JP2015501788A - Gタンパク質共役Mas受容体調節因子およびそれに関連する障害の処置 - Google Patents
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Abstract
本発明は、虚血または虚血後の再灌流、およびこれらに関連する任意の下流合併症に起因する心臓、脳、腎臓、免疫、および生殖系の疾患および障害の処置および緩和方法で有用な式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。本発明は、さらに、血管収縮または高血圧症に起因する血管系の疾患および障害ならびに血圧の上昇および/または組織灌流の減少に起因する任意の下流合併症の処置および緩和方法に関する。
Description
発明の分野
本発明は、Mas受容体活性を調節し、虚血または虚血後の再灌流、およびこれらに関連する任意の下流合併症に起因する心臓、脳、腎臓、免疫、および生殖系の疾患および障害の処置および緩和方法で有用な式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。本発明は、さらに、血管収縮または高血圧症に起因する血管系の疾患および障害ならびに血圧の上昇および/または組織灌流の減少に起因する任意の下流合併症の処置および緩和方法に関する。これらの疾患および障害には、例えば、血管障害(冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血、再灌流傷害、狭心症、心筋梗塞、非再灌流現象、高血圧症、不安症、一過性虚血発作、勃起障害、虚血性大腸炎、腸間膜虚血、急性肢虚血、皮膚への血流減少に原因する皮膚変色、腎動脈狭窄症、腎血管性高血圧症、腎不全、慢性腎疾患、および糖尿病性腎症など);およびカルシウムシグナル伝達障害(不整脈、頻拍、徐脈、上室性不整脈、心房細動、心房粗動、発作性上室性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、心室性不整脈、心室性頻拍、心室細動、再灌流不整脈、および再灌流誘発性心筋細胞死など)が含まれる。
本発明は、Mas受容体活性を調節し、虚血または虚血後の再灌流、およびこれらに関連する任意の下流合併症に起因する心臓、脳、腎臓、免疫、および生殖系の疾患および障害の処置および緩和方法で有用な式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。本発明は、さらに、血管収縮または高血圧症に起因する血管系の疾患および障害ならびに血圧の上昇および/または組織灌流の減少に起因する任意の下流合併症の処置および緩和方法に関する。これらの疾患および障害には、例えば、血管障害(冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血、再灌流傷害、狭心症、心筋梗塞、非再灌流現象、高血圧症、不安症、一過性虚血発作、勃起障害、虚血性大腸炎、腸間膜虚血、急性肢虚血、皮膚への血流減少に原因する皮膚変色、腎動脈狭窄症、腎血管性高血圧症、腎不全、慢性腎疾患、および糖尿病性腎症など);およびカルシウムシグナル伝達障害(不整脈、頻拍、徐脈、上室性不整脈、心房細動、心房粗動、発作性上室性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、心室性不整脈、心室性頻拍、心室細動、再灌流不整脈、および再灌流誘発性心筋細胞死など)が含まれる。
発明の背景
Gタンパク質共役受容体(GPCR)は、22から24個の疎水性アミノ酸の7つの配列を有する共通構造モチーフを共有し、上記疎水性アミノ酸が7つのαヘリックスを形成し、各々が細胞膜を橋渡している。膜貫通ヘリックスは、膜の細胞外側の第4の膜貫通ヘリックスと第5の膜貫通ヘリックスとの間に、より長い鎖を含むアミノ酸鎖によって連結されている。主に親水性アミノ酸から構成される別のより長い鎖は、膜の細胞内側で膜貫通ヘリックス5および6を連結している。受容体のカルボキシ末端は、細胞外間隙内に存在するアミノ末端と共に細胞内に存在する。ヘリックス5および6を連結している細胞内アミノ酸鎖だけでなくカルボキシ末端もGタンパク質と相互作用すると考えられる。一般に、同定されているGタンパク質には、Gq、Gs、Gi、およびGoが含まれる。
Gタンパク質共役受容体(GPCR)は、22から24個の疎水性アミノ酸の7つの配列を有する共通構造モチーフを共有し、上記疎水性アミノ酸が7つのαヘリックスを形成し、各々が細胞膜を橋渡している。膜貫通ヘリックスは、膜の細胞外側の第4の膜貫通ヘリックスと第5の膜貫通ヘリックスとの間に、より長い鎖を含むアミノ酸鎖によって連結されている。主に親水性アミノ酸から構成される別のより長い鎖は、膜の細胞内側で膜貫通ヘリックス5および6を連結している。受容体のカルボキシ末端は、細胞外間隙内に存在するアミノ末端と共に細胞内に存在する。ヘリックス5および6を連結している細胞内アミノ酸鎖だけでなくカルボキシ末端もGタンパク質と相互作用すると考えられる。一般に、同定されているGタンパク質には、Gq、Gs、Gi、およびGoが含まれる。
生理学的条件下で、GPCRは、2つの異なる状態または高次構造(「不活性」状態および「活性」状態)の間で平衡状態にて細胞膜内に存在する。不活性状態の受容体は、生物学的応答を生成するための細胞内伝達経路に結合することができない。受容体高次構造の活性状態への変化により、伝達経路への連結が可能となり、生物学的応答が生じる。生理学的に、これらの高次構造の変化は、分子の受容体への結合に応答して誘導される。いくつかの生物学的分子型は、特異的受容体(ペプチド、ホルモン、または脂質など)に結合することができ、そして細胞応答を引き起こすことができる。特定の細胞応答の調節は病状の処置に非常に有用であり得、GPCRに作用する多数の化学的薬剤も有用であり得る。
Mas受容体(Mas、あるいはMas1)は、クラスIロドプシン様GPCRである。哺乳動物では、Masは、主に脳および精巣で発現し、心臓および腎臓で中程度のレベルで発現し、いくつかの他の組織でより低く発現する(Alenina N.ら、Exp Physiol 93:528−537(2008);Metzger R.ら、FEBS Lett 357:27−32(1995);Villar A.J.and Pedersen R.A.,Nat Genet 8:373−379(1994);Young D.ら、Cell 45:711−719(1986))。Masがん原遺伝子は、GPCRタンパク質(Mas)をコードし、その5’隣接領域の再構成を起源とするその腫瘍形成性によってin vivoで最初に検出された(Young,D.ら、Cell 45:711−719(1996))。その後の研究により、Masの腫瘍形成性は無視できるようであるということが示されている。
MasがアンギオテンシンII(AngII)受容体であることが初期の研究で提案されたにもかかわらず(Jackson T.R.ら、Nature 335:437−440,(1988))、その後の研究でMasトランスフェクション細胞におけるAngII媒介細胞内シグナル伝達がAT1受容体を内因性に発現する細胞内でのみ認められることが証明された(Ambroz C.ら、Biochim Biophys Acta 1133:107−111,(1991))。Dongらは、Mas受容体はアンギオテンシンIおよびIIに結合せずにNPFFと呼ばれるペプチドに結合するが、その結合は非常に弱い(EC50約400nM)と報告していた(Dongら、Cell 106:619−632(2001))。現在、Mas受容体の内因性リガンドについては依然として不確定であるが、Ang II由来のペプチドアンギオテンシン−(1−7)(Ang−(1−7))は、最近、Masの内因性アゴニストと記載されている(Santos R.A.ら、Proc Natl Acad Sci U S A 100:8258−8263,2003)。
本発明は、とりわけ、Masによって活性化された近位シグナル伝達経路およびin vivoでの心虚血/再灌流(I/R)傷害におけるMas受容体の役割を記載する。さらに、本明細書中に記載されるものとしては、小分子(Mas−Gq−ホスホリパーゼC(PLC)シグナル伝達経路の非ペプチド調節因子)が挙げられる。これらの結果は、Mas受容体がGq共役受容体であること、および、遺伝子変化またはMasインバースアゴニストの薬理学的使用のいずれかによるMasシグナル伝達活性の減少が虚血/再灌流傷害の間、心臓保護性であることを証明している。これらの結果は、Mas受容体Gq−PLCシグナル伝達の減少を目的とした治療(インバースアゴニスト、特に本明細書中に記載のインバースアゴニストの使用など)が、例えば、Mas受容体が発現する臓器(例えば、心臓、腎臓、脳、および精巣)におけるような、虚血/再灌流傷害の処置のための有望な新規のストラテジーの典型となることをさらに示している。
本出願の全体に亘って任意の参考文献の引用は、かかる参考文献が本出願の先行技術であることの承認と解釈されるべきではない。
Alenina N.ら、Exp Physiol 93:528−537(2008)
Metzger R.ら、FEBS Lett 357:27−32(1995)
Villar A.J.and Pedersen R.A.,Nat Genet 8:373−379(1994)
Young D.ら、Cell 45:711−719(1986)
Jackson T.R.ら、Nature 335:437−440,(1988)
Ambroz C.ら、Biochim Biophys Acta 1133:107−111,(1991)
Dongら、Cell 106:619−632(2001)
Santos R.A.ら、Proc Natl Acad Sci U S A 100:8258−8263,2003
発明の概要
本発明は、とりわけ、例えば、心臓、脳、腎臓、および生殖系の虚血関連障害の処置または緩和方法で有用な、特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。
本発明は、とりわけ、例えば、心臓、脳、腎臓、および生殖系の虚血関連障害の処置または緩和方法で有用な、特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。
上で引用した文献は、Mas受容体のアゴニストが心臓保護性であり、かつ血圧を低下させることを示し得るが、本出願人は、心臓保護性であり、かつ血圧を上昇させないMas受容体のインバースアゴニストとして作用し得る化合物を予想外に同定した。
本発明の1つの態様は、本明細書中でMasと呼ばれるGPCRに結合してその活性を調節する本明細書中に記載の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物、ならびにこれらに関連する使用に関する。
本発明の1つの態様は、式(I):
XはCH2またはCH2CH2であるか、Xは存在せず;
R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、Hおよびハロゲンから選択され;
(A)R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、上記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
R2はHおよびC1〜C6アルキルから選択され、ここで、上記C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され;
R3はHおよびハロゲンから選択されるか;または
(B)R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基を形成し、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、カルボキサミド、カルボキシル、C2〜C6ジアルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシヘテロシクリル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され;
R3はHおよびハロゲンから選択されるか;または
(C)R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、上記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
R2およびR3が共にCH2を形成する)の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。
本発明の1つの態様は、以下の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、および結晶形態に関する:(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド。
本発明の1つの態様は、本発明の化合物または本発明の結晶形態を含む組成物に関連する。
本発明の1つの態様は、各々が本発明の化合物または本発明の結晶形態を含む、薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、およびキットから選択される医薬製品に関連する。
本発明の1つの態様は、本発明の化合物または本発明の結晶形態および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物に関連する。
本発明の1つの態様は、本発明の化合物または本発明の結晶形態および薬学的に許容され得るキャリアを混合する工程を含む、薬学的組成物の調製方法に関連する。
本発明の1つの態様は、本発明の化合物または本発明の結晶形態および第2の医薬品を含む組成物に関連する。
本発明の1つの態様は、本発明の化合物または本発明の結晶形態および第2の医薬品を混合する工程を含む、組成物の調製方法に関連する。
本発明の1つの態様は、本発明の化合物または本発明の結晶形態および第2の医薬品を含む薬学的組成物、製剤、投薬形態、組み合わせ調製物、ツインパック、およびキットから選択される医薬製品に関連する。
本発明の1つの態様は、本発明の化合物または本発明の結晶形態、第2の医薬品、および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の1つの態様は、本発明の化合物または本発明の結晶形態、第2の医薬品、および薬学的に許容され得るキャリアを混合する工程を含む、薬学的組成物の調製方法に関する。
本発明の1つの態様は、個体におけるMas受容体媒介障害の処置方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物;本発明の結晶形態;本発明の組成物;本発明の医薬製品;または本発明の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
本発明の1つの態様は、個体におけるMas受容体媒介障害の処置方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物;本発明の結晶形態;本発明の組成物;本発明の医薬製品;または本発明の薬学的組成物を処方する工程を含む、方法に関する。
本発明の1つの態様は、Mas受容体媒介障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物;本発明の結晶形態;または本発明の組成物の使用に関連する。
本発明の1つの態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するための、本発明の化合物;本発明の結晶形態;本発明の組成物;本発明の医薬製品;または本発明の薬学的組成物に関連する。
本発明の1つの態様は、Mas受容体媒介障害の処置方法で使用するための、本発明の化合物;本発明の結晶形態;本発明の組成物;本発明の医薬製品;または本発明の薬学的組成物に関連する。
本発明の1つの態様は、個体におけるMas受容体媒介障害の処置方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物;本発明の結晶形態;本発明の組成物;本発明の医薬製品;または本発明の薬学的組成物を、各々、治療有効量の第2の医薬品と組み合わせて投与する工程を含む、方法に関する。
本発明の1つの態様は、個体におけるMas受容体媒介障害の処置方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物;本発明の結晶形態;本発明の組成物;本発明の医薬製品;または本発明の薬学的組成物を、各々、治療有効量の第2の医薬品と組み合わせて処方する工程を含む、方法に関する。
本発明の1つの態様は、Mas受容体媒介障害の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物;本発明の結晶形態;または本発明の組成物の使用であって、各々が第2の医薬品との組み合わせである使用に関する。
本発明の1つの態様は、Mas受容体媒介障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物;本発明の結晶形態;または本発明の組成物と組み合わせた医薬品の使用に関する。
本発明の1つの態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するための、第2の医薬品と各々組み合わせた、本発明の化合物;本発明の結晶形態;本発明の組成物;本発明の医薬製品;または本発明の薬学的組成物に関連する。
本発明の1つの態様は、Mas受容体媒介障害の処置方法で使用するための、第2の医薬品と各々組み合わせた、本発明の化合物;本発明の結晶形態;本発明の組成物;本発明の医薬製品;または本発明の薬学的組成物に関連する。
本発明の1つの態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するための本発明の化合物;本発明の結晶形態;本発明の組成物;本発明の医薬製品;または本発明の薬学的組成物と組み合わせた医薬品に関連する。
本発明の1つの態様は、Mas受容体媒介障害の処置方法で使用するための、本発明の化合物;本発明の結晶形態;本発明の組成物;本発明の医薬製品;または本発明の薬学的組成物と組み合わせた医薬品に関連する。
本発明の1つの態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するための、第2の医薬品と組み合わせて本発明の化合物;本発明の結晶形態;または本発明の組成物を各々が含んでいる、薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、およびキットから選択される医薬製品に関連する。
本発明の1つの態様は、Mas受容体媒介障害の処置方法で使用するための、第2の医薬品と組み合わせて本発明の化合物;本発明の結晶形態;または本発明の組成物を各々が含んでいる、薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、およびキットから選択される医薬製品に関連する。
本発明の1つの態様は、医薬品または第2の医薬品がACEインヒビター、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、ニトラート、スタチン、アスピリン、抗血小板剤、アデノシン、エンドセリン受容体アンタゴニスト、およびPDE5インヒビターから選択される、本発明の組成物;本発明の方法;本発明の医薬製品;本発明の薬学的組成物;本発明の使用;本発明の化合物;本発明の結晶形態;または本発明の医薬品に関する。
本明細書中に開示の本発明のこれらおよび他の態様は、本特許開示が進行するにつれてより詳細に記載されるであろう。
発明の詳細な説明
明確にするために個別の実施形態の文脈において記載される本発明の特定の特徴を単一の実施形態で組み合わせて提供することもできると認識される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載される本発明の種々の特徴を個別または任意の適切なサブコンビネーションで提供することもできる。したがって、本明細書中に記載の用途および医学的適用の全ての組み合わせは、用途および医学的適用のサブコンビネーションのどれもが、まさに、本明細書中に個別にかつ明確に引用されているかのように、本発明に具体的に含まれる。
明確にするために個別の実施形態の文脈において記載される本発明の特定の特徴を単一の実施形態で組み合わせて提供することもできると認識される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載される本発明の種々の特徴を個別または任意の適切なサブコンビネーションで提供することもできる。したがって、本明細書中に記載の用途および医学的適用の全ての組み合わせは、用途および医学的適用のサブコンビネーションのどれもが、まさに、本明細書中に個別にかつ明確に引用されているかのように、本発明に具体的に含まれる。
定義
明確さおよび一貫性を保つために、以下の定義を本特許書類の全体に亘って使用する。
明確さおよび一貫性を保つために、以下の定義を本特許書類の全体に亘って使用する。
用語「アゴニスト」は、本明細書中で使用する場合、Gタンパク質共役受容体と相互作用して活性化し、それにより、その受容体に特徴的な生理学的または薬理学的な応答を開始させることができる部分をいう。例えば、アゴニストは、受容体との結合の際に細胞内応答を活性化するか、膜へのGTP結合を増強することができる。
用語「アンタゴニスト」は、本明細書中で使用する場合、アゴニスト(例えば、内因性リガンド)と同一の部位で受容体に競合的に結合するが受容体の活性形態によって開始される細胞内応答を活性化せず、それにより、アゴニストまたは部分的アゴニストによる細胞内応答を阻害することができる部分をいう。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分的アゴニストの非存在下でベースライン細胞内応答を減少させない。
用語「組成物」は、少なくとも1つのさらなる成分と組み合わせた本発明の化合物(本発明の化合物の塩、溶媒和物、および水和物が含まれるが、これらに限定されない)をいう。
用語「Mas」は、本明細書中で使用する場合、GeneBank受入番号CR542261で見出されるヒトアミノ酸配列、ならびにその天然に存在する対立遺伝子バリアントおよびその哺乳動物オルソログを含む。本発明の化合物のスクリーニングおよび試験で用いる好ましいヒトMasは、ヌクレオチド配列およびGeneBank受入番号CR542261で見出される対応するアミノ酸配列によって提供される。
用語「処置を必要とする」および用語「それを必要とする」は、処置に関する場合、交換可能に使用され、ヒトの場合の介護者(例えば、医師、看護師、ナースプラクティショナーなど);動物(非ヒト哺乳動物が含まれる)の場合の獣医師)によってなされる、個体または動物が処置を必要とするか、または処置から利益を得るという判断をいう。この判断は、介護者の専門知識の範囲内である種々の要因に基づいてなされるが、それは、本発明の化合物によって処置可能な疾患、状態、または障害の結果として個体または動物が病気であるかまたは病気になるという知識を含む。したがって、本発明の化合物を防御または予防様式で使用することができるか、本発明の化合物を疾患、状態、または障害を緩和、阻止、または改善するために使用することができる。
用語「個体」は、任意の動物をいい、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトが含まれる。
用語「インバースアゴニスト」は、受容体の内因性形態または受容体の構造的に活性化された形態に結合し、アゴニストまたは部分的アゴニストの非存在下で認められる活性の通常のベースレベル未満に、受容体の活性形態によって開始されるベースライン細胞内応答を阻害するか、膜へのGTP結合を減少させる部分をいう。好ましくは、ベースライン細胞内応答は、インバースアゴニストの非存在下でのベースライン応答と比較してインバースアゴニストの存在下で少なくとも30%、より好ましくは少なくとも50%、最も好ましくは少なくとも75%阻害される。
用語「調節するまたは調節」は、特定の活性、機能、または分子の量、質、応答、または影響の増加または減少をいう。
用語「部分的アゴニスト」は、全アゴニストよりも狭い範囲または低い程度であるがGPCRへの結合によって、GPCRにより媒介される細胞内応答を惹起するようにGPCRを活性化する部分を言う。
用語「薬学的組成物」は、少なくとも1つの有効成分(式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物など)を含む組成物をいい、これにより、この組成物は哺乳動物(例えば、制限されないが、ヒト)における特定の有効な結果の調査が可能である。当業者は、当業者の必要性に基づいて有効成分が所望の有効な結果を有するかどうかを決定するのに適切な技術を理解し、認識するであろう。
用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床家もしくは介護者、または個人によって求められている組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、かかる応答には、以下のうちの1つもしくは複数が含まれる:
(1)疾患の予防(例えば、疾患の病状または総体的症状を依然として経験または示していないが疾患、状態、または障害の素因があり得る個体における疾患、状態、または障害の予防);
(2)疾患の阻止(例えば、疾患、状態、または障害の病状または総体的症状を経験しているかまたは示している個体における疾患、状態、または障害の阻止)(すなわち、病状および/または総体的症状のさらなる発症の停止);および
(3)疾患の改善(例えば、疾患、状態、または障害の病状または総体的症状を経験しているか示している個体における疾患、状態、または障害の改善)(すなわち、病状および/または総体的症状の逆転)。
(1)疾患の予防(例えば、疾患の病状または総体的症状を依然として経験または示していないが疾患、状態、または障害の素因があり得る個体における疾患、状態、または障害の予防);
(2)疾患の阻止(例えば、疾患、状態、または障害の病状または総体的症状を経験しているかまたは示している個体における疾患、状態、または障害の阻止)(すなわち、病状および/または総体的症状のさらなる発症の停止);および
(3)疾患の改善(例えば、疾患、状態、または障害の病状または総体的症状を経験しているか示している個体における疾患、状態、または障害の改善)(すなわち、病状および/または総体的症状の逆転)。
化学基、部分、または基
用語「アセトアミド」は、式:−NHC(=O)CH3の基をいう。
用語「アセトアミド」は、式:−NHC(=O)CH3の基をいう。
用語「C1〜C6アルコキシ」は、酸素原子に結合したC1〜C6アルキル基からなる基をいい、ここで、C1〜C6アルキルは本明細書中で見いだされる定義と同一の定義を有する。いくつかの実施形態は、1〜5個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、1〜4個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、1〜3個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、1または2個の炭素を含む。例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソブトキシ、およびsec−ブトキシが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アミノ」は、基−NH2をいう。
用語「C1〜C6アルコキシカルボニル」は、カルボニル基に結合したC1〜C6アルコキシ基からなる基をいい、ここで、C1〜C6アルコキシは本明細書中で見いだされる定義と同一の定義を有する。例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、およびtert−ブトキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ」は、アミノ基に結合したC1〜C6アルコキシカルボニル基からなる基をいい、ここで、C1〜C6アルコキシカルボニルは本明細書中で見いだされる定義と同一の定義を有する。例には、エトキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、およびtert−ブトキシカルボニルアミノが含まれるが、これらに限定されない。
用語「C1〜C6アルキル」は、1〜6個の炭素からなる直鎖または分岐鎖の炭素基からなる基をいう。いくつかの実施形態は、2〜6個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、1〜5個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、1〜4個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、1〜3個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、1または2個の炭素を含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、t−ペンチル、ネオペンチル、1−メチルブチル(すなわち、−CH(CH3)CH2CH2CH3)、2−メチルブチル(すなわち、−CH2CH(CH3)CH2CH3)、およびn−ヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「C1〜C6アルキル−O−C1〜C6アルキル」は、酸素原子に結合したC1〜C6アルキル基からなる基をいい、ここで、酸素はC1〜C6アルキル基にさらに結合し、C1〜C6アルキルは、1〜6個の炭素を含む直鎖または分岐鎖の炭素基をいう。例には、2−メトキシエチル(すなわち、CH3−O−CH2CH2−)、(2−プロポキシエチル(すなわち、CH3CH2CH2−O−CH2CH2−)、2−エトキシエチル(すなわち、CH3CH2−O−CH2CH2−)、および2−イソプロポキシエチル(すなわち、(CH3)2CH−O−CH2CH2−)が含まれるが、これらに限定されない。
用語「C1〜C6アルキルカルボキサミド」は、アミド基の炭素または窒素のいずれかに結合した1つのC1〜C6アルキル基からなる基をいい、ここで、C1〜C6アルキルは本明細書中で見いだされる定義と同一の定義を有する。C1〜C6アルキルカルボキサミド基を、以下の式:
例には、N−メチルカルボキサミド、N−エチルカルボキサミド、N−n−プロピルカルボキサミド、N−イソプロピルカルボキサミド、N−n−ブチルカルボキサミド、N−sec−ブチルカルボキサミド、N−イソブチルカルボキサミド、およびN−tert−ブチルカルボキサミドが含まれるが、これらに限定されない。
用語「C1〜C6アルキルスルフィニル」は、スルフィニル基(すなわち、−S(O)−)の硫黄に結合したC1〜C6アルキル基からなる基をいい、ここで、C1〜C6アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する。例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、n−ブチルスルフィニル、sec−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、およびtert−ブチルスルフィニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「C1〜C6アルキルスルホニル」は、スルホニル基(すなわち、−S(O)2−)の硫黄に結合したC1〜C6アルキル基からなる基をいい、ここで、C1〜C6アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する。例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、およびtert−ブチルスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アミノ−C1〜C6アルコキシ」は、C1〜C6アルコキシ基の炭素原子に結合したアミノ基からなる基をいい、ここで、C1〜C6アルコキシは、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する。例には、2−アミノエトキシ(すなわち、H2NCH2CH2O−)、3−アミノプロポキシ、および4−アミノブトキシが含まれるが、これらに限定されない。
用語「カルボニル」はC=O基をいう。
用語「C3〜C7シクロアルキル」は、3〜7個の炭素からなる飽和環基をいう。いくつかの実施形態は、3〜4個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、3〜5個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、4〜6個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、5〜6個の炭素を含む。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
用語「C4〜C13シクロアルキルアルキル」は、C1〜C6アルキル基に結合したC3〜C7シクロアルキル基からなる基をいい、ここで、C3〜C7シクロアルキルおよびC1〜C6アルキル基は、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する。例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、およびシクロプロピルエチルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「カルボキサミド」は−CONH2基をいう。
用語「カルボキシル」は−CO2H基をいう。
用語「シアノ」は−CN基をいう。
用語「C2〜C6ジアルキルアミノ」は、2つの同一または異なるC1〜C3アルキル基で置換されたアミノ基からなる基をいい、ここで、C1〜C3アルキルは本明細書中で見いだされる定義と同一の定義を有する。いくつかの例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、およびプロピルイソプロピルアミノが含まれるが、これらに限定されない。
用語「C2〜C6ジアルキルカルボキサミド」は、カルボキサミド基からなる基をいい、ここで、窒素は2つの同一または異なるC1〜C3アルキル基で置換されるか、カルボキサミド基の窒素およびカルボニルは1つのC1〜C3アルキル基でそれぞれ置換され、且つ同一であっても異なっていてもよく、C1〜C3アルキルは本明細書中で見いだされる定義と同一の定義を有する。「C2〜C6ジアルキルカルボキサミド」基を、以下の式:
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基をいう。
用語「ヘテロアリール」は、単一または2つの縮合環を含むことができる5〜10個の環原子からなる環系をいい、ここで、少なくとも1つの環が芳香族であり、少なくとも1つの環原子が、例えば、O、S、およびNから選択されるヘテロ原子であり、NはH、C1〜C4アシル、C1〜C4アルキル、またはO(すなわち、N−オキシドを形成する)で任意選択的に置換され、Sは1つまたは2つの酸素原子で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、芳香環は1つのヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、芳香環は2つのヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、芳香環は3つのヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、および5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニルから選択されるヘテロアリールに関する。いくつかの実施形態は、1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−ピラゾール−1−イル、ピリジン−2−イル、1H−ピロール−1−イル、2H−テトラゾール−5−イル、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル、および5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イルから選択されるヘテロアリールに関する。いくつかの実施形態は、5員のヘテロアリール環に関する。5員のヘテロアリール環の例には、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびチアジアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、6員のヘテロアリール環に関する。6員のヘテロアリール環の例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、および2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は2つの縮合環からなるヘテロアリール環に関し、例には、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、および5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル」は、C1〜C6アルキル基に結合したヘテロアリール基からなる基をいい、ここで、ヘテロアリールおよびC1〜C6アルキル基は、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する。例には、3−(イミダゾール−1−イル)プロピル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(イミダゾール−1−イル)エチル、(イミダゾール−5−イル)エチル、および(イミダゾール−5−イル)メチルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル」は、3〜10個の環原子からなる非芳香環基をいい、ここで、1、2、または3つの環原子は、例えば、O、S、およびNから独立して選択されるヘテロ原子である。硫黄原子は、1つまたは2つのオキソ基で任意選択的に置換され得ると理解される。この用語は、スピロヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、および二環式ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリル基の例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、[1,3]−ジオキソラニル、チオモルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−オキソ−ヘキサヒドロ−1λ4−チオピラニル、1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナニル、5,6−ジヒドロピリミジニル、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジニル、1,4−オキサゼパニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1,4−ジアゼパニル、および2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリノ、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、アゼチジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、および2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イルから選択される。
用語「ヘテロシクリル−C1〜C6−アルキル」は、C1〜C6アルキル基に結合したヘテロシクリル基からなる基をいい、ここで、ヘテロシクリルおよびC1〜C6アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する。ヘテロシクリル−C1〜C6−アルキル基の例には、アジリジニルメチル、アゼチジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチル、ピロリジニルメチル、[1,3]−ジオキソラニルメチル、チオモルホリニルメチル、[1,4]オキサゼパニルメチル、1,1−ジオキソチオモルホリニルメチル、アゼパニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、1−オキソ−ヘキサヒドロ−1λ4−チオピラニルメチル、1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラニルメチル、およびアザビシクロ[3.2.1]オクタニルメチルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「イミノ」は二価基=NHをいう。
用語「イソインドリニル」は、以下の式:
用語「ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル」は、C1〜C6アルキル基に結合したヒドロキシル基からなる基をいい、ここで、ヒドロキシルおよびC1〜C6アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する。例には、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、および1−ヒドロキシエチルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ヒドロキシル」は基−OHをいう。
用語「ヒドロキシヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル基に結合したヒドロキシル基からなる基をいい、ここで、ヒドロキシルおよびヘテロシクリルは、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する。例には、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、および4−ヒドロキシピペリジン−1−イルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「オキソ」は二価基=Oをいう。
用語「フェニル」は−C6H5基をいう。
用語「ホスホノオキシ」は基−OPO3H2をいう。
用語「1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル」は、以下の式:
本発明の化合物
本発明の1つの態様は、とりわけ、式(I)の化合物:
本発明の1つの態様は、とりわけ、式(I)の化合物:
本発明の1つの態様は、式(Ia)の化合物:
本発明の1つの態様は、式(Ic)の化合物:
本発明の1つの態様は、式(Ie)の化合物:
本発明の1つの態様は、式(Ig)の化合物:
本発明の1つの態様は、式(Ii)の化合物:
本発明の1つの態様は、式(Ik)の化合物:
いくつかの実施形態は、R1、R2、およびXに結合した窒素原子がカルボニル基に直接結合しないことを条件とした、本発明の化合物、ならびに薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。
明確にするために個別の実施形態の文脈下で記載される本発明の特定の特徴を単一の実施形態で組み合わせて提供することもできると認識される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈下で記載される本発明の種々の特徴を個別または任意の適切なサブコンビネーションで提供することもできる。本明細書中に記載の一般的な化学式内に含まれる変数(例えば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、および「X」)によって示される化学基に関する実施形態の全ての組み合わせは、まさに、各々およびあらゆる組み合わせがあたかもかかる組み合わせが安定な化合物(すなわち、単離し、特徴付け、生物学的活性について試験することができる化合物)が得られる化合物を含む範囲まで個別および明確に引用されるように本発明によって具体的に含まれる。さらに、かかる変数を記載している実施形態中に列挙した化学基の全てのサブコンビネーションならびに本明細書中に記載の用途および医学的適用の全てのサブコンビネーションはまた、化学基の各々およびあらゆるサブコンビネーションならびに用途および医学的適用のサブコンビネーションが、まさに、本明細書中に個別および明確に引用されるかのように本発明によって具体的に含まれる。
本明細書中で使用する場合、「置換された」は、化学基の少なくとも1つの水素原子が1価または2価であり得る非水素置換基または基で置換されることを示す。置換基または基が2価である場合、この基を別の置換基または基とさらに置換することができると理解される。本明細書中の化学基が「置換される」場合、全価数までの置換基を有することができる(例えば、メチル基を1、2、または3個の置換基で置換することができること、メチレン基を1または2個の置換基で置換することができること、フェニル基を1、2、3、4、または5個の置換基に置換することができること、ナフチル基を1、2、3、4、5、6、または7個の置換基に置換することができることなど)。同様に、「1つもしくは複数の置換基で置換された」は、基の1個から基によって物理的に許容される全置換基数までの置換基での置換をいう。さらに、基が1個より多くの基で置換される場合、基は同一であり得るか、異なり得る。
本発明の化合物はまた、互変異性体の形態(ケト−エノール互変異性体など)を含むことができる。互変異性体の形態は平衡状態であり得るか、適切な置換基によって1つの形態に立体的に固定され得る。種々の互変異性体の形態は本発明の化合物の範囲内であると理解される。
式(I)およびそれに関連する式の化合物が、1つもしくは複数のキラル中心を含むことができ、したがって、鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体として存在することができることが理解され、認識される。本発明は、全てのかかる鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびその混合物(ラセミ体が含まれるが、これらに限定されない)まで及び、かつ、これらを含むと理解される。他で記述または表示しない限り、式(I)および本開示の全体に亘って使用される式の化合物が全ての個別の鏡像異性体およびその混合物を表すと理解される。
X基
いくつかの実施形態では、XはCH2またはCH2CH2であるか;またはXは存在しない。
いくつかの実施形態では、XはCH2またはCH2CH2であるか;またはXは存在しない。
いくつかの実施形態では、XはCH2またはCH2CH2である。
いくつかの実施形態では、XはCH2である。
いくつかの実施形態では、XはCH2CH2である。
いくつかの実施形態では、Xは存在しない。
R1基
いくつかの実施形態では、R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、上記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、上記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、上記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、上記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、上記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、2−アミノエトキシ、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、メチル、エチル、プロパン−1−イル、3,3−ジメチルブチル、アセトアミド、メチルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、上記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、2−アミノエトキシ、メトキシカルボニル、メチル、エチル、アセトアミド、メチルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、上記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、エトキシカルボニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、上記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、エトキシカルボニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、ジエチルアミノ、およびヒドロキシルから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、R1は、H、エチル、メチル、4−メチルペンタン−2−イル、プロパン−2−イル、プロパン−1−イル、tert−ブチル、ブタン−2−イル、3−メチルペンタン−2−イル、ペンタン−1−イル、ブタン−1−イル、イソブチル、イソペンチル、2−エトキシエチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、(シクロヘキシル)メチル、ピリジン−3−イル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、(1H−イミダゾール−5−イル)メチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、(2H−テトラゾール−5−イル)メチル、テトラヒドロチオフェン−3−イル、アゼパン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、(ピペリジン−4−イル)メチル、2−(イミダゾリジン−1−イル)エチル、(ピロリジン−2−イル)メチル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、2−(ピロリジン−2−イル)エチル、2−モルホリノエチル、(テトラヒドロチオフェン−3−イル)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−メチル−(2−(ピペリジン−1−イル))プロパン−1−イル、2−(アゼパン−1−イル)エチル、(2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル、ピペリジン−4−イルメチル、モルホリン−2−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、チオモルホリン−3−イルメチル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル、(2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル、(1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)メチル、(ピリミジン−5−イル)メチル、(4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル、(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル、ピリジン−3−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、(1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル)メチル、(1H−ピラゾール−3−イル)メチル、3−(イソオキサゾール−4−イル)プロピル、ピラジン−2−イルメチル、ピリジン−2−イルメチル、ペンチル、シクロプロピルメチル、ブチル、ネオペンチル、2−エチルブチル、4−メチルペンチル、2−(ピペリジン−2−イル)エチル、2−(ピロリジン−3−イル)エチル、3−(ピペリジン−1−イル)プロピル、ピロリジン−3−イルメチル、2−シクロヘキシルエチル、3−モルホリノプロピル、シクロペンチルメチル、ピペリジン−3−イルメチル、2−(ピペリジン−3−イル)エチル、アゼチジン−3−イルメチル、2−(ピペリジン−1−イル)エチル、2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル、2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)エチル、2−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)エチル、ピロリジン−1−イルメチル、(1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル、(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル、ピペラジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、アゼチジン−1−イルメチル、および(モルホリン−4−イル)メチル(これらはそれぞれ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、2−アミノエトキシ、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、メチル、エチル、プロパン−1−イル、3,3−ジメチルブチル、アセトアミド、メチルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている)から選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、H、エチル、メチル、4−メチルペンタン−2−イル、プロパン−2−イル、プロパン−1−イル、tert−ブチル、ブタン−2−イル、3−メチルペンタン−2−イル、ペンタン−1−イル、ブタン−1−イル、イソブチル、イソペンチル、2−エトキシエチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、(シクロヘキシル)メチル、ピリジン−3−イル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、(1H−イミダゾール−5−イル)メチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、(2H−テトラゾール−5−イル)メチル、テトラヒドロチオフェン−3−イル、アゼパン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、(ピペリジン−4−イル)メチル、2−(イミダゾリジン−1−イル)エチル、(ピロリジン−2−イル)メチル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、2−(ピロリジン−2−イル)エチル、2−(モルホリノ)エチル、(テトラヒドロチオフェン−3−イル)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−メチル−(2−(ピペリジン−1−イル))プロパン−1−イル、2−(アゼパン−1−イル)エチル、および(2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル(これらはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている)から選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、H、メチル、ブタン−1−イル、プロパン−1−イル、3,3−ジメチルブチル、エチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル、2−エチルブチル、チオフェン−2−イルメチル、ピリジン−3−イルメチル、および2−シクロペンチルエチル(これらはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている)から選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、H、メチル、ブタン−1−イル、プロパン−1−イル、3,3−ジメチルブチル、エチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、および(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル(これらはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている)から選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、H、エチル、メチル、4−メチルペンタン−2−イル、プロパン−2−イル、プロパン−1−イル、tert−ブチル、ブタン−2−イル、3−メチルペンタン−2−イル、ペンタン−1−イル、ブタン−1−イル、イソブチル、イソペンチル、2−エトキシエチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、(シクロヘキシル)メチル、ピリジン−3−イル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、(1H−イミダゾール−5−イル)メチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、(2H−テトラゾール−5−イル)メチル、テトラヒドロチオフェン−3−イル、アゼパン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、(ピペリジン−4−イル)メチル、2−(イミダゾリジン−1−イル)エチル、(ピロリジン−2−イル)メチル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、2−(ピロリジン−2−イル)エチル、2−(モルホリノ)エチル、(テトラヒドロチオフェン−3−イル)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−メチル−(2−(ピペリジン−1−イル))プロパン−1−イル、2−(アゼパン−1−イル)エチル、および(2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル(これらはそれぞれ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、2−アミノエトキシ、メトキシカルボニル、メチル、エチル、アセトアミド、メチルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている)から選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、H、メチル、ブタン−1−イル、プロパン−1−イル、3,3−ジメチルブチル、エチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル、2−エチルブチル、チオフェン−2−イルメチル、ピリジン−3−イルメチル、および2−シクロペンチルエチル(これらはそれぞれ、エトキシカルボニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている)から選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、H、メチル、ブタン−1−イル、プロパン−1−イル、3,3−ジメチルブチル、エチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、および(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル(これらはそれぞれ、エトキシカルボニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、ジエチルアミノ、およびヒドロキシルから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている)から選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、H、エチル、2−ヒドロキシエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、4−メチルピリジン−3−イル、メチル、2−シアノエチル、2−アミノ−2−オキソエチルアミノ、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、シアノメチル、1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル、1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル、2−カルバモイルシクロヘキシル、3−ヒドロキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、2−オキソアゼパン−3−イル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、2−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシピリジン−3−イル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル、2−アセトアミドエチル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−モルホリノエチル、1−エチル−2−オキソアゼパン−3−イル、3−(ジメチルアミノ)テトラヒドロチオフェン−3−イル)メチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、1−ヒドロキシ−3−メチルペンタン−2−イル、5−アミノペンチル、3−アミノ−1−イミノ−3−オキソプロピル、(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エチル、2−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)プロピル、ベンジル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(アゼパン−1−イル)エチル、3−ヒドロキシブチル、1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル、2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル、2−モルホリノ−2−オキソエチル、2−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−アミノ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、4−アミノ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル、(2H−テトラゾール−5−イル)メチル、3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル、カルボキシメチル、3−カルボキシプロピル、2−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシ−3−オキソプロピル、1−カルボキシ−3−メチルブチル、1,3−ジカルボキシプロピル、2−カルボキシプロパン−2−イル、4−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、3−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシプロピル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシプロピル、2−アミノ−1−カルボキシエチル、5−カルボキシペンチル、1−アミノ−1−オキソ−3−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、2−カルバモイルシクロペンチル、2−ヒドロキシシクロペンチル、ピペリジン−4−カルボニル、2−アミノシクロヘキサンカルボニル、モルホリン−2−カルボニル、3−アミノプロパノイル、2−アミノアセチル、4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、2−アミノプロパノイル、2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノイル、2−ヒドロキシアセチル、チオモルホリン−3−カルボニル、ピロリジン−2−カルボニル、2−(モルホリン−4−イル)アセチル、2−(1H−テトラゾール−5−イル)アセチル、2−(ジメチルアミノ)アセチル、3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボニル、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボニル、2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−カルボニル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル、4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、2−(3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル、6−ヒドロキシニコチノイル、2−ヒドロキシニコチノイル、2,6−ジヒドロキシイソニコチノイル、2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−カルボニル、5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル、3−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−4−イル)プロパノイル、3−カルボキシプロパノイル、5−ヒドロキシピラジン−2−カルボニル、6−ヒドロキシピコリノイル、4−メチルモルホリン−2−カルボニル、4−エチルモルホリン−2−カルボニル、4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−2−カルボニル、4−(3,3−ジメチルブチル)モルホリン−2−カルボニル、4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−3−カルボニル、4−エチルモルホリン−3−カルボニル、4−(2−ヒドロキシエチル)チオモルホリン−3−カルボニル、4−エチルチオモルホリン−3−カルボニル、3−ヒドロキシプロパノイル、4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、3−ヒドロキシペンタノイル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル、3−ヒドロキシブタノイル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノイル、4−ヒドロキシブタノイル、2−エチル−2−ヒドロキシブタノイル、2−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル、2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、4−(tert−ブトキシカルボニル)チオモルホリン−3−カルボニル、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−イル)アセチル、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパノイル、2−(ピペリジン−2−イル)アセチル、4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボニル、3−(ジメチルアミノ)プロパノイル、2−(ピロリジン−3−イル)アセチル、3−(ピペリジン−1−イル)プロパノイル、4−アミノシクロヘキサンカルボニル、ピロリジン−3−カルボニル、3−(ジエチルアミノ)プロパノイル、2−(4−アミノシクロヘキシル)アセチル、3−モルホリノプロパノイル、1−メチルピペリジン−4−カルボニル、3−アミノシクロヘキサンカルボニル、2−アミノ−4−カルボキシブタノイル、4−アミノ−4−カルボキシブタノイル、3−アミノシクロペンタンカルボニル、1−メチルピペリジン−3−カルボニル、2−(ピペリジン−3−イル)アセチル、アゼチジン−3−カルボニル、2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセチル、2−(ピペラジン−1−イル)アセチル、2−(3−アミノピロリジン−1−イル)アセチル、2−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)アセチル、2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)アセチル、2−(4−カルバモイルピペリジン−1−イル)アセチル、2−(2−カルバモイルピロリジン−1−イル)アセチル、2−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)アセチル、2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセチル、2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アセチル、2−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)アセチル、2−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−メチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−オキソピペラジン−1−イル)アセチル、2−(4−カルバモイルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(3−メチルピペリジン−1−イル)アセチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アセチル、2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)アセチル、2−(3−カルバモイルピペリジン−1−イル)アセチル、4−(ホスホノオキシ)シクロヘキサンカルボニル、2−(ホスホノオキシ)アセチル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル、2−アミノ−4−メチルペンタノイル、2−アミノ−3−シアノプロパノイル、4−アミノ−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、2,4−ジアミノ−4−オキソブタノイル、3−アミノ−2−ヒドロキシプロパノイル、2−ヒドロキシプロパノイル、5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−エチルピペラジン−1−カルボニル、1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル、3−アミノピペリジン−1−カルボニル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル、3−アミノピロリジン−1−カルボニル、2−カルバモイルピロリジン−1−カルボニル、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル、4−カルバモイルピペラジン−1−カルボニル、3−オキソピペラジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル、2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボニル、3−カルボキシアゼチジン−1−カルボニル、4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1−カルボニル、3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル、4−シアノピペリジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル、2−オキソピロリジン−1−カルボニル、3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル、3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル、3−(ホスホノオキシ)ピロリジン−1−カルボニル、
1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボニル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−シクロヘキサンカルボニル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボニル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル、4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボニル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシプロパノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノイル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボニル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、4−tert−ブトキシ−4−オキソブタノイル、2−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル、4−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソブタノイル、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)アセチル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボニル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボニル、2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)アセチル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボニル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシブタノイル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシブタノイル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)アセチル、1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボニル、2−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル、2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルペンタノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シアノプロパノイル、および4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニルから選択される。
1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボニル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−シクロヘキサンカルボニル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボニル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル、4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボニル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシプロパノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノイル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボニル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、4−tert−ブトキシ−4−オキソブタノイル、2−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル、4−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソブタノイル、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)アセチル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボニル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボニル、2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)アセチル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボニル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシブタノイル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシブタノイル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)アセチル、1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボニル、2−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル、2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルペンタノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シアノプロパノイル、および4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニルから選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、H、エチル、2−ヒドロキシエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、4−メチルピリジン−3−イル、メチル、2−シアノエチル、2−アミノ−2−オキソエチルアミノ、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、シアノメチル、1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル、1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル、2−カルバモイルシクロヘキシル、3−ヒドロキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、2−オキソアゼパン−3−イル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、2−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシピリジン−3−イル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル、2−アセトアミドエチル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−モルホリノエチル、1−エチル−2−オキソアゼパン−3−イル、3−(ジメチルアミノ)テトラヒドロチオフェン−3−イル)メチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、1−ヒドロキシ−3−メチルペンタン−2−イル、5−アミノペンチル、3−アミノ−1−イミノ−3−オキソプロピル、(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エチル、2−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)プロピル、ベンジル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(アゼパン−1−イル)エチル、3−ヒドロキシブチル、1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル、2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル、2−モルホリノ−2−オキソエチル、2−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−アミノ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、4−アミノ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル、(2H−テトラゾール−5−イル)メチル、3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル、カルボキシメチル、3−カルボキシプロピル、2−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシ−3−オキソプロピル、1−カルボキシ−3−メチルブチル、1,3−ジカルボキシプロピル、2−カルボキシプロパン−2−イル、4−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、3−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシプロピル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシプロピル、2−アミノ−1−カルボキシエチル、5−カルボキシペンチル、1−アミノ−1−オキソ−3−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、2−カルバモイルシクロペンチル、および2−ヒドロキシシクロペンチルから選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、H、メチル、ブチル、3−ヒドロキシプロピル、3,3−ジメチルブチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル、2−メトキシエチル、3−アミノ−3−オキソプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−エトキシ−2−オキソエチル、2−アミノ−2−オキソエチル、シアノメチル、2−エトキシエチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、ブチラ−1−イル(butyr−1−yl)、2−エチルブタノイル、チオフェン−2−カルボニル、ニコチノイル、および2−シクロペンチルアセチルから選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、H、メチル、ブチル、3−ヒドロキシプロピル、3,3−ジメチルブチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル、2−メトキシエチル、3−アミノ−3−オキソプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−エトキシ−2−オキソエチル、2−アミノ−2−オキソエチル、シアノメチル、2−エトキシエチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、および2−(メチルスルホニル)エチルから選択される。
いくつかの実施形態では、R1はHである。いくつかの実施形態では、R1はエチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−ヒドロキシエチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピルである。いくつかの実施形態では、R1は4−メチルピリジン−3−イルである。いくつかの実施形態では、R1はメチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−シアノエチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−アミノ−2−オキソエチルアミノである。いくつかの実施形態では、R1は(1−メチルピペリジン−4−イル)メチルである。いくつかの実施形態では、R1はシアノメチルである。いくつかの実施形態では、R1は1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イルである。いくつかの実施形態では、R1は1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イルである。いくつかの実施形態では、R1は1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチルである。いくつかの実施形態では、R1は(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−カルバモイルシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イルである。いくつかの実施形態では、R1は1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イルである。いくつかの実施形態では、R1は1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルである。いくつかの実施形態では、R1は2−ヒドロキシシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、R1は2−オキソアゼパン−3−イルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルである。いくつかの実施形態では、R1はピロリジン−2−イルメチルである。いくつかの実施形態では、R1はピロリジン−3−イルである。いくつかの実施形態では、R1はピペリジン−3−イルである。いくつかの実施形態では、R1はピペリジン−4−イルである。いくつかの実施形態では、R1は2−ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施形態では、R1は2−ヒドロキシピリジン−3−イルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルである。いくつかの実施形態では、R1は1−ヒドロキシプロパン−2−イルである。いくつかの実施形態では、R1は1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イルである。いくつかの実施形態では、R1は2−アセトアミドエチルである。いくつかの実施形態では、R1は1−ヒドロキシブタン−2−イルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ジメチルアミノ)エチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−モルホリノエチルである。いくつかの実施形態では、R1は1−エチル−2−オキソアゼパン−3−イルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(ジメチルアミノ)テトラヒドロチオフェン−3−イル)メチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ジエチルアミノ)エチルである。いくつかの実施形態では、R1は1−ヒドロキシ−3−メチルペンタン−2−イルである。いくつかの実施形態では、R1は5−アミノペンチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−アミノ−1−イミノ−3−オキソプロピルである。いくつかの実施形態では、R1は(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)プロピルである。いくつかの実施形態では、R1はベンジルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(メチルスルフィニル)エチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(アゼパン−1−イル)エチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシブチルである。いくつかの実施形態では、R1は1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イルである。いくつかの実施形態では、R1は1,3−ジヒドロキシブタン−2−イルである。いくつかの実施形態では、R1は2−モルホリノ−2−オキソエチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)エチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ピロリジン−1−イル)エチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−アミノ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イルである。いくつかの実施形態では、R1は4−アミノ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イルである。いくつかの実施形態では、R1は1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチルである。いくつかの実施形態では、R1は(2H−テトラゾール−5−イル)メチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチルである。いくつかの実施形態では、R1はカルボキシメチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−カルボキシプロピルである。いくつかの実施形態では、R1は2−カルボキシエチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−アミノ−1−カルボキシ−3−オキソプロピルである。いくつかの実施形態では、R1は1−カルボキシ−3−メチルブチルである。いくつかの実施形態では、R1は1,3−ジカルボキシプロピルである。いくつかの実施形態では、R1は2−カルボキシプロパン−2−イルである。いくつかの実施形態では、R1は4−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イルである。いくつかの実施形態では、R1は3−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシプロピルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシエチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−アミノ−1−カルボキシプロピルである。いくつかの実施形態では、R1は2−アミノ−1−カルボキシエチルである。いくつかの実施形態では、R1は5−カルボキシペンチルである。いくつかの実施形態では、R1は1−アミノ−1−オキソ−3−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イルである。いくつかの実施形態では、R1は2−カルバモイルシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−ヒドロキシシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、R1はピペリジン−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−アミノシクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1はモルホリン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−アミノプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−アミノアセチルである。いくつかの実施形態では、R1は4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−アミノプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−ヒドロキシアセチルである。いくつかの実施形態では、R1はチオモルホリン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1はピロリジン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(モルホリン−4−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(1H−テトラゾール−5−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ジメチルアミノ)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニルである。
いくつかの実施形態では、R1は4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は6−ヒドロキシニコチノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−ヒドロキシニコチノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2,6−ジヒドロキシイソニコチノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−4−イル)プロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は3−カルボキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は5−ヒドロキシピラジン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は6−ヒドロキシピコリノイルである。いくつかの実施形態では、R1は4−メチルモルホリン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−エチルモルホリン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(3,3−ジメチルブチル)モルホリン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−エチルモルホリン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(2−ヒドロキシエチル)チオモルホリン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−エチルチオモルホリン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシペンタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は4−ヒドロキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−エチル−2−ヒドロキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(tert−ブトキシカルボニル)チオモルホリン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ピペリジン−2−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(ジメチルアミノ)プロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ピロリジン−3−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は4−アミノシクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1はピロリジン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(ジエチルアミノ)プロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−アミノシクロヘキシル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−モルホリノプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は1−メチルピペリジン−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−アミノシクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−アミノ−4−カルボキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は4−アミノ−4−カルボキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は3−アミノシクロペンタンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は1−メチルピペリジン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ピペリジン−3−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1はアゼチジン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ピペラジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−アミノピロリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−カルバモイルピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(2−カルバモイルピロリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−メチルピペラジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−オキソピペラジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−カルバモイルピペラジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−メチルピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−カルバモイルピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(ホスホノオキシ)シクロヘキサンカルボニルである。
いくつかの実施形態では、R1は2−(ホスホノオキシ)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−アミノ−4−メチルペンタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−アミノ−3−シアノプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は4−アミノ−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2,4−ジアミノ−4−オキソブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は3−アミノ−2−ヒドロキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−ヒドロキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1はピペラジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−エチルピペラジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−アミノピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−アミノピロリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−カルバモイルピロリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−カルバモイルピペラジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−オキソピペラジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−カルボキシアゼチジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−シアノピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−オキソピロリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニルである。
いくつかの実施形態では、R1は3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(ホスホノオキシ)ピロリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−シクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−tert−ブトキシ−4−オキソブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は4−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルペンタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シアノプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニルである。
いくつかの実施形態では、R1は4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は6−ヒドロキシニコチノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−ヒドロキシニコチノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2,6−ジヒドロキシイソニコチノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−4−イル)プロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は3−カルボキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は5−ヒドロキシピラジン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は6−ヒドロキシピコリノイルである。いくつかの実施形態では、R1は4−メチルモルホリン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−エチルモルホリン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(3,3−ジメチルブチル)モルホリン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−エチルモルホリン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(2−ヒドロキシエチル)チオモルホリン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−エチルチオモルホリン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシペンタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は4−ヒドロキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−エチル−2−ヒドロキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(tert−ブトキシカルボニル)チオモルホリン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ピペリジン−2−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(ジメチルアミノ)プロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ピロリジン−3−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は4−アミノシクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1はピロリジン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(ジエチルアミノ)プロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−アミノシクロヘキシル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−モルホリノプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は1−メチルピペリジン−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−アミノシクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−アミノ−4−カルボキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は4−アミノ−4−カルボキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は3−アミノシクロペンタンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は1−メチルピペリジン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ピペリジン−3−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1はアゼチジン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ピペラジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−アミノピロリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−カルバモイルピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(2−カルバモイルピロリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−メチルピペラジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−オキソピペラジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−カルバモイルピペラジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−メチルピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−カルバモイルピペリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(ホスホノオキシ)シクロヘキサンカルボニルである。
いくつかの実施形態では、R1は2−(ホスホノオキシ)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−アミノ−4−メチルペンタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−アミノ−3−シアノプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は4−アミノ−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2,4−ジアミノ−4−オキソブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は3−アミノ−2−ヒドロキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−ヒドロキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1はピペラジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−エチルピペラジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−アミノピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−アミノピロリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−カルバモイルピロリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−カルバモイルピペラジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−オキソピペラジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−カルボキシアゼチジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−シアノピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−オキソピロリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニルである。
いくつかの実施形態では、R1は3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(ホスホノオキシ)ピロリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−シクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−1−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は4−tert−ブトキシ−4−オキソブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は4−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボニルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルペンタノイルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シアノプロパノイルである。いくつかの実施形態では、R1は4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニルである。
いくつかの実施形態では、R1はブチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施形態では、R1は3,3−ジメチルブチルである。いくつかの実施形態では、R1は(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−メトキシエチルである。いくつかの実施形態では、R1は3−アミノ−3−オキソプロピルである。いくつかの実施形態では、R1は2−エトキシ−2−オキソエチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−アミノ−2−オキソエチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−エトキシエチルである。いくつかの実施形態では、R1は2−(メチルスルホニル)エチルである。いくつかの実施形態では、R1はH以外の基である。
R2基
いくつかの実施形態では、R2はHおよびC1〜C6アルキルから選択され、ここで、上記C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R2はHおよびC1〜C6アルキルから選択され、ここで、上記C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R2は、H、エチル、メチル、プロパン−2−イル、およびtert−ブチル(これらはそれぞれ、シアノおよびヒドロキシルから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている)から選択される。
いくつかの実施形態では、R2は、H、エチル、メチル、イソプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、およびtert−ブチルから選択される。
いくつかの実施形態では、R2はHである。いくつかの実施形態では、R2はエチルである。いくつかの実施形態では、R2はメチルである。いくつかの実施形態では、R2はイソプロピルである。いくつかの実施形態では、R2は2−ヒドロキシエチルである。いくつかの実施形態では、R2は2−シアノエチルである。いくつかの実施形態では、R2はtert−ブチルである。
R3基
いくつかの実施形態では、R3は、Hおよびハロゲンから選択される。いくつかの実施形態では、R3は、H、フルオロ、およびクロロから選択される。いくつかの実施形態では、R3は、Hおよびクロロから選択される。いくつかの実施形態では、R3はHである。いくつかの実施形態では、R3はクロロである。
いくつかの実施形態では、R3は、Hおよびハロゲンから選択される。いくつかの実施形態では、R3は、H、フルオロ、およびクロロから選択される。いくつかの実施形態では、R3は、Hおよびクロロから選択される。いくつかの実施形態では、R3はHである。いくつかの実施形態では、R3はクロロである。
R1基およびR2基
いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基を形成し、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、カルボキサミド、カルボキシル、C2〜C6ジアルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシヘテロシクリル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基を形成し、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、カルボキサミド、カルボキシル、C2〜C6ジアルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシヘテロシクリル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基を形成し、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、エチル、メチル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、メチルスルホニル、アミノ、シクロペンチル、2−シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、カルボキサミド、カルボキシル、ジメチルアミノ、ジエチルカルバモイル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルメチル、ヒドロキシル、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記エチル、メチル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−ピラゾール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、2H−テトラゾール−5−イル、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル、5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリノ、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、アゼチジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル、イミダゾリジン−1−イル、テトラヒドロピリミジン−1(2H)−イルから選択される基を形成し、上記1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−ピラゾール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、2H−テトラゾール−5−イル、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル、5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリノ、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、アゼチジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル、イミダゾリジン−1−イル、テトラヒドロピリミジン−1(2H)−イルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、カルボキサミド、カルボキシル、C2〜C6ジアルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシヘテロシクリル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−ピラゾール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、2H−テトラゾール−5−イル、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル、5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリノ、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、アゼチジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、および2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イルから選択される基を形成し、上記1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−ピラゾール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、2H−テトラゾール−5−イル、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル、5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリノ、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、アゼチジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、および2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、カルボキサミド、カルボキシル、C2〜C6ジアルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシヘテロシクリル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−ピラゾール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、2H−テトラゾール−5−イル、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル、5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリノ、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、アゼチジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル、イミダゾリジン−1−イル、およびテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イルから選択される基を形成し、上記1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−ピラゾール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、2H−テトラゾール−5−イル、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル、5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリノ、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、アゼチジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル、イミダゾリジン−1−イル、およびテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イルはそれぞれ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、エチル、メチル、イソブチル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、メチルスルホニル、アミノ、シクロペンチル、2−シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、カルボキサミド、カルボキシル、ジメチルアミノ、ジエチルカルバモイル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルメチル、ヒドロキシル、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記エチル、メチル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−ピラゾール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、2H−テトラゾール−5−イル、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル、5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリノ、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、アゼチジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、および2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イルから選択される基を形成し、上記1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−ピラゾール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、2H−テトラゾール−5−イル、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル、5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリノ、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、アゼチジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、および2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イルはそれぞれ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、エチル、メチル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、メチルスルホニル、アミノ、シクロペンチル、2−シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、カルボキサミド、カルボキシル、ジメチルアミノ、ジエチルカルバモイル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルメチル、ヒドロキシル、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記エチル、メチル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−イミダゾール−1−イル、モルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−ピラゾール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、2H−テトラゾール−5−イル、ピペラジン−1−イル、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、2−カルバモイルピロリジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペラジン−1−イル、3−オキソピペラジン−1−イル、4−(2−シクロヘキシルエチル)ピペラジン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル、3−(メチルスルホニル)ピロリジン−1−イル、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル、2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、2−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピペリジン−1−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、2−カルバモイルピペリジン−1−イル、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル、4−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−(ジエチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、4−モルホリノピペリジン−1−イル、4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル、4−オキソピペリジン−1−イル、4−アセチルピペラジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル、4−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル、3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、3−(カルボキシメチル)ピロリジン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−カルボキシピペリジン−1−イル、2−(カルボキシメチル)モルホリノ、2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、2−カルバモイルピペラジン−1−イル、2−(メチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、3−カルバモイルピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペリジン−1−イル、3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル、2,6−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル、3−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル、および4−イソブチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イルから選択される基を形成する。
いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−イミダゾール−1−イル、モルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−ピラゾール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、2H−テトラゾール−5−イル、ピペラジン−1−イル、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、2−カルバモイルピロリジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペラジン−1−イル、3−オキソピペラジン−1−イル、4−(2−シクロヘキシルエチル)ピペラジン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル、3−(メチルスルホニル)ピロリジン−1−イル、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル、2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、2−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピペリジン−1−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、2−カルバモイルピペリジン−1−イル、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル、4−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−(ジエチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、4−モルホリノピペリジン−1−イル、4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル、4−オキソピペリジン−1−イル、4−アセチルピペラジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル、4−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル、3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、3−(カルボキシメチル)ピロリジン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−カルボキシピペリジン−1−イル、2−(カルボキシメチル)モルホリノ、2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、2−カルバモイルピペラジン−1−イル、2−(メチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、3−カルバモイルピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペリジン−1−イル、および3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イルから選択される基を形成する。
いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−エチルピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1H−イミダゾール−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、モルホリノを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−メチルピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1H−ピラゾール−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1H−ピロール−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2H−テトラゾール−5−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−カルバモイルピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−カルバモイルピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−オキソピペラジン−1−イルを形成する。
いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−(2−シクロヘキシルエチル)ピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−(メチルスルホニル)ピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−アミノピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−メチルピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−アミノピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−アミノピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−カルバモイルピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−ヒドロキシピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−ヒドロキシピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−(ジエチルカルバモイル)ピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−シクロペンチルピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1,4−オキサゼパン−4−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−モルホリノピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−オキソピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−アセチルピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1,4’−ビピペリジン−1’−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(ヒドロキシメチル)モルホリノを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−(カルボキシメチル)ピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イルを形成する。
いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−カルボキシピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−カルボキシピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(カルボキシメチル)モルホリノを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−カルボキシピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−カルボキシ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−カルバモイルピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(メチルカルバモイル)ピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバモイル)ピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−カルバモイルピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−カルバモイルピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−オキソピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2,6−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−イソブチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イルを形成する。
いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−(2−シクロヘキシルエチル)ピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−(メチルスルホニル)ピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−アミノピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−メチルピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−アミノピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−アミノピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−カルバモイルピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−ヒドロキシピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−ヒドロキシピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−(ジエチルカルバモイル)ピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−シクロペンチルピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1,4−オキサゼパン−4−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−モルホリノピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−オキソピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−アセチルピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1,4’−ビピペリジン−1’−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(ヒドロキシメチル)モルホリノを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−(カルボキシメチル)ピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イルを形成する。
いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−カルボキシピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−カルボキシピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(カルボキシメチル)モルホリノを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−カルボキシピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−カルボキシ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−カルバモイルピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(メチルカルバモイル)ピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバモイル)ピペラジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−カルバモイルピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−カルバモイルピペリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2−オキソピロリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、2,6−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イルを形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、4−イソブチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イルを形成する。
R2基およびR3基
いくつかの実施形態では、R2およびR3が共にCH2を形成する。
いくつかの実施形態では、R2およびR3が共にCH2を形成する。
いくつかの実施形態では、R2およびR3は、R2が結合する窒素原子と、R3が結合するフェニル環と、Xと共に、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルおよびイソインドリニルから選択される基を形成する。
R4基、R5基、R6基、およびR7基
いくつかの実施形態では、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、Hおよびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態では、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、Hおよびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態では、R4、R5、R6、およびR7は、H、ブロモ、フルオロ、およびクロロから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R4、R5、R6、およびR7は、H、フルオロ、およびクロロから独立して選択される。
R4基およびR5基
いくつかの実施形態では、R4およびR5はそれぞれ独立して、Hおよびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態では、R4およびR5はそれぞれ独立して、Hおよびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態では、R4およびR5はそれぞれ独立して、Hおよびフルオロから選択される。
いくつかの実施形態では、R4およびR5はそれぞれフルオロである。
R6基およびR7基
いくつかの実施形態では、R6およびR7はそれぞれ独立して、Hおよびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態では、R6およびR7はそれぞれ独立して、Hおよびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態では、R6はHであり;R7はフルオロである。
R4基
いくつかの実施形態では、R4はHおよびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態では、R4はHおよびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態では、R4は、H、フルオロ、およびクロロから選択される。
いくつかの実施形態では、R4はフルオロおよびクロロから選択される。
いくつかの実施形態では、R4はHである。
いくつかの実施形態では、R4はフルオロである。
いくつかの実施形態では、R4はクロロである。
R5基
いくつかの実施形態では、R5はHおよびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態では、R5はHおよびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態では、R5はHおよびフルオロから選択される。
いくつかの実施形態では、R5はHである。
いくつかの実施形態では、R5はフルオロである。
R6基
いくつかの実施形態では、R6はHおよびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態では、R6はHおよびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態では、R6はH、フルオロ、およびクロロから選択される。
いくつかの実施形態では、R6はHおよびクロロから選択される。
いくつかの実施形態では、R6はフルオロである。
いくつかの実施形態では、R6はHである。
いくつかの実施形態では、R6はクロロである。
R7基
いくつかの実施形態では、R7はハロゲンである。
いくつかの実施形態では、R7はハロゲンである。
いくつかの実施形態では、R7はクロロおよびブロモから選択される。
いくつかの実施形態では、R7はクロロである。
いくつかの実施形態では、R7はブロモである。
特定の組み合わせ
本発明の1つの態様は、式(Ic)の化合物
(式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、上記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
R2はHおよびC1〜C6アルキルから選択され、ここで、上記C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され;
R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、Hおよびハロゲンから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、式(Ic)の化合物
(式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、上記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
R2はHおよびC1〜C6アルキルから選択され、ここで、上記C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され;
R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、Hおよびハロゲンから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、式(Ic)の化合物
(式中、
R1は、H、エチル、2−ヒドロキシエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、4−メチルピリジン−3−イル、メチル、2−シアノエチル、2−アミノ−2−オキソエチルアミノ、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、シアノメチル、1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル、1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル、2−カルバモイルシクロヘキシル、3−ヒドロキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、2−オキソアゼパン−3−イル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、2−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシピリジン−3−イル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル、2−アセトアミドエチル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−モルホリノエチル、1−エチル−2−オキソアゼパン−3−イル、3−(ジメチルアミノ)テトラヒドロチオフェン−3−イル)メチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、1−ヒドロキシ−3−メチルペンタン−2−イル、5−アミノペンチル、3−アミノ−1−イミノ−3−オキソプロピル、(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エチル、2−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)プロピル、ベンジル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(アゼパン−1−イル)エチル、3−ヒドロキシブチル、1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル、2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル、2−モルホリノ−2−オキソエチル、2−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−アミノ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、4−アミノ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル、(2H−テトラゾール−5−イル)メチル、3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル、カルボキシメチル、3−カルボキシプロピル、2−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシ−3−オキソプロピル、1−カルボキシ−3−メチルブチル、1,3−ジカルボキシプロピル、2−カルボキシプロパン−2−イル、4−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、3−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシプロピル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシプロピル、2−アミノ−1−カルボキシエチル、5−カルボキシペンチル、1−アミノ−1−オキソ−3−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、2−カルバモイルシクロペンチル、2−ヒドロキシシクロペンチル、ピペリジン−4−カルボニル、2−アミノシクロヘキサンカルボニル、モルホリン−2−カルボニル、3−アミノプロパノイル、2−アミノアセチル、4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、2−アミノプロパノイル、2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノイル、2−ヒドロキシアセチル、チオモルホリン−3−カルボニル、ピロリジン−2−カルボニル、2−(モルホリン−4−イル)アセチル、2−(1H−テトラゾール−5−イル)アセチル、2−(ジメチルアミノ)アセチル、3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボニル、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボニル、2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−カルボニル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル、4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、2−(3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル、6−ヒドロキシニコチノイル、2−ヒドロキシニコチノイル、2,6−ジヒドロキシイソニコチノイル、2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−カルボニル、5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル、3−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−4−イル)プロパノイル、3−カルボキシプロパノイル、5−ヒドロキシピラジン−2−カルボニル、6−ヒドロキシピコリノイル、4−メチルモルホリン−2−カルボニル、4−エチルモルホリン−2−カルボニル、
4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−2−カルボニル、4−(3,3−ジメチルブチル)モルホリン−2−カルボニル、4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−3−カルボニル、4−エチルモルホリン−3−カルボニル、4−(2−ヒドロキシエチル)チオモルホリン−3−カルボニル、4−エチルチオモルホリン−3−カルボニル、3−ヒドロキシプロパノイル、4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、3−ヒドロキシペンタノイル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル、3−ヒドロキシブタノイル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノイル、4−ヒドロキシブタノイル、2−エチル−2−ヒドロキシブタノイル、2−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル、2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、4−(tert−ブトキシカルボニル)チオモルホリン−3−カルボニル、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−イル)アセチル、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパノイル、2−(ピペリジン−2−イル)アセチル、4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボニル、3−(ジメチルアミノ)プロパノイル、2−(ピロリジン−3−イル)アセチル、3−(ピペリジン−1−イル)プロパノイル、4−アミノシクロヘキサンカルボニル、ピロリジン−3−カルボニル、3−(ジエチルアミノ)プロパノイル、2−(4−アミノシクロヘキシル)アセチル、3−モルホリノプロパノイル、1−メチルピペリジン−4−カルボニル、3−アミノシクロヘキサンカルボニル、2−アミノ−4−カルボキシブタノイル、4−アミノ−4−カルボキシブタノイル、3−アミノシクロペンタンカルボニル、1−メチルピペリジン−3−カルボニル、2−(ピペリジン−3−イル)アセチル、アゼチジン−3−カルボニル、2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセチル、2−(ピペラジン−1−イル)アセチル、2−(3−アミノピロリジン−1−イル)アセチル、2−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)アセチル、2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)アセチル、2−(4−カルバモイルピペリジン−1−イル)アセチル、2−(2−カルバモイルピロリジン−1−イル)アセチル、2−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)アセチル、2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセチル、2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アセチル、2−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)アセチル、2−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−メチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−オキソピペラジン−1−イル)アセチル、2−(4−カルバモイルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(3−メチルピペリジン−1−イル)アセチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アセチル、2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)アセチル、2−(3−カルバモイルピペリジン−1−イル)アセチル、4−(ホスホノオキシ)シクロヘキサンカルボニル、2−(ホスホノオキシ)アセチル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル、2−アミノ−4−メチルペンタノイル、2−アミノ−3−シアノプロパノイル、4−アミノ−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、2,4−ジアミノ−4−オキソブタノイル、3−アミノ−2−ヒドロキシプロパノイル、2−ヒドロキシプロパノイル、5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−エチルピペラジン−1−カルボニル、1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル、3−アミノピペリジン−1−カルボニル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル、3−アミノピロリジン−1−カルボニル、2−カルバモイルピロリジン−1−カルボニル、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル、4−カルバモイルピペラジン−1−カルボニル、3−オキソピペラジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル、2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボニル、3−カルボキシアゼチジン−1−カルボニル、4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1−カルボニル、3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル、4−シアノピペリジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル、2−オキソピロリジン−1−カルボニル、3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル、3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル、3−(ホスホノオキシ)ピロリジン−1−カルボニル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボニル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−シクロヘキサンカルボニル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボニル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル、4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボニル、
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシプロパノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノイル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボニル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、4−tert−ブトキシ−4−オキソブタノイル、2−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル、4−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソブタノイル、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)アセチル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボニル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボニル、2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)アセチル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボニル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシブタノイル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシブタノイル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)アセチル、1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボニル、2−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル、2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルペンタノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シアノプロパノイル、および4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニルから選択され;
R2は、H、エチル、メチル、イソプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、およびtert−ブチルから選択され;
R4は、H、フルオロ、およびクロロから選択され;
R5はHおよびフルオロから選択され;
R6は、H、フルオロ、およびクロロから選択され;
R7はブロモおよびクロロから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、式(Ic)の化合物
(式中、
R1は、H、エチル、2−ヒドロキシエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、4−メチルピリジン−3−イル、メチル、2−シアノエチル、2−アミノ−2−オキソエチルアミノ、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、シアノメチル、1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル、1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル、2−カルバモイルシクロヘキシル、3−ヒドロキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、2−オキソアゼパン−3−イル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、2−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシピリジン−3−イル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル、2−アセトアミドエチル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−モルホリノエチル、1−エチル−2−オキソアゼパン−3−イル、3−(ジメチルアミノ)テトラヒドロチオフェン−3−イル)メチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、1−ヒドロキシ−3−メチルペンタン−2−イル、5−アミノペンチル、3−アミノ−1−イミノ−3−オキソプロピル、(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エチル、2−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)プロピル、ベンジル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(アゼパン−1−イル)エチル、3−ヒドロキシブチル、1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル、2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル、2−モルホリノ−2−オキソエチル、2−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−アミノ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、4−アミノ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル、(2H−テトラゾール−5−イル)メチル、3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル、カルボキシメチル、3−カルボキシプロピル、2−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシ−3−オキソプロピル、1−カルボキシ−3−メチルブチル、1,3−ジカルボキシプロピル、2−カルボキシプロパン−2−イル、4−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、3−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシプロピル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシプロピル、2−アミノ−1−カルボキシエチル、5−カルボキシペンチル、1−アミノ−1−オキソ−3−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、2−カルバモイルシクロペンチル、および2−ヒドロキシシクロペンチルから選択され;
R2は、H、エチル、メチル、イソプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、およびtert−ブチルから選択され;
R4は、H、フルオロ、およびクロロから選択され;
R5はHおよびフルオロから選択され;
R6はHおよびクロロから選択され;
R7はブロモおよびクロロから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
(式中、
R1は、H、エチル、2−ヒドロキシエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、4−メチルピリジン−3−イル、メチル、2−シアノエチル、2−アミノ−2−オキソエチルアミノ、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、シアノメチル、1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル、1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル、2−カルバモイルシクロヘキシル、3−ヒドロキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、2−オキソアゼパン−3−イル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、2−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシピリジン−3−イル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル、2−アセトアミドエチル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−モルホリノエチル、1−エチル−2−オキソアゼパン−3−イル、3−(ジメチルアミノ)テトラヒドロチオフェン−3−イル)メチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、1−ヒドロキシ−3−メチルペンタン−2−イル、5−アミノペンチル、3−アミノ−1−イミノ−3−オキソプロピル、(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エチル、2−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)プロピル、ベンジル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(アゼパン−1−イル)エチル、3−ヒドロキシブチル、1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル、2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル、2−モルホリノ−2−オキソエチル、2−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−アミノ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、4−アミノ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル、(2H−テトラゾール−5−イル)メチル、3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル、カルボキシメチル、3−カルボキシプロピル、2−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシ−3−オキソプロピル、1−カルボキシ−3−メチルブチル、1,3−ジカルボキシプロピル、2−カルボキシプロパン−2−イル、4−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、3−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシプロピル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシプロピル、2−アミノ−1−カルボキシエチル、5−カルボキシペンチル、1−アミノ−1−オキソ−3−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、2−カルバモイルシクロペンチル、2−ヒドロキシシクロペンチル、ピペリジン−4−カルボニル、2−アミノシクロヘキサンカルボニル、モルホリン−2−カルボニル、3−アミノプロパノイル、2−アミノアセチル、4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、2−アミノプロパノイル、2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノイル、2−ヒドロキシアセチル、チオモルホリン−3−カルボニル、ピロリジン−2−カルボニル、2−(モルホリン−4−イル)アセチル、2−(1H−テトラゾール−5−イル)アセチル、2−(ジメチルアミノ)アセチル、3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボニル、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボニル、2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−カルボニル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル、4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、2−(3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル、6−ヒドロキシニコチノイル、2−ヒドロキシニコチノイル、2,6−ジヒドロキシイソニコチノイル、2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−カルボニル、5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル、3−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−4−イル)プロパノイル、3−カルボキシプロパノイル、5−ヒドロキシピラジン−2−カルボニル、6−ヒドロキシピコリノイル、4−メチルモルホリン−2−カルボニル、4−エチルモルホリン−2−カルボニル、
4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−2−カルボニル、4−(3,3−ジメチルブチル)モルホリン−2−カルボニル、4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−3−カルボニル、4−エチルモルホリン−3−カルボニル、4−(2−ヒドロキシエチル)チオモルホリン−3−カルボニル、4−エチルチオモルホリン−3−カルボニル、3−ヒドロキシプロパノイル、4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、3−ヒドロキシペンタノイル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル、3−ヒドロキシブタノイル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノイル、4−ヒドロキシブタノイル、2−エチル−2−ヒドロキシブタノイル、2−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル、2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、4−(tert−ブトキシカルボニル)チオモルホリン−3−カルボニル、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−イル)アセチル、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパノイル、2−(ピペリジン−2−イル)アセチル、4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボニル、3−(ジメチルアミノ)プロパノイル、2−(ピロリジン−3−イル)アセチル、3−(ピペリジン−1−イル)プロパノイル、4−アミノシクロヘキサンカルボニル、ピロリジン−3−カルボニル、3−(ジエチルアミノ)プロパノイル、2−(4−アミノシクロヘキシル)アセチル、3−モルホリノプロパノイル、1−メチルピペリジン−4−カルボニル、3−アミノシクロヘキサンカルボニル、2−アミノ−4−カルボキシブタノイル、4−アミノ−4−カルボキシブタノイル、3−アミノシクロペンタンカルボニル、1−メチルピペリジン−3−カルボニル、2−(ピペリジン−3−イル)アセチル、アゼチジン−3−カルボニル、2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセチル、2−(ピペラジン−1−イル)アセチル、2−(3−アミノピロリジン−1−イル)アセチル、2−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)アセチル、2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)アセチル、2−(4−カルバモイルピペリジン−1−イル)アセチル、2−(2−カルバモイルピロリジン−1−イル)アセチル、2−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)アセチル、2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセチル、2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アセチル、2−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)アセチル、2−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−メチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−オキソピペラジン−1−イル)アセチル、2−(4−カルバモイルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(3−メチルピペリジン−1−イル)アセチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アセチル、2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)アセチル、2−(3−カルバモイルピペリジン−1−イル)アセチル、4−(ホスホノオキシ)シクロヘキサンカルボニル、2−(ホスホノオキシ)アセチル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル、2−アミノ−4−メチルペンタノイル、2−アミノ−3−シアノプロパノイル、4−アミノ−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、2,4−ジアミノ−4−オキソブタノイル、3−アミノ−2−ヒドロキシプロパノイル、2−ヒドロキシプロパノイル、5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−エチルピペラジン−1−カルボニル、1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル、3−アミノピペリジン−1−カルボニル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル、3−アミノピロリジン−1−カルボニル、2−カルバモイルピロリジン−1−カルボニル、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル、4−カルバモイルピペラジン−1−カルボニル、3−オキソピペラジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル、2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボニル、3−カルボキシアゼチジン−1−カルボニル、4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1−カルボニル、3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル、4−シアノピペリジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル、2−オキソピロリジン−1−カルボニル、3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル、3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル、3−(ホスホノオキシ)ピロリジン−1−カルボニル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボニル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−シクロヘキサンカルボニル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボニル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル、4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボニル、
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシプロパノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノイル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボニル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、4−tert−ブトキシ−4−オキソブタノイル、2−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル、4−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソブタノイル、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)アセチル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボニル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボニル、2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)アセチル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボニル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシブタノイル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシブタノイル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)アセチル、1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボニル、2−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル、2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルペンタノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シアノプロパノイル、および4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニルから選択され;
R2は、H、エチル、メチル、イソプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、およびtert−ブチルから選択され;
R4は、H、フルオロ、およびクロロから選択され;
R5はHおよびフルオロから選択され;
R6は、H、フルオロ、およびクロロから選択され;
R7はブロモおよびクロロから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、式(Ic)の化合物
(式中、
R1は、H、エチル、2−ヒドロキシエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、4−メチルピリジン−3−イル、メチル、2−シアノエチル、2−アミノ−2−オキソエチルアミノ、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、シアノメチル、1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル、1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル、2−カルバモイルシクロヘキシル、3−ヒドロキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、2−オキソアゼパン−3−イル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、2−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシピリジン−3−イル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル、2−アセトアミドエチル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−モルホリノエチル、1−エチル−2−オキソアゼパン−3−イル、3−(ジメチルアミノ)テトラヒドロチオフェン−3−イル)メチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、1−ヒドロキシ−3−メチルペンタン−2−イル、5−アミノペンチル、3−アミノ−1−イミノ−3−オキソプロピル、(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エチル、2−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)プロピル、ベンジル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(アゼパン−1−イル)エチル、3−ヒドロキシブチル、1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル、2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル、2−モルホリノ−2−オキソエチル、2−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−アミノ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、4−アミノ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル、(2H−テトラゾール−5−イル)メチル、3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル、カルボキシメチル、3−カルボキシプロピル、2−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシ−3−オキソプロピル、1−カルボキシ−3−メチルブチル、1,3−ジカルボキシプロピル、2−カルボキシプロパン−2−イル、4−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、3−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシプロピル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシプロピル、2−アミノ−1−カルボキシエチル、5−カルボキシペンチル、1−アミノ−1−オキソ−3−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、2−カルバモイルシクロペンチル、および2−ヒドロキシシクロペンチルから選択され;
R2は、H、エチル、メチル、イソプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、およびtert−ブチルから選択され;
R4は、H、フルオロ、およびクロロから選択され;
R5はHおよびフルオロから選択され;
R6はHおよびクロロから選択され;
R7はブロモおよびクロロから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、式(Ie)の化合物
(式中、
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基を形成し、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、カルボキサミド、カルボキシル、C2〜C6ジアルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシヘテロシクリル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され;
R4、R5、およびR6はそれぞれ独立して、Hおよびハロゲンから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
(式中、
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基を形成し、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、カルボキサミド、カルボキシル、C2〜C6ジアルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシヘテロシクリル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され;
R4、R5、およびR6はそれぞれ独立して、Hおよびハロゲンから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、式(Ie)の化合物
(式中、
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−イミダゾール−1−イル、モルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−ピラゾール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、2H−テトラゾール−5−イル、ピペラジン−1−イル、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、2−カルバモイルピロリジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペラジン−1−イル、3−オキソピペラジン−1−イル、4−(2−シクロヘキシルエチル)ピペラジン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル、3−(メチルスルホニル)ピロリジン−1−イル、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル、2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、2−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピペリジン−1−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、2−カルバモイルピペリジン−1−イル、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル、4−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−(ジエチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、4−モルホリノピペリジン−1−イル、4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル、4−オキソピペリジン−1−イル、4−アセチルピペラジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル、4−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル、3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、3−(カルボキシメチル)ピロリジン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−カルボキシピペリジン−1−イル、2−(カルボキシメチル)モルホリノ、2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、2−カルバモイルピペラジン−1−イル、2−(メチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、3−カルバモイルピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペリジン−1−イル、3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル、2,6−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル、3−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル、および4−イソブチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イルから選択される基を形成し;
R4はHおよびフルオロから選択され;
R5はHおよびフルオロから選択され;
R6はHおよびクロロから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
(式中、
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−イミダゾール−1−イル、モルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−ピラゾール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、2H−テトラゾール−5−イル、ピペラジン−1−イル、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、2−カルバモイルピロリジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペラジン−1−イル、3−オキソピペラジン−1−イル、4−(2−シクロヘキシルエチル)ピペラジン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル、3−(メチルスルホニル)ピロリジン−1−イル、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル、2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、2−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピペリジン−1−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、2−カルバモイルピペリジン−1−イル、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル、4−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−(ジエチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、4−モルホリノピペリジン−1−イル、4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル、4−オキソピペリジン−1−イル、4−アセチルピペラジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル、4−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル、3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、3−(カルボキシメチル)ピロリジン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−カルボキシピペリジン−1−イル、2−(カルボキシメチル)モルホリノ、2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、2−カルバモイルピペラジン−1−イル、2−(メチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、3−カルバモイルピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペリジン−1−イル、3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル、2,6−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル、3−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル、および4−イソブチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イルから選択される基を形成し;
R4はHおよびフルオロから選択され;
R5はHおよびフルオロから選択され;
R6はHおよびクロロから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、式(Ie)の化合物
(式中、
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−イミダゾール−1−イル、モルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−ピラゾール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、2H−テトラゾール−5−イル、ピペラジン−1−イル、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、2−カルバモイルピロリジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペラジン−1−イル、3−オキソピペラジン−1−イル、4−(2−シクロヘキシルエチル)ピペラジン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル、3−(メチルスルホニル)ピロリジン−1−イル、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル、2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、2−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピペリジン−1−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、2−カルバモイルピペリジン−1−イル、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル、4−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−(ジエチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、4−モルホリノピペリジン−1−イル、4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル、4−オキソピペリジン−1−イル、4−アセチルピペラジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル、4−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル、3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、3−(カルボキシメチル)ピロリジン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−カルボキシピペリジン−1−イル、2−(カルボキシメチル)モルホリノ、2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、2−カルバモイルピペラジン−1−イル、2−(メチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、3−カルバモイルピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペリジン−1−イル、および3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イルから選択される基を形成し;
R4はHおよびフルオロから選択され;
R5はHおよびフルオロから選択され;
R6はHおよびクロロから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
(式中、
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−イミダゾール−1−イル、モルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−ピラゾール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、2H−テトラゾール−5−イル、ピペラジン−1−イル、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、2−カルバモイルピロリジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペラジン−1−イル、3−オキソピペラジン−1−イル、4−(2−シクロヘキシルエチル)ピペラジン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル、3−(メチルスルホニル)ピロリジン−1−イル、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル、2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、2−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピペリジン−1−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、2−カルバモイルピペリジン−1−イル、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル、4−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−(ジエチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、4−モルホリノピペリジン−1−イル、4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル、4−オキソピペリジン−1−イル、4−アセチルピペラジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル、4−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル、3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、3−(カルボキシメチル)ピロリジン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−カルボキシピペリジン−1−イル、2−(カルボキシメチル)モルホリノ、2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、2−カルバモイルピペラジン−1−イル、2−(メチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、3−カルバモイルピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペリジン−1−イル、および3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イルから選択される基を形成し;
R4はHおよびフルオロから選択され;
R5はHおよびフルオロから選択され;
R6はHおよびクロロから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、式(Ig)の化合物
(式中、
XはCH2またはCH2CH2であり;
R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、上記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
R2およびR3が共にCH2を形成する)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
(式中、
XはCH2またはCH2CH2であり;
R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、上記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
R2およびR3が共にCH2を形成する)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、式(Ig)の化合物
(式中、
XはCH2またはCH2CH2であり;
R1は、H、メチル、ブチル、3−ヒドロキシプロピル、3,3−ジメチルブチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル、2−メトキシエチル、3−アミノ−3−オキソプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−エトキシ−2−オキソエチル、2−アミノ−2−オキソエチル、シアノメチル、2−エトキシエチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、ブチラ−1−イル、2−エチルブタノイル、チオフェン−2−カルボニル、ニコチノイル、および2−シクロペンチルアセチルから選択され;
R2およびR3が共にCH2を形成する)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
(式中、
XはCH2またはCH2CH2であり;
R1は、H、メチル、ブチル、3−ヒドロキシプロピル、3,3−ジメチルブチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル、2−メトキシエチル、3−アミノ−3−オキソプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−エトキシ−2−オキソエチル、2−アミノ−2−オキソエチル、シアノメチル、2−エトキシエチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、ブチラ−1−イル、2−エチルブタノイル、チオフェン−2−カルボニル、ニコチノイル、および2−シクロペンチルアセチルから選択され;
R2およびR3が共にCH2を形成する)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、式(Ig)の化合物
(式中、
XはCH2またはCH2CH2であり;
R1は、H、メチル、ブチル、3−ヒドロキシプロピル、3,3−ジメチルブチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル、2−メトキシエチル、3−アミノ−3−オキソプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−エトキシ−2−オキソエチル、2−アミノ−2−オキソエチル、シアノメチル、2−エトキシエチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、および2−(メチルスルホニル)エチルから選択され;
R2およびR3が共にCH2を形成する)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
(式中、
XはCH2またはCH2CH2であり;
R1は、H、メチル、ブチル、3−ヒドロキシプロピル、3,3−ジメチルブチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル、2−メトキシエチル、3−アミノ−3−オキソプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−エトキシ−2−オキソエチル、2−アミノ−2−オキソエチル、シアノメチル、2−エトキシエチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、および2−(メチルスルホニル)エチルから選択され;
R2およびR3が共にCH2を形成する)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、式(Ii)の化合物
(式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、上記H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C6アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、オキソ、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
R2はHおよびC1〜C6アルキルから選択され、ここで、上記C1〜C6アルキルは1つもしくは複数のヒドロキシル置換基で任意選択的に置換される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
(式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、上記H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C6アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、オキソ、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
R2はHおよびC1〜C6アルキルから選択され、ここで、上記C1〜C6アルキルは1つもしくは複数のヒドロキシル置換基で任意選択的に置換される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、式(Ii)の化合物
(式中、
R1は、H、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル、2−カルバモイルシクロヘキシル、1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル、(2H−テトラゾール−5−イル)メチル、3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル、カルボキシメチル、3−カルボキシプロピル、2−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシ−3−オキソプロピル、1−カルボキシ−3−メチルブチル、1,3−ジカルボキシプロピル、2−カルボキシプロパン−2−イル、4−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、3−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシプロピル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシプロピル、2−アミノ−1−カルボキシエチル、5−カルボキシペンチル、1−アミノ−1−オキソ−3−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、2−カルバモイルシクロペンチル、および2−ヒドロキシシクロペンチルから選択され;
R2は、H、エチル、メチル、および2−ヒドロキシエチルから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
(式中、
R1は、H、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル、2−カルバモイルシクロヘキシル、1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル、(2H−テトラゾール−5−イル)メチル、3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル、カルボキシメチル、3−カルボキシプロピル、2−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシ−3−オキソプロピル、1−カルボキシ−3−メチルブチル、1,3−ジカルボキシプロピル、2−カルボキシプロパン−2−イル、4−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、3−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシプロピル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシプロピル、2−アミノ−1−カルボキシエチル、5−カルボキシペンチル、1−アミノ−1−オキソ−3−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、2−カルバモイルシクロペンチル、および2−ヒドロキシシクロペンチルから選択され;
R2は、H、エチル、メチル、および2−ヒドロキシエチルから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、式(Ii)の化合物
(式中、
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基を形成し、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、カルボキサミド、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシルおよびヒドロキシルから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
(式中、
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基を形成し、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、カルボキサミド、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシルおよびヒドロキシルから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、式(Ii)の化合物
(式中、
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、2−カルバモイルピロリジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペラジン−1−イル、3−オキソピペラジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、3−(カルボキシメチル)ピロリジン−1−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−カルボキシピペリジン−1−イル、2−(カルボキシメチル)モルホリノ、2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、2−カルバモイルピペラジン−1−イル、2−(メチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、3−カルバモイルピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペリジン−1−イル、および3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イルから選択される基を形成する)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
(式中、
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、2−カルバモイルピロリジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペラジン−1−イル、3−オキソピペラジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、3−(カルボキシメチル)ピロリジン−1−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−カルボキシピペリジン−1−イル、2−(カルボキシメチル)モルホリノ、2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、2−カルバモイルピペラジン−1−イル、2−(メチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、3−カルバモイルピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペリジン−1−イル、および3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イルから選択される基を形成する)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、式(Ik)の化合物
(式中、
R1は、C1〜C6アルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、上記C1〜C6アルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、アミノ、カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、オキソ、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
R2はHであるか;または
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1つもしくは複数のオキソ置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル基を形成し;
R4およびR6はそれぞれ独立して、Hおよびハロゲンから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
(式中、
R1は、C1〜C6アルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、上記C1〜C6アルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、アミノ、カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、オキソ、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
R2はHであるか;または
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1つもしくは複数のオキソ置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル基を形成し;
R4およびR6はそれぞれ独立して、Hおよびハロゲンから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、式(Ik)の化合物
(式中、R1は、エチル、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、ブタン−1−イル、イソブチル、モルホリン−2−イルメチル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、(4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル、ピリジン−3−イルメチル、ピラジン−2−イルメチル、シクロヘキシルメチル、4−メチルペンチル、ピロリジン−1−イルメチル、(1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピペラジン−1−イルメチル、アゼチジン−1−イルメチル、および(モルホリン−4−イル)メチル(これらはそれぞれ、アミノ、カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、オキソ、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている)から選択され;
R2はHであるか;または
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1つもしくは複数のオキソ置換基で任意選択的に置換されたピペラジニル基を形成し;
R4およびR6はそれぞれ独立して、H、フルオロ、およびクロロから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
(式中、R1は、エチル、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、ブタン−1−イル、イソブチル、モルホリン−2−イルメチル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、(4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル、ピリジン−3−イルメチル、ピラジン−2−イルメチル、シクロヘキシルメチル、4−メチルペンチル、ピロリジン−1−イルメチル、(1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピペラジン−1−イルメチル、アゼチジン−1−イルメチル、および(モルホリン−4−イル)メチル(これらはそれぞれ、アミノ、カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、オキソ、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている)から選択され;
R2はHであるか;または
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1つもしくは複数のオキソ置換基で任意選択的に置換されたピペラジニル基を形成し;
R4およびR6はそれぞれ独立して、H、フルオロ、およびクロロから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、式(Ik)の化合物
(式中、
R1は、1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル、1−アミノ−1−オキソ−3−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、2−ヒドロキシアセチル、モルホリン−2−カルボニル、2−(モルホリン−4−イル)アセチル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル、2−ヒドロキシニコチノイル、5−ヒドロキシピラジン−2−カルボニル、4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル、3−ヒドロキシブタノイル、2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパノイル、4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボニル、4−(ホスホノオキシ)シクロヘキサンカルボニル、2−(ホスホノオキシ)アセチル、4−アミノ−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、2−ヒドロキシプロパノイル、3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル、2−カルバモイルピロリジン−1−カルボニル、3−オキソピペラジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボニル、3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル、3−(ホスホノオキシ)ピロリジン−1−カルボニル、および3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニルから選択され;
R2はHであるか;または
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−オキソピペラジン−1−イル基を形成し;
R4はHおよびフルオロから選択され;
R6はHおよびクロロから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
(式中、
R1は、1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル、1−アミノ−1−オキソ−3−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、2−ヒドロキシアセチル、モルホリン−2−カルボニル、2−(モルホリン−4−イル)アセチル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル、2−ヒドロキシニコチノイル、5−ヒドロキシピラジン−2−カルボニル、4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル、3−ヒドロキシブタノイル、2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパノイル、4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボニル、4−(ホスホノオキシ)シクロヘキサンカルボニル、2−(ホスホノオキシ)アセチル、4−アミノ−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、2−ヒドロキシプロパノイル、3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル、2−カルバモイルピロリジン−1−カルボニル、3−オキソピペラジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボニル、3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル、3−(ホスホノオキシ)ピロリジン−1−カルボニル、および3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニルから選択され;
R2はHであるか;または
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−オキソピペラジン−1−イル基を形成し;
R4はHおよびフルオロから選択され;
R6はHおよびクロロから選択される)ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態には、以下の基から選択される1つもしくは複数の化合物のあらゆる組み合わせが含まれ、ここで、化学名の直前の括弧内の数字は本開示の全体に亘って使用される化合物番号を指す。
(#1)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル)ベンズアミド;(#2)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((ジエチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#3)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#4)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((エチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#5)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#6)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#7)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)ベンズアミド;(#8)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンズアミド;(#9)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#10)、4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)ベンズアミド;(#11)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−メチルピリジン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#12)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンズアミド;(#13)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#14)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#15)、2−ブチル−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#16)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#17)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(3,3−ジメチルブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#18)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#19)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−メトキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#20)、2−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#21)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#22)、エチル2−(7−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アセタート;(#23)、2−(2−アミノ−2−オキソエチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#24)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(シアノメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#25)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−5−カルボキサミド;(#26)、4−(アミノメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#27)、エチル2−(5−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)イソインドリン−2−イル)アセタート;(#28)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−ヒドロキシエチル)イソインドリン−5−カルボキサミド;(#29)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(シアノメチル)イソインドリン−5−カルボキサミド;(#30)、2−(2−アミノ−2−オキソエチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−5−カルボキサミド;(#31)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−エトキシエチル)イソインドリン−5−カルボキサミド;(#32)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−(ジエチルアミノ)エチル)イソインドリン−5−カルボキサミド;(#33)、2−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−5−カルボキサミド;(#34)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジエチルアミノ)ベンズアミド;(#35)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジメチルアミノ)ベンズアミド;(#36)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#37)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−(メチルスルホニル)エチル)イソインドリン−5−カルボキサミド;(#38)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド;
(#39)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド;(#40)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;(#41)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド;(#42)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−モルホリノベンズアミド;(#43)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド;(#44)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド;(#45)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド;(#46)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(1H−ピロール−1−イル)ベンズアミド;(#47)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#48)、4−(アミノメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#49)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミド;(#50)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル)ベンズアミド;(#51)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#52)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(((2−シアノエチル)(メチル)アミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#53)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#54)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#55)、4−((2−アミノ−2−オキソエチルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#56)、(S)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(#57)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−(((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンズアミド;(#58)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;
(#59)、4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミド;(#60)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#61)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−(((1−メチルピペリジン−4−イル)メチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#62)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#63)、4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#64)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((4−メチルピリジン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#65)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((シアノメチルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#66)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(2−シクロヘキシルエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#67)、(S)−4−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#68)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#69)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#70)、4−(((2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#71)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−(((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#72)、4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イルメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#73)、4−(((1S,2R)−2−カルバモイルシクロヘキシルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#74)、(S)−メチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノアート;(#75)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#76)、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#77)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((3−(メチルスルホニル)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#78)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−(((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#79)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−オキソアゼパン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;
(#80)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−(((2−ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ベンズアミド;(#81)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#82)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#83)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#84)、(S)−4−((3−アミノピロリジン−1−イル)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#85)、(R)−4−((3−アミノピロリジン−1−イル)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#86)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((ピロリジン−2−イルメチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#87)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((ピロリジン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#88)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#89)、(S)−4−((3−アミノピペリジン−1−イル)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#90)、(R)−4−((3−アミノピペリジン−1−イル)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#91)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((ピペリジン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#92)、4−((4−アミノピペリジン−1−イル)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#93)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((ピペリジン−4−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#94)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド;(#95)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#96)、(4R)−メチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシラート;(#97)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−ヒドロキシプロピルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#98)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#99)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#100)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((エチル(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)アミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#101)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#102)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((1−ヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#103)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#104)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#105)、4−((2−アセトアミドエチルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;
(#106)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((1−ヒドロキシブタン−2−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#107)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)−N,N−ジエチルピペリジン−3−カルボキサミド;(#108)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#109)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#110)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#111)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#112)、4−((1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#113)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#114)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−モルホリノエチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#115)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((4−モルホリノピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#116)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#117)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((1−エチル−2−オキソアゼパン−3−イルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#118)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#119)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((4−オキソピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#120)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(((3−(ジメチルアミノ)テトラヒドロチオフェン−3−イル)メチルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#121)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(((2−(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;
(#122)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−(((2S,3S)−1−ヒドロキシ−3−メチルペンタン−2−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#123)、4−((5−アミノペンチルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#124)、4−((3−アミノ−3−オキソプロパンイミドアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#125)、4−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#126)、4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#127)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−(((1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#128)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−オキソアゼパン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#129)、エチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピペリジン−4−カルボキシラート;(#130)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−ヒドロキシプロピルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#131)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)メチル)ベンズアミド;(#132)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#133)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)プロピルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#134)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#135)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#136)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−ヒドロキシプロピルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#137)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((4−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル)ベンズアミド;(#138)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−(ジエチルアミノ)エチルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#139)、4−((ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#140)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(メチルスルフィニル)エチルアミノ)メチル)ベンズアミド;
(#141)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#142)、4−((ビス(2−シアノエチル)アミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#143)、4−((2−(アゼパン−1−イル)エチルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#144)、4−((ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#145)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((3−ヒドロキシブチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#146)、4−((tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#147)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#148)、4−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#149)、(S)−4−((1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#150)、4−((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#151)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#152)、(R)−メチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノアート;(#153)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(((2R,3S)−1,3−ジヒドロキシブタン−2−イルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#154)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−モルホリノ−2−オキソエチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#155)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)エチルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#156)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)ベンズアミド;
(#157)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)ベンズアミド;(#158)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((メチル(2−モルホリノ−2−オキソエチル)アミノ)メチル)ベンズアミド;(#159)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#160)、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#161)、N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル)ベンズアミド;(#162)、(S)−1−(4−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(#163)、N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#164)、N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#165)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#166)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#167)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#168)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル)ベンズアミド;(#169)、(S)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(#170)、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#171)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#172)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンズアミド;(#173)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#174)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#175)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#176)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#177)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#178)、4−((ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#179)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#180)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)メチル)ベンズアミド;(#181)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#182)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;
(#183)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#184)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミド;(#185)、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#186)、N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル)ベンズアミド;(#187)、(S)−1−(4−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(#188)、N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#189)、N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#190)、N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#191)、N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)メチル)ベンズアミド;(#192)、N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#193)、4−アミノ−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#194)、4−アミノ−5−クロロ−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#195)、(R)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#196)、(R)−メチル3−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルアミノ)プロパノアート;(#197)、(R)−メチル4−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルアミノ)ブタノアート;(#198)、(S)−メチル3−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルアミノ)プロパノアート;(#199)、(R)−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸;(#200)、4−(((2H−テトラゾール−5−イル)メチルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#201)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#202)、2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)酢酸;(#203)、4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)ブタン酸;(#204)、(S)−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸;(#205)、4−アミノ−3−クロロ−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#206)、2−(1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)酢酸;
(#207)、3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)プロパン酸;(#208)、(S)−4−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−4−オキソブタン酸;(#209)、(S)−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−4−メチルペンタン酸;(#210)、2−((4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)(メチル)アミノ)酢酸;(#211)、(S)−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)ペンタン二酸;(#212)、2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−メチルプロパン酸;(#213)、(S)−4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−5−メトキシ−5−オキソペンタン酸;(#214)、(S)−3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−4−メトキシ−4−オキソブタン酸;(#215)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((ピペリジン−4−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#216)、4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イルメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#217)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((ピペリジン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#218)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)メチル)ベンズアミド;(#219)、2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−イル)酢酸;(#220)、4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−カルボン酸;(#221)、(S)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)ブタン酸;(#222)、(R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)プロパン酸;(#223)、(S)−2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−イル)酢酸;(#224)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−カルボン酸;(#225)、2−(4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル)酢酸;(#226)、2−(1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−イル)酢酸;(#227)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−カルボン酸;(#228)、(R)−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸;(#229)、(S)−4−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)ブタン酸;(#230)、(R)−3−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)プロパン酸;(#231)、(S)−2−(1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−イル)酢酸;(#232)、2−(4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)酢酸;(#233)、6−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)ヘキサン酸;(#234)、7−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸;(#235)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−シアノエチルアミノ)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#236)、4−アミノ−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#237)、4−(((1S,2R)−2−カルバモイルシクロヘキシルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#238)、4−(アミノメチル)−N−(4−ブロモ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#239)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−カルボキサミド;(#240)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−N−メチルピペラジン−2−カルボキサミド;(#241)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−2−カルボキサミド;
(#242)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−N−((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド;(#243)、4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミド;(#244)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペリジン−3−カルボキサミド;(#245)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド;(#246)、(R)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(#247)、(R)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#248)、(S)−4−(((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル)(エチル)アミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#249)、(S)−3−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−オキソプロピルジハイドロジェンホスファート;(#250)、(R)−3−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−オキソプロピルジハイドロジェンホスファート;(#251)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#252)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#253)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#254)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#255)、4−(((1S,2R)−2−カルバモイルシクロペンチルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#256)、2−ブチリル−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#257)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−エチルブタノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#258)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;
(#259)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−ニコチノイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#260)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−シクロペンチルアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#261)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド;(#262)、4−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#263)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペリジン−3−カルボキサミド;(#264)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;(#265)、4−((3−アミノプロパンアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#266)、4−((2−アミノアセトアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#267)、(2S,4R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド;(#268)、(S)−4−((2−アミノプロパンアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#269)、(S)−4−((2−アミノ−3−ヒドロキシプロパンアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#270)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#271)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;(#272)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;(#273)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)チオモルホリン−3−カルボキサミド;(#274)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(#275)、(R)−4−((2−アミノプロパンアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#276)、(2S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド;(#277)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−モルホリノアセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#278)、4−((2−(1H−テトラゾール−5−イル)アセトアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#279)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#280)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド;(#281)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキサミド;(#282)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド;(#283)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;(#284)、4−アミノ−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド;
(#285)、(S)−4−((2−(3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#286)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#287)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−6−ヒドロキシニコチンアミド;(#288)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシニコチンアミド;(#289)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2,6−ジヒドロキシイソニコチンアミド;(#290)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−カルボキサミド;(#291)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;(#292)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−4−イル)プロパンアミド)メチル)ベンズアミド;(#293)、4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−4−オキソブタン酸;(#294)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−5−ヒドロキシピラジン−2−カルボキサミド;(#295)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−6−ヒドロキシピコリンアミド;(#296)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;(#297)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−エチルモルホリン−2−カルボキサミド;(#298)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−2−カルボキサミド;(#299)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(3,3−ジメチルブチル)モルホリン−2−カルボキサミド;(#300)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロフェニル)モルホリン−2−カルボキサミド;(#301)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)モルホリン−3−カルボキサミド;(#302)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−3−カルボキサミド;(#303)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−エチルモルホリン−3−カルボキサミド;(#304)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(2−ヒドロキシエチル)チオモルホリン−3−カルボキサミド;
(#305)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−エチルチオモルホリン−3−カルボキサミド;(#306)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシプロパンアミド)メチル)ベンズアミド;(#307)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;(#308)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシペンタンアミド)メチル)ベンズアミド;(#309)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシペンタンアミド)メチル)ベンズアミド;(#310)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)メチル)ベンズアミド;(#311)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;(#312)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;(#313)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシブタンアミド)メチル)ベンズアミド;(#314)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド)メチル)ベンズアミド;(#315)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシブタンアミド)メチル)ベンズアミド;(#316)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−ヒドロキシブタンアミド)メチル)ベンズアミド;(#317)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−エチル−2−ヒドロキシブタンアミド)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#318)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;(#319)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#320)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド)メチル)ベンズアミド;
(#321)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド)メチル)ベンズアミド;(#322)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド)メチル)ベンズアミド;(#323)、(2S,4R)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート;(#324)、tert−ブチル3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)チオモルホリン−4−カルボキシラート;(#325)、(R)−tert−ブチル2−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート;(#326)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパンアミド)メチル)ベンズアミド;(#327)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)チオモルホリン−3−カルボキサミド;(#328)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ピペリジン−2−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#329)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1r,4r)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;(#330)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;(#331)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((3−(ジメチルアミノ)プロパンアミド)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#332)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ピロリジン−3−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#333)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−(ピペリジン−1−イル)プロパンアミド)メチル)ベンズアミド;(#334)、4−(((1r,4r)−4−アミノシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#335)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ピペリジン−2−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#336)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−カルボキサミド;(#337)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((3−(ジエチルアミノ)プロパンアミド)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#338)、4−((2−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)アセトアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#339)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−モルホリノプロパンアミド)メチル)ベンズアミド;(#340)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;(#341)、4−(((1s,4s)−4−アミノシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#342)、4−(((1R,3S)−3−アミノシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#343)、(S)−4−アミノ−5−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−5−オキソペンタン酸;(#344)、(S)−2−アミノ−5−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−5−オキソペンタン酸;
(#345)、4−(((1R,3S)−3−アミノシクロペンタンカルボキサミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#346)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−1−メチルピペリジン−3−カルボキサミド;(#347)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#348)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ピロリジン−3−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#349)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)アゼチジン−3−カルボキサミド;(#350)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#351)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#352)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#353)、(R)−4−((2−(3−アミノピロリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#354)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1s,4s)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;(#355)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;
(#356)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#357)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#358)、1−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピペリジン−4−カルボキサミド;(#359)、(R)−1−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(#360)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#361)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#362)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#363)、4−((2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アセトアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#364)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#365)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#366)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#367)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(3−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#368)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#369)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#370)、4−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;(#371)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(3−メチルピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#372)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#373)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#374)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#375)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#376)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#377)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#378)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#379)、1−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピペリジン−3−カルボキサミド;(#380)、(S)−1−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(#381)、(1r,4r)−4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)シクロヘキシルジハイドロジェンホスファート;
(#382)、2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチルジハイドロジェンホスファート;(#383)、(R)−tert−ブチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルカルバモイル)ピロリジン−3−イルカルバマート;(#384)、(S)−tert−ブチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルカルバモイル)ピロリジン−3−イルカルバマート;(#385)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;(#386)、(S)−4−((2−アミノ−4−メチルペンタンアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#387)、(S)−4−((2−アミノ−3−シアノプロパンアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#388)、4−アミノ−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド;(#389)、(S)−2−アミノ−N1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)スクシンアミド;(#390)、4−((3−アミノ−2−ヒドロキシプロパンアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#391)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシプロパンアミド)メチル)ベンズアミド;(#392)、(1s,4s)−4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)シクロヘキシルジハイドロジェンホスファート;(#393)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド;(#394)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミド;(#395)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)−4−エチルピペラジン−1−カルボキサミド;(#396)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)−1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−カルボキサミド;(#397)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;(#398)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;(#399)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#400)、(S)−3−アミノ−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#401)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド;(#402)、(R)−3−アミノ−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピロリジン−1−カルボキサミド;(#403)、(S)−3−アミノ−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピロリジン−1−カルボキサミド;(#404)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミド;(#405)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;(#406)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
(#407)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#408)、(S)−N1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド;(#409)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#410)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−カルボキサミド;(#411)、N1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1,4−ジカルボキサミド;(#412)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキサミド;(#413)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキサミド;(#414)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#415)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド;(#416)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボキサミド;(#417)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#418)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)アゼチジン−3−カルボン酸;(#419)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボキサミド;(#420)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#421)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;(#422)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−シアノピペリジン−1−カルボキサミド;(#423)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#424)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;(#425)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;(#426)、N−(4−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#427)、N−(4−(4−クロロ−5−フルオロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#428)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#429)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2,6−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#430)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−オキソピロリジン−1−カルボキサミド;(#431)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#432)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−イソブチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#433)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#434)、N−(4−(4,5−ジフルオロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#435)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
(#436)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;(#437)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;(#438)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキサミド;(#439)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキサミド;(#440)、(S)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピロリジン−3−イルジハイドロジェンホスファート;(#441)、(R)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピロリジン−3−イルジハイドロジェンホスファート;(#442)、(S)−tert−ブチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルカルバモイル)ピペリジン−3−イルカルバマート;(#443)、tert−ブチル4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート;(#444)、tert−ブチル(1S,2R)−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)シクロヘキシルカルバマート;(#445)、(S)−tert−ブチル3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート;(#446)、tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)モルホリン−4−カルボキシラート;
(#447)、tert−ブチル3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−オキソプロピルカルバマート;(#448)、tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチルカルバマート;(#449)、tert−ブチル3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−ヒドロキシ−3−オキソプロピルカルバマート;(#450)、(S)−tert−ブチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート;(#451)、(S)−tert−ブチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート;(#452)、(S)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)モルホリン−4−カルボキシラート;(#453)、(R)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)モルホリン−4−カルボキシラート;(#454)、(R)−tert−ブチル3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)チオモルホリン−4−カルボキシラート;(#455)、(S)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシラート;(#456)、(R)−tert−ブチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート;(#457)、(2S)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート;(#458)、tert−ブチル4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルカルバマート;(#459)、tert−ブチル4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−4−オキソブタノアート;(#460)、(R)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロフェニルカルバモイル)モルホリン−4−カルボキシラート;(#461)、(S)−tert−ブチル1−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソピロリジン−3−イルカルバマート;(#462)、(S)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロフェニルカルバモイル)モルホリン−4−カルボキシラート;(#463)、(S)−tert−ブチル4−アミノ−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−1,4−ジオキソブタン−2−イルカルバマート;(#464)、(S)−tert−ブチル3−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシラート;(#465)、tert−ブチル(1r,4r)−4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)シクロヘキシルカルバマート;(#466)、(S)−tert−ブチル2−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート;(#467)、(S)−tert−ブチル3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシラート;(#468)、tert−ブチル(1s,4s)−4−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)シクロヘキシルカルバマート;(#469)、tert−ブチル(1s,4s)−4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)シクロヘキシルカルバマート;(#470)、tert−ブチル(1S,3R)−3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)シクロヘキシルカルバマート;(#471)、(S)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−5−オキソペンタン酸;(#472)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−5−オキソペンタン酸;(#473)、tert−ブチル(1S,3R)−3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)シクロペンチルカルバマート;(#474)、(R)−tert−ブチル3−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート;(#475)、(R)−tert−ブチル3−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシラート;(#476)、tert−ブチル3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)アゼチジン−1−カルボキシラート;(#477)、(R)−tert−ブチル1−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イルカルバマート;(#478)、(S)−tert−ブチル4−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート;(#479)、(S)−tert−ブチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルカルバマート;(#480)、(S)−tert−ブチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−シアノ−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート;および(#481)、tert−ブチル4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルカルバマート。
(#1)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル)ベンズアミド;(#2)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((ジエチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#3)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#4)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((エチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#5)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#6)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#7)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)ベンズアミド;(#8)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンズアミド;(#9)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#10)、4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)ベンズアミド;(#11)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−メチルピリジン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#12)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンズアミド;(#13)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#14)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#15)、2−ブチル−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#16)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#17)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(3,3−ジメチルブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#18)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#19)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−メトキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#20)、2−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#21)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#22)、エチル2−(7−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アセタート;(#23)、2−(2−アミノ−2−オキソエチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#24)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(シアノメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#25)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−5−カルボキサミド;(#26)、4−(アミノメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#27)、エチル2−(5−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)イソインドリン−2−イル)アセタート;(#28)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−ヒドロキシエチル)イソインドリン−5−カルボキサミド;(#29)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(シアノメチル)イソインドリン−5−カルボキサミド;(#30)、2−(2−アミノ−2−オキソエチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−5−カルボキサミド;(#31)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−エトキシエチル)イソインドリン−5−カルボキサミド;(#32)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−(ジエチルアミノ)エチル)イソインドリン−5−カルボキサミド;(#33)、2−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−5−カルボキサミド;(#34)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジエチルアミノ)ベンズアミド;(#35)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジメチルアミノ)ベンズアミド;(#36)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#37)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−(メチルスルホニル)エチル)イソインドリン−5−カルボキサミド;(#38)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド;
(#39)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(モルホリノメチル)ベンズアミド;(#40)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;(#41)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド;(#42)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−モルホリノベンズアミド;(#43)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド;(#44)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド;(#45)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド;(#46)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(1H−ピロール−1−イル)ベンズアミド;(#47)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#48)、4−(アミノメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#49)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミド;(#50)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル)ベンズアミド;(#51)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#52)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(((2−シアノエチル)(メチル)アミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#53)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#54)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#55)、4−((2−アミノ−2−オキソエチルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#56)、(S)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(#57)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−(((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンズアミド;(#58)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;
(#59)、4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミド;(#60)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#61)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−(((1−メチルピペリジン−4−イル)メチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#62)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#63)、4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#64)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((4−メチルピリジン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#65)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((シアノメチルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#66)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(2−シクロヘキシルエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#67)、(S)−4−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#68)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#69)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#70)、4−(((2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#71)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−(((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#72)、4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イルメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#73)、4−(((1S,2R)−2−カルバモイルシクロヘキシルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#74)、(S)−メチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノアート;(#75)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#76)、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#77)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((3−(メチルスルホニル)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#78)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−(((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#79)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−オキソアゼパン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;
(#80)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−(((2−ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ベンズアミド;(#81)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#82)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#83)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#84)、(S)−4−((3−アミノピロリジン−1−イル)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#85)、(R)−4−((3−アミノピロリジン−1−イル)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#86)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((ピロリジン−2−イルメチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#87)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((ピロリジン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#88)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#89)、(S)−4−((3−アミノピペリジン−1−イル)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#90)、(R)−4−((3−アミノピペリジン−1−イル)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#91)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((ピペリジン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#92)、4−((4−アミノピペリジン−1−イル)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#93)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((ピペリジン−4−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#94)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド;(#95)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#96)、(4R)−メチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシラート;(#97)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−ヒドロキシプロピルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#98)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#99)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#100)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((エチル(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)アミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#101)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#102)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((1−ヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#103)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#104)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#105)、4−((2−アセトアミドエチルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;
(#106)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((1−ヒドロキシブタン−2−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#107)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)−N,N−ジエチルピペリジン−3−カルボキサミド;(#108)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#109)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#110)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#111)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#112)、4−((1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#113)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#114)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−モルホリノエチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#115)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((4−モルホリノピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#116)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#117)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((1−エチル−2−オキソアゼパン−3−イルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#118)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#119)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((4−オキソピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#120)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(((3−(ジメチルアミノ)テトラヒドロチオフェン−3−イル)メチルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#121)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(((2−(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;
(#122)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−(((2S,3S)−1−ヒドロキシ−3−メチルペンタン−2−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#123)、4−((5−アミノペンチルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#124)、4−((3−アミノ−3−オキソプロパンイミドアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#125)、4−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#126)、4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#127)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−(((1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#128)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−オキソアゼパン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#129)、エチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピペリジン−4−カルボキシラート;(#130)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−ヒドロキシプロピルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#131)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)メチル)ベンズアミド;(#132)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#133)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)プロピルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#134)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#135)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#136)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−ヒドロキシプロピルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#137)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((4−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル)ベンズアミド;(#138)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−(ジエチルアミノ)エチルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#139)、4−((ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#140)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(メチルスルフィニル)エチルアミノ)メチル)ベンズアミド;
(#141)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#142)、4−((ビス(2−シアノエチル)アミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#143)、4−((2−(アゼパン−1−イル)エチルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#144)、4−((ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#145)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((3−ヒドロキシブチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#146)、4−((tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#147)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#148)、4−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#149)、(S)−4−((1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#150)、4−((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#151)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#152)、(R)−メチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノアート;(#153)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(((2R,3S)−1,3−ジヒドロキシブタン−2−イルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#154)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−モルホリノ−2−オキソエチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#155)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)エチルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド;(#156)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)ベンズアミド;
(#157)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)ベンズアミド;(#158)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((メチル(2−モルホリノ−2−オキソエチル)アミノ)メチル)ベンズアミド;(#159)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#160)、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#161)、N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル)ベンズアミド;(#162)、(S)−1−(4−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(#163)、N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#164)、N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−((1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#165)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#166)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#167)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#168)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル)ベンズアミド;(#169)、(S)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(#170)、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#171)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#172)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンズアミド;(#173)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#174)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#175)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#176)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#177)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#178)、4−((ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#179)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#180)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)メチル)ベンズアミド;(#181)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#182)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;
(#183)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#184)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミド;(#185)、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#186)、N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル)ベンズアミド;(#187)、(S)−1−(4−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(#188)、N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#189)、N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#190)、N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#191)、N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)メチル)ベンズアミド;(#192)、N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#193)、4−アミノ−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#194)、4−アミノ−5−クロロ−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#195)、(R)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#196)、(R)−メチル3−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルアミノ)プロパノアート;(#197)、(R)−メチル4−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルアミノ)ブタノアート;(#198)、(S)−メチル3−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルアミノ)プロパノアート;(#199)、(R)−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸;(#200)、4−(((2H−テトラゾール−5−イル)メチルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#201)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#202)、2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)酢酸;(#203)、4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)ブタン酸;(#204)、(S)−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸;(#205)、4−アミノ−3−クロロ−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;(#206)、2−(1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)酢酸;
(#207)、3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)プロパン酸;(#208)、(S)−4−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−4−オキソブタン酸;(#209)、(S)−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−4−メチルペンタン酸;(#210)、2−((4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)(メチル)アミノ)酢酸;(#211)、(S)−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)ペンタン二酸;(#212)、2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−メチルプロパン酸;(#213)、(S)−4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−5−メトキシ−5−オキソペンタン酸;(#214)、(S)−3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−4−メトキシ−4−オキソブタン酸;(#215)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((ピペリジン−4−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#216)、4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イルメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#217)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((ピペリジン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;(#218)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)メチル)ベンズアミド;(#219)、2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−イル)酢酸;(#220)、4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−カルボン酸;(#221)、(S)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)ブタン酸;(#222)、(R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)プロパン酸;(#223)、(S)−2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−イル)酢酸;(#224)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−カルボン酸;(#225)、2−(4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル)酢酸;(#226)、2−(1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−イル)酢酸;(#227)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−カルボン酸;(#228)、(R)−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸;(#229)、(S)−4−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)ブタン酸;(#230)、(R)−3−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)プロパン酸;(#231)、(S)−2−(1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−イル)酢酸;(#232)、2−(4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)酢酸;(#233)、6−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)ヘキサン酸;(#234)、7−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸;(#235)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−シアノエチルアミノ)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#236)、4−アミノ−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#237)、4−(((1S,2R)−2−カルバモイルシクロヘキシルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#238)、4−(アミノメチル)−N−(4−ブロモ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#239)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−カルボキサミド;(#240)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−N−メチルピペラジン−2−カルボキサミド;(#241)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−2−カルボキサミド;
(#242)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−N−((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド;(#243)、4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミド;(#244)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペリジン−3−カルボキサミド;(#245)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド;(#246)、(R)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(#247)、(R)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#248)、(S)−4−(((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル)(エチル)アミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#249)、(S)−3−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−オキソプロピルジハイドロジェンホスファート;(#250)、(R)−3−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−オキソプロピルジハイドロジェンホスファート;(#251)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#252)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#253)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#254)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#255)、4−(((1S,2R)−2−カルバモイルシクロペンチルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#256)、2−ブチリル−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#257)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−エチルブタノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#258)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;
(#259)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−ニコチノイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#260)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−シクロペンチルアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド;(#261)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド;(#262)、4−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#263)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペリジン−3−カルボキサミド;(#264)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;(#265)、4−((3−アミノプロパンアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#266)、4−((2−アミノアセトアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#267)、(2S,4R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド;(#268)、(S)−4−((2−アミノプロパンアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#269)、(S)−4−((2−アミノ−3−ヒドロキシプロパンアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#270)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#271)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;(#272)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;(#273)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)チオモルホリン−3−カルボキサミド;(#274)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(#275)、(R)−4−((2−アミノプロパンアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#276)、(2S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド;(#277)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−モルホリノアセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#278)、4−((2−(1H−テトラゾール−5−イル)アセトアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#279)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#280)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド;(#281)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキサミド;(#282)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド;(#283)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;(#284)、4−アミノ−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド;
(#285)、(S)−4−((2−(3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#286)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#287)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−6−ヒドロキシニコチンアミド;(#288)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシニコチンアミド;(#289)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2,6−ジヒドロキシイソニコチンアミド;(#290)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−カルボキサミド;(#291)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;(#292)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−4−イル)プロパンアミド)メチル)ベンズアミド;(#293)、4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−4−オキソブタン酸;(#294)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−5−ヒドロキシピラジン−2−カルボキサミド;(#295)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−6−ヒドロキシピコリンアミド;(#296)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;(#297)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−エチルモルホリン−2−カルボキサミド;(#298)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−2−カルボキサミド;(#299)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(3,3−ジメチルブチル)モルホリン−2−カルボキサミド;(#300)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロフェニル)モルホリン−2−カルボキサミド;(#301)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)モルホリン−3−カルボキサミド;(#302)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−3−カルボキサミド;(#303)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−エチルモルホリン−3−カルボキサミド;(#304)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(2−ヒドロキシエチル)チオモルホリン−3−カルボキサミド;
(#305)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−エチルチオモルホリン−3−カルボキサミド;(#306)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシプロパンアミド)メチル)ベンズアミド;(#307)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;(#308)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシペンタンアミド)メチル)ベンズアミド;(#309)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシペンタンアミド)メチル)ベンズアミド;(#310)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)メチル)ベンズアミド;(#311)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;(#312)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;(#313)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシブタンアミド)メチル)ベンズアミド;(#314)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド)メチル)ベンズアミド;(#315)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシブタンアミド)メチル)ベンズアミド;(#316)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−ヒドロキシブタンアミド)メチル)ベンズアミド;(#317)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−エチル−2−ヒドロキシブタンアミド)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#318)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;(#319)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#320)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド)メチル)ベンズアミド;
(#321)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド)メチル)ベンズアミド;(#322)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド)メチル)ベンズアミド;(#323)、(2S,4R)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート;(#324)、tert−ブチル3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)チオモルホリン−4−カルボキシラート;(#325)、(R)−tert−ブチル2−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート;(#326)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパンアミド)メチル)ベンズアミド;(#327)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)チオモルホリン−3−カルボキサミド;(#328)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ピペリジン−2−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#329)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1r,4r)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;(#330)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;(#331)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((3−(ジメチルアミノ)プロパンアミド)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#332)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ピロリジン−3−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#333)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−(ピペリジン−1−イル)プロパンアミド)メチル)ベンズアミド;(#334)、4−(((1r,4r)−4−アミノシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#335)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ピペリジン−2−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#336)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−カルボキサミド;(#337)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((3−(ジエチルアミノ)プロパンアミド)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#338)、4−((2−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)アセトアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#339)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−モルホリノプロパンアミド)メチル)ベンズアミド;(#340)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;(#341)、4−(((1s,4s)−4−アミノシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#342)、4−(((1R,3S)−3−アミノシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#343)、(S)−4−アミノ−5−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−5−オキソペンタン酸;(#344)、(S)−2−アミノ−5−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−5−オキソペンタン酸;
(#345)、4−(((1R,3S)−3−アミノシクロペンタンカルボキサミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#346)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−1−メチルピペリジン−3−カルボキサミド;(#347)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#348)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ピロリジン−3−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#349)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)アゼチジン−3−カルボキサミド;(#350)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#351)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#352)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#353)、(R)−4−((2−(3−アミノピロリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#354)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1s,4s)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;(#355)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;
(#356)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#357)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#358)、1−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピペリジン−4−カルボキサミド;(#359)、(R)−1−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(#360)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#361)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#362)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#363)、4−((2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アセトアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#364)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#365)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#366)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#367)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(3−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#368)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#369)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#370)、4−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;(#371)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(3−メチルピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#372)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#373)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#374)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#375)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#376)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#377)、(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#378)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド;(#379)、1−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピペリジン−3−カルボキサミド;(#380)、(S)−1−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(#381)、(1r,4r)−4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)シクロヘキシルジハイドロジェンホスファート;
(#382)、2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチルジハイドロジェンホスファート;(#383)、(R)−tert−ブチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルカルバモイル)ピロリジン−3−イルカルバマート;(#384)、(S)−tert−ブチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルカルバモイル)ピロリジン−3−イルカルバマート;(#385)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;(#386)、(S)−4−((2−アミノ−4−メチルペンタンアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#387)、(S)−4−((2−アミノ−3−シアノプロパンアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#388)、4−アミノ−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド;(#389)、(S)−2−アミノ−N1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)スクシンアミド;(#390)、4−((3−アミノ−2−ヒドロキシプロパンアミド)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#391)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシプロパンアミド)メチル)ベンズアミド;(#392)、(1s,4s)−4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)シクロヘキシルジハイドロジェンホスファート;(#393)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド;(#394)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミド;(#395)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)−4−エチルピペラジン−1−カルボキサミド;(#396)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)−1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−カルボキサミド;(#397)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;(#398)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;(#399)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#400)、(S)−3−アミノ−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#401)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド;(#402)、(R)−3−アミノ−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピロリジン−1−カルボキサミド;(#403)、(S)−3−アミノ−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピロリジン−1−カルボキサミド;(#404)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミド;(#405)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;(#406)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
(#407)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#408)、(S)−N1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド;(#409)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#410)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−カルボキサミド;(#411)、N1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1,4−ジカルボキサミド;(#412)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキサミド;(#413)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキサミド;(#414)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#415)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド;(#416)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボキサミド;(#417)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#418)、1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)アゼチジン−3−カルボン酸;(#419)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボキサミド;(#420)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#421)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;(#422)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−シアノピペリジン−1−カルボキサミド;(#423)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#424)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;(#425)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;(#426)、N−(4−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#427)、N−(4−(4−クロロ−5−フルオロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#428)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#429)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2,6−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;(#430)、N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−オキソピロリジン−1−カルボキサミド;(#431)、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#432)、(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−イソブチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;(#433)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#434)、N−(4−(4,5−ジフルオロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;(#435)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
(#436)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;(#437)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;(#438)、(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキサミド;(#439)、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキサミド;(#440)、(S)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピロリジン−3−イルジハイドロジェンホスファート;(#441)、(R)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピロリジン−3−イルジハイドロジェンホスファート;(#442)、(S)−tert−ブチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルカルバモイル)ピペリジン−3−イルカルバマート;(#443)、tert−ブチル4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート;(#444)、tert−ブチル(1S,2R)−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)シクロヘキシルカルバマート;(#445)、(S)−tert−ブチル3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート;(#446)、tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)モルホリン−4−カルボキシラート;
(#447)、tert−ブチル3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−オキソプロピルカルバマート;(#448)、tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチルカルバマート;(#449)、tert−ブチル3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−ヒドロキシ−3−オキソプロピルカルバマート;(#450)、(S)−tert−ブチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート;(#451)、(S)−tert−ブチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート;(#452)、(S)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)モルホリン−4−カルボキシラート;(#453)、(R)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)モルホリン−4−カルボキシラート;(#454)、(R)−tert−ブチル3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)チオモルホリン−4−カルボキシラート;(#455)、(S)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシラート;(#456)、(R)−tert−ブチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート;(#457)、(2S)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート;(#458)、tert−ブチル4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルカルバマート;(#459)、tert−ブチル4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−4−オキソブタノアート;(#460)、(R)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロフェニルカルバモイル)モルホリン−4−カルボキシラート;(#461)、(S)−tert−ブチル1−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソピロリジン−3−イルカルバマート;(#462)、(S)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロフェニルカルバモイル)モルホリン−4−カルボキシラート;(#463)、(S)−tert−ブチル4−アミノ−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−1,4−ジオキソブタン−2−イルカルバマート;(#464)、(S)−tert−ブチル3−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシラート;(#465)、tert−ブチル(1r,4r)−4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)シクロヘキシルカルバマート;(#466)、(S)−tert−ブチル2−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート;(#467)、(S)−tert−ブチル3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシラート;(#468)、tert−ブチル(1s,4s)−4−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)シクロヘキシルカルバマート;(#469)、tert−ブチル(1s,4s)−4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)シクロヘキシルカルバマート;(#470)、tert−ブチル(1S,3R)−3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)シクロヘキシルカルバマート;(#471)、(S)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−5−オキソペンタン酸;(#472)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−5−オキソペンタン酸;(#473)、tert−ブチル(1S,3R)−3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)シクロペンチルカルバマート;(#474)、(R)−tert−ブチル3−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート;(#475)、(R)−tert−ブチル3−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシラート;(#476)、tert−ブチル3−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)アゼチジン−1−カルボキシラート;(#477)、(R)−tert−ブチル1−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イルカルバマート;(#478)、(S)−tert−ブチル4−(2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート;(#479)、(S)−tert−ブチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルカルバマート;(#480)、(S)−tert−ブチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−シアノ−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート;および(#481)、tert−ブチル4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルカルバマート。
さらに、本発明の各化合物および化学的属(例えば、上記基中に直接見出される化合物(そのジアステレオ異性体および鏡像異性体が含まれる))は、全てのその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物を含む。
本発明の式(I)の化合物を、当業者によって使用される関連する公開された文献の手順にしたがって調製することができる。これらの反応のための例示的な試薬および手順は、以下の実施例で明白である。保護および脱保護を、当該分野で一般に公知の手順によって行うことができる(例えば、Greene,T.W.and Wuts,P.G.M.,Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,1999 [Wiley]を参照のこと)。
本発明が、本明細書中に開示されている各化合物および一般式の各ジアステレオ異性体、各鏡像異性体、およびその混合物を、まさに、これらが各キラル炭素についての特定の立体化学的名称を用いてそれぞれ個別に開示されているかのように含むと理解される。各異性体の分離(キラルHPLCおよびジアステレオ異性体混合物の再結晶などによる)または各異性体の選択的合成(鏡像異性体の選択的合成などによる)を、当業者に周知の種々の方法の適用によって行う。
特定の実施形態:組成物およびそれに関連する方法
本発明の1つの態様は、本発明の化合物を含む組成物に関する。本発明の1つの態様は、各々が本発明の化合物を含む薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、およびキットから選択される医薬製品に関する。本発明の1つの態様は、本発明の化合物、および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物に関する。本発明の1つの態様は、本発明の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを混合する工程を含む薬学的組成物の調製方法に関し、いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の任意の方法によって得た薬学的組成物に関する。本発明の1つの態様は、本発明の化合物および第2の医薬品を含む組成物に関する。
本発明の1つの態様は、本発明の化合物を含む組成物に関する。本発明の1つの態様は、各々が本発明の化合物を含む薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、およびキットから選択される医薬製品に関する。本発明の1つの態様は、本発明の化合物、および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物に関する。本発明の1つの態様は、本発明の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを混合する工程を含む薬学的組成物の調製方法に関し、いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の任意の方法によって得た薬学的組成物に関する。本発明の1つの態様は、本発明の化合物および第2の医薬品を含む組成物に関する。
用語「医薬品」および「第2の医薬品」を記載する任意の実施形態では、いくつかの態様におけるこれらの用語が式(I)の化合物や関連する化合物ではない医薬品/第2の医薬品にさらに制限されると認識される。用語「医薬品」および「第2の医薬品」が実施例3に記載のMas受容体活性アッセイ(実施例3.1中のHTRFアッセイなど)において検出可能でないか50μM、10μM、1μM、および0.1μMから選択される値を超えるIC50を有する医薬品をいうことができると理解される。
本発明の1つの態様は、本発明の化合物および第2の医薬品を混合する工程を含む組成物の調製方法に関し、いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の任意の方法によって得た組成物に関する。本発明の1つの態様は、各々が本発明の化合物および第2の医薬品を含む、薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、組み合わせ調製物、ツインパック、およびキットから選択される医薬製品に関する。本発明の1つの態様は、本発明の化合物、第2の医薬品、および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物に関する。本発明の1つの態様は、本発明の化合物、第2の医薬品、および薬学的に許容され得るキャリアを混合する工程を含む薬学的組成物の調製方法に関し、いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の任意の方法によって得た薬学的組成物に関する。
特定の実施形態:本発明の方法、医薬製品、組み合わせ、および使用
Mas受容体
哺乳動物では、Masは、主に脳および精巣で発現し、心臓および腎臓で中程度のレベルで発現し、いくつかの他の組織でより低く発現する(Alenina N.ら、Exp Physiol 93:528−537(2008);Metzger R.ら、FEBS Lett 357:27−32(1995);Villar A.J.and Pedersen R.A.,Nat Genet 8:373−379(1994);Young D.ら、Cell 45:711−719(1986))。本明細書中でさらに記載されるように、Masは心血管組織で発現する(実施例5.5)。マウス心臓では、低レベルのMas mRNA転写物が心筋細胞で検出されており、冠状動脈の内皮ではより高い濃度で検出されている(Alenina N.ら、Exp Physiol 93:528−537(2008))。本発明者らは、ラット心臓におけるMas mRNAおよびタンパク質発現を確認し、発現が豊富な部位は心筋細胞および冠状動脈であることを確認する(実施例5.5)。さらに、共局在研究により、本発明者らは冠状動脈の平滑筋細胞および内皮細胞の両方がMasを発現すると決定した。最も重要には、本明細書中に示すように、Masはヒト心臓で発現する(実施例5.5)。げっ歯類におけるその発現と一致して、Masは全てのヒト心腔ならびにヒト心筋細胞およびヒト冠状動脈の両方で発現し、Masがヒト心機能で役割を果たすことを示す。
Mas受容体
哺乳動物では、Masは、主に脳および精巣で発現し、心臓および腎臓で中程度のレベルで発現し、いくつかの他の組織でより低く発現する(Alenina N.ら、Exp Physiol 93:528−537(2008);Metzger R.ら、FEBS Lett 357:27−32(1995);Villar A.J.and Pedersen R.A.,Nat Genet 8:373−379(1994);Young D.ら、Cell 45:711−719(1986))。本明細書中でさらに記載されるように、Masは心血管組織で発現する(実施例5.5)。マウス心臓では、低レベルのMas mRNA転写物が心筋細胞で検出されており、冠状動脈の内皮ではより高い濃度で検出されている(Alenina N.ら、Exp Physiol 93:528−537(2008))。本発明者らは、ラット心臓におけるMas mRNAおよびタンパク質発現を確認し、発現が豊富な部位は心筋細胞および冠状動脈であることを確認する(実施例5.5)。さらに、共局在研究により、本発明者らは冠状動脈の平滑筋細胞および内皮細胞の両方がMasを発現すると決定した。最も重要には、本明細書中に示すように、Masはヒト心臓で発現する(実施例5.5)。げっ歯類におけるその発現と一致して、Masは全てのヒト心腔ならびにヒト心筋細胞およびヒト冠状動脈の両方で発現し、Masがヒト心機能で役割を果たすことを示す。
さらに、小分子/非ペプチド調節因子を使用して、Mas−Gq−PLCシグナル伝達経路を確認した(実施例3および実施例5.7)。これらの結果はMasがGq共役受容体であることを証明している。Mas受容体は20年以上前に発見されていた。配列に基づいて、MasはGPCRであると予想されていた。しかし、その細胞内シグナル伝達経路の理解は遅々として進んでいない。いくつかの研究では、MasがGqまたはGiと共役し得ることが示唆されている(Bikkavilli R.K.ら、Biochem Pharmacol 71:319−337,(2006);Canals Mら、J Biol Chem 281:16757−16767(2006);およびSingh Aら、J Mol Signal 5:11(2010))。本明細書中で開示されるように、本発明者らは、HEK293細胞およびより生物学的に関連する心筋細胞(cardiac myocyte)の両方においてMasのGタンパク質共役を試験した。本発明者らのデータは、両細胞型においてMasがGqタンパク質と構成的に共役し、次いでPLCを活性化してイノシトールリン酸を蓄積させることを証明している(実施例3)。新規のMasアゴニストおよびインバースアゴニストを使用してMas−Gq共役を確認した。これらのリガンドは、Mas依存性IP蓄積およびカルシウム動員を用量依存性様式で調節した。同一の細胞状況において構成性アデニル酸シクラーゼ活性が存在しないことから、Gi共役が高濃度のMasアゴニストによって活性化されたにもかかわらずMasはGqと優先的に共役すると示唆される。本発明者らの結果は、アゴニストAR234960とのGq共役の感度(IC50=0.351±0.055μM)がGi共役(IC50=0.719±0.012μM)と比較して高いことを証明している。さらに、Masアゴニストを用いて認められた好ましいGq共役はラットMasを発現する細胞でも認められ(表CおよびD)、さらにMas−Gqアゴニストを用いても確認された(実施例3)。
MasがG12/G13の活性化を介して信号を送るという直接的な証拠は現在存在しないが、NIH 3T3細胞におけるMas形質転換がRac1(Rhoファミリータンパク質のメンバー)を介して媒介されることが報告されている(Zohn I.E.ら、Mol Cell Biol 18:1225−1235(1998))。本明細書中に記載のデータは、心臓においてMasもG12/G13と共役する可能性を排除しない。
本発明者らはin vitroでのMas発現細胞におけるMas受容体のGq共役を認めたが、心臓における内因性Mas受容体のシグナル伝達経路を確認することも重要であった。このことおよび心臓におけるMasシグナル伝達と生物学的機能との間の関係に取り組むために、ex vivo冠血流機能アッセイおよびin vivo冠状動脈結紮モデルを本明細書中に記載のように使用した。
動脈平滑筋Gq共役受容体(例えば、エンドセリンETA)のアゴニスト刺激により、細胞質Ca2+の増加、血管収縮、動脈血流の低下が起こる(Seo B.ら、Circulation 89:1203−1208(1994);およびWynne B.M.ら、J Am Soc Hypertens 3:84−95(2009))。逆に、ETA受容体の薬理学的遮断により、血管拡張および冠血流の増加が起こる(Halcox J.P.ら、Hypertension 49:1134−1141,2007;およびKyriakides Z.S.ら、Heart 84:176−182(2000))。したがって、冠状動脈におけるGq共役Mas受容体の活性化により血管収縮および冠血流の低下が起こることになる。本研究では、本発明者らは、Mas−Gqアゴニスト処置によって血管収縮が生じ、その結果冠血流が減少し、逆に、Masインバースアゴニスト処置によって血管拡張および冠血流の増加が起こることを証明している。PLCの阻害によってMasアゴニストの影響が減弱し、内因性Mas受容体を介した血管収縮がGq−PLC経路を介して媒介されることが確認された。Masアゴニスト誘導性血管収縮が内皮除去心臓で保存されるという所見は、この応答が冠状動脈の平滑筋細胞上のMas受容体によって媒介されることを示す。
Mas受容体は、単離心臓における虚血および再灌流中の心機能の制御に関与している(Castro C.H.ら、Life Sci 80:264−268(2006))。Mas受容体がin vivoでの局所虚血/再灌流傷害でも役割を果たすかどうかを決定するために、本発明者らはMas+/+(野生型)マウスおよびMas−/−(Masノックアウト)マウスにおいて冠状動脈結紮研究を行った。データは、虚血/再灌流後のMas−/−マウスで梗塞サイズが有意に減少することを証明している(実施例5.6)。興味深いことに、マウスにおけるMas発現の除去も腎臓に虚血/再灌流傷害耐性を付与する(Esteban V.ら、PLoS One 4:e5406(2009))。最終的に、本発明者らは、虚血前または再灌流直前のいずれかにおけるMasインバースアゴニストでのラットの処置によって心筋虚血/再灌流傷害におけるMasの役割を確認した。両処置プロトコールによって梗塞サイズが減少し、このことは、虚血中および再灌流中の両方で過剰なMas−Gqシグナル伝達が起こることを示していた。これらのデータは、再灌流傷害の状況における他の心筋Gq共役受容体の他のインヒビターを用いて認められた心臓保護と一致する(Watanabe T.ら、Br J Pharmacol 114:949−954,1995;およびDai W.ら、Cardiovasc Ther 28:30−37(2010))。重要には、in vivoでのMasインバースアゴニスト処置を用いて認められた梗塞サイズの減少によって心機能が長期間改善された。
Masインバースアゴニストおよびアンタゴニストが心臓保護を提供する1つの機構は心血流の改善による機構である。冠血流の低下は虚血/再灌流傷害に寄与する重要な要因であることが示唆されている(Collard C.D.and Gelman S.,Anesthesiology 94:1133−1138(2001))。動脈平滑筋細胞上に存在するMas受容体は血管収縮を促進するのに対して、MasインバースアゴニストによるMasシグナル伝達の阻害は血管拡張を促進し、その結果血流を改善する。したがって、Masインバースアゴニスト処置に起因する冠血流の改善はこれらの化合物の心臓保護性を少なくとも一部説明している可能性がある。
Masインバースアゴニストが心臓保護を提供することができる第2の機構は、アポトーシスの減少による機構である。Masは、虚血/再灌流が細胞内Ca2+含量を顕著に増加させることが公知である心筋細胞で発現する(Tani M.and Neely J.R.,Circ Res 65:1045−1056(1989);およびMurphy E.and Steenbergen C.,Physiol Rev 88:581−609(2008))。細胞質およびその後のミトコンドリアのCa2+過負荷により、心筋虚血/再灌流傷害中に細胞死が生じる(Talukder M.A.ら、Cardiovasc Res 84:345−352(2009))。したがって、虚血/再灌流中の心筋細胞におけるMasの活性化によってGq−PLC−IP3−Ca2+シグナル伝達の活性化をもたらすはずであり、これは細胞質およびミトコンドリアのCa2+負荷の上昇に寄与し、したがって、アポトーシスまたは壊死のいずれかによる細胞死に寄与するはずである。アポトーシスによる心筋細胞の喪失は、虚血/再灌流傷害に寄与する主な要因と認識されている(Mani K.,Heart Fail Rev 13:193−209(2008))。実際、本発明者らは、虚血/再灌流傷害後のラット心臓における心筋細胞アポトーシスの顕著な増加を見出している。再灌流前のMas受容体インバースアゴニストの投与が心筋細胞アポトーシスを軽減するという本発明者らの所見は、この機構を支持する。
梗塞サイズの減少に加えて、再灌流中の冠血流およびCa2+処理の改善により、心室性不整脈が減少するはずである。Masインバースアゴニストが再灌流中の心室性不整脈の発生を減少させたという本発明者らの所見は、これがMasインバースアゴニストが心臓保護を提供する潜在力を有する第3の機構であることを示す。
先に明示したとおり、本発明者らのデータは、ヒトを含む複数の種にわたってMas受容体が心筋細胞および冠状動脈で発現されることを証明している。より重要には、本発明者らの研究は、Mas受容体薬理学の以前は過小評価されていた局面(G−タンパク質シグナル伝達)に焦点を合わせている。本発明者らは、Mas受容体がGqと優先的に共役し、それによってPLC活性化および細胞内カルシウムの増加を生じることおよびGi共役がより高い薬物濃度でも起こり得ることを見出している(実施例3.3)。単離心臓における本発明者らの冠血流研究は、このシグナル伝達機構を支持している。Masシグナル伝達の阻害は、冠血流の改善、アポトーシスの減少、および不整脈発生の軽減を包含する機構によって心臓保護を提供することが示された。さらに、本発明者らは、梗塞サイズの減少によって証明されるように、心臓におけるMas受容体Gqシグナル伝達の阻害がin vivoにおいて虚血/再灌流傷害から防御することを示している(実施例4)。合わせると、これらの結果から、心筋虚血/再灌流傷害の状況における過剰なMas−Gqシグナル伝達が果たす以前に認識されていなかった病理学的役割が明らかとなり、Mas−Gqシグナル伝達の阻害が治療的に有益であることを示す。
心筋梗塞のための標準的な処置は、血栓溶解または経皮的冠動脈血管形成術による虚血領域の再灌流である。血流の遮断からの開放および血流の罹患領域への還流は心臓組織の生存に非常に重要であるが、虚血によって生成される損傷を超える損傷が再灌流心組織で典型的に認められる。再灌流傷害の発現には、不整脈、可逆性収縮不全−心筋気絶、内皮機能不全、および細胞死が含まれる。現在、利用可能な有効な再灌流傷害処置は存在しない。Mas受容体のインバースアゴニスト/アンタゴニストは心臓保護性である。Mas受容体のインヒビターを使用して認められる心臓保護は、他の心筋Gq共役受容体(アンギオテンシンAT1受容体(De Gasparo,M.ら、Pharmacol Rev 52:415−472(2000))およびエンドセリン受容体ETA(Douglas,S.A.and Ohlstein,E.H.Vascular Research 34:152−164(1997)およびTakigawa,M.ら、Eur.L.Biochem.228:102−108(1995))など)の阻害と一致する。
発現データ、Mas受容体の細胞シグナル伝達(Gq/PLC活性化および細胞内Ca+2の増加)、および類似のGq共役受容体(例えば、AT1およびET1)との比較に基づいて、式(I)のMasインバースアゴニストは、多数の状態(高血圧症、心房細動の再発、アルツハイマー病発生の軽減、アルツハイマー病の進行、認知症、および本明細書中に提供した他の状態)の処置で有用である。アンギオテンシンAT1受容体インヒビターは、医学分野で周知である。AT1受容体インヒビターの例には、カンデサルタン(Atacand(商標))、エプロサルタン(Teveten(商標))、イルベサルタン(Avapro(商標))、テルミサルタン(Micardis(商標))、バルサルタン(Diovan(商標))、ロサルタン(Cozaar(商標))、およびオルメサルタン(Benicar(商標))が含まれる。AT1受容体インヒビターは、高血圧症(高血圧)の処置で有用である。持続性高血圧症は、卒中、心筋梗塞、心不全、および動脈瘤の危険因子の1つであり、慢性腎臓不全の主因である(Pierdomenico,S.D.ら、American J.Hypertension 22:842−847(2009))。AT1受容体インヒビターはまた、心房細動の再発を防止/処置する。さらに、AT1受容体インヒビターは、アンギオテンシン変換酵素インヒビターまたは他の心臓脈管薬と比較してアルツハイマー病および認知症の発生および進行の有意な軽減に関連する(Li,N.−C.ら、BMJ 2010;340:b5465)。
Gタンパク質共役Mas受容体のインバースアゴニストおよびアンタゴニストならびにこれらを含む薬学的組成物は、虚血または虚血に続く再灌流およびこれらに関連する任意の下流合併症(複数可)に起因する心臓、脳、腎臓、および生殖系の疾患または障害の処置または緩和の方法で有用である。本発明は、さらに、血管収縮または高血圧症に起因する血管系の疾患または障害ならびに血圧の上昇および/または組織灌流の減少に起因する任意の下流合併症(複数可)の処置または緩和の方法に関する。具体的には、Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、活性な、機能亢進性の、または不適切に活性なMas受容体によって特徴付けられる疾患または障害の処置ならびに/またはかかる処置を必要とする被験体におけるその症状の改善で有用である。本方法は、かかる処置を必要とする被験体のMas受容体を発現する細胞、組織、または臓器を有効量のMas受容体のインバースアゴニストまたはアンタゴニストと接触させる工程を含む。接触される細胞、組織、または臓器は患者に存在し得るか、患者から単離し、Mas受容体インバースアゴニストまたはアンタゴニストと接触させ、患者の身体に戻すことができる。Mas受容体インバースアゴニストまたはアンタゴニストはMas受容体の活性またはMas受容体を介したシグナル伝達を減少させ、それにより疾患/障害を処置するか、疾患/障害の発症リスクを低減するか、疾患/障害の症状を緩和する。
1.脈管系の調節
Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは予防的処置および治療上の処置で有用であり、血管収縮を軽減もしくは阻害する、そして/または血管拡張を促進するその能力がその理由の一部である。脈管系の調節(例えば、血管拡張および/または血管緊張低下による)は、正常な血流を制限または妨害する状態の処置またはかかる状態の症状の軽減で役立つ。Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストを使用した血管調節から恩恵を受ける状態の非限定的な例を以下に提供する。
Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは予防的処置および治療上の処置で有用であり、血管収縮を軽減もしくは阻害する、そして/または血管拡張を促進するその能力がその理由の一部である。脈管系の調節(例えば、血管拡張および/または血管緊張低下による)は、正常な血流を制限または妨害する状態の処置またはかかる状態の症状の軽減で役立つ。Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストを使用した血管調節から恩恵を受ける状態の非限定的な例を以下に提供する。
a.心臓
本明細書中に記載の化合物は、冠状動脈性心疾患の発症の尤度の低減ならびに冠状動脈性心疾患およびその症状の処置で特に有用である。冠状動脈疾患としても公知の冠状動脈性心疾患は心臓に血液および酸素を供給する微小血管の狭窄であり、米国における男女の主な死因である。この疾患は、通常、アテローム性動脈硬化症と呼ばれる状態に原因し、この状態は、脂肪性の材料および他の物質が動脈壁に蓄積してプラークを形成し、動脈を狭くする場合に生じる。冠状動脈が狭いので、心臓への血流が遅延するか停止し得る。
本明細書中に記載の化合物は、冠状動脈性心疾患の発症の尤度の低減ならびに冠状動脈性心疾患およびその症状の処置で特に有用である。冠状動脈疾患としても公知の冠状動脈性心疾患は心臓に血液および酸素を供給する微小血管の狭窄であり、米国における男女の主な死因である。この疾患は、通常、アテローム性動脈硬化症と呼ばれる状態に原因し、この状態は、脂肪性の材料および他の物質が動脈壁に蓄積してプラークを形成し、動脈を狭くする場合に生じる。冠状動脈が狭いので、心臓への血流が遅延するか停止し得る。
血液供給の制限により虚血が生じ得る。虚血により、酸素および栄養素の欠乏に起因する組織損傷が起こる。Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、血管収縮の軽減および血流の制限の除去による虚血の軽減に有効である。したがって、本発明の化合物は、心臓における閉塞もしくは血流低下の間および/または心臓における閉塞もしくは血流低下後の心臓保護の提供に有用である。
虚血により、心筋に供給される酸素添加血液の欠乏または不適切な供給に原因する一過性およびしばしば再発性の胸痛である狭心症、より一般的にはアンギナと呼ばれる状態が生じ得る。本発明の化合物は、アンギナ発作またはその症状のリスクの低減で有用である。
心筋梗塞(より一般的には心臓発作として公知)は、心臓の一部への血液供給が冠血管の遮断によって妨害されてその心臓の一部の心臓細胞が死に至る場合に起こる。Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、血管収縮を軽減し、それによって心筋梗塞リスクを低減するのに役立つ。さらに、本発明のインバースアゴニストおよびアンタゴニストは、心筋梗塞後の血管緊張低下の促進で役立つ。
通常はECGの変化および胸痛として出現する非再灌流現象は、冠動脈閉塞を除去しても通常の心筋血流を回復できない現象である。非再灌流現象は、血栓溶解療法および経皮的血管再生を困難にすることが示されている。本発明の化合物は、非再灌流現象およびその病状の処置で有用である。
高血圧症は、全身動脈血圧が上昇する心臓の慢性状態である。持続性高血圧症は心筋梗塞の危険因子の1つである。肺高血圧症は、肺動脈、肺静脈、または肺毛細管(合わせて肺血管系として公知)における血圧の増加である。肺高血圧症は、心不全リスクが顕著に増加した重症疾患であり得る。Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、血圧の安定化およびそれによる高血圧症の軽減においておよびその症状の改善においても有用である。
血管形成術は、血塊によって閉塞された動脈を開くために使用されるカテーテルベースの技術である。Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、血管拡張の促進により、この手順後の血塊の形成リスクを低減する効果を有し得る。
冠動脈バイパス手術は、体内の別の場所から動脈または静脈を取り出し、遮断された冠状動脈に移植して遮断部位周辺の血液を新規に取り付けた血管によって送る外科的手順である。本発明の化合物は、この手順後の血管収縮リスクの低減で役立つ。
虚血/再灌流傷害は、一定期間の虚血後に血液供給を組織に戻す場合に生じる組織損傷である。血液からの酸素および栄養素の不在により、循環の回復が正常機能の回復よりもむしろ酸化ストレスの誘導によって炎症および酸化的損傷を起こす状態を生じる。Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、再灌流傷害の処置で有用である。いくつかの実施形態では、再灌流傷害は心臓麻痺後の傷害である。いくつかの実施形態では、再灌流傷害は血管形成術後の傷害である。
b.脳
一過性虚血発作または小卒中(mini−stroke)は、血流の閉塞に原因する脳への血流の短期間の妨害である。実施例10は、Mas受容体シグナル伝達の阻害が一過性虚血性卒中に関連する脳損傷を軽減することを示す。したがって、Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、一過性虚血発作およびその症状の処置で役立つ。
一過性虚血発作または小卒中(mini−stroke)は、血流の閉塞に原因する脳への血流の短期間の妨害である。実施例10は、Mas受容体シグナル伝達の阻害が一過性虚血性卒中に関連する脳損傷を軽減することを示す。したがって、Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、一過性虚血発作およびその症状の処置で役立つ。
卒中は、脳が適量の酸素添加血液を受けとれず、通常、虚血(大脳の血管の遮断に起因する)または出血に原因する事象である。本発明の化合物は、卒中およびその症状の処置で有用である。さらに、これらの化合物は、卒中または小卒中の再発リスクの低減で有用である。
したがって、本発明の化合物は、脳における閉塞または血流の低下の間および/またはその後の神経保護の提供ならびに1つもしくは複数の以下のMas受容体媒介障害の処置で有用である:卒中、脳発作、神経保護、脳虚血(血栓性、塞栓性、および低灌流性)、限局性または多巣性脳虚血、全脳虚血、虚血性脳傷害、急性虚血性脳損傷、急性虚血性脳傷害、脳梗塞、脳再灌流傷害、脳低酸素症、大脳再灌流傷害、ニューロン再灌流傷害、虚血性神経学的障害、虚血性脳損傷、大脳低酸素症、大脳虚血、大脳虚血性傷害、低酸素性虚血性脳傷害、無酸素性脳傷害、無酸素性脳損傷、無酸素性脳症、皮質下虚血性鬱病、もやもや病、および心肺停止。
c.生殖系
勃起障害は、男性被験体の通常の性行為のための陰茎勃起の発生またはその維持の不能である。陰茎勃起は、陰茎内の海綿様体である海綿体へ血液が滲入して保持される水力学的作用である。勃起障害は、勃起が困難である場合に示される。Mas受容体は海綿体で発現し、Mas受容体のインバースアゴニストおよびアンタゴニストの血管拡張性がこれらを勃起障害処置で有用にする。
勃起障害は、男性被験体の通常の性行為のための陰茎勃起の発生またはその維持の不能である。陰茎勃起は、陰茎内の海綿様体である海綿体へ血液が滲入して保持される水力学的作用である。勃起障害は、勃起が困難である場合に示される。Mas受容体は海綿体で発現し、Mas受容体のインバースアゴニストおよびアンタゴニストの血管拡張性がこれらを勃起障害処置で有用にする。
d.腸
大腸および小腸の両方も虚血の影響を受け得る。虚血性大腸炎は、大腸の炎症および傷害が体循環(例えば、低血圧)または局所的要因(血管の収縮または血塊など)の変化に通常原因する不適切な血液供給に起因する病状である。小腸の虚血は腸間膜虚血と呼ばれる。本発明の化合物は、大腸および小腸の両方の虚血の軽減で有用である。
大腸および小腸の両方も虚血の影響を受け得る。虚血性大腸炎は、大腸の炎症および傷害が体循環(例えば、低血圧)または局所的要因(血管の収縮または血塊など)の変化に通常原因する不適切な血液供給に起因する病状である。小腸の虚血は腸間膜虚血と呼ばれる。本発明の化合物は、大腸および小腸の両方の虚血の軽減で有用である。
e.肢−末梢血管疾患
急性肢虚血は、肢への血流の欠損または減少に原因する。急性肢虚血は、通常、末梢血管疾患を基礎疾患とする被験体の動脈の塞栓症または血栓症のいずれかに起因する。脚の遮断により、活動時の下肢痛または痙攣(跛行)、皮膚の変色、びらんまたは潰瘍、および脚の疲労感を生じ得る。循環の全喪失により、肢の壊疽および喪失が起こり得る。Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは血流を改善し、それにより、処置を必要とする被験体の急性肢虚血の発症リスクを処置することができる。
急性肢虚血は、肢への血流の欠損または減少に原因する。急性肢虚血は、通常、末梢血管疾患を基礎疾患とする被験体の動脈の塞栓症または血栓症のいずれかに起因する。脚の遮断により、活動時の下肢痛または痙攣(跛行)、皮膚の変色、びらんまたは潰瘍、および脚の疲労感を生じ得る。循環の全喪失により、肢の壊疽および喪失が起こり得る。Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは血流を改善し、それにより、処置を必要とする被験体の急性肢虚血の発症リスクを処置することができる。
f.腎臓
腎動脈狭窄症は、腎動脈直径の減少である。結果として起こる腎臓への血流の制限により、腎血管性高血圧症(RVHT)と呼ばれる腎臓機能の障害および高血圧が生じ得る。腎動脈狭窄症はRVHTの主因であり、米国におけるおよそ5000万の高血圧症の症例の1%〜10%を占める。腎血管性高血圧症は一方の腎臓の動脈が狭窄する場合に起こり、腎不全は両方の腎臓が狭窄する場合に起こる。両腎臓への血流の低下は、漸増的に腎機能を損なわせる。実施例9は、Masインバースアゴニストが虚血再灌流傷害後の腎臓機能を保護し得ることを証明している。したがって、本発明の化合物は、腎臓へのまたは腎臓における血流の改善で有用である。さらに、Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、腎動脈狭窄症、腎血管性高血圧症、および腎不全の処置またはその発症リスクの低減で役立つ。さらに、本明細書中に記載の化合物はまた、慢性腎疾患および糖尿病性腎症ならびにその症状の処置で有用である。
腎動脈狭窄症は、腎動脈直径の減少である。結果として起こる腎臓への血流の制限により、腎血管性高血圧症(RVHT)と呼ばれる腎臓機能の障害および高血圧が生じ得る。腎動脈狭窄症はRVHTの主因であり、米国におけるおよそ5000万の高血圧症の症例の1%〜10%を占める。腎血管性高血圧症は一方の腎臓の動脈が狭窄する場合に起こり、腎不全は両方の腎臓が狭窄する場合に起こる。両腎臓への血流の低下は、漸増的に腎機能を損なわせる。実施例9は、Masインバースアゴニストが虚血再灌流傷害後の腎臓機能を保護し得ることを証明している。したがって、本発明の化合物は、腎臓へのまたは腎臓における血流の改善で有用である。さらに、Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、腎動脈狭窄症、腎血管性高血圧症、および腎不全の処置またはその発症リスクの低減で役立つ。さらに、本明細書中に記載の化合物はまた、慢性腎疾患および糖尿病性腎症ならびにその症状の処置で有用である。
したがって、本発明の化合物は、腎臓における閉塞または血流の低下の間および/またはその後の腎保護/腎臓保護の提供で、ならびに1つもしくは複数の以下のMas受容体媒介障害の処置で有用である:腎症、ネフローゼ症候群、閉塞腎症、閉塞性腎症、糖尿病性腎症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧症、腎虚血、腎虚血傷害、腎虚血−再灌流傷害、腎再灌流傷害、急性腎傷害、急性腎臓傷害、急性腎不全、急性腎臓不全、急性尿細管壊死、造影剤腎症、慢性腎疾患、慢性腎不全、慢性腎機能不全、末期腎疾患、末期腎不全、巣状分節性糸球体硬化症、糸球体腎炎、糖尿病および糖尿病性腎臓疾患、尿崩症、ファブリー病、巣状分節性糸球体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、高血圧および腎臓疾患、IgA腎症(ベルジェ病)、間質性腎炎、狼瘡、悪性高血圧症、顕微鏡的多発血管炎(MPA)、子癇前症、多発性動脈炎、蛋白尿、腎動脈狭窄症、腎梗塞、逆流性腎症、強皮症腎クリーゼ、結節硬化症、およびワルファリン関連腎症。
2.カルシウムシグナル伝達の阻害
Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストはまた、予防的処置および治療上の処置で有用であり、細胞内のカルシウムシグナル伝達を低減するまたは阻害するあるいは細胞による不適切なカルシウム処理を修正するそれらの能力がその理由の一部である。
Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストはまた、予防的処置および治療上の処置で有用であり、細胞内のカルシウムシグナル伝達を低減するまたは阻害するあるいは細胞による不適切なカルシウム処理を修正するそれらの能力がその理由の一部である。
Mas受容体はGq共役受容体である。Mas受容体の刺激により、細胞内区画に貯蔵されたカルシウムが放出される。心筋細胞(cardiac myocyte)の収縮性は、細胞内カルシウム濃度の変化によって調節される。心筋細胞による不適切なカルシウム処理により、不適切な収縮活動がもたらされ得る。さらに、細胞内区画からの不適切なカルシウム放出により、心不整脈、心筋層の病理学的構造の変化、およびアポトーシスなどの状態を生じ得る。Mas受容体のインバースアゴニストおよびアンタゴニストは、細胞によるカルシウムシグナル伝達および/または処理の不適切な調節から生じる任意の疾患もしくは障害またはその症状の処置で有用である。
a.不整脈
不整脈は、心拍の速度または心拍の律動の問題である。不整脈の間、心臓は、速過ぎるか遅すぎるか不規則なリズムで拍動し得る。速過ぎる心拍は頻拍と呼ばれる。遅すぎる心拍は徐脈と呼ばれる。心拍(heart rate)が速過ぎるか、遅すぎるか、不規則である場合、心臓は身体に十分な血液を供給することができないかもしれない。血流不足によって脳、心臓、および他の臓器を損傷し得る。いくつかの公知の不整脈型が存在する(上室性不整脈、心室性不整脈、および徐脈性不整脈など)。
不整脈は、心拍の速度または心拍の律動の問題である。不整脈の間、心臓は、速過ぎるか遅すぎるか不規則なリズムで拍動し得る。速過ぎる心拍は頻拍と呼ばれる。遅すぎる心拍は徐脈と呼ばれる。心拍(heart rate)が速過ぎるか、遅すぎるか、不規則である場合、心臓は身体に十分な血液を供給することができないかもしれない。血流不足によって脳、心臓、および他の臓器を損傷し得る。いくつかの公知の不整脈型が存在する(上室性不整脈、心室性不整脈、および徐脈性不整脈など)。
上室性不整脈は、心房または房室結節で開始される頻拍であり、心房細動、心房粗動、発作性上室性頻拍、およびウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群が含まれる。心房細動(毎年およそ200万人の米国人が罹患する状態)は、最も一般的な種類の不整脈である。この状態では、心房(心臓の上室)が電気信号を急速に発し、その信号によって通常の収縮よりもむしろふるえを引き起こす。結果として異常に速く非常に不規則な心拍動が起こる。
心室性不整脈は、心室(心臓の下室)に由来する異常に急速な心臓律動である。心室性不整脈には心室性頻拍および心室細動が含まれ、これらは共に心臓発作に最も一般的に関連する生命を危うくする不整脈である。
徐脈性不整脈は、心拍が正常時よりも遅い不整脈である。心拍が非常に遅い場合、十分な血液が脳に到達しない。
虚血心筋の再灌流は、生命を危うくする再灌流不整脈の発生で重要な役割を果たし得る。再流は冠状動脈攣縮の突然の停止の結果としてか細胞虚血の生成物の洗い出しを伴う血小板凝集物の除去の際に生じ得、物質の放出が一過性であるが強い不整脈惹起効果を発揮して再灌流不整脈を生じる。
Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、不整脈の処置および/または不整脈発生の尤度の低減で有効であり、不整脈の症状の処置でも有効である。
b.アポトーシス
アポトーシスは、正常な発達および心血管疾患が含まれるいくつかの疾患の病態発生の重要な構成要素である。カルシウムレベルは、心筋細胞のアポトーシスで重要な役割を果たす。Mas受容体を介したシグナル伝達は貯蔵カルシウムを動員し、細胞内の遊離カルシウム(fee calcium)の上昇によってアポトーシスを誘導する。Mas受容体のインバースアゴニストおよびアンタゴニストは、細胞死からの心筋層の保護で有用である。
アポトーシスは、正常な発達および心血管疾患が含まれるいくつかの疾患の病態発生の重要な構成要素である。カルシウムレベルは、心筋細胞のアポトーシスで重要な役割を果たす。Mas受容体を介したシグナル伝達は貯蔵カルシウムを動員し、細胞内の遊離カルシウム(fee calcium)の上昇によってアポトーシスを誘導する。Mas受容体のインバースアゴニストおよびアンタゴニストは、細胞死からの心筋層の保護で有用である。
3.炎症性障害、自己免疫障害、および関連する状態
炎症は、有害刺激(病原体、損傷細胞、または刺激物質など)に対する脈管組織の複雑な生物学的応答である。傷害後または特定の状態では炎症は正常で健康な応答であるが、身体自体の細胞または組織の免疫系攻撃を生じる炎症もまた異常な炎症を引き起こし得、それにより、慢性疼痛、発赤、腫脹、硬直、および正常組織の損傷を生じる。慢性炎症として公知の長期炎症は、多数の疾患(枯草熱、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、さらにはがん(例えば、胆嚢癌)など)を生じ得る。Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニスト(本明細書中に記載のものなど)は、炎症性障害ならびに炎症に関連する状態の処置および/または防止で有用である。
炎症は、有害刺激(病原体、損傷細胞、または刺激物質など)に対する脈管組織の複雑な生物学的応答である。傷害後または特定の状態では炎症は正常で健康な応答であるが、身体自体の細胞または組織の免疫系攻撃を生じる炎症もまた異常な炎症を引き起こし得、それにより、慢性疼痛、発赤、腫脹、硬直、および正常組織の損傷を生じる。慢性炎症として公知の長期炎症は、多数の疾患(枯草熱、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、さらにはがん(例えば、胆嚢癌)など)を生じ得る。Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニスト(本明細書中に記載のものなど)は、炎症性障害ならびに炎症に関連する状態の処置および/または防止で有用である。
炎症性障害は、一般に、特定のサイトカインレベルの上昇に関連する。サイトカインには、インターロイキン(IL)、インターフェロン(IFN)、ケモカイン(白血球の炎症部位への移動を指示するタンパク質)、腫瘍壊死因子(TNF)、およびコロニー刺激因子(CSF)が含まれる。炎症の増大に関連するサイトカインは「炎症促進性サイトカイン」と呼ばれ、IL−1α、IL−1β、IL−2、IL−6、IL−10、IL−12、IL−15、IL−18、TNFα、分泌型リンホトキシンα(TNFβ)、リンホトキシンβ、IFNα、IFNβ、IFNγ、GM−CSF、M−CSF、リンホトキシンαβ、LIGHT、CD40リガンド、Fasリガンド、CD30リガンド、CD27リガンド、4−1BBリガンド、Ox40リガンド、TRAIL、TWEAK、TRAMP、CXCケモカイン(例えば、L−8、GRO−α、GRO−β、PF−4、IP−10、およびMig)、およびCCケモカイン(例えば、エオタキシン、エオタキシン−2、およびMCP−4)が含まれる。本発明の化合物は、少なくとも一部がかかる炎症促進性サイトカインレベルの低下による炎症の処置または防止で有用である。
例えば、本明細書中に記載の化合物を使用して炎症性障害(腫瘍壊死因子−α(TNFα)によって媒介される炎症性傷害など)を処置することができる。Mas受容体遺伝子発現は、マクロファージなどの炎症性免疫細胞によるTNFα発現と相関する(実施例6)。TNFαは、免疫の、炎症の、細胞増殖の、および線維症のメディエーターとして同定されているサイトカインである。このメディエーターは、炎症滑膜組織に大量に存在し、自己免疫の病理発生で重要な役割を果たす(Blackら、Annu.Rep.Med.Chem.,32:241−250(1997))。TNFαレベルの上昇したレベルは、多数の炎症性疾患(敗血症および関節リウマチなど)に関連している。関節リウマチは、複数の末梢関節に影響を及ぼす慢性炎症性障害である。TNFαおよび他の炎症促進性サイトカインの過剰発現が関節炎患者で認められている(Feldmannら、Prog Growth Factor Res 4:247−55(1992))。さらに、ヒトTNFαを過剰発現するトランスジェニック動物は、疾患に関連する多数の特徴を有するびらん性多発性関節炎を発症する(Kefferら、EMBO J.10(13):4025−31(1991))。抗TNFα抗体療法(リツキシマブ)の成功によって疾患管理が変様した(Edwardsら、N.Engl.J.Med.,350(25):2572−81(2004))。現在、本発明の化合物がTNFαレベルを低下させることができることが見出され(実施例7を参照のこと)、周知の炎症動物モデル(カラギーナン誘発炎症足部腫脹モデル)において炎症の軽減に有効であることも示されている(実施例8を参照のこと)。本発明の化合物のTNFαレベルを低下させる能力を考慮すると、Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、TNFα関連障害(以下などであるが、これらに限定されない)の処置で有利である:
(A)急性および慢性の免疫および自己免疫病変(例えば、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症/骨吸収、甲状腺炎(thyroidosis)、移植片対宿主病、強皮症、真性糖尿病、およびグレーブス病など);
(B)感染症(敗血症症候群、悪液質、敗血症性ショック、内毒素性ショック、急性もしくは慢性細菌感染に起因する循環虚脱およびショック、急性および慢性寄生虫病および/または感染症、細菌、真菌、またはウイルス感染(AIDSなど)(悪液質、自己免疫障害、エイズ認知症複合症、および感染症の症状が含まれる)が含まれるが、これらに限定されない);
(C)炎症性疾患(慢性炎症性病変および脈管炎症性病変(慢性炎症性病変(サルコイドーシス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性硬化症、乾癬、皮膚筋炎、多発性筋炎(polyomyositis)など)および脈管炎症性病変(播種性血管内凝固、アテローム性動脈硬化症、および川崎病の病変などであるが、これらに限定されない)が含まれる)など);
(D)神経変性疾患(脱髄疾患(多発性硬化症および急性横断脊髄炎など);錐体外路および小脳の障害(皮質脊髄系の病変;基底核の障害または小脳の障害など);運動亢進障害(ハンチントン舞踏病および老年性舞踏病など);薬物誘発性運動障害(CNSドーパミン受容体を遮断する薬物が誘発する運動障害など);運動低下障害(パーキンソン病など);進行性核上性麻痺(progressive supranucleo palsy);小脳および脊髄小脳性の障害(小脳の構造的病変(astructural lesion)など);脊髄小脳性変性症(脊髄性運動失調症、フリードライヒ運動失調症、小脳皮質変性、多系統変性症(メンセル、デジュリーヌ・トーマ、シャイ・ドレーガー、およびマシャド・ジョセフ);および全身性障害(レフスム病、無βリポタンパク質血症(abetalipoprotemia)、運動失調症、毛細血管拡張症、およびミトコンドリア多系統障害);脱髄性コア障害(多発性硬化症、急性横断脊髄炎など);運動単位障害(神経原性筋萎縮(前角細胞変性(筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋萎縮症および若年性脊髄性筋萎縮症など))、アルツハイマー病、中年期ダウン症候群、びまん性レヴィ小体病、レヴィ小体型老年認知症、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、慢性アルコール中毒症、クロイツフェルト・ヤコブ病、亜急性硬化性汎脳炎、ハラーフォルデン・シュパッツ病(Hallerrorden−Spatz disease)、および拳闘家認知症など)、またはその任意の亜群が含まれるが、これらに限定されない);
(E)TNF分泌性腫瘍が関与する悪性病変またはTNFが関与する他の悪性疾患(白血病(急性、慢性骨髄性、慢性リンパ球性、および/または骨髄異形成症候群(myelodyspastic syndrome));リンパ腫(ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫(バーキットリンパ腫または菌状息肉症)など))などであるが、これらに限定されない);および
(F)アルコール性肝炎。
(A)急性および慢性の免疫および自己免疫病変(例えば、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症/骨吸収、甲状腺炎(thyroidosis)、移植片対宿主病、強皮症、真性糖尿病、およびグレーブス病など);
(B)感染症(敗血症症候群、悪液質、敗血症性ショック、内毒素性ショック、急性もしくは慢性細菌感染に起因する循環虚脱およびショック、急性および慢性寄生虫病および/または感染症、細菌、真菌、またはウイルス感染(AIDSなど)(悪液質、自己免疫障害、エイズ認知症複合症、および感染症の症状が含まれる)が含まれるが、これらに限定されない);
(C)炎症性疾患(慢性炎症性病変および脈管炎症性病変(慢性炎症性病変(サルコイドーシス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性硬化症、乾癬、皮膚筋炎、多発性筋炎(polyomyositis)など)および脈管炎症性病変(播種性血管内凝固、アテローム性動脈硬化症、および川崎病の病変などであるが、これらに限定されない)が含まれる)など);
(D)神経変性疾患(脱髄疾患(多発性硬化症および急性横断脊髄炎など);錐体外路および小脳の障害(皮質脊髄系の病変;基底核の障害または小脳の障害など);運動亢進障害(ハンチントン舞踏病および老年性舞踏病など);薬物誘発性運動障害(CNSドーパミン受容体を遮断する薬物が誘発する運動障害など);運動低下障害(パーキンソン病など);進行性核上性麻痺(progressive supranucleo palsy);小脳および脊髄小脳性の障害(小脳の構造的病変(astructural lesion)など);脊髄小脳性変性症(脊髄性運動失調症、フリードライヒ運動失調症、小脳皮質変性、多系統変性症(メンセル、デジュリーヌ・トーマ、シャイ・ドレーガー、およびマシャド・ジョセフ);および全身性障害(レフスム病、無βリポタンパク質血症(abetalipoprotemia)、運動失調症、毛細血管拡張症、およびミトコンドリア多系統障害);脱髄性コア障害(多発性硬化症、急性横断脊髄炎など);運動単位障害(神経原性筋萎縮(前角細胞変性(筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋萎縮症および若年性脊髄性筋萎縮症など))、アルツハイマー病、中年期ダウン症候群、びまん性レヴィ小体病、レヴィ小体型老年認知症、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、慢性アルコール中毒症、クロイツフェルト・ヤコブ病、亜急性硬化性汎脳炎、ハラーフォルデン・シュパッツ病(Hallerrorden−Spatz disease)、および拳闘家認知症など)、またはその任意の亜群が含まれるが、これらに限定されない);
(E)TNF分泌性腫瘍が関与する悪性病変またはTNFが関与する他の悪性疾患(白血病(急性、慢性骨髄性、慢性リンパ球性、および/または骨髄異形成症候群(myelodyspastic syndrome));リンパ腫(ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫(バーキットリンパ腫または菌状息肉症)など))などであるが、これらに限定されない);および
(F)アルコール性肝炎。
本発明の化合物は、IL−1関連障害の処置および/または防止で同様に有用である。特定の実施形態では、IL−1関連障害には、(a)炎症性疾患(骨関節炎、膵炎、および喘息など);(b)自己免疫疾患(糸球体腎炎(glomerular nephritis)、関節リウマチ、強皮症、および白斑病など);および(c)感染症(敗血症および敗血症性ショックなど)が含まれる。
サイトカインIL−6は、TNFαおよびIL−1に対するその影響によって一部が炎症促進性サイトカインとして作用する。したがって、本発明の化合物はまた、IL−6関連障害(自己免疫疾患および慢性炎症性増殖性疾患など)の処置で有用である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、関節リウマチ、全身性発症若年性慢性関節炎、骨粗鬆症、乾癬、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、鬱病、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデス、および前立腺がんの処置および/または防止で有用である。
本発明の化合物はまた、他の炎症促進性サイトカイン(IL−2、IL−10、IL−12、IL−15、IL−18、TNFβ、リンホトキシンβ、IFNα、IFNβ、IFNγ、GM−CSF、M−CSF、リンホトキシンαβ、LIGHT、CD40リガンド、Fasリガンド、CD30リガンド、CD27リガンド、4−1BBリガンド、Ox40リガンド、TRAIL、TWEAK、TRAMP、CXCケモカイン(例えば、L−8、GRO−α、GRO−β、PF−4、IP−10、およびMig)、およびCCケモカイン(例えば、エオタキシン、エオタキシン−2、およびMCP−4)など)の無秩序な発現および/または活性に関連する障害を処置および/または防止するのに有用である。
Mas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニスト(本明細書中に記載のものなど)は、自己免疫障害および自己炎症性障害の処置および/または防止で有用である。自己免疫障害は、免疫系が健康な身体組織を誤って攻撃して破壊する場合に起こる状態である。自己免疫障害により、1つもしくは複数の種類の身体組織の破壊;臓器の異常成長;および/または臓器機能の変化が起こり得る。自己炎症性疾患は、自己免疫疾患と異なる比較的新規の疾患カテゴリーである。しかし、自己免疫疾患および自己炎症性疾患は、両障害群が身体の自身の組織を攻撃する免疫系に起因することおよびそれによって炎症も増大するという点で共通の特徴を共有する。
本発明の化合物は、1つもしくは複数の以下の炎症性障害、自己免疫障害、および/または炎症性疾患もしくは自己免疫疾患に関連する障害の処置で有用である:尋常性ざ瘡、成人呼吸急迫症候群、アレルギー、アレルギー喘息、アルツハイマー病、アミロイド症、強直性脊椎炎、喘息、気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性鼻炎、自己免疫性溶血性貧血、黒色表皮腫、アレルギー性接触皮膚炎、アジソン病、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、全身性脱毛症、アミロイド症、過敏症様紫斑病、アナフィラキシー様反応、再生不良性貧血、遺伝性血管浮腫、特発性血管浮腫、頭蓋動脈炎、巨細胞動脈炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、喘息、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性多内分泌腺不全、細菌性敗血症性ショック、細菌性中毒性ショック、ベーチェット病、ベルジェ病、バーガー病、気管支炎、水疱性天疱瘡、慢性粘膜皮膚カンジダ症、慢性移植片対宿主病、カプラン症候群、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、心臓炎、セリアック病、セリアックスプルー;シャーガス病、チェディアック・東症候群、チャーグ・ストラウス病、慢性再発性ブドウ膜炎、コーガン症候群、寒冷凝集素病、CREST症候群、クローン病、クリオグロブリン血症、特発性線維化肺胞炎、遅延型過敏症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、真性糖尿病、ダイアモンド・ブラックファン症候群、ディジョージ症候群、円板状エリテマトーデス、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、上強膜炎、持久性隆起性紅斑(drythema elevatum diutinum)、輪郭状紅斑、多形性紅斑、結節性紅斑、家族性アミロイドポリニューロパシー、家族性地中海熱、フェルティ症候群、肺線維症、アナフィラキシー様糸球体腎炎、自己免疫性糸球体腎炎、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、移植後糸球体腎炎、膜性糸球体症、グッドパスチャー症候群、免疫媒介顆粒球減少症、移植片対宿主病、環状肉芽腫、アレルギー性肉芽腫症、肉芽腫性筋炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、新生児溶血性疾患、特発性ヘモクロマトーシス、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(Henoch−Schoenlein purpura)、慢性活動性および慢性進行性肝炎、組織球症X、好酸球増多症候群、過敏症、特発性血小板減少性紫斑病、免疫欠損、分類不能型免疫不全、間質性膀胱炎、ヨブ症候群、若年性関節リウマチ(若年性慢性関節炎)、川崎病、角膜炎、乾性角結膜炎、ランドリー・ギラン・バレー・ストロール症候群、癩腫癩、レフレル症候群、狼瘡、ライエル症候群、ライム病、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ増殖性疾患、マラリア、髄膜炎、全身性肥満細胞症、混合性結合組織病、多発性単神経炎、マックル・ウェルズ症候群、皮膚粘膜リンパ節症候群、皮膚粘膜リンパ節症候群、多中心性細網組織球症、多発性硬化症、重症筋無力症、菌状息肉症、骨髄増殖性障害、ネフローゼ症候群、卵巣がん、再発性卵巣がん(recurrent ovaraian cancer)、オーバーラップ症候群、皮下脂肪組織炎、発作性寒冷血色素尿症、発作性夜間血色素尿症、骨盤内炎症性疾患、類天疱瘡、天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、鳩飼病、プラズマ細胞腫、肺炎、結節性多発性動脈炎、難治性多発性骨髄腫、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、特発性(diopathic)多発神経炎、子癇前症/子癇、原発性胆汁性肝硬変、全身性硬化症、進行性全身性硬化症(強皮症)、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、肺胞蛋白症、肺線維症、レイノー現象/症候群、ライデル甲状腺炎、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎(relapsing polychrondritis)、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強膜炎、硬化性胆管炎、血清病、セザリー症候群、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、スティル病、亜急性硬化性汎脳炎、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、移植片拒絶、腫瘍の増殖および転移、潰瘍性大腸炎、分類不能結合組織病、慢性蕁麻疹、寒冷蕁麻疹、ブドウ膜炎、脈管炎、全身性壊死性血管炎、AIDSでのウイルス複製、白斑、ウェーバー・クリスチャン病、ウェゲナー肉芽腫症、およびヴィスコット・オールドリッチ症候群。
本発明の1つの態様は、各々を任意選択的に治療有効量の第2の医薬品と組み合わせた治療有効量の:A)本発明の化合物;B)本発明の結晶形態;C)本発明の組成物;D)本発明の医薬製品;またはE)本発明の薬学的組成物を、必要とする個体に投与するか必要とする個体に処方する工程を含む、以下:1)個体におけるMas受容体媒介障害の処置;2)個体における血管拡張によって緩和される障害の処置;3)個体における血管緊張低下によって緩和される障害の処置;4)個体における血管収縮の阻害によって緩和される障害の処置;5)個体における正常な血流の促進によって緩和される障害の処置;6)個体における血管形成術後の血塊形成の処置;7)個体における血塊形成に起因する傷害の軽減;8)個体における血管形成術後の血塊形成に起因する傷害の軽減;9)個体における冠動脈バイパス手術後の血管収縮の処置;10)個体における冠動脈バイパス手術の間および/またはその後の虚血再灌流傷害の処置;11)個体における冠動脈バイパス手術の間および/またはその後の虚血再灌流心筋傷害の処置;12)個体における細胞内のカルシウムシグナル伝達の阻害によって緩和される障害の処置;13)個体における細胞による不適切なカルシウム処理の修正によって緩和される障害の処置;14)個体における不整脈の処置;15)個体における虚血再灌流誘発性不整脈の処置;16)個体における再灌流誘発性心筋傷害の処置;17)個体における再灌流誘発性心筋細胞傷害の処置;18)個体における再灌流誘発性心筋細胞の細胞死の処置;19)個体における炎症性障害の処置;20)個体における神経保護の提供のため;および21)個体における腎臓保護の提供のため、のうちの1つもしくは複数から選択される方法に関する。
本発明の1つの態様は、以下:1)個体におけるMas受容体媒介障害の処置;2)個体における血管拡張によって緩和される障害の処置;3)個体における血管緊張低下によって緩和される障害の処置;4)個体における血管収縮の阻害によって緩和される障害の処置;5)個体における正常な血流の促進によって緩和される障害の処置;6)個体における血管形成術後の血塊形成の処置;7)個体における血塊形成に起因する傷害の軽減;8)個体における血管形成術後の血塊形成に起因する傷害の軽減;9)個体における冠動脈バイパス手術後の血管収縮の処置;10)個体における冠動脈バイパス手術の間および/またはその後の虚血再灌流傷害の処置;11)個体における冠動脈バイパス手術の間および/またはその後の虚血再灌流心筋傷害の処置;12)個体における細胞内のカルシウムシグナル伝達の阻害によって緩和される障害の処置;13)個体における細胞による不適切なカルシウム処理の修正によって緩和される障害の処置;14)個体における不整脈の処置;15)個体における虚血再灌流誘発性不整脈の処置;16)個体における再灌流誘発性心筋傷害の処置;17)個体における再灌流誘発性心筋細胞傷害の処置;18)個体における再灌流誘発性心筋細胞の細胞死の処置;19)個体における炎症性障害の処置;20)個体における神経保護の提供のため;および21)個体における腎臓保護の提供のため、のうちの1つもしくは複数から選択される医薬の製造における、各々を任意選択的に第2の医薬品と組み合わせたA)本発明の化合物;B)本発明の結晶形態;またはC)本発明の組成物の使用に関する。
本発明の1つの態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するための、それぞれ第2の医薬品と任意選択的に組み合わせた、A)本発明の化合物;B)本発明の結晶形態;C)本発明の組成物;D)本発明の医薬製品;またはE)本発明の薬学的組成物に関連する。
本発明の1つの態様は、以下:1)個体におけるMas受容体媒介障害の処置;2)個体における血管拡張によって緩和される障害の処置;3)個体における血管緊張低下によって緩和される障害の処置;4)個体における血管収縮の阻害によって緩和される障害の処置;5)個体における正常な血流の促進によって緩和される障害の処置;6)個体における血管形成術後の血塊形成の処置;7)個体における血塊形成に起因する傷害の軽減;8)個体における血管形成術後の血塊形成に起因する傷害の軽減;9)個体における冠動脈バイパス手術後の血管収縮の処置;10)個体における冠動脈バイパス手術の間および/またはその後の虚血再灌流傷害の処置;11)個体における冠動脈バイパス手術の間および/またはその後の虚血再灌流心筋傷害の処置;12)個体における細胞内のカルシウムシグナル伝達の阻害によって緩和される障害の処置;13)個体における細胞による不適切なカルシウム処理の修正によって緩和される障害の処置;14)個体における不整脈の処置;15)個体における虚血再灌流性不整脈の処置;16)個体における再灌流誘発性心筋傷害の処置;17)個体における再灌流誘発性心筋細胞傷害の処置;18)個体における再灌流誘発性心筋細胞の細胞死の処置;19)個体における炎症性障害の処置;20)個体における神経保護の提供のため;および21)個体における腎臓保護の提供のため、のうちの1つもしくは複数から選択される処置方法で使用するための、各々を任意選択的に第2の医薬品と組み合わせたA)本発明の化合物;B)本発明の結晶形態;C)本発明の組成物;D)本発明の医薬製品;またはE)本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の1つの態様は、以下:1)個体におけるMas受容体媒介障害の処置;2)個体における血管拡張によって緩和される障害の処置;3)個体における血管緊張低下によって緩和される障害の処置;4)個体における血管収縮の阻害によって緩和される障害の処置;5)個体における正常な血流の促進によって緩和される障害の処置;6)個体における血管形成術後の血塊形成の処置;7)個体における血塊形成に起因する傷害の軽減;8)個体における血管形成術後の血塊形成に起因する傷害の軽減;9)個体における冠動脈バイパス手術後の血管収縮の処置;10)個体における冠動脈バイパス手術の間および/またはその後の虚血再灌流傷害の処置;11)個体における冠動脈バイパス手術の間および/またはその後の虚血再灌流心筋傷害の処置;12)個体における細胞内のカルシウムシグナル伝達の阻害によって緩和される障害の処置;13)個体における細胞による不適切なカルシウム処理の修正によって緩和される障害の処置;14)個体における不整脈の処置;15)個体における虚血再灌流誘発性不整脈の処置;16)個体における再灌流誘発性心筋傷害の処置;17)個体における再灌流誘発性心筋細胞傷害の処置;18)個体における再灌流誘発性心筋細胞の細胞死の処置;19)個体における炎症性障害の処置;20)個体における神経保護の提供のため;および21)個体における腎臓保護の提供のため、のうちの1つもしくは複数から選択される医薬の製造における、A)本発明の化合物;B)本発明の結晶形態;またはC)本発明の組成物と組み合わせた医薬品の使用に関する。
本発明の1つの態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するための、A)本発明の化合物;B)本発明の結晶形態;C)本発明の組成物;D)本発明の医薬製品;またはE)本発明の薬学的組成物と組み合わせた医薬品に関連する。
本発明の1つの態様は、以下:1)個体におけるMas受容体媒介障害の処置;2)個体における血管拡張によって緩和される障害の処置;3)個体における血管緊張低下によって緩和される障害の処置;4)個体における血管収縮の阻害によって緩和される障害の処置;5)個体における正常な血流の促進によって緩和される障害の処置;6)個体における血管形成術後の血塊形成の処置;7)個体における血塊形成に起因する傷害の軽減;8)個体における血管形成術後の血塊形成に起因する傷害の軽減;9)個体における冠動脈バイパス手術後の血管収縮の処置;10)個体における冠動脈バイパス手術の間および/またはその後の虚血再灌流傷害の処置;11)個体における冠動脈バイパス手術の間および/またはその後の虚血再灌流心筋傷害の処置;12)個体における細胞内のカルシウムシグナル伝達の阻害によって緩和される障害の処置;13)個体における細胞による不適切なカルシウム処理の修正によって緩和される障害の処置;14)個体における不整脈の処置;15)個体における虚血再灌流誘発性不整脈の処置;16)個体における再灌流誘発性心筋傷害の処置;17)個体における再灌流誘発性心筋細胞傷害の処置;18)個体における再灌流誘発性心筋細胞の細胞死の処置;19)個体における炎症性障害の処置;20)個体における神経保護の提供のため;および21)個体における腎臓保護の提供のため、のうちの1つもしくは複数から選択される処置方法で使用するための、A)本発明の化合物;B)本発明の結晶形態;C)本発明の組成物;D)本発明の医薬製品;またはE)本発明の薬学的組成物と組み合わせた医薬品に関する。
本発明の1つの態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するための、各々がA)本発明の化合物;B)本発明の結晶形態;またはC)本発明の組成物を含み、第2の医薬品と組み合わせた薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、およびキットから選択される医薬製品に関連する。
本発明の1つの態様は、以下:1)個体におけるMas受容体媒介障害の処置;2)個体における血管拡張によって緩和される障害の処置;3)個体における血管緊張低下によって緩和される障害の処置;4)個体における血管収縮の阻害によって緩和される障害の処置;5)個体における正常な血流の促進によって緩和される障害の処置;6)個体における血管形成術後の血塊形成の処置;7)個体における血塊形成に起因する傷害の軽減;8)個体における血管形成術後の血塊形成に起因する傷害の軽減;9)個体における冠動脈バイパス手術後の血管収縮の処置;10)個体における冠動脈バイパス手術の間および/またはその後の虚血再灌流傷害の処置;11)個体における冠動脈バイパス手術の間および/またはその後の虚血再灌流心筋傷害の処置;12)個体における細胞内のカルシウムシグナル伝達の阻害によって緩和される障害の処置;13)個体における細胞による不適切なカルシウム処理の修正によって緩和される障害の処置;14)個体における不整脈の処置;15)個体における虚血再灌流誘発性不整脈の処置;16)個体における再灌流誘発性心筋傷害の処置;17)個体における再灌流誘発性心筋細胞傷害の処置;18)個体における再灌流誘発性心筋細胞の細胞死の処置;19)個体における炎症性障害の処置;20)個体における神経保護の提供のため;および21)個体における腎臓保護の提供のため、のうちの1つもしくは複数から選択される処置方法で使用するための、第2の医薬品と組み合わせた、各々がA)本発明の化合物;B)本発明の結晶形態;またはC)本発明の組成物を含む薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、およびキットから選択される医薬製品に関する。
本発明の1つの態様は、本発明の医薬製品;本発明の方法;または本発明の医薬品に関し、ここで、医薬製品は薬学的組成物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製品は製剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬製品は単位投薬形態を含む。いくつかの実施形態では、医薬製品はキットを含む。いくつかの実施形態では、医薬製品は組み合わせ調製物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製品はツインパックを含む。
本発明の1つの態様は、本発明の方法;本発明の使用;本発明の化合物;本発明の結晶形態;本発明の組成物;本発明の医薬製品;本発明の薬学的組成物;または本発明の医薬品に関し、ここで、化合物または結晶形態、および医薬品または第2の医薬品を、同時、個別、または逐次的に投与する。いくつかの実施形態では、化合物または結晶形態、および医薬品または第2の医薬品を同時に投与する。いくつかの実施形態では、化合物または結晶形態、および医薬品または第2の医薬品を個別に投与する。いくつかの実施形態では、化合物または結晶形態、および医薬品または第2の医薬品を逐次的に投与する。
特定の併用療法およびこれに関連する医薬品
本明細書中に記載のインバースアゴニストおよびアンタゴニストを、処置すべき状態の処置で有用であることが公知である1つもしくは複数の薬剤と組み合わせることができる。これらの薬剤を、本発明のMas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストを有する単一の薬学的組成物として被験体に投与するために製剤化することができるか、個別の組成物として製剤化することができる。これらの組成物を、被験体に、個別に、同時に、または逐次的に投与することができる。
本明細書中に記載のインバースアゴニストおよびアンタゴニストを、処置すべき状態の処置で有用であることが公知である1つもしくは複数の薬剤と組み合わせることができる。これらの薬剤を、本発明のMas受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストを有する単一の薬学的組成物として被験体に投与するために製剤化することができるか、個別の組成物として製剤化することができる。これらの組成物を、被験体に、個別に、同時に、または逐次的に投与することができる。
したがって、本発明の別の態様は、本明細書中に記載のように1つもしくは複数のさらなる医薬品と組み合わせた治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくは水和物を、投与を必要とする個体に投与する工程を含む、特に心臓、脳、腎臓、および生殖系の疾患または障害の処置または緩和方法、ならびに/またはその症状の改善方法を含む。
本発明の1つの態様は、本発明の組成物;本発明の方法;本発明の医薬製品;本発明の薬学的組成物;本発明の使用;本発明の化合物;本発明の結晶形態;または本発明の医薬品に関し、ここで、医薬品または第2の医薬品は、ACEインヒビター、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、ニトラート、スタチン、アスピリン、抗血小板剤、アデノシン、エンドセリン受容体アンタゴニスト、PDE5インヒビター、抗TNF薬(すなわち、TNFの活性を阻害する薬剤)、および心停止液から選択される。
いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品はACEインヒビターである。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品はβ遮断薬である。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品はカルシウムチャネル遮断薬である。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品は利尿薬である。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品はニトラートである。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品はスタチンである。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品はアスピリンである。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品は抗血小板剤である。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品はアデノシンである。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品はエンドセリン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品はPDE5インヒビターである。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品は抗TNF薬である。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品は心停止液である。
ACEインヒビターの非限定的な例には、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、カソキニン、ラクトキニン、およびラクトトリペプチドVal−Pro−ProおよびIle−Pro−Pro(例えば、プロバイオテックLactobacillus helveticusによって産生されるかカゼイン由来のラクトトリペプチド)が含まれる。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品は、以下から選択されるACEインヒビターである:カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、カソキニン、ラクトキニン、Val−Pro−Pro、およびIle−Pro−Pro。
β遮断薬の非限定的な例には、非選択剤(アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、およびチモロールなど);β1選択剤(アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メトプロロール、およびネビボロールなど);β2選択剤(ブタキサミンおよび(2R,3R)−3−(イソプロピルアミノ)−1−(7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イルオキシ)ブタン−2−オール(ICI−118,551)など);およびβ3選択剤((S)−1−(2−エチルフェノキシ)−3−((S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)プロパン−2−オールオキサラート(SR59230A)など)が含まれる。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品は、以下から選択されるβ遮断薬である:アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、ブタキサミン、(2R,3R)−3−(イソプロピルアミノ)−1−(7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イルオキシ)ブタン−2−オール(ICI−118,551)、および(S)−1−(2−エチルフェノキシ)−3−((S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)プロパン−2−オールオキサラート(SR59230A)。
カルシウムチャネル遮断薬の非限定的な例には、ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬(アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、イスラジピン、エホニジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびプラニジピンなど);フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断薬(ベラパミルおよびガロパミルなど);ベンゾチアゼピンカルシウムチャネル遮断薬(ジルチアゼムなど);および非選択性カルシウム遮断薬(ミベフラジル、ベプリジル、フルスピリレン、およびフェンジリンなど)が含まれる。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品は、以下から選択されるカルシウムチャネル遮断薬である:アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、イスラジピン、エホニジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、プラニジピン、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、ミベフラジル、ベプリジル、フルスピリレン、およびフェンジリン。
利尿薬の非限定的な例には、ループ利尿薬(フロセミド、エタクリン酸、トルセミド、およびブメタニドなど);チアジド型利尿薬(ヒドロクロロチアジドなど);炭酸脱水酵素インヒビター(アセタゾラミドおよびメタゾラミドなど);カリウム保持性利尿薬(スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、アミロライド、およびトリアムテレンなど);カルシウム保持性利尿薬(チアジドなど);浸透圧性利尿薬(マンニトールおよびグルコースなど);および上限が低い(low ceiling)利尿薬(チアジドなど);およびジギタリスが含まれる。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品は、以下から選択される利尿薬である:フロセミド、エタクリン酸、トルセミド、ブメタニド、ヒドロクロロチアジド、アセタゾラミド、メタゾラミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム(potassium canreonate)、アミロライド、トリアムテレン;チアジド、マンニトール、グルコース、およびジギタリスが含まれる。
ニトラートの非限定的な例には、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、イソソルビド−5−モノニトラート、および四硝酸エリスリチルが含まれる。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品は、以下から選択されるニトラートである:亜硝酸アミル、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、イソソルビド−5−モノニトラート、および四硝酸エリスリチル。
スタチンの非限定的な例には、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンが含まれる。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品は、以下から選択されるスタチンである:アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン。
抗血小板薬の非限定的な例には、クロピドグレル(Plavix(登録商標))、プラスグレル(Effient(登録商標))、チクロピジン(Ticlid(登録商標))、およびテマノグレルが含まれる。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品は、以下から選択される抗血小板剤である:クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン、およびテマノグレル。
エンドセリン受容体アンタゴニスト/インヒビターの非限定的な例には、ボセンタン、テゾセンタン、シタキセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、BQ−123(すなわち、シクロ(D−trp−D−asp−L−pro−D−val−L−leu))、およびBQ−788(すなわち、N−cis−2,6−ジメチルピペリジノカルボニル−L−γ−MeLeu−D−Trp(MeOCO)−D−Nle−OH ナトリウム塩)が含まれる。
PDE5インヒビターの非限定的な例には、シルデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、およびウデナフィルが含まれる。いくつかの実施形態では、医薬品または第2の医薬品は、以下から選択されるPDE5インヒビターである:シルデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、およびウデナフィル。
TNF活性を阻害する薬剤の非限定的な例には、小分子、低分子干渉RNA(siRNA)、アンチセンスRNA、TNFに特異的に結合する抗体、可溶性TNF受容体、またはドミナントネガティブTNF分子(ドミナントネガティブTNFタンパク質またはドミナントネガティブTNFタンパク質をコードする核酸など)が含まれる。TNFを阻害する薬剤とはTNFが受容体を活性化する能力を阻害するがTNFの受容体への結合を阻害しない薬剤であり得ると理解される。抗TNF抗体には、例えば、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、D2E7(アダルミマブ;Humira(商標))、セルトリズマブ(CDP−870)、およびCDP−571が含まれる(例えば、Sandbornら、Gut 53(10):1485−1493(2004);Choyら、Rheumatology 41(10):1133−1137(2002);およびKaushikら、Expert Opinion on Biological Therapy 5(4):601−606(6)(2005)を参照のこと)。可溶性TNF受容体には、例えば、エタネルセプト(sTNF−RII:Fc;Enbrel(登録商標))が含まれる。例示的な抗TNF治療は、例えば、米国特許第6,270,766号に記載されている。
本発明の化合物を、心停止液と組み合わせて使用することもできる。本明細書中で使用される場合、心停止液または心筋保護液(cardioplesia)は、心臓手術中に心停止を誘導するために心臓(大動脈基部または冠状動脈口狭窄など)に注入される溶液または輸送および最終的なレシピエントへの移植のために調製される心臓保存で用いる溶液である。本発明の化合物を、当該分野で公知の種々の心停止液と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、心停止液の塩化カリウム濃度は、約15mmol/L〜約35mmol/Lの範囲である。いくつかの実施形態では、心停止液の塩化カリウム濃度は約20mmol/L〜約30mmol/Lの範囲である。心筋保護液の例には、Plegisol(商標)、Celsior(登録商標)、Custodiol(登録商標)HTK(ブレトシュナイダー心停止液)、CoStorSol(登録商標)(ウィスコンシン大学)溶液、セントトーマス病院溶液(STH)、および国立衛生研究所(NIH)溶液が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の1つの態様は、本明細書中に記載の薬剤から選択される1つもしくは複数の薬剤と組み合わせた式(I)の化合物、ならびに各々が式(I)の化合物を含む組成物、薬学的組成物、医薬、単位投薬形態、方法,化合物の使用、使用のための化合物、および医薬製品に関する。
1つの実施形態は、個体における本明細書中に記載の障害の処置方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本明細書中に記載の薬剤から選択される1つもしくは複数の薬剤と組み合わせた治療有効量の:式(I)の化合物、式(I)の化合物を含む組成物、式(I)の化合物を含む薬学的組成物、式(I)の化合物を含む医薬、および/または式(I)の化合物を含む単位投薬形態を投与する工程を含む、方法に関する。
1つの実施形態は、個体における本明細書中に記載の障害の処置のための医薬の製造における本明細書中に記載の薬剤から選択される1つもしくは複数の薬剤と組み合わせた式(I)の化合物、式(I)の化合物を含む組成物、式(I)の化合物を含む薬学的組成物、式(I)の化合物を含む医薬、および/または式(I)の化合物を含む単位投薬形態の使用に関する。
1つの実施形態は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するための、本明細書中に記載の薬剤から選択される1つもしくは複数の薬剤と組み合わせた式(I)の化合物、式(I)の化合物を含む組成物、式(I)の化合物を含む薬学的組成物、式(I)の化合物を含む医薬、および/または式(I)の化合物を含む単位投薬形態に関連する。
1つの実施形態は、本明細書中に記載の1つもしくは複数の障害の処置方法で使用するための、本明細書中に記載の薬剤から選択される1つもしくは複数の薬剤と組み合わせた式(I)の化合物、式(I)の化合物を含む組成物、式(I)の化合物を含む薬学的組成物、式(I)の化合物を含む医薬、および/または式(I)の化合物を含む単位投薬形態に関連する。
いくつかの実施形態では、単独でまたは組成物、薬学的組成物、医薬、および/または単位投薬形態中のいずれかに存在する式(I)の化合物;ならびに1つもしくは複数の薬剤を、同時に、個別に、または逐次的に投与する。
本発明の1つの態様は、上記化合物を第1の薬学的に許容され得るキャリアと混合して化合物の単位投薬形態を調製する工程;上記第2の医薬品を第2の薬学的に許容され得るキャリアと混合して第2の医薬品の単位投薬形態を調節する工程;および、上記化合物の単位投薬形態および上記第2の医薬品の単位投薬形態を、同時、個別、または逐次的使用のための、組み合わせ単位投薬形態に組み合わせる工程を含む、本発明の医薬製品の調製方法に関する。
いくつかの実施形態では、第1の薬学的に許容され得るキャリアは、第2の薬学的に許容され得るキャリアと異なる。いくつかの実施形態では、異なる薬学的に許容され得るキャリアは、同一経路による投与に適切である。いくつかの実施形態では、異なる薬学的に許容され得るキャリアは、異なる経路による投与に適切である。いくつかの実施形態では、第1の薬学的に許容され得るキャリアは、第2の薬学的に許容され得るキャリアと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、実質的に同一の薬学的に許容され得るキャリアは経口投与に適切である。
本発明の特定の適応症:
本発明の1つの態様は、本発明の方法;本発明の使用;本発明の化合物;本発明の結晶形態;本発明の組成物;本発明の医薬製品;本発明の薬学的組成物;または本発明の医薬品に関し、ここで、Mas受容体媒介障害は、冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血、再灌流傷害、心停止法後の再灌流傷害、血管形成術後の再灌流傷害、狭心症、心筋梗塞、非再灌流現象、高血圧症、肺高血圧症、不安症、一過性虚血発作、勃起障害、虚血性大腸炎、腸間膜虚血、急性肢虚血、皮膚への血流減少に原因する皮膚変色、腎動脈狭窄症、腎血管性高血圧症、腎不全、慢性腎疾患、および糖尿病性腎症から選択される。
本発明の1つの態様は、本発明の方法;本発明の使用;本発明の化合物;本発明の結晶形態;本発明の組成物;本発明の医薬製品;本発明の薬学的組成物;または本発明の医薬品に関し、ここで、Mas受容体媒介障害は、冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血、再灌流傷害、心停止法後の再灌流傷害、血管形成術後の再灌流傷害、狭心症、心筋梗塞、非再灌流現象、高血圧症、肺高血圧症、不安症、一過性虚血発作、勃起障害、虚血性大腸炎、腸間膜虚血、急性肢虚血、皮膚への血流減少に原因する皮膚変色、腎動脈狭窄症、腎血管性高血圧症、腎不全、慢性腎疾患、および糖尿病性腎症から選択される。
いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は冠状動脈性心疾患である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害はアテローム性動脈硬化症である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は虚血である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は再灌流傷害である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は心停止法後の再灌流傷害である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は血管形成術後の再灌流傷害である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は狭心症である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は心筋梗塞である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は非再灌流現象である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は高血圧症である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は肺高血圧症である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は一過性虚血発作である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は勃起障害である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は虚血性大腸炎である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は腸間膜虚血である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は急性肢虚血である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は皮膚への血流減少に原因する皮膚変色である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は腎動脈狭窄症である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は腎血管性高血圧症である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は腎不全である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は慢性腎疾患である。いくつかの実施形態では、Mas受容体媒介障害は糖尿病性腎症である。
本発明の1つの態様は、不整脈の処置のためのまたは不整脈の処置方法における本発明の方法;本発明の使用;本発明の化合物;本発明の結晶形態;本発明の組成物;本発明の医薬製品;本発明の薬学的組成物;または本発明の医薬品に関する。いくつかの実施形態では、不整脈は頻拍である。いくつかの実施形態では、不整脈は徐脈である。いくつかの実施形態では、不整脈は上室性不整脈である。いくつかの実施形態では、上室性不整脈は、心房細動、心房粗動、発作性上室性頻拍、およびウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群から選択される。いくつかの実施形態では、不整脈は心室性不整脈である。いくつかの実施形態では、心室性不整脈は、心室性頻拍および心室細動から選択される。いくつかの実施形態では、不整脈は再灌流不整脈である。
組成物および製剤
本発明の1つの態様は、本発明の化合物を含む組成物に関する。
本発明の1つの態様は、本発明の化合物を含む組成物に関する。
本発明の1つの態様は、本発明の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む組成物に関する。
本発明の1つの態様は、本発明の方法によって得られる組成物に関する。
製剤を、任意の適切な方法、典型的には、活性化合物(複数可)を液体または微粉固体キャリアまたはその両方と必要な比率で均一に混合し、次いで、必要に応じて、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製することができる。
従来の賦形剤(結合剤、充填剤、許容され得る湿潤剤、錠剤化滑沢剤、および崩壊剤など)を、経口投与用の錠剤およびカプセル中で使用することができる。経口投与用の液体調製物は、溶液、乳濁液、水性または油性の懸濁液、およびシロップの形態であり得る。あるいは、経口調製物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルを使用して再構成することができる乾燥粉末の形態であり得る。さらなる添加物(懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル(食用油が含まれる)、防腐剤、ならびに香味料および着色剤など)を、液体調製物に添加することができる。非経口投薬形態を、適切な液体ビヒクルへの本発明の化合物の溶解および凍結乾燥前の溶液の濾過滅菌または適切なバイアルまたはアンプルへの簡潔な充填および密封によって調製することができる。これらは、投薬形態調製のための当該分野で周知の多数の適切な方法のほんの数例である。
本発明の化合物を、当業者に周知の技術を使用して薬学的組成物に製剤化することができる。本明細書中に記述したもの以外の適切な薬学的に許容され得るキャリアが当該分野で公知である(例えば、Remington,The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2000,Lippincott Williams & Wilkins,(編者:Gennaroら)を参照のこと)。
予防または処置に使用するのために本発明の化合物を別の用途で未処理または純粋な化学物質として投与することができるが、薬学的に許容され得るキャリアをさらに含む薬学的製剤または組成物として化合物または有効成分を存在させることが好ましい。
薬学的製剤には、経口、直腸、鼻腔、局所(口内および舌下が含まれる)、膣または非経口(筋肉内、皮下、および静脈内が含まれる)投与に適切か、吸入、吹送、または経皮パッチによる投与に適切な形態の薬学的製剤が含まれる。経皮パッチは、薬物の分解が最小の有効な様式で吸収させるように薬物を存在させることによって制御された速度で薬物を投与する。典型的には、経皮パッチは、不透過性の裏当て層、単一の感圧接着剤、および除去可能な剥離ライナーを有する保護層を含む。当業者は、当業者の必要性に基づいて所望の有効な経皮パッチの製造に適切な技術を理解し、認識する。
したがって、本発明の化合物を、従来のアジュバント、キャリア、または希釈剤と共に、薬学的製剤およびその単位投薬の形態に含めることができ、かかる形態で、固体(錠剤または充填カプセルなど)、または液体(溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、ゲル、または液体を充填したカプセルなど)(全て経口用)として、直腸投与のための坐剤の形態で;または非経口(皮下が含まれる)用の滅菌注射液の形態で使用することができる。かかる薬学的組成物およびその単位投薬形態は、従来の成分を従来の比率で、さらなる活性化合物または基本成分ありまたはなしで含むことができ、かかる単位投薬形態は、意図する毎日の投薬量の使用範囲に見合った任意の適切な有効量の有効成分を含むことができる。
経口投与のために、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、または液体の形態であり得る。薬学的組成物を、好ましくは、特定の量の有効成分を含む投薬単位の形態で作製する。かかる投薬単位の例は、従来の添加物(ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプンなど);結合剤(結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなど);崩壊薬(トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチル−セルロースナトリウムなど);および滑沢剤(タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど)を有するカプセル、錠剤、粉末、顆粒、または懸濁液である。有効成分を、組成物として注射によって投与することもでき、ここで、例えば、食塩水、デキストロース、または水を、適切な薬学的に許容され得るキャリアとして使用することができる。
本発明の化合物ならびにその溶媒和物、水和物、および他の生理学的に機能的な誘導体を、薬学的組成物中の有効成分として、特にMas受容体調節因子として使用することができる。「薬学的組成物」の文脈で定義される用語「有効成分」は、薬学的利益を与えないと一般に認識される「不活性成分」と対照的に、主な薬理学的効果を提供する薬学的組成物の成分をいう。
本発明の化合物を使用する場合の用量は、広範な限度内でかつ、慣習および医師に公知である場合に変化し得、個別の症例における個別の条件に合わせるべきである。用量は、例えば、処置すべき疾病の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、急性もしくは慢性病状を処置するのかまたは予防するのかどうか、またはさらなる活性化合物を本発明の化合物に加えて投与するのかどうかに依存する。本発明の代表用量には、約0.001mg〜約5000mg、約0.001mg〜約2500mg、約0.001mg〜約1000mg、0.001mg〜約500mg、0.001mg〜約250mg、約0.001mg〜100mg、約0.001mg〜約50mg、および約0.001mg〜約25mgが含まれるが、これらに限定されない。特に比較的多くの量が必要と見なされる場合(例えば、2、3、または4用量)、複数回用量を1日の間に投与することができる。個体に応じておよび患者の医師または介護者から適切と見なされる場合、本明細書中に記載の用量から上または下に逸脱する必要があり得る。
処置に使用するのに必要な有効成分、またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩とだけでなく投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態にも応じて変化し、最終的には、担当医師または臨床家の裁量に委ねられる。一般に、当業者は、モデル系、典型的には動物モデルで得たin vivoデータを別のもの(ヒトなど)に外挿する方法を理解している。いくつかの状況下では、これらの外挿は、単に動物モデルの体重の、別のもの(哺乳動物、好ましくはヒトなど)との比較に基づき得るが、より頻繁には、これらの外挿は、単なる体重に基づくのではなく、むしろ種々の因子を組み込む。代表的な因子には、患者の型、年齢、体重、性別、食事、および病状、疾患の重症度、投与経路、薬理学的検討事項(特定の使用化合物の活性、有効性、薬物動態学的プロフィール、および毒性プロフィールなど)、薬物送達系が利用されるかどうか、急性もしくは慢性の病状が処置されるかまたは予防されるかどうか、またはさらなる活性化合物が本発明の化合物に追加するか薬物組み合わせの一部として投与されるかどうかが含まれる。本発明の化合物および/または組成物を用いた病状処置のための投薬レジメンを、上記で引用した種々の因子にしたがって選択する。したがって、使用される実際の投薬レジメンは広範に変化し得、したがって、好ましい投薬レジメンから逸脱し得る。当業者は、これらの典型的範囲外の投薬量および投薬レジメンを試験することができ、必要に応じて、本発明の方法で使用することができると認識する。
所望の用量は、単回用量でか分割用量として適切な間隔で(例えば、1日当たり2回、3回、4回、またはそれを超える回数のサブ用量(sub−dose))都合よく提供し得る。サブ用量自体を、例えば、多数の個別の大まかに間隔を開けた投与にさらに分割することができる。日用量を、特に比較的大量に投与する場合に、適当とみなされる場合、数回(例えば、2、3、または4回)の投与に分割することができる。適切な場合、各挙動に応じて、示した日用量の上または下に逸脱することが必要であり得る。
本発明の化合物を、多種多様な経口および非経口投薬形態で投与することができる。以下の投薬形態が活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくは水和物のいずれかを含むことができることが当業者に明らかである。
本発明の化合物からの薬学的組成物の調製のために、選択される適切な薬学的に許容され得るキャリアは、固体、液体、または両方の混合物のいずれかであり得る。固体形態の調製物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ、坐剤、および分散性顆粒が含まれる。固体キャリアは、希釈剤、香味物質、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る1つもしくは複数の物質であり得る。
粉末では、キャリアは、微粉化活性成分と混合した微粉化固体である。
錠剤では、活性成分を、適切な比率で必要な結合能力を有するキャリアと混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。
粉末および錠剤は、種々のパーセンテージの量の活性化合物を含むことができる。粉末または錠剤における代表的な量は0.5%〜約90%の活性化合物を含むことができるが、当業者は、この範囲外の量が必要である場合を知っている。粉末および錠剤に適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、およびカカオバターなどである。用語「調製物」は、キャリアありまたは無しの活性成分がキャリアに囲まれており、したがって、活性成分と関連しているカプセルを提供するキャリアとしてのカプセル化材料を用いた活性化合物の製剤をいう。同様に、カシェおよびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ、およびロゼンジを、経口投与に適切な固体形態として使用することができる。
坐剤の調製のために、低融点ワックス(脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物など)を最初に融解し、撹拌などによってその中で活性成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を都合の良いサイズの鋳型に注ぎ、冷却し、それにより固化させる。
膣投与に適切な製剤は、有効成分に加えて当該分野で適切であることが公知のキャリアを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーとして提供することができる。
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液、および乳濁液(例えば、水または水−プロピレングリコール溶液)が含まれる。例えば、非経口注射液調製物を、ポリエチレングリコール水溶液を使用した溶液として製剤化することができる。注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術にしたがって製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容され得る希釈剤または溶媒の滅菌注射液剤または懸濁剤(例えば、1,3−ブタンジオール溶液として)であり得る。そのうち、使用することができる許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油を、溶媒または懸濁化媒体として慣習的に使用する。この目的のために、任意の無刺激の不揮発性油(合成モノまたはジグリセリドが含まれる)を使用することができる。さらに、脂肪酸(オレイン酸など)を、注射液の調製で使用する。
したがって、本発明の化合物を、非経口投与(例えば、注射(例えば、ボーラス注射または連続注入)による)のために製剤化することができ、防腐剤を添加したアンプル、プレフィルドシリンジ、少容量の輸液または複数回用量の容器の単位用量形態で提供することができる。薬学的組成物は、油性または水性のビヒクルの懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤などの処方剤(formulatory agent)を含むことができる。あるいは、有効成分は、使用前に適切なビヒクル(例えば、滅菌された発熱因子なしの水)で構成するための、滅菌固体の無菌単離によるかまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であり得る。
本発明の化合物を、水溶液、水−アルコール溶液、固体懸濁液、乳濁液、リポソーム懸濁液、または再構成用のフリーズドライ粉末として製剤化することができる。かかる薬学的組成物を、直接投与することができるか、さらなる希釈/再構成のための混合物として投与することができる。投与経路には、静脈内ボーラス、静脈内注入、かん注、および点滴注入が含まれる。適切な溶媒には、水、アルコール、PEG、プロピレングリコール、および脂質が含まれ、酸(例えば、HClまたはクエン酸)を使用したpH調整を使用して溶解性を増大させ、得られた組成物を当該分野で公知の適切な滅菌手順(無菌濾過など)に供することができる。いくつかの実施形態では、水性液剤のpHは約2.0〜約4.0である。いくつかの実施形態では、水性液剤のpHは約2.5〜約3.5である。
経口での使用に適切な水性製剤を、活性成分の水への溶解または懸濁ならびに所望により適切な着色剤、フレーバー、安定剤、および増粘剤の添加によって調製することができる。
経口使用に適切な水性懸濁液を、微粉化活性成分を粘稠性物質(天然ゴムもしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤など)を有する水に分散させることによって作製することができる。
使用直前に経口投与のための液体形態の調製物に変換することを意図する固体形態調製物も含まれる。かかる液体形態には、溶液、懸濁液、および乳濁液が含まれる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤(thickener)、および可溶化剤などを含むことができる。
表皮への局所投与のために、本発明による化合物を、軟膏、クリーム、またはローションとしてか、経皮パッチとして製剤化することができる。
軟膏およびクリームを、例えば、適切な増粘剤(thickening agent)および/またはゲル化剤を添加した水性または油性の基剤を使用して製剤化することができる。水性および油性の基剤を使用してローションを製剤化することができ、ローションは一般に1つもしくは複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含む。
口腔内への局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤(通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント)中に活性薬剤を含むロゼンジ;不活性基剤(ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなど)中に有効成分を含む香剤;および適切な液体キャリア中に有効成分を含む含嗽剤が含まれる。
液剤または懸濁剤を、従来の手段(例えば、ドロッパー、ピペット、またはスプレーを使用)によって鼻腔に直接適用する。製剤を、単回用量形態または複数回用量形態で提供することができる。ドロッパーまたはピペットの後者の場合、これを、患者による適切な所定の体積の液剤または懸濁剤の投与によって行うことができる。スプレーの場合、これを、例えば、定量噴霧式スプレーポンプによって行うことができる。
気道への投与を、有効成分を適切な噴射剤と共に圧縮パック内に提供するエアロゾル製剤によって行うこともできる。これらを含む本発明の化合物または薬学的組成物をエアロゾルとして(例えば、鼻エアロゾルとして)または吸入によって投与する場合、これを、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプ式ネブライザー、吸入機器、定量吸入器、またはドライパウダー吸入器を使用して行うことができる。エアロゾルとしての本発明の化合物の投与のための薬学的形態を、当業者に周知のプロセスによって調製することができる。その調製のために、例えば、本発明の化合物の溶液または分散液を含む水、水/アルコール混合物、または適切な食塩水を、慣習的な添加物(例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤)、生物学的利用能増大のための吸収促進剤、可溶化剤、および分散剤など、および適切な場合、慣習的な噴射剤(例えば、二酸化炭素、CFC(ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンなど)が含まれる)など)を使用して使用することができる。エアロゾルはまた、レシチンなどの界面活性剤を都合よく含むことができる。薬物の用量を、定量バルブの提供によって調節することができる。
気道への投与を意図する製剤(鼻腔内製剤が含まれる)では、化合物の粒径は、一般に小さい(例えば、約10ミクロン以下)。かかる粒径を、当該分野で公知の手段(例えば、微粒子化)によって得ることができる。望ましい場合、有効成分の徐放を提供するのに順応した製剤を使用することができる。
あるいは、有効成分を、乾燥粉末(例えば、化合物を含む適切な粉末基剤(ラクトース、デンプン、デンプン誘導体(ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、およびポリビニルピロリドン(PVP)など)の粉末混合物)の形態で提供することができる。都合の良いことには、粉末キャリアは鼻腔でゲルを形成する。粉末組成物を、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジまたは粉末を吸入器によって投与することができるブリスターパック中に、例えば単位用量形態で提供することができる。
本発明の化合物を、急速溶解組成物または遅滞放出組成物を介して投与することもでき、ここで、組成物は、生分解性の急速溶解キャリアまたは遅滞放出キャリア(例えばポリマーキャリアなど)および本発明の化合物を含む。急速溶解または遅滞放出キャリアは当該分野で周知であり、キャリア中に活性化合物(複数可)を捕捉する複合体を形成するために使用され、適切な環境下で(例えば、水性、酸性、塩基性など)迅速またはゆっくり分解/溶解する。かかる粒子は、体液中で分解/溶解してその中の活性化合物(複数可)を放出するので有用である。かかる組成物中で使用される本発明の化合物、キャリア、または任意の賦形剤の粒径を、当業者に公知の技術を使用して最適に調整することができる。
粒径は、製剤において重要な役割を果たし得る。粒子のサイズの減少を使用して、物理的特徴を改変することができる。粒径の減少により、単位体積あたりの粒子数および表面積の両方を増大させる。表面積の増加は、溶媒和速度を改善し、それにより、溶解性を改善することができる。さらに、粒径の減少は、低溶解性化合物の胃腸吸収を改善することができる。当該分野で公知の任意の方法(例えば、沈殿/結晶化、粉砕(機械的プロセスによるサイズ減少)など)によって粒径を減少させることができる(例えば、Remington,The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2000,Lippincott Williams & Wilkins,(Editors:Gennaroら)を参照のこと)。
薬学的調製物は、好ましくは単位投薬形態である。かかる形態では、調製物は、適量の活性成分を含む単位用量に再分割される。単位投薬形態は、包装された調製物、個別量の調製物を含むパッケージ(パケット錠剤など)、カプセル、および粉末を含むバイアルまたはアンプルであり得る。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ、またはロゼンジ自体であり得るか、これらのうちのいずれかの適切な数を包装した形態であり得る。
経口投与のための錠剤またはカプセルおよび静脈内投与のための液剤は好ましい組成物である。
本発明による化合物は、任意選択的に、薬学的に許容され得る非毒性の酸(無機酸および有機酸が含まれる)から調製した薬学的に許容され得る塩(薬学的に許容され得る酸付加塩が含まれる)として存在し得る。代表的な酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、およびp−トルエンスルホン酸などが含まれるが、これらに限定されない。カルボン酸官能基を含む特定の本発明の化合物は、任意選択的に、非毒性の薬学的に許容され得る金属カチオンおよび有機塩基由来のカチオンを含む薬学的に許容され得る塩として存在し得る。代表的な金属には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る金属はナトリウムである。代表的な有機塩基には、ベンザチン(N1,N2−ジベンジルエタン−1,2−ジアミン)、クロロプロカイン(2−(ジエチルアミノ)エチル4−(クロロアミノ)ベンゾアート)、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン((2R,3R,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペンタオール)、およびプロカイン(2−(ジエチルアミノ)エチル4−アミノベンゾアート)などが含まれるが、これらに限定されない。特定の薬学的に許容され得る塩は、Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences,66:1−19(1977)および“Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use;Stahl,P.H.and Wermuth,C.G.(Eds.),Wiley−VCH(2002)に列挙されている。
酸付加塩を、直接的な化合物の合成生成物として得ることができる。あるいは、遊離塩基を、適切な酸および塩を含む適切な溶媒に溶解させ、溶媒の蒸発または別の方法で塩および溶媒の分離によって単離することができる。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して標準的な低分子量溶媒との溶媒和物を形成することができる。
本発明の化合物を、「プロドラッグ」に変換することができる。用語「プロドラッグ」は、当該分野で公知の特定の化学基で修飾されており、個体に投与した場合にこれらの基が生体内変換を受けて親化合物を生じる化合物をいう。したがって、プロドラッグを、化合物の性質を一過性に変化または消失させる様式で使用された1つもしくは複数の特化された非毒性の保護基を含む本発明の化合物と見なすことができる。1つの一般的な態様では、「プロドラッグ」アプローチを、経口吸収を容易にするために利用する。徹底的な考察は、A.C.S.Symposium SeriesのT.Higuchi and V.Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems Vol.14;およびBioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に提供されている。
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に開示の任意の化合物実施形態にしたがった少なくとも1つの化合物を、少なくとも1つの本明細書中に記載の公知の医薬品および薬学的に許容され得るキャリアと共に混合する工程を含む「併用療法」のための薬学的組成物の生成方法を含む。
Mas受容体調節因子を薬学的組成物中の有効成分として利用する場合、これらはヒトだけでなく非ヒト哺乳動物における使用も意図することに留意する。動物ヘルスケア分野の最近の進歩により、コンパニオンシップ動物(例えば、ネコ、イヌなど)および家畜(例えば、ウマ、ウシ、ニワトリ、魚類など)におけるMas受容体関連疾患または障害の処置のための活性薬剤(Mas受容体調節因子など)の使用を考慮することが要求されている。当業者はかかる状況におけるかかる化合物の有用性を理解することは容易なはずである。
水和物および溶媒和物
句「薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物」または句「薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、または水和物」を本明細書中に記載の化合物について言及する場合に使用する場合、句は、化合物の薬学的に許容され得る溶媒和物および/または水和物、化合物の薬学的に許容され得る塩、ならびに化合物の薬学的に許容され得る塩の薬学的に許容され得る溶媒和物および/または水和物を含むと理解される。句「薬学的に許容され得る溶媒和物および水和物」または句「薬学的に許容され得る溶媒和物または水和物」を本明細書中に記載の塩について言及する場合に使用する場合、句は、かかる塩の薬学的に許容され得る溶媒和物および/または水和物を含むとも理解される。
句「薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物」または句「薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、または水和物」を本明細書中に記載の化合物について言及する場合に使用する場合、句は、化合物の薬学的に許容され得る溶媒和物および/または水和物、化合物の薬学的に許容され得る塩、ならびに化合物の薬学的に許容され得る塩の薬学的に許容され得る溶媒和物および/または水和物を含むと理解される。句「薬学的に許容され得る溶媒和物および水和物」または句「薬学的に許容され得る溶媒和物または水和物」を本明細書中に記載の塩について言及する場合に使用する場合、句は、かかる塩の薬学的に許容され得る溶媒和物および/または水和物を含むとも理解される。
本明細書中に記載の投薬形態が活性成分として本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る溶媒和物もしくは水和物のいずれかを含むことができることが当業者に明らかである。さらに、本明細書中に記載の化合物およびその塩の種々の水和物および溶媒和物は、薬学的組成物製造における中間体としての用途を見出すことができる。本明細書中で言及したもの以外の適切な水和物および溶媒和物の典型的な作製および同定手順は当業者に周知である(例えば、 Polymorphism in Pharmaceutical Solids,ed.Harry G.Britain,Vol.95,Marcel Dekker,Inc.,New York,1999中のK.J.Guillory,“Generation of Polymorphs,Hydrates,Solvates,and Amorphous Solids,”(202−209頁)を参照のこと)。したがって、本発明の別の1つの態様は、当該分野で公知の方法(熱重量分析(TGA)、TGA−質量分析、TGA−赤外分光法、粉末X線回折(XRPD)、カール・フィッシャー滴定、および高分解能X線回折など)によって単離および特徴付けることができる本明細書中に記載の化合物および/またはその薬学的に許容可能な塩の水和物および溶媒和物を投与する方法に関する。日常的に溶媒和物および水和物を同定するための迅速且つ効率的なサービスを提供する事業体がいくつか存在する。これらのサービスを提供する企業の例には、Wilmington PharmaTech(Wilmington,DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)、およびAptuit(Greenwich,CT)が含まれる。
本発明の1つの態様は、本発明の化合物の塩の溶媒和物に関する。本発明の1つの態様は、本発明の化合物の塩酸塩の溶媒和物に関する。いくつかの実施形態では、塩は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミドである。
多形および擬似多形
多形性は、物質が結晶格子中に分子の異なる配置および/または高次構造を有する2つ以上の結晶相として存在する能力である。多形を形成する化合物は、液体または気体の状態で同一の性質を示すが、固体状態では、その多形は異なった挙動をする。
多形性は、物質が結晶格子中に分子の異なる配置および/または高次構造を有する2つ以上の結晶相として存在する能力である。多形を形成する化合物は、液体または気体の状態で同一の性質を示すが、固体状態では、その多形は異なった挙動をする。
単一成分の多形に加えて、薬物は塩および他の多成分結晶相としても存在することができる。例えば、溶媒和物および水和物は、APIホストおよび溶媒または水分子のいずれかをそれぞれゲストとして含むことができる。同様に、ゲスト化合物が室温で固体である場合、得られる形態はしばしば共結晶と呼ばれる。塩、溶媒和物、水和物、および共結晶は、多形性を同様に示し得る。同一のAPIホストを共有するが、そのゲストに関して異なる結晶相を、互いに擬似多形ということができる。
溶媒和物は、一定の結晶格子中に結晶化溶媒の分子を含む。結晶化溶媒が水である溶媒和物は水和物と呼ばれる。水は大気の成分であるので、薬物の水和物をむしろ容易に形成することができ、無水多形よりも熱力学的に好まれ得る。
例として、Stahlyは、最近、明らかになった約90%の化合物が複数の固体形態を示した「多種多様な構造型」からなる245の化合物の多形スクリーニングを発表した。全体的に見て、およそ半分の化合物が多形性であり、しばしば1〜3種の形態を有した。約1/3の化合物が水和物を形成し、約1/3の化合物が他の溶媒和物を形成した。64種の化合物の共結晶スクリーニング由来のデータは、60%が水和物や溶媒和物以外の共結晶を形成することを示した(G.P.Stahly,Crystal Growth & Design(2007),7(6),1007−1026)。
結晶形態(本明細書中に記載のものなど)を、例えば、示差走査熱量測定法(DSC)、粉末X線回折(PXRD)、および他の固体状態の方法に関してその固有の固体状態の特徴によって同定することができる。
結晶形態の水または溶媒の含有量に関するさらなる特徴付けを、以下の方法(例えば、熱重量分析(TGA)およびカール・フィッシャー分析など)のいずれかによって決定することができる。
DSCについて、実測した温度がサンプルの純度、温度変化率、ならびに使用したサンプル調製技術および特定の装置に依存することが公知である。したがって、DSCサーモグラムに関する本明細書中に報告した値は、プラスまたはマイナス約4℃(±4℃)で変化し得る。DSCサーモグラムに関する本明細書中に報告した値はまた、プラスまたはマイナス約20ジュール/グラム(±20ジュール/グラム)で変化し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書中に報告したDSCサーモグラム値は脱溶媒和事象を示す。本明細書中に報告したDSCサーモグラム値が脱溶媒和事象を示す場合、本明細書中に報告した値は推定値である。走査速度およびパン密閉は、脱溶媒和事象についてのDSC値に影響を及ぼし得、この値はプラスまたはマイナス約25℃で変化し得る。本明細書中に報告した脱溶媒和事象についてのDSC値を、非圧着リッドを使用したアルミニウムパン中のサンプルおよび走査速度10℃/分を使用して記録した。
PXRDについて、ピークの相対強度は、使用したサンプル調製技術、サンプルマウント手順、および特定の装置に応じて変化し得る。さらに、装置の変動および他の因子は、しばしば、2θ値に影響を及ぼし得る。したがって、回折パターンのピーク帰属は、プラスまたはマイナス0.2°2θ(±0.2°2θ)で変化し得る。
TGAについて、本明細書中に報告した特性は、プラスまたはマイナス約5℃(±5℃)で変化し得る。本明細書中に報告したTGA特性はまた、例えば、サンプル変動に起因してプラスまたはマイナス約2%(±2%)重量変化で変化し得る。
結晶形態の吸湿性に関するさらなる特徴付けを、例えば、動的水分収着(DMS)によって評価することができる。本明細書中に報告したDMS特性は、プラスまたはマイナス約5%(±5%)相対湿度で変化し得る。本明細書中に報告したDMS特性はまた、プラスまたはマイナス約5%(±5%)重量変化で変化し得る。
本発明の1つの態様は、とりわけ、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)ならびにその塩、溶媒和物、および水和物の結晶形態に関する。
本発明の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、および結晶形態の例
本発明の1つの態様は、式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)ならびにその薬学的に許容され得る塩(HCl塩、硫酸塩、およびメシル酸塩など)、溶媒和物、および水和物に関する。
本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミドに関する。
本発明(the present invenetion)の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミドの結晶形態に関する。
本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩およびその溶媒和物および水和物に関する。本発明の1つの態様は、無水(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。
本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド硫酸塩ならびにその溶媒和物および水和物に関する。本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。
本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド二メシル酸塩に関する。本発明の1つの態様は、無水(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド二メシル酸塩の結晶形態に関する。
遊離塩基および結晶形態
本発明(invenetion)の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)の結晶形態に関する。
本発明(invenetion)の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)の結晶形態に関する。
化合物170の1つの結晶形態を、実施例2.5Aにしたがって調製した。PXRDおよびDSCによって決定した結晶形態についての固体状態の性質を、以下の表1Aにまとめている。
化合物170の別の結晶形態を、実施例2.5Bにしたがって調製した。PXRD、DSC、およびDMSによって決定した結晶形態についての固体状態の性質を、以下の表1Bにまとめている。
二塩酸塩(すなわち、二HCl)塩および結晶形態
本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)二塩酸塩ならびにその溶媒和物および水和物に関する。
本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)二塩酸塩ならびにその溶媒和物および水和物に関する。
A.二塩酸塩形態
本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩の無水形態に関する。無水二塩酸塩の結晶形態の特定の固体状態の性質を、以下の表3にまとめている。
本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩の無水形態に関する。無水二塩酸塩の結晶形態の特定の固体状態の性質を、以下の表3にまとめている。
本発明の1つの態様は、2θに関して15.08°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して13.14°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して9.22°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して9.22°±0.20°、13.14°±0.20°、および15.08°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して6.69°±0.20°、9.22°±0.20°、13.14°±0.20°、15.08°±0.20°、および18.64°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して6.69°±0.20°、9.22°±0.20°、13.14°±0.20°、15.08°±0.20°、17.13°±0.20°、および18.64°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して6.69°±0.20°、9.22°±0.20°、13.14°±0.20°、15.08°±0.20°、17.13°±0.20°、18.64°±0.20°、19.92°±0.20°、22.85°±0.20°、および24.01°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して6.69°±0.20°、9.22°±0.20°、12.33°±0.20°、13.14°±0.20°、15.08°±0.20°、17.13°±0.20°、18.64°±0.20°、19.92°±0.20°、22.85°±0.20°、24.01°±0.20°、26.34°±0.20°、および26.84°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、表4に列挙した1つもしくは複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、図12に実質的に示した粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したピークが約±0.2°2θで変化し得ることを意味し、報告したピークの相対強度が変化し得ることも意味する。本発明の1つの態様は、図13に実質的に示した熱重量分析プロフィールを有する化合物170二塩酸塩の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したTGA特性が約±5℃で、および約±2%重量変化で変化し得ることを意味する。本発明の1つの態様は、図14に実質的に示した動的水分収着プロフィールを有する化合物170二塩酸塩の結晶形態に関し、ここで「実質的に」は、報告したDMS特性が約±5%相対湿度で、および約±5%重量変化で変化し得ることを意味する。
B.二塩酸塩水和物
本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。二塩酸塩水和物の結晶形態の特定の固体状態の性質を、以下の表5にまとめている。
本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。二塩酸塩水和物の結晶形態の特定の固体状態の性質を、以下の表5にまとめている。
本発明の1つの態様は、2θに関して24.23°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して19.10°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して11.71°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して11.71°±0.20°、19.10°±0.20°、および24.23°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して8.30°±0.20°、11.71°±0.20°、19.10°±0.20°、および24.23°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して8.30°±0.20°、11.71°±0.20°、15.54°±0.20°、16.45°±0.20°、19.10°±0.20°、および24.23°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して8.30°±0.20°、11.71°±0.20°、15.54°±0.20°、16.45°±0.20°、19.10°±0.20°、21.64°±0.20°、および24.23°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、表6に列挙した1つもしくは複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、図15に実質的に示した粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩水和物の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したピークが約±0.2°2θで変化し得ることを意味し、報告したピークの相対強度が変化し得ることも意味する。本発明の1つの態様は、図16に実質的に示した熱重量分析プロフィールを有する化合物170二塩酸塩水和物の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したTGA特性が約±5℃で、および約±2%重量変化で変化し得ることを意味する。本発明の1つの態様は、図17に実質的に示した動的水分収着プロフィールを有する化合物170二塩酸塩水和物の結晶形態に関し、ここで「実質的に」は、報告したDMS特性が約±5%相対湿度で、および約±5%重量変化で変化し得ることを意味する。
C.二塩酸塩溶媒和物
本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。この二塩酸塩溶媒和物を、小チャネル溶媒和物として特徴付けることができ、MeOH溶媒和物またはH2O溶媒和物(すなわち、水和物)のいずれかであり得る。MeOHのEtOHへの置き換えによってPXRDパターンにおけるピークがシフトし、これはチャネルサイズのわずかな増加を示している。実施例2.8にしたがって調製した結晶形態の特定の固体状態の性質を、以下の表7にまとめている。
本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。この二塩酸塩溶媒和物を、小チャネル溶媒和物として特徴付けることができ、MeOH溶媒和物またはH2O溶媒和物(すなわち、水和物)のいずれかであり得る。MeOHのEtOHへの置き換えによってPXRDパターンにおけるピークがシフトし、これはチャネルサイズのわずかな増加を示している。実施例2.8にしたがって調製した結晶形態の特定の固体状態の性質を、以下の表7にまとめている。
本発明の1つの態様は、2θに関して17.22°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して14.47°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して13.10°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して13.10°±0.20°、14.47°±0.20°、および17.22°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して13.10°±0.20°、14.47°±0.20°、17.22°±0.20°、21.68°±0.20°、および22.54°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して13.10°±0.20°、14.47°±0.20°、17.22°±0.20°、21.68°±0.20°、22.54°±0.20°、23.41°±0.20°、27.04°±0.20°、および29.63°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して13.10°±0.20°、14.47°±0.20°、17.22°±0.20°、19.26°±0.20°、19.97°±0.20°、21.68°±0.20°、22.54°±0.20°、23.41°±0.20°、27.04°±0.20°、および29.63°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して9.30°±0.20°、10.00°±0.20°、13.10°±0.20°、14.47°±0.20°、17.22°±0.20°、19.26°±0.20°、19.97°±0.20°、21.68°±0.20°、22.54°±0.20°、23.41°±0.20°、26.18±0.20°、27.04°±0.20°、および29.63°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、表8に列挙した1つもしくは複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、図18に実質的に示した粉末X線回折パターンを有する化合物170二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したピークが約±0.2°2θで変化し得ることを意味し、報告したピークの相対強度が変化し得ることも意味する。本発明の1つの態様は、図19に実質的に示した熱重量分析プロフィールを有する化合物170二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したTGA特性が約±5℃で、および約±2%重量変化で変化し得ることを意味する。本発明の1つの態様は、図20に実質的に示した動的水分収着プロフィールを有する化合物170二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関し、ここで「実質的に」は、報告したDMS特性が約±5%相対湿度で、および約±5%重量変化で変化し得ることを意味する。
硫酸塩溶媒和物および結晶形態
本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)硫酸塩溶媒和物に関する。実施例2.9にしたがって調製した硫酸塩溶媒和物の結晶形態の特定の固体状態の性質を、以下の表9にまとめている。
本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)硫酸塩溶媒和物に関する。実施例2.9にしたがって調製した硫酸塩溶媒和物の結晶形態の特定の固体状態の性質を、以下の表9にまとめている。
本発明の1つの態様は、2θに関して26.26°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して23.12°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して11.12°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して11.12°±0.20°、23.12°±0.20°、および26.26°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して11.12°±0.20°、15.42°±0.20°、16.46°±0.20°、23.12°±0.20°、および26.26°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して11.12°±0.20°、15.42°±0.20°、16.46°±0.20°、18.47°±0.20°、23.12°±0.20°、および26.26°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して11.12°±0.20°、15.42°±0.20°、16.46°±0.20°、18.47°±0.20°、19.31°±0.20°、19.82°±0.20°、23.12°±0.20°、25.98°±0.20°、および26.26°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、表10に列挙した1つもしくは複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、図21に実質的に示した粉末X線回折パターンを有する化合物170硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したピークが約±0.2°2θで変化し得ることを意味し、報告したピークの相対強度が変化し得ることも意味する。本発明の1つの態様は、図22に実質的に示した熱重量分析プロフィールを有する化合物170硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したTGA特性が約±5℃で、および約±2%重量変化で変化し得ることを意味する。
二メシル酸塩および結晶形態
本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)二メシル酸塩に関する。本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)二メシル酸塩の結晶形態に関する。二メシル酸塩は無水結晶形態である。二メシル酸塩の結晶形態の特定の固体状態の性質を、以下の表11にまとめている。
本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)二メシル酸塩に関する。本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)二メシル酸塩の結晶形態に関する。二メシル酸塩は無水結晶形態である。二メシル酸塩の結晶形態の特定の固体状態の性質を、以下の表11にまとめている。
本発明の1つの態様は、(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)二メシル酸塩の結晶形態に関する。
本発明の1つの態様は、2θに関して16.44°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二メシル酸塩の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して8.23°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二メシル酸塩の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して8.23°±0.20°および16.44°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二メシル酸塩の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して8.23°±0.20°、12.78°±0.20°、14.01°±0.20°、および16.44°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二メシル酸塩の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して8.23°±0.20°、12.78°±0.20°、14.01°±0.20°、16.44°±0.20°、20.63°±0.20°、および21.23°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二メシル酸塩の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して8.23°±0.20°、12.78°±0.20°、14.01°±0.20°、16.44°±0.20°、20.63°±0.20°、および21.23°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二メシル酸塩の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、2θに関して8.23°±0.20°、12.78°±0.20°、14.01°±0.20°、15.88°±0.20°、16.44°±0.20°、20.63°±0.20°、21.23°±0.20°、および22.95°±0.20°でのピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二メシル酸塩の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、表12に列挙した1つもしくは複数のピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物170二メシル酸塩の結晶形態に関する。本発明の1つの態様は、図23に実質的に示した粉末X線回折パターンを有する化合物170二メシル酸塩の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したピークが約±0.2°2θで変化し得ることを意味し、報告したピークの相対強度が変化し得ることも意味する。本発明の1つの態様は、図24に実質的に示した熱重量分析プロフィールを有する化合物170二メシル酸塩の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したTGA特性が約±5℃および約±2%重量変化で変化し得ることを意味する。本発明の1つの態様は、図25に実質的に示した動的水分収着プロフィールを有する化合物170二メシル酸塩の結晶形態に関し、ここで「実質的に」は、報告したDMS特性が約±5%相対湿度で、および約±5%重量変化で変化し得ることを意味する。
本明細書中に記載の結晶形態を、結晶多形調製のための当該分野で公知の任意の適切な手順によって調製することができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の結晶形態を、実施例にしたがって調製する。
他の有用性
本発明の別の目的は、組織サンプル(ヒトが含まれる)中のMas受容体の局在化および定量ならびに放射性標識された化合物の結合の阻害によるMas受容体リガンドの同定のためのin vitroおよびin vivoの両方における放射性イメージングだけでなく、アッセイにおいて有用である放射性標識された本発明の化合物に関する。本発明のさらなる目的は、かかる放射性標識された化合物を含む新規のMas受容体アッセイを開発することである。
本発明の別の目的は、組織サンプル(ヒトが含まれる)中のMas受容体の局在化および定量ならびに放射性標識された化合物の結合の阻害によるMas受容体リガンドの同定のためのin vitroおよびin vivoの両方における放射性イメージングだけでなく、アッセイにおいて有用である放射性標識された本発明の化合物に関する。本発明のさらなる目的は、かかる放射性標識された化合物を含む新規のMas受容体アッセイを開発することである。
本開示には、本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態に存在する原子の全ての同位体が含まれる。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。本発明の1つの態様には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子で置き換えられた本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態中の1つもしくは複数の原子のあらゆる組み合わせが含まれる。1つのかかる例は、1つの本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態中に見出される天然で最も豊富な同位体である原子(1Hまたは12Cなど)の、天然で最も豊富でない同位体である異なる原子(2Hまたは3H(1Hを置き換える)、または11C、13C、または14C(12Cを置き換える)など)による置き換えである。かかる置き換えが起こった化合物は、一般に、同位体標識された化合物と呼ばれる。本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態の同位体標識を当業者に公知の種々の異なる合成方法のうちのいずれか1つを使用して行うことができ、当業者はかかる同位体標識の実施に必要な合成方法および利用可能な試薬を容易に理解するはずである。一般的な例として、制限されないが、水素の同位体には、2H(重水素)および3H(トリチウム)が含まれる。炭素の同位体には、11C、13C、および14Cが含まれる。窒素の同位体には、13Nおよび15Nが含まれる。酸素の同位体には、15O、17O、および18Cが含まれる。フッ素の同位体には、18Fが含まれる。リンの同位体には、32Pおよび33Pが含まれる。硫黄の同位体には、35Sが含まれる。塩素の同位体には、36Clが含まれる。臭素の同位体には、75Br、76Br、77Br、および82Brが含まれる。ヨウ素の同位体には、123I、124I、125I、および131Iが含まれる。本発明の別の態様は、本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態の1つもしくは複数を含む組成物(例えば、合成および予備製剤化(preformulation)中に調製されるものなど)および薬学的組成物(本明細書中に記載の障害の1つもしくは複数の処置のための哺乳動物での使用を意図して調製されるものなど)を含み、ここで、組成物中の同位体の天然に存在する分布が摂動する。本発明の別の態様は、本明細書中に記載の化合物を含む組成物および薬学的組成物を含み、ここで、化合物は、1つもしくは複数の位置が天然で最も豊富な同位体以外の同位体で富化されている。かかる同位体の摂動または富化の測定のための方法が容易に利用可能であり(質量分析など)、放射性同位体である同位体のためのさらなる方法(HPLCまたはGCに接続して使用されるラジオディテクターなど)が利用可能である。
特定の同位体標識された本発明の化合物は、化合物および/または基質の組織分布アッセイで有用である。いくつかの実施形態では、放射性核種3Hおよび/または14C同位体は、これらの研究で有用である。さらに、より重い同位体(重水素(すなわち、2H)など)による置換により、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点(例えば、in vivo半減期の増大または必要投薬量の減少)を得ることができ、それ故、いくつかの環境下で好ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物を、一般に、同位体標識した試薬への同位体非標識試薬の置換による図面および実施例に開示の手順に類似の以下の手順によって調製することができる。有用な他の合成方法を以下で考察する。さらに、本発明の化合物中に示す全ての原子がかかる原子の最も一般的に存在する同位体またはよりまれな放射性同位体もしくは非放射性同位体のいずれかであり得ると理解すべきである。
有機化合物への放射性同位体の組み込みのための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、当該分野で周知である。これらの合成方法(例えば、放射能レベル(activity lebel)のトリチウムの標的分子への組み込み)は以下のとおりである。
A.トリチウムガスでの触媒還元:この手順により、通常、高比放射能生成物が得られ、ハロゲン化前駆体または不飽和前駆体が必要である。
B.水素化ホウ素ナトリウム[3H]での還元:この手順はやや安価であり、還元性官能基(アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなど)を含む前駆体が必要である。
C.水素化アルミニウムリチウム[3H]での還元:この手順により、ほぼ理論的比放射能の生成物が得られる。この手順は、還元性官能基(アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなど)を含む前駆体も必要である。
D.トリチウムガス曝露標識:この手順は、適切な触媒の存在下での交換可能なプロトンを含む前駆体のトリチウムガスへの曝露を包含する。
E.ヨウ化メチル[3H]を使用したN−メチル化:この手順を、通常、適切な前駆体の高比放射能ヨウ化メチル(3H)での処理によってO−メチル(3H)またはN−メチル(3H)生成物を調製するために使用する。この方法により、一般に、より高い比放射能(例えば、約70〜90Ci/mmolなど)が得られる。
放射能レベルの125Iの標的分子への組み込みのための合成方法には、以下が含まれる。
A.サンドマイヤーらの反応:この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをジアゾニウム塩(ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩など)に変換し、その後にNa125Iを使用して125I標識化合物に変換する。代表的な手順は、Zhu、G−D.and co−workersによってJ.Org.Chem.,2002、67、943−948に報告された。
B.フェノールのオルト125Iヨウ素化:Collier,T.L.and co−workersによってJ.Labelled Compd.Radiopharm.,1999,42,S264−S266に報告されるように、この手順により、フェノールのオルト位に125Iが組み込まれる。
C.アリールおよびヘテロアリールブロミドの125Iによる交換:この方法は、一般に、2工程のプロセスである。第1の工程は、例えば、Pd触媒反応(すなわち、Pd(Ph3P)4)を使用するか、ハロゲン化トリアルキルスズまたはヘキサアルキル二スズ[例えば、(CH3)3SnSn(CH3)3]の存在下でのアリールまたはヘテロアリールリチウムによる、アリールまたはヘテロアリールブロミドの、対応するトリアルキルスズ中間体への変換である。代表的な手順は、Le Bas,M.−D.and co−workersによりJ.Labelled Compd.Radiopharm.2001,44,S280−S282に報告された。
式(I)の化合物の放射性標識形態を、化合物を同定/評価するためのスクリーニングアッセイで使用することができる。一般論として、新規に合成または同定された化合物(すなわち、試験化合物)を、式(I)の化合物の放射性標識形態のMas受容体への結合を低減するその能力について評価することができる。試験化合物が式(I)の化合物の放射性標識形態と、Mas受容体への結合を競合するその能力は、その結合親和性と直接的に相関する。
特定の標識された本発明の化合物は特定のMas受容体に結合する。1つの実施形態では、標識された化合物のIC50は約500μM未満である。1つの実施形態では、標識された化合物のIC50は約100μM未満である。1つの実施形態では、標識された化合物のIC50は約10μM未満である。1つの実施形態では、標識された化合物のIC50は約1μM未満である。1つの実施形態では、標識された化合物のIC50は約0.1μM未満である。1つの実施形態では、標識された化合物のIC50は約0.01μM未満である。1つの実施形態では、標識された化合物のIC50は約0.005μM未満である。
開示の受容体および方法の他の使用は、とりわけ、本開示の精査に基づいて当業者に明らかとなる。
認識されるように、本発明の方法の工程を、任意の特定の回数または任意の特定の順序で行う必要はない。本発明のさらなる目的、利点、および新規の特徴がその以下の実施例の試験により当業者に明らかになる。実施例は、例示であり、本発明を制限することを意図しない。
実施例1:本発明の化合物の合成。
図で示した本発明の化合物の合成を図1〜図4Cに示し、ここで、変数R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、および「X」は、本開示の全体に亘って使用した定義と同一の定義を有する。
本発明の化合物およびその合成を、以下の実施例によってさらに説明する。本発明をさらに定義するために以下の実施例を提供するが、本発明はこれらの実施例の特徴に制限されない。上記および下記の本明細書中に記載の化合物を、AutoNom version 2.2,AutoNom 2000,CS ChemDraw Ultra Version 7.0.1またはCS ChemDraw Ultra Version 9.0.7にしたがって命名する。特定の例では、一般名を使用し、これらの一般名が当業者に認識されると理解される。
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルを、QNP(クワド核プローブ(Quad Nucleus Probe))またはBBI(ブロードバンドインバース(Broad Band Inverse))およびz勾配(z−gradient)を備えたBruker Avance−400で記録した。化学シフトを百万分率(ppm)で示し、基準として残留溶媒シグナルを使用した。NMRの略語を以下のとおり使用する:s=シングレット、d=ダブレット、dd=ダブルダブレット、ddd=ダブルダブルダブレット、dt=ダブルトリプレット、t=トリプレット、td=トリプルダブレット、tt=トリプルトリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、br=ブロード、bs=ブロードシングレット、bt=ブロードトリプレット。マイクロ波照射を、Smith Synthesizer(商標)またはEmrys Optimizer(商標)(Biotage)を使用して行った。薄層クロマトグラフィ(TLC)をシリカゲル60 F254(Merck)にて行い、分取薄層クロマトグラフィ(prepTLC)をPK6F シリカゲル60A1mmプレート(Whatman)にて行い、カラムクロマトグラフィを、Kieselgel60、0.063−0.200mm(Merck)を使用したシリカゲルカラムにて行った。蒸発を、Buechiロータリーエバポレーターにて減圧下で行った。
LCMSスペクトル:HPLC−ポンプ:LC−10AD VP,Shimadzu Inc.;HPLCシステムコントローラー:SCL−10A VP,Shimadzu Inc;UV検出器:SPD−10A VP,Shimadzu Inc;オートサンプラー:CTC HTS,PAL,Leap Scientific;質量分析計:Turboイオンスプレー源を備えたAPI 150EX,AB/MDS Sciex;ソフトウェア:Analyst 1.2。
実施例1.1:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((ジエチルアミノ)メチル)ベンズアミド(化合物2)の調製。
工程A:4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリンの調製。
ピペラジン(36.8g、427mmol)をIPA(150mL)に溶解させ、氷浴中で冷却した。IPA(100mL)に予め溶解させた4−クロロ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(25g、142mmol)を、添加用漏斗を介して反応物にゆっくりと添加した(溶液は徐々に黄橙色に変色した)。添加完了後、反応物を室温に加温し、この温度で一晩撹拌した。翌日、溶媒を蒸発させ、生成物を抽出した(H2OおよびEtOAcの各200mL)。水層をEtOAcでさらに2回抽出した(200mL)。有機層を合わせ、H2O/ブライン(500mL)で1回逆抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、1−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)ピペラジンを赤みがかったオイルとして得た。この材料をTHF(50mL)およびMeOH(10mL)に溶解させた。DIEA(49.7mL、285mmol)および3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン(22.84mL、214mmol)を添加した。反応物を油浴中で加熱還流し、この温度で一晩撹拌した。翌日、反応がおよそ70%完了した。したがって、さらなる3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン(10mL)およびDIEA(20mL)を添加し、反応物を再度一晩加熱還流した。溶媒を蒸発させて、1−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジンを赤黄色の蝋様固体として得た。固体をEtOH(150mL)に溶解させ、反応物を氷浴上で冷却した。撹拌溶液にSnCl2(81g、427mmol)を少しずつ添加した(10gずつ;塩化スズを完全に溶解させ、その間に反応物を冷却することを可能にする)。添加完了後、反応物を油浴中にて80℃に加熱し、この温度で1時間撹拌した。この後、反応物を氷浴上で冷却した。濃NaOH(50wt%)を少しずつ添加した(約20mLずつ)。反応物にCH2Cl2およびH2O(それぞれ約1.2L)を添加し、層を分離した。水層をCH2Cl2(2×1L)でさらに2回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(42.7g、94%)を淡黄褐色固体として得た。LC/MS m/z=308.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.43−2.66 (m, 8H), 2.76−2.89 (m, 4H), 4.81−4.82 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 6.82−6.89 (m, 2 H)。
工程B:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(クロロメチル)ベンズアミドの調製。
4−(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(160mg、0.845mmol)を、CH2Cl2(2mL)に溶解させ、氷浴中で冷却した。4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(200mg、0.650mmol)およびDIEA(170μL、0.975mmol)をCH2Cl2(1mL)に予め溶解させ、次いで、氷上でこの溶液にゆっくり添加した。添加完了後、反応物を室温に加温した。30分間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(291mg、95%)を白色固体として得た。LC/MS m/z=460.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.43−2.64 (m, 8H), 2.85−2.95 (m, 4H), 4.86 (s, 2H), 7.20 (dd, J = 8.65, 2.34 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H)。
工程C:ビス(2,2,2−トリフルオロ酢酸塩としてのN−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((ジエチルアミノ)メチル)ベンズアミド(化合物2)の調製。
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(クロロメチル)ベンズアミド(20mg、0.043mmol)、DIEA(11.38μL、0.065mmol)、およびジエチルアミン(22.70μL、0.217mmol)をDMF(0.4mL)に溶解させた。反応物を80℃で1時間加熱し、次いで、反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、反応は完了していた。混合物を分取LC/MS(10〜95%ACN/H2O(0.1%TFA)、30分)によって精製して、表題化合物(25.2mg、80%)を白色固体(TFA塩)として得た。LC/MS m/z=497.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.43 (t, J = 7.26 Hz, 6H), 2.64−2.80 (m, 2H), 3.11−3.39 (m, 8H), 3.40−3.47 (m, 4H), 3.7−3.48 (bs, 2H), 4.15−4.24 (m, 2H), 7.21−7.30 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.66 (bs, 1H)。
実施例1.2〜1.11および1.183:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.1、工程Cに記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(0.25g、0.812mmol)を含むDMF(2mL)の溶液に、2−(tert−ブトキシカルボニル)イソインドリン−5−カルボン酸(0.214g、0.812mmol)、HATU(0.309g、0.812mmol)、およびDIEA(0.105g、0.812mmol)を周囲温度で添加した。12時間の撹拌後、反応物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジオキサン中4.0MのHCl(1mL)で5時間処理し、減圧下で濃縮して表題化合物(0.25g、67.9%)を得た。LC/MS m/z=453.2[M+H]+。
実施例1.13:エチル2−(5−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)イソインドリン−2−イル)アセタート(化合物27)の調製。
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−5−カルボキサミド二塩酸塩(10mg、0.019mmol)、DIEA(33.2μL、0.190mmol)、およびブロモ酢酸エチル(3.8mg、0.023mmol)を、DMF(0.2mL)を有するバイアルに添加した。反応物を80℃に1時間加熱した。混合物を分取LC/MS(5〜70%ACN/H2O(0.1%TFA)、25分)によって精製して、表題化合物(4.4mg、30%)をTFA塩として得た。LC/MS m/z=539.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 1.27 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 2.75−2.91 (m, 2H), 3.02−3.66 (m, 12H), 4.24 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 4.31−4.43 (m, 2H), 4.60−4.72 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.59, 2.15 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.91−7.98 (m, 3H), 9.54 (s, 1H)。
実施例1.14〜1.19:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.13に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
実施例1.20:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(クロロメチル)−2,3−ジフルオロベンズアミドおよび4−(ブロモメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(中間体1)の調製
工程A:4−(ブロモメチル)−2,3−ジフルオロ安息香酸の調製。
工程A:4−(ブロモメチル)−2,3−ジフルオロ安息香酸の調製。
2,3−ジフルオロ−4−メチル安息香酸(18g、105mmol)およびNBS(18.61g、105mmol)を、CCl4(550mL)を有する丸底フラスコに添加した。AIBN(0.086g、0.523mmol)を添加し、反応物を加熱還流し(90℃)、この温度で一晩撹拌した。翌日、反応物を室温に冷却した。得られた混合物を濾過し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮し、DCM(200mL)で希釈し、次いで、H2O(200mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、表題化合物(23.5g、44.8%)を得た。C8H5BrF2O2についての質量の正確な計算値:249.9,実測値:LCMS m/z=250.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 4.76 (s, 2H), 7.42−7.48 (m, 1H), 7.64−7.70 (m, 1H)。
工程B:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(クロロメチル)−2,3−ジフルオロベンズアミドおよび4−(ブロモメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミドの混合物の調製。
4−(ブロモメチル)−2,3−ジフルオロ安息香酸(10g、39.8mmol)をDCM(60mL)に懸濁させた。塩化オキサリル(3.49mL、39.8mmol)を室温で添加し、その後にDMF(100μL)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、得られた暗紫色オイルをDCM(50mL)に再び溶解させた。混合物を氷上で冷却し、DIEA(13.92mL、80mmol)および4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(12.26g、39.8mmol)を添加した。反応物を室温に加温し、1時間撹拌した。得られた反応混合物をカラムクロマトグラフィ(0、5、10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(9.04g、45.7%)を得た。LCMS(ピーク1)m/z=540.3[M+H]+,(ピーク2)m/z=496.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.45−2.55 (m, 2H), 2.54−2.68 (m, 6H), 2.89 (t, J = 4.42 Hz, 4H), 4.79 (s, 0.5H), 4.91 (s, 1.5H), 7.23 (dd, J = 8.72, 2.27 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 6.88 Hz, 1H), 7.71 (q, J = 7.37 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 9.78 (d, J = 6.95 Hz, 1H)。
実施例1.21:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((シアノメチルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド(化合物65)の調製。
工程A:4−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸の調製。
2−フルオロ−4−メチル安息香酸(10g、64.9mmol)を含むCCl4(50mL)の溶液に、室温でNBS(11.55g、64.9mmol)を添加し、その後にAIBN(0.053g、0.324mmol)を添加した。反応物を100℃で3時間還流した。室温への冷却後、沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄して表題化合物(6.8g、45.0%)を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程B:4−(ブロモメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミドおよびN−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(クロロメチル)−2−フルオロベンズアミド(中間体2)の混合物の調製。
4−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸(0.76g、3.25mmol)を含むCH2Cl2(5mL)の溶液に、室温で塩化オキサリル(1.422mL、16.25mmol)を添加し、その後に数滴のDMFを添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2(5mL)に溶解させ、次いで、4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(1.0g、3.25mmol)およびDIEA(0.420g、3.25mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。反応物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール中で結晶化させた。沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させて、表題化合物(1.45g、85%)をブロモ中間体およびクロロ中間体の混合物として得た。LC/MS(ピーク1)m/z=478.0[M+H]+,(ピーク2)m/z=523.2[M+H]+。
工程C:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((シアノメチルアミノ)メチル)−2−フルオロベンズアミド(化合物65)の調製。
中間体2(10mg、0.019mmol、工程B)、2−アミノアセトニトリル(3.5mg、0.023mmol)、およびDIEA(10.02μL、0.057mmol)を、DMF(0.2mL)を有するバイアルに添加した。反応物を80℃に加熱し、この温度で30分間撹拌した。混合物を分取LC/MSによって精製して、表題化合物(5.0mg、33.8%)を得た。LC/MS m/z=498.4[M+H]+。
実施例1.22〜1.31:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.21、工程Cに記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
2化合物68:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.17−2.30 (m, 1H), 2.52−2.63 (m, 1H), 2.70−2.87 (m, 3H), 2.95−3.73 (m, 14H), 4.03 (bs, 1H), 4.25 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 8.78, 2.21 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 11.87 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.77 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 9.74 (d, J = 8.21 Hz, 1H)。
3化合物69:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 0.84 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.44 Hz, 3H), 1.41−1.51 (m, 1H), 1.54−1.74 (m, 2H), 2.70−2.90 (m, 2H), 3.03−3.32 (m, 12H), 3.76 (dd, J = 12.32, 3.09 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 8.72, 2.27 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 12.50 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 8.80−8.99 (m, 2H), 9.74 (d, J = 7.96 Hz, 1H)。
実施例1.32:(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド(化合物76)の調製。
実施例1.33〜1.105:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.21、工程Cに記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
実施例1.106:(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド(化合物160)の調製。
工程A:1−(4,5−ジクロロ−2−ニトロフェニル)ピペラジンの調製。
ピペラジン(6.15g、71.4mmol)をIPA(50mL)に溶解させ、氷浴中で冷却した。IPA(10mL)に予め溶解させた1,2−ジクロロ−4−フルオロ−5−ニトロベンゼン(5g、23.81mmol)を、添加用漏斗を介して反応物にゆっくり添加した(溶液は徐々に黄橙色に変色した)。添加完了後、反応物を油浴中にて80℃に加温し、この温度で1時間撹拌した(溶液は赤橙色に変化した)。この後、反応は完了していた。溶媒を蒸発させ、抽出を行った(H2OおよびEtOAcの各100mL)。抽出中に微量の不溶性沈殿を濾過して除去した。水層をEtOAcでさらに2回抽出した(100mL)。有機層を合わせ、H2O/ブライン(250mL)で1回逆抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して表題化合物(7.86g、96%)を赤褐色オイルとして得た。LC/MS m/z=276.0[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.74−2.79 (m, 4H), 2.92−2.95 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H)。
工程B:4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリンの調製。
1−(4,5−ジクロロ−2−ニトロフェニル)ピペラジン(6.57g、23.79mmol)をTHF(40mL)およびMeOH(10mL)に溶解させた。DIEA(8.31mL、47.6mmol)および3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン(3.82mL、35.7mmol)を添加し、反応物を油浴中で一晩加熱還流した。翌日、反応はおよそ40%完了した。したがって、さらなる3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン(3.82mL、35.7mmol)を添加した。反応物を週末にわたって撹拌しながら還流し続けた。この後、出発物質が消費された。溶媒を蒸発させて、粗中間体1−(4,5−ジクロロ−2−ニトロフェニル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジンを得た。この粗材料を、EtOH(20mL)に再び溶解させ、氷上で冷却した。撹拌溶液に、塩化スズ(II)(13.5g、71.4mmol)を少しずつ(わずかに発熱する)添加した。添加完了後、反応物を油浴中にて80℃に1時間加熱した。反応物を氷浴上で冷却した。次いで、50%w/v濃NaOH(約30mL)、いくらかのH2O(120mL)、およびCH2Cl2(150mL)を、反応を完全に停止してスズ沈殿が再び溶解するまで反応物に添加した。反応物を2回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(7.71g、92%)を赤色オイルとして得た。LC/MS m/z=342.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.43−2.48 (m, 2H), 2.53−2.61 (m, 6H), 2.76−2.82 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.99 (s, 1H)。
工程C:4−(ブロモメチル)−N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミドの調製。
4−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸(0.681g、2.92mmol)をCH2Cl2(10mL)に懸濁させた。DIEA(0.766mL、4.38mmol)を添加し(出発物質が溶解した)、反応物を氷浴上で冷却した。塩化チオニル(0.640mL、8.77mmol)を添加した(反応物が発煙し、暗褐色に変化した)。反応物を室温に加温し、1時間撹拌した。この後、溶媒を完全に蒸発させた。得られた褐色オイルをCH2Cl2(20mL)に再び溶解させ、氷浴上で再度冷却した。別のアリコートのDIEA(0.766mL、4.38mmol)を添加し、その後に4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(1.0g、2.92mmol)を添加した。反応物を室温に加温し、1時間撹拌した。この後、出発物質が消費された。反応物を抽出した(2×50mLのNaHCO3/H2OおよびCH2Cl2)。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(1.17g、70.4%)を褐色固体として得た。LC/MS m/z=512.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.44−2.68 (m, 8H), 2.89 (t, J = 4.55 Hz, 4H), 4.85 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.08, 1.64 Hz, 1H), 7.52−7.61 (m, 2H), 8.00 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.84 (d, J = 10.74 Hz, 1H)。
工程D:ビス(2,2,2−トリフルオロアセタート)塩としての(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド(化合物160)の調製。
4−(ブロモメチル)−N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド(10mg、0.018mmol)、(S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩(3.03mg、0.022mmol)、およびDIEA(31.3μL、0.179mmol)を、DMF(0.2mL)を有するバイアルに添加した。反応物を80℃に加熱し、この温度で30分間撹拌した。混合物を分取LC/MS(5〜70%ACN/H2O、25分)によって精製して、表題化合物を得た。LC/MS m/z=580.6[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.78−2.93 (m, 2H), 3.17 (s, 5H), 3.27−3.46 (m, 6H), 3.82−3.91 (m, 5H), 4.27 (s, 2H), 7.51 (dd, J = 8.08, 1.39 Hz, 1H), 7.54−7.61 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.96 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.35 (bs, 2H), 9.82 (d, J = 7.58 Hz, 1H)。
実施例1.107〜1.110:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.106、工程Dに記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
2化合物162:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 1.81−1.97 (m, 2H), 1.98−2.15 (m, 1H), 2.75−2.88 (m, 3H), 3.02−3.32 (m, 12H), 4.10 (bs, 2H), 4.34−4.54 (m, 3H), 7.49−7.62 (m, 4H), 7.66 (bs, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.98 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.84 (d, J = 7.96 Hz, 1H)。
3化合物163:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.77−2.98 (m, 5H), 3.09−3.51 (m, 13H), 3.95 (s, 2H), 7.40−7.47 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.94 (t, J = 8.02 Hz, 1H), 8.01 (bs, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.80 (d, J = 8.21 Hz, 1H)。
4化合物164:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.18−2.31 (m, 1H), 2.53−2.64 (m, 1H), 2.74−2.88 (m, 3H), 3.02−3.70 (m, 14H), 4.04 (bs, 1H), 4.27 (s, 2H), 7.49−7.61 (m, 3H), 7.99 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.83 (d, J = 7.96 Hz, 1H)。
実施例1.111:(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物185)の調製。
4−(ブロモメチル)−2,3−ジフルオロ安息香酸(575mg、2.291mmol)およびDIEA(600μL、3.44mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解させた。溶液を氷浴上で冷却し、次いで、塩化チオニル(502μL、6.87mmol)をゆっくり添加した(溶液は暗色になった)。反応物を室温に加温し、この温度で1時間撹拌した。この後、溶媒を完全に蒸発させた。得られた暗紫色オイルをCH2Cl2(10mL)に再び溶解させ、氷浴上で冷却した。別のアリコートのDIEA(600μL、3.44mmol)を添加し、その後に4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(784mg、2.291mmol)を添加した。反応物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィ(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(319mg、21.79%)を淡赤褐色固体として得た。LC/MS m/z=532.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.44−2.65 (m, 8H), 2.90 (t, J = 4.48 Hz, 4H), 4.91 (s, 2H), 7.51−7.58 (m, 2H), 7.69−7.76 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.85 (d, J = 7.07 Hz, 1H)。
工程B:ビス(2,2,2−トリフルオロアセタート)塩としての(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物185)の調製。
4−(ブロモメチル)−N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(10mg、0.017mmol)、(S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩(2.9mg、0.021mmol)、およびDIEA(30.4μL、0.174mmol)を、DMF(0.2mL)を有するバイアルに添加した。反応物を約80℃に加熱し、この温度で30分間撹拌した。反応混合物を分取LC/MS(5〜70%ACN/H2O(0.1%TFA)、25分)によって精製して、表題化合物を得た。LC/MS m/z=598.4[M+H]+。
実施例1.112、1.113、および1.115〜1.118:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.111、工程Bに記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
2化合物190:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 1.24−1.43 (m, 4H), 1.56−1.75 (m, 2H), 1.81−1.96 (m, 2H), 2.73−2.90 (m, 2H), 3.08−3.69 (m, 16H), 4.45 (s, 2H), 7.51−7.61 (m, 2H), 7.75 (t, J = 6.95 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.80 (bs, 1H), 9.93 (d, J = 4.29 Hz, 1H)。
3化合物192:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.72−2.91 (m, 2H), 3.04−3.74 (m, 11H), 3.92−3.99 (m, 2H), 4.29−4.36 (m, 2H), 4.41−4.55 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 7.51 (t, J = 7.01 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.73 (t, J = 6.88 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.94 (d, J = 4.29 Hz, 1H), 10.22−11.03 (m, 1H)。
実施例1.114:N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物188)の調製。
実施例1.119:(R)−メチル3−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルアミノ)プロパノアート(化合物196)の調製。
中間体2(10mg、0.019mmol)、(R)−メチル2−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノアート(4.17mg、0.019mmol)、およびDIEA(3.34μL、0.019mmol)を、DMF(0.4mL)を有するバイアルに添加した。反応物を80℃に加熱し、この温度で1時間撹拌した。この後、反応は完了していた。N−Boc保護した中間体を、分取LC/MS(5〜70%ACN/H2O、25分)によって精製した。凍結乾燥後、固体をMeOH(0.4mL)およびTFA(0.1mL)に再び溶解させた(N−Boc基を除去するため)。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を除去し、オイルをACN(0.4mL)およびH2O(0.8mL)に再び溶解させ、凍結させ、凍結乾燥して表題化合物を得た。LC/MS m/z=560.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 1.21−1.31 (m, 1H), 2.75−2.91 (m, 3H), 3.05−3.20 (m, 2H), 3.33−3.81 (m, 17H), 7.29 (dd, J = 8.84, 2.27 Hz, 1H), 7.36−7.43 (m, 2H), 7.47 (d, J = 13.14 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 8.02 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 9.65 (d, J = 8.97 Hz, 1H)。
実施例1.120および1.121:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.119に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
実施例1.122:(R)−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸(化合物199)の調製。
中間体2(50mg、0.096mmol)、(R)−メチル2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノアート塩酸塩(14.88mg、0.096mmol)、およびDIEA(16.70μL、0.096mmol)を、DMF(0.5mL)に溶解させた。反応物を80℃に加熱し、この温度で3時間撹拌した。この後、反応が実質的に完了した。反応物を抽出した(H2O/NaHCO3およびMTBEの各2mL)。有機層を合わせ、乾燥させ、溶媒を除去した。得られたオイルをTHF(0.5mL)に再び溶解させた。LiOH(6.87mg、0.287mmol)およびH2O(0.2mL)を溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、混合物を分取LC/MS(5〜75%ACN/H2O(0.1%TFA))によって精製して、表題化合物のTFA塩(27.5mg、36.7%)を白色固体として得た。LC/MS m/z=547.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.62−2.80 (m, 3H), 3.06 (m, 11H), 3.93 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 5.63 (bs, 1H), 7.28 (dd, J = 8.78, 2.21 Hz, 1H), 7.36−7.41 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.02, 0.95 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 12.38 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 9.75 (d, J = 8.72 Hz, 1H)。
実施例1.123:(R)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド(化合物195)の調製。
工程A:(R)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩の調製。
(R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸(200mg、0.975mmol)およびHATU(445mg、1.170mmol)を、DMF(3mL)に溶解させた。次いで、アンモニア(21.09μL、0.975mmol)(ガス、シリンダー由来)を、溶液中に室温でバブリングした(溶液は迅速に黄色になり、30秒後に黄色沈殿が形成された)。反応物を抽出した(H2OおよびMTBEの各10mL)。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、Boc保護した中間体(R)−tert−ブチル1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルカルバマートを無色オイルとして得た。中間体をCH2Cl2(3mL)に再び溶解させ、HCl(ジオキサン中4M)(487μL、1.949mmol)を室温で添加した。反応物を加熱(50℃)しながら15分間撹拌した。沈殿が形成された。溶液を室温に冷却し、沈殿を濾過し、MTBEで洗浄し、乾燥させて表題化合物のHCl塩(25mg、17.88%)を白色固体として得た。LC/MS m/z=105.0[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 3.67−3.81 (m, 3H), 5.46 (bs, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.09 (s, 3 H)。
工程B:塩酸塩としての(R)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド(化合物195)の調製。
中間体2(15mg、0.029mmol)、(R)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩(4.03mg、0.029mmol)、およびDIEA(15.03μL、0.086mmol)を、DMF(0.2mL)を有するバイアルに添加した。反応物を80℃に加熱しながら3時間撹拌した。混合物を分取LC/MS(5〜70%ACN/H2O(0.1%TFA)、25分)によって精製した。凍結乾燥後、生成物をTFA塩として得た。これを、沈殿をACN(0.5mL)およびH2O(1mL)に溶解させ、次いで、5M HCl(5当量)を添加することによってその対応するHCl塩に変換した。溶液を1時間撹拌し、凍結させ、凍結乾燥して、表題化合物のHCl塩(5.0mg、7.72μmol、26.9%)をオフホワイト色の固体として得た。LC/MS m/z=546.4[M+H]+。
実施例1.124:4−(((2H−テトラゾール−5−イル)メチルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物200)の調製。
中間体1(10mg、0.018mmol)、(2H−テトラゾール−5−イル)メタンアミン(1.833mg、0.018mmol)、およびDIEA(3.23μL、0.018mmol)を、DMF(0.2mL)を有するバイアルに添加した。反応物を80℃で加熱しながら2時間撹拌した。混合物を分取LC/MS(5〜70%ACN/H2O、25分)によって精製して、表題化合物(1.0mg、1.245μmol、6.73%)を白色固体として得た。LC/MS m/z=559.0[M+H]+。
実施例1.125:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチルアミノ)メチル)ベンズアミド(化合物201)の調製。
実施例1.124に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体1および5−(アミノメチル)イソオキサゾール−3(2H)−オンから表題化合物を得た。LC/MS m/z=574.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.79−2.96 (m, 3H), 3.01−3.85 (m, 10H), 4.31−4.39 (m, 4H), 6.24 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.84, 2.15 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.96, 4.29 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.83, 5.05 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H), 11.55 (bs, 1H)。
実施例1.126:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ジエチルアミノ)ベンズアミド(化合物34)の調製。
4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(40mg、0.13mmol)および4−(ジエチルアミノ)安息香酸(30mg、0.16mmol)を含むCH3CN(5mL)の溶液に、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(50mg、0.20mmol)およびトリエチルアミン(0.036mL、0.26mmol)を添加した。反応物を80℃で15時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をHPLCによって精製して、表題化合物を得た。LC/MS m/z=483.2[M+H]+。
実施例1.127:2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)酢酸(化合物202)の調製。
中間体1(10mg、0.018mmol)、メチル2−アミノアセタート(1.648mg、0.018mmol)、およびDIEA(3.23μL、0.018mmol)を、DMF(0.2μL)を有するバイアルに添加した。反応物を80℃で加熱しながら2時間撹拌した。LiOH(1.329mg、0.055mmol)およびH2O(0.1mL)を反応物に添加して、中間体エステルを開裂した。反応物を、50℃にわずかに加熱しながらエステルが開裂されるまで撹拌した。混合物を分取LC/MS(5〜70%ACN/H2O、25分)によって精製して、表題化合物のTFA塩(3.7mg、4.80μmol、26.0%)を白色固体として得た。LC/MS m/z=535.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.77−2.90 (m, 3H), 3.07−3.71 (m, 11H), 3.97 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 8.78, 2.21 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H)。
実施例1.128:4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)ブタン酸(化合物203)の調製。
実施例1.127に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体1およびメチル4−アミノブタノアートから表題化合物を得た。LC/MS m/z=563.4[M+H]+。
実施例1.129:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(1H−ピロール−1−イル)ベンズアミド(化合物46)の調製。
実施例1.126に記載の方法に類似の方法を使用して、4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリンおよび4−(1H−ピロール−1−イル)安息香酸から表題化合物を得た。LC/MS m/z=477.1[M+H]+。
実施例1.130:(S)−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸(化合物204)の調製。
実施例1.127に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体1および(S)−メチル2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノアート塩酸塩から表題化合物を得た。LC/MS m/z=565.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.46−2.58 (m, 2H), 2.73−2.85 (m, 3H), 2.94−3.78 (m, 10H), 3.93 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 7.25−7.30 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.55−7.60 (m, 1H), 7.69−7.74 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 9.79 (d, J = 4.42 Hz, 1H)。
実施例1.131:2−(1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル)酢酸(化合物206)の調製。
中間体1(10mg、0.018mmol)、tert−ブチル2−(ピロリジン−3−イル)アセタート(4.1mg、0.022mmol)、およびDIEA(9.69μL、0.055mmol)を、DMF(0.2mL)を有するバイアルに添加した。反応物を約80℃に1時間加熱した。この後、反応は完了していた。混合物を分取LC/MS(5〜75%ACN/H2O、25分)によって精製した。得られた中間体をCH2Cl2(0.5mL)およびTFA(0.5mL)に溶解させた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた生成物をACN(0.5mL)およびH2O(1mL)に溶解させた。HCl(H2O中5M)を添加した(6当量)。反応物を凍結させ、凍結乾燥して、表題化合物(11.9mg、96%)を得た。LC/MS m/z=589.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 1.57−1.85 (m, J = 48.88 Hz, 1H), 2.11−2.35 (m, 1H), 2.54−2.69 (m, 1H), 2.72−2.92 (m, 1H), 2.90−3.09 (m, 3H), 3.10−3.28 (m, 8H), 3.44−3.56 (m, 3H), 3.56−3.74 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 8.65, 2.21 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.97 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H)。
実施例1.132〜1.143:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.131に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
実施例1.144:2−(1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−イル)酢酸(化合物226)の調製。
工程A:2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−イル)酢酸(化合物219)の調製。
中間体1(10.0mg、0.018mmol)、tert−ブチル3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(5.73mg、0.022mmol)、およびDIEA(20.00μL、0.115mmol)を、DMF(0.2mL)に溶解させた。反応物を約80℃に撹拌しながら1時間加熱して、tert−ブチル4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。反応混合物にLiOH(H2O中2M、92μL、0.185mmol)およびH2O(100μL)を添加した。室温で本質的に反応は起こらなかった。反応混合物を、約80〜100℃に撹拌しながら完了まで加熱した。反応物をHCl(H2O中5M)でわずかに酸性にした。混合物を分取HPLC(5〜70%ACN/H2O(0.1%TFA))によって精製して、表題化合物のTFA塩(13.2mg、77%)を得た。LC/MS m/z=704.4[M+H]+。
工程B:2−(1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−イル)酢酸(化合物226)の調製。
2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−イル)酢酸(13.2mg、0.014mmol)のTFA塩を、CH2Cl2(0.5mL)およびTFA(0.2mL)に溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を除去し、残渣を分取HPLC(5〜70%ACN/H2O)によって精製して、表題化合物(11.7mg、63.5%)を得た。LC/MS m/z=604.6[M+H]+。
実施例1.145〜1.158:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.144、工程Aまたは実施例1.144、工程Bに記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
中間体1(61.7mg、0.114mmol)、3−アミノプロパンニトリル(9.60mg、0.137mmol)、およびDIEA(77μL、0.442mmol)を、DMF(0.4mL)に溶解/懸濁させた。反応物を、約100℃に加熱しながら1時間撹拌した。この後、反応は完了していた。反応混合物を分取LC/MS(5〜70%ACN/H2O、25分)によって精製して、表題化合物(26mg、42.6%)を得た。LC/MS m/z=530.2[M+H]+。
実施例1.160:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド(化合物44)の調製。
実施例1.126に記載の方法に類似の方法を使用して、4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリンおよび4−(ピロリジン−1−イルメチル)安息香酸から表題化合物を得た。LC/MS m/z=495.1[M+H]+。
実施例1.161:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(化合物45)の調製。
実施例1.126に記載の方法に類似の方法を使用して、4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリンおよび4−(1H−ピラゾール−1−イル)安息香酸から表題化合物を得た。LC/MS m/z=478.1[M+H]+。
実施例1.162:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド(化合物36)の調製。
工程A.N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミドの調製。
4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(0.25g、0.812mmol)を含むDMF(2mL)溶液に、2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸(0.225g、0.812mmol)、HATU(0.309g、0.812mmol)、およびDIEA(0.105g、0.812mmol)を周囲温度で添加した。12時間の撹拌後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗tert−ブチル7−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラートを得た。LC/MS m/z=566.6[M+H]+。粗化合物を、ジオキサン中4.0MのHCl(1mL)で5時間処理し、減圧下で濃縮して、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミドのHCl塩(0.30g、81.6%)を得た。LC/MS m/z=466.6[M+H]+。
工程B.N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド(化合物36)の調製。
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド二塩酸塩(15mg、0.028mmol)を含むDMF(2mL)の溶液に、メチルスルホニルエテン(2.95mg、0.028mmol)およびDIEA(3.59mg、0.028mmol)を室温で添加した。30分の撹拌後、反応物を100℃に30分間加熱した。反応物をHPLCによって精製して、表題化合物N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド(11.2mg、70.3%)を得た。LC/MS m/z=573.5[M+H]+。
実施例1.163:4−(アミノメチル)−N−(4−ブロモ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物238)の調製。
工程A:1−(5−ブロモ−2−ニトロフェニル)ピペラジンの調製。
ピペラジン(5.87g、68.2mmol)をIPA(50mL)に溶解させ、氷浴上で冷却した。IPA(30mL;熱線銃で短期間加熱して完全に溶解させる)に予め溶解させた4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(5.0g、22.73mmol)を、添加用漏斗を介して溶液に添加した。添加完了後、反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。翌日、溶媒を除去し、反応物を分配した(H2OおよびEtOAcをそれぞれ3×200mL)。有機層を合わせ、H2O(500mL)で逆抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、表題化合物(6.5g、99%)を得た。LC/MS m/z=286.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.74−2.80 (m, 4H), 2.90−2.97 (m, 4H), 7.22 (dd, J = 8.59, 2.02 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.59 Hz, 1H)。
工程B:4−ブロモ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリンの調製。
1−(5−ブロモ−2−ニトロフェニル)ピペラジン(6.5g、22.72mmol)をTHF(50mL)およびMeOH(10mL)に溶解させた。3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン(4.86mL、45.4mmol)およびDIEA(3.97mL、22.72mmol)を添加し、反応物を週末にわたって加熱還流した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られたオイルをEtOH(40mL)に再び溶解させた。塩化スズ(II)(12.92g、68.2mmol)を2回に分けて添加した。次いで、反応物を油浴中にて80℃に加熱し、この温度で4時間撹拌した。この後、反応は完了していた。反応物を冷却し、H2O(20mL)および濃NaOH(50wt%;20mL)の添加によってクエンチした。反応物を抽出した(3×400mL DCMおよびH2O /NaOH)。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ(0〜50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(7.2g、87%)を得た。LC/MS m/z=352.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.47−2.55 (m, 2H), 2.59−2.70 (m, 6H), 2.78−2.90 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.90 Hz, 1H), 6.98−7.03 (m, 2 H)。
工程C:4−(アミノメチル)−N−(4−ブロモ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物238)の調製。
4−ブロモ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(300mg、0.852mmol)、4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−2,3−ジフルオロ安息香酸(245mg、0.852mmol)、およびDIEA(298μL、1.704mmol)を、DMF(2mL)に溶解させた。HATU(389mg、1.022mmol)を添加し、反応物を約80℃に加熱しながら1時間撹拌した。この後、出発物質が消費された。反応物を抽出した(H2OおよびMTBE/EtOAcの各5mL)。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、中間体(すなわち、tert−ブチル4−(4−ブロモ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバマート)をカラムクロマトグラフィ(0〜20%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。中間体を含む画分を還元して黄色オイルを得て、ACN(2mL)に溶解させた。HCl(ジオキサン中4M、518μL、17.04mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した(Boc保護基除去のため)。翌日、得られた沈殿物を濾過し、ACNで洗浄し、オーブン(60℃)中にて減圧下で乾燥させて表題化合物(406mg、79%)を得た。LC/MS m/z=521.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.90−3.10 (m, 2H), 3.13−3.30 (m, 6H), 3.39−3.53 (m, 2H), 3.53−3.72 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 7.37−7.49 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.07 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 8.65 (bs, 3H), 9.81 (d, J = 3.92 Hz, 1H), 11.73 (bs, 1H)。
実施例1.164:4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミド(化合物243)の調製。
中間体1(10mg、0.020mmol)、ピペラジン−1−カルボキサミド(3.1mg、0.024mmol)、およびDIEA(3.52μL、0.020mmol)を、DMF(0.2mL)を有するバイアル中で溶解させた。反応物を、約80℃に加熱しながら1時間撹拌した。この後、反応は完了していた。反応混合物を分取HPLC(5〜50%ACN/H2O、25分)によって精製して、表題化合物(14.1mg、85%)を得た。LC/MS m/z=589.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.75−2.94 (m, 4H), 2.95−3.07 (m, 4H), 3.09−3.28 (m, 13H), 4.28 (s, 2H), 6.16 (bs, 1H), 7.28 (dd, J = 8.72, 2.27 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.49−7.56 (m, 1H), 7.67−7.76 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 9.79 (d, J = 3.41 Hz, 1H)。
実施例1.165〜1.167:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.164に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
実施例1.169:(S)−4−(((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル)(エチル)アミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物248)の調製。
(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩(10mg、0.016mmol)、ヨウ化エチル(1.269μL、0.016mmol)、およびDIEA(10.97μL、0.063mmol)をDMF(0.2mL)に溶解させた。反応物を、約70℃に加熱しながら一晩撹拌した。翌日、反応がおよそ40%完了した。したがって、さらなるヨウ化エチル(10当量)を添加した。その後に反応は実質的に完了し、混合物を分取HPLC(5〜40%ACN/H2O、65分)によって精製した。凍結乾燥後、生成物を対応するHCl塩に変換して表題化合物(2.0mg、2.98μmol、18.96%)を得た。LC/MS m/z=592.6[M+H]+。
実施例1.170:(R)−3−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−オキソプロピルジハイドロジェンホスファート(化合物250)の調製。
(R)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(35mg、0.062mmol)を、1H−テトラゾール(ACN中0.5M)(248μL、0.124mmol)およびDCM(1mL)に溶解させた。ジアリルジイソプロピルホスホルアミダイト(45.7mg、0.186mmol)を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ(0〜50%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。精製した中間体をTHF(2mL)に溶解させ、tert−ブチルヒドロペルオキシド(7.22μL、0.074mmol)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をDCMに再び溶解させ、トリフェニルホスフィン(1.628mg、6.21μmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.59mg、3.10μmol)、およびピロリジン(103μL、1.241mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をHPLC(5〜70%ACN/H2O、40分)によって精製して、表題化合物のTFA塩(14.1mg、26%)を得た。LC/MS m/z=644.0[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.73−2.87 (m, 2H), 2.96−3.18 (m, 4H), 3.18−3.37 (m, 5H), 3.87−3.94 (m, 3H), 4.15−4.26 (m, 5H), 7.28 (dd, J = 8.77, 2.16 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.78 Hz, 1H), 7.51−7.59 (m, 1H), 7.63−7.74 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 9.78 (d, J = 4.07 Hz, 1H)。
工程B:(R)−3−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−オキソプロピルジハイドロジェンホスファート(化合物250)の調製。
(R)−3−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−オキソプロピルジハイドロジェンホスファートのTFA塩(14.1mg、0.016mol)を、NaOH(5当量)およびH2O(1mL)に溶解させた。生成物をC18逆相カラム(5〜10%MeOH/H2O)にて精製して、表題化合物のナトリウム塩(1.6mg、2.303μmol、3.71%)を得た。LC/MS m/z=643.8[M+H]+;1H NMR (400 MHz, D2O)δ ppm 2.25−2.43 (m, 2H), 2.52−2.66 (m, 6H), 2.82 (s, 4H), 3.39 (t, J = 5.72 Hz, 1H), 3.68−3.85 (m, 4H), 7.07 (dd, J = 8.65, 2.03 Hz, 1H), 7.19−7.28 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.25 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.65 Hz, 1H)。
実施例1.171:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド(化合物43)の調製。
実施例1.126に記載の方法に類似の方法を使用して、4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリンおよび4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)安息香酸から表題化合物を得た。LC/MS m/z=479.1[M+H]+。
実施例1.172:7−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウム2,2,2−トリフルオロアセタートの調製。
工程A:2−tert−ブチル7−メチル3,4−ジヒドロイソキノリン−2,7(1H)−ジカルボキシラートの調製。
メチル1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキシラート塩酸塩(395mg、1.735mmol)を、DCM(3mL)に懸濁させた。DIEA(909μL、5.20mmol)を添加した。Boc無水物(443μL、1.908mmol)を添加した(激しい発泡が認められた)。反応物を室温で1時間撹拌した。この後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ(0〜5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(450mg、85%)を得た。LC/MS m/z=292.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 1.43 (s, 9H), 2.84 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.31 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H)。
工程B:2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸の調製。
2−tert−ブチル7−メチル3,4−ジヒドロイソキノリン−2,7(1H)−ジカルボキシラート(450mg、1.545mmol)を、THF(2mL)およびMeOH(1mL)に溶解させた。LiOH(111mg、4.63mmol)およびH2O(1mL)を添加した。反応物を60℃に加熱し、この温度で3時間撹拌した。この後、反応は完了していた。大部分のH2Oのみが残存するまで溶媒を蒸発させた。この水層を氷浴上で冷却し、次いで、5M HClをゆっくり滴下することによってわずかに酸性にした。反応物を抽出した(H2OおよびEtOAcの各10mL)。水層をEtOAc(10mL)で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して無色オイルを得た。これを減圧下で一晩固化させた。この固体沈殿物をMTBEと共に摩砕し、濾過し、乾燥させて表題化合物(260mg、58.3%)を得た。LC/MS m/z=278.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 1.43 (s, 9H), 2.83 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.94 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.28 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.70−7.75 (m, 2H), 12.84 (brs, 1H)。
工程C:tert−ブチル7−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラートの調製。
2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸(260mg、0.938mmol)、4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(289mg、0.938mmol)、DIEA(246μL、1.406mmol)、およびHATU(428mg、1.125mmol)を、DCM(6mL)およびDMF(1mL)に添加した。反応物を加熱還流しながら撹拌し(約50℃)、この温度で4時間撹拌した。この後、抽出を行った(H2OおよびDCMの各10mL)。水層をDCM(10mL)で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ(0、10、15、30、40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(270mg、49.8%)を得た。LC/MS m/z=567.6[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 1.43 (s, 9H), 2.54−2.64 (m, 7H), 2.71−2.95 (m, 7H), 3.59 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.20 (dd, J = 8.65, 2.34 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.69−7.80 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H)。
工程D:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド(化合物13)の調製。
tert−ブチル7−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(270mg、0.476mmol)を、DCM(3mL)に溶解させた。HCl(ジオキサン中4M)(2381μL、9.52mmol)を溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を塩基性条件下で抽出した(3M NaOHおよびDCMの各50mL)。水層をDCM(50mL)で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して表題化合物(190.2mg、82%)を得た。LC/MS m/z=467.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.53−2.64 (m, 7H), 2.82 (t, J = 5.75 Hz, 2H), 2.85−2.94 (m, 5H), 3.06 (t, J = 5.94 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 7.16−7.23 (m, 1H), 7.26−7.32 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.89, 1.58 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H)。
工程E:7−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウム2,2,2−トリフルオロアセタートの調製。
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド(11mg、0.024mmol)、DIEA(12.34μL、0.071mmol)、およびヨウ化メチル(2.2μL、0.035mmol)を、DMF(0.1mL)に溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を80℃に加熱し、この温度で6時間撹拌した。混合物を分取LC/MS(10〜95%ACN/H2O、30分)によって精製して、表題化合物(3.4mg、4.43μmol、18.8%)を得た。LC/MS m/z=495.2 [M]+。
実施例1.173〜1.182:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.172、工程Eに記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
2化合物17:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 0.92−0.98 (m, 9H), 1.56−1.80 (m, 2H), 2.75−2.90 (m, 2H), 3.04−3.31 (m, 9H), 3.31−3.40 (m, 4H), 3.58−3.73 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 8.34, 3.54 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 15.03, 6.95 Hz, 1H), 4.64−4.75 (m, J = 17.43 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.59, 2.27 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.02, 1.33 Hz, 1H), 7.95−7.98 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 10.07 (bs, 1H)。
実施例1.184:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(2−(メチルスルホニル)エチル)イソインドリン−5−カルボキサミド(化合物37)の調製。
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−5−カルボキサミド二塩酸塩(15mg、0.029mmol)を含むDMF(2mL)の溶液に、メチルスルホニルエテン(3.03mg、0.029mmol)を周囲温度で添加した。70℃で2時間の撹拌後、反応物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(10.2mg、64.0%)を得た。LC/MS m/z=559.3[M+H]+。
実施例1.185:4−(アミノメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド(化合物26)の調製。
工程A:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−シアノ−2−フルオロベンズアミドの調製。
4−シアノ−2−フルオロ安息香酸(0.537g、3.25mmol)を含むCH2Cl2(10mL)懸濁液に、塩化オキサリル(1.422mL、16.25mmol)を添加し、その後に数滴のDMFを添加した。2時間の撹拌後、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を新鮮なCH2Cl2(10mL)に溶解させ、周囲温度にて4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(1.0g、3.25mmol)で処理し、その後にトリエチルアミン(0.329g、3.25mmol)で処理した。1時間の撹拌後、反応物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールと共に摩砕し、濾過して表題化合物(1.25g、85%)を得た。LC/MS m/z=455.3[M+H]+。
工程B:4−(アミノメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド(化合物26)の調製。
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−シアノ−2−フルオロベンズアミド(0.1g、0.220mmol)およびコバルト(II)クロリド六水和物(0.105g、0.440mmol)を含むメタノール(2mL)懸濁液に、NaBH4(0.083g、2.199mmol)を0℃で添加した。室温で1時間の撹拌後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を2M HClでクエンチし、エーテルで洗浄した。水層を1M NaOHで塩基性化し、次いで、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO2で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(0.056g、55.5%)を得た。LC/MS m/z=459.2[M+H]+。
実施例1.186:4−(アミノメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物48)の調製。
工程A:エチル4−(ブロモメチル)−2,3−ジフルオロベンゾアートの調製
エチル2,3−ジフルオロ−4−メチルベンゾアート(1.0g、5.00mmol)を含むCCl4(20mL)の溶液に、ペルオキシ安息香酸無水物(0.121g、0.500mmol)を添加し、その後にN−ブロモスクシンイミド(1.06g、5.99mmol)を添加した。反応物を、90℃で3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体材料を濾過して除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらに精製せずに次の工程で使用した。
エチル2,3−ジフルオロ−4−メチルベンゾアート(1.0g、5.00mmol)を含むCCl4(20mL)の溶液に、ペルオキシ安息香酸無水物(0.121g、0.500mmol)を添加し、その後にN−ブロモスクシンイミド(1.06g、5.99mmol)を添加した。反応物を、90℃で3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体材料を濾過して除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程B:4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−2,3−ジフルオロ安息香酸の調製。
エチル4−(ブロモメチル)−2,3−ジフルオロベンゾアート(3.0g、10.75mmol)を含むCH2Cl2(5mL)の溶液に、カリウム1,3−ジオキソイソインドリン−2−イド(1.991g、10.75mmol)を周囲温度で添加した。反応物を室温で撹拌し、水で洗浄し、シリカゲルで精製して中間体を得た。中間体をエタノール(50mL)に溶解させ、ヒドラジン(0.689g、21.50mmol)を添加した。80℃で2時間の撹拌後、反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.58g、11.82mmol)およびDIEA(1.528g、11.82mmol)を添加した。室温で2時間の撹拌後、反応物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF(10mL)およびLiOH(2g)のH2O(10mL)溶液に溶解させた。5時間の撹拌後、反応混合物の体積を減圧下で10mLに減少させ、2M HClでpH5に酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて表題化合物(1.38g、45%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 1.42 (s, 9H), 4.27 (d, J = 4.2Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 12.1 (br, 1H)。
工程C:4−(アミノメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物48)の調製。
4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(1.0g、3.25mmol)を含むDMF(2mL)の溶液に、4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−2,3−ジフルオロ安息香酸(0.933g、3.25mmol)、HATU(1.236g、3.25mmol)、およびDIEA(0.420g、3.25mmol)を周囲温度で添加した。12時間の撹拌後、反応物を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジオキサン中4MのHCl(2mL)で処理し、5時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を水に注ぎ、1M NaOHを添加してpH3に調整した。反応物を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物(1.3g、85%)を得た。LC/MS m/z=477.5[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.12〜2.32 (bs, 2H), 2.71〜2.43 (bs, 10H), 3.31〜3.52 (bs, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.7Hz, 1H), 9.75 (d, J = 8.4Hz, 1H)。
実施例1.187:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミド(化合物49)の調製。
中間体2(30mg、0.057mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、ピペラジン(9.89mg、0.115mmol)を添加した。反応物を45℃で2時間撹拌した。混合物をHPLCによって精製して、表題化合物(12mg、39.6%)を得た。LC/MS m/z=528.8[M+H]+。
実施例1.188〜1.202:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.187に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
中間体1(20mg、0.037mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、ピペリジン−4−イルメタノール(4.25mg、0.037mmol)を添加し、次いで、45℃で2時間撹拌した。混合物をHPLCによって精製して、表題化合物(14mg、65.8%)を得た。LC/MS m/z=575.6[M+H]+。
実施例1.214〜1.217:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.213に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
サンプルを超高性能液体クロマトグラフィ(すなわち、UPLC)によって分析し、86.6重量%の遊離塩基を含むことが認められ(遊離塩基の理論量は、二塩酸塩については88.5%、一塩酸塩については93.9%である)、これは二塩酸塩化学量論を示す。
実施例1.219〜1.232:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.213に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
4−アミノ−2,3−ジフルオロ安息香酸(45.0mg、0.260mmol)、4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(80mg、0.260mmol)、HATU(148mg、0.390mmol)、およびTEA(0.109mL、0.780mmol)を含むDMF(1mL)の混合物を、5mL密封シンチレーションバイアル中にて50℃に18時間加熱した。混合物を分取HPLC(10%〜95%MeCN/H2O)によって精製して、生成物を白色固体として得た。LC/MS m/z=463.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 2.92 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.68−3.53 (m, 6H), 6.78 (dd, J1=J2=7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.66 (dd, J1= J2=9.1Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
実施例1.234〜1.236:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.233に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
実施例1.237:(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物251)の調製。
中間体1(10mg、0.020mmol)、(S)−ピペリジン−3−イルメタノール塩酸塩(3.67mg、0.024mmol)、およびDIEA(10.56μL、0.060mmol)を、DMF(0.3mL)を有するバイアルに添加した。反応物を、80℃に加熱しながら2時間撹拌した。この後、反応がほとんど完了した。反応混合物を分取HPLC(5〜70%ACN/H2O、30分)によって精製し、次いで、ACN(0.2mL)およびH2O(0.8mL)への材料の再溶解およびHCl(4当量)の添加によってその対応するHCl塩に変換した。反応物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応物を凍結させ、凍結乾燥して表題化合物(13.0mg、99%)を得た。LC/MS m/z=575.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 1.02−1.24 (m, 1H), 1.67 (d, J = 13.99 Hz, 1H), 1.73−1.90 (m, 2H), 1.92−2.09 (m, 1H), 2.62−2.85 (m, 1H), 2.85−3.06 (m, 4H), 3.06−3.31 (m, 9H), 3.51−3.83 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.39 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.59−7.83 (m, 2H), 8.12 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.46−10.68 (m, 1H)。
実施例1.238:(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物252)の調製。
実施例1.237に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体1および(R)−ピペリジン−3−イルメタノール塩酸塩から表題化合物を得た。LC/MS m/z=575.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 1.04−1.22 (m, J = 12.21 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 10.68 Hz, 1H), 1.73−1.90 (m, 2H), 1.93−2.08 (m, 1H), 2.64−2.83 (m, 1H), 2.82−3.06 (m, 4H), 3.03−3.31 (m, 9H), 3.53−3.96 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.39 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.63−7.79 (m, 2H), 8.04−8.20 (m, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.43−10.71 (m, 1H)。
実施例1.239:1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−カルボキサミド(化合物239)の調製。
エチル4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−2−カルボン酸(30mg、0.043mmol)を含むDMF(2mL)の溶液に、アンモニア(メタノール中10M、43μL、0.043mmol)を添加した。30分間の撹拌後、反応物を、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(16.53mg、0.043mmol)で処理した。反応物を、50℃で1時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィによって精製した。精製した化合物をアセトニトリル(2mL)に溶解させ、次いで、ジオキサン中4.0MのHCl(0.5mL)を添加した。30分間の撹拌後、沈殿を濾過して除去し、乾燥させて表題化合物(12mg、46.9%)を得た。LC/MS m/z=589.7[M+H]+。
実施例1.240〜1.242:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.239に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
実施例1.244〜1.249:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.213に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
工程A:エチル4−(ブロモメチル)−2,3−ジフルオロベンゾアートの調製。
エチル2,3−ジフルオロ−4−メチルベンゾアート(1.0g、5.00mmol)を含むCCl4(20mL)の溶液に、ペルオキシ安息香酸無水物(0.121g、0.500mmol)を添加し、その後に1−ブロモピロリジン(brompyrrolidine)−2,5−ジオン(1.06g、5.99mmol)を添加した。反応物を、90℃で3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体物質を濾過して除去した。濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製しなかった。
工程B:4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−2,3−ジフルオロ安息香酸の調製。
エチル4−(ブロモメチル)−2,3−ジフルオロベンゾアート(3.0g、10.75mmol)を含むDCM(5mL)の溶液に、カリウム1,3−ジオキソイソインドリン−2−イド(1.991g、10.75mmol)を室温で添加した。2時間の撹拌後、反応物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール(50mL)に溶解させ、ヒドラジン(0.689g、21.50mmol)を添加した。80℃で2時間の撹拌後、反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(10mL)に溶解させ、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.58g、11.82mmol)およびDIEA(1.528g、11.82mmol)を室温で添加した。2時間の撹拌後、反応物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−2,3−ジフルオロベンゾアートを得た。これをTHF(5mL)に溶解させ、LiOH(0.95g)水(5mL)溶液を添加した。5時間の撹拌後、反応物の体積を減圧下で10mLに減少させ、2.0M HClを使用してpH5に調整した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物(1.98g、64.5%)を得た。LCMS m/z=316.3[M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 1.42 (s, 9H), 4.27 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 12.1 (br, 1H)。
工程C:tert−ブチル4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(化合物243)および4−(アミノメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(中間体3)の調製。
4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(3.21g、10.44mmol)を含むDMF(12mL)の溶液に、4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−2,3−ジフルオロ安息香酸(3.0g、10.44mmol)、HATU(3.97g、10.44mmol)、およびDIEA(1.35g、10.44mmol)を周囲温度で添加した。12時間の撹拌後、反応物を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物243を得た。得られた化合物を、ジオキサン中4.0MのHCl(2mL)で処理し、12時間撹拌し、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(3.54g、71.1%)を得た。LCMS m/z=477.5[M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.12〜2.32 (br, 2H), 2.71〜2.43 (br, 10H), 3.31〜3.52 (br, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
工程D:N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド(化合物261)の二HCl塩の調製。
4−(アミノメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(30mg、0.063mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、室温で1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(14.4mg、0.063mmol)を添加し、その後にHATU(23.9mg、0.063mmol)およびDIEA(8.3mg、0.063mmol)を添加した。反応物を60℃で1時間撹拌した。混合物をHPLCによって精製し、減圧下で濃縮した。得られた材料を、ジオキサン中4.0MのHCl(1mL)で処理し、減圧下で濃縮して、表題化合物(17mg、46.8%)を得た。LCMS m/z=588.5[M+H]+。
実施例1.257〜1.264:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.256に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
実施例1.265:(S)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)モルホリン−4−カルボキシラート(化合物452)および(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド(化合物271)の二HCl塩の調製。
化合物271:LCMS m/z=590.5[M+H]+。
実施例1.266:(R)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)モルホリン−4−カルボキシラート(化合物453)および(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド(化合物272)の二HCl塩の調製。
化合物272:LCMS m/z=590.5[M+H]+。
実施例1.267〜1.273:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.256に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
実施例1.274:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)ベンズアミド(化合物270)の調製。
実施例1.275:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−モルホリノアセトアミド)メチル)ベンズアミド(化合物277)の調製。
実施例1.276〜1.280、1.282、1.283、1.285〜1.288、1.290〜1.294、および1.299:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.274に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
2化合物295:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 3.14〜3.78 (m, 12H), 4.51 (d,
J = 6.1 Hz, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.61 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.13 (m, , 2H), 9.12 (m, 1H), 9.65 (d, J = 4.3 Hz, 1H)。
実施例1.281:N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(化合物283)の調製。
実施例1.284:N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシニコチンアミド(化合物288)の調製。
実施例1.289:N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−5−ヒドロキシピラジン−2−カルボキサミド(化合物294)の調製。
実施例1.295:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド(化合物311)の調製。
実施例1.296:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド(化合物312)の調製。
実施例1.297:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1r,4r)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド(化合物329)の調製。
実施例1.298:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド(化合物330)の調製。
実施例1.300:(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−3−カルボキサミド(化合物302)の調製。
(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)モルホリン−3−カルボキサミド(30mg、0.051mmol)を含むDMSO(1mL)の溶液に、2−ブロモエタノール(6.35mg、0.051mmol)を添加し、その後にDIEA(6.1mg、0.051mmol)を添加した。50℃で1時間の撹拌後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をHPLCによって精製して、表題化合物(18mg、55.8%)を得た。LCMS m/z=635.10[M+H]+。
実施例1.301:(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−エチルモルホリン−3−カルボキサミド(化合物303)の調製。
実施例1.300に記載の方法に類似の方法を使用して、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)モルホリン−3−カルボキサミドおよびブロモエタンから表題化合物を得た。LCMS m/z=619.10[M+H]+。
実施例1.302:(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(2−ヒドロキシエチル)チオモルホリン−3−カルボキサミド(化合物304)の調製。
工程A:(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)チオモルホリン−3−カルボキサミド(化合物273)の調製。
中間体3(0.2g、0.419mmol)を含むDMF(5mL)の溶液に、(R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)チオモルホリン−3−カルボン酸(0.104g、0.419mmol)および2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(0.191g、0.503mmol)を周囲温度で添加した。12時間の撹拌後、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物454を得た。これをジオキサン中4.0MのHCl(5mL)で処理した。5時間後、反応物を減圧下で濃縮し、2.0M NaOHで中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物を得た。これをさらに精製せずに次の工程のために使用した(0.169g、66.9%)。LCMS m/z=606.50.10[M+H]+。
工程B:(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(2−ヒドロキシエチル)チオモルホリン−3−カルボキサミド(化合物304)の調製。
実施例1.300に記載の方法に類似の方法を使用して、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)チオモルホリン−3−カルボキサミドおよび2−ブロモエタノールから表題化合物を得た。LCMS m/z=650.6[M+H]+。
実施例1.303:(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−エチルチオモルホリン−3−カルボキサミド(化合物305)の調製。
実施例1.300に記載の方法に類似の方法を使用して、(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)チオモルホリン−3−カルボキサミドおよびブロモエタンから表題化合物を得た。LCMS m/z=634.6[M+H]+。
実施例1.304:(1r,4r)−4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)シクロヘキシルジハイドロジェンホスファート(化合物381)の調製。
実施例1.305:(1s,4s)−4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)シクロヘキシルジハイドロジェンホスファート(化合物392)の調製。
実施例1.306:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド(化合物442)および2−ブチリル−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド(化合物256)の調製。
工程A:2−tert−ブチル7−メチル3,4−ジヒドロイソキノリン−2,7(1H)−ジカルボキシラートの調製。
メチル1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキシラート塩酸塩(395mg、1.735mmol)を含むCH2Cl2(3mL)の混合物に、DIEA(909μL、5.20mmol)およびBoc無水物(443μL、1.908mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。この後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(450mg、85%)を得た。LCMS m/z=292.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 1.43 (s, 9 H)2.84 (t, J = 5.87 Hz, 2 H)3.56 (t, J = 5.87 Hz, 2 H)3.84 (s, 3 H)4.56 (s, 2 H)7.31 (d, J = 7.83 Hz, 1 H)7.73−7.76 (m, 1 H)7.77 (s, 1 H)。
工程B:2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸の調製。
2−tert−ブチル7−メチル3,4−ジヒドロイソキノリン−2,7(1H)−ジカルボキシラート(450mg、1.545mmol)を、THF(2mL)およびMeOH(1mL)に溶解させた。LiOH(111mg、4.63mmol)およびH2O(1mL)を添加した。反応物を60℃で3時間加熱した。大部分のH2Oのみが残存するまで過剰な溶媒を蒸発させた。この水層を氷浴上で冷却し、次いで、5M HClの滴下添加によってわずかに酸性にした。反応物にH2O(10mL)を添加し、EtOAc(10mL)で抽出した。水層をEtOAc(10mL)で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して無色オイルを得た。これを真空下で一晩固化させた。この固体沈殿物をMTBEに懸濁させ、濾過し、乾燥させて表題化合物(260mg、58.3%)を得た。LCMS m/z=278.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm (s, 9 H)2.83 (t, J = 5.87 Hz, 2 H)3.56 (t, J = 5.94 Hz, 2 H)4.55 (s, 2 H)7.28 (d, J = 7.96 Hz, 1 H)7.70−7.76 (m, 2 H)12.84 (bs, 1 H)。
工程C:tert−ブチル7−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラートの調製。
2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸(260mg、0.938mmol)、4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(289mg、0.938mmol)、DIEA(246μL、1.406mmol)、およびHATU(428mg、1.125mmol)を、CH2Cl2(6mL)およびDMF(1mL)に添加した。反応物を4時間撹拌還流した。抽出を行った(H2OおよびCH2Cl2の各10mL)。水層をCH2Cl2(10mL)で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(270mg、49.8%)を得た。LCMS m/z=567.6[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 1.43 (s, 9 H)2.54−2.64 (m, 7 H)2.83−2.93 (m, 7 H)3.59 (t, J = 5.87 Hz, 2 H)4.60 (s, 2 H)7.20 (dd, J = 8.65, 2.34 Hz, 1 H)7.29 (d, J = 2.40 Hz, 1 H)7.37 (d, J = 8.34 Hz, 1 H)7.72−7.77 (m, 2 H)8.07 (d, J = 8.59 Hz, 1 H)9.46 (s, 1 H)。
工程D:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド(化合物442)の調製。
tert−ブチル7−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(270mg、0.476mmol)をCH2Cl2(3mL)に溶解させた。HCl(ジオキサン中4M)(2381μL、9.52mmol)を溶液に添加し、室温で一晩撹拌した(ゴム状沈殿が形成された)。翌日、反応物を塩基性条件下で抽出した(3M NaOH/H2OおよびCH2Cl2の各50mL)。水層をCH2Cl2(50mL)で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、表題化合物(190.2mg、82%)を得た。LCMS m/z=467.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.54−2.65 (m, 7 H)2.82 (t, J = 5.75 Hz, 2 H)2.85−2.94 (m, 5 H)3.06 (t, J = 5.94 Hz, 2 H)4.01 (s, 2 H)7.16−7.24 (m, 1 H)7.26−7.35 (m, 2 H)7.64 (s, 1 H)7.70 (dd, J = 7.89, 1.58 Hz, 1 H)8.08 (d, J = 8.72 Hz, 1 H)9.42 (s, 1 H)。
工程E:2−ブチリル−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド(化合物256)の調製。
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド(11mg、0.024mmol)およびDIEA(12.34μL、0.071mmol)を、DMF(0.1mL)を有するバイアルに添加した。次いで、塩化ブチリル(1.2当量)を添加した。反応物を室温で半時間撹拌した。混合物を分取LC/MSによって精製して、表題化合物(6.3mg、40.7%)を得た。LCMS m/z=537.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 0.86−0.95 (m, 3 H)1.49−1.60 (m, 2 H)2.39 (t, J = 7.26 Hz, 2 H)2.69−2.82 (m, 4 H)2.82−2.87 (m, 2 H)2.94 (t, J = 5.37 Hz, 2 H)3.00−3.19 (m, 6 H)3.71 (t, J = 5.94 Hz, 2 H)4.71 (s, 1 H)4.75 (s, 1 H)7.20−7.28 (m, J = 8.59 Hz, 1 H)7.31 (d, J = 2.27 Hz, 1 H)7.36 (d, J = 7.96 Hz, 1 H)7.71−7.86 (m, 2 H)7.99 (dd, J = 24.06, 8.65 Hz, 1 H)9.44 (s, 1 H)。
実施例1.307〜1.310:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.306、工程Eに記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
実施例1.311:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物286)の調製。
中間体1(10mg、0.018mmol、実施例1.20を参照のこと)、メチル4−アミノブタノアート(2.166mg、0.018mmol)、およびDIEA(3.23μL、0.018mmol)を、DMF(0.2μL)を有するバイアルに添加した。反応物を80℃で2時間撹拌した。LiOH(1.329mg、0.055mmol)およびH2O(0.1mL)を添加した。反応物を、反応が完了するまで80℃で加熱した。混合物を分取LC/MSによって精製して、表題化合物(3.5mg、28.7%)を得た。LCMS m/z=545.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 1.89−2.02 (m, 2 H)2.25−2.35 (m, 2 H)2.77−2.98 (m, 3 H)2.99−3.31 (m, 11 H)4.53 (s, 2 H)7.19−7.32 (m, 2 H)7.36 (d, J = 2.27 Hz, 1 H)7.63 (t, J = 7.14 Hz, 1 H)8.16 (d, J = 8.46 Hz, 1 H)9.71 (d, J = 4.67 Hz, 1 H)。
実施例1.312:(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−メチルモルホリン−2−カルボキサミド(化合物296)の調製。
N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド二塩酸塩(10mg、0.015mmol、化合物264の二HCl塩、実施例1.259を参照のこと)、ヨードメタン(1.13μL、0.018mmol)、およびDIEA(50.0μL、0.286mmol)をDMF(0.2mL)に溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を、完了まで80℃に加熱した。混合物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(1.9mg、14.99%)を得た。LCMS m/z=604.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.76−2.94 (m, 5 H)2.95−3.29 (m, 10 H)3.63−3.92 (m, 4 H)4.11 (d, J = 6.57 Hz, 1 H)4.13−4.21 (m, 1 H)4.25−4.34 (m, 1 H)4.39−4.49 (m, 2 H)4.71 (dd, J = 11.62, 2.40 Hz, 1 H)7.19−7.32 (m, 2 H)7.37 (d, J = 2.02 Hz, 1 H)7.62 (t, J = 7.33 Hz, 1 H)8.17 (d, J = 8.34 Hz, 1 H)8.76−8.88 (m, 1 H)9.70 (d, J = 5.05 Hz, 1 H)。
実施例1.313〜1.315:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.312に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
2化合物299:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 0.87−0.95 (m, 9 H)1.53−1.61 (m, 1 H)2.78−2.96 (m, 3 H)2.95−3.27 (m, 10 H)3.28−3.45 (m, 4 H)3.72−4.07 (m, 4 H)4.18 (d, J = 11.49 Hz, 1 H)4.32 (d, J = 12.63 Hz, 1 H)4.44 (s, 2 H)7.17−7.33 (m, 2 H)7.37 (d, J = 2.27 Hz, 1 H)7.57−7.66 (m, J = 6.88, 6.88 Hz, 1 H)8.17 (d, J = 8.46 Hz, 1 H)8.81 (t, J = 5.43 Hz, 1 H)9.70 (d, J = 4.80 Hz, 1 H)。
実施例1.316:(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシブタンアミド)メチル)ベンズアミド(化合物313)のHCl塩の調製。
実施例1.317、1.319〜1.324、1.328〜1.347:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.316に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
2化合物343および344の混合物。
実施例1.318:(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシブタンアミド)メチル)ベンズアミド(化合物315)の調製。
実施例1.325:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)メチル)ベンズアミド(化合物310)のHCl塩の調製。
実施例1.326:(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド)メチル)ベンズアミド(化合物322)のHCl塩の調製。
実施例1.327:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパンアミド)メチル)ベンズアミド(化合物326)のHCl塩の調製。
実施例1.348:(2S,4R)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(化合物323)の調製。
中間体3(10mg、0.021mmol)、(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(5.33mg、0.023mmol)、DIEA(20μL、0.115mmol)、およびHATU(9.57mg、0.025mmol)を、DMF(0.3mL)を有するバイアルに添加した。反応物を80℃で1時間撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(16.1mg、92%)を得た。LCMS m/z=690.6[M+H]+。
実施例1.349、1.350、1.352、1.353、1.355、および1.356:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.348に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
実施例1.351:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド(化合物385)の調製。
実施例1.354:tert−ブチル4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルカルバマート(化合物481)および4−アミノ−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド(化合物388)の調製。
実施例1.357:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシプロパンアミド)メチル)ベンズアミド(化合物391)の調製。
実施例1.358:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)ベンズアミド(化合物350)の調製。
中間体3(10mg、0.021mmol)をDMF(0.2mL)に溶解させた。DIEA(7.32μL、0.042mmol)およびクロロアセチルクロリド(1.680μL、0.021mmol)を溶液に添加した。反応物を室温で15分間撹拌した。ピペリジン−4−イルメタノール(2.90mg、0.025mmol)を添加した。反応物を80℃で1時間撹拌した。混合物を分取LC/MSによって精製して、表題化合物(13.8mg、89%)を得た。LCMS m/z=632.8[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 1.37−1.54 (m, 2 H)1.54−1.67 (m, 1 H)1.82 (d, J = 13.52 Hz, 2 H)2.92−3.11 (m, 4 H)3.13−3.29 (m, 10 H)3.55−3.78 (m, 5 H)3.98 (d, J = 4.80 Hz, 2 H)4.50 (d, J = 5.56 Hz, 2 H)7.23−7.38 (m, 3 H)7.63 (t, J = 7.14 Hz, 1 H)8.16 (d, J = 8.46 Hz, 1 H)9.31 (t, J = 5.81 Hz, 1 H)9.72 (d, J = 4.67 Hz, 1 H)11.54 (bs, 1 H)。
実施例1.359〜1.387:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.358に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
実施例1.388:N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(化合物393)の調製。
工程A:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−ヒドロキシブタ−2−インアミド)メチル)ベンズアミドの調製。
中間体3(0.3g、0.629mmol)、4−ヒドロキシブタ−2−イン酸(0.063g、0.629mmol)、HATU(0.359g、0.944mmol)、およびTEA(0.263mL、1.887mmol)の混合物をDMF(3mL)に溶かし、20mLの密封シンチレーションバイアル中で25℃に18時間加熱した。混合物を分取HPLCによって精製して、表題化合物を褐色固体として得た。LCMS m/z=559.4[M+H]+。
工程B:N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(化合物393)の調製。
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−ヒドロキシブタ−2−インアミド)メチル)ベンズアミド(30mg、0.054mmol)およびアジ化ナトリウム(3.84mg、0.059mmol)をDMSO(1mL)に溶かし、10mLの厚肉の密封管中にてマイクロ波照射下で100℃に2時間加熱した。混合物を分取LCMSによって精製して、表題化合物を白色固体(11.14%)として得た。LCMS m/z=602.6[M+H]+.1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 2.85 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.56 (m, 6H), 4.72 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.26 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.35−7.40 (m, 2H), 7.72 (dd, J1= J2 = 7.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
実施例1.389:(S)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロフェニルカルバモイル)モルホリン−4−カルボキシラート(化合物462)および(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロフェニル)モルホリン−2−カルボキサミド(化合物300)の調製。
工程A:4−アミノ−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミドの調製。
4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(0.105g、0.341mmol)、4−アミノ−2−フルオロ安息香酸(0.053g、0.341mmol)、HATU(0.130g、0.341mmol)、およびTEA(0.048mL、0.341mmol)の混合物をDMF(2mL)に溶かし、5mLの密封シンチレーションバイアル中で50℃に18時間加熱した。粗生成物を分取LCMSによって精製して、表題化合物を白色固体(56%)として得た。LCMS m/z=445.4[M+H]+。
工程B:(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロフェニル)モルホリン−2−カルボキサミド(化合物300)の調製。
4−アミノ−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド(40mg、0.090mmol)、(S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(20.79mg、0.090mmol)、HATU(51.3mg、0.135mmol)、およびTEA(0.038mL、0.270mmol)の混合物をDMF(1mL)に溶かし、5mLの密封シンチレーションバイアル中で50℃に18時間加熱した。粗生成物を分取LCMSによって精製して化合物462を得た。化合物462を含むアセトニトリル(0.5mL)の溶液に、1,4−ジオキサン中のHCl溶液(0.2mL)を含むを室温で添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、これを減圧下で濃縮した。残渣を分取LCMSによって精製して、化合物300を白色固体(10.9%)として得た。LCMS m/z=558.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 2.88 (m, 2H), 3.27 (m, 5H), 3.29 (m, 1H), 3.44 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.51 (m, 5H), 3.74 (dd, J1= 12.9 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 4.58 (dd, J1= 10.4 Hz, J2 = 3.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J1= 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J1= J2 = 9.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H)。
実施例1.390:2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチルジハイドロジェンホスファート(化合物382)のナトリウム塩の調製。
中間体3(200mg、0.419mmol)、2−ヒドロキシ酢酸(35.1mg、0.461mmol)、DIEA(110μL、0.629mmol)、およびHATU(191mg、0.503mmol)を、DMF(3mL)を有するバイアルに添加した。反応物を50℃で1時間撹拌した。反応物を冷却し、H2OおよびEtOAc(3×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(200mg)を得た。得られた材料(その40mg)をACN(0.4mL)に溶解させ、HCl(水中5M;1当量)およびH2O(0.4mL)を添加し、凍結させ、凍結乾燥して表題化合物のHCl塩(42mg、94%)を得た。LCMS m/z=535.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ ppm 2.84−3.04 (m, 3H), 3.05−3.28 (m, 4H), 3.37−3.79 (m, 6H), 3.89 (s, 2H), 4.44 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 7.23−7.32 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.25 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 5.98 Hz, 1H), 9.68 (d, J = 4.58 Hz, 1H)。
工程B:2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチルジハイドロジェンホスファート(化合物382)のナトリウム塩の調製。
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)ベンズアミド(160mg、0.299mmol、化合物270、実施例1.274を参照のこと)をTHF(2mL)に溶解させた。1H−テトラゾール(58.8mg、0.839mmol)およびCH2Cl2(2mL)を添加し、その後にジ−tert−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト(349mg、1.258mmol)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。tert−ブチルヒドロペルオキシド(203μL、2.097mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体リン酸エステル(145mg)を得た。得られた材料を、CH2Cl2(3mL)に溶解させ、TFA(500μL、6.49mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を除去し、残渣をHPLCによって精製した。いくらかの得られた材料(60mg)を、H2OおよびNaOH(6当量)への材料の溶解によってその対応するナトリウム塩に変換した。次いで、材料をC18逆相カラム(5%MeOH/H2O定組成)に供して、表題化合物のナトリウム塩(51mg、18.46%)を得た。LCMS m/z=615.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, D2O)δ ppm 2.45−2.63 (m, 2H), 2.71−2.87 (m, 6H), 2.98−3.09 (m, 4H), 4.38 (d, J = 6.61 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 8.90, 1.78 Hz, 1H), 7.38−7.44 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.25 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.65 Hz, 1H)。
実施例1.391:(S)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピロリジン−3−イルジハイドロジェンホスファートのナトリウム塩(化合物440のナトリウム塩)の調製。
実施例1.392:N−(4−(4,5−ジフルオロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(化合物434)の調製。
工程A:1−(4,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジンの調製。
1,2,4−トリフルオロ−5−ニトロベンゼン(1g、5.65mmol)をIPA(20mL)に溶解させ、氷浴中で冷却した。次いで、1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン二塩酸塩(1.441g、5.65mmol)を含むIPA(10mL)およびDIEA(3.95mL、22.59mmol)を、添加用漏斗を介して溶液にゆっくり添加した。添加完了後、反応物を室温に加温し、油浴中にて80℃で1時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をH2OとEtOAcとの間で(2×100mL)分配した。有機層を合わせ、濃縮し、乾燥させて表題化合物(1.5g)を得た。LCMS m/z=340.2[M+H]+。
工程B:4,5−ジフルオロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリンの調製。
1−(4,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン(1.52g、4.48mmol)をEtOH(20mL)に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、SnCl2(2.55g、13.44mmol)を反応物に添加した。反応物を室温に加温し、次いで、油浴中にて80℃で1時間加熱した。この後、反応物を氷浴中で冷却し、H2O(約10mL;発熱)をゆっくり添加して、反応をクエンチした。固体がほとんど溶解するまで、DCM(100mL)およびH2O(85mL)と共に濃NaOH(50wt%、約15mL)をピペットを介して添加し、混合物を激しく撹拌した。反応物を、NaOH/H2O(150mL)とDCM(150mL)との間で分配し、有機層を除去した。水層をさらなるDCM(2×150mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(1.38g)を得た。LCMS m/z=310.4[M+H]+;1H NMR (400 M Hz, DMSO−d6)δ ppm 2.51 − 2.61 (m, 8H), 2.81 − 2.86 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 13.64, 8.46 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 12.82, 8.02 Hz, 1H)。
工程C:2,3−ジフルオロ−4−((4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド)メチル)安息香酸の調製。
エチル4−(アミノメチル)−2,3−ジフルオロベンゾアート(1.8g、8.36mmol)をDMF(10mL)に溶解させ、氷浴中で冷却した。DMF(5mL)に予め溶解させたビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(2.357g、9.20mmol)を、氷上で溶液に迅速に添加した。添加完了後、反応物を室温に加温した。ピペリジン−4−イルメタノール(1.156g、10.04mmol)を溶液に添加した。反応物を油浴中で60℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。酸性条件下で抽出を行った(1M HCl/H2O/ブラインおよびEtOAcの各100mL)。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して粗エステル中間体を得た。この中間体をTHF(10mL)に溶解させた。LiOH(0.601g、25.09mmol)をH2O(10mL)と共に添加した。溶液を、エステル開裂が完了するまで(約2時間)撹拌して混合した。次いで、溶液を氷浴中で冷却し、5M HClの添加によって酸性にした。反応物をHCl、H2O、ブライン、およびEtOAc(各100mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させて表題化合物(2.2g)を得た。LCMS m/z=329.2[M+H]+;1H NMR (400 M Hz, DMSO−d6)δ ppm 0.99 (dd, J = 11.87, 3.66 Hz, 2H), 1.46 − 1.56 (m, J = 10.61, 4.29 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 12.88 Hz, 2H), 2.61 − 2.72 (m, 2H), 3.22 − 3.28 (m, 2H), 3.97 (d, J = 13.14 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 4.40 − 4.46 (m, 1H), 7.09 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 7.14 − 7.21 (m, 1H), 7.60 − 7.66 (m, 1H), 13.43 (bs, 1H)。
工程D:N−(4−(4,5−ジフルオロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(化合物434)の調製。
4,5−ジフルオロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(10mg、0.024mmol)、2,3−ジフルオロ−4−((4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド)メチル)安息香酸(7.76mg、0.024mmol)、DIEA(30μL、0.172mmol)、およびHATU(10.78mg、0.028mmol)を、DMF(0.3mL)に溶解させた。反応物を撹拌しながら100℃に1時間加熱した。反応混合物を分取LC/MS(5〜70%ACN/H2O(0.1%TFA)、25分)によって精製して、表題化合物をTFAエステル(1−(4−(4,5−ジフルオロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)メチル2,2,2−トリフルオロアセタートとの混合物(約60/40)として得た。LCMS m/z=620.6[M+H]+(化合物434について)およびLCMS m/z=716.8[M+H]+(TFAエステルについて)。
実施例1.393:4−(アミノメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド(中間体4)の調製。
工程A:4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリンの調製。
ピペラジン(36.8g、427mmol)をIPA(150mL)に溶解させ、得られた溶液を氷浴中で冷却した。IPA(100mL)に予め溶解させた4−クロロ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(25g、142mmol)を、添加用漏斗を介して溶液にゆっくり添加した。添加完了後、反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。翌日、溶媒を蒸発させ、残渣をH2O(200mL)とEtOAc(200mL)との間で分配した。水層を、EtOAc(2×200mL)でさらに抽出した。有機層を合わせ、H2O/ブライン(500mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して1−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)ピペラジンを赤みがかったオイルとして得た。この材料をTHF(50mL)およびMeOH(10mL)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(49.7mL、285mmol)および3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン(22.84mL、214mmol)を添加した。反応物を一晩還流した。翌日、反応がおよそ70%完了した。したがって、さらなる3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン(10mL)およびDIEA(20mL)を添加し、反応物を一晩再度加熱還流した。溶媒を蒸発させて1−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジンを赤黄色蝋様固体として得た。固体をEtOH(150mL)に溶解させ、反応物を氷浴中で冷却した。撹拌溶液にSnCl2(81g、427mmol)を少しずつ添加した(10gずつ;塩化スズを完全に溶解させ、その間に反応物を冷却することを可能にする)。添加完了後、反応物を80℃で1時間加熱した。反応物を氷浴中で冷却し、NaOH水溶液(50wt%)を少しずつ(約20mLずつ)添加した。DCMおよびH2Oを添加した(塩化スズを十分に溶解させ、分液漏斗で分離可能な2層を形成するのに十分な程度;それぞれ約1.2L)。有機層を除去し、水層をDCM(2×1L)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を淡黄色/褐色固体(42.7g)として得た。LCMS m/z=308.2[M+H]+;1H NMR (400 M Hz, DMSO−d6)δ ppm 2.43 − 2.66 (m, 8H)2.76 − 2.89 (m, 4H)4.81 − 4.82 (m, 2H)6.69 (d, J = 8.21 Hz, 1H)6.82 − 6.89 (m, 2H)。
工程B:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−シアノ−2−フルオロベンズアミドの調製。
4−シアノ−2−フルオロ安息香酸(0.537g、3.25mmol)を含むDCM(10mL)の懸濁液に、塩化オキサリル(1.422mL、16.25mmol)を添加し、その後に数滴のDMFを添加した。2時間の撹拌後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を新鮮なDCM(10mL)に溶解させ、周囲温度にて4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(1.0g、3.25mmol)で処理し、その後にトリエチルアミン(0.329g、3.25mmol)で処理した。1時間の撹拌後、反応物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールと共に摩砕し、濾過して表題化合物(1.25g)を得た。LCMS m/z=455.3[M+H]+。
工程C:4−(アミノメチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド(中間体4)の調製。
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−シアノ−2−フルオロベンズアミド(0.1g、0.220mmol)およびコバルト(II)クロリド六水和物(0.105g、0.440mmol)を含むメタノール(2mL)の懸濁液に、NaBH4(0.083g、2.199mmol)を0℃で添加した。室温で1時間の撹拌後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を2M HClでクエンチし、エーテルで洗浄した。水層を1M NaOHで塩基性にし、次いで、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(0.056g)を得た。LCMS m/z=459.2[M+H]+。
実施例1.394:(R)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピロリジン−3−イルジハイドロジェンホスファート(化合物441)のナトリウム塩の調製。
実施例1.395:N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミド(化合物394)の調製。
中間体4(15mg、0.033mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(8.45mg、0.033mmol)を添加した。30分間の撹拌後、ピペラジン(5.63mg、0.065mmol)を添加し、反応物を100℃に30分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。これをHPLCによって精製して、表題化合物(12mg)を得た。LCMS m/z=571.6[M+H]+。
実施例1.396〜1.401:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.395に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
2化合物401:1H NMR (400 M Hz, DMSO−d6)ppm 3.10 − 3.32 (br, 11H), 3.51 − 3.54 (br, 2H), 3.91 − 3.93 (br, 2H), 4.21 (br, 2H), 4.35 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.14 − 7.24 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
実施例1.402:(S)−tert−ブチル1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジルカルバモイル)ピペリジン−3−イルカルバマート(化合物442)および(S)−3−アミノ−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−カルボキサミド(化合物400)の調製。
中間体4(15mg、0.033mmol)を含むDMF(2mL)の溶液に、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(8.37mg、0.033mmol)を添加した。30分間の撹拌後、反応物を(S)−tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバマート(6.55mg、0.033mmol)で処理した。反応物を50℃に30分間加熱した。室温への冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を減圧下で濃縮して、化合物484を得た。得られた化合物を、ジオキサン中4.0MのHCl(2mL)で処理し、一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、HPLCによって精製して、表題化合物(8.7mg)を得た。化合物400:LCMS m/z=585.4[M+H]+。
実施例1.403および1.404:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.402に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
実施例1.405:N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミド(化合物404)の調製。
工程A:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバマート(中間体5)の調製。
中間体3(1.05g、2.202mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(0.564g、2.202mmol)を室温で添加した。反応物を1時間撹拌して中間体5の溶液を得た。中間体5を含む溶液を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
工程B:N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミド(化合物404)の調製。
中間体5(25mg、0.040mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、室温でピペラジン(3.48mg、0.040mmol)を添加し、その後に数滴のDIEAを添加した。反応物を50℃で1時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過して除去し、HPLCによって精製して、表題化合物を得た。LCMS m/z=589.6[M+H]+。
実施例1.406、1.410〜1.412、1.415、および1.418〜1.420:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.405、工程Bに記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
実施例1.408:N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(化合物407)の調製。
実施例1.409:(S)−N1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(化合物408)の調製。
実施例1.413:N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキサミド(化合物412)の調製。
実施例1.414:(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキサミド(化合物413)の調製。
実施例1.416:N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド(化合物415)の調製。
実施例1.417:N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボキサミド(化合物416)の調製。
実施例1.421:(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド(化合物436)の調製。
実施例1.422:(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド(化合物437)の調製。
実施例1.423:(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキサミド(化合物438)の調製。
実施例1.424:(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキサミド(化合物439)の調製。
実施例1.425:N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(化合物417)の調製。
工程A:4−アミノ−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミドの調製。
4−アミノ−2−フルオロ安息香酸(25.2mg、0.162mmol)、4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(50mg、0.162mmol)、HATU(93mg、0.244mmol)、およびTEA(0.068mL、0.487mmol)の混合物をDMF(1mL)に溶かし、5mLの密封シンチレーションバイアル中で50℃に18時間加熱した。混合物を分取LCMSによって精製して、表題化合物を褐色固体(9.1mg)として得た。LCMS m/z=445.5[M+H]+.1H NMR (400 M Hz, CD3OD)δ ppm 2.83 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.52 (m, 6H), 6.46 (dd, J1 = 16 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J1 = J2 = 8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8 Hz, 1H)。
工程B:N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−3−フルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(化合物417)の調製。
4−アミノ−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド(20mg、0.045mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(11.52mg、0.045mmol)を添加した。30分間の撹拌後、反応物をピペリジン−4−イルメタノール(5.18mg、0.045mmol)で処理した。反応物を50℃に2時間加熱した。混合物を分取LCMSによって精製して、表題化合物(2.4mg)を褐色固体として得た。LCMS m/z=586.7[M+H]+。
実施例1.426〜1.429、および1.432:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.425に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
2化合物433:1H NMR (400 M Hz, DMSO−d6)δ ppm 1.03 − 1.19 (m, 1H), 1.20 − 1.39 (m, 2H), 1.41 − 1.54 (m, 1H), 1.59 (d, J = 11.70 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 11.19 Hz, 1H), 2.29 − 2.46 (m, 2H), 2.67 − 2.77 (m, 1H), 2.78 − 3.03 (m, 4H), 3.04 − 3.19 (m, 4H), 3.47 − 3.75 (m, 5H), 3.83 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.22 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 7.13 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 7.21 − 7.31 (m, 2H), 7.31 − 7.41 (m, 1H), 7.61 (t, J = 6.99 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 9.67 (d, J = 4.32 Hz, 1H)。
実施例1.430:N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド(化合物424)の調製。
実施例1.431:(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド(化合物425)の調製。
実施例1.433:N−(4−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(化合物426)の調製。
工程A:1−(4,5−ジクロロ−2−ニトロフェニル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジンの調製。
1,2−ジクロロ−4−フルオロ−5−ニトロベンゼン(0.73g、3.48mmol)、1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン(0.633g、3.48mmol)およびEt3N(1.454mL、10.43mmol)を含むDCM(10mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、EtOAc(30mL)で希釈し、1M HCl溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物を得た。これをさらに精製しなかった。LCMS m/z=372.3[M+H]+。
工程B:4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリンの調製。
1−(4,5−ジクロロ−2−ニトロフェニル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン(1.29g)および塩化ニッケル(II)六水和物(0.826g、3.48mmol)を含むエタノール(15mL)の混合物に、NaBH4(0.658g、17.38mmol)を少しずつ0℃で添加した。混合物を0℃で4時間撹拌し、水でクエンチした。混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.75g)を淡褐色固体として得た。LCMS m/z=342.2[M+H]+.1H NMR (400 M Hz, CD3OD)δ ppm 2.85 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 3.52 (m, 6H), 6.90 (s, 1H), 7.08 (s, 1H)。
工程C:N−(4−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミドの調製。
4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(50mg、0.146mmol)、4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−2,3−ジフルオロ安息香酸(42.0mg、0.146mmol)、HATU(83mg、0.219mmol)、およびTEA(0.061mL、0.438mmol)の混合物をDMF(1mL)に溶かし、5mLの密封シンチレーションバイアル中で50℃に18時間加熱した。混合物を分取LCMSによって精製した。上記精製材料に、1,4−ジオキサン中4MのHCl溶液(0.5mL)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。これをさらに精製しなかった。LCMS m/z=511.2[M+H]+。
工程D:N−(4−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(化合物426)の調製。
4−(アミノメチル)−N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(30mg、0.059mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(15.03mg、0.059mmol)を添加した。30分間の撹拌後、反応物をピペリジン−4−イルメタノール(6.76mg、0.059mmol)で処理した。反応物を50℃に2時間加熱した。粗生成物を分取LCMSによって精製して、表題化合物(6.6mg)を白色固体として得た。LCMS m/z=652.6[M+H]+。
実施例1.434:N−(4−(4−クロロ−5−フルオロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(化合物427)の調製。
工程A:1−(5−クロロ−4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジンの調製。
1−クロロ−2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(0.5g、2.58mmol)、1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン(0.518g、2.84mmol)およびTEA(1.080mL、7.75mmol)を含むDCM(15mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、1M HCl溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。これをさらに精製しなかった。LCMS m/z=356.2[M+H]+。
工程B:4−クロロ−5−フルオロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリンの調製。
1−(5−クロロ−4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン(0.65g、1.827mmol)および塩化ニッケル(II)六水和物(0.521g、2.193mmol)を含むエタノール(15mL)の混合物に、NaBH4(0.346g、9.14mmol)を少しずつ0℃で添加した。混合物を0℃で4時間撹拌し、次いで、これを水でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出し、無水MgSO4で乾燥させた。これを濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製せずに使用した。正確なLCMS m/z=326.3[M+H]+.1H NMR (400 M Hz, CD3OD)δ ppm 2.45 (m, 2H), 2.68 (m, 6H), 2.86 (m, 4H), 6.57 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1H)。
工程C:4−(アミノメチル)−N−(4−クロロ−5−フルオロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミドの調製。
4−クロロ−5−フルオロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン(50mg、0.154mmol)、4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−2,3−ジフルオロ安息香酸(44.1mg、0.154mmol)、HATU(88mg、0.230mmol)、およびTEA(64.2μL、0.461mmol)の混合物をDMF(1mL)に溶かし、5mLの密封シンチレーションバイアル中で50℃に18時間加熱した。混合物を分取LCMSによって精製した。上記精製材料に、1,4−ジオキサン中のHCl溶液(0.5mL)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。これをさらに精製しなかった。LCMS m/z=495.4[M+H]+。
工程D:N−(4−(4−クロロ−5−フルオロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(化合物427)の調製。
4−(アミノメチル)−N−(4−クロロ−5−フルオロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(25mg、0.051mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(12.94mg、0.051mmol)を添加した。30分間の撹拌後、反応物をピペリジン−4−イルメタノール(5.82mg、0.051mmol)で処理した。反応物を50℃に2時間加熱した。混合物を分取LCMSによって精製して、表題化合物(2.9mg)を白色固体として得た。LCMS m/z=636.8[M+H]+。
実施例1.435:N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物428)の調製。
ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(5.91mg、0.023mmol)を、DMF(0.1mL)に溶解させた。次いで、中間体3(10mg、0.021mmol)をDMF(0.1mL)に溶解させ、上記溶液に添加した。反応物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル2−アミノアセタート(3.3mg、0.025mmol)を添加した。反応物を80℃に加熱し、この温度で1時間撹拌した。HCl(ジオキサン中4M)(105μL、0.419mmol)を反応物に添加した。反応物を80℃で加熱し、この温度で2時間撹拌した。反応混合物を分取LC/MSによって精製して、表題化合物(8.1mg)を得た。LCMS m/z=560.4[M+H]+。
実施例1.436〜1.439:以下の化合物を、開示の中間体および実施例1.435に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
2化合物430:1H NMR (400 M Hz, DMSO−d6)δ ppm 1.88 − 2.02 (m, 2H), 2.55 − 2.61 (m, 2H), 2.90 − 3.03 (m, 2H), 3.05 − 3.19 (m, 3H), 3.41 − 3.53 (m, 2H), 3.55 − 3.58 (m, 4H), 3.66 − 3.73 (m, 3H), 4.55 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 7.22 − 7.37 (m, 3H), 7.61 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 6.06 Hz, 1H), 9.69 (d, J = 4.67 Hz, 1H), 10.81 (bs, 1H)。
3化合物431:1H NMR (400 M Hz, DMSO−d6)δ ppm 1.18 (t, J = 7.26 Hz, 1H), 2.75 − 2.96 (m, 6H), 2.98 − 3.23 (m, 8H), 4.06 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.22 − 7.31 (m, J = 8.72, 2.27 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.95 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 9.72 (d, J = 4.55 Hz, 1H)。
実施例2:(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)およびその結晶形態の水和物、溶媒和物、塩、および遊離塩基の調製。
以下の塩および/または結晶形態についての調製および固体状態の分析を以下に記載する。
(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;
(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩;
(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩水和物;
(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩小チャネル溶媒和物(MeOHまたは水);
(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド硫酸塩溶媒和物;および
(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド二メシル酸塩。
(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;
(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩;
(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩水和物;
(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩小チャネル溶媒和物(MeOHまたは水);
(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド硫酸塩溶媒和物;および
(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド二メシル酸塩。
実施例2.1:粉末X線回折。
粉末X線回折(PXRD)データを、X’Pert PRO MPD 粉末回折計(PANalytical,Inc.)で、45kVおよび40mAで設定したCu源、Cu(Kα)放射線ならびにX’Celerator検出器を用いて収集した。サンプルをサンプルホルダーに添加し、スパチュラおよび秤量紙で滑らかに平坦にした。サンプルを回転させながら、5〜40 °2θの範囲にわたる12分間のスキャンによってX線ディフラクトグラムを得た。回折データを、X’Pert Data Viewerソフトウェア、バージョン1.0aおよびX’Pert HighScoreソフトウェア、バージョン1.0bを使用して検査および分析した。
実施例2.2:示差走査熱量測定。
示差走査熱量測定(DSC)研究を、TA Instruments,Q2000を使用して、加熱速度10℃/分で実施した。インジウム標準の融点および融解のエンタルピーを使用して、装置を温度およびエネルギーについて較正した。熱イベント(脱溶媒和、融解など)を、Universal Analysis 2000ソフトウェア,バージョン4.1D,ビルド4.1.0.16を使用して評価した。
実施例2.3:熱重量分析。
熱重量分析(TGA)を、TA Instruments TGA Q5000を使用して、加熱速度10℃/分を使用して実施した。装置を、天秤のための基準分銅ならびに炉のためのアルメルおよびニッケル標準(キュリー点測定)を使用して較正した。減量などの熱イベントを、Universal Analysis 2000ソフトウェア,バージョン4.1D,ビルド4.1.0.16を使用して計算する。
実施例2.4:動的水分収着(DMS)。
動的水分収着(DMS)研究を、動的水分収着分析器(VTI Corporation,SGA−100)を使用して実施した。5mg〜20mgのサンプルを風体を量ったサンプルホルダーに入れることによって、サンプルをDMS分析のために調製した。サンプルを、VTI天秤の吊り下げワイヤーに載せた。乾燥工程を、典型的には40℃および0.5〜1%RHで1時間実行した。等温温度は25℃である。規定された%RH保持は、典型的には、10%RH〜90%RHの範囲であり、間隔は10〜20%RHであった。10分間にわたるまたは最大2時間までの0.010%より小さい重量%変化は、どちらが先に起こるにせよ、次の%RH保持に続ける前に必要であった。上記のように平衡状態にしたサンプルの含水量を、各%RH保持において決定した。
実施例2.5:(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)の結晶形の調製。
実施例2.5A
二塩酸塩を中和するための2当量のNaOH(0.1N NaOHを使用)の添加によってサンプルを作製した。得られたpHは約9.8であった。これに0.1N HClを滴下して加え、最終pHを約pH8.7に低下させた。サンプルを、Reacti−Therm(商標)ブロック中で撹拌したままにした。サンプルを撹拌から取り出したときのReacti−Therm(商標)ブロックの温度は27.4℃であった。吸引濾過を使用して固体を単離した。次いで、固体を元の体積の約2倍の水でリンスした。サンプルをフィルターから風体を量ったバイアルに移した。湿気のあるサンプルを、Reacti−Therm(商標)ブロック中での穏やかな加熱および穏やかな気流(温度、約30℃)(1〜2時間)を使用して乾燥させた。収率は約91%であった。次いで、この固体を、エタノール中にて27℃で一晩スラリーにした。懸濁液が濃縮されたので、少量のエタノールを添加して遠心濾過のための懸濁液の移行を補助した。一旦単離されると、PXRD実施前に固体を周囲空気に約30分間開放することによって乾燥させた。
二塩酸塩を中和するための2当量のNaOH(0.1N NaOHを使用)の添加によってサンプルを作製した。得られたpHは約9.8であった。これに0.1N HClを滴下して加え、最終pHを約pH8.7に低下させた。サンプルを、Reacti−Therm(商標)ブロック中で撹拌したままにした。サンプルを撹拌から取り出したときのReacti−Therm(商標)ブロックの温度は27.4℃であった。吸引濾過を使用して固体を単離した。次いで、固体を元の体積の約2倍の水でリンスした。サンプルをフィルターから風体を量ったバイアルに移した。湿気のあるサンプルを、Reacti−Therm(商標)ブロック中での穏やかな加熱および穏やかな気流(温度、約30℃)(1〜2時間)を使用して乾燥させた。収率は約91%であった。次いで、この固体を、エタノール中にて27℃で一晩スラリーにした。懸濁液が濃縮されたので、少量のエタノールを添加して遠心濾過のための懸濁液の移行を補助した。一旦単離されると、PXRD実施前に固体を周囲空気に約30分間開放することによって乾燥させた。
実施例2.5Aに記載の手順を使用して調製した化合物170の結晶形態の粉末X線ディフラクトグラムを図7に示す。
実施例2.5Aに記載の手順を使用して調製した化合物170の結晶形態のDSCサーモグラムを図8に示す。
実施例2.5B
化合物170二塩酸塩(1g)を、20mL透明ガラスバイアルに秤量した。このバイアルに10mLの水を添加し、20秒間ボルテックスしてpH2.91の透明溶液を得た。1.0N NaOH溶液を添加して(0.50mL)白色固体沈殿物を得た。懸濁液はpH3.94であった。pH12.20に到達するまでさらなる量の1.0N NaOHを添加し、必要に応じて水を添加して撹拌が容易になるように懸濁液を希釈した。この時点で、固体遊離塩基を濾過によって単離し、DI水で洗浄した。
化合物170二塩酸塩(1g)を、20mL透明ガラスバイアルに秤量した。このバイアルに10mLの水を添加し、20秒間ボルテックスしてpH2.91の透明溶液を得た。1.0N NaOH溶液を添加して(0.50mL)白色固体沈殿物を得た。懸濁液はpH3.94であった。pH12.20に到達するまでさらなる量の1.0N NaOHを添加し、必要に応じて水を添加して撹拌が容易になるように懸濁液を希釈した。この時点で、固体遊離塩基を濾過によって単離し、DI水で洗浄した。
固体遊離塩基を、アセトン、EtOH、MEK、IPA、MeOH、またはACN中にて周囲温度で2週間スラリーにして周囲温度で安定な多形を得た。
実施例2.5Bに記載の手順を使用して調製した化合物170の結晶形態についての粉末X線ディフラクトグラムを図9に示す。
実施例2.5Bに記載の手順を使用して調製した化合物170の結晶形態についてのDSCサーモグラムを図10に示す。
実施例2.5Bに記載の手順を使用して調製した化合物170の結晶形態についての動的水分収着(DMS)プロフィールを図11に示す。遊離塩基のこの多形は、非吸湿性であり、90%RHおよび25℃で約0.1重量%しか増加しない。
実施例2.6:(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)二塩酸塩の調製。
化合物170二塩酸塩の結晶形態を、実施例1.218に記載のように調製した。
化合物170二塩酸塩の結晶形態についての粉末X線ディフラクトグラムを図12に示す。
化合物170二塩酸塩の結晶形態についてのTGAサーモグラムを図13に示す。
化合物170二塩酸塩の結晶形態についての動的水分収着(DMS)プロフィールを図14に示す。
実施例2.7:(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)二塩酸塩水和物の調製。
方法A
化合物170二塩酸塩水和物を、下記のとおりの塩形成によって遊離塩基から直接作製した。
化合物170二塩酸塩水和物を、下記のとおりの塩形成によって遊離塩基から直接作製した。
化合物170(遊離塩基)を、約50mg/mLでアセトンに溶解させた。サンプルをReacti−Therm(商標)ブロック中にて撹拌しながら50℃に加熱し、一HCl塩を作製する目的で1モル当量のHClを添加し、2N HCl添加後の水は約4容量%であった。サンプルは透明なままであった。Reacti−Therm(商標)からの加熱を止めてサンプルを撹拌しながら周囲温度付近に冷却し、一晩の撹拌後のReacti−Therm(商標)ブロックの温度は28.4℃であった。サンプルは透明なままであった。サンプルが混濁するようになるまで数滴のMTBEを添加した。サンプルを0〜5℃の冷蔵庫に入れた。0.5時間後、サンプルを冷蔵庫から取り出し、撹拌プレート上に置き、周囲/撹拌プレート温度で3日間撹拌した。この時点で、撹拌プレート上の温度は25.1℃であり、サンプルを遠心濾過によって回収した。PXRD実施前に固体を4時間風乾させた。
方法B
化合物170二塩酸塩水和物形態も、水分活性0.75以上の溶媒系中での二塩酸塩のスラリーによって作製した。
化合物170二塩酸塩水和物形態も、水分活性0.75以上の溶媒系中での二塩酸塩のスラリーによって作製した。
化合物170の二塩酸塩水和物結晶形態についての粉末X線ディフラクトグラムを図15のPXRDに示す。
化合物170の二塩酸塩水和物結晶形態についてのTGAサーモグラムを図16に示す。
化合物170の二塩酸塩水和物結晶形態についての動的水分収着(DMS)プロフィールを図17に示す。
実施例2.8:(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)二塩酸塩溶媒和物(MeOHまたは水)の調製。
方法A
化合物170二塩酸塩溶媒和物を、下記の塩形成によって遊離塩基から直接作製した。
化合物170二塩酸塩溶媒和物を、下記の塩形成によって遊離塩基から直接作製した。
化合物170(遊離塩基)を、約50mg/mLでアセトンに溶解させた。サンプルをReacti−Therm(商標)ブロック中にて撹拌しながら50℃に加熱し、2モル当量のHClを添加し、4N HCl添加後の水のパーセントは約4%であった。サンプルは迅速に沈殿した。Reacti−Therm(商標)ブロックからの加熱を止め、サンプルを一晩撹拌しながら周囲温度付近に冷却した。翌日のReacti−Therm(商標)ブロックの温度の読みは28.4℃であった。サンプルは懸濁液のままであった。既存の化合物170二塩酸塩ロットのシードを添加した。シード添加後に懸濁液の顕著な変化は認められなかった。数滴のMTBEを添加し、サンプルを0〜5℃の冷蔵庫に入れた。0.5時間後、サンプルを冷蔵庫から取り出し、撹拌プレート上に置き、周囲温度で3日間撹拌した。この時点で、撹拌プレートの温度は25.1℃であり、サンプルを遠心濾過によって回収した。PXRD実施前に固体を4時間風乾させた。
方法B
化合物170二塩酸塩溶媒和物も、水分活性がほぼ0.25の溶媒系中での二塩酸塩のスラリーによって作製した。PXRDによって識別不可能な形態を、約30%以上のメタノールを含む溶媒系中で形成することができる。
化合物170二塩酸塩溶媒和物も、水分活性がほぼ0.25の溶媒系中での二塩酸塩のスラリーによって作製した。PXRDによって識別不可能な形態を、約30%以上のメタノールを含む溶媒系中で形成することができる。
化合物170の二塩酸塩溶媒和物(MeOHまたは水)結晶形態についての粉末X線ディフラクトグラムを図18に示す。
化合物170の二塩酸塩溶媒和物(MeOHまたは水)結晶形態についてのTGAサーモグラムを図19に示す。
化合物170の二塩酸塩溶媒和物(MeOHまたは水)結晶形態についての動的水分収着プロフィールを図20に示す。
実施例2.9:(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)硫酸塩溶媒和物の調製。
化合物170(遊離塩基)を約55mg/mLで室温にてアセトンに溶解させ、完全な溶解後、非常に少量の綿状固体が出現して沈殿した。1モルの化合物170あたり1モルの硫酸を使用して塩を調製した。2.075M硫酸を使用し、室温で添加して約4.5%v/v水を有するサンプルを生成した。直ちに固体が沈殿した。バイアル中に撹拌バーを入れ、サンプルを40℃で撹拌した。緻密な観察により、生成物の一部が黄褐色の粘着性ゴムまたはバイアルの底に固着した油相および白色の懸濁生成物が生じたことが明らかとなった。サンプルを、40℃で約2時間撹拌し続けた。熱を取り除き、得られた混合物をReacti−Therm(商標)ブロック中にて26〜27℃で一晩撹拌した。翌日、サンプルを撹拌から取り出し、2時間静置した。サンプルを遠心濾過し、単離した固体をベンチ上で約3時間開放して乾燥させた。生成物は乾燥すると凝集体を形成し、これを粉末に粉砕した。
化合物170の硫酸塩溶媒和物の結晶形態についての粉末X線ディフラクトグラムを図21に示す。
化合物170硫酸塩溶媒和物の結晶形態についてのTGAサーモグラムを図22に示す。
実施例2.10:(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド(化合物170)二メシル酸塩の調製。
化合物170(遊離塩基)を、46mg/mLで室温にてアセトンに溶解させた。サンプルを、40℃のChemglass(商標)ホットプレート撹拌モジュール中に入れた。サンプルに2モル当量のメタンスルホン酸を添加して1:2塩(二メシル酸塩)にした。直ちに沈殿が認められた。サンプルを40℃で30分間撹拌し、次いで、26℃でReacti−Therm(商標)ブロックに移して一晩撹拌した。サンプルを撹拌から取り出し、遠心分離して固体を単離した(濾過せず)。上清を除去し、生成物を無希釈の(neat)アセトンでリンス後、遠心分離して(濾過せず)固体を回収した。上清を除去し、単離した固体を40℃に設定したChemglassホットプレート中にて約45分間周囲空気に開放して乾燥させた。単離した生成物の結晶性は低かったが、高湿度への曝露によって熟成させた。
化合物170二メシル酸塩の結晶形態についての粉末X線ディフラクトグラムを図23に示す。
化合物170二メシル酸塩の結晶形態についてのTGAサーモグラムを図24に示す。
化合物170二メシル酸塩の結晶形態についての動的水分収着プロフィールを図25に示す。
実施例3:Mas受容体シグナル伝達アッセイ。
実施例3.1:均一時間分解蛍光(HTRF(登録商標))IP1アッセイ。
ヒトおよびラットMas受容体を、HEK293細胞で一過性または安定に発現させた。一過性トランスフェクションのために、ヒトまたはラットMasを含むpHM6ベクターを、リポフェクタミン(登録商標)(Invitrogen #18324−012)を使用してHEK293細胞にトランスフェクションした。空pHM6ベクターでトランスフェクションしたHEK293細胞をコントロールとして使用した。安定な細胞系の生成のために、ヒトまたはラットMas遺伝子およびneor遺伝子をコードするcDNA発現プラスミドを、製造者の指示にしたがってリポフェクタミン(登録商標)(Invitrogen)を使用してHEK293細胞(ATCC# CRL−1573)にトランスフェクションした。次いで、安定な受容体発現プールを、500μg/mL ジェネティシン(登録商標)(Gibco)の存在下で標準的な技術によって3週間にわたって生成した。個々の受容体安定プールを、標準的な技術を使用して希釈によってクローン化し、クローンをイノシトールリン酸蓄積アッセイで比較によって評価した。好ましいクローンを預け、必要に応じて培養した。HEK293細胞をコントロールとして使用した。384ウェルIP−One HTRF(登録商標)アッセイ(Cisbio # 62P1APEJ)を、製造者のプロトコールに記載のように行った。細胞を100,000細胞/ウェルで15μL DMEM(Gibco #11960)中にプレーティングし、CO2インキュベーター中にて37℃で2時間インキュベーションした。2×刺激緩衝液+0.4%BSA(Sigma(#A3059))中で希釈した化合物5μLを各ウェルに添加し、この工程で、系列希釈したIP1標準(Cisbio #62IP1CDA)も対応するウェルに添加した。細胞をCO2インキュベーター中にて37℃で4時間インキュベーションした後、溶解緩衝液で希釈したd2標識したIP1およびクリプタート標識した抗IP1モノクローナル抗体を10μL/ウェルで逐次的に添加し、アッセイプレートを、室温で一晩暗所に維持した。665nmおよび620nmでの蛍光放射を、Pherastar蛍光光度計(BMG Labtech)を使用してレシオメトリックに測定した。各ウェル中のIP1レベルを、各プレートについての標準曲線にしたがって計算した。IC50値を、非線形カーブフィッティングプログラム(GraphPad Software,Inc.,La Jolla CA)へのデータのフィッティングによって得た。
ラットMas受容体でのいくつかの本発明の化合物についてのIC50値の実測値を表B.1に列挙する。
化合物1〜481を試験し、ラットHTRF(登録商標)IP1アッセイにおいて約100μM〜約2nMの範囲でIC50値を有することが認められた(化合物2、8、32、33、44、72、199、383、384、および442〜481は試験しなかった)。
ヒトMas受容体でのいくつかの本発明の化合物についてのIC50値の実測値を表B.2に列挙する。
全部で140種の化合物を試験し、ヒトHTRF(登録商標)IP1アッセイにおいて約100μM〜約3nMの範囲でIC50値を有することが認められた(化合物8、10、14〜24、27〜55、57〜75、77〜166、172〜177、179〜183、190〜199、205〜206、208〜225、228〜230、233、236〜248、251〜255、261〜263、265、267〜269、274〜276、278、279、285、289、302、304、305、309、321、323〜325、327、328、331〜350、353、355〜380、383、384、386、387、389、390、398、402〜405、411、417、418、422、423、433、434、および441〜481は試験しなかった)。
実施例3.2:均一時間分解蛍光 IP−One HTRF(登録商標)アッセイ(Cisbio)。
多数のGPCRは、リガンドの非存在下でその好ましいGタンパク質に構成的に共役することができる。Mas受容体が構成性Gタンパク質共役活性を有するかどうかを決定するために、HEK293細胞のヒトまたはラットMasを、一過性トランスフェクションによって発現させた。Mas発現構築物上の血球凝集素(HA)エピトープタグに対する抗体を使用して、トランスフェクションの48時間後にフローサイトメトリーによって発現を確認した(データ示さず)。これらの細胞におけるGq共役を、HTRF(登録商標)IP−oneアッセイによって測定した。HEK293細胞におけるヒトMas受容体またはラットMas受容体のいずれかの発現によって空ベクターでトランスフェクションした細胞と比較してIP1蓄積が有意に増加し(図30)、このことは受容体の構成性Gq共役を示した。イヌおよびブタMasオルソログをHEK293細胞にトランスフェクションした場合、類似の結果が認められた。
Mas受容体の構成性Gq共役により、Mas受容体調節因子について小分子ライブラリーをスクリーニングするための適切なアッセイシグナルが得られた。このアッセイは、Mas受容体に対するアゴニストおよびインバースアゴニストの両方を同定および最適化することができた。代表的化合物(アゴニストAR234960およびインバースアゴニストAR244555)についての機能的Gqアゴニズムおよびインバースアゴニズムは、ヒトまたはラットMas受容体のいずれかを安定に発現するHEK細胞で証明された(図31および図32、ならびに表C)。コントロールHEK293細胞においてこれらの化合物の効果が検出された。
値は平均値±SEMである。
実施例3.3:cAMPアッセイ。
ヒトまたはラットMas受容体を安定に発現するHEK293細胞におけるcAMP蓄積を、製造者のプロトコールにしたがって384ウェルcAMP Dynamic2均一時間分解蛍光(HTRF(登録商標))アッセイ(CisBio Cat# 62AM4PEB)によって決定した。簡潔に述べれば刺激緩衝液(500μM IBMXおよび0.1%ウシ血清アルブミンを含むPBS)5μL中の細胞、30,000細胞または1000細胞を各ウェルにまき、PBSで希釈したMas化合物5μLを各ウェルに添加し、系列希釈したcAMP標準もこの工程で対応するウェルに添加した。Gi共役活性の検出のために、10μMフォルスコリンを、刺激工程で最終濃度5μMの化合物と共に含めた。室温で1時間の刺激後、検出緩衝液(キット中に含まれる)で希釈したd2標識したcAMPおよび抗cAMPクリプタートコンジュゲートを、5μL/ウェルで細胞に逐次的に添加した。プレートを、室温でさらに1時間インキュベーションした。665nmおよび620nmでの蛍光放射を、Pherastar蛍光光度計(BMG Labtech)を使用してレシオメトリックに測定し、各ウェル中のcAMPレベルを、各プレートについて標準曲線にしたがって計算した。IC50値を、非線形カーブフィッティングプログラム(GraphPad Software,Inc.,La Jolla CA)へのデータのフィッティングによって得た。
結果:ヒトまたはラットMas受容体を安定に発現する細胞においてGsまたはGiへの検出可能な構成性共役はなかった。さらに、任意の他の意図されるMas受容体アゴニストによるGs/cAMP経路の活性化は検出されなかった。しかし、本発明者らのcAMPアッセイにおいて構成性Mas−Giシグナル伝達は明らかとならなかったが、MasアゴニストAR234960は、Mas−Gi活性を刺激してフォルスコリン刺激されたcAMPレベルを用量依存性に減少させることができた(図33)。
表D:cAMPアッセイIC50データのまとめ
値は平均値±SEMである;NR=応答なし
実施例3.4:蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)アッセイによるCa2+測定。
値は平均値±SEMである;NR=応答なし
実施例3.4:蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)アッセイによるCa2+測定。
ヒトMas受容体を安定に発現するHEK293細胞を、FLIPR−384(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を使用して細胞内Ca2+の変化についてモニタリングした。細胞を壁が黒色で底が透明の384ウェルプレートに2×104細胞/ウェルの密度で播種し、20mM HEPES(pH7.4)、2μMカルシウム3色素(Molecular Devices Corporation,Sunnyvale,CA)、および2.5mMプロベネシドを含むハンクス平衡塩類溶液(HBSS)と共に37℃で60分間インキュベーションした。細胞を、20mM HEPES(pH7.4)および2.5mMプロベネシドを含むHBSSで洗浄し、次いで、プレートをFLIPR装置に入れて、異なる濃度のアゴニストの添加前後の細胞蛍光をモニタリングした。
結果:Gq−PLC経路のGPCR活性化によって、典型的には、細胞内カルシウムが増加するので、ヒトMas受容体を安定に発現するHEK293細胞内のCa2+を測定した。イノシトールリン酸蓄積に対するその効果と一致して、AR234960は用量依存様式で細胞内Ca2+の有意な増加を誘発し、Masが下流Gq−PLC−Ca2+経路を活性化することがさらに確証された。
実施例4:心筋虚血/再灌流(I/R)傷害に対する化合物の効果。
動物:雄スプラーグ・ドーリーラット(220〜260g)(Charles River)をケージあたり4匹収容し、湿度(40〜60%)および温度(68〜72°F)を制御した施設に12時間:12時間の明/暗サイクルにて食餌および水を自由に摂取させて維持した。
心筋I/R傷害の誘発:成体ラットを、ペントバルビタールナトリウム(50mg/kg i.p.)で麻酔し、下に加熱パット(37℃)を備えた手術フレーム上に仰臥位で配置した。ラットを気管切開し、SAR−830小動物用人工呼吸器(Model 683,Harvard Apparatus)で人工呼吸して、2.5mL/回の1回換気量および70回/分の速度で室内気を提供した。ポリエチレンカテーテルを、それぞれ平均動脈血圧の測定および薬物またはビヒクルの注入のために右内頸動脈内および外頸静脈内に留置した。
心筋I/R傷害を以下のように生成した。胸骨からおよそ20mmで左開胸を行って第5肋間隙で心臓を曝露した。心膜を除去し、左心耳を除去して冠状動脈の位置を明らかにした。結紮(6−0プロレン)をスネアオクルダーと共に起始部の場所(place of origin)に近い左冠状動脈周囲に配置した。手術準備後、ラットを15分間安定化した。冠状動脈周囲に予め配置した可逆的結紮を締めて血管を完全に閉塞することによって局所心筋虚血を作製した。偽手術された動物に同一の外科的手順を受けさせたが、冠状動脈の結紮は行わなかった。30分後に結紮を解き、虚血心筋を2時間再灌流した。
動物を以下の4群に無作為に分けた:(1〜3)冠状動脈結紮30分前に開始した連続的i.v.注入によって投与された低、中、および高用量の化合物170(n=6匹/用量)、および(4)冠状動脈結紮30分前に開始した連続的i.v.注入によって投与された20%HPBCD(ビヒクル、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)(n=6匹)。上記列挙の全ラット心臓を、心筋梗塞サイズの計算のために使用した(以下を参照のこと)。平均動脈血圧を、安定化後および薬物注入直前に(ベースライン)、ならびに冠状動脈結紮前の薬物またはビヒクル注入から25分後にも測定した。
梗塞サイズの測定:虚血および再灌流処置後、左冠状動脈を再閉塞させ、5%エバンスブルー色素(1mL)を、頸静脈カニューレを介して循環に投与し、心臓の非虚血部分を灌流させた。エバンスブルー色素で染色されなかった心筋層は、虚血リスク領域(AAR)を示す。リスク領域内で、虚血傷害(梗塞)をTTC染色によって測定し、心筋梗塞サイズとして示した。簡潔に述べれば、心臓全体を切除し、過剰なエバンスブルー色素でリンスし、心房組織をトリミングし、厚さ2mmの切片に横方向にスライスした。これらのスライスを1%TTC溶液中で12分間インキュベーションして生存心筋を赤レンガ色に染色した。次いで、サンプルを10%ホルマリン溶液中で24時間固定し、各スライスの両側を、90mmマクロレンズおよび2倍テレコンバーターを使用したOlympus OM2カメラにて撮影した。虚血リスク領域(エバンスブルー色素によって染色されない)および梗塞領域(TTCによって染色されない)の輪郭を各写真上に描き、面積測定法によって測定した。各領域由来の面積を、各スライスについて各側面の写真から平均化した。梗塞サイズを、虚血リスク領域の百分率として示した。
薬物処置:ラットに、頸静脈カニューレを介して単回ボーラス投与でビヒクルまたは試験化合物を i.v.投与し(負荷量)、その直後にHarvard Apparatus 11+シリンジポンプを用いて1mL/kg/時間の流速で連続i.v.注入を行った。化合物170を、0.626mg/kg(負荷量)+0.164mg/kg/時間(低用量)、1.878mg/kg(負荷量)+0.492mg/kg/時(中用量)、および6.26mg/kg(負荷量)+1.64mg/kg/時間(高用量)で投与した。
結果:本アッセイで試験した本発明の化合物の例を図5に示す。本実施例では、ビヒクル処置と比較した再灌流後の心筋梗塞サイズの有意な減少によって示されるように、化合物170は、中用量および高用量の両方で、ラット心臓において虚血−再灌流傷害から防御することが認められた。さらに、図6に示すように、化合物170は、3つの試験用量において(すなわち、低、中、および高)、ビヒクル処置と比較して平均動脈血圧(MAP)に対して有意な影響を及ぼさなかった。
実施例5:MasG−タンパク質シグナル伝達の阻害は、冠血流を改善し、心筋梗塞サイズを減少させ、心臓保護を提供する−心臓におけるMas発現。
実施例5.1:ヒトおよびラットMas遺伝子のクローニング。ヒトおよびラットMas遺伝子のcDNAを、テンプレートとしてゲノムDNAを使用したPCRによって得た。以下をプライマー組として使用した:
5’−TGGATGGGTCAAACGTGACATCATT−3’(ヒトMasセンスプライマー);
5’−CGCGGATCCTCAGACGACAGTCTCAACTGTGACC−3’(ヒトMasアンチセンスプライマー);
5’−ACCAAGCTTGGACCAATCAAATATGACATCCTTTG−3’(ラットMasセンスプライマー);および
5’−CAAGAATTCAGACCACAGTCTCAATGGATACA−3’(ラットMasアンチセンスプライマー)。
5’−TGGATGGGTCAAACGTGACATCATT−3’(ヒトMasセンスプライマー);
5’−CGCGGATCCTCAGACGACAGTCTCAACTGTGACC−3’(ヒトMasアンチセンスプライマー);
5’−ACCAAGCTTGGACCAATCAAATATGACATCCTTTG−3’(ラットMasセンスプライマー);および
5’−CAAGAATTCAGACCACAGTCTCAATGGATACA−3’(ラットMasアンチセンスプライマー)。
製造者によって提供された緩衝系+10%DMSOを有するPfuポリメラーゼ(Stratagene,San Diego,CA)、2.5μMの各プライマー、および300μMの4種の各ヌクレオチドを使用してPCRを行った。95℃で4分間の最初の変性後、95℃で40秒間、60℃で50秒間、72℃で1分40秒間を30サイクル行い、その後に72℃で7分間の最終伸長を行った。986bpのヒトMas PCRフラグメントをBamHIで消化し、発現ベクター pHM6(Invitrogen,Carlsbad,CA)の平滑HindIII(5’)−BamHI(3’)部位にクローン化し、一方、HindIIIおよびEcoRIでの消化後に988bpのラットMas PCRフラグメントをpHM6のHindIII(5’)−EcoRI(3’)部位にクローン化した。
実施例5.2:化学物質。Masアゴニスト(AR234960、1−((4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシ−4−ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン)およびインバースアゴニスト(AR244555、(1’−(ブタ−3−エニル)−1,2−ジヒドロ−5−クロロ−1−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイル)−スピロ[3H−インドール−3,4’−ピペリジン]、WO2005/063745A2、化合物359を参照のこと)を、in vitroおよびex vivoアッセイのためにジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、in vivo実験のために20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPBCD)に溶解させた。
実施例5.4:アデノウイルス構築物の調製および培養心筋細胞のアデノウイルス感染。アデノウイルス構築物を、β−ガラクトシダーゼ(AdLacZ,コントロールとして)または野生型ヒトMas受容体(AdMas)をコードする発現プラスミドから調製した。相同組換えアデノウイルスを、Qbiogene(Carlsbad,CA)によって生成した。新生仔ラット心室筋細胞(NRVM)をCell Applications,Inc.(San Diego,CA)から購入し、イノシトールリン酸アッセイについては0.3×106細胞/ウェルの密度で24ウェルプレート中の、または免疫細胞化学検査については0.25×106細胞/ウェルの密度で2ウェルチャンバースライド中の血清含有培地に一晩プレーティングした。一晩の培養後、細胞を洗浄し、培地をインスリン/トランスフェリン/セレン(ITS,Sigma)を補充した無血清培地で置き換えた。細胞を、AdLacZまたはAdMasアデノウイルス(1000ウイルス粒子/細胞)で6時間感染させた。「LacZ」(AdLacZ)をコードするコントロールアデノウイルスおよびAdLacZ感染筋細胞のβ−ガラクトシダーゼ染色を使用して、1000ウイルス粒子/細胞のウイルス価で細胞傷害を伴わずにほぼ100%の感染効率が得られることが決定された。その後に細胞を洗浄し、イノシトールリン酸アッセイまたは免疫細胞化学染色のための補充物質を有する無血清培地中で維持した。
実施例5.5:ラットおよびヒト心臓におけるMas発現分析。
実施例5.5A:新生仔ラット心室筋細胞(NRVM)における免疫細胞化学検査。上記のようにNRVMを2ウェルチャンバースライド上にプレーティングし、アデノウイルスを感染させた。アデノウイルス感染から6時間後、細胞を洗浄し、次いで、ビヒクルまたは10μMのMasインバースアゴニストAR244555のいずれかと共にさらに42時間インキュベーションした。次いで、細胞を3.7%ホルムアルデヒドで固定し、PBSで洗浄し、0.3%Triton X−100を含むPBSで透過処理を行い、10%正常ヤギ血清を含むPBSでブロッキングした。筋細胞サルコメア(F−アクチン)をローダミン−ファロイジン(Molecular Probes)で染色し、Zeiss蛍光顕微鏡で視覚化した。細胞サイズを、Adobe Photoshopを使用したデジタル面積測定法によって定量した。
実施例5.5B:RNA単離および半定量的逆転写(RT)−PCR。総RNAを、TRIzol(登録商標)試薬(Invitrogen)を使用してラットの心房組織および心室組織から調製した。ファーストストランドcDNA合成を、製造者の指示にしたがってSuperScript III First−Strand Synthesis System(Invitrogen)を使用して行った。ラットMas(およびコントロールとしてのグリセルアルデヒド3リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH))の発現のための半定量的RT−PCRを、Platinum(登録商標)PCR SuperMix(Invitrogen)を使用して行った。ラットMasのために使用したプライマーは以下である。
センス:GTCGGGCGGTCATCATCTTCATA;および
アンチセンス:ACTCCCCCTGCGGTCCTCA。
実施例5.5B:RNA単離および半定量的逆転写(RT)−PCR。総RNAを、TRIzol(登録商標)試薬(Invitrogen)を使用してラットの心房組織および心室組織から調製した。ファーストストランドcDNA合成を、製造者の指示にしたがってSuperScript III First−Strand Synthesis System(Invitrogen)を使用して行った。ラットMas(およびコントロールとしてのグリセルアルデヒド3リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH))の発現のための半定量的RT−PCRを、Platinum(登録商標)PCR SuperMix(Invitrogen)を使用して行った。ラットMasのために使用したプライマーは以下である。
センス:GTCGGGCGGTCATCATCTTCATA;および
アンチセンス:ACTCCCCCTGCGGTCCTCA。
ヒトMas受容体のmRNA発現についての半定量的RT−PCRを、コントロールとしてアクチンを使用してヒト心血管cDNAパネル(AMS Biotechnology)で行った。ヒトMasプライマー配列は以下であった。
センス:ACGGGCCTCTATCTGCTGACG;および
アンチセンス:AAGGGTTGGCGCTACTGTTGATT。
センス:ACGGGCCTCTATCTGCTGACG;および
アンチセンス:AAGGGTTGGCGCTACTGTTGATT。
実施例5.5C:免疫組織化学検査。雄スプラーグ・ドーリーラット由来の急速凍結心臓組織を厚さ8μmの凍結切片にし、−80℃で保存した。切片をフリーザーから取り出し、室温にした。切片を冷アセトンで固定し、PBSで洗浄し、10%正常ヤギ血清を含む0.2%Tween含有PBS(PBST)でブロッキングした。切片を、1%BSAを含むPBSTで100倍希釈した一次ウサギMas抗体(Novus Biologicals)と4℃で一晩インキュベーションした。一次抗体溶液の半量を、10μg/mL(最終)Masブロッキングペプチド(Novus Biologicals)で室温にて30分間前吸収させてコントロール切片に適用し、これを4℃で一晩インキュベーションした。切片をPBSTで3回洗浄し、次いで、1%BSAを含むPBSTで100倍希釈したテキサスレッドヤギ抗ウサギ抗体から構成される二次抗体溶液と室温で45分間インキュベーションした。次いで、切片をPBSで洗浄し、4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI;Invitrogen)を補充した褪色防止試薬を使用してガラススライド上にマウントした。共染色実験のために、切片をMas抗体およびFITC結合体化α−平滑筋アクチン抗体(Sigma)またはマウス抗フォンウィルブランド因子(VWF)抗体(LifeSpan BioSciences)で共染色した。免疫蛍光分析を、Zeiss蛍光顕微鏡を使用して行った。
ヒト左心室心臓切片(AMS Biotechnology)も、DAB基質キット(Abcam)を使用した免疫組織化学検出のために使用した。簡潔に述べれば、切片をアセトンで固定し、PBSで洗浄し、10%正常ヤギ血清を含むPBSTでブロッキングした。切片を、1%BSAを含むPBSTで100倍希釈した一次Mas抗体またはブロッキングペプチドで前吸収した一次Mas抗体溶液とインキュベーションした。切片を4℃で一晩インキュベーションし、次いで、PBSTで3回洗浄した。切片を0.3%H2O2/PBS中にて15分間インキュベーションし、1%BSAを含むPBSTで1000倍希釈したHRP結合体化ヤギ抗ウサギ抗体から構成される二次抗体溶液と室温で45分間インキュベーションした。PBSでの洗浄後、切片をDAB Chromagen(Abcam)で10分間染色し、ヘマトキシリンで1分間対比染色した。次いで、切片をPBSで洗浄し、エタノールでの脱水後にマウンティングメディアおよび、カバーガラスを適用した。Zeiss蛍光顕微鏡にて免疫蛍光分析を行った。
結果:Mas mRNAおよびタンパク質は、ラット心臓および心筋細胞中で発現することが報告されている(Tallantら、Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.289:H1560−H1566(2005))。これを確認するために、RT−PCRおよび免疫組織化学染色実験を行った。ラット心臓におけるRT−PCRにより、全ての心房・心室中でのmRNA発現が明らかとなった(図26)。ラット左心室におけるMasタンパク質の発現を、免疫組織化学染色によって評価した。Masタンパク質発現は、ラット心臓の心筋細胞および冠状動脈に検出された。染色がMasに特異的であることを確認するためのコントロールとして、抗体溶液を等モル濃度の対応する免疫原性ペプチドで前吸収後、心臓切片とインキュベーションした。前吸収を用いると染色量が実質的に減少し、抗体が正確なMasエピトープを特異的に認識することが確証された。どの細胞型が冠状動脈でMasタンパク質を発現するのかを明確にするために、左心室切片をMasおよびα−平滑筋アクチン(平滑筋細胞のマーカー)の抗体またはMasおよびフォンウィルブランド因子(内皮細胞のマーカー)の抗体で同時に共染色した。Masタンパク質発現は平滑筋細胞および内皮細胞の両方についてのマーカーとオーバーラップし、Masが両細胞型で発現することを示した(図27)。
ヒト心臓におけるMas受容体の発現パターンも調べた。ヒト心血管cDNAパネルにおけるヒトMas受容体特異的プライマーを使用したRT−PCR分析により、Mas mRNA転写物がヒト心臓の4つ全ての心房・心室で検出されたのに対して、同一のプライマーを使用して胎盤で検出されなかったことが証明された(図28)。Mas特異的抗体を使用したヒト左心室切片における免疫組織化学染色により、心筋細胞(図29、パネルA)および冠状動脈(図29、パネルB)の両方におけるMasタンパク質発現が明らかとなった。コントロール実験において組織切片とのインキュベーション前のブロッキングペプチドとの抗体のプレインキュベーションによって染色が減少し、Mas抗体の特異性が確証された(図29、パネルCおよびD)。
実施例5.6:虚血/再灌流傷害後のMas−/−マウスにおける梗塞サイズの減少。
実施例5.6A:冠状動脈結紮モデル。冠状動脈の閉塞および再灌流を、雄Masノックアウト(Mas−/−)マウスおよび野生型(Mas+/+)コントロールまたは雄スプラーグ・ドーリーラットにおいて以前に報告のように行った(Meansら、Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.292:H2944−H2951(2007))。簡潔に述べれば、マウスまたはラットを、ペントバルビタール(70mg/kg)の腹腔内注射を用いて麻酔し、体温調節下で仰臥位で配置した。各動物の気管内に挿管し、げっ歯類用人工呼吸器(Harvard Apparatus)の使用によって120回/分の速度での1回換気量0.8mL(マウス)または70回/分の速度での2.5mL(ラット)を用いて人工呼吸した。左開胸後、8−0(マウス)または7−0(ラット)縫合糸を、立体鏡(Nikon)を使用して左心耳の先端部分から2mmの位置で左冠動脈前下行枝(LAD)の下を通過させた。PE−10管(長さ1〜2mm)をクッションとして血管に沿って配置して管周囲で固定し、LADを閉塞させた。偽手術されたコントロール動物のために、血管を閉塞するためにLAD周囲に縫合糸を固定しなかったことを除いて、上記のように手順を行った。左心室(LV)の蒼白および心電図の変化によって心筋虚血が確証された。虚血/再灌流傷害を誘導して梗塞サイズを決定するために、LADを30分間閉塞し、次いで、心臓を2時間再灌流した。Masインバースアゴニストを使用したラットを用いた実験では、ビヒクル(20%HPBCD)またはMasインバースアゴニスト(10mg/kg)を、虚血の10分前または再灌流の3分前の頸静脈を介したボーラスとして注射した。
実施例5.6B:LVのリスク領域および梗塞サイズの評価。急性研究では、再灌流の2時間後に、LADを再閉塞させ、非虚血帯(青色領域)を定義するために5%エバンスブルー色素を27ゲージ針でLV腔に注射した。心臓を直ちに切除し、食塩水でリンスして過剰な色素を除去し、LVを横方向に等しい厚さの5つのスライスに切断した。これらのサンプルを1%2,3,5−トリフェニルテトラゾリウムクロリド(TTC)含有トリス−HCl緩衝液(pH7.8)中にて37℃で2×10分間インキュベーションして生存心筋を染色した(赤色領域)。赤色領域内の非染色(白色)領域を、梗塞領域と定義した。リスク領域(AAR、すなわち、虚血領域)を、白色梗塞壊死組織+赤色救出組織と定義した。両側(both sides)由来の各スライスを、高解像度デジタルカメラを備えた顕微鏡を使用して撮影した。AAR(梗塞領域)および総LV領域を、Adobe Photoshopを使用したデジタル面積測定法によって測定した。梗塞サイズを、リスク領域の百分率として示した。長期研究のために、心血管血行動態の測定後(以下を参照のこと)、LVを横方向に等しい厚さの5つのスライスに切断し、切片をTTC溶液で染色した。梗塞サイズを、総LV領域に対する梗塞領域の比として示した。
結果:虚血/再灌流傷害後のMas−/−マウスにおける梗塞サイズの減少:Mas受容体活性化がin vivoで虚血/再灌流傷害に寄与し得るかどうかを決定するために、Mas+/+マウスとMas−/−マウスとを、十分に確立された局部心筋虚血/再灌流傷害モデルを使用して比較した。心筋梗塞サイズを、冠動脈左前下行枝閉塞に30分間曝露し、その後に2時間再灌流した心臓において測定した。リスク領域の百分率として示した梗塞サイズは、Mas+/+マウス(47%)と比較してMas−/−マウス(34%)で有意に減少した(図37)。したがって、Mas受容体の遺伝子除去により、マウスがin vivoでの心筋虚血/再灌流傷害から保護される。
Masの薬理学的阻害による心筋虚血/再灌流傷害の軽減:薬理学的アプローチを使用して、虚血/再灌流傷害におけるMas−Gqシグナル伝達経路の役割を検証した。Mas−/−マウスにおけるMas活性の減少によって梗塞がより小さくなるので、MasインバースアゴニストAR244555を、in vivoラット虚血/再灌流傷害モデルで試験した。これらの研究では、AR244555を、以下の2つのプロトコールを使用して評価した;1)i.v.ボーラス投与、次いで、30分間の虚血およびその後の2時間の再灌流;および2)30分間の虚血、次いで、3分間のi.v.ボーラス投与およびその後の2時間の再灌流。両プロトコールにおいて、MasインバースアゴニストAR244555処置により、ビヒクル処置と比較した場合に梗塞サイズが約半分に減少した(図38)。これらの結果は、Masインバースアゴニスト処置によって虚血/再灌流傷害から保護し、虚血前または再灌流直前のいずれかで薬物を投与した場合に有効であることを証明している。
実施例5.7:ex vivo冠血流測定。冠血流を、ランゲンドルフ灌流単離心臓を使用して雄Mas−/−マウスおよびMas+/+マウスならびに雄スプラーグ・ドーリーラットにおいて測定した。新たに単離した心臓をランゲンドルフ装置(Harvard Apparatus)上に配置し、定圧80mmHgで、95%酸素および5%二酸化炭素(pH7.35〜7.4)で通気した改変クレブス・ヘンゼライト緩衝液(Sigma K3753)を使用して灌流した。温水ガラス製チャンバーで心臓を囲むことによって温度を37℃に維持した。冠血流を、トランジットタイム血流計および灌流液流入ポートに配置したアダプターブロックに組み込んだフロープローブを含む流量測定システム(Harvard Apparatus)を使用して測定した。ISOHEARTデータ収集システム(Harvard Apparatus)を使用してデータを連続して記録した。20分間の平衡期間の後、Mas化合物を灌流緩衝液リザーバーに所望の濃度で(1μMのアゴニストAR234960または5μMのインバースアゴニストAR244555)添加し、冠血流を10分間記録した。
冠血流制御におけるMas−Gq−PLC経路の役割を決定するために、MasインバースアゴニストAR244555(5μM)またはPLCインヒビターU−73122(0.5μM)を灌流緩衝液に10分間添加し、次いで、アゴニストAR234960(1μM)を灌流緩衝液に添加した。冠血流をさらに10分間記録した。AR234960によって誘導された冠血流の変化を、AR234960の添加直前に測定した冠血流と比較した、AR234960処置の10分後の冠血流の百分率として計算した。このプロトコールにより、アゴニスト媒介血管収縮薬活性の測定が可能となり、インバースアゴニスト処置のみに起因するベースライン冠血流の変化が説明された。
Masアゴニスト誘導性の冠血流の変化が内皮依存性であるかどうかを決定するために、ランゲンドルフ灌流心臓の応答をデオキシコール酸ナトリウムでの内皮の化学的除去後に測定した。20分間の平衡期間の後、デオキシコール酸ナトリウムを0.2mg/mLで3分間灌流緩衝液に添加し、次いで、10分間洗い流した。Mas化合物を添加し、冠血流を10分間記録した。アデノシン(1μM)(内皮を標的とする冠血管拡張因子)を、内皮の有効な除去を検証するためのコントロールとして使用した。
虚血−再灌流実験のために、ランゲンドルフ灌流ラット心臓を20分間平衡化し、次いで、ベースライン冠血流を10分間記録した。その後、全心臓を、灌流液を流すことを停止することによって30分間の全虚血に供し、その後に灌流緩衝液に添加したビヒクル(0.01%DMSO)、MasアゴニストAR234960(1μM)、またはMasインバースアゴニストAR244555(5μM)のいずれかを使用した30分間の再灌流を行った。再灌流の間の心不整脈を検出するために心室表面に直接取り付けた電極を介して観察期間中に心電図(electrocardiography)も連続して記録した。
結果:Mas発現が冠状動脈で富化されるので、Mas受容体が冠血流の制御で役割を果たすのかどうかを決定するための実験をデザインした。遺伝子改変されたMasノックアウト(Mas−/−)マウスおよび野生型(Mas+/+)マウス由来の単離灌流心臓では、ベースライン(図34)またはAng IIもしくはエンドセリン−1での血管収縮後(データ示さず)で冠血流の検出可能な差はなかった。しかし、Mas+/+マウスのMasアゴニストAR234960での処置によって冠血流が有意に減少した(ベースラインの64%)。この応答はMas−/−心臓には存在せず(図34)、冠血流のAR234960媒介性減少がMas受容体依存性であることを示した。アゴニストAR234960での処置の際に単離した灌流ラット心臓において冠血流の低下も認められた(図35)。さらに、Mas受容体インバースアゴニストAR244555は、ラット心臓において中程度であるが有意に冠血流を増加させた。インバースアゴニストAR244555での前処置により、アゴニストAR234960に原因する冠血流の低下が防止された(図35)。これらのデータは、Mas受容体のアゴニスト刺激によって血管収縮が生じるのに対して、インバースアゴニスト処置によって血管収縮が逆転し、冠状動脈の拡張を促進することを証明している。
冠血流のMasアゴニスト誘導減少が内皮媒介性または平滑筋媒介性であるかどうかを決定するために、冠血流の変化をデオキシコール酸ナトリウム(内皮層を除去するが平滑筋はインタクトなままである化学物質)での処置後に測定した。この手順を確証するために、アデノシンは内皮細胞上のアデノシンA2受容体の活性化を介して血管拡張させることが公知であるので、これを実験コントロールとして使用した (de Jongら、Pharmacol Ther 87:141−149(2000))。冠血流のアデノシン媒介性増加はデオキシコール酸ナトリウム処理後に消失し(データ示さず)、内皮の有効な除去が確認された。逆に、冠血流のAR234960媒介性減少が内皮剥離された心臓で保存され、(図35)、血管収縮が平滑筋細胞上のMas受容体によって媒介されることを示していた。血管収縮応答におけるGq−PLCシグナル伝達の役割を確認するために、単離ラット心臓を、MasアゴニストAR234960処置前にPLCインヒビター(U−73122)で処置した。PLC阻害により、AR234960に原因する冠血流の低下が遮断された(図35)。
Mas活性化が虚血後の再灌流傷害を促進し得るかどうかを試験するために、単離した灌流ラット心臓を30分間の全虚血に供し、その後に30分間の再灌流を行った。再灌流中、ビヒクル処置ラットにおける冠血流は最初に虚血前レベルに戻ったが、その後徐々に減少した(図36)。再灌流中のMasアゴニストAR234960での処置により、再灌流中に冠血流が減少する傾向があった。逆に、再灌流中のMasインバースアゴニストAR244555での心臓の処置により、ビヒクル処置心臓と比較して再灌流中の全時点で冠血流が有意に上昇した。これらの結果は、単離した灌流ラット心臓において、Mas受容体活性が虚血後の再灌流中に冠血流を減少させること、および再灌流中にMasの阻害がこれらの条件下で冠血流を有意に増加させることができることを示唆している。
再灌流中の心不整脈を検出するために観察期間中に心電図も連続的に記録した。ビヒクル群内の6つの心臓のうちの2つ(33.3%)が再灌流中に長期間の(10分超)心室性不整脈(主に、心室細動)を示した。不整脈の頻度は、MasアゴニストAR234960で処置した7つの心臓のうちの3つ(42.9%)で増加した。逆に、MasインバースアゴニストAR244555で処置した6つの心臓では再灌流中に不整脈は認められなかった。
実施例5.8:統計分析。全データを平均値±SEMとして報告する。2群間の統計的有意性を、3群以上について対応のないt検定を使用するか、一元配置ANOVAおよびその後のテューキー事後検定を使用して決定した。p値0.05未満を統計的に有意と見なした。
実施例6:Mas発現は、LPS刺激後にチオグリコラート誘導腹腔マウスマクロファージで上方制御される。
動物:雄C57BL6雄マウス(25〜30g)(Charles River Laboratories)をケージあたり3匹収容し、湿度を制御した部屋にて12:12時間の明/暗サイクル下で維持した。全動物研究を、全米科学アカデミー発行の実験動物の管理と使用に関する指針(1996)にしたがって行った。全研究プロトコールは、Arena Pharmaceuticalsの研究機関の動物管理使用委員会(IACUC)によって審査され、承認された。水および標準的な飼料を自由に与えた。
チオグリコラート腹腔マクロファージの調製:マウスに、5mlの3%(w/v)ブリューワーチオグリコラート培地(Difco;オートクレーブによって滅菌)を腹腔内注射した。およそ5日間後、マクロファージを、およそ5mLの氷冷RPMI 1640(+10%ウシ胎仔血清;PSN)でのインタクトな腹腔への注射によって安楽死させた動物の腹腔から採取した。次いで、腹腔マクロファージを、400×gにて4℃で5分間スピンすることによって回収した。次いで、細胞をRPMI培地にて1.7×106細胞/ml(2mL/プレート)で6ウェルプレートに播種し、5%CO2にて37℃で一晩インキュベーションした。
LPSでのマクロファージ処理:プレーティング後から一晩、マクロファージを培地中で静置するか、1μg/mLリポ多糖(LPS;SigmaAldrich)で30、60、90、120、180、240、または360分間処理後、TRIzol(登録商標)(Invitrogen)中に採取した。mRNAを、フェノールクロロホルム抽出法を使用して調製し、mRNAをqPCR分析のためにcDNAに逆転写した。Mas受容体およびTNFαについてqPCRを行い、ハウスキーピング遺伝子βアクチンに対して正規化した。
マウスTNFα(f)5−CACCGTCAGCCATTTGC−3’
マウスTNFα(r)5’TTGACGGCAGAGAGGAGGTT−3’
マウスTNFα(プローブ)6FAM−ATCTCATACCAGGAGAAAG−MGBNFQ
マウスβ−アクチン(f)5’−TCCTGGCCTCACTGTCCAC−3’
マウスβ アクチン(r)5’−GGGCCGGACTCATCGTACT−3’
マウスβ アクチンプローブ VIC−CTGCTTGCTGATCCACATCTGCTGG
Mas1遺伝子発現を、プライマー/プローブ組Mm00434823(Life technologies)を使用して検出した。
マウスTNFα(r)5’TTGACGGCAGAGAGGAGGTT−3’
マウスTNFα(プローブ)6FAM−ATCTCATACCAGGAGAAAG−MGBNFQ
マウスβ−アクチン(f)5’−TCCTGGCCTCACTGTCCAC−3’
マウスβ アクチン(r)5’−GGGCCGGACTCATCGTACT−3’
マウスβ アクチンプローブ VIC−CTGCTTGCTGATCCACATCTGCTGG
Mas1遺伝子発現を、プライマー/プローブ組Mm00434823(Life technologies)を使用して検出した。
結果:三連実験の組み合わせは、LPS刺激の1時間後にピークとなるMas受容体のベースライン発現が存在することを示す。特に、Mas発現はTNFα発現と相関する。本実験は、Mas受容体が内毒素LPSに応答してマクロファージで上方制御されることを示す(図39および図40を参照のこと)。
実施例7:Mas受容体インバースアゴニストはマウスにおけるLPS誘導TNFα発現を抑制する。
リポ多糖(LPS)などの内毒素の全身投与は、疾患の重症度に相関する炎症促進性サイトカイン(TNFαなど)を誘導するので、敗血症の一般的な動物モデルである(Rittirschら、J.Leukocyte biology.81:137−143(2007))。
動物:雄C57BL6雄マウス(25〜30g)(Charles River Laboratories)をケージあたり3匹収容し、湿度を制御した部屋にて12:12時間の明/暗サイクル下で維持した。全動物研究を、全米科学アカデミー発行の実験動物の管理と使用に関する指針(1996)にしたがって行った。全研究プロトコールは、Arena Pharmaceuticalsの研究機関の動物管理使用委員会(IACUC)によって審査され、承認された。水および標準的な飼料を自由に与えた。
敗血症誘導のためのLPSモデル:マウスを、20%DMSO(ビヒクル)、1、3、または10mg/kgの化合物170を含む20%DMSOのいずれかで静脈内処置した。あるいは、動物を、ポジティブコントロールとして1mg/kgのIB−MECAを含む0.1%DMSOで処置した(n=6匹/群)。薬物処置の1時間後、動物に500μgのLPSを腹腔内に投与した。LPS処理から75分後に動物から採血し、血液を遠沈して血清を得た。翌日に、50倍希釈したサンプルにおけるマウスTNFαについてのELISA(Invitrogen)を行った。
結果:化合物170でのTNFα誘導の抑制は、10および3mg/kgの用量で処置した動物でコントロールに対して有意であった。10mg/kgの用量では、ポジティブコントロールIB−MECAと統計的に差はなかった。本実験は、MasインバースアゴニストがLPS誘導TNFαを抑制することができることを証明している(図41を参照のこと)。
実施例8:Mas受容体インバースアゴニストはカラギーナン誘発炎症性足部腫脹モデルにおいて足部腫脹を抑制する。
カラギーナン誘発足部腫脹モデルは、カラギーナン注射の3時間後にピークを迎える炎症促進性サイトカイン(TNFαなど)レベルの上昇に関連する(Lormanら、J.Pain 8(2):127−36(2007))。
動物:雄スプラーグドーリーラット(Harlan Laboratories)をケージあたり3匹収容し、湿度を制御した部屋にて12:12時間の明/暗サイクル下で維持した。全動物研究を、全米科学アカデミー発行の実験動物の管理と使用に関する指針(1996)にしたがって行った。全研究プロトコールは、Arena Pharmaceuticalsの研究機関の動物管理使用委員会(IACUC)によって審査され、承認された。水および標準的な飼料を自由に与えた。
薬物処置:盲検および無作為化様式で、ラットに、100μlの食塩水または100μgのλ−カラギーナンの、麻酔した動物の左または右足蹠への注射の30分前に、1、3、および10mg/kgのMas受容体インバースアゴニスト(AR305352、N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、Zhang,T.ら、Am J Physiol Heart Circ Physiol 302:H299−H311,(2012)を参照のこと)、20%HPCD、または2mg/kgのデキサメタゾンを腹腔内投与した。足蹠幅の差を、注射から1、2、3、6、および24時間後にカリパスを使用して測定した。
結果:Mas受容体インバースアゴニスト(AR305352)を使用した二連の実験は、Masインバースアゴニストでの前処置が3および10mg/kgの用量について24時間までの全時点で用量依存様式で足蹠炎症を抑制することを証明した。ポジティブコントロール(2mg/kgのデキサメタゾン)は3時間から腫脹を阻害し、これは、その薬物動態学的と一致する。本実験は、Masインバースアゴニストがカラギーナン足蹠モデルにおいて炎症を抑制することができることを証明している(図42を参照のこと)。
実施例9:Masインバースアゴニスト(化合物170)は、虚血再灌流傷害に供した腎臓を保護することができる。
動物:雄スプラーグドーリーラット(Charles River Laboratories)を、湿度を制御した部屋にて12:12時間の明/暗サイクル下で維持した。全動物研究を、全米科学アカデミー発行の実験動物の管理と使用に関する指針(1996)にしたがって行った。水および標準的な飼料を自由に与えた。
虚血−再灌流傷害モデル:ラットをペントバルビタール(70mg/kg)で麻酔した。麻酔から回復するまで加熱パッド上に動物を置くことによって通常の体温を維持した。正中線腹部切開後、左腎茎を局在化させ、腎動脈および腎静脈を切開した。非外傷性微小血管クランプを配置し、左腎動脈を45分間閉塞させた。虚血兆候の検査後、創傷をPBS浸漬した綿で覆った。クランプの解放後、血流の回復を目視によって検査し、創傷を外科用ステープルで閉じ、動物を回復させた。虚血終了から24時間後に採血し、腎臓機能のマーカーであるクレアチニンおよび血中尿素窒素(BUN)を測定した。
Masインバースアゴニスト(化合物170)での動物の処置:腎臓動脈閉塞の15分前に、ビヒクル(20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)または負荷量の6.26mg/kgのMasインバースアゴニスト(化合物170)のいずれかをi.v.投与し、その後に維持量の1.64mg/kg/時間を腎動脈クランプの除去後2時間継続してi.v.投与した。腎臓保護性ポジティブコントロールペプチド(心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP、0.2μg/kg/分))を、腎臓動脈閉塞の15分前に開始し、腎動脈クランプの除去後の2時間にわたって継続する連続的i.v.注入によって投与した(プロトコールについては図43を参照のこと)。
結果:データは、Masインバースアゴニスト(化合物170)の投与が血中クレアチニン(図44)およびBUNレベル(図45)によって測定した場合にビヒクル処置と比較して腎臓機能を改善させることを証明している。腎臓保護の程度は、このモデル(Chujo,K.ら、J.Biosci.Bioeng.Jun,109(6):526−30(2010))およびヒト臨床研究(Nigwekar,S.U.,Cochrane Database Syst.Rev.Oct 7,(4):CD006028(2009))において腎臓保護性であることが公知のANPと比較して同じ活性の程度である。
実施例10:Mas受容体インバースアゴニスト(化合物170)はラット卒中モデルにおいて脳損傷を軽減する。
動物:雄スプラーグドーリーラット(Charles River Laboratories)をケージあたり3匹収容し、湿度を制御した部屋にて12:12時間の明/暗サイクル下で維持した。全動物研究を、全米科学アカデミー発行の実験動物の管理と使用に関する指針(1996)にしたがって行った。全研究プロトコールは、Arena Pharmaceuticalsの研究機関の動物管理使用委員会(IACUC)によって審査され、承認された。水および標準的な飼料を自由に与えた。
ラット一過性脳虚血/卒中モデル:ラットをペントバルビタール(70mg/kg)で麻酔した。加熱パッド上にその動物を置くことによって通常の体温を維持した。正中線頸部切開を行い、軟部組織を引き離し、外頸動脈(ECA)および内頸動脈(ICA)を露出させた。ECAを5−0絹縫合糸で結紮し、ICAを微小血管クリップによって一過性に遮断した。左後脚領域周囲を切開し、大腿静脈を露出させた。0.1%ポリリジンでコーティングした長さ30mmの3−0単繊維ナイロン縫合糸を、頸動脈二分枝の約4mm近位での小切開によって右ICA管腔に挿入した。繊維を頸動脈二分枝から開始して18〜22mmまで進めて右中大脳動脈(MCA)の起点をデザインした虚血時間遮断した。MCAの終端で閉塞繊維を引き抜くことによって再灌流が得られた。閉塞後、頸部周囲の組織を4−0絹縫合糸(Ethicon、1677G)で閉じた。頸部周囲の皮膚を金属クリップで閉じ、切断領域をヨウ素で処置した。再灌流期間(例えば、24時間)の終了後、ラットをネンブタール(70mg/kg)で麻酔し、脳を取り出した。次いで、脳を、剃刀の刃を使用して2mm間隔で冠状に切片にし、生体染色のために2%の2,3,5トリフェニルテトラゾリウムクロリド(TTC)溶液中にて37℃で60分間インキュベーションした。全域(WA)および梗塞領域(IA)を、各冠状切片について測定した。脳損傷を、IA/(IA+WA)によって評価した。プロトコールについては、図46を参照のこと。
Masインバースアゴニストでの動物の処置:ボーラスi.v.用量のビヒクル(20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)または3mg/kgのMasインバースアゴニスト(化合物170)を、MCA閉塞の1分前または再灌流の開始時のいずれかに投与した。公知の神経保護薬タクロリムス(FK506、0.32mg/分i.v.ボーラス)を、ポジティブコントロールと同一の様式で投与した(Bochelen D.ら、J Pharmacol Exp Ther.Feb,288(2):653−9(1999))。
結果:Masインバースアゴニスト(化合物170)でのMasG−タンパク質シグナル伝達の阻害により、ラットにおける一過性虚血傷害に関連する脳損傷が軽減された(図47)。
当業者は、本発明の精神を逸脱することなく本明細書に記載の例示的な実施例の種々の修正、追加、および置換を行うことができ、したがって、これらが本発明の範囲内に含まれると見なされることを認識する。
Claims (44)
- 式(I):
XはCH2もしくはCH2CH2であるか、またはXは存在せず;
R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、Hおよびハロゲンから選択され;
(A)R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、前記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
R2はHおよびC1〜C6アルキルから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され;
R3はHおよびハロゲンから選択されるか;あるいは
(B)R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基を形成し、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、カルボキサミド、カルボキシル、C2〜C6ジアルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシヘテロシクリル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、前記C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され;
R3はHおよびハロゲンから選択されるか;あるいは
(C)R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、前記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
R2およびR3が共にCH2を形成する)の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物。 - R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、前記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
R2はHおよびC1〜C6アルキルから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され;
R3はHおよびハロゲンから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1は、H、エチル、2−ヒドロキシエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、4−メチルピリジン−3−イル、メチル、2−シアノエチル、2−アミノ−2−オキソエチルアミノ、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、シアノメチル、1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル、1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル、2−カルバモイルシクロヘキシル、3−ヒドロキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、2−オキソアゼパン−3−イル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、2−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシピリジン−3−イル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル、2−アセトアミドエチル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−モルホリノエチル、1−エチル−2−オキソアゼパン−3−イル、3−(ジメチルアミノ)テトラヒドロチオフェン−3−イル)メチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、1−ヒドロキシ−3−メチルペンタン−2−イル、5−アミノペンチル、3−アミノ−1−イミノ−3−オキソプロピル、(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エチル、2−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)プロピル、ベンジル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(アゼパン−1−イル)エチル、3−ヒドロキシブチル、1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル、2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル、2−モルホリノ−2−オキソエチル、2−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−アミノ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、4−アミノ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル、(2H−テトラゾール−5−イル)メチル、3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル、カルボキシメチル、3−カルボキシプロピル、2−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシ−3−オキソプロピル、1−カルボキシ−3−メチルブチル、1,3−ジカルボキシプロピル、2−カルボキシプロパン−2−イル、4−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、3−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシプロピル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシプロピル、2−アミノ−1−カルボキシエチル、5−カルボキシペンチル、1−アミノ−1−オキソ−3−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、2−カルバモイルシクロペンチル、2−ヒドロキシシクロペンチル、ピペリジン−4−カルボニル、2−アミノシクロヘキサンカルボニル、モルホリン−2−カルボニル、3−アミノプロパノイル、2−アミノアセチル、4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、2−アミノプロパノイル、2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノイル、2−ヒドロキシアセチル、チオモルホリン−3−カルボニル、ピロリジン−2−カルボニル、2−(モルホリン−4−イル)アセチル、2−(1H−テトラゾール−5−イル)アセチル、2−(ジメチルアミノ)アセチル、3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボニル、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボニル、2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−カルボニル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル、4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、2−(3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル、6−ヒドロキシニコチノイル、2−ヒドロキシニコチノイル、2,6−ジヒドロキシイソニコチノイル、2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−カルボニル、5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル、3−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−4−イル)プロパノイル、3−カルボキシプロパノイル、5−ヒドロキシピラジン−2−カルボニル、6−ヒドロキシピコリノイル、4−メチルモルホリン−2−カルボニル、4−エチルモルホリン−2−カルボニル、4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−2−カルボニル、4−(3,3−ジメチルブチル)モルホリン−2−カルボニル、4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−3−カルボニル、4−エチルモルホリン−3−カルボニル、4−(2−ヒドロキシエチル)チオモルホリン−3−カルボニル、4−エチルチオモルホリン−3−カルボニル、3−ヒドロキシプロパノイル、4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、3−ヒドロキシペンタノイル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル、3−ヒドロキシブタノイル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノイル、4−ヒドロキシブタノイル、2−エチル−2−ヒドロキシブタノイル、2−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル、2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、4−(tert−ブトキシカルボニル)チオモルホリン−3−カルボニル、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−イル)アセチル、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパノイル、2−(ピペリジン−2−イル)アセチル、4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボニル、3−(ジメチルアミノ)プロパノイル、2−(ピロリジン−3−イル)アセチル、3−(ピペリジン−1−イル)プロパノイル、4−アミノシクロヘキサンカルボニル、ピロリジン−3−カルボニル、3−(ジエチルアミノ)プロパノイル、2−(4−アミノシクロヘキシル)アセチル、3−モルホリノプロパノイル、1−メチルピペリジン−4−カルボニル、3−アミノシクロヘキサンカルボニル、2−アミノ−4−カルボキシブタノイル、4−アミノ−4−カルボキシブタノイル、3−アミノシクロペンタンカルボニル、1−メチルピペリジン−3−カルボニル、2−(ピペリジン−3−イル)アセチル、アゼチジン−3−カルボニル、2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセチル、2−(ピペラジン−1−イル)アセチル、2−(3−アミノピロリジン−1−イル)アセチル、2−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)アセチル、2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)アセチル、2−(4−カルバモイルピペリジン−1−イル)アセチル、2−(2−カルバモイルピロリジン−1−イル)アセチル、2−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)アセチル、2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセチル、2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アセチル、2−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)アセチル、2−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−メチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−オキソピペラジン−1−イル)アセチル、2−(4−カルバモイルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(3−メチルピペリジン−1−イル)アセチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アセチル、2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)アセチル、2−(3−カルバモイルピペリジン−1−イル)アセチル、4−(ホスホノオキシ)シクロヘキサンカルボニル、2−(ホスホノオキシ)アセチル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル、2−アミノ−4−メチルペンタノイル、2−アミノ−3−シアノプロパノイル、4−アミノ−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、2,4−ジアミノ−4−オキソブタノイル、3−アミノ−2−ヒドロキシプロパノイル、2−ヒドロキシプロパノイル、5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−エチルピペラジン−1−カルボニル、1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル、3−アミノピペリジン−1−カルボニル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル、3−アミノピロリジン−1−カルボニル、2−カルバモイルピロリジン−1−カルボニル、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル、4−カルバモイルピペラジン−1−カルボニル、3−オキソピペラジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル、2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボニル、
3−カルボキシアゼチジン−1−カルボニル、4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1−カルボニル、3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル、4−シアノピペリジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル、2−オキソピロリジン−1−カルボニル、3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル、3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル、3−(ホスホノオキシ)ピロリジン−1−カルボニル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボニル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−シクロヘキサンカルボニル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボニル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル、4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボニル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシプロパノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノイル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボニル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、4−tert−ブトキシ−4−オキソブタノイル、2−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル、4−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソブタノイル、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)アセチル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボニル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボニル、2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)アセチル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボニル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシブタノイル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシブタノイル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)アセチル、1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボニル、2−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル、2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルペンタノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シアノプロパノイル、および4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニルから選択され;
R2は、H、エチル、メチル、イソプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、およびtert−ブチルから選択され;
R3はHおよびクロロから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1は、H、エチル、2−ヒドロキシエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、4−メチルピリジン−3−イル、メチル、2−シアノエチル、2−アミノ−2−オキソエチルアミノ、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、シアノメチル、1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル、1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル、2−カルバモイルシクロヘキシル、3−ヒドロキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、2−オキソアゼパン−3−イル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、2−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシピリジン−3−イル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル、2−アセトアミドエチル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−モルホリノエチル、1−エチル−2−オキソアゼパン−3−イル、3−(ジメチルアミノ)テトラヒドロチオフェン−3−イル)メチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、1−ヒドロキシ−3−メチルペンタン−2−イル、5−アミノペンチル、3−アミノ−1−イミノ−3−オキソプロピル、(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エチル、2−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)プロピル、ベンジル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(アゼパン−1−イル)エチル、3−ヒドロキシブチル、1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル、2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル、2−モルホリノ−2−オキソエチル、2−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−アミノ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、4−アミノ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル、(2H−テトラゾール−5−イル)メチル、3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル、カルボキシメチル、3−カルボキシプロピル、2−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシ−3−オキソプロピル、1−カルボキシ−3−メチルブチル、1,3−ジカルボキシプロピル、2−カルボキシプロパン−2−イル、4−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、3−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシプロピル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシプロピル、2−アミノ−1−カルボキシエチル、5−カルボキシペンチル、1−アミノ−1−オキソ−3−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、2−カルバモイルシクロペンチル、および2−ヒドロキシシクロペンチルから選択され;
R2は、H、エチル、メチル、イソプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、およびtert−ブチルから選択され;
R3はHおよびクロロから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基を形成し、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、カルボキサミド、カルボキシル、C2〜C6ジアルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシヘテロシクリル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、前記C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され;
R3はHおよびハロゲンから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−イミダゾール−1−イル、モルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−ピラゾール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、2H−テトラゾール−5−イル、ピペラジン−1−イル、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、2−カルバモイルピロリジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペラジン−1−イル、3−オキソピペラジン−1−イル、4−(2−シクロヘキシルエチル)ピペラジン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル、3−(メチルスルホニル)ピロリジン−1−イル、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル、2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、2−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピペリジン−1−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、2−カルバモイルピペリジン−1−イル、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル、4−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−(ジエチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、4−モルホリノピペリジン−1−イル、4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル、4−オキソピペリジン−1−イル、4−アセチルピペラジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル、4−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル、3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、3−(カルボキシメチル)ピロリジン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−カルボキシピペリジン−1−イル、2−(カルボキシメチル)モルホリノ、2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、2−カルバモイルピペラジン−1−イル、2−(メチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、3−カルバモイルピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペリジン−1−イル、3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル、2,6−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル、3−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル、および4−イソブチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イルから選択される基を形成し;
R3はHである、請求項1に記載の化合物。 - R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、前記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
R2およびR3が共にCH2を形成する、請求項1に記載の化合物。 - R1は、H、メチル、ブチル、3−ヒドロキシプロピル、3,3−ジメチルブチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル、2−メトキシエチル、3−アミノ−3−オキソプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−エトキシ−2−オキソエチル、2−アミノ−2−オキソエチル、シアノメチル、2−エトキシエチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、ブチラ−1−イル、2−エチルブタノイル、チオフェン−2−カルボニル、ニコチノイル、および2−シクロペンチルアセチルから選択され;
R2およびR3が共にCH2を形成する、請求項1に記載の化合物。 - XはCH2である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R4は、H、フルオロ、およびクロロから選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R5はHおよびフルオロから選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R6はHおよびクロロから選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R7はブロモおよびクロロから選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(Ic):
R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、前記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
R2はHおよびC1〜C6アルキルから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され;
R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して、Hおよびハロゲンから選択される)の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(Ic):
R1は、H、エチル、2−ヒドロキシエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、4−メチルピリジン−3−イル、メチル、2−シアノエチル、2−アミノ−2−オキソエチルアミノ、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、シアノメチル、1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル、1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル、2−カルバモイルシクロヘキシル、3−ヒドロキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、2−オキソアゼパン−3−イル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、2−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシピリジン−3−イル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル、2−アセトアミドエチル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−モルホリノエチル、1−エチル−2−オキソアゼパン−3−イル、3−(ジメチルアミノ)テトラヒドロチオフェン−3−イル)メチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、1−ヒドロキシ−3−メチルペンタン−2−イル、5−アミノペンチル、3−アミノ−1−イミノ−3−オキソプロピル、(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エチル、2−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)プロピル、ベンジル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(アゼパン−1−イル)エチル、3−ヒドロキシブチル、1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル、2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル、2−モルホリノ−2−オキソエチル、2−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−アミノ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、4−アミノ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル、(2H−テトラゾール−5−イル)メチル、3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル、カルボキシメチル、3−カルボキシプロピル、2−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシ−3−オキソプロピル、1−カルボキシ−3−メチルブチル、1,3−ジカルボキシプロピル、2−カルボキシプロパン−2−イル、4−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、3−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシプロピル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシプロピル、2−アミノ−1−カルボキシエチル、5−カルボキシペンチル、1−アミノ−1−オキソ−3−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、2−カルバモイルシクロペンチル、2−ヒドロキシシクロペンチル、ピペリジン−4−カルボニル、2−アミノシクロヘキサンカルボニル、モルホリン−2−カルボニル、3−アミノプロパノイル、2−アミノアセチル、4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、2−アミノプロパノイル、2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノイル、2−ヒドロキシアセチル、チオモルホリン−3−カルボニル、ピロリジン−2−カルボニル、2−(モルホリン−4−イル)アセチル、2−(1H−テトラゾール−5−イル)アセチル、2−(ジメチルアミノ)アセチル、3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボニル、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボニル、2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−カルボニル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル、4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、2−(3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル、6−ヒドロキシニコチノイル、2−ヒドロキシニコチノイル、2,6−ジヒドロキシイソニコチノイル、2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−カルボニル、5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル、3−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−4−イル)プロパノイル、3−カルボキシプロパノイル、5−ヒドロキシピラジン−2−カルボニル、6−ヒドロキシピコリノイル、4−メチルモルホリン−2−カルボニル、4−エチルモルホリン−2−カルボニル、
4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−2−カルボニル、4−(3,3−ジメチルブチル)モルホリン−2−カルボニル、4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン−3−カルボニル、4−エチルモルホリン−3−カルボニル、4−(2−ヒドロキシエチル)チオモルホリン−3−カルボニル、4−エチルチオモルホリン−3−カルボニル、3−ヒドロキシプロパノイル、4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、3−ヒドロキシペンタノイル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル、3−ヒドロキシブタノイル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノイル、4−ヒドロキシブタノイル、2−エチル−2−ヒドロキシブタノイル、2−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル、2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、4−(tert−ブトキシカルボニル)チオモルホリン−3−カルボニル、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−イル)アセチル、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパノイル、2−(ピペリジン−2−イル)アセチル、4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボニル、3−(ジメチルアミノ)プロパノイル、2−(ピロリジン−3−イル)アセチル、3−(ピペリジン−1−イル)プロパノイル、4−アミノシクロヘキサンカルボニル、ピロリジン−3−カルボニル、3−(ジエチルアミノ)プロパノイル、2−(4−アミノシクロヘキシル)アセチル、3−モルホリノプロパノイル、1−メチルピペリジン−4−カルボニル、3−アミノシクロヘキサンカルボニル、2−アミノ−4−カルボキシブタノイル、4−アミノ−4−カルボキシブタノイル、3−アミノシクロペンタンカルボニル、1−メチルピペリジン−3−カルボニル、2−(ピペリジン−3−イル)アセチル、アゼチジン−3−カルボニル、2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセチル、2−(ピペラジン−1−イル)アセチル、2−(3−アミノピロリジン−1−イル)アセチル、2−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)アセチル、2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)アセチル、2−(4−カルバモイルピペリジン−1−イル)アセチル、2−(2−カルバモイルピロリジン−1−イル)アセチル、2−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)アセチル、2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセチル、2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アセチル、2−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)アセチル、2−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−メチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−オキソピペラジン−1−イル)アセチル、2−(4−カルバモイルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(3−メチルピペリジン−1−イル)アセチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)アセチル、2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アセチル、2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)アセチル、2−(3−カルバモイルピペリジン−1−イル)アセチル、4−(ホスホノオキシ)シクロヘキサンカルボニル、2−(ホスホノオキシ)アセチル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル、2−アミノ−4−メチルペンタノイル、2−アミノ−3−シアノプロパノイル、4−アミノ−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、2,4−ジアミノ−4−オキソブタノイル、3−アミノ−2−ヒドロキシプロパノイル、2−ヒドロキシプロパノイル、5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−エチルピペラジン−1−カルボニル、1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル、3−アミノピペリジン−1−カルボニル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル、3−アミノピロリジン−1−カルボニル、2−カルバモイルピロリジン−1−カルボニル、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル、4−カルバモイルピペラジン−1−カルボニル、3−オキソピペラジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル、2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボニル、3−カルボキシアゼチジン−1−カルボニル、4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1−カルボニル、3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル、4−シアノピペリジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル、2−オキソピロリジン−1−カルボニル、3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル、3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル、3−(ホスホノオキシ)ピロリジン−1−カルボニル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボニル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−シクロヘキサンカルボニル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボニル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル、4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボニル、
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシプロパノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノイル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボニル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、4−tert−ブトキシ−4−オキソブタノイル、2−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル、4−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソブタノイル、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)アセチル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボニル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボニル、2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)アセチル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボニル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシブタノイル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−カルボキシブタノイル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)アセチル、1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボニル、2−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル、2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)アセチル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルペンタノイル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シアノプロパノイル、および4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニルから選択され;
R2は、H、エチル、メチル、イソプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、およびtert−ブチルから選択され;
R4は、H、フルオロ、およびクロロから選択され;
R5はHおよびフルオロから選択され;
R6は、H、フルオロ、およびクロロから選択され;
R7はブロモおよびクロロから選択される)の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(Ie):
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−イミダゾール−1−イル、モルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−ピラゾール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、2H−テトラゾール−5−イル、ピペラジン−1−イル、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、2−カルバモイルピロリジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペラジン−1−イル、3−オキソピペラジン−1−イル、4−(2−シクロヘキシルエチル)ピペラジン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル、3−(メチルスルホニル)ピロリジン−1−イル、6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル、2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、2−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピペリジン−1−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、2−カルバモイルピペリジン−1−イル、5,6−ジヒドロピリミジン−1(4H)−イル、4−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−(ジエチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、4−モルホリノピペリジン−1−イル、4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル、4−オキソピペリジン−1−イル、4−アセチルピペラジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル、4−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル、3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル、3−(カルボキシメチル)ピロリジン−1−イル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−カルボキシピペリジン−1−イル、2−(カルボキシメチル)モルホリノ、2−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシピペラジン−1−イル、4−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル、2−カルボキシ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル、2−カルバモイルピペラジン−1−イル、2−(メチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、2−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバモイル)ピペラジン−1−イル、3−カルバモイルピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペリジン−1−イル、3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル、2,6−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル、3−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル、および4−イソブチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イルから選択される基を形成し;
R4はHおよびフルオロから選択され;
R5はHおよびフルオロから選択され;
R6はHおよびクロロから選択される)の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(Ig):
XはCH2またはCH2CH2であり;
R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、前記H、C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルキル−O−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており;R2およびR3が共にCH2を形成する)の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(Ig):
XはCH2またはCH2CH2であり;
R1は、H、メチル、ブチル、3−ヒドロキシプロピル、3,3−ジメチルブチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル、2−メトキシエチル、3−アミノ−3−オキソプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−エトキシ−2−オキソエチル、2−アミノ−2−オキソエチル、シアノメチル、2−エトキシエチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、ブチラ−1−イル、2−エチルブタノイル、チオフェン−2−カルボニル、ニコチノイル、および2−シクロペンチルアセチルから選択され;
R2およびR3が共にCH2を形成する)の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(Ii):
R1は、H、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル、2−カルバモイルシクロヘキシル、1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル、(2H−テトラゾール−5−イル)メチル、3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル、カルボキシメチル、3−カルボキシプロピル、2−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシ−3−オキソプロピル、1−カルボキシ−3−メチルブチル、1,3−ジカルボキシプロピル、2−カルボキシプロパン−2−イル、4−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、3−カルボキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシプロピル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−カルボキシエチル、3−アミノ−1−カルボキシプロピル、2−アミノ−1−カルボキシエチル、5−カルボキシペンチル、1−アミノ−1−オキソ−3−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、2−カルバモイルシクロペンチル、および2−ヒドロキシシクロペンチルから選択され;
R2は、H、エチル、メチル、および2−ヒドロキシエチルから選択される)の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(Ik):
R1は、C1〜C6アルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、前記C1〜C6アルキル、C4〜C13シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、およびヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルはそれぞれ、アミノ、カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、オキソ、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
R2はHであるか;または
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1つもしくは複数のオキソ置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル基を形成し;
R4およびR6はそれぞれ独立して、Hおよびハロゲンから選択される)の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(Ik):
R1は、エチル、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、ブタン−1−イル、イソブチル、モルホリン−2−イルメチル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、(4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル、ピリジン−3−イルメチル、ピラジン−2−イルメチル、シクロヘキシルメチル、4−メチルペンチル、ピロリジン−1−イルメチル、(1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピペラジン−1−イルメチル、アゼチジン−1−イルメチル、および(モルホリン−4−イル)メチル(これらはそれぞれ、アミノ、カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、オキソ、およびホスホノオキシから選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている)から選択され;
R2はHであるか;または
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、1つもしくは複数のオキソ置換基で任意選択的に置換されたピペラジニル基を形成し;
R4およびR6はそれぞれ独立して、H、フルオロ、およびクロロから選択される)の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(Ik):
R1は、1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル、1−アミノ−1−オキソ−3−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、2−ヒドロキシアセチル、モルホリン−2−カルボニル、2−(モルホリン−4−イル)アセチル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル、2−ヒドロキシニコチノイル、5−ヒドロキシピラジン−2−カルボニル、4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル、3−ヒドロキシブタノイル、2−ヒドロキシ−4−メチルペンタノイル、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパノイル、4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボニル、4−(ホスホノオキシ)シクロヘキサンカルボニル、2−(ホスホノオキシ)アセチル、4−アミノ−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニル、2−ヒドロキシプロパノイル、3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル、2−カルバモイルピロリジン−1−カルボニル、3−オキソピペラジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボニル、3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル、3−(ホスホノオキシ)ピロリジン−1−カルボニル、および3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニルから選択され;
R2はHであるか;または
R1およびR2は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、3−オキソピペラジン−1−イル基を形成し;
R4はHおよびフルオロから選択され;
R6はHおよびクロロから選択される)の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 以下の化合物:
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)ベンズアミド;
(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−モルホリノアセトアミド)メチル)ベンズアミド;
N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシニコチンアミド;
N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−5−ヒドロキシピラジン−2−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)メチル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;
(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシブタンアミド)メチル)ベンズアミド;
(S)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシブタンアミド)メチル)ベンズアミド;
(R)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド)メチル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパンアミド)メチル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1r,4r)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;
(1r,4r)−4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)シクロヘキシルジハイドロジェンホスファート;
2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−2−オキソエチルジハイドロジェンホスファート;
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンズアミド;
4−アミノ−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((2−ヒドロキシプロパンアミド)メチル)ベンズアミド;
(1s,4s)−4−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)シクロヘキシルジハイドロジェンホスファート;
(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
(S)−N1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド;
N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド;
N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;
(S)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピロリジン−3−イルジハイドロジェンホスファート;および
(R)−1−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピロリジン−3−イルジハイドロジェンホスファート
ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 以下の化合物:
(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;
(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;
(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;
N−(4,5−ジクロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロ−4−((3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;
(R)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;
(S)−3−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−オキソプロピルジハイドロジェンホスファート;および
(R)−3−アミノ−2−(4−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニルカルバモイル)−2,3−ジフルオロベンジルアミノ)−3−オキソプロピルジハイドロジェンホスファート
ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 以下の化合物:
(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド
ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 以下の化合物:
(S)−4−((1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)メチル)−N−(4−クロロ−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド
ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項25に記載の化合物の結晶形態。 - 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または請求項26に記載の結晶形態を含む組成物。
- 薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、およびキットから選択される医薬製品であって、前記薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、およびキットがそれぞれ、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物、または請求項26に記載の結晶形態を含む、医薬製品。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または請求項26に記載の結晶形態および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または請求項26に記載の結晶形態および薬学的に許容され得るキャリアを混合する工程を含む、薬学的組成物の調製方法。
- 個体におけるMas受容体媒介障害の処置方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物;請求項26に記載の結晶形態;請求項27に記載の組成物;請求項28に記載の医薬製品;または請求項29に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
- 個体における血管拡張によって緩和される障害、冠動脈バイパス手術の間および/またはその後の虚血再灌流傷害、冠動脈バイパス手術の間および/またはその後の虚血再灌流心筋傷害、個体における細胞内のカルシウムシグナル伝達の阻害によって緩和される障害、個体における細胞による不適切なカルシウム処理の修正によって緩和される障害、個体における不整脈、虚血再灌流誘発性不整脈、個体における再灌流誘発性心筋傷害、個体における再灌流誘発性心筋細胞傷害、個体における再灌流誘発性心筋細胞細胞死、または個体における炎症性障害の処置方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物;請求項26に記載の結晶形態;請求項27に記載の組成物;請求項28に記載の医薬製品;または請求項29に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
- 個体における血塊形成に起因する傷害を軽減するか、個体における血管形成術後の血塊形成に起因する傷害を軽減するか、個体において神経保護を提供するか、個体において腎臓保護を提供するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物;請求項26に記載の結晶形態;請求項27に記載の組成物;請求項28に記載の医薬製品;または請求項29に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
- Mas受容体媒介障害の処置のための医薬の製造における請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物;請求項26に記載の結晶形態;または請求項27に記載の組成物の使用。
- 個体における血管拡張によって緩和される障害、冠動脈バイパス手術の間および/またはその後の虚血再灌流傷害、冠動脈バイパス手術の間および/またはその後の虚血再灌流心筋傷害、個体における細胞内のカルシウムシグナル伝達の阻害によって緩和される障害、個体における細胞による不適切なカルシウム処理の修正によって緩和される障害、個体における不整脈、虚血再灌流誘発性不整脈、個体における再灌流誘発性心筋傷害、個体における再灌流誘発性心筋細胞傷害、個体における再灌流誘発性心筋細胞細胞死、または個体における炎症性障害の処置のための医薬の製造における請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物;請求項26に記載の結晶形態;または請求項27に記載の組成物の使用。
- 個体における血塊形成に起因する傷害の軽減、個体における血管形成術後の血塊形成に起因する傷害を軽減するか、個体において神経保護を提供するか、個体において腎臓保護を提供するための医薬の製造における請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物;請求項26に記載の結晶形態;または請求項27に記載の組成物の使用。
- 治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物;請求項26に記載の結晶形態;請求項27に記載の組成物;請求項28に記載の医薬製品;または請求項29に記載の薬学的組成物。
- Mas受容体媒介障害の処置方法で使用するための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物;請求項26に記載の結晶形態;請求項27に記載の組成物;請求項28に記載の医薬製品;または請求項29に記載の薬学的組成物。
- 個体における血管拡張によって緩和される障害、冠動脈バイパス手術の間および/またはその後の虚血再灌流傷害、冠動脈バイパス手術の間および/またはその後の虚血再灌流心筋傷害、個体における細胞内のカルシウムシグナル伝達の阻害によって緩和される障害、個体における細胞による不適切なカルシウム処理の修正によって緩和される障害、個体における不整脈、虚血再灌流誘発性不整脈、個体における再灌流誘発性心筋傷害、個体における再灌流誘発性心筋細胞傷害、個体における再灌流誘発性心筋細胞細胞死、または個体における炎症性障害の処置方法で使用するための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物;請求項26に記載の結晶形態;請求項27に記載の組成物;請求項28に記載の医薬製品;または請求項29に記載の薬学的組成物。
- 個体における血塊形成に起因する傷害を軽減するか、個体における血管形成術後の血塊形成に起因する傷害を軽減するか、個体において神経保護を提供するか、個体において腎臓保護を提供するための方法で使用するための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物;請求項26に記載の結晶形態;請求項27に記載の組成物;請求項28に記載の医薬製品;または請求項29に記載の薬学的組成物。
- 前記Mas受容体媒介障害が、冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血、再灌流傷害、心停止法後の再灌流傷害、血管形成術後の再灌流傷害、狭心症、心筋梗塞、非再灌流現象、高血圧症、肺高血圧症、不安症、一過性虚血発作、勃起障害、虚血性大腸炎、腸間膜虚血、急性肢虚血、皮膚への血流減少に原因する皮膚変色、腎動脈狭窄症、腎血管性高血圧症、腎不全、慢性腎疾患、および糖尿病性腎症から選択される、請求項31に記載の方法;請求項34に記載の使用;請求項38に記載の化合物;請求項38に記載の結晶形態;請求項38に記載の組成物;請求項38に記載の医薬製品;または請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記Mas受容体媒介障害が、卒中、脳発作、神経保護、脳虚血(血栓性、塞栓性、および低灌流性)、限局性または多巣性脳虚血、全脳虚血、虚血性脳傷害、急性虚血性脳損傷、急性虚血性脳傷害、脳梗塞、脳再灌流傷害、脳低酸素症、大脳再灌流傷害、ニューロン再灌流傷害、虚血性神経学的障害、虚血性脳損傷、大脳低酸素症、大脳虚血、大脳虚血性傷害、低酸素性虚血性脳傷害、無酸素性脳傷害、無酸素性脳損傷、無酸素性脳症(anoxic encepalopathy)、皮質下虚血性鬱病、もやもや病、および心肺停止から選択される、請求項31に記載の方法;請求項34に記載の使用;請求項38に記載の化合物;請求項38に記載の結晶形態;請求項38に記載の組成物;請求項38に記載の医薬製品;または請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記Mas受容体媒介障害が、腎症、ネフローゼ症候群、閉塞腎症、閉塞性腎症、糖尿病性腎症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧症、腎虚血、腎虚血傷害、腎虚血−再灌流傷害、腎再灌流傷害、急性腎傷害、急性腎臓傷害、急性腎不全、急性腎臓不全、急性尿細管壊死、造影剤腎症、慢性腎疾患、慢性腎不全、慢性腎機能不全、末期腎疾患、末期腎不全、巣状分節性糸球体硬化症、糸球体腎炎、糖尿病および糖尿病性腎臓疾患、尿崩症、ファブリー病、巣状分節性糸球体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、高血圧および腎臓疾患、IgA腎症(ベルジェ病)、間質性腎炎、狼瘡、悪性高血圧症、顕微鏡的多発血管炎(MPA)、子癇前症、多発性動脈炎、蛋白尿、腎動脈狭窄症、腎梗塞、逆流性腎症、強皮症腎クリーゼ、結節硬化症、およびワルファリン関連腎症から選択される、請求項31に記載の方法;請求項34に記載の使用;請求項38に記載の化合物;請求項38に記載の結晶形態;請求項38に記載の組成物;請求項38に記載の医薬製品;または請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症性障害が、TNFα媒介障害、炎症性腸疾患(IBD)、炎症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症/骨吸収、敗血症性ショック、内毒素性ショック、アテローム性動脈硬化症、虚血−再灌流傷害、冠状動脈性心疾患、脈管炎、アミロイド症、多発性硬化症、敗血症、慢性再発性ブドウ膜炎、C型肝炎ウイルス感染、マラリア、潰瘍性大腸炎、悪液質、形質細胞腫、子宮内膜症、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症(Wegenrer’s granulomatosis)、自己免疫疾患(クローン病、乾癬または強直性脊椎炎、免疫欠損、分類不能型免疫不全(CVID)、慢性移植片対宿主病、外傷および移植片拒絶など)、成人呼吸急迫症候群、肺線維症、再発性卵巣がん、リンパ増殖性疾患、難治性多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、糖尿病、若年性糖尿病、髄膜炎、遅延型皮膚過敏性障害、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデス、およびアレルギー喘息から選択される、請求項32に記載の方法;請求項35に記載の使用;請求項39に記載の化合物;請求項39に記載の結晶形態;請求項39に記載の組成物;請求項39のいずれか1項に記載の医薬製品;または請求項39に記載の薬学的組成物。
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