KR20100061491A - 칸나비노이드 수용체 리간드 - Google Patents

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KR20100061491A
KR20100061491A KR1020107005774A KR20107005774A KR20100061491A KR 20100061491 A KR20100061491 A KR 20100061491A KR 1020107005774 A KR1020107005774 A KR 1020107005774A KR 20107005774 A KR20107005774 A KR 20107005774A KR 20100061491 A KR20100061491 A KR 20100061491A
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methyl
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사라 베하
윌리엄 브라운
숀 존스톤
지핑 리우
다니엘 파쥬
미로슬라프 토마셰프스키
종-용 웨이
시 이 유이
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아스트라제네카 아베
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제조된다:
<화학식 I>
Figure pct00484

상기 식 중, R1, R2 및 Y는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 이들은 치료, 특히 통증 관리에 유용하다.

Description

칸나비노이드 수용체 리간드 {CANNABINOID RECEPTOR LIGANDS}
1. 본 발명의 분야
본 발명은 치료용 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 그의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 통증, 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 알츠하이머병, 불안 장애, 위장 장애 및/또는 심혈관 장애의 치료에 효과적일 수 있는 화합물에 관한 것이다.
2. 관련 기술의 논의
통증 관리는 여러 해 동안 연구되어 왔다. 효능제, 길항제 및 역효능제를 비롯한 칸나비노이드(cannabinoid) 수용체 (예를 들어, CB1 수용체, CB2 수용체) 리간드가 각종 동물 모델에서 CB1 및/또는 CB2 수용체와의 상호작용에 의해 통증 완화를 일으킨다는 것이 잘 알려져 있다. 일반적으로, CB1 수용체는 주로 중추신경계에 위치하는 반면, CB2 수용체는 주로 말초신경계에 위치하며 주로 면역계로부터 유래된 세포 및 조직에 한정된다.
CB1 수용체 효능제, 예컨대 Δ9-테트라히드로칸나비놀 (Δ9-THC) 및 아나다미드가 동물 중 항-통각(anti-nociception) 모델에서 유용하지만, 이들은 바람직하지 않은 CNS 부작용, 예를 들어 향정신성 부작용, 남용 가능성, 약물 의존 및 내성 등을 나타내는 경향이 있다. 이러한 바람직하지 않은 부작용은 CNS에 위치한 CB1 수용체에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다. 그러나, 말초 부위에서 작용하거나 또는 CNS 노출이 제한된 CB1 효능제가 전반적인 생체내 프로파일을 크게 개선시키면서 인간 또는 동물에서 통증을 관리할 수 있음을 시사하는 일련의 증거가 존재한다.
따라서, 바람직하지 않은 CNS 부작용을 감소 또는 최소화시키면서 통증을 관리하거나 또는 다른 관련된 상태 또는 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 신규 CB1 수용체 리간드 (예컨대, 효능제)가 필요하다.
본 발명은 통증 및/또는 다른 관련된 상태 또는 질환의 치료에 유용할 수 있는 CB1 수용체 리간드를 제공한다.
용어 "Cm -n" 또는 "Cm -n 기"는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 나타낸다.
용어 "알킬"은 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알킬의 예시적인 예로는 C1 - 6알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실, 및 보다 장쇄 알킬 기, 예컨대 헵틸 및 옥틸이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 알킬은 치환되지 않거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "알킬렌"은 2개의 구조를 함께 연결시키는 작용을 하는, 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "알킬리덴"은 2개의 구조를 함께 연결시키는 작용을 하고, 2개의 라디칼이 동일한 탄소 원자 상에 위치하는, 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 2개 이상 약 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알케닐의 이중 결합은 또다른 불포화 기에 공액화되지 않거나 공액화될 수 있다. 적합한 알케닐 기로는 C2 - 6알케닐 기, 예컨대 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 알케닐은 치환되지 않거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 3개 이상 약 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 포화된 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 시클로알킬의 예로는 C3 - 7시클로알킬 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 및 포화된 시클릭 및 바이시클릭 테르펜이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 시클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, 시클로알킬은 모노시클릭 고리 또는 바이시클릭 고리이다.
용어 "시클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 3개 이상 약 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
용어 "아릴"은 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화된 전자)을 갖는 하나 이상의 다중불포화 탄소 고리를 갖고 5 내지 약 14개 이하의 탄소 원자를 포함하는 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
용어 "헤테로사이클"은 고리 구조의 일부로서 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 다가 헤테로원자를 갖고 고리(들) 내에 3개 이상 약 20개 이하의 원자를 포함하는 고리-함유 구조 또는 분자를 나타낸다. 헤테로사이클은 포화되거나 또는 하나 이상의 이중 결합을 함유하여 불포화될 수 있으며, 헤테로사이클은 하나 이상의 고리를 함유할 수 있다. 헤테로사이클이 하나 이상의 고리를 함유하는 경우, 고리들은 융합될 수 있거나 융합되지 않을 수 있다. 융합된 고리는 일반적으로, 그 사이에 2개의 원자를 공유하는 2개 이상의 고리를 나타낸다. 헤테로사이클은 방향족 특성을 가질 수 있거나, 또는 방향족 특성을 갖지 않을 수 있다.
용어 "헤테로시클릴"은 헤테로사이클로부터 1개의 수소를 제거함으로써 유래된 1가 라디칼을 나타낸다.
헤테로시클릴로는, 예를 들어, 모노시클릭 헤테로시클릴, 예컨대: 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 술폴라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로-피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디히드로-1,3-디옥세피닐 및 헥사메틸렌 옥시딜이 포함된다.
또한, 헤테로시클릴은 방향족 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
추가로, 헤테로시클릴은 폴리시클릭 헤테로시클릴 (방향족 또는 비-방향족 둘다를 포함함), 예를 들어 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 코우마리닐, 디히드로코우마리닐, 벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 페난트리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티오크산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
상기 기재된 폴리시클릭 헤테로시클릴 이외에도, 헤테로시클릴은 2개 이상의 고리 사이의 고리 융합이 모든 고리에 공통인 하나 이상의 결합, 및 모든 고리에 공통인 2개 이상의 원자를 포함하는 것인 폴리시클릭 헤테로시클릴을 포함한다. 이러한 가교된 헤테로사이클의 예로는 퀴누클리디닐, 디아자바이시클로[2.2.1]헵틸 및 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵틸이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화된 전자)을 갖는 헤테로시클릴을 나타낸다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 불포화도를 갖지 않는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 나타낸다. 헤테로시클로알킬 기의 예로는 피롤리디닐, 피롤리디노, 피페리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 피페라지노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노 및 피라닐이 포함된다. 헤테로시클로알킬 기는 치환되지 않거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로시클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리, 보다 바람직하게는 모노시클릭 고리 (본원에서 C3 - 6헤테로시클로알킬이라고 지칭됨)이다.
용어 "6-원"은 6개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 나타낸다.
용어 "5-원"은 5개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 나타낸다.
5-원 고리 헤테로아릴은 5개의 고리 원자를 갖고, 이 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 고리를 갖는 헤테로아릴이다.
예시적인 5-원 고리 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이다.
6-원 고리 헤테로아릴은 6개의 고리 원자를 갖고, 이 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 고리를 갖는 헤테로아릴이다.
예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이다.
용어 "알콕시"는 일반식 -O-R (여기서, R은 탄화수소 라디칼로부터 선택됨)의 라디칼을 나타낸다. 예시적인 알콕시로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파르길옥시가 포함된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"RT" 또는 "rt"는 실온을 의미한다.
한 측면에서, 본 발명의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 그의 혼합물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식 중,
Y는
Figure pct00002
으로부터 선택되고;
R1은 -H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬, -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-C6 - 10아릴, -S(=O)2-C2 - 5헤테로아릴, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-O-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬 및 C2 - 5헤테로아릴-C1 -4알킬로부터 선택되고, 여기서 R1의 정의에서 사용된 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-C6 - 10아릴, -S(=O)2-C2 - 5헤테로아릴, -C(=O)-C1 - 6알킬, C6 -10아릴-C1 - 4알킬 및 C2 - 5헤테로아릴-C1 - 4알킬은 -OR, R, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -NO2, -OH, -NH2, -NHR, -CN, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NR2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R2는 C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1 - 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, C2 - 6헤테로아릴, C2 - 6헤테로아릴-C1 - 4알킬, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-C3 - 6시클로알킬 및 -C(=NH)-C1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 R2의 정의에서 사용된 상기 C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, C2 - 6헤테로아릴, C2 - 6헤테로아릴-C1 - 4알킬, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-C3 - 6시클로알킬 및 -C(=NH)-C1 - 6알킬은 -OR, R, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -CN, -C(=O)-NH2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 독립적으로 -H, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로아릴, C6 - 10아릴, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디C1 - 6알킬아미노, -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-O-C1 - 6알킬, -C(=O)-C3 - 6시클로알킬, -C(=O)-NR14R15 및 -S(=O)2-NR14R15로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4의 정의에서 사용된 상기 C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로아릴, C6 - 10아릴, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬아미노, 디C1 - 6알킬아미노, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-O-C1 - 6알킬 및 -C(=O)-C3 - 6시클로알킬은 -OR, R, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -C(=O)-NH2, -CN, -C(=O)-NR2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R5는 -H, C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 -H, -CN, -NO2, C1 - 6알콕시, 할로겐, C1 - 6알킬, -OH, -NH2, -NHC(=O)R12 및 -C(=O)NR12R13으로부터 선택되고;
R12 및 R13은 독립적으로 -H, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13의 정의에서 사용된 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬 및 C3 - 6시클로알킬은 하나 이상의 할로겐 또는 -OH로 임의로 치환되고;
R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, C2 - 5헤테로시클릴, C2 - 5헤테로시클릴-C1 - 4알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6시클로알킬 및 C3 -6시클로알킬-C1 - 4알킬, N,N-디(C1-4알킬)아미도-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐, -OH, -CN, -NH2 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
Q는 독립적으로 C1 - 6알킬렌, C1 - 6알킬리덴 및
Figure pct00003
로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬렌 및 C1 - 6알킬리덴은 -OR, -R, 히드록시-C1 - 6알킬, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -C(=O)-NH2, -CN, -C(=O)-NR2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
X는 -OH, 할로겐 또는 -OR로부터 선택되고;
n은 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
p, q 및 m은 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
R은 독립적으로 C1 - 6알킬이다.
또다른 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬 및 -S(=O)2-C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R2는 C1 - 6알킬, C2 - 5헤테로시클로알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R2의 정의에서 사용된 상기 C1 - 6알킬, C2 - 5헤테로시클로알킬 및 C3 - 6시클로알킬은 -OR, R, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -CN, -C(=O)-NH2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 독립적으로 -H, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로아릴, 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 R3의 정의에서 사용된 상기 C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로아릴, 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6알킬은 -OR, R, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -NO2, -OH, -NH2, -NHR, -CN, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NR2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R5는 -H, C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고;
R6은 C1 - 6알킬, -OH, -NH2, -NHC(=O)R12 및 -C(=O)NR12R13으로부터 선택되고;
R12 및 R13은 독립적으로 -H, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13의 정의에서 사용된 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬 및 C3 - 6시클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R은 독립적으로 C1 - 6알킬이다.
또다른 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 알릴, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, 2-메톡시에틸, 테트라히드로피란-4-일-메틸, 1-프로필술포닐, 2-프로필술포닐, 시클로프로필술포닐, 페닐, 페닐술포닐, 2-(메톡시카르보닐)-페닐술포닐, 2-(히드록시카르보닐)-페닐술포닐, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일-술포닐, 1H-이미다졸-1-일-술포닐, (5-메틸이속사졸-4-일)술포닐, 모르폴린-4-일카르보닐, 4-아미노-페닐, -CH2-C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(CH3)2, -S(=O)2-N(CH3)2, -S(=O)2-NHCH2CH3, -C(=O)-CH2CH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2-CO2H, 벤질, 4-아미노벤질, 4-니트로벤질, 4-메틸술포닐-벤질, 4-메틸티오-벤질, 4-아세틸아미노-벤질, 4-메톡시-벤질, 4-에톡시-벤질, 2,6-디플루오로벤질, (6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸, (5-에톡시카르보닐)-푸르-2-일-메틸, (2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-메틸, (5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸, 피리딘-2-일메틸, 시클로부틸메틸 및 시클로프로필메틸로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 2-메틸-프로필, 1-부틸, tert-부틸, 1-펜틸, 1-아세틸-피페리딘-4-일, 테트라히드로티엔-3-일, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-티오피란-4-일, 2-피리미디닐, 1-이미노에틸, 2-피리디닐, 3,4,5,6-테트라히드로피리딘-2-일, 3,4-디히드로-2H-피롤-5-일, 2-피리디닐-메틸, 3-피리디닐메틸, 4-피리디닐메틸, 1-메틸-4-피페리디닐, 4-피페리디닐, (6-메틸-피리딘-2-일)메틸, (2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-3-일메틸, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일, (3-메틸피리딘-4-일)메틸, 1,3-옥사졸-2-일메틸, 1,3-옥사졸-5-일메틸, 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 2-페닐에틸, 2-메톡시벤질, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2-디플루오로에틸, 2-히드록시시클로펜틸, (1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일메틸, 3-티에닐메틸, 2-트리플루오로메틸-벤질, 3-메틸부틸, 시클로헥스-3-엔-1-일메틸, 2-플루오로-6-메톡시벤질, 2-페닐-프로필, 2-에틸-부틸, 시클로부틸카르보닐, 2,2-디플루오로프로파노일, 시클로펜틸카르보닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 프로필카르보닐, N-에틸아미노카르보닐, N-이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필술포닐 및 에틸술포닐로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, Y는
Figure pct00004
이고;
R5는 -H, C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 -H, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로아릴, 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4의 정의에서 사용된 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로아릴, 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시 및 C3 - 6시클로알킬은 -OR, R, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -C(=O)-NH2, -CN 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
Q는 하나 이상의 -CH2OH로 임의로 치환된, C1 - 6알킬렌 또는 C1 - 6알킬리덴이고;
R은 C1 - 6알킬이다.
또다른 실시양태에서, Y는
Figure pct00005
이고;
R5는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로판카르보니트릴, 옥세타닐, 피롤릴, 메톡시, 디메틸아미노 및 시클로헥실로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4의 정의에서 사용된 상기 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로판카르보니트릴, 옥세타닐, 피롤릴, 메톡시, 디메틸아미노 및 시클로헥실은 -OR, R, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -C(=O)-NH2, -CN 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
Q는 하나 이상의 -CH2OH로 임의로 치환된, C1 - 6알킬렌 또는 C1 - 6알킬리덴이고;
R은 C1 - 6알킬이다.
또한 추가 실시양태에서, Y는
Figure pct00006
이고;
R5는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로판카르보니트릴, 옥세타닐, 피롤릴, 메톡시, 디메틸아미노 및 시클로헥실로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4의 정의에서 사용된 상기 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로판카르보니트릴, 옥세타닐, 피롤릴, 메톡시, 디메틸아미노 및 시클로헥실은 플루오로, -CN, -OH 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R1은 메틸, 에틸, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3 및 2-프로필술포닐로부터 선택되고;
Q는 C1 - 6알킬렌, 히드록시메틸-C1 - 6알킬렌 및 C1 - 6알킬리덴으로부터 선택되고;
R2는 테트라히드로피라닐이다.
또다른 실시양태에서, Y는
Figure pct00007
이고;
R5는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로판카르보니트릴 및 시클로헥실로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4의 정의에서 사용된 상기 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로판카르보니트릴 및 시클로헥실은 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환되고;
R1은 메틸, 에틸, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3 및 2-프로필술포닐로부터 선택되고;
Q는
Figure pct00008
이고;
R2는 테트라히드로피라닐이고;
n은 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
p, q는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, Y는
Figure pct00009
이고;
R6은 C1 - 6알킬, -OH, -NH2, -NHC(=O)R12 및 -C(=O)NR12R13으로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13은 독립적으로 -H, C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13의 정의에 사용된 상기 C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
n은 1, 2 또는 3이고; m은 1이다.
또한 추가 실시양태에서, Y는
Figure pct00010
이고;
R6은 메틸, -OH, -NH2, -NHC(=O)R12 및 -C(=O)NR12R13으로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13은 독립적으로 -H, C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13의 정의에서 사용된 상기 C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R1은 메틸, 에틸, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3 및 2-프로필술포닐로부터 선택되고;
R2는 C3 - 6시클로알킬, 테트라히드로피라닐 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
n은 1, 2 또는 3이고; m은 1이다.
또다른 실시양태에서, Y는
Figure pct00011
이고;
R5는 -H, C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 -H, C1 - 6알킬, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-C3 - 6시클로알킬, -C(=O)-NR14R15 및 -S(=O)-NR14R15로부터 선택되고; 여기서 R3 및 R4의 정의에서 사용된 상기 C1 - 6알킬, -C(=O)-C1 - 6알킬 및 -C(=O)-C3 - 6시클로알킬은 -OR, R, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -NO2, -OH, -NH2, -NHR, -CN, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NR2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
Q는 C1 - 6알킬렌 또는 C1 - 6알킬리덴이고;
R은 C1 - 6알킬이고;
R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, C3 - 6헤테로시클릴, C3 - 6헤테로시클릴-C1 - 4알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬, N,N-디(C1-4알킬)아미도-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐, -OH, -CN, -NH2 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
또다른 실시양태에서, Y는
Figure pct00012
이고;
R5는 메틸이고;
R3 및 R4는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로판카르보니트릴, 시클로헥실, -C(=O)-시클로프로필, -CO2CH3 및 -S(=O)2-NH-시클로프로필로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, Y는
Figure pct00013
이고;
R3 및 R4는 독립적으로 -H, C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 3시클로알킬 및 C3 - 6헤테로시클로알킬은 -OR, R, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -C(=O)-NH2, -CN, -C(=O)-NR2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R은 C1 - 6알킬이다.
추가 실시양태에서, Y는
Figure pct00014
이고;
R3 및 R4는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸 및 에틸은 -OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R2는 테트라히드로피라닐이다.
추가 실시양태에서, R2는 4-테트라히드로피라닐이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
(+)-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
(-)-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-N-[2-(에틸아미노)-2-옥소에틸]-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-N-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드;
N-에틸-N-{2-[(2-플루오로에틸)아미노]-2-옥소에틸}-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-시클로프로필-2-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)아제티딘-3-일)아세트아미드;
N,9-디메틸-N-(2-(메틸아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(2-(3-시클로프로필-1-메틸우레이도)에틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(2-(3-시클로프로필-1-메틸티오우레이도)에틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-{2-[(2-플루오로에틸)아미노]-2-옥소에틸}-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-9-메틸-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
메틸, 메틸[2-(메틸{[9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일]카르보닐}아미노)에틸]카르바메이트;
N-{2-[(시클로프로필카르보닐)(메틸)아미노]에틸}-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-시클로프로필-1-{[9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복스아미드;
N-시클로프로필-1-{[9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일]카르보닐}아제티딘-3-카르복스아미드;
N-에틸-N-{2-[(1-이소시아노시클로프로필)아미노]-2-옥소에틸}-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(3-(시클로프로필아미노)-3-옥소프로필)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(4-(시클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(4-(시클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-N-메틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-N-메틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(4-(에틸아미노)-4-옥소부틸)-N-메틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-N-메틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
3-시클로헥실-9-메틸-6-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸;
3-시클로헥실-9-에틸-6-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸;
3-시클로헥실-6-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-9-(메틸술포닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸;
3-시클로헥실-9-(에틸술포닐)-6-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸;
3-시클로헥실-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N-메틸-9-(메틸술포닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
3-시클로헥실-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-9-(이소프로필술포닐)-N-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-9-메틸-N-(2-옥소-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-9-메틸-N-(2-옥소-2-((S)-테트라히드로푸란-3-일아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-9-메틸-N-(2-옥소-2-((R)-테트라히드로푸란-3-일아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-9-메틸-N-(2-(옥세탄-3-일아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-N-(4-히드록시부틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(2-(시아노메틸아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-((S)-1-(2-플루오로에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-((S)-1-(시클로프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(4-(시클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(1-(시클로프로필카르바모일)시클로프로필)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(2-플루오로에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-N-(4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-((R)-1-(2-플루오로에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-((R)-1-(에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-N-(2-히드록시프로필)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(2-(2-시아노에틸아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
(3S)-N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드;
(3S)-N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드;
N,9-디메틸-N-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-N-(2-(2-플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
(3S)-N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
(3R)-N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로에틸)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
N-에틸-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
N-시클로프로필-2-((3R)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
N-((3S)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드;
(3S)-N-(2-플루오로에틸)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
(3S)-N-(시클로프로필메틸)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
N-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드;
N-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드;
(3S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
(3S)-N-에틸-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
N-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일)프로피온아미드;
N-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일)이소부티르아미드;
2-시클로프로필-N-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일)아세트아미드;
N-(4-(2-히드록시에틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-((3S)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드;
N,9-디메틸-N-(4-옥소-4-((S)-테트라히드로푸란-3-일아미노)부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N,9-디메틸-N-(4-(옥세탄-3-일아미노)-4-옥소부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(4-(3-히드록시프로필아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(2-히드록시에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
(9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일)((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논;
(9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일)((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논;
(9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일)((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)메타논;
(9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논;
N6-에틸-N6-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-N9,N9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-6,9(2H)-디카르복스아미드;
N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
에틸 2-(6-(에틸(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트;
2-(6-(에틸(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
9-(2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-(2-히드록시에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
2-(N-에틸-9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)아세트산;
N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(2-히드록시프로필아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(옥세탄-3-일아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-9-(시클로프로필메틸)-N-에틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
9-(시클로프로필메틸)-N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
9-시클로부틸-N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
9-시클로부틸-N-에틸-N-(2-(2-플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
9-시클로부틸-N-에틸-N-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
9-에틸-N-메틸-N-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
9-에틸-N-(4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(4-(2,2-디플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-9-에틸-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
9-에틸-N-메틸-N-(4-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
9-에틸-N-(4-(2-히드록시에틸아미노)-4-옥소부틸)-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-(2-플루오로에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-(4-(에틸아미노)-4-옥소부틸)-9-(2-플루오로에틸)-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(2-히드록시에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(3-히드록시프로필아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(3-플루오로프로필아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(2-플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
2-(N-에틸-9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)아세트산;
N-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-9-(에틸술포닐)-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
(2R)-1-(9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)-N-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드;
N-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-N-(2-((R)-2-히드록시프로필아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-N-(2-((S)-2-히드록시프로필아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-에틸-N-(2-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
N-((R)-1-(시클로프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
(R)-N-((S)-1-히드록시-5-(옥세탄-3-일아미노)-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
(R)-N-((S)-5-(2,2-디플루오로에틸아미노)-1-히드록시-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
(R)-N-((S)-5-(2-플루오로에틸아미노)-1-히드록시-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
(R)-N-(4-(시아노메틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
(R)-N-((S)-1-히드록시-5-(메틸아미노)-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
(R)-N-((S)-1-히드록시-5-(이소프로필아미노)-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
(R)-N-((S)-5-(에틸아미노)-1-히드록시-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
(R)-N-(4-(메톡시아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
(R)-N-(4-(2,2-디메틸히드라지닐)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
(R)-N-(4-(2-메톡시에틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
(R)-N-(4-(1H-피롤-1-일아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
(R)-N-에틸-N-(4-(2-히드록시에틸아미노)-4-옥소부틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
(R)-N-(4-(2-히드록시에틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 라세미 혼합물로서 존재하고 단리될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 광학 활성 형태는 예를 들어, 라세미체의 키랄 크로마토그래피 분리, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성, 또는 하기 기재된 절차에 근거한 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 기하 이성질체 (예를 들어, 알켄의 E 및 Z 이성질체)로서 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 기하 이성질체를 포함한다. 추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 용매화된, 예를 들어 수화된 형태, 및 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 그러한 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
화학식 I의 화합물의 염이 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있는 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 충분히 염기성인 화합물 (예를 들어, 알킬 아민)을 적합한 산 (예를 들어, HCl 또는 아세트산)과 반응시켜 생리적으로 허용가능한 음이온을 생성함으로써 수득할 수 있다. 또한, 적합하게 산성인 양성자, 예컨대 카르복실산 또는 페놀을 갖는 본 발명의 화합물을 수성 매질 중에서 1 당량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드 또는 알콕시드 (예컨대, 에톡시드 또는 메톡시드), 또는 적합하게 염기성인 유기 아민 (예컨대, 콜린 또는 메글루민)으로 처리한 후에 통상적인 정제 기술에 의해 상응하는 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 염 또는 알칼리 토금속 (예컨대, 칼슘) 염을 제조하는 것이 가능할 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명자들은 본 발명에 이르러 본 발명의 화합물이 제약, 특히 CB1 수용체의 효능제, 부분 효능제, 역효능제 또는 길항제와 같은 조절제 또는 리간드로서의 활성을 가짐을 밝혀냈다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 효능제로서 선택적 활성을 나타내며, 치료에 있어서, 특히 만성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 암 통증, 류마티스 관절염으로 인한 통증, 편두통, 내장 통증 등과 같은 다양한 통증 상태의 완화에 유용하다. 그러나, 상기 목록이 그 전부인 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 기능장애가 존재하거나 이와 관련된 다른 질환 상태에서 유용하다. 추가로, 본 발명의 화합물은 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 알츠하이머병, 불안 장애, 비만, 위장 장애 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다. 게다가 또한, 본 발명의 화합물은 금연 강화에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히, 관절염과 같은 자가면역 질환에 대해; 피부 이식, 장기 이식 및 유사한 외과적 요구에 대해; 콜라겐 질환 및 각종 알레르기에 대해 항종양제 및 항바이러스제로서 사용하기 위한 면역조절제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 칸나비노이드 수용체의 변성 또는 기능장애가 존재하거나 그 패러다임에서 관련된 질환 상태에서 유용하다. 이는 진단 기술 및 조영 용도, 예컨대 양전자 방출 단층촬영술 (PET)에서 본 발명의 화합물의 동위원소-표지된 형태를 사용하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 불안증 및 스트레스-관련 장애, 예컨대, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 범불안 장애, 사회공포증 및 강박성 장애, 요실금, 조루증, 각종 정신병, 기침, 폐부종, 각종 위장 장애, 예를 들어, 변비, 기능성 위장 장애, 예컨대, 과민성 장 증후군 및 기능성 소화불량, 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 외상성 뇌 손상, 졸중, 심근경색증 후 심장보호, 비만, 척수 손상, 및 약물 중독 (알콜, 니코틴, 오피오이드 및 기타 약물 남용의 치료 포함), 및 교감신경계 장애, 예를 들어, 고혈압의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 전신 마취 및 감시하 마취 관리 동안 사용하기 위한 진통제로서 유용하다. 종종 상이한 특성을 갖는 작용제와의 조합물을 사용함으로써 마취 상태 (예를 들어, 기억 상실, 통각 상실, 근육 이완 및 진정)를 유지하기 위해 필요한 효력의 균형을 달성한다. 이러한 조합물에는 흡입 마취제, 수면제, 항불안제, 신경근육 차단제 및 오피오이드가 포함된다.
상기 논의된 임의의 상태의 치료용 의약 제조를 위한, 상기 화학식 I에 따른 임의의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 추가 측면은 유효량의 상기 화학식 I에 따른 화합물을 상기 논의된 임의의 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 상기 논의된 임의의 상태를 앓는 대상체를 치료하는 방법이다.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 "치료"는 또한 달리 구체적으로 제시되지 않는다면, "예방"도 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"는 이에 상응하게 해석되어야 한다. 본 발명의 맥락에서 용어 "치료"는 또한, 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 급성 또는 만성의 선재하는 질환 상태 또는 재발 상태를 경감시키는 것을 포함한다. 이러한 정의는 또한 재발 상태의 예방을 위한 예방학적 치료법 및 만성 장애에 대한 지속적인 치료법도 포함한다.
본 발명의 화합물은 치료에 있어서, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 요통, 암 통증 및 내장 통증을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 통증 상태의 치료에 대해 유용하다.
인간과 같은 온혈 동물의 치료용으로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 경구, 근육내, 피하, 국소, 비강내, 복막내, 흉부내, 정맥내, 경막외, 경막내, 경피, 뇌실내를 비롯한 임의의 경로, 및 관절로의 주사에 의해 통상의 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내일 수 있다.
특정 환자에 대해 가장 적절한 개별적 섭생 및 투여 수준을 결정하는 경우, 투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 주치의에 의해 일반적으로 고려되는 기타 요인들에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는 경우, 제약상 허용되는 불활성 담체는 고체 또는 액상일 수 있다. 고형 제제로는 산제, 정제, 분산가능한 과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌제가 포함된다.
고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 또한 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있으며, 이는 또한 캡슐화 물질일 수 있다.
산제의 경우, 담체는 미분된 고체이며, 이는 미분된 본 발명의 화합물 또는 활성 성분과 혼합물로 존재한다. 정제의 경우, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압축된다.
좌제 조성물의 제조에 대해, 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예를 들어, 교반에 의해 그안에 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 규격의 주형에 붓고, 냉각시키고 고형화시킨다.
적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다.
용어 "조성물"은 또한 담체로서의 캡슐화 물질과 활성 성분의 제제를 포함하는 것으로 의도되며, 활성 성분 (다른 담체와 함께 또는 이들 없이)은 담체에 의해 둘러싸여 있으며 이에 따라 담체와 공동으로 존재하는 캡슐제를 제공한다. 유사하게, 카세제가 포함된다.
정제, 산제, 카세제 및 캡슐제는 경구 투여에 적합한 고체 투여형으로 사용될 수 있다.
액상 형태 조성물로는 용액제, 현탁액제 및 에멀젼이 포함된다. 예를 들어, 활성 화합물의 멸균 수용액 또는 프로필렌 글리콜 수용액은 비경구 투여에 적합한 액상 제제일 수 있다. 액상 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로 제제화될 수 있다.
활성 성분을 물에 용해시키고, 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 경구 투여용 수성 용액제를 제조할 수 있다. 경구 용도를 위한 수성 현탁액제는 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 제제 분야에 알려져 있는 다른 현탁화제와 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％, 보다 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 본 발명의 화합물을 포함할 것이다 (모든 중량％는 전체 조성물을 기준으로 함).
본 발명의 실시를 위한 치료 유효량은 당업자에 의해 개별 환자의 연령, 체중 및 반응을 비롯한 공지된 기준을 사용함으로써 결정될 수 있으며, 이는 치료되거나 또는 예방될 질환의 맥락 내에서 해석될 수 있다.
의약의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 임의의 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 범주 내에 있다.
또한, 통증 치료용 의약 제조를 위한, 임의의 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 범주 내에 있다.
급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 요통, 암 통증 및 내장 통증을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 통증 상태의 치료용 의약 제조를 위한, 임의의 화학식 I에 따른 화합물의 용도가 추가로 제공된다.
본 발명의 추가 측면은 유효량의 상기 화학식 I에 따른 화합물을 상기 논의된 임의의 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 상기 논의된 임의의 상태를 앓는 대상체를 치료하는 방법이다.
추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
구체적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 치료용, 보다 구체적으로는 통증 치료용 제약 조성물이 제공된다.
추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 상기 논의된 임의의 상태에서 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
추가 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 Y-H와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00015
<화학식 II>
Figure pct00016
상기 식 중,
Y, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고;
Z는 할로겐 또는 -OH이다.
임의로, 화학식 II의 화합물을 Y-H의 화합물과 반응시키는 단계는 HATU와 같은 커플링 시약, 및 DIPEA와 같은 아민 염기의 존재하에 수행된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 R1-X1과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00017
<화학식 III>
Figure pct00018
상기 식 중,
X1은 할로겐 및 OH로부터 선택되고; R2, R1 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
임의로, 화학식 III의 화합물을 R1-X1의 화합물과 반응시키는 단계는 수소화나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄, 나트륨 알루미늄 히드리드, 알칼리 금속 히드리드, 알칼리 토금속 히드리드, 또는 그의 등가물과 같은 염기의 존재하에 수행된다.
생물학적 평가
hCB 1 및 hCB 2 수용체 결합
리셉터 바이올로지(Receptor Biology)로부터의 인간 CB1 수용체 (hCB1) 또는 바이오시그날(BioSignal)로부터의 인간 CB2 수용체 (hCB2) 막을 37℃에서 해동시키고, 25-게이지 둔단(blunt-end) 니들을 통해 3회 통과시키고, 칸나비노이드 결합 완충액 (50 mM 트리스(Tris), 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2 및 0.5 mg/mL의 지방산 무함유 BSA, pH 7.4)으로 희석하고, 적절한 양의 단백질을 함유하는 분취액을 96-웰 플레이트에 분배하였다. hCB1 및 hCB2에서의 본 발명의 화합물의 IC50을 10-포인트 용량-반응 곡선 (웰 당 20000 내지 25000 dpm (0.17-0.21 nM)의 3H-CP55,940을 300 ㎕의 최종 부피로 사용하여 수행함)으로부터 평가하였다. 총 결합 및 비-특이적 결합을 각각 0.2 μM의 HU210의 부재 및 존재하에 측정하였다. 플레이트를 볼텍싱하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션시키고, 세척 완충액 (50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 0.5 mg의 BSA, pH 7.0) 3 mL를 사용하여 톰테크(Tomtec) 또는 팩커드(Packard) 수확기가 장착된 유니필터(Unifilter) GF/B (0.1％ 폴리에틸렌이민 중에 사전침지시킴)를 통해 여과하였다. 필터를 55℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 웰 당 65 ㎕의 MS-20 섬광액을 첨가한 후, 방사능 (cpm)을 탑카운트(TopCount) (팩커드)로 계수하였다.
hCB 1 및 hCB 2 GTP γS 결합
리셉터 바이올로지로부터의 인간 CB1 수용체 (hCB1) 또는 인간 CB2 수용체 막 (바이오시그날)을 37℃에서 해동시키고, 25-게이지 둔단 니들을 통해 3회 통과시키고, GTPγS 결합 완충액 (50 mM 헤페스(Hepes), 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, 0.1％ BSA)으로 희석하였다. 본 발명의 화합물의 EC50 및 Emax를 10-포인트 용량-반응 곡선 (적절한 양의 막 단백질 및 웰 당 100000 내지 130000 dpm의 GTPg35S (0.11-0.14 nM)를 함유한 300 ㎕ 중에서 수행함)으로부터 평가하였다. 기준 및 최대 자극된 결합을 각각 1 μM (hCB2) 또는 10 μM (hCB1)의 윈(Win) 55,212-2의 부재 및 존재하에 측정하였다. 막을 56.25 μM (hCB2) 또는 112.5 μM (hCB1)의 GDP와 함께 5분 동안 사전-인큐베이션시킨 후에, 플레이트에 분배하였다 (최종 GDP는 15 μM (hCB2) 또는 30 μM (hCB1)). 플레이트를 볼텍싱하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션시키고, 세척 완충액 (50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl, pH 7.0) 3 ml를 사용하여 톰테크 또는 팩커드 수확기가 장착된 유니필터 GF/B (물 중에 사전침지시킴) 상에서 여과하였다. 필터를 55℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 웰 당 65 ㎕의 MS-20 섬광액을 첨가한 후, 방사능 (cpm)을 탑카운트 (팩커드)로 계수하였다. (a) 효능제 용량-반응 곡선이 일정한 농도의 길항제의 존재하에 수행되거나, 또는 (b) 길항제 용량-반응 곡선이 일정한 농도의 효능제의 존재하에 수행된 것을 제외하고는, 동일한 방식으로 길항제 반전 연구를 수행하였다.
상기 분석에 근거하여, 특정 수용체에 대한 본 발명의 특정 화합물의 해리 상수 (Ki)를 하기 식을 사용하여 측정하였다:
Figure pct00019
식 중, IC50은 50％ 변위율이 관찰되는 본 발명의 화합물의 농도이고;
[rad]는 그 순간의 표준 또는 기준 방사능 리간드 농도이고;
Kd는 특정 수용체에 대한 방사능 리간드의 해리 상수이다.
상기 언급된 검정법을 이용하여, 본 발명의 화합물이 인간 CB1 수용체에 대해 활성임이 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 상기 나타낸 하나 이상의 검정법을 이용하여 시험되고, 그 시험 결과는 하기 표 1에 요약된다.
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
<실시예>
실시예 1
N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00040
단계 A. N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00041
HATU (145 mg, 0.38 mmol) 및 N1-시클로프로필-N2-메틸글리신아미드 (50 mg, 0.38 mmol)를 DMF (15 mL) 중 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA (89 ㎕, 0.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 10 내지 80％를 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다 (47 mg, 27％).
Figure pct00042
단계 B. 4-[4-(벤질옥시)페닐]테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure pct00043
THF (50 mL) 중 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (12.6 g, 48.1 mmol)의 용액을 마그네슘 (1.06 g, 43.7 mmol) 및 THF (10 mL)의 혼합물에 실온에서 서서히 첨가하였다. 요오드 (50 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 마그네슘이 사라질 때까지 (4시간) 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 테트라히드로-4H-피란-4-온 (4.38 g, 43.7 mmol)을 서서히 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하고, 저온의 0.5M HCl (200 mL)로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 헥산 중 EtOAc 30 내지 90％ 구배를 사용하는 정상-상 MPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (6.87 g, 50％).
Figure pct00044
단계 C. 4-[4-(벤질옥시)페닐]-3,6-디히드로-2H-피란
Figure pct00045
분자체 (5 g) 하에서 톨루엔 (100 mL) 중 4-[4-(벤질옥시)페닐]테트라히드로-2H-피란-4-올 (6.80 g, 23.9 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류 (123℃)로 가열하였다. 용매를 농축시키고, 생성물을 헥산 중 EtOAc 30 내지 90％ 구배를 사용하는 정상-상 MPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (4.55 g, 71％).
Figure pct00046
단계 D. 4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페놀
Figure pct00047
EtOH (150 mL) 중 4-[4-(벤질옥시)페닐]-3,6-디히드로-2H-피란 (4.50 g, 16.8 mmol)의 용액을 파르(Parr) 수소화 장치에서 50 PSI 수소 분위기 하에 3일 동안 Pd/C 10％로 처리하였다. 혼합물을 셀라이트 패드 상에 여과하고, 용매를 농축시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다 (2.72 g, 90％).
Figure pct00048
단계 E. 4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)시클로헥사놀
Figure pct00049
4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페놀 (2.60 g, 14.5 mmol), Pd/C 10％ (0.77 g, 0.72 mmol), 나트륨 포르메이트 (14.8 g, 0.21 mol) 및 물 (50 mL)의 혼합물을 18시간 동안 105℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 철저하게 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.47 g, 92％).
Figure pct00050
단계 F. 4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)시클로헥사논
Figure pct00051
진한 H2SO4 (3 mL)를 물 (9 mL) 중 CrO3 (3.0 g, 30 mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 아세톤 (70 mL) 중 4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)시클로헥사놀 (2.41 g, 13.0 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 에틸 에테르 (300 mL)를 첨가하였다. 용액을 염수 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.02 g, 85％).
Figure pct00052
단계 G. 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산
Figure pct00053
디옥산 (35 mL) 및 진한 HCl (8 mL) 중 4-히드라지노벤조산 (0.83 g, 5.48 mmol) 및 4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)시클로헥사논 (1.00 g, 5.48 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 2M NaOH (50 mL) 중에 회수하였다. 용액을 빙조에서 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 4로 서서히 산성화시켰다. 침전물을 수집하고 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (1.21 g, 74％). MS (ESI) (M+H)+ 300.1.
단계 H. 메틸 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트
Figure pct00054
수소화나트륨 (1.5 g, 36.7 mmol)을 DMF (150 mL) 중 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (1.10 g, 3.67 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 요오드화메틸 (2.4 mL, 36.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 물 중에 회수하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 헵탄 중 EtOAc 20 내지 70％ 구배를 사용하는 정상-상 MPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.60 g, 50％).
Figure pct00055
단계 I. 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산
Figure pct00056
메틸 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트 (0.57 g, 1.74 mmol), MeOH (30 mL) 및 2M NaOH (40 mL)의 혼합물을 4시간 동안 85℃로 가열하였다. 용액을 40 mL로 농축시키고, 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 침전물을 수집하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.48 g, 88％).
Figure pct00057
실시예 2 & 3
(R)-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 및 (S)-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
N-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (490 mg, 1.16 mmol)를 키라셀(Chiracel) AD 컬럼을 장착한 길슨 시스템(Gilson system), 5 cm ID×50 cm L, 20u, 0.1％ 디에틸아민 v/v을 함유한 35％ EtOH/헥산; 100 ml/분, 60 분 진행, 실온에서 2회 진행 (245 mg 로딩)을 사용하는 제조용 키랄 HPLC로 분리하였다.
(R)-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (이성질체 1, 206 mg):
Figure pct00058
(S)-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (이성질체 2, 220 mg):
Figure pct00059
Figure pct00060
키랄 분석 HPLC: 키라팩(ChiraPak) AD 컬럼, 30％ EtOH/헥산, 1 ml/분, 30분 진행, 25℃
실시예 4
N-에틸-N-[2-(에틸아미노)-2-옥소에틸]-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00061
단계 A. N-에틸-N-[2-(에틸아미노)-2-옥소에틸]-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00062
실시예 1 단계 A의 절차에 따라서 및 N1,N2-디에틸글리신아미드 (50 mg, 0.38 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (83 mg, 48％).
Figure pct00063
실시예 5
N-에틸-N-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00064
단계 A. N-에틸-N-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00065
실시예 1 단계 A의 절차에 따라서 및 N2-에틸-N1-이소프로필글리신아미드 (50 mg, 0.38 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (75 mg, 42％).
Figure pct00066
실시예 6:
N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00067
단계 A: N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00068
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (150 mg, 0.48 mmol), HATU (218 mg, 0.57 mmol) 및 N-시클로프로필피페리딘-4-카르복스아미드, HCl (147 mg, 0.72 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.250 mL, 1.44 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성물을 40-60％ CH3CN/H2O 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다. 분획을 증발시키고, EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 증발시켰다 (130 mg, 56％).
Figure pct00069
단계 B: N-시클로프로필피페리딘-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00070
Boc-이소니페코트산 (500 mg, 2.18 mmol), 시클로프로필아민 (0.180 mL, 2.61 mmol) 및 HATU (995 mg, 2.61 mmol)를 DIPEA (0.570 mL, 3.27 mmol)를 함유한 DMF 10 mL 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1M HCl/AcOH 20 mL에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 에테르 중에 침전시키고 여과하고 건조시켰다 (450 mg, 99％).
Figure pct00071
실시예 7:
N-에틸-N-{2-[(2-플루오로에틸)아미노]-2-옥소에틸}-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00072
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (150 mg, 0.48 mmol), HATU (236 mg, 0.62 mmol) 및 N2-에틸-N1-(2-플루오로에틸)글리신아미드 HCl (177 mg, 0.96 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.210 mL, 1.20 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성물을 EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (105 mg, 50％).
Figure pct00073
실시예 8:
N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00074
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (150 mg, 0.48 mmol), HATU (236 mg, 0.62 mmol) 및 N1-시클로프로필-N2-에틸글리신아미드 HCl (171 mg, 0.96 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.210 mL, 1.20 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성물을 EtOAc를 용리액으로서 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (109 mg, 52％).
Figure pct00075
실시예 9:
N-시클로프로필-2-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)아제티딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00076
단계 A: N-시클로프로필-2-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)아제티딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00077
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (125 mg, 0.40 mmol), HATU (182 mg, 0.48 mmol) 및 2-(아제티딘-3-일)-N-시클로프로필아세트아미드 HCl (91 mg, 0.48 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.174 mL, 1.00 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 30-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다. 분획을 증발시키고, CH2Cl2 (3×)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다 (35 mg, 20％).
Figure pct00078
단계 B: 2-아제티딘-3-일-N-시클로프로필아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00079
2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아세트산 (125 mg, 0.58 mmol), 시클로프로필아민 (0.060 mL, 0.87 mmol) 및 HATU (265 mg, 0.70 mmol)를 DIPEA (0.203 mL, 1.16 mmol)를 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ 수성 KHSO4, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 이어서, 생성물을 1M HCl/AcOH (5 mL) 중 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 에테르 중에 분쇄하고, 에테르 층을 기울여 따라냈다. 최종 생성물을 진공하에 건조시켰다 (100 mg, 90％).
Figure pct00080
실시예 10:
N,9-디메틸-N-(2-(메틸아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00081
HATU (789 mg, 2.07 mmol)를 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (500 mg, 1.60 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.849 mL, 7.98 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.417 mL, 2.39 mmol)의 교반 DMF (25 mL) 용액에 첨가하고, 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 30-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다 (320 mg, 40％).
Figure pct00082
실시예 11:
N-(2-(3-시클로프로필-1-메틸우레이도)에틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00083
디클로로메탄 (2 mL) 중 트리포스겐 (59.6 mg, 0.20 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 분위기하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 시클로프로필아민 (0.042 mL, 0.60 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.175 mL, 1.00 mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 N,9-디메틸-N-(2-(메틸아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염 (100 mg, 0.20 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 30-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다 (59 mg, 62％).
Figure pct00084
실시예 12:
N-(2-(3-시클로프로필-1-메틸티오우레이도)에틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00085
N,9-디메틸-N-(2-(메틸아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염 (100 mg, 0.20 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.053 mL, 0.30 mmol)을 함유한 디클로로메탄 (10 mL)에 0℃에서 용해시켰다. 시클로프로필 이소티오시아네이트 (0.024 mL, 0.26 mmol)를 적가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 30-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다 (80 mg, 82％).
Figure pct00086
실시예 13:
N-{2-[(2-플루오로에틸)아미노]-2-옥소에틸}-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00087
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (150 mg, 0.48 mmol), HATU (218 mg, 0.57 mmol) 및 2-(2-플루오로에틸아미노)-N-메틸-2-옥소에탄아미늄 클로라이드 (98 mg, 0.57 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.208 mL, 1.20 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 40-60％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다 (150 mg, 73％).
Figure pct00088
실시예 14:
N-에틸-9-메틸-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00089
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (150 mg, 0.48 mmol), N-에틸-2-(메틸아미노)-2-옥소에탄아미늄 클로라이드 (88 mg, 0.57 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (218 mg, 0.57 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.208 mL, 1.20 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 40-60％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다 (141 mg, 72％).
Figure pct00090
실시예 15:
메틸, 메틸[2-(메틸{[9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일]카르보닐}아미노)에틸]카르바메이트
Figure pct00091
N,9-디메틸-N-(2-(메틸아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염 (65 mg, 0.13 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.057 mL, 0.33 mmol)을 함유한 DCM (5 mL)에 용해시켰다. 메틸 클로로포르메이트 (0.012 mL, 0.16 mmol)를 적가하고, 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 40-60％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다 (50 mg, 87％).
Figure pct00092
실시예 16:
N-{2-[(시클로프로필카르보닐)(메틸)아미노]에틸}-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00093
N,9-디메틸-N-(2-(메틸아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염 (100 mg, 0.20 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.088 mL, 0.50 mmol)을 함유한 DCM (10 mL)에 용해시켰다. 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.022 mL, 0.24 mmol)를 적가하고, 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 30-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다 (90 mg, 99％).
Figure pct00094
실시예 17:
N-시클로프로필-1-{[9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00095
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol), HATU (146 mg, 0.38 mmol) 및 3-(시클로프로필카르바모일)피페리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (108 mg, 0.38 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.139 mL, 0.80 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 40-60％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다 (45 mg, 30％).
Figure pct00096
실시예 18:
단계 A: N-시클로프로필-1-{[9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일]카르보닐}아제티딘-3-카르복스아미드
Figure pct00097
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (125 mg, 0.40 mmol), HATU (182 mg, 0.48 mmol) 및 3-(시클로프로필카르바모일)아제티디늄 클로라이드 (85 mg, 0.48 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.174 mL, 1.00 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 30-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다 (55 mg, 32％).
Figure pct00098
단계 B: 3-[(시클로프로필아미노)카르보닐]아제티디늄 클로라이드
Figure pct00099
1-Boc-아제티딘-3-카르복실산 (125 mg, 0.62 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (283 mg, 0.75 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.052 mL, 0.75 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.162 mL, 0.93 mmol)을 함유한 DMF (8 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3, 5％ KHSO4 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 AcOH 중 1M 염화수소 (3.11 mL, 3.11 mmol)에 용해시키고, 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 2회 세정하고, 진공하에 건조시켰다 (109 mg, 99％).
Figure pct00100
실시예 19:
단계 A: N-에틸-N-{2-[(1-이소시아노시클로프로필)아미노]-2-옥소에틸}-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00101
메틸 2-(N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)아세테이트 (130 mg, 0.32 mmol)를 수산화리튬 (0.630 mL, 0.63 mmol) (1M/물)을 함유한 디옥산 (5 mL) 중 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.137 mL, 0.79 mmol)을 함유한 DMF (5.00 mL)에 용해시키고, 1-아미노-1-시클로프로판카르보니트릴 HCl (44.8 mg, 0.38 mmol)을 HATU (144 mg, 0.38 mmol)와 함께 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 50-70％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다 (80 mg, 55％).
Figure pct00102
단계 B: N-에틸-2-메톡시-2-옥소에탄아미늄 클로라이드
Figure pct00103
2-(tert-부톡시카르보닐(에틸)아미노)아세트산 (500 mg, 2.46 mmol)을 0℃에서 MeOH (10 mL)에 용해시켰다. 연한 황색이 지속될 때까지 (트리메틸실릴)디아조메탄 (3.69 mL, 7.38 mmol)을 교반 용액에 적가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 이어서, 생성물을 1M HCl/AcOH (12.30 mL, 12.30 mmol) 중 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 세척하고, 에테르를 기울여 따라냈다. 생성물을 진공하에 건조시켰다 (307 mg, 81％).
Figure pct00104
단계 C: 메틸 N-에틸-N-{[9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일]카르보닐}글리시네이트
Figure pct00105
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol), HATU (146 mg, 0.38 mmol) 및 N-에틸-2-메톡시-2-옥소에탄아미늄 클로라이드 (58.8 mg, 0.38 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.139 mL, 0.80 mmol)을 함유한 DMF (8 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 50％ EtOAc/헵탄 내지 100％ EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (130 mg, 99％).
Figure pct00106
실시예 20:
N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00107
DMF (5 mL) 중 2-(에틸아미노)에탄올 (133 mg, 1.49 mmol), 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (156 mg, 0.50 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL)의 용액에 HATU (228 mg, 0.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 20 내지 50％를 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (128 mg, 67％).
Figure pct00108
실시예 21:
N-(3-(시클로프로필아미노)-3-옥소프로필)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00109
DMF (5 mL) 중 3-(시클로프로필아미노)-N-메틸-3-옥소프로판-1-아미늄 클로라이드 (178 mg, 1.00 mmol), 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (156 mg, 0.50 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL)의 용액에 HATU (228 mg, 0.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 20 내지 50％를 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (8 mg, 3.4％).
Figure pct00110
실시예 22:
N-(4-(시클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00111
DMF (5 mL) 중 4-(시클로프로필아미노)-N-에틸-4-옥소부탄-1-아미늄 클로라이드 (206 mg, 995.56 μmol), 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (156 mg, 497.78 μmol) 및 DIPEA (0.5 mL)의 용액에 HATU (228 mg, 0.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 20 내지 50％를 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (118 mg, 49％).
Figure pct00112
실시예 23:
N-(4-(시클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-N-메틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00113
DMF (5 mL) 중 4-(시클로프로필아미노)-N-메틸-4-옥소부탄-1-아미늄 클로라이드 (134 mg, 0.7 mmol), 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (156 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL)의 용액에 HATU (228 mg, 0.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 20 내지 50％를 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (69 mg, 31％).
Figure pct00114
실시예 24:
N-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-N-메틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00115
DMF (5 mL) 중 4-(메틸아미노)-N-메틸-4-옥소부탄-1-아미늄 클로라이드 (176 mg, 1.0 mmol), 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (156 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL)의 용액에 HATU (228 mg, 0.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 20 내지 50％를 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (104 mg, 49％).
Figure pct00116
실시예 25:
N-(4-(에틸아미노)-4-옥소부틸)-N-메틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00117
DMF (5 mL) 중 4-(에틸아미노)-N-메틸-4-옥소부탄-1-아미늄 클로라이드 (185 mg, 1.5 mmol), 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (156 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL)의 용액에 HATU (228 mg, 0.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 20 내지 50％를 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (143 mg, 65％).
Figure pct00118
실시예 26:
N-(4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-N-메틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00119
DMF (5 mL) 중 N-메틸-4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부탄-1-아미늄 클로라이드 (320 mg, 1.5 mmol), 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (156 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL)의 용액에 HATU (228 mg, 0.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 20 내지 50％를 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (89 mg, 39％).
Figure pct00120
실시예 27
3-시클로헥실-9-메틸-6-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸
Figure pct00121
단계 A: 3-시클로헥실-9-메틸-6-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸
Figure pct00122
수소화나트륨 (60 mg, 1.5 mmol)을 THF (10 mL) 중 3-시클로헥실-6-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸 (120 mg, 0.32 mmol) (제조를 위해 다음 단계 B 및 C 참조)의 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반하면서, 요오드화메틸 (135 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NaHCO3 (5 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 및 NaCl (10 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 Hex/EtOAc (1:1)를 사용하는 실리카겔 상의 MPLC로 정제하여 백색 고체 117 mg (94％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00123
단계 B: 3-시클로헥실-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산
Figure pct00124
디옥산 (15 ml) 및 진한 염산 (1.5 ml) 중 4-히드라지노벤조산 (0.76 g, 5.0 mmol) 및 4-시클로헥실 시클로헥사논 (0.99 g, 5.5 mmol)을 밤새 환류에서 가열하였다. 증발시키면서, 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고, 물 (2×20 mL) 및 NaCl (2×20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축 후, 갈색 고체 1.67 g을 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제없이 직접 사용하였다. MS (APPI) (M+H)+ = 298.23.
단계 C: 3-시클로헥실-6-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸
Figure pct00125
DIPEA (0.65 g, 0.89 mL, 5.0 mmol)를 DMF (15 mL) 중 3-시클로헥실-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (0.83 g, 2.5 mmol) 및 4-메틸피페리딘 (0.50 g, 0.60 mL, 5.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반하면서, HATU (1.43 g, 3.75 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (2×50 mL) 및 NaCl (2×50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 Hex/EtOAc (1:1)를 사용하는 실리카겔 상의 MPLC로 정제하여 연황색 고체 0.54 g (57％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 28
3-시클로헥실-9-에틸-6-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸
Figure pct00127
실시예 27에서 단계 A의 절차에 따라, THF (10 mL) 중 3-시클로헥실-6-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸 (120 mg, 0.32 mmol), 수소화나트륨 (60 mg, 1.5 mmol) 및 요오드화에틸 (149 mg, 0.95 mmol)을 사용하였다. 조 생성물을 Hex/EtOAc (1:1)를 사용하는 실리카겔 상의 MPLC로 정제하여 백색 고체 104 mg (81％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 29
3-시클로헥실-6-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-9-(메틸술포닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸
Figure pct00129
실시예 27에서 단계 A의 절차에 따라, THF (10 mL) 중 3-시클로헥실-6-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸 (120 mg, 0.32 mmol), 수소화나트륨 (60 mg, 1.5 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (73 mg, 0.64 mmol)를 사용하였다. 조 생성물을 CH2Cl2/EtOAc (5:1)를 사용하는 실리카겔 상의 MPLC로 정제하여 백색 고체 67 mg (46％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00130
실시예 30
3-시클로헥실-9-(에틸술포닐)-6-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸
Figure pct00131
실시예 27에서 단계 A의 절차에 따라, THF (10 mL) 중 3-시클로헥실-6-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸 (120 mg, 0.32 mmol), 수소화나트륨 (60 mg, 1.5 mmol) 및 에탄술포닐 클로라이드 (82 mg, 0.64 mmol)를 사용하였다. 조 생성물을 CH2Cl2/EtOAc (10:1)를 사용하는 실리카겔 상의 MPLC로 정제하여 백색 고체 80 mg (53％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00132
실시예 31
3-시클로헥실-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N-메틸-9-(메틸술포닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00133
단계 A: 3-시클로헥실-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N-메틸-9-(메틸술포닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00134
실시예 27에서 단계 A의 절차에 따라, DMF (6 mL) 중 3-시클로헥실-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (121 mg, 0.30 mmol) (제조를 위해 하기 단계 B 참조), 수소화나트륨 (119 mg, 3.0 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (340 mg, 3.0 mmol)를 사용하였다. 조 생성물을 EtOAc를 사용하는 실리카겔 상의 MPLC 및 이후 고 pH 컬럼 50-70％ MeCN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체 50 mg (34％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00135
단계 B: 3-시클로헥실-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00136
실시예 27에서 단계 C의 절차에 따라, DMF (10 mL) 중 3-시클로헥실-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (0.42 g, 1.25 mmol), N1-시클로프로필-N2-메틸글리신아미드 (0.24 g, 1.88 mmol), DIPEA (0.33 g, 0.44 mL, 2.5 mmol) 및 HATU (0.72 g, 1.89 mmol)를 사용하였다. 조 생성물을 EtOAc를 사용하는 실리카겔 상의 MPLC로 정제하여 무색 시럽 0.34 g (67％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 32
3-시클로헥실-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-9-(이소프로필술포닐)-N-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00138
실시예 27에서 단계 A의 절차에 따라, DMF (6 mL) 중 3-시클로헥실-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (121 mg, 0.30 mmol), 수소화나트륨 (119 mg, 3.0 mmol) 및 이소프로필술포닐 클로라이드 (423 mg, 3.0 mmol)를 사용하였다. 조 생성물을 EtOAc를 사용하는 실리카겔 상의 MPLC 및 이후 고 pH 컬럼 50-70％ MeCN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체 53 mg (35％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00139
실시예 33
N-에틸-9-메틸-N-(2-옥소-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00140
DMF (2 mL) 중 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (63 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA (1.0 mL)의 용액에 HATU (114 mg, 0.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 2-(에틸아미노)아세트산 (22.80 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 테트라히드로-2H-피란-4-아민, HCl (55.3 mg, 0.40 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 20 내지 40％를 사용하는 제조용 역상 HPLC (고 pH)로 정제하여 N-에틸-9-메틸-N-(2-옥소-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (8.0 mg, 8.3％)를 수득하였다.
Figure pct00141
실시예 34
N-에틸-9-메틸-N-(2-옥소-2-((S)-테트라히드로푸란-3-일아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00142
DMF (2 mL) 중 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (63 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA (1.0 mL)의 용액에 HATU (114 mg, 0.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 2-(에틸아미노)아세트산 (22.80 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, (S)-테트라히드로푸란-3-아민 (35.0 mg, 0.40 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 20 내지 40％를 사용하는 제조용 역상 HPLC (고 pH)로 정제하여 N-에틸-9-메틸-N-(2-옥소-2-((S)-테트라히드로푸란-3-일아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (8.0 mg, 8.5％)를 첨가하였다.
Figure pct00143
실시예 35
N-에틸-9-메틸-N-(2-옥소-2-((R)-테트라히드로푸란-3-일아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00144
DMF (2 mL) 중 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (63 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA (1.0 mL)에 HATU (114 mg, 0.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 2-(에틸아미노)아세트산 (22.80 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, (R)-테트라히드로푸란-3-아민 (35.0 mg, 0.40 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 20 내지 40％를 사용하는 제조용 역상 HPLC (고 pH)로 정제하여 N-에틸-9-메틸-N-(2-옥소-2-((R)-테트라히드로푸란-3-일아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (9.0 mg, 9.6％)를 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 36
N-에틸-9-메틸-N-(2-(옥세탄-3-일아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00146
DMF (2 mL) 중 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (63.0 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA (1.0 mL)의 용액에 HATU (114 mg, 0.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 2-(에틸아미노)아세트산 (22.80 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 옥세탄-3-아민, HCl (44.0 mg, 0.40 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 30 내지 50％를 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하고, 고 pH HPLC (20-40)로 다시 정제하여 표제 화합물 N-에틸-9-메틸-N-(2-(옥세탄-3-일아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (34.0 mg, 37.3％)를 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 37
N-에틸-N-(4-히드록시부틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00148
DMF (2 mL) 중 4-(에틸아미노)부탄-1-올 (47.1 mg, 0.40 mmol), 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (63.0 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA (0.3 mL)의 용액에 HATU (114 mg, 0.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 30 내지 50％를 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 N-에틸-N-(4-히드록시부틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (52.0 mg, 62.7％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00149
실시예 38
N-(2-(시아노메틸아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00150
DMF (3 mL) 중 N-(시아노메틸)-2-(에틸아미노)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 (153 mg, 0.60 mmol), 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (94 mg, 0.30 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL)의 용액에 HATU (228 mg, 0.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 30 내지 50％를 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 N-(2-(시아노메틸아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (14.0 mg, 10.7％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 39
N-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00152
DMF (3 mL) 중 2-(시클로프로필아미노)-N-에틸-2-옥소에탄아미늄, 클로라이드 (107 mg, 0.60 mmol), 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (90 mg, 0.30 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL)의 용액에 HATU (190 mg, 0.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 30 내지 50％를 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 N-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (26.0 mg, 20.42％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00153
실시예 40
N-((S)-1-(2-플루오로에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00154
DMF (3 mL) 중 (S)-1-(2-플루오로에틸아미노)-N-메틸-1-옥소프로판-2-아미늄, 클로라이드 (111 mg, 0.60 mmol), 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (94 mg, 0.30 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL)의 용액에 HATU (228 mg, 0.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 30 내지 50％를 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 N-((S)-1-(2-플루오로에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (18.0 mg, 13.5％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 41
N-((S)-1-(시클로프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00156
DMF (3 mL) 중 ((S)-1-(시클로프로필아미노)-N-메틸-1-옥소프로판-2-아미늄, 클로라이드 (107 mg, 0.60 mmol), 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (94 mg, 0.30 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL)의 용액에 HATU (228 mg, 0.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 30 내지 50％를 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 N-((S)-1-(시클로프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (75 mg, 57％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00157
실시예 42
N-(4-(시클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00158
단계 A: N-(4-(시클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00159
DMF (5 mL) 중 4-(시클로프로필아미노)-4-옥소부탄-1-아미늄 클로라이드 (179 mg, 1.00 mmol), 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (157 mg, 0.50 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL)의 용액에 HATU (228 mg, 0.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, NH4OH (2 N) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 30 내지 50％를 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (68 mg, 31％).
Figure pct00160
단계 B: 4-(시클로프로필아미노)-4-옥소부탄-1-아미늄 클로라이드
Figure pct00161
DMF (30 mL) 중 시클로프로필아민 (1.14 g, 20 mmol), 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄산 (2.030 g, 9.99 mmol) 및 DIPEA (3 mL)의 용액에 HATU (4.56 g, 12 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, NH4OH (2 N) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 1M HCl/AcOH 50 mL에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 목적 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 43
N-(1-(시클로프로필카르바모일)시클로프로필)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00162
DMF (5 mL) 중 1-(시클로프로필카르바모일)-N-메틸시클로프로판아미늄 클로라이드 (191 mg, 1.00 mmol), 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (157 mg, 0.50 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL)의 용액에 HATU (228 mg, 0.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 30 내지 50％를 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (7 mg, 3％).
Figure pct00163
실시예 44
N-(2-플루오로에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00164
DMF (8 mL) 중 2-플루오로에탄아미늄 클로라이드 (199 mg, 2.00 mmol), 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (313 mg, 1.00 mmol) 및 DIPEA (0.8 mL)의 용액에 HATU (456 mg, 1.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 20 내지 50％를 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (268 mg, 75％).
Figure pct00165
실시예 45
N-에틸-N-(4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00166
DMF (5 mL) 중 N-에틸-4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부탄-1-아미늄 클로라이드 (213 mg, 1.00 mmol), 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (157 mg, 0.50 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL)의 용액에 HATU (228 mg, 0.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 20 내지 50％를 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 3회 후에 표제 화합물 N-에틸-N-(4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (22.86％)를 백색 고체로서 수득하였다 (54 mg).
Figure pct00167
실시예 46
N-((R)-1-(2-플루오로에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00168
HATU (55.8 mg, 0.15 mmol) 및 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (11.24 mg, 0.11 mmol)를 0℃에서 DMF (0.896 mL) 중 (2R)-2-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)프로판산 (45 mg, 0.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.059 mL, 0.34 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. N-((R)-1-(2-플루오로에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (66.2％)를 저 pH 40-60％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-LCMS로 정제하였다.
Figure pct00169
실시예 47
N-((R)-1-(에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00170
HATU (71.8 mg, 0.19 mmol) 및 에틸아민 히드로클로라이드 (15.39 mg, 0.19 mmol)를 DMF (0.749 mL) 중 (2R)-2-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)프로판산 (37.6 mg, 0.09 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.049 mL, 0.28 mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. N-((R)-1-(에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (71.5％)를 저 pH 60-80％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-HPLC로 정제하였다.
Figure pct00171
실시예 48
N-에틸-N-(2-히드록시프로필)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00172
단계 A. N-에틸-N-(2-히드록시프로필)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00173
THF (25 mL) 중 N-에틸-9-메틸-N-(2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (103.7 mg, 0.27 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. THF 중 3M 메틸마그네슘 클로라이드 (0.136 mL, 0.41 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였고, 이어서 혼합물을 서서히 실온이 되도록 하였다. 14시간 후에 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. N-에틸-N-(2-히드록시프로필)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (21.4 mg, 16％)를 저 pH 40-60％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-HPLC로 정제하였다.
Figure pct00174
단계 B. N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00175
HATU (485 mg, 1.28 mmol) 및 2-(에틸아미노)에탄올 (0.124 mL, 1.28 mmol)을 0℃에서 DMF (6.877 mL) 중 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (200 mg, 0.64 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.334 mL, 1.92 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (179 mg, 56.2％)를 저 pH 50-70％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-HPLC로 정제하였다.
Figure pct00176
단계 C. N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00177
무수 DCM (2.048 mL) 중 4 Å 분자체 500.0 mg, N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (100.0 mg, 0.26 mmol) 및 4-메틸모르폴린-4-옥시드 (76 mg, 0.65 mmol) (20.0 mL)를 30분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (4.57 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. N-에틸-9-메틸-N-(2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (56.3 mg, 56.6％)를 DCM/MeOH를 사용하는 플래쉬 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. MS (ESI) (M+H)+ 383.3.
실시예 49
N-(2-(2-시아노에틸아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00178
DMF (2 mL) 중 9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (117 mg, 0.30 mmol) 및 DIPEA (1.0 mL)의 용액에 HATU (125 mg, 0.33 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 2-(에틸아미노)아세트산 (33.9 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 3-아미노프로판니트릴 (41.9 mg, 0.60 mmol) 및 HATU (125 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 물 중 아세토니트릴 구배 20 내지 40％를 사용하는 제조용 역상 HPLC (고 pH)로 정제하여 N-(2-(2-시아노에틸아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (66.0 mg, 41.8％)를 수득하였다.
Figure pct00179
실시예 50
단계 A: (3S)-N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00180
(3S)-에틸 1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-카르복실레이트 (140 mg, 0.31 mmol)를 수산화리튬 (0.619 mL, 0.62 mmol)을 함유한 디옥산 (8 mL) (1M)에 용해시키고, 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.135 mL, 0.77 mmol)을 함유한 DMF (8.00 mL)에 용해시켰다. HATU (141 mg, 0.37 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.026 mL, 0.37 mmol)을 첨가하고, 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 50-70％ B를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 수율: 85 mg (59％) (정제: 루나(Luna) C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×50 mm, 15u, 이동상: A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 55 ml/분, 30분 진행, rt):
Figure pct00181
단계 B: (3S)-에틸 1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00182
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol), HATU (146 mg, 0.38 mmol) 및 (S)-(+)-니페코트산 에틸 에스테르 (0.059 mL, 0.38 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.083 mL, 0.48 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 20-80％ EtOAc/헵탄 구배를 사용하는 플래쉬로 정제하였다.
Figure pct00183
실시예 51
(3S)-N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (이성질체 1 및 2).
Figure pct00184
(3S)-N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.17 mmol)를 키랄 HPLC로 분리하였다. 키랄 정제: 키라셀 AD 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 5 cm ID×50 cm L, 20u, 0.1％ 디에틸아민 v/v을 함유한 20％ 이소-프로판올/헥산 사용; 100 ml/분, 60분 진행, 실온. 키랄 분석 HPLC: 키라팩 AD 컬럼, 20％ 이소-프로판올/헥산, 1 ml/분, 30분 진행, 25℃.
수율: 이성질체 1: 35 mg (44％)
이성질체 2: 40 mg (50％)
Figure pct00185
실시예 52
(R)-N,9-디메틸-N-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 및 (S)-N,9-디메틸-N-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
N,9-디메틸-N-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (80 mg, 0.19 mmol)의 키랄 분리는 하기에 따라 이루어졌다: 키라셀 AD 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 5 cm ID×50 cm L, 20u, 0.1％ 디에틸아민 v/v를 함유한 45％ EtOH/헥산 사용; 100 ml/분, 60분 진행, 실온. 키랄 분석 HPLC: 키라팩 AD 컬럼, 40％ EtOH/헥산, 1 ml/분, 30분 진행, 25℃.
(R)-N,9-디메틸-N-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (이성질체 1, 30 mg, 37.5％):
Figure pct00186
재결정화:
(R)-N,9-디메틸-N-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (0.98 g, 2.30 mmol)를 실온에서 MeCN (1 mL)에 용해시켰다. 5분 동안 교반한 후에, 백색 고체가 형성되고, 이를 수집하였다. 백색 고체를 MeCN 용액 (5 mL)으로부터 재결정화하여 긴 막대형 결정을 수득하였다 (827 mg, 84％). m.p. 134-136℃; [α]D = +55.1° (1.00, CDCl3); C26H36N3O3 [M+H]+에 대해 계산된 HRMS m/z 426.2751, 실측치 426.2749.
결정의 X-선 연구는 하기 조건하에 하기 파라미터를 이용하여 수행하였다:
Figure pct00187
결정에 대한 X-선 결과는 표 2 및 3에 요약하였다:
Figure pct00188
Figure pct00189
분자 구조는 하기 도식으로 나타냈다.
Figure pct00190
(S)-N,9-디메틸-N-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (이성질체 2, 30 mg, 37.5％):
Figure pct00191
Figure pct00192
실시예 53
(R)-N-에틸-N-(2-(2-플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 및 (S)-N-에틸-N-(2-(2-플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드.
N-에틸-N-(2-(2-플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (75 mg, 0.17 mmol)의 키랄 분리를 하기에 따라 수행하였다: 키라셀 AD 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 5 cm ID×50 cm L, 20u, 0.1％ 디에틸아민 v/v를 함유한 45％ EtOH/헥산 사용; 100 ml/분, 60분 진행, 실온. 키랄 분석 HPLC: 키라팩 AD 컬럼, 40％ EtOH/헥산, 1 ml/분, 30분 진행, 25℃.
(R)-N-에틸-N-(2-(2-플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (이성질체 1, 25 mg, 33％):
Figure pct00193
(S)-N-에틸-N-(2-(2-플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (이성질체 2, 25 mg, 33％):
Figure pct00194
실시예 54
(R)-N-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 및 (S)-N-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
N-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (85 mg, 0.19 mmol)의 키랄 분리를 하기와 같이 수행하였다: 키라셀 AD 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 5 cm ID×50 cm L, 20u, 0.1％ 디에틸아민 v/v를 함유한 30％ EtOH/헥산 사용; 100 ml/분, 60분 진행, 실온. 키랄 분석 HPLC: 키라팩 AD 컬럼, 25％ EtOH/헥산, 1 ml/분, 30분 진행, 25℃.
(R)-N-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (이성질체 1, 25 mg, 29％):
Figure pct00195
(S)-N-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (이성질체 2, 26 mg, 31％):
Figure pct00196
실시예 55
(R)-N-(4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 및 (S)-N-(4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드.
N-(4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (55 mg, 0.12 mmol)의 키랄 분리를 하기와 같이 수행하였다: 키라셀 AD 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 5 cm ID×50 cm L, 20u, 0.1％ 디에틸아민 v/v를 함유한 20％ iPrOH/헥산 사용; 100 ml/분, 60분 진행, 실온. 키랄 분석 HPLC: 키라팩 AD 컬럼, 20％ iPrOH/헥산, 1 ml/분, 30분 진행, 25℃.
(R)-N-(4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (이성질체 1, 27 mg, 49％):
Figure pct00197
(S)-N-(4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (이성질체 2, 24 mg, 43％):
Figure pct00198
실시예 56
(R)-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 및 (S)-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드.
N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (90 mg, 0.23 mmol)의 키랄 분리를 하기와 같이 수행하였다: 키라셀 AD 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 5 cm ID×50 cm L, 20u, 0.1％ 디에틸아민 v/v를 함유한 15％ 1:1 MeOH:iPrOH/헥산 사용; 100 ml/분, 60분 진행, 실온. 키랄 분석 HPLC: 키라팩 AD 컬럼, 15％ MeOH:iPrOH/헥산, 1 ml/분, 30분 진행, 25℃. 생성물의 NMR이 불순물의 존재를 나타내기 때문에 상기 생성물은 역상 HPLC로 재정제할 필요가 있다. 역상 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: 30-50％ B; A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
(R)-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (이성질체 1, 25 mg, 28％):
Figure pct00199
(S)-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (이성질체 2, 25 mg, 28％):
Figure pct00200
실시예 57
N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00201
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol), HATU (146 mg, 0.38 mmol) 및 3-(시클로프로필카르바모일)피롤리디늄 클로라이드 (73.0 mg, 0.38 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.139 mL, 0.80 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 30-50％를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00202
실시예 58
단계 A: (3S)-N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드 (이성질체 1 및 2).
Figure pct00203
(3S)-N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.22 mmol)를 키랄 분리하였다. 키랄 정제: 키라셀 AD 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 5 cm ID×50 cm L, 20u, 0.1％ 디에틸아민 v/v를 함유한 35％ EtOH/헥산 사용; 100 ml/분, 60분 진행, 실온. 키랄 분석 HPLC: 키라팩 AD 컬럼, 40％ EtOH/헥산, 1 ml/분, 30분 진행, 25℃.
수율: 이성질체 1: 42 mg (42％)
이성질체 2: 42 mg (42％)
Figure pct00204
단계 B: (S)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00205
(S)-1-N-Boc-베타-프롤린 (500 mg, 2.32 mmol), 시클로프로필아민 (0.193 mL, 2.79 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1060 mg, 2.79 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.607 mL, 3.48 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ 수성 KHSO4, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염화수소 (1.16E+04 ㎕, 11.60 mmol) (AcOH 중 1M) 중 23℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 세척하고, 에테르 층을 기울여 따라냈다. 생성물을 진공하에 밤새 건조시켰다. 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI) (M+H)+ = 255.21 (Boc 생성물). 수율: 450 mg (100％)
단계 C: (3S)-N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00206
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (125 mg, 0.40 mmol), (S)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (91 mg, 0.48 mmol) 및 HATU (182 mg, 0.48 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.174 mL, 1.00 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC/MS는 HATU 중간체와의 1:1 생성물의 존재를 나타냈다. (S)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 추가 1.2 당량을 DIPEA 1.5 당량과 함께 첨가하고, 용액을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 30-50％ B를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00207
실시예 59
단계 A: (3R)-N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드 (이성질체 1 및 2).
Figure pct00208
(3R)-N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드 (90 mg, 0.20 mmol)를 키랄 분리하였다. 키랄 정제: 키라셀 AD 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 5 cm ID×50 cm L, 20u, 0.1％ 디에틸아민 v/v를 함유한 35％ EtOH/헥산 사용; 100 ml/분, 60분 진행, 실온. 키랄 분석 HPLC: 키라팩 AD 컬럼, 40％ EtOH/헥산, 1 ml/분, 30분 진행, 25℃.
수율: 이성질체 1: 35 mg (39％)
이성질체 2: 35 mg (39％)
Figure pct00209
단계 B: (R)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00210
(R)-1-N-Boc-베타-프롤린 (500 mg, 2.32 mmol), 시클로프로필아민 (0.193 mL, 2.79 mmol) 및 HATU (1060 mg, 2.79 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.607 mL, 3.48 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ 수성 KHSO4, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염화수소 (1.16E+04 ㎕, 11.60 mmol) (AcOH 중 1M) 중 23℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 세척하고, 에테르 층을 기울여 따라냈다. 생성물을 진공하에 밤새 건조시키고, 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI) (M+H)+ = 255.21 (Boc 생성물). 수율: 460 mg (104％)
단계 C: (3R)-N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00211
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (125 mg, 0.40 mmol), (R)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (91 mg, 0.48 mmol) 및 HATU (182 mg, 0.48 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.174 mL, 1.00 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC/MS는 HATU 중간체와의 1:1 생성물의 존재를 나타냈다. (R)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 추가 1.2 당량을 DIPEA 1.5 당량과 함께 첨가하고, 용액을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 30-50％ B를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00212
실시예 60
단계 A: N-(2-플루오로에틸)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00213
메틸 1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.24 mmol)를 수산화리튬 (0.471 mL, 0.47 mmol)을 함유한 디옥산 (5 mL) (1M) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.103 mL, 0.59 mmol)을 함유한 DMF (5.00 mL)에 용해시키고, 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (28.1 mg, 0.28 mmol)를 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (107 mg, 0.28 mmol)와 함께 첨가하였다. 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 30-50％ B를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00214
단계 B: 메틸 1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00215
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol), 메틸 3-피롤리딘카르복실레이트 (49.5 mg, 0.38 mmol) 및 HATU (146 mg, 0.38 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.083 mL, 0.48 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 EtOAc를 용리액으로서 사용하는 플래쉬로 정제하였다.
Figure pct00216
실시예 61
N-에틸-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00217
메틸 1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (85 mg, 0.20 mmol)를 수산화리튬 (0.400 mL, 0.40 mmol)을 함유한 디옥산 (5 mL) (1M) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.087 mL, 0.50 mmol)을 함유한 DMF (5 mL)에 용해시키고, 에틸아민 (0.120 mL, 0.24 mmol) (2M/THF)을 HATU (114 mg, 0.30 mmol)와 함께 첨가하였다. 용액을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 30-50％ B를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00218
실시예 62
단계 A: N-시클로프로필-2-((3R)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00219
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol), (R)-N-시클로프로필-2-(피롤리딘-3-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (65.3 mg, 0.32 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (182 mg, 0.48 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.167 mL, 0.96 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 30-50％ B를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00220
단계 B: (R)-N-시클로프로필-2-(피롤리딘-3-일)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00221
(R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)아세트산 (500 mg, 2.18 mmol), HATU (995 mg, 2.62 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.181 mL, 2.62 mmol)을 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ 수성 KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 이어서, 생성물을 염화수소 (10.90 mL, 10.90 mmol) (1M/AcOH)에 용해시키고, 23℃에서 3 내지 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 진공하에 밤새 건조시켰다. 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 400 mg (90％).
실시예 63
단계 A: N-((3S)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00222
tert-부틸 (3S)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-일카르바메이트 (150 mg, 0.31 mmol)를 염화수소 (6.23 mL, 6.23 mmol) (AcOH 중 1M) 중 23℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 에테르로 2회 세정하고, 에테르 층을 기울여 따라냈다. 생성물을 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 트리에틸아민 (0.217 mL, 1.56 mmol)을 함유한 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.034 mL, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 30-50％ B를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00223
단계 B: tert-부틸 (3S)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00224
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol), (S)-(-)-3-(Boc-아미노)피롤리딘 (71.3 mg, 0.38 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (146 mg, 0.38 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.083 mL, 0.48 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 EtOAc를 용리액으로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00225
실시예 64
단계 A: (3S)-N-(2-플루오로에틸)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드 (이성질체 1 및 2).
Figure pct00226
(3S)-N-(2-플루오로에틸)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드 (65 mg, 0.14 mmol)를 키랄 분리하였다. 생성물을 30-50％ B를 사용하는 키랄 분리 후 역상 HPLC로 재정제해야 했다. 키랄 정제: 키라셀 AD 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 5 cm ID×50 cm L, 20u, 0.1％ 디에틸아민 v/v를 함유한 60％ EtOH/40％ 헥산 사용; 100 ml/분, 60분 진행, 실온. 키랄 분석 HPLC: 키라팩 AD 컬럼, 60％ EtOH/40％ 헥산, 1 ml/분, 30분 진행, 25℃. 역상 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
수율: 이성질체 1: 25 mg (39％)
이성질체 2: 26 mg (40％)
Figure pct00227
단계 B: (S)-N-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00228
(S)-1-Boc-피롤리딘-3-카르복실산 (350 mg, 1.63 mmol), 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (194 mg, 1.95 mmol) 및 HATU (742 mg, 1.95 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.708 mL, 4.07 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 EtOAc를 용리액으로서 사용하는 실리카 플러그를 통해 신속하게 플래쉬하였다. 용매를 증발시켰다. 이어서, 생성물을 염화수소 (16.26 mL, 16.26 mmol) (AcOH 중 1M) 중 23℃에서 3 내지 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 진공하에 밤새 건조시켰다.
Figure pct00229
단계 C: (3S)-N-(2-플루오로에틸)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00230
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (120 mg, 0.38 mmol), (S)-N-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (113 mg, 0.57 mmol) 및 HATU (218 mg, 0.57 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.167 mL, 0.96 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 30-50％ B를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00231
실시예 65
단계 A: (3S)-N-(시클로프로필메틸)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00232
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol), (S)-N-(시클로프로필메틸)피롤리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (78 mg, 0.38 mmol) 및 HATU (146 mg, 0.38 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.139 mL, 0.80 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 30-50％ B를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00233
단계 B: (S)-N-(시클로프로필메틸)피롤리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00234
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.93 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (424 mg, 1.12 mmol) 및 (아미노메틸)시클로프로판 (0.097 mL, 1.12 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.243 mL, 1.39 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 50％ EtOAc/헥산 내지 100％ EtOAc를 사용하는 짧은 플래쉬 컬럼으로 정제하였다. 분획을 농축시켰다. 이어서, 생성물을 염화수소 (4.65 mL, 4.65 mmol) (AcOH 중 1M)에 용해시키고, 23℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 세척하였다. 생성물을 진공하에 밤새 건조시켰다.
Figure pct00235
실시예 66
단계 A: N-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00236
tert-부틸 1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-4-일카르바메이트 (135 mg, 0.27 mmol)를 염화수소 (6.81 mL, 6.81 mmol) (1M/AcOH) 중 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 트리에틸아민 (0.190 mL, 1.36 mmol)을 함유한 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.030 mL, 0.33 mmol)를 적가하고, 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 5％ KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 30-50％ B를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00237
단계 B: tert-부틸 1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-4-일카르바메이트
Figure pct00238
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol), 4-(N-Boc 아미노)-피페리딘 (77 mg, 0.38 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (146 mg, 0.38 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.083 mL, 0.48 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 구배 50％ EtOAc/헵탄 내지 100％ EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00239
실시예 67
단계 A: N-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00240
tert-부틸 1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (140 mg, 0.28 mmol)를 염화수소 (2.82 mL, 2.82 mmol) (1M/AcOH) 중 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 트리에틸아민 (0.098 mL, 0.71 mmol)을 함유한 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.031 mL, 0.34 mmol)를 적가하였다. 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 5％ KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 30-50％ B를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00241
단계 B: tert-부틸 1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00242
9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol), 3-N-Boc-아미노 피페리딘 (77 mg, 0.38 mmol) 및 HATU (146 mg, 0.38 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.083 mL, 0.48 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 50％EtOAc/헵탄 내지 100％ EtOAc의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00243
실시예 68
단계 A: (R)-(3S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드.
Figure pct00244
(R)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol), (S)-N-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (82 mg, 0.38 mmol) 및 HATU (146 mg, 0.38 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.139 mL, 0.80 mmol)을 함유한 DMF (8 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: 40-60％ B; A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00245
단계 B: (S)-N-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00246
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (500 mg, 2.32 mmol), 2,2-디플루오로에탄아민 (226 mg, 2.79 mmol) 및 HATU (1060 mg, 2.79 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.607 mL, 3.48 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 EtOAc를 용리액으로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 생성물을 염화수소 (11.61 mL, 11.61 mmol) (1M/ AcOH) 중 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르 중에서 침전시키고, 여과하고 건조시켰다.
Figure pct00247
단계 C: (R)-메틸 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트 및 (S)-메틸 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트
Figure pct00248
메틸 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트 (16.28 g, 49.7 mmol)의 키랄 분리를 실온에서 60/40 헥산/EtOH의 용리액으로 키랄셀 OD 컬럼을 사용함으로써 수행하였다. 분석 키랄 HPLC: OD-H 컬럼, 4.6×250 mm, 60/40 헥산/EtOH.
(R)-메틸 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트 (이성질체 1, 7.13 g, 88％):
Figure pct00249
(S)-메틸 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트 (이성질체 2, 7.01 g, 86％):
Figure pct00250
단계 D: (R)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산.
Figure pct00251
(R)-메틸 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트 (1.00 g, 3.05 mmol)를 수산화리튬 (9.16 mL, 9.16 mmol) (1M)을 함유한 디옥산 (100 mL) 중 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 수성층을 에테르로 세척하였다. 이어서, 수성층을 2M HCl로 산성화시켰다. 생성물을 침전시키고, 여과하고 진공하에 건조시켰다.
Figure pct00252
실시예 69
단계 A: (R)-(3S)-N-에틸-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드.
Figure pct00253
(R)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol), (S)-N-에틸피롤리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (68.4 mg, 0.38 mmol) 및 HATU (146 mg, 0.38 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.139 mL, 0.80 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: 30-50％ B; A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00254
단계 B: (S)-N-에틸피롤리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00255
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (500 mg, 2.32 mmol), 에틸아민 (1.742 mL, 3.48 mmol) 및 HATU (1060 mg, 2.79 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.607 mL, 3.48 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 EtOAc를 용리액으로서 사용하는 플래쉬로 정제하였다. 이어서, 생성물을 염화수소 (11.61 mL, 11.61 mmol) (1M/ AcOH) 중 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 에테르로 여러번 세정하고, 여과하고 건조시켰다.
Figure pct00256
실시예 70
단계 1: N-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일)프로피온아미드
Figure pct00257
(3-아미노피페리딘-1-일)(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일)메타논 (75 mg, 0.19 mmol) 및 프로피오닐 클로라이드 (0.020 mL, 0.23 mmol)를 트리에틸아민 (0.040 mL, 0.28 mmol)을 함유한 디클로로메탄 (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 역상 HPLC로 직접 정제하였다. 역상 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: 30-50％ B; A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00258
단계 B: (3-아미노피페리딘-1-일)(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일)메타논
Figure pct00259
tert-부틸 1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (실시예 18, 단계 B 참조) (750 mg, 1.51 mmol)를 염화수소 (7566 ㎕, 7.57 mmol) (1M/AcOH) 중 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다.
실시예 71
N-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일)이소부티르아미드
Figure pct00261
(3-아미노피페리딘-1-일)(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일)메타논 (75 mg, 0.19 mmol) 및 이소부티릴 클로라이드 (0.024 mL, 0.23 mmol)를 트리에틸아민 (0.040 mL, 0.28 mmol)을 함유한 CH2Cl2 (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 역상 HPLC로 직접 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: 30-50％ B; A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00262
실시예 72
2-시클로프로필-N-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00263
(3-아미노피페리딘-1-일)(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일)메타논 (75 mg, 0.19 mmol), HATU (87 mg, 0.23 mmol) 및 시클로프로필아세트산 (22.78 mg, 0.23 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.050 mL, 0.28 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 직접 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: 30-50％ B; A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00264
실시예 73
단계 A: (R)-N-(4-(2-히드록시에틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드.
Figure pct00265
(R)-메틸 4-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부타노에이트 (100 mg, 0.23 mmol)를 수산화리튬 (0.469 mL, 0.47 mmol)을 함유한 디옥산 (5 mL) (1M) 중 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.102 mL, 0.59 mmol)을 함유한 DMF (5.00 mL)에 용해시키고, 에탄올아민 (0.017 mL, 0.28 mmol)을 HATU (107 mg, 0.28 mmol)와 함께 첨가하였다. 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 직접 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: 20-40％ B; A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00266
단계 B: 메틸 4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)부타노에이트
Figure pct00267
4-(메틸아미노)부티르산 히드로클로라이드 (1.0 g, 6.51 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.797 mL, 7.81 mmol)를 트리에틸아민 (1.361 mL, 9.77 mmol)을 함유한 디옥산 (50 mL) 및 물 (10 mL) 중 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 0℃에서 메탄올 (50.0 mL)에 용해시키고, 연한 황색이 지속될 때까지 (트리메틸실릴)디아조메탄 (9.77 mL, 19.53 mmol)을 교반 용액에 적가하였다. 이어서, 용액을 23℃에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 구배: 20％ 내지 50％ EtOAc/헵탄을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00268
단계 C: 메틸 4-(메틸아미노)부타노에이트 히드로클로라이드
Figure pct00269
메틸 4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)부타노에이트 (1.15 g, 4.97 mmol)를 염화수소 (14.92 ml, 14.92 mmol) (1M/AcOH) 중 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 에테르 중에 침전시키고 여과하고 건조시켰다.
Figure pct00270
단계 D: (R)-메틸 4-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부타노에이트 (이성질체 1).
Figure pct00271
(R)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (185 mg, 0.59 mmol), 메틸 4-(메틸아미노)부타노에이트 히드로클로라이드 (119 mg, 0.71 mmol) 및 HATU (269 mg, 0.71 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.257 mL, 1.48 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 EtOAc를 용리액으로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00272
실시예 74
단계 A: (R)-N-((3S)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드.
Figure pct00273
(R)-tert-부틸 (3S)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일카르바메이트 (75 mg, 0.15 mmol)를 염화수소 (0.757 mL, 0.76 mmol) (1M/AcOH) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 트리에틸아민 (0.032 mL, 0.23 mmol)을 함유한 DCM (5 mL)에 용해시키고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.016 mL, 0.18 mmol)를 적가하였다. 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: 30-50％ B; A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00274
단계 B: (R)-tert-부틸 (3S)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일카르바메이트.
Figure pct00275
(R)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol), (S)-3-N-Boc-아미노 피페리딘 (77 mg, 0.38 mmol) 및 HATU (146 mg, 0.38 mmol)를 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 구배: 30％ EtOAc/헵탄 내지 100％ EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00276
실시예 75
단계 A: (R)-N,9-디메틸-N-(4-옥소-4-((S)-테트라히드로푸란-3-일아미노)부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드.
Figure pct00277
(R)-4-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부탄산 (75 mg, 0.18 mmol), (R)-테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드 (22.47 mg, 0.18 mmol) 및 HATU (83 mg, 0.22 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.079 mL, 0.45 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: 30-50％ B; A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00278
단계 B: (R)-4-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부탄산 (이성질체 1)
Figure pct00279
(R)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (250 mg, 0.80 mmol), 메틸 4-(메틸아미노)부타노에이트 히드로클로라이드 (160 mg, 0.96 mmol) 및 HATU (364 mg, 0.96 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.347 mL, 1.99 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 EtOAc를 용리액으로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 생성물을 수산화리튬 (1.595 mL, 1.60 mmol) (1M)을 함유한 디옥산 (5 mL)에 용해시키고, 용액을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다.
Figure pct00280
실시예 76
(R)-N,9-디메틸-N-(4-(옥세탄-3-일아미노)-4-옥소부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드.
Figure pct00281
(R)-4-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부탄산 (75 mg, 0.18 mmol), 옥세탄-3-아민 히드로클로라이드 (23.90 mg, 0.22 mmol) 및 HATU (83 mg, 0.22 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.079 mL, 0.45 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: 시너지 폴라(Synergi Polar)-RP가 장착된 길슨 시스템, 30×50 mm, 4 mm 입도. 이동상: 30-50％ B; A: 15 mM NH4CO3 및 0.375％ NH4OH v/v를 함유한 H2O, B: CH3CN; 45 ml/분, 15분 진행, 실온.
Figure pct00282
실시예 77
(R)-N-(4-(3-히드록시프로필아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드.
Figure pct00283
(R)-4-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부탄산 (73 mg, 0.18 mmol), HATU (81 mg, 0.21 mmol) 및 3-아미노-1-프로판올 (0.016 mL, 0.21 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.046 mL, 0.27 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 직접 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: 시너지 폴라-RP가 장착된 길슨 시스템, 30×50 mm, 4 mm 입도. 이동상: 30-50％ B; A: 15 mM NH4CO3 및 0.375％ NH4OH v/v를 함유한 H2O, B: CH3CN; 45 ml/분, 15분 진행, 실온.
Figure pct00284
실시예 78
단계 A: (R)-N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(2-히드록시에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00285
(R)-메틸 9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트 (45 mg, 0.11 mmol)를 수산화리튬 (0.222 mL, 0.22 mmol) (1M)을 함유한 디옥산 (5 mL) 중 50℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.048 mL, 0.28 mmol)을 함유한 DMF (5.00 mL)에 용해시키고, N-에틸-2-(2-히드록시에틸아미노)-2-옥소에탄아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (34.7 mg, 0.13 mmol)를 HATU (63.3 mg, 0.17 mmol)와 함께 첨가하였다. 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 N-에틸-2-(2-히드록시에틸아미노)-2-옥소에탄아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (34.7 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 용액을 23℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 30-50％ B를 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온.
Figure pct00286
단계 B: 메틸 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트
Figure pct00287
3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (250 mg, 0.84 mmol)을 MeOH (20 mL)에 용해시켰다. 연한 황색이 지속될 때까지 (트리메틸실릴)디아조메탄 (2.088 mL, 4.18 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 용액을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 20％ 내지 80％ EtOAc/헵탄의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00288
단계 C: (R)-메틸 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트 및 (S)-메틸 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트
메틸 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트 (150 mg, 0.48 mmol)의 키랄 분리를 하기와 같이 수행하였다: 키라셀 OD 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 5 cm ID×50 cm L, 20u, 0.1％ 디에틸아민 v/v를 함유한 15％ EtOH/헥산 사용; 100 ml/분, 60분 진행, 실온. 키랄 분석 HPLC: 키라셀 OD 컬럼, 20％ EtOH/헥산, 1 ml/분, 30분 진행, 25℃.
(R)-메틸 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트 (이성질체 1, 62 mg, 41％).
Figure pct00289
(S)-메틸 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트 (이성질체 2, 68 mg, 45％).
Figure pct00290
단계 D: (R)-메틸 9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트.
Figure pct00291
(R)-메틸 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트 (62 mg, 0.20 mmol)를 0℃에서 N2 분위기하에 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 수소화나트륨 (39.6 mg, 0.99 mmol)을 서서히 첨가하고, 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 에탄술포닐 클로라이드 (0.037 mL, 0.40 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에탄술포닐 클로라이드 추가 1 당량 (0.037 mL, 0.40 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. LC/MS는 반응이 아직 완결되지 않았음을 나타냈지만, 결국 반응물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 20％ - 80％ EtOAc/헵탄의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00292
실시예 79
(9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일)((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00293
9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (150 mg, 0.38 mmol), (R)-피롤리딘-3-올 (36.7 mg, 0.42 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.147 mL, 0.84 mmol)을 DMF (10.0 mL) 중에 혼합하고, HATU (146 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 혼합물을 1N NaOH (50 mL) 중에 희석하고, EtOAc (3×50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 HPLC로 정제하였다: 길슨 prep 펌프, 유량: 30 ml/분, 게미니(Gemini) (5 ㎛ 입도) 21.2×50 mm, 이동상 A = 10 mM 중탄산암모늄, B = MeCN (110 mg, 62％).
Figure pct00294
실시예 80
(9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일)((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00295
9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (160 mg, 0.41 mmol), (S)-피롤리딘-3-올 (39.2 mg, 0.45 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.078 mL, 0.45 mmol)을 DMF (10.0 mL) 중에 혼합하고, HATU (171 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. EtOAc (75 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1N NaOH (75 mL)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc (3×75 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 HPLC로 정제하였다: 길슨 prep 펌프, 유량: 30 ml/분, 게미니 (5 ㎛ 입도) 21.2×50 mm, 이동상 A = 10 mM 중탄산암모늄, B = MeCN, (118 mg, 63％).
Figure pct00296
실시예 81
(9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일)((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00297
9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (160 mg, 0.41 mmol), (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 (56.2 mg, 0.41 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.149 mL, 0.86 mmol)을 DMF (10.0 mL) 중에 혼합하고, HATU (155 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (75 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 1N NaOH (75 mL)로 세척하고, 수성상을 EtOAc (3×75 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 HPLC로 정제하였다: 길슨 prep 펌프, 유량: 30 ml/분, 게미니 (5 ㎛ 입도) 21.2×50 mm, 이동상 A = 10 mM 중탄산암모늄, B = MeCN, (132 mg, 68％).
Figure pct00298
실시예 82
(9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00299
9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (160 mg, 0.41 mmol), 피페리딘-4-올 (55.0 mg, 0.54 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.078 mL, 0.45 mmol)을 DMF (10.0 mL) 중에 혼합하고, HATU (155 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (75 mL) 중에 희석하고, 1N NaOH (75 mL)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc (3×75 mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 HPLC로 정제하였다: 길슨 prep 펌프, 유량: 30 ml/분, 게미니 (5 ㎛ 입도) 21.2×50 mm, 이동상 A = 10 mM 중탄산암모늄, B = MeCN, (109 mg, 56％).
Figure pct00300
실시예 83
N6-에틸-N6-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-N9,N9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-6,9(2H)-디카르복스아미드
Figure pct00301
단계 A: 9-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산
Figure pct00302
고체 KHMDS (800 mg, 4.00 mmol)를 THF (10.0 mL) 중 -78℃에서 혼합하고, 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (200 mg, 0.67 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온시키고, 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, 1시간 동안 교반하였다. 디메틸카르밤산 클로라이드 (0.55 mL, 6.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 (100 mL)을 첨가하고, 수성상을 EtOAc (3×75 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 고체 (205 mg)를 수득하고, 이를 정제없이 사용하였다.
단계 B: N6-에틸-N6-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-N9,N9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-6,9(2H)-디카르복스아미드
Figure pct00303
9-(디메틸카르바모일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (205 mg, 0.55 mmol), N-에틸-2-(에틸아미노)아세트아미드 (72.0 mg, 0.55 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.096 mL, 0.55 mmol)을 0℃에서 DMF (10.0 mL) 중에 혼합하였다. HATU (210 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (75 mL) 중에 희석하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (75 mL)으로 세척하고, 수성상을 EtOAc (3×75 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 HPLC로 정제하였다: 길슨 prep 펌프, 유량: 30 ml/분, 시너지 폴라 (4 ㎛ 입도) 21.2×50 mm, 이동상 A = 물 (0.05％ TFA), B = MeCN, (49 mg, 2 단계 18％).
Figure pct00304
실시예 84
N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00305
3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (1.51 g, 5.08 mmol) 및 N-에틸-2-(에틸아미노)아세트아미드 (0.651 g, 5.08 mmol)를 DMF (20.0 mL) 중에 혼합하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.885 mL, 5.08 mmol)을 첨가한 다음, HATU (1.931 g, 5.08 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 1N HCl (100 mL)로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (3×75 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 HPLC로 정제하였다: 길슨 prep 펌프, 유량: 45 ml/분, X-브릿지 prep C18 OBD, 30×150 mm, 5 ㎛ 입도, 이동상 A = 10 mM 중탄산암모늄, B = MeCN, (996 mg, 48％).
Figure pct00306
실시예 85
에틸 2-(6-(에틸(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트
Figure pct00307
N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (0.996 g, 2.42 mmol)를 THF (40.0 mL) 중에 혼합하고, 0℃로 냉각시켰다. 고체 KHMDS (2.414 g, 12.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 2-요오도아세테이트 (1.431 mL, 12.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 포화 용액 (75 mL)으로 희석한 다음, EtOAc (3×75 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 HPLC로 정제하였다: 길슨 prep 펌프, 유량: 45 ml/분, X-브릿지 prep C18 OBD, 30×150 mm, 5 ㎛ 입도, 이동상 A = 10 mM 중탄산암모늄, B = MeCN, (618 mg, 51％).
Figure pct00308
실시예 86
2-(6-(에틸(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산
Figure pct00309
에틸 2-(6-(에틸(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트 (50.0 mg, 0.10 mmol)를 THF (5.00 mL) 중에 혼합하고, 6N 수산화나트륨 (5.00 mL, 30.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1N NaOH (50 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 세척하고, 유기상을 1N NaOH (3×50 mL)로 3회 추출하였다. 수성상을 합하고, pH 페이퍼로 나타나는 바와 같이 pH가 산성이 될 때까지 6N HCl을 첨가하였다. 수성상을 EtOAc (3×50 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다.
Figure pct00310
실시예 87
9-(2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00311
2-(6-(에틸(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산 (116 mg, 0.25 mmol) 및 디에틸아민 (0.038 mL, 0.37 mmol)을 DMF (10.0 mL) 중에 혼합하고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.065 mL, 0.37 mmol)을 첨가한 다음, HATU (141 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 1N HCl (75 mL)로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (3×75 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 HPLC로 정제하였다: 길슨 prep 펌프, 유량: 30 ml/분, 시너지 폴라 (4 ㎛ 입도) 21.2×50 mm, 이동상 A = 물 (0.05％ TFA), B = MeCN, (23 mg, 17％).
Figure pct00312
실시예 88
N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00313
2-(6-(에틸(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산 (75.0 mg, 0.16 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (16.18 mg, 0.24 mmol)를 DMF (10.0 mL) 중에 혼합하고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.042 mL, 0.24 mmol)을 첨가한 다음, HATU (72.9 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 1N HCl (75 mL)로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (3×75 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 HPLC로 정제하였다: 길슨 prep 펌프, 유량: 30 ml/분, 시너지 폴라 (4 ㎛ 입도) 21.2×50 mm, 이동상 A = 물 (0.05％ TFA), B = MeCN, (17.0 mg, 22％).
Figure pct00314
실시예 89
N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드.
Figure pct00315
에틸 2-(6-(에틸(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트 (105 mg, 0.21 mmol)를 THF (10.0 mL) 중에 혼합하고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (0.482 mL, 0.68 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 포화 용액 (75 mL)으로 희석한 다음, EtOAc (3×75 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 HPLC로 정제하였다: 길슨 prep 펌프, 유량: 45 ml/분, X-브릿지 prep C18 OBD, 30×150 mm, 5 ㎛ 입도, 이동상 A = 10 mM 중탄산암모늄, B = MeCN, (16.95 mg, 17％).
Figure pct00316
실시예 90
N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-(2-히드록시에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00317
에틸 2-(6-(에틸(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트 (105 mg, 0.21 mmol)를 THF (10.0 mL) 중에 혼합하고, 0℃로 냉각시켰다. LAH (0.264 mL, 0.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 포화 용액 (75 mL)으로 희석하고, EtOAc (3×75 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 HPLC로 정제하였다: 길슨 prep 펌프, 유량: 45 ml/분, X-브릿지 prep C18 OBD, 30×150 mm, 5 ㎛ 입도, 이동상 A = 10 mM 중탄산암모늄, B = MeCN, (40.0 mg, 42％).
Figure pct00318
실시예 91
2-(N-에틸-9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)아세트산.
Figure pct00319
9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (668 mg, 1.71 mmol)을 DMF (20.0 mL) 중에 혼합하고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.297 mL, 1.71 mmol)에 이어 HATU (649 mg, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 1N HCl (75 mL)로 희석하였다. 수성상을 DCM (3×75 mL)으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 HPLC로 정제하였다: 길슨 prep 펌프, 유량: 45 ml/분, X-브릿지 prep C18 OBD, 30×150 mm, 5 ㎛ 입도, 이동상 A = 10 mM 중탄산암모늄, B = MeCN, (413 mg, 51％).
Figure pct00320
실시예 92
N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(2-히드록시프로필아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00321
2-(N-에틸-9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)아세트산 (189 mg, 0.40 mmol) 및 1-아미노프로판-2-올 (29.8 mg, 0.40 mmol)을 DMF (10.0 mL) 중에 혼합하고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.069 mL, 0.40 mmol)에 이어 HATU (151 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 1N HCl (75 mL)로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (3×75 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 HPLC로 정제하였다: 길슨 prep 펌프, 유량: 45 ml/분, X-브릿지 prep C18 OBD, 30×150 mm, 5 ㎛ 입도, 이동상 A = 10 mM 중탄산암모늄, B = MeCN, (116.1 mg, 55％).
Figure pct00322
실시예 93
N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00323
2-(N-에틸-9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)아세트산 (80 mg, 0.17 mmol) 및 2-메톡시에탄아민 (0.015 mL, 0.17 mmol)을 DMF (10.0 mL) 중에 혼합하고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.029 mL, 0.17 mmol)에 이어 HATU (63.8 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 1N HCl (75 mL)로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (3×75 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 HPLC로 정제하였다: 길슨 prep 펌프, 유량: 45 ml/분, X-브릿지 prep C18 OBD, 30×150 mm, 5 ㎛ 입도, 이동상 A = 10 mM 중탄산암모늄, B = MeCN, (49.3 mg, 55％).
Figure pct00324
실시예 94
N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(옥세탄-3-일아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00325
2-(N-에틸-9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)아세트산 (100 mg, 0.21 mmol) 및 옥세탄-3-아민 히드로클로라이드 (22.99 mg, 0.21 mmol)를 DMF (10.0 mL) 중에 혼합하고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.037 mL, 0.21 mmol)에 이어 HATU (80 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 1N HCl (75 mL)로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (3×75 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 HPLC로 정제하였다: 길슨 prep 펌프, 유량: 45 ml/분, X-브릿지 prep C18 OBD, 30×150 mm, 5 ㎛ 입도, 이동상 A = 10 mM 중탄산암모늄, B = MeCN, (69 mg, 62％).
Figure pct00326
실시예 95
N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-9-(시클로프로필메틸)-N-에틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00327
단계 A: N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-9-(시클로프로필메틸)-N-에틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00328
N,N-디이소프로필에틸아민 (89 ㎕, 0.51 mmol)을 DMF (5 mL) 중 9-(시클로프로필메틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (0.17 mmol) 및 N-시클로프로필-2-(에틸아미노)아세트아미드 히드로클로라이드 (61 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반하면서, HATU (97 mg, 0.26 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (2×20 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키자마자, 조 생성물을 고 pH 컬럼 30-50％ MeCN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체 67.8 mg (83％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00329
단계 B: 메틸 3-클로로-4-(시클로프로필메틸아미노)벤조에이트
Figure pct00330
나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (3.47 g, 16.39 mmol)를 CH2Cl2 (40 mL) 중 메틸 4-아미노-3-클로로벤조에이트 (1.014 g, 5.46 mmol), 시클로프로판카르복스알데히드 (0.816 mL, 10.93 mmol) 및 아세트산 (1.876 mL, 32.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 생성물을 EtOAc (100 mL)에 녹이고, 포화 NaHCO3 (3×20 mL) 및 NaCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 Hex/EtOAc (4:1)를 사용하는 실리카겔 상의 MPLC로 정제하여 무색 오일 1.154 g (88％)을 수득하였다.
Figure pct00331
단계 C: 메틸 9-(시클로프로필메틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트
Figure pct00332
메틸 3-클로로-4-(시클로프로필메틸아미노)벤조에이트 (0.360 g, 1.5 mmol), 4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)시클로헥사논 (0.547 g, 3.00 mmol), 아세트산 (0.129 mL, 0.135 g, 2.25 mmol) 및 황산마그네슘 (0.090 g, 0.75 mmol)을 DMA (5 mL) 중에 현탁시켰다. 질소를 상기 용액을 통해 10분 동안 버블링시켰다. 인산칼륨 (0.414 g, 1.95 mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.077 g, 0.15 mmol)을 첨가하고, 질소를 추가 5분 동안 혼합물을 통해 버블링시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (3×15 mL) 및 NaCl (2×15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 Hex/EtOAc (4:1)를 사용하는 실리카겔 상의 MPLC로 정제하여 백색 고체 0.125 g (23％)을 수득하였다.
Figure pct00333
단계 D: 9-(시클로프로필메틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산
Figure pct00334
수산화리튬 (16 mg, 0.68 mmol)을 에탄올 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 9-(시클로프로필메틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트 (125 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 N HCl (2 mL)을 첨가하였다. 진공하에 증발 및 건조시키자 마자, 백색 고체를 DMF (10 mL)에 용해시키고, 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI) (M+H)+: 354.23.
실시예 96
9-(시클로프로필메틸)-N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00335
N,N-디이소프로필에틸아민 (89 ㎕, 0.51 mmol)을 DMF (5 mL) 중 9-(시클로프로필메틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (0.17 mmol) 및 N-에틸-2-(에틸아미노)아세트아미드 (44 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반하면서, HATU (97 mg, 0.26 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (2×20 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키자마자, 조 생성물을 고 pH 컬럼 30-50％ MeCN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체 62.8 mg (79％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00336
실시예 97
9-시클로부틸-N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00337
단계 A: 9-시클로부틸-N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00338
N,N-디이소프로필에틸아민 (89 ㎕, 0.51 mmol)을 DMF (5 mL) 중 9-시클로부틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (0.17 mmol) 및 N-에틸-2-(에틸아미노)아세트아미드 (44 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반하면서, HATU (97 mg, 0.26 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (2×20 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키자마자, 조 생성물을 고 pH 컬럼 40-60％ MeCN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체 59.3 mg (75％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00339
단계 B: 메틸 3-클로로-4-(시클로부틸아미노)벤조에이트
Figure pct00340
나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.75 g, 8.24 mmol)를 CH2Cl2 (20 mL) 중 혼합된 메틸 4-아미노-3-클로로벤조에이트 (0.51 g, 2.75 mmol), 시클로부타논 (0.41 mL, 0.39 g, 5.50 mmol) 및 아세트산 (0.16 mL, 0.17 g, 2.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 주말 동안 교반하였다. 농축 후, 생성물을 EtOAc (100 mL)에 녹이고, 포화 NaHCO3 (3×20 mL) 및 NaCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 고 pH 컬럼 50-70％ MeCN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체 0.332 g (50％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00341
단계 C: 메틸 9-시클로부틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트
Figure pct00342
메틸 3-클로로-4-(시클로부틸아미노)벤조에이트 (165 mg, 0.69 mmol), 4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)시클로헥사논 (376 mg, 2.07 mmol), 아세트산 (59 ㎕, 62 mg 1.03 mmol) 및 황산마그네슘 (41 mg, 0.34 mmol)을 DMA (3 mL) 중 현탁시켰다. 질소를 상기 용액을 통해 10분 동안 버블링시켰다. 인산칼륨 (190 mg, 0.89 mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (35 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 질소를 상기 혼합물을 통해 추가 5분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 14시간 동안 140℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (4×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (2×15 mL) 및 NaCl (2×15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 Hex/EtOAc (4:1)를 사용하는 실리카겔 상의 MPLC로 정제하여 백색 고체 195 mg (77％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00343
단계 D: 9-(시클로프로필메틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산
Figure pct00344
수산화리튬 (50 mg, 2.09 mmol)을 에탄올 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 9-시클로부틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트 (195 mg, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 N HCl (2 mL)을 첨가하였다. 진공하에 증발 및 건조시킨 후에, 백색 고체를 수득하고, 이를 DMF (15 mL)에 용해시키고, 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용하였다. MS (ESI) (M+H)+: 354.22.
실시예 98
9-시클로부틸-N-에틸-N-(2-(2-플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00345
N,N-디이소프로필에틸아민 (89 ㎕, 0.51 mmol)을 DMF (5 mL) 중 9-시클로부틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (0.17 mmol) 및 2-(에틸아미노)-N-(2-플루오로에틸)아세트아미드 히드로클로라이드 (63 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반하면서, HATU (97 mg, 0.26 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (2×20 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키자마자, 조 생성물을 고 pH 컬럼 40-60％ MeCN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체 59.8 mg (73％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00346
실시예 99
9-시클로부틸-N-에틸-N-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00347
N,N-디이소프로필에틸아민 (89 ㎕, 0.51 mmol)을 DMF (5 mL) 중 9-시클로부틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (0.17 mmol) 및 2-(에틸아미노)-N-이소프로필아세트아미드 (49 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반하면서, HATU (97 mg, 0.26 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (2×20 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키자마자, 조 생성물을 고 pH 컬럼 40-60％ MeCN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체 61.0 mg (75％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00348
실시예 100
9-에틸-N-메틸-N-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00349
단계 A: 9-에틸-N-메틸-N-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00350
N,N-디이소프로필에틸아민 (105 ㎕, 0.60 mmol)을 DMF (5 mL) 중 4-(9-에틸-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부탄산 (85 mg, 0.2 mmol) 및 메틸아민 (220 ㎕, THF 중 2.0 M, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반하면서, HATU (114 mg, 0.30 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (0.5 mL)로 켄칭하였다. 농축 후, 조 생성물을 고 pH 컬럼 30-50％ MeCN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체 56.3 mg (64％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00351
단계 B: 9-에틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산
Figure pct00352
수소화나트륨 (3.30 g, 83 mmol)을 DMF (100 mL) 중 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (4.49 g, 15 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 45분 동안 0℃에서 및 1시간 동안 실온에서 교반하면서, 요오도에탄 (4.85 mL, 60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40시간 동안 실온에서 교반하고, 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 농축 후, 잔류물을 물 (200 mL)에 용해시키고, EtOAc (3×100 mL)로 추출하였다. 수성물을 2N HCl을 사용하여 pH~5로 산성화시켰다. 연황색 고체를 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 백색 고체 3.78 g (77％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00353
단계 C: 메틸 4-(9-에틸-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부타노에이트
Figure pct00354
N,N-디이소프로필에틸아민 (2.09 mL, 12.0 mmol)을 DMF (30 mL) 중 9-에틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (1.31 g, 4.0 mmol) 및 메틸 4-(메틸아미노)부타노에이트 히드로클로라이드 (1.34 g, 8.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반하면서, HATU (2.28 g, 6.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 농축 후, 물 50 mL를 첨가하고, EtOAc (3×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (2×20 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키자마자, 조 생성물을 EtOAc를 사용하는 실리카겔 상의 MPLC로 정제하여 백색 고체 1.32 g (75％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00355
단계 D: 4-(9-에틸-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부탄산
Figure pct00356
수산화리튬 (0.14 g, 5.98 mmol)을 메탄올 (20 mL) 및 물 (10 mL) 중 메틸 4-(9-에틸-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부타노에이트 (1.32 g, 2.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 2 N HCl (4 mL)을 사용하여 pH~5-6으로 산성화시켰다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고, 물 (2×25 mL) 및 포화 NaCl (2×25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 진공하에 건조시킨 후에, 연황색 고체 1.21 g (94％)을 수득하였다.
Figure pct00357
실시예 101
9-에틸-N-(4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00358
N,N-디이소프로필에틸아민 (105 ㎕, 0.60 mmol)을 DMF (5 mL) 중 4-(9-에틸-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부탄산 (85 mg, 0.20 mmol) 및 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (40 mg, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반하면서, HATU (114 mg, 0.30 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (0.5 mL)로 켄칭하였다. 농축 후, 조 생성물을 고 pH 컬럼 30-50％ MeCN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체 65.8 mg (70％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00359
실시예 102
N-(4-(2,2-디플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-9-에틸-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00360
N,N-디이소프로필에틸아민 (105 ㎕, 0.60 mmol)을 DMF (5 mL) 중 4-(9-에틸-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부탄산 (85 mg, 0.20 mmol) 및 2,2-디플루오로에틸아민 (32 mg, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반하면서, HATU (114 mg, 0.30 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (0.5 mL)로 켄칭하였다. 농축 후, 조 생성물을 고 pH 컬럼 30-50％ MeCN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체 63.9 mg (65％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00361
실시예 103
9-에틸-N-메틸-N-(4-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00362
N,N-디이소프로필에틸아민 (105 ㎕, 0.60 mmol)을 DMF (5 mL) 중 4-(9-에틸-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부탄산 (85 mg, 0.20 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (40 mg, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반하면서, HATU (114 mg, 0.30 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (0.5 mL)로 켄칭하였다. 농축 후, 조 생성물을 고 pH 컬럼 30-50％ MeCN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체 72.4 mg (71％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00363
실시예 104
9-에틸-N-(4-(2-히드록시에틸아미노)-4-옥소부틸)-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00364
N,N-디이소프로필에틸아민 (105 ㎕, 0.60 mmol)을 DMF (5 mL) 중 4-(9-에틸-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부탄산 (85 mg, 0.20 mmol) 및 에탄올아민 (24 mg, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반하면서, HATU (114 mg, 0.30 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (0.5 mL)로 켄칭하였다. 농축 후, 조 생성물을 고 pH 컬럼 30-50％ MeCN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체 65.4 mg (70％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00365
실시예 105
N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-(2-플루오로에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00366
단계 A: N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-(2-플루오로에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00367
N,N-디이소프로필에틸아민 (115 ㎕, 0.66 mmol)을 DMF (5 mL) 중 9-(2-플루오로에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (0.22 mmol) 및 N-에틸-2-(에틸아미노)아세트아미드 (57 mg, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반하면서, HATU (125 mg, 0.33 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (0.5 mL)로 켄칭하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (2×10 mL) 및 NaCl (2×10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 Hex/EtOAc (1:1) 및 이어서 EtOAc/MeOH (20:1)를 사용하는 실리카겔 상의 MPLC로 정제하여 3개 분획을 얻었다.
분획-1: 단계 D로부터의 에틸 에스테르, 수율: 54.3 mg (66％).
분획-2: 단계 D로부터의 출발 물질, 9.6 mg (13％).
분획-3: 목적 생성물 (고 pH 컬럼 30-50％ MeCN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 다시 정제하여 백색 고체 15.5 mg (15％)을 표제 화합물로서 수득함).
Figure pct00368
단계 B: 3-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노)벤조니트릴
Figure pct00369
N,N-디이소프로필에틸아민 (4.37 mL, 25.1 mmol)을 DMSO (15 mL) 중 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (1.20 g, 12.0 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴 (1.56 g, 10.0 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 실온에서 및 8시간 동안 45℃에서 교반하고, 물 (150 mL)로 희석하고, EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (2×20 mL) 및 포화 NaCl (2×20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 Hex/EtOAc (4:1)를 사용하는 실리카겔 상의 MPLC로 정제하여 백색 고체 0.82 g (41％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00370
단계 C: 9-(2-플루오로에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보니트릴
Figure pct00371
3-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노)벤조니트릴 (157 mg, 0.79 mmol), 4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)시클로헥사논 (433 mg, 2.38 mmol), 아세트산 (68 ㎕, 71 mg, 1.19 mmol) 및 황산마그네슘 (48 mg, 0.40 mmol)을 DMA (4 mL) 중에 현탁시켰다. 질소를 용액을 통해 10분 동안 버블링시켰다. 인산칼륨 (218 mg, 1.03 mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (40 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고, 질소를 추가 5분 동안 혼합물을 통해 버블링시켰다. 반응 혼합물을 14시간 동안 140℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (4×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (2×15 mL) 및 NaCl (2×15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 Hex/EtOAc (1:1)를 사용하는 실리카겔 상의 MPLC로 정제하여 백색 고체 80.2 mg (31％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00372
단계 D: 9-(2-플루오로에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 및 에틸 9-(2-플루오로에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트
Figure pct00373
9-(2-플루오로에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보니트릴 (71.4 mg, 0.22 mmol)을 바이오티지(Biotage) (I-60) 마이크로파 기기를 이용하여 3개 간격 2시간 동안 140℃에서 밀봉 튜브 내에서 6 N 염산 (2 ml) 및 에탄올 (3 mL) 중에서 가열하였다. LCMS에 의해 3개의 주요 피크가 관찰되었다: 346.14 (30％), 374.27 (44％) 및 327.21 (26％)에서의 MS (ESI) (M+H)+. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl (2×10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후에, 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용하였다.
실시예 106
N-(4-(에틸아미노)-4-옥소부틸)-9-(2-플루오로에틸)-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00374
단계 A: N-(4-(에틸아미노)-4-옥소부틸)-9-(2-플루오로에틸)-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00375
N,N-디이소프로필에틸아민 (105 ㎕, 0.60 mmol)을 DMF (5 mL) 중 9-(2-플루오로에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (0.15 mmol) 및 N-에틸-4-(메틸아미노)부탄아미드 히드로클로라이드 (54 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반하면서, HATU (86 mg, 0.23 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (0.5 mL)로 켄칭하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (2×10 mL) 및 NaCl (2×10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 EtOAc/MeOH (20:1)을 사용하는 실리카겔 상의 MPLC 및 이어서 고 pH 컬럼 30-50％ MeCN/H2O를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체 11.7 mg (17％)을 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure pct00376
단계 B: 9-(2-플루오로에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산
Figure pct00377
수산화리튬 (13.9 mg, 0.58 mmol)을 THF (5 mL) 및 물 (0.5 ml) 중 에틸 9-(2-플루오로에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실레이트 (실시예 11로부터) (54.3 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 N HCl (1 mL)을 첨가하였다. 농축시키자마자, 조 생성물을 다음 단계에서 정제없이 직접 사용하였다. MS (ESI) (M+H)+: 346.20.
실시예 107
N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(2-히드록시에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00378
HATU (227 mg, 0.60 mmol) 및 2-(에틸아미노)-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드 (202 mg, 1.38 mmol)를 0℃에서 DMF (3.83 mL) 중 9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (180 mg, 0.46 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.240 mL, 1.38 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 오일로서 수득하였다. 잔류물을 AcOEt에 용해시키고, 수성 NH4OH로 세척하여 HATU를 제거하였다. N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(2-히드록시에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (75 mg, 25.9％)를 저 pH 50-70％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-HPLC로 정제하였다.
Figure pct00379
실시예 108
N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(3-히드록시프로필아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00380
HATU (227 mg, 0.60 mmol) 및 2-(에틸아미노)-N-(3-히드록시프로필)아세트아미드 (147 mg, 0.92 mmol)를 0℃에서 DMF (3.83 mL) 중 9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (180 mg, 0.46 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.240 mL, 1.38 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 오일로서 수득하였다. 잔류물을 AcOEt에 용해시키고, 수성 NH4OH로 세척하여 HATU를 제거하였다. N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(3-히드록시프로필아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (7.40 mg, 3.02％)를 저 pH 50-70％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-HPLC로 정제하였다.
Figure pct00381
실시예 109
N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(3-플루오로프로필아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00382
HATU (227 mg, 0.60 mmol) 및 2-(에틸아미노)-N-(3-플루오로프로필)아세트아미드 (224 mg, 1.38 mmol)를 0℃에서 DMF (3.83 mL) 중 9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (180 mg, 0.46 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.240 mL, 1.38 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 오일로서 수득하였다. 잔류물을 AcOEt에 용해시키고, 수성 NH4OH로 세척하여 HATU를 제거하였다. N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(3-플루오로프로필아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (117 mg, 39.1％)를 저 pH 40-60％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-LCMS로 정제하였다.
Figure pct00383
실시예 110
N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(2-플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00384
HATU (164 mg, 0.43 mmol) 및 2-(에틸아미노)-N-(2-플루오로에틸)아세트아미드 (59.0 mg, 0.40 mmol)를 0℃에서 DMF (2.64 mL) 중 9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (130 mg, 0.33 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.217 mL, 1.25 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(2-플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (40.6％)를 저 pH 50-70％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-HPLC로 정제하였다.
Figure pct00385
실시예 111
2-(N-에틸-9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)아세트산
Figure pct00386
단계 A. N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00387
HATU (89 mg, 0.24 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (0.018 mL, 0.24 mmol)을 0℃에서 DMF (1.5 mL) 중 2-(N-에틸-9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)아세트산 (56 mg, 0.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.125 mL, 0.72 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (58.9 mg, 74.6％)를 저 pH 60-80％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-HPLC로 정제하였다.
Figure pct00388
단계 B. N-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-9-(에틸술포닐)-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00389
HATU (291 mg, 0.77 mmol) 및 N-에틸글리신 (119 mg, 1.15 mmol)을 0℃에서 DMF (3.04 mL) 중 9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (150 mg, 0.38 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.200 mL, 1.15 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 2-(N-에틸-9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)아세트산 (61.1 mg, 27.0％)을 저 pH 60-80％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-HPLC로 정제하였다.
Figure pct00390
실시예 112
N-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-9-(에틸술포닐)-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00391
HATU (189 mg, 0.50 mmol) 및 N-시클로프로필-2-(메틸아미노)아세트아미드 (73.7 mg, 0.57 mmol)를 0℃에서 DMF (3.19 mL) 중 9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (150 mg, 0.38 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.199 mL, 1.14 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 오일로서 수득하였다. 잔류물을 AcOEt에 용해시키고, 수성 NH4OH로 세척하여 HATU를 제거하였다. N-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-9-(에틸술포닐)-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (109 mg, 38.9％)를 저 pH 40-60％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-LCMS로 정제하였다.
Figure pct00392
실시예 113
(2R)-1-(9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)-N-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00393
단계 A. (2R)-1-(9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)-N-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00394
HATU (78 mg, 0.20 mmol) 및 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (20.37 mg, 0.20 mmol)를 0℃에서 DMF (0.812 mL) 중 (2R)-1-(9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (50 mg, 0.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0523 mL, 0.30 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (2R)-1-(9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)-N-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (69.8％)를 저 pH 60-80％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-HPLC로 정제하였다.
Figure pct00395
단계 B. N-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-9-(에틸술포닐)-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00396
HATU (583 mg, 1.53 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 (262 mg, 1.53 mmol)를 0℃에서 DMF (6.08 mL) 중 9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (300 mg, 0.77 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.400 mL, 2.30 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (2R)-tert-부틸 1-(9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 (53.0％)를 저 pH 60-80％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-LCMS로 정제하였다. MS (ESI) (M+H)+ 545.5.
단계 C. (2R)-1-(9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00397
(2R)-tert-부틸 1-(9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 (253.6 mg, 0.47 mmol)를 MeOH (3.152 mL) 중에 희석하고, 물 (0.315 mL) 중 수산화리튬 (111 mg, 4.66 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완전히 완결될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 아세트산을 서서히 첨가하여 pH 5-6을 얻고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. (2R)-1-(9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (24.81％) 및 (2R)-1-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (69.6 mg, 34.6％)을 저 pH 60-80％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-HPLC로 정제하였다.
Figure pct00398
실시예 114
N-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00399
단계 A. N-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00400
HATU (134 mg, 0.35 mmol) 및 2,2-디플루오로에탄아민 (0.024 mL, 0.35 mmol)을 0℃에서 DMF (2 mL) 중 2-(N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)아세트산 (70 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.118 mL, 0.68 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. N-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (78 mg, 77％)를 저 pH 60-80％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-HPLC로 정제하였다.
Figure pct00401
단계 B. 2-(N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)아세트산
Figure pct00402
HATU (243 mg, 0.64 mmol) 및 N-에틸글리신 (99 mg, 0.96 mmol)을 0℃에서 DMF (2.53 mL) 중 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.167 mL, 0.96 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 2-(N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)아세트산 (115 mg, 70.3％)을 저 pH 60-80％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-HPLC로 정제하였다. MS (ESI) (M+H)+ 399.4.
실시예 115
N-에틸-N-(2-((R)-2-히드록시프로필아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00403
HATU (72.5 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올 (0.015 mL, 0.19 mmol)을 0℃에서 DMF (0.757 mL) 중 2-(N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)아세트산 (38 mg, 0.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0523 mL, 0.30 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. N-에틸-N-(2-((R)-2-히드록시프로필아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (10.97 mg, 20.20％)를 저 pH 60-80％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-HPLC로 정제하였다.
Figure pct00404
실시예 116
N-에틸-N-(2-((S)-2-히드록시프로필아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00405
HATU (303 mg, 0.80 mmol) 및 (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올 (0.063 mL, 0.80 mmol)을 0℃에서 DMF (3.17 mL) 중 2-(N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)아세트산 (159 mg, 0.40 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.208 mL, 1.19 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. N-에틸-N-(2-((S)-2-히드록시프로필아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (99 mg, 43.5％)를 저 pH 50-70％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-HPLC로 정제하였다.
Figure pct00406
실시예 117
N-에틸-N-(2-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00407
HATU (169 mg, 0.44 mmol) 및 2-메톡시에틸아민 (0.039 mL, 0.44 mmol)을 0℃에서 DMF (1.761 mL) 중 2-(N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)아세트산 (88.4 mg, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.115 mL, 0.66 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. N-에틸-N-(2-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (59.8 mg, 47.3％)를 저 pH 60-80％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-HPLC로 정제하였다.
Figure pct00408
실시예 118
N-((R)-1-(시클로프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00409
단계 A. (2R)-2-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)프로판산
Figure pct00410
HATU (84 mg, 0.22 mmol) 및 시클로프로판아민 (9,99 □L, 0.14 mmol)을 0℃에서 DMF (1.352 mL) 중 (2R)-2-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)프로판산 (67.9 mg, 0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.089 mL, 0.51 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. N-((R)-1-(시클로프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드 (74.6 mg, 47％)를 저 pH 40-60％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-LCMS로 정제하였다.
Figure pct00411
단계 B. (2R)-2-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)프로판산
Figure pct00412
HATU (631 mg, 1.66 mmol) 및 N-메틸-D-알라닌 (395 mg, 3.83 mmol)을 0℃에서 DMF (10.0 mL) 중 9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (400 mg, 1.28 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.667 mL, 3.83 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (2R)-2-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)프로판산 (210 mg, 41％)을 저 pH 40-60％ ACN/물 시스템을 사용하는 역상 Prep-LCMS로 정제하였다.
Figure pct00413
실시예 119:
단계 A:
(R)-N-((S)-1-히드록시-5-(옥세탄-3-일아미노)-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
(S)-5-아세톡시-4-((R)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)펜탄산 (53 mg, 0.11 mmol), 옥세탄-3-아민 히드로클로라이드 (13.18 mg, 0.12 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (45.7 mg, 0.12 mmol)를 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 나트륨 메톡시드 (0.025 mL, 0.11 mmol) (MeOH 중 25％ w/v)를 첨가하였다. 용액을 23℃에서 5분 동안 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다 (37 mg, 68％). 역상 정제: X-브릿지 prep C18 OBD가 장착된 길슨 시스템, 30×50 mm, 5 mm 입도. 이동상: 20-40％ B; A: 15 mM NH4CO3 및 0.375％ NH4OH v/v를 함유한 H2O, B: CH3CN; 45 ml/분, 15분 진행, 실온.
Figure pct00415
단계 B:
(S)-벤질 5-아세톡시-4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)펜타노에이트
Figure pct00416
Boc-N-Me-Glu(OBzl)-OH (2.0 g, 5.69 mmol)를 0℃에서 DME (25 mL)에 용해시켰다. 4-메틸모르폴린 (0.626 mL, 5.69 mmol)에 이어 이소부틸 클로로포르메이트 (0.738 mL, 5.69 mmol)를 적가하였다. 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고 DME로 세정하였다. 여과물을 0℃에 다시 놓고, 물 (10 mL) 중 수소화붕소나트륨 (0.301 mL, 8.54 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 이어서, 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 트리에틸아민 (1.190 mL, 8.54 mmol)을 함유한 DCM (10 mL)에 0℃에서 용해시키고, 아세틸 클로라이드 (0.445 mL, 6.26 mmol)를 적가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 5％ KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (1.73 g, 80％). 플래쉬 크로마토그래피는 헵탄 중 20-50％ EtOAc 구배로 아이스코 컴파니온 시스템(Isco Companion system) 상의 80 g 레디셉(RediSep) 컬럼을 사용하여 수행하였다.
Figure pct00417
단계 C:
(S)-벤질 5-아세톡시-4-(메틸아미노)펜타노에이트 히드로클로라이드
Figure pct00418
(S)-벤질 5-아세톡시-4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)펜타노에이트 (1.70 g, 4.48 mmol)를 염화수소 (13.44 mL, 13.44 mmol) (AcOH 중 1M) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 수회 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다 (1.45 g, 102％) (고 수율은 아마도 생성물 중 AcOH의 존재로 인한 것임). (M+H) = 280.22
단계 D:
(S)-벤질 5-아세톡시-4-((R)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)펜타노에이트
Figure pct00419
(R)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (300 mg, 0.96 mmol), (S)-벤질 5-아세톡시-4-(메틸아미노)펜타노에이트 히드로클로라이드 (333 mg, 1.05 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (400 mg, 1.05 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.417 mL, 2.39 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (395 mg, 72％). 플래쉬 크로마토그래피는 헵탄 중 50-90％ EtOAc 구배를 사용하는 아이스코 컴파니온 시스템을 사용하는 40 g 레디셉 컬럼을 사용하여 수행하였다.
Figure pct00420
단계 E:
(S)-5-아세톡시-4-((R)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)펜탄산
Figure pct00421
(S)-벤질 5-아세톡시-4-((R)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)펜타노에이트 (315 mg, 0.55 mmol)를 팔라듐 (29.2 mg, 0.03 mmol) (10％ Pd/C)을 함유한 에틸 아세테이트 (25 mL) 중 수소 분위기 45 psi하에 23℃에서 4시간 동안 진탕시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (260 mg, 98％). 플래쉬 크로마토그래피는 DCM 중 5％ MeOH 구배로 아이스코 컴파니온 시스템을 사용하는 12 g 레디셉 컬럼을 사용하여 수행하였다.
Figure pct00422
실시예 120:
(R)-N-((S)-5-(2,2-디플루오로에틸아미노)-1-히드록시-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00423
(S)-5-아세톡시-4-((R)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)펜탄산 (100 mg, 0.21 mmol), 2,2-디플루오로에틸아민 (18.40 mg, 0.23 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (86 mg, 0.23 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.072 mL, 0.41 mmol)을 함유한 DMF (8 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 나트륨 메톡시드 (0.047 mL, 0.21 mmol) (MeOH 중 25％ 용액)를 첨가하였다. 용액을 23℃에서 5분 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: X-브릿지 prep C18 OBD가 장착된 길슨 시스템, 30×50 mm, 5 mm 입도. 이동상: 30-50％ B; A: 15 mM NH4CO3 및 0.375％ NH4OH v/v를 함유한 H2O, B: CH3CN; 45 ml/분, 15분 진행, 실온. (45 mg, 43％).
Figure pct00424
실시예 121:
(R)-N-((S)-5-(2-플루오로에틸아미노)-1-히드록시-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00425
(R)-((4S)-5-아세톡시-4-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)펜탄산 (200 mg, 0.41 mmol), 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (49.3 mg, 0.50 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (173 mg, 0.45 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.180 mL, 1.03 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 나트륨 메톡시드 (0.094 mL, 0.41 mmol) (25％ NaOMe/MeOH)를 첨가하였다. 용액을 23℃에서 5분 동안 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: X-브릿지 prep C18 OBD가 장착된 길슨 시스템, 30×50 mm, 5 mm 입도. 이동상: 30-50％ B; A: 15 mM NH4CO3 및 0.375％ NH4OH v/v를 함유한 H2O, B: CH3CN; 45 ml/분, 15분 진행, 실온. (145 mg, 72％).
Figure pct00426
실시예 122:
(R)-N-(4-(시아노메틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00427
(R)-4-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부탄산 (100 mg, 0.24 mmol), 아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 (33.6 mg, 0.36 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (138 mg, 0.36 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.127 mL, 0.73 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: X-브릿지 prep C18 OD가 장착된 길슨 시스템, 30×50 mm, 5 mm 입도. 이동상: 20-40％ B; A: 15 mM NH4CO3 및 0.375％ NH4OH v/v를 함유한 H2O, B: CH3CN; 45 ml/분, 15분 진행, 실온. (55 mg, 50％).
Figure pct00428
실시예 123:
(R)-N-((S)-1-히드록시-5-(메틸아미노)-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
단계 A:
(R)-N-((S)-1-히드록시-5-(메틸아미노)-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00429
(S)-N-메틸-4-(메틸아미노)-5-(트리틸옥시)펜탄아미드 (184 mg, 0.46 mmol), (R)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (130 mg, 0.41 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (173 mg, 0.46 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.145 mL, 0.83 mmol)을 함유한 DMF (8 mL) 중 23℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3, 5％ KHSO4 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 생성물을 염화수소 (0.519 mL, 2.07 mmol) (디옥산 중 4M)를 함유한 디옥산 (8.00 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 5％ MeOH/EtOAc 구배를 사용하는 아이스코 컴파니온 시스템을 사용하는 40g 레디셉 컬럼을 사용하여 수행하였다. 역상 정제: X-브릿지 prep C18 OBD가 장착된 길슨 시스템, 30×50 mm, 5 mm 입도. 이동상: 20-40％ B; A: 15 mM NH4CO3 및 0.375％ NH4OH v/v를 함유한 H2O, B: CH3CN; 45 ml/분, 15분 진행, 실온. (107 mg, 57％).
Figure pct00430
단계 B:
(S)-5-(트리틸옥시메틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00431
DCM (55.0 mL) 중 (S)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (2.07 g, 17.98 mmol), 트리에틸아민 (2.506 mL, 17.98 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.220 g, 1.80 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 클로로메탄트리일트리벤젠 (5.01 g, 17.98 mmol)을 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기 추출물을 물 (2×100 mL) 및 염수 (3×100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성물인 (S)-5-(트리틸옥시메틸)피롤리딘-2-온은 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure pct00432
단계 C:
(S)-1-메틸-5-(트리틸옥시메틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00433
DMF (75.0 mL) 중 (S)-5-(트리틸옥시메틸)피롤리딘-2-온 (6.43 g, 17.98 mmol) 및 요오도메탄 (2.244 mL, 35.96 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 -15℃에서 5분 동안 교반하였다. NaHMDS (21.58 mL, 21.58 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -15℃에서 20분 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 (75 mL) 및 물 (100 mL)의 포화 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 DCM (3×100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3×100 mL) 및 염수 (2×100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O 중에 희석하고, 생성된 슬러리를 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중 EtOAc (0 내지 100％)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-메틸-5-(트리틸옥시메틸)피롤리딘-2-온 (3.76 g, 2 단계 동안 56％)을 수득하였다.
Figure pct00434
단계 D:
(S)-N-메틸-4-(메틸아미노)-5-(트리틸옥시)펜탄아미드
Figure pct00435
THF (20.0 mL) 중 메탄아민 히드로클로라이드 (0.852 g, 12.63 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 5분 동안 교반하였다. 부틸리튬 (12.63 mL, 25.25 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF (20.00 mL) 중 (S)-1-메틸-5-(트리틸옥시메틸)피롤리딘-2-온 (0.938 g, 2.53 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액 (100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (4×75 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc, Et3N 및 MeOH의 혼합물 (8:1:1)로 용리하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-메틸-4-(메틸아미노)-5-(트리틸옥시)펜탄아미드 (421 mg, 41％)를 수득하였다.
Figure pct00436
실시예 124:
(R)-N-((S)-1-히드록시-5-(이소프로필아미노)-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
단계 A:
(R)-N-((S)-1-히드록시-5-(이소프로필아미노)-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00437
(S)-N-이소프로필-4-(메틸아미노)-5-(트리틸옥시)펜탄아미드 (227 mg, 0.53 mmol), (R)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (150 mg, 0.48 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (200 mg, 0.53 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.167 mL, 0.96 mmol)을 함유한 DMF (8 mL) 중 23℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3, 5％ KHSO4 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 생성물을 디옥산 (10 mL)에 용해시키고, 염화수소 (0.598 mL, 2.39 mmol) (4M/디옥산)를 첨가하였다. 용액을 23℃에서 4 내지 5시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 EtOAc의 구배를 사용하는 아이스코 컴파니온 시스템을 사용하는 40 g 레디셉 컬럼을 사용하여 수행하였다. 역상 정제: X-브릿지 prep C18 OBD가 장착된 길슨 시스템, 30×50 mm, 5 mm 입도. 이동상: 30-50％ B; A: 15 mM NH4CO3 및 0.375％ NH4OH v/v를 함유한 H2O, B: CH3CN; 45 ml/분, 15분 진행, 실온. (110 mg, 48％).
Figure pct00438
단계 B:
(S)-N-이소프로필-4-(메틸아미노)-5-(트리틸옥시)펜탄아미드
Figure pct00439
THF (20.0 mL) 중 프로판-2-아민 히드로클로라이드 (643 mg, 6.73 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 5분 동안 교반하였다. 부틸리튬 (6.73 mL, 13.46 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF (20.00 mL) 중 (S)-1-메틸-5-(트리틸옥시메틸)피롤리딘-2-온 (500 mg, 1.35 mmol, 합성을 위해 실시예 5 참조)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액 (100 mL) 및 KHSO4의 5％ 용액 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (4×75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc, Et3N 및 MeOH의 혼합물 (8:1:1)로 용리하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-이소프로필-4-(메틸아미노)-5-(트리틸옥시)펜탄아미드 (284 mg, 49％)를 수득하였다.
Figure pct00440
실시예 125:
(R)-N-((S)-5-(에틸아미노)-1-히드록시-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
단계 A:
(R)-N-((S)-5-(에틸아미노)-1-히드록시-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00441
(S)-N-에틸-4-(메틸아미노)-5-(트리틸옥시)펜탄아미드 (439 mg, 1.05 mmol), (R)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (300 mg, 0.96 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (400 mg, 1.05 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.333 mL, 1.91 mmol)을 함유한 DMF (10 mL) 중 23℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, DCM (3×)으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 생성물을 1M HCl/AcOH 중 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 일부 아세틸화된 생성물이 관찰되었다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (10 mL)에 용해시키고, NaOMe (28％ w/v)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 EtOAc 구배로 아이스코 컴파니온 시스템을 사용하는 40 g 레디셉 컬럼을 사용하여 수행하였다. 역상 정제: X-브릿지 prep C18 OBD가 장착된 길슨 시스템, 30×50 mm, 5 mm 입도. 이동상: 20-40％ B; A: 15 mM NH4CO3 및 0.375％ NH4OH v/v를 함유한 H2O, B: CH3CN; 45 ml/분, 15분 진행, 실온. (215 mg, 48％).
Figure pct00442
단계 B:
(S)-N-에틸-4-(메틸아미노)-5-(트리틸옥시)펜탄아미드
Figure pct00443
THF (20.0 mL) 중 에탄아민 히드로클로라이드 (659 mg, 8.08 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 5분 동안 교반하였다. 부틸리튬 (8.08 mL, 16.15 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. THF (20.00 mL) 중 (S)-1-메틸-5-(트리틸옥시메틸)피롤리딘-2-온 (600 mg, 1.62 mmol, 합성을 위해 실시예 5 참조)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액 (100 mL) 및 KHSO4의 5％ 용액 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (4×75 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc, MeOH 및 Et3N의 혼합물 (8:1:1)로 용리하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-에틸-4-(메틸아미노)-5-(트리틸옥시)펜탄아미드 (531 mg, 79％)를 수득하였다.
Figure pct00444
실시예 126:
(R)-N-(4-(메톡시아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00445
(R)-4-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부탄산 (80 mg, 0.19 mmol), 메톡실아민 히드로클로라이드 (17.82 mg, 0.21 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (81 mg, 0.21 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.084 mL, 0.48 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 직접 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: X-브릿지 prep C18 OBD가 장착된 길슨 시스템, 30×50 mm, 5 mm 입도. 이동상: 30-50％ B; A: 15 mM NH4CO3 및 0.375％ NH4OH v/v를 함유한 H2O, B: CH3CN; 45 ml/분, 15분 진행, 실온. (55 mg, 64％).
Figure pct00446
실시예 127:
(R)-N-(4-(2,2-디메틸히드라지닐)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00447
(R)-4-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부탄산 (80 mg, 0.19 mmol), 1,1-디메틸히드라진 (0.018 mL, 0.23 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (88 mg, 0.23 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.084 mL, 0.48 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: X-브릿지 prep C18 OBD가 장착된 길슨 시스템, 30×50 mm, 5 mm 입도. 이동상: 30-50％ B; A: 15 mM NH4CO3 및 0.375％ NH4OH v/v를 함유한 H2O, B: CH3CN; 45 ml/분, 15분 진행, 실온. (57 mg, 65％).
Figure pct00448
실시예 128:
(R)-N-(4-(2-메톡시에틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00449
(R)-4-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부탄산 (80 mg, 0.19 mmol), 2-메톡시에틸아민 (0.020 mL, 0.23 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (88 mg, 0.23 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.084 mL, 0.48 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 생성물을 직접 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: X-브릿지 prep C18 OBD가 장착된 길슨 시스템, 30×50 mm, 5 mm 입도. 이동상: 30-50％ B; A: 15 mM NH4CO3 및 0.375％ NH4OH v/v를 함유한 H2O, B: CH3CN; 45 ml/분, 15분 진행, 실온. (60 mg, 66％).
Figure pct00450
실시예 129:
(R)-N-(4-(1H-피롤-1-일아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00451
(R)-4-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부탄산 (80mg, 0.19 mmol), 1-아미노피롤 (0.018 mL, 0.23 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (88 mg, 0.23 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.084 mL, 0.48 mmol)을 함유한 DMF (5 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 생성물을 직접 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: X-브릿지 prep C18 OBD가 장착된 길슨 시스템, 30×50 mm, 5 mm 입도. 이동상: 30-50％ B; A: 15 mM NH4CO3 및 0.375％ NH4OH v/v를 함유한 H2O, B: CH3CN; 45 ml/분, 15분 진행, 실온. (47 mg, 50％).
Figure pct00452
실시예 130:
단계 A:
(R)-N-에틸-N-(4-(2-히드록시에틸아미노)-4-옥소부틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00453
(R)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol), 4-(에틸아미노)-N-(2-히드록시에틸)부탄아미드 히드로클로라이드 (81 mg, 0.38 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (146 mg, 0.38 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.139 mL, 0.80 mmol)을 함유한 DMF (8 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 4-(에틸아미노)-N-(2-히드록시에틸)부탄아미드 히드로클로라이드 추가 1.2 당량 (81 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 용액을 추가 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. LC/MS는 512에서 생성물인, 잔류 AcOH로부터의 아마도 아실화된 생성물의 존재를 나타냈다. 이어서, 잔류물을 일부 NaOMe를 함유한 MeOH 5 mL 중 실온에서 15분 동안 교반하였다. LC/MS는 목적 생성물만이 존재함을 나타냈다. 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: X-브릿지 prep C18 OBD가 장착된 길슨 시스템, 30×50 mm, 5 mm 입도. 이동상: 30-50％ B; A: 15 mM NH4CO3 및 0.375％ NH4OH v/v를 함유한 H2O, B: CH3CN; 45 ml/분, 15분 진행, 실온. (75 mg, 50％).
Figure pct00454
단계 B:
4-(에틸아미노)부탄산
Figure pct00455
1-에틸-2-피롤리디논 (2.016 mL, 17.67 mmol) 및 바륨 히드록시드 히드레이트 (3.35 g, 17.67 mmol)를 물 (20 mL) 중 110℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, CO2 기체를 15분 동안 용액을 통해 버블링시켜 수산화바륨을 침전시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 얻어진 고체를 MeCN으로 연화처리하고, 여과하고, 에테르로 세척하였다. 생성물을 진공하에 건조시켰다. (1.20 g , 52％).
Figure pct00456
단계 C:
4-(tert-부톡시카르보닐(에틸)아미노)부탄산
Figure pct00457
4-(에틸아미노)부탄산 (1.15 g, 8.77 mmol)을 탄산칼륨 (0.997 mL, 17.53 mmol)을 함유한 디옥산 (50 mL) 및 물 (50.0 mL)의 혼합물에 0℃에서 용해시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.218 mL, 9.64 mmol)를 첨가하고, 용액을 23℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 수성 잔류물을 에테르로 세척하였다. 이어서, 수성층을 5％ KHSO4로 산성화시키고, EtOAc (2×)로 추출하였다. 유기상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. (1.55 g, 76％).
Figure pct00458
단계 D:
4-(에틸아미노)-N-(2-히드록시에틸)부탄아미드 히드로클로라이드
Figure pct00459
4-(tert-부톡시카르보닐(에틸)아미노)부탄산 (300 mg, 1.30 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (592 mg, 1.56 mmol) 및 에탄올아민 (0.094 mL, 1.56 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.339 mL, 1.95 mmol)을 함유한 DMF (8 mL) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 생성물을 염화수소 (12.97 mL, 12.97 mmol) (AcOH 중 1M) 중 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 생성물을 에테르로 수회 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 여전히 일부 AcOH가 생성물 중에 남아있었다. 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 275 mg (122％); (M+H) = 289.29 (Boc 생성물; 탈-Boc 생성물은 LC/MS로 관찰되지 않을 수 있음).
실시예 131:
(R)-N-(4-(2-히드록시에틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
Figure pct00460
(R)-메틸 4-(N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)부타노에이트 (100 mg, 0.23 mmol)를 수산화리튬 (0.469 mL, 0.47 mmol) (1M)을 함유한 디옥산 (5 mL) 중 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.102 mL, 0.59 mmol)을 함유한 DMF (5.00 mL)에 용해시키고, 에탄올아민 (0.017 mL, 0.28 mmol)을 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (107 mg, 0.28 mmol)와 함께 첨가하였다. 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 직접 정제하고 동결건조시켰다. 역상 정제: 루나 C-18 컬럼이 장착된 길슨 시스템, 250×21.2 mm, 15u. 이동상: 20-40％ B; A: 0.05％ TFA v/v를 함유한 H2O; B: CH3CN; 30 ml/분, 25분 진행, 실온. (55 mg, 52％).
Figure pct00461

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 그의 혼합물:
    <화학식 I>
    Figure pct00462

    상기 식 중,
    Y는
    Figure pct00463
    으로부터 선택되고;
    R1은 -H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬, -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-C6 - 10아릴, -S(=O)2-C2 - 5헤테로아릴, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-O-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬 및 C2 - 5헤테로아릴-C1 -4알킬로부터 선택되고, 여기서 R1의 정의에서 사용된 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-C6 - 10아릴, -S(=O)2-C2 - 5헤테로아릴, -C(=O)-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬 및 C2 - 5헤테로아릴-C1 - 4알킬은 -OR, R, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -NO2, -OH, -NH2, -NHR, -CN, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NR2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R2는 C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1 - 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, C2 - 6헤테로아릴, C2 - 6헤테로아릴-C1 - 4알킬, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-C3 - 6시클로알킬 및 -C(=NH)-C1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 R2의 정의에서 사용된 상기 C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, C2 - 6헤테로아릴, C2 - 6헤테로아릴-C1 - 4알킬, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-C3 - 6시클로알킬 및 -C(=NH)-C1 - 6알킬은 -OR, R, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -CN, -C(=O)-NH2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 -H, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로아릴, C6 - 10아릴, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디C1 - 6알킬아미노, -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-O-C1 - 6알킬, -C(=O)-C3 - 6시클로알킬, -C(=O)-NR14R15 및 -S(=O)2-NR14R15로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4의 정의에서 사용된 상기 C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로아릴, C6 - 10아릴, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬아미노, 디C1 - 6알킬아미노, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-O-C1 - 6알킬 및 -C(=O)-C3 - 6시클로알킬은 -OR, R, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -C(=O)-NH2, -CN, -C(=O)-NR2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R5는 -H, C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 -H, -CN, -NO2, C1 - 6알콕시, 할로겐, C1 - 6알킬, -OH, -NH2, -NHC(=O)R12 및 -C(=O)NR12R13으로부터 선택되고;
    R12 및 R13은 독립적으로 -H, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13의 정의에서 사용된 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬 및 C3 - 6시클로알킬은 하나 이상의 할로겐 또는 -OH로 임의로 치환되고;
    R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, C2 - 5헤테로시클릴, C2 - 5헤테로시클릴-C1 - 4알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6시클로알킬 및 C3 - 6시클로알킬-C1 -4알킬, N,N-디(C1-4알킬)아미도-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐, -OH, -CN, -NH2 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    Q는 독립적으로 C1 - 6알킬렌, C1 - 6알킬리덴 및
    Figure pct00464
    로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬렌 및 C1 - 6알킬리덴은 -OR, -R, 히드록시-C1 - 6알킬, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -C(=O)-NH2, -CN, -C(=O)-NR2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    X는 -OH, 할로겐 또는 -OR로부터 선택되고;
    n은 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    p, q 및 m은 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    R은 독립적으로 C1 - 6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬 및 -S(=O)2-C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R2가 C1 - 6알킬, C2 - 5헤테로시클로알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R2의 정의에서 사용된 상기 C1 - 6알킬, C2 - 5헤테로시클로알킬 및 C3 - 6시클로알킬이 -OR, R, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -CN, -C(=O)-NH2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4가 독립적으로 -H, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로아릴, 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 R3의 정의에서 사용된 상기 C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로아릴, 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6알킬이 -OR, R, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -NO2, -OH, -NH2, -NHR, -CN, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NR2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R5가 -H, C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고;
    R6이 C1 - 6알킬, -OH, -NH2, -NHC(=O)R12 및 -C(=O)NR12R13으로부터 선택되고;
    R12 및 R13이 독립적으로 -H, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13의 정의에서 사용된 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬 및 C3 - 6시클로알킬이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R이 독립적으로 C1 - 6알킬인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 알릴, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, 2-메톡시에틸, 테트라히드로피란-4-일-메틸, 1-프로필술포닐, 2-프로필술포닐, 시클로프로필술포닐, 페닐, 페닐술포닐, 2-(메톡시카르보닐)-페닐술포닐, 2-(히드록시카르보닐)-페닐술포닐, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일-술포닐, 1H-이미다졸-1-일-술포닐, (5-메틸이속사졸-4-일)술포닐, 모르폴린-4-일카르보닐, 4-아미노-페닐, -CH2-C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(CH3)2, -S(=O)2-N(CH3)2, -S(=O)2-NHCH2CH3, -C(=O)-CH2CH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2-CO2H, 벤질, 4-아미노벤질, 4-니트로벤질, 4-메틸술포닐-벤질, 4-메틸티오-벤질, 4-아세틸아미노-벤질, 4-메톡시-벤질, 4-에톡시-벤질, 2,6-디플루오로벤질, (6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸, (5-에톡시카르보닐)-푸르-2-일-메틸, (2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-메틸, (5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸, 피리딘-2-일메틸, 시클로부틸메틸 및 시클로프로필메틸로부터 선택되고;
    R2가 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 2-메틸-프로필, 1-부틸, tert-부틸, 1-펜틸, 1-아세틸-피페리딘-4-일, 테트라히드로티엔-3-일, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-티오피란-4-일, 2-피리미디닐, 1-이미노에틸, 2-피리디닐, 3,4,5,6-테트라히드로피리딘-2-일, 3,4-디히드로-2H-피롤-5-일, 2-피리디닐-메틸, 3-피리디닐메틸, 4-피리디닐메틸, 1-메틸-4-피페리디닐, 4-피페리디닐, (6-메틸-피리딘-2-일)메틸, (2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-3-일메틸, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일, (3-메틸피리딘-4-일)메틸, 1,3-옥사졸-2-일메틸, 1,3-옥사졸-5-일메틸, 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 2-페닐에틸, 2-메톡시벤질, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2-디플루오로에틸, 2-히드록시시클로펜틸, (1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일메틸, 3-티에닐메틸, 2-트리플루오로메틸-벤질, 3-메틸부틸, 시클로헥스-3-엔-1-일메틸, 2-플루오로-6-메톡시벤질, 2-페닐-프로필, 2-에틸-부틸, 시클로부틸카르보닐, 2,2-디플루오로프로파노일, 시클로펜틸카르보닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 프로필카르보닐, N-에틸아미노카르보닐, N-이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필술포닐 및 에틸술포닐로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가
    Figure pct00465
    이고;
    R5가 -H, C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 독립적으로 -H, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로아릴, 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4의 정의에서 사용된 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로아릴, 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시 및 C3 - 6시클로알킬이 -OR, R, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -C(=O)-NH2, -CN 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    Q가 하나 이상의 -CH2OH로 임의로 치환된, C1 - 6알킬렌 또는 C1 - 6알킬리덴이고;
    R이 C1 - 6알킬인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가
    Figure pct00466
    이고;
    R5가 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로판카르보니트릴, 옥세타닐, 피롤릴, 메톡시, 디메틸아미노 및 시클로헥실로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4의 정의에서 사용된 상기 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로판카르보니트릴, 옥세타닐, 피롤릴, 메톡시, 디메틸아미노 및 시클로헥실이 -OR, R, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -C(=O)-NH2, -CN 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    Q가 하나 이상의 -CH2OH로 임의로 치환된, C1 - 6알킬렌 또는 C1 - 6알킬리덴이고;
    R이 C1 - 6알킬인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가
    Figure pct00467
    이고;
    R5가 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로판카르보니트릴, 옥세타닐, 피롤릴, 메톡시, 디메틸아미노 및 시클로헥실로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4의 정의에서 사용된 상기 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로판카르보니트릴, 옥세타닐, 피롤릴, 메톡시, 디메틸아미노 및 시클로헥실이 플루오로, -CN, -OH 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R1이 메틸, 에틸, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3 및 2-프로필술포닐로부터 선택되고;
    Q가 C1 - 6알킬렌, 히드록시메틸-C1 - 6알킬렌 및 C1 - 6알킬리덴으로부터 선택되고;
    R2가 테트라히드로피라닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    Y가
    Figure pct00468
    이고;
    R5가 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로판카르보니트릴 및 시클로헥실로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4의 정의에서 사용된 상기 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로판카르보니트릴 및 시클로헥실이 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환되고;
    R1이 메틸, 에틸, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3 및 2-프로필술포닐로부터 선택되고;
    Q가
    Figure pct00469
    이고;
    R2가 테트라히드로피라닐이고;
    n이 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    p, q가 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    Y가
    Figure pct00470
    이고;
    R6이 C1 - 6알킬, -OH, -NH2, -NHC(=O)R12 및 -C(=O)NR12R13으로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13이 독립적으로 -H, C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13의 정의에 사용된 상기 C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    n이 1, 2 또는 3이고; m이 1인 화합물.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서,
    Y가
    Figure pct00471
    이고;
    R6이 메틸, -OH, -NH2, -NHC(=O)R12 및 -C(=O)NR12R13으로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13이 독립적으로 -H, C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13의 정의에서 사용된 상기 C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R1이 메틸, 에틸, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3 및 2-프로필술포닐로부터 선택되고;
    R2가 C3 - 6시클로알킬, 테트라히드로피라닐 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    n이 1, 2 또는 3이고; m이 1인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    Y가
    Figure pct00472
    이고;
    R5가 -H, C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 독립적으로 -H, C1 - 6알킬, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-C3 - 6시클로알킬, -C(=O)-NR14R15 및 -S(=O)-NR14R15로부터 선택되고; 여기서 R3 및 R4의 정의에서 사용된 상기 C1 - 6알킬, -C(=O)-C1 - 6알킬 및 -C(=O)-C3 - 6시클로알킬이 -OR, R, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -NO2, -OH, -NH2, -NHR, -CN, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NR2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    Q가 C1 - 6알킬렌 또는 C1 - 6알킬리덴이고;
    R이 C1 - 6알킬이고;
    R14 및 R15가 독립적으로 -H, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, C3 - 6헤테로시클릴, C3 - 6헤테로시클릴-C1 - 4알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 -4알킬, N,N-디(C1-4알킬)아미도-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 선택되고, 이들이 할로겐, -OH, -CN, -NH2 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  11. 제1항 또는 제10항에 있어서,
    Y가
    Figure pct00473
    이고;
    R5가 메틸이고;
    R3 및 R4가 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로판카르보니트릴, 시클로헥실, -C(=O)-시클로프로필, -CO2CH3 및 -S(=O)2-NH-시클로프로필로부터 선택된 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    Y가
    Figure pct00474
    이고;
    R3 및 R4가 독립적으로 -H, C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 3시클로알킬 및 C3 - 6헤테로시클로알킬이 -OR, R, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -C(=O)-NH2, -CN, -C(=O)-NR2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R이 C1 - 6알킬인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    Y가
    Figure pct00475
    이고;
    R3 및 R4가 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸 및 에틸이 -OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 테트라히드로피라닐인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 4-테트라히드로피라닐인 화합물.
  16. N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    (+)-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    (-)-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-N-[2-(에틸아미노)-2-옥소에틸]-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-N-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드;
    N-에틸-N-{2-[(2-플루오로에틸)아미노]-2-옥소에틸}-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-시클로프로필-2-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)아제티딘-3-일)아세트아미드;
    N,9-디메틸-N-(2-(메틸아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(2-(3-시클로프로필-1-메틸우레이도)에틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(2-(3-시클로프로필-1-메틸티오우레이도)에틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-{2-[(2-플루오로에틸)아미노]-2-옥소에틸}-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-9-메틸-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    메틸, 메틸[2-(메틸{[9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일]카르보닐}아미노)에틸]카르바메이트;
    N-{2-[(시클로프로필카르보닐)(메틸)아미노]에틸}-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-시클로프로필-1-{[9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복스아미드;
    N-시클로프로필-1-{[9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일]카르보닐}아제티딘-3-카르복스아미드;
    N-에틸-N-{2-[(1-이소시아노시클로프로필)아미노]-2-옥소에틸}-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(3-(시클로프로필아미노)-3-옥소프로필)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(4-(시클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(4-(시클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-N-메틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-N-메틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(4-(에틸아미노)-4-옥소부틸)-N-메틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-N-메틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    3-시클로헥실-9-메틸-6-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸;
    3-시클로헥실-9-에틸-6-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸;
    3-시클로헥실-6-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-9-(메틸술포닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸;
    3-시클로헥실-9-(에틸술포닐)-6-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸;
    3-시클로헥실-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-N-메틸-9-(메틸술포닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    3-시클로헥실-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-9-(이소프로필술포닐)-N-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-9-메틸-N-(2-옥소-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-9-메틸-N-(2-옥소-2-((S)-테트라히드로푸란-3-일아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-9-메틸-N-(2-옥소-2-((R)-테트라히드로푸란-3-일아미노)에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-9-메틸-N-(2-(옥세탄-3-일아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-N-(4-히드록시부틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(2-(시아노메틸아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-((S)-1-(2-플루오로에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-((S)-1-(시클로프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(4-(시클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(1-(시클로프로필카르바모일)시클로프로필)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(2-플루오로에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-N-(4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-((R)-1-(2-플루오로에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-((R)-1-(에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-N-(2-히드록시프로필)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(2-(2-시아노에틸아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    (3S)-N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드;
    (3S)-N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드;
    N,9-디메틸-N-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-N-(2-(2-플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
    (3S)-N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
    (3R)-N-시클로프로필-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-플루오로에틸)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
    N-에틸-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
    N-시클로프로필-2-((3R)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    N-((3S)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드;
    (3S)-N-(2-플루오로에틸)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
    (3S)-N-(시클로프로필메틸)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
    N-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드;
    (3S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
    (3S)-N-에틸-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
    N-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일)프로피온아미드;
    N-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일)이소부티르아미드;
    2-시클로프로필-N-(1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일)아세트아미드;
    N-(4-(2-히드록시에틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-((3S)-1-(9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)피페리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N,9-디메틸-N-(4-옥소-4-((S)-테트라히드로푸란-3-일아미노)부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N,9-디메틸-N-(4-(옥세탄-3-일아미노)-4-옥소부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(4-(3-히드록시프로필아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(2-히드록시에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    (9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일)((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논;
    (9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일)((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논;
    (9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일)((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)메타논;
    (9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논;
    N6-에틸-N6-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-N9,N9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-6,9(2H)-디카르복스아미드;
    N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    에틸 2-(6-(에틸(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트;
    2-(6-(에틸(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    9-(2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-(2-히드록시에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    2-(N-에틸-9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)아세트산;
    N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(2-히드록시프로필아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(옥세탄-3-일아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-9-(시클로프로필메틸)-N-에틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    9-(시클로프로필메틸)-N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    9-시클로부틸-N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    9-시클로부틸-N-에틸-N-(2-(2-플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    9-시클로부틸-N-에틸-N-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    9-에틸-N-메틸-N-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    9-에틸-N-(4-(2-플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(4-(2,2-디플루오로에틸아미노)-4-옥소부틸)-9-에틸-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    9-에틸-N-메틸-N-(4-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    9-에틸-N-(4-(2-히드록시에틸아미노)-4-옥소부틸)-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-(2-플루오로에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-(4-(에틸아미노)-4-옥소부틸)-9-(2-플루오로에틸)-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(2-히드록시에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(3-히드록시프로필아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(3-플루오로프로필아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-9-(에틸술포닐)-N-(2-(2-플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    2-(N-에틸-9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미도)아세트산;
    N-(2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-9-(에틸술포닐)-N-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    (2R)-1-(9-(에틸술포닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르보닐)-N-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    N-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-N-(2-((R)-2-히드록시프로필아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-N-(2-((S)-2-히드록시프로필아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-에틸-N-(2-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소에틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    N-((R)-1-(시클로프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
    로부터 선택된 화합물; 및 그의 제약상 허용되는 염.
  17. (R)-N-((S)-1-히드록시-5-(옥세탄-3-일아미노)-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    (R)-N-((S)-5-(2,2-디플루오로에틸아미노)-1-히드록시-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    (R)-N-((S)-5-(2-플루오로에틸아미노)-1-히드록시-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-(시아노메틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    (R)-N-((S)-1-히드록시-5-(메틸아미노)-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    (R)-N-((S)-1-히드록시-5-(이소프로필아미노)-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    (R)-N-((S)-5-(에틸아미노)-1-히드록시-5-옥소펜탄-2-일)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-(메톡시아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-(2,2-디메틸히드라지닐)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-(2-메톡시에틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-(1H-피롤-1-일아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    (R)-N-에틸-N-(4-(2-히드록시에틸아미노)-4-옥소부틸)-9-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-(2-히드록시에틸아미노)-4-옥소부틸)-N,9-디메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-6-카르복스아미드
    로부터 선택된 화합물; 및 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  19. 통증 치료용 의약 제조에 있어서의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 불안 장애 치료용 의약 제조에 있어서의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 알츠하이머병, 위장 장애 또는 심혈관 장애 치료용 의약 제조에 있어서의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  23. 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 통증 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 온혈 동물에서 통증의 치료 방법.
  24. 하기 화학식 II의 화합물을 Y-H와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00476

    <화학식 II>
    Figure pct00477

    상기 식 중,
    Y는
    Figure pct00478
    으로부터 선택되고;
    R1은 -H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬, -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-C6 - 10아릴, -S(=O)2-C2 - 5헤테로아릴, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-O-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬 및 C2 - 5헤테로아릴-C1 -4알킬로부터 선택되고, 여기서 R1의 정의에서 사용된 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-C6 - 10아릴, -S(=O)2-C2 - 5헤테로아릴, -C(=O)-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬 및 C2 - 5헤테로아릴-C1 - 4알킬은 -OR, R, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -NO2, -OH, -NH2, -NHR, -CN, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NR2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R2는 C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1 - 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, C2 - 6헤테로아릴, C2 - 6헤테로아릴-C1 - 4알킬, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-C3 - 6시클로알킬 및 -C(=NH)-C1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 R2의 정의에서 사용된 상기 C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, C2 - 6헤테로아릴, C2 - 6헤테로아릴-C1 - 4알킬, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-C3 - 6시클로알킬 및 -C(=NH)-C1 - 6알킬은 -OR, R, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -CN, -C(=O)-NH2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 -H, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로아릴, C6 - 10아릴, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디C1 - 6알킬아미노, -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-O-C1 - 6알킬, -C(=O)-C3 - 6시클로알킬, -C(=O)-NR14R15 및 -S(=O)2-NR14R15로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4의 정의에서 사용된 상기 C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로아릴, C6 - 10아릴, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬아미노, 디C1 - 6알킬아미노, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-O-C1 - 6알킬 및 -C(=O)-C3 - 6시클로알킬은 -OR, R, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -C(=O)-NH2, -CN, -C(=O)-NR2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R5는 -H, C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 -H, -CN, -NO2, C1 - 6알콕시, 할로겐, C1 - 6알킬, -OH, -NH2, -NHC(=O)R12 및 -C(=O)NR12R13으로부터 선택되고;
    R12 및 R13은 독립적으로 -H, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13의 정의에서 사용된 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬 및 C3 - 6시클로알킬은 하나 이상의 할로겐 또는 -OH로 임의로 치환되고;
    R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, C2 - 5헤테로시클릴, C2 - 5헤테로시클릴-C1 - 4알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6시클로알킬 및 C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬, N,N-디(C1-4알킬)아미도-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐, -OH, -CN, -NH2 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    Q는 독립적으로 C1 - 6알킬렌, C1 - 6알킬리덴 및
    Figure pct00479
    로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬렌 및 C1 - 6알킬리덴은 -OR, -R, 히드록시-C1 - 6알킬, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -C(=O)-NH2, -CN, -C(=O)-NR2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    X는 -OH, 할로겐 또는 -OR로부터 선택되고;
    n은 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    p, q 및 m은 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    R은 독립적으로 C1 - 6알킬이고;
    Z는 할로겐 또는 -OH이다.
  25. 하기 화학식 III의 화합물을 R1-X1과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00480

    <화학식 III>
    Figure pct00481

    상기 식 중,
    X1은 할로겐 및 OH로부터 선택되고;
    Y는
    Figure pct00482
    으로부터 선택되고;
    R1은 -H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬, -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-NR14R15, -S(=O)2-C1 - 6알킬, -S(=O)2-C6 - 10아릴, -S(=O)2-C2 - 5헤테로아릴, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-O-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬 및 C2 - 5헤테로아릴-C1 -4알킬로부터 선택되고, 여기서 R1의 정의에서 사용된 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-C6 - 10아릴, -S(=O)2-C2 - 5헤테로아릴, -C(=O)-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬 및 C2 - 5헤테로아릴-C1 - 4알킬은 -OR, R, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -NO2, -OH, -NH2, -NHR, -CN, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NR2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R2는 C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1 - 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, C2 - 6헤테로아릴, C2 - 6헤테로아릴-C1 - 4알킬, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-C3 - 6시클로알킬 및 -C(=NH)-C1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 R2의 정의에서 사용된 상기 C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, C2 - 6헤테로아릴, C2 - 6헤테로아릴-C1 - 4알킬, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-C3 - 6시클로알킬 및 -C(=NH)-C1 - 6알킬은 -OR, R, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -CN, -C(=O)-NH2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 -H, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로아릴, C6 - 10아릴, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디C1 - 6알킬아미노, -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-O-C1 - 6알킬, -C(=O)-C3 - 6시클로알킬, -C(=O)-NR14R15 및 -S(=O)2-NR14R15로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4의 정의에서 사용된 상기 C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로아릴, C6 - 10아릴, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬아미노, 디C1 - 6알킬아미노, -C(=O)-C1 - 6알킬, -C(=O)-O-C1 - 6알킬 및 -C(=O)-C3 - 6시클로알킬은 -OR, R, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -C(=O)-NH2, -CN, -C(=O)-NR2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R5는 -H, C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 -H, -CN, -NO2, C1 - 6알콕시, 할로겐, C1 - 6알킬, -OH, -NH2, -NHC(=O)R12 및 -C(=O)NR12R13으로부터 선택되고;
    R12 및 R13은 독립적으로 -H, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13의 정의에서 사용된 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬 및 C3 - 6시클로알킬은 하나 이상의 할로겐 또는 -OH로 임의로 치환되고;
    R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, C2 - 5헤테로시클릴, C2 - 5헤테로시클릴-C1 - 4알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6시클로알킬 및 C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬, N,N-디(C1-4알킬)아미도-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐, -OH, -CN, -NH2 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    Q는 독립적으로 C1 - 6알킬렌, C1 - 6알킬리덴 및
    Figure pct00483
    로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬렌 및 C1 - 6알킬리덴은 -OR, -R, 히드록시-C1 - 6알킬, NO2, -CO2H, -CO2-R, -SO2-R, 할로겐, -OH, -NH2, -NHR, -C(=O)-NH2, -CN, -C(=O)-NR2 및 -C(=O)-NHR로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    X는 -OH, 할로겐 또는 -OR로부터 선택되고;
    n은 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    p, q 및 m은 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    R은 독립적으로 C1 - 6알킬이다.
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