CN109232358A - 吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学医药技术领域，涉及一种Hedgehog(Hh)信号通路Smoothened(SMO)受体小分子抑制剂，具体涉及化学通式(I)的具有Smoothened抑制活性的吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和药物组合物，经对Hh信号通路的抑制活性测试实验，结果表明：本发明大部分化合物对Hh信号通路有较好的抑制活性。本发明还公开了所述化合物在制备治疗与Hh有关的疾病的药物中的用途所述的疾病为基底细胞癌(basal cell carcinoma；BCC)、髓母细胞瘤(medullblastoma；MB)、小细胞肺癌(SCLC)、髓母细胞瘤及横纹肌肉瘤或前述疾病组合。

Description

吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途
技术领域
本发明属化学医药领域，涉及吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途，具体涉及一种具有G蛋白偶联样7次跨膜受体SMO抑制活性的吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途。
背景技术
据报道，由于臭氧层的破坏和环境的日益恶化，皮肤癌问题也越来越引起人们的关注。皮肤癌主要包括三种类型：基底细胞癌(basal cell carcinoma；BCC)、皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma；CSCC)以及黑色素瘤(melanoma)，其中以BCC和CSCC最常见，占据70％左右，而且研究表明：这类癌症的产生与Hedgehog(Hh)信号通路有密切关系，而抑制该通路中的关键受体蛋白Smoothened(SMO)活性，可有效遏制癌症的进一步恶化。目前针对SMO靶点已经有若干小分子抑制剂，包括：①联芳基酰胺类GDC-0449(由Genentech公司开发，并于2012年经FDA批准上市)、LDE——225(由诺华公司开发，并于2015年经FDA批准上市)；②哌啶/哌嗪类PF-04449913(辉瑞公司研发，目前处于临床2期)、LY-2940680、LEQ-506(分别由礼来和诺华公司研发，目前处于临床1期)；③其他类。虽然已经有了两个上市药物，但实践显示它们的水溶性并不理想，临床耐药问题也日趋严重，因而业内人士认为有必要研发具有新结构的SMO小分子抑制剂。
Hedgehog(Hh)是编码一系列分泌蛋白的基因家族,最早在果蝇中发现,能够调控许多发育事件，如：眼睛、翅膀、肢节等的发育。在脊椎动物中，Hh信号通路至少有三种形式：Sonic Hedgehog(SHh)，Indian Hedgehog(IHh)和Dsert Hedgehog(DHh)。它们在进化演变过程中既各有特点，又保持相对保守。各类基础实验和临床研究显示，SHh信号通路在调控人体胚胎发育、细胞生长与迁移、成体组织器官干细胞的自我更新与增殖以及成体组织的再生与修复方面有着极为重要的作用。有实验表明SHh信号通路紊乱，尤其是过激活会导致细胞增殖分化异常，从而引发各类癌症，常见于基底细胞癌(basal cell carcinoma；BCC)和髓母细胞瘤(medullblastoma；MB)。所述的通路主要由四部分构成：I)Hh配体；II)Patched(Ptch)-12次跨膜受体蛋白；III)Smoothened(SMO)-G蛋白偶联样7次跨膜受体蛋白；IV)Glioma相关同源癌基因转录因子(Gli)。有研究表明，在经典的信号传导模式下，没有或SHH水平很低，Ptch即可负调节SMO，其具体机制可能是通过转运某种能够靶向作用于SMO的脂溶性内源性分子，此时转录因子Gli原位募集共抑制因子Fused(SuFu)以形成杂合蛋白，在胞质溶胶内SuFu促进Gli的磷酸化水平以充当其负调节剂，最终导致Gli经泛素/蛋白酶体的降解以形成N端切除的GliR，GliR无法进入细胞核内启动相关基因的表达而使该通路保持沉默状态；一旦SHH的浓度足以激活Ptch磷酸化SMO的能力，继而促使SMO迁移到原发性纤毛组织，解聚Gli-SuFu复合物，形成有活性的GliA进入细胞核内以启动相关基因的表达，如Gli1，Ptch1，SHH相互作用蛋白HHIP等。
近来诸多研究表明，BCC的发生仅与Hh信号通路相关而很多其他癌症往往能够借助于旁路信号传导避开靶向小分子的追杀，靶向治疗BCC，MB等依然需要调控SMO信号传导，克服由Vismodegib诱导产生的耐药也仍需要能靶向SMO蛋白但作用机制不同的小分子；实验表明，Ptch/SMO是SHh信号通路的两个关键点，大量临床数据显示，绝大部分BCCs，MBs都与Ptch/SMO有关。借助于基因分型检测技术可以发现，见诸于临床报道的泛BCC病例，有超过75％的患者检测出Ptch突变或杂合(LOH)，余下则携有SMO或SuFu突变；泛MB病例中，约有25％的患者检测到上述突变；可见，SMO是该信号通路的关键调节子，一直SMO的活性可有效遏制癌症的发生与恶化。
2012年，Vismodegib(GDC-0449)成为首个被美国FDA批准的上市的SMO小分子抑制剂，用于治疗中晚期或转移性BCC以及MB。2015年，Sonidegib(LDE-225)成为第二个经FDA批准用于治疗晚期BCC的小分子SMO抑制剂。靶向跨膜蛋白SMO的小分子抗癌研究由此取得重大突破，除上述两个上市药物外，还有若干药物已经进入临床研究，如：由Pfizer Inc.开发的Glasdegib处于临床II期；Saridegib(LY-2940680)最先经Infinity PharmaceuticalsInc.开发，终止于I期，后转让给Pelle Pharm Inc.(改名为Patidegib)，目前也进入到临床II期；处在I期的还有Ignyta Inc.开发的Taladegib(最先由Lily开发并于2016年进入临床II期，但由于临床样本量小，与同期其他药物分子相比无竞争优势，就暂停继续研究，而是于年底授权给Ignyta进行小细胞肺癌(SCLC)，髓母细胞瘤，横纹肌肉瘤的临床一期研究)、NovatisAG开发的LEQ-506以及江苏恒瑞医药研发的SHR-1539。
综上，SMO可作为治疗或预防与Hh信号通路相关的疾病的靶点，发现具有新结构的SMO小分子抑制剂对解决当前与Hh信号通路相关的临床问题具有重要意义。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新结构的吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途，具体涉及一种具有G蛋白偶联样7次跨膜受体SMO抑制活性的新结构的吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途。
发明内容
本发明的目的在于，基于解决当前与Hh信号通路相关的临床问题，提供具有新结构的SMO小分子抑制剂，具体涉及一种具有G蛋白偶联样7次跨膜受体SMO抑制活性的新结构的吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途。
本发明提供了式(I)结构的吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，
L选自共价键，C1-C3亚烷基链，卤素、羟基、氨基、C1-C3烷基或者C3-C8环烷基取代的C1-C3亚烷基链，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(S)NH-，-SO2-；
A任选自：
X是CR8或者N原子；
B选自芳基或杂芳基；
R1选自R9取代的C1-C6烷基，R9取代的C3-C8环烷基，R9取代的C3-C8杂环烷基，R9取代的芳香基，R9取代的杂芳基；
R2选自氢，C1-C3烷基，卤素取代的C1-C3烷基，C3-C6环烷基，C3-C6氧(氮)杂环烷；
R3任选自氢，卤素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，氰基，-CF3或者-OCF3中的一种或几种；
R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-C3烷基，卤素取代的C1-C3烷基；
R9任选自氢原子，卤素，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，-SO2R10，-SO2NR10R11，-OR10，-C(O)OR10，-C(O)R10，-C(O)NR10R11，–NR10R11，-NR10SO2R11，-NR10C(O)R11，-CN，-OCF3，-CF3，苯基或杂芳基；
R10、R11各自独立地选自氢，C1-C8烷基，羟基、C1-C3烷氧基、C3-C8环烷基或C1-C8卤代烷基取代的C1-C8烷基，C3-C8环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8杂环烷基，且R10和R11也可以连接成C3-C8环烷基或者C3-C8杂环烷基；
n选自0～3中的任一整数值。
优选地，R2、R4、R5、R6、R7、R8均为H，L为羰基或者亚甲基，结构如通式II所示：
其中，
L选自羰基或者亚甲基；
A任选自：
X是CH或者N原子；
B选自芳基或杂芳基；
R1选自R9取代的C1-C6烷基，R9取代的C3-C8环烷基，R9取代的C3-C8杂环烷基，R9取代的芳香基，R9取代的杂芳基；
R3任选自氢，卤素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，氰基，-CF3或者-OCF3中的一种或几种；
R9任选自卤素，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，-SO2R10，-SO2NR10R11，-OR10，-C(O)OR10，-C(O)R10，-C(O)NR10R11，–NR10R11，-NR10SO2R11，-NR10C(O)R11，-CN，-OCF3，-CF3，苯基或杂芳基；
R10、R11各自独立地选自氢，C1-C8烷基，羟基、C1-C3烷氧基、C3-C8环烷基或C1-C8卤代烷基取代的C1-C8烷基，C3-C8环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8杂环烷基，且R10和R11也可以连接成C3-C8环烷基或者C3-C8杂环烷基；
n选自0～3中的任一整数值。
最优选地，本发明提供的吲哚类化合物包括但不限于以下具体化合物实例：
本发明还提供了一种制备上述吲哚类化合物的方法，包括以下合成方案：
Scheme1
反应条件：a)三乙胺，无水二氯甲烷，0℃～室温；b)钯炭，氢气，甲醇，室温；c)HATU，DIPEA，二氯甲烷，室温；
Scheme 1代表了具有化学通式(II)的部分化合物的通用合成路线，起始原料1.1与活泼酰氯试剂反应得到酰胺中间体1.2，然后经钯炭氢化还原得到中间体1.3，最后与相应的酸经酰胺缩合得到终产物1.4。
Scheme2
反应条件：a)碳酸钾，丙酮，回流；b)还原铁粉，冰乙酸，甲醇，50℃；c)三乙胺，无水二氯甲烷，0℃～室温
Scheme 2代表了具有化学通式(II)的部分化合物的通用合成路线，起始原料2.1与相应的卤代试剂反应得到中间体2.2，然后经铁粉在酸性条件下还原得到中间体2.3，最后与相应的酰氯经酰胺缩合得到终产物2.4。
除非另有说明，上述合成方案中所述基团、术语的含义与通式I-II化合物中的含义相同。
上述合成方案只是列举了本发明中部分化合物的制备方法，按照本领域的公知技术，技术人员在上述合成方案的基础上，采用类似的方法也可合成本发明的化合物。
本发明所述的“化合物”，包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
本发明所述的“化合物”，可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明中含有不对称碳原子的化合物，可以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明所述的“化合物”，还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物。同位素的原子包括具有相同的原子数、但不同质量数的。例如，氢的同位素包括氘和氚。
本发明中，除特殊说明外，所用的术语具有如下含义：
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
术语“氰基”，指-CN。
术语“羟基”，指-OH。
术语“羧基”，指-COOH。
术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C1-C20烷基，优选为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等。所述烷基可以是非取代的、或是被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。
术语“环烷基”，指全部为碳的单环、稠合、螺环或桥环的环，如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、螺[3.4]辛烷基、二环[3.1.1]己烷基。
术语“杂环烷基”，指含1个或多个N、O或S的杂原子的单环或稠合的环。典型地为含1个或多个N、O或S的杂原子的5-6元杂环基，例如哌嗪子基、吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷基及其衍生物。
术语“芳基”，指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，通常具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。非取代的芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环,其中含有1-4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系，包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、四氢吡咯基。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。
术语“共价键”，指原子间通过共用电子对所形成的相互作用。
“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(1)防止疾病，即造成临床疾病的症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；(3)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
本发明还提供了一种药物组合物，包含如前所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。
术语“药学上可接受的载体”，指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明所述的药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
本发明所述的药物组合物，可以采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。
本发明还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备Smoothened受体抑制剂方面的应用。
本发明同时还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的药物组合物作为Smoothened受体抑制剂在制备用于治疗或预防与Hh相关的疾病的药物中的用途。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性和无机酸或有机酸反应形成的常规无毒盐。即采用化合物的游离碱，与无机或有机酸成盐反应进行。无机或有机酸可选自盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、苦味酸、柠檬酸、马来酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸等。
如果发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有有机碱制备的盐。可选自铝盐、铵盐、锂盐、镁盐、钠盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱和咖啡因等。
优选的，前述与Smoothened受体相关的疾病选自基底细胞癌(basal cellcarcinoma；BCC)、髓母细胞瘤(medullblastoma；MB)、小细胞肺癌(SCLC)、髓母细胞瘤及横纹肌肉瘤或前述疾病组合。
本发明提供了一类具有通式I结构特征的N-取代-5-酰胺基吲哚类衍生物。经研究发现，该类化合物可有效抑制Smoothened受体，从而防止Hh信号通路的过激活，抑制癌基因的表达，可作为治疗与Hh相关疾病的治疗药物。
除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下列方案中显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需要符合权利要求中所用的数目，且为清楚起见，显示单取代基连接到本专利结构式的定义允许有多取代基的化合物上。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
本发明提供的目标化合物制备方法中，柱层析色谱采用乳山太阳干燥剂有限公司生产的硅胶(300-400目)；薄层色谱采用GF254(0.25毫米)；核磁共振色谱(NMR)使用Varian-400核磁共振仪测定；液质连用(LC/MS)使用Agilent Technologies 6120液质联用仪。
此外，凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是市售原料、无需进一步纯化可以直接使用。
DMF：N,N'二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷
DME：乙二醇二甲醚
CH3CN：乙腈
MeOH：甲醇
SOCl2：氯化亚砜
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
DIPEA：N,N'-二异丙基乙胺
HOBt：1-羟基苯并三唑
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Xantphos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯
Pd/C：还原性钯碳
TLC：薄层硅胶板(G254)分析
P-TLC：制备薄层硅胶板。
实施例1制备N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-6-基)-2,5-二氯苯甲酰胺
(N-(1-benzoyl-1H-indol-5-yl)-2,5-dichlorobenzamide)
步骤1：(5-硝基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮的合成
苯甲酸(293mg，2.39mmol，1.2equiv.)，HATU(912mg，2.40mmol，1.3equiv.)，DIPEA(310mg，2.40mmol，1.3equiv.)溶于适量DCM，搅拌10分钟后加入5-硝基-1H-吲哚(324mg，2.00mmol，1.0equiv.)，室温搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到(5-硝基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮(271mg，收率：51％)。
步骤2：(5-胺基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮的合成
(5-硝基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮(260mg，0.98mmol，1.0equiv.)溶于甲醇，氮气保护下加入催化量Pd/C(30mg，10％w/w)，以氢气置换，室温搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗，有机相减压蒸馏得粗产品(5-胺基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮(140mg，收率：60.6％)。
步骤3：N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-6-基)-2,5-二氯苯甲酰胺的合成
2,5-二氯苯甲酸(106mg，0.55mmol，1.1equiv.)，HOBt(82mg，1.2equiv.)，EDCI(115mg，1.2equiv.)溶于适量DCM，搅拌10分钟后加入(5-胺基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮(118mg，1.0equiv.)，室温搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，经DCM热溶冷析得到白色晶体N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-6-基)-2,5-二氯苯甲酰胺(110mg，收率：54％)。
ESI(m/z):[M+1]+409.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.76(d,J＝6.7Hz,3H),7.61(d,J＝7.8Hz,5H),7.39(d,J＝3.9Hz,1H),6.79(d,J＝3.9Hz,1H).。
实施例2制备N-(1-苯甲酰基-1H-吲唑-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺
(N-(1-benzoyl-1H-indazol-5-yl)-2,5-dichlorobenzamide)
步骤1：1H-吲唑-5-胺的合成
5-硝基-1H-吲唑(430mg，1.0equiv.)溶于乙酸乙酯，氮气保护下加入催化量Pd/C(40mg，10％w/w)，以氢气置换，室温搅拌1.5小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗，有机相减压蒸馏得粗产品1H-吲唑-5-胺(330mg，收率：94.3％)。
步骤2：2,5-二氯-N-(1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺的合成
1H-吲唑-5-胺(130mg，1.0equiv.)，K2CO3(165mg，1.2equiv.)溶于无水CH3CN，新制的2,5-二氯苯甲酰氯(250mg，1.2equiv.)溶于无水DCM缓慢滴加，氮气保护下搅拌2小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到2,5-二氯-N-(1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(200mg，收率：22％)。
步骤3：N-(1-苯甲酰基-1H-吲唑-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺的合成
2,5-二氯-N-(1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(102mg，0.33mmol，1.0equiv.)，K2CO3(50.17mg，0.36mmol，1.1equiv.)溶于适量DMF，新制的苯甲酰氯(50.6mg，0.36mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM于0℃缓慢滴加，氮气保护下搅拌4小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到N-(1-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺(46mg，收率：33.7％)。
ESI(m/z):[M+1]+410.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),8.56(s,1H),8.44(s,1H),8.41～8.39(d,1H),7.99～7.97(d,2H),7.84～7.79(m,2H),7.66～7.61(m,3H),7.58～7.54(m,2H).。
实施例3制备N-(1-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺
(N-(1-benzoyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-2,5-dichlorobenzamide)
步骤1：(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(苯基)甲酮的合成
5-硝基-1H-苯并[d]咪唑(820mg，5.03mmol，1.0equiv.)，Et3N(560mg，5.53mmol，1.1equiv.)溶于适量DMF，新制的苯甲酰氯(770mg，5.47mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM于0℃缓慢滴加，氮气保护下搅拌4小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(苯基)甲酮(800mg，收率：59.5％)。步骤2：(5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(苯基)甲酮的合成
(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(苯基)甲酮(250mg，0.93equiv.)溶于乙酸乙酯，氮气保护下加入催化量Pd/C(25mg，10％w/w)，以氢气置换，室温搅拌1.5小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗，有机相减压蒸馏得粗产品(5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(苯基)甲酮(30mg，收率：13.5％)。步骤3：N-(1-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺的合成
(5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)(苯基)甲酮(30mg，0.126mmol，1.0equiv.)，Et3N(14mg，1.1equiv.)溶于适量DMF，新制的2,5-二氯苯甲酰氯(29mg，1.1equiv.)溶于无水DCM于0℃缓慢滴加，氮气保护下搅拌4小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到N-(1-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺(10mg，收率：19.3％)。
ESI(m/z):[M+1]+410.1.1H NMR(400MHz,CDCL3)δ8.59(s,1H),8.12(s,1H),7.97(s,1H),7.94～7.92(d,2H),7.84(s,1H),7.59～7.51(m,5H),7.42(s,1H).。
实施例4制备N-(1-苯甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺
(N-(1-benzoyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-2,5-dichlorobenzamide)
步骤1：2,5-二氯-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的合成
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(150mg，1.0equiv.)，DIPEA(160mg，1.1equiv.)溶于无水DCM，新制的2,5-二氯苯甲酰氯(260mg，1.1equiv.)溶于无水DCM缓慢滴加，氮气保护下搅拌2小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到2,5-二氯-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(200mg，收率：57％)。
步骤2：N-(1-苯甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺的合成
2,5-二氯-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(180mg，1.0equiv.)，K2CO3(96mg，1.2equiv.)溶于无水CH3CN，新制的苯甲酰氯(99mg，1.2equiv.)溶于无水DCM缓慢滴加，氮气保护下搅拌2小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到N-(1-苯甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺(45mg，收率：18.7％)。
ESI(m/z):[M+1]+409.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),8.51(s,1H),8.27(s,1H),7.85～7.84(d,1H),7.75(s,1H),7.72～7.70(m,2H),7.66～7.63(m,1H),7.57(m,2H),7.52～7.48(m,2H),6.85～6.84(d,1H).。
实施例5制备N-(1-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺
(N-(1-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-2,5-dichlorobenzamide)
步骤1：(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(苯基)甲酮的合成
5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg，1.0equiv.)，K2CO3(417mg，1.2equiv.)溶于无水CH3CN，新制的苯甲酰氯(423mg，1.2equiv.)溶于无水DCM缓慢滴加，氮气保护下搅拌2小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(苯基)甲酮(200mg，收率：26％)。
步骤2：(5-(苄氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(苯基)甲酮的合成
(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(苯基)甲酮(130mg，1.0equiv.)，苄胺(92mg，2.0equiv.)，K2CO3(177mg，3.0equiv.)，CuI(16mg，0.2equiv.)，L-脯氨酸(20mg，0.4equiv.)溶于适量DMSO，微波140℃加热2小时。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到(5-(苄氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(苯基)甲酮(100mg，收率：70％)。
步骤3：(5-胺基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(苯基)甲酮的合成
(5-(苄氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(苯基)甲酮(100mg，1.0equiv.)，NH4COOH(237mg，10equiv.)溶于适量甲醇，氮气保护下加入Pd/C(100mg)，并于60℃搅拌。TLC实时监测反应。反应毕，反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗，有机相减压蒸馏得粗产品(5-胺基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(苯基)甲酮。
步骤4：N-(1-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺的合成
上一步粗产品(5-胺基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(苯基)甲酮，K2CO3(50mg，～1.2equiv.)溶于无水CH3CN，新制的2,5-二氯苯甲酰氯(76mg，～1.2equiv.)溶于无水DCM缓慢滴加，氮气保护下搅拌2小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到N-(1-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺(10mg，收率：10％)。
ESI(m/z):[M+1]+412.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14～8.10(m,2H),7.60(s,1H),7.57～7.55(m,2H),7.51～7.50(m,2H),7.45～7.41(m,2H),7.32～7.29(m,1H),4.24～4.20(t,2H),3.22～3.18(t,2H).。
实施例6制备N-(1-苯甲酰基二氢吲哚-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺
(N-(1-benzoylindolin-5-yl)-2,5-dichlorobenzamide)
步骤1：(5-硝基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮的合成
5-硝基二氢吲哚(656mg，4mmol，1.0equiv.)，Et3N(445mg，4.39mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM，新制的苯甲酰氯(617mg，4.39mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM于0℃缓慢滴加，氮气保护下搅拌1小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到(5-硝基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮(400mg，收率：37.3％)。
步骤2：(5-氨基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮的合成
(5-硝基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮(200mg，0.75mmol)溶于乙酸乙酯，氮气保护下加入催化量Pd/C(20mg，10％w/w)，以氢气置换，室温搅拌2小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗，有机相减压蒸馏得粗产品(5-氨基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮(180mg，收率：100％)。
步骤3：N-(1-苯甲酰基二氢吲哚-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺的合成
(5-氨基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮(180mg，0.76mmol，1.0equiv.)，k2CO3(152mg，0.90mmol，1.1equiv.)溶于无水CH3CN，新制的2,5-二氯苯甲酰氯(190mg，0.91mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM于0℃缓慢滴加，氮气保护下搅拌2小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到N-(1-苯甲酰基二氢吲哚-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺(160mg，收率：62％)。
ESI(m/z):[M+1]+411.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.05(s,1H),7.71(d,J＝5.4Hz,2H),7.68–7.54(m,4H),7.50(d,J＝7.1Hz,3H),4.01(t,J＝8.3Hz,2H),3.10(t,J＝8.3Hz,2H).。
实施例7制备N-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺
(N-(1-benzyl-1H-indol-5-yl)-2,5-dichlorobenzamide)
步骤1：1-苄基-5-硝基-1H-吲哚的合成
5-硝基-1H-吲哚(600mg，3.7mmol，1.0equiv.)，K2CO3(563mg，4.07mmol，1.1equiv.)，(溴甲基)苯(696mg，4.07mmol，1.1equiv.)溶于适量DMF，氮气保护下于75℃搅拌4小时。TLC实时监测反应。反应毕，加2N HCl稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到1-苄基-5-硝基-1H-吲哚(900mg，收率：96％)。
步骤2：1-苄基-1H-吲哚-5-胺的合成
1-苄基-5-硝基-1H-吲哚(500mg，1.98mmol，1.0equiv.)，还原性铁粉(555mg，9.9mmol，5.0equiv.)溶于适量MeOH，边搅拌边滴加AcOH(594mg，9.9mmol，5.0equiv.)，于65℃搅拌2小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到1-苄基-1H-吲哚-5-胺(280mg，收率：63％)。
步骤3：N-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺的合成
1-苄基-1H-吲哚-5-胺(250mg，1.12mmol，1.0equiv.)，k2CO3(186mg，1.34mmol，1.2equiv.)溶于无水CH3CN，新制的2,5-二氯苯甲酰氯(271mg，1.29mmol，1.15equiv.)溶于无水DCM于0℃缓慢滴加，氮气保护下搅拌2小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到N-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺(400mg，收率：89％)。
ESI(m/z):[M+1]+394.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.38(s,1H),8.00(s,1H),7.68(s,1H),7.57～7.56(m,2H),7.49(s,1H),7.40～7.38(d,1H),7.28～7.27(m,3H),7.24～7.22(m,1H),7.16～7.14(m,2H),6.47(s,1H),5.39(s,2H).。
实施例8制备N-(1-苄基吲哚啉-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺
(N-(1-benzylindolin-5-yl)-2,5-dichlorobenzamide)
步骤1：1-苄基-5-硝基吲哚啉的合成
5-硝基-1H-吲哚(600mg，3.0mmol，1.0equiv.)，K2CO3(456mg，3.3mmol，1.1equiv.)，(溴甲基)苯(615mg，3.3mmol，1.1equiv.)溶于适量DMF，氮气保护下于50℃搅拌过夜。TLC实时监测反应。反应毕，加2N HCl稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到1-苄基-5-硝基吲哚啉(634mg，收率:83.2％)。
步骤2：1-苄基吲哚啉-5-胺的合成
1-苄基-5-硝基吲哚啉(250mg，0.98mmol，1.0equiv.)，还原性铁粉(400mg，6.88mmol，7.0equiv.)溶于适量MeOH，边搅拌边滴加AcOH(3mL)，于65℃搅拌2小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到1-苄基吲哚啉-5-胺(189mg，收率：85.7％)。步骤3：N-(1-苄基吲哚啉-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺的合成
2,5-二氯苯甲酸(168mg，0.88mmol，1.1equiv.)，HATU(349mg，0.92mmol，1.15equiv.)，DIPEA(118mg，0.92mmol，1.15equiv.)溶于适量DCM，搅拌10分钟后加入1-苄基吲哚啉-5-胺(179mg，0.80mmol，1.0equiv.)，室温搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到N-(1-苄基吲哚啉-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺(280mg，收率：89％)。
ESI(m/z):[M+1]+396.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.20(s,1H),7.63(s,1H),7.56～7.54(m,2H),7.43(s,1H),7.33～7.32(m,4H),7.25～7.24(d,2H),6.57～6.55(d,1H),4.23(s,2H),3.24～3.20(t,2H),2.90～2.85(t,2H).。
实施例9制备N-(1-乙酰基-1H-吲哚-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺
(N-(1-acetyl-1H-indol-5-yl)-2,5-dichlorobenzamide)
步骤1：1-(5-硝基-1H-吲哚-1-基)乙基-1-酮的合成
5-硝基吲哚(648mg，4.0mmol，1.0equiv.)，Et3N(444.8mg，4.4mmol，1.1equiv.)溶于适量DCM，乙酰氯(345mg，4.4mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM于0℃缓慢滴加，氮气保护下搅拌4小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到1-(5-硝基-1H-吲哚-1-基)乙基-1-酮(603mg，收率：73.9％)。
步骤2：1-(5-氨基-1H-吲哚-1-基)乙基-1-酮的合成
1-(5-硝基-1H-吲哚-1-基)乙基-1-酮(500mg，2.45mmol，1.0equiv.)，还原性铁粉(959.9mg，17.14mmol，7.0equiv.)溶于适量MeOH，边搅拌边滴加AcOH(3mL)，于65℃搅拌2小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到1-(5-氨基-1H-吲哚-1-基)乙基-1-酮(170mg，收率：39.8％)。
步骤3：N-(1-乙酰基-1H-吲哚-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺的合成
2,5-二氯苯甲酸(105mg，0.55mmol，1.1equiv.)，HATU(218mg，0.55mmol，1.1equiv.)，DIPEA(74mg，0.55mmol，1.1equiv.)溶于适量DCM，搅拌10分钟后加入1-(5-氨基-1H-吲哚-1-基)乙基-1-酮(87mg，0.50mmol，1.0equiv.)，室温搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到N-(1-乙酰基-1H-吲哚-5-基)-2,5-二氯苯甲酰胺(170mg，收率：98％)。
ESI(m/z):[M+1]+346.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),8.27～8.25(d,1H),8.09(s,1H),7.85～7.84(d,1H),7.73(s,`1H),7.61～7.59(m,2H),7.50～7.48(d,1H),6.76～6.75(d,1H),2.62(s,3H).。
实施例10制备N-(1-苯甲酰基吲哚啉-5-基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
(N-(1-benzoylindolin-5-yl)-4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzamide)
步骤1：(5-硝基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮的合成
5-硝基二氢吲哚(656mg，4mmol，1.0equiv.)，Et3N(445mg，4.39mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM，新制的苯甲酰氯(617mg，4.39mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM于0℃缓慢滴加，氮气保护下搅拌1小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到(5-硝基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮(400mg，收率：37.3％)。
步骤2：(5-氨基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮的合成
(5-硝基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮(200mg，0.75mmol)溶于乙酸乙酯，氮气保护下加入催化量Pd/C(20mg，10％w/w)，以氢气置换，室温搅拌2小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗，有机相减压蒸馏得粗产品(5-氨基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮(180mg，收率：100％)。
步骤3：N-(1-苯甲酰基吲哚啉-5-基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
4-氟-2(三氟甲基)苯甲酸(58mg，0.28mmol，1.1equiv.)，HATU(109mg，0.29mmol，1.15equiv.)，DIPEA(38mg，0.29mmol，1.15equiv.)溶于适量DMF，搅拌10分钟后加入(5-氨基二氢吲哚-1-基)(苯基)甲酮(60mg，0.25mmol，1.0equiv.)，室温搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到N-(1-苯甲酰基吲哚啉-5-基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg，收率：93％)。
ESI(m/z):[M+1]+428.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.55(s,1H),8.05(s,1H),7.80～7.78(d,2H),7.69(s,2H),7.59(s,`2H),7.51(s,3H),7.41～7.40(m,1H),4.01(m,2H),3.12～3.08(t,2H).。
实施例11制备N-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺
(N-(1-(4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl)indolin-5-yl)benzamide)
步骤1：(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮的合成
5-硝基二氢吲哚(656mg，4mmol，1.0equiv.)，Et3N(445mg，4.39mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM，新制的4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(995mg，4.39mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM于0℃缓慢滴加，氮气保护下搅拌1小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮。
步骤2：(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮的合成
(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮(1.0equiv.)还原性铁粉(7.0equiv.)溶于适量MeOH，边搅拌边滴加AcOH(5.0equiv.)，于65℃搅拌2小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗，减压蒸馏得粗产品(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮，部分经过P-TLC得到纯品400mg。
步骤3：N-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺的合成
苯甲酸(34mg，0.28mmol，1.1equiv.)，HATU(109mg，0.29mmol，1.15equiv.)，DIPEA(37mg，0.29mmol，1.15equiv.)溶于适量DMF，搅拌10分钟后加入(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮(81mg，0.25mmol，1.0equiv.)，室温搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到N-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺(96mg，收率：90％)。
[M+1]+428.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),8.10～8.08(m,1H),7.97～7.95(m,2H),7.84～7.79(m,3H),7.58～7.53(m,5H),3.73(m,2H),3.13～3.09(t,2H).。
实施例12制备4-氟-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰基)吲哚啉-5-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
(4-fluoro-N-(1-(1-methyl-1H-pyrazole-3-carbonyl)indolin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)benzamide)
步骤1：(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮的合成
5-硝基二氢吲哚(656mg，4mmol，1.0equiv.)，Et3N(445mg，4.39mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM，新制的1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氯(635mg，4.39mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM于0℃缓慢滴加，氮气保护下搅拌1小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮。
步骤2：(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮的合成
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮(1.0equiv.)还原性铁粉(7.0equiv.)溶于适量MeOH，边搅拌边滴加AcOH(5.0equiv.)，于65℃搅拌2小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗，减压蒸馏得粗产品(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮，部分经过P-TLC得到纯品20mg。
步骤3：4-氟-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰基)吲哚啉-5-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(18.7mg，0.09mmol，1.15equiv.)，HATU(34.2mg，0.09mmol，1.15equiv.)，DIPEA(11.6mg，0.09mmol，1.15equiv.)溶于适量DMF，搅拌10分钟后加入(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮(20mg，0.08mmol，1.0equiv.)，室温搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到4-氟-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰基)吲哚啉-5-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(20mg，收率：56％)。
ESI(m/z):[M+1]+432.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.54(s,1H),8.13(m,1H),7.82～7.79(m,3H),7.70～7.68(m,2H),7.42～7.40(d,1H),6.74(s,1H),4.52(t,2H),3.94(s,3H),3.20～3.15(t,2H).。
实施例13制备N-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(N-(1-(4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl)indolin-5-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide)
(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮的合成同实施例11。
步骤3：N-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺的合成
1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(35mg，0.28mmol，1.1equiv.)，HATU(109mg，0.29mmol，1.15equiv.)，DIPEA(37mg，0.29mmol，1.15equiv.)溶于适量DMF，搅拌10分钟后加入(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮(81mg，0.25mmol，1.0equiv.)，室温搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到N-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(60mg，收率：55％)。
ESI(m/z):[M+1]+432.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),8.06～8.04(d,1H),7.84～7.80(m,4H),7.72～7.70(m,1H),7.64～7.62(m,1H),6.75(s,1H),3.96(s,3H),3.70(m,2H),3.11～3.07(t,2H).。
实施例14制备4-氟-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰基)吲哚啉-5-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
(4-fluoro-N-(1-(1-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl)indolin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)benzamide)
步骤1：(1-甲基-1H-吡唑-5-基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮的合成
5-硝基二氢吲哚(656mg，4mmol，1.0equiv.)，Et3N(445mg，4.39mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM，新制的1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯(635mg，4.39mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM于0℃缓慢滴加，氮气保护下搅拌1小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品(1-甲基-1H-吡唑-5-基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮。
步骤2：(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酮的合成
(1-甲基-1H-吡唑-5-基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮(1.0equiv.)还原性铁粉(7.0equiv.)溶于适量MeOH，边搅拌边滴加AcOH(5.0equiv.)，于65℃搅拌2小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗，减压蒸馏得粗产品(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酮，部分经过P-TLC得到纯品80mg。
步骤3：4-氟-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰基)吲哚啉-5-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(37.5mg，0.18mmol，1.15equiv.)，HATU(68.4mg，0.18mmol，1.15equiv.)，DIPEA(23.2mg，0.18mmol，1.15equiv.)溶于适量DMF，搅拌10分钟后加入(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酮(40mg，0.16mmol，1.0equiv.)，室温搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到4-氟-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰基)吲哚啉-5-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(50mg，收率：70％)。
ESI(m/z):[M+1]+432.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.54(s,1H),8.13(m,1H),7.82～7.79(m,3H),7.70～7.68(m,2H),7.42～7.40(d,`1H),6.74(s,1H),4.52(t,2H),3.94(s,3H),3.20～3.15(t,2H).。
实施例15制备N-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(N-(1-(4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl)indolin-5-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide)
(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮的合成同实施例11。
步骤3：N-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺的合成
1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(35mg，0.28mmol，1.1equiv.)，HATU(109mg，0.29mmol，1.15equiv.)，DIPEA(37mg，0.29mmol，1.15equiv.)溶于适量DMF，搅拌10分钟后加入(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮(81mg，0.25mmol，1.0equiv.)，室温搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到N-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(80mg，收率：74％)。
ESI(m/z):[M+1]+432.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.22(s,1H),8.11～8.08(d,1H),7.84～7.82(m,2H),7.74～7.71(m,2H),7.84～7.82(m,2H),7.74～7.69(m,2H),7.53(m,2H),7.07(s,1H),4.09(s,3H)3.72(m,2H),3.13～3.09(t,2H).。
实施例16制备2,3-二氯-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺
(2,3-dichloro-N-(1-(1-methyl-1H-pyrazole-3-carbonyl)indolin-5-yl)benzamide)
(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮的制备同实施例11。
步骤3：2,3-二氯-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺的合成
2,3-二氯苯甲酸(47.8mg，0.25mmol，1.05equiv.)，HATU(106.5mg，0.28mmol，1.15equiv.)，DIPEA(35.7mg，0.28mmol，1.15equiv.)溶于适量DMF，搅拌10分钟后加入(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮(60mg，0.24mmol，1.0equiv.)，室温搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到2,3-二氯-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺(35mg，收率：34％)。ESI(m/z):[M+1]+414.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.56(s,1H),8.14(s,1H),7.82(s,1H),7.77～7.75(d,1H),7.70(s,1H),7.57～7.55(d,1H),7.50～7.43(m,2H),6.74(s,1H),4.51(m,2H),3.94(s,3H),3.20～3.16(t,2H).。
实施例17制备2,4-二氯-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺
(2,4-dichloro-N-(1-(1-methyl-1H-pyrazole-3-carbonyl)indolin-5-yl)benzamide)
(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮的制备同实施例11。
步骤3：2,4-二氯-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺的合成
2,4-二氯苯甲酸(47.8mg，0.25mmol，1.05equiv.)，HATU(106.5mg，0.28mmol，1.15equiv.)，DIPEA(35.7mg，0.28mmol，1.15equiv.)溶于适量DMF，搅拌10分钟后加入(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮(60mg，0.24mmol，1.0equiv.)，室温搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到2,4-二氯-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺(35mg，收率：44％)。ESI(m/z):[M+1]+414.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.50(s,1H),8.15(s,1H),7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.70(s,1H),7.63～7.61(d,1H),7.56～7.54(d,1H),7.45～7.43(d,1H),6.74(s,1H),4.51～4.49(m,2H),3.94(s,3H),3.20～3.15(t,2H).。
实施例18制备2,5-二氯-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺
(2,5-dichloro-N-(1-(1-methyl-1H-pyrazole-3-carbonyl)indolin-5-yl)benzamide)
(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮的制备同实施例11。
步骤3：2,5-二氯-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺的合成
2,5-二氯苯甲酸(64.2mg，0.34mmol，1.05equiv.)，HATU(133.1mg，0.35mmol，1.10equiv.)，DIPEA(45.5mg，0.35mmol，1.10equiv.)溶于适量DMF，搅拌10分钟后加入(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮(80mg，0.32mmol，1.0equiv.)，室温搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到2,5-二氯-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺(80mg，收率：58％)。ESI(m/z):[M+1]+414.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.54(s,1H),8.13(s,1H),7.82(s,1H),7.72～7.70(d,2H),7.62～7.57(m,2H),7.45～7.43(d,1H),6.74(s,1H),4.52(m,2H),3.94(s,3H),3.20～3.16(t,2H).。
实施例19制备2,6-二氯-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺
(2,6-dichloro-N-(1-(1-methyl-1H-pyrazole-3-carbonyl)indolin-5-yl)benzamide)
(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮的制备同实施例11。
步骤3：2,6-二氯-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺的合成
2,6-二氯苯甲酸(47.8mg，0.25mmol，1.05equiv.)，HATU(106.5mg，0.28mmol，1.15equiv.)，DIPEA(35.7mg，0.28mmol，1.15equiv.)溶于适量DMF，搅拌10分钟后加入(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮(60mg，0.24mmol，1.0equiv.)，室温搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到2,6-二氯-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺(20mg，收率：25％)。ESI(m/z):[M+1]+414.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.70(s,1H),8.14(s,1H),7.82(s,1H),7.70(s,1H),7.59～7.57(m,2H),7.52～7.48(m,1H),7.42～7.41(d,1H),6.74(s,1H),4.51(m,2H),3.94(s,3H),3.18(m,2H).。
实施例20制备2,5-二氯-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺
(2,5-dichloro-N-(1-(1-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl)indolin-5-yl)benzamide)
(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮的制备同实施例11，起始原料为1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
步骤3：2,5-二氯-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺的合成
2,5-二氯苯甲酸(83.0mg，0.43mmol，1.05equiv.)，HATU(173.0mg，0.45mmol，1.1equiv.)，DIPEA(59.0mg，0.45mmol，1.1equiv.)溶于适量DMF，搅拌10分钟后加入(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮(100mg，0.41mmol，1.0equiv.)，室温搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到2,5-二氯-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺(58mg，收率：34％)。ESI(m/z):[M+1]+414.9.。
实施例21制备2,5-二氯-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺(2,5-dichloro-N-(1-(1-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl)indolin-5-yl)benzamide)
(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酮的制备同实施例11，起始原料为1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸。
步骤3：2,5-二氯-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺的合成
2,5-二氯苯甲酸(83.0mg，0.43mmol，1.05equiv.)，HATU(173.0mg，0.45mmol，1.1equiv.)，DIPEA(59.0mg，0.45mmol，1.1equiv.)溶于适量DMF，搅拌10分钟后加入(5-氨基吲哚啉-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮(100mg，0.41mmol，1.0equiv.)，室温搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加水稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，硅胶柱纯化得到2,5-二氯-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰基)吲哚啉-5-基)苯甲酰胺(116mg，收率：68％)。ESI(m/z):[M+1]+414.9.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.03(s,1H),7.69(d,J＝3.4Hz,2H),7.61–7.52(m,2H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(s,1H),6.76(s,1H),4.18(t,J＝8.2Hz,2H),3.91(s,3H),3.11(t,J＝8.2Hz,2H).。
实施例22制备N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)尼克酰胺
(N-(1-benzoyl-1H-indol-5-yl)nicotinamide)
步骤1：(5-硝基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮的合成
5-硝基-1H-吲哚(4.66g，28.74mmol，0.9equiv.)，DIPEA(4.13g，31.96mmol，1.0equiv.)溶于无水DCM，新制的苯甲酰氯(4.49g，31.96mmol，1.0equiv.)溶于无水DCM于0℃缓慢滴加，氮气保护下搅拌2小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液减压蒸馏得粗产品(5-硝基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮。
步骤2：(5-氨基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮的合成
粗产品(5-硝基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮溶于EA/MeOH(50mL)，氮气保护下加入20％(w/w)Pd/C，然后以氢气置换，室温搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗。有机相减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱纯化得到(5-氨基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮(3.6g，两步收率：47.7％)。ESI(m/z):[M+1]+237.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d4)δ8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.75–7.65(m,2H),7.67–7.62(m,1H),7.57(t,J＝7.3Hz,2H),7.16(d,J＝3.8Hz,1H),6.76(d,J＝2.2Hz,1H),6.66(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.51(d,J＝3.6Hz,1H),5.05(s,2H).
步骤3：N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)尼克酰胺的合成
尼克酸(68mg，0.55mmol，1.1equiv.)，(5-胺基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮(118mg，0.50mmol，1.0equiv.)，HATU(219mg，0.58mmol，1.15equiv.)，DIPEA(74mg，0.58mmol，1.15equiv.)溶于适量DMF(6mL)，于35℃搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加2NHCl稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，经硅胶柱纯化得到N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)尼克酰胺(150mg，收率：88％)。
ESI(m/z):[M+1]+342.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),9.15(s,1H),8.77(d,J＝4.7Hz,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(d,J＝8.9Hz,1H),8.21(s,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(q,J＝8.0Hz,3H),7.41(d,J＝3.6Hz,1H),6.80(d,J＝3.7Hz,1H).。
实施例23制备N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
(N-(1-benzoyl-1H-indol-5-yl)benzamide)
(5-氨基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮的制备同实施例19。
步骤3：N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺的合成
苯甲酸(34mg，0.28mmol，1.1equiv.)，(5-胺基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮(59mg，0.25mmol，1.0equiv.)，HATU(109mg，0.29mmol，1.15equiv.)，DIPEA(37mg，0.29mmol，1.15equiv.)溶于适量DMF(4mL)，于35℃搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加2NHCl稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，经硅胶柱纯化得到N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)尼克酰胺(70mg，收率：82％)。
ESI(m/z):[M+1]+341.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.34–8.11(m,2H),8.05–7.92(m,2H),7.82–7.73(m,2H),7.75–7.65(m,2H),7.65–7.47(m,5H),7.39(dd,J＝3.8,1.9Hz,1H),6.78(t,J＝2.7Hz,1H).。
实施例24制备N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)-2-氯苯甲酰胺
(N-(1-benzoyl-1H-indol-5-yl)-2-chloride benzamide)
(5-氨基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮的制备同实施例19。
步骤3：N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)-2-氯苯甲酰胺的合成
2-氯苯甲酸(44mg，0.28mmol，1.1equiv.)，(5-胺基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮(59mg，0.25mmol，1.0equiv.)，HATU(109mg，0.29mmol，1.15equiv.)，DIPEA(37mg，0.29mmol，1.15equiv.)溶于适量DMF(4mL)，于35℃搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加2NHCl稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，经硅胶柱纯化得到N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)-2-氯苯甲酰胺(70mg，收率：75％)。
ESI(m/z):[M+1]+374.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.59(s,1H),8.23～8.20(d,1H),8.17(s,1H),7.76～7.74(d,2H),7.68～7.66(d,1H),7.61～7.56(m,5H),7.52～7.45(m,2H),7.38(s,1H),6.78～6.77(d,1H).。
实施例25制备N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)-3-氯苯甲酰胺
(N-(1-benzoyl-1H-indol-5-yl)-3-chloride benzamide)
(5-氨基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮的制备同实施例19。
步骤3：N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)-3-氯苯甲酰胺的合成
3-氯苯甲酸(44mg，0.28mmol，1.1equiv.)，(5-胺基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮(59mg，0.25mmol，1.0equiv.)，HATU(109mg，0.29mmol，1.15equiv.)，DIPEA(37mg，0.29mmol，1.15equiv.)溶于适量DMF(4mL)，于35℃搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加2NHCl稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，经硅胶柱纯化得到N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)-2-氯苯甲酰胺(40mg，收率：43％)。
ESI(m/z):[M+1]+374.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.45(s,1H),8.26～8.23(d,1H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.95～7.93(d,1H),7.76～7.74(d,2H),7.70～7.65(m,3H),7.61～7.55(m,3H),7.38～7.37(d,1H),6.78～6.77(d,1H).。
实施例26制备N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)-4-氯苯甲酰胺
(N-(1-benzoyl-1H-indol-5-yl)-4-chloride benzamide)
(5-氨基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮的制备同实施例19。
步骤3：N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)-4-氯苯甲酰胺的合成
4-氯苯甲酸(44mg，0.28mmol，1.1equiv.)，(5-胺基-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮(59mg，0.25mmol，1.0equiv.)，HATU(109mg，0.29mmol，1.15equiv.)，DIPEA(37mg，0.29mmol，1.15equiv.)溶于适量DMF(4mL)，于35℃搅拌8小时。TLC实时监测反应。反应毕，加2NHCl稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，经硅胶柱纯化得到N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)-2-氯苯甲酰胺(50mg，收率：54％)。
ESI(m/z):[M+1]+374.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.41(s,1H),8.25～8.23(d,1H),8.18(s,1H),8.01～7.99(d,2H),7.76～7.74(d,2H),7.67～7.65(d,2H),7.61～7.59(m,4H),7.37～7.36(d,1H),6.77～6.76(d,1H).。
实施例27制备N-(1-(2,5-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(N-(1-(2,5-dichlorobenzoyl)indolin-5-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide)
步骤1：(2,5-二氯苯基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮的合成
5-硝基吲哚啉(1.64g，10mmol，1.0equiv.)，DIPEA(1.42g，11mmol，1.1uiv.eq)溶于无水DCM，新制的2,5-二氯苯甲酰氯(2.30g，11mmol，1.1equiv.)溶于无水DCM于0℃缓慢滴加，氮气保护下搅拌2小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液减压蒸馏得粗产品(2,5-二氯苯基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮。
步骤2：(2,5-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮的合成
上述粗产品(2,5-二氯苯基)(5-硝基吲哚啉-1-基)甲酮(1.35g，4.0mmol，1.0equiv.)，还原铁粉(1.12g，20mmol，5.0equiv.)溶于甲醇(15mL)，搅拌下缓慢滴加冰乙酸(1.2g，20mmol，5.0equiv.)的DCM溶液，然后加热至50℃，搅拌4～6小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液经硅藻土过滤，适量甲醇冲洗，收集滤液，减压蒸馏得粗产品，经硅胶柱纯化得到(2,5-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮(500mg，收率：40.7％)。
步骤3：N-(1-(2,5-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
(2,5-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮(116mg，0.38mmol，1.0equiv.)，1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(50mg，0.40mmol，1.05equiv.)，HATU(158mg，0.42mmol，1.1equiv.)，DIPEA(54mg，0.42mmol，1.1equiv.)溶于适量DCM，室温搅拌6～8小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液加2NHCl稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，经硅胶柱纯化得到N-(1-(2,5-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(60mg，收率：38.2％)。
ESI(m/z):[M+1]+414.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.22(s,1H),8.12～8.10(d,1H),7.74(s,2H),7.65～7.62(m,1H),7.59～7.53(m,3H),7.07(s,1H),4.09(s,3H),3.78(m,2H),3.15～3.11(t,2H).。
实施例28制备N-(1-(2,5-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰 胺
(N-(1-(2,5-dichlorobenzoyl)indolin-5-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide)
(2,5-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮的制备同实施例24。
步骤3：N-(1-(2,5-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
(2,5-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮(116mg，0.38mmol，1.0equiv.)，1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(50mg，0.40mmol，1.05equiv.)，HATU(158mg，0.42mmol，1.1equiv.)，DIPEA(54mg，0.42mmol，1.1equiv.)溶于适量DCM，室温搅拌6～8小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液加2NHCl稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，经硅胶柱纯化得到N-(1-(2,5-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(120mg，收率：76.4％)。
ESI(m/z):[M+1]+414.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.82(s,1H),8.29(s,1H),8.09～8.07(d,1H),8.01(s,1H),7.74(m,2H),7.65～7.63(m,1H),7.59～7.57(m,1H),7.51～7.49(m,1H),3.89(s,3H),3.77(m,2H),3.14～3.10(t,2H).。
实施例29制备N-(1-(2,5-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(N-(1-(2,5-dichlorobenzoyl)indolin-5-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide)
(2,5-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮的制备同实施例24。
步骤3：N-(1-(2,5-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
(2,5-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮(116mg，0.38mmol，1.0equiv.)，1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(50mg，0.40mmol，1.05eq)，HATU(158mg，0.42mmol，1.1equiv.)，DIPEA(54mg，0.42mmol，1.1equiv.)溶于适量DCM，室温搅拌6～8小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液加2N HCl稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，经硅胶柱纯化得到N-(1-(2,5-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(120mg，收率：76.4％)。ESI(m/z):[M+1]+414.9。
实施例30制备N-(1-(2,3-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(N-(1-(2,3-dichlorobenzoyl)indolin-5-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide)
(2,3-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮的制备同实施例24，起始原料为2,3-二氯苯甲酸。
步骤3：N-(1-(2,3-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
(2,3-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮(40mg，0.13mmol，1.0equiv.)，1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(17mg，0.134mmol，1.05equiv.)，HATU(54mg，0.14mmol，1.1equiv.)，DIPEA(18mg，0.14mmol，1.1equiv.)溶于适量DCM，室温搅拌6～8小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液加2NHCl稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，经硅胶柱纯化得到N-(1-(2,3-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(40mg，收率：73.9％)。
ESI(m/z):[M+1]+414.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),8.09～8.06(d,1H),7.84～7.75(m,3H),7.66～7.64(m,1H),7.57～7.51(m,2H),6.75(s,1H),3.96(s,3H),3.74(m,2H),3.13～3.09(t,2H)。
实施例31制备N-(1-(2,4-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(N-(1-(2,4-dichlorobenzoyl)indolin-5-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide)
(2,4-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮的制备同实施例24，起始原料为2,4-二氯苯甲酸。
步骤3：N-(1-(2,4-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
(2,4-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮(40mg，0.13mmol，1.0equiv.)，1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(17mg，0.134mmol，1.05equiv.)，HATU(54mg，0.14mmol，1.1equiv.)，DIPEA(18mg，0.14mmol，1.1equiv.)溶于适量DCM，室温搅拌6～8小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液加2NHCl稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，经硅胶柱纯化得到N-(1-(2,4-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(58mg，收率：53.6％)。
ESI(m/z):[M+1]+414.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),8.06(s,1H),7.80(m,3H),7.60(m,3H),6.75(s,1H),3.96(s,3H),3.74(m,2H),3.11(m,2H)。
实施例32制备N-(1-(2,6-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(N-(1-(2,6-dichlorobenzoyl)indolin-5-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide)
(2,6-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮的制备同实施例24，起始原料为2,6-二氯苯甲酸。
步骤3：N-(1-(2,6-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
(2,6-二氯苯基)(5-氨基吲哚啉-1-基)甲酮(40mg，0.13mmol，1.0equiv.)，1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(17mg，0.134mmol，1.05equiv.)，HATU(54mg，0.14mmol，1.1equiv.)，DIPEA(18mg，0.14mmol，1.1equiv.)溶于适量DCM，室温搅拌6～8小时。TLC实时监测反应。反应毕，反应液加2NHCl稀释，适量乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水NaSO4干燥，减压蒸馏得粗产品，经硅胶柱纯化得到N-(1-(2,6-二氯苯甲酰基)吲哚啉-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(62mg，收率：57.3％)。
ESI(m/z):[M+1]+414.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),8.09～8.07(d,1H),7.84～7.81(m,2H),7.64～7.62(m,3H),7.52～7.53(d,1H),6.75(s,1H),3.96(s,3H),3.72(m,2H),3.16(m,2H)。
表1为实施例中化合物列表。
表1
实施例33：吲哚类衍生物对Hh信号通路的抑制活性测试
对本发明的化合物采用Gli-luciferase reporter assay的荧光报告测试，主要是构建稳定转染Gli因子报告基因的NIH3T3细胞，即Gli-luc联动报告细胞系，在体外测试化合物的抑制率活性。将Gli报告因子的转录活性定义为荧光强度与Renilla萤光素酶的比例，数值大小反映抑制能力的强弱。
实验方法：
NIH3T3细胞/Gli-luc细胞经DMEM+10％FBS+1μg/ml嘌呤霉素预处理，然后将细胞种植到96孔板，每孔约2*104个细胞，然后在5％CO2、37℃条件下培养过夜。所有待测化合物(包括GDC-0449，作为内参阳性对照)经完全溶解后，配制成一系列8个浓度(0.05—300nM)的DMEM溶液，并添加0.5％的FBS。待孵育完成后，每孔添加0.7μg/ml的Sonic Hedgehogagonist，然后将配制好的化合物溶液添加到96孔板，每四个孔完成一个样品浓度的添加，即每个样品浓度测试有四个平行对照。为确定分析窗口，需要设置两个空白对照：一组添加Sonic Hedgehog(SHH)的0.1％DMSO溶液，另一组仅添加0.1％DMSO溶液，分别作为0％和100％抑制的空白对照。接着再进行48小时的培育。培育完成后，经缓冲液裂解细胞，用Dual-Luciferase报告分析系统(Promega E1910)测定荧光素酶活性。测定结果如表2所示。
表2实施例化合物的抑制率活性测定
·n＝3表示三次独立试验，然后取的平均值
·+++表示抑制率％@0.3μM>90％；++表示抑制率％@0.3μM在50％～90％之间；+表示抑制率％@0.3μM<50％；-表示未测试。
实验结果表明：本发明大部分化合物对Hh信号通路有较好的抑制活性。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，应当指出的是，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改造，这些都属于本发明的保护范围，因此，本发明专利的保护范围以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.式(I)的吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，
L选自共价键，C1-C3亚烷基链，卤素、羟基、氨基、C1-C3烷基或者C3-C8环烷基取代的C1-C3亚烷基链，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(S)NH-，-SO2-；
A任选自：
X是CR8或者N原子；
B选自芳基或杂芳基；
R1选自R9取代的C1-C6烷基，R9取代的C3-C8环烷基，R9取代的C3-C8杂环烷基，R9取代的芳香基，R9取代的杂芳基；
R2选自氢，C1-C3烷基，卤素取代的C1-C3烷基，C3-C6环烷基，C3-C6氧(氮)杂环烷；
R3任选自氢，卤素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，氰基，-CF3或者-OCF3中的一种或几种；
R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-C3烷基，卤素取代的C1-C3烷基；
R9任选自卤素，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，-SO2R10，-SO2NR10R11，-OR10，-C(O)OR10，-C(O)R10，-C(O)NR10R11，–NR10R11，-NR10SO2R11，-NR10C(O)R11，-CN，-OCF3，-CF3，苯基或杂芳基；
R10、R11各自独立地选自氢，C1-C8烷基，羟基、C1-C3烷氧基、C3-C8环烷基或C1-C8卤代烷基取代的C1-C8烷基，C3-C8环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8杂环烷基，且R10和R11连接成C3-C8环烷基或者C3-C8杂环烷基；
n选自0～3中的任一整数值。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为H。
3.根据权利要求1-2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L为羰基或者亚甲基。
4.根据权利要求1-3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R5、R6、R7、R8均选自氢。
5.根据权利要求1所述的吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(II)的结构，
其中，
L选自羰基或者亚甲基；
A任选自：
X是CH或者N原子；
B选自芳基或杂芳基；
R1选自R9取代的C1-C6烷基，R9取代的C3-C8环烷基，R9取代的C3-C8杂环烷基，R9取代的芳香基，R9取代的杂芳基；
R3任选自氢，卤素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，氰基，-CF3或者-OCF3中的一种或几种；
R9任选自卤素，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，-SO2R10，-SO2NR10R11，-OR10，-C(O)OR10，-C(O)R10，-C(O)NR10R11，–NR10R11，-NR10SO2R11，-NR10C(O)R11，-CN，-OCF3，-CF3，苯基或杂芳基；
R10、R11各自独立地选自氢，C1-C8烷基，羟基、C1-C3烷氧基、C3-C8环烷基或C1-C8卤代烷基取代的C1-C8烷基，C3-C8环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8杂环烷基，且R10和R11连接成C3-C8环烷基或者C3-C8杂环烷基；
n选自0～3中的任一整数值。
6.一种吲哚类衍生物Smoothened抑制剂，其特征在于，所述吲哚类衍生物选自如下化合物：
7.一种作为Smoothened受体抑制剂的药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1-6任一所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
8.权利要求1-6任一所述化合物或其药学上可接受的盐在制备Smoothened受体抑制剂中的用途。
9.权利要求1-6任一所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与Hh信号通路相关的疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于：所述的疾病为基底细胞癌(basal cellcarcinoma；BCC)、髓母细胞瘤(medullblastoma；MB)、小细胞肺癌(SCLC)、髓母细胞瘤及横纹肌肉瘤或前述疾病组合。
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