ES2245731T3 - Sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno. - Google Patents

Sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.

Info

Publication number
ES2245731T3
ES2245731T3 ES02724553T ES02724553T ES2245731T3 ES 2245731 T3 ES2245731 T3 ES 2245731T3 ES 02724553 T ES02724553 T ES 02724553T ES 02724553 T ES02724553 T ES 02724553T ES 2245731 T3 ES2245731 T3 ES 2245731T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound according
ray diffraction
hexadeca
diffraction pattern
citrate salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02724553T
Other languages
English (en)
Inventor
Philip James Johnson
Peter Robert Rose
Lewin Theophilus Wint
Glenn Robert Williams
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23117854&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2245731(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2245731T3 publication Critical patent/ES2245731T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Una sal citrato de 5, 8, 14-triazatetraciclo-[10.3.1.02, 11.04`9]-hexadeca-2(11), 3, 5, 7, 9-pentaeno. En una realización preferida de la invención, el citrato de 5, 8, 14-triazatetraciclo[10.3.1.0. 2, 11 .0 4, 9 ]-hexadeca-2 (11), 3, 5, 7, 9-pentaeno es la sal citrato hidratada, denominada en este documento Forma A. El término ¿hidrato¿, como se menciona en este documento en relación con la Forma A, significa que en la forma sólida hay entre un 1 y un 5% en peso de agua presente en el cristal y no implica ninguna relación estequiométrica. La Forma A del citrato hidratado se caracteriza por los picos principales del patrón de difracción de rayos X, expresados en términos de 2 y de las distancias interplanares d, medidos con radiación de cobre (dentro de los márgenes de error indicados):

Description

Sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.
La presente invención se refiere a la sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
1
y a las composiciones farmacéuticas de la misma. La presente invención también se refiere a las diversas formas de la sal citrato, incluyendo su hidrato (denominado en este documento Forma A) y a otro polimorfo que está en forma anhidra o casi anhidra (denominado en este documento Forma B).
El compuesto, 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno, se une a sitios receptores específicos de acetilcolina nicotínicos neuronales y es útil en la modulación de la función colinérgica. Este compuesto es útil en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino (incluyendo, pero sin limitación, colitis ulcerosa, pioderma grangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome de colon irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprue celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastornos de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción cognitiva, deterioro cognitivo inducido por drogas/toxinas (por ejemplo, debido al alcohol, barbituratos, deficiencias de vitaminas, drogas recreativas, plomo, arsénico, mercurio), deterioro cognitivo inducido por enfermedades (por ejemplo, el producido por la enfermedad de Alzheimer, demencias seniles, demencia vascular, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, SIDA, encefalitis, traumatismos, encefalopatía renal y hepática, hipotiroidismo, enfermedad de Pick, síndrome de Korsakoff y demencia frontal y subcortical), hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción de jugos gástricos, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias y adicciones (por ejemplo, dependencias o adicciones a la nicotina (y/o a productos del tabaco), al alcohol, a las benzodiacepinas, a los barbituratos, a los opiáceos o a la cocaína), dolor de cabeza, migraña, apoplejía, lesión traumática cerebral (TBI), trastorno obsesivo compulsivo (OCD), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, deterioro cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, incluyendo la epilepsia de ausencia petit mal, trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD), síndrome de Tourette, particularmente dependencia, adicción y síndrome de abstinencia de nicotina; incluyendo el uso en la terapia para dejar de fumar.
Las sales citrato de esta invención también pueden usarse en una composición farmacéutica en combinación con un antidepresivo tal como, por ejemplo, un antidepresivo tricíclico o un antidepresivo inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI), para tratar tanto el deterioro cognitivo como la depresión asociados con AD, PD, apoplejía, corea de Huntington o lesión traumática cerebral (TBI); en combinación con agonistas muscarínicos para estimular los receptores tanto muscarínicos como nicotínicos centrales para el tratamiento de, por ejemplo, la ALS, disfunción cognitiva, deterioro cognitivo relacionado con la edad, AD, PD, apoplejía, corea de Huntington y TBI; en combinación con factores neurotróficos tales como el NGF para maximizar la potenciación colinérgica para el tratamiento, por ejemplo, de la ALS, disfunción cognitiva, deterioro cognitivo relacionado con la edad, AD, PD, apoplejía, corea de Huntington y TBI; o en combinación con agentes que ralentizan o detienen la AD, tales como potenciadores cognitivos, inhibidores de la agregación amiloide, inhibidores de secretasa, inhibidores de la quinasa tau, agentes antiinflamatorios neuronales y terapias análogas a la de estrógenos.
Se mencionan compuestos que se unen a sitios receptores nicotínicos neuronales, incluyendo el 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno, y su sal clorhidrato, en el documento WO 99/35131, publicado el 15 de julio de 1.999 (correspondiente a los documentos de Estados Unidos con los No. de Serie 09/402010, presentado el 28 de septiembre de 1.999, y 09/514002, presentado el 25 de febrero de 2.000). La solicitudes anteriores mencionan genéricamente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para los compuestos mencionados en este documento.
La sal citrato de la presente invención tiene propiedades, incluyendo la estabilidad en estado sólido y compatibilidad con ciertos excipientes de formulación de productos farmacéuticos, que hacen que sea superior a las sales previamente conocidas de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es el patrón de difracción de rayos X calculado en polvo de la sal citrato hidratada de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno (Forma A) (el eje y representa cuentas lineales por segundo; X representa grados 2 theta).
La Figura 2 es el patrón de difracción de rayos X observado en polvo de la sal citrato hidratada de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno (Forma A) (el eje y representa cuentas lineales por segundo; X representa grados 2 theta).
La Figura 3 es el patrón de difracción de rayos X observado con la sal citrato hidratada de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno (Forma A) (gráfico superior) superpuesto sobre el patrón de difracción de rayos x calculado en polvo para la Forma A (el eje y representa cuentas lineales por segundo; X representa grados 2 theta).
La Figura 4 es la difracción de rayos X observada en polvo de la sal citrato deshidratada, anhidra o casi anhidra, de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno (Forma B) (el eje y representa cuentas lineales por segundo; X representa grados 2 theta).
La Figura 5 es la difracción de rayos X observada en polvo de la sal citrato anhidra o casi anhidra de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno (Forma B) (gráfico superior) superpuesta sobre la difracción de rayos x observada en polvo de la sal citrato hidratada (Forma A) (gráfico inferior) (el eje y representa cuentas lineales por segundo; X representa grados 2 theta).
La Figura 6 es el espectro de RMN ^{13}C de la Forma A de la sal citrato en fase sólida, medido por rotación sobre el ángulo mágico y polarización cruzada (CPMAS) a 295 K en una sonda de rotación sobre el ángulo mágico de diámetro ancho (WB MAS) Bruker 7 mm situada en un Espectrómetro de RMN de 500 MHz Bruker Avance DRX. Los picos marcados con asteriscos (*) son bandas laterales de rotación que se desplazan a múltiplos de las frecuencias de rotación por los dos lados de los picos reales (bandas centrales).
La Figura 7 es el espectro de RMN ^{13}C de la Forma B de la sal citrato en fase sólida, medido por rotación sobre el ángulo mágico y polarización cruzada (CPMAS) a 295 K en una sonda de rotación sobre el ángulo mágico de diámetro ancho (WB MAS) Bruker 7 mm situada en un Espectrómetro de RMN de 500 MHz Bruker Avance DRX. Los picos marcados con asteriscos (*) son bandas laterales de centrifugación que se desplazan a múltiplos de las frecuencias de rotación por los dos lados de los picos reales (bandas centrales).
La Figura 8 es la estructura cristalina determinada por rayos X de la sal citrato hidratada (no estequiométrica) de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno (Forma A).
La Figura 9 es el gráfico calorimétrico de barrido diferencial de la sal citrato hidratada de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno (Forma A).
La Figura 10 es el gráfico calorimétrico de barrido diferencial de la sal citrato anhidra o casi anhidra de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno (Forma B).
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a la sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.
En una realización preferida de la invención, el citrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno es la sal citrato hidratada, denominada en este documento Forma A. El término "hidrato", como se menciona en este documento en relación con la Forma A, significa que en la forma sólida hay entre un 1 y un 5% en peso de agua presente en el cristal y no implica ninguna relación estequiométrica.
La Forma A del citrato hidratado se caracteriza por los picos principales del patrón de difracción de rayos X, expresados en términos de 2\theta y de las distancias interplanares d, medidos con radiación de cobre (dentro de los márgenes de error indicados):
Ángulo 2\theta (\pm0,2) Valor d (\ring{A}) (\pm0,2)
9,7 9,1
12,8 6,9
14,6 6,1
19,7 4,5
20,0 4,4
20,5 4,3
26,1 3,4
29,1 3,1
El cristal de la Forma A del citrato hidratado se caracteriza porque generalmente forma láminas o prismas. Además, la Forma A del citrato hidratado también se caracteriza porque forma cristales triclínicos que pertenecen al grupo espacial P-1. El citrato hidratado se caracteriza además porque tiene un inicio de la transición al estado fundido/punto de descomposición a aproximadamente 167ºC, medido por calorimetría de barrido diferencial. Además, el citrato hidratado de la invención también se caracteriza porque tiene una solubilidad en agua >100 mg/ml y un pH nativo de 3,7 en solución acuosa. Además, el citrato hidratado tiene una higroscopicidad de aproximadamente un 0,6% a una humedad relativa del 90%.
El cristal de la Forma A del citrato hidratado también se caracteriza porque cuando se examina por técnicas de RMN C^{13} de centrifugación de ángulo mágico de polarización cruzada en estado sólido, presenta los siguientes picos principales de resonancia campo abajo de 100 partes por millón (\pm 0,1 ppm; con respecto a un patrón de adamantano a 29,5 ppm): \delta 179,8, 174,8, 173,7, 145,9, 141,8, 124,1 y 120,9 ppm. La Forma A del citrato hidratado en estado sólido debe presentar al menos los siguientes picos principales de resonancia campo abajo de 100 partes por millón (\pm 0,1 ppm; con respecto a un patrón de adamantano a 29,5 ppm): \delta 179,8, 145,9 y 124,1 ppm.
En otra realización de la invención, la sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno es un polimorfo "anhidro o casi anhidro", denominado en este documento Forma B, formado cuando se elimina agua de la red cristalina de la Forma A. La expresión polimorfo "anhidro o casi anhidro" como se usa en este documento con respecto a la Forma B, se refiere a un polimorfo que contiene entre un 0 y un 1% en peso de agua.
La Forma B de la sal citrato hidratada se caracteriza por los siguientes picos principales del patrón de difracción de rayos X, expresados en términos de 2\theta y de distancias interplanares d, medidos con radiación de cobre (dentro de los márgenes de error indicados):
Ángulo 2\theta (\pm0,2) Valor d (\ring{A}) (\pm0,2)
9,9 9,0
12,9 6,8
14,6 6,1
19,7 4,5
20,5 4,3
26,1 3,4
La Forma B de la sal citrato se caracteriza además porque tiene un inicio de la transición al estado fundido/punto de descomposición a aproximadamente 168ºC, medido por calorimetría de barrido diferencial.
El cristal de la Forma B de la sal citrato también se caracteriza porque cuando se examina por técnicas de RMN C^{13} de centrifugación de ángulo mágico de polarización cruzada en estado sólido, presenta los siguientes picos principales de resonancia campo abajo de 100 partes por millón (\pm 0,1 ppm; con respecto a un patrón de adamantano a 29,5 ppm): \delta 180,0, 175,2, 173,1, 142,0, 139,5, 126,1 y 119,4 ppm. La Forma B de la sal citrato en estado sólido debe presentar al menos los siguientes picos principales de resonancia campo abajo de 100 partes por millón (\pm 0,1 ppm; con respecto a un patrón de adamantano a 29,5 ppm): \delta 180,0, 175,2, 173,1, 126,1 y 119,4 ppm.
Otra realización de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno, o al menos una de las Formas polimórficas A o B de la misma, preferiblemente la Forma A, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, particularmente una para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino (incluyendo, pero sin limitación, colitis ulcerosa, pioderma grangrenoso y enfermedad de Crohn), síndrome de colón irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprue celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastornos de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción cognitiva, deterioro cognitivo inducido por drogas/toxinas (por ejemplo, debido al alcohol, barbituratos, deficiencias de vitaminas, drogas recreativas, plomo, arsénico, mercurio), deterioro cognitivo inducido por enfermedades (por ejemplo, el producido por la enfermedad de Alzheimer, demencias seniles, demencia vascular, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, SIDA, encefalitis, traumatismos, encefalopatía renal y hepática, hipotiroidismo, enfermedad de Pick, síndrome de Korsakoff y demencia frontal y subcortical), hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción de jugos gástricos, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias y adicciones (por ejemplo, dependencias o adicciones a la nicotina (y/o a productos del tabaco), al alcohol, a las benzodiacepinas, a los barbituratos, a los opiáceos o a la cocaína), dolor de cabeza, migraña, apoplejía, lesión traumática cerebral (TBI), trastorno obsesivo compulsivo (OCD), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, reducción cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo la epilepsia de ausencia petit mal, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette. Otra realización más preferida de la invención es aquella en la que la composición farmacéutica es útil en el tratamiento de la dependencia, adicción y síndrome de abstinencia de la nicotina; más preferiblemente para uso en la terapia para dejar de fumar.
La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de la Forma A de la sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno, que comprende las etapas de
(i) poner en contacto en un disolvente adecuado 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno con ácido cítrico; y
(ii) recoger los cristales formados.
Una realización preferida es aquella en la que el disolvente adecuado se selecciona entre el grupo compuesto por un alcohol alquílico (C_{1}-C_{6}), una alquil(C_{1}-C_{6}) cetona o un alquil(C_{1}-C_{6}) éter en presencia de agua. Más preferiblemente, el disolvente adecuado es una mezcla de acetona y agua o 2-propanol y agua. Más preferiblemente, el disolvente adecuado es una mezcla de 2-propanol y agua. Preferiblemente, el procedimiento de la invención es aquel en el que el contacto de la etapa (1) se realiza poniendo en contacto 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno en fase de solución con una solución de ácido cítrico. Preferiblemente, la etapa de contacto se lleva a cabo durante un período comprendido entre 1 y 24 horas, más preferiblemente entre 5 y 15 horas, y comprende agitar o mezclar la mezcla resultante. Una realización preferida del procedimiento es aquella en la que la etapa (i) se hace entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente; más preferiblemente, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del 2-propanol, es decir, a aproximadamente 80ºC; más preferiblemente, el procedimiento se hace entre 30 y 60ºC.
La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de la Forma B de la sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno, que comprende las etapas de:
(i) poner en contacto en un disolvente anhidro adecuado 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),
3,5,7,9-pentaeno con ácido cítrico; y
(ii) recoger los cristales formados.
Una realización preferida para preparar la Forma B es aquella en la que el disolvente anhidro adecuado se selecciona entre el grupo compuesto por un alcohol alquílico (C_{1}-C_{6}) anhidro, una alquil(C_{1}-C_{6}) cetona anhidra o un alquil(C_{1}-C_{6}) éter anhidro. Más preferiblemente, el disolvente adecuado es metanol anhidro, etanol anhidro o 2-propanol anhidro.
La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de la Forma B de la sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno, que comprende la etapa de secado de la sal citrato hidratada de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno. En una realización, el secado se realiza mediante las etapas: (i) reducir el tamaño de partícula del citrato hidratado de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno; y (ii) secar el sólido resultante de la etapa (i) al vacío. La reducción del tamaño de partícula de la etapa (i) puede hacerse por trituración de chorro, trituración mecánica u otros medios eficaces de reducción del tamaño de partículas. Preferiblemente, la etapa de secado (ii) se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas comprendido entre 20 y 60ºC.
En otra realización, el procedimiento de secado para preparar la Forma B se lleva a cabo disolviendo la Forma A en un disolvente anhidro, preferiblemente un alcohol alquílico (C_{1}-C_{6}) anhidro, una alquil(C_{1}-C_{6}) cetona anhidra, un alquil(C_{1}-C_{6}) éter anhidro o cualquier otro disolvente anhidro adecuado, retirando, si es necesario, el agua como un azeótropo, y dejando que la Forma B cristalice en la solución. En otra realización adicional, el procedimiento de secado se lleva a cabo calentando la Forma A a una temperatura de 60 a 120ºC durante un período comprendido entre 30 minutos y 24 horas, preferiblemente durante al menos 12 horas.
Descripción detallada de la invención
El compuesto, 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno es un agonista parcial nicotínico para el tratamiento de varias enfermedades, trastornos y afecciones del SNC incluyendo, en particular, la dependencia, adicción y síndrome de abstinencia de la nicotina.
La sal citrato hidratada de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno, Forma A, es higroscópica sólo ligeramente y tiene una alta solubilidad en agua. Estas características, junto con el hecho de que es relativamente inerte con excipientes comunes usados en la formulación farmacéutica, hacen que sea muy adecuada para el uso en formulaciones farmacéuticas.
Aunque, en general, las sales de adición de ácido del 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,
9-pentaeno son todas cristalinas, la mayoría de tales sales son tan higroscópicas que no son buenos candidatos para uso en formulaciones farmacéuticas. La sal citrato existe como un hidrato en condiciones ambientales, donde como se ha indicado anteriormente, hidrato se refiere a un contenido de agua entre el 1 y el 5% en peso en el cristal. La Forma A de la sal citrato hidratada de la presente invención presenta una higroscopicidad de aproximadamente un 0,6% p/p cuando se expone a una humedad relativa del 90% en una cámara húmeda. La solubilidad en agua de la sal citrato hidratada es 110 mg/ml. Además, la sal citrato hidratada del 5,8,14-triazatetraciclo-[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno presenta una excelente estabilidad en estado sólido tanto en condiciones de luz y temperaturas elevadas como en exposiciones a alta humedad. La Forma A de la sal citrato hidratada se ha preparado en diferentes condiciones:
Procedimiento de Acetona: El 5,8,14-triazatetraciclo-[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno disuelto en una mezcla 50/50 de acetona/agua se añade a una solución de ácido cítrico en 50/50 acetona/agua. Se forma una suspensión y se deja en agitación a una temperatura de 20 a 25ºC durante aproximadamente 24 horas. El producto cristaliza tras la agitación dando el hidrato deseado aislado como una torta humedecida con disolvente, normalmente con un rendimiento de aproximadamente el 85%. Los cristales del producto son pequeños y generalmente se aglomeran o agregan entre sí.
Procedimiento de 2-propanol/agua: Este procedimiento es apropiado para mezclas de 2-propanol/agua en el intervalo de 50/50 a 90/10 (v/v). La preparación de la forma citrato hidratada de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno se hizo añadiendo a una solución en 2-propanol/agua de 5,8,14-triazatetraciclo-[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno, una solución de ácido cítrico en 2-propanol y agua y agitando a una temperatura de 20 a 25ºC hasta que se disolvió. La solución se mantuvo a 45-55ºC durante varias horas, preferiblemente entre 2 y 5 horas. La mezcla se enfrió durante un período de 1 a 4 horas a una temperatura de 0 a 5ºC. En general, se aislaron cristales prismáticos grandes, observándose también cristales semejantes a láminas, que eran significativamente más grandes y estaban mejor formados que los del procedimiento de acetona-agua anterior.
En condiciones de baja humedad y temperatura elevada, la Forma A perderá agua dependiendo de la forma cristalina macroscópica. Pueden secarse muestras no trituradas de la Forma A en una estufa de vacío a 45ºC durante varios días sin una pérdida de agua significativa (pérdida de agua <1%). Sin embargo, las muestras micronizadas de la Forma A pierden y vuelven a ganar fácilmente agua según varíen la temperatura y la humedad. En condiciones de baja humedad y calor, la Forma A se deshidratará completamente o casi completamente para formar un pseudomorfo distinto que mantiene una red cristalina, denominado en este documento Forma B. La Forma B contiene entre un 0 y un 1% en peso de agua.
La Forma B puede prepararse independientemente de una forma similar a aquella por medio de la cual se obtiene la Forma A, con la excepción de que se usa un disolvente anhidro. Preferiblemente es útil un disolvente tal como metanol anhidro, etanol anhidro o 2-propanol anhidro.
La Forma B de la sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno también puede prepararse secando la sal citrato hidratada de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno. Pueden emplearse varios medios para secar el agua de la red cristalina. La Forma B puede prepararse reduciendo el tamaño de partícula de la Forma A, por medio de cualquier técnica conocida para los especialistas en la técnica, incluyendo trituración por chorro, trituración mecánica, etc., y secando la Forma A de la sal citrato con el tamaño de partícula reducido en condiciones suficientes para retirar el agua de la red. La Forma A de la sal citrato hidratada con el tamaño de partícula reducido muestra una pérdida de agua después de menos de 1 hora a 45ºC y durante ciclos de secado (vacío, N_{2} seco) en un sistema húmedo en equilibrio. El secado al vacío a temperaturas en el intervalo de 20 a 60ºC producirá la Forma B en el transcurso de 30 minutos a 10 horas.
Como alternativa, el secado de la Forma A para preparar la Forma B también puede hacerse disolviendo la Forma A en un disolvente anhidro, preferiblemente un alcohol alquílico (C_{1}-C_{6}) anhidro, una alquil(C_{1}-C_{6}) cetona anhidra, un alquil(C_{1}-C_{6}) éter anhidro o cualquier otro disolvente anhidro adecuado (y, si es necesario, eliminando el agua presente en el cristal, disuelto ahora en el disolvente, como un azeótropo), y después dejando que la Forma B cristalice en la solución. En otra realización, el proceso de secado se efectúa simplemente calentando la Forma A a una temperatura de 60 a 120ºC durante un período comprendido entre 30 minutos y 24 horas, preferiblemente durante al menos 12 horas.
Calorimetría de barrido diferencial
El comportamiento térmico en estado sólido de las Formas A y B se investigó por calorimetría de barrido diferencial (DSC). En las Figuras 9 y 10, respectivamente, se muestran los gráficos para las Formas A y B. Los termogramas de DSC se obtuvieron en un Mettler Toledo DSC 821^{e} (STAR^{e} System). En general, se prepararon muestras entre 1 y 10 mg en recipientes de aluminio gofrados con un pequeño agujero. Las mediciones se hicieron a una velocidad de calentamiento de 5ºC por minuto en el intervalo de 30 a 300ºC.
Como se ve en la Figura 9, la Forma A de la sal citrato hidratada presenta un inicio de la transición al estado fundido a aproximadamente 167-8ºC y va acompañado por descomposición. En realidad, el hecho de calentar la Forma A ocasiona su deshidratación y, por lo tanto, la formación de la Forma B, en el momento en el que ha alcanzado el punto de transición al estado fundido. Por consiguiente, la transición al estado fundido observada en la Figura 9 realmente es la de la Forma B formada in situ a partir de la muestra inicial de la Forma A. Como se ve en la Figura 10, cuando se mide por DSC una muestra real de la Forma B de la sal citrato, se observa un inicio de la transición al estado fundido acompañada por descomposición a aproximadamente 167-8ºC, como el observado para la Forma A. Sin embargo, un especialista en la técnica observará que en las mediciones de DSC hay un cierto grado de variabilidad en las temperaturas reales de inicio y en los picos medidos que depende de la velocidad de calentamiento, la forma y la pureza de los cristales y otros parámetros de la medida.
Patrones de Difracción de Rayos X en Polvo
Los patrones de difracción de rayos X en polvo tanto para la Forma A como para la Forma B se registraron usando un difractómetro Bruker D5000 (Bruker AXS, Madison, Wisconsin) equipado con radiación de cobre (CuK_{\alpha}), ranuras fijas (1,0, 1,0, 0,6 mm) y un detector de estado sólido Kevex. Los datos se recogieron desde 3,0 a 40,0 grados en 2 theta (2\theta) usando un tamaño de paso de 0,04 grados y un tiempo de paso de 1,0 segundos.
El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma A de la sal citrato hidratada se llevó a cabo con un ánodo de cobre con una longitud de onda 1 a 1,54056 y una longitud de onda 2 a 1,54439 (intensidad relativa: 0,500). El intervalo para 2\theta estuvo comprendido entre 3,0 y 40,0 grados con un tamaño de paso de 0,04 grados, un tiempo de paso de 1,00 segundos, una amplitud de aproximación de 0,300 y un umbral de 1,0.
En la Tabla I se muestran los picos de difracción a ángulos de difracción (2\theta) en un análisis de difracción de rayos X medido en polvo para la Forma A. Sin embargo, las intensidades relativas pueden cambiar dependiendo del tamaño y la morfología de los cristales. En la Figura 2 se presenta el difractograma real del polvo medido.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA I Patrón de difracción de rayos X en polvo para la Forma A con intensidades y localizaciones de los picos de las líneas de difracción
Ángulo 2\theta valor-d (\ring{A}) I (rel.) Ángulo 2\theta valor-d (\ring{A}) I (rel.) Ángulo 2\theta valor-d (\ring{A}) I (rel.)
9,7 9,1 100,0 21,1 4,2 16,9 31,9 2,8 8,7
12,8 6,9 23,1 23,4 3,8 5,6 32,5 2,8 3,9
13,1 6,8 7,2 24,1 3,7 2,5 34,0 2,6 2,6
14,6 6,1 15,6 24,6 3,6 3,7 35,2 2,5 2,5
16,3 5,4 2,5 25,7 3,5 10,7 35,7 2,5 2,6
17,7 5,0 8,1 26,1 3,4 23,1 36,8 2,4 2,6
18,4 4,8 5,6 27,3 3,3 3,9 37,8 2,4 4,7
19,3 4,6 18,4 28,0 3,2 7,5 38,4 2,3 2,6
19,7 4,5 21,8 29,1 3,1 14,9 38,9 2,3 2,9
20,0 4,4 27,7 29,5 3,0 9,3 39,5 2,3 3,2
20,5 4,3 31,4 29,8 3,0 3,9 39,8 2,3 2,5
La Tabla II presenta los valores 2\theta, la distancias interplanares d, las intensidades relativas y localizaciones de los picos para el patrón de difracción de rayos x en polvo representativo de la Forma A. Los números indicados se han generado por ordenador.
TABLA II Intensidades y localizaciones de los picos de difracción de rayos x en polvo representativa de la Forma A
Ángulo 2\theta valor-d (\ring{A}) I (rel.)
9,7 9,1 100,0
12,8 6,9 23,1
14,6 6,1 15,6
19,7 4,5 21,8
20,0 4,4 27,7
20,5 4,3 31,4
26,1 3,4 23,1
29,1 3,1 14,9
El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma B de la sal citrato se midió con el mismo equipo y con los mismos parámetros usados anteriormente para la medición de la Forma A. En la Tabla III se muestran los picos de difracción a ángulos de difracción (2\theta) en un análisis de difracción de rayos X medido en polvo para la Forma B. De nuevo, sin embargo, las intensidades relativas pueden cambiar dependiendo del tamaño y la morfología de los cristales. El difractograma del polvo medido real se representa en la Figura 4.
TABLA III Patrón de difracción de rayos X en polvo para la Forma B con intensidades y localizaciones de los picos de las líneas de difracción
Ángulo 2\theta valor-d (\ring{A}) I (rel.) Ángulo 2\theta valor-d (\ring{A}) I (rel.) Ángulo 2\theta valor-d (\ring{A}) I (rel.)
6,4 13,7 3,9 21,2 4,2 13,1 29,6 3,0 10,8
9,9 9,0 100,0 21,6 4,1 3,9 32,0 2,8 5,4
12,9 6,8 32,1 22,2 4,0 2,5 32,6 2,7 2,6
14,6 6,1 18,5 23,4 3,8 5,2 35,3 2,5 2,5
17,7 5,0 6,4 24,0 3,7 2,5 35,6 2,5 3,2
18,4 4,8 2,7 24,6 3,6 3,0 36,7 2,4 4,0
18,6 4,8 3,0 26,1 3,4 25,6 38,2 2,4 2,8
19,5 4,6 19,1 26,6 3,4 3,0 38,4 2,3 2,8
19,7 4,5 23,7 27,3 3,3 3,2 39,5 2,3 4,1
20,1 4,4 19,4 28,2 3,2 4,9
20,5 4,3 23,1 29,1 3,1 11,1
La Tabla IV indica los valores 2\theta, las distancias interplanares d, las intensidades relativas y localizaciones de los picos para el patrón de difracción de rayos x en polvo representativo de la Forma B. Los números indicados se han generado por ordenador.
TABLA IV Intensidades y localizaciones de los picos de difracción de rayos x en polvo representativa de la Forma B
Ángulo 2\theta valor-d (\ring{A}) I (rel.)
9,9 9,0 100,0
12,9 6,8 32,1
14,6 6,1 18,5
19,7 4,5 23,7
20,5 4,3 23,1
26,1 3,4 25,6
Como se muestra en la Figura 5, la superposición de la Forma A de la sal citrato hidratada sobre la Forma B de pseudomorfo anhidro o casi anhidro muestra algún desplazamiento de los picos de difracción de rayos x en polvo.
Análisis de Rayos X de Monocristal
Se obtuvieron monocristales para la Forma A de la sal citrato hidratada y se investigaron por difracción de rayos x. Se examinó un cristal representativo y se recogió una serie de datos de 1\ring{A} (máximo sin \Theta/\lambda=0,5) en un difractómetro Siemens R4RA/v. Los factores de dispersión atómica se tomaron de International Tables for X-Ray Crystallography Vol. IV, páginas 55, 99 y 149 (Birmingham: Kynoch Press, 1.974). A partir de los datos obtenidos en el monocristal, se calculó un patrón de difracción de rayos x en polvo para la Forma A para comparar con el patrón de difracción medido realmente.
La estructuras se resolvieron usando métodos directos. La biblioteca informática SHELXTL^{TM} proporcionada por Bruker AXS, Inc. facilitó todos los cálculos cristalográficos y representaciones moleculares necesarios (SHELXTL^{TM} Reference Manual, Version 5.1, Bruker AXS, Madison, WI 1.997). Los cristales pertinentes y el conjunto de datos afinado de los mismos se resumen en la Tabla V.
Se obtuvo una estructura de ensayo por procedimientos directos y después se afinó rutinariamente. Siempre que fue posible se calcularon las posiciones del hidrógeno. Una mapa de diferencias indicó que uno de los grupos carboxi (C11x, O12x, O13x) estaba ligeramente desordenado. Los intentos de ajustar este desorden no resultaron prácticos (poblaciones del 10%). Para ajustar el desorden se usaron parámetros térmicos mayores que los habituales. Los hidrógenos sobre nitrógeno y oxígeno se localizaron mediante las técnicas de Fourier de diferencia. Los parámetros del hidrógeno se añadieron a los cálculos del factor de la estructura pero no se afinaron. Los desplazamientos calculados en los ciclos finales del afinado de mínimos cuadrados fueron todos menores de 0,1 de las desviaciones estándar correspondientes. El índice R final fue 5,31%. Una diferencia Fourier final reveló que no faltaba ni estaba descolocada ninguna densidad electrónica. La estructura afinada se representó usando el programa de representación SHELXTL y se muestra en la Figura 8.
La Tabla VI indica las coordenadas atómicas (x10^{4}) y los parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (\ring{A}^{2} x 10^{3}) para la Forma A. La Tabla VII indica las longitudes de enlace observadas [\ring{A}] y los ángulos [º] para la Forma A. En la Tabla VIII se indican los parámetros de desplazamiento anisotrópico (\ring{A}^{2} x 10^{3}) para la Forma A para permitir el cálculo del exponente del factor de desplazamiento anisotrópico que tiene la forma: -2\pi^{2}[h^{2}a^{*2}U_{11} + ... + 2 h k a^{*}b^{*}U_{12}]. Finalmente, en la Tabla IX mostrada a continuación se indican las coordenadas de hidrógeno (x 10^{4}) y parámetros de desplazamiento isotrópico (\ring{A}^{2} x 10^{3}) para la Forma A.
TABLA V Datos de la estructura cristalina y parámetros de medición para la Forma A de la sal citrato hidratada
Parámetro Para la sal citrato hidratada (forma A)
Sistema Cristalino Triclínico
Grupo espacial P-1
Tamaño del cristal mm 0,08 x 0,30 x 0,22
Código de rayos x F613
a 7,537 \ring{A}
b 9,687 \ring{A}
c 14,100 \ring{A}
\alpha 99,61º
\gamma' 106,87º
\beta 96,17º
Volumen 957,97 \ring{A}^{3}
Densidad Calculada 1,461 g/cm^{3}
Temperatura 293(2)K
Longitud de onda 1,54178 \ring{A}
Z 2
Coeficiente de absorción 0,976 mm^{-1}
F(000) 444
Reflexiones recogidas 2174
Reflexiones independientes 1976 [R(int)=0,0185]
Método de afinado Mínimos cuadrados de matriz completa en F^{2}
Datos/restricciones/parámetros 1976 / 0 / 293
Validez de ajuste en F^{2} 0,966
Índices R finales [I>2sigma(I)] R1 = 0,0531, wR2 = 0,1481
Coeficiente de extinción 0,0165(18)
Pico dif. mayor y agujero 0,795 y -0,271 e.\ring{A}^{-3}
Fórmula empírica C_{13}H_{14}N_{3}^{+}C_{6}H_{7}O_{7}^{-}\cdotH_{2}O
Peso de la fórmula 421,40
TABLA VI Coordenadas atómicas (x 10^{4}) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (\ring{A}^{2} x 10^{3}) para la sal citrato hidratada. (U(eq) se define como un tercio del gráfico del tensor U_{ij} ortogonalizado.)
2
TABLA VII Longitudes de enlace [\ring{A}] y ángulos [º] para la Forma A de la sal citrato hidratada
3
TABLA VIII Parámetros de desplazamiento anisotrópico (\ring{A}^{2} x 10^{3}) para la Forma A de la sal citrato hidratada. El exponente del factor de desplazamiento anisotrópico toma la forma: -2\pi2[h^{2}a^{*2}U_{11} + ... + 2 h k a*b*U_{12}])
4
TABLA IX Coordenadas del hidrógeno (x 10^{4}) y parámetros de desplazamiento isotrópico (\ring{A}^{2} x 10^{3}) para la Forma A de la sal citrato hidratada
5
Los patrones de difracción de rayos X en polvo se calcularon a partir de los datos de los monocristales recogidos para la Forma A de la sal citrato hidratada por medio del uso de los programas de ordenador XFOG y XPOW proporcionados como parte de la biblioteca informática SHELXTL^{TM}. El patrón de polvo calculado para la Forma A se muestra en la Figura 1. En el patrón de difracción de rayos x en polvo superpuesto de la Figura 3 se muestra una comparación del patrón de polvo de la Forma A observado y los resultados calculados del patrón. El patrón inferior corresponde al patrón de polvo calculado (a partir de los resultados de monocristales) y el patrón superior corresponde a un patrón de polvo experimental representativo. La correspondencia general entre los dos patrones indica la conformidad entre la muestra de polvo y la estructura monocristalina correspondiente.
RMN de Estado Sólido
La Forma A de la sal citrato hidratada y la Forma B anhidra o casi anhidra se caracterizaron mediante técnicas de RMN de estado sólido. Para cada una de las Formas, se introdujeron aproximadamente 300 mg de una muestra en un rotor de ZrO de 7 mm. Los espectros de RMN ^{13}C se registraron usando rotación sobre el ángulo mágico y polarización cruzada (CPMAS) a 295 K en una sonda Bruker 7 mm WB MAS colocada en un espectrómetro de RMN de 500 MHz Bruker Avance DRX de diámetro ancho. Las muestras se centrifugaron a 7 kHz. El tiempo de contacto de la polarización cruzada se fijó en 1 ms. Para la mayoría de las muestras, se adquirió un total de 512 barridos, obteniéndose tiempos de adquisición de aproximadamente 30 minutos. Los espectros se referenciaron usando una muestra externa de adamantano con la señal de metilo más campo arriba fijada a 29,5 ppm.
El espectro de RMN ^{13}C CPMAS resultante para la Forma A se muestra en la Figura 6 y para la Forma B en la Figura 7. Las muestras de los polimorfos de la sal citrato se comportaron razonablemente bien desde el punto de vista de la calidad de los espectros de estado sólido. La resolución fue buena y la sensibilidad aceptable. Las características de los espectros de todos los compuestos difieren sustancialmente entre sí, sugiriendo que la RMN de estado sólido puede resolver fácilmente las diferencias físico/químicas minoritarias entre las muestras. Todos los picos marcados con asteriscos (*) son bandas laterales de rotación en las Figuras 6 y 7. Las bandas laterales de rotación se desplazan a múltiplos de las frecuencias de rotación por los dos lados de los picos reales (bandas centrales). La velocidad de centrifugación se fijó a 7 kHz, que en el imán de 500 MHz corresponde a 55,7 ppm. Las intensidades de las bandas laterales dependen de la velocidad de rotación (cuanto mayor es la velocidad menor es la intensidad de la banda lateral) y del tamaño de la contribución anisotrópica del apantallamiento químico para el carbono dado. Éstas pueden distinguirse fácilmente de las bandas centrales mediante experimentos de velocidad de rotación variable. Los sitios carbonilo y aromáticos tienden a tener bandas laterales muy intensas debido a sus grandes anisotropías de apantallamiento químico. Los carbonos de tipo CH y CH_{2} dan origen a bandas laterales de centrifugación relativamente pequeñas. Los grupos metilo (CH_{3}) normalmente no generan ninguna banda lateral.
En la Tabla X se indican los picos principales de resonancia, campo abajo de 100 ppm para el espectro de carbono en estado sólido de las Formas A y B de la sal citrato del 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.
TABLA X Picos principales de resonancia de RMN ^{13}C de estado sólido para las Formas A y B de la sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno (Sólo se presentan los picos campo abajo de 100 ppm) (Estándar de adamantano 29,5 ppm)
Forma A ^{13}C Forma B ^{13}C
(ppm) Sólido (ppm) Sólido
179,8 180,0
174,8 175,2
173,7 173,1
145,9 142,0
141,8 139,5
124,1 126,1
120,9 119,4
La sal citrato de la invención (en lo sucesivo "la sal activa") puede administrarse por vía oral, transdérmica (por ejemplo, por medio del uso de un parche), intranasal, sublingual, rectal, parenteral o tópica. Se prefiere la administración transdérmica y oral. Lo más deseable es que estas sales se administren en dosis que varían de aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 1.500 mg al día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg al día en una sola dosis o en dosis divididas, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso y el estado del sujeto a tratar y de la vía de administración particular elegida. Sin embargo, lo más deseable es emplear un nivel de dosificación que esté en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal y día. De cualquier forma, pueden producirse variaciones dependiendo del peso y el estado de las personas a tratar y de sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período de tiempo e intervalo durante el que se lleva a cabo tal administración. En algunos casos pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrarse a lo largo del día.
La sal activa puede administrarse sola o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las varias vías indicadas previamente. Más particularmente, la sal activa puede administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, por ejemplo, puede combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o excipientes, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, la sal activa está presente en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente un 5,0% a aproximadamente un 70% en peso.
Para la administración oral pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, para fabricar los comprimidos pueden usarse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como excipientes en las cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral, puede emplearse una solución de una sal activa en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Si es necesario, las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente a un pH mayor de 8) y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para la inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica.
También es posible administrar la sal activa tópicamente, y esto puede realizarse por medio de cremas, un parche, gelatinas, geles, pastas, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran los procedimientos y compuestos de la presente invención. Sin embargo, se entenderá que la invención no se limita a los ejemplos específicos.
Ejemplo 1 Sal Citrato Hidratada de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno (Forma A)
6
En un reactor de 200 ml se introdujeron la base libre de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,
5,7,9-pentaeno (9 g; 0,047 mol), 2-propanol (90 ml, 10 ml/g) y agua (4,5 ml, 0,5 ml/g). La mezcla se calentó a 50-55ºC, dando una solución. La mezcla se filtró para retirar cualquier partícula y fibra presente. La solución clarificada (a 50-55ºC) se trató con una solución clarificada de ácido cítrico (11,5 g, 0,0598 mol, 1,4 equiv.) disuelta en agua (18 ml) y 2-propanol (18 ml) durante un período de aproximadamente 5 a 15 minutos. La mezcla se agitó a 50-55ºC durante aproximadamente 1 hora dejando que se produjera la cristalización. La suspensión cristalina se enfrió a 0-5ºC durante aproximadamente 1 hora y la suspensión final se agitó durante aproximadamente 1 hora. El producto se aisló por filtración, se lavó con 2-propanol (18 ml) y se agitó a 20-30ºC a vacío durante aproximadamente 24 horas. La identidad de la Forma A se verificó por difracción de rayos x en polvo.
Ejemplo 2 Polimorfo de la Sal Citrato de 5,8,14-Triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno (Forma B)
La Forma A de la sal citrato hidratada del Ejemplo 1 (710,6 g) se trituró por chorro usando dos pasos y se secó a vacío en menos de 1 hora a 45ºC. La Forma A del citrato hidratado con el tamaño de partícula reducido produjo la Forma B, que se verificó por difracción de rayos X en polvo.

Claims (15)

1. Una sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es un hidrato en el que hay entre un 1 y un 5% en peso de agua presente.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene un patrón de difracción de rayos x caracterizado por un pico del patrón de difracción de rayos x de aproximadamente 9,7 medido con una radiación de cobre de 2\theta.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene un patrón de difracción de rayos x caracterizado por los siguientes picos principales del patrón de difracción de rayos x, expresados en términos de 2\theta y distancias interplanares d, medidos con radiación de cobre:
\vskip1.000000\baselineskip
Ángulo 2\theta Valor d (\ring{A}) 9,7 9,1 12,8 6,9 14,6 6,1 19,7 4,5 20,0 4,4 20,5 4,3 26,1 3,4 29,1 3,1 
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por un inicio de la transición a estado fundido/descomposición a 167-8ºC.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque cuando se examina por técnicas de RMN C^{13} de rotación sobre el ángulo mágico y polarización cruzada de estado sólido, presenta los siguientes picos principales de resonancia: 179,8, 145,9 y 124,1.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque cuando se examina por técnicas de RMN C^{13} de rotación sobre el ángulo mágico y polarización cruzada de estado sólido, presenta los siguientes picos principales de resonancia: 179,8, 174,8, 173,7, 145,9, 141,8, 124,1 y 120,9.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que hay entre un 0 y un 1% de agua presente en el cristal.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que tiene un patrón de difracción de rayos x caracterizado por un pico del patrón de difracción de rayos x de aproximadamente 9,9 medido con una radiación de cobre de 2\theta.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que tiene un patrón de difracción de rayos x caracterizado por los siguientes picos principales del modelo de difracción de rayos x, expresados en términos de 2\theta y distancias interplanares d, medidos con radiación de cobre:
\newpage
Ángulo 2\theta Valor d (\ring{A}) 9,9 9,0 12,9 6,8 14,6 6,1 19,7 4,5 20,5 4,3 26,1 3,4
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado por un inicio de la transición a estado fundido/descomposición a 167-8ºC.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque cuando se examina por RMN C^{13} de estado sólido, presenta los siguientes picos principales de resonancia: 180,0, 175,2, 173,1, 126,1 y 119,4.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 8 ó 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 8 ó 9 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino, colitis ulcerosa, pioderma grangrenosa, enfermedad de Crohn, síndrome de colon irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprue celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastornos de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción cognitiva; deterioro cognitivo inducido por drogas/toxinas debida al alcohol, barbituratos, deficiencias de vitaminas, drogas recreativas, plomo, arsénico o mercurio; deterioro cognitivo inducido por enfermedades como la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia vascular, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, SIDA, encefalitis, traumatismos, encefalopatía renal y hepática, hipotiroidismo, enfermedad de Pick, síndrome de Korsakoff y demencia frontal o subcortical; hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción de jugos gástricos, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva; dependencias y adicciones químicas o a la nicotina, a productos del tabaco, al alcohol, a las benzodiacepinas, a los barbituratos, a los opiáceos o a la cocaína; dolor de cabeza, migraña, apoplejía, lesión traumática cerebral (TBI), trastorno obsesivo compulsivo (OCD), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, deterioro cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, incluyendo la epilepsia de ausencia petit mal, trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette.
15. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 8 ó 9 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la dependencia, adicción y síndrome de abstinencia de la nicotina en un mamífero.
ES02724553T 2001-05-14 2002-04-26 Sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno. Expired - Lifetime ES2245731T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29086301P 2001-05-14 2001-05-14
US290863P 2001-05-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2245731T3 true ES2245731T3 (es) 2006-01-16

Family

ID=23117854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02724553T Expired - Lifetime ES2245731T3 (es) 2001-05-14 2002-04-26 Sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6787549B2 (es)
EP (1) EP1390366B1 (es)
JP (1) JP4137645B2 (es)
KR (1) KR20040008175A (es)
CN (1) CN1509288A (es)
AP (1) AP1429A (es)
AR (1) AR035889A1 (es)
AT (1) ATE303386T1 (es)
BG (1) BG108344A (es)
CA (1) CA2446988A1 (es)
CZ (1) CZ20032917A3 (es)
DE (1) DE60205888T2 (es)
DO (1) DOP2002000390A (es)
DZ (1) DZ3503A1 (es)
EA (1) EA005529B1 (es)
EE (1) EE200300557A (es)
ES (1) ES2245731T3 (es)
GT (1) GT200200081A (es)
HR (1) HRP20030911A2 (es)
HU (1) HUP0304085A3 (es)
IL (1) IL157874A0 (es)
IS (1) IS6956A (es)
MA (1) MA27021A1 (es)
MX (1) MXPA03010365A (es)
MY (1) MY134123A (es)
NO (1) NO20035035L (es)
NZ (1) NZ528209A (es)
OA (1) OA12600A (es)
PA (1) PA8545001A1 (es)
PE (1) PE20021095A1 (es)
PL (1) PL366774A1 (es)
SK (1) SK13372003A3 (es)
TN (1) TNSN03112A1 (es)
UA (1) UA73421C2 (es)
UY (1) UY27287A1 (es)
WO (1) WO2002092597A1 (es)
ZA (1) ZA200307234B (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE122008000038I1 (de) * 1997-12-31 2008-11-13 Pfizer Prod Inc Arylkondensierte azapolycyclische derivate
ES2282492T3 (es) 2001-11-30 2007-10-16 Pfizer Products Inc. Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada orales de 5,8,14-triazatetraciclo (10.3.1.0(2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaeno.
WO2004103372A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
KR20090086071A (ko) * 2006-11-09 2009-08-10 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 니코틴 중간체의 다형체
WO2009109651A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 Medichem, S.A. SALTS OF A PYRAZINO[2,3-h][3]BENZAZEPINE DERIVATIVE
CA2709774C (en) 2008-05-22 2012-10-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
US20090318460A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-24 Glenmark Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
WO2010005643A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
US8980873B2 (en) * 2008-12-11 2015-03-17 Cti Biopharma Corp. 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene citrate salt
US20100189791A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline malate formulation
US20120093887A1 (en) 2009-06-10 2012-04-19 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
EP2438054A1 (en) 2009-06-22 2012-04-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
WO2011140431A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline salts and crystal forms thereof
JP5925381B2 (ja) 2012-04-13 2016-05-25 ▲連雲▼港金康和信▲薬業▼有限公司Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ Ｊｉｎｋａｎｇ Ｈｅｘｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 化合物［４−（２−アミノ−１０−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４ａ，７−エピミノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾイル］−グルタメート及びその製造
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
EP3756653A1 (en) 2019-06-28 2020-12-30 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Microparticulate varenicline citrate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE122008000038I1 (de) * 1997-12-31 2008-11-13 Pfizer Prod Inc Arylkondensierte azapolycyclische derivate
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal

Also Published As

Publication number Publication date
DE60205888D1 (de) 2005-10-06
WO2002092597A1 (en) 2002-11-21
MY134123A (en) 2007-11-30
DOP2002000390A (es) 2003-03-15
HUP0304085A3 (en) 2005-09-28
AP2002002522A0 (en) 2002-06-30
SK13372003A3 (sk) 2004-08-03
ATE303386T1 (de) 2005-09-15
CA2446988A1 (en) 2002-11-21
DE60205888T2 (de) 2006-07-06
EA200301120A1 (ru) 2004-02-26
JP2004529186A (ja) 2004-09-24
PA8545001A1 (es) 2003-09-05
US20030149091A1 (en) 2003-08-07
US6787549B2 (en) 2004-09-07
EA005529B1 (ru) 2005-04-28
NO20035035D0 (no) 2003-11-13
TNSN03112A1 (fr) 2005-12-23
EP1390366B1 (en) 2005-08-31
ZA200307234B (en) 2004-09-16
NZ528209A (en) 2004-09-24
IS6956A (is) 2003-09-15
UY27287A1 (es) 2003-02-28
UA73421C2 (en) 2005-07-15
AP1429A (en) 2005-06-13
JP4137645B2 (ja) 2008-08-20
OA12600A (en) 2006-06-09
HRP20030911A2 (en) 2004-02-29
GT200200081A (es) 2003-04-22
KR20040008175A (ko) 2004-01-28
NO20035035L (no) 2003-11-13
PE20021095A1 (es) 2002-12-14
EP1390366A1 (en) 2004-02-25
CZ20032917A3 (cs) 2004-07-14
CN1509288A (zh) 2004-06-30
IL157874A0 (en) 2004-03-28
BG108344A (bg) 2004-12-30
EE200300557A (et) 2004-04-15
HUP0304085A2 (en) 2004-04-28
PL366774A1 (en) 2005-02-07
MA27021A1 (fr) 2004-12-20
MXPA03010365A (es) 2004-03-16
DZ3503A1 (es) 2002-11-21
AR035889A1 (es) 2004-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2246396T3 (es) Sales de tartrato de 5,8,14-triazatetraciclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.
ES2245731T3 (es) Sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.
CA2900322C (en) Solid forms of the selective cdk4/6 inhibitor compound acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
ES2258652T3 (es) Sales de succinato de 5,8,14-triazatetraciclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno y composiciones farmaceuticas de los mismos.
WO2020173417A1 (zh) 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途
ES2243774T3 (es) Sal de acido citrico de un compuesto terapeutico y sus composiciones farmaceuticas.
TW202124373A (zh) 1，3，5-三衍生物或其溶劑合物之結晶及其製造方法
BRPI0711508A2 (pt) formas cristalinas a,b,c, e x , processo para preparar as formas cristalinas a,b,c,e x formulação farmacêutica, uso das formas a,b,c, e x, e processo para preparar a forma amorfa de cloridrato de (r) -5-(2-aminoetil) - 1 - (6,8 -difluorocroman -3- il), - 1,3-diidroimidazol - 2-tiona
EP4342897A1 (en) Pharmaceutically acceptable salt of pyrazoloheteroaryl derivative and crystal form thereof
TW202327576A (zh) 吡咯烷類化合物的鹽、晶型及其製備方法
PL200696B1 (pl) Pseudopolimorficzna Forma I chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu wolna od Formy II i sposób wytwarzania Formy I
TW202328152A (zh) 氮雜內醯胺化合物之晶型
AU2002255219A1 (en) The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.02,11,04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof