JPH08283266A - α−置換ピリダジノキノリン化合物 - Google Patents
α−置換ピリダジノキノリン化合物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 神経疾患の治療と予防に有用な化合物を提供
する。 【解決手段】 式Ｉａで代表されるα−置換ピリダジノ
キノリン化合物，それらの製造方法ならびに当該化合物
を含む医薬組成物。 ［式中，Ｒ１はハロゲン，（１−４Ｃ）アルキル，ニト
ロ基等；Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６，−
（ＣＨ２）ｍ−Ｌ等；Ｒ７は水素または−ＣＯ−Ｒ８；
Ｒ５はアルール；Ｒ６は（１−６Ｃ）アルキルまたは水
素；Ｒ８は水素，（１−１２Ｃ）アルキル等；Ｌは（１
−６Ｃ）アルキル，フエニル，ヘテロアリール，−ＣＯ
ＯＲ′（Ｒ′はＨ，（１−４Ｃ）アルキル）等；ｎは１
〜７の整数；である］
する。 【解決手段】 式Ｉａで代表されるα−置換ピリダジノ
キノリン化合物，それらの製造方法ならびに当該化合物
を含む医薬組成物。 ［式中，Ｒ１はハロゲン，（１−４Ｃ）アルキル，ニト
ロ基等；Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６，−
（ＣＨ２）ｍ−Ｌ等；Ｒ７は水素または−ＣＯ−Ｒ８；
Ｒ５はアルール；Ｒ６は（１−６Ｃ）アルキルまたは水
素；Ｒ８は水素，（１−１２Ｃ）アルキル等；Ｌは（１
−６Ｃ）アルキル，フエニル，ヘテロアリール，−ＣＯ
ＯＲ′（Ｒ′はＨ，（１−４Ｃ）アルキル）等；ｎは１
〜７の整数；である］
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般的には哺乳
類、例えばヒトにおける神経疾患の治療に有用なピリダ
ジンジオン化合物に関する。より具体的には、前記化合
物は発作（strokes）及び／または神経変成疾患、例え
ば、低血糖症、脳性小児麻痺、一過性脳虚血発作、周産
期アスフィキシー、癲癇、精神病、ハンティングトン舞
踏病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキ
ンソン病、オリーブ橋小脳萎縮症、例えば後天性免疫不
全症候群におけるようなウィルス誘発性神経変成及びそ
れに関連する痴呆、例えば溺水からの無酸素症、脊髄及
び脳損傷及び慢性疼痛等の治療、薬物及びアルコール禁
断症状の予防、及びオピエート鎮痛薬に対する耐性及び
依存性の阻害に有用である。本発明は特に、例えば発作
により誘発され得る神経学的変成及びその結果起こり得
る関連する機能障害の緩和に有用な新規なピリダジンジ
オン化合物に関する。本発明の化合物を使用する治療
は、虚血症状の後に化合物を投与してその症状の作用を
緩和することにより治療あるいは療法となり得る。例え
ば発作を起こしやすい患者において、虚血症状が起こり
得るとの予測のもとに化合物を投与することにより、治
療を予防的あるいは予定的なものとすることもできる。
類、例えばヒトにおける神経疾患の治療に有用なピリダ
ジンジオン化合物に関する。より具体的には、前記化合
物は発作（strokes）及び／または神経変成疾患、例え
ば、低血糖症、脳性小児麻痺、一過性脳虚血発作、周産
期アスフィキシー、癲癇、精神病、ハンティングトン舞
踏病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキ
ンソン病、オリーブ橋小脳萎縮症、例えば後天性免疫不
全症候群におけるようなウィルス誘発性神経変成及びそ
れに関連する痴呆、例えば溺水からの無酸素症、脊髄及
び脳損傷及び慢性疼痛等の治療、薬物及びアルコール禁
断症状の予防、及びオピエート鎮痛薬に対する耐性及び
依存性の阻害に有用である。本発明は特に、例えば発作
により誘発され得る神経学的変成及びその結果起こり得
る関連する機能障害の緩和に有用な新規なピリダジンジ
オン化合物に関する。本発明の化合物を使用する治療
は、虚血症状の後に化合物を投与してその症状の作用を
緩和することにより治療あるいは療法となり得る。例え
ば発作を起こしやすい患者において、虚血症状が起こり
得るとの予測のもとに化合物を投与することにより、治
療を予防的あるいは予定的なものとすることもできる。
【０００２】
【従来の技術】虚血症状は、興奮性アミノ酸グルタメー
ト及びアスパルテートの細胞外濃度の劇的な増加を引き
起し、これは次いで脳神経細胞の細胞外から細胞内部分
へのカルシウムの多量の流入を引き起こす長期間の神経
興奮を起こし得る。これによりカルシウム過負荷が形成
され、細胞異化を招く事象のカスケードを起こし、これ
はときとして細胞の死滅につながる。N-メチル-D-アス
パルテート(NMDA)レセプター複合体は、虚血症状に続い
て起こる細胞壊死を生じる事象のカスケードにおいて重
要な役割を演じると考えられている。
ト及びアスパルテートの細胞外濃度の劇的な増加を引き
起し、これは次いで脳神経細胞の細胞外から細胞内部分
へのカルシウムの多量の流入を引き起こす長期間の神経
興奮を起こし得る。これによりカルシウム過負荷が形成
され、細胞異化を招く事象のカスケードを起こし、これ
はときとして細胞の死滅につながる。N-メチル-D-アス
パルテート(NMDA)レセプター複合体は、虚血症状に続い
て起こる細胞壊死を生じる事象のカスケードにおいて重
要な役割を演じると考えられている。
【０００３】
【発明が解決すべき課題】本発明により提供される化合
物は、興奮性アミノ酸アンタゴニストとして機能するの
で、種々の神経退行性疾患において有用であり得る。こ
れらの化合物は、NMDAレセプター複合体上のストリキニ
ン非感受性グリシンレセプターのアンタゴニストとして
特異的に働くことにより、グルタメート結合部位のアロ
ステリック調節を介して間接的に上記のように働く。上
記化合物は、NMDAレセプター複合体上のグルタメート結
合部位自体に結合することにより直接的にも上記のよう
に働く。
物は、興奮性アミノ酸アンタゴニストとして機能するの
で、種々の神経退行性疾患において有用であり得る。こ
れらの化合物は、NMDAレセプター複合体上のストリキニ
ン非感受性グリシンレセプターのアンタゴニストとして
特異的に働くことにより、グルタメート結合部位のアロ
ステリック調節を介して間接的に上記のように働く。上
記化合物は、NMDAレセプター複合体上のグルタメート結
合部位自体に結合することにより直接的にも上記のよう
に働く。
【０００４】
【課題を解決するための手段】神経疾患の治療と予防に
有用なグリシンレセプターアンタゴニストとして、式
Ｉ：
有用なグリシンレセプターアンタゴニストとして、式
Ｉ：
【化６】 の化合物及び薬学的に許容できるその塩を特許請求する
ものである。式中、環Ａはフェニル、ピリジル、フリ
ル、ピロリルまたはチエニルから選択されるオルト融合
芳香族またはヘテロ芳香族5-または6-員環であって、非
置換であるかもしくは環炭素原子上でR1により多置換さ
れており、R1はハロ、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-
3)パーフルオロアルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケニ
ル、(2-4C)アルキニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO
2NR'R"、SOmR' 、ヘテロ環式基、 NR'COR"、COR"、NR'C
O2R"、CO2R' 、または CONR'R"からなる群から独立して
選択され、
ものである。式中、環Ａはフェニル、ピリジル、フリ
ル、ピロリルまたはチエニルから選択されるオルト融合
芳香族またはヘテロ芳香族5-または6-員環であって、非
置換であるかもしくは環炭素原子上でR1により多置換さ
れており、R1はハロ、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-
3)パーフルオロアルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケニ
ル、(2-4C)アルキニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO
2NR'R"、SOmR' 、ヘテロ環式基、 NR'COR"、COR"、NR'C
O2R"、CO2R' 、または CONR'R"からなる群から独立して
選択され、
【０００５】R2は炭素原子3-7 のシクロアルキル部分か
ら選択されるか、またはR2は式R2'、 R2"または R2"'
の基から選択され、ここでR2' は-CHR3(CH2)nC(O)NR5R6
であり; R2" は-CHR3(CH2)nR4 であり、R2"'は-CHR3(CH
2)nLであり、式R2"'の基についてはL は MまたはW であ
り、M はフェニルまたはそのベンズ誘導体であり、非置
換であるか、または-O-(1-4C) アルキル、-O-(2-4C) ア
ルケニル、-O-(2-4C) アルキニル、-O(C0-C6アルキル)
フェニル、-OH 、 -ハロ、-NO2、-CN 、-CF3、-(1-4C)
アルキルCF3 、-NH(CO)R'、-(1-4C) アルキル、-NR'
R"、-CO2R'、-CONR'R"、-SOmR'、 -SO2NR'R"、(C1-C6)
アルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、ヒドロキシ
(C1-C6) アルキルオキシ- 、オキシ(1-6C)アルキルオキ
シ（これらはオルトにフェニル環に結合した環を形成し
てもよい）、アリールオキシ(1-4C)アルキルオキシ(1-4
C)アルキル、(C1-C6)アルキルオキシ(C1-C6)アルキルオ
キシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、ヒドロキシ(C1-C6) ア
ルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、-O(C1-C6アル
キル)NR'R"、-NR'(C1-C6アルキル)NR'R"、-(C1-C6 アル
キル)NR'R"、-O-(1-4C) パーフルオロアルキル、-(1-4C
パーフルオロアルキル、-NR'(C1-C6アルキルオキシ)、-
NR'(C1-C6アルキルヒドロキシ) 、-(C1-4アルキル)オキ
シ(C1-4アルキル) 、-O(C1-4アルキル)COOR'、-(CH)nN
R'R"COOR'(nは1 〜 4である) 、-(C1-4アルキル)NR'
R"、-(C1-4アルキル)OR'、-NR'(CH2)nCOOR'、-S(O)m(C1
-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) 、-S(O)m(C1-4
アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキ
ル) 、-NR'(C1-4アルキル) オキシ (C1-4アルキル) 、-
NR'(C1-4アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) オキシ(C1-
4 アルキル);
ら選択されるか、またはR2は式R2'、 R2"または R2"'
の基から選択され、ここでR2' は-CHR3(CH2)nC(O)NR5R6
であり; R2" は-CHR3(CH2)nR4 であり、R2"'は-CHR3(CH
2)nLであり、式R2"'の基についてはL は MまたはW であ
り、M はフェニルまたはそのベンズ誘導体であり、非置
換であるか、または-O-(1-4C) アルキル、-O-(2-4C) ア
ルケニル、-O-(2-4C) アルキニル、-O(C0-C6アルキル)
フェニル、-OH 、 -ハロ、-NO2、-CN 、-CF3、-(1-4C)
アルキルCF3 、-NH(CO)R'、-(1-4C) アルキル、-NR'
R"、-CO2R'、-CONR'R"、-SOmR'、 -SO2NR'R"、(C1-C6)
アルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、ヒドロキシ
(C1-C6) アルキルオキシ- 、オキシ(1-6C)アルキルオキ
シ（これらはオルトにフェニル環に結合した環を形成し
てもよい）、アリールオキシ(1-4C)アルキルオキシ(1-4
C)アルキル、(C1-C6)アルキルオキシ(C1-C6)アルキルオ
キシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、ヒドロキシ(C1-C6) ア
ルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、-O(C1-C6アル
キル)NR'R"、-NR'(C1-C6アルキル)NR'R"、-(C1-C6 アル
キル)NR'R"、-O-(1-4C) パーフルオロアルキル、-(1-4C
パーフルオロアルキル、-NR'(C1-C6アルキルオキシ)、-
NR'(C1-C6アルキルヒドロキシ) 、-(C1-4アルキル)オキ
シ(C1-4アルキル) 、-O(C1-4アルキル)COOR'、-(CH)nN
R'R"COOR'(nは1 〜 4である) 、-(C1-4アルキル)NR'
R"、-(C1-4アルキル)OR'、-NR'(CH2)nCOOR'、-S(O)m(C1
-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) 、-S(O)m(C1-4
アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキ
ル) 、-NR'(C1-4アルキル) オキシ (C1-4アルキル) 、-
NR'(C1-4アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) オキシ(C1-
4 アルキル);
【０００６】ヘテロ環 (ヘテロ環はO 、 Nまたは Sから
選択された1 、2 または 3個のヘテロ原子を含む5-及び
／または6-及び／または7-員のヘテロ環またはそのアリ
ールもしくはヘテロアリールベンズ誘導体から選択さ
れ、ヘテロ環上のN はR'により任意に置換され、ヘテロ
環上の炭素または窒素原子はR またはR'で置換されてい
てもよく、または炭素原子はジ置換されてC5-C7 スピロ
（spiral）基を形成してもよく、または炭素原子もしく
は硫黄原子はO で置換されてカルボニル基もしくはスル
ホニル基(S(O)m) を形成してもよく、但しヘテロ環式窒
素は式Ｉの三環系の窒素原子に結合してはならない）、
ヘテロアリール (ヘテロアリールはピリジル、チエニ
ル、フラニル、または N、 Oもしくは Sから選択される
2 個のヘテロ原子を含む基、例えばピラゾール、イミダ
ゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール
またはイソチアゾール (及びm が0-2 であるS(O)m から
選択されるその酸化物) 、ピリダジン、ピリミジン、ピ
ラジンまたは N、 Oもしくは Sから選択される3 個のヘ
テロ原子を含む基、例えばトリアゾールもしくはオキサ
ジアゾールまたはトリアジン、または 4個のヘテロ原子
を含む基、例えばテトラゾールを含む、非置換または置
換芳香族種及びそのベンズ誘導体から選択され、ここで
ヘテロアリール基上のN は任意にR で置換されており、
置換芳香族置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロま
たはシアノから選択される典型的な芳香族置換基を含
み、ヘテロアリール基はヘテロアリール基上の炭素原子
またはヘテロ原子を介して-(CH2)n に結合する)から選
択される 1、 2、3 または 4個の基により置換されてお
り、
選択された1 、2 または 3個のヘテロ原子を含む5-及び
／または6-及び／または7-員のヘテロ環またはそのアリ
ールもしくはヘテロアリールベンズ誘導体から選択さ
れ、ヘテロ環上のN はR'により任意に置換され、ヘテロ
環上の炭素または窒素原子はR またはR'で置換されてい
てもよく、または炭素原子はジ置換されてC5-C7 スピロ
（spiral）基を形成してもよく、または炭素原子もしく
は硫黄原子はO で置換されてカルボニル基もしくはスル
ホニル基(S(O)m) を形成してもよく、但しヘテロ環式窒
素は式Ｉの三環系の窒素原子に結合してはならない）、
ヘテロアリール (ヘテロアリールはピリジル、チエニ
ル、フラニル、または N、 Oもしくは Sから選択される
2 個のヘテロ原子を含む基、例えばピラゾール、イミダ
ゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール
またはイソチアゾール (及びm が0-2 であるS(O)m から
選択されるその酸化物) 、ピリダジン、ピリミジン、ピ
ラジンまたは N、 Oもしくは Sから選択される3 個のヘ
テロ原子を含む基、例えばトリアゾールもしくはオキサ
ジアゾールまたはトリアジン、または 4個のヘテロ原子
を含む基、例えばテトラゾールを含む、非置換または置
換芳香族種及びそのベンズ誘導体から選択され、ここで
ヘテロアリール基上のN は任意にR で置換されており、
置換芳香族置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロま
たはシアノから選択される典型的な芳香族置換基を含
み、ヘテロアリール基はヘテロアリール基上の炭素原子
またはヘテロ原子を介して-(CH2)n に結合する)から選
択される 1、 2、3 または 4個の基により置換されてお
り、
【０００７】W はOH、OR' 、OCOR' 、S(O)mR' 、S(O)mN
R'R"、ハロ、CF3 、NR'R" から選択されるか、W はCO
R'、 NR'COR"、OCONR'、NR'CO2R"、(C3-6)シクロアルキ
ル、NRCONR'R" 、CO2R' 、または CONRR' であり、n は
0-6 から選択され、Z はオキソ、-OH 、H,H-、H 、(1-6
C)アルキルまたは(1-6C)アルキルアリールから選択さ
れ、アリールはハロゲン、C1-6アルキルまたはその他の
典型的な芳香族置換基から選択された１以上の置換基に
より置換されていてもよく、
R'R"、ハロ、CF3 、NR'R" から選択されるか、W はCO
R'、 NR'COR"、OCONR'、NR'CO2R"、(C3-6)シクロアルキ
ル、NRCONR'R" 、CO2R' 、または CONRR' であり、n は
0-6 から選択され、Z はオキソ、-OH 、H,H-、H 、(1-6
C)アルキルまたは(1-6C)アルキルアリールから選択さ
れ、アリールはハロゲン、C1-6アルキルまたはその他の
典型的な芳香族置換基から選択された１以上の置換基に
より置換されていてもよく、
【０００８】R3は(1-6C)アルキル、(0-6C)アルキルCF
3 、(0-6C)アルキル-COOH から選択され、R7は水素また
は-(CO)R8 から選択され、R8は(1) 水素、(2) (1-12C)
アルキルであって、二重結合または三重結合を含んでも
よく、また(a) CN、ORe、及びCO2Re (Re は水素、(1-4
C)アルキル、及びフェニル及びフェニル(1-4C)アルキル
から選択され、そのフェニル環はハロ、アミノ、ヒドロ
キシ、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルキル、及び(1-4C)ア
ルコキシから選択される0-3 個の置換基により置換され
ていてもよい) 、(b) NRf 2 及びCONRf 2(各 Rf は独立し
て(1) その基がNRf 2の場合は Rh 、 CORh 及びCOORh か
ら、(2) その基がCONRf 2 の場合は Re について上記し
た意味を有し得る Rh から選択され、または前記いずれ
の基の場合も２つの Rf がそれらが結合する窒素ととも
に飽和の4-から7-員環を形成する) から選択される基を
有していてもよいもの、(3) NRg 2(各 Rg は独立して上
記で Reについて上記した意味の任意のものを有し得、
または２つの Rg がそれらが結合する窒素とともに飽和
の4-から7-員環を形成する) 、(4) ピリジル、ピリジル
(1-12C) アルキル、(5) フェニル及びフェニル(1-4C)ア
ルキル (フェニル環はハロ、アミノ、ヒドロキシ、シア
ノ、ニトロ、(1-4C)アルキル、及び(1-4C)アルコキシか
ら選択される0-3 個の置換基で置換されていてもよい)
から選択され、
3 、(0-6C)アルキル-COOH から選択され、R7は水素また
は-(CO)R8 から選択され、R8は(1) 水素、(2) (1-12C)
アルキルであって、二重結合または三重結合を含んでも
よく、また(a) CN、ORe、及びCO2Re (Re は水素、(1-4
C)アルキル、及びフェニル及びフェニル(1-4C)アルキル
から選択され、そのフェニル環はハロ、アミノ、ヒドロ
キシ、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルキル、及び(1-4C)ア
ルコキシから選択される0-3 個の置換基により置換され
ていてもよい) 、(b) NRf 2 及びCONRf 2(各 Rf は独立し
て(1) その基がNRf 2の場合は Rh 、 CORh 及びCOORh か
ら、(2) その基がCONRf 2 の場合は Re について上記し
た意味を有し得る Rh から選択され、または前記いずれ
の基の場合も２つの Rf がそれらが結合する窒素ととも
に飽和の4-から7-員環を形成する) から選択される基を
有していてもよいもの、(3) NRg 2(各 Rg は独立して上
記で Reについて上記した意味の任意のものを有し得、
または２つの Rg がそれらが結合する窒素とともに飽和
の4-から7-員環を形成する) 、(4) ピリジル、ピリジル
(1-12C) アルキル、(5) フェニル及びフェニル(1-4C)ア
ルキル (フェニル環はハロ、アミノ、ヒドロキシ、シア
ノ、ニトロ、(1-4C)アルキル、及び(1-4C)アルコキシか
ら選択される0-3 個の置換基で置換されていてもよい)
から選択され、
【０００９】R はH または(1-4C)アルキルから選択さ
れ、R'及びR"はH 、(1-4C)アルキル (アルキルはアルケ
ニル(C2-C4) 及びアルキニル(C2-C4) を含む) 、(3-6C)
シクロアルキル、フェニル(0-4C)アルキル- 、ヘテロ環
(0-4C)アルキル-またはヘテロアリール(0-4C)アルキル-
(フェニルまたはヘテロ環またはヘテロアリールは上記
に定義したものであり、上記のいずれもハロ、 H、(1-4
C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、フェニル、NO2 、
CN、 CF3、OH、O-(1-4C)アルキル、NR'R"S(O)mR'または
SO2NR'R"により１以上の炭素原子において任意に置換さ
れていてもよく、NR'R" はN とともに任意にN-アルキル
(C1-3)オキシアルキル(C2-3)環を形成してもよい) から
独立して選択され、
れ、R'及びR"はH 、(1-4C)アルキル (アルキルはアルケ
ニル(C2-C4) 及びアルキニル(C2-C4) を含む) 、(3-6C)
シクロアルキル、フェニル(0-4C)アルキル- 、ヘテロ環
(0-4C)アルキル-またはヘテロアリール(0-4C)アルキル-
(フェニルまたはヘテロ環またはヘテロアリールは上記
に定義したものであり、上記のいずれもハロ、 H、(1-4
C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、フェニル、NO2 、
CN、 CF3、OH、O-(1-4C)アルキル、NR'R"S(O)mR'または
SO2NR'R"により１以上の炭素原子において任意に置換さ
れていてもよく、NR'R" はN とともに任意にN-アルキル
(C1-3)オキシアルキル(C2-3)環を形成してもよい) から
独立して選択され、
【００１０】式R2' の基については、R5はアリールから
選択され、該アリール基は非置換であるか、またはハロ
ゲン、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオロ
アルキル、OH、OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキ
ニル、O(1-4C) アルキル、NR'R"、SO2NR'R"、SOmR' 、N
R'COR" 、COR"、NR'CO2R"、CO2R' または CONR'R"から
選択される典型的な芳香族置換基によりモノもしくは多
置換されており、R6は(1-6C)アルキルまたは水素から選
択され、式R2" の基については、R4は(1-6C)アルキルま
たは(0-6C)アルキルアリールから選択され、アリール部
分は非置換、またはハロゲン、(1-4C)アルキル、NO2 、
CN、(C1-3)パーフルオロアルキル、OH、OCF3、(2-4C)ア
ルケニル、(2-4C)アルキニル、O(1-4C) アルキル、NR'
R" 、SO2NR'R"、SOmR' または NR'COR"、COR"、NR'CO
2R"、CO2R' もしくはCONR'R"から選択される典型的な芳
香族置換基により置換もしくは多置換されていてもよ
く、....はC-C 、C-N または C-O二重結合が任意に存在
することを意味し、但し適切な炭素または窒素の価数を
越えてはならず、波線は示した基が任意に存在すること
を意味し、m は0-2 から選択される。
選択され、該アリール基は非置換であるか、またはハロ
ゲン、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオロ
アルキル、OH、OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキ
ニル、O(1-4C) アルキル、NR'R"、SO2NR'R"、SOmR' 、N
R'COR" 、COR"、NR'CO2R"、CO2R' または CONR'R"から
選択される典型的な芳香族置換基によりモノもしくは多
置換されており、R6は(1-6C)アルキルまたは水素から選
択され、式R2" の基については、R4は(1-6C)アルキルま
たは(0-6C)アルキルアリールから選択され、アリール部
分は非置換、またはハロゲン、(1-4C)アルキル、NO2 、
CN、(C1-3)パーフルオロアルキル、OH、OCF3、(2-4C)ア
ルケニル、(2-4C)アルキニル、O(1-4C) アルキル、NR'
R" 、SO2NR'R"、SOmR' または NR'COR"、COR"、NR'CO
2R"、CO2R' もしくはCONR'R"から選択される典型的な芳
香族置換基により置換もしくは多置換されていてもよ
く、....はC-C 、C-N または C-O二重結合が任意に存在
することを意味し、但し適切な炭素または窒素の価数を
越えてはならず、波線は示した基が任意に存在すること
を意味し、m は0-2 から選択される。
【００１１】本発明は、式Ｉ：
【化７】 の化合物及び薬学的に許容できるその塩であって、式
中、環Ａはフェニル、ピリジル、フリル、ピロリルまた
はチエニルから選択されるオルト融合芳香族またはヘテ
ロ芳香族5-または6-員環であって、非置換であるかもし
くは環炭素原子上でR1により多置換されており、R1はハ
ロ、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオロア
ルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキ
ニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"、またはSO
mR'、ヘテロ環式基、 NR'COR"、COR"、NR'CO2R"、CO2R'
、CONR'R" からなる群から独立して選択され、
中、環Ａはフェニル、ピリジル、フリル、ピロリルまた
はチエニルから選択されるオルト融合芳香族またはヘテ
ロ芳香族5-または6-員環であって、非置換であるかもし
くは環炭素原子上でR1により多置換されており、R1はハ
ロ、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオロア
ルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキ
ニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"、またはSO
mR'、ヘテロ環式基、 NR'COR"、COR"、NR'CO2R"、CO2R'
、CONR'R" からなる群から独立して選択され、
【００１２】R2は-CHR3(CH2)nLから選択され、L は Mま
たはW であり、M はフェニルまたはそのベンズ誘導体で
あり、非置換であるか、または-O-(1-4C)-アルキル、-O
-(2-4C) アルケニル、-O-(2-4C) アルキニル、-O(C0-C6
アルキル) フェニル、-OH 、 -ハロ、-NO2、-CN 、-C
F3、-(1-4C) アルキルCF3 、-NH(CO)R'、-(1-4C) アル
キル、-NR'R"、-CO2R'、-CONR'R"、-SOmR'、-SO2NR'
R"、(C1-C6) アルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ-
、ヒドロキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、オキシ(1-6C)
アルキルオキシ（これらはオルトにフェニル環に結合し
た環を形成してもよい）、アリールオキシ(1-4C)アルキ
ルオキシ(1-4C)アルキル、(C1-C6)アルキルオキシ(C1-C
6)アルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、ヒドロキ
シ(C1-C6)アルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、-O
(C1-C6アルキル)NR'R"、-NR'(C1-C6アルキル)NR'R"、-
(C1-C6 アルキル)NR'R"、-O-(1-4C)パーフルオロアルキ
ル、-(1-4Cパーフルオロアルキル、-NR'(C1-C6アルキル
オキシ) 、-NR'(C1-C6アルキルヒドロキシ) 、-(C1-4ア
ルキル) オキシ(C1-4 アルキル) 、-O(C1-4 アルキル)C
OOR'、-(CH)nNR'R"COOR'(nは1 〜 4である) 、-(C1-4ア
ルキル)NR'R"、-(C1-4アルキル)OR'、-NR'(CH2)nCOO
R'、-S(O)m(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) 、
-S(O)m(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) オキシ
(C1-4 アルキル) 、-NR'(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4
アルキル) 、-NR'(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキ
ル) オキシ(C1-4 アルキル);
たはW であり、M はフェニルまたはそのベンズ誘導体で
あり、非置換であるか、または-O-(1-4C)-アルキル、-O
-(2-4C) アルケニル、-O-(2-4C) アルキニル、-O(C0-C6
アルキル) フェニル、-OH 、 -ハロ、-NO2、-CN 、-C
F3、-(1-4C) アルキルCF3 、-NH(CO)R'、-(1-4C) アル
キル、-NR'R"、-CO2R'、-CONR'R"、-SOmR'、-SO2NR'
R"、(C1-C6) アルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ-
、ヒドロキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、オキシ(1-6C)
アルキルオキシ（これらはオルトにフェニル環に結合し
た環を形成してもよい）、アリールオキシ(1-4C)アルキ
ルオキシ(1-4C)アルキル、(C1-C6)アルキルオキシ(C1-C
6)アルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、ヒドロキ
シ(C1-C6)アルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、-O
(C1-C6アルキル)NR'R"、-NR'(C1-C6アルキル)NR'R"、-
(C1-C6 アルキル)NR'R"、-O-(1-4C)パーフルオロアルキ
ル、-(1-4Cパーフルオロアルキル、-NR'(C1-C6アルキル
オキシ) 、-NR'(C1-C6アルキルヒドロキシ) 、-(C1-4ア
ルキル) オキシ(C1-4 アルキル) 、-O(C1-4 アルキル)C
OOR'、-(CH)nNR'R"COOR'(nは1 〜 4である) 、-(C1-4ア
ルキル)NR'R"、-(C1-4アルキル)OR'、-NR'(CH2)nCOO
R'、-S(O)m(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) 、
-S(O)m(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) オキシ
(C1-4 アルキル) 、-NR'(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4
アルキル) 、-NR'(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキ
ル) オキシ(C1-4 アルキル);
【００１３】ヘテロ環 (ヘテロ環はO 、 Nまたは Sから
選択された1 、2 または 3個のヘテロ原子を含む5-及び
／または6-及び／または7-員のヘテロ環またはそのアリ
ールもしくはヘテロアリールベンズ誘導体から選択さ
れ、ヘテロ環上のN はR'で任意に置換され、ヘテロ環上
の炭素または窒素原子はR もしくはR'により置換されて
いてもよく、または炭素原子はジ置換されてC5-C7 スピ
ロ基を形成してもよく、または炭素原子もしくは硫黄原
子はO で置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基
(S(O)m) を形成してもよく、但しヘテロ環式窒素は式Ｉ
の三環系の窒素原子に結合してはならない）;
選択された1 、2 または 3個のヘテロ原子を含む5-及び
／または6-及び／または7-員のヘテロ環またはそのアリ
ールもしくはヘテロアリールベンズ誘導体から選択さ
れ、ヘテロ環上のN はR'で任意に置換され、ヘテロ環上
の炭素または窒素原子はR もしくはR'により置換されて
いてもよく、または炭素原子はジ置換されてC5-C7 スピ
ロ基を形成してもよく、または炭素原子もしくは硫黄原
子はO で置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基
(S(O)m) を形成してもよく、但しヘテロ環式窒素は式Ｉ
の三環系の窒素原子に結合してはならない）;
【００１４】ヘテロアリール (ヘテロアリールはピリジ
ル、チエニル、フラニル、または N、 Oもしくは Sから
選択される2 個のヘテロ原子を含む基、例えばピラゾー
ル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、
チアゾールまたはイソチアゾール (及びm が0-2 である
S(O)m から選択されるその酸化物) 、ピリダジン、ピリ
ミジン、ピラジンまたは N、 Oもしくは Sから選択され
る3 個のヘテロ原子を含む基、例えばトリアゾールもし
くはオキサジアゾールもしくはトリアジン、または 4個
のヘテロ原子を含む基、例えばテトラゾールを含む、非
置換または置換芳香族種及びそのベンズ誘導体から選択
され、ここでヘテロアリール基上のN は任意にR で置換
されており、置換芳香族置換基は、ヒドロキシ、アルコ
キシ、ハロまたはシアノから選択される典型的な芳香族
置換基を含み、ヘテロアリール基はヘテロアリール基上
の炭素原子またはヘテロ原子を介して-(CH2)n に結合す
る) から選択される 1、 2、 3または 4個の基により置
換されており、
ル、チエニル、フラニル、または N、 Oもしくは Sから
選択される2 個のヘテロ原子を含む基、例えばピラゾー
ル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、
チアゾールまたはイソチアゾール (及びm が0-2 である
S(O)m から選択されるその酸化物) 、ピリダジン、ピリ
ミジン、ピラジンまたは N、 Oもしくは Sから選択され
る3 個のヘテロ原子を含む基、例えばトリアゾールもし
くはオキサジアゾールもしくはトリアジン、または 4個
のヘテロ原子を含む基、例えばテトラゾールを含む、非
置換または置換芳香族種及びそのベンズ誘導体から選択
され、ここでヘテロアリール基上のN は任意にR で置換
されており、置換芳香族置換基は、ヒドロキシ、アルコ
キシ、ハロまたはシアノから選択される典型的な芳香族
置換基を含み、ヘテロアリール基はヘテロアリール基上
の炭素原子またはヘテロ原子を介して-(CH2)n に結合す
る) から選択される 1、 2、 3または 4個の基により置
換されており、
【００１５】W はOH、OR' 、OCOR' 、S(O)mR' 、S(O)mN
R'R"、ハロ、CF3 、NR'R" から選択されるか、W はCO
R'、NR'COR"、OCONR'、NR'CO2R"、(C3-6)シクロアルキ
ル、NRCONR'R" 、CO2R' 、または CONRR' であり、n は
0-6 から選択され、R3は(1-6C)アルキル、(0-6C)アルキ
ルCF3 、(0-6C)アルキル-COOH から選択され、R7はH ま
たは-C(O)R8 から選択され、R8は(1-12C) アルキルであ
って、二重結合または三重結合を含んでもよいものから
選択され、
R'R"、ハロ、CF3 、NR'R" から選択されるか、W はCO
R'、NR'COR"、OCONR'、NR'CO2R"、(C3-6)シクロアルキ
ル、NRCONR'R" 、CO2R' 、または CONRR' であり、n は
0-6 から選択され、R3は(1-6C)アルキル、(0-6C)アルキ
ルCF3 、(0-6C)アルキル-COOH から選択され、R7はH ま
たは-C(O)R8 から選択され、R8は(1-12C) アルキルであ
って、二重結合または三重結合を含んでもよいものから
選択され、
【００１６】R はH または(1-4C)アルキルから選択さ
れ、R'及びR"はH 、(1-4C)アルキル (アルキルはアルケ
ニル(C2-C4) 及びアルキニル(C2-C4) を含む) 、(3-6C)
シクロアルキル、フェニル(0-4C)アルキル- 、ヘテロ環
(0-4C)アルキル-またはヘテロアリール(0-4C)アルキル-
(フェニルまたはヘテロ環またはヘテロアリールは上記
に定義したものであり、上記のいずれもハロ、 H、(1-4
C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、フェニル、NO2 、
CN、 CF3、OH、O-(1-4C)アルキル、NR'R"S(O)mR'または
SO2NR'R"により１以上の炭素原子において任意に置換さ
れ、NR'R" はN とともに任意にN-アルキル(C1-3)オキシ
アルキル(C2-3)環を形成してもよい) から独立して選択
され、m は0-2 から選択されるものにも関する。
れ、R'及びR"はH 、(1-4C)アルキル (アルキルはアルケ
ニル(C2-C4) 及びアルキニル(C2-C4) を含む) 、(3-6C)
シクロアルキル、フェニル(0-4C)アルキル- 、ヘテロ環
(0-4C)アルキル-またはヘテロアリール(0-4C)アルキル-
(フェニルまたはヘテロ環またはヘテロアリールは上記
に定義したものであり、上記のいずれもハロ、 H、(1-4
C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、フェニル、NO2 、
CN、 CF3、OH、O-(1-4C)アルキル、NR'R"S(O)mR'または
SO2NR'R"により１以上の炭素原子において任意に置換さ
れ、NR'R" はN とともに任意にN-アルキル(C1-3)オキシ
アルキル(C2-3)環を形成してもよい) から独立して選択
され、m は0-2 から選択されるものにも関する。
【００１７】本発明は、式Ｉ：
【化８】 の化合物及び薬学的に許容できるその塩であって、式
中、環Ａはフェニル、ピリジル、ピロリルまたはチエニ
ルから選択されるオルト融合芳香族またはヘテロ芳香族
5-または6-員環であって、非置換であるかもしくは１以
上の環炭素原子上でR1により置換されており、R1は水
素、ハロ、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフル
オロアルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケニル、(2-4C)
アルキニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"、ま
たはSOmR' からなる群から独立して選択され、
中、環Ａはフェニル、ピリジル、ピロリルまたはチエニ
ルから選択されるオルト融合芳香族またはヘテロ芳香族
5-または6-員環であって、非置換であるかもしくは１以
上の環炭素原子上でR1により置換されており、R1は水
素、ハロ、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフル
オロアルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケニル、(2-4C)
アルキニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"、ま
たはSOmR' からなる群から独立して選択され、
【００１８】R2は-CHR3(CH2)nLから選択され、L はOH、
-O(C1-4C アルキル)、-O-(C1-4C アルキル)アリール、
(C1-4Cアルキル)COOR' 、OCOR' 、S(O)mR' 、NR'R" 、
但し、NR'R" 、NR'COR" 、OCONR'、NR'CO2R"、NRCONR'
R" 、CO2R' 、または CONRR'、フェニルまたはそのベン
ズ誘導体から選択され、非置換であるか、または-O-(1-
4C)-アルキル、-O-(2-4C) アルケニル、-O-(2-4C) アル
キニル、-O(C0-C6アルキル) フェニル、-OH 、 -ハロ、
-NO2、-CN 、-CF3、-(1-4C) アルキルCF3 、-NH(CO)R'
、-(1-4C)アルキル、-NR'R"、-CO2R'、-CONR'R"、-SOm
R'、-SO2NR'R"、(C1-C6)アルキルオキシ (C1-C6)アルキ
ルオキシ- 、ヒドロキシ(C1-C6) アルキルオキシ- 、オ
キシ(1-6C)アルキルオキシ（これらはオルトにフェニル
環に結合した環を形成してもよい）、アリールオキシ(1
-4C)アルキルオキシ(1-4C)アルキル、(C1-C6)アルキル
オキシ(C1-C6)アルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ-
、ヒドロキシ(C1-C6) アルキルオキシ(C1-C6)アルキル
オキシ- 、-O(C1-C6アルキル)NR'R"、-NR'(C1-C6アルキ
ル)NR'R"、-(C1-C6 アルキル)NR'R"、-O-(1-4C) パーフ
ルオロアルキル、-(1-4Cパーフルオロアルキル、-NR'(C
1-C6アルキルオキシ) 、-NR'(C1-C6アルキルヒドロキ
シ) 、-(C1-4アルキル) オキシ(C1-4アルキル)、-O(C1-
4アルキル)COOR'、-(CH)nNR'R"COOR'(nは1 〜 4である)
、-(C1-4アルキル)NR'R"、-(C1-4アルキル)OR'、-NR'
(CH2)nCOOR'、-S(O)m(C1-4 アルキル)オキシ(C1-4 アル
キル) 、-S(O)m(C1-4 アルキル)オキシ(C1-4 アルキル)
オキシ(C1-4 アルキル)、-NR'(C1-4 アルキル) オキシ
(C1-4アルキル) 、-NR'(C1-4アルキル) オキシ(C1-4
アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) 、
-O(C1-4C アルキル)、-O-(C1-4C アルキル)アリール、
(C1-4Cアルキル)COOR' 、OCOR' 、S(O)mR' 、NR'R" 、
但し、NR'R" 、NR'COR" 、OCONR'、NR'CO2R"、NRCONR'
R" 、CO2R' 、または CONRR'、フェニルまたはそのベン
ズ誘導体から選択され、非置換であるか、または-O-(1-
4C)-アルキル、-O-(2-4C) アルケニル、-O-(2-4C) アル
キニル、-O(C0-C6アルキル) フェニル、-OH 、 -ハロ、
-NO2、-CN 、-CF3、-(1-4C) アルキルCF3 、-NH(CO)R'
、-(1-4C)アルキル、-NR'R"、-CO2R'、-CONR'R"、-SOm
R'、-SO2NR'R"、(C1-C6)アルキルオキシ (C1-C6)アルキ
ルオキシ- 、ヒドロキシ(C1-C6) アルキルオキシ- 、オ
キシ(1-6C)アルキルオキシ（これらはオルトにフェニル
環に結合した環を形成してもよい）、アリールオキシ(1
-4C)アルキルオキシ(1-4C)アルキル、(C1-C6)アルキル
オキシ(C1-C6)アルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ-
、ヒドロキシ(C1-C6) アルキルオキシ(C1-C6)アルキル
オキシ- 、-O(C1-C6アルキル)NR'R"、-NR'(C1-C6アルキ
ル)NR'R"、-(C1-C6 アルキル)NR'R"、-O-(1-4C) パーフ
ルオロアルキル、-(1-4Cパーフルオロアルキル、-NR'(C
1-C6アルキルオキシ) 、-NR'(C1-C6アルキルヒドロキ
シ) 、-(C1-4アルキル) オキシ(C1-4アルキル)、-O(C1-
4アルキル)COOR'、-(CH)nNR'R"COOR'(nは1 〜 4である)
、-(C1-4アルキル)NR'R"、-(C1-4アルキル)OR'、-NR'
(CH2)nCOOR'、-S(O)m(C1-4 アルキル)オキシ(C1-4 アル
キル) 、-S(O)m(C1-4 アルキル)オキシ(C1-4 アルキル)
オキシ(C1-4 アルキル)、-NR'(C1-4 アルキル) オキシ
(C1-4アルキル) 、-NR'(C1-4アルキル) オキシ(C1-4
アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) 、
【００１９】ヘテロ環 (ヘテロ環はO 、 Nまたは Sから
選択される1 、2 または 3個のヘテロ原子を含む5-及び
／または6-及び／または7-員のヘテロ環から選択され、
ヘテロ環上のN はR'で任意に置換され、ヘテロ環上の炭
素または窒素原子はR もしくはR'により置換されていて
もよく、または炭素原子はジ置換されてC5-C7 スピロ基
を形成してもよく、または炭素原子もしくは硫黄原子は
O で置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基(S
(O)m) を形成してもよく、ヘテロ環式基は例えば、2-ピ
ロリジノン、ピペラジン、オキサゾリドン、2,5-オキサ
ゾリジンジオン、2,4-イミダゾリジンジオン、2,4-チア
ゾリジンジオンあるいはスクシンイミド、これらのアリ
ールもしくはベンズもしくはヘテロアリールベンズ誘導
体 (3,4-ピリジンジカルボキシイミド、-1- フタルイミ
ド、イサト酸無水物、オルト安息香酸スルフイミド) で
あって、非置換であるか、- ハロ、-C1-C6アルキル、-O
H 、C1-C6アルコキシ、フェニル、OCF3、CF3 、NO2 、C
N、NH2 、SOmR' 、NH(C1-4アルキル) またはN(C1-4アル
キル)2を含むアルキルまたは芳香族置換基でモノ、ビ、
もしくはトリ置換されたものから選択され得る）;
選択される1 、2 または 3個のヘテロ原子を含む5-及び
／または6-及び／または7-員のヘテロ環から選択され、
ヘテロ環上のN はR'で任意に置換され、ヘテロ環上の炭
素または窒素原子はR もしくはR'により置換されていて
もよく、または炭素原子はジ置換されてC5-C7 スピロ基
を形成してもよく、または炭素原子もしくは硫黄原子は
O で置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基(S
(O)m) を形成してもよく、ヘテロ環式基は例えば、2-ピ
ロリジノン、ピペラジン、オキサゾリドン、2,5-オキサ
ゾリジンジオン、2,4-イミダゾリジンジオン、2,4-チア
ゾリジンジオンあるいはスクシンイミド、これらのアリ
ールもしくはベンズもしくはヘテロアリールベンズ誘導
体 (3,4-ピリジンジカルボキシイミド、-1- フタルイミ
ド、イサト酸無水物、オルト安息香酸スルフイミド) で
あって、非置換であるか、- ハロ、-C1-C6アルキル、-O
H 、C1-C6アルコキシ、フェニル、OCF3、CF3 、NO2 、C
N、NH2 、SOmR' 、NH(C1-4アルキル) またはN(C1-4アル
キル)2を含むアルキルまたは芳香族置換基でモノ、ビ、
もしくはトリ置換されたものから選択され得る）;
【００２０】ヘテロアリール (ヘテロアリールはピリジ
ル、チエニル、フラニル、または N、 Oもしくは Sから
選択される2 個のヘテロ原子を含む基、例えばピラゾー
ル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、
チアゾール、イソチアゾールまたは N、 Oもしくは Sか
ら選択される3 個のヘテロ原子を含む基、例えばトリア
ゾールもしくはオキサジアゾール、または 4個のヘテロ
原子を含む基、例えばテトラゾールを含む、非置換また
は置換芳香族種及びそのベンズ誘導体から選択され、こ
こでヘテロアリール基上のN は任意にR で置換されてお
り、置換芳香族置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハ
ロまたはシアノから選択される典型的な芳香族置換基を
含み、ヘテロアリール基はヘテロアリール基上の炭素原
子またはヘテロ原子を介して-(CH2)n に結合する) から
選択される 1、 2、 3または 4個の基により置換されて
おり、n は0-3 であり、R 、R3、R7、R8、R'、R"及びm
は先に定義した通りであるものにも関する。
ル、チエニル、フラニル、または N、 Oもしくは Sから
選択される2 個のヘテロ原子を含む基、例えばピラゾー
ル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、
チアゾール、イソチアゾールまたは N、 Oもしくは Sか
ら選択される3 個のヘテロ原子を含む基、例えばトリア
ゾールもしくはオキサジアゾール、または 4個のヘテロ
原子を含む基、例えばテトラゾールを含む、非置換また
は置換芳香族種及びそのベンズ誘導体から選択され、こ
こでヘテロアリール基上のN は任意にR で置換されてお
り、置換芳香族置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハ
ロまたはシアノから選択される典型的な芳香族置換基を
含み、ヘテロアリール基はヘテロアリール基上の炭素原
子またはヘテロ原子を介して-(CH2)n に結合する) から
選択される 1、 2、 3または 4個の基により置換されて
おり、n は0-3 であり、R 、R3、R7、R8、R'、R"及びm
は先に定義した通りであるものにも関する。
【００２１】本発明は、式Ｉ：
【化９】 の化合物及び薬学的に許容できるその塩であって、式
中、環Ａはフェニル、ピリジル、ピロリルまたはチエニ
ルから選択されるオルト融合芳香族またはヘテロ芳香族
5-または6-員環であって、非置換であるかもしくは１以
上の環炭素原子上でR1により置換されており、R1は水
素、ハロ、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフル
オロアルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケニル、(2-4C)
アルキニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"、ま
たはSOmR' からなる群から独立して選択され、
中、環Ａはフェニル、ピリジル、ピロリルまたはチエニ
ルから選択されるオルト融合芳香族またはヘテロ芳香族
5-または6-員環であって、非置換であるかもしくは１以
上の環炭素原子上でR1により置換されており、R1は水
素、ハロ、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフル
オロアルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケニル、(2-4C)
アルキニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"、ま
たはSOmR' からなる群から独立して選択され、
【００２２】R2は-CHR3(CH2)nLから選択され、L は、フ
ェニルまたはそのベンズ誘導体から選択され、非置換で
あるか、または-O-(1-4C)-アルキル、-O-(2-4C) アルケ
ニル、-O-(2-4C) アルキニル、-O(C0-C6アルキル) フェ
ニル、-OH 、 -ハロ、-NO2、-CN 、-CF3、-(1-4C) アル
キルCF3 、-NH(CO)R' 、-(1-4C) アルキル、-NR'R"、-C
O2R'、-CONR'R"、-SOmR'、-SO2NR'R"、(C1-C6)アルキル
オキシ (C1-C6)アルキルオキシ- 、ヒドロキシ(C1-C6)
アルキルオキシ- 、オキシ(1-6C)アルキルオキシ（これ
らはオルトにフェニル環に結合した環を形成してもよ
い）、アリールオキシ(1-4C)アルキルオキシ(1-4C)アル
キル、(C1-C6) アルキルオキシ (C1-C6)アルキルオキシ
(C1-C6) アルキルオキシ- 、ヒドロキシ(C1-C6)アルキ
ルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、-O(C1-C6アルキル)
NR'R"、-NR'(C1-C6アルキル)NR'R"、-(C1-C6 アルキル)
NR'R"、-O-(1-4C)パーフルオロアルキル、-(1-4C) パー
フルオロアルキル、-NR'(C1-C6アルキルオキシ) 、-NR'
(C1-C6アルキルヒドロキシ) 、-(C1-4アルキル) オキシ
(C1-4 アルキル) 、-O(C1-4 アルキル)COOR'、-(CH)nN
R'R"COOR'(nは1 〜 4である) 、-(C1-4アルキル)NR'
R"、-(C1-4アルキル)OR'、-NR'(CH2)nCOOR'、-S(O)m(C1
-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) 、-S(O)m(C1-4
アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキ
ル) 、-NR'(C1-4 アルキル) オキシ (C1-4アルキル) 、
-NR'(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) オキシ(C
1-4 アルキル) 、
ェニルまたはそのベンズ誘導体から選択され、非置換で
あるか、または-O-(1-4C)-アルキル、-O-(2-4C) アルケ
ニル、-O-(2-4C) アルキニル、-O(C0-C6アルキル) フェ
ニル、-OH 、 -ハロ、-NO2、-CN 、-CF3、-(1-4C) アル
キルCF3 、-NH(CO)R' 、-(1-4C) アルキル、-NR'R"、-C
O2R'、-CONR'R"、-SOmR'、-SO2NR'R"、(C1-C6)アルキル
オキシ (C1-C6)アルキルオキシ- 、ヒドロキシ(C1-C6)
アルキルオキシ- 、オキシ(1-6C)アルキルオキシ（これ
らはオルトにフェニル環に結合した環を形成してもよ
い）、アリールオキシ(1-4C)アルキルオキシ(1-4C)アル
キル、(C1-C6) アルキルオキシ (C1-C6)アルキルオキシ
(C1-C6) アルキルオキシ- 、ヒドロキシ(C1-C6)アルキ
ルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、-O(C1-C6アルキル)
NR'R"、-NR'(C1-C6アルキル)NR'R"、-(C1-C6 アルキル)
NR'R"、-O-(1-4C)パーフルオロアルキル、-(1-4C) パー
フルオロアルキル、-NR'(C1-C6アルキルオキシ) 、-NR'
(C1-C6アルキルヒドロキシ) 、-(C1-4アルキル) オキシ
(C1-4 アルキル) 、-O(C1-4 アルキル)COOR'、-(CH)nN
R'R"COOR'(nは1 〜 4である) 、-(C1-4アルキル)NR'
R"、-(C1-4アルキル)OR'、-NR'(CH2)nCOOR'、-S(O)m(C1
-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) 、-S(O)m(C1-4
アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキ
ル) 、-NR'(C1-4 アルキル) オキシ (C1-4アルキル) 、
-NR'(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) オキシ(C
1-4 アルキル) 、
【００２３】ヘテロアリール (ヘテロアリールはピリジ
ル、チエニル、フラニル、または N、 Oもしくは Sから
選択される2 個のヘテロ原子を含む基、例えばピラゾー
ル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、
チアゾール、イソチアゾールまたは N、 Oもしくは Sか
ら選択される3 個のヘテロ原子を含む基、例えばトリア
ゾールもしくはオキサジアゾール、または 4個のヘテロ
原子を含む基、例えばテトラゾールを含む、非置換また
は置換芳香族種及びそのベンズ誘導体から選択され、こ
こでヘテロアリール基上のN は任意にR で置換されてお
り、置換芳香族置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハ
ロまたはシアノから選択される典型的な芳香族置換基を
含み、ヘテロアリール基はヘテロアリール基上の炭素原
子またはヘテロ原子を介して-(CH2)n に結合する) から
選択される 1、 2、 3または 4個の基により置換されて
おり、n は0 であり、R 、R3、R7、R8、R'、R"及びm は
先に定義した通りであるものにも関する。
ル、チエニル、フラニル、または N、 Oもしくは Sから
選択される2 個のヘテロ原子を含む基、例えばピラゾー
ル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、
チアゾール、イソチアゾールまたは N、 Oもしくは Sか
ら選択される3 個のヘテロ原子を含む基、例えばトリア
ゾールもしくはオキサジアゾール、または 4個のヘテロ
原子を含む基、例えばテトラゾールを含む、非置換また
は置換芳香族種及びそのベンズ誘導体から選択され、こ
こでヘテロアリール基上のN は任意にR で置換されてお
り、置換芳香族置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハ
ロまたはシアノから選択される典型的な芳香族置換基を
含み、ヘテロアリール基はヘテロアリール基上の炭素原
子またはヘテロ原子を介して-(CH2)n に結合する) から
選択される 1、 2、 3または 4個の基により置換されて
おり、n は0 であり、R 、R3、R7、R8、R'、R"及びm は
先に定義した通りであるものにも関する。
【００２４】さらに本発明は、式Ｉ：
【化１０】 の化合物及び薬学的に許容できるその塩であって、式
中、環Ａはフェニル、ピリジル、ピロリルまたはチエニ
ルから選択されるオルト融合芳香族またはヘテロ芳香族
5-または6-員環であって、非置換であるかもしくは１以
上の環炭素原子上でR1により多置換されており、R1は水
素、ハロ、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフル
オロアルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケニル、(2-4C)
アルキニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"、ま
たはSOmR' からなる群から独立して選択され、
中、環Ａはフェニル、ピリジル、ピロリルまたはチエニ
ルから選択されるオルト融合芳香族またはヘテロ芳香族
5-または6-員環であって、非置換であるかもしくは１以
上の環炭素原子上でR1により多置換されており、R1は水
素、ハロ、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフル
オロアルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケニル、(2-4C)
アルキニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"、ま
たはSOmR' からなる群から独立して選択され、
【００２５】R2は-CHR3(CH2)nLであり、L はOH、-O(C1-
4Cアルキル）、CF3-O(C1-4C アルキル) アリール、(C1-
4Cアルキル）COOR' 、OCOR' 、S(O)mR' 、NR'R" 、NR'C
OR" 、OCONR'、NR'CO2R"、NRCONR'R" 、CO2R' 、または
CONRR' 、
4Cアルキル）、CF3-O(C1-4C アルキル) アリール、(C1-
4Cアルキル）COOR' 、OCOR' 、S(O)mR' 、NR'R" 、NR'C
OR" 、OCONR'、NR'CO2R"、NRCONR'R" 、CO2R' 、または
CONRR' 、
【００２６】フェニルまたはそのベンズ誘導体から選択
され、非置換であるか、または-O-(1-4C)-アルキル、-O
-(2-4C) アルケニル、-O-(2-4C) アルキニル、-O(C0-C6
アルキル) フェニル、-OH 、 -ハロ、-NO2、-CN 、-C
F3、-(1-4C) アルキルCF3 、-NH(CO)R' 、-(1-4C) アル
キル、-NR'R"、-CO2R'、-CONR'R"、-SOmR'、-SO2NR'
R"、(C1-C6) アルキルオキシ (C1-C6)アルキルオキシ-
、ヒドロキシ(C1-C6) アルキルオキシ- 、オキシ(1-6
C)アルキルオキシ（これらはオルトにフェニル環に結合
した環を形成してもよい）、アリールオキシ(1-4C)アル
キルオキシ(1-4C)アルキル、(C1-C6) アルキルオキシ(C
1-C6)アルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ-、ヒドロ
キシ(C1-C6)アルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、
-O(C1-C6アルキル)NR'R"、-NR'(C1-C6アルキル)NR'R"、
-(C1-C6 アルキル)NR'R"、-O-(1-4C) パーフルオロアル
キル、-(1-4Cパーフルオロアルキル、-NR'(C1-C6アルキ
ルオキシ) 、-NR'(C1-C6アルキルヒドロキシ) 、-(C1-4
アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) 、-O(C1-4 アルキ
ル)COOR'、-(CH)nNR'R"COOR'(nは1 〜 4である) 、-(C1
-4アルキル)NR'R"、-(C1-4アルキル)OR'、-NR'(CH2)nCO
OR'、-S(O)m(C1-4 アルキル)オキシ(C1-4 アルキル) 、
-S(O)m(C1-4 アルキル)オキシ(C1-4 アルキル) オキシ
(C1-4 アルキル)、-NR'(C1-4 アルキル)オキシ(C1-4ア
ルキル) 、-NR'(C1-4アルキル) オキシ(C1-4 アルキル)
オキシ(C1-4 アルキル);
され、非置換であるか、または-O-(1-4C)-アルキル、-O
-(2-4C) アルケニル、-O-(2-4C) アルキニル、-O(C0-C6
アルキル) フェニル、-OH 、 -ハロ、-NO2、-CN 、-C
F3、-(1-4C) アルキルCF3 、-NH(CO)R' 、-(1-4C) アル
キル、-NR'R"、-CO2R'、-CONR'R"、-SOmR'、-SO2NR'
R"、(C1-C6) アルキルオキシ (C1-C6)アルキルオキシ-
、ヒドロキシ(C1-C6) アルキルオキシ- 、オキシ(1-6
C)アルキルオキシ（これらはオルトにフェニル環に結合
した環を形成してもよい）、アリールオキシ(1-4C)アル
キルオキシ(1-4C)アルキル、(C1-C6) アルキルオキシ(C
1-C6)アルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ-、ヒドロ
キシ(C1-C6)アルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、
-O(C1-C6アルキル)NR'R"、-NR'(C1-C6アルキル)NR'R"、
-(C1-C6 アルキル)NR'R"、-O-(1-4C) パーフルオロアル
キル、-(1-4Cパーフルオロアルキル、-NR'(C1-C6アルキ
ルオキシ) 、-NR'(C1-C6アルキルヒドロキシ) 、-(C1-4
アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) 、-O(C1-4 アルキ
ル)COOR'、-(CH)nNR'R"COOR'(nは1 〜 4である) 、-(C1
-4アルキル)NR'R"、-(C1-4アルキル)OR'、-NR'(CH2)nCO
OR'、-S(O)m(C1-4 アルキル)オキシ(C1-4 アルキル) 、
-S(O)m(C1-4 アルキル)オキシ(C1-4 アルキル) オキシ
(C1-4 アルキル)、-NR'(C1-4 アルキル)オキシ(C1-4ア
ルキル) 、-NR'(C1-4アルキル) オキシ(C1-4 アルキル)
オキシ(C1-4 アルキル);
【００２７】ヘテロ環 (ヘテロ環はO 、 Nまたは Sから
選択された1 、2 または 3個のヘテロ原子を含む5-及び
／または6-及び／または7-員のヘテロ環から選択され、
ヘテロ環上のN はR'で任意に置換され、ヘテロ環上の炭
素または窒素原子はR もしくはR'により置換されていて
もよく、または炭素原子はジ置換されてC5-C7 スピロ基
を形成してもよく、または炭素原子もしくは硫黄原子は
O で置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基(S
(O)m) を形成してもよく、ヘテロ環式基は例えば、2-ピ
ロリジノン、ピペラジン、オキサゾリドン、2,5-オキサ
ゾリジンジオン、2,4-イミダゾリジンジオン、2,4-チア
ゾリジンジオンあるいはスクシンイミド、これらのアリ
ールもしくはベンズもしくはヘテロアリールベンズ誘導
体 (3,4-ピリジンジカルボキシイミド、-1- フタルイミ
ド、イサト酸無水物、オルト安息香酸スルフイミド) で
あって、非置換であるか、-ハロ、-C1-C6アルキル、-OH
、C1-C6アルコキシ、フェニル、OCF3、CF3 、NO2 、C
N、NH2 、SOmR' 、NH(C1-4アルキル) またはN(C1-4アル
キル)2を含むアルキルまたは芳香族置換基でモノ、ビ、
もしくはトリ置換されたものから選択される）;
選択された1 、2 または 3個のヘテロ原子を含む5-及び
／または6-及び／または7-員のヘテロ環から選択され、
ヘテロ環上のN はR'で任意に置換され、ヘテロ環上の炭
素または窒素原子はR もしくはR'により置換されていて
もよく、または炭素原子はジ置換されてC5-C7 スピロ基
を形成してもよく、または炭素原子もしくは硫黄原子は
O で置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基(S
(O)m) を形成してもよく、ヘテロ環式基は例えば、2-ピ
ロリジノン、ピペラジン、オキサゾリドン、2,5-オキサ
ゾリジンジオン、2,4-イミダゾリジンジオン、2,4-チア
ゾリジンジオンあるいはスクシンイミド、これらのアリ
ールもしくはベンズもしくはヘテロアリールベンズ誘導
体 (3,4-ピリジンジカルボキシイミド、-1- フタルイミ
ド、イサト酸無水物、オルト安息香酸スルフイミド) で
あって、非置換であるか、-ハロ、-C1-C6アルキル、-OH
、C1-C6アルコキシ、フェニル、OCF3、CF3 、NO2 、C
N、NH2 、SOmR' 、NH(C1-4アルキル) またはN(C1-4アル
キル)2を含むアルキルまたは芳香族置換基でモノ、ビ、
もしくはトリ置換されたものから選択される）;
【００２８】ヘテロアリール (ヘテロアリールはピリジ
ル、チエニル、フラニル、または N、 Oもしくは Sから
選択される2 個のヘテロ原子を含む基、例えばピラゾー
ル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、
チアゾール、イソチアゾールまたは N、 Oもしくは Sか
ら選択される3 個のヘテロ原子を含む基、例えばトリア
ゾールもしくはオキサジアゾール、または 4個のヘテロ
原子を含む基、例えばテトラゾールを含む、非置換また
は置換芳香族種及びそのベンズ誘導体から選択され、こ
こでヘテロアリール基上のN は任意にR で置換されてお
り、置換芳香族置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハ
ロまたはシアノから選択される典型的な芳香族置換基を
含み、ヘテロアリール基はヘテロアリール基上の炭素原
子またはヘテロ原子を介して-(CH2)n に結合する) から
選択される 1、 2、 3または 4個の基により置換されて
おり、n は1 であり、R 、R3、R7、R8、R'、R"及びm は
先に定義した通りであるものにも関する。
ル、チエニル、フラニル、または N、 Oもしくは Sから
選択される2 個のヘテロ原子を含む基、例えばピラゾー
ル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、
チアゾール、イソチアゾールまたは N、 Oもしくは Sか
ら選択される3 個のヘテロ原子を含む基、例えばトリア
ゾールもしくはオキサジアゾール、または 4個のヘテロ
原子を含む基、例えばテトラゾールを含む、非置換また
は置換芳香族種及びそのベンズ誘導体から選択され、こ
こでヘテロアリール基上のN は任意にR で置換されてお
り、置換芳香族置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハ
ロまたはシアノから選択される典型的な芳香族置換基を
含み、ヘテロアリール基はヘテロアリール基上の炭素原
子またはヘテロ原子を介して-(CH2)n に結合する) から
選択される 1、 2、 3または 4個の基により置換されて
おり、n は1 であり、R 、R3、R7、R8、R'、R"及びm は
先に定義した通りであるものにも関する。
【００２９】さらに本発明は、式Ｉ：
【化１１】 の化合物及び薬学的に許容できるその塩であって、式
中、環Ａはフェニル、ピリジル、ピロリルまたはチエニ
ルから選択されるオルト融合芳香族またはヘテロ芳香族
5-または6-員環であって、非置換であるかもしくは１以
上の環炭素原子上でR1により多置換されており、R1は水
素、ハロ、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフル
オロアルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケニル、(2-4C)
アルキニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"、ま
たはSOmR' からなる群から独立して選択され、R2は-CHR
3(CH2)nLであり、
中、環Ａはフェニル、ピリジル、ピロリルまたはチエニ
ルから選択されるオルト融合芳香族またはヘテロ芳香族
5-または6-員環であって、非置換であるかもしくは１以
上の環炭素原子上でR1により多置換されており、R1は水
素、ハロ、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフル
オロアルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケニル、(2-4C)
アルキニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"、ま
たはSOmR' からなる群から独立して選択され、R2は-CHR
3(CH2)nLであり、
【００３０】L は-OH 、-O(C1-4Cアルキル)、CF3-O(C1-
4C アルキル) アリール、(C1-4Cアルキル)CO2R'、OCOR'
、S(O)mR' 、NR'R" 、NR'COR" 、OCONR'、NR'CO2R"、N
RCONR'R" 、CO2R' 、または CONRR' 、フェニルまたは
そのベンズ誘導体から選択され、非置換であるか、また
は-O-(1-4C)-アルキル、-O-(2-4C) アルケニル、-O-(2-
4C) アルキニル、-O(C0-C6アルキル) フェニル、-OH 、
-ハロ、-NO2、-CN 、-CF3、-(1-4C) アルキルCF3 、-N
H(CO)R' 、-(1-4C) アルキル、-NR'R"、-CO2R'、-CONR'
R"、-SOmR'、-SO2NR'R"、(C1-C6) アルキルオキシ (C1-
C6)アルキルオキシ- 、ヒドロキシ(C1-C6) アルキルオ
キシ- 、オキシ(1-6C)アルキルオキシ（これらはオルト
にフェニル環に結合した環を形成してもよい）、アリー
ルオキシ(1-4C)アルキルオキシ(1-4C)アルキル、(C1-C
6) アルキルオキシ (C1-C6)アルキルオキシ(C1-C6アル
キルオキシ-、ヒドロキシ(C1-C6)アルキルオキシ(C1-C
6)アルキルオキシ- 、-O(C1-C6アルキル)NR'R"、-NR'(C
1-C6アルキル)NR'R"、-(C1-C6 アルキル)NR'R"、-O-(1-
4C) パーフルオロアルキル、-(1-4Cパーフルオロアルキ
ル、-NR'(C1-C6アルキルオキシ) 、-NR'(C1-C6アルキル
ヒドロキシ) 、-(C1-4アルキル) オキシ(C1-4アルキ
ル)、-O(C1-4 アルキル)COOR'、-(CH)nNR'R"COOR'(nは1
〜 4である) 、-(C1-4アルキル)NR'R"、-(C1-4アルキ
ル)OR'、-NR'(CH2)nCOOR'、-S(O)m(C1-4 アルキル)オキ
シ(C1-4 アルキル) 、-S(O)m(C1-4 アルキル) オキシ(C
1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキル)、-NR'(C1-4 ア
ルキル) オキシ (C1-4アルキル) 、-NR'(C1-4 アルキ
ル) オキシ(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキル);
4C アルキル) アリール、(C1-4Cアルキル)CO2R'、OCOR'
、S(O)mR' 、NR'R" 、NR'COR" 、OCONR'、NR'CO2R"、N
RCONR'R" 、CO2R' 、または CONRR' 、フェニルまたは
そのベンズ誘導体から選択され、非置換であるか、また
は-O-(1-4C)-アルキル、-O-(2-4C) アルケニル、-O-(2-
4C) アルキニル、-O(C0-C6アルキル) フェニル、-OH 、
-ハロ、-NO2、-CN 、-CF3、-(1-4C) アルキルCF3 、-N
H(CO)R' 、-(1-4C) アルキル、-NR'R"、-CO2R'、-CONR'
R"、-SOmR'、-SO2NR'R"、(C1-C6) アルキルオキシ (C1-
C6)アルキルオキシ- 、ヒドロキシ(C1-C6) アルキルオ
キシ- 、オキシ(1-6C)アルキルオキシ（これらはオルト
にフェニル環に結合した環を形成してもよい）、アリー
ルオキシ(1-4C)アルキルオキシ(1-4C)アルキル、(C1-C
6) アルキルオキシ (C1-C6)アルキルオキシ(C1-C6アル
キルオキシ-、ヒドロキシ(C1-C6)アルキルオキシ(C1-C
6)アルキルオキシ- 、-O(C1-C6アルキル)NR'R"、-NR'(C
1-C6アルキル)NR'R"、-(C1-C6 アルキル)NR'R"、-O-(1-
4C) パーフルオロアルキル、-(1-4Cパーフルオロアルキ
ル、-NR'(C1-C6アルキルオキシ) 、-NR'(C1-C6アルキル
ヒドロキシ) 、-(C1-4アルキル) オキシ(C1-4アルキ
ル)、-O(C1-4 アルキル)COOR'、-(CH)nNR'R"COOR'(nは1
〜 4である) 、-(C1-4アルキル)NR'R"、-(C1-4アルキ
ル)OR'、-NR'(CH2)nCOOR'、-S(O)m(C1-4 アルキル)オキ
シ(C1-4 アルキル) 、-S(O)m(C1-4 アルキル) オキシ(C
1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキル)、-NR'(C1-4 ア
ルキル) オキシ (C1-4アルキル) 、-NR'(C1-4 アルキ
ル) オキシ(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキル);
【００３１】ヘテロ環 (ヘテロ環はO 、 Nまたは Sから
選択された1 、2 または 3個のヘテロ原子を含む5-及び
／または6-及び／または7-員のヘテロ環から選択され、
ヘテロ環上のN はR'で任意に置換され、ヘテロ環上の炭
素または窒素原子はR もしくはR'により置換されていて
もよく、または炭素原子はジ置換されてC5-C7 スピロ基
を形成してもよく、または炭素原子もしくは硫黄原子は
O で置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基(S
(O)m) を形成してもよく、ヘテロ環式基は例えば、2-ピ
ロリジノン、ピペラジン、オキサゾリドン、2,5-オキサ
ゾリジンジオン、2,4-イミダゾリジンジオン、2,4-チア
ゾリジンジオンあるいはスクシンイミド、これらのアリ
ールもしくはベンズもしくはヘテロアリールベンズ誘導
体 (3,4-ピリジンジカルボキシイミド、-1- フタルイミ
ド、イサト酸無水物、オルト安息香酸スルフイミド) で
あって、非置換であるか、- ハロ、-C1-C6アルキル、-O
H 、C1-C6アルコキシ、フェニル、OCF3、CF3 、NO2 、C
N、NH2 、SOmR' 、NH(C1-4アルキル) またはN(C1-4アル
キル)2を含むアルキルまたは芳香族置換基でモノ、ビ、
もしくはトリ置換されたものから選択される）;
選択された1 、2 または 3個のヘテロ原子を含む5-及び
／または6-及び／または7-員のヘテロ環から選択され、
ヘテロ環上のN はR'で任意に置換され、ヘテロ環上の炭
素または窒素原子はR もしくはR'により置換されていて
もよく、または炭素原子はジ置換されてC5-C7 スピロ基
を形成してもよく、または炭素原子もしくは硫黄原子は
O で置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基(S
(O)m) を形成してもよく、ヘテロ環式基は例えば、2-ピ
ロリジノン、ピペラジン、オキサゾリドン、2,5-オキサ
ゾリジンジオン、2,4-イミダゾリジンジオン、2,4-チア
ゾリジンジオンあるいはスクシンイミド、これらのアリ
ールもしくはベンズもしくはヘテロアリールベンズ誘導
体 (3,4-ピリジンジカルボキシイミド、-1- フタルイミ
ド、イサト酸無水物、オルト安息香酸スルフイミド) で
あって、非置換であるか、- ハロ、-C1-C6アルキル、-O
H 、C1-C6アルコキシ、フェニル、OCF3、CF3 、NO2 、C
N、NH2 、SOmR' 、NH(C1-4アルキル) またはN(C1-4アル
キル)2を含むアルキルまたは芳香族置換基でモノ、ビ、
もしくはトリ置換されたものから選択される）;
【００３２】ヘテロアリール (ヘテロアリールはピリジ
ル、チエニル、フラニル、または N、 Oもしくは Sから
選択される2 個のヘテロ原子を含む基、例えばピラゾー
ル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、
チアゾール、イソチアゾールまたは N、 Oもしくは Sか
ら選択される3 個のヘテロ原子を含む基、例えばトリア
ゾールもしくはオキサジアゾール、または 4個のヘテロ
原子を含む基、例えばテトラゾールを含む、非置換また
は置換芳香族種及びそのベンズ誘導体から選択され、こ
こでヘテロアリール基上のN は任意にR で置換されてお
り、置換芳香族置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハ
ロまたはシアノから選択される典型的な芳香族置換基を
含み、ヘテロアリール基はヘテロアリール基上の炭素原
子またはヘテロ原子を介して-(CH2)n に結合する) から
選択される 1、 2、 3または 4個の基により置換されて
おり、n は2 であり、R 、R3、R7、R8、R'、R"及びm は
先に定義した通りであるものにも関する。
ル、チエニル、フラニル、または N、 Oもしくは Sから
選択される2 個のヘテロ原子を含む基、例えばピラゾー
ル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、
チアゾール、イソチアゾールまたは N、 Oもしくは Sか
ら選択される3 個のヘテロ原子を含む基、例えばトリア
ゾールもしくはオキサジアゾール、または 4個のヘテロ
原子を含む基、例えばテトラゾールを含む、非置換また
は置換芳香族種及びそのベンズ誘導体から選択され、こ
こでヘテロアリール基上のN は任意にR で置換されてお
り、置換芳香族置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハ
ロまたはシアノから選択される典型的な芳香族置換基を
含み、ヘテロアリール基はヘテロアリール基上の炭素原
子またはヘテロ原子を介して-(CH2)n に結合する) から
選択される 1、 2、 3または 4個の基により置換されて
おり、n は2 であり、R 、R3、R7、R8、R'、R"及びm は
先に定義した通りであるものにも関する。
【００３３】上記に記載したN-2 置換誘導体は、適当な
BOC-保護-CHR3(CH2)nL(R2 として)ヒドラジンを適当な2
-ピロリジノカルバミド-3 -カルボン酸前駆体と全体的
に下記に示したように反応させることにより容易に製造
することができる。R2- 置換ヒドラジンと2-ピロリジノ
カルバミド-3 -カルボン酸(DCCと反応させられた) との
全体的な反応を使用して、R2が上記のR2の定義に記載し
た任意のものから選択されたN-2 R2- 置換PQD 誘導体を
選択的に製造することができる。
BOC-保護-CHR3(CH2)nL(R2 として)ヒドラジンを適当な2
-ピロリジノカルバミド-3 -カルボン酸前駆体と全体的
に下記に示したように反応させることにより容易に製造
することができる。R2- 置換ヒドラジンと2-ピロリジノ
カルバミド-3 -カルボン酸(DCCと反応させられた) との
全体的な反応を使用して、R2が上記のR2の定義に記載し
た任意のものから選択されたN-2 R2- 置換PQD 誘導体を
選択的に製造することができる。
【００３４】本発明は好ましくは、式ＩまたはIa-Id:
【化１２】 の化合物または薬学的に許容できるその塩及びその互変
異性体であって、式中、環Ａはフェニル、ピリジル、フ
リル、ピロリルまたはチエニルから選択されるオルト融
合芳香族またはヘテロ芳香族5-または6-員環であって、
非置換であるかもしくは環炭素原子上でR1により多置換
されており、R1はハロ、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C
1-3)パーフルオロアルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケ
ニル、(2-4C)アルキニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、
SO2NR'R"、SOmR' 、NR'COR" 、COR"、NR'CO2R"、CO2R'
、CONR'R" からなる群から独立して選択され、
異性体であって、式中、環Ａはフェニル、ピリジル、フ
リル、ピロリルまたはチエニルから選択されるオルト融
合芳香族またはヘテロ芳香族5-または6-員環であって、
非置換であるかもしくは環炭素原子上でR1により多置換
されており、R1はハロ、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C
1-3)パーフルオロアルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケ
ニル、(2-4C)アルキニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、
SO2NR'R"、SOmR' 、NR'COR" 、COR"、NR'CO2R"、CO2R'
、CONR'R" からなる群から独立して選択され、
【００３５】R2は式R2' またはR2"
【化１３】 の基から選択され、ここでn は0-2 であり、R3は(1-6C)
アルキル、(0-6C)アルキルCF3 、(0-6C)アルキルCOOHか
ら選択され、
アルキル、(0-6C)アルキルCF3 、(0-6C)アルキルCOOHか
ら選択され、
【００３６】式R2' の基については、R5はアリールから
選択され、該アリール基は非置換であるか、またはハロ
ゲン、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオロ
アルキル、OH、OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキ
ニル、O(1-4C) アルキル、NR'R"、SO2NR'R"、SOmR' 、N
R'COR" 、COR"、NR'CO2R"、CO2R' 、CONR'R" から選択
される典型的な芳香族置換基によりモノもしくは多置換
されていてもよく、R6は(1-6C)アルキルまたは水素から
選択され、式R2" の基については、R4は(1-6C)アルキル
または(0-6C)アルキルアリールから選択され、アリール
部分は非置換であるか、またはハロゲン、(1-4C)アルキ
ル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオロアルキル、OH、OC
F3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、O(1-4C) ア
ルキル、NR'R" 、SO2NR'R"またはSOmR' 、NR'COR" 、CO
R"、NR'CO2R"、CO2R' 、CONR'R"から選択される典型的
な芳香族置換基により置換もしくは多置換されていても
よく、
選択され、該アリール基は非置換であるか、またはハロ
ゲン、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオロ
アルキル、OH、OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキ
ニル、O(1-4C) アルキル、NR'R"、SO2NR'R"、SOmR' 、N
R'COR" 、COR"、NR'CO2R"、CO2R' 、CONR'R" から選択
される典型的な芳香族置換基によりモノもしくは多置換
されていてもよく、R6は(1-6C)アルキルまたは水素から
選択され、式R2" の基については、R4は(1-6C)アルキル
または(0-6C)アルキルアリールから選択され、アリール
部分は非置換であるか、またはハロゲン、(1-4C)アルキ
ル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオロアルキル、OH、OC
F3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、O(1-4C) ア
ルキル、NR'R" 、SO2NR'R"またはSOmR' 、NR'COR" 、CO
R"、NR'CO2R"、CO2R' 、CONR'R"から選択される典型的
な芳香族置換基により置換もしくは多置換されていても
よく、
【００３７】R'及びR"はH 、(1-4C)アルキル (アルキル
はアルケニル(C2-C4) 及びアルキニル(C2-C4) を含む)
、または(3-6C)シクロアルキル、またはフェニル(0-4
C)アルキル- から選択され、フェニル環は非置換である
か上記したような典型的な芳香族置換基で置換されてお
り、R7はH または(1-6C)C(O)- から選択され、あるい
は、R2は3-7 個の炭素原子のシクロアルキル部分から選
択され、....はC-C 、C-N または C-O二重結合が任意に
存在することを意味し、但し適切な炭素または窒素の価
数を越えてはならず、波線は示した基が任意に存在する
ことを意味し、Z はH 、-OH 、オキソまたはH,H から選
択され、m は0-2 から選択されるものに係わる。
はアルケニル(C2-C4) 及びアルキニル(C2-C4) を含む)
、または(3-6C)シクロアルキル、またはフェニル(0-4
C)アルキル- から選択され、フェニル環は非置換である
か上記したような典型的な芳香族置換基で置換されてお
り、R7はH または(1-6C)C(O)- から選択され、あるい
は、R2は3-7 個の炭素原子のシクロアルキル部分から選
択され、....はC-C 、C-N または C-O二重結合が任意に
存在することを意味し、但し適切な炭素または窒素の価
数を越えてはならず、波線は示した基が任意に存在する
ことを意味し、Z はH 、-OH 、オキソまたはH,H から選
択され、m は0-2 から選択されるものに係わる。
【００３８】本発明は、式Ia-Id:
【化１４】 の化合物または薬学的に許容できるその塩であって、式
中、R1はA-B-C 三環系のフェニルＡ環上の芳香族置換基
であって、フェニル環は非置換であるかもしくはR1によ
りモノ−、ビ−、トリ−もしくはテトラ置換されてお
り、R1はハロゲン、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)
パーフルオロアルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケニ
ル、(2-4C)アルキニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO
2NR'R"またはSOmR' 、NR'COR" 、COR"、NR'CO2R"、CO
2R' 、CONR'R" から選択され、
中、R1はA-B-C 三環系のフェニルＡ環上の芳香族置換基
であって、フェニル環は非置換であるかもしくはR1によ
りモノ−、ビ−、トリ−もしくはテトラ置換されてお
り、R1はハロゲン、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)
パーフルオロアルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケニ
ル、(2-4C)アルキニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO
2NR'R"またはSOmR' 、NR'COR" 、COR"、NR'CO2R"、CO
2R' 、CONR'R" から選択され、
【００３９】R2は式R2' またはR2"
【化１５】 の基から選択され、ここでn は0-2 であり、R3は(1-6C)
アルキル、(0-6C)アルキルCF3 、(0-6C)アルキルCOOHか
ら選択され、
アルキル、(0-6C)アルキルCF3 、(0-6C)アルキルCOOHか
ら選択され、
【００４０】式R2' の基については、R5はアリールから
選択され、該アリール基は非置換であるか、またはハロ
ゲン、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオロ
アルキル、OH、OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキ
ニル、O(1-4C) アルキル、NR'R"、SO2NR'R"またはSOmR'
、NR'COR" 、COR"、NR'CO2R"、CO2R' 、CONR'R" から
選択される典型的な芳香族置換基によりモノもしくは多
置換されていてもよく、R6は(1-6C)アルキルまたは水素
から選択され、式R2" の基については、R4は(1-6C)アル
キルまたは(0-6C)アルキルアリールから選択され、アリ
ール部分は非置換であるか、またはハロゲン、(1-4C)ア
ルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオロアルキル、OH、
OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、O(1-4C)
アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"またはSOmR' 、NR'COR" 、
COR"、NR'CO2R"、CO2R' CONR'R"から選択される典型的
な芳香族置換基により置換もしくは多置換されていても
よく、
選択され、該アリール基は非置換であるか、またはハロ
ゲン、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオロ
アルキル、OH、OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキ
ニル、O(1-4C) アルキル、NR'R"、SO2NR'R"またはSOmR'
、NR'COR" 、COR"、NR'CO2R"、CO2R' 、CONR'R" から
選択される典型的な芳香族置換基によりモノもしくは多
置換されていてもよく、R6は(1-6C)アルキルまたは水素
から選択され、式R2" の基については、R4は(1-6C)アル
キルまたは(0-6C)アルキルアリールから選択され、アリ
ール部分は非置換であるか、またはハロゲン、(1-4C)ア
ルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオロアルキル、OH、
OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、O(1-4C)
アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"またはSOmR' 、NR'COR" 、
COR"、NR'CO2R"、CO2R' CONR'R"から選択される典型的
な芳香族置換基により置換もしくは多置換されていても
よく、
【００４１】R'及びR"はH 、(1-4C)アルキル (アルキル
はアルケニル(C2-C4) 及びアルキニル(C2-C4) を含む)
、または(3-6C)シクロアルキル、またはフェニル(0-4
C)アルキル- から選択され、フェニル環は非置換である
か上記したような典型的な芳香族置換基で置換されてお
り、R7はH または(1-3C)アルキルC(O)- から選択され、
あるいは、R2は炭素原子3-7 のシクロアルキル部分から
選択され、m は0-2 から選択されるものにも係わる。
はアルケニル(C2-C4) 及びアルキニル(C2-C4) を含む)
、または(3-6C)シクロアルキル、またはフェニル(0-4
C)アルキル- から選択され、フェニル環は非置換である
か上記したような典型的な芳香族置換基で置換されてお
り、R7はH または(1-3C)アルキルC(O)- から選択され、
あるいは、R2は炭素原子3-7 のシクロアルキル部分から
選択され、m は0-2 から選択されるものにも係わる。
【００４２】本発明はさらに、式Ｉ：
【化１６】 の化合物または薬学的に許容できるその塩、及び／また
はその互変異性体、及び／またはその溶媒和物、及び／
またはその水和物、及び／またはその立体異性体であっ
て、式中、環Ａはフェニル、ピリジル、フリル、ピロリ
ルまたはチエニルから選択されるオルト融合芳香族また
はヘテロ芳香族5-または6-員環であって、非置換である
かもしくは環炭素原子上でR1により多置換されており、
R1はハロ、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフル
オロアルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケニル、(2-4C)
アルキニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"、SO
mR' 、ヘテロ環式基、 NR'COR"、COR"、NR'CO2R"、CO
2R' 、または CONR'R"からなる群から独立して選択さ
れ、
はその互変異性体、及び／またはその溶媒和物、及び／
またはその水和物、及び／またはその立体異性体であっ
て、式中、環Ａはフェニル、ピリジル、フリル、ピロリ
ルまたはチエニルから選択されるオルト融合芳香族また
はヘテロ芳香族5-または6-員環であって、非置換である
かもしくは環炭素原子上でR1により多置換されており、
R1はハロ、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフル
オロアルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケニル、(2-4C)
アルキニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"、SO
mR' 、ヘテロ環式基、 NR'COR"、COR"、NR'CO2R"、CO
2R' 、または CONR'R"からなる群から独立して選択さ
れ、
【００４３】R2は炭素原子3-7 のシクロアルキル部分か
ら選択されるか、またはR2は式R2'、 R2"または R2"'
の基から選択され、ここでR2' は -CHR3(CH2)nC(O)NR5R
6 であり; R2" は-CHR3(CH2)nR4 であり、R2"'は-CHR
3(CH2)nLであり、R2"'の基についてはL は MまたはW で
あり、M はフェニルまたはそのベンズ誘導体であり、非
置換であるか、または-O-(1-4C) アルキル、-O-(2-4C)
アルケニル、-O-(2-4C) アルキニル、-O(C0-C6アルキ
ル) フェニル、-OH 、 -ハロ、-NO2、-CN 、-CF3、-(1-
4C) アルキルCF3 、-NH(CO)R'、-(1-4C) アルキル、-N
R'R"、-CO2R'、-CONR'R"、-SOmR'、 -SO2NR'R"、(C1-C
6)アルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、ヒドロキ
シ(C1-C6) アルキルオキシ- 、オキシ(1-6C)アルキルオ
キシ（これらはオルトにフェニル環に結合した環を形成
してもよい）、アリールオキシ(1-4C)アルキルオキシ(1
-4C)アルキル、(C1-C6)アルキルオキシ(C1-C6)アルキル
オキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、ヒドロキシ(C1-C6)ア
ルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、-O(C1-C6アル
キル)NR'R"、-NR'(C1-C6アルキル)NR'R"、-(C1-C6 アル
キル)NR'R"、-O-(1-4C) パーフルオロアルキル、-(1-4
C) パーフルオロアルキル、-NR'(C1-C6アルキルオキ
シ)、-NR'(C1-C6アルキルヒドロキシ) 、-(C1-4アルキ
ル) オキシ(C1-4 アルキル)、-O(C1-4 アルキル)COO
R'、-(CH)nNR'R"COOR'(nは1 〜 4である) 、-(C1-4アル
キル)NR'R"、-(C1-4アルキル)OR'、-NR'(CH2)nCOOR'、-
S(O)m(C1-4 アルキル)オキシ(C1-4 アルキル) 、-S(O)m
(C1-4 アルキル)オキシ(C1-4 アルキル)オキシ(C1-4 ア
ルキル)、-NR'(C1-4アルキル)オキシ(C1-4アルキル) 、
-NR'(C1-4 アルキル)オキシ(C1-4 アルキル)オキシ(C1-
4 アルキル) 、
ら選択されるか、またはR2は式R2'、 R2"または R2"'
の基から選択され、ここでR2' は -CHR3(CH2)nC(O)NR5R
6 であり; R2" は-CHR3(CH2)nR4 であり、R2"'は-CHR
3(CH2)nLであり、R2"'の基についてはL は MまたはW で
あり、M はフェニルまたはそのベンズ誘導体であり、非
置換であるか、または-O-(1-4C) アルキル、-O-(2-4C)
アルケニル、-O-(2-4C) アルキニル、-O(C0-C6アルキ
ル) フェニル、-OH 、 -ハロ、-NO2、-CN 、-CF3、-(1-
4C) アルキルCF3 、-NH(CO)R'、-(1-4C) アルキル、-N
R'R"、-CO2R'、-CONR'R"、-SOmR'、 -SO2NR'R"、(C1-C
6)アルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、ヒドロキ
シ(C1-C6) アルキルオキシ- 、オキシ(1-6C)アルキルオ
キシ（これらはオルトにフェニル環に結合した環を形成
してもよい）、アリールオキシ(1-4C)アルキルオキシ(1
-4C)アルキル、(C1-C6)アルキルオキシ(C1-C6)アルキル
オキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、ヒドロキシ(C1-C6)ア
ルキルオキシ(C1-C6)アルキルオキシ- 、-O(C1-C6アル
キル)NR'R"、-NR'(C1-C6アルキル)NR'R"、-(C1-C6 アル
キル)NR'R"、-O-(1-4C) パーフルオロアルキル、-(1-4
C) パーフルオロアルキル、-NR'(C1-C6アルキルオキ
シ)、-NR'(C1-C6アルキルヒドロキシ) 、-(C1-4アルキ
ル) オキシ(C1-4 アルキル)、-O(C1-4 アルキル)COO
R'、-(CH)nNR'R"COOR'(nは1 〜 4である) 、-(C1-4アル
キル)NR'R"、-(C1-4アルキル)OR'、-NR'(CH2)nCOOR'、-
S(O)m(C1-4 アルキル)オキシ(C1-4 アルキル) 、-S(O)m
(C1-4 アルキル)オキシ(C1-4 アルキル)オキシ(C1-4 ア
ルキル)、-NR'(C1-4アルキル)オキシ(C1-4アルキル) 、
-NR'(C1-4 アルキル)オキシ(C1-4 アルキル)オキシ(C1-
4 アルキル) 、
【００４４】ヘテロ環 (ヘテロ環はO 、 Nまたは Sから
選択される1 、2 または 3個のヘテロ原子を含む5-及び
／または6-及び／または7-員のヘテロ環またはそのアリ
ールもしくはヘテロアリールベンズ誘導体から選択さ
れ、ヘテロ環上のN はR'により任意に置換され、ヘテロ
環上の炭素または窒素原子はR またはR'で置換されてい
てもよく、または炭素原子はジ置換されてC5-C7 スピロ
基を形成してもよく、または炭素原子もしくは硫黄原子
はO で置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基(S
(O)m) を形成してもよく、但しヘテロ環式窒素は式Ｉの
三環系の窒素原子に結合してはならない）;
選択される1 、2 または 3個のヘテロ原子を含む5-及び
／または6-及び／または7-員のヘテロ環またはそのアリ
ールもしくはヘテロアリールベンズ誘導体から選択さ
れ、ヘテロ環上のN はR'により任意に置換され、ヘテロ
環上の炭素または窒素原子はR またはR'で置換されてい
てもよく、または炭素原子はジ置換されてC5-C7 スピロ
基を形成してもよく、または炭素原子もしくは硫黄原子
はO で置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基(S
(O)m) を形成してもよく、但しヘテロ環式窒素は式Ｉの
三環系の窒素原子に結合してはならない）;
【００４５】ヘテロアリール (ヘテロアリールはピリジ
ル、チエニル、フラニル、または N、 Oもしくは Sから
選択される2 個のヘテロ原子を含む基、例えばピラゾー
ル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、
チアゾールまたはイソチアゾール (及びm が0-2 である
S(O)m から選択されるその酸化物) 、ピリダジン、ピリ
ミジン、ピラジンまたは N、 Oもしくは Sから選択され
る3 個のヘテロ原子を含む基、例えばトリアゾールもし
くはオキサジアゾールもしくはトリアジン、または 4個
のヘテロ原子を含む基、例えばテトラゾールを含む、非
置換または置換芳香族種及びそのベンズ誘導体から選択
され、ここでヘテロアリール基上のN は任意にR で置換
されており、置換芳香族置換基は、ヒドロキシ、アルコ
キシ、ハロまたはシアノから選択され、ヘテロアリール
基はヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子を
介して-(CH2)n に結合する) から選択される 1、 2、3
または 4個の基により置換されており、
ル、チエニル、フラニル、または N、 Oもしくは Sから
選択される2 個のヘテロ原子を含む基、例えばピラゾー
ル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、
チアゾールまたはイソチアゾール (及びm が0-2 である
S(O)m から選択されるその酸化物) 、ピリダジン、ピリ
ミジン、ピラジンまたは N、 Oもしくは Sから選択され
る3 個のヘテロ原子を含む基、例えばトリアゾールもし
くはオキサジアゾールもしくはトリアジン、または 4個
のヘテロ原子を含む基、例えばテトラゾールを含む、非
置換または置換芳香族種及びそのベンズ誘導体から選択
され、ここでヘテロアリール基上のN は任意にR で置換
されており、置換芳香族置換基は、ヒドロキシ、アルコ
キシ、ハロまたはシアノから選択され、ヘテロアリール
基はヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子を
介して-(CH2)n に結合する) から選択される 1、 2、3
または 4個の基により置換されており、
【００４６】W はOH、OR' 、OCOR' 、S(O)mR' 、S(O)mN
R'R"、ハロ、CF3 、NR'R" から選択されるか、W はCO
R'、 NR'COR"、OCONR'、NR'CO2R"、(C3-6)シクロアルキ
ル、NRCONR'R" 、CO2R' 、または CONRR' であり、n は
0-6 から選択され、Z はオキソ、-OH 、H,H-、H 、(1-6
C)アルキルまたは(1-6C)アルキルアリールから選択さ
れ、アリールはハロゲンまたはC1-6アルキルから選択さ
れる１以上の置換基により置換されていてもよく、R3は
(1-6C)アルキル、(0-6C)アルキルCF3 、(0-6C)アルキル
COOR' から選択され、
R'R"、ハロ、CF3 、NR'R" から選択されるか、W はCO
R'、 NR'COR"、OCONR'、NR'CO2R"、(C3-6)シクロアルキ
ル、NRCONR'R" 、CO2R' 、または CONRR' であり、n は
0-6 から選択され、Z はオキソ、-OH 、H,H-、H 、(1-6
C)アルキルまたは(1-6C)アルキルアリールから選択さ
れ、アリールはハロゲンまたはC1-6アルキルから選択さ
れる１以上の置換基により置換されていてもよく、R3は
(1-6C)アルキル、(0-6C)アルキルCF3 、(0-6C)アルキル
COOR' から選択され、
【００４７】R7は水素または-(CO)R8 から選択され、R8
は(1) 水素、(2) (1-12C) アルキルであって、二重結合
または三重結合を含んでもよく、また(a) CN、ORe、及
びCO2Re (Re は水素、(1-4C)アルキル、及びフェニル及
びフェニル(1-4C)アルキルから選択され、そのフェニル
環はハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(1-4
C)アルキル、及び(1-4C)アルコキシから選択される0-3
個の置換基を有していてもよい) 、(b) NRf 2 及びCONRf
2(各R f は独立して(1) その基がNRf 2 の場合は Rh 、
CORh 及びCOORh から、(2) その基がCONRf 2 の場合は R
e について上記した意味を有し得る Rh から選択され、
または前記いずれの基の場合も２つの Rf がそれらが結
合する窒素とともに飽和の4-から7-員環を形成する) か
ら選択される基を有していてもよいもの、(3) NRg 2(各
Rg は前記で Re について上記した意味の任意のものを
有し得、または２つの Rg がそれらが結合する窒素とと
もに飽和の4-から7-員環を形成する) 、(4) ピリジル、
ピリジル(1-12C) アルキル、(5) フェニル及びフェニル
(1-4C)アルキル (フェニル環はハロ、アミノ、ヒドロキ
シ、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルキル、及び(1-4C)アル
コキシから選択されるO-3 個の置換基で置換されていて
もよい) から選択され、
は(1) 水素、(2) (1-12C) アルキルであって、二重結合
または三重結合を含んでもよく、また(a) CN、ORe、及
びCO2Re (Re は水素、(1-4C)アルキル、及びフェニル及
びフェニル(1-4C)アルキルから選択され、そのフェニル
環はハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(1-4
C)アルキル、及び(1-4C)アルコキシから選択される0-3
個の置換基を有していてもよい) 、(b) NRf 2 及びCONRf
2(各R f は独立して(1) その基がNRf 2 の場合は Rh 、
CORh 及びCOORh から、(2) その基がCONRf 2 の場合は R
e について上記した意味を有し得る Rh から選択され、
または前記いずれの基の場合も２つの Rf がそれらが結
合する窒素とともに飽和の4-から7-員環を形成する) か
ら選択される基を有していてもよいもの、(3) NRg 2(各
Rg は前記で Re について上記した意味の任意のものを
有し得、または２つの Rg がそれらが結合する窒素とと
もに飽和の4-から7-員環を形成する) 、(4) ピリジル、
ピリジル(1-12C) アルキル、(5) フェニル及びフェニル
(1-4C)アルキル (フェニル環はハロ、アミノ、ヒドロキ
シ、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルキル、及び(1-4C)アル
コキシから選択されるO-3 個の置換基で置換されていて
もよい) から選択され、
【００４８】R はH または(1-4C)アルキルから選択さ
れ、R'及びR"はH 、(1-4C)アルキル (アルキルはアルケ
ニル(C2-C4) 及びアルキニル(C2-C4) を含む) 、(3-6C)
シクロアルキル、フェニル(0-4C)アルキル- 、ヘテロ環
(0-4C)アルキル-またはヘテロアリール(0-4C)アルキル-
から独立して選択され、フェニルまたはヘテロ環また
はヘテロアリールは上記に定義したものであり、上記の
いずれもハロ、 H、(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアル
キル、フェニル、NO2、CN、 CF3、OH、O-(1-4C)アルキ
ル、NR'R"S(O)mR'またはSO2NR'R"により１以上の炭素原
子において任意に置換されていてもよく、NR'R" はN と
ともに任意にN-アルキル(C1-3)オキシアルキル(C2-3)環
を形成してもよく、式R2' の基については、R5はアリー
ルから選択され、該アリール基は非置換であるか、また
はハロゲン、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフ
ルオロアルキル、OH、OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)
アルキニル、O(1-4C) アルキル、NR'R"、SO2NR'R"、SOm
R' 、NR'COR" 、COR"、NR'CO2R"、CO2R' または CONR'
R"から選択される置換基によりモノもしくは多置換され
ていてもよく、R6は(1-6C)アルキルまたは水素から選択
され、
れ、R'及びR"はH 、(1-4C)アルキル (アルキルはアルケ
ニル(C2-C4) 及びアルキニル(C2-C4) を含む) 、(3-6C)
シクロアルキル、フェニル(0-4C)アルキル- 、ヘテロ環
(0-4C)アルキル-またはヘテロアリール(0-4C)アルキル-
から独立して選択され、フェニルまたはヘテロ環また
はヘテロアリールは上記に定義したものであり、上記の
いずれもハロ、 H、(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアル
キル、フェニル、NO2、CN、 CF3、OH、O-(1-4C)アルキ
ル、NR'R"S(O)mR'またはSO2NR'R"により１以上の炭素原
子において任意に置換されていてもよく、NR'R" はN と
ともに任意にN-アルキル(C1-3)オキシアルキル(C2-3)環
を形成してもよく、式R2' の基については、R5はアリー
ルから選択され、該アリール基は非置換であるか、また
はハロゲン、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフ
ルオロアルキル、OH、OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)
アルキニル、O(1-4C) アルキル、NR'R"、SO2NR'R"、SOm
R' 、NR'COR" 、COR"、NR'CO2R"、CO2R' または CONR'
R"から選択される置換基によりモノもしくは多置換され
ていてもよく、R6は(1-6C)アルキルまたは水素から選択
され、
【００４９】式R2" の基については、R4は(1-6C)アルキ
ル、二重結合もしくは三重結合を含む(2-6C)アルキル、
または(0-6C)アルキルアリールから選択され、アリール
部分は非置換、またはハロゲン、(1-4C)アルキル、NO
2 、CN、(C1-3)パーフルオロアルキル、OH、OCF3、(2-4
C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、O(1-4C) アルキル、
NR'R" 、SO2NR'R"、SOmR' 、NR'COR" 、COR"、NR'CO
2R"、CO2R' もしくはCONR'R"から選択される置換基によ
り置換もしくは多置換されていてもよく、m は0-2 から
選択されるものに関する。
ル、二重結合もしくは三重結合を含む(2-6C)アルキル、
または(0-6C)アルキルアリールから選択され、アリール
部分は非置換、またはハロゲン、(1-4C)アルキル、NO
2 、CN、(C1-3)パーフルオロアルキル、OH、OCF3、(2-4
C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、O(1-4C) アルキル、
NR'R" 、SO2NR'R"、SOmR' 、NR'COR" 、COR"、NR'CO
2R"、CO2R' もしくはCONR'R"から選択される置換基によ
り置換もしくは多置換されていてもよく、m は0-2 から
選択されるものに関する。
【００５０】上記式Ｉの範囲に入る化合物としては式I
a:
a:
【化１７】 の化合物であって、R1、R2及びR7が直上に記載したもの
であるものがある。
であるものがある。
【００５１】上記の式Iaの好ましい化合物は、環Ａフェ
ニル環がR1でモノ、ジまたはトリ置換されており、R1が
ハロ、(1-4C)アルキルまたはニトロから選択され、R2が
炭素原子5-7 のシクロアルキル部分から選択されるか、
またはR2が式R2'、R2" もしくは R2"' の基から選択さ
れ、n が0-2 から選択され、R5がフェニルであり、フェ
ニル基が非置換であるかまたはハロゲン、(1-4C)アルキ
ル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオロアルキル、OH、OC
F3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、または O(1
-4C)アルキルから選択される置換基でモノまたは多置換
されており、R6が(1-3C)アルキルまたは水素から選択さ
れ、R4が(1-3C)アルキルまたは(0-3C)アルキルフェニル
から選択され、フェニル部分が非置換であるかまたはハ
ロゲン、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオ
ロアルキル、OH、OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アル
キニルまたは O(1-4C)アルキルから選択される置換基で
置換されており、L がフェニルまたは CO2R'でありR'が
水素または(1-4C)アルキルであり、R7が水素または(1-3
C)アルキルC(O)- から選択され、R3が直上に定義したも
のであるものである。
ニル環がR1でモノ、ジまたはトリ置換されており、R1が
ハロ、(1-4C)アルキルまたはニトロから選択され、R2が
炭素原子5-7 のシクロアルキル部分から選択されるか、
またはR2が式R2'、R2" もしくは R2"' の基から選択さ
れ、n が0-2 から選択され、R5がフェニルであり、フェ
ニル基が非置換であるかまたはハロゲン、(1-4C)アルキ
ル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオロアルキル、OH、OC
F3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、または O(1
-4C)アルキルから選択される置換基でモノまたは多置換
されており、R6が(1-3C)アルキルまたは水素から選択さ
れ、R4が(1-3C)アルキルまたは(0-3C)アルキルフェニル
から選択され、フェニル部分が非置換であるかまたはハ
ロゲン、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオ
ロアルキル、OH、OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アル
キニルまたは O(1-4C)アルキルから選択される置換基で
置換されており、L がフェニルまたは CO2R'でありR'が
水素または(1-4C)アルキルであり、R7が水素または(1-3
C)アルキルC(O)- から選択され、R3が直上に定義したも
のであるものである。
【００５２】上記の式Iaの特に好ましい化合物は、環Ａ
フェニル環がR1でモノ置換されており、R1がハロであ
り、R2がシクロヘキシルであるか、またはR2が式R2' 、
R2" または R2"' の基から選択され、n が0-2 であり、
R5がフェニルであり、フェニル基が非置換であり、R4が
(1-3C)アルキルまたは(0-3C)アルキルフェニルから選択
され、フェニル部分が非置換であり、L がフェニルまた
は CO2R'でありR'が水素または(1-4C)アルキルであり、
R7が水素であり、R3及びR6が直上に定義したものである
ものである。
フェニル環がR1でモノ置換されており、R1がハロであ
り、R2がシクロヘキシルであるか、またはR2が式R2' 、
R2" または R2"' の基から選択され、n が0-2 であり、
R5がフェニルであり、フェニル基が非置換であり、R4が
(1-3C)アルキルまたは(0-3C)アルキルフェニルから選択
され、フェニル部分が非置換であり、L がフェニルまた
は CO2R'でありR'が水素または(1-4C)アルキルであり、
R7が水素であり、R3及びR6が直上に定義したものである
ものである。
【００５３】上記の式Iaの格別に好ましい化合物は、環
Ａフェニル環がR1でモノ置換されており、R1がクロロで
あり、R2がシクロヘキシルであるか、またはR2が式R2'
、R2" または R2"' の基から選択され、n が0-2 であ
り、R5がフェニルであり、R6が水素またはメチルであ
り、R4がメチル、イソプロピルまたはフェニルであり、
L がフェニルまたは CO2R'でありR'が水素またはメチル
であり、R7が水素であり、R3がメチル、トリフルオロメ
チル、CO2HまたはCO2CH3であるものである。
Ａフェニル環がR1でモノ置換されており、R1がクロロで
あり、R2がシクロヘキシルであるか、またはR2が式R2'
、R2" または R2"' の基から選択され、n が0-2 であ
り、R5がフェニルであり、R6が水素またはメチルであ
り、R4がメチル、イソプロピルまたはフェニルであり、
L がフェニルまたは CO2R'でありR'が水素またはメチル
であり、R7が水素であり、R3がメチル、トリフルオロメ
チル、CO2HまたはCO2CH3であるものである。
【００５４】式Iaのものの好ましい種類は、7-クロロ-4
- ヒドロキシ-2-[1-(N- フェニルカルバモイル) エチ
ル]-1,2,5,10- テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリ
ン-1,10-ジオン、7-クロロ-4- ヒドロキシ-2- シクロヘ
キシル-1,2,5,10-テトラヒドロ- ピリダジノ[4,5-b] キ
ノリン-1,10-ジオン、7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-(1-メ
チルベンジル)-1,2,5,10- テトラヒドロピリダジノ[4,5
-b] キノリン-1,10- ジオン、7-クロロ-4- ヒドロキシ-
2-(-1- メチルブチル)-1,2,5,10- テトラヒドロピリダ
ジノ [4,5-b]キノリン-1,10-ジオン、7-クロロ-4- ヒド
ロキシ-2-(1-メチル-2- フェニルエチル)-1,2,5,10- テ
トラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン、
7-クロロ-4- ヒドロキシ-2- (-1,3-ジメチルブチル)-1,
2,5,10- テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,1
0-ジオン、7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-[(R)-1-(メチル
オキシ- カルボニル) エチル]-1,2,5,10- テトラヒドロ
ピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン、
- ヒドロキシ-2-[1-(N- フェニルカルバモイル) エチ
ル]-1,2,5,10- テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリ
ン-1,10-ジオン、7-クロロ-4- ヒドロキシ-2- シクロヘ
キシル-1,2,5,10-テトラヒドロ- ピリダジノ[4,5-b] キ
ノリン-1,10-ジオン、7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-(1-メ
チルベンジル)-1,2,5,10- テトラヒドロピリダジノ[4,5
-b] キノリン-1,10- ジオン、7-クロロ-4- ヒドロキシ-
2-(-1- メチルブチル)-1,2,5,10- テトラヒドロピリダ
ジノ [4,5-b]キノリン-1,10-ジオン、7-クロロ-4- ヒド
ロキシ-2-(1-メチル-2- フェニルエチル)-1,2,5,10- テ
トラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン、
7-クロロ-4- ヒドロキシ-2- (-1,3-ジメチルブチル)-1,
2,5,10- テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,1
0-ジオン、7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-[(R)-1-(メチル
オキシ- カルボニル) エチル]-1,2,5,10- テトラヒドロ
ピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン、
【００５５】7-クロロ-4- ヒドロキシ-2- [1-(メチルオ
キシカルボニル) ベンジル-1,2,5,10-テトラヒドロピリ
ダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン、7-クロロ-4- ヒ
ドロキシ-2-[1-(N- フェニル-N- メチルカルバモイル)
エチル]-1,2,5,10- テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キ
ノリン-1,10-ジオン、7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-[1-メ
チル-2-(N-フェニルカルバモイル)-エチル]-1,2,5,10-
テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオ
ン、7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-[1-メチル-2-(N-フェニ
ル-N- メチルカルバモイル) エチル]1,2,5,10-テトラヒ
ドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン、7-クロ
ロ-4- ヒドロキシ-2-(1-トリフルオロメチルベンジル)-
1,2,5,10- テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-
1,10-ジオン、7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-(1-カルボキ
シベンジル)-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b]
キノリン-1,10-ジオン、及び7-クロロ-4- ヒドロキシ-
2-[(R)-1-カルボキシエチル]-1,2,5,10- テトラヒドロ
ピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオンからなる群か
ら選択されるものである。
キシカルボニル) ベンジル-1,2,5,10-テトラヒドロピリ
ダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン、7-クロロ-4- ヒ
ドロキシ-2-[1-(N- フェニル-N- メチルカルバモイル)
エチル]-1,2,5,10- テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キ
ノリン-1,10-ジオン、7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-[1-メ
チル-2-(N-フェニルカルバモイル)-エチル]-1,2,5,10-
テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオ
ン、7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-[1-メチル-2-(N-フェニ
ル-N- メチルカルバモイル) エチル]1,2,5,10-テトラヒ
ドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン、7-クロ
ロ-4- ヒドロキシ-2-(1-トリフルオロメチルベンジル)-
1,2,5,10- テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-
1,10-ジオン、7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-(1-カルボキ
シベンジル)-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b]
キノリン-1,10-ジオン、及び7-クロロ-4- ヒドロキシ-
2-[(R)-1-カルボキシエチル]-1,2,5,10- テトラヒドロ
ピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオンからなる群か
ら選択されるものである。
【００５６】本発明はまた、上記に定義の選択肢をもつ
式ＩまたはIa-Idの化合物と薬学的に許容される賦形剤
または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。本発明は更
に、治療を要する患者に有効量の式ＩまたはIa-Idの化
合物を投与することを含む神経障害の治療方法に関す
る。本発明はまた、治療を要する患者に上記に定義の選
択肢をもつ式ＩまたはIa-Idの化合物を薬学的有効量で
投与することを含む虚血性損傷患者の治療または予防方
法に関する。本発明はまた、治療を要する患者に薬学的
有効量の式ＩまたはIa-Idの化合物を投与することを含
む興奮性アミノ酸に関連する神経損傷患者の治療または
予防方法に関する。本発明はまた、治療を要する患者に
薬学的有効量の式ＩまたはIa-Idの化合物を投与するこ
とを含む興奮性アミノ酸に起因するカルシウムの脳内過
剰流入に関連する発作または癲癇性の痙攣もしくは疾患
もしくは障害の治療または予防方法に関する。
式ＩまたはIa-Idの化合物と薬学的に許容される賦形剤
または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。本発明は更
に、治療を要する患者に有効量の式ＩまたはIa-Idの化
合物を投与することを含む神経障害の治療方法に関す
る。本発明はまた、治療を要する患者に上記に定義の選
択肢をもつ式ＩまたはIa-Idの化合物を薬学的有効量で
投与することを含む虚血性損傷患者の治療または予防方
法に関する。本発明はまた、治療を要する患者に薬学的
有効量の式ＩまたはIa-Idの化合物を投与することを含
む興奮性アミノ酸に関連する神経損傷患者の治療または
予防方法に関する。本発明はまた、治療を要する患者に
薬学的有効量の式ＩまたはIa-Idの化合物を投与するこ
とを含む興奮性アミノ酸に起因するカルシウムの脳内過
剰流入に関連する発作または癲癇性の痙攣もしくは疾患
もしくは障害の治療または予防方法に関する。
【００５７】本発明は更に、式ＩまたはIa-Idの化合物
を製造するための、後述する段階(a)で製造した式Iaの
化合物のいずれかを適当な条件下で還元剤によって処理
して式Ibの化合物を形成し、更に、式Ibの化合物を適当
な条件下で還元剤によって処理して式Icの化合物を形成
させることを含む方法に関する。本発明は更に、上述の
いくつかの段階に従ってまたは実施例に記載の手順に従
って、式ＩまたはIa−Idの化合物を製造する方法を提供
し、化合物は以下のグループから選択される。
を製造するための、後述する段階(a)で製造した式Iaの
化合物のいずれかを適当な条件下で還元剤によって処理
して式Ibの化合物を形成し、更に、式Ibの化合物を適当
な条件下で還元剤によって処理して式Icの化合物を形成
させることを含む方法に関する。本発明は更に、上述の
いくつかの段階に従ってまたは実施例に記載の手順に従
って、式ＩまたはIa−Idの化合物を製造する方法を提供
し、化合物は以下のグループから選択される。
【００５８】(a) 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-[1-(フェニ
ルカルバモイル)エチル]-1,2,5,10-テトラヒドロピリダ
ジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン、(b) 7-クロロ-4-
ヒドロキシ-2-シクロヘキシル-1,2,5,10-テトラヒドロ
ピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン、(c) 7-クロ
ロ-4-ヒドロキシ-2-(アルファ-メチルベンジル)-1,2,5,
10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジ
オン;(d) 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(1-メチルブチル)-
1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,
10-ジオン、(e) 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(α-メチル
フェネチル)-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b]
キノリン-1,10-ジオン;及び(f) 7-クロロ-4-ヒドロキ
シ-2-(1,3-ジメチルブチル)-1,2,5,10-テトラヒドロピ
リダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン。
ルカルバモイル)エチル]-1,2,5,10-テトラヒドロピリダ
ジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン、(b) 7-クロロ-4-
ヒドロキシ-2-シクロヘキシル-1,2,5,10-テトラヒドロ
ピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン、(c) 7-クロ
ロ-4-ヒドロキシ-2-(アルファ-メチルベンジル)-1,2,5,
10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジ
オン;(d) 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(1-メチルブチル)-
1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,
10-ジオン、(e) 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(α-メチル
フェネチル)-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b]
キノリン-1,10-ジオン;及び(f) 7-クロロ-4-ヒドロキ
シ-2-(1,3-ジメチルブチル)-1,2,5,10-テトラヒドロピ
リダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン。
【００５９】本発明は更に、式Ｉの化合物を製造するた
めの、(a)式IV：
めの、(a)式IV：
【化１８】 の化合物を、式:
【化１９】 のヒドラジンと反応させて式II:
【化２０】 の化合物を製造し、(b)式IIの化合物を酸と反応させて
式Ｉの化合物を得る段階を含む方法に関する。
式Ｉの化合物を得る段階を含む方法に関する。
【００６０】本発明はまた、興奮性アミノ酸に関連する
疾患または障害の治療薬における式ＩまたはIa-Idの化
合物の使用に関する。本発明は更に、神経障害の治療薬
を製造するための式ＩまたはIa-Idの化合物の使用に関
する。本発明はまた、カルシウムイオンの脳内過剰流入
に関連する発作または癲癇性の痙攣もしくは疾患もしく
は障害を治療または予防するための式ＩまたはIa-Idの
化合物の使用に関する。上記化合物はいずれも不都合な
副作用を全く生じない。
疾患または障害の治療薬における式ＩまたはIa-Idの化
合物の使用に関する。本発明は更に、神経障害の治療薬
を製造するための式ＩまたはIa-Idの化合物の使用に関
する。本発明はまた、カルシウムイオンの脳内過剰流入
に関連する発作または癲癇性の痙攣もしくは疾患もしく
は障害を治療または予防するための式ＩまたはIa-Idの
化合物の使用に関する。上記化合物はいずれも不都合な
副作用を全く生じない。
【００６１】本発明はまた、グリシンレセプターアンタ
ゴニストの製造の基本中間体として有用な化合物に関す
る。基本中間体は、3-カルボン酸キノリン-2-ピロリジ
ンアミド化合物であり、これらの化合物をBOC-保護され
た置換ヒドラジンと反応させ、THF、メタノール、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、CH2Cl2、CH3CNまたはDMF及
び酸(例えばCH3SO3H)のような極性溶媒中で、ジシクロ
ヘキシルジイミドまたはジイソプロピルジイミドまたは
1-シクロヘキシル-3-(2-モルホリニル-エチル)-カルボ
ジイミドと結合させた後、a-ピロリジイオカルバミド-3
-カルボン酸-N-1-R2-置換ヒドラジドを形成し、BOCまた
は他の嵩高いN-保護基を脱保護または除去すると、式中
のR2が上記に定義された基から成るN-2置換PQDが選択的
に得られる(反応スキームＩ、式II及びIII 参照)。立体
障害が少なく適正な脱離基として作用するアミドを形成
する等価のアミンによってピロリジンを置換してもよ
い。
ゴニストの製造の基本中間体として有用な化合物に関す
る。基本中間体は、3-カルボン酸キノリン-2-ピロリジ
ンアミド化合物であり、これらの化合物をBOC-保護され
た置換ヒドラジンと反応させ、THF、メタノール、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、CH2Cl2、CH3CNまたはDMF及
び酸(例えばCH3SO3H)のような極性溶媒中で、ジシクロ
ヘキシルジイミドまたはジイソプロピルジイミドまたは
1-シクロヘキシル-3-(2-モルホリニル-エチル)-カルボ
ジイミドと結合させた後、a-ピロリジイオカルバミド-3
-カルボン酸-N-1-R2-置換ヒドラジドを形成し、BOCまた
は他の嵩高いN-保護基を脱保護または除去すると、式中
のR2が上記に定義された基から成るN-2置換PQDが選択的
に得られる(反応スキームＩ、式II及びIII 参照)。立体
障害が少なく適正な脱離基として作用するアミドを形成
する等価のアミンによってピロリジンを置換してもよ
い。
【００６２】スキームＩ
【化２１】 欧州特許公開第0,516,297,A1号は、いくつかのピリダジ
ンジオンを開示している。更に、化合物(1)チエノ[2',
3':5,6] ピリド[2,3-d] ピリダジン-5,8,9(4H,6H,7H)-
トリオン及び(2)チエノ[3',2':5,6] ピリド[2,3-d] ピ
リダジン-4,5,8(6H,7H,9H)-トリオンは、例えばJ.Heter
ocyclic Chem.,28,205,(1991)から公知である。
ンジオンを開示している。更に、化合物(1)チエノ[2',
3':5,6] ピリド[2,3-d] ピリダジン-5,8,9(4H,6H,7H)-
トリオン及び(2)チエノ[3',2':5,6] ピリド[2,3-d] ピ
リダジン-4,5,8(6H,7H,9H)-トリオンは、例えばJ.Heter
ocyclic Chem.,28,205,(1991)から公知である。
【００６３】他のピリダジンジオン化合物は、例えばBe
ilsteinのHandbuch der Organischen Chemie;Godard et
al.,Bull.Soc.Chim.Fr.,1588,(1972);及びReid et a
l.,Chem.Ber.,85,204,(1952)から公知である。本発明の
化合物は他方で、前記に定義の選択肢をもつ式Ｉまたは
Ia-Idに示す新規な2-置換ピリダジンジオンまたはその
互変異性体に関する。
ilsteinのHandbuch der Organischen Chemie;Godard et
al.,Bull.Soc.Chim.Fr.,1588,(1972);及びReid et a
l.,Chem.Ber.,85,204,(1952)から公知である。本発明の
化合物は他方で、前記に定義の選択肢をもつ式Ｉまたは
Ia-Idに示す新規な2-置換ピリダジンジオンまたはその
互変異性体に関する。
【００６４】上記の広義の化合物群に属する特定のサブ
グループとしては、特定の式I:
グループとしては、特定の式I:
【化２２】 を有している化合物及び薬学的に許容されるその塩があ
り、式中の、環Aは、非置換であるかまたは1つ以上の環
炭素原子がR1によって置換されているフェニル、ピリジ
ル、ピロリルまたはチエニルから選択された5-または6-
員環のオルト融合芳香族またはヘテロ芳香族の環から選
択され、R1は、水素、ハロ、(1-4C)アルキル、NO2、C
N、(C1-3)パーフルオロアルキル、OH、OCF3、(2-4C)ア
ルケニル、(2-4C)アルキニル、O(1-4C)アルキル、NR'
R"、SO2NR'R" またはSOmR' からなる群から独立に選択
され、
り、式中の、環Aは、非置換であるかまたは1つ以上の環
炭素原子がR1によって置換されているフェニル、ピリジ
ル、ピロリルまたはチエニルから選択された5-または6-
員環のオルト融合芳香族またはヘテロ芳香族の環から選
択され、R1は、水素、ハロ、(1-4C)アルキル、NO2、C
N、(C1-3)パーフルオロアルキル、OH、OCF3、(2-4C)ア
ルケニル、(2-4C)アルキニル、O(1-4C)アルキル、NR'
R"、SO2NR'R" またはSOmR' からなる群から独立に選択
され、
【００６５】R2は、式R2' またはR2" 、
【化２３】 の群から選択され、式中、nは0-2;R3は、(1-6C)アルキ
ル、(0-6C)アルキルCF3、(0-6C)アルキルCOOHから選択
され、
ル、(0-6C)アルキルCF3、(0-6C)アルキルCOOHから選択
され、
【００６６】式R2' の基において、R5はアリールから選
択され、このアリール基は、非置換であるか、または、
ハロゲン、(1-4C)アルキル、NO2、CN、(C1-3)パーフル
オロアルキル、OH、OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)ア
ルキニル、O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"またはS
OmR' 、NR'COR" 、COR"、NR'CO2R"、CO2R' 、CONR'R"
から選択された典型的な芳香族置換基でモノ置換もしく
は多置換されていてもよく、R6は(1-6C)アルキルまたは
水素から選択され、式R2" の基において、R4は(1-6C)ア
ルキルまたは(0-6C)アルキルアリールから選択され、こ
のアリール部分は、非置換であるか、または、ハロゲ
ン、(1-4C)アルキル、NO2、CN、(C1-3)パーフルオロア
ルキル、OH、OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニ
ル、O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"またはSOmR'
、NR'COR" 、COR"、NR'CO2R"、CO2R' 、CONR'R" から
選択された典型的な芳香族置換基で置換もしくは多置換
されていてもよく、
択され、このアリール基は、非置換であるか、または、
ハロゲン、(1-4C)アルキル、NO2、CN、(C1-3)パーフル
オロアルキル、OH、OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)ア
ルキニル、O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"またはS
OmR' 、NR'COR" 、COR"、NR'CO2R"、CO2R' 、CONR'R"
から選択された典型的な芳香族置換基でモノ置換もしく
は多置換されていてもよく、R6は(1-6C)アルキルまたは
水素から選択され、式R2" の基において、R4は(1-6C)ア
ルキルまたは(0-6C)アルキルアリールから選択され、こ
のアリール部分は、非置換であるか、または、ハロゲ
ン、(1-4C)アルキル、NO2、CN、(C1-3)パーフルオロア
ルキル、OH、OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニ
ル、O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"またはSOmR'
、NR'COR" 、COR"、NR'CO2R"、CO2R' 、CONR'R" から
選択された典型的な芳香族置換基で置換もしくは多置換
されていてもよく、
【００６７】R'及びR"は、H、または、アルケニル(C2-C
4)及びアルキニル(C2-C4)を含む(1-4C)アルキル、また
は、(3-6C)シクロアルキル；またはフェニル環が非置換
もしくは上記のような典型的な芳香族置換基で置換され
たフェニル(0-4C)アルキルから独立に選択され、R2は、
炭素原子数3-7個のシクロアルキル部分から選択さ
れ、....は、炭素または窒素の適正な原子価を超過しな
いという条件付きでC-C、C-NまたはC-O二重結合が任意
に存在することを意味しており、波線は、指定された基
が任意に存在することを意味しており、mは0-2から選択
される。本発明はまた、上記に定義したような式Ｉの化
合物と薬学的に許容される賦形剤とから成る医薬組成物
に関する。更に本発明は、式Ｉの化合物の合成に有用な
重要な中間体に関する。
4)及びアルキニル(C2-C4)を含む(1-4C)アルキル、また
は、(3-6C)シクロアルキル；またはフェニル環が非置換
もしくは上記のような典型的な芳香族置換基で置換され
たフェニル(0-4C)アルキルから独立に選択され、R2は、
炭素原子数3-7個のシクロアルキル部分から選択さ
れ、....は、炭素または窒素の適正な原子価を超過しな
いという条件付きでC-C、C-NまたはC-O二重結合が任意
に存在することを意味しており、波線は、指定された基
が任意に存在することを意味しており、mは0-2から選択
される。本発明はまた、上記に定義したような式Ｉの化
合物と薬学的に許容される賦形剤とから成る医薬組成物
に関する。更に本発明は、式Ｉの化合物の合成に有用な
重要な中間体に関する。
【００６８】より特定的なサブグループは、特定の式Ia
またはIb:
またはIb:
【化２４】 を有する化合物を包含し、式中、フェニル環は、R1によ
ってモノ、ジまたはトリ置換されており、R1は、ハロ、
ニトロ、または、メチル、エチルもしくはプロピルのよ
うな簡単なC1-C4アルキルから選択され、R2は、上記の
ごときR2'またはR2" から選択され、nは0-2であり、R3
は、(1-3C)アルキル、CF3またはCOOHから選択され、
ってモノ、ジまたはトリ置換されており、R1は、ハロ、
ニトロ、または、メチル、エチルもしくはプロピルのよ
うな簡単なC1-C4アルキルから選択され、R2は、上記の
ごときR2'またはR2" から選択され、nは0-2であり、R3
は、(1-3C)アルキル、CF3またはCOOHから選択され、
【００６９】式R2'の基において、R5はフェニルから選
択され、このフェニル基は、非置換であるか、または、
ハロゲン、(1-4C)アルキル、NO2、CN、(C1-3)パーフル
オロアルキル、OH、OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)ア
ルキニル、O(1-4C)アルキルから選択された典型的な芳
香族置換基でモノ置換もしくは多置換されていてもよ
く、R6は(1-3C)アルキルまたは水素から選択され、式R
2"の基において、R4は(1-3C)アルキルまたは(0-3C)アル
キルフェニルから選択され、このフェニル部分は、非置
換であるか、または、ハロゲン、(1-4C)アルキル、N
O2、CN、(C1-3)パーフルオロアルキル、OH、OCF3、(2-4
C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、O(1-4C)アルキルか
ら選択された典型的な芳香族置換基で置換もしくは多置
換されていてもよく、R2は、炭素原子数5-7個のシクロ
アルキル部分から選択される。
択され、このフェニル基は、非置換であるか、または、
ハロゲン、(1-4C)アルキル、NO2、CN、(C1-3)パーフル
オロアルキル、OH、OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)ア
ルキニル、O(1-4C)アルキルから選択された典型的な芳
香族置換基でモノ置換もしくは多置換されていてもよ
く、R6は(1-3C)アルキルまたは水素から選択され、式R
2"の基において、R4は(1-3C)アルキルまたは(0-3C)アル
キルフェニルから選択され、このフェニル部分は、非置
換であるか、または、ハロゲン、(1-4C)アルキル、N
O2、CN、(C1-3)パーフルオロアルキル、OH、OCF3、(2-4
C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、O(1-4C)アルキルか
ら選択された典型的な芳香族置換基で置換もしくは多置
換されていてもよく、R2は、炭素原子数5-7個のシクロ
アルキル部分から選択される。
【００７０】好ましくは、本発明は式Ia:
【化２５】 の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式
中、フェニル環は、非置換または置換であり、フェニ
ル、7-クロロフェニル、7,9-ジクロロフェニル、7-クロ
ロ-9-メチルフェニル、7-メチル-9-クロロフェニル、7,
9-ジメチルフェニル、7-クロロ-8-ニトロフェニル、7,9
-ジクロロ-8-ニトロフェニル、7-クロロ-9-エチルフェ
ニルから選択され、これらの数値は最終ピリダジノキノ
リン環系における位置を示しており、R2は、シクロヘキ
シル、アルファ-メチルベンジル、1-メチルブチル、1-
(フェニルカルバモイル)エチル、アルファ-メチルフェ
ネチルまたは1,3-ジメチルブチルから選択され、R7はH
またはアセチルから選択される。R7がアセチルの場合、
化合物はプロドラッグとして作用し、生理的条件下で加
水分解して活性親化合物になるか、またはモノアセチル
化誘導体としてそれ自体で活性であり得る。最も好まし
いR1置換基は7-クロロである。R5の好ましい基はフェニ
ルであり、R6の好ましい基はメチルまたは水素である。
R4の好ましい基は、(nの値次第で)直鎖状または分枝状
のC3-6の炭化水素またはフェニル環(例えばOCアルキル
フェニル)である。
中、フェニル環は、非置換または置換であり、フェニ
ル、7-クロロフェニル、7,9-ジクロロフェニル、7-クロ
ロ-9-メチルフェニル、7-メチル-9-クロロフェニル、7,
9-ジメチルフェニル、7-クロロ-8-ニトロフェニル、7,9
-ジクロロ-8-ニトロフェニル、7-クロロ-9-エチルフェ
ニルから選択され、これらの数値は最終ピリダジノキノ
リン環系における位置を示しており、R2は、シクロヘキ
シル、アルファ-メチルベンジル、1-メチルブチル、1-
(フェニルカルバモイル)エチル、アルファ-メチルフェ
ネチルまたは1,3-ジメチルブチルから選択され、R7はH
またはアセチルから選択される。R7がアセチルの場合、
化合物はプロドラッグとして作用し、生理的条件下で加
水分解して活性親化合物になるか、またはモノアセチル
化誘導体としてそれ自体で活性であり得る。最も好まし
いR1置換基は7-クロロである。R5の好ましい基はフェニ
ルであり、R6の好ましい基はメチルまたは水素である。
R4の好ましい基は、(nの値次第で)直鎖状または分枝状
のC3-6の炭化水素またはフェニル環(例えばOCアルキル
フェニル)である。
【００７１】本発明はまた、上記のごとき式Iaの好まし
い化合物と薬学的に許容される担体とを含有する医薬組
成物に関する。本文中に記載の諸式が、後述するような
多様な互変異性体及び位置的異性体の形態を示し得るこ
とは理解されよう。除外の指示がない限り、本発明はこ
れらの選択的形態を包含し、更にそれらの塩、特に医薬
として許容される付加塩を包含する。本文中に開示され
た化合物のいくつかは多様な真性の互変異性体の形態
(即ち、B環のイミンからエナミンへの変換)を有し得る
ことが理解されよう。
い化合物と薬学的に許容される担体とを含有する医薬組
成物に関する。本文中に記載の諸式が、後述するような
多様な互変異性体及び位置的異性体の形態を示し得るこ
とは理解されよう。除外の指示がない限り、本発明はこ
れらの選択的形態を包含し、更にそれらの塩、特に医薬
として許容される付加塩を包含する。本文中に開示され
た化合物のいくつかは多様な真性の互変異性体の形態
(即ち、B環のイミンからエナミンへの変換)を有し得る
ことが理解されよう。
【００７２】更に、式Ｉの化合物のいくつかは非対称に
置換された炭素原子を含有してもよく、従って、光学活
性形態及びラセミ形態で存在し単離され得ることも当業
者には理解されよう。いくつかの化合物は多形性（poly
morphism）を示し得る。本発明が、神経変性障害の治療
に有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、多形体も
しくは立体異性体のすべての形態またはその混合物を包
含することを理解されたい。光学活性体の製造方法(例
えばラセミ体の分解または光学活性出発物質から合成)
及び後述する標準試験による神経保護特性の測定方法は
当業界で公知である。
置換された炭素原子を含有してもよく、従って、光学活
性形態及びラセミ形態で存在し単離され得ることも当業
者には理解されよう。いくつかの化合物は多形性（poly
morphism）を示し得る。本発明が、神経変性障害の治療
に有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、多形体も
しくは立体異性体のすべての形態またはその混合物を包
含することを理解されたい。光学活性体の製造方法(例
えばラセミ体の分解または光学活性出発物質から合成)
及び後述する標準試験による神経保護特性の測定方法は
当業界で公知である。
【００７３】本発明は更に、治療を要する哺乳動物に上
記に定義の本発明の化合物または薬学的に許容されるそ
の塩または上記に定義の組成物を有効量で投与すること
を含む神経障害の治療方法を提供する。本発明はまた、
治療を要する患者に請求の範囲に記載の化合物またはそ
の塩または本文中に記載の医薬組成物を薬学的有効量で
投与することを含む哺乳動物のＮＭＤＡレセプターの拮
抗方法に関する。好ましい治療分野は、発作の予防及び
/または治療である。細胞損傷及び/または細胞致死を予
防するために虚血性症状（event）の直後に本発明の請
求の範囲に記載し本文中に開示した化合物を薬学的有効
量で投与するとよい。本発明はまた、L-グルタメートの
ような興奮性アミノ酸によって誘発される損傷の予防及
び/または治療方法を目的とする。本発明はまた、中枢
性ニューロンへのカルシウムイオンの過剰流入の予防方
法に関する。本発明は、治療を要する患者を式中のR1及
びR2が本文中に定義された選択肢を有する薬学的有効量
の式Iaの化合物で治療することによって一過性完全虚血
後の虚血性ニューロン損傷を予防する方法及び病巣の虚
血性発作後の梗塞の容積を縮小する方法を提供する。急
性発作の患者の治療に有用である上に、本発明の化合物
及び組成物は心臓蘇生中の神経系の罹患を予防するため
に極めて有効であり、または極度に危険な外科手術中に
大脳予防薬として投与してもよい。
記に定義の本発明の化合物または薬学的に許容されるそ
の塩または上記に定義の組成物を有効量で投与すること
を含む神経障害の治療方法を提供する。本発明はまた、
治療を要する患者に請求の範囲に記載の化合物またはそ
の塩または本文中に記載の医薬組成物を薬学的有効量で
投与することを含む哺乳動物のＮＭＤＡレセプターの拮
抗方法に関する。好ましい治療分野は、発作の予防及び
/または治療である。細胞損傷及び/または細胞致死を予
防するために虚血性症状（event）の直後に本発明の請
求の範囲に記載し本文中に開示した化合物を薬学的有効
量で投与するとよい。本発明はまた、L-グルタメートの
ような興奮性アミノ酸によって誘発される損傷の予防及
び/または治療方法を目的とする。本発明はまた、中枢
性ニューロンへのカルシウムイオンの過剰流入の予防方
法に関する。本発明は、治療を要する患者を式中のR1及
びR2が本文中に定義された選択肢を有する薬学的有効量
の式Iaの化合物で治療することによって一過性完全虚血
後の虚血性ニューロン損傷を予防する方法及び病巣の虚
血性発作後の梗塞の容積を縮小する方法を提供する。急
性発作の患者の治療に有用である上に、本発明の化合物
及び組成物は心臓蘇生中の神経系の罹患を予防するため
に極めて有効であり、または極度に危険な外科手術中に
大脳予防薬として投与してもよい。
【００７４】本明細書において、「アルキル」及び「ア
ルコキシ」なる用語は、直鎖状及び分枝状の双方の基を
包含するが、「プロピル」または「プロポキシ」のよう
な個々の基に関する用語は直鎖(「標準」)基だけを意味
し、「イソプロピル」または「イソプロポキシ」のよう
な分枝状異性体は特別に記載していることを理解された
い。「ハロ」なる用語は、除外の指示がない限りフルオ
ロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。炭素原子数
3-7個のシクロアルキル部分なる用語は、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及
びシクロヘプチル、好ましくはシクロヘキシルを意味す
る。
ルコキシ」なる用語は、直鎖状及び分枝状の双方の基を
包含するが、「プロピル」または「プロポキシ」のよう
な個々の基に関する用語は直鎖(「標準」)基だけを意味
し、「イソプロピル」または「イソプロポキシ」のよう
な分枝状異性体は特別に記載していることを理解された
い。「ハロ」なる用語は、除外の指示がない限りフルオ
ロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。炭素原子数
3-7個のシクロアルキル部分なる用語は、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及
びシクロヘプチル、好ましくはシクロヘキシルを意味す
る。
【００７５】特に有効な(1-3C)アルキルは、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルを包含する。二重結合ま
たは三重結合を含む特に有効な(2-4C)アルキルは、ビニ
ル、2-プロペニル(例えばアリル)、2-プロピニル(例え
ばプロパルギル)、2-ブテニル及び3-ブテニルを包含す
る。特に有効な(1-4C)アルコキシは、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ及びt-ブトキシを包含する。特に有効な(1-6C)アル
キルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキ
シルを包含する。二重結合または三重結合を含む特に有
効な(2-6C)アルキルは、ビニル、2-プロペニル(例えば
アリル)、2-プロピニル(例えばプロパルギル)、ブト-2-
エニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、
4-ペンチニル、5-ヘキセニル、5-ヘキシニルを包含す
る。
チル、プロピル、イソプロピルを包含する。二重結合ま
たは三重結合を含む特に有効な(2-4C)アルキルは、ビニ
ル、2-プロペニル(例えばアリル)、2-プロピニル(例え
ばプロパルギル)、2-ブテニル及び3-ブテニルを包含す
る。特に有効な(1-4C)アルコキシは、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ及びt-ブトキシを包含する。特に有効な(1-6C)アル
キルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキ
シルを包含する。二重結合または三重結合を含む特に有
効な(2-6C)アルキルは、ビニル、2-プロペニル(例えば
アリル)、2-プロピニル(例えばプロパルギル)、ブト-2-
エニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、
4-ペンチニル、5-ヘキセニル、5-ヘキシニルを包含す
る。
【００７６】0-4個の置換基で置換された特に有効なフ
ェニルの非限定例としては、フェニル;2-、3-及び4-ハ
ロフェニル;2-、3-及び4-アミノフェニル;2-、3-及び4-
ヒドロキシフェニル;2-、3-及び4-シアノフェニル;2-、
3-及び4-ニトロフェニル;2-、3-及び4-メチルフェニル;
2-、3-及び4-エチルフェニル;2-、3-及び4-プロピルフ
ェニル;2-、3-または4-イソプロピルフェニル;2-、3-及
び4-メトキシフェニル;2-、3-及び4-エトキシフェニル;
2-、3-及び4-プロポキシフェニル;3,5-ジハロフェニ
ル、3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-4-ヒド
ロキシフェニル、及び、1、2または3個の炭素原子にお
いてメトキシエチルオキシ、メトキシエチルオキシエチ
ルオキシ、N,N-ジメチルエチルオキシ、N,N-ジメチルエ
チルアミニルで置換されたフェニル;3,4-ジメトキシ;3,
4-ジヒドロキシ;3,5-ジメトキシ;3,5-ジヒドロキシまた
は2,3,4-SMeまたは2,3,4-SHがあり、更に、4-(SO2CH3)
フェニル、2-メチル-4-クロロフェニル、2,4-ジハロフ
ェニル、4(テトラゾール)フェニル、3,5-トリフルオロ
メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、3-ハロ-4-メ
チルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3,4-ジ
メチルフェニル、2-メチル-4-メトキシフェニル、2-メ
トキシ-4-ハロフェニル、2-メチル-4-ヒドロキシフェニ
ル、2,3-ジメチルフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、
2,5-ジメトキシフェニル、2,5-ジメチルフェニル、4(ベ
ニルオキシ)フェニル、4-(エトキシ)フェニル、2,5-ジ
ヒドロキシフェニル、4-ビニルフェニル、2,5-ジハロフ
ェニル、2-メチル-4-フルオロフェニル、または、2、3
もしくは4(CONR'R")フェニルから選択された基を包含す
る。
ェニルの非限定例としては、フェニル;2-、3-及び4-ハ
ロフェニル;2-、3-及び4-アミノフェニル;2-、3-及び4-
ヒドロキシフェニル;2-、3-及び4-シアノフェニル;2-、
3-及び4-ニトロフェニル;2-、3-及び4-メチルフェニル;
2-、3-及び4-エチルフェニル;2-、3-及び4-プロピルフ
ェニル;2-、3-または4-イソプロピルフェニル;2-、3-及
び4-メトキシフェニル;2-、3-及び4-エトキシフェニル;
2-、3-及び4-プロポキシフェニル;3,5-ジハロフェニ
ル、3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-4-ヒド
ロキシフェニル、及び、1、2または3個の炭素原子にお
いてメトキシエチルオキシ、メトキシエチルオキシエチ
ルオキシ、N,N-ジメチルエチルオキシ、N,N-ジメチルエ
チルアミニルで置換されたフェニル;3,4-ジメトキシ;3,
4-ジヒドロキシ;3,5-ジメトキシ;3,5-ジヒドロキシまた
は2,3,4-SMeまたは2,3,4-SHがあり、更に、4-(SO2CH3)
フェニル、2-メチル-4-クロロフェニル、2,4-ジハロフ
ェニル、4(テトラゾール)フェニル、3,5-トリフルオロ
メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、3-ハロ-4-メ
チルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3,4-ジ
メチルフェニル、2-メチル-4-メトキシフェニル、2-メ
トキシ-4-ハロフェニル、2-メチル-4-ヒドロキシフェニ
ル、2,3-ジメチルフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、
2,5-ジメトキシフェニル、2,5-ジメチルフェニル、4(ベ
ニルオキシ)フェニル、4-(エトキシ)フェニル、2,5-ジ
ヒドロキシフェニル、4-ビニルフェニル、2,5-ジハロフ
ェニル、2-メチル-4-フルオロフェニル、または、2、3
もしくは4(CONR'R")フェニルから選択された基を包含す
る。
【００７７】0-4個の置換基で置換された特に有効なフ
ェニル(1-4C)アルキルは、ベンジル、フェニルエチル、
フェニルプロピル、フェニルブチル;2-、3-、4-及び5-
ハロベンジル;2-、3-及び4-CF3-ベンジル;2-、3-及び4-
アミノベンジル;2-、3-及び4-シアノベンジル;2-、3-及
び4-ニトロベンジル;2-、3-及び4-メチルベンジル;2-、
3-及び4-エチルベンジル;2-、3-及び4-プロピルベンジ
ル;2-、3-及び4-ヒドロキシベンジル;2-、3-及び4-メト
キシベンジル;2-、3-及び4-エトキシベンジル;2-、3-及
び4-プロポキシベンジル;並びに3,5-ジハロベンジル、3
-ハロ-4-ヒドロキシベンジル、3,5-ジCF3ベンジル及び
3,5-ジハロ-4-ヒドロキシベンジル、または2,3,4,5,6-
ペンタハロベンジル;並びに、メトキシエチルオキシ、
メトキシエチルオキシエチルオキシ、N,N-ジメチルエチ
ルオキシ及びN,N-ジメチルエチルアミニルで置換された
フェニル(1-4C)アルキル;3,4-ジメトキシ;3,4-ジヒドロ
キシ;3,5-ジメトキシ;3,5-ジヒドロキシまたは2,3,4-SM
eまたは2,3,4-SHを包含する。
ェニル(1-4C)アルキルは、ベンジル、フェニルエチル、
フェニルプロピル、フェニルブチル;2-、3-、4-及び5-
ハロベンジル;2-、3-及び4-CF3-ベンジル;2-、3-及び4-
アミノベンジル;2-、3-及び4-シアノベンジル;2-、3-及
び4-ニトロベンジル;2-、3-及び4-メチルベンジル;2-、
3-及び4-エチルベンジル;2-、3-及び4-プロピルベンジ
ル;2-、3-及び4-ヒドロキシベンジル;2-、3-及び4-メト
キシベンジル;2-、3-及び4-エトキシベンジル;2-、3-及
び4-プロポキシベンジル;並びに3,5-ジハロベンジル、3
-ハロ-4-ヒドロキシベンジル、3,5-ジCF3ベンジル及び
3,5-ジハロ-4-ヒドロキシベンジル、または2,3,4,5,6-
ペンタハロベンジル;並びに、メトキシエチルオキシ、
メトキシエチルオキシエチルオキシ、N,N-ジメチルエチ
ルオキシ及びN,N-ジメチルエチルアミニルで置換された
フェニル(1-4C)アルキル;3,4-ジメトキシ;3,4-ジヒドロ
キシ;3,5-ジメトキシ;3,5-ジヒドロキシまたは2,3,4-SM
eまたは2,3,4-SHを包含する。
【００７８】特に有効なハロはクロロ及びブロモであ
る。特に有効な(1-3C)パーフルオロアルキルはトリフル
オロメチル及びペンタフルオロエチルである。窒素原子
を含有する特に有効な4員から7員の環は、ピペリジノ、
ピペラジニル及びピロリジニルである。トルフルオロメ
チル基で置換された特に有効な(1-3C)アルキルは、トル
フルオロメチルメチル及び2-トリフルオロメチルエチル
である。特に有効なmの値は0-2である。特に有効なnの
値は0-2である。
る。特に有効な(1-3C)パーフルオロアルキルはトリフル
オロメチル及びペンタフルオロエチルである。窒素原子
を含有する特に有効な4員から7員の環は、ピペリジノ、
ピペラジニル及びピロリジニルである。トルフルオロメ
チル基で置換された特に有効な(1-3C)アルキルは、トル
フルオロメチルメチル及び2-トリフルオロメチルエチル
である。特に有効なmの値は0-2である。特に有効なnの
値は0-2である。
【００７９】0-3個の置換基で置換された特に有効なフ
ェニルとしては、フェニル;2-及び4-ハロフェニル;2-及
び4-アミノフェニル;2-、3-及び4-ヒドロキシフェニル;
2-、3-及び4-メトキシフェニル;2,4-ジハロフェニル;3,
5-ジハロフェニル;2,6-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;2
-ハロ-4-メチルフェニル;2-メトキシ-4-メチルフェニ
ル;2-メチル-4-メトキシフェニル;3-ヒドロキシ-4-メチ
ルフェニル;2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル;2-メチル-
4-クロロフェニル;2,4-ジメチルフェニル;3,4-ジメトキ
シフェニル;2-メチル-4-メトキシフェニル;3,4-ジヒド
ロキシフェニルまたは2,4-ジメチルフェニルがあり、実
施例に例示したフェニルが特に有効である。0-3個の置
換基で置換された特に有効なフェニル(C1-C4)アルキル
としては、ベンジル;フェニルエチル;2-及び4-ハロベン
ジル;2-及び4-シアノベンジル;2-及び4-ニトロベンジ
ル;2-及び4-メトキシベンジル;2,4-ジハロベンジル;3,5
-ジハロベンジル;及び2,6-ジハロ-4-ヒドロキシベンジ
ルがある。対応するフェネチル異性体も包含される。
ェニルとしては、フェニル;2-及び4-ハロフェニル;2-及
び4-アミノフェニル;2-、3-及び4-ヒドロキシフェニル;
2-、3-及び4-メトキシフェニル;2,4-ジハロフェニル;3,
5-ジハロフェニル;2,6-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;2
-ハロ-4-メチルフェニル;2-メトキシ-4-メチルフェニ
ル;2-メチル-4-メトキシフェニル;3-ヒドロキシ-4-メチ
ルフェニル;2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル;2-メチル-
4-クロロフェニル;2,4-ジメチルフェニル;3,4-ジメトキ
シフェニル;2-メチル-4-メトキシフェニル;3,4-ジヒド
ロキシフェニルまたは2,4-ジメチルフェニルがあり、実
施例に例示したフェニルが特に有効である。0-3個の置
換基で置換された特に有効なフェニル(C1-C4)アルキル
としては、ベンジル;フェニルエチル;2-及び4-ハロベン
ジル;2-及び4-シアノベンジル;2-及び4-ニトロベンジ
ル;2-及び4-メトキシベンジル;2,4-ジハロベンジル;3,5
-ジハロベンジル;及び2,6-ジハロ-4-ヒドロキシベンジ
ルがある。対応するフェネチル異性体も包含される。
【００８０】式Ｉの好ましい化合物としては: (a)7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-[1-( フェニルカルバモイ
ル)エチル]-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b ]
キノリン-1,10-ジオン; (b)7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-シクロヘキシル-1,2,5,10
-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b ] キノリン-1,10-ジオ
ン; (c)7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(アルファ-メチルベンジ
ル)-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b ] キノリ
ン-1,10-ジオン; (d)7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(1-メチルブチル)-1,2,5,
10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b ] キノリン-1,10-ジ
オン; (e)7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(アルファ-メチルフェネ
チル)-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b ] キノ
リン-1,10-ジオン;及び (f)7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(1,3-ジメチルブチル)-1,
2,5,10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b ] キノリン-1,1
0-ジオンがある。 勿論上記化合物はN'-R2置換されBOC保護された出発ヒド
ラジンを便利に且つ容易に製造するための非限定例であ
り、上述のような上位概念に包含されるいかなる化合物
も使用し得る。
ル)エチル]-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b ]
キノリン-1,10-ジオン; (b)7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-シクロヘキシル-1,2,5,10
-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b ] キノリン-1,10-ジオ
ン; (c)7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(アルファ-メチルベンジ
ル)-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b ] キノリ
ン-1,10-ジオン; (d)7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(1-メチルブチル)-1,2,5,
10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b ] キノリン-1,10-ジ
オン; (e)7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(アルファ-メチルフェネ
チル)-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b ] キノ
リン-1,10-ジオン;及び (f)7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(1,3-ジメチルブチル)-1,
2,5,10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b ] キノリン-1,1
0-ジオンがある。 勿論上記化合物はN'-R2置換されBOC保護された出発ヒド
ラジンを便利に且つ容易に製造するための非限定例であ
り、上述のような上位概念に包含されるいかなる化合物
も使用し得る。
【００８１】式I(または上述の他の諸式)のピリダジン
ジオンは、構造的に類似の化合物を製造するための化学
業界で公知の方法によって製造できる。本文中に記載の
出発物質の式中のZがHを示す化合物を製造するために、
オキシ塩化リンを用いるジアルキル4-OHキノリン-2,3-
ジカルボキシレート(出発物質)のヒドロキシ基を塩素化
するのが好ましい。次に、テトラキストリフェニルホス
フィンPd(O)とギ酸ナトリウムとを用いてこの塩素を還
元してジメチルキノリン-2,3-ジカルボキシレートを形
成し、これを残りの化学的段階(例えばヒドラジンの添
加、など)によって処理する。本発明で使用される好ま
しい出発物質を得るために、上記に定義の式Ｉの出発ピ
リダジンジオンの製造方法を以下に示す。以下の手順で
使用される上位概念的な基の意味は除外の指定がない限
り上記の定義に従う。このような方法を実施する目的は
一般に、
ジオンは、構造的に類似の化合物を製造するための化学
業界で公知の方法によって製造できる。本文中に記載の
出発物質の式中のZがHを示す化合物を製造するために、
オキシ塩化リンを用いるジアルキル4-OHキノリン-2,3-
ジカルボキシレート(出発物質)のヒドロキシ基を塩素化
するのが好ましい。次に、テトラキストリフェニルホス
フィンPd(O)とギ酸ナトリウムとを用いてこの塩素を還
元してジメチルキノリン-2,3-ジカルボキシレートを形
成し、これを残りの化学的段階(例えばヒドラジンの添
加、など)によって処理する。本発明で使用される好ま
しい出発物質を得るために、上記に定義の式Ｉの出発ピ
リダジンジオンの製造方法を以下に示す。以下の手順で
使用される上位概念的な基の意味は除外の指定がない限
り上記の定義に従う。このような方法を実施する目的は
一般に、
【００８２】(a)スキームＩに記載し非限定実施例1-14
に詳細に例示した汎用手順に従って達成される本文中に
記載の方法を介して式Ｉの化合物を製造することであ
る。対応する3-カルボメトキシキノリン-2-カルボン酸
と、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは他の適当な
ジイミンカップリング試薬例えばジイソプロピルカルボ
ジイミド及びピロリジンとを反応させることによって対
応する3-メチルエステルを製造し、このエステルを加水
分解して2-ピロリジノカルバミドキノリン-3-カルボン
酸を製造し、このカルボン酸をN-t-ブトキシカルボニル
-N′-2-CHR3(CH2)nL(またはLが-R4または-C(O)NR5R6で
置換されている)(n=0-4)ヒドラジンと反応させる。ヒド
ラジンを製造するためには、(a)t-ブチルカーバゼー
ト、及び、末端アルキル炭素がハロ(X)から選択された
適当な脱離基を有している所望のC1-C4アルキルアリー
ルもしくは置換アルキルアリールもしくはアルコキシア
ルキル化合物またはトリフラートを、DMF、CH2Cl2また
はCH3CNまたは等価の溶媒中で、NEt3のような塩基また
はt-ブチルカーバゼートと容易に反応する他の基と反応
させて、出発物質であるジ置換ヒドラジンを形成する。
t-ブチルO(CO)-N-N-R2は、式中のアルキル基が適当な脱
離基を有する上記のような任意のアルキルアリール、ア
リールオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アル
キルオキシアルキルオキシまたはアルキルヘテロアリー
ルを包含する。n=0-4の場合、適当なアリール、または
置換アリールアルデヒドまたは置換アルキルアルデヒド
を、還流ヘキサンまたは等価の有機溶媒中で、t-ブチル
カーバゼートによって置換して対応するイミンを形成
し、次に還元剤(例えばBH3、THFまたはLiAlH4)で還元し
て基本中間体であるヒドラジドを製造し、これをCH3SO3
H/THFまたは等価の溶媒中で環化して、2-置換-(CR3H)(C
H2)nアリールまたは-(CR3H)(CH2)nアルキルアリールPQD
または-(CR3H)(CH2)n置換アルキルPQDを選択的に形成す
る。この方法は、式Ｉの化合物を選択的に形成するため
の汎用方法である。t-ブチルカーバゼートは市販されて
おり、R2-置換t-ブチルカーボネートヒドラジンは容易
に製造できる。実施例に記載したように、出発物質であ
る置換ヒドラジンを製造するために少なくとも3つの方
法X、Y及びZ(スキーム2参照)が存在する。スキーム2か
ら明らかなように、出発物質であるハロゲン化物、アル
デヒドまたはアルコールは容易に製造されるかまたは市
場で入手し得る。
に詳細に例示した汎用手順に従って達成される本文中に
記載の方法を介して式Ｉの化合物を製造することであ
る。対応する3-カルボメトキシキノリン-2-カルボン酸
と、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは他の適当な
ジイミンカップリング試薬例えばジイソプロピルカルボ
ジイミド及びピロリジンとを反応させることによって対
応する3-メチルエステルを製造し、このエステルを加水
分解して2-ピロリジノカルバミドキノリン-3-カルボン
酸を製造し、このカルボン酸をN-t-ブトキシカルボニル
-N′-2-CHR3(CH2)nL(またはLが-R4または-C(O)NR5R6で
置換されている)(n=0-4)ヒドラジンと反応させる。ヒド
ラジンを製造するためには、(a)t-ブチルカーバゼー
ト、及び、末端アルキル炭素がハロ(X)から選択された
適当な脱離基を有している所望のC1-C4アルキルアリー
ルもしくは置換アルキルアリールもしくはアルコキシア
ルキル化合物またはトリフラートを、DMF、CH2Cl2また
はCH3CNまたは等価の溶媒中で、NEt3のような塩基また
はt-ブチルカーバゼートと容易に反応する他の基と反応
させて、出発物質であるジ置換ヒドラジンを形成する。
t-ブチルO(CO)-N-N-R2は、式中のアルキル基が適当な脱
離基を有する上記のような任意のアルキルアリール、ア
リールオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アル
キルオキシアルキルオキシまたはアルキルヘテロアリー
ルを包含する。n=0-4の場合、適当なアリール、または
置換アリールアルデヒドまたは置換アルキルアルデヒド
を、還流ヘキサンまたは等価の有機溶媒中で、t-ブチル
カーバゼートによって置換して対応するイミンを形成
し、次に還元剤(例えばBH3、THFまたはLiAlH4)で還元し
て基本中間体であるヒドラジドを製造し、これをCH3SO3
H/THFまたは等価の溶媒中で環化して、2-置換-(CR3H)(C
H2)nアリールまたは-(CR3H)(CH2)nアルキルアリールPQD
または-(CR3H)(CH2)n置換アルキルPQDを選択的に形成す
る。この方法は、式Ｉの化合物を選択的に形成するため
の汎用方法である。t-ブチルカーバゼートは市販されて
おり、R2-置換t-ブチルカーボネートヒドラジンは容易
に製造できる。実施例に記載したように、出発物質であ
る置換ヒドラジンを製造するために少なくとも3つの方
法X、Y及びZ(スキーム2参照)が存在する。スキーム2か
ら明らかなように、出発物質であるハロゲン化物、アル
デヒドまたはアルコールは容易に製造されるかまたは市
場で入手し得る。
【００８３】スキーム２
【化２６】
【００８４】式中のLが4-(C1-C6)置換ピペラジンまたは
4-アリール置換ピペラジンまたはフタルイミドまたは他
の市販の求核複素環のような複素環部分を示す式Ｉの化
合物は、求核性複素環種を式Ｉの2-ハロ(CH2)nCR3アル
キルピリダジノ[4,5-b] キノリンと反応させることによ
って形成され得る。後者は対応するヒドロキシ種から製
造される。以下の実施例に示すように、本発明の範囲内
の化合物は多様な化学的合成段階または手順によって製
造される。式中のZが(C1-6)アルキルまたは(C1-6)アル
キルアリールを示す式Ｉの化合物は、Zがオキソである
式Ｉの対応する化合物を出発物質とし、PQD系のB-環カ
ルボニルにアルキルまたはアルキルアリールを付加する
ことによって製造され得る。ZMgXまたは結合系とアルキ
ルリチウムアニオン(例えばZLiまたはZM)とを用いるグ
リニャール反応またはPh3P-C(RR')を用いるウィッチヒ
反応を用いて式Ｉの化合物の前駆物質を形成し、次いで
これを還元するかまたは修飾及び還元することによって
式中のZがアルキルまたはアルキルアリールを示す式Ｉ
の化合物を形成してもよい。
4-アリール置換ピペラジンまたはフタルイミドまたは他
の市販の求核複素環のような複素環部分を示す式Ｉの化
合物は、求核性複素環種を式Ｉの2-ハロ(CH2)nCR3アル
キルピリダジノ[4,5-b] キノリンと反応させることによ
って形成され得る。後者は対応するヒドロキシ種から製
造される。以下の実施例に示すように、本発明の範囲内
の化合物は多様な化学的合成段階または手順によって製
造される。式中のZが(C1-6)アルキルまたは(C1-6)アル
キルアリールを示す式Ｉの化合物は、Zがオキソである
式Ｉの対応する化合物を出発物質とし、PQD系のB-環カ
ルボニルにアルキルまたはアルキルアリールを付加する
ことによって製造され得る。ZMgXまたは結合系とアルキ
ルリチウムアニオン(例えばZLiまたはZM)とを用いるグ
リニャール反応またはPh3P-C(RR')を用いるウィッチヒ
反応を用いて式Ｉの化合物の前駆物質を形成し、次いで
これを還元するかまたは修飾及び還元することによって
式中のZがアルキルまたはアルキルアリールを示す式Ｉ
の化合物を形成してもよい。
【００８５】B-環カルボニルのアルキル化またはベンジ
ル化の場合、予め結合され更に窒素保護されている前駆
物質に対する反応を生じさせることが必要であろう。こ
れによって、C-環カルボニルの非選択アルキル化は阻止
できるであろう。しかしながら、B-環カルボニルを(ZM
で)アルキル化する前に(1つまたは複数の)C-環カルボニ
ルを保護することも可能であろう。
ル化の場合、予め結合され更に窒素保護されている前駆
物質に対する反応を生じさせることが必要であろう。こ
れによって、C-環カルボニルの非選択アルキル化は阻止
できるであろう。しかしながら、B-環カルボニルを(ZM
で)アルキル化する前に(1つまたは複数の)C-環カルボニ
ルを保護することも可能であろう。
【００８６】スキーム1及び2は本発明の範囲内のいくつ
かの化合物または中間体の製造方法を一般的に示してい
る。好ましい化合物は式Iaの化合物である。式Iaの化合
物の好ましい製造方法は、(i)式II及びIIIの中間体PQD
を製造し、次いで環化して式Iaの化合物(R7=H)を形成す
る段階を含む。この化合物を以下に記載の条件下(スキ
ーム1参照)で還元すると式IbまたはIcの化合物が得られ
る。好ましい還元条件としては、THFを非限定例とする
選択有機溶媒に式Iaの化合物(実施例1-6に示すように特
別に製造する)を懸濁させ、次いでトリフルオロ酢酸を
(かなりの過剰モル量で)添加する。この懸濁液を約0℃
に冷却し、ホウ水素化ナトリウムを過剰モル量(5倍以
下)で添加する。0℃で約15分間還元を進行させ、次いで
室温まで加温し、約3時間撹拌する。製造後、滴定し濾
過(2×)すると、標題化合物が容易に得られる。式Ｉの
化合物のZの好ましい基は酸素である。式Ｉの化合物中
のZはまた、水素、OH、SHまたはNHRまたは本文中に記載
の他の基でもよい。基本中間体はスキーム中に示される
かまたは本文中に記載されている。
かの化合物または中間体の製造方法を一般的に示してい
る。好ましい化合物は式Iaの化合物である。式Iaの化合
物の好ましい製造方法は、(i)式II及びIIIの中間体PQD
を製造し、次いで環化して式Iaの化合物(R7=H)を形成す
る段階を含む。この化合物を以下に記載の条件下(スキ
ーム1参照)で還元すると式IbまたはIcの化合物が得られ
る。好ましい還元条件としては、THFを非限定例とする
選択有機溶媒に式Iaの化合物(実施例1-6に示すように特
別に製造する)を懸濁させ、次いでトリフルオロ酢酸を
(かなりの過剰モル量で)添加する。この懸濁液を約0℃
に冷却し、ホウ水素化ナトリウムを過剰モル量(5倍以
下)で添加する。0℃で約15分間還元を進行させ、次いで
室温まで加温し、約3時間撹拌する。製造後、滴定し濾
過(2×)すると、標題化合物が容易に得られる。式Ｉの
化合物のZの好ましい基は酸素である。式Ｉの化合物中
のZはまた、水素、OH、SHまたはNHRまたは本文中に記載
の他の基でもよい。基本中間体はスキーム中に示される
かまたは本文中に記載されている。
【００８７】実施例に非限定的に例示されているよう
に、N-2-(CHR3)(CH2)nアリール、-(CHR3)(CH2)nヘテロ
アリール、置換アルキルまたは任意のN-2中間体から製
造される他の種を選択的に製造する基本方法では、対応
する2-カルボキシ3-カルボアルコキシキノリンから形成
される2-ピロリジノアミド置換キノリンを最初に製造す
る。この化合物または類似化合物(例えばピロリジノア
ミドに等価の基をもつ化合物)を加水分解して、対応す
る2-ピロリジノアミド-3-カルボキシキノリン(IV)を形
成し、これを次に、選択されたジミド(例えばDCCまたは
等価物質)を用いて、選択されたR2-N-N-C(O)O-t-ブチル
ヒドラジンに結合させ、ヒドラジン中間体、例えば2-ピ
ロリジノアミド-3-カルボン酸-NR2-N(BOC)ヒドラジドを
形成させる。これは環形成条件下にN-3置換PQDを全く形
成することなくN-2置換PQDを形成する。例えば、本文中
に記載のアルファメチルベンジルまたは置換ベンジル化
合物は、適当な2-ピロリジノアミド-3-カルボン酸、及
び、対応するアルキルハロゲン化物とt-ブチルカーバゼ
ートとから実際に製造されたN-アルファメチルベンジル
-N′-t-ブチルカルボキシヒドラジンから便利に且つ容
易に製造される。t-ブチルカーバゼートは、ハロゲン化
物またはトリフラートのようなアルコールを置換すべく
容易に反応して所望のヒドラジンを形成する。
に、N-2-(CHR3)(CH2)nアリール、-(CHR3)(CH2)nヘテロ
アリール、置換アルキルまたは任意のN-2中間体から製
造される他の種を選択的に製造する基本方法では、対応
する2-カルボキシ3-カルボアルコキシキノリンから形成
される2-ピロリジノアミド置換キノリンを最初に製造す
る。この化合物または類似化合物(例えばピロリジノア
ミドに等価の基をもつ化合物)を加水分解して、対応す
る2-ピロリジノアミド-3-カルボキシキノリン(IV)を形
成し、これを次に、選択されたジミド(例えばDCCまたは
等価物質)を用いて、選択されたR2-N-N-C(O)O-t-ブチル
ヒドラジンに結合させ、ヒドラジン中間体、例えば2-ピ
ロリジノアミド-3-カルボン酸-NR2-N(BOC)ヒドラジドを
形成させる。これは環形成条件下にN-3置換PQDを全く形
成することなくN-2置換PQDを形成する。例えば、本文中
に記載のアルファメチルベンジルまたは置換ベンジル化
合物は、適当な2-ピロリジノアミド-3-カルボン酸、及
び、対応するアルキルハロゲン化物とt-ブチルカーバゼ
ートとから実際に製造されたN-アルファメチルベンジル
-N′-t-ブチルカルボキシヒドラジンから便利に且つ容
易に製造される。t-ブチルカーバゼートは、ハロゲン化
物またはトリフラートのようなアルコールを置換すべく
容易に反応して所望のヒドラジンを形成する。
【００８８】他の中間体及びグリシンレセプターアンタ
ゴニストとしては、1つまたは複数のシアノ置換基で置
換された式ＩのN-2-アルファ置換(1-6C)アルキルアリー
ルPQDがある。この部分(CN)を更に操作して、カルボン
酸、カルボニルハロゲン化物、エステル、アミドまたは
テトラゾールを形成し得る。既に説明したように、アニ
オン置換(求核置換)を利用して、グリシンレセプターア
ンタゴニストである種々の複素環化合物またはベンズも
しくはヘテロアリールベンズ誘導体を製造する。N-2ハ
ロ(C1-4)アルキルPQDと選択された求核試薬(複素環また
はヘテロアリール)とを反応させると、対応するN-2-求
核試薬-(C1-4)アルキルPQDが形成される。上記のような
手順に必要な出発物質が市場で入手できない場合には、
標準有機化学方法、構造的に類似の既知の化合物を合成
する同様の方法、または、上述の手順もしくは実施例に
記載の手順に類似の方法から選択される手順によって製
造するとよい。
ゴニストとしては、1つまたは複数のシアノ置換基で置
換された式ＩのN-2-アルファ置換(1-6C)アルキルアリー
ルPQDがある。この部分(CN)を更に操作して、カルボン
酸、カルボニルハロゲン化物、エステル、アミドまたは
テトラゾールを形成し得る。既に説明したように、アニ
オン置換(求核置換)を利用して、グリシンレセプターア
ンタゴニストである種々の複素環化合物またはベンズも
しくはヘテロアリールベンズ誘導体を製造する。N-2ハ
ロ(C1-4)アルキルPQDと選択された求核試薬(複素環また
はヘテロアリール)とを反応させると、対応するN-2-求
核試薬-(C1-4)アルキルPQDが形成される。上記のような
手順に必要な出発物質が市場で入手できない場合には、
標準有機化学方法、構造的に類似の既知の化合物を合成
する同様の方法、または、上述の手順もしくは実施例に
記載の手順に類似の方法から選択される手順によって製
造するとよい。
【００８９】薬学的に許容可能な適切な塩の例は、アル
カリ金属（特にリチウム、ナトリウム及びカリウム）や
アルカリ土類金属（特にカルシウム及びマグネシウム）
などの生理的に許容可能なカチオンを形成する塩基から
形成される塩、アルミニウム及びアンモニウム塩、並び
に水酸化コリン、トリエチルアミン、モルホリン、ピペ
リジン、エチレンジアミン、リジン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メ
チル-D-グルカミン（メグルミン）、アルギニン及びト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの適当な有
機塩基から形成される塩である。コリン、メグルミン、
ナトリウム及びカリウム塩が好適である。コリン、ナト
リウム及びカリウム塩が特に好適である。
カリ金属（特にリチウム、ナトリウム及びカリウム）や
アルカリ土類金属（特にカルシウム及びマグネシウム）
などの生理的に許容可能なカチオンを形成する塩基から
形成される塩、アルミニウム及びアンモニウム塩、並び
に水酸化コリン、トリエチルアミン、モルホリン、ピペ
リジン、エチレンジアミン、リジン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メ
チル-D-グルカミン（メグルミン）、アルギニン及びト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの適当な有
機塩基から形成される塩である。コリン、メグルミン、
ナトリウム及びカリウム塩が好適である。コリン、ナト
リウム及びカリウム塩が特に好適である。
【００９０】発作（stroke）後の治療に使用するときに
は、一般に上記に定義したような本発明の化合物を薬学
的に許容可能な希釈剤または担体と併有し且つ特定の選
択投与経路に適応させた適当な医薬組成物として式Ｉま
たはIa〜Idのピリダジンジオンを投与する。このような
組成物は本発明の別の特徴として提供される。このよう
な組成物は慣用手順、賦形剤及び結合剤を用いて得ら
れ、種々の剤形をとり得る。例えば、経口投与用の錠
剤、カプセル、溶液または懸濁液形態；直腸投与用の坐
薬形態；静脈内または筋肉内注射または注入による投与
用の滅菌溶液または懸濁液形態；及びラクトースなどの
薬学的に許容可能な不活性固体希釈剤と組み合わせた吸
入投与用の粉末形態をとり得る。
は、一般に上記に定義したような本発明の化合物を薬学
的に許容可能な希釈剤または担体と併有し且つ特定の選
択投与経路に適応させた適当な医薬組成物として式Ｉま
たはIa〜Idのピリダジンジオンを投与する。このような
組成物は本発明の別の特徴として提供される。このよう
な組成物は慣用手順、賦形剤及び結合剤を用いて得ら
れ、種々の剤形をとり得る。例えば、経口投与用の錠
剤、カプセル、溶液または懸濁液形態；直腸投与用の坐
薬形態；静脈内または筋肉内注射または注入による投与
用の滅菌溶液または懸濁液形態；及びラクトースなどの
薬学的に許容可能な不活性固体希釈剤と組み合わせた吸
入投与用の粉末形態をとり得る。
【００９１】本発明の化合物の投与量は投与経路、虚血
後疾患の重篤度並びに患者の体格及び年齢を考慮して当
業者に周知の原理に従って必然的に変動し得る。一般
に、本発明の化合物は、一般に約0.01〜約100mg/kg体重
の有効量を与えるように温血動物（例えばヒト）に投与
する。例えば化合物を静脈内投与する場合には、約0.01
〜約10mg/kg体重を投与する。経口投与する場合には、
約0.5〜約100mg/kg体重を投与する。当業者に自明の通
り、本発明の化合物は他の治療剤または予防剤及び／ま
たは当該化合物と医学的に配合禁忌（incompatible）の
医薬と同時投与することができる。一般に、本発明の代
表的化合物は実験室試験動物で有意な毒性指標を示さな
い。
後疾患の重篤度並びに患者の体格及び年齢を考慮して当
業者に周知の原理に従って必然的に変動し得る。一般
に、本発明の化合物は、一般に約0.01〜約100mg/kg体重
の有効量を与えるように温血動物（例えばヒト）に投与
する。例えば化合物を静脈内投与する場合には、約0.01
〜約10mg/kg体重を投与する。経口投与する場合には、
約0.5〜約100mg/kg体重を投与する。当業者に自明の通
り、本発明の化合物は他の治療剤または予防剤及び／ま
たは当該化合物と医学的に配合禁忌（incompatible）の
医薬と同時投与することができる。一般に、本発明の代
表的化合物は実験室試験動物で有意な毒性指標を示さな
い。
【００９２】NMDAレセプター複合体のグリシンレセプタ
ーにおけるアンタゴニストとしての本発明の化合物の作
用は、［3H］-グリシン結合アッセイ（試験A）などの1
種以上の標準試験と、赤核試験（試験B）やラット中大
脳動脈試験（試験C）などのinvivo 試験によって立証す
ることができる。これらの試験によって本発明の化合物
はNMDAレセプターin vitro及びin vivo アンタゴニスト
であることが確認される。本発明の所定の化合物は潜在
的NMDAレセプターアンタゴニストである。
ーにおけるアンタゴニストとしての本発明の化合物の作
用は、［3H］-グリシン結合アッセイ（試験A）などの1
種以上の標準試験と、赤核試験（試験B）やラット中大
脳動脈試験（試験C）などのinvivo 試験によって立証す
ることができる。これらの試験によって本発明の化合物
はNMDAレセプターin vitro及びin vivo アンタゴニスト
であることが確認される。本発明の所定の化合物は潜在
的NMDAレセプターアンタゴニストである。
【００９３】試験A ［3H］-グリシン結合アッセイでは、成体（体重約250
g）雄Sprague-Dawleyラットから神経シナプス膜を調製
する。新しく切り離した皮質と海馬を0.32Mスクロース
（110mg/mL）で均質化する。遠心（1000×g, 10分間）
によりシナプトソームを分離し、上清をペレット化し
（20,000×g, 20分間）、二重蒸留水に再懸濁する。懸
濁液を20分間8,000×gで遠心する。得られた上清とバフ
ィコートを2回洗浄する（48,000×g, 10分間、二重脱イ
オン水に再懸濁）。最終ペレットを二重脱イオン水下で
迅速に凍結（ドライアイス／エタノール浴）し、−70℃
で保存する。実験日にシナプス膜を融解し、Brinkmann
Polytron（ニューヨーク州、Westburyに所在のBrinkman
n Instrumentsの登録商標）組織ホモジナイザーを用い
て50mMのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンシト
レート（pH7.1）中で均質化する。膜を緩衝液中0.04％S
ufact-AMPS X100（イリノイ州、Rockfordに所在のPierc
eの登録商標）と共に20分間37℃でインキュベートし、
遠心（48,000×g, 10分間）により6回洗浄し、緩衝液に
再懸濁する。最終ペレットを200mg湿量/mLの緩衝液で均
質化し、結合アッセイに備える。
g）雄Sprague-Dawleyラットから神経シナプス膜を調製
する。新しく切り離した皮質と海馬を0.32Mスクロース
（110mg/mL）で均質化する。遠心（1000×g, 10分間）
によりシナプトソームを分離し、上清をペレット化し
（20,000×g, 20分間）、二重蒸留水に再懸濁する。懸
濁液を20分間8,000×gで遠心する。得られた上清とバフ
ィコートを2回洗浄する（48,000×g, 10分間、二重脱イ
オン水に再懸濁）。最終ペレットを二重脱イオン水下で
迅速に凍結（ドライアイス／エタノール浴）し、−70℃
で保存する。実験日にシナプス膜を融解し、Brinkmann
Polytron（ニューヨーク州、Westburyに所在のBrinkman
n Instrumentsの登録商標）組織ホモジナイザーを用い
て50mMのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンシト
レート（pH7.1）中で均質化する。膜を緩衝液中0.04％S
ufact-AMPS X100（イリノイ州、Rockfordに所在のPierc
eの登録商標）と共に20分間37℃でインキュベートし、
遠心（48,000×g, 10分間）により6回洗浄し、緩衝液に
再懸濁する。最終ペレットを200mg湿量/mLの緩衝液で均
質化し、結合アッセイに備える。
【００９４】［3H］-グリシンをN-メチル-D-アスパルテ
ートレセプターと結合させるために、50mMのトリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタンシトレート（pH7.1）に
懸濁した膜と共に20nMの［3H］-グリシン（40〜60Ci/mm
ol、マサチューセッツ州、Bostonに所在のNew England
Nuclearの製品）を30分間4℃でインキュベートする。1m
Mのグリシンを用いて非特異結合を決定する。0.025％ポ
リエチレンイミンに予め浸漬しておいたガラス繊維フィ
ルター（メリーランド州、Gaithersburgに所在のBrande
lの製品Whatman GF/B）上でBrandel（メリーランド州、
Gaithersburgに所在のBiomedical Research and Develo
pment Laboratoriesの製品）減圧濾過用細胞回収器を用
いて遊離 [3H］-グリシンから結合［3H］-グリシンを分
離する。ガラス繊維フィルターに保持されたサンプルを
合計2.5mLの氷冷緩衝液で3回濯ぐ。液体シンチレーショ
ン計数により放射活性を測定する。データのlogit-log
変換の最小二乗回帰からIC50値を得る。本発明の化合物
の典型的なIC50値は通常は50μM（マイクロモル）未満
であり、実施例1〜6の化合物について具体値を示すなら
ば、実施例1が2.4×10-7M、実施例2が1.2×10-7M、実施
例3が3.7×10-7M、実施例4が2.4×10-7M、実施例5が3.0
×10-7M、実施例6が2.9×10-7Mである。
ートレセプターと結合させるために、50mMのトリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタンシトレート（pH7.1）に
懸濁した膜と共に20nMの［3H］-グリシン（40〜60Ci/mm
ol、マサチューセッツ州、Bostonに所在のNew England
Nuclearの製品）を30分間4℃でインキュベートする。1m
Mのグリシンを用いて非特異結合を決定する。0.025％ポ
リエチレンイミンに予め浸漬しておいたガラス繊維フィ
ルター（メリーランド州、Gaithersburgに所在のBrande
lの製品Whatman GF/B）上でBrandel（メリーランド州、
Gaithersburgに所在のBiomedical Research and Develo
pment Laboratoriesの製品）減圧濾過用細胞回収器を用
いて遊離 [3H］-グリシンから結合［3H］-グリシンを分
離する。ガラス繊維フィルターに保持されたサンプルを
合計2.5mLの氷冷緩衝液で3回濯ぐ。液体シンチレーショ
ン計数により放射活性を測定する。データのlogit-log
変換の最小二乗回帰からIC50値を得る。本発明の化合物
の典型的なIC50値は通常は50μM（マイクロモル）未満
であり、実施例1〜6の化合物について具体値を示すなら
ば、実施例1が2.4×10-7M、実施例2が1.2×10-7M、実施
例3が3.7×10-7M、実施例4が2.4×10-7M、実施例5が3.0
×10-7M、実施例6が2.9×10-7Mである。
【００９５】試験B 赤核試験 この試験の目的は、静脈内投与したグリシンアンタゴニ
ストがNMDAにより誘発される赤核細胞の興奮応答に及ぼ
す効果を測定することである。HA-966（ラセミ）とCGP3
7849（それぞれ静脈内投与でID50＝7.9及び1.7mg/kg）
がこの試験で活性であることが立証されている参照物質
である。赤核試験の手順は以下の通りである。ラットを
抱水クロラール（腹膜組織内400mg/kg）で麻酔し、静脈
内薬剤投与のために大腿静脈にカテーテルを挿入する。
5筒ミクロピペットを赤核内に立体空間的に配置する。
典型的には5筒のうちの3〜4個を次のように充填する。
記録筒には2Mクエン酸カリウム、電流平衡筒には4M NaC
l、薬剤筒には25mM NMDA、別の薬剤筒には2.5mMキスカ
ル酸（QAは選択性試験でのみ使用する）を充填する。各
個の赤核細胞の感受性に依存して調節される拍出電流を
イオン導入法によりNMDAに加える。NMDAにオンとオフの
サイクル（通常30〜60秒間オン及び60〜120秒間オフ）
を繰り返し、各周期中の細胞の興奮率を記録する。細胞
の基線興奮率が設定されたら試験薬剤を静脈内投与す
る。累積した記録値及び原データからNMDAにより誘発さ
れる赤核細胞の興奮応答に及ぼす薬剤の効果を定性的及
び定量的に評価することができる。本発明の化合物はア
ンタゴニスト応答を示した。例えば、メグルミン塩（N
＝3）としての実施例4の化合物はID50＝3.770であっ
た。
ストがNMDAにより誘発される赤核細胞の興奮応答に及ぼ
す効果を測定することである。HA-966（ラセミ）とCGP3
7849（それぞれ静脈内投与でID50＝7.9及び1.7mg/kg）
がこの試験で活性であることが立証されている参照物質
である。赤核試験の手順は以下の通りである。ラットを
抱水クロラール（腹膜組織内400mg/kg）で麻酔し、静脈
内薬剤投与のために大腿静脈にカテーテルを挿入する。
5筒ミクロピペットを赤核内に立体空間的に配置する。
典型的には5筒のうちの3〜4個を次のように充填する。
記録筒には2Mクエン酸カリウム、電流平衡筒には4M NaC
l、薬剤筒には25mM NMDA、別の薬剤筒には2.5mMキスカ
ル酸（QAは選択性試験でのみ使用する）を充填する。各
個の赤核細胞の感受性に依存して調節される拍出電流を
イオン導入法によりNMDAに加える。NMDAにオンとオフの
サイクル（通常30〜60秒間オン及び60〜120秒間オフ）
を繰り返し、各周期中の細胞の興奮率を記録する。細胞
の基線興奮率が設定されたら試験薬剤を静脈内投与す
る。累積した記録値及び原データからNMDAにより誘発さ
れる赤核細胞の興奮応答に及ぼす薬剤の効果を定性的及
び定量的に評価することができる。本発明の化合物はア
ンタゴニスト応答を示した。例えば、メグルミン塩（N
＝3）としての実施例4の化合物はID50＝3.770であっ
た。
【００９６】試験C ラット中大脳動脈試験 これらの試験には体重280〜320gの雄SHRラットを用い
る。永久中大脳動脈（MCA）閉塞に使用する方法はBrint
ら（1988）により記載されている通りである。要約する
と、まず左総頚動脈、次いで鼻裂の真上の左中大脳動脈
を閉塞して病巣虚血を誘発する。閉塞後、薬剤を頚静脈
カテーテルによって静脈内投与する。MCA／総頚動脈閉
塞から24時間後に動物を殺してすぐにその大脳を速やか
に取り出す。ビブラトームを用いて厚さ1mmに冠状縫合
切断し、2,3,5-トリフェニル-2H-テトラゾリウムクロリ
ド（TTC）染料で染色する。染色後、壊死組織は無傷の
大脳から容易に区別され、梗塞した皮質の領域を画像分
析器でトレースすることができる。各セクションの梗塞
容積を画像分析器で定量し、総区間容積を総和するプロ
グラムで総梗塞容積を計算する。S.Brintら, J.Cerebra
l Blood Flow 8:474-485（1988）参照。ビヒクル対照と
薬剤を投与した動物の虚血損傷容積の差の統計分析をス
チューデントのＴ試験により分析する。全データをn匹
の動物の平均の平均±S.E.として表す。本発明の化合物
によって虚血損傷は低減した。例えば、実施例4の化合
物20mg/kg/時を静脈内投与した処、−22％の梗塞容積％
変化が生じた。
る。永久中大脳動脈（MCA）閉塞に使用する方法はBrint
ら（1988）により記載されている通りである。要約する
と、まず左総頚動脈、次いで鼻裂の真上の左中大脳動脈
を閉塞して病巣虚血を誘発する。閉塞後、薬剤を頚静脈
カテーテルによって静脈内投与する。MCA／総頚動脈閉
塞から24時間後に動物を殺してすぐにその大脳を速やか
に取り出す。ビブラトームを用いて厚さ1mmに冠状縫合
切断し、2,3,5-トリフェニル-2H-テトラゾリウムクロリ
ド（TTC）染料で染色する。染色後、壊死組織は無傷の
大脳から容易に区別され、梗塞した皮質の領域を画像分
析器でトレースすることができる。各セクションの梗塞
容積を画像分析器で定量し、総区間容積を総和するプロ
グラムで総梗塞容積を計算する。S.Brintら, J.Cerebra
l Blood Flow 8:474-485（1988）参照。ビヒクル対照と
薬剤を投与した動物の虚血損傷容積の差の統計分析をス
チューデントのＴ試験により分析する。全データをn匹
の動物の平均の平均±S.E.として表す。本発明の化合物
によって虚血損傷は低減した。例えば、実施例4の化合
物20mg/kg/時を静脈内投与した処、−22％の梗塞容積％
変化が生じた。
【００９７】以下、非限定的な実施例により本発明を具
体的に説明する。実施例中、特に明記しない限り、
（i）温度は摂氏（℃）で表し、操作は室温または周囲
温度、即ち18〜25℃の温度で行い、（ii）60℃までの浴
温度を用いて減圧下（600〜4000パスカル、4.5〜30mmH
g）でロータリーエバポレーターにより溶媒を蒸発さ
せ、（iii）フラッシュクロマトグラフィーはMerck Kie
selgel（Art 9385）、カラムクロマトグラフィー（TL
C）はMerck Kieselgel（Art 7734）で実施し（これらの
材料はドイツ、Darmstadtに所在のE.Merckから入手し
た）、薄層クロマトグラフィーは米国、デラウェア州、
Newarkに所在のAnaltechから入手可能なAnaltech 0.25m
mシリカゲルGHLFプレート（Art 21521）で実施し、（i
v）一般に、TLCまたはHPLCにより反応の経過を追跡し、
反応時間は単に例示のために示し、
体的に説明する。実施例中、特に明記しない限り、
（i）温度は摂氏（℃）で表し、操作は室温または周囲
温度、即ち18〜25℃の温度で行い、（ii）60℃までの浴
温度を用いて減圧下（600〜4000パスカル、4.5〜30mmH
g）でロータリーエバポレーターにより溶媒を蒸発さ
せ、（iii）フラッシュクロマトグラフィーはMerck Kie
selgel（Art 9385）、カラムクロマトグラフィー（TL
C）はMerck Kieselgel（Art 7734）で実施し（これらの
材料はドイツ、Darmstadtに所在のE.Merckから入手し
た）、薄層クロマトグラフィーは米国、デラウェア州、
Newarkに所在のAnaltechから入手可能なAnaltech 0.25m
mシリカゲルGHLFプレート（Art 21521）で実施し、（i
v）一般に、TLCまたはHPLCにより反応の経過を追跡し、
反応時間は単に例示のために示し、
【００９８】（v）融点は非補正値であり、（d）は分解
を示し、融点は記載通りに調製した材料について得られ
た値であり、多形性の結果、異なる融点の物質が単離さ
れる調製物もあり、（vi）全最終産物は実質的に純粋で
あることがTLCまたはHPLCによって確認され、満足な核
磁気共鳴（NMR）スペクトル（特に明記しない限りD-DMS
O中300MHz1HNMR）と顕微鏡分析データを示し、（vii）
収率は単に例示のために示し、（viii）化学記号は通常
通りの意味であり、以下の略記：v（容量）、w（重
量）、mp（融点）、L（リットル）、mL（ミリリット
ル）、mM（ミリモル）、g（グラム）、mg（ミリグラ
ム）、min（分）、h（時間）も使用し、（ix）溶媒比は
容量：容量（v/v）として示す。
を示し、融点は記載通りに調製した材料について得られ
た値であり、多形性の結果、異なる融点の物質が単離さ
れる調製物もあり、（vi）全最終産物は実質的に純粋で
あることがTLCまたはHPLCによって確認され、満足な核
磁気共鳴（NMR）スペクトル（特に明記しない限りD-DMS
O中300MHz1HNMR）と顕微鏡分析データを示し、（vii）
収率は単に例示のために示し、（viii）化学記号は通常
通りの意味であり、以下の略記：v（容量）、w（重
量）、mp（融点）、L（リットル）、mL（ミリリット
ル）、mM（ミリモル）、g（グラム）、mg（ミリグラ
ム）、min（分）、h（時間）も使用し、（ix）溶媒比は
容量：容量（v/v）として示す。
【００９９】実施例及びin vitroまたはin vivo 結果か
ら明らかなように、本発明即ち本明細書中に記載する化
合物及びグリシンレセプターアンタゴニストは、相対グ
リシンアンタゴニスト特性を決定するin vitroツールと
して有用であり、相対アンタゴニスト特性を決定するin
vivo ツールとして有用なin vivo 化合物または組成物
であり、更にグリシンレセプターを阻害する治療を必要
とする動物またはヒトにおいてグリシンレセプターを阻
害する化合物または組成物として有用である。従って、
本発明はそれぞれの変数（R1〜R8）が上記の通りである
アンタゴニストとして有効な量の式ＩまたはIa〜Idの化
合物を投与することを含む哺乳動物グリシンレセプター
のin vitro 阻害方法にも関する。本発明は更に、変数
が上記の通りである薬理的に有効な量の式ＩまたはIa〜
Idの化合物を哺乳動物またはヒトに投与することを含む
ヒトを含む哺乳動物グリシンレセプターのin vivo 阻害
方法にも関する。
ら明らかなように、本発明即ち本明細書中に記載する化
合物及びグリシンレセプターアンタゴニストは、相対グ
リシンアンタゴニスト特性を決定するin vitroツールと
して有用であり、相対アンタゴニスト特性を決定するin
vivo ツールとして有用なin vivo 化合物または組成物
であり、更にグリシンレセプターを阻害する治療を必要
とする動物またはヒトにおいてグリシンレセプターを阻
害する化合物または組成物として有用である。従って、
本発明はそれぞれの変数（R1〜R8）が上記の通りである
アンタゴニストとして有効な量の式ＩまたはIa〜Idの化
合物を投与することを含む哺乳動物グリシンレセプター
のin vitro 阻害方法にも関する。本発明は更に、変数
が上記の通りである薬理的に有効な量の式ＩまたはIa〜
Idの化合物を哺乳動物またはヒトに投与することを含む
ヒトを含む哺乳動物グリシンレセプターのin vivo 阻害
方法にも関する。
【０１００】実施例１ 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-［1-（フェニルカルバモイ
ル）エチル］-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ［4,5-
b］キノリン-1,10-ジオン。 周囲温度でテトラヒドロフラン（36mL）中の2-ピロリジ
ノカルバミド-7-クロロ-4-ヒドロキシキノリン-3-カル
ボン酸（0.908g, 2.8mM）の撹拌懸濁液にジシクロヘキ
シルカルボジイミド（0.875g, 4.2mM）を加えた。すぐ
にN-t-ブトキシカルボニル-N'-［1-（フェニルカルバモ
イル）エチル］ヒドラジン（1.18g, 4.2mM、下記方法X
により調製）のテトラヒドロフラン溶液（18mL）を上記
懸濁液に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。
カップリングが完了したら副生物尿素を減圧濾過により
除去した。クロロホルム中5％メタノールを用いてフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより部分精製し、ほ
ぼ定量的収率で半純粋ヒドラジドを得た。テトラヒドロ
フラン（55mL）に懸濁したヒドラジドにメタンスルホン
酸（6.0mL, 93mM）を加えた。反応混合物を室温で15時
間撹拌し、減圧濃縮した後、氷水（600mL）に注いだ。
得られた沈殿を分離乾燥し、メタノール（20mL）と研和
／音波処理し、分離し、50℃で減圧乾燥後にmp＞259℃
の標記化合物0.827g（71％）をオレンジ色の固体として
得、mp＞250℃の標記化合物0.827g（71％）をオレンジ
色の固体として得た。MS（CI）：411（M＋H）。
ル）エチル］-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ［4,5-
b］キノリン-1,10-ジオン。 周囲温度でテトラヒドロフラン（36mL）中の2-ピロリジ
ノカルバミド-7-クロロ-4-ヒドロキシキノリン-3-カル
ボン酸（0.908g, 2.8mM）の撹拌懸濁液にジシクロヘキ
シルカルボジイミド（0.875g, 4.2mM）を加えた。すぐ
にN-t-ブトキシカルボニル-N'-［1-（フェニルカルバモ
イル）エチル］ヒドラジン（1.18g, 4.2mM、下記方法X
により調製）のテトラヒドロフラン溶液（18mL）を上記
懸濁液に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。
カップリングが完了したら副生物尿素を減圧濾過により
除去した。クロロホルム中5％メタノールを用いてフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより部分精製し、ほ
ぼ定量的収率で半純粋ヒドラジドを得た。テトラヒドロ
フラン（55mL）に懸濁したヒドラジドにメタンスルホン
酸（6.0mL, 93mM）を加えた。反応混合物を室温で15時
間撹拌し、減圧濃縮した後、氷水（600mL）に注いだ。
得られた沈殿を分離乾燥し、メタノール（20mL）と研和
／音波処理し、分離し、50℃で減圧乾燥後にmp＞259℃
の標記化合物0.827g（71％）をオレンジ色の固体として
得、mp＞250℃の標記化合物0.827g（71％）をオレンジ
色の固体として得た。MS（CI）：411（M＋H）。
【０１０１】C20H15N4O4Clの元素分析： 計算値：C58.47；H3.68；N13.64； 実測値：C58.20；H3.84；N13.43。 300MHz1H NMR（DMSO-d6）：1.52（d, J=6.9, 3H）, 5.5
4-5.64（m, 1H）,7.03（t, J=7.4, 1H）, 7.24-7.36
（m, 2H）, 7.41（d, J=8.0, 1H）, 7.66（d, J=8.2, 2
H）, 7.92（s, 1H）, 8.10（d, J=8.5, 1H）, 10.08
（s, 1H）,11.88（s, 1H, ex）, 12.65（s, 1H, ex）。
4-5.64（m, 1H）,7.03（t, J=7.4, 1H）, 7.24-7.36
（m, 2H）, 7.41（d, J=8.0, 1H）, 7.66（d, J=8.2, 2
H）, 7.92（s, 1H）, 8.10（d, J=8.5, 1H）, 10.08
（s, 1H）,11.88（s, 1H, ex）, 12.65（s, 1H, ex）。
【０１０２】出発材料である2-ピロリジノカルバミド-7
-クロロ-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸は以下の
ように調製した。脱イオン水（40mL）中の3-カルボメト
キシ-2-ピロリジノカルバミド-7-クロロ-4-ヒドロキシ
キノリン（2.52g, 7.5mM）の懸濁液に水酸化カリウム
（882mg, 15.75mM）の水溶液（20mL）を滴下した。添加
が完了したら反応混合物を60℃まで昇温させた。3時間
後に反応混合物を濾過して少量の不溶分を除去した。次
に濾液をpH=1まで酸性化すると、白色沈殿が生じた。固
体を減圧濾過により単離し、水洗し、30℃で16時間減圧
乾燥した。こうして所望の標記化合物（1.5g, 64％）を
白色固体として得た。mp=225-8℃；MS（cI）：321（M＋
H）。 300MHz1H NMR（DMSO-d6）：8.12（d, J=8.7Hz, 1H）,
7.60（d, 1H, J=1.8Hz）,7.47（dd, 1H, J=8.8, 2.0H
z）, 3.69（s, 3H）, 3.40-3.49（m, 2H）,3.27-3.33
（m, 2H）, 1.80-1.96（m, 4H）。
-クロロ-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸は以下の
ように調製した。脱イオン水（40mL）中の3-カルボメト
キシ-2-ピロリジノカルバミド-7-クロロ-4-ヒドロキシ
キノリン（2.52g, 7.5mM）の懸濁液に水酸化カリウム
（882mg, 15.75mM）の水溶液（20mL）を滴下した。添加
が完了したら反応混合物を60℃まで昇温させた。3時間
後に反応混合物を濾過して少量の不溶分を除去した。次
に濾液をpH=1まで酸性化すると、白色沈殿が生じた。固
体を減圧濾過により単離し、水洗し、30℃で16時間減圧
乾燥した。こうして所望の標記化合物（1.5g, 64％）を
白色固体として得た。mp=225-8℃；MS（cI）：321（M＋
H）。 300MHz1H NMR（DMSO-d6）：8.12（d, J=8.7Hz, 1H）,
7.60（d, 1H, J=1.8Hz）,7.47（dd, 1H, J=8.8, 2.0H
z）, 3.69（s, 3H）, 3.40-3.49（m, 2H）,3.27-3.33
（m, 2H）, 1.80-1.96（m, 4H）。
【０１０３】出発材料である3-カルボメトキシ-2-ピロ
リジノカルバミド-7-クロロ-4-ヒドロキシキノリンは以
下のように調製した。N2雰囲気下に室温でテトラヒドロ
フラン（20mL）中の3-カルボメトキシ-7-クロロ-4-ヒド
ロキシキノリン-2-カルボン酸（2.52g, 8.0mM）の懸濁
液にジシクロヘキシルカルボジイミド（1.65g, 8.0mM）
とピロリジン（0.596g, 8.4mM）を加えた。反応混合物
を室温で15時間撹拌した後、副生物尿素を濾去した。ク
ロロホルム中5％メタノールを用いてフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより所望の生成物を精製し、標記
化合物（2.52g, 94.3％）を淡褐色固体として得た。mp
＋215℃；MS（CI）：335（M＋H）。 300MHz1H NMR（DMSO-d6）：8.12（d, J=8.7Hz, 1H）,
7.60（d, 1H, J=1.8Hz）,7.47（dd, 1H, J=8.8, 2.0H
z）, 3.69（s, 3H）, 3.40-3.49（m, 2H）,3.27-3.33
（m, 2H）, 1.80-1.96（m, 4H）。
リジノカルバミド-7-クロロ-4-ヒドロキシキノリンは以
下のように調製した。N2雰囲気下に室温でテトラヒドロ
フラン（20mL）中の3-カルボメトキシ-7-クロロ-4-ヒド
ロキシキノリン-2-カルボン酸（2.52g, 8.0mM）の懸濁
液にジシクロヘキシルカルボジイミド（1.65g, 8.0mM）
とピロリジン（0.596g, 8.4mM）を加えた。反応混合物
を室温で15時間撹拌した後、副生物尿素を濾去した。ク
ロロホルム中5％メタノールを用いてフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより所望の生成物を精製し、標記
化合物（2.52g, 94.3％）を淡褐色固体として得た。mp
＋215℃；MS（CI）：335（M＋H）。 300MHz1H NMR（DMSO-d6）：8.12（d, J=8.7Hz, 1H）,
7.60（d, 1H, J=1.8Hz）,7.47（dd, 1H, J=8.8, 2.0H
z）, 3.69（s, 3H）, 3.40-3.49（m, 2H）,3.27-3.33
（m, 2H）, 1.80-1.96（m, 4H）。
【０１０４】ヒドラジン調製法X 出発材料であるN-t-ブトキシカルボニル-N'-［1-（フェ
ニルカルバモイル）エチル］ヒドラジンは以下のように
調製した。ジメチルホルムアミド（6mL）中のt-ブチル
カルバゼート（2.87g, 21.7mM）と2-ブロモ-N-フェニル
プロピオンアミド（1.07g, 4.69mM）の混合物を50℃ま
で昇温させた。この混合物にトリエチルアミン（1.3mL,
9.33mM）を加えた。100℃で3時間撹拌後、反応混合物
を水（70mL）に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽
出物をあわせて水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥
し、減圧濃縮した。3:1ジエチルエーテル:ヘキサンと10
0％エーテルを溶離剤として用いてフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。こうして
標記化合物（1.18g, 90％）を白色固体として得た。MS
（CI）：280（M＋H）。 300MHz1H NMR（DMSO-d6）：9.95（br s, 1H）, 8.50（b
r s, 1H）, 7.64（d, J=7.6, 2H）, 7.27-7.37（m, 2
H）, 7.00-7.10（m, 1H）, 5.15（br s, 1H）, 3.38-3.
50（m, 2H）, 1.36（s, 9H）, 1.19（d, J=7.0, 3H）。
ニルカルバモイル）エチル］ヒドラジンは以下のように
調製した。ジメチルホルムアミド（6mL）中のt-ブチル
カルバゼート（2.87g, 21.7mM）と2-ブロモ-N-フェニル
プロピオンアミド（1.07g, 4.69mM）の混合物を50℃ま
で昇温させた。この混合物にトリエチルアミン（1.3mL,
9.33mM）を加えた。100℃で3時間撹拌後、反応混合物
を水（70mL）に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽
出物をあわせて水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥
し、減圧濃縮した。3:1ジエチルエーテル:ヘキサンと10
0％エーテルを溶離剤として用いてフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。こうして
標記化合物（1.18g, 90％）を白色固体として得た。MS
（CI）：280（M＋H）。 300MHz1H NMR（DMSO-d6）：9.95（br s, 1H）, 8.50（b
r s, 1H）, 7.64（d, J=7.6, 2H）, 7.27-7.37（m, 2
H）, 7.00-7.10（m, 1H）, 5.15（br s, 1H）, 3.38-3.
50（m, 2H）, 1.36（s, 9H）, 1.19（d, J=7.0, 3H）。
【０１０５】この方法によりN-t-BOC-N'-2-メチルベン
ジルヒドラジン、N-t-BOC-N'-1-メチルブチルヒドラジ
ン及びN-t-BOC-N'-1,3-ジメチルブチルヒドラジンも調
製した。ヒドラジン調製法Y 出発材料であるN-t-ブトキシカルボニル-N'-シクロヘキ
シルヒドラジンは以下のように調製した。N2雰囲気下で
室温でテトラヒドロフラン（100mL）中の水素化アルミ
ニウムリチウム（2.2g, 57.3mM）の溶液にt-ブチル-2-
シクロヘキシリジンカルバゼート（4.05g, 19.1mM）の
テトラヒドロフラン（25mL）溶液をゆっくりと加えた。
3時間後に反応混合物を0℃まで冷却し、固体硫酸ナトリ
ウム・10水和物（75g）をゆっくりと加えて反応を停止
した。この混合物を1.5時間激しく撹拌した後、望まし
くない固体を減圧濾過により除去した。濾液を濃縮し、
1:1ジエチルエーテル:ヘキサンを溶離剤として用いてフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製
した。こうして標記化合物（2.55g, 62％）を白色固体
として得た。MS（CI）：215（M＋H）。 300MHz1H NMR（DMSO-d6）：8.16（br s, 1H）, 4.12（b
r s, 1H）, 2.61（br s,1H）, 0.95-1.70（m, 10H）。
ジルヒドラジン、N-t-BOC-N'-1-メチルブチルヒドラジ
ン及びN-t-BOC-N'-1,3-ジメチルブチルヒドラジンも調
製した。ヒドラジン調製法Y 出発材料であるN-t-ブトキシカルボニル-N'-シクロヘキ
シルヒドラジンは以下のように調製した。N2雰囲気下で
室温でテトラヒドロフラン（100mL）中の水素化アルミ
ニウムリチウム（2.2g, 57.3mM）の溶液にt-ブチル-2-
シクロヘキシリジンカルバゼート（4.05g, 19.1mM）の
テトラヒドロフラン（25mL）溶液をゆっくりと加えた。
3時間後に反応混合物を0℃まで冷却し、固体硫酸ナトリ
ウム・10水和物（75g）をゆっくりと加えて反応を停止
した。この混合物を1.5時間激しく撹拌した後、望まし
くない固体を減圧濾過により除去した。濾液を濃縮し、
1:1ジエチルエーテル:ヘキサンを溶離剤として用いてフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製
した。こうして標記化合物（2.55g, 62％）を白色固体
として得た。MS（CI）：215（M＋H）。 300MHz1H NMR（DMSO-d6）：8.16（br s, 1H）, 4.12（b
r s, 1H）, 2.61（br s,1H）, 0.95-1.70（m, 10H）。
【０１０６】出発材料であるt-ブチル-2-シクロヘキシ
リジンカルバゼートは以下のように調製した。シクロヘ
キサノン（5.2mL, 50.2mM）とt-ブチルカルバゼート
（6..8g, 51.7mM）をヘキサン（70mL）中であわせてN2
雰囲気下で30分間加熱還流した。次に反応混合物を冷却
し、得られた沈殿を減圧濾過により単離し、減圧乾燥し
て標記化合物（9.57g, 90％）を黄色がかった白色固体
として得た。MS（EI）：212（M＋H）。 300MHz1H NMR（DMSO-d6）：9.51（br s, 1H）, 2.20-2.
30（m, 2H）, 2.10-2.20（m, 2H）, 1.35-1.65（m, 15
H）。
リジンカルバゼートは以下のように調製した。シクロヘ
キサノン（5.2mL, 50.2mM）とt-ブチルカルバゼート
（6..8g, 51.7mM）をヘキサン（70mL）中であわせてN2
雰囲気下で30分間加熱還流した。次に反応混合物を冷却
し、得られた沈殿を減圧濾過により単離し、減圧乾燥し
て標記化合物（9.57g, 90％）を黄色がかった白色固体
として得た。MS（EI）：212（M＋H）。 300MHz1H NMR（DMSO-d6）：9.51（br s, 1H）, 2.20-2.
30（m, 2H）, 2.10-2.20（m, 2H）, 1.35-1.65（m, 15
H）。
【０１０７】ヒドラジン調製法Z 出発材料であるN-t-ブトキシカルボニル-N'-1-［1-メチ
ル-2-フェニルエチル］ヒドラジンは以下のように調製
した。窒素雰囲気下で−5℃に冷却した無水塩化メチレ
ン（15mL）中の1-フェニル-2-プロパノール（1.40mL, 1
0mM）に無水トリフルオロメタンスルホン酸（2.08mL,11
mM）、次いで2,6-ルチジン（1.25mL, 11mM）を加えた。
反応混合物を−5℃で5分間撹拌した後、32℃まで昇温さ
せした。2分後にt-ブチルカルバゼート（5.2g,40mM）の
塩化メチレン溶液（20mL）を昇温（32℃）して反応混合
物に加えた。反応混合物を32℃に1.5時間維持して溶媒
を除去した。45〜50％ジエチルエーテル：ヘキサンを溶
離剤として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィー
により粗生成物を精製し、ヘキサンと研和後に標記化合
物（0.901g, 36％）を白色固体として得た。MS（API
＋）：251（M）。 300MHz1H NMR（DMSO-d6）：8.30（br s, 1H）, 7.15-7.
29（m, 5H）, 4.31（brs, 1H）, 3.00-3.20（m, 1H）,
2.74（dd, J=4.9, 13.2, 1H）, 2.36（dd, J=8.0, 13.
2, 1H）, 1.39（s, 9H）, 0.82（d, J=6.3, 3H）。
ル-2-フェニルエチル］ヒドラジンは以下のように調製
した。窒素雰囲気下で−5℃に冷却した無水塩化メチレ
ン（15mL）中の1-フェニル-2-プロパノール（1.40mL, 1
0mM）に無水トリフルオロメタンスルホン酸（2.08mL,11
mM）、次いで2,6-ルチジン（1.25mL, 11mM）を加えた。
反応混合物を−5℃で5分間撹拌した後、32℃まで昇温さ
せした。2分後にt-ブチルカルバゼート（5.2g,40mM）の
塩化メチレン溶液（20mL）を昇温（32℃）して反応混合
物に加えた。反応混合物を32℃に1.5時間維持して溶媒
を除去した。45〜50％ジエチルエーテル：ヘキサンを溶
離剤として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィー
により粗生成物を精製し、ヘキサンと研和後に標記化合
物（0.901g, 36％）を白色固体として得た。MS（API
＋）：251（M）。 300MHz1H NMR（DMSO-d6）：8.30（br s, 1H）, 7.15-7.
29（m, 5H）, 4.31（brs, 1H）, 3.00-3.20（m, 1H）,
2.74（dd, J=4.9, 13.2, 1H）, 2.36（dd, J=8.0, 13.
2, 1H）, 1.39（s, 9H）, 0.82（d, J=6.3, 3H）。
【０１０８】実施例1に記載したと同様の手順に従って
表1に示す式Ｉの下記化合物を調製した。 表１：下記に掲げた化合物を製造するのに適した対応前
駆体を用いて一般的に実施例１に記載したようにして以
下の実施例を行った。1-シクロヘキシル-3-(2-モルホリ
ノエチル)カルボジイミドメソ-P-トルエンスルホネート
を実施例2、3、および5-12ではジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの代わりに用いた。
表1に示す式Ｉの下記化合物を調製した。 表１：下記に掲げた化合物を製造するのに適した対応前
駆体を用いて一般的に実施例１に記載したようにして以
下の実施例を行った。1-シクロヘキシル-3-(2-モルホリ
ノエチル)カルボジイミドメソ-P-トルエンスルホネート
を実施例2、3、および5-12ではジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの代わりに用いた。
【表１】
【０１０９】実施例13 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-［（R）-1-カルボキシエチ
ル］-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ［4,5-b］キノ
リン-1,10-ジオン。 水20mL中の7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-［（R）-1-（メチ
ルオキシカルボニル）エチル］-1,2,5,10-テトラヒドロ
ピリダジノ［4,5-b］キノリン-1,10-ジオン（500mg, 1.
43mM）に水酸化カリウム（240mg, 4.28mM）を加えた。
残渣を反応容器に入れて水約2mLで洗浄した。反応混合
物は白色スラリーを形成した。次にこの混合物を30分間
還流すると反応混合物は透明になり、この時点でエステ
ルの98％が酸に変換されていることがHPLCにより確認さ
れた。次に反応混合物を氷浴中で0℃まで冷却した。次
いでpH＜7になるまで塩酸（1N, 約15mL）を滴下した。3
0分間かけて白色固体が溶液から徐々に析出した。この
固体を単離乾燥し、メタノール（10mL）と研和／音波処
理し、濾過して40℃で減圧乾燥後に標記化合物455mg（9
5％）を白色固体として得た。mp＞275℃ MS（CI）：236
（M＋H）。
ル］-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ［4,5-b］キノ
リン-1,10-ジオン。 水20mL中の7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-［（R）-1-（メチ
ルオキシカルボニル）エチル］-1,2,5,10-テトラヒドロ
ピリダジノ［4,5-b］キノリン-1,10-ジオン（500mg, 1.
43mM）に水酸化カリウム（240mg, 4.28mM）を加えた。
残渣を反応容器に入れて水約2mLで洗浄した。反応混合
物は白色スラリーを形成した。次にこの混合物を30分間
還流すると反応混合物は透明になり、この時点でエステ
ルの98％が酸に変換されていることがHPLCにより確認さ
れた。次に反応混合物を氷浴中で0℃まで冷却した。次
いでpH＜7になるまで塩酸（1N, 約15mL）を滴下した。3
0分間かけて白色固体が溶液から徐々に析出した。この
固体を単離乾燥し、メタノール（10mL）と研和／音波処
理し、濾過して40℃で減圧乾燥後に標記化合物455mg（9
5％）を白色固体として得た。mp＞275℃ MS（CI）：236
（M＋H）。
【０１１０】C14H10N3O5Cl・1.0H2Oの元素分析： 計算値：C47.54；H3.42；N11.88； 実測値：C47.89；H3.73；N11.42。 300MHz1H NMR（DMSO-d6）:1.51（d, J=7.1, 3H）, 5.42
（dd, J=7.1, 14.8, 1H）, 7.43（dd, J=2.0, 14.8, 1
H）, 8.03（d, J=2.0, 1H）, 8.15（d, J=8.7, 1H）, 1
2.67（br s, 1H）。
（dd, J=7.1, 14.8, 1H）, 7.43（dd, J=2.0, 14.8, 1
H）, 8.03（d, J=2.0, 1H）, 8.15（d, J=8.7, 1H）, 1
2.67（br s, 1H）。
【０１１１】実施例13に記載したと同様の手順に従って
表2に示す式Ｉの下記化合物を調製した。 表２：下記に掲げた化合物を製造するのに適した対応前
駆体を用いて一般的に実施例１３に記載したようにして
以下の実施例を行った。
表2に示す式Ｉの下記化合物を調製した。 表２：下記に掲げた化合物を製造するのに適した対応前
駆体を用いて一般的に実施例１３に記載したようにして
以下の実施例を行った。
【表２】
【０１１２】式Ｉの化合物の合成に必要な適当なR2置換
ヒドラジンは表3及び4に示すように調製することができ
る。 表３：下記に掲げた化合物を製造するのに適した対応前
駆体を用いて一般的に方法Ｘに記載したようにして以下
のBOC-保護化ヒドラジン類を製造した。
ヒドラジンは表3及び4に示すように調製することができ
る。 表３：下記に掲げた化合物を製造するのに適した対応前
駆体を用いて一般的に方法Ｘに記載したようにして以下
のBOC-保護化ヒドラジン類を製造した。
【表３】 表４：下記に掲げた化合物を製造するのに適した対応前
駆体を用いて一般的に方法Ｚに記載したようにして以下
のBOC-保護化ヒドラジン類を製造した。
駆体を用いて一般的に方法Ｚに記載したようにして以下
のBOC-保護化ヒドラジン類を製造した。
【表４】
【０１１３】次に、例えば実施例1〜14に示すような式
ＩもしくはIa〜Idの化合物（以下、「化合物X」と言
う）または医薬的に許容可能なその塩を含有する代表的
なヒト治療または予防用医薬剤形について説明する。実施例15 （a）錠剤 mg/錠 化合物X .......................................... 50.0 マンニトール, USP ................................ 223.75 クロスカルメロースナトリウム ..................... 6.0 トウモロコシ澱粉 ................................. 15.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）, USP .. 2.25 ステアリン酸マグネシウム ......................... 3.0 （b）カプセル 化合物X .......................................... 10.0 マンニトール, USP ................................ 488.5 クロスカルメロースナトリウム ..................... 15.0 ステアリン酸マグネシウム ......................... 1.5 上記調合物は医薬分野で周知の慣用手順により得られ
る。錠剤は慣用手段により腸溶コーティングし、例えば
セルロースアセテートフタレートのコーティングを設け
てもよい。
ＩもしくはIa〜Idの化合物（以下、「化合物X」と言
う）または医薬的に許容可能なその塩を含有する代表的
なヒト治療または予防用医薬剤形について説明する。実施例15 （a）錠剤 mg/錠 化合物X .......................................... 50.0 マンニトール, USP ................................ 223.75 クロスカルメロースナトリウム ..................... 6.0 トウモロコシ澱粉 ................................. 15.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）, USP .. 2.25 ステアリン酸マグネシウム ......................... 3.0 （b）カプセル 化合物X .......................................... 10.0 マンニトール, USP ................................ 488.5 クロスカルメロースナトリウム ..................... 15.0 ステアリン酸マグネシウム ......................... 1.5 上記調合物は医薬分野で周知の慣用手順により得られ
る。錠剤は慣用手段により腸溶コーティングし、例えば
セルロースアセテートフタレートのコーティングを設け
てもよい。
【０１１４】実施例16 本実施例は実施例4の化合物を用いて調合した腸管外用
に適した調合物の実施例である。 腸管外用調合物： mg/mL 化合物 .......................................... 10.0 メグルミン ...................................... 19.5 デキストロース、無水 ............................ 39.5 注射用滅菌水 .................................... 1mLまで 医薬分野で周知の慣用方法により溶液を調製した。アシ
ル化物以外のこの類の化合物とその塩の一般調合物は、
化合物と等モル、または可溶化が困難な場合にはモル過
剰のメグルミンを含むメグルミン（N-メチルグルカミ
ン）水溶液で活性化合物を可溶化することにより調製す
ることができる。調合物の調製にはコリン塩を使用する
と好適である。調合物の重量モル浸透圧濃度を調節する
ためにデキストロースなどの賦形剤を加えてもよい。注
射用水を加えて溶液を最終容量とする。あるいはトロメ
タミン（tromethamine）または1-アルギニンなどの他の
アミン塩基を使用して活性化合物を可溶化してもよい。
に適した調合物の実施例である。 腸管外用調合物： mg/mL 化合物 .......................................... 10.0 メグルミン ...................................... 19.5 デキストロース、無水 ............................ 39.5 注射用滅菌水 .................................... 1mLまで 医薬分野で周知の慣用方法により溶液を調製した。アシ
ル化物以外のこの類の化合物とその塩の一般調合物は、
化合物と等モル、または可溶化が困難な場合にはモル過
剰のメグルミンを含むメグルミン（N-メチルグルカミ
ン）水溶液で活性化合物を可溶化することにより調製す
ることができる。調合物の調製にはコリン塩を使用する
と好適である。調合物の重量モル浸透圧濃度を調節する
ためにデキストロースなどの賦形剤を加えてもよい。注
射用水を加えて溶液を最終容量とする。あるいはトロメ
タミン（tromethamine）または1-アルギニンなどの他の
アミン塩基を使用して活性化合物を可溶化してもよい。
【０１１５】実施例17 実施例4の化合物の代わりに化合物Xのコリン塩を使用し
た以外は実施例16と同様にして調合物を調製する。
た以外は実施例16と同様にして調合物を調製する。
【０１１６】実施例18 化合物Xのコリン塩中に10mg/mLにデキストロースの5％
水溶液を含む調合物を調製する。以上の実施例は非限定
的であるとみなされ、従って式ＩまたはIa〜Idの化合物
及び該化合物を含有する医薬組成物を用いて卒中及び本
発明に関連する他の疾患を治療及び／または予防するこ
とができる。上記スキーム1及び2と以下の式は本発明の
化合物の製造方法を明確にするために示す。表1は本発
明の化合物を示す。式の頁には式Ｉ、基R2' 〜R2"'及び
式Ia〜Idを記載する。スキーム1は本発明の化合物を実
際に調製した方法または調製可能な方法を示す。スキー
ム2は出発材料であるBOC保護ヒドラジンを調製方法を示
す。
水溶液を含む調合物を調製する。以上の実施例は非限定
的であるとみなされ、従って式ＩまたはIa〜Idの化合物
及び該化合物を含有する医薬組成物を用いて卒中及び本
発明に関連する他の疾患を治療及び／または予防するこ
とができる。上記スキーム1及び2と以下の式は本発明の
化合物の製造方法を明確にするために示す。表1は本発
明の化合物を示す。式の頁には式Ｉ、基R2' 〜R2"'及び
式Ia〜Idを記載する。スキーム1は本発明の化合物を実
際に調製した方法または調製可能な方法を示す。スキー
ム2は出発材料であるBOC保護ヒドラジンを調製方法を示
す。
【０１１７】式
【化２７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/14 １０２ Ｃ０７Ｄ 471/14 １０２ 491/147 9271−4Ｃ 491/147 495/14 495/14 Ｄ (72)発明者 ジャネット・マリー・フォースト アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，コンコード・パイク 1800, ゼネカ・インコーポレーテッド内 (72)発明者 キース・ジョン・ハーゾグ アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，コンコード・パイク 1800, ゼネカ・インコーポレーテッド内 (72)発明者 リチャード・ブルース・スパークス アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，コンコード・パイク 1800, ゼネカ・インコーポレーテッド内
Claims (15)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 の化合物または薬学的に許容できるその塩、及び／また
はその互変異性体、及び／またはその水和物、及び／ま
たはその溶媒和物、及び／またはその立体異性体（式
中、環Ａはフェニル、ピリジル、フリル、ピロリルまた
はチエニルから選択されるオルト融合芳香族またはヘテ
ロ芳香族5-または6-員環であって、非置換であるかもし
くは環炭素原子上でR1により多置換されており、R1はハ
ロ、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオロア
ルキル、OH、 OCF3 、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキ
ニル、 O(1-4C)アルキル、NR'R" 、SO2NR'R"、SOmR' 、
ヘテロ環式基、 NR'COR"、COR"、NR'CO2R"、CO2R' 、ま
たは CONR'R"からなる群から独立して選択され、 R2は炭素原子3-7 のシクロアルキル部分から選択される
か、またはR2は式R2'、 R2"または R2"' の基から選択
され、R2' は-CHR3(CH2)nC(O)NR5R6であり; R2" は-CHR
3(CH2)nR4 であり、R2"'は-CHR3(CH2)nLであり、式R2"'
の基についてはL は MまたはW であり、 M はフェニルまたはそのベンズ誘導体であり、非置換で
あるか、または-O-(1-4C) アルキル、-O-(2-4C) アルケ
ニル、-O-(2-4C) アルキニル、-O(C0-C6アルキル) フェ
ニル、-OH 、 -ハロ、-NO2、-CN 、-CF3、-(1-4C) アル
キルCF3 、-NH(CO)R'、-(1-4C) アルキル、-NR'R"、-CO
2R'、-CONR'R"、-SOmR'、 -SO2NR'R"、(C1-C6) アルキ
ルオキシ (C1-C6)アルキルオキシ- 、ヒドロキシ(C1-C
6) アルキルオキシ- 、オキシ(1-6C)アルキルオキシ
（これらはオルトにフェニル環に結合した環を形成して
もよい）、アリールオキシ(1-4C)アルキルオキシ(1-4C)
アルキル、(C1-C6)アルキルオキシ (C1-C6)アルキルオ
キシ(C1-C6) アルキルオキシ-、ヒドロキシ(C1-C6) ア
ルキルオキシ(C1-C6) アルキルオキシ- 、-O(C1-C6アル
キル)NR'R"、-NR'(C1-C6アルキル)NR'R"、-(C1-C6 アル
キル)NR'R"、-O-(1-4C)パーフルオロアルキル、-(1-4C)
パーフルオロアルキル、-NR'(C1-C6アルキルオキシ)
、-NR'(C1-C6アルキルヒドロキシ) 、-(C1-4アルキル)
オキシ(C1-4 アルキル) 、-O(C1-4 アルキル)COOR'、-
(CH)nNR'R"COOR'(nは1 〜 4である) 、-(C1-4アルキル)
NR'R"、-(C1-4アルキル)OR'、-NR'(CH2)nCOOR'、-S(O)m
(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) 、-S(O)m(C1-
4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アル
キル)、-NR'(C1-4アルキル) オキシ (C1-4アルキル) 、
-NR'(C1-4 アルキル) オキシ(C1-4 アルキル) オキシ(C
1-4 アルキル) 、 ヘテロ環 (ヘテロ環はO 、 Nまたは Sから選択された1
、2 または 3個のヘテロ原子を含む5-及び／または6-
及び／または7-員のヘテロ環またはそのアリールもしく
はヘテロアリールベンズ誘導体から選択され、ヘテロ環
上のN はR'により任意に置換され、ヘテロ環上の炭素ま
たは窒素原子はR またはR'で置換されていてもよく、ま
たは炭素原子はジ置換されてC5-C7 スピロ基を形成して
もよく、または炭素原子もしくは硫黄原子はO で置換さ
れてカルボニル基もしくはスルホニル基(S(O)m) を形成
してもよく、但しヘテロ環式窒素は式Ｉの三環系の窒素
原子に結合してはならない）;ヘテロアリール (ヘテロ
アリールはピリジル、チエニル、フラニル、または N、
Oもしくは Sから選択される2 個のヘテロ原子を含む
基、例えばピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾー
ル、オキサゾール、チアゾールまたはイソチアゾール
(及びm が0-2 であるS(O)m から選択されるその酸化物)
、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンまたは N、 Oも
しくは Sから選択される3 個のヘテロ原子を含む基、例
えばトリアゾールもしくはオキサジアゾールまたはトリ
アジン、または 4個のヘテロ原子を含む基、例えばテト
ラゾールを含む、非置換または置換芳香族種及びそのベ
ンズ誘導体から選択され、ここでヘテロアリール基上の
N は任意にR で置換されており、置換芳香族置換基は、
ヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたはシアノから選択さ
れ、ヘテロアリール基はヘテロアリール基上の炭素原子
またはヘテロ原子を介して-(CH2)n に結合する) から選
択される 1、 2、3 または 4個の基により置換されてお
り、 W はOH、OR' 、OCOR' 、S(O)mR' 、S(O)mNR'R"、ハロ、
CF3 、NR'R" から選択されるか、W はCOR'、 NR'COR"、
OCONR'、NR'CO2R"、(C3-6)シクロアルキル、NRCONR'R"
、CO2R' 、または CONRR' であり、 n は0-6 から選択され、 Z はオキソ、-OH 、H,H-、H 、(1-6C)アルキルまたは(1
-6C)アルキルアリールから選択され、アリールはハロゲ
ンまたはC1-6アルキルから選択される１以上の置換基に
より置換されていてもよく、 R3は(1-6C)アルキル、(0-6C)アルキルCF3 、(0-6C)アル
キルCOOR'から選択され、 R7は水素または-(CO)R8 から選択され、R8は(1) 水素、
(2) (1-12C) アルキルであって、二重結合または三重結
合を含んでもよく、また(a) CN、ORe、及びCO2Re (Re
は水素、(1-4C)アルキル、及びフェニル及びフェニル(1
-4C)アルキルから選択され、そのフェニル環はハロ、ア
ミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルキル、
及び(1-4C)アルコキシから選択される0-3 個の置換基に
より置換されていてもよい) 、(b) NRf 2 及びCONRf 2(各
R f は独立して(1) その基がNRf 2の場合は Rh 、 CORh
及びCOORh から、(2) その基がCONRf 2 の場合は Reにつ
いて上記した意味を有し得る Rh から選択され、または
前記いずれの基の場合も２つの Rf がそれらが結合する
窒素とともに飽和の4-から7-員環を形成する) から選択
される基を有していてもよいもの、(3) NRg 2(各 Rg は
独立して Re について上記した意味の任意のものを有し
得、または２つの Rg がそれらが結合する窒素とともに
飽和の4-から7-員環を形成する) 、(4) ピリジル、ピリ
ジル(1-12C) アルキル、(5) フェニル及びフェニル(1-4
C)アルキル (フェニル環はハロ、アミノ、ヒドロキシ、
シアノ、ニトロ、(1-4C)アルキル、及び(1-4C)アルコキ
シから選択される0-3 個の置換基で置換されていてもよ
い) から選択され、 R はH または(1-4C)アルキルから選択され、 R'及びR"はH 、(1-4C)アルキル (アルキルはアルケニル
(C2-C4) 及びアルキニル(C2-C4) を含む) 、(3-6C)シク
ロアルキル、フェニル(0-4C)アルキル- 、ヘテロ環(0-4
C)アルキル-またはヘテロアリール(0-4C)アルキル-(フ
ェニルまたはヘテロ環またはヘテロアリールは上記に定
義したものであり、上記のいずれもハロ、 H、(1-4C)ア
ルキル、(3-6C)シクロアルキル、フェニル、NO2 、CN、
CF3、OH、O-(1-4C)アルキル、NR'R" S(O)mR' またはSO
2NR'R"により１以上の炭素原子において任意に置換され
ていてもよく、NR'R" はN とともに任意にN-アルキル(C
1-3)オキシアルキル(C2-3)環を形成してもよい) から独
立して選択され、 式R2' の基については、R5はアリールから選択され、該
アリール基は非置換であるか、またはハロゲン、(1-4C)
アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオロアルキル、O
H、OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、O(1-4
C) アルキル、NR'R"、SO2NR'R"、SOmR' 、NR'COR" 、CO
R"、NR'CO2R"、CO2R' または CONR'R"から選択された置
換基によりモノもしくは多置換されていてもよく、R6は
(1-6C)アルキルまたは水素から選択され、 式R2" の基については、R4は(1-6C)アルキルまたは二重
結合もしくは三重結合を含む(2-6C)アルキル、または(0
-6C)アルキルアリールから選択され、アリール部分は非
置換、またはハロゲン、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C
1-3)パーフルオロアルキル、OH、OCF3、(2-4C)アルケニ
ル、(2-4C)アルキニル、O(1-4C) アルキル、NR'R" 、SO
2NR'R"、SOmR' 、NR'COR" 、COR"、NR'CO2R"、CO2R' も
しくはCONR'R"から選択される置換基により置換もしく
は多置換されていてもよく、m は0-2 から選択され
る）。 - 【請求項２】 式Ia： 【化２】 の請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 環Ａフェニル環がR1でモノ、ジまたはト
リ置換されており、R1がハロ、(1-4C)アルキルまたはニ
トロから選択され、 R2が炭素原子5-7 のシクロアルキル部分から選択される
か、またはR2が式R2'、R2" または R2"' の基から選択
され、n が0-2 であり、R5がフェニルであり、フェニル
基が非置換であるかまたはハロゲン、(1-4C)アルキル、
NO2 、CN、(C1-3)パーフルオロアルキル、OH、OCF3、(2
-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、または O(1-4C)ア
ルキルから選択される置換基でモノまたは多置換されて
おり、R6が(1-3C)アルキルまたは水素から選択され、R4
が(1-3C)アルキルまたは(0-3C)アルキルフェニルから選
択され、フェニル部分が非置換であるかまたはハロゲ
ン、(1-4C)アルキル、NO2 、CN、(C1-3)パーフルオロア
ルキル、OH、OCF3、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニ
ルまたは O(1-4C)アルキルから選択される置換基で置換
されており、L がフェニルまたは CO2R'でありR'が水素
または(1-4C)アルキルであり、 R7が水素または(1-3C)アルキルC(O)- から選択される、
請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 環Ａフェニル環がR1でモノ置換されてお
り、R1がハロであり、 R2がシクロヘキシルであるか、またはR2が式R2' 、R2"
または R2"' の基から選択され、n が0-2 であり、 R5がフェニルであり、フェニル基が非置換であり、R4が
(1-3C)アルキルまたは(0-3C)アルキルフェニルであり、
フェニル部分が非置換であり、L がフェニルまたは CO2
R'でありR'が水素または(1-4C)アルキルであり、R7が水
素である、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】 環Ａフェニル環がR1でモノ置換されてお
り、R1がクロロであり、 R2がシクロヘキシルであるか、またはR2が式R2' 、R2"
または R2"' の基から選択され、n が0-2 であり、R5が
フェニルであり、R6が水素またはメチルであり、R4がメ
チル、イソプロピルまたはフェニルであり、L がフェニ
ルまたは CO2R'であり、R'が水素またはメチルであり、 R7が水素であり、 R3がメチル、トリフルオロメチル、CO2HまたはCO2CH3で
ある、請求項４に記載の化合物。 - 【請求項６】 7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-[1-(N- フェ
ニルカルバモイル)エチル]-1,2,5,10- テトラヒドロピ
リダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン、 7-クロロ-4- ヒドロキシ-2- シクロヘキシル-1,2,5,10-
テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオ
ン、 7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-(1-メチルベンジル)-1,2,5,
10- テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1, 10-
ジオン、 7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-(-1- メチルブチル)-1,2,5,
10- テトラヒドロピリダジノ [4,5-b]キノリン-1,10-ジ
オン、 7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-(1-メチル-2- フェニルエチ
ル)-1,2,5,10- テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリ
ン-1,10-ジオン、 7-クロロ-4- ヒドロキシ-2- (-1,3-ジメチルブチル)-1,
2,5,10- テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,1
0-ジオン、 7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-[(R)-1-(メチルオキシカル
ボニル) エチル]-1,2,5,10- テトラヒドロピリダジノ
[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン、 7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-[1-(メチルオキシカルボニ
ル) ベンジル]-1,2,5,10- テトラヒドロピリダジノ[4,5
-b] キノリン-1,10-ジオン、 7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-[1-(N-フェニル-N-メチルカ
ルバモイル) エチル]-1,2,5,10- テトラヒドロピリダジ
ノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン、 7-クロロ-4- ヒドロキシ-2- [1- メチル-2-(N-フェニル
カルバモイル) エチル]-1,2,5,10- テトラヒドロピリダ
ジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン、 7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-[1-メチル-2-(N-フェニル-N
- メチルカルバモイル) エチル]1,2,5,10-テトラヒドロ
ピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン、 7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-(1-トリフルオロメチルベン
ジル)-1,2,5,10- テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノ
リン-1,10-ジオン、 7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-(1-カルボキシベンジル)-1,
2,5,10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10
-ジオン、及び7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-[(R)-1-カル
ボキシエチル]-1,2,5,10- テトラヒドロピリダジノ[4,5
-b] キノリン-1,10-ジオンからなる群から選択される、
請求項５に記載の化合物。 - 【請求項７】 R3が(1-6C)アルキル、(0-6C)アルキル、
(0-6C)アルキルCOOHから選択される、請求項１に記載の
化合物。 - 【請求項８】 7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-[1-(N- フェ
ニルカルバモイル)エチル]-1,2,5,10- テトラヒドロピ
リダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン、 7-クロロ-4- ヒドロキシ-2- シクロヘキシル-1,2,5,10-
テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオ
ン、 7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-(1-メチルベンジル)-1,2,5,
10- テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1, 10-
ジオン、 7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-(1-メチルブチル)-1,2,5,10
- テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオ
ン、 7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-(1-メチル-2- フェニルエチ
ル)-1,2,5,10- テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリ
ン-1,10- ジオン、及び7-クロロ-4- ヒドロキシ-2-(1,3
- ジメチルブチル)-1,2,5,10- テトラヒドロピリダジノ
[4,5-b] キノリン-1,10-ジオンからなる群から選択され
る、請求項７に記載の化合物。 - 【請求項９】 R2がシクロヘキシルである請求項１に記
載の化合物。 - 【請求項１０】 R2が式R2' の基である請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項１１】 R2が式R2" の基である請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項１２】 R2が式R2"'の基である請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項１３】 請求項１から１２のいずれかに記載の
化合物及び薬学的に許容される賦形剤または希釈剤を含
む医薬組成物。 - 【請求項１４】 神経疾患治療用医薬の製造のための請
求項１から１２のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項１５】 (a) 式IV: 【化３】 の化合物を、式： 【化４】 のヒドラジンと反応させて式II: 【化５】 の化合物を製造し、(b) 式IIの化合物を酸と反応させて
式Ｉの化合物を得ることを含む請求項１に記載の化合物
の製造方法。
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