KR20240012471A - 피라졸로헤테로아릴계 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 결정형 - Google Patents

피라졸로헤테로아릴계 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 결정형 Download PDF

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지아치 야오
준란 양
전싱 두
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지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드
샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 개시는 피라졸로헤테로아릴계 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 결정형에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 결정형에 관한 것이다. 본 개시의 신규 결정형은 우수한 물리적 및 화학적 특성을 갖는다:
.

Description

피라졸로헤테로아릴계 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 결정형
본 출원은 출원일자가 2021년 05월 21일인 중국 특허출원 2021105586705의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 개시는 피라졸로헤테로아릴계 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 결정형에 관한 것으로, 구체적으로 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 결정형에 관한 것이다.
정상 세포와 종양 세포 모두에서 매일 수천 건의 DNA 손상이 발생한다. 따라서 DNA 손상 복구는 게놈 안정성과 세포 생존 능력을 유지하는 데 중요한 역할을 한다. 정상 세포에 비해 종양 세포는 더 큰 복제 스트레스를 받고, 더 많은 내인성 DNA 손상을 일으키며, 종종 하나 또는 복수개의 DNA 손상 복구 경로 손실이 발생한다. 이는 종양 세포의 생존이 DNA 손상의 원활한 진행에 더욱 의존하도록 한다.
상동 재조합 복구는 DNA 이중가닥 파손의 주요 복구 방법으로, 손상되지 않은 자매염색분체의 상동성 서열을 복구용 주형으로 사용하여 손상된 부분의 DNA 서열을 복제하고 DNA를 정확하게 복구한다. 이러한 복구 방법은 주로 세포의 G2 및 S 단계에서 발생한다. PIKK 계열의 구성원인 ATR은 상동 재조합 복구 경로의 핵심 효소이다. ATR/ATRIP 복합체가 복제 단백질 A(RPA)로 덮인 손상된 DNA에 결합된 후, ATR은 활성화되고 Chk1 및 SMARCAL과 같은 하류 단백질을 인산화하며 세포 주기의 체크포인트를 조절하여 세포 주기 정지를 유발하며, 손상된 DNA의 안정성을 보장하고, dNTP 농도를 높여 DNA 손상 복구를 촉진한다. 세포 주기의 S 단계에서 발생하는 DNA 손상 복구는 주로 ATR 경로에 의해 수행되며, 이는 ATR이 세포 증식을 보장하는 데 매우 중요함을 시사한다. 임상 종양 시료를 분석한 결과, 위암, 간암, 결직장암, 난소암, 췌장암과 같은 다양한 종양 조직에서 모두 ATR 발현 수준이 상승된 것으로 관찰되었다. 또한 난소암과 췌장암 환자에서 ATR 수준이 높을수록 생존율이 낮아지는 경우가 많다. 따라서 ATR은 종양 치료의 중요한 표적이다.
WO2021098811A는 일련의 신규 ATR 억제제에 관한 것으로, 여기서 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 우수한 ATR 억제 활성을 갖고 이의 구조는 다음과 같다.
약학적 활성 성분 및 이의 중간체의 결정형 구조는 종종 이들의 화학적 안정성에 영향을 미치며, 결정화 조건 및 보관 조건의 차이로 인해 화합물의 결정형 구조가 변화되고 때로는 다른 형태의 결정형이 생성될 수 있다. 일반적으로 무정형 제품은 규칙적인 결정형 구조가 없으며, 제품 안정성이 낮고 결정이 미세하며 여과가 어렵고 응집이 용이하며 유동성이 차한 등 다른 결함이 있는 경우가 많다. 따라서 상기 제품들의 각 방면의 특성을 개선할 필요가 있으며, 보다 높은 순도와 양호한 화학적 안정성을 갖춘 신규한 결정형을 탐색하기 위한 깊은 연구가 필요하다.
본 개시는 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 신규한 염의 형태, 이의 결정형 및 이의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 황산염, 브롬화수소산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 말레산염, 인산염, 포름산염, 아세트산염, 숙신산염, 푸마르산염, 구연산염, 말산염, 히푸산염 또는 옥살산염에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 메탄술폰산염, 말레산염 또는 옥살산염이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 황산염에서 화학식 (I)로 표시되는 화합물과 황산의 몰비는 3:1 내지 1:3이고, 바람직하게는 1:0.5 또는 1:1이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 말레산염에서 화학식 (I)로 표시되는 화합물과 말레산의 몰비는 3:1 내지 1:3이고, 바람직하게는 1:0.5 또는 1:1이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 p-톨루엔술폰산염에서 화학식 (I)로 표시되는 화합물과 p-톨루엔술폰산의 몰비는 3:1 내지 1:3이고, 바람직하게는 1:1 또는 1:2이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 메탄술폰산염에서 화학식 (I)로 표시되는 화합물과 메탄술폰산의 몰비는 3:1 내지 1:3이고, 바람직하게는 1:1 또는 1:2이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 옥살산염에서 화학식 (I)로 표시되는 화합물과 옥살산의 몰비는 3:1 내지 1:3이고, 바람직하게는 1:0.5 또는 1:1이다.
본 개시는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형을 더 제공하며, 상기 결정형은 다음과 같다.
염산염의 결정형 a, 이의 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.0, 8.3, 12.1, 14.3, 14.9, 16.7 및 26.7인 2θ 각에서 특징적 피크를 가지고;
염산염의 결정형 b, 이의 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.0, 12.1, 18.2, 23.6 및 24.4인 2θ 각에서 특징적 피크를 가진다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 염산염의 결정형 a의 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.0, 8.3, 9.1, 12.1, 14.3, 14.9, 16.7, 18.3, 19.4, 23.5, 24.3, 26.3 및 26.7인 2θ 각에서 특징적 피크를 가진다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 염산염의 결정형 a의 분말 X선 회절 스펙트럼은 도 1에 도시된 바와 같다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 염산염의 결정형 b의 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.0, 8.4, 9.0, 12.1, 16.5, 18.2, 23.6, 24.4, 26.2, 29.5, 33.9 및 35.5인 2θ 각에서 특징적 피크를 가진다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 염산염의 결정형 b의 분말 X선 회절 스펙트럼은 도 2에 도시된 바와 같다.
본 개시는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 α를 더 제공하며, 이의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.8, 7.6, 13.7, 15.4 및 20.4인 2θ 각에서 특징적 피크를 가진다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 황염산염의 결정형 α의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.8, 7.6, 13.7, 15.4, 16.4, 16.9, 18.0, 18.5, 19.2, 20.4, 23.0, 23.9 및 25.9인 2θ 각에서 특징적 피크를 가진다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 황산염의 결정형 α의 분말 X선 회절 스펙트럼은 도 3에 도시된 바와 같다.
본 개시는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 브롬화수소산염의 결정형을 더 제공하며, 상기 결정형은 다음과 같다.
브롬화수소산염의 결정형 I, 이의 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.0, 8.1, 14.7, 25.9 및 27.0인 2θ 각에서 특징적 피크를 가지고;
브롬화수소산염의 결정형 II, 이의 분말 X선 회절 스펙트럼은 9.3, 11.6, 13.0, 16.8, 18.7 및 24.6인 2θ 각에서 특징적 피크를 가진다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 브롬화수소산염의 결정형 I의 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.0, 8.1, 14.7, 17.3, 18.8, 22.0, 25.9, 27.0 및 27.8인 2θ 각에서 특징적 피크를 가진다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 브롬화수소산염의 결정형 I의 분말 X선 회절 스펙트럼은 도 4에 도시된 바와 같다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 브롬화수소산염의 결정형 II의 분말 X선 회절 스펙트럼은 8.2, 9.3, 11.6, 13.0, 15.5, 16.8, 17.6, 18.7, 19.3, 19.8, 21.3, 22.4, 23.3, 24.6, 25.4, 26.1, 26.4, 27.9, 28.7, 31.0, 31.7, 32.2, 34.1, 34.9, 35.5, 36.3, 37.0, 37.7, 38.3, 40.1 및 42.1인 2θ 각에서 특징적 피크를 가진다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 브롬화수소산염의 결정형 II의 분말 X선 회절 스펙트럼은 도 5에 도시된 바와 같다.
본 개시는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 메탄술폰산염의 결정형을 더 제공하며, 상기 결정형은 다음과 같다.
메탄술폰산염의 결정형 α, 이의 분말 X선 회절 스펙트럼은 10.0, 16.8, 17.8, 18.4 및 20.6인 2θ 각에서 특징적 피크를 가지고; 또는
메탄술폰산염의 결정형 β, 이의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.9, 8.4, 14.5, 16.8, 19.8 및 26.0인 2θ 각에서 특징적 피크를 가진다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 메탄술폰산염의 결정형 α의 분말 X선 회절 스펙트럼은 7.7, 10.0, 12.9, 13.8, 14.3, 15.1, 16.8, 17.8, 18.4, 20.3, 20.6, 21.9, 23.1, 24.2, 25.3, 26.1, 26.7, 28.3, 29.0, 30.7, 35.0 및 43.1인 2θ 각에서 특징적 피크를 가진다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 메탄술폰산염의 결정형 α의 분말 X선 회절 스펙트럼은 도 6에 도시된 바와 같다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 메탄술폰산염의 결정형 β의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.9, 8.4, 13.6, 14.5, 16.8, 18.5, 19.8, 20.9, 21.6, 23.3, 26.0, 26.7 및 27.4인 2θ 각에서 특징적 피크를 가진다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 메탄술폰산염의 결정형 β의 분말 X선 회절 스펙트럼은 도 7에 도시된 바와 같다.
본 개시는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 결정형 I를 더 제공하며, 이의 분말 X선 회절 스펙트럼은 10.1, 17.1, 18.0, 19.0 및 24.3인 2θ 각에서 특징적 피크를 가진다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 말레산염의 결정형 I의 분말 X선 회절 스펙트럼은 7.2, 9.4, 10.1, 12.8, 13.2, 14.2, 14.8, 15.7, 17.1, 18.0, 19.0, 22.0, 23.4, 24.3, 25.2, 27.5 및 29.1인 2θ 각에서 특징적 피크를 가진다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 말레산염의 결정형 I의 분말 X선 회절 스펙트럼은 도 8에 도시된 바와 같다.
본 개시는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 p-톨루엔술폰산염의 결정형 a를 더 제공하며, 이의 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.5, 8.6, 12.0, 14.5, 21.2 및 22.2인 2θ 각에서 특징적 피크를 가진다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 p-톨루엔술폰산염의 결정형 a의 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.5, 8.6, 9.9, 12.0, 13.1, 14.5, 16.7, 18.9, 19.7, 21.2, 22.2, 24.2, 26.3 및 27.6인 2θ 각에서 특징적 피크를 가진다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 p-톨루엔술폰산염의 결정형 a의 분말 X선 회절 스펙트럼은 도 9에 도시된 바와 같다.
본 개시는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 옥살산염의 결정형 a를 더 제공하며, 이의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.5, 9.1, 11.0, 13.0, 15.5, 16.5 및 20.2인 2θ 각에서 특징적 피크를 가진다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 옥살산염의 결정형 a의 분말 X선 회절 스펙트럼은 5.5, 9.1, 11.0, 13.0, 15.5, 16.5, 20.2, 22.0, 22.5, 23.1, 24.9, 26.2, 27.8 및 30.8인 2θ 각에서 특징적 피크를 가진다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 옥살산염의 결정형 a의 분말 X선 회절 스펙트럼은 도 10에 도시된 바와 같다.
본 개시는 추가로 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 포함하는 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 용액을 염산과 혼합하고, 슬러리화 및 결정화하는 단계를 포함하는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형 a의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 추가로 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염 a를 90℃로 가열하고 결정을 수집하는 단계를 포함하는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형 b의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 추가로 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 용매를 포함하는 용액을 황산과 혼합하고, 슬러리화 및 결정화하는 단계를 포함하는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 a의 제조 방법을 제공하며, 상기 용매는 메틸 tert-부틸 에테르 또는 에틸 아세테이트(EA)/헵탄(n-헵탄)에서 선택된다.
본 개시는 추가로 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 용매를 포함하는 용액을 브롬화수소산과 혼합하고, 슬러리화 및 결정화하는 단계를 포함하는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 브롬화수소산염의 결정형 I의 제조 방법을 제공하며, 상기 용매는 메틸 tert-부틸 에테르 또는 에틸 아세테이트/n-헵탄에서 선택된다.
본 개시는 추가로 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 화합물 및 용매를 포함하는 용액을 브롬화수소산과 혼합하고, 슬러리화 및 결정화하는 단계를 포함하는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 브롬화수소산염의 결정형II의 제조 방법을 제공하며, 상기 용매는 에틸 아세테이트/n-헵탄에서 선택된다.
본 개시는 추가로 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 메틸 tert-부틸 에테르를 포함하는 용액을 메탄술폰산과 혼합하고, 슬러리화 및 결정화하는 단계를 포함하는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 메탄술폰산염의 결정형 α의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 추가로 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 용매를 포함하는 용액을 메탄술폰산과 혼합하고, 슬러리화 및 결정화하는 단계를 포함하는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 메탄술폰산염의 결정형 β의 제조 방법을 제공하며, 상기 용매는 메틸 tert-부틸 에테르 또는 에틸 아세테이트/n-헵탄에서 선택된다.
본 개시는 추가로 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 용매를 포함하는 용액을 말레산과 혼합하고, 슬러리화 및 결정화하는 단계를 포함하는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 결정형 I의 제조 방법을 제공하며, 상기 용매는 메틸 tert-부틸 에테르 또는 에틸 아세테이트/n-헵탄에서 선택된다.
본 개시는 추가로 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 메틸 tert-부틸 에테르를 포함하는 용액을 p-톨루엔술폰산과 혼합하고, 슬러리화 및 결정화하는 단계를 포함하는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 p-톨루엔술폰산염의 결정형 a의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 추가로 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 용매를 포함하는 용액을 옥살산과 혼합하고, 슬러리화 및 결정화하는 단계를 포함하는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 옥살산염의 결정형 a의 제조 방법을 제공하며, 상기 용매는 메틸 tert-부틸 에테르 또는 에틸 아세테이트/n-헵탄에서 선택된다.
본 개시에서 수득된 결정형의 구조를 분말 X선 회절 스펙트럼(XRPD), 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 측정하고 결정형을 연구하였다.
본 개시의 결정형에 대한 결정화 방법은 휘발에 의한 결정화, 냉각에 의한 결정화 또는 실온 결정화와 같은 통상적인 방법이다.
본 개시의 제조 방법에 사용된 출발물질은 임의의 형태인 화학식 (I)로 표시되는 화합물일 수 있으며, 구체적인 형태에는 무정형, 임의의 결정형, 수화물, 용매화물 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 개시는 추가로 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 또는 복수의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물 제공한다.
본 개시는 추가로 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형 및 하나 또는 복수의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물 제공한다.
본 개시는 추가로 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 또는 복수의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 추가로 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형 및 하나 또는 복수의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 추가로 ATR 키나아제를 억제하는 약물의 제조에 있어서의, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시는 추가로 과다증식성 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시는 추가로 종양 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다
본 개시에서 상기 종양은 흑색종, 뇌종양, 식도암, 위암, 간암, 췌장암, 결직장암, 폐암, 신장암, 유암, 자궁경부암, 난소암, 전립선암, 피부암, 신경모세포종, 신경교종, 육종, 골암, 자궁암, 자궁내막암, 두경부 종양, 다발성 골수종, B세포 림프종, 진성적혈구증가증, 백혈병, 갑상선 종양, 방광암 및 담낭암에서 선택된다.
본 출원의 명세서 및 청구범위에서 달리 명시되지 않는 한, 본문에 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 의미를 갖는다. 다만, 본 개시의 이해를 돕기 위하여 일부 관련 용어의 정의 및 설명을 다음과 같이 제공한다. 또한, 본 출원에서 제공된 용어의 정의 및 설명이 당업자가 통상적으로 이해하는 의미와 상충되는 경우에는 본 출원에서 제공된 용어의 정의 및 설명이 우선적으로 적용된다.
본 개시에 사용된 "슬러리화"는 물질이 용매에 대한 용해도는 낮으나 불순물이 용매에 잘 용해되는 특성을 이용한 정제 방법을 지칭하며, 슬러리화하고 정제함으로써 탈색하고 결정형을 변화하거나 소량의 불순물을 제거할 수 있다.
본 개시에 사용된 "분말 X선 회절 스펙트럼 또는 XRPD"는 브래그 공식 2d sinθ=nλ(식에서 λ는 X선의 파장, 회절 차수 n은 임의의 양의 정수이고, 일반적으로 1차 회절 피크를 취함, n=1)에 근거하여, X선이 스침각 θ(입사각의 상보각, 브래그 각도라고도 함)에서 결정형 또는 결정형 시료의 일부의 격자 평면 간격이 d인 원자 평면에 입사할 때 브래그 방정식을 충족하여 측정된 분말 X선 회절 스펙트럼의 군을 지칭한다.
본 개시에 사용된 "분말 X선 회절 스펙트럼 또는 XRPD"는 분말 X선 회절계에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 얻은 스펙트럼이다.
본 개시에 사용된 "시차 주사 열량계 또는 DSC"는 시료를 승온시키거나 온도를 일정하게 유지하는 과정에서 시료와 기준물질 사이의 온도차이, 열흐름의 차이를 측정함으로써 열에 관련된 모든 물리적 변화와 화학적 변화를 특성화하여 시료의 상 변화 정보를 얻는 것을 지칭한다.
본 개시에 사용된 "2θ 또는 2θ 각도"는 회절 각도를 지칭하며, θ는 브래그 각도이고, 단위는 ° 또는 도이며, 2θ의 오차 범위는 ±0.3 또는 ±0.2 또는 ±0.1이다.
본 개시에 사용된 "면간 간격 또는 면간 간격(d의 값)"은 인접한 두 개의 격자점을 연결하는 공간 격자에 의해 선택되는 3개의 선택된 비평행 단위 벡터(a, b 및 c)를 지칭하며, 이들은 격자를 면간 간격이라고 불리는 병치된 평행 육면체 단위로 분할한다. 공간 격자는 결정된 평행 육면체 단위 연결 선에 따라 분할되어 공간 격자 또는 결정 격자라고 불리는 일련의 선형 격자를 얻게 된다. 격자와 결정 격자는 각각 기하학적인 점과 선을 이용하여 결정 구조의 주기성을 반영하며, 상이한 결정 평면의 면간 간격(두 개의 인접한 평행 결정 평면 사이의 거리)은 서로 상이하고; 단위는 Å 또는 옹스트롬이다.
"임의로" 또는 "선택적으로"는 후술된 사항 또는 환경이 발생할 가능성이 있지만 반드시 발생하는 것은 아니며, 해당 설명은 해당 사항 또는 환경이 발생하거나 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로고리기"는 알킬이 존재할 수 있으나 반드시 존재할 필요가 없는 것을 의미하며, 상기 설명에는 헤테로고리기가 알킬에 의해 치환된 경우와 헤테로고리기가 알킬에 의해 치환되지 않은 경우가 포함한다.
용어 "약학 조성물"은 하나 또는 복수의 본문에 사용된 화합물 또는 이의 생리학적/약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물과 다른 화학적 성분을 함유하는 혼합물을 의미하며, 다른 화학적 성분은 예를 들어 생리학적/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제이다. 약학 조성물은 생물체의 투여를 촉진시키고, 활성 성분의 흡수에 유리하게 하여 생물학적 활성을 발휘하는 것을 목적으로 한다.
용어 "용매화물" 또는 "용매 화합물"은 본 개시의 약물이 하나 또는 복수의 용매 분자와 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 형성하는 것을 지칭하며, 용매 분자의 비제한적인 예에는 물, 에탄올, 메틸 tert-부틸 에테르, 아세톤, n-헵탄, 아세토니트릴, 이소프로필 알코올, DMSO, 에틸 아세테이트가 포함된다.
용어 "담체"는 본 개시의 약물에 사용되며, 약물이 인체에 유입되는 방식과 체내 분포를 변화시킬 수 있고, 약물의 방출 속도를 제어하며, 표적 기관에 전달하는 시스템을 지칭한다. 약물 담체 방출 및 표적화 시스템은 약물 분해 및 손실을 줄이고 부작용을 줄이며 생체 이용률을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 담체로 사용될 수 있는 고분자 계면활성제는 독특한 양친매성 구조로 인해 자기조립하여 다양한 형태의 응집체를 형성할 수 있으며, 바람직한 예로는 미셀, 마이크로에멀젼, 겔, 액정, 소포 등이다. 이러한 응집체는 약물 분자를 포획하는 능력이 있을 뿐만 아니라 막에 대한 투과성이 우수하여 우수한 약물 담체로 사용될 수 있다.
도 1은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형 a의 XRPD 스펙트럼이다.
도 2는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형 b의 XRPD 스펙트럼이다.
도 3은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 α의 XRPD 스펙트럼이다.
도 4는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 브롬화수소산염의 결정형 I의 XRPD 스펙트럼이다.
도 5는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 브롬화수소산염의 결정형 II의 XRPD 스펙트럼이다.
도 6은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 메탄술폰산염의 결정형 α의 XRPD 스펙트럼이다.
도 7은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 메탄술폰산염의 결정형 β의 XRPD 스펙트럼이다.
도 8은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 결정형 I의 XRPD 스펙트럼이다.
도 9는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 p-톨루엔술폰산염의 결정형 a의 XRPD 스펙트럼이다.
도 10은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 옥살산염의 결정형 a의 XRPD 스펙트럼이다.
도 11은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형 a의 DSC 스펙트럼이다.
도 12는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 α의 DSC 스펙트럼이다.
도 13은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 브롬화수소산염의 결정형 I의 DSC 스펙트럼이다.
도 14는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 브롬화수소산염의 결정형 II의 DSC 스펙트럼이다.
도 15는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 메탄술폰산염의 결정형 α의 DSC 스펙트럼이다.
도 16은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 메탄술폰산염의 결정형 β의 DSC 스펙트럼이다.
도 17은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 결정형 I의 DSC 스펙트럼이다.
도 18은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 p-톨루엔술폰산염의 결정형 a의 DSC 스펙트럼이다.
도 19는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 옥살산염의 결정형 a의 DSC 스펙트럼이다.
이하, 실시예와 결합하여 본 개시를 더욱 상세히 설명할 것이고, 본 개시의 실시예는 단지 본 개시의 기술적 해결책을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 개시의 본질과 범위를 한정하는 것은 아니다.
화합물의 구조는 핵자기공명(NMR) 또는/및 질량분석법(MS)에 의해 결정된다. NMR 이동(d)은 10-6(ppm)의 단위로 제공된다. NMR은 Bruker AVANCE-400 핵자기 공명 기기를 사용하여 측정하고, 측정 용매는 중수소화 디메틸설폭사이드(DMSO-d6), 중수소화 클로로포름(CDCl3), 중수소화 메탄올-(CD3OD)이고, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
MS 측정은 Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS 액체 크로마토그래피-질량 분석기(제조사: Agilent; MS 모델: 6110/6120 Quadrupole Ms)를 사용하였다.
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(제조사: waters, MS 모델: waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector) THERMO Ultimate 3000- Q Exactive(제조사: THERMO, MS 모델: THERMO Q Exactive)
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석은 Agilent HPLC 1260DAD, Agilent HPLC 1260VWD 및 Waters HPLC e2695-2489 고압 액체 크로마토그래피를 사용하였다.
카이랄 HPLC 분석은 Agilent 1260 DAD 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정하였다.
분취용 고성능 액체 크로마토그래피는 Waters 2545-2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP 및 Gilson GX-281 분취용 크로마토그래피를 사용하였다.
분취용 카이랄 크로마토그래피는 Shimadzu LC-20AP 분취용 크로마토그래피를 사용하였다.
CombiFlash 분취용 플래시 기기는 Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)을 사용하였다.
박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카겔 플레이트를 사용하고, 박층 크로마토그래피(TLC)에 사용되는 실리카겔 플레이트의 규격은 0.15mm 내지 0.2mm이며, 박층 크로마토그래피 분리 및 정제 제품의 규격은 0.4mm 내지 0.5mm이다.
실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 Yantai Huanghai 실리카겔 200 내지 300 메쉬를 담체로 사용한다.
키나아제 평균 억제율과 IC50 값은 NovoStar 마이크로플레이트 리더(BMG, Germany)를 사용하여 측정하였다.
본 개시의 공지된 출발물질은 당업계에 공지된 방법을 사용하거나 이에 따라 합성할 수 있고, 또한 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Chembee Chemicals 등 회사로부터 구입할 수 있다.
실시예에 달리 명시되지 않는 한, 반응은 아르곤 가스의 분위기 또는 질소 가스의 분위기에서 모두 수행될 수 있다.
아르곤 가스의 분위기 또는 질소 가스의 분위기는 반응 플라스크가 약 1L 부피의 아르곤 가스 또는 질소 가스 풍선에 연결되어 있음을 지칭한다.
수소 가스의 분위기는 반응 플라스크가 약 1L 부피의 수소 가스 풍선에 연결되어 있음을 지칭한다.
가압 수소화 반응은 Parr 3916EKX 수소화 장치 및 Qinglan QL-500 수소화 장치, 또는 HC2-SS 수소화 장치를 사용하여 수행된다.
수소화 반응은 통상적으로 진공화하고 수소를 채우며, 이를 3회 반복하여 작업한다.
마이크로파 반응은 CEM Discover-S 908860 마이크로파 반응기를 사용한다.
실시예에 달리 명시되지 않는 한, 용액은 수용액을 지칭한다.
실시예에 달리 명시되지 않는 한, 반응의 온도는 실온이며, 20℃ 내지 30℃이다.
실시예에서의 반응 진행의 모니터링은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 수행되고, 반응에 사용된 전개용매, 화합물 정제에 사용된 컬럼 크로마토그래피의 용리액계 및 박층 크로마토그래피의 전개용매계에는 A: 디클로로메탄/메탄올계, B: n-헥산/에틸 아세테이트계, C: 석유 에테르/에틸 아세테이트계가 포함되며, 용매의 부피비를 화합물의 극성에 따라 조절하거나 소량의 트리에틸아민 및 아세트산 등 염기성 또는 산성 시약을 가하여 조절할 수 있다.
THP는 테트라히드로피라닐이다.
시험에 사용된 기기의 시험 조건:
시차 주사 열량계(Differential Scanning Calorimeter, DSC)
기기 모델: Mettler Toledo DSC 3+
퍼지 가스: 질소 가스
승온 속도: 10.0℃/min
온도 범위: 25 내지 300℃
2. 분말 X선 회절 스펙트럼(X-ray Powder Diffraction, XRPD)
기기 모델: Bruker사 D8 Discover 분말 X선 회절계
광선: 단색 Cu-Kα광선(λ=1.5418)
스캐닝 모드: θ/2θ, 스캐닝 범위(2θ범위): 3 내지 50°
전압: 40kV, 전류: 40mA
3. 이온 크로마토그래피
기기 모델: 미국 DIONEX INTEGRION HPIC 이온 크로마토그래피
검출 방법: 전도도, 분리 컬럼: DionexIonPacTM-AS11-HC
헹굼액: EGC-500-KOH
유속: 1.4ml/min
실시예 1
(R)-2-메틸-2-(1-메틸-5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일 )프로판니트릴 I
1단계
메틸 (R,E)-1-메틸-4-((1-(3-메틸모르폴리노)에틸리덴)아미노)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 1c
화합물 (R)-1-(3-메틸모르폴리닐)에탄-1-온 1b(2.5g, 17.7mmol, 특허출원 "WO2016020320A1의 명세서 86페이지 실시예의 중간체-1"에 개시된 방법으로 제조됨)를 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 아르곤 가스의 보호 하에 얼음물에 넣어 냉각시키고, 옥시염화인(7.4g, 48.3mmol)을 천천히 적가하고, 적가가 완료된 후 실온에서 30분 동안 교반하고, 화합물 메틸 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-포르메이트 1a(2.5g, 16.1mmol, Jiangsu Aikon)를 가하고, 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 수득된 잔류물에 디클로로메탄(200mL)을 가하여 희석하고, 얼음물에 넣어 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 적가하여 pH=8 내지 9로 중화하고, 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 실리카겔과 혼합하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 용리액계 C로 정제하여 수율이 94%인 목적 화합물 1c(4.8g)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 281.2 [M+1]
2단계
(R)-1-메틸-5-(3-메틸모르폴리노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-올 1d
화합물 1c(2.6g, 9.3mmol)를 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해시키고, 얼음물에 넣어 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(27.8mL, 1M 테트라하이드로푸란 용액, 27.8mmol)를 천천히 가하고, 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 메탄올(10mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 실리카겔과 혼합하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 용리액계 A로 정제하여 수율이 55.8%인 표제 화합물 1d(400mg)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 249.0 [M+1]
3단계
(R)-4-(7-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린 1e
화합물 1d(400mg, 1.6mmol)를 3.0mL의 옥시염화인에 용해시키고, 90℃로 가열하고 2.0시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하며, 수득된 잔류물에 디클로로메탄(50mL)을 가하여 희석하고, 얼음물에 넣어 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하여 pH=8 내지 9로 중화하고, 0.5시간 동안 교반하면서 반응시키고, 방치하여 분액하고, 유기상을 수집하고, 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 실리카겔과 혼합하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 용리액계 C로 정제하여 수율이 56%인 표제 화합물 1e(240mg)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 267.0 [M+1]
4단계
(R)-2-메틸-2-(1-메틸-5-(3-메틸모르폴리노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)프로판니트릴 1g
화합물 1e(240mg, 0.91mmol) 및 화합물 이소부티로니트릴 1f(620mg, 8.9mmol, Shanghai Bide)를 30mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 아르곤 가스의 보호 하에 드라이아이스 아세톤 수조에서 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(8.9mL, 1M 테트라하이드로푸란 용액, 8.9mmol)를 적가하고, 저온에서 0.5시간 동안 교반하며, 실온으로 자연적으로 승온시키고 1시간 동안 교반하고, 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 용리액계 C로 정제하여 수율이 74%인 표제 화합물 1g(200mg)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 300.1 [M+1]
5단계
(R)-2-(3-브로모-1-메틸-5-(3-메틸모르폴리노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-2-메틸프로판니트릴 1h
화합물 1g(200mg, 0.67mmol)를 5mL의 1,4-다이옥세인에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(0.66mL, 2M 용액, 1.32mmol)을 가하고, 얼음물로 냉각시키고, 액체 브롬(427mg, 2.67mmol)을 가하고, 저온에서 10분 동안 교반하며, 실온으로 자연적으로 승온시키고 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 에틸 아세테이트를 가하여 희석하고, 유기상을 포화 티오황산나트륨 용액으로 세척하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 용리액계 C로 정제하여 수율이 55%인 표제 화합물 1h(140mg)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 377.9 [M+1]
6단계
2-메틸-2-(1-메틸-5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)프로판니트릴 1i
1h(20mg, 0.05mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(18mg, 0.015mmol), 탄산나트륨(11mg, 0.10mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(29mg, 0.10mmol, Shanghai Bide)을 4mL의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 용해시키고, 1mL의 물을 가하고, 아르곤 가스의 보호 하에 마이크로파로 120℃로 가열하고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 20mL의 물을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 감압 농축하며, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 용리액계 C로 정제하여 수율이 84%인 표제 화합물 1i(20mg)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 450.1 [M+1]
7단계
(R)-2-메틸-2-(1-메틸-5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)프로판니트릴 I
화합물 1i(20mg, 0.04mmol)를 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 5mL의 트리플루오로아세트산을 적가하고, 적가가 완료된 후 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 감압 농축하고, 7M 암모니아 메탄올 용액을 적가하여 pH=8 내지 9로 조절하고 감압 농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하고 용리액계 A로 정제하여 수율이 43%인 표제 화합물 I(7.0mg)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 366.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 7.58 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.39 (s, 4H), 4.04 - 3.82 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (td, 1H), 3.26 (dd, 1H), 1.88 (d, 6H), 1.19 (d, 3H).
실시예 2
약 10mg의 실시예 1에서 수득된 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 MTBE 용액 0.25mL를 22.5μL, 1.2mol/L 염산 에탄올 용액과 혼합하고 슬러리화하며, 원심분리하여 고체를 분리하고, 진공 건조시킨 후 생성물을 수득하였다. 분말 X선 회절에 의해 검출하여 상기 생성물을 염산염의 결정형 a로 정의하였으며, XRPD 스펙트럼은 도 1에 도시된 바와 같고, 이의 특징적 피크의 위치는 표 1에 나타낸 바와 같다.
실시예 3
화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형 a를 90℃로 가열한 후, 결정형 변화가 검출되어 해당 생성물을 염산염의 결정형 b로 정의하였으며, XRPD 스펙트럼은 도 2에 도시된 바와 같고, 이의 특징적 피크의 위치는 표 2에 나타낸 바와 같다.
실시예 4
약 10mg의 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 MTBE 용액 0.25mL를 14.7μL, 1.8mol/L 황산 에탄올 용액과 혼합하고 슬러리화하며, 원심분리하여 고체를 분리하고, 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다. 분말 X선 회절에 의해 검출하여 상기 생성물을 황산염의 결정형 α로 정의하였으며, 이온 크로마토그래피로 검출된 황산기 이온 함량은 17.9%이고, XRPD 스펙트럼은 도 3에 도시된 바와 같고, 이의 특징적 피크의 위치는 표 3에 나타낸 바와 같다.
실시예 5
약 10mg의 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 MTBE 용액 0.25mL를 36μL, 0.75mol/L 브롬화수소산 에탄올 용액과 혼합하고 슬러리화하며, 원심분리하여 고체를 분리하고, 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다. 분말 X선 회절에 의해 검출하여 상기 생성물을 브롬화수소산염의 결정형 I로 정의하였으며, XRPD 스펙트럼은 도 4에 도시된 바와 같고, 이의 특징적 피크의 위치는 표 4에 나타낸 바와 같다.
실시예 6
약 10mg의 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 EA/헵탄(1:1) 용액 0.25mL를 72μL, 0.75mol/L 브롬화수소산 에탄올 용액과 혼합하고 슬러리화하며, 원심분리하여 고체를 분리하고, 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다. 분말 X선 회절에 의해 검출하여 상기 생성물을 브롬화수소산염의 결정형 II로 정의하였으며, XRPD 스펙트럼은 도 5에 도시된 바와 같고, 이의 특징적 피크의 위치는 표 5에 나타낸 바와 같다.
실시예 7
약 10mg의 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 MTBE 용액 0.25mL를 17.7μL, 1.5mol/L 메탄술폰산 에탄올 용액과 혼합하고 슬러리화하며, 원심분리하여 고체를 분리하고, 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다. 분말 X선 회절에 의해 검출하여 상기 생성물을 메탄술폰산염의 결정형 a로 정의하였으며, 이온 크로마토그래피로 검출된 메탄술폰산기 이온 함량은 20.0%이며, XRPD 스펙트럼은 도 6에 도시된 바와 같고, 이의 특징적 피크의 위치는 표 6에 나타낸 바와 같다.
실시예 8
약 10mg의 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 MTBE 용액 0.25mL를 35.4μL, 1.5mol/L 메탄술폰산 에탄올 용액과 혼합하고 슬러리화하며, 원심분리하여 고체를 분리하고, 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다. 분말 X선 회절에 의해 검출하여 상기 생성물을 메탄술폰산염의 결정형 b로 정의하였으며, XRPD 스펙트럼은 도 7에 도시된 바와 같고, 이의 특징적 피크의 위치는 표 7에 나타낸 바와 같다.
약 10mg의 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 MTBE 용액 0.4mL를 30μL, 1mol/L 말레산 에탄올 용액과 혼합하고 슬러리화하며, 원심분리하여 고체를 분리하고, 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다. 분말 X선 회절에 의해 검출하여 상기 생성물을 말레산염의 결정형 I로 정의하였으며, 이온 크로마토그래피로 검출된 말레산기 이온 함량은 23.7%이며, XRPD 스펙트럼은 도 8에 도시된 바와 같고, 이의 특징적 피크의 위치는 표 8에 나타낸 바와 같다.
실시예 10
약 10mg의 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 MTBE 용액 0.4mL를 30μL, 1mol/L p-톨루엔술폰산 에탄올 용액과 혼합하고 슬러리화하며, 원심분리하여 고체를 분리하고, 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다. 분말 X선 회절에 의해 검출하여 상기 생성물을 p-톨루엔술폰산염의 결정형 a로 정의하였으며, 이온 크로마토그래피로 검출된p-톨루엔술폰산기 이온 함량은 34.6%이며, XRPD 스펙트럼은 도 9에 도시된 바와 같고, 이의 특징적 피크의 위치는 표 9에 나타낸 바와 같다.
실시예 11
약 10mg의 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 MTBE 용액 0.4mL를30μL, 1mol/L 옥살산 에탄올 용액과 혼합하고 슬러리화하며, 원심분리하여 고체를 분리하고, 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다. 분말 X선 회절에 의해 검출하여 상기 생성물을 옥살산염의 결정형 a로 정의하였으며, 이온 크로마토그래피로 검출된 옥살산기 이온 함량은 10.9%이며, XRPD 스펙트럼은 도 10에 도시된 바와 같고, 이의 특징적 피크의 위치는 표 10에 나타낸 바와 같다.
실시예 12
메탄술폰산염의 결정형α, 황산염의 결정형 α, 말레산염의 결정형 I, p-톨루엔술폰산염의 결정형 a 및 옥살산염의 결정형 a를 알루미늄 호일 봉지로 밀봉하고, -20℃, 4℃, 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH의 조건에 각각 방치하여 안정성을 조사한 결과 다음과 같았다.
장기/가속 안정성 시험에서는 모든 염 형태가 우수한 물리적 안정성을 나타내었고, 화학적 안정성의 경우 옥살산의 결정형 a가 상대적으로 안정적이고, 메탄술폰산염의 결정형 α와 말레산염의 결정형 I은 40℃, 75% RH 조건에서 약간 분해되며, 황산염의 결정형 α와 p-톨루엔술폰산염의 결정형 a의 안정성이 약간 차한 것으로 나타났다.
실시예 13
약 10mg의 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 에탄올/물(V/V, 9:1) 용액 0.2mL를 18.5μL, 1.5mol/L 인산 에탄올 용액과 혼합하고 슬러리화하며, 원심분리하여 고체를 분리하고, 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다. 분말 X선 회절에 의해 상기 생성물이 인산염의 무정형인 것으로 검출되었다.
실시예 14
약 10mg의 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 MTBE 용액 0.25mL를 10.2μL, 2.7mol/L 포름산 에탄올 용액과 혼합하고 슬러리화하며, 원심분리하여 고체를 분리하고, 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다. 분말 X선 회절에 의해 상기 생성물이 포름산염의 무정형인 것으로 검출되었다.
실시예 15
약 10mg의 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 에틸 아세테이트/n-헵탄(V/V, 9:1) 용액 0.25mL를 15.4μL, 1.8mol/L 아세트산 에탄올 용액과 혼합하고 슬러리화하며, 원심분리하여 고체를 분리하고, 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다. 분말 X선 회절에 의해 상기 생성물이 아세트산염의 무정형인 것으로 검출되었다.
실시예 16
약 10mg의 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 에틸 아세테이트/n-헵탄(V/V, 9:1) 용액 0.25mL를 33μL, 0.9mol/L 숙신산 에탄올 용액과 혼합하고 슬러리화하며, 원심분리하여 고체를 분리하고, 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다. 분말 X선 회절에 의해 상기 생성물이 숙신산염의 무정형인 것으로 검출되었다.
실시예 17
약 10mg의 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 에탄올/물(V/V, 9:1) 용액 0.4ml를 60μL, 0.5mol/L 푸마르산 에탄올 용액과 혼합하고 슬러리화하며, 원심분리하여 고체를 분리하고, 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다. 분말 X선 회절에 의해 상기 생성물이 푸마르산염의 무정형인 것으로 검출되었다.
실시예 18
약 10mg의 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 MTBE 용액 0.4ml를 30μL, 1mol/L 구연산 에탄올 용액과 혼합하고 슬러리화하며, 원심분리하여 고체를 분리하고, 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다. 분말 X선 회절에 의해 상기 생성물이 구연산염의 무정형인 것으로 검출되었다.
실시예 19
약 10mg의 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 에틸 아세테이트/n-헵탄(V/V, 9:1) 용액 0.25mL를 30μL, 1mol/L 말산 에탄올 용액과 혼합하고 슬러리화하며, 원심분리하여 고체를 분리하고, 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다. 분말 X선 회절에 의해 상기 생성물이 말산염의 무정형인 것으로 검출되었다.
실시예 20
약 10mg의 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 에틸 아세테이트/n-헵탄(V/V, 9:1) 용액 0.25mL를 60μL, 0.5mol/L 히푸산 에탄올 용액과 혼합하고 슬러리화하며, 원심분리하여 고체를 분리하고, 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다. 분말 X선 회절에 의해 상기 생성물이 히푸산염의 무정형인 것으로 검출되었다.
시험예:
생물학적 평가
시험예 1. ATR 효소에 대한 본 개시의 화합물의 억제 효과
ATR 효소에 대한 본 개시의 화합물의 억제 효과를 다음의 방법으로 측정하였다. 실험 방법은 아래와 같이 간략하게 설명된다.
I. 실험 재료 및 기기
1. ATR 효소(Eurofins Pharma Discovery Services, 14-953-M)
2. GST 태그 P53 단백질(Eurofins Pharma Discovery Services, 14-952-M)
3. 384웰 플레이트(Thermo Scientific, 267462)
4. U자형 바닥 96웰 플레이트(Corning, 3795)
5. 유로퓨움 크립테이트 항인산화 P53 단백질 항체(cisbio, 61P08KAE)
6. d2를 연결하는 항-GST 항체(cisbio, 61GSTDLF)
7. ATP 용액(Promega, V916B)
8. EDTA(Thermo Scientific, AM9260G)
9. HEPES(Gibco, 15630-080)
10. 마이크로플레이트 리더(BMG, PHERAsta)
II. 실험 단계
1nM ATR 효소, 50nM P53 단백질, 7.435μM의 ATP 및 상이한 농도(시작 농도 1μM에서 11번째 농도까지 3배 구배 희석)의 소분자 화합물을 혼합하고 실온에서 2시간 동안 배양한 다음, 정지액(12.5mM HEPES, 250 Mm EDTA)를 가하여 균일하고 혼합하였으며, 또한 0.42ng/웰의 유로퓨움 크립테이트 항인산화 P53 단백질 항체 및 25ng/웰의 d2를 연결하는 항-GST 항체를 가하였다. 실온에서 밤새 배양한 후 PHERAstar를 사용하여 620nm 및 665nm에서 형광 신호를 검출하였다. GraphPad 소프트웨어를 사용하여 데이터를 처리하였다.
III. 실험 데이터
ATR 효소에 대한 본 개시의 화합물의 억제 활성을 상기 시험을 통해 측정할 수 있으며, 측정된 IC50 값은 표 12에 나타내었다.
결론: 본 개시의 화합물은 ATR 효소에 대해 우수한 억제 활성을 갖는다.
시험예 2. 세포 증식 실험
다음 방법은 세포내 ATP 함량을 검출함으로써 IC50 크기에 근거하여 LoVo 세포 증식에 대한 본 개시의 화합물의 억제 효과를 평가하였다. 실험 방법은 아래와 같이 간략하게 설명된다.
I. 실험 재료 및 기기
1. LoVo, 인간 결직장암세포(Cobioer, Nanjing, CBP60032)
2. 소 태아 혈청(GIBCO,10091-148)
3. F-12K 배지(Gibco, 21127030)
4. CellTite-Glo 시약(Promega, G7573)
5. 96웰 세포 배양 플레이트(Corning, 3903)
6. 트립신(Invitrogen, 25200-072)
7. 마이크로플레이트 리더(BMG, PHERAsta)
8. 세포 계수기(Countstar, Shanghai, IC1000)
II. 실험 단계
LoVo 세포를 10%FBS를 함유한 F-12K 배지에서 배양하고, 계대 비율 1:3 또는 1:5로 주 2회 또는 3회 계대배양하였다. 계대할 때 세포를 트립신으로 소화시킨 후 원심분리 튜브로 옮기고, 1200rpm에서 3분 동안 원심분리하고, 상청액 배지의 잔액을 제거하고, 신선한 배지를 가하여 세포를 재현탁하였다. 90μL의 세포 현탁액을 96웰 세포 배양 플레이트에 3.88×104세포/ml의 밀도로 가하고, 96웰 플레이트 주변에는 100μL의 완전 배지만 가하였다. 배양 플레이트를 인큐베이터에서 24시간 동안 배양하였다(37℃, 5% CO2).
시험 시료를 DMSO를 사용하여 2mM로 희석하고, 10개 농도로 3배 구배 희석하며, 블랭크 및 대조 웰을 설정하였다. 구배로 희석된 농도의 시험 화합물 용액 5μL를 95μL의 신선한 배지에 가하였다. 이어서 배양 플레이트에 10μL의 상기 약물을 함유하는 배지 용액을 가하였다. 배양 플레이트를 인큐베이터에서 3일 동안 배양하였다(37℃, 5% CO2). 96웰 세포 배양 플레이트에 50μL CellTiter-Glo 시약을 각 웰에 가하고, 실온에서 빛을 차단하고 5 내지 10min 방치하고, PHERAstar에서 화학 발광 신호 값을 판독하고, GraphPad 소프트웨어를 사용하여 데이터를 처리하였다.
III. 실험 데이터
상기 시험을 통해 LoVo 세포 증식에 대한 본 개시의 화합물의 억제 활성을 측정할 수 있고, 측정된 IC50 값은 표 13에 나타내었다.
결론: 본 개시의 화합물은 ATR 효소에 대해 우수한 억제 활성을 갖는다.
약동학 평가
시험예 3. 본 개시의 화합물의 약동학 시험
1. 요약
랫트를 시험 동물로 하여, 실시예 1의 화합물을 위내 투여한 후 시점별로 랫트의 혈장 내 약물 농도를 LC/MS/MS법을 이용하여 측정하였다. 본 개시의 화합물이 랫트에서의 약동학적 거동을 연구하고 이의 약동학적 특성을 평가하였다.
2. 시험 프로토콜
2.1. 시험 약물
실시예 1의 화합물.
2.2. 시험 동물
Vital River에서 구입한 암컷 수컷 반반인 12마리의 건강한 성체 SD 랫트를 4마리씩 3개 군으로 균등하게 나누었다.
2.3 약물 조제
소정량의 약물을 칭량하고 5% DMSO, 5% Tween 80 및 90% 생리식염수를 가하여 무색 투명한 용액을 조제하였다.
2.4 약물 투여
SD 랫트를 밤새 금식시킨 후 위내 투여하고, 투여량은 2mg/kg이고, 투여 부피는 10.0mL/kg이었다.
3. 작업
랫트에게 실시예 1의 화합물을 위내 투여하고, 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 11.0, 24.0시간째에 안와에서 0.2mL의 혈액을 채취하여 EDTA-K2kk 항응고 튜브에 넣고 4℃, 11000rpm/분에서 5분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고, -20℃에서 보관하고, 투여 2시간 후 먹이를 주었다.
상이한 농도의 약물을 위내 투여한 후 랫트에서의 화합물의 혈장 농도를 측정하였다. 투여 후 각 시점의 랫트 혈장을 25μL 취하고, 50μL의 내부 표준 용액, 175μL의 아세토니트릴을 가하고, 5분 동안 볼텍싱하고 혼합하고, 10분 동안 원심분리(4000rpm/분)하며, 1μL의 혈장 시료 상청액을 취하여 LC/MS/MS 분석을 수행하였다.
4. 약동학 매개변수 결과
결론: 본 개시의 화합물은 우수한 약동학적 흡수를 가지며, 유의한 약동학적 이점을 갖는다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로서:
    ,
    염산염, 황산염, 브롬화수소산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 말레산염, 인산염, 포름산염, 아세트산염, 숙신산염, 푸마르산염, 구연산염, 말산염, 히푸산염 또는 옥살산염에서 선택되고, 바람직하게는 메탄술폰산염, 말레산염 또는 옥살산염인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형으로서,
    분말 X선 회절 스펙트럼이 6.0, 8.3, 12.1, 14.3, 14.9, 16.7 및 26.7인 2θ 각에서 특징적 피크를 갖고, 바람직하게는 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 1에 도시된 바와 같은, 상기 염산염의 결정형 a; 또는
    분말 X선 회절 스펙트럼이 6.0, 12.1, 18.2, 23.6 및 24.4인 2θ 각에서 특징적 피크를 갖고, 바람직하게는 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 2에 도시된 바와 같은, 염산염의 결정형 b
    인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형.
  3. 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 α으로서,
    분말 X선 회절 스펙트럼이 5.8, 7.6, 13.7, 15.4 및 20.4인 2θ 각에서 특징적 피크를 갖고, 바람직하게는 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 3에 도시된 바와 같은, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 α.
  4. 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 브롬화수소산염의 결정형으로서,
    분말 X선 회절 스펙트럼이 6.0, 8.1, 14.7, 25.9 및 27.0인 2θ 각에서 특징적 피크를 갖고, 바람직하게는 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 4에 도시된 바와 같은, 브롬화수소산염의 결정형 I; 또는
    분말 X선 회절 스펙트럼이 9.3, 11.6, 13.0, 16.8, 18.7 및 24.6인 2θ 각에서 특징적 피크를 갖고, 바람직하게는 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 5에 도시된 바와 같은, 브롬화수소산염의 결정형 II
    인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 브롬화수소산염의 결정형.
  5. 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 메탄술폰산염의 결정형으로서,
    분말 X선 회절 스펙트럼이 10.0, 16.8, 17.8, 18.4 및 20.6인 2θ 각에서 특징적 피크를 갖는, 메탄술폰산염의 결정형 α; 또는
    분말 X선 회절 스펙트럼은 5.9, 8.4, 14.5, 16.8, 19.8 및 26.0인 2θ 각에서 특징적 피크를 갖는, 메탄술폰산염의 결정형 β
    인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 메탄술폰산염의 결정형.
  6. 제5항에 있어서,
    분말 X선 회절 스펙트럼이 7.7, 10.0, 12.9, 13.8, 14.3, 15.1, 16.8, 17.8, 18.4, 20.3, 20.6, 21.9, 23.1, 24.2, 25.3, 26.1, 26.7, 28.3, 29.0, 30.7, 35.0 및 43.1인 2θ 각에서 특징적 피크를 갖고, 바람직하게는 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 6에 도시된 바와 같은, 메탄술폰산염의 결정형α.
  7. 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 결정형 I로서,
    분말 X선 회절 스펙트럼이 10.1, 17.1, 18.0, 19.0 및 24.3인 2θ 각에서 특징적 피크를 갖고, 바람직하게는 분말 X선 회절 스펙트럼이 7.2, 9.4, 10.1, 12.8, 13.2, 14.2, 14.8, 15.7, 17.1, 18.0, 19.0, 22.0, 23.4, 24.3, 25.2, 27.5 및 29.1인 2θ 각에서 특징적 피크를 갖고, 보다 바람직하게는 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 8에 도시된 바와 같은, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 결정형 I.
  8. 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 p-톨루엔술폰산염의 결정형 a로서,
    분말 X선 회절 스펙트럼이 6.5, 8.6, 12.0, 14.5, 21.2 및 22.2인 2θ 각에서 특징적 피크를 갖고, 바람직하게는 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 9에 도시된 바와 같은, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 p-톨루엔술폰산염의 결정형 a.
  9. 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 옥살산염의 결정형 a로서,
    분말 X선 회절 스펙트럼이 5.5, 9.1, 11.0, 13.0, 16.5 및 20.2인 2θ 각에서 특징적 피크를 갖고, 바람직하게는 분말 X선 회절 스펙트럼이 5.5, 9.1, 11.0, 13.0, 15.5, 16.5, 20.2, 22.0, 22.5, 23.1, 24.9, 26.2, 27.8 및 30.8인 2θ 각에서 특징적 피크를 갖고, 보다 바람직하게는 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 10에 도시된 바와 같은, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 옥살산염의 결정형 a.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2θ 각의 오차 범위가 ±0.2인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염의 결정형.
  11. 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 메틸 tert-부틸 에테르를 포함하는 용액을 메탄술폰산과 혼합하고, 슬러리화 및 결정화하는 단계를 포함하는, 제5항 내지 제6항 또는 제10항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 메탄술폰산염의 결정형 α의 제조 방법.
  12. 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 용매를 포함하는 용액을 말레산과 혼합하고, 슬러리화 및 결정화하는 단계를 포함하며, 이때 상기 용매는 메틸 tert-부틸 에테르 또는 에틸 아세테이트/n-헵탄에서 선택되는 것인, 제7항 또는 제10항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 결정형 I의 제조 방법.
  13. 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 용매를 포함하는 용액을 옥살산과 혼합하고, 슬러리화 및 결정화하는 단계를 포함하며, 이때 상기 용매는 메틸 tert-부틸 에테르 또는 에틸 아세테이트/n-헵탄에서 선택되는 것인, 제9항 또는 제10항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 옥살산염의 결정형 a의 제조 방법.
  14. 제1항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형, 및
    하나 또는 복수의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제
    를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제1항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형, 및 하나 또는 복수의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법.
  16. ATR 키나아제를 억제하는 약물의 제조에 있어서의,
    제1항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염 또는 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형 또는 제14항에 따른 약학 조성물의 용도.
  17. 과다증식성 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의,
    제1항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염 또는 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형 또는 제14항에 따른 약학 조성물의 용도.
  18. 종양 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의,
    제1항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염 또는 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형 또는 제14항에 따른 약학 조성물의 용도.
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