JP2008514589A - 化合物、それらを含有する組成物、それらの製造及びそれらの使用iiii - Google Patents

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Abstract

式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩:(I)(式中G、R1、R2、R3、R4、及びR5は明細書中で定義されたとおりであり、塩も同様である)、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物が製造される。それらは治療において、特に疼痛の管理において有用である。
【化1】

Description

本発明は、治療用化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、その製造方法及びその使用に関する。詳細には、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び/又は心臓血管障害の処置において有効であり得る化合物に関する。
疼痛管理は、長年研究されてきた。アゴニスト、アンタゴニスト及びインバースアゴニストを含むカンナビノイド受容体(例えばCB1受容体、CB2受容体)リガンドが、様々な動物モデルにおいてCB1および/またはCB2受容体と相互作用することによって疼痛の緩和をもたらすことが知られている。一般に、CB1受容体が主に中枢神経系に局在するのに対し、CB2受容体は主に末梢に局在し、そして主に免疫系由来の細胞および組織に限定される。
CB1受容体アゴニスト、例えばΔ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−THC)及びアナンダミド(anadamide)は、動物における抗侵害受容モデルにおいて有用であるが、これらは望ましくないCNS副作用、例えば精神活性副作用、乱用可能性、薬物依存性及び薬物耐性などを生じる傾向がある。これらの望ましくない副作用は、CNSに位置するCB1受容体により媒介されることが知られている。しかし、末梢部位で作用するか又はCNSへの曝露が限られているCB1アゴニストがインビボプロファイルを全体的に非常改善しながらヒト又は動物における疼痛を管理できることを示唆する一連の証拠がある。
従って、望ましくないCNS副作用を低減又は最小化して疼痛を管理するか又は他の関連する症状もしくは疾患を処置するのに有用であり得る新しいCB1受容体リガンド(例えばアゴニスト)に対する要求が存在する。
本発明は、疼痛及び/又は他の関連する症状若しくは疾患を処置する際に有用であり得るCB1受容体リガンドを提供する。
単独又は接頭辞として使用される用語「Cm-n」又は「Cm-n基」とは、m〜n個の炭素原子を有するあらゆる基を指す。
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキル」とは、1〜約12個の炭素原子を含む飽和一価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。アルキルの例証的な例としては、限定されないが、C1-4アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチルが挙げられる。
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」とは、少なくとも3個から約12個までの炭素原子を含む飽和一価の環含有炭化水素基を指す。シクロアルキルの例としては、限定されないが、C3-7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル、並びに飽和の環式及び二環式のテルペン類が挙げられる。シクロアルキルは、非置換であっても1つ若しくは2つの適切な置換基で置換されてもよい。好ましくは、シクロアルキルは単環式環又は二環式環である。
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」とは、一般式−O−Rの基を指し、ここでRはアルキルである。典型的なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、及びイソブトキシが挙げられる。
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「複素環」とは、環構造の一部としてN、O、P及びSより独立して選択される1つ又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも3個から約20個までの原子を含む環含有構造又は環含有分子を指す。複素環は飽和でも、1つ又はそれ以上の二重結合を含有する不飽和でもよく、そして複素環は1つより多くの環を含有してもよい。複素環が1つより多い環を含有する場合、これらの環は縮合していても非縮合でもよい。縮合環は、一般的にそれらの間に2つの原子を共有する少なくとも2つの環を指す。複素環は、芳香族の特徴を有していてもよいし、芳香族の特徴を有さなくてもよい。
複素環としては、例えば、単環式複素環、例えば:アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン 2,3−ジヒドロフラン、2,5−ジヒドロフラン テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジヒドロピリジン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン ホモピペラジン、1,3−ジオキセパン、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
さらに、複素環は、芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3−トリアゾール、テトラゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−トリアゾール、1,3,4−チアジアゾール、及び1,3,4−オキサジアゾールを含む。
さらに、複素環は、多環式複素環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、及びキノリジジンを包含する。
上記の多環式複素環に加えて、複素環は、2つ又はそれ以上の環の間の環縮合が、両方の環に共通の1つより多くの結合及び両方の環に共通の2つより多くの原子を含む多環式複素環を含む。このような架橋複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素原子及び水素原子並びに少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素、及び硫黄より選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、そして不飽和を有さない、単環式又は多環式の環を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、及びピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても、1つ又は2つの適切な置換基で置換されてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は二環式の環であり、より好ましくは、環が2〜5個の炭素原子及び1〜3個のヘテロ原子を含む単環式環(本明細書ではC2-5ヘテロシクロアルキルと呼ぶ)である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
「RT」又は「rt」は、室温を意味する。
一局面において、本発明の実施態様は、式I:
Figure 2008514589
[式中
Gは−O−、−CHF−及び−CF2−より選択され;
1及びR2は、−H、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル、C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシより独立して選択されるか;又はR1及びR2は、それらが結合しているNと共にC3-6複素環を形成してもよく;そして
3、R4及びR5は、フルオロ及びメチルより独立して選択される]
の化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物を提供する。
別の実施態様において、化合物は、式中
Gが−O−及び−CF2−より選択され;
1及びR2が−H、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル、C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシより独立して選択されるか;又はR1及びR2が、それらが結合しているNと共にC3-6複素環を形成してもよく;そして
3、R4及びR5が、フルオロ及びメチルより独立して選択される、式Iの化合物であり得る。
本発明の別の実施態様は、式I
[式中
Gは−O−及び−CF2−より選択され;
1及びR2は、−H、C1-4アルキル、及びヒドロキシ−C1-4アルキル、C1-4アルコキシ−C1-4アルキルより独立して選択されるか;又はR1及びR2は、それらが結合しているNと共にC2-5ヘテロシクロアルキルを形成してもよく;そして
3、R4及びR5は、フルオロ及びメチルより独立して選択される]
の化合物を提供する。
本発明のさらなる実施態様は、式I
[式中
Gは−O−であり;
1及びR2は、−H、C1-4アルキル及びヒドロキシ−C1-4アルキル、並びにR1およびR2が異なる基である場合のC1-4アルコキシ−C1-4アルキルより独立して選択されるか;又はR1およびR2は、それらが結合しているNと共に2−オキソピロリジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル基、及びモルホリニル基より選択される基を形成してもよく;そして
3、R4及びR5は、フルオロ及びメチルより独立して選択され、R3、R4及びR5は同一である]
の化合物を提供する。
本発明のなおさらなる実施態様は、式I
[式中
Gは−CF2−であり;
1およびR2は、−H、C1-4アルキル及びヒドロキシ−C1-4アルキル、並びにR1及びR2が異なる基である場合のC1-4アルコキシ−C1-4アルキルより独立して選択され;そして
3、R4はR5それぞれ独立してメチルである]
の化合物を提供する。
本発明のさらなる実施態様は、
N−{2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−(モルホリン−4−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−[(エチルアミノ)メチル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
及びその薬学的に許容しうる塩より選択される化合物を提供する。
本発明の化合物が1つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物はエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態で存在し得、そしてエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態として、又はラセミ混合物として、単離され得ることは勿論である。本発明は、式Iの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物を包含する。本発明の化合物の光学活性形態は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離により、光学活性出発物質からの合成により、又は以下に記載される手順に基づく不斉合成により製造し得る。
本発明の特定の化合物が幾何異性体、例えばアルケンのE異性体及びZ異性体として存在し得ることも十分に理解されるだろう。本発明は、式Iの化合物のあらゆる幾何異性体を包含する。本発明は式Iの化合物の互変異性体を包含することがさらに理解されるだろう。
本発明の特定の化合物が、溶媒和形態、例えば水和形態、さらに非溶媒和形態で存在し得ることは勿論である。本発明が式Iの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することはさらに理解されるだろう。
式Iの化合物の塩もまた本発明の範囲内である。一般に、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、当該分野でよく知られた標準的な手順を使用して、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンと、生理学的に許容しうるアニオンを与えるための適切な酸、例えばHCl又は酢酸とを反応させて得ることができる。適切に酸を形成するプロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸又はフェノールを、1当量のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のヒドロキシド若しくはアルコキシド(例えばエトキシド又はメトキシド)、又は適切に塩基性の有機アミン(例えばコリン又はメグルミン)を用いて水性媒体中で処理して、続いて従来の精製技術により、対応するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウム、又はリチウム)塩又はアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩を作製することも可能である。
一実施態様において、上記の式Iの化合物は、その薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、特に、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はp−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
本発明者らは、本発明の化合物が医薬としての活性、特にCB1受容体のモジュレータ又はリガンド、例えばアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト又はアンタゴニストとしての活性を有することを今や見出した。より詳細には、本発明の化合物は、CB1受容体のアゴニストとしての選択的活性を示し、そして治療、特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチに起因する疼痛、片頭痛、内臓痛などの軽減のための治療において有用である。しかしながら、このリストは網羅的であると解釈すべきではない。さらに、本発明の化合物は、CB1受容体の機能
不全が存在するか又は関与している他の疾患状態において有用である。さらに、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び心臓血管障害を処置するために使用され得る。
本発明の化合物は、特に自己免疫疾患、例えば関節炎のための、皮膚移植、臓器移植及び同様の外科的必要性のための、膠原病、種々のアレルギーのための免疫調節剤として有用であり、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤として使用するのに有用である。
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の変性又は機能不全がそのパラダイムにおいて存在するか又はこれが関与している疾患状態において有用である。これには、診断技術、及び陽電子放射断層撮影法(PET)のような撮像応用における本発明の化合物の同位体標識物の使用を含んでいてよい。
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安及びストレス関連障害(例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖、及び強迫性障害)、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸障害(例えば便秘、機能的胃腸障害(例えば過敏性腸症候群及び機能性消化不良))、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、発作、心筋梗塞後心保護、脊髄損傷及び薬物中毒(アルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物の乱用の処置を含む)の処置のために有用であり、並びに交感神経系の障害、例えば高血圧のために有用である。
本発明の化合物は、全身麻酔及び監視下鎮静管理(monitoring anaesthesia care)される麻酔ケアの間の使用のための鎮痛薬として有用である。異なる特性を有する薬剤の組み合わせは、麻酔状態(例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋肉弛緩及び鎮静)を維持するために必要とされる作用の均衡を達成するためにしばしば使用される。この組み合わせには、吸入麻酔薬、睡眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬及びオピオイドが含まれる。
上記式Iの化合物のいずれかの、上で考察した状態のいずれかの処置のための医薬の製造のための使用もまた本発明の範囲内である。
本発明のさらなる局面は、上で考察した状態のいずれかに罹患した対象の処置のための方法であり、この方法により有効量の上記式Iの化合物が上記処置を必要とする患者に投与される。
従って、本発明は、治療における使用のための、上記で定義した式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらなる局面において、本発明は、治療における使用のための医薬の製造における、本明細書中以前に定義した式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本明細書の文脈において、用語「治療」は、異なる特定の記載がない限り「予防」も含む。用語「治療的」および「治療的に」は、それに応じて解釈されるべきである。本発明の文脈内での用語「治療」はさらに、有効量の本発明の化合物を投与して、既存の疾患状態、急性もしくは慢性の状態、又は再発状態のいずれかを緩和することを包含する。この定義はまた、再発状態の予防のための予防的治療及び慢性障害のための継続した治療を包含する。
本発明の化合物は、治療、特に種々の疼痛状態(急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背痛、癌性疼痛、及び内臓痛を含むがこれらに限定されない)の治療のために有用であ
る。
ヒトのような温血動物における治療のための使用において、本発明の化合物は、従来の医薬組成物の形態で、経口、筋肉内、皮下、局所的、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜上、髄腔内、経皮的、脳室内を含むあらゆる経路により、及び関節への注射により投与され得る。
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口、静脈内、筋内であり得る。
投薬量は、特定の患者について最も適切な個々のレジメンおよび投薬量レベルを決定する場合、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢及び体重、並びに主治医により通常考慮されるその他の因子に依存する。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、不活性な薬学的に許容しうる担体は、固体および液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤があげられる。
固体担体は、1つ又はそれ以上の物質であり得、これらは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得;それは封入材料であってもよい。
散剤において、担体は微粉砕された固体であり、これは微粉砕された本発明の化合物、又はその活性成分との混合物中にある。錠剤において、活性成分を必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合し、そして所望の形状および寸法で成形する。
坐剤組成物を製造するには、低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物を最初に溶融し、活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を都合のよい大きさの型へ注ぎ、放冷させて凝固させる。
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等である。
用語の組成物はまた、カプセル供給担体としての封入材料を用いた活性成分の製剤を含むことを意図され、そのカプセル中で活性成分は(他の担体と共にまたはなしで)担体によって囲まれており、その結果担体は活性成分と関係付けられる。同様に、カシェ剤が含まれる。
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水溶液または滅菌水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であり得る。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤で製剤化することができる。
経口投与用の水性液剤は、活性成分を水中に溶解し、所望により適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を添加することによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠物質、例えば天然合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤の分野に知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは0.05%〜99%w(質量パーセント)、より好ましくは0.10〜50%wの本発明の化合物を含み、全ての質量パーセントは全組成を基準とする。
本発明の実施のための治療有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含めた、公知の診断基準の使用により決定され得、そして当業者によって、処置しようとする又は予防しようとする疾患の状況の範囲内で判断される。
医薬の製造のための、上で定義される式Iのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内である。
疼痛の治療のための医薬の製造のための、式Iのいずれかの化合物の使用もまた、本発明の範囲内である。
急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛を含むがこれらに限定されない種々の疼痛状態の治療のための医薬の製造のための式Iのいずれかの化合物の使用がさらに提供される。
本発明のさらなる局面は、上で考察される状態のいずれかに罹患した対象の治療のための方法であり、それにより有効量の上記式Iの化合物がこのような治療を必要とする患者に投与される。
さらに、式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
特に、治療のため、より詳細には疼痛の治療のための、式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
さらに、上で考察した状態のいずれかにおける使用のための、式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
さらなる局面において、本発明は、本発明の化合物を製造する方法を提供する。
一実施態様において、本発明は式Iの化合物を製造するための方法を提供し、この方法は:
Figure 2008514589
式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させて、
Figure 2008514589
続いて還元剤(例えば、Na(CN)BH3)の存在下でR1(R2)NHを用いて還元的アミノ化を行うことを含み、式中G、R1、R2、R3、R4及びR5は、上で定義されるとおりである。さらに、式Iの化合物は、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させ、続いて1)還元剤(例えば、Na(CN)BH3)を用いた還元、2)メタンスルホニル化及び3)R1(R2)NHでの求核置換を含む一連の反応を行うことにより製造され得、式中G、R1、R2、R3、R4及びR5は上で定義されたとおりである。
本発明の化合物はまた、スキーム1、2及び3に示される合成経路に従って製造され得る。
Figure 2008514589
Figure 2008514589
Figure 2008514589
生物学的評価
hCB 1 およびhCB 2 受容体結合
Receptor BiologyからのヒトCB1受容体(hCB1)膜またはBioSignalからのヒトCB2受容体(hCB2)膜を37℃で解凍し、25ゲージ平滑末端針(blunt end needle)に3回通して、カンナビノイド結合緩衝液(50mM Tris、2.5mM EDTA、5mM MgCl2および脂肪酸を含まないBSA0.5mg/ml,pH7.4)中に希釈し、適切な量のタンパク質を含有するアリコートを96ウェルプレート中に分配した。hCB1およびhCB2での本発明の化合物のIC50を、最終体積300μlで1ウェル当たり20000〜25000dpm(0.17−0.21nM)で3H−CP55,940を用いて行った10点用量−応答曲線から評価した。全結合および非特異的結合を0.2μMのHU210の不在下および存在下でそれぞれ測定した。プレートをボルテックスし、室温で60分間インキューベートし、TomtecまたはPackardハーベスタを備えたUnifilters GF/B(0.1%ポリエチレンイミン中に前もって浸した)を通して洗浄緩衝液(50mM Tris、5mM MgCl2、0.5mg BSA、pH7.0)3mLを使用して濾過した。フィルタを55℃で1時間乾燥させた。MS−20シンチレーション液65μl/ウェルを添加した後、放射活性(cpm)をTopCount(Packard)で計数した。
hCB 1 及びhCB 2 GTPγS結合
Receptor BiologyからのヒトCB1受容体(hCB1)膜またはヒトCB2受容体膜(BioSignal)を37℃で解凍し、25ゲージ平滑末端針に3回通して、そしてGTPγS結合緩衝液(50mM Hepes、20mM NaOH、100mM NaCl、1mM EDTA、5mM MgCl2、pH7.4、0.1%BSA)中に希釈する。本発明の化合物のEC50およびEmaxを、1ウェルあたり適切な量の膜タンパク質及び100000〜130000dpmのGTPg35S(0.11〜0.14nM)を含む300μl中での10点用量−応答曲線から評価する。基底及び最大の刺激された結合を、それぞれ1μM(hCB2)又は10μM(hCB1) Win55,212−2の不在下及び存在下で決定する。プレートへの分配(15μM(hCB2)又は30μM(hCB1)の最終GDP)の前に、膜を56.25μM(hCB2)又は112.5μM(hCB1)のGDPと共に5分間プレインキュベートする。プレートをボルテックスし、そして60分間室温でインキュベートし、TomtecまたはPackardハーベスタを備えたUnifilters GF/B(水に前もって浸した)で3mlの洗浄緩衝液(50mM Tris、5mM MgCl2、50mM NaCl、pH 7.0)を使用してろ過した。フィルターを1時間55℃で乾燥させた。65μl/ウェルのMS−20シンチレーション液を添加した後、放射活性(cpm)をTopCount(Packard)で計数した。(a)アゴニスト用量−応答曲線を一定濃度のアンタゴニストの存在下で行うこと、又は(b)アンタゴニスト用量−応答曲線を一定濃度のアゴニストの存在下で行うこと以外は、アンタゴニスト逆転研究(antagonist reversal study)を同じやり方で行った。
上記アッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物の解離定数(Ki)を以下の式:
Ki=IC50/(1+[rad]/Kd)
を使用して決定する。
式中、IC50は、50%の置換が観察された本発明の化合物の濃度であり;
[rad]は、その時点での標準または参照放射性リガンド濃度であり;そして
Kdは、特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
上述のアッセイを使用して、本発明の特定の化合物についてのヒトCB1受容体に対するKiは、8nMと1175nMとの間の範囲である。これらの化合物についてのEC50は、12nMと49nMとの間の範囲である。これらの化合物についてのEmaxは109%と143%の間の範囲である。
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、これはそれにより本発明の化合物が製造され、精製され、分析されそして生物学的に試験され得る方法を説明するものであり、かつこれは本発明を限定するものと解釈するべきではない。
実施例1
N-{2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル}-4-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
工程A.N-{2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル}-4-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
N-{2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル}-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド(1.21g、2.40mmol)(合成については、工程B〜Hを参照のこと)、2−エタノールアミン(1.45mL、24.0mmol)及びAcOH(2滴)を、MeOH(15mL)中室温で1時間一緒に撹拌した。NaBH3CN(453mg、7.22mmol)を加え、そして反応混合物を3時間撹拌した。溶媒を除去し、そして粗生成物を分取逆相HPLCにより精製して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量:950mg(73%);MS(ESI)(M+H)+:515.2;1H NMR(600MHz、CD3OD) δ 1.52-1.60(m,4H),1.67(s,9H),1.69-1.79(m,4H),2.04-2.10(m,1H),3.15-3.19(m,2H),3.28(s,3H),3.80-3.84(m,2H),4.34(s,2H),4.53(d,J=7.42Hz,2H),7.29(dd、J=8.96、2.05Hz,1H),7.58(d,J=1.79Hz,1H),7.64-7.69(m,4H),7.84(d,J=9.22Hz,1H)。
工程B.N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド
Figure 2008514589
4-フルオロ-3-ニトロ-アニリン(45.0g、0.288mol)を無水酢酸(150mL)に室温で少しずつ加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。白色固体を集め、そして真空乾燥して表題化合物(42.0g、70%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 2.23(s,3H),7.26(m,1H),7.50(s幅広、1H),7.87(m,1H),8.23(dd、J=6.44、2.73Hz,1H)。
工程C.N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2008514589
水素化ナトリウム(2.40g、60mmol)を、N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(7.93g、40mmol)のTHF(120mL)中の溶液に0℃にて少しずつ加えた。20分間撹拌して、ヨードメタン(17.0g、120mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO3(30mL)でクエンチし、そしてEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl(2×30mL)で洗浄した。ろ過そして濃縮後、8.73g(100%)の表題化合物を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.92(s,3H),3.30(s,3H),7.38(s,1H),7.52(s,1H),7.95(s,1H)。
工程D.N-(4-{[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ}-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2008514589
[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミンTFA塩(780mg、2.96mmol) を、N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド(628mg、2.96mmol)及びDIPEA(1.29mL、7.40mmol)のEtOH(15mL)中の混合物に室温で加えた。反応混合物を70℃で18時間加熱した。溶媒の除去後、粗生成物を、EtOAc/ヘプタン 70−100%を使用するMPLCにより精製して855mg(85%)の表題化合物を橙赤色固体として得た(84%)。MS(ESI)(M+H)+:341.96。
工程E.N-(3-アミノ-4-{[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2008514589
N-(4-{[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ}-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド(855mg、2.50mmol)を、酢酸エチル(50mL)中10%Pd/Cで触媒して50psi H2にてParr振盪器で18時間室温にて水素添加した。セライトを通してろ過し、濃縮した後、716mg(92%)の白色固体を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS(ESI)(M+H)+:311.99
工程F.N-{2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル}-N-メチルアセトアミド
Figure 2008514589
塩化トリメチルアセチル(0.29mL、2.41mmol)を、N-(3-アミノ-4-{[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)-N-メチルアセトアミド(716mg、2.30mmol)及びEt3N(0.38mL、2.75mmol)のジクロロメタン(100mL)中の溶液に0℃で滴下して加えた。得られた混合物を4時間室温で撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物を酢酸(16mL)に溶解し、次いで4つの密封した試験管に分けた。混合物を150℃でPersonal Chemistry SmithSynthesizerマイクロ波装置で3時間加熱した。合わせた反応混合物をエバポレートし、次いでEtOAc(200mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。ろ過及びエバポレーション後、残留物を、溶離液としてDCM中MeOH5%及びアセトン10%を使用するシリカゲルMPLCにより精製して570mg(65%)の表題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)(M+H)+:378.23。
工程G.2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
Figure 2008514589
N-{2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル}-N-メチルアセトアミド(570mg、1.51mmol)及び濃塩酸(15mL)を一緒に80℃で18時間加熱した。室温まで冷却して、反応混合物を氷水(100mL)に注ぎ、濃NaOHを使用してpHを13にし、そしてこの水溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。ろ過及びエバポレーション後、459mg(90%)の表題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)(M+H)+:336.04。
工程H.N-{2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル}-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
4-ホルミルベンゼンスルホニルクロリド(591mg、2.89mmol)を、2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(808mg、2.40mmol)及びDMAP(30mg、0.25mmol)のDCE(15mL)中の溶液に室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去し;粗生成物をEtOAc(250mL)中に回収し、飽和NaHCO3溶液(3×50mL)、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。表題化合物を白色固体として得、そしてさらに精製することなく次の工程に使用した。
実施例2
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
工程A.N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(58mg、0.192mmol)(製造については、以下の工程B〜Eを参照のこと)及び触媒量のDMAPを5mLのDCMに溶解した。4-ホルミルベンゼンスルホニルクロリド(47mg、0.230mmol)を加え、そしてこの溶液を室温で3時間撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした。次いで残留物を、2〜3滴の氷AcOHを含有する5mLのMeOHに溶解した。エタノールアミン(0.057mL、0.960mmol)及び粉末状3Åモレキュラーシーブ(500mg)を加えた。この溶液を室温で30分間撹拌した。NaCNBH3(36mg、0.576mmol)を加え、そして溶液を室温で3時間撹拌した。溶液をろ過し、そして溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートし、そして生成物を10−70% CH3CN/H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量:48mg(40%)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4):δ 1.49-1.55(m,2H),1.55-1.61(m,2H),1.67(s,9H),2.32-2.39(m,1H),3.15-3.18(m,2H),3.27(s,3H),3.34(m,2H),3.81(dd、J=5.96、4.39Hz,2H),3.92(d,J=3.12Hz,1H),3.95(d,J=3.71Hz,1H),4.33(s,2H),4.51(d,J=7.62Hz,2H),7.28(dd、J=9.08、2.05Hz,1H),7.56(d,J=1.95Hz,1H),7.61-7.68(m,4H),7.85(d,J=8.98Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+ 515.0;元素分析 C27H38N4O4S+2.7 TFA+0.9 H2Oについての計算値:C、46.40;H、5.11;N、6.68。実測値:C、46.41;H、5.05;N、6.75。
工程B.N-メチル-N-{3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル}アセトアミド
Figure 2008514589
4-アミノメチルピラン(2.50g、21.7mmol)を、N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド(4.61g、21.27mmol)(製造については、実施例1、工程B及びCを参照のこと)及び炭酸ナトリウム(5.10g、47.7mmol)のEtOH(120mL)中の混合物に室温で加えた。反応混合物を3日間60℃で加熱した。エタノールをエバポレートして、残留物をEtOAc(400mL)に溶解し、H2O(3×50mL)、飽和NaCl水溶液(3×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。ろ過及び濃縮後、6.62g(100%)の表題化合物を橙赤色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.38-1.52(m,2H),1.72-1.81(m,2H),1.90(s,3H),1.93-2.02(m,1H),3.23(s,3H),3.23-3.27(m,2H),3.36-3.49(m,2H),4.01-4.07(m,2H),6.91(d,J=9.18Hz,1H),7.29(dd、J=9.08、2.64Hz,1H),8.05(d,J=2.34Hz,1H),8.22(t、J=5.37Hz,1H)。MS(ESI)(M+H)+=309.12。
工程C.N-{3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル}-N-メチルアセトアミド
Figure 2008514589
N-メチル-N-{3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル}アセトアミド(5.39g、16.7mmol)を、酢酸エチル(200mL)中10% Pd/C(0.2g)で触媒して30−40psi H2にてParr振盪器で18時間室温にて水素添加した。セライトを通してろ過し、そして濃縮した後、6.0g(100%)の紫色固体をHCl塩として得、これを精製することなく次の工程で使用した。1H NMR(400MHz、CD3OD): δ 1.32-1.46(m,2H),1.78-1.84(m,2H),1.85(s,3H),1.91-2.06(m,1H),3.16(d,J=6.83Hz,2H),3.20(s,3H),3.39-3.51(m,2H),3.94-4.03(m,2H),7.01(d,J=8.59Hz,1H),7.12(d,J=2.15Hz,1H),7.17(dd、J=8.49、4.39Hz,1H)。 MS(ESI)(M+H)+=278.7。
工程D.N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチルアセトアミド
Figure 2008514589
塩化トリメチルアセチル(3.27mL、3.20g、26.5mmol)を、N-{3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル}-N-メチルアセトアミド(7.01g、25.3mmol)及びDIPEA(5.3mL、3.92g、30.36mmol)のジクロロメタン(170mL)中の溶液に0℃で滴下して加えた。得られた混合物を4時間室温で撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物を酢酸(75mL)に溶解し、次いで15本の密封した試験管に分けた。混合物を150℃にてPersonal Chemistry SmithSynthesizerマイクロ波装置で2.5時間加熱した。合わせた反応混合物をエバポレートし、次いでEtOAc(200mL)に溶解し、2N NaOH水溶液(2×10mL)、ブライン(2×10mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。ろ過及びエバポレーション後、残留物を、溶離液としてEtOAc/MeOH(10:1)を使用するシリカゲルMPLCにより精製して表題化合物を白色固体(7.31g、84%)として得た。MS(ESI)(M+H)+:344.15。
工程E.2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
Figure 2008514589
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチルアセトアミド(4.57g、13.3mmol)を濃塩酸(100mL)に溶解し、次いで終夜90−100℃で加熱した。濃縮後、残留物をEtOAc(200mL)に溶解し、2N NaOH(2×20mL)及びNaCl(2×20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。ろ過及び濃縮後、4.02g(100%)の表題化合物を紫色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.46-1.54(m,4H),1.54(s,9H),2.16-2.37(m,1H),2.87(s,3H),3.23-3.38(m,2H),3.91-4.02(m,2H),4.13(d,J=7.42Hz,2H),6.61(dd、J=8.59、2.15Hz,1H),6.99(d,J=2.15Hz,1H),7.11(d,J=8.59Hz,1H)。 MS(ESI)(M+H)+:302.06。
実施例3
工程A.N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチル-4-(モルホリン-4−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
実施例2、工程Aに記載される手順と同じ手順に従って、2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(50mg、0.166mmol)、DMAP(触媒量)及び4−ホルミルベンゼンスルホニルクロリド(44mg、0.215mmol)を5mLのDCM中で使用した。5mLのMeOH中のモルホリン(0.045mL、0.498mmol)及びNaCNBH3(31mg、0.498mmol)を2工程目に使用した。溶媒をエバポレートした。生成物を10−70% CH3CN/H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量:52mg(48%)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4):δ 1.52-1.57(m,2H),1.57-1.63(m,2H),1.68(s,9H),2.33-2.41(m,1H),3.29(s,3H),3.29-3.32(m,4H),3.35(m,2H),3.79-3.92(m,4H),3.93(d,J=3.58Hz,1H),3.95(d,J=2.82Hz,1H),4.45(s,2H),4.53(d,J=7.42Hz,2H),7.32(dd、J=8.96、2.05Hz,1H),7.60(d,J=1.79Hz,1H),7.65-7.72(m,4H),7.88(d,J=8.96Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+ 541.0;元素分析 C29H40N4O4S+2.9 TFAについての計算値:C、47.97;H、4.96;N、6.43。実測値:C、48.08;H、5.06;N、6.13。
実施例4
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
工程A:N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(製造については、以下の工程Bを参照のこと)(55mg、0.117mmol)及びTEA(0.025mL、0.176mmol)を5mLのDCMに0℃で溶解した。メタンスルホニルクロリド(0.011mL、0.140mmol)を滴下して加え、そして溶液を室温で3時間撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした。次いで残留物を2mLのDMFに溶解し、そしてKI(19mg、0.117mmol)、続いて1H-1,2,3-トリアゾール(0.135mL、2.34mmol)を加えた。溶液を80℃で1時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。生成物を、10−70% CH3CN/H2Oを使用して逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量:35mg(47%)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4):δ1.50-1.56(m,2H),1.56-1.65(m,2H),1.68(s,9H),2.32-2.40(m,1H),3.26(s,3H),3.35(m,2H),3.93(d,J=3.32Hz,1H),3.96(d,J=3.51Hz,1H),4.52(d,J=7.42Hz,2H),5.74(s,2H),7.31(dd、J=8.98、1.95Hz,1H),7.41(d,J=8.59Hz,2H),7.54(s,1H),7.55-7.57(m,2H),7.79(s,1H),7.88(d,J=8.98Hz,1H),8.09(s,1H);MS(ESI)(M+H)+ 523.0;元素分析 C27H34N6O3S+2.4 TFAについての計算値:C、47.96;H、4.61;N、10.55。実測値:C、48.02;H、4.72;N、10.22。
工程B:N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(45mg、0.149mmol)及び触媒量のDMAPを3mLのDCMに溶解した。4-ホルミルベンゼンスルホニルクロリド(37mg、0.179mmol)を加え、そして溶液を室温で2時間撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3で水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした。次いで残留物を5mLのMeOHに溶解し、そしてNaCNBH3(20mg、0.298mmol)を加えた。この溶液を終夜室温で撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてEtOAcを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量:55mg(78%)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4):δ 1.50-1.56(m,2H),1.57-1.65(m,2H),1.68(s,9H),2.31-2.41(m,1H),3.26(s,3H),3.35(m,2H),3.93(d,J=3.32Hz,1H),3.96(d,J=3.71Hz,1H),4.52(d,J=7.42Hz,2H),4.68(s,2H),7.30(dd、J=8.98、2.15Hz,1H),7.50(s,4H),7.54(d,J=1.56Hz,1H),7.87(d,J=8.98Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+ 472.0。
実施例5
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチル-4-[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
工程A:N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチル-4-[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド(製造については、以下の工程B〜Gを参照のこと)(50mg、0.106mmol)を2〜3滴の氷AcOH及び粉末状3Åモレキュラーシーブ(400mg)を含有する5mLのMeOHに溶解した。メチルアミン(THF中2M)(0.160mL、0.318mmol)を加え、そして溶液を室温で15分間撹拌した。Na(CN)BH3(20mg、0.318mmol)を加え、そして溶液を室温で3時間撹拌した。この溶液をろ過し、そして溶媒をエバポレートした。生成物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を、10−70% CH3CN/H2Oを使用する逆相HPLCにより精製して、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量:14mg(22%)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4) δ 1.48-1.54(m,2H),1.54-1.62(m,2H),1.65(s,9H),2.29-2.38(m,1H),2.73(s,3H),3.26(s,3 H,) 3.33(m,2H),3.91(d,J=3.12Hz,1H),3.92-3.95(m,1H),4.26(s,2H),4.49(d,J=7.62Hz,2H),7.26(dd、J=8.98、1.95Hz,1H),7.53(d,J=1.95Hz,1H),7.63(d,J=1.17Hz,4H),7.82(d,J=8.98Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+ 485.0。
工程B:メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート
Figure 2008514589
クロロギ酸メチル(13.2mL、170.2mmol)を、4-フルオロ-3-ニトロアニリン(24.15g、154.7mmol)及びDIPEA(35mL、201mmol)の冷(0℃)ジクロロメタン(200mL)溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの溶液を200mLのジクロロメタンで希釈し、そして2M HCl、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒を濃縮し、そして生成物をさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。収量:35.5g(99%)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D) δ 3.81(s,3H)、7.02(s,1H)、7.23(m,1H)、7.72(d,J=8.59Hz、1H)、8.17(dd、J=6.35、2.64Hz、1H)。
工程C:メチル {3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル}カルバメート
Figure 2008514589
メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート(2.0g、9.32mmol)及び4-アミノメチルテトラヒドロピラン(1.28g、11.2mmol)を、TEA(2.0mL、14.0mmol)を含有する50mLのEtOH中で75℃にて48時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そして5% KHSO4、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。粗生成物を、溶離液として1:1/ヘキサン:EtOAcを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量:2.53g(88%)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D) δ 1.42(m,2H),1.73(d,J=1.76Hz,1H),1.76(d,J=1.95Hz,1H),1.88-2.01(m,1H),3.22(m,2H),3.42(m,2H),3.78(s,3H),4.01(d,J=4.30Hz,1H),4.04(d,J=3.51Hz,1H),6.48(br.s、1H),6.85(d,J=9.37Hz,1H),7.65(br.s、1H),8.03-8.09(m,2H)。
工程D:メチル {3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル}カルバメート
Figure 2008514589
メチル{3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル}カルバメート(2.53g、8.18mmol)を、触媒量の10% Pd/Cを含有する50mLのEtOAcに溶解した。この溶液をH2雰囲気下(40psi)でParr水素添加装置を使用して終夜室温にて振盪した。この溶液をセライトに通してろ過し、そして溶媒をエバポレートした。収量:2.29g(99%)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D) δ1.40(m,2H),1.70-1.74(m,1H),1.74-1.77(m,1H),1.81-1.92(m,1H),2.99(m,2H),3.34(br.s、2H),3.41(m,2H),3.74(s,3H),3.99(d,J=3.51Hz,1H),4.02(d,J=3.51Hz,1H),6.38(br.s、1H),6.55-6.60(m,1H),6.62-6.68(m,1H),6.95(br.s、1H)。
工程E:メチル [2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]カルバメート
Figure 2008514589
メチル{3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル}カルバメート(2.29g、8.20mmol)及びDMAP(0.20g、1.64mmol)を75mLのDCMに溶解した。塩化トリメチルアセチル(1.10mL、9.02mmol)を滴下して加え、そして溶液を室温で2時間撹拌した。この溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。残留物を25mLのAcOHに溶解し、そしてPersonal Chemistryマイクロ波装置を使用して125℃で1時間加熱した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。粗生成物を、4:3/ヘキサン:アセトンを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量:1.81g(64%)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D) δ 1.48-1.54(m,4H),1.56(s,9H),2.23-2.35(m,1H),3.27-3.35(m,2H),3.78(s,3H),3.96(t、J=2.93Hz,1H),3.99(t、J=3.03Hz,1H),4.18(d,J=7.42Hz,2H),6.63(br.s、1H),7.24-7.28(m,1H),7.41(br.s、1H),7.61(d,J=1.95Hz,1H)。
工程F:2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
Figure 2008514589
メチル [2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]カルバメート(1.80g、5.21mmol)を75mLのTHFに0℃で溶解した。1M HCl/エーテル(7.3mL、7.29mmol)を滴下して加え、そして溶液を0℃で15分間撹拌した。LiAlH4(988mg、26.1mmol)をゆっくりと加え、そして溶液を室温で終夜撹拌した。反応を0℃でMeOH(5mL)、続いて水(10mL)を加えることによりクエンチし、そして溶液を室温で30分間撹拌したままにした。無水Na2SO4(10g)を加え、そして溶液を室温でさらに30分間撹拌した。この溶液をろ過し、そして溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした。収量:1.54g(98%)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D) δ 1.49-1.53(m,4H),1.53-1.57(m,9H),2.22-2.32(m,1H),2.87(s,3H),3.26-3.35(m,2H),3.95(t、J=3.03Hz,1H),3.97-4.00(m,1H),4.13(d,J=7.42Hz,2H),6.61(dd、J=8.59、2.15Hz,1H),6.99(d,J=1.95Hz,1H),7.11(d,J=8.59Hz,1H)。
工程G:N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(250mg、0.829mmol)及びDMAP(100mg、0.829mmol)を10mLのDCMに溶解した。4-ホルミルベンゼンスルホニルクロリド(205mg、0.995mmol)を加え、そしてこの溶液を室温で2時間撹拌した。この溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。粗生成物を、EtOAcを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量:288mg(74%)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D) δ 1.51-1.56(m,13H),2.25-2.34(m,1H),3.26(s,3H),3.30-3.38(m,2H),3.99(t、J=2.93Hz,1H),4.02(t、J=2.93Hz,1H),4.20(d,J=7.42Hz,2H),7.19-7.21(m,1H),7.23(d,J=2.15Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),7.76(d,J=8.20Hz,2H),7.96(d,J=8.59Hz,2H),10.10(s,1H)。
実施例6
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-[(エチルアミノ)メチル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド(50mg、0.106mmol、製造については、実施例5 工程B〜Gを参照のこと)を、2〜3滴の氷AcOH及び粉末状3Åモレキュラーシーブ(400mg)を含有する5mLのMeOHに溶解した。エチルアミン(2M/THF)(0.160mL、0.318mmol)を加え、そして溶液を室温で15分間撹拌した。Na(CN)BH3(20mg、0.318mmol)を加え、そして溶液を室温で3時間撹拌した。この溶液をろ過し、そして溶媒をエバポレートした。生成物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を、10−70% CH3CN/H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量:20mg(31%)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4) δ 1.32(t、J=7.32Hz,3H),1.49-1.54(m,2H),1.54-1.63(m,2H),1.65(s,9H),2.30-2.38(m,1H),3.13(m,2H),3.25(s,3H),3.33(m,2H),3.91(d,J=2.93Hz,1H),3.92-3.95(m,1H),4.26(s,2H),4.49(d,J=7.42Hz,2H),7.27(dd、J=8.98、2.15Hz,1H),7.52(d,J=2.15Hz,1H),7.63(s,4H),7.83(d,J=8.98Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+ 499.0。
実施例7
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド(75mg、0.160mmol、製造については、実施例5 工程B〜Gを参照のこと)を、2〜3滴の氷AcOH及び粉末状の3Åモレキュラーシーブ(400mg)を含有する5mLのMeOHに溶解した。2−メトキシエチルアミン(0.070mL、0.800mmol)を加え、そして溶液を室温で15分間撹拌した。Na(CN)BH3(50mg、0.800mmol)を加え、そして溶液を室温で3時間撹拌した。この溶液をろ過し、そして溶媒をエバポレートした。生成物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を、10−70% CH3CN/H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量:87mg(85%)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4) δ 1.49-1.54(m,2H),1.55-1.63(m,2H),1.66(s,9H),2.31-2.38(m,1H),3.23-3.26(m,2H),3.26(s,3H),3.33(m,2H),3.39(s,3H),3.63-3.66(m,2H),3.91(d,J=2.93Hz,1H),3.93-3.95(m,1H),4.31(s,2H),4.50(d,J=7.42Hz,2H),7.27(dd、J=8.98、2.15Hz,1H),7.57(d,J=1.95Hz,1H),7.64(s,4H),7.84(d,J=8.98Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+ 529.0;元素分析 C28H40N4O4S+3.2 TFA+0.1 H2Oについての計算値(%):C、46.15;H、4.89;N、6.26。実測値:C、46.11;H、4.66;N、6.20。
実施例8
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチル-4-(ピロリジン-1−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド(75mg、0.160mmol、製造については、実施例5 工程B〜Gを参照のこと)を、2〜3滴の氷AcOH及び粉末状の3Åモレキュラーシーブ(400mg)を含有する5mLのMeOHに溶解した。ピロリジン(0.068mL、0.800mmol)を加え、そして溶液を室温で15分間撹拌した。Na(CN)BH3(50mg、0.800mmol)を加え、そして溶液を室温で3時間撹拌した。この溶液をろ過し、そして溶媒をエバポレートした。生成物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を、10−70% CH3CN/H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量:73mg(71%)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4) δ 1.49-1.54(m,2H),1.55-1.63(m,2H),1.66(s,9H),2.09(br.s、4H),2.29-2.40(m,1H),3.11-3.25(m,2H),3.27(s,3H),3.33(m,2H),3.40-3.57(m,2H),3.91(d,J=2.93Hz,1H),3.93-3.96(m,1H),4.46(s,2H),4.51(d,J=7.42Hz,2H),7.28(dd、J=8.98、2.15Hz,1H),7.59(d,J=1.95Hz,1H),7.66(d,J=1.37Hz,4H),7.86(d,J=8.98Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+ 525.0;元素分析 C29H40N4O3S+3.9 TFA+0.1 H2Oについての計算値(%):C、45.51;H、4.58;N、5.77。実測値:C、45.47;H、4.55;N、5.95。
実施例9
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチル-4-(モルホリン-4−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド(77mg、0.166mmol、製造については、実施例5 工程B〜Gを参照のこと)を、2〜3滴の氷AcOH及び粉末状の3Åモレキュラーシーブ(400mg)を含有する5mLのMeOHに溶解した。モルホリン(0.045mL、0.498mmol)を加え、そして溶液を室温で15分間撹拌した。Na(CN)BH3(31mg、0.498mmol)を加え、そして溶液を室温で3時間撹拌した。この溶液をろ過し、そして溶媒をエバポレートした。生成物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を、10−70% CH3CN/H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量:52mg(48%)。1H NMR(600MHz、D3-MeOD) δ 1.52-1.57(m,2H),1.57-1.63(m,2H),1.68(s,9H),2.33-2.41(m,1H),3.29(s,3H),3.29-3.32(m,4H),3.35(m,2H),3.79-3.92(m,4H),3.93(d,J=3.58Hz,1H),3.95(d,J=2.82Hz,1H),4.45(s,2H),4.53(d,J=7.42Hz,2H),7.32(dd、J=8.96、2.05Hz,1H),7.60(d,J=1.79Hz,1H),7.65-7.72(m,4H),7.88(d,J=8.96Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+ 541.0;元素分析 C29H40N4O4S+2.9 TFAについての計算値(%):C、47.97;H、4.96;N、6.43。実測値:C、48.08;H、5.06;N、6.13。
実施例10
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチル-4-[(2−オキソピロリジン-1−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
工程A:N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチル-4-[(2−オキソピロリジン-1−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(製造については、以下の工程Bを参照のこと)(60mg、0.127mmol)及びTEA(0.021mL、0.152mmol)を5mLのDCMに溶解した。メタンスルホニルクロリド(0.011mL、0.140mmol)を加え、そして溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした。残留物を2mLのDMFに溶解し、そして2−ピロリジノン(32mg、0.381mmol)及びNaH(15mg、0.381mmol)の3mLのDMF中の撹拌溶液に0℃で滴下して加えた。次いでこの溶液を室温で2時間撹拌した。反応を、飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチし、そして溶媒をエバポレートした。生成物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を、10−70% CH3CN/H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量:31mg(37%)。1H NMR(400MHz、メタノール-D4) δ 1.49-1.54(m,2H),1.55-1.63(m,2H),1.66(s,9H),2.00-2.09(m,2H),2.31-2.38(m,1H),2.43(m,2H),3.24(s,3H),3.30-3.38(m,4H),3.91(d,J=3.12Hz,1H),3.92-3.95(m,1H),4.48-4.52(m,4H),7.29(dd、J=8.98、2.15Hz,1H),7.38(d,J=8.59Hz,2H),7.51(d,J=8.40Hz,2H),7.53(d,J=1.95Hz,1H),7.86(d,J=8.98Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+ 538.8;元素分析 C29H38N4O4S+1.8 TFAについての計算値(%):C、52.63;H、5.39;N、7.53。実測値:C、52.78;H、5.00;N、7.92。
工程B:N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド(115mg、0.245mmol、製造については、実施例5 工程B〜Gを参照のこと)を8mLの1:1/THF:MeOHに0℃で溶解した。NaBH4(19mg、0.490mmol)を加え、そして溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした。収量:116mg(99%)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-D) δ 1.50-1.57(m,13H),2.21(s,1H),2.25-2.35(m,1H),3.21(s,3H),3.30-3.38(m,2H),3.98(m,1H),4.01(m,1H),4.19(d,J=7.42Hz,2H),4.78(s,2H),7.16-7.18(m,1H),7.27-7.29(m,2H),7.44(d,J=8.59Hz,2H),7.57(d,J=8.59Hz,2H)。
実施例11
N-[2-(1,1−ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
工程A.N-[2-(1,1−ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
エタノールアミン(0.57mL、9.50mmol)を、N-[2-(1,1−ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド(454mg、0.95mmol)(製造については、以下の工程B〜Dを参照のこと)及びMeOH(15mL)の混合物に加えた。反応混合物を30分間撹拌し、そしてAcOH(2滴)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、そしてNaBH4を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、そして溶媒をエバポレートした。生成物を、水中MeCN 10〜90%勾配を使用する逆相分取HPLCにより精製して表題化合物のTFA塩を白色固体として得た。収量:420mg(84%);1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 1.38-1.54(m,4H),2.20(m,3H),2.27-2.34(m,1H),3.14-3.21(m,2H),3.27(s,3H),3.31-3.38(m,1H),3.83(m,2H),3.87-3.96(m,2H),4.30-4.37(m,4H),7.23-7.32(m,2H),7.59-7.70(m,5H);MS(ESI)(M+H)+ 523.0;元素分析 C25H32F2N4O4S+2.6 TFA+0.1 H2Oについての計算値:C、44.19;H、4.27;N、6.83。実測値:C、44.27;H、4.25;N、6.60。
工程B.N-[2-(1,1−ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチルアセトアミド
Figure 2008514589
HATU(3.76g、9.91mmol)及びN-{3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル}-N-メチルアセトアミド(2.50g、9.01mmol)(製造については、実施例2の工程B及びCを参照のこと)を、2,2−ジフルオロプロパン酸(0.99g、9.01mmol)及びDIPEA(1.88mL、10.8mmol)のDMF(100mL)溶液に0℃で加えた。反応混合物を5時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。この中間体を氷AcOH(100mL)中80℃に2時間加熱し、そして溶媒を濃縮した。粗生成物をDCM(300mL)中に回収し、飽和NaHCO3水溶液(3×100mL)、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒を濃縮し、そして生成物を、DCM中MeOH3%及びアセトン5%を使用する順相MPLCにより精製して、表題化合物を淡桃色固体として得た。収量:2.40g(76%);MS(ESI)(M+H)+ 352.3。
工程C.2-(1,1−ジフルオロエチル)-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
Figure 2008514589
N-[2-(1,1−ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチルアセトアミド(2.40g、6.82mmol)及び濃HCl(15mL)の混合物を80℃に終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)に注ぎ、そして得られた混合物をNaOHを使用してpH8に中和した。生成物をEtOAc(4×100mL)で抽出し、そして合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。溶液を無水Na2SO4で乾燥し、そして溶媒を濃縮して表題化合物を淡緑色油状物として得た。収量:1.96g(92%);MS(ESI)(M+H)+ 310.1。
工程D.N-[2-(1,1−ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514589
4-ホルミルベンゼンスルホニルクロリド(238mg、1.16mmol)を、2-(1,1−ジフルオロエチル)-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(300mg、0.96mmol)、DIPEA(0.23mL、1.35mmol)及びDMAP(118mg、0.96mmol)の溶液に加えた。反応混合物を60℃に終夜加熱し、そして溶媒を濃縮した。生成物をEtOAc中に回収し、そして飽和NaHCO3溶液、水及びブラインで洗浄した。有機溶液を無水Na2SO4で乾燥し、そして溶媒を濃縮した。生成物を、ヘプタン中EtOAc 10〜90%を使用してシリカゲルMPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た。収量:454mg(98%);MS(ESI)(M+H)+ 478.2。

Claims (14)

  1. 式I:
    Figure 2008514589
    [式中
    Gは−O−及び−CF2−より選択され;
    1及びR2は、−H、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル、C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシより独立して選択されるか;又はR1及びR2は、それらが結合しているNと共にC3-6複素環を形成してもよく;そして
    3、R4及びR5は、フルオロ及びメチルより独立して選択される]
    の化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物。
  2. 1及びR2が、−H、C1-4アルキル、及びヒドロキシ−C1-4アルキル、C1-4アルコキシ−C1-4アルキルより独立して選択されるか;又はR1及びR2が、それらが結合しているNと共に、C2-5ヘテロシクロアルキルを形成してもよく;そして
    3、R4及びR5が、フルオロ及びメチルより独立して選択される、
    請求項1に記載の化合物。
  3. Gが−O−であり;
    1及びR2は、R1及びR2が異なる基である場合−H、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシ−C1-4アルキルより独立して選択されるか;又はR1及びR2が、それらが結合しているNと共に2−オキソピロリジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル基、及びモルホリニル基より選択される基を形成してもよく;そして
    3、R4及びR5は、R3、R4およびR5が同一である場合、フルオロ及びメチルより独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
  4. Gは−CF2−であり;
    1及びR2は、−H、C1-4アルキル及びヒドロキシ−C1-4アルキル、並びにR1及びR2が異なる基である場合のC1-4アルコキシ−C1-4アルキルより独立して選択され;そして
    3、R4及びR5はそれぞれ独立してメチルである、請求項1に記載の化合物。
  5. N−{2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
    N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
    N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−(モルホリン−4−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
    N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
    N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
    N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−[(エチルアミノ)メチル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
    N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
    N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
    N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
    N−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
    より選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
  6. 式I:
    Figure 2008514589
    [式中
    Gは−O−、−CHF−及び−CF2−より選択され;
    1及びR2は−H、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル、C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシより独立して選択されるか;又はR1およびR2は、それらが結合しているNと共に、C3-6複素環を形成してもよく;そして
    3、R4およびR5は、フルオロ及びメチルより独立して選択される]
    の化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物。
  7. 医薬としての使用のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
  8. 疼痛の治療のための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  9. 不安障害の処置のための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  10. 癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害及び心臓血管障害の処置のための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  11. 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
  12. 温血動物における疼痛の治療のための方法であって、このような治療を必要とする該動物に、治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  13. 式I:
    Figure 2008514589
    の化合物を製造するための方法であって、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させ、
    Figure 2008514589
    続いて還元剤の存在下でR1(R2)NHを用いて還元的アミノ化を行うことを含む上記方法。
    式中、
    Gは−O−、−CHF−及び−CF2−より選択され;
    1及びR2は−H、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル、C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシより独立して選択されるか;またはR1及びR2は、それらが結合しているNと共に、C3-6複素環を形成してもよく;そして
    3、R4及びR5はフルオロ及びメチルより独立して選択される。
  14. 式I:
    Figure 2008514589
    の化合物を製造するための方法であって、式IIの化合物と式IIIの化合物を反応させ、
    Figure 2008514589
    続いて、1)還元剤を用いた還元、2)メタンスルホニル化、及び3)R1(R2)NHでの求核置換を含む一連の反応を行うことを含む上記方法。
    式中、
    Gは−O−、−CHF−及び−CF2−より選択され;
    1及びR2は−H、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル、C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシより独立して選択されるか;又はR1及びR2は、それらが結合しているNと共に、C3-6複素環を形成してもよく;そして
    3、R4及びR5はフルオロ及びメチルより独立して選択される。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
MX2007003105A (es) 2004-09-24 2007-06-07 Aztrazeneca Ab Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, sus preparaciones y sus usos i.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115645B2 (en) * 2000-01-14 2006-10-03 Schering Aktiengesellschaft 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
SE0101387D0 (sv) * 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005021547A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Pharmaxis Pty Ltd. Heterocyclic cannabinoid cb2 receptor antagonists
SE0302570D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302572D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof

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