CN101098858A - 吲唑磺酰胺衍生物 - Google Patents

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CN101098858A CNA2005800464236A CN200580046423A CN101098858A CN 101098858 A CN101098858 A CN 101098858A CN A2005800464236 A CNA2005800464236 A CN A2005800464236A CN 200580046423 A CN200580046423 A CN 200580046423A CN 101098858 A CN101098858 A CN 101098858A
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Abstract

本发明制备了式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R8如说明书中定义，以及盐和包括这些化合物的药物组合物。它们可用于治疗，特别是控制疼痛。

Description

吲唑磺酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及作为CB1受体配体的治疗性化合物、包含这些化合物的药物组合物、其制备方法和用途；更具体地，本发明涉及作为CB1受体激动剂的化合物。更具体地，本发明涉及有效治疗疼痛(pain)、癌症(cancer)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、帕金森病(Parkinson’s disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s chorea)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、焦虑症(anxiety disorders)、胃肠道疾病(gastrointestinal disorder)和心血管疾病(cardiovascular disorder)的化合物。
背景技术
多年以来，疼痛控制(pain management)一直是重要的研究领域。已为众所周知的是，大麻素受体(例如CB1受体、CB2受体)配体，包括激动剂、拮抗剂和反激动剂，通过与CB1和/或CB2受体相互作用来减轻各种动物模型中的疼痛。通常，CB1受体支配性地(predominately)位于中枢神经系统，而CB2受体主要位于外周(periphery)，并且主要受限于来源于免疫系统的细胞和组织。
尽管CB1受体激动剂，例如Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)和花生四烯酸(anadamide)，可用于动物抗伤害感受模型，但是它们往往产生不希望的CNS副作用，例如影响精神行为的副作用、滥用潜力、药物依赖性和耐受性等。已知这些不希望的副作用由位于CNS中的CB1受体来介导。然而，一系列证据表明，作用于外周部位或具有有限CNS暴露的CB1激动剂能够控制人类或动物的疼痛，使总体内分布得到极大改善。
因此，需要新的CB1受体配体例如激动剂、拮抗剂和反激动剂，其可用于控制疼痛或治疗其它相关症状或疾病，并降低不希望的CNS副作用或使其最小化。
发明内容
本发明提供了可用于治疗疼痛和其它相关症状或疾病的CB1受体配体。
定义
除非本说明书中另外特别指明，本说明书中使用的命名法通常遵循Nomenclature of Organic Chemistry，Sections A，C，D，E，F，and H，PergamonPress，Oxford，1979中给出的实例和规则，在此将其示例性化学结构名称和命名化学结构的规则引入本文作为参考。化合物的名称还可以任选地采用化学命名程序生成：ACD/ChemSketch，5.09版本/2001年9月，AdvancedChemistry Development，Inc.，多伦多，加拿大。
“CB1/CB2受体”是指CB1和/或CB2受体。
单独使用或者作为前缀使用时，术语“Cm-n”或“；Cm-n基团”是指任何具有m-n个碳原子、且具有0-n个选自O、S、N和P中的多价杂原子的基团，其中m和n是0或正整数，且n＞m。例如“C1-6”是指具有1-6个碳原子、且具有0-6个选自O、S、N和P中的多价杂原子的化学基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烃”是指任何仅仅含有碳和氢原子且至多14个碳原子的结构。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烃基部分”或“烃基”是指任何由烃除去一个或多个氢所得到的结构。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷基”是指包含1至约12个碳原子的一价直链或支链烃基。除非另外指明，“烷基”通常包括饱和烷基和不饱和烷基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“亚烷基(alkylene)”是指含有1至约12个碳原子的二价直链或支链烃基，其用于将两个结构连接在一起。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烯基”是指具有至少一个碳碳双键且含有至少2个、至多约12个碳原子的一价直链或支链烃基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“炔基”是指具有至少一个碳碳叁键且含有至少2个、至多约12个碳原子的一价直链或支链烃基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环烷基”是指包含至少3个、至多约12个碳原子的一价含环的烃基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环烯基”是指具有至少一个碳碳双键且含有至少3个、至多约12个碳原子的一价含环的烃基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环炔基”是指具有至少一个碳碳叁键且含有至多7个、至多约12个碳原子的一价含环的烃基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“芳基”是指具有一个或多个具芳香性(例如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环、且含有5个、至多约14个碳原子的一价烃基，其中连接基(radical)位于芳香环的碳上。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语″非芳族基团″或″非芳族的″是指不含具芳香性(例如4n+2个离域电子)的环的化学基团或部分。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“亚芳基”是指具有一个或多个具芳香性(例如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环、且含有5个、至多约14个碳原子的二价烃基，其用于将两个结构连接在一起。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环”是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S中的多价杂原子作为环结构的一部分且(一个或多个)环中包括至少3个、至多约20个原子的含环结构或分子。杂环可以是饱和或不饱和的，含有一个或多个双键，且杂环可以含有不止一个环。当杂环含有不止一个环时，环可以是稠合的或未稠合的。稠合环通常是指共享其间两个原子的至少两个环。杂环可以具有或不具有芳香性。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂烷基”是指由烷基中的一个或多个碳原子被一个或多个选自N、O、P和S中的杂原子替代所形成的基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂芳族基团”是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S中的多价杂原子且(一个或多个)环中包括至少3个、至多约20个碳原子的含环结构或分子，其中该含环结构或分子具有芳香性(例如4n+2个离域电子)。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环基团(heterocyclicgroup)”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”、“杂环(heterocyclic)”或“杂环并(heterocyclo)”是指由杂环通过除去其一个或多个氢衍生得到的基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环基(heterocyclyl)”是指由杂环通过除去该杂环环碳上的一个氢衍生得到的一价基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“亚杂环基”是指由杂环通过除去其两个氢衍生得到的二价基团，其用于将两个结构连接在一起。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂芳基”是指具有芳香性的杂环基，其中该杂环基的连接基位于杂环基芳香环的碳上。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环烷基”是指不具有芳香性的杂环基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“亚杂芳基”是指具有芳香性的亚杂环基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“亚杂环烷基”是指不具有芳香性的亚杂环基。
作为前缀使用时，术语″六元″是指具有含六个环原子的环的基团。
作为前缀使用时，术语″五元″是指具有含五个环原子的环的基团。
五元环的杂芳基是指具有含五个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。
示例性的五元环的杂芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。
六元环的杂芳基是指具有含六个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。
示例性的六元环的杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
作为前缀使用时，术语“取代的”是指这样的结构、分子或基团，其中一个或多个氢被一个或多个C1-12烃基或一个或多个含有选自N、O、S、F、Cl、Br、I和P中的一个或多个杂原子的化学基团替代。示例性的含有一个或多个杂原子的化学基团包括杂环基、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代(＝O)、亚胺基(＝NR)、硫代(＝S)和肟基(＝N-OR)，其中各“R”是C1-12烃基。例如，取代的苯基可以指硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氨基苯基等，其中硝基、吡啶基、甲氧基、氯和氨基可以替代苯基环上的任何适宜的氢。
作为紧跟一个或多个化学基团名称的第一结构、分子或基团的后缀使用时，术语“被取代”是指将第一结构、分子或基团中的一个或多个氢使用一个或多个指定化学基团替代得到的第二结构、分子或基团。例如，“被硝基取代的苯基”是指硝基苯基。
术语“任选取代(的)”是指取代的和未取代的基团、结构或分子。
杂环包括例如单环杂环，例如：氮丙啶(aziridine)、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊环、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、二氧杂环己烷、高哌啶(homopiperidine)、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂(2，3，4，7-tetrahydro-1H-azepine)、高哌嗪(homopiperazine)、1，3-二氧杂环庚烷(1，3-dioxepane)、4，7-二氢-1，3-二氧杂(4，7-dihydro-1，3-dioxepin)和氧杂环庚烷(hexamethylene oxide)。
此外，杂环包括芳族杂环，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、唑、吡唑、异噻唑、异唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-二唑。
此外，杂环包括多环杂环，例如吲哚、二氢吲哚、异二氢吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二烷(1，4-benzodioxa)、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、色满、异色满、呫吨、吩噻、噻蒽、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌间二氮杂苯(perimidine)、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、1，2-苯并异唑、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黄嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士啶(pyrolizidine)和喹诺里西啶(quinolizidine)。
除了上述多环杂环以外，杂环还包括这样的多环杂环，其中两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环的实例包括奎宁环(quinuclidine)、二氮杂双环[2.2.1]庚烷和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。
杂环基包括例如单环杂环基，例如：氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊环基、环丁砜基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、二氧杂环己烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂基、高哌嗪基、1，3-二氧杂环庚烷基、4，7-二氢-1，3-二氧杂基和氧杂环庚烷基。
此外，杂环基包括芳族杂环基或杂芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。
此外，杂环基包括多环杂环基(包括芳族的或非芳族的)，例如吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、色满基、异色满基、呫吨基、吩噻基、噻蒽基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、1，2-苯并异唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士啶基和喹诺里西啶基。
除了上述多环杂环基以外，杂环基还包括这样的多环杂环基，其中两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环基的实例包括奎宁环基、二氮杂双环[2.2.1]庚基和7-氧杂双环[2.2.1]庚基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R选自烃基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“芳氧基”是指通式-O-Ar的基团，其中-Ar是芳基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂芳氧基”是指通式-O-Ar′的基团，其中-Ar′是杂芳基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“胺(amine)”或“氨基(amino)”是指通式-NRR’的基团，其中R和R’独立地选自氢或烃基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语″酰基″是指-C(＝O)-R，其中-R是任选取代的烃基、氢、氨基或烷氧基。酰基包括例如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、乙氧羰基(carboethoxy)和二甲基氨甲酰基。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
作为基团前缀使用时，“卤代”是指该基团的一个或多个氢被一个或多个卤素替代。
“RT”或“rt”是指室温。
第一环基团与第二环基团“稠合”是指第一环和第二环之间共享至少两个原子。
除非另外指明，“连接(link)”、“连接的(linking)”或“被连接的(linked)”是指共价连接或结合。
当第一基团、结构或原子″直接连接″第二基团、结构或原子时，该第一基团、结构或原子中的至少一个原子与该第二基团、结构或原子中的至少一个原子形成化学键。
“饱和碳”是指结构、分子或基团中与该碳原子相连的所有键都是单键的碳原子。换句话说，没有双键或叁键与该碳原子相连，该碳原子通常采取sp3原子轨道杂化。
“不饱和碳”是指结构、分子或基团中至少一个与该碳原子相连的键不是单键的碳原子。换句话说，存在至少一个双键或叁键与该碳原子相连，该碳原子通常采取sp或sp2原子轨道杂化。
具体实施方式
一方面，本发明提供了式I化合物、其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或混合物：
Figure A20058004642300191
其中
R1选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-5杂芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基或C1-6烷氧羰基；其中定义R1时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-5杂芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基或C1-6烷氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR4R5，以及C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C1-6烷基；
R2选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-5杂芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基或C1-6烷氧羰基；其中定义R2时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-5杂芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基或C1-6烷氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR4R5，以及C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C1-6烷基；
任选地，R1和R2与它们连接的N一起可以形成3-10元芳族环、杂芳族环或杂环烷基环；其中所述芳族环、杂芳族环或杂环烷基环任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、羰基、氨甲酰基、乙酰基、乙酰氨基和羟基；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R4R5N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基，其中定义R3时使用的所述氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R4R5N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR4R5；
其中R4和R5独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、以及二价C1-6基团，其与另一个二价R4或R5一起可以形成环或环的一部分，其中所述环任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和羟基；以及
R8选自C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-或C3-6杂环基-C(＝O)-；其中定义R8时使用的所述C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-或C3-6杂环基-C(＝O)-任选被一个或多个选自下述的基团取代：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基和-NR4R5。
具体地说，本发明化合物为下述式I化合物，其中
R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-6环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基或C1-4烷氧羰基；其中定义R1时使用的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-6环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基或C1-4烷氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、氨基、氧代、氰基、硝基、羟基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-4烷基和-NR4R5；
R2选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-6环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基或C1-4烷氧羰基；其中定义R2时使用的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-6环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基或C1-4烷氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、氨基、氧代、氰基、硝基、羟基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-4烷基和-NR4R5；
R1和R2与它们连接的N一起可以形成3-6元芳族环、杂芳族环或杂环烷基环；其中所述芳族环、杂芳族环或杂环烷基环任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧羰基、羰基、氨甲酰基、乙酰基、乙酰氨基和羟基；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C3-5杂芳基、R4R5N-、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基；其中定义R3时使用的所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C3-5杂芳基、R4R5N-、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C2-4烯基、卤素、C1-4烷氧基、氨基、硝基、氰基、氧代、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基、C1-6环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基和-NR4R5；
其中R4和R5独立地选自-H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、以及二价C1-6基团，其与另一个二价R4或R5一起可以形成环或环的一部分，其中所述环任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和羟基；以及
R8选自C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基；其中定义R8时使用的所述C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR4R5。
更具体地说，本发明化合物为下述式I化合物，
R1选自氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C4-6环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-4烷基或C1-2烷氧羰基；其中定义R1时使用的所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C4-6环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-4烷基或C1-2烷氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、氨基、氰基、氧代、羟基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-4烷基、C6-8芳基、C6-8芳基-C1-4烷基；
R2选自氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C4-6环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-4烷基或C1-2烷氧羰基；其中定义R2时使用的所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C4-6环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-4烷基或C1-2烷氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、氨基、氰基、氧代、羟基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-4烷基、C6-8芳基，C6-8芳基-C1-4烷基；
R1和R2与它们连接的N一起可以形成选自下述的基团：1，2，3，6-四氢-吡啶基、1，2，3-二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-三唑基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环庚烷基、1，4-苯并二氧杂环己烷基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二氧杂环己烷基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2，3-二氢吡喃基、2，5-二氢呋喃基、4，7-二氢-1，3-二氧杂基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、苯并呋喃基、色满基、色烯基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、呋咱基、呋喃基、环己基(hexamethylene)、高哌嗪基、咪唑啉基、吲唑基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色满基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、萘啶基、唑基、环氧丙烷基、氧基(oxidyl)、环氧乙烷基、吩噻基、酞嗪基、苯基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、二氧噻吩烷基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、硫吗啉基、四氢噻吩基(thiophanyl)、噻喃基、三嗪基和呫吨基；
其中定义R1和R2时使用的所述1，2，3，6-四氢-吡啶基、1，2，3-二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-三唑基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环庚烷基、1，4-苯并二氧杂环己烷基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二氧杂环己烷基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2，3-二氢吡喃基、2，5-二氢呋喃基、4，7-二氢-1，3-二氧杂基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、苯并呋喃基、色满基、色烯基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、呋咱基、呋喃基、环己基、高哌嗪基、咪唑啉基、吲唑基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色满基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、萘啶基、唑基、环氧丙烷基、氧基、环氧乙烷基、吩噻基、酞嗪基、苯基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、二氧噻吩烷基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、硫吗啉基、四氢噻吩基、噻喃基、三嗪基和呫吨基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氢、卤素、氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-2烷基、C1-3烷氧羰基、羰基、氨甲酰基、乙酰基、乙酰氨基和羟基；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基，其中定义R3时使用的所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-6烷基、卤素、C1-2烷氧基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基和-NR4R5；
其中R4和R5独立地选自-H、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、以及二价C1-4基团，其与另一个二价R4或R5一起可以形成环或环的一部分；其中所述环任选被一个或多个选自下述的基团取代：甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和羟基；以及
R8选自苯基、烯丙基、苯基-C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基和C4-6环烯基，其中定义R8时使用的所述苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基和C4-6环烯基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、氧代、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR4R5。
最具体地说，本发明化合物为下述式I化合物，其中
R1选自氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、己基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环戊烯基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、四氢噻吩基、苯基、苯甲基、2-苯基乙基、嘧啶基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基或甲氧羰基；其中定义R1时使用的乙基、丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、己基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环戊烯基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、四氢噻吩基、苯基、苯甲基、2-苯基乙基、嘧啶基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基或甲氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基、氨基、氰基、氧代、羟基、吡咯烷基和苯基甲基；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、己基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环戊烯基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、四氢噻吩基、苯基、苯甲基、2-苯基乙基、嘧啶基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基或甲氧羰基；其中定义R2时使用的乙基、丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、己基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环戊烯基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、四氢噻吩基、苯基、苯甲基、2-苯基乙基、嘧啶基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基或甲氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基、氨基、氰基、氧代、羟基、吡咯烷基和苯基甲基；
R1和R2与它们连接的N一起可以形成选自下述的基团：环己基、1，2，3，6-四氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基或吗啉基；其中定义R1和R2时使用的所述环己基、1，2，3，6-四氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基或吗啉基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氢、卤素、氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-2烷基、C1-3烷氧羰基、羰基、氨甲酰基、乙酰基、乙酰氨基和羟基；
R3选自氢、氯(Cl)、二乙氨基、环己基甲氨基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、叔丁基、正丁基、2-甲基-2-丁基、异戊基、2-甲氧基-2-丙基、2-羟基-丙基、1-甲基-丙基、1，1-二甲基-丙基、1，1-二甲基-3-丁烯-1-基、乙基、2-丙基和-NR4R5；其中定义R3时使用的所述二乙氨基、环己基甲氨基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、叔丁基、正丁基、2-甲基-2-丁基、异戊基、2-甲氧基-2-丙基、2-羟基-丙基、1-甲基-丙基、1，1-二甲基-丙基、1，1-二甲基-3-丁烯-1-基、乙基、2-丙基和-NR4R5任选被一个或多个选自下述的基团取代：氢和甲基；
其中R4和R5独立地选自-H、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、以及二价C1-4基团，其与另一个二价R4或R5一起可以形成选自吗啉基和哌嗪基中的基团；其中所述吗啉基和哌嗪基任选被一个或多个选自下述的基团取代：甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和羟基；以及
R8选自苯基、烯丙基、环己基、环戊烯基、环丁基、环丙基、环己基、环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-哌啶基、N-甲基-2-哌啶基和苄基；其中定义R8时使用的所述苯基、环己基、环戊烯基、环丁基、环丙基、环己基、环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-哌啶基、N-甲基-2-哌啶基和苄基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、氨基、氰基、氧代、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和三氟甲基。
应该理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以以对映或非对映形式存在或分离成对映或非对映形式，或者作为外消旋混合物存在。本发明包括式I化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其混合物。本发明化合物的光学活性形式可以通过如下方式制备：例如外消旋物的手性色谱分离、从光学活性原料合成，或者基于下面所描述的不对称合成。
还可以理解，本发明的某些化合物可以作为几何异构体，例如烯烃的E和Z异构体而存在。本发明包括式I的化合物的任何几何异构体。还可以理解本发明包含式I化合物的互变体。
还可以理解本发明的某些化合物可以以溶剂化，例如水合形式存在，以及未溶剂化的形式存在。还可以理解本发明包含式I化合物的所有这些溶剂化形式。
式I化合物的盐也在本发明的范围内。本发明化合物的药学上可接受的盐通常可以使用本领域已知的标准操作获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如，HCl或乙酸)反应，得到生理学可接受的阴离子。也可以通过在含水介质中，用一当量碱金属或碱土金属的氢氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合适的碱性有机胺(例如胆碱或甲葡胺)处理具有合适酸性质子(例如羧酸或苯酚)的本发明化合物，接着通过常规纯化技术处理以制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。
在一个实施方式中，可将上述式I的化合物转化为药学上可接受的盐或其溶剂化物，特别是酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
现在，我们已发现本发明化合物具有作为药物的活性，特别是作为CB1受体的调节剂或配体例如激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂。更具体地，本发明化合物显示出作为CB1受体激动剂的选择性活性并用于治疗，特别是缓解各种疼痛病症，例如慢性疼痛(chronic pain)、神经性疼痛(neuropathic pain)、急性疼痛(acute pain)、癌症疼痛(cancer pain)、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛(migraine)、内脏痛(visceral pain)等。然而，这种列举不应解释为穷举性的。另外，本发明化合物可用于其中存在或牵涉CB1受体功能紊乱的其它疾病状态。此外，本发明的化合物可用于治疗癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、焦虑症、胃肠道疾病和心血管疾病。
本发明的化合物可用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫疾病，例如关节炎，用于皮肤移植、器官移植和类似手术需要，用于胶原性疾病、各种变态反应、用作抗肿瘤药和抗病毒药。
本发明的化合物可用于以下疾病状态，其中在范例中存在或牵涉阿片样受体的退化或功能异常。这可以包括在诊断技术和成像应用(例如正电子成像术(PET))中使用本发明化合物的同位素标记变体。
本发明的化合物用于治疗腹泻、抑郁、焦虑和应激相关的病症(stress-related disorders)，例如创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)、惊恐性障碍(panic disorder)、广泛性焦虑症、社交恐惧症(social phobia)和强制性障碍(obsessive compulsive disorder)、尿失禁(urinary incontinence)、早泄、各种心理疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠道疾病(例如便秘、功能性胃肠道疾病例如肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome)和机能性消化不良)、帕金森病和其它运动障碍、外伤性脑损伤、中风、心肌梗塞后的心脏保护(cardioprotection)、脊椎伤损和药瘾，包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质及其它药物滥用，和交感神经系统紊乱例如高血压。
本发明的化合物可用作止痛剂，在全身麻醉和监视麻醉护理(monitoredanaesthesia care)过程中使用。不同性质试剂的组合通常用于获得保持麻醉状态(例如：遗忘、痛觉缺失、肌肉放松和镇静)所需效果的平衡。该组合包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂(neuromuscular blockers)和阿片样物质。
上述任何式I化合物在制备用于治疗上述任何病症的药物中的用途也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要这种治疗的患者。
因此，本发明提供用于治疗的上述式I化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物。
另一方面，本发明提供上述式I化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
除非另有相反说明，在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应理解。本发明的上下文中，术语“治疗”还包括给药有效量的本发明化合物，以减轻预先存在的急性或慢性疾病状况或复发病症。该定义还包括用于防止复发病症的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。
本发明的化合物可用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。
在治疗温血动物例如人时，本发明的化合物可以以常规药物组合物的形式通过各种路径给药，包括口服、肌内、皮下、局部地、鼻内、腹腔内、胸内(intrathoracially)、静脉内、硬膜外、鞘内、胸室内(intracerebroventricularly)和注入关节。
在本发明的一个实施方式中，给药途径可为口服、静脉内或肌内。
当确定对于特定患者最适合的各用药法和剂量水平时，剂量将取决于给药路径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其它因素。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性、药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以为一种或多种物质，其可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片状崩解剂(table disintegrating agents)；其也可以是包封材料。
在粉剂中，载体为微细粉碎固体，其可以为与本发明微细粉碎的化合物或者活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有必须粘合性质的载体以合适的比例混合并以所需的形状和尺寸压缩。
为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通过搅拌在其内分散活性组分。然后将熔化的均匀混合物倒入适当尺寸的模具中并使之冷却和凝固。
合适的载体可以为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语“组合物”还意图包括活性组分与作为载体提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分(有或没有其它载体)被与之结合的载体包围。相似地，还包括扁囊剂。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性组分的无菌水或水丙二醇溶液可以为适合肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以配制为聚乙二醇水溶液的形式。
口服用水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、增溶剂和增稠剂来制备。口服用的含水混悬剂可以通过将微细粉碎的活性组分和粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料例如天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物配制领域已知的其它悬浮剂。
基于给药的方式，药物组合物优选地包括0.05％至99w％(重量％)，更优选0.10至50w％的本发明化合物，所有百分比都是基于组合物总重。
本领域普通技术人员可以利用已知的标准来确定实践本发明的治疗有效量，所述标准包括单个患者的年龄、体重和反应，并可以在正在被治疗或预防的疾病的范围内解释。
本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备药物中的用途。
本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
此外，提供任何式I化合物在制备用于治疗各种疼痛病症的药物中的用途，疼痛包括但不限于：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。
本发明的另一方面提供治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要这种治疗的患者。
此外，提供一种药物组合物，包括式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。
特别是，提供用于治疗，更具体地用于治疗疼痛的药物组合物，其包括式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。
此外，提供用于治疗上述任何病症的药物组合物，其包括式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。
另一方面，本发明提供制备本发明化合物的方法。
在一实施方案中，本发明提供了制备式II化合物的方法，所述方法包括下述步骤：
Figure A20058004642300291
使式III化合物
Figure A20058004642300292
与R4R5NH化合物反应形成式II化合物，其中
R1选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-5杂芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基或C1-6烷氧羰基；其中定义R1时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-5杂芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基或C1-6烷氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR4R5，以及C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C1-6烷基；
R2选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-5杂芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基或C1-6烷氧羰基；其中定义R2时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-5杂芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基或C1-6烷氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR4R5，以及C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C1-6烷基；
任选地，R1和R2与它们连接的N一起可以形成3-10元芳族环、杂芳族环或杂环烷基环；其中所述芳族环、杂芳族环或杂环烷基环任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、羰基、氨甲酰基、乙酰基、乙酰氨基和羟基；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R4R5N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基，其中定义R3时使用的所述氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R4R5N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR4R5；
其中R4和R5独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、以及二价C1-6基团，其与另一个二价R4或R5一起可以形成环或环的一部分，其中所述环任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和羟基；以及
R8选自C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-或C3-6杂环基-C(＝O)-；其中定义R8时使用的所述C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-或C3-6杂环基-C(＝O)-任选被一个或多个选自下述的基团取代：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基和-NR4R5。
按照下面通用操作中描述的合成路线，本发明其它实施方案提供了制备本发明化合物的方法：
通用操作1(氨基吲唑的合成)：
Figure A20058004642300311
通用操作2(吲唑的烷基化)
Figure A20058004642300312
通用操作3(吡咯烷基吲唑的合成)
Figure A20058004642300321
通用操作4(氨基吲唑的还原烷基化)
Figure A20058004642300322
通用操作5(3-氯吲唑的胺化)
Figure A20058004642300323
通用操作6(吲唑磺酰胺的合成)
Figure A20058004642300324
通用操作7(3-氯吲唑磺酰胺的胺化)
Figure A20058004642300325
本发明化合物可以按照方案1-3中描述的合成路线，采用本文公开的一种或多种方法制备。
方案1.
Figure A20058004642300331
方案2.
Figure A20058004642300332
生物学评价
hCB1和hCB2受体结合
将得自Receptor Biology的人类CB1受体(hCB1)或得自BioSignal的人类CB2受体(hCB2)膜在37℃解冻，穿过25-号钝头针3次，在大麻素结合缓冲液(50mM Tris、2.5mM EDTA、5mM MgCl2和0.5mg/mL BSA，不含脂肪酸，pH7.4)中稀释，并将含有适量蛋白质的等分试样分配至96-孔板中。从10点剂量-反应曲线来评价本发明化合物对hCB1和hCB2的IC50，所述剂量-反应曲线是在300μl的最终体积中以每孔20000-25000dpm的3H-CP55，940(0.17-0.21nM)而获得的。分别确定不含和含有0.2μM HU210时的总结合和非特异性结合。将板涡旋并在室温培养60分钟，通过Unifilters GF/B(在0.1％聚乙烯亚胺中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤缓冲液(50mM Tris、5mM MgCl2、0.5mg BSA，pH7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。
hCB1和hCB2GTPγS结合
将得自Receptor Biology的人类CB1受体(hCB1)或人类CB2受体(hCB2)膜(BioSignal)在37℃解冻，穿过25-号钝头针3次，在GTPγS结合缓冲液(50mM Hepes、20mM NaOH、100mM NaCl、1mM EDTA、5mM MgCl2、0.1％BSA，pH7.4)中稀释。本发明化合物的EC50和Emax由10点剂量-反应曲线来评价，所述剂量-反应曲线是在300μl体积中用每孔含适量膜蛋白和GTPg35S (0.11-0.14nM，100000-130000dpm)而获得的。分别确定不含和含有1μM(hCB2)或10μM(hCB1)Win 55，212-2的基本和最大刺激结合。将膜用56.25μM(hCB2)或112.5μM(hCB1)GDP预培育5分钟，然后分配至板(最终15μM(hCB2)或30μM(hCB1)GDP)。将板涡旋并在室温培育60分钟，通过Unifilters GF/B(在水中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤缓冲液(50mM Tris、5mM MgCl2、50mM NaCl，pH7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。以同样的方式进行拮抗剂逆转(antagonist reversal)研究，不同之处在于：(a)在恒定浓度的拮抗剂存在下获得激动剂剂量-反应曲线，或(b)在恒定浓度的激动剂存在下获得拮抗剂剂量-反应曲线。
基于上述试验，本发明具体化合物对具体受体的离解常数(Ki)可使用下列公式测定：
Ki＝IC50/(1+[rad]/Kd)，
其中IC50是本发明化合物被观察到50％置换时的浓度；
[rad]是此时放射性配体的标准或参比浓度；和
Kd是放射性配体对具体受体的离解常数。
利用上述测定，测得大部分本发明化合物对人类CB1受体的Ki值位于36-5700nM范围内。测得大部分本发明化合物对人类CB2受体的Ki值位于约1.6-36nM范围内。
实施例
通过下面的实施例进一步对本发明进行更详细的描述，借助这些实施例所描述的方法，可以对本发明化合物进行制备、纯化、分析和生物学测试，这些实施例不应当解释为对本发明构成限制。
当给出保留时间(tR)值时，其LC/MS条件如下：柱：Phenomenex Synergy4u Polar-RP 80A，30X2.00mm；流动相A：0.1％TFA的水溶液，B：0.1％TFA的乙腈溶液；梯度：在2.25分钟内由90∶10(A/B)线性至5∶95(A/B)，保持0.75分钟，重新平衡时间：在10％B下0.5分钟。当给出容量因子(k′)时，其LC/MS条件如下：柱：Zorbax C-18；流动相：A-0.05％TFA的水溶液，B-0.05％TFA的乙腈溶液；梯度：10-95％B，1mL/min，40℃。
实施例1
3-氯-1-(4-氟苄基)-N，N-二丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺
Figure A20058004642300351
步骤A.3-氯-1-(4-氟苄基)-N，N-二丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺
Figure A20058004642300352
向烷基-吲唑(1当量)的二氯甲烷(20ml/mmol吲唑)溶液中，加入氯磺酸(5当量)。反应混合物加热回流，直到全部吲唑消耗完全(通常是7小时)。由溶剂分离后，吲唑-磺酸呈现为褐色油状物。反应冷却至室温。加入亚硫酰二氯(1ml/mmol吲唑)。反应在室温搅拌直到全部吲唑-磺酸(褐色油状物)消耗完全(通常是过夜)。将反应混合物缓慢倾入碎冰和水的混合物中。水层用二氯甲烷萃取(2x)。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。将粗化合物溶解于二氯乙烷中(20ml/mmol吲唑)。加入三乙胺(1当量)，接着加入胺(1当量)。反应混合物在室温搅拌，直到全部磺酰氯消耗完全(通常是1小时)。加入更多的二氯乙烷，有机相用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。快速色谱法纯化(二氯甲烷至1∶99甲醇∶二氯甲烷)，得到标题化合物(2.22g，37％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ ppm0.77(t，J＝7.42Hz，6H)，1.45(六重峰，J＝7.38Hz，4H)，2.98-3.02(m，4H)，5.52(s，2H)，6.96(t，J＝8.69Hz，2H)，7.23(dd，J＝8.40Hz，5.27Hz，2H)，7.69(d，J＝8.98Hz，1H)，7.73-7.76(m，1H)，8.04-8.05(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝424。
步骤B.3-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑
Figure A20058004642300361
在0℃，将NaH在液体石蜡中的60％悬浮液(1.1当量)逐滴加入至吲唑(1当量)的DMF(4mL/mmol吲唑)溶液中。反应混合物在0℃下搅拌1h。加入卤化物(1.1当量)。反应温热至室温，然后搅拌直到全部吲唑消耗完全(通常是过夜)。反应通过将其缓慢倾入冰水中猝灭。部分蒸发除去溶剂，混合物用EtOAc稀释。分离各相，有机相用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。得到标题化合物(2.10g，87％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)：δppm 5.50(s，2H)，6.99(m，2H)，7.21(m，3H)，7.31(dt，J＝8.59Hz，0.88Hz，1H)，7.40(ddd，J＝8.40Hz，6.93Hz，1.07Hz，1H)，7.69(dt，J＝8.10，1.12Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝261。对C14H10ClFN2的分析计算值：C，64.50；H，3.87；N，10.75。实测值：C，64.92；H，3.86；N，10.78。
实施例2
1-[(3-氯苯基)甲基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-3-(1-吡咯烷基)-1H-吲唑-5-磺酰胺
Figure A20058004642300371
步骤A.1-[(3-氯苯基)甲基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-3-(1-吡咯烷基)-1H-吲唑-5-磺酰胺
Figure A20058004642300372
按照与实施例1，步骤A相同的操作，得到标题化合物(0.09g，52％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.86(m，2H)2.05(m，4H)2.52(s，6H)2.57(m，2H)2.72(m，2H)3.06(d，J＝5.08Hz，2H)3.68(d，J＝6.44Hz，3H)5.36(s，2H)7.06(m，1H)7.23(m，4H)7.70(m，1H)8.37(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝476。
步骤B.1-[(3-氯苯基)甲基]-3-(1-吡咯烷基)-1H-吲唑
Figure A20058004642300373
将1，4-二溴丁烷(0.9当量)加入至含有胺(1当量)、DMF(5mL/mmol胺)和CS2CO3(2当量)的混合物中。混合物在80℃加热过夜。对反应混合物进行真空浓缩；将残余物吸收至二氯甲烷中，用盐水洗涤(3x)。有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩后，残余物通过快速色谱法纯化。得到标题化合物(1.12g，72％)，为浅褐色油状物。MS(ESI)(M+H)+＝312。
实施例3
N-(环丙基甲基)-3-(二乙氨基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-N-丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺
Figure A20058004642300381
步骤A.N-(环丙基甲基)-3-(二乙氨基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-N-丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺
按照与实施例1，步骤A相同的操作，得到标题化合物(0.16g，68％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.16(m，2H)0.49(m，2H)0.89(m，4H)1.28(m，6H)1.61(m，2H)3.07(t，J＝6.84Hz，2H)3.20(m，2H)3.59(m，4H)5.37(s，2H)6.98(m，2H)7.17(m，3H)7.64(m，1H)8.30(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝473。
步骤B.N，N-二乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-3-胺
将三乙酰氧基硼氢化钠(10当量)逐滴加入至含有胺(1当量)、1，2-二氯乙烷(15mL/mmol胺)、乙醛(5当量)和乙酸(0.2当量)的混合物中。混合物在室温搅拌过夜。反应然后用2M NaOH水溶液稀释，水相用CH2Cl2萃取(3x)。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤后，真空浓缩得到产物，LC/MS显示纯度＞90％。得到标题化合物(0.98g，92％)，为浅褐色油状物。MS(ESI)(M+H)+＝298。
实施例4
4-[[1-[(2，6-二氯苯基)甲基]-3-(二乙氨基)-1H-吲唑-5-基]磺酰基]-1-哌嗪羧酸乙酯
Figure A20058004642300391
步骤A.4-[[1-[(2，6-二氯苯基)甲基]-3-(二乙氨基)-1H-吲唑-5-基]磺酰基]-1-哌嗪羧酸乙酯
Figure A20058004642300392
按照与实施例1，步骤A相同的操作，得到标题化合物(0.18g，65％)，为白色固体。1H NMR(400 MHz，氯仿-D)δppm 1.19(m，9H)2.59(s，3H)3.00(m，3H)3.54(m，6H)4.07(q，J＝7.23Hz，2 H)5.65(s，2H)7.25(dd，J＝8.89，7.52Hz，1H)7.38(m，3H)7.62(dd，J＝8.98，1.56Hz，1H)8.20(d，J＝0.78Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝568。
步骤B.1-[(2，6-二氯苯基)甲基]-N，N-二乙基-1H-吲唑-3-胺
按照与实施例3，步骤B相同的操作，得到标题化合物(0.77g，86％)，为浅褐色固体。MS(ESI)(M+H)+＝348。
实施例5
1-(4-氟苄基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N，N-二丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺
Figure A20058004642300401
步骤A.1-(4-氟苄基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N，N-二丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺
Figure A20058004642300402
将氯吲唑磺酰胺(1当量)的甲苯溶液(15mL/mmol氯吲唑磺酰胺)置于用N2吹洗后的烧瓶中。依次加入NaOtBu(1.5当量)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.1当量)、Pd(OAc)2(0.05当量)和胺(10当量)，所得到的混合物在110℃加热，直到氯吲唑消耗完全(通常是8h)。反应冷却后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化。从甲醇得到标题化合物的游离碱，为晶体形式。将HCl的二乙醚溶液(3当量)加入至游离碱的二氯甲烷溶液(20ml/mmol)中。溶液在室温搅拌15分钟，然后真空浓缩。将残余物溶解于二氧杂环己烷中，冻干得到标题化合物，为HCl盐。快速色谱法纯化(3∶97甲醇∶二氯甲烷)，得到标题化合物(140mg，81％)，为浅黄色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ ppm 0.83(t，J＝7.32Hz，6H)，1.51(sext，J＝7.42Hz，4H)，2.96(s，3H)，3.06(m，4H)，3.34(m，4H)，3.61(m，2H)，4.06(m，2H)，5.47(m，2H)，7.00(m，2H)，7.24(m，2H)，7.62(m，1H)，7.71(m，1H)，8.21(m，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝488；k’：4.6。对C25H34FN5O2S+1.7HCl+0.4 C4H8O2(二氧杂环己烷)的分析计算值：C，54.63；H，6.40；N，11.97。实测值：C，54.76；H，6.73；N，12.01。
步骤B.3-氯-1-(4-氟苄基)-N，N-二丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺
Figure A20058004642300403
按照与实施例1，步骤A相同的操作，快速色谱法纯化(二氯甲烷至1∶99甲醇∶二氯甲烷)后，得到标题化合物(2.22g，37％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OD)：δppm 0.77(t，J＝7.42Hz，6H)，1.45(六重峰，J＝7.38Hz，4H)，2.98-3.02(m，4H)，5.52(s，2H)，6.96(t，J＝8.69Hz，2H)，7.23(dd，J＝8.40Hz，5.27Hz，2H)，7.69(d，J＝8.98Hz，1H)，7.73-7.76(m，1H)，8.04-8.05(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝424。
实施例6
1-(4-氟苄基)-3-哌啶-1-基-N，N-二丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺
1-(4-氟苄基)-3-哌啶-1-基-N，N-二丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺
Figure A20058004642300412
按照实施例5，步骤A，快速色谱法纯化(3∶97甲醇∶二氯甲烷)后，得到标题化合物(32mg，25％)，为淡粉红色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ ppm 0.83(t，J＝7.42Hz，6H)，1.52(六重峰，J＝7.46Hz，4H)，1.67-1.77(m，2H)，1.85-1.96(m，4H)，3.05-3.09(m，4H)，3.55-3.65(m，4H)，5.54(s，2H)，6.98-7.04(m，2H)，7.24-7.30(m，2H)，7.65-7.74(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，8.32-8.33(m，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝473。对C25H33FN4O2S+0.5HCl+0.3 C4H8O2(二氧杂环己烷)的分析计算值：C，60.83；H，7.00；N，10.83。实测值：C，60.88；H，6.98；N，10.86。
实施例7
3-[(环己基甲基)氨基]-1-(4-氟苄基)-N，N-二丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺
3-[(环己基甲基)氨基]-1-(4-氟苄基)-NN-二丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺
Figure A20058004642300421
按照通用操作5，步骤A，快速色谱法纯化(5∶95甲醇∶二氯甲烷)后，得到标题化合物(74mg，55％)，为浅黄色固体。1H-NMR(CD3OD)：δppm 0.83(t，J＝7.42Hz，6H)，1.00(ddd，J＝23.43Hz，12.11Hz，2.93Hz，2H)，1.13-1.32(m，3H)，1.52(六重峰，J＝7.46Hz，4 H)，1.63-1.77(m，4 H)，1.77-1.84(m，2H)，3.05-3.09(m，4H)，3.17-3.26(m，2H)，5.42(s，2H)，6.99-7.05(m，2H)，7.22-7.26(m，2H)，7.64-7.72(m，1H)，7.93(dd，J＝8.98Hz，1.37Hz，1H)，8.51(d，J＝1.17Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝501。对C27H37FN4O2S+0.6HCl的分析计算值：C，62.06；H，7.25；N，10.72。实测值：C，61.99；H，7.02；N，10.62。
实施例8
1-(4-氟苄基)-N，N-二丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺
1-(4-氟苄基)-N，N-二丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺
Figure A20058004642300423
向-20℃的3-氯-1-(4-氟苄基)-N，N-二丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺(484μmol)的DMSO(343μl，4.8mmol)和THF(2.5ml)溶液中加入-20℃的叔丁氧化钾(379mg，3.4mmol)的THF(5ml)溶液。向反应混合物中鼓泡通入空气15分钟。反应用5％KHSO4水溶液猝灭。水相用EtOAc萃取(2x)。合并的有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(梯度30-80％CH3CN的H2O溶液)，得到标题化合物的TFA盐，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δppm 0.87(t，J＝7.32Hz，6H)，1.56(六重峰，J＝7.32Hz，4H)，3.06-3.10(m，4H)，5.59(s，2H)，6.98-7.03(m，2H)，7.18-7.22(m，2H)，7.42(d，J＝8.79Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.88Hz，1.66Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.29(d，J＝0.98Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝390。
下面例举了部分可由上述方案和方法制得的本发明化合物。根据由一种或多种上述测定获得的测试结果，发现这些化合物对人CB1受体具有活性。
Figure A20058004642300431
Figure A20058004642300441
Figure A20058004642300451
Figure A20058004642300461
Figure A20058004642300471
Figure A20058004642300481
Figure A20058004642300491
Figure A20058004642300511
Figure A20058004642300521
Figure A20058004642300541
Figure A20058004642300551
Figure A20058004642300561

Claims (12)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-5杂芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基或C1-6烷氧羰基；其中定义R1时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-5杂芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基或C1-6烷氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR4R5，以及C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C1-6烷基；
R2选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-5杂芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基或C1-6烷氧羰基；其中定义R2时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-5杂芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基或C1-6烷氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR4R5，以及C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C1-6烷基；
任选地，R1和R2与它们连接的N一起可以形成3-10元芳族环、杂芳族环或杂环烷基环；其中所述芳族环、杂芳族环或杂环烷基环任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、羰基、氨甲酰基、乙酰基、乙酰氨基和羟基；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R4R5N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基，其中定义R3时使用的所述氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R4R5N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR4R5；
其中R4和R5独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、以及二价C1-6基团，其与另一个二价R4或R5一起可以形成环或环的一部分，其中所述环任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和羟基；以及
R8选自C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-或C3-6杂环基-C(＝O)-；其中定义R8时使用的所述C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-或C3-6杂环基-C(＝O)-任选被一个或多个选自下述的基团取代：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基和-NR4R5。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-6环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基或C1-4烷氧羰基；其中定义R1时使用的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-6环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基或C1-4烷氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、氨基、氧代、氰基、硝基、羟基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-4烷基和-NR4R5；
R2选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-6环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基或C1-4烷氧羰基；其中定义R2时使用的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-6环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基或C1-4烷氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、氨基、氧代、氰基、硝基、羟基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-4烷基和-NR4R5；
R1和R2与它们连接的N一起可以形成3-6元芳族环、杂芳族环或杂环烷基环；其中所述芳族环、杂芳族环或杂环烷基环任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧羰基、羰基、氨甲酰基、乙酰基、乙酰氨基和羟基；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C3-5杂芳基、R4R5N-、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基；其中定义R3时使用的所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C3-5杂芳基、R4R5N-、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C2-4烯基、卤素、C1-4烷氧基、氨基、硝基、氰基、氧代、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基、C1-6环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基和-NR4R5；
其中R4和R5独立地选自-H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、以及二价C1-6基团，其与另一个二价R4或R5一起可以形成环或环的一部分，其中所述环任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和羟基；以及
R8选自C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基；其中定义R8时使用的所述C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基、C6-10芳基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR4R5。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C4-6环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-4烷基或C1-2烷氧羰基；其中定义R1时使用的所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C4-6环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-4烷基或C1-2烷氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、氨基、氰基、氧代、羟基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-4烷基、C6-8芳基、C6-8芳基-C1-4烷基；
R2选自氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C4-6环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-4烷基或C1-2烷氧羰基；其中定义R2时使用的所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C4-6环烯基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-4烷基或C1-2烷氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、氨基、氰基、氧代、羟基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-4烷基、C6-8芳基，C6-8芳基-C1-4烷基；
R1和R2与它们连接的N一起可以形成选自下述的基团：1，2，3，6-四氢-吡啶基、1，2，3-二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-三唑基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环庚烷基、1，4-苯并二氧杂环己烷基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二氧杂环己烷基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2，3-二氢吡喃基、2，5-二氢呋喃基、4，7-二氢-1，3-二氧杂基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、苯并呋喃基、色满基、色烯基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、呋咱基、呋喃基、环己基、高哌嗪基、咪唑啉基、吲唑基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色满基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、萘啶基、唑基、环氧丙烷基、氧基、环氧乙烷基、吩噻基、酞嗪基、苯基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、二氧噻吩烷基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、硫吗啉基、四氢噻吩基、噻喃基、三嗪基和呫吨基；
其中定义R1和R2时使用的所述1，2，3，6-四氢-吡啶基、1，2，3-二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-三唑基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环庚烷基、1，4-苯并二氧杂环己烷基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二氧杂环己烷基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2，3-二氢吡喃基、2，5-二氢呋喃基、4，7-二氢-1，3-二氧杂基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、苯并呋喃基、色满基、色烯基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、呋咱基、呋喃基、环己基、高哌嗪基、咪唑啉基、吲唑基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色满基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、萘啶基、唑基、环氧丙烷基、氧基、环氧乙烷基、吩噻基、酞嗪基、苯基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、二氧噻吩烷基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、硫吗啉基、四氢噻吩基、噻喃基、三嗪基和呫吨基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氢、卤素、氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-2烷基、C1-3烷氧羰基、羰基、氨甲酰基、乙酰基、乙酰氨基和羟基；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基，其中定义R3时使用的所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C1-4烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-6烷基、卤素、C1-2烷氧基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基和-NR4R5；
其中R4和R5独立地选自-H、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、以及二价C1-4基团，其与另一个二价R4或R5一起可以形成环或环的一部分；其中所述环任选被一个或多个选自下述的基团取代：甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和羟基；以及
R8选自苯基、烯丙基、苯基-C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基和C4-6环烯基，其中定义R8时使用的所述苯基、苯基-C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基和C4-6环烯基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、氧代、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR4R5。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、己基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环戊烯基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、四氢噻吩基、苯基、苯甲基、2-苯基乙基、嘧啶基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基或甲氧羰基；其中定义R1时使用的乙基、丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、己基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环戊烯基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、四氢噻吩基、苯基、苯甲基、2-苯基乙基、嘧啶基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基或甲氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基、氨基、氰基、氧代、羟基、吡咯烷基和苯基甲基；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、己基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环戊烯基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、四氢噻吩基、苯基、苯甲基、2-苯基乙基、嘧啶基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基或甲氧羰基；其中定义R2时使用的乙基、丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、己基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环戊烯基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、四氢噻吩基、苯基、苯甲基、2-苯基乙基、嘧啶基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基或甲氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基、氨基、氰基、氧代、羟基、吡咯烷基和苯基甲基；
R1和R2与它们连接的N一起可以形成选自下述的基团：环己基、1，2，3，6-四氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基或吗啉基；其中定义R1和R2时使用的所述环己基、1，2，3，6-四氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基或吗啉基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氢、卤素、氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-2烷基、C1-3烷氧羰基、羰基、氨甲酰基、乙酰基、乙酰氨基和羟基；
R3选自氢、氯、二乙氨基、环己基甲氨基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、叔丁基、正丁基、2-甲基-2-丁基、异戊基、2-甲氧基-2-丙基、2-羟基-丙基、1-甲基-丙基、1，1-二甲基-丙基、1，1-二甲基-3-丁烯-1-基、乙基、2-丙基和-NR4R5；其中定义R3时使用的所述二乙氨基、环己基甲氨基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、叔丁基、正丁基、2-甲基-2-丁基、异戊基、2-甲氧基-2-丙基、2-羟基-丙基、1-甲基-丙基、1，1-二甲基-丙基、1，1-二甲基-3-丁烯-1-基、乙基、2-丙基和-NR4R5任选被一个或多个选自下述的基团取代：氢和甲基；
其中R4和R5独立地选自-H、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、以及二价C1-4基团，其与另一个二价R4或R5一起可以形成选自吗啉基和哌嗪基中的基团；其中所述吗啉基和哌嗪基任选被一个或多个选自下述的基团取代：甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和羟基；以及
R8选自苯基、烯丙基、环己基、环戊烯基、环丁基、环丙基、环己基、环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-哌啶基、N-甲基-2-哌啶基和苄基；其中定义R8时使用的所述苯基、环己基、环戊烯基、环丁基、环丙基、环己基、环戊烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-哌啶基、N-甲基-2-哌啶基和苄基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、氨基、氰基、氧代、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和三氟甲基。
5.选自下述的化合物：
1-[(3-氯苯基)甲基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-3-(1-吡咯烷基)-1H-吲唑-5-磺酰胺，
N-(环丙基甲基)-3-(二乙氨基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-N-丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺，
N-(环丙基甲基)-1-[(2，6-二氯苯基)甲基]-3-(二乙氨基)-N-丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺，
3-(二乙氨基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-N，N-二丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺，
4-[[1-[(2，6-二氯苯基)甲基]-3-(二乙氨基)-1H-吲唑-5-基]磺酰基]-1-哌嗪羧酸乙酯，
1-(4-氟苄基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N，N-二丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺，
1-(4-氟苄基)-3-哌啶-1-基-N，N-二丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺，
3-[(环己基甲基)氨基]-1-(4-氟苄基)-N，N-二丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺，
及其药学上可接受的盐。
6.权利要求1-5中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
7.权利要求1-5中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
8.权利要求1-5中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗焦虑症的药物中的用途。
9.权利要求1-5中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症、多发性硬化症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、胃肠道疾病和心血管疾病的药物中的用途。
10.药物组合物，其中包括权利要求1-5中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
11.治疗温血动物中疼痛的方法，所述方法包括向需要该治疗的所述动物施用治疗有效量的权利要求1-5中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐。
12.制备式II化合物的方法，
所述方法包括：使式III化合物
Figure A2005800464230009C2
与R4R5NH化合物反应形成式II化合物，其中
R1选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-5杂芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基或C1-6烷氧羰基；其中定义R1时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-5杂芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基或C1-6烷氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR4R5，以及C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C1-6烷基；
R2选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-5杂芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基或C1-6烷氧羰基；其中定义R2时使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-5杂芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基或C1-6烷氧羰基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR4R5，以及C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C1-6烷基；
任选地，R1和R2与它们连接的N一起可以形成3-10元芳族环、杂芳族环或杂环烷基环；其中所述芳族环、杂芳族环或杂环烷基环任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、羰基、氨甲酰基、乙酰基、乙酰氨基和羟基；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R4R5N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基，其中定义R3时使用的所述氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R4R5N-、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR4R5；
其中R4和R5独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、以及二价C1-6基团，其与另一个二价R4或R5一起可以形成环或环的一部分，其中所述环任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和羟基；以及
R8选自C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-或C3-6杂环基-C(＝O)-；其中定义R8时使用的所述C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基-C(＝O)-或C3-6杂环基-C(＝O)-任选被一个或多个选自下述的基团取代：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、氧代、硝基、羟基和-NR4R5。
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