (0.075 г, 0.14 ммоль) солюбілізували в М-метил-2-піролідоні (2 мл) і добавляли 4-метилпіперидин (0.061, 51 мг, 0.50 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом ночі. Суміш охолоджували до к.т., розбавляли етилацетатом і промивали напівнасиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 0.98 (а, ЗН), 1.21 (й, 4Н), 1.35-1.49 (т, 2Н), 1.49-1.63 (т, 1Н), 1.75 (й, 2Н), 2.69-2.82 (т, 2Н), 3.19-3.28 (т, 1Н), 3.39-3.50 (т, ЗН), 3.65 (аа, 1Н), 3.77 (й, 1Н), 4.03-4.10 (т, 1Н), 4.52 (да, 1Нн), 6.69 (5, 1Н), 7.30 (5, 1Н), 7.51 (9, 1Н), 7.56 (5, 1Н), 8.26 (а, 1Н), 13.31 (ру. 5., 1Н).
Приклад 110 4-(1-трет-бутил-1 Н-піразол-5-іл)-2-(3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - М
МН о7туия сх хх -- не д м-н -к СН,
Проміжну сполуку-10 (0.1 г, 0.19 ммоль), складний пінаколовий ефір 1-трет-бутил-1Н- піразол-5-боронової кислоти (95 мг, 0.0.38 ммоль), водн. карбонат калію (0.81 мл, 2 М) і
Расіг(РРз)2 (13 мг, 0.019 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (7 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до кт. реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і сушили шляхом фільтрування і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/мурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (2 мл) і добавляли
Зо концентровану хлористоводневу кислоту (1 мл). Суміш перемішували протягом 2 годин при к.т. і потім гасили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 18 95 (15 мГг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.| - 1.21-1.31 (т, ЗН), 1.38 (5, 9Н), 3.35-3.41 (т, 1Н), 3.52- 3.63 (т, 1Н), 3.67-3.76 (т, 1Н), 3.77-3.85 (т, 1Н), 4.00-4.10 (т, 1Н), 4.17-4.27 (т, 1Н), 4.56-4.65 (т, 1Н), 6.34-6.40 (т, 1Н), 6.96 (ї, 1Н), 7.44 (5, 1Н), 7.59-7.68 (т, ЗН), 8.30-8.35 (т, 1Н), 13.44 (рі.
5, 1Н).
Приклад 111 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - ори зх МН
Їм зл ве
К -
ХХ МН, 1 -М
Проміжну сполуку-10 (0.5 г, 0.95 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)-1Н-піразол (415 мг, 1.9 ммоль), водн. карбонат калію (1.4 мл, 2 М) і РасіІх(РРН:з)» (67 мг, 0.094 ммоль) солюбілізували в диметоксієтані (60 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш фільтрували через силіконовий фільтр і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (суміш гексан/етилацетат/"етанол). Цільові фракції концентрували при зниженому тиску і солюбілізували в конц. сірчаній кислоті (5 мл). Суміш перемішували протягом З год. при к.т.
Суміш потім виливали на лід і підлуговували, використовуючи твердий гідрокарбонат натрію.
Суспензію фільтрували і тверду речовину перемішували з етанолом при 40с, відфільтровували і сушили при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 78 95 (0.28 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1 - 1.30 (а, ЗН), 3.30-3.40 (т, 1Н), 3.51-3.62 (т, 1Н), 3.68- 3.77 (т, 4Н), 3.79-3.86 (т, 1Н), 4.01-4.09 (т, 1Н), 4.18-4.28 (т, 1Н), 4.60-4.69 (т, 1Н), 6.59 (а, 1Н), 7.27 (0, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.63-7.69 (т, 2Н), 8.35 (0, 1Н), 13.42 (рі. 5, 1Н).
Приклад 112 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метил-1,2-оксазол-5-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метил-1,2-оксазол-5-іл)-8-(11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин - М х ср (Ф)
Їж в хх - о їх
М-
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-Г1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 79 мг (0.38 ммоль) З-метил-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,9,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2-оксазолу, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу І1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0.47 ммоль) карбонату калію в 2.0 мл Месм і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метил-1,2-оксазол-5-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М
У ори зх МН
Їм ж в хх - о х
М-
Розчин 160 мг сирого 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метил-1,2-оксазол-5-іл)-8-11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 6.7 мл метанолу і 0.35 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 4 мг (0.01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.30 (ЗН), 2.40 (ЗН), 3.37 (1Н), 3.51-3.64 (1Н), 3.73 (1), 3.84 (1Н), 4.00-4.11 (1Н), 4.23 (1Н), 4.58-4.72 (1Н), 7.22 (1Н), 7.36-7.44 (1Н), 7.59-7.67 (1Н), 7.19 (1Н), 7.92 (1Н), 8.43 (1Н), 13.36-13.48 (1Н).
Приклад 113 4-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин - М
М оту в У (Ф)
Їж в хх -
КА х
М-
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 90 мг (0.38 ммоль) 1-етил-3- метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-іН-піразолу, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу П,1-бісі(ідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (111,
Ра(арріСі») ії 65 мг (0.47 ммоль) карбонату калію в 2.0 мл МесмМ і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого
Зо продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
- М х ори зим і м 2 хх -
КА
І
М-
Розчин 127 мг сирого 4-(1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 2.5 мл метанолу і 0.26 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 18 мг (0.04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.20 (ЗН), 1.29 (ЗН), 2.28 (ЗН), 3.51-3.63 (1Н), 3.72 (1Н), 3.82 (1Н), 3.89 (2Н), 4.05 (1Н), 4.22 (1Н), 4.63 (1Н), 6.33 (1Н), 7.24 (1Н), 7.43 (1Н), 7.54 (1Н), 7.64 (1Н), 8.35 (1Н), 13.44 (1Н).
Приклад 114 4-(1,4-диметил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(1,4-диметил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридин -М
У оре; 4 У (6)
С ж в хх --
У
М-
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 53 мг (0.38 ммоль) 1(1,4- диметил-1Н-піразол-5-іл)/боронової кислоти, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу (|1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0.47 ммоль) карбонату калію в 2.0 мл Месм і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Зо 4-(1,4-диметил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
-М х обу :
Її т зм ве хх р
ХМ
М-
Розчин 102 мг сирого 4-(1,4-диметил-1Н-піразол-5-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 4.2 мл метанолу і 0.22 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Ма5О»4), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 12 мг (0.03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 1.30 (ЗН), 1.88 (ЗН), 3.49-3.69 (4Н), 3.69-3.76 (1Н), 103.82 (1Н), 4.06 (1Н), 4.25 (1Н), 4.64 (1Н), 7.05 (1Н), 7.44 (1Н), 7.50 (1Н), 7.58 (1Н), 7.65 (1Н), 8.35 (1 Н), 13.44 (1Н).
Приклад 115 4-(-2-метил-6-(метилсульфаніл)піридин-3-іл|-2-((З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин
Стадія а: 4-(-2-метил-6-(метилсульфаніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -К оту хх - У (6) хх - 7 хм М
З
Суспензію 75 мг (0.14 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 26 мг (0.14 ммоль) |(2-метил-6- (метилсульфаніл)піридин-З-іл|ІсСоронової кислоти, 11 мг (0.014 ммоль) комплексу (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 49 мг (0.36 ммоль) карбонату калію в 3.0 мл Месм і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Зо 4-(-2-метил-6-(метилсульфаніл)піридин-3-іл|-2-((З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-нафтиридин
-М
М оз зу МН
Їж ж ве хх - 7
М
З
Розчин 119 мг сирого 4-(2-метил-6-(метилсульфаніл)піридин-3-іл|-2-(ЗА)-З-метилморфолін- 4-іл|-8-ГП1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7--сафтиридину зі стадії а в 5.5 мл метанолу і 0.23 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Мд5О»54), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 15 мг (0.04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.30 (ЗН), 2.24 (ЗН), 2.55-2.63 (ЗН), 3.49-3.64 (1Н), 103.72 (1Н), 3.82 (1Н), 3.98-4.13 (1Н), 4.22 (1Н), 4.61 (1Н), 7.05 (1Н), 7.32 (1Н), 7.37-7.53 (2Н), 7.53- 7.70 (2Н), 8.30 (1Н), 13.42 (1Н).
Приклад 116 4-(д-метил-6-(5-метилсульфонімідоїл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(-2-метил-6-(метилсульфаніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -к оту хх - У (6) хх - 7
ХМ
З
Суспензію 250 мг (0.47 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 87 мг (0.47 ммоль) |(2-метил-6- (метилсульфаніл)піридин-З-іл|Ісоронової кислоти, 38 мг (0.047 ммоль) комплексу (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)СіІг) ії 164 мг (1.19 ммоль) карбонату калію в 10.0 мл МесмМ і 3.3 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт: від 100 96 Нех до 100 95 ЕІЮАс) з одержанням 170 мг (0.33 ммоль) цільового продукту.
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.15-1.35 (ЗН), 1.46 (2Н), 1.52-1.69 (1Н), 1.88-2.07 (2Н), 2.25 (ЗН), 2.30-2.45 (1Н), 2.56-2.64 (ЗН), 3.14-3.29 (2Н), 3.39-3.55 (1Н), 3.58-3.68 (1Н), 3.68- 3.82 (2Н), 3.97 (1Н), 4.18 (1Н), 4.52 (1Н), 6.08-6.22 (1Н), 6.93-7.06 (1Н), 7.10 (1Н), 7.32 (1Н), 7.37- 7.48 (1Н), 7.56-7.68 (2Н), 8.33 (1Н).
Стадія р: 2,2,2-трифтор-М-Іметил(б-метил-5-12-((З3НА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл)піридин-2-іл)-А"-сульфаніліденІіацетамід що
Сн хх оту З У хх - 7 хм
Зм
Е
(в);
Ге
В атмосфері аргону розчин 43 мг (0.38 ммоль) 2,2,2-трифторацетаміду в 0.20 мл ТГФ по краплях добавляли до розчину 24 мг (0.25 ммоль) трет-бутилату натрію в 0.25 мл ТГФфФ таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 10 "С. Слідом за цим до перемішуваної суміші по краплях добавляли свіжоприготовлений розчин 47 мг (0.16 ммоль) 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїну в 0.25 мл ТГФ таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 10"С. Потім суміш перемішували протягом 10 хвилин при 10"С. На закінчення, до перемішуваної суміші по краплях добавляли розчин 130 мг (0.25 ммоль) 4-(2-метил-6- (метилсульфаніл)піридин-3-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 0.8 мл ТГФ таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 10"С. Суміш перемішували протягом З годин при 10"С і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Загрузку розбавляли 1.0 мл толуолу при охолодженні і добавляли водний розчин 32 мг (0.25 ммоль) сульфіту натрію в 0.9 мл води таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 15 С. Загрузку три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали водним розчином хлориду натрію, фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат) з одержанням 28 мг цільового продукту, що містить незначну кількість домішок.
Стадія с: 4-(д-метил-6-(5-метилсульфонімідоїл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин щі сн хо оту З і
С м ж ве хх - - «І о 28 мг (0.045 ммоль) 2,2,2-трифтор-М-|метил(б-метил-5-(2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ-1,7-нафтиридин-4-іл)піридин-2-іл)-Ли- сульфаніліденІіацетаміду розчиняли в 0.87 мл метанолу. До цього розчину добавляли 0.31 мл води. Значення рН доводили до 10.5 шляхом додавання водного розчину гідроксиду калію
Зо (25 95). Добавляли 23 мг (0.038 ммоль) оксонуф і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Добавляли додаткову кількість - 23 мг (0.038 ммоль) оксонуФ. Значення рн доводили до 10.5 шляхом додавання водного розчину гідроксиду калію (25 965). Загрузку перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Загрузку фільтрували і значення рн фільтрату доводили до 6-7 шляхом додавання 1 н. водного розчину хлороводню. Суміш розбавляли водним розчином хлориду натрію і екстрагували за допомогою ДХМ (2х). Об'єднані органічні фази промивали водним розчином сульфіту натрію (1095), фільтрували з використанням фільтра Ватмана, і концентрували з одержанням 10 мг сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія а: 4-(д-метил-6-(5-метилсульфонімідоїл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - ори зх, МН хх -
І хо М -0 рах
МН
Розчин 10 мго сирого / 4-(2-метил-6-(5-метилсульфонімідоїл)піридин-3-іл|-2-((ЗА)-3- метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії с в 1.0 мл метанолу і 0.02 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Мо95Ох4), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 2 мг (0.004 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.23-1.40 (ЗН), 2.22-2.А1 (ЗН), 3.25 (ЗН), 3.38 (1Н), 3.46-3.65 (1Н), 3.72 (1Н), 3.82 (1Н), 4.05 (1Н), 4.13-4.32 (1Н), 4.53 (1Н), 4.62 (1Н), 6.91-7.11 (1Н), 7.46 (1Н), 7.58 (1Н), 7.66 (1Н), 7.99-8.17 (2Н), 8.31 (1Н).
Приклад 117 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-пропіл-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-пропіл-1 Н-піразол-5-іл)-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -М х "В з 5 (6) хх --
Х І нн
М
Суспензію 75 мг (0.14 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-|1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 34 мг (0.14 ммоль) 1-пропіл-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу, 11 мг (0.014 ммоль) комплексу (|1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 49 мг (0.36 ммоль) карбонату калію в 3.0 мл Месм і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-пропіл-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М х ори зим
Її м. ж 2 хх -
Х І й
М
Розчин 110 мг сирого 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-4-(1-пропіл-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 5.4 мл метанолу і 0.23 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Ма5О»4), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 11 мг (0.03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 0.64 (ЗН), 1.29 (ЗН), 1.63 (2Н), 3.34 (1Н), 3.59 (1Н), 3.73 (1Н), 3.82 (1Н), 3.89-4.02 (2Н), 4.02-4.12 (1Н), 4.23 (1Н), 4.63 (1Н), 6.55 (1Н), 7.21 (1Н), 7.44 (1Н), 7.57 (1Н), 7.60-7.74 (2Н), 8.35 (1Н), 13.43 (1Н).
Приклад 118 4-(6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-б- іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З3-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -М отри ж - 3 (в);
С ж жк в
Ж --
М'С
С
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 57 мг (0.38 ммоль) 6,7-дигідро-
БН-піроло|1,2-а|імідазол-З-ілборонової кислоти, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу 11,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0.47 ммоль) карбонату калію в 2.0 мл Месм і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну
Зо суміш перемішували при 130 С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-б- іл)-1,7-н-афтиридин
-к хх - м'я
С
Розчин 166 мг сирого 4-(6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-3-іл)-2-(ЗА)-З-метилморфолін- 4-іл|-8-ГП1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7--сафтиридину зі стадії а в 3.2 мл метанолу і 0.34 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Мд5О»54), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 1 мг (0.002 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.19-1.42 (ЗН), 2.54-2.71 (2Н), 2.81-3.00 (2Н), 3.58 (1Н), 3.73 (1Н), 3.84 (1Н), 3.97-4.15 (ЗН), 4.21 (1Н), 4.63 (1Н), 7.29-7.51 (ЗН), 7.64 (1Н), 7.78 (1Н), 8.37 (1Н), 13.42 (1Н).
Приклад 119 4-П1-етил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин
Стадія а: 4-П1-етил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -к ил в (в);
Ж -
У
М-
Е
Е
Е
Суспензію 75 мг (0.14 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 30 мг (0.14 ммоль) |1-етил-3- (трифторметил)-1Н-піразол-5-іл|роронової кислоти, 11 мг (0.014 ммоль) комплексу (|1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 49 мг (0.36 ммоль) карбонату калію в 3.0 мл Месм і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Зо 4-П1-етил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин
-М х
С м м не
Кх -
М м
М
М-
Е
Е
Е
Розчин 118 мг сирого 4-(/1-етил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-іл|-2-(ЗА)-З-метилморфолін- 4-іл|-8-ГП1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7--сафтиридину зі стадії а в 5.2 мл метанолу і 0.22 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Мд5О»54), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 1 мг (0.002 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.11-1.38 (6Н), 3.36 (1Н), 3.58 (1Н), 3.72 (1Н), 3.83 (1Н), 4.07 (ЗН), 4.24 (1Н), 4.64 (1Н), 7.10 (1Н), 7.17 (1Н), 7.36-7.48 (1Н), 7.66 (1Н), 7.72 (1Н), 8.36 (1 Н), 13.40 (1Н).
Приклад 120 метил 5-(2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н-пірол-2- карбоксилат
Стадія а: 1-трет-бутил 2-метил 5-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-ілІ-1 Н-пірол-1,2-дикарбоксилат -К ори хх о (в); хх - о; од
ГФ) пня о о /
Суспензію 75 мг (0.14 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 38 мг (0.14 ммоль) (|1-(трет- бутоксикарбоніл)-5-(метоксикарбоніл)-1Н-пірол-2-іл|Ісоронової кислоти, комплексу 11 мг (0.014 ммоль) (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросі?») і 49 мг (0.36 ммоль) карбонату калію в 3.0 мл Месм ії 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Зо метил 5-(2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н-пірол-2- карбоксилат
-М
М обу хх и МН
С ж ж С хх -
НМ
6) (6) /
Розчин 115 мг сирого 1-трет-бутил 2-метил 5-2-(3В)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н-пірол-1 2-дикарбоксилату зі стадії а в 5.5 мл метанолу і 0.23 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Мо95Ох4), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 5 мг (0.01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.32 (ЗН), 3.36-3.44 (1Н), 3.52-3.65 (1Н), 3.72 (1Н), 3.78-3.93 (4Н), 3.99-4.16 (1Н), 4.24 (1Н), 4.66 (1Н), 6.72 (1Н), 7.03 (1Н), 7.39 (1Н), 7.49-7.59 (1Н), 7.59-7.70 (1Н), 7.84 (1Н), 8.38 (1Н), 12.60 (1Н), 13.40 (1Н).
Приклад 121 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1,2-тіазол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-Г1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-4-(1 2-тіазол-5- іл)-1,7-н-афтиридин -М х ори ХМ У (6)
С ж ве хх - зл
У І нн
М
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 80 мг (0.38 ммоль) 5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2-тіазолу, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу (|1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1.3 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1,2-тіазол-5-іл)-1,7-нафтиридин
- М ух обу хи МН
Її м ж 2 хх - у
М-
Розчин 155 мг сирого 2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-4-(1,2-тіазол-5-іл)-1,7-нафтиридину зі стадії а в 1.5 мл метанолу і 0.39 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. 5 Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 5 мг (0.01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.31 (ЗН), 3.40 (1Н), 3.57 (1Н), 3.72 (1Н), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.17-4.34 (1Н), 4.59-4.83 (1Н), 7.41 (1Н), 7.57-7.75 (ЗН), 7.89 (1Н), 8.40 (1Н), 8.80 (1Н), 13.39 (1Н).
Приклад 122
М,М-диметил-2-12-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)анілін
Стадія а:
М,М-диметил-2-12-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- ілІ-1,7-нафтиридин-4-іл)анілін - М х ори хх У (в);
Ж -
А
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 63 мг (0.38 ммоль) (|2- (диметиламіно)феніл|боронової кислоти, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу (1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1.4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
М,М-диметил-2-12-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)анілін
- М х хх -
А
Розчин 180 мг сирого М,М-диметил-2-(2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл)аніліну зі стадії а в 1.7 мл метанолу і 0.42 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 40 мг (0.10 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.28 (ЗН), 2.45 (6Н), 3.60 (1Н), 3.70-3.78 (1Н), 3.78- 103.86 (1Н), 3.97-4.12 (1Н), 4.21 (1Н), 4.59 (1Н), 7.03-7.19 (2Н), 7.19-7.29 (2Н), 7.36-7.54 (ЗН), 7.64 (1Н), 8.25 (1Н), 13.40 (1Н).
Приклад 123 4-(2,4-дифторфеніл)-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(-2,4-дифторфеніл)-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин - М
М оту х У (6) і т. ж ве хх -
Е
Е
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 6О мг (0.38 ммоль) (2,4- дифторфеніл)боронової кислоти, 15 МГ (0.019 ммоль) комплексу П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1.4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 90 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(2,4-дифторфеніл)-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-М х ори хи МН т зм ве хх -
Е
Е
Розчин 126 мг сирого 4-(2,4-дифторфеніл)-2-((З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 5.7 мл метанолу і 0.26 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 12 мг (0.03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.30 (ЗН), 3.38 (1Н), 3.57 (1Н), 3.68-3.75 (1Н), 3.82 (1Н), 4.05 (1Н), 4.22 (1Н), 4.64 (1Н), 7.17 (1Н), 7.31-7.38 (1Н), 7.42 (1Н), 7.49-7.58 (2Н), 7.60-7.70 (2Н), 8.32 (1Н), 13.18 (1Н).
Приклад 124 4-(1-ізопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(1-ізопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -М ух ори хх У (6)
С ж ве хх - ри 7х
Х І нн
М
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 58 мг (0.38 ммоль) (1-ізопропіл- 1Н-піразол-5-іл)/боронової кислоти, 15 МГ (0.019 ммоль) комплексу І1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(арросСіг) і 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 2.0 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 60 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Зо 4-(1-ізопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
- М ух обу зх МН хх - р 7 х І й
М
Розчин 126 мг сирого 4-(1-ізопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 4.0 мл метанолу і 0.20 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 14 мг (0.03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.32 (9Н), 3.59 (1Н), 3.72 (1Н), 3.82 (1Н), 4.06 (1Н), 4.13-4.31 (2Н), 4.52-4.74 (1Н), 6.51 (1Н), 7.14 (1Н), 7.43 (1Н), 7.54 (1Н), 7.66 (1Н), 7.71 (1Н), 8.35 (1 Н), 13.43 (1Н).
Приклад 125 етил метил/2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуфосфінат
Стадія а: етил метилі2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-ілуфосфінат - М х обу хо У (6) хх - о-в- й
Суміш 250 мг (0.47 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 53 мг (0.47 ммоль) етил метилфосфінату, 2 мг (0.009 ммоль) ацетату паладію(!!), б мг (0.01 ммоль) 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцену і 0.11 мл (0.62 ммоль) етилдіїзопропіламіну в 2.1 мл ДМФА і 0.24 мл 1,2-диметоксіетану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин і потім при 110 "С протягом ночі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу насичували твердим хлоридом натрію і екстрагували сумішшю ТГФф і етилацетату (1:1). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Зо етил метил/2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуфосфінат
-М х обу ; У хх -- о-в- г
Розчин 310 мг сирого етил метил/(2-(ЗН)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-ілуфосфінату зі стадії а в 2.9 мл метанолу і 0.75 мла2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 15 мг передбачуваної солі цільового продукту. Речовину переносили в 13 мл етилацетату і 2 мл насиченого водного розчину хлориду натрію і суміш перемішували протягом 15 хвилин. Суміш фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням 8 мг (0.02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.18-1.28 (ЗН), 1.28-1.37 (ЗН), 1.81-1.97 (ЗН), 3.58 (ІН), 3.72 (1Н), 3.85 (1Н), 3.88-3.98 (1Н), 4.00-4.12 (2Н), 4.12-4.21 (1Н), 4.60 (1Н), 7.37 (1Н), 7.65 (1 Н), 7.80 (1Н), 8.11 (1Н), 8.33-8.51 (1Н), 13.45 (1Н).
Приклад 126 4-Ідіетил(оксидо)-Ле-сульфаніліденіаміно)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-Ядіетил(оксидо)-ЛЄ-сульфаніліденіаміно)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-ілІ-8-ГП1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
М
4 що,
ШИ (6)
СН, -м
ІМ ої « / 17
ХМ у - "Й /-82о не У не
Під аргоном 8 мг (0.014 ммоль) 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену і 7 мг (0.007 ммоль) трис(дибензиліденацетон)удипаладію(0) добавляли до суміші 75 мг (0.142 ммоль) 2- ((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 22 мг (0.19 ммоль) (5-етилсульфонімідоїл)етану і 69 мг (0.21 ммоль) карбонату цезію в 0.67 мл толуолу. Суміш перемішували при 110 "С протягом З годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 4-Ідіетил(оксидо)-Ле-сульфаніліденіаміно)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин
М.
МН
СН. - М ,ї- М обом /
ХМ / - ;/М /-8572о не) не 0.14 мл (0.29 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 71 мг сирого 4-їЇЇдіетил(оксидо)-Аб-сульфаніліденІіаміно)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 3.2 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 25 мг (0.06 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.25 (ЗН), 1.29-1.40 (6Н), 3.20-3.31 (1Н), 3.48-3.67 (БН), 3.71 (1Н), 3.83 (1Н), 3.94-4.14 (2Н), 4.39 (1Н), 6.84 (5, 1Н), 7.34 (1Н), 7.60 (1Н), 7.88 (1Н), 8.29 (1Н), 13.35 (1Н).
Приклад 127 ізобутил метилі(2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- ілуфосфінат
Стадія а: ізобутил метил/і2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- ілІ-1,7-нафтиридин-4-ілуфосфінат - М х ори ж - У (в); хх - о-в--
ЖК
Суміш 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 26 мг (0.19 ммоль) складного ізобутилового ефіру метилфосфонової кислоти, 1 мг (0.004 ммоль) ацетату паладію(іЇ), 2 мг (0.004 ммоль) 1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероцену і 0.01 мл (0.25 ммоль) етилдіїзопропіламіну в 0.9 мл ДМФА і 0.1 мл 1,2-диметоксіеєтану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин і потім при 110 "С протягом ночі.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу насичували твердим хлоридом натрію і екстрагували сумішшю ТГФ і етилацетату (1:1).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: ізобутил метилі(2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- ілуфосфінат
-М х хх -
О-в
ХК
Розчин 135 мг сирого ізобутил метилі2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл)уфосфінату зі стадії а в 1.2 мл метанолу і 0.3 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 26 мг (0.06 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 0.88 (6Н), 1.31 (ЗН), 1.90 (ЗН), 3.30-3.45 (1Н), 3.52- 103.64 (2Н), 3.72 (1Н), 3.76-3.91 (2Н), 4.07 (1Н), 4.11-4.27 (2Н), 4.47-4.71 (1Н), 7.37 (1Н), 7.64 (1Н), 7.19 (1Н), 8.10 (1Н), 8.44 (1Н), 13.41 (1Н).
Приклад 128 2-2-К(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілупропан-2-ол
Стадія а: метил 2-(ЗА)-З3-метилморфолін-4-іл/|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-карбоксилат - М
М
Фа (6) хх Ж (в) (6)
В автоклаві суміш 2527 мг (4.79 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 203 мг (0.48 ммоль) 1,3-бісідифенілфосфіно)пропану, 108 мг (0.48 ммоль) ацетату паладію!) і 1.3 мл триетиламіну (9-46 ммоль) в 34 мл ДМФА і 18 мл метанолу продували моноксидом вуглецю при кімнатній температурі. Тиск моноксиду вуглецю в автоклаві піднімали до 16.5 бар і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Тиск в автоклаві скидали і потім піднімали моноксидом вуглецю до 20.9 бар. Суміш перемішували при 80 "С протягом 20 годин. Тиск в автоклаві скидали і після охолодження суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Маг25О0:), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт: від 100 95 Нех до 100 95 ЕІЮАсС) з одержанням 1537 мг (3.51 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.22 (ЗН), 1.35-1.52 (2Н), 1.52-1.72 (1Н), 1.82-2.05
Зо (2Н), 2.28-2.45 (1Н), 3.14-3.31 (2Н), 3.43-3.57 (1Н), 3.57-3.85 (ЗН), 3.91-4.05 (4Н), 4.12 (1Н), 4.40- 4.61 (1Н), 5.90-6.18 (1Н), 6.89 (1Н), 7.59-7.68 (1Н), 7.86 (1Н), 8.19 (1Н), 8.47 (1Н).
Стадія р: 2-2-(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ілупропан-2-ол
- М х о У (6)
С сл ж ве хх -- щі) 0.23 мл (0.69 ммоль) 3.0 М розчину метилброміду магнію в діетиловому ефірі по краплях добавляли до перемішуваного розчину 100 мг (0.23 ммоль) метил 2-((З3А)-3-метилморфолін-4- іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-карбоксилату в 3.8 мл ТГФ при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин і потім льодяну баню видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 150 хвилин. Суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія с: 2-2-К(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілупропан-2-ол ще сн. « оту З т ж ве хх - но
Розчин 91 мг сирого 2-2-(З3НА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-ілупропан-2-олу зі стадії Б в 1.8 мл метанолу і 0.21 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Ма5О»4), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 14 мг (0.04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.28 (ЗН), 1.69 (6Н), 3.57 (1Н), 3.72 (1Н), 3.84 (1Н), 4.06 (1Н), 4.09-4.18 (1Н), 4.58 (1Н), 5.59 (1Н), 7.35 (1Н), 7.42 (1Н), 7.61 (1Н), 8.26-8.38 (2Н), 13.35 (ІН).
Приклад 129 3-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілупентан-3-ол
Стадія а: 3-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ілупентан-3-ол -М
М
Фін ХМ оту З 5 хх -ї но 0.46 мл (1.37 ммоль) 3.0 М розчину етилброміду магнію в діетиловому ефірі по краплях
Зо добавляли до перемішуваного розчину 200 мг (0.46 ммоль) метил 2-((З3А)-3-метилморфолін-4- іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-карбоксилату в 7.7 мл ТГФ при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин і потім льодяну баню видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 150 хвилин. Суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 3-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілупентан-3-ол -М х оту» зи МН
М ж ж ве хх - но
Розчин 211 мг сирого 3-2-(З3НА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-ілупентан-3-олу зі стадії а в 5.0 мл метанолу і 0.45 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Мо9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 6 мг (0.02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 0.66 (6Н), 1.26 (ЗН), 1.84-2.07 (2Н), 2.17 (2Н), 3.59 (1Н), 3.75 (1Н), 3.84 (1Н), 3.99-4.15 (2Н), 4.51 (1Н), 5.17 (1Н), 7.35 (1Н), 7.53 (1Н), 7.61 (1Н), 8.11 (1Н), 8.91 (1Н), 13.34 (1Н).
Приклад 130 4-(5-хлорпіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(5-хлорпіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин -М х отут» 4 - У (в); хх - і
Мах
СІ
Суспензію 75 мг (0.14 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 45 мг (0.28 ммоль) (5- хлорпіридин-3-іл/боронової кислоти, 11 МГ (0.014 ммоль) комплексу І1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(аррО)сСіІг) ії 185 мг (0.57 ммоль) карбонату цезію в 1.0 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну
Зо суміш перемішували при 110 "С протягом 90 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(5-хлорпіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-М
МН
Сн х оту З
Ї ж ж в хх -- її
Мах
СІ
Розчин 120 мг сирого 4-(5-хлорпіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 5.0 мл метанолу ії 0.24 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 8 мг (0.02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.31 (ЗН), 3.36-3.41 (1Н), 3.57 (1Н), 3.72 (1Н), 3.84 (1Н), 4.06 (1Н), 4.25 (1Н), 4.55-4.77 (1Н), 7.38 (1Н), 7.43 (1Н), 7.59 (1Н), 7.66 (1Н), 8.26 (1Н), 8.35 (1Н), 8.75 (1Н), 8.83 (1Н), 13.34 (1Н).
Приклад 131
Б-фтор-2-2-|((3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)анілін
Стадія а:
Б-фтор-2-2-((3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-іл)анілін - М х оту, х У (6)
М ж ж ве хх --
МН,
Е
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 90 мг (0.38 ммоль) 5-фтор-2- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу (|1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0.47 ммоль) карбонату калію в 2.0 мл ацетонітрилу і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Б-фтор-2-2-|((3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)анілін
-М х хх -
МН,
Е
Розчин 147 мг сирого 5-фтор-2-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл)аніліну зі стадії а в 5.8 мл метанолу і 0.30 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 14 мг (0.03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.31 (ЗН), 3.48-3.65 (1Н), 3.66-3.77 (1Н), 3.82 (1Н), 4.05 (1Н), 4.15-4.30 (1Н), 4.50-4.73 (1Н), 5.20 (2Н), 6.37-6.54 (1Н), 6.58 (1Н), 7.04 (1Н), 7.14 (1Н), 7.35 (1Н), 7.44 (1Н), 7.64 (1Н), 8.28 (1Н), 13.41 (1Н).
Приклад 132 4--2-фтор-3-(метилсульфоніл)фенілі|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(-2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)|-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин - (в);
Ж -
Е
Ко, зх
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 57 мг (0.19 ммоль) 2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл|)|-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу П,1-бісі(ідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (111,
Ра(арріСі») і 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 2.0 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 90 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Зо 4--2-фтор-3-(метилсульфоніл)фенілі|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
-М х
Х -
Е г їо
Розчин 105 мг сирого 4-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл|-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-
П-«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3.0 мл метанолу і 0.19 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 14 мг (0.03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.32 (ЗН), 3.36-3.44 (4Н), 3.58 (1Н), 3.72 (1Н), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.23 (1Н), 4.65 (1Н), 7.18 (1Н), 7.44 (1Н), 7.52-7.82 (ЗН), 7.90-8.02 (1Н), 8.02-8.16 (1Н), 8.34 (1Н), 13.43 (1Н).
Приклад 133 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразол-5-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразол-5-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -М х оре; х - (6) хх -- за
М'
М
М-
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-Г1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 94 мг (0.38 ммоль) 1-(оксетан-
З-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу
П,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюціІї) з дихлорметаном (1:11, Ра(аррОсіг») і 65 мг (0.47 ммоль) карбонату калію в 2.0 мл ацетонітрилу і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Зо 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразол-5-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
-М х обу зх МН
Її т зм в хх --- що
М'С
ХМ
М-
Розчин 119 мг сирого 2-(ЗНА)-3З-метилморфолін-4-іл|-4-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразол-5-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3.0 мл метанолу і 0.24 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 11 мг (0.03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.19-1.39 (ЗН), 3.57 (1Н), 3.72 (1Н), 3.83 (1Н), 4.06 (ІН), 4.21 (1Н), 4.62 (1Н), 4.73 (2Н), 5.00 (2Н), 5.25-5.44 (1Н), 6.65 (1Н), 7.09 (1Н), 7.43 (1Н), 7.48 (1 Н), 7.58-7.71 (1Н), 7.88 (ІН), 8.26-8.40 (1Н), 13.45 (1Н).
Приклад 134 4-(2-фтор-4-(піролідин-1-іл)уфеніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(2-фтор-4-(піролідин-1-ілуфеніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридин - М х (в); хх -
Е с
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 79 мг (0.38 ммоль) (2-фтор-4- (піролідин-1-ілуфеніл)|боронової кислоти, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу (П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1.4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Зо 4-(2-фтор-4-(піролідин-1-іл)уфеніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
-М х ори зи МН
Їм ж С хх -
Е
В,
Розчин 180 мг сирого 4-(2-фтор-4-(піролідин-1-іл)/феніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 1.5 мл метанолу і 0.38 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 44 мг (0.10 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.30 (ЗН), 1.96-2.07 (4Н), 3.27-3.33 (4Н), 3.58 (1Н), 103.72 (1Н), 3.82 (1Н), 4.05 (1Н), 4.14-4.25 (1Н), 4.56-4.70 (1Н), 6.47-6.58 (2Н), 7.24-7.48 (АН), 7.64 (1Н), 8.91 (1Н), 13.41 (1Н).
Приклад 135 4-ЇЗ-- метоксиметил)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-
Б-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-ЇЗ-- метоксиметил)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-Г11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин -й ори ХМ У (6)
С ж ве хх -
ХХ
7 от о0о-М
Суспензію 75 мг (0.14 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-|1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 24 мг (0.14 ммоль) (|З- (метоксиметил)-5-метил-1 ,2-оксазол-4-іл|ІГСоронової кислоти, 11 мг (0.014 ммоль) комплексу
П,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюціІї) з дихлорметаном (1:11, Ра(аррОсіг») і 49 мг (0.36 ммоль) карбонату калію в 3.0 мл ацетонітрилу і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Зо 4-ЇЗ-- метоксиметил)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-
Б-іл)-1,7-нафтиридин
- М
М обу хи МН хх ї-
ХХ
/ от
Оо-М
Розчин 111 МГ сирого 4-ЇЗ-(метоксиметил)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|-2-((3НА)-3- метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3.0 мл метанолу і 0.22 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Мо5О»), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 11 мг (0.02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.25-1.36 (ЗН), 2.34 (ЗН), 3.09 (ЗН), 3.37 (1Н), 3.59 (1Н), 3.73 (1Н), 3.83 (1Н), 4.07 (1Н), 4.20 (1Н), 4.37 (1Н), 4.50 (1Н), 4.54-4.64 (1Н), 7.29 (1Н), 7.41 (1Н), 7.55 (1Н), 7.65 (1Н), 8.34 (1Н), 13.14 (1Н).
Приклад 136 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-карбогідразид -М х оту и у (в, хх -- (в); МН
МН, 0.06 мл (1.14 ммоль) гідразин гідрату добавляли до розчину 50 мг (0.11 ммоль) метил 2- ((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- карбоксилату в 2 мл етанолу і суміш перемішували при 100 С протягом 5 годин. Суміш концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-8-|1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридин - М
М ость х шо (в,
Ї км х хх -- о М з
0.03 мл (0.34 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до розчину сирого 2-(З3А)-3- метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4- карбогідразиду зі стадії а в 1.5 мл триметил ортоацетату. Суміш перемішували при 95 протягом 60 хвилин. Після охолодження реакційну суміш концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія с: 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - М
М обу ж шо (в,
Ї км х
ХУ - о М з
Розчин 47 мг сирого 2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-8-11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії р в 3.0 мл метанолу і 0.10 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 5 мг (0.01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.31 (ЗН), 2.63-2.82 (ЗН), 3.37-3.46 (1Н), 3.59 (1Н), 3.74 (1Н), 3.85 (1Н), 4.08 (1Н), 4.21 (1Н), 4.65 (1Н), 7.40 (1Н), 7.66 (1Н), 7.96 (1Н), 8.49 (1Н), 8.62 (1 Н), 13.45 (1Н).
Приклад 137
М-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілутетрагідро-1Н-1Х"- тіофен-1-імін 1-оксид
Стадія а:
М-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ілутетрагідро-1 Н-1Х"-тіофен-1-імін 1-оксид ре С со
СН. -М яЬеКкКОНі обом х / -
М
»,
Під аргоном 8 мг (0.014 ммоль) 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену і 7 мг (0.007 ммоль) трис(дибензиліденацетон)удипаладію(0) добавляли до суміші 75 мг (0.142 ммоль) 2- ((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл
Зо трифторметансульфонату, 22 мг (0.19 ммоль) тетрагідро-1Н-1А"-тіофен-1-імін 1-оксиду і 69 мг (0.21 ммоль) карбонату цезію в 0.67 мл толуолу. Суміш перемішували при 110 "С протягом З годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія р:
М-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілутетрагідро-1 Н-1Х2-
тіофен-1-імін 1-оксид
М.
Мн
СН, є -М 9Ч к-/ Ул х / - 0.15 мл (0.29 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 72 мг сирого
М-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ілугетрагідро-1 Н-1Х"-тіофен-1-імін 1-оксиду в 3.3 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 26 мг (0.06 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.26 (ЗН), 2.07-2.24 (2Н), 2.24-2.37 (2Н), 3.18-3.30 (1), 3.44-3.69 (5Н), 3.72 (1Н), 3.83 (1Н), 3.95-4.13 (2Н), 4.44 (1Н), 6.67 (1Н), 7.35 (1Н), 7.60 (1Н), 7.89 (1Н), 8.29 (1Н), 13.36 (1Н).
Приклад 138
А-(4-фторфеніл)(метил)оксидо-Ае-сульфаніліденІаміно)-2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8- (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, суміш 2 діастереоізомерів
Стадія а:
А-(4-фторфеніл) (метил)оксидо-/е-сульфаніліден|Іаміно)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-ілцІ-8-Г1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин 2. С
М со сн, є -М 9 ку му/ -- (ео й
Під аргоном 8 мг (0.014 ммоль) 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену і 7 мг (0.007 ммоль) трис(дибензиліденацетон)удипаладію(0) добавляли до суміші 75 мг (0.142 ммоль) 2- ((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 32 мг (0.19 ммоль) 1-фтор-4-(5-метилсульфонімідоїл)бензолу і 69 мг (0.21 ммоль) карбонату цезію в 0.67 мл толуолу. Суміш перемішували при 110 "С протягом З годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія р:
Зо А-(4-фторфеніл)(метил)оксидо-Ае-сульфаніліденІаміно)-2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8- (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, суміш 2 діастереоізомерів
М
Мн
Сн. м -М с 4 ,/ 7 7 ху - (его
Е
0.23 мл (0.29 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 125 мг сирого 4-(4-фторфеніл)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліден|іаміно)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 5.1 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 24 мг (0.05 ммоль) цільового продукту у вигляді суміші 2 стереоізомерів. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 0.82 (ЗН), 1.16 (ЗН), 3.00-3.17 (2Н), 3.41-3.55 (2Н), 3.55-3.67 (2Н), 3.67-3.78 (8Н), 3.78-3.92 (2Н), 3.98 (ЗН), 4.14 (1Н), 6.44 (1Н), 6.56 (1Н), 7.28 (2Н), 7.49 (АН), 7.56 (2Н), 7.92-8.17 (6Н), 8.33 (2Н), 13.29 (2Н).
Приклад 139 4-(2-фторфеніл)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліден|іаміно)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-ілі|-8- (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, суміш 2 діастереоізомерів
Стадія а:
А-Ц(2-фторфеніл)(метил)оксидо-Ае-сульфаніліден|аміно)-2-((3А)-3-метилморфолін-4-ілІ-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ-1,7-нафтиридин и со
СН. м -М с 4 / 3 7
ХМ / -
М
-в50 -
Під аргоном 8 мг (0.014 ммоль) 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену і 7 мг (0.007 ммоль) трис(дибензиліденацетон)удипаладію(0) добавляли до суміші 75 мг (0.142 ммоль) 2- ((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 32 мг (0.19 ммоль) 1-фтор-2-(5-метилсульфонімідоїл)бензолу і 69 мг (0.21 ммоль) карбонату цезію в 0.67 мл толуолу. Суміш перемішували при 110 "С протягом З годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 4-(2-фторфеніл)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліден|іаміно)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-ілі|-8-
Зо (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, суміш 2 діастереоізомерів
М.
МН
СН, -М ,ї- М обом / хХ / -
М
-в250 -3 0.20 мл (0.29 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 110 мг сирого 4-(2-фторфеніл)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліден|іаміно)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 4.5 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 28 мг (0.06 ммоль) цільового продукту у вигляді суміші 2 стереоізомерів. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 0.82 (ЗН), 1.15 (ЗН), 2.99-3.17 (2Н), 3.46 (2Н), 3.57 (1Н), 3.60-3.67 (1Н), 3.71 (2Н), 3.74-3.92 (8Н), 3.92-4.06 (ЗН), 4.12 (1Н), 6.47 (1Н), 6.52 (1Н), 7.27 (2Н), 7.38-7.54 (4Н), 7.56 (2Н), 7.73-7.84 (2Н), 7.91-7.96 (2Н), 8.11 (1Н), 8.11 (1Н), 8.27-8.34 (2Н), 13.28 (2Н).
Приклади 140 і 141 4-(2-фторфеніл)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліден|іаміно)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-ілі|-8- (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, діастереоізомер 1
А-(2-фторфеніл) (метил)оксидо-Ае-сульфаніліденІаміно)-2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8- (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, діастереоізомер 2
М
Мн
СН м - М о є / 17 х / - (ео -3
Суміш 2 стереоізомерів з прикладу 139 розділяли на окремі стереоізомери, використовуючи препаративну хіральну ВЕРХ:
Система: Іаротаїйс Ритр НО-5000, І аротаїййс 5Р-3000, Іаросога 5000, І аротаїйс
І І арсо! Магіо 4000, Сіївоп (1Х-241
Спігаірак ІА 5 мкм 250 х 30 мм
ЕЮН!/метанол/діетиламін 50:50:0.1 (о06./06./06.)
Температура: 25 мг/3 мл ДХМ/МеОН
УФ 254 НМ 11111111 |Часутриманнявхв. |чистотавоб (вихід;
Приклад 140 7.4-7.9 93 6 мг (0.01 ммоль)
Стереоізомер 1
Приклад 141 8.6-9.2 93 6 мг (0.01 ммоль)
Стереоізомер 2
Приклад 142 4-(диметилфосфорил)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(диметилфосфорил)-2-(З3НА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин - М х ори хх У (Ф)
Їж -- хх -
О-р--
Суміш 150 мг (0.28 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 35 МГ (0.32 ммоль) диметилфосфіноксиду, 33 мг (0.028 ммоль) тетракис(трифенілфосфін)паладіюсоО) і 0.06 мл (0.43 ммоль) триетиламіну в 0.9 мл ацетонітрилу дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом З годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(диметилфосфорил)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -х ори хи МН
Їм ж 2 хх -
О-Р--
Розчин 210 мг сирого 4-(диметилфосфорил)-2-|((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 2.1 мл метанолу і 0.53 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 13 мг (0.04 ммоль) цільового продукту.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1.30 (ЗН), 1.94 (ЗН), 1.90 (ЗН), 3.36-3.43 (1Н), 3.57 (ІН), 3.72 (1Н), 3.85 (1Н), 4.07 (1Н), 4.18 (1Н), 4.55-4.71 (1Н), 7.37 (1Н), 7.54-7.74 (2Н), 8.32-8.51 (2Н), 13.40 (1Н).
Приклад 143 4-(діеегилфосфорил)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(діеегилфосфорил)-2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин -М
М сн хх оту З в хх - оту
Суміш 150 мг (0.28 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 32 мг (0.28 ммоль) діетилфосфан оксиду, 1.3 мг (0.006 ммоль) ацетату паладію(!!), 3.5 мг (0.006 ммоль) 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцену і 0.06 мл (0.37 ммоль) етилдіїзопропіламіну в 1.2 мл ДМФА і 0.14 мл 1,2-диметоксіетану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин і потім при 110 "С протягом ночі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу насичували твердим хлоридом натрію і екстрагували сумішшю ТГФф і етилацетату (1:1). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(діеегилфосфорил)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М х сн «ФИЕ оту З хх - оси
Розчин 190 мг сирого 4-(діетилфосфорил)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 1.8 мл метанолу ії 0.45 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний
Зо очисник: основні умови) з одержанням 25 мг (0.06 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 0.89-1.12 (6Н), 1.18-1.35 (ЗН), 2.09-2.31 (АН), 3.59 (1Н), 3.74 (1Н), 3.84 (1Н), 4.07 (1Н), 4.18 (1Н), 4.62 (1Н), 7.37 (1Н), 7.54-7.81 (2Н), 8.39 (1Н), 8.50 (1 Н), 13.40 (1Н).
Приклад 144 етил ізобутилі2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- ілуфосфінат
Стадія а: етил ізобутилі2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-ілуфосфінат
-М х обу хх У (6) хх -
О-в
Г Яд
Суміш 250 мг (0.47 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 71 мг (0.47 ммоль) етил (2- метилпропіл/уфосфінату, 2.1 мг (0.009 ммоль) ацетату паладію(І!), 5.8 мг (0.01 ммоль) 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцену і 0.11 мл (0.62 ммоль) етилдіїзопропіламіну в 2.1 мл ДМФА і 0.24 мл 1,2-диметоксіетану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин і потім при 110 "С протягом ночі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу насичували твердим хлоридом натрію і екстрагували сумішшю ТГф і етилацетату (1:1). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: етил ізобутилі2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- ілуфосфінат - М х оту хи МН хх -
О-в
Г я
Розчин 456 мг сирого етил ізобутилі2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-ілуфосфінату зі стадії а в 3.9 мл метанолу і 1.0 мл2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 29 мг (0.07 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 0.79-0.96 (ЗН), 1.03 (ЗН), 1.13-1.42 (6Н), 1.90-2.19 (4Н), 3.59 (1Н), 3.73 (1Н), 3.79-3.93 (2Н), 3.97-4.27 (ЗН), 4.42-4.72 (1Н), 7.38 (1Н), 7.64 (1Н), 7.81 (1Н), 8.10 (1Н), 8.45 (1Н), 13.42 (1Н).
Приклад 145 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а:
Зо 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- ілІ-1,7-нафтиридин
-М х ори хх У (в);
С м м ве хх -
С
(в);
Суміш 50 мг (0.095 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 28 мг (0.32 ммоль) морфоліну в 0.14 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом 150 хвилин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і ТГФ і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М х
Ї ж ж в хх -
С
(в)
Розчин 45 мг сирого 2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-4--"морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 0.45 мл метанолу і 0.11 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 16 мг (0.04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.25 (ЗН), 3.07-3.23 (4Н), 3.54 (1Н), 3.69 (1Н), 3.77- 3.91 (5Н), 3.98-4.07 (1Н), 4.11 (1Н), 4.57 (1Н), 6.77 (1Н), 7.33 (1Н), 7.59 (1Н), 7.63 (1Н), 8.29 (1Н), 13.33 (1Н).
Приклад 146 4-(1-ізобутил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(1-ізобутил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
-М х (6) хх - х
М-
Суспензію 75 мг (0.14 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 36 мг (0.14 ммоль) 1-ізобутил- 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу, 11 мг (0.019 ммоль) комплексу
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладіюці!) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСі?») і 49 мг (0.36 ммоль) карбонату калію в 3.0 мл ацетонітрилу і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(1-ізобутил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М х
Ї ж ж в хх - х
М
Розчин 105 мг сирого 4-(1-ізобутил-1Н-піразол-5-іл)-2-(3В8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3.0 мл метанолу і 0.21 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 8 мг (0.02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 0.64 (6Н), 1.16-1.36 (ЗН), 1.82-2.04 (1Н), 3.50-3.67 (1 Н), 3.69-3.96 (4Н), 3.98-4.14 (1Н), 4.23 (1Н), 4.62 (1Н), 6.56 (1Н), 7.23 (1Н), 7.44 (1Н), 7.57 (1Н), 7.65 (1Н), 7.71 (1Н), 8.36 (1Н), 13.43 (1Н).
Приклад 147 4-(5-фтор-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин
Стадія а:
Зо 4-(5-фтор-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
- М
У
(в);
С т жк ле хх - і
Мах
Е
ЯК во (в);
Суспензію 75 мг (0.14 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 86 мг (0.28 ммоль) 3-фтор-2- (метилсульфоніл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину, 12 мг (0.014 ммоль) комплексу П,1'-бісб(ідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (111,
Ра(аррі Сі») і 185 мг (0.57 ммоль) карбонату цезію в 1.0 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(5-фтор-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин -М х
К - і
Мах
Е
РЗК о
Розчин 118 мг сирого 4-(5-фтор-6-(метилсульфоніл)піридин-3-ілІ-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4- ілІ-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 1.0 мл метанолу і 0.25 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 1 мг (0.002 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.27-1.33 (ЗН), 3.45-3.63 (5Н), 3.71 (1Н), 3.83 (1Н), 4.05 (1Н), 4.23 (1Н), 4.65 (1Н), 7.33-7.54 (2Н), 7.64 (2Н), 8.34 (1Н), 8.43 (1Н), 8.80 (1Н), 13.42 (1Н).
Приклад 148 4-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- ілІ-1,7-нафтиридин
-М
М
Кк о в
С м м ве хх - т (в);
Суміш 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 100 мг (0.99 ммоль) (З3К)-З3-метилморфоліну в 0.43 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом ночі під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин ще щх 977
Їм ж в хх -- йо о
Розчин 190 мг сирого 4-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2 Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-чафтиридину зі стадії а в 1.9 мл метанолу і 0.47 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 18 мг (0.05 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 0.93 (ЗН), 2.82 (1Н), 3.38-3.47 (1Н), 3.54 (1Н), 3.65- 3.86 (ТОН), 3.91 (1Н), 3.98 (1Н), 6.96 (1Н), 7.36 (1Н), 7.61 (1Н), 7.71 (1Н), 8.33 (1Н), 13.35 (1Н).
Приклад 149 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин -М х (6)
С сл. ж С хх - м'я
М
М-
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-Г1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-
1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 48 мг (0.38 ммоль) 1-ізобутил- 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу
П,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(іІї) з дихлорметаном (1:11, Ра(арро сі») і 65 мг (0.47 ммоль) карбонату калію в 2.0 мл ацетонітрилу і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М х
Ї ж ж в хх -
М'СЗ х
М-
Розчин 111 мг сирого 2-((3А)-З-метилморфолін-4-іл|-4-(4-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 5.0 мл метанолу і 0.24 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 12 мг (0.03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.30 (ЗН), 2.07 (ЗН), 3.59 (1Н), 3.73 (1Н), 3.83 (1Н), 4.06 (1Н), 4.20 (1Н), 4.62 (1Н), 7.25-7.52 (2Н), 7.64 (2Н), 7.76 (1Н), 8.34 (1Н), 13.11 (1Н), 13.41 (ІН).
Приклад 150 4--2-фтор-5-(метилсульфоніл)фенілі|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(-2-фтор-5-(метилсульфоніл)феніл)|-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -К ори хх - У (в, хх -
Е
В
(в,
Коо) о
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 83 мг (0.38 ммоль) (2-фтор-5- (метилсульфонілуфеніл|рсоронової кислоти, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу |1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросі») і 65 мг (0.47 ммоль) карбонату калію в 2.0 мл ацетонітрилу і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4--2-фтор-5-(метилсульфоніл)фенілі|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин 5
С м м в хх -
Е
В оо
Розчин 83 мг сирого 4-(2-фтор-5-(метилсульфоніл)феніл|-2-КЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3.0 мл метанолу і 0.15 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 29 мг (0.06 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.32 (ЗН), 3.37 (1Н), 3.35 (ЗН), 3.58 (1Н), 3.72 (1Н), 4.05 (1Н), 4.21 (1Н), 4.65 (1Н), 7.17 (1Н), 7.45 (1Н), 7.65 (2Н), 7.77 (1Н), 8.07-8.28 (2Н), 8.33 (1Н), 13.45 (1Н).
Приклад 151 4-(4-(ізопропілсульфоніл)феніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - хх - 529 тр й 4-(4-(Ізопропілсульфоніл)феніл)|-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин виділяли у вигляді побічного продукту в невеликих кількостях при одержанні прикладу 25. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.25 (6Н), 3.55 (1Н), 3.81 (8Н), 7.38 (1Н), 7.44 (1Н), 7.59 (1Н), 7.65 (1Н), 7.74-7.94 (2Н), 7.95-8.15 (2Н), 8.35 (1Н), 13.43 (1Н).
Приклад 152 4-(6-фторпіридин-2-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а:
Зо 4-(6-фторпіридин-2-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
-М х ори хх У (в);
ХУ -
М
І хх
Е
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 53 мг (0.38 ммоль) (б6- фторпіридин-2-іл)боронової кислоти, 15 МГ (0.019 ммоль) комплексу І1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1.4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(6-фторпіридин-2-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М х
С ж ж -- хх --
СМ хх
Е
Розчин 92 мг сирого 4-(6-фторпіридин-2-іл)-2-((З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3.0 мл метанолу і 0.19 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 12 мг (0.03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.31 (ЗН), 3.35-3.42 (1Н), 3.58 (1Н), 3.73 (1Н), 3.84 (1Н), 4.06 (1Н), 4.16-4.29 (1Н), 4.59-4.75 (1Н), 7.37-7.46 (2Н), 7.59-7.67 (2Н), 7.72 (1Н), 7.82 (1Н), 8.26 (1Н), 8.36 (1Н), 13.43 (1Н).
Приклад 153 4-(1-етил-1Н-імідазол-4-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(1-етил-1Н-імідазол-4-іл)-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-
Зо піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
-М х обу хо - (6)
Їм. м С хх -
М
М м
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 83 мг (0.38 ммоль) 1-етил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-імідазолу, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу |(1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0.47 ммоль) карбонату калію в 2.0 мл ацетонітрилу і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(1-етил-1Н-імідазол-4-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М х хх -
М'С
М м /
Розчин 130 мг сирого /4-(1-етил-1Н-імідазол-4-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3.0 мл метанолу і 0.28 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 12 мг (0.03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.29 (ЗН), 1.46 (ЗН), 3.51-3.64 (1Н), 3.74 (1Н), 3.85 (1Н), 3.99-4.26 (4Н), 4.62 (1Н), 7.38 (1Н), 7.51-7.73 (2Н), 7.88-8.00 (1Н), 8.09 (1Н), 8.36 (1Н), 8.61 (1 Н), 13.38 (1Н).
Приклад 154 1--2-К(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілупролінамід
Стадія а: 1--2-(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-
Зо нафтиридин-4-ілуІпролінамід
- М
М хх ав
С м м не хх - (о;
М
Н.М
Суміш 150 мг (0.28 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 110 мг (0.97 ммоль) пролінаміду в 0.42 мл МесмМм перемішували при 70 "С протягом З годин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 1--2-К(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілупролінамід ще хх оту хх -- (о);
М го Н.М
Розчин 233 мг сирого 1-2-(З3НА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-ілупролінаміду зі стадії а в 2.2 мл метанолу і 0.55 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 18 мг (0.05 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.16-1.32 (ЗН), 1.82-2.10 (ЗН), 2.28-2.36 (1Н), 3.24 (1), 3.45-3.61 (1Н), 3.68 (2Н), 3.62 (1Н), 4.01-4.21 (ЗН), 4.26-4.52 (2Н), 6.20 (1Н), 7.16 (1Н), 7.31 (1 Н), 7.58 (1Н), 7.66 (1Н), 7.87 (1Н), 8.21 (1Н), 13.36 (1Н).
Приклад 155 3-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)іпіридин-2-амін
Стадія а: 3-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-іл)піридин-2-амін -К ори хх У (в); хх -- д МН, «І
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 42 мг (0.19 ммоль) 3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридин-2-аміну, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу (|1,1"-
бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(арр)Сіг) і 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1.5 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 90 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 3-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)іпіридин-2-амін - М х оту хи МН хх - д МН, хм ИМ
Розчин 76 мг сирого 3-2-(З3НА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іліпіридин-2-аміну зі стадії а в 3.0 мл метанолу і 0.16 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 7 мг (0.02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.31 (ЗН), 3.57 (1Н), 3.71 (1Н), 3.82 (1Н), 4.06 (1Н), 4.21 (1Н), 4.57-4.67 (1Н), 5.71 (2Н), 6.72 (1Н), 7.12 (1Н), 7.29-7.54 (ЗН), 7.64 (1Н), 8.11 (1Н), 8.29 (1Н), 13.42 (1Н).
Приклад 156 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-4-(1-(2,2,2- трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин щш ори ХМ У (6)
С ж ве хх - в.
Е М
У І нн
М
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-Г1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 74 мг (0.38 ммоль) (|1-(2,2,2-
Зо трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|боронової кислоти, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу |1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 2.0 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 1 години. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|-
1,7-нафтиридин - М у хх - ай
Е М
У І й
М
Розчин 107 мг сирого 2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-4-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3.0 мл метанолу і 0.20 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили (М950О54), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 7 мг (0.02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.) - 1.48 (ЗН), 3.61 (1Н), 3.68-3.81 (1Н), 3.81-4.00 (2Н), 4.05 (ІН), 4.20 (1Н), 4.50 (1Н), 4.89 (2Н), 6.79 (1Н), 7.33 (1Н), 7.42 (1Н), 7.67-7.79 (2Н), 8.08 (1Н), 8.47 (ІН).
Приклад 157 1-метил-4-2-(ЗН)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)піперазин- 2-он
Стадія а: 1-метил-4-2-(З3НА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-іл)/піперазин-2-он - М
М хо ав хх - о (в); М
Суміш 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 150 мг (0.99 ммоль) гідрохлориду 1- метилпіперазин-2-ону і 0.28 мл (1.99 ммоль) триетиламіну в 0.43 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом ночі під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 1-метил-4-2-(ЗН)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)піперазин- 2-он
-М
Мн хх оту хх - о (в) М
Розчин 207 мг сирого 1-метил-4-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл)піперазин-2-ону зі стадії а в 2.0 мл метанолу і 0.50 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 11 мг (0.03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 2.96 (ЗН), 3.49 (2Н), 3.61 (2Н), 3.76 (8Н), 3.86 (2Н), 6.84 (1Н), 7.35 (1Н), 7.47-7.75 (2Н), 8.33 (1Н), 13.36 (1Н).
Приклад 158 і 159 4-п1-(2-фторетил)-1Н-піразол-3-іл|-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин 4-п1-(2-фторетил)-1Н-піразол-5-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1 Н-піразол-5-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-
Б-іл|-1,7-нафтиридин -М х "В з 5 (6) хх -- нм 7
М-
Суспензію 200 мг (0.38 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-Г1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 136 мг (0.76 ммоль) 5-(5,5- диметил-1,9,2-діоксаборинан-2-іл)-1Н-піразолу, 31 мг (0.038 ммоль) комплексу (П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(арросСіг) ії 131 мг (0.95 ммоль) карбонату калію в 3.9 мл ацетонітрилу і 2.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (від суміші гексан/«етилацетат 4095 до
Зо етилацетату) з одержанням 134 мг цільового продукту, що містить незначну кількість домішок.
Стадія р: 4-1-(2-фторетил)-1Н-піразол-3-іл|-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридин 4-1-(2-фторетил)-1Н-піразол-5-іл|-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридин
-к о СНУ КИМ -« ту ,, сн, «И
М м М оту 4 М (в);
А М
ХУ -
Х Е
М ве х
М / МОЗ ,- Ме
Е
Суміш 45 мг (0.10 ммоль) 2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1 Н-піразол-5-іл)-8-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а, 35 мг (0.20 ммоль) 1-фтор-2- йодетану і 66 мг (0.20 ммоль) карбонату цезію в 1.0 мл ДМФА перемішували при 50 "С протягом
З годин. Після охолодження суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію і водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо з одержанням суміші сирих продуктів - 4-1-(2-фторетил)-1Н-піразол-3-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридину і 4-(1-(2-фторетил)-1Н-піразол-5-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін- 4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину, яку використовували без додаткової очистки.
Стадія с: 4-п1-(2-фторетил)-1Н-піразол-3-іл|-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин 4-п1-(2-фторетил)-1Н-піразол-5-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -к н МН - ори з ме сн
Стиль а «1 С,
М М хх -д 4 М хх - 5 Е
М 7 Ве
Х
М М'Ся я-/ х
М-
Е
Розчин 55 мг сирої суміші 4-(/1-(2-фторетил)-1Н-піразол-З3-іл|-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|- 8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину ії 4-(/1-(2-фторетил)-1Н-піразол-
Б-ілІі-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридину зі стадії б в 0.5 мл метанолу і 0.13 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 12 мг (0.03 ммоль) 4-(1-(2-фторетил)-1Н-піразол-3-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4- іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридину (приклад 158) і 2 мг (0.005 ммоль) 4-(1-(2-фторетил)-1Н-
Зо піразол-5-іл|-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридину (приклад 159).
Приклад 158 "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| х 1.21-1.37 ЗН), 3.59 (1Н), 3.74 (1Н), 3.85 (1Н), 4.07 (1Н), 4.22 (1Н), 4.59 (1Н), 4.62-4.72 (2Н), 4.83 (1Н), 4.95 (1Н), 7.03 (1Н), 7.40 (1Н), 7.64 (2Н), 7.84-8.13 (1Н), 8.39 (1Н), 8.47-8.58 (ІН), 13.40 (1Н).
Приклад 159 "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.29 (ЗН), 3.58 (1Н), 3.72 (1Н), 3.82 (1Н), 4.06 (1Н), 4.21 (1Н), 4.25-4.39 (2Н), 4.53-4.68 (2Н), 4.72 (1Н), 6.60 (1Н), 7.23 (1Н), 7.42 (1Н), 7.53 (1Н), 7.65 (1Н), 7.77 (1Н), 8.29-8.36 (1Н), 13.32 (1Н).
Приклад 160 2-(3-4-2-((З3НА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)етанол
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілоксі)зетил|-1 Н-піразол-З-іл)-8-
П-«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин щ ори ж - (Ф) і м в хх -
М м о у-ї (Ф)
Суміш 45 мг (0.10 ммоль) 2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1 Н-піразол-5-іл)-8-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину, 25 мг (0.12 ммоль) 2-(2-брометокси)тетрагідро- 2Н-пірану і 39 мг (0.12 ммоль) карбонату цезію в 0.2 мл ДМФА перемішували при 70 "С протягом 7 годин. Після охолодження суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо з одержанням суміші сирих продуктів, яку використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 2-(3-4-2-((З3НА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)етанол -М
М ори Зх МН хх - 4
КО
-ї й но
Розчин 52 мг сирого /2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-4-71-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2- ілоксі)етил|-1Н-піразол-3-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридину зі стадії а в 0.8 мл метанолу і 0.21 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом і ТГФ (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 11 мг (0.03 ммоль)
Зо цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.29 (ЗН), 3.35-3.41 (1Н), 3.53-3.63 (1Н), 3.70-3.79 (1Н), 3.85 (ЗН), 4.00-4.10 (1Н), 4.17-4.24 (1Н), 4.31 (2Н), 4.63-4.73 (1Н), 5.00 (1Н), 6.98 (1Н), 7.40 (ІН), 7.62 (2Н),7.94 (1Н), 8.38 (1Н), 8.56 (1Н), 13.41 (1Н).
Приклад 161 2-метил-1-(3-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н- піразол-1-ілупропан-2-ол
Стадія а: 2-метил-1-(3-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)/упропан-2-ол щш ори хх у (6)
М ж зл ве хх - 7
КН й но
В закритій посудині під аргоном суміш 50 мг (0.11 ммоль) 2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-4- (1Н-піразол-5-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину, 16 мг (0.22 ммоль) 2,2-диметилоксирану і 23 мг (0.17 ммоль) карбонату калію в 0.5 мл ДМФА перемішували при 130 "С в мікрохвильовій печі протягом 10 хвилин. Після охолодження добавляли 31 мг (0.29 ммоль) 2,2-диметилоксирану і суміш перемішували при 130 "С в мікрохвильовій печі протягом 10 хвилин. Після охолодження суміш розбавляли етилацетатом і промивали водою. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо з одержанням суміші сирих продуктів, яку використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 2-метил-1-(3-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н- піразол-1-ілупропан-2-ол -М х хх -
У
КО й дід)
Розчин 30 мг сирого 2-метил-1-(3-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н-піразол-1-ілупропан-2-олу зі стадії а в 1.5 мл метанолу і 0.06 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом і ТГФф (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 8 мг (0.02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.17 (6Н), 1.30 (ЗН), 3.50-3.67 (1Н), 3.74 (1Н), 3.85 (1), 3.99-4.15 (1Н), 4.15-4.40 (ЗН), 4.68 (1Н), 4.81 (1Н), 7.00 (1Н), 7.40 (1Н), 7.54-7.70 (2Н), 7.89 (1Н), 8.37 (1Н), 8.56 (1Н), 13.40 (1Н).
Приклад 162 4-(28)-2-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(28)-2-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- ілІ-1,7-нафтиридин
-М
М
Кк о в
С м м ве хх - й
Ж
Суміш 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нчнафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 103 мг (1.02 ммоль) гідрохлориду (2К)-2- метилморфоліну і 0.14 мл (1.02 ммоль) триметиламіну в 0.5 мл МесМ перемішували при 70 С протягом ночі під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(28)-2-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин ще хх 977
Ї ж ж в хх -
С ве
Розчин 178 мг сирого 4-К(2НА)-2-метилморфолін-4-іл|-2-"«морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 8.6 мл метанолу і 0.38 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 64 мг (0.17 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 1.16 (ЗН), 2.57-2.69 (1Н), 2.87 (1Н), 3.32-3.41 (2Н), 3.71 (4Н), 3.77 (4Н), 3.81-3.97 (ЗН), 6.81 (1Н), 7.33 (1Н), 7.59 (1Н), 7.63 (1Н), 8.31 (1Н), 13.32 (1Н).
Приклад 163 4-(5-фторпіридин-2-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(5-фторпіридин-2-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
- М х обу хх У (6) хх -
МУ хх
Е
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 53 мг (0.38 ммоль) (5- фторпіридин-2-іл)боронової кислоти, 15 МГ (0.019 ммоль) комплексу І1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(арросСіг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1.4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 150 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(5-фторпіридин-2-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -х хх -
М хх
Е
Розчин 106 мг сирого 4-(5-фторпіридин-2-іл)-2-((З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3.0 мл метанолу і 0.22 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням З мг (0.01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.| - 1.26-1.39 (ЗН), 3.53-3.65 (2Н), 3.73 (1Н), 3.84 (1Н), 4.06 (ІН), 4.24 (1Н), 4.67 (1Н), 7.42 (1Н), 7.44-7.53 (1Н), 7.60 (1Н), 7.62-7.67 (1Н), 7.68-7.74 (1Н), 7.87- 8.13 (2Н), 8.28-8.44 (1Н), 8.84 (1Н), 13.20 (1Н).
Приклад 164 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(б-метилпіридин-2-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(б-метилпіридин-2-іл)-8-(11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
-М х обу» хх У (в);
С т ж ве хх -
ТМ хх
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 52 мг (0.38 ммоль) (б6- метилпіридин-2-іл)боронової кислоти, 15 МГ (0.019 ммоль) комплексу (1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1.4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(б-метилпіридин-2-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - хх -
СМ хх
Розчин 113 мг сирого 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(б-метилпіридин-2-іл)-8-11-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 5.4 мл метанолу ії 0.24 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 4 мг (0.01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б Ім.ч.) - 1.30 (ЗН), 2.57-2.63 (ЗН), 3.53-3.64 (1Н), 3.73 (1Н), 3.80- 3.89 (1Н), 4.06 (1Н), 4.22 (1Н), 4.66 (1Н), 7.44 (2Н), 7.55 (1Н), 7.58-7.68 (2Н), 7.72 (1Н), 7.93 (1Н), 8.33 (1Н), 13.42 (1Н).
Приклад 165 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метилпіридин-2-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метилпіридин-2-іл)-8-(11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
-М х обу» хх У (в);
С т ж ве хх -
ТМ хх
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 52 мг (0.38 ммоль) (3- метилпіридин-2-іл)боронової кислоти, 15 МГ (0.019 ммоль) комплексу (1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(арросСіг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1.4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метилпіридин-2-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - хх -
СМ хх
Розчин 113 мг сирого 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метилпіридин-2-іл)-8-11-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 4.3 мл метанолу і 0.19 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 4 мг (0.01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б Ім.ч.| 2 1.29 (а, ЗН), 2.13 (5, ЗН), 3.57 (й, 1Н), 3.67-3.79 (т, 1Н), 3.79-3.90 (т, 1Н), 4.05 (а, 1Н), 4.15-4.30 (т, 2Н), 4.61 (1Н), 6.96 (1Н), 7.38-7.57 (ЗН), 7.65 (1Н), 7.89 (1Н), 8.27 (1Н), 8.59 (1Н), 13.43 (1Н).
Приклад 166
М-(2-(2-К(3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуфеніл)ацетамід
Стадія а:
М-(2-(2-КЗ3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-Г1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-іл)уфеніл)ацетамід
-М х обу» хх У (в); хх -
Н в'я о
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 68 мг (0.38 ммоль) (2- ацетамідофеніл)боронової кислоти, 15 МГ (0.019 ммоль) комплексу І1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1.4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 7 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
М-(2-(2-К(3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуфеніл)ацетамід -К ори зх МН
С м ж С хх -
Н в'я о
Розчин 164 мг сирого М-(2-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-ілуфеніл)ацетаміду зі стадії а в 1.5 мл метанолу і 0.37 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо.
Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 11 мг (0.03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б Ім.ч.) - 1.32 (ЗН), 1.71 (ЗН), 3.50-3.64 (1Н), 3.64-3.78 (1Н), 3.78- 3.92 (1Н), 4.07 (1Н), 4.23 (1Н), 4.59 (1Н), 7.02 (1Н), 7.20-7.47 (4Н), 7.47-7.60 (1Н), 7.65 (1Н), 7.74 (1Н), 8.24 (1Н), 9.16 (1Н), 12.82 (1Н).
Приклад 167 3-(2-К(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)упіридин-2-ол
Стадія а: 3-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-іл)упіридин-2-ол
-М х обу» хх У (в);
С т ж ве хх - ді он хо ИМ
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 53 мг (0.38 ммоль) (2- гідроксипіридин-З-іл)/іборонової кислоти, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу (П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1.4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 3-(2-К(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)упіридин-2-ол -М х ори» хи МН хх -- де он
М
Розчин 96 мг сирого 3-2-(З3НА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл)іпіридин-2-олу зі стадії а в 5.1 мл метанолу і 0.20 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 2 мг (0.005 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б Ім.ч.) - 1.30 (ЗН), 3.57 (1Н), 3.71 (1Н), 3.82 (1Н), 4.04 (1Н), 4.18 (1Н), 4.62 (1Н), 6.39 (1Н), 7.27 (1Н), 7.40 (2Н), 7.50-7.75 (ЗН), 8.28 (1Н), 12.05 (1Н), 13.39 (1Н).
Приклад 168 2-(3-42-((З3Н)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуфеніл)пропан-2- ол
Стадія а: 2-(3-4-2-((ЗН)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-іл)уфеніл)упропан-2-ол
- М х ори хх - У (в);
С т ж ве хх -- он
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 53 мг (0.38 ммоль) (2- гідроксипіридин-З-іл)/іборонової кислоти, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу (П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1.4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(3-42-((З3Н)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуфеніл)пропан-2- ол -М
У ори Зк МН
Ж - он
Розчин 96 мг сирого 2-(3-2-(З3НА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-ілуфеніл)пропан-2-олу зі стадії а в 5.1 мл метанолуі 0.20 мл2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 2 мг (0.005 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б Ім.ч.) - 1.30 (ЗН), 3.57 (1Н), 3.71 (1Н), 3.82 (1Н), 4.04 (1Н), 4.18 (1Н), 4.62 (1Н), 6.39 (1Н), 7.27 (1Н), 7.40 (2Н), 7.50-7.75 (ЗН), 8.28 (1Н), 12.05 (1Н), 13.39 (1Н).
Приклад 169 4-(5,6-дигідроїмідазої|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
-М
М хх о о
Їж в хх - ві
Му;
Суміш 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-чсафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 122 мг (0.99 ммоль) 5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразину в 0.4 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом 90 хвилин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра
Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(5,6-дигідроїмідазої|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М
Мн хх 9773 хх -
ФІ
Розчин 200 мг сирого 4-(5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 1.9 мл метанолу і 0.47 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 5 мг (0.01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 3.66 (2Н), 3.72-3.87 (8Н), 4.27-4.40 (2Н), 4.47 (2Н), 6.85-7.05 (2Н), 7.23 (1Н), 7.36 (1Н), 7.62 (1Н), 7.68 (1Н), 8.34 (1Н), 13.37 (1Н).
Приклад 170 4-(25)-2-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(25)-2-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- ілІ-1,7-нафтиридин
-М
М
Кк о в
С м м ве хх -
Ф
077
Суміш 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нчсафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 103 мг (1.02 ммоль) (25)-2-метилморфоліну в 0.5 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом ночі під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(25)-2-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин ще
Хх 977
Ї ж ж в хх -
С о) а,
Розчин 146 мг сирого 4-((25)-2-метилморфолін-4-іл|-2--«морфолін-4-іл)-8-|1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-чафтиридину зі стадії а в 7.0 мл метанолу і 0.31 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 62 мг (0.16 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 1.16 (ЗН), 2.57-2.69 (1Н), 2.87 (1Н), 3.32-3.41 (2Н), 3.71 (4Н), 3.77 (4Н), 3.81-3.97 (ЗН), 6.81 (1Н), 7.33 (1Н), 7.59 (1Н), 7.63 (1Н), 8.31 (1Н), 13.32 (1Н).
Приклад 171 4-Ктранс)-2-метилциклопропілІ|-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-Ктранс)-2-метилциклопропілІ|-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридин -М
У
(в) хх -
Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-
1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 69 мг (0.38 ммоль) складного ефіру транс-1-метилциклопропіл-2-боронової кислоти, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюцІІ) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросіг) і 65 мг (0.47 ммоль) карбонату калію в 2.0 мл ацетонітрилу і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-Ктранс)-2-метилциклопропілІ|-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - М х ори зх, МН
Їм ж 2 хх -
Розчин 113 мг сирого 4-Ктранс)-2-метилциклопропіл|-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3.0 мл метанолу і 0.26 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 8 мг (0.02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (м.ч.| - 0.86-0.94 (1Н), 1.19-1.28 (5Н), 1.28-1.34 (ЗН), 2.14-2.24 (ІН), 3.22-3.32 (1Н), 3.54 (1Н), 3.69 (1Н), 3.81 (1Н), 4.03 (1Н), 4.09-4.24 (1Н), 4.49-4.77 (1Н), 7.00 (1Н), 7.37 (1Н), 7.61 (1Н), 7.93 (1Н), 8.41 (1Н), 13.38 (1Н).
Приклад 172 4-(дифторметокси)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(дифторметокси)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-
Б-іл|-1,7-нафтиридин - М х ель в (в, хх - й ай
Е
Зо Суміш 100 мг (0.25 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-олу, 66 мг (0.51 ммоль) хлордифтороцтової кислоти і 42 мг (0.30 ммоль) карбонату калію в 0.9 мл ДМФА і 0.9 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 90 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(дифторметокси)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-к ори хи МН
С мл в хх - у
Е
Розчин 71 мг сирого 4-(дифторметокси)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 0.7 мл метанолу і 0.18 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 7 мг (0.02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.29 (ЗН), 3.56 (1Н), 3.66-3.79 (1Н), 3.84 (1Н), 4.05 (1Н), 4.15 (9, 1Н), 4.58 (1Н), 7.16 (1Н), 7.39 (1Н), 7.62 (1Н), 7.66-7.74 (2Н), 8.40 (1Н), 13.40 (1Н).
Приклад 173 2-(2-«морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іпропан-2-ол
Стадія а: 2-(2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4- ілупропан-2-ол - М
М
Кхх о и хх - щі) 0.24 мл (0.71 ммоль) 3.0 М розчину метилброміду магнію в діетиловому ефірі по краплях добавляли до перемішуваного розчину 100 мг (0.24 ммоль) метил 2-(морфолін-4-іл)-8-(11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-карбоксилату в 4.0 мл ТГФ при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин і потім льодяну баню видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(2-«морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іпропан-2-ол ще
Кк 97 хх -- но
Розчин 80 мг сирого 2-і2-(морфолін-4-іл)-8-|1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ілупропан-2-олу зі стадії а в 2.0 мл метанолу і 0.19 мл 2 н. хлористоводневої
Зо кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази сушили (Ма5О»4), фільтрували і концентрували насухо з одержанням 34 мг (0.09 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.69 (6Н), 3.73 (4Н), 3.77-3.93 (АН), 5.60 (1Н), 7.35 (1Н), 7.46 (1Н), 7.61 (1Н), 8.28-8.45 (2Н), 13.35 (1Н).
Приклад 174 2-(морфолін-4-іл)-4-(3-окса-8-азабіциклоЇ3.2.1|окт-8-ил)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(морфолін-4-іл)-4-(3-окса-8-азабіциклої3.2.1|окт-8-ил)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин -М
М хх о во
С м м ве хх -
Ф о
Суміш 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 153 мг (1.02 ммоль) гідрохлориду 3-окса-8- азабіциклоїЇ3.2.1|октану (1:1) ї 0.14 мл (1,02 ммоль) триетиламіну в 0.5 мл МесмМм перемішували при 70 "С протягом 72 годин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(морфолін-4-іл)-4-(3-окса-8-азабіциклої3.2.1|окт-8-ил)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин ще
Кх 977 хх -
Ф о
Розчин 152 мг сирого 2-(морфолін-4-іл)-4-(3-окса-8-азабіцикло|3.2. Цокт-8-ил)-8-(11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 7.2 мл метанолу і 0.32 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 12 мг (0.03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 1.92 (ЗН), 3.58-3.72 (6Н), 3.72-3.86 (АН), 3.94 (2Н), 4.15 (2Н), 6.70 (1Н), 7.34 (1Н), 7.60 (1Н), 7.71 (1Н), 8.31 (1Н), 13.34 (1Н).
Приклад 175 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(піролідин-1-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(піролідин-1-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- ілІ-1,7-нафтиридин
- М
М хх оту У хх ї- с
Суміш 75 мг (0.14 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 35 мг (0.50 ммоль) піролідину в 0.21 мл МесмМ перемішували при 70 "С протягом 90 хвилин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(піролідин-1-іл)-1,7-нафтиридин я хх о і ж ж ве хх -
В,
Розчин 10 мг сирого 2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-4-(піролідин-1-іл)-8-/1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 0.5 мл метанолу і 0.02 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 2 мг (0.005 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б (м.ч.1 - 1.47 (ЗН), 2.20 (4Н), 3.55 (1Н), 3.66-3.94 (7Н), 4.04 (1Н), 4.16-4.37 (2Н), 5.75 (1Н), 7.12 (1Н), 7.77 (1Н), 7.90 (1Н), 8.53 (1Н).
Приклад 176 4-(-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піперазин-2-он
Стадія а: 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4- ілупіперазин-2-он -М
М хх о но хх - о
ОМ
Н
Суміш 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 99 мг (0.99 ммоль) піперазин-2-ону в 0.4 мл
МесмМ перемішували при 70 "С протягом З годин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піперазин-2-он ще хх о
Ї. т ж ве хх - о
ОМ
Н
Розчин 182 мг сирого 4-2-(морфолін-4-іл)-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл)іпіперазин-2-ону зі стадії а в 1.8 мл метанолу і 0.45 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 32 мг (0.08 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 3.39-3.45 (2Н), 3.45-3.55 (2Н), 3.64-3.88 (1ОН), 6.84 (1), 7.35 (1Н), 7.63 (2Н), 8.11 (1Н), 8.32 (1Н), 13.36 (1Н).
Приклад 177 4-(диметилфосфорил)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(диметилфосфорил)-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин - М
М щхх о и
Їж -- хх -
О-р--
Суміш 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нчсафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 36 мг (0.33 ммоль) диметилфосфіноксиду, 34 мг (0.029 ммоль тетракис(трифенілфосфін)паладіюсо) і 0.06 мл (0.44 ммоль) триетиламіну в 0.9 мл ацетонітрилу дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 907 протягом З годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(диметилфосфорил)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
- М
Мн хх о
Ї тк С хх -
О-Р--
Розчин 210 мг сирого 4-(диметилфосфорил)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|І-1,7-нафтиридину зі стадії а в 2.2 мл метанолу і 0.55 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 21 мг (0.06 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.88 (ЗН), 1.92 (ЗН), 3.78 (8Н), 7.35 (1Н), 7.55-7.79 (2Н), 8.33-8.51 (2Н), 13.37 (1Н).
Приклад 178 4-Ктранс)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-Ктранс)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин - М
М хх от о хх - т
МУ»
Н
Суміш 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 113 мг (0.99 ммоль) (транс)-2,5- диметилпіперазину в 0.4 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом З годин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-Ктранс)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-М
Мн хх 97 хе - т
МУ»
Н
Розчин 117 мг сирого 4-Ктранс)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 1.1 мл метанолу і 0.28 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням З мг (0.008 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1) - 0.81-0.95 (ЗН), 0.95-1.06 (ЗН), 2.24-2.40 (1Н), 2.63-2.75 (ІН), 3.02-3.21 (4Н), 3.67-3.77 (4Н), 3.77-3.85 (4Н), 7.12 (1Н), 7.36 (1Н), 7.62 (1Н), 7.79 (1Н), 8.24 (1Н), 8.36 (1Н).
Приклад 179 4-(цис)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(цис)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин - М
М хх о но хх -
М
Н
Суміш 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 113 мг (0.99 ммоль) (цис)-2,6- диметилпіперазину в 0.4 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом 90 хвилин під аргоном.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(цис)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
- М
Мн хх 07 хх --
М
Н
Розчин 189 мг сирого 4-|(цис)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-Г1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 1.8 мл метанолу ії 0.46 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 51 мг (0.13 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.03 (6Н), 2.30-2.42 (2Н), 2.94-3.16 (2Н), 3.35 (2Н), 3.63-3.74 (4Н), 3.74-3.87 (4Н), 6.75 (1Н), 7.34 (1Н), 7.59 (2Н), 8.28-8.35 (ІН), 13.33 (1Н).
Приклад 180 1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|-3-"трифторметил)азетидин-3- ол
Стадія а: 1-(-2-(морфолін-4-іл)-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл)-3- (трифторметил)азетидин-3-ол - М
М
Кхх о и хх -
М
Е
5
Ге
Суміш 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нчнафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 182 мг (1.02 ммоль) гідрохлориду 3- (трифторметил)азетидин-3-олу (1:1) і 0.14 мл (1.02 ммоль) триметиламіну в 0.5 мл МесмМ перемішували при 70 "С протягом 90 хвилин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|-3-"трифторметил)азетидин-3- ол
- М
Мн хх 97 хх -
М
Е о
ГЕ
Розчин 156 мг сирого 1-2-(морфолін-4-іл)-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-ілу-3-«-трифторметил)азетидин-3-олу зі стадії а в 7.0 мл метанолу і 0.31 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 6 мг (0.02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 3.53-3.71 (4Н), 3.71-3.84 (4Н), 4.30 (2Н), 4.64 (2Н), 6.23 (1Н), 7.30 (1Н), 7.47 (1Н), 7.54-7.68 (2Н), 8.22 (1Н), 13.33 (1Н).
Приклад 181 метил гідро 14-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|фенілуфосфонат ще хх о
Ї м 2 хх -- о-р-ОН ро;
Суміш 33 мг (0.07 ммоль) диметил 44-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 4-іл|фенілуфосфонату і 0.14 мл (0.28 ммоль) 2 н. водного розчину гідроксиду натрію в 0.14 мл
МеонН перемішували при 70 "С протягом 4 годин. Значення рН доводили до б шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і суміш екстрагували ТГФ (Зх). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 1 мг (0.002 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б Ім.ч.| - 3.56-3.63 (8Н), 3.80 (ЗН), 7.40 (1Н), 7.41 (1Н), 7.52 (1 Н), 7.65 (1Н), 7.69 (2Н), 7.89 (ЗН), 8.33 (1Н)
Приклад 182 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин
- М
М хх о во хх -
С
М
Суміш 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нчсафтиридин-4-іл трифторметансульфонату і 100 мг (0.99 ммоль) 1-метилпіперазину в 0.4 мл
Месм перемішували при 70 "С протягом 90 хвилин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(ЗаВ,бав)-тетрагідро-1 Н-фурої|3,4-с|пірол-5(ЗН)-іл|- 1,7-нафтиридин -М
Мн хх о
С м м у
ХУ --
С
М
Розчин 204 мг сирого 2-(морфолін-4-іл)-4-(ЗаВ,ба5)-тетрагідро-1 Н-фурої|3,4-с|Іпірол-5(ЗН)- іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 2.0 мл метанолу і 0.51 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 7 мг (0.02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 2.30 (ЗН), 2.61 (4Н), 3.18 (4Н), 3.62-3.75 (4Н), 3.78 (4Н), 6.81 (1Н), 7.35 (1Н), 7.53-7.69 (2Н), 8.32 (1Н), 13.35 (1Н).
Приклад 183 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(ЗаВ, бавб)-тетрагідро-1 Н-фуро|3,4-с|пірол-5(ЗН)-іл|- 1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(морфолін-4-іл)-4-((ЗаВ, баб)-тетрагідро-1 Н-фуро|3,4-с|Іпірол-5(ЗН)-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
- М
М хх о но хх -
М о)
Суміш 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нчсафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 153 мг (1.00 ммоль) гідрохлориду (ЗакК,баз)- гексагідро-1Н-фуро!/3,4-с|піролу і 0.14 мл (1.00 моль) триетиламіну в 0.4 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом З годин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин ще хх 977 хх -
М о,
Розчин 176 мг сирого 2-(морфолін-4-іл)-4-(ЗаН,баз)-тетрагідро-1Н-фурої3,4-с|Іпірол-5(ЗН)- ілІ-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 8.2 мл метанолу і 0.37 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 13 мг (0.03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 2.30 (ЗН), 2.61 (4Н), 3.18 (4Н), 3.62-3.75 (4Н), 3.78 (4Н), 6.81 (1Н), 7.35 (1Н), 7.53-7.69 (2Н), 8.32 (1Н), 13.35 (1Н).
Приклад 184 4-(3-метокси-3-метилазетидин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(З-метокси-3-метилазетидин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
- М
М хх о и хх -
М
52,
Суміш 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 137 мг (0.99 ммоль) гідрохлориду З-метокси-3- метилазетидину і 0.28 мл (1.99 ммоль) триметиламіну в 0.4 мл МесМ перемішували при 70 С протягом 90 хвилин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(3-метокси-3-метилазетидин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин ще
Кх о хх --
М ра
Розчин 225 мг сирого 4-(3З-метокси-3-метилазетидин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-Г/1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 2.3 мл метанолу і 0.56 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням З мг (0.01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.52 (ЗН), 3.25 (ЗН), 3.59-3.71 (4Н), 3.71-3.85 (4Н), 204.17 (2Н), 4.27 (2Н), 6.11 (1Н), 7.31 (1Н), 7.59 (1Н), 7.65 (1Н), 8.22 (1Н), 13.36 (1Н).
Приклад 185 2-(морфолін-4-іл)-4-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гепт-5-ил|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2-(морфолін-4-іл)-4-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гепт-5-илІ-8-1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридин
- М
М хх о 5 хх - с) о
Суміш 150 мг (0.29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нчсафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 139 мг (1.00 ммоль) гідрохлориду (15,45)-2- окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептану і 0.14 мл (1.02 ммоль) триметиламіну в 0.44 мл мМесм перемішували при 70 "С протягом ночі під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(морфолін-4-іл)-4-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гепт-5-ил|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М
МН хх 977
Ї ж ж ве хх - с) 6)
Розчин 172 мг сирого 2-(морфолін-4-іл)-4-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гепт-5-ил|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 8.3 мл метанолу і 0.37 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 39 мг (0.10 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.91 (1Н), 2.03 (1Н), 3.38 (1Н), 3.56-3.72 (АН), 3.72- 3.86 (5Н), 3.89-4.14 (2Н), 4.64 (1Н), 4.78 (1Н), 6.44 (1Н), 7.29 (1Н), 7.58 (1Н), 7.70 (1Н), 8.20 (1Н), 13.32 (1Н).
Приклад 186 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-Кметилсульфаніл)метилі|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-ол
М Х 4 й мл хх - он
Суспензію 2310 мг (8.3 ммоль) 8-хлор-2-(З-метилморфолін-4-іл)-1,7-нафтиридин-4-олу, 3000 мг (12.4 ммоль) (1-(2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-піразол-5-іл)/боронової кислоти, 1348 мг (1.7 ммоль) комплексу (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(Ії) з дихлорметаном (17, Ра(аррі)Сі») і 4251 мг (13.0 ммоль) карбонату цезію в 69 мл діоксану дегазували аргоном.
Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 1 години. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (3х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт: від 100 95
Нех до 100 95 ЕІЮАс) з одержанням 1710 мг (3.9 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - -0.35 - -0.27 (9Н), 0.47-0.61 (2Н), 1.18 (ЗН), 3.06-3.29 (ЗН), 3.46 (1Н), 3.63 (1Н), 3.74 (1Н), 3.95 (2Н), 4.32 (1Н), 5.81 (1Н), 5.88 (1Н), 6.59 (1Н), 6.98 (1Н), 7.63 (1Н), 7.78 (1Н), 8.32 (1Н), 11.49 (1Н).
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-іл трифторметансульфонат
М Х 4 й мл обу сх
С м ж ве хх -
О.О
Е
Е Е
Суміш 1710 МГ (3.9 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Д2- (триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-олу, 1549 мг (4.3 ммоль) 1,1,1- трифтор-М-феніл-М-(трифторметил)сульфоніл|метансульфонаміду і 1.35 мл (7.7 ммоль) М,М- діззопропілетиламіну в 22 мл ДХМ перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Суміш концентрували і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт: від 100 95 Нех до суміші гексан/ггОАс 50 95) з одержанням 1870 мг (3.3 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - -0.37 (9Н), 0.43-0.64 (2Н), 1.23 (ЗН), 3.13-3.30 (ЗН), 3.49 (1Н), 3.64 (1Н), 3.79 (1Н), 3.96-4.03 (1Н), 4.14 (1Н), 4.48 (1Н), 5.82 (1Н), 5.89 (1Н), 7.05(1Н), 7.64 (1Н), 7.68 (1Н), 7.76 (1Н), 8.54 (1Н).
Стадія с: метил 2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-(«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин-4-карбоксилат
М У 7 ц м обу хх
М т ж ве хх - -ЖУ (Ф) (Ф)
В автоклаві суміш 1800 мг (3.14 ммоль) 2-|(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл. трифторметансульфонату, 133 мг (0.31 ммоль) 1,3-біс(ідифенілфосфіно)пропану, 70 мг (0.31 ммоль) ацетату паладіюцІї) і 0.9 мл триеєетиламіну (6.3 ммоль) в 22 мл ДМФА і 12 мл метанолу продували моноксидом вуглецю при кімнатній температурі. Тиск моноксиду вуглецю в автоклаві піднімали до 13.7 бар і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Тиск в автоклаві скидали і потім піднімали моноксидом вуглецю до 16.1 бар. Суміш перемішували при 80 "С протягом 24 годин. Тиск в автоклаві скидали і після охолодження суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили (Маг5054), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт: від 100 95
Нех до 100 95 ЕІОАс) з одержанням 720 мг (1.49 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - -0.48 - -0.30 (9Н), 0.42-0.61 (2Н), 1.22 (ЗН), 3.20 (ЗН), 3.48 (1Н), 3.54-3.68 (1Н), 3.75 (1Н), 3.88-4.05 (4Н), 4.10 (1Н), 4.50 (1Н), 5.78 (1Н), 5.85 (1Н), 6.96 (1 Н), 7.66 (1Н), 7.87 (1Н), 8.19 (1Н), 8.46 (1Н).
Стадія а: (2-К38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-ілуметанол
М Х 7 й мл обу хх хх -
Фін! 3.0 мл (3.00 ммоль) 1М розчину ОІВАГ. в толуолі добавляли до розчину 720 мг (1.49 ммоль) метил 2-|((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-карбоксилату в 17 мл сухого ТГФ при кімнатній температурі і суміш перемішували при 70 "С протягом 4 годин. Після охолодження суміш розбавляли 25 мл насиченого розчину хлориду амонію і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Суміш розбавляли етилацетатом і фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт: від 100 95 Нех до 100 95 ЕОАс) з одержанням 405 мг (0.89 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - -0.37 - -0.25 (9Н), 0.39-0.62 (2Н), 1.13-1.31 (ЗН), 3.12- 3.28 (ЗН), 3.48 (1Н), 3.63 (1Н), 3.77 (1Н), 3.98 (1Н), 4.11 (1Н), 4.47 (1Н), 4.93 (2Н), 5.65 (1Н), 5.80
Коо) (1Н), 5.86 (1Н), 6.96 (1Н), 7.45 (1Н), 7.64 (1Н), 7.72 (1Н), 8.38 (1Н).
Стадія є: 4-(хлорметил)-2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин і 4-(хлорметил)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин
Ми -М -М і М сн мл СНу зх МН оту з оту
М ж М хо ро хх - 0.05 мл (0.66 ммоль) тіонілхлориду добавляли до перемішуваного розчину 42-(З3А)-3- метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- іл)уметанолу в 33 мл сухого ДМФА при 0 "С. Суміш перемішували при 5 "С протягом 1 години.
Добавляли толуол і реакційну суміш концентрували з одержанням сирої суміші 4-(хлорметил)-2- ((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридину і 4-(хлорметил)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридину.
Стадія г: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4А-Кметилсульфаніл)метилі|-8-(1-(Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин і 2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|- 4-(метилсульфаніл)метил|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Ми -М - М ві х що че Н МН о7туисн» хо М Х обу? з Х
М м М кК 5
Ї
0.56 мл (1.71 ммоль) водного розчину метантіолату натрію (21 95) добавляли до 184 мг сирої суміші 4-(хлорметил)-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-(«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридину і 4-(хлорметил)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридину зі стадії е в 4.3 мл ацетону при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 150 хвилин, потім її розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра
Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 33 мг (0.07 ммоль) 2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-4-
Кметилсульфаніл)метил|-8-(1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридину і 32 мг (0.09 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-4-(метилсульфаніл)метилі|-8- (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридину. 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4А-Кметилсульфаніл)метилі|-8-(1-(Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - -0.14-0.02 (ОН), 0.86 (2Н), 1.24 (ЗН), 2.02 (ЗН), 3.26
Коо) (1), 3.53 (1Н), 3.60 (2Н), 3.64-3.73 (1Н), 3.77 (1Н), 3.91-4.05 (1Н), 4.10 (2Н), 4.18 (1Н), 4.53 (1Н), 5.50 (2Н), 7.17 (1Н), 7.39 (1Н), 7.81 (1Н), 7.95 (1Н), 8.35 (1Н). 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-Кметилсульфаніл)метилі|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.20-1.36 (ЗН), 2.02 (ЗН), 3.32 (1Н), 3.52-3.67 (1Н), 3.73 (1Н), 3.84 (1Н), 3.96-4.23 (4Н), 4.55 (1Н), 7.38 (1Н), 7.47 (1Н), 7.62 (1Н), 7.83 (1Н), 8.37 (1Н), 13.38 (1Н).
Приклад 187
М,М-диметил-5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піридин-2-амін
-М
Мн хх о
Їж ж ве хх - і
Маю
А
Приклад 187 одержували з використанням методів автоматизованої медичної хімії (див. приклади 346-437). Проте, початкова чистота не була достатньою для тестування і, отже, зразок необхідно було очищати за допомогою другої препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 1 мг (0.002 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 3.13 (6Н), 3.80 (8Н), 6.83 (1Н), 7.31-7.49 (2Н), 7.53 (1Н), 7.64 (1Н), 7.77 (1Н), 8.18-8.39 (2Н), 13.42 (1Н).
Приклад 188 4-(2-метилпіридин-4-іл)-2-"(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин ще
Кхх 977 хх -- їі
Я
М
Приклад 187 одержували з використанням методів автоматизованої медичної хімії (див. приклади 346-437). Проте, початкова чистота не була достатньою для тестування і, отже, зразок необхідно було очищати за допомогою другої препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 0.7 мг (0.002 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 2.60 (ЗН), 3.80 (8Н), 7.40 (2Н), 7.43 (1Н), 7.48 (1Н), 7.54 (1Н), 7.65 (1Н), 8.34 (1Н), 8.64 (1Н), 13.44 (1Н).
Приклад 189 1--2-К(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуциклогексанол
Стадія а: 1--2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-«триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-ілуциклогексанол
М Хв у о- сн. «Х М--и оту хх -- щі) 0.23 мл (0.12 ммоль) 0.5М розчину пентаметиленбіс(броміду магнію) в ТГФ добавляли до розчину 56 МГ (0.12 ммоль) метил 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-
(триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-карбоксилату в 3.0 мл ТГФ при 0 "С під аргоном. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин і потім 1 годину при кімнатній температурі. Добавляли додаткові 0.12 мл (0.06 ммоль) 0.5М розчину пентаметиленбіс(броміду магнію) в ТГФ і суміш перемішували протягом 150 хвилин при кімнатній температурі. Суміш розбавляли водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт: від 100 95
Нех до суміші гексан/Е(Ас 50 95) з одержанням 26 мг (0.05 ммоль) цільового продукту.
Стадія р: 1--2-К(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуциклогексанол - М х
СН хо МН оту З
Їм м ве хх -- но 0.04 мл (0.08 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 20 мг (0.038 ммоль) 1-2-((3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин-4-іл)уциклогексанолу зі стадії а в 0.4 мл діоксану. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 7 годин. Суміш розбавляли водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х) і ДХМ (1х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 4 мг (0.01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.25 (ЗН), 1.41-1.57 (2Н), 1.57-1.68 (1Н), 1.70-1.84 (1Н), 1.96-2.11 (2Н), 3.31 (1Н), 3.56 (1Н), 3.71 (1Н), 3.82 (1Н), 4.05 (1Н), 4.12 (1Н), 4.53 (1Н), 4.89- 5.01 (2Н), 5.09-5.29 (1Н), 5.61 (1Н), 5.77 (1Н), 7.36 (1Н), 7.49 (1Н), 7.60 (1Н), 7.77 (1Н), 8.34 (1Н), 13.36 (1Н).
Приклад 190
Б-фтор-2-2-|((3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)анілін
Стадія а: 2-фтор-6-(2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1, 7- нафтиридин-4-іл)анілін -М
М сн хх оту З У
С сл. ж у
ХУ -
МН,
Е
Зо Суспензію 100 мг (0.19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату, 90 мг (0.38 ммоль) 2-фтор-6- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну, 15 мг (0.019 ммоль) комплексу (|1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0.47 ммоль) карбонату калію в 2.0 мл ацетонітрилу і 1.0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-фтор-6-(2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)анілін -М
У хх -
МН,
Е
Розчин 156 мг сирого 2-фтор-6-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл)аніліну зі стадії а в 5.8 мл метанолу і 0.30 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 2 мг (0.005 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.22-1.40 (ЗН), 3.51-3.64 (1Н), 3.71 (1Н), 3.82 (1Н), 4.05 (1Н), 4.21 (1Н), 4.54-4.70 (1Н), 4.89 (2Н), 6.62-6.76 (1Н), 6.90 (1Н), 6.97-7.26 (2Н), 7.39 (1Н), 7.44 (1Н), 7.55-7.74 (1Н), 8.28 (1Н), 13.42 (1Н).
Приклад 191 (метилі4-(2-«(«морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|феніл)оксидо-Хе- сульфаніліден)ціанамід
Стадія а: 4-(4--метилсульфонімідоїл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-11-(2)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М
С 6);
М
2 | М хх ря
Оо-5-СН,
МН
4-(2-"Морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридин-4-іл|феніл-
М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксимід (1.00 г, 1.52 ммоль) солюбілізували в розчині МаОМе (3095 розчин в МеоН, 25 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом З год.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і розбавляли ДХМ і НгО. Водну фазу два рази екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з кількісним виходом без додаткової очистки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.40-1.66 (т, ЗН), 1.99 (ре. в., 2Н), 2.30-2.47 (т, 1Н),
Зо 3.17 (5, ЗН), 3.22-3.30 (т, 1Н), 3.72 (5, 8Н), 4.35 (5, 1Н), 5.75 (5, 1Н), 6.06-6.12 (т, 1Н), 6.93 (а, 1Н), 7.41 (0, 1), 7.50 (5, 1Н), 7.64 (а, 1Н), 7.82 (9, 2Н), 8.13 (а, 2Н), 8.38 (0, 1Н).
Стадія р: (метилі4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|фенілуюксидо-А6б- сульфаніліден)ціанамід
-м
С м 2 | М й ря р ов сн, 4-4--«Метилсульфонімідоїл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-11-(2)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин (200 мг, 0.39 ммоль) солюбілізували в ДХМ (6 мл). Послідовно добавляли ОМАР (51 мг, 0,42 ммоль) і ВгСМ (82 мг, 0.77 ммоль, ЗМ розчин). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і розбавляли МеонН. Суспензію фільтрували, промивали Меон і сушили при зниженому тиску.
Сиру тверду речовину (74 мг) потім солюбілізували в ДХМ (2 мл) і добавляли ЗМ НСІ (1.5 мл).
Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при к.т. Реакційну суміш гасили шляхом додавання насич. розчину бікарбонату натрію і тверду речовину відфільтровували і сушили.
Зазначену у заголовку сполуку одержували без додаткової очистки (60 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 3.76-3.85 (т, 11Н), 7.33 (й, 1Н), 7.43 (ру. 5, 1Н), 7.60- 7.68 (т, 2Н), 8.00 (а, 2Н), 8.26 (9, 2Н), 8.36 (9, 1Н), 13.42 (рг. 5, 1Н).
Приклад 192 1-етил-3-(метил/4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілІфенілюксидо- лб-сульфаніліден)сечовина
Стадія а: (метилі4-(2-«(«морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|феніл)оксидо-Хе- сульфаніліден)ціанамід
М ува?
См (в) 2 | М хх - о-5-М сн.й-О р не 4-(4--"Метилсульфонімідоїл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-11-(2)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин (100 мг, 0.19 ммоль) солюбілізували в ДХМ (б мл). Добавляли триетиламін (39 мг, 0.39 ммоль) і етилізоціанат (27 мг, 0.39 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. і добавляли триетиламін (195 мг, 3.89 ммоль) і етилізоціанат (135 мг, 1.95 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. |і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину солюбілізували в ДМФА (6 мл) і добавляли триетиламін (195 мг, 3.89 ммоль) і етилізоціанат (135 мг, 1.95 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 48 год. при 60 "С. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 100 Фо гексану до 100 95
Зо АСОБЕЇї до 20 95 МеОН). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 78 95 (93 мг). "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.) - 0.99 (1, ЗН), 1.40-1.66 (т, ЗН), 1.99 (в, 2Н), 2.34-2.45 (т, 1Н),
2.90-3.04 (т, 2Н), 3.23-3.29 (т, 1Н), 3.45 (в, ЗН), 3.72 (в, 9Н), 6.09 (аа, 1), 6.94 (й, 1Н), 7.00 (ї, 1Н), 7.41 (ад, 1), 7.53 (5, 1Н), 7.64 (а, 1Н), 7.67 (9, 2Н), 8.11 (а, 2Н), 8.39 (й, 1Н).
Стадія р: 1-етил-3-(метил/4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілІфенілюксидо-
Аб-сульфаніліден)сечовина що 2 МН
С м 2 | М хх - о-5-М сн,/-о
Я-Е нс (Метил/і4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілІфеніліоксидо-ле- сульфаніліден)ціанамід (93 мг, 46 ммоль) солюбілізували в ДХМ (3 мл) і добавляли ЗМ НСІ (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. і потім гасили насич. розчином
МансСоз. Водну фазу екстрагували за допомогою ДХМ і органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (від 100 95 гексану до 100 95 АСОЕЇї до 20 95 МеонН) і зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 85 95 (68 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 0.89 (ї, ЗН), 2.90-3.03 (т, 2Н), 3.45 (5, ЗН), 3.80 (5, 8Н), 7.00 (1, 1Н), 7.35 (9, 1Н), 7.43 (Буг. 5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.65 (Буг. 5, 1Н), 7.86 (а, 2Н), 8.11 (а, 2Н), 8.35 (й, 1Н), 13.37-13.47 (т, 1Н).
Приклад 193 3-(12-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілюкси)пропан-1- амін -М
МН о
МС м / Мет ре я я
МН,
Трет-бутил и ІЗ3-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- іл|І-1,7-нафтиридин-4-ілюкси)пропілІікарбамат (80 мг, 0.15 ммоль) солюбілізували в ДХМ (2 мл) і добавляли ТФО (0,22 мл, 2.9 ммоль). Реакційну суміш перемішували 2 год. при к.т. і гасили насич. розчином МансСоз. Водну фазу екстрагували за допомогою ДХМ і органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску.
Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (система АСМ/НгО/мурашина кислота). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 18 95 (10 мг). "Н-«ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.27 (а, ЗН), 2.11 (дціп, 2Н), 2.99 (ї, 2Н), 3.30 (аї, 1Н), 3.56 (4, 1), 3.72 (да, 1Н), 3.83 (й, 1Н), 4.05 (ад, 1Н), 4.15 (а, 1Н), 4.36 (І, 2Н), 4.56-4.64 (т, 1Н), 6.82 (5, 1Н), 7.36 (а, 1Н), 7.61 (а, 1), 7.75 (й, 1Н), 8.30-8.41 (т, 2Н).
Приклад 194 4-(4-циклопропіл-1 Н-1,2,3-триазол-5-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-
1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(циклопропілетиніл)-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н- піразол-5-ілІ)-1,7-нафтиридин -М и
ОО
2 і М
У - 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-71-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-іл трифторметансульфонат (150 мг, 284 мкмоль), йодид міді(І) (5.53 мг, чистота 9895, 28.4 мкмоль) і триетиламін (790 мкл, 5.7 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (4.0 мл).
Реакційну суміш дегазували аргоном. Послідовно добавляли етинілциклопропан (74 мкл, чистота 98 95, 850 мкмоль) і хлорид біс(трифенілфосфін)паладіюції) (8.15 мг, 98 95 чистота, 11.4 мкмоль) і реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при 45 "С. Потім реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ і воді і водну фазу екстрагували Зх ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (суміш Нех/Е(ОАс) і зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 87 9о (110 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 0.90-0.98 (т, 2Н), 1.01-1.08 (т, 2Н), 1.15-1.22 (т, ЗН), 1.39-1.50 (т, 2Н), 1.52-1.65 (т, 1Н), 1.72-1.81 (т, 1Н), 1.94-2.01 (т, 2Н), 2.31-2.39 (т, 1Н), 3.11- 3.30 (т, 2Н), 3.40-3.51 (т, 1Н), 3.56-3.64 (т, 1Н), 3.65-3.77 (т, 2Н), 3.90-3.98 (т, 1Н), 4.07-4.16 (т, 1Н), 4.42-4.53 (т, 1Н), 6.07 (ааа, 1Н), 6.92 (ад, 1Н), 7.53 (9, 1Н), 7.62 (а, 1Н), 7.80 (а, 1Н), 8.44 (а, тн).
Стадія р: 4-(4-циклопропіл-1 Н-1,2,3-триазол-5-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин -М
ХУ - нм оз
ММ
4-(Циклопропілетиніл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11-К2Н)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин (70.0 мг, 158 мкмоль) солюбілізували в трет-бутанолі (1.8 мл) і воді (1.8 мл). Добавляли азид натрію (10.3 мг, 158 мкмоль) і суміш перемішували протягом 5 хв. при к.т. Добавляли гідрат сульфату міді(І!) (19.7 мг, 78.9 мкмоль) і (83-І -аскорбат натрію (15.6
Зо мг, 78.9 мкмоль) і суміш перемішували протягом 16 год. при 100 "С.
Потім реакційну суміш охолоджували до к.т., розбавляли ДХМ і промивали НгО. Органічну фазу сушили і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш Н2гО/АСМ/мурашина кислота). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 1 95 (1 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б |м.ч.| - 0.82-0.89 (т, 2Н), 0.94-1.00 (т, 2Н), 1.22-1.29 (т, 1Н), 1.31 (а, ЗН), 1.89-1.99 (т, 1Н), 3.52-3.65 (т, 2Н), 3.71-3.77 (т, 1Н), 3.81-3.86 (т, 1Н), 4.07 (аа, 1Н), 4.17-4.24 (т, 1Н), 4.56-4.64 (т, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 7.77 (8, 1Н), 8.37 (9, 1Н), 13.44 (ру. 5., 1Н).
Наступні сполуки таблиці 1 одержували відповідно до схеми З і за аналогією з прикладом 54.
Таблиця 1
Структура ЯМР Назва 195 -кМ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а Ім.ч.| - 1.12 (Ії, ЗН), 2.86- еф 2.97 (т, 1Н), 3.23-3.29 (т, 1Н), 3.81 (5, 8Н), 7.41 (в, 1Н), 97 7.61-7.68 (т, 2Н), 7.74 (в, 1Н), 8.41 (0, 1Н), 13.43 (5, 1Н). ще; Я М 4-етилсульфініл-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- ща | р нафтиридин 85 196 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а Гм.ч.) - 0.94 (а, ЗН), 1.40 фі (ад, ЗН), 3.18-3.27 (т, 1Н), 3.81 (9, 8Н), 7.41 (5, 1Н), 7.63- 977 7.71 (т, ЗН), 8.41 (9, 1Н), 13.45 (5, 1Н).
См 2. те і 2-(морфолін-4-іл)-4-Іпропан-2-ілсульфініл|-8-(1Н-піразол- ща | р Б-іл)-1,7-нафтиридин
За т о 197 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.27 (а, ЗН), 2.25- о МН 2.35 (т, 2Н), 3.07 (5, ЗН), 3.28-3.34 (т, 1Н), 3.37-3.45 (т,
С. 2Н), 3.56 (д, 1Н), 3.71 (ад, 1Нн), 3.83 (9, 1Н), 4.05 (ад, 1Н),
М 2 ие 4.16 (9, 1Н), 4.40 (ї, 2Н), 4.56-4.65 (т, 1Н), 6.83 (5, 1Н), 7.37 (в, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.82 (й, 1Н), 8.34 (9, 1Н), 13.36 хх -д (Бг. 5., 1Н). (в) 2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-ІЗ- (метилсульфоніл)пропокси|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин ов, (в) 198 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а Ім.ч.| - 3.83 (5, 8Н), 7.35
ОМ (рт. 5., 1Н), 7.54 (І, ЗН), 7.62 (Буг. в5., 1Н), 7.71 (а, 1Н), 7.89- о 7.95 (т, 2Н), 8.07 (5, 1Н), 8.30 (0, 1Н), 13.38 (рг. 5, 1Н). щ; дм М 2-(морфолін-4-іл)-4-"фенілсульфоніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин
У дщ 5-0 м у; 199 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.) - 1.25 (а, 6Н), 3.69 з ОМ (5рі, 1Н), 3.80 (Бе. в., 8Н), 7.37 (Бг. 5, 1Н), 7.64 (Брг. 5, 1Н), з 7.90 (5, 1Н), 8.15 (й, 1Н), 8.48 (й, 1Н), 13.46 (рег. 5, 1Н). щ; у | м в-(морфолін піл) Я(пропан-2-ілсульфоніл)-8-(1Н-піразол" щ р -іл)-1,7-нафтиридин 5-0
М то у, 200 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): а (м.ч.) - 1.19 (ї, ЗН), 3.56 (ад,
ОМ 2Н), 3.80 (з, 8Н), 7.37 (Бг. 5, 1Н), 7.64 (ру. 5, 1Н), 7.91 (ру. з 5, 1Н), 8.14 (0, 1Н), 8.49 (й, 1Н), 13.44 (ру. 5, 1Н). ще; р с 4-(етилсульфоніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин д 5-0 м г
201 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а Ім.ч.| - 3.83 (5, 8Н), 7.30
ОМ (г. 5, 1), 7.60-7.69 (т, ЗН), 7.72-7.77 (т, 1Н), 7.99 (а, 97 1Н), 8.12-8.17 (т, 2Н), 8.21 (5, 1Н), 8.37 (й, 1Н), 13.40 (г. щ; ок 5, 1Н). 2-(морфолін-4-іл)-4-(фенілсульфініл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- те с 1,7-нафтиридин і 550 202 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а Ім.ч.| - 2.93 (5, ЗН), 3.80 о зим (5, 8Н), 7.39 (й, 1Н), 7.61 (а, 1Н), 7.65 (9, 1Н), 7.82 (5, 1Н),
Ще 8.41 (а, 1Н), 13.42 (рг. 5, 1Н). щ; а Кк 4-(метилсульфініл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- ща | р 1,7-нафтиридин о 203 -КМ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМоСО-ав): а (м.ч.| - 1.20-1.32 (т, ЗН), х. МН 1.79-1.88 (т, 1), 2.55-2.65 (т, 1Н), 2.83-2.97 (т, 1Н), "й 2.97-3.10 (т, 2Н), 3.17-3.30 (т, 1Н), 3.29-3.38 (т, 2Н),
См ДМ Б 3.44-3.62 (т, 2Н), 3.64-3.75 (т, 2Н), 3.77-3.85 (т, 1Н), 3.99-4.08 (т, 1Н), 4.14-4.24 (т, 1Н), 4.56-4.70 (т, 1Н), ще 7.29-7.41 (т, 2Н), 7.58-7.88 (т, 2Н), 8.31-8.41 (т, 1Н), 13.37 (Бг. 5, 1Н). 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-оксидотетрагідро-2Н-
А тіопіран-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин о 204 -КМ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМоСО-ав): а (м.ч.| - 1.20-1.31 (т, ЗН), 07 хх и МН 2.11-2.21 (т, 1Н), 2.25-2.40 (т, 1Н), 2.96-3.04 (т, 1Н),
С м м 3.14-3.24 (т, 1Н), 3.26-3.37 (т, 2Н), 3.43-3.60 (т, ЗН), 4 М 3.65-3.74 (т, 1Н), 3.77-3.85 (т, 1Н), 3.96-4.08 (т, 2Н), а | ру 4.14-4.26 (т, 1Н), 4.56-4.71 (т, 1Н), 5.79 (її, 1Н), 7.31-7.42 (т, 2Н), 7.58-7.91 (т, 2Н), 8.38 (а9, 1Н), 13.32-13.43 (т, 1Н). 4-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-2-КЗА)-3-
В, метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин оо
Наступні сполуки таблиці 2 одержували відповідно до схеми 4 і за аналогією з прикладами 63, 70, 85 і 107.
Таблиця 2
Структура ЯМР Назва 205 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМС О-ав): а (м.ч.) - 1.29 (а, ЗН), хо, МН 3.38 (аа, 1), 3.59 (а, тн), 3.73 (аа, 1Нн), 3.84 (а, 1), о 4.06 (аа, 1Н), 4.21 (а, 1Н), 4.62-4.71 (т, 1Н), 7.00 (ру. в,
Сом ДМ х 1Н), 7.39 (а, 1Н), 7.63 (5, 2Н), 7.99 (рг. 5, 1Н), 8.38 (й,
М 1Н), 8.49-8.57 (т, 1Н), 12.95-13.63 (т, 2Н). хх - 2-(З38)-3-метилморфолін-4-іл|-4,8-ди(1Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин нм
М-
206 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДмМеооО-ав): а (м.ч.| - 2.97 (5, 6Н), хм 3.70 (ї, 4Н), 3.78 (І, 4Н), 6.68 (5, 1Н), 7.33 (а, 1Нн), 7.68 о (9, 1Н), 8.18 (5, 1Н), 8.29 (а, 1Н), 13.07-13.60 (т, 1Н).
См М ке М,М-диметил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 2 М - 1,7-нафтиридин-4-амін сх - р Му 207 -м "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 3.50-3.59 (т, «И 4Н), 3.69-3.77 (т, 4Н), 7.00 (в, 1Н), 7.36 (й, 1), 7.46- 97 7.59 (т, 5Н), 7.63 (0, 1Н), 7.76 (а, 1Н), 8.38 (а, 1Н).
С, М М ня 2-(морфолін-4-іл)-4-"фенілсульфаніл)-8-(1 Н-піразол-5- щ | М іл)-1,7-нафтиридин хх дп
С
208 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМС О-ав): а (м.ч.) - 1.27 (а, 6Н), х.МН 3.59-3.67 (т, 4Н), 3.73-3.82 (т, 4Н), 3.90-4.01 (т, 1Н), о77у 6.24 (5, 1Н), 6.69 (й, 1Н), 7.30 (в, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.98
Сом ом А (й, 1Н), 8.25 (а, 1Н), 13.38 (Бг. 5., 1Н). 7 | М 2-(морфолін-4-іл)-М-(пропан-2-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-
ХУ 7 1,7-нафтиридин-4-амін о МН 209 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.38 (Її, ЗН), х.. МН 3.27 (да, 2Н), 3.74-3.8 (т, 8Н), 7.21 (5, 1Н), 7.37 (ру. 5., с 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.67 (а, 1Н), 8.36 (0, 1Н), 13.37 (ру. 5.,
М М 1Н). 7 | Мих 4-(етилсульфаніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- хх р іл)-1,7-нафтиридин г 210 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМС О-ав): а (м.ч.) - 1.40 (а, 6Н), х..МН 3.74-3.80 (т, 8Н), 4.02 (рі, 1Н), 7.32 (5, 1Н), 7.36 (біг. 977 5., 1Н), 7.62 (рг. 5, 1Н), 7.70 (а, 1н), 8.36 (й, 1Н), 13.36
С. М М (Бг. 5., 1Н). 7 | М 2-(морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілсульфаніл)-8-(1 Н-
ХУ уд піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин ва 211 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 3.73-3.86 (т, х, МН 8Н), 6.29-6.36 (т, 1Н), 6.68-6.74 (т, 1Н), 7.11-7.17 (т, 97 1Н), 7.37 (0, 1Н), 7.45 (в, 1Н), 7.63 (а, 1Н), 8.01 (й, 1Н),
См ДМ М 8.38 (9, 1Н), 11.66 (Бг. 5, 1Н), 13.36 (ру. 5, 1Н). 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1 Н-пірол-2-іл)- сх - 1,7-нафтиридин
МН
212 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч| - 3.71-3.87 (т, х. МН 8Н), 6.53-6.58 (т, 1Н), 6.97-7.01 (т, 1Н), 7.33-7.43 (т, 977 ЗН), 7.62 (Брг. 5, 1Н), 7.97 (а, 1Н), 8.35 (0, 1Н), 11.37 (Бу.
См М 5, 1Н), 13.37 (рг. 5, 1Н). 4 М 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1 Н-пірол-З-іл)- к | ру 1,7-нафтиридин йо
Х
М
Н
213 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.)| - 3.49 (ї, 4Н), хм 3.71 (І, 4Н), 3.83 (в, ЗН), 6.71 (5, 1Н), 7.10-7.16 (т, 2Н), 97 7.36 (ре. 5, 1Н), 7.56-7.65 (т, ЗН), 7.79 (а, 1Н), 8.40 (й,
См М. А 1Н), 13.39 (Бг. 5, 1Н). 7 | М 4-(4-метоксифеніл)сульфаніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-
ХУ - (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин ой о 214 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДмМеоО-ав): а (м.ч.| - 2.35 (5, ЗН), х..МН 3.79 (а, 8Н), 6.74 (5, 1Н), 7.38 (бг. 5., 1Н), 7.63 (й, 2Н), 977 8.38 (а, 1), 8.57 (0, 1Н), 13.06 (Бу. 5., 1Н), 13.37 (ру. 5,
М М 1Нн). що 4 | "М 4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- щі -Е піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
ЯК,
М
Н
215 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМС О-ав): а (м.ч.) - 2.25 (д, 2Н), хм 2.55 (й, 2Н), 3.77 (ад, 8Н), 3.92 (1, 2Н), 7.38 (в, 1Н), 7.48 с (9, 1Н), 7.55 (в, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 8.33 (й, 1Н), 13.39 (в,
М.О ,АМ 1Н). 7 | М 1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- ж -д нафтиридин-4-іл|піролідин-2-он
Су 216 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 2.54-2.58 (т, х.О МН 2Н), 3.57 (Її, 2Н), 3.71-3.86 (т, 8Н), 4.00 (ї, 2Н), 7.37 (а, 977 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.63 (й, 1Н), 7.94 (а, 1Нн), 8.38 (а, 1),
Сом м. ЖАХ 13.34 (рг. 5, 1Н). ї | М 4-(1,1-діоксидо-1 2-тіазолідин-2-іл)-2-(морфолін-4-іл)- хо - 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
О. М о 7
217 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.86-2.05 (т, хо МН АН), 2.36-2.65 (т, 2Н), 3.45-3.54 (т, 1Н), 3.71-3.84 (т, о ОН), 7.36-7.43 (т, 2Н), 7.59-7.64 (т, 2Н), 8.34 (0, 1Н),
Сом. ом. А 13.34-13.42 (т, 1Н). т | М 1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- - - нафтиридин-4-іл|піперидин-2-он
Ох 218 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.30 (Її, ЗН), х..МН 2.25 (й, ЗН), 3.34-3.40 (т, 1Н), 3.52-3.63 (т, 1Н), 3.67- о 3.76 (т, 1Н), 3.78-3.85 (т, 1Н), 4.00-4.09 (т, 1Н), 4.17-
См М 4.27 (т, 1Н), 4.57-4.67 (т, 1Н), 6.93-6.99 (т, 1Н), 7.38- ї | М 7.46 (т, 2Н), 7.49 (й, 1Н), 7.64 (рг. 5, 1Н), 7.72 (да, 1Н), хо р 8.29 (й, 1Н), 8.64 (да, 1Н), 13.42 (Бг. 5, 1Н). 2-І(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(2-метилпіридин-3- хх іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
АМ
219 М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО -ав): а (м.ч.| - 1.13 (да, ЄН), т МН 1.26-1.34 (т, ЗН), 3.33-3.39 (т, 1Н), 3.57 (4, 1Н), 3.71 оту с (аа, 1н), 3.82 (ру. а, 1), 4.04 (да, тн), 4.22 (0, 1Н),
МС м М. АХ 4.57-4.65 (т, 1Н), 5.34 (врі, 1Н), 7.12 (0, 1), 7.17 (да, й | М 1Н), 7.41 (рг. 5, 1Н), 7.45 (рг. в, 1Н), 7.64 (брг. в, 1Н), сх 24 7.81 (да, 1н), 8.28 (5, 1Н), 8.34 (аа, 1Н), 13.38 (Б. в, о 1Н).
Те на 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(2-(пропан-2-
М ілокси)піридин-3-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин 220 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.30 (а, ЗН), х., МН 3.34 (аї, 1), 3.56 (йї, 1Н), 3.67-3.74 (т, 1Н), 3.80 (в, о АН), 4.03 (й, 1Н), 4.16-4.23 (т, 1Н), 4.58-4.66 (т, 1Н),
Сом ру, Б 7.06 (а, 1), 7.22 (аа, 1Н), 7.44 (ад, 2Н), 7.63 (бБг. 5, 1Н), 7.82 (да, 1Н), 8.28 (9, 1Н), 8.37 (да, 1Н), 13.39 (5, 1Н). хх -4 4-(2-метоксипіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4- зе о. іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
ДМ
221 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДмМеоО-ав): а (м.ч.| - 3.79 (5, 8Н), хо, МН 7.34-7.45 (т, 2Н), 7.52-7.68 (т, 4Н), 8.34 (4, 1Н), 8.79 977 (аа, 2Н), 13.42 (в, 1Н).
См 2 м 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(піридин-4-іл)- щі | р 1,7-нафтиридин з
І,
М
222 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.13 (а, ЗН),
МН 3.13-3.25 (т, 1Н), 3.43-3.53 (т, 1Н), 3.57-3.65 (т, 1Н), оту 3.71-3.78 (т, 1Н), 3.78-3.86 (т, 4Н), 3.95-4.01 (т, 1Н),
См ДМ с 4.08-4.17 (т, 1Н), 6.63 (5, 1Н), 7.09-7.16 (т, 2Н), 7.36 (5, 1Н), 7.56-7.63 (т, ЗН), 7.78 (а, 1Н), 8.39 (а, 1Н), хх -д 13.38 (Бу. 5, 1Н).
А-((4-метоксифеніл)сульфаніл|-2-(ЗА)-3- метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин ї 223 М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМС О-ав): а (м.ч.) - 1.30 (4, ЗН), х, МН 3.33-3.40 (т, 1Н), 3.41-3.49 (т, 4Н), 3.52-3.61 (т, 1Н), оту 3.67-3.78 (т, 5Н), 3.79-3.85 (т, 1Н), 3.99-4.08 (т, 1Н),
См ЯМ. из М 4.16-4.25 (т, 1Н), 4.57-4.68 (т, 1Н), 7.04 (ї, 1Н), 7.21 (аа, 1), 7.42 (Бе. 5, 1Н), 7.52-7.68 (т, 2Н), 8.20 (а, 1Н), сх - 8.33 (90, 1Н), 13.40 (рг. 5, 1Н).
Е 4-ІЗ-фтор-2-(морфолін-4-іл)піридин-4-іл|-2-(ЗА)-3- 5 метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- фолін-4-іл|-8-(1 Н-пі іл)-1 нафтиридин
Ми М
Со 224 - М "Н-ЯМР (400 МГц, ДмМеооО-ав): а (м.ч.| - 2.12 (5, ЗН), хо. МН 3.79 (в, 8Н), 7.01 (0, 1Н), 7.33 (5, 1Н), 7.42 (й, 1Н), 7.55 о (5, 1Н), 7.65 (90, 1Н), 8.16 (в, 1Н), 8.30 (а, 1Н), 13.39 (ру.
Сом ем 8, 1Н). 4-(6-фтор-5-метилпіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-
ХХ - (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин 5
М
Е
225 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМС О-ав): а (м.ч.) - 3.77 (а, 8Н),
МН 4.20 (рг. в., 2Н), 4.61 (Бг. 5., 2Н), 7.31-7.42 (т, 1Н), 7.64 9773 (Бг. 5., ЗН), 8.36 (Брг. 5., 1Н), 13.30-13.48 (т, 1Н)
Сом ДМ м 3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- ко | р нафтиридин-4-іл|-1,3-оксазинан-2-он
Ше (5 226 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 2.14-2.32 (т, хо. МН 2Н), 3.72-3.83 (т, 9Н), 4.41-4.60 (т, 2Н), 7.37 (в, 1Н), 977 7.54 (0, 1), 7.62-7.66 (т, 1Н), 7.73 (5, 1Н), 8.37 (й,
См ДМ с 1Н), 13.27-13.54 (т, 1Н).
З-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
Ж 2-2 нафтиридин-4-іл|-1,3-оксазолідин-2-он
Са (в)
227 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.30 (а, ЗН), хо, МН 3.34-3.39 (т, 1Н), 3.51-3.61 (т, 1Н), 3.67-3.74 (т, 1Н), оту 3.78-3.86 (т, 4Н), 3.99-4.07 (т, 1Н), 4.16-4.24 (т, 1Н),
Сом ДМ с 4.57-4.66 (т, 1Н), 7.04 (а, 1Нн), 7.38-7.48 (т, ЗН), 7.64 (Бг. 5, 1Н), 8.27 (а, 1Н), 8.41 (а, 1Н), 8.60 (5, 1Н), 13.40 сх - (бг. 5, 1Н). о 4-(З-метоксипіридин-4-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4- йо іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М
228 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМС О-ав): а (м.ч.) - 1.30 (а, ЗН), «ЧК 3.30-3.41 (т, 1Н), 3.52-3.61 (т, 1Н), 3.68-3.74 (т, 1Н), о 3.80-3.85 (т, 1Н), 4.01-4.08 (т, 1Н), 4.16-4.24 (т, 1Н),
См М х 4.57-4.66 (т, 1Н), 7.25 (аа, 1Н), 7.39-7.48 (т, 2Н), 7.62- й | М 7.67 (т, 2Н), 8.32 (й, 1Н), 8.38 (д, 1Н). хх - 4-(2,6-дифторпіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін- 4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин ся Е
Щ
Е
223 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.31 (а, ЗН), х.,МН 3.37-3.41 (т, 1Н), 3.52-3.62 (т, 1Н), 3.67-3.75 (т, 1Н), о 3.79-3.87 (т, 1Н), 4.01-4.09 (т, 1Н), 4.17-4.26 (т, 1Н),
См М х 4.56-4.67 (т, 1Н), 7.25 (ад, 1), 7.41 (рг. 5, 1Н), 7.62- 7 | М 7.70 (т, 2Н), 8.33 (а, 1Н), 8.40 (ад, 1Н), 8.55 (Бу. 5, 1Н). с - 4-(5-хлор-2-фторпіридин-3-іл)-2-КЗНА)-3- метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
У Е нафтиридин сі А М 230 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМС О-ав): а (м.ч.) - 1.30 (а, ЗН), хо. МН 3.34-3.42 (т, 1Н), 3.51-3.62 (т, 1Н), 3.67-3.76 (т, 1Н), о 3.81 (5, 1Н), 4.00-4.09 (т, 1Н), 4.17-4.26 (т, 1Н), 4.58-
См ДМ М 4.67 (т, 1Н), 7.17 (ад, 1), 7.43 (5, 1Н), 7.60-7.72 (т, к | я ЗН), 8.33 (9, 1Н), 8.66 (аа, 1Н), 8.83 (9, 1Н), 13.44 (ріг. 5., 1Н).
Е 4-(3-фторпіридин-4-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|- 7 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М
231 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.29 (ї, ЗН), х..МН 2.59 (5, ЗН), 3.28-3.39 (т, 1Н), 3.51-3.62 (т, 1Н), 3.67- о 3.75 (т, 1Н), 3.77-3.86 (т, 1Н), 4.00-4.08 (т, 1Н), 4.16-
См ДМ Ах 4.25 (т, 1Н), 4.55-4.64 (т, 1Н), 7.03 (аа, 1Н), 7.42 (рі.
М 5., 1Н), 7.48-7.56 (т, 2Н), 7.65 (5, 1Н), 7.90 (а, 1Н), 8.30 с до (а, 1Н), 13.42 (рг. 5, 1Н). 4-(2-хлор-6-метилпіридин-3-іл)-2-|(ЗА)-3- хо СІ метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
М нафтиридин
232 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.30 (а, ЗН), х..МН 2.37 (85, ЗН), 2.54 (в5, ЗН), 3.28-3.40 (т, 1Н), 3.50-3.62 о (т, 1Н), 3.66-3.76 (т, 1Н), 3.78-3.87 (т, 1Н), 4.00-4.09
См ДМ с (т, 1Н), 4.18-4.27 (т, 1Н), 4.60-4.71 (т, 1Н), 7.36-7.49 (т, ЗН), 7.63 (5, 1Н), 7.77 (0, 1Н), 8.33 (4, 1Н), 8.45 (а, хх 2 1Н), 13.43 (5, 1Н). 4-(5,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(ЗА)-З3-метилморфолін- й 4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М
233 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМС О-ав): а (м.ч.) - 1.30 (4, ЗН), х.. МН 2.57 (а, ЗН), 3.29-3.40 (т, 1Н), 3.50-3.62 (т, 1Н), 3.66- оту 3.76 (т, 1Н), 3.78-3.87 (т, 1Н), 4.01-4.09 (т, 1Н), 4.19-
См М і 4.28 (т, 1Н), 4.61-4.71 (т, 1Н), 7.42 (й, 2Н), 7.54 (5, 7 | М 1Н), 7.64 (ру. 5., 1Н), 7.97 (ад, 1Н), 8.34 (й, 1Н), 8.52 (5, хх - 1Н), 13.43 (ре. 5, 1Н). 4-(5-фтор-6-метилпіридин-3-іл)-2-КЗА)-3- хх метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
М
Е
234 М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.29 (а, ЗН), х, МН 2.56 (а, ЗН), 3.28-3.39 (т, 1Н), 3.51-3.61 (т, 1Н), 3.67- о 3.75 (т, 1Н), 3.78-3.86 (т, 1Н), 4.00-4.08 (т, 1Н), 4.16-
См ДМ с 4.24 (т, 1Н), 4.59-4.69 (т, 1Н), 7.18 (ї, 1Н), 7.36-7.45 (т, 2Н), 7.60-7.70 (т, ЗН), 8.35 (0, 1Н), 13.41 (Буг. 5.,
Ж 2 1Н). 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(5-метилтіофен-3З-іл)- х сх 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин 235 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.) - 1.28 (а, ЗН), х. МН 3.27-3.38 (т, 1Н), 3.52-3.61 (т, 1Н), 3.68-3.75 (т, 1Н), о 3.78-3.85 (т, 4Н), 4.00-4.07 (т, 1Н), 4.10-4.19 (т, 1Н),
См АДМ зм 4.55-4.63 (т, 1Н), 7.27 (а, 1), 7.36-7.44 (т, 2Н), 7.50 (а, 1Н), 7.63 (9, 1Н), 7.79 (9, 1Н), 8.34 (а, 1Н), 13.32 (брі. щи 8, 1Н). 4-(З-метокситіофен-2-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4- ,/8-4 5 іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин 236 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.29 (а, ЗН), х.. МН 3.29-3.39 (т, 1Н), 3.52-3.62 (т, 1Н), 3.68-3.74 (т, 1Н), о 3.78-3.85 (т, 1Н), 4.01-4.07 (т, 1Н), 4.17-4.25 (т, 1Н),
См М х 4.57-4.66 (т, 1Н), 7.22 (0, 1Н), 7.27 (а, 1Н), 7.42 (р. 5, 7 | М 1Н), 7.50 (Бг. 5, 1Н), 7.61-7.66 (т, 1Н), 7.74 (9, 1), хх -й 8.34 (О, 1Н), 13.42 (рг. 5, 1Н). 4-(2-хлортіофен-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-
ХУ - СІ (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Х
З
237 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): а Ім.ч.| - 1.32 (да, ЗН), хо. МН 3.34-3.42 (т, 1Н), 3.53-3.63 (т, 1Н), 3.68-3.76 (т, 1Н), о 3.77-3.84 (т, 1Н), 4.04 (й, 1Нн), 4.24 (а, 1Нн), 4.60-4.70
См М (т, 1Н), 6.81-6.87 (т, 1Н), 7.37-7.42 (т, 1Н), 7.46-7.51 7 | "М (т, 1Н), 7.63-7.68 (т, 2Н), 7.69-7.80 (т, 2Н), 8.19 (а, хо - 1Н), 8.26-8.933 (т, 1Н), 8.57 (а, 1Н), 9.52 (в, 1Н), 13.44 (Бг. 5, 1Н). хх 4-(ізохінолін-4-іл)-2-((З3А8)-3-метилморфолін-4-іл(|-8-
І (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М. 2 238 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.28 (а, ЗН), хо МН 3.35-3.39 (т, 1Н), 3.50-3.61 (т, 1Н), 3.67-3.75 (т, 1Н), о 3.77-3.86 (т, 1Н), 4.00-4.08 (т, 1Н), 4.16-4.24 (т, 1Н),
См М і 4.60-4.68 (т, 1Н), 7.36 (й, 1Н), 7.40 (5, 1Н), 7.46 (а, 7 | М 1Н), 7.49 (5, 1Н), 7.61-7.65 (т, 1Н), 7.79 (а, 1Н), 8.38 с - (а, 1Н), 13.42 (рг. 5, 1Н). 4-(5-хлортіофен-2-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8- дов (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
СІ
239 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМС О-ав): а (м.ч.) - 1.29 (а, ЗН), х.. МН 2.34 (й, ЗН), 3.35-3.41 (т, 1Н), 3.52-3.62 (т, 1Н), 3.69- о 3.75 (т, 1Н), 3.80-3.87 (т, 1Н), 4.01-4.09 (т, 1Н), 4.16-
См ДМ М 4.24 (т, 1Н), 4.60-4.68 (т, 1Н), 7.39-7.43 (т, 2Н), 7.46 (5, 2Н), 7.64 (5, 1Н), 7.87 (й, 1Н), 8.39 (а, 1Н), 13.42 (ріг. вся 8, 1Н). 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4-метилтіофен-2-іл)- 8 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин 240 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.28 (й, ЗН), х., МН 2.25 (в, ЗН), 2.54 (5, ЗН), 3.24-3.31 (т, 1Н), 3.52-3.63 о (т, 1Н), 3.68-3.74 (т, 1Н), 3.77-3.84 (т, 1Н), 3.99-4.09
См АДМ М (т, 1Н), 4.16-4.25 (т, 1Н), 4.55-4.67 (т, 1Н), 6.79-6.84 (т, 1Н), 7.28 (д, 1Н), 7.36 (в, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.63 (в, щи 1Н), 8.32 (й, 1Н), 13.41 (бг. 5, 1Н). 4-(2,5-диметилтіофен-3-іл)-2-(ЗА)-З-метилморфолін- х 7 4-ілІ-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин 241 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.22-1.36 (т, х МН ЗН), 1.86-2.03 (т, 2Н), 2.11 (І, 2Н), 2.63-2.78 (т, 2Н), о 2.95-3.08 (т, 2Н), 3.22-3.32 (т, 1Н), 3.36-3.44 (т, 1Н),
См ДМ Зх 3.57 (1д, 1Н), 3.71 (аа, 1), 3.82 (9, 1Н), 3.99-4.12 (т,
М 1Н), 4.20 (а, 1Н), 4.59-4.71 (т, 1Н), 7.30 (в, 1Н), 7.36 сх Ж (а, 1Н), 7.62 (9, 1Н), 7.85 (а, 1Н), 8.37 (ад, 1Н), 13.34 (ріг. 5., 1Н). 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4- (тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1,7-нафтиридин
З
242 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.27 (а, ЗН), х.МН 2.33 (в, ЗН), 2.36 (т, 2Н), 2.60 (І, 2Н), 3.16 (рг. 5., 2Н), о 3.25-3.32 (т, 1Н), 3.55 (Ід, 1Н), 3.66-3.73 (т, 1Н), 3.77-
См ДМ с 3.86 (т, 1Н), 4.03 (ад, 1Н), 4.14-4.21 (т, 1Н), 4.57-4.68 (т, 1Н), 5.90 (аї, 1Н), 7.30 (в, 1Н), 7.38 (Бг. 5., 1Н), 7.62 сх 24 (а, 2Н), 8.34 (й, 1Н), 13.38 (бБг. 5., 1Н). 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1,2,5,6- й тетрагідропіридин-3-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
М. нафтиридин 243 -М "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а): а (м.ч.| - 1.38 (й, х., МН ЗН), 2.49 (в, ЗН), 2.57-2.63 (т, 2Н), 2.83 (ї, 2Н), 3.20- о 3.26 (т, 2Н), 3.40-3.51 (т, 1Н), 3.64-3.73 (т, 1Н), 3.79-
См М з 3.92 (т, 2Н), 4.06-4.17 (т, 2Н), 4.53-4.63 (т, 1Н), 5.86- 7 | М 5.91 (т, 1Н), 7.26 (в, 1Н), 7.32 (5, 1Н), 7.64-7.68 (т, -- - 1Н), 7.71 (а, 1н), 8.32 (ад, 1Н). 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1,2,3,6- д тетрагідропіридин-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
М
244 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО -ав): а (м.ч.| - 1.27 (да, ЗН), х..МН 1.62 (ід, 1Н), 1.71-1.81 (т, 2Н), 1.88 (а, 1Н), 1.99-2.09 о (т, 1Н), 2.18 (4, 1Н), 2.24 (а, зн), 2.79-2.92 (т, 2Н),
С м ДМ с 3.24-3.31 (т, 1Н), 3.41-3.51 (т, 1Н), 3.57 (Ю, 1Н), 3.72 (аа, 1), 3.83 (а, 1Н), 4.05 (ад, 1Н), 4.16 (а, 1Н), 4.57- сх й 4.65 (т, 1Н), 7.32-7.38 (т, 2Н), 7.62 (а, 1Н), 7.79 (а, 1Н), 8.38 (а, 1Н), 13.33 (Бу. 5., 1Н). 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-П1-метилпіперидин-3-
М. іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин 245 - М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.|Ї т 1.21-1.30 (т, хо. МН АН), 2.34-2.40 (т, 1Н), 2.41-2.А8 (т, 1Н), 2.97-3.02 (т, о 1Н), 3.25-3.31 (т, 1Н), 3.40-3.А46 (т, 2Н), 3.50-3.60 (т,
Сом ДМ се 1Н), 3.66-3.74 (т, 1Н), 3.78-3.85 (т, 1Н), 3.99-4.07 (т, 1Н), 4.12-4.21 (т, 1Н), 4.56-4.64 (т, 1Н), 5.86-5.93 (т, сх - 1Н), 7.27 (й, 1Н), 7.38 (з, 1Н), 7.58-7.68 (т, 2Н), 8.33 (9, 1Н), 13.38 (бБг. 5, 1Н). й 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-
М (1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1,7-нафтиридин
Н
246 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМС О-ав): а (м.ч.) - 1.29 (а, ЗН), х., МН 1.64-1.93 (т, 2Н), 2.04-2.19 (т, 2Н), 3.19-3.27 (т, 2Н), о 3.36-3.43 (т, 1Н), 3.53-3.64 (т, 1Н), 3.68-3.77 (т, 1Н),
См М ЗМ 3.78-3.90 (т, ЗН), 4.02-4.10 (т, 1Н), 4.10-4.18 (т, 1Н), щ | р 4.19-4.29 (т, 1Н), 4.56-4.68 (т, 1Н), 6.54 (а, 1Н), 7.16 (а, 1), 7.45 (бр. 5., 1Н), 7.56 (в, 1Н), 7.64-7.68 (т, 1Н),
А 7.74 (д, 1Н), 8.35 (й, 1Н), 13.45 (рі. 5., 1Н).
М / 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1-
М (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-З-ілІ-1,7-
З нафтиридин (в)
247 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.30 (5, ЗН), зху МН 3.34-3.41 (т, 1Н), 3.51-3.63 (т, 1Н), 3.68-3.75 (т, 1Н), от 3.80-3.87 (т, 1Н), 4.01-4.09 (т, 1Н), 4.17-4.26 (т, 1Н),
Б; ем 4.59-4.67 (т, 1Н), 7.21-7.27 (т, 1Н), 7.43 (в, 1Н), 7.60
І | - (аа, 1н), 7.65 (а, 2Н), 8.32 (й, 1Н), 8.51 (а, 1Н), 13.44 (Бг. 5, 1Н).
Е Зх 4-(4,6-дифторпіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін- й А-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Е
248 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.29 (а, ЗН),
МН 3.30-3.38 (т, 1Н) 3.52-3.62 (т, 1Н), 3.72 (аа, 1Н), 3.80- о 3.87 (т, 1Н), 3.97 (5, ЗН), 4.06 (аа, 1Н), 4.21 (4, тн),
С ом ДМ М 4.65 (й, 1Н), 7.40 (в, 1Н), 7.45 (5, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.84 (а, 1Н), 7.98 (в, 1Н), 8.31-8.40 (т, 2Н), 13.41 (р. 5., ще 1н). 2-І(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1 Н-піразол- в: 4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М- М х 249 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.28 (а, ЗН), х. МН 2.17 (в, ЗН), 3.27-3.40 (т, 1Н), 3.53-3.63 (т, 1Н), 3.72 о (ад, тн), 3.83 (й, 1Н), 3.89 (5, ЗН), 4.01-4.09 (т, 1Н),
Сом ДМ с 4.19 (а, 1Н), 4.60 (0, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 7.41 (5, 1Н), 7.52 (а, 1Н), 7.63 (в, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 8.34 (й, 1Н), 13.41 (рі. сх 2 5.,1Н). 4-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-((3НА)-3-
Х сх метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
М-М нафтиридин х 250 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОСО-ав): а (м.ч.) - 1.29 (а, ЗН), х.. МН 2.27 (в, ЗН), 3.29-3.33 (т, 1Н), 3.58 (19, 1Н), 3.72 (ав, о 1Н), 3.83 (а, 1Н), 3.87 (в, ЗН), 4.05 (аа, 1Н), 4.19 (а,
См ДМ М 1Н), 4.60 (а, 1Н), 7.30 (5, 1Н), 7.42 (бБг. 5., 1Н), 7.49 (а, 1Н), 7.64 (ре. 5., 1Н), 7.65 (5, 1Н), 8.33 (а, 1Н), 13.41 сх 4 (Бг. 5., 1Н). 4-(1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-((3НА)-3-
Х 5 метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
М-М нафтиридин х 251 - М "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9): а (м.ч.| - 1.38- хо. МН 1.46 (т, 4Н), 1.77-1.87 (т, 2Н), 1.96-2.06 (т, 2Н), 2.94 о (6 2Н), 3.27-3.39 (т, 2Н), 3.53 (їй, 1Н), 3.72 (Ю, 1),
См ЯМ Ах 3.82-4.05 (т, ЗН), 4.18 (ад, 1Н), 4.36-4.47 (т, 1Н), 7.12
М (5, 1Н), 7.28 (а, 1Н), 7.61 (9, 1Н), 7.71 (ад, 1Н), 8.43-8.49
Сх 2-2 (т, 1Н). 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(піперидин-4-іл)-8- (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М
Н
252 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.28 (а, ЗН), хо, МН 3.36-3.44 (т, 1Н), 3.58 (9, 1Н), 3.72 (аа, тн), 3.82 (а, о 1Н), 4.05 (да, тн), 4.18 (а, 1н), 4.56 (а, 1), 7.27 (й,
С м ДМ с 1Н), 7.41 (в, 1Н), 7.44 (5, 1Н), 7.64-7.66 (т, 1Н), 8.33 (в, 2Н), 13.41 (ре. 5., 1Н), 14.11 (ру. 5., 1Н). сх 4 2-І(38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(3-
Е Е (трифторметил)-1Н-піразол-4-іл|-1,7-нафтиридин й (
БЕ м-м
Н
253 М "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-): а (м.ч.1 - 1.46 (й, х..МН ЗН), 1.90-2.03 (т, 2Н), 2.56-2.72 (т, 4Н), 3.57 (а, 1Н), о 3.74 (Ід, 1Н), 3.86-3.98 (т, 2Н), 4.04 (да, 1Н), 4.20 (аа,
См М ч 1Н), 4.46 (да, 1н), 4.91 (да, 1), 7.16 (в, 1Н), 7.32 (й, їх | М 1Н), 7.73 (а, 1Н), 7.74 (а, 1Н), 7.80 (5, 1Н), 7.85 (5, 1Н), щк ї- 8.46 (ад, 1Н). 4-(1-циклобутил-1 Н-піразол-4-іл)-2-((ЗА)-3- хх метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- у нафтиридин
Ши 254 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.00-1.08 (т, хм 2Н), 1.14-1.20 (т, 2Н), 1.28 (й, ЗН), 3.34 (в, 1Н), 3.51- о 3.61 (т, 1Н), 3.68-3.75 (т, 1Н), 3.80-3.89 (т, 2Н), 4.02-
Сом М кх 4.08 (т, 1Н), 4.16-4.23 (т, 1Н), 4.60-4.69 (т, 1Н), 7.39 7 | М (5, 1Н), 7.45 (5, 1Н), 7.63 (й, 1Н), 7.83 (а, 1Н), 7.97 (4, ж - 1Н), 8.36 (й, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 13.38 (Брг. 5, 1Н). 4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-4-іл)-2-|(ЗА)-3- й метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- -М нафтиридин 255 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМС О-ав): а (м.ч.) - 1.29 (а, ЗН), хм 1.52 (4, 6Н), 3.29-3.39 (т, 1Н), 3.52-3.62 (т, 1Н), 3.68- о 3.76 (т, 1Н), 3.80-3.87 (т, 1Н), 4.01-4.09 (т, 1Н), 4.16-
См ДАМ х 4.24 (т, 1Н), 4.57-4.69 (т, 2Н), 7.39 (в, 1Н), 7.45 (в,
М 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.85 (й, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 8.34-8.41 (т,
Сх 2 2Н), 13.38 (рг. 5, 1Н). 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-/1-(пропан-2-іл)-1 Н- й ; піразол-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - 256 - М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.29 (а, ЗН),
МН 3.29-3.40 (т, 1Н), 3.51-3.61 (т, 1Н), 3.68-3.75 (т, 1Н), оту 3.81-3.87 (т, 1Н), 4.02-4.08 (т, 1Н), 4.19-4.26 (т, 1Н),
См ДМ с 4.62-4.70 (т, 1Н), 7.40 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.74 (й, тн), 7.88 (Її, 1Н), 8.33 (в, 1Н), 8.38 (й, 1Н), 8.85 щи (5, 1Н), 13.41 (ре. 5, 1Н). 4-п-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл|-2-((ЗА)-3- й 7 метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
М-М нафтиридин в-
Е
257 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.) - 1.30 (а, ЗН), х..МН 1.63 (5, 9Н), 3.34-3.39 (т, 1Н), 3.58 (4, 1Н), 3.73 (аа, о 1Н), 3.85 (9, 1Н), 4.07 (ад, 1Н), 4.21 (9, 1Н), 4.67 (а,
См ДМ к 1Н), 7.40 (бБг. 5., 1Н), 7.46 (в, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.86 (а,
М 1Н), 7.99 (5, 1Н), 8.38 (9, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 13.39 (ру. 5., ж 2-2 1Н). 4-(1-трет-бутил-1 Н-піразол-4-іл)-2-((3А)-3- хх метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
А нафтиридин 258 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.28 (а, ЗН),
МН 2.02 (а, зн), 2.12 (а, ЗН), 3.27-3.33 (т, 1Н), 3.51-3.65 о (т, 1Н), 3.69-3.76 (т, 1Н), 3.78 (5, ЗН), 3.79-3.85 (т,
Сом ДМ с 1Н), 4.00-4.11 (т, 1Н), 4.20 (а, 1Н), 4.53-4.67 (т, 1Н), 7.25 (9, 1Н), 7.31 (а, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 8.31 сх 4 (д, 1Н), 13.41 (бг. 5., 1Н). 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4- х й» (1,3,5-триметил-1 Н-піразол-4-іл)-1,7-нафтиридин
М-М х 259 - М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОСО-ав): а (м.ч.) - 1.27 (а, ЗН), х..МН 3.28-3.38 (т, 1Н), 3.58 (4, 1Н), 3.72 (ад, 1), 3.82 (а, о 1Н), 4.02-4.11 (т, 4Н), 4.17 (а, 1Н), 4.50-4.59 (т, 1Н),
См ДМ с 7.32 (й, 1), 7.41 (рг. 5., 1Н), 7.44 (в, 1Н), 7.63 (р. 5.,
М 1Н), 8.28 (5, 1Н), 8.34 (а, 1Н), 13.41 (Бг. 5., 1Н).
Жх 2 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-П1-метил-3-
Е (трифторметил)-1Н-піразол-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-
Е Ст» 1,7-нафтиридин
ЕМм-м х 260 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.) - 1.29 (а, ЗН),
МН 3.34-3.40 (т, 1Н), 3.58 (1, 1Н), 3.69-3.75 (т, 1Н), 3.80- о 3.87 (т, ЗН), 4.06 (аа, 1Н), 4.21 (а, 1Н), 4.27 (ї, 2Н),
Сом ДМ с 4.65 (а, 1Н), 5.00 (Бг. 5., 1Н), 7.39 (5, 1Н), 7.45 (5, 1Н), 7.64 (а, 1Н), 7.86 (а, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 8.34 (5, 1Н), 8.37 сх - (д, 1Н), 13.37 (бг. 5., 1Н). 2-(4-2-І((3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-
Х - іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)уетанол
Щ он 261 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОСО-ав): а (м.ч.) - 1.29 (а, ЗН), х.МН 1.48 (І, ЗН), 3.33-3.40 (т, 1Н), 3.53-3.62 (т, 1Н), 3.694 оту 3.76 (т, 1Н), 3.80-3.88 (т, 1Н), 4.02-4.10 (т, 1Н), 4.17-
См ДМ м 4.23 (т, 1Н), 4.26 (д, 2Н), 4.61-4.70 (т, 1Н), 7.40 (в, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.85 (а, 1Н), 7.99 (5, 1Н), сх - 8.35-8.40 (т, 2Н), 13.39 (Бг. 5, 1Н). 4-(1-етил-1Н-піразол-4-іл)-2-((3А)-3-метилморфолін-4- й 7 іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
ЧІ
262 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.27 (а, ЗН), хх МН 3.25-3.32 (т, 1Н), 3.52-3.61 (т, 1Н), 3.68-3.77 (т, 4Н), оту 3.81 (в, 1Н), 4.01-4.08 (т, 1Н), 4.14-4.21 (т, 1Н), 4.57- о; 2 М 4.66 (т, 1Н), 6.51 (аа, 1), 6.94 (ї, 1Н), 7.31 (в, 1Н), ко | - 7.34 (1, 1), 7.38 (й, 1), 7.62 (9, 1Н), 7.97 (а, 1Н), 8.34 (ад, 1Н), 13.12 (бг. 5, 1Н). й 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1 Н-пірол-3-
М і іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин / 263 - М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.29 (4, ЗН), х. МН 1.52 (9, 6Н), 3.27-3.42 (т, 1Н), 3.57 (Ід, 1Н), 3.73 (аа, оту 1Н), 3.84 (й, 1Н), 4.06 (аа, 1Н), 4.21 (а, 1н), 4.56-4.72
См ДМ с (т, 2Н), 7.40 (5, 1Н), 7.46 (в, 1Н), 7.64 (а, 1Н), 7.86 (а, 1Н), 7.99 (в, 1Н), 8.35-8.42 (т, 2Н), 13.40 (ру. 5., 1Н). хх - 2-К(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-4-П1-(пропан-2-іл)-1Н- піразол-З-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -
М
Х у 264 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.27 (а, ЗН), хо, МН 2.18 (5, ЗН), 2.26 (в, ЗН), 3.26-3.32 (т, 1Н), 3.49 (5, ЗН), о 3.51-3.62 (т, 1Н), 3.72 (ад, 1Н), 3.82 (а, 1Н), 4.05 (аа,
Сім 2 Б 1Н), 4.16 (9, 1Н), 4.51-4.60 (т, 1Н), 6.00 (а, 1Н), 7.16 ко | - (5, 1Н), 7.39 (в, 1Н), 7.60-7.66 (т, 2Н), 8.30 (й, 1), 13.38 (Бі. 5., 1Н). 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4- х й (1,2,5-триметил-1Н-пірол-3-іл)-1,7-нафтиридин
У
265 - М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.32 (а, ЗН), х. МН 3.36-3.43 (т, 1Н), 3.59 (19, 1Н), 3.74 (аа, тн), 3.86 (а, оту 1Н), 4.08 (ад, 1Н), 4.24 (а, 1Нн), 4.69 (а, 1Н), 7.35-7.45
См ДМ м (т, 2Н), 7.54-7.62 (т, ЗН), 7.65 (5, 1Н), 7.94 (й, 1Н), щ | р 7.99 (да, 2Н), 8.32 (в, 1Н), 8.40 (а, 1Н), 9.10 (в, 1Н), 13.43 (рег. 5., 1Н). 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-феніл-1 Н-піразол- уз 4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М- М 266 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а (м.ч.| - 1.29 (9, ЗН), х, МН 2.26 (г. 5., ЗН), 3.58 (4, 1Н), 3.28-3.39 (т, 1Н), 3.72 о (аа, 1н), 3.83 (4, 1Н), 4.06 (ад, 1Н), 4.19 (й, 1Н), 4.61
См АДМ М (9, 1Н), 7.34 (в, 1Н), 7.42 (ру. в5., 1Н), 7.51 (а, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.69-7.87 (т, 1Н), 8.34 (й, 1Нн), 13.02 (бруг. 5., и 1Н), 13.41 (бг. 5., 1Н). 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метил-1 Н-піразол-
ОЗ 4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин 267 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.23 (а, ЗН), х. МН 3.24 (Ід, 1Н), 3.55 (4, 1), 3.70 (ад, 1Н), 3.81 (а, тн), оту 3.92 (й, 1Н), 4.03 (ад, 1Н), 4.34 (ад, 1Н), 6.36 (5, 1Н),
См ДМ М 6.73 (5, 2Н), 7.30 (5, 1Н), 7.58 (в, 1Н), 7.83 (й, 1Н), 8.24 (Од, 1Н), 13.40 (рг. 5., 1Н). щи 2-(З38)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
Мн, нафтиридин-4-амін
268 М "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а): а Ім.ч | - 1.01 (а, х.. МН 6Н), 1.46 (а, ЗН), 2.33 (а, 1Н), 3.51-3.61 (т, 1Н), 3.72 оту (а, 1Н), 3.84-3.90 (т, 1Н), 3.90-3.97 (т, 1Н), 3.99-4.08
См ДМ м (т, ЗН), 4.18 (ад, 1Н), 4.42-4.50 (т, 1Н), 7.15 (в, 1Н), 7.31 (а, 1), 7.69 (а, 1), 7.71-7.75 (т, 2Н), 7.81 (в, хх - 1Н), 8.44 (а, тн). 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-П1-(2-метилпропіл)- й у; 1Н-піразол-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
МИ
269 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМС О-ав): а (м.ч.) - 1.29 (а, ЗН), «МН 3.30-3.38 (т, 1Н), 3.53-3.62 (т, 1Н), 3.73 (аа, 1Н), 3.84 о (ад, 1Н), 4.03-4.09 (т, 1Н), 4.21 (а, тн), 4.66 (й, 1),
См 2 ЗМ 7.41 (85, 1Н), 7.47 (в, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.84 (а, 1Н), 8.03 ко | р (5, 1Н), 8.37 (0, 2Н), 13.37 (Бг. 5., 1Н), 13.41 (рег. 5., 1Н). 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1 Н-піразол-4-іл)-8- с (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М
М - М нН 270 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.31 (а, ЗН), х.. МН 3.40-3.44 (т, 1Н), 3.55-3.64 (т, 1Н), 3.71-3.77 (т, 1Н), о 3.82-3.87 (т, 1Н), 4.03-4.11 (т, 1Н), 4.19-4.25 (т, 1Н),
С, М. М с 4.62-4.69 (т, 1Н), 7.40 (рг. 5., 1Н), 7.64 (Брг. 5., 1Н), 7.68 7 | М (9, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 8.47 (а, 1Н), 8.49 (а, 1Нн), 8.82 (а, хх - 1Н), 13.44 (ру. 5., 1Н). 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1,3-оксазол-2-іл)-8- ом (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин х- / 271 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 2.16 (5, ЗН),
МН 3.72-3.84 (т, 8Н), 3.88 (5, ЗН), 7.35-7.43 (т, 2Н), 7.50 97 (а, 1Н), 7.63 (ру. 5., 1Н), 8.00 (5, 1Н), 8.34 (0, 1Н), 13.40
ОО (ог. 8., 1Н). 4-(1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-
Б: й (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин ч т
М-М х 272 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 2.25 (5, ЗН),
МН 3.71-3.82 (т, 8Н), 3.86 (5, ЗН), 7.35 (5, 1Н), 7.40 (ру. 5., 977 1Н), 7.48 (й, 1Н), 7.64 (в, 2Н), 8.33 (0, 1Н), 13.40 (ру. 5.,
ОО 1н). 4-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8- х -4 (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М- М х 273 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 2.00 (5, ЗН), хх. МН 2.10 (5, ЗН), 3.71-3.86 (т, 11), 7.24 (0, 1Н), 7.36 (5, 9773 1Н), 7.41 (ру. 5., 1Н), 7.64 (в, 1Н), 8.32 (9, 1Н).
Сом АД М 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1,3,5- ща | р триметил-1Н-піразол-4-іл)-1,7-нафтиридин
Х 5
М-М х
Наступні сполуки таблиці З одержували відповідно до схеми 6 і за аналогією з прикладом
Таблиця З 274 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМС О-ав): а (м.ч.) - 1.25 (а, ЗН), - МН 3.23-3.29 (т, 1Н), 3.30 (5, ЗН), 3.35-3.41 (т, 1Н), 3.43 07 (а, 2Н), 3.56 (4, 1Н), 3.67-3.74 (т, 1Н), 3.78-3.92 (т,
См М ч БН), 3.95-4.08 (т, 2Н), 4.34-4.47 (т, 1Н), 6.81 (й, 1Н), щ | М 7.35 (85, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.87 (а, 1Н), 8.29 (9, 1), ко удй 13.36 (Бу. 5., 1Н). 4-(2-метоксіетилу(метил)оксидо-ле-
М. сульфаніліден|аміно)-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|- о тах 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин 275 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а Ім.ч.| - 0.94 (да, ЗН), «Ин! 1.31 (ад, ЗН), 1.48 (д, ЗН), 3.03-3.15 (т, 1Н), 3.41-3.52 оту (т, 1Н), 3.53-3.92 (т, 4Н), 3.93-4.10 (т, 2Н), 6.45 (а,
См ДМ м 1Н), 7.26-7.32 (т, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.79 (І, 2Н), 7.84- 7.91 (т, 2Н), 8.06 (д, 1Н), 8.36 (9, 1Н), 13.29 (ру. 5, 1Н). сх Ж А-Ц(4-бромфеніл)(оксидо)пропан-2-іл-де- о М сульфаніліден|аміно)-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|- 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин 5 276 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 0.80-1.18 (т, о МН ЗН), 3.61-3.66 (т, 1Н), 3.69 (в, 4Н), 3.72-3.89 (т, 2Н),
С м М 3.93-4.04 (т, 2Н), 4.05-4.13 (т, 1Н), 6.42 (0, 1Н), 6.83- с2 М 6.94 (т, 1Н), 6.96-7.05 (т, 1Н), 7.24-7.30 (т, 1Н), 7.40- с | - 7.50 (т, 1Н), 7.56 (5, 1Н), 7.91-8.00 (т, 2Н), 8.26-8.30 оно (т, 1Н), 11.28 (бБг. 5, 1Н). в 2-(метил-М-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н- х піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- іл)/усульфонімідоїл)уфенол 277 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 0.81 (а, 1Н), хо. МН 1.17 (а, 2Н), 3.06-3.18 (т, 1Н), 3.42-3.54 (т, 1Н), 3.55- о 3.67 (т, 1Н), 3.68-3.79 (т, 4Н), 3.81-3.92 (т, 1Н), 3.93-
См ДМ с 4.03 (т, 1Н), 4.09-4.18 (т, 1Н), 6.49 (а, 1Н), 7.29 (а, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.84-7.90 (т, 2Н), 7.91-7.99 (т, 2Н), сх ш 8.03 (аа, 1Н), 8.34 (аа, 1Н), 13.91 (Бу. 5, 1Н). о М А-(4-бромфеніл)(метил)оксидо-л6- 81 сульфаніліден|аміно)-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-
ФІ 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Ве 278 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.22-1.29 (т, х..МН ЗН), 1.55 (а, 9Н), 3.25-3.30 (т, 1Н), 3.32 (5, ЗН), 3.52- о 3.62 (т, 1Н), 3.72 (да, 1Н), 3.80-3.86 (т, 1Н), 3.94-4.09
МС м М (т, 2Н), 4.33-4.48 (т, 1Н), 6.83-6.93 (т, 1Н), 7.29-7.3 т | М (т, 1Н), 7.60 (й, 1Н), 7.84 (а, 1Н), 8.29 (ад, 1Н), 13.15- - Ж-Жб 13.44 (т, 1Н). 4-Чгрет-бутил(метил)оксидо-АЗ-сульфаніліден|іаміно)- о, М 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
З нафтиридин
279 -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч| - 3.59-3.67 (т, 5. .МН 6Н), 3.77-3.86 (т, 6Н), 3.96 (І, 2Н), 4.13-4.20 (т, 2Н), 973 6.84 (5, 1Н), 7.35 (0, 1Н), 7.61 (а, 1Н), 7.98 (0, 1Н), 8.17 п щя (в, 1Н), 8.33 (4, 1Н). щ | М мурашина кислота (- /М-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- ні уд піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|-1,4/"-оксатіан-4- імін 4-оксид (1:1)
М. тай в (в) о со 280 -м "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.55-1.75 (т, х.МН 2Н), 1.85-2.07 (т, 4Н), 3.42-3.53 (т, 2Н), 3.62 (ї, 4Н), 0775 3.71 (а, 2Н), 3.76-3.84 (т, 4Н), 6.82 (5, 1Н), 7.36 (5, 1Н),
М м М сх 7.60 (5, 1Н), 7.95 (й, 1Н), 8.32 (9, 1Н), 13.37 (5, 1Н). т | М М-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
У - нафтиридин-4-ілігексагідро-1А"-тіопіран-1-імін 1-окКсид
М
25 1
Приклад 281
З-метил-2-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)ібутан-2-ол
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-71-(2А)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-карбонова кислота -М н- м
Сомом г що ру р о он
Метил //2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-41-(2НА)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин-4-карбоксилат (1.10 г, 2.51 ммоль) солюбілізували в ТГФ (11 мл) і метанолі (5 млеУ). Добавляли розчин Маон (2.8 мл, 1.0 М, 2.8 ммоль) і суміш перемішували протягом 10 хв. при к.т. Розчинник видаляли при зниженому тиску і водну фазу підкисляли до рН 5, використовуючи 1М Неї. Водний розчин ліофілізували і зазначену у заголовку сполуку одержували без додаткової очистки з виходом 99 95 (1.10 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1.18 (да, ЗН), 1.37-1.49 (т, 2Н), 1.51-1.64 (т, 1Н), 1.88-2.03 (т, 2Н), 2.29-2.40 (т, 1Н), 3.09-3.19 (т, 1Н), 3.19-3.28 (т, 1Н), 3.41-3.51 (т, 1Н), 3.58- 3.65 (т, 1Н), 3.66-3.78 (т, 2Н), 3.89-4.00 (т, 1Н), 4.06 (1, 1Н), 4.36-4.51 (т, 1Н), 5.92-6.08 (т, 1Н), 6.84 (аа, 1), 7.48 (а, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 8.32 (а, 1Н), 8.46-8.53 (т, 1Н).
Стадія р:
М-метокси-М-метил-2-((ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11-(2НА)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-карбоксамід - М
М ви
ОО и 2 М
У - о Мох
Гідрохлорид М-метоксиметанаміну (1:1) (861 мг, 8.83 ммоль) солюбілізували в ДМФА (20 мл). Добавляли М,М-діїзопропілетиламін (3.1 мл, 18 ммоль) і НАТИ (2.52 г, 6.62 ммоль) і суміш перемішували протягом 10 хв. при кт. Потім добавляли 2-|((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-71-
К2В)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-карбонову кислоту (1.10 г, чистота 8595, 2.21 ммоль) і суміш перемішували протягом 16 год. при кл. М,М-
Діізопропілетиламін (3.1 мл, 18 ммоль) і НАТИи (2.52 г, 6.62 ммоль) добавляли знову і реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Добавляли воду і суміш перемішували протягом хв. Водну фазу екстрагували ЕТОАс і об'єднані органічні шари промивали напівнасич. розчином МасСі. Органічний шар сушили на силіконовому фільтрі і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (від 10 Нех/ЕІЮАс: 0-100 95 до 100 95 ЕАс до ЕЮАС/ЕЮН: 0-20 95) і зазначену у заголовку сполуку одержували з кількісним виходом. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.) - 1.19-1.25 (т, ЗН), 1.41-1.54 (т, 2Н), 1.54-1.66 (т, 1Н), 1.92-1.99 (т, 2Н), 2.69 (в, 2Н), 3.15-3.32 (т, 2Н), 3.42 (Буг. 5., ЗН), 3.50 (Брг. 5., ЗН), 3.60-3.72 (т, 2Н), 3.72-3.80 (т, 1Н), 3.93-4.01 (т, 1Н), 4.12-4.22 (т, 1Н), 4.46-4.57 (т, 1Н), 6.04-6.17 (т, 1Н), 6.97 (аа, 1Н), 7.44 (а, 1Н), 7.58-7.67 (т, 2Н), 8.41 (а, 1Н).
Стадія с: 1--2-К(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11-К2А)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-іл)етанон -М
ОО, п 2 | М не - о)
М-метокси-М-метил-2-((ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11-(2НА)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-карбоксамід (710 мг, 1.52 ммоль) солюбілізували в ТІ/Ф і охолоджували до 0 "С. По краплях добавляли метилбромід магнію (1.5 мл, 3.0 М, 4.6 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С і 1.5 год. при к.т. Метилбромід магнію (1.5 мл, 3.0 М, 4.6 ммоль) добавляли знову і реакційну суміш перемішували протягом 16 год.
Реакційну суміш гасили насич. розчином МНАСІ і екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку використовували без додаткової очистки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а Ім.ч.| - 1.23 (да, ЗН), 1.40-1.48 (т, 2Н), 1.53-1.64 (т, 1Н), 1.95-2.00 (т, 1Н), 2.32-2.40 (т, 1Н), 2.69 (5, ЗН), 2.78 (5, 2Н), 3.19-3.30 (т, 2Н), 3.64-3.73 (т, 2Н),
Зо 3.75-3.81 (т, 1Н), 3.95-4.02 (т, 1Н), 4.14-4.21 (т, 1Н), 4.55-4.63 (т, 1Н), 5.97-6.07 (т, 1Н), 6.88 (ад, 1Н), 7.63 (ї, 1Н), 7.85 (а, 1Н), 7.95 (а, 1Н), 8.42 (а, тн).
Стадія а:
З-метил-2-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)ібутан-2-ол -М
Сом. ом гм
У - но 1--2-К(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11-К2А)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-іл)етанон (33.0 мг, 78.3 мкмоль) солюбілізували в ТГФ (2.0 мл) і суміш охолоджували до 0 "С. По краплях добавляли хлор(пропан-2-іл)магній (120 мкл, 2.0 М, 230 мкмоль). Суміш перемішували протягом 0.5 год. при 0 "С ії 1.5 год. при к.т. Реакційну суміш гасили водою і добавляли ЗМ водн. НСІ (0.5 мл). Суміш перемішували протягом 16 год. при к.т.
Реакційну суміш гасили Мансоз і екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу сушили над силіконовим фільтром і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш АСМ/Н2О/МНаАОН) і зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 27 95 (9 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (м.ч.| - 0.75-0.89 (т, 6Н), 1.26 (й, ЗН), 1.63 (й, ЗН), 3.59 (її, 1Н),
3.71-3.78 (т, 1Н), 3.80-3.88 (т, 1Н), 4.03-4.16 (т, 2Н), 4.50-4.60 (т, 1Н), 5.39 (0, 1Н), 7.35 (5, 1Н), 7.43 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 8.27-8.32 (т, 2Н), 13.34 (ру. 5., 1Н).
Приклад 282 1--2-К(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)етанол - М
МН
0
М.О ОМ А»
СОМ гм на д- но (в, 1-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-ілІ|-8-11-(2Н)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-іл)етанон (33.0 мг, 78.3 мкмоль) солюбілізували в ТГФ (2.0 мл) і суміш охолоджували до 0 "С. По краплях добавляли хлор(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)магній (1.4 мл, 0.50
М, 710 мкмоль). Суміш перемішували протягом 0.5 год. при 0 "С і 1.5 год. при к.т. Суміш охолоджували до 0 "С і знову добавляли хлор(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)умагній (1.4 мл, 0.50 М, 710 мкмоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С і 45 хв. при к.т. Реакційну суміш гасили водою і добавляли ЗМ водн. НСІ (0.5 мл). Суміш перемішували протягом 72 год. при к.т. Реакційну суміш гасили МанНСоОз і екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу сушили над силіконовим фільтром і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш АСМ/НгО/МНАОН) і зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 23 95 (25 мг"). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.1 2 1.25 (й, 4Н), 1.34-1.45 (т, 2Н), 1.45-1.56 (т, 1Н), 1.64- 1.68 (т, ЗН), 2.24-2.35 (т, 1Н), 3.06-3.24 (т, 2Н), 3.26-3.32 (т, 1Н), 3.57 (Її, 1Н), 3.69-3.90 (т, 5Н), 4.02-4.14 (т, 2Н), 4.48-4.58 (т, 1Н), 5.48 (а, 1Н), 7.33 (ру. 5., 1Н), 7.45 (а, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 8.24- 8.34 (т, 2Н), 13.33 (Бі. 5., 1Н).
Приклад 283
З,З-диметил-2-12-(3В8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)ібутан- 2-ол -М
МН от хх - но 1-(-2-К(ЗА8)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-11-К2А)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-іл)оетанон (33.0 мг, 78.3 мкмоль) солюбілізували в ТГфФ (2.0 мл) і суміш охолоджували до 0 "С. По краплях добавляли трет-бутил(іхлор)магній (710 мкл, 1.0 М, 710 мкмоль). Суміш перемішували протягом 0.5 год. при 0 "С ї 1.5 год. при к.т. Реакційну суміш
Зо гасили водою і добавляли ЗМ водн. НСІ (0.5 мл). Суміш перемішували протягом 72 год. при к.т.
Реакційну суміш гасили Мансоз і екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу сушили над силіконовим фільтром і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш АСМ/Н2О/МНаАОН) і зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 24 95 (25 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 0.94 (5, 9Н), 1.14-1.30 (т, ЗН), 1.70 (в, ЗН), 3.19-3.31 (т, 1Н), 3.58 (І, 1Н), 3.67-3.75 (т, 1Н), 3.75-3.86 (т, 1Н), 3.98-4.17 (т, 2Н), 4.53 (Брі. 5., 1Н), 5.59 (5, 1Н), 7.10 (Бу. 5., 1Н), 7.31 (рг. 5., 1Н), 7.58 (5, 1Н), 8.26 (а, 1Нн), 8.92 (Буг. 5., 1Н), 13.30 (Бі. 5., 1Н).
Приклад 284 2-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)угексан-2-ол
-М х. МН оту
ХУ - но 1-(-2-К(ЗА8)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-11-К2А)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-іл)етанон (33.0 мг, 78.3 мкмоль) солюбілізували в ТГФ (2.0 мл) і суміш охолоджували до 0 "С. По краплях добавляли бутил(хлор)магній (360 мкл, 2.0 М, 710 мкмоль).
Суміш перемішували протягом 0.5 год. при 0 "С і 1.5 год. при к.т. Реакційну суміш гасили водою і добавляли ЗМ водн. НСЇІ (0.5 мл). Суміш перемішували протягом 72 год. при к.т. Реакційну суміш гасили МанНсСОз і екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу сушили над силіконовим фільтром і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш АСМ/Н2О/МНаАОН) і зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 7 95 (7 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): а (м.ч.| - 0.77 (а, ЗН), 0.97-1.08 (т, 1Н), 1.12-1.22 (т, ЗН), 1.27 (а, 4Н), 1.68 (а, ЗН), 1.87-2.00 (т, 1Н), 2.02-2.14 (т, 1Н), 3.58 (ї, 1Н), 3.73 (а, 1Н), 3.84 (а, тн), 4.01-4.16 (т, 2Н), 4.55 (0, 1Н), 5.47 (0, 1Н), 7.35 (5, 1Н), 7.47 (а, 1), 7.61 (5, 1Н), 8.22 (аа, 1Н), 8.32 (а, 1Н), 13.35 (бБг. 5., 1Н).
Приклад 285 2-(З8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-3-іл)-1,7-нафтиридин-4-карбоксамід
Стадія а 2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4- карбоксамід ло я о -М
Н- М 00 М- У-7
М/ -
МН, о 2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-карбонітрил (1.5 г, 3.882 ммоль) суспендували в 2-метоксієтанолі (15 мл). Потім добавляли КОН (0.653 г, 11.645 ммоль) у воді (367 мкл) і реакційну суміш перемішували при 150 "С протягом 7 годин і при 1307 протягом 14 годин. Розчинник видаляли шляхом відгонки при зниженому тиску і залишок кристалізували з суміші ізопропанолу (5 мл) і діетилового ефіру (25 мл). Зазначену у заголовку сполуку одержували шляхом фільтрування у вигляді жовтої твердої речовини з виходом 6 95 (95 мг). РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ" - 423.2, Н-3.01 хв.
Стадія р 2-(З8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-3-іл)-1,7-нафтиридин-4-карбоксамід
Н
М. хи - М
В- М б 00М- у м / -
МН,
Коо) о
До 2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,Янафтиридин-4-карбоксаміду (95 мг, 0.22 ммоль) добавляли краплю води і трифтороцтову кислоту (1 мл, 13 ммоль). Через 2 години РХМС показувала повне видалення захисної групи.
Трифтороцтову кислоту видаляли при зниженому тиску і залишок доводили до рН 7 шляхом додавання водн. розчину Ммансоз. Водний шар екстрагували сумішшю дихлорметан/ізопропанол (10:1, 5 х). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і розчинник упарювали. Залишок очищали за допомогою хроматографії на ЕРіазптавзіег (25 г силікагелю 60, 30 мкМ) з сумішшю хлороформ/метанол 90:10 як елюентом. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 1995 (14 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Температура плавлення: 145-147 "С. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б |м.ч.| -1.40-1.41 (т, ЗН), 3.49- 103.52 (т, 1Н), 3.65-3.71 (т, 1Н), 3.82-3.91 (т, 2Н), 4.10-4.18 (т, 2Н), 4.60-4.61 (т, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 7.56 (5, 1Н), 7.67 (5, 1Н), 7.86-7.87 (т, 1Н), 8.37-8.38 (т, 1Н). РХ-МС (метод 1): т/7: |МеНІ: - 339.2, Н-2.23 хв.
Приклад 286 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-/1-(метилсульфоніл)циклопропіл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а 12-(А)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ-1, /|Інафтиридин-4- ілуметанол ло я о -М
А- М 00 М- У-7
МО/ - но
До розчину метил-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,Янафтиридин-4-карбоксилату (190.5 мг, 0.435 ммоль) в абсолютному ТГФ (19 мл) добавляли розчин діїзобутилалюмінійгідриду (1М в толуолі, 871 мкл, 0.871 ммоль) під аргоном при температурі оточуючого середовища і реакційну суміш перемішували протягом 1.5 год. при 80 "С. Реакційну суміш охолоджували льодом, добавляли насичений водний розчин хлориду амонію (20 мл) і водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на РіІазПпІтабхієг (силікагель 60, 30 мкМ), використовуючи суміш хлороформ/метанол 98:2 як елюент. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 66 9о (118 мг). РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ: - 410.3, Ві-3.07 хв.
Зо Стадія б (2-КЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ілуметил метансульфонат ло я (в) -М - М 90М- у хх / -
ОО
8 ох
До розчину 12-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7нафтиридин-4-іл)уметанолу (118 мг, 0.288 ммоль) і триметиламіну (52 мкл, 0.375 ммоль) в абсолютному ТГФ (5 мл) під аргоном при 0 "С по краплях добавляли метансульфонілхлорид (25 мкл, 0.317 ммоль) і реакційній суміші давали перемішуватися протягом однієї години при 0 "С. З інтервалами в дві години добавляли додатковий метансульфонілхлорид (3 х 25 мкл, 0.317 ммоль) і реакційній суміші давали перемішуватися протягом ще 16 годин при температурі оточуючого середовища. Після додавання ще однієї порції метансульфонілхлориду (25 мкл,
0.317 ммоль) реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом двох годин. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали. Зазначену у заголовку сполуку одержували з кількісним виходом (219 мг) і використовували без додаткової очистки на наступній стадії. РХ-МС (метод 1у: т/2: (МАНІ - 488.2, Е-3.32 хв.
Стадія с 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-Кметилсульфоніл)метилі-8-|1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин ко, я (в) -М
А-4 М в.0М- у-/ м / -
Ох /:о
До розчину 42-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл)уметил метансульфонату (219 мг, 0.45 ммоль) в абсолютному ДМСО (2 мл) порціями добавляли метилсульфінат натрію (161 мг, 1.572 ммоль) і реакційній суміші давали перемішуватися при 120 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували дихлорметаном (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою Ригі-Ріавп хроматографії (25 г силікагелю 60, 30 мкм), використовуючи суміш дихлорметан/метанол 95:5 як елюент. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 40 95 (84 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 472.3, Віе3.06 хв.
Стадія а 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-/1-(метилсульфоніл)циклопропіл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин до я (в) -М - М а0- у м / - о, ев. /"7о
До розчину 2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|І-А-Кметилсульфоніл)метил|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-н-афтиридину (84 мг, 0.178 ммоль), 1,2-диброметану (15 мкл, 0.178 ммоль) і броміду тетрабутиламонію (б мг, 0.018 ммоль) в абсолютному ТГФ (1.68 мл) добавляли розчин Маон (50 95 у воді, 185 мкл) і реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом однієї години. Суспензія змінила свій колір на темно- зелений/темно-коричневий. Добавляли додаткову кількість 1,2-диброметану (15 мкл, 0.178 ммоль), броміду тетрабутиламонію (6 мг, 0.018 ммоль) і розчину Маон (50 95 у воді, 185 мкл) і реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш розбавляли водою
Зо (10 мл) і екстрагували дихлорметаном (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на РіабПпіпазіег (25 г ссилікагелю 60, 30 мкм), використовуючи суміш дихлорметан/метанол 95:5 як елюент. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 28 95 (25 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. Продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС (метод 1): т/2: (МАНІ: - 498.3, Ві-3.27 хв.
Стадія е 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-/1-(метилсульфоніл)циклопропіл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
М,
Мн -М
А- М б0М- У- х/ - о го
До розчину 2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-І(1-(метилсульфоніл)циклопропіл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину (25 мг, 0.05 ммоль) в метанолі (2 мл) добавляли НОСІ (2 н. у воді). Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при 50 "с.
РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску видаляли метанол і значення рН залишку доводили до семи шляхом додавання водного розчину МансСоОз. Водний шар екстрагували дихлорметаном (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і розчинник видаляли при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 73 Фо (16 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. Температура плавлення: 240-248 76. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б |м.ч.) - 0.06-0.09 (т, ЗН), 0.83-089 (т, 1Н), 1.22-1.53 (т, 1Н), 1.97- 2.36 (т, 2Н), 2.86 (5, ЗН), 3.51-3.58 (т, 1Н), 3.67-3.75 (т, 1Н), 3.83-3.88 (т, 1Н), 3.91-3,95 (т, 1Н), 3.98-4.03 (т, 1Н), 4.16-4.20 (т, 1Н), 4.39-4.46 (т, 1Н), 7.32 (5, 1Н), 7.45 (5, 1Н), 7.71 (в, 1Н), 7.82- 7.83 (т, 1Н), 8.48-8.49 (т, 1Н). РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ: - 414.2, Ве-2.65 хв.
Приклад 287 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)-1,7-нафтиридин -М
У хх .МН о
М ик им ча хх - і (в)
Суміш /2-(морфолін-4-іл)-8-Г1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ-1,7-нафтиридин-4- олу (75 мг, 0.1 ммоль), 4-(бромметил)тетрагідро-2Н-пірану (26.4 мг, 147.5 мкмоль) і карбонату цезію (41.6 мг, 127.8 мкМ) в ДМФА (0.6 мл) нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 100 С протягом однієї години. Реакційну суміш охолоджували до температури оточуючого середовища і повільно додавали конц. НСІ (0.13 мл) (виділення газу). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 14 годин. Розчинник упарювали і залишок екстрагували дихлорметаном (10 мл) і водою (10 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і розчинник видаляли при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували після ВЕРХ розділення з виходом З 95 (1 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СО»Сі», вибрані піки): б (м.ч.| - 1.86 (т, 2Н), 3.52 (т, 2Н), 3.64 (т, 1Н), 3.77 (т, 4Н), 3.95 (т, 4Н), 4.07 (т, 4Н), 6.51 (5, 1Н), 7.26 (а, 1Н), 7.67 (а, 1Н), 7.79 (а, 1Н), 8.42 (а, тн).
Приклад 288
Зо М,М-диметил-3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|рензамід
-М хх. МН що
ХУ - (в) нс сн,
До розчину ІЗ-(диметилкарбамоїл)феніл|боронової кислоти (530 мкл, 0.57 М, 300 мкмоль) в 0.52 мл ДМФА добавляли 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(«тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7ЯІнафтиридин-4-іл-трифторметансульфонат (1.0 мл, 0.15 М, 150 мкмоль; проміжна сполука-3) в 1 мл ДМФА, водний розчин карбонату натрію (200 мкл, 2.3 М, 450 мкмоль) ії 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладій(Ії) (400 мкл, 0.038 М в ДМФА, 15 мкмоль).
Реакційну суміш струшували при 90 "С протягом 12 год.
До сирої реакційної суміші добавляли водний розчин хлористоводневої кислоти (240 мкл, 1.9 М, 470 мкмоль) і відповідну суміш струшували протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням 22 мг продукту у вигляді твердої речовини.
РХ-МС Метод 4: Ке-0.75 хв.; МС (ЕРІ-позит.) т/2-429 |М.-НІ".
Наступні приклади (таблиця 4) одержували за аналогією з прикладом 288:
Таблиця 4
Час утри- | РХ-МС
Приклад Структура Назва мання т/2
Іхв.| ІМАНІ" 289 шк 14-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0.88 469 со 5-іл)-1,7-нафтиридин-4- г іл|ІфенілУпіперидин-1-іл)уметанон м | ех й о - 290 шк М,М-диметил-2-(2-(морфолін-4-іл)- 0.74 423 хо 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- щЕ нафтиридин-4-іл|бензамід мл | сх що с ря
Ї
291 У М-циклопропіл-4-(2-(морфолін-4- 0.76 41
МН іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- г нафтиридин-4-іл|бензамід 7 | Ох с Х- 292 шк 4-(4-метилпіридин-З-іл)-2- 0.65 373 «І (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-
ЕЕ 1,7-нафтиридин 7 | й й я
ХУ д-- нУс | ж ля 293 У 4-(1Н-індол-б-іл)-2-(морфолін-4-іл)- 0.86 397 фі п 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин й | -х що
Ж - 294 шк 4-(1Н-індол-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)- 0.82 397 еф шк 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин м/о | й Й ще но дщ- /4 295 шк 3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0.68 401 фі п Б-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|рензамід
Гей | пк й І
Я -
296 шк 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 401 хи 7 Б-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|рензамід 7 | хх й ЧІ ж - 297 т М-метил-3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0.71 415 що ин піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-
З іл|Сензамід
Ге | Ех й ж д- 298 У 4-(3-фторфеніл)-2-(морфолін-4-іл)- 0.92 376 сн 7 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин їй | сх що й - 2993 м 4-(5-хлортіофен-2-іл)-2--«морфолін- 1.06 398 он 4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- г нафтиридин їй | -х що
У - ве 300 шк 4-(2-метоксифеніл)-2-(морфолін-4- 0.86 388 «І іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- ще о |нафтиридин й | сх " я і ря н в
301 шк 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 1.00 426 «І іл)-4-(-2--трифторметил)фенілі|-1,7- щ нафтиридин
М М й м | Ох - ри
Е
Е
Е зЗ02 шк 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 1.08 426 «І іл)-4-(4--трифторметил)фенілі|-1,7- ще о нафтиридин м 7 | Ех " І і - 303 шк 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 1.06 426 «І іл)-4-ІЗ--трифторметил)фенілі|-1,7-
ЕЕ нафтиридин
М М А мл | ех -- -
Е
Е
Р
304 У 4-(3З-хлорфеніл)-2-(морфолін-4-іл)- 1.01 392 що ин 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин щ мл | -х " я
ЩО -
СІ
305 шк М-13-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0.73 415 що ин піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- ще а | іл|феніл)ацетамід мл | -х й І с - 306 шк 4-(З-метоксифеніл)-2-(морфолін-4- 388 хо ин іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
ЩЕ нафтиридин " | и с і роя о сн, 307 шк 4-(3,5-диметоксифеніл)-2- 0.93 418 «І (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-
ЩЕ 1,7-нафтиридин й | хх 7 ся с р о (9)
І сн, сн, 308 шк 4-(З-метилфеніл)-2-(морфолін-4- 372 що ИН іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
ЕЕ нафтиридин мл | ж й я
У - ну
309 шк 4-(4-метоксифеніл)-2-(морфолін-4- 0.88 388 он іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- г нафтиридин мл | сх й я і - 310 шк 4-(фуран-2-ілметил)-2-(морфолін- 0.78 362 «и 4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- щ нафтиридин ей | Ех 7 ФІ щ - (в)
Що 311 У 2,6-диметил-4-(2-(морфолін-4-іл)-8- 0.83 402 «і (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- щЕ 4-іл|фенол "й | дж " я й - 312 шк 4-(-2,3-диметилфеніл)-2-(морфолін- 1.00 386 «и 4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- ще о нафтиридин й | сх " я й -ще- 313 шк (3-(2-"«морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0.73 388 хо ин Б-іл)-1,7-нафтиридин-4- ще іл|фенілуметанол й | ЕХ 7 т й - он
314 шк 4-(4-фторфеніл)-2-(морфолін-4-іл)- 376 «І 7» 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин м | хх " я
У ря 315 шк 4-(4-метилфеніл)-2-(морфолін-4- 372 «І іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- ще о |нафтиридин м | Ех 7 ФІ но й-ЕЖ 316 шк 4-(4-хлорфеніл)-2-(морфолін-4-іл)- 1.01 392 що ин 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
З
М М А м7 | Ух я -щ8
СІ
317 шк 4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2- 406 хо ин (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-
ЩЕ 1,7-нафтиридин
М М А ей | а ж ря
Е о сн,
318 У 4-(2-метилфеніл)-2-(морфолін-4- 0.94 372 «и іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- ще о нафтиридин й | ЕХ " я і - 319 шк 4-(-2,3-диметоксифеніл)-2- 0.87 418 що ин (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- ще 1,7-нафтиридин
М М Ф
"й | а о й н.с Ж о сн, 320 шк М,М-диметил-3-(2-(морфолін-4-іл)- 0.93 401 хо ин 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- ще нафтиридин-4-іл|анілін
М М Ф
7 | а
У - нУс зд
М, 321 шк М,М-диметил-2-(2-(морфолін-4-іл)- 0.92 401 «І 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- щЕ нафтиридин-4-іліанілін пе | ЕХ " ч й до їй во
322 -- М-(2-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н- 0.75 АБ «І піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- щЕ ілфенілуметансульфонамід
М що й | У
Ж д-щ- о А о7 сна 323 - м-(4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н- 0.74 АБ хо ин піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- щЕ іл|фенілуметансульфонамід "б | хх що с -- ще сн. їте о 324 У М,М-диметил-4-(2-(морфолін-4-іл)- 0.74 423 що ин 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- г нафтиридин-4-іл|бензамід м'7 | хх що с ри о «7» сна 325 - 2-(морфолін-4-іл)-4-(1Е)-проп-1-ен- 0.76 322 «и 1-ил|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- г нафтиридин
М щу й | ох
У ря і сн,
326 шк 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0.72 374 хо Ин 2-75 Б-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|фенол 7 | -х " я і ри 327 шк 4-(2-фторфеніл)-2-(морфолін-4-іл)- 376 «І 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
У
М М й 7 | те о ря
Е
328 шк Т3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0.88 469 хо ИН Б-іл)-1,7-нафтиридин-4- щЕ іл|ІфенілУпіперидин-1-іл)уметанон м | - 7 ФІ о ря 323 У 2-(морфолін-4-іл)-4-(4-(пропан-2- 1.12 400 «І іл)уфеніл)|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- ще о | нафтиридин м | Ех 7 я о -е- нс сна
330 шк М-циклопропіл-3-(2-(морфолін-4- 0.77 АД хо ин іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- щ нафтиридин-4-іл|бензамід щу їй | а о - (9)
Її 331 шк 4-(біфеніл-4-іл)-2-"(морфолін-4-іл)- 1.14 434 «І 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин ще 5-х | ди І но ря 332 У 4-(2,4-диметоксифеніл)-2- 0.87 418 що ин (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- г 1,7-нафтиридин мл | -х " я
У ря
Ше 333 шк 4-(2-хлорфеніл)-2-(морфолін-4-іл)- 392 «І 7 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин мл | ж 7 ФІ н- ря
334 шк 4-(-2,5-диметилфеніл)-2-(морфолін- 1.02 386 «и 4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- ще о |нафтиридин мл | -х " я й ря 335 шк З-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0.72 373 «и 7 Б-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іанілін їй | ЕХ 7 І с ря 336 шк 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 0.89 424 «І іл)-4-(3-(1 Н-піразол-1-ілуфенілі/|-1,7- ще о | нафтиридин ей | -х Ф о ря с 337 шк 3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0.75 374 хо ин 7 Б-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|фенол 7 | сх " я і - 338 шк 4-(2-фтор-5-метоксифеніл)-2- 0.93 406 хо ин (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- щ 1,7-нафтиридин
М М А м | -х й -
Е
(в) сн,
339 шк 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2- 406 хо ин 75 т нафтиридин Н-піразол-5-іл)- о »м7-нафтиридин мл Ех " Фо
У - н 67 340 5 4-(-2,4-дифторфеніл)-2-(морфолін- 0.94 394 хо ин 4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- щЕ нафтиридин ей | Ех 7 с і -щ8
ЗА А 4-(-2,3-дифторфеніл)-2-(морфолін- 0.95 394 що ин 4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- ще о |нафтиридин й | ЕХ " я й ря 342 шк 4-(2,6-диметоксифеніл)-2- 0.85 418 «и 075 (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- о 1,7-нафтиридин й | ЕХ " т й р н в Ше 343 шк 2-(2-"«морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0.79 373 « 7 Б-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іанілін пе | Ех " я й р
344 р . 4-(3,5-дихлорфеніл)-2-(морфолін-4- 1.19 426
МН іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- - нафтиридин -М
М ле ча, о М
М / - сі сі 345 шк 4-(біфеніл-2-іл)-2-"(морфолін-4-іл)- 1.05 434 «І 7 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин вежа | х що о ру Щ
Приклади в наступній таблиці (таблиця 5) одержували за аналогією з даною методикою:
До 2-5 екв. похідної боронової кислоти добавляли 0.15 ммоль 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату (0.25
М в ММР, 600 мкл), 30 мкмоль 1,1"-БІС(ІДИФЕНІЛФОСФІНО)УФЕРОЦЕНІ|ДИХЛОРПАЛАДІЮЦІ!) (0.04 М в ММР, 750 мкл) і 0.45 ммоль карбонату калію (1 М у воді, 450 мкл) і суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 110 "С протягом 5 годин. Після охолодження добавляли 0.9 ммоль НСІ (2М у воді, 450 мкл) і суміш нагрівали в мікрохвильовій печі протягом 10 годин при 50 "С. Після охолодження суміш фільтрували, промивали ММР і піддавали препаративній ВЕРХ з одержанням цільового продукту.
РХ-МС Метод 4
Таблиця 5
Час утри- | РХ-МС
Приклад Структура Назва мання т/2
Іхв.| ІМАНІ 346 2 КН 4-(2-хлорпіридин-4-іл)-2-(морфолін- 0.84 393.8 шк 4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- м нафтиридин ту Ул
ХМ / - йї- о
Х М
347 ДА. МН 4-(1-бензотіофен-2-іл)-2- 11 414.5 шк (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-
М 1,7-нафтиридин пі Ул о М
М / -щ-Щ ле 348 - М 4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-2- 0.71 362.4 хо, МН (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- о Ще 1,7-нафтиридин
Сом ом. и 2 | М хх д
М "СН. -М 349 У 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 0.74 409.5 еф шк іл)-4-(хінолін-5-іл)-1,7-нафтиридин 7 | -х що і - й с 350 шк 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 359.4 «І к іл)-4-(піридин-3-іл)-1,7-нафтиридин 7 | й що но - хх й" 351 -М 4-(2-метоксипіридин-4-іл)-2- 0.83 389.4 о зх, МН (морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин
Сом 2. с фтир с ра ех
М о Оз 352 - М 4-(5-метилпіридин-З-іл)-2- 0.7 373.4 о зх, МН (морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-
См гм. ом 1,7-нафтиридин щи ех
М
НІС
353 -М 4-(5-метоксипіридин-3-іл)-2- 0.73 389.4 хх и МН (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- пф 1,7-нафтиридин
М.М | с с їй й
ЯМ
Ф сн, 354 ех джу 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 0.84 409.5 р щ | н іл)-4-(хінолін-3-іл)-1,7-нафтиридин
М и 355 2-(морфолін-4-іл)-4-(1- 1.12 537.6 й | (фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл|-8- ; хх КО Ц А Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин бу 2 М 356 ех дн 4-(2-хлорпіридин-3-іл)-2-(морфолін- 0.77 393.8
І | и 4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- 2 й: ке нафтиридин
У Ми 357 пи Ду 4-(6-хлорпіридин-3-іл)-2-(морфолін- 0.82 393.8
Й 4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- й: й: ох Інафтиридин
Ми 358 ю дн (5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0.73 394.5 7 | ї Б-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|гіофен-2- 8 | ех ! У, | іл)метанол дк / 359 ку ДЕ 4-(2-фторпіридин-3-іл)-2- 0.75 377.4
І | у (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- т й: х 1,7-нафтиридин и ни
360 а ду 4-(6-фторпіридин-3З-іл)-2- 0.77 377.4 н (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- й: й: й ху |1,7-нафтиридин 1 - 361 по ех ду 4-(2-хлор-6б-метилпіридин-3З-іл)-2- 0.83 407.9
І | (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- ся Яке х 1,7-нафтиридин ги Ї / -
Зб2 ху ДЕ 4-(2-метоксипіридин-З-іл)-2- 0.79 389.4 (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-
Ше хх г 1,7-нафтиридин дв | й Й 363 ех ду 4-(ізохінолін-4-іл)-2-(морфолін-4- 0.77 409.5 ї іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- т Ме з, Інафтиридин
Гу Ї п 364 к- ду 4-(З-хлорпіридин-4-іл)-2-(морфолін- 0.79 393.8 ї 4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- й: КЕ: х нафтиридин м Ї до 365 "- ден 4-(3-фторпіридин-4-іл)-2- 0.74 377.4 н (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- : й: о 1,7-нафтиридин ин нн що рик 366 й ку ду 4-(2,6-дифторпіридин-3-іл)-2- 0.85 395.4
І | н (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- й сх ще 1,7-нафтиридин и А ни
367 М ду 4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2- 0.67 362.4 ве | и (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- й х, |1,и-нафтиридин
М, -- 368 | трет-бутил 5-метокси-2-(2- 1.19 527.6 (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- і о Ї 1,7-нафтиридин-4-іл|-1 Н-індол-1- к карбоксилат
М | | т - - / 369 5 2-(морфолін-4-іл)-4-Іб-«морфолін-4- 0.76 444.5
С. м р р. іл)піридин-3-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин і с х
Ще Ї 7 370 в де 4-(4-метилтіофен-З-іл)-2- 378.5 х | | н (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- й: х 1,7-нафтиридин нс | ц | І що 371 в ра 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 0.87 364.4 / | . іл)-4-(тіофен-2-іл)-1,7-нафтиридин --- нь й
ЩО |, 372 в Ду 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 0.83 364.4 х | ща | в. іл)-4-«тіофен-3-іл)-1,7-нафтиридин и 373 в ду 4-(З-метилтіофен-2-іл)-2- 0.93 378.5 / | н (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- а й ще 1,7-нафтиридин нс | " | // ри
374 1" 4-(2-хлор-5-метилпіридин-3-іл)-2- 0.84 407.9
У Дн (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- я що | Й 1,7-нафтиридин
БІ ру Ї ; 375 дк" дн 4-(4-метоксипіридин-З-іл)-2- 0.56 389.4 н (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- й: й: х 1,7-нафтиридин
Ї 7 ве М 376 т 4-(Б5-хлор-2-метоксипіридин-3-іл)-2- 423.9 й | дом (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- мо ща | к. 1,7-нафтиридин ще | дп" / 377 Що трет-бутил 5-метил-2-(2-(«морфолін- 1.29 511.6 р. 4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-ілІ|-1 Н-індол-1-
К с щ карбоксилат -щ ло | / 378 т 4-(Б5-хлор-2-фторпіридин-3-іл)-2- 0.91 411.8 хх Дн (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- я що | Й 1,7-нафтиридин
Я
379 ки тен 4-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-2- 0.77 377.4 о | и (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- й: Б 1,7-нафтиридин щі шк Ї рик
380 ДЕ 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 0.81 409.5 н іл)-4-(хінолін-8-іл)-1,7-нафтиридин є. У
І Що ще М ря и 381 ке 4-(5-метилтіофен-2-іл)-2- 0.95 378.5 не 7 | що | у (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- й | | о 1,7-нафтиридин дл / 382 шо з с 4-(6-етоксипіридин-З-іл)-2- 403.4 і р. що | (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- у; 1,7-нафтиридин - 383 ех дм 4-(2-етоксипіридин-З-іл)-2- 0.85 403.4
І | у (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 2 Як: ху 1,7-нафтиридин и и я 7 рик 384 й: Дн 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 0.74 409.5 ще і н іл)-4-(хінолін-6-іл)-1,7-нафтиридин їв
У Що 385 ш дю 4-(2-хлортіофен-3-іл)-2--«морфолін- 0.95 398.9 я | и 4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- й: Бе нафтиридин сі Гу Ї - 386 шо дом 5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0.53 374.4 й | | н 5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піридин- о р М - о 2-амін дет /
387 Ки ра 2-(морфолін-4-іл)-4-(1Н-піразол-3- 348.4 х | | Й іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- й: я нафтиридин
Го Ї рик 388 наб дм 4-(6-метилпіридин-З-іл)-2- 373.4 ки | ща | є (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- хо 1,7-нафтиридин сдтм / 389 Ду 4-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)-2- 0.82 361.4 / | | н (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-
Ї | й: ще 1,7-нафтиридин нс ж // 390 но -х ди 5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 375.4
Б-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піридин- т | й: ! ху рф 2ггол дет / 391 дк аа 4-(5-хлорпіридин-3-іл)-2-(морфолін- 0.83 393.8 . 4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- зи й: ох, нафтиридин
Гу Ї рик 392 "-- дк 4-(З-хлор-2-метоксипіридин-4-іл)-2- 0.93 423.9 ше Ж | що | (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- й Ї | | у; 1,7-нафтиридин с 393 в ду 4-(З-хлортіофен-2-іл)-2-(морфолін- 398.9 / І, 4-іл)-8-(1Н-піразол-Б-іл)-1,7- -- що М х нафтиридин сі | ц | // пд
394 дк ду 4-(5-фторпіридин-3-іл)-2- 0.76 377.4 н (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- вх з ху |1,7-нафтиридин
АН
- 395 яр дя 4-(2-- метилсульфаніл)піримідин-5- 0.84 406.5 ц р і н іл|-2-(«морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- бу | 5-іл)-1,7-нафтиридин шк Її, - 396 ше д- М-циклопропіл-5-(2-(морфолін-4- 0.74 415.5
М р щ | «0 | іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- з, Інафтиридин-4-іл|Іпіримідин-2-амін р й 397 ду 4-(ізохінолін-5-іл)-2-(морфолін-4- 0.68 409.5 ї іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- се | й: щ нафтиридин
М роя ил / 398 ЇЇ М-метил-5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0.71 416.4 шк з ск піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- що ЧІ п, іл|Іпіридин-2-карбоксамід . Її, 399 пе. т, М-трет-бутил-5-(2-(морфолін-4-іл)- 0.82 458.5 й 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- о н нафтиридин-4-іл|піридин-3- карбоксамід ша "ах | а х р Й
400 Ме 4-(б--«метилсульфаніл)піридин-3-іл|-| 0.82 405.5 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- й: 5 Ї іл)-1,7-нафтиридин я а ще
Щщк ЇХ 401 м жх ДЕ 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 0.72 398.4 я іл)-4-(1Н-піроло|2,3-Б|піридин-4-іл)- нк с-4 | з Бе 1,7-нафтиридин ш- т Й 402 н-х ду 3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0.55 374.4
І | н Б-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піридин- с | Як: о 2-амін
Мн, т /Й 403 ту о метил 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н- 0.88 422.5 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- пох 6 | іл|Ігіофен-2-карбоксилат - що п р Ї є 404 НО. 4-(2-метокси-5- 1.02 457.4 (трифторметил)піридин-3-іл|-2- де дх (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин
Ше ж щ їв | Ж | / 405 ждкхпЕ ду 2-(морфолін-4-іл)-4-(2-(пропан-2- 0.93 417.5 о | щ | ; ілокси)піридин-3-ілІ|-8-(1 Н-піразол-
Б Б-іл)-1,7-нафтиридин
Ки
Шк р
406 З 4-(5-хлор-6б-етоксипіридин-3-іл)-2- 1.06 437.9 о (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-
З т | 1,7-нафтиридин с дщ - щ р Ї 7 407 не Де я 4-(1-трет-бутил-1 Н-піразол-4-іл)-2- 0.85 404.5 кот р І | (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- нс | ! з |1,7-нафтиридин р І
Приклади в наступній таблиці (таблиця 6) одержували за аналогією з даною методикою:
До 2-5 екв. амінної похідної добавляли 0.15 ммоль 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату (0.25 М в ММР, 600 мкл) і суміш нагрівали при 70 "С протягом ночі. Після охолодження добавляли 1.5 ммоль НОСІ (2М У воді, 750 мкл) і суміш нагрівали протягом ночі при 50 "С. Після охолодження суміш піддавали препаративній ВЕРХ з одержанням цільового продукту.
РХ-МС Метод 4
Таблиця 6
Час утри- | РХ-МС
Приклад Структура Назва мання т/2
Іхв.| ІМАНІ 408 ду 2-(морфолін-4-іл)-4-(піперидин-1- 0.83 365.4
С | ; іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- й: х нафтиридин и - 409 по а 1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 381.4 гі | 5-іл)-1,7-нафтиридин-4- й: ху л)піперидин-4-ол ни НИ щУ - м ду М-метил-2-(морфолін-4-іл)-М- 0.85 387.4
ІЙ | Й феніл-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- й: ху |нафтиридин-4-амін дк /
411 Ду 11-(-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0.68 381.4
Б-іл)-1,7-нафтиридин-4- " | ех що іл|Іпіролідин-2-ілуметанол но Ел / 12 й де М-метил-2-(морфолін-4-іл)-М- 353.4 й | ; пропіл-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- ве и | М: 5, |нафтиридин-4-амін дк! / 13 дну 4-(азепан-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8- 0.86 379.5 (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М У
Що дк / 414 де 4-(З-метилпіперидин-1-іл)-2- 0.89 379.5 г | н (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- нос й: х, |1,7-нафтиридин
Го Ї ; пдщ-- 415 зо до 4-(4-метилпіперидин-1-іл)-2- 0.89 379.5 гі | и (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- й | ік: ху 11,7-нафтиридин дм / 416 ду 1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 408.5
Б-іл)-1,7-нафтиридин-4- нем М і . . -
ЗТ іл|піперидин-3-карбоксамід 4 | Її є рив
417 Ду 4-(2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)-2- 0.74 349.4 77 | . (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-
М | ж о 1,7-нафтиридин дж 7 418 ду 4-(3,4-дигідрохінолін-1(2Н)-іл)-2- 0.93 413.5 (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- й | з 50011 ,7-нафтиридин д-екй / 419 дп 4-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2- 0.91 413.5
ЩО | (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- а ! З, |1,7-нафтиридин --т / 420 4-(1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-2- 0.87 399.5 отв (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- що | Н 1,7-нафтиридин х р Ї 7 421 Мом 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 1 433.6 - ОО іл)-4-11,3,3-триметил-6- азабіцикло|3.2.1|окт-6-илі-1,7-
Ду нафтиридин че 422 ду трет-бутил 1-(2-(морфолін-4-іл)-8- 0.88 451.5 1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- ем ні М
Й | | З. 14-іл|-пролінат пишеш
423 но де М-метил-М-(2-метилпропіл)-2- 0.85 367.5
Хм І | н (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- но | й: бу 11у7-нафтиридин-4-амін ри / 424 виш ак М-(3-фторфеніл)-М-метил-2- 0.87 405.4
Г | н (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-
Й | й ху 11у7-нафтиридин-4-амін дж / 425 ря 4-(1,1-діоксидо-1-тіа-6- 0.68 427.5 о- | . азаспіро|3.З|гепт-6-ил)-2-
З " й: х (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- / 14,7-нафтиридин т 426 ден 4-(З-фторпіперидин- 1-іл)-2- 0.88 383.4 гі | н (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- ; й ху |1,7-нафтиридин
Го Ї -- 427 й й ду М-(2-фторфеніл)-М-метил-2- 405.4
Г | н (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- й: ! ху 11,7-нафтиридин-4-амін дет й 428 ду 1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 394.4 ї 5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|- й: ! хо пролінамід о Мн дп" / 429 т (11-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0.75 395.5
ДО Б-іл)-1,7-нафтиридин-4- . іл|піперидин-4-ілуметанол й: х р Ї »
430 ве дже 4-(4-метоксипіперидин- 1-іл)-2- 0.85 395.5 г | (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-
Б ! З |1,7-нафтиридин рей / 431 я ду М-(4-фторфеніл)-М-метил-2- 0.97 405.4
Г ща | (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- ! зи 11,7-нафтиридин-4-амін
Е т" / 432 Деу М-метил-1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 408.5 с | Й піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|- ; | й: ху |пролінамід нм - дтп /
І о 433 г 4-(4-(етилсульфоніл)піперазин-1- 458.6 ми п | іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол- ще хх йо Щ15-іл)-1,7-нафтиридин
ШІ
434 о - 4-(4--метилсульфоніл)піперазин-1- 0.74 444.5 67 м З дм іл|-2-(«морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- ще що | Б-іл)-1,7-нафтиридин х. р Ї 435 ди М-циклопропіл-М-метил-2- 0.85 351.4 г | и (морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)- с | й: | Бе 1,7-нафтиридин-4-амін сет / 436 й й - М-(2,2-диметилпропіл)-М-метил-2- 1.02 381.5 мо ЩА щ | н (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- нос | | ке 1,7-нафтиридин-4-амін рий /
437 Ду (11-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0.79 395.5 5-іл)-1,7-нафтиридин-4-
Хо | й: ! ху лпіперидин-З-ілуметанол он ре /
Зазначені в заголовку сполуки, описані в розділі "приклади", тестували в вибраних біологічних аналізах один або декілька разів. Коли тестування здійснювали більше одного разу, дані повідомляються у вигляді або середніх значень, або у вигляді медіанний значень, де "- середнє значення, що також має назву середнього арифметичного значення, являє собою суму отриманих значень, поділену на число тестувань, і "- медіанне значення являє собою серединне число групи значень при ранжування в порядку зростання або спадання. Якщо число значень в масиві даних непарне, медіана є серединним значенням. Якщо число значень в масиві даних парне, медіана є середнім арифметичним двох серединних значень.
Приклади синтезували один або декілька разів. Коли синтез проводили більш ніж один раз, дані з біологічних аналізів являють собою середні значення або медіанні значення, розраховані з використанням масивів даних, отриманих при тестуваннях однієї або декількох партій синтезу.
Експресія АТЕ/АТРКЇР в клітинах НЕК 293-6Е:
Кодуючі кДНК білкові послідовності повнорозмірної АТЕ людини (013535) з М-термінально злитим Ріад-маркером, а також повнорозмірної АТКІР (О8УУХЕТ) людини оптимізували для експресії в еукаріотичних клітинах і синтезували за допомогою СепеАгі Тесппоїоду від І їе
Тесппоодіеє. Обидві кКДНК також кодували ай-сайт послідовності на 5 і 3 кінцях для субклонування в наступні приймаючі вектори з використанням Сагежау Тесппоіоду: рО-МатА (фірмова похідна вектора рЕАК від ЕддеВіобубзіет5, але з промотором СММ людини), що забезпечує М-термінальне злиття 5 -маркера з інтегрованим геном, що становить інтерес; ро-
Матв (фірмова похідна рТТ5 від МКСС, У. Юигоспег), що забезпечує М-термінальне злиття
ЗТВЕР ЇЇ - маркера з інтегрованим геном. кКДНК АТЕ і АТКЕ-ОМ клонували в рО-МатаА і АТАІР-РІ. в рО-МатвВ.
Послідовність кДНК кодон-оптимізованої АТК, що включає 55тТ-маркер, описана в 5ЕО ІЮ
Мо. 1 доданого переліку послідовностей, послідовність її відповідного білка описана в 5ЕО ІЮ
МО. 3.
Послідовність кКДНК кодон-оптимізованої АТКІР, що включає ЗТКЕР ІІ-маркер, описана в
ЗЕО ІЮ Мо. 2, послідовність її відповідного білка описана в 5ЕО ІЮ Мо. 4.
Зо Співекспресія АТК і АТКІР за допомогою тимчасової трансфекції в НЕК293-6Е клітинах:
Для тимчасової трансфекції суспензії НЕК293-6Е клітин використовували біореактор Віоєіаї
Сийнібад з 5 л культурального об'єму (початковий об'єм) в 20 л культуральному мішечку. Клітини культивували в середовищі Е17 ((ірсо, Іпмийгодеп, кат. Ж 05-00920К) з наступними добавками:
Ріигопіс Е68 (10 мл/л 10 95 розчину, сірсо Ж 24040), сСіша-Мах (20 мл 100х розчину/л), І -аланіл- глутамін (200 мМ, Іпмігодеп 225030), 5418 (кінцева концентрація 25 мкг/мл, РАА йРО2-012).
Застосовували наступні умови культивування: температура 37 "С, частота похитування 18 цикл./хв, рН 7.0, рОг 55 95. В день трансфекції культура клітин досягала густини клітин 1.6 х 105 клітин /мл і життєздатності 99 95. Для приготування розчину для трансфекції до 500 мл Е17 середовища (без добавок) послідовно добавляли 4 мг АТЕ кодуючої плазміди, 1 мг АТКІР кодуючої плазміди і 10 мг РЕЇ (поліетиленімін, лінійний, Роїузсіепсе5 Ж 23966, у вигляді 1 мг/мл базового розчину), обережно змішували і інкубували при кімнатній температурі протягом 15 хв.
Цей розчин для трансфекції потім добавляли до 5 л культури клітин в культуральному мішечку.
Дану культуру клітин інкубували протягом 5 год. і після цього добавляли 5 л Е17 середовища зі згаданими добавками і частоту похитування збільшували до 19 цикл./хв. Через 48 год. після трансфекції клітини збирали за допомогою центрифугування (30 хв., 10009, 15 С) і клітинні пелети зберігали при -80 "С.
Очистка:
Очистку комплексу АТЕ (Ріад-маркер)АТРЕЇІР (Зігер-маркер) забезпечували за допомогою афінної хроматографії, використовуючи анти-РІ Асі-смолу (Зідта, ЖА220).
Клітини збирали за допомогою центрифугування (4000х9) і лізували в буфері А (50 мМ трис-
НС, рН 7,5; 150 мМ Масі, 5 95 гліцерину, 1 мМ МазмО», 1 мМ МаБн, 10 мМ ВД-гліцерофосфат, 1 95 твіну 20; 0,1 956 МРА40; доповненому ЕДТК) протягом 1 год. при 4 "С. Супернатант (20.000х9)
потім зв'язували 3 Ріад-агарозою і оелюювали після декількох стадій промивання, використовуючи буфер В (50 мМ Трис-НСЇІ рін7.4; 150 мМ Масі; 10 95 гліцерину, 200 мкг/мл РіІад- пептиду від Зідта, ЖЕ3290). Елюйовані фракції розділяли на аліквоти і піддавали шоковому заморожуванню, використовуючи рідкий азот. Кінцева концентрація АТЕК в кінцевому препараті, обчислена денситометрично з використанням ВЗА як стандарту в забарвленому кумасі гелі, становила 250 мкг/мл. Вихід спільно очищеного АТКІР був значно нижче співвідношення 1:1, в порівнянні з АТЕ, але був істотним для активності АТЕ.
Мічена речовина А: 3',6'-біс(ідиметиламіно)-М-(4-ЩТ2-(1Н-індол-4-іл)-6-"(морфолін-4- іл)упіримідин-4-іл|іаміно)бутил)-3-оксо-ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,9'-ксантен|-5-карбоксамід
Стадія а: трет-бутил (4-Ц2-(1Н-індол-4-іл)-6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іліаміно)дбутил)укарбамат й
М
З
НМ Я М (в) ча мя жк (в)
Вихідну речовину 4-(4-хлор-6-(морфолін-4-іл)піримідин-2-іл|-1 Н-індол синтезували відповідно до літератури (М/О2008/125833). Розчин 4-(4-хлор-6-(морфолін-4-іл)піримідин-2-іл|- 1Н-індолу (980 мг, 3.11 ммоль), дізопропілетиламіну (805 мг, 1.09 мл, 6.23 ммоль) і М-ВОС-1,4- діамінобутану (879 мг, 4.67 ммоль) в 1-метил-2-піролідиноні (24.5 мл) перемішували протягом ночі при 1507С. Суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища.
Добавляли етилацетат (50 мл) і сольовий розчин (50 мл), шари розділяли і органічний шар промивали сольовим розчином (3 х 50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію і розчинник видаляли при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді сирої суміші (чистота 40 95, 2.37 г) і використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
М-(2-(1Н-індол-4-іл)-6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|бутан-1 4-діамін
А
М вові
Нм м Миття МН,
Н
Трет-бутил (4-Ц2-(1Н-індол-4-іл)-6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|Іаміно)бутил)карбамат (2.37 г, 2.03 ммоль) розчиняли в НСі/діоксані (4М, 20 мл) і перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 10 хвилин. Добавляли етилацетат (50 мл) і воду (50 мл) і фази розділяли.
Шляхом додавання водного розчину МаонН (2 н., 50 мл) рН водного шару доводили до основного і екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Зо сульфатом натрію і розчинник видаляли при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 77 95 (770 мг) і використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія с: 36'-біс(ідиметиламіно)-М-(4-ЩТ2-(1Н-індол-4-іл)-6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|Іаміно)бутил)-
З-оксо-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,9'-ксантен|-6-карбоксамід і 36'-біс(ідиметиламіно)-М-(4-ЩТ2-(1Н-індол-4-іл)-6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|Іаміно)бутил)-
З-оксо-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,9'-ксантен|-5-карбоксамід о 0230 терртух ! чо (в) «Од й |в)
Ізомер 1
ЗМ в) виш Фі
М |в) офі СО
НМ Н |в) зм Мити Й й |в) |в)
Ізомер 2
М-(2-(1Н-індол-4-іл)-6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|брутан-1,4-діамін, (70 мг, 0.14 ммоль) розчиняли в ДМФА (3 мл). Послідовно добавляли ОІРЕА (74 мкл, 0.43 ммоль, З екв.) і суміш комерційно доступного 5-карбокситетраметилродамін М-сукцинімідилового складного ефіру і 6- карбокситетраметилродамін М-сукцинімідилового складного ефіру (75 мг, 0.14 ммоль, 1 екв.).
Суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі оточуючого середовища і концентрували при зниженому тиску. Дві зазначені в заголовку сполуки розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (НгО(МНАаОН)УСНЗСМ від 85:15 до 45:55).
Ізомер 1 одержували з виходом 22 95 (25 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.1: 1.56 (4Н), 2.92 (12Н), 3.49 (4Н), 3.69 (4Н), 5.53 (1Н), 6.48 (6Н), 6.74 (1Н), 7.06 (1Н), 7.33 (2Н), 7.43 (1Н), 7.63 (1Н), 8.03 (2Н), 8.15 (1Н), 8.71 (1Н), 11.11 (1Н).
Ізомер 2 одержували з виходом 34 95 (31 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1: 1.67 (4Н), 2.93 (12Н), 3.38 (4Н), 3.52 (4Н), 3.71 (4Н), 5.58 (1Н), 6.47 (6Н), 6.80 (1Н), 7.09 (1Н), 7.28 (1Н), 7.36 (2Н), 7.44 (1Н), 8.02 (1Н), 8.22 (1Н), 8.44 (1Н), 8.83 (1Н).
Ізомер 2 використовували як ліганд для аналізу АТК зв'язування, який описаний нижче.
Мічена речовина В: 3",6'-біс(ідиметиламіно)-М-(4-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іліокси)бутил|-3-оксо-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,9'-ксантені|-5- карбоксамід
Стадія а: трет-бутил |4-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-Г1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- іл|-1,7-нафтиридин-4-ілюкси)бутилІкарбамат
-М хх шо о и М о
ЩО ре
НМ
-о 3- 2-(З3А)-3-Метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ол (0.41 г, 1.0 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в ДМФА (12 мл). До суміші добавляли 4-(Вос-аміно)бутилбромід (0.53 г, 2.1 ммоль, 2 екв.) і К»СбОз (0.72 г, 5.2 ммоль, 5 екв.). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 16 годин. Суспензію розбавляли ЕОАс і фільтрували. Органічну фазу концентрували при зниженому тиску і сиру речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт від
Нех/ьпІОдс 9/1 до 100 95 ЕОАсС). Цільовий продукт одержували з виходом 87 95 (0.52 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.|: 1.14-1.24 (т, ЗН), 1.38 (5, 9Н), 1.41-1.69 (т, 5Н), 1.80-1.90 (т, 2Н), 1.99 (5, 2Н), 2.30-2.42 (т, 1Н), 3.03 (д, 2Н), 3.10-3.29 (т, 2Н), 3.40-3.52 (т, 1Н), 3.73 (а, ЗН), 3.91- 3.99 (т, 1Н), 4.12 (Ї, 1Н), 4.27 (І, 2Н), 4.45-4.58 (т, 1Н), 6.01-6.13 (т, 1Н), 6.75 (а, 1Н), 6.84-6.95 (т, 2Н), 7.60 (5, 1Н), 7.75 (а, 1Н), 8.35 (й, 1Н). РХ-МС (метод А): т/2: МАНІ" - 567, Не1.31 хв.
Стадія р: 4-(2-(ЗА)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілюкси)бутан-1-амін -М х
МН ва
См | М м
Дн і
Но 4-(2-(ЗА)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілюкси)бутан-1-амін (0.10 г, 0.18 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в СНеСіг (1.1 мл) і добавляли ТФО (0.27 мл, 3.5 ммоль, 20 екв.). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 30 хвилин. Суміш потім гасили насиченим розчином МанНсоз і суспензію фільтрували. Тверду речовину сушили при зниженому тиску і цільову сполуку одержували без додаткової очистки з кількісним виходом. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.1: 1.27 (а, ЗН), 1.73-1.84 (т, 2Н), 1.88-1.97 (т, 2Н), 2.92 (в, 2Н), 3.49-3.61 (т, 1Н), 3.65-3.74 (т, 1Н), 3.80-3.87 (т, 1Н), 4.02- 4.09 (т, 1Н), 4.11-4.19 (т, 1Н), 4.30 (5, 2Н), 4.56-4.65 (т, 1Н), 6.82 (5, 1Н), 7.34-7.40 (т, 1Н), 7.50- 7.65 (т, 4Н), 7.71 (а, 1Н), 8.33 (90, 1Н), 13.31-13.41 (т, 1Н).
Стадія с: 3,6'-біс(диметиламіно)-М-І(4-((2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-ілюкси)бутил|-3-оксо-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,9'-ксантен|-5-карбоксамід
-к
Сл , М. с ре і о МН у о о й
АТ
4-(2-(3А)-3-Метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілюкси)бутан-1-амін (18 мг, 0.047 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в ДМФА (1 мл). Послідовно добавляли ОІРЕА (25 мкл, 0.14 ммоль, З екв.) і суміш комерційно доступних 5-карбокситетраметилродамін М- сукцинімідилового складного ефіру і б-карбокситетраметилродамін М-сукцинімідилового складного ефіру (25 мг, 0.047 ммоль, 1 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі оточуючого середовища і концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (НгО(СМНАаОНУСНЗСМ від 85:15 до 45:55) і цільову сполуку одержували з виходом 49 95 (18 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б Ім.ч.|: 1.26 (й, ЗН), 1.79-1.88 (т, 2Н), 1.92-2.02 (т, 2Н), 2.94 (5, 12Н), 3.46 (д, 2Н), 3.52-3.60 (т, 1Н), 3.67-3.73 (т, 1Н), 3.82 (й, 1Н), 4.01-4.07 (т, 1Н), 4.12-4.19 (т, 1Н), 4.34 (ї, 2Н), 4.56-4.64 (т, 1Н), 6.44-6.53 (т, 6Н), 6.83 (5, 1Н), 7.32 (а, 1Н), 7.37 (рг. 5., 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.73 (9, 1Н), 8.24 (ад, 1нН), 8.32 (а, тн), 8.46 (5, 1Н), 8.88 (І, 1Н), 13.36 (бБг. 5., 1Н). 1. Аналіз зв'язування АТК
Для визначення зв'язуючої активності тестованих сполук повнорозмірний білок АТК людини експресували і очищали разом з АТКЕЇІР, як описано вище. Більше того, рлуоресцентно мічену сполуку (або мічену речовину А, або В, як описано вище) використовували як мічену молекулу.
Детектування подій зв'язування міченої речовини забезпечували за допомогою перенесення енергії флуоресценції з розрізненням за часом (ТК-ЕКЕТ). Використовувалося антитіло анти- а5тТ-тербій (СізВіо), яке зв'язується з 65Т-маркером за М-кінцем АТЕ-кінази. Збудження тербію 337 нм світлом приводить до випромінення флуоресцентного світла з довжиною хвилі 545 нм. У випадку утворення тетрамерного комплексу (антиз5зТ-ТЬ-а5Т-АТА-5Ігрг-АТКІР ж мічена речовина), частина енергії буде переноситися від тербію до флуорофору, який сам буде випромінювати світло з довжиною хвилі 570 нм. Заміщення флуоресцентної міченої речовини тестованою сполукою приводить до зниження ТК-ЕНЕТ-сигналу.
Для аналізу 50 нл 100-кратно концентрованого розчину тестованої сполуки в ДМСО піпетували в чорний низькооб'ємний 384-лунковий мікротитраційний планшет (МТР, Огеїпег Віо-
Опе, ЕРгіскеппаизеп, Септапу). Для приготування АТК-робочого розчину, АТК/АТКІР базовий розчин розбавляли в аналітичному буфері (50 мМ НЕРЕЗ (рН 7.0), 10 мМ Масі», 1 мМ ОТ,
Зо 0.01 95 (мас./об.) ігепалу, 0.01 95 (мас./о0б.) ВБАЇ до концентрації білка 4.2 нМ (концентрація може варіюватися від партії до партії препарату білка). Антис5Т-Тр антитіло розбавляли до 4.2
НМ. АТЕК-робочий розчин інкубували протягом 30 хв. при 22 7С перед розподіленням для попереднього утворення комплексу антиз5зТ-Тр-навзТ-АТЕЖАТКІР. Потім З мкл АТЕ-робочого розчину добавляли до тестованої сполуки і суміш інкубували протягом 10 хв. при 22 С, забезпечуючи можливість попереднього зв'язування тестованих сполук до АТЕ/АТРЇІР. Потім до
АТВА-робочого розчину добавляли 2 мкл 100 нМ розчину або міченої речовини А, або В, в аналітичному буфері. Одержану в результаті суміш інкубували протягом 30 хв. при 22 76.
Вимірювання ТК-ЕКЕТ сигналу виконували в стандартному НТКЕ-сумісному МТР зчитувальному пристрої (наприклад, ВМО РПегазіаг- шляхом реєстрації випромінювання флуоресценції на 545 нм і 570 нм після збудження на 337-350 нм. Розраховували співвідношення між випромінюванням на 570 нм, діленим на випромінювання на 545 нм з одержанням лункового співвідношення. Експериментальні дані (лункові співвідношення) нормалізували наступним чином: позитивний контроль містив АТК-робочий розчин плюс розчин або міченої речовини А, або В (інгібування - 0 95), негативний контроль містив всі компоненти, за винятком О5Т-АТК/АТКІР (інгібування - 100 95). Звичайно сполуки тестували на тому ж самому МТР в 11 різних концентраціях в діапазоні від 20 мкМ до 0.1 нМ (20 мкМ, 5.9 мкм, 1.7
МКМ, 0.51 мкМ, 0.15 мкМ, 44 нМ, 13 нМ, 3.8 нМ, 1.1 нМ, 0.33 нМ ї 0.1 нМ). Серію розведень одержували окремо перед аналізом, на рівні 100-кратно концентрованих розчинів в ДМСО шляхом серійних 1:3.4 розведень з дублюючими значеннями для кожної концентрації. Значення
ІСво розраховували за допомогою 4-параметричної підгонки, використовуючи стандартне програмне забезпечення (СгарпРаад ргіхт або еквівалент).
Таблиця 7:
АТЕ зв'язування
ІСво (М ІСво (М шили зи с: 55: Я ПО нини: жи кт пиши нини нн лиш 21611131 нин т з: Пи ПО га 11111146 11111111 23111143 11111111 ни с и о ЕТ Я ПО ши пи ЕК ПИИИИИИНЯ ПО 746 17711111 2ав2ЕТ 7 | 77777711 47111111 1896 | 77777771 48177111 161Е7 | 77111111 49817112 | 77777771 ни: ПИ ЕС З ДНЯ ПО пи: Тл Р ТО З ДНЯ ПО ни: п хх: ОН ПО ие: ПО 64111118 | 77777171 пи: ПИ 5: ЗНО ПО ши: пи ПИ 5 ДНЯ ПО е, О пи: и Я ТЯ 5: НЯ ПО ними сини пс У: НЯ ПО ни А ПИ: 5: НЯ ПО ни и СК: НЯ ПО ши Ел Пс АЛЕ: НЯ ПО пи семи ПАТ З: НЯ ПО ши С с ТА 5: НЯ ПО 76177771 89ЕЕ8 7 Ї 77777771 77711188 7 | 77777711 пи Гл ПИ ЛЕТ З: НЯ ПО ни и ПИ ЛЕТ З: НЯ ПОЛО пи ти ПИ ЛЕ ЛИ З: НЯ ПО пити В ЛЕ З: ВИН ПОЛО нини Я ТЕ -: ИНЯ ПО их и Пе С 5: НЯ ПО пи зи ПЕТ З: НЯ ПО пи: и о ЕТ 2: НЯ ПО ниє: и ЕЕ З: ЗОН ПО 87111188 | 77777711 пи: и ПО ЛЕК З: НЯ ПО ни: и Ж ЕЕ: НЯ ПОЛО пи: ти ПИ ЕТ Зх: ЗОН ПО пити п ЕТ Зх: ЗОН ПО ни пи в ПЕ ТА З: ВИН ПО пихи ПИ ЕЕ З: ЗОН ПО ними ми Пе ПЕ ТА З: ВИН ПО пили: Ел Пе ЕТ З: ОН ПО пи: пи ПИ ЕТ З: НЯ ПО пи: ті Пи ЛЕ 2: НЯ ПОЛО пили: и ПЕ ЛЕ ХЕ З: НЯ ПО пи: ли Пс С 5: ОН ПО 10017771 165Е8 7 | 77777771 01111138 ЇЇ пи ГР ПЕ ЛЕ З: ЗОН ПО 103 171111111111111101Е8 7 | 77777771 104 17711118 | 77777711 105. 17777171 867Е9 7 | 77777771 10617118 | 77777771 10717111 187еЕ68 7 | 77711111 10817111 ЕВ С | 77777771 пи Гл ПО ЕЕ З: ПОН ПО пи КТ: ПО ЛЕТ Зх: ООН ПО ние ке ПЗ: НЯ ПО 21111118 С | 77111111 81111111 5БлЕЯ8 |! 77771111 ни з ПТ З: НЯ ПО 11111178 С | 77777711 пи КТ: ЗИ ПОЛЕ ЛИ З: ПОН ПО пи кл ПКС 5: НЯ ПО 81711118 ЇЇ 77777111 пи кт п ЛЕСЯ З: НЯ ПО 12017718 | 11111111 шик т Пе ЛЕ З: ВИН ПОЛО ши и В ПЕТЯ: ВИНЯ ПО 12311111 23Е8 7 | 77777711 ние ет з а ЛЕ З: ВИН ПОЛО ши: Пе ЛЕ З: ВИН ПО ни и ПЕ З: ВИН ПО 12711111 25БЕВ | 77777711 ши ЕВ ПЕ Я З: ВО ПО ше: ПЕ ЯК З: ВИН ПО пи ЕТ ПОС Зх: ЗОН ПО пи ЕТ ПО ХЕ З: ЗОН ПО ни и ТА З: ВИН ПО пи ЕХ НИ ПОЛЕ З: ЗОН ПО пи ЕТ ЗИ ПЕ Я З: НЯ ПО пи ЕІ ПЕ З: ЗОН ПО пи ЕТ: ПОЛЕ Я З: ЗОН ПО пи ЕТ ЛИ ПИ ЕТ З: НЯ ПО пи ЕХ ЗИ ПОР ТО Зх: ВОНО ПО ни ЕТ ПА З: ОН ПОЛО пи ЕТ: НИ ПО АС З: ЗОН ПО пи ЕН ПЕ Ж ТЗ З ДНЯ ПО ща 11111114 ЕВ | 77777711 ши Ех ШИ ДА З: ВИН ПО 44177117 ЕВ | 77771111 ни ЕС: ПВ ЛЕ З: ВОНО ПОЛО пи ЕТ: ПЕ Я ТА З: НЯ ПО 147 11111114 ЕВ С | 77777711 не Ех: и ПТ: НЯ ПО ни ЕС: ПК: ВОНО ПОЛО пи т ПО Зх: ПОН ПО пи Си ПЕ З: НЯ ПО 15811111 БАТЕВ С Ї 11111111
Зоо пи ТЗ ПО ТИ З: ЗОН ПО 7155....Й.1.Й.Й.Й..4. 86338 7 | 77777771 пи С: ПОЛЯХ ЛИ Зх: ПОН ПО пи Тл ПЕ З: ЗОН ПО пи С: З ПО ЛЕ З: ЗОН ПО пи и ПО ЕЕ З: ЗОН ПО пи ГТ: и ПО Я Зх: ПОН ПО 16117111 6а6Е8 | 77777711 пи ГТ: ПИ ЕТ З ДОН ПО 16317117 | 77711111 164 17711111 161Е | 77111111 пи ГТ: ПО З ДНЯ ПО 16611711 8565Е7 7 | 77777771 16711111 408Е | 77777711 16811115 | 77777711 пи ГТ: ТИ ПО ЛЕ З ООН ПО пи ЕТ ПИ ЕЕ З ООН ПО ни га ПЕТЯ З: НЯ ПО нет и З: ОН ПО и Ел ПЕ 5 ДНЯ ПО 0174/1711 23ЕТ | 11111111 755 17771112 ЕТ | 11111111 07617123 | 11111111 71111150 | 11111111 48111111 85итЕТ С. | 11111111 79171114 | 11111111 и ЕН ПО: ТА З ДОН ПО 18111111 5БІЯЕТ | 77777711 ши ЕР СК А 5 ДНЯ ПО пи ЕХ ЛИ ПОС З ООН ПО 184 1777111111111111763Е 7 | 77777711 пи ЗИ ПОЯС З ДНЯ ПО пи ЕТ: ПОС Я Зх: ЗОН ПО пи ЕТ ПИ КЕ З: ЗОН ПО 18811111 251Е | 77777111 ни Ел ПЕ З: НЯ ПО пи С ПО ЛЕТИ З: ОН ПО пи Ст ПО Я ЛИ З: ЗОН ПО 19211115 ЕТ С | 11111111 пи Сх НИ ПОР З ДНЯ ПО пи СТ З ПЕ Я З: НЯ ПО пи СЕ ПЕ З: ЗОН ПО пи СТ: ПО З: ЗОН ПО 21971178 | 71111111 пи С ЗИ ПО З ДНЯ ПО пи С: ПО ЛЕ З ООН ПО пихи ПИ Я:-: ЗОНЯ ПО пит ПИТИ З: ЗОН ПО не и ЕК: ВИН ПО пеки ПЕ ЕТ З: НЯ ПО нет зи Пс З: НЯ ПО 7205...1.ЙЮЙЮЙЮЙ7КЮ7ЮСрСсля493Е8 7 | 7777777777777777771717171717171717171717ї С пит: ПИ Я К Я 5 ДНЯ ПО 207 11111111 5ЯаЕТ ГГ | 77711111 пили ПИ ЛЕТ З ОН ПО не м ПЕ Я С з ДНЯ ПО ет: и ПО ХЕ 5 ДНЯ ПО г 1111 БЕЛЛ | 11111111 пит и ЕТ З ИН ПО ет ли ПЕК С З: НЯ ПО 2141111111111111111ивЕТ | 11111111 21511111 8ЕТ С | 11111111 пт: Я З: ОН ПО нести Р ПНЯ ПО ет Ел Пе ЕЕ З: НЯ ПОЛО 21811118 | 77111111 нити ше ет: ПИ ние тини в ЕТ НЯ ПО ние с Р: ВИНИ ПО 22311114 | 11111111 нити ше: ПИ ПО 0225 |... 4АТЕТ ГГ | 11111111 ние: ЕЕ НЯ ПО 22711111 Т5БЕВ | 77777111 22817711 5018 | 77777711 шен: ши ни не: Пе А З: ВИН ПО ние: и ПЕ ТЕ: ВЯ ПО не: МИ ПИТ З: ВО ПО шиншил не: хи ПИ ЕТ З: ВИН ПО ше: М ПИ Р -х: ВИМИ ПО ше: ли п ЕР -: ВИН ПО не: : ВИ ПЕ Я: ВО ПО не: м ЕК З: ВИН ПО пет и ПЕ ТИ З: НЯ ПО ние т С З: НЯ ПО нити ше: ИН ПО нет: М ПЕ Я: ВИН ПО нин ше ІІ нет: ЕТ -: ВИН ПО пт: ПИСК З: НЯ ПО 24711111 2ИвЕВ | 77777711 248. 17771112 ЕВ С | 77777771 шт пи в ПЕ ТА З: ВИН ПО пт и ПИ: Р 5: НЯ ПО нет С -: ВИН ПО ше и с: ВИИИНЯ ПО ние: и ПЕ Я ТА З: ВИН ПО неза -: ВИН ПО 255 | щ.(:. ФааТЕВ ОО |. //77777777777777БИ пе: ПИ 5: ВО ПО не сті ПИ 5: ВО ПО не: ПАТ З: ИН ПО 25817778 | 77711111 ние хи т Ех: ВО ПО ние ше І: ВИМИ ПО низи: нн ех в ПИ ЛЕК З: ВО ПО ше з В -: ВИН ПО ие: ПИ АТ 5: ВИМИ ПО не: п ХИ -: НЯ ПО 26711111 101Е6 7 | 77777711 ие: З ПИ ЛЕК З: ВИН ПО 26917777 | 77777711 не то ТА Зх: ВИМИ ПО зЗо02
21111111 4лвЕВ С Ї 77771111 27211123 | 77777711 пет Ел В ЕТ З: НЯ ПОЛО 21411711 6а1Е8 | 77777711 0215 |. 8304 | 71111111 0216 17111111 231Е ГТ | 11111111 нити к:: ши пи шити ЕЕ: ВИН ПО ние ше Ех ПИ пи: ти ПИ Я 5: НЯ ПО пе: ти В ЛЕТ З: НЯ ПО нижні: ПИ ПИ не: ПЕ Я ТА З: ВИН ПО 28417771 4ЛвЕВ | 77777771 пи: ЗИ ПО З ДНЯ ПО п: и ПИ С З: НЯ ПО ние: ВИМИ ПЕ Я з ДНЯ ПО ше: и ПИ С: ИН ПО пе: ПИ ЕЕ З ОН ПО шести с ТА З: ОН ПО ние: ЕЕ з ДНЯ ПО не хни С ПИИИИИНЯ ПО шин шшшшех пиши п пе: ПИ ЛЕТ З ДНЯ ПО ние: ПАС 5: ИН ОО 29711111 | 11111111 неп ПИ Р -: ВИМИ ПО ше: с Р: ВИН ПО 80017711 Я181Е С Ї 11111111 80111111 2вЕВ | 77777711 не те ПИ ЛЕТ З ДНЯ ПО 80317771 8618 7 | 77777771 80417775 | 77777711
ПЕ ТЕЗИ ПО ЛЕ З ООН ПО и п: ВИ ПО Зх: ПОН ПО 80711111 189Е7 | 77777711 80817711 181Е 7 | 77777111 80911111 146Е7 | 77777711 пи т: ПОЛЕ Зх: ЗОН ПО не те ПЕ Я З ДНЯ ПО не три ТА: ВИН ПО
ПЕ ТЕ ЛИН ПОР ТО Зх: ЗОН ПО пет с ЕТ 2: НЯ ПО пи т: ПЕ З: ЗОН ПО п Тл ПИ З: НЯ ПО
ПЕ ТЕ ЛИ ПЕ Ж З: ЗОН ПО нет лИ ПЕ Я З ДНЯ ПО
ДЕ СИ ПЕ 5: ВИН ПО не т ТЯ: ВИНЯ ПО пе РУ Ж З: ОН ПО 82417118 | 11111111 ние: ВЕ ТЯ: ВИН ПО ни: ши КР: ВИМИ ПИ 82711111 1ИТЕ8 С ЇЇ 11111111 ние: ПТ З ДНЯ ПО не У: ПИ ЕЕ З ДНЯ ПО 83017779 Е8 7 ЇЇ 77777111
ЗОЗ
83111111 85/6ЕТ 7 | 11111111
Ех Пс: ХЕ З: НЯ ПО
ПЕ Ех НИ ПК З: НЯ ПО
ПЕ ЕТ ЗИ ПЕ: ХЕ З: НЯ ПО
ПЕ ЕС ПОЯС З: ЗОН ПО пи ЕІ ПО ЛЕТ З ООН ПО ние: ТЯ: ВОИНЯ ПО
ПЕ ЕН ПО ЕЕ З ООН ПО пе ЕТ ПОЕТ З: ЗОН ПО пе т В ПЕ Я ТЗ: НЯ ПО п 5 ЕТ -: ВО ПО 84211126 | 11111111
ЕТ х МИ ПО ЕЕ З: ОН ПО ни г з ЛЕ ЕЕ з ПНЯ ПО
ПЕ ТИ ПО 5: НЯ ПО пи т: ПО ЕТ З ВОНО ПО 84111111 ЕТ | 11111111
ПЕТ: ЗИ ПЕ З: НЯ ПО 84917711 | 11111111 85011111 162Е7 | 77777711 85111114 | 11111111 85211115 | 11111111 них В І з НЯ ПО п Ст ЗИ ПА З: НЯ ПО 7855... . Я484Е7 ..:К(ДИЙКЇ пи С: ПО А З: ЗОН ПО пи СТИ ПЕТ З: НЯ ПО 7858... 4648 7 | 777777777777777771717171717171717171717їЯ4/4 ОО пи СИ ПО Я 5: НЯ ПО пи Ст ПОЛЕ Зх: ВОНЯ ПО пи СТИ ПЕ З: ЗОН ПО ни у ПИ ДЯ ПО пи Сх ВИ ПО ЛЕ ЛИ З ОПН ПО пи СТ ЗИ ПЕК З: ЗОН ПО 7865. 1..77711111111103Е7 7 | 77777711 пи С: ПО ЛИ З: ЗОН ПО 86711112 ЕТ | 11111111 пи С: ЗИ ПЕ Я ТЗ НЯ ПО пи: ПО ЛЕ З ООН ПО 87017771 8550еЕ8 7 | 77777711 ни і ЛЕ ПНЯ ПО 87211184. | 11111111 87317771 881Е8 7 | 77777711 78741771 186Е 7 | 77771111 нет ПИ ТЯ 5 ДНЯ ПО 03761711 8557Е 7 | 11111111 97711111 288еЕ6 7 | 77777771 нет п ТЕТ З: ИН ПО пи т: ПИ ТЕ З: ЗОН ПО 78801111 146Е6 7 | 77777771 88111111 1а1ЕТ С | 11111111 не: ПИ ЛЕ З ДНЯ ПОЛО п сх ВИ Пе С З ВОНО ПО
ДЕ ЗИ ПО Р З: ОН ПО 7885... 858 | 77777771 пи СИ ПО ЛЕТ З ДОН ПО 28871111 2ВЕ | 77111111 пи с: НИ ПО ХЕ З: ПОНЯ ПО ше и ЕТ: 55: ВХ ПО 28901166 77/11 ши то о ЛАТ 5 ДЯ ПО 892 111111111111443Е8 17777111 шик и я СЯ 55: ПОЯВА 89411111 Я1МеЯ 11 89511149 11111111 89611114 11111111 ши Тл ПС: 55: ВН ПО 89811101 89911168 11111111 40017711 500Е Я 11111111 40111188 17711111 402 17111111111299 11111111 40811194 11111111 40411111 яЯ 11111111 40517771 49Е Я 11111111 40617771 з64Е Я 11111111 40717771 509Е Я 11111111 40817771 6бБ1Е8 7/1 409 1777771111111111189ЕЯ1711111111111111111111111111111 ам 11111153 11111111 аа 11111116 11111111 шини: нн 41471111 908Е8 77/11 иЕсниншшку: нини пшинишишишишиии ние и ох 5 ДЯ ПО 47111107 в617111111111111111111111111111 48111111 9АТЕВ С 17771111 49111111 1вЕЯ 1111 42017711 ба 11111111 42111196 71111111 42211116 11111111 42317771 839Е8 77/11 42411111 425 1777771111111111100Е6 77/71 42617715 11111111 427 1111ла 1 42817771 6б98Е8 77/11 7429 1777711111111114АВЕВ СС 17771111 43017771 6387/1771 шити п у Я 55: Я ПО 43821111 204Е6 11111111 43317771 4двЕВ С 11111111 74341771 8МвЕВ СС 17111111 ие ки ся: и 55: ПОН ПОЛО ние ки по т 55: ВХ ПО 7437 17777771 1вЕЯ СС 12111111 2. Аналіз активності АТК
АТЕ кіназа фосфорилює біотинілований пептид, одержаний з Кай17 (послідовність: біотин-
ПЕГ2-АБЕЇ РАБОРОРЕ5-амід, виготовлений Віозупіап СтрнН, Вегіїп). В аналізі вимірюється кількість фосфорилованого пептиду за допомогою флуоресценції з розрізненнм за часом (ТЕ-
ЕКЕТ). Стрептавідин-ХІ 665 (Сізріо, посилальний Яб1О5АХІ В), специфічне антитіло анти-
Вад17-фосфо-серин 645 (доступне або від Ітдепех/Віотої, посилальний ЖІМО-6386А, або від
Іезрап, посилальний Я 5-С43028) і антикролячий-ІдСс-європій (РегКіп ЕІтег, посилальний
ЖАрОО83) використовують для специфічного детектування фосфорилованого біотинілованого пептиду, але не нефосфорилованого пептиду. Збудження європію 337 нм світлом приводить до випромінення флуоресцентного світла з довжиною хвилі 620 нм. У випадку утворення тетрамерного детектованого комплексу, частина енергії буде переноситися флуорофору стрептавідин-ХІ 665, який сам випромінює світло з довжиною хвилі 665 нм. Нефосфорилований пептид не приводить до випромінювання світла з довжиною хвилі 665 нм, оскільки не може бути утворений ЕКЕТ-компетентний детектований комплекс.
Для аналізу 50 нл 100-кратно концентрованого розчину тестованої сполуки в ДМСО піпетували в чорний низькооб'ємний 384-лунковий мікротитраційний планшет (МТР, Сгеїпег Віо-
Опе, ЕРгіскеппаизеп, Септапу). Для приготування АТК-робочого розчину, АТК/АТКІР базовий розчин (експресія і очистка: див. вище) розбавляли в аналітичному буфері (50 мМ НЕРЕЗ (рн 7.0), 10 мМ Моасі», 1 мМ дитіотреїтол (ОТ), 0.01 95 (мас./об.) ігепалу, 0.2 95 (мас./об.) бичачого гамма-глобуліну (ВОС)| до концентрації білка 10 нМ (концентрація може варіюватися від партії до партії препарату білка). Робочий розчин субстрату одержували шляхом розбавлення біотинілованого Кайд17 пептиду до концентрації 0.5 мкМ разом з АТФ до 20 мкМ в аналітичному буфері. Одержували зупиняючий/детектуючий робочий розчин, що містить 50 мМ Нерез рН 7.0, 0.15 95 (мас./о6.) бичачого сироваткового альбуміну (ВЗА), 150 мМ ЕОТА, 200 нМ стрептавідин-
ХІ 665, 2.5 нМ антифосфо Каа17-роб645 (ІМС-63864А) і 1.5 нМ анти-кролячого ІдС-Еи. Кількість антитіл залежала від використовуваної партії і була оптимізована виходячи зі зміни активності партії. Всі розчини зберігали при 20 "С. Спочатку 2.5 мкл АТК-робочого розчину розподіляли в лунки МТР, що містять тестовані сполуки. Після 10 хвилин попередньої інкубації для забезпечення можливості зв'язування сполук з АТК в лунки розподіляли 2.5 мкл робочого розчину субстрату. Через 180 хвилин в лунки розподіляли 5 мкл зупиняючого/детектуючого розчину. Одержану в результаті суміш інкубували протягом 60 хв. при 20 "С. Вимірювання ТЕ-
ЕКЕТ сигналу виконували в стандартних НТКЕ-сумісних МТР зчитувальних пристроях (наприклад, ВМО РвВегазіаг або Регкіп ЕІтег Мем их) шляхом реєстрації випромінювання флуоресценції на 620 нм і 665 нм після збудження на 337-350 нм. Розраховували співвідношення між випромінюванням на 665 нм, діленим на випромінювання на 620 нм, з одержанням лункового співвідношення. Експериментальні дані (лункові співвідношення) нормалізували наступним чином: позитивний контроль містив АТК-робочий розчин ж розчин субстрату (інгібування - 0 95), негативний контроль містив ті самі реагенти, але АТЕ-робочий
Зо розчин був замінений на аналітичний буфер (інгібування - 100 95). Звичайно сполуки тестували на тому ж самому МТР в 11 різних концентраціях в діапазоні від 20 мкМ до 0.1 нм (20 мкМ, 5.9
МКМ, 1.7 мкМ, 0.51 мкМ, 0.15 мкМ, 44 нМ, 13 нМ, 3.8 нМ, 1.1 нМ, 0.33 НМ і 0.1 нМ). Серію розведень одержували окремо перед аналізом на рівні 100-кратно концентрованих розчинів в
ДМСО шляхом серійних 1:3.4 розведень з дублюючими значеннями для кожної концентрації.
Значення ІСво розраховували за допомогою 4-параметричної підгонки, використовуючи стандартне програмне забезпечення (СсгарпРав ргіхт або еквівалент). 3. Аналіз проліферації
Пухлинні клітини людини (таблиця 8) початково були отримані з американської колекції типових культур (АТСС), німецької колекції мікроорганізмів і культур клітин (05М2) або Еро стрнН, Вепіп.
Адгезивно зростаючі клітини (НеГа, Не а-МатТи-АОН, НТ-144, І омо, НТ-29, МСІ-Н460, 00145,
Сасо2, В1бЕ10) висівали при густині 1500-4000 клітин/точка вимірювання, залежно від швидкості росту лінії клітин, в 96-лунковий мультититровальний планшет в 200 мкл живильного середовища (ОМЕМ/НАМ5 Е12, 2 мМ І-глутамін, 10 95 фетальна теляча сироватка). Через 24 години, клітини одного планшета (нульовий планшет) забарвлювали кристалічним фіолетовим (див. нижче), тоді як середовище інших планшетів замінювали на свіже культурне середовище (200 мкл), до якої в різних концентраціях добавляли тестовані речовини (0 мкМ, а також в діапазоні 0.001-10 мкМ; кінцева концентрація розчинника - диметилсульфоксиду становила 0.1 або 0.5 95). Клітини інкубували протягом 4 днів в присутності тестованих речовин. Проліферацію клітин визначали шляхом забарвлення клітин кристалічним фіолетовим: клітини фіксували при кімнатній температурі протягом 15 хв. шляхом додавання 20 мкл/точка вимірювання розчину глутарового альдегіду концентрацією 11 95. Після промивання фіксованих клітин три рази водою, планшети сушили при кімнатній температурі. Клітини забарвлювали шляхом додавання 100 мкл/точка вимірювання розчину кристалічного фіолетового концентрацією 0.1 95 (рн доводили до значення З шляхом додавання оцтової кислоти). Після промивання клітин три рази водою, планшети сушили при кімнатній температурі. Барвник розчиняли шляхом додавання 100 мкл/точка вимірювання розчину оцтової кислоти концентрацією 10 95. Абсорбцію визначали фотометрично на довжині хвилі 595 нм. Відсоткову зміну зростання клітин розраховували шляхом нормалізації виміряних значень до значень абсорбції нульового планшета (0 9б) і 60 абсорбції необроблених (0 мкМ) клітин (-100 95). Значення ІСбо визначали за допомогою чотирипараметричної підгонки.
Клітини, вирощувані в суспензії, (зЗКАМТА-519, дЧекКко-1) висівали при густині 2000-4000 клітин/точка вимірювання, залежно від швидкості росту лінії клітин, в 96б-лунковий мультититровальний планшет з чорними стінками і прозорим дном в 100 мкл живильного середовища (ОМЕМ/НАМ5 РЕ12, 2 мМ Г-глутамін, 10 96 фетальна теляча сироватка). Через 24 години, в одній пластині (нульовий планшет) визначали густину клітин шляхом додавання 60 мкл/точка вимірювання розчину СТО (розчин Рготеда Сеї! Тпег-СіІо (каталожні номери 57558 і с7568)), наступної інкубації протягом 2 хв., потім 10 хв. струшування (в темноті) і вимірювання люмінесценції (МІСТОК У, Регкіп ЕІтег).
Для тестованих планшетів тестовані речовини приготовляли в різних концентраціях (0 мкМ, а також в діапазоні 0.001-10 мкМ; кінцева концентрація розчинника - диметилсульфоксиду становила 0.1 або 0.595) у вигляді Зх концентрованих розчинів у свіжому поживному середовищі. Аліквоти, об'ємом по 50 мкл кожна, добавляли до суспензії клітин і клітини інкубували протягом 4 днів в присутності тестованих речовин. Після цього густину клітин визначали, використовуючи розчин СТО, як описано вище, і значення ІСво розраховували за допомогою чотирипараметричної підгонки.
Речовини були досліджені в наступних лініях клітин, які, як приклад, являють собою встановлені показання (таблиця 8).
Таблиця 8
Перелік лінії клітин, досліджених в аналізах проліферації.
Рак шийки матки Нега рами АСО-57
Неа-МаТи-АОМК (з о множинною стійкістю / до| Еро стр лікарських засобів)
Рак ободової кишки 41 омо р5М2 АСО-500 колоректальний рак |НТ2гО9 рами АСО-299
Сасо-2 рам АСО-169 мантійної тканини Уеко-1 рем2 АСО-553
ВІбеЕ10 АТСС СВІ -6475 легені
Рак передміхурової 00145 рами АСО-261 залози (гормононезалежний)
Результати аналізів проліферації демонструють ефективність тестованих сполук в досліджених пухлинних клітинах людини. Ці дані вказують на можливе застосування тестованих сполук в досліджених типах пухлин.
Таблиця 9: Інгібування проліферації клітин НеГа, Не а-МаТти-АОЕА, МСІ-Н460, 00145, Сасо-2 і В1ЄЕ10 сполуками відповідно до даного винаходу, визначене, як описано вище. Всі значення
ІСво (інгібуюча концентрація, що забезпечує 50 95 від максимальної дії) зазначені в М, "н.т." означає, що сполуки не тестувалися у відповідному аналізі.
Ф: Номер прикладу
ФІ: Інгібування проліферації клітин Неї а
Зо 9): Інгібування проліферації клітин Не а-МаТти-АЮВ
Ф: Інгібування проліферації клітин МСІ-Н4Аб6О
Ф): Інгібування проліферації клітин 00145
Ф): Інгібування проліферації клітин Сасо-2
Ф: Інгібування проліферації клітин ВІЄЕ1О0
Таблиця 9
Інгібування проліферації
Фо | 9 | 9 | 9 | 9 | 6 3 | 2776 11171111
ЇЇ юЮюК 1 5300Е6 | бАТЕУ | 3687 | 2196 | 298Е6 6 | 149еє6 777717 1771111111171Ї111111Г11111Еч 2,31 Е-6 8,97 Е-6 8 | 2266 | 5300Е-6 | 909Е-7 | 2056 | 5300-66 | 53,00Е-6 9 | т01е6 17777117 Ї17111111111111111111111
Ів 1 11 3,05 Е-6 2,28 Е-6 14 1 19926 її 77777711Ї17111111111111111111111г 24 | Ми / 1711 3416 | 378Е7 | 1956 | 8337 | 365Е6 27 | ЗБЕ? | ЇЇ! 28 | збе 17111111 33 | ющющМ.л.. | »5300Е6 | 2697 | 101ЕЕ6 | 6б53Е7 | 108Е6 37 | 5БОВЕ6Є | Ї77111111111111111111111111Ї1 39 | 105246 | - | 4007 | 853777 | :
Й Й Й Й Й » 3,00 Е-6 43 | з88е6 17777777 17111111
Сл: ІЗ ШИЯ НОЯ НОЯ ПО ПОЛОН »1,00 Е-5 53 | ТА1еЕ6 11111111 6,98 Е-6 5,51 Б-7 6,32 Е-6 500000 | ззооєє |в 0 теє | оорє | здорове 60 | 9987 | 217Е6 | 6917 | 7307 | 1986 | 53,00Е-6 " 113 Е-6 23,00 Е-6 2,29 Б-7 53,00 Е-6 , »3,00 Е-6 63 | юю, 1 1536 | 3087 | 91577 | 1546 | 219Е6 64 | --юрюр/р/р/ю/ю/л170/1л17Ее6 | 923є8 | 506277 | 8а4Е7 | 876бЕ7 8,90 Е-6 7,26 Е-7 вв 10000 | ззбоєє | лател бдорвє | вве | авевв 69 | 1917 17171111 70 | 207 11111111 я | 16727 111111 72 | 2007 77111711 75 | гав 111 76 | 968еє7 | ! ЇЇ її Її
77 | гав | 7. ЇЇ 111171121111171ї1111111711 78 | вб55Е7 | 070707 Ї.777171711711711111 80 | ї87еЕ7 | 77777771 81 | 2457 | 7 Ї77777711717171711711111111711111111111 82 | 527 | 00 / Ї7777777171717171171111111117111111111111 83 | З31Е7 | 7 Її 84 | ї30Е7 | 7 Ї777777717171717117111111111711111111ї1 85 | 4387 | (:ЙКЙфФ !/ (/ї7777777711717ї1 1 87 | 5437 | 00/00/7771 89 | 1427 | ///// Ї777777717171717117111111111711111111111 90 | 9говЕ8 | ///// Ї7777771717171717ї1711111111111711111111111111 91 | лов | 77771771 92 | їМ7Е7 | 17Г1777111171171111111111111111 93 | 1797 | 77/71 94 | 2687 | 0 Ї777777771717171ї17111111111171ї1111111111ї1 95 | 2ЛЕ7 | 77777771 96 | 697 | Її 97 | 2527 | 0. Ї777777117171711711111111111111111111 98 | 4407 | (0 / Ї7777777171717171ї1111111111171ї1111111111ї1 99 | 4007 | 7/7 Її лою | 9507 | 77777771 ли | за | 7 Ї7777771171717171171111111171ї1111111ї1 лог | вбо4Е7 | 0 Ї7777777171717171ї17111111111171ї111111111ї1 лоз | зи | 7 Ї77777711717171711711111111171ї111111111ї1 704 | 4997 | ( | /ї7777777/7ї117ї1 ло | 006 | 7/7 Ї777777171717171711711111111171ї11111111ї1 лов | 4347 | 7 Ї7777777171717171ї17111111111171ї111111111ї1 707 | зЗовЕ7 | //// Ї777777717171717117111111111171ї111111111ї1 лов | 4567 | 7 Ї7777777171717171ї171111111111171ї1111111ї11 709 | 2987 | 7/7 Ї7777771717171717117111111111171ї111111111ї11 ло | 2овЕ7 | 07777 Ї.777771717117117711111111111 2 | 95Е8 | 0 Ї7777777171717171ї171111111111171ї11111111111ї11 3 | 227 | 7. Ї71171171711711111117111111111 4 | 7 | 1/1 11111111 | 997 | 7777 Ї777777117171717117111111111711111111ї1 116 | 2в4Е7 | 7/7 Ї7777777171717171ї1711111111171ї1111111ї1 7 | 2257 | 7. ЇЇ 7117117117111111117111111117 8 | їи1ЕУ7 | 17177111 9 | 4257 | 7 / Ї7777777171717171ї1711111111171ї1111111ї1 120 | зав | 0 Ї777777171717171ї1711111111171ї111111111ї1 121 | ЗБЕ | 7. Ї7777117171717117111111117111111111 122 | Т0овЕ7 | 0/7 Ї777777171717171171111111171111111ї1 7123 | 4317 | (ОО.
Ї771117171711111111117111111111 124 | 567 | 7777771Ї.7777717117117111 53.00 Е-65 3.00| 5.61 Е-7 5.41 |7.12 Е-7 7.64 53.00 Е-62.63| 53.00 Е-65 127 | 58 | 7/7 Ї7777711717171711711111111111111 128 | 7707 | 7/7 Ї7771171171711711111111111111 7129 | вб86Е7 | (0 Ї777777717171717ї1111111111171ї11111111111ї1 7130 | з74вЕ7 | 0 Ї7777771171717171ї1711111111171ї1111111ї1 131 | з497 | 7 Ї7777777171717171ї17111111111171ї111111111ї1 7132 | 50727 | (ОЇ 7/7 /ї7777777711117ї111111111111171ї11 7133 | ї07еЕ6 | |: ОЇ 7/7 /ї77777777117117ї12111111111117171ї11 7134 | ї53е6 | (00/11
135 | П82е6 | (:/ ЇЇ 777777 / Ї111111117117171ї11111111 136 | БЕ | 0000070/Ї7771717101710101111110111001110030030030311 138 | бля | 777777 Ї71171717171171171Ї11111111117111 139, | 137е6 | (0 / Ї777771717171171Ї1111111111711ї1 142 | 15926 | (хо Ї Її 777777 7 117111111111111 43 | БЕ | // Ї777771171171111111111111ї1 44 | 53006 | 77777171 146 | 1Е6Є | 7 / Ї11111117117111111111111ї1 147 | 95537 | (|Х/ ЇЇ / / Ї11171717/7ї1711111111111ї1 48 | 8057 | 77777007 77771710 | бЛЕ7 | 00 Ї77711111171Ї111111111111ї1 155 | 75927 | (0 ЇЇ 77777171171Ї111111111117111111 155 | 855927 | (Кк | (Б! її 15611111 111010001000000001000010100003003203232331 і Е-6 3.00 Е-6 3.00 Е-6 Е-6 3.00 Е-6 158 | 3287 | 7 Ї777771171171Ї11111111117111 159 | вблбЕВ | (0 / Ї777171717171717171Ї11111111111711111111 160 | Я | 7 Ї777771171171Ї1111111111711ї1 161 | БЕ | 7 Ї7777171717171171Ї11111111117111 1в2г | 226 | 777707070101177711710101001000100000110000300302032032031
Й Е-6 Е-7 Е-7 Е-6 3.00 Е-6 70 | 2йЕ6Є | 0 / Ї7777717171171111111111111ї1 лаг | глое6 | 7 / Ї77171717171717117111111111111ї1 173 | 53006 | (////// Ї7771717171717117111111111117111ї1 176 | 2526 | (ЇЇ 11111111 177 | х300е6 | / Ї7717171717171717171711111111111711ї1 178 | х5300е6 | (0 / Ї.77771717171717171111111111117111ї1 179 | 53006 | (/// Ї.77717171717171717171111111111171111 185 | 3006 | (о ЇЇ 0 Її 77777777 11111111 186 | 7897 | (ЇЇ 77777717 Ї1111111111171111 189 | ї01Е6 | 7 Ї7777171717171171Ї111111111117111111 190 | 8347 | 777777 Ї77711171171171Ї11111111117111 91 | 2главЕ6 | 7 / Ї777171717171711711111111111711ї1 194 | ва | 7 Ї7777171717171171Ї111111111117111 195 | 30126 | (0000/ ЇЇ 77707071010Ї171711011101011000300320310 198 | 530026 | 77777101 го | ї96Е6 | (0 ЇЇ 77777717171171Ї11111111711711111111111 го | 53006 | 7 Ї7777171717171171Ї1111111111171111 202 | 1536 | 0 Ї77777717171171Ї11111111117111111 203 | 9987 | :. ЇЇ 7777707 / Ї771717171717171717111111111111111 го | 5бВЕУ | 0000/7771 213 | 3006 | (0 / Ї.77771717171717171ЇЇ111111111117111 214 | »5300Е6 | // Ї.777777171717171Ї1111111111711ї1 215 | 3006 | (00 ЇЇ 077070010101710117101010110003003020320320031 і Е-6 Е-6 Е-6 Е-6 3.00 Е-6 218 | З300е7 | (ЇЇ 7777777 Ї1111111117171111111111 219 | 29826 | («0 Ї7717170701010Ї1717101711101011101100100303101010011
221 | х300Е6 | ////// Ї7777777171717171ї17111111111171ї1111111111ї1 222 | 97527 | ///000/ ЇЇ 7777771717171711711111111711111111111 227 | 946 | (0/0 Ї.71777717171717117711111111111 229 | 4417 | (ОЇ 117117111111111111111111 230 | З80Е7 | 7 Ї777777717171717117111111111171ї111111111ї11 232 | ЗАТ | 0. Ї7771171717171ї111111111711111111 233 | Т80Е7 | 0 Ї77777771717171711711111111171ї1111111ї1 234 | ї21Е6 | ////// Ї7777777171717171ї12111111111171ї1111111ї1 235 | 955027 | /| її її Ї 236 | 7927 | (Б Ї 7/7 /ї17777777711117ї1111111111117111 237 | 5Бг8ЕТ7 | (ОО Ї777777717171717ї11111111111171ї111111111111 238 | 1186 | ЗХ Її 7/7 /ї777777771171717ї1211111111111171ї11 239 | 1136 | (:Х/3/ ЇЇ 777171717/7ї1711111111171ї111111111ї1 2 | ЕТ | С/Г 11117111 242 | ВЕ | 7/7 Ї7771171717171171111111111111 243 | Зв | 0 Ї7777777171717171ї1711111111171ї1111111ї1 245 | заз | (ОО / Ї777771171717171ї1111111111711111111ї1 2486 | 284е6 | | її щЩщї Її 247 | 228 | 0 / |Ї.7777771717171711711111111171111111ї1 248 | 4517 | 0 / Ї77771171717171ї171111171111111ї1 249 | 4097 | ((/// Ї7777777171717171ї1111111111171ї1111111111ї1 250 | ве | 7 Ї7777711717171711711111111111111111111 251 | 8007 | 7 Ї77777771717171711711111111171ї1111111111ї1 252 | гг | | 177771717171711111111111714111111111 253 | 5587 | 0 Ї77777771717171711711111111117111111111111 254 | зла | 7 Ї7117117171111111111111111 255 | 4587 | :« | ((0/0/ї77777777717117ї11111111ї1 258 | 2637 | (( /! (її її 259 | 4977 | (ЇЇ 7111111 | 48527 | Її 7/7 / ї77777777117117ї111111111111171ї11 281 | 4207 | 7 / Ї7777777171717171ї17111111111711111111ї1 22 | 4лЛЕЇ | 0/7 Ї777771171717171111111111111111 253 | зЗ3аЕ7 | ///// Ї777777717171717117111111111711111111ї1 264 | 987 | 7 Ї7777777171717171ї17111111111171ї1111111111ї1 286 | 547 | 7 Ї7777771717171711711111111171ї1111111ї1 287 | 297Е6 | | її її Її 2658 | 41527 | (0 Ї777777171717171ї1111111111171ї1111111ї1 289 | 405227 | Її 7/7ї177777777117117ї1111111111117ї11 270 | 565Е7 | 0 Ї77777771717171711711111111171ї11111111ї1 2 | ї33е6 | //// Ї7777771717171711711111111171ї1111111ї1 22 | 6487 | 0 / Ї7777771171717171ї171111111171111111ї1 213 | 9997 | 0 / Ї77777771717171711711111111171ї11111111ї11 214 | вл | 7/7 ГЇ77711717171711711111117111111 2 | 01 | 7/1 11171111 218 | ї68Е7 | 7 / Ї7777777171717171ї17111111111171ї111111111ї1 280 | 477 | 7 Ї7771171171711711111111111111 281 | 2597 | 7 Ї77777771717171711711111111171ї111111111ї1 282 | 118Е6 | (0 / Ї7777777171717171ї17111111111171ї1111111111ї1 283 | 1467 | (0 Ї7777777171717171ї1111111111171ї111111111ї1 284 | 8527 | 00000 Ї.7177177171711711111111111 281 | 526 | 7 / Ї77777771717171711711111111171ї111111111ї1 2982 | 2646 | | її (| Її 294 | 2456 | | її Її Її 296 | 2746 | Її 7/7 / ї77777777117117ї1111111111117171ї11 298 | 2446 | (Її 77/11! 299 | 5300е6 | (Її зи | 286 | С ЇЇ 303 | 53006 177777777771СЇ711111111111Ї1111111111111111111Ї11 304 | 53006 177777777771Ї71111111111Ї11111111111111111111Ї11 зоб | 53006 17777777777771Ї711111111111Ї1111111111Ї1111111111Ї11 310 | 53006 17777777777711Ї1111111111Ї11111111111111111Ї1 312 | 53006 177777777771СЇ7111111111111111111111111Г
ЗІЗ | 2546 С ЇЇ! 314 | 53006 1777777777771Ї711111111111Ї1111111111Ї111111Г1 316 | 53006 17777777777771Ї11111111111Ї11111111171Ї111111єг 317 | 29826 (777 ЇЇ о ЗІ8 | 200е6 777 Ї7711111111171Ї11111111171ЇЄ111111Г 320 | 53006 177777777771СЇ711111111111Ї11111111111111111Ї1
За | 53006 1777777777711Ї11111111111Ї111111111111111Г
З22 | 53006 17777777771СЇ71111111111111111111111111Г 323 | 2226 | ЇЇ! 324 | 2426 | Ї711Ї1111111111Еч 325 | 99927 | 7 ЇЇ 326 | 2926 | Ї77777711171Ї11111111171Ї1111111Г 327 | Т89еЕ6 777 ЇЇ 330 | 53006 177777777771Ї711111111111Ї1111111111Ї1111111111Ї11 332 | 53006 17777777777СЇ1111111111Ї1111111111111111111Ї11 333 | 53006 177777777771Ї711111111111Ї11111111111111111111Ї11 334 | 53006 177777777771Ї71111111111Ї1111111111Ї111111111Ї1 335 | 2966 | ( ' Ї 7/7 Ї177711111111171Ї11 337 | їИЕ6Є 11717111 339 | 530046 177777777771Ї711111111111Ї111111111111111111Ї11
З40 | 29526 | Ї777777111171Ї111111111171Ї1111111171ЇЄ1
За | 15926 1777777777771Ї71111111111111111ЇГ11111Г заз | ТИЕ6Є 11717111 345 | 53006 |7777777711Ї1111111111111111111 349 | 530046 177777777771Ї71111111111Ї1111111111111111111Ї11
З50 | 53006 177777777771СЇ711111111111Ї11111111111111111Ї1 з | 300е6 | С 17771111 4. Фосфо-Н2АХ аналіз
Фосфо-56г139 гістон Н2АХ (також відомий під назвою уНгАХ, ОпіРгоїКкВ/5м/із5-Ргої Р16104) являє собою клітинний ранній маркер для відповіді на пошкодження ДНК. Зокрема, Н2АХ стає фосфорилованим за допомогою АТК при ДНК-реплікативному стресі. НТ-29 клітини колоректальної аденокарциноми людини, початково одержані з О5М2, висівали при густині 12000 клітин/точка вимірювання в 9б-лунковий мультититровальний планшет з чорними стінками і прозорим дном в 100 мкл живильного середовища (ОМЕМ/НАМ5 Е12, 2 мМ /- глутамін, 1095 фетальної телячої сироватки). Через 24 години в різних концентраціях добавляли тестовані речовини (0 мкМ, а також в діапазоні 0.001-10 мкМ в чотирьох повторах; кінцева концентрація розчинника - диметилсульфоксиду становила 0.1 95) з подальшим додаванням розчину гідроксисечовини до досягнення кінцевої концентрації 2.5 мМ і кінцевого аналізованого об'єму 200 мкл. Один контрольний планшет залишали необробленим і далі обробляли паралельно. Клітини інкубували протягом 30 хв. при 37 "С. Після цього живильне середовище обережно упарювали і клітини фіксували 50 мкл/лунку льодяного метанолу протягом 15 хв. Клітини один раз промивали 100 мкл/лунку РВ5 з наступною інкубацією з 50 мкл/лунку блокуючого буфера (Гідог, 927-40000) протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Після цього клітини інкубували з 50 мкл/лунку анти-фосфо-Н2АХ (Зег 139) антитілом (Мегск
МійПіроге, клон УВУУЗО1, 05-636), розбавленим 1:500 в блокуючому буфері, протягом 1 год. при кімнатній температурі (або протягом ночі при 4 "С). Клітини промивали три рази 100 мкл/лунку
РВЗ з наступною інкубацією з 50 мкл/лунку 1:500 розбавленого розчину АїЇеха Рійог 488, кон'югованого ослиного анти-мишачого ІдсС антитіла (ІШїе ТесппоїІодіеє5, А-21202) в ТВ5тТ протягом 1 год. при кімнатній температурі та при захисті від світла. Потім клітини три рази промивали 100 мкл/лунку РВ5, лунки заповнювали 100 мкл РВ5З і флуоресценцію визначали з використанням лазерного скануючого цитометра Аситеп (ТТР Іаріесі). Відсоткову зміна індукованого гідроксисечовиною вмісту фосфо-Н2АХ розраховували шляхом нормалізації виміряних значень до значень флуоресценції необроблених контрольних лунок (-0 95) і флуоресценції контрольних лунок з гідроксисечовиною без тестованих сполук (0 мкМ, -100 95).
Значення ІСво визначали за допомогою чотирипараметричної підгонки. 5. Аналіз проникності на клітинах Сасо2
Клітини Сасо-2 (придбані у О5М72, Вгацп5спугеід, Септапу) висівали при густині 4.5 х 107 клітин на лунку на 24 лункові вставні планшети, розмір пор 0.4 мкм, і вирощували протягом 15 днів в ОМЕМ середовищі, доповненому 10 95 фетальної бичачої сироватки, 1 95 сішамАХ (100ох,
СІВСО), 100 Од/мл пеніциліну, 100 мкг/мл стрептоміцину (СЗІВСО) і 1 95 замінних амінокислот (100 х). Клітини витримували при 37 "С у вологій 595 СО атмосфері. Середовище заміняли кожні 2-3 дні. Перед проведенням аналізу проникності, культуральне середовище заміняли на
ЕСб5-вільний Перез5-карбонатний транспортний буфер (рН 7.2) Для оцінювання цілісності моношару вимірювали трансепітеліальний електричний опір (ТЕЕК). Тестовані сполуки попередньо розчиняли в ДМСО і добавляли або до апікальної, або до базолатеральної комірки в кінцевій концентрації 2 мкМ. До і після 2 год. інкубування при 37 "С зразки відбирали з обох комірок. Аналіз на вміст сполуки виконували після осадження метанолом за допомогою
РХ/МС/МС аналізів. Проникність (Рарр) розраховували в напрямках від апікального до базолатерального (А -» В) і від базолатерального до апікального (В -» А). Удавану проникність розраховували, використовуючи наступне рівняння:
Рарр - (МиРоХ1/5ХХР2И), де Мг означає об'єм середовища в приймальній камері, Ро означає виміряну площу піку тестованого лікарського засобу в донорній камері в момент часу ї-0о, 5 означає площу поверхні моношару, Р2 означає виміряну площу піку тестованої лікарського засобу в акцепторній камері після 2 год. інкубування, і Її означає час інкубування. Співвідношення базолатерального (В) ефлюкса до апікального (А) розраховували шляхом ділення Рарр В-А на Рарр А-В. Крім того, розраховували вилучення сполуки. Як контроль аналізу паралельно аналізували еталонні сполуки.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110» Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт
Зо -1205» 2-"Морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини -1305 ВНС143030 -160» 4 -170» ВІЗ5АР 1.3 «2105 1 «2115» 8697 «212» ДНК 213» синтетичний організм «220» «223» Кодон-оптимізована АТК, що включає 55Т-маркер «4005 1 адодссіссс сіаїасіадд Найддааа айаадддсс пдідсаасс сасісдасії (610) сішддааї аїсндаада аааатаюдаа дадсащшої ададсосда дааддаідаї 120 аааддсдаа асааааадії Фаанодадї пудадне ссааїсцсс НанНаїан 180 чадаща!г Нааайаас асацдісіаюд дссаїсаїас дНаїаіадсідасаадсас 240 аасаюнод дчдоанаісс аааададсої дсададац саадсндааддадсуді 300 поддаїаца дагасоддіді нсдадааїй! дсаїаіадіа аадасшода аасісісааа 360 дидашіс Надсаасдсі ассідааа сідаааацці ісдаадаїсу Шаїдісаї /-420 аааасатай їааадоа ісаїдіаасс саїссідасі ісаїдідіа дасоусісн 480 чаша їагасада сссаацідс сіддаюдсоді ісссаааанаяашонни 540 аааааасдіа Пдаадсіаї сссасаааї! дагаадіасі Ідаааїссад саадіатаїа 600 дсаюдссії дсаддосід дсаадссасд Шдащаї дсдассаїсс іссааааїсу 660 даїсадаїса сааднюдіа саааааадса доасіссдасі аїдасансс аасіасадад 720 аацщдіасі Іссааддсда сіасааддас дасдаїдаїа ададддіда асадоаню 780 дадсісосаї ссаїдайнсс адсссідсодї даасідддсі ссдсаасісс ададдадіас 840 аасасдоща9 дсааааасс дсдісадаїа сідідссаді Ісаїсдасад ааїссідасд 900 чадідаасду щдащаосіді сдадсісдісє ааааадассу айсісаасс аасдіссціє 960 адсідноду асшаїсса асасаїсаїд аааїссіссс сдсідашії сойаасуй 1020
Істддаїссс асдаддсіаа аддсіссідс аїсдаднсї сааасіддаїїаїсассада 1080 сіднасаїа Пдсідссас дсстадсіді сасіїдсісс асаадаадаї сідсдаадіа 1140 бо аздагдсіссс іїдсідшсі дИсаацдісс аааїсасссо сіаїашод аднсюдаса 1200 ааддаацої дсадсшії юаддассід діаїасндс аїаддсдіаа сдідаюдаі 1260 садссдіса адіддссіді сдісаїцісї сосійссіді сісадсісда сдаасайаї 1320 донаїсісс адіссдсасс асіссадну ащіссаїдс аааассідда айсаїадаа 1380 оюдасойнос щсашдаїдсі дасіадааює анподсіацо днсносод ссдісаадад 1440 понацої дасаааїсодао сідсдідна сюдадіа осіссссааа дайаададс 1500 пдасіаїаї ссшсїдас адаасідйнс садсісддсо дісідссодс ссадссдасі 1560
Іссасансі ісіссісайї ссюдаасід сідаадсасс ісайдадаї ддасасддас 1620 саасісаадс ідіасдаада дссснаїсс ааайдаца адасасідн ссссшдад 1680 дсададдсодї асаддаасаї сдадсссдіа їаісідааса ідсідсідда даадсісідс 1740 ающашо аададдаді асічаюсодс сідаацдіссод аісідсідаа досіодсісюд 1800 тдісаїсісс Юдсааїасії спдааайнс діїссідссоа днНасдадіє сдасшусаа 1860 діасоасаадад юіасаїася іааїаїсідс ааддсісюдс їддасодсі сдаїайдад 1920 дадасдссд аазаєсщції дддсссацо їіасдсідсос аааацда дісаадаа 1980 аїсайдада аааїссадід ссадасссад саадааааїйс Ідадсіссаа сіссдасдда 2040 ашсіссаа ададасоссу сідадсадс Ісссідаасс сисааадсоу дсассааад, 2100 садасідадо аааїісаадса сдіддасаю аассаааада осаїасідід діссдсану 2160 аадсадааад ссдадісіїї дсадашсс сісдааїай ссдоссідаа аааїсссаїа 2220 андааащс іІсдаддодсаї сдссдіадії Пдсаасіда ссусісідід їасідідсас 2280
Ідсісісаїс адаасацдаа сідсаддаса Нсааддасі дссадсаїаа дісідааааад 2340 аадсссісад ісдісаїсас нддаїдісї пддацшсї аїассаадді ссідаадієс 2400
Ідісдіадсс ідсіддадіє адідсаааад нодаїсід9 аадссассаї сдаіааадіа 2460 днаадайці асдасодсссі саїсіасаїд саадісаасі ссадсисда ддассаїаіїс 2520 сісдаадаїс дідсдааї аЯасдадссіс ссіпддаїсі асадссасіс сдаїдасдда 2580 щісюаадс ісассасій Ідссдсаааї Пондассс ідісноссо саїаіїссдас 2640
Ісагайнсас сісаадссса аїсссойцої аїайссідс Ісасссідії сссасдісєді 2700 аншесда ааюдадаас сдссдіаїас аасідддсіс Ідсадіссіс ссасдаааід 2760 агаададссі саїдіадісіс сддсіснс аїснусідс адсаасаааа сісйдіааї 2820 содсдісссда адаїссідаї сдатааоддісє ааддасдасі ссдасайді даадааадаа 2880
Зо шоссадса іспдддсса дсіддісідс асасіссасо діансїа ссісаснос о / 2940 адсіщдасад аассснсіс сдадсаюда сасадісодаїс іїдішоїад дааісідааа 3000 дсаасісас адсасдаа!у сіссіссісс садсісааад ссісідісід саадсссші 3060 сідшсідс дааааадаа ааїсссаїса ссдунНааас ісосцісаї сдасааїсіс 3120 сассассіді дсаадсаїсі ддашсадо дчаддаюдада садаююаа додссунсід 3180 ддіасісідс іІсаассідаї ддаддассса дасааддасо ідадачіоддс Шсіссдді 3240 аасацаадс агаїссюда аадссісдаї адсдаддасду дашаїсаа адаайойс 3300 діссідсаса щааддаадс Пасасодсаї дсдсадаїсі сісдіааіаа сдадсідаад 3360 дасасссіда іІайдасаас даїдаїаїс ддаададсід ссааддасда шШодідссу 3420 нсососідс їасащшодсі дсасідссід сідісіааді ссосИсіді сісіддсусі 3480 дсаїасассд ааапйададс асіддідосі дсіаадісєсо Нааасісса дісшснНс 3540
Ісссадіаса ааааассіаї носсаайс Пдондаді сссідсасіс сісссадад 3600 ассодсісідс ссаасасасс сіцісадаас дсадащіїс дсааасадда сдійдсссас 3660 садададада дасасюдаа їасасідісєс дзаданосіа аіойсда сшісссдаї 3720 сідаасададї іІссідасісод їасісіссад діасідсідс сідассісдс сдсіааадсс 3780
Істїссадсід сисадсссі даїссдіасс сідддіааас адсідааці сааїаддада 3840 дааагацоа ісаасаасії саааїасаїс Шсасасс юдіаїдсіс сідсісїаад 3900 дасдадсідд адсдіодсісі дсайнаїсід аадаасдааа ссдааайада асіддаНсс 3960 пдсіссдсс аадацісса аддісдсаї аасдадсідс Ідсісаддаї сддсдадсаї 4020
Тассадсаад днсааща Шоісаан Кодсодіссі Ісдссіссіс сдасдассса 4080 їаїсадодсс сіададасаї саїсадссса даасідащда сдацйаїсі дсаассіаад 4140 посісддаа іссісдсай Шшсаасаїд саасідної саадсісаді сддсанйдаа 4200 даіааааада юдсосісаа сісасіда!д адссісаїда адсідадда сссааадсаї 4260 дісіссіссу даддайнаа даюдайщдасс асісідадда сіддссідад дошааддас 4320 дашесссю аасідідсід ссоїссіда чандшса іссоцПоссі сдаїсасдсес 4380
Ідісісоаї сссідсідіє ссасдісаїс діддсасісі Ідссасідаї ісасаїасад 4440 сссааддааа сддссдсдаї ашсасіас сісаїсаїсЯ аааассдіда сдсудіссад 4500 дашссідс ададаїсіа сцссідссс дассасссду аасідаадаа даїсааддсс 4560 дисюсада ааїаїсдїаа адааассісс дадіссассо аїсідсадас сасссідсад 4620 пдісааїда адосааїсса асададаас дісдасодіса дааіасасос асідассісї 4680 60 сідааддааа сасщіасаа даассаадаяд ааднодагса аагйасдсіас ідасісадад 4740 асадіадаас ссаїсаїсіс асадсісдід ассунсісс Ісааддайно ссаддасусі 4800 аасісісадд сдадайцасі дідддсдад їдссідддад аайдддсудс сайдасссс 4860 ддісассща асіїсадсас аассдадасі сааддіааад асшассії сдідассдда 4920 дісдаддай ссіссіїсдс Пасддасід сісаїддаас іІсасіададс сіассіддсс 4980 таддсдаса асісісдсдс асаадайса дссдсНасод сааїссаада дсіссідіса 5040 ашасдасі дссущдадаї ддааасоааї ддісссоддіс ассадсідюд дсдссудсіш 5100 ссадаасасд йсдсдаааї ссіддаассс сасідааса ссадаїасаааіссадссаа 5160 аадістасід асіддіссд9 дідаадаад ссіашасс ідіссааасі дддсадсаа! 5220 нпсодсадаєдії ддіссдсіад сюдасододс їассідаїса сіааадідсу ссасдаїсіс 5280 дсаадсаааа іІснсасняа сідсіссаїй! аїда(даадс аїдасісаа дддасаай 5340 їаїсюсісс сасасаїссі ддіаїасдіс сідсюдодсі діаассадда адассадсад 5400 дадаїагасд сідадаїааї ддсадчіщшо аадсасдасо аїсадсасас санцаасаса 5460 саддасайцо сдісідассі дідїсаасід іссасісааа ссдішсіс саїдпцудас 5520 сашодассс адідддсаад дсасаадіс саадсссіса аадсададаа аїдсссісас 5580 адсаададса аїсдсаасаа дднодасісс аїддшсіа садндайца даддасіаї 5640 сааісадйна сасдсещшсеї ддаїсідаїй ссасаадаса сісідосіді ддсаїсшс 5700 сосісіїаадад спасасіад ддссдюдаїд саснсдааї!ї ссшШаїсас сдадаааааа 5760 садаасаїсс аддадсасії ддашесіс саааадсіді асдссодссаї дсасдадсся 5820 дасдасодісд сддаїше сдсаайсдс ааадсюдасдс ссісссідаа ддаасадай 5880 сіддадсасд адісасдда ісідсіссдс даїдссасода соіднасда ісосодсдай 5940 саднддадс садассаааї саїссасіаї саддщіад іааадіссаї осідддасід 6000 ддісадсісї сіасдунаї сасісадаїа аасддадієдс аїдсдаассо сіссдааїд 6060 ассдащдадс іІсааїасна садддіддад дсадсоїдда адсісадсса дідддаснд 6120 дісдаааай ассіддсідс ддаддсааяд іссасаасої доїссдідсо ссісддссад 6180 сідсідсіді садсіааааа дадддаїацй асддсщсї асдасісісі дааасісдіє 6240 сдсдссдаас ааайонсс дсідадсодсс дсадісцшсо аасодсдуддаад сіассадада 6300 ддаїающдаді асаїсойнсод ссідсасаїд Поїдсдадс юдадсасіс іаїсааассс 6360 поунНссаас асісссс9д9дд ІЮдайсаїсс саададдасі сісїідаацо доїісодсісді 6420 пддаааца сссадаасіс сіассдсдсод ааддаассіа НПсіддсссі саддсоїдсі 6480
Зо сідсідісас Ісаасааасд сссддасіас аащдадагцао ісодадааю Пподсюсаа 6540 їсадсісадсЯа додсосодіаа адссодісаї саїсааасід судіасаасос ісідсідаас 6600 дссдодсдааї сасдсіддс адаасісіас діададсосо саааагдодсі дідаїссаад 6660 дудаюдайщдіодс ассадасасі саїсдїссід садааддаад іддадсідід Шссссдад 6720 аасдадасас сассддаадо ааадаасаюд сідагасад дааддосіаї оносідою 6780 ддасосіїса ї(ддаддааас адсдааснс дадіссааїд сіаіааї(даа даадіасааа 6840 даюйасад сндісюсс сдаадодад дасодісасі Ісїаснддс даадіастаї 6900 даїаааноа ідссіаюдді аассдасаас аададдада адсаадада ісідаїссудс 6960 таїаїсдідс дсашсод ісосісасід сааїасддаа ассадшаї стассааїсс 7020 адссасдіа юнодасссі аіддсідда! їасдаїасса аадснасда дідддааааа 7080 дсддасадда дсдасададі дсадаюада аадассіда діааааїсаа сааадісаїа 7140 асюдаасаїгїа ссаасіассі сдсдссадїаї садшсіда сідсшсад ссаасісаїс 7200 їсасдсаїсі дісасадсса сдасдадоії Псоїддісс Ідаддаааї саїсдсаааа 7260 дюйссіда ссіаїссіса асаддссаїд юдаїдаїда сдасідідіс саадісєйса 7320
Тассссаїдс дсунНаассод Ноїаадоаа аїссідааса аддсіаїсса саїдаадааа 7380 адссіддада адшоісдо дасодсіасоя адасідассу асаадідсі ддаацйцідс 7440 аасаадссід щшдаюддаад сіссадсасі! сідісіаїда дсасдсасії саадасід 7500 аадаадсідао їІадаададас сасдішсс даааїссіда їассссідса діссдіда 7560 аїсссіассі їІдссіссаї ссюддаасс сасодсіаасс асоссісіса даасссійс 7620 сссддасасі ддодссіаїаї сдсюдайі дасдаїгаща ісдааансі ддсаїсссід 7680 садаадссса аааадаїйсіс асідааддді Іссдасодіа аднсіасаг ааїдацюс 7740 аадссіаадао аїдассісад аааддасідс садїсідагдо адіїсаасіс ссідайаас 7800 ааащдісіса даааддасдс дададссодї сдсадддадс сасаїйсо їасаїасдса 7860 дюаїсссіс їІдаасдаюа аідіддсаїс агададід99 Ісааіаасасідсдоддасіс 7920 сдсссданс дасаааасі сіасагаадад ааддаіцдісі аїаїдасаддіааададну 7980 сдссаащіа ідсісссіаа аїссдсідсс сісіссдада адійдаадді Шсададаа 8040 нссіссідс сааддсассс ассааціс сасдааша! йсідсдсас айссссдас 8100 сеїасодіссі даїтайснцс ссдсіссдсс їасідісдії саасіюсаді ааїдадсаю 8160 андойаса іссісддісї дддсдассдс сасаодадада асаїссідії сдасісссід 8220 ассдасдаді дсуюсасої ддашсааї осідйнса агаадодіда аасшсдаа 8280 бо дфассдааа їадідссй ссдссідаса саїаасаща іІсааддсаї дддассааюд 8340 ддсасддаад дасюісад аададссідс дадаїсасса їдсдссюдаї дсодсдаїсад 8400 сдсдадссос даїдісаді асісаадасуд Шсюдсаїо асссісісаї ддадіддієс 8460 аадсссдіса ааддссаїад сааадсдссі сідаасдада сіддададдіадідаасдад 8520 ааддсіаааа сдсасдіссі сдаїаіадаа сададдсідс ааодідідаі саадасаада 8580 ааісдідіса сддаісідсс ісідіссаїї дааддссасо Іссасіассі даїссаддад 8640 дссасадасу ааааїсідсі сдссаааїд їассідддаї ддасассаїа саюдіаа 8697 -21052 «2115» 2493 «212» ДНК «213» синтетичний організм «220» «223» Кодон-оптимізована АТКІР, що включає ЗТКЕР-маркер «40052 аддссадсі ддадссассс ісадіїсдаа аададсосо9 дссісдадас ааайідіас бо аааааадсаяд дсіссдаца дасайсса асдассдааа аїсідіасн ісаддодсаю 120 дсдаїассі сідссссадод їІадсаададо адаїсадаас сіссідсасс ааддсссдді 180 ссассісссд діасіддаса іссасссісії аадсдсдсса дадасшШад содсідссдсу 240 дсассюаїс сідаїдассс ІШодідсі сасддідасі Насадсада сдаїсюддадч 300 дадсісдаса сішддсдіс ссаддсасід іІсасааїдсс ссдсадссудсісдсдасоай 360 їсаїссдасс асааадідса ссдашодсіс дасоддаайці сідаадаассс сіссддаааа 420 аасадддааа ссдісссіаї сааадасаас йсдадсідо аддідйодса адсссадіас 480 ааададсщда аддадаадаї дааддаюдаїд даддаададо іссідаїсаа даасддсдад 540 аїсаадайс юсаосодаїйс ссідсассад асддааадсяа іссіддаада дсададудсдуї 600
Ісссасше дсіддадса ддаааааасд саддсісіді ссдасаадда дааддадис 660 адсаадаасдс їдсааадсії дсааадсдаа сіссадіса аадаїдсіда ааіїдааїдаа 720 сіссдіасаа адсідсадас садсдадада дсіааїіаадс іІсдсідсасс дадідідіса 780 сасдіаїссс сдсдсаадаа іссдадіщдіа оПаїсаадс сідаадссід йсіссасаа 840 псддсаааа саїссійссс дасаааддад іссіїсіссу ссаасаїдіс ісідссісас 900 ссцдісада ссдадісаду сіасааассод сіддісддіа дзададдатадіаадссссас 960
Зо ІсісІдс9су дадайссаї ааадсаддад даадсссада адісснсодї сдайснда 1020 сдісааадда дсааїассса ддайсіаїс сісацаасі Ідсіссідаа дсаассшду 1080 аїссссддсі сцсссісіс ссідіщісаї сідсідієса дсісносда діссссадсі 1140 ддсасассдс дсаассісс содсіїсддс Іссасісісд сдддсащіс аддасідада 1200 асдассддса дстащасда йсеснсісі сісіссдссі содсдаадс дсадаасцд 1260 дсансасодд дандаассі дайосіаду аасдадідсі сасащдасода адаїссадсс 1320 дааддіддас дсададссії іссщаїдс саасідсссо діосідіїса сісйдсса 1380 сіддщсаві існсаїсдуд шосасідї саадсісідс аддаїсіддс ддссодсіааа 1440 адаїссдаїд сіссдуддіда сісасссасі саїадсісаї дсдісісне сдаїдіддаа 1500 асдааїссдо аддагадоії адсансід даддашсеї саднассдс дсісіссай 1560 сідсадсасс аїдідсса псаддсосс айдісадіс Іссідсідіс юдадісдда 1620 дсоддасісад ссдсддощюа дааіаассодс ісссісадїсс аїісдссідіс Ідасддсдас 1680 адассадсд сшосаїща адісдсадаї дассааддіс адсаїссссі спдаадад 1740 сідсідсаїс їайддсайн Носіссдса дсіасіддіс ассіссаадс садсойнаЯа 1800 асссадідіс ісавадіосі даїсааасід дсддадааса саадндсда спсндссі 1860 сдснеосааї дсдіднсса адіасісссі аадідсцої сассадааас ассдсідсса 1920 адідідсісс І(ддссунда асідсідаді сідсіддсід ассасдасса асідосіссс 1980 садсідщюса дісасадіда адойцаісід сідсіссідс іІсіасаїдіа саїсасдіса 2040 сдісссдасс дідідассії ддадасісаа щдайосадс ддаасадда адісаїдіда 2100 сіссіддсда аасідддаді дсададісса сідссассад НМасаддаазд саасідісад 2160 тдсаасаїад аддщащад адсісідаса дісаїнос аїсодссааю дсісасідіа 2220 сдсаддоасад дсддіссасс ссдіассдаї саасадсосс дсассдіаад аїдісідсдс 2280 дасасідіїс ідсідсідса (ддасідадс сааааддаса аасіднсаї дадсасідс 2340 дюдаадіцдс юсассацдії сдассаадіс аїддсссдодсо їаїссащдсі саїасдідда 2400 сідсссдаг їіаасідасід сдаддаадсі дсссіддаса аїсідідідс дсоддааасі 2460 дасдісдаад аїссідадді даагцдсодс їаа 2493 «2105 3 «2115» 2898 «2125» РАТ 213» синтетичний організм 60 «4005 З
Меї Ага 5ег Рго Іе І еи Спу Туг Тр Гуз Пе Гуз СПУ Г еи Ма! Сп 1 5 10 15
Рго Тиг Ага Г еи І ви Ї ви Спи Тугі ви Спи Спи Гуз Туг Спи Спи Нів 20 25 0)
Гей Туг Сім Агу Авр Сім Спу Авр Гуз Тр Ага Авп Гуз уз Рпе Сі 35 40 45
Ї ви Спу Геи Сім Рне Рго Авп Гей Рго Туг Тут Пе Авр Сіпу Авр Маї 50 55 60
Гуз Геи ТАг Сп Зег Меї Аїа Пе Пе Аго Туг Пе Аа Авр Гуз Нів 1065 70 75 80
Азп Меї І єи Спу Спу Суз Рго І уз См Ага Аа Спи Пе Зег Меї І єи 85 90 95
Сім Спу Ага Ма! І еи Ар Іе Аго Туг Спу Маї 5ег Ага Іе Аа Туг 100 105 110 зЗег І уз Азр Ріє Сім ТНг Гей І уз Маї Авр Рнеє І єи 5ег І уз І ви Рго 115 120 125
Стіми Меї І еи І уз Меї РНе Сім Авр Ага І єи Суз Нів І уз ТНг Туг І ей 130 135 140
Авп Су Авр Ні Маї Тнг Ні Рго Азвр РНе Меї І єм Туг Авр Аа І єи (145 150 155 160
Азр Маї Ма! І єи Туг Меї Ар Рго Меї Суз І єи Авр Аа Ре Рго Гуз 165 170 175
Ї еи Ма! Сув Ре Гуз Гуз Аго Іе Спи Аа Пе Рго Сп Пе Авр Гуз 180 185 190
ТугІеи Гуз Зег Зег Гуз Туг Пе Аа Тр Рго ГІ єи Сп Сіу Ттр Сп 195 200 205
Аа Тиг Ре Спу Сіу Спу Авр Ні Рго Рго Гуз Зег Авр Сп Пе ТНг 210 215 220 зег І єи Туг Гуз Гуз Аа Сіу Зег Азр Туг Авр Пе Рго Тпг ТНг Спи 225 230 235 240
Авп І єи Туг РНне Сп Спу Авр Туг І уз Авр Авр Авр Азр І уз Меї Су 245 250 255
Сім Нів Спу Геи Си Г еи Аа бег Меї Пе Рго Аа І еи Агу Сім І еи 260 265 270
З5 Сспу Бег Аа ТАг Рго Сіи Спи Туг Азп ТНг Маї Маї Сип Гуз Рго Аго 275 280 285
Сіп Пе Геи Суз Сп РНе Іе Азр Ага ІІе Геи Тнг Авр Маї Азп Маї 290 295 00 маї Ага Маї Сім Геи Маї Гуз Гуз Тиг Ар 5ег Сіп Рго Тнг 5ег Маї 305 з10 315 з20
Меї ГГ еи Геи Авр Ре Пе Сп Нів Пе Меї Гуз Зег Зег Рго І еи Меї 325 з30 335
РНе Маї Авп Маї 5ег Спу бег Ніз Спи Аа І уз Спу бег Сувз Пе Спи 340 345 350
Рпе 5ег Азп Тгр Іе Пе ТАг Ага ГІ єи ГГ еи Ага Іе Аа Аа ТАг Рго 355 360 365
Зег Суз Нівз І єи І єи Нів І уз І уз Пе Суз Спи Ма! Пе Суз 5егіІ єи 370 375 380
Ї єи Рнє І єи РНе Гуз 5ег І уз Зег Рго Аа Пе Рне Спу Ма! Гей ТНг 385 390 395 400
Гуз Сім Геи І еи Сп ГГ еи РНе Сім Авр І єи Маї Туг І еи Ніз Аг Ага 405 до 415
Азп Маї Меї Су Ніз Ага Ма! Сім Тр Рго Маї Маї Меї Зег Ага Рпе 420 425 430
Гей Зег Сп І еи Авр Сім Ні Меї Сіпу Туг І еи Сп Зег Аа Рго Гей 435 440 445
Сіп Ї еи Меї 5ег Меї Сп Авп І єи См РНе Пе Спи Ма! Тиг Геи Гей 450 455 460
Ме! Маї Геи Тиг Ага Пе Ге АПа Іе Маї Рне РНеє Агу Ага Сп Спи во 465 470 475 480
Ї ен Г еи Гей Ттр Сіп Пе Спу Сувз Ма! Гей Гей Спи Туг Спу бег Рго 485 490 495
Гуз Пе Гуз 5ег Гей Аа Пе 5ег Ре Геи Тиг Спи І еи РНе Сп Гей 500 505 510 ам ану ей Рго Аа Сіп Рго Аа 5ег Тпг РНе Рне 5ег Зег Рне І! єи 515 520 525
Сі Гей Гей Гуз Ніз І єи Маї Спи Меї Азр Тнг Авр Сп І єи Гуз І єи 530 535 540
Туг Си Спи Ро Гей 5ег Гуз І еи Пе Гуз ТНг І єи РНе Рго Рне Спи 545 550 555 560
Аа Сі Аа Туг Агу Авп Пе Сти Рго Маї Туг І єи Авзп Меї І еи Гей 565 570 575
Сім Гуз І єм Суз Ма! Меї Рнє Сім Авр Сту Маї І єи Меї Ага І єи І уз 580 585 590
БегАвріеці еи І уз Аа Аа І єи Суз Ніз Гей Ї еи Сп Туг Рне І ей 595 600 605
Гуз РНе Маї Рго Аїа Стпу Туг Спи 5ег Аа І єи Сіп Маї Аго Гуз Маї 610 615 620
Туг Маї Агу Азп ЇІе Суз Гуз Аа І еи І єи Авр Маї І еи Сіу Пе Си 625 630 635 640 маї Авр Аа Сім Туг Геи І еи Стпу Рго ГГ еи Туг Айа Аїа ГГ еи Гуз Меї 645 650 655
Сім Зег Меї Си Пе Пе Спи Спи Пе СЧи Суб СПп Ти Сп Спи Спи 660 665 670
Авпі еи бег Зег Азп 5бег Азр Сту Пе 5ег Рго І уз Ага Агу Ага Гей 675 680 685 зЗег Зег Зег І ей Авп Рго 5ег Гуз Агу Аїа Рго Гуз Сіп Тнг СПм Спи 690 695 700
Пе Гуз Нів Маї Авр Меї Авп ап ГІ уз Зег Пе І єи Тр 5ег Аа І єи 705 710 715 720
Гуз Сіп Гуз Аа Спи 5ег І еи СтІп Пе Бег І єи Спи Туг Зег Сіу І еи 725 730 735
Гуз Авп Рго Маї Пе Спи Меї Геи Спи Спу Пе Аа Маї Ма! І еи Сп 740 745 750
Ї еи ТНг Аа І єи Суз Тнг Маї Ніз Сувз 5ег Нів Сіп Азп Меї Азп Суз 755 760 765
Аг Тнг Ре Гуз Авр Суз Сп Нів Гуз Зег Гуз ГІ уз Гув Рго 5ег Маї 770 775 780 ма! Ме Тниг Тер Меї 5ег І еи Авр Рне Туг ТНг Гуз Маї І єи Гуз Бег 785 790 795 800
Сув Агу зег І еи І еи Спи Зег Маї Сп Гуз І еи Авр ГІ еи Ст Аа Тиг 805 810 815
Пе Ар Гуз Маї Маї Гуз Пе Туг Авр Ага ГГ еи Пе Туг Меї Сіп Маї 820 825 830
Авп бег 5ег Рнє Сі Азвр Ніз Іе І єи Сіи Авр Ї еи Суз Сіу Меї І єи 835 840 845 зЗегІ ей Рго Тгр Іе Туг Зег Ні Зег Азр Ар Стпу Суз І єи Гуз І єи 850 855 860
ТАг Тнг РНе Аа Аїа Азвп І єи І єи ТНг Гей бег Суз Агу Пе бег Азр 865 870 875 880 зЗег Туг Зег Рго Сіп Аа Сіп Зег Агу Суз Маї Рнє І єи І єи ТНг І єи 885 890 895
Рпє Рго Аго Ага Іе Рне І єи Сім Тгр Аго Тнг Айа Маї Туг Авп Ттр 900 905 910
АЇаї єи Сп бег Зег Ніз Сіи Ма! Пе Ага Аа бег Суз Маї Зег Су 915 920 925
Ріе РнНе Пе І єи Ї єи Сп Сп Сп Авп бег Суз Авп Ага Маї Рго ГГ уз 930 935 940
Пе Геи Пе Азвр Гуз Маї Гуз Ар Авр 5ег Авр Пе Маї Гуз Гув Спи 60 945 950 955 960
РНе Аїа 5ег Іе І єи Сіу Стій І єи Ма! Су ТНг І еи Ніз Спу Меї Рпеє 965 970 975
ТугГеи Тнг Зег Зег І єи Тиг Спи Рго РНе 5ег Сім Нів Сіпу Ніз Маї 980 985 990
Аврі єи РНе Суз Агу Авп І ви Гуз Аіа ТНиг 5ег Сп Ні Сіи Сувз Зег 995 1000 1005
Зег Зег Сп І еи Гуз Аа 5ег Маї Суз І уз Рго Рнє І єи РнНе І єи І єи 1010 1015 1020
Гуз Гуз Гуз Пе Рго 5ег Рго Маї Гуз І еи Аа РНе Іе Авр Аві І єи 101025 1030 1035 1040
Нів Ніз І еи Суз І уз Ні І еи Авр РНе Аг9 Сім Авр Си Тнг Азвр Маї 1045 1050 1055
І уз АІа Маї І єи Спу ТигіІ ей Ї ви Авп ЇЇ єи Меї Спи Авр Рго Авр І ув 1060 1065 1070
Авр Маї Агу Маї Аа Рне 5ег Су Авп Пе Гуз Нів Пе Г еи СІМ Зег 1075 1080 1085
Ї еи Авр 5ег Си Ар Спу РНе Те Гуз Спи І ей Рне Маї І єи Агу Меї 1090 1095 1100
Гуз Спи Аа Туг Тнг Ні Ага Сп Пе Зег Агу Азп Авп Си ГГ еи ГГ ув 1105 1110 1115 1120
Азр Тпиг ГГ еи Іе І єи Тиг Тнг Стпу Азр Пе Спу Ага Аїа Аїа Гуз Спу 1125 1130 1135
Азр Гей Маї Рго РнНе Аа Г еи І! єм Нів І єи І єи Ні Суз І еи Ї еи Зег 1140 1145 1150
Гуз 5ег Аа 5ег Ма! Зег Спу Аа Аа Туг Тнг Сім Пе Аг Аа ГІ єи 1155 1160 1165 маї Ага Ага Гуз 5ег Маї Гуз І ви Сіп Зег Рпе РНе 5ег Сіп Туг Гув 1170 1175 1180
Гуз Рго Пе Суз Сп РНе ГГ еи Маї Спи Зег І еи Нів Зег бег СіІп Меї 1185 1190 1195 1200
ТАг Аа І еи Рго Азп Тнг Рго Суз Сп Авп Аа Азр Маї Аг І уз Сп 1205 1210 1215
Азр Маї Аа Нів Сіп Ага Спи Меї Аа ГІ еи Авп ТНг І ви бег СПи Пе 1220 1225 1230
Аа А5п Маї Рпе Ар Ре Рго Авр І еи Азп Агу Ре ГІ єи Тит Ага Тит 1235 1240 1245
Ї еи Сп Ма! Геи І єи Рго Авр І єи Айа Аїа Гуз Аа 5ег Рго Аа Аа 1250 1255 1260 зег Аа І єм Пе Агу ТНг І еи Спу Гуз Сіп І еи Авп Маї Авп Ага Ага 1265 1270 1275 1280
Сп Пе І еи Пе Азп Авп РнНе Гуз Тут Пе РНе 5ег Нів І єи Ма! Суб 1285 1290 1295 зЗег Суз Зег Гуз Авр Си І єи Сім Аго Аїа ГГ еи Ні Туг І єи Гув Авп 1300 1305 1310 сім Тиг си Пе Сім Геи Спіу Зег І єи Гей Агу СіІп Авр Ре Сіп Спу 1315 1320 1325
Ї еи Нів Авп Сім ГІ еи І єи Гей Аго Пе Сту Спи Нів Туг Сп Сп Маї 1330 1335 1340
Ре Азп Су І єи 5ег Іе І єи Аа бег Рнеє Аа бег 5ег Авзр Авр Рго 5О 1345 1350 1355 1360
Туг ап сапу Рго Ага Авр Іе Пе Зег Рго Си І єи Меї Аїа Авр Туг 1365 1370 1375
Ї еи Сп Ро Гуз І ей Ї еи Спу Пе ГІ еи Аа Рне Рне Азп Меї ап Гей 1380 1385 1390
Гей бег Зег 5ег Ма! Спу Пе Сім Авр Гуз Гуз Меї Аа І єи Авп 5ег 1395 1400 1405
Ї єм Меї 5ег І єи Меї І уз І єи Меї Су Рго Гуз Ніз Ма! Зег Зег Маї 1410 1415 1420
Ага Ма! Гуз Меї Меї Тит Тниг Гей Аг Тнг Су І єи Ага Рне Гуз Ар 60 01425 1430 1435 1440
Авр РНе Рго Си Гей Суз Суз Агу Аа Тр Азр Суз Рпє Маї Агу Суз 1445 1450 1455
Ї еи Авр Ні Аа Суз І єи Спу 5ег І єи І єи Зег Ні Маї! Пе Маї Аа 1460 1465 1470
Гей еи Рго Геи Іе Ніз Пе СіІп Рго Гуз Сім ТАг Аа Аа Пе Рпе 1475 1480 1485
Ні5 Туг Геи Пе Пе Си Авп Аго Азр Аїа Маї Сіп Авр РнНе І єи Нів 1490 1495 1500
Сі Пе Тут Ре Геи Рго Авр Ні Рго Сім І єеи Гуз Гуз Пе Гуз Аа 101505 1510 1515 1520 маї Геи СіІп Сти Ту Агу Гуз Спи ТНг Зег Спи Зег Тиг А5р Гей Сп 1525 1530 1535
Тиг Тиг Геи Сп Ї ви Бег Меї Гуз Аа Пе Сіп Нів Спи Авп Маї Азр 1540 1545 1550
Маї Агу Іе Ніз Аіа Гей Тнг Зег І єи Гуз Спи ТНг Гей Туг Гув Авп 1555 1560 1565
Сіп Сі Гув Гей Пе Гуз Туг Аіа Тиг Ар 5ег Спи Тнг Маї Спи Рго 1570 1575 1580
Пе Пе Бег Сіп І еи Ма! Тнг Ма! І єи Геи Гуз СПЧу Су Сп Авр Аа 1585 1590 1595 1600
Авп 5ег Сп Аа Аг І ей Ї еи Суз Спіу Спи Сув І ви Спу Спи Ї еи Су 1605 1610 1615
Аа Іе Авр Рго Су Ага І єи Азр Ре 5ег Тит ТАиг Спи ТНг Стій Спу 1620 1625 1630
Гуз А5р РПе Тпиг РНе Маї Тнг Су Маї Сіи Авр 5ег Зег РНе Аа Туг 1635 1640 1645
СІУуУ Г єи Геи Меї Сім Геи Тиг Агу Аа Туг ГІ еи Аа Туг Аа Авр Авп 1650 1655 1660 зЗег Аг Аа Сіп Азр Зег Аа Аа Туг Аа Пе Сіп Сіи І еи Гей Зег 1665 1670 1675 1680
Пе Туг Авр Суз Аг Спи Меї Спи Тнг Авп Су Рго Сіу Нів Сп Гей 1685 1690 1695
Тр Аг Аго Ре Рго Сім Ні Маї Агу Си Пе І еи Сім Рго Нів І ви 1700 1705 1710
Авп ТАг Ага Туг Гуз Зег Зег Сіп Гуз 5ег ТНг А5р Тр Зег ау Маї 1715 1720 1725
Гуз Гуз Рго Пе Тугі еи Зег Гуз І єи Спу Зег Азп РНе Аа Спи Тгтр 1730 1735 1740 зЗег Аа Зег Тгр Аа Стпу Туг Геи Пе Тнг Гуз Маї Ага Ні Азвр І єи 1745 1750 1755 1760
Аа 5ег І уз Пе Рпе Тнг Суз Суз 5ег Пе Меї Меї І уз Нів Авр Рпє 1765 1770 1775
Гуз Ма! Ти Пе Туг І еи І еи Рго Ніз Іе І еи Маї Туг Маї І єи І єи 1780 1785 1790 ау Сув Авп Сп Спи Ар Сп Сп Спи Маї Туг АІа Спи Пе Меї Аїа 1795 1800 1805 маї Геи Гуз Ні Авр Авр Сп Нів Тнг Пе Авп ТАг Сп Авр Пе Аа 1810 1815 1820 зЗег Авр І єи Суз Сіп Гей Зег Тпг Сіп Тиг Маї Рпе 5ег Меї І еи А5р 1825 1830 1835 1840
Ні І еи Тнг Сп Тр Аа Аг Ніз Гуз РНе Сп Аа І ви Гуз Аа Сі 1845 1850 1855
Гуз Сузв Рго Ні Зег Гуз Зег Авп Агу Авп І уз Ма! А5р 5ег Меї Маї 1860 1865 1870
Зег Тиг Маї Авр Туг Сім Ар Туг Сп Зег Ма! Тиг Ага РНе ГГ еи Азр 1875 1880 1885
Ї еи Пе Рго Сіп Авр ТНг Гей Аїа Маї Аа 5ег РНе Аго 5ег І уз Аіа 1890 1895 1900
Туг Тиг Агу Аїйа Маї Меї Ні Рне Сім Зег РНе Пе Тиг Сім Гув Гув 60 1905 1910 1915 1920
Сіп Авп Пе Сіп Сім Ні Геи Спу Рне ГГ еи Сіп Гуз І еи Туг Аа Аа 1925 1930 1935
Меї Ніз Спи Рго Азр Сту Маї Аа Стпу Маї Зег Ага Іе Ага Гуз Аа 1940 1945 1950 ам Рго БегІ єи Гуз Сім Стп Пе Гей Сім Нів Спи Зег І еи Су І еи 1955 1960 1965
Ї еи Агу Азр Аа Тнг Аа Суз Туг Авр Аг Аїа Іе Сп І еи Спи Рго 1970 1975 1980
Азр Сп Пе Іе Ні Туг Ніз Спу Маї Маї Гуз 5ег Меї І єи Спу Гей 1985 1990 1995 2000
Сіу Сп Ї єи Зег ТНг Маї Пе Тнг Сіп Маї Авп Сту Маї Ні Аіа Авп 2005 2010 2015
Аг Зег Сіи Тгтр ТНг Авр Сі Гей Авзп ТНг Туг Ага Маї Сім Аа Аа 2020 2025 2030 ТерГузеи 5ег Сп Тгр Авр Г єи Маї Сім Авп Туг І еи Аа Аа Азр 2035 2040 2045
Сіу Гуз Зег Тпг Тнг Тгтр 5ег Маї Аг Геи Спу Сп І еи Гей Ї єи Бег 2050 2055 2060
Аа Гуз Гуз Агу Ар Іе ТАг Аа РНе Туг Ар 5ег І еи Гуз І ви Маї 2065 2070 2075 2080
Ага Аа Сіи Сіп Пе Маї Ро І еи 5ег Аа Аа бег Рне Сіи Ага Сіу 2085 2090 2095 зЗег Туг СіІп Агу Сіу Туг Сім Туг Пе Маї Ага Г еи Ні Меї І еи Сув 2100 2105 2110 а Ге Си Ні Зег Пе Гуз Рго І єи РНе Сп Нів 5ег Рго Спіу Авр 2115 2120 2125 зЗег Зег Сп Спи Авр з5ег І єи Азп Тр Маї Аїа Ага І еи Спи Меї ТНг 2130 2135 2140
Сіп Авп 5ег Туг Ага Аа Гуз Сім Рго Іе Гей Аа Г еи Агу Агу Аа 2145 2150 2155 2160
Ї еи І єи 5ег І єи Авп Гуз Ага Рго Авр Туг Азп Спи Меї МаїЇ Спу Спи 2165 2170 2175
Сув Тр Геи Сп 5ег Аа Агу Маї Аїа Ага Гуз Аа Сту Ні Ні5 Сп 2180 2185 2190
ТА г Аа Туг Авп Аа І єи Гей Авзп Аа Стпу Спи 5ег Ага І єи Аа Спи 2195 2200 2205
Ї еи Туг Ма! Сім Аг Аїа Гуз Тгр Геи Тр Зег Гуз Спіу Авр Маї Ні 2210 2215 2220
Сп Аа І еи Пе Маї І єи Сп І уз СпПу Ма! Спи Гей Сув РНе Рго Сім 2225 2230 2235 2240
Азп Спи ТНг Рго Рго Спи Спу Гув Азп Меї І єи Пе Ні Спу Аго Аа 2245 2250 2255
Меї І єи І єи Маї Спіу Ага Рне Меї Сім Спи ТНг Аа Авп Рне Сім 5ег 2260 2265 2270 Авп Аа Пе Меї Гуз Гуз Туг Гуз Авр Маї Тнг Аа Суз ГІ єи Рго Спи 2215 2280 2285
Тр Си Ар Сту Ні Ре Туг Ге Аа Гуз Туг Туг Авр Гуз І еи Меї 2290 2295 2300
Рго Меї мМаї Тиг Авр Авп Гуз Меї Сі І ув Сп СПу Авр І єи Пе Ага 2305 2310 2315 2320
Туг Пе Маї І єи Ні РНе Сіпу Агу зег ГГ еи Сп Туг Спу Авп Сп Рпе 2325 2330 2335
Пе Туг Сп бег Меї Рго Агу Меї І єи ТНг І єи Тр Геи Авр Туг Спу 2340 2345 2350
ТАг Гуз Аа Туг Спи Тгр Спи Гуз Аа Стпу Ага 5ег Авр Агу Маї Сп 2355 2360 2365
Меї Агу Авп Азгр І єи Сіу Гуз Пе Авп Гуз Ма! Пе ТАг Сім Ні ТНг 2370 2375 2380
Азп Туг еи Аа Рго Туг Сп Ре Г еи Тнг Аа РНе 5ег Сп ГІ єи Пе во 0 2385 2390 2395 2400 зег Ага Іе Суз Нів 5ег Ні Авр Сіи Маї Рне Маї Маї І еи Меї Спи 2405 2410 2415
Пе Пе Аїа ГІ уз Маї Рне І єм Аа Туг Рго Сіп Сп Аа Меї Тгтр Меї 2420 2425 2430
Меї Тнг Аїа Маї 5ег І уз Зег б5ег Туг Рго Меї Ага Маї Авп Ага Суз 2435 2440 2445
Гуз Спи Пе І єи Авп Гуз Аа Іе Ні Меї І уз Гуз 5ег І ви Сім ГГ ув 2450 2455 2460
Рпє Маї сапу Авр Аа Тнг Аго Гей ТНг Авр Гуз Г еи І ви Сім Ї еи Сув 2465 2470 2475 2480
Авп Гуз Рго Маї Авр Сіу бег Зег Зег ТАг І єи 5ег Меї Зег ТАг Нів 2485 2490 2495
Рпеє Гуз Меї Г еи Гуз ГГ уз І еи Ма! СПм Спи Аа Тит Ре Зег Спи Пе 2500 2505 2510
Ї еи Пе Рго І єи Сп Зег Ма! Меї Пе Рго Тиг Геи Рго зЗег ІІе І еи 2515 2520 2525
Стпу ТНиг Нів Аа Авп Нів Аа 5ег Ніз Си Рго РНе Рго Су Ні Тр 2530 2535 2540
Аа Туг Пе Аа Спіу Ре Авр Азр Меї Маї Сім Пе І єи Айа 5ег І веи 2545 2550 2555 2560
Сп Гуз Рго ГІ уз І уз Ме 5ег І єи І уз Спіу Зег Авр Су Гуз Рне Туг 2565 2570 2575
Пе Меї Меї Суз І уз Рго І уз Азр Авр І еи Ага Гуз Авр Суз Аго І ви 2580 2585 2590 Меї Си Рне Авп 5ег І ви Пе Авп Гуз Суз ГІ еи Аго Гуз Авр Аа Си 2595 2600 2605 зЗег Аг Агу Ага Си ГГ еи Ніз Пе Аго Тнг Туг Аїа Маї! Іе Рго І єи 2610 2615 2620
Азп Ар Сім Суз СПу Пе Пе Спи Тгр Ма! Авп Авп ТНг Аа Су І єи зо 2625 2630 2635 2640
Аго Рго Іе Г єи ТНг Гуз І еи Туг Гуз Спи Гув Спу Ма! Туг Меї Тиг 2645 2650 2655
Сіу Гуз Спи Геи Агу Сп Сувз Меї І еи Рго Гуз 5ег Аа Аа І еи Зег 2660 2665 2670
Спм Гуз І єи Гуз Ма! Рне Аго Сіи Рнеє І єи І еи Рго Агу Нів Рго Рго 2675 2680 2685
Пе РНе Ніз Спи Тер РНе ГІ еи Агу ТНг Ре Рго Авр Рго Тнг 5ег Тр 2690 2695 2700
Туг Зег Зег Агу 5ег Аа Туг Суз Агу 5ег ТНг Аа Ма! Меї Зег Меї 2705 2710 2715 2720 маї Спу Ту Пе Геи Спу Геи Спу Авр Ага Нів Спу См Авп Пе І еи 2725 2730 2735
Рпе Авр 5ег І єи Тиг Сіу Спи Суз Маї Ні Маї А5р Рне Авп Суз І ви 2740 2745 21750
Рне Авп Гуз Спу Спи Тнг РНе Си Маї Рго Спи Пе Маї Рго РНе Ага 2755 2760 2765
Ї еи Тиг Ні Азп Меї Маї Азп Спіу Меї Спіу Рго Меї Сіу Тиг Спи Спіу 2770 2775 2780
Ї еи Рнє Аг Аг Аїа Суз Спи Маї ТНг Меї Ага ГГ еи Меї Агу Авр Сп
БО 2785 2790 2795 2800
Ага Сіи Ро І еи Меї 5ег Маї І єи Гуз Тнг РНе Геи Ні Авр Рго І єи 2805 2810 2815 маї Сім Тер Зег Гуз Рго Маї Гуз Спу Нів 5ег Гуз Аа Рго І ви Авп 2820 2825 2830
Сім Тиг сапу См Маї Маї Авп Си Гуз Аа Гуз ТНг Ні Ма! І еи А5р 2835 2840 2845
Пе Сім Стп Ага ГГ еи С1п СПу Ма! Пе Гуз Тиг Агу Авп Ага Маї Тпг 2850 2855 2860
Су Г єи Рго Геи Зег Пе Спи Спу Нів Маї Ні Туг Гей Пе Сіп Спи во 2865 2870 2875 2880
Аа Тнг Азр Си Авп І єи Її єи Сув Сп Меї Туг І єи Спу Тер Тнг Рго 2885 2890 2895
Тут Меї «2105 4 «2115» 830 «2125» РВТ 213» синтетичний організм «400» 4
Меї Аїа 5ег Тгр 5ег Ні Рго Сіп РНе Си Гуз Зег Аа Сіу Гей Си 101 5 10 15
Тиг зег ГГ еи Туг Гуз Гуз Аа Спу 5ег Авр Туг Авр Пе Рго ТНг ТНг 20 25 0)
Сім Авп І єи Туг Рне Сп Спу Меї Аа Спу ТАг Зег Аа Рго Спу зег 35 40 45
Гуз Агу Агу бег Сім Рго Рго Аїа Рго Аго Рго Сіу Рго Рго Рго Спу 50 55 60
Тиг ау Нів Рго Рго 5ег Гуз Ага Аа Аг Сіу РНе 5ег Аа Аа Аіа 65 70 75 80
Аа Рго Ар Рго Авр Азвр Рго РНеє Су Аа Ніз Сіу Азр РНе Тнг Аа 85 90 95
Азр Авр Геи Сім Спи І ви Авр ТНг І еи Аа 5ег Сіп Аа І ви 5ег Сп 100 105 110
Сув Рго Аїа Аа Аа Агу Азр Маї 5ег Зег Авр Нів Гуз Маї Ні5 Аг9 115 120 125
Гец І еи Авр Спу Меї Зег Гуз Авп Рго Зег Спу Гуз Авп Агу Сім ТНг 130 135 140 маї Рго Пе Гуз Авр Азп РНе Си І єи Спи Ма! Гей Сп Аа Сіп Туг 145 150 155 160
Гуз Спи Гей Гуз Спи Гуз Меї Гуз Ма! Меї Спи Спи Стши Ма! І еи Пе 165 170 175
Гуз Ап сту Сім Пе Гуз Пе І еи Агу Авр Зег Геи Нів Сип Тит Спи 180 185 190 зег Ма! І єм Спи Си Стп Агу Ага 5ег Ні РНе Геи ГГ еи Спи Сп Спи 195 200 205
Гув Тигаїп Аа І єи 5ег Авр Гуз Спи Гув Сім Ре Зег Гуз Гуз Гей 210 215 220
Сп бБег І єи Сп Зег Си І еи Сп РНе І уз Авр Аа Сіи Меї Авп Сіи 225 230 235 240
Ї еи Агу ТАг Гуз І ви Сп Тнг бег Спи Аг Аїа Авп І уз І єи Аа Аа 245 250 255
Рго Бег Маї Зег Ні Маї Зег Рго Аго Гуз Авп Рго 5ег Маї Ма! Пе 260 265 270
Гуз Рго Сім Аа Су Зег Рго Сіп Рне Спу Гуз Тиг Зег РНе Рго Тиг 275 280 285
Гуз Сі Бег РНе 5ег Аа Азп Меї 5ег І ви Рго Ні Рго Суз СіІп ТНг 290 295 00
Сім Бег Сіу Туг Гуз Рго І еи Ма! Спу Агу Сім Авр 5ег І уз Рго Ніб 305 з10 315 з20 зЗег І ей Ага Сіу Авр бе" Іе І уз Сип СПши С1и Аа Сіп Гуз бег Рпеє 325 330 335 маї Авр 5ег Тгр Аг9 Сп Агу бег Авп ТАг Сп Сіу Зег Пе І єи Пе 340 345 350
Азп Геиц І єи Геи Гуз Сіп Рго Геи Пе Рго Спу 5ег Зег І еи Зег І еи 355 360 365
Сузв НібіІ єи Г еи Зег бЗег Зег Зег Сім 5ег Рго Аа Сіу Тнг Рго І єи 370 375 380
Сіп Рго Рго Спіу Рпе Сіу Зег ТНг Геи Аа Спу Меї Зег СПУ Гей Ага 385 390 395 400
Тиг Тиг ау Зег Туг Азр Стпу Зег РНе зе" І єи 5ег Аа І єи Ага Спи бо 405 до 415
Аа Сіп Авп І еи Аа Ре Тнг Су І єи Ав Г еи Маї Аа Агу Авп Си 420 425 430
Сув Зег Агу Азр Спу Ар Рго Аа Спи Сіу Спу Агу Аго Аа РНе Рго 435 440 445
Гей Суз Сіп І еи Рго Сіу Аа Маї Ні Рнеє І єи Рго І еи Ма! Сип Рпеє 450 455 460
Ре Пе Сту Г еи Ні Суз Сп Аа І єи Сіп Авр ГГ еи Аа Аїа Аа ГГ уз 465 470 475 480
Аг Зег Сіу Аа Рго Сіпу Авр 5ег Рго ТАг Нів 5ег 5ег Суз Ма! Зег 485 490 495 зЗег Сіу Ма! Спи Тнг Азп Рго Сім Авр 5ег Маї Суз Пе І еи Спи Спу 500 505 510
Рне 5ег Маї Тнг Айа І єи 5ег Іе І єи Сп Ніз І єи Ма! Сув Нів 5ег 515 520 525 ау Аа Маї Ма! бегіІ єи І еи Ї ви Зег Сіу Ма! Спу Аа Азр 5ег Аа 530 535 540
Аа Спу Спи Спу Авзп Агу 5ег І єи Маї Ні Ага І єи бег Азр Спу Азр 545 550 555 560
Меї Тнг Зег Ага Г еи Агу Сіу Маї Аа Авр Авр Сп Стпу Сп Нів Рго 565 570 575
Ї ен І єи Гуз Меї І єиц І єи Нізв І єи І єи Аа РнНе 5ег 5ег Аа Аа ТНг 580 585 590
Сту Ні Гей Сп Аа 5ег Ма! І еи Тнг Сп Суз І єи І уз Ма! І ей Маї 595 600 605
І уз І єи Аа Си Авп ТНг бег Суз Авр РНе І еи Рго Агу РНе СіІп Суз 610 615 620 маї РНе ап Маї І єи Рго Гуз Суз Геи Зег Рго Сім ТАг Рго І еи Рго 625 630 635 640 зЗег Ма! І еи І еи Аа Ма! Сій Ї ей Ї ей 5егі єи І єи Аа Авр Нів Ар
Ко) 645 650 655
Сп Гей Аа Рго Сіп І єи Суз Зег Ні 5ег Сіи СПу Сувз І єи І єи Ї еи 660 665 670
Ї ей І єи Туг Меї Туг Пе ТАг Зег Агу Рго Авр Агу Маї Аїйа І ви Спи 675 680 685
ТАиг сій Тер Геи Сп Гей Спи стіп Ст Маї Ма! Тер ей ей Аа ГГ ув 690 695 700
Ї еи Сіу Маї Сіп 5ег Ро Гей Рго Рго Маї Тнг Спіу бег Азп Сузв Сп 705 710 715 720
Су Азп Маї Сім Маї Маї Аг Ага Геи Тнг Ма! Меї І єи Ні Агу Сп 725 730 735
Тр Геи ТАг Маї Аго Аго Аа Сіу Сіу Рго Рго Аг Тиг Авр Сп Сп 740 745 750
Агу Аг Тнг Маї Ага Суз І єи Агу Авр Тнг Маї І єи Ге ГГ ви Ні Спу 755 760 765
Ї єи бег Сп Гуз Азр І уз І еи Рне Меї Меї Ніз Суз Маї Сім Ма! І єи 770 775 780
Ні Сип Рпе Авр Сп Маї Меї Рго Сіу Ма! Зег Меї І еи Пе Агу Спу 785 790 795 800
Ї еи Рго Авр Маї Тнг Азр Суз Спи Сім Аїа Аа І єи Азр Авр І еи Сув 805 810 815
Аа Аа Сім Тиг Азр Маї Спи Авр Рго Спи Ма! Сіи Суб Спу 820 825 830
Claims (17)
1. Сполука загальної формули (І) о тр в! а «о р ХХ ЩЕ гей с ний с - Кк ;() в якій: В' являє собою групу, вибрану з: шт ! М Бен де рен / й ; Й А А, ин у ие т! м з ; де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; В? являє собою водень, галоген, -МА/НЯ, СМ, Сі-Св-алкіл, С:і-Св-алкокси, 3-10-членний гетероциклоалкокси, Со2-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 4-10- членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил, -«"СО)ОВ, -«СО)МАНВ, -(502) НАУ, -(50) ВУ, -5Н5, -(5О2)МА"ЯАЗ, -МАУ5О2)А?, 0 -(50)-МА" А, -М-(БО)ВЯВ'О, -БІВ'ЯВ"А, -РОХОВО», - (РОХОНУВ'? або -(РО)(В9)», де кожний Сі-Св-алкіл, Сі--Св-алкокси, 3-10-членний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-Св- циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, галогеном, ОН, -МК К, С:і-Св-алкілом, необов'язково заміщеним гідроксилом або фенілом, С1-Св-галогеналкілом, Сі-Св-алкокси, Сз-Св- циклоалкілом, 3-6--ленним гетероциклоалкілом, фенілом, -(СО)ОВ7, -««СО)МАН8, -МАСО)В'О, МАЗСО)В, -МАЗ(СО)МА"ЯНЯ, -(502)89, -(5О)ВУ, -585, -(502)МА"ВН8, -МА5О2)АУ, О- (50)-МА" ВО -М-(5О)ВЯВ'Я, -РОХОВО», -РОХОВОВО, -РО)В'О)» або гетероарильною групою, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, Сі-С«-алкілом; де кожний 4-10-ч-ленний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, Сі-С«-алкілом; ВЗ, В? являють собою, незалежно один від одного, водень або метил; В", АВ являють собою, незалежно один від одного, водень, С1і-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл або Ко) феніл, де феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, галогеном; або В" ї КЗ разом являють собою 4-, 5-, 6- або 7--ленну циклічну аміногрупу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, незалежно один від одного, замісником, вибраним з С1-Св- алкілу, С.і-Св-галогеналкілу, де зазначена 4-, 5-, б-або 7--ленна циклічна аміногрупа необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, що складається з О, М і 5; В" являє собою Сі-Са-алкіл або феніл, де кожний Сі-С--алкіл або феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, за допомогою ВЗ; В'Є являє собою Сі1-Са-алкіл; або ВЗ ї Е"9 разом, у випадку групи -М-(50)А»В/о, являють собою 5-8-членну гетероциклоалкільну групу; ВА" являє собою водень, Сі1-Са-алкіл, -"СО)ОВ, -СО)МА"В8 або СМ; В!г? являє собою водень або Сі-Сл-алкіл; В'З являє собою галоген, ОН, -МА"Н8, СМ, МО», Сі-Св-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, Сі-Св-алкокси, С1-Св-галогеналкокси, Со-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, --"СО)ОВ" або -«СО)МА ВВ; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, або суміш таких.
2. Сполука за пунктом 1, в якій: В' являє собою групу, вибрану з: Кк М Ко Ан Ї А Сон кох и |: й Фк З й; Кз ж Б де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; Вг являє собою водень, галоген, -МА"В8З, СМ, Сі-Св-алкіл, С--Св-алкокси, 3-10-членний гетероциклоалкокси, Со2-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 4-10- членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил, -«"СО)ЮВ, -(СО)МА "ВВ, -(502)ВУ, -(50)Н8, -585, -(5О2)МАНЯ, -МА5О2)АЯ, 0 -(50)-МА" АТ, -М-(БО)ВЯВТО 0-5", -РОХОВО», /- (РОХОНУВ'? або -(РО)(В9)», де кожний Сі-Св-алкіл, Сі--Св-алкокси, 3-10-членний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-Св- циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, галогеном, ОН, -МА/Н, С:і-Св-алкілом, 3-6- членним гетероциклоалкілом, 4-6--ленним гетероциклоалкенілом, фенілом, -(СО)ОВ", - (СО)МмА"В8, -«МАЧСО)ВО, -МА(СОЮВ, -МАЗ(СО)МА ВВ, -(502)8У, -(50) ВУ, -587, -"502)МА НУ, - МАТ5О2)АЯ, -(50)-МА")В -М-(5О)ВЯВ -РОХОВЛО», -РОХОВУОВ'Я, -РО)ХВА 9)» або гетероарильною групою, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, Сі-С.-алкілом; де кожний 4-10-ч-ленний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, Сі-С«-алкілом; Аз, В" являють собою, незалежно один від одного, водень або метил; ВУ, В? являють собою, незалежно один від одного, водень або С:і-Св-алкіл; або В" ї З разом являють собою 4-, 5-, 6- або 7-членну циклічну аміногрупу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, незалежно один від одного, замісником, вибраним з С1-Св- алкілу, С.і-Св-галогеналкілу, де зазначена 4-, 5-, б-або 7--ленна циклічна аміногрупа необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, що складається з О, М і З; В? являє собою С:1-Са4-алкіл або феніл, де кожний Сі-С--алкіл або феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно Ко) один від одного, за допомогою КЗ; В'Є являє собою С1-Са4-алкіл; або ВЗ ї Е"9 разом, у випадку групи -М-(50)А»В/о, являють собою 5-8-членну гетероциклоалкільну групу; А" являє собою водень, С1-Са-алкіл, -«"СО)ОВ, -СО)МВА"В або СМ; В": являє собою водень або Сі-Са-алкіл; ВЗ являє собою галоген, ОН, -МА/НЯ, СМ, МО», Сі-Св-алкіл, Сі-Свє-галогеналкіл, Сі-Св-алкокси, С1-Св-галогеналкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, -"СО)ОВ" або -«СО)МА"НВ.
3. Сполука за пунктом 1, яку вибирають з групи, що складається з наступних сполук: 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-ілІ-1,7|-нафтиридин-4-іл|феніл-М-етоксикарбоніл-5- метилсульфоксимід, 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-І1,7|Інафтиридин-4-ілфеніл-Я-метилсульфоксимід, 4-(б-«метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин, 4-(Д-(М,5-диметилсульфонімідоїлуфенілі|-2-(морфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(4-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-3-іл)-(1,7|-нафтиридин, гідрохлорид 4-(2-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-3-іл)-1,7|Інафтиридину, диметилі(4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілфенілуфосфонат, 4-ізопропеніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П, 7/|Інафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-4-феніл-8-(1Н-піразол-3-іл)-П,7|Інафтиридин, 4-(4-(в-етилсульфонімідоїл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 3-К(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-ілІ|-1, 7|Інафтиридин-4-ілІфеніл-М-етоксикарбоніл-5- метилсульфоксимід, 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
4-(3-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин, 4-(5-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4- (1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1,7-нафтиридин,
4-циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридин, 3-К(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-П1, 7ЯІнафтиридин-4-ілфеніл-5-метилсульфоксимід, гідрохлорид 4-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-3-іл)-П1,7|Інафтиридину,
4--2-- метилсульфоніл)-1,3-тіазол-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піридин-2(1Н)-он,
5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іпіридин-2(1Н)-он, 4-(-2-фтор-4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-4-4-І5-(пропан-2-іл)усульфонімідоїл|феніл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-З3-іл)-(1,7|Інафтиридин,
2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-4-феніл-8-(2Н-піразол-3-іл)-П1,7|Інафтиридин, 4-(3-метансульфонілфеніл)-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-З3-іл)-(1,7|Інафтиридин, 4-циклопропіл-2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-3-іл)-І(1,7|-нафтиридин, 4--2-(В8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-З3-іл)-І1,7|Інафтиридин-4-іл|феніл-8- метилсульфоксимід,
3-(2-(В8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-З3-іл)-І1,7|Інафтиридин-4-іл|феніл-8- метилсульфоксимід, 4-метансульфоніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|- П,7Лнафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4--(метилсульфоніл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, 7Інафтиридин-4-карбонітрил, 2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(--2Н-піразол-З3-іл|-П, 7|нафтиридин-4-карбонітрил, 2-морфолін-4-іл-8-(1Н-піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридин-4-карбоксамід, 4-метансульфонілметил-2-морфолін-4-іл-8-(2Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин, (2-«морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-І1, 7|Інафтиридин-4-іл|метанол,
Зо 4-(1-метансульфонілциклопропіл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-/1, /|Інафтиридин, 4-ізопропокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-3-іл)-П1, 7|Інафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілокси)-8-(1Н-пірол-2-іл)-1,7-нафтиридин, 4-ЇЗ-(5-метилсульфонімідоїл)пропокси|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-етокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин,
4-метокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридин, 2-метил-1-Ц2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|оксизупропан-2-ол, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-1,7-нафтиридин, 3-П2г-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іоксиїдигідрофуран-2(ЗН)-он, 4-(З-метил-1,2-оксазол-5-іл)метокси|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
4-(5-метил-1,2-оксазол-З3-іл)уметокси|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-бензилокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-3-іл)-1,7|нафтиридин, 4-ізопропокси-2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1Н-тразол-3-іл)-П, 7/|Інафтиридин, трет-бутилІі4-(12-К(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- іл)уокси)бутилікарбамат,
4-метокси-2-(8)-З3-метилморфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-З3-іл)-1, 7/|Інафтиридин, трет-бутилІ3-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- іл)уокси)пропілІікарбамат, 2-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілюксі)етанамін-трет- бутилі2-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-«1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-
ілуоксі)етилікарбамат, 4-Ц2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілюкси)бутан-1-амін, 2-М(38,55)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-4-ізопропокси-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗНА,5А)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-4-ізопропокси-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,7-нафтиридин,
гідрохлорид 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-3-іл)-П1, /|Інафтиридину, 4-хлор-2-морфолін-4-іл-8-(1Н-піразол-3-іл)-П, /|Інафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4--(метилсульфаніл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, М-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл )-1,452-оксатіан-4-імін- 4-окКсид,
4-Їдиметил(оксидо)-х5-сульфаніліденіаміно)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(піперазин-1-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-ізопропокси-2-((5)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1,7|Інафтиридин,
2-(морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілокси)-8-(1Н-пірол-З3-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(1-етил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-2-(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іліанілін, 4-(-2,3-дифторфеніл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
4--2-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-((З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)- 1,7-чсафтиридин, 4--2-фтор-4-(метилсульфоніл)фенілі|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 4-фтор-2-(2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|анілін,
4-(1-бензил-1Н-імідазол-5-іл)-2-(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(2-фторфеніл)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(2-метил-1,3-тіазол-5-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(4-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-((З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)- 1,7-чсафтиридин,
4-(1-циклопропіл-1Н-піразол-5-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 4-(2-фтор-4-(піперазин-1-іл)уфеніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4--«метилсульфоніл)піперазин-1-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
нафтиридин, М-(2,2-диметилпропіл)-М-метил-2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-амін,
(1--2-К3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)піперидин-4- ілуметанол,
Зо М-циклопропіл-М-метил-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- амін, 4-(5,6-дигідроіїмідазо!|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)- 1,7-чсафтиридин, М-(4-фторфеніл)-М-метил-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-«1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-
амін, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(б-метилпіридин-3-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(2-фторпіридин-3-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(2-фтор-4-метилпіридин-3-іл)-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин,
2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(6-фтор-5-метилпіридин-3-іл)-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 4-(2-фтор-6-метилпіридин-3-іл)-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин,
4-(6-фторпіридин-3-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(6-метоксипіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 4-(6-фтор-2-метилпіридин-3-іл)-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-/1-метил-3-«трифторметил)-1Н-піразол-5-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метил-2-тієніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(5-метил-2-тієніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4-метил-3-тієніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(З-хлор-2-тієніл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(2-метил-3-тієніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-4-іл)-1,7- нафтиридин,
4-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 4-(З-хлор-2-метоксипіридин-4-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин,
2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4-метилпіперидин- 1-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(1-трет-бутил-1Н-піразол-5-іл)-2-(3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метил-1,2-оксазол-5-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин,
4-(1,4-диметил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 4--2-метил-6-(метилсульфаніл)піридин-3-іл|-2-((З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)- 1,7-чсафтиридин, 4-(д-метил-6-(5-метилсульфонімідоїл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-
Б-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-пропіл-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-чсафтиридин, 4-п-етил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-
1,7-чсафтиридин, метил-5-(2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1Н-пірол-2- карбоксилат, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(1,2-тіазол-5-іл)-1,7-нафтиридин, М,М-диметил-2-12-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)Іанілін,
Зо 4-(2,4-дифторфеніл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(1-ізопропіл-1Н-тразол-5-іл)-2-(ЗН)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, етилметил/2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуфосфінат, 4-Ядіетил(оксидо)-л6-сульфаніліден|аміно)-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-«1 Н-піразол-5-іл)-
1,7-чсафтиридин, ізобутилметил/2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуфосфінат, 2-2-(ЗВ8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілупропан-2-ол, 3-2-|(З3Н)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілупентан-3-ол, 4-(5-хлорпіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
Б-фтор-2-2-|((3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)анілін, 4--2-фтор-3-(метилсульфоніл)фенілі|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразол-5-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин,
4-(2-фтор-4-(піролідин-1-іл)уфеніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин,
4-Ї(З-- метоксиметил)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-чсафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-
нафтиридин, М-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілутетрагідро-1ІН-1Х7- тіофен-1-імін-1-оксид, 4-(4-фторфеніл)(метил)оксидо-л6-сульфаніліден|іаміно)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, суміш 2 діастереоізомерів,
4-(2-фторфеніл)(метил)оксидо-л6-сульфаніліден|іаміно)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, суміш 2 діастереоізомерів, А-(АХ2-фторфеніл)(метил)оксидо-л6-сульфаніліденіаміно)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8- (ІН-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, діастереоізомер, 4-((5)(2-фторфеніл)(метил)оксидо-Х5-сульфаніліденіаміно)-2-К(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-
бо (ІН-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, діастереоізомер,
4-(диметилфосфорил)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(діеегилфосфорил)-2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-тразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, етил-ізобутилі2-((3А8)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуфосфінат, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
4-(1-ізобутил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-«1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 4-(5-фтор-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-чсафтиридин, 4-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4-метил-1Н-піразол-5-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4--2-фтор-5-(метилсульфоніл)фенілі|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 4-(4-(ізопропілсульфоніл)феніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин,
4-(6-фторпіридин-2-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(1-етил-1Н-імідазол-4-іл)-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 1--2-К(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)упролінамід, 3-2-|(З3Н)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)піридин-2-амін, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-
нафтиридин, 1-метил-4-2-(ЗН)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)піперазин-2- он, 4-п1-(2-фторетил)-1Н-піразол-3-іл|-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин,
4-п1-(2-фторетил)-1Н-піразол-5-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 2-(3-4-2-((З3НА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)/етанол, 2-метил-1-(3-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н-
Зо піразол-1-іл)упропан-2-ол, 4-(28)-2-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(5-фторпіридин-2-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(б-метилпіридин-2-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метилпіридин-2-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
М-(2-(2-КЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуфеніл)ацетамід, 3-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)піридин-2-ол, 2-(3-42-((3Н)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуфеніл)пропан-2-ол, 4-(5,6-дигідроїмідазої|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин,
4-(25)-2-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-Ктранс)-2-метилциклопропілІ|-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 4-(дифторметокси)-2-(З3А)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(2-«морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іпропан-2-ол,
2-(морфолін-4-іл)-4-(3-окса-8-азабіциклої3.2.1|окт-8-ил)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(піролідин-1-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піперазин-2-он, 4-диметилфосфорил)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-Ктранс)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
4-(цис)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|-3-"трифторметил)азетидин-3-ол, метилгідро(4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілІфенілуфосфонат, 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(Зак, бабз)-тетрагідро-1Н-фурої3,4-с|Іпірол-5(ЗН)-ілІ-1,7-
нафтиридин, 4-(З-метокси-3-метилазетидин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-4-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гепт-5-ил|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-Кметилсульфаніл)метилі|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
бо М,М-диметил-5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піридин-2-амін,
4-(2-метилпіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 1--2-К(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуциклогексанол, 2-фтор-6-(2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)анілін, (метил-(4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілІ|фенілюксидо-ле-
сульфаніліден)ціанамід, 1-етил-3-(метилі4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілфенілуюксидо-Х6- сульфаніліден)сечовина, 3-(12-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілюкси)пропан-1-амін, 4-(4-циклопропіл-1Н-1,2,3-триазол-5-іл)-2-(ЗН)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-
нафтиридин, 4-етилсульфініл-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин 2-(морфолін-4-іл)-4- Іпропан-2-ілсульфініл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-(метилсульфоніл)пропокси |-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин,
2-(морфолін-4-іл)-4-"фенілсульфоніл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин о 2-(морфолін-4-іл)-4- (пропан-2-ілсульфоніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(етилсульфоніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-(морфолін-4-іл)-4- (фенілсульфініл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-(метилсульфініл)-2-(морфолін-4-іл)-8- (ІН-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-/1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл|-8-«1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 4-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4,8-ди(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
М,М-диметил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-амін, 2-(морфолін-4-іл)-4-"фенілсульфаніл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-М-(пропан-2-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-амін, 4-(етилсульфаніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілсульфаніл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
Зо 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(1Н-пірол-2-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(1Н-пірол-3-іл)-1,7-нафтиридин, 4-К(4-метоксифеніл)сульфаніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піролідин-2-он,
4-(1,1-діоксидо-1 2-тіазолідин-2-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піперидин-2-он, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(2-метилпіридин-3-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(2-(пропан-2-ілокси)піридин-З-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин,
4-(2-метоксипіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(піридин-4-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(4-метоксифеніл)сульфаніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 4-ІЗ-фтор-2-(морфолін-4-іл)піридин-4-іл|-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-
нафтиридин, 4-(6-фтор-5-метилпіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, З-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|-1,3-оксазинан-2-он, З-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|-1,3-оксазолідин-2-он, 4-(З-метоксипіридин-4-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
4-(2,6-дифторпіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(5-хлор-2-фторпіридин-3-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 4-(3-фторпіридин-4-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(2-хлор-6б-метилпіридин-3-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
нафтиридин, 4-(5,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(5-фтор-6-метилпіридин-3-іл)-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(5-метилтіофен-3-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
бо 4-(З-метокситіофен-2-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
4-(2-хлортіофен-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(ізохінолін-4-іл)-2-((З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(5-хлортіофен-2-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4-метилтіофен-2-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
4-(-2,5-диметилтіофен-3-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1,7- нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин,
2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-1-метилпіперидин-3-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1,7- нафтиридин,
2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-3- ілІ-1,7-нафтиридин, 4-(4,6-дифторпіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
нафтиридин, 4-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(піперидин-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-ІЗ-«трифторметил)-1Н-піразол-4-іл|-1,7-
нафтиридин, 4-(1-циклобутил-1Н-піразол-4-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 4-(1-циклопропіл-1Н-піразол-4-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин,
Зо 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-/1-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 4-п-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл|-2-((3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 4-(1-трет-бутил-1Н-піразол-4-іл)-2-(3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1,3,5-триметил-1Н-піразол-4-іл)-1,7- нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-/1-метил-3-«трифторметил)-1Н-піразол-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-чсафтиридин,
2-(4--2-((3НА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1Н-піразол-1- ілуетанол, 4-(1-етил-1Н-піразол-4-іл)-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1Н-пірол-З3-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-/1-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-3-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-
нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1,2,5-триметил-1Н-пірол-3-іл)-1,7- нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-феніл-1Н-піразол-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метил-1Н-піразол-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-амін, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-І1-(2-метилпропіл)-1Н-піразол-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1Н-піразол-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1,3-оксазол-2-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
4-(1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(1,3,5-триметил-1Н-піразол-4-іл)-1,7-нафтиридин, А-(2-метоксіетил)(метил)оксидо-75-сульфаніліден|аміно)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
А-(4-бромфеніл)(оксидо)пропан-2-іл-А9-сульфаніліден|аміно)-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8- (ІН-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(метил-М-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- іл)/усульфонімідоїл)фенол,
4-(4-бромфеніл)(метил)оксидо-х56-сульфаніліден|іаміно)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-Чгрет-бутил(метил)оксидо-ле-сульфаніліден|аміно)-2-((ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, мурашина кислота (- / М-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілІ|-1,4Х7-
оксатіан-4-імін 4-оксид (1:1),
М-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іліІгексагідро-Х"-тіопіран-1-імін-1- оксид, З-метил-2-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)бутан-2-ол, 1--2-К(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1-(тетрагідро-2Н-
піран-4-іл)етанол,
З,З-диметил-2-12-(3В8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)ібутан-2- ол,
2-2-(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілугексан-2-ол, 2-(З38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-3-іл)-1,7-нафтиридин-4-карбоксамід,
2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-/1-(метилсульфоніл)циклопропіл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)-1,7-нафтиридин, М,М-диметил-3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|бензамід, 14-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|фенілупіперидин-1-іл)метанон,
М,М-диметил-2-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|бензамід, М-циклопропіл-4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|бензамід, 4-(4-метилпіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(1Н-індол-6-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(1Н-індол-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
Зо 3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|бензамід, 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|бензамід, М-метил-3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|бензамід, 4-(3-фторфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(5-хлортіофен-2-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
4-(2-метоксифеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(2-«трифторметил)фенілі)|-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(4--трифторметил)фенілі)|-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-ІЗ-«-трифторметил)феніл!)|-1,7-нафтиридин, 4-(З-хлорфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
М-73-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іфеніл)ацетамід, 4-(З-метоксифеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(3,5-диметоксифеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(З-метилфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(4-метоксифеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
4-(фуран-2-ілметил)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2,6-диметил-4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іфенол, 4-(-2,3-диметилфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 13-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілІфеніл)метанол, 4-(4-фторфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
4-(4-метилфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(4-хлорфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(2-метилфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(-2,3-диметоксифеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
М,М-диметил-3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іліанілін, М,М-диметил-2-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іліанілін, М-Г2-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іфенілуметансульфонамід, М-т4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іфенілуметансульфонамід, М,М-диметил-4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|бензамід,
бо 2-(морфолін-4-іл)-4-(1Е)-проп-1-ен-1-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
4-(-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іфенол, 4-(2-фторфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, І3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|фенілупіперидин-1-іл)метанон, 2-(морфолін-4-іл)-4-(4-(пропан-2-іл)уфеніл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
М-циклопропіл-3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|бензамід, 4-(біфеніл-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(-2,4-диметоксифеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(2-хлорфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(-2,5-диметилфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
З-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|анілін, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(3-(1Н-піразол-1-іл)уфеніл|-1,7-нафтиридин, З-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іфенол, 4-(2-фтор-5-метоксифеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
4-(2,4-дифторфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин 4-(-2,3-дифторфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(2,6-диметоксифеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(2-"«морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|анілін, 4-(3,5-дихлорфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
4-(біфеніл-2-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(2-хлорпіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(1-бензотіофен-2-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(хінолін-5-іл)-1,7-нафтиридин,
2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(піридин-3-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(2-метоксипіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(5-метилпіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(5-метоксипіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(хінолін-3-іл)-1,7-нафтиридин,
Зо 2-(морфолін-4-іл)-4-11-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(2-хлорпіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(6-хлорпіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 15-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|ітіофен-2-ілуметанол, 4-(2-фторпіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
4-(6-фторпіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(2-хлор-б-метилпіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(2-метоксипіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(ізохінолін-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(З-хлорпіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
4-(3-фторпіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(2,6-дифторпіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, трет-бутил-5-метокси-2-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|-1Н-індол-1- карбоксилат,
2-(морфолін-4-іл)-4-Іб-«морфолін-4-іл)піридин-3-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(4-метилтіофен-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(тіофен-2-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(тіофен-3-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(З-метилтіофен-2-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
4-(2-хлор-5-метилпіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(4-метоксипіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(5-хлор-2-метоксипіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, трет-бутил-5-метил-2-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|-1Н-індол-1- карбоксилат,
4-(5-хлор-2-фторпіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(хінолін-8в-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(5-метилтіофен-2-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(6-етоксипіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
бо 4-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин,
2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(хінолін-б-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(2-хлортіофен-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іпіридин-2-амін, 2-(морфолін-4-іл)-4-(1Н-піразол-з-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(6-метилпіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піридин-2-ол, 4-(5-хлорпіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(З-хлор-2-метоксипіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(З-хлортіофен-2-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(5-фторпіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4--2-- метилсульфаніл)піримідин-5-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, М-циклопропіл-5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піримідин-2-амін, 4-(ізохінолін-5-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, М-метил-5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піридин-2-карбоксамід, М-трет-бутил-5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піридин-3- карбоксамід, 4-(5-« метилсульфаніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(1Н-піроло(|(2,3-бБ|піридин-4-іл)-1,7-нафтиридин, З-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піридин-2-амін, метил 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілігіофен-2-карбоксилат, 4-(-2-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-4-(2-(пропан-2-ілокси)піридин-3-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(5-хлор-б-етоксипіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(1-трет-бутил-1Н-піразол-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-4-(піперидин-1-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піперидин-4-ол, М-метил-2-(морфолін-4-іл)-М-феніл-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-амін, Зо (11-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піролідин-2-ілуметанол, М-метил-2-(морфолін-4-іл)-М-пропіл-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-амін, 4-(азепан-1-іл)-2-"(«морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(З-метилпіперидин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(4-метилпіперидин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піперидин-3-карбоксамід, 4-(2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)-2-"(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(3,4-дигідрохінолін-1(2Н)-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-"(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1,3,3-триметил-б-азабіцикло|/3.2.1|окт-6-ил|-1,7- нафтиридин, трет-бутил-1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|-пролінат, М-метил-М-(2-метилпропіл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-амін, М-(З-фторфеніл)-М-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-амін, 4-(1,1-діоксидо-1-тіа-6-азаспіроЇ3.З|гепт-6б-ил)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин, 4-(3-фторпіперидин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, М-(2-фторфеніл)-М-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-амін, 1-(2-(морфолін-4-іл)-8-«1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|-пролінамід, (11-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піперидин-4-ілуметанол, 4-(4-метоксипіперидин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, М-(4-фторфеніл)-М-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-амін, М-метил-1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|-пролінамід, 4-(4-(етилсульфоніл)піперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, 4-(4--метилсульфоніл)піперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, М-циклопропіл-М-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-амін, М-(2,2-диметилпрошл)-М-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-амін, (11-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піперидин-3-ілуметанол.
4. Сполука за пунктом 1 або 2 загальної формули (ІБ): (510)
а С ) Хо Кар Кк (в) в якій: В' являє собою: и де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; В2 являє собою водень, галоген, -МЕ Б, СМ, Сі-Св-алкіл, С--Св-алкокси, 3-10-членний гетероциклоалкокси, Со2-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 4-10- членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил, -СОЮВ, -««СО)МА"НУ, -(502)8У, -(5О)НАУ, -585, -(5О2)МА"ЯАЗ, -МАУ5О2)А?, 0 -(50)-МА" А, -М-(БО)ВЯВ'О, -БІВ'ЯВ"А, -РОХОВО», - (РОХОНВУВ" або -«РОХВ'9)», де кожний Сі-Св-алкіл, Сі--Св-алкокси, 3-10-членний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-Св- циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, галогеном, ОН, -МА"В8, Сі-Св-алкілом, необов'язково заміщеним гідроксилом або фенілом, Сі-Св-галогеналкілом, Сі-Св-алкокси, Сз-Св- циклоалкілом, 3-6--ленним гетероциклоалкілом, фенілом, -"СО)ОВ, -«(СО)МА В, -МАЧСО)В, МАЗСО)В, -МАЗ(СО)МА"ЯНЯ, -(502)89, -(5О)ВУ, -585, -(502)МА"ВН8, -МА5О2)АУ, О- (50)-МА")В', -М-(50)А8?В'Я, -РОХОВЛ», -РОХОВОВО, -(РО)(В'О)» або гетероарильною групою, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, Сі-С«-алкілом; де кожний 4-10-ч-ленний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, Сі-С«-алкілом; Аз, В" являють собою, незалежно один від одного, водень або метил; В", АВ являють собою, незалежно один від одного, водень, С1і-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл або феніл, де феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, галогеном; або В" ї КЗ разом являють собою 4-, 5-, 6- або 7--ленну циклічну аміногрупу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, незалежно один від одного, замісником, вибраним з С1-Св- алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, де зазначена 4-, 5-, 6- або 7-членна циклічна аміногрупа необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, що складається з О, М і З; В" являє собою Сі-Са-алкіл або феніл, де кожний Сі-С--алкіл або феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, за допомогою ВЗ; В'Є являє собою Сі1-Са-алкіл; або ВЗ ї Е"9 разом, у випадку групи -М-(50)А»В/о, являють собою 5-8-членну гетероциклоалкільну групу; ВА" являє собою водень, Сі1-Са-алкіл, -"СО)ОВ, -СО)МА"В8 або СМ; В!г? являє собою водень або Сі-Сл-алкіл; В'З являє собою галоген, ОН, -МА"Н8, СМ, МО», Сі-Св-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, Сі-Св-алкокси, С1-Св-галогеналкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, -"СО)ОВ" або -«СО)МА"НВ.
5. Сполука загальної формули (ІБ) за пунктом 4, в якій: В' являє собою:
чеМ зе де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; Вг являє собою водень, галоген, -МА"В8З, СМ, Сі-Св-алкіл, С--С--алкокси, 3-10-членний гетероциклоалкокси, С2-Са-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 4-10- членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил, -(СО)МА"В8, -(502)89, -(50)Н8?У, -585, - М-(5О)ВУВО, «РОХОВЛ», «РОХОВУОВО, «"РОХВ 9)», де кожний Сі-Св-алкіл, Сі-С4--алкокси, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, галогеном, ОН, аміно, -МА"Н8, С--С--алкілом, необов'язково заміщеним гідроксилом або фенілом, С1-С2о-галогеналкілом, Сі-Сз-алкокси, Сз-Св-циклоалкілом, 3-6--ленним гетероциклоалкілом, фенілом, -(СО)ОНВ, «СОМ, -МАСО)Во, -МАСООНВУ, -(502)ВУ, -585, -МА5О»г)Ае, -(50)-МА "АТО, «-РОХОНВ)», «РОХОНА)В"? або гетероарильною групою; де кожний 4-10-ч-ленний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, метилом; В" являє собою водень або метил; В", АВ являють собою, незалежно один від одного, водень, С1і-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл або феніл, де феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, галогеном; В" являє собою Сі-Са-алкіл або феніл, де кожний Сі-С--алкіл або феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, за допомогою ВЗ; В'Є являє собою Сі1-Са-алкіл; або ВЗ Її 29 разом, у випадку групи -М-(50)ВУВ"Є, являють собою 5-8-членну гетероциклоалкільну групу; ВА" являє собою водень, Сі1-Са-алкіл, -"СО)ОВ, -СО)МА"В8 або СМ; ВЗ являє собою галоген, ОН або С:-Св-алкокси.
6. Сполука загальної формули (ІБ) за пунктом 4 або 5, в якій: В' являє собою: лихі Її 3 х и 3о » ; де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; В? являє собою водень, хлор, аміно, пропіламіно, диметиламіно, метил(пропіл)аміно, метил(2- метилпропіл)аміно, 2,2-диметилпропіл(метил)аміно, циклопропіл(метил)аміно, метил(феніл)аміно, СМ, метил, етил, пропан-2-іл, З-метилбутан-2-іл, пентан-З-іл, гексан-2-іл, З,З-диметилбутан-2-іл, метокси, етокси, пропокси, бутокси, 2-метилпропан-1-ілокси, пропан-2- ілокси, (2-оксотетрагідрофуран-З-іл)уокси, пропеніл, циклопропіл, циклогексил, азетидиніл, піролідиніл, 2-оксо-1,3-оксазолідин-2-он, тетрагідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азепаніл, 2-оксопіролідин-1-іл, 2-оксопіперидин-1-іл, 3- оксопіперазин-1-іл, 2-оксо-1,3-оксазинан-з3-іл, 1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, 1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, 1,1-діоксидо-1,2-тіазолідин-2-іл, 5,6-дигідроіїмідазої|1,2- а|піразин-7(8Н)-іл, 3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил, 1,3,3-триметил-б-азабіцикло|3.2.1|окт-6- ил, (Зак, баз)-тетрагідро-1Н-фурої3,4-с|Іпірол-5(ЗН)-іл, (15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гепт-5- ил, 1,1-діоксидо-1-тіа-б-азаспіро|3.З|гепт-б-ил, 2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл, З,б-дигідро-2Н-піран-4- іл, 1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл, 3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл, феніл, 1,3З-дигідро-2Н-ізоіндол-г2-іл, 3,4-дигідрохінолін-1(2Н)-іл, 3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, 2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл, індоліл, бензотіофеніл, хінолініл, ізохінолініл, 1Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-4-іл, 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-іл, -«"СО)МН», метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропан-2-ілсульфоніл, фенілсульфоніл, метилсульфініл, етилсульфініл, пропан- 2-ілсульфініл, фенілсульфініл, метилсульфаніл, етилсульфаніл, пропан-2-ілсульфаніл, фенілсульфаніл, -М-(50О)диметил, -М-(5О)діетил,
Оси сн з що кт х шкі В Се. ат В Ген, 7 « Б ю х М се що я Н де, ит х Зх 0 - роя Ве Що; я "М Ша дій не у; не св, | ач | и ' Меси оті І М ла де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули, -РОХО-метил)», - (РОХО-етил)метил, -"РО)(О-2-метилпропіл)метил, -«"РО)(О-етил)2-метилпропіл, -"РО)диметил, - (РО)дієтил, де кожний метил, етил, пропан-2-іл, З-метилбутан-2-іл, пентан-З-іл, гексан-2-іл, 3,3- диметилбутан-2-іл, метокси, етокси, пропокси, 2-метилпропан-1-ілокси, бутокси, циклопропіл, циклогексил, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, З-оксопіперазин-1- іл, феніл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, індоліл, З ге рі Ма З А мч их /У Кк, або к Ж СН,
м. Ат СН, ТВ о урн У 3 7 ее необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, бромом, ОН, аміно, -МН-циклопропілом, диметиламіно, метилом, етилом, пропан-і-ілом, пропан-2-ілом, 2-метилпропілом, трет-бутилом, гідроксиметилом, -2- гідроксіетилом, 2-метил-2-гідроксипропан-1-ілом, 2-гідроксипропан-2-ілом, бензилом, фторетилом, дифторметилом, трифторметилом, метокси, етокси, ізопропокси, метоксиметилом, циклопропілом, циклобутилом, тетрагідрофуранілом, тетрагідропіранілом, фенілом, --СО)О-метилом, (СФО)О-трет-бутнлом, -"СО)МН», -«СО)МН-метилом, -(СО)МН-трет- бутилом, -«СО)диметиламіно, -(СО)піперидин-і-ілом, -"СО)МН-циклопропілом, -МН(СО)метилом, -МН(СО)О-трет-бутилом, метилсульфонілом, етилсульфонілом, пропан-2-ілсоульфонілом, фенілсульфонілом, метилсульфанілом, -(502)МА"Н8, МН(БОг)метилом, -(50)-МН)метилом, - (50)-МН)етилом, /-(50)-МН)пропан-2-ілом, -(50)-М-метилуметилом, --(50)-М-(СбО)0- Зо етил)метилом, -(50)-М-(СМ))метилом, -(50)-:М-(СО)МН-етил)метилом, -"РОХО-метилом)», - (РОХОН)(О-метилом) або фуранілом, піразолілом, де кожний /-1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, метилом; В" являє собою водень або метил.
7. Сполука загальної формули (ІБ) за будь-яким з пунктів 4-6, в якій: В' являє собою:
р х,, хи х де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; В2 являє собою 2,2-диметилпропіл(метил)аміно, циклопропіл(метил)аміно, метил(феніл)аміно, З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, тетрагідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, піперидиніл, піперазиніл, 5,6-дигідроімідазо|1,2-а|Іпіразин-7(8Н)-іл, З,б-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл, феніл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піридиніл, 1Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридин-4- іл або 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-їл, де кожний З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, піперидиніл, піперазиніл, феніл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл або піридиніл необов'язково заміщений, один або два або три рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, аміно, метилом, етилом, пропан-і-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, гідроксиметилом, бензилом, фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, --СО)О-метилом, метилсульфонілом, метилсульфанілом, -(50)-МН)метилом; В" являє собою метил.
8. Сполука загальної формули (ІБ) за будь-яким з пунктів 4-7, в якій: В' являє собою: ки МН І ж де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; В2 являє собою тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, піперидиніл, 5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)- іл, феніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл, піридиніл або 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-іл, де кожний піперидиніл, феніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл або піридиніл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, аміно, метилом, етилом, пропан-2-ілом, гідроксиметилом, метокси, циклопропілом, метилсульфонілом, метилсульфанілом, -(50)-МН)метилом; В" являє собою метил.
9. Сполука загальної формули (ІБ) за будь-яким з пунктів 4-7, в якій: В' являє собою: досі І, зим КУ де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; В? являє собою 2,2-диметилпропіл(метил)аміно, циклопропіл(метил)аміно, метил(феніл)аміно, З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, тетрагідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, піперидин-4- іл, піперазин-1-іл, 5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл, З3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл, феніл, пірол-2-іл, 1Н-піразол-б5-іл, 1Н-піразол-4-іл, тіофен-2-іл, тіофен-З-іл, 1Н-імідазол-5-іл, 1,2- оксазол-б-іл, 1,3-тіазол-5-іл, піридин-З-іл, піридин-4-іл, 1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-4-іл або 6,7- дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-їл, де кожний З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, феніл, пірол-2-іл, 1Н- піразол-б5-іл, 1Н-піразол-4-іл, тіофен-2-іл, тіофен-З-іл, 1Н-імідазол-5-іл, 1,2-оксазол-б-іл, 1,3- тіазол-5-іл, піридин-3-іл або піридин-4-іл необов'язково заміщений, один або два, або три рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, гідроксиметилом, бензилом, 2-фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, -(СО)О-метилом, метилсульфонілом, метилсульфанілом або - (50)-МН)метилом; В" являє собою метил.
10. Сполука загальної формули (І) або (ІБ) за будь-яким з пунктів 1-9 для застосування для лікування або профілактики захворювання.
11. Застосування сполуки загальної формули (І) або (ІБ) за будь-яким з пунктів 1-9 для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання.
12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку загальної формули (І) або (ІБ) за будь-яким з пунктів 1-9 і один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів.
13. Фармацевтична композиція за пунктом 12 для застосування для лікування або профілактики гіперпроліферативного захворювання.
14. Фармацевтична комбінація, яка містить: - один або декілька активних компонентів, вибраних зі сполуки загальної формули (І) або (ІБ) за будь-яким з пунктів 1-9, і - один або декілька активних компонентів, вибраних з антигіперпроліферативних, цитостатичних або цитотоксичних речовин для лікування злоякісних новоутворень.
15. Сполука загальної формули 8 З о ши К в і -- й З Ше ін Кк : І. Й АЖ я т В в якій К', ВЗ ї К- є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) за будь-яким з пунктів 1-9.
16. Застосування проміжної сполуки для одержання сполуки загальної формули (ІБ): ви в С «у й м ой ск й зай Не М САУ й В (в) в якій: В' являє собою: с / хи зими ! де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; В? являє собою водень, галоген, -МА/НЯ, СМ, Сі-Св-алкіл, С-і-Са-алкокси, 3-10-членний Зо гетероциклоалкокси, С2-Са-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 4-10- членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил, -(СО)МА"Н8, -(502)89, -(50)НУ, -585, - М-(ЗО)В?Во, «РОХОВ», «РОХОНАУВО, «РОХВА 9», де кожний Сі-Св-алкіл, Сі-С4--алкокси, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, галогеном, ОН, аміно, -МА"Н8, Сі-Са-алкілом, необов'язково заміщеним гідроксилом або фенілом, С1-С2о-галогеналкілом, Сі-Сз-алкокси, Сз-Св-циклоалкілом, 3-6--ленним гетероциклоалкілом, фенілом, -«"СО)ОВ7, -«СО)МАН8, -«МАСО)ВЯ, -«МАЯСООВУ, -(502) А, -585, -МАУ5О2)В8У, -(50)-МА "89, «РОХОВ)», «-РОХОВУВ": або гетероарильною групою;
де кожний 4-10-ч-ленний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, метилом; В" являє собою водень або метил; В", ВУ являють собою, незалежно один від одного, водень, Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл або феніл, де феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, галогеном; В? являє собою С:і-С--алкіл або феніл, де кожний Сі-С--алкіл або феніл, необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, КЗ; В'Є являє собою Сі1-Са-алкіл; або В? та Ко разом, у випадку групи -М-(50)АВ/о, являють собою 5-8-членну гетероциклоалкільну групу; ВА" являє собою водень, Сі1-Са-алкіл, -"СО)ОВ, -СО)МА"В8 або СМ; ВЗ являє собою галоген, ОН або С:-Св-алкокси, де проміжна сполука вибрана із групи, яка складається із: ; во ді дити В ат у в м є М р не Не КС му х мом, Я х ж . ке 2 че т С Ге Че не Її хи Ко їх | І у я чн От я де і х. Дом жк У чав Я оче» о. в су зе А ше ні он ше о 5 | а | и" й й х 5 зе - Мои до олив що Ф чи - К хо і с й -х т о т ВІ Ї. м «ої кі ой це те їй Ї ! І ; еВ гм ; той то Х С 14 й За В щи сов а /й Мо се я зу а" | се лу , В Бо Ж рух Дж лик ме ше 5 о 15 та 16 і де В та Е" мають значення, визначені для сполуки загальної формули (ІБ); ВЗ являє собою водень; Х являє собою хлор, бром або йод; та У являє собою ОН, -0-5052-СЕ», СІ, Вг, І, 5Н або -50201.
17. Застосування за п. 16, де сполука загальної формули (ІБ) являє собою сполуку наступної формули: ЗА і В (ч сла Се. ох, щ- А о те З до М нь ям , не У а щі (о щен,
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14179692 | 2014-08-04 | ||
| EP15159342 | 2015-03-17 | ||
| PCT/EP2015/067804 WO2016020320A1 (en) | 2014-08-04 | 2015-08-03 | 2-(morpholin-4-yl)-l,7-naphthyridines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA121036C2 true UA121036C2 (uk) | 2020-03-25 |
Family
ID=53762196
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201702047A UA121036C2 (uk) | 2014-08-04 | 2015-08-03 | 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини |
| UAA201909822A UA123928C2 (uk) | 2014-08-04 | 2015-08-03 | 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201909822A UA123928C2 (uk) | 2014-08-04 | 2015-08-03 | 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини |
Country Status (42)
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI700283B (zh) * | 2014-08-04 | 2020-08-01 | 德商拜耳製藥公司 | ２-(嗎啉-４-基)-１,７-萘啶 |
| WO2016020288A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Nuevolution A/S | Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases |
| CA3011189C (en) * | 2016-01-14 | 2024-02-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines |
| TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療 |
| TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
| UY37616A (es) | 2017-02-24 | 2018-09-28 | Bayer Ag | Combinación de inhibidores de quinasa atr con sal de radio-223 |
| WO2018153972A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens |
| WO2018153973A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors with parp inhibitors |
| WO2018153970A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Solid forms of 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-(1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine |
| WO2018153971A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors |
| JOP20190197A1 (ar) * | 2017-02-24 | 2019-08-22 | Bayer Pharma AG | مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر |
| CA3054248A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer As | Combination therapy comprising a radiopharmaceutical and a dna-repair inhibitor |
| WO2018206547A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 and atr inhibitors |
| EP3630116B1 (en) * | 2017-05-26 | 2024-05-01 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of atr kinase |
| CN117466884A (zh) * | 2017-07-13 | 2024-01-30 | 德州大学系统董事会 | 用作atr激酶抑制剂的杂环化合物或其盐、包含其的药物组合物及用途 |
| JOP20200024A1 (ar) * | 2017-08-04 | 2020-02-02 | Bayer Ag | مركبات ثنائي هيدروكساديازينون |
| US11897867B2 (en) | 2017-08-04 | 2024-02-13 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-phenyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one derivatives as PDE3A and PDE3B inhibitors for treating cancer |
| WO2019025440A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | COMBINATION OF ATR KINASE INHIBITORS AND PD-1 / PD-L1 INHIBITORS |
| CN111886224A (zh) | 2017-08-17 | 2020-11-03 | 德州大学系统董事会 | Atr激酶的杂环抑制剂 |
| WO2019057852A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Bayer Aktiengesellschaft | USE OF KAP1 AS A BIOMARKER FOR DETECTION OR MONITORING ATR INHIBITION IN A SUBJECT |
| EP3461480A1 (en) | 2017-09-27 | 2019-04-03 | Onxeo | Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer |
| WO2019110586A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Predictive markers for atr kinase inhibitors |
| PT3753937T (pt) * | 2018-02-07 | 2024-02-06 | Wuxi Biocity Biopharmaceutics Co Ltd | Inibidor de atr e sua aplicação |
| US10894052B2 (en) | 2018-03-16 | 2021-01-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Heterocyclic inhibitors of ATR kinase |
| RS64362B1 (sr) * | 2018-08-24 | 2023-08-31 | Bayer Ag | Postupak za pripremu 2-[(3r)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-metil-1h-pirazol-5-il)-8-(1h-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina |
| WO2020078788A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds |
| CA3118218A1 (en) * | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Repare Therapeutics Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of preparing compounds and of their use as atr kinase inhibitors |
| JP2022521683A (ja) | 2019-02-11 | 2022-04-12 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 過剰増殖性疾患の治療における使用のためのａｔｒキナーゼ阻害剤ｂａｙ１８９５３４４ |
| CN112142744A (zh) * | 2019-06-28 | 2020-12-29 | 上海瑛派药业有限公司 | 取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用 |
| AU2020317381A1 (en) * | 2019-07-22 | 2022-02-10 | Repare Therapeutics Inc. | Substituted 2-morpholinopyridine derivatives as ATR kinase inhibitors |
| MX2022005985A (es) * | 2019-11-21 | 2022-06-17 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Derivado de pirazolo-heteroarilo, metodo de preparacion y uso medico del mismo. |
| CA3164203A1 (en) * | 2019-12-11 | 2021-06-17 | Repare Therapeutics Inc. | Use of atr inhibitors in combination with parp inhibitors |
| EP4076657A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-10-26 | Nuevolution A/S | Compounds active towards nuclear receptors |
| MX2022012260A (es) | 2020-03-31 | 2022-11-30 | Nuevolution As | Compuestos activos frente a receptores nucleares. |
| CA3174176A1 (en) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Sanne Schroder Glad | Compounds active towards nuclear receptors |
| KR20230035070A (ko) * | 2020-07-03 | 2023-03-10 | 안텐진 디스커버리 리미티드 | Atr 억제제 및 이의 용도 |
| KR20230039675A (ko) * | 2020-07-13 | 2023-03-21 | 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 | Atr 키나제 억제제로 사용되는 피라졸로피리미딘 화합물 |
| CN112110934B (zh) * | 2020-09-23 | 2021-12-07 | 上海应用技术大学 | 一种基于azd9291的生物标记物及其制备方法与应用 |
| CN116234551A (zh) * | 2020-09-27 | 2023-06-06 | 南京明德新药研发有限公司 | 一类1,7-萘啶类化合物及其应用 |
| CN116670134A (zh) * | 2020-12-25 | 2023-08-29 | 上海瑛派药业有限公司 | 取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物作为激酶抑制剂及其应用 |
| KR20240012471A (ko) * | 2021-05-21 | 2024-01-29 | 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 | 피라졸로헤테로아릴계 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 결정형 |
| CN118043325A (zh) | 2021-07-27 | 2024-05-14 | 励缔(杭州)医药科技有限公司 | 8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷类化合物或其盐及其制备方法和用途 |
| AU2022325376A1 (en) * | 2021-08-11 | 2024-02-22 | Wigen Biomedicine Technology (shanghai) Co., Ltd. | Naphthyridine derivative as atr inhibitor and method for preparing same |
| CN116731011A (zh) * | 2022-03-01 | 2023-09-12 | 武汉众诚康健生物医药科技有限公司 | 一种萘啶衍生物及其应用 |
| WO2023242302A1 (en) | 2022-06-15 | 2023-12-21 | Astrazeneca Ab | Combination therapy for treating cancer |
Family Cites Families (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1307271A (en) | 1970-06-25 | 1973-02-14 | Shell Int Research | Sulphoximine derivatives and their use in herbicidal compositions |
| US4008068A (en) * | 1976-03-08 | 1977-02-15 | Velsicol Chemical Corporation | 1-Thiadiazolyl-5-morpholinoimidazolidinones |
| ATE245156T1 (de) | 1999-03-11 | 2003-08-15 | Neurogen Corp | Aryl-annellierte disubstituierte pyridine : nk3 rezeptor-liganden |
| DE10349423A1 (de) | 2003-10-16 | 2005-06-16 | Schering Ag | Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US20070054916A1 (en) | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
| WO2007000445A1 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| AU2006318948B2 (en) * | 2005-11-22 | 2011-02-24 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Pyrido-,pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors |
| DE102005062742A1 (de) | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP1803723A1 (de) | 2006-01-03 | 2007-07-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | (2,4,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-3^4-yl)-sulfoximid derivate als selektive inhibitoren der aurora kinase zur behandlung von krebs |
| US7910747B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-03-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators |
| ES2301380B1 (es) * | 2006-08-09 | 2009-06-08 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 1,7-naftiridina. |
| KR101438245B1 (ko) * | 2006-08-23 | 2014-09-04 | 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 | Ｍｔｏｒ 억제제로서의 2-메틸모르폴린 피리도-, 피라조- 및 피리미도-피리미딘 유도체 |
| JP5564045B2 (ja) * | 2008-09-02 | 2014-07-30 | ノバルティス アーゲー | 二環式キナーゼ阻害剤 |
| EP2344490A2 (en) * | 2008-10-03 | 2011-07-20 | Merck Serono S.A. | 4-morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidines active on pi3k |
| JP5702293B2 (ja) | 2008-11-10 | 2015-04-15 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物 |
| US20100144345A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-10 | Microsoft Corporation | Using called party mobile presence and movement in communication application |
| LT3354650T (lt) | 2008-12-19 | 2022-06-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Junginiai, naudingi kaip atr kinazės inhibitoriai |
| TW201028410A (en) * | 2008-12-22 | 2010-08-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 610 |
| TW201111378A (en) | 2009-09-11 | 2011-04-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins |
| EP2568984A1 (en) | 2010-05-12 | 2013-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| EP2569287B1 (en) | 2010-05-12 | 2014-07-09 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| RU2012153675A (ru) | 2010-05-12 | 2014-06-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Соединения, пригодные в качестве ингибиторов atr киназы |
| US8962631B2 (en) | 2010-05-12 | 2015-02-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| WO2011143422A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2 -aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
| US9062008B2 (en) | 2010-05-12 | 2015-06-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| SA111320519B1 (ar) | 2010-06-11 | 2014-07-02 | Astrazeneca Ab | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr |
| NZ605627A (en) * | 2010-06-23 | 2015-06-26 | Vertex Pharma | Pyrrolo-pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
| EP2588471A1 (en) * | 2010-06-30 | 2013-05-08 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity |
| EP2694498B1 (en) | 2011-04-05 | 2016-03-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase |
| JP2014517079A (ja) | 2011-06-22 | 2014-07-17 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
| WO2012178124A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| WO2012178123A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| US8846656B2 (en) * | 2011-07-22 | 2014-09-30 | Novartis Ag | Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators |
| WO2013049722A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| US8853217B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| JP6162126B2 (ja) | 2011-09-30 | 2017-08-23 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | Ａｔｒ阻害剤による膵臓癌及び非小細胞肺癌の治療 |
| EP2751088B1 (en) | 2011-09-30 | 2016-04-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| WO2013071093A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| US8846917B2 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| US8841337B2 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| EP2776419B1 (en) | 2011-11-09 | 2016-05-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| EP2776429A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| SI2833973T1 (en) | 2012-04-05 | 2018-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and their combination therapy |
| US8912198B2 (en) | 2012-10-16 | 2014-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| CA2892608C (en) | 2012-12-07 | 2021-10-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| RU2655604C2 (ru) | 2013-01-11 | 2018-05-29 | Фуджифилм Корпорэйшн | Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль |
| US9663519B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| TWI700283B (zh) * | 2014-08-04 | 2020-08-01 | 德商拜耳製藥公司 | ２-(嗎啉-４-基)-１,７-萘啶 |
| CA3011189C (en) * | 2016-01-14 | 2024-02-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines |
| WO2018153971A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors |
| UY37616A (es) | 2017-02-24 | 2018-09-28 | Bayer Ag | Combinación de inhibidores de quinasa atr con sal de radio-223 |
| WO2018153972A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens |
| WO2018153970A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Solid forms of 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-(1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine |
| JOP20190197A1 (ar) | 2017-02-24 | 2019-08-22 | Bayer Pharma AG | مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر |
| WO2018153973A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors with parp inhibitors |
| CA3054248A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer As | Combination therapy comprising a radiopharmaceutical and a dna-repair inhibitor |
| WO2018206547A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 and atr inhibitors |
| EP3646080A1 (en) | 2017-06-28 | 2020-05-06 | Corning Optical Communications LLC | Multiports having connection ports with associated securing features and methods of making the same |
| WO2019025440A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | COMBINATION OF ATR KINASE INHIBITORS AND PD-1 / PD-L1 INHIBITORS |
| WO2019110586A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Predictive markers for atr kinase inhibitors |
| RS64362B1 (sr) | 2018-08-24 | 2023-08-31 | Bayer Ag | Postupak za pripremu 2-[(3r)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-metil-1h-pirazol-5-il)-8-(1h-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina |
| JP2022504333A (ja) | 2018-10-05 | 2022-01-13 | アイエスピー インヴェストメンツ エルエルシー | 水溶性セルロースエーテルを含有する平滑な高固形分フィルムコーティング組成物、その調製方法およびその使用方法 |
| WO2020078788A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds |
| JP2022521683A (ja) | 2019-02-11 | 2022-04-12 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 過剰増殖性疾患の治療における使用のためのａｔｒキナーゼ阻害剤ｂａｙ１８９５３４４ |
-
2015
- 2015-07-30 TW TW108109148A patent/TWI700283B/zh active
- 2015-07-30 TW TW104124794A patent/TWI656121B/zh active
- 2015-08-02 JO JOP/2015/0186A patent/JO3447B1/ar active
- 2015-08-03 PE PE2017000168A patent/PE20170666A1/es unknown
- 2015-08-03 DK DK18167649.5T patent/DK3395818T3/da active
- 2015-08-03 ES ES18167649T patent/ES2900599T3/es active Active
- 2015-08-03 UA UAA201702047A patent/UA121036C2/uk unknown
- 2015-08-03 EP EP18167649.5A patent/EP3395818B1/en active Active
- 2015-08-03 ES ES15744596.6T patent/ES2679625T3/es active Active
- 2015-08-03 RS RS20180844A patent/RS57445B1/sr unknown
- 2015-08-03 PL PL18167649T patent/PL3395818T3/pl unknown
- 2015-08-03 HU HUE18167649A patent/HUE056676T2/hu unknown
- 2015-08-03 MY MYPI2017700348A patent/MY192883A/en unknown
- 2015-08-03 AU AU2015299173A patent/AU2015299173B2/en active Active
- 2015-08-03 WO PCT/EP2015/067804 patent/WO2016020320A1/en active Application Filing
- 2015-08-03 HU HUE15744596A patent/HUE038533T2/hu unknown
- 2015-08-03 EA EA201891861A patent/EA035039B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-08-03 LT LTEP18167649.5T patent/LT3395818T/lt unknown
- 2015-08-03 UA UAA201909822A patent/UA123928C2/uk unknown
- 2015-08-03 DK DK15744596.6T patent/DK3177619T3/en active
- 2015-08-03 KR KR1020177005715A patent/KR102180006B1/ko active IP Right Grant
- 2015-08-03 LT LTEP15744596.6T patent/LT3177619T/lt unknown
- 2015-08-03 TN TN2017000027A patent/TN2017000027A1/en unknown
- 2015-08-03 SI SI201531743T patent/SI3395818T1/sl unknown
- 2015-08-03 CR CR20170034A patent/CR20170034A/es unknown
- 2015-08-03 RS RS20211453A patent/RS62609B1/sr unknown
- 2015-08-03 EA EA201790306A patent/EA031678B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-08-03 SI SI201530327T patent/SI3177619T1/en unknown
- 2015-08-03 SG SG11201700750UA patent/SG11201700750UA/en unknown
- 2015-08-03 PT PT157445966T patent/PT3177619T/pt unknown
- 2015-08-03 KR KR1020207032608A patent/KR102317169B1/ko active IP Right Grant
- 2015-08-03 HR HRP20211770TT patent/HRP20211770T1/hr unknown
- 2015-08-03 AP AP2017009702A patent/AP2017009702A0/en unknown
- 2015-08-03 PL PL15744596T patent/PL3177619T3/pl unknown
- 2015-08-03 CN CN201910654243.XA patent/CN110204544B/zh active Active
- 2015-08-03 MA MA40523A patent/MA40523B1/fr unknown
- 2015-08-03 CN CN201910654241.0A patent/CN110256427B/zh active Active
- 2015-08-03 CN CN201580053572.9A patent/CN106795156B/zh active Active
- 2015-08-03 BR BR112017002221-4A patent/BR112017002221B1/pt active IP Right Grant
- 2015-08-03 EP EP15744596.6A patent/EP3177619B1/en active Active
- 2015-08-03 CA CA2956992A patent/CA2956992A1/en active Pending
- 2015-08-03 US US15/501,079 patent/US9993484B2/en active Active
- 2015-08-03 MX MX2020010333A patent/MX2020010333A/es unknown
- 2015-08-03 CU CU2017000009A patent/CU24419B1/es unknown
- 2015-08-03 MX MX2017001637A patent/MX2017001637A/es active IP Right Grant
- 2015-08-03 JP JP2017506353A patent/JP6266839B2/ja active Active
- 2015-08-04 UY UY0001036254A patent/UY36254A/es active IP Right Grant
-
2016
- 2016-05-19 US US15/159,548 patent/US9549932B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-22 IL IL250220A patent/IL250220B/en active IP Right Grant
- 2017-02-01 SA SA517380830A patent/SA517380830B1/ar unknown
- 2017-02-02 PH PH12017500204A patent/PH12017500204A1/en unknown
- 2017-02-03 DO DO2017000038A patent/DOP2017000038A/es unknown
- 2017-02-03 CL CL2017000287A patent/CL2017000287A1/es unknown
- 2017-02-03 NI NI201700011A patent/NI201700011A/es unknown
- 2017-02-03 CO CONC2017/0001035A patent/CO2017001035A2/es unknown
- 2017-02-03 EC ECIEPI20177538A patent/ECSP17007538A/es unknown
- 2017-12-19 JP JP2017242618A patent/JP6507216B2/ja active Active
-
2018
- 2018-05-08 US US15/974,536 patent/US10772893B2/en active Active
- 2018-07-18 HR HRP20181143TT patent/HRP20181143T1/hr unknown
- 2018-07-24 CY CY181100768T patent/CY1120673T1/el unknown
-
2019
- 2019-06-13 AU AU2019204125A patent/AU2019204125B2/en active Active
- 2019-08-27 IL IL268969A patent/IL268969B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-08-21 US US16/999,832 patent/US11529356B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-15 ZA ZA2021/01003A patent/ZA202101003B/en unknown
- 2021-04-10 PH PH12021550792A patent/PH12021550792A1/en unknown
- 2021-12-09 CY CY20211101085T patent/CY1124855T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11529356B2 (en) | 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines | |
| CA3011189C (en) | 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines | |
| AU2015299173A1 (en) | 2-(morpholin-4-yl)-l,7-naphthyridines | |
| CA2952307A1 (en) | 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones | |
| TW201625592A (zh) | 苯甲基取代吲唑 |