PL200696B1 - Pseudopolimorficzna Forma I chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu wolna od Formy II i sposób wytwarzania Formy I - Google Patents
Pseudopolimorficzna Forma I chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu wolna od Formy II i sposób wytwarzania Formy IInfo
- Publication number
- PL200696B1 PL200696B1 PL356165A PL35616501A PL200696B1 PL 200696 B1 PL200696 B1 PL 200696B1 PL 356165 A PL356165 A PL 356165A PL 35616501 A PL35616501 A PL 35616501A PL 200696 B1 PL200696 B1 PL 200696B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- medium
- methyl
- cis
- hydroxy
- benzopyran
- Prior art date
Links
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 title description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 10
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 4
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 2
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 101150073031 cdk2 gene Proteins 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- -1 hydrate 1-benzopyran-4-one Chemical compound 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000011863 silicon-based powder Substances 0.000 description 2
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 1
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 1
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 1
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 1
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 1
- 102000002495 Cyclin H Human genes 0.000 description 1
- 108010068237 Cyclin H Proteins 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100026810 Cyclin-dependent kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 101150059448 cdk7 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- JAVRNIFMYIJXIE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1Cl JAVRNIFMYIJXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000404 nontoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Stereophonic System (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest pseudopolimorficzna Forma I chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chloro- fenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu wolna od Formy II oraz sposób wytwarzania Formy I chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy- -8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest pseudopolimorficzna Forma I chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu wolna od Formy II i sposób wytwarzania Formy I. Związek (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu, znany jako Flavopiridol, jest immunomodulatorem i środkiem przeciwzapalnym (Patent Stan. Zjedn. Nr 4,900,727) oraz inhibitorem kinaz kodowanych onkogenem lub kinaz tyrozynowych receptora czynnika wzrostu (Patent Stan. Zjedn. Nr 5,284,856). Flavopiridol jest silnym inhibitorem kinaz zależnych od cykliny (CDKs), włączając CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 i CDK7 (cdkl/cyklina B; cdk2/cyklina A; cdk2/cyklina E; cdk4/cyklina D; cdk6/cyklina D; cdk7/cyklina H), który ma zdolność do powodowania hamowania progresji cyklu komórkowego w G1 i G2 przez złożone mechanizmy związane z hamowaniem cdk. Patrz International Journal of Oncology 9: 1143-1168 (1996). Wykazano również, że Flavopiridol hamuje grupę receptorów EGF, receptor związany z kinazami grupy SRC i kinazy transdukcji sygnału. Doświadczenia in vitro i in vivo wykazały, że Flavopiridol jest zdolny do hamowania szerokiej gamy nowotworów, białaczek i chłoniaków człowieka.
(-)-Cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-on krystalizuje do wielu solwatów z różnymi rozpuszczalnikami, takimi jak etanol, dwumetylosulfotlenek, metanol, acetonitryl/izopropanol, etanol/izopropanol i izopropanol, i solwatów hydratów, takich jak kombinacje etanol/ i izopropanol/woda. Korzystną postacią jest solwat etanol/woda chlorowodorku Flavopiridolu (zwany poniżej „Forma II”).
Chociaż Forma II spełnia standardy farmaceutyczne, ma ona tendencję do absorbowania wody, jeśli nie jest zapakowana w opakowanie nieprzepuszczające wody, a to zwiększa koszty produkcji. Pożądane jest również, aby stabilność w strukturze krystalicznej była możliwie jak największa, a to z powodów manipulacyjnych, jak i ze wzglę du za zatwierdzenie przez róż ne farmaceutyczne agencje regulujące na całym świecie.
Przedmiotem wynalazku jest pseudopolimorficzna Forma I chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu wolna od Formy II i mająca rentgenogram proszkowy przedstawiony w tabeli 1:
T a b e l a 1
| Kąt 2 Teta (o) | Odległość D - A | Natężenie Względne | Natężenie Względne (%) |
| 6,950 | 12,708 | Silne | 100,0 |
| 20,529 | 4,323 | Silne | 75,9 |
| 15,830 | 5,594 | Silne | 58,5 |
| 16,560 | 5,349 | Średnie | 49,5 |
| 24,778 | 3,590 | Średnie | 46,6 |
| 26,457 | 3,366 | Średnie | 42,0 |
| 21,091 | 4,209 | Średnie | 40,7 |
| 26,226 | 3,395 | Średnie | 39,5 |
| 25,898 | 3,438 | Średnie | 38,8 |
| 18,320 | 4,839 | Średnie | 37,1 |
| 8,308 | 10,634 | Średnie | 35,7 |
| 23,748 | 3,744 | Średnie | 33,4 |
| 13,010 | 6,799 | Średnie | 32,4 |
| 30,520 | 2,927 | Średnie | 31,0 |
| 27,106 | 3,287 | Słabe | 26,2 |
| 31,153 | 2,869 | Słabe | 22,4 |
| 29,043 | 3,072 | Słabe | 23,7 |
| 14,600 | 6,062 | Słabe | 22,4 |
| 19,033 | 4,659 | Słabe | 20,6 |
PL 200 696 B1
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania Formy I według wynalazku, charakteryzujący się tym, że prowadzi się:
a) połączenie Formy II solwatu etanolo-wodnego chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu z ketonem metylowo-etylowym w stosunku 1:100 w mieszaninę azeotropową;
b) poddanie mieszaniny azeotropowej destylacji azeotropowej w temperaturze od 73°C do 80°C;
c) odzyskanie z niej krystalicznej Formy I poprzez filtrowanie.
Korzystnie Forma I zasadniczo jest pozbawiona Formy II i/lub innych postaci Flavopiridolu. Jest to użyteczne w kompozycjach farmaceutycznych zawierających skuteczną ilość Formy I i podłoże akceptowane pod względem farmaceutycznym. Forma I jest użyteczna jako inhibitor kinazy proteinowej, inhibitor kinazy zależnej od cykliny i w leczeniu różnych postaci raka.
Forma I charakteryzuje się ponadto tym, że może być mniej higroskopijna niż Forma II np., ma mniejszy powstały wzrost masy przy porównawczych wilgotnościach względnych.
Formę I wytwarza się przez połączenie wystarczającej ilości Formy II z wystarczającą ilością odpowiedniego rozpuszczalnika azeotropowego, tworząc tym sposobem mieszaninę azeotropową; poddanie mieszaniny azeotropowej destylacji azeotropowej wystarczającej dla utworzenia Formy I i ewentualnie odzyskanie z niej Formy I.
Rysunek 1 przedstawia: Oszacowana granica detekcji Formy II w Formie I za pomocą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej (XRPD).
Aby oszacować granicę detekcji Formy II w Formie I różne ilości Formy II dokładnie zmierzono i starannie zmieszano (niezmielone) z Formą I. Całą mieszaninę przeniesiono do platynowego pojemnika próbek i wyrównano za pomocą szklanego szkiełka mikroskopowego. Wszystkie próbki analizowano w 0,2°/min. od 12° - 16° 2θ. Przy najniższej wartości przeprowadzono podwójne oznaczenia dla każdego szczytowego poziomu, uśredniono rentgenogramy XRPD i zmierzono wysokość piku przy ~13,8° 2 θ do najbliższego 0,1 mm. Oszacowana granica detekcji Formy II w Formie I wynosi ~ 3%.
Forma I oznacza chlorowodorek (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydylo]-4H-1-benzopiran-4-onu. Ma on ten sam składnik aktywny jak Flavopiridol, lecz różni się od znanych kryształów Flavopiridolu tym, że jest bezwodny i/lub pozbawiony solwatu, tj. jest odmianą pseudomorficzną znanych postaci Flavopiridolu.
Formę I identyfikuje się za pomocą rentgenogramów wyrażonych jako odległość „d”, stosując promieniowanie Cu K-alfa, jak następuje:
Odległość D - A
12,708
4,323
5,594
5,349
3,590, a bardziej szczegółowo:
Odległość D - A
12,708
4,323
5,594
5,349
3,590
3,366
4,209
3,395
3,438
4,839.
Formę I identyfikuje się również za pomocą rentgenogramów wyrażonych jako odległość „d” stosując promieniowanie Cu K-alfa i jej Natężenia Względne:
Odległość D - A_Natężenia Względne
12,708 Silne
4,323 Silne
5,594 Silne
5,349 Średnie
PL 200 696 B1
3,590 Średnie
3,366 Średnie
4,209 Średnie
3,395 Średnie
3,438 Średnie
4,839 Średnie
Bardziej korzystnie, Formę I identyfikuje się za pomocą rentgenogramów wyrażonych jako odległość „d” stosując promieniowanie Cu K-alfa i jej Natężenia Względne (RI)w procentach:
Odległość D - A_Natężenia Względne %
| 12,708 | 100 |
| 4,323 | 75,9 |
| 5,594 | 58,5 |
| 5,349 | 49,5 |
| 3,590 | 46,6 |
| 3,366 | 42,0 |
| 4,209 | 40,7 |
| 3,395 | 39,5 |
| 3,438 | 38,8 |
| 4,839 | 37,1 |
Korzystnie Forma I zasadniczo jest pozbawiona Formy II i/lub innych postaci Flavopiridolu.
Oznacza to, że Forma II i/lub inne postacie Flavopiridolu są obecne w ilości mniejszej niż 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4% i 3%, jak wykazano za pomocą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej lub Jądrowego Rezonansu Magnetycznego (NMR).
Inne postacie Flavopiridolu obejmują postacie zasady i soli, w zależności od potrzeb, które obejmują hydraty, solwaty lub solwaty hydraty, lecz nie obejmują Formy I lub Formy II.
„Forma II” oznacza solwat/hydrat etanolu/wody chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu przedstawiony za pomocą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej w tabeli 2, otrzymany stosując promieniowanie Cu K-alfa.
T a b e l a 2
| Kąt 2 Teta (o) | Odległość D - A | Natężenie Względne (%) |
| 6,920 | 12,763 | 100,0 |
| 13,850 | 6,389 | 35,7 |
| 27,908 | 3,194 | 22,2 |
| 6,669 | 13,244 | 18,0 |
| 20,838 | 4,259 | 13,8 |
| 7,339 | 12,036 | 13,8 |
| 31,660 | 2,824 | 9,5 |
| 10,208 | 8,659 | 8,3 |
| 14,722 | 6,012 | 7,2 |
| 16,413 | 5,397 | 6,9 |
| 25,829 | 3,447 | 6,5 |
Korzystnie Formę I wytwarza się przez połączenie wystarczającej ilości Formy II z wystarczającą ilością odpowiedniego rozpuszczalnika azeotropowego w celu utworzenia mieszaniny azeotropowej; poddanie mieszaniny azeotropowej destylacji azeotropowej wystarczającej dla utworzenia Formy I i ewentualnie odzyskanie Formy I.
Wystarczająca ilość Formy II jest to ilość tworząca kryształy Formy I w mieszaninie reakcyjnej, którą można odzyskać. Specjalista w technice może doświadczalnie oznaczyć tę ilość.
Wystarczająca ilość odpowiedniego rozpuszczalnika jest to ilość odpowiedniego rozpuszczalnika dostateczna dla przynajmniej częściowego rozpuszczenia Formy II, tym sposobem tworząca
PL 200 696 B1 mieszaninę reakcyjną, a którą specjalista w technice może określić doświadczalnie. Poniżej przedstawione doświadczenia podają przykłady ilości, które można by zastosować.
Odpowiednie warunki w dużej części zależą od odpowiedniego wybranego rozpuszczalnika. Na przykład, jeśli odpowiednie warunki obejmują destylację azeotropową, wybierze się odpowiedni rozpuszczalnik azeotropowy.
Odpowiednim rozpuszczalnikiem jest rozpuszczalnik, który przynajmniej częściowo rozpuszcza Formę II i umożliwia tworzenie się kryształów Formy I. Odpowiednim rozpuszczalnikiem może być odpowiedni rozpuszczalnik azeotropowy lub inny przedstawiony w niniejszym tekście.
Azeotropowa mieszanina oznacza ciekłą mieszaninę dwóch lub więcej substancji, która zachowuje się jak pojedyncza substancja, w której para wytworzona przez częściowe odparowanie cieczy ma ten sam skład jak ciecz. Stała wrząca mieszanina wykazuje albo maksymalną albo minimalną temperaturę wrzenia w porównaniu z temperaturą innych mieszanin tej samej substancji.
Azeotropowa destylacja oznacza typ destylacji, w którym do oddzielanej mieszaniny dodaje się substancję w celu utworzenia mieszaniny azeotropowej z jednym lub więcej niż jednym składnikiem mieszaniny początkowej. Zwykle mieszaninę azeotropową ogrzewa się do temperatury, w której odpędza się solwat/wodę z Formy II. Tak utworzone azeotropy będą miały temperatury wrzenia inne niż temperatury wrzenia początkowej mieszaniny.
Odpowiedni rozpuszczalnik azeotropowy obejmuje rozpuszczalniki ketonowe, takie jak aceton, keton metylowo-etylowy i tym podobne; rozpuszczalniki estry alifatyczne, takie jak octan etylu, octan metylu, mrówczan metylu, mrówczan etylu, octan izopropylu i tym podobne; mieszaniny rozpuszczalników ketonowych i rozpuszczalników estrów alifatycznych; rozpuszczalniki alifatyczne C5-C8, takie jak pentan, heksan i tym podobne; nitryle alifatyczne, takie jak acetonitryl, benzen, toluen, pirydyna i tak dalej. Patrz na przykład Praktyczna Chemia Organiczna, 3 wyd., John Wiley & Sons, 1956 np., str. 10-11.
Termin stosowany w niniejszym tekście „odpowiednia temperatura” oznacza taką temperaturę, która umożliwia krystalizację Formę I, bez znacznej szkody dla utworzonej w ten sposób Formy I. W destylacji azeotropowej będzie to temperatura wrzenia, w której odpędzono solwat i/lub wodę.
W tej temperaturze Forma I jest w postaci kryształu, który wytrącił się i który moż na odzyskać przez wydzielenie kryształu. Zwykle można tego dokonać przez filtrowanie kryształu lub odparowanie rozpuszczalnika lub usunięcie w inny sposób rozpuszczalnika z kryształu lub kryształu z rozpuszczalnika. Może być również odpowiednie suszenie rozpuszczalnika, np. odparowanie w temperaturze otoczenia lub po ogrzaniu.
Ważną cechą Formy I w stosunku do Formy II jest zdolność Formy I do nieabsorbowania łatwo wody z atmosfery. Niniejszy wynalazek przedstawia postać Flavopiridonu, który ma wzrost masy spowodowany wodą mniejszy niż 5%, włączając 4%, 3%, 2%, 1% i mniejszy niż 1% we frakcjach (zwykle około 1-2%) przy Wilgotności Względnej około 75%, a nawet do Wilgotności Względnej około 90% (wzrost masy około 3,5%). Forma II, jako solwat/hydrat, wykazała wolny, lecz stały wzrost masy około 4% do około 60% Wilgotności Względnej. Powyżej 60% Forma II wykazała wzrost masy około 15-20%.
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie Formy I Flavopiridonu
Około 6 g Formy II Flavopiridonu umieszczono w 600 ml zlewce. W celu uzyskania zawiesiny wolno dodano mieszając 300 ml ketonu metylo-etylowego (MEK). Roztwór wolno ogrzano do 50°C, aż do zmętnienia. Mieszając temperaturę podniesiono do temperatury około 73°C i dodano 100 ml rozpuszczalnika. Gdy roztwór doprowadzono do silnego wrzenia zaczął się on strącać i osadzać na dnie. W celu uzyskania dodatkowego osadu temperaturę podniesiono i monitorowano do 80°C (temperatura wrzenia MEK) w ciągu kilku minut, następnie usunięto go i pozwolono na ochłodzenie do około 55°C. Końcowa objętość 325 ml roztworu wymagała filtrowania przez lejek Buchnera, pod próżnią, z zastosowaniem bibuły Whatmana numer 1, aż do wysuszenia, co dało w rezultacie gęsty, żółty i podobny do kłaczków proszek. Strukturę stwierdzono za pomocą spektroskopii masowej, jądrowego rezonansu magnetycznego i spektroskopii w podczerwieni z transformatą Fouriera oraz proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej wykonanych na próbce.
P r z y k ł a d 2. Metoda proszkowa dyfrakcji rentgenowskiej
Rentgenogramy proszkowe XRPD otrzymano na dyfraktometrze Scintag XDS 2000 θ/θ działającym z promieniowaniem miedzi przy 45 kV i 40 mA, z zastosowaniem detektora krzemowego chłodzonego Kevex Psi Peltier. Do zbierania danych zastosowano szczeliny źródłowe 2 i 4 mm oraz szczeliny detekcyjne 0,5 i 0,3 mm. Otrzymane próbki lekko zmielono stosując moździerz agatowy i tłuczono przez około jedną minutę, umieszczono w platynowym pojemniku próbek i wyrównano za pomocą
PL 200 696 B1 szklanego szkiełka mikroskopowego. Otrzymano rentgenogramy proszkowe próbek z 2° do 42° 2θ w 1°/min. Wzorcowanie XDS 2000 weryfikuje się co roku stosują c proszkowy wzorzec krzemowy.
P r z y k ł a d 3. Badanie higroskopijności - Porównanie Formy I i Formy II
Przeprowadzono badania analityczne Dynamicznej Sorpcji Pary (DVS) Formy II w stosunku do Formy I.
Analiza Dynamicznej Sorpcji Pary Wodnej (DVS)
Formę II badano w 25°C stosując analizator Dynamicznej Sorpcji Pary Systemów Pomiaru Powierzchni DVS-1. Próbkę z zakresu około 14,8 mg umieszczono w tarowanym kwarcowym pojemniku próbek przy ustalonej wartości początkowej wilgotności otoczenia około 48% Wilgotności Względnej (RH). W ciągu badania zastosowano całkowite natężenie przepływu azotu na mokro/na sucho 200 cm3/min. Zapoczątkowano następujący pełny program cyklu: 30 min. przy początkowej RH otoczenia, a następnie ustalone wartości 0, 20, 40, 60, 80, 90, 95 i 98% RH, i czas poddania działaniu dla każdej ustalonej wartości wilgotności zależnie od dm/dt będącym mniejszym niż 0,001% w ciągu 60 min. Maksymalny czas możliwy dla każdej ustalonej wartości wilgotności wynosił 24 godziny. Dla całego cyklu po około 4 dniach zakończono zbieranie danych. Po pełnym cyklu próbkę utrzymywano w tej samej RH jako początkowej wyjściowej RH otoczenia.
Formę I badano w 25°C i 40°C z zastosowaniem analizatora DVS-1. Po dwóch pełnych cyklach zebrano dane. Próbki 10,4 i 16,7 mg umieszczono w odpowiednich tarowanych kwarcowych pojemnikach próbek przy ustalonej wartości początkowej wilgotności otoczenia odpowiednio około 46% RH i 33% RH. W tym badaniu zastosowano dodatkową ustaloną wartość 75% RH. Dla 2 pełnych cykli po 7 dniach w 25°C zakończono zbieranie danych i po około 17 dniach w 40°C. Po zakończeniu każdego 2 badania cyklu próbki utrzymywano w tej samej RH jako początkowej wyjściowej RH otoczenia.
Rentgenogramy proszkowe (XRPD) otrzymano na dyfraktometrze Scintag XDS 2000 θ/θ, działającym z promieniowaniem miedzi przy 45 kV i 40 mA, z zastosowaniem detektora krzemowego chłodzonego Kevex Psi Peltier. Do zbierania danych zastosowano szczeliny źródłowe 2 i 4 mm oraz szczeliny detekcyjne 0,5 i 0,3 mm. Próbki Formy II lekko zmielono stosując moździerz agatowy i tłuczono przez około jedną minutę, umieszczono w platynowej misie próbek i wyrównano za pomocą szklanego szkiełka mikroskopowego. Próbki pobrane w czasie lub po badaniu higroskopijności nie mielono z powodu ograniczonej ilości dostępnej próbki. W każdym przypadku otrzymano rentgenogramy proszkowe próbek z 2° do 42° 2θ w 1°/min. Wzorcowanie XDS 2000 weryfikowano stosując proszek Krzemowy.
Dla doświadczeń z różnymi wilgotnościami względnymi zastosowano analizator Dynamicznej Sorpcji Pary Systemów Pomiaru Powierzchni DVS-2 o większej wydajności. Stosując natężenie przepływu 500 cm3/min., Formę II utrzymywano przy pożądanych wartościach RH i okresowo pobierano próbki do analizy XRPD. Niezmielony materiał umieszczono w platynowej misie próbek i wyrównano za pomocą szklanego szkiełka mikroskopowego przed analizą z zastosowaniem powyższych warunków.
Forma II wykazała powolny, lecz stały wzrost masy około 4% do około 60% RH, a powyżej 60% wilgotności względnej zaobserwowano dodatkowy wzrost masy 15-20%. W przeciwieństwie do tego Forma I wykazała przybliżony wzrost masy 1-2% do około 75% RH oraz dodatkowy oszacowany wzrost masy 3,5% do około 90% RH. Powyżej 90% RH zaobserwowano wzrost masy około 30%. Tak więc Formę II uważano za higroskopijną, natomiast Formę I uważano za higroskopijną powyżej 75% RH.
Proszkowa dyfrakcja rentgenowska przy różnych wilgotnościach wykazuje, że przy wzroście wilgotności ma miejsce widoczny spadek krystaliczności w Formie II i znaczna zmiana rentgenogramu XRPD, która jest przypuszczalnie spowodowana ubytkiem etanolu. Forma I natomiast widocznie zachowuje swą krystaliczność, aż do osiągnięcia niezwykle wysokiej wilgotności względnej (tj. >98%), przy której to wartości traci ona krystaliczność i staje się amorficzna.
Z tych rezultatów wynika, że Forma I ma lepsze własności fizyczne względem Formy II.
P r z y k ł a d 4. Forma II
Do reaktora ładuje się w atmosferze azotu (-)-cis-1-metylo-4R-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-3S-piperydynol) i bezwodnik octowy. Ze stałą szybkością dodaje się mieszając eterowy roztwór trifluorku boru, ochładzając powstały roztwór do 8-20°C. Po zakończeniu dodawania powstałą mieszaninę miesza się w 20-30°C w ciągu 3-5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do 8-12°C i dodaje się mieszając wodę z lodem, po czym następuje dodanie wodnego wodorotlenku sodu, aż do osiągnięcia pH 10-11. Mieszaninę ekstrahuje się za pomocą octanu etylu. Ekstrakty octanu etylu łączy się i zatęża pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu i wodzie. Następnie dodaje się wodorotlenek sodu (około 50% roztwór wodny). Mieszaninę reakcyjną miesza się w 20-30°C w ciągu 2-3 godzin.
PL 200 696 B1
Mieszaninę odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem w < 80°C. Pozostałość ochładza się do 15-20°C i doprowadza się do pH 8,5-9,5, stosując stężony kwas chlorowodorowy. Stałe osady, które zbiera się przez filtrowanie, przemywa się za pomocą wody dejonizowanej i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w celu otrzymania ((-)-cis-1-metylo-4-(3-acetylo-4,6-dimetoksy-2-hydroksy)fenylo)-3-piperydynolu).
((-)-cis-1-metylo-4-(3-acetylo-4,6-dimetoksy-2-hydroksy)fenylo)-3-piperydynol) dodaje się następnie porcjami do zmieszanej zawiesiny tert-butanolanu potasu w suchym N,N-dimetyloformamidzie, z taką szybkością, by temperatura nie przekroczyła 20°C. Po zakończeniu dodawania powstałą mieszaninę miesza się w ciągu jednej godziny w < 30°C. Dodaje się 2-chlorobenzoesan metylu z taką szybkością, by temperatura nie przekroczyła 30°C. Powstałą mieszaninę miesza się w ciągu 4-6 godzin w 20-30°C. Dodaje się wodę dejonizowaną, a następnie stężony kwas chlorowodorowy, aż pH mieszaniny osiągnie 6-8. Mieszaninę ekstrahuje się dwukrotnie stosując chloroform. Ekstrakty chloroformowe łączy się razem i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Po ochłodzeniu pozostałego oleju do < 40°C dodaje się stężony kwas chlorowodorowy. Mieszaninę miesza się następnie w < 40°C w ciągu < 2 godzin lub, jeśli jest to konieczne, przez całą noc. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do 15-30°C dodaje się wodę i chloroform. Zasadowość powstałej mieszaniny doprowadza się do pH 8,5-10,5 stosując roztwór wodorotlenku sodu (50%). Oddziela się fazy. Następnie ekstrahuje się warstwę wodną za pomocą chloroformu. Połączone ekstrakty organiczne odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, w celu otrzymania (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dimetoksy-8-[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu jako oleju, który bezpośrednio, bez oczyszczania, stosuje się w następnym etapie.
Do (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dimetoksy-8-[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu dodaje się chinolinę i chlorowodorek pirydyny. Powstałą mieszaninę ogrzewa się mieszając do 160-190°C. Mieszanie kontynuuje się utrzymując temperaturę 160-190°C w ciągu dwóch godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do 90-110°C dodaje się wodę. Zasadowość powstałej mieszaniny doprowadza się do pH 7,5-8,5 stosując nasycony roztwór węglanu sodu. Mieszanina etanolu dwukrotnie z mieszaniną etanolu i chloroformu. Połączone ekstrakty odparowuje się do stanu suchego w celu otrzymania surowego (+)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8-[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu jako brązowej gumy, którą oczyszcza się jak następuje.
Do surowego (+)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8-[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu dodaje się aceton. Powstałą mieszaninę miesza się w 55-60°C w ciągu 30-60 minut, a następnie ochładza się do 15-20°C i miesza się w ciągu dalszych 1-2 godzin. Wytrąconą substancję stałą wydziela się przez filtrowanie, przemywa dwukrotnie acetonem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w celu otrzymania (+)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8-[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu w oczyszczonej postaci.
Wolną zasadę z poprzedniego etapu przeprowadza się w zawiesinę w etanolu i zakwasza stosując stężony kwas chlorowodorowy, z taką szybkością, by temperatura nie przekroczyła 30°C. W czasie tego procesu początkowo rozpuszcza się całość substancji stałej, a następnie wytrąca się chlorowodorek. Zawiesinę ochładza się do 0-10°C i miesza się w ciągu jednej godziny utrzymując temperaturę. Kryształy wydziela się przez filtrowanie i przemywa się zimnym etanolem, aby otrzymać surowy chlorowodorek (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8-[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu.
Do surowego chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8-[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu dodaje się etanol. Powstałą mieszaninę ogrzewa się do 70-79°C, miesza się w ciągu 1 godziny utrzymując temperaturę, a następnie, filtruje się, gdy jest jeszcze gorąca. Filtr płucze się gorącym etanolem. Filtrat zatęża się przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym, dopóki nie usunie się 60-80% substancji lotnych. Następnie ochładza się pozostałą zawiesinę do 0-10°C, po wydzieleniu przez filtrowanie, i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w celu otrzymania chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8-[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu, oczyszczonego jako żółtej substancji stałej.
Po uzyskaniu Formy I można wytworzyć kompozycję farmaceutyczną, która zawiera skuteczną ilość pod względem leczniczym Formy I z podłożem akceptowanym pod względem farmaceutycznym.
„Podłoże akceptowane pod względem farmaceutycznym” jest to nietoksyczny środek, niekolidujący z profilem terapeutycznym Formy I i odpowiedni do sposobu podawania. Forma I jest korzystnie podawana drogą dożylną w ciągu odpowiedniego okresu czasu w chemioterapii raka. Korzystnie Formę I miesza się z jednym lub więcej niż jednym podłożem akceptowanym pod względem farmaceutycznym. Na przykład, Formę I można mieszać z cieczami izo-izmotycznymi, i o kontrolo8
PL 200 696 B1 wanym pH, takimi jak woda, dekstroza/woda lub roztwór soli w wodzie/woda do wstrzykiwania dożylnego pacjentowi.
„Skuteczna ilość” obejmuje „ilość skuteczną pod względem farmaceutycznym”, „skuteczną ilość hamującą kinazę proteinową”, „skuteczną ilość kinazy zależnej od cykliny” i skuteczną ilość hamującą nowotwór Formy I i będzie zmieniać się stosownie do indywidualnej współtowarzyszącej terapii, choroby i innych zmiennych czynników. Skuteczna ilość Formy I będzie w przybliżeniu taka sama jak Formy II. Zwykle dawkowanie Formy I będzie wynosiło 0,001 mg/kg do 100 mg/kg dziennie.
Flavopiridol jest użyteczny w leczeniu wielu schorzeń lub chorób, którym przynosi korzyść hamowanie kinaz proteinowych, a dokładniej kinaz zależnych od cykliny, jak przedstawiono uprzednio w niniejszym tekście. Oczekuje się, że Flavopiridol będzie użyteczny w leczeniu szerokiej gamy raków, włączając, na przykład, białaczkę, międzybłoniak i raki płuc (duża komórka, mała komórka i niemała komórka), okrężnicy i odbytu, piersi, jajników, prostaty, czerniak, raki nerek, macicy i układu nerwowego ośrodkowego.
Claims (2)
1. Pseudopolimorficzna Forma I chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu wolna od Formy II i mająca rentgenogram proszkowy przedstawiony w tabeli 1:
T a b e l a 1
Kąt 2 Teta (°)
Odległość D - A
Natężenie Względne
Natężenie Względne (%)
6,950
12,708
Silne
100,0
20,529
4,323
Silne
75,9
15,830
5,594
Silne
58,5
16,560
5,349
Średnie
49,5
24,778
3,590
Średnie
46,6
26,457
3,366
Średnie
42,0
21,091
4,209
Średnie
40,7
26,226
3,395
Średnie
39,5
25,898
3,438
Średnie
38,8
18,320
4,839
Średnie
37,1
8,308
10,634
Średnie
35,7
23,748
3,744
Średnie
33,4
13,010
6,799
Średnie
32,4
30,520
2,927
Średnie
31,0
27,106
3,287
Słabe
26,2
31,153
2,869
Słabe
22,4
29,043
3,072
Słabe
23,7
14, 600
6,062
Słabe
22,4
19,033
4,659
Słabe
20,6
2. Sposób wytwarzania Formy I jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się:
a) połączenie Formy II solwatu etanolo-wodnego chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu z ketonem metylowo-etylowym w stosunku 1:100 w mieszaninę azeotropową;
b) poddanie mieszaniny azeotropowej destylacji azeotropowej w temperaturze od 73°C do 80°C;
c) odzyskanie z niej krystalicznej Formy I poprzez filtrowanie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48471700A | 2000-01-18 | 2000-01-18 | |
| PCT/US2001/000519 WO2001053293A1 (en) | 2000-01-18 | 2001-01-08 | Pseudopolymorph of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8[4r-(3s-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4h-1-benzopyran-4-one |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356165A1 PL356165A1 (pl) | 2004-06-14 |
| PL200696B1 true PL200696B1 (pl) | 2009-01-30 |
Family
ID=23925305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356165A PL200696B1 (pl) | 2000-01-18 | 2001-01-08 | Pseudopolimorficzna Forma I chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu wolna od Formy II i sposób wytwarzania Formy I |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1259507B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003520797A (pl) |
| KR (1) | KR100806464B1 (pl) |
| CN (1) | CN1174977C (pl) |
| AT (1) | ATE273303T1 (pl) |
| AU (1) | AU2001226346A1 (pl) |
| BR (1) | BR0107726A (pl) |
| CA (1) | CA2397593C (pl) |
| CZ (1) | CZ301195B6 (pl) |
| DE (1) | DE60104822T2 (pl) |
| DK (1) | DK1259507T3 (pl) |
| EA (1) | EA005247B1 (pl) |
| ES (1) | ES2222332T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0204126A3 (pl) |
| IL (2) | IL150638A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02007005A (pl) |
| NO (1) | NO322572B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ520280A (pl) |
| PL (1) | PL200696B1 (pl) |
| PT (1) | PT1259507E (pl) |
| SI (1) | SI1259507T1 (pl) |
| SK (1) | SK287404B6 (pl) |
| TR (1) | TR200402036T4 (pl) |
| TW (1) | TWI284129B (pl) |
| WO (1) | WO2001053293A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200205639B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2966469T3 (es) | 2016-08-23 | 2024-04-22 | Eisai R&D Man Co Ltd | Terapias combinadas para el tratamiento del carcinoma hepatocelular |
| IL269357B2 (en) | 2017-03-16 | 2024-10-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | A combination of ER? inhibitor and CDK 4/6 inhibitor for use in a method of treating breast cancer |
| JPWO2020130125A1 (ja) | 2018-12-21 | 2021-11-04 | 第一三共株式会社 | 抗体−薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN164232B (pl) * | 1986-04-11 | 1989-02-04 | Hoechst India | |
| US5284856A (en) * | 1988-10-28 | 1994-02-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
| US5908934A (en) * | 1996-09-26 | 1999-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs |
-
2001
- 2001-01-08 MX MXPA02007005A patent/MXPA02007005A/es active IP Right Grant
- 2001-01-08 CN CNB018038476A patent/CN1174977C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 EA EA200200775A patent/EA005247B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 ES ES01900939T patent/ES2222332T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 NZ NZ520280A patent/NZ520280A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 WO PCT/US2001/000519 patent/WO2001053293A1/en not_active Ceased
- 2001-01-08 TR TR2004/02036T patent/TR200402036T4/xx unknown
- 2001-01-08 DK DK01900939T patent/DK1259507T3/da active
- 2001-01-08 AT AT01900939T patent/ATE273303T1/de active
- 2001-01-08 KR KR1020027009215A patent/KR100806464B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 SI SI200130201T patent/SI1259507T1/xx unknown
- 2001-01-08 SK SK1036-2002A patent/SK287404B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 BR BR0107726-0A patent/BR0107726A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-01-08 HU HU0204126A patent/HUP0204126A3/hu unknown
- 2001-01-08 CZ CZ20022466A patent/CZ301195B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 IL IL15063801A patent/IL150638A0/xx unknown
- 2001-01-08 JP JP2001553767A patent/JP2003520797A/ja active Pending
- 2001-01-08 PT PT01900939T patent/PT1259507E/pt unknown
- 2001-01-08 DE DE60104822T patent/DE60104822T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 PL PL356165A patent/PL200696B1/pl unknown
- 2001-01-08 EP EP01900939A patent/EP1259507B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 CA CA002397593A patent/CA2397593C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 AU AU2001226346A patent/AU2001226346A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-16 TW TW090100957A patent/TWI284129B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-08 IL IL150638A patent/IL150638A/en active IP Right Grant
- 2002-07-12 NO NO20023386A patent/NO322572B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 ZA ZA200205639A patent/ZA200205639B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111601791B (zh) | Ezh2抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用 | |
| JP2023017840A (ja) | Ｍｋ２阻害剤の形態および組成物 | |
| CN107531678B (zh) | Egfr抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用 | |
| KR20110089333A (ko) | 날메펜 히드로클로라이드 2수화물 | |
| SU1660579A3 (ru) | Способ получени производных изоиндолинона или их солей | |
| DE69911935T3 (de) | Granulatimide-derivate zur behandlung von krebs | |
| ES2245731T3 (es) | Sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno. | |
| US6576647B2 (en) | Pseudopolymorph of (—)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy -1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one | |
| US20250313564A1 (en) | Acidic salt or crystal form of nitrogen-containing fused ring derivative inhibitor, and preparation method therefor and use thereof | |
| TW202313614A (zh) | 咪唑啉酮衍生物的晶型 | |
| US20010051638A1 (en) | Ethanol solvate of (-)-cis-2- (2-chlorophenyl)-5, 7-dihydroxy-8 [4R-(3S-hydroxy-1-M ethyl) piperidinyl} -4H-1-benzopyran-4-one | |
| PL200696B1 (pl) | Pseudopolimorficzna Forma I chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu wolna od Formy II i sposób wytwarzania Formy I | |
| TW202313604A (zh) | 吡唑並雜芳基類衍生物的可藥用鹽及其結晶形式 | |
| EP1097934B1 (en) | Lk6-a derivatives | |
| KR100825530B1 (ko) | (-)-시스-2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-[4ｒ-(3ｓ-하이드록시-1-메틸)피페리디닐]-4ｈ-1-벤조피란-4-온의 에탄올 용매화물 | |
| HK1052342A (en) | Pseudopolymorph of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8[4r-(3s-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4h-1-benzopyran-4-one | |
| EP2154137A1 (en) | Crystalline form of moxifloxacin base | |
| HK1074628A (en) | Polymorphs of zaleplon and methods for the preparation thereof | |
| HK1052004A (en) | Ethanol solvate of (-)-cis-2(2-chlorophenyl)-5, 7-dihydroxy-8[4r-(3s-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4h-1-benzopyran-4-one |