KR20140083058A - G 단백질-커플링된 Mas 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료 - Google Patents

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투이-안 트란
안소니 씨. 블랙번
브라이언 에이. 크라머
마이꼬 나구라
칼튼 알. 세이지
영-준 신
닝 조우
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아레나 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 발명은, 허혈 또는 허혈에 후속된 재관류로 인한 심장, 뇌, 신장, 면역 및 생식기계의 질환 및 장애, 및 그와 관련된 임의의 하류 합병증(들)의 치료 및 완화 방법에 유용한, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 혈관수축 또는 고혈압으로 인한 혈관계의 질환 및 장애, 및 상승된 혈압 및/또는 감소된 조직 관류로 인한 임의의 하류 합병증(들)의 치료 및 완화 방법에 관한 것이다.

Description

G 단백질-커플링된 Mas 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료 {MODULATORS OF THE G PROTEIN-COUPLED MAS RECEPTOR AND THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO}
본 발명은, Mas 수용체의 활성을 조절하고, 허혈 또는 허혈에 후속된 재관류로 인한 심장, 뇌, 신장, 면역 및 생식기계의 질환 및 장애, 및 그와 관련된 임의의 하류 합병증(들)의 치료 및 완화 방법에 유용한, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 혈관수축 또는 고혈압으로 인한 혈관계의 질환 및 장애, 및 상승된 혈압 및/또는 감소된 조직 관류로 인한 임의의 하류 합병증(들)의 치료 및 완화 방법에 관한 것이다. 이들 질환 및 장애는, 예를 들어 혈관 장애, 예컨대 관상동맥 심장 질환, 아테롬성동맥경화증, 허혈, 재관류 손상, 협심증, 심근경색, 무재혈류 현상, 고혈압, 불안, 일과성 허혈 발작, 발기 기능장애, 허혈성 결장염, 장간막 허혈, 급성 사지 허혈, 피부로의 감소된 혈류로 인한 피부 변색, 신동맥 협착, 신혈관성 고혈압, 신부전, 만성 신장 질환 및 당뇨병성 신병증; 및 칼슘-신호전달 장애, 예컨대 부정맥, 빈맥, 서맥, 심실상성 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 발작성 심실상성 빈맥, 볼프-파킨슨-화이트 증후군, 심실성 부정맥, 심실성 빈맥, 심실 세동, 재관류 부정맥 및 재관류-유발 심근세포 세포 사멸을 포함한다.
G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)는 7개의 알파 나선을 형성하는 22 내지 24개의 소수성 아미노산의 7 서열을 갖는 공통적인 구조적 모티프를 공유하며, 각각의 상기 나선은 세포 막을 가로지른다. 막횡단 나선은 막의 세포외측에서 제4와 제5 막횡단 나선 사이의 보다 긴 가닥을 비롯한 아미노산의 가닥에 의해 연결된다. 주로 친수성 아미노산으로 구성된 또 다른 보다 긴 가닥은, 막의 세포내측에서 제5및 제6 막횡단 나선을 연결한다. 수용체의 카르복시 말단은 세포내에 놓여 있고, 아미노 말단은 세포외 공간에 있다. 제5 및 제6 나선 뿐만 아니라 카르복시 말단을 연결하는 세포내 아미노산 가닥은 G 단백질과 상호작용하는 것으로 여겨진다. 일반적으로, 동정된 G 단백질은 Gq, Gs, Gi 및 Go를 포함한다.
생리학적 상태 하에, GPCR은 "불활성" 상태 및 "활성" 상태인 2가지 상이한 상태 또는 입체형태 사이의 평형상태로 세포 막 내에 존재한다. 불활성 상태의 수용체는 생물학적 반응을 생성하도록 세포내 전달 경로에 연결될 수 없다. 수용체 입체형태가 활성 상태로 변화하는 것은 전달경로에 연결되게 하여, 생물학적 반응이 생성되게 한다. 생리학상, 이들 입체형태 변화는 분자를 수용체에 결합시키는 것에 의해 유도된다. 여러 유형의 생물학적 분자는 특정한 수용체, 예컨대 펩티드, 호르몬 또는 지질에 결합할 수 있고, 세포 반응을 초래할 수 있다. 특정한 세포 반응의 조절은, GPCR에 작용하는 다수의 화학적 작용제가 할 수 있는 바와 같이, 질환 상태의 치료에 매우 유용할 수 있다.
Mas 수용체 (Mas, 또는 대안적으로는 Mas1)는 클래스 I 로돕신-유사 GPCR이다. 포유동물에서, Mas는 뇌 및 고환에서 주로 발현되고, 심장 및 신장에서 중간 수준으로 발현되고, 다른 여러 조직에서 보다 낮게 발현된다 (문헌 [Alenina N., et al., Exp Physiol 93:528-537 (2008); Metzger R., et al., FEBS Lett 357:27-32 (1995); Villar A. J. and Pedersen R. A., Nat Genet 8:373-379 (1994); Young D., et al., Cell 45:711-719 (1986)]). Mas 원종양유전자는 GPCR 단백질 (Mas)을 코딩하며, 그의 5' 플랭킹 영역의 재배열로부터 유래하는 그의 종양발생 특성에 의해 생체내에서 첫번째로 검출되었다 (문헌 [Young, D., et al., Cell 45:711-719 (1996)]). 후속 연구에서는 Mas의 종양발생 특성을 무시할 수 있는 것으로 나타났다.
초기 연구에서는 Mas가 안지오텐신 II (Ang II) 수용체인 것으로 제안되었지만 (문헌 [Jackson T. R., et al., Nature 335: 437-440, (1988)]), 후기 연구에서는 Mas-형질감염된 세포의 Ang II-매개 세포내 신호전달이 AT1 수용체를 내인성으로 발현하는 세포에서만 관찰되는 것으로 증명되었다 (문헌 [Ambroz C., et al., Biochim Biophys Acta 1133: 107-111, (1991)]). 동(Dong) 등은 Mas 수용체가 안지오텐신 I 및 II에 결합하지 않지만, 매우 약할지라도 (EC50 약 400 nM) NPFF라 칭하는 펩티드에 결합하는 것을 보고하였다 (문헌 [Dong, et al., Cell 106:619-632 (2001)]). 현재 Mas 수용체에 대한 내인성 리간드에 대해서는 여전히 불확실하지만, 최근에 Ang II로부터 유도된 펩티드 안지오텐신-(1-7) (Ang-(1-7))은 최근에 Mas의 내인성 효능제인 것으로 기재되었다 (문헌 [Santos R. A., et al., Proc Natl Acad Sci U S A 100: 8258-8263, 2003]).
본 발명은, 특히 Mas에 의해 활성화된 근위 신호전달 경로 및 생체내 심장 허혈/재관류 (I/R) 손상에서의 Mas 수용체의 역할을 기재한다. 또한, 본원에 기재된 것은 Mas-Gq-포스포리파제 C (PLC) 신호전달 경로의 소분자, 비-펩티드 조절제를 포함한다. 이들 결과는 Mas 수용체가 Gq-커플링된 수용체이고, 유전자 변경에 의해 또는 Mas 역 효능제의 약리학적 사용으로 Mas 신호전달 활성의 감소가 허혈/재관류 손상 동안 심장보호성인 것을 증명한다. 이들 결과는, Mas 수용체 Gq-PLC 신호전달을 목표로 하는 요법, 예컨대 역 효능제, 특히 본원에 기재된 역 효능제의 사용이 Mas 수용체가 발현되는 기관, 예를 들어 심장, 신장, 뇌 및 고환에서 허혈/재관류 손상의 치료를 위한 유망한 새로운 전략을 제시하는 것을 또한 나타낸다.
본원 전반에 걸친 임의의 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본원에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석해서는 안 된다.
본 발명은, 특히 예를 들어 심장, 뇌, 신장 및 생식기계의 허혈-관련 장애의 치료 또는 완화 방법에 유용한, 특정 아미드 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
상기 인용된 문헌은 Mas 수용체의 효능제가 심장보호성이고 혈압을 감소시킬 것이라고 나타낼 수 있는 반면에, 본 출원인은 놀랍게도 심장보호성이고 혈압을 상승시키지 않는 Mas 수용체의 역 효능제로서 작용할 수 있는 화합물을 확인하였다.
본 발명의 한 측면은 본원에서 Mas로 지칭하는 GPCR의 활성에 결합하고 조절하는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물, 및 그와 관련된 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 CH2 또는 CH2CH2이거나; 또는 X는 부재하고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
(A) R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐아미노, 아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르복스아미드, C1-C6 알킬술피닐, 아미노, 카르복스아미드, 카르복실, 시아노, C2-C6 디알킬아미노, 히드록실, 히드록시-C1-C6-알킬, 이미노, 옥소, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 히드록실 및 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 H 및 할로겐으로부터 선택되거나; 또는
(B) R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르복스아미드, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, C3-C7 시클로알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 카르복스아미드, 카르복실, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C6-알킬, 히드록실, 히드록시헤테로시클릴 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 기를 형성하고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬카르복스아미드는 각각 카르복실, 히드록실 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 H 및 할로겐으로부터 선택되거나; 또는
(C) R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐아미노, 아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르복스아미드, C1-C6 알킬술피닐, 아미노, 카르복스아미드, 카르복실, 시아노, C2-C6 디알킬아미노, 히드록실, 히드록시-C1-C6-알킬, 이미노, 옥소, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R2 및 R3은 함께 CH2를 형성한다.
본 발명의 한 측면은 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 결정질 형태에 관한 것이다:
(S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 결정질 형태를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 각각이 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 결정질 형태를 포함하는, 제약 조성물, 제제, 단위 투여 형태 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 결정질 형태 및 제2 제약 작용제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 결정질 형태 및 제2 제약 작용제를 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 결정질 형태 및 제2 제약 작용제를 포함하는, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 결정질 형태, 제2 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 결정질 형태, 제2 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 Mas 수용체-매개 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 본 발명의 조성물; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 Mas 수용체-매개 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 본 발명의 조성물; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 처방하는 것을 포함하는 것인, 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 Mas 수용체-매개 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 또는 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 본 발명의 조성물; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 Mas 수용체-매개 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 본 발명의 조성물; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 Mas 수용체-매개 장애를 치료하는 방법으로서, 각각이 치료 유효량의 제2 제약 작용제와 조합된, 치료 유효량의 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 본 발명의 조성물; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 Mas 수용체-매개 장애를 치료하는 방법으로서, 각각이 치료 유효량의 제2 제약 작용제와 조합된, 치료 유효량의 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 본 발명의 조성물; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 처방하는 것을 포함하는 것인, 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 Mas 수용체-매개 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 각각이 제2 제약 작용제와 조합된, 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 또는 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 Mas 수용체-매개 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 또는 본 발명의 조성물과 조합된 제약 작용제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 각각이 제2 제약 작용제와 조합된, 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 본 발명의 조성물; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 Mas 수용체-매개 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 각각이 제2 제약 작용제와 조합된, 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 본 발명의 조성물; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 본 발명의 조성물; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물과 조합된 제약 작용제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 Mas 수용체-매개 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 본 발명의 조성물; 본 발명의 제약 제품; 또는 본 발명의 제약 조성물과 조합된 제약 작용제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 제2 제약 작용제와 조합된, 각각이 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 또는 본 발명의 조성물을 포함하는, 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제약 조성물, 제제, 단위 투여 형태 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 제2 제약 작용제와 조합된, 각각이 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 또는 본 발명의 조성물을 포함하는, Mas 수용체-매개 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제약 조성물, 제제, 단위 투여 형태 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 조성물; 본 발명의 방법; 본 발명의 제약 제품; 본 발명의 제약 조성물; 본 발명의 용도; 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 또는 본 발명의 제약 작용제에 관한 것이며, 여기서 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 ACE 억제제, 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 니트레이트, 스타틴, 아스피린, 항-혈소판, 아데노신, 엔도텔린 수용체 길항제 및 PDE5 억제제로부터 선택된다.
본원에 개시된 본 발명의 이들 측면 및 다른 측면은 특허 개시내용이 진행됨에 따라 보다 상세하게 설명될 것이다.
도 1은 X가 부재하는 것인 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 반응식을 나타낸다.
도 2는 X가 CH2인 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체의 제조를 위한 일반적 합성 반응식을 나타낸다.
도 3은 X가 CH2인 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 반응식을 나타낸다.
도 4a는 X가 CH2 또는 CH2CH2이고, R2와 R3이 함께 CH2를 형성하는 것인 화학식 I의 특정 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 반응식을 나타낸다. 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 R2가 결합되어 있는 질소 원자 및 R3이 결합되어 있는 페닐 고리 및 X와 함께 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 및 이소인돌리닐로부터 선택된 기를 형성한다.
도 4b는 아민 및 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트로 보호된 아민을 사용하여 우레아를 형성하는, 화학식 I의 특정 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 반응식을 나타낸다.
도 4c는 화학식 I의 특정 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 반응식을 나타낸다. (2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시)카르보닐아미노 중간체 및 보호된 아민, 예컨대 BOC 보호된 아민을 사용하여, 본 발명의 시클릭 우레아를 제조할 수 있다 (실시예 1.439 참조).
도 5는 관상 동맥 결찰 및 재관류 처리된 래트에서의 심근경색 크기의 감소에 대한, (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170)의 용량 의존성 효과를 나타낸다.
도 6은 약물 정상 상태에서 (투약 시작 25분 후에) 측정된 평균 동맥압 (MAP)에 대한 화합물 170의 효과를 나타낸다.
도 7은 실시예 2.5A에 따라 제조된 바와 같은 화합물 170을 함유하는 샘플에 대한 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 나타낸다.
도 8은 실시예 2.5A에 따라 제조된 바와 같은 화합물 170을 함유하는 샘플에 대한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 9는 실시예 2.5B에 따라 제조된 바와 같은 화합물 170을 함유하는 샘플에 대한 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 나타낸다.
도 10은 실시예 2.5B에 따라 제조된 바와 같은 화합물 170을 함유하는 샘플에 대한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 11은 실시예 2.5B에 따라 제조된 바와 같은 화합물 170을 함유하는 샘플에 대한 동적 수분 흡착 (DMS) 분석을 나타낸다.
도 12는 화합물 170 디히드로클로라이드를 함유하는 샘플에 대한 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 나타낸다.
도 13은 화합물 170 디히드로클로라이드를 함유하는 샘플의 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다.
도 14는 화합물 170 디히드로클로라이드를 함유하는 샘플의 동적 수분 흡착 (DMS) 분석을 나타낸다.
도 15는 화합물 170 디히드로클로라이드 수화물을 함유하는 샘플에 대한 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 나타낸다.
도 16은 화합물 170 디히드로클로라이드 수화물을 함유하는 샘플의 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다.
도 17은 화합물 170 디히드로클로라이드 수화물을 함유하는 샘플의 동적 수분 흡착 (DMS) 분석을 나타낸다.
도 18은 실시예 2.8에 따라 제조된 바와 같은 화합물 170 디히드로클로라이드 용매화물을 함유하는 샘플에 대한 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 나타낸다.
도 19는 실시예 2.8에 따라 제조된 바와 같은 화합물 170 디히드로클로라이드 용매화물을 함유하는 샘플의 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다.
도 20은 실시예 2.8에 따라 제조된 바와 같은 화합물 170 디히드로클로라이드 용매화물을 함유하는 샘플의 동적 수분 흡착 (DMS) 분석을 나타낸다.
도 21은 실시예 2.9에 따라 제조된 바와 같은 화합물 170 술페이트 용매화물을 함유하는 샘플에 대한 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 나타낸다.
도 22는 실시예 2.9에 따라 제조된 바와 같은 화합물 170 술페이트 용매화물을 함유하는 샘플의 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다.
도 23은 화합물 170 디-메실레이트를 함유하는 샘플에 대한 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 나타낸다.
도 24는 화합물 170 디-메실레이트를 함유하는 샘플의 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다.
도 25는 화합물 170 디-메실레이트를 함유하는 샘플의 동적 수분 흡착 (DMS) 분석을 나타낸다. 등온 흡착 및 탈착 주기는 50 내지 86% 상대 습도 (RH)에서 평탄역 형성을 나타낸다. 이는 중량 증가가 1수화물에 대한 이론적인 물의 양, 2.33%에 부합하는 수화물과 일치한다. 이러한 수화물에 대한 임계 수분 활성도는 0.3 내지 0.7이다. 수화물은 보다 낮은 RH로 손실되어, 화합물 170 디-메실레이트를 제공한다.
도 26은 래트 심장에서의 RT-PCR에 의한 Mas mRNA 발현 분석을 나타낸다. 성체 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 심방, 우심실 및 좌심실로부터의 cDNA를 Mas 수용체 mRNA 발현에 대해 시험하였다. 동일한 샘플의 GAPDH 발현을 사용하여 cDNA 품질에 대한 내부 대조군으로서 사용하였다. 결과는 3회의 독립적 실험의 대표치이다.
도 27은 관상 동맥에서의 Mas의 세포 발현을 나타낸다. 성체 래트 심실 동결절편은 Mas 및 SM-액틴에 대한 항체 (평활근 세포에 대한 마커) 또는 Mas 및 vWF에 대한 항체 (내피 세포에 대한 마커)로 공-염색하였다. Mas 단백질 발현은 평활근 세포 및 내피 세포에 대한 마커와 중첩되었으며, 이는 평활근 및 내피 세포 둘 다에서의 발현을 나타낸다.
도 28은 인간 심혈관 cDNA 패널에서의 RT-PCR에 의한 Mas mRNA 발현 분석을 나타낸다. 인간 심혈관 및 비-심혈관 (태반) 조직으로부터 제조된 cDNA를 Mas mRNA 발현에 대해 분석하였다. 액틴 mRNA 발현을 측정하고, cDNA 품질에 대한 대조군으로서 사용하였다. 결과는 3회의 독립적 실험의 대표값이다.
도 29는 인간 좌심실 절편에서의 Mas의 면역조직화학 염색을 나타낸다. 인간 심근 동결절편을 Mas 항체 또는 차단 펩티드를 예비흡수시킨 Mas 항체로 염색하였다. 패널 A는 심근세포에서 Mas에 대해 양성 염색을 나타낸다. 패널 B는 관상 동맥에서 Mas에 대한 양성 염색 (흑색 화살표)을 나타낸다. 차단 펩티드를 사용한 Mas 항체의 예비인큐베이션은 인간 심근 절편에서의 비-특이적 염색의 수준을 증명한다. 어두운 염색은 세포 핵의 헤마톡실린 대조염색을 나타낸다.
도 30은 인간 및 래트 수용체 구축물에 대한 구성적 Mas Gq 활성을 나타낸다. 인간 및 래트 Mas 수용체를 HEK293 세포로 일시적으로 형질감염시키고, 형질감염 48시간 후에 수행한 HTRF IP1 검정을 사용하여 Gq 신호전달을 측정하였다. pHM6 공벡터 (벡터)로 형질감염된 HEK293 세포를 대조군으로서 작용하였다. 군당 n = 14; ***p < 0.001 vs 벡터 대조군.
도 31은 Mas 효능제 및 역 효능제가 인간 Mas를 발현하는 HEK293 세포에서 Gq를 조절하는 것을 나타낸다. 증가한 농도의 Mas 효능제 (AR234960) 및 역 효능제 (AR244555) (문헌 [Zhang, T., et. al., Am J Physiol Heart Circ Physiol 302:H299-H311, (2012)])를 안정하게 인간 Mas를 발현하는 HEK293 세포와 4시간 동안 인큐베이션한 다음에, HTRF IP1 검정을 사용하여 Gq 신호전달을 측정하였다. 3중으로 측정하였다.
도 32는 래트 Mas를 발현하는 HEK293 세포에서 Gq를 조절하는 Mas 효능제 및 역 효능제를 나타낸다. Mas 효능제 (AR234960) 및 역 효능제 (AR244555)를 래트 Mas를 안정하게 발현하는 HEK293 세포와 함께 4시간 동안 인큐베이션한 다음, HTRF IP1 검정을 사용하여 Gq 신호전달을 측정하였다. 3중으로 측정하였다.
도 33은 세포내 Ca2 + 수준에 대한 Mas 효능제 (AR234960)의 효과를 나타낸다. 형광측정 검정을 사용하여 인간 Mas 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 Ca2 + 수준을 모니터링하였다. 세포내 Ca2 +의 변화를 표시 농도의 Mas 효능제 AR234960를 첨가하기 전후에 모니터링하였다. 3중으로 측정하였다.
도 34는 Mas 효능제-매개 관상 혈류 감소가 Mas 수용체 의존성인 것을 나타낸다. 적출 관류 마우스 심장에서 관상 혈류를 측정하였다. Mas 효능제 AR234960 (1 μM)은 야생형 (Mas+/+) 마우스에서 관상 혈류를 현저하게 감소시켰으나, Mas 녹아웃 (Mas-/-) 마우스로부터의 심장에서는 그렇지 않았다. 군당 n = 4-6마리의 마우스; *p < 0.05 vs. Mas+/+/비히클.
도 35는 래트 관상 혈류에 대한 Mas 화합물의 효과를 나타낸다. 관상 혈류를 적출 관류 래트 심장에서 측정하였다. 관상 혈류는 Mas 역 효능제 AR244555 (5 μM)로의 자극시에 현저하게 증가하고, Mas 효능제 AR234960 (1 μM)에서 현저하게 감소되었다. Mas 역 효능제 AR244555 (5 μM) 또는 PLC 억제제 U-73122 (0.5 μM)로의 전처리는 AR234960에 의해 유발된 관상 혈류의 감소를 방지하였다. AR244555 또는 U-73122 전처리에 따른 AR234960에 의해 유발된 관상 혈류의 변화를, AR234960 첨가 직전에 측정된 관상 혈류에 대한 AR234960 처리 후 10분의 관상 혈류의 백분율로서 계산하였다. 내피 박리된 심장 (엔도(-))에서, 관상 혈류의 AR234960-매개 감소는 보존되었다. 군당 n = 4-6개의 심장; ***p < 0.001 vs. 비히클.
도 36은 허혈 및 재관류 후의 래트 관상 혈류에 대한 Mas 화합물의 효과를 나타낸다. 30분의 완전 허혈에 이어서 30분의 재관류로 처리된 적출 관류 래트 심장에서 관상 혈류를 연속 측정하였다. 재관류 동안 관류액에 Mas 효능제 (1 μM AR234960), Mas 역 효능제 (5 μM AR244555) 또는 비히클 (0.01% DMSO)을 첨가하였다. 관상 혈류의 변화를 10분 간격으로 분석하고, 허혈 10분 전에 측정된 기준선 혈류의 백분율로서 나타내었다. n = 6-7마리의 래트; *p < 0.05 vs. 비히클.
도 37은 마우스에서의 Mas 수용체의 제거가 허혈/재관류 손상 (I/R 손상) 동안 심장보호성이라는 것을 나타낸다. 국한성 허혈/재관류 손상을 마우스에서 30분 동안의 좌전 하행 관상 동맥의 결찰에 이어서 결찰의 해제 (재관류)에 의해 생성하였다. 재관류 2시간 후에, 심장을 제거하고, 경색 크기를 위험 면적 (AAR)의 백분율로서 측정하였다. 군당 n = 7-9마리의 마우스; ** p < 0.01 vs. WT.
도 38은 Mas 수용체의 역 효능제 (AR244555)가 허혈 전에 또는 재관류 직전에 투여되는 경우에 래트에서 심장보호성이었다는 것을 나타낸다. 국한성 허혈/재관류 손상을 래트에서 30분 동안의 좌전 하행 관상 동맥의 결찰에 이어서 2시간 동안의 재관류에 의해 생성하였다. 비히클 (20% HPBCD, i.v.) 또는 Mas 역 효능제 (AR244555, 10 mg/kg i.v.)를 결찰 10분 전 (허혈전)에 또는 재관류 3분 전 (재관류전)에 투여하였다. 경색 크기를 위험 면적 (AAR)의 백분율로서 측정하였다. 군당 n = 8마리의 래트; ***p < .001 vs. 비히클.
도 39는 리포폴리사카라이드 (LPS) 자극 후의 Mas 수용체의 발현을 나타낸다.
도 40은 마우스에서의 LPS 자극 후에의 mTNFα의 발현을 나타낸다.
도 41은 마우스에서의 Mas 수용체의 역 효능제 (화합물 170)를 사용한 TNFα 유도의 억제를 나타낸다.
도 42는 Mas 수용체 역 효능제가 카라기난-유발 염증성 발 종창 모델에서 발 종창을 억제한다는 것을 나타낸다.
도 43은 실시예 9에 사용된 좌측 신장 동맥 허혈 재관류 손상 모델에 대한 프로토콜을 나타낸다.
도 44는 화합물 170이 혈액 크레아티닌에 의해 측정된 바와 같이 비히클 처리에 비해 신장 기능을 개선한다는 것을 나타낸다.
도 45는 화합물 170이 혈액 우레아 질소 (BUN)에 의해 측정된 바와 같이 비히클 처리에 비해 신장 기능을 개선한다는 것을 나타낸다.
도 46은 실시예 10에 사용된 일시적 뇌 허혈/졸중 래트 모델에 대한 프로토콜을 나타낸다.
도 47은 화합물 170이 래트에서 일시적 허혈성 손상과 연관된 뇌 손상을 감소시켰다는 것을 나타낸다.
명료성을 위해 별개의 실시양태의 내용에 기재된 본 발명의 특정한 특징은 또한 단일 실시양태로 조합하여 제공될 수 있는 것으로 간주된다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태의 본문에 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 용도 및 의학적 적응증의 모든 조합은 용도 및 의학적 적응증의 각각의 및 모든 하위조합이 본원에 개별적으로 명백하게 인용되었던 바와 같이 본 발명에 구체적으로 포함된다.
정의
명료성 및 일관성을 위해, 본 특허 문헌 전반에 걸쳐 하기 정의가 사용될 것이다.
본원에 사용된 용어 "효능제"는 G-단백질-커플링된 수용체와 상호작용하고 이를 활성화시키고, 이에 따라 그 수용체의 생리학적 또는 약리학적 반응 특성을 개시할 수 있는 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, 효능제는 수용체에 결합시에 분자내 반응을 활성화시킬 수 있거나, 또는 막에 대한 GTP 결합을 증진시킬 수 있다.
본원에 사용된 용어 "길항제"는 효능제 (예를 들어, 내인성 리간드)와 동일한 부위에서 수용체에 경쟁적으로 결합하지만, 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 반응을 활성화시키지 않고, 이에 따라 효능제 또는 부분 효능제에 의한 세포내 반응을 억제할 수 있는 모이어티를 지칭한다. 길항제는 효능제 또는 부분 효능제의 부재 하에는 기준선 세포내 반응을 감소시키지 않는다.
용어 "조성물"은 하나 이상의 추가의 성분과 조합된, 본 발명의 화합물의 염, 용매화물 및 수화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 본 발명의 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Mas"는 진뱅크(GeneBank) 등록 번호 CR542261에서 발견된 인간 아미노산 서열, 및 그의 자연 발생 대립유전자 변이체, 및 그의 포유동물 오르토로그를 포함한다. 본 발명의 화합물의 스크리닝 및 시험에 사용하기에 바람직한 인간 Mas는 진뱅크 등록 번호 CR542261에서 발견된 뉴클레오티드 서열 및 상응하는 아미노산 서열에 의해 제공된다.
치료를 지칭하는 경우에 용어 "치료를 필요로 하는" 및 용어 "를 필요로 하는"은, 상호교환가능하게 사용되고, 의료인 (예를 들어, 인간의 경우에 의사, 간호사, 전문 간호사 등; 비-인간 포유동물을 비롯한 동물의 경우에 수의사)에 의해 개체 또는 동물이 치료를 필요로 하거나 또는 치료로부터 이익을 얻게 될 것으로 판단되는 것을 지칭한다. 이러한 판단은 의료인의 전문 지식의 영역 내에 있는 다양한 인자를 기반으로 하여 이루어지지만, 이는 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 질환, 상태 또는 장애의 결과로서 개체 또는 동물이 아프거나 아프게 될 것이라는 지식을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 보호적 또는 예방적 방식으로 사용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물은 질환, 상태 또는 장애를 완화하거나, 억제하거나, 또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.
용어 "개체"는 임의의 동물, 예를 들어 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
용어 "역 효능제"는 수용체의 내인성 형태 또는 수용체의 구성적으로 활성화된 형태에 결합하며, 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 기준선 세포내 반응을 효능제 또는 부분 효능제의 부재 하에 관찰되는 활성의 정상 기저 수준 미만으로 억제하거나, 또는 막에 대한 GTP 결합을 감소시키는 모이어티를 지칭한다. 바람직하게는, 기준선 세포내 반응은 역 효능제의 부재 하의 기준선 반응에 비해 역 효능제의 존재 하에 30% 이상, 보다 바람직하게는 50% 이상, 가장 바람직하게는 75% 이상 억제된다.
용어 "조절하다 또는 조절하는"은 특정한 활성, 기능 또는 분자의 양, 품질, 반응 또는 효과를 증가시키거나 감소시키는 것을 지칭한다.
용어 "부분 효능제"는 완전 효능제보다 적은 수준 또는 정도일지라도, GPCR에 결합하는 것에 의해 GPCR 매개 세포내 반응을 유도하도록 GPCR를 활성화시키는 모이어티를 지칭한다.
용어 "제약 조성물"은 포유동물 (예를 들어 비제한적으로 인간)에서의 특정한, 효능이 있는 결과에 대한 조사를 받을 수 있는, 하나 이상의 활성 성분, 예컨대 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 조성물을 지칭한다. 당업자는 활성 성분이 기술자의 요구를 기반으로 하여 목적하는 효능이 있는 결과를 갖는지의 여부를 결정하는데 적절한 기술을 이해하고 인지할 것이다.
용어 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의 또는 의료인에 의해 또는 개체에 의해 발견되는 조직, 계통, 동물, 개체 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 지칭하며, 상기 반응은 다음 중 하나 이상을 포함한다.
(1) 질환을 예방하는 것, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애에 대한 소인이 있을 수 있으나, 아직 질환의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애를 예방하는 것;
(2) 질환을 억제하는 것, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 억제하는 것 (즉, 병리상태 및/또는 증상의 추가 발달을 정지시키는 것); 및
(3) 질환을 개선하는 것, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 개선하는 것 (즉, 병리상태 및/또는 증상을 역전시키는 것).
화학적 기, 모이어티 또는 라디칼
용어 "아세트아미도"는 화학식: -NHC(=O)CH3의 라디칼을 지칭한다.
용어 "C1-C6 알콕시"는 산소 원자에 부착된 C1-C6 알킬 기로 구성된 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 밝혀진 바와 동일한 정의를 갖는다. 일부 실시양태는 1 내지 5개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 1 내지 4개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 1 내지 3개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 1 또는 2개의 탄소를 함유한다. 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 이소부톡시 및 sec-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아미노"는 라디칼 -NH2를 지칭한다.
용어 "C1-C6 알콕시카르보닐"은 카르보닐 기에 부착된 C1-C6 알콕시 기로 구성된 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C6 알콕시는 본원에 밝혀진 바와 동일한 정의를 갖는다. 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C1-C6 알콕시카르보닐아미노"는 아미노 기에 부착된 C1-C6 알콕시카르보닐 라디칼로 구성된 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C6 알콕시카르보닐은 본원에 밝혀진 바와 동일한 정의를 갖는다. 예는 에톡시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노 및 tert-부톡시카르보닐아미노를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄소 라디칼로 구성된 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태는 2 내지 6개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 1 내지 5개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 1 내지 4개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 1 내지 3개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 1 또는 2개의 탄소를 함유한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 1-메틸부틸 [즉, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-메틸부틸 [즉, -CH2CH(CH3)CH2CH3] 및 n-헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬"은 산소 원자에 부착된 C1-C6 알킬 기로 구성되고, 상기 산소가 C1-C6 알킬 기에 추가로 부착된 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄소 라디칼을 지칭한다. 예는 2-메톡시에틸 (즉, CH3-O-CH2CH2-), 2-프로폭시에틸 (즉, CH3CH2CH2-O-CH2CH2-), 2-에톡시에틸 (즉, CH3CH2-O-CH2CH2-) 및 2-이소프로폭시에틸 (즉, (CH3)2CH-O-CH2CH2-)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다,
용어 "C1-C6 알킬카르복스아미드"는 아미드 기의 탄소 또는 질소에 부착된 1개의 C1-C6 알킬 기로 구성된 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 밝혀진 바와 동일한 정의를 갖는다. C1-C6 알킬카르복스아미드 기는 하기 화학식으로 나타낼 수 있다.
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예는 N-메틸카르복스아미드, N-에틸카르복스아미드, N-n-프로필카르복스아미드, N-이소프로필카르복스아미드, N-n-부틸카르복스아미드, N-sec-부틸카르복스아미드, N-이소부틸카르복스아미드 및 N-tert-부틸카르복스아미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C1-C6 알킬술피닐"은 술피닐 기 (즉, -S(O)-)의 황에 부착된 C1-C6 알킬 기로 구성된 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 예는 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소프로필술피닐, n-부틸술피닐, sec-부틸술피닐, 이소부틸술피닐 및 tert-부틸술피닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C1-C6 알킬술포닐"은 술포닐 기 (즉, -S(O)2-)의 황에 부착된 C1-C6 알킬 기로 구성된 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, sec-부틸술포닐, 이소부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아미노-C1-C6 알콕시"는 C1-C6 알콕시 기의 탄소 원자에 부착된 아미노 기로 구성된 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C6 알콕시는 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 예는 2-아미노에톡시 (즉, H2NCH2CH2O-), 3-아미노프로폭시 및 4-아미노부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "카르보닐"은 C=O 기를 지칭한다.
용어 "C3-C7 시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 구성된 포화 고리 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태는 3 내지 4개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 3 내지 5개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 4 내지 6개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태는 5 내지 6개의 탄소를 함유한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "C4-C13 시클로알킬알킬"은 C1-C6 알킬 기에 부착된 C3-C7 시클로알킬 기로 구성된 라디칼을 지칭하며, 여기서 C3-C7 시클로알킬 및 C1-C6 알킬 기는 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로프로필에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "카르복스아미드"는 기 -CONH2를 지칭한다.
용어 "카르복실"은 기 -CO2H를 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "C2-C6 디알킬아미노"는 동일하거나 상이한 C1-C3 알킬 기 2개로 치환된 아미노 기로 구성된 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C3 알킬은 본원에 밝혀진 바와 동일한 정의를 갖는다. 일부 예는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸이소프로필아미노, 에틸프로필아미노, 에틸이소프로필아미노, 디프로필아미노 및 프로필이소프로필아미노를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C2-C6 디알킬카르복스아미드"는 질소가 동일하거나 상이한 C1-C3 알킬 기 2개로 치환되거나, 또는 질소 및 카르복스아미드 기의 카르보닐이 각각 1개의 C1-C3 알킬 기로 치환되고 동일하거나 상이할 수 있는, 카르복스아미드 기로 구성된 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C3 알킬은 본원에 밝혀진 바와 동일한 정의를 갖는다. "C2-C6 디알킬카르복스아미드" 기는 하기 화학식으로 나타낼 수 있다.
Figure pct00003
상기 식에서, C1-C3 알킬은 본원에 밝혀진 바와 동일한 정의를 갖는다. 예는 N,N-다이메틸카복사미드, N,N-메틸에틸카르복스아미드 및 N,N-디에틸카르복스아미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 단일 고리 또는 2개의 융합된 고리를 함유할 수 있고, 여기서 1개 이상의 고리가 방향족이고, 1개 이상의 고리 원자가 예를 들어 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자인, 5 내지 10개의 고리 원자로 구성된 고리계를 지칭하며, 여기서 N은 H, C1-C4 아실, C1-C4 알킬 또는 O (즉, N-옥시드 형성)로 임의로 치환되고, S는 1 또는 2개의 산소 원자로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 방향족 고리는 1개의 헤테로원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 방향족 고리는 2개의 헤테로원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 방향족 고리는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 일부 실시양태는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리디닐 및 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐로부터 선택된 헤테로아릴에 관한 것이다. 일부 실시양태는 1H-이미다졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-1-일, 피리딘-2-일, 1H-피롤-1-일, 2H-테트라졸-5-일, 6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일 및 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일로부터 선택된 헤테로아릴에 관한 것이다. 일부 실시양태는 5-원 헤테로아릴 고리에 관한 것이다. 5-원 헤테로아릴 고리의 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 티아디아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태는 6-원 헤테로아릴 고리에 관한 것이다. 6-원 헤테로아릴 고리의 예는 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 및 2-옥소-1,2-디히드로피리미디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태는 2개의 융합된 고리로 구성된 헤테로아릴 고리에 관한 것이고, 예는 4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리디닐 및 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴-C1-C6-알킬"은 C1-C6 알킬 기에 부착된 헤테로아릴 기로 구성된 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로아릴 및 C1-C6 알킬 기는 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 예는 3-(이미다졸-1-일)프로필, 2-(피리딘-2-일)에틸, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, (이미다졸-5-일)에틸 및 (이미다졸-5-일)메틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로시클릴"은 3 내지 10개의 고리 원자로 구성되고, 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 예를 들어 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자인 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 황 원자가 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 기로 치환될 수 있는 것으로 이해된다. 용어는 스피로 헤테로시클릴, 융합된 헤테로시클릴 및 비시클릭 헤테로시클릴 기를 포괄한다. 헤테로시클릴 기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, [1,3]-디옥솔라닐, 티오모르폴리닐, [1,4]옥사제파닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피라닐, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피라닐, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 2,7-디아자스피로[4.4]노나닐, 5,6-디히드로피리미디닐, 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미디닐, 1,4-옥사제파닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 1,4-디아제파닐 및 2,7-디아자스피로[3.5]노나닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴은 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리노, 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-일, 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 아제티딘-1-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 1,4-디아제판-1-일 및 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일로부터 선택된다.
용어 "헤테로시클릴-C1-C6-알킬"은 C1-C6 알킬 라디칼에 부착된 헤테로시클릴 기로 구성된 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로시클릴 및 C1-C6 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 기의 예는 아지리디닐메틸, 아제티디닐메틸, 피페리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페라지닐메틸, 피롤리디닐메틸, [1,3]-디옥솔라닐메틸, 티오모르폴린일메틸, [1,4]옥사제파닐메틸, 1,1-디옥소티오모르폴리닐메틸, 아제파닐메틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피라닐메틸, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피라닐메틸 및 아자비시클로[3.2.1]옥타닐메틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "이미노"는 디라디칼 =NH를 지칭한다.
용어 "이소인돌리닐"은 하기 화학식에 의해 나타내어지는 기를 지칭한다.
Figure pct00004
용어 "히드록시-C1-C6-알킬"은 C1-C6 알킬 라디칼에 부착된 히드록실 기로 구성된 라디칼을 지칭하며, 여기서 히드록실 및 C1-C6 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 예는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 및 1-히드록시에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "히드록실"은 라디칼 -OH를 지칭한다.
용어 "히드록시헤테로시클릴"은 헤테로시클릴 라디칼에 부착된 히드록실 기로 구성된 라디칼을 지칭하며, 여기서 히드록실 및 헤테로시클릴은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 예는 3-히드록시아제티딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 3-히드록시피페리딘-1-일 및 4-히드록시피페리딘-1-일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "옥소"은 디라디칼 =O를 지칭한다.
용어 "페닐"은 기 -C6H5를 지칭한다.
용어 "포스포노옥시"는 라디칼 -OPO3H2를 지칭한다.
용어 "1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐"은 하기 화학식에 의해 나타내어지는 기를 지칭한다.
Figure pct00005
본 발명의 화합물
본 발명의 한 측면은, 특히 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 , 용매화물 및 수화물로부터 선택된 특정 아미드 유도체를 포괄한다.
Figure pct00006
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 "X"는 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00007
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 "X"는 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 Ic의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
Figure pct00008
상기 식에서, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 Ie의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
<화학식 Ie>
Figure pct00009
상기 식에서, R1, R2, R4, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 Ig의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
<화학식 Ig>
Figure pct00010
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 "X"는 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 Ii의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
<화학식 Ii>
Figure pct00011
상기 식에서, R1 및 R2는 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 Ik의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
<화학식 Ik>
Figure pct00012
상기 식에서, R1, R2, R4 및 R6은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
일부 실시양태는 R1, R2 및 X에 결합되어 있는 질소 원자가 카르보닐 기에 직접 부착되지는 않는, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
명료성을 위해 별개의 실시양태의 내용에 기재된 본 발명의 특정한 특징은 또한 단일 실시양태로 조합하여 제공될 수 있는 것으로 간주된다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태의 본문에 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 본원에 기재된 일반 화학식에 함유되는 변수 (예를 들어, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 "X")로 나타낸 화학적 기에 관한 실시양태의 모든 조합은, 각각의 조합 및 모든 조합이 개별적으로 명백히 기술되어 있는 바와 같이, 이러한 조합이 안정한 화합물 (즉, 단리되고, 특성화되고, 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물)을 포함하는 정도로 본 발명에 의해 구체적으로 포함된다. 또한, 상기 가변기를 기재하는 실시양태에 열거된 화학적 기의 모든 하위조합 뿐만 아니라 본원에 기재된 용도 및 의학적 적응증의 모든 하위조합이 또한, 각각 및 모든 화학적 기의 하위조합, 및 용도 및 의학적 적응증의 하위조합이 개별적으로 명백히 본원에 기술되어 있는 바와 같이, 본 발명에 구체적으로 포함된다.
본원에 사용된 "치환된"은 화학적 기의 1개 이상의 수소 원자가 1가 또는 2가일 수 있는 비-수소 치환기 또는 기에 의해 대체되는 것을 나타낸다. 치환기 또는 기가 2가인 경우에, 상기 기는 또 다른 치환기 또는 기로 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다. 본원에서 화학적 기가 "치환된" 경우에, 이는 완전한 원자가의 치환까지 가질 수 있고; 예를 들어 메틸 기는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 메틸렌 기는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 페닐 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 나프틸 기는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 기타 이와 같다. 마찬가지로, "1개 이상의 치환기로 치환된"은 상기 기가 1개의 치환기 내지 상기 기에 의해 물리적으로 허용된 총 개수의 치환기로 치환된 것을 지칭한다. 또한, 기가 1개 초과의 기들로 치환된 경우에, 이들은 동일할 수 있거나 또는 이들은 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태, 예컨대 케토-엔올 호변이성질체 등을 포함할 수 있다. 호변이성질체 형태는 평형 상태로 존재할 수 있거나 또는 적절한 치환에 의해 한 형태로 입체적으로 고정되어 있을 수 있다. 다양한 호변이성질체 형태가 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물 및 그와 관련된 화학식의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있는 것으로 이해되고 간주된다. 본 발명은 이러한 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 예컨대 비제한적으로 라세미체까지 확장되며 이들을 포함하는 것으로 이해된다. 화학식 I 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 화학식의 화합물은, 달리 언급되거나 나타내지 않는 한, 모든 개별 거울상이성질체 및 그의 혼합물을 나타내는 것으로 이해된다.
기 X
일부 실시양태에서, X는 CH2 또는 CH2CH2이거나; 또는 X는 부재한다.
일부 실시양태에서, X는 CH2 또는 CH2CH2이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2CH2이다.
일부 실시양태에서, X는 부재한다.
기 R1
일부 실시양태에서, R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐아미노, 아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르복스아미드, C1-C6 알킬술피닐, 아미노, 카르복스아미드, 카르복실, 시아노, C2-C6 디알킬아미노, 히드록실, 히드록시-C1-C6-알킬, 이미노, 옥소, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 헤테로아릴-C1-C6-알킬 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬술포닐, 카르복스아미드, 시아노, C2-C6 디알킬아미노, 히드록실 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬술포닐, 카르복스아미드, 시아노, C2-C6 디알킬아미노 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 tert-부톡시카르보닐아미노, 2-아미노에톡시, 메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸, 에틸, 프로판-1-일, 3,3-디메틸부틸, 아세트아미도, 메틸술피닐, 아미노, 카르복스아미드, 카르복실, 시아노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 히드록실, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 이미노, 옥소, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 tert-부톡시카르보닐아미노, 2-아미노에톡시, 메톡시카르보닐, 메틸, 에틸, 아세트아미도, 메틸술피닐, 아미노, 카르복스아미드, 카르복실, 시아노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 히드록실, 히드록시메틸, 이미노, 옥소, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 헤테로아릴-C1-C6-알킬 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 에톡시카르보닐, 메틸술포닐, 카르복스아미드, 시아노, 디에틸아미노, 히드록실 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 에톡시카르보닐, 메틸술포닐, 카르복스아미드, 시아노, 디에틸아미노 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 에틸, 메틸, 4-메틸펜탄-2-일, 프로판-2-일, 프로판-1-일, tert-부틸, 부탄-2-일, 3-메틸펜탄-2-일, 펜탄-1-일, 부탄-1-일, 이소부틸, 이소펜틸, 2-에톡시에틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, (시클로헥실)메틸, 피리딘-3-일, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필, 2-(1H-이미다졸-5-일)에틸, (1H-이미다졸-5-일)메틸, 2-(피리딘-3-일)에틸, (2H-테트라졸-5-일)메틸, 테트라히드로티오펜-3-일, 아제판-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, (피페리딘-4-일)메틸, 2-(이미다졸리딘-1-일)에틸, (피롤리딘-2-일)메틸, 2-(피페라진-1-일)에틸, 2-(피롤리딘-2-일)에틸, 2-모르폴리노에틸, (테트라히드로티오펜-3-일)메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-메틸-(2-(피페리딘-1-일))프로판-1-일, 2-(아제판-1-일)에틸, (2,3-디히드로이속사졸-5-일)메틸, 피페리딘-4-일메틸, 모르폴린-2-일메틸, 피롤리딘-2-일메틸, 티오모르폴린-3-일메틸, 2-(모르폴린-4-일)에틸, 2-(1H-테트라졸-5-일)에틸, (2,3-디히드로이속사졸-5-일)메틸, (1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸, (피리미딘-5-일)메틸, (4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸, (테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸, 피리딘-3-일메틸, 피리딘-4-일메틸, (1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)메틸, (1H-피라졸-3-일)메틸, 3-(이속사졸-4-일)프로필, 피라진-2-일메틸, 피리딘-2-일메틸, 펜틸, 시클로프로필메틸, 부틸, 네오펜틸, 2-에틸부틸, 4-메틸펜틸, 2-(피페리딘-2-일)에틸, 2-(피롤리딘-3-일)에틸, 3-(피페리딘-1-일)프로필, 피롤리딘-3-일메틸, 2-시클로헥실에틸, 3-모르폴리노프로필, 시클로펜틸메틸, 피페리딘-3-일메틸, 2-(피페리딘-3-일)에틸, 아제티딘-3-일메틸, 2-(피페리딘-1-일)에틸, 2-(1,4-디아제판-1-일)에틸, 2-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에틸, 2-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)에틸, 피롤리딘-1-일메틸, (1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸, (1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸, 피페라진-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 아제티딘-1-일메틸 및 (모르폴린-4-일)메틸 (각각 tert-부톡시카르보닐아미노, 2-아미노에톡시, 메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸, 에틸, 프로판-1-일, 3,3-디메틸부틸, 아세트아미도, 메틸술피닐, 아미노, 카르복스아미드, 카르복실, 시아노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 히드록실, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 이미노, 옥소, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 에틸, 메틸, 4-메틸펜탄-2-일, 프로판-2-일, 프로판-1-일, tert-부틸, 부탄-2-일, 3-메틸펜탄-2-일, 펜탄-1-일, 부탄-1-일, 이소부틸, 이소펜틸, 2-에톡시에틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, (시클로헥실)메틸, 피리딘-3-일, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필, 2-(1H-이미다졸-5-일)에틸, (1H-이미다졸-5-일)메틸, 2-(피리딘-3-일)에틸, (2H-테트라졸-5-일)메틸, 테트라히드로티오펜-3-일, 아제판-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, (피페리딘-4-일)메틸, 2-(이미다졸리딘-1-일)에틸, (피롤리딘-2-일)메틸, 2-(피페라진-1-일)에틸, 2-(피롤리딘-2-일)에틸, 2-(모르폴리노)에틸, (테트라히드로티오펜-3-일)메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-메틸-(2-(피페리딘-1-일))프로판-1-일, 2-(아제판-1-일)에틸 및 (2,3-디히드로이속사졸-5-일)메틸 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐아미노, 아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르복스아미드, C1-C6 알킬술피닐, 아미노, 카르복스아미드, 카르복실, 시아노, C2-C6 디알킬아미노, 히드록실, 히드록시-C1-C6-알킬, 이미노, 옥소, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 메틸, 부탄-1-일, 프로판-1-일, 3,3-디메틸부틸, 에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸, 2-에틸부틸, 티오펜-2-일메틸, 피리딘-3-일메틸 및 2-시클로펜틸에틸 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬술포닐, 카르복스아미드, 시아노, C2-C6 디알킬아미노, 히드록실 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 메틸, 부탄-1-일, 프로판-1-일, 3,3-디메틸부틸, 에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬술포닐, 카르복스아미드, 시아노, C2-C6 디알킬아미노 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 에틸, 메틸, 4-메틸펜탄-2-일, 프로판-2-일, 프로판-1-일, tert-부틸, 부탄-2-일, 3-메틸펜탄-2-일, 펜탄-1-일, 부탄-1-일, 이소부틸, 이소펜틸, 2-에톡시에틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, (시클로헥실)메틸, 피리딘-3-일, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필, 2-(1H-이미다졸-5-일)에틸, (1H-이미다졸-5-일)메틸, 2-(피리딘-3-일)에틸, (2H-테트라졸-5-일)메틸, 테트라히드로티오펜-3-일, 아제판-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, (피페리딘-4-일)메틸, 2-(이미다졸리딘-1-일)에틸, (피롤리딘-2-일)메틸, 2-(피페라진-1-일)에틸, 2-(피롤리딘-2-일)에틸, 2-(모르폴리노)에틸, (테트라히드로티오펜-3-일)메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-메틸-(2-(피페리딘-1-일))프로판-1-일, 2-(아제판-1-일)에틸 및 (2,3-디히드로이속사졸-5-일)메틸 (각각 tert-부톡시카르보닐아미노, 2-아미노에톡시, 메톡시카르보닐, 메틸, 에틸, 아세트아미도, 메틸술피닐, 아미노, 카르복스아미드, 카르복실, 시아노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 히드록실, 히드록시메틸, 이미노, 옥소, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 메틸, 부탄-1-일, 프로판-1-일, 3,3-디메틸부틸, 에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸, 2-에틸부틸, 티오펜-2-일메틸, 피리딘-3-일메틸 및 2-시클로펜틸에틸 (각각 에톡시카르보닐, 메틸술포닐, 카르복스아미드, 시아노, 디에틸아미노, 히드록실 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 메틸, 부탄-1-일, 프로판-1-일, 3,3-디메틸부틸, 에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 (각각 에톡시카르보닐, 메틸술포닐, 카르복스아미드, 시아노, 디에틸아미노 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 에틸, 2-히드록시에틸, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필, 4-메틸피리딘-3-일, 메틸, 2-시아노에틸, 2-아미노-2-옥소에틸아미노, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, 시아노메틸, 1-아미노-1-옥소프로판-2-일, 1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일, 1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일, 2-(1H-이미다졸-5-일)에틸, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸, 2-카르바모일시클로헥실, 3-히드록시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 1,3-디히드록시프로판-2-일, 1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일, 2-히드록시시클로헥실, 2-옥소아제판-3-일, 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸, 피롤리딘-2-일메틸, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 2-히드록시프로필, 2-히드록시피리딘-3-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-일, 2-아세트아미도에틸, 1-히드록시부탄-2-일, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-모르폴리노에틸, 1-에틸-2-옥소아제판-3-일, 3-(디메틸아미노)테트라히드로티오펜-3-일)메틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 1-히드록시-3-메틸펜탄-2-일, 5-아미노펜틸, 3-아미노-1-이미노-3-옥소프로필, (1-히드록시시클로헥실)메틸, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸, 2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필, 벤질, 2-(메틸술피닐)에틸, 2-(아제판-1-일)에틸, 3-히드록시부틸, 1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일, 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 1,3-디히드록시부탄-2-일, 2-모르폴리노-2-옥소에틸, 2-(디메틸아미노)-2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-아미노-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 4-아미노-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 1-카르복시-2-히드록시에틸, (2H-테트라졸-5-일)메틸, 3-옥소-2,3-디히드로이속사졸-5-일)메틸, 카르복시메틸, 3-카르복시프로필, 2-카르복시에틸, 3-아미노-1-카르복시-3-옥소프로필, 1-카르복시-3-메틸부틸, 1,3-디카르복시프로필, 2-카르복시프로판-2-일, 4-카르복시-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 3-카르복시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시프로필, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시에틸, 3-아미노-1-카르복시프로필, 2-아미노-1-카르복시에틸, 5-카르복시펜틸, 1-아미노-1-옥소-3-(포스포노옥시)프로판-2-일, 2-카르바모일시클로펜틸, 2-히드록시시클로펜틸, 피페리딘-4-카르보닐, 2-아미노시클로헥산카르보닐, 모르폴린-2-카르보닐, 3-아미노프로파노일, 2-아미노아세틸, 4-히드록시피롤리딘-2-카르보닐, 2-아미노프로파노일, 2-아미노-3-히드록시프로파노일, 2-히드록시아세틸, 티오모르폴린-3-카르보닐, 피롤리딘-2-카르보닐, 2-(모르폴린-4-일)아세틸, 2-(1H-테트라졸-5-일)아세틸, 2-(디메틸아미노)아세틸, 3-옥소-2,3-디히드로이속사졸-5-카르보닐, 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르보닐, 2,4-디히드록시피리미딘-5-카르보닐, 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐, 4-아미노테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐, 2-(3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸, 6-히드록시니코티노일, 2-히드록시니코티노일, 2,6-디히드록시이소니코티노일, 2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르보닐, 5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐, 3-(3-히드록시이속사졸-4-일)프로파노일, 3-카르복시프로파노일, 5-히드록시피라진-2-카르보닐, 6-히드록시피콜리노일, 4-메틸모르폴린-2-카르보닐, 4-에틸모르폴린-2-카르보닐, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린-2-카르보닐, 4-(3,3-디메틸부틸)모르폴린-2-카르보닐, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린-3-카르보닐, 4-에틸모르폴린-3-카르보닐, 4-(2-히드록시에틸)티오모르폴린-3-카르보닐, 4-에틸티오모르폴린-3-카르보닐, 3-히드록시프로파노일, 4-히드록시시클로헥산카르보닐, 3-히드록시펜타노일, 2-히드록시-2-메틸프로파노일, 1-히드록시시클로프로판카르보닐, 3-히드록시부타노일, 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일, 4-히드록시부타노일, 2-에틸-2-히드록시부타노일, 2-히드록시시클로헥산카르보닐, 2-시클로헥실-2-히드록시아세틸, 3-히드록시-3-메틸부타노일, 2-히드록시-4-메틸펜타노일, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르보닐, 4-(tert-부톡시카르보닐)티오모르폴린-3-카르보닐, 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)아세틸, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노일, 2-(피페리딘-2-일)아세틸, 4-(히드록시메틸)시클로헥산카르보닐, 3-(디메틸아미노)프로파노일, 2-(피롤리딘-3-일)아세틸, 3-(피페리딘-1-일)프로파노일, 4-아미노시클로헥산카르보닐, 피롤리딘-3-카르보닐, 3-(디에틸아미노)프로파노일, 2-(4-아미노시클로헥실)아세틸, 3-모르폴리노프로파노일, 1-메틸피페리딘-4-카르보닐, 3-아미노시클로헥산카르보닐, 2-아미노-4-카르복시부타노일, 4-아미노-4-카르복시부타노일, 3-아미노시클로펜탄카르보닐, 1-메틸피페리딘-3-카르보닐, 2-(피페리딘-3-일)아세틸, 아제티딘-3-카르보닐, 2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-히드록시피페리딘-1-일)아세틸, 2-(피페라진-1-일)아세틸, 2-(3-아미노피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(2-(히드록시메틸)모르폴리노)아세틸, 2-(4-프로필피페라진-1-일)아세틸, 2-(5-옥소-1,4-디아제판-1-일)아세틸, 2-(4-카르바모일피페리딘-1-일)아세틸, 2-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)아세틸, 2-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세틸, 2-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)아세틸, 2-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-메틸피페라진-1-일)아세틸, 2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-옥소피페라진-1-일)아세틸, 2-(4-카르바모일피페라진-1-일)아세틸, 2-(3-메틸피페리딘-1-일)아세틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸, 2-(4-에틸피페라진-1-일)아세틸, 2-(2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(3-카르바모일피페리딘-1-일)아세틸, 4-(포스포노옥시)시클로헥산카르보닐, 2-(포스포노옥시)아세틸, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-카르보닐, 2-아미노-4-메틸펜타노일, 2-아미노-3-시아노프로파노일, 4-아미노-1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐, 2,4-디아미노-4-옥소부타노일, 3-아미노-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-에틸피페라진-1-카르보닐, 1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐, 3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐, 3-아미노피페리딘-1-카르보닐, 3-히드록시아제티딘-1-카르보닐, 3-아미노피롤리딘-1-카르보닐, 2-카르바모일피롤리딘-1-카르보닐, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐, 4-카르바모일피페라진-1-카르보닐, 3-옥소피페라진-1-카르보닐, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐, 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르보닐, 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르보닐, 3-카르복시아제티딘-1-카르보닐, 4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-카르보닐, 3-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 4-시아노피페리딘-1-카르보닐, 2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 2-옥소피롤리딘-1-카르보닐, 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐, 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐, 3-(포스포노옥시)피롤리딘-1-카르보닐, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르보닐, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-시클로헥산카르보닐, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르보닐, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-카르보닐, 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르보닐, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노일, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시프로파노일, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노일, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로파노일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐, 4-tert-부톡시-4-옥소부타노일, 2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸, 4-아미노-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소부타노일, 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)아세틸, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르보닐, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐, 2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실)아세틸, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르보닐, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-카르복시부타노일, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-카르복시부타노일, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로펜탄카르보닐, 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)아세틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르보닐, 2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일, 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)아세틸, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸펜타노일, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-시아노프로파노일 및 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 에틸, 2-히드록시에틸, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필, 4-메틸피리딘-3-일, 메틸, 2-시아노에틸, 2-아미노-2-옥소에틸아미노, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, 시아노메틸, 1-아미노-1-옥소프로판-2-일, 1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일, 1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일, 2-(1H-이미다졸-5-일)에틸, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸, 2-카르바모일시클로헥실, 3-히드록시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 1,3-디히드록시프로판-2-일, 1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일, 2-히드록시시클로헥실, 2-옥소아제판-3-일, 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸, 피롤리딘-2-일메틸, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 2-히드록시프로필, 2-히드록시피리딘-3-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-일, 2-아세트아미도에틸, 1-히드록시부탄-2-일, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-모르폴리노에틸, 1-에틸-2-옥소아제판-3-일, 3-(디메틸아미노)테트라히드로티오펜-3-일)메틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 1-히드록시-3-메틸펜탄-2-일, 5-아미노펜틸, 3-아미노-1-이미노-3-옥소프로필, (1-히드록시시클로헥실)메틸, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸, 2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필, 벤질, 2-(메틸술피닐)에틸, 2-(아제판-1-일)에틸, 3-히드록시부틸, 1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일, 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 1,3-디히드록시부탄-2-일, 2-모르폴리노-2-옥소에틸, 2-(디메틸아미노)-2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-아미노-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 4-아미노-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 1-카르복시-2-히드록시에틸, (2H-테트라졸-5-일)메틸, 3-옥소-2,3-디히드로이속사졸-5-일)메틸, 카르복시메틸, 3-카르복시프로필, 2-카르복시에틸, 3-아미노-1-카르복시-3-옥소프로필, 1-카르복시-3-메틸부틸, 1,3-디카르복시프로필, 2-카르복시프로판-2-일, 4-카르복시-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 3-카르복시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시프로필, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시에틸, 3-아미노-1-카르복시프로필, 2-아미노-1-카르복시에틸, 5-카르복시펜틸, 1-아미노-1-옥소-3-(포스포노옥시)프로판-2-일, 2-카르바모일시클로펜틸 및 2-히드록시시클로펜틸로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 메틸, 부틸, 3-히드록시프로필, 3,3-디메틸부틸, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸, 2-메톡시에틸, 3-아미노-3-옥소프로필, 2-히드록시에틸, 2-에톡시-2-옥소에틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 시아노메틸, 2-에톡시에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(메틸술포닐)에틸, 부티르-1-일, 2-에틸부타노일, 티오펜-2-카르보닐, 니코티노일 및 2-시클로펜틸아세틸로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 메틸, 부틸, 3-히드록시프로필, 3,3-디메틸부틸, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸, 2-메톡시에틸, 3-아미노-3-옥소프로필, 2-히드록시에틸, 2-에톡시-2-옥소에틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 시아노메틸, 2-에톡시에틸, 2-(디에틸아미노)에틸 및 2-(메틸술포닐)에틸로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 H이다. 일부 실시양태에서, R1은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-히드록시에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-메틸피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-시아노에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-아미노-2-옥소에틸아미노이다. 일부 실시양태에서, R1은 (1-메틸피페리딘-4-일)메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 시아노메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-아미노-1-옥소프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(1H-이미다졸-5-일)에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-카르바모일시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-히드록시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 1,3-디히드록시프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-히드록시시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-옥소아제판-3-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 피롤리딘-2-일메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 피롤리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 피페리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 피페리딘-4-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-히드록시프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-히드록시피리딘-3-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-히드록시프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-아세트아미도에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-히드록시부탄-2-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(디메틸아미노)에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-모르폴리노에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-에틸-2-옥소아제판-3-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-(디메틸아미노)테트라히드로티오펜-3-일)메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(디에틸아미노)에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-히드록시-3-메틸펜탄-2-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 5-아미노펜틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-아미노-1-이미노-3-옥소프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 (1-히드록시시클로헥실)메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 벤질이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(메틸술피닐)에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(아제판-1-일)에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-히드록시부틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 1,3-디히드록시부탄-2-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-모르폴리노-2-옥소에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(디메틸아미노)-2-(피리딘-3-일)에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(피롤리딘-1-일)에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-아미노-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-아미노-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-카르복시-2-히드록시에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 (2H-테트라졸-5-일)메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-옥소-2,3-디히드로이속사졸-5-일)메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 카르복시메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-카르복시프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-카르복시에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-아미노-1-카르복시-3-옥소프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-카르복시-3-메틸부틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 1,3-디카르복시프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-카르복시프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-카르복시-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-카르복시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-아미노-1-카르복시프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-아미노-1-카르복시에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 5-카르복시펜틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-아미노-1-옥소-3-(포스포노옥시)프로판-2-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-카르바모일시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-히드록시시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 피페리딘-4-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-아미노시클로헥산카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 모르폴린-2-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-아미노프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-아미노아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-히드록시피롤리딘-2-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-아미노프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-아미노-3-히드록시프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-히드록시아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 티오모르폴린-3-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 피롤리딘-2-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(모르폴린-4-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(1H-테트라졸-5-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(디메틸아미노)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-옥소-2,3-디히드로이속사졸-5-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2,4-디히드록시피리미딘-5-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-아미노테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 6-히드록시니코티노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-히드록시니코티노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2,6-디히드록시이소니코티노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-(3-히드록시이속사졸-4-일)프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-카르복시프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 5-히드록시피라진-2-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 6-히드록시피콜리노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-메틸모르폴린-2-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-에틸모르폴린-2-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-(2-히드록시에틸)모르폴린-2-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-(3,3-디메틸부틸)모르폴린-2-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-(2-히드록시에틸)모르폴린-3-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-에틸모르폴린-3-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-(2-히드록시에틸)티오모르폴린-3-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-에틸티오모르폴린-3-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-히드록시프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-히드록시시클로헥산카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-히드록시펜타노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-히드록시-2-메틸프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-히드록시시클로프로판카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-히드록시부타노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-히드록시부타노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-에틸-2-히드록시부타노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-히드록시시클로헥산카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-시클로헥실-2-히드록시아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-히드록시-3-메틸부타노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-히드록시-4-메틸펜타노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-(tert-부톡시카르보닐)티오모르폴린-3-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(피페리딘-2-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-(히드록시메틸)시클로헥산카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-(디메틸아미노)프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(피롤리딘-3-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-(피페리딘-1-일)프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-아미노시클로헥산카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 피롤리딘-3-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-(디에틸아미노)프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(4-아미노시클로헥실)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-모르폴리노프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-메틸피페리딘-4-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-아미노시클로헥산카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-아미노-4-카르복시부타노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-아미노-4-카르복시부타노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-아미노시클로펜탄카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-메틸피페리딘-3-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(피페리딘-3-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 아제티딘-3-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(3-히드록시피페리딘-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(피페라진-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(3-아미노피롤리딘-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(2-(히드록시메틸)모르폴리노)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(4-프로필피페라진-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(5-옥소-1,4-디아제판-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(4-카르바모일피페리딘-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(3-메틸피페라진-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(3-옥소피페라진-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(4-카르바모일피페라진-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(3-메틸피페리딘-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(4-에틸피페라진-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(3-카르바모일피페리딘-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-(포스포노옥시)시클로헥산카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(포스포노옥시)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-아미노-4-메틸펜타노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-아미노-3-시아노프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-아미노-1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2,4-디아미노-4-옥소부타노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-아미노-2-히드록시프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-히드록시프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 피페라진-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-에틸피페라진-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-아미노피페리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-히드록시아제티딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-아미노피롤리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-카르바모일피롤리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-카르바모일피페라진-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-옥소피페라진-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-카르복시아제티딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-히드록시피페리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-시아노피페리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-옥소피롤리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-(포스포노옥시)피롤리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-시클로헥산카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-tert-부톡시-4-옥소부타노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-아미노-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소부타노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-카르복시부타노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-카르복시부타노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로펜탄카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)아세틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸펜타노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-시아노프로파노일이다. 일부 실시양태에서, R1은 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 부틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-히드록시프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 3,3-디메틸부틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-메톡시에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-아미노-3-옥소프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-에톡시-2-옥소에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-아미노-2-옥소에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-에톡시에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-(메틸술포닐)에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 H 이외의 기이다.
기 R2
일부 실시양태에서, R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 히드록실 및 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 H, 에틸, 메틸, 프로판-2-일 및 tert-부틸 (각각 시아노 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R2는 H, 에틸, 메틸, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸 및 tert-부틸로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R2는 H이다. 일부 실시양태에서, R2는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R2는 2-히드록시에틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 2-시아노에틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 tert-부틸이다.
기 R3
일부 실시양태에서, R3은 H 및 할로겐으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3은 H, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3은 H 및 클로로로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3은 H이다. 일부 실시양태에서, R3은 클로로이다.
기 R1 및 R2
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르복스아미드, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, C3-C7 시클로알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 카르복스아미드, 카르복실, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C6-알킬, 히드록실, 히드록시헤테로시클릴 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 기를 형성하고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬카르복스아미드는 각각 카르복실, 히드록실 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 (각각 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 에틸, 메틸, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 이소프로필카르바모일, 메틸술포닐, 아미노, 시클로펜틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로헥실메틸, 카르복스아미드, 카르복실, 디메틸아미노, 디에틸카르바모일, 2-(피리딘-2-일)에틸, 모르폴리노, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 히드록실, 4-히드록시-피페리딘-1-일 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 기를 형성하고, 여기서 상기 에틸, 메틸, 에틸카르바모일, 이소프로필카르바모일은 각각 카르복실, 히드록실 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1H-이미다졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피롤-1-일, 2H-테트라졸-5-일, 6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리노, 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-일, 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 아제티딘-1-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 1,4-디아제판-1-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일, 이미다졸리딘-1-일, 테트라히드로피리미딘-1(2H)-일 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르복스아미드, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, C3-C7 시클로알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 카르복스아미드, 카르복실, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C6-알킬, 히드록실, 히드록시헤테로시클릴 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 기를 형성하고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬카르복스아미드는 각각 카르복실, 히드록실 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1H-이미다졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피롤-1-일, 2H-테트라졸-5-일, 6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리노, 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-일, 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 아제티딘-1-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 1,4-디아제판-1-일 및 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르복스아미드, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, C3-C7 시클로알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 카르복스아미드, 카르복실, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C6-알킬, 히드록실, 히드록시헤테로시클릴 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 기를 형성하고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬카르복스아미드는 각각 카르복실, 히드록실 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1H-이미다졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피롤-1-일, 2H-테트라졸-5-일, 6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리노, 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-일, 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 아제티딘-1-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 1,4-디아제판-1-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일, 이미다졸리딘-1-일 및 테트라히드로피리미딘-1(2H)-일 (각각 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 에틸, 메틸, 이소부틸, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 이소프로필카르바모일, 메틸술포닐, 아미노, 시클로펜틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로헥실메틸, 카르복스아미드, 카르복실, 디메틸아미노, 디에틸카르바모일, 2-(피리딘-2-일)에틸, 모르폴리노, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 히드록실, 4-히드록시-피페리딘-1-일 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 기를 형성하고, 여기서 상기 에틸, 메틸, 에틸카르바모일, 이소프로필카르바모일은 각각 카르복실, 히드록실 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1H-이미다졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피롤-1-일, 2H-테트라졸-5-일, 6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리노, 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-일, 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 아제티딘-1-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 1,4-디아제판-1-일 및 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일 (각각 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 에틸, 메틸, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 이소프로필카르바모일, 메틸술포닐, 아미노, 시클로펜틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로헥실메틸, 카르복스아미드, 카르복실, 디메틸아미노, 디에틸카르바모일, 2-(피리딘-2-일)에틸, 모르폴리노, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 히드록실, 4-히드록시-피페리딘-1-일 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 기를 형성하고, 여기서 상기 에틸, 메틸, 에틸카르바모일, 이소프로필카르바모일은 각각 카르복실, 히드록실 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 4-에틸피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 1H-이미다졸-1-일, 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피롤-1-일, 2H-테트라졸-5-일, 피페라진-1-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 2-카르바모일피롤리딘-1-일, 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 4-카르바모일피페라진-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 4-(2-시클로헥실에틸)피페라진-1-일, 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 3-(메틸술포닐)피롤리딘-1-일, 6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일, 2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 3-아미노피롤리딘-1-일, 2-메틸피페라진-1-일, 3-아미노피페리딘-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 2-카르바모일피페리딘-1-일, 5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-일, 4-히드록시-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-(2-(피리딘-2-일)에틸)피페라진-1-일, 3-히드록시피페리딘-1-일, 3-(디에틸카르바모일)피페리딘-1-일, 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일, 4-시클로펜틸피페라진-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일, 4-모르폴리노피페리딘-1-일, 4-(시클로헥실메틸)피페라진-1-일, 4-옥소피페리딘-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일, 2-(히드록시메틸)모르폴리노, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 3-히드록시아제티딘-1-일, 4-히드록시-1,4'-비피페리딘-1'-일, 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 5-옥소-1,4-디아제판-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 3-(카르복시메틸)피롤리딘-1-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-카르복시피페라진-1-일, 4-카르복시피페리딘-1-일, 2-(카르복시메틸)모르폴리노, 2-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 2-카르복시피페라진-1-일, 4-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 2-카르복시-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 2-카르바모일피페라진-1-일, 2-(메틸카르바모일)피페라진-1-일, 2-(2-히드록시에틸카르바모일)피페라진-1-일, 2-(1-히드록시프로판-2-일카르바모일)피페라진-1-일, 3-카르바모일피페리딘-1-일, 4-카르바모일피페리딘-1-일, 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일, 2,6-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일, 3-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일 및 4-이소부틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일로부터 선택된 기를 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 4-에틸피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 1H-이미다졸-1-일, 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피롤-1-일, 2H-테트라졸-5-일, 피페라진-1-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 2-카르바모일피롤리딘-1-일, 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 4-카르바모일피페라진-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 4-(2-시클로헥실에틸)피페라진-1-일, 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 3-(메틸술포닐)피롤리딘-1-일, 6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일, 2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 3-아미노피롤리딘-1-일, 2-메틸피페라진-1-일, 3-아미노피페리딘-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 2-카르바모일피페리딘-1-일, 5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-일, 4-히드록시-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-(2-(피리딘-2-일)에틸)피페라진-1-일, 3-히드록시피페리딘-1-일, 3-(디에틸카르바모일)피페리딘-1-일, 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일, 4-시클로펜틸피페라진-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일, 4-모르폴리노피페리딘-1-일, 4-(시클로헥실메틸)피페라진-1-일, 4-옥소피페리딘-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일, 2-(히드록시메틸)모르폴리노, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 3-히드록시아제티딘-1-일, 4-히드록시-1,4'-비피페리딘-1'-일, 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 5-옥소-1,4-디아제판-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 3-(카르복시메틸)피롤리딘-1-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-카르복시피페라진-1-일, 4-카르복시피페리딘-1-일, 2-(카르복시메틸)모르폴리노, 2-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 2-카르복시피페라진-1-일, 4-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 2-카르복시-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 2-카르바모일피페라진-1-일, 2-(메틸카르바모일)피페라진-1-일, 2-(2-히드록시에틸카르바모일)피페라진-1-일, 2-(1-히드록시프로판-2-일카르바모일)피페라진-1-일, 3-카르바모일피페리딘-1-일, 4-카르바모일피페리딘-1-일 및 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일로부터 선택된 기를 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-히드록시피롤리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-에틸피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1H-이미다졸-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-메틸피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1H-1,2,4-트리아졸-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1H-피라졸-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1H-피롤-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2H-테트라졸-5-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-카르바모일피롤리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-카르바모일피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-옥소피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-(2-시클로헥실에틸)피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-(메틸술포닐)피롤리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-아미노피롤리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-메틸피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-아미노피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-아미노피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-카르바모일피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-히드록시-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-히드록시피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-(피리딘-2-일)에틸)피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-히드록시피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-(디에틸카르바모일)피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-시클로펜틸피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1,4-옥사제판-4-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-모르폴리노피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-(시클로헥실메틸)피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-옥소피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-아세틸피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1,4'-비피페리딘-1'-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-(히드록시메틸)모르폴리노를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-히드록시아제티딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-히드록시-1,4'-비피페리딘-1'-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5-옥소-1,4-디아제판-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-(카르복시메틸)피롤리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(카르복시메틸)피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-카르복시피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-카르복시피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-(카르복시메틸)모르폴리노를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-(카르복시메틸)피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-카르복시피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-(카르복시메틸)피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-카르복시-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-카르바모일피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-(메틸카르바모일)피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-(2-히드록시에틸카르바모일)피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-(1-히드록시프로판-2-일카르바모일)피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-카르바모일피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-카르바모일피페리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2-옥소피롤리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2,6-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-이소부틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일을 형성한다.
기 R2 및 R3
일부 실시양태에서, R2 및 R3은 함께 CH2를 형성한다.
일부 실시양태에서, R2 및 R3은 R2가 결합되어 있는 질소 원자 및 R3이 결합되어 있는 페닐 고리 및 X와 함께 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 및 이소인돌리닐로부터 선택된 기를 형성한다.
기 R4, R5, R6 및 R7
일부 실시양태에서, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 브로모, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
기 R4 및 R5
일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 플루오로로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 플루오로이다.
기 R6 및 R7
일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R6은 H이고; R7은 플루오로이다.
기 R4
일부 실시양태에서, R4는 H 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는 H, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는 H이다.
일부 실시양태에서, R4는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R4는 클로로이다.
기 R5
일부 실시양태에서, R5는 H 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 H 및 플루오로로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 H이다.
일부 실시양태에서, R5는 플루오로이다.
기 R6
일부 실시양태에서, R6은 H 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R6은 H, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R6은 H 및 클로로로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R6은 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R6은 H이다.
일부 실시양태에서, R6은 클로로이다.
기 R7
일부 실시양태에서, R7은 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R7은 클로로 및 브로모로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R7은 클로로이다.
일부 실시양태에서, R7은 브로모이다.
특정 조합
본 발명의 한 측면은 화학식 Ic의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이며,
여기서,
R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐아미노, 아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르복스아미드, C1-C6 알킬술피닐, 아미노, 카르복스아미드, 카르복실, 시아노, C2-C6 디알킬아미노, 히드록실, 히드록시-C1-C6-알킬, 이미노, 옥소, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 히드록실 및 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 Ic의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이며,
여기서,
R1은 H, 에틸, 2-히드록시에틸, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필, 4-메틸피리딘-3-일, 메틸, 2-시아노에틸, 2-아미노-2-옥소에틸아미노, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, 시아노메틸, 1-아미노-1-옥소프로판-2-일, 1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일, 1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일, 2-(1H-이미다졸-5-일)에틸, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸, 2-카르바모일시클로헥실, 3-히드록시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 1,3-디히드록시프로판-2-일, 1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일, 2-히드록시시클로헥실, 2-옥소아제판-3-일, 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸, 피롤리딘-2-일메틸, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 2-히드록시프로필, 2-히드록시피리딘-3-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-일, 2-아세트아미도에틸, 1-히드록시부탄-2-일, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-모르폴리노에틸, 1-에틸-2-옥소아제판-3-일, 3-(디메틸아미노)테트라히드로티오펜-3-일)메틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 1-히드록시-3-메틸펜탄-2-일, 5-아미노펜틸, 3-아미노-1-이미노-3-옥소프로필, (1-히드록시시클로헥실)메틸, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸, 2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필, 벤질, 2-(메틸술피닐)에틸, 2-(아제판-1-일)에틸, 3-히드록시부틸, 1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일, 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 1,3-디히드록시부탄-2-일, 2-모르폴리노-2-옥소에틸, 2-(디메틸아미노)-2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-아미노-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 4-아미노-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 1-카르복시-2-히드록시에틸, (2H-테트라졸-5-일)메틸, 3-옥소-2,3-디히드로이속사졸-5-일)메틸, 카르복시메틸, 3-카르복시프로필, 2-카르복시에틸, 3-아미노-1-카르복시-3-옥소프로필, 1-카르복시-3-메틸부틸, 1,3-디카르복시프로필, 2-카르복시프로판-2-일, 4-카르복시-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 3-카르복시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시프로필, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시에틸, 3-아미노-1-카르복시프로필, 2-아미노-1-카르복시에틸, 5-카르복시펜틸, 1-아미노-1-옥소-3-(포스포노옥시)프로판-2-일, 2-카르바모일시클로펜틸, 2-히드록시시클로펜틸, 피페리딘-4-카르보닐, 2-아미노시클로헥산카르보닐, 모르폴린-2-카르보닐, 3-아미노프로파노일, 2-아미노아세틸, 4-히드록시피롤리딘-2-카르보닐, 2-아미노프로파노일, 2-아미노-3-히드록시프로파노일, 2-히드록시아세틸, 티오모르폴린-3-카르보닐, 피롤리딘-2-카르보닐, 2-(모르폴린-4-일)아세틸, 2-(1H-테트라졸-5-일)아세틸, 2-(디메틸아미노)아세틸, 3-옥소-2,3-디히드로이속사졸-5-카르보닐, 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르보닐, 2,4-디히드록시피리미딘-5-카르보닐, 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐, 4-아미노테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐, 2-(3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸, 6-히드록시니코티노일, 2-히드록시니코티노일, 2,6-디히드록시이소니코티노일, 2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르보닐, 5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐, 3-(3-히드록시이속사졸-4-일)프로파노일, 3-카르복시프로파노일, 5-히드록시피라진-2-카르보닐, 6-히드록시피콜리노일, 4-메틸모르폴린-2-카르보닐, 4-에틸모르폴린-2-카르보닐, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린-2-카르보닐, 4-(3,3-디메틸부틸)모르폴린-2-카르보닐, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린-3-카르보닐, 4-에틸모르폴린-3-카르보닐, 4-(2-히드록시에틸)티오모르폴린-3-카르보닐, 4-에틸티오모르폴린-3-카르보닐, 3-히드록시프로파노일, 4-히드록시시클로헥산카르보닐, 3-히드록시펜타노일, 2-히드록시-2-메틸프로파노일, 1-히드록시시클로프로판카르보닐, 3-히드록시부타노일, 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일, 4-히드록시부타노일, 2-에틸-2-히드록시부타노일, 2-히드록시시클로헥산카르보닐, 2-시클로헥실-2-히드록시아세틸, 3-히드록시-3-메틸부타노일, 2-히드록시-4-메틸펜타노일, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르보닐, 4-(tert-부톡시카르보닐)티오모르폴린-3-카르보닐, 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)아세틸, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노일, 2-(피페리딘-2-일)아세틸, 4-(히드록시메틸)시클로헥산카르보닐, 3-(디메틸아미노)프로파노일, 2-(피롤리딘-3-일)아세틸, 3-(피페리딘-1-일)프로파노일, 4-아미노시클로헥산카르보닐, 피롤리딘-3-카르보닐, 3-(디에틸아미노)프로파노일, 2-(4-아미노시클로헥실)아세틸, 3-모르폴리노프로파노일, 1-메틸피페리딘-4-카르보닐, 3-아미노시클로헥산카르보닐, 2-아미노-4-카르복시부타노일, 4-아미노-4-카르복시부타노일, 3-아미노시클로펜탄카르보닐, 1-메틸피페리딘-3-카르보닐, 2-(피페리딘-3-일)아세틸, 아제티딘-3-카르보닐, 2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-히드록시피페리딘-1-일)아세틸, 2-(피페라진-1-일)아세틸, 2-(3-아미노피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(2-(히드록시메틸)모르폴리노)아세틸, 2-(4-프로필피페라진-1-일)아세틸, 2-(5-옥소-1,4-디아제판-1-일)아세틸, 2-(4-카르바모일피페리딘-1-일)아세틸, 2-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)아세틸, 2-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세틸, 2-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)아세틸, 2-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-메틸피페라진-1-일)아세틸, 2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-옥소피페라진-1-일)아세틸, 2-(4-카르바모일피페라진-1-일)아세틸, 2-(3-메틸피페리딘-1-일)아세틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸, 2-(4-에틸피페라진-1-일)아세틸, 2-(2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(3-카르바모일피페리딘-1-일)아세틸, 4-(포스포노옥시)시클로헥산카르보닐, 2-(포스포노옥시)아세틸, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-카르보닐, 2-아미노-4-메틸펜타노일, 2-아미노-3-시아노프로파노일, 4-아미노-1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐, 2,4-디아미노-4-옥소부타노일, 3-아미노-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-에틸피페라진-1-카르보닐, 1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐, 3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐, 3-아미노피페리딘-1-카르보닐, 3-히드록시아제티딘-1-카르보닐, 3-아미노피롤리딘-1-카르보닐, 2-카르바모일피롤리딘-1-카르보닐, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐, 4-카르바모일피페라진-1-카르보닐, 3-옥소피페라진-1-카르보닐, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐, 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르보닐, 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르보닐, 3-카르복시아제티딘-1-카르보닐, 4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-카르보닐, 3-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 4-시아노피페리딘-1-카르보닐, 2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 2-옥소피롤리딘-1-카르보닐, 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐, 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐, 3-(포스포노옥시)피롤리딘-1-카르보닐, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르보닐, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-시클로헥산카르보닐, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르보닐, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-카르보닐, 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르보닐, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노일, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시프로파노일, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노일, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로파노일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐, 4-tert-부톡시-4-옥소부타노일, 2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸, 4-아미노-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소부타노일, 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)아세틸, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르보닐, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐, 2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실)아세틸, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르보닐, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-카르복시부타노일, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-카르복시부타노일, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로펜탄카르보닐, 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)아세틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르보닐, 2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일, 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)아세틸, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸펜타노일, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-시아노프로파노일 및 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐로부터 선택되고;
R2는 H, 에틸, 메틸, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸 및 tert-부틸로부터 선택되고;
R4는 H, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
R5는 H 및 플루오로로부터 선택되고;
R6은 H, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
R7은 브로모 및 클로로로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 Ic의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이며,
여기서,
R1은 H, 에틸, 2-히드록시에틸, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필, 4-메틸피리딘-3-일, 메틸, 2-시아노에틸, 2-아미노-2-옥소에틸아미노, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, 시아노메틸, 1-아미노-1-옥소프로판-2-일, 1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일, 1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일, 2-(1H-이미다졸-5-일)에틸, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸, 2-카르바모일시클로헥실, 3-히드록시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 1,3-디히드록시프로판-2-일, 1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일, 2-히드록시시클로헥실, 2-옥소아제판-3-일, 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸, 피롤리딘-2-일메틸, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 2-히드록시프로필, 2-히드록시피리딘-3-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-일, 2-아세트아미도에틸, 1-히드록시부탄-2-일, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-모르폴리노에틸, 1-에틸-2-옥소아제판-3-일, 3-(디메틸아미노)테트라히드로티오펜-3-일)메틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 1-히드록시-3-메틸펜탄-2-일, 5-아미노펜틸, 3-아미노-1-이미노-3-옥소프로필, (1-히드록시시클로헥실)메틸, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸, 2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필, 벤질, 2-(메틸술피닐)에틸, 2-(아제판-1-일)에틸, 3-히드록시부틸, 1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일, 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 1,3-디히드록시부탄-2-일, 2-모르폴리노-2-옥소에틸, 2-(디메틸아미노)-2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-아미노-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 4-아미노-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 1-카르복시-2-히드록시에틸, (2H-테트라졸-5-일)메틸, 3-옥소-2,3-디히드로이속사졸-5-일)메틸, 카르복시메틸, 3-카르복시프로필, 2-카르복시에틸, 3-아미노-1-카르복시-3-옥소프로필, 1-카르복시-3-메틸부틸, 1,3-디카르복시프로필, 2-카르복시프로판-2-일, 4-카르복시-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 3-카르복시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시프로필, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시에틸, 3-아미노-1-카르복시프로필, 2-아미노-1-카르복시에틸, 5-카르복시펜틸, 1-아미노-1-옥소-3-(포스포노옥시)프로판-2-일, 2-카르바모일시클로펜틸 및 2-히드록시시클로펜틸로부터 선택되고;
R2는 H, 에틸, 메틸, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸 및 tert-부틸로부터 선택되고;
R4는 H, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
R5는 H 및 플루오로로부터 선택되고;
R6은 H 및 클로로로부터 선택되고;
R7은 브로모 및 클로로로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 Ie의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이며,
여기서,
R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르복스아미드, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, C3-C7 시클로알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 카르복스아미드, 카르복실, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C6-알킬, 히드록실, 히드록시헤테로시클릴 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 기를 형성하고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬카르복스아미드는 각각 카르복실, 히드록실 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 Ie의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이며,
여기서,
R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 4-에틸피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 1H-이미다졸-1-일, 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피롤-1-일, 2H-테트라졸-5-일, 피페라진-1-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 2-카르바모일피롤리딘-1-일, 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 4-카르바모일피페라진-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 4-(2-시클로헥실에틸)피페라진-1-일, 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 3-(메틸술포닐)피롤리딘-1-일, 6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일, 2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 3-아미노피롤리딘-1-일, 2-메틸피페라진-1-일, 3-아미노피페리딘-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 2-카르바모일피페리딘-1-일, 5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-일, 4-히드록시-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-(2-(피리딘-2-일)에틸)피페라진-1-일, 3-히드록시피페리딘-1-일, 3-(디에틸카르바모일)피페리딘-1-일, 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일, 4-시클로펜틸피페라진-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일, 4-모르폴리노피페리딘-1-일, 4-(시클로헥실메틸)피페라진-1-일, 4-옥소피페리딘-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일, 2-(히드록시메틸)모르폴리노, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 3-히드록시아제티딘-1-일, 4-히드록시-1,4'-비피페리딘-1'-일, 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 5-옥소-1,4-디아제판-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 3-(카르복시메틸)피롤리딘-1-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-카르복시피페라진-1-일, 4-카르복시피페리딘-1-일, 2-(카르복시메틸)모르폴리노, 2-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 2-카르복시피페라진-1-일, 4-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 2-카르복시-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 2-카르바모일피페라진-1-일, 2-(메틸카르바모일)피페라진-1-일, 2-(2-히드록시에틸카르바모일)피페라진-1-일, 2-(1-히드록시프로판-2-일카르바모일)피페라진-1-일, 3-카르바모일피페리딘-1-일, 4-카르바모일피페리딘-1-일, 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일, 2,6-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일, 3-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일 및 4-이소부틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일로부터 선택된 기를 형성하고;
R4는 H 및 플루오로로부터 선택되고;
R5는 H 및 플루오로로부터 선택되고;
R6은 H 및 클로로로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 Ie의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이며,
여기서,
R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 4-에틸피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 1H-이미다졸-1-일, 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피롤-1-일, 2H-테트라졸-5-일, 피페라진-1-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 2-카르바모일피롤리딘-1-일, 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 4-카르바모일피페라진-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 4-(2-시클로헥실에틸)피페라진-1-일, 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 3-(메틸술포닐)피롤리딘-1-일, 6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일, 2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 3-아미노피롤리딘-1-일, 2-메틸피페라진-1-일, 3-아미노피페리딘-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 2-카르바모일피페리딘-1-일, 5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-일, 4-히드록시-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-(2-(피리딘-2-일)에틸)피페라진-1-일, 3-히드록시피페리딘-1-일, 3-(디에틸카르바모일)피페리딘-1-일, 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일, 4-시클로펜틸피페라진-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일, 4-모르폴리노피페리딘-1-일, 4-(시클로헥실메틸)피페라진-1-일, 4-옥소피페리딘-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일, 2-(히드록시메틸)모르폴리노, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 3-히드록시아제티딘-1-일, 4-히드록시-1,4'-비피페리딘-1'-일, 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 5-옥소-1,4-디아제판-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 3-(카르복시메틸)피롤리딘-1-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-카르복시피페라진-1-일, 4-카르복시피페리딘-1-일, 2-(카르복시메틸)모르폴리노, 2-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 2-카르복시피페라진-1-일, 4-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 2-카르복시-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 2-카르바모일피페라진-1-일, 2-(메틸카르바모일)피페라진-1-일, 2-(2-히드록시에틸카르바모일)피페라진-1-일, 2-(1-히드록시프로판-2-일카르바모일)피페라진-1-일, 3-카르바모일피페리딘-1-일, 4-카르바모일피페리딘-1-일 및 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일로부터 선택된 기를 형성하고;
R4는 H 및 플루오로로부터 선택되고;
R5는 H 및 플루오로로부터 선택되고;
R6은 H 및 클로로로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 Ig의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이며,
여기서,
X는 CH2 또는 CH2CH2이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬술포닐, 카르복스아미드, 시아노, C2-C6 디알킬아미노 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R2 및 R3은 함께 CH2를 형성한다.
본 발명의 한 측면은 화학식 Ig의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이며,
여기서,
X는 CH2 또는 CH2CH2이고;
R1은 H, 메틸, 부틸, 3-히드록시프로필, 3,3-디메틸부틸, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸, 2-메톡시에틸, 3-아미노-3-옥소프로필, 2-히드록시에틸, 2-에톡시-2-옥소에틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 시아노메틸, 2-에톡시에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(메틸술포닐)에틸, 부티르-1-일, 2-에틸부타노일, 티오펜-2-카르보닐, 니코티노일 및 2-시클로펜틸아세틸로부터 선택되고;
R2 및 R3은 함께 CH2를 형성한다.
본 발명의 한 측면은 화학식 Ig의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이며,
여기서,
X는 CH2 또는 CH2CH2이고;
R1은 H, 메틸, 부틸, 3-히드록시프로필, 3,3-디메틸부틸, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸, 2-메톡시에틸, 3-아미노-3-옥소프로필, 2-히드록시에틸, 2-에톡시-2-옥소에틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 시아노메틸, 2-에톡시에틸, 2-(디에틸아미노)에틸 및 2-(메틸술포닐)에틸로부터 선택되고;
R2 및 R3은 함께 CH2를 형성한다.
본 발명의 한 측면은 화학식 Ii의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이며,
여기서,
R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐아미노, C1-C6 알콕시카르보닐, 아미노, 카르복스아미드, 카르복실, 시아노, 히드록실, 히드록시-C1-C6-알킬, 옥소 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 1개 이상의 히드록실 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 Ii의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이며,
여기서,
R1은 H, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일, 2-카르바모일시클로헥실, 1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일, 2-히드록시시클로헥실, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-카르복시-2-히드록시에틸, (2H-테트라졸-5-일)메틸, 3-옥소-2,3-디히드로이속사졸-5-일)메틸, 카르복시메틸, 3-카르복시프로필, 2-카르복시에틸, 3-아미노-1-카르복시-3-옥소프로필, 1-카르복시-3-메틸부틸, 1,3-디카르복시프로필, 2-카르복시프로판-2-일, 4-카르복시-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 3-카르복시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시프로필, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시에틸, 3-아미노-1-카르복시프로필, 2-아미노-1-카르복시에틸, 5-카르복시펜틸, 1-아미노-1-옥소-3-(포스포노옥시)프로판-2-일, 2-카르바모일시클로펜틸 및 2-히드록시시클로펜틸로부터 선택되고;
R2는 H, 에틸, 메틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 Ii의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이며,
여기서,
R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르복스아미드, 카르복스아미드, 카르복실, 히드록실 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 기를 형성하고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬카르복스아미드는 각각 카르복실 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 Ii의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이며,
여기서,
R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 2-카르바모일피롤리딘-1-일, 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 4-카르바모일피페라진-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 3-히드록시피페리딘-1-일, 2-(히드록시메틸)모르폴리노, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 3-히드록시아제티딘-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 3-(카르복시메틸)피롤리딘-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-카르복시피페라진-1-일, 4-카르복시피페리딘-1-일, 2-(카르복시메틸)모르폴리노, 2-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 2-카르복시피페라진-1-일, 4-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 2-카르복시-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 2-카르바모일피페라진-1-일, 2-(메틸카르바모일)피페라진-1-일, 2-(2-히드록시에틸카르바모일)피페라진-1-일, 2-(1-히드록시프로판-2-일카르바모일)피페라진-1-일, 3-카르바모일피페리딘-1-일, 4-카르바모일피페리딘-1-일 및 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일로부터 선택된 기를 형성한다.
본 발명의 한 측면은 화학식 Ik의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이며,
여기서,
R1은 C1-C6 알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 헤테로아릴-C1-C6-알킬 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 아미노, 카르복스아미드, 히드록실, 히드록시-C1-C6-알킬, 옥소 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R2는 H이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 옥소 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R4 및 R6은 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 Ik의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이며,
여기서,
R1은 에틸, 프로판-1-일, 프로판-2-일, 부탄-1-일, 이소부틸, 모르폴린-2-일메틸, 2-(모르폴린-4-일)에틸, (4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸, 피리딘-3-일메틸, 피라진-2-일메틸, 시클로헥실메틸, 4-메틸펜틸, 피롤리딘-1-일메틸, (1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아제티딘-1-일메틸 및 (모르폴린-4-일)메틸 (각각 아미노, 카르복스아미드, 히드록실, 히드록시메틸, 옥소 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R2는 H이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 옥소 치환기로 임의로 치환된 피페라지닐 기를 형성하고;
R4 및 R6은 각각 독립적으로 H, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 Ik의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이며,
여기서,
R1은 1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일, 1-아미노-1-옥소-3-(포스포노옥시)프로판-2-일, 2-히드록시아세틸, 모르폴린-2-카르보닐, 2-(모르폴린-4-일)아세틸, 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐, 2-히드록시니코티노일, 5-히드록시피라진-2-카르보닐, 4-히드록시시클로헥산카르보닐, 2-히드록시-2-메틸프로파노일, 1-히드록시시클로프로판카르보닐, 3-히드록시부타노일, 2-히드록시-4-메틸펜타노일, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노일, 4-(히드록시메틸)시클로헥산카르보닐, 4-(포스포노옥시)시클로헥산카르보닐, 2-(포스포노옥시)아세틸, 4-아미노-1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐, 2-히드록시프로파노일, 3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐, 3-히드록시아제티딘-1-카르보닐, 2-카르바모일피롤리딘-1-카르보닐, 3-옥소피페라진-1-카르보닐, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐, 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르보닐, 3-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 3-(포스포노옥시)피롤리딘-1-카르보닐 및 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐로부터 선택되고;
R2는 H이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-옥소피페라진-1-일 기를 형성하고;
R4는 H 및 플루오로로부터 선택되고;
R6은 H 및 클로로로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함하며, 여기서 화학 명칭에 바로 앞에 있는 괄호 안의 숫자는 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 화합물 번호를 지칭한다: (#1), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)메틸)벤즈아미드; (#2), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((디에틸아미노)메틸)벤즈아미드; (#3), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((2-히드록시에틸아미노)메틸)벤즈아미드; (#4), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((에틸아미노)메틸)벤즈아미드; (#5), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#6), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드; (#7), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)메틸)벤즈아미드; (#8), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)벤즈아미드; (#9), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드; (#10), 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)벤즈아미드; (#11), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((4-메틸피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미드; (#12), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(피페리딘-1-일메틸)벤즈아미드; (#13), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드; (#14), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)메틸)벤즈아미드; (#15), 2-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드; (#16), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-(3-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드; (#17), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-(3,3-디메틸부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드; (#18), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드; (#19), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드; (#20), 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드; (#21), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드; (#22), 에틸 2-(7-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일) 아세테이트; (#23), 2-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드; (#24), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-(시아노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드; (#25), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-5-카르복스아미드; (#26), 4-(아미노메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#27), 에틸 2-(5-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)이소인돌린-2-일) 아세테이트; (#28), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-히드록시에틸)이소인돌린-5-카르복스아미드; (#29), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-(시아노메틸)이소인돌린-5-카르복스아미드; (#30), 2-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-5-카르복스아미드; (#31), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-에톡시에틸)이소인돌린-5-카르복스아미드; (#32), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-(디에틸아미노)에틸)이소인돌린-5-카르복스아미드; (#33), 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-5-카르복스아미드; (#34), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(디에틸아미노)벤즈아미드; (#35), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(디메틸아미노)벤즈아미드; (#36), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드; (#37), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-(메틸술포닐)에틸)이소인돌린-5-카르복스아미드; (#38), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드; (#39), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드; (#40), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드; (#41), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드; (#42), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-모르폴리노벤즈아미드; (#43), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈아미드; (#44), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈아미드; (#45), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드; (#46), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드; (#47), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(((1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸아미노)메틸)벤즈아미드; (#48), 4-(아미노메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#49), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-(피페라진-1-일메틸)벤즈아미드; (#50), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)메틸)벤즈아미드; (#51), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#52), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(((2-시아노에틸)(메틸)아미노)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#53), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#54), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#55), 4-((2-아미노-2-옥소에틸아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#56), (S)-1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드; (#57), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노) 메틸)벤즈아미드; (#58), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#59), 4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)피페라진-1-카르복스아미드; (#60), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드; (#61), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노)메틸)벤즈아미드; (#62), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-히드록시에틸아미노)메틸) 벤즈아미드; (#63), 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#64), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((4-메틸피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미드; (#65), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((시아노메틸아미노)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#66), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((4-(2-시클로헥실에틸)피페라진-1-일)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#67), (S)-4-((1-아미노-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#68), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일아미노)메틸)벤즈아미드; (#69), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일아미노)메틸)벤즈아미드; (#70), 4-(((2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#71), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-(((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸아미노)메틸)벤즈아미드; (#72), 4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#73), 4-(((1S,2R)-2-카르바모일시클로헥실아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#74), (S)-메틸 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질아미노)-3-히드록시프로파노에이트; (#75), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#76), (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#77), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((3-(메틸술포닐)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#78), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실아미노)메틸)벤즈아미드; (#79), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-옥소아제판-3-일아미노)메틸)벤즈아미드; (#80), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-(((2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노)메틸)벤즈아미드; (#81), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸아미노)메틸)벤즈아미드; (#82), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#83), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#84), (S)-4-((3-아미노피롤리딘-1-일)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#85), (R)-4-((3-아미노피롤리딘-1-일)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#86), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((피롤리딘-2-일메틸아미노)메틸)벤즈아미드; (#87), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((피롤리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미드; (#88), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드; (#89), (S)-4-((3-아미노피페리딘-1-일)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#90), (R)-4-((3-아미노피페리딘-1-일)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#91), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((피페리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미드; (#92), 4-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#93), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((피페리딘-4-일아미노)메틸)벤즈아미드; (#94), 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)피페리딘-2-카르복스아미드; (#95), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-일)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#96), (4R)-메틸 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트; (#97), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-히드록시프로필아미노)메틸)벤즈아미드; (#98), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#99), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((4-(2-(피리딘-2-일)에틸)피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드; (#100), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((에틸(2-히드록시피리딘-3-일)아미노)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#101), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노)메틸)벤즈아미드; (#102), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((1-히드록시프로판-2-일아미노)메틸)벤즈아미드; (#103), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-일아미노)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#104), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#105), 4-((2-아세트아미도에틸아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#106), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((1-히드록시부탄-2-일아미노)메틸)벤즈아미드; (#107), 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)-N,N-디에틸피페리딘-3-카르복스아미드; (#108), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#109), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노)메틸)벤즈아미드; (#110), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸) 아미노)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#111), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((4-시클로펜틸피페라진-1-일)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#112), 4-((1,4-옥사제판-4-일)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#113), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#114), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-모르폴리노에틸아미노)메틸)벤즈아미드; (#115), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((4-모르폴리노피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#116), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((2-(디메틸아미노)에틸아미노)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#117), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((1-에틸-2-옥소아제판-3-일아미노)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#118), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((4-(시클로헥실메틸)피페라진-1-일)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#119), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((4-옥소피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#120), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(((3-(디메틸아미노)테트라히드로티오펜-3-일)메틸아미노)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#121), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(((2-(디에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#122), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-(((2S,3S)-1-히드록시-3-메틸펜탄-2-일아미노)메틸)벤즈아미드; (#123), 4-((5-아미노펜틸아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#124), 4-((3-아미노-3-옥소프로판이미드아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#125), 4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#126), 4-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#127), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-(((1-히드록시시클로헥실)메틸아미노)메틸)벤즈아미드; (#128), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-옥소아제판-3-일아미노)메틸)벤즈아미드; (#129), 에틸 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)피페리딘-4-카르복실레이트; (#130), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-히드록시프로필아미노)메틸)벤즈아미드; (#131), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-(히드록시메틸)모르폴리노) 메틸)벤즈아미드; (#132), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸아미노)메틸)벤즈아미드; (#133), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필아미노)메틸)벤즈아미드; (#134), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#135), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#136), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-히드록시프로필아미노) 메틸)벤즈아미드; (#137), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((4-히드록시-1,4'-비피페리딘-1'-일)메틸)벤즈아미드; (#138), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((2-(디에틸아미노)에틸아미노)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#139), 4-((벤질(2-히드록시에틸)아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#140), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-(메틸술피닐)에틸아미노) 메틸)벤즈아미드; (#141), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((3-히드록시피롤리딘-1-일) 메틸)벤즈아미드; (#142), 4-((비스(2-시아노에틸)아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#143), 4-((2-(아제판-1-일)에틸아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#144), 4-((비스(2-히드록시에틸)아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#145), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((3-히드록시부틸아미노) 메틸)벤즈아미드; (#146), 4-((tert-부틸(2-히드록시에틸)아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#147), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#148), 4-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#149), (S)-4-((1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#150), 4-((2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#151), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸아미노)메틸)벤즈아미드; (#152), (R)-메틸 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질아미노)-3-히드록시프로파노에이트; (#153), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(((2R,3S)-1,3-디히드록시부탄-2-일아미노)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#154), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-모르폴리노-2-옥소에틸아미노)메틸)벤즈아미드; (#155), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((2-(디메틸아미노)-2-(피리딘-3-일)에틸아미노)메틸)-2-플루오로벤즈아미드; (#156), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((5-옥소-1,4-디아제판-1-일)메틸)벤즈아미드; (#157), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)메틸)벤즈아미드; (#158), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((메틸(2-모르폴리노-2-옥소에틸) 아미노)메틸)벤즈아미드; (#159), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)메틸)벤즈아미드; (#160), (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#161), N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)메틸)벤즈아미드; (#162), (S)-1-(4-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드; (#163), N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드; (#164), N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-((1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일아미노)메틸)벤즈아미드; (#165), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#166), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#167), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드; (#168), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)메틸)벤즈아미드; (#169), (S)-1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드; (#170), (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#171), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일아미노)메틸)벤즈아미드; (#172), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(((2-히드록시에틸)(메틸) 아미노)메틸)벤즈아미드; (#173), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#174), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#175), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드; (#176), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(((1R,2S)-2-히드록시시클로헥실아미노) 메틸)벤즈아미드; (#177), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#178), 4-((비스(2-히드록시에틸)아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#179), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#180), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(히드록시메틸)모르폴리노) 메틸)벤즈아미드; (#181), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#182), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#183), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#184), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(피페라진-1-일메틸)벤즈아미드; (#185), (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#186), N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)메틸)벤즈아미드; (#187), (S)-1-(4-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드; (#188), N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드; (#189), N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일아미노)메틸)벤즈아미드; (#190), N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#191), N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(히드록시메틸)모르폴리노) 메틸)벤즈아미드; (#192), N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#193), 4-아미노-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#194), 4-아미노-5-클로로-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#195), (R)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#196), (R)-메틸 3-아미노-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질아미노)프로파노에이트; (#197), (R)-메틸 4-아미노-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질아미노)부타노에이트; (#198), (S)-메틸 3-아미노-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질아미노)프로파노에이트; (#199), (R)-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질아미노)-3-히드록시프로판산; (#200), 4-(((2H-테트라졸-5-일)메틸아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#201), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(((3-옥소-2,3-디히드로이속사졸-5-일)메틸아미노)메틸)벤즈아미드; (#202), 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)아세트산; (#203), 4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)부탄산; (#204), (S)-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-3-히드록시프로판산; (#205), 4-아미노-3-클로로-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드; (#206), 2-(1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)아세트산; (#207), 3-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)프로판산; (#208), (S)-4-아미노-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-4-옥소부탄산; (#209), (S)-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-4-메틸펜탄산; (#210), 2-((4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)(메틸) 아미노)아세트산; (#211), (S)-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)펜탄디오산; (#212), 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-메틸프로판산; (#213), (S)-4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산; (#214), (S)-3-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-4-메톡시-4-옥소부탄산; (#215), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((피페리딘-4-일아미노)메틸)벤즈아미드; (#216), 4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#217), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((피페리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미드; (#218), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(히드록시메틸)모르폴리노) 메틸)벤즈아미드; (#219), 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-2-일)아세트산; (#220), 4-(tert-부톡시카르보닐)-1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-2-카르복실산; (#221), (S)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)부탄산; (#222), (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)프로판산; (#223), (S)-2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-2-일)아세트산; (#224), 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페리딘-4-카르복실산; (#225), 2-(4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)모르폴린-2-일)아세트산; (#226), 2-(1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-2-일)아세트산; (#227), 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-2-카르복실산; (#228), (R)-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-3-히드록시프로판산; (#229), (S)-4-아미노-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)부탄산; (#230), (R)-3-아미노-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)프로판산; (#231), (S)-2-(1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-2-일)아세트산; (#232), 2-(4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-1-일)아세트산; (#233), 6-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)헥산산; (#234), 7-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실산; (#235), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((2-시아노에틸아미노)메틸)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#236), 4-아미노-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#237), 4-(((1S,2R)-2-카르바모일시클로헥실아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#238), 4-(아미노메틸)-N-(4-브로모-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#239), 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-2-카르복스아미드; (#240), 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-N-메틸피페라진-2-카르복스아미드; (#241), 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-N-(2-히드록시에틸)피페라진-2-카르복스아미드; (#242), 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)피페라진-2-카르복스아미드; (#243), 4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-1-카르복스아미드; (#244), 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페리딘-3-카르복스아미드; (#245), 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페리딘-4-카르복스아미드; (#246), (R)-1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드; (#247), (R)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#248), (S)-4-(((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일)(에틸)아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#249), (S)-3-아미노-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-3-옥소프로필 디히드로겐포스페이트; (#250), (R)-3-아미노-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-3-옥소프로필 디히드로겐포스페이트; (#251), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#252), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#253), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#254), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#255), 4-(((1S,2R)-2-카르바모일시클로펜틸아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#256), 2-부티릴-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드; (#257), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-에틸부타노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드; (#258), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드; (#259), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-니코티노일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드; (#260), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-시클로펜틸아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드; (#261), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페리딘-4-카르복스아미드; (#262), 4-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥산카르복스아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#263), (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페리딘-3-카르복스아미드; (#264), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)모르폴린-2-카르복스아미드; (#265), 4-((3-아미노프로판아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#266), 4-((2-아미노아세트아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#267), (2S,4R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드; (#268), (S)-4-((2-아미노프로판아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#269), (S)-4-((2-아미노-3-히드록시프로판아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#270), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-히드록시아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#271), (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)모르폴린-2-카르복스아미드; (#272), (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)모르폴린-2-카르복스아미드; (#273), (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)티오모르폴린-3-카르복스아미드; (#274), (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드; (#275), (R)-4-((2-아미노프로판아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#276), (2S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드; (#277), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-모르폴리노아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#278), 4-((2-(1H-테트라졸-5-일)아세트아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#279), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#280), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3-디히드로이속사졸-5-카르복스아미드; (#281), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복스아미드; (#282), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2,4-디히드록시피리미딘-5-카르복스아미드; (#283), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드; (#284), 4-아미노-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드; (#285), (S)-4-((2-(3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#286), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#287), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-6-히드록시니코틴아미드; (#288), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2-히드록시니코틴아미드; (#289), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2,6-디히드록시이소니코틴아미드; (#290), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르복스아미드; (#291), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드; (#292), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-(3-히드록시이속사졸-4-일)프로판아미도)메틸)벤즈아미드; (#293), 4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-4-옥소부탄산; (#294), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-5-히드록시피라진-2-카르복스아미드; (#295), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-6-히드록시피콜린아미드; (#296), (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-메틸모르폴린-2-카르복스아미드; (#297), (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-에틸모르폴린-2-카르복스아미드; (#298), (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(2-히드록시에틸)모르폴린-2-카르복스아미드; (#299), (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(3,3-디메틸부틸)모르폴린-2-카르복스아미드; (#300), (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로페닐)모르폴린-2-카르복스아미드; (#301), (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)모르폴린-3-카르복스아미드; (#302), (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(2-히드록시에틸)모르폴린-3-카르복스아미드; (#303), (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-에틸모르폴린-3-카르복스아미드; (#304), (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(2-히드록시에틸)티오모르폴린-3-카르복스아미드; (#305), (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-에틸티오모르폴린-3-카르복스아미드; (#306), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시프로판아미도)메틸)벤즈아미드; (#307), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((4-히드록시시클로헥산카르복스아미도)메틸)벤즈아미드; (#308), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시펜탄아미도)메틸)벤즈아미드; (#309), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시펜탄아미도)메틸)벤즈아미드; (#310), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-히드록시-2-메틸프로판아미도)메틸)벤즈아미드; (#311), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((1-히드록시시클로프로판카르복스아미도)메틸)벤즈아미드; (#312), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산카르복스아미도)메틸)벤즈아미드; (#313), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시부탄아미도)메틸)벤즈아미드; (#314), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시-2,2-디메틸프로판아미도)메틸)벤즈아미드; (#315), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시부탄아미도)메틸)벤즈아미드; (#316), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((4-히드록시부탄아미도)메틸)벤즈아미드; (#317), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((2-에틸-2-히드록시부탄아미도)메틸)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#318), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-히드록시시클로헥산카르복스아미도)메틸)벤즈아미드; (#319), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((2-시클로헥실-2-히드록시아세트아미도)메틸)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#320), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시-3-메틸부탄아미도)메틸)벤즈아미드; (#321), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-히드록시-4-메틸펜탄아미도)메틸)벤즈아미드; (#322), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-히드록시-4-메틸펜탄아미도)메틸)벤즈아미드; (#323), (2S,4R)-tert-부틸 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트; (#324), tert-부틸 3-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)티오모르폴린-4-카르복실레이트; (#325), (R)-tert-부틸 2-(2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트; (#326), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로판아미도)메틸)벤즈아미드; (#327), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)티오모르폴린-3-카르복스아미드; (#328), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(피페리딘-2-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#329), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복스아미도)메틸)벤즈아미드; (#330), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산카르복스아미도)메틸)벤즈아미드; (#331), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((3-(디메틸아미노)프로판아미도)메틸)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#332), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(피롤리딘-3-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#333), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-(피페리딘-1-일)프로판아미도)메틸)벤즈아미드; (#334), 4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥산카르복스아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#335), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(피페리딘-2-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#336), (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피롤리딘-3-카르복스아미드; (#337), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((3-(디에틸아미노)프로판아미도)메틸)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#338), 4-((2-((1s,4s)-4-아미노시클로헥실)아세트아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#339), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-모르폴리노프로판아미도)메틸)벤즈아미드; (#340), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드; (#341), 4-(((1s,4s)-4-아미노시클로헥산카르복스아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#342), 4-(((1R,3S)-3-아미노시클로헥산카르복스아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#343), (S)-4-아미노-5-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-5-옥소펜탄산; (#344), (S)-2-아미노-5-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-5-옥소펜탄산; (#345), 4-(((1R,3S)-3-아미노시클로펜탄카르복스아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#346), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-1-메틸피페리딘-3-카르복스아미드; (#347), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(피페리딘-3-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#348), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(피롤리딘-3-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#349), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)아제티딘-3-카르복스아미드; (#350), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#351), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(3-히드록시피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#352), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#353), (R)-4-((2-(3-아미노피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#354), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(((1s,4s)-4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복스아미도)메틸)벤즈아미드; (#355), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(2-(히드록시메틸)모르폴리노)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#356), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(4-프로필피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#357), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(5-옥소-1,4-디아제판-1-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#358), 1-(2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복스아미드; (#359), (R)-1-(2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드; (#360), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#361), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#362), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(4-히드록시피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#363), 4-((2-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#364), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#365), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#366), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#367), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(3-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#368), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#369), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(3-옥소피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#370), 4-(2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복스아미드; (#371), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#372), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(3-히드록시피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#373), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#374), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#375), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#376), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#377), (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#378), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드; (#379), 1-(2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-3-카르복스아미드; (#380), (S)-1-(2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드; (#381), (1r,4r)-4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)시클로헥실 디히드로겐 포스페이트; (#382), 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸 디히드로겐 포스페이트; (#383), (R)-tert-부틸 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질카르바모일)피롤리딘-3-일카르바메이트; (#384), (S)-tert-부틸 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질카르바모일)피롤리딘-3-일카르바메이트; (#385), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복스아미도)메틸)벤즈아미드; (#386), (S)-4-((2-아미노-4-메틸펜탄아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#387), (S)-4-((2-아미노-3-시아노프로판아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#388), 4-아미노-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드; (#389), (S)-2-아미노-N1 -(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)숙신아미드; (#390), 4-((3-아미노-2-히드록시프로판아미도)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#391), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-히드록시프로판아미도)메틸)벤즈아미드; (#392), (1s,4s)-4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)시클로헥실 디히드로겐 포스페이트; (#393), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드; (#394), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)피페라진-1-카르복스아미드; (#395), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)-4-에틸피페라진-1-카르복스아미드; (#396), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)-1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카르복스아미드; (#397), (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드; (#398), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)-4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복스아미드; (#399), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드; (#400), (S)-3-아미노-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)피페리딘-1-카르복스아미드; (#401), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)-3-히드록시아제티딘-1-카르복스아미드; (#402), (R)-3-아미노-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)피롤리딘-1-카르복스아미드; (#403), (S)-3-아미노-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)피롤리딘-1-카르복스아미드; (#404), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-1-카르복스아미드; (#405), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복스아미드; (#406), (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드; (#407), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드; (#408), (S)-N1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피롤리딘-1,2-디카르복스아미드; (#409), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르복스아미드; (#410), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카르복스아미드; (#411), N1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-1,4-디카르복스아미드; (#412), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드; (#413), (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드; (#414), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복스아미드; (#415), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-히드록시아제티딘-1-카르복스아미드; (#416), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복스아미드; (#417), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로페닐)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드; (#418), 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일) 아제티딘-3-카르복실산; (#419), (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복스아미드; (#420), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-카르복스아미드; (#421), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-히드록시피페리딘-1-카르복스아미드; (#422), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-시아노피페리딘-1-카르복스아미드; (#423), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드; (#424), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복스아미드; (#425), (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드; (#426), N-(4-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드; (#427), N-(4-(4-클로로-5-플루오로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드; (#428), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#429), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((2,6-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2,3-디플루오로벤즈아미드; (#430), N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2-옥소피롤리딘-1-카르복스아미드; (#431), N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#432), (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((4-이소부틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; (#433), (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드; (#434), N-(4-(4,5-디플루오로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드; (#435), (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드; (#436), (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-히드록시피페리딘-1-카르복스아미드; (#437), (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-히드록시피페리딘-1-카르복스아미드; (#438), (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드; (#439), (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드; (#440), (S)-1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)피롤리딘-3-일 디히드로겐 포스페이트; (#441), (R)-1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)피롤리딘-3-일 디히드로겐 포스페이트; (#442), (S)-tert-부틸 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질카르바모일)피페리딘-3-일카르바메이트; (#443), tert-부틸 4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트; (#444), tert-부틸 (1S,2R)-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)시클로헥실카르바메이트; (#445), (S)-tert-부틸 3-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트; (#446), tert-부틸 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트; (#447), tert-부틸 3-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-3-옥소프로필카르바메이트; (#448), tert-부틸 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸카르바메이트; (#449), tert-부틸 3-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-히드록시-3-옥소프로필카르바메이트; (#450), (S)-tert-부틸 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트; (#451), (S)-tert-부틸 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일카르바메이트; (#452), (S)-tert-부틸 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트; (#453), (R)-tert-부틸 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트; (#454), (R)-tert-부틸 3-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)티오모르폴린-4-카르복실레이트; (#455), (S)-tert-부틸 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트; (#456), (R)-tert-부틸 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트; (#457), (2S)-tert-부틸 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트; (#458), tert-부틸 4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)테트라히드로-2H-티오피란-4-일카르바메이트; (#459), tert-부틸 4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-4-옥소부타노에이트; (#460), (R)-tert-부틸 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로페닐카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트; (#461), (S)-tert-부틸 1-(2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트; (#462), (S)-tert-부틸 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로페닐카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트; (#463), (S)-tert-부틸 4-아미노-1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-1,4-디옥소부탄-2-일카르바메이트; (#464), (S)-tert-부틸 3-(2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (#465), tert-부틸 (1r,4r)-4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)시클로헥실카르바메이트; (#466), (S)-tert-부틸 2-(2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트; (#467), (S)-tert-부틸 3-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트; (#468), tert-부틸 (1s,4s)-4-(2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸)시클로헥실카르바메이트; (#469), tert-부틸 (1s,4s)-4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)시클로헥실카르바메이트; (#470), tert-부틸 (1S,3R)-3-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)시클로헥실카르바메이트; (#471), (S)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-5-옥소펜탄산; (#472), (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-5-옥소펜탄산; (#473), tert-부틸 (1S,3R)-3-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)시클로펜틸카르바메이트; (#474), (R)-tert-부틸 3-(2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트; (#475), (R)-tert-부틸 3-(2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (#476), tert-부틸 3-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트; (#477), (R)-tert-부틸 1-(2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일카르바메이트; (#478), (S)-tert-부틸 4-(2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트; (#479), (S)-tert-부틸 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일카르바메이트; (#480), (S)-tert-부틸 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-3-시아노-1-옥소프로판-2-일카르바메이트; 및 (#481), tert-부틸 4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)-1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-일카르바메이트.
추가로, 본 발명의 개별 화합물 및 화학적 속, 예를 들어 그의 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 비롯한 직접 상기 기에서 밝혀진 화합물들은, 그의 모든 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 포괄한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 당업자에 의해 사용되는 관련 간행 문헌의 절차에 따라 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차는 이하의 작업 실시예에서 확인한다. 보호 및 탈보호는 당업계에 일반적으로 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]] 참조).
본 발명은, 각각의 키랄 탄소에 대한 특정한 입체화학적 표시로 각각 개별적으로 개시된 바와 같이, 본원에 개시된 각각의 화합물 및 일반적인 화학식의 각각의 부분입체이성질체, 각각의 거울상이성질체 및 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 개별 이성질체의 분리 (예컨대, 키랄 HPLC, 부분입체이성질체 혼합물의 재결정화 등에 의함) 또는 개별 이성질체의 선택적 합성 (예컨대, 거울상이성질체 선택적 합성 등에 의함)은 당업자에게 널리 공지된 다양한 방법의 적용에 의해 달성된다.
특정 실시양태: 조성물 및 그와 관련된 방법
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 각각이 본 발명의 화합물을 포함하는, 제약 조성물, 제제, 단위 투여 형태 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이고; 일부 실시양태는 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 수득된 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
용어 "제약 작용제" 및 "제2 제약 작용제"를 인용하는 임의의 실시양태에서, 이들 용어는 일부 측면에서 그와 관련된 화학식 I의 화합물이 아닌 제약 작용제/제2 제약 작용제로 추가로 제한되는 것으로 간주된다. 용어 "제약 작용제" 및 "제2 제약 작용제"는, 검출가능하지 않거나, 또는 실시예 3에 기재된 바와 같은 Mas 수용체 활성 검정, 예컨대 실시예 3.1의 HTRF 검정에서 50 μM, 10 μM, 1 μM 및 0.1 μM로부터 선택된 값보다 큰 IC50을 갖는 제약 작용제를 지칭할 수도 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제2 제약 작용제를 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조 방법에 관한 것이고; 일부 실시양태는 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 수득된 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 각각이 본 발명의 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하는, 제약 조성물, 제제, 단위 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물, 제2 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물, 제2 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이고; 일부 실시양태는 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 수득된 제약 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태: 본 발명의 방법, 제약 제품, 조합 및 용도
Mas 수용체
포유동물에서, Mas는 뇌 및 고환에서 주로 발현되고, 심장 및 신장에서 중간 수준으로 발현되고, 다른 여러 조직에서 보다 낮게 발현된다 (문헌 [Alenina N., et al., Exp Physiol 93:528-537 (2008); Metzger R., et al., FEBS Lett 357:27-32 (1995); Villar A. J. and Pedersen R. A., Nat Genet 8:373-379 (1994); Young D., et al., Cell 45:711-719 (1986)]). 본원에 추가로 기재된 바와 같이, Mas는 심혈관 조직에서 발현된다 (실시예 5.5). 마우스 심장에서, 낮은 수준의 Mas mRNA 전사체는 심근세포에서 검출되고, 보다 높은 농도가 관상 동맥의 내피에서 검출된다 (문헌 [Alenina N., et al., Exp Physiol 93:528-537 (2008)]). 본 발명자들은 풍부한 발현의 부위로서 심근세포 및 관상 동맥을 사용하여, 래트 심장에서 Mas mRNA 및 단백질 발현을 확인하였다 (실시예 5.5). 추가로, 공-위치결정 연구에 의해 본 발명자들은, 관상 동맥의 평활근 세포 및 내피 세포가 둘 다 Mas를 발현하는 것으로 결정하였다. 가장 중요하게는, 본원에 나타낸 바와 같이, Mas는 인간 심장에서 발현된다 (실시예 5.5). 설치류에서의 그의 발현과 일치하게, Mas는 모든 인간 심방실에서, 및 인간 심근세포 및 인간 관상 동맥 둘 다에서 발현되며, 이는 Mas가 인간 심장 기능에서 역할을 하는 것을 나타낸다.
또한, 소분자/비-펩티드 조절제는 Mas-Gq-PLC 신호전달 경로를 확인하는데 사용되었다 (실시예 3 및 실시예 5.7). 이들 결과는 Mas가 Gq-커플링된 수용체인 것을 증명한다. Mas 수용체는 20년보다도 이전에 발견되었다. 서열을 기반으로, Mas는 GPCR인 것으로 예상되었으나; 그의 세포내 신호전달 경로에 대한 이해는 발달이 느렸다. 일부 연구는 Mas가 Gq 또는 Gi에 커플링될 수도 있는 것으로 제안하였다 (문헌 [Bikkavilli R. K., et al., Biochem Pharmacol 71:319-337, (2006); Canals M, et al., J Biol Chem 281:16757-16767 (2006); 및 Singh A, et al., J Mol Signal 5:11 (2010)]). 본원에 기재된 바와 같이 본 발명자들은 두 HEK293 세포 및 보다 생물학적으로 관련된 심근세포에서 Mas의 G-단백질 커플링을 검사하였다. 본 발명자들의 데이터는 세포 유형 둘 다에서 Mas가 Gq 단백질에 구성적으로 커플링되고, 이는 차례로 PLC를 활성화시키고, 이노시톨 포스페이트 축적을 초래한다는 것을 증명한다 (실시예 3). Mas-Gq 커플링은 신규 Mas 효능제 및 역 효능제를 사용하여 확인되었다. 이들 리간드는 Mas-의존성 IP 축적 및 칼슘 동원을 용량-의존성 방식으로 조절하였다. 동일한 세포 환경에서의 구성적 아데닐레이트 시클라제 활성의 부재는, Gi 커플링이 고농도의 Mas 효능제에 의해 활성화되었을지라도, Mas가 Gq에 우선적으로 커플링된다는 것을 제안한다. 본 발명자들의 결과는 Gi 커플링 (IC50 = 0.719 ± 0.012 μM)에 비해 효능제 AR234960을 사용한 Gq 커플링 (IC50 = 0.351 ± 0.055 μM)에 대한 보다 높은 감수성을 증명한다. 또한, Mas 효능제를 사용하여 관찰된 바람직한 Gq 커플링은, 래트 Mas 발현 세포에서도 관찰되었고 (표 C 및 D), 추가의 Mas-Gq 효능제로 확인되었다 (실시예 3).
현재 Mas가 G12/G13의 활성화를 통해 신호전달한다는 직접적인 증거는 없을지라도, NIH 3T3 세포에서의 Mas 형질전환이 Rho 패밀리 단백질의 구성원인 Rac1을 통해 매개되는 것으로 보고되었다 (문헌 [Zohn I. E., et al., Mol Cell Biol 18:1225-1235 (1998)]). 본원에 기재된 데이터는 Mas가 심장에서 G12/G13에 또한 커플링되는 가능성을 배제하지는 않는다.
본 발명자들은 시험관내 Mas-발현 세포에서의 Mas 수용체의 Gq 커플링을 관찰하였으며, 심장에서의 내인성 Mas 수용체의 신호전달 경로를 확인하는 것이 또한 중요하였다. 상기 및 심장에서의 Mas 신호전달과 생물학적 기능 사이의 관계를 다루기 위해, 생체외 관상 혈류 기능적 검정 및 생체내 관상 동맥 결찰 모델이 본원에 기재된 바와 같이 사용되었다.
동맥 평활근 Gq-커플링된 수용체 (예를 들어, 엔도텔린 ETA)의 효능제 자극은, 증가된 시토졸 Ca2 +, 혈관수축 및 감소된 동맥 혈류를 야기하였다 (문헌 [Seo B., et al., Circulation 89:1203-1208 (1994); 및 Wynne B. M., et al., J Am Soc Hypertens 3:84-95 (2009)]). 반대로, ETA 수용체의 약리학적 차단은, 혈관확장 및 증가된 관상 혈류를 야기하였다 (문헌 [Halcox J. P., et al., Hypertension 49:1134-1141, 2007; 및 Kyriakides Z. S., et al., Heart 84:176-182 (2000)]). 따라서, 관상 동맥에서의 Gq-커플링된 Mas 수용체의 활성화는, 혈관수축, 및 감소된 관상 혈류를 유발할 것이다. 본 연구에서, 본 발명자들은 Mas-Gq 효능제 처리가 혈관수축을 초래하여 감소된 관상 혈류를 야기하고, 반대로 Mas 역 효능제 처리가 혈관확장을 초래하여 증가된 관상 혈류를 야기한다는 것을 증명하였다. PLC의 억제는 Mas 효능제의 효과를 감쇠시켰으며, 이는 혈관수축이 내인성 Mas 수용체의 Gq-PLC 경로를 통해 매개된다는 것을 확인한다. Mas 효능제-유발 혈관수축이 내피-박리 심장에서 보존됨이 관찰되는 것은, 이러한 반응이 관상 동맥에서 평활근 세포 상의 Mas 수용체에 의해 조절된다는 것을 나타낸다.
Mas 수용체는 적출 심장에서 허혈 및 재관류 동안의 심장 기능의 조절과 관련되어 있다 (문헌 [Castro C.H., et al., Life Sci 80:264-268 (2006)]). Mas 수용체가 생체내 국한성 허혈/재관류 손상에 있어서 역할을 하는지를 결정하기 위해, 본 발명자들은 관상 동맥 결찰 연구를 Mas+/+ (야생형) 및 Mas-/- (Mas 녹아웃) 마우스에서 수행하였다. 데이터는 경색 크기가 허혈/재관류 후에 Mas-/- 마우스에서 현저하게 감소된다는 것을 증명한다 (실시예 5.6). 흥미롭게도, 마우스에서의 Mas 발현의 제거는, 또한 신장을 허혈/재관류 손상에 대해 내성이게 한다 (문헌 [Esteban V., et al., PLoS One 4:e5406 (2009)]). 최종적으로, 본 발명자들은 허혈 전에 또는 재관류 직전에 래트를 Mas 역 효능제로 처리함으로써 심근 허혈/재관류 손상에서 Mas에 대한 역할을 확인하였다. 두 처리 프로토콜은 감소된 경색 크기를 야기하였으며, 이는 허혈 및 재관류 둘 다 동안 과잉의 Mas-Gq 신호전달이 발생한다는 것을 나타낸다. 이들 데이터는 재관류 손상의 다른 억제제 및 다른 심근 Gq-커플링된 수용체를 사용하여 관찰된 심장보호성과 일치한다 (문헌 [Watanabe T., et al., Br J Pharmacol 114:949-954, 1995; 및 Dai W., et al., Cardiovasc Ther 28:30-37 (2010)]). 중요하게도, 생체내 Mas 역 효능제 처리로 관찰된 감소된 경색 크기는 개선된 장기간 심장 기능을 야기하였다.
Mas 역 효능제 및 길항제가 심장보호를 제공하는 하나의 메카니즘은, 심장 혈류를 향상시키는 것에 의한다. 감소된 관상 혈류는 허혈/재관류 손상의 원인이 되는 중요 인자인 것으로 제안되었다 (문헌 [Collard C. D. and Gelman S., Anesthesiology 94:1133-1138 (2001)]). 동맥 평활근 세포 상에 존재하는 Mas 수용체는 혈관수축을 촉진하는 반면에, Mas 역 효능제에 의한 Mas 신호전달의 억제는 혈관확장을 촉진하여 향상된 혈류를 야기한다. 따라서, Mas 역 효능제 처리로 인한 향상된 관상 혈류는 이들 화합물의 심장보호 특성을 적어도 부분적으로 설명하는 것이 가능하다.
Mas 역 효능제가 심장보호를 제공할 수 있는 제2의 메카니즘은, 아폽토시스를 감소시키는 것에 의한다. Mas는 심근세포에서 발현되며, 여기서 허혈/재관류는 세포내 Ca2 + 함량의 현저한 증가를 초래한다고 공지되어 있다 (문헌 [Tani M. and Neely J. R., Circ Res 65:1045-1056 (1989); 및 Murphy E. and Steenbergen C., Physiol Rev 88:581-609 (2008)]). 시토졸 및 후속 미토콘드리아 Ca2+ 과부하는, 심근 허혈/재관류 손상 동안 세포 사멸을 야기한다 (문헌 [Talukder M. A., et al., Cardiovasc Res 84:345-352 (2009)]). 따라서, 허혈/재관류 동안의 심근세포에서의 Mas의 활성화는, Gq-PLC-IP3-Ca2 + 신호전달의 활성화를 유발할 것이며, 이는 상승된 시토졸 및 미토콘드리아 Ca2 + 부하의 원인이 되어 아폽토시스 또는 괴사에 의한 세포 사멸의 원인이 될 것이다. 아폽토시스에 의한 심근세포 손실은 허혈/재관류 손상의 원인이 되는 주요 인자로 인식되었다 (문헌 [Mani K., Heart Fail Rev 13:193-209 (2008)]). 사실상, 본 발명자들은 허혈/재관류 손상 후의 래트 심장에서의 심근세포 아폽토시스의 현저한 증가를 관찰하였다. 재관류 전의 Mas 수용체 역 효능제의 투여가 심근세포 아폽토시스를 감소시킨다는 본 발명자들의 관찰은, 상기 메카니즘을 뒷받침한다.
경색 크기의 감소 이외에도, 재관류 동안 향상된 관상 혈류 및 Ca2 + 취급은 보다 적은 심실성 부정맥을 야기하게 될 것이다. Mas 역 효능제가 재관류 동안 심실성 부정맥의 발생률을 감소시켰다는 본 발명자들의 관찰은, Mas 역 효능제가 심장보호를 제공할 잠재력을 갖는다는 제3의 메카니즘의 지표이다.
앞서 언급된 바와 같이, 본 발명자들의 데이터는 Mas 수용체가 인간을 비롯한 다수의 종에 걸쳐 심근세포 및 관상 동맥에서 발현된다는 것을 증명한다. 보다 중요하게는, 본 발명자들의 연구는 Mas 수용체 약리학; G-단백질 신호전달의 이전에 평가절하된 측면에 초점을 맞췄다. 본 발명자들은 Mas 수용체가 Gq에 우선적으로 커플링하여 PLC 활성화 및 증가된 세포내 칼슘을 야기하며, 보다 높은 약물 농도에서 Gi 커플링이 또한 발생할 수 있다는 것을 발견하였다 (실시예 3.3). 본 발명자들의 적출 심장에서의 관상 혈류 연구는, 이러한 신호전달 메카니즘을 뒷바침한다. Mas 신호전달의 억제는, 향상된 관상 혈류, 감소된 아폽토시스 및 감소된 부정맥의 발생률을 포함하는 메커니즘을 통해 심장보호를 제공하는 것으로 나타났다. 또한, 본 발명자들은 감소된 경색 크기에 의해 증명된 바와 같이, 심장에서의 Mas 수용체 Gq 신호전달의 억제가 생체내 허혈/재관류 손상에 대해 보호한다는 것을 나타내었다 (실시예 4). 이와 함께, 이들 결과는, 심근 허혈/재관류 손상의 설정에서 이전에는 인식되지 않았던 과잉의 Mas-Gq 신호전달에 대한 병리학적 역할을 보여주며, Mas-Gq 신호전달의 억제가 이론적으로 유익하다는 것을 나타낸다.
심근경색을 위한 표준 치료는, 혈전용해 또는 경피 관상 동맥 혈관성형술에 의한 허혈성 부위의 재관류이다. 이환 부위로의 혈류의 차단 해제 및 회복은 심장 조직 생존에 중대하지만; 허혈에 의해 생성된 것을 초과하는 손상은 전형적으로 재관류된 심장 조직에서 관찰된다. 재관류 손상의 징후는, 부정맥, 가역적 수축 기능장애-심근 기면, 내피 기능장애 및 세포 사멸을 포함한다. 현재, 사용가능한 재관류 손상에 대해 유효한 치료는 존재하지 않는다. Mas 수용체의 역 효능제/길항제는 심장보호성이다. Mas 수용체의 억제제를 사용하여 관찰된 심장보호는 다른 심근 Gq 커플링된 수용체, 예컨대 안지오텐신 AT1 수용체 (문헌 [De Gasparo, M. et al., Pharmacol Rev 52:415-472 (2000)]), 및 엔도텔린 수용체 ETA (문헌 [Douglas, S. A. and Ohlstein, E. H. Vascular Research 34:152-164 (1997); 및 Takigawa, M. et al., Eur. L. Biochem. 228:102-108 (1995)])의 억제와 일치한다.
발현 데이터, Mas 수용체의 세포 신호전달 (Gq/PLC 활성화 및 증가된 세포내 Ca+2), 및 Gq 커플링된 수용체 (예를 들어, AT1 및 ET1)과의 비교를 기반으로 하여, 화학식 I의 Mas 역 효능제는 다수의 상태, 예컨대 고혈압, 심방 세동의 재발, 알츠하이머병의 입사의 감소, 알츠하이머병의 진행, 치매, 및 본원에 제공된 다른 상태의 치료에 유용하다. 안지오텐신 AT1 수용체 억제제는 의약에서 널리 공지되어 있다. AT1 수용체 억제제의 예는 칸데사르탄 (아타칸드(Atacand)™), 에프로사르탄 (테베텐(Teveten)™), 이르베사르탄 (아바프로(Avapro)™), 텔미사르탄 (미카르디스(Micardis)™), 발사르탄 (디오반(Diovan)™), 로사르탄 (코자아르(Cozaar)™) 및 올메사르탄 (베니카르(Benicar)™)을 포함한다. AT1 수용체 억제제는 고혈압 (높은 혈압)의 치료에 유용하다. 지속성 고혈압은 졸중, 심근경색, 심부전 및 동맥 동맥류에 대한 위험 인자 중 하나이며, 만성 신부전의 주요 원인이다 (문헌 [Pierdomenico, S.D., et al., American J. Hypertension 22:842-847 (2009)]). AT1 수용체 억제제는 또한 심방 세동의 재발을 예방/치료한다. 또한, AT1 수용체 억제제는 안지오텐신 전환 효소 억제제 또는 다른 심혈관 약물에 비해 알츠하이머병 및 치매의 발생률 및 진행의 유의한 감소과 연관되어 있다 (문헌 [Li, N.-C. et al., BMJ 2010;340:b5465]).
G 단백질-커플링된 Mas 수용체의 역 효능제 및 길항제 및 그를 포함하는 제약 조성물은, 허혈 또는 허혈에 후속된 재관류로 인한 심장, 뇌, 신장 및 생식기계의 질환 또는 장애, 및 그와 관련된 임의의 하류 합병증(들)의 치료 또는 완화 방법에 유용하다. 본 발명은 또한 혈관수축 또는 고혈압으로 인한 혈관계의 질환 또는 장애, 및 상승된 혈압 및/또는 감소된 조직 관류로 인한 임의의 하류 합병증(들)의 치료 또는 완화 방법에 관한 것이다. 구체적으로, Mas 수용체 역 효능제 및 길항제는 활성, 과다활성 또는 부적합한 활성의 Mas 수용체를 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료 및/또는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 그의 증상의 개선에 유용하다. 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체의 Mas 수용체를 발현하는 세포, 조직 또는 기관과, 유효량의 Mas 수용체의 역 효능제 또는 길항제를 접촉시키는 것을 포함한다. 접촉된 세포, 조직 또는 기관은 환자에 존재할 수 있거나, 또는 환자로부터 적출되고, Mas 수용체 역 효능제 또는 길항제와 접촉되고, 환자의 신체로 복귀될 수 있다. Mas 수용체 역 효능제 또는 길항제는 Mas 수용체의 활성 또는 그를 통한 신호전달을 감소시킴으로써, 질환/장애를 치료하거나, 질환/장애 발달의 위험을 감소시키거나, 또는 질환/장애의 증상을 완화시킨다.
1. 혈관계의 조절
Mas 수용체 역 효능제 및 길항제는, 혈관수축을 감소 또는 억제하고/하거나 혈관확장을 촉진하는 그의 능력으로 인해, 부분적으로 예방적 및 치유적 치료에 유용하다. 혈관계의 조절 (예를 들어, 혈관확장 및/또는 혈관이완에 의함)은, 정상 혈류에 대한 제한 또는 장애가 있는 상태를 치료하거나, 또는 이러한 상태의 증상을 감소시키는데 도움이 된다. Mas 수용체 역 효능제 및 길항제를 사용한 혈관 조절로부터 이익을 얻는 상태의 비제한적 예는 하기에 제공된다.
a. 심장
본원에 기재된 화합물은 관상동맥 심장 질환의 발달 가능성의 감소 뿐만 아니라, 관상동맥 심장 질환 및 그의 증상의 치료에 특히 유용하다. 관상 동맥 질환으로도 공지된 관상동맥 심장 질환은, 심장에 혈액 및 산소를 공급하는 소혈관의 협소화이며, 미국에서 남성 및 여성에 대한 사망의 주요 원인이다. 이러한 질환은 지방 물질 및 기타 물질이 동맥의 벽에 쌓인 플라크를 형성하여 이들이 협소해지는 경우에 발생하는 아테롬성동맥경화증이라 칭하는 상태에 의해 통상적으로 초래된다. 관상 동맥이 협소해짐에 따라, 심장으로의 혈류는 느려지거나 또는 멈출 수 있다.
혈액 공급의 제한은 허혈을 유발할 수 있다. 허혈은 부족한 산소 및 영양소로 인한 조직 손상을 야기한다. Mas 수용체 역 효능제 및 길항제는, 혈관수축을 감소시키고 혈류에 대한 제한을 제거함으로써 허혈을 감소시키기에 유효하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 심장에서의 폐쇄 또는 감소된 혈류 동안에 및/또는 그 후에 심장보호를 제공하는데 유용하다.
허혈은 협심증 (보다 통상적으로는 앙기나로 불림)이라 칭하는 상태, 상태를 야기할 수 있으며, 이는 심근에 공급되는 부족한 또는 부적절한 산소화 혈액으로 인한 일시적이고 종종 재발하는 흉통이다. 본 발명의 화합물은 협심증 발작 또는 그의 증상의 위험의 감소에 유용하다.
심근경색 (보다 통상적으로는 심장 발작으로 공지되어 있음)은, 심장의 한 부분에 대한 혈액 공급이 관상 동맥 혈관의 차단에 의해 중단되어 심장의 그 부분에서 심장 세포의 사멸을 초래하는 경우에 발생한다. Mas 수용체 역 효능제 및 길항제는 혈관수축을 감소시켜 심근경색의 위험을 감소시키는데 도움이 된다. 또한, 본 발명의 역 효능제 및 길항제는 심근경색 후에 혈관이완을 촉진하는데 도움이 된다.
ECG 변화 및 흉통을 통상적인 징후로 하는 무재혈류 현상은, 관상 폐쇄를 제거했음에도 정상 심근 혈류의 복귀가 실패하는 것이다. 무재혈류 현상은 혈전용해 요법 및 경피 재혈관화를 복잡하게 하는 것으로 나타났다. 본 발명의 화합물은 무재혈류 현상 및 그의 증상의 치료에 유용하다.
고혈압은 전신 동맥 혈압이 상승되는 심장 만성 상태이다. 지속성 고혈압은 심근경색에 대한 위험 인자 중 하나이다. 폐고혈압은, 폐 혈관계로도 공지된 폐동맥, 폐정맥 또는 폐 모세혈관에서의 혈압의 증가이다. 폐고혈압은 심부전에 대해 현저하게 증가된 위험성을 갖는 중증 질환일 수 있다. Mas 수용체 역 효능제 및 길항제는, 혈압을 안정화시키며, 이에 따라 고혈압을 감소시키고, 또한 그의 증상을 개선하는데 유용하다.
혈관성형술은 혈전에 의해 중단된 동맥을 개방하는데 사용되는 카테터-기반 기술이다. Mas 수용체 역 효능제 및 길항제는, 혈관확장을 촉진함으로써, 상기 절차 후에 혈전 형성의 위험을 감소시키는 효과를 가질 수 있다.
관상동맥 우회 수술은, 동맥 또는 정맥을 신체의 다른 곳으로부터 취하고, 차단된 관상 동맥에 이식하여, 혈액을 차단부를 돌아 새로 부착된 혈관을 통해 재수송하는 외과적 절차이다. 본 발명의 화합물은 상기 절차 후에 혈관수축의 위험을 감소시키는데 도움이 된다.
허혈/재관류 손상은 혈액 공급이 허혈 기간 후에 조직으로 복귀하는 경우에 초래되는 조직 손상이다. 혈액으로부터의 산소 및 영양소의 부재는, 순환의 회복이, 정상 기능의 회복이라기보다는 산화성 스트레스의 유도를 통해 염증 및 산화성 손상을 야기하는 상태를 초래한다. Mas 수용체 역 효능제 및 길항제는 재관류 손상의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 재관류 손상은 심장마비 후의 손상이다. 일부 실시양태에서, 재관류 손상은 혈관성형술 후의 손상이다.
b. 뇌
일과성 허혈 발작 또는 미니-졸중은 혈류에 대한 폐쇄로 인해 뇌로 혈액이 흐르는 것에 대한 단기 중단이다. 실시예 10은 Mas 수용체 신호전달 억제가 일시적 허혈성 졸중와 관련된 뇌 손상을 감소시켰다는 것을 나타낸다. 따라서, Mas 수용체 역 효능제 및 길항제는 일과성 허혈 발작 및 그의 증상을 치료하는데 도움이 된다.
졸중은 뇌가 적절한 양의 산소화 혈액을 받지 못하여 통상적으로 허혈 (뇌 혈관의 차단으로 인함) 또는 출혈로 인한 사건이다. 본 발명의 화합물은 졸중 및 그의 증상의 치료에 유용하다. 또한, 이들 화합물은 졸중 또는 미니-졸중 재발 위험의 감소에 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 뇌에서의 폐쇄 또는 감소된 혈류 동안에 및/또는 그 후에 신경보호를 제공하거나, 또는 다음 Mas 수용체-매개 장애 중 하나 이상를 치료하는데 유용하다: 졸중, 뇌 발작, 신경보호, 뇌 허혈 (혈전성, 색전성 및 저관류), 초점성 또는 다초점성 뇌 허혈, 전뇌 허혈, 허혈성 뇌 손상, 급성 허혈성 뇌 장해, 급성 허혈성 뇌 손상, 뇌 경색, 뇌 재관류 손상, 뇌 저산소증, 뇌 재관류 손상, 뉴런 재관류 손상, 허혈성 신경계 장애, 허혈성 뇌 장해, 뇌 저산소증, 뇌 허혈, 뇌 허혈성 손상, 저산소-허혈성 뇌 손상, 무산소성 뇌 손상, 무산소성 뇌 장해, 무산소성 뇌병증, 피질하 허혈성 우울증, 모야모야병 및 심폐 정지.
c. 생식기계
발기 기능장애는 정상 성적 수행을 위한 음경 발기를 발달 또는 유지하는 것에 대한 남성의 무능이다. 음경 발기는 음경 내의 스폰지-유사 몸체인 해면체에 유입되고 유지되는 혈액의 유압 효과이다. 발기 기능장애는 발기를 생성하기 어려운 경우를 나타낸다. Mas 수용체는 해면체에서 발현되고, Mas 수용체의 역 효능제 및 길항제의 혈관확장 특성은 이들이 발기 기능장애의 치료에 유용하게 한다.
d. 장
또한, 대장 및 소장 둘 다는 허혈에 의해 영향을 받을 수 있다. 허혈성 결장염은, 대장의 염증 및 손상이 체순환의 변화 (예를 들어, 낮은 혈압) 또는 국부 인자, 예컨대 혈관의 수축 또는 혈전에 의해 통상적으로 초래되는 부적절한 혈액 공급으로 인한 것인 의학적 상태이다. 소장의 허혈은 장간막 허혈이라 칭한다. 본 발명의 화합물은 대장 및 소장 둘 다의 허혈의 감소에 유용하다.
e. 사지 - 말초 혈관 질환
급성 사지 허혈은 부족한 또는 감소된 사지로의 혈류에 의해 초래된다. 이는 통상적으로 선행 말초 혈관 질환을 앓는 대상체에서의 동맥의 색전증 또는 혈전증으로 인한 것이다. 하지의 차단은 하지 통증 또는 활성을 갖는 경련 (파행), 피부색의 변화, 욕창 또는 궤양, 하지의 피로감을 유발할 수 있다. 전체적 순환의 손실은 괴저 및 사지의 손실을 유발할 수 있다. Mas 수용체 역 효능제 및 길항제는 혈류를 향상시켜 이를 필요로 하는 대상체에서 급성 사지 허혈 발달의 위험을 치료할 수 있다.
f. 신장
신동맥 협착은 신동맥의 직경의 감소이다. 신장으로의 혈류의 생성된 제한은, 신혈관성 고혈압 (RVHT)으로 지칭되는 신장 기능 장애 및 고혈압을 유발할 수 있다. 신동맥 협착은 RVHT의 주요 원인이며, 미국에서의 대략 5천만 경우의 고혈압 중 1%-10%를 차지한다. 신혈관성 고혈압은 신장들 중 하나에 대한 동맥이 협소해지는 경우에 발생하는 반면에, 신부전은 양측 신장에 대한 동맥이 협소해지는 경우에 발생한다. 양측 신장에 대한 감소된 혈류는 신기능을 점차 손상시킨다. 실시예 9는 Mas 역 효능제가 허혈 재관류 손상 후의 신장 기능에 대해 보호성일 수 있다는 것을 증명한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 신장에 대한 또는 신장 내의 혈류의 개선에 유용하다. 또한, Mas 수용체 역 효능제 및 길항제는 신동맥 협착, 신혈관성 고혈압 및 신부전 발달의 위험을 치료하거나 또는 감소시키는데 도움이 된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 만성 신장 질환 및 당뇨병성 신병증 및 그의 증상의 치료에 또한 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 신장에서의 폐쇄 또는 감소된 혈류 동안에 및/또는 그 후에 신보호/신장 보호를 제공하거나, 다음 Mas 수용체-매개 장애 중 하나 이상를 치료하는데 유용하다: 신병증, 신증후군, 폐쇄 신병증, 폐쇄성 신병증, 당뇨병성 신병증, 신성 고혈압, 신혈관성 고혈압, 신허혈, 신허혈성 손상, 신장 허혈-재관류 손상, 신장 재관류 손상, 급성 신손상, 급성 신장 손상, 급성 신부전, 급성 신장 부전, 급성 세뇨관 괴사, 조영제 신병증, 만성 신장 질환, 만성 신부전, 만성 신기능부전, 말기 신질환, 말기 신부전, 초점성 분절성 사구체경화증, 사구체신염, 당뇨병 및 당뇨병성 신장 질환, 요붕증, 파브리병, 초점성 분절성 사구체경화증, 초점성 경화증, 초점성 사구체경화증, 지텔만 증후군, 사구체 질환, 고혈압 및 신장 질환, IgA 신병증 (베르게르병), 간질성 신염, 루푸스, 악성 고혈압, 현미경적 다발혈관염 (MPA), 전자간증, 다발동맥염, 단백뇨, 신동맥 협착, 신경색, 역류성 신병증, 경피증 신발증, 결절성 경화증 및 와파린-관련 신병증.
2. 칼슘 신호전달 억제
Mas 수용체 역 효능제 및 길항제는, 세포에서의 칼슘 신호전달을 감소 또는 억제하거나, 또는 세포에 의한 부적합한 칼슘 취급을 보정하는 그의 능력으로 인해, 부분적으로 예방적 및 치유적 치료에 또한 유용하다.
Mas 수용체는 Gq 커플링된 수용체이다. Mas 수용체의 자극은 세포내 격실 내에 저장된 칼슘의 방출을 유발한다. 심근세포의 신축성은 세포내 칼슘 농도의 변화에 의해 조절된다. 심근세포에 의한 부적합한 칼슘 취급은 부적절한 수축 활성을 유발할 수 있다. 또한, 세포내 격실로부터의 부적절한 칼슘 방출은 심장 부정맥, 심근에서의 병적 구조 변화 및 아폽토시스와 같은 상태를 야기할 수 있다. Mas 수용체의 역 효능제 및 길항제는 세포에서의 부적합한 칼슘 신호전달 및/또는 세포에 의한 취급으로부터 유발되는 임의의 질환 또는 장애, 또는 그의 증상을 치료하는데 유용하다.
a. 부정맥
부정맥은 심박동의 속도 또는 리듬에 관한 문제이다. 부정맥 동안, 심장은 너무 빠르거나, 너무 느리거나, 또는 불규칙한 리듬으로 박동할 수 있다. 너무 빠른 심박동은 빈맥이라 칭한다. 너무 느린 심박동은 서맥이라 칭한다. 심박수가 너무 빠르거나, 너무 느리거나, 또는 불규칙한 경우에, 심장은 신체로 충분한 혈액을 펌핑할 수 없을 것이다. 혈류의 부족은 뇌, 심장 및 다른 기관을 손상시킬 수 있다. 부정맥, 예컨대 심실상성 부정맥, 심실성 부정맥 및 부정서맥과 같은 여러 공지된 유형이 있다.
심실상성 부정맥은 심방 또는 방실 결절에서 시작하고, 심방 세동, 심방 조동, 발작성 심실상성 빈맥 및 볼프-파킨슨-화이트 증후군을 포함하는 빈맥이다. 매년 대략 2백만명의 미국인에게 영향을 미치는 상태인 심방 세동은, 가장 흔한 유형의 부정맥이다. 이러한 상태에서, 심방 (심장의 상부 챔버)은 전기 신호를 급속하게 발화하여 심방을 정상적으로 수축시키기보다는 떨리게 한다. 그 결과는 비정상적으로 빠르고 매우 불규칙한 심박동이다.
심실성 부정맥은 심실 (심장의 하부 챔버)에서 유래하는 비정상적인 빠른 심장 리듬이다. 심실성 부정맥은 심실성 빈맥 및 심실 세동을 포함하며, 이들 둘 다 심장 발작과 가장 통상적으로 연관된 생명-위협 부정맥이다.
부정서맥은 심박수가 정상보다 느린 부정맥이다. 심박수가 너무 느린 경우에는, 충분한 혈액이 뇌에 도달하지 않는다.
허혈성 심근의 재관류는 생명-위협 재관류 부정맥의 발생에서 중요한 역할을 할 수 있다. 관류는 관상 동맥 연축의 돌연 중지로 인해 또는 혈소판 응집체의 제거시에 발생할 수 있으며, 세포 허혈의 산물 및 방출 물질의 수반 약효세척은 일시적이지만 강력한 부정맥유발성 영향력을 행사하여 재관류 부정맥을 야기할 수 있다.
Mas 수용체 역 효능제 및 길항제는 부정맥 발달의 가능성을 치료하고/거나 감소시키기에 유효하고, 부정맥 증상을 치료하기에 또한 유효하다.
b. 아폽토시스
아폽토시스는 정상 발달 뿐만 아니라, 심혈관 질환을 비롯한 여러 질환의 발병기전의 중요 구성요소이다. 칼슘 수준은 심근세포의 아폽토시스에서 주요한 역할을 한다. Mas 수용체를 통한 신호전달은 세포내 공급 칼슘의 상승에 의해 칼슘 저장을 이동시키고, 아폽토시스를 유발한다. Mas 수용체의 역 효능제 및 길항제는 세포 사멸로부터의 심근의 보호에 유용하다.
3. 염증성 장애, 자가면역 장애 및 연관 상태
염증은 유해한 자극, 예컨대 병원체, 손상된 세포 또는 자극물질에 대한 혈관 조직의 복잡한 생물학적 반응이다. 손상 후에 또는 특정한 상태에서 염증은 정상적인, 건강한 반응이며, 신체의 자체 세포 또는 조직을 공격하는 면역계를 야기하는 염증은 만성 통증, 발적, 종창, 경직 및 정상 조직에 대한 손상을 야기하는 비정상 감염을 초래할 수 있다. 만성 염증으로 공지된 장기간 염증은 다수의 질환, 예컨대 고초열, 치주염, 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염 및 심지어 암 (예를 들어, 담낭 암종)을 유발할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 Mas 수용체 역 효능제 및 길항제는 염증성 장애 뿐만 아니라, 염증과 연관된 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
염증성 장애는 상승된 수준의 특정 시토카인과 일반적으로 연관되어 있다. 시토카인은 인터류킨 (IL), 인터페론 (IFN), 케모카인 (백혈구를 염증 부위로 이동하도록 지시하는 단백질), 종양 괴사 인자 (TNF) 및 콜로니 자극 인자 (CSF)를 포함한다. 증가된 염증과 연관된 시토카인은 "염증유발 시토카인"이라 칭하며, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, TNFα, 분비된 림프독소 α (TNFβ), 림프독소 β, IFNα, IFNβ, IFNγ, GM-CSF, M-CSF, 림프독소 αβ, LIGHT, CD40 리간드, Fas 리간드, CD30 리간드, CD27 리간드, 4-1BB 리간드, Ox40 리간드, TRAIL, TWEAK, TRAMP, CXC 케모카인 (예를 들어, L-8, GRO-α, GRO-β, PF-4, IP-10 및 Mig) 및 CC 케모카인 (예를 들어, 에오탁신, 에오탁신-2 및 MCP-4)을 포함한다. 본 발명의 화합물은 이러한 염증유발 시토카인의 수준을 감소시킴으로써 적어도 부분적으로 염증의 치료 또는 예방에 유용하다.
예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 염증성 장애, 예컨대 종양 괴사 인자-α (TNFα)에 의해 매개된 염증성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. Mas 수용체 유전자 발현은 염증성 면역 세포, 이러한 대식세포에 의한 TNFα 발현과 상관관계가 있다 (실시예 6). TNFα는 면역의, 염증의, 세포 증식의, 및 섬유증의 매개체인 것으로 확인된 시토카인이다. 이러한 매개체는 감염된 활막 조직에서 대량으로 존재하고, 자가면역의 발병기전에서 중요한 역할을 한다 (문헌 [Black et, al., Annu. Rep. Med. Chem., 32:241-250 (1997)]). 상승된 수준의 TNFα 수준은 많은 염증성 질환, 예컨대 패혈증 및 류마티스 관절염과 연관되어 있다. 류마티스 관절염은 다수의 말초 관절에 영향을 주는 만성 염증성 장애이다. TNFα 및 다른 염증유발 시토카인의 과다발현은 관절염을 앓는 환자에서 관찰되었다 (문헌 [Feldmann et. al., Prog Growth Factor Res 4:247-55 (1992)]). 또한, 인간 TNFα를 과다발현하는 트랜스제닉 동물은 미란성 다발관절염 및 상기 질환과 연관된 많은 특성을 발달시킨다 (문헌 [Keffer et. al., EMBO J. 10(13):4025-31 (1991)]). 항-TNFα 항체 요법 (리툭시맙)의 성공은 질환의 관리를 변형시켰다 (문헌 [Edwards, et. al., N. Engl. J. Med., 350(25): 2572-81 (2004)]). 본 발명의 화합물은 TNFα의 수준을 감소시킬 수 있으며 (실시예 7 참조), 또한 널리 공지된 감염 동물 모델 (카라기난-유발 염증 발 종창 모델)에서 염증을 감소시키기에 유효한 것으로 나타났음 (실시예 8)이 이제 밝혀졌다. TNFα 수준을 감소시키는 본 발명의 화합물의 능력을 고려하면, Mas 수용체 역 효능제 및 길항제는 TNFα-관련 장애, 예컨대 비제한적으로 다음을 치료하기에 유익하다:
(A) 급성 및 만성 면역 및 자가면역 병리상태, 예컨대 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 불응성 류마티스 관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골다공증/골 재흡수, 갑상선염, 이식편 대 숙주 질환, 경피증, 당뇨병, 그레이브스병 등;
(B) 감염, 예컨대 비제한적으로 급성 또는 만성 박테리아 감염, 급성 및 만성 기생충성 및/또는 감염성 질환, 박테리아, 진균 또는 바이러스로 인한, 패혈증 증후군, 악액질, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 순환 허탈 및 쇼크, 예컨대 AIDS (악액질, 자가면역 장애, AIDS 치매 복합증 및 감염의 증상 포함);
(C) 염증성 질환, 예컨대 사르코이드증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 전신 경화증, 건선, 피부근염, 다발근염과 같은 만성 염증성 병리상태, 및 비제한적으로 파종성 혈관내 응고, 아테롬성동맥경화증 및 가와사키병과 같은 혈관 염증성 병리상태를 비롯한, 만성 염증성 병리상태 및 혈관 염증성 병리상태;
(D) 탈수초성 질환, 예컨대 비제한적으로 신경변성 질환, 예컨대 다발성 경화증 및 급성 횡단성 척수염; 추체외로 및 소뇌 장애, 예컨대 피질척수계의 병변; 기저 신경절의 장애 또는 소뇌 장애; 과다운동성 운동 장애, 예컨대 헌팅톤 무도병 및 노인성 무도병; 약물-유발 운동 장애, 예컨대 CNS 도파민 수용체를 차단하는 약물에 의해 유발된 운동 장애; 과소운동성 운동 장애, 예컨대 파킨슨병; 진행성 핵상 마비; 소뇌 및 척수소뇌 장애, 예컨대 소뇌의 비구조적 병변; 척수소뇌 변성 (척수 운동실조, 프리드라이히 운동실조, 소뇌 피질 변성, 다기관 변성 (멘셀, 데제린-토마스, 샤이-드래거 및 마차도-요셉); 및 전신 장애 (레프숨병, 무베타지단백혈증, 운동실조, 모세혈관확장증 및 미토콘드리아 다기관 장애); 탈수초성 코어 장애, 예컨대 다발성 경화증, 급성 횡단성 척수염; 운동 단위의 장애, 예컨대 신경성 근육 위축 (전각 세포 변성, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 영아 척수성 근육 위축 및 소아 척수성 근육 위축), 알츠하이머병, 중년의 다운 증후군, 미만성 루이 소체 질환, 루이 소체 유형의 노인성 치매, 베르니케-코르사코프 증후군, 만성 알콜중독, 크로이츠펠트-야콥병, 아급성 경화성 범뇌염, 할러보르덴-스파츠 질환 및 권투선수 치매, 또는 그의 임의의 하위세트;
(E) TNF-분비 종양을 수반하는 악성 병리상태 또는 TNF를 수반하는 다른 악성종양, 예컨대 비제한적으로 백혈병 (급성, 만성 골수구성, 만성 림프구성 및/또는 골수이형성 증후군); 림프종 (호지킨 및 비-호지킨 림프종, 예컨대 악성 림프종 (버킷 림프종 또는 균상 식육종)); 및
(F) 알콜-유발 간염.
본 발명의 화합물은 IL-1 관련 장애의 치료 및/또는 예방에 동등하게 유용하다. 특정 실시양태에서, IL-1 관련 장애는 (a) 염증성 질환, 예컨대 골관절염, 췌장염 및 천식; (b) 자가면역 질환, 예컨대 사구체 신염, 류마티스 관절염, 경피증 및 색소결핍증; 및 (c) 감염성 질환, 예컨대 패혈증 및 패혈성 쇼크를 포함한다.
시토카인 IL-6은 TNFα 및 IL-1에 대한 그의 영향을 통해 부분적으로 염증유발 시토카인으로서 작용한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 IL-6 관련 장애, 예컨대 자가면역 질환 및 만성 염증성 증식성 질환의 치료에 또한 유용하다. 구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 전신-발병 소아 만성 관절염, 골다공증, 건선, 당뇨병, 아테롬성동맥경화증, 우울증, 알츠하이머병, 전신 홍반성 루푸스 및 전립선암의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 다른 염증유발 시토카인, 예컨대 IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, TNFβ, 림프독소 β, IFNα, IFNβ, IFNγ, GM-CSF, M-CSF, 림프독소 αβ, LIGHT, CD40 리간드, Fas 리간드, CD30 리간드, CD27 리간드, 4-1BB 리간드, Ox40 리간드, TRAIL, TWEAK, TRAMP, CXC 케모카인 (예를 들어, L-8, GRO-α, GRO-β, PF-4, IP-10 및 Mig) 및 CC 케모카인 (예를 들어, 에오탁신, 에오탁신-2 및 MCP-4)의 발현 및/또는 활성과 연관된 장애의 예방 및/또는 치료에 또한 유용하다.
본원에 기재된 바와 같은 Mas 수용체 역 효능제 및 길항제는 자가면역 및 자가염증성 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 자가면역 장애는 면역계가 건강한 신체 조직을 실수로 공격하고 파괴하는 경우에 발생하는 상태이다. 자가면역 장애는 하나 이상의 유형의 신체 조직의 파괴; 기관의 비정상적 성장; 및/또는 기관 기능의 변화를 야기할 수 있다. 자가염증성 질환은 자가면역 질환과는 상이한 비교적 새로운 카테고리의 질환이다. 그러나, 자가면역 및 자가염증성 질환은, 두 장애의 군이 신체의 자체 조직을 공격하는 면역계로 인한 것이고, 또한 증가된 염증을 야기한다는 점에서 공통적인 특성을 공유한다.
본 발명의 화합물은 다음 염증성 장애, 자가면역 장애 및/또는 염증성 또는 자가면역 질환과 관련된 장애 중 하나 이상의 치료에 유용하다: 심상성 여드름, 성인 호흡 곤란 증후군, 알레르기, 알레르기성 천식, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 천식, 기관지폐 아스페르길루스증, 알레르기성 비염, 자가면역 용혈성 빈혈, 흑색 극세포증, 알레르기성 접촉성 피부염, 애디슨병, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 범발성 탈모증, 아밀로이드증, 아나필락시스양 자반증, 아나필락시스양 반응, 재생불량성 빈혈, 유전성 혈관부종, 특발성 혈관부종, 두개 동맥염, 거대 세포 동맥염, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염, 천식, 자가면역 난소염, 자가면역 고환염, 자가면역 다발내분비 부전, 박테리아 패혈성 쇼크, 박테리아 독성 쇼크, 베체트병, 베르게르병, 버거병, 기관지염, 수포성 천포창, 만성 점막피부 칸디다증, 만성 이식편 대 숙주 질환, 카플란 증후군, 심근경색후 증후군, 심막절개술후 증후군, 심장염, 복강 질환, 복강 스프루; 샤가스병, 체디악-히가시 증후군, 처그-스트라우스병, 만성 재발성 포도막염, 코간 증후군, 한랭 응집소 질환, 크레스트 증후군, 크론병, 랭글로불린혈증, 잠재성 섬유화 폐포염, 지연형 과민성 장애, 포진성 피부염, 피부근염, 소아 피부근염, 당뇨병, 다이아몬드-블랙판 증후군, 디조지 증후군, 원판상 홍반성 루푸스, 자궁내막증, 호산구성 근막염, 상공막염, 장기 융기성 홍반, 홍반 마르기나툼, 다형성 홍반, 결절성 홍반, 가족성 아밀로이드 다발신경병증, 가족성 지중해열, 펠티의 증후군, 폐 섬유증, 아나필락시스양 사구체신염, 자가면역 사구체신염, 연쇄구균감염후 사구체신염, 이식후 사구체신염, 막성 사구체병증, 굿패스쳐의 증후군, 면역-매개 과립구감소증, 이식편 대 숙주 질환, 환상 육아종, 알레르기성 육아종증, 육아종성 근염, 그레이브스병, 하시모토의 갑상선염, 신생아의 용혈성 질환, 특발성 혈색소증, 헤노흐- 쉔라인 자반증, 만성 활동성 및 만성 진행성 간염, 조직구증 X, 과다호산구 증후군, 과민증, 특발성 혈소판감소성 자반증, 면역 결핍, 공통 가변성 면역결핍, 간질성 방광염, 잡 증후군, 소아 류마티스 관절염 (소아 만성 관절염), 가와사키병, 각막염, 건성 각결막염, 란드리-길랑-바레-스트롤 증후군, 나종성 나병, 뢰플러 증후군, 루푸스, 라이엘의 증후군, 라임병, 림프종성 육아종증, 림프증식성 질환, 말라리아, 수막염, 전신 비만세포증, 혼합 결합 조직 질환, 다발성 단일신경염, 머클-웰스 증후군, 점막피부성 림프절 증후군, 점막피부성 림프절 증후군, 다중심성 망상조직구증, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 균상 식육종, 골수증식성 장애, 신증후군, 난소암, 재발성 난소암, 중복 증후군, 지방층염, 발작성 한랭 혈색소뇨, 발작성 야간 혈색소뇨, 골반 염증성 질환, 유천포창, 천포창, 홍반성 천포창, 낙엽상 천포창, 심상성 천포창, 비둘기 사육사병, 형질세포종, 폐장염, 결절성 다발동맥염, 불응성 다발성 골수종, 류마티스성 다발근육통, 다발근염, 특발성 다발신경염, 전자간증/자간증, 원발성 담즙성 간경변증, 전신 경화증, 진행성 전신 경화증 (경피증), 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 폐포 단백증, 폐 섬유증, 레이노의 현상/증후군, 리델 갑상선염, 라이터의 증후군, 재발성 다발연골염, 류마티스성 열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 공막염, 경화성 담관염, 혈청병, 세자리 증후군, 쇼그렌 증후군, 스티븐스- 존슨 증후군, 스틸병, 아급성 경화성 범뇌염, 교감신경성 안염, 전신 홍반성 루푸, 이식 거부, 종양 증식 및 전이, 궤양성 결장염, 미분화 결합 조직 질환, 만성 두드러기, 한랭 두드러기, 포도막염, 혈관염, 전신 괴사성 혈관염, AIDS에서의 바이러스 복제, 백반증, 웨버-크리스찬병, 베게너 육아종증, 및 비스코트-알드리치 증후군.
본 발명의 한 측면은 1) 개체에서의 Mas 수용체-매개 장애의 치료; 2) 개체에서의 혈관확장에 의해 완화되는 장애의 치료; 3) 개체에서의 혈관이완에 의해 완화되는 장애의 치료; 4) 개체에서의 혈관수축을 억제함으로써 완화되는 장애의 치료; 5) 개체에서의 정상 혈류를 촉진함으로써 완화되는 장애의 치료; 6) 개체에서의 혈관성형술 후의 혈전 형성의 치료; 7) 개체에서의 혈전 형성으로 인한 손상의 감소; 8) 개체에서의 혈관성형술 후의 혈전 형성으로 인한 손상의 감소; 9) 개체에서의 관상동맥 우회 수술 후의 혈관수축의 치료; 10) 개체에서의 관상동맥 우회 수술 동안의 허혈 재관류 손상의 치료; 11) 개체에서의 관상동맥 우회 수술 동안의 허혈 재관류 심근 손상의 치료; 12) 개체에서 세포 내의 칼슘 신호전달을 억제함으로써 완화되는 장애의 치료; 13) 개체에서의 세포에 의한 부적합한 칼슘 취급을 보정함으로써 완화되는 장애의 치료; 14) 개체에서의 부정맥의 치료; 15) 개체에서의 허혈 재관류-유발 부정맥의 치료; 16) 개체에서의 재관류-유발 심근 손상의 치료; 17) 개체에서의 재관류-유발 심근세포 손상의 치료; 18) 개체에서의 재관류-유발 심근세포 세포 사멸의 치료; 19) 개체에서의 염증성 장애의 치료; 20) 개체에서의 신경보호의 제공; 및 21) 개체에서의 신장 보호의 제공 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법으로서, 각각이 치료 유효량의 제2 제약 작용제와 임의로 조합된, 치료 유효량의 A) 본 발명의 화합물; B) 본 발명의 결정질 형태; C) 본 발명의 조성물; D) 본 발명의 제약 제품; 또는 E) 본 발명의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 1) 개체에서의 Mas 수용체-매개 장애의 치료; 2) 개체에서의 혈관확장에 의해 완화되는 장애의 치료; 3) 개체에서의 혈관이완에 의해 완화되는 장애의 치료; 4) 개체에서의 혈관수축을 억제함으로써 완화되는 장애의 치료; 5) 개체에서의 정상 혈류를 촉진함으로써 완화되는 장애의 치료; 6) 개체에서의 혈관성형술 후의 혈전 형성의 치료; 7) 개체에서의 혈전 형성으로 인한 손상의 감소; 8) 개체에서의 혈관성형술 후의 혈전 형성으로 인한 손상의 감소; 9) 개체에서의 관상동맥 우회 수술 후의 혈관수축의 치료; 10) 개체에서의 관상동맥 우회 수술 동안의 허혈 재관류 손상의 치료; 11) 개체에서의 관상동맥 우회 수술 동안의 허혈 재관류 심근 손상의 치료; 12) 개체에서 세포 내의 칼슘 신호전달을 억제함으로써 완화되는 장애의 치료; 13) 개체에서의 세포에 의한 부적합한 칼슘 취급을 보정함으로써 완화되는 장애의 치료; 14) 개체에서의 부정맥의 치료; 15) 개체에서의 허혈 재관류-유발 부정맥의 치료; 16) 개체에서의 재관류-유발 심근 손상의 치료; 17) 개체에서의 재관류-유발 심근세포 손상의 치료; 18) 개체에서의 재관류-유발 심근세포 세포 사멸의 치료; 19) 개체에서의 염증성 장애의 치료; 20) 개체에서의 신경보호의 제공; 및 21) 개체에서의 신장 보호의 제공 중 하나 이상으로부터 선택되는, 의약의 제조에 있어서의, 각각이 제2 제약 작용와 임의로 조합된, A) 본 발명의 화합물; B) 본 발명의 결정질 형태; 또는 C) 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 각각이 제2 제약 작용제와 임의로 조합된, A) 본 발명의 화합물; B) 본 발명의 결정질 형태; C) 본 발명의 조성물; D) 본 발명의 제약 제품; 또는 E) 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 1) 개체에서의 Mas 수용체-매개 장애의 치료; 2) 개체에서의 혈관확장에 의해 완화되는 장애의 치료; 3) 개체에서의 혈관이완에 의해 완화되는 장애의 치료; 4) 개체에서의 혈관수축을 억제함으로써 완화되는 장애의 치료; 5) 개체에서의 정상 혈류를 촉진함으로써 완화되는 장애의 치료; 6) 개체에서의 혈관성형술 후의 혈전 형성의 치료; 7) 개체에서의 혈전 형성으로 인한 손상의 감소; 8) 개체에서의 혈관성형술 후의 혈전 형성으로 인한 손상의 감소; 9) 개체에서의 관상동맥 우회 수술 후의 혈관수축의 치료; 10) 개체에서의 관상동맥 우회 수술 동안의 허혈 재관류 손상의 치료; 11) 개체에서의 관상동맥 우회 수술 동안의 허혈 재관류 심근 손상의 치료; 12) 개체에서 세포 내의 칼슘 신호전달을 억제함으로써 완화되는 장애의 치료; 13) 개체에서의 세포에 의한 부적합한 칼슘 취급을 보정함으로써 완화되는 장애의 치료; 14) 개체에서의 부정맥의 치료; 15) 개체에서의 허혈 재관류-유발 부정맥의 치료; 16) 개체에서의 재관류-유발 심근 손상의 치료; 17) 개체에서의 재관류-유발 심근세포 손상의 치료; 18) 개체에서의 재관류-유발 심근세포 세포 사멸의 치료; 19) 개체에서의 염증성 장애의 치료; 20) 개체에서의 신경보호의 제공; 및 21) 개체에서의 신장 보호의 제공 중 하나 이상으로부터 선택된 것의/것을 위한 치료 방법에서 사용하기 위한, 각각이 제2 제약 작용제와 임의로 조합된, A) 본 발명의 화합물; B) 본 발명의 결정질 형태; C) 본 발명의 조성물; D) 본 발명의 제약 제품; 또는 E) 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 1) 개체에서의 Mas 수용체-매개 장애의 치료; 2) 개체에서의 혈관확장에 의해 완화되는 장애의 치료; 3) 개체에서의 혈관이완에 의해 완화되는 장애의 치료; 4) 개체에서의 혈관수축을 억제함으로써 완화되는 장애의 치료; 5) 개체에서의 정상 혈류를 촉진함으로써 완화되는 장애의 치료; 6) 개체에서의 혈관성형술 후의 혈전 형성의 치료; 7) 개체에서의 혈전 형성으로 인한 손상의 감소; 8) 개체에서의 혈관성형술 후의 혈전 형성으로 인한 손상의 감소; 9) 개체에서의 관상동맥 우회 수술 후의 혈관수축의 치료; 10) 개체에서의 관상동맥 우회 수술 동안의 허혈 재관류 손상의 치료; 11) 개체에서의 관상동맥 우회 수술 동안의 허혈 재관류 심근 손상의 치료; 12) 개체에서 세포 내의 칼슘 신호전달을 억제함으로써 완화되는 장애의 치료; 13) 개체에서의 세포에 의한 부적합한 칼슘 취급을 보정함으로써 완화되는 장애의 치료; 14) 개체에서의 부정맥의 치료; 15) 개체에서의 허혈 재관류-유발 부정맥의 치료; 16) 개체에서의 재관류-유발 심근 손상의 치료; 17) 개체에서의 재관류-유발 심근세포 손상의 치료; 18) 개체에서의 재관류-유발 심근세포 세포 사멸의 치료; 19) 개체에서의 염증성 장애의 치료; 20) 개체에서의 신경보호의 제공; 및 21) 개체에서의 신장 보호의 제공 중 하나 이상으로부터 선택되는, 의약의 제조에 있어서의, A) 본 발명의 화합물; B) 본 발명의 결정질 형태; 또는 C) 본 발명의 조성물과 조합된 제약 작용제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, A) 본 발명의 화합물; B) 본 발명의 결정질 형태; C) 본 발명의 조성물; D) 본 발명의 제약 제품; 또는 E) 본 발명의 제약 조성물과 조합된 제약 작용제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 1) 개체에서의 Mas 수용체-매개 장애의 치료; 2) 개체에서의 혈관확장에 의해 완화되는 장애의 치료; 3) 개체에서의 혈관이완에 의해 완화되는 장애의 치료; 4) 개체에서의 혈관수축을 억제함으로써 완화되는 장애의 치료; 5) 개체에서의 정상 혈류를 촉진함으로써 완화되는 장애의 치료; 6) 개체에서의 혈관성형술 후의 혈전 형성의 치료; 7) 개체에서의 혈전 형성으로 인한 손상의 감소; 8) 개체에서의 혈관성형술 후의 혈전 형성으로 인한 손상의 감소; 9) 개체에서의 관상동맥 우회 수술 후의 혈관수축의 치료; 10) 개체에서의 관상동맥 우회 수술 동안의 허혈 재관류 손상의 치료; 11) 개체에서의 관상동맥 우회 수술 동안의 허혈 재관류 심근 손상의 치료; 12) 개체에서 세포 내의 칼슘 신호전달을 억제함으로써 완화되는 장애의 치료; 13) 개체에서의 세포에 의한 부적합한 칼슘 취급을 보정함으로써 완화되는 장애의 치료; 14) 개체에서의 부정맥의 치료; 15) 개체에서의 허혈 재관류-유발 부정맥의 치료; 16) 개체에서의 재관류-유발 심근 손상의 치료; 17) 개체에서의 재관류-유발 심근세포 손상의 치료; 18) 개체에서의 재관류-유발 심근세포 세포 사멸의 치료; 19) 개체에서의 염증성 장애의 치료; 20) 개체에서의 신경보호의 제공; 및 21) 개체에서의 신장 보호의 제공 중 하나 이상으로부터 선택된 것의/것을 위한 치료 방법에 사용하기 위한, A) 본 발명의 화합물; B) 본 발명의 결정질 형태; C) 본 발명의 조성물; D) 본 발명의 제약 제품; 또는 E) 본 발명의 제약 조성물과 조합된 제약 작용제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 제2 제약 작용제와 조합된, 각각이 A) 본 발명의 화합물; B) 본 발명의 결정질 형태; 또는 C) 본 발명의 조성물을 포함하는, 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제약 조성물, 제제, 단위 투여 형태 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 제2 제약 작용제와 조합된, 각각이 A) 본 발명의 화합물; B) 본 발명의 결정질 형태; 또는 C) 본 발명의 조성물을 포함하는, 1) 개체에서의 Mas 수용체-매개 장애의 치료; 2) 개체에서의 혈관확장에 의해 완화되는 장애의 치료; 3) 개체에서의 혈관이완에 의해 완화되는 장애의 치료; 4) 개체에서의 혈관수축을 억제함으로써 완화되는 장애의 치료; 5) 개체에서의 정상 혈류를 촉진함으로써 완화되는 장애의 치료; 6) 개체에서의 혈관성형술 후의 혈전 형성의 치료; 7) 개체에서의 혈전 형성으로 인한 손상의 감소; 8) 개체에서의 혈관성형술 후의 혈전 형성으로 인한 손상의 감소; 9) 개체에서의 관상동맥 우회 수술 후의 혈관수축의 치료; 10) 개체에서의 관상동맥 우회 수술 동안의 허혈 재관류 손상의 치료; 11) 개체에서의 관상동맥 우회 수술 동안의 허혈 재관류 심근 손상의 치료; 12) 개체에서 세포 내의 칼슘 신호전달을 억제함으로써 완화되는 장애의 치료; 13) 개체에서의 세포에 의한 부적합한 칼슘 취급을 보정함으로써 완화되는 장애의 치료; 14) 개체에서의 부정맥의 치료; 15) 개체에서의 허혈 재관류-유발 부정맥의 치료; 16) 개체에서의 재관류-유발 심근 손상의 치료; 17) 개체에서의 재관류-유발 심근세포 손상의 치료; 18) 개체에서의 재관류-유발 심근세포 세포 사멸의 치료; 19) 개체에서의 염증성 장애의 치료; 20) 개체에서의 신경보호의 제공; 및 21) 개체에서의 신장 보호의 제공 중 하나 이상으로부터 선택된 것의/것을 위한 치료 방법에서 사용하기 위한, 제약 조성물, 제제, 단위 투여 형태 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 제약 제품; 본 발명의 방법; 또는 본 발명의 제약 작용제에 관한 것이며; 여기서 제약 제품은 제약 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 제품은 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 제품은 단위 투여 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 제품은 키트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 제품은 조합 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 제품은 트윈 팩을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 방법; 본 발명의 용도; 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 본 발명의 조성물; 본 발명의 제약 제품; 본 발명의 제약 조성물; 또는 본 발명의 제약 작용제에 관한 것이며; 여기서 화합물 또는 결정질 형태 및 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 결정질 형태 및 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 결정질 형태 및 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 개별적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 결정질 형태 및 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 순차적으로 투여된다.
특정 조합 요법 및 그와 관련된 제약 작용제
본원에 기재된 역 효능제 및 길항제는 치료할 상태의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있는 하나 이상의 작용제와 조합될 수 있다. 이러한 작용제는 본 발명의 Mas 수용체 역 효능제 및 길항제와의 단일 제약 조성물로서 대상체에게 투여하기 위해 제제화될 수 있거나, 개별 조성물로서 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 대상체에게 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은, 본원에 기재된 바와 같이, 심장, 뇌, 신장 및 생식기계의 질환 또는 장애를 치료 또는 완화하고/거나 그의 증상을 개선하는 방법으로서, 하나 이상의 추가의 제약 작용제와 조합된, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 조성물; 본 발명의 방법; 본 발명의 제약 제품; 본 발명의 제약 조성물; 본 발명의 용도; 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 또는 본 발명의 제약 작용제에 관한 것이며; 여기서 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 ACE 억제제, 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 니트레이트, 스타틴, 아스피린, 항-혈소판, 아데노신, 엔도텔린 수용체 길항제, PDE5 억제제, 항-TNF 작용제 (즉, TNF의 활성을 억제하는 작용제) 및 심정지 용액으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 ACE 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 베타 차단제이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 칼슘 채널 차단제이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 이뇨제이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 니트레이트이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 스타틴이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 아스피린이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 항-혈소판이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 아데노신이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 엔도텔린 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 PDE5 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 항-TNF 작용제이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 심정지 용액이다.
ACE 억제제의 비제한적 예는 캅토프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 포시노프릴, 카소키닌, 락토키닌 및 락토트리펩티드 Val-Pro-Pro 및 Ile-Pro-Pro, 예를 들어 프로바이오틱 락토바실루스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus)에 의해 생산되거나 또는 카제인으로부터 유도된 락토트리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 캅토프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 포시노프릴, 카소키닌, 락토키닌, Val-Pro-Pro 및 Ile-Pro-Pro로부터 선택된 ACE 억제제이다.
베타-차단제의 비제한적 예는 비-선택적 작용제, 예컨대 알프레놀롤, 부신돌롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 라베탈롤, 나돌롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; β1-선택적 작용제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 에스몰롤, 메토프롤롤 및 네비볼롤; β2-선택적 작용제, 예컨대 부탁사민과 (2R,3R)-3-(이소프로필아미노)-1-(7-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일옥시)부탄-2-올 (ICI-118,551); 및 β3-선택적 작용제, 예컨대 (S)-1-(2-에틸페녹시)-3-((S)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)프로판-2-올 옥살레이트 (SR 59230A)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 알프레놀롤, 부신돌롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 라베탈롤, 나돌롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 티몰롤, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 에스몰롤, 메토프롤롤, 네비볼롤, 부탁사민, (2R,3R)-3-(이소프로필아미노)-1-(7-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일옥시)부탄-2-올 (ICI-118,551) 및 (S)-1-(2-에틸페녹시)-3-((S)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)프로판-2-올 옥살레이트 (SR 59230A)로부터 선택된 베타 차단제이다.
칼슘 채널 차단제의 비제한적 예는 디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실리니핀, 클레비디핀, 이스라디핀, 에포니디핀, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 만니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 프라니디핀; 페닐알킬아민 칼슘 채널 차단제, 예컨대 베라파밀과 갈로파밀; 벤조티아제핀 칼슘 채널 차단제 예컨대 딜티아젬; 및 비-선택적 칼슘 차단제, 예컨대 미베프라딜, 베프리딜, 플루스피릴렌 및 펜딜린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실리니핀, 클레비디핀, 이스라디핀, 에포니디핀, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 만니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 프라니디핀, 베라파밀, 갈로파밀, 딜티아젬, 미베프라딜, 베프리딜, 플루스피릴렌 및 펜딜린으로부터 선택된 칼슘 채널 차단제이다.
이뇨제의 비제한적 예는 루프 이뇨제, 예컨대 푸로세미드, 에타크린산, 토르세미드 및 부메타니드; 티아지드-유형 이뇨제, 예컨대 히드로클로로티아지드; 탄산 안히드라제 억제제, 예컨대 아세타졸아미드 및 메타졸아미드; 칼륨-보존성 이뇨제, 예컨대 스피로노락톤, 칼륨 칸레오네이트, 아밀로리드 및 트리암테렌; 칼슘-보존성 이뇨제, 예컨대 티아지드; 삼투성 이뇨제, 예컨대 만니톨 및 글루코스; 및 저효능 이뇨제, 예컨대 티아지드; 및 디기탈리스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 푸로세미드, 에타크린산, 토르세미드, 부메타니드, 히드로클로로티아지드, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 스피로노락톤, 칼륨 칸레오네이트, 아밀로리드, 트리암테렌; 티아지드, 만니톨, 글루코스 및 디기탈리스로부터 선택된 이뇨제이다.
니트레이트의 비제한적 예는 아밀 니트라이트, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드-5-모노니트레이트 및 에리트리틸 테트라니트레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 아밀 니트라이트, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드-5-모노니트레이트 및 에리트리틸 테트라니트레이트로부터 선택된 니트레이트이다.
스타틴의 비제한적 예는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴과 심바스타틴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택된 스타틴이다.
항-혈소판 작용제의 비제한적 예는 클로피도그렐 (플라빅스(Plavix)®), 프라수그렐 (에피언트(Effient)®), 티클로피딘 (티클리드(Ticlid)®) 및 테마노그렐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 클로피도그렐, 프라수그렐, 티클로피딘 및 테마노그렐로부터 선택된 항-혈소판이다.
엔도텔린 수용체 길항제/억제제의 비제한적 예는 보센탄, 테조센탄, 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센탄, BQ-123 (즉, 시클로(D-trp-D-asp-L-pro-D-val-L-leu)) 및 BQ-788 (즉, N-시스-2,6-디메틸피페리디노카르보닐-L-γ-MeLeu-D-Trp(MeOCO)-D-Nle-OH 나트륨 염)을 포함한다.
Figure pct00013
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 보센탄, 테조센탄, 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센탄, BQ-123 및 BQ-788로부터 선택된 엔도텔린 수용체 길항제이다.
PDE5 억제제의 비제한적 예는 실데나필, 아바나필, 로데나필, 미로데나필, 실데나필 시트레이트, 타달라필, 바르데나필 및 우데나필을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 실데나필, 아바나필, 로데나필, 미로데나필, 실데나필 시트레이트, 타달라필, 바르데나필 및 우데나필로부터 선택된 PDE5 억제제이다.
TNF의 활성을 억제하는 작용제의 비제한적 예는 소분자, 소형 간섭 RNA (siRNA), 안티센스 RNA (리보핵산), TNF에 특이적으로 결합하는 항체, 가용성 TNF 수용체 또는 우성 음성-TNF 분자 (예컨대, 우성 음성 TNF 단백질 또는 우성 음성 TNF 단백질을 코딩하는 핵산)를 포함한다. TNF를 억제하는 작용제는 수용체를 활성화시키는 TNF의 능력을 억제하지만, 수용체에 대한 TNF의 결합을 억제하지 않는다는 것으로 이해된다. 항-TNF 항체는, 예를 들어 인플릭시맙 (레미케이드(Remicade)®), D2E7 (아달루미맙; 휴미라(Humira)™), 세르톨리주맙 (CDP-870) 및 CDP-571을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Sandborn et al., Gut 53(10):1485-1493 (2004); Choy et al., Rheumatology 41(10):1133-1137 (2002); 및 Kaushik et al., Expert Opinion on Biological Therapy 5(4):601-606(6) (2005)] 참조). 가용성 TNF 수용체는, 예를 들어 에타네르셉트 (sTNF-RII:Fc; 엔브렐(Enbrel)®)를 포함한다. 예시적인 항-TNF 요법은, 예를 들어 미국 특허 번호 6,270,766에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 심정지 용액과 조합되어 사용될 수 있다. 본원에 사용된, 심정지 또는 심장마비 용액은 심장 수술 동안 심장 정지를 유발하기 위해 심장으로, 예컨대 대동맥 뿌리 또는 관상 동맥구로 주입되는 용액, 또는 수용자로의 수송 및 최종 이식을 대비하여 심장의 저장에 사용하기 위한 용액이다. 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 다양한 심정지 용액과 조합되어 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 심정지 용액은 약 15 mmol/L 내지 약 35 mmol/L 범위의 염화칼륨 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 심정지 용액은 약 20 mmol/L 내지 약 30 mmol/L 범위의 염화칼륨 농도를 갖는다. 심장마비 용액의 예는 플레기솔(Plegisol)™, 셀시오르(Celsior)®, 쿠스토디올(Custodiol)® HTK (브레트슈나이더(Bretschneider) 심정지 용액), 코스토르솔(CoStorSol)® (위스콘신 대학교(University of Wisconsin)) 용액, 세인트 토마스 병원(St. Thomas' Hospital) 용액 (STH) 및 미국 국립 보건원 (NIH) 용액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 한 측면은, 본원에 기재된 바와 같은 작용제들로부터 선택된 하나 이상의 작용제와 조합된, 화학식 I의 화합물, 및 각각이 화학식 I의 화합물을 포함하는, 조성물, 제약 조성물, 의약, 단위 투여 형태, 방법, 화합물의 용도, 사용을 위한 화합물 및 제약 제품에 관한 것이다.
한 실시양태는, 개체에서 본원에 기재된 바와 같은 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 작용제들로부터 선택된 하나 이상의 작용제와 조합된, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약 및/또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 단위 투여 형태를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법에 관한 것다.
한 실시양태는, 개체에서 본원에 기재된 바와 같은 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본원에 기재된 바와 같은 작용제들로부터 선택된 하나 이상의 작용제와 조합된, 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약 및/또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 단위 투여 형태의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태는, 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 작용제들로부터 선택된 하나 이상의 작용제와 조합된, 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약 및/또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 단위 투여 형태에 관한 것이다.
한 실시양태는, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 작용제들로부터 선택된 하나 이상의 작용제와 조합된, 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약 및/또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 단위 투여 형태에 관한 것이다.
일부 실시양태, 화학식 I의 화합물은 단독으로 존재하거나, 또는 조성물, 제약 조성물, 의약 및/또는 단위 투여 형태 중에 존재하고; 하나 이상의 작용제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여된다.
본 발명의 한 측면은 상기 화합물과 제1 제약상 허용되는 담체를 혼합하여 화합물 단위 투여 형태를 제조하는 단계; 상기 제2 제약 작용제와 제2 제약상 허용되는 담체를 혼합하여 제2 제약 작용제를 단위 투여 형태를 제조하는 단계; 및 상기 화합물 단위 투여 형태와 상기 제2 제약 작용제 단위 투여 형태를 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합 단위 투여 형태로 조합하는 단계를 포함하는, 본 발명의 제약 제품을 제조하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 제1 제약상 허용되는 담체는 제2 제약상 허용되는 담체와 상이하다. 일부 실시양태에서, 상이한 제약상 허용되는 담체는 동일한 경로에 의한 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 상이한 제약상 허용되는 담체는 상이한 경로에 의한 투여에 적합하다. 일부 실시양태, 제1 제약상 허용되는 담체는 제2 제약상 허용되는 담체와 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 동일한 제약상 허용되는 담체는 경구 투여에 적합하다.
본 발명의 특정 적응증:
본 발명의 한 측면은 본 발명의 방법; 본 발명의 용도; 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 본 발명의 조성물; 본 발명의 제약 제품; 본 발명의 제약 조성물; 또는 본 발명의 제약 작용제에 관한 것이며; 여기서 Mas 수용체-매개 장애는 관상동맥 심장 질환, 아테롬성동맥경화증, 허혈, 재관류 손상, 심장마비 후의 재관류 손상, 혈관성형술 후의 재관류 손상, 협심증, 심근경색, 무재혈류 현상, 고혈압, 폐고혈압, 불안, 일과성 허혈 발작, 발기 기능장애, 허혈성 결장염, 장간막 허혈, 급성 사지 허혈, 피부로의 감소된 혈류로 인한 피부 변색, 신동맥 협착, 신혈관성 고혈압, 신부전, 만성 신장 질환 및 당뇨병성 신병증으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 관상동맥 심장 질환이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 아테롬성동맥경화증이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 허혈이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 재관류 손상이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 심장마비 후의 재관류 손상이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 혈관성형술 후의 재관류 손상이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 협심증이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 심근경색이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 무재혈류 현상이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 고혈압이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 폐고혈압이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 일과성 허혈 발작이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 발기 기능장애이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 허혈성 결장염이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 장간막 허혈이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 급성 사지 허혈이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 피부로의 감소된 혈류로 인한 피부 변색이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 신동맥 협착이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 신혈관성 고혈압이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 신부전이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 만성 신장 질환이다. 일부 실시양태에서, Mas 수용체-매개 장애는 당뇨병성 신병증이다.
본 발명의 한 측면은 부정맥의 치료를 위한 또는 그를 치료하는 방법에 있어서의, 본 발명의 방법; 본 발명의 용도; 본 발명의 화합물; 본 발명의 결정질 형태; 본 발명의 조성물; 본 발명의 제약 제품; 본 발명의 제약 조성물; 또는 본 발명의 제약 작용제에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 부정맥은 빈맥이다. 일부 실시양태에서, 부정맥은 서맥이다. 일부 실시양태에서, 부정맥은 심실상성 부정맥이다. 일부 실시양태에서, 심실상성 부정맥은 선택한다: 심방 세동, 심방 조동, 발작성 심실상성 빈맥과 볼프-파킨슨-화이트 증후군. 일부 실시양태에서, 부정맥은 심실성 부정맥이다. 일부 실시양태에서, 심실성 부정맥은 선택한다: 심실성 빈맥과 심실 세동. 일부 실시양태에서, 부정맥은 재관류 부정맥이다.
조성물 및 제제
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 방법에 의해 수득된 조성물에 관한 것이다.
제제는 임의의 적합한 방법에 의해, 전형적으로는 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 필요한 비율로 균질하게 혼합한 다음, 필요에 따라 생성된 혼합물을 목적하는 형태로 형성함으로써 제조될 수 있다.
통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 허용되는 습윤제, 타정 윤활제 및 붕해제는 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐에 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 용액, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액 및 시럽의 형태일 있다. 대안적으로, 경구 제제는 사용 전에 물 또는 또 다른 적합한 액체 비히클과 재구성될 수 있는 건조 분말의 형태일 수 있다. 추가의 첨가제, 예컨대 현탁화제 또는 유화제, 비-수성 비히클 (식용 오일 포함), 보존제 및 향미제 및 착색제를 액체 제제에 첨가할 수 있다. 비경구 투여 형태는 본 발명의 화합물을 적합한 액체 비히클에 용해시키고, 상기 용액을 멸균 여과한 후에, 동결건조하거나, 또는 단순히 적절한 바이알 또는 앰플에 충전 및 밀봉함으로써 제조될 수 있다. 이들은 단지 투여 형태의 제조를 위해 당업계에 널리 공지된 여러 적절한 방법의 몇몇 예이다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 기술을 사용하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 본원에 언급된 것 이외의 적합한 제약상 허용되는 담체는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.)]을 참조한다.
예방 또는 치료에 사용하기 위해 대안적인 용도로 본 발명의 화합물을 미가공 또는 순수한 화학물질로서 투여할 수 있지만, 상기 화합물 또는 활성 성분을 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 제제 또는 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다.
제약 제제는 경구, 직장, 비강, 국소 (예컨대, 협측 및 설하), 질 또는 비경구 (예컨대, 근육내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 것, 또는 흡입, 취입 또는 경피 패치에 의한 투여에 적합한 형태를 포함한다. 경피 패치는 약물의 분해를 최소화하는데 효능을 갖는 방식으로 흡수를 위한 약물을 제공함으로써 제어된 속도로 약물을 분배한다. 전형적으로, 경피 패치는 불투과성 백킹 층, 단일 감압성 접착제, 및 이형 라이너를 갖는 제거가능한 보호 층을 포함한다. 당업자는 기술자의 필요에 따라 목적하는 효능을 갖는 경피 패치를 제작하기 위한 적절한 기술을 이해하고 인지할 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 통상적인 아주반트, 담체, 또는 희석제와 함께 제약 제제 및 그의 단위 투여 형태에 첨가될 수 있으며, 이러한 형태에서 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔 또는 그로 충전된 캡슐 (모두 경구 사용을 위한 것임)로서, 직장 투여를 위한 좌제의 형태로, 또는 비경구 (피하 포함) 사용을 위한 멸균 주사가능한 용액의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태는 통상적인 성분들을 통상적인 비율로, 추가의 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 이들 없이 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여 형태는 사용되는 의도된 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다.
경구 투여의 경우에, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 이러한 투여 단위의 예는 통상적인 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스; 및 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘을 갖는 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액이다. 활성 성분은 또한 예를 들어 염수, 덱스트로스 또는 물이 적합한 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그의 용매화물, 수화물 및 다른 생리학상 기능적 유도체는, 제약 조성물에서 활성 성분으로서, 특히 Mas 수용체 조절제로서 사용될 수 있다. "제약 조성물"의 내용에 정의된 용어 "활성 성분"은, 일반적으로 제약적 이익을 제공하지 않는 것으로서 인지될 "불활성 성분"과는 대조적으로, 주요한 약리학적 효과를 제공하는 제약 조성물의 성분을 지칭한다.
본 발명의 화합물을 사용하는 경우에 용량은 광범위한 제한내에서 통상적으로 의사에게 공지된 바와 같이 달라질 수 있으며, 이는 각각의 개별 사례에서 개별 상태에 맞게 조정된다. 예를 들어, 이는 치료할 질병의 특성 및 중증도, 환자의 상태, 사용되는 화합물, 또는 급성 또는 만성 질환 상태를 치료하는지 또는 그의 예방이 수행되는지 여부, 또는 본 발명의 화합물 이외에 추가의 활성 화합물이 투여되는지 여부에 따라 달라진다. 본 발명의 대표적인 용량은 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 2500 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 0.001 mg 내지 약 500 mg, 0.001 mg 내지 약 250 mg, 약 0.001 mg 내지 100 mg, 약 0.001 mg 내지 약 50 mg 및 약 0.001 mg 내지 약 25 mg을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다중 용량은 특히 비교적 다량이 필요한 것으로 고려되는 경우에, 하루 동안에 예를 들어 2, 3 또는 4회 용량으로 투여될 수 있다. 개체에 따라, 및 환자의 의사 또는 의료인에 의해 적절한 것으로 고려되는 경우에, 본원에 기재된 용량보다 많거나 적게 벗어날 필요가 있을 수 있다.
치료에 사용하기 위해 필요한 활성 성분, 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정한 염 뿐만 아니라, 투여 경로, 치료할 상태의 특징 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 담당의 또는 임상의의 판단하에 있을 것이다. 일반적으로, 당업자는 모델 시스템, 전형적으로는 동물 모델에서 수득한 생체내 데이터를 또 다른 것, 예컨대 인간에게 외삽하는 방법을 이해한다. 일부 상황에서, 또 다른 것, 예컨대 포유동물, 바람직하게는 인간과 비교할 경우에 이러한 외삽은 단순히 동물 모델의 체중을 기준으로 할 수 있지만, 보다 종종 이러한 외삽은 단순히 체중만을 기준으로 하지 않으며, 오히려 다양한 인자를 혼입시킨다. 대표적인 인자는 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태, 질환의 중증도, 투여 경로, 약리학적 고려사항, 예컨대 사용되는 특정한 화합물의 활성, 효능, 약동학 및 독성학 프로파일, 약물 전달 시스템이 사용되는지 여부, 급성 또는 만성 질환 상태가 치료되는지 또는 예방이 수행되는지 여부, 또는 본 발명의 화합물 이외에 약물 조합물의 일부로서 추가의 활성 화합물이 투여되는지 여부를 포함한다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 질환 상태를 치료하기 위한 투여 요법은 상기 인용된 다양한 인자에 따라 선택된다. 따라서, 실제 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있으며, 따라서 목적하는 투여 요법으로부터 벗어날 수 있고, 당업자는 이들 전형적인 범위를 벗어나는 투여량 및 투여 요법이 시험될 수 있고, 적절한 경우에 본 발명의 방법에 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
목적하는 용량은 편리하게는 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량 (예를 들어, 1일 2, 3, 4회 또는 그 초과의 하위-용량)으로 제공될 수 있다. 하위-용량 자체는 예를 들어 여유있게 떨어진 다수의 간격의 투여로 추가 분할될 수 있다. 1일 용량은, 특히 비교적 다량이 투여되는 것이 적절한 것으로 고려되는 경우에 몇몇, 예를 들어 2, 3 또는 4 부분의 투여로 분할될 수 있다. 적절한 경우에, 개체의 거동에 따라 지시된 1일 용량보다 많거나 적게 벗어날 필요가 있을 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 하기 투여 형태가 활성 성분으로서 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 적합한 제약상 허용되는 담체는 고체, 액체 또는 둘 다의 혼합물로 선택될 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카쉐, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물로 존재하는 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분을 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 목적하는 형태 및 크기로 압축한다.
분말 및 정제는 다양한 백분율 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 분말 또는 정제에서 대표적인 양은 0.5% 내지 약 90%의 활성 화합물을 함유할 수 있지만, 기술자는 이러한 범위를 벗어나는 양이 필요한 경우를 알 것이다. 분말 및 정제를 위한 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 담체의 존재 또는 부재 하에 활성 성분을 담체로 둘러싸서 그와 회합시킨 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질로의 활성 화합물의 제제화를 지칭한다. 유사하게, 카쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카쉐 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.
좌제의 제조를 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 거기에 활성 성분을 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각시켜 고형화시킨다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외의 당업계에 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로서 제제화될 수 있다. 주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균된 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 완하성 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해)를 위해 제제화될 수 있으며, 보존제가 첨가된 앰플, 예비-충전 시린지, 작은 부피 주입기 또는 다중-용량 용기 중의 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 가질 수 있으며, 제제화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유 물과 구성하기 위한, 멸균 고체의 무균성 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 재구성을 위한 수용액, 알콜성 수용액, 고체 현탁액, 에멀젼, 리포솜 현탁액 또는 동결-건조 분말로서 제제화될 수 있다. 이러한 제약 조성물은 직접 투여될 수 있거나, 또는 추가 희석/재구성을 위한 혼합물로서 투여될 수 있다. 투여 경로는 정맥내 볼루스, 정맥내 주입, 관류 및 점적주입을 포함한다. 적합한 용매는 물, 알콜, PEG, 프로필렌 글리콜 및 지질을 포함하고; 산, 예를 들어 HCl 또는 시트르산을 사용하는 pH 조정을 사용하여 용해도를 증가시킬 수 있고, 생성된 조성물을 당업계에 공지된 적합한 멸균 절차로 처리할 수 있다. 일부 실시양태에서, 수용액의 pH는 약 2.0 내지 약 4.0이다. 일부 실시양태에서, 수용액의 pH는 약 2.5 내지 약 3.5이다.
경구 사용에 적합한 수성 제제는 활성 성분을 물에 용해 또는 현탁시키고, 목적에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 또는 다른 널리 공지된 현탁제화와 함께 물에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 사용하기 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분 이외에도, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
표피로의 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물을 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피 패치로서 제제화할 수 있다.
연고 크림은, 예를 들어 수성 또는 유성 기재를 사용하여 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재를 사용하여 제제화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다.
구강으로의 국소 투여에 적합한 제제는 향미 기재, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 비활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
용액 또는 현탁액을 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용한다. 제제는 단일 또는 다중-용량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다중-투여 형태의 경우에, 이는 환자가 적절한 소정의 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에, 이는 예를 들어 계량 분무화 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
기도로의 투여는 또한 활성 성분이 적합한 추진제와 함께 가압식 팩으로 제공되는 에어로졸 제제에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그를 포함하는 제약 조성물이 에어로졸로서, 예를 들어 비강 에어로졸로서 또는 흡입에 의해 투여되는 경우에, 이는 예를 들어 스프레이, 네뷸라이저, 펌프 네뷸라이저, 흡입 장치, 계량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물을 에어로졸로서 투여하기 위한 제약 형태는 당업자에게 널리 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다. 그의 제조를 위해, 예를 들어 물, 물/알콜 혼합물 또는 적합한 염수 용액 중 본 발명의 화합물의 용액 또는 분산액을 통상적인 첨가제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체사용률 증가를 위한 흡수 증진제, 가용화제, 분산제 등, 및 적절한 경우에 통상적인 추진제, 예를 들어 이산화탄소, CFC, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄 등과 함께 사용할 수 있다. 편리하게는, 에어로졸은 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브를 제공함으로써 제어될 수 있다.
기도로 투여하기 위해 의도된 제제, 예컨대 비강내 제제에서, 화합물은 일반적으로 예를 들어 대략 10 마이크로미터 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당업계에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 목적하는 경우에, 활성 성분의 지속 방출을 제공하도록 적합화된 제제가 사용될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게는, 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 단위 투여 형태로, 예를 들어 캡슐 또는 카트리지, 예를 들어 젤라틴, 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 급속 용해 또는 서방성 조성물을 통해 투여될 수 있으며, 여기서 조성물은 생분해성 급속 용해 또는 서방성 담체 (예컨대, 중합체 담체 등) 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 급속 용해 또는 서방성 담체는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 활성 화합물(들)을 그 안에 포획하고, 적합한 환경 (예를 들어, 수성, 산성, 염기성 등)에서 급속히 또는 서서히 분해/용해하는 복합체를 형성하는데 사용된다. 이러한 입자는 이들이 체액에서 분해/용해되어, 그 안의 활성 화합물(들)을 방출하기 때문에 유용하다. 이러한 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물, 담체 또는 임의의 부형제의 입자 크기는 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 최적으로 조정될 수 있다.
입자 크기는 제제화에서 중요한 역할을 할 수 있다. 입자 크기의 감소는 물리적 특성을 변형시키는데 사용될 수 있다. 입자 크기 감소는 부피 단위당 입자의 수 및 표면적의 양을 둘 다 증가시킨다. 증가된 표면적은 용매화 비율 및 이에 따라 용해도를 개선할 수 있다. 또한, 입자 크기 감소는 덜 가용성인 화합물에 대한 위장 흡수를 개선할 수 있다. 입자 크기 감소는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 침전/ 결정화, 분쇄 (기계적 공정에 의한 크기 감소) 등에 의해 수득할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.)] 참조).
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 분리된 양의 제제를 함유하는 패키지, 예컨대 패킷된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카쉐, 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들 중 임의의 것이 적절한 개수로 포장된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐, 및 정맥내 투여를 위한 액체가 바람직한 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물은 임의로 제약상 허용되는 염, 예를 들어 제약상 허용되는 비독성 산, 예를 들어 무기 산 및 유기 산으로부터 제조된 제약상 허용되는 산 부가염으로서 존재할 수 있다. 대표적인 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔술폰산 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 카르복실산 관능기를 함유하는 본 발명의 특정 화합물은 임의로 비독성의 제약상 허용되는 금속 양이온, 및 유기 염기로부터 유래된 양이온을 함유하는 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 대표적인 금속은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 금속은 나트륨이다. 대표적인 유기 염기는 벤자틴 (N1,N2-디벤질에탄-1,2-디아민), 클로로프로카인 (2-(디에틸아미노)에틸 4-(클로로아미노)벤조에이트), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 ((2R,3R,4R,5S)-6-(메틸아미노)헥산-1,2,3,4,5-펜타올), 프로카인 (2-(디에틸아미노)에틸 4-아미노벤조에이트) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일정한 제약상 허용되는 염은 문헌 [Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use; Stahl, P. H. and Wermuth, C. G. (Eds.), Wiley-VCH (2002)]에 열거되어 있다.
산 부가염은 화합물 합성의 직접적인 생성물로서 수득될 수 있다. 대안적으로, 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 적합한 용매에 용해시키고, 용매를 증발시킴으로서 염을 단리하거나, 또는 다르게는 염과 용매를 분리할 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 표준 저분자량 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 "전구약물"로 전환될 수 있다. 용어 "전구약물"은 당업계에 공지된 특정 화학적 기로 변형된 화합물을 지칭하며, 개체에게 투여되는 경우에 이들 기는 생체변환을 거쳐 모 화합물을 제공한다. 따라서, 전구약물은 화합물의 성질을 변경시키거나 제거하기 위해 일시적인 방식으로 사용되는 하나 이상의 명시된 비독성 보호기를 함유하는 본 발명의 화합물로서 간주될 수 있다. 일반적 측면에서, "전구약물" 접근법은 경구 흡수를 용이하게 하기 위해 사용된다. 자세한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
본 발명의 일부 실시양태는 본원에 개시된 임의의 화합물 실시양태에 따른 하나 이상의 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 공지된 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, "조합-요법"을 위한 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
Mas 수용체 조절제를 제약 조성물에서 활성 성분으로서 사용하는 경우에, 인간에서 뿐만 아니라 비-인간 포유동물에서도 사용하기 위한 의도인 것을 주목하기 바란다. 동물 건강 관리 분야에서의 최근 진전은, 반려 동물 (예를 들어, 고양이, 개 등) 및 가축 동물 (예를 들어, 말, 소, 닭, 어류 등)에서 Mas 수용체-연관 질환 또는 장애를 치료하기 위해, Mas 수용체 조절제와 같은 활성제의 사용에 대해 고려할 것을 지시하고 있다. 당업자는 이러한 설정에서의 이러한 화합물의 유용성을 용이하게 이해할 것이다.
수화물 및 용매화물
어구 "제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물" 또는 어구 "제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물"이 본원에 기재된 화합물을 지칭할 때 사용되는 경우에, 이는 화합물의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물, 화합물의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 화합물의 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 또한 어구 "제약상 허용되는 용매화물 및 수화물" 또는 어구 "제약상 허용되는 용매화물 또는 수화물"이 본원에 기재된 염을 지칭할 때 사용되는 경우에, 이는 이러한 염의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 기재된 투여 형태가 활성 성분으로서 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 본원에 기재된 화합물 및 그의 염의 다양한 수화물 및 용매화물은 제약 조성물의 제조에서 중간체로서의 용도를 찾을 수 있다. 본원에 언급된 것 이외의 적합한 수화물 및 용매화물을 제조 및 확인하는 전형적인 절차는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999]의 페이지 202-209를 참조한다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 열중량 분석 (TGA), TGA-질량 분광분석법, TGA-적외선 분광분석법, 분말 X선 회절 (XRPD), 칼 피셔(Karl Fisher) 적정, 고해상도 X선 회절 등에 의해 단리 및 특성화될 수 있는, 본원에 기재된 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물 및 용매화물의 투여 방법에 관한 것이다. 통상적인 방식으로 용매화물 및 수화물을 확인하기 위한 신속하고 효율적인 서비스를 제공하는 몇몇 상업적 매체가 있다. 이러한 서비스를 제공하는 예시적인 회사는 윌밍턴 파마테크(Wilmington PharmaTech, 델라웨어주 윌밍턴), 아반티움 테크놀로지스(Avantium Technologies, 암스테르담) 및 앱튜이트(Aptuit, 코네티컷주 그리니치)를 포함한다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물의 염의 용매화물에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물의 히드로클로라이드 염의 용매화물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서 염은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드이다.
다형체 및 유사다형체
다형성은 결정 격자에서 분자의 다양한 배열 및/또는 입체형태를 갖는 2개 이상의 결정질 상으로서 존재하는 물질의 능력이다. 다형체를 형성한 화합물은 액체 또는 기체상 상태에서 동일한 특성을 나타내지만, 고체 상태에서 그의 다형체는 상이하게 거동한다.
단일-성분 다형체 이외에도, 약물은 또한 염 및 다른 다성분 결정질 상으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매화물 및 수화물은 게스트로서 각각 API 호스트, 및 용매 또는 물 분자를 함유할 수 있다. 유사하게, 게스트 화합물이 실온에 고체인 경우에, 생성된 형태는 종종 공결정으로 칭한다. 염, 용매화물, 수화물 및 공결정은 또한 다형성을 나타낼 수 있다. 동일한 API 호스트를 공유하지만 그의 게스트에 관하여 상이한 결정질 상은 서로의 유사다형체로서 지칭될 수 있다.
용매화물은 명확한 결정 격자에서 결정화의 용매 분자를 함유한다. 결정화의 용매가 물인 용매화물은 수화물로 칭한다. 물은 대기 중의 구성물이기 때문에, 약물의 수화물은 다소 용이하게 형성될 수 있고, 무수 다형체보다 열역학적으로 유리할 수 있다.
예로서, 스탈리(Stahly)는, "다양한 구조적 유형"으로 구성된 245종의 화합물의 다형체 스크린을 최근에 공개하여, 화합물 중 약 90%가 다수의 고체 형태를 나타내었다는 것을 밝혔다. 전반적으로, 대략 절반의 화합물이 다형성이었으며, 종종 1 내지 3종의 형태를 가졌다. 화합물 중 약 1/3은 수화물을 형성하였고, 약 1/3은 다른 용매화물을 형성하였다. 64종의 화합물의 공결정 스크린으로부터의 데이터는, 60%가 수화물 또는 용매화물이 아닌 공결정을 형성하였다는 것을 나타내었다 (문헌 [G. P. Stahly, Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026]).
결정질 형태, 예컨대 본원에 기재된 결정질 형태는, 예를 들어 시차 주사 열량측정법 (DSC), 분말 X선 회절 (PXRD) 및 다른 고체 상태 방법에 관한 그의 고유한 고체 상태 특징에 의해 확인될 수 있다.
결정질 형태의 물 또는 용매 함량에 대한 추가의 특성화는 임의의 하기 방법, 예를 들어 열중량 분석 (TGA), 칼 피셔 분석 등에 의해 결정될 수 있다.
DSC를 위해, 관찰된 온도가 샘플 순도, 온도 변화의 비율, 뿐만 아니라 샘플 제조 기술 및 사용된 특별한 기기에 달려 있을 것이다는 것이 공지된다. 따라서, DSC 온도기록도에 관하여 본원에 보고된 값은, 플러스 또는 마이너스 약 4℃ (± 4℃)만큼 달라질 수 있다. DSC 온도기록도에 관하여 본원에 보고된 값은 또한 그램당 플러스 또는 마이너스 약 20 주울(그램당 ± 20 주울)만큼 달라질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 보고된 DSC 온도기록도 값은 탈용매화 사건에 관한 것이다. 본원에 보고된 DSC 온도기록도 값이 탈용매화 사건에 관한 것인 경우에, 본원에 보고된 값은 추정치이다. 주사율 및 팬 개폐율은 탈용매화 사건의 DSC 값에 영향을 주어, 플러스 또는 마이너스 약 25℃만큼 달라질 수 있다. 비주름형 덮개를 갖는 알루미늄 팬 및 10℃/분의 주사율에서 샘플을 사용하여 본원에 보고된 탈용매화 사건에 대한 DSC 값을 기록하였다.
PXRD에 대해, 피크의 상대 강도는 샘플 제조 기술, 샘플 마운팅 절차 및 사용된 특정한 기기에 따라 달라질 수 있다. 더욱이, 기기 변화 및 다른 인자는 종종 °2θ 값에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 회절 패턴의 피크 지정은 플러스 또는 마이너스 0.2°2θ (±0.2°2θ)만큼 달라질 수 있다.
TGA에 대해, 본원에 기록된 수치는 플러스 또는 마이너스 약 5℃만큼 변할 수 있다. 본원에 보고된 TGA 수치는 또한, 예를 들어 샘플 변화로 인해, 플러스 또는 마이너스 약 2% (±2%) 중량 변화만큼 달라질 수 있다.
결정 형태의 흡습성에 대한 추가의 특성화는, 예를 들어 동적 수분 흡착 (DMS)에 의해 계측될 수 있다. 본원에 보고된 DMS 수치는 플러스 또는 마이너스 약 5% (± 5%) 상대 습도만큼 달라질 수 있다. 본원에서 보고된 DMS 수치는 또한 플러스 또는 마이너스 약 5% (± 5%) 중량 변화만큼 달라질 수 있다.
본 발명의 한 측면은, 특히 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 및 그의 염, 용매화물 및 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 결정질 형태의 예
본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 및 그의 제약상 허용되는 염 (예컨대, HCl, 술페이트와 메실레이트 염), 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 무수 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 디히드로클로라이드 염 및 그의 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 디히드로클로라이드의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 디히드로클로라이드 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 디히드로클로라이드 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 술페이트 염 및 그의 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 술페이트 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 무수 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 디-메실레이트에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 디-메실레이트의 결정질 형태에 관한 것이다.
유리 염기 및 결정질 형태
본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170)의 결정질 형태에 관한 것이다.
1종의 화합물 170의 결정질 형태를 실시예 2.5A에 따라 제조하였다. PXRD 및 DSC에 의해 결정된 바와 같이 결정질 형태에 대한 고체-상태 특성을 하기 표 1A에 요약하였다.
<표 1A>
Figure pct00014
실시예 2.5A에 따라 제조된 바와 같은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170)에 대한 특정한 분말 X선 회절 피크를 하기 표 2A에 나타내었다.
<표 2A>
Figure pct00015
본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 19.90° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태 (실시예 2.5A에 따라 제조된 바와 같음)에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 17.17° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 14.17° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 14.17° ± 0.20°, 17.17° ± 0.20° 및 19.90° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 8.15° ± 0.20°, 14.17° ± 0.20°, 17.17° ± 0.20°, 19.90° ± 0.20° 및 25.98° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 8.15° ± 0.20°, 13.05° ± 0.20°, 14.17° ± 0.20°, 17.17° ± 0.20°, 19.90° ± 0.20°, 21.31° ± 0.20° 및 25.98° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 8.15° ± 0.20°, 13.05° ± 0.20°, 14.17° ± 0.20°, 14.95° ± 0.20°, 17.17° ± 0.20°, 19.90° ± 0.20°, 21.31° ± 0.20°, 25.98° ± 0.20° 및 27.01° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 7.56° ± 0.20°, 8.15° ± 0.20°, 13.05° ± 0.20°, 14.17° ± 0.20°, 14.95° ± 0.20°, 17.17° ± 0.20°, 19.90° ± 0.20°, 21.31° ± 0.20°, 22.73° ± 0.20°, 25.52° ± 0.20°, 25.98° ± 0.20° 및 27.01° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 표 2A에 열거된 1개 이상의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ± 0.2 °2θ만큼 상이할 수 있고, 또한 보고된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 한 측면은 158℃ ± 4℃와 168℃ ± 4℃ 사이의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 164℃ ± 4℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 그램당 83 주울±그램당 20 주울의 합한 열 유량을 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 DSC 수치가 약 ± 4℃만큼 및 그램당 약 ± 20 주울만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
화합물 170의 또 다른 결정질 형태를 실시예 2.5B에 따라 제조하였다. PXRD, DSC 및 DMS에 의해 결정된 바와 같이 결정질 형태에 대한 고체-상태 특성을 하기 표 1B에 요약하였다.
<표 1B>
Figure pct00016
실시예 2.5B에 따라 제조된 바와 같은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170)에 대한 특정한 분말 X선 회절 피크를 하기 표 2B에 나타내었다.
<표 2B>
Figure pct00017
본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 19.91° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태 (실시예 2.5B에 따라 제조된 바와 같음)에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 21.28° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 17.16° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 17.16° ± 0.20°, 19.91° ± 0.20° 및 21.28° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 14.93° ± 0.20°, 17.16° ± 0.20°, 19.51° ± 0.20°, 19.72° ± 0.20°, 19.91° ± 0.20° 및 21.28° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 8.18° ± 0.20°, 13.11° ± 0.20°, 14.33° ± 0.20°, 14.93° ± 0.20°, 17.16° ± 0.20°, 19.51° ± 0.20°, 19.72° ± 0.20°, 19.91° ± 0.20° 및 21.28° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 8.18° ± 0.20°, 12.89° ± 0.20°, 13.11° ± 0.20°, 14.33° ± 0.20°, 14.93° ± 0.20°, 17.16° ± 0.20°, 19.51° ± 0.20°, 19.72° ± 0.20°, 19.91° ± 0.20°, 21.28° ± 0.20°, 25.98° ± 0.20° 및 26.98° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 8.18° ± 0.20°, 12.89° ± 0.20°, 13.11° ± 0.20°, 14.33° ± 0.20°, 14.93° ± 0.20°, 17.16° ± 0.20°, 19.51° ± 0.20°, 19.72° ± 0.20°, 19.91° ± 0.20°, 21.28° ± 0.20°, 25.98° ± 0.20°, 26.98° ± 0.20°, 32.71° ± 0.20° 및 39.28° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 표 2B에 열거된 1개 이상의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ± 0.2 °2θ만큼 상이할 수 있고, 또한 보고된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 한 측면은 163℃ ± 4℃와 173℃ ± 4℃ 사이의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 169℃ ± 4℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 그램당 96 주울 그램당 ± 20 주울의 합한 열 유량을 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같이 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 DSC 수치가 약 ± 4℃만큼 및 그램당 약 ± 20 주울만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 동적 수분 흡착 프로파일을 갖는 화합물 170의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 DMS 수치가 약 ± 5% 상대 습도만큼 및 약 ± 5% 중량 변화만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
디히드로클로라이드 (즉, 디-HCl) 염 및 결정질 형태
본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 디히드로클로라이드 및 그의 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
A. 디히드로클로라이드 형태
본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 디히드로클로라이드의 무수 형태에 관한 것이다. 무수 디히드로클로라이드의 결정질 형태의 특정한 고체-상태 특성을 하기 표 3에 요약하였다.
<표 3>
Figure pct00018
(S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 디히드로클로라이드의 무수 형태에 대한 특정한 분말 X선 회절 피크를 하기 표 4에 나타내었다.
<표 4>
Figure pct00019
본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 디히드로클로라이드의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 15.08° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 13.14° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 분말 X선 회절 패턴이 2θ에 대해 9.22° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 9.22° ± 0.20°, 13.14° ± 0.20° 및 15.08° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 6.69° ± 0.20°, 9.22° ± 0.20°, 13.14° ± 0.20°, 15.08° ± 0.20° 및 18.64° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 6.69° ± 0.20°, 9.22° ± 0.20°, 13.14° ± 0.20°, 15.08° ± 0.20°, 17.13° ± 0.20° 및 18.64° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 6.69° ± 0.20°, 9.22° ± 0.20°, 13.14° ± 0.20°, 15.08° ± 0.20°, 17.13° ± 0.20°, 18.64° ± 0.20°, 19.92° ± 0.20°, 22.85° ± 0.20° 및 24.01° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 6.69° ± 0.20°, 9.22° ± 0.20°, 12.33° ± 0.20°, 13.14° ± 0.20°, 15.08° ± 0.20°, 17.13° ± 0.20°, 18.64° ± 0.20°, 19.92° ± 0.20°, 22.85° ± 0.20°, 24.01° ± 0.20°, 26.34° ± 0.20° 및 26.84° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 표 4에 열거된 1개 이상의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ± 0.2 °2θ만큼 상이할 수 있고, 또한 보고된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 TGA 수치가 약 ± 5℃만큼 및 약 ± 2% 중량 변화만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로도 14에 나타낸 바와 같은 동적 수분 흡착 프로파일을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 DMS 수치가 약 ± 5% 상대 습도만큼 및 약 ± 5% 중량 변화만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
B. 디히드로클로라이드 수화물
본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 디히드로클로라이드 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 디히드로클로라이드 수화물의 결정질 형태의 특정한 고체-상태 특성을 하기 표 5에 요약하였다.
<표 5>
Figure pct00020
(S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 디히드로클로라이드 수화물에 대한 특정한 분말 X선 회절 피크를 하기 표 6에 나타내었다.
<표 6>
Figure pct00021
본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 디히드로클로라이드 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 24.23° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 19.10° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 11.71° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 11.71° ± 0.20°, 19.10° ± 0.20° 및 24.23° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 8.30° ± 0.20°, 11.71° ± 0.20°, 19.10° ± 0.20° 및 24.23° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 8.30° ± 0.20°, 11.71° ± 0.20°, 15.54° ± 0.20°, 16.45° ± 0.20°, 19.10° ± 0.20° 및 24.23° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 8.30° ± 0.20°, 11.71° ± 0.20°, 15.54° ± 0.20°, 16.45° ± 0.20°, 19.10° ± 0.20°, 21.64° ± 0.20° 및 24.23° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 표 6에 열거된 1개 이상의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 수화물의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ± 0.2 °2θ만큼 상이할 수 있고, 또한 보고된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 수화물의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 TGA 수치가 약 ± 5℃만큼 및 약 ± 2% 중량 변화만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로도 17에 나타낸 바와 같은 동적 수분 흡착 프로파일을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 수화물의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 DMS 수치가 약 ± 5% 상대 습도만큼 및 약 ± 5% 중량 변화만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
C. 디히드로클로라이드 용매화물
본 발명의 한 측면은 (S)의 결정질 형태에 관한 것이다-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 디히드로클로라이드 용매화물. 이 디히드로클로라이드 용매화물은 소-채널 용매화물로서 특성화될 수 있고, 또한 MeOH 용매화물 또는 H2O 용매화물 (즉, 수화물)일 수 있다. EtOH를 갖는 교체 MeOH는 채널 크기의 소폭 상승을 보여주는 PXRD 패턴의 피크를 이동시킨다. 실시예 2.8에 따라 제조된 바와 같은 결정질 형태의 특정한 고체-상태 특성을 하기 표 7에 요약하였다.
<표 7>
Figure pct00022
(S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 디히드로클로라이드 용매화물에 대한 특정한 분말 X선 회절 피크를 하기 표 8에 나타내었다.
<표 8>
Figure pct00023
본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 디히드로클로라이드 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 수화물이다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 MeOH 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 EtOH 용매화물이다.
본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 17.22° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 14.47° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 13.10° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 13.10° ± 0.20°, 14.47° ± 0.20° 및 17.22° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 13.10° ± 0.20°, 14.47° ± 0.20°, 17.22° ± 0.20°, 21.68° ± 0.20° 및 22.54° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 13.10° ± 0.20°, 14.47° ± 0.20°, 17.22° ± 0.20°, 21.68° ± 0.20°, 22.54° ± 0.20°, 23.41° ± 0.20°, 27.04° ± 0.20° 및 29.63° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 13.10° ± 0.20°, 14.47° ± 0.20°, 17.22° ± 0.20°, 19.26° ± 0.20°, 19.97° ± 0.20°, 21.68° ± 0.20°, 22.54° ± 0.20°, 23.41° ± 0.20°, 27.04° ± 0.20° 및 29.63° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 9.30° ± 0.20°, 10.00° ± 0.20°, 13.10° ± 0.20°, 14.47° ± 0.20°, 17.22° ± 0.20°, 19.26° ± 0.20°, 19.97° ± 0.20°, 21.68° ± 0.20°, 22.54° ± 0.20°, 23.41° ± 0.20°, 26.18 ± 0.20°, 27.04° ± 0.20° 및 29.63° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 표 8에 열거된 1개 이상의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ± 0.2 °2θ만큼 상이할 수 있고, 또한 보고된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 TGA 수치가 약 ± 5℃만큼 및 약 ± 2% 중량 변화만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 동적 수분 흡착 프로파일을 갖는 화합물 170 디히드로클로라이드 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 DMS 수치가 약 ± 5% 상대 습도만큼 및 약 ± 5% 중량 변화만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
술페이트 염 용매화물 및 결정질 형태
본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 술페이트 용매화물에 관한 것이다. 실시예 2.9에 따라 제조된 바와 같은 술페이트 용매화물의 결정질 형태의 특정한 고체-상태 특성을 하기 표 9에 요약하였다.
<표 9>
Figure pct00024
(S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 술페이트 용매화물에 대한 특정한 분말 X선 회절 피크를 하기 표 10에 나타내었다.
<표 10>
Figure pct00025
본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 술페이트 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 26.26° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 술페이트 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 23.12° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 술페이트 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 11.12° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 술페이트 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 11.12° ± 0.20°, 23.12° ± 0.20° 및 26.26° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 술페이트 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 11.12° ± 0.20°, 15.42° ± 0.20°, 16.46° ± 0.20°, 23.12° ± 0.20° 및 26.26° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 술페이트 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 11.12° ± 0.20°, 15.42° ± 0.20°, 16.46° ± 0.20°, 18.47° ± 0.20°, 23.12° ± 0.20° 및 26.26° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 술페이트 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 11.12° ± 0.20°, 15.42° ± 0.20°, 16.46° ± 0.20°, 18.47° ± 0.20°, 19.31° ± 0.20°, 19.82° ± 0.20°, 23.12° ± 0.20°, 25.98° ± 0.20° 및 26.26° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 술페이트 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 표 10에 열거된 1개 이상의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 술페이트 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로 도 21에 나타낸 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 술페이트 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ± 0.2 °2θ만큼 상이할 수 있고, 또한 보고된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 갖는 화합물 170 술페이트 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 TGA 수치가 약 ± 5℃만큼 및 약 ± 2% 중량 변화만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
디-메실레이트 및 결정질 형태
본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 디-메실레이트. 본 발명의 한 측면은 (S)의 결정질 형태에 관한 것이다-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 디-메실레이트에 관한 것이다. 디-메실레이트는 무수 결정질 형태이다. 디-메실레이트의 결정질 형태의 특정한 고체-상태 특성을 하기 표 11에 요약하였다.
<표 11>
Figure pct00026
(S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 디-메실레이트의 결정질 형태에 대한 특정한 분말 X선 회절 피크를 하기 표 12에 나타내었다.
<표 12>
Figure pct00027
본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 디-메실레이트에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 디-메실레이트의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 16.44° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디-메실레이트의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 8.23° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디-메실레이트의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 8.23° ± 0.20° 및 16.44° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디-메실레이트의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 8.23° ± 0.20°, 12.78° ± 0.20°, 14.01° ± 0.20° 및 16.44° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디-메실레이트의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 8.23° ± 0.20°, 12.78° ± 0.20°, 14.01° ± 0.20°, 16.44° ± 0.20°, 20.63° ± 0.20° 및 21.23° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디-메실레이트의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 8.23° ± 0.20°, 12.78° ± 0.20°, 14.01° ± 0.20°, 16.44° ± 0.20°, 20.63° ± 0.20° 및 21.23° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디-메실레이트의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 2θ에 대해 8.23° ± 0.20°, 12.78° ± 0.20°, 14.01° ± 0.20°, 15.88° ± 0.20°, 16.44° ± 0.20°, 20.63° ± 0.20°, 21.23° ± 0.20° 및 22.95° ± 0.20°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디-메실레이트의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 표 12에 열거된 1개 이상의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디-메실레이트의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로 도 23에 나타낸 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 갖는 화합물 170 디-메실레이트의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ± 0.2 °2θ만큼 상이할 수 있고, 또한 보고된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로 도 24에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 갖는 화합물 170 디-메실레이트의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 TGA 수치가 약 ± 5℃만큼 및 약 ± 2% 중량 변화만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 동적 수분 흡착 프로파일을 갖는 화합물 170 디-메실레이트의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 DMS 수치가 약 ± 5% 상대 습도만큼 및 약 ± 5% 중량 변화만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
본원에 기재된 결정질 형태는 결정질 다형체를 제조하기 위한 당업계에 공지된 적합한 절차 중 어느 것에 의해서도 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서 본원에 기재된 결정질 형태는 실시예에 따라 제조된다.
기타 유용성
본 발명의 또 다른 목적은, 인간을 비롯한 조직 샘플에서 Mas 수용체를 위치결정 및 정량화하고, 방사성표지된 화합물의 결합을 억제함으로써 Mas 수용체 리간드를 확인하기 위해, 방사성-영상화 뿐만 아니라 시험관내 및 생체내 검정 둘 다에서도 유용한 본 발명의 방사성표지된 화합물에 관한 것이다. 이러한 방사성표지된 화합물을 포함하는 신규 Mas 수용체 검정을 개발하는 것은, 본 발명의 추가 목적이다.
본 개시내용은 본 발명의 화합물, 그의 중간체, 염 및 결정질 형태에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 본 발명의 한 측면은 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자로 대체된 본 발명의 화합물, 그의 중간체, 염 및 결정질 형태에서 1개 이상의 원자의 모든 조합을 포함한다. 한 이러한 예는 하나의 본 발명의 화합물, 그의 중간체, 염 및 결정질 형태에서 발견되는 가장 자연적으로 풍부한 동위원소인 원자, 예컨대 1H 또는 12C를 가장 자연적으로 풍부한 동위원소가 아닌 상이한 원자, 예컨대 2H 또는 3H (1H를 대체함), 또는 11C, 13C 또는 14C (12C를 대체함)로 대체하는 것이다. 이러한 대체가 일어난 화합물은 통상적으로 동위원소-표지 화합물로서 지칭된다. 본 발명의 화합물, 그의 중간체, 염 및 결정질 형태의 동위원소-표지는 당업자에게 공지된 다양한 상이한 합성 방법 중 어느 하나를 사용하여 달성될 수 있으며, 당업자는 이러한 동위원소-표지를 수행하는데 필요한 합성 방법 및 사용가능한 시약을 용이하게 이해할 것이다. 일반적인 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소는 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 11C, 13C 및 14C를 포함한다. 질소의 동위원소는 13N 및 15N을 포함한다. 산소의 동위원소는 15O, 17O 및 18C를 포함한다. 플루오린의 동위원소는 18F를 포함한다. 인의 동위원소는 32P 및 33P를 포함한다. 황의 동위원소는 35S를 포함한다. 염소의 동위원소는 36Cl을 포함한다. 브로민의 동위원소는 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br을 포함한다. 아이오딘의 동위원소는 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물, 그의 중간체, 염 및 결정질 형태 중 하나 이상을 포함하는 조성물, 예컨대 합성, 예비제제화 등 동안 제조된 것, 및 제약 조성물, 예컨대 본원에 기재된 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 포유동물에서 사용할 목적으로 제조된 것을 포함하며, 여기서 조성물 내의 동위원소의 자연 발생 분포는 교란된다. 본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물 및 제약 조성물을 포함하며, 여기서 화합물은 하나 이상의 위치에 가장 자연적으로 풍부한 동위원소 이외의 동위원소가 풍부하다. 이러한 동위원소 교란 또는 풍부를 측정하기 위한 방법, 예컨대 질량 분광측정법이 용이하게 사용가능하고, 방사성-동위원소인 동위원소의 경우에 추가의 방법, 예컨대 HPLC 또는 GC와 관련하여 사용되는 방사성-검출기가 사용가능하다.
본 발명의 특정 동위원소-표지 화합물은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 일부 실시양태에서, 방사성핵종 3H 및/또는 14C 동위원소가 이들 연구에 유용하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 비-동위원소 표지 시약을 동위원소 표지 시약으로 대체함으로써 하기 도면 및 실시예에 개시된 것과 유사한 하기 절차에 의해 일반적으로 제조될 수 있다. 유용한 다른 합성 방법은 하기에 논의되어 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물에서 나타낸 모든 원자는, 이러한 원자의 가장 흔하게 발생하는 동위원소이거나, 또는 드문 라디오-동위원소 또는 비방사성 동위원소일 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
방사성-동위원소를 유기 화합물에 혼입시키는 합성 방법은 본 발명의 화합물에 적용가능하며, 이는 당업계에 널리 공지되어 있다. 이들 합성 방법, 예를 들어 표적 분자에 활성 수준의 삼중수소를 혼입시키는 방법은 다음과 같다:
A. 삼중수소 기체를 사용한 촉매 환원: 이 절차는 통상적으로 높은 비활성 생성물을 생성하며, 할로겐화 또는 불포화 전구체를 필요로 한다.
B. 수소화붕소나트륨 [3H]을 사용한 환원: 이 절차는 꽤 저렴하고, 환원가능한 관능기, 예컨대 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등을 포함하는 전구체를 필요로 한다.
C. 수소화알루미늄리튬 [3H]을 사용한 환원: 이 절차는 생성물을 거의 이론적 비활성도로 제공한다. 이는 또한 환원가능한 관능기, 예컨대 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등을 포함하는 전구체를 필요로 한다.
D. 삼중수소 기체 노출 표지화: 이 절차는 적합한 촉매의 존재 하에 교환가능한 양성자를 포함하는 전구체를 삼중수소 기체에 노출시키는 것을 수반한다.
E. 메틸 아이오다이드 [3H]를 사용한 N-메틸화: 이 절차는 통상적으로 적절한 전구체를 높은 비활성 메틸 아이오다이드 (3H)로 처리함으로써 O-메틸 또는 N-메틸 (3H) 생성물을 제조하는데 사용된다. 이 방법은 일반적으로 보다 높은 비활성, 예컨대 예를 들어 약 70-90 Ci/mmol의 경우에 가능하다.
활성 수준의 125I를 표적 분자에 혼입시키는 합성 방법은 다음을 포함한다:
A. 샌드마이어 및 유사 반응: 이 절차는 아릴 아민 또는 헤테로아릴 아민을 디아조늄 염, 예컨대 디아조늄 테트라플루오로보레이트 염으로 변형시키고, 후속적으로 Na125I를 사용하여 125I 표지된 화합물로 변형시킨다. 대표하는 절차는 문헌 [Zhu, G-D. and co-workers in J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948]에 보고되었다.
B. 페놀의 오르토 125아이오딘화: 이 절차는 문헌 [Collier, T. L. and co-workers in J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266]에 보고된 바와 같이 페놀의 오르토 위치에 125I가 혼입되게 한다.
C. 125I를 사용한 아릴 및 헤테로아릴 브로마이드 교환: 이 방법은 일반적으로 2 단계 방법이다. 제1 단계는, 트리-알킬주석할라이드 또는 헥사알킬이주석 [예를 들어, (CH3)3SnSn(CH3)3]의 존재 하에, 예를 들어 Pd 촉매화 반응 [즉, Pd(Ph3P)4]을 사용하여 또는 아릴 또는 헤테로아릴 리튬을 통해 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드를 상응하는 트리-알킬주석 중간체로 전환시키는 것이다. 대표적인 절차는 방법은 문헌 [Le Bas, M.-D. and co-workers in J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001, 44, S280-S282]에 보고되었다.
방사성표지된 형태의 화학식 I의 화합물은 화합물을 동일시하거나 평가하기 위해 스크리닝 검정에 사용될 수 있다. 일반적 용어에서, 최근에 합성되거나 확인된 화합물 (즉, 시험 화합물)은 Mas 수용체에 대한 방사성표지된 형태의 화학식 I의 화합물의 결합을 감소시키는 그의 능력에 대해 평가받을 수 있다. Mas 수용체에 대한 결합에 대해 방사성표지된 형태의 화학식 I의 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화도와 직접 연관되어 있다.
본 발명의 특정의 표지된 화합물은 특정한 Mas 수용체에 결합한다. 한 실시양태에서, 표지 화합물은 약 500 μM 미만의 IC50을 갖는다. 한 실시양태에서 표지 화합물은 약 100 μM 미만의 IC50을 갖는다. 한 실시양태에서 표지 화합물은 약 10 μM 미만의 IC50을 갖는다. 한 실시양태에서 표지 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50을 갖는다. 한 실시양태에서 표지 화합물은 약 0.1 μM 미만의 IC50을 갖는다. 한 실시양태에서 표지 화합물은 약 0.01 μM 미만의 IC50을 갖는다. 한 실시양태에서 표지 화합물은 약 0.005 μM 미만의 IC50을 갖는다.
개시된 수용체 및 방법의 다른 용도는 특히 본 개시내용을 검토함으로써 당업자에게 명백해질 것이다.
인식되는 바와 같이, 본 발명의 방법의 단계들은 임의의 특정한 횟수로 또는 임의의 특정한 순서로 수행될 필요는 없다. 본 발명의 추가의 목적, 이점 및 새로운 특징은 하기하는 본 발명의 실시예를 검토하면 당업자에게 명백할 것이고, 이 실시예는 예시적인 것이지 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 본 발명의 화합물의 합성.
본 발명의 화합물에 대한 예시 합성을 도 1 내지 도 4c에 나타내었으며, 여기서 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 "X"가 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 바와 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 화합물 및 그의 합성은 추가로 하기 실시예에 의해 예시된다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 정의하기 위해 제공되지만, 본 발명이 이들 실시예의 특정 사항으로 제한되지는 않는다. 상기 및 하기 본원에 기재된 화합물은 오토놈(AutoNom) 버전 2.2, 오토놈 2000, CS 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 버전 7.0.1 또는 CS 켐드로우 울트라 버전 9.0.7에 따라 명명되었다. 특정한 예에서 공통된 명칭이 사용되었으며, 이들 공통된 명칭은 당업자에 의해 인식됨을 이해한다.
양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 QNP (쿼드 뉴클레우스 프로브(Quad Nucleus Probe)) 또는 BBI (브로드 밴드 인버스(Broad Band Inverse)) 및 z-구배가 장착된 브루커 아반스(Bruker Avance)-400 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 잔류 용매 신호를 참조로 사용하여 백만분율 (ppm)로 주어진다. NMR 약어는 다음과 같이 사용하였다: s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중선의 이중선, ddd = 이중선의 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, t = 삼중선, td = 이중선의 삼중선, tt = 삼중선의 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 넓음, bs = 넓은 단일선, bt = 넓은 삼중선. 마이크로웨이브 조사는 스미스 신시사이저(Smith Synthesizer)™ 또는 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer)™ (바이오타지(Biotage))를 사용하여 수행하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)를 실리카 겔 60 F254 (머크(Merck)) 상에서 수행하고, 정제용 박층 크로마토그래피 (정제용 TLC)를 PK6F 실리카 겔 60 A 1 mm 플레이트 (와트만(Whatman)) 상에서 수행하고, 칼럼 크로마토그래피를 카이젤겔(Kieselgel) 60, 0.063-0.200 mm (머크)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 수행하였다. 증발을 감압 하에 뷔히(Buechi) 회전 증발기 상에서 수행하였다.
LCMS 분광법:
HPLC-펌프: LC-10AD VP, 시마즈 인크.(Shimadzu Inc.);
HPLC 시스템 제어기: SCL-10A VP, 시마즈 인크.; UV-검출기: SPD-10A VP, 시마즈 인크.; 오토샘플러: CTC HTS, PAL, 립 사이언티픽(Leap Scientific); 질량 분광계: 터보 이온 스프레이 공급원을 갖춘API 150EX, AB/MDS사이엑스(Sciex); 소프트웨어: 아날리스트(Analyst) 1.2.
실시예 1.1: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((디에틸아미노)메틸)벤즈아미드 (화합물 2)의 제조.
단계 A: 4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린의 제조.
피페라진 (36.8 g, 427 mmol)을 IPA (150 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. IPA (100 mL) 중에 사전-용해된 4-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠 (25 g, 142 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 천천히 반응물에 첨가하였다 (용액은 시간 경과에 따라 황색빛 오렌지색으로 변하였음). 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 용매를 증발시키고, 생성물을 추출하였다 (H2O 및 EtOAc 각각 200 mL). 수성 층을 EtOAc (200 mL)로 2회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고 H2O/염수 (500 mL)로 1회 역추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(5-클로로-2-니트로페닐)피페라진을 적색빛 오일로서 수득하였다. 이 물질을 THF (50 mL) 및 MeOH (10 mL) 중에 용해시켰다. DIEA (49.7 mL, 285 mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (22.84 mL, 214 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 오일조 중 환류 하에 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 반응이 약 70% 완결되었다. 따라서, 추가의 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (10 mL) 및 DIEA (20 mL)를 첨가하고, 반응물을 밤새 다시 환류 하에 가열하였다. 용매를 증발시켜 1-(5-클로로-2-니트로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진을 적색빛-황색 왁스상 고체로서 수득하였다. 고체를 EtOH (150 mL) 중에 용해시키고, 반응물을 빙조에서 냉각시켰다. 교반 용액에 SnCl2 (81 g, 427 mmol)를 조금씩 (10 g 부분씩; 염화주석이 완전히 용해되고 반응물이 그 사이에 냉각되도록 함) 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 오일조에서 80℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 빙조에서 냉각시켰다. 진한 NaOH (50 중량%)를 조금씩 (~20 mL 부분씩) 첨가하였다. 반응물에 CH2Cl2, 및 H2O (각각 ~1.2 L)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 1 L)로 2회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (42.7 g, 94%)을 밝은 황색빛 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00028
단계 B: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(클로로메틸)벤즈아미드의 제조.
4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 (160 mg, 0.845 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (200 mg, 0.650 mmol) 및 DIEA (170 μL, 0.975 mmol)를 CH2Cl2 (1 mL) 중에 사전-용해시킨 다음, 얼음에서 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 30분 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (291 mg, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00029
단계 C: 비스 (2,2,2-트리플루오로아세테이트 염으로서의 N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((디에틸아미노)메틸)벤즈아미드 (화합물 2)의 제조.
N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(클로로메틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.043 mmol), DIEA (11.38 μL, 0.065 mmol), 및 디에틸아민 (22.70 μL, 0.217 mmol)을 DMF (0.4 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 80℃로 1시간 동안 가열한 다음, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 반응을이 완결되었다. 혼합물을 정제용 LC/MS (10-95% ACN/H2O (0.1% TFA), 30 분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (25.2 mg, 80%)을 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 1.2 내지 1.11, 및 1.183: 개시된 중간체 및 실시예 1.1, 단계 C에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00031
실시예 1.12: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-5-카르복스아미드 (화합물 25)의 제조.
DMF (2 mL) 중 4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (0.25 g, 0.812 mmol)의 용액에 주위 온도에서 2-(tert-부톡시카르보닐)이소인돌린-5-카르복실산 (0.214 g, 0.812 mmol), HATU (0.309 g, 0.812 mmol), 및 DIEA (0.105 g, 0.812 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 중 4.0 M HCl (1 mL)로 5시간 동안 처리하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.25 g, 67.9%)을 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 1.13: 에틸 2-(5-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)이소인돌린-2-일)아세테이트 (화합물 27)의 제조.
N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (10 mg, 0.019 mmol), DIEA (33.2 μL, 0.190 mmol), 및 에틸 브로모아세테이트 (3.8 mg, 0.023 mmol)를 DMF (0.2 mL)이 들은 바이알에 첨가하였다. 반응물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 LC/MS (5-70% ACN/H2O (0.1% TFA), 25 분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.4 mg, 30%)을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00033
실시예 1.14 내지 1.19: 개시된 중간체 및 실시예 1.13에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 1.20: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(클로로메틸)-2,3-디플루오로벤즈아미드 및 4-(브로모메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (중간체 1)의 제조
단계 A: 4-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤조산의 제조.
2,3-디플루오로-4-메틸벤조산 (18 g, 105 mmol) 및 NBS (18.61 g, 105 mmol)를 CCl4 (550mL)이 구비된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. AIBN (0.086 g, 0.523 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 가열하고 (90℃), 이 온도에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 반응을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, DCM (200 mL)으로 희석한 다음, H2O (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (23.5 g, 44.8%)을 수득하였다. 정확한 질량 계산치: C8H5BrF2O2: 249.9, 실측치:
Figure pct00036
단계 B: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(클로로메틸)-2,3-디플루오로벤즈아미드 및 4-(브로모메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드의 혼합물의 제조.
4-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤조산 (10 g, 39.8 mmol)을 DCM (60 mL) 중에 현탁시켰다. 옥살릴 클로라이드 (3.49 mL, 39.8 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 DMF (100 μL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 생성된 암자주색 오일을 DCM (50 mL) 중에 재용해시켰다. 혼합물을 얼음에서 냉각시키고, DIEA (13.92 mL, 80 mmol) 및 4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (12.26 g, 39.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (0,5,10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.04 g, 45.7%)을 수득하였다.
Figure pct00037
실시예 1.21: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((시아노메틸아미노)메틸)-2-플루오로벤즈아미드 (화합물 65)의 제조.
단계 A: 4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조산의 제조.
CCl4 (50 mL) 중 2-플루오로-4-메틸벤조산 (10 g, 64.9 mmol)의 용액에 실온에서 NBS (11.55 g, 64.9 mmol)에 이어서 AIBN (0.053 g, 0.324 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하여 표제 화합물 (6.8 g, 45.0%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 4-(브로모메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드 및 N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(클로로메틸)-2-플루오로벤즈아미드 (중간체 2)의 혼합물의 제조.
CH2Cl2 (5 mL) 중 4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조산 (0.76 g, 3.25 mmol)의 용액에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (1.422 mL, 16.25 mmol)에 이어서 몇 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, 4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (1.0 g, 3.25 mmol) 및 DIEA (0.420 g, 3.25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.45 g, 85%)을 브로모- 및 클로로- 중간체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00038
단계 C: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((시아노메틸아미노)메틸)-2-플루오로벤즈아미드 (화합물 65)의 제조.
중간체 2 (10 mg, 0.019 mmol, 단계 B), 2-아미노아세토니트릴 (3.5 mg, 0.023 mmol), 및 DIEA (10.02 μL, 0.057 mmol)를 DMF (0.2 mL)이 들은 바이알에 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.0 mg, 33.8%)을 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 1.22 내지 1.31: 개시된 중간체 및 실시예 1.21, 단계 C에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00040
Figure pct00041
실시예 1.32: (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드 (화합물 76)의 제조.
Figure pct00042
중간체 2 및 (S)-2-아미노-3-히드록시프로판아미드 히드로클로라이드로부터, 실시예 1.21, 단계 C에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00043
실시예 1.33 내지 1.105: 개시된 중간체 및 실시예 1.21, 단계 C에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
실시예 1.106: (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드 (화합물 160)의 제조.
단계 A: 1-(4,5-디클로로-2-니트로페닐)피페라진의 제조.
피페라진 (6.15 g, 71.4 mmol)을 IPA (50 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. IPA (10 mL) 중에 사전-용해된 1,2-디클로로-4-플루오로-5-니트로벤젠 (5 g, 23.81 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 천천히 반응물에 첨가하였다 (용액은 시간 경과에 따라 황색빛 오렌지색으로 변하였음). 첨가가 완결된 후, 반응물을 오일조에서 80℃로 가온하고, 이 온도 1시간 동안 교반하였다 (용액은 적색빛 오렌지색으로 변하였음). 그 후, 반응이 완결되었다. 용매를 증발시키고, 추출을 수행하였다 (H2O 및 EtOAc 각각 100 mL). 불용성 침전물의 미량을 추출 동안 여과하였다. 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 2회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고 H2O/염수 (250 mL)로 1회 역추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (7.86 g, 96%)을 적색빛 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00048
단계 B: 4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린의 제조.
1-(4,5-디클로로-2-니트로페닐)피페라진 (6.57 g, 23.79 mmol)을 THF (40 mL) 및 MeOH (10 mL) 중에 용해시켰다. DIEA (8.31 mL, 47.6 mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (3.82 mL, 35.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 오일조 중 환류 하에 밤새 가열하였다. 다음 날, 반응이 대략 40% 완결되었다. 따라서, 추가의 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (3.82 mL, 35.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주말에 걸쳐 환류 하에 계속 교반하였다. 그 후, 출발 물질이 소모되었다. 용매를 증발시켜 조 중간체, 1-(4,5-디클로로-2-니트로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진을 수득하였다. 이 조 물질을 EtOH (20 mL) 중에 재용해시키고, 얼음에서 냉각시켰다. 교반하는 용액에 염화주석 (II) (13.5 g, 71.4 mmol)을 조금씩 첨가하였다 (경미한 발열). 첨가가 완결된 후, 반응물을 오일조에서 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시켰다. 이어서, 50%w/v 진한 NaOH (~30 mL), 약간의 H2O (120 mL), 및 CH2Cl2 (150 mL)를 반응물이 완전히 켄칭되고 주석 침전물이 재용해될 때까지 반응물에 첨가하였다. 반응물을 2회로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.71 g, 92%)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00049
단계 C: 4-(브로모메틸)-N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드의 제조.
4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조산 (0.681 g, 2.92 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 현탁시켰다. DIEA (0.766 mL, 4.38 mmol)를 첨가하고 (출발 물질이 용해됨), 반응물을 빙조에서 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (0.640 mL, 8.77 mmol)를 첨가하였다 (반응물은 발연하였고 암갈색으로 변하였음). 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 완전히 증발시켰다. 생성된 갈색 오일을 CH2Cl2 (20 mL) 중에 재용해시키고, 빙조에서 다시 냉각시켰다. DIEA (0.766 mL, 4.38 mmol)의 또 다른 분취액을 첨가하고, 이어서 4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (1.0 g, 2.92 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 출발 물질이 소모되었다. 반응물을 추출하였다 (NaHCO3/H2O 및 CH2Cl2의 2 x 50mL). 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.17 g, 70.4%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00050
단계 D: 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 염으로서의 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드 (화합물 160)의 제조.
4-(브로모메틸)-N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드 (10 mg, 0.018 mmol), (S)-2-아미노-3-히드록시프로판아미드 히드로클로라이드 (3.03 mg, 0.022 mmol), 및 DIEA (31.3 μL, 0.179 mmol)를 DMF (0.2 mL)이 들은 바이알에 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 LC/MS (5-70% ACN/H2O, 25 분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 1.107 내지 1.110: 개시된 중간체 및 실시예 1.106, 단계 D에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00052
Figure pct00053
실시예 1.111: (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 185)의 제조.
Figure pct00054
단계 A: 4-(브로모메틸)-N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드의 제조.
4-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤조산 (575 mg, 2.291 mmol) 및 DIEA (600 μL, 3.44 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 빙조에서 냉각시킨 다음, 티오닐 클로라이드 (502 μL, 6.87 mmol)를 천천히 (용액은 암색으로 변하였음)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 완전히 증발시켰다. 생성된 어두운 자주색 오일을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 재용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. DIEA (600 μL, 3.44 mmol)의 또 다른 분취액을 첨가하고, 이어서 4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (784 mg, 2.291 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (319 mg, 21.79%)을 밝은 적색빛 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00055
단계 B: 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 염으로서의 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 185)의 제조.
4-(브로모메틸)-N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (10 mg, 0.017 mmol), (S)-2-아미노-3-히드록시프로판아미드 히드로클로라이드 (2.9 mg, 0.021 mmol), 및 DIEA (30.4 μL, 0.174 mmol)를 DMF (0.2 mL)이 들은 바이알에 첨가하였다. 반응물을 ~80℃로 가열하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 LC/MS (5-70% ACN/H2O (0.1% TFA), 25 분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 1.112, 1.113, 및 1.115 내지 1.118: 개시된 중간체 및 실시예 1.111, 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00057
Figure pct00058
실시예 1.114: N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드 (화합물 188)의 제조.
Figure pct00059
4-(브로모메틸)-N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 및 피페라진-2-온으로부터, 실시예 1.111, 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 1.119: (R)-메틸 3-아미노-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질아미노)프로파노에이트 (화합물 196)의 제조.
중간체 2 (10 mg, 0.019 mmol), (R)-메틸 2-아미노-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (4.17 mg, 0.019 mmol), 및 DIEA (3.34 μL, 0.019 mmol)를 DMF (0.4 mL)이 들은 바이알에 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응이 완결되었다. N-Boc 보호된 중간체를 정제용 LC/MS (5-70% ACN/H2O, 25 분)에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, 고체를 MeOH (0.4 mL) 및 TFA (0.1 mL) 중에 재용해시켰다 (N-Boc 기를 절단함). 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 오일을 ACN (0.4 mL) 및 H2O (0.8 mL) 중에 재용해시키고, 결빙시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00061
실시예 1.120 및 1.121: 개시된 중간체 및 실시예 1.119에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00062
Figure pct00063
실시예 1.122: (R)-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질아미노)-3-히드록시프로판산 (화합물 199)의 제조.
중간체 2 (50 mg, 0.096 mmol), (R)-메틸 2-아미노-3-히드록시프로파노에이트 히드로클로라이드 (14.88 mg, 0.096 mmol), 및 DIEA (16.70 μL, 0.096 mmol)를 DMF (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 실질적으로 완결하였다. 반응물을 추출하였다 (H2O/NaHCO3 및 MTBE 각각 2 mL). 유기 층을 합하고, 건조시키고, 용매를 제거하였다. 생성된 오일을 THF (0.5 mL) 중에 재용해시켰다. LiOH (6.87 mg, 0.287 mmol) 및 H2O (0.2 mL)를 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 정제용 LC/MS (5-75% ACN/H2O (0.1% TFA))에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염 (27.5 mg, 36.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00064
실시예 1.123: (R)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드 (화합물 195)의 제조.
단계 A: (R)-2-아미노-3-히드록시프로판아미드 히드로클로라이드의 제조.
(R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로판산 (200 mg, 0.975 mmol) 및 HATU (445 mg, 1.170 mmol)를 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 암모니아 (21.09 μL, 0.975 mmol) (기체, 실린더로부터)를 실온에서 용액 내로 버블링시켰다 (용액은 신속하게 황색으로 변하였고, 30 초 후에 황색 침전물이 형성되었음). 반응물을 추출하였다 (H2O 및 MTBE 각각 10 mL). 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 Boc 보호된 중간체, (R)-tert-부틸 1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일카르바메이트를 무색 오일로서 수득하였다. 중간체를 CH2Cl2 (3 mL) 중에 재용해시키고, HCl (디옥산 중 4 M) (487 μL, 1.949 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 가열하면서 (50℃) 15분 동안 교반하였다. 침전물이 형성되었다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, MTBE로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (25 mg, 17.88%)의 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00065
단계 B: 히드로클로라이드 염으로서의 (R)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드 (화합물 195)의 제조.
중간체 2 (15 mg, 0.029 mmol), (R)-2-아미노-3-히드록시프로판아미드 히드로클로라이드 (4.03 mg, 0.029 mmol), 및 DIEA (15.03 μL, 0.086 mmol)를 DMF (0.2 mL)이 들은 바이알에 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하면서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 LC/MS (5-70% ACN/H2O (0.1% TFA), 25 분)에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 이것은 침전물을 ACN (0.5 mL) 및 H2O (1 mL) 중에 용해시킨 다음, 5 M HCl (5 당량)을 첨가함으로써 그의 상응하는 HCl 염으로 전환시켰다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 결빙시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (5.0 mg, 7.72 μmol, 26.9%)의 HCl 염을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 1.124: 4-(((2H-테트라졸-5-일)메틸아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 200)의 제조.
중간체 1 (10 mg, 0.018 mmol), (2H-테트라졸-5-일)메탄아민 (1.833 mg, 0.018 mmol), 및 DIEA (3.23 μL, 0.018 mmol)를 DMF (0.2 mL)이 들은 바이알에 첨가하였다. 반응물을 가열과 함께 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 LC/MS (5-70% ACN/H2O, 25 분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.0 mg, 1.245 μmol, 6.73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00067
실시예 1.125: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(((3-옥소-2,3-디히드로이속사졸-5-일)메틸아미노)메틸)벤즈아미드 (화합물 201)의 제조.
중간체 1 및 5-(아미노메틸)이속사졸-3(2H)-온으로부터, 실시예 1.124에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 1.126: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(디에틸아미노)벤즈아미드 (화합물 34)의 제조.
CH3CN (5 mL) 중 4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.13 mmol) 및 4-(디에틸아미노)벤조산 (30 mg, 0.16 mmol)의 용액에 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (50 mg, 0.20 mmol) 및 트리에틸아민 (0.036 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00069
실시예 1.127: 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)아세트산 (화합물 202)의 제조.
중간체 1 (10 mg, 0.018 mmol), 메틸 2-아미노아세테이트 (1.648 mg, 0.018 mmol), 및 DIEA (3.23 μL, 0.018 mmol)를 DMF (0.2 μL)이 들은 바이알에 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하면서 2시간 동안 교반하였다. LiOH (1.329 mg, 0.055 mmol) 및 H2O (0.1 mL)를 반응물에 첨가하여 중간체 에스테르를 절단하였다. 반응물을 에스테르가 절단될 때까지 50℃로 경미하게 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 정제용 LC/MS (5-70% ACN/H2O, 25 분)에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염 (3.7 mg, 4.80 μmol, 26.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 1.128: 4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)부탄산 (화합물 203)의 제조.
중간체 1 및 메틸 4-아미노부타노에이트로부터, 실시예 1.127에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00071
실시예 1.129: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드 (화합물 46)의 제조.
4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 및 4-(1H-피롤-1-일)벤조산으로부터, 실시예 1.126에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 1.130: (S)-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-3-히드록시프로판산 (화합물 204)의 제조.
중간체 1 및 (S)-메틸 2-아미노-3-히드록시프로파노에이트 히드로클로라이드로부터, 실시예 1.127에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00073
실시예 1.131: 2-(1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)아세트산 (화합물 206)의 제조.
중간체 1 (10 mg, 0.018 mmol), tert-부틸 2-(피롤리딘-3-일)아세테이트 (4.1 mg, 0.022 mmol), 및 DIEA (9.69 μL, 0.055 mmol)를 DMF (0.2 mL)이 들은 바이알에 첨가하였다. 반응물을 ~80℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응이 완결되었다. 혼합물을 정제용 LC/MS (5-75% ACN/H2O, 25 분)에 의해 정제하였다. 생성된 중간체를 CH2Cl2 (0.5 mL) 및 TFA (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수득된 생성물을 ACN (0.5 mL) 및 H2O (1 mL) 중에 용해시켰다. HCl (H2O 중 5M)을 첨가하였다 (6 당량). 반응물을 결빙시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (11.9 mg, 96%)을 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 1.132 내지 1.143: 개시된 중간체 및 실시예 1.131에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00075
Figure pct00076
실시예 1.144: 2-(1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-2-일)아세트산 (화합물 226)의 제조.
단계 A: 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-2-일)아세트산 (화합물 219)의 제조.
중간체 1 (10.0 mg, 0.018 mmol), tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (5.73 mg, 0.022 mmol), 및 DIEA (20.00 μL, 0.115 mmol)를 DMF (0.2 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 1시간 동안 교반 하에 ~80℃로 가열하여 tert-부틸 4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. 반응 혼합물에 LiOH (H2O 중 2M, 92 μL, 0.185 mmol) 및 H2O (100 μL)를 첨가하였다. 본질적으로 실온에서 발생하지 않았다. 반응 혼합물을 완결될 때까지 교반 하에 ~80-100℃로 가열하였다. 반응물을 HCl (H2O 중 5 M)을 사용하여 경미하게 산성으로 만들었다. 혼합물을 정제용 HPLC (5-70% ACN/H2O (0.1% TFA))에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염 (13.2 mg, 77%)을 수득하였다.
Figure pct00077
단계 B: 2-(1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-2-일)아세트산 (화합물 226)의 제조.
2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-2-일)아세트산의 TFA 염 (13.2 mg, 0.014 mmol)을 CH2Cl2 (0.5 mL) 및 TFA (0.2 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (5-70% ACN/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.7 mg, 63.5%)을 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 1.145 내지 1.158: 개시된 중간체 및 실시예 1.144, 단계 A 또는 실시예 1.144, 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00079
실시예 1.159: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((2-시아노에틸아미노)메틸)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 235)의 제조.
중간체 1 (61.7 mg, 0.114 mmol), 3-아미노프로판니트릴 (9.60 mg, 0.137 mmol), 및 DIEA (77 μL, 0.442 mmol)를 DMF (0.4 mL) 중에 용해/현탁시켰다. 반응물을 1시간 동안 ~100℃로 가열하면서 교반하였다. 그 후, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 정제용 LC/MS (5-70% ACN/H2O, 25 분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 42.6%)을 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 1.160: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈아미드 (화합물 44)의 제조.
4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 및 4-(피롤리딘-1-일메틸)벤조산으로부터, 실시예 1.126에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 1.161: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드 (화합물 45)의 제조.
4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 및 4-(1H-피라졸-1-일)벤조산으로부터, 실시예 1.126에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 1.162: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드 (화합물 36)의 제조.
단계 A. N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드의 제조.
DMF (2 mL) 중 4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (0.25 g, 0.812 mmol)의 용액에 주위 온도에서 2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복실산 (0.225 g, 0.812 mmol), HATU (0.309 g, 0.812 mmol), 및 DIEA (0.105 g, 0.812 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 7-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00083
조 화합물을 디옥산 중 4.0 M HCl (1 mL)로 5시간 동안 처리하고, 감압 하에 농축시켜 N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드의 HCl 염 (0.30 g, 81.6%)을 수득하였다.
Figure pct00084
단계 B. N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드 (화합물 36)의 제조.
N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (15mg, 0.028 mmol) inDMF의 용액 (2 mL)에 실온에서 메틸술포닐에텐 (2.95 mg, 0.028 mmol) 및 DIEA (3.59 mg, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 반응물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물, N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드 (11.2 mg, 70.3%)를 수득하였다.
Figure pct00085
실시예 1.163: 4-(아미노메틸)-N-(4-브로모-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 238)의 제조.
단계 A: 1-(5-브로모-2-니트로페닐)피페라진의 제조.
피페라진 (5.87 g, 68.2 mmol)을 IPA (50 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. IPA (30 mL; 열선총으로 단시간에 가열하여 완전히 용해시킴) 중에 사전-용해된 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (5.0 g, 22.73 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 용액에 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 다음 날, 용매를 제거하고, 반응물을 분배하였다 (H2O 및 EtOAc 각각 3 x 200 mL). 유기 층을 합하고, H2O (500 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (6.5 g, 99%)을 수득하였다.
Figure pct00086
단계 B: 4-브로모-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린의 제조:
1-(5-브로모-2-니트로페닐)피페라진 (6.5 g, 22.72 mmol)을 THF (50 mL) 및 MeOH (10 mL) 중에 용해시켰다. 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (4.86 mL, 45.4 mmol) 및 DIEA (3.97 mL, 22.72 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류 하에 주말 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 생성된 오일을 EtOH (40 mL) 중에 재용해시켰다. 염화주석 (II) (12.92 g, 68.2 mmol)을 2 부분으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 오일조에서 80℃로 가열하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응이 완결되었다. 반응물을 냉각시키고, H2O (20 mL) 및 진한 NaOH (50중량%; 20 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 추출하였다 (3x 400 mL DCM 및 H2O /NaOH). 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.2 g, 87%)을 수득하였다.
Figure pct00087
단계 C: 4-(아미노메틸)-N-(4-브로모-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 238)의 제조.
4-브로모-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (300 mg, 0.852 mmol), 4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-2,3-디플루오로벤조산 (245 mg, 0.852 mmol), 및 DIEA (298 μL, 1.704 mmol)를 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. HATU (389 mg, 1.022 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 ~80℃로 가열하면서 교반하였다. 그 후, 출발 물질이 소모되었다. 반응물을 추출하였다 (H2O 및 MTBE/EtOAc 각각 5 mL). 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시키고, 중간체 (즉, tert-부틸 4-(4-브로모-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바메이트)를 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 중간체를 함유하는 분획을 감소시켜 황색 오일을 수득하고, ACN (2 mL) 중에 용해시켰다. HCl (디옥산 중 4M, 518 μL, 17.04 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다 (Boc-보호기를 제거함). 다음 날, 생성된 침전물을 여과하고, ACN로 세척하고, 오븐 중 감압 (60℃) 하에 건조시켜 표제 화합물 (406 mg, 79%)을 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 1.164: 4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-1-카르복스아미드 (화합물 243)의 제조.
중간체 1 (10 mg, 0.020 mmol), 피페라진-1-카르복스아미드 (3.1 mg, 0.024 mmol), 및 DIEA (3.52 μL, 0.020 mmol)를 DMF (0.2 mL)와 함께 바이알 중에 용해시켰다. 반응물을 1시간 동안 ~80℃로 가열하면서 교반하였다. 그 후, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5-50% ACN/H2O, 25 분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (14.1 mg, 85%)을 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 1.165 내지 1.167: 개시된 중간체 및 실시예 1.164에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00090
실시예 1.168: (R)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 247)의 제조.
Figure pct00091
중간체 1 및 (R)-2-아미노-3-히드록시프로판아미드 히드로클로라이드로부터, 실시예 1.164에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00092
실시예 1.169: (S)-4-(((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일)(에틸)아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 248)의 제조.
(S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 디히드로클로라이드 (10 mg, 0.016 mmol), 에틸 아이오다이드 (1.269 μL, 0.016 mmol), 및 DIEA (10.97 μL, 0.063 mmol)를 DMF (0.2 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 가열 내지 ~70℃와 함께 밤새 교반하였다. 다음 날, 반응이 약 40% 완결되었다. 따라서, 추가의 에틸 아이오다이드 (10 당량)를 첨가하였다. 반응이 실질적으로 완결된 후에, 혼합물을 정제용 HPLC (5-40% ACN/H2O, 65 분)에 의해 정제하였다. 동결건조 후에, 생성물을 상응하는 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물 (2.0 mg, 2.98 μmol, 18.96%)을 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 1.170: (R)-3-아미노-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-3-옥소프로필 디히드로겐포스페이트 (화합물 250)의 제조.
Figure pct00094
단계 A: (R)-3-아미노-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-3-옥소프로필 디히드로겐 포스페이트의 제조.
(R)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (35 mg, 0.062 mmol)를 1H-테트라졸 (ACN) (248 μL 중 0.5 M, 0.124 mmol) 및 DCM (1 mL) 중에 용해시켰다. 디알릴 디이소프로필포스포르아미다이트 (45.7 mg, 0.186 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 정제된 중간체를 THF (2 mL) 중에 용해시키고, tert-부틸 히드로퍼옥시드 (7.22 μL, 0.074 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 트리페닐포스핀 (1.628 mg, 6.21 μmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (3.59 mg, 3.10 μmol) 중에 재용해시키고, 피롤리딘 (103 μL, 1.241 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC (5-70% ACN/H2O, 40 분)에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염 (14.1 mg, 26%)을 수득하였다.
Figure pct00095
단계 B: (R)-3-아미노-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-3-옥소프로필 디히드로겐포스페이트 (화합물 250)의 제조.
(R)-3-아미노-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-3-옥소프로필 디히드로겐 포스페이트의 TFA 염 (14.1 mg, 0.016 mol)을 NaOH (5 당량) 및 H2O (1 mL) 중에 용해시켰다. 생성물을 C18 역상 칼럼 (5-10%MeOH/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물의 나트륨 염 (1.6 mg, 2.303 μmol, 3.71%)을 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 1.171: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈아미드 (화합물 43)의 제조.
4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 및 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조산으로부터, 실시예 1.126에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 1.172: 7-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리늄2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조.
단계 A: 2-tert-부틸 7-메틸 3,4-디히드로이소퀴놀린-2,7(1H)-디카르복실레이트의 제조.
메틸 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복실레이트 히드로클로라이드 (395 mg, 1.735 mmol)를 DCM (3 mL) 중에 현탁시켰다. DIEA (909 μL, 5.20 mmol)를 첨가하였다. Boc 무수물 (443 μL, 1.908 mmol)을 첨가하였다 (격렬한 버블링은 관찰한이었음). 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (450 mg, 85%)을 수득하였다.
Figure pct00098
단계 B: 2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복실산의 제조.
2-tert-부틸 7-메틸 3,4-디히드로이소퀴놀린-2,7(1H)-디카르복실레이트 (450 mg, 1.545 mmol)를 THF (2 mL) 및 MeOH (1 mL) 중에 용해시켰다. LiOH (111 mg, 4.63 mmol) 및 H2O (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응이 완결되었다. 용매를 단지 주로 H2O이 남아있을 때까지 증발시켰다. 이 수성 층을 빙조에서 냉각시킨 다음, 5 M HCl를 천천히 적가하여 경미하게 산성으로 만들었다. 반응물을 추출하였다 (H2O 및 EtOAc 각각 10 mL). 수성 층을 EtOAc (10 mL)로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 무색 오일을 수득하였고, 이는 감압 하에 밤새 고체화되었다. 이 고체 침전물을 MTBE로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (260 mg, 58.3%)을 수득하였다.
Figure pct00099
단계 C: tert-부틸 7-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 제조.
2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복실산 (260 mg, 0.938 mmol), 4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (289 mg, 0.938 mmol), DIEA (246 μL, 1.406 mmol), 및 HATU (428 mg, 1.125 mmol)를 DCM (6 mL) 및 DMF (1 mL)에 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 가열하면서 (~50℃) 교반하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 추출을 수행하였다 (H2O 및 DCM 각각 10 mL). 수성 층을 DCM (10 mL)으로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (0,10,15,30,40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (270 mg, 49.8%)을 수득하였다.
Figure pct00100
단계 D: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드 (화합물 13)의 제조.
tert-부틸 7-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (270 mg, 0.476 mmol)를 DCM (3 mL) 중에 용해시켰다. HCl (디옥산 중 4M) (2381 μL, 9.52 mmol)을 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 반응 혼합물을 염기성 조건 하에 추출하였다 (3 M NaOH 및 DCM 각각 50 mL). 수성 층을 DCM (50 mL)으로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (190.2 mg, 82%)을 수득하였다.
Figure pct00101
단계 E: 7-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리늄2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조.
N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드 (11 mg, 0.024 mmol), DIEA (12.34 μL, 0.071 mmol), 및 메틸 아이오다이드 (2.2 μL, 0.035 mmol)를 DMF (0.1mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 LC/MS (10-95% ACN/H2O, 30 분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.4 mg, 4.43 μmol, 18.8%)을 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 1.173 내지 1.182: 개시된 중간체 및 실시예 1.172, 단계 E에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00103
Figure pct00104
실시예 1.184: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-(메틸술포닐)에틸)이소인돌린-5-카르복스아미드 (화합물 37)의 제조.
DMF (2 mL) 중 N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (15 mg, 0.029 mmol)의 용액에 주위 온도에서 메틸술포닐에텐 (3.03 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (10.2 mg, 64.0%)을 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 1.185: 4-(아미노메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드 (화합물 26)의 제조.
단계 A: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-시아노-2-플루오로벤즈아미드의 제조.
CH2Cl2 중 4-시아노-2-플루오로벤조산 (0.537 g, 3.25 mmol)의 현탁액 (10 mL)에 옥살릴 클로라이드 (1.422 mL, 16.25 mmol) 이어서 몇 방울의 DMF를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 새로운 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (1.0 g, 3.25 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.329 g, 3.25 mmol)으로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물 (1.25 g, 85%)을 수득하였다.
Figure pct00106
단계 B: 4-(아미노메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드 (화합물 26)의 제조.
메탄올 중 N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-시아노-2-플루오로벤즈아미드 (0.1 g, 0.220 mmol) 및 염화코발트 (II) 6수화물 (0.105 g, 0.440 mmol)의 현탁액 (2 mL)에 0℃에서 NaBH4 (0.083 g, 2.199 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 2M HCl로 켄칭하고, 에테르로 세척하였다. 수성 층을 1M NaOH로 염기성화시킨 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgSO2 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.056 g, 55.5%)을 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 1.186: 4-(아미노메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 48)의 제조.
단계 A: 에틸 4-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤조에이트의 제조
CCl4 (20 mL) 중 에틸 2,3-디플루오로-4-메틸벤조에이트 (1.0 g, 5.00 mmol)의 용액에 벤조산 퍼옥시무수물 (0.121 g, 0.500 mmol)에 이어서 N-브로모숙신이미드 (1.06 g, 5.99 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고체 물질을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-2,3-디플루오로벤조산의 제조.
CH2Cl2 (5 mL) 중 에틸 4-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤조에이트 (3.0 g, 10.75 mmol)의 용액에 주위 온도에서 칼륨 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드 (1.991 g, 10.75 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하고, 물로 세척하고, 실리카 겔로 정저헤여 중간체를 수득하였다. 중간체를 에탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 (0.689 g, 21.50 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.58 g, 11.82 mmol) 중에 용해시키고, DIEA (1.528 g, 11.82 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 LiOH (2 g)의 용액 중에 용해시켰다. 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 부피를 감압 하에 10 mL로 감소시키고, 2M HCl을 사용하여 pH=5로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.38 g, 45%)을 수득하였다.
Figure pct00108
단계 C: 4-(아미노메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 48)의 제조.
DMF (2 mL) 중 4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (1.0 g, 3.25 mmol)의 용액에 주위 온도에서 4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-2,3-디플루오로벤조산 (0.933 g, 3.25 mmol), HATU (1.236 g, 3.25 mmol), 및 DIEA (0.420 g, 3.25 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디옥산 중 4 M HCl (2 mL)로 처리하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 붓고, 1 M NaOH를 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.3 g, 85%)을 수득하였다.
Figure pct00109
실시예 1.187: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-(피페라진-1-일메틸)벤즈아미드 (화합물 49)의 제조.
DMF (1 mL) 중 중간체 2 (30 mg, 0.057 mmol)의 용액에 피페라진 (9.89 mg, 0.115 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 39.6%)을 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 1.188 내지 1.202: 개시된 중간체 및 실시예 1.187에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00111
실시예 1.203 내지 1.212: 개시된 중간체 및 실시예 1.187에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고 이어서 실시예 1.12에 기재된 바와 유사한 방식으로 탈보호시켜 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00112
실시예 1.213: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드 (화합물 165)의 제조.
DMF (1 mL) 중 중간체 1 (20 mg, 0.037 mmol)의 용액에 피페리딘-4-일메탄올 (4.25 mg, 0.037mmol)에 이어서 교반을 45℃에서 2시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 65.8%)을 수득하였다.
Figure pct00113
실시예 1.214 내지 1.217: 개시된 중간체 및 실시예 1.213에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00114
실시예 1.218: 디-히드로클로라이드 염으로서의 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170)의 제조.
Figure pct00115
중간체 1 (15.1 g, 30.4 mmol), (S)-2-아미노-3-히드록시프로판아미드 히드로클로라이드 (5.99 g, 42.6 mmol), 및 DIEA의 혼합물 (15.94 mL, 91 mmol)에 DMF (60 mL)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O/EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H2O (500 mL)로 1회 역추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 ACN (150 mL) 중에 재현탁/용해시켰다. HCl (디옥산 중 4 M, 22.82 mL, 91 mmol)을 용액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, ACN로 세척하고, 오븐 (50℃) 중 감압 하에 건조시켜 고체 (16.9 g)를 수득하였다. 고체를 다시 염기성 조건 하에 EtOAc/ 수성 Na2CO3 (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 활성탄 (~1 g)에 탈색시키고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 ACN (800 mL) 중에 완전시 용해시켰다. 이어서, HCl (디옥산 중 4 M, 22.82 mL, 91 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 천천히 첨가하여 침전물을 수득하였다. HCl의 완전한 첨가시, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, ACN로 세척하고, 오븐 (50℃) 중 감압 하에 주말 동안 건조시켜 표제 화합물의 디히드로클로라이드 염 (13.5 g, 69.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00116
샘플을 초고성능 액체 크로마토그래피 (즉, UPLC)에 의해 분석하였고, 디히드로클로라이드 화학량론을 나타내는 86.6중량%의 유리 염기를 함유하는 것으로 관찰되었다 (유리 염기의 이론적 양은 디히드로클로라이드에 대해 88.5%이고, 모노히드로클로라이드에 대해 93.9%임).
실시예 1.219 내지 1.232: 개시된 중간체 및 실시예 1.213에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00117
실시예 1.233: 4-아미노-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 236)의 제조.
DMF (1 mL) 중 4-아미노-2,3-디플루오로벤조산 (45.0 mg, 0.260 mmol), 4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (80 mg, 0.260 mmol), HATU (148 mg, 0.390 mmol) 및 TEA (0.109 mL, 0.780 mmol)의 혼합물을 5 mL 밀봉된 섬광 바이알에서 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (10%-95% MeCN/H2O)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00118
실시예 1.234 내지 1.236: 개시된 중간체 및 실시예 1.233에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00119
Figure pct00120
실시예 1.237: (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드 (화합물 251)의 제조.
중간체 1 (10 mg, 0.020 mmol), (S)-피페리딘-3-일메탄올 히드로클로라이드 (3.67 mg, 0.024 mmol), 및 DIEA (10.56 μL, 0.060 mmol)를 DMF (0.3 mL)이 들은 바이알에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열하면서 교반하였다. 그 후, 반응이 상당히 완결되었다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5-70% ACN/H2O, 30 분)에 의해 정제한 다음, 물질을 ACN (0.2 mL) 및 H2O (0.8 mL) 중에 재용해시키고 HCl (4 당량)을 첨가함으로써 그의 상응하는 HCl 염으로 전환시켰다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 결빙시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (13.0 mg, 99%)을 수득하였다.
Figure pct00121
실시예 1.238: (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드 (화합물 252)의 제조.
중간체 1 및 (R)-피페리딘-3-일메탄올 히드로클로라이드로부터, 실시예 1.237에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00122
실시예 1.239: 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-2-카르복스아미드 (화합물 239)의 제조.
DMF (2 mL) 중 에틸 4-(tert-부톡시카르보닐)-1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-2-카르복실산 (30mg, 0.043 mmol)의 용액에 암모니아 (메탄올 중 10 M, 43 μL, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (16.53 mg, 0.043 mmol)로 처리하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 화합물을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시킨 다음, 디옥산 중 4.0 M HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (12 mg, 46.9%)을 수득하였다.
Figure pct00123
실시예 1.240 내지 1.242: 개시된 중간체 및 실시예 1.239에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00124
실시예 1.243: (S)-3-아미노-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-3-옥소프로필 디히드로겐포스페이트 (화합물 249)의 제조.
Figure pct00125
THF (3.00 mL) 및 H2O (3.00 mL) 중 (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (1.0 g, 1.773 mmol)의 용액에 실온에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.464 g, 2.128 mmol) 및 K2CO3 (0.245 g, 1.773 mmol) 내지 반응을 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)카르바메이트 (0.56 g)를 수득하였다. 상기 물질 (300 mg, 0.452 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 디알릴 디이소프로필포스포르아미다이트 (222 mg, 0.904 mmol)를 첨가하고, 이어서 1H-테트라졸 (95 mg, 1.355 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 2-히드로퍼옥시-2-메틸프로판 (81 mg, 0.904 mmol)으로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 1-아미노-3-(비스(알릴옥시)포스포릴옥시)-1-옥소프로판-2-일(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)카르바메이트 (123 mg)를 수득하였으며, 이를 THF (1 mL) 중에 용해시키고Pd(PPh3)4 (5.61 mg, 4.85 μmol) 및 피롤리딘 (51.8 mg, 0.728 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 2 당량 TFA로 처리하고, 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (0.5 mL) 중 1 M 수성 NaOH (1 mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 C-18 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (89 mg)을 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 1.244 내지 1.249: 개시된 중간체 및 실시예 1.213에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00127
실시예 1.250 내지 1.255: 개시된 중간체 및 실시예 1.126에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00128
실시예 1.256: N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페리딘-4-카르복스아미드 (화합물 261)의 제조.
단계 A: 에틸 4-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤조에이트의 제조.
CCl4 (20 mL) 중 에틸 2,3-디플루오로-4-메틸벤조에이트 (1.0 g, 5.00 mmol)의 용액에 벤조산 퍼옥시무수물 (0.121 g, 0.500 mmol)에 이어서 1-브롬피롤리딘 -2,5-디온 (1.06 g, 5.99 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고체 물질을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 추가 정제 없이 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-2,3-디플루오로벤조산의 제조.
DCM (5 mL) 중 에틸 4-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤조에이트 (3.0 g, 10.75 mmol)의 용액에 실온에서 칼륨 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드 (1.991 g, 10.75 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 (0.689 g, 21.50 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (10 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.58 g, 11.82 mmol) 중에 용해시키고, DIEA (1.528 g, 11.82 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 에틸 4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-2,3-디플루오로벤조에이트를 수득하였으며, 이를 THF (5 mL) 중에 용해시키고, H2O (5 mL) 중 LiOH (0.95 g)의 용액을 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 10 mL로 부피를 감소시키고, pH를 2.0 M HCl로 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.98 g, 64.5 %)을 수득하였다.
Figure pct00129
단계 C: tert-부틸 4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 243) 및 4-(아미노메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (중간체 3)의 제조.
DMF (12 mL) 중 4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (3.21 g, 10.44 mmol)의 용액에 주위 온도에서 4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-2,3-디플루오로벤조산 (3.0 g, 10.44 mmol), HATU (3.97 g, 10.44 mmol), 및 DIEA (1.35 g, 10.44 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 243을 수득하였다. 생성된 화합물을 디옥산 (2 mL) 중 4.0 M HCl로 처리하고, 12시간 동안 교반하고, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.54g, 71.1%)을 수득하였다.
Figure pct00130
단계 D: N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페리딘-4-카르복스아미드 (화합물 261)의 디 HCl 염의 제조.
DMF (1 mL) 중 4-(아미노메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (30 mg, 0.063 mmol)의 용액에 실온에서 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (14.4 mg, 0.063 mmol)에 이어서 HATU (23.9 mg, 0.063 mmol) 및 DIEA (8.3 mg, 0.063 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 디옥산 중 4.0 M HCl (1 mL)로 처리하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (17 mg, 46.8 %)을 수득하였다.
Figure pct00131
실시예 1.257 내지 1.264: 개시된 중간체 및 실시예 1.256에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00132
실시예 1.265: (S)-tert-부틸 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트 (화합물 452) 및 (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)모르폴린-2-카르복스아미드 (화합물 271)의 디 HCl 염의 제조.
Figure pct00133
중간체 3 및 (S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산으로부터, 실시예 1.256에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00134
실시예 1.266: (R)-tert-부틸 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트 (화합물 453) 및 (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)모르폴린-2-카르복스아미드 (화합물 272)의 디 HCl 염의 제조.
Figure pct00135
중간체 3 및 (R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산으로부터, 실시예 1.256에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00136
실시예 1.267 내지 1.273: 개시된 중간체 및 실시예 1.256에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00137
실시예 1.274: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-히드록시아세트아미도)메틸)벤즈아미드 (화합물 270)의 제조.
Figure pct00138
DMF (1 mL) 중 중간체 3 (30mg, 0.063 mmol)의 용액에 2-히드록시아세트산 (4.78 mg, 0.063 mmol), HATU (23.92 mg, 0.063 mmol), 및 DIEA (8 mg, 0.063 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 44.6 %)을 수득하였다.
Figure pct00139
실시예 1.275: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-모르폴리노아세트아미도)메틸)벤즈아미드 (화합물 277)의 제조.
Figure pct00140
중간체 3 및 2-모르폴리노아세트산으로부터, 실시예 1.274에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00141
실시예 1.276 내지 1.280, 1.282, 1.283, 1.285 내지 1.288, 1.290 내지 1.294, 및 1.299: 개시된 중간체 및 실시예 1.274에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00142
Figure pct00143
실시예 1.281: N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (화합물 283)의 제조.
Figure pct00144
중간체 3 및 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산으로부터, 실시예 1.274에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 1.284: N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2-히드록시니코틴아미드 (화합물 288)의 제조.
Figure pct00146
중간체 3 및 2-히드록시니코틴산으로부터, 실시예 1.274에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 1.289: N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-5-히드록시피라진-2-카르복스아미드 (화합물 294)의 제조.
Figure pct00148
중간체 3 및 5-히드록시피라진-2-카르복실산으로부터, 실시예 1.274에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00149
실시예 1.295: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((1-히드록시시클로프로판카르복스아미도)메틸)벤즈아미드 (화합물 311)의 제조.
Figure pct00150
중간체 3 및 1-히드록시시클로프로판카르복실산으로부터, 실시예 1.274에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 1.296: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산카르복스아미도)메틸)벤즈아미드 (화합물 312)의 제조.
Figure pct00152
중간체 3 및 트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실산으로부터, 실시예 1.274에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00153
실시예 1.297: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복스아미도)메틸)벤즈아미드 (화합물 329)의 제조.
Figure pct00154
중간체 3 및 (1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복실산으로부터, 실시예 1.274에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 1.298: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산카르복스아미도)메틸)벤즈아미드 (화합물 330)의 제조.
Figure pct00156
중간체 3 및 (1s,4s)-4-히드록시시클로헥산카르복실산으로부터, 실시예 1.274에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00157
실시예 1.300: (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(2-히드록시에틸)모르폴린-3-카르복스아미드 (화합물 302)의 제조.
DMSO (1 mL) 중 (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)모르폴린-3-카르복스아미드 (30mg, 0.051 mmol)의 용액에 2-브로모에탄올 (6.35 mg, 0.051 mmol)에 이어서 DIEA (6.1 mg, 0.051 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (18mg, 55.8 %)을 수득하였다.
Figure pct00158
실시예 1.301: (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-에틸모르폴린-3-카르복스아미드 (화합물 303)의 제조.
(R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)모르폴린-3-카르복스아미드 및 브로모에탄으로부터, 실시예 1.300에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 1.302: (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(2-히드록시에틸)티오모르폴린-3-카르복스아미드 (화합물 304)의 제조.
단계 A: (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)티오모르폴린-3-카르복스아미드 (화합물 273)의 제조.
DMF (5 mL) 중 중간체 3 (0.2g, 0.419 mmol)의 용액에 주위 온도에서 (R)-4-(tert-부톡시카르보닐)티오모르폴린-3-카르복실산 (0.104 g, 0.419 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (0.191 g, 0.503 mmol)을 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 454을 수득하였고, 디옥산 중 4.0 M HCl (5mL)로 처리하였다. 5 시간 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 2.0 M NaOH로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (0.169 g, 66.9 %).
Figure pct00160
단계 B: (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(2-히드록시에틸)티오모르폴린-3-카르복스아미드 (화합물 304)의 제조.
(R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)티오모르폴린-3-카르복스아미드 및 2-브로모에탄올로부터, 실시예 1.300에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00161
실시예 1.303: (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-에틸티오모르폴린-3-카르복스아미드 (화합물 305)의 제조.
(R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)티오모르폴린-3-카르복스아미드 및 브로모에탄으로부터, 실시예 1.300에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00162
실시예 1.304: (1r,4r)-4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)시클로헥실 디히드로겐 포스페이트 (화합물 381)의 제조.
Figure pct00163
THF (2 mL) 중 N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산카르복스아미도)메틸)벤즈아미드 (500 mg, 0.829 mmol, 화합물 312, 참조: 실시예 1.296)의 용액에 실온에서 디-tert-부틸 디이소프로필포스포르아미다이트 (920 mg, 3.32 mmol)에 이어서 1H-테트라졸 (290 mg, 4.15 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 1-히드로퍼옥시부탄 (747 mg, 8.29 mmol)을 반응물에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. t-부틸 포스페이트 화합물을 DCM (5 mL) 중에서 50% TFA로 처리하였다. 5 시간 후, 반응물을 감압 하에 농축시켜 화합물 381의 TFA 염을 수득하였다. 생성된 염을 아세토니트릴 (1mL) 및 2.0M 수성 NaOH (3mL) 중에 용해시킨 다음, C-18 역상 칼럼 크로마토그래피 (H2O 중 10% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (205 mg, 34.0 %)을 수득하였다.
Figure pct00164
실시예 1.305: (1s,4s)-4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)시클로헥실 디히드로겐 포스페이트 (화합물 392)의 제조.
Figure pct00165
N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산카르복스아미도)메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 및 디-tert-부틸 디이소프로필포스포르아미다이트로부터, 실시예 1.304에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 1.306: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드 (화합물 442), 및 2-부티릴-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드 (화합물 256)의 제조.
단계 A: 2-tert-부틸 7-메틸 3,4-디히드로이소퀴놀린-2,7(1H)-디카르복실레이트의 제조.
CH2Cl2 중 메틸 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복실레이트 히드로클로라이드 (395 mg, 1.735 mmol)의 혼합물 (3 mL)에 DIEA (909 μL, 5.20 mmol) 및 Boc 무수물 (443 μL, 1.908 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (450 mg, 85 %)을 수득하였다.
Figure pct00167
단계 B: 2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복실산의 제조.
2-tert-부틸 7-메틸 3,4-디히드로이소퀴놀린-2,7(1H)-디카르복실레이트 (450 mg, 1.545 mmol)를 THF (2 mL) 및 MeOH (1 mL) 중에 용해시켰다. LiOH (111 mg, 4.63 mmol) 및 H2O (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 단지 주로 H2O이 남아있을 때까지, 과량의 용매를 증발시켰다. 이 수성 층을 빙조에서 냉각시킨 다음, 5M HCl의 적가에 의해 경미하게 산성으로 만들었다. 반응물에 H2O (10 mL)를 첨가하고, EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc (10 mL)로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 무색 오일을 수득하였고, 이는 밤새 진공 하에 고체화되었다. 이 고체 침전물을 MTBE 중에 현탁시키고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (260 mg, 58.3 %)을 수득하였다.
Figure pct00168
단계 C: tert-부틸 7-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 제조.
2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복실산 (260 mg, 0.938 mmol), 4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (289 mg, 0.938 mmol), DIEA (246 μL, 1.406 mmol), 및 HATU (428 mg, 1.125 mmol)를 CH2Cl2 (6 mL) 및 DMF (1 mL)에 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 추출을 수행하였다 (H2O 및 CH2Cl2 각각 10 mL). 수성 층을 CH2Cl2 (10 mL)로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (270 mg, 49.8 %)을 수득하였다.
Figure pct00169
단계 D: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드 (화합물 442)의 제조.
tert-부틸 7-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (270 mg, 0.476 mmol)를 CH2Cl2 (3 mL) 중에 용해시켰다. HCl (디옥산 중 4M) (2381 μL, 9.52 mmol)을 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다 (점착성 형성된 침전물). 다음 날, 반응을 염기성 조건 하에 추출하였다 (3M NaOH/H2O 및 CH2Cl2 각각 50 mL). 수성 층을 CH2Cl2 (50 mL)로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (190.2 mg, 82 %)을 수득하였다.
Figure pct00170
단계 E: 2-부티릴-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드 (화합물 256)의 제조.
N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복스아미드 (11 mg, 0.024 mmol) 및 DIEA (12.34 μL, 0.071 mmol)를 DMF (0.1 mL)이 들은 바이알에 첨가하였다. 이어서, 부티릴 클로라이드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 반시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.3 mg, 40.7 %)을 수득하였다.
Figure pct00171
실시예 1.307 내지 1.310: 개시된 중간체 및 실시예 1.306, 단계 E에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00172
Figure pct00173
실시예 1.311: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드 (화합물 286)의 제조.
중간체 1 (10 mg, 0.018 mmol, 참조: 실시예 1.20), 메틸 4-아미노부타노에이트 (2.166 mg, 0.018 mmol), 및 DIEA (3.23 μL, 0.018 mmol)를 DMF (0.2 μL)이 들은 바이알에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LiOH (1.329 mg, 0.055 mmol) 및 H2O (0.1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 반응이 완결될 때까지 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.5 mg, 28.7 %)을 수득하였다.
Figure pct00174
실시예 1.312: (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-메틸모르폴린-2-카르복스아미드 (화합물 296)의 제조.
N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)모르폴린-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (10 mg, 0.015 mmol, 화합물 264의 디 HCl 염, 참조: 실시예 1.259), 아이오도메탄 (1.13 μL, 0.018 mmol), 및 DIEA (50.0 μL, 0.286 mmol)를 DMF (0.2mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 반응이 완결될 때까지 80℃로 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.9 mg, 14.99%)을 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 1.313 내지 1.315: 개시된 중간체 및 실시예 1.312에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00176
Figure pct00177
실시예 1.316: (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시부탄아미도)메틸)벤즈아미드 (화합물 313)의 HCl 염의 제조.
Figure pct00178
중간체 3 (10 mg, 0.021 mmol), (R)-3-히드록시부탄산 (2.40 mg, 0.023 mmol), DIEA (20 μL, 0.115 mmol), 및 HATU (9.57 mg, 0.025 mmol)를 DMF (0.3 mL)이 들은 바이알에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성된 물질을 ACN (0.4 mL) 중에 재용해시켰다. HCl (디옥산 중 4M) (21 μL, 0.084 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 과량의 용매를 제거하고, 잔류물을 ACN (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL)에 재용해시키고, 결빙시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00179
실시예 1.317, 1.319 내지 1.324, 1.328 내지 1.347: 개시된 중간체 및 실시예 1.316에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
실시예 1.318: (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시부탄아미도)메틸)벤즈아미드 (화합물 315)의 제조.
Figure pct00183
중간체 3 및 (S)-3-히드록시부탄산으로부터, 실시예 1.316에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00184
실시예 1.325: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-히드록시-2-메틸프로판아미도)메틸)벤즈아미드 (화합물 310)의 HCl 염의 제조.
Figure pct00185
중간체 3 및 2-히드록시-2-메틸프로판산으로부터, 실시예 1.316에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00186
실시예 1.326: (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-히드록시-4-메틸펜탄아미도)메틸)벤즈아미드 (화합물 322)의 HCl 염의 제조.
Figure pct00187
중간체 3 및 (R)-2-히드록시-4-메틸펜탄산으로부터, 실시예 1.316에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00188
실시예 1.327: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로판아미도)메틸)벤즈아미드 (화합물 326)의 HCl 염의 제조.
Figure pct00189
중간체 3 및 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로판산으로부터, 실시예 1.316에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00190
실시예 1.348: (2S,4R)-tert-부틸 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 323)의 제조.
중간체 3 (10 mg, 0.021 mmol), (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (5.33 mg, 0.023 mmol), DIEA (20 μL, 0.115 mmol), 및 HATU (9.57 mg, 0.025 mmol)를 DMF (0.3 mL)이 들은 바이알에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (16.1 mg, 92%)을 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 1.349, 1.350, 1.352, 1.353, 1.355, 및 1.356: 개시된 중간체 및 실시예 1.348에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00192
실시예 1.351: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복스아미도)메틸)벤즈아미드 (화합물 385)의 제조.
Figure pct00193
중간체 3 및 4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복실산으로부터, 실시예 1.348에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00194
실시예 1.354: tert-부틸 4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)-1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-일카르바메이트 (화합물 481) 및 4-아미노-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 (화합물 388)의 제조.
Figure pct00195
중간체 3 및 1,1-디옥소-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복실산으로부터, 실시예 1.348에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 화합물 449를 탈보호시켜 화합물 390을 수득하였다. 화합물 388:
Figure pct00196
실시예 1.357: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-히드록시프로판아미도)메틸)벤즈아미드 (화합물 391)의 제조.
Figure pct00197
중간체 3 및 2-히드록시프로판산으로부터, 실시예 1.348에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 1.358: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)벤즈아미드 (화합물 350)의 제조.
중간체 3 (10 mg, 0.021 mmol)을 DMF (0.2 mL) 중에 용해시켰다. DIEA (7.32 μL, 0.042 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (1.680 μL, 0.021 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 피페리딘-4-일메탄올 (2.90 mg, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 표제 화합물 (13.8 mg, 89%)을 수득하였다.
Figure pct00199
실시예 1.359 내지 1.387: 개시된 중간체 및 실시예 1.358에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00200
Figure pct00201
실시예 1.388: N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (화합물 393)의 제조.
단계 A: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((4-히드록시부트-2-인아미도)메틸)벤즈아미드의 제조.
중간체 3 (0.3 g, 0.629 mmol), 4-히드록시부트-2-인산 (0.063 g, 0.629 mmol), HATU (0.359 g, 0.944 mmol) 및 TEA의 혼합물 (0.263 mL, 1.887 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹이고 20 mL 밀봉된 섬광 바이알에서 25℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00202
단계 B: N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (화합물 393)의 제조.
N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((4-히드록시부트-2-인아미도)메틸)벤즈아미드 (30 mg, 0.054 mmol) 및 아지드화나트륨 (3.84 mg, 0.059 mmol)을 DMSO (1 mL)에 녹이고 10 mL 밀봉된 후벽 튜브에서 마이크로웨이브 조사 하에 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (11.14 %)로서 수득하였다.
Figure pct00203
실시예 1.389: (S)-tert-부틸 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로페닐카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트 (화합물 462) 및 (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로페닐)모르폴린-2-카르복스아미드 (화합물 300)의 제조.
단계 A: 4-아미노-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드의 제조.
4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (0.105 g, 0.341 mmol), 4-아미노-2-플루오로벤조산 (0.053 g, 0.341 mmol), HATU (0.130 g, 0.341 mmol) 및 TEA의 혼합물 (0.048 mL, 0.341 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹이고 5 mL 밀봉된 섬광 바이알에서 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (56 %)로서 수득하였다.
Figure pct00204
단계 B: (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로페닐)모르폴린-2-카르복스아미드 (화합물 300)의 제조.
4-아미노-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드 (40 mg, 0.090 mmol), (S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산 (20.79 mg, 0.090 mmol), HATU (51.3 mg, 0.135 mmol) 및 TEA의 혼합물 (0.038 mL, 0.270 mmol)을 DMF (1 mL)에 녹이고 5 mL 밀봉된 섬광 바이알에서 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 화합물 462를 수득하였다. 1,4-디옥산 중 0.5 mL 아세토니트릴 중 화합물 462의 용액에 실온에서 0.2 mL HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 화합물 300을 백색 고체 (10.9 %)로서 수득하였다.
Figure pct00205
실시예 1.390: 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸 디히드로겐 포스페이트 (화합물 382)의 나트륨 염의 제조.
Figure pct00206
단계 A: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-히드록시아세트아미도)메틸)벤즈아미드의 제조.
중간체 3 (200 mg, 0.419 mmol), 2-히드록시아세트산 (35.1 mg, 0.461 mmol), DIEA (110 μL, 0.629 mmol), 및 HATU (191 mg, 0.503 mmol)를 DMF (3 mL)이 들은 바이알에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, H2O 및 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (200 mg)을 수득하였다. 수득된 물질 (이 중 40 mg)을 ACN (0.4 mL) 중에 용해시키고, HCl (H2O; 1 당량) 및 H2O (0.4 mL 중 5M)를 첨가하고, 결빙시키고, 동결건조시켜 표제 화합물의 HCl 염 (42 mg, 94 %)을 수득하였다.
Figure pct00207
단계 B: 2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸 디히드로겐 포스페이트 (화합물 382)의 나트륨 염의 제조.
N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-히드록시아세트아미도)메틸)벤즈아미드 (160 mg, 0.299 mmol, 화합물 270, 참조: 실시예 1.274)를 THF (2 mL) 중에 용해시켰다. 1H-테트라졸 (58.8 mg, 0.839 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)를 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디이소프로필포스포르아미다이트 (349 mg, 1.258 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. tert-부틸 히드로퍼옥시드 (203 μL, 2.097 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 포스페이트 에스테르 (145 mg)를 수득하였다. 수득된 물질을 CH2Cl2 (3 mL) 중에 용해시키고, TFA (500 μL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 일부 수득된 물질 (60 mg)을 H2O 및 NaOH (6 당량) 중에 용해시킴으로써 물질을 그의 상응하는 나트륨 염으로 전환시켰다. 이어서, 물질을 C18 역상 칼럼 (5%MeOH/H2O 등용매)에 적용시켜 표제 화합물의 나트륨 염 (51 mg, 18.46 %)을 수득하였다.
Figure pct00208
실시예 1.391: (S)-1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)피롤리딘-3-일 디히드로겐 포스페이트의 나트륨 염 (화합물 440의 나트륨 염)의 제조.
Figure pct00209
THF (2 mL) 중 (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (200mg, 0.34 mmol)의 용액에 실온에서 디-tert-부틸 디이소프로필포스포르아미다이트 (188 mg, 0.678 mmol)에 이어서 1H-테트라졸 (71.2 mg, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 반응물을 70% 수성 2-히드로퍼옥시-2-메틸프로판 (87.1 mL, 0.68 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (0.3 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 물 (1 mL) 중 NaOH (133.2 mg, 3.42 mmol)로 처리하였다. 반응 용액을 직접 C-18 역상 칼럼 크로마토그래피 (5% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 표제 화합물 (85 mg, 35.1 %)을 수득하였다.
Figure pct00210
실시예 1.392: N-(4-(4,5-디플루오로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 434)의 제조.
단계 A: 1-(4,5-디플루오로-2-니트로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진의 제조.
1,2,4-트리플루오로-5-니트로벤젠 (1 g, 5.65 mmol)을 IPA (20 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 이어서, IPA (10 mL) 및 DIEA (3.95 mL, 22.59 mmol) 중 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진 디히드로클로라이드 (1.441 g, 5.65 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 오일조에서 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 H2O와 EtOAc (2 X 100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 합하고, 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물 (1.5 g)을 수득하였다.
Figure pct00211
단계 B: 4,5-디플루오로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린의 제조.
1-(4,5-디플루오로-2-니트로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진 (1.52 g, 4.48 mmol)을 EtOH (20 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 빙조에서 냉각시키고, SnCl2 (2.55 g, 13.44 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 다음, 오일조에서 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 빙조에서 냉각시키고, H2O (~10 mL; 발열)를 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 고체가 대부분 용해될 때까지 진한 NaOH (50 중량%, ~15 mL)를 피펫을 통해 DCM (100 mL) 및 H2O (85 mL)와 함께 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 반응물을 NaOH/H2O (150 mL)와 DCM (150 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 제거하였다. 수성 층을 추가의 DCM (2 X 150 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0 - 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.38 g)을 수득하였다.
Figure pct00212
단계 C: 2,3-디플루오로-4-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미도)메틸)벤조산의 제조.
에틸 4-(아미노메틸)-2,3-디플루오로벤조에이트 (1.8 g, 8.36 mmol)를 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. DMF (5 mL) 중에 사전-용해된 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 (2.357 g, 9.20 mmol)를 얼음에서 용액에 신속하게 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 피페리딘-4-일메탄올 (1.156 g, 10.04 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응물을 오일조에서 60℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 추출을 산성 조건 (1 M HCl/H2O/염수 및 EtOAc 각각 100 mL) 하에 수행하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 조 에스테르 중간체를 수득하였다. 이 중간체를 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. LiOH (0.601 g, 25.09 mmol)를 H2O (10 mL)와 함께 첨가하였다. 에스테르 절단이 완료될 때까지 (~2 h) 용액을 혼합 하에 교반하였다. 이어서, 용액을 빙조에서 냉각시키고, 5 M HCl의 첨가에 의해 산성으로 만들었다. 반응물을 각각 100 mL의 HCl, H2O, 염수 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시켜 표제 화합물 (2.2 g)을 수득하였다.
Figure pct00213
단계 D: N-(4-(4,5-디플루오로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 434)의 제조.
4,5-디플루오로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (10 mg, 0.024 mmol), 2,3-디플루오로-4-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미도)메틸)벤조산 (7.76 mg, 0.024 mmol), DIEA (30 μL, 0.172 mmol), 및 HATU (10.78 mg, 0.028 mmol)를 DMF (0.3 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 교반하면서 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 정제용 LC/MS (5 - 70% ACN/H2O (0.1% TFA), 25 분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 에스테르, (1-(4-(4,5-디플루오로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)피페리딘-4-일)메틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트과의 혼합물 (~60/40)로서 수득하였다.
Figure pct00214
실시예 1.393: 4-(아미노메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필) 피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드 (중간체 4)의 제조.
단계 A: 4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린의 제조.
피페라진 (36.8 g, 427 mmol)을 IPA (150 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 빙조에서 냉각시켰다. IPA (100 mL) 중에 사전-용해된 4-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠 (25 g, 142 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 다음 날, 용매를 증발시키고, 잔류물을 H2O (200 mL)와 EtOAc (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2 X 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, H2O/염수 (500 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(5-클로로-2-니트로페닐)피페라진을 적색빛 오일로서 수득하였다. 이 물질을 THF (50 mL) 및 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (DIEA) (49.7 mL, 285 mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (22.84 mL, 214 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류하였다. 다음 날, 반응이 약 70% 완결되었다. 따라서, 추가의 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (10 mL) 및 DIEA (20 mL)를 첨가하고, 반응물을 환류 하에 밤새 다시 가열하였다. 용매를 증발시켜 1-(5-클로로-2-니트로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진을 적색빛-황색 왁스상 고체로서 수득하였다. 고체를 EtOH (150 mL) 중에 용해시키고, 반응물을 빙조에서 냉각시켰다. 교반하는 용액에 SnCl2 (81 g, 427 mmol) 조금씩 (10 g 부분씩; 염화주석이 완전히 용해되고 반응물이 그 사이에 냉각되도록 함) 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 수성 NaOH (50 중량%)를 조금씩 (~20 mL 부분씩)을 첨가하였다. DCM, 및 H2O를 첨가하였다 (염화주석을 충분히 용해시키고 분리 깔때기에서 분리가능한 2개의 층을 형성하기에 충분함; 각각 ~1.2 L). 유기 층을 제거하고, 수성 층을 DCM (2 X 1 L)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색/황갈색 고체 (42.7 g)로서 수득하였다.
Figure pct00215
단계 B: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-시아노-2-플루오로벤즈아미드의 제조.
DCM 중 4-시아노-2-플루오로벤조산 (0.537 g, 3.25 mmol)의 현탁액 (10 mL)에 옥살릴 클로라이드 (1.422 mL, 16.25 mmol) 이어서 몇 방울의 DMF를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 새로운 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (1.0 g, 3.25 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.329 g, 3.25 mmol)으로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물 (1.25 g)을 수득하였다.
Figure pct00216
단계 C: 4-(아미노메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필) 피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드 (중간체 4)의 제조.
메탄올 중 N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-시아노-2-플루오로벤즈아미드 (0.1 g, 0.220 mmol) 및 염화코발트 (II) 6수화물 (0.105 g, 0.440 mmol)의 현탁액 (2 mL)에 0℃에서 NaBH4 (0.083 g, 2.199 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 2 M HCl로 켄칭하고, 에테르로 세척하였다. 수성 층을 1 M NaOH로 염기성화시킨 다음, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.056 g)을 수득하였다.
Figure pct00217
실시예 1.394: (R)-1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)피롤리딘-3-일 디히드로겐 포스페이트 (화합물 441)의 나트륨 염의 제조.
Figure pct00218
CH2Cl2 (2 mL) 중 (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 (200mg, 0.319 mmol)의 용액에 실온에서 디-tert-부틸 디이소프로필포스포르아미다이트 (443 mg, 1.596 mmol)에 이어서 1H-테트라졸 (112 mg, 1.596 mmol) 및 트리에틸아민 (32.3 mg, 0.319 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 2-히드로퍼옥시-2-메틸프로판 (57.5 mg, 0.639 mmol)을 반응물에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 t-부틸 포스페이트 중간체를 CH2Cl2 (5mL) 중에서 50% TFA로 처리하였다. 5 시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴(1mL) 및 2.0 M 수성 NaOH (3mL) 중에 용해시킨 다음, C18 역상 칼럼 크로마토그래피 (H2O)에 의해 정제하여 소듐 (R)-1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)피롤리딘-3-일 포스페이트 (125mg 중 10% 아세토니트릴, 54.8 %)를 수득하였다.
Figure pct00219
실시예 1.395: N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)피페라진-1-카르복스아미드 (화합물 394)의 제조.
DMF (1 mL) 중 중간체 4 (15 mg, 0.033 mmol)의 용액에 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 (8.45 mg, 0.033 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 피페라진 (5.63 mg, 0.065 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 mg)을 수득하였다.
Figure pct00220
실시예 1.396 내지 1.401: 개시된 중간체 및 실시예 1.395에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00221
Figure pct00222
실시예 1.402: (S)-tert-부틸 1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질카르바모일)피페리딘-3-일카르바메이트 (화합물 442) 및 (S)-3-아미노-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로벤질)피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 400)의 제조.
DMF (2 mL) 중 중간체 4 (15 mg, 0.033 mmol)의 용액에 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 (8.37 mg, 0.033 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 (S)-tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트 (6.55 mg, 0.033 mmol)로 처리하였다. 반응물을 50℃로 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 감압 하에 농축시켜 화합물 484를 수득하였다. 생성된 화합물을 디옥산 중 4.0 M HCl (2 mL)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.7 mg)을 수득하였다. 화합물 400:
Figure pct00223
실시예 1.403 및 1.404: 개시된 중간체 및 실시예 1.402에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00224
실시예 1.405: N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-1-카르복스아미드 (화합물 404)의 제조.
단계 A: 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바메이트 (중간체 5)의 제조.
DMF (1 mL) 중 중간체 3 (1.05 g, 2.202 mmol)의 용액에 실온에서 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 (0.564 g, 2.202 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하여 중간체 5의 용액을 수득하였다. 중간체 5를 함유하는 용액을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피페라진-1-카르복스아미드 (화합물 404)의 제조.
DMF (1 mL) 중 중간체 5 (25 mg, 0.040 mmol)의 용액에 실온에서 피페라진 (3.48 mg, 0.040 mmol), 이어서 몇 방울의 DIEA를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00225
실시예 1.406, 1.410 내지 1.412, 1.415, 및 1.418 내지 1.420: 개시된 중간체 및 실시예 1.405, 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00226
실시예 1.407: (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (화합물 406)의 제조.
Figure pct00227
중간체 5 및 (S)-피롤리딘-3-올로부터, 실시예 1.405, 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00228
실시예 1.408: N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 407)의 제조.
Figure pct00229
중간체 5 및 피페리딘-4-일메탄올로부터, 실시예 1.405, 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00230
실시예 1.409: (S)-N1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피롤리딘-1,2-디카르복스아미드 (화합물 408)의 제조.
Figure pct00231
중간체 5 및 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드로부터, 실시예 1.405, 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00232
실시예 1.413: N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드 (화합물 412)의 제조.
Figure pct00233
중간체 5 및 피페라진-2-온으로부터, 실시예 1.405, 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00234
실시예 1.414: (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 (화합물 413)의 제조.
Figure pct00235
중간체 5 및 (R)-피롤리딘-2-일메탄올로부터, 실시예 1.405, 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 1.416: N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-히드록시아제티딘-1-카르복스아미드 (화합물 415)의 제조.
Figure pct00237
중간체 5 및 아제티딘-3-올로부터, 실시예 1.405, 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00238
실시예 1.417: N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복스아미드 (화합물 416)의 제조.
Figure pct00239
중간체 5 및 모르폴린-2-일메탄올로부터, 실시예 1.405, 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00240
실시예 1.421: (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-히드록시피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 436)의 제조.
Figure pct00241
중간체 5 및 (R)-피페리딘-3-올로부터, 실시예 1.405, 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00242
실시예 1.422: (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-히드록시피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 437)의 제조.
Figure pct00243
중간체 5 및 (S)-피페리딘-3-올로부터, 실시예 1.405, 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00244
실시예 1.423: (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 (화합물 438)의 제조.
Figure pct00245
중간체 5 및 (S)-피롤리딘-2-일-메탄올로부터, 실시예 1.405, 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 1.424: (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 (화합물 439)의 제조.
Figure pct00247
중간체 5 및 (R)-피롤리딘-3-일메탄올로부터, 실시예 1.405, 단계 B에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00248
실시예 1.425: N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로페닐)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 417)의 제조.
단계 A: 4-아미노-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드의 제조.
4-아미노-2-플루오로벤조산 (25.2 mg, 0.162 mmol), 4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (50 mg, 0.162 mmol), HATU (93 mg, 0.244 mmol) 및 TEA의 혼합물 (0.068 mL, 0.487 mmol)을 DMF (1 mL)에 녹이고 5 mL 밀봉된 섬광 바이알에서 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (9.1 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00249
단계 B: N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-3-플루오로페닐)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 417)의 제조.
DMF (1 mL) 중 4-아미노-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드 (20 mg, 0.045 mmol)의 용액에 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)카르보네이트 (11.52 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 피페리딘-4-일메탄올 (5.18 mg, 0.045 mmol)로 처리하였다. 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.4 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00250
실시예 1.426 내지 1.429, 및 1.432: 개시된 중간체 및 실시예 1.425에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00251
Figure pct00252
실시예 1.430: N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 424)의 제조.
Figure pct00253
중간체 3 및 피페리딘-4-올로부터, 실시예 1.425에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00254
실시예 1.431: (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (화합물 425)의 제조.
Figure pct00255
중간체 3 및 (R)-피롤리딘-3-올로부터, 실시예 1.425에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00256
실시예 1.433: N-(4-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 426)의 제조.
단계 A: 1-(4,5-디클로로-2-니트로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진의 제조.
DCM (10 mL) 중 1,2-디클로로-4-플루오로-5-니트로벤젠 (0.73 g, 3.48 mmol), 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진 (0.633 g, 3.48 mmol) 및 Et3N (1.454 mL, 10.43 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 1M HCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 추가로 정제 없이 수득하였다.
Figure pct00257
단계 B: 4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린의 제조.
에탄올 (15 mL) 중 1-(4,5-디클로로-2-니트로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진 (1.29 g) 및 염화니켈 (II) 6수화물 (0.826 g, 3.48 mmol)의 혼합물에 NaBH4 (0.658 g, 17.38 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.75 g)을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00258
단계 C: N-(4-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조.
4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (50 mg, 0.146 mmol), 4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-2,3-디플루오로벤조산 (42.0 mg, 0.146 mmol), HATU (83 mg, 0.219 mmol) 및 TEA의 혼합물 (0.061 mL, 0.438 mmol)을 DMF (1 mL)에 녹이고 5 mL 밀봉된 섬광 바이알에서 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 LCMS에 의해 정제하였다. 상기 정제된 물질에 1,4-디옥산 용액 중 4 M HCl 0.5 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 추가로 정제 없이 수득하였다.
Figure pct00259
단계 D: N-(4-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 426)의 제조.
DMF (1 mL) 중 4-(아미노메틸)-N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (30 mg, 0.059 mmol)의 용액에 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 (15.03 mg, 0.059 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 피페리딘-4-일메탄올 (6.76 mg, 0.059 mmol)로 처리하였다. 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.6 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00260
실시예 1.434: N-(4-(4-클로로-5-플루오로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 427)의 제조.
단계 A: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-니트로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진의 제조.
DCM (15 mL) 중 1-클로로-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠 (0.5 g, 2.58 mmol), 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진 (0.518 g, 2.84 mmol) 및 TEA (1.080 mL, 7.75 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1M HCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 추가로 정제 없이 수득하였다.
Figure pct00261
단계 B: 4-클로로-5-플루오로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린의 제조.
에탄올 (15 mL) 중 1-(5-클로로-4-플루오로-2-니트로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진 (0.65 g, 1.827 mmol) 및 염화니켈 (II) 6수화물 (0.521 g, 2.193 mmol)의 혼합물에 NaBH4 (0.346 g, 9.14 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 이것을 물로 켄칭하고, EtOAc (3 X 30 mL)로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이것을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00262
단계 C: 4-(아미노메틸)-N-(4-클로로-5-플루오로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드의 제조.
4-클로로-5-플루오로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)아닐린 (50 mg, 0.154 mmol), 4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-2,3-디플루오로벤조산 (44.1 mg, 0.154 mmol), HATU (88 mg, 0.230 mmol) 및 TEA의 혼합물 (64.2 μL, 0.461 mmol)을 DMF (1 mL)에 녹이고 5 mL 밀봉된 섬광 바이알에서 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 LCMS에 정제하였다. 상기 정제된 물질에 1,4-디옥산 용액 중 HCl 0.5 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 추가로 정제 없이 수득하였다.
Figure pct00263
단계 D: N-(4-(4-클로로-5-플루오로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 427)의 제조.
DMF (1 mL) 중 4-(아미노메틸)-N-(4-클로로-5-플루오로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (25 mg, 0.051 mmol)의 용액에 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 (12.94 mg, 0.051 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 피페리딘-4-일메탄올 (5.82 mg, 0.051 mmol)로 처리하였다. 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.9 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00264
실시예 1.435: N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-4-((2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 428)의 제조.
비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 (5.91 mg, 0.023 mmol)를 DMF (0.1 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, DMF (0.1 mL)에 용해된 중간체 3 (10 mg, 0.021 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. tert-부틸 2-아미노아세테이트 (3.3 mg, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. HCl (디옥산 중 4 M) (105 μL, 0.419 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.1 mg)을 수득하였다.
Figure pct00265
실시예 1.436 내지 1.439: 개시된 중간체 및 실시예 1.435에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00266
Figure pct00267
실시예 2: (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170)의 수화물, 용매화물, 염 및 유리 염기, 및 그의 결정질 형태의 제조.
제조 및 고체상 분석을 하기 염 및/또는 결정질 형태에 대해 하기에 기재하였다:
(S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드;
(S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 디히드로클로라이드;
(S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 디히드로클로라이드 수화물;
(S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 디히드로클로라이드 소-채널 용매화물 (MeOH 또는 물);
(S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 술페이트 용매화물; 및
(S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 디-메실레이트.
실시예 2.1: 분말 X선 회절.
분말 X선 회절 (PXRD) 데이터를 45 kV 및 40 mA, Cu(Kα) 방사의 Cu 공급원 세트 및 엑스셀러레이터(X'Celerator) 검출기가 갖춘 엑스퍼트 프로(X'Pert PRO) MPD 분말 회절계 (패널리티칼, 인크.(PANalytical, Inc.)) 상에서 수집하였다. 샘플을 샘플 홀더에 첨가하고, 스패튤라 및 유산지로 편평하게 하였다. 샘플을 회전시키면서, X선 회절도를 5-40 °2θ 범위에 걸쳐 12-분 스캔에 의해 수득하였다. 회절 데이터를 검토하고, 엑스퍼트 데이터 뷰어(X'Pert Data Viewer) 소프트웨어, 버전 1.0a 및 엑스퍼트 하이스코어(X'Pert HighScore) 소프트웨어, 버전 1.0b로 분석하였다.
실시예 2.2: 시차 주사 열량측정법.
시차 주사 열량측정법 (DSC) 연구를 TA 인스트루먼츠(TA Instruments), Q2000를 사용하여 가열 속도 10℃/분으로 수행하였다. 기기를 인듐 표준의 용융 및 융합 엔탈피를 사용하여 온도 및 에너지에 대해 보정하였다. 열적 사건 (탈용매화, 용융 등)을 유니버셜 아날리시스(Universal Analysis) 2000 소프트웨어, 버전 4.1D, 빌드 4.1.0.16을 사용하여 평가하였다.
실시예 2.3: 열 중량 분석.
열중량 분석 (TGA)을 TA 인스트루먼츠 TGA Q5000을 사용하여 가열 속도 10℃/분으로 수행하였다. 기기를 저울에 대한 표준 중량, 및 노에 대한 알루멜 및 니켈 표준물 (퀴리 점 측정)을 사용하여 보정하였다. 열적 사건, 예컨대 중량-손실을 유니버셜 아날리시스 2000 소프트웨어, 버전 4.1D, 빌드 4.1.0.16을 사용하여 계산하였다.
실시예 2.4: 동적 수분-흡착 (DMS).
동적 수분 흡착 (DMS) 연구를 동적 수분 흡착 분석기, VTI 코포레이션(VTI Corporation), SGA-100을 사용하여 수행하였다. 계량된 샘플 홀더에 5 mg 내지 20 mg의 샘플을 넣어 DMS 분석을 위한 샘플을 제조하였다. 샘플을 VTI 저울의 행-다운 와이어에 배치하였다. 건조 단계를 전형적으로 40℃ 및 0.5-1% RH에서 1시간 동안 실행하였다. 등온 온도는 25℃이다. 정해진 % RH를 전형적으로 10% 내지 20% RH 간격으로 10% RH 내지 90% RH 범위에서 유지하였다. 다음번 % RH 유지를 계속하기 전에, 10분 또는 최대 2시간에 걸쳐 (어느 쪽이든지 먼저 일어나는 것) 0.010% 미만의 % 중량 변화율이 요구된다. 상기 기재된 바와 같이 평형화된 샘플의 수분 함량을 각각의% RH 유지시에 결정하였다.
실시예 2.5: (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170)의 결정 형태의 제조.
실시예 2.5A
NaOH (0.1-N NaOH 사용) 2 당량을 첨가하여 디히드로클로라이드 염을 중화시켜 샘플을 제조하였다. 생성된 pH는 ~9.8이었고, 0.1 N HCl을 적가하여 최종 pH ~8.7로 pH를 감소시켰다. 샘플을 리액티-썸(Reacti-Therm)™에서 교반하게 두었다. 리액티-썸™ 블록의 온도는 샘플을 교반에서 제거한 경우에 27.4℃였다. 흡인 여과를 사용하여 고체를 단리하였다. 이어서, 고체를 최초 부피의 약 2배의 물로 세척하였다. 샘플을 필터로부터 계량 바이알로 이동시켰다. 축축한 샘플은 1-2시간 동안 리액티-썸™ 블록 및 완만한 공기 흐름 (온도 ~30℃)에서 완만한 가열을 사용하여 건조시켰다. 수율은 약 91%였다. 이어서, 상기 고체를 에탄올 중에서 27℃에서 밤새 슬러리화하였다. 현탁액이 증점되었으며, 소량의 에탄올을 첨가하여, 원심분리 여과를 위해 현탁액을 이동시키는 것을 보조하였다. 일단 단리되면, 고체를 ~30분 동안 주위 공기에 개방하여 건조되도록 한 후에, PXRD를 구동하였다.
실시예 2.5A에 기재된 절차를 사용하여 제조된 화합물 170의 결정질 형태에 대한 분말 X선 회절도를 도 7에 나타내었다.
실시예 2.5A에 기재된 절차를 사용하여 제조된 화합물 170의 결정질 형태에 대한 DSC 온도기록도를 도 8에 나타내었다.
실시예 2.5B
화합물 170 디히드로클로라이드 (1 g)를 20 mL 투명 유리 바이알에 첨가하였다. 바이알에 물 10 mL를 첨가하고, 20초 동안 와류시켜 pH 2.91를 갖는 투명한 용액을 수득하였다. 1.0 N NaOH의 용액 (0.50 mL)을 첨가하여 백색 고체 침전물을 수득하였다. 현탁액의 pH는 3.94였다. 1.0 N NaOH의 첨가량은 pH 12.20에 도달했을 때까지 첨가하고, 필요한 경우에 물을 첨가하여 교반이 용이해지도록 현탁액을 희석하였다. 이때에 고체 유리 염기를 여과로 단리하고, 탈이온수로 세척하였다.
고체 유리 염기를 아세톤, EtOH, MEK, IPA, MeOH 또는 ACN 중에서 주위 온도에서 2주 동안 슬러리화하여 주위 온도에서 안정적 다형체를 생산하였다.
실시예 2.5B에 기재된 절차를 사용하여 제조된 화합물 170의 결정질 형태에 대한 분말 X선 회절도를 도 9에 나타내었다.
실시예 2.5B에 기재된 절차를 사용하여 제조된 화합물 170의 결정질 형태에 대한 DSC 온도기록도를 도 10에 나타내었다.
실시예 2.5B에 기재된 절차를 사용하여 제조된 화합물 170의 결정질 형태에 대한 동적 수분-흡착 (DMS) 프로파일을 도 11에 나타내었다. 유리 염기의 상기 다형체는 90%RH 및 25℃에서 단지 ~0.1% 중량 증가하는 비-흡습성이다.
실시예 2.6: (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 디히드로클로라이드의 제조.
화합물 170 디히드로클로라이드의 결정질 형태를 실시예 1.218에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 170 디히드로클로라이드의 결정질 형태에 대한 분말 X선 회절도를 도 12에 나타내었다.
화합물 170 디히드로클로라이드의 결정질 형태에 대한 TGA 온도기록도를 도 13에 나타내었다.
화합물 170 디히드로클로라이드의 결정질 형태에 대한 동적 수분-흡착 (DMS) 프로파일은 도 14에 나타내었다.
실시예 2.7: (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 디히드로클로라이드 수화물의 제조.
방법 A
화합물 170 디히드로클로라이드 수화물을 하기 기재된 바와 같이 염 형성에 의해 유리 염기로부터 직접적으로 제조하였다.
화합물 170 (유리 염기)을 아세톤 중에 ~50 mg/mL로 용해시켰다. 샘플을 교반을 갖춘 리액티-썸™ 블록에서 50℃로 가열하고, HCl 1 mol 당량을 첨가하여 모노-HCl 염을 제조하기 위한 시도하였으며; 수분 부피 퍼센트는 2N HCl의 첨가 후에 ~4%였다. 샘플은 투명하게 남아 있었다. 리액티-썸™으로의 가열을 중단하고, 샘플을 주위 온도 부근으로 냉각시키고; 밤새 교반한 후에 리액티-썸™ 블록의 온도는 28.4℃로 판독되었다. 샘플은 투명하게 남아 있었다. MTBE의 방울을 샘플이 흐려질 때까지 첨가하였다. 샘플을 0-5℃ 냉장고에 넣었다. 0.5시간 후에, 샘플을 냉장고에서 꺼내고, 교반 플레이트에 배치하고, 주위/교반 플레이트 온도에 3일 동안 교반하였다. 이때에 교반 플레이트의 온도는 25.1℃였고, 샘플은 원심분리 여과에 의해 회수하였다. 고체를 개방 공기 중에서 4시간 동안 건조되도록 한 후에, PXRD를 구동하였다.
방법 B
화합물 170 디히드로클로라이드 수화물 형태를 또한 ≥ 0.75의 수분 활성도를 갖는 용매계에서 디히드로클로라이드의 슬러리에 의해 제조하였다.
화합물 170의 디히드로클로라이드 수화물 결정질 형태에 대한 분말 X선 회절도는 PXRD 도 15에 나타내었다.
화합물 170의 디히드로클로라이드 수화물 결정질 형태에 대한 TGA 온도기록도를 도 16에 나타내었다.
화합물 170의 디히드로클로라이드 수화물 결정질 형태에 대한 동적 수분-흡착 (DMS) 프로파일은 도 17에 나타내었다.
실시예 2.8: (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 디히드로클로라이드 용매화물 (MeOH 또는 물)의 제조.
방법 A
화합물 170 디히드로클로라이드 용매화물을 하기 기재된 바와 같이 염 형성에 의해 유리 염기로부터 직접적으로 제조하였다.
화합물 170 (유리 염기)을 아세톤 중에 ~50 mg/mL로 용해시켰다. 샘플을 교반을 갖춘 리액티-썸™ 블록에서 50℃로 가열하고, HCl 2 mol 당량을 첨가하였으며; 수분 퍼센트는 4 N HCl의 첨가 후에 ~4%였다. 샘플은 즉각적 침전을 보였다. 리액티-썸™ 블록으로의 가열을 중단하고; 샘플을 밤새 교반하면서 주위 온도 부근으로 냉각시켰다. 다음날 리액티-썸™ 블록의 온도는 28.4℃로 판독되었다. 샘플은 현탁액으로 남아 있었다. 존재량의 화합물 170 디히드로클로라이드의 시드를 첨가하였다. 시드를 첨가한 후에 현탁액에 대한 주목할 만한 변화는 관찰되지 않았다. MTBE의 방울을 첨가하고, 샘플을 0-5℃ 냉장고에 넣었다. 0.5시간 후에, 샘플을 냉장고에서 꺼내고, 교반 플레이트에 배치하여 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 이때에 교반 플레이트의 온도는 25.1℃였고, 샘플을 원심분리 여과에 의해 회수하였다. 고체를 개방 공기 중에서 4시간 동안 건조되도록 한 후에, PXRD를 구동하였다.
방법 B
화합물 170 디히드로클로라이드 용매화물은 또한 수분 활성도
Figure pct00268
0.25를 갖는 용매계에서 디히드로클로라이드의 슬러리에 의해 만들어졌다. PXRD에 의해 구별불가능한 형태를 ~30% 초과의 메탄올을 함유하는 용매계에서 형성할 수 있다.
화합물 170의 디히드로클로라이드 용매화물 (MeOH 또는 물) 결정질 형태에 대한 분말 X선 회절도를 도 18에 나타내었다.
화합물 170의 디히드로클로라이드 용매화물 (MeOH 또는 물) 결정질 형태에 대한 TGA 온도기록도를 도 19에 나타내었다.
화합물 170의 디히드로클로라이드 용매화물 (MeOH 또는 물) 결정질 형태에 대한 동적 수분-흡착 프로파일을 도 20에 나타내었다.
실시예 2.9: (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 술페이트 용매화물의 제조.
화합물 170 (유리 염기)을 실온에서 아세톤 중에 ~55 mg/ml로 용해시키고; 완전한 용해 후에, 매우 소량의 솜털모양의 고체를 첨가하여 침전시켰다. 화합물 170 1 mol당 황산 1 mol을 사용하여 염을 제조하였다. 2.075M 황산을 사용하고, 첨가는 실온에서 수행하여 ~4.5% v/v 물을 갖는 샘플을 제조하였다. 고체는 바로 침전했다. 교반 막대를 바이알에 넣고, 샘플을 40℃에서 교반되도록 하였다. 철저한 관찰로, 생성물의 일부가 바이알 및 백색 현탁 생성물의 저부에 부착된 황색-갈색 점착성 검 또는 유상으로 나타나는 것을 알아내었다. 샘플의 교반을 40℃에서 ~2시간 동안 계속하였다. 가열을 제거하고, 생성된 혼합물은 리액티-썸™ 블록에서 26-27℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 샘플을 교반에서 제거하고, 2시간 동안 정치되도록 하였다. 샘플을 원심분리 여과하고, 단리된 고체를 ~3시간 동안 벤치에서 개방 건조되도록 하였다. 생성물은 건조시에 응집체를 형성하였으며, 이를 분말로 분쇄하였다.
화합물 170의 술페이트 염 용매화물 결정질 형태에 대한 분말 X선 회절도를 도 21에 나타내었다.
화합물 170 술페이트 용매화물의 결정질 형태에 대한 TGA 온도기록도를 도 22에 나타내었다.
실시예 2.10: (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드 (화합물 170) 디-메실레이트의 제조.
화합물 170 (유리 염기)을 실온에서 아세톤 중에 46 mg/ml로 용해시켰다. 샘플을 40℃의 켐글래스(Chemglass)™ 핫플레이트 교반 모듈에 배치하였다. 샘플에 1:2 염 (디-메실레이트)이 되도록 메탄술폰산 2 mol 당량을 첨가하였다. 침전이 바로 관찰되었다. 샘플을 40℃에서 30분 동안 교반한 다음, 26℃의 리액티-썸™ 블록으로 이동시켜 밤새 교반하였다. 샘플을 교반에서 제거하고, 원심분리하여 고체를 단리하였다 (여과 없음). 상청액을 제거하고, 생성물을 순수한 아세톤으로 세정한 다음에, 원심분리 (여과 없음)하여 고체를 회수하였다. 상청액을 제거하고, 단리된 생성물을 주위 공기에 개방하여 켐글래스 핫플레이트 세트에서 40℃에서 약 45분 동안 건조되도록 하였다. 단리된 생성물은 부족하게 결정질이었지만, 높은 습도에 대한 노출에 의해 숙성시켰다.
화합물 170 디-메실레이트의 결정질 형태에 대한 분말 X선 회절도를 도 23에 나타내었다.
화합물 170 디-메실레이트의 결정질 형태에 대한 TGA 온도기록도를 도 24에 나타내었다.
화합물 170 디-메실레이트의 결정질 형태에 대한 동적 수분-흡착 프로파일을 도 25에 나타내었다.
실시예 3: Mas 수용체 신호전달 검정.
실시예 3.1: 균일 시간-분해 형광 (HTRF®) IP1 검정.
인간 및 래트 Mas 수용체를 HEK293 세포에서 일시적으로 또는 안정하게 발현시켰다. 일시적 형질감염을 위해, pHM6 벡터의 인간 또는 래트 Mas를 리포펙타민(Lipofectamine)® (인비트로젠(Invitrogen) #18324-012)를 사용하여 HEK293 세포로 형질감염시켰다. 공 pHM6 벡터로 형질감염된 HEK293 세포를 대조군으로서 사용하였다. 안정한 세포주의 생성을 위해, 인간 또는 래트 Mas 유전자 및 네오r 유전자를 코딩하는 cDNA 발현 플라스미드를 제조업체의 지침서에 따라 리포펙타민® (인비트로젠)를 사용하여 HEK293 세포 (ATCC# CRL-1573)로 형질감염시켰다. 이어서, 안정한 수용체 발현 풀을 500 μg/mL 게네티신(Geneticin)® (깁코(Gibco))의 존재 하에 표준 기법에 의해 3주 이상에 걸쳐 생성하였다. 개별적 수용체 안정 풀은 표준 기법을 사용하여 희석 클로닝하고, 클론을 이노시톨 포스페이트 축적 검정에서 비교 평가하였다. 목적하는 클론을 필요에 따라 축적하고, 배양하였다. HEK293 세포를 대조군으로서 사용하였다. 384 웰 IP-원(IP-One) HTRF® 검정 (시스바이오(Cisbio) # 62P1APEJ)을 제조업체의 프로토콜에 의해 기재된 바와 같이 수행하였다. 세포를 15 μL DMEM (깁코 #11960)로 웰당 100,000개의 세포로 플레이팅하고, CO2 인큐베이터에서 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 2X 자극 완충제로 희석된 화합물 5 μL와 0.4% BSA(시그마(Sigma)(#A3059))를 각 웰에 첨가하고, 이러한 단계에서 일련 희석된 IP1 표준물 (시스바이오 #62IP1CDA)을 상응하는 웰에 또한 첨가하였다. 세포를 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션한 후에, d2-표지된 IP1 및 용해 완충제로 희석된 크립테이트-표지된 항-IP1 모노클로날 항체를 10 μL로 순차적으로 첨가하고, 검정 플레이트를 실온에서 밤새 암실에서 유지하였다. 페라스타(Pherastar) 형광계 (BMG 랩테크(BMG Labtech))를 사용하여 665 nm 및 620 nm에서의 형광 방출의 비율 측정치를 수득하였다. 각 웰의 IP1 수준을 각 플레이트 상에서 표준 곡선에 따라 계산하였다. 비선형 곡선-맞춤 프로그램 (그래프패드 소프트웨어, 인크.(GraphPad Software, Inc.), 미국 캘리포니아주 라 졸라)에 데이터를 맞춤으로써 IC50 값을 수득하였다.
래트 Mas 수용체에서의 본 발명의 여러 화합물에 대한 IC50 실측치를 하기 표 B.1에 열거하였다.
<표 B.1 (래트 Mas 수용체)>
Figure pct00269
화합물 1 내지 481은 약 100 μM 내지 약 2 nM 범위의 래트 HTRF® IP1 검정의 IC50 값을 갖는 것으로 시험 및 관찰되었다 (화합물 2, 8, 32, 33, 44, 72, 199, 383, 384 및 442 내지 481은 시험되지 않았음).
인간 Mas 수용체에서의 본 발명의 여러 화합물의 IC50 실측치를 하기 표 B.2에 열거하였다.
<표 B. 2 (인간 Mas 수용체)>
Figure pct00270
140종의 화합물의 전체는 약 100 μM 내지 약 3 nM 범위의 인간 HTRF® IP1 검정의 IC50 값을 갖는 것으로 시험 및 관찰되었다 (화합물 8, 10, 14 내지 24, 27 내지 55, 57 내지 75, 77 내지 166, 172 내지 177, 179 내지 183, 190 내지 199, 205 내지 206, 208 내지 225, 228 내지 230, 233, 236 내지 248, 251 내지 255, 261 내지 263, 265, 267 내지 269, 274 내지 276, 278, 279, 285, 289, 302, 304, 305, 309, 321, 323 내지 325, 327, 328, 331 내지 350, 353, 355 내지 380, 383, 384, 386, 387, 389, 390, 398, 402 내지 405, 411, 417, 418, 422, 423, 433, 434 및 441 내지 481은 시험되지 않았음).
실시예 3.2: 균일 시간 분해 형광 IP-원 HTRF® 검정 (시스바이오).
많은 GPCR은 리간드의 부재 하에 그의 목적하는 G 단백질에 구성적으로 커플링할 수 있다. Mas 수용체가 구성적 G 단백질 커플링 활성을 갖고 있는지를 결정하기 위해, HEK293 세포의 인간 또는 래트 Mas를 일시적 형질감염에 의해 발현시켰다. Mas 발현 구축물의 헤마글루티닌 (HA) 에피토프 태그에 대한 항체를 형질감염후 48시간 유동 세포측정법 (데이터는 나타내지 않음)에 의해 발현을 확인하는데 사용하였다. 이들 세포의 Gq 커플링을 HTRF® IP-원 검정에 의해 측정하였다. HEK293 세포에서의 인간 Mas 또는 래트 Mas 수용체의 발현은, 공벡터로 형질감염된 세포에 비해 IP1 축적을 현저하게 증가시켰으며 (도 30), 이는 수용체의 구성적 Gq 커플링의 지표이다. 개 및 돼지 Mas 오르토로그를 HEK293 세포로 형질감염하였을 때에도 유사한 결과가 나타났다.
Mas 수용체의 구성적 Gq 커플링은 Mas 수용체 조절제를 위한 소분자 라이브러리를 스크리닝하기에 적합한 검정 신호를 제공하였다. 본 검정은 Mas 수용체에 대한 효능제 및 역 효능제 둘 다를 확인하고 최적화할 수 있게 하였다. 대표 화합물 (효능제 AR234960 및 역 효능제 AR244555)에 대한 기능적 Gq 효능작용 및 역 효능작용을 인간 또는 래트 Mas 수용체를 안정하게 발현하는 HEK 세포에서 증명하였다 (도 31 및 도 32, 및 하기 표 C). 대조군 HEK293 세포에서 이들 화합물의 검출된 효과가 있었다.
<표 C: IP 검정 IC50 데이터의 요약>
Figure pct00271
실시예 3.3: cAMP 검정.
인간 또는 래트 Mas 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포의 cAMP 축적은 제조업체의 프로토콜 후에 384 웰 cAMP 동적2 균일 시간-분해 형광 (HTRF®) 검정 (시스바이오 카탈로그# 62AM4PEB)에 의해 결정하였다. 요약하면, 세포를 5 μL 자극 완충제 (500 μM IBMX 및 0.1% 소 혈청 알부민을 함유하는 PBS)에서 웰당 30,000개 또는 1000개의 세포로 플레이팅하고, PBS로 희석된 Mas 화합물 5 μL를 각 웰에 첨가하고, 이러한 단계에서 일련 희석된 cAMP 표준물을 상응하는 웰에 또한 첨가하였다. Gi-커플링 활성을 검출하기 위해, 자극 단계에서 10 μM 포르스콜린을 최종 농도 5 μM로 화합물에 포함시켰다. 실온에서 1시간 자극 후에, 세포에 d2-표지된 cAMP 및 검출 완충제 (키트 내에 포함됨)로 희석된 항-cAMP 크립테이트 접합체를 웰당 5 μl로 순차적으로 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 추가 1시간 동안 인큐베이션하였다. 665 nm 및 620nm에서의 형광 방출의 비율 측정치를 페라스타 형광계 (BMG 랩테크)에 의해 수득하고, 각 웰의 cAMP 수준을 각 플레이트 상에서 표준 곡선에 따라 계산하였다. 비선형 곡선-맞춤 프로그램 (그래프패드 소프트웨어, 인크., 미국 캘리포니아주 라 졸라)에 데이터를 맞춤으로써 IC50 값을 수득하였다.
결과: 인간 또는 래트 Mas 수용체를 안정하게 발현하는 세포에서 Gs 또는 Gi에 대한 구성적 커플링은 검출할 수 없었다. 또한, 임의의 다른 알려진 Mas 수용체 효능제에 의한 Gs/cAMP 경로의 활성화는 검출되지 않았다. 그러나, 어떤 구성적 Mas-Gi 신호전달이 본 cAMP 검정에서 명백하지 않았더라도, Mas 효능제 AR234960은 Mas-Gi 활성을 자극하여 포르스콜린 자극된 cAMP 수준의 용량 의존성을 감소시킬 수 있었다 (도 33).
<표 D: cAMP 검정 IC50 데이터의 요약>
Figure pct00272
실시예 3.4: 형광측정 영상화 플레이트 판독기 (FLIPR) 검정에 의한 Ca2 + 측정.
인간 Mas 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 FLIPR-384 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices), 미국 캘리포니아주 서니베일)를 사용하여 세포내 Ca2 +의 변화에 대해 모니터링하였다. 세포를 흑색-벽 투명-바닥 384-웰 플레이트에 웰당 2 x 104개의 세포 밀도로 파종하고, 20 mM HEPES pH 7.4, 2 μM 칼슘 3 염료 (몰레큘라 디바이시스 코포레이션, 미국 캘리포니아주 서니베일) 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 행크 평형 염 용액 (HBSS)으로 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 및 20 mM HEPES, pH 7.4 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 HBSS로 세척한 다음, 플레이트를 FLIPR 기기에 배치하여 다양한 농도로 효능제를 첨가하기 전후의 세포 형광을 모니터링하였다.
결과: Gq-PLC 경로의 GPCR 활성화는 전형적으로 세포내 칼슘을 증가시키기 때문에, 인간 Mas 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 Ca2 +를 측정하였다. 이노시톨 포스페이트 축적에 대한 그의 효과와 일치하게, AR234960은 용량-의존성 방식으로 세포내 Ca2 +의 현저한 증가를 도출하였으며, 이는 Mas가 하류 Gq-PLC-Ca2 + 경로를 활성화시킨다는 것을 또한 입증한다.
실시예 4: 심근 허혈/재관류 (I/R) 손상에 대한 화합물의 효과.
동물: 수컷 스프라그-돌리 래트 (220 - 260 g)는 (찰스 리버(Charles River))를 케이지당 4마리 수용하고, 습도-제어 (40 - 60%) 및 온도-제어 (68 - 72℉) 설비에서 12시간:12시간 명/암주기로 사료 및 물에 자유 접근으로 유지하였다.
심근 I/R 손상의 유도: 성체 래트를 소듐 펜토바르비탈 (50 mg/kg i.p.)으로 마취시키고, 아래에 히팅 패드 (37℃)가 있는 수술 프레임에 앙와위로 배치하였다. 래트를 SAR-830 소형-동물 환기장치 (모델 683, 하버드 아파라투스(Harvard Apparatus))로 기관 절개 및 환기시키고, 2.5 ml/졸중의 일회 호흡량 및 70회 졸중/분의 속도로 실내 공기를 제공하였다. 각각 평균 동맥 혈압의 측정 및 약물 또는 비히클의 주입을 위해 우측 내경 동맥 및 외부 경정맥에 폴리에틸렌 카테터를 배치하였다.
심근 I/R 손상은 다음과 같이 생성하였다. 좌개흉술을 흉골로부터 대략 20 mm 수행하고, 제5 늑간 강에 심장을 노출시켰다. 심막을 제거하고, 좌심방 부속물을 이동시켜 좌측 관상 동맥의 위치가 보이게 하였다. 스네어 폐쇄기와 함께 결찰기 (6-0 프롤렌)를 근원 장소에 근접하는 좌측 관상 동맥 주위에 배치하였다. 외과적 제조 후에, 래트를 15분 동안 안정되도록 하였다. 이전에 관상 동맥 주위에 배치된 가역적 결찰기를 조여 혈관을 완전히 폐쇄함으로써 국한성 심근 허혈을 생성하였다. 가수술 동물은 동일한 외과적 절차를 겪었으나, 관상 동맥의 결찰이 없었다. 결찰기를 30분 후에 해제하고, 허혈성 심근을 2시간 동안 재관류시켰다.
동물을 다음 4개의 군으로 무작위로 나누었다: (1-3) 관상 동맥 결찰 (용량당 n = 6) 30분 전에 시작하는 연속적 i.v. 주입에 의해 저, 중 및 고 용량의 화합물 170 투여, (4) 관상 동맥 결찰 (n = 6) 30분 전에 시작하는 연속적 i.v. 주입에 의해 20% HPBCD (비히클, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린) 투여. 상기 열거된 모든 래트 심장을 심근 경색 크기의 계산에 사용하였다 (하기 참조). 평균 동맥 혈압은 관상 동맥 결찰 전에, 안정화 후에 및 약물 주입 직전에 (기준선) 및 다시 약물 또는 비히클 주입 25분 후에 측정하였다.
경색 크기의 측정: 허혈 및 재관류 처리 후에, 좌측 관상 동맥을 재폐쇄하고, 5% 에반스(Evans) 블루 염료 (1 mL)를 경정맥 캐뉼라를 통해 순환으로 투여하고, 심장의 비-허혈성 부분을 관류되도록 하였다. 에반스 블루 염료로 염색되지 않는 심근은 위험 허혈 면적 (AAR)을 나타낸다. 위험 면적 내에, 허혈성 손상 (경색)을 TTC 염색에 의해 측정하고, 심근 경색 크기로 나타내었다. 요약하면, 전체 심장을 절제하고, 과잉의 에반스 블루 염료로 세정하고, 심방 조직을 트리밍하고, 2 mm 두께 절편으로 횡방향으로 슬라이싱하였다. 이들 슬라이스를 TTC의 1% 용액으로 12분 동안 인큐베이션하여 생육가능 심근을 적벽돌색으로 염색하였다. 이어서, 샘플을 10% 포르말린 용액에 24시간 동안 고정하고, 각각의 슬라이스의 양측을 90-mm 마크로렌즈 및 2x 텔레컨버터를 사용하여 올림푸스(Olympus) OM2 카메라로 촬영하였다. 허혈 위험 면적 (에반스 블루 염료에 의해 염색되지 않음) 및 경색 면적 (TTC에 의해 염색되지 않음)에 대해 각각의 사진에 윤곽을 그리고, 면적측정법으로 측정하였다. 각각의 부위의 면적은 각각 슬라이스를 위해 양측의 사진으로부터 평균화되었다. 경색 크기는 위험 허혈 면적의 백분율로 나타내었다.
약물 처리: 래트를 비히클 또는 시험 화합물을 갖는 경정맥 캐뉼라를 통해 단일 볼루스 투여 (부하 용량)으로 i.v. 투여한 후에, 즉시 하버드 아파라투스 11+ 시린지 펌프를 사용하여 1 mL/kg/h의 유량으로 연속적 i.v. 주입하였다. 화합물 170을 0.626 mg/kg (부하) + 0.164 mg/kg/h (저용량), 1.878 mg/kg (부하) + 0.492 mg/kg/h (중용량) 및 6.26 mg/kg (부하) + 1.64 mg/kg/h (고용량)로 투여하였다.
결과: 본 검정에서 시험된 본 발명의 화합물의 예를 도 5에 나타내었다. 본 실시예에서, 화합물 170은 중용량 및 고용량 둘 다에서 비히클 처리에 비해 재관류 후에 심근 경색 크기에서 상당한 감소에 의해 나타난 바와 같이 래트 심장에서 허혈-재관류 손상에 대해 보호를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 도 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 170은 시험된 3가지 용량(즉, 저, 중 및 고)에서 비히클 처리에 비해 평균 동맥 혈압 (MAP)에 유의한 효과가 없었다.
실시예 5: Mas G-단백질 신호전달의 억제는 관상 혈류를 개선하고, 심근 경색 크기를 감소시키고, 심장보호를 제공한다 - 심장에서의 Mas 발현.
실시예 5.1: 인간 및 래트 Mas 유전자의 클로닝. 인간 및 래트 Mas 유전자에 대한 cDNA를 주형으로서 게놈 DNA를 사용하여 PCR에 의해 수득하였다. 다음을 프라이머 세트로서 사용하였다.
5'-TGGATGGGTCAAACGTGACATCATT-3' (인간 Mas 센스 프라이머);
5'-CGCGGATCCTCAGACGACAGTCTCAACTGTGACC-3' (인간 Mas 안티센스 프라이머);
5'-ACCAAGCTTGGACCAATCAAATATGACATCCTTTG-3' (래트 Mas 센스 프라이머); 및
5'-CAAGAATTCAGACCACAGTCTCAATGGATACA-3' (래트 Mas 안티센스 프라이머).
제조업체에 의해 제공된 완충제계와, 10% DMSO, 각각 프라이머 2.5 μM 및 각각의 4종의 뉴클레오티드 300 μM와 함께 Pfu 폴리머라제 (스트라타진(Stratagene), 미국 캘리포니아주 샌디에고)를 사용하여 PCR을 수행하였다. 95℃에서 4분 동안 초기 변성 후에, 95℃에서 40초 동안, 60℃에서 50초 동안, 72℃에서 1분 40초 동안의 30 사이클을 수행한 다음에, 72℃에서 7분 동안 최종 연장을 수행하였다. 986 bp 인간 Mas PCR 단편은 BamHI에 의해 소화시키고, 발현 벡터 pHM6 (인비트로젠, 미국 캘리포니아주 칼스배드)의 둔화 HindIII (5') - BamHI(3') 부위에서 클로닝하였으며, 988 bp 래트 Mas PCR 단편은 HindIII 및 EcoRI으로 소화시킨 후에, pHM6의 HindIII (5') - EcoRI(3') 부위에 클로닝하였다.
실시예 5.2: 화학물질. Mas 효능제 (AR234960, 1-((4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시-4-니트로페닐술포닐)피롤리딘-3-일)메틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진) 및 역 효능제 (AR244555, (1'-(부트-3-에닐)-1,2-디히드로-5-클로로-1-(2,6-디플루오로-벤조일)-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘], WO2005/063745A2 참조, 화합물 359)를 시험관내 및 생체외 검정을 위해 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에, 또한 생체내 실험을 위해 20% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPBCD) 중에 용해시켰다.
Figure pct00273
PLC 억제제 U-73122 (1-(6-((8R,9S,13S,14S,17S)-3-메톡시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일아미노)헥실)-1H-피롤-2,5-디온)를 DMSO 중에 용해시켰다.
Figure pct00274
실시예 5.3: 동물. 수컷 스프라그-돌리 래트 (270-330 g)는 하를란(Harlan)으로부터 구입하였다. Mas 녹아웃 마우스 계통은 델타겐(Deltagen, 미국 캘리포니아주 샌마테오)으로부터 구입하였고, Mas mRNA 결실의 확인은 Mas 유전자 특이적 프라이머 (센스: TCCCTTGCTGAAGAGAAAGC; 안티센스: ATCTTTGAAAGCCCTGGTCA)를 사용하여 RT-PCR에 의해 수행하였다. 모든 동물을 표준 케이지에 수용하고, 12시간 명 및 암주기 하에 25±1℃에서 유지하였다. 동물에 대해 표준 식이 및 물을 자유로이 제공하였다.
실시예 5.4: 아데노바이러스 구축물의 제조 및 배양된 심근세포의 아데노바이러스 감염. 아데노바이러스 구축물은 β-갈락토시다제 (AdLacZ, 대조군임) 또는 야생형 인간 Mas 수용체 (AdMas)를 코딩하는 발현 플라스미드로부터 제조하였다. 동종 재조합 아데노바이러스는 큐바이오진(Qbiogene) (미국 캘리포니아주 칼스배드)에 의해 생성하였다. 신생 래트 심실 근세포 (NRVM)는 셀 어플리케이션즈, 인크.(Cell Applications, Inc., 미국 캘리포니아주 샌디에고)으로부터 구입하였고, 이노시톨 포스페이트 검정을 위해 24-웰 플레이트에서 웰당 0.3 x 106개의 세포 밀도로, 또는 면역세포화학법을 위해 2-웰 챔버 슬라이드에서 웰당 0.25 x 106개의 세포 밀도로 혈청-함유 배지에서 밤새 플레이팅하였다. 밤새 배양한 후에, 세포를 세정하고, 배지를 인슐린/트랜스페린/셀레늄 (ITS, 시그마)으로 보충된 혈청-무함유 배지로 대체하였다. 세포를 AdLacZ 또는 AdMas 아데노바이러스 (1000개의 바이러스 입자/세포)로 6시간 동안 감염시켰다. "LacZ" (AdLacZ)를 코딩하는 대조군 아데노바이러스 및 AdLacZ-감염된 근세포의 β-갈락토시다제 염색을 사용하여, 세포당 1000개의 바이러스 입자의 바이러스 역가가 세포독성 없이 거의 100%의 감염 효율을 야기하는 것으로 결정되었다. 후속적으로, 세포를 세척하고, 이노시톨 포스페이트 검정 또는 면역세포화학 염색을 위해 보충된 혈청-무함유 배지에서 유지하였다.
실시예 5.5: 래트 및 인간 심장의 Mas 발현 분석.
실시예 5.5A: 신생 래트 심실 근세포 (NRVM)에서의 면역세포화학. NRVM을 상기 기재된 바와 같이 2-웰 챔버 슬라이드에 플레이팅하고, 아데노바이러스로 감염시켰다. 아데노바이러스 감염 6시간 후에, 세포를 세척하고, 10 μM의 비히클 또는 Mas 역 효능제 AR244555로 추가 42시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 3.7% 포름알데히드로 고정하고, PBS로 세척하고, PBS 중 0.3% 트리톤(Triton) X-100을 침투시키고, PBS 중 10% 정상 염소 혈청에 의해 차단하였다. 근세포 근절 (F-액틴)을 로다민-팔로이딘 (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes))으로 염색하고, 자이스(Zeiss) 형광 현미경으로 가시화하였다. 세포 크기는 어도비 포토샵(Adobe Photoshop)을 사용하는 디지털 면적측정에 의해 정량화되었다.
실시예 5.5B: RNA 단리 및 반-정량적 역전사 (RT)-PCR. 전체 RNA를 트리졸(TRIzol)® 시약 (인비트로젠)을 사용하여 래트 심방 및 심실 조직으로부터 제조하였다. 제1-가닥 cDNA 합성을 제조업체의 지침서에 따라 슈퍼스크립트 III 제1-가닥 합성 시스템 (SuperScript III First-Strand Synthesis System, 인비트로젠)을 사용하여 수행하였다. 래트 Mas (및 대조군으로서의 글리세르알데히드-3-포스페이트 데히드로게나제 (GAPDH))의 발현에 대한 반-정량적 RT-PCR을 플래티넘(Platinum)® PCR 슈퍼믹스(SuperMix) (인비트로젠)를 사용하여 수행하였다. 래트 Mas에 사용된 프라이머는 다음과 같다:
센스: GTCGGGCGGTCATCATCTTCATA; 및
안티센스: ACTCCCCCTGCGGTCCTCA.
인간 Mas 수용체의 mRNA 발현에 대한 반-정량적 RT-PCR을, 액틴을 대조군으로서 사용하여 인간 심혈관 cDNA 패널 (AMS 바이오테크놀로지(AMS Biotechnology))에서 수행하였다. 인간 Mas 프라이머 서열은 다음과 같다:
센스: ACGGGCCTCTATCTGCTGACG; 및
안티센스: AAGGGTTGGCGCTACTGTTGATT.
실시예 5.5C: 면역조직화학. 수컷 스프라그-돌리 래트로부터의 순간 동결 심장 조직을 8 μm의 두께로 동결절편화하고, -80℃에서 저장하였다. 절편을 동결기에서 꺼내고, 실온으로 되게 하였다. 절편을 차가운 아세톤으로 고정하고, PBS로 세척하고, 0.2% 트윈(Tween) (PBST)을 함유하는 PBS 중 10% 정상 염소 혈청에 의해 차단하였다. 절편을 1% BSA를 함유하는 PBST로 1:100 희석된 1차 토끼 Mas 항체 (노부스 바이올로지칼스(Novus Biologicals))로 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 1차 항체 용액의 절반을 10 μg/mL (최종) Mas 차단 펩티드 (노부스 바이올로지칼스)를 사용하여 실온에서 30분 동안 예비흡수시키고, 대조군 절편으로 적용하였으며, 이를 4℃에서 밤새 배양하였다. 절편을 PBST로 3회 세척한 다음, 1% BSA를 함유하는 PBST로 1:100 희석된 텍사스 레드(Texas Red) 염소 항-토끼 항체로 구성된 2차 항체 용액으로 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 절편을 PBS로 세척하고, 4',6-디아미디노-2-페닐 인돌 (DAPI; 인비트로젠)로 보충된 안티페이드 시약을 사용하여 유리 슬라이드에 마운팅하였다. 공-염색 실험을 위해, 절편을 Mas 항체 및 FITC-접합된 α-평활근 액틴 항체 (시그마) 또는 마우스 항-폰 빌레브란트 인자 (VON Willbrand Factor, VWF) 항체 (라이프스팬 바이오사이언시스(LifeSpan BioSciences))로 공동 염색하였다. 면역형광 분석을 자이스 형광 현미경을 사용하여 수행하였다.
인간 좌심실 심장 절편 (AMS 바이오테크놀로지)을 또한 DAB 기질 키트 (압캠(Abcam))를 사용하는 면역조직화학적 검출에 사용하였다. 요약하면, 절편을 아세톤으로 고정하고, PBS로 세척하고, PBST 중 10% 정상 염소 혈청에 의해 차단하였다. 절편을 1% BSA를 함유하는 PBST로 1:100 희석된 1차 Mas 항체 또는 차단 펩티드를 예비 흡수시킨 1차 Mas 항체 용액으로 인큐베이션하였다. 절편을 4℃에서 밤새 인큐베이션한 다음, PBST로 3회 세척하였다. 절편을 0.3% H2O2/PBS로 15분 동안 인큐베이션하고, 1% BSA를 함유하는 PBST로 1:1000 희석된 HRP-접합된 염소 항-토끼 항체로 구성된 2차 항체 용액으로 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다. PBS로 세척한 후에, 절편을 DAB 크로마겐(Chromagen) (압캠)으로 10분 동안 염색하고, 헤마톡실린으로 1분 동안 대비 염색하였다. 이어서, 절편을 PBS로 세척하고, 에탄올로 탈수시킨 후에, 배지에 마운팅하고, 커버 슬립을 적용하였다. 면역형광 분석을 자이스 형광 현미경에서 수행하였다.
결과: Mas mRNA 및 단백질은 래트 심장 및 심근세포에서 발현되는 것으로 보고되었다 (문헌 [Tallant et. al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 289: H1560-H1566 (2005)]). 이를 확인하기 위해, RT-PCR 및 면역조직화학 염색 실험을 수행하였다. 래트 심장에서 RT-PCR은 모든 챔버에서 mRNA 발현을 보였다 (도 26). Mas 단백질의 발현을 면역조직화학 염색에 의해 래트 좌심실에서 평가하였다. Mas 단백질 발현은 심근세포 및 래트 심장의 관상 동맥에서 검출되었다. 염색이 Mas에 특이적이었음을 확인하기 위한 대조군으로서, 항체 용액을 심장 절편으로 인큐베이션하기 전에 동일 몰 농도의 상응하는 면역원성 펩티드로 예비흡수시켰다. 염색의 양은 예비흡수에 의해 실질적으로 감소되었으며, 이는 항체가 정확한 Mas 에피토프를 특히 인지하고 있다는 것을 입증한다. 어떤 세포 유형이 관상 동맥의 Mas 단백질을 발현하고 있었는지를 밝히기 위해, 좌심실 절편을 Mas 및 α-평활근 액틴에 대한 항체 (평활근 세포에 대한 마커)로 또는 Mas 및 폰 빌레브란트 인자에 대한 항체 (내피 세포에 대한 마커)로 공동으로 공-염색하였다. Mas 단백질 발현은 평활근 세포 및 내피 세포 둘 다에 대한 마커와 중첩되었으며, 이는 Mas가 두 세포 유형에서 발현한다는 것을 나타낸다 (도 27).
인간 심장에서의 Mas 수용체의 발현 패턴을 또한 실험하였다. 인간 심혈관 cDNA 패널에서의 인간 Mas 수용체 특이적 프라이머를 사용한 RT-PCR 분석은, Mas mRNA 전사체가 인간 심장의 모든 4개의 심방실에서 검출되는 반면에, 동일한 프라이머를 사용한 태반에서는 검출되지 않았다는 것을 증명하였다 (도 28). Mas 특이적 항체를 사용한 인간 좌심실 절편의 면역조직화학 염색은, 심근세포 (도 29, 패널 A) 및 관상 동맥 (도 29, 패널 B) 둘 다에서 Mas 단백질 발현을 보였다. 대조군 실험에서 조직 절편을 인큐베이션하기 전에 차단 펩티드를 사용하여 항체를 예비인큐베이션함으로써 염색이 감소된 것으로 Mas 항체의 특이성이 입증되었다 (도 29, 패널 C 및 D).
실시예 5.6: 허혈/재관류 손상 후에 Mas-/- 마우스의 감소된 경색 크기.
실시예 5.6A: 관상 동맥 결찰 모델. 관상 동맥의 폐쇄 및 재관류는 이전에 보고된 바와 같이 수컷 Mas 녹아웃 (Mas-/-) 마우스 및 야생형 (Mas+/+) 대조군에서 또는 수컷 스프라그-돌리 래트에서 수행하였다 (문헌 [Means et. al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 292: H2944-H2951 (2007)]). 요약하면, 마우스 또는 래트를 체온 조절 하에서 펜토바르비탈 (70 mg/kg)의 복강내 주사로 마취하고, 앙와위로 배치하였다. 각각의 동물을 기관내 삽관하고, 설치류 호흡장치 (하버드 아파라투스)를 사용하여 120회 졸중/분 (마우스)의 속도로 0.8 mL, 또는 70회 졸중/분 (래트)의 속도로 2.5 mL의 일회 호흡량으로 환기시켰다. 좌개흉술 후에, 8-0 (마우스) 또는 7-0 (래트) 외과용 봉합사를 입체경 (니콘(Nikon))의 보조 하에 좌심방의 말단으로부터 위치 2 mm에서 좌전 하행 관상 동맥 (LAD) 아래로 통과시켰다. PE-10 튜빙 (1-2 mm 길이)를 쿠션으로서 혈관을 따라 배치하고, 튜빙 주위를 고정하여 LAD를 폐쇄하였다. 가수술 대조군 동물을 위해, 혈관이 폐쇄되도록 봉합사를 LAD 주위에 고정하지 않은 것을 제외하고는 상기와 같이 절차를 수행하였다. 심근 허혈을 좌심실 (LV)의 창백 및 심전도의 변화에 의해 입증하였다. 허혈/재관류 손상을 유도하고 경색 크기를 결정하기 위해, LAD를 30분 동안 폐쇄한 다음, 심장을 2시간 동안 재관류시켰다. 래트와 Mas 역 효능제를 사용한 실험에서, 비히클 (20% HPBCD) 또는 Mas 역 효능제 (10 mg/kg)를 허혈 10분 전에 또는 재관류 3분 전에 경정맥을 통해 볼루스로서 주사하였다.
실시예 5.6B: LV 위험 면적 및 경색 크기의 평가. 급성 연구를 위해, 재관류 2시간 후에, LAD를 재폐쇄하고, 5% 에반스 블루 염료를 27-게이지 바늘로 LV 캐비티에 주사하여, 비허혈 구역 (청색 면적)을 규정하였다. 심장을 즉시 절제하고, 염수로 세정하여 과잉의 염료를 제거하고, LV를 동일 두께의 5개 슬라이스로 횡방향으로 커팅하였다. 이둘 샘플을 1% 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드 (TTC)-함유 트리스-HCl 완충제 (pH 7.8)에서 37℃에서 2x10분 동안 인큐베이션하여 생육가능 심근 (적색 면적)을 염색하였다. 적색 면적 내의 염색되지 않은 (백색) 면적을 경색 면적으로 규정하였다. 위험 면적 (AAR, 즉 허혈 면적)을 백색 경색 괴사 조직과 적색 생육가능 구제 조직으로 규정하였다. 각각의 슬라이스를 고-해상도 디지털 카메라를 구비한 현미경을 사용하여 양측에서 촬영되었다. AAR, 경색 면적 및 전체 LV 면적을 어도비 포토샵을 사용한 디지털 면적측정에 의해 측정하였다. 경색 크기는 위험 면적의 퍼센트로 나타내었다. 장기간 연구를 위해, 심혈관 혈류역학의 측정 (하기 참조)후에 LV를 동일 두께의 5개 슬라이스로 횡방향으로 커팅하고, 절편을 TTC 용액으로 염색하였다. 경색 크기는 전체 LV 면적에 대한 경색 영역의 비로 나타내었다.
결과: 허혈/재관류 손상 후의 Mas-/- 마우스에서의 감소된 경색 크기: Mas 수용체 활성화가 생체내 허혈/재관류 손상의 원인이 될 것인지 결정하기 위해, 국한성 심근 허혈/재관류 손상의 잘 확립된 모델을 사용하여 Mas+/+와 Mas-/- 마우스를 비교하였다. 재관류 2시간 후에 좌전 하행 관상 동맥 폐쇄의 30분에 노출된 심장에서 심근경색 크기를 측정하였다. 위험 면적의 백분율로 나타낸 경색 크기는, Mas+/+ 마우스 (47%)에 비해 Mas-/- 마우스 (34%)에서 감소하였다 (도 37). 따라서, Mas 수용체의 유전적 제거는 마우스에서 생체내 심근 허혈/재관류 손상에 대해 보호를 제공한다.
Mas의 약리학적 억제에 의한 심근 허혈/재관류 손상의 감소: 약리학적 접근을 허혈/재관류 손상에서 Mas-Gq 신호전달 경로의 역할을 검증하는데 사용하였다. Mas-/- 마우스의 감소된 Mas 활성이 보다 작은 경색을 야기하였기 때문에, Mas 역 효능제 AR244555를 생체내 래트 허혈/재관류 손상 모델에서 시험하였다. 이들 연구에서, AR244555를 다음 2개의 프로토콜을 사용하여 평가하였다; 1) i.v. 볼루스 투여, 이어서 허혈 30분, 이어서 재관류 2시간; 2) 허혈 30분, 이어서 3분 동안 i.v. 볼루스 투여, 이어서 재관류 2시간. Mas 역 효능제 AR244555 처리는, 두 프로토콜에서 비히클 처리와 비교한 경우에 약 절반만큼 경색 크기를 감소시켰다 (도 38). 이들 결과는 Mas 역 효능제 처리가 허혈/재관류 손상으로부터 보호를 제공하고, 허혈 전에 또는 재관류 직전에 투여되는 경우에 약물이 유효한 것을 증명한다.
실시예 5.7: 생체외 관상 혈류 측정. 관상 혈류를 수컷 Mas-/-과 Mas+/+ 마우스에서 측정하였고, 관류된 랑겐도르프를 사용한 수컷 스프라그-돌리 래트에서 심장을 적출하였다. 새로 적출된 심장을 랑겐도르프 장치 (하버드 아파라투스)에 배치하고, 80 mmHg의 일정한 압력에서 변형 크렙스-헨젤라이트(Krebs-Henseleit) 완충 용액 (시그마 K3753)으로 관류시키고, 95% 산소 및 5% 이산화탄소, pH 7.35 - 7.4로 통기시켰다. 물-가열 유리제품 챔버로 심장을 둘러쌈으로써 온도를 37℃로 유지하였다. 관류액 유입 포트에 위치한 어댑터 블록에 체류 시간 유량계 및 유량 프로브를 포함한 유량 측정 시스템 (하버드 아파라투스)을 사용하여 관상 혈류를 측정하였다. ISOHEART 데이터 획득 시스템 (하버드 아파라투스)을 사용하여 데이터를 연속 기록하였다. 20-분 평형 기간 후에, Mas 화합물을 목적하는 농도로 (효능제 AR234960 1 μM로 또는 역 효능제 AR244555 5 μM로) 관류 완충제 저장소에 첨가하고, 관상 혈류를 10분 동안 기록하였다.
관상 혈류를 조절함에 있어서 Mas-Gq-PLC 경로의 역할을 결정하기 위해, Mas 역 효능제 AR244555 (5 μM) 또는 PLC 억제제 U-73122 (0.5 μM)를 관류 완충제에 10분 동안 첨가한 다음, 효능제 AR234960 (1 μM)를 관류 완충제에 첨가하였다. 관상 혈류를 추가 10분 동안 기록하였다. AR234960에 의해 유발된 관상 혈류의 변화는, AR234960의 첨가 직전에 측정된 관상 혈류에 대한 AR234960 처리 10분 후의 관상 혈류의 백분율로 계산되었다. 상기 프로토콜은 효능제 매개 혈관수축제 활성의 측정을 가능하게 하고, 역 효능제 처리 단독으로 인한 기준선 관상 혈류의 변화를 설명하였다.
관상 혈류의 Mas 효능제-유발 변화가 내피-의존성인지를 결정하기 위해, 소듐 데옥시콜레이트로 내피를 화학적 제거한 후에 랑겐도르프 관류 심장의 반응을 측정하였다. 20-분 평형 기간 후에, 소듐 데옥시콜레이트를 관류 완충제에 0.2 mg/ml로 3분 동안 첨가한 다음, 10분 동안 세척 제거하였다. Mas 화합물을 첨가하고, 관상 혈류를 10분 동안 기록하였다. 아데노신 (1μM), 내피를 표적하는 관상 동맥 혈관확장제를 내피의 유효한 제거를 검증하기 위한 대조군으로서 사용하였다.
허혈-재관류 실험을 위해, 랑겐도르프 관류 래트 심장을 20분 동안 평형화한 다음, 기준선 관상 혈류를 10분 동안 기록하였다. 그 후에, 모든 심장에 대해 관류액 흐름을 중단함으로써 30분 동안 완전 허혈시킨 다음, 관류 완충제에 첨가된 비히클 (0.01% DMSO), Mas 효능제 AR234960 (1 μM) 또는 Mas 역 효능제 AR244555 (5 μM)로 30분 동안 재관류시켰다. 심전도검사는 또한 재관류 동안의 심장 부정맥을 검출하기 위해 실의 표면에 직접적으로 부착된 전극을 통해 관찰 기간 동안 연속 기록하였다.
결과: Mas 발현이 관상 동맥에서 풍부해지기 때문에, Mas 수용체가 관상 혈류의 조절에 있어서 역할을 하는지의 여부를 결정하기 위해 실험을 설계하였다. 유전자 변형 Mas 녹아웃 (Mas-/-) 및 야생형 (Mas+/+) 마우스의 적출 관류 심장에서, 기준선에서 (도 34) 또는 Ang II 또는 엔도텔린-1을 사용한 혈관수축 후에 (데이터는 나타내지 않음) 검출가능한 차이는 없었다. 그러나, Mas+/+ 마우스를 Mas 효능제 AR234960으로 처리하는 것은 관상 혈류의 유의한 감소 (기준선의 64%)를 야기하였다. 이러한 반응은 Mas-/- 심장에서는 없었으며 (도 34), 이는 관상 혈류의 AR234960-매개 감소가 Mas 수용체 의존성인 것을 나타낸다. 관상 혈류의 감소는 또한 효능제 AR234960으로 처리시에 적출 관류 래트 심장에서 관찰되었다 (도 35). 또한, Mas 수용체 역 효능제 AR244555는 래트 심장에서 크지는 않지만 유의한 관상 혈류의 증가를 초래하였다. 역 효능제 AR244555로의 전처리는 효능제 AR234960에 의해 초래된 관상 혈류의 감소를 방지하였다 (도 35). 이들 데이터는 Mas 수용체의 효능제 자극이 혈관수축을 초래하는 반면에, 역 효능제 처리가 혈관수축을 역전시키고 관상 동맥의 확대를 촉진한다는 것을 증명한다.
관상 혈류의 Mas 효능제-유발 감소가 내피-매개 또는 평활근-매개인지를 결정하기 위해, 내피 층을 제거하지만 평활근을 무손상으로 남겨두는 화학물질인 소듐 데옥시콜레이트로 처리한 후에 관상 혈류의 변화를 측정하였다. 이러한 절차를 확인하기 위해, 아데노신을 실험 대조군으로서 사용하였으며, 이는 아데노신이 내피 세포에서 아데노신 A2 수용체의 활성를 통해 혈관확장을 초래한다는 것이 공지되어 있기 때문이다 (문헌 [de Jong et. al. Pharmacol Ther 87: 141-149 (2000)]). 관상 혈류의 아데노신-매개 증가는 소듐 데옥시콜레이트 처리 (데이터는 나타내지 않음) 후에 사라졌으며, 이는 내피의 유효한 제거를 입증한다. 대조적으로, 관상 혈류의 AR234960-매개 감소는 내피가 박리된 심장에서 보존되었으며 (도 35), 이는 혈관수축이 평활근 세포 상의 Mas 수용체를 통해 매개되는 것을 나타낸다. 혈관수축 반응에서 Gq-PLC 신호전달에 대한 역할을 확인하기 위해, 적출 래트 심장을 Mas 효능제 AR234960 처리 전에 PLC 억제제 (U-73122)로 처리하였다. PLC 억제는 AR234960에 의해 초래된 관상 혈류의 감소를 차단하였다 (도 35).
Mas 활성화가 허혈 후에 재관류 손상을 촉진할 것인지를 검증하기 위해, 적출 관류 래트 심장을 30분 동안 완전 허혈시키고, 30분 동안 재관류시켰다. 재관류 동안, 비히클-처리된 래트의 관상 혈류는 처음에는 허혈전 수준으로 회복되었지만, 나중에는 점진적으로 감소하였다 (도 36). 재관류 동안 Mas 효능제 AR234960으로 처리하는 것은, 재관류 동안 관상 혈류가 감소되는 경향을 야기하였다. 대조적으로, 재관류 동안 Mas 역 효능제 AR244555로 심장을 처리하는 것은, 비히클 처리된 심장에 비해 재관류 동안 모든 시점에서 관상 혈류의 현저한 상승을 야기하였다. 이들 결과는, 적출 관류 래트 심장에서, Mas 수용체 활성이 허혈 후 재관류 동안 감소된 관상 혈류를 초래하고, 재관류 동안 Mas의 억제가 이러한 상태 하에서 관상 혈류를 현저하게 증가시킬 수 있다는 것을 제시한다.
심전도검사를 또한 재관류 동안의 심장 부정맥을 검출하기 위해 관찰 기간 동안 연속 기록하였다. 비히클 군의 6개의 심장 중 2개 (33.3%)는 재관류 동안 장기간 (>10분) 심실성 부정맥, 주로 심실 세동을 나타내었다. 부정맥의 빈도는 Mas 효능제 AR234960으로 처리된 7개의 심장 중 3개 (42.9%)에 대해 증가하였다. 대조적으로, 재관류 동안 Mas 역 효능제 AR244555로 처리된 6개의 심장에서는 부정맥이 전혀 관찰되지 않았다.
실시예 5.8: 통계적 분석. 모든 데이터는 평균±SEM으로 기록하였다. 2개의 군들 사이의 통계적 유의성은 독립표본 t-검정을 사용하거나 또는 3개 이상의 군들에 대해서는 일원 ANOVA에 이어서 터키(Tukey) 사후 검정을 사용하여 결정하였다. p 값 < 0.05을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
실시예 6: Mas의 발현은 LPS 자극 후에 티오글리콜레이트 유발 복막 마우스 대식세포에서 상향조절된다.
동물: 수컷 C57BL6 수컷 마우스 [25-30g] (찰스 리버 래보러토리즈)를 케이지당 3마리 수용하고, 습도 제어실에서 12:12시간 명/암주기 하에 유지하였다. 모든 동물 연구는, 미국 국립 과학원(National Academy of Science)에 의해 공개된 실험 동물의 관리 및 사용에 대한 가이드(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals) (1996년)에 따라 수행하였다. 모든 연구 프로토콜은 아레나 파마슈티칼스 동물 실험 윤리 위원회(Arena Pharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committee; IACUC)에 의해 재검토되고, 승인받았다. 물 및 표준 식이는 자유로이 제공하였다.
티오글리콜레이트 복막 대식세포의 제조: 마우스에 대해 3% (w/v) 브루어스(Brewers) 티오글리콜레이트 배지 (디프코(Difco); 오토클레이브에 의해 멸균됨) 5ml를 복강내로 주사하였다. 대략 제5일에, 빙냉 RPMI 1640 (+10% 소 태아 혈청; PSN) 대략 5 mL를 무손상 캐비티에 주입함으로써 안락사시킨 동물의 복막 캐비티로부터 대식세포를 수확하였다. 이어서, 4℃에서 5분 동안 400 x g로 회전시킴으로써 복막 대식세포를 수집하였다. 이어서, 세포를 RPMI 배지에서 1.7 x 106개의 세포/ml (플레이트당 2 mL)로 6 웰 플레이트에서 파종하고, 밤새 5% CO2, 37℃에서 인큐베이션하였다.
LPS로의 대식세포의 처리: 밤새 플레이팅한 후에, 밤새 대식세포를 배지에 남겨 두거나, 또는 1μg/mL 리포폴리사카라이드 (LPS; 시그마알드리치(SigmaAldrich))로 30, 60, 90, 120, 180, 240 또는 360분 동안 처리한 후에 트리졸® (인비트로젠)로 수확하였다. mRNA를 페놀 클로로포름 추출 방법을 사용하여 제조하고, mRNA를 qPCR 분석을 위해 cDNA로 역전사하였다. qPCR을 Mas 수용체 및 TNFα에 대해 수행하고, 하우스키핑 유전자 베타 액틴에 대해 정규화하였다.
마우스 TNFα (f) 5-CACCGTCAGCCATTTGC-3'
마우스 TNFα (r) 5'TTGACGGCAGAGAGGAGGTT-3'
마우스 TNFα (프로브) 6FAM-ATCTCATACCAGGAGAAAG-MGBNFQ
마우스 베타-액틴 (f) 5'-TCCTGGCCTCACTGTCCAC-3'
마우스 베타 액틴 (r) 5'-GGGCCGGACTCATCGTACT-3'
마우스 베타 액틴 프로브 VIC-CTGCTTGCTGATCCACATCTGCTGG
Mas 1 유전자 발현을 프라이머/프로브 세트 Mm00434823 (라이프 테크놀로지스(Life technologies))를 사용하여 검출하였다.
결과: 결합된 3회 반복 실험은 LPS 자극 1시간 후에 피크가 있는 Mas 수용체의 기준선 발현이 있다는 것을 나타내었다. 명백하게, Mas 발현은 TNFα 발현과 상관관계가 있다. 본 실험은 Mas 수용체가 내독소 LPS에 반응한 대식세포에서 상향 조절된다는 것을 나타낸다 (도 39 및 도 40 참조).
실시예 7: Mas 수용체 역 효능제는 마우스의 LPS 유발 TNFα 발현을 억제한다.
내독소, 예컨대 리포폴리사카라이드 (LPS)의 전신 투여는 질환의 중증도와 상관관계가 있는 염증유발 시토카인, 예컨대 TNFα를 유도하기 때문에, 패혈증에 대한 통상적인 동물 모델이다 (문헌 [Rittirsch et. al., J. Leukocyte biology. 81:137-143 (2007)]).
동물: 수컷 C57BL6 수컷 마우스 [25-30g] (찰스 리버 래보러토리즈)를 케이지당 3마리 수용하고, 습도 제어실에서 12:12시간 명/암주기 하에 유지하였다. 모든 동물 연구는, 미국 과학 아카데미에 의해 공개된 실험 동물의 관리 및 사용에 대한 가이드 (1996년)에 따라 수행하였다. 모든 연구 프로토콜은 아레나 파마슈티칼스 동물 실험 윤리 위원회에 의해 재검토되고, 승인받았다. 물 및 표준 식이는 자유로이 제공하였다.
패혈증 유도를 위한 LPS 모델: 마우스에 대해 20% DMSO (비히클), 20% DMSO 중 1, 3 또는 10 mg/kg 화합물 170을 정맥내로 주사하였다. 대안적으로 양성 대조군 (군당 n=6)으로서 동물을 0.1% DMSO 중 1 mg/kg IB-MECA로 처리하였다. 1시간 약물 처리 후에, 동물에게 LPS 500μg을 복강내로 제공하였다. 동물은 LPS 처리 75분 후에 출혈시켰고, 혈액을 혈청을 위해 회전 침전시켰다. 다음날 마우스 TNFα (인비트로젠)에 대한 ELISA를 1:50 희석된 샘플에서 수행하였다.
결과: 화합물 170으로의 TNFα 유도의 억제는 10 및 3 mg/kg 용량에 처리된 동물을 제어하는 것이 중요했다. 10 mg/kg 용량은 양성 대조군 IB-MECA와 통계적으로 상이하지 않았다. 본 실험은 Mas 역 효능제가 LPS 유발 TNFα를 억제할 수 있는 것을 증명한다 (도 41 참조).
실시예 8: Mas 수용체 역 효능제는 카라기난-유발 염증성 발 종창 모델의 발 종창을 억제한다.
카라기난-유발 발 종창 모델은, 카라기난 주사후 3시간에 피크가 있는 상승된 수준의 염증유발 시토카인, 예컨대 TNFα와 연관되어 있다 (문헌 [Lorman et. al., J. Pain 8(2):127-36 (2007)]).
동물: 수컷 스프라그 돌리 래트 (하를란 래보러토리즈)를 케이지당 3마리 수용하고, 습도 제어실에서 12:12시간 명/암주기 하에 유지하였다. 모든 동물 연구는, 미국 과학 아카데미에 의해 공개된 실험 동물의 관리 및 사용에 대한 가이드 (1996년)에 따라 수행하였다. 모든 연구 프로토콜은 아레나 파마슈티칼스 동물 실험 윤리 위원회에 의해 재검토되고, 승인받았다. 물 및 표준 식이는 자유로이 제공하였다.
약물 처리: 맹검 및 무작위 방식으로, 래트에게 Mas 수용체 역 효능제 (AR305352, N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드, 문헌 [Zhang, T., et. al., Am J Physiol Heart Circ Physiol 302:H299-H311, (2012)] 참조) 1, 3 및 10 mg/kg, 20% HPCD 또는 덱사메타손 2 mg/kg을 복강내로 투여하고 30분 후에, 염수 100μl 및 λ-카라기난 100μg을 마취된 동물의 좌측 또는 우측 발바닥에 주사하였다. 발바닥 폭의 차이는 주사후 1, 2, 3, 6 및 24시간에 캘리퍼를 사용하여 측정하였다.
결과: Mas 수용체 역 효능제, AR305352를 사용한 2회 중복 실험은, Mas 역 효능제로의 전처리가 최대 24시간 동안 3 및 10 mg/kg 용량에 대해 모든 시점에서 용량-의존성 방식으로 발바닥 감염을 억제하는 것을 증명하였다. 양성 대조군, 덱사메타손 2 mg/kg은 3시간 이후부터 종창을 억제하였으며, 이는 그의 약동학과 일치한다. 본 실험은 Mas 역 효능제가 카라기난 발바닥 모델에서 염증을 억제할 수 있다는 것을 증명한다 (도 42 참조).
실시예 9: Mas 역 효능제 (화합물 170)는 허혈 재관류 손상에 대해 신장을 보호할 수있다.
동물: 수컷 스프라그-돌리 래트 (찰스 리버 래보러토리즈)를 습도 제어실에서 12:12시간 명/암주기 하에 유지하였다. 모든 동물 연구는, 미국 과학 아카데미에 의해 공개된 실험 동물의 관리 및 사용에 대한 가이드 (1996년)에 따라 수행하였다. 모든 연구 프로토콜은 아레나 파마슈티칼스 동물 실험 윤리 위원회에 의해 재검토되고, 승인받았다. 물 및 표준 식이는 자유로이 제공하였다.
허혈-재관류 손상 모델: 래트를 펜토바르비탈 (70 mg/kg)으로 마취시켰다. 마취로부터 회복될 때까지 동물을 히팅 패드에 배치함으로써 정상 체온을 유지하였다. 복부 절개 중심선을 따라, 좌측 신장 줄기에 위치결정하고, 신동맥 및 신정맥을 박리하였다. 비외상 미세혈관 클램프를 배치하고, 좌측 신동맥을 45분 동안 폐쇄하였다. 허혈의 신호를 위한 검사 후에, 상처를 PBS를 적신 면으로 덮었다. 클램프를 푼 후에, 혈류의 회복을 시각적으로 조사하고, 상처를 수술용 스테이플로 밀봉하고, 동물이 회복되도록 하였다. 허혈 종료 후 24시간에 혈액을 수집하고, 신장 기능, 크레아티닌 및 혈액 우레아 질소 (BUN)의 마커를 측정하였다.
Mas 역 효능제 (화합물 170)로의 동물의 처리: 신동맥 폐쇄 15분 전에 비히클 (20% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린) 또는 6.26 mg/kg Mas 역 효능제 (화합물 170)의 부하 용량을 i.v. 투여한 다음에, 신동맥 클램프의 제거 후에 2시간 동안 지속적으로 1.64 mg/kg/시간의 유지 용량을 i.v. 투여하였다. 신보호 양성 대조군 펩티드, 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP, 0.2 μg/kg/min)를 신동맥 클램프, 2시간 하기 제거를 위해 신동맥 폐쇄 15분 전에 시작하여 신동맥 클램프의 제거 후 2시간 동안 지속적으로 연속 i.v. 주입에 의해 투여하였다 (프로토콜에 대해 도 43 참조).
결과: 데이터는 혈액 크레아티닌 (도 44) 및 BUN 수준 (도 45)에 의해 측정된 바와 같이 Mas 역 효능제, 화합물 170의 투여가 비히클 처리에 비해 신장 기능을 향상시킨다는 것을 증명하였다. 신장 보호의 정도는, 상기 모델 (문헌 [Chujo, K. et. al., J. Biosci. Bioeng. Jun, 109(6):526-30 (2010)])에서 또는 인간 임상 연구 (문헌 [Nigwekar, S. U., Cochrane Database Syst. Rev. Oct 7, (4):CD006028 (2009)])에서 신보호성인 것으로 공지되어 있는 ANP와 비교하여 동일한 활성이었다.`
실시예 10: Mas 수용체 역 효능제 (화합물 170)는 졸중의 래트 모델에서 뇌 손상을 감소시킨다.
동물: 수컷 스프라그 돌리 래트 (찰스 리버 래보러토리즈)를 케이지당 3마리 수용하고, 습도 제어실에서 12:12시간 명/암주기 하에 유지하였다. 모든 동물 연구는, 미국 과학 아카데미에 의해 공개된 실험 동물의 관리 및 사용에 대한 가이드 (1996년)에 따라 수행하였다. 모든 연구 프로토콜은 아레나 파마슈티칼스 동물 실험 윤리 위원회에 의해 재검토되고, 승인받았다. 물 및 표준 식이는 자유로이 제공하였다.
일과성 뇌 허혈/졸중의 래트 모델: 래트를 펜토바르비탈 (70 mg/kg)으로 마취시켰다. 동물을 히팅 패드에 배치함으로써 정상 체온을 유지하였다. 목 절개 중심선을 만들고, 연부 조직을 뜯어내고, 외경 동맥 (ECA) 및 내경 동맥 (ICA)을 노출시켰다. ECA를 5-0 실크 봉합사로 결찰하고, ICA를 미세혈관 클립에 의해 일시적으로 차단하였다. 좌측 뒷다리 부위 주위에 절개부를 만들고, 대퇴 정맥을 노출시켰다. 약 4 mm의 소형 절개부를 통해 30 mm 길이의 0.1% 폴리-리신으로 코팅된 3-0 단섬유 나일론 봉합사를 우측 ICA 내강에 경동맥 분기와 인접하게 삽입하였다. 섬유를 경동맥 분기의 시작부로부터 18-22 mm 앞으로 당겨, 설정된 허혈시간 동안 우측 중대뇌 동맥 (MCA)의 근원을 차단하였다. MCA의 말단에서 폐쇄 섬유를 빼냄으로써 재관류를 수득하였다. 폐쇄 후에 목 주위의 조직을 4-0 실크 봉합사 (에티콘(Ethicon), 1677G)으로 밀봉하였다. 목 주위의 피부를 금속 클립으로 밀봉하고, 커팅 부위는 아이오딘으로 처리하였다. 재관류 주기 (예를 들어, 24시간) 말단에서, 래트를 넴부탈 (70 mg/kg)로 마취시키고, 뇌를 제거하였다. 이어서, 뇌를 면도날로 2 mm 간격으로 관상으로 절개하고, 생체 염색을 위해 2,3,5 트리페닐테트라졸륨 클로라이드 (TTC)의 2% 용액으로 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 각각의 관상 절편에 대해 전체 면적 (WA) 및 경색 면적 (IA)을 측정하였다. 뇌 손상을 IA/(IA+WA)에 의해 평가하였다. 프로토콜에 대해서는 도 46 참조.
Mas 역 효능제로의 동물의 처리: 볼루스 i.v. 용량의 비히클 (20% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린) 또는 3 mg/kg Mas 역 효능제 (화합물 170)를 MCA 폐쇄 1분 전에 또는 재관류의 개시시에 투여하였다. 양성 대조군으로서, 공지된 신경보호 약물 타크롤리무스 (FK506, 0.32 mg/분 i.v. 볼루스)를 동일한 방식으로 투여하였다 (문헌 [Bochelen D. et. al., J Pharmacol Exp Ther. Feb, 288(2):653-9 (1999)]).
결과: Mas 역 효능제 (화합물 170)로 Mas G-단백질 신호전달을 억제하는 것은, 래트에서 일시적 허혈성 손상과 연관된 뇌 손상의 감소를 야기하였다 (도 47).
당업자는 본원에 설명된 예시적인 실시예에 대해 다양한 변형, 부가 및 치환이 본 발명의 취지에서 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있으며, 따라서 이들이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려됨을 인지할 것이다.

Claims (44)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00275

    상기 식에서,
    X는 CH2 또는 CH2CH2이거나; 또는 X는 부재하고;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
    (A) R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐아미노, 아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르복스아미드, C1-C6 알킬술피닐, 아미노, 카르복스아미드, 카르복실, 시아노, C2-C6 디알킬아미노, 히드록실, 히드록시-C1-C6-알킬, 이미노, 옥소, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 히드록실 및 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 H 및 할로겐으로부터 선택되거나; 또는
    (B) R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르복스아미드, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, C3-C7 시클로알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 카르복스아미드, 카르복실, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C6-알킬, 히드록실, 히드록시헤테로시클릴 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 기를 형성하고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬카르복스아미드는 각각 카르복실, 히드록실 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 H 및 할로겐으로부터 선택되거나; 또는
    (C) R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐아미노, 아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르복스아미드, C1-C6 알킬술피닐, 아미노, 카르복스아미드, 카르복실, 시아노, C2-C6 디알킬아미노, 히드록실, 히드록시-C1-C6-알킬, 이미노, 옥소, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 함께 CH2를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H, C1-C6 알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐아미노, 아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르복스아미드, C1-C6 알킬술피닐, 아미노, 카르복스아미드, 카르복실, 시아노, C2-C6 디알킬아미노, 히드록실, 히드록시-C1-C6-알킬, 이미노, 옥소, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R2가 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 히드록실 및 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3이 H 및 할로겐으로부터 선택된 것인
    화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 H, 에틸, 2-히드록시에틸, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필, 4-메틸피리딘-3-일, 메틸, 2-시아노에틸, 2-아미노-2-옥소에틸아미노, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, 시아노메틸, 1-아미노-1-옥소프로판-2-일, 1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일, 1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일, 2-(1H-이미다졸-5-일)에틸, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸, 2-카르바모일시클로헥실, 3-히드록시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 1,3-디히드록시프로판-2-일, 1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일, 2-히드록시시클로헥실, 2-옥소아제판-3-일, 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸, 피롤리딘-2-일메틸, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 2-히드록시프로필, 2-히드록시피리딘-3-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-일, 2-아세트아미도에틸, 1-히드록시부탄-2-일, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-모르폴리노에틸, 1-에틸-2-옥소아제판-3-일, 3-(디메틸아미노)테트라히드로티오펜-3-일)메틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 1-히드록시-3-메틸펜탄-2-일, 5-아미노펜틸, 3-아미노-1-이미노-3-옥소프로필, (1-히드록시시클로헥실)메틸, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸, 2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필, 벤질, 2-(메틸술피닐)에틸, 2-(아제판-1-일)에틸, 3-히드록시부틸, 1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일, 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 1,3-디히드록시부탄-2-일, 2-모르폴리노-2-옥소에틸, 2-(디메틸아미노)-2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-아미노-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 4-아미노-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 1-카르복시-2-히드록시에틸, (2H-테트라졸-5-일)메틸, 3-옥소-2,3-디히드로이속사졸-5-일)메틸, 카르복시메틸, 3-카르복시프로필, 2-카르복시에틸, 3-아미노-1-카르복시-3-옥소프로필, 1-카르복시-3-메틸부틸, 1,3-디카르복시프로필, 2-카르복시프로판-2-일, 4-카르복시-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 3-카르복시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시프로필, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시에틸, 3-아미노-1-카르복시프로필, 2-아미노-1-카르복시에틸, 5-카르복시펜틸, 1-아미노-1-옥소-3-(포스포노옥시)프로판-2-일, 2-카르바모일시클로펜틸, 2-히드록시시클로펜틸, 피페리딘-4-카르보닐, 2-아미노시클로헥산카르보닐, 모르폴린-2-카르보닐, 3-아미노프로파노일, 2-아미노아세틸, 4-히드록시피롤리딘-2-카르보닐, 2-아미노프로파노일, 2-아미노-3-히드록시프로파노일, 2-히드록시아세틸, 티오모르폴린-3-카르보닐, 피롤리딘-2-카르보닐, 2-(모르폴린-4-일)아세틸, 2-(1H-테트라졸-5-일)아세틸, 2-(디메틸아미노)아세틸, 3-옥소-2,3-디히드로이속사졸-5-카르보닐, 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르보닐, 2,4-디히드록시피리미딘-5-카르보닐, 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐, 4-아미노테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐, 2-(3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸, 6-히드록시니코티노일, 2-히드록시니코티노일, 2,6-디히드록시이소니코티노일, 2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르보닐, 5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐, 3-(3-히드록시이속사졸-4-일)프로파노일, 3-카르복시프로파노일, 5-히드록시피라진-2-카르보닐, 6-히드록시피콜리노일, 4-메틸모르폴린-2-카르보닐, 4-에틸모르폴린-2-카르보닐, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린-2-카르보닐, 4-(3,3-디메틸부틸)모르폴린-2-카르보닐, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린-3-카르보닐, 4-에틸모르폴린-3-카르보닐, 4-(2-히드록시에틸)티오모르폴린-3-카르보닐, 4-에틸티오모르폴린-3-카르보닐, 3-히드록시프로파노일, 4-히드록시시클로헥산카르보닐, 3-히드록시펜타노일, 2-히드록시-2-메틸프로파노일, 1-히드록시시클로프로판카르보닐, 3-히드록시부타노일, 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일, 4-히드록시부타노일, 2-에틸-2-히드록시부타노일, 2-히드록시시클로헥산카르보닐, 2-시클로헥실-2-히드록시아세틸, 3-히드록시-3-메틸부타노일, 2-히드록시-4-메틸펜타노일, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르보닐, 4-(tert-부톡시카르보닐)티오모르폴린-3-카르보닐, 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)아세틸, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노일, 2-(피페리딘-2-일)아세틸, 4-(히드록시메틸)시클로헥산카르보닐, 3-(디메틸아미노)프로파노일, 2-(피롤리딘-3-일)아세틸, 3-(피페리딘-1-일)프로파노일, 4-아미노시클로헥산카르보닐, 피롤리딘-3-카르보닐, 3-(디에틸아미노)프로파노일, 2-(4-아미노시클로헥실)아세틸, 3-모르폴리노프로파노일, 1-메틸피페리딘-4-카르보닐, 3-아미노시클로헥산카르보닐, 2-아미노-4-카르복시부타노일, 4-아미노-4-카르복시부타노일, 3-아미노시클로펜탄카르보닐, 1-메틸피페리딘-3-카르보닐, 2-(피페리딘-3-일)아세틸, 아제티딘-3-카르보닐, 2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-히드록시피페리딘-1-일)아세틸, 2-(피페라진-1-일)아세틸, 2-(3-아미노피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(2-(히드록시메틸)모르폴리노)아세틸, 2-(4-프로필피페라진-1-일)아세틸, 2-(5-옥소-1,4-디아제판-1-일)아세틸, 2-(4-카르바모일피페리딘-1-일)아세틸, 2-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)아세틸, 2-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세틸, 2-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)아세틸, 2-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-메틸피페라진-1-일)아세틸, 2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-옥소피페라진-1-일)아세틸, 2-(4-카르바모일피페라진-1-일)아세틸, 2-(3-메틸피페리딘-1-일)아세틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸, 2-(4-에틸피페라진-1-일)아세틸, 2-(2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(3-카르바모일피페리딘-1-일)아세틸, 4-(포스포노옥시)시클로헥산카르보닐, 2-(포스포노옥시)아세틸, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-카르보닐, 2-아미노-4-메틸펜타노일, 2-아미노-3-시아노프로파노일, 4-아미노-1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐, 2,4-디아미노-4-옥소부타노일, 3-아미노-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-에틸피페라진-1-카르보닐, 1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐, 3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐, 3-아미노피페리딘-1-카르보닐, 3-히드록시아제티딘-1-카르보닐, 3-아미노피롤리딘-1-카르보닐, 2-카르바모일피롤리딘-1-카르보닐, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐, 4-카르바모일피페라진-1-카르보닐, 3-옥소피페라진-1-카르보닐, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐, 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르보닐, 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르보닐, 3-카르복시아제티딘-1-카르보닐, 4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-카르보닐, 3-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 4-시아노피페리딘-1-카르보닐, 2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 2-옥소피롤리딘-1-카르보닐, 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐, 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐, 3-(포스포노옥시)피롤리딘-1-카르보닐, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르보닐, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-시클로헥산카르보닐, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르보닐, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-카르보닐, 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르보닐, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노일, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시프로파노일, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노일, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로파노일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐, 4-tert-부톡시-4-옥소부타노일, 2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸, 4-아미노-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소부타노일, 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)아세틸, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르보닐, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐, 2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실)아세틸, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르보닐, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-카르복시부타노일, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-카르복시부타노일, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로펜탄카르보닐, 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)아세틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르보닐, 2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일, 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)아세틸, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸펜타노일, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-시아노프로파노일 및 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐로부터 선택되고;
    R2가 H, 에틸, 메틸, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸 및 tert-부틸로부터 선택되고;
    R3이 H 및 클로로로부터 선택된 것인
    화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 H, 에틸, 2-히드록시에틸, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필, 4-메틸피리딘-3-일, 메틸, 2-시아노에틸, 2-아미노-2-옥소에틸아미노, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, 시아노메틸, 1-아미노-1-옥소프로판-2-일, 1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일, 1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일, 2-(1H-이미다졸-5-일)에틸, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸, 2-카르바모일시클로헥실, 3-히드록시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 1,3-디히드록시프로판-2-일, 1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일, 2-히드록시시클로헥실, 2-옥소아제판-3-일, 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸, 피롤리딘-2-일메틸, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 2-히드록시프로필, 2-히드록시피리딘-3-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-일, 2-아세트아미도에틸, 1-히드록시부탄-2-일, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-모르폴리노에틸, 1-에틸-2-옥소아제판-3-일, 3-(디메틸아미노)테트라히드로티오펜-3-일)메틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 1-히드록시-3-메틸펜탄-2-일, 5-아미노펜틸, 3-아미노-1-이미노-3-옥소프로필, (1-히드록시시클로헥실)메틸, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸, 2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필, 벤질, 2-(메틸술피닐)에틸, 2-(아제판-1-일)에틸, 3-히드록시부틸, 1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일, 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 1,3-디히드록시부탄-2-일, 2-모르폴리노-2-옥소에틸, 2-(디메틸아미노)-2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-아미노-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 4-아미노-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 1-카르복시-2-히드록시에틸, (2H-테트라졸-5-일)메틸, 3-옥소-2,3-디히드로이속사졸-5-일)메틸, 카르복시메틸, 3-카르복시프로필, 2-카르복시에틸, 3-아미노-1-카르복시-3-옥소프로필, 1-카르복시-3-메틸부틸, 1,3-디카르복시프로필, 2-카르복시프로판-2-일, 4-카르복시-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 3-카르복시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시프로필, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시에틸, 3-아미노-1-카르복시프로필, 2-아미노-1-카르복시에틸, 5-카르복시펜틸, 1-아미노-1-옥소-3-(포스포노옥시)프로판-2-일, 2-카르바모일시클로펜틸 및 2-히드록시시클로펜틸로부터 선택되고;
    R2가 H, 에틸, 메틸, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸 및 tert-부틸로부터 선택되고;
    R3이 H 및 클로로로부터 선택된 것인
    화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르복스아미드, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, C3-C7 시클로알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 카르복스아미드, 카르복실, C2-C6 디알킬아미노, C2-C6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C6-알킬, 히드록실, 히드록시헤테로시클릴 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 기를 형성하고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬카르복스아미드는 각각 카르복실, 히드록실 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3이 H 및 할로겐으로부터 선택된 것인
    화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 4-에틸피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 1H-이미다졸-1-일, 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피롤-1-일, 2H-테트라졸-5-일, 피페라진-1-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 2-카르바모일피롤리딘-1-일, 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 4-카르바모일피페라진-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 4-(2-시클로헥실에틸)피페라진-1-일, 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 3-(메틸술포닐)피롤리딘-1-일, 6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일, 2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 3-아미노피롤리딘-1-일, 2-메틸피페라진-1-일, 3-아미노피페리딘-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 2-카르바모일피페리딘-1-일, 5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-일, 4-히드록시-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-(2-(피리딘-2-일)에틸)피페라진-1-일, 3-히드록시피페리딘-1-일, 3-(디에틸카르바모일)피페리딘-1-일, 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일, 4-시클로펜틸피페라진-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일, 4-모르폴리노피페리딘-1-일, 4-(시클로헥실메틸)피페라진-1-일, 4-옥소피페리딘-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일, 2-(히드록시메틸)모르폴리노, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 3-히드록시아제티딘-1-일, 4-히드록시-1,4'-비피페리딘-1'-일, 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 5-옥소-1,4-디아제판-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 3-(카르복시메틸)피롤리딘-1-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-카르복시피페라진-1-일, 4-카르복시피페리딘-1-일, 2-(카르복시메틸)모르폴리노, 2-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 2-카르복시피페라진-1-일, 4-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 2-카르복시-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 2-카르바모일피페라진-1-일, 2-(메틸카르바모일)피페라진-1-일, 2-(2-히드록시에틸카르바모일)피페라진-1-일, 2-(1-히드록시프로판-2-일카르바모일)피페라진-1-일, 3-카르바모일피페리딘-1-일, 4-카르바모일피페리딘-1-일, 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일, 2,6-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일, 3-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일 및 4-이소부틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일로부터 선택된 기를 형성하고;
    R3이 H인
    화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 H, C1-C6 알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐아미노, 아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르복스아미드, C1-C6 알킬술피닐, 아미노, 카르복스아미드, 카르복실, 시아노, C2-C6 디알킬아미노, 히드록실, 히드록시-C1-C6-알킬, 이미노, 옥소, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R2 및 R3이 함께 CH2를 형성하는 것인
    화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R1이 H, 메틸, 부틸, 3-히드록시프로필, 3,3-디메틸부틸, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸, 2-메톡시에틸, 3-아미노-3-옥소프로필, 2-히드록시에틸, 2-에톡시-2-옥소에틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 시아노메틸, 2-에톡시에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(메틸술포닐)에틸, 부티르-1-일, 2-에틸부타노일, 티오펜-2-카르보닐, 니코티노일 및 2-시클로펜틸아세틸로부터 선택되고;
    R2 및 R3이 함께 CH2를 형성하는 것인
    화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH2인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 플루오로 및 클로로로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H 및 플루오로로부터 선택된 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H 및 클로로로부터 선택된 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 브로모 및 클로로로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00276

    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐아미노, 아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르복스아미드, C1-C6 알킬술피닐, 아미노, 카르복스아미드, 카르복실, 시아노, C2-C6 디알킬아미노, 히드록실, 히드록시-C1-C6-알킬, 이미노, 옥소, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 히드록실 및 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택된다.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00277

    상기 식에서,
    R1은 H, 에틸, 2-히드록시에틸, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필, 4-메틸피리딘-3-일, 메틸, 2-시아노에틸, 2-아미노-2-옥소에틸아미노, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, 시아노메틸, 1-아미노-1-옥소프로판-2-일, 1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일, 1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일, 2-(1H-이미다졸-5-일)에틸, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸, 2-카르바모일시클로헥실, 3-히드록시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 1,3-디히드록시프로판-2-일, 1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일, 2-히드록시시클로헥실, 2-옥소아제판-3-일, 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸, 피롤리딘-2-일메틸, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 2-히드록시프로필, 2-히드록시피리딘-3-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-일, 2-아세트아미도에틸, 1-히드록시부탄-2-일, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-모르폴리노에틸, 1-에틸-2-옥소아제판-3-일, 3-(디메틸아미노)테트라히드로티오펜-3-일)메틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 1-히드록시-3-메틸펜탄-2-일, 5-아미노펜틸, 3-아미노-1-이미노-3-옥소프로필, (1-히드록시시클로헥실)메틸, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸, 2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필, 벤질, 2-(메틸술피닐)에틸, 2-(아제판-1-일)에틸, 3-히드록시부틸, 1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일, 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 1,3-디히드록시부탄-2-일, 2-모르폴리노-2-옥소에틸, 2-(디메틸아미노)-2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-아미노-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 4-아미노-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 1-카르복시-2-히드록시에틸, (2H-테트라졸-5-일)메틸, 3-옥소-2,3-디히드로이속사졸-5-일)메틸, 카르복시메틸, 3-카르복시프로필, 2-카르복시에틸, 3-아미노-1-카르복시-3-옥소프로필, 1-카르복시-3-메틸부틸, 1,3-디카르복시프로필, 2-카르복시프로판-2-일, 4-카르복시-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 3-카르복시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시프로필, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시에틸, 3-아미노-1-카르복시프로필, 2-아미노-1-카르복시에틸, 5-카르복시펜틸, 1-아미노-1-옥소-3-(포스포노옥시)프로판-2-일, 2-카르바모일시클로펜틸, 2-히드록시시클로펜틸, 피페리딘-4-카르보닐, 2-아미노시클로헥산카르보닐, 모르폴린-2-카르보닐, 3-아미노프로파노일, 2-아미노아세틸, 4-히드록시피롤리딘-2-카르보닐, 2-아미노프로파노일, 2-아미노-3-히드록시프로파노일, 2-히드록시아세틸, 티오모르폴린-3-카르보닐, 피롤리딘-2-카르보닐, 2-(모르폴린-4-일)아세틸, 2-(1H-테트라졸-5-일)아세틸, 2-(디메틸아미노)아세틸, 3-옥소-2,3-디히드로이속사졸-5-카르보닐, 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르보닐, 2,4-디히드록시피리미딘-5-카르보닐, 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐, 4-아미노테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐, 2-(3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸, 6-히드록시니코티노일, 2-히드록시니코티노일, 2,6-디히드록시이소니코티노일, 2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르보닐, 5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐, 3-(3-히드록시이속사졸-4-일)프로파노일, 3-카르복시프로파노일, 5-히드록시피라진-2-카르보닐, 6-히드록시피콜리노일, 4-메틸모르폴린-2-카르보닐, 4-에틸모르폴린-2-카르보닐, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린-2-카르보닐, 4-(3,3-디메틸부틸)모르폴린-2-카르보닐, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린-3-카르보닐, 4-에틸모르폴린-3-카르보닐, 4-(2-히드록시에틸)티오모르폴린-3-카르보닐, 4-에틸티오모르폴린-3-카르보닐, 3-히드록시프로파노일, 4-히드록시시클로헥산카르보닐, 3-히드록시펜타노일, 2-히드록시-2-메틸프로파노일, 1-히드록시시클로프로판카르보닐, 3-히드록시부타노일, 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일, 4-히드록시부타노일, 2-에틸-2-히드록시부타노일, 2-히드록시시클로헥산카르보닐, 2-시클로헥실-2-히드록시아세틸, 3-히드록시-3-메틸부타노일, 2-히드록시-4-메틸펜타노일, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르보닐, 4-(tert-부톡시카르보닐)티오모르폴린-3-카르보닐, 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)아세틸, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노일, 2-(피페리딘-2-일)아세틸, 4-(히드록시메틸)시클로헥산카르보닐, 3-(디메틸아미노)프로파노일, 2-(피롤리딘-3-일)아세틸, 3-(피페리딘-1-일)프로파노일, 4-아미노시클로헥산카르보닐, 피롤리딘-3-카르보닐, 3-(디에틸아미노)프로파노일, 2-(4-아미노시클로헥실)아세틸, 3-모르폴리노프로파노일, 1-메틸피페리딘-4-카르보닐, 3-아미노시클로헥산카르보닐, 2-아미노-4-카르복시부타노일, 4-아미노-4-카르복시부타노일, 3-아미노시클로펜탄카르보닐, 1-메틸피페리딘-3-카르보닐, 2-(피페리딘-3-일)아세틸, 아제티딘-3-카르보닐, 2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-히드록시피페리딘-1-일)아세틸, 2-(피페라진-1-일)아세틸, 2-(3-아미노피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(2-(히드록시메틸)모르폴리노)아세틸, 2-(4-프로필피페라진-1-일)아세틸, 2-(5-옥소-1,4-디아제판-1-일)아세틸, 2-(4-카르바모일피페리딘-1-일)아세틸, 2-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)아세틸, 2-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세틸, 2-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)아세틸, 2-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-메틸피페라진-1-일)아세틸, 2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-옥소피페라진-1-일)아세틸, 2-(4-카르바모일피페라진-1-일)아세틸, 2-(3-메틸피페리딘-1-일)아세틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸, 2-(4-에틸피페라진-1-일)아세틸, 2-(2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)아세틸, 2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)아세틸, 2-(3-카르바모일피페리딘-1-일)아세틸, 4-(포스포노옥시)시클로헥산카르보닐, 2-(포스포노옥시)아세틸, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-카르보닐, 2-아미노-4-메틸펜타노일, 2-아미노-3-시아노프로파노일, 4-아미노-1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐, 2,4-디아미노-4-옥소부타노일, 3-아미노-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 5-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-에틸피페라진-1-카르보닐, 1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐, 3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐, 3-아미노피페리딘-1-카르보닐, 3-히드록시아제티딘-1-카르보닐, 3-아미노피롤리딘-1-카르보닐, 2-카르바모일피롤리딘-1-카르보닐, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐, 4-카르바모일피페라진-1-카르보닐, 3-옥소피페라진-1-카르보닐, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐, 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르보닐, 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르보닐, 3-카르복시아제티딘-1-카르보닐, 4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-카르보닐, 3-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 4-시아노피페리딘-1-카르보닐, 2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 2-옥소피롤리딘-1-카르보닐, 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐, 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐, 3-(포스포노옥시)피롤리딘-1-카르보닐, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르보닐, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-시클로헥산카르보닐, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르보닐, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-카르보닐, 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르보닐, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노일, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시프로파노일, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노일, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로파노일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐, 4-tert-부톡시-4-옥소부타노일, 2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸, 4-아미노-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소부타노일, 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)아세틸, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르보닐, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐, 2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실)아세틸, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르보닐, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-카르복시부타노일, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-카르복시부타노일, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로펜탄카르보닐, 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)아세틸, 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르보닐, 2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일, 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)아세틸, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸펜타노일, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-시아노프로파노일 및 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐로부터 선택되고;
    R2는 H, 에틸, 메틸, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸 및 tert-부틸로부터 선택되고;
    R4는 H, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
    R5는 H 및 플루오로로부터 선택되고;
    R6은 H, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
    R7은 브로모 및 클로로로부터 선택된다.
  16. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ie의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
    <화학식 Ie>
    Figure pct00278

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 4-에틸피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 1H-이미다졸-1-일, 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피롤-1-일, 2H-테트라졸-5-일, 피페라진-1-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 2-카르바모일피롤리딘-1-일, 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 4-카르바모일피페라진-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 4-(2-시클로헥실에틸)피페라진-1-일, 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 3-(메틸술포닐)피롤리딘-1-일, 6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일, 2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 3-아미노피롤리딘-1-일, 2-메틸피페라진-1-일, 3-아미노피페리딘-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 2-카르바모일피페리딘-1-일, 5,6-디히드로피리미딘-1(4H)-일, 4-히드록시-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-(2-(피리딘-2-일)에틸)피페라진-1-일, 3-히드록시피페리딘-1-일, 3-(디에틸카르바모일)피페리딘-1-일, 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일, 4-시클로펜틸피페라진-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일, 4-모르폴리노피페리딘-1-일, 4-(시클로헥실메틸)피페라진-1-일, 4-옥소피페리딘-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일, 2-(히드록시메틸)모르폴리노, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 3-히드록시아제티딘-1-일, 4-히드록시-1,4'-비피페리딘-1'-일, 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 5-옥소-1,4-디아제판-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 3-(카르복시메틸)피롤리딘-1-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-카르복시피페라진-1-일, 4-카르복시피페리딘-1-일, 2-(카르복시메틸)모르폴리노, 2-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 2-카르복시피페라진-1-일, 4-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 2-카르복시-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 2-카르바모일피페라진-1-일, 2-(메틸카르바모일)피페라진-1-일, 2-(2-히드록시에틸카르바모일)피페라진-1-일, 2-(1-히드록시프로판-2-일카르바모일)피페라진-1-일, 3-카르바모일피페리딘-1-일, 4-카르바모일피페리딘-1-일, 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일, 2,6-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일, 3-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일 및 4-이소부틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일로부터 선택된 기를 형성하고;
    R4는 H 및 플루오로로부터 선택되고;
    R5는 H 및 플루오로로부터 선택되고;
    R6은 H 및 클로로로부터 선택된다.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 Ig의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
    <화학식 Ig>
    Figure pct00279

    상기 식에서,
    X는 CH2 또는 CH2CH2이고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬술포닐, 카르복스아미드, 시아노, C2-C6 디알킬아미노, 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 함께 CH2를 형성한다.
  18. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ig의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
    <화학식 Ig>
    Figure pct00280

    상기 식에서,
    X는 CH2 또는 CH2CH2이고;
    R1은 H, 메틸, 부틸, 3-히드록시프로필, 3,3-디메틸부틸, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸, 2-메톡시에틸, 3-아미노-3-옥소프로필, 2-히드록시에틸, 2-에톡시-2-옥소에틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 시아노메틸, 2-에톡시에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(메틸술포닐)에틸, 부티르-1-일, 2-에틸부타노일, 티오펜-2-카르보닐, 니코티노일 및 2-시클로펜틸아세틸로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 함께 CH2를 형성한다.
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ii의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
    <화학식 Ii>
    Figure pct00281

    상기 식에서,
    R1은 H, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일, 2-카르바모일시클로헥실, 1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일, 2-히드록시시클로헥실, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-카르복시-2-히드록시에틸, (2H-테트라졸-5-일)메틸, 3-옥소-2,3-디히드로이속사졸-5-일)메틸, 카르복시메틸, 3-카르복시프로필, 2-카르복시에틸, 3-아미노-1-카르복시-3-옥소프로필, 1-카르복시-3-메틸부틸, 1,3-디카르복시프로필, 2-카르복시프로판-2-일, 4-카르복시-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일, 3-카르복시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시프로필, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-카르복시에틸, 3-아미노-1-카르복시프로필, 2-아미노-1-카르복시에틸, 5-카르복시펜틸, 1-아미노-1-옥소-3-(포스포노옥시)프로판-2-일, 2-카르바모일시클로펜틸 및 2-히드록시시클로펜틸로부터 선택되고;
    R2는 H, 에틸, 메틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택된다.
  20. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ik의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
    <화학식 Ik>
    Figure pct00282

    상기 식에서,
    R1은 C1-C6 알킬, C4-C13 시클로알킬알킬, 헤테로아릴-C1-C6-알킬 및 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (각각 아미노, 카르복스아미드, 히드록실, 히드록시-C1-C6-알킬, 옥소 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R2는 H이거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 옥소 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;
    R4 및 R6은 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택된다.
  21. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ik의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
    <화학식 Ik>
    Figure pct00283

    상기 식에서,
    R1은 에틸, 프로판-1-일, 프로판-2-일, 부탄-1-일, 이소부틸, 모르폴린-2-일메틸, 2-(모르폴린-4-일)에틸, (4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸, 피리딘-3-일메틸, 피라진-2-일메틸, 시클로헥실메틸, 4-메틸펜틸, 피롤리딘-1-일메틸, (1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아제티딘-1-일메틸 및 (모르폴린-4-일)메틸 (각각 아미노, 카르복스아미드, 히드록실, 히드록시메틸, 옥소 및 포스포노옥시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R2는 H이거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 옥소 치환기로 임의로 치환된 피페라지닐 기를 형성하고;
    R4 및 R6은 각각 독립적으로 H, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
  22. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ik의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
    <화학식 Ik>
    Figure pct00284

    상기 식에서,
    R1은 1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일, 1-아미노-1-옥소-3-(포스포노옥시)프로판-2-일, 2-히드록시아세틸, 모르폴린-2-카르보닐, 2-(모르폴린-4-일)아세틸, 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐, 2-히드록시니코티노일, 5-히드록시피라진-2-카르보닐, 4-히드록시시클로헥산카르보닐, 2-히드록시-2-메틸프로파노일, 1-히드록시시클로프로판카르보닐, 3-히드록시부타노일, 2-히드록시-4-메틸펜타노일, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노일, 4-(히드록시메틸)시클로헥산카르보닐, 4-(포스포노옥시)시클로헥산카르보닐, 2-(포스포노옥시)아세틸, 4-아미노-1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보닐, 2-히드록시프로파노일, 3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐, 3-히드록시아제티딘-1-카르보닐, 2-카르바모일피롤리딘-1-카르보닐, 3-옥소피페라진-1-카르보닐, 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐, 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르보닐, 3-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 3-(포스포노옥시)피롤리딘-1-카르보닐, 및 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐로부터 선택되고;
    R2는 H이거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-옥소피페라진-1-일 기를 형성하고;
    R4는 H 및 플루오로로부터 선택되고;
    R6은 H 및 클로로로부터 선택된다.
  23. 제1항에 있어서, 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물:
    N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-히드록시아세트아미도)메틸)벤즈아미드;
    (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)모르폴린-2-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)모르폴린-2-카르복스아미드;
    N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-모르폴리노아세트아미도)메틸)벤즈아미드;
    N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드;
    N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2-히드록시니코틴아미드;
    N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-5-히드록시피라진-2-카르복스아미드;
    N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-히드록시-2-메틸프로판아미도)메틸)벤즈아미드;
    N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((1-히드록시시클로프로판카르복스아미도)메틸)벤즈아미드;
    N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산카르복스아미도)메틸)벤즈아미드;
    (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시부탄아미도)메틸)벤즈아미드;
    (S)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시부탄아미도)메틸)벤즈아미드;
    (R)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-히드록시-4-메틸펜탄아미도)메틸)벤즈아미드;
    N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로판아미도)메틸)벤즈아미드;
    N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복스아미도)메틸)벤즈아미드;
    N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-(((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산카르복스아미도)메틸)벤즈아미드;
    (1r,4r)-4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)시클로헥실 디히드로겐 포스페이트;
    2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸 디히드로겐 포스페이트;
    N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복스아미도)메틸)벤즈아미드;
    4-아미노-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드;
    N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((2-히드록시프로판아미도)메틸)벤즈아미드;
    (1s,4s)-4-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일)시클로헥실 디히드로겐 포스페이트;
    (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드;
    N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드;
    (S)-N1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)피롤리딘-1,2-디카르복스아미드;
    N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드;
    N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-히드록시아제티딘-1-카르복스아미드;
    N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복스아미드;
    N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-히드록시피페리딘-1-카르복스아미드;
    (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-히드록시피페리딘-1-카르복스아미드;
    (S)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드;
    (S)-1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일) 피롤리딘-3-일 디히드로겐 포스페이트; 및
    (R)-1-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질카르바모일) 피롤리딘-3-일 디히드로겐 포스페이트.
  24. 제1항에 있어서, 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물:
    (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드;
    (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드;
    (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드;
    N-(4,5-디클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로-4-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드;
    (R)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드;
    (S)-3-아미노-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-3-옥소프로필 디히드로겐포스페이트; 및
    (R)-3-아미노-2-(4-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐카르바모일)-2,3-디플루오로벤질아미노)-3-옥소프로필 디히드로겐포스페이트.
  25. 제1항에 있어서, 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물:
    (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드.
  26. 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 것인 제25항에 따른 화합물의 결정질 형태:
    (S)-4-((1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-N-(4-클로로-2-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-2,3-디플루오로벤즈아미드.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제26항에 따른 결정질 형태를 포함하는 조성물.
  28. 각각이 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제26항에 따른 결정질 형태를 포함하는, 제약 조성물, 제제, 단위 투여 형태 및 키트로부터 선택된 제약 제품.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제26항에 따른 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제26항에 따른 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법.
  31. 개체에서 Mas 수용체-매개 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 제26항에 따른 결정질 형태; 제27항에 따른 조성물; 제28항에 따른 제약 제품; 또는 제29항에 따른 제약 조성물을 이를 필요로 하는 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  32. 개체에서의 혈관확장에 의해 완화되는 장애, 관상동맥 우회 수술 동안의 및/또는 그 후의 허혈 재관류 손상, 관상동맥 우회 수술 동안의 및/또는 그 후의 허혈 재관류 심근 손상, 개체에서의 세포 내의 칼슘 신호전달을 억제함으로써 완화되는 장애, 개체에서의 세포에 의한 부적합한 칼슘 취급을 보정함으로써 완화되는 장애, 개체의 부정맥, 허혈 재관류-유발 부정맥, 개체에서의 재관류-유발 심근 손상, 개체에서의 재관류-유발 심근세포 손상, 개체에서의 재관류-유발 심근세포 세포 사멸, 또는 개체에서의 염증성 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 제26항에 따른 결정질 형태; 제27항에 따른 조성물; 제28항에 따른 제약 제품; 또는 제29항에 따른 제약 조성물을 이를 필요로 하는 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  33. 개체에서 혈전 형성으로 인한 손상을 감소시키거나, 개체에서 혈관성형술 후의 혈전 형성으로 인한 손상을 감소시키거나, 개체에서 신경보호를 제공하거나, 또는 개체에서 신장 보호를 제공하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 화합물; 제26항에 따른 결정질 형태; 제27항에 따른 조성물; 제28항에 따른 제약 제품; 또는 제29항에 따른 제약 조성물을 이를 필요로 하는 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  34. Mas 수용체-매개 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 제26항에 따른 결정질 형태; 또는 제27항에 따른 조성물의 용도.
  35. 개체에서의 혈관확장에 의해 완화되는 장애, 관상동맥 우회 수술 동안의 및/또는 그 후의 허혈 재관류 손상, 관상동맥 우회 수술 동안의 및/또는 그 후의 허혈 재관류 심근 손상, 개체에서의 세포 내의 칼슘 신호전달을 억제함으로써 완화되는 장애, 개체에서의 세포에 의한 부적합한 칼슘 취급을 보정함으로써 완화되는 장애, 개체의 부정맥, 허혈 재관류-유발 부정맥, 개체에서의 재관류-유발 심근 손상, 개체에서의 재관류-유발 심근세포 손상, 개체에서의 재관류-유발 심근세포 세포 사멸, 또는 개체에서의 염증성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 제26항에 따른 결정질 형태; 또는 제27항에 따른 조성물의 용도.
  36. 개체에서 혈전 형성으로 인한 손상을 감소시키거나, 개체에서 혈관성형술 후의 혈전 형성으로 인한 손상을 감소시키거나, 개체에서 신경보호를 제공하거나, 또는 개체에서 신장 보호를 제공하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 제26항에 따른 결정질 형태; 또는 제27항에 따른 조성물의 용도.
  37. 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 제26항에 따른 결정질 형태; 제27항에 따른 조성물; 제28항에 따른 제약 제품; 또는 제29항에 따른 제약 조성물.
  38. Mas 수용체-매개 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 제26항에 따른 결정질 형태; 제27항에 따른 조성물; 제28항에 따른 제약 제품; 또는 제29항에 따른 제약 조성물.
  39. 개체에서의 혈관확장에 의해 완화되는 장애, 관상동맥 우회 수술 동안의 및/또는 그 후의 허혈 재관류 손상, 관상동맥 우회 수술 동안의 및/또는 그 후의 허혈 재관류 심근 손상, 개체에서의 세포 내의 칼슘 신호전달을 억제함으로써 완화되는 장애, 개체에서의 세포에 의한 부적합한 칼슘 취급을 보정함으로써 완화되는 장애, 개체의 부정맥, 허혈 재관류-유발 부정맥, 개체에서의 재관류-유발 심근 손상, 개체에서의 재관류-유발 심근세포 손상, 개체에서의 재관류-유발 심근세포 세포 사멸, 또는 개체에서의 염증성 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 제26항에 따른 결정질 형태; 제27항에 따른 조성물; 제28항에 따른 제약 제품; 또는 제29항에 따른 제약 조성물.
  40. 개체에서 혈전 형성으로 인한 손상을 감소시키거나, 개체에서 혈관성형술 후의 혈전 형성으로 인한 손상을 감소시키거나, 개체에서 신경보호를 제공하거나, 또는 개체에서 신장 보호를 제공하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 제26항에 따른 결정질 형태; 제27항에 따른 조성물; 제28항에 따른 제약 제품; 또는 제29항에 따른 제약 조성물.
  41. 제31항에 따른 방법; 제34항에 따른 용도; 제38항에 따른 화합물; 제38항에 따른 결정질 형태; 제38항에 따른 조성물; 제38항에 따른 제약 제품; 또는 제38항에 따른 제약 조성물에 있어서, 상기 Mas 수용체-매개 장애가 관상동맥 심장 질환, 아테롬성동맥경화증, 허혈, 재관류 손상, 심장마비 후의 재관류 손상, 혈관성형술 후의 재관류 손상, 협심증, 심근경색, 무재혈류 현상, 고혈압, 폐고혈압, 불안, 일과성 허혈 발작, 발기 기능장애, 허혈성 결장염, 장간막 허혈, 급성 사지 허혈, 피부로의 감소된 혈류로 인한 피부 변색, 신동맥 협착, 신혈관성 고혈압, 신부전, 만성 신장 질환 및 당뇨병성 신병증으로부터 선택된 것인, 방법, 용도, 화합물, 결정질 형태, 조성물, 제약 제품 또는 제약 조성물.
  42. 제31항에 따른 방법; 제34항에 따른 용도; 제38항에 따른 화합물; 제38항에 따른 결정질 형태; 제38항에 따른 조성물; 제38항에 따른 제약 제품; 또는 제38항에 따른 제약 조성물에 있어서, 상기 Mas 수용체-매개 장애가 졸중, 뇌 발작, 신경보호, 뇌 허혈 (혈전성, 색전성 및 저관류), 초점성 또는 다초점성 뇌 허혈, 전뇌 허혈, 허혈성 뇌 손상, 급성 허혈성 뇌 장해, 급성 허혈성 뇌 손상, 뇌 경색, 뇌 재관류 손상, 뇌 저산소증, 뇌 재관류 손상, 뉴런 재관류 손상, 허혈성 신경계 장애, 허혈성 뇌 장해, 뇌 저산소증, 뇌 허혈, 뇌 허혈성 손상, 저산소-허혈성 뇌 손상, 무산소성 뇌 손상, 무산소성 뇌 장해, 무산소성 뇌병증, 피질하 허혈성 우울증, 모야모야병 및 심폐 정지로부터 선택된 것인, 방법, 용도, 화합물, 결정질 형태, 조성물, 제약 제품 또는 제약 조성물.
  43. 제31항에 따른 방법; 제34항에 따른 용도; 제38항에 따른 화합물; 제38항에 따른 결정질 형태; 제38항에 따른 조성물; 제38항에 따른 제약 제품; 또는 제38항에 따른 제약 조성물에 있어서, 상기 Mas 수용체-매개 장애가 신병증, 신증후군, 폐쇄 신병증, 폐쇄성 신병증, 당뇨병성 신병증, 신성 고혈압, 신혈관성 고혈압, 신허혈, 신허혈성 손상, 신장 허혈-재관류 손상, 신장 재관류 손상, 급성 신손상, 급성 신장 손상, 급성 신부전, 급성 신장 부전, 급성 세뇨관 괴사, 조영제 신병증, 만성 신장 질환, 만성 신부전, 만성 신기능부전, 말기 신질환, 말기 신부전, 초점성 분절성 사구체경화증, 사구체신염, 당뇨병 및 당뇨병성 신장 질환, 요붕증, 파브리병, 초점성 분절성 사구체경화증, 초점성 경화증, 초점성 사구체경화증, 지텔만 증후군, 사구체 질환, 고혈압 및 신장 질환, IgA 신병증 (베르게르병), 간질성 신염, 루푸스, 악성 고혈압, 현미경적 다발혈관염 (MPA), 전자간증, 다발동맥염, 단백뇨, 신동맥 협착, 신경색, 역류성 신병증, 경피증 신발증, 결절성 경화증 및 와파린-관련 신병증으로부터 선택된 것인, 방법, 용도, 화합물, 결정질 형태, 조성물, 제약 제품 또는 제약 조성물.
  44. 제32항에 따른 방법; 제35항에 따른 용도; 제39항에 따른 화합물; 제39항에 따른 결정질 형태; 제39항에 따른 조성물; 제39항에 따른 제약 제품; 또는 제39항에 따른 제약 조성물에 있어서, 상기 염증성 장애가 TNFα 매개 장애, 염증성 장 질환 (IBD), 염증, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 불응성 류마티스 관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골다공증/골 재흡수, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 아테롬성동맥경화증, 허혈-재관류 손상, 관상동맥 심장 질환, 혈관염, 아밀로이드증, 다발성 경화증, 패혈증, 만성 재발성 포도막염, C형 간염 바이러스 감염, 말라리아, 궤양성 결장염, 악액질, 형질세포종, 자궁내막증, 베체트병, 베게너 육아종증, 자가면역 질환, 예컨대 크론병, 건선 또는 강직성 척추염, 면역 부족, 공통 가변성 면역결핍 (CVID), 만성 이식편 대 숙주 질환, 외상 및 이식 거부, 성인 호흡 곤란 증후군, 폐 섬유증, 재발성 난소암, 림프증식성 질환, 불응성 다발성 골수종, 골수증식성 장애, 당뇨병, 소아 당뇨병, 수막염, 피부 지연형 과민성 장애, 알츠하이머병, 전신 홍반 루푸스 및 알레르기성 천식으로부터 선택된 것인, 방법, 용도, 화합물, 결정질 형태, 조성물, 제약 제품 또는 제약 조성물.
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