1284129 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 1 發明說明= 發明背景 (-)-順-2-(2_氯苯基）-5,7-二羥基-8-〔411-(33-羥 基-1-甲基）六氫吡啶基〕-4H-1-苯并哌喃-4-之僞多晶形化 合物或藥用可接受的鹽形式（被稱爲富雷吡哆 (Flavopiridol))是一種免疫調節劑或抗炎劑（美國專利案 第4,900,727號）和致癌基因暗碼激膽或生長因子受體酪氨 酸激膊（美國專利案第 5,284,856號）。富雷吡哆（ Flavopiridol)是一種與細胞週期素（cyclin)有關的激晦 (CDK，包括 CDK1、CDK2、CDK4、CDK6 和 CDK7 ( cdkl/細胞週期素B，cdk2/細胞週期素A，cdk2/細胞週期素 E，cdk4/細胞週期素D，cdk6/細胞週期素D，cdk7/細胞週期素 Η ))的強抑制劑，其能夠藉由多個與cdk抑制作用相關的 機構抑制Gi和G2細胞循環進行。請參考International Journal of Oncology，9,1143-1168(19 9 6)。此外，富雷 B比口多 (Flavopiridol)亦顯現抑制EGF受體、與SRC系激海相 關的受體和訊號轉譯激晦的特性。在活體外和在活體內的 實驗顯示富雷吡哆（Flavopiridol )能夠抑制多種類型的人 體腫瘤、白血病和淋巴瘤。 (-)-順-2-(2-氯苯基）-5,7-二羥基-8-〔411-(33，羥 基-1-甲基）六氫吡啶基〕-4H-卜苯并哌喃-4-酮或其藥用上 可接受的鹽與溶劑（如：乙醇、DMSO、甲醇、乙腈/異丙 醇、乙醇/異丙醇和異丙醇）及溶劑化物水合物（如：乙 醇/和異丙醇/水組合）結晶多種溶劑化物。較佳形式是 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -%». 訂 線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 - 1284129 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ Β7_ __五、發明説明（2 ) 富雷吡哆（Flavopiridol )氯化氫乙醇/水溶劑化物形式（ 下文中稱爲”形式Π ” ）。 雖然形式Π符合藥用標準，若封於水可透過的包裝中 ，其會吸水，此會提高產製成本。也希望其結晶結構的安 定性足以用於操作目的及用以獲得全球各地的不同藥品管 理機構的認可。 本發明的目的是要提出作爲藥用組合物時具優良物性 之形式I的富雷吡哆（Flavopiridol )。 發明槪述 本發明包含以X-射線粉末繞射定義之形式I的僞多晶 形。較佳情況中，形式I中基本上無形式Π和/或其他富 雷吡哆（Flavopiridol )形式。其可用於包含有效量形式I 和藥用可接受載體的藥用組合物。形式I可以作爲蛋白質 激腾抑制劑、與細胞週期素有關的激晦抑制劑，及用於多 種形式的癌症之治療。 形式I的其他特徵在於其吸濕能力低於形式Π，如， 於相仿相對濕度下吸收的重量較少。 形式I藉由使足量形式Π與足量適當共沸溶劑合倂而 形成共沸混合物，使共沸混合物昇華至足以形成形式I的 共沸蒸餾情況；及視情況地自其中回收形式I而得。 欲估計式I中的式Π偵測極限，精確地秤得不同量的 式Π並小心地與形式I混合（未經硏磨）。整個混合物移 至鉑樣品槽中並使用玻璃顯微鏡片壓平，所有的樣品以 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） -5- 1284129 A7 B7 五、發明説明（3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇·2° /分鐘自1 2°-16°2 0測定。於各個角度進行最小二次重 覆測定，將XRPD加以平均，測得於約13.8°2 0的峰高最 接近〇· 1毫米。形式I中的形式Π估計偵測極限是約3 %。 發明詳述 ”形式I”代表（-)-順-2· ( 2-氯苯基）-5,7-二羥基-8- 〔 4R- ( 3S-羥基 -1-甲基） 六氫吡 啶基〕 -4H-1-苯并 哌喃-4-酮氯化氫。其與富雷吡哆（Flavopiridol )的活性成份相 同，但與已知富雷吡哆（Flavopiridol )晶體的不同點在於 其無水和/或無溶劑化物，即，是已知富雷吡哆（ Flavopiridol)的僞多晶形。 形式I之以Cu Κ- α射線測得的X-射線繞射形式的” d ”間隔如下： D-間隔（埃） 12.708 4.323 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5.594 5.349 3.590 較佳者是= D-間隔（埃） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 1284129 A7 B7 五、發明説明（，） 4 12.708 4.323 5.594 5.349 3.590 3.366 4.209 3.395 3.438 4.839 此外，形式I之以Cu Κ- α射線測得的X-射線繞射形式 的” d”間隔及其相對強度如下： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 1284129 B7 五、發明説明（e ) 〇 D-間隔（埃） 相對強度 12.708 強 4.323 強 5.594 強 5.349 中 3.590 中 3.366 中 4.209 中 3.395 中 3.438 中 4.839 中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 更佳情況中，形式I之以Cu Κ- α射線測得的X-射線繞 射形式的” d”間隔及其相對強度（RI )百分比如下： 線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 1284129 A7 _ B7_ 五、發明説明（。） 6 D-間隔（埃） 相對強度％ 12.708 100.0 4.323 75.9 5.594 58.5 5.349 49.5 3.590 46.6 3.366 42.0 4.209 40.7 3.395 39.5 3.438 38.8 4.839 37.1 ——t-L-----%-I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 形式I X-射線粉末繞射更詳細地述於附表1中。 線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 1284129 A7 B7 五、發明説明（7 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 附表1 2 0 角（。） D間隔（埃） 相對強度 相對強度（％) 6.950 12.708 強 100.0 20.529 4.323 強 75.9 15.830 5.594 強 58.5 16.560 5.349 中 49.5 24.778 3.590 中 46.6 26.457 3.366 中 42.0 21.091 4.209 中 40.7 26.226 3.395 中 39.5 25.898 3.438 中 38.8 18.320 4.839 中 37.1 8.308 10.634 中 35.7 23.748 3.744 中 33.4 13.010 6.799 中 32.4 30.520 2.927 中 3 1.0 27.106 3.287 弱 26.2 3 1.153 2.869 弱 22.4 29.043 3.072 弱 23.7 14.600 6.062 弱 22.4 19.033 4.659 弱 20.6 形式I以基本上無形式Π和/或其他富雷吡哆（ Flavopiridol )形式爲佳。”基本上無”形式Π和/或其他 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29*7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) P. 訂 線- -10- 1284129 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) 富雷吡哆（Falvopiridol)形式是指如X-射線粉末繞射或核 磁共振（NMR )所示，形式Π和/或其他富雷吡哆（ Flavopiridol)形式的存在量低於 10%、9%、8%、7%、6 %、5%、4% 和 3%。 ”其他富雷吡哆（Flavopiridol)形式”適當地包括鹼 和鹽形式，其包括水合物、溶劑化物或溶劑化物水合物， 但不包括形式I和形式Π。 ”形式Π ”是指（-)-順-2- ( 2-氯苯基）-5,7-二羥基-8- 〔 4R- ( 3S-羥基 -1-甲基） 六氫吡 啶基〕 -4H-1-苯并 哌喃-4-酮氯化氫的乙醇/水之溶劑化物/水合物，其以Cu Κ- α 射線測得的x-射線繞射形式示於附表2。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -11 · 1284129 Α, _ __ Β： 五、發明説明（9 ) 附表2 2 Θ D間隔（埃） 相對強度（％) 6.920 12.763 1 00.0 13.850 6.389 35.7 27.908 3.194 22.2 6.66 9 13.244 18.0 20.83 8 4.259 13.8 7.339 12.036 13.8 3 1.660 2.824 9.5 10.208 8.659 8.3 14.722 6.012 7.2 16.413 5.397 6.9 25.829 3.447 6.5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳情況中，形式I係藉由使足量形式π與足量適當 共沸溶劑合倂而形成共沸混合物，使共沸混合物昇華至足 以形成形式I的共沸蒸餾情況；及視情況地自其中回收形 式I而得。 ”足量形式Π ”是指能夠回收之在反應混合物中形成 形式I晶體的量。嫻於此技術者能夠藉實驗定出此量。 ”足量適當溶劑”能夠至少部分溶解形式π，藉此形 成反應混合物的足夠適當溶劑量，其能夠由嫻於此技術者 藉實驗定出。下文中所描述的實驗提供能夠使用的量的例 子。 本尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) -12- 1284129 A7 B7 五、發明説明（） 10 ”適當條件”大多是指選用適當溶劑。例如，適當條 件包含共沸蒸餾時，選用適當的共沸溶劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ”適當溶劑”是至少部分溶解形式Π並得以形成形式I 晶體的溶劑。適當溶劑可以是”適當共沸溶劑”或此處所 述者。 ”共沸混合物”是指二或多種物質之液態混合物，其 行爲有如單一物質一般，在藉部分蒸餾液體製得的蒸汽中 之組成與液體相同。此一致的沸騰混合物於最高或最低沸 點時的混合物組成相仿。 ”共沸蒸餾”是指一種蒸餾類型，其中，物質加至欲 分離的混合物中，以與原混合物中的一或多種構份形成共 沸混合物。基本上，此共沸混合物加熱至溶劑化物/水自 形式π中被逼出的溫度。藉此形成的共沸物之沸點與原混 合物的沸點不同。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ”適當共沸溶劑”包含酮溶劑（如：丙酮、丁酮之類 )、脂族酯溶劑（如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、 甲酸乙酯、乙酸異丙酯之類）、酮溶劑和脂族酯溶劑之混 合物、c5-c8芝族溶劑（如：戊烷、己烷之類）、脂族腈（ 如：乙腈）、苯、甲苯、吡卩定.·等。可參考Practical Organic Chemistry (實用有機化學），第 3 版，John Wiley & Sons，1 956，第10-11頁，茲將其中所述者列入參考。 此處所謂的”適當溫度”是指能夠進行形式I之結晶 作用且實質上不會損及藉此形成的形式I的溫度。共沸蒸 餾中，其爲溶劑化物和/或水被逼出的沸點。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -13- 1284129 A7 A7 B7 五、發明説明（Μ) 11 此處’形式I是晶體形式，其會沉澱且可藉由分離晶 體而回收。基本上，可以藉由過濾晶體或蒸發晶體中溶劑 或移除溶劑或自溶劑中分離出晶體而達成。將溶劑加以乾 燥（如：於常溫蒸發或加熱）也是適當的方式。 形式Ϊ比形式Π來得重要的特徵是形式I不容易自大氣 吸收水份。本發明提出一種富雷吡哆（Flavopiridol )形式 ，其於相對濕度約75%甚至於相對濕度高至約90%時，因 爲水而增加的重量低於5%，包括4%、3%、2%、1%和 低於1 % ( —般約1 - 2 %，後者增加的重量約3 · 5 % )。形 式Π是溶劑化物/水合物，自4%至約60%相對濕度，其 緩慢但持續增加重量。高於60 %時，形式Π增加的重量約 15-20%。 實例1 富雷吡哆（Flavopiridol )形式I之製備 約6克富雷吡哆（Flavopiridol )形式Π置於600毫升 燒杯中。於攪拌時緩慢添加300毫升丁酮（MEK )，得到 糊狀物。此溶液緩慢加熱至50°C直到呈霧狀。於攪拌時將 溫度提高至約73 °C並添加1〇〇毫升溶劑。溶液強烈沸騰時 ，其開始沉澱並沉積於底部。提高溫度並偵測至8(TC ( MEK沸點）幾分鐘以得到額外沉癜物，之後移出並使其冷 卻至約55 °C。最後，325毫升溶液於真空下濾經布氏漏斗 ，此處使用Whatman#l濾紙，過濾直到乾燥；得到緻密黃 色和絮凝塊狀粉末。以質譜、核磁共振和傅立葉遠紅外光 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •14- 1284129 A7 ____B7_ 五、發明説明（12 ) 及X-射線粉末繞射鑑定其結構。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例2 X-射線粉末繞射法 使用Kevex P si Peltier冷卻的矽偵測器，於以45千伏 特和40毫安培的銅射線操作的Scintag XDS 2000 0 / 0繞 射儀得到X-射線粉末繞射（XRPD )形式。收集數據所用的 光源縫隙是2和4毫米，偵測器縫隙是0.5和0.3毫米。使 用瑪瑙硏缽和硏缽棰溫和地硏磨約1分鐘，得到樣品，置 於鉑樣品槽中，以玻璃顯微鏡片壓平。以Γ /分鐘自2°至 42° 2 0得到樣品的粉末繞射形式。XDS 2000校正係每年 使用矽粉末標準品進行。 實例3 吸濕性篩選-形式I和形式Π之比較 於形式Π和形式I上進行動態蒸汽吸收（0¥8)分析硏 究。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 動態吸水性分析（DVS ) 使用表面測定系統動態蒸汽吸收DVS-1分析儀於25°C 硏究形式Π。約14.8毫克的樣品於初常溫濕度設定於約48 %相對濕度（RH )的條件下置於秤過空重的石英樣品槽中 。整個硏究過程中所用的總濕/乾氮流率是200cc/分鐘。 開始進行下列完整的循環程式：3 0分鐘於初常態RΗ，之後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） • 15- 1284129 . A7 B7 五、發明説明（13) 設定於 0、20、40、60、80、90、95 和 98%RH，於各設定 濕度的外露時間視dm / dt低於0.001 %達60分鐘而定。於 一個濕度的最長時間是24小時。整個循環之後，數據收集 約4天。整個循環之後，樣品維持於與初常態起始RH相同 的RH 〇 使用DVS-1分析儀於25°C和40°C硏究形式I。收集兩 次完整循環的數據。1 0.4和16.7毫克樣品於約46% RH和 33% RH的初常態室內濕度設定下，置於經分別秤過空重的 石英樣品槽中。此硏究中，另使用75 % RH設定點，兩個完 整循環中，於25 °C收集數據約7天，於40°C收集數據約17 天。各完成兩個循環硏究之後，樣品維持於與初常態起始 RH相同的RH。
於以45千伏特和40毫安培的銅射線操作的Scintag XDS 2000 0/0繞射儀得到X-射線粉末繞射（XRPD)形 式。收集數據所用的光源縫隙是2和4毫米，偵測器縫隙 是0.5和0 · 3毫米。形式Π使用瑪瑙硏缽和硏缽棰溫和地硏 磨約1分鐘，得到樣品，置於鉑樣品槽中，以玻璃顯微鏡 片壓平。因爲可資利用的樣品量有限，所以未硏磨吸濕性 測試期間內或之後取得的樣品。各例中，以1 ° /分鐘自2° 至42° 2 Θ得到樣品的粉末繞射形式。以矽粉末校正XDS 2000 ° 不同的相對濕度實驗中’使用較大容量的DVS-2表面 測定系統動態蒸系欺收分析儀。使用流率是500cc /分鐘， 形式Π維持於所欲RH設定’週期性地進行樣品的XRPD分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 1284129 Λ7 B7 五、發明説明（14) 析。未經硏磨的材料置於鉑樣品盤中並於使用前述條件分 析之前以玻璃顯微鏡片壓平。 形式Π展現緩慢但持續重量增加情況’重量增加自約 60% RH的約4%和超過60% RH的額外15-20%。反之’形 式I至約75% RH的重量增加約1-2%，至約90% RH重量 再增加約3.5%。超過90% RH，重量增加約30% °因此’ 形式Π吸濕性高，而形式I於高於75 % RH的吸濕性高。 不同濕度的X-射線粉末繞射顯示：隨著濕度的提高’ 形式Π的結晶度明顯降低，XPRD形式明顯改變，認爲此因 乙醇消耗所致。而形式I維持其結晶度直到相對濕度極高 時（即，> 98% )才損失結晶度並成爲非晶狀物。 由這些結果，在作爲藥用組合物方面，形式I的物性 優於形式Π。 實例4 形式Π 於氮環境下，在反應器中引入（-)-順-1-甲基-4R-( 2,4,6-三甲氧基苯基）-3S·六氫吡啶醇和醋酸酐。三氟化硼 乙醚化物以穩定速率添加並攪拌及冷卻所得溶液至8-20°C 。添加完全之後，所得混合物於20-30°C攪拌3-5小時。反 應混合物冷卻至8 -1 2 °C，於攪拌時添加冰-水，之後添加氫 氧化鈉水溶液直到pH 1 0· 1 1。此混合物以乙酸乙酯萃取。合 倂乙酸乙酯萃出物並於真空下濃縮。殘渣溶解於甲醇和水 中。之後添加氫氧化鈉（約5 0 %水溶液）。反應混合物於 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 1284129 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7_五、發明説明（^ ) 15 20-3 0°C攪拌2-3小時。混合物於低壓下於$ 8(TC蒸發。渣 質冷卻至15-20°C並使用濃鹽酸到達ΡΗ8·5-9.5。過濾收集 固態沉澱物’以去礦質水清洗並於低壓下乾燥，得到（-)-順甲基-4- ( 3-乙醯基-4,6-二甲氧基-2-羥基）苯基-3·六 氫吡啶醇。 (-)-順-1-甲基-4- ( 3·乙醯基-4,6-二甲氧基-2-羥基） 苯基-3 -六氫吡啶醇之後分批添加至第三丁氧化鉀於無水 N，N-二甲替甲醯胺之經攪拌的懸浮劑中，添加速率使得溫 度不超過2 0 °C。完全添加之後，所得混合物於$ 3 0 °C攪拌 1小時。添加2-氯苯甲酸甲酯，其添加速率使得溫度不超 過3 0°C，所得混合物於20-3 0°C攪拌4-6小時。添加去礦質 水，之後添加濃鹽酸直到混合物的pH達6-8。混合物以氯 仿萃取兩次。合倂氯仿萃出液並於低壓下濃縮。 將剩餘的油冷卻至$ 40 °C之後，添加濃鹽酸。混合物 之後於^ 40°C攪拌S 2小時或視情況地攪拌一夜。反應混合 物冷卻至15-30°C之後，添加水和氯仿。所得混合物以氫氧 化鈉溶液（50% )鹼化至pH8.5-10.5。分離各相。之後， 水層以氯仿萃取。合倂的有機萃出液於低壓下蒸發，得到 (-)-順-2-(2-氯苯基）-5,7-二羥基-8-〔411-(38-羥基-1-甲基）六氫吡啶基〕-4H-1-苯并哌喃-4-酮，其爲油，未經 純化地直接用於下一步驟。 在（-)-順-2- ( 2-氯苯基）-5,7-二羥基-8-〔 4R- ( 3S-羥基-1-甲基）六氫吡啶基〕-4H-1-苯并哌喃-4-酮中添加喹 諾啉和吡啶氯化氫。所得混合物於攪拌時加熱至1 60-1 90°C __________ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 1284129 . A7 A7 _B7 _ 五、發明説明（^ ) 16 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 。於溫度維持1 60- 1 90°C時持續攪拌2小時。反應混合物冷 卻至90-1 1 〇°C之後，添加水。所得混合物以飽和碳酸鈉溶 液鹼化至ρΗ7·5-8·5。以兩倍乙醇及乙醇和氯仿之混合物萃 取。合倂的萃出液蒸乾以得到（+ )-順-2- ( 2-氯苯基）-5,7·二羥基-8-〔 4R- ( 3S-羥基-1-甲基）六氫吡啶基〕·4Η- 1-苯并哌喃-4-酮粗產物，其爲棕色膠，其以如下方式純化 〇 在（+ )-順-2- ( 2-氯苯基）-5,7-二羥基-8-〔 4R- ( 3S-羥基-1-甲基）六氫吡啶基〕-4Η-1-苯并哌喃-4-酮粗產物中 添加丙酮。所得混合物於55-60°C攪拌30-60分鐘，之後冷 卻至15-20 °C並再攪拌1-2小時。過濾分離沉澱的固體，以 丙酮清洗兩次並於低壓下乾燥得到純淨形式的（ + )-順-2-(2-氯苯基）-5,7-二羥基-8-〔4R-(3S-羥基-1-甲基）六氫 吡啶基〕-4H-1-苯并哌喃-4-酮。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 得自前步驟的自由鹼懸浮於乙醇中並以濃鹽酸加以酸 化，其速率使得溫度不會超過30°C。此期間內，初時，所 有固體溶解之後，氯化氫鹽沉澱。懸浮液冷卻至0-1 〇°C並 於維持此溫度時攪拌1小時。藉過濾晶體並以冷乙醇清洗 ，得到（-)-順-2- ( 2-氯苯基）-5,7-二羥基-8-〔 4R- ( 3S-羥基-1-甲基）六氫吡啶基〕-4H-1-苯并哌喃-4-酮氯化氫粗 製物。 在（-)·順-2- ( 2-氯苯基）-5,7-二羥基-8-〔 4R- ( 3S-羥基-1-甲基）六氫吡啶基〕-4H-1-苯并哌喃-4-酮粗製物中 添加乙醇。所得混合物加熱至70-79 °C，於維持此溫度時攪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19 - 1284129 A7 B7__ 五、發明説明（17 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 拌1小時，之後於仍熱時過濾。濾器以熱乙醇清洗。濾液 藉常壓蒸餾濃縮直到移除6〇-80%揮發物爲止。剩餘的懸浮 液之後冷卻至〇-i〇°C並藉過濾分離及於低壓下乾燥’得到 (-)-順-2- ( 2-氯苯基）-5,7-二羥基-8-〔 4R- ( 3S·羥基-1-甲基）六氫吡啶基〕-4H-1-苯并哌喃-4-酮，其經純化成爲 黃色固體。 回收形式I之後，可製得藥用組成物。此處所謂的” 藥用組成物”是指有療效量的形式I與藥用可接受的載體 〇 ”藥用可接受的載體”是一種無毒性的物劑，其不會 干擾形式I的治療模式，適用於施用法。形式I的較佳施用 方式以一段適當時間地以靜脈途徑施用於癌症化療。較佳 情況中，形式I與一或多種藥用可接受的載體混合。例如 ，形式I可以與等張的和pH調整液（如：用以藉靜脈注射 進入病患中的水、葡萄糖/水或鹽水）倂用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 形式I的”有效量”包括”療效量”、”有效蛋白質 晦抑制量”、”有效細胞週期素相關激晦量”和”有效抑 制腫瘤量”，這些量將視個體、伴隨的治療、疾病和其他 變數而不同。形式I的有效量約與形式Π相同。基本上， 形式I的劑量是每日0.001毫克/公斤至100毫克/公斤。 富雷吡哆（Flavopiridol )可藉由抑制蛋白質激晦（特 別是前述與細胞週期素有關的激晦）而用以治療多種失調 或疾病。預料富雷吡够（Flavopiridol )可用以治療多種癌 症，包括，如：血癌、間皮瘤和肺癌、直腸癌、乳癌、卵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- 1284129 A7 B7 五、發明説明（18 ) 巢癌、攝護腺癌、黑色腫瘤、腎臟癌、子宮癌和中央神經 系統的癌症。 茲將此處所述所有文獻和專利案列入參考。 附圖描述 附圖1是藉X射線粉末繞射（XRPD )偵測形式I中的 形式Π之估計極限。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) P· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 -