CN101098857A - 硝基吲唑衍生物 - Google Patents

硝基吲唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101098857A
CN101098857A CNA2005800463924A CN200580046392A CN101098857A CN 101098857 A CN101098857 A CN 101098857A CN A2005800463924 A CNA2005800463924 A CN A2005800463924A CN 200580046392 A CN200580046392 A CN 200580046392A CN 101098857 A CN101098857 A CN 101098857A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
cycloalkyl
heterocyclic radical
thiazolinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800463924A
Other languages
English (en)
Inventor
维杰亚拉特纳姆·桑撒库马
米罗斯劳·托马泽夫斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN101098857A publication Critical patent/CN101098857A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

本发明制备了式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如说明书中定义，以及盐和包括这些化合物的药物组合物。它们可用于治疗，特别是控制疼痛。

Description

硝基吲唑衍生物
技术领域
本发明涉及作为CB1受体配体的治疗性化合物、包含这些化合物的药物组合物、其制备方法和用途；更具体地，本发明涉及作为CB1受体激动剂的化合物。更具体地，本发明涉及有效治疗疼痛(pain)、癌症(cancer)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、帕金森病(Parkinson’s disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s chorea)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、焦虑症(anxiety disorders)、胃肠道疾病(gastrointestinal disorder)和心血管疾病(cardiovascular disorder)的化合物。
背景技术
多年以来，疼痛控制(pain management)一直是重要的研究领域。已为众所周知的是，大麻素受体(例如CB1受体、CB2受体)配体，包括激动剂、拮抗剂和反激动剂，通过与CB1和/或CB2受体相互作用来减轻各种动物模型中的疼痛。通常，CB1受体支配性地(predominately)位于中枢神经系统，而CB2受体主要位于外周(periphery)，并且主要受限于来源于免疫系统的细胞和组织。
尽管CB1受体激动剂，例如Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)和花生四烯酸(anadamide)，可用于动物抗伤害感受模型，但是它们往往产生不希望的CNS副作用，例如影响精神行为的副作用、滥用潜力、药物依赖性和耐受性等。已知这些不希望的副作用由位于CNS中的CB1受体来介导。然而，一系列证据表明，作用于外周部位或具有有限CNS暴露的CB1激动剂能够控制人类或动物的疼痛，使总体内分布得到极大改善。
因此，需要新的CB1受体配体例如激动剂、拮抗剂和反激动剂，其可用于控制疼痛或治疗其它相关症状或疾病，并降低不希望的CNS副作用或使其最小化。
发明内容
本发明提供了可用于治疗疼痛和其它相关症状或疾病的CB1受体配体。
除非本说明书中另外特别指明，本说明书中使用的命名法通常遵循Nomenclature of Organic Chemistry，Sections A，B，C，D，E， F，and H，PergamonPress，Oxford，1979中给出的实例和规则，在此将其示例性化学结构名称和命名化学结构的规则引入本文作为参考。化合物的名称还可以任选地采用化学命名程序生成：ACD/ChemSketch，5.09版本/2001年9月，AdvancedChemistry Development，Inc.，多伦多，加拿大。
“CB1/CB2受体”是指CB1和/或CB2受体。
单独使用或者作为前缀使用时，术语“Cm-n”或“Cm-n基团”是指任何具有m-n个碳原子、且具有0-n个选自O、S、N和P中的多价杂原子的基团，其中m和n是0或正整数，且n＞m。例如“C1-6”是指具有1-6个碳原子、且具有0-6个选自O、S、N和P中的多价杂原子的化学基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烃”是指任何仅仅含有碳和氢原子且至多14个碳原子的结构。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烃基部分”或“烃基”是指任何由烃除去一个或多个氢所得到的结构。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷基”是指包含1至约12个碳原子的一价直链或支链烃基。除非另外指明，“烷基”通常包括饱和烷基和不饱和烷基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“亚烷基(alkylene)”是指含有1至约12个碳原子的二价直链或支链烃基，其用于将两个结构连接在一起。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烯基”是指具有至少一个碳碳双键且含有至少2个、至多约12个碳原子的一价直链或支链烃基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“炔基”是指具有至少一个碳碳叁键且含有至少2个、至多约12个碳原子的一价直链或支链烃基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环烷基”是指包含至少3个、至多约12个碳原子的一价含环的烃基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环烯基”是指具有至少一个碳碳双键且含有至少3个、至多约12个碳原子的一价含环的烃基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环炔基”是指具有至少一个碳碳叁键且含有至多7个、至多约12个碳原子的一价含环的烃基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“芳基”是指具有一个或多个具芳香性(例如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环、且含有5个、至多约14个碳原子的一价烃基，其中连接基(radical)位于芳香环的碳上。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语″非芳族基团″或″非芳族的″是指不含具芳香性(例如4n+2个离域电子)的环的化学基团或部分。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“亚芳基”是指具有一个或多个具芳香性(例如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环、且含有5个、至多约14个碳原子的二价烃基，其用于将两个结构连接在一起。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环”是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S中的多价杂原子作为环结构的一部分且(一个或多个)环中包括至少3个、至多约20个原子的含环结构或分子。杂环可以是饱和或不饱和的，含有一个或多个双键，且杂环可以含有不止一个环。当杂环含有不止一个环时，环可以是稠合的或未稠合的。稠合环通常是指共享其间两个原子的至少两个环。杂环可以具有或不具有芳香性。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂烷基”是指由烷基中的一个或多个碳原子被一个或多个选自N、O、P和S中的杂原子替代所形成的基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂芳族基团”是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S中的多价杂原子且(一个或多个)环中包括至少3个、至多约20个碳原子的含环结构或分子，其中该含环结构或分子具有芳香性(例如4n+2个离域电子)。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环基团(heterocyclicgroup)”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”、“杂环(heterocyclic)”或“杂环并(heterocyclo)”是指由杂环通过除去其一个或多个氢衍生得到的基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环基(heterocyclyl)”是指由杂环通过除去该杂环环碳上的一个氢衍生得到的一价基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“亚杂环基”是指由杂环通过除去其两个氢衍生得到的二价基团，其用于将两个结构连接在一起。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂芳基”是指具有芳香性的杂环基，其中该杂环基的连接基位于杂环基芳香环的碳上。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环烷基”是指不具有芳香性的杂环基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“亚杂芳基”是指具有芳香性的亚杂环基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“亚杂环烷基”是指不具有芳香性的亚杂环基。
作为前缀使用时，术语″六元″是指具有含六个环原子的环的基团。
作为前缀使用时，术语″五元″是指具有含五个环原子的环的基团。
五元环的杂芳基是指具有含五个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。
示例性的五元环的杂芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。
六元环的杂芳基是指具有含六个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。
示例性的六元环的杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
作为前缀使用时，术语“取代的”是指这样的结构、分子或基团，其中一个或多个氢被一个或多个C1-12烃基或一个或多个含有选自N、O、S、F、Cl、Br、I和P中的一个或多个杂原子的化学基团替代。示例性的含有一个或多个杂原子的化学基团包括杂环基、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代(＝O)、亚胺基(＝NR)、硫代(＝S)和肟基(＝N-OR)，其中各“R”是C1-12烃基。例如，取代的苯基可以指硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氨基苯基等，其中硝基、吡啶基、甲氧基、氯和氨基可以替代苯基环上的任何适宜的氢。
作为紧跟一个或多个化学基团名称的第一结构、分子或基团的后缀使用时，术语“被取代”是指将第一结构、分子或基团中的一个或多个氢使用一个或多个指定化学基团替代得到的第二结构、分子或基团。例如，“被硝基取代的苯基”是指硝基苯基。
术语“任选取代(的)”是指取代的和未取代的基团、结构或分子。
杂环包括例如单环杂环，例如：氮丙啶(aziridine)、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊环、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、二氧杂环己烷、高哌啶(homopiperidine)、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂(2，3，4，7-tetrahydro-1H-azepine)、高哌嗪(homopiperazine)、1，3-二氧杂环庚烷(1，3-dioxepane)、4，7-二氢-1，3-二氧杂(4，7-dihydro-1，3-dioxepin)和氧杂环庚烷(hexamethylene oxide)。
此外，杂环包括芳族杂环，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、唑、吡唑、异噻唑、异唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-二唑。
此外，杂环包括多环杂环，例如吲哚、二氢吲哚、异二氢吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二烷(1，4-benzodioxa)、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、色满、异色满、呫吨、吩噻、噻蒽、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌间二氮杂苯(perimidine)、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、1，2-苯并异唑、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黄嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士啶(pyrolizidine)和喹诺里西啶(quinolizidine)。
除了上述多环杂环以外，杂环还包括这样的多环杂环，其中两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环的实例包括奎宁环(quinuclidine)、二氮杂双环[2.2.1]庚烷和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。
杂环基包括例如单环杂环基，例如：氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊环基、环丁砜基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、二氧杂环己烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂基、高哌嗪基、1，3-二氧杂环庚烷基、4，7-二氢-1，3-二氧杂基和氧杂环庚烷基。
此外，杂环基包括芳族杂环基或杂芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。
此外，杂环基包括多环杂环基(包括芳族的或非芳族的)，例如吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、色满基、异色满基、呫吨基、吩噻基、噻蒽基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、1，2-苯并异唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士啶基和喹诺里西啶基。
除了上述多环杂环基以外，杂环基还包括这样的多环杂环基，其中两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环基的实例包括奎宁环基、二氮杂双环[2.2.1]庚基和7-氧杂双环[2.2.1]庚基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R选自烃基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“芳氧基”是指通式-O-Ar的基团，其中-Ar是芳基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂芳氧基”是指通式-O-Ar′的基团，其中-Ar′是杂芳基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“胺(amine)”或“氨基(amino)”是指通式-NRR’的基团，其中R和R’独立地选自氢或烃基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语″酰基″是指-C(＝O)-R，其中-R是任选取代的烃基、氢、氨基或烷氧基。酰基包括例如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、乙氧羰基(carboethoxy)和二甲基氨甲酰基。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
作为基团前缀使用时，“卤代”是指该基团的一个或多个氢被一个或多个卤素替代。
“RT”或“rt”是指室温。
第一环基团与第二环基团“稠合”是指第一环和第二环之间共享至少两个原子。
除非另外指明，“连接(link)”、“连接的(linking)”或“被连接的(linked)”是指共价连接或结合。
当第一基团、结构或原子″直接连接″第二基团、结构或原子时，该第一基团、结构或原子中的至少一个原子与该第二基团、结构或原子中的至少一个原子形成化学键。
“饱和碳”是指结构、分子或基团中与该碳原子相连的所有键都是单键的碳原子。换句话说，没有双键或叁键与该碳原子相连，该碳原子通常采取sp3原子轨道杂化。
“不饱和碳”是指结构、分子或基团中至少一个与该碳原子相连的键不是单键的碳原子。换句话说，存在至少一个双键或叁键与该碳原子相连，该碳原子通常采取sp或sp2原子轨道杂化。
一方面，本发明提供了式I化合物、其药学上可接受的盐、它们的非对映异构体、对映异构体或混合物：
Figure A20058004639200211
其中
R1选自-H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基和C4-8环烯基-C1-6烷基；
R2选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环烷基，其中定义R2时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-6烷基、卤素、氨基和C1-6烷氧基、
Figure A20058004639200222
和
Figure A20058004639200223
R7和R8各自独立地选自-H、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、以及二价C1-6基团，其与选自R7和R8中的另一个二价基团一起形成环的一部分，其中定义R7和R8时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基和二价C1-6基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基，其中定义R3时使用的所述氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、C1-4烷氧基、氨基、硝基、氰基、氧代、羟基、C1-6环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基和-NR5R6；
其中R5和R6独立地选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、以及二价C1-8基团，其与另一个R5或R6一起可以形成环或环的一部分；以及
R4选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-和C3-6杂环基-C(＝O)-；其中定义R4时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-和C3-6杂环基-C(＝O)-任选被一个或多个选自下述的基团取代：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基和-NR5R6。
本发明化合物还包括下述式I化合物，
其中
R1选自-H和C1-6烷基；
R2选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环基和C3-8杂环烷基；其中定义R2时使用的所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环基和C3-8杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-8烷基、卤素、氨基、羟基和C1-6烷氧基、
Figure A20058004639200231
Figure A20058004639200232
Figure A20058004639200233
和
Figure A20058004639200234
R7和R8各自独立地选自-H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C3-8杂环基和C3-8杂环基-C1-6烷基；其中定义R7和R8时使用的所述C1-8烷基、C2-8烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C3-8杂环基和C3-8杂环基-C1-6烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、C3-8杂芳基、R5R6N-、C3-8环烷基-C1-4烷基、C4-8环烯基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-8杂环基或C3-8杂环基-C1-4烷基；其中定义R3时使用的所述氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、C3-8杂芳基、R5R6N-、C3-8环烷基-C1-4烷基、C4-8环烯基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-8杂环基或C3-8杂环基-C1-4烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基和-NR5R6；
其中R5和R6独立地选自-H、C1-6烷基和C2-6烯基；以及
R4选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C4-8环烯基、C6-10芳基、苯基、烯丙基、苯基-C1-4烷基、C3-8杂环基或C3-8杂环基-C1-4烷基；其中定义R4时使用的所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C4-8环烯基、C6-10芳基、苯基、烯丙基、苯基-C1-4烷基、C3-8杂环基或C3-8杂环基-C1-4烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、羟基和-NR5R6。
本发明化合物还包括下述式I化合物，其中
R1选自-H和C1-4烷基；
R2选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基；其中定义R2时使用的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、
Figure A20058004639200241
Figure A20058004639200242
和
Figure A20058004639200243
其中R7和R8各自独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基，其中定义R3时使用的所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：Cl、F、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和羟基；
R5和R6独立地选自-H和C1-3烷基；以及
R4选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基和C4-6环烯基，其中定义R4时使用的所述苯基、烯丙基、苯基-C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基和C4-6环烯基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、氧代、羟基和-NR5R6。
本发明化合物还包括下述式I化合物，其中
R1选自-H和C1-3烷基；
R2是甲基、乙基、丙基、叔丁基、正丁基、苯基、苄基和噻吩基，其中定义R2时使用的所述苯基、苄基和噻吩基任选被一个或多个选自下述的基团取代：甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、 和
Figure A20058004639200253
R7和R8各自独立地选自-H、甲基、乙基、丙基、丁基、羟基、甲氧基；
R3选自氢和Cl；以及
R4选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环己基、环戊基和苄基；其中定义R4时使用的所述苯基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环己基、环戊基和苄基任选被一个或多个选自下述的基团取代：氟、氯、甲氧基、乙氧基、甲基、丁基、丙基、乙基和羟基。
在另一方面，本发明还提供了式II化合物、其药学上可接受的盐、它们的非对映异构体、对映异构体或混合物：
Figure A20058004639200254
其中
R1选自-H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基和C4-8环烯基-C1-6烷基；
R2选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基、
和 其中定义R2时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、  C3-6杂环基、C3-6杂环烷基、
Figure A20058004639200264
Figure A20058004639200265
和
Figure A20058004639200266
任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-6烷基、卤素、氨基和C1-6烷氧基、
Figure A20058004639200268
和
R7和R8各自独立地选自-H、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、以及二价C1-6基团，其与选自R7和R8中的另一个二价基团一起形成环的一部分，其中定义R7和R8时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基或二价C1-6基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；
n选自0、1、2、3、4、5和6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-10烷基、C1-10烷基-C3-10环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基，其中定义R3时使用的所述氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；
其中R5和R6独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、以及二价C1-6基团，其与另一个二价R5或R6一起可以形成环或环的一部分；以及
R4选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-或C3-6杂环基-C(＝O)-；其中定义R4时使用的所述C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-或C3-6杂环基-C(＝O)-任选被一个或多个选自下述的基团取代：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基和-NR5R6。
本发明化合物还包括下述式II化合物，其中
R1选自-H和C1-6烷基；
R2选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C3-6环烯基、C3-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基、
Figure A20058004639200271
和
Figure A20058004639200273
其中定义R2时使用的所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基、
Figure A20058004639200274
Figure A20058004639200275
和 任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-6烷基、卤素、氨基和C1-6烷氧基、
Figure A20058004639200281
和
Figure A20058004639200282
R7和R8各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C1-6烷基、其中定义R7和R8时使用的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C1-6烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；
n选自0、1、2、3和4；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、C3-5杂芳基、R5R6N-、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基；其中定义R3时使用的所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C3-5杂芳基、R5R6N-、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C2-4烯基、卤素、C1-4烷氧基、氨基、硝基、氰基、氧代、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基、C1-6环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基和-NR5R6；
其中R5和R6独立地选自-H和C1-3烷基；以及
R4选自C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、苯基、烯丙基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基；其中定义R4时使用的所述C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、苯基、烯丙基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、羟基和-NR5R6。
本发明化合物还包括下述式II化合物，其中
R1选自-H和C1-4烷基；
R2选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烯基、C3-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基、
Figure A20058004639200283
Figure A20058004639200291
和
Figure A20058004639200292
其中定义R2时使用的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烯基、C3-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基、 和
Figure A20058004639200295
任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、Cl、F、氨基和C1-4烷氧基、
Figure A20058004639200296
Figure A20058004639200297
和
Figure A20058004639200298
其中R7和R8各自独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基；
n选自0、1、2和3；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基，其中定义R3时使用的所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：Cl、F、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和羟基；
R5和R6独立地选自-H和C1-3烷基；以及
R4选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基和C4-6环烯基，其中定义R4时使用的所述苯基、烯丙基、苯基-C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基和C4-6环烯基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、氧代、羟基和-NR5R6。
本发明化合物还包括下述式II化合物，其中
R1选自-H和C1-3烷基；
R2是Cl、F、甲基、乙基、丙基、叔丁基、正丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、苄基、苯基、噻吩基、
Figure A20058004639200301
Figure A20058004639200302
和
Figure A20058004639200303
其中定义R2时使用的所述环丙基、环丁基、苄基、苯基、噻吩基、
Figure A20058004639200304
和 任选被一个或多个选自下述的基团取代：Cl、F、C1-4烷基、
Figure A20058004639200306
和
Figure A20058004639200307
R7和R8各自独立地选自-H、Cl、F、甲基、乙基、丙基、叔丁基、正丁基和C1-4烷氧基；
n选自0、1和2；
R3选自氢和Cl；以及
R4选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环己基、环戊基和苄基；其中定义R4时使用的所述苯基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环己基、环戊基和苄基任选被一个或多个选自下述的基团取代：氟、氯、甲氧基、乙氧基、甲基、丁基、丙基、乙基和羟基。
应该理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以以对映或非对映形式存在或分离成对映或非对映形式，或者作为外消旋混合物存在。本发明包括式I或II的化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其混合物。本发明化合物的光学活性形式可以通过如下方式制备：例如外消旋物的手性色谱分离、从光学活性原料合成，或者基于下面所描述的不对称合成。
还可以理解，本发明的某些化合物可以作为几何异构体，例如烯烃的E和Z异构体而存在。本发明包括式I或II的化合物的任何几何异构体。还可以理解本发明包含式I或II的化合物的互变体。
还可以理解本发明的某些化合物可以以溶剂化，例如水合形式存在，以及未溶剂化的形式存在。还可以理解本发明包含式I或II的化合物的所有这些溶剂化形式。
式I或II的化合物的盐也在本发明的范围内。本发明化合物的药学上可接受的盐通常可以使用本领域已知的标准操作获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如，HCl或乙酸)反应，得到生理学可接受的阴离子。也可以通过在含水介质中，用一当量碱金属或碱土金属的氢氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合适的碱性有机胺(例如胆碱或甲葡胺)处理具有合适酸性质子(例如羧酸或苯酚)的本发明化合物，接着通过常规纯化技术处理以制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。
在一个实施方式中，可将上述式I或II的化合物转化为药学上可接受的盐或其溶剂化物，特别是酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
现在，我们已发现本发明化合物具有作为药物的活性，特别是作为CB1受体的调节剂或配体例如激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂。更具体地，本发明化合物显示出作为CB1受体激动剂的选择性活性并用于治疗，特别是缓解各种疼痛病症，例如慢性疼痛(chronic pain)、神经性疼痛(neuropathic pain)、急性疼痛(acute pain)、癌症疼痛(cancer pain)、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛(migraine)、内脏痛(visceral pain)等。然而，这种列举不应解释为穷举性的。另外，本发明化合物可用于其中存在或牵涉CB1受体功能紊乱的其它疾病状态。此外，本发明的化合物可用于治疗癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、焦虑症、胃肠道疾病和心血管疾病。
本发明的化合物可用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫疾病，例如关节炎，用于皮肤移植、器官移植和类似手术需要，用于胶原性疾病、各种变态反应、用作抗肿瘤药和抗病毒药。
本发明的化合物可用于以下疾病状态，其中在范例中存在或牵涉阿片样受体的退化或功能异常。这可以包括在诊断技术和成像应用(例如正电子成像术(PET))中使用本发明化合物的同位素标记变体。
本发明的化合物用于治疗腹泻、抑郁、焦虑和应激相关的病症(stress-related disorders)，例如创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)、惊恐性障碍(panic disorder)、广泛性焦虑症、社交恐惧症(social phobia)和强制性障碍(obsessive compulsive disorder)、尿失禁(urinary incontinence)、早泄、各种心理疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠道疾病(例如便秘、功能性胃肠道疾病例如肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome)和机能性消化不良)、帕金森病和其它运动障碍、外伤性脑损伤、中风、心肌梗塞后的心脏保护(cardioprotection)、脊椎伤损和药瘾，包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质及其它药物滥用，和交感神经系统紊乱例如高血压。
本发明的化合物可用作止痛剂，在全身麻醉和监视麻醉护理(monitoredanaesthesia care)过程中使用。不同性质试剂的组合通常用于获得保持麻醉状态(例如：遗忘、痛觉缺失、肌肉放松和镇静)所需效果的平衡。该组合包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂(neuromuscular blockers)和阿片样物质。
上述任何式I或II的化合物在制备用于治疗上述任何病症的药物中的用途也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I或II的化合物给药至需要这种治疗的患者。
因此，本发明提供用于治疗的上述式I或II的化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物。
另一方面，本发明提供上述式I或II的化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
除非另有相反说明，在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应理解。本发明的上下文中，术语“治疗”还包括给药有效量的本发明化合物，以减轻预先存在的急性或慢性疾病状况或复发病症。该定义还包括用于防止复发病症的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。
本发明的化合物可用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。
在治疗温血动物例如人时，本发明的化合物可以以常规药物组合物的形式通过各种路径给药，包括口服、肌内、皮下、局部地、鼻内、腹腔内、胸内(intrathoracially)、静脉内、硬膜外、鞘内、胸室内(intracerebroventricularly)和注入关节。
在本发明的一个实施方式中，给药途径可为口服、静脉内或肌内。
当确定对于特定患者最适合的各用药法和剂量水平时，剂量将取决于给药路径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其它因素。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性、药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以为一种或多种物质，其可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片状崩解剂(table disintegrating agents)；其也可以是包封材料。
在粉剂中，载体为微细粉碎固体，其可以为与本发明微细粉碎的化合物或者活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有必须粘合性质的载体以合适的比例混合并以所需的形状和尺寸压缩。
为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通过搅拌在其内分散活性组分。然后将熔化的均匀混合物倒入适当尺寸的模具中并使之冷却和凝固。
合适的载体可以为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语“组合物”还意图包括活性组分与作为载体提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分(有或没有其它载体)被与之结合的载体包围。相似地，还包括扁囊剂。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性组分的无菌水或水丙二醇溶液可以为适合肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以配制为聚乙二醇水溶液的形式。
口服用水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、增溶剂和增稠剂来制备。口服用的含水混悬剂可以通过将微细粉碎的活性组分和粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料例如天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物配制领域已知的其它悬浮剂。
基于给药的方式，药物组合物优选地包括0.05％至99w％(重量％)，更优选0.10至50w％的本发明化合物，所有百分比都是基于组合物总重。
本领域普通技术人员可以利用已知的标准来确定实践本发明的治疗有效量，所述标准包括单个患者的年龄、体重和反应，并可以在正在被治疗或预防的疾病的范围内解释。
本发明的范围还包括上述定义的任何式I或II的化合物在制备药物中的用途。
本发明的范围还包括上述定义的任何式I或II的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
此外，提供任何式I或II的化合物在制备用于治疗各种疼痛病症的药物中的用途，疼痛包括但不限于：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。
本发明的另一方面提供治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I或II的化合物给药至需要这种治疗的患者。
此外，提供一种药物组合物，包括式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。
特别是，提供用于治疗，更具体地用于治疗疼痛的药物组合物，其包括式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。
此外，提供用于治疗上述任何病症的药物组合物，其包括式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。
另一方面，本发明提供制备本发明化合物的方法。
在一实施方案中，本发明提供了制备式IA化合物的方法，所述方法包括下述步骤：
Figure A20058004639200341
使式IB化合物
Figure A20058004639200351
与R2SO2Cl化合物在三乙胺和二氯乙烷存在下反应，
其中
R1选自-H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基和C4-8环烯基-C1-6烷基；
R2选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环烷基，其中定义R2时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-6烷基、卤素、氨基和C1-6烷氧基、
Figure A20058004639200352
Figure A20058004639200353
和
Figure A20058004639200354
R7和R8各自独立地选自-H、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、以及二价C1-6基团，其与选自R7和R8中的另一个二价基团一起形成环的一部分，其中定义R7和R8时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基和二价C1-6基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基，其中定义R3时使用的所述氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、C1-4烷氧基、氨基、硝基、氰基、氧代、羟基、C1-6环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基和-NR5R6；
其中R5和R6独立地选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、以及二价C1-8基团，其与另一个R5或R6一起可以形成环或环的一部分；以及
R4选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-和C3-6杂环基-C(＝O)-；其中定义R4时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-和C3-6杂环基-C(＝O)-任选被一个或多个选自下述的基团取代：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基和-NR5R6。
在另一实施方案中，本发明提供了制备式IIA化合物的方法，所述方法包括下述步骤：
使式IIB化合物
Figure A20058004639200362
与R2COCl或R2NCO化合物在三乙胺和二氯乙烷存在下反应，
其中
R1选自-H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基和C4-8环烯基-C1-6烷基；
R2选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基、
Figure A20058004639200372
和
Figure A20058004639200373
其中定义R2时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基、
Figure A20058004639200375
和
Figure A20058004639200376
任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-6烷基、卤素、氨基和C1-6烷氧基、
Figure A20058004639200377
和
Figure A20058004639200379
R7和R8各自独立地选自-H、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、以及二价C1-6基团，其与选自R7和R8中的另一个二价基团一起形成环的一部分，其中定义R7和R8时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基或二价C1-6基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；
n选自0、1、2、3、4、5和6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-10烷基、C1-10烷基-C3-10环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基，其中定义R3时使用的所述氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；
其中R5和R6独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、以及二价C1-6基团，其与另一个二价R5或R6一起可以形成环或环的一部分；以及
R4选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-或C3-6杂环基-C(＝O)-；其中定义R4时使用的所述C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-或C3-6杂环基-C(＝O)-任选被一个或多个选自下述的基团取代：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基和-NR5R6。
本发明其它实施方案提供了按照下面一般操作中描述的合成路线制备本发明化合物的方法：
本发明化合物可以按照下面方案中描述的合成路线制备。
方案1：
步骤A-C描述如下。
Figure A20058004639200391
操作-步骤A(氨基吲唑与亲电子试剂反应)：
将氨基吲唑的乙酸盐溶于二氯甲烷(30ml/mmol氨基吲唑)中。加入1NNaOH水溶液(10ml/mmol氨基吲唑)，混合物在室温搅拌15分钟。混合物在Hydromatrix上过滤。滤液真空浓缩，得到氨基吲唑的游离碱。
向游离的氨基吲唑(1当量)和三乙胺(2当量)在二氯乙烷中的溶液(15ml/mmol氨基吲唑)中，加入亲电子试剂(1.1当量)。反应混合物在60℃加热直到全部氨基吲唑消耗完全(通常是过夜)。反应冷却至室温。反应混合物用二氯甲烷稀释。有机相用1N NaOH水溶液洗涤。混合物在Hydromatrix上过滤后真空浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(梯度30-80％CH3CN的H2O溶液)，冻干后得到标题化合物的TFA盐。
操作-步骤B：(硝基还原)：
在0℃向硝基吲唑(1当量)在冰醋酸(6ml/mmol硝基吲唑)和甲醇(6ml/mmol吲唑)中的悬浮液中，加入锌粉(5当量)。反应混合物在0℃搅拌直到全部硝基吲唑消耗完全(通常是30分钟)。向反应中加入甲醇。反应混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤数次。滤液真空浓缩。向残余物中加入二氯甲烷，混合物过滤除去Zn(OAc)2。滤液真空浓缩。
操作-步骤C：(烷基化)：
向吲唑(1当量)和碳酸钾(2当量)的乙腈悬浮液(7ml/mmol吲唑)中，加入卤化物(1.1当量)。反应混合物加热回流直到全部吲唑消耗完全(通常是2-6小时)。反应冷却至室温。加入二氯甲烷(7ml/mmol吲唑)。反应在室温搅拌15分钟，使产物溶解。产物接下来过滤后，真空浓缩。
生物学评价
hCB1和hCB2受体结合
将得自Receptor Biology的人类CB1受体(hCB1)或得自BioSignal的人类CB2受体(hCB2)膜在37℃解冻，穿过25-号钝头针3次，在大麻素结合缓冲液(50mM Tris、2.5mM EDTA、5mM MgCl2和0.5mg/mL BSA，不含脂肪酸，pH7.4)中稀释，并将含有适量蛋白质的等分试样分配至96-孔板中。从10点剂量-反应曲线来评价本发明化合物对hCB1和hCB2的IC50，所述剂量-反应曲线是在300μl的最终体积中以每孔20000-25000dpm的3H-CP55，940(0.17-0.21nM)而获得的。分别确定不含和含有0.2μM HU210时的总结合和非特异性结合。将板涡旋并在室温培养60分钟，通过Unifilters GF/B(在0.1％聚乙烯亚胺中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤缓冲液(50mM Tris、5mM MgCl2、0.5mg BSA，pH 7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。
hCB1和hCB2GTPγS结合
将得自Receptor Biology的人类CB1受体(hCB1)或人类CB2受体(hCB2)膜(BioSignal)在37℃解冻，穿过25-号钝头针3次，在GTPγS结合缓冲液(50mM Hepes、20mM NaOH、100mM NaCl、1mM EDTA、5mM MgCl2、0.1％BSA，pH 7.4)中稀释。本发明化合物的EC50和Emax由10点剂量-反应曲线来评价，所述剂量-反应曲线是在300μl体积中用每孔含适量膜蛋白和GTPg35S(0.11-0.14nM，100000-130000dpm)而获得的。分别确定不含和含有1μM(hCB2)或10μM(hCB1)Win 55，212-2的基本和最大刺激结合。将膜用56.25μM(hCB2)或112.5μM(hCB1)GDP预培育5分钟，然后分配至板(最终15μM(hCB2)或30μM(hCB1)GDP)。将板涡旋并在室温培育60分钟，通过Unifilters GF/B(在水中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤缓冲液(50mM Tris、5mM MgCl2、50mM NaCl，pH 7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。以同样的方式进行拮抗剂逆转(antagonist reversal)研究，不同之处在于：(a)在恒定浓度的拮抗剂存在下获得激动剂剂量-反应曲线，或(b)在恒定浓度的激动剂存在下获得拮抗剂剂量-反应曲线。
基于上述试验，本发明具体化合物对具体受体的离解常数(Ki)可使用下列公式测定：
Ki＝IC50/(1+[rad]/Kd)，
其中IC50是本发明化合物被观察到50％置换时的浓度；
[rad]是此时放射性配体的标准或参比浓度；和
Kd是放射性配体对具体受体的离解常数。
利用上述测定，测得大部分本发明化合物对人类CB1受体的Ki值位于36-5700nM范围内。测得大部分本发明化合物对人类CB2受体的Ki值位于约1.6-36nM范围内。
实施例
通过下面的实施例进一步对本发明进行更详细的描述，借助这些实施例所描述的方法，可以对本发明化合物进行制备、纯化、分析和生物学测试，这些实施例不应当解释为对本发明构成限制。
当给出保留时间(tR)值时，其LC/MS条件如下：柱：Phenomenex Synergy4u Polar-RP 80A，30×2.00mm；流动相A：0.1％TFA的水溶液，B：0.1％TFA的乙腈溶液；梯度：在2.25分钟内由90∶10(A/B)线性至5∶95(A/B)，保持0.75分钟，重新平衡时间：10％B，0.5分钟。当给出容量因子(k′)时，其LC/MS条件如下：柱：Zorbax C-18；流动相：A-0.05％TFA的水溶液，B-0.05％TFA的乙腈溶液；梯度：10-95％B，1mL/min，40℃。
实施例1：N-[3-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲氧基乙酰胺
Figure A20058004639200411
Figure A20058004639200421
按照按照一般操作-步骤A，得到标题化合物(10mg，24％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)：δppm 3.53(s，3H)4.06(s，2H)5.50(s，2H)6.88(d，J＝9.37Hz，1H)6.95-7.00(m，2H)7.25-7.31(m，2H)7.55(dd，J＝9.08，1.86Hz，1H)7.97(d，J＝1.56Hz，1H)8.36(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝348；k’：5.07。
步骤B：
实施例：3-氯-1-(3-氟苄基)-5-氨基-1H-吲唑
按照一般操作-步骤B，得到标题化合物的乙酸盐(3.06g，50％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)：δppm 1.57(s，6H)5.45(s，2H)，6.85-6.87(m，3H)，6.93-6.98(m，2H)，7.09-7.11(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝276。
步骤C：
实施例：3-氯-1-(3-氟苄基)-5-硝基-1H-吲唑
Figure A20058004639200423
将按照一般操作-步骤C得到的粗化合物在甲醇中研磨，过滤。滤液真空浓缩后，重复上述操作。得到标题化合物(4.77g，77％)，为黄色固体。
实施例2：N-[3-氯-1-(4-甲基苄基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲氧基乙酰胺
Figure A20058004639200432
按照一般操作-步骤A，得到标题化合物(20mg，48％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)：δppm 2.31(s，3H)，3.52(s，3H)，4.05(s，2H)，5.47(s，2H)，7.11(s，4H)，7.24-7.27(m，1H)，7.51(dd，J＝8.98Hz，1.95Hz，1H)，7.93(d，J＝1.56Hz，1H)，8.33(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝344。对C18H18ClN3O2+0.1TFA的分析计算值：C，61.54；H 5.14；N 11.83。实测值：C，61.76；H 5.30；N11.85。
步骤B：
实施例：3-氯-1-(4-甲基苄基)-5-氨基-1H-吲唑
Figure A20058004639200433
将按照一般操作-步骤B得到的粗化合物在乙醚中研磨，过滤。滤液真空浓缩后，重复上述步骤两次。得到标题化合物的乙酸盐(3.38g，62％)，为白色固体。1H-NMR(CD6OD)：δppm 1.98(s，6H)，2.28(s，3H)，5.43(s，2H)，6.84(d，J＝1.56Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.98Hz，1.95Hz，1H)，7.06-7.12(m，4H)，7.29(d，J＝8.98Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝272。
步骤C：
实施例：3-氯-1-(4-甲基苄基)-5-硝基-1H-吲唑
Figure A20058004639200441
将按照一般操作-步骤C得到的粗化合物在甲醇中研磨，过滤。滤液真空浓缩后，重复上述步骤。得到标题化合物(4.22g，69％)，为黄色固体。
实施例3
N-[1-烯丙基-3-氯-1H-吲唑-5-基]-2-甲氧基乙酰胺
Figure A20058004639200442
按照一般操作-步骤A，得到标题化合物(20mg，35％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)：δppm 3.53(s，3H)，4.06(s，2H)，4.94(d，J＝5.66Hz，2H)，5.18(d，J＝17.18Hz，1H)，5.25(d，J＝9.57Hz，1H)，5.95-6.05(m，1H)，7.34(d，J＝8.98Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.98Hz，1.56Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.36(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝280。对C13H14ClN3O2+0.1 TFA的分析计算值：C，54.46；H 4.88；N 14.43。实测值：C，54.78；H 5.12；N 14.48。
步骤B：
实施例：1-烯丙基-3-氯-5-氨基-1H-吲唑
Figure A20058004639200443
将按照一般操作-步骤B得到的粗化合物溶于二氯甲烷中。有机相用1NNaOH水溶液和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。粗化合物通过快速色谱法纯化(1∶99甲醇∶二氯甲烷至3∶97甲醇∶二氯甲烷)。得到标题化合物(2.65g，79％)，为粉红色固体。1H-NMR(CD3OD)：δppm 4.90(m，2 H)，5.06(dd，J＝17.18Hz，1.17Hz，2H)，5.18(dd，J＝10.15Hz，0.98Hz，2H)，5.98(ddd，J＝22.36Hz，10.45Hz，5.47Hz，1H)，6.84(d，J＝1.95Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.88Hz，2.05Hz，1H)，7.32(d，J＝8.98Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝208。
步骤C：
实施例：1-烯丙基-3-氯-5-硝基-1H-吲唑
Figure A20058004639200451
将按照一般操作-步骤C得到的粗化合物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷)。得到标题化合物(3.95g，82％)，为黄色固体。
实施例4：N-[1-环己基甲基-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基]苯磺酰胺
Figure A20058004639200452
步骤A：
向游离的氨基吲唑(72mg，278μmol)和三乙胺(116μl，834μmol)在二氯乙烷(5ml)中的溶液中，加入苯磺酰氯(42μl，334μmol)。反应混合物在60℃加热2h。反应冷却至室温。反应混合物用二氯甲烷稀释。有机相用1N NaOH水溶液洗涤。水层用更多二氯甲烷萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(梯度40-95％CH3CN的H2O溶液)，真空浓缩后冻干。将残余物溶于最少量的二氯甲烷中。加入1N HCl的乙醚(1ml)溶液，蒸发除去溶剂。得到标题化合物的盐酸盐(90mg，74％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)：δppm 1.01-1.11(m，2H)，1.15-1.23(m，3H)，1.53-1.57(m，2 H)，1.62-1.72(m，3H)，1.92-2.02(m，1H)，3.78(s，3H)，4.20(d，J＝7.23Hz，2H)，7.21(d，J＝8.79Hz，1H)，7.46(t，J＝7.62Hz，2 H)，7.48(d，J＝8.79Hz，1H)，7.56(t，J＝7.32Hz，1H)，7.68(d，J＝7.23Hz，2H)，8.10(s，1H)。对C13H14ClN3O2+0.1 TFA的分析计算值：C，54.46；H 4.88；N 14.43。实测值：C，54.78；H 5.12；N 14.48。
步骤B：
实施例：1-(环己基甲基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺
粗化合物以一般操作-步骤B的副产物形式得到。将其通过快速色谱法纯化(1∶1∶98甲醇∶三乙胺∶二氯甲烷)。1H-NMR(丙酮-d6)：δppm 0.96-1.05(m，2H)，1.12-1.26(m，3H)，1.57-1.71(m，5H)，1.91-2.03(m，1H)，3.09(s，2H)，4.11(d，J＝7.22Hz，2 H)，4.13(s，3H)，6.92(s，2H)，7.98(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝260。
步骤C：
实施例：1-(环己基甲基)-5-硝基-1H-吲唑
Figure A20058004639200462
将按照一般操作-步骤C得到的粗化合物通过快速色谱法纯化(1∶4EtOAc∶己烷)，分离出各异构体(所需异构体为弱极性)。得到标题化合物(8.54g，54％)，为浅黄色固体。
实施例5：N-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1H-吲唑-5-基}苯磺酰胺
Figure A20058004639200471
步骤A：
向氨基吲唑(292mg，861μmol)的二氯乙烷(9ml)溶液中，加入苯磺酰氯(132μl，1.03mmol)。反应混合物在60℃加热过夜。反应冷却至室温。反应混合物用二氯甲烷稀释。有机相用饱和NaHCO3洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(1∶99至3∶97的甲醇∶二氯甲烷)。所需化合物进一步通过在二氯甲烷中结晶纯化。得到标题化合物(236mg，69％)，为白色固体。1H-NMR(丙酮d6)：δppm 5.67(s，2H)，7.23(dd，J＝8.88，Hz 1.86Hz，1H)，7.37(d，J＝8.20Hz，1H)，7.46(t，J＝7.62Hz，2H)，7.53-7.56(m，2H)，7.58(d，J＝8.79Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.30Hz，2.44Hz，1H)，7.71(d，J＝8.01Hz，2H)，7.99(s，1H)，8.36(d，J＝1.95Hz，1H)，8.91(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝399.1。对C19H15N4O2SCl+0.1 DCM分析计算值：C，56.44；H 3.75；N 13.71。实测值：C，56.59；H 3.81；N 14.05。
步骤B：
实施例：1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1H-吲唑-5-胺
Figure A20058004639200472
Figure A20058004639200481
向硝基吲唑(5.82g，20.2mmol)在乙醇∶THF∶H2O∶饱和NH4Cl(200ml，4∶2∶1∶1)混合物中的溶液中，加入铁粉(2.5g，44.4mmol)。反应混合物在90℃加热5小时。反应冷却至室温后，向混合物中加入甲醇。反应混合物通过硅藻土垫过滤，将其用甲醇洗涤多次。滤液真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷和NaOH 1N中，用二氯甲烷萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。粗化合物(4.25g，82％)直接用于下一步中。
步骤C：
实施例：1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-硝基-1H-吲唑
Figure A20058004639200482
将按照一般操作-步骤C得到的粗化合物通过快速色谱法纯化(1∶1乙酸乙酯∶己烷至乙酸乙酯)，分离出各异构体(所需异构体为弱极性)。MS(ESI)(M+H)+＝289。
在微孔滴定板中合成酰化吲唑的操作-实施例6-19
Figure A20058004639200483
微孔滴定板中步骤A的一般操作：
将氨基吲唑的乙酸盐溶于二氯甲烷(20ml/mmol氨基吲唑)中。有机相用1N NaOH水溶液(10ml/mmol氨基吲唑)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩，得到氨基吲唑的游离碱。
向游离的氨基吲唑溶液(150μmol，800μl DCE溶液)中，加入三乙胺(63μl，3当量)，接着加入酰化试剂溶液(异氰酸盐、磺酰氯或酰氯)(1.1当量，165μmol，660μl的DCE溶液)和DMAP溶液(0.1当量，15μmol，30μl的DCE溶液)。滴定板在60℃搅拌过夜。反应冷却至室温。真空蒸发除去溶剂。将残余物溶于1.2ml二氯甲烷中，用200μl NaOH(1N)洗涤。分离各相，水相再次用2×200μl二氯甲烷萃取。有机相合并后真空蒸发。残余物通过反相HPLC纯化(梯度40-90％CH3CN的H2O溶液)，得到标题化合物的TFA盐。
实施例6：2，6-二氯-N-[3-氯-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-5-基]苯甲酰胺
Figure A20058004639200491
步骤A：
按照 微孔滴定板中步骤A的一般操作，得到所需产物。
MS(ESI)(M+H)+＝393.7。
步骤B：
实施例：3-氯-1-(环丙基甲基)-5-氨基-1H-吲唑
Figure A20058004639200492
将按照一般操作-步骤B得到的粗化合物在乙醚中研磨后，过滤。得到标题化合物的乙酸盐(1.00g，23％)，为粉红色固体。1H-NMR(CD3OD)：δppm0.39(dt，J＝6.00，4.61Hz，2H)0.54(ddd，J＝8.06，6.20，4.49Hz，2H)1.24-1.30(m，1H)1.98(s，6H)4.15(d，J＝6.83Hz，2H)6.85(dd，J＝2.05，0.68Hz，1H)7.02(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)7.38(dd，J＝8.98，0.78Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝222。
步骤C：
实施例：3-氯-1-(环丙基甲基)-5-硝基-1H-吲唑
Figure A20058004639200493
将按照一般操作-步骤C得到的粗化合物通过快速色谱法纯化(1∶2二氯甲烷∶甲苯)，分离出各异构体(所需异构体为弱极性)。得到标题化合物(3.16g，62％)，为黄色固体。NOE证实了两种异构体的结构。1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 0.43(d，J＝4.39Hz，2H)，0.52(d，J＝7.02Hz，2 H)，1.27-1.32(m，1H)，4.37(d，J＝7.89Hz，2H)，8.02(d，J＝9.65Hz，1H)，8.29(d，J＝8.77Hz，1H)，8.58(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝252。
实施例7：N-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺
Figure A20058004639200501
步骤A：
按照实施例6步骤A，得到所需产物。MS(ESI)(M+H)+＝366.1。
步骤B：
实施例：1-(4-氟苄基)-5-氨基-1H-吲唑
将按照一般操作-步骤B得到的粗化合物在乙醚中研磨后，过滤。得到标题化合物的乙酸盐(7.69g，82％)，为粉红色固体。1H-NMR(CD3OD)：δppm1.98(s，6H)5.53(s，2H)6.95-7.02(m，4H)7.18(dd，J＝8.40Hz，5.47Hz，2H)7.32(d，J＝8.79Hz，1H)7.81(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝242。
步骤C：
实施例：1-(4-氟苄基)-5-硝基-1H-吲唑
Figure A20058004639200502
将按照一般操作-步骤C得到的粗化合物通过快速色谱法纯化(1∶99甲醇∶二氯甲烷)，分离出各异构体(所需异构体为弱极性)。得到标题化合物(7.01g，60％)，为白色固体。NOE证实了两种异构体的结构。1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 5.75(s，2H)，7.15(t，J＝8.33Hz，2H)，7.32(m，2H)，7.98(d，J＝8.77Hz，1H)，8.24(d，J＝8.77Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.84(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝272。
实施例8：N-(叔丁基)-N′-[3-氯-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-5-基]脲
Figure A20058004639200511
步骤A：按照实施例6步骤A，得到所需产物。MS(ESI)(M+H)+＝320.9。
步骤B：实施例6步骤B
步骤C：实施例6步骤C
实施例9：3-({[3-氯-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基}磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯
Figure A20058004639200512
步骤A：按照实施例6步骤A，得到所需产物。MS(ESI)(M+H)+＝425.7；tR(min)：1.78。
步骤B：实施例6步骤B
步骤C：实施例6步骤C
实施例10：N-[3-氯-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-5-基]-2-(甲磺酰基)苯磺酰胺
Figure A20058004639200513
步骤A：按照实施例6步骤A，得到所需产物。MS(ESI)(M+H)+＝439.7。
步骤B：实施例6步骤B
步骤C：实施例6步骤C
实施例11：N-[3-氯-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-5-基]丙酰胺
Figure A20058004639200514
步骤A：按照实施例6步骤A，得到所需产物。MS(ESI)(M+H)+＝277.9。
步骤B：实施例6步骤B
步骤C：实施例6步骤C
实施例12：N-(叔丁基)-N′-[3-氯-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-5-基]脲
Figure A20058004639200521
步骤A：按照实施例6步骤A，得到所需产物。MS(ESI)(M+H)+＝335.6。
步骤B：实施例：3-氯-1-(环丁基甲基)-5-氨基-1H-吲唑
Figure A20058004639200522
将按照一般操作-步骤B得到的粗化合物在乙醚中研磨后，过滤。得到标题化合物的乙酸盐(1.45g，38％)，为粉红色固体。1H-NMR(CDCl3)：δppm1.76-1.92(m，4H)，1.99-2.05(m，2H)，2.10(s，3H)，2.87(ddd，J＝22.46Hz，14.94Hz，7.52Hz，1H)，4.25(d，J＝7.22Hz，2H)，6.84(d，J＝1.76Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.89Hz，2.05Hz，1H)，7.22(d，J＝8.79HZ，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝236。
步骤C：
实施例：3-氯-1-(环丁基甲基)-5-硝基-1H-吲唑
Figure A20058004639200523
将按照一般操作-步骤C得到的粗化合物通过快速色谱法纯化(1∶3二氯甲烷∶甲苯)，分离出各异构体(所需异构体为弱极性)。得到标题化合物(3.45g，64％)，为黄色固体。MS(ESI)(M+H)+＝266。
实施例13：N-[3-氯-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-5-基]丁烷-1-磺酰胺
Figure A20058004639200524
步骤A：按照实施例6步骤A，得到所需产物。MS(ESI)(M+H)+＝356.6。
步骤B：实施例12步骤B
步骤C：实施例12步骤C
实施例14：N-[3-氯-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-5-基]-2-(甲磺酰基)苯磺酰胺
Figure A20058004639200531
步骤A：按照实施例6步骤A，得到所需产物。MS(ESI)(M+H)+＝454.6。
步骤B：实施例12步骤B
步骤C：实施例12步骤C
实施例15：N-[3-氯-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-5-基]环丁烷甲酰胺
Figure A20058004639200532
步骤A：按照实施例6步骤A，得到所需产物。MS(ESI)(M+H)+＝318.6。
步骤B：实施例12步骤B
步骤C：实施例12步骤C
实施例16：N-[3-氯-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-5-基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺
Figure A20058004639200533
步骤A：按照实施例6步骤A，得到所需产物。MS(ESI)(M+H)+＝360.5；tR(min)：1.78。
步骤B：实施例12步骤B
步骤C：实施例12步骤C
实施例17：N-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-2-(甲磺酰基)苯磺酰胺
步骤A：按照实施例6步骤A，得到所需产物。MS(ESI)(M+H)+＝460.0。
步骤B：实施例7步骤B
步骤C：实施例7步骤C
实施例18：N-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]噻吩-2-甲酰胺
Figure A20058004639200542
步骤A：按照实施例6步骤A，得到所需产物。MS(ESI)(M+H)+＝352.1。
步骤B：实施例7步骤B
步骤C：实施例7步骤C
实施例19：N′-[3-氯-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-5-基]-N，N-二甲基磺酰胺
步骤A：按照实施例6步骤A，得到所需产物。MS(ESI)(M+H)+＝343.6。
步骤B：实施例12步骤B
步骤C：实施例12步骤C
实施例20：操作(磺酰胺形成)：3-({[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]氨基}磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯
Figure A20058004639200544
步骤A：
向游离的氨基吲唑(527mg，2.18mmol，1当量)和二异丙基乙基胺(2当量)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入磺酰氯(1.1当量)。反应混合物在室温加热过夜。真空蒸发除去挥发物。残余物通过快速色谱法纯化(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯2∶1)，得到标题化合物，为游离碱(红色固体，715mg，1.60mmol，74％)。
1H-NMR(CDCl3)：δppm 4.03(s，3H)5.48(s，2H)6.97(t，J＝8.69Hz，2H)7.11-7.24(m，4H)7.35-7.39(m，1H)7.40-7.43(m，1H)7.44(d，J＝0.78Hz，1H)7.94(d，J＝0.78Hz，1H)8.34(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝446。
步骤B：实施例7步骤B
步骤C：实施例7步骤C
实施例21：
N-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-2-(羟甲基)噻吩-3-磺酰胺
将3-({[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]氨基}磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯(55mg，0.12mmol，1当量)溶于5ml无水THF中。逐滴加入氢化铝锂(0.74ml0.5M THF溶液，3当量)。混合物在室温搅拌3天。反应用HCl 2M猝灭，然后用饱和NaHCO3水溶液中和。分离各相，水层用两份乙酸乙酯萃取，有机相再次合并后，用硫酸镁干燥并真空蒸发。残余物通过反相HPLC纯化(梯度10-90％CH3CN的H2O溶液)，冻干后得到标题化合物的TFA盐。得到标题化合物(26mg，40％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)：δppm 4.73(s，2H)5.54(s，2H)5.63(s，1H)6.82(br.s，1H)6.99(t，J＝8.69Hz，2H)7.08-7.20(m，5H)7.23-7.27(m，1H)7.43(dd，J＝1.95，0.59Hz，1H)8.01(dd，J＝5.18，0.90Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝418。
下面例举了部分可由上述方案和方法制得的本发明化合物。根据由一种或多种上述测定获得的测试结果，发现这些化合物对人类CB1受体具有活性。
Figure A20058004639200561
Figure A20058004639200571
Figure A20058004639200581

Claims (16)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800463920002C1
其中
R1选自-H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基和C4-8环烯基-C1-6烷基；
R2选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环烷基，其中定义R2时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-6烷基、卤素、氨基和
Figure A2005800463920002C2
R7和R8各自独立地选自-H、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、以及二价C1-6基团，其与选自R7和R8中的另一个二价基团一起形成环的一部分，其中定义R7和R8时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基和二价C1-6基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基，其中定义R3时使用的所述氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、C1-4烷氧基、氨基、硝基、氰基、氧代、羟基、C1-6环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基和-NR5R6；
其中R5和R6独立地选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、以及二价C1-8基团，其与另一个R5或R6一起可以形成环或环的一部分；以及
R4选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-和C3-6杂环基-C(＝O)-；其中定义R4时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-和C3-6杂环基-C(＝O)-任选被一个或多个选自下述的基团取代：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基和-NR5R6。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自-H和C1-6烷基；
R2选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环基和C3-8杂环烷基；其中定义R2时使用的所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环基和C3-8杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-8烷基、卤素、氨基、羟基和C1-6烷氧基、
Figure A2005800463920003C1
Figure A2005800463920003C2
Figure A2005800463920003C3
和
Figure A2005800463920003C4
R7和R8各自独立地选自-H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C3-8杂环基和C3-8杂环基-C1-6烷基；其中定义R7和R8时使用的所述C1-8烷基、C2-8烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C3-8杂环基和C3-8杂环基-C1-6烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、C3-8杂芳基、R5R6N-、C3-8环烷基-C1-4烷基、C4-8环烯基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-8杂环基或C3-8杂环基-C1-4烷基；其中定义R3时使用的所述氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、C3-8杂芳基、R5R6N-、C3-8环烷基-C1-4烷基、C4-8环烯基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-8杂环基或C3-8杂环基-C1-4烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基和-NR5R6；
其中R5和R6独立地选自-H、C1-6烷基和C2-6烯基；以及
R4选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C4-8环烯基、C6-10芳基、苯基、烯丙基、苯基-C1-4烷基、C3-8杂环基或C3-8杂环基-C1-4烷基；其中定义R4时使用的所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C4-8环烯基、C6-10芳基、苯基、烯丙基、苯基-C1-4烷基、C3-8杂环基或C3-8杂环基-C1-4烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、羟基和-NR5R6。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自-H和C1-4烷基；
R2选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基；其中定义R2时使用的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、
Figure A2005800463920004C1
Figure A2005800463920004C2
和
其中R7和R8各自独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基，其中定义R3时使用的所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：Cl、F、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和羟基；
R5和R6独立地选自-H和C1-3烷基；以及
R4选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基和C4-6环烯基，其中定义R4时使用的所述苯基、烯丙基、苯基-C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基和C4-6环烯基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、氧代、羟基和-NR5R6。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自-H和C1-3烷基；
R2是甲基、乙基、丙基、叔丁基、正丁基、苯基、苄基和噻吩基，其中定义R2时使用的所述苯基、苄基和噻吩基任选被一个或多个选自下述的基团取代：甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、
Figure A2005800463920005C1
Figure A2005800463920005C2
和
Figure A2005800463920005C3
R7和R8各自独立地选自-H、甲基、乙基、丙基、丁基、羟基、甲氧基；
R3选自氢和Cl；以及
R4选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环己基、环戊基和苄基；其中定义R4时使用的所述苯基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环己基、环戊基和苄基任选被一个或多个选自下述的基团取代：氟、氯、甲氧基、乙氧基、甲基、丁基、丙基、乙基和羟基。
5.式II化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800463920005C4
II
其中
R1选自-H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基和C4-8环烯基-C1-6烷基；
R2选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基、
Figure A2005800463920006C1
和
Figure A2005800463920006C3
其中定义R2时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基、
Figure A2005800463920006C4
Figure A2005800463920006C5
和
Figure A2005800463920006C6
任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-6烷基、卤素、氨基和C1-6烷氧基、 和
Figure A2005800463920006C9
R7和R8各自独立地选自-H、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、以及二价C1-6基团，其与选自R7和R8中的另一个二价基团一起形成环的一部分，其中定义R7和R8时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基或二价C1-6基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；
n选自0、1、2、3、4、5和6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-10烷基、C1-10烷基-C3-10环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基，其中定义R3时使用的所述氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；
其中R5和R6独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、以及二价C1-6基团，其与另一个二价R5或R6一起可以形成环或环的一部分；以及
R4选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-或C3-6杂环基-C(＝O)-；其中定义R4时使用的所述C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-或C3-6杂环基-C(＝O)-任选被一个或多个选自下述的基团取代：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基和-NR5R6。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自-H和C1-6烷基；
R2选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C3-6环烯基、C3-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基、
Figure A2005800463920007C1
和
Figure A2005800463920007C3
其中定义R2时使用的所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基、
Figure A2005800463920007C4
Figure A2005800463920008C1
和
Figure A2005800463920008C2
任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-6烷基、卤素、氨基和C1-6烷氧基、
Figure A2005800463920008C4
和
Figure A2005800463920008C5
R7和R8各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C1-6烷基、其中定义R7和R8时使用的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C1-6烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；
n选自0、1、2、3和4；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、C3-5杂芳基、R5R6N-、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基；其中定义R3时使用的所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C3-5杂芳基、R5R6N-、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C2-4烯基、卤素、C1-4烷氧基、氨基、硝基、氰基、氧代、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基、C1-6环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基和-NR5R6；
其中R5和R6独立地选自-H和C1-3烷基；以及
R4选自C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、苯基、烯丙基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基；其中定义R4时使用的所述C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、苯基、烯丙基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、羟基和-NR5R6。
7.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自-H和C1-4烷基；
R2选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烯基、C3-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基、
Figure A2005800463920009C1
Figure A2005800463920009C2
和
Figure A2005800463920009C3
其中定义R2时使用的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烯基、C3-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基、
Figure A2005800463920009C4
Figure A2005800463920009C5
和
Figure A2005800463920009C6
任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、Cl、F、氨基和C1-4烷氧基、
Figure A2005800463920009C7
和
Figure A2005800463920009C9
其中R7和R8各自独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基；
n选自0、1、2和3；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基，其中定义R3时使用的所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：Cl、F、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和羟基；
R5和R6独立地选自-H和C1-3烷基；以及
R4选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基和C4-6环烯基，其中定义R4时使用的所述苯基、烯丙基、苯基-C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基和C4-6环烯基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、氧代、羟基和-NR5R6。
8.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自-H和C1-3烷基；
R2是Cl、F、甲基、乙基、丙基、叔丁基、正丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、苄基、苯基、噻吩基、
Figure A2005800463920010C1
Figure A2005800463920010C2
和
Figure A2005800463920010C3
其中定义R2时使用的所述环丙基、环丁基、苄基、苯基、噻吩基、
Figure A2005800463920010C4
和
Figure A2005800463920010C5
任选被一个或多个选自下述的基团取代：Cl、F、C1-4烷基、
Figure A2005800463920010C6
和
Figure A2005800463920010C7
R7和R8各自独立地选自-H、Cl、F、甲基、乙基、丙基、叔丁基、正丁基和C1-4烷氧基；
n选自0、1和2；
R3选自氢和Cl；以及
R4选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环己基、环戊基和苄基；其中定义R4时使用的所述苯基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环己基、环戊基和苄基任选被一个或多个选自下述的基团取代：氟、氯、甲氧基、乙氧基、甲基、丁基、丙基、乙基和羟基。
9.权利要求1-8中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
10.权利要求1-8中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
11.权利要求1-8中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗焦虑症的药物中的用途。
12.权利要求1-8中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症、多发性硬化症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、胃肠道疾病和心血管疾病的药物中的用途。
13.药物组合物，其中包括权利要求1-8中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
14.治疗温血动物中疼痛的方法，所述方法包括向需要该治疗的所述动物施用治疗有效量的权利要求1-8中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐。
15.制备式IA化合物的方法，
Figure A2005800463920011C1
所述方法包括：使式IB化合物
Figure A2005800463920011C2
与R2SO2Cl化合物在三乙胺和二氯乙烷存在下反应，
其中
R1选自-H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基和C4-8环烯基-C1-6烷基；
R2选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环烷基，其中定义R2时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-6烷基、卤素、氨基和C1-6烷氧基、
Figure A2005800463920011C3
和
Figure A2005800463920011C5
R7和R8各自独立地选自-H、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、以及二价C1-6基团，其与选自R7和R8中的另一个二价基团一起形成环的一部分，其中定义R7和R8时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基和二价C1-6基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基，其中定义R3时使用的所述氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、C1-4烷氧基、氨基、硝基、氰基、氧代、羟基、C1-6环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基和-NR5R6；
其中R5和R6独立地选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、以及二价C1-8基团，其与另一个R5或R6一起可以形成环或环的一部分；以及
R4选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-和C3-6杂环基-C(＝O)-；其中定义R4时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-和C3-6杂环基-C(＝O)-任选被一个或多个选自下述的基团取代：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基和-NR5R6。
16.制备式IIA化合物的方法，
Figure A2005800463920013C1
所述方法包括：使式IIB化合物
与R2COCl或R2NCO化合物在三乙胺和二氯乙烷存在下反应，
其中
R1选自-H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基和C4-8环烯基-C1-6烷基；
R2选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基、
Figure A2005800463920013C3
Figure A2005800463920013C4
和
Figure A2005800463920013C5
其中定义R2时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环烷基、
Figure A2005800463920013C6
Figure A2005800463920013C7
和
Figure A2005800463920013C8
任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-6烷基、卤素、氨基和C1-6烷氧基、
Figure A2005800463920013C9
Figure A2005800463920013C10
和
Figure A2005800463920013C11
R7和R8各自独立地选自-H、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、以及二价C1-6基团，其与选自R7和R8中的另一个二价基团一起形成环的一部分，其中定义R7和R8时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基或二价C1-6基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；
n选自0、1、2、3、4、5和6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-0烷基、C1-10烷基-C3-10环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基，其中定义R3时使用的所述氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；
其中R5和R6独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、以及二价C1-6基团，其与另一个二价R5或R6一起可以形成环或环的一部分；以及
R4选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-或C3-6杂环基-C(＝O)-；其中定义R4时使用的所述C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-或C3-6杂环基-C(＝O)-任选被一个或多个选自下述的基团取代：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基和-NR5R6。
CNA2005800463924A 2004-11-11 2005-11-07 硝基吲唑衍生物 Pending CN101098857A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE04027637 2004-11-11
SE0402763A SE0402763D0 (sv) 2004-11-11 2004-11-11 Nitro indazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101098857A true CN101098857A (zh) 2008-01-02

Family

ID=33488226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800463924A Pending CN101098857A (zh) 2004-11-11 2005-11-07 硝基吲唑衍生物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20070265325A1 (zh)
EP (1) EP1814864A1 (zh)
JP (1) JP2008519832A (zh)
CN (1) CN101098857A (zh)
SE (1) SE0402763D0 (zh)
WO (1) WO2006052189A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109232358A (zh) * 2017-07-10 2019-01-18 复旦大学 吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1676841A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Esteve Laboratorios Dr. Esteve S.A. Substitited indazolyl sulfonamide and 2,3-dihydro-indolyl sulfonamide compounds, their prepartion and use in medicaments
WO2007113005A2 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 European Molecular Biology Laboratory (Embl) 2-substituted 3-aminosulfonyl-thiophene derivatives as aurora kinase inhibitors
WO2019046467A1 (en) * 2017-08-29 2019-03-07 Rutgers, The State University Of New Jersey INDAZOLES THERAPEUTIC

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795227A1 (de) * 1968-08-24 1971-11-04 Basf Ag Neue basische Azofarbstoffe der Indazolreihe
DE2653005A1 (de) * 1975-12-03 1977-06-08 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
DE3737456A1 (de) * 1986-11-04 1988-05-19 Fuji Photo Film Co Ltd Laserlichtquelle
ATE201870T1 (de) * 1988-09-15 2001-06-15 Upjohn Co 3-(stickstoff substituierte)phenyl-5-beta- amidomethyloxazoliden-2-one
US5378714A (en) * 1991-11-27 1995-01-03 Novo Nordisk A/S Antipsychotic piperidine derivatives
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1998030548A1 (fr) * 1997-01-13 1998-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. AGONISTES DU RECEPTEUR 5-HT2c ET DERIVES D'AMINOALKYLINDAZOLE
WO2000062778A1 (en) * 1999-04-15 2000-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
AU2001234958A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
SE0101387D0 (sv) * 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2836914B1 (fr) * 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109232358A (zh) * 2017-07-10 2019-01-18 复旦大学 吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006052189A1 (en) 2006-05-18
JP2008519832A (ja) 2008-06-12
EP1814864A1 (en) 2007-08-08
US20070265325A1 (en) 2007-11-15
SE0402763D0 (sv) 2004-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101098858A (zh) 吲唑磺酰胺衍生物
CN1934091B (zh) 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
US20090111865A1 (en) Benzimidazole Derivatives, Compositions Containing Them, Preparation Thereof and Uses Thereof
CN101010312B (zh) 化学趋化细胞因子受体2季盐拮抗剂
JP4549024B2 (ja) ４（フェニル−ピペラジニル−メチル）ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
CN103180299A (zh) 四氢化萘和二氢化茚衍生物、含其的药物组合物及其在治疗中的用途
CN101014581A (zh) 用于治疗抑郁的新哌啶衍生物
CN1989100A (zh) 治疗性化合物
JP5718898B2 (ja) セロトニン５−ｈｔ６受容体の調節に応答する障害を処置するのに好適なｎ−フェニル−（ピペラジニルまたはホモピペラジニル）−ベンゼンスルホンアミドまたはベンゼンスルホニル−フェニル−（ピペラジンまたはホモピペラジン）化合物
CN103189337A (zh) 氨基二氢化茚衍生物、包含所述氨基二氢化茚衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途
CN103209964A (zh) 苯烷基胺衍生物、含其的药物组合物及其在治疗中的用途
CN104011028A (zh) N-取代的氨基苯并环庚烯、氨基四氢化萘、氨基茚满和苯烷基胺衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途
KR101170184B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체, 그를 포함하는 조성물, 및 그의 제조방법 및 그의 용도
ZA200503553B (en) 4(Pheny-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders
CN101495450A (zh) 用于治疗疼痛、胃肠道疾病和癌症的异吲哚衍生物
US20050176699A1 (en) Benzodiazepine derivatives, preparation thereof and use thereof
US5594141A (en) Certain aminomethyl biphenyl, aminomethyl phenyl pyridine and aminomethyl phenyl pyrimidine derivatives; novel dopamine receptor subtype selective ligands
US7517898B2 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
CN101098857A (zh) 硝基吲唑衍生物
ES2286474T3 (es) Derivados de 4-(finilpiperazinilmetil) benzamida y su uso para el tratamiento de dolor o transtornos gastrointestinales.
US20080221178A1 (en) Benzimidazole Derivatives,Compositions Containing Them, Preparation Thereof and Uses Thereof
US6242448B1 (en) Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands
US20070161619A1 (en) Pyrroloquinoline and piperidoquinoline derivatives, preparation thereof, compositions containing them and uses thereof
ZA200505189B (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preperations thereof and uses thereof
ES2285179T3 (es) Derivados de fenil-piperidin-4-ilidene-metil-benzamida para el tratamiento de dolor o trastornos gastrointestinales.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080102