JP2024521129A - ピラゾロヘテロアリール誘導体の薬学的に許容される塩及びその結晶形 - Google Patents

ピラゾロヘテロアリール誘導体の薬学的に許容される塩及びその結晶形 Download PDF

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Abstract

本開示は、ピラゾロヘテロアリール誘導体の薬学的に許容される塩及びその結晶形に関する。具体的には、本開示は、式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容される塩及びその結晶形に関する。本開示の新規な結晶形は、良好な物理化学的特性を有する。【化１】TIFF2024521129000020.tif49168

Description

本願は、出願日が２０２１年０５月２１日の中国特許出願２０２１１０５５８６７０５の優先権を主張する。上記中国特許出願の全文は、本願に援用されている。
本開示は、ピラゾロヘテロアリール誘導体の薬学的に許容される塩及びその結晶形に関し、具体的には、式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容される塩及びその結晶形に関する。
正常細胞においても、腫瘍細胞においても、毎日幾千幾万のＤＮＡ損傷が発生する。これにより、ＤＮＡ損傷の修復は、ゲノムの安定性及び細胞の生存を維持することにおいて非常に肝心な役割を果たすことになる。正常細胞に比べ、腫瘍細胞は、より大きな複製ストレスに耐え、より多くの内因性ＤＮＡ損傷を持っていると共に、１つ又は複数のＤＮＡ損傷修復経路の欠失がよくある。これにより、腫瘍細胞の生存は、順調なＤＮＡ損傷修復に一層依存することになる。
相同組換え修復は、ＤＮＡ二本鎖切断の主な修復方法であり、損傷されていない姉妹染色分体の相同配列をその修復のテンプレートとして損害箇所でのＤＮＡ配列を複製し、ＤＮＡを高精度に修復する。このような修復方法は、主に細胞のＧ２期及びＳ期に発生する。ＡＴＲは、相同組換え修復経路における肝心な酵素であり、ＰＩＫＫファミリーに属する。ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ複合体が複製タンパク質Ａ（ＲＰＡ）で覆われた損傷されたＤＮＡと結合すると、ＡＴＲは活性化され、下流タンパク質Ｃｈｋ１及びＳＭＡＲＣＡＬなどをリン酸化することで、細胞周期の各チェックポイントを調節し、細胞周期の停止を引き起こし、損傷されたＤＮＡの安定性を確保し、ｄＮＴＰ濃度を高め、ＤＮＡ損傷が修復されるように促す。細胞周期のＳ期において発生するＤＮＡ損傷の修復は、主にＡＴＲ経路により達成されることで、ＡＴＲは、細胞増殖を確保することに非常に重要であることが示唆される。臨床腫瘍サンプルに対する分析結果から明らかなように、例えば胃癌、肝臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌などの多くの腫瘍組織において、ＡＴＲ発現レベルが高くなったことが認められている。また、卵巣癌、膵臓癌の患者において、高レベルのＡＴＲは低い生存率を伴うことが多い。これにより、ＡＴＲは、腫瘍治療の重要な標的の一つであることが分かる。
ＷＯ２０２１０９８８１１Ａは一連の新規ＡＴＲ阻害剤に関し、そのうち、式（Ｉ）に示される化合物が、優れたＡＴＲ阻害活性を有し、その構造は以下の通りである：
Figure 2024521129000002
 薬学的活性成分及びその中間体の結晶構造は、薬剤の化学的安定性に影響を与える傾向があり、結晶化条件及び保存条件によっては化合物の結晶構造を変化させる可能性があり、他の形態の結晶形の生成を伴うこともある。一般的には、非晶質の製品は、規則的な結晶構造を有さず、例えば生成物安定性が悪く、析出した結晶が細かく、濾過しにくく、固結しやすく、流動性に劣るなどの他の欠陥を有する傾向がある。従って、上記生成物の様々な性質を改善する必要があるため、結晶形の純度が高くて良好な化学的安定性を有する新規な結晶形を発見するために深く検討する必要がある。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物の新規な塩型、その結晶型及びその製造方法を提供する。
Figure 2024521129000003
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容される塩を提供し、上記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、馬尿酸塩、又はシュウ酸塩から選ばれる。
幾つかの実施形態において、上記薬学的に許容される塩は、メシル酸塩、マレイン酸塩又はシュウ酸塩である。
幾つかの実施形態において、上記硫酸塩における式（Ｉ）に示される化合物と硫酸のモル比は、３：１～１：３、好ましくは１：０．５又は１：１である。
幾つかの実施形態において、上記マレイン酸塩における式（Ｉ）に示される化合物とマレイン酸のモル比は、３：１～１：３、好ましくは１：０．５又は１：１である。
幾つかの実施形態において、上記ｐ－トルエンスルホン酸塩における式（Ｉ）に示される化合物とｐ－トルエンスルホン酸のモル比は、３：１～１：３、好ましくは１：１又は１：２である。
幾つかの実施形態において、上記メシル酸塩における式（Ｉ）に示される化合物とメシル酸のモル比は、３：１～１：３、好ましくは１：１又は１：２である。
幾つかの実施形態において、上記シュウ酸塩における式（Ｉ）に示される化合物とシュウ酸のモル比は、３：１～１：３、好ましくは１：０．５又は１：１である。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物の塩酸塩の結晶形を更に提供し、上記結晶形は以下の通りである：
粉末Ｘ線回折パターンが、６．０、８．３、１２．１、１４．３、１４．９、１６．７及び２６．７の２θ角に特徴的なピークを有する、塩酸塩の結晶形ａ、
粉末Ｘ線回折パターンが、６．０、１２．１、１８．２、２３．６及び２４．４の２θ角に特徴的なピークを有する、塩酸塩の結晶形ｂ。
幾つかの実施形態において、上記塩酸塩の結晶形ａの粉末Ｘ線回折パターンが、６．０、８．３、９．１、１２．１、１４．３、１４．９、１６．７、１８．３、１９．４、２３．５、２４．３、２６．３及び２６．７の２θ角に特徴的なピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記塩酸塩の結晶形ａの粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示される通りである。
幾つかの実施形態において、上記塩酸塩の結晶形ｂの粉末Ｘ線回折パターンが、６．０、８．４、９．０、１２．１、１６．５、１８．２、２３．６、２４．４、２６．２、２９．５、３３．９及び３５．５の２θ角に特徴的なピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記塩酸塩の結晶形ｂの粉末Ｘ線回折パターンが、図２に示される通りである。
本開示は、粉末Ｘ線回折パターンが、５．８、７．６、１３．７、１５．４及び２０．４の２θ角に特徴的なピークを有する、式（Ｉ）に示される化合物の硫酸塩の結晶形αを更に提供する。
幾つかの実施形態において、上記硫酸塩の結晶形αの粉末Ｘ線回折パターンが、５．８、７．６、１３．７、１５．４、１６．４、１６．９、１８．０、１８．５、１９．２、２０．４、２３．０、２３．９及び２５．９の２θ角に特徴的なピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記硫酸塩の結晶形αの粉末Ｘ線回折パターンが、図３に示される通りである。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物の臭化水素酸塩の結晶形を更に提供し、上記の結晶形は以下の通りである：
粉末Ｘ線回折パターンが、６．０、８．１、１４．７、２５．９及び２７．０の２θ角に特徴的なピークを有する臭化水素酸塩の結晶形Ｉ、
粉末Ｘ線回折パターンが、９．３、１１．６、１３．０、１６．８、１８．７及び２４．６の２θ角に特徴的なピークを有する臭化水素酸塩の結晶形ＩＩ。
幾つかの実施形態において、上記臭化水素酸塩の結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンが、６．０、８．１、１４．７、１７．３、１８．８、２２．０、２５．９、２７．０及び２７．８の２θ角に特徴的なピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記臭化水素酸塩の結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンが、図４に示される通りである。
幾つかの実施形態において、上記臭化水素酸塩の結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンが、８．２、９．３、１１．６、１３．０、１５．５、１６．８、１７．６、１８．７、１９．３、１９．８、２１．３、２２．４、２３．３、２４．６、２５．４、２６．１、２６．４、２７．９、２８．７、３１．０、３１．７、３２．２、３４．１、３４．９、３５．５、３６．３、３７．０、３７．７、３８．３、４０．１及び４２．１の２θ角に特徴的なピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記臭化水素酸塩の結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンが、図５に示される通りである。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物のメシル酸塩の結晶形を更に提供し、上記結晶形は以下の通りである：
粉末Ｘ線回折パターンが、１０．０、１６．８、１７．８、１８．４及び２０．６の２θ角に特徴的なピークを有する、メシル酸塩の結晶形α、又は
粉末Ｘ線回折パターンが、５．９、８．４、１４．５、１６．８、１９．８及び２６．０の２θ角に特徴的なピークを有する、メシル酸塩の結晶形β。幾つかの実施形態において、上記メシル酸塩の結晶形αの粉末Ｘ線回折パターンが、７．７、１０．０、１２．９、１３．８、１４．３、１５．１、１６．８、１７．８、１８．４、２０．３、２０．６、２１．９、２３．１、２４．２、２５．３、２６．１、２６．７、２８．３、２９．０、３０．７、３５．０及び４３．１の２θ角に特徴的なピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記メシル酸塩の結晶形αの粉末Ｘ線回折パターンが図６に示される通りである。
幾つかの実施形態において、上記メシル酸塩の結晶形βの粉末Ｘ線回折パターンが、５．９、８．４、１３．６、１４．５、１６．８、１８．５、１９．８、２０．９、２１．６、２３．３、２６．０、２６．７及び２７．４の２θ角に特徴的なピークを有する。
幾つかの実施形態において、メシル酸塩の結晶形βの粉末Ｘ線回折パターンが、図７に示される通りである。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを更に提供し、その粉末Ｘ線回折パターンが、１０．１、１７．１、１８．０、１９．０及び２４．３の２θ角に特徴的なピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記マレイン酸塩の結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンが、７．２、９．４、１０．１、１２．８、１３．２、１４．２、１４．８、１５．７、１７．１、１８．０、１９．０、２２．０、２３．４、２４．３、２５．２、２７．５及び２９．１の２θ角に特徴的なピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記マレイン酸の結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンが、図８に示される通りである。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ａを更に提供し、その粉末Ｘ線回折パターンが、６．５、８．６、１２．０、１４．５、２１．２、及び２２．２の２θ角に特徴的なピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ａの粉末Ｘ線回折パターンが、６．５、８．６、９．９、１２．０、１３．１、１４．５、１６．７、１８．９、１９．７、２１．２、２２．２、２４．２、２６．３及び２７．６の２θ角に特徴的なピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ａの粉末Ｘ線回折パターンが図９に示される通りである。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物のシュウ酸塩の結晶形ａを更に提供し、その粉末Ｘ線回折パターンが、５．５、９．１、１１．０、１３．０、１５．５、１６．５及び２０．２の２θ角に特徴的なピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記シュウ酸塩の結晶形ａの粉末Ｘ線回折パターンが、５．５、９．１、１１．０、１３．０、１５．５、１６．５、２０．２、２２．０、２２．５、２３．１、２４．９、２６．２、２７．８及び３０．８の２θ角に特徴的なピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記シュウ酸塩の結晶形ａの粉末Ｘ線回折パターンが、図１０に示される通りである。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物の塩酸塩の結晶形ａを製造する方法を更に提供し、上記方法は、式（Ｉ）に示される化合物を含むメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶液を塩酸と混合することと、スラリー化して晶析することと、を含む。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物の塩酸塩の結晶形ｂを製造する方法を更に提供し、上記方法は、式（Ｉ）に示される化合物の塩酸塩ａを９０℃に加熱することと、結晶を収集することと、を含む。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物の硫酸塩の結晶形αを製造する方法を更に提供し、上記方法は、式（Ｉ）に示される化合物及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又は酢酸エチル（ＥＡ）／（ｎ－ヘプタン）ｈｅｐｔａｎｅから選ばれる溶剤を含む溶液を硫酸と混合することと、スラリー化して晶析することと、を含む。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物の臭化水素酸塩の結晶形Ｉを製造する方法を更に提供し、上記方法は、式（Ｉ）に示される化合物と、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又は酢酸エチル／ｎ－ヘプタンから選ばれる溶剤とを含む溶液を臭化水素酸と混合することと、スラリー化して晶析することと、を含む。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物の臭化水素酸塩の結晶形ＩＩの製造方法を更に提供し、上記方法は、式（Ｉ）に示される化合物及び酢酸エチル／ｎ－ヘプタンから選ばれる溶剤を含む溶液を臭化水素酸と混合することと、スラリー化して晶析することと、を含む。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物のメシル酸塩の結晶形αを製造する方法を更に提供し、上記方法は、式（Ｉ）に示される化合物及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含む溶液をメタンスルホン酸と混合することと、スラリー化して晶析することと、を含む。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物のメシル酸塩の結晶形βを製造する方法を更に提供し、上記方法は、式（Ｉ）に示される化合物と、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又は酢酸エチル／ｎ－ヘプタンから選ばれる溶剤とを含む溶液をメタンスルホン酸と混合することと、スラリー化して晶析することと、を含む。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを製造する方法を更に提供し、上記方法は、式（Ｉ）に示される化合物と、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又は酢酸エチル／ｎ－ヘプタンから選ばれる溶剤とを含む溶液をマレイン酸と混合することと、スラリー化して晶析することと、を含む。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ａを製造する方法を更に提供し、上記方法は、式（Ｉ）に示される化合物及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含む溶液をｐ－トルエンスルホン酸と混合することと、スラリー化して晶析することと、を含む。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物のシュウ酸塩の結晶形ａを製造する方法を更に提供し、上記方法は、式（Ｉ）に示される化合物と、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又は酢酸エチル／ｎ－ヘプタンから選ばれる溶剤とを含む溶液をシュウ酸と混合することと、スラリー化して晶析することと、を含む。
粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）によって本開示のように得られた結晶形に構造決定、結晶形の研究を行う。
本開示に係る結晶形の晶析方法は、例えば揮発による晶析、降温による晶析又は室温での晶析のような従来のものである。
本開示に係る結晶形の製造方法で使用される出発原料は、任意の形態の式（Ｉ）に示される化合物であってもよく、具体的な形態は、非晶質、任意の結晶形、水和物、溶媒和物などを含むが、これらに限定されない。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容される塩、及び１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター又は賦形剤を含む医薬組成物を更に提供する。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容される塩の結晶形、及び１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター又は賦形剤を含む医薬組成物を更に提供する。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容される塩と１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター又は賦形剤とを混合するステップを含む、医薬組成物の製造方法を更に提供する。
本開示は、式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容される塩の結晶形と１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター又は賦形剤とを混合するステップを含む、医薬組成物の製造方法を更に提供する。
本開示は、ＡＴＲキナーゼを阻害するための薬剤の製造における、本開示に記載の式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される塩の結晶形若しくは医薬組成物の使用を更に提供する。
本開示は、過剰増殖性疾患を治療するための薬剤の製造における、本開示に記載の式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される塩の結晶形若しくは医薬組成物の使用を更に提供する。
本開示は、腫瘍性疾患を治療するための薬剤の製造における、本開示に記載の式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される塩の結晶形若しくは医薬組成物の使用を更に提供する。
本開示に記載の腫瘍は、黒色腫、脳腫瘍、食道癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、肉腫、骨癌、子宮癌、子宮内膜癌、頭頚部腫瘍、多発性骨髄腫、Ｂ－細胞リンパ腫、真性赤血球増加症、白血病、甲状腺腫瘍、膀胱癌及び胆嚢癌から選ばれる。
本願の明細書及び特許請求の範囲において、別途説明がない限り、本明細書で使用される科学及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。しかし、本開示をより良く理解するように、以下にいくつかの関連する用語の定義及び解釈が提供される。なお、本願により提供される用語の定義及び解釈が当業者によって一般的に理解される意味と矛盾する場合、本願により提供される用語の定義及び解釈が優先するものとする。
本開示に記載の「スラリー化」とは、溶剤における物質の溶解性が悪いが、溶剤における不純物の溶解性が良いという特性を利用して精製する方法を指し、スラリー化による精製は、脱色し、結晶形を変更し又は少量の不純物を除去することができる。
本開示に記載の「粉末Ｘ線回折パターン又はＸＲＰＤ」とは、ブラッグ式２ｄ ｓｉｎ θ＝ｎλ（式において、λはＸ線の波長であり、回折の次数ｎは、任意の正の整数であり、通常、１次回折ピークを取り、ｎ＝１）に基づき、Ｘ線が掃引角θ（入射角の余角、ブラッグ角とも呼ばれる）で結晶に入射し、又は一部の結晶試料におけるｄ格子面間距離を有する特定の原子面に入射する場合、ブラッグ式を満たすことができ、これにより、この組の粉末Ｘ線回折パターンを測定することを意味する。
本開示に記載の「粉末Ｘ線回折パターン又はＸＲＰＤ」は、粉末Ｘ線回折計においてＣｕ－Ｋα放射を使用することによって得られたパターンである。
本開示に記載の「示差走査熱量分析又はＤＳＣ」とは、試料の昇温又は恒温中、熱効果に関連する全ての物理的変化及び化学的変化を特徴付け、試料の相転移情報を取得するために、試料と参照物との間の温度差及び熱流差を測定することを指す。
本開示に記載の「２θ又は２θ角度」とは、回折角を指し、θはブラッグ角であり、単位は°又は度であり、２θの許容差範囲は±０．３、±０．２又は±０．１である。
本開示に記載の「格子面間隔又は格子面間隔（ｄ値）」とは、空間格子において互いに平行ではなく、隣接する２つの格子の点を連結する３つの単位ベクトルａ、ｂ、ｃを選択し、この３つの単位ベクトルが格子を並置された平行六面体単位に分割することを指し、格子面間隔と呼ばれる。空間格子は、決定された平行六面体単位で結線して分割され、１組の直線格子が得られ、空間格子又は結晶格子と呼ばれる。格子及び結晶格子は、それぞれ幾何学的な点及び線で結晶構造の周期性を反映し、異なる結晶面は、その面間隔（即ち、隣接する２つの平行結晶面間の距離）がそれぞれ異なり、単位は、Å又はオングストロームである。
「任意選択」又は「任意選択的に」は、その後に記載される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意選択的にアルキル基で置換されるヘテロシクリル基」とは、アルキル基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換される場合と、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されない場合とを含む。
「医薬組成物」という用語は、１種又は複数種の本明細書に記載される化合物又はその生理学的に／薬学的に許容される塩又はプロドラッグ及び他の化学成分の混合物と、生理学的に／薬学的に許容されるベクター及び賦形剤などの他の成分とを含むものを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物活性を発揮するためのものである。
「溶媒和物」又は「溶媒化合物」という用語は、本開示の薬剤が、水、エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトン、ｎ－ヘプタン、アセトニトリル、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチルを含む非限定的な例である１種又は複数種の溶剤分子と共に、薬学的に許容される溶媒和物を形成することを意味する。
「ベクター」という用語は、本開示の薬物に利用されるものとして、薬剤の人体への入り方と体内での分布を変更し、薬物の放出速度を制御し、且つ薬物を標的器官に輸送することができる系を指す。薬物ベクターの放出と標的系により、薬物の分解と損失を低減し、副作用を低下させ、生物学的利用能を向上させることができる。例えば、ベクターとしての高分子界面活性剤は、その独特な両親媒性構造のため、自己集合して様々な形態の凝集体を形成することができ、好ましい実例は、例えば、ミセル、マイクロエマルジョン、ゲル、液晶、ベシクルなどである。これらの凝集体は、薬剤分子を封入する能力を有すると共に、膜に対して良好な透過性を有し、良い薬物ベクターとすることができる。
式（Ｉ）に示される化合物の塩酸塩の結晶形ａのＸＲＰＤパターンである。 式（Ｉ）に示される化合物の塩酸塩の結晶形ｂのＸＲＰＤパターンである。 式（Ｉ）に示される化合物の硫酸塩の結晶形αのＸＲＰＤパターンである。 式（Ｉ）に示される化合物の臭化水素酸塩の結晶形ＩのＸＲＰＤパターンである。 式（Ｉ）に示される化合物の臭化水素酸塩の結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンである。 式（Ｉ）に示される化合物のメシル酸塩の結晶形αのＸＲＰＤパターンである。 式（Ｉ）に示される化合物のメシル酸塩の結晶形βのＸＲＰＤパターンである。 式（Ｉ）に示される化合物のマレイン酸塩の結晶形ＩのＸＲＰＤパターンである。 式（Ｉ）に示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ａのＸＲＰＤパターンである。 式（Ｉ）に示される化合物のシュウ酸塩の結晶形ａのＸＲＰＤパターンである。 式（Ｉ）に示される化合物の塩酸塩の結晶形ａのＤＳＣパターンである。 式（Ｉ）に示される化合物の硫酸塩の結晶形αのＤＳＣパターンである。 式（Ｉ）に示される化合物の臭化水素酸塩の結晶形ＩのＤＳＣパターンである。 式（Ｉ）に示される化合物の臭化水素酸塩の結晶形ＩＩのＤＳＣパターンである。 式（Ｉ）に示される化合物のメシル酸塩の結晶形αのＤＳＣパターンである。 式（Ｉ）に示される化合物のメシル酸塩の結晶形βのＤＳＣパターンである。 式（Ｉ）に示される化合物のマレイン酸塩の結晶形ＩのＤＳＣパターンである。 式（Ｉ）に示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ａのＤＳＣパターンである。 式（Ｉ）に示される化合物のシュウ酸塩の結晶形ａのＤＳＣパターンである。
以下、実施例と組み合わせて本開示をより詳しく説明するが、本開示の実施例は、本開示の技術案を説明するものに過ぎず、本開示の実質や範囲を限定するものではない。
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位に示される。ＮＭＲの測定は、核磁気共鳴分光計Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００が使用され、測定溶剤は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
ＭＳの測定には、液体クロマトグラフ質量分析計Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／１２９０ ＤＡＤ－６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＭＳ型番：６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ）が使用された。
Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＱＤ／ＳＱＤ（メーカー：ｗａｔｅｒｓ、ＭＳ型番：ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ Ｑｄａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ／ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）、ＴＨＥＲＭＯ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００－Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ（メーカー：ＴＨＥＲＭＯ、ＭＳ型番：ＴＨＥＲＭＯ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ）が使用された。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析には、高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２６０ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２６０ＶＷＤ及びＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ ｅ２６９５－２４８９が使用された。
キラルＨＰＬＣ分析測定には、高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＤＡＤが使用された。
分取高速液体クロマトグラフィーには、分取クロマトグラフＷａｔｅｒｓ ２５４５－２７６７、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ及びＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１が使用された。
キラル分取には、分取クロマトグラフＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰが使用された。
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフとしては、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）が使用された。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲル板の仕様は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、一般的に、煙台黄海シリカゲル製の２００メッシュ～３００メッシュのシリカゲルがベクターとして使用された。
キナーゼ平均阻害率及びＩＣ５０値の測定は、プレートリーダーＮｏｖｏＳｔａｒ（ドイツＢＭＧ社）が使用される。
本開示に係る既知の出発原料は、この分野における既知の方法により、又はそれに従って合成されてもよく、又はＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。
実施例において、特に説明のない限り、反応は何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１Ｌのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることを指す。
水素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１Ｌの水素バルーンが接続されていることを指す。
加圧水素化反応には、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ型水素化装置及び清藍ＱＬ－５００型水素発生器又はＨＣ２－ＳＳ型水素化装置が使用された。
水素化反応は、一般的に、真空引きして水素を充填する操作を３回繰り返した。
マイクロ波反応には、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器が使用された。
実施例において、特に説明のない限り、溶液は水溶液を指す。
実施例において、特に説明のない限り、反応温度は室温であり、２０℃～３０℃である。
実施例における反応進行の監視には薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が用いられ、反応に使用された展開溶媒、化合物の精製に使用されたカラムクロマトグラフィーの溶離液系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテル／酢酸エチル系を含み、溶剤の体積比は化合物の極性によって調節され、少量のトリエチルアミンと酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調節されてもよい。
ＴＨＰは、テトラヒドロピラニル基である。
試験に使用される機器の試験条件：
１、示差走査型熱量計（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ， ＤＳＣ）
機器の型番：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ３＋
パージガス：窒素
昇温速度：１０．０℃／ｍｉｎ
温度範囲：２５℃～３００℃
２、Ｘ線回折パターン（Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ， ＸＲＰＤ）
機器の型番：ＢＲＵＫＥＲ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ粉末Ｘ線回折装置
放射線：単色Ｃｕ－Ｋα放射線（λ＝１．５４１８Å）
走査方式：θ／２θ、走査範囲（２θ範囲）：３°～５０°
電圧：４０ｋＶ、電流：４０ｍＡ
３、イオンクロマトグラフィー
機器の型番：米国ＤＩＯＮＥＸ ＩＮＴＥＧＲＩＯＮ ＨＰＩＣイオンクロマトグラフ
測定方法：コンダクタンス、分離カラム：ＤｉｏｎｅｘＩｏｎＰａｃＴＭ－ＡＳ１１－ＨＣ
溶離液：ＥＧＣ－５００－ＫＯＨ
流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ
実施例１
（Ｒ）－２－メチル－２－（１－メチル－５－（３－メチルモルホリン）－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）プロピオニトリル Ｉ
Figure 2024521129000004
ステップ１
（Ｒ，Ｅ）－１－メチル－４－（（１－（３－メチルモルホリン）エチリデン）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル １ｃ
化合物（Ｒ）－１－（３－メチルモルホリン）エタン－１－オン１ｂ（２．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１６０２０３２０Ａ１中の明細書の第８６ページの実施例の中間体－１」に開示された方法により製造された）を１，２－ジクロロエタンに溶解し、アルゴンガス保護で、氷水に入れて冷却し、オキシ塩化リン（７．４ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下完了後に室温で３０分間撹拌し、化合物４－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－ギ酸メチル １ａ（２．５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、江蘇艾康生物）を加え、８０℃まで加熱して２時間撹拌しながら反応させた。室温まで冷却し、減圧濃縮し、得られた残留物にジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えて希釈し、氷水に入れて冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下してｐＨ＝８～９に中和し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液をシリカゲルと混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離液系Ｃで精製し、表題化合物１ｃ（４．８ｇ）を得て、収率が９４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２８１．２ ［Ｍ＋１］
ステップ２
（Ｒ）－１－メチル－５－（３－メチルモルホリン）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－フェノール １ｄ
化合物１ｃ（２．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、氷水に入れて冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２７．８ｍＬ、１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、２７．８ｍｍｏｌ）を徐々に加え、０℃で１時間反応させた。メタノール（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、シリカゲルと混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離液系Ａで精製し、表題化合物１ｄ（４００ｍｇ）を得て、収率が５５．８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２４９．０ ［Ｍ＋１］
ステップ３
（Ｒ）－４－（７－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－３－メチルモルホリン １ｅ
化合物１ｄ（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を３．０ｍＬのオキシ塩化リンに溶解し、９０℃まで加熱して２．０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、得られた残留物にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて希釈し、氷水に入れて冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝８～９に中和し、０．５時間撹拌しながら反応させ、静置して分液し、有機相を収集し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液をシリカゲルと混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離液系Ｃで精製し、表題化合物１ｅ（２４０ｍｇ）を得て、収率が５６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２６７．０ ［Ｍ＋１］
ステップ４
（Ｒ）－２－メチル－２－（１－メチル－５－（３－メチルモルホリニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）プロピオニトリル １ｇ
化合物１ｅ（２４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び化合物イソブチロニトリル１ｆ（６２０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ、上海畢得）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、アルゴンガス保護で、ドライアイスアセトン浴で冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８．９ｍＬ、１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、８．９ｍｍｏｌ）を滴下し、低温で０．５時間撹拌し、室温まで自然に昇温させて１時間撹拌し、水を加えて反応をクエンチし、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離液系Ｃで精製し、表題化合物１ｇ（２００ｍｇ）を得て、収率が７４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３００．１ ［Ｍ＋１］
ステップ５
（Ｒ）－２－（３－ブロモ－１－メチル－５－（３－メチルモルホリニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－２－メチルプロピオニトリル １ｈ
１ｇ（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、水酸化ナトリウム溶液（０．６６ｍＬ、２Ｍの溶液、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、氷水で冷却し、液体臭素（４２７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、低温で１０分間撹拌し、室温まで自然に昇温させて１時間撹拌しながら反応させた。酢酸エチルを加えて希釈し、有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離液系Ｃで精製し、表題化合物１ｈ（１４０ｍｇ）を得て、収率が５５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７７．９ ［Ｍ＋１］
ステップ６
２－メチル－２－（１－メチル－５－（（Ｒ）－３－メチルモルホリニル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）プロピオニトリル １ｉ
１ｈ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、上海畢得）を４ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解し、１ｍＬの水を加え、アルゴンガス保護で、マイクロ波で１２０℃まで加熱して１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、減圧濃縮し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離液系Ｃで精製し、表題化合物１ｉ（２０ｍｇ）を得て、収率が８４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４５０．１ ［Ｍ＋１］
ステップ７
（Ｒ）－２－メチル－２－（１－メチル－５－（３－メチルモルホリン）－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）プロピオニトリル Ｉ
化合物１ｉ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、滴下完了後に、４時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮し、７Ｍのアンモニア・メタノール溶液を滴下してｐＨ＝８～９に調整し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離液系Ａで精製し、表題化合物Ｉ（７．０ｍｇ）を得て、収率が４３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６６．０ ［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０４ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔｄ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， ６Ｈ）， １．１９ （ｄ， ３Ｈ）．
実施例２
約１０ｍｇの実施例１で得られた式（Ｉ）に示される化合物を含むＭＴＢＥ溶液０．２５ｍＬを、２２．５μＬ、１．２ｍｏｌ／Ｌの塩酸エタノール溶液と混合してスラリー化し、固形物を遠心分離し、真空乾燥して生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物を塩酸塩の結晶形ａと定義し、ＸＲＰＤパターンを図１に示し、その特徴的なピーク位置を表１に示す。
Figure 2024521129000005
実施例３
式（Ｉ）に示される化合物の塩酸塩の結晶形ａを９０℃に加熱した後、結晶形の形態転移を検出し、当該生成物を塩酸塩の結晶形ｂと定義し、ＸＲＰＤパターンを図２に示し、その特徴的なピーク位置を表２に示す。
Figure 2024521129000006
実施例４
約１０ｍｇの式（Ｉ）に示される化合物を含むＭＴＢＥ溶液０．２５ｍＬを、１４．７μＬ、１．８ｍｏｌ／Ｌの硫酸エタノール溶液と混合してスラリー化し、固形物を遠心分離し、真空乾燥して生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物を塩酸塩の結晶形αと定義し、イオンクロマトグラフィーにより１７．９％の硫酸イオン含有量を検出し、ＸＲＰＤスペクトルを図３に示し、特徴的なピーク位置を表３に示す。
Figure 2024521129000007
実施例５
約１０ｍｇの式（Ｉ）に示される化合物を含むＭＴＢＥ溶液０．２５ｍＬを、３６μＬ、０．７５ｍｏｌ／Ｌの臭化水素酸エタノール溶液と混合してスラリー化し、固形物を遠心分離し、真空乾燥して生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物を臭化水素酸塩の結晶形Ｉと定義し、ＸＲＰＤパターンを図４に示し、その特徴的なピーク位置を表４に示す。
Figure 2024521129000008
実施例６
約１０ｍｇの式（Ｉ）に示される化合物を含むＥＡ／ｈｅｐｔａｎｅ（１：１）溶液０．２５ｍＬを７２μＬ、０．７５ｍｏｌ／Ｌの臭化水素酸エタノール溶液と混合してスラリー化し、固形物を遠心分離し、真空乾燥して生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物を臭化水素酸塩の結晶形ＩＩ型と定義し、ＸＲＰＤパターンを図５に示し、その特徴的なピーク位置を表５に示す。
Figure 2024521129000009
実施例７
約１０ｍｇの式（Ｉ）に示される化合物を含むＭＴＢＥ溶液０．２５ｍＬを、１７．７μＬ、１．５ｍｏｌ／Ｌのメタンスルホン酸エタノール溶液と混合してスラリー化し、固形物を遠心分離し、真空乾燥して生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物をメシル酸塩の結晶形αと定義し、イオンクロマトグラフィーにより２０．０％のメシル酸イオン含有量を検出し、ＸＲＰＤパターンを図６に示し、その特徴的なピーク位置を表６に示す。
Figure 2024521129000010
実施例８
約１０ｍｇの式（Ｉ）に示される化合物を含むＭＴＢＥ溶液０．２５ｍＬを、３５．４μＬ、１．５ｍｏｌ／Ｌのメタンスルホン酸エタノール溶液と混合してスラリー化し、固形物を遠心分離し、真空乾燥して生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物をメシル酸塩の結晶形βと定義し、ＸＲＰＤスペクトルを図７に示し、その特徴的なピーク位置を表７に示す。
Figure 2024521129000011
実施例９
約１０ｍｇの式（Ｉ）に示される化合物を含むＭＴＢＥ溶液０．４ｍＬを、３０μＬ、１ｍｏｌ／Ｌのマレイン酸エタノール溶液と混合してスラリー化し、固形物を遠心分離し、真空乾燥して生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物をマレイン酸塩の結晶形Ｉと定義し、イオンクロマトグラフィーにより２３．７％のマレイン酸イオン含有量を検出し、ＸＲＰＤパターンを図８に示し、その特徴的なピーク位置を表８に示す。
Figure 2024521129000012
実施例１０
約１０ｍｇの式（Ｉ）に示される化合物を含むＭＴＢＥ溶液０．４ｍＬを、３０μＬ、１ｍｏｌ／Ｌのｐ－トルエンスルホン酸エタノール溶液と混合してスラリー化し、固形物を遠心分離し、真空乾燥して生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物をｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ａと定義し、イオンクロマトグラフィーにより３４．６％のｐ－トルエンスルホン酸イオン含有量を検出し、ＸＲＰＤパターンを図９に示し、その特徴的なピーク位置を表９に示す。
Figure 2024521129000013
実施例１１
約１０ｍｇの式（Ｉ）に示される化合物を含むＭＴＢＥ溶液０．４ｍＬを、３０μＬ、１ｍｏｌ／Ｌのシュウ酸エタノール溶液と混合してスラリー化し、固形物を遠心分離し、真空乾燥して生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物をシュウ酸塩の結晶形ａと定義し、イオンクロマトグラフィーにより１０．９％のシュウ酸イオン含有量を検出し、ＸＲＰＤスペクトルを図１０に示し、特徴的なピーク位置を表１０に示す。
Figure 2024521129000014
実施例１２
メシル酸塩の結晶形α、硫酸塩の結晶形α、マレイン酸塩の結晶形Ｉ、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ａ、及びシュウ酸塩の結晶形ａをアルミ箔袋で密封し、－２０℃、４℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨの条件で安定性を調べ、結果は以下の通りである。
Figure 2024521129000015
長期加速安定実験では、全ての塩型が物理的安定性に優れ、シュウ酸塩の結晶形ａは化学的安定性に比較的安定であり、４０℃、７５％ＲＨの条件で、メシル酸塩の結晶形α及びマレイン酸塩の結晶形Ｉはわずかに分解し、硫酸塩の結晶形α及びｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ａは安定性がやや劣ることがわかった。
実施例１３
約１０ｍｇの式（Ｉ）に示される化合物を含むエタノール／水（Ｖ／Ｖ、９：１）溶液０．２ｍＬを１８．５μＬ、１．５ｍｏｌ／Ｌのリン酸エタノール溶液と混合してスラリー化し、固形物を遠心分離し、真空乾燥して生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出によると、当該生成物は、リン酸塩の非晶質であった。
実施例１４
約１０ｍｇの式（Ｉ）に示される化合物を含むＭＴＢＥ溶液０．２５ｍＬを、１０．２μＬ、２．７ｍｏｌ／Ｌのギ酸エタノール溶液と混合してスラリー化し、固形物を遠心分離し、真空乾燥して生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出によると、当該生成物は、ギ酸塩の非晶質であった。
実施例１５
約１０ｍｇの式（Ｉ）に示される化合物を含む酢酸エチル／ｎ－ヘプタン（Ｖ／Ｖ、９：１）溶液０．２５ｍＬを１５．４μＬ、１．８ｍｏｌ／Ｌの酢酸エタノール溶液と混合し、スラリー化し、固形物を遠心分離し、真空乾燥して生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出によると、当該生成物は、酢酸塩の非晶質であった。
実施例１６
約１０ｍｇの式（Ｉ）に示される化合物を含む酢酸エチル／ｎ－ヘプタン（Ｖ／Ｖ、９：１）溶液０．２５ｍＬを、３３μＬ、０．９ｍｏｌ／Ｌのコハク酸エタノール溶液と混合してスラリー化し、固形物を遠心分離し、真空乾燥して生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出によると、当該生成物は、コハク酸塩の非晶質であった。
実施例１７
約１０ｍｇの式（Ｉ）に示される化合物を含むエタノール／水（Ｖ／Ｖ、９：１）溶液０．４ｍＬを６０μＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌのフマル酸エタノール溶液と混合してスラリー化し、固形物を遠心分離し、真空乾燥して生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出によると、当該生成物は、フマル酸塩の非晶質であった。
実施例１８
約１０ｍｇの式（Ｉ）に示される化合物を含むＭＴＢＥ０．４ｍＬ溶液を３０μＬ、１ｍｏｌ／Ｌのクエン酸エタノール溶液と混合してスラリー化し、固形物を遠心分離し、真空乾燥して生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出によると、当該生成物は、クエン酸塩の非晶質であった。
実施例１９
約１０ｍｇの式（Ｉ）に示される化合物を含む酢酸エチル／ｎ－ヘプタン（Ｖ／Ｖ、９：１）溶液０．２５ｍＬを、３０μＬ、１ｍｏｌ／Ｌのリンゴ酸エタノール溶液と混合してスラリー化し、固形物を遠心分離し、真空乾燥して生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出によると、当該生成物は、リンゴ酸塩の非晶質であった。
実施例２０
約１０ｍｇの式（Ｉ）に示される化合物を含む酢酸エチル／ｎ－ヘプタン（Ｖ／Ｖ、９：１）溶液０．２５ｍＬを、６０μＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌの馬尿酸エタノール溶液と混合してスラリー化し、固形物を遠心分離し、真空乾燥して生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出によると、当該生成物は、馬尿酸塩の非晶質であった。
生物学的評価
試験例
試験例１、本開示に係る化合物のＡＴＲ酵素に対する阻害効果。
以下の方法は、本開示に係る化合物のＡＴＲ酵素に対する阻害効果を測定するためのものである。実験方法については、以下のように簡単に説明する。
一、実験の材料と機器
１. ＡＴＲ酵素（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐｈａｒｍａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、１４－９５３－Ｍ）
２. ＧＳＴタグＰ５３タンパク質（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐｈａｒｍａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、１４－９５２－Ｍ）
３. ３８４ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２６７４６２）
４. Ｕ型底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３７９５）
５. ユーロピウムクリプテートで標識された抗リン酸化Ｐ５３タンパク質抗体（ｃｉｓｂｉｏ、６１Ｐ０８ＫＡＥ）
６. ｄ２に結合する抗ＧＳＴ抗体（ｃｉｓｂｉｏ、６１ＧＳＴＤＬＦ）
７. ＡＴＰ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９１６Ｂ）
８. ＥＤＴＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＡＭ９２６０Ｇ）
９. ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ、１５６３０－０８０）
１０． プレートリーダー（ＢＭＧ、ＰＨＥＲＡｓｔａ）
二、実験の手順
１ｎｍのＡＴＲ酵素、５０ｎｍのＰ５３タンパク質、７．４３５ μＭのＡＴＰ及び様々な濃度（初期濃度が１ μＭで、３倍の勾配で１１個の濃度に希釈された）の小分子化合物を混合し、室温で２時間インキュベートし、そして停止液（１２．５ｍｍのＨＥＰＥＳ、２５０ｍｍのＥＤＴＡ）を加えて均一に混合し、更に０．４２ ｎｇ／ウェルのユーロピウムクリプテートで標識された抗リン酸化Ｐ５３タンパク質抗体及び２５ ｎｇ／ウェルのｄ２に結合する抗ＧＳＴ抗体を加えた。室温で一晩インキュベートした後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒにより６２０ｎｍ及び６６５ｎｍの蛍光信号を検出した。データをＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアにより処理した。
三、実験のデータ
本開示に係る化合物のＡＴＲ酵素に対する阻害活性は、以上の試験により測定可能であり、測定されたＩＣ５０値を表１２に示す。
Figure 2024521129000016
結論：本開示に係る化合物のＡＴＲ酵素に対する阻害活性が良好である。
試験例２、細胞増殖実験
以下の方法は、細胞内のＡＴＰ含有量を検出することで、ＩＣ５０の大きさによって本開示に係る化合物のＬｏＶｏ細胞増殖に対する阻害効果を評価する。実験方法については、以下のように簡単に説明する。
一、実験の材料と機器
１. ＬｏＶｏ、ヒト結腸癌腫瘍細胞（南京科佰、ＣＢＰ６００３２）
２. ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ、１００９１－１４８）
３. Ｆ－１２Ｋ培地（Ｇｉｂｃｏ、２１１２７０３０）
４. ＣｅｌｌＴｉｔｅ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７３）
５. ９６ウェル細胞培養プレート（ｃｏｒｎｉｎｇ、３９０３）
６. パンクレアチン（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５２００－０７２）
７. プレートリーダー（ＢＭＧ、ＰＨＥＲＡｓｔａ）
８. 細胞カウンタ（上海睿▲ギョク▼生物科技有限公司、ＩＣ１０００）
二、実験の手順
ＬｏＶｏ細胞を１０％ＦＢＳ含有のＦ－１２Ｋ培地において培養し、週に２回～３回継代し、継代割合が１：３又は１：５であった。継代時に、細胞をパンクレアチンで消化した後に遠心管に移し、１２００ ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清培地残液を捨て、新鮮な培地を加えて細胞を再懸濁した。９６ウェル細胞培養プレートに９０μＬの細胞懸濁液を加え、密度が３．８８×１０４細胞／ｍＬであり、９６ウェルプレートの外周に１００μＬの完全培地のみを加えた。培養プレートをインキュベーターにおいて２４時間（３７℃、５％のＣＯ２）培養した。
被検サンプルをＤＭＳＯで２ｍｍに希釈し、３倍で順に１０個の濃度に希釈し、ブランク及び対照ウェルを設けた。勾配濃度に製造された被検化合物溶液５μＬを取り、９５μＬの新鮮な培地に加えた。更に培養プレートに１０μＬの上記医薬品含有培地溶液を加えた。培養プレートをインキュベーターにおいて３日間（３７℃、５％のＣＯ２）インキュベートした。９６ウェル細胞培養プレートにおいて、各ウェルに５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を加え、室温で暗所に５ｍｉｎ～１０ｍｉｎ放置し、ＰＨＥＲＡｓｔａｒで化学発光信号値を読み取り、データをＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアにより処理した。
三、実験のデータ
本開示に係る化合物のＬｏＶｏ細胞増殖に対する阻害活性は、以上の試験により測定可能であり、測定されたＩＣ５０値を表１３に示す。
Figure 2024521129000017
結論：本開示に係る化合物のＡＴＲ酵素に対する阻害活性が良好である。
薬物動態評価
試験例３、本開示に係る化合物の薬物動態試験
１、要約
ラットを試験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、本開示に係る化合物が胃内投与された後の様々な時点でのラットの血漿中薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のラット体内での薬物動態学的挙動を研究し、薬物動態的特徴を評価した。
２、試験計画
２．１ 試験薬
実施例１の化合物。
２．２ 試験動物
維通利華実験動物有限公司から購入された、オスとメスが半々である健康な成体ＳＤラット１２匹を、平均して３つのグループに分け、グループ毎に４匹であった。
２．３ 薬剤の製造
一定量の医薬品を秤量し、５％のＤＭＳＯ、５％のＴｗｅｅｎ８０及び９０％の生理食塩水を加えて無色透明溶液として製造した。
２．４ 投与
ＳＤラットを一晩断食させた後に胃内投与し、投与量がいずれも２ｍｇ／ｋｇであり、投与体積がいずれも１０．０ｍＬ／ｋｇであった。
３．操作
ラットに実施例１の化合物を胃内投与し、投与前及び投与後の０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１１．０、２４．０時間後に眼窩から０．２ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２ｋｋ抗凝固試験管に入れ、４℃、１１０００回転／分で５分間遠心して血漿を分離し、－２０℃で保存し、投与してから２時間後に摂食させた。
異なる濃度の医薬品を胃内投与した後のラット血漿中の被検化合物の含有量を測定した：投与後の各時点でのラット血漿２５μＬを採取し、内部標準溶液５０μＬ、アセトニトリル１７５μＬを加え、ボルテックスで５分間混合し、１０分間（４０００回転／分）遠心し、血漿サンプルから上清液１μＬを取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
４、薬物動態パラメータの結果
Figure 2024521129000018
結論：本開示に係る化合物は、薬物動態的吸収性が良く、薬物動態において顕著なメリットを有する。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容される塩であって、
    塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、馬尿酸塩又はシュウ酸塩から選ばれ、好ましくはメシル酸塩、マレイン酸塩又はシュウ酸塩から選ばれる、
    薬学的に許容される塩、
    Figure 2024521129000019
  2. 式（Ｉ）に示される化合物の塩酸塩の結晶形であって、
    前記結晶形は、
    粉末Ｘ線回折パターンが、６．０、８．３、１２．１、１４．３、１４．９、１６．７及び２６．７の２θ角に特徴的なピークを有し、好ましくは、前記粉末Ｘ線回折パターンが図１に示される通りである、塩酸塩の結晶形ａ、
    粉末Ｘ線回折パターンが、６．０、１２．１、１８．２、２３．６及び２４．４の２θ角に特徴的なピークを有し、好ましくは、前記粉末Ｘ線回折パターンが図２に示される通りである、塩酸塩の結晶形ｂである、
    塩酸塩の結晶形。
  3. 式（Ｉ）に示される化合物の硫酸塩の結晶形αであって、
    粉末Ｘ線回折パターンが、５．８、７．６、１３．７、１５．４及び２０．４の２θ角に特徴的なピークを有し、好ましくは、前記粉末Ｘ線回折パターンが図３に示される通りである、
    硫酸塩の結晶形α。
  4. 式（Ｉ）に示される化合物の臭化水素酸塩の結晶形であって、
    前記結晶形は、
    粉末Ｘ線回折パターンが、６．０、８．１、１４．７、２５．９及び２７．０の２θ角に特徴的なピークを有し、好ましくは、前記粉末Ｘ線回折パターンが図４に示される通りである、臭化水素酸塩の結晶形Ｉ、
    粉末Ｘ線回折パターンが、９．３、１１．６、１３．０、１６．８、１８．７及び２４．６の２θ角に特徴的なピークを有し、好ましくは、前記粉末Ｘ線回折パターンが図５に示される通りである、臭化水素酸塩の結晶形ＩＩである、
    臭化水素酸塩の結晶形。
  5. 式（Ｉ）に示される化合物のメシル酸塩の結晶形であって、
    前記結晶形は、
    粉末Ｘ線回折パターンが、１０．０、１６．８、１７．８、１８．４及び２０．６の２θ角に特徴的なピークを有する、メシル酸塩の結晶形α、又は
    粉末Ｘ線回折パターンが、５．９、８．４、１４．５、１６．８、１９．８及び２６．０の２θ角に特徴的なピークを有する、メシル酸塩の結晶形βである、
    メシル酸塩の結晶形。
  6. メシル酸塩の結晶形αであり、前記メシル酸塩の結晶形αの粉末Ｘ線回折パターンが、７．７、１０．０、１２．９、１３．８、１４．３、１５．１、１６．８、１７．８、１８．４、２０．３、２０．６、２１．９、２３．１、２４．２、２５．３、２６．１、２６．７、２８．３、２９．０、３０．７、３５．０及び４３．１の２θ角に特徴的なピークを有し、好ましくは、前記メシル酸塩の結晶形αの粉末Ｘ線回折パターンが図６に示される通りである、
    請求項５に記載の結晶形。
  7. 式（Ｉ）に示される化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉであって、
    粉末Ｘ線回折パターンが、１０．１、１７．１、１８．０、１９．０及び２４．３の２θ角に特徴的なピークを有し、好ましくは、前記粉末Ｘ線回折パターンが、７．２、９．４、１０．１、１２．８、１３．２、１４．２、１４．８、１５．７、１７．１、１８．０、１９．０、２２．０、２３．４、２４．３、２５．２、２７．５及び２９．１の２θ角に特徴的なピークを有し、より好ましくは、前記粉末Ｘ線回折パターンが図８に示される通りである、
    マレイン酸塩の結晶形Ｉ。
  8. 式（Ｉ）に示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ａであって、
    粉末Ｘ線回折パターンが、６．５、８．６、１２．０、１４．５、２１．２及び２２．２の２θ角に特徴的なピークを有し、好ましくは、前記粉末Ｘ線回折パターンが図９に示される通りである、
    ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶形ａ。
  9. 式（Ｉ）に示される化合物のシュウ酸塩の結晶形ａであって、
    粉末Ｘ線回折パターンが、５．５、９．１、１１．０、１３．０、１６．５及び２０．２の２θ角に特徴的なピークを有し、好ましくは前記粉末Ｘ線回折パターンが、５．５、９．１、１１．０、１３．０、１５．５、１６．５、２０．２、２２．０、２２．５、２３．１、２４．９、２６．２、２７．８及び３０．８の２θ角に特徴的なピークを有し、より好ましくは、前記粉末Ｘ線回折パターンが図１０に示される通りである、
    シュウ酸塩の結晶形ａ。
  10. 請求項２～９の何れか一項に記載の式（Ｉ）に示される化合物の塩の結晶形であって、
    前記２θ角の誤差範囲は±０．２である、
    塩の結晶形。
  11. 請求項５～６又は１０に記載の式（Ｉ）に示される化合物のメシル酸塩の結晶形αを製造する方法であって、
    式（Ｉ）に示される化合物及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含む溶液をメタンスルホン酸と混合し、スラリー化して晶析することを含む、
    方法。
  12. 請求項７又は１０に記載の式（Ｉ）に示される化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを製造する方法であって、
    式（Ｉ）に示される化合物と、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又は酢酸エチル／ｎ－ヘプタンから選ばれる溶剤とを含む溶液をマレイン酸と混合し、スラリー化して晶析することを含む、
    方法。
  13. 請求項９又は１０に記載の式（Ｉ）に示される化合物のシュウ酸塩の結晶形ａを製造する方法であって、
    式（Ｉ）に示される化合物と、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又は酢酸エチル／ｎ－ヘプタンから選ばれる溶剤とを含む溶液をシュウ酸と混合し、スラリー化して晶析することを含む、
    方法。
  14. 医薬組成物であって、
    請求項１に記載の式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容される塩又は請求項２～１０の何れか一項に記載の式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容される塩の結晶形、及び１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター又は賦形剤を含む、
    医薬組成物。
  15. 医薬組成物を製造する方法であって、
    請求項１に記載の式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容される塩又は請求項２～１０の何れか一項に記載の式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容される塩の結晶形を、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター又は賦形剤と混合するステップを含む、
    方法。
  16. ＡＴＲキナーゼを阻害するための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）に示される化合物の塩、又は請求項２～１０の何れか一項に記載の式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容される塩の結晶形、又は請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
  17. 過剰増殖性疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）に示される化合物の塩、又は請求項２～１０の何れか一項に記載の式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容される塩の結晶形、又は請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
  18. 腫瘍性疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）に示される化合物の塩、又は請求項２～１０の何れか一項に記載の式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容される塩の結晶形、又は請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
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