JPH0565278A - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体、強心剤及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式： 【化１】 〔但し、上式中、Ｒ_１は低級アルキル基又はシクロアル
キル基を、Ｒ_２は水素基又はハロゲン基を、Ｒ_３、
Ｒ_４、Ｒ_５は各々、水素基、低級アルキルオキシ基、ハ
ロゲン基、アミノ基、Ｎ−低級アルキル置換アミノ基、
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル置換アミノ基、又はＲ_３とＲ_４
が環化して成る−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ｎ＝１又は
２）を、Ａは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２Ｏ−を、夫々表
わす。以下同じ。］で示されるＮ−置換−２，３，４，
５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
及び医薬として許容される該誘導体の酸付加塩、これを
有効成分として含有する強心剤。 【効果】 この化合物は強心作用を有し、かつ心拍数が
上昇する副作用がないので、強心剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体及びその製法並びにこの化合物の医薬用
途ヘの応用に関する。

【０００２】

【従来技術】１，５−ベンゾチアゼピンを基本骨格とす
る化合物は、これまで多数合成されている。例えば、本
出願人によって、特開昭５９−１０４３７１号公報、特
開昭６２−１５８２６６号公報、特開昭６２−１５８２
６７号公報、特開昭６３−１６２６８１号公報として、
血圧効果作用を示す一連の１，５−ベンゾチアゼピン誘
導体が開示されている。

【０００３】

【発明の目的】一般に、強心作用を示す薬物としては、
強心配糖体としてジギタリスが、ホスフォジエステラー
ゼ阻害剤としてアムノリン、ミルリノンが、また各種β
アゴニスト剤が知られている。しかし、これらの薬物
は、強心作用と共に、心拍数を上昇させてしまう欠点が
あった。本発明は、このような副作用のない強心剤とし
て有用な新規１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を提供す
ることを目的とするものである。

【０００４】

【発明の構成】本発明に係る新規化合物は、一般式
（Ｉ）：

【化６】 〔但し、上式中、Ｒ_１は低級アルキル基又はジクロアル
キル基を、Ｒ_２は水素基又はハロゲン基を、Ｒ_３、
Ｒ_４、Ｒ_５は各々、水素基、低級アルキルオキシ基、ハ
ロゲン基、アミノ基、Ｎ−低級アルキル置換アミノ基、
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル置換アミノ基、又はＲ_３とＲ_４
が環化して成る−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ｎ＝１又は
２）を、Ａは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２Ｏ−を、夫々表
わす。以下同じ。〕で示されるＮ−置換−２，３，４，
５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導
体、及び医薬として許容される該誘導体の酸付加塩であ
る。尚、一般式（Ｉ）において、低級アルキルとはＣ
_１〜６の直鎖状若しくは分岐枝を有するアルキル基を意
昧する。

【０００５】本発明に属する化合物としては、例えば、
以下の化合物を例示することができる。 （１） ８−クロロ−５−〔３−｛２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）エチル｝メチルアミノ〕プロピオニル
−２，３，４，５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン・フマール酸塩 （２） ５−〔３−｛２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル｝シクロペンチルアミノ〕プロピオニル−
２，３，４，５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン・フマール酸塩 （３） ５−〔３−｛２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル｝ブチルアミノ〕プロピオニル−２，３，
４，５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチアゼピン・
フマール酸塩 （４） ５−〔３−｛２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル｝メチルアミノ〕プロピオニル−２，３，
４，５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチアゼピン・
フマール酸塩 （５） ５−〔３−｛２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル｝エチルアミノ〕プロピオニル−２，３，
４，５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチアゼピン・
フマール酸塩

【０００６】（６） ５−〔３−｛２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）エチル｝プロピルアミノ〕プロピオニ
ル−２，３，４，５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン・フマール酸塩 （７） ５−〔３−｛２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル｝イソプロピルアミノ〕プロピオニル−２，
３，４，５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン・フマール酸塩 （８） ８−クロロ−５−〔３−｛２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）エチル｝エチルアミノ〕プロピオニル
−２，３，４，５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン・フマール酸塩 （９） ８−クロロ−５−〔３−｛２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）エチル｝プロピルアミノ〕プロピオニ
ル−２，３，４，５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン・フマール酸塩 （１０） ８−クロロ−５−〔３−｛２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチル｝ブチルアミノ〕プロピオニ
ル−２，３，４，５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン・フマール酸塩

【０００７】（１１） ８−クロロ−５−〔３−｛２−
（３−Ｎ，Ｎ’−ジエチルフェノキシ）エチル｝エチル
アミノ〕プロピオニル−２，３，４，５−テトラヒイド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩 （１２） ８−クロロ−５−〔３−（２−フェニルエチ
ル）エチルアミノ〕プロピオニル−２，３，４，５−テ
トラハイドロ−１，５−ベンゾチアゼピン・塩酸塩 （１３） ８−クロロ−５−〔３−｛２−（４−クロロ
フェニル）エチル｝エチルアミノ〕プロピオニル−２，
３，４，５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン・塩酸塩 （１４） ８−クロロ−５−〔３−｛２−（３，４−ジ
メトキシフェノキシ）エチル｝エチルアミノ〕プロピオ
ニル−２，３，４，５−テトラハイドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン・塩酸塩 （１５） ８−クロロ−５−〔３−｛２−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）エチル｝エチルアミノ〕プロ
ピオニル−２，３，４，５−テトラハイドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン・塩酸塩

【０００８】（１６） ８−クロロ−５−〔３−｛２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル｝エチル
アミノ〕プロピオニル−２，３，４，５−テトラハイド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン・塩酸塩 上記一般式（１）〜（１６）の化合物は、化合物１、・
・・、化合物１６として引用される。

【０００９】本願化合物は、次のようにして製造するこ
とができる。先ず、一般式（ＩＩ）：

【化７】 （但し、式中、Ｒ_２は前記と同じ。）で示される化合物
に、一般式（ＩＩＩ）： （但し、式中、Ｘはハロゲン基を表わす。以下同じ。）
で示される化合物を反応させることにより、一般式（Ｉ
Ｖ）の化合物を得る。

【００１０】

【化８】 （式中、Ｒ_２、Ｘは前記に同じ。）

【００１１】次に、この化合物に、一般式（Ｖ）：

【化９】 （Ａ、Ｒ_３〜５は前記に同じ。）で示される化合物を反
応させることにより、一般式（ＶＩ）：

【化１０】 （Ａ、Ｒ_２〜５は前記に同じ。）の化合物を得る。

【００１２】一般式（ＩＶ）の化合物と、一般式（Ｖ）
の化合物との反応は、トルエン、ベンゼン、ＨＭＰＡ
（ヘキサメチルリン酸トリアミド）などのように、この
反応に関与しない不活性溶媒中で、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、ピリジンのような有機塩基や、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、ソジウムメチラートのよ
うな金属アルカリの存在下で行なうか、或いは、一般式
（Ｖ）で示されるアミンを過剰（例えば２当量使用）に
用いて行なう。

【００１３】上記一般式（ＶＩ）で示された化合物は、
下記（イ）又は（ロ）に示す方法によって、目的とする
一般式（Ｉ）の化合物に誘導される。

【００１４】（イ） 一般式（ＶＩ）の化合物に、一般
式（ＶＩＩ）： （但し、式中、Ｒ’、Ｒ”は、夫々、水素基又は低級ア
ルキル基を表わす。）で示される化合物を反応させたの
ち、得られた化合物を水素化ほう素ナトリウム或いは水
素化シアノほう素ナトリウムなどの適宜な還元剤を用い
て還元することにより、一般式（Ｉ）において、Ｒ_１が
低級アルキル基である場合の目的化合物が得られる。

【００１５】（ロ） 一般式（ＶＩ）の化合物に、一般
式（ＶＩＩＩ）： Ｒ_１−Ｘ ・・・（ＶＩＩＩ） （Ｒ_１、Ｘは前記に同じ。）で示される化合物を反応さ
せることにより、一般式（Ｉ）の化合物を得ることがで
きる。

【００１６】上記一連の製造方法において、出発物質で
ある一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．３０，２７６３，（１７６５）に記載の方法に準じ
て以下の経路で合成される。

【化１１】

【００１７】又、一般式（Ｖ）の化合物のうち、Ａが−
ＣＨ_２−である化合物（Ｖａ）は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔ
ｈ．Ｉ，４１３（１９４１）に記載の方法に準じて、次
の経路により合成できる。

【化１２】

【００１８】又、一般式（Ｖ）において、Ａが−ＣＨ_２
−Ｏ−である場合の化合物（Ｖｂ）は、以下の合成経路
により得られる。

【化１３】

【００１９】一般式（Ｉ）の化合物は常法により精製さ
れて、そのまま医薬として用いられるか、若しくは、塩
酸、硫酸などの無機酸、フマール酸、マレイン酸、こは
く酸等の有機酸と反応させて得られる酸付加塩の形で用
いられる。本願化合物は、後記薬理試験例から明らかな
ように、血管収縮作用、陽性変力作用を有し、昇圧薬、
或いは強心薬として有用である。特に、本願化合物は、
従来の強心薬、例えば、強心配糖体としてのジギタリ
ス、ホスフォジエステラーゼ阻害剤としてのアムリノ
ン、ミルリノン、その他各種β−アゴニスト剤等のよう
に、強心作用に伴って心拍数が上昇するという副作用が
全くなく、むしろ心拍数を軽度に低下させる作用を有し
ており、強心薬として極めて高い有用性を有している。

【００２０】本願化合物を昇圧剤若しくは強心剤として
用いる場合は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤
等の剤形で経口的に投与でき、又、直接、直腸への投与
や注射剤等の形で、非経口投与が可能である。投与量
は、患者の症状、年齢、体重等により異なるが、例えば
成人１日当り、３０〜３００ｍｇを１〜数回程度に分け
て投与することにより、所期の効果が得られるものと期
待される。以下に薬理試験例及び製造実施例を掲げる。

【００２１】

【試験例１】 血管収縮作用 ウサギを屠殺後、腸骨動脈を摘出し、９５％Ｏ_２＋５％
ＣＯ_２混和ガスで飽和した３７℃のクレブス−リンガー
液で満たされたオルガンバス中に懸垂した。その張力を
トランスデューサーに連結し、ひずみ圧力用アンプを介
し記録計に連続記録した。そして被験薬を累積的に加え
て、その用量作用曲線を得た。尚、薬効評価は４０ｍＭ
のＫＣＩ収縮を１００％としたときに、５０％収縮させ
る用量を求めた。その結果を表１に示す。

【００２２】

【表１】

【００２３】

【試験例２】 陽性変力作用、心拍数 左心房における陽性変力作用は、Ｂ．Ｋａｔｚｕｎｇ等
（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｅｈ Ｓｅｒｉｅｓ，
Ｖｏｌ．３，Ｐ．１９９，１９６９）の報告に従って検
討した。モルモットを放血致死させ、心臓を摘出後、ク
レブス−リンガー液中で左心房を分離した。そして左心
房を９５％Ｏ_２＋５％ＣＯ_２混和ガスで飽和した、３１
℃のクレブス−リンガー液を満たしたオルガンバス内に
懸垂し、その張力をトランスデューサーに連結し、ひず
み圧力用アンプを介し記録計に連続記録した。尚、ｒｅ
ｓｔｉｎｇ ｔｅｎｓｉｏｎは０．５ｇとし、１．０Ｈ
Ｚ、３ｍｓｅｃ、ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（閾値電圧）の
１．５倍の電圧（２〜３Ｖ）で刺激し、被験薬を累積的
に添加した。薬効評価は３０％収縮力を増加させる用量
を用いて表わし、その結果を表２に示した。

【００２４】（心拍数）心拍数は、モルモット右心房を
オルガンバス内に懸垂し、その自動能をタコメーターに
より計測し、記録計に連続記録した。被験薬物は、陽性
変力作用と同様に、バス内に累積的（ｃｕｍｕｌａｔｉ
ｖｅ）に投与した。その結果を表２に示す。

【表２】

【００２５】以下に参考例及び実施例を掲げる。

【参考例１】 ８−クロル−２，３，４，５−テトラハイドロ−１，５
−ベンゾチアゼピンの製造 ４−クロロアニリン５．７ｇを酢酸７．０ｍｌに溶か
し、冷却した二塩化二硫黄２５ｍｌ中に冷却下で滴下す
る。滴下後、室温にて３時間撹拌した後、７０〜８０℃
にて３時間加熱する。室温まで放冷後、ベンゼン５０ｍ
ｌを加え、沈殿物を▲ろ▼取し、ベンゼンで洗ったの
ち、減圧下で乾燥し、暗緑色の結晶の６−クロロ−１，
３，２ ベンゾチアザチオリウム（ｂｅｎｚｏｔｈｉａ
ｚａｔｈｉｏｌｉｕｍ）クロライド８．９３ｇを得る。
次にこの６−クロロ−１，３，２−ベンゾチアザチオリ
ウムクロライド８．３ｇと氷水５００ｍｌの混合物に６
Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、炭酸
水素ナトリウム５ｇを加え１時間加熱還流を行なう。活
性炭を加え、脱色した後、▲ろ▼過し、▲ろ▼液に硫酸
亜鉛・７水和物の飽和水溶液を加え、酢酸を加えてｐＨ
５とした後、沈殿物を▲ろ▼取し、４０℃にて１６時間
乾燥し、無色結晶の２−アミノ−５−クロロベンゼンチ
オールの亜鉛塩２．７３ｇを得る。

【００２６】次のこの２−アミノ−５−クロロベンゼン
チオールの亜鉛塩１．９５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド１０ｍｌ中に懸濁させ、１−ブロモ−３−クロロ
プロパン１．９３ｇと水酸化カリウム０．７４ｇをエタ
ノール３０ｍｌに溶かしたものを加え、室温にて３時間
撹拌後、溶媒を留去し、残留物にエーテル５０ｍｌと水
５０ｍｌを加え、不溶物を▲ろ▼去し、エーテル層をと
り炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウム（無水）で脱水後、濃縮して４−クロ
ロ−２−（３−クロロプロピル）チオ−アニリン１．２
１ｇを得る。

【００２７】次にこの４−クロロ−２−（３−クロロプ
ロピル）チオ−アニリン１．２ｇをイソアミルアルコー
ル２５ｍｌに溶かし、トリ−ｎ−プロピルアミン０．８
ｇとヨウ化ナトリウム０．０８ｇを加え、１４５℃にて
２０時間加熱撹拌する。反応液に水を加え酢酸エチルで
抽出し、脱水後、シリカゲルを用い、カラムクロマトグ
ラフィーを行なう（溶出液＝クロロホルム）。淡褐色結
晶の目的物０．８ｇを得る。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）１９９（Ｍ^＋） ｍｐ．５８．０〜５９．５℃

【００２８】

【実施例１】 ８−クロロ−５−〔３−〔２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕メチルアミノ〕プロピオニル−２，
３，４，５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン・フマール酸塩（化合物１） ［工程１］ ８−クロロ−５−（３−クロル）プロピオニル−２，
３，４，５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ンの製造 ［参考例１］で得た８−クロロ−２，３，４，５−テト
ラハイドロ−１，５−ベンゾチアゼピン０．８ｇを、ク
ロロホルム２０ｍｌに溶かし、トリエチルアミン０．４
８ｇを加え、氷冷下３−クロルプロピオニルクロライド
０．５６ｇを滴下する。室温にて１時間撹拌後、水洗し
て脱水（ＭｇＳＯ_４）後、シリカゲルを用いてカラムク
ロマトグラフィーを行ない（溶出液：酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝１：４）、精製し、目的物０．６９ｇ（油
状）を得る。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）２８９（Ｍ^＋）

【００２９】［工程２］ ８−クロロ−５−〔３−〔２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕アミノ〕プロピオニル−２，３，４，
５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチアゼピンの製造 ［工程１］で得た化合物０．６８ｇにホモベラトリルア
ミン０．８５ｇをキシレン２５ｍｌに溶かし１２時間加
熱還流する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用い
てカラムクロマトグラフィーを行ない（溶出液：クロロ
ホルム：メタノール＝１００：１）、精製し、目的物
０．５１ｇ（油状）を得る。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）４３４（Ｍ^＋）

【００３０】［工程３］ 化合物（１）の合成 ［工程２］で得た化合物０．８ｇをメタノール２０ｍｌ
に溶かし、ホルマリン１．１ｍｌを加え、室温で１０分
間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム０．４２ｇを数
回に分けて加え、加え終わった後、３０分間撹拌する。
反応液に酢酸エチル５０ｍｌと水５０ｍｌを加え、酢酸
エチル層をとり、飽和食塩水で洗った後、脱水（ＭｇＳ
Ｏ_４）後、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィ
ーを行ない（溶出液：クロロホルム：メタノール＝１０
０：１）、精製し、フマール酸のアルコール溶液を加え
フマール酸塩とする。 融点１４９〜１５１℃ Ｉ．Ｒ．２９３８，１６５３，１２６３，１１５８，６
３９ｃｍ^−１ Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）４４８（Ｍ^＋−フマール酸）

【００３１】

【実施例２】 ５−〔３−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）シク
ロペンチルアミノ〕プロピオニル−２，３，４，５−テ
トラハイドロ−１，５−ベンゾチアゼピン・フマール酸
（化合物２）の製造 ５−〔３−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）アミ
ノ〕プロピオニル−２，３，４，５−テトラハイドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン０．５ｇをメタノール３０ｍ
ｌに溶かし、シクロペンタノン１．１ｍｌと水素化シア
ノほう素ナトリウム０．０８ｇを加え、希塩酸にて反応
液をｐＨ５〜６に調整した後、３日間室温で撹拌する。
溶媒を留去し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
２０ｍｌと酢酸エチル３０ｍｌを加えて溶かし、酢酸エ
チル層をとり、水洗した後、飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウム（無水）で脱水し、シリカゲルを用いてカラ
ムクロマトグラフィーを行ない（溶出液＝酢酸エチ
ル）、精製し、フマール酸のメタノール溶液を加えてフ
マール酸塩とする。 油状物質 Ｉ．Ｒ．３４４８，２９４４，１６４１，１２６０，６
４５ｃｍ^−１ Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）４６８（Ｍ^＋−フマール酸）

【００３２】

【実施例３】 ５−〔３−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕ブチルアミノ〕プロピオニル−２， ３，４，５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン・フマール酸塩（化合物３）の製造 ［工程１］５−〔３−〔２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチル〕アミノ〕プロピオニル−２，３，４，５
−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチアゼピン１．０ｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに懸濁させ、
水素化ナトリウム（５５％）０．１１ｇを加え、ｎ−ブ
チルブロマイド０．２７ｇとヨウ化ナトリウム０．０４
ｇを加え、浴温８０℃で８時間加熱撹拌する。放冷後、
水３０ｍｌを加え１０分間室温で撹拌し、１０％ＮａＯ
Ｈ水溶液でｐＨ９とした後、酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル層を十分に水洗した後、飽和食塩水で洗い、脱
水（ＭｇＳＯ_４）後、シリカゲルを用いてカラムクロマ
トグラフィーを行ない（溶出液：クロロホルム：メタノ
ール＝１００：１）、精製し、フマール酸のメタノール
溶液を加えてフマール酸塩とした。 油状物質 Ｉ．Ｒ．２９５０，１６５０，１２６０，１１５８，７
９５ｃｍ^−１ Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）４５５（Ｍ^＋−フマール酸）

【００３３】

【実施例４】 ８−クロロ−５−〔３−〔２−（３，４−ジメトキシフ
ェノキシ）エチル〕エチルアミノ〕プロピオニル−２，
３，４，５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン塩酸塩（化合物１４） ［工程１］ ２−（３，４−ジメトキシフェノキシ）エタノールの製
造 ３，４−ジメトキシフェノール６．２ｇとエチレンカー
ボネート７．２２ｇ、炭酸カリ５．４ｇをトルエン６３
ｍｌ中に加え、１６時間加熱還流を行ない、冷後トルエ
ン層をとり、水洗、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、溶媒を留
去し、エーテルから再結晶する。目的物５．２３ｇ（無
色鱗片状晶）を得る。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）１９８（Ｍ^＋） ｍｐ．６９．０〜７０．０℃

【００３４】［工程２］ ２−（３，４−ジメトキシフェノキシ）エチルトシレー
トの製造 ［工程１］で得られた化合物５．１９ｇをピリジン１０
ｍ１に溶解させ、氷冷下、塩化４−トルエンスルホニル
５．９９ｇを加えた後、室温にて３時間撹拌する。希塩
酸中に反応液を加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル層をとり、水洗、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、溶媒を留
去し、エタノールから再結晶する。目的物を３．３８ｇ
（無色結晶）を得る。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）３５２（Ｍ^＋） ｍｐ．８６．０〜８７．０℃

【００３５】［工程３］ １−〔２−（３，４−ジメトキシフェノキシ）エチル〕
フタルイミドの製造 ［工程２］で得られた化合物３．３８ｇとフタルイミド
カリ１．９５ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに加え
て３時間加熱（１００℃）撹拌する。冷後、反応液を氷
水中にあけ、析出した結晶を▲ろ▼取しＭｅＯＨから再
結晶する。目的物２．７３ｇ（黄色結晶）を得る。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）３２７（Ｍ^＋） ｍｐ．１１２〜１１３．７℃

【００３６】［工程４］ ２−（３，４−ジメトキシフェノキシ）エチルアミンの
製造 ［工程３］で得られた化合物１．５９ｇをエタノール６
０ｍｌに加え、更に抱水ヒドラジン０．５８ｇを加え、
２時間加熱還流する。冷後、反応液を▲ろ▼取し、▲ろ
▼液を濃縮する。残渣にクロロホルムを加え、水洗後、
希塩酸にて抽出する。塩酸抽出液に炭酸カリを加えてア
ルカリ性とした後、クロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム抽出液は脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、溶媒を留去す
る。目的物０．９０ｇ（淡黄色Ｏｉｌ）を得る。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）１９７（Ｍ^＋）

【００３７】［工程５］ ８−クロロ−５−〔３−〔２−（３，４−ジメトキシフ
ェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピオニル−２，３，
４，５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチアゼピン塩
酸塩の製造 ［工程４］で得られた化合物０．８８ｇと［実施例１］
の［工程１］で得られた化合物０．６２ｇをＨＭＰＡ
１．８ｇに加え、室温にて１６時間撹拌する。反応液を
水中にあけ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液
は水洗、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、塩酸ガスを吹き込
み、塩酸塩とし、目的物を▲ろ▼取する（無色結晶０．
７１ｇ）。 融点 １６１〜１６２℃ Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）４５０（Ｍ^＋−ＨＣｌ）

【００３８】［工程６］ 化合物（１４）の製造 ［工程５］で得られた化合物０．４０ｇをメタノール３
０ｍｌに溶解させ、アセトアルデヒド（８０％）０．４
５ｇと水素化シアノほう素ナトリウム０．０５ｇを加え
た後、１０％塩酸メタノールを加え、反応液を弱酸性と
し、室温で４時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を水洗、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）
後、塩酸ガスを吹き込み、溶媒を留去した後、固体をジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、▲ろ▼取する。目的物
を０．２８ｇ（無色結晶）得る。融点 ６６〜６７℃ Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）４７９（Ｍ^＋−４７９） Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）２９２６，１６５６，１５１２，１
２２７，１０２０

【００３９】

【実施例５】 ８−クロロ−５−〔３−〔２−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）エチル〕エチルアミノ〕プロピオニル−
２，３，４，５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン塩酸塩（化合物１５） ［工程１］ ３，４−メチレンジオキシ−β−ニトロスチレンの製造 ピヘロナール５ｇとニトロメタン２．２３ｇとモノメチ
ルアミン４０％メタノール溶液０．２ｇをメタノール１
００ｍｌに加え室温にて６日間撹拌する。析出した結晶
を▲ろ▼取し、目的物４．７２ｇ（黄色結晶）を得る。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）１９３（Ｍ^＋） ｍｐ．１５６〜１５７．３℃

【００４０】［工程２］ ２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチルアミ
ンの製造 ３，４−メチレンジオキシ−β−ニトロスチレン２．５
ｇをＴＨＦ２５ｍｌに懸濁させた水素化リチウムアルミ
ニウム２．４６ｇ中に氷冷下滴下し、室温で３時間撹拌
する。反応液中に０℃で水５ｍｌと１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液５ｍｌを加え、室温で１０分間撹拌し、脱水
（ＭｇＳＯ_４）後、▲ろ▼過し、▲ろ▼液は溶媒を留去
した後、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー
を行ない（溶出液：クロロホルム：メタノール＝１０：
１）、精製し、目的物１．１ｇ（油状）を得る。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）１６５（Ｍ^＋）

【００４１】［工程３］ ８−クロロ−５−〔３−〔２−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオニル−２，
３，４，５−テトラハイドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン塩酸塩の製造 ２−（３，４−メチレンジオキフェニル）エチルアミン
０．５１ｇと、［実施例１］の［工程１］で得られた化
合物０．４５ｇと、ＨＭＰＡ１ｍｌの混合物を、室温で
１７時間撹拌する。反応液を水中にあけ、酢酸エチルに
て抽出し、酢酸エチル抽出液を水洗、脱水（Ｎａ_２ＳＯ
_４）後、塩酸ガスを吹き込み、溶媒を留去した後、固体
をエーテルで洗浄し▲ろ▼取する。目的物（無色結晶）
０．３２ｇを得る。 融点 １１５〜１１７℃ Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）４１９（Ｍ^＋−ＨＣｌ）

【００４２】［工程４］ 化合物（１５）の製造 ［工程３］で得られた化合物０．２ｇとアセトアルデヒ
ド（８０％）０．２４ｇと水素化シアノほう素ナトリウ
ム０．０３ｇをメタノール２０ｍｌ中に加えた後、１０
％塩酸メタノールで反応液を弱酸性とし、室温で４時間
撹拌する。溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液１０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層を水洗、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、塩酸ガスを
吹き込み、溶媒を留去した後、固体をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、▲ろ▼取する。目的物０．２ｇ（無色
結晶）を得る。 融点 ６７〜６８℃ Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）４４７（Ｍ^＋−ＨＣｌ） Ｉ．Ｒ．（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ）１６５６，１２４８，
１０３２，９２１，８０１ 実施例１〜５に準じて、以下の化合物を得た。物性値を
表３に示す。

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 上山 直人 長野県上田市大字上田原1754−12 (72)発明者 関口 順子 長野県上田市中央３−６−18

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 〔但し、式中、Ｒ_１は低級アルキル基又はシクロアルキ
   ル基を、Ｒ_２は水素基又はハロゲン基を、Ｒ_３、Ｒ_４、
   Ｒ_５は各々、水素基、低級アルキルオキシ基、ハロゲン
   基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎージ
   低級アルキルアミノ基、又は、Ｒ_３とＲ_４が環化して成
   る−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ｎ＝１又は２）を、Ａ
   は、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−Ｏ−を、夫々表わす。〕
   で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体、又は医薬
   上許容されるその酸付加塩。
2. 【請求項２】 特許請求の範囲第１項記載の化合物を有
   効成分として含有する強心剤。
3. 【請求項３】 一般式： 【化２】 〔但し、式中、Ｒ_２は水素基又はハロゲン基を、Ｒ_３、
   Ｒ_４、Ｒ_５は各々、水素基、低級アルキルオキシ基、ハ
   ロゲン基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ，
   Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、又は、Ｒ_３とＲ_４が環化
   して成る−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ｎ＝１又は２）
   を、Ａは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２Ｏ−を、夫々表わ
   す。以下この項において同じ。〕で示される化合物に、
   一般式： （但し、Ｒ’、Ｒ”は、各々、水素基又は低級アルキル
   基を表わす。）で示される化合物を反応させて得られる
   化合物を還元することを特徴とする、 一般式： 【化３】 （但し、Ｒ_１’は低級アルキル基、Ｒ_２〜５は前記に同
   じ。で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造
   方法。
4. 【請求項４】 一般式： 【化４】 〔但し、式中、Ｒ_２は水素基又はハロゲン基を、Ｒ_３、
   Ｒ_４、Ｒ_５は各々、水素基、低級アルキルオキシ基、ハ
   ロゲン基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ，
   Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、又は、Ｒ_３とＲ_４とが環
   化して成る−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ｎ＝１又は２）
   を、Ａは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２Ｏ−を、夫々表わ
   す。以下この項において同じ。〕で示される化合物に、
   一般式： Ｒ_１−Ｘ 〔但し、Ｒ_１は、低級アルキル基又はシクロアルキル基
   を、Ｘはハロゲン基を、夫々表わす。以下、この項にお
   いて同じ。〕で示される化合物を反応させることを特徴
   とする一般式： 【化５】 （但し、Ｒ_１〜５は、前記に同じ。）で示される１，５
   −ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法。