UA123928C2 - 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини - Google Patents

2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини Download PDF

Info

Publication number
UA123928C2
UA123928C2 UAA201909822A UAA201909822A UA123928C2 UA 123928 C2 UA123928 C2 UA 123928C2 UA A201909822 A UAA201909822 A UA A201909822A UA A201909822 A UAA201909822 A UA A201909822A UA 123928 C2 UA123928 C2 UA 123928C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mmol
general formula
methyl
compounds
pyrazol
Prior art date
Application number
UAA201909822A
Other languages
English (en)
Inventor
Ларс Вортманн
Ульріх Люккінг
Ульрих Люккинг
Жюльєн Лефранк
Жюльен Лефранк
Ханс Брім
Ханс Брим
Маркус Коппіц
Маркус КОППИЦ
Кнут Айс
Нусбаум Франц фон
Бен'ямін Бадер
Бэньямин Бадэр
Антьє Маргрет Венгнер
Антье Маргрет Венгнер
Герхард Зімайстер
Герхард Зимайстер
Вільгельм Боне
Вильгельм Боне
Філіп Лінау
Филип Линау
Йоанна Грудзінска-Гьобель
Йоанна Грудзинска-Гёбель
Дітер Мосмайер
Дитэр Мосмайер
Уве Ебершпехер
Увэ Эбэршпэхэр
Ханс Шік
Ханс Шик (умерший)
Original Assignee
Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт
Байер Фарма Акциенгезелльшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт, Байер Фарма Акциенгезелльшафт filed Critical Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт
Publication of UA123928C2 publication Critical patent/UA123928C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до заміщених 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридинових сполук загальної формули (I) або (Ib): , (I) , (Ib) до способів одержання зазначених сполук, до проміжних сполук, придатних для одержання зазначених сполук, до фармацевтичних композицій і комбінацій, які містять зазначені сполуки, і до застосування зазначених сполук для приготування фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання, зокрема гіперпроліферативного захворювання, у вигляді єдиного засобу або у комбінації з іншими активними компонентами.

Description

до застосування зазначених сполук для приготування фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання, зокрема гіперпроліферативного захворювання, у вигляді єдиного засобу або у комбінації з іншими активними компонентами.
Галузь застосування винаходу
Винахід належить до заміщених 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридинових сполук, способу їх одержання та їх застосування.
Передумови створення винаходу
Цілісність геному еукаріотичних клітин забезпечується складними сигнальними шляхами, що називаються відповіддю на пошкодження ДНК (00), і множинними механізмами репарації
ДНК. При розпізнаванні ушкодження ДНК активація ОК шляхів приводить до арешту клітинного циклу, супресії загальної трансляції, індукування репарації ДНК ії, на закінчення, клітинного виживання або некрозу. Білки, які безпосередньо розпізнають аберантні структури
ДНК, такі як комплекс МКЕ11-Най5О-МЬ51, що розпізнає двониткові розриви ДНК шляхом зв'язування з кінцями двониткової ДНК, або КРА (білок реплікації А), що зв'язується з одноланцюговою ДНК, рекрутують і активують більшість вищележачих кіназ шляху ОЮОК, АТМ (кіназа, мутована при атаксії-телеангіектазії), АТК (АТМ- і Кааз-споріднена, ОпіРгоїкВ/5м/і55-
Ргої 013535) і ДНК-ПКкс (ДНК-залежна протеїнкіназа). В той час як АТМ первинно активується двонитковими розривами ДНК, а ДНК-ПКкс головним чином залучена до процесу негомологічного з'єднання кінців при репарації ДНК, АТК відповідає на широкий спектр ушкодження ДНК, включаючи двониткові розриви і ушкодження, зумовлені інтерференцією з реплікацією ДНК. Основні компоненти низхідної передачі сигналів АТМ включають СпКа і ро3, в той час, як АТК передача сигналів залучає СИКІ і сас25, Нокаут гена АТК у мишей є ембріонально летальним, і АТК нокаутні клітини розвивають розриви хромосом і зазнають апоптозу (Е.9У. Вгом/п, О. ВаШптоге: АТК аїізгиріїоп Іеад5 о спготозотаї! їтадтепіайоп апа єапу етбгуопіс Іеїнаійу. Ссепев Оєм. 14, 397-402, 20001. На відміну від цього, АТМ не є критично важливою для виживання клітин, хоча АТМ нокаутні клітини надчутливі до іонізуючого випромінювання і засобів, які викликають двониткові розриви ДНК.
АТЕ, яка утворює комплекс з АТКІР (АТК-взаємодіючий білок, ОпіРгоїкКВ/5м/із5-Ргої
О8УУХЕТ), активується головним чином довгими ділянками одноланцюгової ДНК, які генеруються безперервною ДНК-розплітаючою активністю геліказ під час зупинки реплікації.
Цей реплікативний стрес з зупиненими реплікативними вилками може індукуватися ультрафіолетовим світлом, деякими хіміотерапевтичними препаратами, гідроксисечовиною або
Зо аберантною онкогенною передачею сигналів, що приводить до посиленої ініціації реплікації або стрімкого розвитку її початку. Активація АТК приводить до інгібування клітинного циклу в 5 або 052 фазі через СИК1-сдас25 шлях і до супресії пізнього розвитку початку реплікації. Клітина отримує час для врегулювання реплікативного стресу і, в кінцевому рахунку, відновлення реплікації після видалення джерела стресу. Оскільки АТК шлях забезпечує виживання клітин після реплікативного стресу, він потенційно сприяє стійкості до хіміотерапії. Таким чином, інгібування активності АТЕК-кінази може бути придатним для лікування злоякісного новоутворення.
В онкогензалежних пухлинних клітинах (наприклад, з мутацією/підвищеною регуляцією Каб, підвищеною регуляцією Мус, надекспресією СусіїпЕ) спостерігався підвищений реплікативний стрес в порівнянні зі здоровими нормальними клітинами. Повідомлялося, що супресія АТК в
Каз онкогензалежних клітинах приводила до істотного знищення пухлинних клітин (0. сіїай, ВУ
Мареї і ін: Сотрбріпіпд АТК зирргевззіоп м/йй опсодепіс Ка 5упегодізіїсацу іпсгеазе5 депотіс іпетабіїйу, саивзіпа зупіпеїйс Ієїнаїійу ог їштогідепевзів іп а дозаде-дерепаєпі таппег. Сапсег Вев. 70, 9693-9702, 2010).
Незважаючи на те, що АТМ їі АТК головним чином активуються різними типами ушкодження
ДНК, їх шляхи передачі сигналів здійснюють деякий взаємний вплив, так що вони можуть, принаймні частково, замінювати функції одна одної. Ці дані дозволяють говорити про деяку селективність до пухлинних клітин фармацевтичного інгібування АТ. Здорова нормальна клітина, яка має шляхи АТМ і АТК паралельно, блокується у фазі 51 клітинного циклу при індукованому ушкодженні ДНК навіть за присутності інгібітора АТК. Навпаки, пухлинна клітина, яка найчастіше відчуває дефіцит в АТМ і/або р53 передачі сигналів, покладається на шлях АТК і піддається некрозу за присутності інгібітора АТК. Це дає підстави вважати, що інгібітори АТК можна застосовувати для лікування пухлин з дефіцитом передачі сигналів за участю АТМ і/або функції ро3,
Подробиці стосовно СОРЄ. передачі сигналів і функціональної ролі АТМ і АТК були недавно розглянуті в: Е. РоКа5, К. Ргемо і ін: Тагдейнйпд АТК іп ОМА датаде гезропзе апа сапсег
ІШегарешіїсв5. Сапсег Ттєеаїтепі Нем 40, 109-117, 2014, У.М. Мадпег 48 5.Н. Каштапп: Ргозресів Тог
Ше ибе ої АТА іппірпйог5 0 їгєаї сапсег. Рпаптасеціїса!в З, 1311-1334, 2010. 0. М/о 8 9.9.
Тиспі: Спетоїпегару іпдисеа ОМА датаде гезропзе. Сапсег Віої. ТНега. 14, 379-389, 2013, А. (510) Магесгаї 4. І. 2о0и: ОМА датаде зепвіпу Бу Тїе АТМ апа АТА Кіпазевз. Соїа 5ргіпд Нагь. Регзгресі.
Віої. 5, ао12716, 2013, М.К. 7етап 8. К.А. Сітрігіси: Сайзев апа сопзедиепсез ої геріїсайоп 5ігев5.
Маї. Сеї! Віої. 16, 2-9, 2014, 5. Попа-Міпдие, А. Нбадінипа і ін: Спетісаї зіга(едіе5 тог демеортепі ої АТА іппірітюг5. Ехр. Нем. Мої. Мей. 16, е10, 2014,
Деякі інгібітори АТЕ-кінази відомі (У. Мед. Спет. 2013, 56, 2125-2138; Ехр. Неу. Мої. Мед. 16, е10, 2014; УМ/О2010054398А1; М/02010071837А1; М/О2010073034А1; М/02011143399А1;
МО2011143419А1; МУО2011143422А1; ММО2011143423А2; МО2011143425А2; МО2011143426А1;
МО2011154737А1; ММО2011163527А1; ММО2012138938А1; М/О2012178123А1; МО2012178124А1;
МО2012178125А1; МУО2013049719А1; М/О2013049720А1; М/О2013049722А1; ММО2013049859А1;
МО2013071085А1; МО2013071088А1; МО2013071090А1; М/О2013071093А1; МУО2013071094А1;
МО2013152298А1; М/О2014062604А1; МО2014089379А1; М/О2014143240).
УМО 0058307 описує арил-конденсовані 2,4-дизаміщені піридини як ліганди МКЗ рецептора.
Однак, 1,7-нафтиридинові сполуки прикладами не підтверджені.
МО 2006039718 описує арильні азотовмісні біцикличні сполуки для профілактики і лікування опосередкованих протеїнкіназами захворювань. Однак, 1,7-нафтиридинові сполуки прикладами не підтверджені.
УМО 2008017461 і доигпа! ої Меаїсіпа! Спетівігу 2011, 54(22), 7899-7910 описують 1,7- нафтиридинові похідні як інгібітори р38 МАР-кінази. 8-ме положення 1,7-нафтиридинових похідних заміщене фенільним кільцем. Прикладами не підтверджені 1,7-нафтиридинові сполуки, які заміщені гетероарильною групою в 8-му положенні 1, 7-нафтиридину.
Існує необхідність в розробці інгібіторів АТЕ для лікування захворювань, зокрема гіперпроліферативних захворювань. Задача, яка вирішується даним винаходом, полягає в забезпеченні додаткових сполук, які інгібують АТК. Несподівано було виявлено, що 2- (морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини загальної формули (І) або (ІБ) інгібують АТК.
Відповідно до першого аспекту даний винахід охоплює сполуки загальної формули (1): в' ! оту в но 2 сви джу 2 й ; () в якій:
В' являє собою групу, вибрану з:
Н
- / М -М
С іт ОО С ; МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
Ко) Вг являє собою водень, галоген, -МА/НЯ, СМ, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, 3-10--ленний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 4-10- членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил, -«"СО)ЮВ, -(СО)МА "ВВ, -(502)ВУ, -(50)Н8, -585, -(5О2)МА"ЛЯЯЗ, 0 -МА7Л5О2)АУ, 0 -(50)-МА)89-М-(5О)ВЯАТО, 0-5", -РОХОВО», /- (РОХОНУВ'? або -(РО)(В9)», де кожний Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алюокси, 3-10-членний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-
Св-циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, галогеном, ОН, -МА"НВ8, С:-Св-алкілом, необов'язково заміщеним один або декілька разів гідроксилом або фенілом, С1-Св- галогеналкілом, Сі-Св-алкокси, Сз-Св-циклоалкілом, 3-6-ч-ленним гетероциклоалкілом, фенілом, --СО0)ОВ8, -СО)МА"В8, -МАУСО)ВЯ, -МАСОЮВ, -МАСО)МА ВВ, -(502)8У, -(5О)ВЯ, -5895.- (502)МАН8, -МА50О:2)А8У, -(50)-МА")8о, -М-А(5О)В?АЯ, «РОХОВЛ», «-РОХОВОВО, «РО)ХВ 9)» або гетероарильною групою, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, С1-С4- алкілом; де кожний 4-10-членний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, Сі-С«-алкілом;
ВЗ, В'являють собою, незалежно один від одного, водень або метил;
В", В" являють собою, незалежно один від одного, водень, Сі-Св-алкіл, Сз-Сє-циклоалкіл або феніл, де феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, галогеном; або
В ї К8 разом являють собою 4-, 5-, 6- або 7--ленну циклічну аміногрупу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, незалежно один від одного, замісником, вибраним з С1-Св- алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, де зазначена 4-, 5-, 6- або 7-членна циклічна аміногрупа необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, що складається з О, М і 5;
В" являє собою С.-С--алкіл або феніл, де кожний Сі-Са-алкіл або феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, за допомогою КЗ;
В'єявляє собою Сі1-С4-алкіл; або
ВЗ ої ВК? разом, у випадку групи -М-(50)ВА"В'О, являють собою 5-8-членну гетероциклоалкільну групу;
А" являє собою водень, С1-С4-алкіл, -"2О)ОВ7, -СО)МВА"В8 або СМ;
В'? являє собою водень або С--С4-алкіл;
В'Т являє собою галоген, ОН, -МА/НЯ, СМ, МО», Сі-Св-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, С1-Св- алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, Сг-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, -«"СО)ОВ" або -«СО)МА ВВ; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Терміни, згадані в даному тексті, мають наступні значення:
Термін "атом галогену", "галоген-" або "На!-" слід розуміти як такий, що означає атом фтору, хлору, брому або йоду.
Термін "С1-Св-алкіл" слід розуміти як такий, що означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, наприклад, групу: метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, ізопропіл, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, ізопентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-етилпропіл, 1,2-диметилпропіл, нео-пентил, 1,1- диметилпропіл, 4-метилпентил, З-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-етилбутил, 1- етилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3- диметилбутил або 1,2-диметилбутил, або її ізомер. Зокрема, зазначена група містить 1, 2, З або 4 атоми вуглецю ("Сі-С4-алкіл"), наприклад, означає групу метил, етил, пропіл, бутил, ізопропіл, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, більш конкретно 1, 2 або З атоми вуглецю ("С1-Сз-алкіл"),
Зо наприклад, означає групу метил, етил, н-пропіл або ізопропіл.
Термін "С1-Св-галогеналкіл" слід розуміти як такий, що означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, де термін "С1-Св-алкіл" визначений вище, і в якій один або декілька атомів водню замінені на атоми галогену, однаково або по-різному, тобто один атом галогену є незалежним від іншого. Зокрема, зазначений атом галогену означає ЕК.
Зазначена С:і-Св-галогеналкільна група означає, наприклад, -СЕз, -СНЕ», -СНоЕ, -СЕ2-СЕз або -
СН»,
Термін "С1-Са-гідроксіалкіл" слід розуміти як такий, що означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, де термін "С1-С.--алкіл" визначений вище, і в якій один або декілька атомів водню замінені на гідроксигрупи, наприклад, означає групу гідроксиметил, 1-гідроксіетил, 2-гідроксіетил, 1,2-дигідроксіетил, З-гідроксипропіл, 2- гідроксипропіл, 2,3-дигідроксипропіл, 1,3-дигідроксипропан-2-іл, З-гідрокси-2-метилпропіл, 2- гідрокси-2-метилпропіл, 1-гідрокси-2-метилпропіл.
Термін "Сі-Св-алкокси" слід розуміти як такий, що означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну, вуглеводневу групу формули -О-алкіл, де термін "алкіл" визначений вище, наприклад, означає групу метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, пентокси, ізопентокси або н-гексокси, або її ізомер. Зокрема, зазначений "Сі-Св-алкокси" може містити 1, 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю ("Сі-С5-алкокси"), переважно 1, 2, З або 4 атоми вуглецю ("С1-С--алкокси").
Термін "Сі-Св-галогеналкокси" слід розуміти як такий, що означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну С1і-Св-алкокси групу відповідно до визначення, наведеного вище, в якій один або декілька атомів водню замінені, однаково або по-різному, на атоми галогену. Зокрема, зазначений атом галогену означає Б. Зазначена С:-Св-галогеналкокси група означає, наприклад, -ОСЕз, -«ОСНЕ», -ОСН»Е, -ОСЕ2СЕз або -ОСНоСЕ;»,
Термін "Со-Св-алкеніл" слід розуміти як такий, що означає лінійну або розгалужену, одновалентну вуглеводневу групу, яка містить один або декілька подвійних зв'язків, і яка містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, або 2, З або 4 атоми вуглецю ("С2-С4-алкеніл), зокрема 2 або З атоми вуглецю ("С»-Сз-алкеніл") при цьому слід розуміти, що, у випадку, якщо зазначена алкенільна група містить більш ніж один подвійний зв'язок, то зазначені подвійні зв'язки можуть бути ізольованими або спряженими один з одним. Зазначена алкенільна група означає, бо наприклад, групу вініл, аліл, (Е)-2-метилвініл, (2)-2-метилвініл, гомоаліл, (Е)-бут-2-еніл, (2)-бут-
2-еніл, (Е)-бут-1-еніл, (2)-бут-1-еніл, пент-4-еніл, (Е)-пент-3-еніл, (2)-пент-3-еніл, (Е)-пент-2-еніл, (2)-пент-2-еніл, (Е)-пент-1-еніл, (27)-пент-1-еніл, геко-5-еніл, (Е)-геко-4-еніл, (2)-геко-4-еніл, (Е)- геко-З-еніл, (2)-геко-З-еніл, (Е)-геко-2-еніл, (2)-геко-2-еніл, (Е)-геко-1-еніл, (2)-гекс-1-еніл, ізопропеніл, 2-метилпроп-2-еніл, 1-метилпроп-2-еніл, 2-метилпроп-1-еніл, (Е)-1-метилпроп-1- еніл, (2)-1-метилпроп-1-еніл, З-метилбут-3-еніл, 2-метилбут-3-еніл, 1-метилбут-З-еніл, 3- метилбут-2-еніл, (Е)-2-метилбут-2-еніл, (27)-2-метилбут-2-еніл, (Е)-1-метилбут-2-еніл, (2)-1- метилбут-2-еніл, (Е)-3-метилбут-1-еніл, (2)-З-метилбут-1-еніл, (Е)-2-метилбут-1-еніл, (2)-2- метилбут-1-еніл, (Е)-1-метилбут-1-еніл, (2)-1-метилбут-1-еніл, 1,1-диметилпроп-2-еніл, 1- етилпроп-1-еніл, 1-пропілвініл, 1-ізопропілвініл, 4-метилпент-4-еніл, З-метилпент-4-еніл, 2- метилпент-4-еніл, 1-метилпент-4-еніл, 4-метилпент-З-еніл, (Е)-З-метилпент-З-еніл, (2)-3- метилпент-3-еніл, (Е)-2-метилпент-3-еніл, (2)-2-метилпент-3-еніл, (Е)-1-метилпент-3-еніл, (2)-1- метилпент-3-еніл, (Е)-4-метилпент-2-еніл, (2)-4-метилпент-2-еніл, (Е)-3-метилпент-2-еніл, (2)-3- метилпент-2-еніл, (Е)-2-метилпент-2-еніл, (7)-2-метилпент-2-еніл, (Е)-1-метилпент-2-еніл, (2)-1- метилпент-2-еніл, (Е)-4-метилпент-1-еніл, (2)-4-метилпент-1-еніл, (Е)-3-метилпент-1-еніл, (2)-3- метилпент-1-еніл, (Е)-2-метилпент-1-еніл, (2)-2-метилпент-1-еніл, (Е)-1-метилпент-1-еніл, (2)-1- метилпент-1-еніл, З-етилбут-3-еніл, 2-етилбут-3-еніл, 1-етилбут-3-еніл, (Е)-3-етилбут-2-еніл, (2)-
З-етилбут-2-еніл, (Е)-2-етилбут-2-еніл, (2)-2-етилбут-2-еніл, (Е)-1-етилбут-2-еніл, (2)-1-етилбут- 2-еніл, (Е)-3-етилбут-1-еніл, (7)-3-етилбут-1-еніл, 2-етилбут-1-еніл, (Е)-1-етилбут-1-еніл, (2)-1- етилбут-1-еніл, 2-пропілпроп-2-еніл, 1-пропілпроп-2-еніл, 2-ізопропілпроп-2-еніл, 1- ізопропілпроп-2-еніл, (Е)-2-пропілпроп-1-еніл, (2)-2-пропілпроп-1-еніл, (Е)-1-пропілпроп-1-еніл, (2Д)-1-пропілпроп-1-еніл, (Е)-2-ізопропілпроп-1-еніл, (2)-2-ізопропілпроп-1-еніл, (Е)-1- ізопропілпроп-1-еніл, (2Д)-1-ізопропілпроп-1-еніл, (Е)-3,3-диметилпроп-1-еніл, (2)-3,3- диметилпроп-1-еніл, 1-(1,1-диметилетил)етеніл, бута-1,3-дієніл, пента-1,4-дієніл, гекса-1,5- дієніл або метилгексадієніл. Зокрема, зазначена група означає вініл або аліл.
Термін "Сз-Сіо-дциклоалкіл" слід розуміти як такий, що означає насичене, одновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю ("Сз-Сіо-циклоалкіл"). Зазначена Сз-С1о-циклоалкільна група означає, наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл або циклодецил, або біциклічне вуглеводневе кільце,
Зо наприклад, пергідропенталеніленове або декалінове кільце. Зокрема, зазначене кільце містить
З, 4, 5 або 6 атомів вуглецю ("Сз-Св-циклоалкіл") і переважно означає циклопропіл.
Термін "3-10--ленний гетероциклоалкіл" слід розуміти як такий, що означає насичене, одновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 2, 3, 4, 5,6, 7, 8 або 9 атомів вуглецю, і одну або декілька груп, що містять гетероатом, вибраних з С(-О), О, 5, (20),
З(-0)2, МАе, де Ка являє собою атом водню, або Сі-Св-алкільну або С1-Свє-галогеналкільну групу; причому зазначена гетероциклоалкільна група може бути приєднана до іншої частини молекули через будь-який з атомів вуглецю або, якщо присутній, атом азоту.
Зокрема, зазначений 3-10--ленний гетероциклоалкіл може містити 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю, і одну або декілька згаданих вище груп, що містять гетероатом ("3-6--ленний гетероциклоалкіл"), більш конкретно зазначений гетероциклоалкіл може містити 4 або 5 атомів вуглецю, і одну або декілька згаданих вище груп, що містять гетероатом ("5-6-членний гетероциклоалкіл").
Зокрема, без обмеження перерахований, зазначений гетероциклоалкіл може являти собою, наприклад, 4--ленне кільце, таке як азетидиніл, оксетаніл, або 5--ленне кільце, таке як тетрагідрофураніл, діоксолініл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піролініл, або б--ленне кільце, таке як тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфолініл, дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл або тритіаніл, або 7-ч-ленне кільце, таке як діазепанільне кільце. Необов'язково, зазначений гетероциклоалкіл може бути бензоконденсованим. Переважно, 3-6б--ленний гетероциклоалкіл означає тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або піперазиніл.
Зазначений гетероциклоалкіл може бути біциклічним, таким як, без обмеження перерахованим, 5,5-членне кільце, наприклад, гексагідроциклопента|с|пірол-2(1Н)-ільне кільце, або 5,6-членне біциклічне кільце, наприклад, гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-ільне кільце.
Як згадано вище, зазначене кільце, що містить атом азоту, може бути частково ненасиченим, тобто воно може містити один або декілька подвійних зв'язків, таким як, наприклад, без обмеження перерахованим, 2,5-дигідро-1 Н-піролільне, 4Н-|/1,3,4|гіадіазинільне, 4,5-дигідрооксазолільне, або 4Н-П,4|гіазинільне кільце, або воно може бути бензоконденсованим, таким як, наприклад, без обмеження перерахованим, дигідроізохінолінільне кільце.
Термін "3-10-членний гетероциклоалкокси" формули -О-гетероциклоалкіл, де термін бо "гетероциклоалкіл" визначений вище, слід розуміти як такий, що означає насичене,
одновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 2, 3, 4, 5,6, 7, 8 або 9 атомів вуглецю, і одну або декілька груп, що містять гетероатом, вибраних з С(-О), 0, 5, 5(50),
З(-0)2, МА», де Кг являє собою атом водню, Сі-Св-алкільну або С1і-Св-галогеналкільну групу, і яке приєднано до іншої частини молекули через атом кисню, наприклад піролідинокси, тетрагідрофуранокси або тетрагідропіранокси.
Термін "4-10-ч-ленний гетероциклоалкеніл" слід розуміти як такий, що означає ненасичене, одновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 атомів вуглецю і одну або декілька груп, що містять гетероатом, вибраних з С(-О), 0, 5, 5(50), 5(50)»,
МНа, де Ка являє собою атом водню, або С.і-Св-алкільну або С.і-Свє-галогеналкільну групу; причому зазначена гетероциклоалкенільна група може бути приєднана до іншої частини молекули через будь-який з атомів вуглецю або, якщо присутній, атом азоту. Приклади зазначеного гетероциклоалкенілу можуть містити один або декілька подвійних зв'язків, як, наприклад, 4Н-піранільна, 2Н-піранільна, З3,б-дигідро-2Н-піран-4-ільна, З3,б-дигідро-2Н-тіопіран- 4-ільна, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-ільна, ЗН-діазиринільна, 2,5-дигідро-1 Н-піролільна,
П,ЗІдіоксолільна, 4Н-|(1,3,4гіадіазинільна, 2,5-дигідрофуранільна, 2,3-дигідрофуранільна, 2,5- дигідротіофенільна, 2,3-дигідротіофенільна, 4,5-дигідрооксазолільна, 4Н-/П,4|гіазинільна або 5,б-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-ільна група, або вони можуть бути бензоконденсованими.
Термін "гетероарил" слід розуміти як такий, що означає одновалентну, моноциклічну, біциклічну або трициклічну ароматичну кільцеву систему, яка містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13 або 14 кільцевих атомів ("5-14-членна гетероарильна" група), 5 або 6, або 9, або 10 кільцевих атомів ("5-10-членна гетероарильна" група) або, зокрема, 5 або 6 кільцевих атомів ("5-6--ленна гетероарильна" група), і яка містить принаймні один гетероатом, які можуть бути однаковими або різними, якщо їх декілька, де зазначений гетероатом є таким, як кисень, азот або сірка, і, крім того, в кожному випадку може бути бензоконденсованою. Зокрема, гетероарил вибирають з тієнілу, фуранілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, тіадіазолілу, тіа-4Н-піразолілу і т.д., і їх бензопохідних, таких як, наприклад, бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензимідазоліл, бензотриазоліл, індазоліл, індоліл, ізоіїндоліл і т.д.; або піридилу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, триазинілу і т.д., і їх бензопохідних, таких як, наприклад, хінолініл, хіназолініл, ізохінолініл і т.д.; або азоцинілу, індолізинілу, пуринілу і т.д., і їх бензопохідних; або цінолінілу, фталазинілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, нафтпіридинілу, птеридинілу, карбазолілу, акридинілу, феназинілу, фенотіазинілу, феноксазинілу, ксантенілу, оксепінілу або 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4- ілу і т.д.
Загалом, і якщо не зазначено інше, гетероарильні або гетероариленові радикали включає всі можливі їх ізомерні форми, наприклад, їх позиційні ізомери. Таким чином, для деякого ілюстративного необмежуючого прикладу, термін піридиніл або піридинілен включає піридин-2- іл, піридин-2-ілен, піридин-3З-іл, піридин-З3-ілен, піридин-4-іл і піридин-4-ілен; або термін тієніл або тієнілен включає тієн-2-іл, тієн-2-ілен, тієн-З-іл і тієн-3-ілен.
Термін "Сі-Св" використовуваний по всьому даному тексту, наприклад, в контексті визначення "С.і-Св-алкілу", "Сі-Св-галогеналкілу", "Сі-Св-алкокси" або "Сі-Св-галогеналкокси", слід розуміти як такий, що означає алкільну групу, що містить кінцеве число атомів вуглецю від 1 до 6, тобто 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Крім того, слід розуміти, що зазначений термін "Сі-Св" слід інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад С1-Св,
С2-С5, С8з-Са, С1-С2, С1-Сз, Сі-С4, Сі-Св; зокрема Сі-С2, С1і-Сз, Сбі-С4, Сб1і-С5, С1і-Св; більш конкретно Сі-Сл; у випадку "Сі-Св-галогеналкілуї або "Сі-Св-галогеналкокси" ще більш конкретно Сі1-С».
Подібним чином, в цілях даного документа, термін "С2-Св", використовуваний по всьому даному тексту, наприклад, в контексті визначень "Со-Св-алкенілу" і "Со-Св-алкінілу", слід розуміти як такий, що означає алкенільну групу або алкінільну групу, що містить кінцеве число атомів вуглецю від 2 до 6, тобто 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Крім того, слід розуміти, що зазначений термін "С2-Св" слід інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад С2-Св, Сз-Св, Сз-Ся, Сбо-Сз, Сбо-Са4, Со-Св; зокрема С2-Сз,
Крім того, в цілях даного документа, термін "Сз-Св", використовуваний по всьому даному тексту, наприклад, в контексті визначення "Сз-Свє-циклоалкілу", слід розуміти як такий, що означає циклоалкільну групу, що містить кінцеве число атомів вуглецю від З до б, тобто 3,4, 5 або б атомів вуглецю. Крім того, слід розуміти, що зазначений термін "Сз-Сє" слід інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад Сз-Св, Са-С5, Сз-Св,
Сз-Са, Са-Св, С5-Св; зокрема Сз-Св,
Крім того, в цілях даного документа, термін "С2-С4", використовуваний по всьому даному 60 тексту, наприклад, в контексті визначення "Со-С4-алкенілу", слід розуміти як такий, що означає алкенільну групу, що містить кінцеве число атомів вуглецю від 2 до 4, тобто 2, З або 4 атоми вуглецю. Крім того, слід розуміти, що зазначений термін "С2-С2" слід інтерпретувати як будь- який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад С2-Са, С2-Сз, Сз-Са,
Термін "заміщений" означає, що один або декілька атомів водню на позначеному атомі заміщені замісником, вибраним із зазначеної групи, за умови, що нормальна валентність позначеного атома при існуючих обставинах не перевищується, і що заміщення приводить до стабільної сполуки. Допустимі тільки такі комбінації замісників і/або змінних, які приводять до одержання стабільних сполук.
Термін "необов'язково заміщений" означає необов'язкове заміщення визначеними групами, радикалами або фрагментами.
Замісник кільцевої системи означає замісник, приєднаний до ароматичної або неароматичної кільцевої системі, який, наприклад, замінює доступний водень на кільцевій системі.
В цілях даного документа, термін "один або декілька", наприклад, у визначенні замісників сполук загальних формул даного винаходу, слід розуміти як такий, що означає "один, два, три, чотири або п'ять, зокрема один, два, три або чотири, більш конкретно один, два або три, ще більш конкретно один або два".
Винахід також включає всі придатні ізотопні варіанти сполуки винаходу. Ізотопний варіант сполуки винаходу визначається як такий, в якому принаймні один атом замінений на атом, що має той же атомний номер, але атомну масу, яка відрізняється від атомної маси, що звичайно або переважно зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути введені в сполуку винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору, брому і йоду, такі як "Н (дейтерій), ЗН (тритій), 110, 190, 190, 15М, 170, 180), 32р, 33р, 335, 345, 355, 565, тв, 6, 82Вг, 128|, 124), 129) Її 191), відповідно. Визначені ізотопні варіанти сполуки винаходу, наприклад, ті, в які введені один або декілька радіоактивних ізотопів, таких як ЗН або "С, є придатними для досліджень розподілу в тканинах ліків і/або субстрату. Мічені тритієм і вуглецем-14, тобто "б, ізотопи кращі, зокрема, через їх легкість одержання і здатність до виявлення. Крім того, заміщення ізотопами, такими як дейтерій, може приводити до певних терапевтичних переваг в результаті більш високої метаболічної стабільності, наприклад,
Ко) збільшеному іп мімо періоду напіврозпаду або зниженим необхідним дозам, і отже, може бути кращим при деяких обставинах. Ізотопні варіанти сполуки винаходу, як правило, можуть бути одержані за допомогою звичайних методик, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад, за допомогою ілюстративних способів або способів одержання, описаних в прикладах нижче, використовуючи відповідні ізотопні варіанти придатних реагентів.
Якщо в даній заявці використовується форма множини слів - сполуки, солі, поліморфи, гідрати, сольвати і т. ін., це також слід розуміти як одну сполуку, сіль, поліморф, ізомер, гідрат, сольват або т. ін.
Під "стабільною сполукою" або "стабільною структурою" мають на увазі сполуку, яка досить стійка, щоби витримати виділення до придатного ступеня чистоти з реакційної суміші, і приготування з неї ефективного терапевтичного засобу.
Сполуки даного винаходу можуть містити один або декілька асиметричних центрів, залежно від місця розташування і природи різних бажаних замісників. Асиметричні атоми вуглецю можуть бути присутніми в (К) або (5) конфігурації, що приводить до рацемічних сумішей у випадку одного асиметричного центру, і діастереомерних сумішей у випадку декількох асиметричних центрів. В деяких випадках, асиметрія також може бути присутньою внаслідок обмеженого обертання навколо даного зв'язку, наприклад, центрального зв'язку, прилеглого до двох заміщених ароматичних кілець зазначених сполук.
Сполуки даного винаходу можуть містити атоми сірки, які є асиметричними, як, наприклад, в асиметричній сульфоксидній або сульфоксімінній групі структури: ж ж те -я рх чу о) ом / ; де " вказує атоми, до яких може бути приєднана інша частина молекули.
Замісники на кільці також можуть бути присутніми або в цис-, або в транс-формі.
Передбачається, що всі такі конфігурації (включаючи енантіомери і діастереомери), включені в рамки даного винаходу.
Кращими сполуками є ті, які продукують більш бажану біологічну активність. Відокремлені,
чисті або частково очищені ізомери і стереоіїзомери або рацемічні або діастереомерні суміші сполук даного винаходу також включені в рамки даного винаходу. Очистку і розділення таких речовин можна виконати за допомогою стандартних методів, відомих в даній галузі техніки.
Оптичні ізомери можна одержати шляхом розділення рацемічних сумішей відповідно до звичайних способів, наприклад шляхом утворення діастереоіїзомерних солей з використанням оптично активної кислоти або основи, або утворення ковалентних діастереомерів. Прикладами придатних кислот є винна, діацетилвинна, дитолуоїлвинна і камфорсульфонова кислота. Суміші діастереоізомерів можуть бути розділені на їх окремі діастереомери на основі їх фізичних і/або хімічних відмінностей за допомогою методів, відомих в даній галузі, наприклад, за допомогою хроматографії або фракційної кристалізації Оптично активні основи або кислоти потім вивільняють з розділених діастереоізомерних солей. Інший спосіб розділення оптичних ізомерів включає використання хіральної хроматографії (наприклад, хіральних ВЕРХ колонок), зі звичайною дериватизацією або без неї, оптимально вибраною для максимального розділення енантіомерів. Придатні хіральні ВЕРХ колонки виробляє фірма Оаїсеї, наприклад, Спігасе! ОО і
Спігасе! Оу, серед багатьох інших, що вибираються звичайно. Також придатні методи ферментативного розділення, з дериватизацією або без неї. Оптично активні сполуки даного винаходу також можна одержати за допомогою хірального синтезу, що використовує оптично активні вихідні речовини.
З метою розмежувати один від одного різні типи ізомерів, дається посилання на правила
ІЮПАК, розділ Е (Риге Аррі Спет 45, 11-30, 1976).
Даний винахід включає всі можливі стереоїзомери сполук даного винаходу у вигляді окремих стереоізомерів, або у вигляді будь-якої суміші зазначених стереоізомерів, наприклад,
В- або 5-ізомерів, або Е- або 2-ізомерів, в будь-якому співвідношенні. Виділення окремого стереоізомера, наприклад, окремого енантіомера або окремого діастереомера, сполуки даного винаходу можна досягти за допомогою будь-якого придатного методу рівня техніки, такого як, наприклад, хроматографія, особливо хіральна хроматографія.
Крім того, сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді таутомерів. Наприклад, будь- яка сполука даного винаходу, яка як гетероарильну групу містить піразольний фрагмент, наприклад, може існувати у вигляді 1Н-таутомера або 2Н-таутомера, або навіть суміші будь-
Зо яких кількостей двох таутомерів, а яка містить триазольний фрагмент - наприклад, у вигляді 1 Н- таутомера, 2Н-таутомера або 4Н-таутомера, або навіть суміші будь-яких кількостей зазначених 1Нн-, 2н- і4Н- таутомерів, а саме:
М М
1Н-таутомер 2Н-таутомер
М М М
-К М - МН - м
Н
1Н-таутомер 2Н-таутомер 4Н-таутомер
Даний винахід включає всі можливі таутомери сполук даного винаходу у вигляді окремих таутомерів або у вигляді будь-якої суміші зазначених таутомерів, в будь-якому співвідношенні.
Крім того, сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді М-оксидів, які визначаються тим, що принаймні один атом азоту сполук даного винаходу окиснений. Даний винахід включає всі такі можливі М-окКсиди.
Даний винахід також належить до придатних форм сполук, розкритих в даній заявці, таких як метаболіти, гідрати, сольвати, проліки, солі, зокрема фармацевтично прийнятні солі і продукти спільного осадження.
Сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді гідрату або у вигляді сольвату, де сполуки даного винаходу містять полярні розчинники, зокрема воду, метанол або етанол, наприклад, як структурний елемент кристалічної решітки сполук. Кількість полярних розчинників, зокрема води, може знаходитися в стехіометричному або нестехіометричному співвідношенні. У випадку стехіометричних сольватів, наприклад гідрату, можливі, гемі- (напів-),
моно-, сескві-, ди-, три-, тетра-, пента- і т.д. сольвати або гідрати, відповідно. Даний винахід включає всі такі гідрати або сольвати.
Крім того, сполуки даного винаходу можуть існувати у вільній формі, наприклад, у вигляді вільної основи, або у вигляді вільної кислоти, або у вигляді цвітеріона, або можуть існувати в формі солі. Зазначена сіль може бути будь-якої сіллю, або органічною, або неорганічною сіллю приєднання, зокрема будь-якою фармацевтично прийнятною органічною або неорганічною сіллю приєднання, звичайно використовуваною в фармацевтичній справі.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" належить до відносно нетоксичної солі приєднання неорганічної або органічної кислоти до сполуки даного винаходу. Наприклад, див. 5. М. Вегоде, і ін. "Рпаппасецііса! Зайв, "У. Рпапт. зсі. 1977, 66, 1-19.
Придатна фармацевтично прийнятна сіль сполук даного винаходу може являти собою, наприклад, сіль приєднання кислоти до сполуки даного винаходу, що несе атом азоту, наприклад, в ланцюгу або в кільці, який є достатньо основним, таку як сіль приєднання з неорганічною кислотою, такою як, наприклад, соляна, бромистоводнева, йодистоводнева, сірчана, бісірчана, фосфорна або азотна кислота, або з органічною кислотою, такою як, наприклад, мурашина, оцтова, ацетооцтова, піровиноградна, трифтороцтова, пропіонова, масляна, гексанова, гептанова, ундеканова, лауринова, бензойна, саліцилова, 2-(4- гідроксибензоїл)-бензойна, камфорна, корична, циклопентанпропіонова, диглюконова, 3- гідрокси-2-нафтойна, нікотинова, памоєва, пектинова, надсірчана, З-фенілпропіонова, пікринова, півалева кислота, 2-гідроксіетансульфонат, ітаконова, сульфамінова, трифторметансульфонова, додецилсірчана, етансульфонова, бензолсульфонова, пара- толуолсульфонова, метансульфонова, 2-нафталінсульфонова, нафталіндисульфонова, камфорсульфонова кислота, лимонна, винна, стеаринова, молочна, щавлева, малонова, бурштинова, яблучна, адипінова, альгінова, малеїнова, фумарова, ЮО-глюконова, мигдальна, аскорбінова, глюкогептанова, гліцерофосфорна, аспарагінова, сульфосаліцилова, гемісірчана або тіоціанова кислота.
Крім того, інша придатна фармацевтично прийнятна сіль сполуки даного винаходу, яка є в достатній мірі кислою, являє собою сіль лужного металу, наприклад, сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, сіль кальцію або магнію, сіль амонію або сіль з органічною основою, яка дає фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль з М- метилглюкаміном, диметилглюкаміном, етилглюкаміном, лізином, дициклогексиламіном, 1,6- гексадіаміном, етаноламіном, глюкозаміном, саркозином, серинолом, трис- гідроксиметиламінометаном, амінопропандіолом, основою Совака, 1-аміно-2,3,4-бутантриолом.
Крім того, групи, що містять основний азот, можуть бути кватернізовані такими реагентами, як нижчі алкілгалогеніди, такі як метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, -броміди і -йодиди; діалкілсульфати, подібні диметил-, діетил- і дибутилсульфату; і діамілсульфати, довголанцюгові галогеніди, такі як децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, -броміди і - йодиди, аралкілгалогеніди, подібні бензил- і фенетилбромідам, і інші.
Спеціалісти в даній галузі техніки далі визнають, що солі приєднання кислот до заявлених сполук можна одержати за реакцією сполук з відповідною неорганічною або органічною кислотою за допомогою будь-якого з ряду відомих способів. Альтернативно, солі лужних і лужноземельних металів з кислими сполуками винаходу одержують за реакцією сполук винаходу з придатною основою за допомогою множини відомих способів.
Даний винахід включає всі можливі солі сполук даного винаходу у вигляді окремих солей, або у вигляді будь-якої суміші зазначених солей, в будь-якому співвідношенні.
Більше того, даний винахід включає всі можливі кристалічні форми, або поліморфи, сполук даного винаходу, або у вигляді окремих поліморфів, або у вигляді суміші з більш ніж одного поліморфа, в будь-якому співвідношенні.
Коли радикали у сполуках даного винаходу є заміщеними, згадані радикали, якщо не зазначено інше, можуть бути моно- або полізаміщеними. В контексті даного винаходу, всі радикали, які зустрічаються більше одного разу, визначаються незалежно один від одного.
Заміщення одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками є кращим.
В контексті даного винаходу, термін "лікування" або "лікувати" включає інгібування, затримку, контроль, полегшення, послаблення, обмеження, зниження, пригнічення, подолання або виліковування захворювання (термін "захворювання" включає, але не обмежується, стан, порушення, пошкодження або проблему зі здоров'ям), або розвитку, перебігу або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів. Термін "терапія" розуміють у даній заявці як синонім терміну "лікування".
Терміни "попередження", "профілактика" або "запобігання " в контексті даного винаходу бо застосовуються як синоніми і належать до усунення або зниження ризику появи, прояву,
страждання від або наявності захворювання або розвитку або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів.
Лікування або попередження захворювання може бути частковим або повним.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід охоплює сполуки загальної формули (1): в' ! оту в зи" 2 М джу в: ; (І) в якій:
В" собою групу, вибрану з:
Н
- / М -М
КА і. (Ан де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
Вг являє собою водень, галоген, -МА/НЯ, СМ, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, 3-10--ленний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 4-10- членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил, -СОЮВ, -««СО)МА"НУ, -(502)8У, -(5О)НАУ, -585, -(5О2)МА"ЯАЗ, -МАУ5О2)А?, 0 -(50)-МА" А, -М-(БО)ВЯВ'О, -БІВ'ЯВ"А, -РОХОВО», - (РОХОНУВ'? або -(РО)(В9)», де кожний Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алюокси, 3-10-членний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-
Св-циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, галогеном, ОН, -МВ"Н8, С1-Св-алкілом, 3-6- членним гетероциклоалкілом, 4-б--ленним гетероциклоалкенілом, фенілом, -(СО)ОВ, - (СО)МА"В8, -МАЛСО)В, -МАЗ(СО)ЮВ -МАЗ(СО)МАВВ, -(502)88, -(50)Н88, -585,. -"502)МА НВ, -
МАТ5О2)АЯ, -(50)-МА")В -М-(5О)ВЯВ -РОХОВЛО», -РОХОВУОВ'Я, -РО)ХВА 9)» або гетероарильною групою, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, Сі-С4-алкілом; де кожний 4-10-членний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, Сі-С«-алкілом;
ВЗ, В'являють собою, незалежно один від одного, водень або метил;
В", В'являють собою, незалежно один від одного, водень або Сі1-Св-алкіл; або
В ї КУ разом являють собою 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклічну аміногрупу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, незалежно один від одного, замісником, вибраним з С1-Св- алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, де зазначена 4-, 5-, 6- або 7-членна циклічна аміногрупа необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, що складається з О, М і 5;
В? являє собою Сі-Са-алкіл або феніл, де кожний С:і-С--алкіл або феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, за допомогою КЗ;
В'єявляє собою Сі1-С4-алкіл; або
ВЗ ої К'?б разом, у випадку групи -М-(5О)Н?В', являють собою 5-8-членну гетероциклоалкільну групу;
А" являє собою водень, Сі-Са4-алкіл, -"СО)ОВ, -"СО)МА"ВА або СМ;
В'" являє собою водень або Сі-С4-алкіл;
В'Т являє собою галоген, ОН, -МА/НЯ, СМ, МО», Сі-Св-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, С1-Св- алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, Сг-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, -«"СО)ОВ" або -«СО)МА ВВ; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, в якій:
В' являє собою групу, вибрану з:
Н
ДИ
ОО Сн де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В? являє собою водень, фтор, хлор, СМ, Сі-Са-алкіл, С:і-С«-алкокси, 3-6б-ч-ленний гетероциклоалкокси, С2-С--алкеніл, Сз-Свє-циклоалкіл, 3-б-ч-ленний гетероциклоалкіл, 4-6- членний гетероциклоалкеніл, феніл, 5-6--ленний гетероарил, -(СО)МА"В8, -(502)8У, -5АУ, - (50)-МА "ВО, -М-(50)А?Во, де кожний С1-Са-алкіл, Сі-С4-алкокси, 3-6--ленний гетероциклоалкокси, С2-С«-алкеніл, Сз-Св- циклоалкіл, 3-б6--ленний гетероциклоалкіл, феніл, 5-б--ленний гетероарил необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, -МА"Н8,
Сі-С4-алкілом, 5-членним гетероциклоалкілом, фенілом, -МАЯСО)МА -(502)85, - (50)-МА")АЯ, -("РОХОВ")»2 або 5-6--ленною гетероарильною групою, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, Сі-С«-алкілом; де кожний 4-6-ч-ленний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, Сі-С«-алкілом;
ВЗ, А'являють собою, незалежно один від одного, водень або метил;
ВУ, ВЗ являють собою, незалежно один від одного, водень або Сі-С-алкіл;
В" являє собою Сі-Са-алкіл;
В'Є являє собою С1-Са-алкіл; або
ВЗ Її КЕ" разом, у випадку групи -М-(50)А»В/о, являють собою 6б-членну гетероциклоалкільну групу;
А" являє собою водень, С1-С4-алкіл, -"2О)ОВ7; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ): в' ! оту в що; 2 М оф в? ; (ІБ) в якій КЕ", 82, Ве, В", В8, ВЯ, ІВ'Я, В", ІВ Її КЗ є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище або нижче.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою: -М
М
/ ; МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В2 являє собою водень, фтор, хлор, СМ, метил, С1і-С«-алкокси, Со-Сз-алкеніл, циклопропіл, 3-6-членний гетероциклоалкіл, 4-6--ленний гетероциклоалкеніл, феніл, піридиніл, тіазоліл, - (502)88, -585, -(50)-МА "89, -М-(50)А» Во, де кожний метил, Сі-С-алкокси, Со-Сз-алкеніл, циклопропіл, 3-6--ленний гетероциклоалкіл, феніл, піридиніл або тіазоліл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, -МА/НЯ, метилом, 5-членним гетероциклоалкілом, -
МАСОВУ, -(502)Н8У, -(50)-МА")В8О, «-РОХОВ/)», або групою, вибраною з:
Ж Ж
ХХ (; х М / - М (в); но но де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; де кожний 4-6-ч-ленний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, метилом;
В'являє собою водень або метил;
В", В'являють собою, незалежно один від одного, водень або С1-С4-алкіл;
В" являє собою Сі-Са-алкіл;
В'Є являє собою С1-Са-алкіл; або
ВЗ Її КЕ" разом, у випадку групи -М-(50)А»В/о, являють собою 6б-членну гетероциклоалкільну групу;
А" являє собою водень, метил, -("С2О)ОВ7; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою: -М
М
/ ; МН
Ж де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В? являє собою водень, фтор, хлор, СМ, метил, циклопропіл, С2-Сз-алкеніл, Сі-С4-алкокси, 3-10-членний гетероциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкеніл, 5-10-членний гетероарил, феніл, -МА"В8, -М-(5О)ВВО, -(50)-МА)ВАо, -(502) ВУ, -58У, де кожний метил, Со2-Сз-алкеніл, Сі-С--алкокси, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 5-10- членний гетероарил, феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, -МА/Н8, С1-Са-алкілом, циклопропілом, С1-Св-галогеналкілом,
С1-Са-алкокси, Сі-С4-гідроксіалкілом, бензилом, 5-6--ленним гетероциклоалкілом, -«МАСООВ, ««(502)Н8У, -(50)-МА")В'О, «-РОХОВ/)» або групою, вибраною з:
Ж Ж
ХХ (в; х М / -М (в); де; нс де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; де кожний 4-10-членний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, метилом;
Ко) В", АВ? являють собою, незалежно один від одного, водень, Сі-Св-алкіл, циклопропіл або необов'язково галогенований феніл;
В? являє собою Сі-С4-алкіл;
В'єявляє собою Сі1-С4-алкіл; або
ВЗ Її КЕ" разом, у випадку групи -М-(50)А»В/о, являють собою 6б-членну гетероциклоалкільну
З5 групу;
А" являє собою водень, метил, -("С2О)ОВ7; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою: -М
М
/ ; МН
Ж де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В? являє собою СМ, Сі-Са-алкокси, -(502)8У, -585, циклопропіл, -МА"В8, -М-(50)АВо, феніл, 5-10-членний гетероарил, 3-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкеніл, де кожний Сі-С4-алкокси, феніл, 5-10-членний гетероарил, 3-10--ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, -МА"НУ, Сб1-С4-алкілом, циклопропілом, С:-Св-галогеналкілом, Сі-Са-алкокси, /-С1-С4- гідроксіалкілом, бензилом, 5-6--ленним гетероциклоалкілом, -МАЗ(СО)ОВ, -(502)87, - (50)-МА")В о;
В", ВАЗ являють собою, незалежно один від одного, водень, С1-Св-алкіл, циклопропіл або необов'язково галогенований феніл;
В? являє собою Сі-С4-алкіл;
В'єявляє собою Сі1-С4-алкіл; або
ВЗ Її КЕ" разом, у випадку групи -М-(50)А»В/о, являють собою 6б-членну гетероциклоалкільну групу;
ВА" являє собою водень; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою: - М
І х
МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В: являє собою СМ, метокси, етокси, пропокси, бутилокси, ізопропокси, метилсульфаніл, циклопропіл, -МА/Н8, (4-оксидо-1,4Х7-оксатіан-4-іліден)аміно, феніл, піридиніл, тіазоліл, 1Н- піроло|2,3-б|піридиніл, піроліл, тієніл, піразоліл, 1,2-оксазоліл, імідазоліл, тетрагідро-2Н-піраніл,
З,б-дигідро-2Н-тіопіраніл, піперидиніл, піперазиніл, 5,6б-дигідроімідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл, метансульфоніл, де кожний етокси, пропокси, бутилокси, феніл, піридиніл, тіазоліл, пірол, тієніл, піразоліл, 1,2-оксазоліл, імідазоліл, піперидиніл або піперазиніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, -МА"ВУ, метилом, етилом, 2,2,- диметилетилом, циклопропілом, трифторметилом, метокси, гідроксиметилом, бензилом, піперазинілом, -МАЗ(СО)ОВ", метансульфонілом, -(50)-МА")Ао;
В", ВЗ являють собою, незалежно один від одного, водень, метил, 2,2-диметилетил, 2,2- диметилпропіл, циклопропіл або фторфеніл;
В'єявляє собою метил;
ВА" являє собою водень; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою: -М
І х хо МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
Вг являє собою водень, галоген, -МА/НЯ, СМ, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, 3-10--ленний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 4-10- членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил, -«"СО)ЮВ, -(СО)МА "ВВ, -(502)ВУ, -(50)Н8, -585, -(5О2)МАНЯ, -МА5О2)АЯ, 0 -(50)-МА" АТ, -М-(БО)ВЯВТО 0-5", -РОХОВО», /- (РОХОНУВ'? або -(РО)(В9)», де кожний Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алюокси, 3-10-членний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-
Св-циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщений, 5О один або декілька разів, незалежно один від одного, галогеном, ОН, -МА"НВ8, С:-Св-алкілом, необов'язково заміщеним гідроксилом або фенілом, Сі-Св-галогеналкілом, Сі-Св-алкокси, Сз-Св- циклоалкілом, 3-6--ленним гетероциклоалкілом, фенілом, -(СО)ОВ7, -««СО)МАН8, -МАСО)В'О,
МАСОВА, -МАЗСО)МАЛНЯ, -(502)8?, -(50О)НУ, -585, -(502)МА"НВ, -МАУ5О2)АУ, 0 - (50)-МА")ВТО -М-(5О)В?ВЯ, -«РОХОВО», -РОХОВОВ Я, -РО)ХВ'О)» або гетероарильною групою, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, Сі-С«-алкілом; де кожний 4-10-членний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, Сі-С«-алкілом;
ВЗ, В? являють собою, незалежно один від одного, водень або метил;
ВУ, АВ? являють собою, незалежно один від одного, водень, Сі-Св-алкіл, Сз-Сє-циклоалкіл або феніл, де феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, галогеном; або
В ї К8 разом являють собою 4-, 5-, 6- або 7--ленну циклічну аміногрупу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, незалежно один від одного, замісником, вибраним з С1-Св- алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, де зазначена 4-, 5-, 6- або 7-членна циклічна аміногрупа необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, що складаєтьсяз О, М і
З;
В? являє собою С1-С4-алкіл або феніл, де кожний Сі-Са-алкіл або феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, за допомогою ВЗ;
В"? являє собою С1-Са4-алкіл; або
ВЗ ої ВК? разом, у випадку групи -М-(5О)Н?НВ'О, являють собою 5-8-членну гетероциклоалкільну групу;
А" являє собою водень, С1-Са-алкіл, -«"СО)ОВ, -СО)МВА"В або СМ;
В!2 являє собою водень або Сі-Са-алкіл;
В'Т являє собою галоген, ОН, -МА"НЯ, СМ, МО», С:-Св-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, С1-Св- алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, Сг-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, -«"СО)ОВ" або -«"СО)МА7ВВ.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою: -М
І М хо МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В? являє собою водень, галоген, -МА/НЯ, СМ, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, 3-10-членний
Зо гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 4-10- членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил, -«"СО)ЮВ, -(СО)МА "ВВ, -(502)ВУ, -(50)Н8, -585, -(5О2)МА"Я8, -МА7Л5О2)А?, -(50)-МА" А, -М-(5О)ВАУЯВНО, триметилсиліл, триетилсиліл, триіїзопропілсиліл, диметилфенілсиліл, ізопропілдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, трет- бутилдиметилсиліл, -«"РОХОН 7)», «-РОХОНУВ"О або -(РО)(А9)», де кожний Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алюокси, 3-10-членний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-
Св-циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, галогеном, ОН, -МА"НВ8, С:-Св-алкілом, необов'язково заміщеним гідроксилом або фенілом, Сі-Св-галогеналкілом, Сі-Св-алкокси, Сз-Св- циклоалкілом, 3-6--ленним гетероциклоалкілом, фенілом, -«"«СО)ОВ", -«(СО)МА"В8, -МАЧСО) ВО,
МАЗСО)В, -МАЗ(СО)МА"ЯНЯ, -(502)89, -(5О)ВУ, -585, -(502)МА"ВН8, -МА5О2)АУ, О- (50)-МА" ВО -М-(5О)ВЯВ'Я, -РОХОВО», -РОХОВОВО, -РО)В'О)» або гетероарильною групою, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, Сі-С«-алкілом; де кожний 4-10-членний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, Сі-С«-алкілом;
ВЗ, В? являють собою, незалежно один від одного, водень або метил;
ВУ, ВЗ являють собою, незалежно один від одного, водень, С1-Св-алкіл, Сз-Сє-циклоалкіл або феніл, де феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, галогеном; або
В ї КУ разом являють собою 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклічну аміногрупу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, незалежно один від одного, замісником, вибраним з С1-Св- алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, де зазначена 4-, 5-, 6- або 7-членна циклічна аміногрупа необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, що складається з О, М і
З;
В" являє собою Сі-Са-алкіл або феніл, де кожний Сі-Са-алкіл або феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, за допомогою ВЗ;
В'о являє собою С1-С4-алкіл; або
ВЗ ої ВК? разом, у випадку групи -М-(50)ВА"В'О, являють собою 5-8-членну гетероциклоалкільну групу;
А" являє собою водень, С1-Са-алкіл, -«"СО)ОВ, -СО)МВА"В або СМ;
В": являє собою водень або Сі-Са-алкіл;
В'ї являє собою галоген, ОН, -МА/НЯ, СМ, МО», С:-Св-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, С1-Св- алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, Сг-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, -«"СО)ОВ" або -«СО)МА/В.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою: - М
І х хх .МН ; де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
Вг являє собою водень, галоген, -МА/НЯ, СМ, Сі-Св-алкіл, Сі-С«-алкокси, 3-10--ленний гетероциклоалкокси, С2-Са-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 4-10- членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил, -(СО)МА"В8, -(502)89, -(50)Н8?У, -585, -
М-(5О)ВУВО, «РОХОВЛ», «РОХОВУОВО, «"РОХВ 9)», де кожний Сі-Св-алкіл, Сі-С4--алкокси, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, галогеном, ОН, аміно, -МА"Н8, Сі-Са-алкілом, необов'язково заміщеним гідроксилом або фенілом, С1-Со-галогеналкілом, Сі-Сз-алкокси, Сз-Св-циклоалкілом, 3-6--ленним гетероциклоалкілом, фенілом, -«"СО)ОВ, -««СО)МА"Н8-МАСО)ВО, -МАЗ(СОЮВУ, -(50:2)НУ, -585, -МА5О»г)Ае, -(50)-МА "АТО, «-РОХОНВ)», «РОХОНА)В"? або гетероарильною групою; де кожний 4-10-членний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, метилом;
В'являє собою водень або метил;
ВУ, АВ? являють собою, незалежно один від одного, водень, Сі-Св-алкіл, Сз-Сє-циклоалкіл або феніл, де феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, галогеном;
В" являє собою Сі-Са-алкіл або феніл, де кожний Сі-Са-алкіл або феніл необов'язково заміщений, один або декілька разів,
Ко) незалежно один від одного, за допомогою КЗ;
В'о являє собою С1-С4-алкіл; або
ВЗ ої ВК? разом, у випадку групи -М-(50)ВА"В'О, являють собою 5-8-членну гетероциклоалкільну групу;
А" являє собою водень, С1-С4-алкіл, -"СО)ОВ87, -СО)МА"В8 або СМ;
ВЗ являє собою галоген, ОН або Сі-Св-алкокси.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою: -М
І М хо МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
Вг являє собою водень, хлор, аміно, пропіламіно, диметиламіно, метил(пропіл)аміно, метил(2-метилпропіл)аміно, 2,2-диметилпропіл(метил)аміно, циклопропіл(метил)аміно, метил(феніл)аміно, СМ, метил, етил, пропан-2-іл, З-метилбутан-2-іл, пентан-З-іл, гексан-2-іл,
З,З-диметилбутан-2-іл, метокси, етокси, пропокси, бутокси, 2-метилпропан-1-ілокси, пропан-2- ілокси, (2-оксотетрагідрофуран-З-іл)уокси, пропеніл, циклопропіл, циклогексил, азетидиніл, піролідиніл, 2-оксо-1,3-оксазолідин-2-он, тетрагідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азепаніл, 2-оксопіролідин-1-іл, 2-оксопіперидин-1-іл, 3- оксопіперазин-1-іл, 2-оксо-1,3-оксазинан-з3-іл, 1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, 1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, 1,1-діоксидо-1,2-тіазолідин-2-іл, 5,6-дигідроіїмідазої|1,2- а|піразин-7(8Н)-іл, 3-окса-8-азабіцикло|3,2,1|окт-8-ил, 1,3,3-триметил-б-азабіцикло!/3,2,1окт-6- ил, (Зак, баз)-тетрагідро-1Н-фурої/3,4-с|Іпірол-5(ЗН)-іл, (15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2,2.1|гепт-5- ил, 1,1-діоксидо-1-тіа-б-азаспіро|З,З|гепт-б6-ил, 2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл, З,б-дигідро-2Н-піран-4-
іл, 1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл, 3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл, феніл, 1,3З-дигідро-2Н-ізоіндол-г2-іл, 3,4-дигідрохінолін-1(2Н)-іл, 3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, 2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл, індоліл, бензотіофеніл, хінолініл, ізохінолініл, 1Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-4-іл, 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-іл, -«"СО)МН», метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропан-2-ілсульфоніл, фенілсульфоніл, метилсульфініл, етилсульфініл, пропан- 2-ілсульфініл, фенілсульфініл, метилсульфаніл, етилсульфаніл, пропан-2-ілсульфаніл, фенілсульфаніл, -М-(50О)диметил, -М-(5О)діетил,
І ж Ме
М. юн, о7 ї Ж Ж 25 М ХСН, ж |! |! о7 / 38 М М о? 35 5873 роО7оуссн, 5819) нс нс ЯН о С о де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули, -«"РО)ХО-метил)», - (РОХО-етил)метил, -«"РОХО-2-метилпропіл)метил, -«"РО)ХО-етил)г2-метилпропіл, -«"РО)диметил, - (РО)дієтил, де кожний метил, етил, пропан-2-іл, З-метилбутан-2-іл, пентан-З-іл, гексан-2-іл, 3,3- диметилбутан-2-іл, метокси, етокси, пропокси, 2-метилпропан-1-ілокси, бутокси, циклопропіл, циклогексил, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, З-оксопіперазин-1- іл, феніл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, індоліл, й х бн,
І
Ма. ОН Ма Ї ст щ і щ. і або ; необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, бромом, ОН, аміно, -МН-циклопропілом, диметиламіно, метилом, етилом, пропан-1- ілом, пропан-2-ілом, 2-метилпропілом, трет-бутилом, гідроксиметилом, 2-гідроксіетилом, 2- метил-2-гідроксипропан-1-ілом, 2-гідроксипропан-2-ілом, бензилом, фторетилом, дифторметилом, трифторметилом, метокси, етокси, ізопропокси, метоксиметилом, циклопропілом, циклобутилом, тетрагідрофуранілом, тетрагідропіранілом, фенілом, -(СбО)0О- метилом, (СО)О-трет-бутилом, -(СО)МН:?, -(СО)МН-метилом, -(СО)МН-трет-бутилом, -«- (СО)диметиламіно, -«"СО)піперидин-1-ілом, -"СО)МН-циклопропілом, -МН(СО)метилом, -МН(СО)О-трет-бутилом, метилсульфонілом, етилсульфонілом, пропан-2- ілсульфонілом, фенілсульфонілом, метилсульфанілом, -(502)МА"НВ, МН(5БОг)метилом, - (509)-МН)метилом, -(50)-МН)етилом, -(5О0)-МН)пропан-2-ілом, -(50)-М-метил)метилом, -
Коо) (50)-М-(СО)О-етил)метилом, -(50)-М-(СМ))метилом, -(50)-М-(СО)МН-етил)метилом, -РОХО- метилом)2, -««РОХОН)ХО-метилом) або фуранілом або піразолілом, де кожний 1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, метилом;
В'являє собою водень або метил.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою: -М
І х хо МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; в: являє собою 2,2-диметилпропіл(метил)аміно, циклопропіл(метил)аміно, метил(феніл)аміно, З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, тетрагідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2ІН-
тіопіран-4-іл, піперидиніл, піперазиніл, 5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл, З,б-дигідро-2Н- тіопіран-4-іл, феніл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піридиніл, 1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл або 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-іл, де кожний З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, піперидиніл, піперазиніл, феніл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл або піридиніл необов'язково заміщений, один або два або три рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, гідроксиметилом, бензилом, фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, --СО)О-метилом, метилсульфонілом, метилсульфанілом або -(50)-МН)метилом;
В'являє собою метил.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід охоплює сполуки загальної формули (ІБ), в якій
В' являє собою: - М
І х
МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В? являє собою тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, піперидиніл, 5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин- 7(8Н)-іл, феніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл, піридиніл або 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-
З-іл, де кожний піперидиніл, феніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл або піридиніл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, аміно, метилом, етилом, пропан-2-ілом, гідроксиметилом, метокси, циклопропілом, метилсульфонілом, метилсульфанілом або -(50)-МН)метилом;
В'являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (ІБ), в якій
В' являє собою: -М
М
/ ; МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; в являє собою 2,2-диметилпропіл(метил)аміно, циклопропіл(метил)аміно, метил(феніл)аміно, З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, тетрагідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2ІН- тіопіран-4-іл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, 5,6-дигідроімідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл, 3,6- дигідро-2Н-тіопіран-4-іл, феніл, пірол-г2-іл, 1Н-піразол-5-іл, 1Н-піразол-4-іл, тіофен-2-іл, тіофен-
З-іл, 1Н-імідазол-5-іл, 1,2-оксазол-5-іл, 1,3-тіазол-5-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, 1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-4-іл або 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-іл, де кожний З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, феніл, пірол-2-іл, 1Н-піразол-5-іл, 1Н-піразол-4-іл, тіофен-2-іл, тіофен-З-іл, 1Н-імідазол-5-іл, 1,2-оксазол-5-іл, 1,3- тіазол-5-іл, піридин-3-іл або піридин-4-іл необов'язково заміщений, один або два або три рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, гідроксиметилом, бензилом, 2-фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, -(СбО)О-метилом, метилсульфонілом, метилсульфанілом або - (50)-МН)метилом;
В'являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (ІБ), в якій
В' являє собою: - М
І х хх . МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В? являє собою тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, піперидин-4-іл, 5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин- 7(8Н)-іл, феніл, пірол-2-іл, 1Н-піразол-5-іл, 1Н-піразол-4-іл, 1,2-оксазол-5-іл, 1,3-тіазол-Б5-іл,
піридин-З-іл, 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-іл, де кожний піперидин-4-іл, феніл, пірол-2- іл, 1ІН-піразол-5-іл, 1Н-піразол-4-іл, 1,2-оксазол-5-іл, піридин-3-іл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, ОН, аміно, метилом, етилом, пропан-2-ілом, гідроксиметилом, 2-фторетилом, метокси, циклопропілом, етилсульфонілом, метилсульфанілом, -(50)-МН)метилом,
В'являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (ІБ), в якій
В' являє собою: - М
І х
МН
Ж де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В2 являє собою феніл, піразоліл, тіофеніл або піридиніл, де кожний феніл, піразоліл, тіофеніл або піридиніл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, бензилом, фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, метилсульфонілом, метилсульфанілом, -(5О)-МН)метилом,
В'являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (ІБ), в якій
В' являє собою: - М
І х
МН
Ж де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В? являє собою феніл, 1Н-піразол-4-іл, 1Н-піразол-5-іл, тіофен-2-іл, тіофен-З-іл або піридин-
З-іл, піридин-4-іл, де кожний феніл, 1Н-піразол-4-іл, 1Н-піразол-5-іл, тіофен-2-іл, тіофен-3-іл, піридин-3-іл або піридин-4-іл, необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, бензилом, фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, метилсульфонілом, метилсульфанілом, -(50)-МН)метилом,
В'являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (ІБ), в якій
Зо В' являє собою: - М
І х
МН
Ж де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В2 являє собою феніл, 1Н-піразол-4-іл, 1Н-піразол-5-іл або піридин-З-іл, де кожний феніл, 1Н-піразол-4-іл, 1Н-піразол-5-іл або піридин-3-іл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, бензилом, фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, метилсульфонілом, метилсульфанілом, -(50)-МН)метилом,
В'являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В' являє собою групу, вибрану з:
Н
- / М - М 4 Мн і С ; МН
Ж Ж Ж де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В' являє собою групу, вибрану з:
Н гу с
ОО Кон де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В' являє собою - М х / ; МН де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В2 являє собою водень, фтор, хлор, СМ, Сі-Сл-алкіл, Сі-Сл-алкокси, 3-б-ч-ленний гетероциклоалкокси, С2-С--алкеніл, Сз-Свє-циклоалкіл, 3-б-ч-ленний гетероциклоалкіл, 4-6- членний гетероциклоалкеніл, феніл, піридиніл, тіазоліл, -(СО)МА"Н8, -(502)89, -51485, - (50)-МА "ВО, -М-(50)А?Во, де кожний С1-Са-алкіл, Сі-С4-алкокси, 3-6--ленний гетероциклоалкокси, С2-С«-алкеніл, Сз-Св- циклоалкіл, 3-б--ленний гетероциклоалкіл, феніл, піридиніл або тіазоліл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, -МА/Н8,
С.-Сл-алкілом, 5-членним гетероциклоалкілом, фенілом, -МАЗ(СОВ, -(502)85, - (5О)-МА")АЯ, -РОХОНВ")» або групою, вибраною з: й (в; х М / -М (в) нс о де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; де кожний 4-6-ч-ленний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, Сі--С«-алкілом.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В? являє собою водень, фтор, хлор, СМ, С:-Са-алкіл, С:і-С«-алкокси, 3-б-членний гетероциклоалкокси, С2-Сз-алкеніл, Сз-Свє-циклоалкіл, 3-б-ч-ленний гетероциклоалкіл, 4-6- членний гетероциклоалкеніл, феніл, піридиніл, тіазоліл, -(СО)МАЯ8, -(502)8?, -5855, - (50)-МА "ВО, -М-(50)А?Во, де кожний С1-Са-алкіл, Сі-С4-алкокси, 3-6--ленний гетероциклоалкокси, С2-С«-алкеніл, Сз-Св- циклоалкіл, 3-б--ленний гетероциклоалкіл, феніл, піридиніл або тіазоліл необов'язково
Ко) заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, -МА"Н8,
Сі-С4-алкілом, 5-членним гетероциклоалкілом, фенілом, -МАЯСО)МА -(502)85, - (5О)-МА")АЯ, -РОХОНВ")» або групою, вибраною з:
ХХ (; Х М / - М (в) но нс де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; де кожний 4-6-ч-ленний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, Сі-С«-алкілом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук загальної формули (І) або (ІБ), в якій КЕ? являє собою водень, галоген, -МА"НУ, СМ, С1-Св-алкіл, С--Св-алкокси, 3-10-ч-ленний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-10--ленний гетероциклоалкіл, 4-10- членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил, -СОЮВ, -««СО)МА"НУ, -(502)8У, -(5О)НАУ, -585,
-(5О2)МАНЯ, -МА5О2)АЯ, 0 -(50)-МА" АТ, -М-(БО)ВЯВТО 0-5", -РОХОВО», /- (РОХОНВУВ" або -«РОХВ'9)», де кожний Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алюокси, 3-10-членний гетероциклоалкокси, С2-Св-алкеніл, Сз-
Св-циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, галогеном, ОН, -МА"НВ8, С:-Св-алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси або фенілом, С:і-Св-галогеналкілом, Сі-Св-алкокси, Сз-Св- циклоалкілом, 3-6--ленним гетероциклоалкілом, фенілом, -«"СО)ОВ, -«СО)МА"НУ, -МАСО)В о, -
МАЗСО)В, -МАЗ(СО)МА"ЯНЯ, -(502)89, -(5О)ВУ, -585, -(502)МА"ВН8, -МА5О2)АУ, О- (50)-МА")ВТО -М-(5О)В?ВЯ, -«РОХОВО», -РОХОВОВ Я, -РО)ХВ'О)» або гетероарильною групою, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, Сі-С«-алкілом; де кожний 4-10-членний гетероциклоалкеніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, Сі-С«-алкілом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
Вг являє собою СМ, метокси, етокси, пропокси, бутилокси, ізопропокси, метилсульфаніл, циклопропіл, -МА"В8, (4-оксидо-1,4/"-оксатіан-4-іліден)аміно, феніл, піридиніл, тіазоліл, 1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл, піроліл, тієніл, піразоліл, 1,2-оксазоліл, імідазоліл, тетрагідро-2Н- піраніл, 3,6-дигідро-2Н-тіопіраніл, піперидиніл, піперазиніл, 5,6-дигідроіїмідазо|(1,2-а|піразин- 7(8Н)-іл, метансульфоніл, -(50)-МА")ВАо, де кожний етокси, пропокси, бутилокси, феніл, піридиніл, тіазоліл, піроліл, тієніл, піразоліл, 1,2-оксазоліл, імідазоліл, піперидиніл або піперазиніл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, -МА"Н8, метилом, етилом, 2,2,- диметилетилом, циклопропілом, трифторметилом, метокси, гідроксиметилом, бензилом, піперазинілом, -МАЗ(СО)ОВ", метансульфонілом, З-метилсульфонімідоїлом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В: являє собою водень, хлор, аміно, пропіламіно, диметиламіно, метил(пропіл)аміно, метил(2- метилпропіл)аміно, 2,2-диметилпропіл(метил)аміно, циклопропіл(метил)аміно, метил(феніл)аміно, СМ, метил, етил, пропан-2-іл, З-метилбутан-2-іл, пентан-З-іл, гексан-2-іл,
З,З-диметилбутан-2-іл, метокси, етокси, пропокси, бутокси, 2-метилпропан-1-ілокси, пропан-2- ілокси, (2-оксотетрагідрофуран-З-іл)уокси, пропеніл, циклопропіл, циклогексил, азетидиніл, піролідиніл, 2-оксо-1,3-оксазолідин-2-он, тетрагідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азепаніл, 2-оксопіролідин-1-іл, 2-оксопіперидин-1-іл, 3- оксопіперазин-1-іл, 2-оксо-1,3-оксазинан-з3-іл, 1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, 1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, 1,1-діоксидо-1,2-тіазолідин-2-іл, 5,6-дигідроіїмідазої|1,2- а|піразин-7(8Н)-іл, 3-окса-8-азабіцикло|3,2,1|окт-в-ил, 1,3,3-триметил-б-азабіцикло!/3,2,1окт-6- ил, (Зак, баз)-тетрагідро-1Н-фурої/3,4-с|Іпірол-5(ЗН)-іл, (15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2,2.1|гепт-5- ил, 1,1-діоксидо-1-тіа-б-азаспіро|З,З|гепт-б6-ил, 2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл, З,б-дигідро-2Н-піран-4- іл, 1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл, 3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл, феніл, 1,3З-дигідро-2Н-ізоіндол-г2-іл, 3,4-дигідрохінолін-1(2Н)-іл, 3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, 2оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл, індоліл, бензотіофеніл, хінолініл, ізохінолініл, 1Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-4-іл, 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-іл, -«"СО)МН», метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропан-2-ілсульфоніл, фенілсульфоніл, метилсульфініл, етилсульфініл, пропан- 2-ілсульфініл, фенілсульфініл, метилсульфаніл, етилсульфаніл, пропан-2-ілсульфаніл, фенілсульфаніл, -М-(50О)диметил, -М-(5О)діетил, ж Ма «АН» ж СН,
І 25 І ува ж
Ма ян, О7 Мах СН, | сн ж ж 25 25 М. 7 З ж І ! (в); (в) 25 І Мх Мх
Собою нс не бНз ої Со ; ; ; ; ; ; ; де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули, -«"РО)ХО-метил)», - (РОХО-етил)метил, -"РО)(О-2-метилпропіл)метил, -"РО)(О-етил)2-метилпропіл, -"РО)диметил, - (РО)дієтил, де кожний метил, етил, пропан-2-іл, З-метилбутан-2-іл, пентан-З-іл, гексан-2-іл, 3,3- диметилбутан-2-іл, метокси, етокси, пропокси, 2-метилпропан-1-ілокси, бутокси, циклопропіл, циклогексил, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, З-оксопіперазин-1- іл, феніл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл,
піридиніл, піримідиніл, індоліл, й хну
І щ і щ. і або ; необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, фтором, хлором, бромом, ОН, аміно, -МН-циклопропілом, диметиламіно, метилом, етилом, пропан-1- ілом, пропан-2-ілом, 2-метилпропілом, трет-бутилом, гідроксиметилом, 2-гідроксіетилом, 2- метил-2-гідроксипропан-1-ілом, 2-гідроксипропан-2-ілом, бензилом, фторетилом, дифторметилом, трифторметилом, метокси, етокси, ізопропокси, метоксиметилом, циклопропілом, циклобутилом, тетрагідрофуранілом, тетрагідропіранілом, фенілом, -(СбО)0О- метилом, (СО)О-трет-бутилом, -(СО)МН»?, -(СО)МН-метилом, -(СО)МН-трет-бутилом, - (СО)диметиламіно, -(СО)піперидин-і1-ілом, -(СбО)МН-циклопропілом, -МН(СО)метилом, -«-
МН(СО)О-трет-бутилом, метилсульфонілом, етилсульфонілом, пропан-2-ілсульфонілом, фенілсульфонілом, метилсульфанілом, -(502)МА"Н8, МН(ЗОг)метилом, -(5О)-МН)метилом, - (50)-МН)етилом, /-(50)-МН)пропан-2-ілом, -(50)-М-метилуметилом, - -(50)-М-(СбО)0- етил)метилом, -((50)-М-(СМ))метилом, -((50)-М-(СО)МН-етил)метилом, -«"РОХО-метилом)», - (РОХОН)О-метилом) або фуранілом, піразолілом, де кожний 1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл необов'язково заміщений, один або декілька разів, незалежно один від одного, метилом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій в являє собою 2,2-диметилпропіл(метил)аміно, циклопропіл(метил)аміно, метил(феніл)аміно, З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, тетрагідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл, піперидиніл, піперазиніл, 5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл, З,б-дигідро-2Н- тіопіран-4-іл, феніл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піридиніл, 1Н- піроло|2,3-б|піридин-4-іл, 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-іл, де кожний З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, піперидиніл, піперазиніл, феніл, піроліл, піразоліл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піридиніл, необов'язково заміщений, один або два або три рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, гідроксиметилом, бензилом, фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, --СО)О-метилом, метилсульфонілом, метилсульфанілом, -(50)-МН)метилом.
Зо В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В2 являє собою тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, піперидиніл, 5,6-дигідроіїмідазо(1,2-а|піразин- 7(8Н)-іл, феніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл, піридиніл, 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-зЗ-їіл, де кожний піперидиніл, феніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл, піридиніл, необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, аміно, метилом, етилом, пропан-2-ілом, гідроксиметилом, метокси, циклопропілом, метилсульфонілом, метилсульфанілом, -(50)-МН)метилом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій в являє собою 2,2-диметилпропіл(метил)аміно, циклопропіл(метил)аміно, метил(феніл)аміно, З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, тетрагідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2ІН- тіопіран-4-іл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, 5,6-дигідроімідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл, 3,6- дигідро-2Н-тіопіран-4-іл, феніл, пірол-г2-іл, 1Н-піразол-5-іл, 1Н-піразол-4-іл, тіофен-2-іл, тіофен-
З-іл, 1Н-імідазол-5-іл, 1,2-оксазол-5-іл, 1,3-тіазол-5-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, 1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-4-іл або 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-іл, де кожний З-метилбутан-2-іл, циклопропіл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, феніл, пірол-2-іл, 1Н-піразол-5-іл, 1Н-піразол-4-іл, тіофен-2-іл, тіофен-З-іл, 1Н-імідазол-5-іл, 1,2-оксазол-5-іл, 1,3- тіазол-5-іл, піридин-3-іл або піридин-4-іл необов'язково заміщений, один або два або три рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, ОН, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, гідроксиметилом, бензилом, 2-фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, -(СбО)О-метилом, метилсульфонілом, метилсульфанілом або - (50)-МН)метилом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В? являє собою тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, піперидин-4-іл, 5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин- 7(8Н)-іл, феніл, пірол-2-іл, 1Н-піразол-5-іл, 1Н-піразол-4-іл, 1,2-оксазол-5-іл, 1,3-тіазол-Б5-іл,
піридин-3-іл або 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З-іл, де кожний піперидин-4-іл, феніл, пірол-2-іл, 1Н-піразол-5-іл, 1Н-піразол-4-іл, 1,2-оксазол-5-іл або піридин-З-іл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, ОН, аміно, метилом, етилом, пропан-2-ілом, гідроксиметилом, 2-фторетилом, метокси, циклопропілом, етилсульфонілом, метилсульфанілом або -(50)-МН)метилом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук загальної формули (І) або (ІБ), в якій
В? являє собою 5-6-членний гетероарил, який необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, метилом, етилом, 2,2,-диметилетилом, циклопропілом, трифторметилом, метокси, бензилом або метансульфонілом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В2 являє собою феніл, піразоліл, тіофеніл або піридиніл, де кожний феніл, піразоліл, тіофеніл або піридиніл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, бензилом, фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, метилсульфонілом, метилсульфанілом або -(50)-МН)метилом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В? являє собою феніл, 1Н-піразол-4-іл, 1Н-піразол-5-іл, тіофен-2-іл, тіофен-3-іл, піридин-3-іл або піридин-4-іл, де кожний феніл, 1Н-піразол-4-іл, 1Н-піразол-5-іл, тіофен-2-іл, тіофен-3-іл, піридин-3-іл або піридин-4-іл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, бензилом, фторетилом, трифторметилом, метокси, циклопропілом, метилсульфонілом, метилсульфанілом або -(50)-МН)метилом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В? являє собою феніл, 1Н-піразол-4-іл, 1Н-піразол-5-іл або піридин-З-їіл, де кожний феніл, 1Н-піразол-4-іл, 1Н-піразол-5-іл або піридин-3-іл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, аміно, метилом, етилом, пропан-1-ілом, пропан-2-ілом, трет-бутилом, бензилом, фторетилом, трифторметилом, метокси,
Зо циклопропілом, метилсульфонілом, метилсульфанілом або -(50)-МН)метилом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук загальної формули (І) або (ІБ), в якій
В2 являє собою 5-членний гетероарил, який необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, хлором, метилом, етилом, 2,2,-диметилетилом, циклопропілом, трифторметилом, бензилом, метансульфонілом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук загальної формули (І) або (ІБ), в якій
В? являє собою піридиніл, тіазоліл, піроліл, тієніл, імідазоліл, піразоліл, де кожний піридиніл, тіазоліл, піроліл, тієніл, імідазоліл, піразоліл необов'язково заміщений, один або два рази, незалежно один від одного, фтором, хлором, метилом, етилом, 2,2,- диметилетилом, циклопропілом, трифторметилом, метокси, бензилом, метансульфонілом.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
Вг являє собою групу
Ж но-- в" ве де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; де га являє собою Сі-Са-алкіл і Бе являє собою Сі-Са-алкіл, Сз-Све-циклоалкіл або 5-6- членну гетероциклоалкільну групу, де кожний Сі-Са-алкіл необов'язково заміщений, незалежно один від одного, один або декілька разів, фтором, або 22 і 2» разом являють собою Сз-Св-циклоалкільну групу або 5-6- членну гетероциклоалкільну групу.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В? являє собою групу
Ж но-- в" ве де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; де га являє собою метил і Б2е являє собою С.і-С4-алкіл, Сз-Свєе-циклоалкіл або 5-6--ленну гетероциклоалкільну групу або 22 ії 226 разом являють собою Сз-Св-циклоалкільну групу або 5- б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій КЗ являє собою метил і К" являє собою Н.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій ЕЗ являє собою Н і ЕК" являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій З являє собою Н і К"'являє собою Н.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І), в якій КЗ являє собою метил і К" являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В'являє собою Н або метил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В'являє собою Н.
В кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В'являє собою метил.
В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій КЕ" являє собою метил в абсолютній конфігурації К.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В'являє собою водень і 28 являє собою водень.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В'являє собою водень і КЗ являє собою С:1-С4-алкіл.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В'являє собою С1-Са-алкіл і КЗ являє собою С1-С4-алкіл.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В" являє собою метил, етил, пропіл або феніл, необов'язково заміщений за допомогою КЗ
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
Ко) В'"являє собою метил, етил або пропіл.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
А" являє собою водень, метил, етил або --СО)ОВ
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В'"являє собою водень, метил, етил або пропіл.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В2 являє собою групу -5іІВ'ЯА" В, де СО, ДВ", В! являють собою, незалежно один від одного,
С:-С4-алкіл, феніл або бензил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В являє особою групу -5ІВ'ЄВ"В!?, вибрану з триметилсилілу, триетилсилілу, триїзопропілсилілу, диметилфенілсилілу, ізопропілдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трет-бутилдиметилсилілу.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В'З, В", А'г являють собою, незалежно один від одного, Сі-С4-алкіл, феніл або бензил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В'9, В", "2 являють собою, незалежно один від одного, метил, етил, пропіл, ізопропіл, трет- бутил, феніл або бензил.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В'З, В", ДВ": являють собою, незалежно один від одного, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або феніл.
В іншому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), в якій
В'Я, А", В'? являють собою, незалежно один від одного, метил, етил, або феніл.
В додатковому варіанті здійснення винахід належить до сполук формули (І) або (ІБ), відповідно до будь-якого з вищезгаданих варіантів здійснення, в формі їх стереоізомерів, таутомерів, М-оксидів, гідратів, сольватів або солей, або сумішей таких.
Слід розуміти, що даний винахід належить до будь-якої підкомбінації в рамках будь-якого варіанту здійснення або аспекту даного винаходу - сполук загальної формули (І) або (ІБ), зазначених вище.
Ще більш конкретно, даний винахід охоплює зазначені в заголовку сполуки загальної формули (І) або (ІБ), які розкриті в розділі "Приклади" даного тексту нижче. 60 Відповідно до іншого аспекту, даний винахід охоплює способи одержання сполук даного винаходу, де зазначені способи включають стадії, як описано нижче на схемах 1-6 і/або в експериментальному розділі.
Зокрема, даний винахід охоплює спосіб одержання сполук загальної формули 5: 4 в (в) сх СН в' в мі Ї фе М Ї м -а носа
І і нин ний З І 7/0 хх ві фа не о он 4 5 який відрізняється тим, що сполуки загальної формули 4, в якій КЗ і К" мають такі ж значення, що і визначені для сполук загальної формули (І) або (ІБ), піддають реакції в органічному розчиннику при температурі між -20"С і температурою кипіння розчинника, переважно між -5 і 30 С, з використанням сильної основи, з одержанням сполук загальної формули (5).
Одержання сполук загальної формули 5 можна виконати в апротонному органічному розчиннику, переважно в тетрагідрофурані або М, М-диметилформаміді.
Кращими сильними основами, які можна використовувати для одержання сполук загальної формули 5, є ГІНМО5, КНМО5, Манмоз або І БА.
Зокрема, даний винахід охоплює спосіб одержання сполук загальної формули 8: 4 в (в) ве СН, в!
З
ОА ща кА
В-ї- З де, хх ві фа не о он 1 в ; який відрізняється тим, що сполуки загальної формули 7, в якій В', ВЗ ї Е" мають такі ж значення, що і визначені для сполук загальної формули (І) або (ІБ), піддають реакції в органічному розчиннику при температурі між -20"С і температурою кипіння розчинника, переважно між -5 і 30 С, з використанням сильної основи, з одержанням сполук загальної формули (8).
Одержання сполук загальної формули 8 можна виконати в апротонному органічному розчиннику, переважно в тетрагідрофурані або М, М-диметилформаміді.
Кращими сильними основами, які можна використовувати для одержання сполук загальної формули 8, є ГІНМО5, КНМО5, Манмоз або І БА.
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І) або (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули 5:
В" оту сі ща дм ТМ же он В в якій ЕЗ і В" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище.
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І) або (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули 8:
в" і ор в ща дл сив! жу он 8 в якій В", ВЗ і Е" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище.
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І) або (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули 9: д' ог сі си а М чи
СІ
Не) в якій ЕКЗ і К" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІВ) вище.
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І) або (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули 11:
Ге от в! зи а М то о 0-5-0 кі
Е 11 в якій АК", ВЗ і ЕК" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище.
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І) або (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули 12:
Ге от ві що 2 си чне х 12 в якій КЕ", ВЗ і В" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище, і Х означає хлор, бром або йод.
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І) або (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули 15: в' і оту в и 2 М че 5н 15 в якій В", ВЗ і Е" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище.
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І) або (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули 16:
д' оту ві що м то
Сі-а-о 6) 16 в якій В", ВЗ і Е" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище.
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули 39: -М х сн. шо о З (х м о 7 с фа у ; 39 в якій ХУ являє собою ОН, -0О-502-СЕз, СІ, Вг, І. 5Н або -50»2СІ, переважно ОН, -0-505-СЕз або СІ.
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І) або (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуку формули: ню Нв но (осн, 9д,0 в «0 о7 ТМ о сн, (що також має назву 4,4,5,5-тетраметил-(3-(М-(етоксикарбоніл)-5- метилсульфонімідоїл)феніл)-1,3,2-діоксаборолан).
Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І) або (ІБ), зокрема, в способах, описаних в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуку формули: сн. сн, угон,
В.о сн, не СЯ о7 М ве е
СН. (що також має назву 4,4,5,5-тетраметил-(4-(М-(етоксикарбоніл)-5- метилсульфонімідоїл)феніл)-1,3,2-діоксаборолан).
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули 5:
В" оту сі ща 2 М же он Б в якій КЗ ії К" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІВ) вище, для одержання сполуки загальної формули (І) або (ІБ) відповідно до визначення, наведеного вище.
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули 8: в" і оту в ща 2 М же он 8 в якій ЕК", ВЗ ї К" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище, для одержання сполуки загальної формули (І) або (ІБ) відповідно до визначення, наведеного вище.
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули 9: д' о сі що 2 М сжчше чу
І
(9) 9 в якій ВЗ і В" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище, для одержання сполуки загальної формули (І) або (ІБ) відповідно до визначення, наведеного вище.
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули 11: д' оту в! бий а М джчшче у
Ф бжх5БО в й ще в якій В", ВЗ ї В" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище, для одержання сполуки загальної формули (І) або (ІБ) відповідно до визначення, наведеного вище.
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули 12: 4 в оту в' що 2 М дош А х ;12 в якій КЕ", ВЗ і В" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище, і Х означає хлор, бром або йод, для одержання сполуки загальної формули (І) або (ІВ) відповідно до визначення, наведеного вище.
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули 15: в' і оту в и а М чину зн 15 в якій В", ВЗ ї В" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище, для одержання сполуки загальної формули (І) або (ІБ) відповідно до визначення, наведеного вище.
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули 16: в' і ог в що 2 М жчняок сі-а-0 о ;16 в якій В", ВЗ ї В" є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) або (ІБ) вище, для одержання сполуки загальної формули (І) або (ІБ) відповідно до визначення, наведеного вище.
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули 39: -М х оуисн, зх У в)
См А 2 фа
М ; 39 в якій ХУ являє собою ОН, -0-502-СЕз, СІ, Вг, І, ЗН або -502СІ, переважно ОН, -0-505-СЕз або СІ, для одержання сполуки загальної формули (І) або (ІБ) відповідно до визначення, наведеного вище.
Сполуки загальної формули (І) або (ІБ) відповідно до винаходу демонструють цінний спектр дії, який неможливо було передбачити. Таким чином, вони є придатними для застосування як лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань у людей і тварин.
Зокрема, несподівано було виявлено, що зазначені сполуки даного винаходу ефективно інгібують АТК-кіназу і тому можуть застосовуватися для лікування або профілактики захворювань, опосередкованих АТЕ-кіназою, зокрема гіперпроліферативних захворювань.
Даний винахід належить до способу застосування сполук і/або фармацевтичних композицій даного винаходу для лікування захворювань, зокрема гіперпроліферативних захворювань.
Сполуки можуть бути використані для інгібування, блокування, зменшення, зниження і т.д. проліферації клітин і/або ділення клітин, і/або продукування апоптозу. Цей спосіб включає введення ссавцю, який цього потребує, зокрема людині, кількості сполуки даного винаходу, яка є ефективною для лікування захворювання. Гіперпроліферативні захворювання включають, але
Зо не обмежуються ними, наприклад, псоріаз, келоїди і інші гіперплазії що вражають шкіру, доброякісну гіперплазію передміхурової залози (ВРН), солідні пухлини, такі як рак молочної залози, дихальних шляхів, головного мозку, репродуктивних органів, травного тракту, сечових шляхів, очей, печінки, шкіри, голови і шиї, щитовидної залози, паращитовидної залози і їх віддалені метастази. Такі захворювання також включають лімфоми, саркоми і лейкемії.
Приклади раку молочної залози включають, але не обмежуються ними, інвазивну дуктальну карциному, інвазивну лобулярну карциному, дуктальну карциному іп 5йи і лобулярну карциному іп 5йи.
Приклади типів раку дихальних шляхів включають, але не обмежуються ними, дрібноклітинну і недрібноклітинну карциному легені, а також аденому бронхів і плевропульмонарну бластому.
Приклади типів раку головного мозку включають, але не обмежуються ними, гліому стовбура головного мозку і гіпоталамічну гліому, астроцитому мозочка і мозку, медуллобластому, епендімому, а також нейроектодермальну пухлину і пухлину пінеальної ділянки.
Пухлини чоловічих репродуктивних органів включають, але не обмежуються ними, рак передміхурової залози і яєчка. Пухлини жіночих репродуктивних органів включають, але не обмежуються ними, рак ендометрія, шийки матки, яєчника, піхви і вульви, а також саркому матки.
Пухлини травного тракту включають, але не обмежуються ними, анальний рак, рак ободової кишки, колоректальний рак, рак стравоходу, жовчного міхура, шлунку, підшлункової залози, ректальний рак, рак тонкої кишки і слинної залози.
Пухлини сечових шляхів включають, але не обмежуються ними, рак сечового міхура, рак статевого члена, рак нирки, ниркової балії, сечоводу, уретри і людський папілярний нирковий рак.
Очні типи раку включають, але не обмежуються ними, внутрішньоочну меланому і ретинобластому.
Приклади типів раку печінки включають, але не обмежуються ними, гепатоцелюлярну карциному (карциноми клітин печінки з фіброламелярним варіантом або без нього), холангіокарциному (внутрішньопечінкову карциному жовчних протоків) і змішану гепатоцелюлярну холангіокарциному.
Типи раку шкіри включають, але не обмежуються ними, плоскоклітинну карциному, саркому
Капоші, злоякісну меланому, рак шкіри клітин Меркеля і немеланомний рак шкіри.
Типи раку голови і шиї включають, але не обмежуються ними, гортанний, підглотковий, носоглотковий, ротоглотковий рак, рак губ і ротової порожнини і лускатоклітинний. Лімфоми включають, але не обмежуються ними, пов'язану зі СНІДом лімфому, неходжкінську лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому, лімфому Беркіта, хворобу Ходжкіна і лімфому центральної нервової системи.
Саркоми включають, але не обмежуються ними, саркому м'яких тканин, остеосаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, лімфосаркому і рабдоміосаркому.
Зо Лейкемії включають, але не обмежуються ними, гостру мієлоїдну лейкемію, гостру лімфообластну лейкемію, хронічну лімфоцитарну лейкемію, хронічну мієлогенну лейкемію і волосатоклітинну лейкемію.
Ці захворювання були добре охарактеризовані у людей, але також існують з подібною етіологією у інших ссавців, і можуть лікуватися шляхом введення сполук або фармацевтичних композицій даного винаходу.
Даний винахід належить до лікування гіперпроліферативних захворювань з дефіцитом АТМ передачі сигналів і/або функції р53, зокрема карциноми легені, зокрема дрібноклітинного раку легені, колоректального раку, раку сечового міхура, лімфом, гліом і раку яєчників.
Зокрема, даний винахід належить до лікування карциноми легені, зокрема дрібноклітинного раку легені, колоректального раку, раку сечового міхура, лімфом, зокрема дифузійної В- великоклітинної лімфоми (0! ВС) і лімфоми з клітин мантійної зони (МС), раку передміхурової залози, зокрема кастраційно-резистентного раку передміхурової залози, гліом і раку яєчників.
Даний винахід додатково забезпечує застосування сполук загальної формули (І) або (ІБ) або фармацевтичних композицій даного винаходу для приготування лікарського засобу для лікування і/або профілактики захворювань, особливо вищезгаданих захворювань, зокрема гіперпроліферативного захворювання.
Додатковим об'єктом даного винаходу є застосування сполук загальної формули (І) або (ІБ) або фармацевтичних композицій даного винаходу для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики порушень, зокрема порушень, згаданих вище.
Даний винахід також належить до сполук загальної формули (І) або (ІБ) для застосування в способі лікування і/або профілактики захворювання, зокрема гіперпроліферативного захворювання.
Даний винахід додатково забезпечує спосіб лікування і/або профілактики захворювань, особливо вищезгаданих захворювань, зокрема гіперпроліферативного захворювання, використовуючи ефективну кількість сполук загальної формули (І) або (ІБ) (і/або фармацевтичних композицій даного винаходу.
Даний винахід додатково забезпечує сполуки загальної формули (І) або (ІБ) і/або фармацевтичні композиції даного винаходу для застосування для лікування і/або профілактики захворювань, особливо вищезгаданих захворювань, зокрема гіперпроліферативного 60 захворювання. Даний винахід додатково забезпечує сполуки загальної формули (І) або (ІБ) і/або фармацевтичні композиції даного винаходу для застосування в способі лікування і/або профілактики вищезгаданих захворювань, зокрема гіперпроліферативного захворювання.
Даний винахід додатково забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку загальної формули (І) або (ІБ), або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема її фармацевтично прийнятну сіль, або суміш таких, з одним або декількома наповнювачами, зокрема фармацевтично придатними наповнювачами, які є інертними і нетоксичними. Можна використовувати звичайні методики приготування таких фармацевтичних композицій в придатних лікарських формах.
Даний винахід також належить до фармацевтичних композицій, зокрема лікарських засобів, які містять принаймні одну сполуку відповідно до винаходу, звичайно разом з одним або декількома фармацевтично придатними наповнювачами, і до їх застосування для вищезгаданих цілей.
Фармацевтично прийнятні наповнювачі є нетоксичними, переважно вони є нетоксичними і інертними. Фармацевтично прийнятні наповнювачі включають, поміж інших, наступні речовини: філери і наповнювачі (наприклад, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, така як, наприклад, Амісеї!є, лактоза, маніт, крохмаль, фосфат кальцію, такий як, наприклад, Оі-Саїо527), мазеві основи (наприклад, вазелінове масло, парафіни, тригліцериди, воски, віск вовни, спирти воску вовни, ланолін, гідрофільна мазь, поліетиленгліколі), основи для супозиторіїв (наприклад, поліетиленгліколі, какао-масло, твердий жир), розчинники (наприклад, вода, етанол, ізопропанол, гліцерин, пропіленгліколь, жирні олії - тригліцериди з середньою довжиною ланцюга, рідкі поліетиленгліколі, парафіни), поверхнево активні речовини, емульгатори, диспергатори або змочувачі (наприклад, додецилсульфат натрію, лецитин, фосфоліпіди, жирні спирти, такі як, наприклад, І апейце?, складні ефіри сорбіту і жирних кислот, такі як, наприклад, Зрапе, поліоксіетиленові складні ефіри сорбіту і жирних кислот, такі як, наприклад, Ту"еепге, поліоксіетиленові гліцериди жирних кислот, такі як, наприклад, Стеторпог?, поліоксіетиленові складні ефіри жирних кислот, поліоксіетиленові прості ефіри жирних спиртів, гліцеринові складні ефіри жирних кислот, полоксамери, такі як, наприклад, Ріигопіс?), буфери, а також кислоти і основи (наприклад, фосфати, карбонати, лимонна кислота, оцтова кислота, хлористоводнева кислота, розчин гідроксиду натрію, карбонат амонію, трометамол, триетаноламін), ізотонічні засоби (наприклад, глюкоза, хлорид натрію), адсорбенти (наприклад, високодисперсний силікагель), агенти, що підвищують в'язкість, гелеутворювачі, загусники і/або зв'язуючі (наприклад, полівінілпіролідон, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, крохмаль, карбомери, поліакрилові кислоти, такі як, наприклад,
Саторої!е, альгінати, желатин), розпушувачі (наприклад, модифікований крохмаль, натрійкарбоксиметилцелюлоза, натрію крохмальгліколят, такий як, наприклад, Ехріоїарб?, поперечно зшитий полівінілпіролідон, натрійкроскармелоза, така як, наприклад, Асрізої!е), регулятори потоку, змащувальні речовини, ковзні речовини і розділові змазки для прес- форм (наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, високодисперсний силікагель, такий як, наприклад, АегобвіїЇ?), покриваючі матеріали (наприклад, цукор, шелак) і плівкоутворювачі для плівок або дифузійних мембран, які розчиняються швидко або модифікованим чином (наприклад, полівінілпіролідони, такі як, наприклад, Коїаопе, полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, етилцелюлоза, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетат целюлози, ацетатфталат целюлози, поліакрилати, поліметакрилати, такі як, наприклад, Ейагадії), речовини для капсул (наприклад, желатин, гідроксипропілметилцелюлоза), синтетичні полімери (наприклад, полілактиди, полігліколіди, поліакрилати, поліметакрилати, такі як, наприклад, Ешагадії", полівінілпіролідони, такі як, наприклад, КоїПаопе, полівінілові спирти, полівінілацетати, поліетиленоксиди, поліетиленгліколі і їх співполімери і блок- співполімери), пластифікатори (наприклад, поліеєтиленгліколі, пропіленгліколь, гліцерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат), речовини, що сприяють проникненню, стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота, аскорбілпальмітат, аскорбат натрію, бутилгідроксіанізол, бутилгідрокситолуол, пропілгалат), 60 консерванти (наприклад, парабени, сорбінова кислота, тіомерсал, хлорид бензалконію,
ацетат хлоргексидину, бензоат натрію), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза, діоксид титану), ароматизуючі речовини, підсолоджувачі, речовини, що коригують смак і/або запах.
Додаткові наповнювачі і методики описані в наступних посиланнях, кожне з яких включене в даний документ шляхом посилання: Ром/єїЇ, М.РЕ. ї ін., "Сотрепаїшт ої Ехсіріепі5 ог Рагепіега!
Еоптиїайоп5" РОСА доштаї ої Рнаптасеціїса! бсіепсе 5 Тесппоіоду 1998, 52(5), 238-311; Зтіскієу,
В.О "Рагепівєга! Гоптиіайопв ої Зтаї! Моїесціє Тнегарешісв МаїКеїей іп Ше Опіней 5іаїез (1999)-
Рап-1" РОА доштаї ої Рнаптасеціїса! Зсіепсе « Тесппоіоду 1999, 53(6), 324-349; і Мета, 5. і ін., "Ехсірієпів апа ТНеєїї Ов5е іп Іпіестабіє Ргодисіб" РОА дШошгпа! ої РНаптасешіса! Зсієпсе 8
Тесппоіоду 1997, 51(4), 166-171,
Даний винахід також належить до фармацевтичної комбінації, зокрема лікарського засобу, що містить принаймні одну сполуку відповідно до винаходу і принаймні один або декілька додаткових активних компонентів, зокрема для лікування і/або профілактики вищезгаданих захворювань.
Даний винахід додатково забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить: один або декілька активних компонентів, вибраних зі сполуки загальної формули (І) або (ІБ), і один або декілька активних компонентів, вибраних з антигіперпроліферативних, цитостатичних або цитотоксичних речовин для лікування злоякісних новоутворень.
Термін "комбінація" в даному винаході застосовується як відомий спеціалістам в даній галузі техніки і може бути представлений у вигляді фіксованої комбінації, нефіксованої комбінації або набору компонентів.
Термін "фіксована комбінація" в даному винаході застосовується як відомий спеціалістам в даній галузі техніки і його визначають як комбінацію, в якій, наприклад, перший активний компонент і другий активний компонент присутні разом в одній одиничній лікарській формі або в формі єдиного цілого. Одним з прикладів терміну "фіксована комбінація" є фармацевтична композиція, в якій перший активний компонент і другий активний компонент присутні в суміші для одночасного введення, як, наприклад, в складі. Другим прикладом терміну "фіксована
Зо комбінація" є фармацевтична комбінація, в якій перший активний компонент і другий активний компонент присутні в одній одиниці в незмішаному стані.
Нефіксована комбінація або "набір компонентів" в даному винаході застосовується як відомий спеціалістам в даній галузі техніки і його визначають як комбінацію, в якій перший активний компонент і другий активний компонент присутні в більш ніж одній одиниці. Одним з прикладів нефіксованої комбінації або набору компонентів є комбінація, в якій перший активний компонент і другий активний компонент присутні роздільно. Компоненти нефіксованої комбінації або набору компонентів можуть бути введені роздільно, послідовно, одночасно, паралельно або хронологічно зміщено.
Сполуки даного винаходу можуть вводитися у вигляді єдиного лікарського засобу або в комбінації з одним або декількома іншими фармацевтично активними компонентами, де комбінація не викликає неприйнятні побічні дії. Даний винахід належить також до таких фармацевтичних комбінацій. Наприклад, сполуки даного винаходу можна комбінувати з відомими хіміотерапевтичними засобами і/або протипухлинними засобами, наприклад, антигіперпроліферативними засобами або засобами, застосовуваними при інших показаннях, і т. ін., а також з добавками і їх комбінаціями. Засоби, що застосовуються при інших показаннях, включають, але не обмежуються ними, антиангіогенні засоби, інгібітори мітозу, алкілуючі засоби, анти-метаболіти, ДНК-інтеркалюючі антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, інгібітори ферментів, інгібітори топоіїзомерази, модифікатори біологічної відповіді або антигормони.
Наприклад, сполуки даного винаходу, для лікування злоякісних новоутворень, можна комбінувати з відомими антигіперпроліферативними, цитостатичними або цитотоксичними речовинами.
Приклади придатних антигіперпроліферативних, цитостатичних або цитотоксичних активних компонентів комбінацій включають наступні: 191І-СиТМТ, абарелікс, абіратерон, акларубіцин, адо-трастузумаб емтансин, афатиніб, афліберцепт, алдеслейкін, алемтузумаб, алендронова кислота, алітретиноїн, алтретамін, аміфостин, аміноглутетимід, гексил амінолевулінат, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, анцестим, анетол дитіолетіон, ангіотензин ІЇ, антитромбін ІІ, апрепітант, арцитумомаб, арглабін, триоксид миш'яку, аспарагіназа, акситиніб, азацитидин, базиліксимаб, белотекан, бендамустин, 60 беліностат, бевацизумаб, бексаротен, бікалутамід, бісантрен, блеоміцин, бортезоміб, бусерелін,
Зо босутиніб, брентуксимаб ведотин, бусульфан, кабазитаксел, кабозантиніб, фолінат кальцію, левофолінат кальцію, капецитабін, капромаб, карбоплатин, карфілзоміб, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкін, церитиніб, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цидофовір, цинакалцет, цисплатин, кладрибін, клодронова кислота, клофарабін, копанлісиб, крисантаспас, циклофосфамід, ципротерон, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, дарбепоетин альфа, дабрафеніб, дасатиніб, даунорубіцин, децитабін, дегарелікс, денілейкін дифтитокс, деносумаб, депреотид, деслорелін, дексразоксан, диброспідій хлорид, діангідрогалактитол, диклофенак, доцетаксел, доласетрон, доксифлуридин, доксорубіцин, доксорубіцин т естрон, дронабінол, екулізумаб, едреколомаб, еліптиній ацетат, елтромбопаг, ендостатин, еноцитабін, ензалутамід, епірубіцин, епітіостанол, епоетин альфа, епоетин бета, епоетин зета, ептаплатин, ерибулін, ерлотиніб, есомепразол, естрадіол, естрамустин, етопосид, еверолімус, ексеместан, фадрозол, фентаніл, філграстим, флуоксиместерон, флоксуридин, флударабін, фторурацил, флутамід, фолінова кислота, форместан, фосапрепітант, фотемустин, фулвестрант, гадобутрол, гадотеридол, гадотерова кислота меглумін, гадоверсетамід, гадоксетова кислота, нітрат галію, ганірелікс, гефітиніб, гемцитабін, гемтузумаб, глукарпідас, глутоксим, СМ-С5Е, госерелін, гранісетрон, колонієстимулюючий фактор гранулоцитів, дигідрохлорид гістаміну, гістрелін, гідроксикарбамід, зерна 1-125, лансопразол, ібандронова кислота, ібритумомаб тіуксетан, ібрутиніб, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, іміквімод, імпросульфан, індисетрон, інкадронова кислота, мебулат інгенол, інтерферон альфа, інтерферон бета, інтерферон гамма, іобітридол, іобенгуан (1231), іомепрол, іпілімумаб, іринотекан, ітраконазол, іксабепілон, ланреотид, лапатиніб, лазохолін, леналідомід, ленограстим, лентинан, летрозол, леупрорелін, левамісол, левоноргестрел, натрію левотироксин, лісурид, лобаплатин, ломустин, лонідамін, масопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, меларсопрол, мелфалан, мепітіостан, меркаптопурин, месна, метадон, метотрексат, метоксален, метиламінолевулінат, метилпреднізолон, метилтестостерон, метиросин, міфамуртид, мілтефосин, міриплатин, мітобронітол, мітогуазон, мітолактол, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон, могамулізумаб, молграмостим, мопідамол, гідрохлорид морфіну, сульфат морфіну, набілон, набіксимолс, нафарелін, налоксон ж пентазоцин, налтрексон, нартограстим, недаплатин, неларабін, неридронова кислота, ніволумабпентетреотид, нілотиніб, нілутамід,
Зо німоразол, німотузумаб, німустин, нітракрин, ніволумаб, обінутузумаб, октреотид, офатумумаб, омацетаксин мепесукцинат, омепразол, ондансетрон, опрелвекин, орготеїн, орилотимод, оксаліплатин, оксикодон, оксиметолон, озогаміцин, р5З генна терапія, паклітаксел, паліфермін, зерна паладію-103, палоносетрон, памідронова кислота, панітумумаб, пантопразол, пазопаніб, пегаспаргаза, ПЕГ-епоетин бета (метокси-ПЕГ-епоетин бета), пембролізумаб, пегфілграстим, пегінтерферон альфа-25, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломіцин, перфлубутан, перфосфамід, пертузумаб, піцибаніл, пілокарпін, пірарубіцин, піксантрон, плериксафор, плікаміцин, поліглусам, фосфат поліестрадіолу, полівінілпіролідон ї- гіалуронат натрію, полісахарид-К, помалідомід, понатиніб, натрію порфімер, пралатрексат, преднімустин, преднісон, прокарбазин, прокодазол, пропранолол, хінаголід, рабепразол, ракотумумаб, хлорид радію-223, радотиніб, ралоксифен, ралтитрексед, рамосетрон, рамуцирумаб, ранімустин, расбурикас, разоксан, рефаметиніб, регорафеніб, ризедронова кислота, етидронат ренію-186, ритуксимаб, ромідепсин, роміплостим, ромуртид, роніцикліб, самарій (153511) лексидронам, сарграмостим, сатумомаб, секретин, сипулейцел-Т, сизофіран, собузоксан, натрію гліцидидазол, сорафеніб, станозолол, стрептозоцин, сунітиніб, талапорфін, тамібаротен, тамоксифен, тапентадол, тасонермін, тецелейкін, технецій (99тТс) нофетумомаб-мерпентан, 9до9тТе-НУМІС-(ТукЗ|-октреотид, тегафур, тегафур ж- гімерацил ї- отерацил, темопорфін, темозоломід, темсиролімус, теніпосид, тестостерон, тетрофосмін, талідомід, тіотепа, тималфасин, тиротропін альфа, тіогуанін, тоцилізумаб, топотекан, тореміфен, тоситумомаб, трабектедин, трамадол, трастузумаб, трастузумаб емтансин, треосульфан, третиноїн, трифлуридин ж типірацил, трилостан, трипторелін, траметиніб, трофосфамід, тромбопоетин, триптофан, убенімекс, валатиніб, валрубіцин, вандетаніб, вапреотид, вемурафеніб, вінбластин, вінкристин, віндесин, вінфлунін, вінорелбін, вісмодегіб, вориностат, ворозол, скляні мікросфери ітрію-90, зиностатин, зиностатин стималамер, золедронова кислота, зорубіцин.
В кращому варіанті здійснення фармацевтична комбінація даного винаходу містить сполуку загальної формули (І) або (ІБ), і один або декілька активних компонентів, вибраних з карбоплатину і цисплатину.
Як правило, застосування антигіперпроліферативних, цитостатичних або цитотоксичних активних компонентів в комбінації зі сполукою або фармацевтичною композицією даного винаходу буде сприяти: бо (1) - отриманню кращої ефективності в зниженні росту пухлини або навіть усуненню пухлини в порівнянні з введенням тільки одного із засобів, (2) - забезпеченню введення менших кількостей введених хіміотерапевтичних засобів, (3) - забезпеченню хіміотерапевтичного лікування, яке добре переноситься пацієнтом з меншою кількістю шкідливих фармакологічних ускладнень, ніж спостерігається при монохіміотерапіях і визначених інших комбінованих терапіях, (4) - забезпеченню лікування більш широкого спектру різних типів раку у ссавців, особливо людей, (5) - забезпеченню більш високого показника відповіді серед лікованих пацієнтів, (6) - забезпеченню більш тривалого часу виживання серед лікованих пацієнтів в порівнянні зі стандартними хіміотерапевтичними методами лікування, (7) - забезпеченню більш тривалого часу прогресії пухлини, і/або (8) - отриманню результатів ефективності і переносимості, принаймні настільки ж гарних, як результати для засобів, використовуваних окремо, в порівнянні з відомими випадками, коли комбінації інші протиракових засобів здійснюють антагоністичні дії.
Крім того, сполуки загальної формули (І) також можна застосовувати в комбінації з променевою терапією і/або оперативним втручанням.
В додатковому варіанті здійснення даного винаходу, сполуку даного винаходу можна застосовувати для сенсибілізації клітини до радіації. Тобто, обробка клітини сполукою даного винаходу перед обробкою клітини опроміненням робить клітину більш сприйнятливою до пошкодження ДНК і некрозу, ніж була би клітина за відсутності якої-небуть обробки сполукою винаходу. В одному аспекті клітину обробляють принаймні однією сполукою винаходу.
Таким чином, даний винахід також забезпечує спосіб умертвіння клітини, при якому в клітину вводять одну або декілька сполук винаходу в комбінації зі звичайною променевою терапією.
Даний винахід також забезпечує спосіб надання клітині більшої сприйнятливості до некрозу, при якому клітину обробляють одним або декількома сполуками винаходу перед визначеною обробкою клітини, мета якої - викликати або індукувати її некроз. В одному аспекті, після того, як клітину обробляють однією або декількома сполуками винаходу, клітину обробляють принаймні однією сполукою, або принаймні одним методом, або їх комбінацією, для того щоби викликати пошкодження ДНК з метою інгібування функції нормальної клітини або умертвіння
Зо клітини.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, клітину умертвляють шляхом обробки клітини принаймні одним засобом, що пошкоджує ДНК. Тобто, після обробки клітини однією або декількома сполуками винаходу з метою сенсибілізувати клітину до некрозу, клітину обробляють принаймні одним засобом, що ушкоджує ДНК, з метою умертвіння клітини. Засоби, які пошкоджують ДНК, придатні для даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, хіміотерапевтичні засоби (наприклад, цисплатин), іонізуюче випромінювання (рентгенівське випромінювання, ультрафіолетове випромінювання), карциногенні речовини, і мутагенні засоби.
В іншому варіанті здійснення, клітину умертвляють шляхом обробки клітини принаймні одним методом, мета якого - викликати або індукувати пошкодження ДНК. Такі методи включають, але не обмежуються ними, активацію шляхів передачі сигналів в клітинах, які приводять до пошкодження ДНК, коли даний шлях активується, інгібування шляхів передачі сигналів в клітинах, які приводять до пошкодження ДНК, коли даний шлях інгібується, і індукування біохімічної зміни в клітині, де зміна приводить до пошкодження ДНК. Як необмежуючий приклад, можна інгібувати шлях ДНК-репарації в клітині, таким чином попереджуючи репарації пошкодженої ДНК і, в результаті, одержуючи анормальне накопичення пошкоджень ДНК в клітині.
В одному аспекті винаходу, сполуку винаходу вводять в клітину перед опроміненням або іншим індукуванням ушкодження ДНК в клітині. В іншому аспекті винаходу, сполуку винаходу вводять в клітину разом з опроміненням або іншим індукуванням ушкодження ДНК в клітині. В ще одному аспекті винаходу, сполуку винаходу вводять в клітину безпосередньо після початку опромінення або іншого індукування ушкодження ДНК в клітині.
В іншому аспекті, клітина є клітиною в умовах іп міїго. В іншому варіанті здійснення, клітина є клітиною в умовах іп мімо.
Сполуки загальної формули (І) або (ІБ) можуть діяти системно і/або місцево. Для цієї мети вони можуть бути введені придатним чином, наприклад, пероральним, парентеральним, внутрішньолегеневим, назальним, сублінгвальним, лінгвальним, букальним, ректальним, дермальним, трансдермальним, кон'юнктивальним, вушних шляхом, або у вигляді імплантату або стенту.
Сполуки загальної формули (І) або (ІБ) можна вводити в лікарських формах, придатних для
Гс10) цих шляхів введення.
Придатними лікарськими формами для перорального введення є форми, які вивільняють сполуки загальної формули (І) або (ІБ) швидко і/або модифікованим чином, функціонують відповідно до відомого рівня техніки і містять сполуки загальної формули (І) або (ІБ) в кристалічній і/або аморфній і/або розчиненій формі, наприклад, таблетки (не вкриті або вкриті оболонкою таблетки, наприклад, з ентеросолюбільними покриттями або покриттями, які розчиняються з затримкою або нерозчинні, які контролюють вивільнення сполуки загальної формули (І) або (ІБ)), таблетки або плівки/облатки, які швидко розпадаються в ротовій порожнині, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), таблетки, вкриті цукровою оболонкою, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини.
Парентеральне введення можна виконати, уникаючи стадії абсорбції (наприклад, внутрішньовенним, внутрішньоартеріальним, внутрішньосерцевим, інтраспінальним або інтралюмбальним шляхом) або з включенням стадії абсорбції (наприклад, внутрішньом'язовим, підшкірним, внутрішньошкірним, черезшкірним або внутрішньочеревним шляхом). Придатні лікарські форми для парентерального введення включають склади для ін'єкцій і інфузій в формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.
Для інших шляхів введення придатними прикладами є лікарські форми для інгаляції або інгаляційні лікарські засоби (що включають використання порошкових інгаляторів, небулайзерів), краплі в ніс, розчини або спреї; таблетки, плівки/облатки або капсули для лінгвального, сублінгвального або букального введення, плівки/облатки або капсули, супозиторії, препарати для введення в вуха або в очі (наприклад, очні ванночки, очні вставки, вушні краплі, вушні порошки, препарати для промивання вух, вушні тампони), вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, збовтувані суміші), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад, пластирі), молочко, пасти, піни, присипки, імплантати, внутрішньоматкові спіралі, вагінальні кільця або стенти.
Сполуки загальної формули (І) або (ІБ) можуть бути переведені в згадані лікарські форми.
Це можна виконати відомим рег 5е способом, шляхом змішування з фармацевтично придатними наповнювачами.
Такі наповнювачі включають носії (наприклад, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, маніт),
Зо розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгатори і диспергуючі або змочувальні засоби (наприклад, додецилсульфат натрію, поліоксисорбітанолеат), зв'язуючі (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні і природні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, наприклад, аскорбінова кислота), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, наприклад, оксиди заліза) і речовини, що коригують смак і/або запах.
Фармацевтично прийнятні наповнювачі є нетоксичними, переважно вони нетоксичні і інертні.
Фармацевтично прийнятні наповнювачі включають, поміж інших, наступні речовини: філери і наповнювачі (наприклад, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, така як, наприклад, Амісеї!є, лактоза, маніт, крохмаль, фосфат кальцію, такий як, наприклад, Оі-Саїо527), мазеві основи (наприклад, вазелінове масло, парафіни, тригліцериди, воски, віск вовни, спирти воску вовни, ланолін, гідрофільна мазь, полієтиленгліколі), основи для супозиторіїв (наприклад, поліетиленгліколі, какао-масло, твердий жир), розчинники (наприклад, вода, етанол, ізопропанол, гліцерин, пропіленгліколь, жирні олії - тригліцериди з середньою довжиною ланцюга, рідкі поліетиленгліколі, парафіни), поверхнево активні речовини, емульгатори, диспергатори або змочувачі (наприклад, додецилсульфат натрію, лецитин, фосфоліпіди, жирні спирти, такі як, наприклад, І апейце?, складні ефіри сорбіту і жирних кислот, такі як, наприклад, 5рапе, поліоксіетиленові складні ефіри сорбіту і жирних кислот, такі як, наприклад, Тмеепг, поліоксіетиленові гліцериди жирних кислот, такі як, наприклад, Сгеторпог?, поліоксіетиленові складні ефіри жирних кислот, поліоксіетиленові прості ефіри жирних спиртів, гліцеринові складні ефіри жирних кислот, полоксамери, такі як, наприклад, Ріигопіс?), буфери, а також кислоти і основи (наприклад, фосфати, карбонати, лимонна кислота, оцтова кислота, хлористоводнева кислота, розчин гідроксиду натрію, карбонат амонію, трометамол, триетаноламін), ізотонічні засоби (наприклад, глюкоза, хлорид натрію), адсорбенти (наприклад, високодисперсний силікагель), агенти, що підвищують в'язкість, гелеутворювачі, загусники і/або зв'язуючі (наприклад, полівінілпіролідон, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, крохмаль, карбомери, поліакрилові кислоти, такі як, наприклад,
Саторої!е, альгінати, желатин), бо розпушувачі (наприклад, модифікований крохмаль, натрійкарбоксиметилцелюлоза, натрію крохмальгліколят, такий як, наприклад, Ехріоїар?У, поперечно зшитий полівінілпіролідон, натрійкроскармелоза, така як, наприклад, Асрізоїге), регулятори потоку, змащувальні речовини, ковзні речовини і розділові змазки для прес- форм (наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, високодисперсний силікагель, такий як, наприклад, Аегозвії?), покриваючі матеріали (наприклад, цукор, шелак) і плівкоутворювачі для плівок або дифузійних мембран, які розчиняються швидко або модифікованим чином (наприклад, полівінілпіролідони, такі як, наприклад, КопПаопе, полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, етилцелюлоза, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетат целюлози, ацетатфталат целюлози, поліакрилати, поліметакрилати, такі як, наприклад, Ецпагавді), речовини для капсул (наприклад, желатин, гідроксипропілметилцелюлоза), синтетичні полімери (наприклад, полілактиди, полігліколіди, поліакрилати, поліметакрилати, такі як, наприклад, Ешчагадіїє, полівінілпіролідони, такі як, наприклад, Коїйдопе, полівінілові спирти, полівінілацетати, поліетиленоксиди, поліетиленгліколі і їх співполімери і блок- співполімери), пластифікатори (наприклад, поліетиленгліколі, пропіленгліколь, гліцерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат), речовини, що сприяють проникненню, стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота, аскорбілпальмітат, аскорбат натрію, бутилгідроксіанізол, бутилгідрокситолуол, пропілгалат), консерванти (наприклад, парабени, сорбінова кислота, тіомерсал, хлорид бензалконію, ацетат хлоргексидину, бензоат натрію), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза, діоксид титану), ароматизуючі речовини, підсолоджувачі, речовини, що коригують смак і/або запах.
Даний винахід додатково забезпечує лікарські засоби, які містять принаймні одну сполуку загальної формули (І) або (ІБ), типово разом з одним або декількома інертними, нетоксичними фармацевтично придатними наповнювачами, і їх застосування для вищезгаданих цілей.
Виходячи зі стандартних лабораторних методів, відомих для оцінки сполук, придатних для лікування гіперпроліферативних захворювань, за допомогою стандартних тестів на токсичність і стандартних фармакологічних аналізів для визначення параметрів лікування станів, ідентифікованих вище, у ссавців, і шляхом порівняння цих результатів з результатами відомих активних компонентів або лікарських засобів, які застосовуються для лікування цих станів, може бути легко визначене ефективне дозування сполук даного винаходу для лікування кожного бажаного показання. Кількість активного компонента, що підлягає введенню для лікування одного з цих станів, може широко варіюватися відповідно до таких розглянутих факторів, як конкретна сполука і використовувана одиниця дозування, спосіб введення, період лікування, вік і стать пацієнта, що піддається лікуванню, і природа і вираженість стану, що піддається лікуванню.
Загальна кількість активного компонента, що підлягає введенню, загалом варіюється від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 200 мг/кг маси тіла на добу, і переважно від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 20 мг/кг маси тіла на добу. Клінічно придатні схеми дозування будуть варіюватися від дозування один-три рази на добу до дозування один раз кожні чотири тижні.
Крім того, "перерви в прийомі лікарського засобу" протягом яких пацієнт не приймає лікарський засіб протягом певного проміжку часу, можуть бути вигідними для загальної рівноваги між фармакологічним ефектом і переносимістю. Одиниця дозування може містити від приблизно 0,5 мг до приблизно 1500 мг активного компонента, і може вводитися один або декілька разів на добу або менше одного разу на добу. Середнє добове дозування для введення шляхом ін'єкції, включаючи внутрішньовенні, внутрішньом'язові, підшкірні і парентеральні ін'єкції, і використання методик інфузії, переважно становитиме від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового ректального дозування переважно становитиме від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового вагінального дозування переважно становитиме від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового місцевого дозування переважно становитиме від 0,1 до 200 мг, які застосовують один-чотири рази на добу. Трансдермальна концентрація буде переважно такою, яка необхідна для підтримки добової дози від 0,01 до 200 мг/кг. Режим середнього добового інгаляційного дозування переважно становитиме від 0,01 до 100 мг/кг загальної маси тіла.
Безсумнівно, певний початковий і триваючий режим дозування для кожного пацієнта буде 60 варіюватися залежно від природи і тяжкості стану, визначених лікуючим діагностом, активності певної застосовуваної сполуки, віку і загального стану пацієнта, часу введення, шляху введення, швидкості виведення лікарського засобу з організму, комбінацій лікарських засобів і т. ін. Бажаний спосіб лікування і кількість доз сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру або композиції можуть бути встановлені кваліфікованими спеціалістами в даній галузі з використанням звичайного експериментального лікування.
Незважаючи на це, може існувати необхідність у відхиленні від зазначених кількостей, а саме залежно від маси тіла, шляху введення, індивідуальної реакції на активний компонент, типу складу, і часу або інтервалу введення. Наприклад, в деяких випадках може бути достатньо кількостей, менших згаданої вище мінімальної кількості, в той час як в інших випадках згадана верхня межа повинна бути перевищена. У випадку введення більш значних кількостей, може виявитися доцільним розділяти їх на декілька індивідуальних доз, що вводяться протягом дня.
Якщо не зазначено інше, відсоткові значення, згадані в тестах і прикладах, які наведені нижче, є відсотковими значеннями за масою; частини є частинами за масою. Співвідношення розчинників, ступені розбавлень і дані концентрацій для розчинів рідина/рідина в кожному випадку перераховані на об'єм.
Синтез сполук (огляд):
Сполуки даного винаходу можна одержати, як описано в наступному розділі. Схеми і методики, описані нижче, ілюструють загальні шляхи синтезу сполук загальної формули (1) винаходу і не призначені для обмеження обсягу винаходу. Спеціалісту в даній галузі техніки абсолютно ясно, що порядок перетворень, проілюстрований на схемах, можна модифікувати різними шляхами. Таким чином, порядок перетворень, проілюстрований на схемах, не призначений для обмеження обсягу винаходу. Крім того, взаємоперетворення будь-якого із замісників можна виконати до і/або після зразкових перетворень. Дані модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп, відщеплення захисних груп, обмін, відновлення або окиснення функціональних груп, галогенування, металування, заміщення або інші реакції, відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Такі перетворення включають ті, які вводять функціональну групу, яка дозволяє додаткове взаємоперетворення замісників. Придатні захисні групи і методи їх введення і відщеплення добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад,
Р.С.М. Умцїв5 і Т.М. Сгеепе іп "Ргоїесіїме дгомрз іп огдапіс зупіпевзів5", 4-те видання, УМіеу 2006).
Зо Характерні приклади описані в наступних параграфах. Крім того, може існувати можливість проведення двох або більшої кількості послідовних стадій без здійснення виділення продуктів між зазначеними стадіями, наприклад, у вигляді реакції "в одній посудині", що добре відомо спеціалісту в даній галузі техніки.
Синтези 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридинових похідних відповідно до даного винаходу переважно проводять відповідно до загальної послідовності синтезу, показаної на схемах 1-6:
0-8
СІ в'в в'
НА 8 не М 0о-к НМ д м де) хх МВ-- (о; хх не не" (в)
К) ів) 6 ак 4 о А В о 6-0 он фі вій з М СН. в' в о з ло
А о 1 2 2 в' В
М сн, М з 6 в
З Ге щи М М и м 7/0 сх "0 хх нс Не о (в) 4 7 0-8 во вв и ї і (Ф) в о сі ОВ щей
М.М ол й сих -- -к
А Ша Уа он он 8
Схема 1: Шлях одержання сполук загальної формули 8, де К', ВЗ ії ЕК" мають значення, наведені для загальної формули (І) вище і ЕК являє собою алкіл. Крім того, замісники ЕК! можуть нести захисну групу, і взаємоперетворення будь-якого із замісників КЕ" можна виконати до і/або 5 після зразкових перетворень. Дані модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп або відщеплення захисних груп. Придатні захисні групи і методи їх введення і відщеплення добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М/. сгеепе і Р.О.М. Ууці5 іп
Ргоїєсіїме СтоиМрз іп Огдапіс Зупіпезів, 3-є видання, УМієу 1999). Характерні приклади описані в наступних параграфах.
Вихідна речовина метил-3-аміно-2-хлорпіридин-4-карбоксилат З (СА Мо: 173435-41-1) є комерційно доступною або може бути одержана відповідно до літературної методики (див. доитаї ої Неїегосусіїс Спетівігу, 38(1), 99-104; 2001).
Стадія 1 -» 2 (схема 1)
Утворення амідів
На першій стадії (схема 1), морфолінову похідну 1 (яка є комерційно доступною або описана в літературі) можна перетворити на відповідний ацетамід 2, використовуючи ацетилюючий реагент. Вихідний морфолін можна використовувати або у вигляді солі (наприклад, солі з НОЇ), або у вигляді вільного аміну.
Наприклад, морфолін 1 можна ацетилювати, використовуючи ацетилхлорид в органічному
Зб розчиннику, такому як дихлорметан, за присутності основи, такої як КаСОз, Ацетилювання також можна виконати, використовуючи ангідрид оцтової кислоти в піридині. Альтернативно, для перетворення можна використовувати оцтову кислоту, основу і активуючий реагент, що утворює активний складний ефір іп 5йи в органічному розчиннику. Для огляду див.: С.А..М. МопіаїБеці і
М. ЕРаідне Теїанедгоп 2005, 61, 10827-10852 і посилання в ньому).
Стадія З -» 4 (схема 1)
Утворення амідинів
Метил-3-аміно-2-хлорпіридин-4-карбоксилат З піддають реакції з морфолінамідом формули 2 в реакції утворення амідину з одержанням сполук загальної формули 4, Типово реакцію виконують з РОСІ»з, чистим або в органічному розчиннику, при температурі в інтервалі міжо "Сі температурою кипіння вибраного розчинника. Переважно для даної реакції використовують галогенований розчинник, такий як хлороформ, ОСЕ або ДХМ.
Стадія 4 -» 5 (схема 1)
Утворення нафтиридинів
Амідини формули 4 можна перетворити на відповідні 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини формули 5, Типово реакцію виконують в органічному розчиннику при температурі між -20 С і температурою кипіння вибраного розчинника з використанням сильної основи. Переважно як основу використовують ГІНМО5, КНМО5, Манмоз5з або І БА.
Стадія 5 -» 8 (схема 1)
Каталізована паладієм реакція з бороновими кислотами
Хлорнафтиридини формули 5 можна піддати реакції з похідною боронової кислоти К'-
В(ОР)2 з одержанням сполуки формули 8, Похідна боронової кислоти може являти собою боронову кислоту (БК - -Н) або складний ефір боронової кислоти, наприклад, її складний ізопропіловий ефір (К - -СН(СНз)г), переважно складний ефір, одержаний з пінаколу, в якому проміжна боронова кислота утворює 2-арил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (К-В - -
С(іСНз)»-С(СНз)2-). МН групи гетероциклу К' похідних боронової кислоти можуть бути замасковані будь-якою придатною захисною групою (див. Сгееп, МУці5, "Ргоїесіїме дгоирзе іп огдапіс зупіпеві5" 1999, Уопп Уміеу 5 5оп5 і наведені там посилання). Відповідну захисну групу можна видаляти на будь-якій зручній стадії синтезу. Переважно під час синтезу як захисні групи
Зо використовують ТНР (тетрагідропіраніл), ВОС (трет-бутоксикарбонілу або РМВ (пара- метоксибензил).
Реакцію сполучення каталізують паладієвим каталізатором, наприклад, Ра(0) каталізаторами, подібними тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) ІРЯ(РР:з)чі, трис(ідибензиліденацетон)дипаладію(0) (Раг(ара)зЇ, або РАІ) каталізаторами, подібними дихлор-біс(трифенілфосфін)-паладію(Ії) (РЯД(РРАз)2СіІг)Ї, ацетату паладію(І!) і трифенілфосфіну або дихлоридом (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію.
Реакцію переважно проводять в суміші розчинника, подібного 1,2-диметоксіетану, діоксану,
ДМФА, ОМЕ, ТГФ або ізопропанолу, з водою і за присутності основи, подібної карбонату калію, бікарбонату натрію або фосфату калію. (Для огляду див.: О.0. НаїІЇ, Вогопіс Асіа5, 2005 УЛ ЕМ-МСН Мепад СтьН «5 Со. КсаА,
М/віпнєїт, ІБВМ 3-527-30991-8 і наведені там посилання).
Реакцію виконують при температурах, що охоплюють діапазон від кімнатної температури (тобто прибл. 20 "С) до температури кипіння відповідного розчинника. Далі, реакцію можна виконати при температурах вище температури кипіння, використовуючи трубки високого тиску і мікрохвильову піч. Реакцію переважно завершують після спливу часу реакції від 1 до 36 годин.
Стадії послідовності синтезу, що приводить до нафтиридинів формули 8, також можна міняти місцями, використовуючи подібні умови реакцій для кожної стадії, як описано вище.
Наприклад: 3-6- 7-8 о-п 4 в" 4 4 / в о в о я ее в бий М о0о-в8 бий М лю 4 2 4 ТМ З І
З І - -л лю -- я;вь ві хо - І - - А ХУ ж в оф о он що О-8-0 ; В АХ
ЕЕ
Е
11 0-8 1 / п-8 4
Я с о-в 7 А в' о фі М М.М ль сини ес І то Ше Уа
СІ СІ
9 10
Схема 2: Шлях одержання сполук загальних формул 10 і 11, де АК", ВЗ ї КЕ" мають значення, наведені для загальної формули (І) вище, і КЕ являє собою алкіл. Крім того, замісники К" можуть нести захисну групу, і взаємоперетворення будь-якого із замісників КЕ" можна виконати до і/або після зразкових перетворень. Дані модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп або відщеплення захисних груп. Придатні захисні групи і методи їх введення і відщеплення добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М/. сгеепе і Р.О.М. Ууці5 іп
Ргоїєсіїме Стоимрз іп Огдапіс Зупіпевзів, 3-тє видання, Уміеу 1999). Характерні приклади описані в наступних параграфах.
Стадія 8 -» 10 (схема 2)
Перетворення гідрокси на хлор-замісник
На наступній стадії, гідроксинафтиридин формули 8 перетворюють на відповідний хлорнафтиридин 10. Цю реакцію типово виконують з використанням РОСіз без жодного додаткового розчинника. Реакцію типово проводять при підвищених температурах.
Стадії послідовності синтезу, що приводить до нафтиридинів формули 10, також можна міняти місцями, використовуючи подібні умови реакцій для кожної стадії, як описано вище.
Наприклад: 5-9-з10
Стадія 8 -» 11 (схема 2)
Утворення трифлатів
Гідроксинафтиридин загальної формули 8 можна перетворити на відповідний трифлат формули 11, Типово гідроксинафтиридин 8 піддають реакції з трифлатуючим реагентом, таким як, наприклад, М-феніл-біс(трифторметансульфонімід), з основою або без неї, в органічному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан.
в" 1 отр в и 2 са
Ві
Х х-свкІ 12 в 1 4 ог в обу в!
М М чне дер чу он |в) в'7 8 13 4 в 1 орні соя ща М ж ща а с сивих Ї
Ві же 5ЕО вк 15 16 в і в отр в оту в' в і
М. 0М М ог в лься Я М М и М сих м. я
Ге хе хе в? с с ! КІ 7 Тї
А фа 0-5 ще ді? я уи8гО в) 18 17 в 20 в оту в' ща 2 СМ
Ві 0-5-50 в? 19
Схема 3: Шлях одержання сполук загальних формул 12, 13, 18, 19120, де ЕК", ВУ, В", В", ВУ
В? мають значення, наведені для загальної формули (І) вище, і КЕ" являє собою С1-Св-алкіл або 3-10--ленний гетероциклоалкіл. Крім того, замісники К' можуть нести захисну групу, і взаємоперетворення будь-якого із замісників КЕ" можна виконати до і/або після зразкових перетворень. Дані модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп або віддеплення захисних груп. Придатні захисні групи і методи їх введення і відщеплення добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М/. Сгеепе і Р.б.М. УУші5 іп Ргогесіїме
Стоирз іп Огдапіс Зупіпезів, 3-тє видання, Уміеу 1999). Характерні приклади описані в наступних параграфах.
Стадія 8 -» 12 (схема 3)
Перетворення гідрокси на галоген (Е, Вг, СІ, І)
Перетворення гідроксинафтиридину 8 на галогенну сполуку формули 12 можна виконати (для галоген - СІ), наприклад, використовуючи хлоруючі реагенти, такі як трихлорфосфат, з органічним розчинником або без нього. Типово реакції виконують при підвищених температурах. Для галоген - Вг, можна використовувати реагенти, такі як трибромід фосфору або окситрибромід фосфору. Для галоген - Е див., наприклад, «4. ої Огд. Спет., 2013, 78, 4184- 4189. Для галоген - І див., наприклад, Чдоигпа! ої Огдапіс Спетівігу, 2009, 74, 5111-5114 і посилання в ньому.
Стадія 8 -» 13 (схема 3)
Перетворення гідрокси на прості ефіри
Гідроксинафтиридини формули 8 можна перетворити на відповідний простий ефір загальної формули 13, в якій К" означає Сі-Св-алкіл або 3-10--ленний гетероциклоалкіл. Реакцію виконують з використанням галогенідів (переважно СІ, Вг або І), тозилатів, мезилатів або трифлатів. Цю реакцію виконують в розчиннику, такому як, наприклад, ацетонітрил, ДМФА або 11 суміш метанолу і води. Реакцію виконують за присутності основи, такої як, наприклад,
С5СО» або КСО», Реакцію виконують при температурах, що охоплюють діапазон від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника. Більше того, реакцію можна виконати при температурах вище температури кипіння під тиском. Реакцію переважно завершують після спливу 1-16 годин.
Альтернативно, простий ефір загальної формули 13 можна синтезувати за допомогою реакції Міцунобу зі спирту за присутності фосфіну (такого як, наприклад, трифенілфосфін) і азодикарбоксилату (наприклад, діїзопропіл азодикарбоксилату) в розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ.
Стадія 8 -» 15 (схема 3)
Перетворення гідрокси на тіол
Для перетворення гідроксинафтиридинів формули 8 на тіоли формули 15 можна використовувати, наприклад, реагент Лавесона або пентасульфід дифосфору в органічному розчиннику. Типово ці реакції виконують при підвищених температурах.
Стадія 15 -» 20 (схема 3)
Перетворення тіолу на сульфонамід
Тіоли загальної формули 15 можна перетворити на відповідні сульфонаміди 20 через проміжні сульфонілхлориди формули 16 за аналогією з літературними методиками. Наприклад, див. Еигореап .). ої Медісіпа! Спетівігу 2013, 60, 42-50 і посилання в ньому.
Зо Стадія 15 -» 17 (схема 3)
Перетворення тіолу на тіоефір
Тіоли формули 15 можна алкілувати до відповідних тіоефірів 17, Реакцію виконують, використовуючи алкілгалогеніди (переважно СІ, Вг або І), тозилати, мезилати або трифлати. Цю реакцію виконують в розчиннику, такому як, наприклад, ацетонітрил, ДМФА або 1:11 суміш метанолу і води. Реакцію виконують за присутності основи, такої як, наприклад, С5СОз або
КСО», Реакцію виконують при температурах, що охоплюють діапазон від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника. Більше того, реакцію можна виконати при температурах вище температури кипіння під тиском. Реакцію переважно завершують після спливу 1-16 годин.
Стадія 17 -» 18 (схема 3)
Перетворення тіоефіру на сульфоксид
Тіоефіри формули 17 можна оокиснити до відповідних сульфоксидів 18, Типово використовують окислюючий реагент в органічному розчиннику (наприклад, 3- хлорбензолкарбопероксову кислоту в дихлорметані).
Стадія 17 -19 (схема 3)
Перетворення тіоефіру на сульфон
Тіоефіри загальної формули 17 можна окиснити до відповідних сульфоксидів 19. Типово використовують окислюючий реагент в органічному розчиннику (наприклад, 3- хлорбензолкарбопероксову кислоту в дихлорметані).
в' ' ог В о 2 сви во АК ди 17 в' 1 ог В о ги а а Фі М
Си в М є 0-5-0 вед
Б 21
Е в' ' 11 в' (о) в я То ог М М 2 - М вВ' ща й в Мк 1 З д от у й Ії о7сов ще в фа 29 23
Х в' ! (в) Гі
Х - СІ, Ве, | ша; - 0, В, ді х чу
СМ
24 4 вВ'
В 1 оту в' "ме і;
М. Маки 7 ТМ - - жк 4 Ц ді чу ч І В? фас
А в) 95 26 в' отр в' о г сив в А
Н
27 в' ог в' --- о г сив в 'по (в) 19
Схема 4: Шлях одержання сполук загальних формул 17, 19, 21, 23, 24, 26127, де ЕК", ВУ, ВУ,
ВУ, ВВ ї Е? мають значення, наведене для загальної формули (І) вище. Група А являє собою Сг-
Св-алкеніл, Се-Св-циклоалкеніл або 4-10-членний гетероциклоалкеніл і група ЮО являє собою Сг- 5 Св-алкіл, Се-С6-циклоалкіл або 4-10-членний гетероциклоалкіл. Крім того, замісники К' можуть нести захисну групу, і взаємоперетворення будь-якого із замісників КЕ" можна виконати до і/або після зразкових перетворень. Дані модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп або відщеплення захисних груп. Придатні захисні групи і методи їх введення і відщеплення добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М. Сгеепе і Р.б.М. Му/цї5 іп
Ргоїєсіїме Стоимрз іп Огдапіс Зупіпевзів, 3-тє видання, Уміеу 1999). Характерні приклади описані в наступних параграфах.
Стадія 12 -» 17 (схема 4)
Перетворення на тіоефір
Галогенні сполуки загальної формули 12 можна перетворити на відповідні тіоефіри загальної формули 17 шляхом нуклеофільного заміщення і використанням тіолів. Типово використовують основу, таку як, наприклад, КОЇВи, Ман, карбонат цезію, карбонат калію, в органічному розчиннику, такому як, наприклад, трет-бутанол, ДМСО або ДМФА. Типово реакцію виконують при підвищеній температурі. Див., наприклад: ЦХошгпаї ої Меадісіпа! Спетівігу, 2008, 51, 3466-3479 і посилання в ньому.
Стадія 11 або 12 -» 21 (схема 4)
Реакція крос-сполучення С-М або нуклеофільне заміщення
Галогенні сполуки загальної формули 12 або трифлати загальної формули 11 можна перетворити на відповідні аміни 21 за реакцією крос-сполучення С-М. Типово використовують металевий каталізатор, ліганд і основу в органічному розчиннику. Як свіжий огляд див., наприклад: Спет. Зос. Кем., 2013, 42, 9283 або "МеїаІ-Саїаіулейд Сто55-Соиріїпд Кеасіїоп5 (набір 2 томів)", 2004, Агтіп де Меїеге (редактор), Егапсоїз ЮОіедегіспй (редактор) і літературні посилання в ньому.
Альтернативно галогенну сполуку загальної формули 12 можна перетворити на відповідні аміни 21 за реакцією нуклеофільного заміщення. Типово використовують нуклеофільні аміни у комбінації з основою (наприклад, триєтиламіном, основою Х'юніга, карбонатом калію) в органічному розчиннику (наприклад, ІРГОН, ДХМ, ДМСО, ДМФА). Див., наприклад: Віоогдапіс апа Медісіпа! Спетівігу І еНегв, 2011, 21, 5502 - 5505 і посилання в ньому.
Стадія 11 або 12 -» 22 (схема 4)
Гідрокарбонілування
Зо Галогенні сполуки загальної формули 12 або трифлати загальної формули 11 можна перетворити на відповідні складні ефіри 22 за каталізованою металом реакцією карбонілювання. Типово використовують моноксид вуглецю і паладієвий каталізатор з лігандом (наприклад: ацетат паладію/1,3-біс-дифенілфосфіно)пропан; хлорид біс- трифенілфосфінпаладію(П)трифенілфосфін) або без нього, і спирт як нуклеофіл (наприклад: метанол, етанол) в органічному розчиннику (наприклад: ДМФА, метанол, етанол). Див., наприклад: ЧЩошгпаї! ої Медісіпа! Спетівігу, 2008, 51, 1649-1667 або Зупіпебвів, 2001, 7, 1098-1109 і посилання в ньому.
Стадія 22 -» 23 (схема 4)
Утворення амідів
Складні ефіри загальної формули 22 можна перетворити на відповідні аміди загальної формули 23, Типово амін піддають реакції у комбінації з основою (як, наприклад, гідроксид натрію або метанолят магнію) в розчиннику (як, наприклад, метанол, ізопропанол, вода).
Альтернативно складний ефір 22 можна піддати реакції з аміном і н-бутиллітієм або триметилалюмінієм в органічному розчиннику (такому як, наприклад, ТГФ, толуол) з утворенням амідів формули 23, Див., наприклад, Спет. Соттип., 2008, 1100-1102 і посилання в ньому.
Альтернативно складний ефір загальної формули 22 можна гідролізувати до відповідної карбонової кислоти (використовуючи, наприклад, КОН, воду, метанол як умови для гідролизу складного ефіру) і піддати подальшій реакції з одержанням відповідних амідів 23 в умовах класичної реакції амідного сполучення. Для огляду, стосовно умов реакції амідного сполучення з використанням вільної карбонової кислоти і аміну в комбінації з активуючим реагентом, див., наприклад, Спет. 50с. Кем., 2009, 38, 606-631 і посилання в ньому.
Стадія 11 або 12 -» 24 (схема 4)
Утворення нітрилів
Галогенні сполуки загальної формули 12 або трифлати загальної формули 11 можна перетворити на відповідні нітрили 24, Типово використовують паладієвий каталізатор і ліганд (такі як, наприклад, 1,1'-біс-(дифенілфосфіно)фероцен/грис-(дибензиліденацетон)дипаладій(О)), і ціанід цинку(ІЇ) в розчиннику (такому як, наприклад, М, М-диметилацетамід/вода). Див., наприклад, Теїгапеадгоп І еЦегв5, 2006, 47, 3303 - 3305 і посилання в ньому.
Стадія 11 або 12 -» 25 (схема 4) 60 Реакція крос-сполучення С-С
Галогенні сполуки загальної формули 12 або трифлати загальної формули 11 можна піддати реакції з похідною боронової кислоти А-В(ОН)2 з одержанням сполуки формули 25,
Група А являє собою Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Сз-Свє-циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкеніл, феніл, гетероарил. Похідна боронової кислоти може являти собою боронову кислоту (К - -Н) або складний ефір боронової кислоти, наприклад, її складний ізопропіловий ефір (К - -СН(СНз)г2), переважно складний ефір, одержаний з пінаколу, в якому проміжна боронова кислота утворює 2-арил-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан (К-2 - -С(СНз)»-С(СНз)2-). Група А похідних боронової кислоти може бути замаскована будь-якою зручною захисною групою (див. сгееп, Му/цї5, "Ргоїесіїме дгоиМрз іп огдапіс зупіпезіз" 1999, дУопп Муйеу 4 5оп5). Відповідну захисну групу можна видаляти на будь-якій зручній стадії синтезу.
Реакцію сполучення каталізують паладієвим каталізатором, наприклад, Ра(0) каталізаторами, подібними тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) ІРЯ(РР:з)чі, трис(ідибензиліденацетон)дипаладію(0) (Раг(ара)зЇ, або РАІ) каталізаторами, подібними дихлор-біс(трифенілфосфін)-паладію(іІї) (РЯД(РРАз)2СіІг)Ї, ацетату паладію(І!) і трифенілфосфіну або дихлоридом (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію.
Реакцію переважно проводять в суміші розчинника, подібного 1,2-диметоксіетану, діоксану,
ДМФА, ОМЕ, ТГФ або ізопропанолу, з водою і за присутності основи, подібної карбонату калію, бікарбонату натрію або фосфату калію. (Для огляду див.: О.0. НаїІЇ, Вогопіс Асіа5, 2005 УЛ ЕМ-МСН Мепад СтьН «5 Со. КсаА,
М/віпнєїт, ІБВМ 3-527-30991-8 і наведені там посилання).
Реакцію виконують при температурах, що охоплюють діапазон від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Далі, реакцію можна виконати при температурах вище температури кипіння під тиском. Реакцію переважно завершують після спливу 1-36 годин.
Стадія 25 -» 26 (схема 4)
Гідрування подвійного зв'язку
Ненасичені похідні формули 25 (де група А являє собою С2-Св-алкеніл, Се-Св-циклоалкеніл, 4-10-членний гетероциклоалкеніл) можна гідрувати до відповідних насичених похідних загальної формули 26 (де група О являє собою С2-Св-алкіл, Св5-Сеє-циклоалкіл, 4-10-членний
Зо гетероциклоалкіл). Типово використовують водень (при атмосферному або підвищеному тиску) в комбінації з гетерогенним або гомогенним каталізатором, таким як, наприклад, паладій на вугіллі, в органічному розчиннику, такому як етилацетат, метанол або оцтова кислота.
Стадія 12 -» 27 (схема 4)
Реакція дегалогенування
Галогеніди загальної формули 12 можна дегалогенувати, наприклад, за реакцією гідрування з одержанням нафтиридинів загальної формули 27, Типово використовують водень (при атмосферному або підвищеному тиску), основу, таку як, наприклад, триетиламін, і гетерогенний металевий каталізатор, такий як, наприклад, паладій на активованому вугіллі, в органічному розчиннику, такому як, наприклад, етанол, етилацетат, оцтова кислота.
Стадія 11 або 12 -» 19 (схема 4)
Реакція сульфонілування
Галогенід загальної формули 12 або трифлат загальної формули 11 можна перетворити на відповідний сульфон загальної формули 19 за реакцією з натрієвою сіллю алкілсульфінової кислоти або натрієвою сіллю арилсульфінової кислоти з основою, такою як, наприклад, 4-(М, М- диметиламіно)піридин або піридин, в органічному розчиннику, такому як, наприклад, М, М- диметилформамід. Типово реакцію виконують при підвищеній температурі. Реакція також може бути опосередкована міддю (див., наприклад, Еигореап доигпаї ої Меаісіпа! Спетівігу, 2004, т. 39, 735-744). їй ' 1 от в о в о в" в! в: В Бик
ЗУ до и: -
В УН ' Яви 18 31 38
БО Схема 5: Шлях одержання сполук загальної формули 38, де К', ВУ, НЯ, В? і Кк" мають значення, наведене для загальної формули (І) вище. Крім того, замісники Е" можуть нести захисну групу, і взаємоперетворення будь-якого із замісників К' можна виконати до і/або після зразкових перетворень. Дані модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп або відщеплення захисних груп. Придатні захисні групи і методи їх введення і відщеплення добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М. (згеепе і Р..М. Ууцї5 іп Ргоїесіїме
Стоирз іп Огдапіс Зупіпезів, 3-тє видання, Уміеу 1999). Характерні приклади описані в наступних параграфах.
Стадія 18 -» 31 (схема 5)
Утворення сульфоксімінів
Сульфоксид 18 перетворюють на відповідний сульфоксімін 31 за двостадійною методикою.
Типово, сульфоксид 18 перетворюють на захищену сульфоксімінну проміжну сполуку, використовуючи описану методику (Огу9. І ей., 2004, 6, 1305-1307 і посилання в ньому). Зняття захисту з одержанням сульфоксіміну 31 виконують, використовуючи основу, таку як, наприклад,
К»бОз в метанолі. Додаткова можливість для перетворення сульфоксиду 18 на незахищений сульфоксімін 31 полягає у використанні азотистоводневої кислоти, одержаної іп 5йи (наприклад,
СпетМеаснпет, 2013, 8, 1021) або використанні О-(мезитиленсульфоніл)гідроксиламіну (МН) (наприклад, -). Огуд. Спет., 1973, 38, 1239.
Стадія 31 -» 38 (схема 5)
Функціоналізація сульфоксімінного азоту
Функціоналізацію азоту сульфоксімінів загальної формули 31 можна виконати, використовуючи раніше описані методи: М-незахищені сульфоксіміни формули 31 можна піддати реакції з одержанням М-функціоналізованих похідних формули 38, Існує декілька способів одержання М-функціоналізованих сульфоксімінів шляхом функціоналізації азоту сульфоксіминної групи:
Алкілування: див., наприклад: а) М. І йсКіпд ії ін., 05 2007/0232632; 5) С.А. щдоппзоп, у. Ога.
Спет. 1993, 58, 1922; с) С. Воїт і ін., зЗупіпевзів 2009, 10, 1601,
Реакція з ізоціанатами: див., наприклад: а) М.). Вапег і ін., У. Огд. Спет. 1966, 31, 3440; р) С.
К. Удоппзоп і ін., У. Ат. Спет. ос. 1970, 92, 6594; с) 5. АПептагк і ін., Асіа Спет. зсапа. Зег. В 1983, 325; а) Ц. І йсКіпо і ін., О52007/0191393,
Реакція з хлорформіатами: див., наприклад: а) Р.В. Кігбу і ін., ОЕ2129678; Б) 0.3. Стат і ін.,
Зо У. Ат. Спет. 5об. 1974, 96, 2183; с) Р. 5055 і ін., Спет. Вег. 1978, 111, 1453; 4) 0. І ОсКіпо і ін.,
МО2005/37800.
Реакція з бромціаном: див., наприклад: а) О.Т. Запцег і ін., Іпогдапіс Спетівзігу 1972, 11, 238;
Б) С. Воїт і ін., Огу. І ей. 2007, 9, 2951; с) ). І йскКіпао і ін., УМО 2011/29537,
в оту в' ща а сивих ччиче чу в)
М. и в'7 550 8 32. В в отр в' и у сивих чу 4 Ма В
А 1 З8в7 оту | в о "д'о но ьо ль 33 в фа в оту в'
Ф -а ДА М 0-8-0 з
А В фа
Е Е Е в'я ві пи 11 в в 34 в' отр в' на А сви ччно чу -0О., ог сов 35 д'
В ї от в ща М сивих во М
Р. ОВ 36 о ме в' отр в' ща М сивих ччно чу 10 р
ОСІ
37 д"
Схема 6: Шлях одержання сполук загальних формул 32, 33, 34, 35, З3бі 37, де КЕ", ВЗ, ВУ, В",
АВ, ВАя, В, АТ Її Кг мають значення, наведене для загальної формули (І) вище. Крім того, замісники К' можуть нести захисну групу, і взаємоперетворення будь-якого із замісників ЕК" можна виконати до і/або після зразкових перетворень. Дані модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп або відщеплення захисних груп. Придатні захисні групи і методи їх введення і відщеплення добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М.
Сгеепе і Р.О.М. УУші5 іп Ргоїесіїме Сгопр5 іп Огдапіс Зупіпевзі5, 3-є видання, УмМіеу 1999).
Характерні приклади описані в наступних параграфах.
Стадія 11 -» 32 (схема 6)
Трифлат загальної формули 11 можна перетворити на відповідний сульфонамід 32 при каталізі паладієм за аналогією з літературними методиками. Наприклад, див. 9. Ат. Спет. 50ос., 2009, 131, 16720-16734 і посилання в ньому.
Стадія 11 -» 33 (схема 6)
Трифлат загальної формули 11 можна перетворити на відповідні сульфоксіміни 33 при каталізі паладієм за аналогією з літературними методиками. Наприклад, див. 52001/144345,
Стадія 11 -» 34 (схема 6)
Трифлат загальної формули 11 можна перетворити на відповідну силіловану сполуку 34 при каталізі паладієм за аналогією з літературними методиками. Наприклад, див. Ого. І ей. 2007, 9, 3785-3788 і посилання в ньому.
Стадія 11 -» 35 (схема 6)
Трифлат загальної формули 11 можна перетворити на фосфонат 35 при каталізі паладієм за аналогією з літературними методиками. Наприклад, див. О52008/9465,
Стадія 11 -» 36 (схема 6)
Трифлат загальної формули 11 можна перетворити на фосфінат 36 при каталізі паладієм за аналогією з літературними методиками. Наприклад, див. Аду. Зупій. Саї., 2013, 355, 1361-1373 і посилання в ньому.
Стадія 11 -» 37 (схема 6)
Трифлат загальної формули 11 можна перетворити на фосфіноксид 37 при каталізі паладієм за аналогією з літературними методиками. Наприклад, див. О52007/4648,
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ
В наступній таблиці наведено скорочення, що використовуються в даному параграфі та у розділі "приклади".
Вос трет-бутилоксикарбоніл
Вигі бутиллітій конц. концентрований
ОСЕ дихлоретан дхмМ дихлорметан
ОМАР М, М-диметиламінотридин
ОМЕ диметоксієтан
ДМФА диметилформамід пиде:в) диметилсульфоксид
ЕА етилацетат
ЕОАс етилацетат
ЕЮН етанол
ВЕРХ, РХ високоефективна рідинна хроматографія год. година їнМО5 біс(триметилсиліл)амід літію кнМо5 біс(триметилсиліл)амід калію
КОЇВО трет-бутилат калію
ХВ. хвилина
РХМС, РХ-МС, РХ/МС рідинна хроматографія - мас-спектрометрія
ІСА дізопропіламід літію
Мо мас-спектроскопія
ЯМР ядерний магнітний резонанс
МмМО М-метилморфолін-М-оксид манмо5 біс(триметилсиліл)амід натрію
ПЕ петролейний ефір
Ра(арріОсСі» дихлорид |1,1-біс-дифенілфосфінофероцен|паладіюці!)
Вас рацемат
Ве коефіцієнт утримання
Ві час утримання насич. насичений к.т., КТ кімнатна температура тФо трифтороцтова кислота тгФ тетрагідрофуран
ТШХ тонкошарова хроматографія
Хімічні назви генерували з використанням АСО/Мате Ваїсі! версії 12.01 або Ашопот 2000.
Всі реагенти, для яких синтез не описаний в експериментальному розділі, є або комерційно доступними, або синтезовані, як описано в літературних посиланнях.
Аналітичні методи
РХ-МС Метод 1: колонка: Азсепії5 Ехрге55 С18, 2,7 мкм, З см х 2,1 мм темп. колонки: Зо с об'єм, що інжектується: 1 мкл детектування: МР-ЕР «з ХІАТ «-ДМД (254 нм) потенціал фрагмент: 50 в діапазон масових чисел: 80-800 т/2 рухома фаза А: вода/0,1 96 мурашиної кислоти рухома фаза В: метанол/0,1 96 мурашиної кислоти час затримки системи: 0,2 хв. градієнт: 77107 1777117195..ЙЮДЩ | щЮЦ(5 5 ЩЮЩщ |! щЩщ 08 г пи: и ПО: ПО ОХ ГТ НЯ ПОС А: КО 1750 17777770... л00 | 7777171717171717171710871 711760 | ..ЙЮюЮД956ЮЖЖ | 5 Ющ жВЙ(6Б |! (08 г 77117165 2 2 Щ | 95 | 5 |! 08 8 ю /
РХ-МС Метод 2:
Тип МОС-приладу: Місготавз5 Оцаїго Місго; тип ВЕРХ-приладу: Адіїепі 1100 Зегіеб; УФ ДМД; колонка: Спготоїйй Ріазп КР-18Е 25-2 мм; рухома фаза А: 0,0375 95 ФО у воді, рухома фаза В: 0,01875 95 ТФО в ацетонітрилі; градієнт: 0,0 хв. 100 95 А - 1,0 хв. 95 95 А -3,0 хв. 95 95 А - 3,5 хв. 595 А - 3,51 хв. 5 95 А - 4,0 хв. 95 95 А; швидкість потоку: 0,8 мл/хв.; темп. колонки: 50 "С;
УФ детектування: 220 нм 8. 254 нм.
РХ-МС Метод 3:
Система: МС (ІВАб39)
Система підготовки бінарних розчинників
Система пробопідготовки
Органайзер
Система підготовки колонки
ФДМ
ВДСР
Об'єм, що інжектується: 1 мкл
Колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН СІВ 1,7 50 х 2,1 мм
Елюент А1: НО я 0,1 95 об. НСООН (99 95)
Аг: НгО 0,2 95 об. МНз (32 95)
ВІ: Ацетонітрил
Швидкість потоку: 0,8 мл/хв.
Температура: 60
Градієнт елюенту А1 я В1: 0-1,6 хв. 1-99 95 В1; 1,6-2,0 хв. 99 95 В1
РХ-МС Метод 4:
МС-прилад: УмМаїег5 20; ВЕРХ-прилад: УмМаїег5 ОРІ С Асдийу; колонка: Асдийу ВЕН С18 (Умаїегв), 50 мм х 2,1 мм, 1,7 мкм; елюент А: вода 0,1 об. 95 мурашиної кислоти, елюент В: ацетонітрил (Гіспго5оЇм МегскК); градієнт: 0,0 хв. 99 95 А-1,6 хв. 1 Фо А-1,8 хв. 1 95 А-1,81 хв. 99 95
А-2,0 хв. 99 95 А; температура: 60 "С; потік: 0,8 мл/хв.; УФ-детектування ФДМ 210-400 нм - плюс фіксована довжина хвилі 254 нм; МС ЕРІ (5), діапазон сканування 170-800 т/2
Зо
Препаративна ВЕРХ
Автоматичний очисник: кислі умови сени 0 едвжног
Система: 2767, СЕО,
ДМД 2996, ВДСР 2424, ОКД 0 двМЕСМ ССС тк ВЕ
Градієнт: 0,51-5,50 хв. 10-100 95 В, 70 мл/хв. 5,51-6,50 хв. 100 95 В, 70 мл/хв. 11111111 ІМСЕРІЄЕРІ- діапазонсканування 1060-1000 тухд/-://// СС.
Автоматичний очисник: основні умови сене (вже
Система: 2767, СЕО,
ДМД 2996, ВДСР 2424, ОКД 0 ІвАМЕОМ 11111111 т-к бе шевне
Градієнт: 0,51-5,50 хв. 10-100 95 В, 70 мл/хв. 5,51-6,50 хв. 100 95 В, 70 мл/хв. 11111111 |ЇМСЕРІЕРІ- діапазонсканування 7160-1000 туй./-://
Одержання проміжних сполук
Проміжна сполука 1
Стадія а: метил-2-хлор-3-/1-морфолін-4-ілет-(Е)-иліденаміної|їзонікотинат
СІ
-М гло ЧИ З, о сно о но
Під аргоном і при температурі 0 "С, 2,44 мл (25,40 ммоль) оксихлориду фосфору добавляли до розчину 2,17 мл (18,8 ммоль) М-ацетилморфоліну в 12 мл абсолютного дихлоретану. Жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім добавляли 1,75 г (9.39 ммоль) метил-3-аміно-2-хлорізонікотинату. Суміш перемішували при 80 С протягом З год.
Дихлоретан відганяли. Без виділення продукту реакції залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (РигШавй, силікагель 60 (80 г, 30 мкм); етилацетат/метанол 1:1, (300 мл)). Таким шляхом метил-2-хлор-3-|/1-морфолін-4-ілет-(Е)-иліденаміно|їзонікотинат одержували з виходом 2,5 г (89 95 від теорії) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 (м.ч.) - 1,79-1,84 (2Н), 2,14 (ЗН), 3,66-67 (4Н), 3,88-3,91 (4Н), 3,93 (ЗН), 7,77 (1Н), 8,56 (2Н).
Стадія р: 8-хлор-2-(морфолін-4-іл)-1,7|нафтиридин-4-ол
- М
М б -й /
М / - он
Під аргоном і при 0"С 20,1 мл (20,1 ммоль) біс(триметилсиліл)аміду літію по краплях добавляли до розчину 2,0 г (6,7 ммоль) метил-2-хлор-3-П-морфолін-4-ілет-(Е)- иліденаміної|їзонікотинату в 20 мл сухого М, М-диметилформаміду. Суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Для виділення продукту реакції добавляли 2 мл води і суміш концентрували. Залишок хроматографували |РигШабєи, силікагель 60 (80 г, 30 мкм), етилацетат/метанол 1:1 (500 мл)|. Виділяли 1,16 г (65 95 від теорії) 8-хлор-2-морфолін-4-іл-
П,Янафтиридин-4-олу у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): б
Ім.ч.| - 3,63-3,65 (4Н), 3,72-3,74 (4Н), 6,62 (1Н), 7,73 (1Н), 7,98 (1Н), 11,62 (1Н).
Проміжна сполука 2 2-«(Морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-/1,7|нафтиридин-4-ол ки, я (6) -М
М б М /
ХМ / - он
Під аргоном 244 МГ (0,30 ммоль) комплексу П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(іІ) з дихлорметаном (1:1) і 650 мг (2,00 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 556 мг (2,00 ммоль) 1-(тетрагідропіран-2-іл)-5-(4,4,5,5- тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу і 266 мг (1,00 ммоль) 8-хлор-2-морфолін-4-іл-
П,Янафтиридин-4-олу в 4,0 мл абсолютного 1,4-діоксану. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. Коричневий реакційний розчин очищали за допомогою колонкової хроматографії |силікагель 60 (30 г); етилацетат (200 мл)). Таким шляхом виділяли 206 мг (54 Фо від теорії) 2-морфолін-4-іл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-1,7|Інафтиридин-4-олу.- у вигляді жовтого масла. РХМС (метод 1): т/2: (МАНІ: - 382,3, Ві-3,0 хв.
Проміжна сполука З 2-«(Морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-/1,7|нафтиридин-4-іл- трифторметансульфонат я, я (в) -М
М о -й /
А / ш- о Е о-8-4-Е о,
Під аргоном 25 мкл (0,15 ммоль) діїзопропілетиламіну добавляли до розчину 28 мг (0,07 ммоль) 2-морфолін-4-іл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-з-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-олу і 39 мг (0,11 ммоль) М-феніл-бісстрифторметансульфоніміду) в 3,0 мл абсолютного дихлорметану.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Коричневий
Зо реакційний розчин очищали за допомогою колонкової хроматографії Ісилікагель 60 (12 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл))Ї. Виділяли 34 мг (88595 від теорії) 2-морфолін-4-іл-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.4) - 1,48-1,52 (1Н), 1,63-1,71 (2Н), 2,04-2,10 (2Н), 2,48-2,54 (1Н), 3,62-3,75 (4Н), 3,80-3,83 (4Н), 3,92 (1Н), 6,04-6,06 (1Н), 6,96 (1Н), 7,10 (1Н), 7,26 (1 Н), 7,61 (1Н), 7,69 (1Н), 8,53 (1Н).
Проміжна сполука 4 4,8-Дихлор-2-(морфолін-4-іл)-І1,7|нафтиридин
СІ
-М -к М о М- У-
М / -
СІ
З г (11,3 ммоль) 8-хлор-2-(морфолін-4-іл)-П1, 7|Інафтиридин-4-олу суспендували в 10 мл (107 ммоль) оксихлориду фосфору, і суміш перемішували при 95 "С протягом З год. Був утворений прозорий коричневий розчин. Для виділення продукту реакції рН суміші при охолодженні льодом обережно доводили до 8, використовуючи 5 н. розчин гідроксиду натрію. Цю водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 50 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Одержану в результаті коричневу тверду речовину розтирали з 10 мл метанолу, відфільтровували і потім сушили. Це давало 2,48 г (77 95 від теорії) 4,8-дихлор-2-(морфолін-4-іл)-1,7|нафтиридину у вигляді світло-коричневої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ" - 284,2, Ні-3,53 хв.
Проміжна сполука 5 4-Хлор-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|І-1, 7/|нафтиридин ло) я (6) -М я-х М б 0М- У м / - с. Й
Під аргоном 813 мг (0,7 ммоль) тетракис(трифенілфосфін)паладію(О) і 2,92 г (21,1 ммоль) карбонату калію добавляли до суспензії 2 г (7,04 ммоль) 4,8-дихлор-2-(морфолін-4-іл)-
П,7ЛІнафтиридину і 2,94 г (10,56 ммоль) 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу в 30 мл диметоксіетану і З мл води. Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 2 год. Для виділення продукту реакції до суміші добавляли 20 мл розчину бікарбонату натрію. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і промивали 5 мл води. Це давало 2 г (71905 від теорії) 4-хлор-2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|-1, 7|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-
МС (метод 1): т/2: (МАНІ - 400,3, Н-3,62 хв.
Проміжна сполука б 8-Хлор-4-ізопропокси-2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридин
СІ
-М
М д- У х / -- (в) но-ї
СН,
Суспензію 8-хлор-2-(морфолін-4-іл)-П1,7|Інафтиридин-4-олу (2,66 г, 10 ммоль), 2-йодпропану (2 мл, 20 ммоль) і карбонату калію (1,66 г, 12 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) перемішували
Зо протягом 8 годин при 85"С. Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища, розчинник відганяли при зниженому тиску і залишок розчиняли у воді (30 мл) і дихлорметані (50 мл). Шари розділяли і водну фазу екстрагували дихлорметаном (3 х 30 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і розчинник відігнали при зниженому тиску.
Залишок кристалізували з метанолу (10 мл) і сушили. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 2 г у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.1 - 1,38 (6Н), 3,67-3,82 (8Н), 4,99-5,12 (1Н), 6,83 (1Н), 7,68 (1Н), 7,99 (1Н). 5О0
Проміжна сполука 7
Стадія а: 1-(А)-З-метилморфолін-4-іл)етанон сн. о д-
М -/ сн, 12,8 г (127 ммоль) (К)-3-метилморфоліну і 52,7 г (381 ммоль) карбонату калію суспендували в 300 мл дихлорметану, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., добавляли 19.9 г (254 ммоль) ацетилхлориду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Перетворення контролювали за допомогою ЯМР. Для виділення продукту реакції тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували з відсмоктуванням і промивали 200 мл дихлорметану. Маточну рідину концентрували насухо. Виділяли 17,19 г (95 95 від теорії) 1-КА)-З-метилморфолін-4-іл|етанону у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б |м.ч. - 1,23-1,35 (ЗН), 2,04-2,08 (ЗН), 2,98 (1/2Н), 3,40-3,49 (2Н), 3,53-3,60 (1Н), 3,66-3,69 (1Н), 3,79 (1/2Н), 3,87 (1Н), 4,24 (1/2Н), 4,56 (1/2Н).
Стадія р: метил-2-хлор-3-(1-(В)-З-метилморфолін-4-іл)ет-(Е)-иліденаміно|ізонікотинат (6 сн, -М о М
М х
СН, о в) до;
Під аргоном і при температурі 0 "С, 17,1 мл (188 ммоль) оксихлориду фосфору добавляли до розчину 9.00 г (62,8 ммоль) 1-КА)-З3-метилморфолін-4-іл|станону в 78 мл абсолютного 1,2- дихлоретану. Жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім добавляли 11,7 г (62,8 ммоль) метил-3-аміно-2-хлорізонікотинату. Суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год., при кімнатній температурі протягом ночі і на наступний день при 807 протягом ще 5 год. 1,2-Дихлоретан відганяли. Для виділення продукту реакції суміш переносили в 200 мл дихлорметану і 100 мл води, повільно і невеликими порціями при енергійному перемішуванні добавляли карбонат натрію (рН-Я) і суміш екстрагували три рази, використовуючи в кожному випадку 250 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо при зниженому тиску. Таким чином метил-2- хлор-3-(1-(В)-З-метилморфолін-4-іл)ет-(Е)-иліденаміно|їзонікотинат одержували з виходом 19.5 г (100 95 від теорії) у вигляді коричневого масла, яке використовували без додаткової очистки на наступній стадії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б |м.ч.) - 1,37 (ЗН), 1,78 (ЗН), 3,35 (1Н); 3,58 (1Н), 00 3,72-3,75 (ЗН), 3,83 (ЗН), 3,95 (1Н), 4,28 (1Н), 7,52 (1Н), 8,01 (1Н). РХ-МС (метод 1): ЕЧ-0,23 хв.;
МС (ЕРІХІАТ-позит.) т/2-312,2 |Ма-Н| к.
Стадія с: 8-хлор-2-(Н)-3-метилморфолін-4-іл)-П1, 7У|Інафтиридин-4-ол
СІ
СН, - - М ут-4 У
М / - он
Під аргоном і при 0 "С розчин 31,4 г (187 ммоль) біс(триметилсиліл)аміду літію, розчиненого в 250 мл сухого тетрагідрофурану, по краплях добавляли протягом 15 хв. до розчину 19.5 г (62,8 ммоль) метил-2-хлор-3-(11-(НА)-З-метилморфолін-4-іл)ет-(Е)-иліденаміно|ізонікотинату в 600 мл сухого тетрагідрофурану. Суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом
З год. Для виділення продукту реакції обережно добавляли 50 мл води і суміш концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок переносили в 600 мл насиченого розчину хлориду амонію і екстрагували чотири рази, використовуючи в кожному випадку 200 мл суміші дихлорметан/ізопропанол (4:11). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок перекристалізовували з 250 мл ацетонітрилу (7,56 г). Маточну рідину концентрували і залишок знову перекристалізовували з 125 мл ацетонітрилу (3,65 г). Виділяли 11,2 г (64 95 від теорії, 1-а фракція, чиста) і 2,63 г (14 95 від теорії, 2-а фракція, чистота приблизно 90 95, концентрована маточна рідина) 8-хлор-2-((В)-3- метилморфолін-4-іл)-/1,7їнафтиридин-4-олу у вигляді жовто-оранжевої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСоО -ав): б |м.ч.| 2 1,21 (ЗН), 3,18 (1Н), 3,49 (1Н), 3,65 (1Н), 3,77 (1Н), 3,98 (1Н), 4,15 (1Н), 441 (1Н), 6,59 (1Н), 7,72 (1Н), 7,97 (1Н), 11,59 (1Н). РХ-МС (метод 1): Ке3,05 хв.; МС (ЕРІ/ХІАТ-позит.) т/2-280,2 (М--НІх.
Проміжна сполука 8 4,8-Дихлор-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-1,7-нафтиридин
СІ сн, -М - М л-4 У
ХМ / - (Фі 0,50 г (1,8 ммоль) 8-хлор-2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-1,7-нафтиридин-4-олу суспендували в 1,6 мл (17 ммоль) оксихлориду фосфору, і суміш перемішували при 95 "С протягом З год.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім поміщали на льодяну баню.
Реакцію обережно гасили шляхом додавання по краплях Маон (3 н.) до досягнення рН 9. Водну фазу екстрагували З рази СНеСі». Органічний шар сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру суміш потім перемішували з Меон і фільтрували. Тверду речовину сушили при зниженому тиску при 40 "С. Цільову сполуку одержували без додаткової очистки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.| - 1,25 (ЗН), 3,19-3,31 (1Н), 3,50 (1Н), 3,61-3,69 (1Н), 3,74- 3,81 (1Н), 3,99 (1Н), 4,29 (1Н), 4,57-4,67 (1Н), 7,77-7,81 (2Н), 8,14 (1Н). РХ-МС (метод 3): т/:
ІМ-ААНІ" - 299, Не1,24 хв.
Проміжна сполука 9 2-І(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-П1,7|нафтиридин-4- ол
М
4 о, й в)
СН, --
КБ- М
Я- /
М / - он
Під аргоном 146 МГ (0,18 ммоль) комплексу П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(іІ!) з дихлорметаном (1:1) і 2,33 г (7,15 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 500 мг (1,79 ммоль) 8-хлор-2-(В)-3-метилморфолін-4-
Зо іл)-П1,7|нафтиридин-4-олу і 746 мг (2,68 ммоль) 1-(тетрагідропіран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-
П,3,2Ідіоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу в 7,5 мл абсолютного 1,4-діоксану. Реакційну суміш перемішували при 90"С протягом 16 год. Коричневий реакційний розчин очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель 60 (30 г); етилацетат (200 мл))|. Таким шляхом виділяли 506 мг (72 90 від теорії) 2-КА)-3-метилморфолін-4-іл)|-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н- піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридин-4-олу у вигляді жовтого масла. РХМС (метод 1): т/72: МАНІ - 396,3, Ніе3,11 хв.
Проміжна сполука 10 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонат
А но,
М н (в, сн, - М
Я- М о) м-( У к/ но о-89-Й4-Е
ОО ЕЕ
Під аргоном розчин 4,81 г (11,74 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-олу, 6,43 Г (18 ммоль) М-феніл- біс(трифторметансульфоніміду) і 4,18 мл (24 ммоль) М, М-дііззопропілетиламіну в 100 мл абсолютного дихлорметану перемішували протягом З днів при кімнатній температурі. Розчинник відганяли при зниженому тиску і залишок два рази хроматографували (силікагель 60 (400 г); дихлорметан/метанол, 98:2/етилацетат|. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 2,6 г (42 95 від теорії) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/72: (МАНІ: - 528,2,
Е-4,00 хв.
Проміжна сполука 11
Стадія а: 1-(5)-3-метилморфолін-4-іл)етанон
Сн, « (6) д-
М -/ сн, 12,8 г (127 ммоль) (5)-3-метилморфоліну і 52,7 г (381 ммоль) карбонату калію суспендували в 300 мл дихлорметану, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., при охолодженні на льодяній бані добавляли 19.9 г (254 ммоль) ацетилхлориду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 7 д. Карбонат калію відфільтровували з відсмоктуванням і промивали. При охолодженні на льодяній бані до маточної рідини добавляли 43 мл (248 ммоль) М, М-діїізопропілетиламіну, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчин промивали три рази, використовуючи в кожному випадку 200 мл води, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували насухо при зниженому тиску.
Виділяли 9.39 г (69 95 від теорії) 1-(5)-3-метилморфолін-4-іл)етанону у вигляді коричневого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б |м.ч.) - 1,23-1,35 (ЗН), 2,04-2,08 (ЗН), 2,98 (1/2Н), 3,40-3,49 (2Н), 3,53-3,60 (1Н), 3,66-3,69 (1Н), 3,79 (1/2Н), 3,87 (1Н), 4,24 (1/2Н), 4,56 (1/2Н).
Стадія р: метил-2-хлор-3-(1-(5)-3-метилморфолін-4-іл)ет-(Е)-иліденаміно|ізонікотинат
СІ сн, щі о М
Кі хх / сн, о в) но
Під аргоном і при температурі 0 "С 18,3 мл (197 ммоль) оксихлориду фосфору добавляли до розчину 9.39 г (65,6 ммоль) 1-(5)-3-метилморфолін-4-іл)етанону в 83 мл абсолютного 1,2-
Зо дихлоретану. Жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім добавляли 12,37 г (65,6 ммоль) метил-3-аміно-2-хлорізонікотинату. Суміш перемішували при 80 "С протягом 5 год. Відганяли 1,2-дихлоретан. Для виділення продукту реакції суміш переносили в 200 мл дихлорметану і 100 мл води, шляхом повільного додавання невеликими порціями при енергійному перемішуванні твердого карбонату натрію значення рН доводили до рНІЗУ, ії суміш потім екстрагували три рази, використовуючи в кожному випадку 250 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску. Таким чином метил-2-хлор-3-11-(5)-3-метилморфолін-4-іл)ет-(Е)- иліденаміно|їзонікотинат одержували з виходом 19.2 г (94 95 від теорії) у вигляді коричневого масла, яке піддавали подальшій реакції без додаткової очистки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в): б
Ім.ч.Ї - 1,37 (ЗН), 1,78 (ЗН), 3,35 (1Н); 3,58 (1Н), 3,72-3,75 (ЗН), 3,83 (ЗН), 3,95 (1Н), 4,28 (1Н), 507,52 (1Н), 8,01 (1Н). РХ-МС (метод 1): Ке-0,23 хв.; МС (ЕРІ/ХІАТ-позит.) пп/2-:312,2 (МАНІ.
Стадія с: 8-хлор-2-((5)-3-метилморфолін-4-іл)-11,7|Інафтиридин-4-ол
СІ
СНУ» - М гі М «як Ул
М / - он
Під аргоном при 0 "С розчин 30,8 г (184 ммоль) біс(триметилсиліл)аміду літію, розчиненого в 250 мл сухого тетрагідрофурану, по краплях добавляли протягом 15 хв. до розчину 19.2 г (61,5 ммоль) метил-2-хлор-3-(11-(5)-3-метилморфолін-4-іл)ет-(Е)-иліденаміно|їзонікотинату в 600 мл сухого тетрагідрофурану. Суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом З год.
Для виділення продукту реакції обережно добавляли 50 мл води і суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок переносили в 600 мл насиченого розчину хлориду амонію і екстрагували чотири рази, використовуючи в кожному випадку 200 мл суміші дихлорметан/ізопропанол (4:11). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок перекристалізовували з 250 мл ацетонітрилу (5,7 г). Маточну рідину концентрували і залишок знову перекристалізовували з 125 мл ацетонітрилу (5,0 г). Виділяли 10,7 г (62 95 від теорії, 1-а фракція, чистий) і 4,53 г (24 95 від теорії, 2-га фракція, чистота приблизно 90 95, концентрована маточна рідина) 8-хлор-2-((5)-
З-метилморфолін-4-іл)-(1, 7УІнафтиридин-4-олу у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1,21 (ЗН), 3,18 (1Н), 3,49 (1Н), 3,65 (1Н), 3,76 (1Н), 3,98 (1Н), 4,15 (ІН), 4,40 (1Н), 6,60 (1), 7,72 (1Н), 7,97 (1Н), 11,6 (1Н). РХ-МС (метод 1): Ке3,05 хв.; МС (ЕРІХІАТ-позит.) т/2-280,2 |МАНІ".
Стадія а: 2-(5)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(«тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|І-1,7|нафтиридин-4- ол о,
М п- (в, сн, -М т,
Х / - он
Під аргоном 583 МГ (0,75 ммоль) комплексу 1,7 -
Зо бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(Ії) з дихлорметаном (1:1) ії 9.31 г (28,6 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 2,00 г (7,15 ммоль) 8-хлор-2-(5)-3-метилморфолін-4- іл)-П1, ЯІнафтиридин-4-олу і 2,98 г (10,7 ммоль) складного пінаколового ефіру 1-(тетрагідропіран- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти в 80 мл абсолютного 1,4-діоксану. Реакційну суміш три рази дегазували і перемішували при 85 "С протягом З год. Оскільки, відповідно до
РХ/МС, перетворення було неповним, і подальше перетворення не протікало (співвідношення вихідна речовина:продукт приблизно 40:60), до реакційного розчину добавляли ще 2 г складного пінаколового ефіру 1-(тетрагідропіран-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти, 200 мг комплексу (|1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(ІІ) з дихлорметаном (1:1) і
З г карбонату цезію і суміш перемішували при 85 "С протягом 1 год. Розчинник відганяли і до залишку добавляли 100 мл насиченого розчину хлориду амонію. Водну фазу екстрагували чотири рази, використовуючи в кожному випадку 100 мл суміші дихлорметан/ізопропанол 4:1,
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок хроматографували (силікагель 60 (2 х 80 г, 50 мкм); дихлорметан/метанол від 96:14 до 90:10). Це давало 402 мг (1395 від теорії) 2-((5)-3-
метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридин-4-олу у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1,18 (ЗН), 1,44-1,61 (ЗН), 1,91-2,00 (2Н), 2,32-2,40 (1Н), 3,09-3,18 (1Н), 3,21-3,28 (1Н), 3,45 (1Н), 3,60-3,76 (ЗН), 3,91-4,02 (2Н), 4,30 (1Н), 6,09 (1Н), 6,59 (1Н), 6,91 (1Н), 7,59 (1Н), 7,77 (1Н), 8,33 (1Н), 11,46 (1Н). РХ-МС (метод 1): ЕХ-3,08 хв.; МС (ЕРІ/ХІАТ-позит.) т/2-396,2 (МАНІ.
Проміжна сполука 12 8-хлор-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(пропан-2-ілокси)-1,7-нафтиридин
СЇ
СН, - М ль ажч обом
Мч - (в) н- сн, 2,96 г (21,5 ммоль) карбонату калію добавляли до розчину 5 г (18 ммоль) 8-хлор-2- (морфолін-4-іл)-П1, /|Інафтиридин-4-олу і 3,57 мл (36 ммоль) 2-йодпропану в 50 мл сухого ацетонітрилу. Суспензію перемішували при 85 "С протягом 2 год. Спостереження за ходом реакції здійснювали за допомогою РХМС. До суміші добавляли 100 мл води. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 50 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували
Ісилікагель 60 (80 г, 30 мкм); етилацетат (500 мл)). 4 г (70 95 від теорії) 8-хлор-2-(ЗА)-3- метилморфолін-4-іл|-4-(пропан-2-ілокси)-1,7-нафтиридину одержували у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ: - 322,2, Віе3,79 хв.
Проміжна сполука 13
Стадія а: 4,8-дихлор-2-(морфолін-4-іл)-П1, 7|нафтиридин (6 - М
М бо / х / - (6
З г (11,3 ммоль) 8-хлор-2-(морфолін-4-іл)-П1, 7Інафтиридин-4-олу суспендували в 10 мл (107 ммоль) оксихлориду фосфору, і суміш перемішували при 95 "С протягом З год. Був утворений прозорий коричневий розчин. Для виділення продукту реакції рН суміші при охолодженні льодом обережно доводили до 8, використовуючи 5 н. розчин гідроксиду натрію. Цю водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 50 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Одержану в результаті коричневу тверду речовину розтирали з 10 мл метанолу, відфільтровували і потім сушили. Це давало 2,48 г (77 95 від теорії) 4,8-дихлор-2-(морфолін-4-іл)-1,7|нафтиридину у
Зо вигляді світло-коричневої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): пт/2: МАНІ" - 284,2, Ве-3,53 хв.
Стадія р: 4-хлор-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-з-іл|-1, 7|Інафтиридин
М,
М
- (в); -М ух Ул
ЧИ -
СІ
Під аргоном 813 мг (0,7 ммоль) тетракис(трифенілфосфін)паладію(О) і 2,92 г (21,1 ммоль)
карбонату калію добавляли до суспензії 2 г (7,04 ммоль) 4,8-дихлор-2-(морфолін-4-іл)-
П,7ЛІнафтиридину і 2,94 г (10,56 ммоль) 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу в 30 мл диметоксіетану і З мл води. Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 2 год. Для виділення продукту реакції до суміші добавляли 20 мл розчину бікарбонату натрію. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і промивали 5 мл води. Це давало 2 г (71905 від теорії) 4-хлор-2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|-1, 7|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-
МС (метод 1): т/2: (МАНІ - 400,3, Н-3,62 хв.
Проміжна сполука 14
Стадія а: 1-К(ЗВ8, 55)-3,5-диметилморфолін-4-іл|етанон ори зр сн. о (ЗА, 55)-3,5-Диметилморфолін (0,50 г, 4,3 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в піридині (8,6 мл, 0,11 моль, 25 екв.) і добавляли ангідрид оцтової кислоти (4,0 мл, 42 ммоль, 10 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім концентрували при зниженому тиску і цільовий продукт одержували з виходом 95 95 (0,64 г). /Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б м.ч.: 1,22 (6Н), 2,00 (ЗН), 3,44 (2Н), 3,65 (2Н), 4,00 (2Н). РХ-МС (метод 3): т/7: МАНІ" - 158, Н-0,57 хв.
Стадія р: метил-2-хлор-3-КЕ)-11-(ЗА, 55)-3,5-диметилморфолін-4-іл|етиліден)аміно|ізонікотинат
СН, оту сі зр й;
СН. СН, - 8; ІФ) не 1-К(ЗВ8, 55)-3,5-Диметилморфолін-4-іл|етанон (0,54 г, 3,4 ммоль, 2,3 екв.) солюбілізували в
ОСЕ (2,7 мл) і реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Повільно додавали РОСсі» (0,46 мл, 4,3 ммоль, 3,3 екв.) і реакційну суміш нагрівали до к.т. Через 30 хвилин однією порцією добавляли метил-3-аміно-2-хлорізонікотинат (0,28 г, 1,5 ммоль, 1 екв.) і суміш перемішували при 80 "с.
Через 6 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сиру суміш розбавляли СНоСі» і промивали три рази насич. розчином
Мансо», Органічну фазу сушили (М95054) і концентрували при зниженому тиску. Сиру суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт: від 100 95 гексану до 10095 ЕЮАсС).
Зо Цільовий продукт одержували з виходом 58 95 (0,28 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв) 5 м.ч.: 1,29 (ЗН), 1,33 (ЗН), 1,77 (ЗН), 3,56 (2Н), 3,72 (2Н), 3,77 (ЗН), 4,06-4,24 (2Н), 7,56 (1Н), 8,01 (1Н). РХ-
МС (метод 3): т/2: (МАНІ - 326, НеО,85 хв.
Стадія с: 8-хлор-2-І(ЗВ, 55)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-4-ізопропокси-1,7-нафтиридин сн оту що Х,
Сну -к б ме ай
СН» .
Метил-2-хлор-3-(Е)-11-КЗВА, 55)-3,5-диметилморфолін-4-іл|Іетиліден)аміно|ізонікотинат (0,28 г, 0,86 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в сухому ТГФ (б мл) в інертній атмосфері (аргон).
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і повільно додавали розчин ГІНМО5 (1,0 М в ТІФ, 2,5 мл, 2,6 ммоль, З екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили НгО і концентрували при зниженому тиску. Сирий 8-хлор- 2-МЗВА, 55)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-1,7-нсафтиридин-4-ол (0,36 г) використовували на наступній стадії без додаткової очистки. До 8-хлор-2-І(ЗВ, 55)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-1,7- нафтиридин-4-олу (0,20 г, 0,68 ммоль, 1 екв.) добавляли СНзСМ (10 мл). До суспензії послідовно добавляли 2-йодпропан (0,13 мл, 1,4 ммоль, 2 екв.) і КгСОз (0,14 г, 0,81 ммоль, 1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли ЕОАс і промивали три рази НгО. Органічну фазу сушили (Ма5О4) і концентрували при зниженому тиску. Цільовий продукт одержували без додаткової очистки з виходом 60 95 за дві стадії. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.|: 1,31 (6Н), 1,39 (6Н), 3,64 (2Н), 3,83 (2Н), 4,54 (2Н), 5,04 (1Н), 6,66 (1Н), 7,68 (1Н), 7,97 (1Н). РХ-МС (метод
З): т/27: (МАНІ: - 336, Ві-1,39 хв.
Проміжна сполука 15
Стадія а: 1-(ЗА, 58)-3,5-диметилморфолін-4-іл|етанон ситу сн, о
З . (ЗА, 58)-3,5-Диметилморфолін (0,50 г, 4,3 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в піридині (8,6 мл, 0,11 ммоль, 25 екв.) і добавляли ангідрид оцтової кислоти (4,0 мл, 0,42 ммоль, 10 екв.).
Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім концентрували при зниженому тиску і цільовий продукт одержували з кількісним виходом.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч.: 1,26 (6Н), 2,00 (ЗН), 3,43-3,59 (2Н), 3,83-3,97 (4Н). РХ-МС (метод 3): т/7: МАНІ" - 158, Н-0,56 хв.
Стадія р: метил-2-хлор-3-КЕ)-11-(ЗА, 58)-3,5-диметилморфолін-4-іл|стиліден)аміно|ізонікотинат
СН, оту сі
М М зу г сн. сн
Сн З дл зо
Ф) - но 1-(ЗВ8, 58)-3,5-Диметилморфолін-4-іл|етанон (0,70 г, 4,4 ммоль, 2,3 екв.) солюбілізували в
РСЕ (10 мл) і реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Повільно додавали РОСІі» (0,59 мл, 6,4 ммоль, 3,3 екв.) і реакційну суміш нагрівали до к.т. Через 30 хвилин однією порцією добавляли метил-3-аміно-2-хлорізонікотинат (0,36 г, 1,9 ммоль, 1 екв.) і суміш перемішували при к.т. Через 48 годин реакційну суміш гасили насич. розчином МансСоз і три рази екстрагували СНесСі».
Зо Органічну фазу сушили (Мод5О5») і концентрували при зниженому тиску. Сиру суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт: від 100 95 гексану до 100 95 ЕОАс). Цільовий продукт одержували з виходом 18 95 (0,12 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч.: 1,26 (ЗН), 1,33 (ЗН), 1,79 (ЗН), 3,55 (2Н), 3,77 (ЗН), 3,89-4,00 (4Н), 7,54-7,58 (1Н), 8,02-8,06 (1Н).
Стадія с: 8-хлор-2-(ЗА, 5Н8)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-4-ізопропокси-1, 7-нафтиридин сн оту й 2" | М сн, с - ей сн,
Метил-2-хлор-3-(Е)-11-(ЗА, 5Н)-3,5-диметилморфолін-4-іл|єтиліден)аміно|ізонікотинат (0,12 г, 0,36 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в сухому ТГФ (2,5 мл) в інертній атмосфері (аргон).
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і повільно додавали розчин ГІНМО5 (1,0 М в ТІФ, 1,1 мл, 1,1 ммоль, З екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили НгО і концентрували при зниженому тиску. Сирий 8-хлор- 2-(ЗА, 58)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-1,7-нафтиридин-4-ол (0,36 г) використовували на наступній стадії без додаткової очистки. До 8-хлор-2-(ЗА, 5Н8)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-1,7- нафтиридин-4-олу (0,14 г, 0,46 ммоль, 1 екв.) добавляли СНзСМ (6,8 мл). До суспензії послідовно добавляли 2-йодпропан (0,10 мл, 0,90 ммоль, 2 екв.) і КгСОз (74 мг, 0,55 ммоль, 1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом 48 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли НО, три рази екстрагували СНосСі» і промивали насич. розчином масі. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Цільовий продукт одержували без додаткової очистки з виходом 52 95 за дві стадії (81 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.): 1,26 (6Н), 1,39 (6Н), 3,58-3,64 (2Н), 3,99-4,04 (2Н), 4,17-4,25 (2Н), 4,97-5,07 (1Н), 6,85 (1Н), 7,73 (1Н), 8,06 (1Н). РХ-МС (метод 3): тп/7: |ІМАНІ - 336,
Ве1,38 хв.
Проміжна сполука 16
Стадія а: 1-бром-3-(метилсульфініл)бензол
Вг
І
(в)
До розчину (3-бромфеніл)(метил)сульфану (50,0 г, 0,246 моль) в СНзСМ (500 мл) при перемішуванні добавляли Ресіз (1,2 г, 7,4 ммоль). Після додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. і потім охолоджували до 0 "С. Порціями добавляли Н5зіОбв (62,0 г, 0,272 моль) і потім суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. ТШХ (ПЕ:ЕА - 3:11,
Ве0,4) показувала, що більша частина вихідної речовини витрачена. Реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого водного розчину МНАСІ (1,0 л) і екстрагували ЕА (300 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг250»5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 1-бром-3-(метилсульфініл)бензолу (55,0 г) у вигляді жовтого масла, яке безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія р:
Зо 1-бром-3-(М-(етоксикарбоніл)-5-метилсульфонімідоїл)
Вг
Ко (
Сак (в); "М о- о сн,
До суспензії 1-бром-3-(метилсульфініл)бензолу (55,0 г, 0,251 моль), етилкарбамату (45,0 г, 0,505 моль), МоаО (40,3 г, 1,0 моль) і Кп»(ОАс)4 (2,6 г, 7,6 ммоль) в ДХМ (600 мл) обережно добавляли РП(ОАс)»2 (122,0 г, 0,378 моль) під М». Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 днів. ТШХ (ПЕЕА - 1: 1, Е--0,8) показувала, що більша частина вихідної речовини витрачена. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням сирої сполуки, яку хроматографували на силікагелі (ПЕБА - 20: 1-5: 1) з одержанням 1-бром-3-(М-(етоксикарбоніл)-5-метилсульфонімідоїл)бензолу (55,0 г, 81,4 95 від теорії) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в): б - 8,15-8,14 (1Н), 7,94-7,92 (1 Н), 7,81-7,680 (1Н), 7,51-7,47 (1Н), 4,13-4,08 (2Н), 3,32 (ЗН), 1,25 (ЗН).
Стадія с: 4,4,5,5-тетраметил-(3-(М-(етоксикарбоніл)-5-метилсульфонімідоїл)феніл)-1,3,2- діоксаборолан но СН, не (осн, о, ди
НС, у ом о сн,
До розчину 1-бром-4-(М-(етоксикарбоніл)-5-метилсульфонімідоїл)бензолу (55,0 г, 0,18 моль) в безводному діоксані (600 мл) добавляли 4,4,4"4,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2- діоксаборолан) (53,0 г, 0,209 моль), КОАс (35,3 г, 0,34 моль) і Ра(арросі?» (4,0 г, 5,47 ммоль) під
М». Після додавання суміш перемішували при 80 "С протягом 4 год. ТШХ (ПЕЕА - 1: 1, К-0,6) показувала, що більша частина вихідної речовини витрачена. Суміш фільтрували і до фільтрату добавляли СНІЗСООН (20,0 г, 0,33 моль) і пінакол (30,0 г, 0,253 моль). Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Суміш концентрували і хроматографували на силікагелі (ПЕБА - 20: 1-5: 1) з одержанням сирого продукту, який промивали сумішшю ПЕ/ЕА (100 мл х 2, ПЕ:ЕА : 1: 10) з одержанням 4,4,5,5-тетраметил-(3-(М- (етоксикарбоніл)-5-метилсульфонімідоїл)феніл)-1,3,2-діоксаборолану (35,0 г, 55,2 95 від теорії) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, МеОО-а»4): б - 8,40 (1Н), 8,09-8,07 (1Н), 7,61- 7,58 (ІН), 4,13-4,07 (2Н), 3,32 (ЗН), 1,35 (12Н), 1,25-1,22 (ЗН). РХ-МС метод 2: (ЕР-ІАТ) т/2-272,0 (МАН-82)7.
Проміжна сполука 17
Стадія а: 1-бром-4-(метилсульфініл)бензол 7 ;Вг
І о .
До розчину (3-бромфеніл)(метил)ісульфану (100,0 г, 0,492 моль) в СНзСМ (500 мл) при перемішуванні добавляли РЕесіз (2,4 г, 14,8 ммоль). Після додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. і потім охолоджували до 0 "С. Порціями добавляли Н5зіОбв (124 2 г, 0,545 моль) і суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. ТШХ (ПЕЕА - 571, К-0,2) показувала, що більша частина вихідної речовини витрачена. Реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого водного розчину МНАСІ (1,0 л) ії екстрагували ЕА (300 мл х 4). Органічні шари промивали сольовим розчином (300 мл), сушили над Маг5О54 і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА - 20: 1 -- 5: 1) з одержанням 1-бром- 4-(метилсульфініл)бензолу (103,0 г, 95,5 95 від теорії) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія р 1-бром-4-(М-(етоксикарбоніл)-5-метилсульфонімідоїл)бензол
Вг -5 ак (в) М о- о
Зо СН
До суспензії 1-бром-4-(метилсульфініл)бензолу (100,0 г, 0,456 моль), етилкарбамату (77,0 г, 0,864 моль), МоО (73,4 г, 1,821 моль) і Кпг(ОАс)»а (4,7 г, 10,63 ммоль) в ДХМ (1,5 л) обережно добавляли РПЇ(ОАс)»2 (221,5 г, 0,688 моль) під М». Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 7 днів. ТШХ (ПЕЕА - 1:1, Е--0,7) показувала, що більша частина вихідної речовини витрачена. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/БА - 20: 1 - 5: 1) з одержанням 1-бром-4-(М-(етоксикарбоніл)-5-метилсульфонімідоїл)/бензолу (95,0 г, 68,0 95 від теорії) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз): б - 7,87-7,85 (2Н), 7,76-7,74 (2Н), 4,13-4,08 (2Н), 3,30 (ЗН), 1,28-1,22 (ЗН).
Стадія с: 4,4,5,5-тетраметил-(4-(М-(етоксикарбоніл)-5-метилсульфонімідоїлуфеніл)-1,3,2- діоксаборолан
СН,
СН, о СН,
В.о СН, зо. Ї З о7 УМ о
СН» .
До розчину 1-бром-4-(М-(етоксикарбоніл)-5-метилсульфонімідоїл)бензолу (95,0 г, 0,310 моль) в безводному діоксані (1,5 л) добавляли 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2- діоксаборолан) (95,0 г, 0,374 моль), КОАс (61,0 г, 0,622 моль) і Ра(арросСі» (7,0 г, 9.57 ммоль) під
М2. Після додавання суміш перемішували при 80 "С протягом 18 год. Суміш фільтрували і до фільтрату добавляли СНзСООН (18,0 г, 0,30 моль) і пінакол (18,0 г, 0,152 моль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Суміш концентрували і залишок спочатку очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА - 20: 1 - 5: 1) їі потім промивали сумішшю ЕА/ПЕ (100 мл х 2, ЕА/ПЕ - 1: 10) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (87,0 г, 79.5 95 від теорії) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, МеОб-а4): б - 8,04-7,97 (4Н), 4,13-4,06 (2Н), 3,30 (ЗН), 1,36 (12Н), 1,25-1,21 (ЗН). РХ-МС метод 2: (ЕР-ІАТ) т/2-2721 (МаАнН-82)7.
Проміжна сполука 18 4-хлор-2-К(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин - о о о М о й і в ж -
СІ .
Проміжну сполуку 8 (0,5 г, 1,7 ммоль), 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (0,47 г, 1,7 ммоль) і Расіх(РРНз)2 (0,12 г, 0,17 ммоль) солюбілізували в ОМЕ (15 мл). Добавляли карбонат калію (2,5 мл, 5,0 ммоль, 2М водн. розчин) і реакційну суміш нагрівали протягом 10 хвилин при мікрохвильовому опроміненні при 130 "С.
Зо Реакційну суміш сушили шляхом фільтрування через силіконовий фільтр і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (гексан'єтилацетат). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 45 90 (0,5 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1,21 (да, ЗН), 1,40-1,64 (т, ЗН), 1,90-2,03 (т, 2Н), 2,30-2,39 (т, 1Н), 3,15-3,28 (т, 2Н), 3,41-3,52 (т, 1Н), 3,57-3,78 (т, ЗН), 3,92-3,99 (т, 1Н), 4,12 (ї, 1Н), 4,44-4,54 (т, 1Н), 5,99-6,09 (т, 1Н), 6,92 (да, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,76 (а, 1Н), 7,83 (а, 1Н), 8,49 (а, 1Н).
Одержання сполук даного винаходу
Приклад 1 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-ілІ|-1, 7|Інафтиридин-4-ілІфеніл-М-етоксикарбоніл-5- метилсульфоксимід бо
Стадія а: 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-11,7|Інафтиридин-4-іл|феніл-
М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксимід
М,
М поннтння ІФ) -М ту, 5 х / ш- 2М (в); сн 55 Вій -ил з
ІФ) х сно
Під аргоном 48 МГ (0,06 ммоль) комплексу П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(арр)СІг) ії 761 мг (2,34 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 300 мг (0,58 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|-1, 7|Інафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 413 мг (1,17 ммоль) складного пінаколового ефіру в 7,5 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 100 С протягом 3 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції |(силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 280 мг (81 90 від теорії) 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,Янафтиридин-4-ілфеніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду у вигляді жовтого масла.
РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 591,3, Ні-3,43 хв.
Стадія р: 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-ілІ|-1, 7|Інафтиридин-4-ілІфеніл-М-етоксикарбоніл-5- метилсульфоксимід
М,
МН
- М ко и, боки
Х / - со ель о спо 185 мг (0,31 ммоль) 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,Янафтиридин-4-ілфеніл-М-етоксикарбоніл-З-метилсульфоксиміду розчиняли в 20 мл етанолу, і добавляли 4 мл (8 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску відганяли етанол і рн залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Це давало 158 мг (99 90 від теорії) 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридин-4-ілІфеніл-М- етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 230-232 76.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| 2 1,12-1,15 (ЗН), 3,56 (ЗН), 3,80 (8Н), 3,91-4,00 (2Н), 7,33- 7,35 (1Н), 7,42 (1Н), 7,57 (1Н), 7,65 (1Н), 7,88-7,90 (2Н), 8,15-8,17 (2Н), 8,35-8,36 (1Н), 13,40 (1Н).
Ко) РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 507,3, Ні-2,93 хв.
Приклад 2 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-П, 7ЯІнафтиридин-4-іл|феніл-5-метилсульфоксимід
М,
Мн - М
ЛЕЧО, х / - -МН 073. сн, 158 мг (0,312 ммоль) 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-І-2Н-піразол-з-ілІ-1, 7|Інафтиридин-4-іл|феніл-МІ- етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду суспендували в 10 мл метилату натрію (33 95), і суміш перемішували при 60 "С протягом 30 хв. Для виділення продукту реакції добавляли 20 мл води і суміш потім екстрагували три рази, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану.
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували. Тверду речовину, що утворилась, розтирали з 5 мл метанолу, відфільтровували і сушили. Це давало 88 мг (65 95 від теорії) 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-1,7|нафтиридин-4-іл|феніл-5- метилсульфоксиміду у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 271-273 "С. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 3,17 (ЗН), 3,80 (8Н), 4,35 (1Н), 7,35-7,37 (1Н), 7,42 (1Н), 7,54 (1Н), 7,65 (1Н), 7,79-7,82 (2Н), 8,12-8,14 (2Н), 8,34-8,35 (1Н), 13,40 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/2: |МАНІ" - 435,3,
Ве2,62 хв.
Приклад З 4-(6-«метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(б6-«метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
А С и со -М м ЧЕ, обом х / - / Х
М
529 "-
НС
20 .
Під аргоном 16 мг (0,019 ммоль) (І1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйі!) добавляли до суміші 100 мг (0,20 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 78 мг (0,39 ммоль) |1|6- (метилсульфоніл)піридин-З-ілІСоронової кислоти в 1,4 мл діоксану і 254 мг (0,78 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при 110 С протягом 4 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином хлориду натрію. Суміш екстрагували етилацетатом (2х) і об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і сирий продукт (168 мг) використовували без додаткової очистки.
Коо)
Стадія р: 4-(6-«метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М
МН
-М лу Уй
Яких х у -
Х
/ М 872 нс
З (в); 0,37 мл (0,73 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 165 мг сирого 4-(б6--«метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-
Б-іл|-1,7-нафтиридину в 1,5 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 9 мг (0,02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 3,40 (ЗН), 3,82 (8Н), 7,38 (1Н), 7,43 (1 Н), 7,66 (1Н), 7,70 (1Н), 8,26 (1Н), 8,36 (1Н), 8,40 (1Н), 9.01 (1Н), 13,42 (1Н).
Приклад 4 4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-И1,7|Інафтиридин
Стадія а: 4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин
М й «С
Шо є) -М
ЛЕ,
ОХ х у - (в)
Під аргоном 40 МГ (0,05 ммоль) комплексу П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(арроОСіг) ії 635 мг (1,95 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 250 мг (0,49 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 205 мг (0,97 ммоль) складного пінаколового ефіру 3,6-дигідро-2Н-піран-4-боронової кислоти в 5,0 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 4 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції (силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл). Це давало 55 мг (25905 від теорії) 4-(3,6б-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2- (морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-Зз-іл|-1,7|Інафтиридину у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ" - 448,4, Ві-3,43 хв.
Стадія р:
Зо 4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-И1,7|Інафтиридин
Н
М м и -М т М и ДН; /
Х. / - в)
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 50 мг (0,11 ммоль) 4- (3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7|нафтиридину. Після однієї години перемішування при кімнатній температурі, трифтороцтову кислоту відганяли і залишок доводили до рН 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували (|силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 15 мг (37 905 від теорії) 4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- піразол-З3-іл)-П1,7|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 233-235 С. "НН ЯМР (400 МГц, ДМСО): б Гм.ч.| - 3,76-3,78 (1ОН), 3,90-3,92 (2Н), 4,29-4,31 (2Н), 5,99 (1Н), 7,38 (2Н), 7,681 (1Н), 7,66-7,67 (1Н), 8,35-8,36 (1Н), 13,35 (1Н). РХ-МС (метод 1): пт/2: (МАНІ - 364,3,
Ве2,71 хв.
Приклад 5 4-І4-(М, З-диметилсульфонімідоїлуфенілі|-2-Іморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-Д--ЄМ, З-диметилсульфонімідоїлуфеніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин - М
М
977 хх в (в);
М м | М зм ре ос сн,
М,
СН, 20 . 2-І(Морфолін-4-іл|-4-(4-(5-метилсульфонімідоїл)фенілі|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин (83 мг, 0,16 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в ТГФф (З мл) і Ман (60 95 в мінеральному маслі, 15 мг, 0,38 ммоль, 2,4 екв). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кт. і добавляли йодметан (35 мкл, 0,56 ммоль, 3,5 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при к.т. і потім гасили шляхом додавання НгО. Водну фазу екстрагували З рази СНесі» і органічну фазу сушили (Мд5О5), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (основної), і цільову сполуку одержували з виходом 63 95 (57 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.|: 1,40- 1,66 (ЗН), 1,92-2,05 (2Н), 2,34-2,45 (1Н), 2,55 (ЗН), 3,22 (ЗН), 3,24-3,30 (1Н), 3,72 (9Н), 6,06-6,12
Зо (ІН), 6,94 (1Н), 7,43 (1Н), 7,52 (1Н), 7,64 (1Н), 7,85 (2Н), 8,03 (2Н), 8,39 (1Н). РХ-МС (метод 3): т/2: (МАНІ - 533, Не-0,94 хв.
Стадія р: 4-І4-(М, З-диметилсульфонімідоїлуфенілі|-2-Іморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - М
Мн хх 97
Рея
ЯВ- о сн,
М, сн, 4-(Д-(М,5-Диметилсульфонімідоїл)феніл|-2-І(морфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин (57 мг, 0,11 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в СНоСі» (1,5 мл) і
НгО (1,5 мл). Добавляли мурашину кислоту (1 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при к.т. Суміш нейтралізували насич. розчином МанНсСоз і водну фазу екстрагували З рази
СНесСі2. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску.
Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (градієнт: від 100 95 Нех до 100 95 ЕТОАс). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 70 95 (46 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.|: 2,55 (ЗН), 3,22 (ЗН), 3,80 (8Н), 7,38 (1Н), 7,43 (1Н), 7,57 (1Н), 7,64 (1Н), 7,84 (2Н), 8,03 (2Н), 8,35 (1Н), 13,42 (1Н). РХ-МС (метод 3): пт/2: МАНІ" - 449, Ні-0,91 хв.
Приклад 6 4-(4-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(4-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
А С со -М мл ЧІ, 9-й З х / - ух до; / М ай не х о .
Під аргоном 16 мг (0,019 ммоль) (І1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйі!) добавляли до суміші 100 мг (0,20 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 116 мг (0,39 ммоль) 4-метил-2- (метилсульфоніл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридину в 1,4 мл діоксану і 254 мг (0,78 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли ДХМ і фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і сирий продукт (164 мг) використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 4-(4-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
М
Мн - М
МЕЧ, ом
Х. / -
Їх нс / М 79 -
НС
0,31 мл (0,61 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 164 мг сирого 4-(4-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 1,0 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Маг25054), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 31 мг (0,07 ммоль) цільового продукту. "|Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 2,24 (ЗН), 3,37 (ЗН), 3,80 (8Н), 7,00 (1Н), 7,45 (1Н), 7,65 (2Н), 8,19 (1Н), 8,30 (1Н), 8,69 (1Н), 13,44 (1Н).
Приклад 7 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Стадія а: 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин
Мо -М
МЧЧ, и ДНА х / - 0 о
СН».
Під аргоном 25 МГ (0,03 ммоль) комплексу П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 391 мг (1,2 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 154 мг (0,3 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 169 мг (0,6 ммоль) складного пінаколового ефіру 4-метилсульфонілфенілборонової кислоти в 3,0 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 2 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції (силікагель 60 (12 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 110 мг (7195 від теорії) 4-(4-метансульфонілфеніл)-2- (морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-з-іл|-І1,/|Інафтиридину у вигляді жовтої піни. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 520,3, Н-3,38 хв.
Коо)
Стадія р: 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Н
М.
М
М
-М лу Ай бо
ЧІ - 0 о
Сн,
Краплю води і 2 мл (26 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 110 мг (0,21 ммоль) 4- (4-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,/|нафтиридину. Через З год. РХМС показувала повне видалення захисної групи.
Трифтороцтову кислоту видаляли з використанням роторного випарника і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. До залишку добавляли 5 мл метанолу. Одержану в результаті тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували, використовуючи фриту, і потім сушили. Це давало 75 мг (81905 від теорії) 4-(4- метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-І1,/|нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 260-262 "С. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, б м.ч.): 3,33 (ЗН), 3,80 (8Н), 7,36 (1Н), 7,40 (1Н), 7,56 (1Н), 7,67 (1Н), 7,86 (2Н), 8,14 (2Н), 8,33 (1Н), 13,40 (1Н).
Приклад 8
Гідрохлорид 4-(2-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З-іл)-
П,7Лнафтиридину
Стадія а: 4-(2-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин
Дік С
Мо - М лу Ай 9 0-ї 5 Сн» ч- ки х-( ве (в,
Під аргоном зо МГ (0,04 ммоль) комплексу П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(аррО)сСіІг) і 482 мг (1,48 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 190 мг (0,37 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 148 мг (0,74 ммоль) 2-метансульфонілфенілборонової кислоти в 2,0 мл абсолютного диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при 90"С протягом 2 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції (силікагель 60 (25 г, 30 мкм);
Зо хлороформ/метанол 95:5 (100 мл). Це давало 60 мг (3195 від теорії) 4-(2- метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Янафтиридину у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ - 520,3, Не2,92 хв.
Стадія р: 4-(2-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Н
М
М
М
-М
МЛ, 90 М-ї 5 Сн» ч-
Х / щ- "5У (в,
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 60 мг (0,12 ммоль) 4- (2-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридину. Через 10 хв. трифтороцтову кислоту відганяли і залишок доводили до рн 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували (силікагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ/метанол 95:5 (100 мл). Це давало 20 мг (4095 від теорії) 4-(2- метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-1Н-піразол-З-іл|-
П,7Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/2: |МеНІ - 436,2,
Ве2,72 хв.
Стадія с: гідрохлорид 4-(2-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З-іл)-
П,7Лнафтиридину
Н
- НС и -М
М
9 ки У сн,
Х / - ОХ /
Зах (в, мг (0,046 ммоль) 4-(2-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-З-іл)-
П,Янафтиридину розчиняли в З мл 2-бутанолу і добавляли 18 мкл триметилхлорсилану. Суміш 20 перемішували у відкритій посудині при кімнатній температурі протягом 1 год. Тверду речовину, що утворилась, відфільтровували з відсмоктуванням і сушили. Це давало 15 мг (69 95 від теорії) гідрохлориду 4-(2-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З-іл)-
М,7Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 173-175 С. "НН ЯМР (400 МГЦ,
СОзОр, б м.ч.): 3,05 (ЗН), 3,87-3,97 (8Н), 7,36 (1Н), 7,56-7,58 (1Н), 7,72 (1Н), 7,87 (1Н), 7,89-7,95 (2Н), 7,99 (1Н), 8,19 (1Н), 8,29 (1Н), 8,29-8,91 (1Н). РХ-МС (метод 1): пт/7: |МаНІ: - 436,2, Н-2,72
ХВ.
Приклад 9
Диметилі4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|фенілуфосфонат
Стадія а:
Зо диметил(4-(2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ілуфенілуфосфонат
А С
МИ го -М лу їй обом х у -
Ре
ОТ У
Її Оо-снН, сн,
Під аргоном 12 мг (0,015 ммоль) (І1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйці!) добавляли до суміші 75 мг (0,15 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 91 мг (0,29 ммоль) диметилі4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл|фосфонату в 1,1 мл діоксану і 190 мг (0,58 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при 110"С протягом 150 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином хлориду натрію.
Суміш екстрагували етилацетатом (2х) і об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (етилацетат) з одержанням 53 мг (0,10 ммоль) цільового продукту.
Стадія р: диметилі4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілфенілуфосфонат
М.
Мн -М ллУо Ай ок х / -
Ре
Ох
Ії Оо-снН, сн, 0,11 мл (0,22 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 53 мг диметил(4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4- ілуфенілуфосфонату в 0,4 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Добавляли водний розчин бікарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням 38 мг (0,08 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГу, СОС»): б |м.ч.) - 3,83 (4Н), 3,87 (ЗН), 3,89 (ЗН), 3,98 (4Н), 7,20 (1Н), 7,39 (2Н), 7,62 (2Н), 7,78 (1Н), 8,00 (1Н), 8,04 (1Н), 8,44 (1Н).
Приклад 10 4-ізопропеніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, 7|нафтиридин
Стадія а: 4-ізопропеніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-П1,7|Інафтиридин
Дік С и со -М лі А/й иа ДА; х / - сн, нс
Під аргоном 24 МГ (29 мкмоль) комплексу П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(аррО)СіІг) і 286 мг (0,88 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 483 мг (1,6 ммоль) трибутилізопропенілстанану в 2,0 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 16 год. До суміші добавляли 20 мл води. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували
Ісилікагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ (100 мл)). Це давало 50 мг (42 905 від теорії) 4- ізопропеніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-1,7|Інафтиридину у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1): т/2: (МАНІ - 406,4, Ві-3,58 хв.
Стадія р: 4-ізопропеніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, 7|нафтиридин
Н
М
М
Х л -М
І бом / х / - сн, но й '
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 50 мг (0,12 ммоль) 4- ізопропеніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|нафтиридину.
Суміші давали стояти при кімнатній температурі протягом однієї години, потім відганяли трифтороцтову кислоту і залишок доводили до рН 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували (силікагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ/метанол 95:5 (100 мл). Це давало 30 мг (76905 від теорії) 4-ізопропеніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З-іл)-
И,7нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 53-55 "С. "Н ЯМР (400 МГц, СОС», б м.ч.): 2,17 (ЗН), 3,70-3,73 (4Н), 3,89-3,92 (4Н), 5,12 (1Н), 5,46 (1Н), 7,02 (1Н), 7,28 (1Н), 7,53 (1Н), 7,68 (1Н), 8,39 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ" - 322,3, Не2,85 хв.
Приклад 11 2-(морфолін-4-іл)-4-феніл-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П,7|Інафтиридин
Стадія а:
Зо 2-(морфолін-4-іл)-4-феніл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1, 7У|Інафтиридин
ДА, С и о -М лу Ай и ДА; х. / -
Під аргоном 74 МГ (0,09 ммоль) комплексу П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 391 мг (1,2 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 154 мг (0,3 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 245 мг (12 ммоль) складного пінаколового ефіру фенілборонової кислоти в 6,0 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 2 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції І(силікагель 60 (12 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 47 мг (36 95 від теорії) 2-(морфолін-4-іл)-4-феніл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н- піразол-3-ілІ|-1,7|нафтиридину у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1): т/7: МАНІ - 442,3,
ВеЕЗ3,81 хв.
Стадія р: 2-(морфолін-4-іл)-4-феніл-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П,7|Інафтиридин
Н
М.
М хи - М лу /ї/й
Сл ДА; хХ у -
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 47 мг (0,11 ммоль) 2- (морфолін-4-іл)-4-феніл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ-І1,7|нафтиридину. Через 10 хв. РХМС показувала повне видалення захисної групи. Трифтороцтову кислоту видаляли на роторному випарнику і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. До залишку добавляли 5 мл метанолу. Одержану в результаті тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували, використовуючи фриту, і потім сушили. Це давало 30 мг (75 95 від теорії) 2-(морфолін-4-іл)-4-феніл-8-(1 Н-піразол-3-іл)-І1,7|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 89-91 "С. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», б м.ч.): 3,74-3,76 (4Н), 3,91-3,93 (4Н), 7,14 (1Н), 7,31 (1Н), 7,41 (1Н), 7,45-7,47 (2Н), 7,50-7,55 (ЗН), 7,70 (1Н), 8,35 (1Н).
РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 358,3, Ні-3,16 хв.
Приклад 12 4-(Д-(5-етилсульфонімідоїлуфеніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а:
Зо 4-(4--(етилсульфаніл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- ілІ-1,7-нафтиридин
А С со -М мВ ЧЕ,
Я хХ у - (
СН,
Під аргоном 24 мг (0,029 ммоль) (І1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйі!) добавляли до суміші 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 106 мг (0,58 ммоль) |4- (етилсульфаніл)феніл|роронової кислоти в 2,1 мл діоксану і 381 мг (1,17 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при 110 "С протягом 10 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином хлориду натрію. Суміш екстрагували етилацетатом (2х) і об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана.
Органічну фазу концентрували і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ/етанол 0-30 90) з одержанням 150 мг (0,03 ммоль) цільового продукту, що містить незначну кількість домішок, який використовували без операцій додаткової очистки.
Стадія р:
М-Іетил(4--2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин- 4-іл)уфеніл)-А"-сульфанілідені-2,2,2-трифторацетамід
М
4 «0
Шо є) - М
ЛЕ ЧИ, сш ДА
Х у -
О ЕЕ
(7 Е сн й І
В атмосфері аргону, розчин 49 мг (0,43 ммоль) 2,2,2-трифторацетаміду в 0,16 мл ТГФ по краплях добавляли до розчину 27 мг (0,29 ммоль) трет-бутилату натрію в 0,23 мл ТГФфФ таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 10 "С. Слідом за цим до перемішуваної суміші по краплях добавляли свіжоприготовлений розчин 53 мг (0,19 ммоль) 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїну в 0,23 мл ТГФ таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 10"С. Потім суміш перемішували протягом 10 хвилин при 10"С. На закінчення до перемішуваної суміші по краплях добавляли розчин 145 мг (0,29 ммоль) 4-|4- (етилсульфаніл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридину в 0,23 мл ТГФ таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 10 "с.
Суміш перемішували протягом 90 хвилин при 10 "С і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Вміст розбавляли 0,6 мл толуолу при охолодженні і добавляли водний розчин 36 мг (0,29 ммоль) сульфіту натрію в 1,1 мл води таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 15 "С. Вміст три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали водним розчином хлориду натрію, фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат) з одержанням 33 мг цільового продукту. "Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІв): б (м.ч.| - 1,42 (ЗН), 1,61 (5Н), 212 (2Н), 2,59 (1Н), 3,39 (2Н), 3,48 (1Н), 3,79 (6Н), 3,98 (1Н), 6,10 (1Н), 7,00 (1Н), 7,08 (1Н), 7,37 (1 Н), 7,75 (ЗН), 7,97 (2Н), 8,43 (1Н).
Стадія с: 4-(Д-(5-етилсульфонімідоїлуфеніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
МИ со -М лу хй 9-й
М / -- 5-0 "- г
МН сн, 33 мг (0,054 ммоль) М-(Ієтил(4--2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол- 5-ілІ-1,7-нафтиридин-4-ілуфеніл)-А"-сульфанілідені|-2,2,2-трифторацетаміду розчиняли в 1,05 мл метанолу. До цього розчину добавляли 0,37 мл води. Значення рН доводили до 10,5 шляхом додавання водного розчину гідроксиду калію (25 95). Добавляли 28 мг (0,046 ммоль) оксону? і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Добавляли додаткові 28 мг (0,046 ммоль) оксону?. Значення рН доводили до 10,5 шляхом додавання водного розчину гідроксиду калію (25 95). Вміст перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин.
Значення рН доводили до 10,5 шляхом додавання водного розчину гідроксиду калію (25 905) і вміст перемішували при кімнатній температурі протягом 4 днів. Вміст фільтрували і значення рн фільтрату доводили до 6-7 шляхом додавання 1 н. водного розчину хлороводню. Суміш розбавляли водним розчином хлориду натрію і екстрагували за допомогою ДХМ (2х). Об'єднані органічні фази промивали водним розчином сульфіту натрію (1095), фільтрували з використанням фільтра Ватмана, і концентрували з одержанням 25 мг сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія а: 4-(Д-(5-етилсульфонімідоїлуфеніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М
МН
-М ле ЧЕ, ох х / - г
МН сн.
0,05 мл (0,11 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 25 мг сирого 4-(Д-(5-етилсульфонімідоїлуфеніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-
Б-іл|-1,7-нафтиридину в 0,22 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 5 мг (0,01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.І| - 1,15 (ЗН), 3,22 (2Н), 3,81 (8Н), 4,34 (1), 7,36 (1Н), 7,44 (1Н), 7,56 (1Н), 7,65 (1Н), 7,81 (2Н), 8,08 (2Н), 8,35 (1Н), 13,43 (1Н).
Приклад 13 3-К(2-«(Морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-ілІ|-П, 7|Інафтиридин-4-ілІфеніл-М-етоксикарбоніл-5- метилсульфоксимід
Стадія а: 3-К2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридин-4-іл|феніл-
М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксимід 2. С
М со -М тлу М и ДН; / х / - (в);
П
З-СН,
П
Ше й
В сн,
Під аргоном 48 МГ (0,06 ммоль) комплексу П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(арр)СІг) ії 761 мг (2,34 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 300 мг (0,58 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|-1, 7|Інафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 413 мг (1,17 ммоль) складного пінаколового ефіру в 7,5 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 100С протягом З год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції |(силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 270 мг (78 90 від теорії) 3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,Янафтиридин-4-ілфеніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду у вигляді жовтого масла.
РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 591,3, Ні-3,42 хв.
Стадія р: 3-К(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-ілІ|-1, 7|Інафтиридин-4-ілІфеніл-М-етоксикарбоніл-5- метилсульфоксимід
М
7 "Мн - М
МЕЧ ЧИ, ами
Ху - її 5-СН,
ЦІ) йо й г сн, 260 мг (0,44 ммоль) 3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,Янафтиридин-4-ілфеніл-М-етоксикарбоніл-З-метилсульфоксиміду розчиняли в 10 мл етанолу і добавляли 5 мл (10 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску відганяли етанол і рн залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували |силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 160 мг (72 Фо від теорії) 3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридин-4-іл|Іфеніл-М- етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 115-117 "С. Н
ЯМР (400 МГу, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1,09-1,13 (ЗН), 3,57 (ЗН), 3,81 (8Н), 3,98-4,00 (2Н), 7,34-7,35 (1), 7,42 (1Н), 7,56 (1Н), 7,65 (1Н), 7,91-7,96 (1Н), 7,98-7,99 (1Н), 8,10-8,33 (2Н), 8,33-8,34 (1Н), 13,40 (1Н). РХ-МС (метод 1): пт/л: (МАНІ - 507,3, Н-2,93 хв.
Приклад 14 4-(1-Метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин ке - М
МЕЧ ЧЕ, обом х / -
М х
СН,
Під аргоном 12 мг (0,015 ммоль) (І1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйці!) добавляли до суміші 75 мг (0,15 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 65 мг (0,29 ммоль) 1-метил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину в 1,1 мл діоксану і 190 мг (0,58 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при 110 "С протягом 150 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином хлориду натрію.
Суміш екстрагували етилацетатом (2х) і об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і сирий продукт (142 мг) використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
М
МН
-М
Ал обом
Х / -
М х
СНь. 0,36 мл (0,71 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 142 мг сирого 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 1,4 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 22 мг (0,06 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б (м.ч.| - 2,51 (ЗН), 2,59 (2Н), 2,78 (2Н), 3,23 (2Н), 3,76 (4Н), 3,96 (4Н), 5,89 (1Н), 7,07 (1Н), 7,91 (1Н), 7,57 (1Н), 7,73 (1Н), 8,43 (1Н), 12,99 (1Н).
Приклад 15 4-(3-Метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Стадія а: 4-(3-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин
АХ С уж - М п і/й ом х / - (в)
Ї
2 СН» о .
Під аргоном 24 МГ (0,03 ммоль) комплексу П,Т- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(аррОСіг) ії 381 мг (1,17 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 165 мг (0,58 ммоль) 2-(3-метансульфонілфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолану в 5,0 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 90 С протягом 16 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції (силікагель 60 (25 г, 30 мкм); хлороформ/метанол 95:5 (100 мл). Це давало 80 мг (5395 від теорії) 4-(3- метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
Зо П,7Янафтиридину у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1): т/7: МАНІ" - 520,3, Не3,33 хв.
Стадія р: 4-(3-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
М ч
М хи -М мл ЧЕ, и ДН;
Х / - її 5-СН,
П о) .
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 80 мг (0,15 ммоль) 4- (З-метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7|нафтиридину. Після однієї години перемішування при кімнатній температурі, трифтороцтову кислоту відганяли і залишок доводили до рН 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували (|силікагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ/метанол 90:10 (100 мл). Це давало 30 мг (4595 від теорії) 4-(3- метансульфонілфеніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-І1,/|нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 255-257 "С. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, б м.ч.): 3,30 (ЗН), 3,81 (8Н), 7,36 (1), 7,43 (1Н), 7,56 (1Н), 7,64 (1Н), 7,86-7,95 (2Н), 8,10-8,13 (2Н), 8,35 (1Н), 13,41 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ: - 436,2, Не2,80 хв.
Приклад 16 4--5-Метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(5-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
А С со -М
М и
ХМ / - х / М ново
З -к
Не хх о.
Під аргоном 16 мг (0,019 ммоль) (І1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйі!) добавляли до суміші 100 мг (0,20 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 116 мг (0,39 ммоль) З-метил-2- (метилсульфоніл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридину в 1,4 мл діоксану і 254 мг (0,78 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли ДХМ і фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і сирий продукт (119 мг) використовували без додаткової очистки.
Стадія р:
Зо 4-(5-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
М
Мн - М ле, обом х у -
Х
/ М -0 но 57
З хх но не 0,22 мл (0,45 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 119 мг сирого 4-(5-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 1,0 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Маг25054), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 7 мг (0,016 ммоль) цільового продукту. "|Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСоО -ав): б |м.ч.| - 2,73 (ЗН), 3,48 (ЗН), 3,81 (8Н), 7,41 (2Н), 7,66 (2Н), 8,22 (1Н), 8,35 (1Н), 8,73 (1Н), 13,44 (1Н).
Приклад 17 2-«(Морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(морфолін-4-іл)-8-Г1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-4-(1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл)-1,7-нафтиридин и со -М
ЛЕ, 9-й З
Мч, -
М
Н
Під аргоном 12 мг (0,015 ммоль) (І1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйці!) добавляли до суміші 75 мг (0,15 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 71 мг (0,29 ммоль) гідрохлориду 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину (1:11) в 1,1 мл діоксану і 285 мг (0,88 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при 110 "С протягом 4 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином хлориду натрію. Суміш екстрагували етилацетатом (2х) і об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 16 мг (0,04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.) - 1,76 (5Н), 2,09 (2Н), 2,52 (ЗН), 3,23 (2Н), 3,47 (1Н), 3,69 (5Н), 3,63 (4Н), 3,98 (1Н), 5,93 (1Н), 6,03 (1Н), 6,95 (1Н), 6,97 (1Н), 7,64 (1Н), 7,72 (1Н), 8,43 (1Н).
Стадія р:
Зо 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1,7-нафтиридин
М
7 "Мн -М щу й
ОХ
Х. / -
М
Н . 0,04 мл (0,08 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 16 мг (0,036 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-4-(1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл)-1,7-нафтиридину в 0,17 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням 11 мг (0,030 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОСО-аб): б (м.ч.| - 2,32 (2Н), 2,98 (2Н), 3,42 (2Н), 3,67 (1Н), 3,76 (8Н), 5,90 (1Н), 7,29 (1Н), 7,36 (1Н), 7,63 (1Н), 7,67 (1Н), 8,35 (1Н), 13,30 (ІН).
Приклад 18 4-Циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Стадія а: 4-циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-П1, У|Інафтиридин
А С со -М
МОЧЧ, ом
Х / - 15 .
Під аргоном 80 МГ (0,1 ммоль) комплексу П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 635 мг (2,0 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 250 мг (0,49 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 84 мг (0,97 ммоль) 2-циклопропіл-4,4,5,5-тетраметил-|(1,3,2|діоксаборолану в 5 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 4 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції |силікагель 60 (40 г, 30 мкм); хлороформ/метанол (171, 100 мл). Це давало 150 мг (76905 від теорії) 4-циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|-1,7|Інафтиридину у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1у: т/2: (МАНІ - 406,3, В-3,53 хв.
Стадія р: 4-циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1,7|Інафтиридин
Н
М
М и -М пл /5ї7 (6) М
Х. / -
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 150 мг (0,37 ммоль) 4- циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридину.
Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. Трифтороцтову кислоту відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. До залишку добавляли 5 мл метанолу, що приводило до осадження твердої речовини. Останню відфільтровували і сушили. Це давало 30 мг (25 95 від теорії) 4- циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-І1,/|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 211-214 "С. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): б м.ч.| - 0,92-0,96 (2Н), 1,10-1,14 (2Н), 242-244 (1Н), 3,72-3,73 (4Н), 3,77-3,78 (4Н), 7,08 (1Н), 7,36 (1Н), 7,61 (1Н), 7,99-8,00 (1Н), 8,40- 8,42 (1Н), 13,34 (1Н). РХ-МС (метод 1): тп/2: МАНІ" - 322,3, Ві-2,68 хв.
Приклад 19 3-К(2-«(Морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-П1, 7ЯІнафтиридин-4-ілфеніл-5-метилсульфоксимід
М
МН
-М лу їй боки х у - (в)
М) 2 СН»
МН
120 мг (0,24 ммоль) 3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,Янафтиридин-4-ілфеніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду суспендували в 8 мл метилату натрію (33 95), і суміш перемішували при 60 "С протягом 30 хв. Для виділення продукту реакції добавляли 20 мл води і суміш потім три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували. Це давало 100 мг (97 95 від теорії) 3-К2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-З-іл)-
П,Янафтиридин-4-ілреніл-5-метилсульфоксиміду у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 227-229 "б. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз-ав): б (м.ч.| - 3,22 (ЗН), 3,79-3,81 (4Н), 3,94-3,96 (АН), 7,20 (1), 7,30-7,32 (1Н), 7,35-7,36 (1Н), 7,73-7,76 (ЗН), 8,18-8,20 (2Н), 8,40-8,41 (1Н). РХ-МС (метод 1у: т/2: (МАНІ - 435,3, В-2,63 хв.
Приклад 20
Гідрохлорид 4-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-11,7|Інафтиридину
Стадія а:
Зо 4-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|нафтиридин
АХ С ис -М мл, обо х / - сн,
Під аргоном 91 МГ (0,11 ммоль) комплексу П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(аррО)сСіІг) ї 241 мг (0,74 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 190 мг (0,37 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 44 мг (0,74 ммоль) метилборонової кислоти в 2,5 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 90"С протягом 2 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції І|силікагель 60 (40 г, 30 мкм); хлороформ/метанол (95:5, 100 мл)|. Це давало 120 мг (86 95 від теорії) 4-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-
З-ілІ-1, УІнафтиридину у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ: - 380,3, Ні-3,23
ХВ.
Стадія р: 4-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7|Інафтиридин
Н
М
М и - М лЕЧчК ЧЕ, 900 М-ї З х у -
СН.
Краплю води і 2 мл (26 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 120 мг (0,32 ммоль) 4- метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-Зз-іл|-1, 7|Інафтиридину. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. Трифтороцтову кислоту відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували (силікагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ (100 мл)). Це давало 45 мг (4895 від теорії) 4-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З-іл)-
П,7/нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Після короткочасного витримування на повітрі ця тверда речовина знебарвлювалася. У зв'язку з цим сполуку перетворювали на відповідний гідрохлорид. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ: - 296,3, Ві-2,53 хв.
Стадія с: гідрохлорид 4-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-1,7|Інафтиридину
Н
М. НОЇ
М
М
-М лу Ай обох х / -
СН, мг (0,15 ммоль) 4-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридину розчиняли в 4,0 мл 2-бутанолу і добавляли 58 мкл (0,46 ммоль) триметилхлорсилану.
Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і потім сушили. Це давало 45 мг (89 95 від теорії) гідрохлориду 4-метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-(І1,7|нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 164-166 "С. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, б м.ч.): 2,69 (ЗН), 3,81-3,86 (8Н), 7,55 (1Н), 7,82 (1Н), 8,11-8,14 (2Н), 8,38 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ" - 296,3, Ні-2,51 хв.
Приклад 21 4--2-"Метилсульфоніл)-1,3-тіазол-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4--2-- метилсульфоніл)-1,3-тіазол-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
А С и со -М мВ ЧЕ, и х у -
М
/х й 87 ро но
Під аргоном 16 мг (0,019 ммоль) (І1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйі!) добавляли до суміші 100 мг (0,20 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 113 мг (0,539 ммоль) 2- (метилсульфоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-тіазолу в 1,4 мл діоксану і 254 мг (0,78 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином хлориду натрію.
Суміш екстрагували етилацетатом (2х) і об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і сирий продукт (263 мг) використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 4--2-- метилсульфоніл)-1,3-тіазол-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М. 7 МН -М
ЛЕ, обом х / -
М
/х 2 8 Ро но 0,58 мл (1,15 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 263 мг сирого 4--2-- метилсульфоніл)-1,3-тіазол-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 2,3 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з
Зо використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням З мг (0,007 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 3,61 (ЗН), 3,82 (8Н), 7,41 (1Н), 7,66 (1Н), 7,82 (1Н), 7,95 (1Н), 8,41 (1Н), 8,82 (1Н), 13,42 (1Н).
Приклад 22 4--2-" Морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піридин-2(1Н)-он
Стадія а: 4-(2-метоксипіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М
Мн
Я о хх - хх -
Те в сн,
Суміш 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- іл-трифторметансульфонату (320 мг, 0,21 ммоль), (2-метоксипіридин-4-іл)боронової кислоти (94 мг, 0,62 ммоль), хлориду біс(трифенілфосфін)паладіюці!) (14 мг, 0,021 ммоль) і карбонату цезію (235 мг, 0,72 ммоль) в діоксані (4 мл) нагрівали в запаяній трубці в мікрохвильовій печі при 100"
С протягом 30 хвилин. Добавляли конц. розчин НСЇІ (10 мл) і реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 16 годин і при 50 "С протягом ще 2 годин.
Реакційну суміш фільтрували через набивку целіту (1 см). Целіт промивали етилацетатом (50 мл) і метанолом (20 мл). Фільтрат сушили над Маг250».5, розчинник видаляли при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді сирого продукту і використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піридин-2(1Н)-он -М
Мн
Ж о
С м ДА | -- М
ХУ -дй хх
М в)
Н
Сирий 4-(2-метоксипіридин-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин (1,882 г, чистота прибл. 10 95) добавляли до розчину концентрованої НВг в оцтовій кислоті (2 мл) і оцтової кислоти (15 мл) і перемішували при 100 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури оточуючого середовища, добавляли дихлорметан (30 мл) і насичений водний розчин МансСОз (50 мл). Шари розділяли і водну фазу екстрагували дихлорметаном (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250О54, Розчинник видаляли при зниженому тиску і сирий продукт (188 мг) очищали за допомогою ВЕРХ (кислі умови).
Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 1 95 (1,6 мг). "Н-(ЯМР (400 МГц, ДМСО): б
Ім.ч.І - 3,680 (8Н), 6,33 (1Н), 6,50 (1Н), 7,41-7,66 (5Н), 8,36 (1Н), 11,89 (1Н), 13,44 (1Н).
Приклад 23 5-(2-«(Морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іпіридин-2(1 Н)-он
Стадія а: 4-(6-метоксипіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-М
Мн хх о хх - з
А-М од
СН,
Суміш 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- іл-трифторметансульфонату (605 мг, 0,39 ммоль), (б-метоксипіридин-З-іл)/боронової кислоти (178 мг, 1,17 ммоль), хлориду біс(трифенілфосфін)паладіюці!) (27 мг, 0,039 ммоль), карбонату цезію (443 мг, 1,36 ммоль) в діоксані (4 мл) нагрівали в запаяній трубці в мікрохвильовій печі при 100 "С протягом 30 хвилин. Добавляли конц. розчин НСІ (10 мл) і реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 16 годин і при 50 "С протягом ще 2 годин. Реакційну суміш фільтрували через набивку целіту (1 см). Целіт промивали етилацетатом (50 мл) і метанолом (20 мл). Фільтрат сушили над Маг50»2, розчинник видаляли при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді сирого продукту і використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іпіридин-2(1 Н)-он - М
Мн хх 977
Їж зл ве хх - 5
МН
(в;
Сирий 4-(6-метоксипіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин (1,344 г, чистота прибл. 10 95) добавляли до розчину концентрованої НВг в оцтовій кислоті (2 мл) і оцтової кислоти (15 мл) і перемішували при 100 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури оточуючого середовища, добавляли дихлорметан (30 мл) і насичений водний розчин МансСОз (50 мл). Шари розділяли і водну фазу екстрагували дихлорметаном (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250О54, Розчинник видаляли при зниженому тиску і сирий продукт (188 мг) очищали за допомогою ВЕРХ (кислі умови).
Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 2 95 (2,3 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): б
Ім.ч.Ї - 3,79 (8Н), 6,51 (1Н), 7,40 (1Н), 7,48 (1Н), 7,51 (1Н), 7,64-7,70 (ЗН), 8,36 (1Н), 12,10 (1Н), 13,40 (1Н).
Приклад 24 4--2-Фтор-4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(-2-фтор-4-(метилсульфаніл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
М
4 «С (Ф) -М ль Ай оом-И
М / ш-
Е
З
І. не
Під аргоном 24 мг (0,029 ммоль) (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйі!ї) добавляли до суміші 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 108 мг (0,58 ммоль) (2-фтор-4- (метилсульфаніл)феніл|боронової кислоти в 2,1 мл діоксану і 381 мг (1,17 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (гексан/«етилацетат 20-70 90) з одержанням 126 мг (0,25 ммоль) цільового продукту.
Стадія р: 4-(-2-фтор-4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
М
4 0
ШИ (в) -М
МЕЧ, обом х / -
Е
7 "-"- ож
Під аргоном 2 мг (0,006 ммоль) перрутенату тетрапропіламонію (ТРАР) і 14 мг (0,127 ммоль)
М-метилморфолін-М-оксиду (ММО) добавляли до розчину 64 мг (0,127 ммоль) 4-(2-фтор-4- (метилсульфаніл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридину в 1,4 мл ДХМ і 1,4 мл ацетонітрилу при 0 "С. Суміш перемішували протягом 4 годин при 0 "С. Добавляли додаткові 14 мг (0,127 ммоль) М-метилморфолін-М-оксиду (ММО) і суміш перемішували при 0 "С протягом 7 годин і потім протягом 40 хвилин при 1070. На закінчення, вміст концентрували з одержанням 81 мг сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія с: 4-(-2-фтор-4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М
7 Мн -М лу уУй боки х у -
Е
879 - дод 0,17 мл (0,35 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 81 мг сирого 4-(-2-фтор-4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 0,7 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Маг25054), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 18 мг (0,04 ммоль) цільового продукту. "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО): б Гм.ч.| - 3,40 (ЗН), 3,80 (8Н), 7,20 (1Н), 7,44 (1Н), 7,70 (2Н), 7,88 (1Н), 8,00 (1Н), 8,06 (1Н), 8,33 (1Н), 13,55 (1Н).
Приклад 25 2-(Морфолін-4-іл)-4-(4-І5-(пропан-2-іл)усульфонімідоїл|феніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2-(морфолін-4-іл)-4-І4-(пропан-2-ілсульфаніл)феніл/|-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
М пай о,
ШИ (в) -М мВ ЧЕ,
Ям х у -
З но-
СН,
Під аргоном 16 мг (0,019 ммоль) (І1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюйі!) добавляли до суміші 100 мг (0,20 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 76 мг (0,39 ммоль) |4-(пропан-2- ілсульфаніл)феніл|боронової кислоти в 1,4 мл діоксану і 253 мг (0,78 ммоль) карбонату цезію.
Суміш перемішували при 110 С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином хлориду натрію. Суміш екстрагували етилацетатом (2х) і об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана.
Органічну фазу концентрували і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (гексан/оетилацетат 20-80 9о) з одержанням 74 мг (0,14 ммоль) цільового продукту, що містить незначну кількість домішок, який використовували без операцій додаткової очистки.
Стадія р: 2,2,2-трифтор-М-(4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілі|-1,7-
нафтиридин-4-іл)уфеніл)(пропан-2-іл)-л-сульфаніліденіацетамід
А С со - М
М
СД,
Х / -
О ЕЕ нн
ЗЕМ є нс-
СН,
В атмосфері аргону розчин 39 мг (0,35 ммоль) 2,2,2-трифторацетаміду в 0,13 мл ТГФ по краплях добавляли до розчину 22 мг (0,23 ммоль) трет-бутилату натрію в 0,19 мл ТГФфФ таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 10 "С. Слідом за цим до перемішуваної суміші по краплях добавляли свіжоприготовлений розчин 43 мг (0,15 ммоль) 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїну в 0,19 мл ТГФ таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 10"С. Потім суміш перемішували протягом 10 хвилин при 10"С. На закінчення до перемішуваної суміші по краплях добавляли розчин 120 мг (0,23 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-4-|4- (пропан-2-ілсульфаніл)феніл/|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 023 мл ТГФ таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 10"С. Суміш перемішували протягом 80 хвилин при 10 "С і потім при кімнатній температурі протягом ночі.
Вміст розбавляли 0,5 мл толуолу при охолодженні і добавляли водний розчин 29 мг (0,23 ммоль) сульфіту натрію в 0,9 мл води таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 15 "С. Вміст три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали водним розчином хлориду натрію, фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат) з одержанням 28 мг цільового продукту, що містить незначну кількість домішок.
Стадія с: 4-ІД-(5-ізопропілсульфонімідоїлуфеніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин 2 о,
М со -М пу ій
ОХ х у - 50
Ме
МН сн, 28 мг (0,035 ммоль) 2,2,2-трифтор-М-К4-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-ілуфеніл)(пропан-2-іл)-А"-сульфаніліденіацетаміду розчиняли в 0,87 мл метанолу. До цього розчину добавляли 0,31 мл води. Значення рН доводили до 10,5 шляхом додавання водного розчину гідроксиду калію (25 95). Добавляли 23 мг (0,038 ммоль)
оксону? і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Добавляли додаткову кількість - 23 мг (0,038 ммоль) оксону?. Значення рН доводили до 10,5 шляхом додавання водного розчину гідроксиду калію (2595). Вміст перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Значення рН доводили до 10,5 шляхом додавання водного розчину гідроксиду калію (25 95) і вміст перемішували при кімнатній температурі протягом 4 днів.
Вміст фільтрували і значення рН фільтрату доводили до 6-7 шляхом додавання 1 н. водного розчину хлороводню. Суміш розбавляли водним розчином хлориду натрію і екстрагували за допомогою ДХМ (2х). Об'єднані органічні фази промивали водним розчином сульфіту натрію (10 Фо), фільтрували з використанням фільтра Ватмана, і концентрували з одержанням 21 мг сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія а: 2-(морфолін-4-іл)-4-4-І5-(пропан-2-іл)усульфонімідоїл|феніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
М
МН
-М /лт М ох / х / - 50 це
МН сн. 0,04 мл (0,11 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 21 мг сирого 2-(морфолін-4-іл)-4-4-І5-(пропан-2-іл)усульфонімідоїл|феніл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 0,18 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 4 мг (0,01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1,22 (6Н), 3,35 (1Н), 3,81 (8Н), 4,30 (1), 7,36 (1Н), 7,44 (1Н), 7,57 (1Н), 7,65 (1Н), 7,82 (2Н), 8,05 (2Н), 8,35 (1Н), 13,43 (1Н).
Приклад 26 4-(4-Метансульфонілфеніл)-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-З-іл)-
П,7Лнафтиридин
Стадія а: 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н- піразол-3-ілІ-/1,7|Інафтиридин
А С со
СН, -М
Ок си ДА х / - 0 о сн,
Під аргоном відважували 120 мг (227 мкмоль) 2-(НА)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 76 мг (0,38 ммоль) 4-(метансульфоніл/уфенілборонової кислоти, 18 мг (22,7 мкмоль) (1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію(ІЇ) х дихлорметану і 296 мг (0,91 ммоль) карбонату цезію і розчиняли в 1,5 мл абсолютного 1,4-діоксану. Суміш три рази дегазували і перемішували при 90 С протягом 2 год. Спостереження за ходом реакції здійснювали за допомогою РХ/МС. Оскільки перетворення було неповним, до реакційного розчину добавляли ще 52 МГ 4-(метансульфоніл)/фенілборонової кислоти, 18 МГ П,Т- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(Ії) х дихлорметану і 296 мг карбонату цезію і суміш перемішували при 90 "С протягом 20 год. При зниженому тиску суміш концентрували насухо. Залишок хроматографували (силікагель 60 (40 г, 50 мкм); дихлорметан/метанол від 98:2 до 95:51 Одержували 79 мг (65595 від теорії) 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-((Н)-3- метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-І1,ИІнафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в): б (м.ч.1 - 1,34 (ЗН), 1,48-1,74 (ЗН), 2,08-2,11 (2Н), 2,56 (1Н), 3,19 (ЗН), 3,34 (1Н), 3,46 (1Н), 3,59 (1Н), 3,71-3,84 (ЗН), 3,94 (1Н), 4,02-4,24 (2Н), 4,44 (1Н), 6,08 (1Н), 6,98 (1Н), 7,01 (1Н), 7,69-7,72 (ЗН), 8,14 (2Н), 8,40 (1Н). РХ-МС (метод 1):
Аез3,46 хв.; МС (ЕРІХІАТ-позит.) т/2-534,3 |МАНІ".
Стадія р: 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-З-іл)-
П,7Лнафтиридин
Н
М,
М и
СН, -М
Ок и ДА х / - 50 о сн, 79 мг о (0,15 ммоль) 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-ПЙ, 7У|Інафтиридину розчиняли в 5 мл метанолу, добавляли 1 мл 2 н. хлористоводневої кислоти (2 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Через 1 год. РХ/МС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску видаляли метанол і залишок доводили до рнН-7, використовували насичений розчин бікарбонату натрію. Водну фазу екстрагували п'ять разів, використовуючи в кожному випадку 10 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок промивали два рази, використовуючи в кожному випадку 4 мл метанолу, відфільтровували і сушили. Це давало 44 мг (66 95 від теорії) 4-(4-метансульфонілфеніл)-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-/1,7|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1,31 (ЗН), 3,33 (ЗН), 3,32-3,40 (1Н), 3,57 (1Н), 3,72 (1Н), 3,83 (1Н), 4,05 (1Н), 4,24 (1Н), 4,66 (1Н), 7,35 (1Н), 7,43 (1Н), 7,50 (1Н), 7,61 (1Н), 7,687 (2Н), 8,13 (2Н), 8,33 (1Н), 13,4 (1Н). РХ-МС (метод 1): -2,88 хв.; МС (ЕРІХІАТ-позит.) пт/2-450,2 |МАНІ.
Приклад 27 2-(А)-3-Метилморфолін-4-іл)-4-феніл-8-(2Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Стадія а: 2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-4-феніл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-
П,7Лнафтиридин и со
СН, -М аж че обом
ХМ / -
Під аргоном відважували 120 мг (227 мкмоль) 2-((В)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-П1, 7|Інафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 46 мг (0,38 ммоль) бензолборонової кислоти, 18 МГ (0,0227 ммоль) 1,7 - бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(!!) хх дихлорметану і 296 мг (0,91 ммоль) карбонату цезію і розчиняли в 1,5 мл абсолютного 1,4-діоксану. Суміш три рази дегазували і перемішували при 90 С протягом 1 год. Спостереження за ходом реакції здійснювали за допомогою РХ/МС. Суміш концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок хроматографували (силікагель 60 (40 г, 50 мкм); дихлорметан/метанол від 98:2 до 95:5|. Це давало 90 мг (87 9о від теорії) 2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-4-феніл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)- 2Н-піразол-3-ілІ-(1,7|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): б (м.ч.| - 1,33 (ЗН), 1,48-1,51 (1Н), 1,62-1,77 (2Н), 2,07-2,10 (2Н), 2,56 (1Н), 3,32 (1Н), 3,46 (1Н), 3,58 (1Н), 3,69-3,83 (2Н), 3,94-3,98 (1Н), 4,03-4,52 (ЗН), 6,05 (1Н), 6,97 (1Н), 7,02 (1Н), 7,47-7,56 (6Н), 7,71 (1Н), 8,38 (1Н). РХ-МС (метод 1): К-3,89 хв.; МС (ЕРІ/ХІАТ-позит.) т/2-456,3 МАНІ".
Стадія р: 2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-4-феніл-8-(2Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Н
М
М хи
СН, - М
М
9ч к- У
М / --
Зо 90 мг (0,20 ммоль) 2-((В)-3-метилморфолін-4-іл)-4-феніл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н- піразол-З-іл|-1,7|нафтиридину розчиняли в 5 мл метанолу, добавляли 1 мл 2 н. хлористоводневої кислоти (2 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Через 1 год. РХ/МС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску видаляли метанол і залишок доводили до рН-7, використовуючи насичений розчин бікарбонату натрію. Водну фазу екстрагували п'ять разів, використовуючи в кожному випадку 10 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок два рази хроматографували (силікагель 60 (25 г, 30 мкм); дихлорметан/метанол 96:4)|. Це давало 52 мг (71 95 від теорії) 2-(2)-3-метилморфолін-4-іл)-4- феніл-8-(2Н-піразол-3-іл)-П,7|нафтиридину у вигляді оранжевої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, СОС»): б |м.ч.| - 1,46 (ЗН), 3,57 (1Н), 3,72 (1Н), 3,84-3,94 (2Н), 4,04 (1Н), 4,17 (1Н), 4,46 (1), 7,14 (1Н), 7,32 (1Н), 7,43 (1Н), 7,47-7,58 (5Н), 7,72 (1Н), 8,38 (1Н). С ЯМР (101 МГу,
СОФІ»): б |м.ч.| - 13,6, 40,6, 48,6, 66,7, 71,1, 106,3, 113,5, 117,8, 126,9, 120,8, 129.0, 129.2, 137,2, 140,1, 140,4, 140,5, 143,0 144,7, 149.9, 156,8, РХ-МС (метод 1): Ке3,32 хв.; МС (ЕРІ/ХІАТ-позит.) т/2-372,2 |М-ААНІ".
Приклад 28 4-(3-Метансульфонілфеніл)-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-З-іл)-
П,7Лнафтиридин
Стадія а: 4-(3-метансульфонілфеніл)-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н- піразол-3-ілІ-/1,7|Інафтиридин
М со
Сн, -М ,'ї- М ами / х / - її
Зз-Сн
Ії З о .
Під аргоном овідважували 120 мг (227 мкмоль) 2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-П1, 7|Інафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 76 мг (0,38 ммоль) 3-(метансульфоніл/уфенілборонової кислоти, 18 мг (22,7 мкмоль) (|,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(!!) х дихлорметану і 296 мг (0,91 ммоль) карбонату цезію і розчиняли в 1,5 мл абсолютного 1,4-діоксану. Суміш три рази дегазували і перемішували при 90 "С протягом 90 хв. Спостереження за ходом реакції здійснювали за допомогою РХ/МС. При зниженому тиску суміш концентрували насухо. Залишок хроматографували (силікагель 60 (25 г, 30 мкм); дихлорметан/метанол 98:2). Це давало 72 мг (60 95 від теорії) 4-(З-метансульфонілфеніл)-2-(В)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран- 2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-, 7|нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ»): б (м.ч.| - 1,32-1,37 (ЗН), 1,49-1,69 (1Н), 1,69 (2Н), 2,09 (2Н), 2,55 (1Н), 2,68 (ЗН), 3,27-3,39 (1Н), 3,47 (1Н), 3,59 (1Н); 3,77 (2Н), 3,94-4,48 (4Н), 6,10 (1Н), 6,93-6,95 (1Н), 7,02-7,08 (1Н), 7,20- 7,25 (1Н), 7,42 (1Н), 7,71-7,79 (ЗН), 8,32-8,35 (2Н). РХ-МС (метод 1): К-3,43 хв.; МС (ЕРІХІАТ- позит.) т/2-:534,3 |МАНІ".
Стадія р: 4-(3-метансульфонілфеніл)-2-(Н)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-З-іл)-
П,"Янафтиридин
Н
М
М хи
СН, -М ,- М
Оки / х / - (в,
Ц
Зз-СН.
П
9) . 72 мг (0,13 ммоль) 4-(3-метансульфонілфеніл)-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-ПЙ, 7У|Інафтиридину розчиняли в 5 мл метанолу, добавляли
1 мл 2 н. хлористоводневої кислоти (2 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Через 1 год. РХ/МС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску видаляли метанол і залишок доводили до рН-7, використовуючи насичений розчин бікарбонату натрію. Водну фазу екстрагували п'ять разів, використовуючи в кожному випадку 10 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок два рази хроматографували (силікагель 60 (25 г, 30 мкм); дихлорметан/метанол 96:4). Це давало 37 мг (61905 від теорії) 4-(3- метансульфонілфеніл)-2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-П, 7|Інафтиридину у вигляді оранжевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.| - 1,46 (ЗН), 2,66 (ЗН), 3,58 (1Н), 3,72 (1Н), 3,83-3,92 (2Н), 4,04-4,20 (2Н), 4,39 (1Н), 6,91 (1Н), 7,33-7,37 (2Н), 7,42 (1Н), 7,73-7,80 (ЗН), 8,33 (2Н). РХ-МС (метод 1): Кі-2,80 хв.; МС (ЕРІ/ХІАТ-позит.) т/2-450,2 МАНІ".
Приклад 29 4-Циклопропіл-2-(Н)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1,7|-нафтиридин
Стадія а: 4-циклопропіл-2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин
Мо сн, -М ож чі, обох х. / -
Під аргоном 82 МГ (0,1 ммоль) комплексу П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюцІІ) з дихлорметаном (1:1, Рас(арросіг) і 652 мг (2,0 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 264 мг (0,5 ммоль) 2-((З3А)-3-метилморфолін-4- іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1, 7|Інафтиридин-4-іл- трифторметансульфонату і 86 мг (1 ммоль) /2-циклопропіл-4,4,5,5-тетраметил-
П,3,2Ідіоксаборолану в 5 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 4 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції (Ригі-
Ніазі, силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 100 мг (48 95 від теорії) 4- циклопропіл-2-(Н)-З3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
И,Янафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. "С ЯМР (101 МГц, СОСІзв-ав): 6 |м.ч.| 2 6,9, 7,0, 12,5, 15,5, 22,8, 25,0, 30,0, 39.4, 39.7, 47,1, 47,7, 66,9, 67,0, 67,6, 71,1, 84,8, 108,8, 110,2, 116,6, 128,0, 128,1, 138,5, 138,6, 139.0, 139.1, 140,5, 141,7, 148,2, 149.6, 156,6, 156,7,
Стадія р: 4-циклопропіл-2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-1,7|-нафтиридин
Н
М.
М
Х
СН, -М
М о « ,/ 57 х у/ - 100 мг (0,24 ммоль) 4-циклопропіл-2-((В)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)- 2Н-піразол-3-іл|-П1, ЯІнафтиридину розчиняли в 5 мл метанолу і добавляли 1 мл (2 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи.
Метанол відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували (|Ригі-Ріазп, силікагель 60 (12 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 70 мг (88 905 від теорії) 4-циклопропіл-2-((Н)-3- метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-(І1,7|нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини.
Т.пл. 74-76 "С. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б (м.ч.| - 0,78-0,82 (2Н), 1,14-1,17 (2Н), 1,38-1,40 (ЗН), 0 2,24-2,28 (1Н), 3,46-3,52 (1Н), 3,64-3,71 (1Н), 3,80-3,96 (ЗН), 4,11-4,15 (1Н), 4,37-4,39 (1Н), 6,86 (1), 7,26-7,26 (1Н), 7,68-7,69 (1Н), 7,81-7,683 (1Н), 8,44-8,45 (1Н).
Приклад 30 4-(2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-1,7|нафтиридин-4-іл|феніл-5- метилсульфоксимід
Стадія а: 4--2-(В8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ-/1,7)|Інафтиридин- 4-іл|феніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксимід
А о, со
СН, - М ,ї-і М ом / х у - ви 23, ом-4/ от
СНь.
Під аргоном 48 МГ (0,06 ммоль) комплексу П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І) з дихлорметаном (1:11, Ра(аррОСіг) ії 761 мг (2,34 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 308 мг (0,58 ммоль) 2-((Н)-3- метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|-1,7|нафтиридин-4-іл- трифторметансульфонату і 413 мг (1,17 ммоль) складного пінаколового ефіру в 7,5 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 90 С протягом 2 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції (силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл). Це давало 245 мг (6995 від теорії) 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-П, 7УЯ|Інафтиридин-4-іл|феніл-М-етоксикарбоніл-5- метилсульфоксиміду у вигляді жовтої піни. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 605,3, Ві-3,52 хв.
Стадія р: 4--2-(В8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ-/1,7)|Інафтиридин- 4-іл|феніл-М-етоксикарбоніл-(5)-метилсульфоксимід
М
МН
СН. -М ,ї-Ф М сш ДН; / хХ / - /ЄНу 255 юю о
С
СН, 240 мг (0,40 ммоль) 4-(2-(А)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н- піразол-
З-ілІ-1,7нафтиридин-4-іл|феніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду розчиняли в 10 мл етанолу і добавляли 4 мл (8 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску відганяли етанол і рн залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Це давало 200 мг (97 90 від теорії) 2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридин-4- карбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 521,3, Н-3,00
ХВ.
Стадія с: 4-(2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридин-4-іл|феніл-5- метилсульфоксимід
М
МН
СН. -М
М с 4 / 17 х / - а
ІФ) х сн, 15 . 170 мг (0,33 ммоль) 4-(2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-(/1,7|Інафтиридин-4- іл|реніл-5-метилсульфоксиміду суспендували в 5 мл метилату натрію (3395), і суміш перемішували при 60 "С протягом 30 хв. Для виділення продукту реакції добавляли 20 мл води і суміш потім три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану.
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували. Тверду речовину, що утворилась, розтирали з 5 мл метанолу, відфільтровували і сушили. Це давало 88 мг (57 95 від теорії) 4-(-2-(В8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-З3-іл)-1,7|нафтиридин-4-ілІфеніл-5- метилсульфоксиміду у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 233-236 "С. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1,30-1,32 (ЗН), 3,17 (ЗН), 3,54 (1Н), 3,55-3,57 (1Н), 3,70-3,73 (1Н), 3,81-3,84 (1Н), 422-425 (1Н), 4,35 (1Н), 7,35-7,36 (1Н), 7,42 (1Н), 7,48 (1Н), 7,65 (1Н), 7,80-7,82 (2Н), 8,12- 8,14 (2Н), 8,33-8,34 (1Н), 13,40 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ" - 449.3, Не-2,69 хв.
Приклад 31 3-(2-(В8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-1,7|нафтиридин-4-іл|феніл-5-
метилсульфоксимід
Стадія а: 3-(2-(ВА)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ-/1,7)|Інафтиридин- 4-іл|феніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксимід що
СН, -М ,ї- М и ДН; / ху - її
З-СН, (І
Ше й
З в сн,
Під аргоном 48 МГ (0,06 ммоль) комплексу П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(арр)СІг) ії 761 мг (2,34 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 308 мг (0,58 ммоль) 2-((Н)-3- метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|-1,7|нафтиридин-4-іл- трифторметансульфонату і 413 мг (1,17 ммоль) складного пінаколового ефіру в 7,5 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 90 С протягом 2 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції (силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 289 мг (82 90 від теорії) 3-(2-(8)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-П, 7УЯ|Інафтиридин-4-іл|феніл-М-етоксикарбоніл-5- метилсульфоксиміду у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ" - 605,3, Не-3,56 хв.
Стадія р: 4--2-(В8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ-/1,7)|Інафтиридин- 4-іл|феніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксимід
М
Мн сн, -М ,ї- М
Ч м У/ хХ у - (6)
П
7 СН» це й
З сн, 280 мг (0,46 ммоль) 3-(2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3- ілІ-1, Янафтиридин-4-іл|феніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду розчиняли в 10 мл етанолу і добавляли 4 мл (10 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску відганяли етанол і рн залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували |силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 220 мг (91 95 від теорії) 2-(В8)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридин-4-карбонітрилу.- у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 521,3, Ві-3,04 хв.
Стадія с: 3-(2-(В8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-1,7|нафтиридин-4-іл|феніл-5- метилсульфоксимід
М
МН
СН, -М
М с « ,/ 17
ХХ у/ - її 5-СН, (І
МН
210 мг (0,40 ммоль) 4-(2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3- ілІ-1, Янафтиридин-4-іл|феніл-М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксиміду суспендували в 5 мл метилату натрію (33 Фо) і суміш перемішували при 60 "С протягом 30 хв. Для виділення продукту реакції добавляли 20 мл води і суміш потім три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували. Це давало 165 мг (91905 від теорії) 3-(2-(А)-З-метилморфолін-4-іл)-8--2Н- піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридин-4-ілфеніл-5-метил-сульфоксиміду у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 79-81 "б. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1,30-1,32 (ЗН), 3,18 (ЗН), 3,57- 3,58 (1Н), 3,71-3,75 (1Н), 3,82-3,85 (1Н), 4,03-4,06 (1Н), 4,21-4,24 (1Н), 4,34 (1Н), 4,67-4,68 (1Н), 7,35-7,36 (1Н), 7,42 (1Н), 7,48 (1Н), 7,65 (1Н), 7,80-7,82 (2Н), 8,12-8,14 (2Н), 8,33-8,34 (1Н), 13,40 (ІН). РХ-МС (метод 1): т/7: МАНІ" - 449.3, Ве-2,69 хв.
Приклад 32 4-Метансульфоніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин
Стадія а: 4-метансульфоніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин іх С со -М
М обом / о 287
ТФ) х сн, 25 .
Розчин 500 мг (1,25 ммоль) 4-хлор-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-
З-ілІ-1, /|нафтиридину, 140 мг (1,38 ммоль) метансульфінату натрію, 45 мг (0,13 ммоль) трифторметансульфонату мідікІї) і 29 мг (0,25 ммоль) (ж)-транс-1,2-діаміноциклогексану в 5 мл диметилсульфоксиду перемішували при 100 "С протягом 16 год. До реакційній суміші
Зо добавляли 20 мл води. Одержану в результаті тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували. Тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії ІРигі-
Ніа5п, силікагель 60 (40 г, 30 мкм), дихлорметан/метанол 1:1 (300 мл)). Таким шляхом 4- метансульфоніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-з-іл|-1, 7|нафтиридин одержували у вигляді жовтої твердої речовини з виходом 300 мг (54 95 від теорії). РХ-МС (метод 1у: т/2: (МАНІ - 444 3, В-3,24 хв.
Стадія р:
4-метансульфоніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин
М ч
М
М
-М пл Ай ох 50 287 (в) х сн, 300 мг (0,67 ммоль) 4-метансульфоніл-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н- піразол-З3-ілІ-1,7|нафтиридину розчиняли в 5 мл метанолу і добавляли 1 мл (4 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи.
Метанол відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Твердий залишок розтирали з 5 мл метанолу, відфільтровували і сушили. Це давало 146 мг (60 95 від теорії) 4-метансульфоніл-2-(морфолін- 4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|-І1,7|-нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 271-273 "С. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, 5 м.ч.): 3,48 (ЗН), 3,80 (8Н), 7,35 (1Н), 7,65 (1 Н), 7,93 (1Н), 8,14-8,16 (1Н), 8,49-8,50 (1Н), 13,43 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ" - 360,2,
Ве2,78 хв.
Приклад 33 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(метилсульфоніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4--"метилсульфоніл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин -М
М отут 4 У (6) ре о-8-сН, о) . 4-Хлор-2-((ЗН)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин (50 мг, 0,12 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в ДМФА (4 мл). Добавляли натрієву сіль метансульфінової кислоти (25 мг, 0,24 ммоль, 2 екв.) і ОМАР (1,5 мг, 0,012 ммоль, 0,1 екв.).
Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при 120 "С. Після охолодження до кт. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і сирий продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (градієнт: від 100 95 гексану до 100 95 ЕОАс). Цільовий продукт одержували з виходом 74 95 (46 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.|: 1,24 (ЗН), 1,39-1,65 (ЗН), 1,89-2,03 (2Н), 2,34-2,43 (1Н), 3,20-3,29 (1Н), 3,41-3,54 (5Н), 3,58-3,73 (2Н), 3,77 (1Н), 3,94-
Зо 4,01 (1Н), 4,12 (1Н), 4,45-4,56 (1Н), 5,97-6,08 (1Н), 6,89 (1Н), 7,64 (1Н), 7,84 (1Н), 8,19 (1Н), 8,54 (ІН). РХ-МС (метод 3): т/7: МАНІ - 458, Ві-1,01 хв.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(метилсульфоніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-М х ре о-5- СН, (в) 2-(З3А)-3-Метилморфолін-4-іл|-4-(«метилсульфоніл)-8-|1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин (38 мг, 0,084 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в СНеосСі» (1,5 мл) і НгО (1 мл). Добавляли мурашину кислоту (1 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Суміш потім гасили насич. розчином МаНсоОз і водну фазу три рази екстрагували СНосСі».
Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру суміш очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (градієнт: від 100 956 пех до 100 95
ЕЮАс до ЕІЮАС/ЕЮН 8/2). Цільову сполуку одержували з виходом 85 95. "Н-ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав): б (м.ч.|: 1,32 (ЗН), 3,36-3,46 (1Н), 3,49 (ЗН), 3,57 (1Н), 3,71 (1Н), 3,84 (1Н), 4,06 (1Н), 10417 (1Н), 4,57-4,66 (1Н), 7,37 (1Н), 7,63-7,66 (1Н), 7,88 (1Н), 8,14 (1Н), 8,49 (1Н), 13,46 (1Н). РХ-
МС (метод 3): т/7: (МАНІ: - 374, В-0,81 хв.
Приклад 34 2-(Морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, ЯІнафтиридин-4-карбонітрил
Стадія а: 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-«тетрагідропіран-2-іл)-2 Н-піразол-3-ілІ-11,7|нафтиридин-4-карбонітрил со -М
ЛЕ ЧЕ, и ОДА; х. / - м
М .
Під аргоном 34 мг (0,029 ммоль) тетракис(трифенілфосфін)упаладію(0) добавляли до суспензії 500 мг (0,97 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 43 мг (0,37 ммоль) ціаніду цинку в 5 мл абсолютного диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 1 год. До суміші добавляли 30 мл розчину бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 40 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок розтирали з 10 мл етилацетату, відфільтровували і потім сушили. Це давало 260 мг (68 905 від теорії) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-И, 7|Інафтиридин-4-карбонітрилу у вигляді безбарвної твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 391,3, Віе3,44 хв.
Стадія р: 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, 7|Інафтиридин-4-карбонітрил
Н
М.
М
- М лЕЧч ЧЕ,
В ДА
Х. / -
М
М .
Краплю води і 2 мл (26 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 100 мг (0,26 ммоль) 2- (морфолін-4-іл)-8-(2-«тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-1,7Я|нафтиридин-4-карбонітрилу.
Через 16 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. Трифтороцтову кислоту відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок розтирали з 5 мл хлороформу, відфільтровували і потім сушили. Це давало 30 мг (38 90 від теорії) 2-морфолін-4-іл-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридин- 4-карбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 256-258 "С. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): б
Ім.ч.Ї - 3,79 (8Н), 7,36 (1Н), 7,65-7,66 (1Н), 7,68-7,69 (1Н), 8,28 (1Н), 8,49-8,51 (1Н), 13,42 (1Н).
РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 306,1, Ві-2,93 хв.
Приклад 35 2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(--2Н-піразол-3-іл|-П, 7|нафтиридин-4-карбонітрил
Стадія а: 2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4- карбонітрил о со
СН, -М ьо чо и ДНА х / -
М
М
Під аргоном 4 мг (0,004 ммоль) тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) добавляли до суспензії 60 мг (0,114 ммоль) 2-(НА)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н- піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 14 мг (0,114 ммоль) ціаніду цинку в 2 мл абсолютного диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 15 хв. Для виділення продукту реакції до реакційної суміші добавляли суміш 25 мл води і 25 мл розчину аміаку з концентрацією 50 95. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували з відсмоктуванням і промивали 10 мл води. Тверду речовину потім сушили при зниженому тиску. мг (76 Фо від теорії) 2-((Н)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,Янафтиридин-4-карбонітрилу одержували у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (метод 1у: т/2: (МАНІ - 405,3, В-3,53 хв.
Стадія р:
Зо 2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(--2Н-піразол-3-іл|-П, 7|нафтиридин-4-карбонітрил
М.
МН
СН, -М ,-- М
Ом /
ХХ / -
ХХ
М
1 мл (2 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти добавляли до розчину 35 мг (0,087 ммоль) 2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|-П1, 7У|Інафтиридин-4- карбонітрилу в 2 мл метанолу. Розчин перемішували при 50 "С протягом 18 год. Через 18 год.
РХМС показувала повне видалення захисної групи. Метанол відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. В осад випадала тверда речовина; її відокремлювали і промивали 10 мл води. Тверду речовину потім сушили при зниженому тиску. Це давало 18 мг (58 95 від теорії) 2-(А)-З-метилморфолін-4- іл)-8-(-2Н-піразол-3-ілІ-11,7|Інафтиридин-4-карбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-
МС (метод 1): т/7: (МАНІ. - 321,2, ЕЧ-3,08 хв.
Приклад 36 2-Морфолін-4-іл-8-(1Н-піразол-3-іл)-1,7|нафтиридин-4-карбоксамід
Стадія а: 2-морфолін-4-іл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|І-1, ЯІнафтиридин-4-карбоксамід
А С го -М ле ЧИ, 9 00М-ї
Х. / -
МН, о . 47 мг (0,85 ммоль) гідроксиду калію в краплі води добавляли до суспензії 300 мг (0,77 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-1,7|нафтиридин-4- карбонітрилу в 15 мл ізопропанолу, і суміш перемішували при 70 "С протягом 6 год. Розчинник відганяли і залишок використовували без додаткової очистки для видалення захисної групи. Це давало 2-морфолін-4-іл-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-П1,7|нафтиридин-4- карбоксамід у вигляді жовтої твердої речовини з виходом 314 мг (100 95 від теорії). РХ-МС (метод 1): тп/7: (МАНІ: - 409,3, Ніе2,62 хв.
Стадія р: 2-морфолін-4-іл-8-(1 Н-піразол-3-іл)-1,7|нафтиридин-4-карбоксамід
Н
М
М хи - М лу Ай и ДА;
Мч -
МН, о .
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 95 мг (0,23 ммоль) 2- (морфолін-4-іл)-8-(2-«тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-1,Янафтиридин-4-карбоксаміду.
Через 2 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. Трифтороцтову кислоту відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували з відсмоктуванням і сушили. Продукт хроматографували (силікагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ/метанол (1:1, 300 мл)). Це давало 20 мг (25 95 від теорії) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридин-4-карбоксаміду у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 282- 285 "С. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, 5 м.ч.): 3,79 (8Н), 7,36 (1Н), 7,61 (2Н), 7,83-7,84 (1Н), 7,89 (1Н), 8,23 (1Н), 8,37-8,39 (1Н), 13,36 (1Н).
Приклад 37 4-Метансульфонілметил-2-морфолін-4-іл-8-(2Н-піразол-З3-іл)-П, У|Інафтиридин
Стадія а: калій-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- карбоксилат
ДА С
Мо -М леЧчЧ,
ЛИ ДНА;
Х. / - ок о) . 3,3 Г (8,45 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,Янафтиридин-4-карбонітрилу суспендували в 33 мл 2-метоксіетанолу, добавляли 1,4 г (25,4 ммоль) гідроксиду калію в 772 мкл води і суміш перемішували при 150 "С протягом 7 год.
Оскільки перетворення було ще неповним, суміш перемішували при 130" протягом додаткових 14 год. Для виділення продукту реакції більшу частину розчинника видаляли.
Залишок розтирали з 10 мл ізопропанолу і 50 мл діетилового ефіру. Одержану в результаті жовту тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і сушили при зниженому тиску. Це давало 2,74 г (72 95 від теорії) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-карбоксилату калію у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/л:
ІМАНІ" - 410,3, Не3,03 хв.
Стадія р: метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7У|Інафтиридин-4- карбоксилат о со -М ли г/л обох --/ - сн, ' (в, 9) . 630 мг (1,41 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-
Зо П,Янафтиридин-4-карбоксилату калію суспендували в 10 мл тетрагідрофурану, добавляли 459 мг (1,41 ммоль) карбонату цезію і 102 мкл (1,69 ммоль) метилйиодиду і суміш перемішували при 80 "С протягом 32 год. Для виділення продукту реакції більшу частину розчинника видаляли. До залишку добавляли 20 мл води, і суміш три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 30 мл хлороформу. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Це давало 405 мг (68905 від теорії) метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-Й, 7У|Інафтиридин-4-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/2: (МАНІ: - 424,4, Ве-3,50 хв.
Стадія с: (2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- ілуметанол
МИ со -М
МОЧЧ, и ДНА х / - но
При 0"С ї в атмосфері аргону, 178 мг (468 ммоль) алюмогідриду літію добавляли до розчину 660 мг (1,56 ммоль) метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,Янафтиридин-4-карбоксилату в 16 мл абсолютного тетрагідрофурану, і суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв. При охолодженні льодом до реакційної суміші добавляли 20 мл насиченого розчину хлориду амонію, і суміш потім три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 30 мл хлороформу. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Це давало 570 мг (93 905 від теорії) «2-(морфолін-4-іл)-8-11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-ілуметанолу у вигляді сирого продукту. Останній складався з двох сполук. В відповідно до спектру "Н ЯМР цей сирий продукт містив 30 95 /2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин- 4-ілуметанолу і 70 95 сполуки, що має 2 додаткові одиниці маси. Розділити дані два продукти за допомогою хроматографії не представлялося можливим, і тому їх використовували у вигляді сирого продукту на наступній стадії. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 396,3, Ві-2,95 хв.
Стадія а: 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-/1,7|нафтиридин-4-іл- метилметансульфонат
М
4 0
ШИ (в) -М
ЛЕ, обои х у - о о о сн,
Під аргоном і при 10 "С, 56 мкл (0,72 ммоль) метансульфонілхлориду по краплях добавляли до розчину 260 мг (0,66 ммоль) (2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- іл|-1,7-нафтиридин-4-ілуметанолу і 119 мкл (0,86 ммоль) триетиламіну в 10 мл абсолютного тетрагідрофурану, і суміш перемішували при 10 "С протягом 1 год. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Це давало 311 мг (100 95 від теорії) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|-1, /|Інафтиридин- 4-іл-метилметансульфонату у вигляді коричневої твердої речовини. Цей сирий продукт використовували для наступного синтезу без додаткової очистки. РХ-МС (метод 1): т/7: МАНІ:
Коо) - 474,3, Не3,24 хв.
Стадія є: 4-метансульфонілметил-2-(морфолін-4-іл-)8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин
ДА, в,
Мо -М леЧчЧ,
Ями х / -
Ов /70 н.с
Метилсульфінат натрію добавляли невеликими порціями до розчину 311 мг (0,66 ммоль) 2- (морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-з-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл- метилі,етансульфонату в 10 мл абсолютного диметилсульфоксиду, і суміш потім перемішували при 120 С протягом 20 хв. Суміш розбавляли 10 мл води і потім три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 10 мл дихлорметану. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували
ІРий-Ріазі, силікагель 60 (25 г, 30 мкм); дихлорметан/метанол 95:5|. Це давало 80 мг (27 95 від теорії) 4-метансульфонілметил-2-(морфолін-4-іл-)8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/2: |МаеНІ - 458,3,
Ве2,89 хв.
Стадія г: 4-метансульфонілметил-2-морфолін-4-іл-8-(2Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
М.
МН
-М лу кхй и ДА
Х. / - ооо но 30 мг (0,07 ммоль) 4-метансульфонілметил-2-(морфолін-4-іл-)8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н- піразол-3-іл|І-1,7|нафтиридину розчиняли в 1 мл метанолу і добавляли 0,5 мл (1 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи.
Метанол відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Одержану в результаті тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і сушили при зниженому тиску. Це давало 24 мг (98 95 від теорії) 4- метансульфонілметил-2-морфолін-4-іл-8-(2Н-піразол-З3-іл)-1,7/|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 272-274 "Сб. "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): б Гм.ч.| - 3,10 (ЗН), 3,74-3,81 (8Н), 5,00 (2Н), 7,36 (1Н), 7,64 (2Н), 7,94 (1Н), 8,40 (ЗН), 13,91 (1Н).
Приклад 38 (2-«"Морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-І1, 7|Інафтиридин-4-іл|метанол
М
Мн -М
М чн Ул
Х / -- но 50 мг (0,126 ммоль) (|2-(морфолін-4-іл)-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ілуметанолу розчиняли в 1 мл метанолу і добавляли 0,5 мл (1 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи.
Метанол відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 10 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на
Назптавіег Ісилікагель 60 (25 г, 30 мкм); дихлорметан/метанол 95:5). Це давало 20 мг (51 95 від теорії). (2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-1,7|-нафтиридин-4-іл|метанолу у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): б Ім.ч.| -3,81 (8Н), 4,95 (2Н), 7,47-7,48 (1Н), 7,68 (1 Н), 7,89-7,92 (2Н), 8,35-8,36 (1Н), 13,91 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ - 312,2, Не2,31 хв.
Приклад 39 4-(1-Метансульфонілциклопропіл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-/1, /|нафтиридин
Стадія а: 4-(1-метансульфонілциклопропіл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3- іл)-П1, 7Я|Інафтиридин
МИ со -М леЧК ЧЕ, о ом-ЧИ ОХ
Х / -
Ох хо н.с 330 мкл розчину гідроксиду натрію концентрацією 50 95 добавляли до розчину 150 мг (0,328 ммоль) 4-метансульфонілметил-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,ЯІнафтиридину, 28 мкл (0,319 ммоль) 1,2-диброметану і 10 мг (0,032 ммоль) броміду тетрабутиламонію в 960 мкл абсолютного тетрагідрофурану, і суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Колір суспензії змінився від темно-зеленого до темно- коричневого. Добавляли ще 28 мкл (0,319 ммоль) 1,2-диброметану, 10 мг (0.032 ммоль) броміду тетрабутиламонію і 330 мкл розчину гідроксиду натрію концентрацією 5095, і суміш перемішували при 60 "С протягом З год. Суміш розбавляли 10 мл води і потім три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 10 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали два рази за допомогою колонкової хроматографії на Ріазптавзгег І(силікагель 60 (2 х 25 г, 30
Зо мкм), дихлорметан/метанол 95:5). Це давало 23 мг (15905 від теорії) 4-(1- метансульфонілциклопропіл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл)-
П,Янафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Тверду речовину, яка була забруднена, використовували без додаткової очистки на наступній стадії. РХ-МС (метод 1): т/72: (МАНІ - 484,2, Не2,75 хв.
Стадія р: 4-(1-метансульфонілциклопропіл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н-піразол-3-іл)-П1, /|нафтиридин
М
7 "МН - М
ЛЕ, обом х / - в)
Во но 0,5 мл (1 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти добавляли до розчину 23 мг (0,048 ммоль) 4-(1-метансульфонілциклопропіл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл)|-
П,7Лнафтиридину в 1 мл метанолу. Розчин перемішували при 50 "С протягом 18 год. Через 18 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. Метанол відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію.
Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 10 мл дихлорметану.
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску.
Це давало 18 мг (8595 від теорії) 4-(1-метансульфонілциклопропіл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(2Н- піразол-З3-іл)-(1,7|-нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 220-234 "С. НН ЯМР (400 МГц, ДМСО): б |м.ч.) -1,39-2,09 (4Н), 3,06 (ЗН), 3,79-3,80 (8Н), 7,36 (1Н), 7,61 (1Н), 7,82-7,88 (2Н), 8,39-8,41 (1Н), 13,36 (1Н). РХ-МС (метод 1): ітп/7: МАНІ" - 400,30, Ні-2,21 хв.
Приклад 40 4-Ізопропокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Стадія а: 4-ізопропокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-1,7|Інафтиридин ще -М ле ЧЕ, и ДА х. / - (в, н- сн, 44 мг (0,31 ммоль) карбонату калію добавляли до розчину 100 мг (0,26 ммоль) 2-(морфолін- 4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|І-1,/|Інафтиридин-4-олу і 45 мг (0,26 ммоль) йодпропану в 6 мл сухого ацетонітрилу (МеСМ). Суспензію перемішували при 85 "С протягом 7 год. Спостереження за ходом реакції здійснювали за допомогою РХМС. Розчинник видаляли і залишок, який залишався, хроматографували (силікагель 60 (12 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл). Це давало 90 мг (81 95 від теорії) 4-ізопропокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З-іл)-
П,7Янафтиридину у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1): т/7: МАНІ" - 424,3, Не3,66 хв.
Стадія р: 4-ізопропокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, 7|нафтиридин
М ч
М
М
- М лу й
ЛШ ДА; х у - (в) н- сн,
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 80 мг (0,19 ммоль) 4- ізопропокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-І1,/|Інафтиридину. Через 10 хв. РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску видаляли трифтороцтову кислоту і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували (силікагель 60 (12 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 40 мг (59595 від теорії) 4-ізопропокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З-іл)-
П,ЯЛнафтиридину у вигляді жовтої піни. Т.пл. 73-74 "Сб. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», б м.ч.): 1,48 (6Н), 3,64-3,67 (АН), 3,89-3,92 (4Н), 4,75-4,78 (1Н), 6,37 (1Н), 7,23 (1Н), 7,67 (1Н), 7,71 (1Н), 8,38 (ІН). РХ-МС (метод 1): т/7: МАНІ: - 340,3, Ве2,95 хв.
Приклад 41 2-«(Морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілокси)-8-(1 Н-пірол-2-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: трет-бутил-2-(2-(морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілокси)-1,7-нафтиридин-8-ил|-1 Н-пірол-1- карбоксилат
НС сн
З р 4 З що (в) д-Х - (в) -М мВ ЧЕ, ом х / -
Ів) но-
СН,
Під аргоном 20 мг (0,024 ммоль) (1,1"-бісб(ідифенілфосфіно)-фероцен|дихлорпаладіюйії) добавляли до суміші 75 мг (0,24 ммоль) 8-хлор-2-(морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілокси)-1,7- нафтиридину і 57 мг (0,27 ммоль) (1-(трет-бутоксикарбоніл)-1 Н-пірол-2-іл|Іборонової кислоти в 2 мл ацетонітрилу і 2 мл 2М водного розчину карбонату калію. Суміш перемішували в мікрохвильовій печі при 130 "С протягом 10 хвилин. Після охолодження добавляли ДХМ і суміш фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і залишок очищали за допомогою ВЕРХ розділення (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням мг (0,08 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб): б Ім.ч.| - 0,92 (9Н), 1,37 (6Н), 3,52 (4Н), 3,63 (4Н), 5,05 (1Н), 6,29 (1Н), 6,39 (1Н), 6,76 (1Н), 7,37 (1Н), 7,63 (1Н), 8,20 (1Н).
Стадія р: 2-(морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілокси)-8-(1 Н-пірол-2-іл)-1,7-нафтиридин
МН
-М лу Ай обом
Х. / - в) н- сн, 7 мкл (0,096 ммоль) ТФО добавляли до розчину 9 мг (0,020 ммоль) трет-бутил-2-(2- (морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілокси)-1,7-нафтиридин-8-ил|-1 Н-пірол-1-карбоксилату в 2 мл ДХМ і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 150 хвилин. Добавляли додаткові 7 мкл (0,096 ммоль) ТФО і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Добавляли додаткові 23 мкл (0,32 ммоль) ТФО і реакційну суміш перемішували протягом 8 годин. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували за допомогою ДХМ (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням 9 мг (0,027 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б Ім.ч.) - 1,50 (6Н), 3,70 (4Н), 3,96 (4Н), 4,80 (1Н), 6,41 (2Н), 7,03 (1Н), 7,48 (1Н), 7,61 (1Н), 8,31 (1 Н), 11,53 (1Н).
Приклад 42 4-ЇЗ-(5-метилсульфонімідоїл)пропокси|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2,2,2-трифтор-М-((З-гідроксипропіл)у(метил)оксидо-Аб-сульфаніліден|-ацетамід
Кф: очих
Е о М
НО. ит З сн,
Суміш 1,00 г (2,83 ммоль) М-(3-Кбензилокси)метокси|пропілуметил)оксидо-ле- сульфанілідені|-2,2,2-трифторацетаміду і 0,75 г паладію на вугіллі (10 95) в 100 мл етанолу перемішували в атмосфері водню протягом 90 хвилин при 80 "С. Добавляли 0,50 г паладію на вугіллі (10 95) і суміш перемішували протягом додаткових З годин в атмосфері водню при 80 "С.
Після охолодження реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували з одержанням 0,61 г цільового продукту, який використовували без додаткової очистки. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б
Ім.ч.) - 2,18 (2Н), 3,41 (ЗН), 3,61 (1Н), 3,72 (1Н), 3,86 (2Н).
Стадія р: 2,2,2-трифтор-М-ІметиліІ3-(12-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іліокси)пропіл|Іоксидо-/6-сульфаніліден)зацетамід
М
4 «С (в) -М ла 9-Й З
Х / - (в) ), о
НС У во;
Є
Розчин 26 мкл (0,13 ммоль) діїзопропілу азодикарбоксилату в 0,1 мл ТГФ по краплях добавляли до суміші 50 мг (0,13 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-олу, 28 МГ сирого 2,2,2-трифтор-М-|(3- гідроксипропіл)ухметил)оксидо-ле-сульфаніліденіацетаміду і 34 мг (0,13 ммоль) трифенілфосфіну в 0,5 мл ТГФф і вміст перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Добавляли 94 мг (0,36 ммоль) трифенілфосфіну і 71 мкл (0,36 ммоль) діїзопропілу азодикарбоксилату і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. На закінчення добавляли 34 мг (0,13 ммоль) трифенілфосфіну і 26 мкл (0,13 ммоль) діїзопропілу азодикарбоксилату і суміш перемішували протягом 6 годин, після чого її концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (від ДХМ до ДХМ/етанол 15 95) з одержанням 34 мг продукту з чистотою приблизно 70 95.
Стадія с: 4-ЇЗ-(5-метилсульфонімідоїл)пропокси|-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
М
4 У (в); -М тт М
Сл ДА /
ХМ / - (в; - хх зб тн 39 мг (0,29 ммоль) карбонату калію добавляли до розчину 34 мг 2,2,2-трифтор-М-(метиліЗ- ((2-(морфолін-4-іл)-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- іл)уокси)пропіл|Іоксидо-АЄ-сульфанілідензацетаміду (чистота приблизно 70 95) в 1,2 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Добавляли водний розчин хлориду натрію і суміш екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням 27 мг цільового продукту з чистотою приблизно 66 95.
Стадія а: 4-ЇЗ-(5-метилсульфонімідоїл)іпропокси|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
М
МН
-М лу їй
Ями
Х. / - в) нм
З МН
0,06 мл (0,12 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 27 мг 4-(3-(5- метилсульфонімідоїл)пропокси|-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-б- іл|-1,7-нсафтиридину (чистота приблизно 6695) в 0,25 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням
З мг (0,007 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б Ім.ч.| - 2,32 (2Н), 2,99 (ЗН), 3,91 (2Н), 3,75 (4Н), 3,80 (4Н), 4,41 (2Н), 6,90 (1Н), 7,38 (1Н), 7,62 (1Н), 7,81 (1Н), 8,35 (1Н), 13,37 (1Н).
Приклад 43 4-Етокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-1, 7|Інафтиридин
Стадія а: 4-етокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|І-П, 7|нафтиридин ке -М люЧч ЧИ,
Ями х / -
С сн, 44 мг (0,31 ммоль) карбонату калію добавляли до розчину 100 мг (0,26 ммоль) 2-(морфолін- 4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|І-1,7/|Інафтиридин-4-олу і 21 мкл (0,26 ммоль) йодетану в 6 мл сухого ацетонітрилу (МеСсСМ). Суспензію перемішували при 85 "С протягом 2 год. Спостереження за ходом реакції здійснювали за допомогою РХМС. Розчинник видаляли і залишок, який залишався, піддавали подальшій реакції без очистки. РХ-МС (метод 1): т/л:
ІМАНІ" - 410,3, Не3,53 хв.
Стадія р: 4-етокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7У|Інафтиридин
Н
М.
М хи - М меч ЧЕ, є ДН;
Х. / -
С сн,
Одну краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 107 мг (0,26 ммоль) 4-етокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-1, /|нафтиридину.
Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску видаляли трифтороцтову кислоту і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. До залишку добавляли 5 мл метанолу. Одержану в результаті тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і потім сушили. Це давало 25 мг (29 95 від теорії) 4-етокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-І1,/|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 173-175 "С. "Н ЯМР (400 МГц, СОС», б м.ч.): 1,57-1,61 (ЗН), 3,70-3,72 (АН), 3,92- 3,95 (АН), 4,22-4,27 (2Н), 6,41 (1Н), 7,25 (2Н), 7,70 (1Н), 7,75 (1Н), 8,42 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/2: (МАНІ - 326,3, Ві-2,81 хв.
Приклад 44 4-Метокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1, 7|Інафтиридин
Стадія а: 4-метокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|І-П, /|нафтиридин со -М лЕЧ ЧИ, иа ДН; х / - (Ф) (4 но 44 мг (0,31 ммоль) карбонату калію добавляли до розчину 100 мг (0,26 ммоль) 2-(морфолін- 4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ|І-1,/|Інафтиридин-4-олу і 32 мкл (0,26 ммоль) метилиодиду в б мл сухого ацетонітрилу. Суспензію перемішували при 85 "С протягом 2 год.
Спостереження за ходом реакції здійснювали за допомогою РХМС. Розчинник видаляли і залишок, який залишався, піддавали подальшій реакції без очистки. РХ-МС (метод 1): т/л:
ІМАНІ" - 396,3, Не3,33 хв.
Стадія р: 4-метокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-П1,7|Інафтиридин
Н
М
М хи -М лу" Ай обом х у - (в) 7 не
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 103 мг (0,26 ммоль) 4- метокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|І-1,7|Інафтиридину. Через 10 хв. РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску видаляли трифтороцтову кислоту і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок розтирали з 5 мл метанолу. Одержану в результаті тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і потім сушили. Це давало 30 мг (35 95 від теорії) 4-метокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-І1,7|нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 234-235 "С. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», б м.ч.): 3,67-3,69 (4Н), 3,91-3,93 (4Н), 4,01 (ЗН), 6,36 (1Н), 7,25 (1Н), 7,68 (2Н), 8,40 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ" - 312,3, Не2,60 хв.
Приклад 45 2-Метил-1-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|оксиупропан-2-ол
Стадія а: 2-метил-1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ілюкси)пропан-2-ол у со -М ле,
Яких х / -
ІФ)
Моя
НЄ сн, 87 мг (0,63 ммоль) карбонату калію добавляли до суміші во мг (0,16 ммоль) 2-(морфолін-4- іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин-4-олу і 102 мг (0,94 ммоль) 1- хлор-2-метилпропан-2-олу в 5,0 мл етанолу і 0,5 мл води і суміш перемішували при 70 "С протягом 20 годин. Добавляли 51 мг (0,47 ммоль) 1-хлор-2-метилпропан-2-олу і 44 мг (0,32 ммоль) карбонату калію і суміш перемішували протягом додаткових 24 годин при 70 "С. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували за допомогою ДХМ (2х).
Об'єднані органічні фази сушили (М9505), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 17 мг (0,04 ммоль) цільового продукту.
Стадія р: 2-метил-1-Ц2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|оксиупропан-2-ол
М.
Мн - М лЕЧИ Ч, обох х у - (в) дося но сн, 0,04 мл (0,08 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 16 мг 2-метил- 1-32-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- ілюкси)пропан-2-олу в 0,2 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням 5 мг (0,01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.| - 1,50 (6Н), 3,72 (4Н), 3,95 (4Н), 4,02 (2Н), 6,45 (1Н), 7,28 (1Н), 7,72 (1Н), 7,73 (ІН), 8,44 (1Н).
Приклад 46 2-«(Морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-1,7-нафтиридин -М
Мн
Ж о хх -- (в)
Суміш 2-(морфолін-4-іл)-8-11 -(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- олу (259 мг, 0,43 ммоль), 2-(бромметил)тетрагідрофурану (126 мг, 0,68 ммоль) і карбонату цезію (181 мг, 0,56 ммоль) в ДМФА (1,63 мл) нагрівали в запаяній трубці в мікрохвильовій печі при 100 С протягом однієї години. Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища, добавляли концентрований водний розчин НСІ (0.49 мл) і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом двох годин. Розчинник упарювали при зниженому тиску, залишок переносили в дихлорметан (10 мл) і воду (10 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О»х і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою ВЕРХ (кислі умови). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 4 95 (7 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 6 |м.ч.1 2 1,75-2,15 (4Н), 3,73-3,88 (10Н), 4,25-4,36 (ЗН), 6,94 (1Н), 7,39 (1Н), 7,70 (1Н), 7,75 (1Н), 8,36 (1Н), 13,52 (1Н).
Приклад 47 3-ПЦ2-«Морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|оксиїдигідрофуран-2(ЗН)-он
- М
МН хх 9775
Її мо - хх - о 2 о .
Суміш 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- олу (242 мг, 0,40 ммоль), З-бромдигідрофуран-2(ЗН)-ону (99 мг, 0,60 ммоль) і карбонату цезію (169 мг, 0,52 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагрівали в запаяній трубці в мікрохвильовій печі при 100 С протягом однієї години. Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища, добавляли концентрований водний розчин НСІ (0,49 мл) і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом двох годин. Розчинник упарювали при зниженому тиску, залишок переносили в дихлорметан (10 мл) і воду (10 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма250Ох» і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою ВЕРХ (кислі умови). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 4 95 (7 мг). "Н-'ЯМР (400 МГц,
ДМСО): б |м.ч.| - 2,91-2,95 (1Н), 3,67-3,80 (9Н), 4,36 (1Н), 4,55 (1Н), 5,80 (1Н), 7,08 (1Н), 7,36 (1 Н), 7,61 (1Н), 7,70 (1Н), 8,34 (1Н), 13,33 (1Н).
Приклад 48 4-(3-Метил-1,2-оксазол-5-ілуметокси|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М
Мн хх 9773 хх - (в) ре --
М нс
Суміш 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- олу (283 мг, 0,47 ммоль), 5-(бромметил)-3-метил-1,2-оксазолу (123 мг, 0,70 ммоль) і карбонату цезію (197 мг, 0,61 ммоль) в ДМФА (1,78 мл) нагрівали в запаяній трубці в мікрохвильовій печі при 100 "С протягом однієї години. Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища, добавляли концентрований водний розчин НСІ (0,7 мл) і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом двох годин. Розчинник упарювали при зниженому тиску, залишок переносили в дихлорметан (10 мл) і воду (10 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Ма?5О.: і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою
ВЕРХ (кислі умови). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом З 95 (6 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): б |м.ч.) - 2,27 (ЗН), 3,76 (8Н), 5,57 (2Н), 6,65 (1Н), 7,06 (1Н), 7,36 (1Н), 7,61 (1 Н), 7,69 (1Н), 8,32 (1Н), 13,35 (1Н).
Приклад 49
Зо 4-(5-Метил-1,2-оксазол-з-ілуметокси|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-М
Мн
А
9773 хх - (в) г / (в) нс
Суміш 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- олу (264 мг, 0,35 ммоль), 3-(бромметил)-5-метил-1,2-оксазолу (91 мг, 0,51 ммоль) і карбонату цезію (147 мг, 0,45 ммоль) в ДМФА (1,32 мл) нагрівали в запаяній трубці в мікрохвильовій печі при 100 "С протягом однієї години. Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища, добавляли концентрований водний розчин НСІ (0,51 мл) і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом двох годин. Розчинник упарювали при зниженому тиску, залишок переносили в дихлорметан (10 мл) і воду (10 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О»х і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою ВЕРХ (кислі умови). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 10 мг. "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО): б |м.ч.| - 2,46 (ЗН), 3,77 (8Н), 5,49 (2Н), 6,52 (1Н), 7,09 (1Н), 7,39 (1Н), 7,62 (1Н), 7,72 (1Н), 8,34 (1Н), 13,38 (1Н).
Приклад 50 4-Бензилокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П, /|нафтиридин
Стадія а: 4-бензилокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(«тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-1,7|Інафтиридин
А С и со -М
ЛЕ, обом
Х. / - у 44 мг (0,31 ммоль) карбонату калію добавляли до розчину 100 мг (0,26 ммоль) 2-(морфолін- 4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ-1,7/|Інафтиридин-4-олу, 31 мкл (0,26 ммоль) бензилброміду і 4 мг (0,024 ммоль) йодиду калію в 6 мл сухого ацетонітрилу (МесСМ). Суспензію перемішували при 85 "С протягом 2 год. Спостереження за ходом реакції здійснювали за допомогою РХМС. Розчинник видаляли і залишок, який залишався, хроматографували
Ісилікагель 60 (12 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 90 мг (73 9о від теорії) 4- бензилокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-1,7|нафтиридину у вигляді жовтого масла. РХ-МС (метод 1): т/2: (МАНІ: - 472,3, Ні-3,86 хв.
Стадія р: 4-бензилокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-1,7|нафтиридин
Н
М.
М хи - М ле ЧИ, и ДН х у - у
Краплю води і 1 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 90 мг (0,19 ммоль) 4- бензилокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|нафтиридину.
Через 10 хв. РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску видаляли трифтороцтову кислоту і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. До залишку добавляли 5 мл метанолу. Одержану в результаті тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і потім сушили. Це давало 40 мг (54 95 від теорії) 4-бензилокси-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-І1,7|нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 217-219 "С. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», б м.ч.): 3,69-3,71 (І, 4Н), 3,92-3,94 (ї, 4Н), 5,29 (5, 2Н), 6,52 (5, 1Н), 7,41-7,51 (т, 6Н), 7,70 (а, 1), 7,79 (а, 1Н), 8,42 (0, 1Н). РХ-МС (метод 1у: т/2: (МАНІ - 388,3, Ві-3,23 хв.
Приклад 51 4-Ізопропокси-2-((Н)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридин
Стадія а: 4-ізопропокси-2-(НА)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин со
СН, -М ож чо и ДНА х / - (в, н- сн, 84 мг (0,61 ммоль) карбонату калію добавляли до розчину 200 мг (0,51 ммоль) 2-(В)-3- метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридин-4-олу і 101 мкл (1,01 ммоль) йодпропану в 4 мл сухого ацетонітрилу. Суспензію перемішували при 85" протягом З год. Спостереження за ходом реакції здійснювали за допомогою РХМСО. Розчинник видаляли і залишок, який залишався, хроматографували |силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 60 мг (27 95 від теорії) 4-ізопропокси-2-(В)-3-метилморфолін-4- іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|І-1, 7|Інафтиридину у вигляді жовтого масла. РХМС (метод 1): т/7: (МАНІ: - 438,4, Ве3,73 хв.
Стадія р: 4-ізопропокси-2-(НА)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-И1,7|Інафтиридин
М ч
М
Х /
СН, - М
М о « ,/ 31 7 х у/ - (в) н- сн, 80 мг (0,18 ммоль) 4-ізопропокси-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)- 2Н-піразол-3-іл|-П1, ЯІнафтиридину розчиняли в 2 мл метанолу і добавляли 2 мл (4 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску відганяли етанол і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували (силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 45 мг (70 95 від теорії) 4-ізопропокси-2-(В)-3-метилморфолін-4- іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-1,7|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 75-77 б. Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ»в): б (м.ч| - 1,38-1,41 (ЗН), 1,47-1,49 (6Н), 3,44-3,51 (1Н), 3,65-3,72 (1Н), 3,81-3,91 (ЗН), 4,01-4,15 (1Н), 4,30-4,33 (1Н), 4,74-4,79 (1Н), 6,37 (1Н), 7,22 (1Н), 7,67-7,68 (1Н), 7,70-7,72 (1Н), 8,36-8,37 (1Н). РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ - 354,4, Не2,92 хв.
Приклад 52
Трет-бутил|4-((2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- іл)уокси)бутиліІікарбамат
Стадія а: трет-бутилІі4-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іліуокси)бутилікарбамат -к ори хх - (6)
С ж о ре у
АХ
(в) (6) ню-І-сн,
СН
З . 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ол (0,41 г, 1,0 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в ДМФА (12 мл). До суміші добавляли 4-(Вос-аміно)бутилбромід (0,53 г, 2,1 ммоль, 2 екв.) і К»СбОз (0,72 г, 5,2 ммоль, 5 екв.). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 16 годин. Суспензію розбавляли ЕОАс і фільтрували. Органічну фазу концентрували при зниженому тиску і сиру речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт від Нех/БІОАс 9/1 до 100 95 ЕІОАс). Цільовий продукт одержували з виходом 87 95 (0,52 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.|: 1,14-1,24 (ЗН), 1,38 (9Н), 1,41-1,69 (5Н), 1,80-1,90 (2Н), 1,99 (2Н), 2,30-2,42 (1Н), 3,03 (2Н), 3,10-3,29 (2Н), 3,40-3,52
(1 Н), 3,73 (ЗН), 3,91-3,99 (1Н), 4,12 (1Н), 4,27 (2Н), 4,45-4,58 (1Н), 6,01-6,13 (1Н), 6,75 (1Н), 6,84- 6,95 (2Н), 7,60 (1Н), 7,75 (1Н), 8,35 (1Н). РХ-МС (метод 3): п/2: МАНІ" - 567, Не1,31 хв.
Стадія р: трет-бутилІі4-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- ілуюкси)бутиліІікарбамат - М
М
Рея
К-
МН м ча в) в) но
Трет-бутиліІ4-((2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іліокси)бутилікарбамат (20 мг, 0,035 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в СН2Сіг2 (0,5 мл) і воді (0,5 мл). Добавляли оцтову кислоту (0,12 мл, 1,8 ммоль, 50 екв.). Через 2 години добавляли мурашину кислоту (0,10 мл, 2,6 ммоль, 75 екв.) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 години. Реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання насич. розчину
Мансоз і водну фазу екстрагували З рази СНесСі». Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру суміш очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (градієнт від 1/1 Нех/ЕТОАс до 10095 ЕАс до 9/1 ЕІЮАс/Меон). Цільовий продукт одержували з виходом 68 95 (12 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.|: 1,20-1,30 (4Н), 1,37 (9Н), 1,57-1,67 (2Н), 1,80-1,89 (2Н), 3,03 (2Н), 3,56 (1Н), 3,71 (1Н), 3,83 (1Н), 4,05 (1Н), 4,15 (1Н), 4,27 (2Н), 4,56-4,65 (1Н), 6,81 (1Н), 6,89 (1Н), 7,37 (1Н), 7,60 (1Н), 7,71 (1Н), 8,32 (1Н), 13,37 (1Н). РХ-МС (метод 3): пт/7: МАНІ" - 483, Ві0,98 хв.
Приклад 53 4-Метокси-2-(В)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, /|нафтиридин
Стадія а: 8-хлор-4-метокси-2-(Н)-З3-метилморфолін-4-іл)-П1,7|Інафтиридин
СІ
СН, -мМ
М о « / 7
ХМ / - (в)
І. но 320 мг (2,32 ммоль) карбонату калію добавляли до розчину 540 мг (1,93 ммоль) 8-хлор-2- (8)-3-метилморфолін-4-іл)-/1,7|Інафтиридин-4-олу і 144 мкл (2,32 ммоль) йодметану в 10 мл ацетонітрилу. Суспензію перемішували при 80 С протягом 5 год. Для виділення продукту реакції до суміші добавляли 20 мл води. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 30 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Сирий продукт розділяли за допомогою колонкової хроматографії
Зо ІРий-Ріази, силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (200 мл)). Це давало 270 мг (48 95) 8-хлор-4- метокси-2-(А)-З-метилморфолін-4-іл)-1, 7|Інафтиридину у вигляді жовтого масла. РХМС (метод 1у: т/2: (МАНІ - 294,3, В-3,43 хв.
Стадія р: 4-метокси-2-(8)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Янафтиридин
М
4 0 (в) сн, -М
М ві « / 3 7
Х / ше
ІФ) ' до;
Під аргоном 145 МГ (0,18 ммоль) комплексу П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(іІ!) з дихлорметаном (1:1) і 1,15 г (3,54 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 260 мг (0,89 ммоль) 8-хлор-4-метокси-2-((Н)-3- метилморфолін-4-іл)-П1,7|Інафтиридину і 369 мг (1,33 ммоль) 1-(тетрагідропіран-2-іл)-5-(4,4,5,5- тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу в 12 мл абсолютного 1,4-діоксану. Реакційну суміш перемішували при 95"С протягом б год. Коричневий реакційний розчин очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель 60 (30 г); етилацетат (200 мл))|. Таким шляхом виділяли 360 мг (99 90 від теорії) 4-метокси-2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран- 2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-П1, 7|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (метод 1): т/л:
ІМААНІ" - 410,3, Не3,46 хв.
Стадія с: 4-метокси-2-(8)-З3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, 7/|нафтиридин
Н
М
М хи
СН, -М ,ї-й М обом /
ХМ / - (в) , не 360 мг (0,88 ммоль) 4-ізопропокси-2-(Н)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)- 2Н-піразол-3-іл|-11, ЯІнафтиридину розчиняли в 10 мл метанолу і добавляли 2 мл (4 ммоль) 2 н. хлористоводневої кислоти. Через 1 год. РХМС показувала повне видалення захисної групи.
Метанол відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. До залишку добавляли 5 мл етилацетату. Одержану в результаті тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і сушили. Це давало 120 мг (42 9о від теорії) 4-метокси-2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридину і 100 мг (35 95 від теорії) злегка забрудненого продукту у вигляді бежевої твердої речовини. Т.пл. 193-195 70. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): б Ім.ч.| - 1,27-1,29 (ЗН), 3,31-3,32 (1Н), 3,56-3,57 (1Н), 3,70-3,73 (1Н), 3,82-3,85 (1Н), 3,85-4,06 (1Н), 4,04 (ЗН), 4,15-4,17 (1Н), 4,61-4,63 (1Н), 6,82 (1Н), 7,37 (1Н), 7,61 (1Н), 7,70-7,71 (1Н), 8,32-8,33 (1Н), 13,36 (1Н).
Приклад 54
Трет-бутилцІ3-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-
Зо ілукси)пропіл|карбамат
Стадія а: трет-бутилІ3-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл)уокси)пропілІкарбамат
-М
У ори хх - (6) ря йо дао а оньс сн, 2-(З3А)-3-Метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ол (0,37 г, 0,93 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в ДМФА (б мл). До суміші добавляли М-Вос-З-хлорпропіламін (0,36 г, 1,9 ммоль, 2 екв.) і КгСОз (0,64 г, 4,7 ммоль, 5 екв.).
Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 16 годин. Після охолодження до к.т. суміш фільтрували, тверду речовину промивали СНеоСі» і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт: від 100 95 гексану до 100 95 ЕТОАс). Цільовий продукт одержували з виходом 70 95 (0,36 г). "Н-ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав): б |м.ч.1: 1,13-1,23 (ЗН), 1,36 (9Н), 1,40-1,64 (ЗН), 1,89-2,04 (4Н), 2,30-2,А41 (1Н), 3,10- 103,29 (4Н), 3,40-3,51 (1Н), 3,57-3,79 (ЗН), 3,92-3,99 (1Н), 4,07-4,17 (1Н), 4,27 (2Н), 4,45-4,58 (1Н), 6,01-6,13 (1Н), 6,71-6,77 (1Н), 6,88-6,98 (2Н), 7,60 (1Н), 7,77 (1Н), 8,36 (1Н). РХ-МС (метод 3): т/2: (МАНІ - 553 Ві-1,23 хв.
Стадія р: трет-бутилІ3-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- ілукси)пропіл|карбамат - М х ре
У диеса он СН,
Трет-бутилц/3-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іліокси)пропілІікарбамат (20 мг, 0,036 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в СНоСіг (0,5 мл) і воді (0,5 мл). Добавляли мурашину кислоту (0,10 мл, 2,7 ммоль, 75 екв.) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 години. Реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання насич. розчину МаНсСоОз і водну фазу екстрагували З рази СНеСі». Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Цільовий продукт одержували без додаткової очистки з виходом 86 95 (15 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б
Ім.ч.1: 1,26 (ЗН), 1,36 (9Н), 1,93-2,02 (2Н), 3,18 (2Н), 3,25-3,30 (1Н), 3,55 (1Н), 3,70 (1Н), 3,82 (1Н), 4,05(1Н), 4,15 (1Н), 4,27 (2Н), 4,55-4,63 (1Н), 6,80 (1Н), 6,95 (1Н), 7,37 (1Н), 7,61 (1Н), 7,73 (1Н), 8,33 (1Н), 13,37 (ІН). РХ-МС (метод 3): т/2: (М-АНІ" - 469, Н-0,96 хв.
Приклад 55 2-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілюксі)етанамін
- М х
Рея що
МН,
Трет-бутил|2-((2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11 -(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл)оксі)етилІ|карбамат (0,36 г, 0,67 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в СНесСіг (4,3 мл) і добавляли трифтороцтову кислоту (2,6 мл, 33 ммоль, 50 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. і гасили насич. розчином МанНсСОз, Водну фазу екстрагували З рази ЕОАс і органічну фазу промивали НО і насич. розчином Масі. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (градієнт: від пех/ОАс 7/3 до 100 95
ЕТЮАс до ЕОАсС/БЕОН 9/1). Об'єднані фракції концентрували і добавляли ЕН. Суспензію фільтрували і тверду речовину сушили при зниженому тиску. Цільовий продукт одержували з виходом 11 95 (26 мг). "Н-'ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.|: 1,26 (ЗН), 3,24-3,31 (1Н), 3,55 (1Н), 3,67-3,78 (ЗН), 3,83 (1Н), 4,05 (1Н), 4,17 (1Н), 4,32-4,41 (ЗН), 4,57-4,67 (1Н), 6,85 (1Н), 7,37 (1Н), 7,60 (1Н), 7,75 (1Н), 8,33 (1Н), 9.77 (1Н), 13,37 (1Н).
Приклад 56
Трет-бутил|2-((2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- іл)оксі)етилІкарбам ат
Стадія а: трет-бутилі2-(2-К(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-Г1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл)оксі)етилікарбамат -К (в);
Рея що
МН оо нес-і-сн, сн
З . 2-(З3А)-3-Метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ол (0,40 г, 1,0 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в ДМФА (10 мл). Послідовно добавляли К»бОз (0,70 г, 5,0 ммоль, 2 екв.) і трет-бутил-(2-брометил)карбамат (0,45 г, 2,0 ммоль, 2 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при к.т. Потім реакційну суміш розбавляли ЕОАс і суспензію фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (градієнт: від Нех/ЕЮАс 8/2 до пех/ЕОАс 1/9). Цільовий продукт одержували з виходом 84 95 (0,46 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-
Ов): б (м.ч.|: 1,19 (ЗН), 1,32-1,49 (11Н), 1,49-1,64 (1Н), 1,89-2,04 (2Н), 2,30-2,40 (1Н), 3,10-3,30 (2Н), 3,40-3,51 (ЗН), 3,73 (ЗН), 3,90-3,99 (1Н), 4,09-4,18 (1Н), 4,19-4,23 (2Н), 4,47-4,59 (1Н), 6,01-
Коо) 6,13 (1Н), 6,78 (1Н), 6,92 (1Н), 7,21 (1Н), 7,60 (1Н), 7,88 (1Н), 8,34 (1Н). РХ-МС (метод 3): т/2:
ІМАНІ" - 539, Не1,23 хв.
Стадія р: трет-бутиліІ2-(2-К(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- іл)оксі)етилікарбамат - ла що
ХК
(в, (в, н-ї-сн,
СН,
Трет-бутил|2-((2-(ЗА)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл)оксі)етилІ|карбамат (0,10 г, 0,19 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в СНеСіг (1,2 мл) і добавляли трифтороцтову кислоту (0,29 мл, 3,7 ммоль, 20 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при к.т. і гасили насич. розчином Мансо»з, Суспензію фільтрували і тверду речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (градієнт: від пех/ЕТОАс 1/1 до 100 95 ЕЮАс до 100 96 ЕН). Цільовий продукт одержували з виходом 28 95 (24 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.Ї. 1,26 (ЗН), 1,39 (9Н), 3,24-3,30 (1Н), 3,46 (2Н), 3,52- 3,62 (1Н), 3,70 (1Н), 3,82 (1Н), 3,99-4,09 (1Н), 4,17 (1Н), 4,22 (2Н), 4,61 (1Н), 6,84 (1Н), 7,21 (1Н), 7,37 (1Н), 7,60 (1Н), 7,83 (1Н), 8,91 (1Н), 13,36 (1Н).
Приклад 57 4-(2-(ЗА)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілюкси)бутан-1-амін - М х
Рея у
МН,
Трет-бутилІ|4-((2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іліокси)бутилікарбамат (0,10 г, 0,18 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в СНеоСіг2 (111 мл) і добавляли ТФО (0,27 мл, 3,5 ммоль, 20 екв.). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 30 хв. і гасили насич. розчином Мансо»з, Суспензію фільтрували і тверду речовину сушили при зниженому тиску. Цільовий продукт одержували без додаткової очистки з кількісним виходом. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.|: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.|: 1,27 (ЗН), 1,73-1,84 (2Н), 1,88-1,98 (2Н), 2,86-2,95 (2Н), 3,56 (1Н), 3,71 (1Н), 3,84 (1Н), 4,02-4,10 (1Н), 4,15 (1Н), 4,30 (2Н), 4,61 (1Н), 6,82 (1Н), 7,37 (1Н), 7,57 (1Н), 7,61 (2Н), 7,71 (1Н), 8,33 (1Н), 13,36 (ІН).
Приклад 58 2-((ЗВ, 55)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-4-ізопропокси-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
- М
М
Сну ху до
Шк сн, 8-Хлор-2-(ЗА, 55)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-4-ізопропокси-1,7-н-афтиридин (0,10 г, 0,28 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в ОМЕ (3 мл). Послідовно добавляли складний пінаколовий ефір 1-(2-тетрагідропіраніл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (0,24 г, 0,84 ммоль, З екв.), К»СОз (0,11 г, 0,84 ммоль, З екв.), хлорид біс(трифенілфосфін)паладіюції) (20 мг, 0,030 ммоль, 0.1 екв.) і НгО (1,5 мл). Реакційну суміш нагрівали при мікрохвильовому опроміненні при 130 "С протягом 10 хв. Сиру реакційну суміш фільтрували через силіконовий фільтр і концентрували при зниженому тиску. Сиру суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (НО(НСООН)/СНІСМ від 50:50 до 30:70). Очищений продукт концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в СНесСіг» і промивали два рази насич. розчином МанНсСо», Органічну фазу сушили (М9505) і концентрували при зниженому тиску. Цільовий продукт одержували у вигляді твердої речовини з виходом 54 95 (56 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.|: 1,37 (6Н), 1,41 (6Н), 3,69 (2Н), 3,88 (2Н), 4,50 (2Н), 5,07 (1Н), 6,70 (1Н), 7,36 (1Н), 7,60 (1Н), 7,69 (1Н), 8,29 (1Н), 13,38 (1Н).
Приклад 59 2-(ЗА, 58)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-4-ізопропокси-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -х ори хи МН
С м. я А, он а оон; сн, 8-Хлор-2-КЗА, 58)-3,5-диметилморфолін-4-іл|-4-ізопропокси-1,7-нафтиридин (40 мг, 0,12 ммоль, 1 екв.), складний пінаколовий ефір 1-(2-тетрагідропіраніл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (50 мг, 0,18 ммоль, 1,5 екв.), КаСОз (2 М в НО, 0,18 мл, 0,36 ммоль, З екв.) і хлорид біс(трифенілфосфін)паладіюц(і!) (8,5 мг, 0,011 ммоль, 0,1 екв.) добавляли послідовно до ОМЕ (1,1 мл). Реакційну суміш нагрівали при мікрохвильовому опроміненні при 130 "С протягом 10 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через силіконовий фільтр і концентрували при зниженому тиску. Сиру суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (НО(НСООН)СНЗІСМ від 48:52 до 68:32). Цільовий продукт одержували з виходом 20 95 (9,8 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б
Ім.ч.1: 1,26 (6Н), 1,41 (6Н), 3,67 (2Н), 4,11 (2Н), 4,22-4,31 (2Н), 4,99-5,09 (1Н), 6,83 (1Н), 7,44 (1Н), 7,81 (1Н), 7,73 (1Н), 8,36 (1Н), 13,28-13,56 (1Н).
Приклад 60 2-«(Морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,7-нафтиридин
Н
М.
М и -М лу Ай и ДНА;
Х. / - 6) . 75 мг (0,20 ммоль) 4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридину розчиняли в 50 мл метанолу, добавляли 50 мг паладію на вугіллі (10 відсот.) і суміш гідрували при тиску 2 бар при кімнатній температурі протягом З год. Реакційний розчин потім фільтрували через целіт і концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали з метанолом, тверду речовину відфільтровували і сушили при зниженому тиску. Це давало 2- (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,7-нафтиридин з виходом 30 мг (40 95 від теорії). Т.пл. 303-304 "С. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1,76 (2Н), 1,89 (2Н), 3,53 (1Н), 3,63 (2Н), 3,77 (8Н), 4,01 (2Н), 7,36 (2Н), 7,61 (1Н), 7,88 (1Н), 8,38 (1Н), 13,33 (1Н).
Приклад 61
Гідрохлорид 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1,7/|нафтиридину
Стадія а: 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-1,7|нафтиридин и со -М мч ЧИ, ом х / -
Під аргоном 40 МГ (0,05 ммоль) комплексу П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)СІг) і 635 мг (1,95 ммоль) карбонату цезію добавляли до суспензії 250 мг (0,49 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2- (тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 205 мг (0,97 ммоль) складного пінаколового ефіру 3,6-дигідро-2Н-піран-4-боронової кислоти в 5,0 мл абсолютного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 4 год. Суміш хроматографували безпосередньо без виділення продукту реакції (силікагель 60 (25 г, 30 мкм); етилацетат (100 мл)). Це давало 30 мг (17 95 від теорії) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран- 2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридину у вигляді безбарвного масла. РХ-МС (метод 1): т/л:
ІМ-АНІ" - 366,3, Ніе3,09 хв.
Стадія р: 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-з-іл)-П1, 7|Інафтиридин
Н
М.
М
М
- М лу Ай 9о0-7
Х. / -
Краплю води і 0,5 мл (6,5 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до 30 мг (0,08 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|-І1,7|нафтиридину. Через 1 год.
Зо РХМС показувала повне видалення захисної групи. Трифтороцтову кислоту відганяли при зниженому тиску і рН залишку, який залишався, доводили до 7, використовуючи розчин бікарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Залишок хроматографували (силікагель 60 (12 г, 30 мкм); хлороформ (100 мл). Це давало 20 мг (8795 від теорії) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З-іл)-
М,ЯІнафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Оскільки останній був все ще забрудненим, одержували відповідний гідрохлорид. РХ-МС (метод 1): т/2: (МАНІ - 282,3,
Ве2,42 хв.
Стадія с: гідрохлорид 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-11, 7Інафтиридину
Н
М НСІ и -М
М
"а аа
Х. / - 20 мг (0,07 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, 7|нафтиридину розчиняли в 3,0 мл 2-бутанолу і добавляли 28 мкл (0,21 ммоль) триметилхлорсилану. Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і потім сушили. Це давало 17 мг (75 95 від теорії) гідрохлориду 2-(морфолін-4- іл)-8-(1Н-піразол-3-іл)-П1,7|нафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 151-153 "С./Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО): б Ім.ч.| - 3,80-3,85 (8Н), 7,61-7,62 (1Н), 7,89-7,91 (1Н), 8,11-8,13 (2Н), 8,33-8,34 (1Н), 8,41-8,43 (1Н).
Приклад 62 4-Хлор-2-морфолін-4-іл-8-(1 Н-піразол-3-іл)-И1, 7Інафтиридин
Стадія а: метил-З-трет-бутоксикарбоніламіно-2-хлорізонікотинат нс СН, нюх
О СІ о--М - 8 нс
Під аргоном і при кімнатній температурі 1,92 г (8,7 ммоль) ди-трет-бутилдикарбонату і 244 мг (2 ммоль) 4-диметиламінопіридину добавляли до розчину 1,49 г (8 ммоль) метил-3-аміно-2- хлорізонікотинату в 20 мл сухого тетрагідрофурану. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Для виділення продукту реакції реакційну суміш доводили до рн 7, використовуючи 2 н. хлористоводневу кислоту. Одержану в результаті тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували з відсмоктуванням і промивали 10 мл води. Таким шляхом
Зо метил-З-трет-бутоксикарбоніламіно-2-хлорізонікотинат одержували з виходом 1,2 г (52 95 від теорії) у вигляді безбарвної твердої речовини. Ця тверда речовина являла собою суміш продукту і двічі Вос-захищеної сполуки. Суміш використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія р: 1-(З-аміно-2-хлорпіридин-4-іл)-3-морфолін-4-іл-пропан-1,3-діон
СІ
-М ном Х у, (в, (в,
У о .
Під аргоном і при кімнатній температурі 6,76 мл (6,76 ммоль) біс(триметилсиліл)аміду літію по краплях добавляли до розчину 484 мкл (4,19 ммоль) М-ацетилморфоліну і 1,2 г (4,2 ммоль) метил-З-трет-бутоксикарбоніламіно-2-хлорізонікотинату в 10 мл сухого тетрагідрофурану.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 год. Для виділення продукту реакції реакційну суміш доводили до рН-ї1, використовуючи 2 н. хлористоводневу кислоту, і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. РХ-МС показувала повне видалення захисної групи. Суміш три рази екстрагували, використовуючи в кожному випадку 50 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили сульфатом натрію і потім концентрували насухо. Таким шляхом 1-(3-аміно-2-хлорпіридин-4-іл)-3-морфолін-4-ілпропан-1,3-діон одержували з виходом 680 мг (57 95 від теорії) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІзв): 6 |м.ч.| - 3,49-3,52 (2Н), 3,64-3,74 (6Н), 4,08 (в, 2Н), 6,73 (в, 2Н), 7,57 (й, 1Н), 7,75 (а, тн).
Стадія с: 1--3-аміно-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-піразол-З3-іл|піридин-4-ілу-3-(морфолін-4-іл)упропан-1,3- діон о-сн,
М. 4 о -М
Н.М Х и (0) (6) (З о) .
Під аргоном 207 мг (066 ммоль) 1-(4-метоксибензил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-
П,3,2Ідіоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу, 195 мг (0,6 ммоль) карбонату цезію, 95 мг (0,33 ммоль) 1-(З3-аміно-2-хлорпіридин-4-іл)-3-морфолін-4-ілпропан-1,3-діону і 20 мг (0,02 ммоль) комплексу
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(ії) з дихлорметаном (1:1) в 2,5 мл діоксану перемішували в посудині для мікрохвильової печі при 100 "С протягом 2 год. Без виділення продукту реакції залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії |РигШазй, силікагель бО (25 г, 30 мкм); етилацетат/метанол 1:1, (200 мл)) Таким шляхом 1-(3-аміно-2-(2-(4- метоксибензил)-2Н-піразол-3-іл|піридин-4-ілу-3-(морфолін-4-ілупропан-1,3-діон одержували з виходом 38 мг (26 95 від теорії) у вигляді світло-жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 |м.ч. - 3,48-3,51 (2Н), 3,64-3,68 (6Н), 4,09 (2Н), 5,37 (2Н), 6,43 (2Н), 6,55 (1Н), 6,69-6,73 (2Н), 6,95-6,97 (2Н), 7,58-7,62 (2Н), 8,09 (1Н).
Стадія а:
Зо 4-хлор-2-морфолін-4-іл-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П, /|нафтиридин
Н
М.
М
- М тт М и ДА; /
Х / -
СІ
Під аргоном 45 мг (0,1 ммоль) 1-/3-аміно-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-піразол-З3-іл|Іпіридин-4- ілу-3-«морфолін-4-ілупропан-ї,З-діону і 500 мкл (5,36 ммоль) ооксихлориду фосфору перемішували при 120 "С протягом З год. Без виділення продукту реакції залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії ІРигШабий, силікагель 60 (12 г, 30 мкм); етилацетат/метанол 1:1, (100 мл)). Таким шляхом 4-хлор-2-морфолін-4-іл-8-(1 Н-піразол-З3-іл)-
П,7нафтиридин одержували з виходом 25 мг (795905 від теорії) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): б |м.ч.) - 3,69-3,79 (8Н), 7,36 (1Н), 7,64 (1Н), 7,78 (1Н), 7,85 (ІН), 8,45 (1Н). РХМС (метод 1): т/7: МАНІ: - 316,3, Ве-3,0 хв.
Приклад 63 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(метилсульфаніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - М
У обу зи МН
С м лечу
Рея
З
"сн, 4-Хлор-2-((ЗН)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин (50 мг, 0,12 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в ДМФА (3 мл). Добавляли метантіолат натрію (8,5 мг, 0,12 ммоль, 1 екв.) і реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 2 год. До суміші добавляли насич. розчин МНАСІ і водну фазу екстрагували З рази СНоСі». Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (НгО(НСООНУСНаІСМ від 56:44 до 36:64). Цільовий продукт одержували з виходом 75 95. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.1. 1,28 (ЗН), 2,69 (ЗН), 3,34 (1Н), 203,56 (1Н), 3,71 (1Н), 3,83 (1Н), 4,05 (1Н), 4,17 (1Н), 4,61-4,68 (1Н), 7,08 (1Н), 7,37 (1Н), 7,61 (1Н), 7,66 (1Н), 8,36 (1Н), 13,36 (ру. 5, 1Н).
Приклад 64
М-(2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1,4А"-оксатіан-4- імін-4-оксид
Стадія а:
М-(2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11-(2А)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-іл)-1,4/А7-оксатіан-4-імін-4-оксид
А С
Мо
СН, -М
ОЬ-и обои
ХМ / -
М
9) .
Під аргоном 8 мг (0,014 ммоль) 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену і 7 мг (0,007 ммоль) трис(дибензиліденацетон)удипаладію(0) добавляли до суміші 75 мг (0,142 ммоль) 2- ((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- іл-трифторметансульфонату, 25 мг (0,19 ммоль) 1,4А"-оксатіан-4-імін-4-оксиду і 69 мг (0,21 ммоль) карбонату цезію в 0,67 мл толуолу. Суміш перемішували при 110 "С протягом З годин.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли сумішшю етилацетат/ТГФф і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням 113 мг сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія р:
М-(2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1,4А"-оксатіан-4- імін-4-оксид
М
Мн
СН, -М
М с « / 17
ХХ / - /М
Су о . 0,25 мл (0,51 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 113 мг сирого
М-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11-(2А)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-іл)-1,4А7-оксатіан-4-імін-4-оксиду в 1,0 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 23 мг (0,05 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.) - 1,43 (ЗН), 3,43 (2Н), 3,51 (1Н), 3,61 (2Н), 3,70 (1Н), 3,85 (1Н), 3,92 (2Н), 4,14 (ЗН), 4,30 (2Н), 4,38 (1Н), 6,97 (1Н), 7,26 (1Н), 7,72 (1Н), 7,89 (1Н), 8,43 (1Н).
Приклад 65 4-ЇДиметил(оксидо)-АЄ-сульфаніліден|іаміно)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-Їїдиметил(оксидо)-ле-сульфаніліден|аміно)-2-(морфолін-4-іл)-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-
Зо іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридин
ДА, С
Мо -М лу / Ай 9о0м- х / -
М
НО »
З "Во но
Під аргоном 11 мг (0,019 ммоль) 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену і 9 мг (0,010 ммоль) трис(дибензиліденацетон)удипаладію(0) добавляли до суміші 100 мг (0,20 ммоль) 2- (морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл- трифторметансульфонату, 24 мг (0,26 ммоль) 5, 5-диметилсульфоксіміну і 95 мг (0,29 ммоль) карбонату цезію в 0.92 мл толуолу. Суміш перемішували при 110 "С протягом З годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли сумішшю етилацетат/тГФ і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням 136 мг сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 4-Їїдиметил(оксидо)-Аб-сульфаніліден|аміно)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
М.
МН
-М оо Ай и ДА
Х. / -
М
НО
Кк) бео не 0,34 мл (0,68 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 135 мг сирого 4-Їїдиметил(оксидо)-Аб-сульфаніліден|іаміно)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7--сафтиридину в 1,4 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 23 мг (0,06 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.| - 3,39 (6Н), 3,70 (4Н), 3,94 (4Н), 6,93 (1Н), 7,25 (1Н), 7,72 (1Н), 7,82 (1Н), 8,43 (1Н).
Приклад 66 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(піперазин-1-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(піперазин-1-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- ілІ-1,7-нафтиридин
А С
(о
СН, -М ,Я- М
Чк/У/
Х / ш-
У х,
Н
Під аргоном суміш 75 мг (0,14 ммоль) 2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 42 мг (0,48 ммоль) піперазину в 0,21 мл ацетонітрилу перемішували при 70 "С протягом 90 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням 91 мг сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(піперазин-1-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М
7 "Мн
СН, -М ,-- М
ОХ /
ХМ / -
У х.
Н . 0,30 мл (0,60 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 120 мг сирого 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(піперазин-1-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридину в 1,2 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і оекстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 27 мг (0,07 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б (м.ч.| - 1,44 (ЗН), 3,21 (8Н), 3,54 (1Н), 3,73 (1Н), 3,67 (1Н), 3,95 (2Н), 4,18 (ІН), 4,40 (1Н), 6,56 (1Н), 7,27 (1Н), 7,57 (1Н), 7,71 (1Н), 8,40 (1Н).
Приклад 67 4-Ізопропокси-2-((5)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, ЯІнафтиридин
Стадія а: 4-ізопропокси-2-((5)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин
А С ке
СН, -М гу М у,
ЛВ ДНА х / - (в, н- сн, 96 мг (0,69 ммоль) карбонату калію добавляли до розчину 380 мг (0,58 ммоль) 2-(35)-3- метилморфолін-4-іл|-8-(2-тетрагідропіран-2-ілпіразол-3-іл)-1,7-нафтиридин-4-олу ії 0,12 мл (1,15 ммоль) 2-йодпропану в 20 мл ацетонітрилу. Суспензію перемішували в посудині для мікрохвильової печі при 70 "С протягом 16 год. При зниженому тиску суміш концентрували насухо. Залишок переносили в 50 мл води і екстрагували чотири рази, використовуючи в кожному випадку 50 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок хроматографували (силікагель 60 (40 г, 50 мкм); етилацетат 10095). 139 мг (55595 від теорії) 4-ізопропокси-2-((5)-3- метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|І-1,7|Інафтиридину одержували у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 |м.ч.І - 1,30 (ЗН), 1,48 (т, 1Н), 1,49 (6Н), 1,56-1,77 (2Н), 2,02-2,10 (2Н), 2,52 (1Н), 3,27 (1Н), 3,44 (1Н), 3,57 (1Н); 3,70-3,82 (2Н), 3,93-4,16 (ЗН), 4,35 (1Н), 4,78 (1Н), 6,02 (1Н), 6,32 (1Н); 6,94 (1Н), 7,67 (1Н), 7,78 (1Н), 6,39 (1Н).
РХ-МС (метод 1): Ке3,75 хв.; МС (ЕРІ/ХІАТ-позит.) пт/2-438,3 |МАНІ..
Стадія р: 4-ізопропокси-2-((5)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-3-іл)-П1, 7|нафтиридин
Н
М.
М
Х /
Сн, - М
Ь М / 900 - х у - (в) н- сн, 127 мг (0,29 ммоль) (35)-4-(І4-ізопропокси-8-(2-тетрагідропіран-2-ілпіразол-З-іл)-1,7- нафтиридин-2-іл|-3-метилморфоліну розчиняли в 10 мл метанолу, добавляли 1,5 мл 2 н. хлористоводневої кислоти (З ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Через 1 год. РХ/МС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску видаляли метанол. До залишку добавляли насичений розчин бікарбонату натрію (рнН-7). Водну фазу екстрагували п'ять разів, використовуючи в кожному випадку 10 мл дихлорметану.
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і потім концентрували насухо при зниженому тиску. Це давало 89 мг (87 95 від теорії) 4-ізопропокси-2-((5)-3-метилморфолін-4-іл)- 8-(1Н-піразол-3-іл)-І1,7|Інафтиридину у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
СОбсІі»): б (м.ч.) - 1,41 (ЗН), 1,50 (6Н), 3,50 (1Н), 3,70 (1Н), 3,85 (1Н), 3,90 (1Н), 3,92 (1Н), 4,15 (ІН), 4,34 (1Н), 4,80 (1Н), 6,39 (1Н), 7,24 (1Н), 7,69 (1Н), 7,73 (1Н), 8,39 (1Н), 13,18 (1Н). ЗС ЯМР (101 МГц, СОС»): 6 (м.ч.) - 13,4, 21,6, 21,7, 40,6, 48,9, 66,8, 71,0, 71,7, 91,9, 105,7, 114,3, 123,4,
Коо) 139.9, 140,0, 140,8, 143,2, 143,9, 158,9, 161,0, РХ-МС (метод 1): Кі-2,90 хв.; МС (ЕРІ/ХІАТ-позит.) т/2-354,3 ІМ-ААНІ».
Приклад 68 2-«(Морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілокси)-8-(1 Н-пірол-3-іл)-1,7-нафтиридин
Н
М
- М лу й и ДНА
ХМ / - (в) н- сн,
Під аргоном 13 мг (0,016 ммоль) (1,1"-бісб(ідифенілфосфіно)-фероцен|дихлорпаладіюйії) добавляли до суміші 50 мг (0,16 ммоль) 8-хлор-2-(морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілокси)-1,7- нафтиридину і 34 мг (0,18 ммоль) 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піролу в 1,5 мл ацетонітрилу і 1,5 мл 2М водного розчину карбонату калію. Суміш перемішували при 130 "С в мікрохвильовій печі протягом 10 хвилин. Після охолодження добавляли ДХМ і суміш фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і залишок очищали за допомогою препаративного ВЕРХ розділення (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 5 мг (0,01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб): б (м.ч.| - 1,38 (6Н), 3,67 (4Н), 3,78 (4Н), 5,02 (1Н), 6,78 (2Н), 6,98 (1Н), 7,44 (1Н), 8,07 (1Н), 8,17 (1Н), 10,94 (ІН).
Приклад 69 4-(1-Етил-1Н-піразол-5-іл)-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(1-етил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗНА)-3З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин -М
М ори хх - У в)
С т ж в хх -- у-щЩ
Но
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-І(38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 53 мг (0,38 ммоль) (1-етил-1 Н- піразол-5-іл)/боронової кислоти, 15 МГ (0,02 ммоль) комплексу 1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0,47 ммоль) карбонату калію в 2 мл МесмМ і 1 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130"С протягом 10 хв. в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(1-етил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
- М х ори Зх МН
Ї т ж ве хх - ю-МЩ со
А .
Розчин 104 мг сирого /4-(1-етил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 2 мл метанолуі 0,2 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 11 мг (0,03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-абв): б |м.ч.| - 1,22 (ЗН), 1,30 (ЗН), 3,35-3,40 (1Н), 3,58 (1Н), 3,72 (1Н), 3,82 (1Н), 3,99 (2Н), 4,03-4,09 (1Н), 4,23 (1Н), 4,64 (1Н), 6,55 (1Н), 7,19 (1Н), 7,44 (1Н), 7,58 (1 Н), 7,65 (1Н), 7,70 (1Н), 8,35 (1Н), 13,45 (1Н).
Приклад 70 4-(1-Метил-1Н-імідазол-5-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин - М х
Фев в)
См ДМ | М хх р
НсС-м х-к
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 79 мг (0,38 ммоль) 1-метил-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-імідазолу, 15 мг комплексу (0,02 ммоль) (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0,47 ммоль) карбонату калію в 2 мл МесмМ і 1 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130"С протягом 10 хв. в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Зо 4-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
-М х ори хи МН
С мк ве хх -
Но м ех х-к
Розчин 99 мг сирого 4-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-2-((3В)-З-метилморфолін-4-ілІ-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 2 мл метанолуі 0,2 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 5 мг (0,01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-абв): б |м.ч.| - 1,30 (ЗН), 3,50-3,65 (4Н), 3,72 (1Н), 3,83 (1Н), 4,06 (1Н), 4,23 (1Н), 4,54-4,71 (1Н), 7,24 (1Н), 7,43 (2Н), 7,51 (1Н), 7,65 (1Н), 7,93 (1Н), 8,36 (1Н), 13,43 (ІН).
Приклад 71 2-2-(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|анілін
Стадія а: 2-2-(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-іл)анілін - М х ори хх - в)
Ї мк С хх -
МН,
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-((3В)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 52 мг (0,38 ммоль) (2- амінофеніл)боронової кислоти, 15 МГ (0,02 ммоль) комплексу П1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0,76 ммоль) карбонату цезію в 1,4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110"С протягом 2 год. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-2-(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|анілін -х ори Зх МН
Ї мк ве хх -
МН,
Розчин 163 мг сирого 2-2-Ї(3В)-З-метилморфолін-4-іл|-8-|1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл)іаніліну зі стадії а в 7,8 мл метанолу і 0,35 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хв. при кімнатній температурі. Реакційну суміш обробляли 2 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 17 мг (0,04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1,31 (ЗН), 3,45-3,64 (1Н), 3,71 (1Н), 3,82 (1Н), 3,91- 412 (1Н), 4,21 (1Н), 4,61 (1Н), 4,84 (2Н), 6,70 (1Н), 6,82 (1Н), 7,02 (1Н), 7,08-7,27 (2Н), 7,35 (1Н), 7,44 (1Н), 7,64 (1Н), 8,28 (1Н), 13,28 (1Н).
Приклад 72 4-(2,3-Дифторфеніл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(-2,3-дифторфеніл)-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин - М х отут х - У о) (Аж 74 | М хх р
Е
Е
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 60 мг (0,38 ммоль) (2,3- дифторфеніл)боронової кислоти, 15 МГ (0,02 ммоль) комплексу П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) ії 247 мг (0,76 ммоль) карбонату цезію в 1,4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110"С протягом 2 год. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(-2,3-дифторфеніл)-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-М
М оту хи МН хх --
Е
Е
Розчин 133 мг сирого 4-(2,3-дифторфеніл)-2-((З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 6,1 мл метанолу і 0,27 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хв. при кімнатній температурі. Реакційну суміш обробляли 2 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 20 мг (0,05 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,31 (ЗН), 3,39 (1Н), 3,58 (1Н), 3,72 (1Н), 3,83 (1Н), 4,05(1Н), 4,23 (1Н), 4,64 (1Н), 7,22 (1Н), 7,35-7,52 (ЗН), 7,52-7,75 (АН), 8,33 (1Н), 13,09 (1Н).
Приклад 73 4--2-Метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин
Стадія а: 4-(-2-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин - ори хх - в) хх - не д
Маю о-5-сСН,
П о .
Суспензію 75 мг (0,14 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 84 мг (0,28 ммоль) 2-метил-6- (метилсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину, 12 мг (0,014 ммоль) комплексу (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію(!) з дихлорметаном (111,
Ра(аррі Сі») і 185 мг (0,57 ммоль) карбонату цезію в 1,0 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 2 год. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(-2-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-
Зо іл)-1,7-нафтиридин
-М х ори хи МН хх - нс д
Маю
Оо-5-СОН,
П о .
Розчин 152 мг сирого 4-(2-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(ЗА)-З-метилморфолін- 4-іл|-8-ГП1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7--афтиридину зі стадії а в 1,3 мл метанолу і 0,3 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш обробляли 2 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 3б мг (0,08 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,29 (ЗН), 2,36 (ЗН), 3,33-3,44 (4Н), 3,46-3,63 (1Н), 3,66-3,76 (1Н), 3,76-3,88 (1Н), 4,04 (1Н), 4,21 (1Н), 4,55-4,64 (1Н), 6,99 (1Н), 7,43 (1Н), 7,51-7,61 (1 Н), 7,64 (1Н), 7,97-8,15 (2Н), 8,29 (1Н), 15,41 (1Н).
Приклад 74 4--2-Фтор-4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(-2-фтор-4-(метилсульфаніл)феніл|-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -М х вав (в) хх --
Е
5 "сн,
Суспензію 150 мг (0,28 ммоль) 2-І(38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 106 мг (0,57 ммоль) (2-фтор-4- (метилсульфаніл)феніл|Іборонової кислоти, 23 мг (0,028 ммоль) комплексу (1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррОсСіІг) ії 371 мг (1,14 ммоль) карбонату цезію в 2,0 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110"С протягом 150 хв. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт від Нех/Б ОАс 9/1 до 100 95
КОАс) з одержанням 96 мг (0,18 ммоль) цільового продукту.
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч - 1,21 (ЗН), 1,35-1,56 (ЗН), 1,87-2,08 (2Н), 2,29-2,43 (ІН), 2,58 (ЗН), 3,08-3,26 (2Н), 3,39-3,58 (1Н), 3,58-3,66 (1Н), 3,66-3,79 (2Н), 3,95 (1Н), 4,16 (1Н), 4,47-4,58 (1Н), 6,10 (1Н), 6,94 (1Н), 7,23 (1Н), 7,26-7,32 (1Н), 7,35 (1Н), 7,43 (1Н), 7,48 (1Н), 7,62
(ІН), 8,34 (1Н).
Стадія р: 4-(-2-фтор-4-(метилсульфоніл)феніл)|-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин що обу хх У (в);
С м м ле хх -
Е
О-5-СН,
П о . 2,7 мг (0,009 ммоль) ТРАР і 20,7 мг (0,18 ммоль) 4-метилморфолін М-оксиду добавляли до переб,мішуваного розчину 92 мг (0,18 ммоль) 4-(2-фтор-4-«(«метилсульфаніл)феніл|-2-(ЗА)-3- метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-4,7-нафтиридину в 2 мл
ДХМ і 2 мл Месм при 0 "С. Через 4 год. добавляли додаткові 2,7 мг (0,009 ммоль) ТРАР і льодяну баню видаляли. Після 14 год. витримування при к.т., добавляли додаткові 2,7 мг (0.009 ммоль) ТРАР ії 20,7 мг (0,18 ммоль) 4-метилморфолін М-оксиду і суміш перемішували при кімнатній температурі. Після 18 год. витримування при к.т., добавляли додаткові 2,7 мг (0,009 ммоль) ТРАР ії 20,7 мг (0,18 ммоль) 4-метилморфолін М-оксиду і суміш перемішували при кімнатній температурі. Після 16 год. витримування при к.т., добавляли додаткові 2,7 мг (0,009 ммоль) ТРАР і 20,7 мг (0,18 ммоль) 4-метилморфолін М-оксиду і суміш перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія с: 4--2-фтор-4-(метилсульфоніл)фенілі|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М х ори Зх МН
С ж С хх -
Е
О-5-СН,
П о); .
Розчин 134 мг сирого 4-(2-фтор-4-(метилсульфоніл)феніл|-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-
П-«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії Б в 5,4 мл метанолу і 0,25 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хв. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш обробляли 10 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 23 мг (0,05 ммоль) цільового
Зо продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,30 (ЗН), 3,33-3,42 (4Н), 3,50-3,61 (1Н), 3,66-3,76 (1Н), 3,81 (1Н), 3,95-4,09 (1Н), 4,21 (1Н), 4,54-4,71 (1Н), 7,15 (1), 7,42 (1Н), 7,56-7,70 (2Н), 7,687
(1 Н), 7,98 (1Н), 8,03 (1Н), 8,91 (1Н), 13,40 (1Н).
Приклад 75 4-Фтор-2-(2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|анілін
Стадія а: 4-фтор-2-(2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1, 7- нафтиридин-4-іл)анілін -М х обу що (6)
Їж ж ве хх -
МН,
Е
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 58 мг (0,38 ммоль) (2-аміно-5- фторфеніл)боронової кислоти, 15 МГ (0,019 ммоль) комплексу П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0.47 ммоль) карбонату калію в 2,0 мл Месм і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-фтор-2-(2-К(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|анілін -М х хх -
МН,
Е .
Розчин 59 мг сирого 4-фтор-2-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл)іаніліну зі стадії а в 3,0 мл метанолу і 0,12 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 22 мг (0,05 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): б Ім.ч.| - 1,31 (ЗН), 3,57 (1Н), 3,65-3,76 (1Н), 3,76-3,88 (1Н), 4,05 (1Н), 4,22 (1Н), 4,62 (1Н), 4,74 (2Н), 6,81 (1Н), 6,94 (1Н), 7,07 (1Н), 7,14 (1Н), 7,39 (1Н), 7,44
Коо) (1Н), 7,59-7,73 (т, 1Н), 8,29 (1Н), 13,42 (1Н).
Приклад 76 4-(1-Бензил-1Н-імідазол-5-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(1-бензил-1Н-імідазол-5-іл)-2-(З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
-М
У оту; х У (в)
С. сл ж г хх -
М'СЄ
ОО щі
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-((3В)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 53 мг (0,19 ммоль) 1-бензил-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-імідазолу, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(арросСіг) ії 247 мг (0,76 ммоль) карбонату цезію дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 90 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(1-бензил-1Н-імідазол-5-іл)-2-(З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - М
М
ХУ --
М
ОО щі
Розчин 170 мг сирого 4-(1-бензил-1Н-імідазол-5-іл)-2-((38)-З-метилморфолін-4-ілІ-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3,0 мл метанолу і 0,32 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 5 мг (0,01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1,17 (ЗН), 3,22 (1Н), 3,51 (1Н), 3,65 (1Н), 3,76 (1Н), 3,90-4,07 (2Н), 4,32 (1Н), 5,24 (2Н), 6,86 (2Н), 7,11-7,24 (4Н), 7,26 (1Н), 7,34 (1Н), 7,38 (1Н), 7,63 (1Н), 8,13 (1Н), 8,29 (1Н), 13,40 (1Н).
Приклад 77 4-(2-Фторфеніл)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(2-фторфеніл)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- ілІ-1,7-нафтиридин
- М х отит х У (Ф)
Їм. ж ве хх -
Е
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-((3В)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 53 мг (0,38 ммоль) (2- фторфеніл)боронової кислоти, 15 МГ (0,02 ммоль) комплексу П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0,76 ммоль) карбонату цезію в 1,4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110"С протягом 2 год. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(2-фторфеніл)-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -К ори зх МН хх -
Е
Розчин 126 мг 4-(2-фторфеніл)-2-((ЗВ)-3-метилморфолін-4-ілІ-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в б мл метанолу і 0,27 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хв. при кімнатній температурі. Реакційну суміш обробляли 2 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо.
Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 16 мг (0,04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-абв): б |м.ч.1| - 1,31 (ЗН), 3,39 (1Н), 3,58 (1Н), 3,64-3,77 (1Н), 3,82 (1Н), 4,05 (1Н), 4,23 (1Н), 4,65 (1Н), 7,15 (1Н), 7,39-7,69 (7Н), 8,32 (1Н), 13,33 (1Н).
Приклад 78 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(2-метил-1,3-тіазол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(2-метил-1,3-тіазол-5-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
- М х обу хх У (в)
С м м С
К -
ЕЕ м-ї
СН,
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 85 мг (0,38 ммоль) 2-метил-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-тіазолу, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(аррОсСіІг) ї 105 мг (0,76 ммоль) карбонату калію в 2,0 мл Месм і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(2-метил-1,3-тіазол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - М х оту зи МН хх р й 8
М сн.
Розчин 183 мг сирого /2-((ЗН)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(2-метил-1,3-тіазол-5-іл)-8-11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 1,8 мл метанолу і 0,44 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 14 мг (0,04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1,30 (ЗН), 2,79 (ЗН), 3,57 (1Н), 3,71 (1Н), 3,83 (1Н), 4,05 (1Н), 4,21 (1Н), 4,56-4,71 (1Н), 7,40 (1Н), 7,55 (1Н), 7,65 (1Н), 7,73 (1Н), 8,07 (1Н), 8,39 (1Н), 13,41 (1Н).
Приклад 79 4-(4-Метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин
Стадія а: 4-(4-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-
Зо 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
-М х из 5 (в);
Їм м не хх - но д
Фк
О-5-СН,
П і; .
Суспензію 75 мг (0,14 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 84 мг (0,28 ммоль) 4-метил-2- (метилсульфоніл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину, 11 мг (0,014 ммоль) комплексу (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію(І) з дихлорметаном (171,
Ра(аррі Сі») і 185 мг (0,56 ммоль) карбонату цезію в 1,0 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 2 год. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(4-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин -
Ї ж ве хх р нс де ж и М о-5-ОН, и о І
Розчин 152 мг 4-(4-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-ілІ-2-|(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-
П-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-б-іл|-1,7-нчафтиридину зі стадії а в 1,3 мл метанолу і 0,32 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хв. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш обробляли 2 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 33 мг (0,07 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1,30 (ЗН), 2,23 (ЗН), 3,35 (4Н), 3,57 (1Н), 3,65-3,76 (1 Н), 3,76-3,89 (1Н), 4,04 (1Н), 4,14-4,32 (1Н), 4,60 (1Н), 6,98 (1Н), 7,43 (1Н), 7,57 (1Н), 7,64 (1Н), 8,17 (1Н), 8,28 (1Н), 8,68 (1Н), 15,41(1Н).
Приклад 80 4-(1-Циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а:
Зо 4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридин
- М х ори хх - (6, хх - вч ех х І нн
М
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 57 мг (0,38 ммоль) ((1- циклопропіл-1 Н-піразол-б5-іл)/боронової кислоти, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу (|1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1,4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110"С протягом 1 год. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - М
М ори хи МН
Їж зм ве хх - т 5 х Ї. нн
М .
Розчин 96 мг сирого 4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 5,0 мл метанолу і 0,20 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш обробляли 2 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 6 мг (0,02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): б Ім.ч.| - 0,74-0,83 (2Н), 0,91-1,02 (2Н), 1,30 (ЗН), 3,39 (1Н), 3,52-3,64 (2Н), 3,73 (1Н), 3,83 (1Н), 4,06 (1Н), 4,23 (1Н), 4,60-4,71 (1Н), 6,59 (1Н), 7,28 (1Н), 7,43 (1 Н), 7,53-7,79 (ЗН), 8,36 (1Н), 15,01 (1Н).
Приклад 81 4-(-2-Фтор-4-(піперазин-1-іл)феніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а:
Зо 4-(2-фтор-4-(піперазин-1-іл)уфеніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7--афтиридин
- М х оту» хх - (6)
Їж жк ве хх --
Е
С
М
Н .
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 85 мг (0,38 ммоль) (2-фтор-4- (піперазин-1-ілуфеніл|іборонової кислоти, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу (|,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0,47 ммоль) карбонату калію в 2,0 мл Месм і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(2-фтор-4-(піперазин-1-іл)уфеніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М х хх -
Е
С
М
Н .
Розчин 106 мг сирого 4-(2-фтор-4-(піперазин-1-іл)/феніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3,0 мл метанолу і 0,38 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 20 мг (0,04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,29 (ЗН), 2,78-3,01 (т, 4Н), 3,20-3,43 (т, 5Н), 3,57 (ІН), 3,72 (1Н), 3,82 (1Н), 4,04 (1Н), 4,20 (1Н), 4,62 (1Н), 6,81-7,03 (2Н), 7,25 (1Н), 7,30-7,49 (ЗН), 7,65 (1Н), 8,25 (1Н), 8,32 (1Н).
Приклад 82 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4--(метилсульфоніл)-піперазин-1-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4--«метилсульфоніл)-піперазин-1-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -К ори ХМ - (в); хх -
Ф ї
Оо-5-СН,
П о .
Суміш 150 мг (0,28 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 159 мг (0,97 ммоль) 1- (метилсульфоніл)піперазину в 0,42 мл МесмМ перемішували при 70 "С протягом 8 год. під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і ТГФ і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4--(метилсульфоніл)-піперазин-1-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М
М ори ху МН
С м м С
ХУ --
Ф ї
Ох5-СН,
П о); .
Розчин 267 мг сирого 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4--«метилсульфоніл)-піперазин-1-іл|-8-
П-«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 2,3 мл метанолу і 0,57 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували сумішшю етилацетат/тГФфФ (1:1) (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 55 мг (0,12 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,27 (ЗН), 3,00 (ЗН), 3,18-3,31 (5Н), 3,38-3,49 (АН), 3,55 (1Н), 3,70 (1Н), 3,83 (1Н), 4,05 (1Н), 4,13 (1Н), 4,53-4,64 (1Н), 6,84 (1Н), 7,35 (1Н), 7,53-7,71 (2Н), 8,33 (1Н), 195,21 (1Н).
Приклад 83
М-(2,2-диметилпропіл)-М-метил-2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
Зо нафтиридин-4-амін
Стадія а:
М-(2,2-диметилпропіл)-М-метил-2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-
іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-амін -М х ори хх - У (в) хх -
М не" но сн,
СН,
Суміш 150 мг (0,28 ммоль) 2-((38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 98 мг (0,97 ммоль) М, 2,2- триметилпропан-1-аміну в 0,42 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом 7 год. під аргоном.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і ТГФ і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра
Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
М-(2,2-диметилпропіл)-М-метил-2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-амін - М х хх -
М
НІ не СН, сн,
Розчин 205 мг сирого М-(2,2-диметилпропіл)-М-метил-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-аміну зі стадії а в 2,0 мл метанолу і 0,50 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували сумішшю етилацетат/ТтГФф (1:1) (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 47 мг (0,12 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б Ім.ч.| - 0,90 (9Н), 1,23 (ЗН), 3,09 (ЗН), 3,16-3,31 (2Н), 3,36- 3,42 (1Н), 3,56 (1Н), 3,63-3,78 (1Н), 3,82 (1Н), 3,92-4,18 (2Н), 4,49-4,61 (1Н), 6,99 (1Н), 7,34 (1Н), 7,60 (1Н), 7,73 (1Н), 8,30 (1Н), 13,36 (1Н).
Приклад 84 (1--2-К3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)піперидин-4- іл)уметанол
Стадія а: (1--2-К38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-Г1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-
Зо нафтиридин-4-іл/піперидин-4-іл)метанол
-М х ори хх У (в); хх - у он
Суміш 150 мг (0,28 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 111 мг (0,97 ммоль) піперидин-4- ілметанолу в 0,42 мл МесСмМ перемішували при 70 "С протягом З год. під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і ТГФ і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: (1--2-К3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)піперидин-4- іл)уметанол - М х оту ф хх - й он
Розчин 345 мг сирого (1-2-(З3НА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл)піперидин-4-іл)метанолу зі стадії а в 3,2 мл метанолу і 0,81 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували сумішшю етилацетат/тГФфФ (1:1) (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 37 мг (0,09 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч - 1,26 (ЗН), 1,38-1,55 (2Н), 1,55-1,71 (1Н), 1,76-1,96 (2Н), 2,71-2,93 (2Н), 3,22-3,91 (1Н), 3,36-3,43 (2Н), 3,43-3,61 (ЗН), 3,70 (1Н), 3,82 (1Н), 4,03 (1Н), 411 (1Н), 4,51-4,62 (2Н), 6,74 (1Н), 7,34 (1Н), 7,56 (1Н), 7,61 (1Н), 8,91 (1Н), 13,33 (1Н).
Приклад 85
М-циклопропіл-М-метил-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- амін
Стадія а:
М-циклопропіл-М-метил-2-(ЗА)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-(11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-амін
- М х ори ж У (в, хх -
М
"- ні
Суміш 150 мг (0,28 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 69 мг (0,97 ммоль) М- метилциклопропанаміну в 0,42 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом 7 год. під аргоном.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і ТГФ і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра
Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
М-циклопропіл-М-метил-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- амін - М
Мн
СН. « оту З
Їж м ве хх -
М
"- ню
Розчин 188 мг сирого М-циклопропіл-М-метил-2-|((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-аміну зі стадії а в 1,9 мл метанолу і 0,48 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували сумішшю етилацетат/тГФфФ (1:1) (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 45 мг (0,12 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 0,34-0,56 (2Н), 0,75-0,89 (2Н), 1,27 (ЗН), 2,78-2,89 (1Н), 3,08 (ЗН), 3,23-3,32 (1Н), 3,56 (1Н), 3,66-3,76 (1Н), 3,683 (1Н), 3,99-4,14 (2Н), 4,46-4,58 (1Н), 6,86 (1Н), 7,33 (1Н), 7,60 (1Н), 7,65 (1Н), 8,25 (1Н), 13,36 (1Н).
Приклад 86 4-(5,6-Дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-Б- іл)-1,7-н-афтиридин
Стадія а: 4-(5,6-дигідроїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
КМ о ори хх у хх - ві
Па
Суміш 150 мг (0,28 ммоль) 2-((38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 119 мг (0,97 ммоль) 5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразину в 0,42 мл МесмМ перемішували при 70 "С протягом 48 год. під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і ТГФ і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(5,6-дигідроїмідазої|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-б- іл)-1,7-н-афтиридин - М х хх - ві
М
Розчин 106 мг сирого 4-(5,6-дигідроіїмідазо|1 2-аІпіразин-7(8Н)-іл)-2-((38)-З-метилморфолін- 4-іл|-8-ГП1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7--афтиридину зі стадії а в 5,0 мл метанолу і 0,21 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували сумішшю етилацетат/тГФ (1:1) (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 6 мг (0,01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1,28 (ЗН), 3,55 (1Н), 3,61-3,75 (ЗН), 3,83 (1Н), 4,05 (1Н), 4,19 (1Н), 4,25-4,36 (2Н), 4,41-4,52 (2Н), 4,62 (1Н), 6,91 (1Н), 6,96 (1Н), 7,22 (1Н), 7,36 (1Н), 7,62 (1Н), 7,68 (1Н), 8,33 (1Н), 13,38 (1Н).
Приклад 87
М-(4-фторфеніл)-М-метил-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 4-амін
Стадія а:
М-(4-фторфеніл)-М-метил-2-(ЗА)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-амін
М о
Фа хх -
М
У "сн,
Е .
Суміш 150 мг (0,28 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 121 мг (0,97 ммоль) 4-фтор-М- метиланіліну в 0,42 мл МесмМм перемішували при 70 "С протягом З год. під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і ТГФ і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
М-(4-фторфеніл)-М-метил-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 4-амін -М х ори хх МН
Їж в хх -
М.
Е
Розчин 273 мг сирого /М-(4-фторфеніл)-М-метил-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-аміну зі стадії а в 2,5 мл метанолу і 0,63 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували сумішшю етилацетат/ТтГФ (1:1) (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 54 мг (0,13 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1,30 (ЗН), 3,45 (ЗН), 3,58 (1Н), 3,73 (1Н), 3,84 (1Н), 4,06 (1Н), 4,16 (1Н), 4,54-4,66 (1Н), 6,95-7,02 (2Н), 7,03-7,15 (4Н), 7,36 (1Н), 7,62 (1Н), 8,08 (1Н), 13,26 (1Н).
Приклад 88 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(б-метилпіридин-3-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-М
МН
Сич хх - х
АМ
СН,
Проміжну сполуку 10 (0,10 г, 0,19 ммоль) солюбілізували в діоксані (1 мл). Однією порцією добавляли 2-метил-5-піридинілборонову кислоту (52 мг, 0,38 ммоль) з подальшим додаванням карбонату цезію (0,25 г, 0,76 ммоль) і комплексу Расіхаррі) з дихлорметаном (31 мг, 0,038 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин в запаяній трубці при 110 "С. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. і фільтрували. Тверду речовину промивали етилацетатом і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/'вода/мурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в дихлорметані і добавляли З н. хлористоводневу кислоту. Суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім гасили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували дихлорметаном.
Органічну фазу сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 53 95 (39 мГ). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.І| - 1,29 (а, ЗН), 2,59 (5, ЗН), 3,35-3,42 (т, 1Н), 3,56 (І, 1Н), 153,71 (а, 1Н), 3,62 (а, 1Н), 4,05 (а, 1Н), 4,23 (й, 1), 4,61-4,71 (т, 1Н), 7,38 (й, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,47 (8, 2Н), 7,63 (5, 1Н), 7,92 (аа, 1Н), 8,32 (9, 1Н), 8,64 (й, 1Н), 13,43 (5, 1Н).
Приклад 89 4-(2-Фторпіридин-3-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -х обрис» хх МН хх -ї
Ва
АМ
Проміжну сполуку 10 (0,25 г, 0,47 ммоль) солюбілізували в діоксані (2,5 мл). Однією порцією добавляли (2-фторпіридин-3-іл)боронову кислоту (0,20 г, 1,4 ммоль) з подальшим додаванням карбонату цезію (0,62 г, 1,90 ммоль) і комплексу Расіх(аррі) з дихлорметаном (77 мг, 0,094 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин в запаяній трубці при 110 С. Потім реакційну суміш оохолоджували до кт. і фільтрували. Тверду речовину промивали дихлорметаном і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (суміш гексан/етилацетат/етанол). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (З мл) і добавляли З н. хлористоводневу кислоту (10 мл). Суміш перемішували протягом 2 годин при к.т. і потім підлуговували ЗМ розчином гідроксиду натрію. Суспензію фільтрували і промивали водою.
Зо Тверду речовину сушили при зниженому тиску при 60 "С. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 90 95 (109 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1,30 (й, ЗН), 3,29-3,41 (т, 1Н), 3,51-3,61 (т, 1Н), 3,67- 3,75 (т, 1Н), 3,78-3,86 (т, 1Н), 4,00-4,09 (т, 1Н), 4,17-4,26 (т, 1Н), 4,59-4,68 (т, 1Н), 7,17 (аа, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,58-7,68 (т, ЗН), 8,14-8,22 (т, 1Н), 8,32 (й, 1Н), 8,44-8,48 (т, 1Н), 13,43 (ру. 5, 1Нн).
Приклад 90 4-(2-Фтор-4-метилпіридин-3-іл)-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М
МН хх - не | с Е
ЯМ
Проміжну сполуку 10 (0,10 г, 0,19 ммоль) солюбілізували в діоксані (1 мл). Однією порцією добавляли (2-фтор-4-метилпіридин-З-іл)/боронову кислоту (61 мг, 0,38 ммоль) з подальшим додаванням карбонату цезію (0,25 г, 0,76 ммоль) і комплексу Расіх«(аррі) з дихлорметаном (31 мг, 0,038 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин в запаяній трубці при 110 "с.
Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/мурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в дихлорметані і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію.
Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 47 905 (36 мгГ). "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а): 5 Ім.ч.| - 1,47 (ай, ЗН), 2,16 (а, ЗН), 3,58 (19, 1Н), 3,70- 3,78 (т, 1Н), 3,90 - 3,95 (т, 2Н), 4,01-4,09 (т, 1Н), 4,19 (аа, 1Н), 4,37-4,46 (т, 1Н), 6,94 (0, 1Н), 7.13 (а, тн), 7,26 (а, 1нН), 7,32-7,35 (т, 1Н), 7,74 (0, 1Н), 8,27 (а, 1Н), 8,37 (0, 1Н).
Приклад 91 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1 Н-пірол-2-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М х хх -- й МУ ЄУНа - .
Проміжну сполуку 10 (0,10 г, 0,19 ммоль), 1-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-пірол (79 мг, 0,38 ммоль), водн. карбонат калію (0,29 мл, 2 М) і
Расіг(РРз)2 (13 мг, 0,019 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш сушили шляхом фільтрування і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/мурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в дихлорметані і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію.
Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у
Зо заголовку сполуку одержували з виходом 53 905 (39 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 - 1,29 (й, ЗН), 3,28-3,39 (т, 1Н), 3,52-3,62 (т, 4Н), 3,68- 3,76 (т, 1Н), 3,78-3,86 (т, 1Н), 4,00-4,09 (т, 1Н), 4,18-4,26 (т, 1Н), 4,59-4,68 (т, 1Н), 6,22-6,28 (т, 1Н), 6,35 (аа, 1Н), 7,07 (ад, 1Н), 7,41 (5, 2Н), 7,48 (а, 1Н), 7,64 (ру. в, 1Н), 8,34 (0, 1Н), 15,41 (Бг. 5, 1Н).
Приклад 92 4-(6-Фтор-5-метилпіридин-3-іл)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
-к хх -- т
АМ не
Е
Проміжну сполуку 10 (0,075 г, 0,14 ммоль) солюбілізували в діоксані (3,2 мл). Однією порцією добавляли (6б-фтор-5-метилпіридин-З-іл)/боронову кислоту (44 мг, 0,28 ммоль) з подальшим додаванням карбонату цезію (0,19 г, 0,59 ммоль) і комплексу РасСігз(аррі) з дихлорметаном (11 мг, 0,014 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин в запаяній трубці при 110 "С. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (суміш гексан/етилацетат). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (1,5 мл) і добавляли З н. хлористоводневу кислоту (1,6 мл).
Суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували ЗМ розчином гідроксиду натрію. Суспензію фільтрували і промивали водою. Тверду речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/водалмурашина кислота). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 20 95 (11 мгГг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1,30 (да, ЗН), 2,12 (5, ЗН), 3,36-3,39 (т, 1Н), 3,52-3,63 (т, 1Н), 3,68-3,76 (т, 1Н), 3,78-3,85 (т, 1Н), 4,01-4,09 (т, 1Н), 4,18-4,27 (т, 1Н), 4,57-4,66 (т, 1Н), 7,00 (ад, 1), 7,33 (5, 1Н), 7,40-7,45 (т, 1Н), 7,51 (а, 1Н), 7,65 (9, 1Н), 8,17 (9, 1Н), 8,29 (а, 1Н), 13,42 (ре. 5, 1Н).
Приклад 93 4-(2-Фтор-6-метилпіридин-3-іл)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин щі хх - а 2
СН,
Проміжну сполуку 10 (0,075 г, 0,14 ммоль) солюбілізували в діоксані (3,2 мл) під аргоном.
Однією порцією добавляли (2-фтор-6-метилпіридин-3-іл/боронову кислоту (44 мг, 0,28 ммоль) з подальшим додаванням карбонату цезію (0,19 г, 0,59 ммоль) і комплексу РасСігз(аррі) з дихлорметаном (11 мг, 0,014 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин в запаяній трубці при 110 "С. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (суміш гексан/етилацетат). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (1 мл) і добавляли З н. хлористоводневу кислоту (1 мл). Суміш
Зо перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували ЗМ розчином гідроксиду натрію.
Суспензію фільтрували і промивали водою. Тверду речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/'вода/умурашина кислота). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 54 95 (19 мгГг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1,30 (а, ЗН), 2,56 (5, ЗН), 3,36-3,40 (т, 1Н), 3,52-3,61
(т, 1Н), 3,67-3,75 (т, 1Н), 3,79-3,86 (т, 1Н), 4,00-4,07 (т, 1Н), 4,17-4,24 (т, 1Н), 4,58-4,66 (т, 1Н), 7,18 (аа, 1), 7,41 (9, 1), 7,46 (аа, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,65 (й, 1Н), 8,04 (да, 1Н), 8,32 (а, тн), 13,41 (рг. 5, 1Н).
Приклад 94 4-(6-Фторпіридин-3-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - М ух обу зи МН хх -
Ше
АМ
Е .
Проміжну сполуку-10 (0,075 г, 0,14 ммоль) солюбілізували в діоксані (3,2 мл) під аргоном.
Однією порцією добавляли (б-фторпіридин-З-іл)/боронову кислоту (40 мг, 0,28 ммоль) з подальшим додаванням карбонату цезію (0,19 г, 0,59 ммоль) і комплексу РасСігз(аррі) з дихлорметаном (11 мг, 0,014 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин в запаяній трубці при 110 "С. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (суміш гексан/етилацетат). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (1,4 мл) і добавляли З н. хлористоводневу кислоту (1,4 мл).
Суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували ЗМ розчином гідроксиду натрію. Суспензію фільтрували і промивали водою. Тверду речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/водалмурашина кислота). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 10 95 (5 мГг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1,30 (й, ЗН), 3,35-3,41 (т, 1Н), 3,52-3,61 (т, 1Н), 3,67- 3,75 (т, 1Н), 3,79-3,686 (т, 1Н), 4,01-4,09 (т, 1Н), 4,19-4,28 (т, 1Н), 4,62-4,71 (т, 1Н), 7,37 (й, 1Н), 7,39-7,46 (т, 2Н), 7,55 (5, 1Н), 7,62-7,68 (т, 1Н), 8,21-8,29 (т, 1Н), 8,34 (а, 1Н), 8,48 (а, тн), 13,43 (рг. 5, 1Н).
Приклад 95 4-(6-Метоксипіридин-3-іл)-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М х
Сн МН
М м ом ча
У - х
М
Оу
СН,» . 4-(6-Фторпіридин-3-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин (10 мг, 0,026 ммоль) солюбілізували в метанолі (3 мл) і суміш перемішували протягом ночі при 50"С. Потім до суміші добавляли метилат натрію (7,1 мг, 0,13 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 18 годин при 50 "С. Реакційну суміш охолоджували до к.т. і
Зо концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/мурашина кислота) і зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 59 95 (6,3 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1,30 (й, ЗН), 3,34-3,40 (т, 1Н), 3,50-3,62 (т, 1Н), 3,68- 3,75 (т, 1Н), 3,79-3,86 (т, 1Н), 3,96 (5, ЗН), 4,01-4,09 (т, 1Н), 4,19-4,28 (т, 1Н), 4,61-4,71 (т, 1Н), 7,04 (а, 1), 7,42 (а, 2Н), 7,47 (5, 1Н), 7,64 (Бу. 5, 1Н), 7,96 (аа, 1Н), 8,33 (а, 1Н), 8,40 (а, 1),
13,41 (рг. 5, 1Н).
Приклад 96 4-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - хх - ех
АЖ не о.
СН ! 4-(6-Фтор-5-метилпіридин-3-іл)-2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин (13 мг, 0,031 ммоль) солюбілізували в метанолі (3 мл) і суміш перемішували протягом ночі при 50 "С. Потім до суміші добавляли метилат натрію (8,3 мг, 0,16 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 18 годин при 50 "С. Метилат натрію добавляли знову (8,3 мг, 0,16 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при 50 "С. Реакційну суміш охолоджували до к.т. і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/мурашина кислота) і зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 93 905 (12 мГг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1,30 (да, ЗН), 2,04 (5, ЗН), 3,34-3,40 (т, 1Н), 3,52-3,63 (т, 1Н), 3,68-3,76 (т, 1Н), 3,7 7-3,85 (т, 1Н), 3,89-3,96 (т, ЗН), 4,00-4,08 (т, 1Н), 4,17-4,26 (т, 1Н), 4,56-4,67 (т, 1Н), 6,91 (5, 1Н), 7,00-7,06 (т, 1Н), 7,39-7,47 (т, 2Н), 7,64 (Брі. 5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 13,41 (Буг. 5, 1Н).
Приклад 97 4-(6-Фтор-2-метилпіридин-3-іл)-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -х хх -- хх СН,
А
Е
Проміжну сполуку-10 (0,075 г, 0,14 ммоль) солюбілізували в діоксані (3,2 мл) під аргоном.
Однією порцією добавляли (6-фтор-2-метилпіридин-3-іл/боронову кислоту (44 мг, 0,28 ммоль) з подальшим додаванням карбонату цезію (0,19 г, 0,59 ммоль) і комплексу РасСігз(аррі) з дихлорметаном (11 мг, 0,014 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин в запаяній трубці при 110 "С. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (суміш ацетонітрил/"водалумурашина кислота) з наступною колонковою /флеш- хроматографією (суміш гексан/(етилацетат). Зазначену у заголовку сполуку одержували з
Зо виходом 68 905 (41 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1,29 (1, ЗН), 2,21 (й, ЗН), 3,28-3,39 (т, 1Н), 3,52-3,62 (т, 1Н), 3,68-3,76 (т, 1Н), 3,7 7-3,85 (т, 1Н), 4,00-4,08 (т, 1Н), 4,17-4,27 (т, 1Н), 4,56-4,66 (т, 1Н), 7,02 (да, 1), 7,21 (ад, 1Н), 7,44 (рг. 5., 1Н), 7,51 (9, 1Н), 7,64 (рг. 5., 1Н), 7,94 (І, 1Н), 8,29 (а,
1Н), 13,43 (ре. 5, 1Н).
Приклад 98 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-/1-метил-3-«трифторметил)-1Н-піразол-5-іл|-8-(1 Н-піразол-
Б-іл)-1,7-нафтиридин -х хх - й МУ ЄУНь / -М
Е шй .
Проміжну сполуку 18 (0,060 г, 0,14 ммоль) солюбілізували в діоксані (3,3 мл) під аргоном.
Однією порцією добавляли |1-метил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-5-іл|роронову кислоту (56 мг, 0,28 ммоль) з подальшим додаванням карбонату цезію (0,19 г, 0,58 ммоль) і комплексу
Расіх(аррі) з дихлорметаном (11 мг, 0,014 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин в запаяній трубці при 110 "С. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. і фільтрували.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (суміш гексан/етилацетат) з наступною препаративною ТШХ (суміш гексан/м'ВЕ). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (1 мл) і добавляли З н. хлористоводневу кислоту (2 мл). Суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували ЗМ розчином гідроксиду натрію. Суспензію фільтрували і промивали водою. Тверду речовину сушили при зниженому тиску при 60 "с.
Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 6 95 (4 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1 - 1,30 (4, ЗН), 3,36-3,42 (т, 1Н), 3,52-3,62 (т, 1Н), 3,68- 3,75 (т, 1Н), 3,79-3,87 (т, 4Н), 4,01-4,09 (т, 1Н), 4,19-4,27 (т, 1Н), 4,59-4,68 (т, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 7,25 (9, 1), 7,43 (рг. 5, 1Н), 7,65 (Бі. 5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 8,36 (а, 1Н), 13,45 (ру. 5, 1Н).
Приклад 99 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метил-2-тієніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М ух хх -
Но-Ж З
Проміжну сполуку 10 (0,075 г, 0,14 ммоль), (З-метилтіофен-2-іл)боронову кислоту (40 мг, 0,28 ммоль), водн. карбонат калію (0,21 мл, 2 М) ії РаСІХ(РРНз)2 (10 мг, 0,019 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш сушили шляхом фільтрування і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/умурашина кислота). Об'єднані
Зо фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (2 мл) і добавляли ЗМ хлористоводневу кислоту (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували ЗМ розчином гідроксиду натрію. Суспензію фільтрували і промивали водою.
Тверду речовину сушили при зниженому тиску при 60 "С. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 66 95 (38 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1,29 (а, ЗН), 2,09 (5, ЗН), 3,28-3,39 (т, 1Н), 3,51-3,62 (т, 1Н), 3,67-3,75 (т, 1Н), 3,78-3,85 (т, 1Н), 3,99-4,08 (т, 1Н), 4,15-4,25 (т, 1Н), 4,58-4,67 (т, 1Н), 7,16 (а, 1), 7,32 (9, 1), 7,41 (а, 1), 7,46 (5, 1Н), 7,64 (й, 1Н), 7,73 (а, 1Н), 8,34 (а, тн),
13,35 (г. 5, 1Н).
Приклад 100 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(5-метил-2-тієніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М х хх -- 8 сн,
Проміжну сполуку 10 (0,075 г, 0,14 ммоль), (5-метилтіофен-2-іл)/боронову кислоту (40 мг, 0,28 ммоль), водн. карбонат калію (0,21 мл, 2 М) ії РаСІХ(РРНз)2 (10 мг, 0,019 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш сушили шляхом фільтрування і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/'вода/мурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (2 мл) і добавляли ЗМ хлористоводневу кислоту (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували ЗМ розчином гідроксиду натрію. Суспензію фільтрували і промивали водою.
Тверду речовину сушили при зниженому тиску при 60 "С. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 67 90 (39 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1,28 (а, ЗН), 2,57 (й, ЗН), 3,28-3,39 (т, 1Н), 3,51-3,61 (т, 1Н), 3,67-3,75 (т, 1Н), 3,78-3,85 (т, 1Н), 4,00-4,08 (т, 1Н), 4,15-4,23 (т, 1Н), 4,58-4,67 (т, 1Н), 7,02 (аа, 1Н), 7,34-7,45 (т, ЗН), 7,63 (5, 1Н), 7,86 (й, 1Н), 8,38 (9, 1Н), 13,40 (ру. 5, 1Н).
Приклад 101 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4-метил-З3-тієніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - М х хх -- не х -
З .
Проміжну сполуку 10 (0,075 г, 0,14 ммоль), (4-метилтіофен-З-іл)/боронову кислоту (40 мг, 0,28 ммоль), водн. карбонат калію (0,21 мл, 2 М) ії РаСІХ(РРНз)2 (10 мг, 0,019 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш сушили шляхом фільтрування і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/умурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в дихлорметані (2 мл) і добавляли
ЗМ хлористоводневу кислоту (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при к.т. і
Зо потім підлуговували ЗМ розчином гідроксиду натрію і три рази екстрагували дихлорметаном.
Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 76 95 (45 мГ). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1,29 (а, ЗН), 2,03 (й, ЗН), 3,33 (5, 1Н), 3,51-3,62 (т, 1Н), 3,67-3,75 (т, 1Н), 3,77-3,84 (т, 1Н), 4,00-4,08 (т, 1Н), 4,17-4,26 (т, 1Н), 4,57-4,67 (т, 1Н), 7,17 (ад, 1), 7,37-7,47 (т, ЗН), 7,64 (й, 1Н), 7,68 (а, 1Н), 8,91 (9, 1Н), 13,40 (Бу. 5, 1Н).
Приклад 102 4-(3-Хлор-2-тієніл)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-к хх -
Сї тв
Проміжну сполуку 10 (0,075 г, 0,14 ммоль), (з-хлортіофен-2-ілуборонову кислоту (46 мг, 0,28 ммоль), водн. карбонат калію (0,21 мл, 2 М) і Расіх(РРНз)» (10 мг, 0,019 ммоль) солюбілізували в диметоксієтані (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш сушили шляхом фільтрування і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (ацетонітрил/вода/гідроксид амонію). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (2 мл) і добавляли ЗМ хлористоводневу кислоту (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували ЗМ розчином гідроксиду натрію. Суспензію фільтрували і промивали водою.
Тверду речовину сушили при зниженому тиску при 60 "С. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 4 95 (2 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1,29 (а, ЗН), 3,34-3,39 (т, 1Н), 3,52-3,62 (т, 1Н), 3,68- 3,75 (т, 1Н), 3,78-3,85 (т, 1Н), 3,99-4,08 (т, 1Н), 4,16-4,25 (т, 1Н), 4,58-4,67 (т, 1Н), 7,28 (а, 1Н), 7,35 (0, 1Н), 7,40 (в, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,98 (а, 1Н), 8,36 (й, 1Н), 13,41 (ре. 5, 1Н).
Приклад 103 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(2-метил-3-тієніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - М х хх - " кУ- СН,
З .
Проміжну сполуку 10 (0,10 г, 0,19 ммоль), складний пінаколовий ефір 2-метилтіофен-3- боронової кислоти (85 мг, 0,38 ммоль), водн. карбонат калію (0,28 мл, 2 М) і Расіх(РРН:з)» (13 мг, 0,019 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш сушили шляхом фільтрування і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/мурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (2 мл) і добавляли концентровану хлористоводневу кислоту (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували насиченим розчином гідрокарбонату натрію і три рази екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 48 95 (37 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1,28 (й, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 3,34-3,38 (т, 1Н), 3,51-3,62 (т, 1Н), 3,66-3,75 (т, 1Н), 3,79 (9, 1Н), 4,00-4,08 (т, 1Н), 4,16-4,25 (т, 1Н), 4,57-4,66 (т, 1Н), 7.12 (а, 1н), 7,23 (а, 1н), 7,40 (а, 2Н), 7,53 (а, 1Н), 7,63 (ре. 5., 1Н), 8,91 (0, 1Н), 13,41 (рг. 5, 1Н).
Приклад 104 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4-іл)-1,7- нафтиридин
-М
Мн сли хх - ді -
Мн
Проміжну сполуку 10 (0,075 г, 0,14 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 1н-піроло|2,3-В|піридин (69 мг, 0,28 ммоль), водн. карбонат калію (0,21 мл, 2 М) і РасіІх(РРН:з)2 (10 мг, 0,019 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували дихлорметаном і етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (ацетонітрил/вода/мурашина кислота).
Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (2 мл) і добавляли концентровану хлористоводневу кислоту (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували насиченим розчином гідрокарбонату натрію і три рази екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 71 95 (43 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1,31 (4, ЗН), 3,35-3,42 (т, 1Н), 3,57 (, 1Н), 3,72 (а, 1Н), 3,81 (а, 1Н), 4,05 (а, 1Н), 4,22 (а, 1Н), 4,58-4,67 (т, 1Н), 6,13-6,18 (т, 1Н), 7,22 (ї, 2Н), 7,46 (5, 1Н), 7,54 (5, 2Н), 7,63-7,67 (т, 1Н), 8,26 (0, 1Н), 8,40 (й, 1Н), 11,96 (ру. 5, 1Н), 13,44 (рі. 5, 1Н).
Приклад 105 4-(3,5-Диметил-1,2-оксазол-4-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - М
МН хх - не " кУ- СН,
М-О
Проміжну сполуку 10 (0,075 г, 0,14 ммоль), 3,5-диметилізоксазол-4-боронову кислоту (40 мг, 0,28 ммоль), водн. карбонат калію (0,21 мл, 2 М) ії РаСІХ(РРНз)2 (10 мг, 0,019 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш розбавляли водою і фільтрували. Тверду речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (ацетонітрил/вода/мурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (2 мл) і добавляли концентровану хлористоводневу кислоту (1,5 мл).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при к.т. і потім підлуговували насиченим розчином
Зо гідрокарбонату натрію і три рази екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 42 95 (24 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1,29 (й, ЗН), 2,12 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 3,35-3,40 (т, 1Н), 3,57 (І, 1Н), 3,72 (9, 1Н), 3,682 (9, 1Н), 4,05 (а, 1Н), 4,22 (9, 1Н), 4,61 (а, 1), 7,21-7,28 (т, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,62-7,67 (т, 1Н), 8,33 (9, 1Н), 13,43 (Бг. 5, 1Н).
Приклад 106 4-(3-Хлор-2-метоксипіридин-4-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
нафтиридин -М
МН обу хх ж -- хх СІ р о сн,
Проміжну сполуку 10 (0,075 г, 0,14 ммоль), З-хлор-2-метоксипіридин-4-боронову кислоту (53 мг, 0,28 ммоль), водн. карбонат калію (0,21 мл, 2 М) і РасіІх(РРИНз)2 (10 мг, 0,019 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш розбавляли водою і фільтрували. Тверду речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (ацетонітрил/вода/мурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (2 мл) і добавляли концентровану хлористоводневу кислоту (1,5 мл).
Реакційну суміш перемішували 2 години при к.т. і потім підлуговували насиченим розчином гідрокарбонату натрію і три рази екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 22 95 (14 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1,25-1,33 (т, ЗН), 3,34-3,40 (т, 1Н), 3,52-3,61 (т, 1Н), 3,67-3,74 (т, 1Н), 3,78-3,85 (т, 1Н), 4,04 (5, 4Н), 4,16-4,24 (т, 1Н), 4,55-4,64 (т, 1Н), 7,01-7,06 (т, 1Н), 7,18 (9, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,51-7,55 (т, 1Н), 7,61-7,67 (т, 1Н), 8,25-8,34 (т, 2Н), 13,42 (ріг. 5, 1Н).
Приклад 107 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,7- нафтиридин -х хх -- о .
Проміжну сполуку 18 (0,10 г, 0,22 ммоль) і складний пінаколовий ефір 3,6-дигідро-2Н-піран- 4-боронової кислоти (95 мг, 0,43 ммоль) солюбілізували в діоксані (5 мл). Послідовно добавляли карбонат цезію (0,28 г, 0,87 ммоль) і комплекс Расігх(аррі) з дихлорметаном (18 мг, 0,021 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин в запаяній трубці при 110 с.
Добавляли складний пінаколовий ефір 3,б-дигідро-2Н-піран-4-боронової кислоти (53 мг, 0,22 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при 110 "С. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т., розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили (М9505), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сиру суміш солюбілізували в
Зо дихлорметані (б мл) і добавляли 1М хлористоводневу кислоту (1,2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і підлуговували, використовуючи насичений розчин гідрокарбонату натрію. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили (Ма5О54), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину (42 мг) солюбілізували в метанолі (2 мл) і гідрували в автоклаві (10,5 бар) при к.т. протягом 18 годин, використовуючи 10 95 Ра/С (20 мг). Реакційну суміш фільтрували через целіт? і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (суміш гексан/етилацетат) і зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 10 95 (11 мгГг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.1| - 1,26 (а, ЗН), 1,73-1,81 (т, 2Н), 1,89 (да, 2Н), 3,33-3,35 (т, 1), 3,50-3,58 (т, 2Н), 3,59-3,67 (т, 2Н), 3,70-3,75 (т, 1Н), 3,79-3,84 (т, 1Н), 3,96-4,09 (т,
ЗН), 4,19 (0, 1Н), 4,60-4,70 (т, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,689 (а, 1Н), 8,37 (0, 1Н), 13,36 (Бу. 5., 1Н).
Приклад 108 4-(3,6-Дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-2-К(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин й:
Сн. хх ,МН
Їм. ж ве хх - сх
З .
Проміжну сполуку 10 (0,30 г, 0,53 ммоль), 2-(3,6-дигідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан (0,25 г, 1,1 ммоль), водн. карбонат калію (0,85 мл, 2 М) і РасІХ(РРН:)» (40 мг, 0,056 ммоль) солюбілізували в диметоксієтані (12 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш сушили шляхом фільтрування і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/мурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в дихлорметані і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 45 95 (100 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1,27 (а, ЗН), 2,56-2,62 (т, 2Н), 2,93 (її, 2Н), 3,26-3,32 (т, 1Н), 3,36-3,40 (т, 2Н), 3,55 (14, 1Н), 3,70 (аа9, 1), 3,81 (а, 1Н), 4,00-4,08 (т, 1Н), 4,18 (0, тн), 4,57-4,64 (т, 1Н), 6,00-6,04 (т, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 7,38 (Б. 5., 1Н), 7,58 (а, 1Н), 7,62 (Брг. 5., 1Н), 8,34 (й, 1Н), 13,38 (бБг. 5., 1Н).
Приклад 109 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4-метилпіперидин- 1-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М х
СН хх, МН оту З
С м ча хх ра
С
СН,
Проміжну сполуку 10 (0,075 г, 0,14 ммоль) солюбілізували в М-метил-2-піролідоні (2 мл) і
Зо добавляли 4-метилпіперидин (0,061, 51 мг, 0,50 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом ночі. Суміш охолоджували до к.т., розбавляли етилацетатом і промивали напівнасиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 0,98 (а, ЗН), 1,21 (й, 4Н), 1,35-1,49 (т, 2Н), 1,49-1,63 (т, 1Н), 1,75 (й, 2Н), 2,69-2,82 (т, 2Н), 3,19-3,28 (т, 1Н), 3,39-3,50 (т, ЗН), 3,65 (аа, 1Н), 3,77 (й,
1Н), 4,03-4,10 (т, 1Н), 4,52 (аа, 1), 6,69 (5, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 7,51 (9, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 8,26 (а, 1Н), 13,91 (ру. 5., 1Н).
Приклад 110 4-(1-Трет-бутил-1 Н-піразол-5-іл)-2-(3В8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - М
МН обу ХХ
С м С хх - не д м-н» -кщ сн.
Проміжну сполуку 10 (0,1 г, 0,19 ммоль), складний пінаколовий ефір 1-трет-бутил-1Н- піразол-5--боронової кислоти (95 мг, 0,0,38 ммоль), водн. карбонат калію (0,81 мл, 2 М) і
Расіг(РРз)»2 (13 мг, 0,019 ммоль) солюбілізували в диметоксіетані (7 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до кт. реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і сушили шляхом фільтрування і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш ацетонітрил/вода/мурашина кислота). Об'єднані фракції концентрували при зниженому тиску, солюбілізували в метанолі (2 мл) і добавляли концентровану хлористоводневу кислоту (1 мл). Суміш перемішували протягом 2 годин при к.т. і потім гасили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Водну фазу три рази екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 18 95 (15 мГг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.| - 1,21-1,31 (т, ЗН), 1,38 (5, 9Н), 3,35-3,41 (т, 1Н), 3,52- 3,63 (т, 1Н), 3,67-3,76 (т, 1Н), 3,7 7-3,85 (т, 1Н), 4,00-4,10 (т, 1Н), 4,17-4,27 (т, 1Н), 4,56-4,65 (т, 1Н), 6,34-6,40 (т, 1Н), 6,96 (ї, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,59-7,68 (т, ЗН), 8,30-8,35 (т, 1Н), 13,44 (рі. 5, 1Н).
Приклад 111 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М х хх -
ХХ Мен, 1 -к
Проміжну сполуку 10 (0,5 г, 0,95 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)-1Н-піразол (415 мг, 1,9 ммоль), водн. карбонат калію (1,4 мл, 2 М) і РасіІх(РРН:з)» (67 мг, 0,094 ммоль) солюбілізували в диметоксієтані (60 мл). Реакційну суміш перемішували протягом
Зо 20 хвилин при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до к.т. реакційну суміш фільтрували через силіконовий фільтр і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (суміш гексан/етилацетат/"етанол). Цільові фракції концентрували при зниженому тиску і солюбілізували в конц. сірчаній кислоті (5 мл). Суміш перемішували протягом З год. при к.т.
Суміш потім виливали на лід і підлуговували, використовуючи твердий гідрокарбонат натрію.
Суспензію фільтрували і тверду речовину перемішували з етанолом при 40"с, відфільтровували і сушили при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 78 95 (0,28 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1,30 (й, ЗН), 3,30-3,40 (т, 1Н), 3,51-3,62 (т, 1Н), 3,68-
3,77 (т, 4Н), 3,79-3,686 (т, 1Н), 4,01-4,09 (т, 1Н), 4,18-4,28 (т, 1Н), 4,60-4,69 (т, 1Н), 6,59 (а, 1Н), 7,27 (0, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,63-7,69 (т, 2Н), 8,35 (0, 1Н), 13,42 (Бу. 5, 1Н).
Приклад 112 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метил-1,2-оксазол-5-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метил-1,2-оксазол-5-іл)-8-(11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин - М х оту, х У (Ф) хх -- о х
М-
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-((3В)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 79 мг (0,38 ммоль) З-метил-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2-оксазолу, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0.47 ммоль) карбонату калію в 2,0 мл Месм і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метил-1,2-оксазол-5-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - М х хх - о
М
М-
Розчин 160 мг сирого 2-((38)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метил-1,2-оксазол-5-іл)-8-/1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 6,7 мл метанолу і 0,35 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні
Зо умови) з одержанням 4 мг (0,01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1,30 (ЗН), 2,40 (ЗН), 3,37 (ІН), 3,51-3,64 (1Н), 3,73 (1), 3,84 (1Н), 4,00-4,11 (1Н), 4,23 (1Н), 4,58-4,72 (1Н), 7,22 (1Н), 7,36-7,44 (1Н), 7,59-7,67 (1Н), 7,79 (1Н), 7,92 (1Н), 8,43 (1Н), 13,36-13,48 (1Н).
Приклад 113 4-(1-Етил-3-метил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин - М
У
(Ф)
М м ж -- хх -
КА х
М-
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-((3В)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 90 мг (0,38 ммоль) 1-етил-3- метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-іН-піразолу, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу (1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(!) з дихлорметаном (1:11,
Ра(арріСі») ії 65 мг (0,47 ммоль) карбонату калію в 2,0 мл МесМм і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - М х хх -
КА у
М-
Розчин 127 мг сирого 4-(1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-іл)-2-((3В)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 2,5 мл метанолу і 0,26 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 18 мг (0,04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-абв): б |м.ч.| - 1,20 (ЗН), 1,29 (ЗН), 2,28 (ЗН), 3,51-3,63 (1Н), 3,72 (1Н), 3,82 (1Н), 3,89 (2Н), 4,05 (1Н), 4,22 (1Н), 4,63 (1Н), 6,33 (1Н), 7,24 (1Н), 7,43 (1Н), 7,54 (1Н), 7,64 (1Н), 8,35 (1Н), 13,44 (1Н).
Приклад 114
Зо 4-(1,4-Диметил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗН)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(1,4-диметил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридин
- М х ось х У (в) хх - х
М-
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 53 мг (0,38 ммоль) 1(1,4- диметил-1Н-піразол-5-іл)/боронової кислоти, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу 11,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0.47 ммоль) карбонату калію в 2,0 мл Месм і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(1,4-диметил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - М х ; ДМ | М хх - їх
Мт у
Розчин 102 мг сирого 4-(1,4-диметил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 4,2 мл метанолу і 0,22 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Ма5О»4), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 12 мг (0,03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,30 (ЗН), 1,88 (ЗН), 3,49-3,69 (4Н), 3,69-3,76 (1Н), 3,682 (1Н), 4,06 (1Н), 4,25 (1Н), 4,64 (1Н), 7,05 (1Н), 7,44 (1Н), 7,50 (1Н), 7,58 (1Н), 7,65 (1Н), 8,35 (1 Н), 13,44 (1Н).
Приклад 115 4--2-Метил-6-(метилсульфаніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин
Стадія а:
Зо 4-(-2-метил-6-(метилсульфаніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
-М у (6) хх -- 7
ХМ
З
Суспензію 75 мг (0,14 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 26 мг (0,14 ммоль) |(2-метил-6- (метилсульфаніл)піридин-З-іл|ІсСоронової кислоти, 11 мг (0,014 ммоль) комплексу (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 49 мг (0,36 ммоль) карбонату калію в 3,0 мл Месм і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(-2-метил-6-(метилсульфаніл)піридин-3-іл|-2-((З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин -М
М хх - а хм ИМ 7
Розчин 119 мг сирого 4-(2-метил-6-(метилсульфаніл)піридин-3-іл|-2-(ЗА)-З-метилморфолін- 4-іл|-8-ГП1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7--сафтиридину зі стадії а в 5,5 мл метанолу і 0,23 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Мд5О»54), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 15 мг (0,04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,30 (ЗН), 2,24 (ЗН), 2,55-2,63 (ЗН), 3,49-3,64 (1Н), 3,72 (1Н), 3,82 (1Н), 3,98-4,13 (1Н), 4,22 (1Н), 4,61 (1Н), 7,05 (1Н), 7,32 (1Н), 7,37-7,53 (2Н), 7,53- 7,70 (2Н), 8,30 (1Н), 13,42 (1Н).
Приклад 116 4-(2-Метил-6-(5-метилсульфонімідоїл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а:
Зо 4-(-2-метил-6-(метилсульфаніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
-М у ав (6) хх -- 7
ХМ
З
Суспензію 250 мг (0,47 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 87 мг (0,47 ммоль) |(2-метил-6- (метилсульфаніл)піридин-З-іл|Ібсоронової кислоти, 38 мг (0,047 ммоль) комплексу (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)СіІг) ії 164 мг (1,19 ммоль) карбонату калію в 10,0 мл Месм і 3,3 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт: від 100 96 Нех до 100 95 ЕІЮАс) з одержанням 170 мг (0,33 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б Ім.ч.| - 1,15-1,35 (ЗН), 1,46 (2Н), 1,52-1,69 (1Н), 1,88-2,07 (2Н), 2,25 (ЗН), 2,30-2,45 (1Н), 2,56-2,64 (ЗН), 3,14-3,29 (2Н), 3,39-3,55 (1Н), 3,58-3,68 (1Н), 3,68- 3,682 (2Н), 3,97 (1Н), 4,18 (1Н), 4,52 (1Н), 6,08-6,22 (1Н), 6,93-7,06 (1Н), 7,10 (1Н), 7,32 (1Н), 7,37- 7,48 (1Н), 7,56-7,68 (2Н), 8,33 (1Н).
Стадія р: 2,2,2-трифтор-М-Іметил(б-метил-5-12-((З3НА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл)піридин-2-іл)-А"-сульфаніліденіацетамід -м
ФО; (6) хх -- а хм М ра
Е ох й Р .
В атмосфері аргону розчин 43 мг (0,38 ммоль) 2,2,2-трифторацетаміду в 0,20 мл ТГФ по краплях добавляли до розчину 24 мг (0,25 ммоль) трет-бутилату натрію в 0,25 мл ТГФфФ таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 10 "С. Слідом за цим до перемішуваної суміші по краплях добавляли свіжоприготовлений розчин 47 мг (0,16 ммоль) 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїну в 0,25 мл ТГФ таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 10"С. Потім суміш перемішували протягом 10 хвилин при 10"С. На закінчення, до перемішуваної суміші по краплях добавляли розчин 130 мг (0,25 ммоль) 4-(2-метил-6- (метилсульфаніл)піридин-3-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 0,8 мл ТГФ таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 10"С. Суміш перемішували протягом З годин при 10"С і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Вміст розбавляли 1,0 мл толуолу при охолодженні і добавляли водний розчин 32 мг (0,25 ммоль) сульфіту натріюл в 0,9 мл води таким чином, що температура суміші залишалася нижчою 15 "С. Вміст три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали водним розчином хлориду натрію, фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат) з одержанням 28 мг цільового продукту, що містить незначну кількість домішок.
Стадія с: 4-(д-метил-6-(5-метилсульфонімідоїл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -к обу хх У (в);
ХХ - 7 им заМНн аву о) . 28 мг (0,045 ммоль) 2,2,2-трифтор-М-|метил(б-метил-5-(2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ-1,7-нафтиридин-4-іл)піридин-2-іл)-Ли- сульфаніліден|іацетаміду розчиняли в 0,87 мл метанолу. До цього розчину добавляли 0,31 мл води. Значення рН доводили до 10,5 шляхом додавання водного розчину гідроксиду калію (25 95). Добавляли 23 мг (0,038 ммоль) оксону? і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Добавляли додаткову кількість-23 мг (0,038 ммоль) оксону?. Значення рн доводили до 10,5 шляхом додавання водного розчину гідроксиду калію (25 95). Вміст перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Вміст фільтрували і значення рн фільтрату доводили до 6-7 шляхом додавання 1 н. водного розчину хлороводню. Суміш розбавляли водним розчином хлориду натрію і екстрагували за допомогою ДХМ (2х). Об'єднані органічні фази промивали водним розчином сульфіту натрію (1095), фільтрували з використанням фільтра Ватмана, і концентрували з одержанням 10 мг сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія а: 4-(д-метил-6-(5-метилсульфонімідоїл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -к обу ху МН хх - а хм М 20 раку
МН
Зо Розчин 10 мго сирого / 4-(2-метил-6-(5-метилсульфонімідоїл)піридин-3-іл|-2-((ЗА)-3- метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії с в 1,0 мл метанолу і 0,02 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Мо95Ох4), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 2 мг (0,004 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): б Ім.ч.| - 1,23-1,40 (ЗН), 222-241 (ЗН), 3,25 (ЗН), 3,38 (1Н), 3,46-3,65 (1Н), 3,72 (1Н), 3,82 (1Н), 4,05 (1Н), 4,13-4,32 (1Н), 4,53 (1Н), 4,62 (1Н), 6,91-7,11 (1Н), 7,46 (1Н), 7,58 (1Н), 7,66 (1Н), 7,99-8,17 (2Н), 8,31 (1Н).
Приклад 117 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-пропіл-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-пропіл-1 Н-піразол-5-іл)-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин - М х оту хх У (Ф) у; ДА М хх - і
М-
Суспензію 75 мг (0,14 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 34 мг (0,14 ммоль) 1-пропіл-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу, 11 мг (0,014 ммоль) комплексу (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 49 мг (0,36 ммоль) карбонату калію в 3,0 мл Месм і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-пропіл-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М
У хх - х
М-
Розчин 110 мг сирого 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-4-(1-пропіл-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 5,4 мл метанолу і 0,23
Зо мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Ма5О»4), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 11 мг (0,03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 0,64 (ЗН), 1,29 (ЗН), 1,63 (2Н), 3,34 (1Н), 3,59 (1Н), 3,73 (1Н), 3,82 (1Н), 3,89-4,02 (2Н), 4,02-4,12 (1Н), 4,23 (1Н), 4,63 (1Н), 6,55 (1Н), 7,21 (1Н), 7,44 (1Н), 7,57 (1Н), 7,60-7,74 (2Н), 8,35 (1Н), 13,43 (1Н).
Приклад 118 4-(6,7-Дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин
Стадія а: 4-(6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З3-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -К обу хх - У (в, хх -л м'я
Сх
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-І(38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 57 мг (0,38 ммоль) 6,7-дигідро-
БН-піроло|1,2-а|імідазол-З-ілборонової кислоти, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу (|1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0,47 ммоль) карбонату калію в 2,0 мл Месм і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-З3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-б- іл)-1,7-нафтиридин -к
С м. я С їх --
М
Сон
Розчин 166 мг сирого 4-(6,7-дигідро-5Н-піроло|1 2-а|імідазол-З-іл)-2-((3В)-3-метилморфолін- 4-іл|-8-ГП1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7--афтиридину зі стаді а в 3, мл метанолу і 0,34 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Мд5О»54), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 1 мг (0,002 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,19-1,42 (ЗН), 2,54-2,71 (2Н), 2,81-3,00 (2Н), 3,58
Зо (1), 3,73 (1Н), 3,84 (1Н), 3,97-4,15 (ЗН), 4,21 (1Н), 4,63 (1Н), 7,29-7,51 (ЗН), 7,64 (1Н), 7,78 (1Н), 8,37 (1Н), 13,42 (1Н).
Приклад 119 4-п-Етил-3-«трифторметил)-1Н-піразол-5-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-б- іл)-1,7-н-афтиридин
Стадія а: 4-П1-етил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
-М
У обу хх -У (в); хх --
У
М-
Е
Е
Е .
Суспензію 75 мг (0,14 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 30 мг (0,14 ммоль) |(1-етил-3- (трифторметил)-1Н-піразол-5-іл|роронової кислоти, 11 мг (0,014 ммоль) комплексу (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 49 мг (0,36 ммоль) карбонату калію в 3,0 мл Месм і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-П1-етил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин -М х хх -
М м»
М
М-
Е
Е й .
Розчин 118 мг сирого 4-(/1-етил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-іл|-2-(ЗА)-З-метилморфолін- 4-іл|-8-ГП1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7--сафтиридину зі стаді а в 5, мл метанолу і 0,22 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Мд5О»54), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 1 мг (0,002 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1,11-1,38 (6Н), 3,36 (1Н), 3,58 (1Н), 3,72 (1Н), 3,83 (1Н), 4,07 (ЗН), 4,24 (1Н), 4,64 (1Н), 7,10 (1Н), 7,17 (1Н), 7,36-7,48 (1Н), 7,66 (1Н), 7,72 (1Н), 8,36 (1Н), 13,40 (1Н).
Приклад 120
Метил-5-42-((ЗН)-3З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н-пірол-2- карбоксилат
Стадія а:
Зо 1-трет-бутил-2-метил-5-(2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-ілІ-1 Н-пірол-1,2-дикарбоксилат
-М ух оту» хо - (в); хх - о; де
ГФ) нини о (в); /
Суспензію 75 мг (0,14 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 38 мг (0,14 ммоль) (|1-(трет- бутоксикарбоніл)-5-(метоксикарбоніл)-1Н-пірол-2-іл|Ісоронової кислоти, комплексу 11 мг (0,014 ммоль) (1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросі?») і 49 мг (0,36 ммоль) карбонату калію в 3,0 мл МесмМ і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: метил-5-(2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н-пірол-2- карбоксилат -М х
Їм м ве хх - нм 6) / 15 .
Розчин 115 мг сирого / 1-трет-бутил-2-метил-5-2-(З3В)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н-пірол-1 2-дикарбоксилату зі стадії а в 5,5 мл метанолу і 0,23 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Мо95Ох4), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 5 мг (0,01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): б |м.ч.| - 1,32 (ЗН), 3,36-3,44 (1Н), 3,52-3,65 (1Н), 3,72 (1Н), 3,78-3,93 (4Н), 3,99-4,16 (1Н), 4,24 (1Н), 4,66 (1Н), 6,72 (1Н), 7,03 (1Н), 7,39 (1Н), 7,49-7,59 (1Н), 7,59-7,70 (1Н), 7,84 (1Н), 8,38 (1Н), 12,60 (1Н), 13,40 (1Н).
Приклад 121 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1,2-тіазол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-Г1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-4-(1 2-тіазол-5-
Зо іл)-1,7-нафтиридин
- М х ори х. У (Ф) і м ж 2 хх - дл
Х І нн
М .
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 80 мг (0,38 ммоль) 5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2-тіазолу, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0,76 ммоль) карбонату цезію в 1,3 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1,2-тіазол-5-іл)-1,7-нафтиридин - ори хх МН і м в хх - ча
Х І й
М
Розчин 155 мг сирого 2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-4-(1,2-тіазол-5-іл)-1,7-нафтиридину зі стадії а в 1,5 мл метанолу і 0,39 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 5 мг (0,01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1,31 (ЗН), 3,40 (1Н), 3,57 (1Н), 3,72 (1Н), 3,83 (1Н), 4,05 (1Н), 4,17-4,34 (1Н), 4,59-4,83 (1Н), 7,41 (1Н), 7,57-7,75 (ЗН), 7,89 (1Н), 8,40 (1Н), 8,680 (1Н), 13,39 (1Н).
Приклад 122
М,М-диметил-2-12-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)анілін
Стадія а:
М,М-диметил-2-12-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- ілІ-1,7-нафтиридин-4-іл)анілін
-М х отут» х -У (в); хх - раї
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-І(38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 63 мг (0,38 ммоль) (|2- (диметиламіно)феніл|боронової кислоти, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу |(1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(аррОосСіг) ї 247 мг (0,76 ммоль) карбонату цезію в 1,4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
М, М-диметил-2-12-((ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- іл)анілін -М
М хх -
А
15 .
Розчин 180 мг сирого М, М-диметил-2-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл)аніліну зі стадії а в 1,7 мл метанолу і 0,42 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 40 мг (0,10 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,28 (ЗН), 2,45 (6Н), 3,60 (1Н), 3,70-3,78 (1Н), 3,78- 3,686 (1Н), 3,97-4,12 (1Н), 4,21 (1Н), 4,59 (1Н), 7,03-7,19 (2Н), 7,19-7,29 (2Н), 7,36-7,54 (ЗН), 7,64 (1Н), 8,25 (1Н), 13,40 (1Н).
Приклад 123 4-(2,4-Дифторфеніл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(-2,4-дифторфеніл)-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-
Зо піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
- М
У
(Ф)
ХУ -
Е
Е .
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 60 мг (0,38 ммоль) (2,4- дифторфеніл)боронової кислоти, 15 МГ (0,019 ммоль) комплексу П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1,4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 90 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(2,4-дифторфеніл)-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - ори зх МН і мл а хх -
Е
Е
Розчин 126 мг сирого 4-(2,4-дифторфеніл)-2-((З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 5,7 мл метанолу і 0,26 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 12 мг (0,03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-абв): б |м.ч.| - 1,30 (ЗН), 3,38 (1Н), 3,57 (1Н), 3,68-3,75 (1Н), 3,82 (1Н), 4,05 (1Н), 4,22 (1Н), 4,64 (1Н), 7,17 (1Н), 7,31-7,38 (1Н), 7,42 (1Н), 7,49-7,58 (2Н), 7,60-7,70 (2Н), 8,32 (1Н), 13,18 (1Н).
Приклад 124 4-(1-Ізопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-2-(З3НА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(1-ізопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-
Зо 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
- М х обуиснь х У (Ф) і м ж 2 хх - ря у І нн
М .
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 58 мг (0,38 ммоль) (1-ізопропіл- 1Н-піразол-5-іл)/боронової кислоти, 15 МГ (0,019 ммоль) комплексу П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 2,0 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 60 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(1-ізопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М
У ори хх МН хх - ра 7
Х І й
М .
Розчин 126 мг сирого 4-(1-ізопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 4,0 мл метанолу і 0,20 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 14 мг (0,03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1,32 (9Н), 3,59 (1Н), 3,72 (1Н), 3,82 (1Н), 4,06 (1Н), 4,13-4,31 (2Н), 4,52-4,74 (1Н), 6,51 (1Н), 7,14 (1Н), 7,43 (1Н), 7,54 (1Н), 7,66 (1Н), 7,71 (1Н), 8,35 (1 Н), 13,43 (1Н).
Приклад 125
Етилметилі(2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуфосфінат
Стадія а: етилметил/2-((ЗНА)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-
Зо нафтиридин-4-ілуросфінат
-М х ори» х - (6)
С ж в хх - о-в- т
Суміш 250 мг (0,47 ммоль) 2-((3В)-З-метилморфолін-4-іл|-8-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 53 МГ (0,47 ммоль) етилметилфосфінату, 2 мг (0,009 ммоль) ацетату паладію(І), б мг (0,01 ммоль) 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцену і 0,11 мл (0,62 ммоль) етилдіїзопропіламіну в 2,1 мл ДМФА і 0,24 мл 1,2-диметоксіетану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин і потім при 110 "С протягом ночі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу насичували твердим хлоридом натрію і екстрагували сумішшю ТГф і етилацетату (1:1). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: етилметил/2-((ЗН)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуфосфінат -М х хх - о-в- г 15 .
Розчин 310 мг сирого етилметил/(2-((З3Н)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-ілуфосфінату зі стадії а в 2,9 мл метанолу і0,75 мла2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 15 мг передбачуваної солі цільового продукту. Речовину переносили в 13 мл етилацетату і 2 мл насиченого водного розчину хлориду натрію і суміш перемішували протягом 15 хвилин. Суміш фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням 8 мг (0,02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,18-1,28 (ЗН), 1,28-1,37 (ЗН), 1,81-1,97 (ЗН), 3,58 (ІН), 3,72 (1Н), 3,85 (1Н), 3,688-3,98 (1Н), 4,00-4,12 (2Н), 4,12-4,21 (1Н), 4,60 (1Н), 7,37 (1Н), 7,65 (1 Н), 7,80 (1Н), 8,11 (1Н), 8,33-8,51 (1Н), 13,45 (1Н).
Приклад 126
Зо А-ЯІДіетил(оксидо)-АЄ-сульфаніліден|аміно)-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин
Стадія а: 4-їЇІдіетил(оксидо)-Аб-сульфаніліден|іаміно)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
М
4 0 (Ф)
СН, -М ї- М си ДА / х у - їх ут не не
Під аргоном 8 мг (0,014 ммоль) 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену і 7 мг (0,007 ммоль) трис(дибензиліденацетон)удипаладію(0) добавляли до суміші 75 мг (0,142 ммоль) 2- ((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- іл-трифторметансульфонату, 22 мг (0,19 ммоль) (5-етилсульфонімідоїл)етану і 69 мг (0,21 ммоль) карбонату цезію в 0,67 мл толуолу. Суміш перемішували при 110 "С протягом З годин.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 4-ЯІдіетил(оксидо)-Аб-сульфаніліденіаміно)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин
М
Мн
СН, -М
М о є / 17 х у/ -
Й
/т8жхо не) не 0,14 мл (0,29 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 71 мг сирого 4-Ядіетил(оксидо)-Ле-сульфаніліденІаміно)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 3,2 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 25 мг (0,06 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,25 (ЗН), 1,29-1,40 (6Н), 3,20-3,31 (1Н), 3,48-3,67 (БН), 3,71 (1Н), 3,83 (1Н), 3,94-4,14 (2Н), 4,39 (1Н), 6,84 (5, 1Н), 7,34 (1Н), 7,60 (1Н), 7,88 (1Н), 8,29 (1Н), 13,35 (1Н).
Приклад 127
Ізобутилметилі2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- ілуфосфінат
Стадія а: ізобутилметил/2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-
Зо 1,7-нафтиридин-4-ілуфосфінат
-М
У
(в);
Ї. лм. ж ве хх - о-в-- ре
Суміш 100 мг (0,19 ммоль) 2-((38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 26 мг (0,19 ммоль) складного ізобутилового ефіру метилфосфонової кислоти, 1 мг (0,004 ммоль) ацетату паладію(іЇ), 2 мг (0,004 ммоль) 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцену і 0,01 мл (0,25 ммоль) етилдіїзопропіламіну в 0,9 мл ДМФА і 0,1 мл 1,2-диметоксіеєтану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин і потім при 110 "С протягом ночі.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу насичували твердим хлоридом натрію і екстрагували сумішшю ТГФ і етилацетату (1:1).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: ізобутилметил/2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- ілуфосфінат -М х
С ж у хх -
О-в-- ре
Розчин 135 мг сирого ізобутилметилі2-((3В)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл)уфосфінату зі стадії а в 1,2 мл метанолу і 0,3 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 26 мг (0,06 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 0,88 (6Н), 1,31 (ЗН), 1,90 (ЗН), 3,30-3,45 (1Н), 3,52- 3,64 (2Н), 3,72 (1Н), 3,76-3,91 (2Н), 4,07 (1Н), 4,11-4,27 (2Н), 4,47-4,71 (1Н), 7,37 (1Н), 7,64 (1Н), 7,79 (1Н), 8,10 (1Н), 8,44 (1Н), 13,41 (1Н).
Приклад 128 2-2-К(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілупропан-2-ол
Стадія а: метил-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-карбоксилат
-М
У отут» х У (6) хх - (6) (6)
В автоклаві суміш 2527 мг (4,79 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 203 мг (0,48 ммоль) 1,3-бісідифенілфосфіно)пропану, 108 мг (0,48 ммоль) ацетату паладіюції) і 1,3 мл триетиламіну (946 ммоль) в 34 мл ДМФА ії 18 мл метанолу продували моноксидом вуглецю при кімнатній температурі. Тиск моноксиду вуглецю в автоклаві піднімали до 16,5 бар і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Тиск в автоклаві скидали і потім піднімали моноксидом вуглецю до 20,9 бар. Суміш перемішували при 80 "С протягом 20 годин. Тиск в автоклаві скидали і після охолодження суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Маг2505), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт: від 100 95 Нех до 100 95 ЕІЮАсС) з одержанням 1537 мг (3,51 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б Ім.ч.| - 1,22 (ЗН), 1,35-1,52 (2Н), 1,52-1,72 (1Н), 1,82-2,05 (2Н), 2,28-2,45 (1Н), 3,14-3,31 (2Н), 3,43-3,57 (1Н), 3,57-3,85 (ЗН), 3,91-4,05 (4Н), 4,12 (1Н), 4,40- 154,61 (1Н), 5,90-6,18 (1Н), 6,89 (1Н), 7,59-7,68 (1Н), 7,86 (1Н), 8,19 (1Н), 8,47 (1Н).
Стадія р: 2-2-(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ілупропан-2-ол - М х обу хх У (в)
См ДМ М хх -- но 0,23 мл (0,69 ммоль) 3,0 М розчину метилброміду магнію в діетиловому ефірі по краплях добавляли до перемішуваного розчину 100 мг (0,23 ммоль) метил-2-((З3А)-3-метилморфолін-4- іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-карбоксилату в 3,8 мл ТГФ при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин і потім льодяну баню видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 150 хвилин. Суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія с: 2-2-К(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілупропан-2-ол - М ух ори зх МН
М м м ча: хх -
Коо) но .
Розчин 91 мг сирого 2-2-(З3НА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-
піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-ілупропан-2-олу зі стадії Б в 1,8 мл метанолу і 0,21 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 14 мг (0,04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1,28 (ЗН), 1,69 (6Н), 3,57 (1Н), 3,72 (1Н), 3,84 (1Н), 4,06 (1Н), 4,09-4,18 (1Н), 4,58 (1Н), 5,59 (1Н), 7,35 (1Н), 7,42 (1Н), 7,61 (1Н), 8,26-8,38 (2Н), 13,35 (ІН).
Приклад 129 3-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілупентан-3-ол
Стадія а: 3-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ілупентан-3-ол -М х (6) хх - но 15 . 0,46 мл (1,37 ммоль) 3,0 М розчину етилброміду магнію в діетиловому ефірі по краплях добавляли до перемішуваного розчину 200 мг (0,46 ммоль) метил-2-((З3А)-3-метилморфолін-4- іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-карбоксилату в 7,7 мл ТГФ при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин і потім льодяну баню видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 150 хвилин. Суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 3-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілупентан-3-ол - хх - но
Розчин 211 мг сирого 3-(2-((38В)-3-метилморфолін-4-іл|-8-І1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-ілупентан-3-олу зі стадії а в 5,0 мл метанолу і 0,45 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну
Зо суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Ма5О»4), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 6 мг (0.02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 0.66 (6Н), 1,26 (ЗН), 1,84-2,07 (2Н), 2,17 (2Н), 3,59 (1), 3,75 (1Н), 3,84 (1Н), 3,99-4,15 (2Н), 4,51 (1Н), 5,17 (1Н), 7,35 (1Н), 7,53 (1Н), 7,61 (1Н), 8,11 (1Н), 8,91 (1Н), 13,34 (1Н).
Приклад 130 4-(5-Хлорпіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(5-хлорпіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин -М х (6) хх -ї і
Мах
СІ
Суспензію 75 мг (0,14 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 45 мг (0,28 ммоль) (5- хлорпіридин-3-іл/боронової кислоти, 11 МГ (0,014 ммоль) комплексу П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(аррО)сСіІг) ії 185 мг (0.57 ммоль) карбонату цезію в 1,0 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 90 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(5-хлорпіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М х хх -- і
Мах с
Розчин 120 мг сирого 4-(5-хлорпіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 5,0 мл метанолу і 0,24 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 8 мг (0,02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1,31 (ЗН), 3,36-3,41 (1Н), 3,57 (1Н), 3,72 (1Н), 3,84 (1Н), 4,06 (1Н), 4,25 (1Н), 4,55-4,77 (1Н), 7,38 (1Н), 7,43 (1Н), 7,59 (1Н), 7,66 (1Н), 8,26 (1Н), 8,35 (1Н), 8,75 (1Н), 8,83 (1Н), 13,34 (1Н).
Приклад 131 5Б-Фтор-2-2-((3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)анілін
Стадія а:
Б-фтор-2-2-((3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-іл)анілін
- М
У
(Ф)
ХУ -
МН,
Е .
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 90 мг (0,38 ммоль) 5-фтор-2- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0,47 ммоль) карбонату калію в 2,0 мл ацетонітрилу і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Б-фтор-2-2-|((3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)анілін -К і мл в хх -
МН,
Е
Розчин 147 мг сирого 5-фтор-2-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл)аніліну зі стадії а в 5,8 мл метанолу і 0,30 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 14 мг (0,03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): б Ім.ч.| - 1,31 (ЗН), 3,48-3,65 (1Н), 3,66-3,77 (1Н), 3,82 (1Н), 4,05 (1Н), 4,15-4,30 (1Н), 4,50-4,73 (1Н), 5,20 (2Н), 6,37-6,54 (1Н), 6,58 (1Н), 7,04 (1Н), 7,14 (1Н), 7,35 (1Н), 7,44 (1Н), 7,64 (1Н), 8,28 (1Н), 13,41 (1Н).
Приклад 132 4--2-Фтор-3-(метилсульфоніл)феніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(-2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл)|-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-
Зо піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
-М х обу х - (в); хх -
Е
Ме,
З:
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 57 мг (0,19 ммоль) 2-(2-фтор-3- (метилсульфоніл)феніл|-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію() з дихлорметаном (111,
Ра(арріСі») і 247 мг (0,76 ммоль) карбонату цезію в 2,0 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 90 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4--2-фтор-3-(метилсульфоніл)фенілі|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М х
С м ж не хх -
Е ке;
Го 15 .
Розчин 105 мг сирого 4-(2-фтор-3-(метилсульфоніл)феніл|-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-
П-«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3,0 мл метанолу і 0,19 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 14 мг (0,03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-абв): б |м.ч.| - 1,32 (ЗН), 3,36-3,44 (4Н), 3,58 (1Н), 3,72 (1Н), 3,83 (1Н), 4,05 (1Н), 4,23 (1Н), 4,65 (1), 7,18 (1Н), 7,44 (1Н), 7,52-7,82 (ЗН), 7,90-8,02 (1Н), 8,02-8,16 (1Н), 8,34 (1Н), 13,43 (1Н).
Приклад 133 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразол-5-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а:
Зо 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразол-5-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
- М х ось в У (в) хх - з
М'СЯ х
М-
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 94 мг (0,38 ммоль) 1-(оксетан-
З-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(іІї) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррОсіг) і 65 мг (0,47 ммоль) карбонату калію в 2,0 мл ацетонітрилу і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразол-5-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - М х
ЧО; ДК | М хх - зу
М'СЗ
М
Мт у
Розчин 119 мг сирого 2-((ЗН)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразол-5-іл|-8-ГП1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3,0 мл метанолу і 0,24 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 11 мг (0,03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1,19-1,39 (ЗН), 3,57 (1Н), 3,72 (1Н), 3,83 (1Н), 4,06 (1), 421 (1Н), 4,62 (1Н), 4,73 (2Н), 5,00 (2Н), 5,25-5,44 (1Н), 6,65 (1Н), 7,09 (1Н), 7,43 (1Н), 7,48 (1 Н), 7,58-7,71 (1Н), 7,88 (ІН), 8,26-8,40 (1Н), 13,45 (1Н).
Приклад 134 4-(-2-Фтор-4-(піролідин-1-іл)уфеніл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а:
Зо 4-(2-фтор-4-(піролідин-1-ілуфеніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридин
- М х обу; х У (в); хх -ї
Е с
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-((3В)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 79 мг (0,38 ммоль) (2-фтор-4- (піролідин-1-ілуфеніл)|бСоронової кислоти, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу (|,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0,76 ммоль) карбонату цезію в 1,4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(2-фтор-4-(піролідин-1-іл)уфеніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -К хх -
Е
В, 15 .
Розчин 180 мг сирого 4-(2-фтор-4-(піролідин-1-іл/феніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 1,5 мл метанолу і 0,38 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 44 мг (0,10 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,30 (ЗН), 1,96-2,07 (4Н), 3,27-3,33 (4Н), 3,58 (1Н), 3,72 (1Н), 3,82 (1Н), 4,05 (1Н), 4,14-4,25 (1Н), 4,56-4,70 (1Н), 6,47-6,58 (2Н), 7,24-7,48 (АН), 7,64 (1Н), 8,91 (1Н), 13,41 (1Н).
Приклад 135 4-(З-"Метоксиметил)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-
Б-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а:
Зо 4-ЇЗ-- метоксиметил)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-Г11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
- М х ори х. У (Ф) і м ж 2 хх -
ХХ й от
Оо-М
Суспензію 75 мг (0,14 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 24 мг (0,14 ммоль) (|З- (метоксиметил)-5-метил-1 ,2-оксазол-4-іл|ІГСоронової кислоти, 11 мг (0,014 ммоль) комплексу
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(іІї) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррОсіг) і 49 мг (0,36 ммоль) карбонату калію в 3,0 мл ацетонітрилу і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-ЇЗ-- метоксиметил)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-
Б-іл)-1,7-нафтиридин - М х оту» зи МН
С и ча хх -
ХХ
7 от о-м .
Розчин 111 МГ сирого 4-ЇЗ-(метоксиметил)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|-2-((3НА)-3- метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3,0 мл метанолу і 0,22 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (Мо5О»), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 11 мг (0,02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1,25-1,36 (ЗН), 2,34 (ЗН), 3,09 (ЗН), 3,37 (1Н), 3,59 (1), 3,73 (1Н), 3,83 (1Н), 4,07 (1Н), 4,20 (1Н), 4,37 (1Н), 4,50 (1Н), 4,54-4,64 (1Н), 7,29 (1Н), 7,41 (1Н), 7,55 (1Н), 7,65 (1Н), 8,34 (1Н), 13,14 (1Н).
Приклад 136 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а:
Зо 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-карбогідразид
-М х (6)
ХУ - (в) МН
МН, 0,06 мл (1,14 ммоль) гідразин гідрату добавляли до розчину 50 мг (0,11 ммоль) метил-2- ((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- карбоксилату в 2 мл етанолу і суміш перемішували при 100 С протягом 5 годин. Суміш концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-8-|1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридин -М х
Фа (в, хх - о тм зх 10 . 0,03 мл (0,34 ммоль) трифтороцтової кислоти добавляли до розчину сирого 2-(З3А)-3- метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4- карбогідразиду зі стадії а в 1,5 мл триметилортоацетату. Суміш перемішували при 95" протягом 60 хвилин. Після охолодження реакційну суміш концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія с: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М х
Фев, (в,
С м ж ве хх -- о тм зх
Розчин 47 мг сирого 2-((38)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-8-/1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії р в 3,0 мл метанолу і 0,10 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 5 мг (0,01 ммоль) цільового продукту.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,31 (ЗН), 2,63-2,82 (ЗН), 3,37-3,46 (1Н), 3,59 (1Н), 3,74 (1Н), 3,85 (1Н), 4,08 (1Н), 4,21 (1Н), 4,65 (1Н), 7,40 (1Н), 7,66 (1Н), 7,96 (1Н), 8,49 (1Н), 8,62 (1 Н), 13,45 (1Н).
Приклад 137
М-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілутетрагідро-1Н-1Х"- тіофен-1-імін-1-оксид
Стадія а:
М-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ілутетрагідро-1 Н-1Х2-тіофен-1-імін-1-оксид со
СН, -М ку 900 М-ї
М / --
М
'
Під аргоном 8 мг (0,014 ммоль) 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену і 7 мг (0,007 ммоль) трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) добавляли до суміші 75 мг (0,142 ммоль) 2- ((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- іл-трифторметансульфонату, 22 мг (0,19 ммоль) тетрагідро-1Н-1Х"-тіофен-1-імін-1-оксиду і 69 мг (0,21 ммоль) карбонату цезію в 0,67 мл толуолу. Суміш перемішували при 110 "С протягом З годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія р:
М-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілутетрагідро-1 Н-1Х2- тіофен-1-імін-1-оксид
М.
МН
СН, -М
М
«їй хХ / -
М
7, с 0,15 мл (0,29 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 72 мг сирого
М-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ілутетрагідро-1 Н-1Х"-тіофен-1-імін-1-оксиду в 3,3 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з
Зо одержанням 26 мг (0,06 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б Ім.ч.| - 1,26 (ЗН), 2,07-2,24 (2Н), 2,24-2,37 (2Н), 3,18-3,30 (1), 3,44-3,69 (5Н), 3,72 (1Н), 3,83 (1Н), 3,95-4,13 (2Н), 4,44 (1Н), 6,67 (1Н), 7,35 (1Н), 7,60 (1Н), 7,89 (1Н), 8,29 (1Н), 13,36 (1Н).
Приклад 138 4--(4-Фторфеніл)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліден|іаміно)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8- (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, суміш 2 діастереоізомерів
Стадія а:
А-(4-фторфеніл) (метил)оксидо-/е-сульфаніліденІаміно)-2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-ілцІ-8-Г1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин со
СН, -М
ІМ о є / 1 7 х / -
М
4, -550
Е .
Під аргоном 8 мг (0,014 ммоль) 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену і 7 мг (0,007 ммоль) трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) добавляли до суміші 75 мг (0,142 ммоль) 2- ((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- іл-трифторметансульфонату, 32 мг (0,19 ммоль) 1-фтор-4-(5-метилсульфонімідоїл)бензолу і 69 мг (0,21 ммоль) карбонату цезію в 0,67 мл толуолу. Суміш перемішували при 110 "С протягом З годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 4-(4-фторфеніл)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліден|іаміно)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-ілі|-8- (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, суміш 2 діастереоізомерів
М.
Мн
СН. -М ї- М "ха Аїй
ХМ / - ео
Е . 0,23 мл (0,29 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 125 мг сирого
А-(4-фторфеніл) (метил)оксидо-/е-сульфаніліденІаміно)-2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-ілцІ-8-Г1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 5,1 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 24 мг (0,05 ммоль) цільового продукту у вигляді суміші 2 стереоізомерів.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 0,82 (ЗН), 1,16 (ЗН), 3,00-3,17 (2Н), 3,41-3,55 (2Н), 3,55-3,67 (2Н), 3,67-3,78 (8Н), 3,78-3,92 (2Н), 3,98 (ЗН), 4,14 (1Н), 6,44 (1Н), 6,56 (1Н), 7,28 (2Н), 7,49 (АН), 7,56 (2Н), 7,92-8,17 (6Н), 8,33 (2Н), 13,29 (2Н).
Приклад 139
А-(2-Фторфеніл) (метил)оксидо-Ае-сульфаніліденІаміно)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8- (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, суміш 2 діастереоізомерів
Стадія а:
А-(2-фторфеніл) (метил)оксидо-/е-сульфаніліденІаміно)-2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-ілцІ-8-Г1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин уд С
МИ со
СН. -М
М о є / 557 х / - у, - 55-50 -83 10 .
Під аргоном 8 мг (0,014 ммоль) 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену і 7 мг (0,007 ммоль) трис(дибензиліденацетон)удипаладію(0) добавляли до суміші 75 мг (0,142 ммоль) 2- ((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- іл-трифторметансульфонату, 32 мг (0,19 ммоль) 1-фтор-2-(5-метилсульфонімідоїл)бензолу і 69 мг (0,21 ммоль) карбонату цезію в 0,67 мл толуолу. Суміш перемішували при 110 "С протягом З годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки.
Стадія р:
А-(2-фторфеніл) (метил)оксидо-Ае-сульфаніліденІаміно)-2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8- (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, суміш 2 діастереоізомерів
М.
МН
СН. -М ї- М ом / х / -
М г, -Я50 -83 0,20 мл (0,29 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 110 мг сирого
А-(2-фторфеніл) (метил)оксидо-/е-сульфаніліденІаміно)-2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-ілцІ-8-Г1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину в 4,5 мл метанолу і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Суміш підлуговували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з
Зо одержанням 28 мг (0,06 ммоль) цільового продукту у вигляді суміші 2 стереоізомерів.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 0,82 (ЗН), 1,15 (ЗН), 2,99-3,17 (2Н), 3,46 (2Н), 3,57 (1Н), 3,60-3,67 (1Н), 3,71 (2Н), 3,74-3,92 (8Н), 3,92-4,06 (ЗН), 4,12 (1Н), 6,47 (1Н), 6,52 (1Н), 7,27 (2Н), 7,38-7,54 (4Н), 7,56 (2Н), 7,73-7,84 (2Н), 7,91-7,96 (2Н), 8,11 (1Н), 8,11 (1Н), 8,27-8,34 (2Н), 13,28 (2Н).
Приклади 140 і 141
А-(2-Фторфеніл) (метил)оксидо-Ае-сульфаніліденІаміно)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8- (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, діастереоізомер 1
А-(2-Фторфеніл) (метил)оксидо-/е-сульфаніліденІаміно)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8- (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин, діастереоізомер 2
М.
МН
СН. -М
М сі є / 17
ХХ / -
М
4, -620 -23 10 .
Суміш 2 стереоізомерів з прикладу 139 розділяли на окремі стереоізомери, використовуючи препаративну хіральну ВЕРХ:
Система: Іабротаїйс Ритр НО-5000, Іаротаїйс 5Р-3000, Іаросога 5000, І аротаїйс
І І арсо! Магіо 4000, Сіївоп (1Х-241
Спігаірак ІА 5 мкм 250 х 30 мм
ЕЮН!/метанол/діетиламін 50:50:0,1 (о06./06./06.)
Температура: 25 мг/3 мл ДХМ/МЕеОН
УФ 254 НМ 11111111 | Часутриманнявхв. | чистотавоь | вихід.///:О
Приклад 140
Приклад 141
Приклад 142 4--Диметилфосфорил)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(диметилфосфорил)-2-(З3НА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин - М ух обу хх У (Ф) і м ж 2 хх --
Оне-- 20 .
Суміш 150 мг (0,28 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-
піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 35 МГ (0,32 ммоль) диметилфосфіноксиду, 33 мг (0,028 ммоль) тетракис(трифенілфосфін)паладіюсоО) і 0,06 мл (0,43 ммоль) триетиламіну в 0,9 мл ацетонітрилу дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом З годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(диметилфосфорил)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин --
Їм ж 2 хх - отв 10 .
Розчин 210 мг сирого 4-(диметилфосфорил)-2-|((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 2,1 мл метанолу і 0,53 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 13 мг (0,04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-абв): б |м.ч.| - 1,30 (ЗН), 1,94 (ЗН), 1,90 (ЗН), 3,36-3,43 (1Н), 3,57 (ІН), 3,72 (1Н), 3,85 (1Н), 4,07 (1Н), 4,18 (1Н), 4,55-4,71 (1Н), 7,37 (1Н), 7,54-7,74 (2Н), 8,32-8,51 (2Н), 13,40 (1Н).
Приклад 143 4-(Діетилфосфорил)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(діеегилфосфорил)-2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин -М у ори - (6)
Їж. ж С хх - оте
Суміш 150 мг (0,28 ммоль) 2-((3В)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 32 мг (0,28 ммоль) діетилфосфан оксиду, 1,3 мг (0,006 ммоль) ацетату паладію(!!), 3,5 мг (0,006 ммоль) 1,1-
Зо бісідифенілфосфіно)фероцену і 0,06 мл (0,37 ммоль) етилдіїзопропіламіну в 1,2 мл ДМФА і 0,14 мл 1,2-диметоксіетану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин і потім при 110 "С протягом ночі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу насичували твердим хлоридом натрію і екстрагували сумішшю ТГф і етилацетату (1:1). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(діеегилфосфорил)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-М х
С м ж в хх ра оте
Розчин 190 мг сирого 4-(дієтилфосфорил)-2-((3В)-3-метилморфолін-4-іл|-8-/1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 1,8 мл метанолу і 0,45 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 25 мг (0,06 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б Ім.ч.| - 0,89-1,12 (6Н), 1,18-1,35 (ЗН), 2,09-2,31 (4Н), 3,59 (1), 3,74 (1Н), 3,84 (1Н), 4,07 (1Н), 4,18 (1Н), 4,62 (1Н), 7,37 (1Н), 7,54-7,81 (2Н), 8,39 (1Н), 8,50 (1 Н), 13,40 (1Н).
Приклад 144
Етилізобутилі2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- ілуфосфінат
Стадія а: етилізобутилі2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-ілуфосфінат -М х (6) хх -
О-р
Г 5).
Суміш 250 мг (0,47 ммоль) 2-((3В)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 71 мг (0,47 ммоль) етил-(2- метилпропіл/уфосфінату, 2,1 мг (0,009 ммоль) ацетату паладію(І!), 5,8 мг (0,01 ммоль) 1,1- бісідифенілфосфіно) фероцену і 0,11 мл (0,62 ммоль) етилдіїзопропіламіну в 2,1 мл ДМФА і 0,24 мл 1,2-диметоксіетану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин і потім при 110 "С протягом ночі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу насичували твердим хлоридом натрію і екстрагували сумішшю ТГФф і етилацетату (1:1). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: етилізобутилі2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- ілуфосфінат
-М х
Ї т зм в хх - ор
Г 5.
Розчин 456 мг сирого етилізобутил(2-І(3В)-3-метилморфолін-4-ілІ-8-І1-(тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-ілуфосфінату зі стадії а в 3,9 мл метанолу і 1,0 мл2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 29 мг (0,07 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 0,79-0,96 (ЗН), 1,03 (ЗН), 1,13-1,42 (6Н), 1,90-2,19 (4Н), 3,59 (1Н), 3,73 (1Н), 3,79-3,93 (2Н), 3,97-4,27 (ЗН), 4,42-4,72 (1Н), 7,38 (1Н), 7,64 (1Н), 7,81 (1Н), 8,10 (1Н), 8,45 (1Н), 13,42 (1Н).
Приклад 145 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- ілІ-1,7-нафтиридин -М х
ФО; (6) хх -
З о) .
Суміш 50 мг (0,095 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 28 мг (0,32 ммоль) морфоліну в 0,14 мл МесмМ перемішували при 70 "С протягом 150 хвилин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і ТГФ і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-М х хх --
С о .
Розчин 45 мг сирого 2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-4--"морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 0,45 мл метанолу і 0,11 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 16 мг (0,04 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,25 (ЗН), 3,07-3,23 (4Н), 3,54 (1Н), 3,69 (1Н), 3,77- 103,91 (5Н), 3,98-4,07 (1Н), 4,11 (1Н), 4,57 (1Н), 6,77 (1Н), 7,33 (1Н), 7,59 (1Н), 7,63 (1Н), 8,29 (1Н), 13,33 (1Н).
Приклад 146 4-(1-Ізобутил-1Н-піразол-5-іл)-2-(38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(1-ізобутил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин - М х ось х У (в)
Їм ж ве хх - х
М-
Суспензію 75 мг (0,14 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 36 мг (0,14 ммоль) 1-ізобутил- 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу, 11 мг (0,019 ммоль) комплексу
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладіюц(ії) з дихлорметаном (1:11, Ра(арросСіг) і 49 мг (0,36 ммоль) карбонату калію в 3,0 мл ацетонітрилу і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Зо 4-(1-ізобутил-1Н-піразол-5-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
- М
Мн сн. «у оту З
Їм ж 2 хх -- ї
М--
Розчин 105 мг сирого 4-(1-ізобутил-1Н-піразол-5-іл)-2-(3В8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3,0 мл метанолу і 0,21 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 8 мг (0,02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 0,64 (6Н), 1,16-1,36 (ЗН), 1,82-2,04 (1Н), 3,50-3,67 (1 Н), 3,69-3,96 (4Н), 3,98-4,14 (1Н), 4,23 (1Н), 4,62 (1Н), 6,56 (1Н), 7,23 (1Н), 7,44 (1Н), 7,57 (1Н), 7,65 (1Н), 7,71 (1Н), 8,36 (1Н), 13,43 (1Н).
Приклад 147 4-(5-Фтор-6-(метилсульфоніл)піридин-3-ілІ|-2-((З3А)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин
Стадія а: 4-(5-фтор-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -х (в,
Їж. м ве хх - і
Мах
Е
РКВКЗуо 9) .
Суспензію 75 мг (0,14 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-ілІ|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 86 мг (0,28 ммоль) 3-фтор-2- (метилсульфоніл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину, 12 мг (0,014 ммоль) комплексу (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(!) з дихлорметаном (121,
Ра(аррі Сі») і 185 мг (0,57 ммоль) карбонату цезію в 1,0 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(5-фтор-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5- іл)-1,7-н-афтиридин
-М
Мн сн х оту З хх - і
Мах
Е
РЯЗуО о) .
Розчин 118 мг сирого 4-(І5-фтор-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4- іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 1,0 мл метанолу і 025 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 1 мг (0,002 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): б Ім.ч.| - 1,27-1,33 (ЗН), 3,45-3,63 (5Н), 3,71 (1Н), 3,83 (1Н), 4,05 (1Н), 4,23 (1Н), 4,65 (1Н), 7,33-7,54 (2Н), 7,64 (2Н), 8,34 (1Н), 8,43 (1Н), 8,80 (1Н), 13,42 (1Н).
Приклад 148 4-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- іл|-1,7-нафтиридин -М
М хх т и хх - т о) .
Суміш 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 100 мг (0,99 ммоль) (З3К)-З3-метилморфоліну в 0,43 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом ночі під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-М
МН хх о хх -- то о .
Розчин 190 мг сирого 4-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-2-"«морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 1,9 мл метанолу і 0,47 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 18 мг (0,05 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 0,93 (ЗН), 2,82 (1Н), 3,38-3,47 (1Н), 3,54 (1Н), 3,65- 3,66 (ТОН), 3,91 (1Н), 3,98 (1Н), 6,96 (1Н), 7,36 (1Н), 7,61 (1Н), 7,71 (1Н), 8,33 (1Н), 13,35 (1Н).
Приклад 149 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин - М х отим хх У (в)
Їм ж ве хх -
М'СЗ х
М-
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 48 мг (0,38 ммоль) 1-ізобутил- 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(іІї) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррОсіг) і 65 мг (0,47 ммоль) карбонату калію в 2,0 мл ацетонітрилу і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
Зо нафтиридин
- М х
Їм ж 2 хх --
М' ї
М--
Розчин 111 мг сирого 2-((3А)-З-метилморфолін-4-іл|-4-(4-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 5,0 мл метанолу і 0,24 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 12 мг (0,03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,30 (ЗН), 2,07 (ЗН), 3,59 (1Н), 3,73 (ІН), 3,83 (1Н), 4,06 (1Н), 4,20 (1Н), 4,62 (1Н), 7,25-7,52 (2Н), 7,64 (2Н), 7,76 (1Н), 8,34 (1Н), 13,11 (1Н), 13,41 (ІН).
Приклад 150 4--2-Фтор-5-(метилсульфоніл)феніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(-2-фтор-5-(метилсульфоніл)феніл)|-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -к оту и (в); хх -
Е
В оо
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-І(38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 83 мг (0,38 ммоль) (2-фтор-5- (метилсульфонілуфеніл|рсоронової кислоти, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу |1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0,47 ммоль) карбонату калію в 2,0 мл ацетонітрилу і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Зо 4--2-фтор-5-(метилсульфоніл)фенілі|-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
-М
М
Ї м. ж С хх --
Е
- оз (в)
Розчин 83 мг сирого 4-(2-фтор-5-(метилсульфоніл)феніл|-2-КЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3,0 мл метанолу і 0,15 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 29 мг (0,06 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1,32 (ЗН), 3,37 (1Н), 3,35 (ЗН), 3,58 (1Н), 3,72 (1Н), 4,05(1Н), 4,21 (1Н), 4,65 (1Н), 7,17 (1Н), 7,45 (1Н), 7,65 (2Н), 7,77 (1Н), 8,07-8,28 (2Н), 8,33 (1Н), 13,45 (1Н).
Приклад 151 4-(4-(Ізопропілсульфоніл)феніл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М
М
Ї м ж С хх - 520 т Шо; ' 4-(4-(Ізопропілсульфоніл)феніл)|-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин виділяли у вигляді побічного продукту в невеликих кількостях при одержанні прикладу 25. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,25 (6Н), 3,55 (1Н), 3,81 (8Н), 7,38 (1Н), 7,44 (1Н), 7,59 (1Н), 7,65 (1Н), 7,74-7,94 (2Н), 7,95-8,15 (2Н), 8,35 (1Н), 13,43 (1Н).
Приклад 152 4-(6-Фторпіридин-2-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(6-фторпіридин-2-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
-М
У
(6) ії ж ж ве хх -
ТМ
І хх
Е .
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 53 мг (0,38 ммоль) (6- фторпіридин-2-іл)боронової кислоти, 15 МГ (0,019 ммоль) комплексу П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0,76 ммоль) карбонату цезію в 1,4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(6-фторпіридин-2-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М х хх -
М хх
Е
Розчин 92 мг сирого 4-(6-фторпіридин-2-іл)-2-((З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3,0 мл метанолу і 0,19 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 12 мг (0,03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-абв): б |м.ч.| - 1,31 (ЗН), 3,35-3,42 (1Н), 3,58 (1Н), 3,73 (1Н), 3,84 (ІН), 4,06 (1Н), 4,16-4,29 (1Н), 4,59-4,75 (1Н), 7,37-7,46 (2Н), 7,59-7,67 (2Н), 7,72 (1Н), 7,82 (1Н), 8,26 (1Н), 8,36 (1Н), 13,43 (1Н).
Приклад 153 4-(1-Етил-1Н-імідазол-4-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(1-етил-1Н-імідазол-4-іл)-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-
Зо піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
-М
У оуисть х У (6)
Їж. ж ве хх -- м'я що
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-((ЗВ)-З-метилморфолін-4-іл|-8-І1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 83 мг (0,38 ммоль) 1-етил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-імідазолу, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0,47 ммоль) карбонату калію в 2,0 мл ацетонітрилу і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(1-етил-1Н-імідазол-4-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М
М
С зл в хх ра м м / .
Розчин 130 мг о сирого /4-(1-етил-1Н-імідазол-4-іл)-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3,0 мл метанолу і 0,28 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 12 мг (0,03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-абв): б |м.ч.| - 1,29 (ЗН), 1,46 (ЗН), 3,51-3,64 (1Н), 3,74 (1Н), 3,85 (1 Н), 3,99-4,26 (4Н), 4,62 (1Н), 7,38 (1Н), 7,51-7,73 (2Н), 7,88-8,00 (1Н), 8,09 (1Н), 8,36 (1Н), 8,61 (1 Н), 13,38 (1Н).
Приклад 154 1--2-К(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)упролін амід
Стадія а: 1--2-(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-
Зо нафтиридин-4-ілуІпролінамід
-М
М хх вав хх - (о;
М
Н.М
Суміш 150 мг (0,28 ммоль) 2-((3В)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 110 мг (0,97 ммоль) пролінаміду в 0,42 мл МесмМ перемішували при 70 "С протягом З годин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 1--2-К(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілупролінамід шт хх о хх - (о)
М
Н.М
І
Розчин 233 мг сирого 1-2-(З3НА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-ілупролінаміду зі стадії а в 2,2 мл метанолу і 0,55 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 18 мг (0,05 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,16-1,32 (ЗН), 1,82-2,10 (ЗН), 2,28-2,36 (1Н), 3,24 (1), 3,45-3,61 (1Н), 3,68 (2Н), 3,682 (1Н), 4,01-4,21 (ЗН), 4,26-4,52 (2Н), 6,20 (1Н), 7,16 (1Н), 7,31 (1 Н), 7,58 (1Н), 7,66 (1Н), 7,87 (1Н), 8,21 (1Н), 13,36 (1Н).
Приклад 155 3-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)іпіридин-2-амін
Стадія а: 3-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-іл)піридин-2-амін -М
М сн хо оту З У хх - д МН, хм
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-((3В)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 42 мг (0,19 ммоль) 3-(4,4,5,5-
тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридин-2-аміну, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0,76 ммоль) карбонату цезію в 1,5 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 90 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 3-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)іпіридин-2-амін -М
М
ХУ - д МН,
ХМ
Розчин 76 мг сирого 3-(2-((38В)-3-метилморфолін-4-іл|-8-І1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іліпіридин-2-аміну зі стадії а в 3,0 мл метанолу і 0,16 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 7 мг (0,02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,31 (ЗН), 3,57 (1Н), 3,71 (1Н), 3,82 (1Н), 4,06 (1Н), 4,21 (1Н), 4,57-4,67 (1Н), 5,71 (2Н), 6,72 (1Н), 7,12 (1Н), 7,29-7,54 (ЗН), 7,64 (1Н), 8,11 (1Н), 8,29 (1Н), 13,42 (1Н).
Приклад 156 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-4-(1-(2,2,2- трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин -к (Ф) хх - ай
Е ах
Х І нн
М
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-
Зо 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 74 мг (0,38 ммоль) І(|1-(2,2,2- трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|боронової кислоти, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(арросСіг) ії 247 мг (0,76 ммоль) карбонату цезію в 2,0 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 1 години. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин - М х хх - в.
Е М
Х І й
М
Розчин 107 мг сирого 2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-4-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3,0 мл метанолу і 0,20 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили (М950О54), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 7 мг (0,02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.| - 1,48 (ЗН), 3,61 (1Н), 3,68-3,81 (1Н), 3,81-4,00 (2Н), 4,05 (1Н), 4,20 (1Н), 4,50 (1Н), 4,89 (2Н), 6,79 (1Н), 7,33 (1Н), 7,42 (1Н), 7,67-7,79 (2Н), 8,08 (1Н), 8,47 (ІН).
Приклад 157 1-Метил-4-2-((3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)піперазин- 2-он
Стадія а: 1-метил-4-2-(З3НА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-іл)піперазин-2-он -М
М хх ав хх - о (в); М
Суміш 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 150 мг (0,99 ммоль) гідрохлориду 1- метилпіперазин-2-ону і 0,28 мл (1,99 ммоль) триетиламіну в 0,43 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом ночі під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
Зо 1-метил-4-2-(ЗН)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)піперазин- 2-он
-М
МН хх и хх - о (в) М
Розчин 207 мг сирого 1-метил-4-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл)піперазин-2-ону зі стадії а в 2,0 мл метанолу і 0,50 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 11 мг (0,03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 2,96 (ЗН), 3,49 (2Н), 3,61 (2Н), 3,76 (8Н), 3,86 (2Н), 6,84 (1Н), 7,35 (1Н), 7,47-7,75 (2Н), 8,33 (1Н), 13,36 (1Н).
Приклад 158 і 159 4-1-(2-Фторетил)-1Н-піразол-3-іл|-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин 4-п1-(2-фторетил)-1Н-піразол-5-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1 Н-піразол-5-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-
Б-іл|-1,7-нафтиридин -М
У обу що (Ф) хх -
НМ 5
М-
Суспензію 200 мг (0,38 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 136 мг (0,76 ммоль) 5-(5,5- диметил-1,3,2-діоксаборинан-2-іл)-1Н-піразолу, 31 мг (0,038 ммоль) комплексу (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(аррОсСіІг) ії 131 мг (0,95 ммоль) карбонату калію в 3,9 мл ацетонітрилу і 2,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (від суміші гексан/«етилацетат 40 95 до
Зо етилацетату) з одержанням 134 мг цільового продукту, що містить незначну кількість домішок.
Стадія р: 4-1-(2-фторетил)-1Н-піразол-3-іл|-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридин 4-1-(2-фторетил)-1Н-піразол-5-іл|-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридин щ о СН. КИМ - М й у, сн. Кк М
С м М оту 2 ЗМ (в);
М ДМ -
Аа М
ХУ -
Я Е
М Ве х м- МОЗ / М-
Е .
Суміш 45 мг (0,10 ммоль) 2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1 Н-піразол-5-іл)-8-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а, 35 мг (0,20 ммоль) 1-фтор-2- йодетану і 66 мг (0,20 ммоль) карбонату цезію в 1,0 мл ДМФА перемішували при 50 "С протягом
З годин. Після охолодження суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію і водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо з одержанням суміші сирих продуктів - 4-1-(2-фторетил)-1Н-піразол-3-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридину і 4-(1-(2-фторетил)-1Н-піразол-5-іл|-2-((З3А)-3-метилморфолін- 4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину, яку використовували без додаткової очистки.
Стадія с: 4-п1-(2-фторетил)-1Н-піразол-3-іл|-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин 4-п1-(2-фторетил)-1Н-піразол-5-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -х
Н МН -
З Ан
Н
М ик оби «ОЇ С,
М М ж й 4 ТМ
ХУ ---
Е
І Ве
М м'я я-/ х
М-
Е .
Розчин 55 мг сирої суміші 4-(/1-(2-фторетил)-1Н-піразол-З3-іл|-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|- 8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину і 4-(/1-(2-фторетил)-1Н-піразол-
Б-ілІі-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридину зі стадії Б в 0,5 мл метанолу і 0,13 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 12 мг (0,03 ммоль) 4-(1-(2-фторетил)-1Н-піразол-3-іл|-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4- іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридину (приклад 158) і 2 мг (0,005 ммоль) 4-(1-(2-фторетил)-1Н- піразол-5-іл|-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридину (приклад 159).
Приклад 158
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-абв): б |м.ч.| - 1,21-1,37 ЗН), 3,59 (1Н), 3,74 (1Н), 3,85 (1Н), 4,07 (1Н), 4,22 (1Н), 4,59 (1Н), 4,62-4,72 (2Н), 4,83 (1Н), 4,95 (1Н), 7,03 (1Н), 7,40 (1Н), 7,64 (2Н), 7,84- 8,13 (1Н), 8,39 (1Н), 8,47-8,58 (1Н), 13,40 (1Н).
Приклад 159 "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,29 (ЗН), 3,58 (1Н), 3,72 (1Н), 3,82 (1Н), 4,06 (1Н),
4,21 (1Н), 4,25-4,39 (2Н), 4,53-4,68 (2Н), 4,72 (1Н), 6,60 (1Н), 7,23 (1Н), 7,42 (1Н), 7,53 (1Н), 7,65 (1Н), 7,77 (1Н), 8,29-8,36 (1Н), 15,32 (1Н).
Приклад 160 2-(3-4-2-((З3НА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)етанол
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілоксі)зетил|-1 Н-піразол-З-іл)-8-
П-«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин що сн хх ав хх - 7 хі
М о -7 (Ф)
Суміш 45 мг (0,10 ммоль) 2-((38)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1Н-піразол-5-іл)-8-/1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину, 25 мг (0,12 ммоль) 2-(2-брометокси)тетрагідро- 2Н-пірану і 39 мг (0,12 ммоль) карбонату цезію в 0,2 мл ДМФА перемішували при 70 "С протягом 7 годин. Після охолодження суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо з одержанням суміші сирих продуктів, яку використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 2-(3-4-2-((З3НА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)етанол - М
МН сн х оту З хх -
М, -ї й но .
Розчин 52 мг сирого /2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-4-71-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2- ілоксі)етил|-1Н-піразол-3-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридину зі стадії а в 0,8 мл метанолу і 0,21 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом і ТГФ (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 11 мг (0,03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,29 (ЗН), 3,35-3,41 (1Н), 3,53-3,63 (1Н), 3,70-3,79
Зо (1 Н), 3,85 (ЗН), 4,00-4,10 (1Н), 4,17-4,24 (1Н), 4,31 (2Н), 4,63-4,73 (1Н), 5,00 (1Н), 6,98 (1Н), 7,40 (ІН), 7,62 (2Н),7,94 (1Н), 8,38 (1Н), 8,56 (1Н), 13,41 (1Н).
Приклад 161 2-Метил-1-(3-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н-
піразол-1-ілупропан-2-ол
Стадія а: 2-метил-1-(3-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)/упропан-2-ол -х оту, х У (6) хх - 7
ЩО о но .
В закритій посудині під аргоном суміш 50 мг (0,11 ммоль) 2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-4- (1Н-піразол-5-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину, 16 мг (0,22 ммоль) 2,2-диметилоксирану і 23 мг (0,17 ммоль) карбонату калію в 0,5 мл ДМФА перемішували при 130 "С в мікрохвильовій печі протягом 10 хвилин. Після охолодження добавляли 31 мг (0,29 ммоль) 2,2-диметилоксирану і суміш перемішували при 130 "С в мікрохвильовій печі протягом 10 хвилин. Після охолодження суміш розбавляли етилацетатом і промивали водою. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо з одержанням суміші сирих продуктів, яку використовували без додаткової очистки.
Стадія р: 2-метил-1-(3-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н- піразол-1-ілупропан-2-ол - М
У отри зх МН
С мл в хх -
М, о но
Розчин 30 мг сирого 2-метил-1-(3-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)упропан-2-олу зі стадії а в 1,5 мл метанолу і 0,06 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом і ТГФф (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 8 мг (0,02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-абв): б |м.ч.| - 1,17 (6Н), 1,30 (ЗН), 3,50-3,67 (1Н), 3,74 (1Н), 3,85 (1 Н), 3,99-4,15 (1Н), 4,15-4,40 (ЗН), 4,68 (1Н), 4,81 (1Н), 7,00 (1Н), 7,40 (1Н), 7,54-7,70 (2Н), 7,89 (1), 8,37 (1Н), 8,56 (1Н), 13,40 (1Н).
Приклад 162 4-(28)-2-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(28)-2-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- ілІ-1,7-нафтиридин
-М
М хх о во
ХУ - й
Ж
Суміш 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нчнафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 103 мг (1,02 ммоль) гідрохлориду (2К)-2- метилморфоліну і 0,14 мл (1,02 ммоль) триметиламіну в 0,5 мл МесмМ перемішували при 70 "С протягом ночі під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(28)-2-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин я хх о
С ж ж у хх --
С вщ
Розчин 178 мг сирого 4-К(2НА)-2-метилморфолін-4-іл|-2-"«морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 8,6 мл метанолу і 0,38 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 64 мг (0,17 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,16 (ЗН), 2,57-2,69 (1Н), 2,87 (1Н), 3,32-3,41 (2Н), 3,71 (4Н), 3,77 (4Н), 3,81-3,97 (ЗН), 6,81 (1Н), 7,33 (1Н), 7,59 (1Н), 7,63 (1Н), 8,91 (1Н), 153,32 (1Н).
Приклад 163 4-(5-Фторпіридин-2-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(5-фторпіридин-2-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
- М
У
(Ф)
ХУ -
М хх
Е .
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 53 мг (0,38 ммоль) (5- фторпіридин-2-іл)боронової кислоти, 15 МГ (0,019 ммоль) комплексу П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1,4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 150 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(5-фторпіридин-2-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -К і мл а хх - хх
Е
Розчин 106 мг сирого 4-(5-фторпіридин-2-іл)-2-((З3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3,0 мл метанолу і 0,22 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням З мг (0,01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (м.ч.| - 1,26-1,39 (ЗН), 3,53-3,65 (2Н), 3,73 (1Н), 3,84 (1Н), 4,06 (1Н), 4,24 (1Н), 4,67 (1Н), 7,42 (1Н), 7,44-7,53 (1Н), 7,60 (1Н), 7,62-7,67 (1Н), 7,68-7,74 (1Н), 7,87- 8,13 (2Н), 8,28-8,44 (1Н), 8,684 (1Н), 13,20 (1Н).
Приклад 164 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(б-метилпіридин-2-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(б-метилпіридин-2-іл)-8-(11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
-М х отут» х -У (в); хх -
СМ хх
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-І(38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 52 мг (0,38 ммоль) (6- метилпіридин-2-іл)боронової кислоти, 15 МГ (0,019 ммоль) комплексу П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0,76 ммоль) карбонату цезію в 1,4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(б-метилпіридин-2-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -
Її м ж 2 хх --
СМ хх
Розчин 113 мг сирого 2-І(38)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(6-метилпіридин-2-іл)-8-|1 -(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 5,4 мл метанолу і 0,24 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 4 мг (0,01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б Ім.ч.) - 1,30 (ЗН), 2,57-2,63 (ЗН), 3,53-3,64 (1Н), 3,73 (1Н), 3,80- 3,89 (1Н), 4,06 (1Н), 4,22 (1Н), 4,66 (1Н), 7,44 (2Н), 7,55 (1Н), 7,58-7,68 (2Н), 7,72 (1Н), 7,93 (1Н), 8,33 (1Н), 13,42 (1Н).
Приклад 165 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метилпіридин-2-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метилпіридин-2-іл)-8-(11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
-М х отут» х -У (в); хх -
СМ хх
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-І(38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 52 мг (0,38 ммоль) (3- метилпіридин-2-іл)боронової кислоти, 15 МГ (0,019 ммоль) комплексу П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0.76 ммоль) карбонату цезію в 1,4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метилпіридин-2-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -
Її м ж 2 хх --
СМ хх
Розчин 113 мг сирого 2-І(38)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метилпіридин-2-іл)-8-|1 -(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 4,3 мл метанолу і 0,19 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 4 мг (0,01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б Ім.ч.| - 1,29 (а, ЗН), 2,13 (5, ЗН), 3,57 (й, 1Н), 3,67-3,79 (т, 1Н), 3,79-3,90 (т, 1Н), 4,05 (9, 1Н), 4,15-4,30 (т, 2Н), 4,61 (1Н), 6,96 (1Н), 7,38-7,57 (ЗН), 7,65 (1Н), 7,89 (1Н), 8,27 (1Н), 8,59 (1Н), 13,43 (1Н).
Приклад 166
М-(2-(2-К(3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуфеніл)ацетамід
Стадія а:
М-(2-(2-КЗ3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-Г1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-іл)уфеніл)ацетамід
-М х отут» х -У (в); хх -
Н в о)
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-І(38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 68 мг (0,38 ммоль) (2- ацетамідофеніл)боронової кислоти, 15 МГ (0,019 ммоль) комплексу 1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0,76 ммоль) карбонату цезію в 1,4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 7 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
М-(2-(2-К(3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуфеніл)ацетамід -х ори зх МН ; ДА | в хх -
Н в'я
Ф)
Розчин 164 мг сирого М-(2-2-(3В)-3-метилморфолін-4-іл|-8-І1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-ілуфеніл)ацетаміду зі стадії а в 1,5 мл метанолу і 0,37 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо.
Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 11 мг (0,03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б Ім.ч.) - 1,32 (ЗН), 1,71 (ЗН), 3,50-3,64 (1Н), 3,64-3,78 (1Н), 3,78- 3,92 (1Н), 4,07 (1Н), 4,23 (1Н), 4,59 (1Н), 7,02 (1Н), 7,20-7,47 (4Н), 7,47-7,60 (1Н), 7,65 (1Н), 7,74 (1), 8,24 (1Н), 9.16 (1Н), 12,82 (1Н).
Приклад 167 3-(2-К(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)упіридин-2-ол
Стадія а: 3-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-іл)упіридин-2-ол
-М х отут» х -У (в); хх - ді он хм
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-І(38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 53 мг (0,38 ммоль) (2- гідроксипіридин-З-іл)/іборонової кислоти, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:1, Ра(аррО)сСіІг) ії 247 мг (0,76 ммоль) карбонату цезію в 1,4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 3-(2-К(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)упіридин-2-ол -М
М
СН «Ки оту З хх -- д он хм М
Розчин 96 мг сирого 3-2-((38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл)іпіридин-2-олу зі стадії а в 5,1 мл метанолу і 0,20 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 2 мг (0,005 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 Ім.ч.| - 1,30 (ЗН), 3,57 (1Н), 3,71 (1Н), 3,82 (1Н), 4,04 (1Н), 4,18 (1), 4,62 (1Н), 6,39 (1Н), 7,27 (1Н), 7,40 (2Н), 7,50-7,75 (ЗН), 8,28 (1Н), 12,05 (1Н), 13,39 (1Н).
Приклад 168 2-(3-42-((З3Н)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуфеніл)пропан-2- ол
Стадія а: 2-(3-4-2-((ЗН)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-іл)уфеніл)упропан-2-ол
-М х обу х - (в); хх - он
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-((3В)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 53 мг (0,38 ммоль) (2- гідроксипіридин-З-іл)/іборонової кислоти, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(І!) з дихлорметаном (1:11, Ра(арросСіг) і 247 мг (0,76 ммоль) карбонату цезію в 1,4 мл діоксану дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(3-42-((З3Н)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуфеніл)пропан-2- ол -М х обу зх МН
С м ж ве
ХУ -- он
Розчин 96 мг сирого 2-(3-2-((3В)-3-метилморфолін-4-іл|-8-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-ілуфеніл)пропан-2-олу зі стадії а в 5,1 мл метанолуі020 мл2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 2 мг (0,005 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 Ім.ч.| - 1,30 (ЗН), 3,57 (1Н), 3,71 (1Н), 3,82 (1Н), 4,04 (1Н), 4,18 (1), 4,62 (1Н), 6,39 (1Н), 7,27 (1Н), 7,40 (2Н), 7,50-7,75 (ЗН), 8,28 (1Н), 12,05 (1Н), 13,39 (1Н).
Приклад 169 4-(5,6-Дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)-2-"«морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-(5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
- М
М хх а но
См ДА | М хх -
Фі
ПУ;
Суміш 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|- 1,7-чсафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 122 МГ (0,99 ммоль) 5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразину в 0,4 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом 90 хвилин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра
Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(5,6-дигідроїмідазої|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - М
Мн хх о
Ї м 2 хх -
ФІ
Шу;
Розчин 200 мг сирого 4-(5,6-дигідроімідазо|1,2-а|піразин-7(ВН)-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 1,9 мл метанолу і 0,47 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 5 мг (0,01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): б Ім.ч.| - 3,66 (2Н), 3,72-3,87 (8Н), 4,27-4,40 (2Н), 4,47 (2Н), 6,85-7,05 (2Н), 7,23 (1Н), 7,36 (1Н), 7,62 (1Н), 7,68 (1Н), 8,34 (1Н), 13,37 (1Н).
Приклад 170 4-(25)-2-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(25)-2-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- ілІ-1,7-нафтиридин
-М
М хх о во
ХУ -
ФІ
(в) пе,
Суміш 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нчсафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 103 мг (1,02 ммоль) (25)-2-метилморфоліну в 0,5 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом ночі під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(25)-2-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин я хх о хх ра
С о»
Розчин 146 мг сирого 4-(25)-2-метилморфолін-4-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2 Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 7,0 мл метанолу і 0,31 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 62 мг (0,16 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,16 (ЗН), 2,57-2,69 (1Н), 2,87 (1Н), 3,32-3,41 (2Н), 3,71 (4Н), 3,77 (4Н), 3,81-3,97 (ЗН), 6,81 (1Н), 7,33 (1Н), 7,59 (1Н), 7,63 (1Н), 8,91 (1Н), 153,32 (1Н).
Приклад 171 4-(Транс)-2-метилциклопропіл|-2-(ЗА)-3З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 4-Ктранс)-2-метилциклопропілІ|-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридин -М х обу У (Ф) ; ДА | М хх -
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-((3В)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-
1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 69 мг (0,38 ммоль) складного ефіру транс-1-метилциклопропіл-2-боронової кислоти, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0,47 ммоль) карбонату калію в 2,0 мл ацетонітрилу і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-Ктранс)-2-метилциклопропіл|-2-КЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин - М х ори зи МН хх --
Розчин 113 мг сирого 4-((транс)-2-метилциклопропілІ 2-((38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-|1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 3,0 мл метанолу і 0,26 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом З годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази сушили (М9505), фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 8 мг (0,02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.) - 0,686-0,94 (1Н), 1,19-1,28 (5Н), 1,28-1,34 (ЗН), 2,14- 2,24 (1Н), 3,22-3,32 (1Н), 3,54 (1Н), 3,69 (1Н), 3,81 (1Н), 4,03 (1Н), 4,09-4,24 (1Н), 4,49-4,77 (1Н), 7,00 (1Н), 7,37 (1Н), 7,61 (1Н), 7,93 (1Н), 8,41 (1Н), 13,38 (1Н).
Приклад 172 4-(Дифторметокси)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(дифторметокси)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-
Б-іл|-1,7-нафтиридин -М х
Фа; (в);
Їм. ж ве хх - й ай
Е .
Зо Суміш 100 мг (0,25 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-олу, 66 мг (0,51 ммоль) хлордифтороцтової кислоти і 42 мг (0,30 ммоль) карбонату калію в 0,9 мл ДМФА і 0,9 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 90 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(дифторметокси)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
-М х ори зх МН хх -
Е .
Розчин 71 мг сирого 4-(дифторметокси)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 0,/ мл метанолу і 0,18 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 7 мг (0.02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 1,29 (ЗН), 3,56 (1Н), 3,66-3,79 (1Н), 3,84 (1Н), 4,05 (1), 159, 1Н), 4,58 (1Н), 7,16 (1Н), 7,39 (1Н), 7,62 (1Н), 7,66-7,74 (2Н), 8,40 (1Н), 13,40 (1Н).
Приклад 173 2-(2-" Морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іпропан-2-ол
Стадія а: 2-(2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4- ілупропан-2-ол - М
М хх о но
Її м. ж в хх - но 0,24 мл (0,71 ммоль) 3,0 М розчину метилброміду магнію в діетиловому ефірі по краплях добавляли до перемішуваного розчину 100 мг (0,24 ммоль) метил-2-(морфолін-4-іл)-8-Г11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-карбоксилату в 4,0 мл ТГФ при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин і потім льодяну баню видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(2-«морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|Іпропан-2-ол ще хх о хх - но
Розчин 80 мг сирого 2-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ілупропан-2-олу зі стадії а в 2,0 мл метанолу і 0,19 мл 2 н. хлористоводневої
Зо кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фази сушили (Ма5О»4), фільтрували і концентрували насухо з одержанням 34 мг (0,09 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-абв): б |м.ч.| - 1,69 (6Н), 3,73 (4Н), 3,77-3,93 (4Н), 5,60 (1Н), 7,35 (1Н), 7,46 (1Н), 7,61 (1Н), 8,28-8,45 (2Н), 13,35 (1Н).
Приклад 174 2-(Морфолін-4-іл)-4-(3-окса-8-азабіциклоїЇ3,2,1|окт-8-ил)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(морфолін-4-іл)-4-(3-окса-8-азабіциклоїЇ3,2,1|окт-8-ил)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин -М
М хх о во хх -
Ф о .
Суміш 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 153 мг (1,02 ммоль) гідрохлориду 3-окса-8- азабіциклоїЇ3,2,1|октану (1:1) ї 0,14 мл (1,02 ммоль) триетиламіну в 0,5 мл МесмМ перемішували при 70 "С протягом 72 годин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(морфолін-4-іл)-4-(3-окса-8-азабіциклоїЇ3,2,Цокт-8-ил)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин я хх о хх --
Ф
9) .
Розчин 152 мг сирого 2-(морфолін-4-іл)-4-(3-окса-8-азабіциклої|3,2, Цокт-8-ил)-8-Г11- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 7,2 мл метанолу і 0,32 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 12 мг (0,03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,92 (ЗН), 3,58-3,72 (6Н), 3,72-3,86 (4Н), 3,94 (2Н), 4,15 (2Н), 6,70 (1Н), 7,34 (1Н), 7,60 (1Н), 7,71 (1Н), 8,31 (1Н), 13,34 (1Н).
Приклад 175 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(піролідин-1-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(піролідин-1-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- ілІ-1,7-нафтиридин
-М
М хх ав хх -
В,
Суміш 75 мг (0,14 ммоль) 2-((3В)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 35 мг (0,50 ммоль) піролідину в 0,21 мл МесмМ перемішували при 70 "С протягом 90 хвилин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(піролідин-1-іл)-1,7-нафтиридин я хх а
Ї м. ж не хх -
В, 10 .
Розчин 10 мг сирого 2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-4-(піролідин-1-іл)-8-/1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 0,5 мл метанолу і 0,02 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 2 мг (0,005 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б (м.ч.| - 1,47 (ЗН), 2,20 (4Н), 3,55 (ІН), 3,66-3,94 (7Н), 4,04 (1Н), 4,16-4,37 (2Н), 5,75 (1Н), 7,12 (1Н), 7,77 (1Н), 7,90 (1Н), 8,53 (1Н).
Приклад 176 4--2-" Морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піперазин-2-он
Стадія а: 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4- ілупіперазин-2-он - М
М хх о но хх - о
ОМ
Н .
Суміш 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-
1,7-нчсафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 99 мг (0,99 ммоль) піперазин-2-ону в 0,4 мл
МесмМ перемішували при 70 "С протягом З годин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію.
Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піперазин-2-он ще хх о хх - о
ОМ
Н
Розчин 182 мг сирого 4-2-(морфолін-4-іл)-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл)іпіперазин-2-ону зі стадії а в 1,8 мл метанолу і 045 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 32 мг (0.08 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б Ім.ч.| - 3,39-3,45 (2Н), 3,45-3,55 (2Н), 3,64-3,88 (10ОН), 6,84 (1), 7,35 (1Н), 7,63 (2Н), 8,11 (1Н), 8,32 (1Н), 13,36 (1Н).
Приклад 177 4--Диметилфосфорил)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(диметилфосфорил)-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин - М
М щх о и хх -
О-Р--
Суміш 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 36 мг (0,33 ммоль) диметилфосфіноксиду, 34 мг (0,029 ммоль тетракис(трифенілфосфін)паладіюсО) і 0,06 мл (0,44 ммоль) триетиламіну в 0,9 мл ацетонітрилу дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 90 с протягом З годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і
Зо потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(диметилфосфорил)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
- М
Мн хх о хх -
ОхР--
Розчин 210 мг сирого 4-(диметилфосфорил)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 2,2 мл метанолу і 0,55 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 21 мг (0.06 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-абв): б |м.ч.| - 1,88 (ЗН), 1,92 (ЗН), 3,78 (8Н), 7,35 (1Н), 7,55-7,79 (2Н), 8,33-8,51 (2Н), 13,37 (1Н).
Приклад 178 4-(ЮТГранс)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-Ктранс)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин -М
М хх о но
Їм. ж ве хх - 3
М77»
Н
Суміш 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 113 мг (0,99 ммоль) (транс)-2,5- диметилпіперазину в 0,4 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом З годин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-Ктранс)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
- М
Мн хх о хх - в
М" 7»
Н
Розчин 117 мг сирого 4-Ктранс)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 1,1 мл метанолу і 0,28 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням З мг (0,008 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.) - 0,681-0,95 (ЗН), 0,95-1,06 (ЗН), 2,24-2,40 (1Н), 2,63- 2,75 (1Н), 3,02-3,21 (4Н), 3,67-3,77 (4Н), 3,77-3,85 (4Н), 7,12 (1Н), 7,36 (1Н), 7,62 (1Н), 7,79 (1Н), 8,24 (1Н), 8,36 (1Н).
Приклад 179 4-(Цис)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(цис)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин - М
М хх о но хх -
М
АХ
Н
Суміш 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 113 мг (0,99 ммоль) /(цис)-2,6- диметилпіперазину в 0,4 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом 90 хвилин під аргоном.
Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(цис)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
- М
МН
Кх о хх - ре
Ж
Н
Розчин 189 мг сирого 4-|(цис)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-Г1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 1,8 мл метанолу і 0,46 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 51 мг (0,13 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,03 (6Н), 2,30-2,42 (2Н), 2,94-3,16 (2Н), 3,35 (2Н), 3,63-3,74 (4Н), 3,74-3,687 (4Н), 6,75 (1Н), 7,34 (1Н), 7,59 (2Н), 8,28-8,35 (ІН), 13,33 (1Н).
Приклад 180 1--2-"Морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|-3-"трифторметил)азетидин-3- ол
Стадія а: 1-(-2-(морфолін-4-іл)-8-/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл)-3- (трифторметил)азетидин-3-ол - М
М хх а но хх -
М
Е
5:
ЕЕ
Суміш 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-|1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 182 мг (1,02 ммоль) гідрохлориду 3- (трифторметил)азетидин-3-олу (1:1) і 0,14 мл (1,02 ммоль) триметиламіну в 0,5 мл МесмМ перемішували при 70 "С протягом 90 хвилин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|-3-"трифторметил)азетидин-3- ол
- М
Мн хх 07
Ї м в хх -
М
Е и
ЕЕ
Розчин 156 мг сирого 1-42-(морфолін-4-іл)-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-ілу-3-«-трифторметил)азетидин-3-олу зі стадії а в 7,0 мл метанолу і 0,31 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 6 мг (0,02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц6, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 3,53-3,71 (4Н), 3,71-3,84 (4Н), 4,30 (2Н), 4,64 (2Н), 6,23 (1Н), 7,30 (1Н), 7,47 (1Н), 7,54-7,68 (2Н), 8,22 (1Н), 13,33 (1Н).
Приклад 181
Метилгідро(4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|френілуфосфонат ще хх о хх - о-в-он ро;
Суміш 33 мг (0,07 ммоль) диметилі4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 4-іл|фенілуфосфонату і 0,14 мл (0,28 ммоль) 2 н. водного розчину гідроксиду натрію в 0,14 мл
МеонН перемішували при 70 "С протягом 4 годин. Значення рН доводили до б шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію і суміш екстрагували ТГФ (Зх). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 1 мг (0,002 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб): б |м.ч.| - 3,56-3,63 (8Н), 3,80 (ЗН), 7,40 (1Н), 7,41 (1Н), 7,52 (1 Н), 7,65 (1Н), 7,69 (2Н), 7,89 (ЗН), 8,33 (1Н)
Приклад 182 4-(4-Метилпіперазин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин
- М
М хх 077 во хх -
С
М
Суміш 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нчсафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату і 100 мг (0,99 ммоль) 1-метилпіперазину в 0,4 мл МесмМ перемішували при 70 "С протягом 90 хвилин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(ЗаВ, бавб)-тетрагідро-1 Н-фуро|3,4-с|пірол-5(ЗН)-іл|- 1,7-нафтиридин -М
МН хх о
Ї. сл. ж С хх --
С
М
Розчин 204 мг сирого 2-(морфолін-4-іл)-4-(ЗаВ, баб5)-тетрагідро-1 Н-фурої3,4-с|Іпірол-5(ЗН)- іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 2,0 мл метанолу і 0,51 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 7 мг (0,02 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-абв): б |м.ч.| - 2,30 (ЗН), 2,61 (4Н), 3,18 (4Н), 3,62-3,75 (4Н), 3,78 (4Н), 6,81 (1Н), 7,35 (1Н), 7,53-7,69 (2Н), 8,32 (1Н), 13,35 (1Н).
Приклад 183 2-(Морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(ЗаВ, баб)-тетрагідро-1 Н-фурої|3,4-с|пірол-5(ЗН)-іл|- 1,7-нафтиридин
Стадія а: 2-(морфолін-4-іл)-4-((ЗаВ, баб)-тетрагідро-1 Н-фуро|3,4-с|Іпірол-5(ЗН)-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин
-М
М хх о во хх -
М о); .
Суміш 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нчсафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 153 мг (1,00 ммоль) гідрохлориду (Зак, баз)- гексагідро-1Н-фуро!/3,4-с|піролу і 0,14 мл (1,00 моль) триетиламіну в 0,4 мл МесМ перемішували при 70 "С протягом З годин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин ще ж 977
С ж ж -- хх -
М о .
Розчин 176 мг сирого 2-(морфолін-4-іл)-4-(ЗаВ, баб5)-тетрагідро-1 Н-фурої3,4-с|Іпірол-5(ЗН)- іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 8,2 мл метанолу і 0,37 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 13 мг (0,03 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 2,30 (ЗН), 2,61 (4Н), 3,18 (4Н), 3,62-3,75 (4Н), 3,78 (4Н), 6,81 (1Н), 7,35 (1Н), 7,53-7,69 (2Н), 8,32 (1Н), 13,35 (1Н).
Приклад 184 4-(3-Метокси-3-метилазетидин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(З-метокси-3-метилазетидин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин
-М
М хх о во хх -
М
52,
Суміш 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 137 мг (0,99 ммоль) гідрохлориду З-метокси-3- метилазетидину і 0,28 мл (1,99 ммоль) триметиламіну в 0,4 мл МесМ перемішували при 70 С протягом 90 хвилин під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 4-(3-метокси-3-метилазетидин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин шт
Кх 977
Їж. ж в хх --
М
52,
Розчин 225 мг сирого 4-(3З-метокси-3-метилазетидин-1-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-Г/1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 2,3 мл метанолу і 0,56 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням З мг (0,01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): б |м.ч.| - 1,52 (ЗН), 3,25 (ЗН), 3,59-3,71 (4Н), 3,71-3,85 (4Н), 20417 (2Н), 4,27 (2Н), 6,11 (1Н), 7,91 (1Н), 7,59 (1Н), 7,65 (1Н), 8,22 (1Н), 13,36 (1Н).
Приклад 185 2-(Морфолін-4-іл)-4-К15, 45)-2-окса-5-азабіциклої|2,2,1|гепт-5-илІ|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2-(морфолін-4-іл)-4-К15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2,2,1|гепт-5-ил/|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нсафтиридин
-М
М хх 077 во хх Ж с) о); .
Суміш 150 мг (0,29 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|- 1,7-нчсафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 139 мг (1,00 ммоль) гідрохлориду (15, 45)-2- окса-5-азабіцикло/2,2,1|гептану і 0,14 мл (1,02 ммоль) триметиламіну в 0,4 мл мМесм перемішували при 70 "С протягом ночі під аргоном. Після охолодження реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-(морфолін-4-іл)-4-К15, 45)-2-окса-5-азабіциклої|2,2,1|гепт-5-илІ|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин -М
МН
Кх 977 хх - с) о .
Розчин 172 мг сирого 2-(морфолін-4-іл)-4-(15, 45)-2-окса-5-азабіциклої|2,2,1|гепт-5-илІ|-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину зі стадії а в 8,3 мл метанолу і 0,37 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 39 мг (0,10 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,91 (1Н), 2,03 (1Н), 3,38 (1Н), 3,56-3,72 (4Н), 3,72- 3,86 (5Н), 3,89-4,14 (2Н), 4,64 (1Н), 4,78 (1Н), 6,44 (1Н), 7,29 (1Н), 7,58 (1Н), 7,70 (1Н), 8,20 (1Н), 13,32 (1Н).
Приклад 186 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-Кметилсульфаніл)метилі|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-ол
М Х 4 у о-
СНУ «х Мен оту хх - он
Суспензію 2310 мг (8,3 ммоль) 8-хлор-2-(З-метилморфолін-4-іл)-1,7-нафтиридин-4-олу, 3000 мг (12,4 ммоль) (1-(2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-піразол-5-іл)боронової кислоти, 1348 мг (1,7 ммоль) комплексу (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(Ії) з дихлорметаном (17, Ра(аррі)Сі») і 4251 мг (13,0 ммоль) карбонату цезію в 69 мл діоксану дегазували аргоном.
Під аргоном реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 1 години. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (3х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт: від 100 95
Нех до 100 95 ЕІЮАс) з одержанням 1710 мг (3,9 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б Ім.ч.| - -0,35 - -0,27 (9Н), 0,47-0,61 (2Н), 1,18 (ЗН), 3,06-3,29 (ЗН), 3,46 (1Н), 3,63 (1Н), 3,74 (1Н), 3,95 (2Н), 4,32 (1Н), 5,81 (1Н), 5,88 (1Н), 6,59 (1Н), 6,98 (1Н), 7,63 (1Н), 7,78 (1Н), 8,32 (1Н), 11,49 (1Н).
Стадія р: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонат
М Х 4 ше ак оту
Їж ж ве хх -
О, о
Е
Е Е
Суміш 1710 МГ (3,9 ммоль) 2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-олу, 1549 мг (4,3 ммоль) 1,1,1- трифтор-М-феніл-М-(трифторметил)сульфоніл|метансульфонаміду і 1,35 мл (7,7 ммоль) М, М- діззопропілетиламіну в 22 мл ДХМ перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Суміш концентрували і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт: від 100 95 Нех до суміші гексан/Е(ОАс 50 95) з одержанням 1870 мг (3,3 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.) - -0,37 (9Н), 0,43-0,64 (2Н), 1,23 (ЗН), 3,13-3,30 (ЗН), 3,49 (1Н), 3,64 (1Н), 3,79 (1Н), 3,96-4,03 (1Н), 4,14 (1Н), 4,48 (1Н), 5,682 (1Н), 5,89 (1Н), 7,051Н), 7,64 (1Н), 7,68 (1Н), 7,76 (1Н), 8,54 (1Н).
Стадія с: метил-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-(«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин-4-карбоксилат
М х 7 й мл обу хх хх - р (б) (в)
В автоклаві суміш 1800 мг (3,14 ммоль) 2-|(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 133 мг (0,31 ммоль) 1,3-біс(ідифенілфосфіно)пропану, 70 мг (0,31 ммоль) ацетату паладіюцІї) і 0,9 мл триетиламіну (6,3 ммоль) в 22 мл ДМФА і 12 мл метанолу продували моноксидом вуглецю при кімнатній температурі. Тиск моноксиду вуглецю в автоклаві піднімали до 13,7 бар і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Тиск в автоклаві скидали і потім піднімали моноксидом вуглецю до 16,1 бар. Суміш перемішували при 80 "С протягом 24 годин. Тиск в автоклаві скидали і після охолодження суміш розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили (Маг5054), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт: від 100 95
Нех до 100 95 ЕІОАс) з одержанням 720 мг (1,49 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.1 - -0,48 - -0,30 (9Н), 0,42-0,61 (2Н), 1,22 (ЗН), 3,20 (ЗН), 3,48 (1Н), 3,54-3,68 (1Н), 3,75 (1Н), 3,88-4,05 (4Н), 4,10 (1Н), 4,50 (1Н), 5,78 (1Н), 5,85 (1Н), 6,96 (1 Н), 7,66 (1Н), 7,687 (1Н), 8,19 (1Н), 8,46 (1Н).
Стадія а: (2-К38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-ілуметанол
М Х 4 й мл хх - он 3,0 мл (3,00 ммоль) 1М розчину ОІВАГ в толуолі добавляли до розчину 720 мг (1,49 ммоль) метил-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-(«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-карбоксилату в 17 мл сухого ТГФ при кімнатній температурі і суміш перемішували при 70 "С протягом 4 годин. Після охолодження суміш розбавляли 25 мл насиченого розчину хлориду амонію і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Суміш розбавляли етилацетатом і фільтрували з використанням фільтра Ватмана. Органічну фазу концентрували і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт: від 100 95 Нех до 100 95 ЕОАс) з одержанням 405 мг (0,89 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б Ім.ч.| - -0,37- -0,25 (9Н), 0,39-0,62 (2Н), 1,13-1,31 (ЗН), 3,12- 3,28 (ЗН), 3,48 (1Н), 3,63 (1Н), 3,77 (1Н), 3,98 (1Н), 4,11 (1Н), 4,47 (1Н), 4,93 (2Н), 5,65 (1Н), 5,80
Коо) (1Н), 5,86 (1Н), 6,96 (1Н), 7,45 (1Н), 7,64 (1Н), 7,72 (1Н), 8,38 (1Н).
Стадія є: 4-(хлорметил)-2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин і 4-(хлорметил)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин хи -М - М і М сн мл СНу зх МН
М м М хо ро хх - сі щ 0,05 мл (0,66 ммоль) тіонілхлориду добавляли до перемішуваного розчину 42-(З3А)-3- метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- ілуметанолу в 33 мл сухого ДМФА при 0 "С. Суміш перемішували при 5 "С протягом 1 години.
Добавляли толуол і реакційну суміш концентрували з одержанням сирої суміші 4-(хлорметил)-2- ((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридину і 4-(хлорметил)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридину.
Стадія г: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4А-Кметилсульфаніл)метилі|-8-(1-(Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин і 2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|- 4-(метилсульфаніл)метил|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Ми -М -М ві ух х о-яУТ Н МН оусн, хо М-/ Х ори з ЗХ
М ж М хо ру хх - з Ї 0,56 мл (1,71 ммоль) водного розчину метантіолату натрію (21 95) добавляли до 184 мг сирої суміші 4-(хлорметил)-2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-(«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридину і 4-(хлорметил)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридину зі стадії е в 4,3 мл ацетону при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 150 хвилин, потім її розбавляли етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра
Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 33 мг (0,07 ммоль) 2-(ЗНА)-З-метилморфолін-4-іл|-4-
Кметилсульфаніл)метил|-8-(1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридину і 32 мг (0,09 ммоль) 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-4-(метилсульфаніл)метилі|-8- (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридину. 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4А-Кметилсульфаніл)метилі|-8-(1-(Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б Гм.ч.| - -0,14-0,02 (9Н), 0,86 (2Н), 1,24 (ЗН), 2,02 (ЗН), 3,26 (1), 3,53 (1Н), 3,60 (2Н), 3,64-3,73 (1Н), 3,77 (1Н), 3,91-4,05 (1Н), 4,10 (2Н), 4,18 (1Н), 4,53 (1Н), 5,50 (2Н), 7,17 (1Н), 7,39 (1Н), 7,81 (1Н), 7,95 (1Н), 8,935 (1Н).
Зо 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-Кметилсульфаніл)метилі|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): б Ім.ч.| - 1,20-1,36 (ЗН), 2,02 (ЗН), 3,32 (1Н), 3,52-3,67 (1Н), 3,73 (1Н), 3,84 (1Н), 3,96-4,23 (4Н), 4,55 (1Н), 7,38 (1Н), 7,47 (1Н), 7,62 (1Н), 7,83 (1Н), 8,37 (1Н), 13,38 (1Н).
Приклад 187
М,М-диметил-5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|піридин-2-амін
-М
МН хх 977
С т ж в хх - і
Мах
АК
Приклад 187 одержували з використанням методів автоматизованої медичної хімії (див. приклади 346-437). Проте, початкова чистота не була достатньою для тестування і, отже, зразок необхідно було очищати за допомогою другої препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 1 мг (0,002 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 3,13 (6Н), 3,80 (8Н), 6,83 (1Н), 7,31-7,49 (2Н), 7,53 (1Н), 7,64 (1Н), 7,77 (1Н), 8,18-8,39 (2Н), 13,42 (1Н).
Приклад 188 4-(2-Метилпіридин-4-іл)-2-"(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин я хх о хх -
ХУ й '
Приклад 187 одержували з використанням методів автоматизованої медичної хімії (див. приклади 346-437). Проте, початкова чистота не була достатньою для тестування і, отже, зразок необхідно було очищати за допомогою другої препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 0,7 мг (0,002 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.| - 2,60 (ЗН), 3,80 (8Н), 7,40 (2Н), 7,43 (1Н), 7,48 (1Н), 7,54 (1Н), 7,65 (1Н), 8,34 (1Н), 8,64 (1Н), 13,44 (1Н).
Приклад 189 1--2-(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуциклогексаном
Стадія а: 1--2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-«триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-ілуциклогексаном
М Х 4 й мл ори хх хх -- но 0,23 мл (0,12 ммоль) 0,5М розчину пентаметиленбіс(броміду магнію) в ТГФ добавляли до розчину 56 МГ (0,12 ммоль) метил-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-карбоксилату в 3,0 мл ТГФ при 0 "С під аргоном. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин і потім 1 годину при кімнатній температурі. Добавляли додаткові 0,12 мл (0,06 ммоль) 0,5М розчину пентаметиленбіс(броміду магнію) в ТГФ і суміш перемішували протягом 150 хвилин при кімнатній температурі. Суміш розбавляли водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт: від 100 95
Нех до суміші гексан/ЕОАс 50 95) з одержанням 26 мг (0,05 ммоль) цільового продукту.
Стадія р: 1--2-(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілуциклогексаном -М
М ори зх МН
Їм ж ве хх -- но 0,04 мл (0,08 ммоль) 2 н. водного розчину хлороводню добавляли до розчину 20 мг (0,038 ммоль) 1-2-((3А8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин-4-іл)уциклогексанолу зі стадії а в 0,4 мл діоксану. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 7 годин. Суміш розбавляли водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х) і ДХМ (1х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: основні умови) з одержанням 4 мг (0,01 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.| - 1,25 (ЗН), 1,41-1,57 (2Н), 1,57-1,68 (1Н), 1,70-1,84 (1), 1,96-2,11 (2Н), 3,91 (1Н), 3,56 (1Н), 3,71 (1Н), 3,82 (1Н), 4,05 (ІН), 4,12 (1Н), 4,53 (1Н), 4,89- 5,01 (2Н), 5,09-5,29 (1Н), 5,61 (1Н), 5,77 (1Н), 7,36 (1Н), 7,49 (1Н), 7,60 (1Н), 7,77 (1Н), 8,34 (1Н), 13,36 (1Н).
Приклад 190 5Б-Фтор-2-2-((3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)анілін
Стадія а: 2-фтор-6-(2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1, 7- нафтиридин-4-іл)анілін -М
У из з що (6) ії ж ж ве хх -
МН,
Коо) Р .
Суспензію 100 мг (0,19 ммоль) 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-ГП1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату, 90 мг (0,38 ммоль) 2-фтор-6- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну, 15 мг (0,019 ммоль) комплексу (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) з дихлорметаном (1:1, Ра(арросСіг) і 65 мг (0,47 ммоль) карбонату калію в 2,0 мл ацетонітрилу і 1,0 мл води дегазували аргоном. Під аргоном реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 10 хвилин в мікрохвильовій печі. Після охолодження реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і потім концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р: 2-фтор-6-(2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)анілін -М х
Їж ж не хх --
МН,
Р .
Розчин 156 мг сирого 2-фтор-6-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл)аніліну зі стадії а в 5,8 мл метанолу і 0,30 мл 2 н. хлористоводневої кислоти перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра Ватмана і концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (автоматичний очисник: кислі умови) з одержанням 2 мг (0.005 ммоль) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): б Ім.ч.| - 1,22-1,40 (ЗН), 3,51-3,64 (1Н), 3,71 (1Н), 3,82 (1Н), 4,05 (1Н), 4,21 (1Н), 4,54-4,70 (1Н), 4,89 (2Н), 6,62-6,76 (1Н), 6,90 (1Н), 6,97-7,26 (2Н), 7,39 (1Н), 7,44 (1Н), 7,55-7,74 (1Н), 8,28 (1Н), 13,42 (1Н).
Приклад 191 (Метилі4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|фенілуюксидо-Аб- сульфаніліден)ціанамід
Стадія а: 4-(4--метилсульфонімідоїл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-11-(2)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М са | М ж -
Оо-5- СН,
МН
4-(2-"Морфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-1,7|Інафтиридин-4-іл|феніл-
М-етоксикарбоніл-5-метилсульфоксимід (1,00 г, 1,52 ммоль) солюбілізували в розчині МаОМе (3095 розчин в МеоН, 25 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом З год.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і розбавляли ДХМ і НгО. Водну фазу два рази екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з кількісним виходом без додаткової очистки.
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1,40-1,66 (т, ЗН), 1,99 (Бг. 5., 2Н), 2,30-2,47 (т, 1Н), 3,17 (5, ЗН), 3,22-3,30 (т, 1Н), 3,72 (5, 8Н), 4,35 (5, 1Н), 5,75 (5, 1Н), 6,06-6,12 (т, 1Н), 6,93 (а, 1Н), 7,41 (а, 1), 7,50 (5, 1Н), 7,64 (а, 1Н), 7,682 (9, 2Н), 8,13 (а, 2Н), 8,38 (0, 1Н).
Стадія р: (метилі4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|фенілуюксидо-А6б- сульфаніліден)ціанамід
-м щ - р от ра сн, 4-4--«Метилсульфонімідоїл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-11-(2)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин (200 мг, 0,39 ммоль) солюбілізували в ДХМ (6 мл). Послідовно добавляли ОМАР (51 мг, 0,42 ммоль) і ВгСМ (82 мг, 0,77 ммоль, ЗМ розчин). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і розбавляли МеонН. Суспензію фільтрували, промивали Меон і сушили при зниженому тиску.
Сиру тверду речовину (74 мг) потім солюбілізували в ДХМ (2 мл) і добавляли ЗМ НСІ (1,5 мл).
Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при к.т. Реакційну суміш гасили шляхом додавання насич. розчину бікарбонату натрію і тверду речовину відфільтровували і сушили.
Зазначену у заголовку сполуку одержували без додаткової очистки (60 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 3,76-3,85 (т, 11), 7,33 (а, 1Н), 7,43 (Буг. 5, 1Н), 7,60- 7,68 (т, 2Н), 8,00 (а, 2Н), 8,26 (9, 2Н), 8,36 (9, 1Н), 13,42 (Бг. 5, 1Н).
Приклад 192 1-Етил-3-(метилі4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|фенілуоксидо-
Аб-сульфаніліден)сечовина
Стадія а: (метилі4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|фенілуюксидо-А6б- сульфаніліден)ціанамід нм ува?
М м о 2 | М о -
Оо-5-М сну йо
А нен 4-4--«Метилсульфонімідоїл)феніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-11-(2)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин (100 мг, 0,19 ммоль) солюбілізували в ДХМ (б мл). Добавляли триетиламін (39 мг, 0,39 ммоль) і етилізоціанат (27 мг, 0,39 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. і добавляли триєтиламін (195 мг, 3,89 ммоль) і етилізоціанат (135 мг, 1,95 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. |і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину солюбілізували в ДМФА (6 мл) і добавляли триетиламін (195 мг, 3,89 ммоль) і етилізоціанат (135 мг, 1,95 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 48 год. при 60 "С. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 100 Фо гексану до 100 95
Зо АСОБЕЇї до 20 95 МеОН). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 78 95 (93 мг). "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 0,99 (ї, ЗН), 1,40 1,66 (т, ЗН), 1,99 (5, 2Н), 2,34-2,45 (т, 1Н), 2,90-3,04 (т, 2Н), 3,23-3,29 (т, 1Н), 3,45 (5, ЗН), 3,72 (5, 9Н), 6,09 (ад, 1Н), 6,94 (9, 1Н), 7,00 (ї, 1Н), 7,41 (ад, 1), 7,53 (5, 1Н), 7,64 (а, 1Н), 7,67 (9, 2Н), 8,11 (а, 2Н), 8,39 (й, 1Н).
Стадія р: 1-етил-3-(метил/4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілІфенілюксидо- лб-сульфаніліден)сечовина -к 2 МН
М к 2 | в у -
О-5-М сни но
ТТН
Ко; (Метилі4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|фенілуюксидо-Аб- сульфаніліден)ціанамід (93 мг, 46 ммоль) солюбілізували в ДХМ (3 мл) і добавляли ЗМ НСІ (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. і потім гасили насич. розчином
Мансо»з, Водну фазу екстрагували за допомогою ДХМ і органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (від 100 Фо гексану до 100 95 АСОЕЇ до 20 95 МеОнН) і зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 85 95 (68 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 0,99 (ї, ЗН), 2,90-3,03 (т, 2Н), 3,45 (5, ЗН), 3,80 (5, 8Н), 7,00 (1, 1Н), 7,35 (а, 1Н), 7,43 (Бі. 5, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,65 (Буг. 5, 1Н), 7,86 (а, 2Н), 8,11 (а, 2Н), 8,35 (9, 1Н), 13,37-13,47 (т, 1Н).
Приклад 193 3-(12-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілюкси)пропан-1- амін -м
МН о сх ре ї
МН,
Трет-бутилц/3-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|- 1,7-нафтиридин-4-іліокси)пропілІікарбамат (80 мг, 0,15 ммоль) солюбілізували в ДХМ (2 мл) і добавляли ТФО (0,22 мл, 2,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували 2 год. при к.т. і гасили насич. розчином МансСо», Водну фазу екстрагували за допомогою ДХМ і органічну фазу сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску.
Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (система АСМ/НгО/мурашина кислота). Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 18 95 (10 мг). "Н-'ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| 2 1,27 (й, ЗН), 2,11 (дип, 2Н), 2,99 (ї, 2Н), 3,30 (а, 1), 3,56 (а, 1), 3,72 (да, 1Н), 3,683 (0, 1Н), 4,05 (аа, 1Н), 4,15 (й, 1Н), 4,36 (І, 2Н), 4,56-4,64 (т, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 7,36 (а, 1Н), 7,61 (а, 1), 7,75 (й, 1Н), 8,30-8,41 (т, 2Н).
Приклад 194 4-(4-Циклопропіл-1 Н-1,2,3-триазол-5-іл)-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-
Зо 1,7-нафтиридин
Стадія а: 4-(циклопропілетиніл)-2-((З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
- М
М
2 | М
У - 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-/1 -Ігетрагідро-2Н-піран-2-ілі|- Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонат (150 мг, 284 мкмоль), йодид мідік(І) (5,53 мг, чистота 9895, 28,4 мкмоль) і триетиламін (790 мкл, 5,7 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (4,0 мл).
Реакційну суміш дегазували аргоном. Послідовно добавляли етинілциклопропан (74 мкл, чистота 98 95, 850 мкмоль) і хлорид біс(трифенілфосфін)паладіюції) (8,15 мг, 98 95 чистота, 11,4 мкмоль) і реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при 45 "С. Потім реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ і воді і водну фазу екстрагували Зх ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили (силіконовий фільтр) і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (суміш Нех/Е(ОАс) і зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 87 9о (110 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.1) - 0,90-0,98 (т, 2Н), 1,01-1,08 (т, 2Н), 1,15-1,22 (т, ЗН), 1,39-1,50 (т, 2Н), 1,52-1,65 (т, 1Н), 1,72-1,81 (т, 1Н), 1,94-2,01 (т, 2Н), 2,31-2,39 (т, 1Н), 3,11- 3,30 (т, 2Н), 3,40-3,51 (т, 1Н), 3,56-3,64 (т, 1Н), 3,65-3,77 (т, 2Н), 3,90-3,98 (т, 1Н), 4,07-4,16 (т, 1Н), 4,42-4,53 (т, 1Н), 6,07 (ааа, 1Н), 6,92 (аа, 1), 7,53 (а, 1), 7,62 (9, 1Н), 7,80 (а, 1Н), 8,44 (а, тн).
Стадія р: 4-(4-циклопропіл-1 Н-1,2,3-триазол-5-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин -М «МН от
М. АМ. й» с - нм оз
ММ
4-(Циклопропілетиніл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11-К2Н)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин (70,0 мг, 158 мкмоль) солюбілізували в трет-бутанолі (1,8 мл) і воді (1,8 мл). Добавляли азид натрію (10,3 мг, 158 мкмоль) і суміш перемішували протягом 5 хв. при к.т. Добавляли гідрат сульфату міді(І!) (19.7 мг, 78,9 мкмоль) і (-у)-І -аскорбат натрію (15,6 мг, 78,9 мкмоль) і суміш перемішували протягом 16 год. при 100 "С.
Потім реакційну суміш охолоджували до к.т., розбавляли ДХМ і промивали НгО. Органічну фазу сушили і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш Н2гО/АСМ/мурашина кислота). Зазначену у заголовку сполуку
Зо одержували з виходом 1 95 (1 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 (м.ч.1 - 0,82-0,89 (т, 2Н), 0,94-1,00 (т, 2Н), 1,22-1,29 (т, 1Н), 1,31 (а, ЗН), 1,89-1,99 (т, 1Н), 3,52-3,65 (т, 2Н), 3,71-3,77 (т, 1Н), 3,81-3,86 (т, 1Н), 4,07 (аа, 1Н), 4,17-4,24 (т, 1Н), 4,56-4,64 (т, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,77 (8, 1Н), 8,37 (9, 1Н), 13,44 (ру. 5., 1Н).
Наступні сполуки таблиці 1 одержували відповідно до схеми З і за аналогією з прикладом 54.
Таблиця 1 -к 9775 з иМНОО НАяЯМе (400 МГц, ДМСО-аб): а Ім.ч.| - 1,12 (ї, ЗН), 2,86-2,97
См М (т, 1Н), 3,23-3,29 (т, 1Н), 3,81 (в, 8Н), 7,41 (в, 1Н), 7,61-7,68 195 т | М (т, 2Н), 7,74 (в, 1Н), 8,41 (0, 1Н), 13,43 (в, 1Н). і - 4-етилсульфініл-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин 85 -к
МН
07 "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а Ім.ч.| - 0,94 (а, ЗН), 1,40 (а,
См ДМ зм ЗН), 3,18-3,27 (т, 1Н), 3,81 (а, 8Н), 7,41 (5, 1Н), 7,63-7,71 (т, 196 | ЗН), 8,41 (й, 1Н), 13,45 (5, 1Н). ес 2-(морфолін-4-іл)-4-І(пропан-2-ілсульфініл|-8-(1 Н-піразол-5- в. іл)-1,7-нафтиридин т чо я
МН
Фа х "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб): а (м.ч.| - 1,27 (а, ЗН), 2,25-2,35
М р с (т, 2Н), 3,07 (в, ЗН), 3,28-3,34 (т, 1Н), 3,37-3,45 (т, 2Н), 3,56 (Я, 1), 3,71 (ад, тн), 3,83 (9, 1Н), 4,05 (аа, 1Н), 4,16 (а, 1Н), 197 сх ї-6 4,40 (ї, 2Н), 4,56-4,65 (т, 1Н), 6,83 (5, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,61 (5, о 1Н), 7,82 (й, 1Н), 8,34 (й, 1Н), 13,36 (Бу. 5., 1Н). 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-І3-
Я (метилсульфоніл)пропокси|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин ов (в) -М
М
ІФ М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-аб): а |м.ч.| - 3,83 (5, 8Н), 7,35 (Бг. - М 5., 1Н), 7,54 (І, ЗН), 7,62 (Бг. в., 1Н), 7,71 (а, 1Н), 7,89-7,95 (т, 198 щ | р 2Н), 8,07 (5, 1Н), 8,30 (й, 1Н), 13,38 (Бг. 5, 1Н). 2-(морфолін-4-іл)-4-"-фенілсульфоніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 5-0 нафтиридин
С
-М
М
97 "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб): а Ім.ч.І| - 1,25 (й, 6Н), 3,69 (5рі, ще; р Бе 1Н), 3,80 (г. 5., 8Н), 7,37 (Брг. 5, 1Н), 7,64 (рг. 5, 1Н), 7,90 (5, 199 | 1Н), 8,15 (й, 1Н), 8,48 (й, 1Н), 13,46 (рт. 5, 1Н). і: 24 2-(морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілсульфоніл)-8-(1 Н-піразол-5- 8-0 іл)-1,7-нафтиридин т У, -к
ОМ
9775 "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а Ім.ч.| - 1,19 (Її, ЗН), 3,56 (4, ще; р м 2Н), 3,80 (5, 8Н), 7,37 (Бг. 5, 1Н), 7,64 (Брг. в, 1Н), 7,91 (рг. 5, 200 | 1Н), 8,14 (а, 1Н), 8,49 (й, 1Н), 13,44 (рег. 5, 1Н). хе т 4-(етилсульфоніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- 8-0 нафтиридин 9
Таблиця 1
ЯМР щі в) іс ай
ЩІ М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): а (м.ч.| - 3,83 (5, 8Н), 7,30 (бБг. 5, - М 1Н), 7,60-7,69 (т, ЗН), 7,72-7,77 (т, 1Н), 7,99 (а, 1Н), 8,12- 201 00187 (т, 2Н), 8,21 (5, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 13,40 (Бг. 5, 1Н). 2-(морфолін-4-іл)-4-(фенілсульфініл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
С нафтиридин -к 9775 зим "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а (м.ч.1 - 2,93 (5, ЗН), 3,80 (5, ще: М 8Н), 7,39 (а, 1Н), 7,61 (а, 1), 7,65 (й, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 8,41 (а, 202 й | М 1Н), 13,42 (ре. 5, 1Н). с ро 4-(метилсульфініл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин о -к о иМН ніяМе (400 МГц, ДМОСО-аб): а Ім.ч| - 1,20-1,32 (т, ЗН),
См М 1,79-1,88 (т, 1Н), 2,55-2,65 (т, 1Н), 2,83-2,97 (т, 1Н), 2,97- хх | М 3,10 (т, 2Н), 3,17-3,30 (т, 1Н), 3,29-3,38 (т, 2Н), 3,44-3,62 (т, 203 хо Ж- 2Н), 3,64-3,75 (т, 2Н), 3,77-3,85 (т, 1Н), 3,99-4,08 (т, 1Н), 4,14-4 24 (т, 1Н), 4,56-4,70 (т, 1Н), 7,29-7 41 (т, гН), 7,58- 7,88 (т, 2Н), 8,31-8,41 (т, 1Н), 13,37 (ру. 5, 1Н). 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-Г1-оксидотетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин о -к ф "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а |м.ч.) - 1,20-1,31 (т, ЗН),
Я 2,11-2,21 (т, 1Н), 2,25-2,40 (т, 1Н), 2,96-3,04 (т, 1Н), 3,14-
Ма им 3,24 (т, 1Н), 3,26-3,37 (т, 2Н), 3,43-3,60 (т, ЗН), 3,65-3,74 (т, 204 хо | ру 1Н), 3,77-3,85 (т, 1Н), 3,96-4,08 (т, 2Н), 4,14-4,26 (т, 1Н), 4,56-4,71 (т, 1Н), 5,79 (ї, 1Н), 7,31-7,42 (т, 2Н), 7,58-7,91 (т, 2Н), 8,38 (ай, 1Н), 13,32-13,43 (т, 1Н). 4-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-2-КЗА)-3- ;8І метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин оо
Наступні сполуки таблиці 2 одержували відповідно до схеми 4 і за аналогією з прикладами 63, 70, 85 і 107.
Таблиця 2
ЯМР
-М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а Г(м.ч.) - 1,29 (й, ЗН), 3,38 (аа, оту зх, МН 1Н), 3,59 (аї, тн), 3,73 (аа, тн), 3,84 (а, 1Н), 4,06 (аа, тн),
Ск ом с 4,21 (а, 1Н), 4,62-4,71 (т, 1), 7,00 (рг. 5, 1Н), 7,39 (а, 1Н), 205 «КГ, 7,63 (5, 2Н), 7,99 (бБрг. 5, 1Н), 8,38 (а, 1Н), 8,49-8,57 (т, 1Н), 12,95-13,63 (т, 2Н). не 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4,8-ди(1Н-піразол-5-іл)-1,7-
М- нафтиридин
Таблиця 2
ЯМР
-М х.МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а Гм.ч.| - 2,97 (5, 6Н), 3,70 (ї, сл М АН), 3,78 (І, 4Н), 6,68 (5, 1Н), 7,33 (9, 1Н), 7,68 (а, 1Н), 8,18 (5, 206 а М 1Н), 8,29 (й, 1Н), 13,07-13,60 (т, 1Н). ин М, М-диметил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- ре нафтиридин-4-амін -М о зи Ми "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6): а (м.ч| - 3,50-3,59 (т, 4Н),
Сом. ам се 3,69-3,77 (т, АН), 7,00 (5, 1Н), 7,36 (а, 1Н), 7,46-7,59 (т, 5Н), 207 хо | ру 7 63 (а, 1н), 7,76 (а, 1Н), 8,38 (а, 1Н). 2-(морфолін-4-іл)-4-"фенілсульфаніл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-
С 1,7-нафтиридин -М х..МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): а (м.ч.| - 1,27 (а, 6Н), 3,59-3,67 сл м (т, 4Н), 3,73-3,82 (т, 4Н), 3,90-4,01 (т, 1Н), 6,24 (5, 1Н), 6,69 208 й | "М (а, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,98 (а, 1Н), 8,25 (а, 1Н), щи 13,38 (Бу. 5., 1Н).
МН 2-(морфолін-4-іл)-М-(пропан-2-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- тр нафтиридин-4-амін -к о и МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а (м.ч.1 - 1,38 (Її, ЗН), 3,27 (4,
С ом як 2Н), 3,74-3,8 (т, 8Н), 7,21 (5, 1Н), 7,37 (рт. 5., 1Н), 7,61 (5, 209 ща | р 1Н), 7,67 (а, 1Н), 8,36 (й, 1Н), 13,37 (Бі. 5., 1Н). 4-(етилсульфаніл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- г нафтиридин -к о77у зи МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а46): а (м.ч.| - 1,40 (а, 6Н), 3,74-3,80
С ом ик (т, 8Н), 4,02 (5рі, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,36 (Бу. 5., 1Н), 7,62 (бБг. 5, 210 щ | р 1Н), 7,70 (а, 1Н), 8,36 (й, 1Н), 13,36 (Брі. 5., 1Н). 2-(морфолін-4-іл)-4-(пропан-2-ілсульфаніл)-8-(1 Н-піразол-5- а іл)-1,7-нафтиридин -М х..МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6): а (м.ч| - 3,73-3,86 (т, 8Н), сл м 6б,29-6,36 (т, 1Н), 6,68-6,74 (т, 1Н), 7,11-7,17 (т, 1Н), 7,37 (й, 211 7 М 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,63 (9, 1Н), 8,01 (9, 1Н), 8,38 (а, 1Н), 11,66 щи (бг. 5, 1Н), 13,36 (Бг. 5, 1Н). 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(1 Н-пірол-2-іл)-1,7- й Мн нафтиридин -М о зх, МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а Ім.ч.| - 3,71-3,87 (т, 8Н),
Сом А 6,53-6,58 (т, 1Н), 6,97-7,01 (т, 1Н), 7,33-7,43 (т, ЗН), 7,62 212 ши; (бг. 5, 1Н), 7,97 (й, 1Н), 8,35 (0, 1Н), 11,37 (Бу. 5, 1Н), 13,37 ви (бг. 5, 1Н). с 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(1 Н-пірол-З-іл)-1,7-
Ум нафтиридин
Н
Таблиця 2
ЯМР
-М о7 хх. МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а (м.ч.) - 3,49 (ї, 4Н), 3,71 (ї,
Кок ак им АН), 3,83 (5, ЗН), 6,71 (5, 1Н), 7,10-7,16 (т, 2Н), 7,36 (Бг. 5, 213 «ГК, ІН) 7,56-7,65 (т, ЗН), 7,79 (а, 1Н), 8,40 (а, 1Н), 13,39 (бу. 5, у й 4-|(4-метоксифеніл)сульфаніл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- о піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М хх, МН 9773 "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб): а (м.ч.| - 2,35 (5, ЗН), 3,79 (а,
Ком 2 8Н), 6,74 (5, 1Н), 7,38 (Біг. 5., 1Н), 7,63 (9, 2Н), 8,38 (й, 1), 214 хх | - 8,57 (д, 1Н), 13,06 (бБг. 5., 1Н), 13,37 (Бг. 5, 1Н). 4-(5-метил-1Н-піразол-З3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-
КМ Б-іл)-1,7-нафтиридин м - М о ЗИМ НояМе (400 МГц, ДМСО-аб): а Гм.ч.| - 2,25 (ад, 2Н), 2,55 (й,
С ом 2 2Н), 3,77 (ад, 8Н), 3,92 (, 2Н), 7,38 (5, 1Н), 7,48 (а, 1Н), 7,55 215 ща | р (5, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 8,33 (0, 1Н), 13,39 (5, 1Н). 1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- (Су іл|піролідин-2-он -М о зи МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6): а (м.ч - 2,54-2,58 (т, 2Н),
С ом я 3,57 (І, 2Н), 3,71-3,86 (т, 8Н), 4,00 (1, 2Н), 7,37 (9, 1Н), 7,54 216 щ | р (5, 1Н), 7,63 (0, 1Н), 7,94 (а, 1Н), 8,38 (а, 1Н), 13,34 (ру. 5, 1Н). ой 4-(1,1-діоксидо-1 2-тіазолідин-2-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 087 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М з, МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6): а Гм.ч| - 1,86-2,05 (т, 4Н), сл М 2,36-2,65 (т, 2Н), 3,45-3,54 (т, 1Н), 3,71-3,84 (т, 9Н), 7,36- 217 Км 7,43 (т, 2Н), 7,59-7,64 (т, 2Н), 8,34 (й, 1Н), 13,34-13,42 (т, в 1Н).
М.» 1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-
С іл|Іпіперидин-2-он -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а Ім.ч.| - 1,30 (1, ЗН), 2,25 (й, к.МН ЗН), 3,34-3,40 (т, 1Н), 3,52-3,63 (т, 1Н), 3,67-3,76 (т, 1Н),
С М 3,78-3,85 (т, 1Н), 4,00-4,09 (т, 1Н), 4,17-4,27 (т, 1Н), 4,57- 218 ши М; 4,67 (т, 1Н), 6,93-6,99 (т, 1Н), 7,38-7,46 (т, 2Н), 7,49 (а, 1Н), щи 7,64 (Бг. 5, 1Н), 7,72 (ад, 1Н), 8,29 (а, 1Нн), 8,64 (ад, 1Н), 13,42 с (Бг. 5, 1Н).
М 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(2-метилпіридин-3-іл)-8-(1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -м "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а (м.ч.) - 1,13 (да, ЄН), 1,26-
МН 1,34 (т, ЗН), 3,33-3,39 (т, 1Н), 3,57 (аї, 1Н), 3,71 (аа, тн),
Я М 3,62 (бг. а, 1Н), 4,04 (аа, 1), 4,22 (а, 1Н), 4,57-4,65 (т, 1Н), 219 ум 5,34 (5рі, 1Н), 7,12 (а, 1), 7,17 (да, 1), 7,41 (ре. 5, 1Н), 7,45 щи (Бг. 5, 1Н), 7,64 (рг. 5, 1Н), 7,81 (аа, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 8,34 (аа, с що 1Н), 13,38 (рег. 5, 1Н).
Ї ом 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(2-(пропан-2-ілокси)піридин-
З-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1, 7-нафтиридин
Таблиця 2
ЯМР
ІН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-аб): а Ім.ч.1 - 1,30 (й, ЗН), 3,34. (а, о 1Н), 3,56 (а, 1Н), 3,67-3,74 (т, 1Н), 3,80 (5, 4Н), 4,03 (4, 1Н),
Сом ам зм 4,16-4,23 (т, 1Н), 4,58-4,66 (т, 1Н), 7,06 (а, 1), 7,22 (аа, 220 «КД 1Н), 7,44 (й, 2Н), 7,63 (бг. 5, 1Н), 7,82 (аа, тн), 8,28 (а, тн), о 8,37 (ад, 1Н), 13,39 (в, 1Н). ша 4-(2-метоксипіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8- 2 М (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М
77 і "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): а (м.ч.) - 3,79 (5, 8Н), 7,34-7,45
С ам м (т, 2Н), 7,52-7,68 (т, 4Н), 8,34 (й, 1Н), 8,79 (ад, 2Н), 13,42 (5, 221 «Ж 1н). 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(піридин-4-іл)-1,7- що нафтиридин
М щи "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-абв): а Ім.ч.І| - 1,13 (а, ЗН), 3,13-3,25 оту (т, 1Н), 3,43-3,53 (т, 1Н), 3,57-3,65 (т, 1Н), 3,71-3,78 (т, й горю 1Н), 3,78-3,86 (т, 4Н), 3,95-4,01 (т, 1Н), 4,08-4,17 (т, 1Н), 222 -и 6,63 (5, 1Н), 7,09-7,16 (т, 2Н), 7,36 (5, 1Н), 7,56-7,63 (т, ЗН), 7,78 (д, 1Н), 8,39 (й, 1Н), 13,38 (бБг. 5, 1Н). в, 4-(4-метоксифеніл)сульфанілі-2-((ЗН)-З3-метилморфолін-4-
Ї іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин щі "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-абв): а Ім.ч.| - 1,30 (а, ЗН), 3,33-3,40
Сх (т, 1Н), 341-349 (т, 4Н), 3,52-3,61 (т, 1Н), 3,67-3,78 (т, ям БН), 3,79-3,85 (т, 1Н), 3,99-4,08 (т, 1Н), 4,16-4,25 (т, 1Н), 223 мая 4,57-4,68 (т, 1Н), 7,04 (І, 1Н), 7,21 (аа, 1), 7,42 (г. 5, 1Н), з Й 7,52-7,68 (т, 2Н), 8,20 (й, 1Н), 8,33 (й, 1Н), 13,40 (рг. 5, 1Н).
Мен 4-ІЗ-фтор-2-(морфолін-4-іл)піридин-4-іл)-2-(38)-3-
Со метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М
С м. м "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб): а |м.ч.1 - 2,12 (5, ЗН), 3,79 (5, і м 8Н), 7,01 (й, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,42 (й, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,65 224 щи (д, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 8,30 (й, 1Н), 13,39 (бг. 5, 1Н). ся 4-(6-фтор-5-метилпіридин-3-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-
М піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Е
-М о зи МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а (м.ч.1 - 3,77 (4, 8Н), 4,20 (бБг.
М. а М. и 5., ; 4, г. 5., я 7,31-7, т, ;ї, г. 5., ; що М 2Н), 4,61 (5 2н 31-7,42 1н 64 (5 зн 225 «Ж 8,36 (бБг. 5., 1Н), 13,30-13,48 (т, 1Н) мо З-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- ще іл|-1,3-оксазинан-2-он (в; - М
МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а Ім.ч.| - 2,14-2,32 (т, 2Н),
ГІ м 3,72-3,83 (т, 9Н), 4,41-4,60 (т, 2Н), 7,37 (в, 1Н), 7,54 (а, тн), 226 7 тм 7,62-7,66 (т, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 8,37 (й, 1Н), 13,27-13,54 (т, щи 1Н).
Мо 3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-
Я іл|1-1,3-оксазолідин-2-он
Таблиця 2
ЯМР
-М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а46): а (м.ч.| - 1,30 (а, ЗН), 3,34-3,39 оту и (т, 1Н), 3,51-3,61 (т, 1Н), 3,67-3,74 (т, 1Н), З3,78-3,86 (т,
Мом. им зм АН), 3,99-4,07 (т, 1Н), 4,16-4,24 (т, 1Н), 4,57-4,66 (т, 1Н), 227 «ДЛ 7,04 (0, тн), 7,38-7,48 (т, ЗН), 7,64 (Брі. 5, 1Н), 8,27 (0, тн), о 8,41 (9, 1), 8,60 (5, 1Н), 13,40 (Брг. 5, 1Н).
Ї й. 4-(З-метоксипіридин-4-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-
Ми (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М от х..МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-абв): а Ім.ч.| - 1,30 (а, ЗН), 3,30-3,41
ЧІ (т, 1Н), 3,52-3,61 (т, 1Н), 3,68-3,74 (т, 1Н), 3,80-3,85 (т, щ м 1Н), 4,01-4,08 (т, 1Н), 4,16-4,24 (т, 1Н), 4,57-4,66 (т, 1Н), 228 щи 7,25 (да, 1), 7,39-7,48 (т, 2Н), 7,62-7,67 (т, 2Н), 8,32 (й, ие 1Н), 8,38 (9, 1Н).
М 4-(2,6-дифторпіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-
Ї (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин ше "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): а (м.ч.| - 1,31 (а, ЗН), 3,37-3,41 от (т, 1Н), 3,52-3,62 (т, 1Н), 3,67-3,75 (т, 1Н), 3,79-3,87 (т,
См ом с 1Н), 4,01-4,09 (т, 1Н), 4,17-4,26 (т, 1Н), 4,56-4,67 (т, 1Н), 223 «Де 7,25 (а9, 1Н), 7,41 (ру. 5, 1Н), 7,62-7,70 (т, 2Н), 8,33 (0, 1Н),
Е 8,40 (аа, 1Н), 8,55 (Бг. 5, 1Н). з 4-(5-хлор-2-фторпіридин-3-іл)-2-(З3А)-3-метилморфолін-4-іл|- си" 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-абв): а Ім.ч.| - 1,30 (а, ЗН), 3,34-3,42 оту зи (т, 1Н), 3,51-3,62 (т, 1Н), 3,67-3,76 (т, 1Н), 3,81 (5, 1Н),
Км. им М 4,00-4,09 (т, 1Н), 4,17-4,26 (т, 1Н), 4,58-4,67 (т, 1Н), 7,17 230 «Ж я (аа, 1), 7,43 (5, 1Н), 7,60-7,72 (т, ЗН), 8,33 (а, 1Н), 8,66 (аа,
Е 1Н), 8,83 (9, 1Н), 13,44 (бБг. 5., 1Н).
Ї й. 4-(3-фторпіридин-4-іл)-2-(ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-
МУ піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин ще "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а Г(м.ч.| - 1,29 (Її, ЗН), 2,59 (5,
Я М ЗН), 3,28-3,39 (т, 1Н), 3,51-3,62 (т, 1Н), 3,67-3,75 (т, МН), а; 3,77-3,86 (т, 1Н), 4,00-4,08 (т, 1Н), 4,16-4,25 (т, 1Н), 4,55- 231 в 4,64 (т, 1Н), 7,03 (аа, 1), 7,42 (ру. 5., 1Н), 7,48-7,56 (т, 2Н), 8 7,65 (5, 1Н), 7,90 (а, 1Н), 8,30 (а, 1Н), 13,42 (ру. 5, 1Н).
ЇЇ м 4-(2-хлор-6-метилпіридин-3-іл)-2-((ЗА)-3-метилморфолін-4- іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин щі "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а (м.ч.| - 1,30 (4, ЗН), 2,37 (5,
Я М ЗН), 2,54 (5, ЗН), 3,28-3,40 (т, 1Н), 3,50-3,62 (т, 1Н), 3,66-
Орм 3,76 (т, 1Н), 3,78-3,87 (т, 1Н), 4,00-4,09 (т, 1Н), 4,18-4,27 232 5-Х (т, 1Н), 4,60-4,71 (т, 1Н), 7,36-7,49 (т, ЗН), 7,63 (5, 1Н), 7,77 с (9, 1Н), 8,33 (а, 1Н), 8,45 (й, 1Н), 13,43 (5, 1Н).
І м 4-(5,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8- (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М 07 з. ИМН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а Ім.ч.| - 1,30 (а, ЗН), 2,57 (й,
С кож ЗН), 3,29-3,40 (т, 1Н), 3,50-3,62 (т, 1Н), 3,66-3,76 (т, МН), ще ТМ 3,78-3,87 (т, 1Н), 4,01-4,09 (т, 1Н), 4,19-4,28 (т, 1Н), 4,61- 233 щи 4,71 (т, 1Н), 7,42 (9, 2Н), 7,54 (5, 1Н), 7,64 (Брі. 5., 1Н), 7,97 з (аа, 1Н), 8,34 (9, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 13,43 (Брі. 5, 1Н).
М 4-(5-фтор-6-метилпіридин-3-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-
Р іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Таблиця 2
ЯМР т ін "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а Ім.ч.| - 1,29 (а, ЗН), 2,56 (а, оту ї ЗН), 3,28-3,39 (т, 1Н), 3,51-3,61 (т, 1Н), 3,67-3,75 (т, МН),
Он; м 3,78-3,86 (т, 1Н), 4,00-4,08 (т, 1Н), 4,16-4,24 (т, 1Н), 4,59- 234 «Ж я 4,69 (т, 1Н), 7,18 (1, 1Н), 7,36-7,45 (т, 2Н), 7,60-7,70 (т, ЗН), ч 8,35 (9, 1Н), 19,41 (Буг. 5., 1Н).
У а 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(5-метилтіофен-3-іл)-8-(1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а46): а (м.ч.| - 1,28 (а, ЗН), 3,27-3,38 от зу МН (т, 1Н), 3,52-3,61 (т, 1Н), 3,68-3,75 (т, 1Н), 3,78-3,85 (т,
См. ам зм АН), 4,00-4,07 (т, 1Н), 4,10-4,19 (т, 1Н), 4,55-4,63 (т, 1Н), 235 «КГ, 7,27 (8, 1Н), 7,36-7,44 (т, 2Н), 7,50 (а, 1Н), 7,63 (а, 1Н), 7,79 (9, 1Н), 8,34 (а, 1Н), 13,32 (Бу. 5, 1Н). ,;0-4 в 4-(З-метокситіофен-2-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8- - 1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-абв): а Ім.ч.| - 1,29 (а, ЗН), 3,29-3,39 оту з мА (т, 1Н), 3,52-3,62 (т, 1Н), 3,68-3,74 (т, 1Н), 3,78-3,85 (т,
См. ам с 1Н), 4,01-4,07 (т, 1Н), 4,17-4,25 (т, 1Н), 4,57-4,66 (т, 1Н), 236 «КГ, 7т,22ц(а, тн), 7,27 (а, 1Н), 7,42 (рг. 5, 1Н), 7,50 (ріг. 5, 1Н), 7,61- 7,66 (т, 1Н), 7,74 (а, 1Н), 8,34 (9, 1Н), 13,42 (ру. 5, 1Н). х у 4-(2-хлортіофен-3-іл)-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-
З піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а (м.ч.) - 1,32 (да, ЗН), 3,34-
МН 3,42 (т, 1Н), 3,53-3,63 (т, 1Н), 3,68-3,76 (т, 1Н), 3,77-3,84
Я М (т, 1Н), 4,04 (й, 1Н), 4,24 (а, 1Н), 4,60-4,70 (т, 1Н), 6,81-6,87 2957 ши; (т, 1Н), 7,37-7,42 (т, 1Н), 7,46-7,51 (т, 1Н), 7,63-7,68 (т, щи 2Н), 7,69-7,80 (т, 2Н), 8,19 (а, 1Н), 8,26-8,33 (т, 1Н), 8,57 (а, с 1Н), 9.52 (5, 1Н), 13,44 (ру. 5, 1Н).
М р 4-(ізохінолін-4-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н- піразол-5-іл)-1,7-н-афтиридин
Гн "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а46): а (м.ч.| - 1,28 (а, ЗН), 3,35-3,39 от (т, 1Н), 3,50-3,61 (т, 1Н), 3,67-3,75 (т, 1Н), 3,77-3,86 (т,
См им 1Н), 4,00-4,08 (т, 1Н), 4,16-4,24 (т, 1Н), 4,60-4,68 (т, 1Н), 238 с | д 7,36 (а, 1), 7,40 (5, 1Н), 7,46 (9, 1Н), 7,49 (в, 1Н), 7,61-7,65 (т, 1Н), 7,79 (а, 1Н), 8,38 (а, 1Н), 13,42 (ру. 5, 1Н). 778 4-(5-хлортіофен-2-іл)-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н- сі піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин т ін "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а Ім.ч.| - 1,29 (а, ЗН), 2,34 (а, оту й ЗН), 3,35-3,41 (т, 1Н), 3,52-3,62 (т, 1Н), 3,69-3,75 (т, МН),
ОК; м 3,80-3,87 (т, 1Н), 4,01-4,09 (т, 1Н), 4,16-4,24 (т, 1Н), 4,60- 239 «ЖК 4,68 (т, 1Н), 7,39-7,43 (т, 2Н), 7,46 (5, 2Н), 7,64 (5, 1Н), 7,687 (9, 1Н), 8,39 (а, 1Н), 13,42 (ру. 5, 1Н). я 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(4-метилтіофен-2-іл)-8-(1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин ще "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а (м.ч.| - 1,28 (й, ЗН), 2,25 (5, оту Б ЗН), 2,54 (5, ЗН), 3,24-3,91 (т, 1Н), 3,52-3,63 (т, 1Н), 3,68-
Мом ам М 3,74 (т, 1Н), 3,77-3,84 (т, 1Н), 3,99-4,09 (т, 1Н), 4,16-4,25 240 «ЖК я (т, 1Н), 4,55-4,67 (т, 1Н), 6,79-6,84 (т, 1Н), 7,28 (а, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 8,32 (й, 1Н), 13,41 (ру. 5, 1Н).
КЗ 4-(-2,5-диметилтіофен-3-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8- (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Таблиця 2
ЯМР
-Мм "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6): а (м.ч - 1,22-1,36 (т, ЗН), очи хх МН 1,86-2,03 (т, 2Н), 2,11 (ї, 2Н), 2,63-2,78 (т, 2Н), 2,95-3,08 (т,
М мом. 2Н), 5,22-3,32 (т, 1Н), 3,36-3,44 (т, 1Н), 3,57 (Ю, 1Н), 3,71 руЄ ши, (аа, 1Н), 3,82 (9, 1Н), 3,99-4,12 (т, 1Н), 4,20 (9, 1Н), 4,59-4,71 и (т, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 7,36 (9, 1Н), 7,62 (а, 1Н), 7,85 (а, 1Н), 8,37 (9, 1Н), 19,34 (Бу. 5., 1Н). 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4- (тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1,7-нафтиридин -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб): а (м.ч.| - 1,27 (й, ЗН), 2,33 (5, обу МН ЗН), 2,36 (т, 2Н), 2,60 (ї, 2Н), 3,16 (Буг. 5., 2Н), 3,25-3,32 (т,
М ом. ж 1Н), 3,55 (4, 1Н), 3,66-3,73 (т, 1Н), 3,77-3,86 (т, 1Н), 4,03 242 м (да, 1Н), 4,14-4,21 (т, 1Н), 4,57-4,68 (т, 1Н), 5,90 (а, тн), іа 7,30 (5, 1Н), 7,38 (Бі. 5., 1Н), 7,62 (а, 2Н), 8,34 (9, 1Н), 13,38 - (Бг. 5., 1Н).
М 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1,2,5,6- 7 тетрагідропіридин-3-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М
МН "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аЯ4): а |м.ч.1 - 1,38 (й, ЗН), 2,49
Я М (5, ЗН), 2,57-2,63 (т, 2Н), 2,83 (І, 2Н), 3,20-3,26 (т, 2Н), 3,40- щ ТМ 3,51 (т, 1Н), 3,64-3,73 (т, 1Н), 3,79-3,92 (т, 2Н), 4,06-4,17 243 щи (т, 2Н), 4,53-4,63 (т, 1Н), 5,86-5,91 (т, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,32 у. (5, 1Н), 7,64-7,68 (т, 1Н), 7,71 (а, 1Н), 8,32 (а, 1Н). 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1,2,3,6- й тетрагідропіридин-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а (м.ч.| - 1,27 (да, ЗН), 1,62 (Ід, от зх, МН 1Н), 1,71-1,81 (т, 2Н), 1,88 (9, 1Н), 1,99-2,09 (т, 1Н), 2,18 (а,
Сом АХ 1Н), 2,24 (а, ЗН), 2,79-2,92 (т, 2Н), 3,24-3,31 (т, 1Н), 3,41- 244 ши 3,51 (т, 1Н), 3,57 (9, 1Н), 3,72 (аа, 1Н), 3,83 (9, 1Н), 4,05 (аа, же 1Н), 4,16 (а, 1Н), 4,57-4,65 (т, 1Н), 7,32-7,38 (т, 2Н), 7,62 (а, 1Н), 7,79 (а, 1Н), 8,38 (а, 1Н), 15,33 (Бу. 5., 1Н).
М 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-П1-метилпіперидин-З-іл|-8- й. 1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а Ім.ч.| - 1,21-1,30 (т, 4Н), оту МН 2,34-2,40 (т, 1Н), 2,41-2,48 (т, 1Н), 2,97-3,02 (т, 1Н), 5,25-
Сом ам с 3,31 (т, 1Н), 3,40-3,46 (т, 2Н), 3,50-3,60 (т, 1Н), 3,66-3,74 245 «ГГ, (т, 1Н), 3,78-3,85 (т, 1Н), 3,99-4,07 (т, 1Н), 4,12-4,21 (т, 1Н), 4,56-4,64 (т, 1Н), 5,86-5,93 (т, 1Н), 7,27 (а, 1Н), 7,38 (5, - 1Н), 7,58-7,68 (т, 2Н), 8,33 (9, 1Н), 13,38 (бу. 5, 1Н).
М 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1,2,3,6-
Н тетрагідропіридин-4-іл)-1,7-нафтиридин -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а46): а (м.ч.| - 1,29 (а, ЗН), 1,64-1,93 си: а Я (т, 2Н), 2,04-2,19 (т, 2Н), 3,19-3,27 (т, 2Н), 3,36-3,43 (т,
Сомоом ст 1Н), 3,53-3,64 (т, 1Н), 3,68-3,77 (т, 1Н), 3,78-3,90 (т, ЗН), «КГ, 4,02-4,10 (т, 1Н), 4,10-4,18 (т, 1Н), 4,19-4,29 (т, 1Н), 4,56- 246 4,68 (т, 1Н), 6,54 (9, 1Н), 7,16 (а, 1Н), 7,45 (Бг. 5., 1Н), 7,56 (5, м 7 1Н), 7,64-7,68 (т, 1Н), 7,74 (а, 1Н), 8,35 (9, 1Н), 13,45 (Б. 5.,
М 1Н).
З 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1- ів) (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н-піразол-З3-ілІ|-1, 7-нафтиридин
Таблиця 2
ЯМР
- М очи що .МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): а Гм.ч.| - 1,30 (5, ЗН), 3,34-3,41 че (т, 1Н), 3,51-3,63 (т, 1Н), 3,68-3,75 (т, 1Н), 3,80-3,87 (т,
ШИ 1Н), 4,01-4,09 (т, 1Н), 4,17-4,26 (т, 1Н), 4,59-4,67 (т, МН), 247 щи 7,21-7,27 (т, 1Н), 7,43 (в, 1Н), 7,60 (аа, 1Нн), 7,65 (а, 2Н), 8,32 и (ад, 1), 8,51 (ад, 1Н), 13,44 (ру. в, 1Н).
ОМ 4-(4,6-дифторпіридин-3-іл)-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-
Ї (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6): а (м.ч.| - 1,29 (а, ЗН), 3,30-3,38 оту ин (т, 1Н) 3,52-3,62 (т, 1Н), 3,72 (да, 1Н), 3,80-3,87 (т, 1Н),
См. ам с 3,97 (в, ЗН), 4,06 (ад, 1Н), 4,21 (д, 1Н), 4,65 (й, 1Н), 7,40 (в, 248 «ЖК я 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,84 (й, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 8,31- щ 8,40 (т, 2Н), 13,41 (брг. 5., 1Н). хі 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-8- х (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб): а (м.ч.| - 1,28 (й, ЗН), 2,17 (5, оби МО ЇЗН), 3,27-3,40 (т, 1Н), 3,53-3,63 (т, 1Н), 3,72 (499, 1Н), 3,83
См. ам с (й, ТТН), 3,89 (в, ЗН), 4,01-4,09 (т, 1Н), 4,19 (й, 1Н), 4,60 (а, 249 «МК я 1Н), 7,34 (5, 1Н), 7,41 (в, 1Н), 7,52 (0, 1Н), 7,63 (з, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 8,34 (0, 1Н), 13,41 (ру. 5., 1Н). си 4-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-((3А)-3-метилморфолін-4- х іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1,29 (й, ЗН), 2,27 (5, оту ин ЗН), 3,29-3,33 (т, 1Н), 3,58 (4, 1Н), 3,72 (аа, 1Н), 3,83 (а, 1Н),
ОН; зм 3,87 (5, ЗН), 4,05 (ад, 1Н), 4,19 (9, 1Н), 4,60 (а, 1Н), 7,30 (5, 250 «ЖК 1Н), 7,42 (рг. в5., 1Н), 7,49 (й, 1Н), 7,64 (г. 5., 1Н), 7,65 (5, 1Н), 8,33 (й, 1Н), 13,41 (ру. 5., 1Н). жк 4-(1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-((3А)-3-метилморфолін-4- х іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин щи "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): а (м.ч.І| - 1,38-1,46 (т, 4Н), оту 1,77-1,87 (т, 2Н), 1,96-2,06 (т, 2Н), 2,94 (її, 2Н), 3,27-3,39 (т, о 2 Б 2Н), 3,53 (Ід, 1), 3,72 (ід, 1), 3,82-4,05 (т, ЗН), 4,18 (да, 251 щу 1Н), 4,36-4,47 (т, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 7,28 (а, 1), 7,61 (а, 1Нн), 7,71 (90, 1Нн), 8,43-8,49 (т, 1Н). 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(піперидин-4-іл)-8-(1 Н- й піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а46): а (м.ч.| - 1,28 (а, ЗН), 3,36-3,44 оби СИМ (т, 1н), 3,58 (ід, 1Н), 3,72 (ад, 1Н), 3,82 (а, 1Н), 4,05 (да, 1Н),
Мом. им с 4,18 (а, 1Н), 4,56 (а, 1), 7,27 (9, 1), 7,41 (в, 1Н), 7,44 (5, 252 «Ж 1Н), 7,64-7,66 (т, 1Н), 8,33 (в, 2Н), 13,41 (г. 5., 1Н), 14,11 в.ї (г. 5., 1Н). є Як 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-|3-
Н (трифторметил)-1Н-піразол-4-іл|-1, 7-нафтиридин -М от хх МН "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я): а (м.ч.) - 1,46 (4, ЗН),
М мом. АХ 1,90-2,03 (т, 2Н), 2,56-2,72 (т, 4Н), 3,57 (149, 1Н), 3,74 (а, ши, 1Н), 3,86-3,98 (т, 2Н), 4,04 (ад, 1Н), 4,20 (аа, 1Нн), 4,46 (аа, 253 вав 1Н), 4,91 (аа, 1), 7,16 (в, 1Н), 7,32 (а, 1Н), 7,73 (9, 1Н), 7,74 сь (а, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,85 (в, 1Н), 8,46 (а, 1Н). м-М 4-(1-циклобутил-1 Н-піразол-4-іл)-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4- п іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Таблиця 2
М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6): а (м.ч.| - 1,00-1,08 (т, 2Н), оту зими 1,14-1,20 (т, 2Н), 1,28 (й, ЗН), 3,34 (5, 1Н), 3,51-3,61 (т, 1Н),
Он; с 3,68-3,75 (т, 1Н), 3,80-3,89 (т, 2Н), 4,02-4,08 (т, 1Н), 4,16- 2БА х | ро 4,23 (т, 1Н), 4,60-4,69 (т, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,63 (а, 1Н), 7,683 (9, 1Н), 7,97 (а, 1Н), 8,36 (й, 1Н), 8,41 (5, 1Н), «В; 13,38 (Бу. 5, 1Н).
Мом 4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-4-іл)-2-((3В)-3-метилморфолін- « 4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - М о х.МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а (м.ч.| - 1,29 (а, ЗН), 1,52 (а,
С м. ж бН), 3,29-3,39 (т, 1Н), 3,52-3,62 (т, 1Н), 3,68-3,76 (т, 1Н), м 3,80-3,87 (т, 1Н), 4,01-4,09 (т, 1Н), 4,16-4,24 (т, 1Н), 4,57- 255 щи 4,69 (т, 2Н), 7,39 (в, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,85 (й, ї 1Н), 7,98 (5, 1Н), 8,34-8,41 (т, 2Н), 13,38 (Бу. 5, 1Н). к 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-11-(пропан-2-іл)-1Н-піразол- - 4-ілІ|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М о хо МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-абв): а Ім.ч.| - 1,29 (а, ЗН), 3,29-3,40
С ом. ом. Ж (т, 1Н), 3,51-3,61 (т, 1Н), 3,68-3,75 (т, 1Н), 3,81-3,87 (т, ши; 1Н), 4,02-4,08 (т, 1Н), 4,19-4,26 (т, 1Н), 4,62-4,70 (т, МН), 256 и 7,АО (5, 1Н), 7,57 (в, 1Н), 7,64 (в, 1Н), 7,74 (0, 1Н), 7,88 (1, 1), 2, 8,33 (5, 1Н), 8,38 (9, 1Н), 8,85 (5, 1Н), 19,41 (Бу. 5, 1Н).
М-М 4-п-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл|-2-((ЗА)-3- вх метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - М обу МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб): а Г(м.ч.| - 1,30 (4, ЗН), 1,63 (5,
ЧИ 9Н), 3,34-3,39 (т, 1Н), 3,58 (Ю, 1Н), 3,73 (аа, 1Н), 3,85 (9, 1Н), ще ТМ 4,07 (аа, 1н), 4,21 (а, 1Н), 4,67 (а, 1Н), 7,40 (ре. 5., 1Н), 7,46 257 и (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,86 (9, 1), 7,99 (5, 1Н), 8,38 (а, 1), с 8,41 (5, 1Н), 13,39 (рг. 5., 1Н).
Ак 4-(1-трет-бутил-1 Н-піразол-4-іл)-2-(3А8)-3-метилморфолін-4- р:4 іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин - М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а Ім.ч.| - 1,28 (а, ЗН), 2,02 (а, оту зиМн ЗН), 2,12 (а, ЗН), 3,27-3,33 (т, 1Н), 3,51-3,65 (т, 1Н), 3,69-
См. ам с 3,76 (т, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,79-3,85 (т, 1Н), 4,00-4,11 (т, 1Н), 258 «ЖК я 4,20 (й, 1Н), 4,53-4,67 (т, 1Н), 7,25 (0, 1), 7,31 (а, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 8,91 (0, 1Н), 13,41 (ріг. 5., 1Н). си 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1,5,5- х триметил-1Н-піразол-4-іл)-1,7-нафтиридин -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): а (м.ч.| - 1,27 (а, ЗН), 3,28-3,38 оби ЗИМ (т, тн), 3,58 (ід, 1Н), 3,72 (да, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 4,02-411 (т,
См. им с АН), 4,17 (й, 1Н), 4,50-4,59 (т, 1Н), 7,32 (й, 1Н), 7,41 (Б. 5., 259 «МК я 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,63 (бБрг. 5., 1Н), 8,28 (5, 1Н), 8,34 (а, 1Н), в.ї 13,41 (рег. 5., 1Н).
Е Як 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-/1-метил-3-(трифторметил)- х 1Н-піразол-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М оту МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-абв): а Ім.ч.І| - 1,29 (а, ЗН), 3,34-3,40
Сом ом с (т, 1Н), 3,58 (4, 1Н), 3,69-3,75 (т, 1Н), 3,80-3,87 (т, ЗН), -, 4,06 (ад, 1), 4,21 (9, 1), 4,27 (1, 2Н), 4,65 (9, 1Н), 5,00 (бр. 260 5., 1Н), 7,39 (в, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,64 (а, 1Н), 7,86 (а, 1Н),
КЗ 8,01 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,37 (0, 1Н), 13,37 (Бг. 5., 1Н).
Мом 2-(4-2-Ї(38)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- / нафтиридин-4-іл)-1 Н-піразол-1-ілуетанол он
Таблиця 2 -М о з, МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб): а (м.ч.| - 1,29 (й, ЗН), 1,48 (ї,
С мож ЗН), 3,33-3,40 (т, 1Н), 3,53-3,62 (т, 1Н), 3,69-3,76 (т, 1Н), м 3,80-3,88 (т, 1Н), 4,02-4,10 (т, 1Н), 4,17-4,23 (т, 1Н), 4,26 (9, 261 и 2Н), 4,61-4,70 (т, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7 7,85 (й, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 8,35-8,40 (т, 2Н), 13,39 (брг. 5, 1Н). ко 4-(1-етил-1Н-піразол-4-іл)-2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8- « (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| 2 1,27 (9, ЗН), 3,25-3,32 "ме Мн (т, 1Н), 3,52-3,61 (т, 1Н), 3,68-3,77 (т, АН), 3,81 (5, 1Н),
Сом. ам Б 4,01-4,08 (т, 1Н), 4,14-4,21 (т, 1Н), 4,57-4,66 (т, 1Н), 6,51 262 «Ж (ад, 1), 6,94 (Її, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,34 (Її, 1Н), 7,38 (й, 1Н), 7,62 (а, 1Н), 7,97 (а, 1Н), 8,34 (а, 1Н), 13,12 (Бг. 5, 1Н). . / 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1 Н-пірол-З-іл)-8- / (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М оби МН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): а (м.ч.| - 1,29 (а, ЗН), 1,52 (а,
ЧИ 6Н), 3,27-3,42 (т, 1Н), 3,57 (ід, 1Н), 3,73 (да, 1Н), 3,84 (й, ТН), гм 4,06 (ай, 1), 4,21 (а, 1Н), 4,56-4,72 (т, 2Н), 7,40 (5, 1Н), 7,46 2653 и (5, 1Н), 7,64 (а, 1Н), 7,86 (й, 1Н), 7,99 (в, 1Н), 8,35-8,42 (т, зм 2Н), 13,40 (Буг. 5., 1Н).
Х М 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-П1-(пропан-2-іл)-1Н-піразол- /- З-іл|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин т ін "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): а (м.ч.| 2 1,27 (а, ЗН), 2,18 (5, оту ЗН), 2,26 (5, ЗН), 3,26-3,932 (т, 1Н), 3,49 (5, ЗН), 3,51-3,62 (т,
Ком. ам Б 1Н), 3,72 (ад, тн), 3,82 (й, 1Н), 4,05 (да, 1), 4,16 (а, тн), 264 «Ка 4,51-4,60 (т, 1Н), 6,00 (а, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 7,39 (в, 1Н), 7,60- 7,66 (т, 2Н), 8,30 (а, 1Н), 13,38 (рг. 5., 1Н).
Х К 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1,2,5- х триметил-1 Н-пірол-З3-іл)-1,7-нафтиридин - М оту Мн "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а (м.ч.1 - 1,32 (й, ЗН), 3,36-3,43
Сом. ам с (т, 1Н), 3,59 (М, 1Н), 3,74 (ад, 1Н), 3,86 (а, 1Н), 4,08 (да, 1Н), «ЖК 4,24 (й, 1), 4,69 (а, 1Н), 7,35-7,45 (т, 2Н), 7,54-7,62 (т, ЗН), 265 7,65 (5, 1Н), 7,94 (й, 1Н), 7,99 (аа, 2Н), 8,32 (5, 1Н), 8,40 (а,
С 1Н), 9.10 (5, 1Н), 13,43 (ру. 5., 1Н).
М-Мм 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-феніл-1 Н-піразол-4-іл)-8-
Є (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин т ін "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а (м.ч.1 2 1,29 (а, ЗН), 2,26 (Бг. оту 5., ЗН), 3,58 (Ід, 1Н), 3,28-3,39 (т, 1Н), 3,72 (аа, 1Н), 3,83 (а,
Сом им Б 1Н), 4,06 (ад, 1Н), 4,19 (ад, 1Н), 4,61 (й, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 7,42 266 «Ж (рг. 5., 1Н), 7,51 (й, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,69-7,87 (т, 1Н), 8,34 (а, 1), 195,02 (Бг. 5., 1Н), 13,41 (рг. 5., 1Н).
КО 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)-8-
Ще (1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а (м.ч.| - 1,23 (й, ЗН), 3,24 (ід, от хи МН 1Н), 3,55 (Ю, 1Н), 3,70 (аа, 1Н), 3,81 (а, 1), 3,92 (а, 1Н), 4,03 267 Ск ом с (ад, 1Н), 4,34 (да, 1Н), 6,36 (5, 1Н), 6,73 (5, 2Н), 7,30 (5, 1Н), «КГ, 7,58 (в, 1Н), 7,83 (й, 1Н), 8,24 (й, 1Н), 19,40 (ру. 5., 1Н). 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
Мн, нафтиридин-4-амін
Таблиця 2 -М от МН "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а): а (м.ч.) - 1,01 (а, ЄН),
С м. ж 1,46 (а, ЗН), 2,33 (аї, 1), 3,51-3,61 (т, 1Н), 3,72 (Ід, 1), щ м 3,84-3,90 (т, 1Н), 3,90-3,97 (т, 1Н), 3,99-4,08 (т, ЗН), 4,18 268 щи (аа, 1), 4,42-4,50 (т, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 7,31 (а, 1Н), 7,69 (а, я 1Н), 7,71-7,75 (т, 2Н), 7,81 (5, 1Н), 8,44 (й, 1Н).
М-к 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-Г1-(2-метилпропіл)-1 Н-
М піразол-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин т Ін "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-абв): а Ім.ч.| - 1,29 (а, ЗН), 3,30-3,38 оту й (т, 1Н), 3,53-3,62 (т, 1Н), 3,73 (аа, 1), 3,84 (а, 1Н), 4,03-
Мом им с 4,09 (т, 1Н), 4,21 (й, 1), 4,66 (9, 1Н), 7,41 (в, 1Н), 7,47 (в, 269 «Ж я 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,84 (а, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 8,37 (9, 2Н), 13,37 (Бг. 5., 1Н), 13,41 (рег. 5., 1Н). 2-І(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1 Н-піразол-4-іл)-8-(1 Н-
М-М - -
Н піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): а (м.ч.| - 1,31 (а, ЗН), 3,40-3,44 оту зи МН (т, 1Н), 3,55-3,64 (т, 1Н), 3,71-3,77 (т, 1Н), 3,82-3,87 (т,
Км. ам с 1Н), 4,03-4,11 (т, 1Н), 4,19-4,25 (т, 1Н), 4,62-4,69 (т, МН), 270 «ГГ, 7,АО (Бу. 5., 1Н), 7,64 (Бу. 5., 1Н), 7,68 (а, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 8,47 (а, 1Н), 8,49 (а, 1Н), 8,682 (9, 1Н), 13,44 (ру. 5., 1Н). ом 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1,3-оксазол-2-іл)-8-(1 Н- -/ піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин -М 9773 щити "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): а Гм.ч.| - 2,16 (5, ЗН), 3,72-3,84 и; 2 им (т, 8Н), 3,88 (5, ЗН), 7,35-7,43 (т, 2Н), 7,50 (9, 1Н), 7,63 (біг. 271 с | їй 5., 1Н), 8,00 (5, 1Н), 8,34 (а, 1Н), 19,40 (ру. 5., 1Н). 4-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- км піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин х -М 9773 щити "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): а Г(м.ч.| - 2,25 (5, ЗН), 3,71-3,82
См мит (т, 8Н), 3,86 (5, ЗН), 7,35 (5, 1Н), 7,40 (Бу. 5., 1Н), 7,48 (а, 1Н), 272 с | й- 7,64 (5, 2Н), 8,33 (0, 1Н), 13,40 (рі. 5., 1Н). 4-(1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- хм піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин х -М 97 щити "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-абв): а (м.ч.| - 2,00 (5, ЗН), 2,10 (5,
См 2 ЗН), 3,71-3,86 (т, 11), 7,24 (й, 1Н), 7,36 (в, 1Н), 7,41 (Б. 5., 273 с | - 1Н), 7,64 (5, 1Н), 8,32 (0, 1Н). 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(1,3,5-триметил-1 Н-
Я піразол-4-іл)-1,7-нафтиридин х
Наступні сполуки таблиці З одержували відповідно до схеми 6 і за аналогією з прикладом 126,
Таблиця З
ЯМР
-М "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а (м.ч.| - 1,25 (й, ЗН), 3,23-3,29 0 о, МН (т, 1Н), 3,30 (5, ЗН), 3,35-3,41 (т, 1Н), 3,43 (а, 2Н), 3,56 (9, м М 1Н), 3,67-3,74 (т, 1Н), 3,78-3,92 (т, 5Н), 3,95-4,08 (т, 2Н), 274 7 | М 4,34-4,47 (т, 1Н), 6,81 (а, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,60 (в, 1Н), 7,87 ку жд (а, 1Н), 8,29 (а, 1Н), 13,36 (рг. 5., 1Н). мМ / А-(2-метоксіетил)у"метил)оксидо-/е-сульфаніліден|аміно)-2- 8изо (ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- (9) нафтиридин в о хх МН | Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а Ім.ч.| - 0,94 (449, ЗН), 1,31 (да, ЗН), 1,48 (д, ЗН), 3,03-3,15 (т, 1Н), 3,41-3,52 (т, МН),
См 2 тт | 3,53-3,92 (т, 4Н), 3,93-4,10 (т, 2Н), 6,45 (й, 1Н), 7,26-7,32 (т, 275 щ | р 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,79 (її, 2Н), 7,84-7,91 (т, 2Н), 8,06 (9, 1Н), 8,36 (а, 1Н), 15,29 (Бг. 5, 1Н). о М А-(4-бромфеніл)(оксидо)пропан-2-іл-ле- 78. сульфаніліден|аміно)-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-
ФІ т піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Ве - М оту МН |'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): а Ім.ч.| - 0,80-1,18 (т, ЗН),
М м М 3,61-3,66 (т, 1Н), 3,69 (5, 4Н), 3,72-3,89 (т, 2Н), 3,93-4,04 (т, 4 і М 2Н), 4,05-4,13 (т, 1Н), 6,42 (а, 1Н), 6,83-6,94 (т, 1Н), 6,96- 276 сх д 7,05 (т, 1Н), 7,24-7,30 (т, 1Н), 7,40-7,50 (т, 1Н), 7,56 (в, 1Н),
ОНО, м 7,91-8,00 (т, 2Н), 8,26-8,30 (т, 1Н), 11,28 (бг. 5, 1Н). 857 2-(метил-М-(2-(ЗА)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-б-
Су х іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)усульфонімідоїлуфенол -М 1 . - «Я Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а (м.ч.| - 0,81 (а, 1Н), 1,17 (а, оту 2Н), 3,06-3,18 (т, 1Н), 3,42-3,54 (т, 1Н), 3,55-3,67 (т, 1Н),
См М 3,68-3,79 (т, 4Н), 3,81-3,92 (т, 1Н), 3,93-4,03 (т, 1Н), 4,09- х | М 1418 (т, 1Н), 6,49 (й, 1Н), 7,29 (а, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,84-7,90 277 с й (т, 2Н), 7,91-7,99 (т, 2Н), 8,03 (аа, 1Н), 8,34 (ай, 1Н), 13,31 (Бг. 5, 1Н).
О.М 4-((4-бромфеніл)(метил)оксидо-ле-сульфаніліден|аміно)-2- ((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-
Ві нафтиридин -М
МН о Зх "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6): а Ім.чд - 1,22-1,29 (т, ЗН),
С м М 1,55 (9, 9Н), 3,25-3,30 (т, 1Н), 3,32 (5, ЗН), 93,52-3,62 (т, 1Н), х | м 13,72 (ад, 1Н), 3,80-3,86 (т, 1Н), 3,94-4,09 (т, 2Н), 4,33-4,48 278 -щ ро (т, 1Н), 6,83-6,93 (т, 1Н), 7,29-7,37 (т, 1Н), 7,60 (а, 1Н), 7,84 (ад, 1), 8,29 (ад, 1Н), 13,15-13,44 (т, 1Н). о, Ам 4-Чгрет-бутил(метил)оксидо-ле-сульфаніліден|аміно)-2-((ЗА)-
З З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Таблиця З
ЯМР
-к
МН
973 "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6): а Ім.чд - 3,59-3,67 (т, 6Н), ще; М с З3,77-3,86 (т, 6Н), 3,96 (І, 2Н), 4,13-4,20 (т, 2Н), 6,84 (5, 1Н), 279 | 7,35 (9, 1), 7,61 (9, 1), 7,98 (а, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 8,33 (а, не дщ 1Н). мурашина кислота - М-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)- он в 1,7-нафтиридин-4-іл|-1,4А2-оксатіан-4-імін-4-оксид (1:1) йо (в) о -к
МН
0773 "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6): а Ім.чд - 1,55-1,75 (т, 2Н),
С ж ДМ с 1,85-2,07 (т, 4Н), 3,42-3,53 (т, 2Н), 3,62 (Її, 4Н), 3,71 (а, 2Н), 280 | 3,76-3,84 (т, АН), 6,82 (5, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,95 ж шо (а, 1Н), 8,32 (0, 1Н), 13,37 (5, 1Н).
М-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- о) іл)Ігексагідро-1А"-тіопіран-1-імін-1-оксид о
Приклад 281
З3-Метил-2-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)бутан-2- ол
Стадія а: 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-71-(2А)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-карбонова кислота -М ую (в) на | «М на д- о он
Метил-2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11-(2А)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н-піразол-5-іл)у- 1,7-нафтиридин-4-карбоксилат (1,10 г, 2,51 ммоль) солюбілізували в ТГФ (11 мл) і метанолі (5 мле9). Добавляли розчин Маосон (2,8 мл, 1,0 М, 2,8 ммоль) і суміш перемішували протягом 10 хв. при к.т. Розчинник видаляли при зниженому тиску і водну фазу підкисляли до рН 5, використовуючи 1М НС. Водний розчин ліофілізували і зазначену у заголовку сполуку одержували без додаткової очистки з виходом 99 95 (1,10 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а Ім.ч.| - 1,18 (ай, ЗН), 1,37-1,49 (т, 2Н), 1,51-1,64 (т, МН), 1,88-2,03 (т, 2Н), 2,29-2,40 (т, 1Н), 3,09-3,19 (т, 1Н), 3,19-3,28 (т, 1Н), 3,41-3,51 (т, 1Н), 3,58- 3,65 (т, 1Н), 3,66-3,78 (т, 2Н), 3,89-4,00 (т, 1Н), 4,06 (І, 1Н), 4,36-4,51 (т, 1Н), 5,92-6,08 (т, 1Н), 6,84 (аа, 1), 7,48 (а, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 8,32 (а, 1Н), 8,46-8,53 (т, 1Н).
Стадія р:
М-метокси-М-метил-2-((ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11-(2НА)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-карбоксамід
- М
М
ОО
2 | М хх -
Ко) о) їх їм
Гідрохлорид М-метоксиметанаміну (1:1) (861 мг, 8,83 ММОЛЬ) солюбілізували в ДМФА (20 мл). Добавляли М, М-діїзопропілетиламін (3,1 мл, 18 ммоль) і НАТИ (2,52 г, 6,62 ммоль) і суміш перемішували протягом 10 хв. при кт. Потім добавляли 2-|((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-71-
К2В)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-карбонову кислоту (1,10 г, чистота 8595, 2,21 ммоль) і суміш перемішували протягом 16 год. при кл. М, М-
Діїзопропілетиламін (3,1 мл, 18 ммоль) і НАТИ (2,52 г, 6,62 ммоль) добавляли знову і реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Добавляли воду і суміш перемішували протягом хв. Водну фазу екстрагували ЕОАс і об'єднані органічні шари промивали напівнасич. 10 розчином МасСі. Органічний шар сушили на силіконовому фільтрі і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (від
Нех/ЕІЮАс: 0-100 95 до 100 95 ЕАс до ЕЮАС/ЕЮН: 0-20 95) і зазначену у заголовку сполуку одержували з кількісним виходом. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): а (м.ч.) - 1,19-1,25 (т, ЗН), 1,41-1,54 (т, 2Н), 1,54-1,66 (т, 1Н), 1,92-1,99 (т, 2Н), 2,69 (в, 2Н), 3,15-3,32 (т, 2Н), 3,42 (Бе. 5., ЗН), 3,50 (Бг. 5., ЗН), 3,60-3,72 (т, 2Н), 3,72-3,80 (т, 1Н), 3,93-4,01 (т, 1Н), 4,12-4,22 (т, 1Н), 4,46-4,57 (т, 1Н), 6,04-6,17 (т, 1Н), 6,97 (аа, 1), 7,44 (а, 1Н), 7,58-7,67 (т, 2Н), 8,41 (а, 1Н).
Стадія с: 1-(-2-К(ЗА8)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-11-К2А)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-іл)етанон -М
М и
Сом М - в) 2 | М
У - і) .
М-метокси-М-метил-2-((ЗНА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-11-(2НА)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-карбоксамід (710 мг, 1,52 ммоль) солюбілізували в ТФф і охолоджували до 0 "С. По краплях добавляли метилбромід магнію (1,5 мл, 3,0 М, 4,6 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С і 1,5 год. при к.т. Метилбромід магнію (1,5 мл, 3,0 М, 4,6 ммоль) добавляли знову і реакційну суміш перемішували протягом 16 год.
Реакційну суміш гасили насич. розчином МНАСІ і екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку використовували без додаткової очистки.
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): а (м.ч.| - 1,23 (да, ЗН), 1,40-1,48 (т, 2Н), 1,53-1,64 (т, 1Н), 1,95-2,00 (т, 1Н), 2,32-2,40 (т, 1Н), 2,69 (5, ЗН), 2,78 (5, 2Н), 3,19-3,30 (т, 2Н), 3,64-3,73 (т, 2Н), 3,75-3,81 (т, 1Н), 3,95-4,02 (т, 1Н), 4,14-4,21 (т, 1Н), 4,55-4,63 (т, 1Н), 5,97-6,07 (т, 1Н), 6,88 (ад, 1Н), 7,63 (ї, 1), 7,85 (а, 1Н), 7,95 (а, 1Н), 8,42 (а, 1Н).
Стадія а:
З-метил-2-(2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)ібутан-2-ол
-М з, МН от хх - дід) 1--2-К(ЗА8)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11 -(28)-тетрагідро-2Н-піран-2-ілІ-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-іл)етанон (33,0 мг, 78,3 мкмоль) солюбілізували в ТГФ (2,0 мл) і суміш охолоджували до 0 "С. По краплях добавляли хлор(пропан-2-іл)магній (120 мкл, 2,0 М, 230 мкмоль). Суміш перемішували протягом 0,5 год. при 0 "С ії 1,5 год. при к.т. Реакційну суміш гасили водою і добавляли ЗМ водн. НСІ (0,5 мл). Суміш перемішували протягом 16 год. при к.т.
Реакційну суміш гасили Мансоз і екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу сушили над силіконовим фільтром і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш АСМ/Н2О/МНаАОН) і зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 27 90 (9 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.) - 0,75-0,89 (т, 6Н), 1,26 (а, ЗН), 1,63 (4, ЗН), 3,59 (ї, 1Н), 3,71-3,78 (т, 1Н), 3,80-3,88 (т, 1Н), 4,03-4,16 (т, 2Н), 4,50-4,60 (т, 1Н), 5,39 (й, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 8,27-8,32 (т, 2Н), 13,34 (ру. 5., 1Н).
Приклад 282 1--2-К(ЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)-1-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)етанол - М ж МН ож
М. ОМ 5 но де щіФ) о) . 1-(-2-К(ЗА8)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-11-К2А)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-іл)етанон (33,0 мг, 78,3 мкмоль) солюбілізували в ТГФ (2,0 мл) і суміш охолоджували до 0 "С. По краплях добавляли хлор(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)магній (1,4 мл, 0,50
М, 710 мкмоль). Суміш перемішували протягом 0,5 год. при 0 "С ії 1,5 год. при кт. Суміш охолоджували до 0 "С і знову добавляли хлор(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)умагній (1,4 мл, 0,50 М, 710 мкмоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С і 45 хв. при к.т. Реакційну суміш гасили водою і добавляли ЗМ водн. НСІ (0,5 мл). Суміш перемішували протягом 72 год. при к.т. Реакційну суміш гасили МанНсСоОз і екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу сушили над силіконовим фільтром і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш АСМ/НгО/МНАОН) і зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 23 95 (25 мг"). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб): а (м.ч.| - 1,25 (а, 4Н), 1,34-1,45 (т, 2Н), 1,45-1,56 (т, 1Н), 1,64-
Зо 1,68 (т, ЗН), 2,24-2,35 (т, 1Н), 3,06-3,24 (т, 2Н), 3,26-3,32 (т, 1Н), 3,57 (Її, 1Н), 3,69-3,90 (т, 5Н), 402-414 (т, 2Н), 4,48-4,58 (т, 1Н), 5,48 (а, 1Н), 7,33 (рег. 5., 1Н), 7,45 (0, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 8,24- 8,34 (т, 2Н), 13,33 (Бі. 5., 1Н).
Приклад 283
З,3-Диметил-2-2-((З3А)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- іл)убутан-2-ол
-М х. МН от
М. АМ
Ж - щіФ) 1--2-К(ЗА8)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11 -(28)-тетрагідро-2Н-піран-2-ілІ-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-іл)етанон (33,0 мг, 78,3 мкмоль) солюбілізували в ТГФ (2,0 мл) і суміш охолоджували до 0 "С. По краплях добавляли трет-бутил(хлор)магній (710 мкл, 1,0 М, 710 мкмоль). Суміш перемішували протягом 0,5 год. при 0 "С ії 1,5 год. при к.т. Реакційну суміш гасили водою і добавляли ЗМ водн. НСІ (0,5 мл). Суміш перемішували протягом 72 год. при к.т.
Реакційну суміш гасили Мансоз і екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу сушили над силіконовим фільтром і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш АСМ/Н2О/МНаАОН) і зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 24 9бо (25 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-абв): а Г(м.ч.) - 0,94 (5, 9Н), 1,14-1,30 (т, ЗН), 1,70 (5, ЗН), 3,19-3,31 (т, 1Н), 3,58 (І, 1Н), 3,67-3,75 (т, 1Н), 3,75-3,86 (т, 1Н), 3,98-4,17 (т, 2Н), 4,53 (Брі. 5., 1Н), 5,59 (5, 1Н), 7,10 (Бе. 5., 1Н), 7,91 (Брг. 5., 1Н), 7,58 (5, 1Н), 8,26 (а, 1), 8,92 (Буг. 5., 1Н), 13,30 (Бі. 5., 1Н).
Приклад 284 2-2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл)угексан-2-ол -М
МН от
Сом. ом аг хх - но 1--2-К(ЗА8)-З-метилморфолін-4-іл|-8-11 -(28)-тетрагідро-2Н-піран-2-ілІ-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-іл)етанон (33,0 мг, 78,3 мкмоль) солюбілізували в ТГФ (2,0 мл) і суміш охолоджували до 0 "С. По краплях добавляли бутил(хлор)магній (360 мкл, 2,0 М, 710 мкмоль).
Суміш перемішували протягом 0,5 год. при 0 "С і 1,5 год. при к.т. Реакційну суміш гасили водою і добавляли ЗМ водн. НСЇІ (0,5 мл). Суміш перемішували протягом 72 год. при к.т. Реакційну суміш гасили МанНсСОз і екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу сушили над силіконовим фільтром і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (суміш АСМ/НгО/МНАОН) і зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 7 95 (7 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6): а (м.ч.1 - 0,77 (19, ЗН), 0,97-1,08 (т, 1Н), 1,12-1,22 (т, ЗН), 1,27 (а, 4Н), 1,68 (9, ЗН), 1,87-2,00 (т, 1Н), 2,02-2,14 (т, 1Н), 3,58 (ї, 1Н), 3,73 (а, 1Н), 3,84 (а, тн), 4,01-4,16 (т, 2Н), 4,55 (й, 1Н), 5,47 (й, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,61 (в, 1Н), 8,22 (ад, 1Н),
Коо) 8,32 (а, 1Н), 13,35 (бБг. 5., 1Н).
Приклад 285 2-(З8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-3-іл)-1,7-нафтиридин-4-карбоксамід
Стадія а 2-(А)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-1, 7|Інафтиридин-4- карбоксамід ло я о - М - М о 0- Уу-
МО/-
МН, в) . 2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-карбонітрил (1,5 г, 3,882 ммоль) суспендували в 2-метоксієтанолі (15 мл). Потім добавляли КОН (0,653 г, 11,645 ммоль) у воді (367 мкл) і реакційну суміш перемішували при 150 "С протягом 7 годин і при 1307 протягом 14 годин. Розчинник видаляли шляхом відгонки при зниженому тиску і залишок кристалізували з суміші ізопропанолу (5 мл) і діетилового ефіру (25 мл). Зазначену у заголовку сполуку одержували шляхом фільтрування у вигляді жовтої твердої речовини з виходом 6 95 (95 мг). РХ-МС (метод 1): т/2: МАНІ" - 423,2, Н-3,01 хв.
Стадія р 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-3-іл)-1,7-нафтиридин-4-карбоксамід
Н
М. хи - М
В- М 00 М- У-ї хО/ ч-
МН, о .
До 2-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,Янафтиридин-4-карбоксаміду (95 мг, 0,22 ммоль) добавляли краплю води і трифтороцтову кислоту (1 мл, 13 ммоль). Через 2 години РХМС показувала повне видалення захисної групи.
Трифтороцтову кислоту видаляли при зниженому тиску і залишок доводили до рН 7 шляхом додавання водн. розчину Ммансоз. Водний шар екстрагували сумішшю дихлорметан/ізопропанол (10:1, 5х). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і розчинник упарювали. Залишок очищали за допомогою хроматографії на Ріазптавхіег (25 г силікагелю 60, 30 мкМ) з сумішшю хлороформ/метанол 90:10 як елюентом. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 19905 (14 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Температура плавлення: 145-147 "С. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б |м.ч.| -1,40-1,41 (т, ЗН), 3,49- 3,52 (т, 1Н), 3,65-3,71 (т, 1Н), 3,82-3,91 (т, 2Н), 4,10-4,18 (т, 2Н), 4,60-4,61 (т, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,86-7,87 (т, 1Н), 8,37-8,38 (т, 1Н). РХ-МС (метод 1): т/7: | МАНІ - 339.2, Не2,23 хв.
Приклад 286 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-/1-(метилсульфоніл)циклопропіл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
Стадія а 12-(А)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ-1, /|Інафтиридин-4-
Зо іл)уметанол ло я о -М
М т- / Ул
М/- но
До розчину метил-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,Янафтиридин-4-карбоксилату (190,5 мг, 0,435 ммоль) в абсолютному ТГФ (19 мл) добавляли розчин діїзобутилалюмінійгідриду (1М в толуолі, 871 мкл, 0,871 ммоль) під аргоном при температурі оточуючого середовища і реакційну суміш перемішували протягом 1,5 год. при 80 "С. Реакційну суміш охолоджували льодом, добавляли насичений водний розчин хлориду амонію (20 мл) і водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на РіІазПпІтабхієг (силікагель 60, 30 мкМ), використовуючи суміш хлороформ/метанол 98:2 як елюент. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 66 9о (118 мг). РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ: - 410,3, Ві-3,07 хв.
Стадія р (2-КЗА8)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7- нафтиридин-4-ілуметилметансульфонат ло я (в) -М
А- М 000М- у м / -
ОО
8
Ох
До розчину 12-(8)-3-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7нафтиридин-4-іл)уметанолу (118 мг, 0,288 ммоль) і триметиламіну (52 мкл, 0,375 ммоль) в абсолютному ТГФ (5 мл) під аргоном при 0 "С по краплях добавляли метансульфонілхлорид (25 мкл, 0,317 ммоль) і реакційній суміші давали перемішуватися протягом однієї години при 0 "С. З інтервалами в дві години добавляли додатковий метансульфонілхлорид (3 х 25 мкл, 0,317 ммоль) і реакційній суміші давали перемішуватися протягом ще 16 годин при температурі оточуючого середовища. Після додавання ще однієї порції метансульфонілхлориду (25 мкл, 0,317 ммоль) реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом двох годин. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали. Зазначену у заголовку сполуку одержували з кількісним виходом (219 мг) і використовували без додаткової очистки на наступній стадії. РХ-МС (метод 1у: т/2: (МАНІ - 488,2, Ве3,32 хв.
Стадія с 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-Кметилсульфоніл)метилі-8-|1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-ілІ|-1, 7-нафтиридин ля я (в) -М
А- М 00 М- у х/ - о: го
До розчину (2-І(3В)-3-метилморфолін-4-іл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-
Зо 1,7-нафтиридин-4-ілуметилметансульфонату (219 мг, 0,45 ммоль) в абсолютному ДМСО (2 мл) порціями добавляли метилсульфінат натрію (161 мг, 1,572 ммоль) і реакційній суміші давали перемішуватися при 120 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували дихлорметаном (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою Ригі-Ріавп хроматографії (25 г силікагелю 60, 30 мкм), використовуючи суміш дихлорметан/метанол 95:5 як елюент. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 40 95 (84 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ: - 472,3, Віе3,06 хв.
Стадія а 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-/1-(метилсульфоніл)циклопропіл|-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин ле я (в) -М
В- М 9 0М- у х/ - о: хо
До розчину 2-((ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|І-А-Кметилсульфоніл)метил|-8-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-н-афтиридину (84 мг, 0,178 ммоль), 1,2-диброметану (15 мкл, 0,178 ммоль) і броміду тетрабутиламонію (б мг, 0,018 ммоль) в абсолютному ТГФ (1,68 мл) добавляли розчин Маон (50 95 у воді, 185 мкл) і реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом однієї години. Суспензія змінила свій колір на темно- зелений/темно-коричневий. Добавляли додаткову кількість 1,2-диброметану (15 мкл, 0,178 ммоль), броміду тетрабутиламонію (6 мг, 0.018 ммоль) і розчину Маон (50 95 у воді, 185 мкл) і реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували дихлорметаном (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на Ріазпітавзіег (25 г силікагелю 60, 30 мкм), використовуючи суміш дихлорметан/метанол 95:5 як елюент. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 28 95 (25 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. Продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС (метод 1): т/2: (МАНІ: - 498,3, Ві-3,27 хв.
Стадія е 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-/1-(метилсульфоніл)циклопропіл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин
М. 7 Мн -М
Б- М о 00М- у- м / - о, хо
До розчину 2-І(3В)-3З-метилморфолін-4-іл|-4-(1 -(метилсульфоніл)циклопропіл|-8-Г1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридину (25 мг, 0,05 ммоль) в метанолі (2 мл) добавляли НСІ (2 н. у воді). Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при 50 "С.
РХМС показувала повне видалення захисної групи. При зниженому тиску видаляли метанол і значення рН залишку доводили до семи шляхом додавання водного розчину МанСОз, Водний шар екстрагували дихлорметаном (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і розчинник видаляли при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з
Зо виходом 73 Фо (16 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. Температура плавлення: 240-248 76. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б (м.ч.| - 0,06-0,09 (т, ЗН), 0,83-089 (т, 1Н), 1,22-1,53 (т, 1Н), 1,97- 2,36 (т, 2Н), 2,86 (5, ЗН), 3,51-3,58 (т, 1Н), 3,67-3,75 (т, 1Н), 3,83-3,88 (т, 1Н), 3,91-3,95 (т, 1Н), 3,98-4,03 (т, 1Н), 4,16-4,20 (т, 1Н), 4,39-4,46 (т, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,71 (в, 1Н), 7,82- 7,83 (т, 1Н), 8,48-8,49 (т, 1Н). РХ-МС (метод 1): т/7: (МАНІ - 414,2, Ве-2,65 хв.
Приклад 287 2-(Морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)-1,7-нафтиридин
-М
МН хх 97
Їж. ж в хх - б. о) .
Суміш 2-(морфолін-4-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4- олу (75 мг, 0,1 ммоль), 4-(бромметил)тетрагідро-2Н-пірану (26,4 мг, 147,5 мкмоль) і карбонату цезію (41,6 мг, 127,8 мкМ) в ДМФА (0,6 мл) нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 100 С протягом однієї години. Реакційну суміш охолоджували до температури оточуючого середовища і повільно додавали конц. НСІ (0,13 мл) (виділення газу). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 14 годин. Розчинник упарювали і залишок екстрагували дихлорметаном (10 мл) і водою (10 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і розчинник видаляли при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували після ВЕРХ розділення з виходом 3 95 (1 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СО»сСі», вибрані піки): б (м.ч.| - 1,86 (т, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,64 (т, 1Н), 3,77 (т, 4Н), 3,95 (т, 4Н), 4,07 (т, 4Н), 6,51 (5, 1Н), 7,26 (а, 1Н), 7,67 (а, 1Н), 7,79 (а, 1Н), 8,42 (а, тн).
Приклад 288
М, М-диметил-3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іл|брензамід -М х
МН щк.
У - (в) нс сн,
До розчину ІЗ-(диметилкарбамоїл)феніл|боронової кислоти (530 мкл, 0,57 М, 300 мкмоль) в 0,2 мл ДМФА добавляли 2-(морфолін-4-іл)-8-(2-(«тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-З-іл|-
П,7Лнафтиридин-4-іл-трифторметансульфонат (1,0 мл, 0,15 М, 150 мкмоль; проміжна сполука 3) в 1 мл ДМФА, водний розчин карбонату натрію (200 мкл, 2,3 М, 450 мкмоль) і 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладій(Ії) (400 мкл, 0,038 М в ДМФА, 15 мкмоль).
Реакційну суміш струшували при 90 "С протягом 12 год.
До сирої реакційної суміші добавляли водний розчин хлористоводневої кислоти (240 мкл, 1,9 М, 470 мкмоль) і відповідну суміш струшували протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням 22 мг продукту у вигляді твердої речовини.
РХ-МС Метод 4: Кіе0,75 хв.; МС (ЕРІ-позит.) т/2-429 |ІМ.АНІ..
Наступні приклади (таблиця 4) одержували за аналогією з прикладом 288:
Таблиця 4
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання т/2
Іхв| ІМ-АНІ" у що Мн 7 7 | ж що
АТ (4-|2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н- 289 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- 0,88 469 ілІфенілІпіперидин-1-іл)метанон у с МН 7 п ху що М,М-диметил-2-(2-(морфолін-4- 290 ко | р. іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 0,74 429 7 нафтиридин-4-іл|бензамід
Ї шк а Мн 07 7 | ЕХ щу хх д-
М-циклопропіл-4-(2-(морфолін-4- 291 іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 0,76 441 нафтиридин-4-іл|бензамід щі - о ще 4-(4-метилпіридин-З-іл)-2- 292 що | р. (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 0,65 373 іл)-1,7-нафтиридин н.с | -
М
Таблиця 4
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання т/2
Іхв| ІМАНІ" -у ин шк й жк що 4-(1Н-індол-6-іл)-2-(морфолін-4- 293 Же т іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 0,686 397 нафтиридин що й Мн шк ме Ме що 4-(1Н-індол-4-іл)-2--(«морфолін-4- 294 І | р іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 0,682 397 нафтиридин й у т, МН 7 - ЕХ що - - 3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 295 сх ш піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- 0,68 401 іл|Ібсензамід у
Ох МН шо м у ще «І | р 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 296 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- 401 іл|Ібсензамід
Таблиця 4
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання т/2
Іхв| ІМАНІ" -у
У МН щ й х що - С, М-метил-3-(2-(морфолін-4-іл)-8- 297 (ІН-піразол-5-іл)-1,7- 0,71 415 нафтиридин-4-іл|бензамід щі" ща
С 5 4-(3-фторфеніл)-2-(морфолін-4- 298 що | р іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 0,92 376 нафтиридин у а Мн шк
З і: ще 4-(Б-хлортіофен-2-іл)-2- 299 - р (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 1,06 398 іл)-1,7-нафтиридин в щі що "м Хе 4-(2-метоксифеніл)-2-(морфолін- 300 «І | р 4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 0,86 388 нафтиридин щі"
З
Се 5 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 301 що | р. Б-іл)-4--2-«трифторметил)фенілі|- 1,00 426 - 1,7-нафтиридин
Таблиця 4
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання т/2
Іхв| ІМАНІ" я 7 7 хх що - | - 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 302 Б-іл)-4-І(4-"-трифторметил)фенілі|- 1,08 426 1,7-нафтиридин щі й хх що - - - 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 303 у ШО Б-іл)-4-ІЗ-«трифторметил)фенілі|- 1,06 426 1,7-нафтиридин щі" ща
Се 5 4-(З-хлорфеніл)-2-(морфолін-4- 304 що | р іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 1,01 392 нафтиридин щі г м Ше що | р М-13-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 305 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- 0,73 415 іл|феніліацетамід
Таблиця 4
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання т/2
Іхв.І ІМАНІ: шк хи Н 7
Гей ж що 4-(З-метоксифеніл)-2-(морфолін- 306 сх ш 4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- 388 нафтиридин
Ї шк
У МН щ й ж що 4-(3,5-диметоксифеніл)-2- 307 Сх т (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 0,93 418 іл)-1,7-нафтиридин
Ї Ї що т МН шк п: щ 4-(3-метилфеніл)-2-(морфолін-4- зов шо іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- 372 нафтиридин
У й МН шо м ех ще що 4-(4-метоксифеніл)-2-(морфолін- 309 4-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 0,88 388 нафтиридин що сх Мн шк - ех ще 4-(фуран-2-ілметил)-2- 310 що | (морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5- 0,78 362 т іл)-1,7-нафтиридин і й
Таблиця 4
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва ш моні
ХВ. УНІ
У и МН 7 й | з 2,6-диметил-4-(2-(морфолін-4- 311 я д іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 0,83 402 нафтиридин-4-іл|фенол щі м у ще 4-(2,3-диметилфеніл)-2- 312 що | р. (морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5- 1,00 386 іл)-1,7-нафтиридин т МН 7 т | З (3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 313 не шо піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- 0,73 388 іл|ренілуметанол
У и МН 7 р 4-(4-фторфеніл)-2-(морфолін-4- 314 я до іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 376 нафтиридин щх "- М чу
ГО 4-(4-метилфеніл)-2-(морфолін-4- 315 я 2 іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 372 нафтиридин
Таблиця 4
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання т/2
Іхв| ІМАНІ"
У и МН 7 й хх що - - 4-(4-хлорфеніл)-2-(морфолін-4- 316 я д іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 1,01 392 нафтиридин шщ и Як й хх що 4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2- 317 вх т (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 406 іл)-1,7-нафтиридин
Ї що си МН шк м й ще 4-(2-метилфеніл)-2-(морфолін-4- 318 що | р іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 0,94 372 нафтиридин у - МН 7 "- х чу 4-(-2,3-диметоксифеніл) -2- 319 хх шЖ (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 0,87 418 іл)-1,7-нафтиридин
Ї
Таблиця 4
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання т/2
Іхв| ІМАНІ" ши с МН 7
Гоа сх що
М, М-диметил-3-(2-(морфолін-4- 320 Сх ш іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 0,93 401 нафтиридин-4-іліІанілін
Ї що м з що М, М-диметил-2-(2-«(«морфолін-4- 321 І | р іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 0,92 401 с нафтиридин-4-іліІанілін сн, щі ох ще м-(2-І(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 322 «що піразол-б-іл)-1,7-нафтиридин-4- 0,75 451 ілренілуметансульфонамід о ре: о, ши
МН т "7 | ЕХ щу с - М-14-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 323 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- 0,74 451 ілренілуметансульфонамід ви те
Таблиця 4
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання т/2
Іхв| ІМАНІ"
ЩІ м | ех - дж М, М-диметил-4-(2-(морфолін-4- 324 іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 0,74 423 нафтиридин-4-іл|бензамід о (Й з у ин Як - -х щу 2-(морфолін-4-іл)-4-(1 Е)-проп-1- 325 | ен-1-ил|-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- 0,76 322 сх ш нафтиридин
Я щі" й | З 4-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 326 я шо піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- 0,72 374 іл|ренол щі
І
Се Ме 4-(2-фторфеніл)-2-(морфолін-4- 327 що | р іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 376 нафтиридин
Таблиця 4
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання т/2
Іхв| ІМАНІ" у и МН 7
Гей | - що ще (3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н- 328 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- 0,88 469 ілІфенілІпіперидин-1-іл)метанон
ЩІ
М ех ще щ | р 2-(морфолін-4-іл)-4-(4-(пропан-2- 329 ілуфеніл/|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 112 400 нафтиридин шк сх. МН 7
Гей | ж щ ж - М-циклопропіл-3-(2-(морфолін-4- 330 іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 0,77 441 нафтиридин-4-іл|бензамід щі"
М | - А й: Я 4-(біфеніл-4-іл)-2-(морфолін-4- 331 іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 1,14 434
ЩІ нафтиридин
Таблиця 4
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання т/2
Іхв.І ІМАНІ: що м а що | р 4-(2,4-диметоксифеніл)-2- 332 (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 0,87 418 о іл)-1,7-нафтиридин щі
І м -х 4-(2-хлорфеніл)-2-(морфолін-4- 333 що | р іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 392 нафтиридин щі
І
- -х 4-(2,5-диметилфеніл)-2- 334 - | р (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 1,02 386 іл)-1,7-нафтиридин щі ща
Се 5 3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 335 ще піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- | 072 373 іл|Іанілін шк т МН шк
М ех ще 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол- 336 й: т в-іл)-4-ІЗ-(1Н-піразол-1- 0,89 424 ілуфеніл|-1,7-нафтиридин
Таблиця 4
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання т/2
Іхв| ІМАНІ" щі" ще - Ех 3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 337 що | р піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- 0,75 374 іл|ренол щх
А ме Ех 4-(2-фтор-5-метоксифеніл)-2- 338 сх Ж (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 0,93 406 іл)-1,7-нафтиридин
Ї щі ще
У Ех 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2- 339 «І р (морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-Б- 406 іл)-1,7-нафтиридин щі і 7 4-(2,4-дифторфеніл)-2- 340 сх дйп (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 0,94 394 іл)-1,7-нафтиридин щі" ща м -х 4-(2,3-дифторфеніл)-2-
ЗА що | р (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 0,95 394 іл)-1,7-нафтиридин
Таблиця 4
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання т/2
Іхв| ІМАНІ" щі "У ех ще 4-(2,6-диметоксифеніл)-2- 342 о | р (морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол-5- 0,85 418 іл)-1,7-нафтиридин що си МН шк м хх ще 2-І(2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н- 343 - | р піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4- 0,79 373 іл|Іанілін в 4-(3,5-дихлорфеніл)-2- 344 у; і (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол-5- 119 426 а іл)-1,7-нафтиридин у
Що МН шк мить щ 4-(біфеніл-2-іл)-2-(морфолін-4- 345 І | р іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 1,05 434 і нафтиридин
Приклади в наступній таблиці (таблиця 5) одержували за аналогією з даною методикою:
До 2-5 екв. похідної боронової кислоти добавляли 0,15 ммоль 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату (0,25
М в ММР, 600 мкл), 30 мкмоль 1,1"-БІС(ІДИФЕНІЛФОСФІНО)УФЕРОЦЕНІ|ДИХЛОРПАЛАДІЮЦІ!) (0,04 М в ММР, 750 мкл) і 0,45 ммоль карбонату калію (1 М у воді, 450 мкл) і суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 110 "С протягом 5 годин. Після охолодження добавляли 0,9 ммоль НСІ (2М у воді, 450 мкл) і суміш нагрівали в мікрохвильовій печі протягом 10 годин при 50 "С. Після охолодження суміш фільтрували, промивали ММР і піддавали препаративній ВЕРХ з одержанням цільового продукту.
РХ-МС Метод 4
Таблиця 5
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання | т/2
Іхв.І ІМААНЕ"
М,
Мн -М
М 4-(2-хлорпіридин-4-іл)-2- 346 пу Ул (морфолін-4-іл)-8-(1Н- 084 | 393,8 о у -- піразол-Б-іл)-1,7-нафтиридин с
М м
М.
Мн 5- М )/х Ай 4-(1-бензотіофен-2-іл)-2- 347 А (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 11 414,5 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
З
-М
МН о Б:
Соми 4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-2- 348 ко | р (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,71 362,4 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
ХХ м УНу - М щі чн їх ЩО 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н- 349 «І | р піразол-5-іл)-4-(хінолін-5-іл)- 0,74 409.5 1,7-чнафтиридин 2-й
Зо щі - з ЩО 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 350 що | - піразол-5-іл)-4-(піридин-3-іл)- 359.4 1,7-чнафтиридин -х --И
Таблиця 5
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання | т/2
Іхв| ІМАНІЕ -М
МН оту Х.
Сом. М им 4-(2-метоксипіридин-4-іл)-2- 351 хх ї (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,83 389.4 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Ех сн м7 оз -м
МН о хх
Сом ом им «КГ, 4-(5-метилпіридин-3-іл)-2- 352 (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,7 373,4 за піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
М ня -х
МН
977 й:
См г М й . 4-(Б-метоксипіридин-3-іл)-2- 353 ж ї (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,73 389.4 с піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин "а
СН, хе дом дщх у | що
Її 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 354 я" піразол-5-іл)-4-(хінолін-З3-іл)- 0,84 409.5
З 1,7-чнафтиридин т ; | їх го 2-(морфолін-4-іл)-4-(1-
Їсо І // | (фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- 355 Гу ОКА іл|-8-(1Н-піразол-Б-іл)-1,7- 112 5576
З нафтиридин
Таблиця 5
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання | т/2
Іхв| ІМАНІЕ -х дом і ра но М
ГО Ще 4-(2-хлорпіридин-З-іл)-2- 356 - (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,77 393,8 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин й дк дО М на в М. /Й 4-(б-хлорпіридин-3-іл)-2- 357 7 (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,82 393,8 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин но дом у
І | | и (5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 358 Дт піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 0,73 394,5 4-іл|Ігіофен-2-ілуметанол -х дом і хдщ хо й
ГО Ще 4-(2-фторпіридин-З-іл)-2- 359 с (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,75 377,4 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Й дк й М а а М що 4-(6-фторпіридин-З3-іл)-2- збо -" (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,77 377,4 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Що ех с-г
Ї д- с М ї | | 4-(2-хлор-6-метилпіридин-3- 361 т іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,83 407,9
І піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Таблиця 5
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання | т/2
Іхв| ІМАНІЕ хх ДУ тем
М хх | що / 4-(2-метоксипіридин-З-іл)-2- 362 вет дО (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,79 389.4 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин п о тм жд с М / 4-(ізохінолін-4-іл)-2- 363 де" (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,77 409.5 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин "З дев ша ще
І | | / 4-(З-хлорпіридин-4-іл)-2- 364 - (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,79 393,8 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин "5 дом ша ще
Й | | / 4-(3З-фторпіридин-4-іл)-2- 365 - (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,74 377,4 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Й | ех ДОМ
М а К
Й 4-(2,6-дифторпіридин-З-іл)-2- 366 -" (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,85 395,4 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин у й її н.с- - - щі м 4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-
Їй 367 д" (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,67 362,4 і піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Таблиця 5
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання | т/2
Іхв| ІМАНІЕ дО см
КО у трет-бутил-5-метокси-2-(2-
Й зх (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 368 --щ де Що піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 1719 521,6 ві | 4-ілІ-1Н-індол-1-карбоксилат ще дк 8 М - Н щі | ЩІ | ї 2-(морфолін-4-іл)-4-(6- хо (морфолін-4-іл)піридин-З-іл|- 369 и, 8-(1Н-піразол-б-іл)-1,7- 0,76 | 4445 нафтиридин и до х | с. | М. це | | Й 4-(4-метилтіофен-З-іл)-2- 370 де (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 378,5 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин й М / - і М и 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 371 де піразол-5-іл)-4-(тіофен-2-іл)- 0,87 364,4 1,7-чнафтиридин и де
Я | що. | М и 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 372 Дт" піразол-5-іл)-4-(тіофен-З-іл)- 0,83 364,4 1,7-чнафтиридин / 5 ЩО Ії - і М ще | Ї 4-(З-метилтіофен-2-іл)-2- 373 де" (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,93 378,5 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Таблиця 5
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання | т/2
Іхв.І ІМААНЕ" хх дО тм ! до У й
Би 4-(2-хлор-5-метилпіридин-3- 374 а р; / іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,84 407,9 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин дк | 41 І хх с М.
Й 4-(4-метоксипіридин-З-іл)-2- 375 ве я (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,56 389.4 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин й дО тм
СС, р 4-(5-хлор-2-метоксипіридин- 376 о р; / З-іл)-2-«(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 423,9 пе піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин с - | щВ трет-бутил-5-метил-2-(2-
Ї м (морфолін-4-іл)-8-(1Н- 377 о дет | / піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 1,29 511,6 ї | 4-ілІ-1Н-індол-1-карбоксилат
Ух дом і дб ку й
Би 4-(5-хлор-2-фторпіридин-3- 378 Й р / іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,91 411,8 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Таблиця 5
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання | т/2
Іхв| ІМАНІЕ пе: бе ї
У - ні що ні | | /Й 4-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4- 379 Ж" іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,77 377,4 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин до ї
Ж Бе щі у. / 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 380 щи" де" піразол-5-іл)-4-(хінолін-8-іл)- 0,81 409.5 1,7-чнафтиридин дю нс 4 | | н в з ко / 4-(5-метилтіофен-2-іл)-2- 381 7 (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,95 378,5
З піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин не | сх м ша же й
Ї у 4-(6б-етоксипіридин-3-іл)-2- 382 дО (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 403,4
З піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Ех дов ша в щі / 4-(2-етоксипіридин-З-іл)-2- 383 т - (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,85 403,4 сн, | піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин п ШО м де в | о й й
Її /х 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 384 д" піразол-5-іл)-4-(хінолін-6-іл)- 0,74 409.5
З 1,7-чнафтиридин
Таблиця 5
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання | т/2
Іхв| ІМАНІЕ пот ден - ні | що и | | й 4-(2-хлортіофен-З-іл)-2- 385 Ж" (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,95 398,9 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Ше | дом ше с К.
Її 5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 386 т піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 0,53 374,4
З 4-іл|піридин-2-амін
Ко ОО М ія | що | що
Й 2-(морфолін-4-іл)-4-(1 Н- 387 дО піразол-3-іл)-8-(1Н-піразол-5- 348,4 / іл)-1,7-нафтиридин но -8О | шо Зм мо ку М и 4-(6-метилпіридин-З-іл)-2- 388 с (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 373,4 і піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин дл
І у
М сх х що | Ї Й 4-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)-2- 389 Ж" (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,82 361,4 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Що | хе 4 тм дщ с К. /Й 5-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 390 Ж піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 375,4 4-іл|Іпіридин-2-ол
Таблиця 5
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання | т/2
Іхв| ІМАНІЕ дк | й М ах ху що /Й 4-(5-хлорпіридин-3-іл)-2- 391 де (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,83 393,8 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин м до тм
ЇЇ у ньо. що в х . ! | Її 4-(З-хлор-2-метоксипіридин- 392 с 4-іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,93 423,9
З піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин дО М / р і К. а | | Й 4-(З-хлортіофен-2-іл)-2- 393 8" (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 398,9 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин дк | "дО М в с К
Й 4-(5-фторпіридин-3З-іл)-2- 394 8" (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,76 377,4 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин ер й Ії
М | со ке 4-(2- м їй (метилсульфаніл)піримідин- - 395 в-ілр2-(морфолін-4-іл)-В8-1Н-| 084000) 3065
С піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
ГІ М - лин а - | хе що М-циклопропіл-5-(2-
І /й (морфолін-4-іл)-8-(1Н- 396 й піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 0,74 5,5
С 4-іл|Іпіримідин-2-амін
Таблиця 5
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання | т/2
Іхв.І ІМААНЕ" 2 ї се й: щі Ди /й 4-(ізохінолін-5-іл)-2- 397 Ш- 8 (морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,68 409.5 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин у з с
Ж Кі в М-метил-5-(2-(морфолін-4-іл)-
Ї 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- 398 Я" нафтиридин-4-іл|Іпіридин-2- 0,71 416,4
З карбоксамід
ОО | й Ї М-трет-бутил-5-(2-(морфолін-
М н 4-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- 39 а | Зх ! х нафтиридин-4-іл|піридин-3- 0,в2 158,5 р й карбоксамід
Ех дев шо. ко що (мет фаніл)пі З м метилсульфаніл)піридин-3- 100 4 ілр2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н- 0,82 | 4055 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Ї ее й Ії
М щи | Б ще 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н- - к / піразол-5-іл)-4-(1Н-піроло|2,3- як 1 401 Біпіридин-4-іл)-1,7- 0,72) 398,4
С нафтиридин
Таблиця 5
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання | т/2
Іхв.І ІМААНЕ" й дон ша но щі
І | | / 3-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 402 й 8" піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 0,55 374,4 4-іл|піридин-2-амін що о пот са в у метил-4-(2-(морфолін-4-іл)-8- в (1Н-піразол-5-іл)-1,7- 703 дк Що нафтиридин-4-іл|гіофен-2- 0,88 422,5 карбоксилат 2 Дю що | що | н 4-(2-метокси-5-
Б (трифторметил)піридин-З-іл|- 404 Ко ми 2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н- 102) 4574 зо піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин й | НО Ї з | хе ї у 2-(морфолін-4-ілу-4-(2-
М й (пропан-2-ілокси)піридин-3- н.с то 705 в іл|-8-(1Н-піразол-Б-іл)-1,7- 093 ри т ш нафтиридин
Й | п 8 І ай ха К 4-(5-хлор-6-етоксипіридин-3- 406 | р Їх іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н- 1,06 437,9 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин н.с / й Ії а й сх Е й | Її 4-(1-трет-бутил-1 Н-піразол-4- 407 8" іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,85 404,5
З піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Приклади в наступній таблиці (таблиця 6) одержували за аналогією з даною методикою:
До 2-5 екв. амінної похідної добавляли 0,15 ммоль 2-(морфолін-4-іл)-8-(/1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонату (0,25 М в ММР, 600 мкл) і суміш нагрівали при 70 "С протягом ночі. Після охолодження добавляли 1,5 ммоль НОСІ (2М У воді, 750 мкл) і суміш нагрівали протягом ночі при 50 "С. Після охолодження суміш піддавали препаративній ВЕРХ з одержанням цільового продукту.
РХ-МС Метод 4
Таблиця 6
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання т/2
Іхв.| ІМАНІ" дов м і | що / 2-(морфолін-4-іл)-4- 408 й (піперидин-1-іл)-8-(1 Н-піразол- 0,83 365,4
Б-іл)-1,7-нафтиридин т дев м що | що у |1-12-(морфолін-4-іл)-8-(1Н- 409 - піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 381,4 4-іл|Іпіперидин-4-ол сн ден і й | що
ГГ | | у |М-метил-2-(морфолін-4-іл)-М- 410 д" феніл-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- 0,85 387,4 нафтиридин-4-амін дек м чі | К 01 (1-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-
А но де" піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 0,68 381,4 4-іл|Іпіролідин-2-іл)уметанол сн, дом в Ме: у.
І | | ли |М-метил-2-(морфолін-4-іл)-М- 12 т" пропіл-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 353,4
Ї нафтиридин-4-амін
Таблиця 6
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання т/2
Іхв.| ІМАНІ" дом м І щі
Й 4-(азепан-1-іл)-2-(морфолін-4- 13 ДВ іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 0,86 379.5
І нафтиридин 8 м не " не М
І | | /и |4-(З-метилпіперидин-1-іл)-2- 414 д" (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0,89 379.5 і Б-іл)-1,7-нафтиридин нс дк м м - | С / 4-(4-метилпіперидин-1-іл)-2- 415 де" (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0,89 379.5 і Б-іл)-1,7-нафтиридин дов
Н.М м що | щі
Її 1-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 416 д" піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 408,5
З 4-іл|піперидин-3-карбоксамід де в
М о Що / 4-(2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)-2- 417 де (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0,74 349.4
Б-іл)-1,7-нафтиридин дов м чі | М
М 4-(3,4-дигідрохінолін-1 (2Н)-іл)- 418 де" 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,93 413,5 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин
Таблиця 6
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання т/2
Іхв.| ІМАНІ" й тю н
М що М
Й 4-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- 419 де іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,91 413,5
З піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин дом
К й -з . ще и 14-(1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2- 420 дк / іл)-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 0,87 399.5 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин ро. ря 2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н-
Ї піразол-5-іл)-4-І1,3,З-триметил- 21 чу б-азабіцикло|3,2,1|окт-6-илі- ! 433,6 тка, 7 1,7-нафтиридин
ШО тм м; ху с /й трет-бутил-1-(2-(морфолін-4- 422 87 Дт іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 0,88 451,5 й З нафтиридин-4-іл|-пролінат сн. сн. ЩО М що Ме: у.
І | | /и|М-метил-М-(2-метилпропіл)-2- 423 де" (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0,85 367,5
М Б-іл)-1,7-нафтиридин-4-амін сн, дев
Е І що | К м | || М (З-фторфеніл)-М-метил-2- 424 8" (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0,87 405,4 і 5-іл)-1,7-нафтиридин-4-амін
Таблиця 6
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання т/2
Іхв.| ІМАНІ" дев о-во , ща | у й | ! ху 14-(1,1-діоксидо-1-тіа-6- к // |азаспіро|3,З|гепт-б-ил)-2- рок 1 425 (морфолін-4-іл)-8-(1Н-піразол- | 0268 427,5
З Б-іл)-1,7-нафтиридин дон
Е " сх | що и |4-(3-фторпіперидин-1-іл)-2- 426 Ж" (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0,88 383,4
Б-іл)-1,7-нафтиридин
Е сн, а т
І що. | М г и |Мн(2-фторфеніл)-М-метил-2- 427 т (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 405,4
Б-іл)-1,7-нафтиридин-4-амін дом м ні | М ул Че-(морфолін-4-іл)-8-(1 н- 428 отв, т піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 394,4
І 4-іл|- пролінамід
Дю
М чі | КМ ! Зм 1 11-(2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 429 р У | піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 0,75 395,5 4-іл|Іпіперидин-4-ілуметанол ве й М 7 й | К - -
І 4-(4-метоксипіперидин-1-іл)-2- 430 д" (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0,85 395,5
З Б-іл)-1,7-нафтиридин
Таблиця 6
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання т/2
Іхв.І ІМАНІ: сн, о тм і | Ко г | | 7. |М4-фторфеніл)-М-метил-2- 431 є д" (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0,97 405,4 і Б-іл)-1,7-нафтиридин-4-амін са г с- М. : | | | м-метил-1-І(г-(морфолін-4-іл)- 432 о де 8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7- 408,5 но | нафтиридин-4-ілІ-пролінамід о. ту дея ос,
М у 14-І4-(етилсульфоніл)піперазин- 433 ж 1-іл|-2-(морфолін-4-іл)-8-(1Н- 458,6 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин 67 Ще 18 М
ЩІ кх ОА /7. | (метилсульфоніл)піперазин-1- тА а ілр2-(морфолін-4-іл)-8-(ТН- 0,74 45 с піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин сн, дон і | щі с | |," |М-циклопропіл-М-метил-2- 435 де" (морфолін-4-іл)-8-(1 Н-піразол- 0,85 351,4
Б-іл)-1,7-нафтиридин-4-амін сн. сн. ЩО Ії н,с й І й н ва | Ме у | М-(2,2-диметилпропіл)-М- й / метил-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- -- 436 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 1,02 381,5
Ще 4-амін
Таблиця 6
Час РХ-МС
Приклад Структура Назва утримання т/2
Іхв.| ІМАНІ" дом
М і | що у | | /Й 11-(-2-(морфолін-4-іл)-8-(1 Н- 437 піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 0,79 395,5 4-іл|Іпіперидин-3-ілуметанол
Зазначені в заголовку сполуки, описані в розділі "приклади", тестували в вибраних біологічних аналізах один або декілька разів. Коли тестування здійснювали більше одного разу, дані повідомляються у вигляді або середніх значень, або у вигляді медіанний значень, де середнє значення, що також має назву середнього арифметичного значення, являє собою суму отриманих значень, поділену на число тестувань, і медіанне значення являє собою серединне число групи значень при ранжування в порядку зростання або спадання. Якщо число значень в масиві даних непарне, медіана є серединним значенням. Якщо число значень в масиві даних парне, медіана є середнім арифметичним двох серединних значень.
Приклади синтезували один або декілька разів. Коли синтез проводили більш ніж один раз, дані з біологічних аналізів являють собою середні значення або медіанні значення, розраховані з використанням масивів даних, отриманих при тестуваннях однієї або декількох партій синтезу.
Експресія АТЕ/АТРКЇР в клітинах НЕК 293-6Е:
Кодуючі кДНК білкові послідовності повнорозмірної АТЕ людини (013535) з М-термінально злитим Ріад-маркером, а також повнорозмірної АТКІР (О8УУХЕТ) людини оптимізували для експресії в еукаріотичних клітинах і синтезували за допомогою СепеАгі Тесппоіоду від Ге
Тесппоіодіеє. Обидві кКДНК також кодували ай-сайт послідовності на 5 3 кінцях для субклонування в наступні приймаючі вектори з використанням Сагежау Тесппоіоду: рО-МатА (фірмова похідна вектора рЕАК від ЕддеВіобубзіет5, але з промотором СММ людини), що забезпечує М-термінальне злиття 5 -маркера з інтегрованим геном, що становить інтерес; ро-
Матв (фірмова похідна рТТ5 від МКСС, У. Юигоспег), що забезпечує М-термінальне злиття
ЗТВЕР ІІ - маркера з інтегрованим геном. КДНК АТЕ і АТЕ-ОМ клонували в рОо-МатаА і АТАІР-РІ. в рО-МатвВ.
Послідовність кДНК кодон-оптимізованої АТК, що включає 55тТ-маркер, описана в 5ЕО ІЮ
Мо. 1 доданого переліку послідовностей, послідовність її відповідного білка описана в 5ЕО ІЮ
МО. З,
Послідовність кКДНК кодон-оптимізованої АТКІР, що включає ЗТКЕР ІІ-маркер, описана в
ЗЕО ІЮ Мо. 2, послідовність її відповідного білка описана в 5ЕО ІЮ Мо. 4,
Зо Співекспресія АТК і АТКІР за допомогою тимчасової трансфекції в НЕК293-6Е клітинах:
Для тимчасової трансфекції суспензії НЕК293-6Е клітин використовували біореактор Віоєіаї
Сийнібад з 5 л культурального об'єму (початковий об'єм) в 20 л культуральному мішечку. Клітини культивували в середовищі Е17 (сірсо, Іпийгодеп, кат. Ж 05-00920К) з наступними добавками:
Ріигопіс Е68 (10 мл/л 10 95 розчину, сірсо Ж 24040), сСіша-Мах (20 мл 100х розчину/л), І -аланіл- глутамін (200 мМ, Іпмігодеп 225030), 5418 (кінцева концентрація 25 мкг/мл, РАА йРО2-012).
Застосовували наступні умови культивування: температура 37 "С, частота похитування 18 цикл./хв, рН 7,0, рО» 55 95. В день трансфекції культура клітин досягала густини клітин 1,6 х 106 клітин /мл і життєздатності 99 95. Для приготування розчину для трансфекції до 500 мл Е17 середовища (без добавок) послідовно добавляли 4 мг АТК кодуючої плазміди, 1 мг АТКІР кодуючої плазміди і 10 мг РЕЇ (поліетиленімін, лінійний, Роїузсіепсе5 Ж 23966, у вигляді 1 мг/мл базового розчину), обережно змішували і інкубували при кімнатній температурі протягом 15 хв.
Цей розчин для трансфекції потім добавляли до 5 л культури клітин в культуральному мішечку.
Дану культуру клітин інкубували протягом 5 год. і після цього добавляли 5 л Е17 середовища зі згаданими добавками і частоту похитування збільшували до 19 цикл./хв. Через 48 год. після трансфекції клітини збирали за допомогою центрифугування (30 хв., 10009, 15 С) і клітинні пелети зберігали при -80 "С.
Очистка:
Очистку комплексу АТЕ (Ріад-маркер)АТРЕЇІР (Зігер-маркер) забезпечували за допомогою афінної хроматографії, використовуючи анти-РІ Асі-смолу (Зідта, ЖА220).
Клітини збирали за допомогою центрифугування (4000х9) і лізували в буфері А (50 мм трис-
НОСІ, рН 7,5; 150 мМ Масі, 5 95 гліцерину, 1 мМ МазмОх», 1 мМ Мар, 10 мМ б-гліцерофосфат, 1 95 твіну 20; 0,1 956 МРА40; доповненому ЕДТК) протягом 1 год. при 4 "С. Супернатант (20,000х9) потім зв'язували 3 Ріад-агарозою і оелюювали після декількох стадій промивання, використовуючи буфер В (50 мМ Трис-НСЇІ рін7 4; 150 мМ Масі; 10 95 гліцерину, 200 мкг/мл РіІад- пептиду від Зідта, ЖЕ3290). Елюйовані фракції розділяли на аліквоти і піддавали шоковому заморожуванню, використовуючи рідкий азот. Кінцева концентрація АТК в кінцевому препараті, обчислена денситометрично з використанням ВЗА як стандарту в забарвленому кумасі гелі, становила 250 мкг/мл. Вихід спільно очищеного АТКІР був значно нижче співвідношення 1:1, в порівнянні з АТЕ, але був істотним для активності АТЕ.
Мічена речовина А: 3',6'-біс(ідиметиламіно)-М-(4-ЩТ2-(1Н-індол-4-іл)-6-"(морфолін-4- іл)упіримідин-4-іл|іаміно)бутил)-3-оксо-ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,9'-ксантен|-5-карбоксамід
Стадія а: трет-бутил-(4-ДЧ2-(1Н-індол-4-іл)-6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|Іаміно)бутил)карбамат
З
М
З
НМ Я М (в)
М Ми З ж (в)
Вихідну речовину 4-(4-хлор-6-(морфолін-4-іл)піримідин-2-іл|-1 Н-індол синтезували відповідно до літератури (М/О2008/125833). Розчин 4-(4-хлор-6-(морфолін-4-іл)піримідин-2-іл|- 1Н-індолу (980 мг, 3,11 ммоль), дізопропілетиламіну (805 мг, 1,09 мл, 6,23 ммоль) і М-ВОС-1,4- діамінобутану (879 мг, 4,67 ммоль) в 1-метил-2-піролідиноні (24,5 мл) перемішували протягом ночі при 1507С. Суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища.
Добавляли етилацетат (50 мл) і сольовий розчин (50 мл), шари розділяли і органічний шар промивали сольовим розчином (3 х 50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію і розчинник видаляли при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді сирої суміші (чистота 40 95, 2,37 г) і використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія р:
М-(2-(1Н-індол-4-іл)-6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|бутан-1 4-діамін
А
М
З
НМ м Мити МН
Н
Коо)
Трет-бутил-(4-Щ2-(1Н-індол-4-іл)-6-"(морфолін-4-іл)піримідин-4-іліаміно)бутил)карбамат (2,37 г, 2,03 ммоль) розчиняли в НСі/діоксані (4М, 20 мл) і перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 10 хвилин. Добавляли етилацетат (50 мл) і воду (50 мл) і фази розділяли.
Шляхом додавання водного розчину МаонН (2 н., 50 мл) рН водного шару доводили до основного і екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і розчинник видаляли при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку одержували з виходом 77 95 (770 мг) і використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія с: 36'-біс(ідиметиламіно)-М-(4-ЩТ2-(1Н-індол-4-іл)-6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|Іаміно)бутил)-
З-оксо-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,9'-ксантен|-6-карбоксамід і 36'-біс(ідиметиламіно)-М-(4-ЩТ2-(1Н-індол-4-іл)-6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|Іаміно)бутил)-
З-оксо-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,9'-ксантен|-5-карбоксамід в; | І 0290 тесртух ! зо 0 пот М
М7 мити М й (в
Ізомер 1 -М7 (в ши Ф
М (в пит МУ «А лЮФМ,
М Мат М й й (в (в
Ізомер 2
М-(2-(1Н-індол-4-іл)-6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|брутан-1,4-діамін, (70 мг, 0,14 ммоль) розчиняли в ДМФА (3 мл). Послідовно добавляли ОІРЕА (74 мкл, 0,43 ммоль, З екв.) і суміш комерційно доступного 5-карбокситетраметилродамін М-сукцинімідилового складного ефіру і 6- карбокситетраметилродамін М-сукцинімідилового складного ефіру (75 мг, 0,14 ммоль, 1 екв.).
Суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі оточуючого середовища і концентрували при зниженому тиску. Дві зазначені в заголовку сполуки розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (НгО(МНАаОН)УСНЗСМ від 85:15 до 45:55).
Ізомер 1 одержували з виходом 22 95 (25 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.|: 1,56 (4Н), 2,92 (12Н), 3,49 (4Н), 3,69 (4Н), 5,53 (1Н), 6,48 (6Н), 6,74 (1Н), 7,06 (1Н), 7,33 (2Н), 7,43 (1Н), 7,63 (1), 8,03 (2Н), 8,15 (1Н), 8,71 (1Н), 11,11 (1Н).
Ізомер 2 одержували з виходом 34 95 (31 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.|: 1,67 (4Н), 2,93 (12Н), 3,38 (4Н), 3,52 (4Н), 3,71 (4Н), 5,58 (1Н), 6,47 (6Н), 6,80 (1Н), 7,09 (1Н), 7,28 (1Н), 7,36 (2Н), 7,44 (1Н), 8,02 (1Н), 8,22 (1Н), 8,44 (1Н), 8,83 (1Н).
Ізомер 2 використовували як ліганд для аналізу АТК зв'язування, який описаний нижче.
Мічена речовина В: 3",6'-біс(ідиметиламіно)-М-(4-(2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-іліокси)бутил|-3-оксо-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,9'-ксантені|-5- карбоксамід
Стадія а: трет-бутил-І4-((2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-8-П1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- іл|-1,7-нафтиридин-4-ілюкси)бутилікарбам ат -М
М
(в)
Я М щі
ЩО ре і
НМ
-о
З- 2-(З3А)-3-Метилморфолін-4-іл|-8-11-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл|-1,7-
нафтиридин-4-ол (0,41 г, 1,0 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в ДМФА (12 мл). До суміші добавляли 4-(Вос-аміно)бутилбромід (0,53 г, 2,1 ммоль, 2 екв.) і К»СбОз (0,72 г, 5,2 ммоль, 5 екв.). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 16 годин. Суспензію розбавляли ЕОАс і фільтрували. Органічну фазу концентрували при зниженому тиску і сиру речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт від
Нех/ьпІОдс 9/1 до 100 95 ЕОАс). Цільовий продукт одержували з виходом 87 95 (0,52 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.|: 1,14-1,24 (т, ЗН), 1,38 (5, 9Н), 1,41-1,69 (т, 5Н), 1,80-1,90 (т, 2Н), 1,99 (5, 2Н), 2,30-2,42 (т, 1Н), 3,03 (4, 2Н), 3,10-3,29 (т, 2Н), 3,40-3,52 (т, 1Н), 3,7З (а, ЗН), 3,91- 3,99 (т, 1Н), 4,12 (Ї, 1Н), 4,27 (І, 2Н), 4,45-4,58 (т, 1Н), 6,01-6,13 (т, 1Н), 6,75 (а, 1Н), 6,84-6,95 (т, 2Н), 7,60 (5, 1Н), 7,75 (а, 1Н), 8,35 (й, 1Н). РХ-МС (метод А): т/2: МАНІ" - 567, Не1,31 хв.
Стадія р: 4-(2-(ЗА)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілюкси)бутан-1-амін - М
МН о хх
Дод і нем 4-(2-(ЗА)-З3-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілюкси)бутан-1-амін (0,10 г, 0,18 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в СНеСі» (1,1 мл) і добавляли ТФО (0,27 мл, 3,5 ммоль, 20 екв.). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 30 хвилин. Суміш потім гасили насиченим розчином МанНсоз і суспензію фільтрували.
Тверду речовину сушили при зниженому тиску і цільову сполуку одержували без додаткової очистки з кількісним виходом. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.|: 1,27 (а, ЗН), 1,73-1,84 (т, 2Н), 1,88-1,97 (т, 2Н), 2,92 (5, 2Н), 3,49-3,61 (т, 1Н), 3,65-3,74 (т, 1Н), 3,80-3,687 (т, 1Н), 4,02- 4,09 (т, 1Н), 4,11-4,19 (т, 1Н), 4,30 (5, 2Н), 4,56-4,65 (т, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 7,34-7,40 (т, 1Н), 7,50- 7,65 (т, 4Н), 7,71 (а, 1Н), 8,33 (9, 1Н), 13,31-13,41 (т, 1Н).
Стадія с: 3,6'-біс(диметиламіно)-М-І(4-((2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-4-ілюкси)бутил|-3-оксо-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,9'-ксантен|-5-карбоксамід -М
МН оту хх
См | Ма и М ль і о МН у
ІФ)
ІФ) й
АМС
4-(2-(3А)-3-Метилморфолін-4-іл|-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-4-ілюкси)бутан-1-амін (18 мг, 0,047 ммоль, 1 екв.) солюбілізували в ДМФА (1 мл). Послідовно добавляли ОІРЕА (25 мкл, 0,14 ммоль, З екв.) і суміш комерційно доступних 5-карбокситетраметилродамін М- сукцинімідилового складного ефіру і б-карбокситетраметилродамін М-сукцинімідилового складного ефіру (25 мг, 0,047 ммоль, 1 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі оточуючого середовища і концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (НгО(СМНАаОНУСНЗСМ від 85:15 до 45:55) і цільову сполуку одержували з виходом 49 95 (18 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1: 1,26 (й, ЗН), 1,79-1,88 (т, 2Н), 1,92-2,02 (т, 2Н), 2,94 (5, 12Н), 3,46 (д, 2Н), 3,52-3,60 (т, 1Н), 3,67-3,73 (т, 1Н), 3,82 (й, 1Н), 4,01-4,07 (т, 1Н), 4,12-4,19 (т, 1Н), 4,34 (ї, 2Н), 4,56-4,64 (т, 1Н), 6,44-6,53 (т, 6Н), 6,83 (5, 1Н), 7,32 (а, 1Н), 7,37 (рг. 5., 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,73 (а, 1Н), 8,24 (ад, 1н), 8,32 (а, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,88 (, 1Н), 13,36 (бБг. 5., 1Н). 1, Аналіз зв'язування АТК
Для визначення зв'язуючої активності тестованих сполук повнорозмірний білок АТЕ людини експресували і очищали разом з АТКІР, як описано вище. Більше того, рфлуоресцентно мічену сполуку (або мічену речовину А, або В, як описано вище) використовували як мічену молекулу.
Детектування подій зв'язування міченої речовини забезпечували за допомогою перенесення енергії флуоресценції з розрізненням за часом (ТК-ЕКЕТ). Використовувалося антитіло анти- а5тТ-тербій (СізВіо), яке зв'язується з 65Т-маркером за М-кінцем АТЕ-кінази. Збудження тербію 337 нм світлом приводить до випромінення флуоресцентного світла з довжиною хвилі 545 нм. У випадку утворення тетрамерного комплексу (антиз5зТ-ТЬ-а5Т-АТА-5Ігрг-АТКІР ж мічена речовина), частина енергії буде переноситися від тербію до флуорофору, який сам буде випромінювати світло з довжиною хвилі 570 нм. Заміщення флуоресцентної міченої речовини тестованою сполукою приводить до зниження ТК-ЕВЕТ-сигналу.
Для аналізу 50 нл 100-кратно концентрованого розчину тестованої сполуки в ДМСО піпетували в чорний низькооб'ємний 384-лунковий мікротитраційний планшет (МТР, Огеїпег Віо-
Опе, ЕРгіскеппаизеп, Септапу). Для приготування АТК-робочого розчину, АТК/АТКІР базовий розчин розбавляли в аналітичному буфері (50 мМ НЕРЕЗ (рН 7,0), 10 мМ Масі», 1 мМ ОТ, 0,01 95 (мас./об.) ігепалу, 0,01 95 (мас./о0б.) ВБАЇ до концентрації білка 4,2 нМ (концентрація
Зо може варіюватися від партії до партії препарату білка). Анти5Т-ТЬ антитіло розбавляли до 4,2
НМ. АТЕК-робочий розчин інкубували протягом 30 хв. при 22 7С перед розподіленням для попереднього утворення комплексу антиз5зТ-Тр-навзТ-АТЕЖАТКІР. Потім З мкл АТЕ-робочого розчину добавляли до тестованої сполуки і суміш інкубували протягом 10 хв. при 22 С, забезпечуючи можливість попереднього зв'язування тестованих сполук до АТЕ/АТРЕЇІР. Потім до
АТА-робочого розчину добавляли 2 мкл 100 нМ розчину або міченої речовини А, або В, в аналітичному буфері. Одержану в результаті суміш інкубували протягом 30 хв. при 22 76.
Вимірювання ТК-ЕКЕТ сигналу виконували в стандартному НТКЕ-сумісному МТР зчитувальному пристрої (наприклад, ВМО РПегазіаг- шляхом реєстрації випромінювання флуоресценції на 545 нм і 570 нм після збудження на 337-350 нм. Розраховували співвідношення між випромінюванням на 570 нм, діленим на випромінювання на 545 нм з одержанням лункового співвідношення. Експериментальні дані (лункові співвідношення) нормалізували наступним чином: позитивний контроль містив АТК-робочий розчин плюс розчин або міченої речовини А, або В (інгібування - 0 95), негативний контроль містив всі компоненти, за винятком О5Т-АТК/АТКІР (інгібування - 100 95). Звичайно сполуки тестували на тому ж самому МТР в 11 різних концентраціях в діапазоні від 20 мкМ до 0,1 нМ (20 мкМ, 5,9 мкМ, 1,7
МКМ, 0,51 мкМ, 0,15 мкМ, 44 нМ, 13 нМ, 3,8 нМ, 1,1 нМ, 0,33 нМ ї 0,1 нМ). Серію розведень одержували окремо перед аналізом, на рівні 100-кратно концентрованих розчинів в ДМСО шляхом серійних 1:3,4 розведень з дублюючими значеннями для кожної концентрації. Значення
ІСво розраховували за допомогою 4-параметричної підгонки, використовуючи стандартне програмне забезпечення (СгарпРаад ргіхт або еквівалент).
Таблиця 7
АТЕК зв'язування (мічена речовина А) ІСво |М (мічена речовина В) ІСво |М пити ПОТ У: ПОН ПОЛОН 08111111 18ЕУ 77777171 6б82ЕВ ХК ( ни и ЛЕ З ОН ПО ПЕ ПОН 16111113 11111111 пил, т Я ПИ ЕТ У ДИНЯ ПОЛО ни, РИ с Я Зх ДНЯ ПО пи: ВИ ПО З ДИНЯ ПОЛО 02861111 111111111111150Е67/ 11111111 пил СТИ ПО КЗ ОХ ПОЛО пил СТИ ПКС З ОН ПОЛО пи у І ПЕ У: ПНЯ ПОЛО 20481 1111111111161ЕТ 11111111 пи С ТИ ТЗ ОН ПОЛОН
Таблиця 7
АТЕ зв'язування (мічена речовина А) ІСво |М (мічена речовина В) ІСво |М 22055116 11111111 пит НИ ПИ Я т З ДИНЯ ПОЛОН 26011111 2АТЕВ 17717171 157ЕВ
ПИ ЗИ ПИ С У: ПОН ПОЛО 22066118 В 77/11
ПИ: ЗИМИ ПИСК: Се ПОН НОЯ, ПОН пил: НИ ПО З 5: ПОН ПОЛО 22011158 11111111 пи а ПО КЗ У: ОН ПОЛО ни РИ ПИ 55: НЯ ПО 28311116 ЕВ 77/11 22274117 11111111 пи СИ ПИТ 55: НЯ ПОЛО 22761118 8 77/11 пи ті Я Р У: НЯ ПО 22781111 ЕВ 77 17111111 пи ТИ ЕЕ У: ЗОН ПОЛО 28011118 11111111
Вл ЕВ 7 11111111 00821111 490г8 7 17711111 пил: ИН ПО 5: ПОН ПОЛО 22284111 660г8 777 17711111 22851111 111111111111яЕВ8 7 17111111
ПИТИ ПО У: ООН ООН 87111118 77/11
Пил: ЗИМИ ПИ У: ПОН ПОЛО пил: ПИ Ол У: ПОН ПОЛО
ПИ т ПО ТЕ У: ПОН ОО
Пил ти ПО Те: ПОН ПО шили Роми ПИ ЕТ У: ХХ ПО пил: З ПО 5: ПОН ПОЛО пи "З п ТУ: ЗОН ПОЛО пи ТИМИ По А ЕЕ У: ПОН ПОЛО о яв611111111111111111е1ЕВ8 11111111 пи ті ПИ 5: ПОН ПОЛО
Пи: ЗИ ПО ЛЕ У: ПОН ПО пи: : ПИ ПОЗ 55: ПОН ПОЛО
ПИ ГТ ПН ПОН МК Я: ПОН ОО
ПИ ГП ПО М ЕЛЕ: ПОН НО пил ГИ ПО ПЕРУ: ПОН ПОЛО
ПИ Г:х ЛИН ПОЛОН ЛЬ НУ: ПОН ОО
Таблиця 7
АТЕК зв'язування й (мічена речовина А) ІСво |М (мічена речовина В) ІСво |М
ПИ ТЗН ПО МУ ПУ: ООН ОО
ПИ Г: ЗИ ПОП К с е с: ПОН НО
ПИ ГПО ПОН ЛЕ НУ: ПОН ОО
ПИ ГТ ПО МЕ У У: ПОН НО
Пил ГТ ПО ЛА ЕЕ: ПОН ОО
Пил ГТ ПОЛА ЕЕ е с: ПОН ОО
ПИ ЕТ: ИН ПОЛ ЛЕ У: ООН НО мВ 11111111 20171118 11111111
ПИ ЕЕ ЛИН ПОЛА ПУ: ПОН НО
ПИ ЕЕ ПО 5: ПОН ПОЛО 25111178 11111111 02061181 8 77/11 пи ЕЕ НИ ПОЛА ТЕ 5: ПОН ПОЛО 02281118 11111111 28111187 11111111 21201718 11111111 11111118 11111111 пил Р ПО ЕТ 5: ПОН ПОЛО пил ЕХ НИ ПО А ЕЕ У: ПОН ПОЛО пил ЕТ З ПО ТЗ У: ПОН ПОЛО 00227185 77111112 вВ 7 11111111 пи Р: ПО У: ПОН ПОЛО пил ЕТ ПИ 5: ЗОН ПОЛО пил ЕТ: З ПОЗ У: ПОН ПОЛО пил ЕН ПО У: ПОН ПОЛО 02718011 вЕВ 77/11
ПИ ЕХ ПО ПУ: ПОН НО пил ЕР ТИНИ ПО я т 5: ПОН ПОЛО
ПИ ЕХ ЛИН ПО Ле: ПОН ПО
ПИ ЕХ ЗИИН ПОЯС Я 5: ПОН ПОЛО 11000271856 | ..ЮюЮрюрю3е3ЕВ8 7 17777111
Пил ЕТ: ИН ПО Я: 5 о: ПОН НО пил ЕТЛИЛИИИИИНИ ПИ Кл е: ПОННОЯ ПОЛОООООООООО пи ЕТ: ЗОН ПО Ж: Ле: ПОН ПО 02718811 ЕВ 11111111
ПИ ЕТ НЯ ПОЛКУ: ПОН ПО 11111111 з8вЕ 7/1 пил ГИ ПО 5 У: ПОН ПОЛО
ПИ ЕХ ЛИН ПО ТЯ У: ПОН ПОЛО 22221441 1111111111751ЕВ8 11111111 пил ЕТ: ЗИ ПО МИ: РУ: ПОН ПОЛО
ПИ ЕТ: ИН ПО Я У: ПОН ПОЛО пи Ст ЛИН ПО Я У: ПОН ПОЛО пил ЕТ: ЗИ ПО 5: ПОН ПОЛО пи ЕТ ИН ПО Я: 5 5: ПОН ПОЛО
ПИ ЕН ПО Ж ле: ООН НО пил ПИ ПОЛЯ ЕЕ У: ПОН ПО 02158111 БАТЕВ 11111111
ПИ С З ПО У: ПОН ПО пи С: ЗИ ПО У: ПОН НОЯ
Таблиця 7
АТЕ зв'язування (мічена речовина А) ІСво |М (мічена речовина В) ІСво |М 02215611 801ЕВ8 77/11 21571711 8лвЕВ 7 11111111 пил С: ЗОН ПО ЛЕ У: ПОН ПО пил ЕН ПО КЕ Я У: ПОН ПО
ПИ ГТ ИН ПО Я У: ПОН НО
Пил ГП ПОЗУ: ПОН НО
Пил С: ПОМ ПО Те ПОН ОО
ПИ Сх ЛИН ПОН Ме ПОН ООН 021641 71111111111161ЕЇ 11111111 10227166 11111111 ЕТ 11111111 10202166 11111111 З65Е 7 11111111 21671111 408Е У 11111111 пил ГТ ПО Тео ПОН ОО
Пил ГИ ПО МЕ У ПОН ОО 21011168 ЕЯ 7 11111111 111 яАтЕВ 11111111 пи ГРИ ПЕ У: ПОН ПОЛО
Пил ГЕ ТИМИ ПИ Я З ПОН ПОЛО 02174113 11111111 22151111 вЕТ 11111111 00206113 11111111 пи ГТ ПИ Я З ДОН ПОЛО 02208113 ЕТ 11111111 22218111 11111111
ПИ ЕТ ПО Ж У ПОН НО
Пил Ех ПО У ПОН НО пил ЕН ПО У З ДОН ПОЛО
ПИ ЕХ ИН ПОС: ЛУ ПОН НО
ПИ ЕХ З ПО КЕ З ПОН ПО пил ЕТО ПО Я З ДОНЮ ПОЛО и ЕН ПО СУ У: ПОН НО пил ЕТАПИ ПИ Хе: ПОН ПОЛОН пил ЕТ: ТИН ПО ПИ ПОН НО пил ЕН ПО ЕЕ У 5: ПОН ПОЛО
Пил СТИ ПОЛУ: ПОН ОО 1111111 ЕВ С 11111111 пил СУ ПО ЛА З ДОН ПОЛО
ПИ ЕХ ИН ПО Я З ПНЯ ПОЛО
Пил ЕТ З ПОЯС У: ПОН ПОЛО пил СТИ ПО А ЕЕ У: ПОН ПОЛО пи СПОМИН ПО се: ПОН ПОЛО 21871118 11111111 пил ЕТ ТИН ПО: КЗ ПНЯ ПОЛО 22718818 11111111
ПИ т ПК: ПОН ПОЛОН пил тт ПИ У: ПОН ПОЛО пи т А У: ЗОНИ ПОЛО пил т х ПИ ПО А ЕЕ У: ПОН ПОЛО
ПИ т ЗМ Пі: 55: НЯ ПОЛОН 02205171 493Е8 77/11 00206114 11111111 11111111 |!
Таблиця 7
АТЕК зв'язування й (мічена речовина А) ІСво |М (мічена речовина В) ІСво |М 00208111 11111111111л1вЕ6 77/11 00209171 385Е 7 11111111 01111111 г1ЕТ 11111111 111111 БатЕТ 11111111 пи т ПТ З ЗИНЯ ПОООООООООООООООО пил ТЕЛ ПОЛЯ С У: ПОН ПОЛО 24111 1111111111вЕТ 1 11111111 51111111 3тЕТ 11111111 02216111 вяЕВ 7 17771111 п т ЛИ ПТ Я З ДИНЯ ПО пил т ТИ ПО А У: ПОН ПОЛО пи т ЛУ З ДОН ПОЛО пи ст ЕТ У: ЗНО ПОЛО пил т ТЕ 5 ДИНЯ ПОЛО пи с и Пс У: ЗОН ПО п Ух ПИ ПЕТ У ДИНЯ ПО п С з У: ЗНО ПОЛО 008285 | 1111111 4АаТЕТ 11111111 пи и п ЛА ЕС У: ПНЯ ПОЛО пи ті п У: ХНИ ПО пи У: и ПЕ т У: ПОН ПОЛО ни и ПТ У: НЯ ПО 02301713 ЕВ 7 11111111 пил хи ПЕ Я: ТИ У: ПОН ПОЛО пи хх ПИ ПО У: ПОН ПОЛО пи З ПО Р У: ЗНО ПО 000235 ...ЮюЮрЮрЮрсрсг3ЕВ 77/11 пи х ИМИИ ПИ У: ЗНО ПОЛО пил Тл ПИ У: ЗНО ПОЛО 11022238 | 77717171 345Е8 77/11 10228811 203вЕ8 7 17711111 20111711 300г8 7 17111111 пи т хи ТЗ У: НЯ ПОЛО пи т пи ТЗ 55: НЯ ПОЛО пил т ПИ ПЕ КЕ У: ПОН ПОЛО пи т З С: ДОН ПОЛО пи ЗИ ПЕ У: ЗНО ПОЛО пи: ПИ ТУ: ПОН ПОЛО пи тт Ли А ТЕ У: ХХ ПОЛО пи зи п У: ЗОН ПОЛО пи т зи ПТ У: ЗНО ПОЛО пил т ПКС 5: ОН ПОЛО пи т ПЕ 5: ХНИ ПОЛО пи: и п 5: НЯ ПОЛО пил х ПИ ПЕ Я т 5: ПОН ПОЛО пи с З ПО: У: ПОН ПОЛО 1222285. | 71717171 421Е8 11111111 10222586 71111111 5ваЕВ 7 17777111 пил Тл ПИ Я 55: ПОН ПОЛО пил: ЗИМИ ПК 5: НЯ ПОЛО 22258118 11111111
ПИ т ИН ПО я: хе: ПОН ПОЛО
Таблиця 7
АТЕ зв'язування (мічена речовина А) ІСво |М (мічена речовина В) ІСво |М ни хи По Р У: ЗНО ПО на пи п У: НЯ ПО пи сх ПИ ПО 5: ПОН ПОЛО пи С: ЗИ п 5: ЗНО ПОЛО 11122285 | Юр тАвЕВ 17771111 02228611 831Е8 77/11 28711 111111111111101Е6 7 11111111 пи: ЗИМИ ПИ ЕЕ 5: ПОН ПОЛО и: ПИ ЕТ У: ЗНО ПО п ТТ ПЕ Я т 5: ЛОНО ПОЛО а 4вЕВ 77/11 пи т РО ПИ ЕЕ У: ЗОН ПОЛО пи ТЕТ ПИ СТ У: ПОН ПОЛО и ти ПТ У: ЗНО ПО 02151113 11111111 02218631 11111111 п ті ПА Ух: ЗНЯВ пи т: ПК 55: ПНЯ ПОЛО пи т ГИ ПИ З ДИНЯ ПОЛО пил т ПО КЗ 5: ПОН ПОЛО пил т ТЗ У: ПНЯ ПОЛО п пи п ЕТ У: НЯ ПО пи ХП ПЕ Я т 5: ПОН ПОЛО пил т З ПА ТЕ У: ПОН ПОЛО 22851158 11111111 пи МИ ПИ СЯ У: ПОН ПОЛОН пил: ЗИ ПЕ Я Я З ДОН ПОЛО пи: ПИ ПИ: 5 ПНЯ ПОЛО пи т ПО ЛА СТУ: ПОН ПОЛО пи т т У: ЗНО ПОЛО пи и ПЕ З ДОН ПОЛО пи НИ ПЕ ЕЕ У ДОН ПОЛО п З ПЕ КУ: ЗНО ПО пил МИ п ЛА ЕТ З ДОН ПОЛО 0222861 111111111111768Е87/ 11111111 2871 1111111111яЕТ 1 11111111 пи ПИ ПК Р У: ЗНО ПОЛО пи НИ Я У: ЗНО ПОЛО 08001111 11111111111181Е7 7 11111111 81111111 вЕВ 77/11 пи т ИН ПО У ДОН ПОЛО 00080811 861Е8 17771111 08041115 ЕВ 7 11111111 0008051 Ї711111111111193Е7 7 11111111 00080611 8е3Е8 17777111 00807111 189ЕУ 7 11111111 00808111 1Я1Е7 7 11111111 00809 Ї11111111111л1ЯвЕЇ 7 11111111 00810111 97Е8 77/11 81111111 3ивЕ 11111111 пил ХЕ МИ ПО я т У: ПНЯ ПОЛО з02
Таблиця 7
АТЕК зв'язування
АТЕК зв'язування АТЕ зв'язування нн ши т З: В ПО 10814116 Її нини шик У: Пи ПО нн І с: 55: НЯ ПО пит и Я: 55: ПНЯ ПО них з нини нн ше: Пи ПО ниншлншшш:хжщ нини 10822711 809Е8 7 ЇЇ 11782411 7ТЕВ С / |! 110825 | 77777717 ЕВ8 С Її 18261779 Її 08271111 1иТЕ8 С Її 02828171 296Е7 7 Її 11829 Ї77777111111111169Е Я Її пихи ТЕ ЕТ 55: ВОНО 89111111 95и6Е Я Її нн ни сти 55: НЯ ПО нших: пиши нини них ти СЯ: Т и 55: НЯ ПО 11128385. |... бваЕВ ГГ Її пннннЕх нин п т Зх ДЯ ПО 02839777 2авЕ8 Її пек: Ви ПЕ 5 ДОН ПО них нини ЕТ: 55: ПНЯ ПО 84071771 85935Е8 7 Її нини лифрииЙщІ ШОВ: І І а 71111126 |! нн ши: 5: ВО ПО 84411111 л1яя/ |! нт: и с: 55: НЯ ПО нини ти ЕТ 55 ДЯ ПО 41111111 |! 11284811 553Е8 С Її нини ши ЕС 5 ДЯ ПО нти п С 55 ДЯ ПО нн ЕТ 55 ДЯ ПО 85211115 Її 85811111 гЯ4ав 7 11178541 84ТЕВ ГГ Її нин: ни ше я: ту 55 До ПО 128561 Ї7111111111111795Е8 Її нших: ши пили нини: ши Пт 55: НЯ ПО нини пи п: 55: НЯ ПО нн и ЛЕ: 55: НЯ ПО нини: ж нин нини 18621111 295ЕЯ ГГ Її ших Ви о ЕТ 5 ДЯ ПО нн ги с 55: НЯ ПО пд С: и ПЕ 5 ДОН ПО пи: пи ЗИ 55: ВОНЯ ПОООО
ЗОЗ
Таблиця 7
АТЕК зв'язування
АТЕК зв'язування АТЕ зв'язування 00867172 Її ни: пи Я 55 НЯ ПО ни и ПЕ СЯ 55 ДЯ ПО 08701771 955БОЕ8 7 Її нинилшшиЕззнннинннннншшшш 87211111 1947 Її 28731771 З81Е8 ГГ Її 11187471 196 Її 100875 | 77717171 894Е7 7 Її 12876171 9557Е7 7 Її 02877711 299е6 7 Її 1112878 77777711 927Е8 Її нин ни СЕ 55: НЯ ПО пи ли ЕТ Я ПО
ВВЕ Її 12882117111111111111199Е7/ Її 88811111 239Е Я Її нн нших: нин пи: Ви У И 55: ВО ПО нини пе КЕ 55 ДЯ ПО 02887111 2вЕТ ГГ Її нини: шини и т 55: НЯ ПО нини: нин ше 3: В ПО ши и ПС 55 ДОН ПО нти и ТЯ 55 Я ПО 1117899 | 111171717171711443еЕ8 Її нн ни п С 55: НЯ ПО 11894171 1ев Я Її 110895. |... 1497 Її нн пи пе ЕС 55 ДЯ ПО 11017897 | 77711195 Е8 Її нини: пи ПИ ЕТ 55 ДЯ ПО ни пи С ЕТ 55 ДЯ ПО пи тет я ПО То 5 ДОН ПО нн С 55: ВОНО 40211711 299Е7 7 Її шиє: в п ЕТ 5 ДНЯ ПО 12404111 яяЕЇ ГГ нин и Я С: 55 ДЯ ПО пит: и Я 55 ДОН ПО нт п Я 55 ДЯ ПО пит: я п ся и 55: НЯ ПОЛО нин пи ТТ 55 ДНЯ ПО них п ЕС 5 ДОН ПО 42171116 Її 31111112 |! 24141711 908еЕ8 7 Її нини: ж нин нн нин пи т 55 ДЯ ПО нн п ет Я 5 Я ПО нин и ЕХ и 55: НЯ ПО ших и ЕЕ 5 ДЯ ПО
Таблиця 7
АТЕК зв'язування
Й (мічена речовина А) ІСзо М (мічена речовина В) ІСзо М 14201771 ба Її нших ж нини 42211126 17423771 839еЕ8 7 / Її 24241111 |! 117425 | 777777711100е6 7 Її 14267775 Її 427 |1111111111лла С |! нини: нини ши: 55: ВО ПО 11117429 | 777171717171717171114А8ЕВ8 ГГ |! ни кп с ЕТ 5: ВОНЯ ПООООО 81111111 зАтЕВ С Її 12482711 204Е6 Її них: ни я ТЯ 55: ПНЯ ПО нти Ех ЕТ: В ПО ни кп с и 55: ВОНЯ ПООООООО нн: ше ет 5: ВОД ПО нин и ЛЕ ЕТ 5 ДЯ ПО 2. Аналіз активності АТК
АТВ-кіназа фосфорилює біотинілований пептид, одержаний з Кад17 (послідовність: біотин-
ПЕГ2-АБЕЇ РАБОРОРЕ5-амід, виготовлений Віозупіап СтрнН, Вегіїп). В аналізі вимірюється кількість фосфорилованого пептиду за допомогою флуоресценції з розрізненнм за часом (ТЕ-
ЕКЕТ). Стрептавідин-ХІ 665 (Сізріо, посилальний Яб1О5АХІ В), специфічне антитіло анти-
Вад17-фосфосерин 645 (доступне або від Ітдепех/Віотої, посилальний ЖМО-6386А, або від
Іезрап, посилальний Я 5-С43028) і антикролячий-ІдСс-європій (РегКіп ЕІтег, посилальний
ЖАрОО83) використовують для специфічного детектування фосфорилованого біотинілованого пептиду, але не нефосфорилованого пептиду. Збудження європію 337 нм світлом приводить до випромінення флуоресцентного світла з довжиною хвилі 620 нм. У випадку утворення тетрамерного детектованого комплексу, частина енергії буде переноситися флуорофору стрептавідин-ХІ 665, який сам випромінює світло з довжиною хвилі 665 нм. Нефосфорилований пептид не приводить до випромінювання світла з довжиною хвилі 665 нм, оскільки не може бути утворений ЕКЕТ- компетентний детектований комплекс.
Для аналізу 50 нл 100-кратно концентрованого розчину тестованої сполуки в ДМСО піпетували в чорний низькооб'ємний 384-лунковий мікротитраційний планшет (МТР, Огеїпег Віо-
Опе, Етіскеппаизеп, Сеппапу). Для приготування АТК-робочого розчину, АТК/АТКІР базовий розчин (експресія і очистка: див. вище) розбавляли в аналітичному буфері (50 мМ НЕРЕЗ (рн 7,0), 10 мМ Масі», 1 мМ дитіотреїтол (ОТ), 0,01 95 (мас./об.) ігепалу, 0,2 95 (мас./об.) бичачого гамма-глобуліну (ВОС)| до концентрації білка 10 нМ (концентрація може варіюватися від партії до партії препарату білка). Робочий розчин субстрату одержували шляхом розбавлення біотинілованого Кайд17 пептиду до концентрації 0,5 мкМ разом з АТФ до 20 мкМ в аналітичному буфері. Одержували зупиняючий/детектуючий робочий розчин, що містить 50 мМ Нерез рН 7,0, 0,15 95 (мас./о6.) бичачого сироваткового альбуміну (ВЗА), 150 мМ ЕОТА, 200 нМ стрептавідин-
ХІ 665, 2,5 нМ антифосфо-Наай1 7-реб645 (ІМа-63864А) і 1,5 нМ антикролячого Ідо-Еи. Кількість антитіл залежала від використовуваної партії і була оптимізована виходячи зі зміни активності партії. Всі розчини зберігали при 20 "С. Спочатку 2,5 мкл АТК-робочого розчину розподіляли в лунки МТР, що містять тестовані сполуки. Після 10 хвилин попередньої інкубації для
Зо забезпечення можливості зв'язування сполук з АТК в лунки розподіляли 2,5 мкл робочого розчину субстрату. Через 180 хвилин в лунки розподіляли 5 мкл зупиняючого/детектуючого розчину. Одержану в результаті суміш інкубували протягом 60 хв. при 20 "С. Вимірювання ТЕ-
ЕКЕТ сигналу виконували в стандартних НТКЕ-сумісних МТР зчитувальних пристроях (наприклад, ВМО РвВегазіаг або Регкіп ЕІтег Мем их) шляхом реєстрації випромінювання флуоресценції на 620 нм і 665 нм опісля збудження на 337-350 нм. Розраховували співвідношення між випромінюванням на 665 нм, діленим на випромінювання на 620 нм, з одержанням лункового співвідношення. Експериментальні дані (лункові співвідношення) нормалізували наступним чином: позитивний контроль містив АТК-робочий розчин ж розчин субстрату (інгібування - 0 95), негативний контроль містив ті самі реагенти, але АТЕ-робочий розчин був замінений на аналітичний буфер (інгібування - 100 95). Звичайно сполуки тестували на тому ж самому МТР в 11 різних концентраціях в діапазоні від 20 мкМ до 0,1 нМ (20 мкМ, 5,9
МКМ, 1,7 мкМ, 0,51 мкМ, 0,15 мкМ, 44 нМ, 13 нМ, 3,8 нМ, 1,1 нМ, 0,33 НМ і 0,1 нМ). Серію розведень одержували окремо перед аналізом на рівні 100-кратно концентрованих розчинів в
ДМСО шляхом серійних 1:3,4 розведень з дублюючими значеннями для кожної концентрації.
Значення ІСво розраховували за допомогою 4-параметричної підгонки, використовуючи стандартне програмне забезпечення (СгарпРаай ргізт або еквівалент).
З, Аналіз проліферації
Пухлинні клітини людини (таблиця 8) початково були отримані з американської колекції типових культур (АТСС), німецької колекції мікроорганізмів і культур клітин (05М2) або Еро стрнН, Вепіп.
Адгезивно зростаючі клітини (НеГа, Не а-МатТи-АОН, НТ-144, І омо, НТ-29, МСІ-Н460, 00145,
Сасо2, В1бЕ10) висівали при густині 1500-4000 клітин/точка вимірювання, залежно від швидкості росту лінії клітин, в 96-лунковий мультититровальний планшет в 200 мкл живильного середовища (ОМЕМ/НАМ5 Е12, 2 мМ І-глутамін, 10 95 фетальна теляча сироватка). Через 24 години, клітини одного планшета (нульовий планшет) забарвлювали кристалічним фіолетовим (див. нижче), тоді як середовище інших планшетів замінювали на свіже культурне середовище (200 мкл), до якої в різних концентраціях добавляли тестовані речовини (0 мкМ, а також в діапазоні 0,001-10 мкМ; кінцева концентрація розчинника - диметилсульфоксиду -становила 0,1 або 0,5 95). Клітини інкубували протягом 4 днів в присутності тестованих речовин. Проліферацію клітин визначали шляхом забарвлення клітин кристалічним фіолетовим: клітини фіксували при кімнатній температурі протягом 15 хв. шляхом додавання 20 мкл/точка вимірювання розчину глутарового альдегіду концентрацією 11 95. Після промивання фіксованих клітин три рази водою, планшети сушили при кімнатній температурі. Клітини забарвлювали шляхом додавання 100 мкл/точка вимірювання розчину кристалічного фіолетового концентрацією 0,1 95 (рн доводили до значення З шляхом додавання оцтової кислоти). Після промивання клітин три рази
Зо водою, планшети сушили при кімнатній температурі. Барвник розчиняли шляхом додавання 100 мкл/точка вимірювання розчину оцтової кислоти концентрацією 10 95. Абсорбцію визначали фотометрично на довжині хвилі 595 нм. Відсоткову зміну зростання клітин розраховували шляхом нормалізації виміряних значень до значень абсорбції нульового планшета (-0 9б) і абсорбції необроблених (0 мкМ) клітин (-100 95). Значення ІСбо визначали за допомогою чотирипараметричної підгонки.
Клітини, вирощувані в суспензії, (зЗКАМТА-519, дЧекКко-1) висівали при густині 2000-4000 клітин/точка вимірювання, залежно від швидкості росту лінії клітин, в 96б-лунковий мультититровальний планшет з чорними стінками і прозорим дном в 100 мкл живильного середовища (ОМЕМ/НАМ5 Е12, 2 мМ І-глутамін, 10 95 фетальна теляча сироватка). Через 24 години, в одній пластині (нульовий планшет) визначали густину клітин шляхом додавання 60 мкл/точка вимірювання розчину СТО (розчин Рготеда Сеї! Тпег-СіІо (каталожні номери 57558 і с7568В)), наступної інкубації протягом 2 хв., потім 10 хв. струшування (в темноті) і вимірювання люмінесценції (МІСТОК У, Регкіп ЕІтег).
Для тестованих планшетів тестовані речовини приготовляли в різних концентраціях (0 мкМ, а також в діапазоні 0,001-10 мкМ; кінцева концентрація розчинника-диметилсульфоксиду становила 0,1 або 0,595) у вигляді 3-х концентрованих розчинів у свіжому поживному середовищі. Аліквоти, об'ємом по 50 мкл кожна, добавляли до суспензії клітин і клітини інкубували протягом 4 днів в присутності тестованих речовин. Після цього густину клітин визначали, використовуючи розчин СТО, як описано вище, і значення ІСво розраховували за допомогою чотирипараметричної підгонки.
Речовини були досліджені в наступних лініях клітин, які, як приклад, являють собою встановлені показання (таблиця 8).
Таблиця 8
Перелік лінії клітин, досліджених в аналізах проліферації
Нега подій Й й ро атрн стійкістю до лікарських засобів)
Рак ободової кишки 8 тео СОМ Де колоректальний рак Сасо-2 рем АСС-169 тканини Уеко-1 р5М2 АСО-553
ВІбеЕ10 АТСС СВІ -6475
Рак передміхурової залози
Результати аналізів проліферації демонструють ефективність тестованих сполук в досліджених пухлинних клітинах людини. Ці дані вказують на можливе застосування тестованих сполук в досліджених типах пухлин.
Таблиця 9
Інгібування проліферації клітин Неї а, Не а-МаТти-АОВ, МСІ-Н460, 00145, Сасо-2 і В16Е10 сполуками відповідно до даного винаходу, визначене, як описано вище. Всі значення ІСво (інгібуюча концентрація, що забезпечує 50 95 від максимальної дії) зазначені в М, "н.т." означає, що сполуки не тестувалися у відповідному аналізі.
Ф: Номер прикладу
ФІ: Інгібування проліферації клітин Неї а 9): Інгібування проліферації клітин Не а-МаТти-АЮВ
Ф: Інгібування проліферації клітин МСІ-Н46О
Ф): Інгібування проліферації клітин 00145
Ф: Інгібування проліферації клітин Сасо-2
Ф: Інгібування проліферації клітин ВТЄР10
Таблиця 9
Інгібування проліферації
Фо 9 | 9 | 9 | 9 | 66 | г? 3 27756! Щ(Ї її 1 75 | юю | 55006 | бАїЕУ | 3687 | 2196 | 298Е6 76 |7149е6Ї ЇЇ Щ(Ї 9 (її 2,31 Е-6 7 1,33 Е-6 » 1,00 Е-5 1,02 Е-6 1,59 Е-6 5,95 Е-6 2,98 Е-6 8,97 Е-6 8 | 226Е-6 | х5300Е-6 | 909Е-7 | 205Е-6 | 5»5300е-6 | 53,00 Е-6 79 | Т01е6Ї 7 Ї17777111711711111171Ї1111111
МЕ ИН ПИ МОХИ ПИ НОКЯ
11 3,05 Е-6 2,28 Е-6 714. 179956! (ЇЇ Її її 724. | юЮюЮЙБррМмМмюЮКС| ЗАТЕЄ | 378Е7 | 1956 | 8337 | 365Е6 27. | 3557 | С Ї711Ї11111Г11111Еч 2 | зве | С ЇЇ!
Таблиця 9
Інгібування проліферації
Фо 9 | 9 | 92 | 9 | 6 | ? 933 | (М | хЗ00Е6 | 2697 | 101єеЕ6 | 6б53Е7 | 108Е6 37 | 5086! ОЇ 11111111 39 | 705е6Е 6 | | 4007 | 853777 | : " " " " " » 3,00 Е-6 43 | 388еЕ6| ! щЩ(Ї ЩІ Її
МИС; ЕІ НННИ ННЯ НОЯ ПНЯ ПОЛЯ » 1,00 Е-5 53 | А41еЕ6ЄЇ 17111111 6,98 Е-6 5,51 Б-7 6,32 Е-6 1000 |Убоовє зле о звевє | Судовв | УМовв. 60 | 9,987 | 2176 | 6917 | 7307 | 1986 | 55006 " 113 Е-6 » 3,00 Е-6 2,29 Б-7 » 3,00 Е-6 й » 3,00 Е-6 63 | ющ | 1536 | 3087 | 9157 | Т54Е6 | 219Е6 64 | юЮюК,/.. | 1726 | 9238 | 5067 | 844ЕУ | 876Е7 8,90 Е-6 7,26 Е-7 се | 0 |Убооєв| тв? | УЗоррє завсє | зевкє 69 | Т9ЕЕ7! 11717711 70 | 2бйеЕ7 | С 17111111 пи а ПЕС А ДО ОО ПОЛОН КОХ КОНЯ КО 72 | 200е7 | 7 17111111 75 | айв | СТГ 76 | 956827 | 7 Ї77777771117111111111171Ї1111111Г1 7 | ав | СТГ 78 | 655267 | (0 ЇЇ 80 | 7087267 | С Ї771111111111Г1111Г 81 12457 | С Ї7111Г111111111Е21 82 | 529є37 | : Ї С/ 1 77171117! 11111111 83 | 33127 | ЇЇ 84 | 3027 | С ЇЇ 85 |438еЕ7| (|! (Її 71771111 87. | 5437 | ЇЇ 89 | 142 | С ЇЇ! 90 |920еє8| Її! (Її! ЇЇ / 91 | Т08е7 | 7 Ї7777771111171111111111171111111Г 92 | 7147е 7 | 11111 93 | 779е7| (ЇЇ 794 |268е7| ЇЇ (ЇЇ Її Її 95 | 217 | СТГ
Таблиця 9
Інгібування проліферації
Фо | 9 | 9 | 92 | 9 | 6 | 9? 796 | 769є7| Її 77777177777111171Ї1111111171Ї1 797 | 2527 | 0 Ї711Ї11111111Еч 98 |440еє7| ЇЇ ! Її ЇЇ 799 |400еє57| ЇЇ ! Її ЇЇ лою | 950є7 | С Ї7777777111171Ї111111111171Ї1111111єг1 ло зате | ЇЇ ла | 6б04еЕ7 | ЇЇ лоз | 3747 | С Ї7711111Ї1111111111Е2 7104 | 499є7 | |! 7/1 7777771117/7ЇС17711111111171Г121 лоб | 7о0е6 ЇЇ 7 ЇЇ лов | 4347 | С Ї7777711171Ї11111Г111111Е2 7107 | 306бЕеЕ7 | С ЇЇ! лов | 456беЕ7 | С Ї7777771171Ї11111171Ї11111171Г 7109 | 2987 | ЇЇ 777777111171Ї11111111111117111 ло | 20бЕе7 | 7 17111111 ла | 895е8 | 7 Ї777777777117111111111711111111171Ї1 3 |та | С ЇСТЕ 4 (77 | ССС 179927 | ГГ 6 | а8еЕ7 | 17111112 7 | 2257 | С 11111121 п ЕЕ МК А З ДВО ПНЯ ПОН КОНЯ КОНЯ КО 9 | 4252377 | (: А ЇЇ 1171Ї17711111171ЇГ11111171ГЕ2 120 | 3547 | С Ї77111Ї1111111111Е2 121 | 352 | С Ї7111Ї1111111111Е2 122 | 706бЕеЕ7 | С Ї7711171Ї11111111111Е2 123 | 4317 | С ЇСТЕ 124. | 5вбЕеЕЯ | 7 17111111 » 3,00 БЕ-6 » |5,61 Е-7 5,41 |7,12 Е-7 7,64 |» 3,00 Е-6 2,631 » 3,00 Е-6б » 127. | БУВЕТЇ | С Ї7111Ї1111111111Е2 128. | 7707 | С 17111111 129 | б8бЕеЕ7 | ЇЇ 130 | 3747 | С Ї771111111111111Е2 131 | 34927 | С Ї777711171Ї11111111111Е2 132 | 50727 | С Ї7111Ї11111111111Е2 133 | 707еЕ6Ї /Ї7777711171111171Г111111Е2 134 | 53еЕ6| 7 Ї77777711171111171Г11111Еч 135 | 826 | С ЇЇ! 11111712 136 | 5757 | 7 17111111 138 | 6б19є7 | С ЇЇ 139 | 153726! :( ЇЇ 9 97977971 її ла | 596 |. ЇЇ! Г111111ГЕч лаз | 537 | С ЇЇ 144 |5300е6Ї ЇЇ 146 | лтЕ6ЄЇ СС ЇСТЕ 147 | 95327 | (ОЇ 11111112 148 | 805257 | 7 Ї77171711111111111111111111111
Таблиця 9
Інгібування проліферації
Фо | 9 | 9 | 92 | 9 | 6 | 9? 152 | бле | /Ї171111111111111Е 153 | 75927 | С ЇЇ 155. | 8955927 | ( ЇЇ (1 7Ї17777111111171ї11 1566 ЇЇ " 3,00 Е-6 3,00 Е-6 3,00 Е-6 3,00 Е-6 3,00 Е-6 158 | 328е7 | 7 Ї777777711Ї1111111111171Ї11111111171ЇЄ1 159 | бівбеЕВ8 | /Ї7777777771171Ї111111111171Ї11111111171ЇЄ1 160 | 45Б1Е 7 | ЇЇ і л1б1 | 588Е7 |. ЇЇ 162 | т22е6 | 7 17711111 " 3,00 Е-6 Е-7 Е-7 3,00 Е-6 3,00 Е-6 70 | 2ай1Е6ЄЇ С! 72 | 2лое6Ї С 11111111 173 |5300е6Ї 7 / Ї77771117111111Г11111Еч 1776 | 252е6| С ЇЇ 11111121 177 |5300е6Ї 7 / Ї7771117111111111111Е2 178 |55300е6Ї ЇЇ 179 |55300е6Ї (ОЇ 11711111 186 |55300е6Ї 7 Ї77777771171Ї11111111171Ї111111Г 7186 | 7892є7 | ОЇ 1/1 11111111 7189 | ТЛ01еЕ6ЄЇ ЇЇ! ло | 3347 | С ЇЇ леї | 226! С ЇСТЕ 7194 | 892е7 | ЇЇ 77177111171Ї1111111111Г лев | 30126! 777 17711111 7198 |55300е6Ї 7 Ї7777171111111111111111111111 200 | 796еЕ6|Ї ЇЇ! 201 |55300е6Ї ЇЇ 202 | 1536 | 7 ЇЇ 203 | 99827 | ' б Її (ЇЇ 7Ї111171Ї1 204 | 5687 | ///// Ї777111111111111111111111111 213 |5300е6Ї ЇЇ 214 |5300е6Ї ЇЇ 215 |5500е6Ї 0 Ї77771111111111111111111 " 3,00 Е-6 Е-6 Е-6 3,00 Е-6 3,00 Е-6 218 | 30027 | Її 7/1 7771771111171Ї11111111171Г 219 | 298е6| ! (ЇЇ її 221 |5300е6Ї ЇЇ 222 | 9757 | С Ї7111111111111Е2 227 | 194е6 | 17111111 229 | 4477 | С 11111212 230 | 38027 | С ЇЇ 232 | ЗАТЕ | С ЇСТЕ 233 | 80 єЯ | СЇ71111
Таблиця 9
Інгібування проліферації
Фо | 9 | 9 | 92 | 9 | 6 | 9? 234 | 12126! ЇЇ 1111112 235 | 95027 | (ЇЇ 7/1 711171Ї1111111111Г 236 | 79227 | (ОО ЇЇ 11111112 237. | Б28Е7 | ОО ЇЇ! 238 | лЛ8еЕ6 |! ЇЇ 239 | л3еЕ6Ї 7 ЇЇ ие тт ЕЛ А ЕВ Я ОЛЯ КОНЯ КОНЯ КО 242 | ВТ | С ЇСТЕ 243 | 36027 | (ЇЇ 245 | 3437 | Її / ЇЇ! 71111111 1111121 246 | 284еЕ6| (ОЇ 11111 Г7111ГЕР 247 | 2287 | С Ї7711Ї1111111111Е2 248 | 4517 | С Ї711Ї11111111111Е21 249 | 409є7 | ЇЇ (Її 7ї17171ї1 250 | ливе ЇЇ 251 | 800еє7 | (ОЇ 11111111
У ПРЕ З я п Я ПО ОО 253 | ББ5ВЕ7 | ОО Ї77777711Ї11111111111111111111ЇГ 254 |За | С 17111111 255 | 4БВЕ7 | ОЇ 77111111 258 | 26327 | Її 7/7 177711111171Ї111111171Г 259 |49727 | : ! 11717711 260 | 48527 | Її 7/1 77111711 1111171ГЕ1 261 |42027| (: ЇЇ 1 ї1111ї17 2б2 | але | С 11111 263 | 53327 | (ОЇ 11111111 264 | ТЕ | С ЇЇ 266 | 7547 | С Ї7111Ї1111111111Е2 267 | 297е6| ЇЇ (Її ї171111ї:є1 268 | 445257 | ЇЇ 777111/7ЇС1 11111211 269 | 405257 | ЇЇ 111/7ЇС11111111171ГЕ1 270 | 56527 | Її С. Її 71111/7ЇГ1 111121 27 | 1336! 17711112 272 | бавеЕЇ | С Ї77777111Ї11111Г11111Е2 2713 | 89927 | ЇЇ (Її її 274 | бле | С 17111111 277 | аб | СТО 278 | ї68Ее7 | ОО Ї77777711171Ї11111111171ЇЄ111111Г 280 | 44727 | С 111121 281 125927 | С ЇЇ 282 | лЛ8еЕ6 |! ЇЇ! 283 | Т46е7 | С Ї777111Ї11111111111Е2 284 | 8ВБ2ЕЇ | ЇЇ 291 | 526 | С Ї77771117111111111111Е2 292 | 264еЕ6| Її / 1 77771111 111171Еч1 294 | 24526 | ! (Її 7/ї1777711111171127 296 | 2746 | /О/ Ї77771117111111111111Е21 298 | 244еЕ6| (ОЇ 111 111112 299 |5500е6Ї (ОЇ 11111111 801 | 2826! С ЇЇ! Г11111Еч 303 |55300е6Ї ЇЇ 777777111171Ї11111111111171Ї11 304 |55300е6Ї ЇЇ
Таблиця 9
Інгібування проліферації
Фо | 9 | 9 | 9 | 95 | 6 | 92 306 |55300е6Ї ЇЇ 7777771171171Ї1111111111171Є1 310 |55300е6Ї (ОЇ 7777711171Ї11111111171111111Г 312 |5300е6Ї ЇЇ 83 | 2а54е6Ї ОЇ Ї111171Г11111Еч 314 |5300е6Ї (ОЇ 11111111 316 |55300е6Ї (ОЇ 11711111 317 | 2986! ЇЇ ї! Її Її 318 | 2006! Її! (Її її 320 |5300е6Ї (ОЇ 11Ї17111111111171Ї11111111Г 921 |5300е6Ї ЇЇ 322 |5300е6Ї ЇЇ 323 | 222е6| Ї / Ї17777711117/7їЇ1 71 ГР 324 | 2426 | ОО ЇЇ! 11111112 325 | 89927 | ' б Її (ЇЇ 3256 | 292е6| (З Її 771ї!177171Є12 327 | 896! С ЇЇ 330 |55300е6Ї ЇЇ 777771111171Ї11111111111Ї1 932 |5300е6Ї (::-: ЇЇ 7 Ї77711171Ї11111111171Г1 333 |5300е6Ї ЇЇ 7771771111171Ї11111111111Г 334 |5300е6Ї (ОЇ 11111111 335 | 296еЕ6| ! ! ЇЇ ЇЇ 937 | їеЕ6ЄЇ /Ї17111Г1111Т11111Е 339 |5500е6Ї ((: ЇЇ 77171771111171ї11 940 | 2952Е6| ЇЇ ЇЇ Її Її в | 759еЕ6 | 77 ЇЇ 843 | ИеЕ6ЄЇ Її ГЕ 345 |5300е6Ї (ОЇ 77771111 349 |5300е6Ї :ГО ОЇ С. 1 777777111171Ї111111111111Г1 950 |5500е6Ї (ОЇ 11711111 81 | 300е6Ї С Ї7777771117111111Г1111Г 4. Фосфо-Н2АХ аналіз
Фосфо-56г139 гістон Н2АХ (також відомий під назвою уНгАХ, ОпіРгоїКкВ/5м/із5-Ргої Р16104) являє собою клітинний ранній маркер для відповіді на пошкодження ДНК. Зокрема, Н2АХ стає фосфорилованим за допомогою АТК при ДНК-реплікативному стресі. НТ-29 клітини колоректальної аденокарциноми людини, початково одержані з О5М2, висівали при густині 12000 клітин/точка вимірювання в 9б-лунковий мультититровальний планшет з чорними стінками і прозорим дном в 100 мкл живильного середовища (ОМЕМ/НАМ5 Е12, 2 мМ /- глутамін, 1095 фетальної телячої сироватки). Через 24 години в різних концентраціях добавляли тестовані речовини (0 мкМ, а також в діапазоні 0,001-10 мкМ в чотирьох повторах; кінцева концентрація розчинника - диметилсульфоксиду становила 0,195) з подальшим додаванням розчину гідроксисечовини до досягнення кінцевої концентрації 2,5 мМ і кінцевого аналізованого об'єму 200 мкл. Один контрольний планшет залишали необробленим і далі обробляли паралельно. Клітини інкубували протягом 30 хв. при 37 "С. Після цього живильне середовище обережно упарювали і клітини фіксували 50 мкл/лунку льодяного метанолу протягом 15 хв. Клітини один раз промивали 100 мкл/лунку РВ5 з наступною інкубацією з 50 мкл/лунку блокуючого буфера (Гідог, 927-40000) протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Після цього клітини інкубували з 50 мкл/лунку антифосфо-Н2АХ (Зег 139) антитілом (Мегск
МійПіроге, клон УВУУЗО1, 05-636), розбавленим 1:500 в блокуючому буфері, протягом 1 год. при кімнатній температурі (або протягом ночі при 4 "С). Клітини промивали три рази 100 мкл/лунку
РВЗ з наступною інкубацією з 50 мкл/лунку 1:500 розбавленого розчину АїЇеха Рійог 488, кон'югованого ослиного антимишачого Ідс антитіла (Ге Тесппоодіє5, А-21202) в ТВ5тТ протягом 1 год. при кімнатній температурі та при захисті від світла. Потім клітини три рази промивали 100 мкл/лунку РВ5, лунки заповнювали 100 мкл РВ5З і флуоресценцію визначали з використанням лазерного скануючого цитометра Аситеп (ТТР Гаріесп). Відсоткову зміна індукованого гідроксисечовиною вмісту фосфо-Н2АХ розраховували шляхом нормалізації виміряних значень до значень флуоресценції необроблених контрольних лунок (-0 95) і флуоресценції контрольних лунок з гідроксисечовиною без тестованих сполук (0 мкМ, -100 95).
Значення ІСво визначали за допомогою чотирипараметричної підгонки. 5. Аналіз проникності на клітинах Сасо2
Клітини Сасо-2 (придбані у О5М72, Вгацп5спугеід, Септапу) висівали при густині 4,5 х 107 клітин на лунку на 24-лункові вставні планшети, розмір пор 0,4 мкм, і вирощували протягом 15 днів в ОМЕМ середовищі, доповненому 10 95 фетальної бичачої сироватки, 1 95 сішамАХ (100ох,
СІВСО), 100 Од/мл пеніциліну, 100 мкг/мл стрептоміцину (СЗІВСО) і 1 95 замінних амінокислот (100 х). Клітини витримували при 37 "С у вологій 595 СО атмосфері. Середовище заміняли кожні 2-3 дні. Перед проведенням аналізу проникності, культуральне середовище заміняли на
ЕСб5-вільний Перез5-карбонатний транспортний буфер (рН 7,2) Для оцінювання цілісності моношару вимірювали трансепітеліальний електричний опір (ТЕЕК). Тестовані сполуки попередньо розчиняли в ДМСО і добавляли або до апікальної, або до базолатеральної комірки в кінцевій концентрації 2 мкМ. До і після 2 год. інкубування при 37 "С зразки відбирали з обох комірок. Аналіз на вміст сполуки виконували після осадження метанолом за допомогою
РХ/МС/МС аналізів. Проникність (Рарр) розраховували в напрямках від апікального до базолатерального (А -» В) і від базолатерального до апікального (В -» А). Удавану проникність розраховували, використовуючи наступне рівняння:
Рарр - (МиРоХ1/5ХХР2И), де Мг означає об'єм середовища в приймальній камері, Ро означає виміряну площу піка тестованого лікарського засобу в донорній камері в момент часу ї-0о, 5 означає площу поверхні моношару, Р2 означає виміряну площу піку тестованої лікарського засобу в акцепторній камері після 2 год. інкубування, і Її означає час інкубування. Співвідношення базолатерального (В) ефлюкса і апікального (А) розраховували шляхом ділення Рарр В-А на Рарр А-В. Крім того, розраховували вилучення сполуки. Як контроль аналізу паралельно аналізували еталонні сполуки.
Зо ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ «110» Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт -1205» 2-"Морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини -1305 ВНС143030 -160» 4 -170» ВІЗ5АР 1,3 «2105 1 «2115» 8697 «212» ДНК 213» синтетичний організм «220» «223» кодон-оптимізована АТК, що включає 55Т-маркер «4005 1 асдоассєссс стасастадо ттаттодаза ассзасводсс гтесоєвасс састсоасеє бо сттттодаас ахтсссдадоз вавататоза оаоасахттос акєдадсасоя тадавакодає 120 зааідоасова асазазачсс гуавттаоаї стодадссес ссаатсттсс ксаттататх 180 часозідасу їстазаїказс асадсістаєо ссатсатає дстатавтадс сдасазасас 240 засаєсотсуо досі сс аааадзачсоє осаоаоатІї саатуєттса адовосодії зо сєрЯдасаєса датасодкоє гссозозаєт дсатасаота аздастстоз аасестсава 360 дітдаттткс ттаосааост асстоваавто стоаааатої гсдаадаєсо сетатотсає 420 зааасататє: сааатоадеда ссасосаасє сассстоаст ЄсатаЕтота тоасостстЕ 480 здасастаттї гатїасагоада сссзататаос стодатоасос ссссаваавтї асосбтаєвс 340 заззаасота ттозадстає сссасааатє дасаайсаст їбазатссад сСааціатата 600 осасасссє тасаддчасто одсавоссася кетоукодсо осоассаєсс їссзаваєсо 660 дассаздаєса саватстїота саааааацса дастіссдасії асоасаєссс вастасдава 720 застсваєасс їссаводсоа стасаазоає дасдахсата адасодоатох асахоатсса 780 дадстсосат ссасуаттос адссстосох одзастодост ссасзастсс воздозатас 840 засасчатод тосазааасс дсихсацата стостоссаці гсаїтсдасад аатсстдаса 900 дататазася садтачстає сбадстсоатс азазарассо ассстсСааєс засцєтссотс 960 атгустаттад астттатсса асасатсато ааатсстссє састдактакє саттавасах 1020 кстодасссс асодзодстаа зддсеєсстос ахсдадтссє сазасєтодат татсассада 180 стастосата тсостоссає дсстаєстоє сасстостос асаадаадає стосдавота 1140 асахєастесс тоастосткся огєсааваксс азассасссо стасатттод адстседаса 1200 аасодзаєтах сосазстакте тозовассто отатасттас атадосотвза сасвасодух 1260 сахтоссдтсо адсдосстає сутсастоєст састтсстух стсадсесоя сдаасатато 1370 частаєстсс адкссосасс астссацасєсу ахасссатодс аааасестоуа ЧгссСатадаа 4380 отоасаїтас ссасадсодст дастауаатс аттсостастя ес ссоссазгова 1440 ттдетассас досСаааєсою стасуєуєсо ссуддадсата асессссава заттадааас 1500 ттадстасає ссіттстбас зудаассоттсс садстсоосо дІстассдає ссадесадсе 1560 тссасасєсст тстсстсатт сстодаасто стідааодсаєс ссосєдадаїт одасасоває 1620 саастсяадє тотасовача дсссстуссс аааттдаккта адасассост сессессвад ово
Чсаазадсуї асадодасає єдадсссота такстовася тоссастоЯда озадстетос 1740
Чідасосста аадакоадяос астдатасос стдааддсссо ахстоастдаа достастеха 1800 гаєсаєсесс тосаатастт сктпаваткс стісстасса асвтаєвавіє состткосва 1560 шфоасосзача татасообасу таатаїтскас задастссує собасакосе содтаттаза 1920 дтачасоссу засасставс ододсссаєсу тасястасос соазаасода чісаасодаа 1980 аєсастодвод ааатссаосто ссадасссад саадаавааєс тодваостесав сЕссодаєсдаа 2040 аєстстссаз здзадсдєсо сетдздсадс їссседаасс сттсазадся тосассазад 200 сяадастоао9 азатсзайса сагодасаса адссаваада осатаєтота піссосатєта 2160 азодсадазад ссоадсстсї одсадасєєтсс стісоаататт ссоусстдва азахссосята 2220 аїтдагватос тсдадросає соссотацеє стосаастоа ссастстаєо тастоатусас 2280 тесестсаєс ацаасаїдаа стосаццаса Іїссаарвасе дссаосаїаа дЕстадазад 2340 задссстсад ксоїсаєсас ткадатоаєст тТтодаксстст атассаадоді сстозачесс 2400 татсдтадес састадацчес зудсосаваад стодасстод задссассатє соатазадта 2460
ЧІтаадастє асдасосест сасстстасато саадчксааст ссадсттсєда удассзктаєс 2520 сісдаачаєс сусосодотах зссовоссіс сессодатсї асадссассс сдахоасоса 2580 тдІстоаацс ссассасттї коссосадзає гтостдассс сЯксттассо сатаєссодас 2640 тсастасесас стсаадссса ассссаскек осасесстоає тсассссост сесасоаєсає 2700 агттЕство гатодадзає соссдтатає аассодостс тосадесстє ссасдааато 2760 ахаздадсстї сатосоїстс садстїсттс ахсткостос восаасаааа стсттоєває 2820 сасаєсссда адассстозат соасазозіс ааосасааеє ссозсавтає оазадззааваа 2880 тЕсдссадса ЕСтТтадуєса зссвосстас асастесасо усасоєіста «сесасєтес 2340 адсттдасад зассстєстс созаасатода сасоассовтс тассттоїад баатстоааа з000 одсазстксасє ацсасовакта стостсстсс саайсСтсзаду сстстаєстуа саадсссттх 3060 стостестос їдазайадаа ватсссаєса ссодітааас єсосттесає сдасаатссс 3129 саєсасстає дсааосавсті одасстсадо даддасдада садатотоаа дассоттсто 3150 дотасестоає єсаасстдає ддзаодассса дасааоуасо создаадкадс сттстссоде 3240 аасаттаазс атаїсстоца задсстсцаї адсдадчасо дасстатсаа адавттЯс 3300
ЧЕісстоасоса хадазасоавас їптасасусаї дсосадаєст сісявїзатаа соаостуааа 3360 дасассстда таїїдасазас хдасдакаєс адаадаосто ссавовосоа стадо ссо 3420 їксосастас госаєттосе чсастассто стусстаадт ссоасстстає стетдасусє 3480 дсатасаєся азаттадоос чстадсодсе остаавесса ттазастсса Уест 3540 тсссадтаса ааааасстає сІдссааєсс стобттоаді сестосастє сксссадаєв 3600 ассастстас ссаасасасєс стоссадаас дсадасоєсс ссазасацоа соттоасссас 3660 сададодада їддсастуяаа тасастуєсс дедастаста атусоттсда сестстсссдає 3720 стазасадеає єсстдастса сасістссад дсасстустос стдаєстсоє состазаадес 3780 тсїссадсто сттсвоссст датссогасс стодусааас востозатоє саабадовов 3840 сазасаєтда їсаасвасссї сааастасаєс тІСЕсасасєс кодсатосісє седсестаао 3200 цасдаостод адсасустстї дсаєсаєстуо задзасоага ссдазасача астодаєссс 3960 тхаскссасс аадаїттсса адатстасає засозастоас хостсадає свасозасає 4020 їассацсаац тастсватда сесоЕсааєт ссуосотсст Есосстсстс срдасоассса ово тахсаодосс стауачасає саїсадсесса дзаствасоє стоаетаєст дсаасставо 4140 жтасСтсддаа гестсосСатт ссесСвасато саастоїток сазостсавк содсаттодва 4200
Часзававда тодсастсаа стСастдату айсстсатда здстдатоду сссааадсат 42650
Чістссісс9 суададссаа уатаасоасс астістоздда стдасстого оттсаводає 4320
Чатттсссто яастоатаста ссатосстую даттакессо сссоїттоаєсю саассасоєсс 4380 тассесодЕї ссстостоєс ссасоїсатс дсоосастст хоссастдат ссасатасад 4440 сссазодааа содссасааї астксастає стсатсаєсу вазассутда сосдокесад 4500 даєстестас асдадатста сттсстассс дассасссод аастозадаа сатсаадУєє 4560
Ффісстасадо заїзісогаа адааасстісс дадіссассо аїстосадає сассстосай 4620 тсоЕСсааєда зоддсааксса асатдадзає зссдасоєса даатасасоє астдассєст «4680 седаадоваяа састосасаа узассазово аадікдаєса аатасоаєтає соастсааад 4740 асадсаовзас ссаїсатстс асадстсото ассотсстсс їсаадодето ссаддасося 4800 аасесеєсадчо созоакттаст чтЗзтадсдад тасстачаза аассузосує саєєдаєсес 4860 ачісасстац астссаздсас азассоадаєт саадусазад асіттасссє сотодассода 4920
Чісдадчатх сскссттсоє гхасодасту стсакодаає їсастададес стасскоодсс 4980 татостоаса астстсосує асазоаєтса ассдсттасо саасссаадча остєстокса 5040 ассєстасдасє дссоаєвадає дуззасдаяї Чессссдоєс ассадссотая дедссасте 500 ссадзасасо хтсосуаааєс сстодаассс састсоааса ссадатасаз агссвассай 5150 аачЕстасто астодсссоу собозардазу сстаткбтаєс согсссаааст: дсосадсаає 5220 тесосадачі даатесастад стоаЗсадоас стасстодатса ссааачтусо ссасдаєсте 280 саадсаваз ЄстЕСасіта стустссатї аєсасозадс асрастссаа дасдасавїтк 5340 таєстостсс сасасаїсст дотасасотс стастодост отз3ассайда адассадсад 5400 дадутасасо ссдадатаає досадітто задсасоасо ассадсасає саєссаасаса 5460 саддасатса сатстдассі дкоссвасту кссасссава ссуєтікссс сатассддає 5520 саттстрассс аотуодсала озсасаааіїс сааоссстса задсададаа атосссесас 5550 адсаададса аєсодсавсяа достоастсс асдоєесста садссваєса сдаддастах 3640 саатссадеса сасостіїст одассстдаєт ссасаадаса сессоддстах досатеттс 5700 соссстаада сттасастад доссатуаєд састтсєдаат ссттсатсас соводвавава 760 садаасатсс аоуадсасік совжсЕсстс саааадстої асоссяссаїє ясасоауєса 5820 засдасуєся содасассес сосаастсос авасстдадс сстссстдаа довасядати 5880 стдозаоасасу адксастодоа єстоастссос дасуєсасодй сатдеєсасда тсососоаїте 5940 сзактоачачс садассааавтї сатссастат сасоотосад сазачтссає 9стдодасто 6000 пассадстстї стасооєтат састсадоса аасададтоє асосдаасся сессоаатад 6оОбо ассдатдадс їсвзатастта саодосодад дсзосогода адсссадссяа асодчвассо 6120 дЕсодаазатї асстаддстас доасадсазо їсСсасаасах дусссоатаса сстсвассай бІВО стдстастат садстазааа чадудаєаїтт асодссстст асдастстст дазасссоєтс 6240 сососсцаас азастаєтсс оставзасасс осоїстттса засосбозач ссассадада 6300 чдататааді асаєсуттсо сстосасато стососодадс тодадсастс тассавзасссо 6360 єтасЕсССсдас асіссссодо гдаїтсассс сазваодаєт сестдааєто ооссастсує 6420 їтодааатда сссадаасте стассусосо аасбвасста тістоаоссст сапосотост 65ІВО стостагсає їсзасайасо сссодастас затоаадаход ссодадаато ттоастосад п540 тсачсесасд тадсасатаа поссодесаї саїсаваєто сатасаясоє тстастоаає БОЮ дссдосозає сасусеєдос здаасестає дгададсосо савазїсоасє осодіссаго 666 двахдатусос ассадосост саєсаїссто садаадуддва тодадессоєа тесссссоай 6720 засдадасає сассодааую азацаасата стозтасато давадастає сстоссовеа 67850 доасосетса тодаддазас адсозасттс даосссвата статаатуав давосасаава 6840 даєдісасад сеЕКОЄСтосєс созасодогзо дасодесаєт сстасттодс дазатастає 5900 цаєаааєсоа тосстатодс зассдасаас вадатодада адсазуддєда сстаатєссас 6360 татаєсакос тасатїїсдо ссосссастя саасасосад ассадссєтає ссассадссс 7020 аєоссасдта тотхдассст стоостодає тасдодтасса аадсттасоа отодоааава 7080 дсодасадда одсдасададті осадатоааа затдасєстоад Чдтанааєссад сазацдєсата 7140 астдзаясакта ссаастасст сососсоатат садттєстаа сідстстсад ссаасксатце 7200 тсасосаєстї соісасадсса ссасчадаєь ттсосодссс тоасоддваат сахсосаваа 7250 дсассссвад сстатсстса асаддссеато тадасєЧаєда сддстотуєс савасстсса 7329 тассссатоас дсоктаассу Стдсааоуав аксстдааса адустатсся сатоваадава 7380 адсстдоача аск тассод сдасостасо адзстдассо асвачутітості ддавтвкоє 7440 аасадассто содаєдозад стссадсаст ссоссстасда дсасусастї савдасоєста 7500 задааоссад садаададос сасоттттсс дазатсссда тасссстдса аЕссосдато 7560 асссстассю тассттссах сстудозасс сасоставасс асосстстса тдазвссосіїє 7620 сссодасаст дддсстатаї сустодаєєс дасодатаїоао їсоаваастст досаксесто 7680 сасаадссса зазасаксес асідзавод: їссдасодіа заткстасає аасдатотос 7740 аадсстазод асдасстсадц зазозастос соекстоастад зоастсаастс сстуатєвзає 7800 ааатоїстіса дазаддасос тоаадацзссоє сєдсадоадачеє тосСасаєтссо тасасасоса 78бо дедаєссстс совасдатоа отосоосаєс атадаєідою їсааєаасас сосодсастс 7220 сосссдасіс тдасаааастї стасазадад зададотоєся атасрасадо тааадачі са 7980 соассаасуста тостссстаа аїссостосє ссстссузода зоскозадує ссЕсададай 5040 тІсстестасЄ сааоосассс ассаактстс сСсасодзатоаде скстососає актесссдас ВТО сетасоктсст додхактстес ссястесасс тассуєсоєт саастосаде аахозосаєу 160
Фітодіїаса їсстсодесє д99сдассос сасодауада асатсстоєє сдастссста 8220 ассуосоазє сатасвсої зоаттєсваї тосттоєкса асаачаціса зассессовдва 8250
Ччтасстоааа їтадедссттї ссосстдаса сатаасаїтод ссзасдосає дддассаато 8340 вдосасєдозад дастуєссай зададсстоє дароссаєса хасасстдає дсосадаксад 8400 сусчачдссус тдатоїсаоє астсаяадасо тстстосасд ассстстсот сдадсовсс 846о0 ааасссоїса аадоссатаа саааососст стодасдада стодадавзос аотозасоао 8520 задостааза сосасоксст сдагатадаа сададостос аадчдеіотоз: саадасаауа 8580 заассасвдсса содосстасс єсСсосссакт: чаачассасу сссаєтассє дасссадаза 5640 десасадасо дадасєстостї стоссазасо касстадоаї дасассаєа саїстаа 8097
«2115» 2493 «212» ДНК 213» синтетичний організм «220» «223» Кодон-оптимізована АТКІР, що включає 5 ТЕЕР;-маркер оооссвдєх чдчадссассс ссацттсодаа задзусасоа дссесрадає азасстсотас бо аззазадсау остссдатста тдасаєссса асдассдава аєстоатаєтс тсадоосата 120 астодтасст стоассссадо таосаасачо адатсапаає сесстосаєс задасесоуі і8о0 ссасстсссо отастдддаса їссасссєст аайсососса давства сустоссосо 280 дсасстдаєс стадасовссс єсттодіаст сасодсідаст стасадсяда сдасстодад 300 пацсісцдаса сестдасаєс ссадосаєсу Есасаасоєс ссосадссос тсясвасаєе 360 тсаєссєдасс асаайдкоса ссасттастс зЗзасддазтЯах стазаваєсс стссодааава. 420 засводдааа ссотссстат сааддасзас сттсоадстоаЯ зоддтдЕсоса додсссадтас а8о зазвозассда аодачаадаї даадотдато садуаадаче ксстдаєсаз чаасадсоад 540 аєсаадатсс сососцаттс сстосасєсад асодазазсо їсстодавда асазадасоє 60 тсссасесес хустодацса ддааззаасо садустстоє ссцасазоада бааодаціс БО засзадааус сосаазастє осаазосуаа стссадтїса аадуатостоа азідзахвав 720 сессотасає застосадає садсозруада остааєавос ксостосасс даосатохса тво сасоататссс сусосаадаа тосозасоба уїстассааудс стозадссто тЕсхссасва 540 тссудсаваа сатсстсссс дасадаавдво коссєстосЯ ссаасатуєс Ессосстсає 900 ссттахсабда ссозоїсадо стасазассу стодісдоєа дададдаєай газодссссас 960 стстосЯса дадаєссссаї завосадоад дааосссада заєсстЕсо совттско9 1020 сассзаадда зсватассса додккстатєс сесактааст тоастісстдаа асзласстіто 1080 акссссдосі сттссстстс сстоасутсає стостдєсса асеЕСсессоа дсссссадсх. 1140 доасасассоє борСазсстсс содсктсадоас тссастстсо содосаєясс зодастоаоа 1200 асоассорюоса одстатцасоЯ їссстЕЖетст стсЕСсосєст тасасоаздс дсаозасіва 1260 дсастсасоу чаттовасст айстостадо аасдазтзсе сасуєтчасоцо адахссадсс 1320 одачатодає осасадсстх Есстттеавас сазстассєд охсостаттса сітсттассд 118580 ствасуєзає єсессаєссад тесосастоє сааостстас аддаєстоаас доссостава 1440 задасссуоєу стссадатеаа стсасєссастї СазтадсЕсаї осетстстеє соадевквова 1500 асааатссодо аддатачках асасаєтсто дадоскктст садстассоє стстесат 1550 стасадсасс састосасса стсавдасасс астоссаяіс тсссостотс хоаватсода 1620
Чсодасксад ссуусодасог Заасаассосє тсесстсуєсс ассусстохс саасодсдає 1680 асчассадчсо стстосатоду аутсоасадаї Зассааводоєс ачсаксссст стсозацдата 1740 стастоасаєс састддсаєє тїсссссуса остастоотс асстссадоає садсосаєсо 1800 асссадтоїс тсазадтостї ддссазаста дсодздааса сазвоттасда сСтЕСЕТоССЕ 1860 соастІсссавт адсатоїссса асзтастесстї задсасссої сассадазає ассостасса 1920 закагостсс тооссоассда астдстдадт стостодсто ассасдасса астодстссс 1980 садстдтоса дтісасаатда задккоєсто стоусссскцс кссасатута саєсасооєса 2040 сассссдасс діотаосстІї доадастсаа бод тосадс сддаасавоа доссакокво 2300 сесстдасда азстоддазє дсададссса стуссассао Хтасадуаао саастотсва 2160 тодсаасосад зодтоосдад востстдаса Чесатоаттоас аєсоссвата осссастата 2220 сосацоадсач осоудіссасс ссотассоас саасадсосс дсассоотаач акасссосас 2280 дасассоаттіс тастоссоса кодаскоадс сазаводаса аастостсатє датосастдс 2340 діодаадтдс тесассадсє соассавоасс атоссспдсо татссатост сасасутода 2400 стассєдата їаастааєта соавздаваст дссстодасо аєстоатавос тоасоадааасх 24650 часуєсвавч атсстдавої созасосддс сад 2493 2105 З «211» 2898 «2125» РАТ 213» синтетичний організм «4005 З мес АТа бег Рго 116 сей біу Тук Тер ув Те уз Ту Гей ма віп 5 і 5 рРго тТнг Ага цем ев бец бі туУг цея свіч бій ув тук ве сій нів
Бей тук він Ака Ар сш у дБ Ку тгр.оАга Ав ув рух РП 1 їви м меш оіш РНе вро гій іей вро туг Туг 112 АБр бу Ар ма 32 БО су іїеш тик Осій бек мес Ата І11е їт1іе Ага тує І1е АТа Ар Гу ніх 6: і 70 | 75 80
Азп Мек сеци с1у сіУ Суз Ркго Гу б ага Аіа бін Ів 5ег Мет Ген сти б1у Аа ма! Геу ар Ії1е Агу туго біу маї Зегоаго ІТе Аїа тує що | 105 ке
Заг їуз д5р ве бі тг осв ух Уаї Ар Ре ен вег гу5 гей вго 115 | 120 125 біш Мет бец бух Меї Ре бій Азр Аго бе Су Ніб уз ТВгоТуг гей 130 І 135 140 й
Азп біу дзр ніх Уа! те нів Рго Абр Ре Мет Ген тут А5р АТа цей 145 150 155 160
Ар Уа! Уа! бе туго меж Ар РКО Меї Су мем Ар АТа Ре РгО Гу й Я 170. 175 еп уаї су5 Ре Гу Су Аго ІТе сіш Аїа її Рго бій І1е Азр Гу ! 180. о ї85 190
Тукг сец буз бЗег бег су туг Іч11ї8е Аїа тТгровко еп о біп біу тер бій 195 200 205 .
Ав таб оРНе біу сту Біу Ар о ніб5 РРО рго су баг дор біп ті тик 210 в15 220 бег бе тук цу Еуб5 Аїа 51у бе Аа Туг Ар сте вгОо тт ТАК ОСЬ
ВШ ВО 235. аю
Ап іеи туго Ре біп Су Азр тТуг цуз дер Азр Ар Ар вуз Мет с1у
АВ | а. ге ШИ біц ні бі ве бої бе Аза 5ег мес 11е Рго дій Сец за с гей 250 255 27 сіу бек Аїа тпгоРгОо бі бТо Туг Ап те Уа! ма! бій у5 РКО Аго 275 | 280 | 285 ой Ії Мей сСуз біп епе Т16 А5р Аго те цей Тпг Ар омаї Абп Уа 290 | 295 300 чаї Аїа Уа! б Гец мМаї їух буз ТиИг Ар бегобіп рго пік 5ег Ма! 305 310 | | 315 320
Мет сей йбен Ар Ре тї1е б1й Ні ІТе Меї ух бек б5ег РгГо Гецй мес 325. й 350 335 вне уаї Ап ма! зег сіу зег ні біб Аїз (уз сіу 5ег Суб т16 б 340 345 350
Ре бек деп Тгротіве Т1е твг яго Сей їв Аго ї1Те АТа Аїа тт рго 355 | 36 355 ек Су нії Бей Геп нів пе уз ї16е Суз біш а! т1е Су5з 5ег Гей 370 375 380 їцец Ре речи Рпе (ух бег (ух ек о Рго Аіа Іі Рипе біу Уаї цеш Тит 385 390 395 | 400 їує оц ієц бен бій сен РБе біц АбБр бен Ууаї Туг Сей Ні Ако Ага 405 410 Й 415
Азп ма! Мес біу нів Аіїа ма! бі тер о Рго уді Уа! меї 5ег Аго РНе 420 425 430 цеи 5ег іп це аБр обі Ні Мет сіу тує ей біп 5ег Аа РГгО гей 435 440 445 біп зеу мех 5ег мес бій А5п Гео бі Ре 112 бід ма! Так о Сеу зву 450 455 Бо
Ммеї Уаї без тйг Аго її т11е Аїа їТе уаї рРне Ре дго Агу біп сій 465 40 475 480 цео бен їен тер обів ттТе біу Сух маї реч сей бід туго б1у 5ег рРго 485 490 495 ту 116 1у5 бегосец АТа ті 5ек РНе Пец г бій Бей Рпе біп гей 500 505 510 1у стру бец Рго Аїа біп Рго А1їа бег твг Ре Рае 5ег бек РНе г ву 515 580 | 525 осі бен бе вує пі5 це маї бі Меж Або тк Азробіп сви губ Сей 530 535 540 туг піп бін Рго бе зЗекгоїух Гец ше уз ТВг Сей Ре РгОо Ре оТИ) 545 | 550 555 560
Аїа бІш АТа туг вгВ А5п от1е бі го Уа! Тук се Азп Меб ве гей з6 570 525 бій груз сей Сує Уа! мес РПе бі. А5р о біу маї кец мех вго Гей вуз 340 585. 59
Чек АБр оре ів буз АТа Аїа бе сСуз Ні іви без бій Тує РНе ГСец 595 500 605 цу5 РНе Уа! Рго АЇа Ту Туг бі 5ег Аіа ієи біп Уа! Аго уз МУаї 510 515 620
Тут Уа! Ага А5п о т1є суб цу Аіа Шев їеу ар Уаї іви сіу тт б 625 6530 635 640
Ууаії Ар Аа бі тує сеу мей Ту РРО це) Туг Аза АТла їв) вуз Мех 6545 550 655 біо 5ег меє 610 тіе їі б су ч11е біп Су5 б1п таб бій бій бів
БО 6655 570
Ап іву зе" 5ег о Адяп 5ег Ар бТу те 5ег РГО у5 Аг Ага Аго і ву 675 бно 658 заг бЗег бег Сен Адб5п РКО 5егогу5 Ага Аїда его губ бій тТвг бів бі 690 695 700 т11е губ ні Уа! Ар меї Ап бій вуз Зак їі беу тгр о 5ег АТа г ву 705 | 710 715 7290 ув бій бу5 Аїа сім 5ег цен сіп т1іе зег о беу біз Туг 5ег біу те 725 730. п У5
Гу Абп РРО чаї Ії бі меї ге біцч біу те Аїа уаї мдї Кей бів 740 745 о це) тйг Аіа вец Суз Тигома! ні Субз бег нія біп Ап Мет Абзп суб 755 760 755
Ага тиговне бух Ар о Су біп НІ ух Бек гу уз У Рго 5ег ма 770 | 775 780
Уа! ІТе Тег тгр Месє бек ей Ар впе Туг ТНг Оу уаї Сен губ 5ег 785 790 795 800
Суз Ага бег о бей бец о бім беб уві сій бух Бей А5р о бей біц Аїа тне 805 80 815 т112е А5р вує маії ма! Гу5 їТе Туг А5р АТа ен тїіе туго меї біп ма! 820 й 825 830
А5п бек заг Ре біш Ар нія ті сец с А5р ви Суб біу меє Гей 835 840 845 заг іеу Рго тгротіє тує б5ег ні бег Абр АБр оту Суз ей вує Сей 850. 855 850
Тиготиг РПЄ АТа Аа Ап гео бец твгосеу бег Суб Агу т1е 5ег А5р 865 870 875 яко заг тує бек орго біп аіа біп бег Ага Суз маї Ре еу ей ТВгогбец 885 890 595
РНе рРго Ага Ага Іїе впе ге біб тгр ага твгодів ма! тує Азпотер 900 , 905 910
А1а бер сій 5ег бег Ні5 бі чаї їі Аго діа 5ег су? маї бег с1у 915 920 925
Ре Ре 11 їецй ів біт бій біп деп 5Зегк Суб Ап о Аго Маї Рго Су аз 935 940
ІТе це Іїе А5р уз Уаї губ5 А5р о Ар бег дов їТе чаї су уз си 945 950 | 25 М 960
Ре Аа бег ї1е сец С1у бій бен ма)! Су ТИг іє ні су Мет РБе 965 | 970 | ; 975
Ту бен тиг Заг 5ег сей таг ості Рго Ре бек бі ні біу нів маї 980 85 9950 дер Се РНе Су АгОо Ап о цем зуб діа тийг 5ег сїп нія бів Суз бе 995 | 1000. що 1005
Зег бег біп вен цу5 Аїа бег маї Суб цуб5 рРгГО РМ Гей Ре ги ву 010 с 1015 001090 іу5 цм5 іу5 І11іе рРго бег РГгОо Уаї уз бец Аїа Рене І1е дер Авп сви 1025. 1030 ! ! 1035 | 1040
Ні5 Ні іец Суб уз Ні їеци Ар РНе Аго сій Аєр бід Тг Ар ма! 1045 1050 1055
Су Аїа Уа! Сез біу тийг Єви ге) Ап без Меє 01) Бр Рго Або бух 1060 1065 дао дер уаї Ага Уаії АТа Ре бег о біу деп їі їує НІ5 Ії рей б б5ег 1075 їо8о0 ЛОВ»
Бей А5р заг бій А5роб1у Рпе ЇТе Сує бі Сей Рпе Уа! се) Аго мех 1090 1095 1100
Гуз біз Аїа Туг Те ні Ааіа б1п їТе баг шій д5п бій Сей у 1105 1110 15 І 1120 дер тис беу ї1е гец о твг о тпг о біу дер че біу Аго АїТа АТа суб ТУ 1125 1130 1135
А5ріви ма! Рго Ре Аїяа Ге їец Ні Се іїец Ні Суб іен бен бег 1140 11455 1150
Муз бЗег діа бек уаі б5ег бу Аза Аїа туго тик с1у ї11е Аго Аїа ей 1155 1150 1155 чаї Ата Аа цу зек уді вуз без бій бег Ре рве бек бій Туг Ту 1170 1175 1180
Туз Рго Тіе Сує сіп Ре ме уаї СТО 5ег бен Ніз 5ег бек біп мех 1185 1190 1195 1200
ТвгоАТа це Рго дБ ТВгоРРОо Су5 бій дп АЇа Ар уаі ага ув бтп 1205 1210 1215 дер Уа! АТа ні біп Ага бі Меє Аїда Сез сА5Ий Тйг оце бек бів її 1220 1225 1230
АТа Аби уаї ве А5р Рпе РгОо А5р сец Ап Агу Ре гей тиг Ага тВг дез 1240. 245 ей біп ма! бе їеу РгО АБр Сей Аа Аїа ух Аїа б5ег о РгОо Аза Аа 1250 1255 То б5ег Аа їец тіесагу тиг сен сіу уз сїп цей Ай Уаї Ап лга Я 1265 ШИ 12750 1275 о 12К0 іш тів се ї1е Азп о д5п Ре бух тує ЇТе Ре бек ніз Ге ма! Суз 1285 | 1290 1295
Заг Суб5 хег Суз др сі цей бів ту Аїа ге ні5 туг ген 1уб5 Ав 1300 1305 1310 стій тнгобіш їТе біб ген сту бер сем ів Аг бій дер о РНе ста су 1315 1320 1325
Гей Ні АБп бі) без сен без Ага ї1е с1іу бі ніх тукб о біп 165 ма! 1330 1335 1340 вне дяпосіу бен бЗег ті бе діа бег Рпе Аіа бек б5ег Ар Ар рРгГО 1345 1350 1355 1360
Туг біп с1у Рго лго АБр о їТе Ї12 5егоРго бу Гей мет Аїа а5в туг 1365. | 1370 41375
Сем біп Рго уз бемоівец біу 116 (во АТа Рйе РНе Азл Меє сп ей о 17380 , 1385 1390
Мем бег зег баг уаї бім Ії бій А5р Суб губ мет АТа гей Ап 5ег 1395 1400. 1405 І
Ге мет бег о вец Мет іу5 ве Мет сту Рго Гуз нія Уаї зег б5ег Уді 1410 4415 4420
Ага Уа! Суз мех Меб тиг Тк обеб дгу твгосіу сей Аг РНв Гу Ар 1425 1430 1435 1440
Авр Ре Рго бір Те) Су5 Суз Аго АТа ТгроАвр Суб Ре Ма с Суб 1445 1450 1455 їец др Ні Аїа Суз ген соту 5ег Геш їей б5ег Ні Уа! її мУаї Аїа 1460 | 1465 й 1473. мен сей Рго сец тіе ні тТіє біп Рго Суз біц твг о Аіа Аїа те рве 1475 ! 1480 | 1485 й
Ні Туг це їТе ІТе бі Аби Аго Ар Аїа Уа! бій Ар РЕ ей нНіб 1490 1495 150 біч їїе туг Рпе Геи РгОо А5ронНіб Рго сій бер ру5 Гуз те Су5 АТа. 1505 | 1510 1515 1520
Ууаії зей біп бін Туг алго суб бі Те 5ег ої бЗес ти? Азроіецй сп ! 1525 1530 1535
ТВк о тиг оСев біб без Зам меж їу5 Аїа ї1е бій ні біш деп маї Ар 1540 1545 1550
Уа! Ага ї112е нНі5 АТа бе) твг обек о зіеи суб біб тнг осей тТуг губ Ап 1555 1560... 1565 сій бів бух ев ї1іе бує туг Аїа таг одер озег бі тТйг оуаї бі Рго 1570 1575 1580 | І
Іїе Іїв бек сів ей оуаї Тпг о Уаї без ее уз сіу суб сій АвБр Аа 1585 1590 1595 1600 деп Бек біп діа ще цеціви сСу5 біу бій Сух бен сту сій цец сіу 1605 1610 1615
АТа ї1іе А5роРГО СТУ Аго ге А5р РНе его тне так оЄТи тее осїп с1у 1620 1625 | 1630 вух Азр Рйе Тк о РНе ма! тс о Сіу Уа! 510 Ар 5ег бзег вне АТа туг 1635. 1640 1645 о1у бец Ген Ме сі бен Тйг о Агу АТа туго їен Аїа тує А1а Ар Ап 1650. 1655 1660 зег Агу Аїа біп Ар бег АЇа АТа туг АТа її6 сіп сі ей цей 5еб 1665 1670 1675 1680 ї18 Туг Авр су асо сій мМмек бін тНгодеп сіу вро сту ні бій ге 1655 й 1690 1695
Тгр Ага Ага Ре бо бій нія Ма! дго біз їТ1е ге біб РКО НІ5 Сед 1700 2905 170
АБпП ОТАгоАга тТуг їуз 5ег о бег біп бує Бек тТйг Ар тгр. зег СТУ Мі 1715 1720 1725
Су Бу РгО Її тує їец бег їу5 їви сту 5ег аб РНае АТа б тер 1730 | 1735 І 1740
Зег Аїа бег тгр Аїа оіу Тук бе) 118 ТТГ оїуб5 маї до Ні АБ цей 1745 1750 1755. 1760
АЇа заг суб ІТе пе ТйгоСух Суз бег ІЇе Меї Меї їуб5 Ні А5р РП 1765 1770 1775 пух маї ТВйг отіе Тут сей це Рго ніз ї112е бец мМа! тут уаі Бей гей
Й 1780 1785 1790 сіу Суб Абп о біп біб АБр о біп біп бі ма? туго Аїа 610 ї11е Мет Аа 1795 1800 1505 І уаії їец кує ніз А5р Ар обіт НІ5 ТК о ІТТе Аа таб бій АЗр о їТе Аа 150. 1815. 1820
Заг А5рівц Суб сіпоїецу бек о тВго бій тбгоМа! Рле бег Мех зей Ар 1825 1830 1835 1840
Ні Бец тпг обі тер о АТа Або нія уз пе віп Аїа цеш у5 АТ б 1845 1850 16555 цуз Суб Рго ні бЗег рух 5ег Ап ло Ай їу5 Ууаї А5р 5еаг Меє Ма! 1860 1865 1870 б5ег ТИг Ууаї Ар оТуг б1іу А5р о тТуг бій зегоуді ТАГОоАгЯ Ре ге) АБр 1875 18580 1585 іви т11е Рго біп Абр ТК фе АТа уаї АтТа зег Рпе дго 5ег туз Аїа 1890 18595 1900 тує Тит Агро АТа маї Меї нів Рпе бій 5ег о РНе Те Тйгосівн Гуз бує 1905 1910 1915 1920 біп. ди їТе біп ої нНіз сей б1у Ре зей бій уз сер тує АТа Аа
І 1925. ! тТ930 1935 мек ні5 сш Рго сАзр біу уаї Аіа сіу маі 5ег Аза пе ле муз Аїа 1940 19545 1950 біш Рго зег їец (уз бі бій ліве кей біюш нії бій б5ег Гец б1у веу 1955 1960 | 1965
Гец ло Ар АТа тнго АТа Су тукоАбБр Ага АТа тіе бій 1еу бі РгО 1970 1975 | 1980
Авро бій ї1е Іїе Ні Туг Ні сіу маї Ма! суб 5егоМеї Сеи біу сей 1985 1990 1995 | 2000 біу сіп сей бе твгоуаії тів отагобіп ма! Абп о сіу Уді НтТя діа Ап 2005 2910 2015
Ага бек сі) ТгротТвнг Ар біб Сеу А5п тає тТук Ага ма! сти АТа Аїя 2920 | 2025 2030
Тер ух без бег бій тер Ар бен Уа! бів депо тує бе АТа АТа Абр
І 2035 2040 2045 с1у суз бек тає тис Тер о бегома! Аго сен біу бій Бен їви Сец 5ег о йО5О 2055 2060
АТа їу5 у5 Ага Ар І1е тВг Аа риє туг Ар бег ем іуб Гец ма 2065 2070 2075 2080
Ага Аїа бтіц сій їТ1є Маї Рго бец бег Аїа Аза б5ег Ре бі агВ су 2085 2090 . 2095 «его туго бій Ага біу Тук бі тує І16 маї Аго беу ні меє сей Су 2100 2105 й Що бій без біш нів 5зек ІТ рух рРго грец Рйе бій нНіб5 5ег Рго сіу А5р 24115 2120 2125. бего5ак сіп сій Ар о бег сео Ай Тгромаї Аїа Ага Сей бій мес тпг 2130 2135 2140 сіп А5побег Туг Аг АТа суб бТ0 Рго Іїїе їеу Аїа вен Ага Ага АТа 2145 2150 2155 2160 цей бе 5еє ей Аби су5 Аго Рго А5р тує деп бій мес уаї сіу би 2165 2170 2375.
Суб Тер о бец сій 5ег Аа дгу маї Аїа го Бу Аза оту Нів Ні бій 2180. 2185 2190
ТНе Аїа Туг Аза Аа ге ген ап Аа сім бі зег ага Кен Аа 51 2195 | 2200 2205
Бей Тукг уа!ї бі Аго АТа бух Тгр о Гец Тгрозег г ух бу дер ма! ні 2210 | 2215 2220 бій АТа їєу ліє Уа! сви сій губ біу таї ст Сей Су Ре РГО 1 2225 7230 шо 2235 г24й
Ап сід тТигоРго Рго пі б1Уу уз Ап Меє вбец Іїе ні б1у Ага АТа 2245 КеАТЯ 2255 мекї сей іїен Уа! біу Аго РнНе Мей сій бій тйгоАТа Ап вне бій 5ег 2250 2255 і 2270
А5п АТа ї1Те Меї їу5 гу Туг Гуз Азр уаї тиг Аїа си цец ргао бін 2975 2280 2285
Тер обін А5р бу Ні Ре Туг Гей АТа губ Тут тТук Ар уз гео мех 2290 2295 2300
Рго Меї Уді Тк о А5р АБп туз Мех біш куб біп іу А5р 'їецу Те Аго 2305 2310 2315 | 2320 туг тів Уа! зви нів РНе бу Ага 5зебогїєц біп туг б1уУ дхп сій Ре 2305. | 2330 ни 2335
І11е Туг сіп 5ег МежЖ Рго Ак Меї се) тйгоїеу тгр Ге а5р туг 1у 2340 2345. 2350
Тис суб АЇа тугє бій Тгробї6 у АтТа 0ТУу ага Зебоахр Аг Уа! сп 2355 ! 2360 2365
Мес Ага А5п Ар це біу бух ІТ Ап Бу5 Ма! ЇТе тт сш нів тн 2370 РА уд | ЗВО й Й
Ап отут бен Аза Рго Ту оіпоРНе бец тпгоАТа Ра Заг обоіп беб Т1е 2385 2390 | 2395 2400 зегоАгу І1е Суб ні его нів Азробіб ма! РМпе а! ма1ї бе мет 619 2405 2410 2415
Пе т1іе Аїа му5 Уа! рив ївец Аза тук Рго біп біп Аіїа меє тго мМеї 2420 2425 га30
Меї тис АТа Уа! бег їу5 б5ег бек Туг рРго Мет Ак ма! Ап оАго Су 2435 2440 2445 ув бін хІТе грец Ай цу5 А1їа їіє нів меж ух бух 5ег гео біцч ув 2450 2455 2460
Ре ма! сту Ар АтТа тг АГРО ей ТгодБр огух гец бе) сій Сей Суб 2465 2479 2475 2480 дп іух« Рго Ма! Азр біу бег бег бек ТВг Ге бБег Мет бБег Те нів 2485 2490 2495
Ре бує мет Гец бух їу5 ей ма! си 610 Аа тв Ре зак ост Те 2500 2505 2510 цеч Те Рго цец сій его ма! Меї 11е Рго Тигогеу Рго б5ег ІТе Гей 2515 2520 2525 й сбіу тег оніз Аїа дп Ні АТа бег Ні бі Рго РМйє РГО с1у Ні Тр 2530. 2535 2540 Й
Аїа тує ї1е Аїа б1у Рпе АЗр Ар Мет уаї сіц ті ей Аза 5ег ев 2545 2530 2555 | 2560 біл цу Рго уз вух ІТе 5ег мен Гуз бу Заг АЗр обіу їує Рне Туг 2565 2570 2575 її Меє Меє Су5 уз РРО Суз А5р о Азрв Цей Ако вуз Азр сСуз АгЯ вен 2580 ж585 25950
Меї СТ вйєЄ д5и бегоїец т)іе Ап о гу Суз цец Аг уз АБр о АТа 1 2595 2600 2605. заг Ага АгЯ Аго бів тез Ні Ї11е Агуу таб о тТуг Аа уаї ше Рго ге 2610 26515 | 2620 НИ деп о Азр обі) Сух с1у тіє тТеє бін Тгроуаї Азподби таг АТа су 1 ви 2625 2530 26535 2540
Ага Рго ї16 Гей Тк Суб бе) оту уз бін уз б1У Уаї туго Мет ти 26545 2650 о йЖ655 с1у уз біб Кеш дго бів Суз Мет ее Рго Муз Зег Аїа Аїя вБеу 5ег 2660 2665 2670 сі губ гей су ма! Ре Агоу бій РВЄ Сен о їец ВгО Ага Ні РГО Рго 2675 2680 2585
І1е Рпе ні бїШ Тер оРНе ей дго ТНговБйе вро дзровго тигобзеє тер 2690 2695 2700 туг бег 5ег Аго 5ег діа туг Сух Аг бек тТВг Аїа уаї Меї зег мех 2705 2710 2715 2720
Уа! 61у ту ї1е Кец біу гей о1Ту А5р аг сіу бі Аа І1Т6 ей 2725 | 27130 2735
Ре Ар 5ег іец тиг о біу бі Суб уаї Нія Уаї А5р Ве Ал Су г ги 2740 2745 2750
РНе АБп огує о1у бій тТг оре сій маї Рго сіц 116 маї Рго РНе Ага 2755 275 2765
Мен так ніх деп Ммеї маї А5йа с1у мех бу Рго Ме сту твгобТш су 2770 2775 2780 беш Рв АГРО Ага АТа Сух сти Уа! тіг Меє Аго Бе Меї Аго АбБр бів 2785. 2790 2795 2800
Акга бій Рго іеи Меї б5ег ма! бен фу Тйг Рпве Геу Нія дер Рро Се 2805 278140. 2815
Ууатї їй Тгр о б5ег (ух Рго Уа! їу5 біу Ні зег їух Аза рРго Гей Ап 2820 2825 2830 біцш Твг б1у біб Ма! Уаї Ап о сіц губ АТа губ Тйг нія Маї івц дер 2835 2840 2845 ч11е сін сій Аго геш біп бту ма! іє у5 тТНг вга Авт да уві тиг 2850 2855 2850 сіу гей Рго Ге бзеб т1ів бі сту нії Уді ніх Туг Кео те сіп 16 2855 2870 2875 7880
АТЛа тйг Ар бі Ай бешоіву Суз сій Меї Тук беш сТу тгротйг Рео 2885 2890 2895
Тує мМмеї «2105» 4 «211» 830 «2125» РАТ 213» синтетичний організм «4005» 4
Мет Аїа бег тер Бег Мі го сій рве сім Сує зег Аа біу Се сів
Таг бег Се 1 -и5 їуз Аїа Оу Заг Ар Туг Азр Ї1е вго Ті отае бід дБА се тук Ре бій сіу ме АтТа сту твг б5ег ща ко сіу 5ег
Су вро Ага бег сів рго рго АТа го Ага Рго м Рго Рго РгГО сту
Тиг оту Ні РгО РгОо 5ег бух Аг АТа Ага сіу Рпе 5ек Аїа Аїа діа
З | 70 75 80
Аа РО С А5р РгО дво дер го Ре біу вів Нт5 б1У АБр РВе Те аа
А5р о А5в веи бі 10 Сен дер оте бе Аїа заг сій Аїа бец зег бій 100 105 І 110
Сух вго Аа Ата Аа Ага Ар уа! 5ег 5ег А5р ні бує Ма! Ні АгО 115 120. | Ще 125 ей без Ар біу Меї зег (ух АЗпоРГО 5ег о біу Суб А5п Аго сти Те 130 135 140 уаї Рго їТе уз АБр Ап Ре сі бе) сію маї сем бїп Аза от о туг 145 150 155 160
Гуз сім бе) був бій їу5 Мет їуз ма! мех бін бі біш Уаї се Тег 165 аж 00355 ух А5п біу сім ї11е Гу5 Те Гец поо дзр зег'їен нії оіп тик 610 180 185... 1 ч«ег ума! се сТи сіш сіп АгОо дго зег нія РНе ве бен ст біз бій 195 20 205 мух так сій Аза гей 5ег АВ у б ув бій Рпе бак був цує ей хв 215 0 іп баг гео бій бег бін сей біп РНе губ дбр АТа бі) Меї Адеп.обід | 230. 35. Й 240 ій Ага ТНе о Буз бе бій тис об5еє бій Ага АТа Ап овБуб се АТа А1а 245 250 253
Рго бек Уа! 5ег Ні уаї зегорго Аго гу деп РРО 5ег мат ма! Те 260 265 270
Су Рго о1Ш АЇа Сух бек ро бій Ре б1у бух Тпг бек Ре рго ТВг 275. 280 285 іу5 бін баг Рце бег Аіа дбп о Меб зегобей Рго ні вго Су5 бій отйг 290 295 зо січ баг обіу тук бух РГО без уаї БІ1У Ага зі Азр о зег сує вро Ні 305 310 пк 320 5ег беч Аго с1у др б5ег Т1е су бій біб ой АТа біп уз зег РНе 325 | 330 | 335
Уаї дяр бек Тер Аго оп. Ага заг два тс оп. о1у бе тів це Те 340 345 350
Ап Без Гео зей обуз бій Рго бен І1е Рго біу чег баг огву бег і ец 8355 360 365
Сух Ні5 їец сем бек 5ег бер зег бі) баг о рго Аїа б1у ТАК РгО ії ву 370 | 375 З80 бій вго Рго С1у вне НІ чег Тнг вес АТа біу Межх баг б1у ен Аго 385. 39 Й 395 400 тв отТвгосіу бег Тук Ар С1у Зег Ре бек о сеу Зег Аа Бен див ої шо 405 | А 4
АЗТа бій єп оцей АТа Рпе тйг с1у Се Аєп їв Уаї АТа Ак АП обіШ 420 425 430
Суз 5ег Аго Аб5р обіу д5р о Рго діа бїш оту бІ1у Аго Ага Аіа Ра Рго 435 440 445 це Суз сп Ген рго сіу аТа маї ні Ре Се рРго бе» маї сіп РВа 450 | 455 | 460 впе те б1іу зе т су бій Аа ве бій Ар ец Аа Аа АТа Ку 465 479 475 | | | во
Ага 5ег біу АТа Рго сіу 45робег Рго тіпгоНія бек 5ег о Суз Уаї зег 485 490 | 495 зЗег о саіу Уа! бій тег ОА вго о1іц Аб5р о 5ег ма! сує тіє Без сій О1У зо 505 , 510.
Ре бег уаі тТиг АТа гейш бег ті їв біп мі5 ей Уа! Суб ніє 5ег 515 520 525 сіу Аїа Маї уаї 5ег їец іє Гео бег сбіу ма! сіу АТа Азр 5ег Аїд 530 535 540
Аїа б1у 01 б1у А5п ага 5ег бе Уа! нів асо іє 5ег А5р су Ар 545 ! ві кр 560 меї тТиг о б5ег діа еп Агу біу Ма! АТа Азор Ар о сб1п біу сіп Ні Рго 565 570 575
Се без бух Меб сви грец Мі Ге іс Аа Ре заго бег АТа діа тТНнг
ЗО 385 590 сіу ніх сез бів АЇа 5егоуа! бе тнг обіп Суз мей Суз мМаї сей Ма!
З95 60 605. ух сей Аїа бі Ай Твг обег бує дер РЕ Бен ро Аго Рпе бій Су 610 615. | 520 чуаї вве сіп Уа! се) Рго Гу Суб Ге бек рРго бін ТК ого гей вго 525 5 Щі 635 | бо зег ума! йеш ре АТа Уаї біцш Геи Кеш 5ег їем гей Аа Авронтв Ар 6545 650. 055 сіл ген Аїда рРгГО бій ген Су Зег Ні бек бі біу Су« це їец і ец 6бо 665 в/о меш іец Туєг меї туг їТ2е тис обЗег Аг Рго А5р до ма! Аїа є сїє 5/5 60. і 685
Тег осів теровей бій гео біз біпосію ма? Уаї Ткробев ге Аа Су 590 95 790 їеносіу маії бій бзек вго Бей РГо Рго Ма1ї Тпе б1іу 5ег одбп Суб сп 705 Гах; 715 72
Суз А5поуаї сій маї ма! Агу АТа зви Твгоуаї Меб іву нів до сп 725 73а 735
Тгріви ТВг Уа! Ага Аго АТа сту біу Рго Рго Аго ТВг о А5р бій віп 740 745 750
Ага Аго тагоУаі Аг Су ви вка Ар отйг Уа! тей їв беш нів Ф1у 755 76 765 іец бег бій іу5 др уз іец Ре Меї Мех Ні Суб Уа! бін Уа! Кец 770 775 780
Ні біп Бе Ад5р о сбіп Ууаї Меї Рго біу Уа! зег Меї сви тів Аго біу 785 790 І 795 800 цей Рго д5р ма! тиг одер оСуз ої біб АтТа Аїа Сен Аб5р А5ріги су 85 810 815
Аїа Аза сі тб одер ма! б АвроРго бід ма?! б1ц Суз У т НИ 825 830

Claims (12)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб одержання проміжної сполуки загальної формули 5: в о пн КО) Сі фі я Я чех ве с о 4 он Б. який відрізняється тим, що сполуку загальної формули 4, в якій ВЗ і БК" являють собою, незалежно один від одного, водень або метил, піддають реакції в органічному розчиннику при температурі між -207С і температурою кипіння розчинника, переважно між -5 їі 30 "С, з використанням сильної основи з одержанням сполуки загальної формули 5.
2. Спосіб за п. 1, де сильна основа являє собою біс(триметилсиліл)амід літію (ГІНМО5), біс(триметилсиліляамід калію (КНМО5), біс(триметилсилілламід натрію (Манмо5) або діізопропіламід літію (ОА).
3. Спосіб за п. 1 або 2, де органічний розчинник являє собою апротонний органічний розчинник.
4. Спосіб за п. 3, де органічний розчинник являє собою тетрагідрофуран або М, М- диметилформамід.
5. Проміжна сполука загальної формули 5: до у с! ща ДА с й 0 би он Б в якій ЕЗ і 2? являють собою, незалежно один від одного, водень або метил.
6. Проміжна сполука загальної формули 4: в' ер он М З мав З ї т М 2 ї о зх но о Щ в якій ЕЗ ії 27 являють собою, незалежно один від одного, водень або метил.
7. Проміжна сполука загальної формули 11: ді от в! зу" а М зичу т ОЯплшвшо че Е ще в якій В' являє собою ро ЕТ і ій ; де " вказує точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; ВЗ являє собою водень; і В" являє собою водень або метил.
8. Проміжна сполука загальної формули 12:
д' оту В у 2 7 ї я -0 ик х ,12 в якій К', ВЗ і КЕ" є такими, як визначено у пункті 7 для проміжної сполуки загальної формули 11, і в якій Х являє собою хлор, бром або йод.
9. Проміжна сполука загальної формули 39: ш оре с У (9) С ж дм Де сф У ; 39 в якій У являє собою ОН, -0О-502-СЕ», СІ, Вг, І, ЗН або -50201.
10. Проміжна сполука загальної формули 9: 4 в оту сі у 2 а з і фа СІ Не) в якій ЕЗ ії 27 являють собою, незалежно один від одного, водень або метил.
11. Проміжна сполука загальної формули 15: в оту в о асан ши р зн 15 в якій В", ВЗ і Е" є такими, як визначено у пункті 7 для проміжної сполуки загальної формули 11.
12. Проміжна сполука загальної формули 16:
В оту В ик ич и Я «сх бі-ото її Іо) 16 в якій КЕ", ВЗ і ЕК" є такими, як визначено у пункті 7 для проміжної сполуки загальної формули 11.
UAA201909822A 2014-08-04 2015-08-03 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини UA123928C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14179692 2014-08-04
EP15159342 2015-03-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123928C2 true UA123928C2 (uk) 2021-06-23

Family

ID=53762196

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201909822A UA123928C2 (uk) 2014-08-04 2015-08-03 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини
UAA201702047A UA121036C2 (uk) 2014-08-04 2015-08-03 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201702047A UA121036C2 (uk) 2014-08-04 2015-08-03 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини

Country Status (42)

Country Link
US (4) US9993484B2 (uk)
EP (2) EP3177619B1 (uk)
JP (2) JP6266839B2 (uk)
KR (2) KR102180006B1 (uk)
CN (3) CN110256427B (uk)
AP (1) AP2017009702A0 (uk)
AU (2) AU2015299173B2 (uk)
BR (1) BR112017002221B1 (uk)
CA (1) CA2956992A1 (uk)
CL (1) CL2017000287A1 (uk)
CO (1) CO2017001035A2 (uk)
CR (1) CR20170034A (uk)
CU (1) CU24419B1 (uk)
CY (2) CY1120673T1 (uk)
DK (2) DK3177619T3 (uk)
DO (1) DOP2017000038A (uk)
EA (2) EA035039B1 (uk)
EC (1) ECSP17007538A (uk)
ES (2) ES2900599T3 (uk)
HR (2) HRP20211770T1 (uk)
HU (2) HUE038533T2 (uk)
IL (2) IL250220B (uk)
JO (1) JO3447B1 (uk)
LT (2) LT3177619T (uk)
MA (1) MA40523B1 (uk)
MX (2) MX2017001637A (uk)
MY (1) MY192883A (uk)
NI (1) NI201700011A (uk)
PE (1) PE20170666A1 (uk)
PH (2) PH12017500204A1 (uk)
PL (2) PL3177619T3 (uk)
PT (1) PT3177619T (uk)
RS (2) RS57445B1 (uk)
SA (1) SA517380830B1 (uk)
SG (1) SG11201700750UA (uk)
SI (2) SI3395818T1 (uk)
TN (1) TN2017000027A1 (uk)
TW (2) TWI656121B (uk)
UA (2) UA123928C2 (uk)
UY (1) UY36254A (uk)
WO (1) WO2016020320A1 (uk)
ZA (1) ZA202101003B (uk)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3177612T3 (pl) 2014-08-04 2022-08-08 Nuevolution A/S Opcjonalnie skondensowane pochodne pirymidyny podstawione heterocyklilem, użyteczne w leczeniu chorób zapalnych, metabolicznych, onkologicznych i autoimmunologicznych
TWI656121B (zh) * 2014-08-04 2019-04-11 德商拜耳製藥公司 ２－（嗎啉－４－基）－１，７－萘啶
WO2017121684A1 (en) * 2016-01-14 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
WO2018153970A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Solid forms of 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-(1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine
WO2018153972A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens
JOP20190197A1 (ar) * 2017-02-24 2019-08-22 Bayer Pharma AG مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر
WO2018153971A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors
AR110995A1 (es) 2017-02-24 2019-05-22 Bayer Ag Combinación de inhibidores de quinasa atr con sal de radio-223
WO2018153973A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with parp inhibitors
US20200016283A1 (en) 2017-02-24 2020-01-16 Bayer As Combination therapy comprising a radiopharmaceutical and a dna-repair inhibitor
WO2018206547A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and atr inhibitors
WO2018218197A2 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of atr kinase
CA3069693A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Board Of Regents, University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of atr kinase
JOP20200024A1 (ar) * 2017-08-04 2020-02-02 Bayer Ag مركبات ثنائي هيدروكساديازينون
EP3661560A1 (en) 2017-08-04 2020-06-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors and pd-1/pd-l1 inhibitors
EP3661917B1 (en) 2017-08-04 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft 6-((3-trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives as pde3a and pde3b inhibitors for treating cancer
EP3668839B1 (en) 2017-08-17 2023-04-12 Board of Regents, The University of Texas System Heterocyclic inhibitors of atr kinase
WO2019057852A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Bayer Aktiengesellschaft USE OF KAP1 AS A BIOMARKER FOR DETECTION OR MONITORING ATR INHIBITION IN A SUBJECT
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
US11712440B2 (en) * 2017-12-08 2023-08-01 Bayer Aktiengesellschaft Predictive markers for ATR kinase inhibitors
BR112020016020A8 (pt) * 2018-02-07 2023-04-25 Shijiazhuang Sagacity New Drug Dev Company Ltd Inibidor de atr e aplicação do mesmo
US10894052B2 (en) 2018-03-16 2021-01-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of ATR kinase
JP7422741B2 (ja) 2018-08-24 2024-01-26 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ２－［（３ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－４－（１－メチル－１ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（１ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，７－ナフチリジンを調製する方法
US20210369724A1 (en) * 2018-10-16 2021-12-02 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds
CN113454080A (zh) * 2018-10-30 2021-09-28 修复治疗公司 化合物、药物组合物和制备化合物的方法以及其使用方法
SG11202107698XA (en) * 2019-02-11 2021-08-30 Bayer Ag The atr kinase inhibitor bay1895344 for use in the treatment of a hyper-proliferative disease
CN112142744A (zh) * 2019-06-28 2020-12-29 上海瑛派药业有限公司 取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用
EP4003993A4 (en) * 2019-07-22 2023-01-18 Repare Therapeutics Inc. SUBSTITUTED 2-MORPHOLINOPYRIDE DERIVATIVES AS ATR KINASE INHIBITORS
WO2021098811A1 (zh) 2019-11-21 2021-05-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡唑并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU2020402108A1 (en) * 2019-12-11 2022-07-14 Repare Therapeutics Inc. Use of ATR inhibitors in combination with PARP inhibitors
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
WO2021198956A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2021198955A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
EP4175948A4 (en) * 2020-07-03 2024-07-17 Antengene Discovery Ltd ATR INHIBITORS AND THEIR USES
EP4166556A4 (en) * 2020-07-13 2024-06-26 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUND USED AS ATR KINASE INHIBITOR
CN112110934B (zh) * 2020-09-23 2021-12-07 上海应用技术大学 一种基于azd9291的生物标记物及其制备方法与应用
CN116234551A (zh) * 2020-09-27 2023-06-06 南京明德新药研发有限公司 一类1,7-萘啶类化合物及其应用
WO2022135560A1 (en) * 2020-12-25 2022-06-30 Impact Therapeutics (Shanghai) , Inc Substituted imidazo[1,5-b]pyridazine compounds as kinase inhibitors and use thereof
JP2024521129A (ja) 2021-05-21 2024-05-28 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司 ピラゾロヘテロアリール誘導体の薬学的に許容される塩及びその結晶形
IL310412A (en) 2021-07-27 2024-03-01 Littdd Medicines Ltd 8-oxa-3-aza-dicyclo[3.2.1]octane compounds or their salt, method of preparation, and their use
CA3227336A1 (en) * 2021-08-11 2023-02-16 Yuli Xie Naphthyridine derivative as atr inhibitor and method for preparing same
CN116283960A (zh) 2021-12-21 2023-06-23 上海安诺达生物科技有限公司 取代的稠杂环化合物及其制备方法与应用
CN116731011A (zh) * 2022-03-01 2023-09-12 武汉众诚康健生物医药科技有限公司 一种萘啶衍生物及其应用
WO2023242302A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Astrazeneca Ab Combination therapy for treating cancer
WO2024188937A1 (en) 2023-03-13 2024-09-19 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of atr kinase inhibitors and parp inhibitors to treat hyper-proliferative conditions e.g. cancer

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1307271A (en) 1970-06-25 1973-02-14 Shell Int Research Sulphoximine derivatives and their use in herbicidal compositions
US4008068A (en) * 1976-03-08 1977-02-15 Velsicol Chemical Corporation 1-Thiadiazolyl-5-morpholinoimidazolidinones
ATE245156T1 (de) 1999-03-11 2003-08-15 Neurogen Corp Aryl-annellierte disubstituierte pyridine : nk3 rezeptor-liganden
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
PL1954699T3 (pl) * 2005-11-22 2013-01-31 Kudos Pharm Ltd Pochodne pirydo-, pirazo- i pirymidopirymidyny jako inhibitory mTOR
DE102005062742A1 (de) 2005-12-22 2007-06-28 Bayer Schering Pharma Ag Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1803723A1 (de) 2006-01-03 2007-07-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft (2,4,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-3^4-yl)-sulfoximid derivate als selektive inhibitoren der aurora kinase zur behandlung von krebs
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
ES2301380B1 (es) 2006-08-09 2009-06-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 1,7-naftiridina.
SI2057156T1 (sl) * 2006-08-23 2017-06-30 Kudos Pharmaceuticals Limited Derivati 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- in pirimido-pirimidina kot inhibitorji mTOR
MX2011002367A (es) * 2008-09-02 2011-04-04 Novartis Ag Inhibidores de cinasa biciclicos.
WO2010037765A2 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Merck Serono S.A. 4-morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidines
MX2011004953A (es) 2008-11-10 2011-12-14 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
US20100144345A1 (en) 2008-12-09 2010-06-10 Microsoft Corporation Using called party mobile presence and movement in communication application
CN102300862B (zh) 2008-12-19 2016-11-23 沃泰克斯药物股份有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物
TW201028410A (en) * 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
TW201111378A (en) 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
NZ603477A (en) 2010-05-12 2014-09-26 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8969356B2 (en) 2010-05-12 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8962631B2 (en) 2010-05-12 2015-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2569286B1 (en) 2010-05-12 2014-08-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP5856151B2 (ja) 2010-05-12 2016-02-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な２−アミノピリジン誘導体
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
JP2013529643A (ja) * 2010-06-23 2013-07-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用なピロロピラジン誘導体
CA2803358A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
CN103562204A (zh) 2011-04-05 2014-02-05 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作tra激酶的抑制剂的氨基吡嗪化合物
JP2014520161A (ja) 2011-06-22 2014-08-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP2723747A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
US8846656B2 (en) * 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2014528419A (ja) 2011-09-30 2014-10-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
MX2014003785A (es) 2011-09-30 2014-07-24 Vertex Phamaceuticals Inc Tratamiento del cancer de pancreas y del cancer de pulmon de celulas no pequeñas con inhibidores de atr.
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2776429A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071093A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2776422A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071088A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
NZ720511A (en) 2012-04-05 2016-12-23 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase and combination therapies thereof
WO2014062604A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
HUE037371T2 (hu) 2012-12-07 2018-08-28 Vertex Pharma 2-Amino-6-fluor-N-(5-fluor-4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-karbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il) pirazolo[1,5alfa]pirimidin-3-karboxamid mint ATR kináz inhibitor
EP2944637B1 (en) * 2013-01-11 2020-02-19 FUJIFILM Corporation Nitrogen-containing heterocylic compound or salt thereof
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
TWI656121B (zh) * 2014-08-04 2019-04-11 德商拜耳製藥公司 ２－（嗎啉－４－基）－１，７－萘啶
WO2017121684A1 (en) * 2016-01-14 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
WO2018153970A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Solid forms of 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-(1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine
AR110995A1 (es) 2017-02-24 2019-05-22 Bayer Ag Combinación de inhibidores de quinasa atr con sal de radio-223
WO2018153973A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with parp inhibitors
JOP20190197A1 (ar) 2017-02-24 2019-08-22 Bayer Pharma AG مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر
US20200016283A1 (en) 2017-02-24 2020-01-16 Bayer As Combination therapy comprising a radiopharmaceutical and a dna-repair inhibitor
WO2018153971A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors
WO2018153972A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens
WO2018206547A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and atr inhibitors
AU2017420801A1 (en) 2017-06-28 2020-01-23 Corning Research & Development Corporation Multiports and devices having a connector port with a rotating securing feature
EP3661560A1 (en) 2017-08-04 2020-06-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors and pd-1/pd-l1 inhibitors
US11712440B2 (en) 2017-12-08 2023-08-01 Bayer Aktiengesellschaft Predictive markers for ATR kinase inhibitors
JP7422741B2 (ja) 2018-08-24 2024-01-26 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ２－［（３ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－４－（１－メチル－１ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（１ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，７－ナフチリジンを調製する方法
CA3115516C (en) 2018-10-05 2023-04-25 Isp Investments Llc Smooth high solids film coating composition comprising water soluble cellulose ether, process for preparing the same and method of use thereof
US20210369724A1 (en) 2018-10-16 2021-12-02 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds
SG11202107698XA (en) 2019-02-11 2021-08-30 Bayer Ag The atr kinase inhibitor bay1895344 for use in the treatment of a hyper-proliferative disease

Also Published As

Publication number Publication date
US20180256591A1 (en) 2018-09-13
CL2017000287A1 (es) 2017-11-10
US20160287604A1 (en) 2016-10-06
CN110256427B (zh) 2022-02-22
AU2019204125A1 (en) 2019-07-04
ECSP17007538A (es) 2017-03-31
MX2017001637A (es) 2017-04-27
IL268969B (en) 2020-03-31
TW201613920A (en) 2016-04-16
EP3177619A1 (en) 2017-06-14
JP6507216B2 (ja) 2019-04-24
ZA202101003B (en) 2022-09-28
DK3395818T3 (en) 2021-12-13
US9993484B2 (en) 2018-06-12
PL3395818T3 (pl) 2022-01-31
AU2019204125B2 (en) 2020-06-25
CU20170009A7 (es) 2017-07-04
EP3395818A1 (en) 2018-10-31
JO3447B1 (ar) 2020-07-05
US11529356B2 (en) 2022-12-20
LT3395818T (lt) 2021-11-25
NZ765780A (en) 2023-11-24
MX2020010333A (es) 2022-08-03
LT3177619T (lt) 2018-08-10
ES2679625T3 (es) 2018-08-29
CY1124855T1 (el) 2022-11-25
EP3395818B1 (en) 2021-09-22
AP2017009702A0 (en) 2017-01-31
CY1120673T1 (el) 2019-12-11
PE20170666A1 (es) 2017-06-15
PL3177619T3 (pl) 2018-09-28
HUE038533T2 (hu) 2018-10-29
MA40523A (fr) 2017-06-14
NZ728416A (en) 2021-11-26
WO2016020320A8 (en) 2017-04-06
DOP2017000038A (es) 2018-04-15
NI201700011A (es) 2017-04-20
CN110256427A (zh) 2019-09-20
DK3177619T3 (en) 2018-08-06
CN110204544A (zh) 2019-09-06
TWI656121B (zh) 2019-04-11
IL250220A0 (en) 2017-03-30
UY36254A (es) 2016-02-29
HRP20181143T1 (hr) 2018-09-21
JP6266839B2 (ja) 2018-01-24
UA121036C2 (uk) 2020-03-25
EA201790306A1 (ru) 2017-08-31
IL268969A (en) 2019-10-31
CR20170034A (es) 2017-04-06
EA201891861A1 (ru) 2019-01-31
CA2956992A1 (en) 2016-02-11
CO2017001035A2 (es) 2017-05-31
EA031678B1 (ru) 2019-02-28
RS57445B1 (sr) 2018-09-28
KR102180006B1 (ko) 2020-11-18
MA40523B1 (fr) 2018-09-28
TWI700283B (zh) 2020-08-01
CN106795156B (zh) 2019-07-30
US20200383991A1 (en) 2020-12-10
EP3177619B1 (en) 2018-04-25
SI3395818T1 (sl) 2022-01-31
JP2018062517A (ja) 2018-04-19
CN106795156A (zh) 2017-05-31
SI3177619T1 (en) 2018-08-31
US20170216304A1 (en) 2017-08-03
ES2900599T3 (es) 2022-03-17
EA035039B1 (ru) 2020-04-21
BR112017002221B1 (pt) 2023-02-28
KR102317169B1 (ko) 2021-10-27
US9549932B2 (en) 2017-01-24
CN110204544B (zh) 2022-04-12
MY192883A (en) 2022-09-13
KR20200130755A (ko) 2020-11-19
PH12017500204A1 (en) 2017-07-10
RS62609B1 (sr) 2021-12-31
US10772893B2 (en) 2020-09-15
PH12021550792A1 (en) 2021-12-13
AU2015299173B2 (en) 2019-03-14
TW201922746A (zh) 2019-06-16
JP2017523987A (ja) 2017-08-24
IL250220B (en) 2019-09-26
WO2016020320A1 (en) 2016-02-11
KR20170040300A (ko) 2017-04-12
HUE056676T2 (hu) 2022-02-28
HRP20211770T1 (hr) 2022-02-18
SG11201700750UA (en) 2017-02-27
BR112017002221A2 (pt) 2018-05-22
CU24419B1 (es) 2019-05-03
TN2017000027A1 (en) 2018-07-04
PT3177619T (pt) 2018-07-24
SA517380830B1 (ar) 2021-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123928C2 (uk) 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини
CA3011189C (en) 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
AU2015299173A1 (en) 2-(morpholin-4-yl)-l,7-naphthyridines
CA2952307A1 (en) 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
JP2017530963A (ja) ベンジル置換インダゾール類
NZ728416B2 (en) 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines