TW200908963A - Novel compounds - Google Patents

Novel compounds Download PDF

Info

Publication number
TW200908963A
TW200908963A TW097130806A TW97130806A TW200908963A TW 200908963 A TW200908963 A TW 200908963A TW 097130806 A TW097130806 A TW 097130806A TW 97130806 A TW97130806 A TW 97130806A TW 200908963 A TW200908963 A TW 200908963A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
tetrahydro
alkyl
ethyl
group
methyl
Prior art date
Application number
TW097130806A
Other languages
English (en)
Inventor
Sara Beha
William Brown
Shawn Johnstone
Ziping Liu
Miroslaw Tomaszewski
Zhong-Yong Wei
Shi Yi Yue
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of TW200908963A publication Critical patent/TW200908963A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

200908963 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療化合物，含有此等化合物之醫藥組合 物，其製程及其用途。特定言之，本發明係關於可有效治 療疼痛、癌症、多發性硬化、巴金生氏病、亨丁頓氏舞蹈 症、阿耳滋海默氏疾病、焦慮病症、胃腸病症及/或心血管 病症之化合物。 【先前技術】 疼痛處理已被研究多年。一般所習知的是，類大蔴苷受 體（例如CBl受體、eh受體）配位體，包括催動劑、拮抗劑 及逆催動劑，其係在多種動物模式中，經由與CBi及/或eh 受體交互作用，而產生疼痛之舒解。一般而言，CB〗受體主 要係位於中樞神經系統中’然而％受體主要係位於末梢 中，且主要係受限制於衍生自免疫系統之細胞與組織。 雖然〇81受體催動劑譬如",氫大蔴油醇（△'me)與阿 那達醯胺（anadamide)可用於動物之抗感受傷害模式中，但其 傾向於施加不想要之CNS副作用，例如精神活性副作用、 濫用可能性、藥物賴藥性與耐藥性等。已知此等不想要之 副作用係藉由位於CNS中之CBi受體所媒介。料，有數條 証據指出作用於末梢位置或具有有限CNS曝露之cbi催動 劍可以極經改良之整個活體内作用形態處理人類或動物 中之疼痛。 因此，有一項對於新穎CBi受體配位體譬如催動劑之需 求，其可用於處理疼痛或治療其他相關病徵或疾病，伴隨 133518 200908963 著經降低或最少之不想要CNS副作用。 【發明内容】 本發明係提供CBl受體配位體，其可用於治療疼痛及/或 其他相關病徵或疾病。 m-n或cm_n基團”術語，係指具有m至n個碳原子之任 何基團。 烷基 凋，係指包含1至約12個碳原子之飽合單價直 鏈或刀枝鏈基。院基之說明例’包括但不限於q 烧基， 譬如甲基、乙基、丙基、異丙基、2_甲基小丙基、2_甲基_2_ 丙基、2-曱基丁基、3_甲基丁基、2_甲基_3_丁基、2,2_二 甲基1丙基、2_甲基_1_戊基、3_甲基-1-戊基、4-曱基-1-戊基、 2甲基2-戊基、3-曱基·2_戊基、4_甲基_2•戊基、2,2_二甲基·ρ 丁基、二甲基+丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、 第二-丁基、戊基、異戊基、新戊基及己基，與較長之烷基， 4如庚基與辛基。烷基可為未經取代，或被一或兩個適當 取代基取代。 "次烷基"一詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指包含 1至約12個碳原子之二價直鏈或分枝鏈烴基，其係用以使兩 種結構連結在一起。 "亞烷基"一詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指包含 1至約12個碳原子之二價直鏈或分枝鏈烴基，其係用以使兩 種結構連結在一起，且此兩個基團係位在相同碳原子上。 ”烯基"一詞，係指具有至少一個碳_碳雙鍵，且包含至少 2個至咼達約12個碳原子之單價直鏈或分枝鏈烴基。烯基之 133518 200908963 雙鍵可為未共軛或經共軛至另一個不飽和基團。適當烯基 包括但不限於A-6烯基，譬如乙烯基、烯丙基、丁烯基、 戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2_乙 基己烯基、2_丙基_2_ 丁烯基、4_(2_曱基_3_ 丁烯）_戊烯基。烯 基可為未經取代，或被一或兩個適當取代基取代。
吞0J 係指包含至少3個至高達約12個碳原子 ，飽和含單價環之烴基。環烧基之實例包括但不限於〜
! 環烷基，譬如％丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基， 以及飽和環狀與雙環㈣稀類。環烧基可為未經取代，或 、或兩個適田取代基取代。環烧基較佳為單環 環狀環。 -同，係指具有至少一個碳_碳雙鍵，且包含至 少3個至高達約12個碳原子之含單價環之烴基。 ”芳基"-詞，係指單價烴基，具有 性（例如4n + 2個去定诚外φ ^、 ，、有方族特 個多不飽和碳環，且包含5 1固至问達約14個碳原子。 "雜環"一詞，係指含環 ^ 衣結構或分子，具有一或多個獨立 、、、p&s之多價雜原子作為環社槿 包含至少Mia A s A 马该，、·。構之一部份，且 個而至向約20個原子在環 飽和，含有-或乡個雔 ，、&了柄和或不 丨回又鍵’且雜環 當雜環含有一個以上之产 一個以上之環。 稠合環一般#指$ W、，，稠口或未經稠合。 可具有芳族特性或可不具有芳:：之兩個原子。雜環 雜裱基"-詞，係指藉由㈣ 多除個虱所街生之單 133518 200908963 價基團。 乙==:環狀雜環基，譬如:一、環氧 p, ^ . L 虱四圜基、環氧丙烷基、環硫丙 烷基、四虱吡咯基、_ & ^ ", 一虱吡咯基、四氫咪唑基、四氫吡唑 基、二風u比唾甚、_客， ^ 一虱伍圓基、環丁楓基、2,3-二氫呋喃基、 2,5-一氫吱喃基、四氣唤 . ^ 飞天南基、噻吩烷基、六氫吡啶基、^3 四氫-吡啶基、六H w * 匕井基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、哌 喃基、琉代味喃基、？ q ^
，3-—氣哌喃基、四氫哌喃基' ι，4_二氫 ❹基、二氧陸圜基、1,3-二氣陸圜基、二氧陸圜基、高 氫比疋基2,3,4,7-四氫_1H一氮七圜稀基、高六氯峨呼基、 1,3 一氧七_基、4,7_:氫n氧氮七圜稀基及六亞甲基氧 化基。 此外，雜環基包括芳族雜環基或雜芳基，例如峨咬基、 吡喷基、嘧啶基、塔呼基、嘍吩基、呋喃基、呋咕基”比 咯基、咪唑&、嘧唑基”号唑基、吡唑基、異嘍唑基、異 哼唑基、1，2,3-三唑基、四唑基、m遠二唑基、丨，^-号二唑 基、1,2,4-二唑基、丨，2,4·*1塞二唑基、U,4-号二唑基、u，4_三唑 基、1，3,4-嘍二唑基及m噚二唑基。 另外，雜環基涵蓋多環狀雜環基（包括芳族或非芳族兩 者），例如吲哚基、二氫吲哚基、異啕哚啉基、喳啉基、四 氫喹啉基、異喳啉基、四氫異喳啉基、丨半苯并二氧陸圜基、 香且基、二氫香豆基、苯并呋喃基、2,3_二氫苯并呋喃基、 異苯并呋喃基、咣烯基、吭基、異咣基、p山基、苯氧硫陸 園稀基、嘍嗯基、峋畊基、異啕哚基、啕唑基、嗓吟基、 133518 200908963 ㈣基κ基”奎嗜淋基、4唾琳基、料基、喘咬基、 啡咬基、喂。定基、啡淋基、啡P井基n井基、啡十井基、 1’2-苯并異㈣基、苯并硫苯基、苯并十坐基m圭基、 苯并㈣基、苯并三録、硫基黃^基、㈣基、叶琳 基、吖啶基、吡咯里西啶基及喳諾里西啶基。 除了上述多環狀雜環基以外，雜環基包含多環狀雜環 基，其中在兩個或多個環間之環祠合，包含超過一個對兩 環共用之鍵結’與超過兩個對兩環共狀原^此種經橋 接雜壤之實例，包括查堂援1 蛋丁％基、二氮雙環并[2 21]庚基及7_ 氧雙環并[2.2.1]庚基。 "雜芳基”一詞，係指具有芳族特性（例如4η + 2個去定域 化電子）之雜環基。 ’、平衣狀或多艰η尺艰’巴；硬興氫 原子，及至少一個雜眉；，& '、 較佳為1至3個選自氮、氧及硫 之雜原子’且未具有不飽和性。雜我基之實例包括四氣
说洛基、四邀p比吸其 At Η 飞各基，、虱咐咬基、六氫吡啶基' 六氫吡 呼基、六氫“基、嗎福«、嗎财基、硫代嗎福琳基、 硫代嗎褐#基及^基。雜妓基可為未經取代，或被- 適當取代基取代。雜環燒基較佳為單環狀或雙環狀 環，更佳為單環狀環，1中 八中該％包含3至ό個碳原子及1至3 個1 原子，於本文中稱為C3-6雜環烷基。 "二-詞’係指具有含有六個環原子之環之基團。 貝-詞’係指具有含有五個環原子之環之基團。 五員環雜芳基為具有環之雜芳基，該環具有五個環原 133518 200908963 子’其中1、2或3個環原子係獨立選自N、O及S。 舉例之五員環雜芳基為4吩基、吱喃基m、咪嗤 基、p塞唑基、，号吔其 ,^ 可坐基、吡唑基、異嘧唑基、異噚唑基、1，2,3- 一坐基四唾基、l2,3·嗔二咕基、1,2,3-号二口坐基、1,2,4-三唑 基、U，4·嗔二唾基、基、1M三唾基、1#-嗓二 唑基及1，3,4-呤二唑基。 f" \ \ 六員環雜芳基為具有環之雜芳基，該環具有六個環原子， 其中1 2或3個環原子係獨立選自Ν、〇&§。 舉例之六員環雜芳基為吡啶基、吡畊基、嘧啶基、三畊 基及嗒畊基。 烷氧基一詞，係指通式_〇 R基團，其中R係選自烴基。 舉：之院氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 丁氧基、第二-丁氧基、異丁氧基、環丙基甲氧基、稀丙氧 基及炔丙基氧基。 齒素包括氟、氣、溴及破。 "RTn或”rt”係意謂室溫β 於方面，本發明之一項具體實施例係提供式工化合物， :藥學上可接受之鹽’其非對映異構物、對掌異構物或混 合物：
R2 其中 133518 200908963
,R3 -|-N 、R4
(R6)m Y係選自
-k R3 R4. R1係選自-H、Cu烷基、C2.6烯基、C3_6環烷基、（：3.6環 烷基-C卜 4 烷基、-CpCO-NR1 4 R15、_s(=0)2 -NR14 R15、-S(=0)2 -C卜 6 院基、-S(=〇)2-C6_10芳基、-S(=〇)2-C2_5雜芳基、-(:(=0)-(^-6烷 基、（(=0)-0-(^ - 6烷基、C6 -〗〇芳基A - 4烷基及C2 5雜芳基-C「4 烷基，其中該用於定義烷基、C2_6烯基、
院基、-S(=0)2_C6-1 0 芳基、-S(=0)2-C2_5雜芳基、-(:(=0)-(^-6烷 基、Q-w芳基-Ch烧基及C2-5雜芳基Cu烷基係視情況被一 或多個選自-OR、R、-C02H、-C02-R、-S02-R、函素、-N02、 -OH、-NH2、_NHR、_CN、-C(=〇)-NH2、-C(=0)-NR2 及-C(=0)-NHR 之基團取代； R2係選自A-6雜環烷基、c3_6雜環烷基-Ci-4烷基、c3_6環 烷基、C3-6環烷基-Ch烷基、Cl_6烷基、c26烯基、C61(^ 基、C6-1()芳基-Ch烷基、c2_6雜芳基、c2_6雜芳基_Ci 4烷基、 -C(=0)-Cl-6 烷基、-c(=0)-c3_6環烷基及-CpNHK^烷基，其 中該用於定義112之（：3-6雜環烷基、c3 6雜環烷基_Ci 4烷基、 c3-6環烧基、c3-6環烷基_Cl_4烷基、Cl_6烷基、C2 6烯基、 C6-10芳基、Cn◦芳基-Ch烷基、C2-6雜芳基、C2-6雜芳基 -Ci _ 4 烧基、. 6 烷基、_c(=〇)_c3 _ 6 環烷基及-CPNH)-^ _ 6 烷基係視情況被一或多個選自_〇R、r、N〇2、_c〇2H、 -C02_R、-S〇2-R、齒素、-OH、-NH2、-NHR、-CN、-C(=0)-NH2 133518 -12- 200908963 及-C(=0)-NHR之基團取代； R3與R4係獨立選自_H、CM環烷基、雜環烷基、Cm 雜芳基、c6_10芳基、Cl_6烷基、Ci 6烷氧基、胺基、Ci 6 烷胺基、一 Ci-6 烷胺基、-cpco-c! _6 烷基、-(3(=0)-0-(^ -6 烷基、 •C(=0)-C3 - 6 環烷基、-CpCO-NR14 R15 及-S(=0)2 _NRi 4 Ri 5，其中 該用於疋義R3與R4之C：3·6環烧基、C3_6雜環烧基、c2_5雜芳 基、c6_10芳基、Cl_6烷基、Cl_6烷氧基、Ci 6烷胺基、二Ci 6 院胺基、-CCOK^烷基、-C(=〇)_0_Cl_6烷基及_c(=〇)_C3 j 烧基係視情況被一或多個選自-OR、R、N〇2、_C〇2h、 -C〇2-R、-S02-R、鹵素、_〇h、-NH2、-NHR、-C(=〇)-NH2、-CN、 -C(=0)-NR2 及-C(=〇)-NHR 之基團取代； R5係選自-Η、（ν6烷基及C3_6環烷基； 1^係獨立選自-11、-€^^、-]^〇2、（111-6烧氧基、鹵素、（1!1_6 烷基、-OH、-NH2、-NHC(=0)R12 及-C(=0)NR12R13 ;
Rl2與Rl3係獨立選自-Η、（V6烷基、Ci_6烷氧基、C3_6雜 環烷基、C3_6環烷基_Cl_4烷基及c3_6環烷基，其中該用於定 義R12與R132Cl_6烷基、（：卜6烷氧基、C3-6雜環烷基、C3.6 環烷基-Ch烷基及c3_6環烷基係視情況被一或多個鹵素或 -OH取代； R14與R15係獨立選自-H、（：卜6烷基、C6-10芳基、（：6_10芳 基-Ch烷基、c2_5雜環基、C2_5雜環基-(^-4烷基、C2_6烯基、 (：3-6環烷基與c3_6環烷基-Ch烷基、N，N-二（q-4烷基）醯胺基 -Ch烷基、經基_(^-6烷基及Cu炫氧基-Ci-6烧基’其係視 情況被一或多個選自鹵素、-OH、-CN、-NH2及甲氧基之基 133518 •13- 200908963 團取代； Q係獨立選自C〗_6次烷基、c 亞烷基及 _1_(CH )4- ，其中該cv6次烷基與^—亞烷基係視 情況被一或多個選自-OR、-R、羥基-C! -6烷基、N〇2、-C02H、 -C02 -R、-S〇2 -R、鹵素、-OH、-NH2、-NHR、-C(=0)-NH2、-CN、 -C(=0)NR2 及-C(=0)-NHR 之基團取代； X係選自-OH、鹵素或-〇R ; n係獨立選自1, 2及3 ; p、q及m係獨立選自〇，ι，2及3;且 R係獨立為（^.6烷基。 於另一項具體實施例中，R1係選自Cl_6烷基、C3_6環烷 基、C3-6環烧基-C卜4烧基及-8(=0)2-(^.6烧基； R2係選自C^6烷基、c2-5雜環烷基及c3.6環烷基，其中該 用於定義烷基、c2_5雜環烷基及c3_6環烷基係視情 況被一或多個選自-OR、R、no2、-co2h、_C02-R、-S02R、 鹵素、_OH、-NH2、-NHR、-CN、·<：(=0)-ΝΗ2 及-C(=0)-NHR 之 基團取代； R3與R4係獨立選自_H、C3-6環烷基、c3-6雜環烷基、C2_5 雜芳基、二q—6烷胺基、Cl 6烷氧基&Ci 6烷基，其中該用 於定義R3之C：3·6環烷基、c36雜環烷基、C2_5雜芳基、二q_6 烧胺基、C!—6烷氧基及Cl_6烷基係視情況被一或多個選自 -OR、R、-C02 Η、-C02 -R、-S02 -R、鹵素、_n〇2、-OH、-NH2、 -NHR、-CN、-C(=〇)-NH2、-C(=0)-NR2 及 _C(=0)-NHR 之基團取 133518 -14- 200908963 代； R5係選自-Η、Ci-6烷基及（：3-6環烷基； R 係選自（^_6 烷基、_〇Η、·νη2、及 -C(=0)NR12K^ ； R12與R13係獨立選自-H、Cl-6烷基、Cl-6烷氧基、c3 6雜 環烷基、C3_6環烷基_Ci_4烷基及C3 6環烷基，其中該用於定 義R與R之(^_6烷基、Ci-6烷氧基、c3-6雜環烷基、c3_6 環烷基-C!·4烷基及（：3_6環烷基係視情況被一或多個鹵素取 代；且 R係獨立為Ci _ 6烧基。 於另一項具體實施例中，R1係選自甲基、乙基、丨_丙基、 2-丙基、1-丁基、2-丁基、第三-丁基、烯丙基、_s(=〇)2_ch3、 -S(=0)2-CH2CH3、2-甲氧基乙基、四氫哌喃_4-基-曱基、ι_丙基 磺醯基、2-丙基磺醯基、環丙基磺醯基、苯基、苯磺醯基、 2-(甲氧羰基）-苯磺醯基；2-(羥羰基）-苯磺醯基、μ曱基_1H__ 唑-4-基-績醯基、1H-咪唑-1-基-續醯基' (5-甲基異崎唑_4_基） 磺醯基、嗎福啉-4-基羰基、4-胺基-苯基、-CH2 -C(=〇)-N(CH3 )2、 -C(=0)-N(CH3 )2 、-S(=0)2-N(CH3 )2 、-S(=0)2-NHCH2CH3 、 -C(=〇)-CH2 CH2 CH3 ' -CH2-C(=0)-0CH3 ' -CH2-C(=0)-0CH2 CH3 ' -CH2-C02H、苄基、4-胺基苄基、4-硝基苄基、4-甲磺醯基-苄基、4-甲硫基-爷基、4-乙醯胺基-节基、4-甲氧基-字基、 4-乙氧基爷基、2,6-二氟爷基、（6-氯基-1，3-苯并二氧伍圜稀-5-基）曱基、（5-乙氧羰基）-咬喃-2-基-甲基、（2-曱基-1，3-嘧唑-4-基）-甲基、（5-甲基-異号唑-4-基）·甲基、吡啶-2-基曱基、環丁 133518 -15- 200908963 基曱基及環丙基曱基。 於進一步具體實施例中，R2係選自甲基、乙基、異丙基' 丙基、2-甲基丙基、1-丁基、第三-丁基、i_戊基、1-乙醯基-六氫吡啶-4-基、四氫嘧吩-3-基、環丙基曱基、環丁基甲基、 環戊基甲基、環丁基、環戊基、環己基、4-四氫-2H-喊喃基、 四氣-硫代展喃-4-基、2-σ密σ定基、1-亞胺基乙基、2-w：L咬基、 3,4,5,6-四氫峨咬-2-基、3,4-二氫-2H-吡咯-5-基、2-峨咬基_曱基、 3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-甲基-4-六氫吡啶基、4-六氫 Γ " 吡啶基、（6-曱基-吡啶-2-基）甲基、（2-乙基-4-曱基-1H-咪唑-5-基）甲基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-3-基曱 基、1-乙基-1H-吡唑冰基、1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基、（3-甲基 吡啶-4-基）甲基、1，3-噚唑-2-基曱基、1，3-哼唑-5-基曱基、2-(四 氫-2H-哌喃-4-基）乙基、四氫-2H-旅喃-4-基甲基、2-苯基乙基、 2-曱氧基苄基、3,3,3-三氟丙基、2,2-二氟乙基、2-羥基環戊基、 (1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基）曱基、2,1，3-苯并噚二唑-5-基甲 基、3-噻吩基甲基、2-三氟曱基-爷基、3-甲基丁基、環己-3- ί ·.* 烯-1-基甲基、2-氟基-6-甲氧基苄基、2-苯基-丙基、2-乙基-丁基、環丁基羰基、2,2-二氟丙醯基、環戊基羰基、四氫-2Η-哌喃-4-基羰基 '環丙基羰基、丙基羰基、Ν-乙胺基羰基、 Ν-異丙胺基羰基、環丙基磺醯基及乙基磺醯基。 R5 0 „3 ,I I! 十N-Q』一N、 於另一項具體實施例中，Y為 r4; R5係選自·Η、（^-6烷基及C3-6環烷基； R3與R4係獨立選自·Η、C3-6環烷基、C3_6雜環烷基、C2_5 133518 -16- 200908963 雜芳基、二q·6烷胺基、Cl-6烷氧基及〇1-6烷基，其中該用 於定義^與^之C!-6烷基、C3_6雜環烷基、C2_5雜芳基、二 Cl-δ燒胺基、Q-6烷氧基及(：3·6環烷基係視情況被一或多個 選自-OR、R、N02、-C02H、-C02-R、-S02-R、鹵素、-ΟΗ、 _>ίΗ2、、-C(=〇)-NH2、-CN 及-C(=0)-NHR 之基團取代； Q為q _6次烷基或亞烷基，視情況被一或多個-ch2 OH 取代；且 R為Ci-6烧基。 R5 Ο 〇3 +n_q」Ln: 4 於另一項具體實施例中，Y為 R; R5係選自甲基、乙基、1-丙基' 2-丙基、1-丁基、2-丁基 及第三-丁基； R3與R4係獨立選自-H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基 '第三-丁基、環丙基、環丙基曱基、環丁基 曱基、環戊基曱基、環丁基、環戊基、環丙烷碳硝醯基、 環氧丙烷基、吡咯基' 甲氧基、二甲胺基及環己基，其中 該用於定義R3與R4之甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、 2-丁基、第三-丁基、環丙基、環丙基甲基、環丁基甲基、 環戊基曱基、環丁基、環戊基、環丙烧碳X；肖酿基、環氧丙 烷基、吡咯基、甲氧基、二甲胺基及環己基係視情況被一 或多個選自-OR、R、NO〗、-C02H、-C02-R、-S02-R、鹵素； -OH、-NH2、-NHR ' -C(=0)-NH2、-CN 及-C(=0)-NHR 之基團取 代；
Q為q - 6次燒基或q. 6亞烧基，視情況被一或多個-CH2 OH 133518 -17- 200908963 取代；且 R為Cl . 6烧基。 於更進一步具體實施例中
R° +N-Q Ο
Y為
R5係選自甲基、乙基、μ丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基 及第三-丁基；
ί R3與R4係獨立選自_Η、甲基、乙基、丨_丙基、2-丙基、^ 丁基、2-丁基、第三_ 丁基、環丙基、環丙基甲基、環丁基 甲基、環戊基甲基、環丁基、環戊基、環丙烷碳硝醯基、 環氧丙烧基、Ρ比咯基、曱氧基二甲胺基及環己基，其中該 用於定義R3與R4之甲基、乙基、丨丙基、2_丙基、丨_丁基、 2-丁基、第三-丁基、環丙基、環丙基甲基、環丁基甲基、 環戊基曱基、環丁基、環戊基、環丙烷碳硝醯基、環氧丙 燒基、峨洛基、甲氧基、二甲胺基及環己基係視情況被一 或多個選自氟基、-CN、-ΟΗ及曱氧基之基團取代； R1係選自曱基、乙基、_S(=0)2_CH3、_S(=0)2-CH2CH3及2-丙 基績醯基； Q係選自c!-6次烷基、羥甲基-Cl_6&烷基及Cl_6亞烷基； 且 R2為四氫p底喃基。
於另一項具體實施例中 R係選自甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基 及第三-丁基； 133518 -18· 200908963 R3與R4係獨立選自_H、甲基、乙基q丙基、2_丙基、μ 丁基、2-丁基、第三·丁基、環丙基環丙基甲基、環丁基 甲基環戊基甲基、環丁基、環戊基、環丙烷碳硝醯基及 5衣己基，其中該用於定義R3與R4之曱基、乙基、1-丙基、2-丙基、1·丁基、2-丁基、第三_丁基、環丙基、環丙基曱基、 % 丁基甲&、環戊基曱基、環丁基、環戊基、冑丙烷碳硝 酸基及環己基係視情況被一或多個氟基取代；
R係選自甲基、乙基、_8卜〇)2偶、_s(=〇)2 _CH2CH3及2丙 基磺醯基； Q為 R2為四氫u辰喃基； η係選自1，2及3 ;且 Ρ、q係獨立選自〇, i, 2及3。
於進一步具體實施例中，Y為 R6係選自（：卜6烷基、-oh
-c(=0)nr12r13’其中R12與R13係獨立選自-H、c卜6烷基及c3_6 環烷基，其中該用於定義1112與1113之Ci 6烷基與C36環烷基 係視情況被一或多個_素取代；且 η為1，2或3，且m為1。
於更進一步具體實施例中，γ為 R6 係選自甲基、-OH、-NH2、-NHC(=〇)Ri2 及-CpC^NR12 R13， 133518 -19- 200908963 其中R12與Ri3係獨立選自-H、CV6烷基及c3_6環烷基，其中 該用於定義R12與R13lCi-6烷基與C3_6環烷基係視情況被 一或多個鹵素取代； R1係選自甲基、乙基、-s(=〇)2-CH3、-s(=o)2-ch2ch3 及 2-丙 基磺醯基； R2係選自C3_6環烷基、四氫哌喃基及(^_6烷基；且 f η為1，2或3;且m為1。 R5 +N-Q· 於另一項具體實施例中’ Y為 R5係選自-H、CV6烷基及C3_6環烷基； N. ,R3V. R3與R4係獨立選自-Η、Cu烷基、-C(=0)-C卜6烷基、 -c(=o)-c3-6環烷基、-c(=0)-nr14r15及-s(=o)-nr14r15 ;其中該 用於定義R3與R4之Ci -6烷基、-(:(=0)-(4 _6烷基及-c(=0)-c3_6 環烷基係視情況被一或多個選自-OR、R、-C02H、-C02-R、 •S02-R、鹵素、-N〇2、-OH、-NH2、-NHR、-CN、-C(=0)-NH2、 -C(=0)>NR2 及-C(=〇)-NHR 之基團取代； Q為次烷基或亞烷基； R為Ci _ 6烧基；且 R14與R15係獨立選自-Η、Cu烷基、C6_10芳基、（：6_1〇芳 基-Ci.4烷基、c3_6雜環基、c3_6雜環基-Ci.4烷基、c2_6稀基、 C3·6環烧基、C3·6環烧基-Ch烧基' N，N-二（Ch燒基）醯胺基 -C!·6烧基、沒基-Cu院基及C〗·6烧氧基-Ch燒基，其係視 情況被一或多個選自鹵素、-OH、-CN、-NH2及曱氧基之基 團取代。 133518 -20· 200908963
R5
+N-Q 於另一項具體實施例中，γ為 R5為甲基；且 R3與R4係獨立選自-Η、甲基、乙基、1_丙基、2_丙基、1-丁基、2-丁基、第三_丁基、環丙基、環丙基甲基、環丁基 甲基、環戊基曱基、環丁基、環戊基、環丙烷碳硝醯基、 環己基、-(：(=〇)_環丙基、·環丙基。 於另一項具體實施例中，γ為 R4; R3與R4係獨立選自_H、q.6烷基、q_6環烷基、c3 6雜環 烷基’其中該C!.6烷基、Ci_3環烷基及c3_6雜環烷基係視情 況被一或多個選自-〇R、R、N〇2、_C〇2H、_C〇2R、_S〇2_R、 i 素、-OH、-NH2、-NHR、-C(=0)-NH2、-CN、-C(=0)-NR2 及 •C(=0)NHR之基團取代；且 R為Ci _ 6烧基。
Kr3 於進一步具體實施例中，Y為;且 R3與R4係獨立選自-H、甲基及乙基’其中該曱基與乙基 係視情況被-OH或鹵素取代。 於另一項具體實施例中，R2為四氫旅°南基。 於進一步具體實施例中，R2為4-四氫哌喃基。 於另一項具體實施例中，本發明之化合物可選自： N-[2-(環丙胺基）-2-酮基乙基]-N，9-二甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基 ）_2,3,4,9-四氫-1沁咔唑-6-羧醯胺； (+)-N-[2-(環丙胺基）·2-酮基乙基]-N,9-二甲基-3-(四氫-2H-哌 133518 -21 - 200908963 喃-4-基）-2,3,4,9-四鼠-1H-P卡σ坐-6-缓酿胺； (-)-Ν-[2-(環丙胺基）-2-酮基乙基]-Ν,9-二曱基-3-(四氫-2Η-哌喃 -4-基）-2,3,4,9-四氳-111-咔唾-6-叛醢胺； N-乙基-N-[2-(乙胺基）-2-銅基乙基]-9-甲基-3-(四鼠-2H-11 瓜喃 -4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-N-[2-(異丙基胺基）-2-酮基乙基]-9-曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； N-J哀丙基-1-(9-曱基-3-(四氮-2H-11泉喃-4-基）-2,3,4,9-四風-1H·叶 σ坐-6-幾基）六氫ρ比σ定-4-竣醢胺； Ν-乙基-Ν-{2-[(2-氟基乙基）胺基]-2-酮基乙基}-9-曱基-3-(四 氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺； N-[2-(環丙胺基）-2-嗣基乙基]~N-乙基-9-甲基-3-(四鼠-2H-11 辰 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-ί衷丙基-2-(1-(9-曱基-3-(四風-2H-*1 底喃-4-基）-2,3,4,9-四鼠-1H-咔唑-6-羰基）一氮四圜-3-基）乙醯胺； 凡9-二甲基^-(2-(曱胺基）乙基>3^(四氫-2沁哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫- ΙΗ-叶唾-6-缓醯胺； N-(2-(3-環丙基-1-甲基脲基）乙基）-N,9-二甲基-3-(四氫-2H-哌 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-(2-(3-環丙基-1-甲基硫脲基）乙基）-N,9-二曱基-3-(四氫-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶0i -6-羧醯胺； N-{2-[(2-氣基乙基）胺基]-2-嗣基乙基}-N，9-二曱基-3-(四鼠 -211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醢胺； N-乙基-9-曱基~N-[2-(曱胺基）-2-酿I基乙基]-3-(四風-2H-p底喃 133518 -22- 200908963 -4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶峻-6-叛酿胺； 甲基[2-(甲基{[9-甲基-3-(四氫-211-哝喃-4-基）-2,3,4,9-四氫出-咔唑-6-基]羰基}胺基）乙基]胺基甲酸甲酯； N-{2-[(環丙基羰基）(甲基）胺基]乙基卜N，9-二甲基_3-(四氫 -2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； 诈環丙基-1-{[9-甲基-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-11^ 咔唑-6-基]羰基}六氫吡啶-3-羧醢胺； 从環丙基-1-{[9-甲基-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-基]羰基}一氮四圜-3-羧醯胺； N-乙基-Ν-{2-[(1-異氰基環丙基）胺基]-2-酮基乙基}-9_甲基 -3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-N-(2-羥乙基）-9-曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四 氫-1H-叶嗤-6-後醯胺； N-(3-(環丙胺基）-3-酮基丙基）-N,9-二甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-6-叛醯胺； N-(4‘(環丙胺基M-酮基丁基>N-乙基-9-曱基-3-(四氫-2H·哌 喃-4-基）-2,3,4,9-四氮-1H-叶嗤-6-叛酿胺； N-(4-(環丙胺基）-4-ϊ同基丁基）-N-曱基-9-甲基-3-(四氮-2H-p底 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； N-(4-(曱胺基）-4-嗣基丁基）-N-曱基-9-甲基-3-(四氮-2H-»1辰0南 -4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-(4-(乙胺基）-4-酮基丁基）-N-曱基-9-曱基-3-(四氫-2H-喊嗔 -4-基）-2,3,4,9-四氫-1沁咔唑-6-羧醯胺； N-(4-(2-氟基乙胺基）-4-_基丁基）-N-曱基-9-甲基-3-(四氫_2H_ 133518 -23 - 200908963 哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； 3-環己基-9-甲基-6-[(4-曱基六氫吡啶-1-基）叛基]-2,3,4,9-四氫 -1H-P卡吐； 3-環己基-9-乙基-6-[(4-甲基六氫吡啶-1-基）幾基]-2,3,4,9-四氫 -1H-11 卡嗤； 3-環己基-6-[(4-甲基六氫吡啶-1-基）羰基]-9-(曱磺醯基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶0坐； 3-環己基-9-(乙基磺醯基）-6-[(4-曱基六氫吡啶-1-基）羰 3-環己基-N-[2-(環丙胺基）-2-酮基乙基]-N-甲基-9-(甲磺醯 基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； 3-環己基-N-[2-(環丙胺基）-2-嗣基乙基]-9-(異丙基磺醯基）-N-曱基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-9-甲基-N-(2-酮基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）乙 基）-3-(四氫-2沁哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-9-曱基-N-(2-酮基-：2-((S)-四氫p夫喃-3-基胺基）乙 基）-3-(四氫-2H-v派喃_4_基）-2,3,4,9-四氫-111-咔嗤-6-叛醯胺； N-乙基-9-曱基-N-(2-酮基-2-((R)-四氫呋喃_3_基胺基）乙 基）-3-(四氫-2迅<痕喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-出-叶哇-6-缓醯胺； N-乙基-9-甲基-N-(2-(環氧丙烷-3-基胺基）-2-酮基乙基）-3-(四 氫-2H-喊D南-4-基）_2,3,4,9-四氫-1H-叶唾-6_叛酿胺； N-乙基·Ν-(4-羥丁基）-9-曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四 氫-1H-叶唾-6-叛醯胺； N-(2-(氰基甲胺基）-2-酮基乙基）乙基-9-甲基-3-(四氫-2H- 133518 •24· 200908963 味喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-(2-(環丙胺基）_2_酮基乙基）_N_乙基_3-(四氫-2H-哌喃斗 基）-2,3,4,9-四氫-ΙΗ』卡唾-6-羧酿胺； N-((S)-l-(2-氟基乙胺基）_丨_酮基丙烷_2-基）-N，9-二甲基-3-(四 N-((S)_l-(環丙胺基）_1_酮基丙燒_2_基）-N，9-二甲基-3-(四氫 -211-旅喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-叶嗤-6-緩酿胺； N-(4-(環丙胺基）_4_酮基丁基）_9_曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-11卡°坐-6-缓g篮胺； N-(l-(環丙基胺甲醯基）環丙基）_N，9_二曱基-3-(四氫-2H-哌喃 -4-基）-2,3,4,9-四氫-111-叶嗤-6-叛1&胺； N-(2-氟基乙基）-9-曱基_3-(四氫-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 -1H-叶0坐-6-叛酿胺； N-乙基-N-(4-(2-氟基乙胺基）_4_酮基丁基）-9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）_2,3,4,9·四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-((R)-l-(2-氟基乙胺基yi-網基丙烧-2-基）-N，9-二甲基-3-(四 虱-2H-*1 瓜喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-6-缓酿胺； N-((R)-l-(乙胺基）-1-酮基丙烧-2-基）-N，9-二曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-N-(2-羥丙基）_9_甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四 氫-1H-叶峻-6-叛醯胺； N-(2-(2-氰基乙胺基）_2_酮基乙基）-N-乙基-9-(乙基磺醯 基）-3-(四氫-2H-味喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶11 坐-6-叛醯胺； (3S)-N-環丙基-1-(9-甲基·3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 133518 -25- 200908963 -1H-叶唾-6-幾基）六氫u比咬-3-緩酿胺； (3S)-N-環丙基-1-(9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）_2,3,4,9_四氫 -1H-咔唑-6-羰基）六氫吡啶-3·羧醯胺； N，9-二甲基-N-(4-(甲胺基）-4-酮基丁基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基^义七七四氮-出-叶嗤各叛酿胺； N-乙基-N-(2-(2-氟基乙胺基）-2-酮基乙基）-9-甲基-3-(四氫-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氮-1H-叶峻-6-叛酿胺； N-(2-(環丙胺基）-2-酮基乙基）-N-乙基-9-曱基-3-(四氫-2H-哌 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-(4-(2-氟基乙胺基）_4_酮基丁基）-N,9-二曱基-3-(四氫-2H-哌 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-N-(2-羥乙基）-9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四 氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-環丙基-1-(9-曱基_3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔 峡-6-擬基）四氫咐;η各_3_缓醯胺； (3S)-N-環丙基甲基_3_(四氫_2H•哌喃斗基>2,3,4,9_四氫 -1H-咔唑_6_羰基）四氫吡咯_3_羧醯胺； (3R)-N-環丙基]_(9·曱基_3_(四氫-2H_哌喃_4_基）_2,3,4,9_四氫 -1H-咔唾-6-羰基）四氫吡咯_3_羧醯胺； N-(2-氣基乙基）_μ(9_甲基_3_(四氫_2H_哌喃_4_基）_2,3,4,9_四氫 -1H-咔嗤-6-羰基）四氫吡咯_3_鲮醯胺； N-乙基-1-(9-曱基_3_(四氫-2H-旅喃_4_基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑 -6-擬基）四氫p比洛_3_叛醯胺； N-環丙基-2-((3R)_i-(9-曱基-3-(四氳 _2H-'派喃-4-基）·2,3,4,9-四氫 133518 -26· 200908963 -1H-咔唑-6-羰基）四氫吡咯-3-基）乙醯胺； N-((3S)-l-(9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）_2,3,4,9-四氳-1H-咔唑 -6-羰基）四氫吡咯-3-基）環丙烷羧醯胺； (3S)-N-(2-氟基乙基）-1-(9-甲基-3-(四氮-2H-17辰喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-lH-咔唑-6-羰基）四氫吡咯·3-羧醯胺； (3S)-N-(環丙基曱基）-1-(9-曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羰基）四氫吡咯-3-羧醯胺； 怵(1-(9-甲基-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羰 基）六氫吡啶-4-基）環丙烷羧醯胺； 怀(1-(9-曱基-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羰 基）六氫吡啶-3-基）環丙烷羧醯胺； (38)-1^(2,2-二氟乙基）-1-(9-甲基-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羰基）四氫吡咯-3-羧醯胺； (3S)-N-乙基-1-(9-曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羰基）四氫吡咯-3-羧醯胺； N-(l-(9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃冬基）_2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羰 基）六氫吡啶-3-基）丙醯胺； 队(1-(9-曱基-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6_羰 基）六氫吡啶-3-基）異丁醯胺； 2·環丙基-N-(l-(9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羰基）六氫峨咬_3_基）乙醯胺； N-(4-(2-羥乙基胺基）-4-酮基丁基）·Ν，9_二曱基_3-(四氫-2H-哌 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-6-羧醯胺； N-((3S)-l-(9-甲基-3·(四氫-2Η-哌喃_4-基）-2,3,4,9-四氳-1沁咔唑 133518 -27· 200908963 基）六乳p比咬-3-基）環丙烧缓酿胺； N，9-一甲基-N-(4-酮基-4-((S)-四氫p夫鳴各基胺基）丁基）-3-(四 氫-2H-哌喃_4_基）_2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N，9-二曱基-N-(4-(環氧丙烷-3-基胺基）-4-酮基丁基）-3-(四氫 -2H·喊喃-4-基）-2,3,4,9·四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-(4-(3-羥丙基胺基）-4-酮基丁基）-N，9-二甲基-3-(四氫-2H-哌 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-6-叛酿胺； N-乙基-9-(乙基磺醯基）_N-(2-(2-羥乙基胺基）-2-酮基乙 基）-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1沁咔唑-6-羧醢胺； (9-(乙基磺醯基）_3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1只-咔唑 6-基）((R)-3-羥基四氫吡咯-1-基）甲酮； (9-(乙基磺醯基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1沁咔唑 -6-基）((S)-3-經基四氫p比略-1-基）甲酮； (9-(乙基磺醢基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑 -6-基）((R)-3-羥基六氫吡啶·1-基）甲酮； (9-<乙基磺醯基）~3~{四氫-211-哌喃~4-基）-2,3,4,9.四氫-1沁咔唑 -6-基）(4-羥基六氫吡啶-1-基）甲酮； N6-乙基-N6-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-N9,N9-二甲基-3-(四氫 •2H-哌喃-4-基）-3,4-二氫-1H-咔唑-6,9(2H)-二羧醯胺； N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-6-竣醯胺； 2-(6-(乙基（2-(乙胺基）-2·酮基乙基）胺甲醯基）-3-(四氫-2H-哌 喃-4-基）-3,4-二氫-1H-咔唑-9(2H)-基）醋酸乙酯； 2-(6-(乙基（2-(乙胺基）-2-酮基乙基）胺曱醯基）-3-(四氫-2H-喊 133518 -28 · 200908963 喃_4-基）-3,4_二氫-1H-咔唑_9(2H)-基）醋酸； 9-(2-(二乙胺基）-2·酮基乙基）_N_乙基_N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙 基）-3-(四氫-2H-'派喃-4-基）_2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-_基乙基）-9-(2-(曱胺基）-2-酮基乙 基^-丨四氫^私喊喝冰基^口/义四氫-出-叶嗤七-羧酿胺； N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-9-(2-羥基-2-曱基丙 基）-3-(四氫·2Η-旅喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-9-(2-經乙基）-3-(四氫-2H-喊喃-^-基彡-之^七〜四氮-出-叶吐各叛酿胺； 2-(N-乙基-9-(乙基磺醯基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 -1H-咔唑-6-羧醯胺基）醋酸； N-乙基-9-(乙基磺醯基）-N-(2-(2-羥丙基胺基）-2-酮基乙 基）-3-(四氫_2&哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醢胺； N-乙基-9-(乙基磺醯基）-N-(2-(2-甲氧基乙胺基）-2-酮基乙 基）-3-(四氫-2H-成喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-叶唾-6-缓醢胺； N-乙基_9K乙基磺醯基HSK2-(環氧丙烷-3-基胺基）-2-酮基乙 基）-3-(四氫-211->派11南-4-基）-2,3,4,9-四氫-1^1-叶°坐-6-幾_酿胺； N_[2-(環丙胺基）-2-酮基乙基]-9-(環丙基甲基）-N-乙基-3-(四 氫-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-缓醯胺； 9-(環丙基甲基）-N-乙基-Ν-(2·(乙胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氫 -2迅哌喃_4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； 9-環丁基-N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氫-2H-唆 喃-4-基）_2,3,4,9·四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； 9-¾ 丁基~ΝΓ-乙基-N-(2-(2-氣基乙胺基）-2-闕基乙基）-3-(四氫 133518 •29· 200908963 -2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； 9-環丁基-N-乙基-N-(2-(異丙基胺基）_2·酮基乙基）_3_(四氫 -2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶唾-6-叛醯胺； 9-乙基-N-甲基-N-(4_(甲胺基）·4__基丁基）·3·(四氫_2H_哌喃 -4-基）-2,3,4,9-四氫-111-吟哇-6-缓醯胺； 9-乙基-N-(4-(2-氟基乙胺基）-4-萌基丁基）-N-甲基-3-(四氫_2H_ 味0^ -4-基^^七士四氮-出-吟嗤冬叛酿胺； N-(4-(2,2-二氟乙胺基）-4-酮基丁基）-9-乙基-N-甲基-3-(四氫 -2乩哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； 9-乙基-N-曱基-N-(4-酮基-4-(2,2,2-三氟乙胺基）丁基）-3-(四氫 -2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； 9-乙基-N-(4-(2-羥乙基胺基）-4-酮基丁基）-N-甲基-3-(四氫-2H-口展喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-9-(2-氟基乙基）-3-(四氫 -2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-(4-(乙胺基）-4-酮基丁基）>9-(2-氟基乙基）~N-曱基-3-(四氫 -2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺； N-乙基-9-(乙基磺醯基）-N-(2-(2-羥乙基胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-9-(乙基磺醯基）-Ν-(2·(3-羥丙基胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氫-2H-哝喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-9-(乙基磺醯基）-N-(2-(3-氟基丙胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-9-(乙基磺醯基）-N-(2-(2-氟基乙胺基）-2-酮基乙 133518 -30- 200908963 基）-3-(四氫-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-叶唾-6-幾_醢胺； 2_(N-乙基-9-(乙基續酿基）-3-(四氫-2H-'派喃-4-基）_2,3,4,9_四氣 -1H-咔唑-6-羧醯胺基）醋酸； N-(2-(環丙胺基）-2·酮基乙基）-9-(乙基磺醯基）·Ν_曱基·3_(四 氫-2Η-ρ底喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-叶唾-6-叛酿胺； (2尺)-1-(9-(乙基續醯基）-3-(四氫-2&旅鳴-4-基）-2,3,4,9-四氫-1^|- 叶嗤-6-幾基）-Ν-(2-乱基乙基）四氯ρ比略-2-叛酿胺； Ν-(2-(2,2-二氣乙胺基）-2-酮基乙基）-Ν-乙基-9-甲基-3-(四氣 -211-0底喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶唾-6-叛酿胺； N-乙基-N-(2-((R)-2-經丙基胺基）-2-酮基乙基）-9-曱基-3-(四氮 -2H-旅喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺； N-乙基-N-(2-((S)-2·經丙基胺基）-2-g同基乙基）-9-甲基-3-(四氫 -2H-11 瓜喃·4·基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶峻-6-幾_酿胺； Ν-乙基-Ν-(2-(2-曱氧基乙胺基）-2-酮基乙基）-9-甲基-3-(四氫 -2H-11底喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶唾-6-竣酿胺； N-((R)-l-(環丙胺基）-1-酮基丙烷-2-基>N，9-二甲基，3-(四氫 -2沁哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； (R)-N-((S)-1-羥基-5_(環氧丙烧-3-基胺基）-5-酮基戊烧-2-基）-N，9-二甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯 胺； (R)-N-((S)-5-(2,2-二 I 乙胺基）-1-經基·5_酮基戊烷-2-基）-N,9-二 甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4_基）_2,3,4,9_四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； (R)-N-((S)-5-(2-氟基乙胺基）·ι_羥基-5-酮基戊烷-2-基）-N，9-二 曱基-3-(四氫-2«[-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； 133518 •31* 200908963 (R)-N-(4-(氰基甲胺基）-4-酮基丁基）-N，9-二甲基-3-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-6-羧醯胺； (R)-N-((S)-1-羥基-5·(甲胺基）-5-酮基戊烷-2-基）-N，9-二甲基 -3-(四氮-211-'1底喃-4-基）-2,3,4,9-四氮-111-叶11坐-6-叛酸胺； (R)-N-((S)-1-羥基-5-(異丙基胺基）-5-酮基戊烷-2-基）-N，9-二甲 基-3-(四鼠-2H-11 底喃-4-基）-2,3,4,9-四氮-111-|1卡岐-6-竣酿胺； (R)-N-((S)-5-(乙胺基）小羥基-5-酮基戊烷-2-基）-N，9-二甲基 -3-(四氮-2H-*1泉喃-4-基）-2,3,4,9-四氮-ΙΗ-叶°坐-6-叛酿胺； (R)-N-(4-(甲氧基胺基）-4-酮基丁基）-N，9-二甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； (R)-N-(4-(2,2-二曱基肼基）-4-酮基丁基）-N，9-二曱基-3-(四氫 -2H-b展喃-4-基）-2,3,4,9-四氮-1H-叶β坐-6-魏酿胺； (R)-N-(4-(2-甲氧基乙胺基）-4-酮基丁基）-Ν，9-二甲基-3-(四氫 -2H-·1展喃-4-基）-2,3,4,9-四氳-111-叶嗤-6-竣酿胺； (R)-N-(4-(lH-吡咯-1-基胺基）-4-_基丁基）-N，9-二甲基-3-(四氫 -2H-'痕喃-4-基>2,3,4,9·四氫-1H-咔唑各羧醯胺； (R)-N-乙基-N-(4-(2-羥乙基胺基）-4-酮基丁基）-9-曱基-3-(四氫 -211-<痕喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； (R)-N-(4-(2-羥乙基胺基）-4-酮基丁基）-N，9-二曱基-3-(四氫-2H-口泉喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶唾-6-緩醯胺； 及其藥學上可接受之鹽。 應明瞭的是，當本發明化合物含有一或多個對掌中心時， 本發明化合物可以對掌異構物或非對映異構物形式或以外 消旋混合物存在與單離》本發明包括式I化合物之任何可能 133518 -32、 200908963 物、非對映異構物、外消旋物或其混合物。本發 祕八二t光學活性形式可例如藉由外料物之對掌性層 /刀’藉由從光學活性起始物f合成，或藉由不對稱合 成，以下述程序為基礎製成。 亦應明瞭的是’本發明之某些化合物可以幾何異構物存 在，例如稀類之異才冓物。本發明包括式工化合物之任 何幾何異構物。應進一步明瞭的是，本發明係涵蓋式ι化合 物之互變異構物。 、·心月瞭的是’本發明之某些化合物可以溶劑化合，例 7 以及未溶劑化合形式存在。應進一步應明瞭的是， 本發明係涵蓋式1化合物之所有此種溶劑化合形式。 在本發明範圍内者，亦為式I化合物之鹽。一般而言，本 發月化0物之藥學上可接受之鹽，可使用此項技藝中所習 一之帖準程序獲得，例如經由使足夠鹼性之化合物，例如 、元基胺，與適當酸例如HC1或醋酸反應，而得生理學上可接 π離子。亦可製成相應驗金屬（譬如納、卸或鐘）或驗 ^金屬（譬如鈣）鹽’其方式是將具有適當酸性質子譬如羧 齩或酚之本發明化合物，在含水媒質中，以一當量之鹼金 屬或鹼土金屬氫氧化物或烷氧化物（譬如乙氧化物或甲氧 基化物）或適當鹼性有機胺（譬如膽鹼或葡曱胺）處理，接著 是習用純化技術。 於項具體實施例中，上述式I化合物可被轉化成其藥學 t可接受之鹽或溶劑合物，特別是酸加成鹽，譬如鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸 133518 •33 · 200908963 鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽'甲烷 五人日^ s敗盟或對-曱苯磺酸鹽。 別已發現本發明化合物具有作為醫藥之活性，特 乍為调制劑或配位體，譬如CBi受體之 催 動=逆催動劑或抬抗劑。更特定言之，本發明化合二 :作為CBl受體催動劑之選擇活性，騎使用於治療，尤其 是舒解各種耗症狀，譬如慢性疼痛、神經病原性疼痛、、 心性疼痛 '癌症疼痛、因風濕性關節炎所造成之疼痛 =内臟疼痛等。但是，此清單不應被解釋為無遺漏。 皮夕’本發明化合物可使用於其中有Cl受體機能障礙存在 或牵連之其他疾病狀態。再者，本發明化合物可用以治療 癌症多發性硬化、巴金生氏病、亨丁頓氏舞蹈症、阿耳 滋海默氏疾病、焦慮病症、肥胖、胃腸病症及心血管病症。 再者本發明化合物可用於加強斷絕吸煙。 本發明之化合物可作為免疫調制劑使用，尤其是用於自 身免疫疾病，譬如關節《，皮膚移植物、$官移植及類似 V, 手術乾求，膠原疾病、各種過敏反應，作為抗腫瘤劑與抗 病毒劑使用。 本發明化合物可使用於其中類大蔴甞受體之變性或機能 障礙存在或牽連該範例之疾病狀態。這可涉及本發明化合 物以同位素方式標識之變型，在診斷技術與成像應用譬如 陽電子發射局部X射線檢法(PET)上之用途。 本發明化合物可用於治療腹瀉、抑鬱、焦慮及壓力相關 病症’ ％如外傷後壓力病症、恐懼病症、一般性焦慮病症、 社會恐怖症及迷亂性強迫病症，尿失禁、早洩、各種精神 133518 •34- 200908963 病、咳嗽、肺臟水腫，各種w 田 胃腸病症，例如便秘，功能性 胃腸病症’譬如刺激性腸徵候 又候轶與功能性消化不良，巴金 生氏病及其他運動神μ症、戌 . 甲厶病症、外傷性腦部傷害、中風、心 收縮梗塞形成後之心保護 、 你邊肥胖、脊髓損傷，及藥瘾，包 括酒精、菸鹼、類阿片及1侦蠤 一 /、他樂物濫用之治療，及交感神 經系統病症’例如高血壓。 本發明化合物可作為止痛劑 齊J使用’以在一般麻醉與監控 麻醉護理期間利用。且右 、、、 用八有不冋性質之藥劑之組合，經常用 以達成為保持麻醉狀離所雪im l所而要作用之平衡（例如記憶缺失、 止痛、肌肉鬆弛及鎮靜作用、。说* a丄 、静作用）被包含在此組合之中者係為 吸入麻醉劑、安眠華、解隹由卞丨 解，、、、慮劑、神經肌肉阻斷劑及類阿 片。 ^在本發明之範圍内者係為根據上文幻之任何化合物 於樂劑製造上n該藥劑係用於治療任何上文所討論 之症狀。 本發明之進—步方面係為-種治療患有任何上文所討論 症狀之病患之方法，而其中係將有效量之根據上文式！之化 合物投予需要此種治療之病患。 因此，本發明係提供如前文定義之式I化合物或其藥學上 可接受之鹽或溶劑合物’供使用於療法上。 於進一步方面，本發明係提供如前文定義之式I化合物或 八藥子上可接党之鹽或溶劑合物在用於療法之藥劑製造上 之用途。 就本專利說明書而論，"療法，，一詞亦包括"預防"，除非 133518 -35- 200908963 有相反之特定指示。"治瘩 丨 廣'一治療上"術語應據此解釋。 於本發明之内文中，"瘆 一 -、去一阔係進一步涵蓋投予有效量 之本發明化合物，以緩和盔办θ 子.、·、响疋先刚存在之急性或慢性疾 病狀態’或複發症狀。此定羞 、 &疋義亦涵蓋預防療法，以預防複 發症狀，及對慢性病症之持續治療。 本發明化合物可用於瘆法，士、甘Η々仏 展法尤其疋各種疼痛症狀之療法， 包括但不限於：急性疼痛、悍 用r又f生疼痛、神經病原性疼痛、 背痛、癌症疼痛及内臟疼痛。 在用於溫血動物譬如人類中 頰〒之療法時，本發明之化合物 可以習用醫藥組合物形式，拉占β 飞耨由任何途徑，包括經口方式、
肌内方式、皮下方式、R邱古斗、A ^ _ L 。卩方式、鼻内方式、腹膜腔内方 式、胸内方式、靜脈内方式 ^ 硬膜外方式、鞘内方式、經 皮方式、腦室内方式’及藉由注射至關節中投藥。、 於本發明之-項具體實施例中，投藥途徑可為口服、靜 脈内或肌内。 i... 田决疋在對於最適合特定病患下之個別服用法與劑量程 度時’劑量係依投藥途徑、 时 ^ 疾病之嚴重性、病患之年齡與 體重，及一般由負責醫绅所考慮之其他因素而定。” 對於自本發明化合物製備醫藥組合物，惰性藥學上可 受之載劑可為固體與液體之杠 從體之任一種。固體形式製劑包括粉 末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。 乃 固體載劑可為一或多種物暂 種物質，其亦可充作稀釋劑、矯味 劑、增溶劑、潤滑劑、縣、玄 _ . ,, 心/予劑、黏合劑或片劑崩解劑· 亦可為包膠物質。 ％ 133518 -36 · 200908963 人粕末中，載劑為細分固體，其係在於與本發明之細分 化口物或活性成份之混合物中。在片劑中，係將活性成份 有必要黏結性質之載劑，以適當比例混合並壓實成 所要之形狀與大小。 广於製備栓劑組合物’係首先熔解低熔點蠟，譬如脂肪 酸甘油si與可可豆脂之混合物’並藉由例如授拌，使活性 成份分散於其中。然後，將炼融態均勻混合物倒人合宜大 小之模具中，並使其冷卻與固化。 適當载劑為碳酸鎮、硬脂酸鎮、滑石、乳糖、糖、果膠、 糊精、殿粉、西黃㈣膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素納' 低熔點蠟、可可豆脂等。 組合物-詞亦意欲包括活性成份與作為載體之包膠物質 之配方’該包膠物質係提供膠囊，其中活性成份（使用或未 使用其他載劑）係被載體圍繞，此載體因此係與其締合。同 樣地，扁囊劑係被包含在内。 片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之固體 劑型使用。 液體形式組合物包括溶液、懸浮液及乳化液。例如，活 性化合物之無菌水或水/丙二醇溶液可為適用於非經腸= 藥之液體製劑。液體組合物亦可經調配而溶解在聚乙— 水溶液中。 —醇 供口服投藥之水溶液可經由使活性成份溶解於水中，。 按需要添加適當著色劑、墙味劑、安定劑及增稍劑而製成& 供口服使用之含水懸浮液，可經由使細分活性成份與黏钢 133518 -37- 200908963 物質一起分散於水中而製成，該物質譬如天然合成膠質、 樹脂、曱基纖維素、缓甲基纖維素納及醫藥配方技藝已知
之其他懸浮劑D 依投藥模式而定，醫藥組合物較佳係包含0.05%至99%w (重量百刀比），更佳為0.i〇至50%W之本發明化合物，所有 重量百分比均以全部組合物為基準。 用於實施本發明之治療上有效量，可利用已知標準測定， 匕括個别病患之年齡、體重及回應’並藉由此藝一般技術 之 在關於正被治療或預防之疾病論點内解釋。 在本發月之|e圍内者，係為任何如上文定義之式I化合物 於藥劑製造上之用途。 亦在本發明之範圍内者，係為任何式I化合物於 夕田：公 .u W ' 上之用途，該藥劑係用於治療疼痛。
卜提t、者為根據式j之任何化合物於藥劑製造上之用 =亥樂劑係用於治療各種疼痛症狀，包括但不限於：急 痛慢性疼痛、神經病原性疼痛、背痛、癌症疼痛及 本發明之造—牛工 衫止 討論症狀之病二* ^ 治療患有任何上文所 届患之方法，其中係將有效量之 之化合物投予需要此種治療之病患。 冑上文式1 ^外，其係提供—種醫藥組合物，其包 樂=可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑:物以 或其二=係提供—種醫藥組合物，其包切化合物 、、子可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑，以 133518 -38- 200908963 用於治療，更特別是疼痛之治療。 ’其包含式I化合物或其 可接受之載劑’用於上 再者，其係提供一種醫藥組合物 藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上 文所討論之任何症狀。 於進一步方面 方法。 本發明係、提供—種製備本發明化合物之 於-項具體實施例中，本發明係提供一種製備式】化合物 之方法，包括： ί · 使式II化合物與Y-H反應
包括使式Π化合物與γ_Η反應
R2 其中 Y、R1及R2係定義於上文；且 Z為鹵素或-OH。 視情況，使式II化合物與Y-H化合物反應之步驟係於偶合 試劑譬如HATU ’與胺鹼譬如DIPEA存在下進行。 於另一項具體實施例中’本發明係提供一種製備式〗化合 133518 -39- 200908963
包括使式III化合物與R1 -X1反應， R2
III 其中， X1係選自鹵素與OH ;且R2、R1及Y係定義於上文。 視情況，使式III化合物與R1 -X1化合物反應之步驟係於鹼 存在下進行，該驗譬如氫化鈉、侧氫化納、氫化#s、氫化 納銘、驗性金屬氫化物、驗土金屬氫化物或其相當物。 生物學評估 hCBi與hCB2受體結合 使得自Receptor Biology之人類CB；(受體（hCB〗），或得自 BioSignal之人類CB2受體（hCB2)細胞膜於37°C下融解，通過25 號純端針頭3次，於類大蔴嘗結合緩衝劑（50 mM Tris，2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2及0.5毫克/毫升不含脂肪酸之BSA, pH 7.4) 中稀釋，並將含有適當蛋白質量之液份分配在96-井板中。 本發明化合物在1^；61與1^62上之IC5〇，係由10-點劑量-回應 曲線評估，以 3 H-CP55,940，於每井 20000 至 25000 dpm (0.17-0.21 133518 -40- 200908963 nM)下，在最後體積300微升中進行。總結合與非專一性結 合係個別於0.2 /iM HU210不存在與存在下測定。使此等板形 成渦動，並在室溫下培養60分鐘，使用3毫升洗滌緩衝劑（50 mM Tris，5 mM MgCl2，0.5 毫克 BSA pH 7.0)，過濾經過具有 Tomtec 或Packard採集器之Unifilters GF/B (經預浸泡在0·1°/〇聚乙稀亞 胺中）。使濾器於55°C下乾燥1小時。於添加65微升/井MS-20 閃爍液體後，在TopCount (Packard)中計數放射活性（cpm)。 hCBi 與 hCB2 GTP 7S 結合 使得自Receptor Biology之人類CB〗受體（hCB!)，或人類CB2 受體細胞膜（BioSignal)於37°C下融解，通過25號鈍端針頭3 次，並在 GTP xS 結合缓衝劑（50 mM Hepes，20 mM NaOH，100 mM NaCl，1 mM EDTA，5 mM MgCl2, pH 7.4, 0·1〇/〇 BSA)中稀釋。本發 明化合物之EC50與Emax係由10-點劑量-回應曲線評估，在 300微升中，以適當量膜蛋白質與每井100000-130000 dpm GTPg35S (0.11-0.14 nM)進行。基底與最高刺激之結合，係個 別於 1 /M (hCB2)或 10 //M (hCBi) Win 55,212-2 不存在與存在下 測定。於分佈在板（最後15 _ (hCB2)或30 /zM (hCB!) GDP)中 之前，使細胞膜與56.25 _ (hCB2)或112.5 μΜ (冗6丨）GDP預培 養5分鐘。使此等板形成渦動，並於室溫下培養60分鐘，使 用 3 毫升洗滌緩衝劑（50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl，pH 7.0)，在具有Tomtec或Packard採集器之Unifilters GF/B (經預浸 泡在水中）上過濾。使濾器於55°C下乾燥1小時。於添加65 微升/井MS-20閃爍液體後，在TopCount (Packard)中計數放射 活性（cpm)。拮抗劑逆轉研究係以相同方式完成，惟⑷催動 133518 -41 - 200908963 劑劑量-回應曲線係於固定濃度之拮抗劑存在下完成，或⑻ 拮抗劑劑量-回應曲線係於固定濃度之催動劑存在下完成 以上述檢測為基礎’本發明特定化合物針對特定受體之 解離常數（Ki)係使用下列方程式測定··
Ki = IC5G/(l+[rad]/Kd)， 其中IC5 〇為本發明化合物在已發現50%置換下之濃度. [rad]為該時刻之標準或參考放射性配位體濃度；且 Kd為放射性配位體針對特定受體之解離常數。 使用上文所提及之檢測，已發現本發明化合物係對人類 CBi受體具活性。 此外，本發明之某些化合物係使用一或多種上文所示之 檢測進行測試，且試驗結果係摘述於下表丨中。 参1·本發明某些化合物之某些生物學活性 化合物 —------ hCBl Ki (nM) hCBl EC50 (nM) ----- hCBl EMax i%') (6-環己基-9-曱基-5,6,7,8-四 氫咔唑 -3-基 ）-(4-曱基 -1- 六氫吡啶基）甲酮 — 一―. 29.5 65.1 106 (6_環己基-9-乙基-5,6,7,8-四氫咔唑-3-基）-(4-甲基-1-_六氫峨咬基）曱酮 82.3 — 233.6 90 (6-環己基-9-曱磺醯基 _5,6,7,8-四氫咔唑_3-基)-(4- 甲基-1-六氫吡啶基）甲酮 ~ . 75.3 276.6 '--- 89 (6-%己基-9-乙基績酿基 -5,6,7,8-四氫咔唑-3-基)-(4-甲基-1-六氫P比咬基）甲酮 15.2 20 一---- 107 133518 -42· 200908963 6-環己基-N-(環丙基胺甲 醯基甲基）-N-甲基-9-曱磺 醯基-5,6,7,8-四氳咔唑-3- 羧醯胺 7.9 31.3 111 6-環己基-N-(環丙基胺甲 酸基甲基）-N-曱基-9-丙-2-基績酿基-5,6,7,8-四鼠叶 唑-3-羧醯胺 21.2 43.9 110 N-(環丙基胺曱醯基曱 基）-N，9-二甲基-6-(氧陸圜 -4-基）-5,6,7,8-四鼠 ρ卡 °坐·3- 羧醯胺 44.5 95.3 121 Ν-乙基-Ν-(乙基胺曱醯基 甲基）-9-甲基-6-(乳陸園-4-基）-5,6,7,8-四氫咔唑-3-羧 醯胺 17.4 33.1 121 N-乙基-9-甲基-6-(氧陸園 -4-基）-N-(丙-2-基胺甲醯 基甲基）-5,6,7,8-四氫咔唑 -3-羧醯胺 31.3 41.7 123 N-(環丙基胺曱醯基甲 基）-N,9-二甲基-6-(氧陸圜 -4-基）-5,6,7,8-四鼠 17卡峻-3-羧醯胺 24.5 60.8 121 N-(環丙基胺甲醯基甲 基）-N,9-二甲基-6-(氧陸圜 -4-基）·556,7,8-四鼠味哇-3- 羧醯胺 176.5 530.7 107 Ν-[3-(環丙基胺甲醯基）丙 基]-Ν,9-二曱基-6-(氧陸圜 -4-基）-5,6,7,8-四氩叶唾-3- 羧醯胺 7.1 16.2 113 N,9-二甲基-N-[3-(甲基胺 甲醯基）丙基]-6-(氧陸圜 -4-基）-5,6,7,8·四鼠叶 11 坐-3- 羧醯胺 53.7 78.9 121 133518 -43 - 200908963 N-[3-(2-氟基乙基胺甲醯 基）丙基]-N,9-二甲基 6·(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶唆-3-羧酸胺 28.7 49.2 112 Ν-[3-(乙基胺曱醯基）丙 基]-Ν，9-二甲基-6-(氧陸園 -4-基）-5,6,7,8-四氫叶。坐-3- 羧醢胺 36.6 63.5 111 N-乙基-N-(2-氣基乙基胺 曱醯基曱基）冬曱基-6-(氧 陸園-4-基）-5,6,7,8-四鼠叶 唑-3-羧醯胺 17.5 44.4 111 N-(環丙基胺甲醯基甲 基）-N-乙基-9-甲基-6-(氧 陸園-4-基）-5,6,7,8-四氮叶 唑_3-羧醯胺 7.3 6.2 106 N-環丙基-l-[9-甲基-6-(氧 陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫叶 α坐-3-叛基]六氫ρ比。定-4-叛 醯胺 117.7 214 102 Ν-環丙基-2-[1-[9-甲基 -6-(氧陸園-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶唾-3-幾基]一氮四圜 -3-基]乙醯胺 2079.1 N-乙基-N-(2-羥乙基）-9-甲 基-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫叶°坐-3-叛醢胺 389.6 N-[2-(環丙基胺甲醯基-甲 基-胺基）乙基]-N,9-二甲 基-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫叶ϋ坐-3-叛醯胺 77.5 468.3 110 Ν，9-二曱基-Ν-(2-曱胺基 乙基）-6-(乳陸園-4-基)-5,6,7,8-四氫咔唑-3-羧 醯胺 >8720.0 133518 • 44· 200908963 N-[2-(環丙基胺硫甲醯基 甲基-胺基）乙基]-N，9-二 曱基-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氳咔唑-3-羧 醯胺 9.9 161.4 106 N-(2-氟基乙基胺甲醯基 曱基）-N，9-二曱基-6-(氧陸 圜-4-基）-5,6,7,8-四氫叶唾 -3-羧醯胺 291.2 720.7 110 N-[2-(環丙基胺甲醯基）乙 基]-N，9-二甲基-6-(氧陸圜 -4-基）-5,6,7,8-四氫叶。坐-3-羧醯胺 655 N-乙基-9-甲基-N-(甲基胺 曱醯基甲基）-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫咔唑-3-羧 酿胺 140.3 342.5 116 N-甲基-N-[2-[甲基-[9-甲基 -6·(氧陸園-4-基）·5,6,7,8~*四 氯叶u坐_3-幾基]胺基]乙 基]胺基曱酸曱酯 Ν-[2-(環丙烷羰基-曱基-胺基）乙基]-Ν，9-二曱基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶唾-3-叛醢胺 N-[3-(環丙基胺曱醯基）丙 基]-N-乙基-9-甲基-6-(氧 陸園-4-基）-5,6,7,8-四鼠1:7卡 唑-3-羧醯胺 2.8 4.9 116 N-環丙基-l-[9-曱基-6-(氧 陸園-4-基）-5,6,7,8-四鼠叶 °坐-3-幾基]六氫p比咬-3-叛 醯胺 32.4 127.5 115 133518 -45 - 200908963 Ν-環丙基-1-[9-曱基-6-(氧 陸囡-4-基）-5,6,7,8-四鼠叶 0坐-3-幾基]一氮四圜-3-叛 醯胺 106.8 273.7 121 Ν-乙基-Ν-[3-(2-氟基乙基 胺甲醯基）丙基]-9-曱基 -6-(氧陸固-4-基）-5,6,7,8·四 氫叶唾-3-羧醯胺 10.1 9.2 135 N-[(l-氰基環丙基）胺曱醯 基甲基]-N-乙基-9-甲基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶吐-3-叛醯胺 >1166.1 N-(2-氣基乙基）-9-甲基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫咔唑-3-羧醯胺 659.3 (3S)-N-環丙基-l-[9-甲基 -6-(乳陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶。坐_3_幾基]六氣p比咬 -3-羧醯胺 18.9 63.5 118 N-乙基-N-(2-亂基乙基胺 曱醯基曱基）冬曱基各(氧 陸園-4-基）-5,6,7,8·四鼠叶 唑-3-羧醯胺 50.3 123.8 108 N-(環丙基胺甲醯基甲 基）-N-乙基-9·甲基·6-(乳 陸圜-4-基）-5,6,7,8_四氮叶 唑-3-羧醯胺 4.2 1.2 124 Ν，9-二甲基-Ν-[3-(曱基胺 曱醢基）丙基]-6-(氧陸圜 -4-基）-5,6,7,8-四鼠叶 σ坐-3-羧醯胺 576.2 Ν-乙基~Ν-(2-亂基乙基胺 曱醯基曱基）冬甲基-6-(氧 陸園-4-基）-5,6,7,8-四氮叶 唑-3-羧醯胺 11.4 15.9 119 133518 ·46· 200908963 N-(環丙基胺甲醯基甲 基）-N-乙基-9-曱基-6-(氧 陸園-4-基）_5,6,7,8·四氣口卡 唑-3-羧醯胺 17.3 40.5 118 N,9-二曱基-N-[3-(甲基胺 甲醯基）丙基]-6-(氧陸圜 -4·基）_5,6,7,8_四氮叶 °坐-3-羧醯胺 15 21 102 N-[3-(2-氟基乙基胺甲醯 基）丙基]-N,9-二甲基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶嗤-3-叛醢胺 182.3 376.6 121 N-[3-(2-氟基乙基胺甲醯 基）丙基]-Ν,9-二甲基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8_ 四 氫叶嗤-3-羧醯胺 9.5 16 131 N-[3-(環丙基胺甲醯基）丙 基]-9-曱基-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫咔唑-3-羧 醯胺 1444.9 N-[l-(環丙基胺曱醯基）環 丙基]-N，9-二曱基-6-(氧陸 圜-4-基）-5,6,7,8-四氩叶吐 -3-羧醯胺 371.3 N-乙基-N-(2-羥乙基）-9-甲 基-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫叶。坐-3-叛酸胺 976.9 N-乙基-N-(2-羥乙基）-9-甲 基-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8_ 四氫叶。坐-3-缓醯胺 395.7 N-壞丙基甲基-6-(乳 陸園-4·基）-5,6,7,8-四鼠叶 。全·3·截基]四氫ρ比洛-3-叛 醯胺 26 18.5 121 133518 -47· 200908963 (3S)-N-環丙基-l-[9-甲基 -6-(乳陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶峻-3-M基]六氫p比。定 -3-羧醯胺 59 353.1 99 (3S)-N-環丙基-1-[9-甲基 -6-(氧陸园-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶唾-3-M基]六氫ρ比咬 -3-羧醯胺 21.3 56.5 117 N-乙基-9-乙基石黃酿基 -N-(2-羥乙基胺甲醯基曱 基）-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫叶吐-3-羧醯胺 48.6 76.4 111 N-[(lS)-l-(環丙基胺甲醯 基）乙基]-N, 9-二曱基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫咔唑-3-羧醯胺 >3529.0 N-乙基-9-乙基磺醯基 -N-(3-羥丙基胺甲醯基甲 基）-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫叶唾-3-叛ϋ胺 45.8 53.3 126 Ν-乙基-9-乙基磺醯基 -Ν-(3-氟基丙基胺甲醯基 甲基）-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫吵吐-3-竣醯胺 24 33 120 N-(氰基曱基胺曱醯基曱 基）-N-乙基-9-甲基-6-(氧 陸園-4-基）-5,6,7,8-四氮叶 唑-3-羧醯胺 332.8 N-[(lS)-l-(2-氟基乙基胺甲 醯基）乙基]-N，9-二甲基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫咔唑-3-羧醯胺 >1403.9 N-(環丙基胺曱醯基曱 基）-9-乙基績隨基-N-甲基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶嗤-3-缓醯胺 18.1 18.8 116 133518 -48- 200908963 (3S)-N-環丙基-l-[9-甲基 -6-(氧陸園-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶唾_3_叛基]四氫p比洛 -3-羧醯胺 10.3 13.1 134 (3S)-N-環丙基-l-[9-甲基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶唾-3-羰基]四氳p比洛 -3-羧醯胺77.1 159.7 127 (3R)-N-環丙基-l-[9-甲基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶嗤-3-裁基]四氫ρ比口各 -3-羧醯胺 >1403.9 (3R)-N-環丙基-l-[9-甲基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶吐_3_羰基]四氫ρ比洛 -3-羧醯胺 1919.6 N-(2-氟基乙基）-1-[9-甲基 -6-(氧陸園-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶唾-3-羰基]四氫ρ比口各 -3-羧醯胺 125.7 262.5 121 N-[(lR)-l-(環丙基胺甲醯 基）乙基]-N,9-二甲基 _6-(乳陸园-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶啤-3-叛醯胺 19.6 29.6 120 N-乙基-l-[9-甲基-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氮 叶峻_3_裁基]四氩p比洛-3-羧醯胺 163.3 324.4 119 9-(環丙基甲基）-N-乙基 -N-(乙基胺曱醯基曱 基）-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫叶。圭-3-羧酿胺 65.2 157.5 90 N-(環丙基胺甲醯基甲 基）-9-(環丙基甲基）-N-乙 基-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫叶°坐-3-羧醢胺 21.2 34.2 91 133518 -49- 200908963 [9-乙基項酿基·6-(氧陸圜 •4-基）-5,6,7,8-四氮叶 °坐-3-基]-[(3R)-3-經基四鼠卩比咯 -1-基]甲酮 >3157.5 >89 [9-乙基績酿基-6-(氧陸圜 -4-基）-5,6,7,8-四氫叶。坐-3-基]-[(3S)-3-羥基四氫吡咯 -1-基]甲酮 4557.5 105 N-乙基-9-乙基磺醯基 -N-(2-氟基乙基胺甲醯基 曱基）-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫叶唾-3-叛醯胺 12.9 12.9 107 N-環丙基-2-[(3R)-l-[9-甲基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶吐_3_獄基]四氳p比洛 -3-基]乙醯胺 35.5 69.2 115 [9-乙基石黃酿基-6-(氧陸固 -4-基）-5,6,7,8-四氫叶。坐-3-基]-[(3R)-3-經基-1-六氫p比 啶基]甲酮 1760.8 104 [9-乙基確隨基-6-(氣陸園 -4_基）-5,6,7,8-四鼠叶 〇坐 _3~ 基]-(4-經基-1-六氫p比。定 基）甲酮 155.2 351.7 107 N-[(3S)-l-[9-甲基-6-(氧陸 圜-4-基）-5,6,7,8-四氮咔唑 -3-幾基]四氮卩比洛-3-基]5哀 丙烷羧醯胺 1154 116 N-[(lR)-l-(2-氟基乙基胺 曱醯基）乙基]-N，9-二曱基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶。坐-3-羧醯胺 157.2 352.5 107 (3S)-N-(2-氟基乙基）-1-[9-甲基-6-(氧陸園-4_ 基）-5,6,7,8-四氫咔唑-3-羰 基]四氫p比π各-3-缓酿胺 30.5 91 119 133518 •50- 200908963 (3S)-N-(2-氟基乙基）-l-[9-甲基-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫咔唑-3-羰 基]四氫p比洛-3-叛酸胺 1826.1 113 9-環丁基-N-乙基-N-(乙基 胺甲醯基甲基）-6-(氧陸 圜-4-基）-5,6,7,8-四氫p卡0圭 -3-羧醯胺 113.5 233.3 82 9-¾ 丁基 ~N-乙基-N~(2-氣 基乙基胺甲醯基曱 基）-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫叶。坐-3-缓醯胺 130.7 279.1 80 9-¾ 丁基乙基-6-(氧陸 圜-4-基）-N-(丙-2-基胺甲 酿基曱基）-5,6,7,8-四氣叶 唑-3-羧醯胺 151.6 292.9 70 N-[(lR)-l-(乙基胺甲醯基） 乙基]-N，9-二甲基-6-(氧陸 圜-4-基）-5,6,7,8-四氫叶。坐 -3-羧醯胺 77.1 237.1 112 N-乙基-N-(4-經丁基）-9-曱 基-6-(氧陸園-4-基）-5,6,7,8-四氫叶°坐-3-羧酿胺 72.3 274.7 122 (2R)-l-[9-乙基磺醯基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫咔唑-3-羰基]-N-(2-氟基 乙基）四氫吡咯-2-羧醯胺 1704 >107 (3S)-N-(環丙基甲基）-1-[9-甲基-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫咔唑-3-羰基] 四氫p比略-3-羧醢胺 108.8 250.6 117 N-乙基-9-乙基磺醯基 -N-(2-羥乙基胺甲醯基甲 基）-6-(氧陸圜-4-基)-5,6,7,8-四氫叶。坐-3-缓S篮胺 27 66.9 115 133518 -51- 200908963 N-乙基-9-乙基績釀基 _6-(氧陸圜-4-基）-N~(2,2,2_ 三氟乙基胺甲醯基甲 基）-5,6,7,8-四氫叶。圭-3-緩 醯胺 25.1 51.4 112 N·乙基-9-乙基石黃酿基 -N-(2-羥乙基胺曱醯基曱 基）-6-(氧陸圜-4-基 θ 氫叶 °坐 -3-叛酸胺 173.5 429.7 111 Ν-(2,2-二氟乙基胺甲醯基 曱基）-Ν-乙基-9-甲基 -6-(乳陸園-4-基）-5,6,7,8-四 氫咔唑-3-羧醯胺 17.1 39.9 116 9-乙基-N-曱基-N-[3-(甲基 胺甲醯基）丙基]-6-(氧陸 圜-4-基）-5,6,7,8-四氫咔唑 -3-羧醯胺 59.2 146.2 121 9-乙基-N-[3-(2-氟基乙基 胺曱醢基）丙基]-N-甲基 •6-(乳陸圜-4-基）_5,6,7,8-四 氫叶嗤_3_羧醯胺 25.8 60.3 119 N-[3-(2,2-二氟乙基胺甲醯 基）丙基]-9-乙基-N-甲基 -6-(乳陸圜-4-基）·5,6,7,8-四 氫叶嗤-3-缓醯胺 45.2 98.3 114 9-乙基-Ν-曱基-6-(氧陸園 -4-基）-N-[3-(2,2,2-三氟乙基 胺甲醯基）丙基]-5,6,7,8-四 氫叶唆-3-叛醯胺 110.4 228.3 98 9-乙基-N-[3-(2-經乙基胺 甲醯基）丙基]-N-曱基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫咔唑-3-羧醯胺236 597.4 119 133518 -52- 200908963 N-乙基-N-(乙基胺甲醯基 甲基）-N'，N’-二甲基-6-(氧 陸圜-4·基）-5,6,7,8-四氮口卡 唑-3,9-二羧醯胺 >3478.3 >30000.0 >42 N-乙基-9-甲基-6-(氧陸圜 -4-基）-Ν-(ί哀氧丙烧-3-基 胺甲醯基甲基）-5,6,7,8-四 氫咔唑-3-羧醯胺 63 127.8 117 N-[l-[9-曱基-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四鼠叶β坐-3-搂 基]-4-六氫？比σ定基]環丙 烷羧醯胺 >3478.3 >30000.0 >30 Ν-乙基-Ν-(乙基胺曱醯基 甲基）-9-(2-氟基乙 基）-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫叶°坐-3-缓醯胺 201.9 437.9 109 N-[l-[9-甲基-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫咔唑-3-羰 基]-3-六氫p比咬基]環丙 烷羧醯胺 26.7 40.6 115 N-乙基-N-(乙基胺甲醯基 曱基）-9-(甲基胺曱醯基 曱基）-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8·四氫咔唑-3-羧醯胺 >30000.0 >9 N-乙基-N-(2-甲氧基乙基 胺曱醯基甲基）-9-甲基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫咔唑-3-羧醯胺 219.3 456.8 113 9-(二乙基胺甲醯基曱 基）~N-乙基-N-(乙基胺曱 醯基甲基）-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫咔唑_3-羧 醢胺 >10000.0 >87 133518 •53- 200908963 N_[3_(乙基胺甲醯基）丙 基]-9-(2-氟基乙基）-N-甲 基·6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫叶。坐-3·鼓醯胺 237.1 371.9 109 Ν-乙基-N-[[(2R)-2-羥丙基] 胺甲醯基甲基]-9-甲基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶嗤-3-羧醯胺 182.4 318.4 124 (3S)-N-(2,2-二氟乙基）-1-[9-曱基-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫咔唑-3-羰基] 四氫卩比°各-3-叛醯胺 49.5 82.6 125 N-乙基-9-甲基-6-(乳陸園 _4_基）-N-[[(3R)-氧伍圜-3-基]胺甲醯基甲基]-5,6,7,8-四氫叶°坐-3-羧酿胺 217.8 524.5 127 N-乙基-9-甲基-6-(乳陸園 -4-基）-N-[[(3S)-氧伍圜-3-基]胺甲醯基甲基]-5,6,7,8-四氳叶°坐-3-叛醯胺 58.1 100 122 (3S)-N-乙基-l-[9-曱基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫咔唆-3-幾基]四氫p比洛 -3-羧醯胺 69.9 102.6 122 N-乙基-N-(乙基胺甲醯基 甲基）-9-(2-羥基-2-甲基-丙 基）-6-(氧陸圜-4-基 氫叶 。坐 -3-叛醢胺 >30000.0 >34 N-乙基-N-(乙基胺甲醯基 甲基）-9-(2-經乙基）-6-(氧 陸Η -4·基）-5,6,7,8-四鼠叶 唑_3_羧醯胺 >3333.3 >83 Ν-乙基-9-曱基-6-(氧陸園 -4-基）-N-(氧陸圜-4-基胺 曱醯基甲基）-5,6,7,8-四氫 叶唾-3-缓酿胺 >1111.1 >88 133518 -54- 200908963 N-(2-氰基乙基胺甲醯基 甲基）-N-乙基-9-乙基磺醯 基-6-(乳陸囡-4-基）-5,6,7,8_ 四氫咔唑-3-魏醯胺 115.4 119.9 115 N-[l-[9-甲基-6-(氧陸圜-4-基 ）-5,6,7,8-四鼠叶 α坐 -3-羰基]-3-六氫吡啶基]丙 醯胺 63.2 263.4 122 2-曱基·Ν·[1-[9-曱基-6·(氧 陸圜-4-基）-5,6,7,8·四氮口卡 唑-3-羰基]-3_六氫吡啶基] 丙酿胺 157.1 400.8 118 Ν-乙基-N-[[(2S)-2-羥丙基] 胺甲醯基曱基]-9-甲基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫叶吐-3-魏醯胺 N-[3-(2-羥乙基胺甲醯基） 丙基]-N，9-二甲基-6-(氧陸 園-4-基）-5,6,7,8-四鼠叶〇坐 -3·羧醯胺 90.9 155.1 122 N-[(3S)-l-[9-甲基-6-(氧陸 圜-4-基）-5,6,7,8-四氫叶0坐 -3-姨基]-3-六鼠ρ比咬基]壤 丙烷羧醯胺 43.4 87.2 119 N，9-二甲基-6-(氧陸圜-4-基）-N-[3-(環氧丙烷-3-基 胺曱醯基）丙基]-5,6,7,8-四 氫叶吐-3-缓醯胺 N，9-二甲基-6-(乳陸園-4-基）-N-[3-[[(3S)-氧伍圜-3-基]胺甲醯基]丙基]-5,6,7,8-四氫口卡0坐-3-叛醯胺 N-[3-(3-羥丙基胺甲醯基） 丙基]-N，9-二甲基-6-(乳陸 園-4-基）-5,6,7,8-四氮叶嗤 -3-羧醯胺 133518 -55- 200908963 2-環丙基-N-[l-[9-甲基 -6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四 氫咔唑-3-羰基]-3-六氫吡 啶基]乙醯胺 N-乙基-9-乙基磺醯基 _6-(氧陸圜-4-基）-Ν-(ί哀氧 丙烷-3-基胺甲醯基甲 基）-5,6,7,8-四氫咔唑-3-羧 醯胺 N-乙基-9-乙基磺醯基 -N-(2-甲氧基乙基胺甲醯 基甲基）-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫咔唑-3-羧 醯胺 N-乙基-9-乙基磺醯基 -N-(2-羥丙基胺甲醯基甲 基）-6-(氧陸圜-4-基)-5,6,7,8-四氫叶。坐-3-缓醯胺 N-乙基-N-(2-羥丙基）-9-甲 基-6-(氧陸圜-4-基）-5,6,7,8-四氫叶°坐-3-叛醯胺 (R)-N-((S)-1-^ 基-5-(¾ 氧 丙烧-3-基胺基）-5-晒基戍 烷-2-基）-N,9-二甲基-3-(四 氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-P卡唾-6-叛醯胺 201 119 (R)-N-((S)-5-(2,2-二氟乙胺 基）-1-經基-5-明基戍烧-2-基）-N,9-二甲基-3-(四氫 -2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四 氳-1H-咔唑-6-羧醯胺 107 120 (R)-N-((S)-5-(2-氟基乙胺 基）-1-經基-5-嗣基戍烧-2-基）-N,9-二甲基-3-(四氫 -2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四 氫-1H-咔唑-6-羧醯胺 26 61 118 133518 -56- 200908963 (R)-N-(4-(氰基甲胺基）-4-酮基丁基）-N,9-二曱基 。-(四氣-之^喊鳴-斗-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑 -6-羧醯胺 71 110 (R)-N-((S)-1-羥基-5-(甲胺 基）-5-綱基戍烧-2-基）-N，9-二曱基-3-(四氫-2H-喊喃 -4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔 唑-6-羧醯胺 101 124 (R)-N-((S)-1-羥基-5-(異丙 基胺基）-5-嗣基戍燒-2-基）-N，9-二曱基·3-(四鼠 -2Η·哌喃-4-基）-2,3,4,9_ 四 氫-1Η-叶°全_6·緩醯胺 133 129 (R)-N-((S)-5-(乙胺基）-1-羥 基-5-嗣基戍烧-2-基）-N，9-二曱基-3-(四氫-2H-I1 辰喃 -4-基）-2,3,4,9-四氳-1沁咔 0坐-6-叛醯胺 36 79 126 (R)-N-(4-(甲氧基胺基）-4-酮基丁基）-N，9-二曱基 2,3,4,9-四氫-1H-叶0坐-6-羧 醯胺 291 104 (R)-N-(4-(2,2-二甲基肼基）-4-酮基丁基）-N，9-二甲基 -3-(四氫-2Η-ρ底喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-叶0坐-6-羧 醯胺 917 96 (R)-N-(4-(2-甲氧基乙胺 基）-4-嗣基丁基）-N，9-^一曱 基-3-(四氮-2H-p底喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1沁咔唑 -6-羧醯胺 1210 93 133518 _57- 200908963 (R)-N-(4-(lH-吡咯-1-基胺 基）-4-酮基丁基）-N,9-二甲 基-3-(四氫-211-0辰喃-4-基)-2,3,4,9-四氫-111-咔唑 -6-羧醯胺 1050 89 (R)-N-乙基-N-(4-(2-羥乙基 胺基）-4-酮基丁基>9-甲基 -3-(四氫-211-'1瓜喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑 -6-羧醯胺 31 113 (R)-N-(4-(2-羥乙基胺基）-4-酮基丁基）-N，9-二甲基 基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑 -6-羧醯胺 69 173 120 【實施方式】 實例 實例1 N-[2-(環丙胺基）-2-酮基乙基]-N，9-二曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4- 基）-2,3,4,9·四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺
步驟Α· N-[2-(環丙胺基）-2-酮基乙基】-N，9-二甲基-3-(四氫-2H-喊 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺
133518 -58- 200908963 將HATU (145毫克，〇.38毫莫耳）與Nl_環丙基以2_曱基甘胺 醯胺（50毫克，0.38毫莫耳）添加至9_甲基_3_(四氫_2H-哌喃斗
基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑_6_缓酸（1〇〇毫克，0.32毫莫耳）與DIpEA (89微升’ 0.48毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶液内。將反應 混合物攪拌2小時，並使溶劑濃縮。將產物藉預備逆相 純化’使用水中之乙腈梯度液1〇至8〇0/〇，以提供標題化合 物之TFA鹽’為白色固體（47毫克，27%)。！ η nmr (4〇〇 CDC13) δ 0.48-0.65 (m, 2H), 0.80 (q, J= 6.64 Hz, 2H), 1.34-1.67 (m, 5H), 1.75 (t, J= 10.35 Hz, 2H)} 2.07-2.25 (m, 1H), 2.30-2.53 (m, 1H), 2.58-2.97 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.42 (t, J= 11.72 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.93-4.24 (m, 4H), 7.16-7.35 (m, 2H), 7.62 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+424.2. 步驟B· 4-[4_(苄氧基）苯基]四氫-2H-喊喃-4-醇
於室溫下’將1-(苄氧基）_4_溴苯（12.6克，48.1毫莫耳）在THF (50毫升）中之溶液’慢慢添加至鎂（丨克，43 7毫莫耳）與 THF (10毫升）之混合物中。添加破（5〇毫克，〇·2毫莫耳）。將 反應混合物加熱至70。(：，直到鎂消失為止（4小時）。使反應 混合物冷卻至環境溫度，並慢慢添加四氫_4&哌喃斗酮（4 38 克’ 43.7毫莫耳）。將溶液攪拌過夜，且以冷0.5M HC1 (200毫 升）使反應淬滅。將產物以Et〇Ac萃取，及藉正相MPLC純化， 使用己炫中之EtOAc 30至90%梯度液，以提供標題化合物， 為白色固體（6_87 克 ’ 50%)。iHNMR (400 MHz，CDC13) δ 1.64-1.75 133518 -59- 200908963 (m, 2H), 2.07-2.21 (m, 2H), 3.81-3.98 (m, 4H), 5.03-5.10 (m, 2H), 6.94-7.01 (m, 3H), 7.29-7.47 (m, 6H). 步驟C. 4-[4-(爷氧基）苯基】-3,6-二氫-2H-哌喃
將4-[4-(宇氧基）苯基]四氫-2H-I1 辰11南-4-醇（6.80克，23.9毫莫 耳）在甲苯（100毫升）中之溶液，於分子篩（5克）下加熱至回 流（123°C )，歷經18小時。使溶劑濃縮，並將產物藉正相mplC 純化，使用己烧中之EtOAc 30至90%梯度液，以提供標題化 合物，為白色固體（4.55 克，71%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 2.44-2.54 (m5 2H), 3.92 (t, J= 5.47 Hz, 2H), 4.31 (q, J= 2.99 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.99-6.06 (m, 1H), 6.90-6.99 (m, 3H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.36-7.46 (m, 3H). 步称D. 4-(四氮-2H-喊喊_4_基）盼
於帕爾氫化裝置申，在50PSI氫大氣下，將4_[4_(芊氧基） 苯基]-3,6-二氫-2H-旅喃（4.50克，16_8毫莫耳）在EtOH (150毫升） 中之溶液’以Pd/C 10%處理3天。於矽藻土墊上過濾混合物， 並使溶劑濃縮，以提供標題化合物，為灰色固體（2.72克， 90%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.61-1.87 (m，4H)，2.59-2.78 (m， 1H), 3.54 (td, J= 11.13, 3.52 Hz, 2H), 4.00-4.16 (m, 2H), 6.79 (d, J= 8.59 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.59 Hz, 2H). 133518 •60- 200908963 步驟E. 4-(四氫-2H_哌喃-4-基）環己醇
將4-(四氫-2H-哌喃-4-基）酚（2.60克，14.5毫莫耳）、Pd/C 10% (0.77克’ 0.72毫莫耳）、甲酸鈉（14.8克，0.21莫耳）及水(50毫 升）之混合物加熱至105°C，歷經18小時。過濾反應混合物， 並以醋酸乙酯萃取濾液。將殘留物以醋酸乙酯充分洗滌。 合併醋酸乙酯萃液，及濃縮，以提供標題化合物，為白色 固體（2.47 克，92%)。1 H NMR (400 MHz，CDC13) ά 0.88-1.13 (m, 2H), 1.13-1.44 (m, 5H), 1.44-1.67 (m, 3H), 1.66-1.87 (m, 2H), 1.91-2.11 (m, 2H), 3.23-3.45 (m, 2H), 3.47-3.61 (m, 1H), 3.87-4.08 (m, 2H). 步称F. 4_(四氩_2H-喊喃-4-基）環己酮
於〇°C下’將濃H2 S04(3毫升）慢慢添加至Cr03 (3.0克，30 ( 毫莫耳）在水（9毫升）中之溶液内。於〇°〇下，將所形成之溶 液逐滴添加至4-(四氫-2H-哌喃-4-基）環己醇（2.41克，13.0毫莫 耳）在丙酮（70毫升）中之溶液内。將反應混合物在〇°c下攪拌 1小時，並添加乙醚（300毫升）^將溶液以鹽水、水洗滌， 且以無水MgS〇4脫水乾燥。使溶劑濃縮，以提供標題化合物， 為白色固體（2.02 克 ’ 85%)。iHNMR (400 MHz, CDC13) (5 1.31-1.51 (m, 5H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.59-1.70 (m, J= 9.96, 9.96 Hz, 2H), 2.00-2.18 (m, 2H), 2.23-2.49 (m, 4H), 3.38 (t, J= 11.33 Hz, 2H), 3.93-4.07 (m, 2H). 步称G 3-(四氫·2Η-哌喃_4_基）-23,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧酸 133518 •61- 200908963
將4-肼基苯甲酸（0.83克，5·48毫莫耳）與4_(四氫_2h_味喃冰 基）環己酮（1.00克，5.48毫莫耳）在二氧陸圜（35毫升）與濃Ηα (8毫升）中之混合物加熱至i〇(TC，歷經3小時。使反應混合 物濃縮至乾涸，並在Na〇H2M (50毫升）中回收。使溶液在冰 浴中冷卻，且使用濃HC1慢慢地酸化至pH4。收集沉澱物， 及乾燥，以提供標題化合物，為褐色固體（1 21克，74%)。 MS (ESI) (M+H)+300.1. 步驟H. 9_甲基_3_(四氫哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑·6_羧 酸甲酯
於氮大氣下，將氫化鈉（1·5克，36·7毫莫耳）添加至3_(四氫 -2Η-喊》南_4·基）·2,3,4,9-四氫-1Η-叶唑-6-叛酸（U0克，3.67毫莫 耳）在DMF (150毫升）中之溶液内。將反應混合物攪拌15小 時，並添加碘化甲烷(2·4毫升，36 7毫莫耳）。將混合物攪拌 1.5小時，冷卻至(TC，及以飽和溶液使反應淬滅。使 混合物濃縮至乾涸’並在水中回收。將產物以Et〇Ac萃取， 及藉正相MPLC純化，使用庚烷中之Et〇Ac 2〇至7〇%梯度液， 以提供標題化合物，為白色固體（〇 6〇克，5〇%)。lfiNMR (4〇〇 133518 -62 - 200908963 MHz, CDC13) δ 1.38-1.68 (m, 5H), 1.76 (d, J= 11.72 Hz, 2H), 2.07-2.22 (m, 1H), 2.43 (dd, J= 15.23, 8.59 Hz, 1H), 2.61-2.98 (m5 3H), 3.42 (t, J= 11.72 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.04 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 8.59, 1.56 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 1.17 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+328.1. 步称I. 9-曱基-3-(四氮-2H-旅鳴-4-基)-2,3,4,9-四氣-1JJ-叶嗓-6-羧酸
將9-甲基-3_(四氫-211-'1辰喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-出-叶〇坐-6-缓酸 甲酯（0_57克，1J4毫莫耳）、MeOH (30毫升）及NaOH 2M (40毫 升）之混合物加熱至85°C ’歷經4小時。使溶液濃縮至40毫 升’冷卻至0°C，並使用濃HC1酸化至pH 4。收集沉澱物， 及乾燥，以提供標題化合物，為白色固體（0.48克，88%)。 lH NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.20-1.40 (m, 2Η), 1.41-1.61 (m, 3H), 1.63-1.78 (m, 2H), 1.98-2.15 (m, 1H), 2.34 (dd, J= 14.84, 7.81 Hz, 1H), 2.55-2.73 (m, 1H), 2.73-2.90 (m, 2H), 3.19-3.36 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.80-3.96 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.59, 1.56 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 1.56 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+314.1. 實例2與3 (R)-N-[2-(環丙胺基）-2-網基乙基】-]V，9-二甲基-3-(四氣-2H-旅味 _4·基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑_6·羧醢胺與（s)-N-【2-(環丙胺基)-2-嗣 基6基]-N，9-二甲基·3_(四氫_2H-哌喃·4·基）_2,3,4,9_四氫-1H-咔 133518 -63 - 200908963 嗓-6-缓敢胺 將N-(2_(環丙胺基）-2-酮基乙基）-N，9-二甲基-3-(四氫-2H-哌喃 ’ U6毫莫耳）藉 -4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-6-羧醯胺（490毫克 預備之對掌性HPLC分離，使用Gilson系統，其裝有chiracel AD 管柱’ 5公分内徑X 5〇公分長度，2〇u，35〇/。Et〇H/具有〇.1% 一乙之己烧v/v ; 1〇〇毫升/分鐘，6〇分鐘操作，在室溫下 以兩次操作（245毫克裝填量）。
⑻環丙胺基）·2·銅基乙基]-N，9-二曱基-3-(四氫-2H-喊 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑各羧醯胺（異構物1，206毫克）： H NMR (400 MHz,氣仿-D) <5 0_53-0.58 (m, 2H), 0.77-0.84 (m, 2H), 1.44-1.50 (m, 2H), 1.52-1.58 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.05 (dd, J= 11.33, 3.12 Hz, 2H), 4.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.62 (s, 1H) ； Rf = 4.11 ； MS (ESI) (M+H) = 424.2 ； [a]O = +53.6° (1.007，CDC13 );對 C2 5 H3 3 N3 〇3 + 0.5 EtOH 之分析計算值 C : 69.93 Η : 8· 12 N : 9.41 實測值：c : 69.46 Η : 8.09 N : 9.85. (S)-N-[2-(環丙胺基）-2-酮基乙基]_n，9_二甲基_3_(四氫·2Η-哌 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺（異構物2，220毫克）： 133518 -64- 200908963
1H NMR (400 MHz,氣仿-D) <5 0.53-0.58 (m，2H)，0.77-0.84 (m， 2H), 1.44-1.50 (m, 2H), 1.52-1.58 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.05 (dd, J= 11.33, 3.12 Hz, 2H), 4.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.62 (s, 1H) ； Rf = 5.54 ； MS (ESI) (M+H) = 424.2 ； [a]D = -51.2° (0.997, CDC13 );對 C2 5 H3 3 N3 03 + 0.7 EtOH 之分析計算值(：： 69.57 Η : 8.23 N : 9.22 實測值：C : 68.85 Η : 7.47 N : 9.52.
對掌性分析HPLC : ChiraPak AD管柱，30% EtOH/己烷，1毫 升/分鐘，30分鐘操作，25°C 實例4 N-乙基-N-[2-(乙胺基）-2-酮基乙基]-9-甲基-3-(四氩-2H-哌喃-4· 基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6·羧醯胺
步驟A. N-乙基·Ν-Ρ-(乙胺基）-2-酮基乙基]-9-甲基-3-(四氩-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺 133518 -65· 200908963
按照實例1步驟A之程序，並使用N1，N2-二乙基甘胺醯胺 (50毫克，0.38毫莫耳），提供標題化合物，為白色固體（83 毫克，48%)。1H NMR 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.19 (q，J= 7.29 Hz, 6H), 1.38-1.67 (m, 5H), 1.69-1.82 (m, 2H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.33-2.48 (m, J= 14.26, 7.62 Hz, 1H), 2.62-2.77 (m, 1H), 2.77-2.92 (m, 2H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.51 (q, J= 6.12 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.05 (dd, J= 11.33, 3.12 Hz, 2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 7.17-7.31 (m, 2H), 7.58 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+426.2. 實例5 N·乙基-N-[2-(異丙基胺基)-2-酮基乙基】-9-甲基-3-(四氫-2H-哌 喃-4-基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧醯胺 步驟A. N-乙基-N-[2_(異丙基胺基)-2-酮基乙基]-9-甲基-3-(四氫 -2H-喊喃_4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑_6_羧醯胺
按照實例1步驟A之程序，並使用N2-乙基-N1 -異丙基甘胺 133518 -66- 200908963 醯胺（50毫克，0.38毫莫耳），提供標題化合物，為白色固體 (75 毫克，42%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.09-1.27 (m，8H)， 1.38-1.67 (m, 5H), 1.74 (t, J= 11.33 Hz, 3H), 2.08-2.21 (m, 1H), 2.41 (dd, J= 15.23, 8.59 Hz, 1H), 2.61-2.75 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 2H), 3.51 (q, J= 7.03 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.95-4.18 (m, 5H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.56 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+440.2. 實例6 : N-環丙基-1-(9-甲基-3-(四氣_2H_p瓜鳴-4-基）-2,3,4,9-四氮·1Η·吟峻 •6-羰基）六氩吡啶-4-羧醯胺
步称A : Ν-環丙基_1·(9-甲基-3·(四氫-2Η-派喃-4-基)-2,3,4,9-四氫 -1Η-叶峻-6-幾基）六氩峨啶-4-叛酿胺
將9-甲基-3-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-6-羧酸 (150毫克，0_48毫莫耳）、HATU (218毫克，0.57毫莫耳）及N- 環丙基六氫吡啶-4-羧醯胺，HC1 (147毫克，〇 72毫莫耳）在含 有N，N-一異丙基乙胺（〇 250毫升，1.44毫莫耳）之DMF (10毫 升）中，於23 C下攪拌1小時。蒸發溶劑，並使殘留物溶於 EtOAc中。將有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，且 以無水硫酸鈉脫水乾燥。將產物藉逆相HPLC純化，使用 133518 -67- 200908963 40-60% CH3CN/H20梯度液。使溶離份蒸發，溶於EtOAc中， 並以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，及蒸發（130毫克， 56%)。1H NMR (400 MHz,氯仿-D) <5 0.45-0.51 (m，2H)，0.76-0.82 (m， 2H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 3H), 1.69-1.84 (m, 6H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.65-2.76 (m, 2H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.42 (t, J= 11.72 Hz, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.05 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.55 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 464.2. 步驟B : N-環丙基六氫吡啶-4-羧醯胺鹽酸鹽
將Boc-六氫異菸鹼酸（500毫克，2.18毫莫耳）、環丙基胺 (0.180毫升，2.61毫莫耳）及HATU (995毫克，2.61毫莫耳）在含 有DIPEA (0.570毫升，3.27毫莫耳）之10毫升DMF中，於23°C 下攪拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於EtOAc中，並以5% KHS04、飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以無水Na2 S04 脫水乾燥。蒸發溶劑。使殘留物溶於20毫升1M HCl/AcOH 中，並於室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑。使產物在醚中沉澱， 過濾，及乾燥（450 毫克，99%)。1 H NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ 0.41-0.49 (m, 2H), 0.67-0.75 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.92-3.04 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H). 133518 -68 - 200908963 實例7 : N-乙基-N-{2-[(2-氟基乙基）胺基】-2-明基乙基}_9_甲基_3_(四氣 -2H-哌喃-4-基）·2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧醢胺
將9-甲基-3-(四氫-2Η-哌喃·4-基）-2,3,4,9-四氫_ιη_咔唑_6邊酸 (150毫克，〇_48毫莫耳）、HATU (236毫克’ 0.62毫莫耳）及ν2_ 乙基-Ν1 -(2-氟基乙基）甘胺醯胺HC1 (177毫克，〇·96毫莫耳）在 含有Ν，Ν-二異丙基乙胺（0.210毫升，1.20毫莫耳）之DMF (1〇毫 升）中’於23°C下授拌1小時。蒸發溶劑，並使殘留物溶於 EtOAc中。將有機相以飽和碳酸氫納水溶液、鹽水洗務，且 以無水硫酸鈉脫水乾燥。將產物藉石夕膠急驟式層析純化， 使用EtOAc作為溶離劑（1〇5毫克，50%)。1 H NMR (400 MHz，氯 仿-D) 5 1.20 (t, J= 6.84 Hz，3H)，1.43-1.51 (m，2H)，1.51-1.59 (m，2H)， 1.75 (t, J= 9.57 Hz, 2H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.65-2.76 (m, 2H), 2.79-2.90 (m, 2H), 3.42 (t, J= 11.13 Hz, 2H), 3.51 (q, J= 5.86 Hz, 2H), 3.59 (q, J= 5.21 Hz, 1H), 3.63-3.69 (m, 4H), 4.04 (d5 J= 10.55 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.46 (t, J= 4.88 Hz, 1H), 4.58 (t, J= 4.88 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H) 7.59 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 444.2. 實例8 : N-【2-(環丙胺基）_2_酮基乙基】-N-乙基-9-甲基-3-(四氩-2H-哌喃 基）_2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺 133518 -69- 200908963
將9-甲基-3-(四氫_2沁哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1沁咔唑_6_幾酸 (150毫克，〇_48毫莫耳）、HATU (236毫克，0.62毫莫耳）及Νι _ 環丙基-N2-乙基甘胺醯胺Ηα (171毫克，ο%毫莫耳）在含有 N，N-二異丙基乙胺（0.210毫升，ι_2〇毫莫耳）之DMF (1〇毫升） 中’於23°C下攪拌1小時。蒸發溶劑，並使殘留物溶於Et〇Ae 中。將有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗務，且以無 水硫酸鈉脫水乾燥。將產物藉矽膠急驟式層析純化，使用 EtOAc 作為溶離劑（1〇9 毫克，52%) 〇 1H NMR (400 MHz,氯仿-D) δ 0.52-0.58 (m, 2H), 0.77-0.84 (m, 2H), 1.19 (t, J= 7.03 Hz, 3H), 1.43-1.51 (m, 2H), 1.51-1.59 (m, 3H), 1.70-1.79 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.49 (q, J= 7.03 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.05 (dd, J= 11.72, 3.12 Hz, 2H) 4.09 (s, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.56 (s, 1H)； MS (ESI) (M+H) = 483.3. 實例9: N-環丙基-2-(1-(9-甲基-3-(四氩-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔 唑-6-羰基）一氮四園-3-基）乙醯胺 133518 -70- 200908963 •o' 步琢A . N-環丙基-2-(1-(9-甲基-3-(四氣-2H-<*辰喃-4-基）-2,3,4,9_四 氫-1H-咔唑-6-羰基）一氮四園-3-基）乙醯胺
將9-甲基-3-(四風-2H-17底喃-4-基）-2,3,4,9-四氮-lH-p·^· 〇坐-6-叛酸 (125毫克，0.40毫莫耳）、HATU (182毫克，0.48毫莫耳）及2-(— 氮四圜-3-基）-N-環丙基乙醯胺HC1 (91毫克，0.48毫莫耳）在含 有N，N-二異丙基乙胺（0.174毫升，1.00毫莫耳）之DMF (5毫升） 中’於23 C下擾拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac 中’並以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以無水Na2 S04 脫水乾燥。將產物藉逆相HPLC純化，使用30-50% CH3 CN/ H2〇。蒸發溶離份，並以CH2C12萃取（3x)。將有機相以鹽水 洗滌’及無水Na2S04脫水乾燥（35毫克，20%)。4 NMR (400 MHz，氣仿-D)占 0.44-0.52 (m，2H)，0.71-0.78 (m, 2H)，1.42-1.50 (m， 2H), 1.51-1.55 (m, 1H), 1.56-1.61 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.48 (d, J= 7.81 Hz, 2H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.42 (t, J= 11.72 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 4.04 (dd, J= 10.94, 2.73 Hz, 2H), 4.30-4.38 133518 -71 - 200908963 (m, 1H), 4.53-4.60 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.20 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 450.2.
步驟B : 2·—氮四園_3_基_N-環丙基乙醢胺鹽酸鹽
將2-(1-(第三-丁氧羰基）一氮四圜_3_基）醋酸（125毫克，〇·58 毫莫耳）、環丙基胺（0.060毫升，0.87毫莫耳）及HATU (265毫 克’ 0.70毫莫耳）在含有DIPEA (0.203毫升，1.16毫莫耳）之DMF (5毫升）中’於23 C下檟;拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶 於EtOAc中，並以5% KHS04水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、 鹽水洗務，且以無水硫酸納脫水乾燥。蒸發溶劑。然後， 將產物在1M HCl/AcOH (5毫升）中，於23。(：下攪拌2小時。蒸 發溶劑。使產物在醚中猛然析出，及將醚層傾析。使最後 產物在真空下乾燥（100毫克，90%)。1H NMR (400 MHz,甲醇 -D4) δ 0.40-0.52 (m, 2H), 0.62-0.74 (m, 2H), 1.35 (dd, J= 6.64, 4.30 Hz, 1H), 2.51 (d, J= 7.42 Hz, 2H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.81-3.96 (m, 2H), 4.10 (t, J= 9.96 Hz, 2H). 實例10 : ]\，9-二甲基-N-(2-(甲胺基）乙基)-3_(四氫_2H_t痕喃_4_基)_2,3,4,9_四 氩-1H-叶唑-6-羧醯胺 133518 -72- 200908963
將HATU (789毫克，2.07毫莫耳）添加至9_曱基_3_(四氫_2H_ 哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氲-1H-咔唑_6·羧酸（5〇〇毫克，丨6〇毫莫 耳）、Ν，Ν-一甲基乙二胺（0 849毫升，7 98毫莫耳）及Ν，Ν_二異 丙基乙胺（0.417毫升，2.39毫莫耳）之正在攪拌说你卬毫升） 溶液中，並於23°C下攪拌〗小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於 EtOAc中，並以飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，且以無水 Naz SO4脫水乾燥。將產物藉逆相jjplc純化，使用3〇_5〇% CH3CN/H20 ’ 及凍乾（320 毫克，40%)。NMR (400 MHz，甲 醇-D4) (5 1.38-1.48 (m，2H)，1.53-1.61 (m，3H)，1.77 (t, J= 14_26 Hz，2H)， 2.13-2.20 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.64-2.73 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.81-2.85 (m, 1H), 2.85-2.90 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.27-3.47 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.82 (t, J= 5,66 Hz, 2H), 3.95-3.97 (m, 1H), 3.98-4.00 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.61 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 384.2. 實例11 : N-(2-(3-環丙基-1-甲基脉基）乙基)-N，9-二甲基-3-(四氫-2H-p底味 -4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶吐-6-叛醯胺
133518 -73- 200908963
溶液内，在0°C及N2下，逐滴添加環丙基胺（〇〇42毫升，〇.紉 毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（0.175毫升，1〇〇毫莫耳）在二氣 甲烷（5毫升）中之溶液。將溶液在下攪拌15分鐘。逐滴 添加N，9-二甲基-Ν-(2·(甲胺基）乙基）_3_(四氫_211_哌喃+基）· 2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-6-羧醯胺三氟醋酸鹽（1〇〇毫克，〇·2〇毫莫 耳）在二氣甲烧（5毫升）中之溶液。於室溫下擾拌3〇分鐘 後，將反應混合物以飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗務，並以 無水Na2S〇4脫水乾燥。將產物藉逆相HpLC純化，使用3〇5〇% CH3 CN/H2 Ο ’ 及凍乾（59 毫克，62%)。1H NMR (400 MHz,甲醇 -D4) δ 0.26-0.48 (m, 2H), 0.58 (d, 2H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 3H), 1.77 (t, J= 11.52 Hz, 2H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.88 (m, 3H), 3.05-3.12 (m, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.97 (dd, J= 10.94, 2.73 Hz, 2H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.30 (d, J= 7.81 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 467.3. 實例12 : Ν-(2·(3-環丙基-1-甲基硫脲基）乙基)-N，9-二曱基-3-(四氩-2H-喊 喃-4·基）·2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺
於0°C下，使Ν,9-二甲基_Ν-(2-(甲胺基）乙基）-3-(四氫-2Η-旅喃 -4-基）-2,3,4,9·四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺三氟醋酸鹽（100毫克， 133518 -74- 200908963 0.20毫莫耳）溶於含有n，N-二異丙基乙胺（0.053毫升，0.30毫莫 耳）之二氯甲烧（10毫升）中。逐滴添加異硫氰酸環丙酯（〇 024 毫升，0.26毫莫耳）’並將此溶液在室溫下攪拌1小時。以 飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌溶液，且以無水Na2S〇4脫水 乾燥。將產物藉逆相HPLC純化，使用30-50% CH3 CN/H2 Ο， 及柬乾（80毫克，82%)。1 H NMR (400 MHz，甲醇-D4)(旋轉異 mm) δ 0.42 (s, 0.6H), 0.57 (s, 1.4H), 0.63 (s, 0.6H), 0.71 (s, 1.4H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.56 (s5 3H), 1.71-1.82 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.85 (d, J= 16.41 Hz, 2H), 2.96 (s, 0.6H), 3.07-3.18 (m, 5.4H), 3.41 (t, J= 10.55 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.69 (s, 0.6H), 3.75 (s, 1.4H), 3.97 (d, J= 10.94 Hz, 2.7H), 4.17 (s, 1.3H), 7.09 (s, 0.4H), 7.19 (s, 0.6H), 7.29 (d, J= 6.64 Hz, 1H), 7.45 (s, 0.4H), 7.57 (s, 0.6H)； MS (ESI) (M+H)+) =483.3. 實例13 : N-{2-[(2-氟基乙基）胺基]_2·酮基乙基}_Ν，9·二甲基_3_(四氫_2H_ 喊喃基>2,3,4,9>四氩-1H-吟嗤木叛斑胺
將9-甲基-3-(四氫-2乩哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧酸 (150毫克，0.48毫莫耳）、ΗΑχυ (218毫克，0.57毫莫耳）及氣 化2-(2·氟基乙胺基）_N•甲基_2_酮基乙銨（98毫克，〇 57毫莫耳） 在含有N，N-二異丙基乙胺（〇 2〇8毫升，丨2〇毫莫耳）之DMF (1〇 毫升）中，於23 C下搜拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於 133518 -75· 200908963
EtOAc中’並以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以無水 Na2 SO#脫水乾燥。將產物藉逆相hplc純化，使用40-60% CH3CN/H20 ’ 及凍乾（150 毫克，73%)。4 NMR (400 MHz,甲 醇-D4) δ 1.34-1.47 (m，2H)，1.54 (s，3H)，1.75 (t，J= 13.28 Hz, 2H)，2.14 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.77-2.86 (m5 2H), 3.09 (s, 3H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.97 (dd, J= 11.33, 3.91 Hz, 2H), 4.02 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.54 (d5 J= 30.08 Hz, 1H)； MS (ESI) (M+H)+= 430.2. 實例14 : N-乙基-9-甲基-N-[2-(曱胺基）-2-酮基乙基]-3-(四氫-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔嗤-6-羰醢胺
將9-甲基-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧酸 (150毫克’ 〇·48毫莫耳）、氯化N-乙基-2-(曱胺基)-2-_基乙銨 (88毫克，0.57毫莫耳）及六氟磷酸〇_(7_氮苯并三唑+ 基)-N，N，N'，N’-四曱基錁(218毫克，〇·57毫莫耳）在含有N，N-二異 丙基乙胺（0.208毫升，1.20毫莫耳）之DMF (10毫升）中，於23 °C下攪拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於Et0Ac中，並以 飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，且以無水Na2S〇4脫水乾燥。 將產物藉逆相HPLC純化，使用40·60〇/ο Ch3 CN/H2 〇，及凍乾 133518 -76- 200908963 (141 毫克，72%)。4 NMR (400 MHz,甲醇-D4) (5 1.15 (s, 3H)， 1.35-1.46 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 3H), 1.75 (t, J= 13.67 Hz, 2H), 2.14 (d, J= 4.69 Hz, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.77-2.88 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.97 (dd, J= 10.94, 3.52 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.30 (d, J= 7.81 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 412.3. 實例15 : 甲基[2-(甲基{【9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔 唑-6-基]羰基}胺基）乙基】胺基甲酸甲酯
使N,9-二曱基-N-(2-(曱胺基）乙基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺三氟醋酸鹽（65毫克，0.13毫 莫耳）溶於含有Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.057毫升，0.33毫莫耳） 之DCM (5毫升）中。逐滴添加氯甲酸甲酯（0.012毫升，0,16毫 莫耳），並將溶液於23°C下攪拌1小時。以飽和NaHC03水溶 液、鹽水洗滌溶液，且以無水Na2 S04脫水乾燥。將產物藉 逆相HPLC純化，使用4〇-60% CH3 CN/H2 Ο，及凍乾（50毫克， 87%)。4 NMR (400 MHz，曱醇-D4) <5 1.36-1.49 (m, 2H)，1.53-1.62 (m5 3H), 1.77 (t, J= 12.50 Hz, 2H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.34-2.43 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.62-2.74 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.03-3.13 (m, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.50-3.61 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.66-3.78 (m, 3H), 3.98 (dd, J= 10.94, 3.52 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 133518 -77- 200908963 7.31 (dd, J= 8.40, 2.15 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H)； 實例16 : Ν-{2·丨(環丙基羰基）(甲基）胺基]乙基卜N，9_二甲基_3_(四氫_2H_ 旅喃-4·基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺
使N，9-二甲基-N-(2-(曱胺基）乙基）-3-(四氫-2H-哌喃斗 基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺三氟醋酸鹽（100毫克，0.20 毫莫耳）溶於含有N，N-二異丙基乙胺（0.088毫升，0.50毫莫耳） 之DCM (10毫升）中。逐滴添加環丙烷氯化碳醯（0.022毫升， 0.24毫莫耳），並將溶液於23°C下攪拌1小時。以飽和NaHC03 水溶液、鹽水洗滌溶液，且以無水Na2 S04脫水乾燥。將產 物藉逆相HPLC純化，使用30-50% CH3 CN/H2 Ο，及凍乾（90毫 克，99%)。4 NMR (400 MHz,甲醇-D4)(旋轉異構物）δ 0.13 (s， 0.25Η), 0.48 (s, 0.25H), 0.77 (s, 1.75H), 0.89 (s, 1.75H), 1.38-1.49 (m, 2H), I. 52-1.61 (m, 3H), 1.78 (t, J= 11.91 Hz, 2H), 1.89 (s, 0.25H), 2.09 (s, 0.25H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.32-2.44 (m, 1H), 2.62-2.75 (m, 2H), 2.80-2.89 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 3.07-3.17 (m, 2H), 3.37-3.47 (m, 2.25H), 3.58 (s, 0.5H), 3.63 (s, 3.5H), 3.72-3.81 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 0.25H), 3.98 (dd, J= II. 13, 3.71 Hz, 2H), 7.06-7.17 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 452.2. 實例17 : N-環丙基-l-{[9-曱基-3-(四氩-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔 133518 -78- 200908963 唑-6-基]数基}六氫吡啶_3_羧醢胺
ί 將9-曱基-3-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-6-緩酸 (100毫克’ 0.32毫莫耳）、HATU (146毫克，0.38毫莫耳）及3_(環 丙基胺甲醯基）六氫吡錠2,2,2-三氟醋酸鹽（108毫克，0.38毫莫 耳）在含有N，N-二異丙基乙胺（0.139毫升，0.80毫莫耳）之DMF (10毫升）中，於23°C下攪拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶 於EtOAc中，並以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以無水 Na2S04脫水乾燥。將產物藉逆相HPLC純化，使用40-60% CH3 CN/H20，及凍乾(45 毫克，30%)。1H NMR (400 MHz,曱醇 -D4) δ 0.45 (s, 2H), 0.68 (s, 2H), 1.36-1.50 (m, 3H), 1.51-1.62 (m, 4H), 1.77 (t, J= 12.50 Hz, 3H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.11-2.22 (m, 1H), 2.32-2.44 (m, 2H), 2.63-2.74 (m, 2H), 2.78-2.90 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.37-3.50 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.98 (dd, J= 11.33, 3.12 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 7.12 (dd, J= 8.20, 1.56 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 0.78 Hz, 1H).MS (ESI) (M+H)+= 464.2. 實例18 : 步驟A : N-環丙基-l-{[9-甲基-3-(四氫_2H-喊喃-4-基）·2,3,4,9_四氩 -1Η-咔唑-6-基】羰基}一氮四園-3·羧醯胺 133518 -79- 200908963
將9-甲基-3-(四氫-2^[-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111_咔唑-6-羧酸 (125毫克’ 0.40毫莫耳）、HATU (182毫克，0.48毫莫耳）及氯 化3-(環丙基胺甲醯基）四圜銨（85毫克，〇 48毫莫耳）在含有 N，N-二異丙基乙胺（0.174毫升，ΐ·〇〇毫莫耳）之DMF (5毫升） 中’於23 C下擾拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於Ac 中’並以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以無水Na2 S04 脫水乾燥。將產物藉逆相HPLC純化，使用30-50% CH3 CN/H2 Ο ’及凍乾（55 毫克，32%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-D6) (5 0.34-0.41 (m, 2H), 0.57-0.63 (m, 2H), 1.27-1.38 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 3H), 1.71 (d, J= 13.28 Hz, 2H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.59-2.70 (m5 2H), 2.76-2.88 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.89 (dd, J= 10.94, 3.12 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 7.36 (d, J= 1.17 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.07 (d, J= 3.91 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+= 436.2. 步驟B :氣化3-[(環丙胺基）叛基]四圓銨
將1-Boc-—氮四圜-3-羧酸（125毫克，0.62毫莫耳）、六氟磷 酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）·Ν，Ν，Ν'，Ν’_四甲基錁（283毫克，0.75毫 133518 -80- 200908963 莫耳）及環丙基胺（0.052毫升，〇_75毫莫耳）在含有N，N_二異丙 基乙胺（0.162毫升，0.93毫莫耳）之DMF (8毫升）中，於23°C下 攪拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac中，並以飽和 NaHC〇3水溶液、5% khS〇4、鹽水洗滌，且以無水Na2S〇4脫 水乾燥。蒸發溶劑。使殘留物溶於Ac〇H中之1M氯化氫（311 毫升’ 3.11毫莫耳）内’並於23^：下搜拌2小時。蒸發溶劑。 將殘留物以醚沖洗兩次，及在真空下乾燥（1〇9毫克，99%)。 1 H NMR (400 MHz，甲醇 _D4) 5 0.43-0.51 (m，2H), 0.67-0,78 (m，2H), 2.64-2.72 (m, 1H), 3.47-3.59 (m, 1H), 4.15 (d, J= 7.81 Hz, 4H). 實例19 : 步称A : N-乙基-N-{2-丨(1-異氰基環丙基）胺基]_2·嗣基乙基}_9_ 甲基-3-(四氫-2H-«痕味-4-基）-2,3,4,9·四氫-1H-叶峻-6-叛酿胺
將2-(N-乙基-9-曱基-3-(四氳-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶 唑-6-羧醯胺基）醋酸甲酯（130毫克，〇·32毫莫耳）在含有氫氧 化鐘（0.630毫升，0·63毫莫耳）（1M/水）之二氧陸圜（5毫升） 中’於50 C下授拌2小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於含有ν，ν_ 二異丙基乙胺（0.137毫升，0.79毫莫耳）之DMF (5.00毫升）中， 並添加1-胺基-1-環丙烷曱腈HC1 (44.8毫克，0.38毫莫耳），伴 隨著HATU (144毫克’ 0·38毫莫耳）^將此溶液在室溫下攪拌 2小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於EtOAc中，並以飽和NaHC03 133518 -81 · 200908963 水溶液、鹽水洗滌’且以無水Na2S04脫水乾燥。將產物藉 逆相HPLC純化，使用50-70% CH3CN/H20，及凍乾（80毫克， 55%)。4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) 6 1.07-1.30 (m，5H)，1.39-1.51 (m，5H)，1.56 (s，3H)，1.77 (t, J= 11.52 Hz，2H)，2.15 (m, 1H)，2.38 (m， 1H), 2.62-2.74 (m, 1H), 2.78-2.90 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.97 (dd, J= 10.94, 3.52 Hz, 3H), 4.08 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.43-7.58 (m, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+ = 463.3. 步驟B :氣化N-乙基-2-甲氧基-2-酮基乙銨
於〇°C下，使2-(第三-丁氧羰基（乙基）胺基）醋酸(500毫克， 2.46毫莫耳）溶於MeOH (10毫升）中。將（三甲基矽烷基）重氮 甲烷（3·69毫升，7.38毫莫耳）逐滴添加至正在攪拌之溶液中， 直到持續淡黃色為止。然後，將溶液於室溫下攪拌2〇分鐘。 蒸發溶劑。使殘留物溶於EtOAc中’並以飽和NaHC03水溶液、 鹽水洗滌’且以無水Nas SO#脫水乾燥。蒸發溶劑。接著， 將產物在1M HCl/AcOH (12.30毫升，12.30毫莫耳）中，於室溫 下擾拌2小時。蒸發溶劑。以謎洗務殘留物，並將謎傾析。 使產物在真空下乾燥（307毫克，81%)。iHNMR (400 MHz,甲 醇-D4)占 1.30 (t，J- 7.23 Hz, 3H)，3.10 (q，J= 7.16 Hz, 2H), 3·82 (s, 3H) 3.96 (s, 2H). 步驟C : N-乙基-N-{[9-甲基各(四氩-沉哌喃斗基）_2,3,4,9_四氩 -1H-吟唑-6-基]羰基}甘胺酸甲酯 133518 •82- 200908963
將9-甲基-3-(四氫_2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-叛酸 (100毫克，0.32毫莫耳）、HATU (H6毫克，0.38毫莫耳）及氯 化N-乙基-2-曱氧基_2-酮基乙銨（58.8毫克，0.38毫莫耳）在含 有N，N-一異丙基乙胺（0.139毫升，0.80毫莫耳）之DMF (8毫升） 中’於23 C下撥拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac 中，並以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以無水Na2S04 脫水乾燥。將產物藉急驟式層析純化，使用50% EtOAc/庚烷 至 100% EtOAc 之梯度液（130 毫克，99%)。1H NMR (400 MHz,甲 醇-D4) (5 1.10-U7 (m, 2H)，1.20 (d, 5_47 Hz, 2H)，1.38-1.49 (m，1H)， 1.53-1.62 (m, 3H), 1.77 (t, J= 13.67 Hz, 2H), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.37-3.47 (m, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.98 (dd, J= 1133, 3.52 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.16 (d, J= 8.98 Hz, 1H), 7.33 (d5 J= 8.20 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 413.28. 實例20 : Ν·乙基-Ν-(2·羥乙基）·9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氳 -1H-咔唑-6-羧醯胺
133518 • 83 · 200908963 在0°C下，於2-(乙胺基）乙醇（133毫克，1.49毫莫耳）、9-甲 基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧酸（156毫 克’ 0‘50毫莫耳）及DipEA (0·5毫升）在DMF (5毫升）中之溶液 内，添加HATU (228毫克，0.6毫莫耳）。將反應混合物於室 溫下挽拌2小時’並使溶劑濃縮。將產物藉預備逆相jjplc 純化’使用水中之乙腈梯度液20至50%，以提供標題化合 物，為白色固體（128毫克，67%)。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ 1.11 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.35-1.46 (m, 2H), 1.49-1.59 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 4H), 3.53-3.65 (m, 6H), 3.72-3.84 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 7.12 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+385.25. 實例21 : N-(3-(環丙胺基）-3-酮基丙基）_n，9-二甲基-3-(四氩-2H-喊喃-4-基）_2,3,4,9_四氫-1H-叶嗤-6-叛酿胺
在0°C下’於氣化3-(環丙胺基）_N_甲基_3_酮基丙烷小敍（178 毫克，1.00毫莫耳）、9-甲基_3_(四氫·2Η•旅喃冰基）-2,3,4,9-四氫 -1Η-咔唑-6-羧酸（156毫克，〇.5〇毫莫耳）及DIpEA (〇 5毫升）在 DMF (5毫升）中之溶液内，添加似切（228毫克，〇·6毫莫耳）。 將反應混合物於室溫下攪拌2小時，並使溶劑濃縮。將產物 藉預備逆相HPLC純化’使用水中之乙腈梯度液2〇至5〇0/〇， 133518 •84· 200908963 以提供標題化合物，為白色固體（8毫克，3.4%)。1H NMR (400 MHz,甲醇-D4) (5 0.47 (m, 2H)，0.68 (m，2H)，1.43 (m，2H)，1.52-1.61 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.82-2.89 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.37-3.46 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 7.12 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+483.3. 實例22 : Ν-(4·(環丙胺基）-4-酮基丁基）-N-乙基-9-甲基-3-(四氩-2H-旅味 -4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺
在〇 C下’於氣化4-(環丙胺基）乙基-4-酮基丁 -1-銨（206毫 克，995.56微莫耳）、9_甲基_3_(四氫_2H•喊喃斗基）_2,3,4,9_四氫 -1H-咔唑-6-羧酸（156毫克，497.78微莫耳）及DipEA (0·5毫升） 在DMF (5毫升）中之溶液内，添加(228毫克，〇6毫莫 耳）。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，並使溶劑濃縮。 將產物藉預備逆相HPLC純化，❹水中之乙料度液2〇至 50/。，以提供私題化合物，為白色固體（ιΐ8毫克，㈣）。1h 職（400 MHz，曱醇-D4) (m, 4H)，U1 (m，2H)，L25 (m， 1H), 1.46 (m, 2H), 1.57 (m, 3H), 1.77 (m, 3H)5 l 92 (m, 2H), 2.09-2.28 (m, 2H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 3.28-3.60 (m, 7H), 3.62 (s, 3H), 3.98 (dd, J= H.3, 3.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 133518 -85- 200908963 7.31 (d，J= 8.0 Hz，1H)，7.41 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+466.2. 實例23 : N-(4-(環丙胺基）-4-_基丁基）_N_甲基_9·甲基·3 (四氮_2H_哌味 -4·基）-2,3,4,9-四氣卡唾各叛酿胺
在0 C下’於氣化4-(環丙胺基）_Ν_甲基_4_酮基丁小銨（134毫 克’ 〇·7毫莫耳）、9-甲基_3_(四氫_2H_t派喃_4_基）_2,3,4,9_四氫-m_ 咔唑-6-羧酸（156毫克，0.5毫莫耳）及DIPEA (〇 5毫升）在DMp (5毫升）中之溶液内，添加HATU (228毫克，〇.6毫莫耳）。將 反應混合物於室溫下攪拌2小時，並使溶劑濃縮。將產物藉 預備逆相HPLC純化，使用水中之乙腈梯度液2〇至5〇%，以 k供仏通化合物’為白色固體（69毫克，31%)。1H NMR (400 MHz,甲醇-D4) 60.2-0.70 (m, 4Η)，1.43 (m, 2Η)，1.56 (m, 3Η), 1.76 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 2.09-2.28 (m, 2H), 2.31-2.42 (m5 1H), 2.65 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 3.03 (m, 3H), 3.28-3.60 (m, 5H), 3.62 (s, 3H), 3.97 (dd, J= 11.3, 3.5 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H)； MS (ESI) (M+H)+452.2913. 實例24 : N-(4-(甲胺基）-4-嗣基丁基）-N-甲基-9-甲基-3·(四氣底痛-4_ 基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶峻-6-叛酿胺 133518 -86- 200908963
在C下於氯化4_(甲私基）-N-甲基·4-酮基丁 _1_銨（176毫 克，1_0毫莫耳）、9-甲基_3_(四氫_2Η•喊喃_木基）_2,3,4,9_四氫_ιη_ 叶唾_6_竣酸（丨56毫克’ 〇.5毫莫耳）&DIpEA (Μ毫升）在〇Μρ (5毫升）中之溶液内，添加hatu (228毫克，〇 6毫莫耳）。將 反應混合物於室溫下攪拌2小時，並使溶劑濃縮。將產物藉 預備逆相HPLC純化，使用水中之乙腈梯度液2〇至5〇%，以 提供標題化合物’為白色固體（1〇4毫克，49%)。 MHz，甲醇-D4) (5 1.43 (m，2H)，1.56 (m，3H)，1.76 (m, 2H), 1.93 (m， 3H), 2.158 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.68 (m, 3H), 2.77-2.86 (m, 2H), 3.03 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.97 (dd, J= 11.3, 3.5 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+426.2757. v. 實例25 : N-(4-(乙胺基）-4-酮基丁基）-N-甲基-9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑_6_羧醯胺
在Ot下，於氣化4-(乙胺基）-N-甲基-4-酮基丁 -1-銨（185毫 克，1.5毫莫耳）、9-曱基-3-(四氫-2H-'派喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111- 133518 • 87· 200908963 卡坐_6_羧酸（156毫克，Ο.5毫莫耳）及DIPEA (0.5毫升）在DMF (5笔升）中之溶液内，添加HATU (228毫克，0.6毫莫耳）。將 應犯&物於至皿下授拌2小時，並使溶劑濃縮。將產物藉 預備逆相HPLC純化’使用水中之乙腈梯度液2〇至5〇%，以 提供標題化合物，為白色固體（143毫克，65%)。i H NMR (4〇〇 MHz, f S|-D4) δ 0.8-1.12 (m, 3Η), 1.43 (m, 2H), 1.52 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.93 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.9-3.25 (m, 5H), 3.3-3.60 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+440.2913. 實例26 : N-(4-(2_氟基乙胺基）_4_酮基丁基）_N_甲基_9•甲基_3-(四氩_2Η·喊 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-吟嗤-6-叛酿胺
在〇°C下，於氣化N-曱基-4-(2-氟基乙胺基）_4_酮基丁 -1-銨 (320毫克，1.5毫莫耳）、9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4_基）-2,3,4,9-
四氫-lH-咔唑-6-羧酸（156毫克，0·5毫莫耳）及DIPEA(0·5毫升） 在DMF (5毫升）中之溶液内，添加HATU (228毫克，0.6毫莫 耳）。將反應混合物於室溫下授拌2小時，並使溶劑濃縮。 將產物藉預備逆相HPLC純化，使用水中之乙腈梯度液2〇至 50% ’以提供標題化合物，為白色固體（的毫克，39%)。1H NMR 133518 • 88 · 200908963 (400 MHz，甲醇-D4) (5 1.43 (m，2H)，1.56 (m，3H)，1-76 (m，2H)，1.93 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 3.03 (m, 3H), 3.15-3.60 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.97 (dd, J= 11.3, 3.5 Hz, 2H), 4.1-4.5 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+458.2819. 實例27 3-環己基_9_甲基-6_【(4-甲基六氫比咬-l-基）擬基】-2,3,4,9-四氩 -1H-咔唑
步驟A: 3-環己基-9-甲基-6-丨(4-甲基六氫吡啶_1_基）叛基】_2,3,4,9_ 四氩-1H-叶峡
將氫化納（60毫克’ 1.5毫莫耳）添加至3-環己基_6-[(4-甲基 六虱峨°定-1-基）幾基]-2,3,4,9-四氫-1H-叶唆（120毫克，0.32毫莫 耳）（關於製備’參閱下文步驟B及C)在THF (1〇毫升）中之溶 液内。於室溫下授拌1小時’添加缺化甲燒（I%毫克，0.95 毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，以NaHC〇3 (5毫 升）使反應泮滅’以EtOAc (100毫升）稀釋，以水（1〇毫升）與 NaCl(10毫升）洗滌，然後以Na2S〇4脫水乾燥。使粗產物於矽 膠上藉MPLC純化，使用己烷/EtOAc (1:1)，獲得117毫克（94%) 133518 -89- 200908963 白色固體’為標題化合物。NMR (400 MHz，氯仿-D) δ 0.98 (d, J= 6.25 Hz, 3H), 1.03-1.43 (m, 10H), 1.50-1.73 (m, 5H), 1.75-1.90 (m, 5H), 2.03-2.17 (m, 1H), 2.34-2.48 (m5 1H), 2.60-2.73 (m, 1H), 2.75-3.01 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.56 (s, 1H) ； MS (APPI) (M+H)+= 393.2;對 C26H36N2〇3+ 0.25 MeOH之分析計算值：C, 78_71 ; H，9.31 ; N, 6_99 ;實測值：C, 78.73 ; H，9.30 ; N，7.02· 步称B · 3-環己基-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-6-叛酸
將二氧陸園（15毫升）與濃鹽酸（1.5毫升）中之4-肼基苯曱 酸（0.76克，5.0毫莫耳）與4-環己基環己酮（0.99克，5.5毫莫耳） 於回流下加熱過夜。在蒸發時，使殘留物溶於EtOAc (200毫 升）中，以水（2 X 20毫升）、NaCl (2 X 20毫升）洗滌，並以Na2 S04 脫水乾燥。於濃縮後，獲得1.67克褐色固體，將其直接使用 於下一步驟，無需進一步純化。MS (APPI) (M+H)+= 298.23. 步驟C : 3-環己基-6-[(4-甲基六氫吡啶-1-基）幾基】-2,3,4,9-四氫 -1Η-叶嗓
將DIPEA (0.65克，0.89毫升，5.0毫莫耳）添加至3_環己基 -2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧酸（0.83克，2.5毫莫耳）與4-甲基六氣 吡啶（0.50克’ 〇_60毫升，5.0毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶 133518 -90- 200908963 液内。攪拌20分鐘，於〇°c下添加HATU (1.43克，3_75毫莫 耳）。將混合物於室溫下攪拌過夜，以水（100毫升）使反應淬 滅，並以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。將合併之有機相以水(2 X 5〇 毫升）、NaCl(2x50毫升）洗滌，且以NadO4脫水乾燥。使粗 產物於矽膠上藉MPLC純化，使用己烷/EtOAc (1:1)，獲得0 54 克（57%)淡黃色固體，為標題化合物。NMR (400 MHz，氯 仿-D) 5 0.98 (d，J= 6.25 Hz，3H)，1.05-1.43 (m，11H)，1.58-1.74 (m，5H), 1.79 (d, J= 13.67 Hz, 5H), 1.99-2.14 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.67-3.09 (m, 4H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.80 (s, 1H). 實例28 3-環己基-9-乙基-6-[(4-甲基六氩吡咬-1-基）幾基ι_2,3,4,9·四氫 1Η·吟峻
( 按照關於實例27中之步驟Α之程序，使用THF (10毫升） 中之3-環己基-6-[(4-甲基六氫吡啶·μ基）幾基]_2,3,4,9-四氫-1乩 叶唾（120毫克，0.32毫莫耳）、氫化鈉（6〇毫克，ι·5毫莫耳） 及碘化乙燒（149毫克，0.95毫莫耳）^使粗產物於矽膠上藉 MPLC純化’使用己烷/EtOAc (1:1)，獲得1〇4毫克（81%)白色固 體’為標題化合物。1H NMR (400 MHz,氣仿-D) (5 0.98 (d，J= 6.25 Hz, 3H), 1.04-1.29 (m, 10H), 1.32 (t, J= 7.23 Hz, 3H), 1.59-1.73 (m, 5H), 1-74-1.89 (m, 5H), 2.03-2.15 (m, 1H), 2.42 (dd, J= 13.87, 8.40 Hz, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 2.75-3.00 (m, 4H), 4.02-4.14 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 133518 91 · 200908963 2H), 7.55 (s, 1H) ； MS (APPI) (M+H)+= 407.3 實例29 3-環己基-6-[(4-甲基六氩吡啶小基）幾基】_9-(甲磺醯基）_2 3 4 9_ 四氮-1H-叶嗅
广 按照關於實例27中之步驟A之程序，使用THF (10毫升） 中之3-環己基-6-[(4·甲基六氫吡啶-1·基）幾基]_2,3,4,9_四氫-1H-咔。坐（120毫克’ 0.32毫莫耳）、氫化鈉（60毫克，1.5毫莫耳） 及氯化甲炫績醯（73毫克，0.64毫莫耳）。使粗產物於；ε夕膠上 藉MPLC純化，使用CH2Cl2/EtOAc (5:1)，獲得67毫克（46%)白 色固體，為標題化合物。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ 0.99 (d， J= 6.64 Hz, 3H), 1.02-1.39 (m, 10H), 1.47-1.74 (m, 5H), 1.74-1.89 (m, 5H), 2.03-2.15 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.68-2.88 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.62-3.88 (m, 0.5H), 4.59-4.83 (m, 0.5H), 7.29 (dd, J= 8.59, 1.56 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.59 Hz, 1H) ； MS (APPI) (M+H)+= 457.3 ;對C26H36N203S+ 0.2 H20之分析計算值：C， 67.85 ; H，7.97 ; N，6.09 ;實測值：C，67.85 ; H，7.90 ; N，6.14. 實例30 3-環己基-9-(乙基磺醢基）-6-丨(4-甲基六氩吡啶-1-基）羰基】· 2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤 133518 •92- 200908963
按照關於實例27中之步驟A之程序，使用thf (1〇毫升） 中之3-環己基-6-[(4-甲基六氫吡啶心·基）幾基]_2 3,4,9·四氫·ιη· 咔唑（120毫克，0.32毫莫耳）、氫化鈉（6〇毫克，ι·5毫莫耳） 及氯化乙烷磺醯（82毫克，0.64毫莫耳）。使粗產物於石夕膠上 藉 MPLC 純化，使用 CH2Cl2/EtOAc (10:1)，獲得 80 毫克（53%)白 色固體，為標題化合物。1 H NMR (400 MHz，氣仿-D) 5 0.99 (d J= 6.25 Hz, 3H), 1.02-1.15 (m, 3H), 1.19 (t, J= 7.42 Hz, 3H), 1.22-137 (m, 5H), 1.46-1.73 (m, 5H), 1.74-1.92 (m, 5H), 2.03-2.16 (m, 1H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.66-3.07 (m, 4H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.21 (q, J= 7.42 Hz, 2H), 3.66-3.92 (m, 1H), 4.59-4.85 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.49 (d, J= 〇.78 Hz，1H)，7·95 (d, 8·59 Hz，1H) ; MS (APPI) (M+H)+= 471.3 ;對 C27H38N203S 之分析計算值：C，68.90 ; H，8.M ; N，5·95 ;實測 值：C, 68.73 ; H，7.80 : N，6·30. 實例31 3-環己基-N-【2-(環丙胺基）-2-酮基乙基】-N-甲基-9-(甲磺醯 基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺
步驟A: 3-環己基-N-丨2-(環丙胺基)-2-酮基乙基]-N-甲基-9-(甲磺 醯基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6_羧醯胺 133518 •93· 200908963
If ΐ' 按照關於實例27中之步驟A之程序，使用DMF (6毫升）中 之3-環己基-N-[2-(環丙胺基）-2-酮基乙基]_n_甲基_2,3,4,9_四氫 -1H-咔唑-6-羧醯胺（121毫克’ 0.30毫莫耳）（關於製備，參閱 下文步驟B)、氫化鈉（119毫克，3.0毫莫耳）及氯化甲烷磺醯 (340毫克，3.0毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉MpLC，使用 EtOAc，接著逆相HPLC，使用高pH管柱50-70% MeCN/H2 Ο純 化’獲得50毫克（34%)白色固體，為標題化合物。ijj NMR (400 MHz，甲酵-D4) 5 0.36-0.44 (m，1H)，0.48-0.58 (m，1H)，0.70 (dd，J=
10.55, 6.25 Hz, 2H), 1.02-1.39 (m, 6H), 1.44-1.72 (m, 3H), 1.74-1.92 (m, 4H), 2.03-2.19 (m5 1H), 2.26-2.45 (m, 1H), 2.58-2.88 (m, 2H), 3.02-3.18 (m, 7H), 3.89 (s, 1.5H), 4.13 (s, 1.5H), 7.30 (d, J= 8.59 Hz, 0.5H), 7.37 (d, J= 8.59 Hz, 0.5H), 7.50 (s, 0.5H), 7.61 (s, 0.5H), 7.95 (d, J= 8.59 Hz, 0.5H), 7.98 (d, J= 8.98 Hz, 0.5H) ； MS (APPI) (M+H)+= 486.2. 步称B · 3-環己基-N~[2-(環丙胺基)-2-網基乙基】甲基-2,3,4,9_ 四氫_1H-咔唑-6-羧醯胺
按照關於實例27中之步驟C之程序，使用DMF (10毫升） 中之3-環己基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧酸（〇·42克，1.25毫莫 耳）、N1 -環丙基-N2-甲基甘胺醯胺（0.24克，1.88毫莫耳）、DIPEA 133518 • 94- 200908963 (0_33克，0.44毫升’ 2.5毫莫耳）及hatu (〇 72克，丨89毫莫耳）。 使粗產物於矽膠上藉MPLC，使用EtOAc純化，獲得0.34克 (67%)無色樂：液’為標題化合物。lH nmr (4〇〇 ，氣仿_D) δ 0.51-0.60 (m, 2H), 0.76-0.87 (m, 2H), 1.01-1.44 (m, 6H), 1.54-1.74 (m, 2H), 1.74-1.90 (m, 4H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 4.03-4.16 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.02 (s, 1H) ； MS (APPI) (M+H)+= 408.29. 實例32 3-環己基-N-[2-(環丙胺基）_2-_基乙基】冬(異丙基磺醯基)_N_曱 基_2,3,4,9-四氫-1H-吟嗤-6-鼓斑胺
按照關於實例27中之步驟A之程序，使用DMF (6毫升）中 之3-環己基-N-[2-(環丙胺基）·2-酮基乙基]甲基-2,3,4,9-四氫 -1H-叶嗤-6-叛醯胺（121毫克，0.30毫莫耳）、氫化納（119毫克， 3_0毫莫耳）及乳化異丙基績酿(423毫克，3.0毫莫耳）。使粗 產物於石夕膠上藉MPLC ’使用EtOAc，接著逆相HPLC，使用 高pH管柱50-70% MeCN/H2 Ο純化’獲得53毫克（35%)白色固 體，為標題化合物。1H NMR (400 MHz，氯仿 _d) 6 0.49-0.61 (m， 2H), 0.74-0.90 (m, 2H), 0.99-1.38 (m, 11H), 1.44-1.63 (m5 4H), 1.64-1.90 (m, 3H), 2.03-2.15 (m, 1H), 2.25-2.45 (m, 1H), 2.62-2.94 (m, 3H), 3.05-3.23 (m, 4H), 3.35-3.58 (m, 1H), 3.94-4.21 (m, 2H), 6.62-6.79 (m, 1H), 7.32 (d, J= 9.37 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.81 Hz, 1H) ； MS 133518 •95· 200908963 (APPI) (M+H)+= 514.2. 實例33 N-乙基-9-甲基_N-(2-酮基-2-(四氫-2H-哌喃-4_基胺基）乙基）-3 (四氩-2H->痕痛-<4-基）-2,3,4,9_四氫-1H-叶·峻叛酿胺
在0C下’於9-曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫_出_ 咔唑-6·羧酸（63毫克，0.20毫莫耳）與DIPEA (1.0毫升）在DMp (2毫升）中之溶液内’添加HATU (114毫克，0.3毫莫耳）。於 室溫下1小時後，添加2-(乙胺基觸酸（22.80毫克，0.22毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著添加四氫_2H_ 哌喃_4_胺，HC1 (55.3毫克，ΟΛΟ毫莫耳）與HATU (II4毫克，〇_3 毫莫耳）。將反應混合物於室溫下再攪拌2小時，並使溶劑 濃縮。將產物藉預備逆相HPLC (高pH)純化，使用水中之乙 腈梯度液20至40%，N-乙基-9-甲基-N-(2-_基-2-(四氫-2H-味喝 -4-基胺基）乙基）-3-(四氫-2H-哌喃-4·基）-2,3,4,9-四氫-111-吟唾-6-羧醢胺（8.0 毫克，8.3%)。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4)占 ppm U9 (m, 3H), 1.38-1.48 (m, 3H), 1.56 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 2H), 3.37-3.49 (m, 6H), 3.62 (s, 3H), 3.89 (m, 3H), 3.97 (m, 3H), 4.09 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H). MS (ESI) (M+H)+482.2. 實例34 N-乙基-9-甲基_N-(2-_基-2-((S)-四氫咬鳴-3-基胺基）乙基)-3-(四 133518 -96- 200908963 氮·2Η-^味·4·基）-2,3,4,9·四氫_1H-吟峰_6_叛斑胺
在0°C下，於9-甲基-3-(四氫_2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H- 咔唑-6-羧酸（63毫克，0.20毫莫耳）與DIPEA (1,〇毫升）在DMF (2宅升）中之》谷液内’添加HATU (114毫克’ 0.3毫莫耳）。於 室溫下1小時後’添加2-(乙胺基赠酸（22.80毫克，〇·22毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著添加（s)_四氫 呋喃-3-胺（35.0毫克，0.40毫莫耳）與HATU (114毫克，〇.3毫莫 耳）。將反應混合物於室溫下再攪拌2小時，並使溶劑濃縮。 將產物猎預備逆相HPLC (南pH)純化，使用水中之乙腈梯度 液20至40%，N-乙基-9-甲基-N-(2-酮基-2-((S)-四氫呋喃-3-基胺 基）乙基）-3-(四氫-2H-'派°南-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶坐_6_叛醯胺 (8.0 毫克 ’ 8.5%)。1 H NMR (400 MHz,甲醇-D4) 5 ppm 1.14 (m，3Η), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.76 (m, 3H), 1.84 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.97 (dd, J= 10.94, 3.52 Hz, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.30 (d, J= 7.81 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H). MS (ESI) (M+H)+468.2. 實例35 N-乙基-9-甲基_N-(2-酮基-2-((R)-四氫呋喃-3-基胺基）乙基>3_(四 氩-2H-旅喃-4-基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧醯胺 133518 -97- 200908963
(35.0毫克，0.40毫莫耳）與HATU (114毫克，〇_3毫莫耳）。將 反應混合物於室溫下再搜拌2小時’並使溶劑濃縮。將產物 藉預備逆相HPLC (咼pH)純化，使用水中之乙腈梯度液2〇至 40%，N-乙基-9-甲基-N-(2-酮基-2_((R)_四氫呋喃_3_基胺基）乙 基）-3-(四氫-211_'派喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-11^-叶唾-6-叛醯胺（9.〇毫 克 ’ 9.6%)。4 NMR (400 MHz,甲醇-D4) (5 ppm 1.14 (m, 3H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.76 (m, 3H), 1.84 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.97 (dd, J= 10.94, 3.52 Hz, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.30 (d, J= 7.81 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H). MS (ESI) (M+H)+468.2.對（C2 5 H3 6 N2 03 +H)+ 之 HRMS 計算值，468.2857 ;實測值，468.2856. 實例36 N-乙基-9-甲基·Ν-(2-(環氧丙烷-3-基胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氩 -2Η·<痕喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺 133518 -98· 200908963
在0C下，於9_甲基_3-(四氫-2H-哌喃_4_基p，3,4,9,氫_lH_ 咔唑-6·羧酸（63_0毫克，0.20毫莫耳）與〇11^八（1〇毫升）在 (2毫升）中之溶液内，添加HATU (114毫克，〇·3毫莫耳）。於 室溫下1小時後，添加2-(乙胺基）醋酸（22.80毫克，0 22毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著添加環氧丙 烷-3-胺，HC1 (44.0毫克，〇.4〇毫莫耳）與似几（m毫克，〇 3毫 莫耳）。將反應混合物於室溫下再攪拌2小時，並使溶劑濃 縮。將產物藉預備逆相HPLC純化，使用水中之乙腈梯度液 30至50/ό，及藉南pH HPLC (20-40)再一次純化，以提供標題 化合物N-乙基-9-甲基-N-(2-(環氧丙烷-3-基胺基）-2-酮基乙 基）-3-(四氫-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-6-缓酿胺（34.0 毫克，37.3%)。4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) (5 ppm UO-1.22 (m, 3H), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.47-1.57 (m, 3H), 1.73 (t, J= 12.11 Hz, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 3.32-3.43 (m, 3H), 3.43-3.60 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.96 (dd, J= 11.33, 3.12 Hz, 2H), 3.90-4.20 (m, 2H), 4.35-4.65 (m, 2H), 4.78-5.0 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+454.2 實例37 2*基-N-(4-經丁基）-9-甲基-3-(四氮-2H-旅鳴-4-基）-2,3,4,9·四氮 •1Η-咔唑-6-羧醆胺 133518 -99· 200908963
在〇°C下，於4-(乙胺基）丁小醇（47.1毫克，0.40毫莫耳）' 9- 甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4_基）-2,3,4,9-四氫-出-咔唑-6-羧酸（63.0毫 克’ 0.20毫莫耳）及DIPEA (0.3毫升）在DMF (2毫升）中之溶液 内’添加HATU (114毫克，〇·3毫莫耳）。將反應混合物在室 溫下攪拌2小時，並使溶劑濃縮。將產物藉預備逆相hplc 純化’使用水中之乙腈梯度液30至50%，以提供標題化合
物Ν-乙基-Ν-(4-羥丁基）_9_曱基-3-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四 氫-1Η-咔唑-6-羧醯胺（52.0毫克，62.7%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz,甲醇-D4) <5 ppm 1.12 (m，2Η)，1.26 (m，2Η)，1.34-1.45 (m， 2H), 1.54 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.74 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.34-3.6 (m, 8H), 3.61 (s, 3H), 3.98 (d, J= 8.20 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H)； 對（C25H3 6N2 〇3 +H)+ 之 HRMS 計算值，413.2799;實測值，413.279L 實例38 N-(2_(|l基甲胺基）-2-嗣基乙基)-N-乙基斗甲基_3_(四氣_211_喊 味-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶·嗤-6_叛酿胺
Μ HVj 在0°C下’於N-(氰基甲基）-2-(乙胺基）乙醯胺三氟醋酸（153 毫克，0.60毫莫耳）、9-曱基-3-(四氫-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 133518 -100- 200908963 -1H-咔唑-6-羧酸（94毫克，0.30毫莫耳）及DIPEA (〇 5毫升）在 DMF (3毫升）中之溶液内，添加hatu (228毫克，〇 6毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下授拌2小時，並使溶劑濃縮。將產物 藉預備逆相HPLC純化，使用水中之乙腈梯度液3〇至5〇0/〇， 以提供N-(2-(氰基甲胺基）-2-酮基乙基）_N_乙基_9_甲基士(四農 -2H-旅喃_4_基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-竣醯胺（ΐ4·〇毫克， 10.7%)，為白色固體：iH NMR (400 MHz,甲醇-D4) 5 ppm 1.16 (m, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.54 (m, 3H), 1.75 (t, J= 12.11 Hz, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.32-3.60 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.96 (d, J= 8.59 Hz, 2H), 4.17 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.30 (d, J= 7.81 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+437.3 ； 實例39 N-(2-(環丙胺基）-2-嗣基乙基）_N-乙基-3-(四氩-2H-嗓喃-4-基）_ 2,3,4,9-四氩-1H-味峻-6-叛醯胺
在〇 C下’於氯化2-(環丙胺基）-N-乙基-2-酮基乙銨（1〇7毫 克’ 0.60毫莫耳）、3-(四氫-2H-«派喃斗基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑 -6-羧酸(90毫克，〇.3〇毫莫耳）及DIpEA (〇 5毫升）在DMp (3毫 升）中之溶液内，添加HATU (19〇毫克，〇 5毫莫耳）。將反應 混合物在室溫下攪拌2小時，並使溶劑濃縮。將產物藉預備 逆相HPLC純化，使用水中之乙腈梯度液3〇至5〇%，以提供 標題化合物N-(2-(環丙胺基>2__基乙基）_N_乙基·3_(四氫_2H_ 133518 200908963 哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺（26.0毫克，20.42%)， 為白色固體。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) ά ppm 0.4-0.6 (m，2H), 0.70 (m, 2H), 1.14 (m, 3H), 1.38-1.50 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.71-2.83 (m, 3H), 3.37-3.48 (m, 4H), 3.90-4.12 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s，1H);對（C2 5 H3 3 N3 03 +H)+ 之 HRMS 計算值，424.2595 ;實測值， 424.2594. 實例40
N-((S)-l-(2-氟基乙胺基）_1_酮基丙烷_2_基）_N，9_二甲基·3_(四氩 -2Η-喊喃-4-基）_2,3,4,9_四氩-1Η-咔唑-6-叛酿胺
在〇°C下’於氣化（S)-l-(2-氟基乙胺基）-Ν-曱基-1-酮基丙烷-2-錢（111毫克’ 0.60毫莫耳）、9-曱基-3-(四氫-2Η-旅喃-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧酸（94毫克，0.30毫莫耳）及DIPEA (0.5毫升） 在DMF (3毫升）中之溶液内，添加HATU (228毫克，0.6毫莫 耳）。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，並使溶劑濃縮。 將產物藉預備逆相HPLC純化，使用水中之乙腈梯度液30至 50% ’以提供標題化合物N_(⑻-μρ氟基乙胺基）小嗣基丙烷 -2-基）-N，9-二曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1沁咔唑-6-綾酿胺（18.0毫克，13.5%)，為白色固體。1h NMR (400 MHz，曱 醇-D4) 5 ppm 1.42 (m，5H)，1.49-1.59 (m, 3H), 1.75 (m，2H)，2.14 (m， 1H), 2.37 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.35-3.45 133518 -102- 200908963 (m, 2H), 3.47 (t, J= 4.88 Hz, 1H), 3.54 (t, J= 4.88 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.96 (dd5 J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 4.40 (t, J= 5.08 Hz, 1H), 4.52 (t, J= 5.08 Hz, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+ 444.2 ;對（C2 5 H3 4 FN3 03 +H)+ 之 HRMS 計 算值，444.2657 ;實測值，444.2662. 實例41 N-((S)-l-(環丙胺基）-1-明基丙统_2_基）·ν，9·二甲基_3_(四氫_2H-哌喃_4_基）_2,3,4,9·四氩-1H·咔唑-6-羧醢胺
在0 C下，於氣化（(S)-l-(環丙胺基）-Ν-曱基-1-酮基丙烧-2-鈹 (107 毫克 ’ 0.60 毫莫耳）、9-f 基-3-(四氫-2Η-<派喃-4-基)-2,3,4,9- 四氫-lH-咔唑-6-羧酸（94毫克，0·30毫莫耳）及DIPEA(0.5毫升） 在DMF (3毫升）中之溶液内，添加hatu (228毫克，〇 6毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下搜拌2小時，並使溶劑濃縮。 將產物藉預備逆相HPLC純化’使用水中之乙腈梯度液3〇至 5〇% ’以提供標題化合物N-((S)-l-(環丙胺基）·1-酮基丙烷-2-基）·Ν，9-二甲基_3-(四氫-2Η-旅喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧 酿胺（75毫克’ 57%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz,曱醇 -D4) 5 ppm 0.51 (m, 2H), 0.68-0.75 (m, 2H), 1.41 (m, 5H), 1.54 (m, 3H), 1-75 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.97 (dd, J= 11.13, 3.32 Hz, 2H), 4.56 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 133518 •103- 200908963
1.95 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+438.3•對（C36H35N3〇3+H)+之 HRMS 計算值，438.2751 ;實測值，438.2746. 實例42 Ν-(4·(環丙胺基）-4-酮基丁基）-9-曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4_基）_ 2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺
步驟A : N-(4-(環丙胺基）_4_酮基丁基）-9-甲基-3-(四氫-2H-嗓喃 -4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-17卡嗤-6-叛酿胺
在〇°C下，於氯化4-(環丙胺基）-4-酮基丁 -1-銨（179毫克，1.00 毫莫耳）、9_甲基-3-(四氫-211-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧酸（157毫克，〇.5〇毫莫耳）及DIPEA (0.5毫升）在DMF (5毫升） 中之溶液内，添加HATU (228毫克，0.6毫莫耳）。將反應混 合物在室溫下攪拌2小時，並使溶劑濃縮。使殘留物溶於 EtOAc中，且以、鹽水洗滌，及以無水硫酸鈉脫 水乾燥。將產物藉預備逆相HPLC純化，使用水中之乙腈梯 度液30至50Χ»，以提供標題化合物，為白色固體（沾毫克， 犯z，甲醇-D4) 5 ppm 0.45 (m，2H)，0.66 (m， 1.51-1.61 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 31%)。NMR (400 MHZ， 2H)，1.37-1.49 (m，2H)，l.51· 2H), 2.13-2.24 (m5 3H), 2.42 (m, 1H), 2.70 (m, 1H)5 2.80-2.89 (m, 2H), 133518 -104- 200908963 3.35-3.50 (m, 5H), 3.62 (s, 3H), 3.98 (dd, J= 11.3, 3.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H)； MS (ESI) (M+H)+438.3. 步驟B:氣化4-(環丙胺基）-4-酮基丁小銨
在〇°C下，於環丙基胺（1.14克，20毫莫耳）、4-(第三-丁氧 叛基胺基）丁酸(2.030克’ 9.99毫莫耳）及DIPEA (3毫升）在DMF (30毫升）中之溶液内，添加hatu (4 56克，12毫莫耳）。將反 應混合物在室溫下攪拌2小時，並使溶劑濃縮。使殘留物溶 於EtOAc中，且以NH4〇H (2N)、鹽水洗滌，及以無水硫酸鈉 脫水乾燥。移除溶劑，提供殘留物，使其溶於5〇毫升 HCl/AcOH中，並於室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑，而得所要 之產物，將其直接使用於下一步驟。 實例43
N-(H環丙基胺甲酿基)環丙基)_N，9二曱基_3(四氩_2h_嗓喃_4_ 基）_2,3,4,9-四氩_ih-咔唑_6_羧醯胺
在0 C下，於氯化ι_(環丙基胺甲醯基）_N_甲基環丙銨ο%毫 克’ 1.00毫莫耳）、9-甲基·3_(四氫_2Η♦南_4_基似从四氫必 ㈣錢酸（157毫W5〇毫莫耳）及D腿（〇5毫升）在獅 (5毫升）_之溶液内，添加HATU(228毫克，0.6毫莫耳）。將 反應現合物在室溫下授拌2小時，並使溶劑濃縮。將產物藉 133518 •105· 200908963 預備逆相HPLC純化’使用水中之乙腈梯度液30至50%，以 提供標題化合物’為白色固體（7毫克，3%)。1 H NMR (400 MHz， 甲醇-D4) (5 ppm 0.71 (m, 2H)，0.78 (m，2H)，1.13 (m，1H)，1.32-1.36 (m， 2H), 1.38-1.49 (m, 4H), 1.57 (m, 3H), 1.73-1.82 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.98 (dd, J= 11.3, 3.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+450.2. 實例44 义(2-氟基乙基）-9-甲基-3-(四氫_211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醢胺
在〇°C下’於氣化2-氟基乙銨（199毫克，2.00毫莫耳）、9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9四氫-1H-咔唑-6-羧酸（313毫 克’ 1.00毫莫耳）及DIPEA (0.8毫升）在DMF (8毫升）中之溶液 内’添加HATXJ (456毫克’ 1.2毫莫耳）。將反應混合物在室 溫下攪拌2小時’並使溶劑濃縮。將產物藉預備逆相HpLC 純化’使用水中之乙腈梯度液20至50%，以提供標題化合 物，為白色固體（268毫克，75%)。1 H NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 1.34-1.45 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.63 (t, J= 5.27 Hz, 1H), 3.69 (t, J= 5.27 Hz, 1H), 3.96 (dd, J= 10.94, 3.91 Hz，2H)，4.48 (t，J= 5.08 Hz，1H)，4.60 (t, 5.27 Hz，1H), 7.27 133518 -106- 200908963 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 8.59, 1.95 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 1.56 Hz, 1H)； MS (ESI) (M+H)+359.2135. 實例45 N-乙基-N-(4-(2-氟基乙胺基)-4-8¾基丁基)-9-甲基-3-(四氩-2H·'痕 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺
在0C下，於氣化N-乙基-4-(2-氟基乙胺基）-4-酮基丁 -1-錄 (213毫克，1.00毫莫耳）、9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧酸（157毫克，0.50毫莫耳）及DIPEA (0.5毫 升）在DMF (5毫升）中之溶液内，添加HATU (228毫克，0.6毫 莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，並使溶劑濃縮。 將產物藉預備逆相HPLC純化，使用水中之乙腈梯度液20至 50%，於三次後’提供標題化合物N-乙基-N-(4-(2-氟基乙胺 基）-4-酮基丁基）-9-甲基-3-(四氫-2H-旅喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺（22.86%)，為白色固體（54毫克）。4 NMR (400 MHz,曱酵-D4) (5 ppm 1.05-1.31 (m，3H)，1.35-1.46 (m，2H)，1.48-1.58 (m, 3H), 1.74 (t, 12.50 Hz, 2H), 1.80-2.08 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 3.15-3.60 (m, 8H), 3.50 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.96 (dd, J= 10.94, 3.52 Hz, 2H), 4.10-4.50 (m, 2H)，7.08 (d，J= 8.20 Hz，1H), 7.30 (d，J= 8.20 Hz, 1H)，7.41 (s，1H); MS (ESI) (M+H)+472.2. 實例46 133518 -107- 200908963 ^明基丙烷-2-基）-]y，9-二甲基_3·(四氫 2Η-哌味斗基）四氫视咔嗤錢醢胺
將HATU(55.8毫克，〇·15毫莫耳）與2_氣基乙胺鹽酸鹽⑴.^ 毫克0.11笔莫耳）在〇C下’慢慢地添加至（2r)-2_(n，9_二甲基 N-((R)-1-(2-氟基乙胺基）小萌其 ξ- \y
-3-(四氫-2H·哌喃冰基）_2,3,4,9_四氫_1H-咔唑_6·羧醯胺基）丙酸 (45毫克，0.11毫莫耳）與NN•二異丙基乙胺（〇〇59毫升，〇34 毫莫耳）在DMF (0.896毫升）中之溶液内。將反應混合物於室 溫下攪拌4小時。然後，於真空中移除溶劑，以提供粗製化 合物’為黃色油。使N-((R)-l-(2-氟基乙胺基基丙烷冬基）_ N，9-二甲基-3-(四氫·2Η-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯 胺（66.2%)藉預備-LCMS逆相，使用低pH 40-60% ACN/水系統 純化。1H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 ppm 1.36-1.50 (m, 7Η)，1.50-1.64 (m, 5H), 1.77 (t, J= 13.28 Hz, 2H), 2.10-2.23 (m, 1H), 2.29-2.47 (m, 1H), 2.59-2.75 (m, 1H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.37-3.47 (m, 2H), 3.49 (t, J= 4.88 Hz, 1H), 3.56 (t, J= 4.88 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.98 (dd, J= 11.33, 3.91 Hz, 2H), 4.42 (t, J= 4.88 Hz, 1H), 4.54 (t, J= 5.08 Hz, 1H), 7.11-7.25 (m，1H); [M+H]+計算值=444.2657, [M+H]+發現值= 444.2670. 實例47 N-((R)_l-(乙胺基）-1-酮基丙烷-2-基）-N，9-二甲基-3-(四氫-2H-哌 133518 -108- 200908963 蜂-4-基）_2,3,4,9·四氫-1H-叶嗅-6-叛酿胺
將HATU (71.8毫克，0.19毫莫耳）與乙胺鹽酸鹽（15.39毫克， 〇·19毫莫耳）在0°C下，慢慢地添加至（2R)-2-(N，9-二甲基-3-(四 氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺基）丙酸（37.6毫 克，0.09毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（0.049毫升，0_28毫莫耳） 在DMF (0.749毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪 拌過夜。然後，於真空中移除溶劑，以提供粗製化合物， 為黃色油。使N-((R)-l-(乙胺基）-1-酮基丙烷-2-基）-N，9-二甲基 -3-(四氫-2H-味喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺（71.5%)藉 預備HPLC逆相，使用低pH 60-80% ACN/水系統純化。1H NMR (400 MHz, CD3OD-D4) δ ppm 1.14 (t, J= 7.03 Hz, 3H), 1.36-1.51 (m, 6H), 1.51-1.66 (m, 4H), 1.71-1.86 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.32-2.47 (m, 1H), 2.63-2.78 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.38-3.51 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.99 (dd, J= 11.33, 2.34 Hz, 2H), 7.14-7.26 (m，1H)，7.30-7.38 (m，1H)，7.47-7.58 (m, 1H) ; [M+H]+ 計算值= 426.2751, [M+H]+ 發現值=426.2749. 實例48 N-已基-N-(2-經丙基）-9-甲基-3-(四氫-2H-喊痛_4-基)-2,3,4,9-四氫 -1H-咔唑-6-羧醯胺 133518 •109· 200908963
OH〆1 步麻A. N_乙基部·經丙基）9甲基各（四氮扭_嗓唾_4· 基）-2,3,4，1四氫·m_咔唑6羧醢胺
OH ^ 使乙基斗曱基_叫酮基乙基叫四氮_況_喊喃斗基） 2,3,4,9-四氫_1H_叶0金领酿胺（赃7毫克，〇.27毫莫耳）在τηρ %毫升）中之溶液冷卻至獄。慢慢添加τΗρ中之氣化甲基 鎂（〇.136毫升，〇·41毫莫耳）（3M)，並將反應混合物攪拌2小 時，然後，使混合物慢慢地達到室溫。14小時後，過濾反 應混合物，及在真空中蒸發溶劑。使N•乙基_N_(2_羥丙基）_9_ 甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H·咔唑-6-羧醯胺（21.4 毫克’ 16%)藉預備HPLC逆相，使用低pH 4〇-600/。ACN/水系統 純化。4 NMR (4〇〇 MHz，CD3OD-D4)占 ppm 0.88-1.00 (m, 1H)， 1.02-1.16 (m, 2H), 1.18-1.31 (m, 3H), 1.35-1.50 (m, 3H), 1.51-1.63 (m, 3H), 1.78 (t, J= 13.67 Hz, 2H), 2.11-2.24 (m, 1H), 2.33-2.46 (m, 1H), 2.62-2.77 (m, 1H), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.32-3.55 (m, 6H), 3.59-3.68 (m, 3H), 3.99 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 4.08-4.26 (m, 1H), 7.08-7.22 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+399.4. 333518 -110- 200908963 步驟B. N-乙基·N_(2_羥乙基）斗甲基_3_(四氫_2H哌喃_4基》 2,3,4,9-四氫-1H-味哇-6_缓酿胺
將HATU (485毫克’ 1_28毫莫耳）與2-(乙胺基）乙醇（0.124毫 升’ 1.28毫莫耳）在〇°c下，慢慢地添加至9_甲基_3_(四氫_2H_ 11 底喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1}1-叶嗤-6-缓酸(200毫克，〇.64毫莫耳） 與N，N-二異丙基乙胺（0.334毫升，1.92毫莫耳）在DMF (6.877毫 升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。然後， 於真空中移除溶劑，以提供粗製化合物，為黃色油。使N_ 乙基-乂(2-羥乙基）-9-曱基_3-(四氫-211-哌喃_4-基）-2,3,4,9-四氫 -1H-咔唑-6-羧醯胺（179毫克，56.2%)藉預備HPLC逆相，使用 低 pH 50-70% ACN/ 水系統純化。1H NMR (400 MHz，CD3 OD-D4) δ ppm 1.04-1.32 (m, 3H), 1.30-1,47 (m, 2H), 1.46-1.59 (m, 3H), 1.74 (t, J= 13.67 Hz, 2H), 2.07-2.17 (m, 1H), 2.35 (dd, J= 15.23, 7.81 Hz, 1H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.76-2.86 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.45-3.57 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.61-3.71 (m, 2H), 3.75-3.88 (m, 1H), 3.97 (dd, 11.13, 4.10 Hz, 2H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H)； MS (ESI) (M+H)+385.4. 步驟C. N-乙基-N-(2-羥乙基）-9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）· 2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧醯胺 133518 -111- 200908963
將500.0毫克4A分子篩在無水DCM (2 〇48毫升）、n_乙基 -N-(2-經乙基）-9_甲基_3-(四氫_2H_哌喃·4_基⑷妙四氫-出咔 唑-6-羧醯胺（100.0毫克，〇·26毫莫耳）及4_甲基嗎福啉斗氧化 物（76毫克，0.65毫莫耳）（20.0毫升）中攪拌3〇分鐘。然後添 加過釕酸四丙基銨（4.57毫克，〇.〇1毫莫耳）。在室溫下攪拌4 小時後，過遽反應混合物，並在真空中蒸發溶劑。使Ν_乙 基-9-甲基-Ν-(2-酮基乙基）-3-(四氫-2Η-哌喃-4-基）_2,3,4,9_四氫 -1H-咔唑-6-羧醯胺（56_3毫克，56.6%)藉急驟式管柱，以DCM/ MeOH純化，以提供標題化合物，為油狀物。ms (ESI) (M+H)+383.3. 實例49 N-(2-(2-氰基乙胺基酮基乙基)_N_乙基_9_(乙基磺醯基)_3 (四 氩-2H-»痕喃基）_2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧醮胺
在〇°C下’於9-(乙基磺醯基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基 氫 -1H-咔唑 -6-羧酸 （in 毫克， 0.30 毫莫耳 ） 與 DIPEA (1.0 毫 升）在DMF (2毫升）中之溶液内，添加HATU (125毫克，0.33 毫莫耳）。於室溫下1小時後，添加2-(乙胺基）醋酸（33.9毫 133518 -112- 200908963 克，0.33毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接 著添加3-胺基丙腈（41.9毫克，0·60毫莫耳）與HATU (125毫克， 0.33毫莫耳）。將反應混合物於室溫下再攪拌2小時，並使 溶劑濃縮。將產物藉預備逆相HPLC (高pH)純化，使用水中 之乙腈梯度液20至40% ’以提供N-(2-(2-氰基乙胺基）_2_酮基乙 基）-N-乙基-9-(乙基續醯基）-3-(四氫-2H-I1底喘-4-基）-2,3,4,9-四氣 -1H-咔唑-6-羧醯胺（66.0 毫克，41.8%)。1 H NMR (400 MHz,甲醇 -D4) δ ppm 1.12 (m, 5H), 1.23 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.56 (m, 3H), 1.71-1.81 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.83 (m5 2H), 3.14 (m, 1H), 3.26-3.36 (m, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.98 (m 3H), 4.17 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.63 (m, 0.5H), 7.97 (m, 1H), 8.43 (m, 1H).對（c2 7 H3 6 N4 05 S + H)+ 之 HRMS 計算值，529.24792;實測值， 529.24811. 實例50 步称A : (3S)-N_環丙基·1·(9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9- ®氩-1H-咔唑-6·羰基）六氫吡啶_3_羧醯胺
使（3S)-l-(9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫卡唾 -6-羰基）六氫ρ比啶-3-羧酸乙酯（14〇毫克，〇·3ΐ毫莫耳）溶於含 有氫氧化鋰（0.619毫升’ 〇_62毫莫耳）（1Μ)之二氧陸園（8毫升） 中，並於23 C下攪拌3小時《蒸發溶劑。使殘留物溶於含有 133518 -113- 200908963 Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.135毫升’ 0.77毫莫耳）之DMF (8.00毫升） 中。添加HATU (141毫克，0.37毫莫耳）與環丙基胺（〇〇26毫升， 0.37毫莫耳），且將溶液於23°C下攪拌1小時。蒸發溶劑。使 殘留物溶於EtOAc中，並以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗蘇， 且以無水Na2 S04脫水乾燥。將產物藉逆相hplc，使用 50-70°/〇B純化，及凍乾。產量：85毫克（59%)(純化：Gilson系 統，裝有Luna C-18管柱，250 X 50毫米，I5u流動相：A: H20， 具有0·05°/。TFA v/v ; B : CH3 CN ; 55毫升/分鐘，30分鐘操作， 室温）：1 H NMR (400 MHz,甲醇-D4)占 0.45 (s，2H)，0·67 (s, 2H)， 1.34-1.49 (m, 3H), 1.50-1.62 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.29-2.44 (m, 2H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.76-2.91 (m, 2H), 3.12 (s, 1H), 3.35-3.47 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.97 (dd, J= 10.94, 3.52 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 7.12 (dd, J= 8.40, 1.76 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 1.17 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 464.2. 步称 B : (3S)-l-(9_ 甲基-3-(四氫-2H-«痕喃-4-基）-2,3,4,9-四氫·1Η-^ 唑-6-羰基）六氳吡啶·3-铋赭Λ瞄
將9-甲基-3-(四氫-2Η-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-叶唑-6-竣酸 (100毫克’ 0.32毫莫耳）、HATU (146毫克，0.38毫莫耳）及 六氫菸鹼酸乙酯（0_059毫升，〇·38毫莫耳）在含有Ν,Ν-二異丙 基乙胺（0.083毫升，0.48毫莫耳）之DMF (5毫升）中，於室溫 133518 -114· 200908963 下攪拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於EtOAc中，並以飽 和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以無水Na2 S04脫水乾燥。 將產物藉急驟式純化，使用20-80% EtOAc/庚烷梯度液。產量： 140 毫克（97%) ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 1.05-1.15 (m，2H), 1.21- 1.36 (m, 3H), 1.40-1.53 (m, 4H), 1.56-1.75 (m, 4H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.69-2.85 (m, 2H), 3.01 (t, J= 10.74 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 3.22- 3.31 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.86 (dd, J= 10.94, 3.52 Hz, 2H), 3.96-4.05 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 1.17 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 453.30. 實例51 (38)"^-環丙基-1-(9-甲基-3-(四氣-211-'7底味-4-基）-2,3,4,9-四氮-111-咔唑-6·羰基）六氫吡啶-3-羧醯胺（異構物1與2)
將（3S)-N-環丙基-1-(9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 -1H-咔唑-6-羰基）六氫吡啶-3-羧醯胺（80毫克，0.17毫莫耳）藉 對掌性HPLC分離。對掌性純化：Gilson系統，裝有Chiracel AD 管柱，5公分内徑X 50公分長度，20u，使用20%異丙醇/己 烷’具有0.1%二乙胺v/v ; 1〇〇毫升/分鐘，60分鐘操作，室 溫。對掌性分析HPLC : ChiraPak AD管柱，20%異丙醇/己烧， 1毫升/分鐘，30分鐘操作，25°C 產量：異構物1 : 35毫克（44%) 133518 -115- 200908963 異構物2 : 40毫克（50%) 異構物 1 : 1 H NMR (400 MHz,甲醇-D4) 5 0.45 (s，2H)，0.68 (s, 2H), 1.35-1.49 (m, 3H), 1.50-1.64 (m, 4H), 1.76 (t, J= 12.89 Hz, 4H), 1.85- 1.97 (m, 1H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.30-2.44 (m, 2H), 2.57-2.74 (m, 1H), 2.83 (t, J= 14.45 Hz, 2H), 3.06-3.20 (m, 1H), 3.35-3.49 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.98 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 7.12 (dd, J= 8.59, 1.56 Hz，1H)，7.31 (d，J= 7.81 Hz，1H), 7.46 (d, J= 1.17 Hz, 1H);對掌性 HPLC k' = 4.88 ; MS (ESI) (M+H)+= 464·2 ;精確質量： (M+H) = 464.290. 異構物 2 : 1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 0.44 (s，2H), 0.67 (s， 2H), 1.35-1.49 (m, 3H), 1.50-1.65 (m, 4H), 1.76 (t, J= 13.48 Hz, 4H), 1.86- 1.96 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.30-2.44 (m, 2H), 2.61-2.74 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 3.36-3.49 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.97 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 7.12 (dd, J= 8.59, 1.56 Hz，1H)，7.31 (d，J= 8.20 Hz, 1H), 7.45 (d，J= 1.17 Hz, 1H);對掌 性 HPLC k’ = 6.34 ; MS (ESI) (M+H)+= 464.2 ;精確質量：（M+H)= 464.292. 實例52 (R)-N，9-二甲基-N-(4-(甲胺基）-4-酮基丁基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺與（S)-N，9-二曱基·Ν-(4-(曱胺 基）-4-嗣基丁基）-3-(四氮-2H-**辰味-4-基）-2,3,4,9-四氮-1H-叶嗤 羧醯胺 N，9-二甲基-N-(4-(甲胺基）-4-酮基丁基）-3-(四氫-2H-哌喃 基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺（80毫克，0.19毫莫耳）之對 133518 •116- 200908963 掌14刀離係按下述進行：Giis〇n系統，裝有chiraeei AD管柱， 5公分内杻X 50公分長度，20u，使用45% EtOH/己烷，具有 〇·1% 一乙胺v/v ; 100毫升/分鐘，6〇分鐘操作，室溫。對掌 性分析HPLC : ChiraPak AD管柱，40% EtOH/己烷，1毫升/分 鐘’ 30分鐘操作，25°c。 (R)_N，9-二甲基·Ν_(4-(甲胺基）-4-酮基丁基）-3-(四氫-2H-哌喃 -4-基）-2,3,4,9-四氫_1H_咔唑·6_羧醯胺（異構物1，3〇毫克， 37.5%)：
1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) (5 1.37-1.50 (m, 2H)，1.52-1.61 (m， 3H), 1.77 (t, J= 12.70 Hz, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.96 (s, 2H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.64-2.73 (m, 2H), 2.79-2.90 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.36-3.47 (m5 3H), 3.55 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.98 (dd, J= 10.94, 3.52 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.46 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 426.2 ;對掌性 HPLC k，= 3,20. 再結晶作用： 於室溫下，使（R)-N，9-二甲基-N-(4-(甲胺基）_4_酮基丁 基）-3-(四虱-2H-喊。南·‘基）-2,3,4,9-四氫-iH-p卡啥_6_缓酿胺（〇·98 克，2·30毫莫耳）溶於MeCN(1毫升）中。在攪拌5分鐘後，形 成白色固體’並收集。使白色固體自MeCN溶液（5毫升）再 結晶，以提供長桿形結晶（827毫克，84%)。熔點134_136〇c ; 133518 •117· 200908963 [a]D = +55 · 1。（ 1 _00, CDC13);對 C2 6 H3 6 N3 03 [M+H]+之 HRMS m/z 計 算值 426.2751,實測值 426.2749. 結晶之X-射線研究係在下列條件下，並使用下列參數進行： 實驗式 C25 Η35 Ν3 03 式量 425.56 溫度 200Κ 波長 1.54178Α 晶系 / 空間群 早斜晶糸 Ρ2ι 單位晶胞尺寸 a = 9.4497 (3) A a = 90° b - 8.8381 (3) A β = 100.982 (1)° c = 13.8567 (5) A γ = 90° 體積 1136.08 (7)A3 Ζ 2 密度（經計算） 1.244克/立方公分 吸收係數 F (000) 0.652毫米 460 晶體大小 0.25 x 0.14 x 0.13 毫米 供數據收集之0範圍 3.25 至 72.35。 指數範圍 -lim -9S 10, -16$ 1S 17 所收集之反射 14414 獨立反射 3991 [Rint= 0.037] 吸收校正 得自相當物之半實驗 最高與最低透光率 0.9187 與 0.8085 133518 118- 200908963 精製方法 數據/限制/參數 在F2上之優異吻合 最後R指數[1>2σ (I)] R指數（所有數據） 絕對結構參數 消光係數 在F2上之全矩陣最小平方 3991 / 1 / 284 1.136 Ri= 0.0439, wR2= 0.1002 Ri= 0.0441, wR2= 0.1004 -0.09 (17) 0.129 (4) 最大繞射吸收峰與孔洞 0.240與-0.448 e/A3 關於結晶之X-射線結果係摘錄於表2與3中： 表2.關於C25 H35 N3 03之原子座標（X 1〇4)與相當均向性 移位參數（A2x 103)。 Ue q係被定義為正交化Uij張量軌跡之三分之一。
NC1) 5403 (1) C[2) 6032 ⑵ Ci3i 5891 (2) Ci4i 6221 ⑵ C(5i C(6) 7637 (2i 7437 (2) C(7) 6682 (1) C(8) 6441 ⑴ CO) 6811(2i cuo> 6382 (2ί cni) 5540 ⑵ C(12) 514-1 i2i c(u) B€27 (1) Cf.14) 4670 (2) CU5i 8173 (2) C(l$) 8243 (2) Cil7) 3906 Ϊ2) 0(18) 10309(1) C(i9) 10233 ⑶ C(2〇) 9670 C(21) 6745ί2ΐ 0(21) 6502 U) N(22) 7329 ⑴ C(22) 7804 ΐ3) C(23) 7475 (2) Ci?.4) 8939 (1) C(25) 8962 ⑵ C(25) 10378 ί1) 0(26) 1Q956 Π.) N (27) 10946 ίΐϊ C(2?) 12236 ⑵ 5382 ΐ2ΐ 2045 ⑴ 6811ΐ2) 2097 U) 7893 ΐ2) 1256(1) 9Ί9Β(2) 166S ίΐ) 9538 ⑵ 2433 ⑴ 86〇6ί2) 3341ί1ϊ 7134(2ϊ 304S ⑴ 5345 {2) 3629(1) 5466(2) 4633(1) 4113 (2) 4967(1) 3089(2) 4312 ⑴ 3418 <2} 3315(1) 4781 (2ϊ 2983 ⑴ 4633(2} 1160(1) lUS9Ui 2706(1} 12146(2) 1801(1) 13684 ί2ί 2080(1) 13576Ϊ2) 26G9(li 12797 ¢2) 3553 (2) Ι1184<2) 3369(1) 3796 ί2) 6056(1) 4751 (2) 6652 ¢1) 242^(2} 6350(1) 1344 ⑵ 5722 (!) 1990 (2) 7382(1} 2336 ⑵ 6017 (1) 1819(2) 907S(1) 2154 ί2ϊ 976 5 tli 3415 ίΐ) 9794 ) 1006(2) 10342(1) 121Β {2} 11098(1} 3Q ί Π 2 S U i 35Ui 35U) 30(1) 32 (\) 29U) 27⑴ 29ΐ1ί 30⑴ -Ϊ2 (1) 31⑴ 28⑴ 41 (1Ϊ 30(1) 40(1) 44 (1) SOU) 58(1) 43(1) 30⑴ 42⑴ 33 (1) 55 〇.} 2Λ (1> 30(1) 33 (1) 28Γ1) 35(1) 32⑴ 44 (1) 133518 • 119- 200908963 表3. 數（A2x 關於C25 H35 N3 03之氫座標（χ 104)與均向性移位參 103)。 f X y 2 Η (3A) 4901 7852 862 42 Ηί3 日 Ϊ 6575 7615 825 42 Η (4Α) 5417 98S2 1972 42 Η (4Β) 6301 10195 1118 42 Η{5ϊ 8393 9Q21 2137 35 Η Ϊ6Α) 8392 84 01 37 56 33 Η (6Β) 6867 9203 3 7 36 38 Ηί9ϊ 7352 6131 50S1 Hill) 5242 2161 45S7 38 Ηί12) 4560 274 1 2876 33 Η il4Ai 3628 4780 '052 61 Η(14Β) 4889 354S 1203 61 Η(14〇 4953 5064 387 61 Η (1 5 ) 7480 11643 3074 36 HU6A) 8820 11616 137S 48 Η U6B) 72S6 12284 1415 48 Η(17Α) 3961 14256 1474 52 Ηί17Β) 8275 14256 2444 52 Η(19Α) 9590 X336C 3918 70 Ηί19Β) I12CS 12766 3978 70 Η (20Α) 9619 1C693 4003 SI Η(20ΒΪ 10350 10597 3053 51 Η (22Α) 72X3 492 5578 Θ0 Η(22Β) SQ27 973 6059 80 H(22C) 7986 1339 5106 80 Η Ϊ23ΑΪ 7292 890 7413 4C Ηί23Β) $723 251.9 7663 40 Η(24Α) 913 0 3436 8006 36 Η ί24Β) 9704 1SC5 7750 Η(25Α) 8172 2330 .9324 33 Η ί25Β) 8779 717 9076 39 Η 10535 110 10264 39 Η{27Α) η〇46 150S 10788 66 Η (27Β) 12465 272 114S3 66 Ηί27〇 120^2 2019 11550 56 分子結構係顯示於下圖中。 133518 -120- 200908963 /
(S>N，9-二甲基-NH：4^(曱胺基酮基丁基）-3-(四氫-2H-哌喃 -4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺（異構物2，30毫克， 37.5%)：
lU NMR (400 MHz,甲醇-D4) 5 1.38-1.50 (m，2H), 1.53-1.60 (m， 3H), 1.78 (t, J= 12.30 Hz, 2H), 1.85 (s, 1H), 1.96 (s, 2H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.39 (dd, J= 16.21, 6.84 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.65-2.74 133518 121 - 200908963 (m, 2H), 2.80-2.89 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.37-3.47 (m, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.98 (dd, J= 11.33, 3.91 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H) 7.31 (d, J= 8.59
Hz，1H), 7.46 (s，1H); MS (ESI) (M+H)+= 426.2;對掌性 HPLC k，= 4.79. 實例53 (R)-N-乙基-N-(2-(2-氟基乙胺基）-2-酮基乙基）-9-甲基-3-(四氫 -2H-哌喃-4-基）_2,3,4,9-四氩-1H·咔唑-6-羧醯胺與（S)-N-乙基 -N-(2-(2-氟基乙胺基）-2-酮基乙基）-9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-6-叛酿胺 N-乙基-N-(2-(2-說基乙胺基）-2-酮基乙基）-9-曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺（75毫克，0·17毫莫 耳）之對掌性分離係按下述進行：Gilson系統，裝有Chiracel AD管柱’ 5公分内徑X 50公分長度，20u，使用45% EtOH/己 烷’具有0_1°/〇二乙胺v/v; 1〇〇毫升/分鐘，60分鐘操作，室 溫。對掌性分析HPLC : ChiraPak AD管柱，40% EtOH/己烷，1 毫升/分鐘，30分鐘操作，25°C。 (R)*N-乙基-Ν-(2·(2-氟基乙胺基）_2_酮基乙基>9-甲基-3·(四氫 -2Η-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-6-羧醯胺（異構物1，25毫 克，33%):
2Η), 1.53-1.62 (m, 3H), 1.77 (t, J= 13.28 Hz, 2H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.38 133518 -122· 200908963 (s, 1H), 2.64-2.74 (m, 1H), 2.83 (t, J= 14.84 Hz, 2H), 3.38-3.44 (m, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.98 (dd, J= 11.13, 3.32 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 7.18 (d, J= 7.42 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 444.2 ； 對掌性 HPLC k’ = 4.42. (S)-N-乙基-N-(2-(2-氟基乙胺基）-2-酮基乙基）-9-曱基-3-(四氫 -211->派喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醢胺（異構物2，25毫 克，33%):
1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) <5 U2-1.25 (m，3H)，1.37-1.49 (m， 2H), 1.52-1.61 (m, 3H), 1.77 (t, J= 13.28 Hz, 2H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.36 (dd, J= 10.35, 4.49 Hz, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.77-2.89 (m5 2H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.98 (dd, J= 11.33, 3.52 Hz, 2H), 4.04 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 7.18 (d, J= 6.64 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 444.2 ;對掌性 HPLC k，= 5.83 實例54 (R)-N-(2-(環丙胺基）-2-酮基乙基）-N-乙基-9-甲基-3-(四氩-2H-旅 喃-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺與（S)-N-(2-(環丙胺基)-2-嗣基乙基）乙基-9-甲基-3-(四氮-2H-p展鳴-4-基）-2,3,4,9-四氮 -1H-咔唑-6-羧醯胺 133518 -123- 200908963 Ν·(2 (環丙胺基基乙基冰乙基冬甲基士(四氫-肌哌 喃_4_基）-2,3,4,9-四氫_1H•咔唑冬羧醯胺⑻毫克，〇19毫莫耳） 之對掌性分離係按下述進行：Gils〇n系統，裝有Chiracd AD 官柱，5公分内杈χ 5〇公分長度，2〇u，使用3〇% Et〇H/己烷， 具有0.1% 一乙胺v/v ; 1〇〇毫升/分鐘，6〇分鐘操作，室溫。 對掌性分析HPLC : ChiraPak AD管柱，25。/。EtOH/己烷，1毫升 /分鐘，30分鐘操作，25°C。 (R)-N-(2-(環丙胺基）_2_g同基乙基）_N•乙基_9_甲基_3_(四氫_2H_ 哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺（異構物1，25毫克， 29%)：
Hz, 2H), 1.11-1.22 (m, 3H), 1.36-1.49 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.77 (t, 12.50 Hz, 2H), 2.13-2.20 (m5 1H), 2.37 (dd, J= 15.23, 5.08 Hz, 1H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.77-2.89 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.93 (s, 1H), 3.98 (dd, J= 11.13, 3.32 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 438.3 ； 對掌性 HPLC k，= 3.86. (S)-N-(2-(環丙胺基）-2-酮I基乙基）-N-乙基-9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃_4_基）-2,3,4,9-四氫-1沁咔唑-6-羧醯胺（異構物2,26毫克， 31%)： 133518 .124- 200908963 ο
1Η NMR (400 ΜΗζ，曱醇-D4) 5 0.37-0.56 (m，2Η)，0.70 (d，J= 5.86 Hz, 2H), 1.09-1.24 (m, 3H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.77 (t, J= 12.50 Hz, 2H), 2.12-2.22 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.61-2.73 (m, 2H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.93 (s, f 1H), 3.98 (dd, J= 11.13, 3.32 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.30 (d, J= 7.42 Hz，1H), 7.51 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 438.3 ;對掌性 HPLC k' =4.81. 實例55 (R)-N-(4-(2-氟基乙胺基)-4-酮基丁基)-N，9-二甲基_3-(四氩-2H-哌 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6_羧醯胺與（S)_N-(4-(2·氟基乙胺 基)_4_闕基丁基）-N，9-二曱基-3-(四氩-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 _1H-咔唑-6-羧醢胺 i N-(4-(2-氟基乙胺基）-4-嗣基丁基）-N,9-二甲基-3-(四氫-2H-喊 0南-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶唾-6-叛醯胺（55毫克，0.12毫莫耳） 之對掌性分離係按下述進行：Gilson系統，裝有chiracel AD 管柱’ 5公分内徑X 50公分長度，20u ’使用20% iPrOH/己烧， 具有0.1%二乙胺v/v ; 100毫升/分鐘，6〇分鐘操作，室溫。 對掌性分析HPLC : ChiraPak AD管柱，20% iPr〇H/己烷，1毫升 /分鐘，30分鐘操作，25。〇。 (R)_N_(4_(2_氟基乙胺基）-4-酮基丁基）-N，9-二甲基冬(四氫-2H- 133518 125- 200908963 喊0南-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-6-竣醯胺（異構物1，27毫克， 49%)：
4 NMR (400 MHz,甲醇-D4) <5 1.38-1.49 (m，2H)，1.52-1.62 (m， 3H), 1.77 (t, J= 12.50 Hz, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.99 (s, 2H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.35-3.47 (m, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.98 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 4.17 (s, 0.5H), 4.29 (s, 0.5H), 4.37 (s, 0.5H), 4.49 (s, 0.5H), 7.12 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.46 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 458.3 ;對掌性 HPLC k，= 7.76. (S)-N-(4-(2-氟基乙胺基）-4-酮基丁基）·Ν,9-二曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺（異構物2，24毫克， 43%)：
!H NMR (400 MHz,曱醇-D4) (5 1-37-1.50 (m，2H)，1.51-1.61 (m， 3H), 1.77 (t, J= 12.11 Hz, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.98 (s, 2H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.38 (dd, J= 15.62, 7.03 Hz, 1H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.84 (dd, J= 12.11, 2.73 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.36-3.47 (m, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.98 (dd, J= 11.33, 3.91 Hz, 2H), 133518 -126- 200908963 4.18 (s, 0.5H), 4.29 (s, 0.5H), 4.37 (s, 0.5H), 4.49 (s, 0.5H), 7.12 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.20 Hz, 1H)，7.46 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 458.3 ;對 掌性 HPLC k' = 9.46. 實例56 (R)-N-乙基-Ν·(2-羥乙基）-9-甲基-3-(四氫-2H·哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺與（S)-N-乙基-N-(2_羥乙基）-9-甲基-3-(四 氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺 N-乙基-N-(2-經乙基）-9-曱基-3-(四氮°南-4-基）-2,3,4,9-四 氫-1H-咔唑-6-羧醯胺（90毫克，0.23毫莫耳）之對掌性分離係 按下述進行：Gilson系統，裝有Chiracel AD管柱，5公分内徑 X 50公分長度，20u，使用15% 1:1 MeOH : iPrOH/己烷’具有 0.1%二乙胺v/v ; 100毫升/分鐘，60分鐘操作，室溫。對掌 性分析 HPLC : ChiraPak AD 管柱，15% MeOH : iPrOH/ 己烷，1 毫升/分鐘，30分鐘操作，25°C。當產物之NMR顯示不純物 存在時，其係需要藉逆相HPLC再純化。逆相純化：Gilson 系統，裝有Luna C-18管柱，250 X 21.2毫米，15u。流動相： 30-50%B; A: H20，具有0.05%TFAv/v; B: CH3CN; 30毫升 / 分鐘，25分鐘操作，室溫。 (R)-N-乙基-N-(2-羥乙基）-9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基 氫 -1H-咔唑 -6-羧醯胺 （ 異構物 1 ， 25 毫克， 28%) :
133518 -127- 200908963 1H NMR (400 MHz,甲酵-D4) (Μ·11 (s，2H)，1.23 (s，1H)，1.37-1.49 (m, 2H), 1.51-1.62 (m, 3H), 1.77 (t, J= 13.28 Hz, 2H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.62-2.74 (m, 1H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.36-3.50 (m, 4H), 3.54-3.66 (m, 6H), 3.80 (s, 1H), 3.98 (dd, J= 11.13, 4.10 Hz, 2H), 7.12 (dd, J= 8.20, 1.56 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 0.78 Hz, 1H);對掌性 HPLC k’ = 5.68 ; MS (ESI) (M+H)+= 385.2 ;精確質量： (M+H) = 385.248. (S)-N-乙基-N-(2-羥乙基）-9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4·基）-2,3,4,9-四氫-lH-咔唑-6-羧醯胺（異構物2，25毫克，28%):
133518 -128- 200908963
將9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-緩酸 (1〇〇毫克’ 0.32毫莫耳）、HATU (146毫克，0.38毫莫耳）及氯 化3-(環丙基胺曱醯基㈣咯錠（73_〇毫克，〇 38毫莫耳）在含有 N，N-二異丙基乙胺（(U39毫升，0.80毫莫耳）之DMF (10毫升） r 中’於23°C下攪拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於EtOAc k 中’並以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以無水Na2 S04 脫水乾燥。將產物藉逆相HPLC，使用30-50%B純化，及凍乾。 純化：Gilson系統，裝有Luna C-18管柱，250 X 21.2毫米，15u。 流動相：A : Η2 Ο，具有 0.05% TFA v/v ; B : CH3 CN ; 30 毫升 / 分鐘，25分鐘操作，室溫。產量：40毫克（28%)。1 H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-D4) 6 0.04 (m, 2Η)，0·29 (m，2Η)，0.96-1 _09 (m，2Η)， 1.10-1.20 (m, 3H), 1.36 (t, J= 12.70 Hz, 2H), 1.61-1.70 (m, 1H), 1.72-1.80 v (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.19-2.33 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 2.5H), 2.56-2.65 (m, 0.5H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 4H), 3.25-3.41 (m, 3H), 3.57 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H)，7.20 (d, J= 0.78 Hz, 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 450.2 ;精確質量： (M+H) = 450.275. 實例58 步驟A : (3S)-N-環丙基_i_(9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9_ 四氫-1H-咔唑各羰基）四氫吡咯-3-羧醯胺（異構物1與2) 133518 • 129· 200908963
(3S)-N-環丙基-1-(9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 -1H-咔唑-6-羰基）四氫吡咯-3-羧醯胺之對掌性分離（100毫克， 0.22毫莫耳）。對掌性純化：Gilson系統，裝有Chiracel AD管 柱，5公分内徑X 50公分長度，20u，使用35% EtOH/己烷， 具有0.1%二乙胺v/v ; 100毫升/分鐘，60分鐘操作，室溫。 對掌性分析HPLC : ChiraPak AD管柱，40% EtOH/己烷，1毫升 /分鐘，30分鐘操作，25°C。 產量： 異構物1 : 42毫克（42%) 異構物2 : 42毫克（42%) 異構物 1 : 1 H NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ 0.40 (s, 1H)，0.48 (s, 1Η), 0.69 (dd, J= 23.44, 6.25 Hz, 2H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.77 (t, J- 12.70 Hz, 2H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.55-2.63 (m, 0.5H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 3H), 2.96-3.06 (m, 0.5H), 3.37-3.47 (m, 2H), 3.54-3.66 (m, 4H), 3.67-3.82 (m, 3H), 3.98 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H)，7.60 (s，1H);對掌性 HPLC k’ = 2.33 ; MS (ESI) (M+H)+= 450.2 ; 精確質量：（M+H) = 450.275. 異構物 2 : 1H NMR (400 MHz，曱醇-D4) 5 0.40 (s，1H)，0.48 (s, 1H), 0.68 (dd, J= 23.63, 6.84 Hz, 2H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 3H), 1.77 (t, J= 12.50 Hz, 2H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.39 (dd, J= 15.62, 7.03 Hz, 1H), 2.55-2.63 (m, 0.5H), 2.64-2.74 (m, 1H), 133518 -130- 200908963 2.80-2.90 (m, 3H), 2.97-3.06 (m, 0.5H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.67-3.80 (m, 3H), 3.98 (dd, J= 11.33, 3.52 Hz, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H)，7.29·7·33 (m, 1H), 7.60 (d, J= 1.Π Hz, 1H);對掌性 HPLC k，= 3·60 ; MS (ESI) (M+H)+= 450.2 ;精確質量：（M+H) = 450.275. 步称B : (S)-N-環丙基四氫峨洛-3-缓酿胺鹽酸鹽
將（S)-l-N-B〇C-分脯胺酸（5〇〇毫克，2.32毫莫耳）、環丙基胺 (0.193毫升’ 2.79毫莫耳）及六氟磷酸〇_(7_氮苯并三唑+ 基）-N，N，N'，N’-四甲基錄（1〇6〇毫克’ 2.79毫莫耳）在含有ν,Ν-二 異丙基乙胺（0.607毫升，3.48毫莫耳）之DMF (10毫升）中，於 23°C下攪拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於扭〇八〇中，並 以5% KHSO4水溶液、飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，且以 無水Na2S〇4脫水乾燥。蒸發溶劑。將殘留物在氯化氫 (1.16E+04微升，11.60毫莫耳）（1M，在Ac〇H$)中於23充下 攪拌2-3小時。蒸發溶劑。以醚洗滌殘留物，及將醚層傾析。 使產物在真空下乾燥過夜。將產物直接使用於下一步驟。 (Boc產物）。產量：4S0毫克（1〇0%) 1-(9_曱基各(四氫_2H-味喃_4·基）_2,3,4,9_ MS (ESI) (M+H)+= 255.21 (Boc 產物）。產量 步驟C : (3S)-N-環丙基-i-(9_曱基各(四氫 四氫-1H-咔唑-6-羰基）四氫吡咯_3_羧醢胺 133518 -131- 200908963
將甲基3 (四氫-2H-(痕喃_4_基）_2,3,4,9_四氫-1H-叶唾-6-叛酸 (125毫克，〇.4〇毫莫耳）、（8)_^_環丙基四氫吡咯羧醯胺鹽 酸鹽（91毫克，0.48毫莫耳）及hatu (182毫克，〇你毫莫耳） 在含有N，N-二異丙基乙胺（〇 174毫升，丨〇〇毫莫耳）之DMF (1〇 毫升）中，於23 C下授拌1小時。lc/MS顯示具有HATU中間 物之1:1產物存在。添加另外12當量之（S)_N•環丙基四氫吡咯 -3-羧醯胺鹽酸鹽，伴隨著15當量之DIpEA，並將溶液於室 溫下再攪拌2小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac中，並 以飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，且以無水Na2 s〇4脫水乾 燥。將產物藉逆相HPLC，使用30-50%B純化，及凍乾。純化：
Gilson系統’裝有Luna C-18管柱，250 X 21.2毫米，15u。流動 相：A : H20，具有 0.05% TFA v/v ; B : CH3CN ; 30 毫升 / 分鐘， 25分鐘操作，室溫。產量：11〇毫克（61%) ; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-D4) (5 0.40 (s，1H)，0.48 (s，1H)，0·68 (dd, J= 24_22, 6.64 Hz, 2H)， 1.36-1.48 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.76 (t, J= 12.50 Hz, 2H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.59 (s, 0.5H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.77-2.89 (m, 2H), 2.96-3.04 (m, 0.5H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.55-3.66 (m, 5H), 3.67-3.82 (m, 3H), 3.97 (dd, J= 11.33, 2.73 Hz, 2H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.60 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 450.45. 實例59 133518 -132- 200908963 步驟A · 環丙基甲基_3 (四氮_2H喊味_4_基) 四氫-1H-咔唑-6-羰基）四氫吡咯·3_羧醯胺（異構物1與2)
(3R)-N-環丙基·ι_(9-甲基_3_(四氫_2Η_哌喃_4_基）_2,3,4,9_四氫 -1Η-咔唑-6-羰基）四氫吡咯_3_羧醯胺（9〇毫克，〇.2〇毫莫耳）之 對掌性分離。對掌性純化：Gils〇n系統，裝有Chiracd AD管 柱’ 5公分内徑X 50公分長度，2〇u，使用35% Et〇H/己烷， 具有0.1%二乙胺v/v ; 100毫升/分鐘，6〇分鐘操作，室溫。 對掌性分析HPLC : ChiraPak AD管柱，40% EtOH/己烷，1毫升 /分鐘，30分鐘操作，25°C。 產量：異構物1 : 35毫克（39%) 異構物2 : 35毫克（39%)
異構物 1 : 1H NMR (400 MHz，曱醇-D4) <5 0.40 (s，1H)，0.48 (s, 1H), 0.68 (dd, J= 23.44, 7.03 Hz, 2H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 3H), 1.76 (t, J= 12.70 Hz, 2H), 2.01-2.07 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.32-2.42 (m, 1H), 2.55-2.62 (m, 0.5H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.79-2.91 (m, 3H), 2.97-3.05 (m, 0.5H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.66-3.79 (m, 3H), 3.97 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.28-7.33 (m5 1H)，7.60 (s, 1H);對掌性 HPLC k，= 4_34 ; MS (ESI) (M+H)+= 450.2 ; 精確質量：（M+H) = 450.275. 異構物 2 : 1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 0.40 (s，1H), 0.48 (s， 1H), 0.69 (dd, J= 23.63, 6.45 Hz, 2H), 1.36-1.49 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 133518 -133. 200908963 3H), 1.77 (t, J= 12.50 Hz, 2H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.59 (m, 0.5H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 3H), 2.96-3.05 (m, 0.5H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.56-3.66 (m, 4H), 3.68-3.82 (m, 3H)，3.98 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz，2H)，7.24-7.28 (m，1H), 7.28-7.33 (m, 1H)，7.60 (d，J= 1.17 Hz，1H);對掌性 HPLC k' = 5.95 ; MS (ESI) (M+H)+= 450.2 ;精確質量：（M+H) = 450.275. 步驟B : (R)-N-環丙基四氩ι»比略-3-叛醯胺鹽酸鹽
將（R)-l-N-Boc-yS-脯胺酸(500毫克，2.32毫莫耳）、環丙基胺 (0.193毫升’ 2.79毫莫耳）及HATU (1060毫克，2.79毫莫耳）在 含有N，N-二異丙基乙胺（〇_6〇7毫升，3.48毫莫耳）之DMF (10毫 升）中’於23 C下搜拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於段〇Ac 中，並以5% KHSO4水溶液、飽和NaHc〇3水溶液、鹽水洗滌， I 且以無水Na：2S〇4脫水乾燥。蒸發溶劑。將殘留物在氯化氫 (1.16E+04 微升，11.60 毫莫耳）（1M，在 AcOH 中）中，於 23。(：下 攪拌2-3小時。蒸發溶劑。以醚洗滌殘留物，及將醚層傾析。 使產物在真空下乾燥過夜，並直接使用於下一步驟。Mg (ESI) (M+H) - 255.21 (Boc 產物）a 產量：460 毫克（104%) 步称C : (3R)-N-環丙基小(9_曱基各(四氩_2H•旅喃_4_基）_2,3,4,9_ 四氫-1H-咔唑-6-羰基）四氫吡咯_3_羧醯胺 133518 -134- 200908963
將9-甲基-3-(四氫_211_哌喃斗基）_2,3,4,9_四氫_m-咔唑_6_羧酸 (⑵毫克’ 〇·4〇笔莫耳）、（R)_N_環丙基四氫吨洛各缓醯胺鹽 酸鹽（91毫克，〇·48毫莫耳）及hatu (182毫克，〇 48毫莫耳） 在含有Ν，Ν-二異丙基乙胺（〇 174毫升，丨〇〇毫莫耳）之DMp 〇〇 宅升）中，於23。(：下攪拌i小時。LC/MS顯示具有HATU中間 物之1:1產物存在。添加另外12當量之取)_^_環丙基四氫吡咯 -3-竣醯胺鹽酸鹽’伴隨著15當量之DIpEA，並將溶液於室 溫下再攪拌2小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac中，並 以飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，且以無水Na2S〇4脫水乾 燥。將產物藉逆相HPLC，使用30-50%B純化，及凍乾。純化：
Gilson系統，裝有Luna C-18管柱，250 X 21.2毫米，15u。流動 相：A: H20，具有 〇.〇5%TFAv/v; B: CH3CN; 30毫升/分鐘， 25分鐘操作，室溫。產量：90毫克（50%); iHNMR(4〇〇MHz，甲 醇-D4) <5 0.40 (s，1H), 0.48 (s，1H)，0_69 (dd，J= 24.02, 6.84 Hz，2H)， 1.36-1.49 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 3H), 1.77 (t, J= 12.70 Hz, 2H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 0.5H), 2.63-2.73 (m, 2H), 2.80-2.89 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 0.5H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 4H), 3.66-3.82 (m, 3H), 3.98 (dd, J= 11.13, 3.32 Hz, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.60 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 450.50. 133518 -135- 200908963 實例60 步驟A : N-(2-氟基乙基)-H9-甲基-3-(四氫-2H-喊味冰基)_2,3,4,9_ 四氫-1Η-咔唑-6-羰基）四氫吡咯-3-綾醢胺
將1-(9-甲基-3-(四氫-2Η-略喃_4_基）-2,3,4,9-四氫-1Η-叶嗤-6·幾 基）四氫〃比略-3-叛酸甲S旨（100毫克，0.24毫莫耳）在含有氫氧 化鋰（0.471毫升’ 0.47毫莫耳）（1M)之二氧陸園（5毫升）中， 於23°C下攪拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於含有N，N_: 異丙基乙胺（0.103毫升，0_59毫莫耳）之DMF (5.00毫升）中， 並添加2-氟基乙胺鹽酸鹽（28.1毫克，〇·28毫莫耳），伴隨著六 氟磷酸0-(7-氮苯并三唑小基）-Ν，Ν，Ν'，Ν'-®曱基錁（1〇7毫克， 0.28毫莫耳）❶將溶液於23°C下攪拌i小時。濃縮溶液。使殘 留物溶於EtOAc中，並以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且 以無水Na2S04脫水乾燥。將產物藉逆相HPLC，使用30-50ο/〇Β 純化，及凍乾。純化：Gilson系統，裝有Luna C-18管柱，250 X 21.2 毫米 ’ 15U。流動相：a : H20，具有 0.05% TFA v/v，· B : CHsCN ; 30毫升/分鐘，25分鐘操作，室溫。產量：63毫克 (59%) ; NMR (400 MHz，曱醇-D4) 5 1.35-1.45 (m，2H)，1·54 (s， 3Η), 1.74 (t, J= 12.50 Hz, 2H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.30-2.41 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.92-3.02 (m, 0.5H), 3.06-3.15 (m, 0.5H), 3.35-3.47 (m, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.60 (s, 4H), 3.67-3.85 (m, 3H), 3.96 (d, J= 8.20 Hz, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.42-4.54 (m, 133518 -136- 200908963 1H)，7.23-7.33 (m，2H)，7·60 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 456.2 ;精確 質量：（M+H) = 456.265. 步驟B : 1·(9_甲基(四氳_2H_1派喃_4_基)_2,3,4,9_四氩_m叶唑各 羰基）四氩峨嘻-3-缓酸甲輯
將9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氳-1H-咔唑-6-羧酸 (100毫克’ 0.32毫莫耳）、3-四氫吡咯羧酸曱酯（49.5毫克，0.38 毫莫耳）及HATU (146毫克’ 0.38毫莫耳）在含有n，N-二異丙基 乙胺（0.083毫升，0.48毫莫耳）之DMF (5毫升）中，於23°C下攪 拌2小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac中，並以飽和 NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以無水Na2 s〇4脫水乾燥。將 產物藉急驟式純化，使用EtOAc作為溶離劑。產量：no毫 克（81%) ; NMR (400 MHz,曱醇-〇4)5 1.36-1.48 (111，2只)，1.51- 1.61 (m, 3H), 1.76 (t, J= 12.50 Hz, 2H), 2.07-2.18 (m5 2H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.61-2.73 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 0.5H), 3.20-3.28 (m, 0.5H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.63-3.74 (m, 4H), 3.73-3.84 (m, 2H), 3.97 (dd, J= 10.94, 3.52 Hz, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.59 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 425.43. 實例61 N-乙基-1-(9-甲基_3_(四氫-2H·喊味-4_基）_2,3,4,9_四氫-叶嗅_6_ 羰基）四氩吡咯-3-羧醢胺 133518 -137- 200908963
將 1-(9-甲基-3-(四氫-2H4 基）四氫吡咯-3-羧酸甲酯（85毫克，〇2〇毫莫耳）在含有氫氧化 鋰（0.400毫升，〇.4〇毫莫耳）（1M)之二氧陸圜（5毫升）中，於幻 °c下攪拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於含有N，N_二異丙 f '基乙胺（0.087毫升，0.50毫莫耳）之DMF (5毫升）中，並添加 乙胺（0.120毫升，〇·24毫莫耳）（2m/THF)，伴隨著HATU (114毫 克，0.30毫莫耳）。將溶液於23t下攪拌2小時。蒸發溶劑。 使殘留物溶於EtOAc中，並以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗 滌’且以無水Na〗SO4脫水乾燥。將產物藉逆相pjpLc，使用 30-50〇/〇B純化，及束乾。純化：Gilson系統，裝有Luna C-18管 柱 ’ 250 X 21.2 毫米，15u。流動相：A : H20，具有 0.05% TFA v/v ; B : CH3 CN ; 30毫升/分鐘’ 25分鐘操作，室溫。產量： 1... 50 毫克（57%);NMR (400 MHz，DMSO-D6) (5 0.90-1.07 (m，2H)， 1.25-1.38 (m, 2H), 1.42-1.56 (m, 3H), 1.70 (t, J= 11.72 Hz, 2H), 1.92-2.07 (m, 3H), 2.26-2.38 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 1H), 2.74-2.88 (m, 3H), 3.01 (d, 2H), 3.29 (t, J= 11.72 Hz, 2H), 3.45-3.58 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 3.89 (d, J= 7.81 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H)，7.84-8.05 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+= 438.3 ;精確質量：（M+H) =438.274. 實例62 步麻A : N-環丙基-2-((3R)-l-(9-曱基·3_(四氮-2H-略喃-4_基）- 133518 -138- 200908963 醯胺
2,3,4,9-四氫·1H_咔唑冬羰基）四氫吡咯_3基）乙
r
將9-甲基(四氫_2凡哌喃冰基）_2,3,4,9_四氫咔唑各羧酸 (謂毫克’ 0.32毫莫耳）、（R)-N-環丙基_2-(四氫p比略-3-基）乙酿 胺鹽酸鹽（65.3毫克，0.32毫莫耳）及六氟磷酸〇·(7_氮笨并三 唾-1-基）-Ν，Ν，Ν，，Ν，-四曱基錁（182毫克，0.48毫莫耳）在含有Ν，Ν_ 二異丙基乙胺（0.167毫升，0.96毫莫耳）之DMF (5毫升）中， 於23 C下擾拌2小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac中， 並以飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，且以無水Na2S〇4脫水 乾燥。將產物藉逆相HPLC，使用30-50%B純化，及凍乾。純 化：Gilson 系統，裝有 Luna C-18 管柱，250 X 21.2 毫米，15u。 流動相：A: H20，具有〇.〇5%TFAv/v; B: CH3CN; 30毫升 / 分鐘，25分鐘操作，室溫。產量：50毫克（34%) ; 1 H NMR (400 MHz,甲醇-D4) (5 0.27-0.34 (m，0.5H)，0.36-0.43 (m，0.5H)，0.46-0.52 (m, 1H), 0.59-0.66 (m, 1H), 0.69-0.75 (m, 1H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 3.5H), 1.63-1.71 (m, 0.5H), 1.76 (t, J= 12.89 Hz, 2H), 1.98-2.08 (m, 0.5H), 2.11-2.18 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 0.5H), 2.27-2.32 (m, 0.5H), 2.34-2.43 (m, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.80-2.88 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.65-3.73 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 0.5H), 3.99 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.61 (d, J= 5.08 Hz, 1H) ； MS (ESI) 133518 -139- 200908963 (M+H)+= 464.2 ;精確質量：（M+H) = 464.290. 步驟B : (R)-N-環丙基-2_(四氫吡咯_3_基）乙酿胺鹽酸鹽
將（R)-2-(l-(第三-丁氧羰基）四氫吡咯_3_基）醋酸（5〇〇毫克， 2.18毫莫耳）、HATU (995毫克，2.62毫莫耳）及環丙基胺（〇⑻ 毫升，2.62毫莫耳）在DMF (1〇毫升）中，於2yc下攪拌1小時。 蒸發溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac中，並以5% KHS04水溶液、 飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗務，且以無水s〇4脫水乾燥。 蒸發溶劑。然後，使產物溶於氯化氫（10.90毫升，10·90毫莫 耳）（ΙΜ/AcOH)中，並於23t：下攪拌3-4小時。蒸發溶劑，及 使產物在真空下乾燥過夜。將產物直接使用於下一步驟。 產量：400毫克（90%)。 實例63 步称 A : N-((3S)-l-(9-曱基-3-(四氫-2H4 喃斗基)-2,3,4,9-四氩-1H. 吟嗤-6-羰基）四氫吡咯各基）環丙烷羧醯胺
將（3S)-l-(9-甲基_3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑 •6-幾基）四氫吡咯_3·基胺基甲酸第三_丁酯（15〇毫克，〇 31毫 莫耳）在氣化氫（6.23毫升，6_23毫莫耳）（1M，在Ac〇H中）中， 133518 -140- 200908963 於23 C下攪拌2_3小時。蒸發溶劑。以醚沖洗兩次產物，並 將醚層傾析。使產物在真空下乾燥。使殘留物溶於含有三 乙胺(0.217毫升，L56毫莫耳)之CH2Cl2(5毫升)中，並添加環 丙烷氯化碳醯（0.034毫升，0.37毫莫耳）。將溶液於23。〇下攪 拌1小時。以飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌溶液，且以無 水NaaSO4脫水乾燥。將產物藉逆相Ηρα，使用3〇_5〇%B純 化，及凍乾。純化：Gilson系統，裝有Luna C-18管柱，250 X 21.2 毫米 ’ 15u。流動相：A : H2 〇 ’ 具有 〇_〇5% TFA v/v; B : CH3 CN ; 30毫升/分鐘，25分鐘操作，室溫。產量：8〇毫克（57%) ; 1 η NMR (400 MHz,甲醇-D4) 5 0.65-0.82 (m，3Η)，0·87 (s，1Η)，1_37-1_51 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 4H), 1.78 (t, J= 13.87 Hz, 2H), 1.84-1.93 (m, 0.5H), 1.95-2.05 (m, 0.5H), 2.10-2.20 (m, 1.5H), 2.21-2.31 (m, 0.5H), 2.34-2.45 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 2.5H), 3.50 (m, 0.5H), 3.64 (s, 3H), 3.66-3.76 (m, 1.5H), 3.78-3.91 (m, 1.5H), 3.99 (dd, J= 11.33, 3.52 Hz, 2H), 4.22-4.30 (m, 0.5H), 4.43-4.51 (m, 0.5H), 7.24-7.37 (m, 2H)，7.63 (d，J= 17.97 Hz, 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 450.2 ;精確 質量：（M+H) = 450.276. 步驟B:(3S)-H9·曱基-3-(四氩_2H-喊喃-4_基）-2,3,4,9-四氩-lH-咔 唑各羰基）四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯
將9-甲基-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧酸 133518 -141 - 200908963 (100毫克，0.32毫莫耳）、（s)-(-)-3-(Boc-胺基）四氫吡咯（71.3毫 克，0.38毫莫耳）及六氟磷酸〇_(7_氮笨并三唑小基）_Ν，Ν，Νι，Νι_ 四甲基錁（146毫克，0.38毫莫耳）在含有N，N-二異丙基乙胺 (0.083毫升，0_48毫莫耳）之DMF (5毫升）中，於23。(：下攪拌1 小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於EtOAc中，並以飽和NaHC03 水溶液、鹽水洗滌，且以無水Na2 S04脫水乾燥。將產物藉 急驟式層析純化，使用EtOAc作為溶離劑。產量：15〇毫克 (98%) ; ! H NMR (400 MHZ，氣仿 _d) <5 1.36-1.51 (m，11H)，1.53-1.66 (m, 5H), 1.75 (t, J= 10.35 Hz, 2H), 1.88 (s, 1H), 2.12-2.28 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 1H)5 2.79-2.90 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.70-3.96 (m, 2H), 4.05 (dd, J= 11.52, 3.71 Hz, 2H), 4.16-4.38 (m, 1H), 4.52-4.79 (m, 1H), 7.23 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.69 (s, 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 492.33. 實例64 步称A : (3S)-N-(2-1基乙基）小(9-曱基_3_(四氫_姐_哌喃斗基）_ 2,3,4,9·四氫-1H-咔唑+羰基）四氩吡咯$羧醯胺（異構物i與2)
有 Chiracel AD 管柱，5 -/η氧％⑨-j-羧醞胺（65毫克，〇14毫莫 。在對掌性分離後，產物必須藉逆相 5再純化。對掌性純化：Gils〇n系統，裝 5么分内徑X 50公分長度，2〇u，使用60% 133518 -142- 200908963
EtOH/40%己烷’具有0.1%二乙胺v/v ; 100毫升/分鐘，6〇分鐘 操作，室溫。對掌性分析HPLC: ChiraPak AD管柱，60% Et〇H/4〇% 己烷，1毫升/分鐘’ 30分鐘操作，25°C。逆相純化：Gilson 系統’裝有Luna C-18管柱，250 X 21·2毫米，15U。流動相：a : H20，具有 0.05%TFAWv; B: CH3CN; 30 毫升 / 分鐘，25 分鐘 操作，室溫。 產量： 異構物1 : 25毫克（39%) 異構物2 : 26毫克（40%) 異構物 1 : 4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) <5 1.26-1.36 (m，1H)， 1.40-1.51 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 3H), 1.79 (t, J= 12.70 Hz, 2H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 2H), 2.96-3.05 (m, 0.5H), 3.09-3.20 (m, 0.5H), 3.38-3.50 (m, 3H), 3.55 (t, J= 4.69 Hz, 0.5H), 3.58-3.63 (m, 0.5H), 3.65 (s, 3H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.74-3.88 (m, 2H), 4.00 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 4.34 (t, J= 4.88 Hz, 0.5H), 4.42 (t, J= 4.88 Hz, 0.5H), 4.46 (t, J= 4.88 Hz, 0.5H), 4.53 (t, J= 4.88 Hz, 0.5H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.62 (d, J= 0.78 Hz，1H);對掌性 k'= 3.35 ; MS (ESI) (M+H)+= 456.2 ;精確 質量：（M+H) = 456.265. 異構物 2 : iH NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ 1.27-1.35 (m，1H)， 1.38-1.52 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 3H), 1.80 (t, J= 12.50 Hz, 2H), 2.12 (s, 1H), 2.15-2.27 (m, 2H), 2.36-2.47 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 0.5H), 3.10-3.18 (m, 0.5H), 3.39-3.50 (m5 3H), 3.55 (t, J= 4.88 Hz, 0.5H), 3.59-3.64 (m, 0.5H), 3.65 (s, 3H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 2H), 4.00 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 4.34 (t, J= 4.30 Hz, 133518 •143- 200908963 0.5H), 4.42 (t, J= 4.88 Hz, 0.5H), 4.46 (t, J= 4.88 Hz, 0.5H), 4.53 (t, J= 4.88 Hz, 0.5H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.62 (d, J= 1.17 Hz, 1H);對掌性 k’= 5.54 ; MS (ESI) (M+H)+= 456.2 ;精確質量：（M+H) =456.265. 步驟B : (S)-N-(2-氟基乙基）四氫u比略_3·叛酿胺鹽酸鹽
將（S)-l-Boc-四氫ρ比洛-3-叛酸（350毫克，1.63毫莫耳）、2-氟 基乙胺鹽酸鹽（194毫克’ 1.95毫莫耳）及HATU (742毫克，1.95 毫莫耳）在含有N，N-二異丙基乙胺（0.708毫升，4.07毫莫耳） 之DMF (10毫升）中’於23。(：下攪拌1小時。蒸發溶劑。使殘 留物溶於EtOAc中，並以5% KHS04、飽和NaHC03水溶液、鹽 水洗務，且以無水Na；2 SO4脫水乾燥。使產物經過;ς夕膠填充 柱迅速地急驟，使用EtOAc作為溶離劑。蒸發溶劑。然後， 將產物在氯化氫（16.26毫升’ 16.26毫莫耳）（1M，在AcOH中） 中’於23 C下授拌3-4小時。蒸發溶劑，及使產物在真空下 乾燥過夜。產量：215毫克（67%); 1H NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ 2.07-2.18 (m, 1H), 2.26-2.37 (m, 1H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.37-3.44 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 4.52 (t, J= 5.08 Hz, 1H). 步称C : (3S)-N-(2-氟基乙基）-1-(9-甲基_3_(四氫-2H-喊鳴-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H，叶啥-6-羰基）四氫P比洛_3_叛醜胺 133518 •144- 200908963
將9曱基3 (四氫_2H-成喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-<»卡嗤-6-叛酸 (120毫克，0.38毫莫耳）、（s)_N_(2j基乙基）四氫吡咯_3_羧醯 胺鹽酸鹽（1Π毫克，〇.57毫莫耳）及HATU⑺8毫克，〇 57毫莫 耳）在含有N，N_—異丙基乙胺（0.167毫升，0.96毫莫耳）之DMF ((5毫升）中，於23 c下授拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶 於EtOAc中’並以飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，且以無水 Naz SO4脫水乾燥。將產物藉逆相jjplc，使用3〇_5〇%B純化， 及凍乾。純化：Gilson系統’裝有Luna C-18管柱，250 X 21.2 毫米，15u。流動相：A : Η2 Ο，具有 0.05% TFA v/v; B : CH3 CN ; 30毫升/分鐘，25分鐘操作，室溫。產量·· 65毫克（37%) ; 4 NMR (400 MHz，曱醇-D4) 6 1.39-1.49 (m, 2H), 1.54-1.62 (m，3H)，1.79 (t, J= 12.50 Hz, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.14-2.21 (m, 1.5H), 2.21-2.28 (m, 0.5H), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.82-2.86 (m, 1H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.97-3.06 (m, 0.5H), 3.11-3.19 (m, 0.5H), 3.38-3.42 (m, 1H), 3.42-3.45 (m，1H)，3.45-3.50 (m，1H)，3.55 (t，J= 4.30 Hz，0.5H)，3.58-3.62 (m, 0.5H), 3.64 (s, 3H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 1.5H), 3.81-3.88 (m, 0.5H), 4.00 (dd, J= 10.94, 3.52 Hz, 2H), 4.34 (t, J= 4.88 Hz, 0.5H), 4.41 (t, J= 4.69 Hz, 0.5H), 4.44-4.49 (m, 0.5H), 4.53 (t, J= 4.69 Hz, 0.5H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.62 (d, J= 0.78 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 456.45. 實例65 133518 -145- 200908963 步称A . (3S)-N-(環丙基甲基）小(9_甲基_3_(四氮_211_喊鳴·4基）_ 2,3,4,9-四氩唑_6·羰基）四氩吡咯_3_羧醯胺
將9-甲基-3-(四氫-2Η-哌喃-4-基）_2,3,4,9-四氫-1沁咔唑-6-羧酸 (100毫克，0.32毫莫耳）、⑻_N_(環丙基甲基）四氫吡咯_3_羧醯 胺鹽酸鹽（78毫克’ 0.38毫莫耳）及hatu (146毫克，0.38毫莫 耳）在含有N，N-二異丙基乙胺（0 139毫升，0·80毫莫耳）之DMF (5毫升）中’於23。(：下攪拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶 於EtOAc中’並以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以無水 SO*脫水乾燥。將產物藉逆相hplc，使用3〇_5〇%B純化， 及凍乾。逆相純化：Gilson系統，裝有Luna C-18管柱，250 X 21.2 毫米 ’ 15u。流動相：A: H20，具有 〇·〇5% TFAv/v; B: CH3CN ; 30毫升/分鐘，25分鐘操作，室溫。產量：95毫克（64%); 1Η NMR (400 ΜΗζ，甲醇-D4) <5 0.18 (m，2Η) 0·47 (m，2Η)，0.84-1.03 (m, 1H), 1.34-1.48 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.76 (t, J= 12.89 Hz, 2H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.11-2.24 (m, 2H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 2H), 2.92-3.02 (m, 1.5H), 3.04-3.14 (m, 1.5H), 3.37-3.47 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 4H), 3.68-3.79 (m, 2H), 3.79-3.88 (m, 1H), 3.98 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.62 (s, 1H)； MS (ESI) (M+H)+= 464.2 ;精確質量（M+H) = 464.290. 步驟B : (S)-N-(環丙基甲基）四氩吡咯-3-羧醯胺鹽酸鹽 133518 • 146- 200908963
將（S)-l-(第三-丁氧羰基）四氫吡咯_3_羧酸（200毫克，〇 93毫 莫耳）、六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-N，N，N，，N'wfS|^ (424毫克，1.12毫莫耳）及（胺基甲基）環丙烷（0.097毫升，U2 耄莫耳）在含有N，N-二異丙基乙胺（0.243毫升，1.39毫莫耳） 之DMF (10毫升）中’於23。(：下攪拌1小時。蒸發溶劑。使殘 留物溶於EtOAc中，並以5%KHS〇4、飽和NaHC03水溶液、鹽 水洗滌’且以無水NazSC»4脫水乾燥。使產物藉短的急驟式 管柱純化，使用50°/。EtOAc/己烷至1〇〇% EtOAc。濃縮溶離份。 然後，使產物溶於氣化氫（4_65毫升，4.65毫莫耳）（1M，在 AcOH中）中，並於23 C下授拌2-3小時。蒸發溶劑。以醚洗 滌殘留物。使產物在真空下乾燥過夜。產量：18〇毫克（95%); ^ NMR (400 MHz, f # -D4) 5 0.17-0.23 (m, 2H), 0.46-0.53 (m, 2H), 0.90-1.01 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.25-2.36 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.43-3.50 (m, 1H). 實例66 步称A: N_(l-(9-甲基-3-(四氫-2H-味喃_4-基)-2,3,4,9-四氩-1H-叶唑 -6-艘基）六氩p比咬-4-基）環丙燒缓酿胺 133518 -147- 200908963
將1-(9·甲基-3-(四氯_2H-哌喃斗基）_2,3,4,9_四氫_1H_咔嗤_6_幾 基）六氫吡啶-4-基胺基曱酸第三_丁酯（135毫克，〇刀毫莫耳） 在氯化氳（6.81毫升，6·81毫莫耳）（1M/Ac〇H)中，於23<>c下攪 拌2小時。瘵發溶劑。使殘留物溶於含有三乙胺（〇19〇毫升， 1.36毫莫耳）之二氣甲烷（5毫升）中。逐滴添加環丙烷氣化碳 醯（0.030毫升，0.33毫莫耳）’並將溶液於23〇c下攪拌丨小時。 以5% KHSO4、飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌溶液，且以無 水NazSO4脫水乾燥。將產物藉逆相hplc，使用3〇_5〇%B純化， 及床乾。逆相純化：Gilson系統，裝有Luna C-18管柱，250 X 21.2 毫米 ’ 15u。流動相：A: H20 ’ 具有 0.05% TFAv/v; B: CH3CN ; 30毫升/分鐘’ 25分鐘操作，室溫。產量：70毫克（55%); 1 η NMR (400 ΜΗζ，甲醇-D4) δ 0.69-0.77 (m，2Η)，0.79-0.87 (m，2Η)， 1.37-1.51 (m, 4H), 1.50-1.62 (m, 5H), 1.77 (t, J= 13.87 Hz, 2H), 1.90 (s, 2H), 2.14-2.21 (m, 1H), 2.39 (dd, J= 15.23, 7.03 Hz, 1H), 2.62-2.75 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.37-3.48 (m, 2H), 3.64 (s5 3H), 3.87-3.96 (m, 1H), 3.99 (dd, J= 11.52, 3.71 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.15 (dd, J= 8.59, 1.56 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 0.78 Hz, 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 464.2 ;精確質量：（M+H) = 464.291. 步驟B : 1-(9-曱基-3-(四氩-2Η·”展喃_4_基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羰基）六氩吡啶-4-基胺基甲酸第三-丁酯 133518 -148- 200908963
將9-曱基·3-(四氫_2凡哌喃斗基）_2,3,4,9_四氫_ih-咔唑^羧酸 (1CW毫克，0.32毫莫耳）、（⑼七沉胺基)_六氫吡啶（77毫克，〇 38 毫莫耳）及六氟磷酸〇_(7_氮苯并三唑小基）_Ν,Ν，Ν,，Ν，_四曱基 銶（146毫克，0.38毫莫耳）在含有Ν Ν二異丙基乙胺（〇 〇83毫 升，0·48毫莫耳）之DMF (5毫升）中，於23°C下攪拌1小時。 蒸發溶劑。使殘留物溶於EtOAc中，並以5% KHS〇4、飽和 NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，且以無水Na2S〇4脫水乾燥。將 產物藉急驟式層析純化，使用梯度液5〇% EtOAc/庚烷至100% EtOAc。產量：140 毫克（89%) ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 1.24-133 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.45-1.54 (m, 3H), 1.66-1.75 (m, 4H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.74-2.86 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 3.25-3.30 (m, 4H), 3.50 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.89 (dd, J= 10.74, 2.54 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.05 (dd5 J= 8.40, 1.37 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 496.41. 實例67 步驟A: N-(l-(9•甲基-3-(四氫-2H-旅喃·4·基)·2,3,4,9-四氫-1H-咔唑 -6-羰基）六氫吡啶-3-基）環丙烷羧酿胺
133518 -149- 200908963 將1-(9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1私咔哇_6_幾 基）六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯（14〇毫克，0.28毫莫耳） 在氣化氫(2.82毫升，2.82毫莫耳）（ΙΜ/AcOH)中，於23。(：下授 拌2小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac中，並以飽和 NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，且以無水Ν々8〇4脫水乾燥。蒸 發溶劑。使殘留物溶於含有三乙胺（0.098毫升，0_71毫莫耳） 之二氯甲烧（5毫升）中，並逐滴添加環丙烧氣化碳醯（〇 〇31 毫升，0.34毫莫耳）。將溶液於23。(：下攪拌1小時。以5% KHS04、飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌溶液，且以無水Na2 s〇4 脫水乾燥。使產物藉逆相HPLC，使用30-50%B純化，及凍乾。 逆相純化：Gilson系統’裝有Luna C-18管柱，250 X 21.2毫米， 15u。流動相：A : H20，具有 0.05% TFA v/v ; B : CH3CN ; 30 毫升/分鐘，25分鐘操作’室溫。產量：60毫克（46%); 1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-D4) 6 0.62-0.80 (m，4Η)，1.37-1.48 (m, 2Η)，1.51-1.63 (m, 6H), 1.77 (t, J= 11.33 Hz, 2H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.30-2.44 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.36-3.47 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.97 (dd, J= 11.13, 3.32 Hz, 2H), 7.14 (ddd, J= 8.40, 1.37, 1.17 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.48 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 464.2 ;精確質量：（M+H) = 464.290. 步称B : 1-(9-甲基-3-(四氫·2Η_旅味-4·基）-2,3,4,9-四氩-1H-叶峻_6-羰基）六氩吡啶-3-基胺基甲酸第三·丁酯 133518 -150- 200908963
將9-甲基-3-(四氫-2H->痕》南-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-叶峻-6-叛酸 (100毫克，0.32毫莫耳）、3-N-Boc-胺基六氫吡啶（77毫克，0.38 毫莫耳）及HATU (146毫克，0.38毫莫耳）在含有Ν,Ν-二異丙基 乙胺（0.083毫升，0.48毫莫耳）之DMF (5毫升）中，於23Ό下攪 拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於EtOAc中，並以5% KHS04、飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以無水Na2S04 脫水乾燥。將產物藉急驟式層析純化，使用50% EtOAc/庚烷 至 100% EtOAc 之梯度液。產量：150 毫克（95%) ; 1H NMR (400 MHz,氯仿-D) (5 1.38-1.44 (m，9Η)，1.45-1.56 (m，4Η)，1.56-1.65 (m， 5H), 1.71-1.80 (m, 3H), 1.95 (s, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.81-3.91 (m, 1H), 4.04 (dd, J= 11.33, 2.73 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.61 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 496.59. 實例68 步称 A : (R)-(3S)-N-(2,2·二氣乙基)-1-(9-甲基-3-(四氩-2H-'痕味-4-基-)-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-6-援基）四氩峨洛-3-叛酿胺
將（R)-9-曱基-3-(四氫-2H-略喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶唾-6-叛酸（100毫克，0.32毫莫耳）、⑸-N-(2,2-二氟乙基）四氫p比嘻_3· 133518 151- 200908963 羧醯胺鹽酸鹽（82毫克，0.38毫莫耳）及HATU (146毫克，0.38 毫莫耳）在含有Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.139毫升，0.80毫莫耳） 之DMF (8毫升）中，於23°C下攪拌1小時。蒸發溶劑。使殘 留物溶於EtOAc中，並以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且 以無水Na2S04脫水乾燥。使產物藉逆相HPLC純化，及凍乾。 逆相純化：Gilson系統，裝有Luna C-18管柱，250 X 21·2毫米， 15u。流動相：40-60%B; A: Η20，具有 0.05% TFAv/v; B: CH3CN; 30毫升/分鐘，25分鐘操作，室溫。產量：48毫克（32%); ^ NMR (400 MHz,甲醇-D4) 5 1.35-1.47 (m，2H)，1.49-1.60 (m，3H), 1.76 (t, J= 12.70 Hz, 2H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.12-2.27 (m, 2H), 2.32-2.42 (m, 1H), 2.61-2.73 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 2H), 2.96-3.05 (m, 0.5H), 3.09-3.19 (m, 0.5H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.71-3.87 (m, 2H), 3.97 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 5.65-6.06 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.44 (d, J= 53.91 Hz, 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 474.2 ;精確質量：（M+H) = 474.56. 步驟B : (S)~NK2,2-二氟乙基）四氫吡咯-3-羧醯胺鹽酸鹽
將（S)-l-(第三-丁氧羰基）四氫吡咯-3-羧酸（500毫克，2.32毫 莫耳）、2,2-二氟乙胺（226毫克，2.79毫莫耳）及HATU (1060毫 克，2.79毫莫耳）在含有N，N-二異丙基乙胺（0.607毫升，3.48 毫莫耳）之DMF (10毫升）中，於23°C下攪拌1小時。濃縮溶 劑。使殘留物溶於EtOAc中，並以5% KHS04、飽和NaHC03 133518 152· 200908963 水溶液、鹽水洗滌，且以無水Na2Sa(脫水乾燥。將產物藉 急驟式層析純化，使用Et0Ac作為溶離劑。然後，將產物在 氯化氫（11.61毫升，ιι.61毫莫耳）（1M/Ac〇H)中，於23<)(：下攪 拌2小時。蒸發溶劑。使殘留物在醚中沉澱，過濾，及乾燥。 產 1.375 毫克（75%); iHNMR (400 ΜΗζ，甲醇-D4) <5 2.04-2.17 (m， 1H), 2.23-2.37 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.30-3.41 (m, 3H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 2H), 5.68-6.07 (m, 1H). 步驟C : (R)-9-甲基-3-(四氫-2Η-»痕喃-4-基）-2,3,4,9-四氮-1H-咔唑 -6-羧酸甲酯與（8)-9-甲基-3-(四氩-2如泉喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧酸甲酯
9-曱基-3-(四氫_211-峰喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧酸曱 酯（16.28克，49.7毫莫耳）之對掌性分離係藉由使用Chiralcel OD管柱，以60/40己烷/EtOH之溶離劑，在室溫下達成。分 析對掌性HPLC : OD-H管柱，4.6 X 250毫米，60/40己烷/EtOH。 (反)-9-曱基-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧 酸甲酯（異構物1，7.13克，88%): ]H NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 1.21-1.36 (m, 2H), 1.40-1.54 (m, 3H), 1.63-1.73 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 2H), 3.21-3.31 (m5 2H), 3.60 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83-3.91 (m, 2H), 7.40 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.66 (dd5 J= 8.59, 1.56 Hz,
1H)，8.04 (d，J= 1.56 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+= 328.30;對掌性 HPLC 133518 •153· 200908963 k' = 2.43. (8)-9-曱基-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧酸 甲酯（異構物2，7.01克，86%): !H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.23-1.35 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 2.01-2.08 (m5 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.84-3.90 (m, 2H), 7.40 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 8.59, 1.56 Hz,
1H), 8.04 (d，J= 1.56 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ = 328.31;對掌性 HPLC k' - 3.70. 步称D : (R)-9-甲基-3-(四氩_2H-t痕鳴-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶唾 -6-羧睃
將（11)-9-甲基-3-(四氫-211-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氮-111-咔唑-6-缓酸甲酯（1.00克’ 3_05毫莫耳）在含有氫氧化鋰（9.16毫升， 9_16毫莫耳）（1M)之二氧陸圜（1〇〇毫升）中，於5〇。〇下攪拌過 夜。農縮溶劑。將水層以醚洗務。然後以2M HC1使水層酸 化。產物係沉澱，並過濾，及在真空下乾燥。產量：875毫 克（91%); 1 H NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ 1.23-1.36 (m，2H), 1.42-1 52 (m, 3H), 1.65-1.72 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 2H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.83-3.90 (m, 2H), 7.37 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 8.59, 1.56 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.56 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 314.21. 133518 -154· 200908963 實例69 步驟 A : (R)-(3S)-N-乙基-1-(9-甲基各(四氫-2H-喊喃 _4_基）_2,3,4,9_ 四氩-1H-咔唑_6_羰基）四氫吡咯-3-羧醯胺
將叫冬甲基-3-(四11-2^]>底喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-11}-味11坐_6-叛酸（100毫克’ 0.32毫莫耳）、（S)-N-乙基四氫p比洛_3_竣醯胺 鹽酸鹽（68.4毫克，0.38毫莫耳）及HATU (146毫克，0.38毫莫 耳）在含有N，N-二異丙基乙胺（0.139毫升，0.80毫莫耳）之dmf (5毫升）中’於23°C下攪拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶 於EtOAc中’並以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以無水 NaaSO4脫水乾燥。使產物藉逆相HPLC純化，及凍乾。逆相 純化：Gilson系統，裝有Luna C-18管柱，250 X 21.2毫米，I5u。 流動相：30-50%B ; A : H20，具有 0.05% TFA v/v ; B : CH3CN ; 30毫升/分鐘，25分鐘操作，室溫。產量：100毫克（71%); NMR (400 MHz，甲醇-D4) d 1.05 (t, J= 7.23 Hz，1H)，1.12 (t, J= 7.23 Hz, 1H), 1.35-1.48 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 3H), 1.76 (t, J= 12.70 Hz, 2H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 2H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 0.5H), 3.02-3.08 (m5 0.5H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.18-3.26 (m5 1H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.64-3.74 (m, 2H), 3.72-3.84 (m, 1H), 3.97 (dd, J= 11.33, 3.52 Hz, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.287.33 (m, 1H), 7.60 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 438.3 ;精確質量（M+H) = 438.275. 133518 •155- 200908963
:Γ一四氣棒3仙胺… ΝΗ
CIH f
將（s)-i-(第三丁氧幾基）四氫吨略_3_叛酸⑼〇毫克，232毫 莫耳）、乙胺（1.742毫升，3·48毫莫耳）及hatu (1〇6〇毫克，2 79 先莫耳）在含有Ν，Ν-二異丙基乙胺（〇 6〇7毫升，3 48毫莫耳） 之DMF(1G毫升）中，於23t下攪拌i小時。蒸發溶劑。使殘 留物溶於EtOAc中，並以5% KHS04、飽和NaHC03水溶液、鹽 水洗滌，且以無水Na2S〇4脫水乾燥。將產物藉急驟式純化， 使用EtOAc作為溶離劑《然後，將產物在氣化氫（1161毫升， 11.61毫莫耳）（ΙΜ/AcOH)中，於23。(：下攪拌2小時。蒸發溶劑。 將產物以醚沖洗數次’過濾，及乾燥。產量：375毫克（9〇。/〇); 1 H NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ 1.10 (t, J= 7.42 Hz, 3H)，2.08 (ddd，J= 13.67, 6.64 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J= 20.70, 7.81, 7.42 Hz, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.19 (q, J= 7.29 Hz, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H). 實例70 步驟1:义(1-(9-曱基-3-(四氫-211^痕喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-叶唑 •6-羰基）六氫吡啶-3-基）丙醯胺
將（3-胺基六氫吡啶-1-基）(9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4- 133518 -156- 200908963 基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-基）甲酮（75毫克，0·19毫莫耳）與氣 化丙醯（0.020毫升，0.23毫莫耳）在含有三乙胺（〇._毫升， 〇·28毫莫耳）之二氣甲烷（5毫升）中，於23。(：下攪拌1小時。 蒸發溶劑’並使產物藉逆相HPLC直接純化。逆相純化：Gilson 系統，裝有Luna C-18管柱，250 X 21.2毫米，15u。流動相： 30-50%B ; A : H2〇，具有 〇_〇5% TFA v/v ; B : CH3 CN ; 30 毫升 / 分鐘’ 25分鐘操作，室溫。產量：70毫克（82%) ; 1H NMR (400 MHz,曱醇-D4) 5 1.03 (s，2Η)，1.37-1.51 (m，2Η)，1.52-1.65 (m，5Η), 1.79 (t, J= 10.94 Hz, 3H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.08-2.21 (m, 3H), 2.32-2.46 (m, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.38-3.49 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.99 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 7.16 (dt, J= 8.30, 1.51 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 452.2 ;精確質量：（M+H) = 452.290. 步驟B : (3_胺基六氫吡啶-i_基）(9_甲基_3_(四氫_2H_哌喃_4_ 基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-基）甲酮
將1-(9-甲基-3-(四氫-2Η-»派喘-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-叶0坐-6-幾 基）六氫吡啶-3-基胺基曱酸第三-丁酯（參閱實例18，步驟B) (750毫克，1.51毫莫耳）在氣化氫（7566微升，7.57毫莫耳） (ΙΜ/AcOH)中，於23 C下授掉2小時。蒸發溶劑。使殘留物溶 於EtOAc與CH2 CL中’並以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗膝， 且以無水Na〗SO4脫水乾燥。蒸發溶劑。產量：502毫克（84%); 133518 -157- 200908963 4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) (5 1.35-1.49 (m, 4H)，1.51-1.61 (m，4H), 1.77 (t, J= 13.09 Hz, 3H), 1.99-2.07 (m, 1H), 2.13-2.19 (m, 1H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 4H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.97 (dd, J= 11.13, 4.10 Hz, 2H), 7.13 (dd, J= 8.40, 1.76 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 1.17 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 396.31. 實例71 ]\-(1-(9-甲基-3-(四氩-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羰 基）六氩吡啶-3-基）異丁醯胺
將（3-胺基六氫吡啶-1-基）(9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-基）甲酮（75毫克，0.19毫莫耳）與氣 化異丁醯（0.024毫升，0_23毫莫耳）在含有三乙胺（0.040毫升， 0.28毫莫耳）之CH2C12(5毫升）中，於23°C下攪拌1小時。蒸發 溶劑，並使產物藉逆相HPLC直接純化，及凍乾。逆相純化： Gilson系統’裝有Luna C-18管柱，250 X 21_2毫米，15u。流動 相：30-50%B ; A : H20，具有 0.05% TFA v/v ; B : CH3CN ; 30 毫升/分鐘，25分鐘操作’室溫。產量：75毫克（85%); 1 H NMR (400 MHz,甲醇-D4) (5 1.03 (s，6H)，1.37-1.50 (m，2H), 1.52-1.64 (m, 6H), 1.73-1.84 (m, 3H), 1.92-2.02 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 2H), 2.61-2.74 (m, 1H), 2.77-2.91 (m, 2H), 3.03-3.15 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.98 (dd, J= 11.52, 3.71 Hz, 2H), 7.14 (dt, J= 8.30, 1.51 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.49 (s, 133518 -158- 200908963 精確質量（M+H) = 466.307, 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 466.2 ;精確 f — 實例72 冰基）-2,3,4,9·四氩-1H-吟 2-環丙基-N-(l-(9-甲基_3_(四氫_2H_P底味 嗤-6-幾基）六氫比咬-3-基）乙醯胺
(': 將（3_胺基六氫吡啶小基）(9_甲基-3-(四氫-2H·哌喃斗 基）-2,3,4,9-四氫-1沁咔唑-6-基）甲酮（75毫克，〇19毫莫耳）、 HATU (87毫克’ 0.23毫莫耳）及環丙基醋酸（22·78毫克，〇幻 毫莫耳）在含有Ν，Ν-二異丙基乙胺（0 〇5〇毫升，〇 28毫莫耳） 之DMF (5毫升）中，於23°C下攪拌1小時。蒸發溶劑。使產 物藉逆相HPLC直接純化’並凍乾。逆相純化：Gils〇n系統， 裝有 Luna C-18 管柱，250 X 21.2 毫米，I5u。流動相：30-50%B ; A : H20，具有 〇_〇5% TFA v/v ; B : CH3CN ; 30 毫升 / 分鐘，25 ( 分鐘操作，室溫。產量：72毫克（79%) ; 1H NMR (400 MHz，甲 醇-D4) 5 0.11 (s, 2H)，0.45 (s，2H)，0.92 (s，1H)，1.36-1.49 (m，2H), 1.52-1.64 (m, 5H), 1.77 (t, J= 10.94 Hz, 3H), 1.92-2.05 (m, 3H), 2.16 (t, J= 7.62 Hz, 1H), 2.32-2.46 (m, 1H), 2.62-2.74 (m, 1H), 2.77-2.89 (m, 2H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.98 (dd, J= 10.94, 3.52 Hz, 2H), 7.14 (ddd, J= 8.40, 1.56, 1.37 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.48 (s，1H); MS (ESI) (M+H)+ = 478.3;精確質量：（M+H) =478.307. 133518 -159- 200908963 實例73 步驟A : (R)-N-(4-(2-羥乙基胺基)_4-酮基丁基)_N，9_二甲基_3_(四 氫-2H-哌喃基）·2,3,4,9·四氫_1H_咔唑_6_羧醯胺
將（R)-4-(N，9-二甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫_1只-吟 唑-6-羧醯胺基）丁酸曱酯（100毫克，〇·23毫莫耳）在含有氫氧 化鋰（0.469毫升，0.47毫莫耳）（1Μ)之二氧陸圜（5毫升）中， 於23 C下授拌2小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac中， 並以5% KHSO4、鹽水洗務，且以無水Na2 S04脫水乾燥。蒸 發溶劑。使產物溶於含有N，N-二異丙基乙胺（0.102毫升，0.59 毫莫耳）之DMF (5_00毫升）中，並添加乙醇胺（0.017毫升，0.28 毫莫耳）’伴隨著HATU(107毫克，0.28毫莫耳）。將溶液於23 °C下攪拌1小時。蒸發溶劑。使產物藉逆相HPLC直接純化， 及凍乾。逆相純化：Gilson系統，裝有Luna C-18管柱，250 X 21.2 毫米，15u。流動相：20-40%B ; A : H20，具有 0.05% TFA v/v ; B : CH3 CN ; 30毫升/分鐘，25分鐘操作，室溫。產量：55 毫克（52%) ; 1H NMR (400 MHz, T，-D4)5 1.37-1.49 (m，2H)，1.51-1.62 (m, 3H), 1.76 (t, J= 12.50 Hz, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.99 (d, J= 11.72 Hz, 2H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.34-2.43 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 2H), 3.04 (s, 4H), 3.36-3.46 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.62 (s5 3H), 3.97 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.46 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 456.2 ;精確質量：（M+H)= 133518 -160- 200908963 456.286. 步称B : 4-(第三-丁氧羰基（甲基）胺基）丁酸甲酯
將4-(甲胺基）丁酸鹽酸鹽（1〇克，6 51毫莫耳）與二碳酸二_ 第二-丁醋（1.797毫升’ 7_81毫莫耳）在含有三乙胺（ι.361毫升， 9.77毫莫耳）之二氧陸圜（5〇毫升）與水（1〇毫升）中，於23<>c下 搜拌3小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac中，並以5% KHSO4、鹽水洗滌’且以無水]^28〇4脫水乾燥。蒸發溶劑。 然後在0°C下，使殘留物溶於曱醇（5〇·〇毫升）中，並將（三甲 基石夕烧基）重氮甲烷（9.77毫升，19.53毫莫耳）逐滴添加至正在 授拌之溶液中’直到持續淡黃色為止。接著，將溶液於23 C下授拌15分鐘。蒸發溶劑。使殘留物溶於EtOAc中，並以 5% KHSO4、飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以無水Na2 s〇4 脫水乾燥。將產物藉急驟式層析純化，使用梯度液：20〇/〇 至 50% EtOAc/ 庚烷。產量·· 1.17 克（78%); 1H NMR (400 MHz，氯 仿-D) (5 1.45 (s, 9H), 1.84 (ddd，J= 14.26, 7_42, 7_23 Hz, 2H)，2.32 (t，J= 7.42 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.25 (t, J= 6.84 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H)； MS (ESI) (M+H)+= 232.23. 步驟C : 4-(甲胺基）丁酸甲酯鹽酸鹽
將4-(第三-丁氧羰基（曱基）胺基）丁酸曱酯（1·15克，4.97毫莫
耳）在氣化氫（14.92毫升，14.92毫莫耳）（ΙΜ/AcOH)中，於23°C 133518 -161 - 200908963 下授拌2小時。蒸發溶劑。使產物在鱗中沉殿，過濾，及乾 燥。產量：740 毫克（89%) ; 1H NMR (400 MHz,甲醇-D4) 3 1.96 (ddd, J= 15.04, 7.42, 7.23 Hz, 2H), 2.49 (t, J= 7.03 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.01-3.08 (m, 2H), 3.68 (s, 3H). 步琢0:(11)-4-(1^9-二甲基-3-(四氫-211-»痕喃-4-基)-2,3,4,9-四氩-111-咔唑-6-羧醯胺基）丁酸甲酯（異構物〇
將（11)-9-甲基-3-(四氫-211-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-叶吐-6-叛酸（185毫克，0.59毫莫耳）、4-(甲胺基）丁酸甲酯鹽酸鹽（119 毫克，〇·71毫莫耳）及HATU (269毫克，0.71毫莫耳）在含有N，N_ 二異丙基乙胺（0.257毫升，1.48毫莫耳）之DMF (10毫升）中， 於23°C下攪拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac中， 並以5% KHSO4、飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，且以無水 Naz SO4脫水乾燥。將產物藉急驟式層析純化，使用Et〇Ac作 為溶離劑。產量：240毫克（95°/。）； 1H NMR (400 MHz,氣仿-D) 5 1.41-1.52 (m, 2H), 1.52-1.63 (m, 5H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 2H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.78-2.90 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.37-3.47 (m, 3H), 3.58-3.70 (m, 6H), 4.04 (dd, J= 133518 -162· 200908963 11.52, 2.93 Hz, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.54 (s, 1H)； MS (ESI) (M+H)+= 427.41. 實例74 步称 A : (R)-N-((3S)-l-(9·甲基 _3_(四氫-in-喊喃 _4_基）_2,3,4,9_四氫 -1H-咔唑-6-羰基）六氫吡啶·3_基）環丙烷羧醯胺
將（尺)-(38)-1-(9-曱基-3-(四氫-2!1-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-出-咔 唑-6-羰基）六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯（75毫克，0.15毫 莫耳）在氣化氫（0.757毫升，〇·76毫莫耳）（ΙΜ/AcOH)中，於23 °C下攪拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於EtOAc中，並以 飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，且以無水Na2S〇4脫水乾燥。 蒸發溶劑。使產物溶於含有三乙胺（0.032毫升，0.23毫莫耳） 之DCM (5毫升）中，並逐滴添加環丙烷氯化碳醯（〇 〇16毫升， 0.18毫莫耳）。將溶液於23°C下攪拌1小時。蒸發溶劑，且使 產物藉逆相HPLC純化，及凍乾。逆相純化：Giison系統，裝 有 Luna C-18 管柱，250 X 21_2 毫米，15u。流動相：30-50%B ; A : Η2 Ο ’ 具有 0.05% TFA v/v ; B : CH3 CN ; 30 毫升 / 分鐘，25 分鐘 操作，室溫。產量：48毫克（68%); 1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 0.68 (s, 4H), 1.36-1.49 (m, 2H), 1.50-1.63 (m, 6H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.78-2.89 (m5 2H), 3.18 (s, 2H), 3.37-3.46 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.98 (dd, J= 10.55, 3.52 Hz, 2H), 7.14 (dd, J= 8.59, 1.56 Hz, 1H), 133518 •163- 200908963 7.29 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 1.17 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+ = 464.2 ;精確質量：（m+H) = 464.291. 步驟 B: (R)-(3S)-l-(9-甲基各(四氩-2H-喊喃-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羰基）六氫吡啶_3_基胺基甲酸第三-丁酯
將（R)-9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧酸（100毫克，〇_32毫莫耳）、（s)-3-N-Boc-胺基六氫吡啶（77毫 克’ 0.38毫莫耳）及HATU (146毫克，0·38毫莫耳）在DMF (5毫 升）中’於23°C下攪拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於EtOAc 中，並以5% KHS04、飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以 無水Na2S04脫水乾燥。將產物藉急驟式層析純化，使用梯 度液：30% EtOAc/庚烷至 1〇〇% EtOAc。產量：148 毫克（94%); 4 NMR (400 MHz,氯仿-D) 1.41 (s，9H)，1.44-1.55 (m，4H)， 1.55-1.66 (m, 5H), 1.7M.80 (m, 3H), 1.95 (s, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.78-2.90 (m, 2H), 3.42 (t, J= 11.72 Hz, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.04 (dd, J= 10.94, 3.12 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.61 (s, 1H)； MS (ESI) (M+H)+= 496.51. 實例75 步驟A : (R)-N，9-二甲基_N_(4_酮基_4_((8)_四氫呋喃_3·基胺基）丁 基）-3-(四氣-2H_p展淹-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶峻-6-叛随胺 133518 -164- 200908963
將（R)-4-(N，9:甲基|(四氫·2H.南·4_基>2,3,4,9_四氣切咔 唾-6-叛酿胺基）丁酸(75毫克，〇_18毫莫耳）、（]^四氫呋味j 胺鹽酸鹽（22.47毫克，0.18毫莫耳）及hatu (83毫克，〇 u毫 莫耳）在含有N，N-二異丙基乙胺（〇 〇79毫升，〇 45毫莫耳）之 腳（5毫升）巾，於23t下授拌丨小時。蒸發溶劑。使產物 f. '
猎逆相HPLC純化’及;東乾。逆相純化：Gilson系統，袭有Luna C-18管柱 ’ 250x21.2 毫米，15u。流動相：30-50%B; A: H20， 具有0.05%TFAv/v; B: CH3CN; 30毫升/分鐘，25分鐘操作， 室溫。產量：72 毫克（82%) ; 1H NMR (400 MHz，曱醇-D4) 5 1.35-1.49 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 3H), 1.77 (t, J= 12.11 Hz, 2H), 1.85 (s, 1H), 1.98 (d, 2H), 2.11-2.19 (m, 2H), 2.27 (s, 1H), 2.32-2.44 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.34-3.46 (m, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.70-3.89 (m, 2H), 3^7 (dd, J= 11.33, 3.52 Hz, 2H), 4.07 (s, 0.5H), 4.36 (s, 0.5H), 7.12 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.46 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 482_2 ;精確質量：（M+H) = 482.301. 步驟 B: (R)-4-(N，9-二甲基-3-(四氫-2H-喊喃-4·基)-2,3,4,9-四氩-1H- 咔唑-6-羧醯胺基）丁酸（異構物1)
將（R)-9-曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6- 133518 -165- 200908963 羧酸（250毫克，（κ80毫莫耳）、4_(甲胺基）丁酸甲酯鹽酸鹽（l6〇 毫克’ 〇_96毫莫耳）及HATU (364毫克，0.96毫莫耳）在含有N，N-二異丙基乙胺（0.347毫升，1.99毫莫耳）之DMF (10毫升）中， 於23 C下1小時攪拌。蒸發溶劑。使殘留物溶於EtOAc中， 並以5% KHSO4、飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以無水 Na2 SO4脫水乾燥。將產物藉急驟式層析純化，使用Et〇Ac作 為溶離劑。然後’使產物溶於含有氫氧化鋰（1 595毫升，16〇 毫莫耳）（1M)之二氧陸圜（5毫升）中，並將溶液於23°c下攪拌 2小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac中，且以5% KHSO4、 鹽水洗滌，及以無水Naz S04脫水乾燥。產量：300毫克（91%); NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 1.22-1.37 (m, 2H), 1.41-1.53 (m, 3H), 1.68 (t, J= 12.30 Hz, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H), 2.29 (dd, J= 14.84, 8.20 Hz, 1H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.71-2.85 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.21-3.31 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.87 (dd, J= 9.37, 1.95 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H)； MS (ESI) (M+H)+= 413.42. 實例76 (R)-N，9_二甲基·Ν-(4-(環氧丙统_3·基胺基)·4酮基丁基)冬(四氩 -2H-喊喃_4_基）_2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺
將（R)-4-(N，9-二曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫_111_叶 唑-6-羧醯胺基）丁酸（75毫克，0.18毫莫耳）、環氧丙烷_3_胺鹽 133518 -166- 200908963 酸鹽（23.90宅克，0.22毫莫耳）及haTU (83毫克，〇 22毫莫耳） 在含有N，N-二異丙基乙胺（〇 〇79毫升，〇 45毫莫耳）之DMp (5 毫升）中，於23 C下攪拌1小時。濃縮溶劑。使殘留物藉逆 相HPLC純化，並凍乾。逆相純化：Gils〇n系統，裝有办此地 Polar-RP ’ 30 X 50毫米’ 4毫米粒子大小。流動相：3〇_5〇%B ; A : H20，具有 15mM NH4C〇3 與 0.375。/。NH4OH v/v，B : CH3CN ; 45毫升/分鐘，15分鐘操作，室溫。產量：45毫克1 η NMR (400 ΜΗζ，甲醇-D4) 5 1.37-1.51 (m，2Η)，1.53-1.62 (m，3Η), 1.78 (t, J= 12.30 Hz, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.99 (s, 2H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.35-2.46 (m, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.36-3.47 (m, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.98 (dd, J= 10.94, 3.52 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.31 (d，J= 8.20 Hz，1H), 7.46 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 468.2 ;精確質 量：（M+H) = 468.286. 實例77 (R)-N-(4K3·羥丙基胺基)_4·酮基丁基)_-N，9-二甲基_3_(四氫·2Η_Ρ底 喃_4_基）-2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-6-羧醯胺
將（R)-4-(N,9-二曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔 唑-6-羧醢胺基）丁酸（73毫克，0.18毫莫耳）、HATU (81毫克， 0.21毫莫耳）及3-胺基-1-丙醇（0.016毫升，0.21毫莫耳）在含有 Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.046毫升，0.27毫莫耳）之DMF (5毫升） 133518 -167- 200908963 中’於23 C下攪拌1小時。蒸發溶劑。使產物藉逆相jjplc 直接純化’並凍乾。逆相純化·· Gils〇n系統，裝有synergi Pdar-RP ’ 30 X 50毫米，4毫米粒子大小。流動相：30-50%B ; A : Η2 Ο，具有 l5mM nh4 c〇3 與 0.375% NH4OH v/v，B : CH3 CN ; 45毫升/分鐘’ 15分鐘操作，室溫。產量：35毫克（42%) ; i h NMR (400 MHz,甲醇 _D4) 6 1.37-1.50 (m，3H)，1.52-1.62 (m，3H)，1.69 (s, 1H), 1.77 (t, J= 12.30 Hz, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.96 (s, 2H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 2H), 3.04 (s, 4H), 3.24 (s, 1H), 3.35-3.47 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.98 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 470.2 ;精確質量：（m+H) = 470.301 實例78 步驟A: (R)-N-乙基-9-(乙基橫醯基)-N-(2-(2-羥乙基胺基)_2-剩基 乙基）_3·(四氩展味·4·基）-2,3,4,9-四氫-1H-P卡嗤-6·缓酿胺
將（11)-9-(乙基績醯基）-3-(四氫-211-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧酸甲酯（45毫克，〇_11毫莫耳）在含有氫氧化鋰(〇222 毫升，0.22毫莫耳）（1M)之二氧陸圜（5毫升）中，於5〇〇c下授 拌2-3小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於含有N，N_二異丙基乙 胺（0.048毫升，0.28毫莫耳）之DMF (5.00毫升）中，並添加队 乙基-2-(2-輕乙基胺基）-2-酮基乙錢2,2,2-三氟醋酸鹽（34.7毫 133518 •168· 200908963 克，0.13毫莫耳），伴隨著HATU (63 3毫克，〇 17毫莫耳p將 溶液於23°C下攪拌1小時。添加更多N_乙基_2_(2_羥乙基胺 基）-2-酮基乙銨2,2,2-三氟醋酸鹽（34·7毫克，0_13毫莫耳），且 將溶液於23°C下再攪拌丨小時。濃縮溶劑。使殘留物溶於 EtOAc中’並以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以無水 Nas SO#脫水乾燥。將產物藉逆相hplc，使用30-50%B純化， 及凍乾。逆相純化：Gilson系統，裝有Luna C-18管柱，250 X 21.2 毫米，15u。流動相：A : Η2 Ο，具有 0.05% TFA v/v; B : CH3 CN ; 3〇毫升/分鐘’ 25分鐘操作，室溫。產量：15毫克（26%) ; 1Η NMR (400 MHz,甲醇-D4) 5 U4 (t，J= 7.42 Hz, 4Η)，1.20-1.27 (m， 2H), 1.27-1.37 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.53-1.66 (m, 3H), 1.74-1.85 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.32-2.44 (m, 1H), 2.77-2.92 (m, 2H), 3.11-3.21 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 3H), 3.39-3.49 (m, 3H), 3.53-3.67 (m, 2H), 4.00 (dd, J= 11.13, 3.32 Hz, 3H), 4.19 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.55-7.66 (m，1H)，7.93-8.04 (m，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 520.2 ;精確質量： (M+H) = 520.247. 步驟B: 3-(四氫-2H-*痕味-4-基)·2,3,4,9-四氩-1H-叶嗓-6-叛酸甲酯
使3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-6-羧酸（250毫 克，0.84毫莫耳）溶於MeOH(20毫升）中。在0°c下逐滴添加（三 曱基矽烷基）重氮甲烷（2.088毫升，4.18毫莫耳），直到持續淡 133518 -169- 200908963 黃色為止。接著，將溶液於23°C下攪拌30分鐘。蒸發溶劑。 將產物藉急驟式層析純化’使用2〇%_8〇% EtOAc/庚烧之梯度 液。產量·· 170 毫克（65%); 1H NMR (400 MHz,氯仿-D) 5 1.42-1.52 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.76 (d, J= 12.11 Hz, 2H), 2.07-2.10-2.15 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.89 (dd, J= 15.23, 4.30 Hz, 1H), 3.43 (t, J= 11.72 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.05 (dds J= 11.13, 2.54 Hz, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.84 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.22 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 314.28. 步驟C : (R)-3_(四氫-2H-«痕喃_4·基）_2,3,4,9_四氫_1H_叶嗅_6•竣酸 甲醋與（S)·3·(四氩-2H-，辰喃_4·基）-2,3,4,9-四氫_1H-咔唑-6-羧酸 甲酯 3-(四氫-2H-*»底喃-4-基）-2,3,4,9-四氫_1凡叶吐-6-缓酸甲酯（150 毫克，0·48毫莫耳）之對掌性分離係按下述進行：Gils〇n系統， 裝有Chiracel OD管柱’ 5公分内徑X 50公分長度，2〇u，使用 15% EtOH/己烷’具有0.1%二乙胺v/v ; 1〇〇毫升/分鐘，6〇分 鐘操作，室溫。對掌性分析HPLC: Chiracel OD管柱，20% EtOH/ 己炫·，1毫升/分鐘，30分鐘操作，25°C。 (R)-3-(四氫-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-ΙΗ-π卡唾-6-羧酸曱酯 (異構物1，62毫克，41%)。
H NMR (4〇0 ΜΗΖ，氯仿-D) δ 1.43_1.52 (m，2Η)，1.52-1.60 (m， 2H), 1.59-1.70 (m, 1H), 1.76 (d, J= 12.50 Hz, 2H), 2.07-2.15 (m, 1H), 133518 170· 200908963 2.37- 2.47 (m, 1H), 2.75-2.81 (m, 2H), 2.89 (dd, J= 15.23, 3.91 Hz, 1H), 3.38- 3.47 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.05 (dd, J= 11.52, 3.32 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.84 (dd, J= 8.59, 1.56 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.22 (d, J= 0.78 Hz, 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 314.21 ;對掌性 HPLC k’ = 2.36. (S)-3-(四氳-2H-哌喃-4-基>2,3,4,9-四氳-1H-咔唑-6-羧酸曱酯 (異構物2，68毫克，45%)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-D) 5 1.42-1.52 (m，2H)，1.52-1.60 (m， 2H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.76 (d, J= 12.11 Hz, 2H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.37- 2.47 (m, 1H), 2.75-2.81 (m, 2H), 2.90 (dd, J= 15.23, 4.30 Hz, 1H), 3.38- 3.47 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.05 (dd, J= 11.52, 3.32 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.84 (dd, J= 8.59, 1.56 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.22 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 314.20 ;對掌性 HPLC k’ = 2.72. 步称D : (R)-9-(乙基續酿基)-3-(四氣-2H-喊81¾ -4_基）-2,3,4,9-E?氫 -1H-叶唑-6-羧酸甲酯
〇=S^/ 於〇°C及A下’使（R)-3-(四氫-2Η-哌喃-4-基）·2,3,4,9·四氫-1Η-咔唑-6-羧酸甲酯（62毫克，0_20毫莫耳）溶於DMF (5毫升）中。 慢慢添加氫化鈉（39_6毫克，0.99毫莫耳），並將溶液在〇°c下 133518 -171 - 200908963 攪拌30分鐘。添加氯化乙烷磺醯（〇·〇37毫升，〇·4〇毫莫耳）， 且將此溶液在室溫下攪拌1小時。添加另外1當量之氣化乙 烷磺醢（0.037毫升，0_40毫莫耳），並將此溶液於室溫下再擾 拌2小時。LC/MS顯示反應仍未完成，但在〇°c下，無論如何 以飽和NaHC03水溶液使反應淬滅，及蒸發溶劑。使殘留物 溶於EtOAc中，並以水、鹽水洗滌，且以無水Na2 s〇4脫水乾 燥。將產物藉急驟式層析純化，使用20%-80% EtOAc/庚烷之 梯度液。產量：45 毫克（56%) ; 1H NMR (400 MHz，氣仿-D) <5 I. 22 (t, J= 7.42 Hz, 3H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.50-1.58 (m, 2H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.71-1.79 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.12-3.21 (m, 1H), 3.25 (q, J= 7.42 Hz, 2H), 3.42 (t, J= II. 52 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (dd, J= 11.13, 3.32 Hz, 2H), 7.94-7.98 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.15 (d, J= 0.78 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+ = 406.24. 實例79 (9·(乙基磺醯基>>3·(四氫-2H·^痕喃>4·基>2,3A9-四氫-1H-咔唑-6-基）((R)-3-羥基四氫吡咯-1-基）甲酮
將9-(乙基確醯基）-3-(四氫-211-'»底鳴-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-叶 唑-6-羧酸（150毫克，0.38毫莫耳）、（r)_四氫吡咯-3-醇（36.7毫 克’ 0.42毫莫耳）及N-乙基異丙基丙-2-胺（0.147毫升，0.84 133518 •172· 200908963 毫莫耳）在DMF (10·0毫升）中混合，並添加hatug^毫克， 0.38毫莫耳）。將混合物在室溫下授拌1小時，且使溶劑蒸 發。將混合物在IN NaOH (50毫升）中稀釋，並以Et〇Ac (3 X 50 毫升）萃取3次。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾 此混合物，及蒸發溶劑。使產物藉HPLC純化：Gilson預備泵， 流率：30毫升/分鐘，Gemini (5微米粒子大小），21.2 X 50毫 米，流動相A = 10mM碳酸氳銨，B = MeCN (110毫克，62%)。 1 H NMR (400 MHz，氯仿-D) 5 ppm 1.36-1.62 (m，8H) 1.72 (t，J= 13.87
Hz, 2H) 1.89-2.02 (m, 2H) 2.08-2.20 (m, 2H) 2.25-2.39 (m, 1H) 2.72-2.92 (m, J= 16.41 Hz, 2H) 3.06-3.18 (m, 1H) 3.21 (q, J= 7.42 Hz, 2H) 3.40 (t, J= 11.72 Hz, 2H) 3.47-3.59 (m, 1H) 3.59-3.72 (m, 1H) 3.73-3.91 (m, 2H) 4.03 (dd, J= 11.52, 3.32 Hz, 2H) 4.53 (d, J= 6133 Hz, 1H) 7.42 (dd, J= 19.92, 8.98 Hz, 1H) 7.63 (d, J= 8.98 Hz, 1H) 7.95 (d, J= 8.59 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+461.2. 實例80 (9-(乙基確酿基）-3-(四氣-2H-p底味~4~基）-2,3,4,9-四氳 基）((S)-3-羥基四氫吡咯-1-基）甲酮
將9-(乙基磺醢基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基:^义^-四氫-丨沁叶 唑-6-羧酸（160毫克，〇_41毫莫耳）、（S)-四氫吡咯-3-醇（39.2毫 克，0.45毫莫耳）、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.078毫升，〇.45 133518 -173- 200908963 毫莫耳）在DMF (10_0毫升）中混合，並添加HATU (171毫克， 0.45毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌2小時，且使溶劑蒸 發。添加EtOAc (75毫升），並將混合物以IN NaOH (75毫升） 洗滌。以EtOAc (3 X 75毫升）萃取3次水相。將有機相合併， 且以硫酸鈉脫水乾燥。過濾此混合物，及蒸發溶劑。使產 物藉HPLC純化：Gilson預備泵，流率：30毫升/分鐘，Gemini (5微米粒子大小），21.2 X 50毫米，流動相A = 10mM碳酸氫 銨，B = MeCN (118 毫克 ’ 63%)。4 NMR (400 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.18 (t, J= 7.23 Hz, 3H) 1.35-1.64 (m, 6H) 1.72 (t, J= 13.67 Hz, 2H) 1.92-2.07 (m, 2H) 2.07-2.18 (m, 1H) 2.25-2.42 (m, 1H) 2.68-2.95 (m, J= 15.62 Hz, 2H) 3.02-3.19 (m, 1H) 3.21 (q, J= 7.29 Hz, 2H) 3.40 (t, J= 11.72 Hz, 2H) 3.45-3.60 (m, 1H) 3.59-3.73 (m, 1H) 3.72-3.92 (m, J= 12.50, 8.98 Hz, 2H) 4.03 (dd, J= 11.91, 2.93 Hz, 2H) 4.53 (d, J= 62.11 Hz, 1H) 7.42 (dd, J= 20.12, 8.79 Hz, 1H) 7.63 (d, J= 8.98 Hz, 1H) 7.95 (d, J= 8.59 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+461.2. 實例81 (9·(乙基續醢基）-3-(四氩-2H-喊喃_冬·基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-基經基六氮冲b唆-1-基）甲酮
將9-(乙基磺醯基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1沁咔 唾-6-羧酸（160毫克’ 〇·41毫莫耳）、（r)_六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽 133518 -174- 200908963 (56.2毫克，0.41毫莫耳）及N-乙基-N-異丙基丙_2_胺（0·149毫升， 0.86毫莫耳）在DMF (10.0毫升）中混合，並添加ΗΑχυ (155毫 克，0.41毫莫耳）。2小時後’蒸發溶劑，且將殘留物在Et〇Ac (75毫升）中稀釋。以1NNa0H (75毫升）洗滌混合物，並將水 相以EtOAc (3 X 75毫升）萃取3次。合併有機相，且以硫酸鈉 脫水乾燥。過濾、此混合物，及蒸發溶劑。使產物藉HPLC純 化：Gilson預備泵’流率：30毫升/分鐘，Gemini (5微米粒子 大小），21·2 X 50毫米，流動相A = 10mM碳酸氫錄，B = MeCN (132 毫克，68%)。1H NMR (400 MHz，氯仿-D) <5 ppm 1.19 (t，J= 7.42 Hz, 3H) 1.36-1.66 (m, 10H) 1.72 (t, J= 12.89 Hz, 2H) 2.08-2.19 (m, 1H) 2.26-2.39 (m, 1H) 2.78 (dd, J= 16.02, 4.69 Hz, 1H) 2.82-2.93 (m, 1H) 3.06-3.18 (m, 1H) 3.21 (q, J= 7.42 Hz, 2H) 3.40 (t, J= 11.72 Hz, 2H) 3.92-4.00 (m, 1H) 4.03 (dd, J= 11.52, 3.32 Hz, 2H) 7.27 (dd, J= 8.20, 1.56 Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.95 (d, J= 8.59 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+475.2. 實例82 (9-(已基確酿基）-3·(四氮底味-4-基）~2,3,4,9-四氮-1H·叶峻·6_ 基）(4-羥基六氫吡啶-1-基）甲酮
將9-(乙基磺醯基）-3-(四氫-211-哌喃_4-基）-2,3,4,9-四氫-1沁咔 唑-6-羧酸（160毫克，0.41毫莫耳）、六氫吡啶-4-醇（55.0毫克， 0.54毫莫耳）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.078毫升’ 0·45毫莫 133518 -175- 200908963 耳）在DMF (10.0毫升）中混合，並添加HATU (155毫克，0.41 毫莫耳）。將混合物攪拌2小時，且使溶劑蒸發。將殘留物 在EtOAc (75毫升）中稀釋，並以IN NaOH (75毫升）洗滌。將 水相以EtOAc (3 X 75毫升）萃取3次，且合併有機相，及以硫 酸鈉脫水乾燥。過濾此混合物，並蒸發溶劑。使產物藉HPLC 純化：Gilson預備泵，流率：30毫升/分鐘，Gemini (5微米粒 子大小），21.2 X 50毫米，流動相A = 10mM碳酸氫銨，B = MeCN (109 毫克，56%)。1 H NMR (400 MHz,氯仿-D) 5 ppm 1.19 (t，J= 7.42 Hz, 3H) 1.35-1.66 (m, 10H) 1.72 (t, J= 13.28 Hz, 2H) 1.94 (s, 1H) 2.06-2.18 (m, 1H) 2.27-2.39 (m, J= 9.77 Hz, 1H) 2.78 (dd, J= 16.02, 3.91 Hz, 1H) 2.82-2.93 (m, 1H) 3.07-3.18 (m, 1H) 3.21 (q, J= 7.42 Hz, 2H) 3.40 (t, J= 11.72 Hz, 3H) 4.03 (dd, J= 11.91, 2.93 Hz, 2H) 7.30 (dd, J= 8.40, 1.37 Hz, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.95 (d, J= 8.59 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+475.2. 實例83 N6-乙基-N6-(2K乙胺基>2-酮基乙基）-N9，N9-二甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3,4-二氫-1H-咔唑-6,9(2H)-二羧醯胺
步驟A ·· 9-[(二曱胺基）羰基]-3_(四氫-2H·味喃-4-基)-2,3,4,9-四氫 -1H-咔唑-6-羧酸 133518 -176- 200908963
於78 C下，將固體KHMDS (800毫克，4·00毫莫耳）在χΗρ (10.0毫升）中混合，並以一份添加3-(四氫-2Η-哌喃斗 基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧酸（2〇〇毫克，0.67毫莫耳）。使混 ( 合物溫熱至o°c，並攪拌10分鐘。使混合物冷卻至_78r，然 後攪拌ί小時。添加二甲基胺基甲酸氯（〇55毫升，6〇〇毫莫 耳），且將混合物於〇t下攪拌3小時。添加飽和氯化銨（1〇〇 毫升），並將水相以EtOAc(3 χ75毫升）萃取3次。合併有機 相，且以硫酸鈉脫水乾燥。過濾此混合物，及使溶劑蒸發， 而產生固體（205毫克），使用之而無需純化。 步驟Β : Ν6-乙基·Ν6-(2-(乙胺基）_2_酮基乙基）_Ν9 Ν9_二甲基
ί 於〇°C下’將9-(二甲基胺曱醯基）_3_(四氫·2Η•哌喃斗 基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧酸(2〇5毫克，〇.55毫莫耳）、]^乙 基-2-(乙胺基）乙醯胺（72.0毫克，〇·55毫莫耳）及Ν_乙基_Ν_異丙 基丙-2-胺（0_096毫升’ 0.55毫莫耳）在DMF (1〇 〇毫升）中混合。 添加HATU (210毫克，0.55毫莫耳），並將混合物攪拌ί小時。 133518 -177· 200908963 使溶劑蒸發，且將殘留物在EtOAc (75毫升）中稀釋。以飽和 氯化銨（75毫升）洗滌混合物，並將水相以Et〇Ac (3 χ 75毫升） 萃取3次。合併有機相，且以硫酸鈉脫水乾燥。蒸發溶劑， 及使產物藉HPLC純化：Gilson預備泵，流率：30毫升/分鐘， Synergi Polar (4微米粒子大小），21.2 X 50毫米，流動相A =水 (0.05% TFA)，B = MeCN (49 毫克，2 個步驟 18%)。1H NMR (400 MHz,氯仿-D) 6 ppm 1.09-1.26 (m，6Η) 1.37-1.95 (m, 10Η) 2.02-2.16 (m, 1H) 2.27-2.44 (m, 1H) 2.72-2.94 (m, 3H) 3.04 (d, J= 2.73 Hz, 6H) 3.26-3.37 (m, 2H) 3.41 (t, J= 11.72 Hz, 2H) 3.48 (s, 1H) 4.03 (dd, J= 11.13, 3.32 Hz, 2H) 4.10 (s, 1H) 7.22-7.26 (m, 2H) 7.53 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+483.3. 實例84
N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧醢胺
將3-(四氫-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔吐-6-羧酸（1.51 克，5.08毫莫耳）與N·乙基-2-(乙胺基）乙醯胺（0.651克，5.08毫 莫耳）在DMF (20.0毫升）中混合，並使所形成之混合物冷卻 至〇°C。添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.885毫升，5.08毫莫 耳）’接著為HATU (1.931克，5.08毫莫耳）。1小時後，以IN HC1 (100毫升）稀釋混合物。將水相以EtOAc (3 X 75毫升）萃取3 次。合併有機相，且以硫酸鈉脫水乾燥。過濾此混合物， 133518 -178- 200908963 及蒸發溶劑。使產物藉HPLC純化：Gilson預備泵，流率·· 45 毫升 / 分鐘，X-Bridge Prep C18 OBD，30 X 150 毫米，5 微米粒 子大小，流動相A = 10mM碳酸氫銨，B = MeCN (996毫克， 48%)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.17 (t，J= 7.42 Hz，3H) I. 19-1.22 (m, 3H) 1.39-1.68 (m, 7H) 1.73 (t, J= 12.11 Hz, 2H) 2.09b (d, J= II. 72 Hz, 1H) 2.38 (dd, J= 14.45, 9.77 Hz, 1H) 2.73-2.87 (m, 3H) 3.32 (dt, J= 13.67, 7.03, 6.64 Hz, 2H) 3.49 (d, J= 6.64 Hz, 2H) 4.03 (dd, J= 11.33, 3.12 Hz, 2H) 4.07-4.16 (m, 2H) 7.17 (dd, J= 8.20, 1.56 Hz, 1H) 7.27 (d, J= 8.20 Hz, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.90 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+412.3. 實例85 2-(6-(乙基（2-(乙胺基）-2-酮基乙基）胺甲醜基）-3-(四氩-2H-旅喃 -4-基）-3,4-二氮-1H-咔唑-9(2H)-基）醋睃乙酯
將N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-叶《>坐-6-羧酿胺（〇.996克，2.42毫莫耳）在1'1^ (40.0毫升）中混合，並冷卻至〇。〇。添力口固體(2 414 克’ 12.10毫莫耳），且將混合物在〇〇c下攪拌3〇分鐘。添加 2-破基醋酸乙酯（1.431毫升，12.10毫莫耳），並將混合物攪拌 30分鐘。以飽和氯化銨溶液（75毫升）稀釋混合物，然後以 EtOAc (3 X 75毫升）萃取3次。合併有機相，且以硫酸鈉脫水 乾燥。過濾此混合物，及蒸發溶劑。使產物藉HPLC純化： 133518 •179· 200908963
Gilson 預備泵，流率：45 毫升 / 分鐘，X-Bridge Prep C18 OBD， 30 x 150毫米，5微米粒子大小，流動相A = 10mM碳酸氫銨， B = MeCN (618 毫克，51%)。4 NMR (400 MHz，氣仿-D) 5 ppm 1.11-1.20 (m, 6H) 1.24 (t, J= 7.03 Hz, 2H) 1.30 (t, J= 7.23 Hz, 1H) 1.37-1.65 (m, 5H) 1.71 (t, J= 10.35 Hz, 2H) 2.07-2.21 (m, J= 10.16 Hz, 1H) 2.39 (dd, J= 14.06, 8.59 Hz, 1H) 2.57-2.77 (m, 2H) 2.82 (dd, J= 15.23, 2.73 Hz, 1H) 3.30 (q, J= 20.31, 14.06, 7.03 Hz, 2H) 3.40 (t, J= 11.72 Hz, 2H) 3.48 (d, J= 7.03 Hz, 2H) 4.02 (dd3 J= 11.13, 3.32 Hz, 2H) 4.08 (s, 1H) 4.17 (d, J= 7.03 Hz, 1H) 4.21 (d, J= 7.03 Hz, 1H) 4.22 (d, J= 7.42 Hz, 1H) 4.25 (d, J= 7.03 Hz, 1H) 4.72 (s, 2H) 7.15 (d, J= 8.20 Hz, 1H) 7.20 (dd, J= 8.59, 1.56 Hz, 1H) 7.56 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+498.4. 實例86 2-(6-(乙基（2-(乙胺基）-2-酮基乙基）胺甲酿基）-3-(四氫-2H-旅喃 -4-基）-3,4-二氫-1H-咔唑-9(2H)-基）醋酸
將2-(6-(乙基（2-(乙胺基）-2-酮基乙基）胺曱醯基）_3-(四氫-2H-11 底喃-4-基）-3,4-二氫-1H-咔唑-9(2H)-基）醋酸乙酯（5〇.〇毫克，〇.1〇 毫莫耳）在THF (5.00毫升）中混合，並添加6N氫氧化鈉（5.00 毫升，30.00毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌12小時。蒸發 溶劑，且使殘留物溶於IN NaOH (50毫升）中。以Et0Ac (50毫 升）洗滌混合物’並將有機相以IN NaOH (3 X 50毫升）萃取3 133518 • 180- 200908963
次。合併水相，且添加6N HCl，直到當藉pH紙顯示PH值為 酸性止。將水相以EtOAc (3 X 50毫升）萃取3次。合併有機相， 且以硫酸納脫水乾燥。過遽此混合物，及蒸發溶劑。1 H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D) 5 ppm 1.13 (t，J= 6·25 Ηζ，6Η) 1.24 (s，1Η) 1.38-1.61 (m, 5Η) 1.71 (t, J= 10.55 Hz, 2H) 2.06 (s, 2H) 2.10 (d, J= 8.59 Hz, 1H) 2.36 (s, 1H) 2.55-2.72 (m, 2H) 2.78 (t, J= 7.03 Hz, 1H) 3.28 (t, J= 6.25 Hz, 2H) 3.40 (t, J= 11.33 Hz, 3H) 4.03 (d, J= 10.16 Hz, 2H) 4.11 (s, 1H) 4.68 (s, 2H) 7.00-7.18 (m, 3H) 7.51 (s5 1H) ； MS (ESI) (M+H)+470.4. 實例87 9-(2-(二乙胺基）-2-酮基乙基）-N-乙基-N-(2-(乙胺基）_2-酮基乙 基）-3-(四氩-2H-旅喃-4_基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧醯胺
ϋ 將2-(6-(乙基（2-(乙胺基）·2-酮基乙基）胺甲醯基）-3-(四氫_2Η·
哌喃-4-基)-3,4-二氫-1Η-咔唑-9(2Η)-基）醋酸（116毫克，〇·25毫莫 耳）與二乙胺（〇_〇38毫升，0.37毫莫耳）在DMF (1〇.〇毫升）中混 合’並添加Ν-乙基-Ν-異丙基丙-2-胺（0.065毫升，〇_37毫莫耳）， 接著為HATU (141毫克，0.37毫莫耳）。將混合物在室溫下授 拌1小時，然後以IN HC1 (75毫升）稀釋。將水相以EtOAc (3 X 75毫升）萃取3次。合併有機相，且以硫酸鈉脫水乾燥。過 渡此混合物，及蒸發溶劑。使產物藉HPLC純化：Gilson預備 泵，流率：30毫升/分鐘，Synergi Polar (4微米粒子大小），21 2 133518 -181 - 200908963 χ 50 毫米，流動相 a =水（0.05% TFA)，B = MeCN (23 毫克， 17%)。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) (5 ppm 1.09-1.20 (m, 9H) 1·24 (t， J= 7.03 Hz, 3H) 1.38-1.67 (m, 5H) 1.68-1.78 (m, 2H) 2.10 (d, J= 11.72 Hz, 1H) 2.39 (dd, J= 14.65, 9.57 Hz, 1H) 2.54-2.76 (m, 2H) 2.82 (dd, J= 16.02, 4.30 Hz, 1H) 3.07 (s, 1H) 3.31 (dt, J= 12.89, 7.42 Hz, 2H) 3.35-3.45 (m, 6H) 3.49 (d, J= 7.03 Hz, 2H) 4.02 (dd, J= 11.13, 3.32 Hz, 2H) 4.09 (s, 2H) 4.77 (d, J= 2.34 Hz, 2H) 7.11 (d, J= 8.59 Hz, 1H) 7.18 (dd, J= 8.59, 1.56 Hz, 1H) 7.56 (d, J= 0.78 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+525.3. 實例88 N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-9-(2-(甲胺基）-2-酮基乙 基）_3_(四氩-2H-喊喃_4·基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺
將2-(6-(乙基（2-(乙胺基）-2-酮基乙基）胺甲酿基）_3_(四氫_2h_ 哌喃-4-基)-3,4-二氫-1H-咔唑-9(2H)-基）醋酸(75.0毫克，0.16亳莫 耳）與甲胺鹽酸鹽（16.18毫克，0_24毫莫耳毫升） 中混合，並添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.042毫升，〇 24毫 莫耳），接著為HATU (72·9毫克’ 0.19毫莫耳）。將混合物在 室溫下攪拌30分鐘，然後以IN HC1 (75毫升）稀釋。將水相 以Et〇Ac(3x75毫升）萃取3次。合併有機相，且以硫酸鈉脫 水乾燥。過濾此混合物，及蒸發溶劑。使產物藉純化. Gilson預備泵，流率：30毫升/分鐘，Synergip〇lar(4微米粒子 133518 -182- 200908963 大小），21.2 x 50 毫米，流動相 A =水（0·05°/〇 TFA) ’ B = MeCN (17_0 毫克，22%)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-D) ppm 1.17 (t，J= 7.23 Hz， 3H) 1.19-1.26 (m, 2H) 1.38-1.66 (m, 5H) 1.73 (t, J= 8.98 Hz, 2H) 2.15 (d, J= 10.94 Hz, 1H) 2.38 (dd, J= 14.84, 9.37 Hz, 1H) 2.52-2.69 (m, 1H) 2.68-2.70 (m, 2H) 2.72 (d, J= 4.69 Hz, 3H) 2.84 (dd, J= 16.41, 3.13 Hz, 1H) 3.33 (q, 14.06, 7.42, 7.42 Hz, 4H) 3.41 (t, J= 11.33 Hz, 2H) 3.50 (d, J= 5.47 Hz, 2H) 4.04 (dd, J= 11.33, 3.12 Hz, 2H) 4.10 (s, 1H) 4.67 (s, 2H) 5.26-5.36 (m, 1H) 7.19 (d, J= 8.20 Hz, 1H) 7.23 (dd, J= 8.20, 0.78 Hz, 1H) 7.59 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+483.3. 實例89 N-乙基-Ν-(2·(乙胺基)-2-酮基乙基)-9-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(四 氩-2H-味喃_4·基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧醢胺
將2-(6-(乙基（2-(乙胺基）-2-酮基乙基）胺甲醯基）_3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-1H-咔唑-9(2H)-基）醋酸乙酯（1〇5毫克，0.21 毫莫耳）在THF (1〇.〇毫升）中混合，並冷卻至〇它。添加溴化 甲基鎂（0_482毫升，0.68毫莫耳），且將混合物攪拌45分鐘。 以飽和氯化銨溶液（75毫升）稀釋混合物，然後aEt〇Ac (3 χ 75毫升）萃取3次。合併有機相，且以硫酸鈉脫水乾燥。過 濾此混合物’及蒸發溶劑。使產物藉HPLC純化：GUs〇n預備 果’流率：45 毫升 /分鐘，X_BridgePrepC18〇BD，3〇χ15〇 毫 133518 -183 - 200908963 米，5微米粒子大小，流動相A=10mM碳酸氫銨’ B = MeCN (16.95 毫克，17%)。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) 5 ppm 1.13-1.23 (m， 5H) 1.28 (s, 6H) 1.38-1.80 (m, 9H) 2.13 (d, J= 12.89 Hz, 1H) 2.39 (dd, J= 14.84, 10.16 Hz, 1H) 2.65-2.77 (m, 1H) 2.85 (d, J= 15.62 Hz, 2H) 3.32 (q, J= 7.03, 6.25 Hz, 2H) 3.41 (dt, J= 11.72, 1.95 Hz, 2H) 3.50 (q, J= 6.51 Hz, 2H) 3.93-4.07 (m, 4H) 4.10 (s, 2H) 6.94 (s, 1H) 7.18 (dd, J= 8.59, 1.56 Hz, 1H) 7.39 (d, J= 8.59 Hz, 1H) 7.55 (d, J= 1.17 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+484.2. 實例90 N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-9-(2-羥乙基）-3-(四氫-2H-哌 喃·4_基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧醯胺
將2-(6-(己基（2-(乙胺基）_2_酮基乙基）胺甲醯基）-3_(四氫_2Η· 哌喃-4-基）-3,4-二氫-1Η-咔唑-9(2Η)-基）醋酸乙酯（105毫克，0.21 毫莫耳）在THF (10.0毫升）中混合，並冷卻至〇。〇。添加LAH (0.264毫升’ 0.53毫莫耳）’且將混合物在〇〇c下攪拌2〇分鐘。 以飽和氯化銨溶液（75毫升）稀釋混合物，並以Et〇Ac(3x75 毫升）萃取3次。合併有機相，且以硫酸鈉脫水乾燥。過濾 此混合物，及蒸發溶劑。使產物藉HPLC純化：Gils〇n預備泵， 流率：45 毫升 / 分鐘，X_Bridge Prep C18 〇BD，3〇 χ 15〇 毫米， 5微米粒子大小，流動相Α= 10mM碳酸氫銨，B = MeCN (4〇 〇 133518 -184- 200908963 毫克，42%)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-D) 5 ppm 1.16 (t，7.23 Hz， 3H) 1.40-1.62 (m, 4H) 1.65 (s, 2H) 1.72 (t, J= 11.33 Hz, 3H) 2.13 (d5 J= 11.72 Hz, 1H) 2.38 (dd，J= 14.84, 9.37 Hz，1H) 2.65-2.78 (m，1H) 2.80-2.91 (m, J= 5.86 Hz, 2H) 3.31 (ddd, J= 13.28, 7.42, 5.86 Hz, 2H) 3.39 (t, J= 11.72 Hz, 3H) 3.48 (q, J= 14.06, 7.42, 6.64 Hz, 3H) 3.89 (t, J= 5.08 Hz, 2H) 4.02 (dd, J= 10.94, 3.13 Hz, 2H) 4.08 (s, 2H) 4.19 (q, J= 9.77, 5.47, 4.30 Hz, 2H) 6.92 (s, 1H) 7.18 (dd, J= 8.59, 1.56 Hz, 1H) 7.28 (d, J= 8.59 Hz, 1H) 7.56 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+456.2. 實例91 2-(N-乙基冬(乙基磺醯基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 -1H-咔唑-6-羧醯胺基）醋酸
將9-(乙基磺醯基）-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔 唑-6-羧酸（668毫克，1.71毫莫耳）在DMF (20.0毫升）中混合， 並添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.297毫升，1.71毫莫耳），接 著為HATU (649毫克，1.71毫莫耳）。將混合物攪拌30分鐘， 然後以IN HC1 (75毫升）稀釋。將水相以DCM (3 X 75毫升）萃 取3次。合併有機相，且以硫酸鈉脫水乾燥。過濾此混合物， 及蒸發溶劑。使產物藉HPLC純化：Gilson預備泵，流率：45 毫升 / 分鐘，X-Bridge Prep C18 OBD，30 X 150 毫米，5 微米粒 子大小，流動相A = l〇mM碳酸氫銨，B = MeCN (413毫克， 133518 •185- 200908963 51%)。iHNMR (400 MHz,氯仿-D)占 ppm 1.11-1.28 (m，6H) 1.37-1.65 (m, 5H) 1.67-1.79 (m, 2H) 1.98-2.01 (m, 1H) 2.07-2.17 (m, 2H) 2.23-2.47 (m, J= 10.55 Hz, 1H) 2.69-2.91 (m, 2H) 3.06-3.29 (m, 3H) 3.41 (t, J= 10.55 Hz, 3H) 3.98-4.11 (m, 2H) 4.26 (s, 1H) 7.31 (d, J= 8.20 Hz, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.74 (s, 1H) 7.95 (d, J= 8.20 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+477.4. 實例92 N-乙基-9-(乙基磺醯基）-N-(2-(2-羥丙基胺基）-2-酮基乙基）-3-(四 氫-2H-喊喃-4·基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺
將2-(N-乙基-9-(乙基磧醯基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四 氫-1H-咔唑-6-羧醯胺基）醋酸（189毫克，0.40毫莫耳）與1-胺基 丙-2-醇（29.8毫克，0·40毫莫耳）在DMF (10.0毫升）中混合，並 添加Ν-乙基-Ν-異丙基丙-2-胺（〇·〇69毫升，0.40毫莫耳），接著 為HATU (151毫克，〇·40毫莫耳）。將混合物攪拌30分鐘，然 後以IN HC1 (75毫升）稀釋。將水相以EtOAc (3 X 75毫升）萃取 3次。合併有機相，且以硫酸鈉脫水乾燥。過濾此混合物， 及蒸發溶劑。使產物藉HPLC純化：Gilson預備泵，流率：45 毫升 / 分鐘，X-Bridge Prep C18 OBD，30 X 150 毫米，5 微米粒 子大小，流動相A = 10mM碳酸氫銨，B = MeCN (116·1毫克， 55%)。1H NMR (400 ΜΗζ，氣仿-D) 5 ppm 1.19 (d，J= 6.25 Ηζ，6Η) 1.20-1.25 (m, 2H) 1.37-1.65 (m, 5H) 1.72 (t, J= 12.11 Hz, 2H) 2.13 (d, J= 10.94 Hz, 1H) 2.32 (s, 1H) 2.73-2.90 (m, 2H) 3.08-3.28 (m, 5H) 3.40 (t, J= 133518 -186- 200908963 11.72 Hz, 2H) 3.44-3.57 (m5 2H) 3.92-3.99 (m, 1H) 4.03 (dd, J= 11.52, 2.93 Hz, 2H) 4.08-4.17 (m, 7.03 Hz, 4H) 7.05 (s, 1H) 7.30 (d, J= 8.59 Hz, 1H) 7.47-7.56 (m, J= 8.20 Hz, 1H) 7.97 (d, J= 8.59 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+534.4. 實例93
N-乙基-9-(乙基磺醯基）-N-(2-(2-甲氧基乙胺基）-2-酮基乙 基）·3-(四氣-211~旅味-4·基）_2,3,4,9-四氮-1H-叶嗤-6-叛酿胺
將2-(N-乙基-9-(乙基讀酿基）-3-(四氮-2H-11 泉11 南-4-基）-2,3,4,9-四 氫-1H-咔唑-6-羧醯胺基）醋酸（80毫克，0.17毫莫耳）與2-甲氧 基乙胺（0.015毫升，0.17毫莫耳）在DMF (10.0毫升）中混合， 並添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.029毫升，0.17毫莫耳），接 著為HATU (63.8毫克，0.17毫莫耳）。將混合物攪拌30分鐘， 然後以IN HC1 (75毫升）稀釋。將水相以EtOAc (3 X 75毫升）萃 取3次。合併有機相，且以硫酸鈉脫水乾燥。過濾此混合物， 及蒸發溶劑。使產物藉HPLC純化：Gilson預備泵，流率：45 毫升 / 分鐘，X-Bridge Prep C18 OBD，30 X 150 毫米，5 微米粒 子大小，流動相A = 10mM碳酸氫銨，B = MeCN (49.3毫克， 55%)。1H NMR (400 MHz,氣仿-D) 5 ppm 1.14-1.17 (m，1H) 1.20 (t， J= 7.42 Hz, 6H) 1.35-1.64 (m, 5H) 1.66 (s, 2H) 1.71 (t, J= 14.06 Hz, 2H) 2.12 (d, J= 11.72 Hz, 1H) 2.32 (dd, J= 15.43, 9.96 Hz, 1H) 2.71-2.90 (m, 2H) 3.11-3.18 (m, 1H) 3.22 (q, J= 7.42 Hz, 2H) 3.37 (s, 3H) 3.41 (d, J= 133518 -187- 200908963 12.11 Hz, 2H) 3.48 (s, 4H) 4.03 (dd, J= 11.33, 3.13 Hz, 2H) 4.14 (s, 1H) 6.84 (s, 1H) 7.30 (dd, J= 8.59, 1.56 Hz, 1H) 7.52 (d, J= 1.17 Hz, 1H) 7.96 (d, J= 8.59 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+534.4. 實例94 N-乙基-9-(乙基磺醯基）-N-(2-(環氧丙烷-3-基胺基）-2-酮基乙 基）_3_(四氫-2H-喊喃基）-2,3,4,9-四氫-1H·咔唑-6-羧醯胺
將2-(N-乙基-9-(乙基橫酿基）-3-(四氯-21^-«»底喃-4-基）-2,3,4,9-四 氫-1H-咔唑-6-羧醯胺基）醋酸（100毫克，〇·21毫莫耳）與環氧丙 烷-3-胺鹽酸鹽（22.99毫克，0_21毫莫耳）在DMF (10·0毫升）中 混合，並添加Ν-乙基-Ν-異丙基丙-2-胺（0.037毫升，0.21毫莫 耳），接著為HATU (80毫克，0.21毫莫耳）。將混合物攪拌30 分鐘，然後以IN HC1 (75毫升）稀釋。將水相以EtOAc (3 X 75 毫升）萃取3次。合併有機相’且以硫酸鈉脫水乾燥。過濾 此混合物，及蒸發溶劑。使產物藉HPLC純化：Gilson預備泵， 流率：45 毫升 / 分鐘，X-Bridge Prep C18 OBD，30 X 150 毫米， 5微米粒子大小，流動相A = 10mM碳酸氫錄，B = MeCN (69 毫克 ’ 62%)。1H NMR (400 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.16-1.25 (m，5H) I. 37-1.58 (m, 5H) 1.62 (s, 4H) 1.72 (t, J= 12.50 Hz, 2H) 2.14 (d, J= 12.50 Hz, 1H) 2.27-2.40 (m, 1H) 2.73-2.91 (m, 2H) 3.09-3.20 (m, 1H) 3.23 (q, J= 7.42 Hz, 2H) 3.40 (t, J= 11.72 Hz, 2H) 3.44-3.53 (m, 1H) 4.03 (dd, J= II. 13, 2.93 Hz, 2H) 4.11 (s, 1H) 4.55 (t, J= 6.64 Hz, 2H) 4.93 (t, J= 7.03 133518 .188- 200908963
Hz，2H) 5_05 (五重峰，J= 7·03 Hz，1H) 7.30 (d，J= 9.77 Hz，1H) 7.53 (s， 1H) 7.98 (d, J= 7.81 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+532.3. 實例95 N-[2-(環丙胺基）-2-酮基乙基】-9-(環丙基甲基）-N-乙基-3-(四氫 -2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺
步驟A : N-[2-(環丙胺基）_2_酮基乙基】-9-(環丙基甲基)善乙基 _3_(四氫-2H-旅味-4-基）-2,3,4,9-四氩-1H-叶峡-6-叛醜胺
/NH /1
將N，N-二異丙基乙胺（89微升，〇51毫莫耳）添加至9(環丙 基甲基）-3-(四氫·2Η-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑_6-竣酸 (0.17耄莫耳）與Ν-環丙基_2_(乙胺基）乙醯胺鹽酸鹽⑹毫克， 〇·34毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液内。攪拌2〇分鐘，於〇 °C下添加HATU (97毫克，0.26毫莫耳）。將混合物在室溫下 攪拌3小時，以水（5〇毫升）稀釋，並以EtOAc (3 x 25毫升）萃 取。將合併之有機相以水(2』毫升）、鮮NaC1(2〇毫升） 洗務’且以Na2S〇4脫水乾燥。於蒸發溶劑後，使粗產物藉 逆相HPLC，使用高pH管柱3〇 5〇% MeCN/H2〇純化獲得μ 133518 -189- 200908963 毫克（83%)白色固體，為標題化合物。1H NMR (400 MHz，甲 醇-D4) 6 0.29-0.38 (m，2H)，0.40-0.60 (m，4H)，0.72 (m，2H)，1.08-1.30 (m, 4H), 1.38-1.66 (m, 5H), 1.74-1.88 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.32-2.49 (m, 1H), 2.62-2.97 (m, 3H), 3.38-3.66 (m, 4H), 3.90-4.16 (m, 7H), 7.13-7.25 (m，1H), 7.31-7.43 (m，1H), 7.45-7.60 (m, 1H);對[M+H]+之 HRMS m/z 計算值 478.30642，實測值 478.30499. 步驟B : 3-氯基-4-(環丙基甲胺基）苯甲酸甲酯
將三乙醯氧基硼氫化鈉（3.47克，16.39毫莫耳）添加至4-胺 基-3-氣基苯甲酸甲酯（1.014克，5.46毫莫耳）、環丙烷羧醛 (0.816毫升’ 10.93毫莫耳）及醋酸（1.876毫升，32.78毫莫耳） 在CH2C12(40毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫及氮氣 下攪拌24小時。於濃縮後，使產物以EtOAc (100毫升）溶解， 以飽和NaHC03 (3 X 20毫升）、NaCl (20毫升）洗滌，並以Na2 S04 脫水乾燥。使粗產物於矽膠上藉MPLC純化，使用己烷/EtOAc (4:1)，獲得 1.154 克（88°/。）無色油。iH NMR (400 MHz，氯仿-D) δ 0.27-0.32 (m, 2H), 0.59-0.65 (m, 2H), 1.09-1.21 (m, 1H), 3.07 (dd, J= 7.03, 5.08 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.82-4.95 (m, 1H), 6.59 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.82 (dd, J- 8.59, 1.95 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 1.95 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+ ： 240.13. 步称C : 9-(環丙基甲基)_3_(四氫-2H-«痕味-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧睃甲酯 133518 -190· 200908963 ο
使3-氣基-4-(環丙基甲胺基）苯曱酸甲酯（〇·36〇克，1.5毫莫 耳）、4-(四氫-2Η->派喃-4-基）環己酮（0.547克，3.00毫莫耳）、醋 酸（0_129毫升，0.135克，2.25毫莫耳）及硫酸鎂（〇 〇9〇克，〇 75 毫莫耳）懸浮於DMA (5毫升）中。使氮起泡經過此溶液，歷 ί 經10分鐘。添加磷酸鉀（0.414克’ 1.95毫莫耳）與雙（三-第三_ 丁基膦）把（0) (0.077克’ 0.15毫莫耳），並使氮起泡經過混合 物，歷經另外5分鐘。將反應混合物於ll〇°c下加熱3小時。 於冷卻至室溫後，使反應混合物經過矽藻土過濾。將濾液 以EtOAc (100毫升）稀釋，以水（3 X 15毫升）與NaCl (2 X 15毫 升）洗滌，且以Na2 S04脫水乾燥。使粗產物於石夕膠上藉mplc 純化，使用己烷/EtOAc (4:1)，獲得0.125克（23%)白色固體。 iH NMR (400 MHz,氯仿~0)<5 0.33(111，211),0-51-0.58(111，211)，1.11-1.22 (m, 1H), 1.40-1.69 (m, 5H), 1.71-1.82 (m, 2H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2.65-2.87 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.37-3.49 (m, 2H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.96-4.01 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 2H), 7.28 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.82-7.89 (m, 1H), 8.23 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+ ： 368.24. 步驟D : 9-(環丙基甲基）-3-(四氩-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧酸 133518 -191 - 200908963
將氫氧化鋰（16毫克，0.68毫莫耳）添加至9·(環丙基甲基）_ 3-(四虱-2Η-喊鳴-4-基）-2,3,4,9-四氫·ιη_叶嗤-6-竣酸甲酯（125毫 克’ 0_34毫莫耳）在乙醇（5毫升）與水（〇5毫升）中之溶液内。 將反應混合物在80。(：下加熱4小時。於冷卻至室溫後，添加 2Ν HC1 (2毫升）。於蒸發及在真空中乾燥時，使白色固體溶 於DMF (10毫升）中，且直接使用於下一步驟。MS (esi) (M+H)+ ： 354.23. 實例96 9-(環丙基甲基)·Ν-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基)_3_(四氫_2H_ 喊喃_4_基）_2,3,4,9-四氫-1H-*卡也-6-叛酿胺
/ κ 將N，N-二異丙基乙胺（89微升，0.51毫莫耳）添加至9_(環丙 基甲基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧酸 (〇_Π毫莫耳）與N-乙基-2-(乙胺基）乙醯胺（44毫克，〇·34毫莫 耳）在DMF (5毫升）中之溶液内。攪拌20分鐘，於〇χ：下添加 HATU (97毫克’ 〇_26毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3小時， 以水（50毫升）稀釋，並以Et0Ac (3 X 25毫升）萃取。將合併之 133518 •192· 200908963 有機相以水（2 x 20毫升）、飽和NaCl (20毫升）洗滌，且以 Na2 S04脫水乾燥。於蒸發溶劑後，使粗產物藉逆相fjpLc， 使用高pH管柱30-50% MeCN/H2 Ο純化，獲得62.8毫克（79%)白 色固體，為標題化合物。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4) : δ 0.28-0.38 (m, 2H), 0.46-0.56 (m, 2H), 1.05-1.31 (m, 6H), 1.38-1.52 (m, 2H), 1.53-1.67 (m, 3H), 1.79 (t, J= 13.28 Hz, 2H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.33-2.48 (m, 1H), 2.67-2.81 (m, 1H), 2.79-2.95 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 3H), 3.38-3.64 (m, 4H), 3.89-4.19 (m, 6H), 7.14-7.24 (m, 1H)} 7.33-7.42 (m} 1H)，7.49·7·62 (m, 1H);對[M+H]+之 HRMS m/z 計算值 466.3〇642，實 測值 466.30549. 實例97 9-環丁基-N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氫-2H-哌味 -4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺
步驟A ·· 9-環丁基-N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氫 •2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧醯胺
將N，N-二異丙基乙胺（89微升，0.51毫莫耳）添加至9-環丁 133518 -193- 200908963 基~3-(四氫-211-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-叶°坐-6-叛酸（〇.17毫莫 耳）與N-乙基-2-(乙胺基）乙醯胺（糾毫克，〇.34毫莫耳）sDMF (5毫升）中之溶液内。攪拌20分鐘，於0°C下添加HATU (97 毫克，0.26毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3小時，以水（5〇 毫升）稀釋，並以EtOAc (3 X 25毫升）萃取。將合併之有機相 以水（2 X 20毫升）、飽和NaCl (20毫升）洗滌，且以Na2 S04脫 水乾燥。於蒸發溶劑後’使粗產物藉逆相HPLC，使用高pH 管柱40-60% MeCN/H2 Ο純化，獲得59.3毫克（75%)白色固體， 為標題化合物。1 H NMR (400 MHz,甲醇-D4): <5 1.06-1.29 (m, 6H)， 1.36-1.50 (m, 2H), 1.50-1.63 (m, 3H), 1.78 (t, J= 13.48 Hz, 2H), 1.86-2.05 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.42-2.60 (m, 2H), 2.69-2.98 (m, 5H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.37-3.64 (m, 4H), 3.99 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 4.05-4.21 (m, 2H), 4.84-4.96 (m, 1H), 7.18 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.48-7.58 (m, 1H), 7.61 (d, J= 8.20 Hz, 1H) ； MS (APPI) (M+H)+ ： 條.2 ;對[M+H]+ 之 HRMS m/z 計算值 466.30642，實測值 466.30464. 步驟B : 3-氣基-4·(環丁基胺基）苯甲酸甲酯
將三乙醯氧基硼氫化鈉（1.75克，8·24毫莫耳）添加至4_胺
室溫及氮氣下擾拌度過週末。 开）中混合。將反應混合物在 。於濃縮後，使產物以EtOAc 133518 -194- 200908963 (100毫升）溶解，以飽和NaHC〇3 (3 χ 20毫升）、NaCl (2〇毫升） 洗滌’並以Na] S〇4脫水乾燥。使粗產物藉逆相jjpLc，使用 咼pH管柱50-70% MeCN/H20純化，獲得0.332克（50%)白色固 體，為標題化合物。1 H NMR (400 MHz,氣仿-D): 5 1.77-2.04 (m， 4H), 2.34-2.56 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.92-4.07 (m, 1H), 4.89 (d, J= 5.47 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.59, 1.56 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.95 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+ ： 240.16. 步驟C: 9-環丁基各(四氫-2H·*痕喃基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧酸甲酯
使3-氣基-4-(環丁基胺基）苯甲酸甲酯（165毫克，0.69毫莫 耳）、4-(四氫-2H-哌喃-4-基）環己酮（376毫克，2.07毫莫耳）、 醋酸（59微升，62毫克，1_03毫莫耳）及硫酸鎂（41毫克，0.34 毫莫耳）懸浮於DMA (3毫升）中。使氮起泡經過溶液，歷經 10分鐘。添加磷酸鉀（190毫克，〇_89毫莫耳）與雙（三·第三. 丁基膦）飽⑼（35毫克，0.07毫莫耳），並使氮起泡經過混合 物’歷經另外5分鐘。將反應混合物在14(TC下加熱14小時。 於冷卻至室溫後，將反應混合物以水（15毫升）稀釋，且以 EtOAc (4 X 20毫升）萃取。將合併之有機相以水（2 X 15毫升） 與NaCl(2x 15毫升）洗滌，及以Na2S〇4脫水乾燥。使粗產物 於矽膠上藉MPLC純化，使用己烷/EtOAc (4:1)，獲得195毫克 133518 •195- 200908963 (77%)白色固體，為標題化合物。1 η(4〇〇 ，氯仿_〇)·· 5 1.39-1.66 (m, 5H), 1.76 (d, J= 12.11 Hz, 2H), 1.83-2.07 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.32-2.62 (m, 3H), 2.67-2.79 (m, 1H), 2.81-2.97 (m, 4H), 3.42 (t, J= 11.52 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.99-4.09 (m, 2H), 4.71-4.90 (m, 1H), 7.52 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.59, 1.56 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H) ; MS (ESI) (M+H)+ : 368.21. 步称D : 9-(環丙基甲基）_3_(四氫_2H_(痕喃_4_基）_2,3,4,9四氮·1H_ 咔唑·6-羧酸
將氫氧化鋰（50毫克，2.09毫莫耳）添加至9_環丁基_3_(四氫 -2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧酸甲酯（195毫克，0.53 毫莫耳）在乙醇（5毫升）與水（〇.5毫升）中之溶液内。將反應 犯合物在80C下加熱4小時。於冷卻至室溫後，添加2Ν Ηα (2 笔升）。於蒸發及在真空中乾燥後，獲得白色固體，使其溶 且直接使用於下一步驟，無需進一步 於DMF (15毫升）中，且直接使 純化。MS (ESI) (M+H)+ : 354.22. 實例98 9-環丁基_N-乙基具(2-(2-氟基乙胺基)_2_酮基乙基)_3 (四氩·2H_ 喊喃_4_基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑羧酿胺 133518 •196· 200908963
將N，N-二異丙基乙胺（89微升，〇51毫莫耳）添加至9_環丁
基-3-(四氫-2H-味喃-4-基）-2,3,4,9-四氫_111-咔唑-6-羧酸（0.17毫莫 耳）與2-(乙胺基）-N-(2-氟基乙基）乙醯胺鹽酸鹽（63毫克，〇 % 毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液内。攪拌2〇分鐘，於下 添加HATU (97毫克，0.26毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3 小時，以水（50毫升）稀釋，並以EtOAc (3 x 25毫升）萃取。將 合併之有機相以水（2 X 20毫升）、飽和NaCl (20毫升）洗務， 且以Naz S〇4脫水乾燥。於蒸發溶劑後，使粗產物藉逆相 HPLC ’使用高pH管柱40-60°/。MeCN/H2 Ο純化，獲得59.8毫克 (73%)白色固體’為標題化合物。iH nmr (4〇〇 ，曱醇_D4) δ 1.10-1.31 (m, 3H), 1.36-1.51 (m5 2H), 1.51-1.65 (m, 3H), 1.79 (t, J= 12.89 Hz, 2H), 1.87-2.08 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 1H), 2.43-2.59 (m, 2H), 2.67-3.00 (m, 5H), 3.37-3.64 (m, 6H), 4.00 (dd, J= 11.33, 3.12 Hz, 2H), 4.04-4.27 (m, 2H), 4.34-4.62 (m, 2H), 4.88-4.98 (m, 1H), 7.17 (d, J= 7.42 Hz, 1H), 7.47-7.58 (m, 1H), 7.61 (d, J= 7.81 Hz, 1H); MS (APPI) (M+H)+ : 484.2;對[M+H]+之 HRMS m/z 計算值 484.29700，實測值 484.29615. 實例99 9-環丁基-N_乙基-N-(2-(異丙基胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氩-2H-哌喃_4_基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧醯胺 133518 -197- 200908963
土 （四氫识-喊喃-4-基^^^^-四氫-识-味唾乂-幾酸⑼口毫莫 耳）與2-(乙胺基）_N_異丙基乙醯胺（49毫克，〇 34毫莫耳）在 DMF (5毫升）中之溶液内。攪拌20分鐘，於(TC下添加HATU (97毫克’ 0.26毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3小時，以 水（50毫升）稀釋，並以Et〇Ac (3 χ 25毫升）萃取。將合併之有 機相以水（2 X 20毫升）、飽和NaCl (20毫升）洗滌，且以Na2 S04 脫水乾燥。於蒸發溶劑後’使粗產物藉逆相j^PLC，使用高 pH管柱40-60% MeCN/H20純化，獲得61.0毫克（75%)白色固 體’為標題化合物。1 H NMR (400 MHz,甲醇-D4) <5 1.04-1.32 (m， 9H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 3H), 1.72-1.85 (m, 2H), 1.87-2.05 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 1H), 2.36 (dd, J= 9.77, 3.91 Hz, 1H), 2.43-2.59 (m, 2H), 2.67-2.98 (m, 5H), 3.37-3.63 (m, 4H), 3.92-4.05 (m, 4H), 4.07-4.18 (m, 1H), 4.88-4.98 (m, 1H), 7.17 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.47-7.56 (m, 1H), 7_60 (d, J= 8.59 Hz, 1H) ; MS (APPI) (M+H)+ : 480.2 ;對[M+H]+之 HRMS m/z 計算值 480.32207，實測值 480.32120. 實例100 9·乙基甲基_N~(4-(甲胺基）-4-嗣基丁基）-3-(四氮·2Ητ”底味-4_ 基）·2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-6-羧醯胺 133518 -198- 200908963
步驟A : 9-乙基_N_甲基-N-(4-(曱胺基)-4-酮基丁基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氮-1H-咔唑-6-羧醯胺
將N，N-二異丙基乙胺（105微升，〇.60毫莫耳）添加至4_(9_乙 基->^-甲基-3-(四氫-211-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯 胺基）丁酸（85毫克，0.2毫莫耳）與甲胺（220微升，2.0M，在 THF中’ 0_44毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液内。攪拌20分 鐘’於〇°C下添加HATU (114毫克，0.30毫莫耳）。將混合物在 室溫下攪拌3小時，並以水(〇·5毫升）使反應淬滅。於濃縮後， 使粗產物藉逆相HPLC ’使用高pH管柱30-50% MeCN/H2 Ο純 化’獲得56·3毫克（64%)白色固體，為標題化合物1 η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-D) ά 1.33 (t，J= 7.03 Hz, 3Η), 1.39-1.68 (m, 6Η), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.92-2.07 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.77-2.93 (m, 5H), 3.06 (s, 3H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.55-3.71 (m, 2H), 3.99-4.17 (m, 4H), 7.08-7.16 (m, 1H), 7.17-7.22 (m，1H)，7.24-7.29 (m, 1H), 7.55 (d，J= 1.17 Hz, 1H) ; MS (APPI) (M+H)+ : 440.2;對[M+H]+ 之 HRMS m/z 計算值 440.29077，實 測值 440.29074. 133518 -199- 200908963 步驟B : 9_乙基-3·(四氫-Μ-哌喃_4_基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑_6 羧酸
於〇°C下，將氫化鈉（3.30克，83毫莫耳）添加至3-(四氫-2H-哌喃-4-基）·2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧酸（4.49克，15毫莫耳）在 ( DMF (100毫升）中之溶液内。在下攪拌45分鐘，並在室溫 下1小時’添加碘化乙烷（4_85毫升，60毫莫耳）。將混合物 在室溫下攪拌40小時，且以水（20毫升）使反應淬滅。於濃 縮後’使殘留物溶於水（200毫升）中，並以EtOAc (3 X 100毫 升）萃取。以2N HC1使水溶液酸化至pH〜5。藉過濾收集淡黃 色固體，及在真空中乾燥，獲得3.78克（77%)白色固體，為 標題化合物。1H NMR (400 MHz,氣仿-D) ά 1.35 (t, J= 7.23 Hz， 3H), 1.43-1.69 (m, 5H), 1.77 (d, J= 11.72 Hz, 2H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.45 (dd, J= 15.23, 8.59 Hz, 1H), 2.63-3.02 (m, 3H), 3.44 (t, J= 11.33 Hz, 2H), 3.95-4.20 (m, 4H), 7.29 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+ ： 328.21. 步驟C: 4-(9-乙基-N_曱基-3-(四氩-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧醯胺基）丁酸甲酯
133518 200- 200908963 將N，N-二異丙基乙胺（2.09毫升’ 12.0毫莫耳）添加至9-乙基 -3-(四氫-2H-味喃 _4-基）_2,3,4,9-四氫-1H-叶唾-6-羧酸（1.31 克，4.0 毫莫耳）與4-(甲胺基）丁酸曱酯鹽酸鹽（1·34克，8.〇毫莫耳）在 DMF (30毫升）中之溶液内。攪拌20分鐘，於〇。〇下添加HATU (2.28克’ 6.0毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3小時，並以 水（10毫升）使反應淬滅。於濃縮後，添加5〇毫升水，且以 EtOAc (3 X 25毫升）萃取。將合併之有機相以水（2 χ 2〇毫升）、 飽和NaCl (20毫升）洗滌，且以Na] S04脫水乾燥。於蒸發溶劑 後，使粗產物於矽膠上藉MPLC，使用EtOAc純化，獲得1.32 克（75%)白色固體，為標題化合物。ifj NMR (400 MHz,曱酵 -D4) δ 1.32 (t, J= 7.23 Hz, 3H), 1.39-1.67 (m, 5H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.86-2.06 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.27-2.57 (m, 2H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.76-2.91 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.33-3.79 (m, 7H), 3.99-4.11 (m, 5H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.52 (s, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+ ： 441.33.
步称D: 4-(9_乙基-N-甲基-3~(四氫-2H-略喃《4,基)四氩_1H 咔唑-6-羧醯胺基）丁酸
將氫氧化鋰（0.14克，5.98毫莫耳）添加至4·(9_乙基·N_甲基 -3-(四氫-2H-哌_ -4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-吟嗤-6遗醯胺基）丁酸 甲酯（1.32克，2.99毫莫耳）在甲醇（20毫升）與水（1〇毫升）中之 溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，以2NHC1(4毫 133518 -201 · 200908963 升）酸化至pH〜5-6。於濃縮後，使殘留物溶於EtOAc (200毫升） 中，以水（2 X 25毫升）、飽和NaCl (2 X 25毫升）洗滌，並以 Na2S04脫水乾燥。於蒸發溶劑及在真空中乾燥後，獲得1.21 克（94%)淡黃色固體。MS (ESI) (M+H)+ : 427.35; 1H NMR (400 MHz， 氯仿-D) δ 1.33 (t，J= 7_23 Hz, 3H)，1.40-1.68 (m，6H)，1.70-1.83 (m，2H)， 1.91-2.06 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.30-2.57 (m, 2H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.77-2.93 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.43 (t, 11.72 Hz, 2H), 3.53-3.77 (m, 2H), 3.97-4.13 (m, 4H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.54 (s, 1H). 實例101 9-乙基-N-(4-(2-氟基乙胺基)-4-酮基丁基)-N-甲基-3-(四氫_2H-略 喃-4-基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑·6_羧醯胺
將Ν，Ν-二異丙基乙胺（105微升，0.60毫莫耳）添加至4-(9-乙 基-N-甲基-3-(四氫-2H-11 瓜喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶唾-6-缓醯 胺基）丁酸（85毫克，0.20毫莫耳）與2-氟基乙胺鹽酸鹽（40毫 克，0.40毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液内。攪拌20分鐘， 於〇°C下添加HATU (114毫克，0.30毫莫耳）。將混合物在室溫 下攪拌3小時，並以水（0.5毫升）使反應淬滅。於濃縮後，使 粗產物藉逆相HPLC，使用高pH管柱30·50% MeCN/H2 Ο純化， 獲得65_8毫克（70%)白色固體，為標題化合物^ ^ NMR (400 MHz,氯仿-D) δ 1.33 (t，J= 7.23 Hz，3H), 1.40-1.67 (m，6H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.27-2.46 (m, 2H), 2.65- 133518 -202- 200908963 2.77 (m, 1H), 2.77-2.92 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.37-3.48 (m, 2H), 3.49-3.74 (m, 4H), 4.00-4.14 (m, 4H), 4.39-4.64 (m, 2H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.30-7.44 (m, 1H), 7.55 (d, J= 1.17 Hz, 1H)； MS (APPI) (M+H)+ : 472.2 ;對[M+H]+ 之 HRMS m/z 計算值 472.29700,實測值 472.29699. 實例102 N-(4-(2,2-二氟乙胺基）-4·酮基丁基）-9-乙基-N-甲基-3-(四氩-2H-喊喃·4_基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑冬羧醯胺
將Ν，Ν-二異丙基乙胺（1〇5微升，〇.6〇毫莫耳）添加至4-(9-乙 基-N-甲基-3-(四氳-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶峻-6-羧醯 胺基）丁酸（85毫克’ 0.20毫莫耳）與2,2-二氟乙胺（32毫克，0.40 毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液内。攪拌2〇分鐘，於〇。〇下 添加HATU (114毫克’ 〇.3〇毫莫耳）^將混合物在室溫下擾拌 3小時’並以水（0·5毫升）使反應淬滅。於濃縮後，使粗產物 藉逆相HPLC ’使用高ΡΗ管柱30-50% MeCN/H2 Ο純化，獲得63.9 毫克（65°/〇)白色固體，為標題化合物。1 η (4〇〇 MHz，氣 仿-〇)6 1.29-1.37 (111，311)，1.40-1.67 (111，611),1.71-1.82(111，211),1.92- 2.07 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.30-2.51 (m, 2H), 2.64-2.77 (m, 1H), 2.78-2.93 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.63 (dd, J= 2.93, 1.76 Hz, 4H), 3.99-4.14 (m, 4H), 5.68-6.11 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.55 (d, J= \.\η Hz, 1H), 7.66-7.83 (m, J= 5.27, 2.54 Hz, 133518 203 - 200908963 1H); MS (APPI) (M+H)+ : 490.2;對[M+H]+之 HRMS m/z 計算值 490.28757,實測值 490.28740. 實例103 9-乙基-N-甲基-N-(4-酮基-4-(2,2,2-三氟乙胺基）丁基）-3-(四氫 -2H-*»底喊-4-基）-2,3,4,9·四氮-1H-叶也-6-援酿胺
將N，N-二異丙基乙胺（105微升，0.60毫莫耳）添加至4-(9-乙 基-N-甲基-3-(四氫-211-0展喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶唾-6-缓酿 胺基）丁酸（85毫克，0.20毫莫耳）與2,2,2-三氟乙胺（40毫克， 0.40毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液内。攪拌20分鐘，於〇 °C下添加HATU (114毫克，0.30毫莫耳）。將混合物在室溫下 攪拌3小時，並以水（〇_5毫升）使反應淬滅。於濃縮後，使粗 產物藉逆相HPLC，使用高pH管柱30-50% MeCN/H2 Ο純化，獲 得72·4毫克（71%)白色固體，為標題化合物。1 η NMR (400 MHz， 氯仿-D) <5 1.33 (t，7.23 Hz, 3H)，1.40-1.68 (m，6H)，1.71-1.82 (m, 2H)， 1.95-2.06 (m5 2H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.31-2.47 (m, 2H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.78-2.92 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.58-3.71 (m, 2H), 3.88-4.01 (m, 2H), 4.02-4.13 (m, 4H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.55 (d, J= 1.17 Hz, 1H), 8.06-8.19 (m, 1H) ； MS (APPI) (M+H)+ ： 508.3 ;對[M+H]+ 之 HRMS m/z 計算值 508.27815，實測值 508.27792. 實例104 9-6基-N-(4-(2-經乙基胺基)·4-酮基丁基)_N-曱基-3-(四氫-2Η-»痕 133518 -204- 200908963 喃-4·基）_2,3,4,9_四氫_1H_咔唑各叛酿胺
將N，N-二異丙基乙胺（105微升，〇 6〇毫莫耳）添加至4_(9_乙 基其甲基_3_(四氫·2H_哌喃斗基>2,3,4,9_四氫_ih-咔唑冬羧醯 胺基）丁酸（85毫克，〇.2〇毫莫耳）與乙醇胺（24毫克，〇4〇毫莫 f 耳）在DMF (5毫升）中之溶液内。攪拌20分鐘，於〇。〇下添加 HATU (114毫克，0.30毫莫耳）。將混合物在室溫下擾拌3小 時，並以水（0.5毫升）使反應淬滅。於濃縮後，使粗產物藉 逆相HPLC，使用高pH管柱30-50% MeCN/H2 Ο純化，獲得65_4 毫克（70%)白色固體，為標題化合物。iH NMR (4〇〇 MHz，氣 仿-D) <5 1_33 (t, J= 7_23 Hz，3H), 1.41-1.68 (m, 6H)，1.72-1.80 (m，2H)， 1.97-2.08 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.78-2.92 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.37-3.49 (m, 4H), C, / 3.58-3.68 (m, 2H), 3.69-3.79 (m, 2H), 4.01-4.13 (m, 4H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.39-7.49 (m, 1H), 7.55 (d, J= 1.17 Hz, 1H) ； MS (APPI) (M+H)+ : 470.2;對[M+H]+之 HRMS m/z 計算值 470.30133，實 測值 470.30102. 實例105 N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-9-(2-氟基乙基）-3-(四氩-2Η· 喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氩-1Η-叶峻-6-叛斑胺 133518 -205 - 200908963
步驟A: N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-9-(2-氟基乙基)-3-(四 氮-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺
將Ν,Ν-二異丙基乙胺（115微升，0.66毫莫耳）添加至9-(2-氟 基乙基）-3-(四氫-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶唾-6-叛酸 (0.22毫莫耳）與N-乙基-2-(乙胺基）乙醯胺（57毫克，0.44毫莫 耳）在DMF (5毫升）中之溶液内。攪拌20分鐘，於〇°C下添加 HATU (125毫克’ 0.33毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3小 時’並以水（0·5毫升）使反應淬滅。於濃縮後，使殘留物溶 於EtOAc (100毫升）中，以水(2 X 1〇毫升）、NaCl (2 X 10毫升） 洗滌’且以Na2S04脫水乾燥。使粗產物於矽膠上藉MPLC， 使用己烷/EtOAc (1:1)，接著EtOAc/MeOH (20:1)純化，獲得三 種溶離份。 溶離份-1 :得自步驟D之乙酯，產量：54.3毫克（66%)。 溶離份-2 :得自步驟〇之起始物質，9.6毫克（13%)。 溶離份-3 :使所要之產物藉逆相hplc，使用高pH管柱 30-50% MeCN/H20再一次純化，獲得15·5毫克（15%)白色固 133518 •206· 200908963 體，為標題化合物。1HNMR(400MHz，氣仿-D)5 1.14-1.24(m， 6H), 1.38-1.68 (m, 5H), 1.74 (t, J= 10.94 Hz, 2H), 2.09-2.20 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 1H), 2.64-2.78 (m, 1H), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.42 (t，J= 11.72 Hz，2H)，3.47-3.57 (m，2H), 4.04 (dd，J= 11.33, 3.13 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H)? 4.27-4.41 (m, 2H), 4.54-4.77 (m, 2H), 6.85-7.07 (m, 1H)，7·17·7·26 (m，2H)，7.59 (s, 1H) ; MS (APPI) (M+H)+ : 458.3 ;對 [M+H]+之 HRMS m/z 計算值 458.28135,實測值 458.28116. 步驟B: 3-氱基-4-(2-氟基乙胺基）苯曱腈
於室溫下，將Ν,Ν-二異丙基乙胺（4.37毫升，25.1毫莫耳） 添加至2-氟基乙胺鹽酸鹽（ι·2〇克，12.0毫莫耳）與3·氯基-4-氟 基苯甲腈（1.56克，1〇.〇毫莫耳）在DMSO (15毫升）中之溶液 内。將反應混合物在室溫下攪拌度過週末，並在45。(：下8小 時，以水（150毫升）稀釋，且以Et0Ac (3 X 50毫升）萃取。將 合併之有機相以水(2 X 20毫升）、飽和NaCl (2 X 20毫升）洗滌， 並以Na2 S〇4脫水乾燥。使粗產物於矽膠上藉mplc純化，使 用己烷/EtOAc (4:1) ’獲得〇·82克（41%)白色固體，為標題化合 物。1H NMR (400 MHz，氯仿 _〇) 5 3.50-3.64 (m，2H)，4.57-4.77 (m， 2H)，5.13 (s寬廣，1H)，6.67 (d，J= 8.59 Hz，1H)，7.44 (dd，J= 8.59, 1.95 Hz，1H)，7.55 (d，J= 1.95 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+ : 199.15. 步驟C : 9-(2-氟基乙基）_3_(四氫_2H-哌喃·4_基）-2,3,4,9-四氩-1H· 咔唑-6-甲腈 133518 •207- 200908963
使3-氯基-4-(2-氟基乙胺基）苯甲腈（157毫克，〇 79毫莫耳）、 4-(四氫-Μ-喊喃_4·基）環己酮（433毫克，2.38毫莫耳）、醋酸（68 微升，71毫克’ 1.19毫莫耳）及硫酸鎂（48毫克，〇.4〇毫莫耳） 懸浮於DMA (4毫升）中。使氮起泡經過此溶液，歷經1〇分鐘。 添加磷酸鉀（218毫克，1.03毫莫耳）與雙（三_第三_ 丁基膦）鈀 (〇) (40毫克’ 〇.〇8毫莫耳）’並使氮起泡經過混合物，歷經另 外5分鐘。將反應混合物在140°C下加熱14小時。於冷卻至 室溫後’將反應混合物以水（15毫升）稀釋，且以Et〇Ac (4 χ 2〇 宅升）萃取。將合併之有機相以水（2 χ 15毫升）與NaCl (2 χ 15 毫升）洗滌’及以Naz SO4脫水乾燥。使粗產物於矽膠上藉 MPLC純化’使用己烷/EtOAc (1:1)，獲得80.2毫克（31%)白色 固體’為標題化合物。1 H NMR (400 MHz,氣仿-D) 6 1.40-1.70 (m, 5H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 1H), 2.66-2-77 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 2H), 3.38-3.48 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.29-4.40 (m, 2H), 4.57-4.76 (m, 2H), 7.29 (s5 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.80 (d, J= 1.17 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+ ： 327.21. 步驟0:9-(2-氟基乙基）_3-(四氫-211-略喃-4-基）-2,3,4,9-四氩-111-叶唾羧酸與9-(2-氟基乙基)-3-(四氫-2H-旅喃-4-基）-2,3,4,9-四 氩-1H-咔唑-6-羧酸乙酯 133518 -208- 200908963
將9-(2-氟基乙基>3_(四氫·2H_喊喃冬基）_2,3,4,9四氫_ih咔唑 -6-曱腈（71.4毫克，〇_22毫莫耳）在例鹽酸（2毫升）與乙醇（3毫 升）中，於密封管中，使用Bi〇tage (L60)微波儀器，在14〇。〇下 加熱，歷經3次間隔2小時。三個主要吸收峰係藉LCMS : MS (ESI) (M+H)發現在 346.14 (30%)、374.27 (44%)及 327.21 (26%)下。 將反應混合物以水（20毫升）稀釋，並以EtOAc (3 x 20毫升） 萃取。將合併之有機相以飽和NaCl (2 X 1〇毫升）洗滌，且以 Na2 SO4脫水乾燥。在過濾及濃縮後，將此粗產物直接使用 於下一步驟，無需進一步純化。 實例106 N-(4-(乙胺基）-4-酮基丁基）-9-(2-氟基乙基）-N-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧醯胺
步驟A: N-(4-(乙胺基)-4-輞基丁基)-9-(2-氟基乙基)-N-甲基-3-(四 氩-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧醯胺 133518 -209· 200908963
將N’N-二異丙基乙胺（105微升，〇 6〇毫莫耳）添加至9_(2氟 基乙基）-3-(四氫-2H-哌喃斗基）_2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧酸 (0.15毫莫耳）與N-乙基-4-(甲胺基）丁醯胺鹽酸鹽毫克，〇3〇 毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液内。攪拌2〇分鐘，於ye下 添加HATU (86毫克，0.23毫莫耳）。將混合物在室溫下授拌3 小時’並以水（0_5毫升）使反應淬滅。於濃縮後，使殘留物 溶於EtOAc (100毫升）中，以水（2 X 1〇毫升）、NaC1 (2 x 1〇毫升） 洗猶：，且以Na；2 S〇4脫水乾燥。使粗產物於；5夕膠上藉mplc， 使用EtOAc/MeOH (20:1)，接著藉逆相HPLC，使用高pH管柱 30-50°/。MeCN/H2〇純化’獲得11.7毫克（17%)白色固體，為標 題化合物。1 H NMR (400 MHz， 1.68 (m, 7H), 1.69-1.83 (m, 2H), 1.87-2.08 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 1H), 2.63-2.77 (m, 1H), 2.78-2.94 (m, 2H), 3.04 (s, 3H) 3.22-3.37 (m, 2H) 3.42 (t, J= 11.52 Hz, 2H), 3.53-3.73 (m, 2H), 4.04 (dd, J= 10.74, 2.93 Hz, 2H), 4.24-4.43 (m, 2H), 4.55-4.77 (m, 2H), 6.85-7.02 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.55 (s, 1H) ； MS (APPI) (M+H)+ : 472.2 ;對[M+H]+ 之 HRMS m/z 計算值 472.29700，實測值 472.29667. 步驟B : 9-(2-氟基乙基）-3-(四氩-2H-喊喃-4_基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧酸 133518 -210- 200908963
溶液内。將反應混合物在6(rc下攪拌5小時。於冷
實例107 N-乙基-9-(乙基磺醯基)_N_(2_(2_羥乙基胺基)_2酮基乙基)_3_(四 氫-2H_喊喃·4·基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-叛醯胺
將HATU (227毫克，0.60毫莫耳）與2_(乙胺基）_N_(2_羥乙基） 乙醯胺（202毫克，1.38毫莫耳）在(TC下，慢慢地添加至9_(乙 基磺醯基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧酸 (180毫克’ 0.46毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（0.240毫升，1.38 *莫耳）在DMF (3.83毫升）中之溶液内。將反應混合物於室 溫下攪拌過夜。然後，於真空中移除溶劑，以提供粗製化 合物’為油狀物。使殘留物溶於Ac〇Et中，並以〇H水溶 133518 •211· 200908963 液洗滌，以移除HATU。使N-乙基-9-(乙基磺醯基）-N-(2-(2-羥 乙基胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氫-2Η-ρ底β南-4_基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺（75毫克，25.9%)藉預備HPLC逆相，使用低ΡΗ 50-70% ACN/ 水系統純化。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 3 ppm 1.14 (t, J= 7.23 Hz, 3H), 1.19-1.29 (m, 1H), 1.35-1.52 (m, 2H), 1.49-1.67 (m, 2H), 1.79 (t, J= 10.35 Hz, 3H), 2.10-2.24 (m, 1H), 2.28-2.53 (m, 1H), 2.74-2.95 (m, 2H), 3.08-3.23 (m, 1H), 3.33-3.49 (m, 9H), 3.50-3.74 (m, 4H), 4.00 (dd, J= 11.52, 2.93 Hz, 4H), 4.19 (s, 1H), 7.28-7.45 (m, 1H), 7.55-7.68 (m, 1H), 7.89-8.12 (m, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+520.2. 實例108 N-乙基-9-(乙基磺醯基）-N-(2-(3-羥丙基胺基）-2-酮基乙基）-3-(四 氫-；2H-»痕喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺
將HATU (227毫克，〇.6〇毫莫耳）與2_(乙胺基）_Ν·(3_羥丙基） 乙酿胺（147毫克，0.92毫莫耳）在〇。〇下，慢慢地添加至9-(乙 基續酿基）-3-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-6-羧酸 (180毫克’ 〇·46毫莫耳）與N，N_二異丙基乙胺24〇毫升，j % 毫莫耳）在DMF (3_83毫升）中之溶液内。將反應混合物於室 /m下攪拌過夜。然後，於真空中移除溶劑，以提供粗製化 合物’為油狀物。使殘留物溶於Ac〇Et中，並以水溶 液洗滌’以移除HATU。使N-乙基-9-(乙基磺醯基）-N-(2-(3-羥 133518 -212- 200908963 丙基胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺（7.40毫克，3.02%)藉預備HPLC逆相，使用低pH 50-70% ACN/ 水系統純化。111丽11(400 \11^，€0300)(5??1111.11-1.18 (m, 5H), 1.20-1.28 (m, 2H), 1.33-1.39 (m, 1H), 1.39-1.51 (m, 2H), 1.52-1.67 (m, 4H), 1.79 (t, J= 10.74 Hz, 3H), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.31-2.42 (m5 1H), 2.79-2.90 (m, 1H), 3.11-3.20 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 4H), 3.40-3.48 (m5 4H), 3.53-3.75 (m, 3H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.00 (dd, J= 11.13, 3.32 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 1H), 7.53-7.66 (m, 1H), 7.93-8.04 (m, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+534.3. 實例109 N-乙基-9-(乙基磺醢基）-N-(2-(3-氟基丙胺基)-2-酮基乙基)-3-(四 氫-2H-，底喃_4_基）_2,3,4,9_四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺
將HATU (227毫克，0.60毫莫耳）與2-(乙胺基）-Ν·(3-氟基丙 基）乙醯胺（224毫克，1.38毫莫耳）在0°C下，慢慢地添加至 9-(乙基確醯基）_3-(四氳_211-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧酸（180毫克，0.46毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（0.240毫升， 1.38毫莫耳）在DMF (3.83毫升）中之溶液内。將反應混合物於 室溫下攪拌5小時。然後，於真空中移除溶劑，以提供粗製 化合物，為油狀物。使殘留物溶於AcOEt中，並以NH4OH水 溶液洗滌，以移除HATU。使N-乙基-9-(乙基磺醯基）-N-(2-(3- 133518 •213· 200908963 氟基丙胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 -1H-咔唑-6-羧醯胺（117毫克，39.1%)藉預備-LCMS逆相，使用 低 pH 40-60% ACN/ 水系統純化。1H NMR (400 MHz, CD3 OD) ά ppm 1.13 (t, J= 7.23 Hz, 5H), 1.19-1.31 (m, 1H), 1.34-1.50 (m, 3H), 1.50-1.65 (m, 3H), 1.77 (t, J= 11.33 Hz, 3H), 1.81-1.99 (m, 2H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.26-2.44 (m, 1H), 2.71-2.93 (m, 2H), 3.00-3.19 (m, 1H), 3.32-3.48 (m, 6H), 3.52-3.64 (m, 1H), 3.98 (dd, J= 11.52, 3.32 Hz, 3H), 4.15 (s, 1H), 4.26-4.62 (m, 2H), 7.28-7.42 (m, 1H), 7.52-7.67 (m, 1H), 7.91-8.04 (m, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+536.4. 實例110 Ν·乙基-9-(乙基磺醢基)-N-(2-(2-氟基乙胺基）-2-酮基乙基)-3-(四 氫-2H-哌喃冰基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧醯胺
將HATU (164毫克’ 〇·43毫莫耳）與2-(乙胺基）-N-(2-氟基乙 基）乙醢胺（59.0毫克，〇.4〇毫莫耳）在〇。〇下，慢慢地添加至 9-(乙基磺醯基）-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-幾酸（130毫克，0.33毫莫耳）與ν,Ν-二異丙基乙胺（0.217毫 升’ 1_25毫莫耳）在DMF (2.64毫升）中之溶液内。將反應混合 物於室溫下攪拌過夜。然後，於真空中移除溶劑，以提供 粗製化合物’為黃色油。使Ν_乙基_9_(乙基磺醯基）_Ν_(2_(2_ 133518 •214· 200908963 氟基乙胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 -1H-咔唑-6-羧醯胺（40.6%)藉預備HPLC逆相，使用低pH 50-70% ACN/ 水系統純化。1H NMR (400 MHz, CDC13 ) (5 ppm 1.17-1.26 (m， 7H), 1.36-1.65 (m, 6H), 1.72 (t, J= 12.70 Hz, 2H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.31 (dd, J= 17.38, 9.57 Hz, 1H), 2.69-2.97 (m, 2H), 3.09-3.19 (m5 1H), 3.22 (q, J= 7.42 Hz, 2H), 3.34-3.46 (m, 3H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.57 (q, J= 5.08 Hz, 1H), 3.64 (q, J= 5.34 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 11.33, 3.13 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.45 (t, J= 4.88 Hz, 1H), 4.57 (t, J= 4.88 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.49-7.56 (m，1H)，7.92-8.03 (m，1H) ; [M+H]+ 計算值=522.2432, [M+H]+ 發現值=522.2434 實例111 2-(N-乙基-9-(乙基磺醢基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氩 -1H-咔唑-6-羧醯胺基）醋酸
步驟Α· N-乙基-9-(乙基磺醯基）-N-(2-酮基-2-(2,2,2-三氟乙胺基） 乙基）-3-(四氫-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6·羧醯胺
O-.S-λ 0=^ 〇 \ 0 \ 將HATU (89毫克，0.24毫莫耳）與2,2,2-三氟乙胺（0.018毫 133518 -215- 200908963 升，0.24毫莫耳）在〇°c下，慢慢地添加至2_(N_乙基_9_(乙基磺 酿基）-3-(四氫-2H-，底喃~4_基）_2,3,4,9-四氫_ιΗ_咔唑_6_羧醯胺基） 醋酸（56毫克，0.12毫莫耳）與N，N_二異丙基乙胺（〇125毫升， 0.72毫莫耳）在DMF (1.5毫升）中之溶液内。將反應混合物於 室溫下攪拌2小時30分鐘。然後，於真空中移除溶劑，以提 供粗製化合物’為黃色油。使N_乙基_9_(乙基磺醯基）_N_(2_ 嗣基-2-(2,2,2-三氟乙胺基）乙基）_3_(四氫·2H_哌喃_4_基）_2,3,4,9_ 四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺（58.9毫克，7屯6%)藉預備HPLC逆相， 使用低 pH 60-80% ACN/ 水系統純化。1 η NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.06-1.20 (m, 6H), 1.19-1.32 (m, 1H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 3H), 1.79 (t, J= 12.11 Hz, 2H), 2.11-2.23 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.72-2.96 (m, 2H), 3.09-3.23 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 4H), 3.53-3.67 (m, 1H), 3.84-4.11 (m, 4H), 4.23 (s, 1H), 7.25-7.45 (m, 1H), 7.49-7.69 (m, 1H)，7.92-8.08 (m, 1H) ; [M+H]+ 計算值=558.2244, [M+H]+ 發現值=558.2233. 步驟B. (環丙胺基)·2-酮基乙基)·9-(乙基磺蠊基）-N-甲基 -3-(四氫-2H-»»底喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-6-叛醜胺
將HATU (291毫克，0.77毫莫耳）與N-乙基甘胺酸（119毫 克，1_15毫莫耳）在〇°C下，慢慢地添加至9-(乙基磺醯基)-3-(四 氫-2H-味喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧酸（150毫克，0.38毫 133518 -216- 200908963 莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（0.200毫升，ι_15毫莫耳）在DMF (3·04毫升）中之溶液内》將反應混合物於室溫下擾拌3小時。 然後，於真空中移除溶劑’以提供粗製化合物，為黃色油。 使2-(Ν-乙基-9-(乙基石黃醯基）-3-(四氫-2H-*1泉味-4-基）-2,3,4,9-四氫 -1H-咔唑-6-羧醯胺基）醋酸（6L1毫克，27.0%)藉預備HPLC逆 相，使用低pH 60-80% ACN/水系統純化。1 η NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06-1.22 (m, 6H), 1.25 (t, J= 7.03 Hz, 1H), 1.32-1.50 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 3H), 1.78 (t, J= 11.13 Hz, 2H), 2.09-2.24 (m, 1H), 2.27-2.53 (m, 1H), 2.74-2.95 (m, 2H), 3.04-3.24 (m, 1H), 3.31-3.52 (m, 4H), 3.60 (q, J= 7.03 Hz, 1H), 3.99 (dd, J= 11.13, 3.32 Hz, 2H), 4.04 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 7.18-7.44 (m, 1H), 7.44-7.67 (m, 1H), 7.86-8.09 (m, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+477.4. 實例112 N-(2-(環丙胺基）-2-酮基乙基）-9-(乙基確醢基）-N-甲基-3-(四氩 •2H-喊味-4-基）-2,3,4,9_四氩-1H-吟嗤-6-叛醜胺
將HATU (189毫克’ 0.50毫莫耳）與N-環丙基-2-(甲胺基）乙醯 胺（73.7毫克’ 0.57毫莫耳）在〇。〇下，慢慢地添加至9-(乙基磺 醯基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧酸（150毫 克’ 0.38毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（〇·ΐ99毫升，1.14毫莫耳） 在DMF (3·19毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌 133518 217· 200908963 過夜。然後，於真空中移除溶劑，以提供粗製化合物，為 油狀物。使殘留物溶於AcOEt中，並以nh4〇h水溶液洗滌， 以移除HATU。使N-(2-(環丙胺基>2-酮基乙基>9_(乙基磺醯 基）-N-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4·基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯 胺（109毫克’ 38.9%)藉預備-LCMS逆相，使用低pH 40-60% ACN/ 水系統純化。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 6 ppm 0.38-0.57 (m，2H)， 0.72 (dd, J= 11.72, 6.64 Hz, 2H), U3 (t, J= 7.42 Hz, 3H), 1.33-1.48 (m, 2H), 1.48-1.62 (m, 3H), 1.76 (t, J= 10.16 Hz, 3H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.25- 2.40 (m, 1H), 2.59-2.88 (m, 3H), 3.04-3.19 (m, 4H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.41 (t, J= 11.91 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.98 (dd, J= 11.13, 2.93 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 7.28-7.43 (m, 1H), 7.50-7.67 (m, 1H), 7.92-8.02 (m, 1H)； MS (ESI) (M+H)+502.3. 實例113 (2R)-l-(9-(乙基績酿基）-3-(四氫 展味-4-基）-2,3,4,9-四氣-1H- 咔唑-6-羰基）-N-(2-氟基乙基）四氫吡咯-2-羧醯胺
步驟八.（211)-1-(9-(乙基磺醯基）-3-(四氫-211-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四 氫-1Η-咔唑-6-羰基)-Ν-(2-氟基乙基）四氫吡咯-2-羧醯胺 133518 -218- 200908963
F
將HATU (78毫克，0.20毫莫耳）與2_i基乙胺鹽酸鹽（2〇 37 毫克，0.20毫莫耳）在〇〇c下，慢慢地添加至乙基磺 醯基）-3-(四氫-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑_6_羰基）四氫 吡咯-2-羧酸（50毫克，0.10毫莫耳）與N，N_二異丙基乙胺（〇 〇523 毫升，0.30毫莫耳）在DMF (0.812毫升）中之溶液内。將反應 混合物於室溫下攪拌3小時。然後，於真空中移除溶劑’以 k供粗製化合物，為黃色油。使（2R)_i_(9_(乙基績醯基）_3 (四 i 氫-2H-味喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-出-咔唑-6-羰基）善(2-氟基乙基） 四氫吡咯-2-羧醯胺（69_8%)藉預備HPLC逆相，使用低PH 60-80% ACN/ 水系統純化。1 η NMR (400 MHz，CD3 OD；) (5 ppm 1,14 (t, J= 7.42 Hz, 3H), 1.35-1.67 (m, 6H), 1.78 (t, J= 10.74 Hz, 2H), 1.83-2.08 (m, 3H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.76-2.91 (m, 2H), 3.09-3.28 (m, 2H), 3.34 (q, J= 7.68 Hz, 2H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.47-3.65 (m, 2H), 3.67-3.82 (m, 2H), 3.99 (dd, J= 11.13, 3.32 Hz, 2H), 4.42 (t, J= 5.08 Hz, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 7.91-&〇2 (m，1H) ; [M+H]+ 計算值=534.2433, [M+H]+ 發現值=534.2433. 步驟Β· N-(2-(環丙胺基）-2-網基乙基)-9-(乙基磺醯基）-N-甲基 -3-(四氫-；2H-哌喃_4_基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺 13351S -219- 200908963
-丁醋（262毫克’ 1.53毫莫耳）在〇°c下，慢慢地添加至9_(乙基 續醢基）-3-(四氫-211-哌喃_4_基）_2,3,4,9-四氫-1}1-咔唑-6-羧酸（300 毫克’ 0.77毫莫耳）與Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.400毫升，2.30毫莫 耳）在DMF (6.08毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下 授拌過夜。然後，於真空中移除溶劑，以提供粗製化合物， 為黃色油。使（2R)-l-(9·(乙基磺醯基X四氫_2Η-«痕喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-6-羰基）四氫吡咯_2_羧酸第三-丁酯 (53.0%)藉預備-LCMS逆相’使用低pH 6〇_8〇% ACN/水系統純 化。MS(ESI)(M+H)+545.5· 步称C·(2R)-l-(9-(乙基磺醯基)_3_(四氫_2H_tf展喃_4_基）_2,3,4,9_四 氫-1Η-叶峻-6-幾基）四氫Ρ比洛_2_叛酸
將（2R)-l-(9-(乙基磺醯基）-3-(四氫·2Η-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 -1Η-咔唑-6-羰基）四氫吡咯-2-羧酸第三_丁酯（253.6毫克，0.47 毫莫耳）在MeOH (3.152毫升）中稀釋，並添加水（〇 315毫升） -220- 133518 200908963 中之氫氧化鋰（111毫克，4.66亳莫耳）。將反應混合物在5〇 C下授拌’直到反應全部完成為止。慢慢添加醋酸，以獲 得pH值為5-6，及在真空中濃縮混合物。使（25^+(9-(乙基磺 酿基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羰基）四氫 峨洛-2-羧酸（24.81%)與（2R)-l-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四 氫-1H-咔唑-6-羰基）四氫吡咯-2-羧酸（69.6毫克，34.6%)藉預備 HPLC逆相’使用低pH 60-80% ACN/水系統純化。1 H NMR (400 MHz, CD3OD-D4) δ ppm 1.14 (t, J= 7.42 Hz, 3H), 1.32-1.66 (m, 6H), I. 78 (t, J= 10.16 Hz, 2H), 1.85-1.97 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 1H), 2.28-2.47 (m, 2H), 2.79-2.92 (m, 2H), 3.08-3.23 (m, 1H), 3.35 (q, J= 7.68 Hz, 2H), 3.43 (t, J= 11.91 Hz, 2H), 3.54-3.80 (m, 2H), 3.99 (dd, J= II. 33, 3.13 Hz, 2H), 4.60 (dd, J= 8.20, 5.47 Hz, 1H), 7.43-7.56 (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.92-8.06 (m, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+489.4. 實例114 N-(2-(2,2-二氣乙胺基）-2-辆基乙基）-N-乙基-9-甲基-3-(四氮-2H_ 哌喃-4-基>2,3,4,9-四氫-1H-咔唑_6>羧醯胺
步驟Α. Ν-(2-(2,2·二氟乙胺基）-2-酮基乙基)-N-乙基-9-甲基：(四 氫-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9·四氫-1H-咔峻-6-羧酿胺 133518 -221 - 200908963
將HATU (134毫克，0.35毫莫耳）與2,2-二氟乙胺（0.024毫升， 0.35毫莫耳）在〇°c下，慢慢地添加至2-(N-乙基-9-甲基-3-(四氫 -2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺基）醋酸（70毫 克，0.18毫莫耳）與Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.118毫升，0.68毫莫耳） 在DMF (2毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌3 小時。然後，於真空中移除溶劑，以提供粗製化合物，為 黃色油。使Ν-(2-(2,2-二乱乙胺基）-2-嗣基乙基）~N-乙基-9-甲基 -3-(四氫-2H-<派喃-4·基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺（78毫克， 77%)藉預備HPLC逆相，使用低pH 60-80% ACN/水系統純化。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.08-1.28 (m, 4H), 1.31-1.48 (m, 2H), 1.47-1.61 (m, 3H), 1.74 (t, J= 13.28 Hz, 2H), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.29-2.46 (m, 1H), 2.57-2.72 (m, 1H), 2.74-2.90 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.45-3.58 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.97 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 4.02-4.29 (m, 2H), 5.60-6.13 (m, 1H), 7.13-7.23 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 1H), 7.45-7.61 (m, 1H) ; [M+H]+ 計算值=462.2563, [M+H]+ 發現值= 462.2559. 步驟B. 2-(N-乙基-9-甲基-3-(四氫-2H-喊喃_4_基)-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6·羧醯胺基）醋酸 133518 -222- 200908963
將HATU (243毫克，0.64毫莫耳）與Ν-乙基甘胺酸（99毫克， 0.96毫莫耳）在〇°c下，慢慢地添加至9-甲基-3-(四氫-2Η-哌喃 -4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧酸（100毫克，0.32毫莫耳）與 N，N-二異丙基乙胺（0.167毫升，0.96毫莫耳）在DMF (2.53毫升） 中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。然後，於 真空中移除溶劑’以提供粗製化合物，為黃色油。使2-(N_ 乙基-9-曱基-3-(四氫-2H-旅喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯 胺基）醋酸（115毫克，70.3%)藉預備HPLC逆相，使用低pH 60-80% ACN/ 水系統純化。MS (ESI) (M+H)+399.4. 實例115 N-乙基-N-(2-((R)-2-羥丙基胺基）_2_酮基乙基）_9_甲基各(四氫 2H->痕味_4-基）_2,3,4,9_四氫·ιη-味嗅_6_叛酿胺
將HATU (72.5毫克，0.19毫莫耳）與（R)_㈠胺基_2_丙醇（〇 〇15 宅升，0.19毫莫耳）在〇°c下，慢慢地添加至2_(N乙基_9曱基 -3-(四氫-211-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫_111_咔唑_6_羧醯胺基）醋酸 (38毫克，0.10毫莫耳）與N N_二異丙基乙胺（〇 〇523毫升，〇 3〇 笔莫耳）在DMF (0.757毫升）中之溶液内。將反應混合物於室
K 133518 •223 - 200908963 溫下攪拌5小時。然後，於真空中移除溶劑，以提供粗製化 合物，為黃色油。使N-乙基-N-(2-((R)-2-羥丙基胺基）-2-酮基乙 基）-9-甲基-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯 胺（10.97毫克，20.20%)藉預備HPLC逆相，使用低pH 60-80% ACN/ 水系統純化。1 η NMR (400 MHz，CD3 OD-D4) (5 ppm 1.05-1.30 (m，7H)，1.37-1.53 (m，3H), 1.53-1.67 (m, 4H)，1.78 (t，J= 13.09 Hz，2H)， 2.11-2.25 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 1H), 2.63-2J1 (m, 1H), 2.79-2.93 (m, 2H), 3.08-3.23 (m, 1H), 3.37-3.60 (m, 5H), 3.64 (s, 3H), 3.76-3.92 (m, 1H), 3.99 (dd, J= 11.33, 3.52 Hz, 2H), 4.09-4.22 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 7.27-7.38 (m，1H), 7.49-7.60 (m, 1H) ; [M+H]+ 計算值=456.2857, [M+H]+ 發現值=456.2853. 實例116 N-乙基-N-(2-((S)-2_羥丙基胺基）-2-網基乙基）-9-甲基-3-(四氫 -2H-味喃-4-基）-2,3,4,9-四氩-1H-叶唑-6-羧醯胺
將HATU (303毫克’ 0.80毫莫耳）與（S)-(+)-l-胺基-2-丙醇（0.063 毫升，0.80毫莫耳）在〇。(：下’慢慢地添加至2-(N-乙基-9-甲基 -3-(四氫-211-喊喃_4-基）-2,3,4,9-四氫-111-叶〇坐-6-叛醢胺基）醋酸 (159毫克，〇·4〇毫莫耳）與n，N-二異丙基乙胺（〇·2〇8毫升，119 毫莫耳）在DMF (3.17毫升）中之溶液内。將反應混合物於室 溫下攪拌3小時。然後’於真空中移除溶劑，以提供粗製化 133518 -224- 200908963 合物，為黃色油。使N-乙基-N-(2-((S)-2-羥丙基胺基）-2-酮基乙 基）-9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯 胺（99毫克，43.5%)藉預備HPLC逆相，使用低pH 50-70% ACN/ 水系統純化。iH NMR (400 MHz, CD3OD_D4) 5 ppm 1.07-1.28 (m， 7H), 1.34-1.50 (m, 3H), 1.50-1.62 (m, 4H), 1.76 (t, J= 13.09 Hz, 2H), 2.04- 2.19 (m, 1H), 2.36 (dd, J= 12.11, 5.47 Hz, 1H), 2.60-2.74 (m, 1H), 2.76-2.90 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.36-3.57 (m, 5H), 3.62 (s, 3H), 3.75-3.90 (m, 1H), 3.98 (dd, J= 11.13, 3.32 Hz, 2H), 4.05- 4.20 (m, 1H)，7.17-7.24 (m, 1H)，7.52-7.58 (m, 1H) ; [M+H]+計算 值=456.2857, [M+H]+ 發現值=456.2853. 實例117 N-乙基善(2-(2·甲氧基乙胺基)-2-酮基乙基)冬曱基-3-(四氩-2H-哌喃-4_基）·2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺
Η 0〜Ν 將HATU (169毫克，0_44毫莫耳）與2-甲氧基乙胺（〇·〇39毫升， 0·44毫莫耳）在〇°C下，慢慢地添加至2-(Ν-乙基-9-曱基-3-(四氫 -2H-p底。南-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶》坐-6-緩酿胺基）醋酸（88.4毫 克’ 0_22毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（0.115毫升，0.66毫莫耳） 在DMF (1.761毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下擾 拌2小時30分鐘。然後，於真空中移除溶劑，以提供粗製化 合物，為黃色油。使N-乙基·Ν-(2-(2-甲氧基乙胺基）·2_酮基乙 133518 -225 - 200908963 基）-9-甲基-3-(四氮-2H-旅D南-4-基）-2,3,4,9-四氯-11^-'1卡'1坐-6-幾酿 胺（59.8毫克，47.3%)藉預備HPLC逆相，使用低pH 60-80% ACN/ 水系統純化。iH NMR (400 MHz, DMSO-D6) (5 ppm 0.99-1.15 (m， 3H), 1.23-1.38 (m, 2H), 1.42-1.55 (m, 3H), 1.69 (t, J= 13.48 Hz, 2H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.57-2.89 (m, 3H), 3.19-3.40 (m, 11H), 3.60 (s, 3H), 3.89 (d, J= 9.37 Hz, 2H), 3.92-4.02 (m, 1H), 4.10-4.28 (m, 2H), 7.06-7.16 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 1H), 7.93-8.04 (m, 1H)； [M+H]+ 計算值=456.2857, [M+H]+ 發現值=456.2857. 實例118 N-((R)-l-(環丙胺基）-1-酮基丙烷-2-基）-N，9-二甲基-3-(四氫-2H-喊喃基）_2,3,4,9_四氩-1H-咔唑_6_羧醢胺
步驟 A. (2R)_2_(N，9-二甲基 _3_(四氩 _2Η-<»底味-4-基）-2,3,4,9·四氩 •1Η-咔唑-6-羧醯胺基）丙酸
將HATU (84毫克’ 0.22毫莫耳）與環丙胺（9,99微升，0.14毫 莫耳）在0°C下’慢慢地添加至（2R)-2-(N，9-二甲基-3-(四氫-2Η-嗓喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺基）丙酸（67.9毫克， 133518 -226· 200908963 0.17毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（0.089毫升，〇.51毫莫耳）在 DMF (1.352毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下槐掉 過夜。然後’於真空中移除溶劑，以提供粗製化合物，黃 色油。使N-((R)-l-(環丙胺基）_丨_酮基丙烷_2_基）_N，9_二甲基 -3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺（74.6毫 克，47%)藉預備-LCMS逆相，使用低pH 40-60% ACN/水系統 純化。4 NMR (400 MHz，CD3〇D) 5 ppm 0.52 (s, 2H)，0_73 (dd，J= 7.03, 1.17 Hz，2H)，1.35-1.49 (m，6H)，1.50-1.63 (m，4H)，1.76 (t, J= 12.30
Hz, 2H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.98 (dd, J= 11.13, 3.71 Hz, 2H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.24-7.37 (m, 1H), 7.41-7.58 (m, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+ 438.3. 步驟 B. (2R)_2-(N，9·二甲基 _3_(四氫 _2h_哌喃 _4·基）_2,3,4,9_ 四氩 -1H-咔唑-6-羧醢胺基）丙酸
將HATU (631毫克’ 1.66毫莫耳）與N_甲基_D•丙胺酸（395毫 克，3.83毫莫耳）在〇°c下，慢慢地添加至9_甲基_3-(四氫-2H-口瓜喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑_6-羧酸(4〇〇毫克，1.28毫莫耳） 與N，N-二異丙基乙胺（0.667毫升，3·83毫莫耳）在DMf (10.0毫 升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下授拌過夜。然後， 於真空中移除溶劑，以提供粗製化合物，為黃色油。使 133518 •227· 200908963 (211)-2-(1^，9-二甲基-3-(四氫-211-喊喊-4-基）-2,3,4,9-四氫_11^-叶嗤 -6-羧醯胺基）丙酸（210毫克，41%)藉預備_LCMS逆相，使用低 pH 40-60% ACN/ 水系統純化。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) <5 ppm 1.28-1.47 (m, 5H), 1.47-1.64 (m, 5H), 1.65-1.81 (m, 2H), 2.02-2.23 (m, 1H), 2.26-2.49 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.74-2.92 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 3H), 3.33-3.51 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.97 (d, J= 10.55 Hz, 2H), 7.05-7.26 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 1H), 7.44-7.65 (m, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+ 399.4. 實例119 : 步驟A : (R)-N-((S)-1-羥基-5-(環氧丙烷-3-基胺基）-5-嗣基戊烷-2-基)-N，9-二曱基-3·(四氬-2Η-»痕味-4-基）_2,3,4,9-四氩-1H-叶峻-6-叛斑胺
將（S)-5-乙酿氧基-4-((R)-N，9-二曱基-3-(四氯-2H-旅喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6·羧醯胺基）戊酸（53毫克，0.11毫莫耳）、 環氧丙烷-3-胺鹽酸鹽（13.18毫克，〇_12毫莫耳）及六氟磷酸 0-(7-氮笨并三唑-1-基）-N，N，N’，N'-w曱基錁(45.7毫克，0.12毫莫 耳）在DMF (5毫升）中，於23°C下攪拌1小時。蒸發溶劑。使 殘留物溶於EtOAc中，並以5% KHS04、飽和NaHC03水溶液、 鹽水洗滌，且以無水MgS04脫水乾燥。蒸發溶劑。使殘留物 溶於MeOH (2毫升）中，並添加曱醇鈉（0.025毫升，0.11毫莫 耳）（25% w/v，在MeOH中）。將溶液於23°C下攪拌5分鐘。使 產物藉逆相HPLC純化，及凍乾（37毫克，68%)。逆相純化： 133518 -228- 200908963
Gilson 系統，裝有 X-Bridge Prep C18 OBD，30 x 50 毫米，5 毫米 粒子大小。流動相：20-40%B ; A : H20，具有15mM NH4C03 與 0.375% NH4 OH v/v，B : CH3 CN ; 45 毫升 / 分鐘，15 分鐘操 作，室溫。1HNMR (400 MHz，f，-D4)51_29-1.43 (m,2H)，1.45-1.55 (m, 3H), 1.57-1.66 (m, 1H), 1.70 (t, J= 11.91 Hz, 2H), 1.76-1.85 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 0.5H), 2.01-2.07 (m, 0.5H), 2.07-2.13 (m, 1H), 2.22-2.29 (m, 1H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.78 (d, J= 16.02 Hz, 2H), 2.85 (d, J= 27.73 Hz, 3H), 3.30-3.39 (m, 2H), 3.47 (dd, J= 1.91, 4.88 Hz, 0.5H), 3.55 (s, 3H), 3.58-3.67 (m, 1.5H), 3.91 (dd, J= 11.13, 4.10 Hz, 2H), 3.96-4.04 (m, 0.5H), 4.19-4.28 (m, 1H), 4.41-4.50 (m, 1H), 4.52-4.60 (m, 1.5H), 4.60-4.67 (m, 0.5H), 4.69-4.78 (m, 1H), 4.81-4.89 (m, 0.5H), 7.09-7.18 (m, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 7.47 (d, 15.62 Hz, 1H) ； (M+H)= 498.2 ;精確質量：對 C28H39N305 之計算值（M+H)+ : 4卯.2%25 ; 實測值：498.29580. 步驟B : (S)-5-乙醯氧基-4-(第三-丁氧羰基（甲基）胺基）戊酸苄酯
於 0°C 下，使 Boc-N-Me-Glu(OBzl)-OH (2_0 克，5.69 毫莫耳）溶 於DME (25毫升）中。逐滴添加4-甲基嗎福啉（0.626毫升，5.69 毫莫耳），接著為氯曱酸異丁酯（〇_738毫升，5.69毫莫耳）。 將溶液在〇°C下攪拌5分鐘。過濾白色沉澱物，並以DME沖 133518 -229- 200908963 洗。將濾液放回0°C下，且慢慢添加硼氫化鈉（0.301毫升，8.54 毫莫耳）在水（10毫升）中之溶液。然後，將溶液在(TC下攪拌 30分鐘。濃縮溶劑。使殘留物溶於EtOAc中，並以5% KHS04、 飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以無水MgS04脫水乾燥。 濃縮溶劑。於0°C下，使殘留物溶於含有三乙胺（1.190毫升， 8.54毫莫耳）之DCM (10毫升）中，並逐滴添加氣化乙醯（0.445 毫升，6.26毫莫耳）。將溶液在0°C下攪拌30分鐘。以5% KHS04、飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌溶液，且以無水MgS04 脫水乾燥。使產物藉急驟式層析純化（1.73克，80%)。急驟 式層析係使用80克RediSep管柱，於Isco相關物件系統上，以 20-50% EtOAc在庚烷中之梯度液進行。iH nmr (4〇〇丽2，氣 仿-D) 5 1.44 (d，J= 6.64 Hz, 9H)，1.76-1.87 (m, 2H)，2.01-2.06 (m, 3H), 2.33-2.41 (m, 2H), 2.70 (d, J= 15.23 Hz, 3H), 4.01-4.14 (m, 2H), 4.21-4.31 (m, 0.5H), 4.36-4.46 (m, 0.5H), 5.12 (s, 2H), 7.31-7.40 (m, 5H) ； (M+H)= 380.22. 步驟C : (S)-5-乙醯氧基-4-(甲胺基）戊酸苄酯鹽酸里
133518 -230- 200908963 殘留物以醚洗滌數次， 殘留物⑽洗隸次，並在以下乾ι將產物直接使用 於下-步驟（M5克，賴）（高產率係可能是由於Ae〇H存在 於產物中）。（M+H) = 280.22 步驟D : (S)-5-乙酿氧基-4-((R)-N，9-二甲基 _3_(四氫 _2H 喊喃基）_2,3,4,9_ 四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺基）戊酸苄酯
將（R)-9-曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-幾Sjl (300耄克’ 0.96毫莫耳）' (S)-5-乙醯氧基_4_(甲胺基）戊酸 苄酯鹽酸鹽（333毫克，1.05毫莫耳）及六氟磷酸〇_(7_氮苯并三 唑-1-基）-N，N，N'，N’-四甲基錁(400毫克，ι·〇5毫莫耳）在含有N，N_ 二異丙基乙胺（0.417毫升，2.39毫莫耳）之DMF (10毫升）中， 於23 C下撥拌1小時。濃縮溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac中， 並以5% KHSO4、飽和NafiC03水溶液、鹽水洗務，且以MgS〇4 脫水乾燥。使產物藉急驟式層析純化（395毫克，72%)。急驟 式層析係使用40克RediSep管柱，利用ISC0相關物件系統，使 用50-90% EtOAc在庚烧中之梯度液進行。1H NMR丨400 MHz， 氯仿-D) (5 1.45 (m，2H)，1.51-1.63 (m，3H)，1.67-1.79 (m，3H)，1.82-1.94 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 2.33-2.44 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 2H), 2.91 (m, 3H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.03 (d, J= 11.33 Hz, 2H), 4.27 (d, 2H), 5.01 (s, 1H), 133518 -231 · 200908963 5.10-5.18 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.52 (s, 1H) ； (M+H) = 575.39. 步驟E : (S)-5-乙醢氧基-4_((r)_n，9-二甲基-3-(四氩-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺基）戊酸
使（S)-5-乙醯氧基-4-((R)-N,9-二甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺基）戊酸苄酯（315毫克，0.55 毫莫耳）在含有鈀（29.2毫克，0.03毫莫耳）（10% Pd/C)之醋酸乙 酯（25毫升）中，於氫大氣45 psi及23°C下振盪4小時。使溶液 經過矽藻土過濾，並濃縮溶劑。使產物藉急驟式層析純化 (260毫克，98%)。急驟式層析係使用12克RediSep管柱，利用 Isco相關物件系統，以5% MeOH在DCM中之梯度液進行。1 Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿~〇)5 1.41-1.51(111,211),1.50-1.56 (111,111)，1.56-1.64 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.14-2.19 (m, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 3H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.04 (dd, J= 11.52, 2.93 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.34 (s, 0.5H), 4.99 (s, 0.5H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H) ； (M+H) = 485.35. 實例120 i (R)-N-((S)-5-(2,2-二氟乙胺基)-1-經基-5-酮基戊烷-2·基)-N，9-二甲 基-3-(四氣-2H-旅鳴-4-基）·2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-6-缓酿胺 133518 -232- 200908963
r
將（S)-5-乙醯氧基冬㈣·Ν，9_二甲基_3 (四氫_2时。南_4_基）_ 2,3,4,9-四氫-1H-咔唑冬羧醯胺基）戊酸（1〇〇毫克，〇刃毫莫耳）、 2,2·二氟乙胺（18.40毫克’ 0.23毫莫耳）及六氟磷酸〇_(7_氮苯并 二唑-1-基）-ν，ν，ν’，ν’-ε9甲基錁（86毫克，〇 23毫莫耳）在含有 Ν，Ν-—異丙基乙胺（0.072毫升，〇·41毫莫耳）之DMp 毫升） 中’於23 C下㈣1小_。濃縮溶劑。使殘留物溶於EtOAc 中，並以5% KHSO4、飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，且以 無水MgS〇4脫水乾燥。蒸發溶劑。使殘留物溶於甲醇（5毫升） 中，並添加曱醇鈉（0.047毫升，〇·21毫莫耳）（在MeOH中之25% 溶液）。將溶液於23°C下攪拌5分鐘。濃縮溶劑。使產物藉 逆相HPLC純化，及凍乾。逆相純化：Gils〇n系統，裝有x_Bridge
Prep C18 OBD ’ 30 X 50毫米，5毫米粒子大小。流動相： 30-50%B ; A: Η2 Ο，具有 15mM NH4 C03 與 0.375% NH4 OH v/v，B : CH3 CN ; 45毫升/分鐘’ 15分鐘操作，室溫(45毫克，43%)。 1 H NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ 1.35-1.50 (m, 2H)，1.57 (s，3H)，1.65-1.74 (m, 1H), 1.77 (t, J= 11.72 Hz, 2H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.96-2.08 (m, 0.5H), 2.10-2.20 (m, 1.5H), 2.30-2.44 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 1H), 2.84 (d, J= 15.62 Hz, 2H), 2.92 (d, J= 26.95 Hz, 3H), 3.13-3.24 (m, 1H), 3.36-3.47 (m5 2H), 3.48-3.58 (m, 1.5H), 3.62 (s, 3H), 3.64-3.74 (m, 1.5H), 3.97 (dd, J= 10.35, 2.93 Hz, 2H), 4.05 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 5.44-5.50 (m, 0.2H), 5.61 (s, 0.2H) 5.70-5.79 (m, 0.2H), 5.86 (s, 0.2H), 6.00 (s, 0.2H), 7.14-7.24 (m, 133518 -233 - 200908963 1H)，7.25-7.34 (m，1Η)，7·52 (d，J= 6.25 Hz, 1H) ; (M+H) = 506.2 ;精 確質量：對C27H37F2N304之計算值（M+H)+ : 506.28249 ;實測 值：506.28214. 實例121 : (R)-N-((S)-5-(2-氟基乙胺基）-1-羥基-5-酮基戊烷-2-基）-N，9-二甲 基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺
將（R)-((4S)-5·乙醯氧基-4-(N,9-二甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺基）戊酸（200毫克，0.41毫莫 耳）、2-氟基乙胺鹽酸鹽（49.3毫克，0.50毫莫耳）及六氟磷酸 0-(7-氮苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν*-Ε9甲基錁（173毫克，0.45毫莫 耳）在含有Ν，Ν-二異丙基乙胺（0.180毫升，1.03毫莫耳）之DMF (5毫升）中，於23°C下攪拌1小時。濃縮溶劑。使殘留物溶 於EtOAc中，並以5% KHS04、飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌， 且以無水MgS04脫水乾燥。蒸發溶劑。使殘留物溶於甲醇（2 毫升）中，並添加甲醇鈉（0.094毫升，0.41毫莫耳）（25% NaOMe/ MeOH)。將溶液於23°C下攪拌5分鐘。使產物藉逆相HPLC純 化，及來乾。逆相純化：Gilson系統，裝有X-Bridge Prep C18 OBD，30 x 50毫米，5毫米粒子大小。流動相：30-50%B ; A : H20，具有 1511^1^<：〇3與 0.375%>^4〇11¥~，B: CH3CN; 45 毫升/分鐘，15分鐘操作，室溫（145毫克，72%)。1H NMR (400 MHz,曱醇-D4) <5 1.35-1.48 (m, 2Η)，1.55 (s，3Η)，1.63-1.71 (m，1Η), 133518 -234- 200908963 1.76 (t，J= 11.91 Hz，2H), 1.95-2.04 (m，0.5H)，2.08-2.18 (m, 1.5H)， 2.29-2.33 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.83 (d, J= 15.23 Hz, 2H), 2.92 (d, J= 27.34 Hz, 3H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.29-3.35 (m, 0.5H), 3.36-3.45 (m, 2.5H), 3.47-3.51 (m, 0.5H), 3.53 (d, J= 4.69 Hz, 0.5H), 3.61 (s, 3H), 3.64-3.73 (m, 1.5H), 3.97 (dd, J= 10.94, 3.91 Hz, 2H), 4.01-4.10 (m, 0.5H), 4.21 (t, J= 4.88 Hz, 0.5H), 4.32 (t, J= 4.88 Hz, 0.5H), 4.37 (t, J= 4.88 Hz, 0.5H), 4.49 (t, J= 4.88 Hz, 0.5H), 4.65-4.74 (m, 0.5H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 1H), 7.53 (d, J= 7.42 Hz, 1H) ； (M+H) = 488.3 ； 精確質量：對C27H38FN3〇4之計算值(M+H)+ : 488.28191 ;實測 值：488.29164. 實例122 : (R)-N-(4-(氟基甲胺基）-4-酮基丁基）-N，9c甲基-3-(四氫-2H-喊 喊-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-6·幾酿胺
將（R)-4-(N，9-二甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔 。坐-6-羧醯胺基）丁酸（1〇〇毫克，〇·24毫莫耳）、胺基乙腈鹽酸 鹽（33.6毫克’ 0.36毫莫耳）及六氟磷酸〇_(7_氮苯并三唑小 基）-Ν，Ν，Ν，Ν -四甲基錁（138亳克，0.36毫莫耳）在含有ν，Ν-二異 丙基乙胺（0.127毫升，〇·73毫莫耳）之DMF (5毫升）中，於23 C下挽拌1小時。濃縮溶劑。使產物藉逆相HpLC純化，及 凍乾。逆相純化：Gilson系統，裝有x_Bridge Prep ei8 〇D，3〇 x 50宅米，5毫米粒子大小。流動相：2〇·4〇%Β ; a :氏〇， 133518 •235 - 200908963 具有 15mM NH4 C03 與 0.375% NH4 OH v/v，B : CH3 CN ; 45 毫升 / 分鐘，15分鐘操作，室溫（55毫克，50%)。iHNMR^OOMHz, 甲醇-D4) 5 1.36-1.49 (m，2H)，1.51-1.60 (m，3H)，1.77 (t，J= 12.50 Hz, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.99 (s, 2H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.30-2.42 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.87 (s, 1H), 3.97 (dd, J= 10.94, 3.52 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H)，7.12 (s, 1H), 7J1 (d，J= 8.59 Hz，1H)，7.46 (s，1H) ; (M+H) = 451.2 ; 精確質量：對C26H34N403之計算值（M+H)+ : 451.27037 ;實測 值：451.26987. 實例123 : (R)_N_((S)-1-羥基-5-(甲胺基）-5-酮基戊烷-2-基）-N，9-二甲基-3-(四 氫_2H-哌喃·4_基）·2,3,4,9-四氫·1Η-咔唑-6-羧醯胺 步驟A : (R)-N-((S)-1-羥基-5-(甲胺基)-5-網基戊烷-2-基)-Ν，9-二曱基-3-(四 氫-2H-喊喃-4_基）_2,3,4,9_四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺
將（S)-N-甲基-4-(甲胺基）-5-(三苯曱基氧基）戍醯胺（184毫 克’ 0.46毫莫耳）、（R)_9_甲基_3_(四氳_211_哌喃_4_基）_2,3,4,9·四 氫-1H·叶唾-6-羧酸（130毫克’ 0.41毫莫耳）及六氟磷酸〇_(7_氮 苯并三唑-1_基）-N，N，N，，N，-ra曱基錁（173毫克，0.46毫莫耳）在 含有N，N-二異丙基乙胺（0.145毫升，0.83毫莫耳）之DMF (8毫 升）中，於23。(：下攪拌24小時。濃縮溶劑。使殘留物溶於 133518 -236- 200908963
EtOAc中，並以飽和NaHC03 7jc溶液、5% KHS04、鹽水洗滌’ 且以無水MgS04脫水乾燥。使產物藉急驟式層析純化。然後， 將產物在含有氯化氫（0.519毫升，2.07毫莫耳）（4M，在二氧 陸圜中）之二氧陸圜（8.00毫升）中，於23°C下攪拌1小時。濃 縮溶劑。使殘留物藉逆相HPLC純化，及凍乾。急驟式層析 係使用40克RediSep管柱，利用Isco相關物件系統，使用5% MeOH/EtOAc之梯度液進行。逆相純化：Gilson系統，裝有 X-Bridge Prep C18 OBD，30 X 50毫米，5毫米粒子大小。流動 相：20-40%B; A: H20，具有 15mMNH4C03 與 0_375%NH4OH v/v， B: CH3CN; 45毫升/分鐘，15分鐘操作，室溫（107毫克，57%)。 1 H NMR (400 MHz,甲醇-D4) 5 1.35-1.49 (m，2H), 1.51-1 _61 (m，3H)， 1.64- 1.72 (m, 1H), 1.76 (t, J= 11.91 Hz, 2H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 0.5H), 2.04-2.11 (m, 0.5H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 2.38 (dd, J= 15.23, 7.03 Hz, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.63-2.74 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 3H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.51 (dd, 0.5H), 3.61 (s, 3H), 3.64- 3.72 (m, 1.5H), 3.97 (dd, J= 11.13, 4.10 Hz, 2H), 4.01-4.08 (m, 0.5H), 4.69 (s, 0.5H)，7.15-7.22 (m, 1H), 7.25-7.33 (m，1H) 7.52 (d，J= 9.37 Hz， 1H) ; (M+H) = 456.2 ;精確質量：對C26H37N304之計算值 (M+H)+ : 456.28568 ;實測值：456.28608. 步驟B : (S)-5-(三苯甲基氧基甲基）四氫吡咯-2-酮
133518 • 237 - 200908963 將（S)-5-(羥曱基）四氳吡咯_2_酮（2·〇7克，17.98毫莫耳）、三 乙胺（2.506毫升’ 17.98毫莫耳）及N，N-二甲基吡啶-4-胺（0.220 克’ 1.80毫莫耳）在DCM (55.0毫升）中之混合物，於室溫下攪 拌5分鐘。分次添加氣甲烷三基三苯（5 〇1克，17 98毫莫耳）， 並將混合物於室溫下攪拌6〇小時。添加水（1〇〇毫升），且分 離液相。將有機萃液以水(2 X 1〇〇毫升）與鹽水（3 X 10〇毫升） 洗務，以硫酸鈉脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮。產物 (S)-5-(三苯曱基氧基甲基）四氫吡咯_2_酮係足夠純，以使用於 下一步驟。1H NMR (400 MHz，氯仿-D) 5 ppm 1.54-1.75 (m，1H) 2.03-2.21 (m, 1H) 2.28 (t, J= 8.20 Hz, 2H) 2.93-3.04 (m, 1H) 3.18 (dd, J= 8.98, 3.91 Hz, 1H) 3.76-3.91 (m, J= 5.66, 4.10 Hz, 1H) 5.87 (s, 1H) 7.20-7.25 (m, 3H) 7.26-7.31 (m, 6H) 7.35-7.41 (m, 6H). 步驟C : (S)-l-甲基-5-(三苯甲基氧基曱基）四氫J»比洛_2_酮
將（S)-5-(三苯甲基氧基曱基）四氫吡咯_2_酮（6.43克，17.98毫 莫耳）與碘甲烷（2.244毫升，35.96毫莫耳）在DMF (75.0毫升） 中之混合物’於氮大氣及-15°C下攪拌5分鐘。添加NaHMDS (21.58毫升’ 21.58毫莫耳），並將所形成之混合物在·15°C下 攪拌20分鐘，且在室溫下3小時。將飽和氣化銨溶液（75毫 升）與水（100毫升）添加至反應混合物中，並分離液相。以 DCM (3 X 100毫升）萃取水相。將合併之有機萃液以水（3 X 1〇〇 133518 -238- 200908963 毫升）與鹽水（2 x 100毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮。將殘留物在Et2 Ο中稀釋，並過濾所形成 之漿液。在減壓下濃縮濾液，且使殘留物在石夕膠上藉急驟 式層析純化，以EtOAc在庚烷（0至100%)中之混合物溶離， 而得（S)-l-甲基-5-(三苯甲基氧基曱基）四氫吡咯-2-酮（3_76克， 56%，歷經 2 個步驟）。4 NMR (400 MHz,氣仿-〇)5??1111.73- 1.90 (m, 1H) 2.03-2.17 (m, 1H) 2.22-2.38 (m, 1H) 2.42-2.61 (m, 1H) 2.74 (s，3H) 3.12 (dd, J= 9.96, 4.49 Hz，1H) 3.27 (dd，J= 9.96, 3_71 Hz，1H) 3.53-3.61 (m, 1H) 7.19-7.25 (m, 3H) 7.26-7.32 (m, 6H) 7.36-7.41 (m, 6H). 步驟D : (S)-N-甲基·4·(甲胺基）-5-(三苯曱基氧基）戊醯胺
將曱胺鹽酸鹽（〇_852克，12.63毫莫耳）在THF (20_0毫升）中 之混合物，於氮大氣及室溫下攪拌5分鐘。添加丁基鋰（12 63 毫升’ 25.25毫莫耳），並將所形成之混合物攪拌3〇分鐘。添 加（S)-l-甲基-5-(三苯甲基氧基甲基）四氫吡咯_2_酮（〇 938克， 2.53毫莫耳）在xhf (2〇 〇〇毫升）中之溶液’且將所形成之混 合物於室溫下攪拌2小時。將飽和氣化銨溶液（1〇〇毫升）添 加至反應混合物中，並分離液相。以Et〇Ac (4 χ 75毫升）萃 取水相，且將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物在矽膠上藉急驟 式層析純化，以EtOAc、Et3N及MeOH (8:1:1)之混合物溶離， 133518 -239· 200908963 而得（S)-N-曱基-4-(甲胺基）-5-(三苯甲基氧基）戊醯胺（421毫 克，41%)。1 H NMR (400 MHz，氣仿-D) <5 ppm 1.74 (qd，6.64, 2.73 Hz, 2H) 2.06-2.19 (m, 2H) 2.20-2.23 (m, 3H) 2.52-2.61 (m, 1H) 2.70 (d, J= 4.69 Hz, 3H) 3.03 (dd, J= 9.37, 5.86 Hz, 1H) 3.15 (dd, J= 9.37, 4.30 Hz, 1H) 6.22 (s, 1H) 7.17-7.24 (m, 3H) 7.25-7.31 (m, J= 7.23, 7.23 Hz, 6H) 7.36-7.42 (m, J= 6.84, 6.84 Hz, 6H) ； (M+H) = 403.3. 實例124 : (R)-N-((S)-1-輕基-5-(異丙基胺基)-5-嗣基戊烧_2-基）-N，9-二甲基 -3·(四氩-2H-哌喃-冬基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧醯胺 步驟A : (R)-N-((S)-1-經基-5-(異丙基胺基)-5-明基戊燒_2_基）>N，9-二甲基 -3-(四氩-2Η-»痕味_4_基）_2,3,4,9-四氩-1H-叶吐-6-叛酿胺
() 將（S)_N_異丙基-4-(甲胺基）_5~(三苯曱基氧基）戊醯胺（227毫 克，0.53毫莫耳）、（R)-9-甲基-3_(四氫-2H-哌喃_4_基）-2,3,4,9-四 氫-1H-咔唾-6-羧酸（150毫克’ 0,48毫莫耳）及六氟磷酸〇_(7·氮 苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N'-四甲基錁（2〇〇毫克，0·53毫莫耳）在 含有Ν，Ν-二異丙基乙胺（〇_167毫升，0.96毫莫耳）之DMF (8毫 升）中，於23 C下攪拌24小時。濃縮溶劑。使殘留物溶於 EtOAc中，並以飽和NaHC〇3水溶液、5% KHS04、鹽水洗滌， 且以無水MgS〇4脫水乾燥。使產物藉急驟式層析純化❶然後， 使產物溶於二氧陸圜（10毫升）中，並添加氣化氫（〇 598毫 133518 -240· 200908963 升，2.39毫莫耳）（4M/二氧陸圜）。將溶液於2；rc下攪拌4_5 小時。濃縮溶劑。使產物藉逆相HPLC純化，及凍乾。急驟 式層析係使用40克RediSep管柱，利用isco相關物件系統，使 用EtOAc之梯度液進行。逆相純化：Gils〇n系統，裝有x_Brjdge
Prep C18 OBD ’ 30 X 50毫米’ 5毫米粒子大小。流動相：3〇·5〇%β; A : Η2 Ο，具有 15mM NH4 C03 與 0.375% NH4 OH v/v，B : CH3 CN ; 45毫升/分鐘，15分鐘操作，室溫（no毫克，48%)。l η nmr (400 MHz,曱醇-D4) 6 0.96 (d，5.86 Hz，3H)，1.11 (t，J= 7.23 Hz, 3H), 1.35-1.47 (m，2H)，1.55 (s，3H)，1.60-1.69 (m，0.5H)，1.75 (t，J= 12.30
Hz, 3H), 1.82-1.95 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 0.5H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 2H), 2.87-2.97 (m, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.51 (m, 0.5H), 3.60 (s, 3H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 0.5H), 3.96 (d, J= 10.94 Hz, 2H), 4.00-4.07 (m, 0.5H), 4.63-4.72 (m, 0.5H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H) ; (M+H) = 4812 ;精確質量：對 C28H4lN3〇4 之計算值 (M+H)+ : 484.31698 ;實測值：4S4.31682-步驟B : (S)-N-異丙基-4-(甲胺基)-5-(三苯甲基氧基）戊醯胺
將丙-2-胺鹽酸鹽（643毫克，6.73毫莫耳）在THF (20.0毫升） 中之混合物，於氮大氣及室溫下攪拌5分鐘。添加丁基鋰 (6.73毫升，13.46毫莫耳），並將所形成之混合物攪拌30分 133518 -241 · 200908963 鐘。添加（S)-l-甲基-5-(三苯甲基氧基甲基）四氫吡咯_2_酮（5〇〇 毫克’ 1.35耄莫耳，關於合成，參閱實例5)在丑?（20.00毫升） 中之溶液，且將混合物於室溫下攪拌12小時。將飽和氯化 銨溶液（100毫升）與5% KHSO4溶液（10毫升）添加至反應混合 物中，並分離液相。以EtOAc (4 X 75毫升）萃取水相。將合 併之有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸納脫水乾燥，過滤，及 在減壓下濃縮。使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化，以 EtOAc、Et3 N及MeOH (8:1:1)之混合物溶離，而得(s)_N-異丙基 -4-(甲胺基）-5-(三苯甲基氧基）戊醯胺（284毫克，49%)。iHNMR (400 MHz,甲醇-D4)占 ppm 1.00 (d，J= 5.86 Hz, 5H) 1.55-1.75 (m, 2H) 1.98 (t, J= 7.42 Hz, 2H) 2.15 (s, 3H) 2.42-2.53 (m, 1H) 3.00 (dd, J= 9.57, 6.05 Hz, 1H) 3.11 (dd, J= 9.77, 4.69 Hz, 1H) 3.17-3.24 (m, 1H) 3.75-3.87 (m, 1H) 7.12 (tt, 3H) 7.16-7.22 (m, J= 7.42, 7.42 Hz, 6H) 7.30-7.37 (m, 6H) ； (M+H) = 431.4. 實例125 : (RH>K(S)^(乙胺基)~1-羥基-S-酮基戊烷-2-基)-N，9-二甲基_3_(四 氩-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧醯胺 步驟A : (R)-N-((S)-5-(乙胺基>1-經基-5-酮基戊烷_2_基）-N，9-二甲基_3_(四 氫_2H-味喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺
將（S)-N-乙基-4-(甲胺基）-5-(三苯甲基氧基）戊醯胺（439毫 133518 -242- 200908963 克’ h〇5毫莫耳）、（R)-9-曱基·3·(四氫-2H-喊喃-4-基)-2,3,4,9·四 出，卡°坐錢酸_毫纟，0·96毫莫耳）及六氣填酸0-(7-氮 笨并一坐丨'基）-N，N，N’，N'_四甲基錁（4〇〇毫克，1.05毫莫耳）在 含有N，N 一異丙基乙胺（0.333毫升，1.91毫莫耳）之DMF (1〇毫 升）中，於23 C下攪拌24小時。然後，將溶液以飽和 水溶液稀釋，並以DCM萃取（3χ)。使有機層以無水MgS〇4脫 水乾’且藉急驟式層析純化。接著，將產物在1M HC1/Ac〇H 中’於室溫下攪拌1小時《發現—部份乙醯化產物。濃縮溶 劑。使殘留物溶於MeOH (10毫升）中，並添加Na〇Me (28% w/v)。將此溶液在室溫下攪拌1〇分鐘。使產物藉逆相hplc 純化’及凍乾。急驟式層析係使用4〇克RediSep管柱，利用 Isco相關物件系統，以Et0Ac之梯度液進行。逆相純化：Gils〇n 系統，裝有X-Bridge Prep C18 OBD，30 X 50毫米，5毫米粒子 大小。流動相：20-40%B; A: H20，具有 15mM NH4C03 與 0.375% NH4OH v/v ’ B : CH3 CN ; 45毫升/分鐘，15分鐘操作，室溫 (215 毫克，48%)。4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) <5 0.96 (t J= 7：23 Hz, 1H), 1.10 (t, J= 7.23 Hz, 1H), 1.35-1.48 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.76 (t, J= 12.30 Hz, 2H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 0.5H), 2.02-2.11 (m, 0.5H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.78-2.90 (m, 3.5H), 2.95 (s, 2H), 2.97-3.06 (m, 0.5H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.51 (dd, J= 11.72, 4.69 Hz, 0.5H), 3.61 (s, 3H), 3.63-3.72 (m, 1.5H), 3.93-4.00 (m, 2H), 4.00-4.09 (m, 0.5H), 4.64-4.73 (m, 0.5H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.53 (d，J= 9.37 Hz, 1H) ; (M+H) = 470.2 ;精確質量：對 C27H39N304 133518 -243 · 200908963 之計算值（M+H)+ : 470.30133 ;實測值：47〇 3〇112 步驟B : (S)-N-乙基-4-(甲胺基)_5_(三苯曱基氧基）戊醯胺
將乙胺鹽酸鹽（659毫克，8.08毫莫耳）在THF (20.0毫升）中 γ 之混合物，於氮大氣及室溫下攪拌5分鐘。添加丁基鋰（8.08 毫升’ 16.15毫莫耳）’並將所形成之混合物攪拌2〇分鐘。添 加（S)-l-曱基-5-(三苯甲基氧基曱基）四氫吡咯_2_酮（600毫克， 1.62毫莫耳，關於合成，參閱實例5)在THF (2〇 〇〇毫升）中之 溶液’且將混合物於室溫下攪拌12小時。將飽和氣化銨溶 液（100毫升）與5% KHS04溶液（10毫升）添加至反應混合物 中’並分離液相。以EtOAc (4 X 75毫升）萃取水相，且將合 併之有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 (> 在減壓下濃縮。使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化，以 EtOAc、MeOH及Et3N (8:1:1)之混合物溶離，而得（S)-N-乙基 -4-(曱胺基）-5-(三苯曱基氧基）戊醯胺（531毫克，79%)。1H NMR (400 MHz,甲醇-D4) (5 ppm 0.98 (t，J= 7.42 Ηζ，2Η) 1.54-1.76 (m, 2Η) 1.99 (t, J= 7.81 Hz, 2H) 2.04 (s, 3H) 2.15 (s, 3H) 2.85-3.16 (m, 4H) 7.13 (tt, J= 7.03, 1.56 Hz, 2H)7.17-7.23 (m, 6H) 7.32-7.37 (m, 6H) ； (M+H)= 417.4. 實例126 : (R)-N-(4-(甲氧基胺基)-4-酮基丁基)-N，9-二甲基-3-(四氩-2H-哌 133518 -244- 200908963 福-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-吁峻-6-敌酿胺
〇
將（R)-4-(N,9-:甲基-3-(四氫-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶 甲氧基胺鹽酸鹽 唑-6-羧醯胺基）丁酸（80克，0.19毫莫耳）、 (17.82克，0.21毫莫耳）及六氟磷酸〇_(7_氮苯并三唑_丨-基）_ Ν，Ν，Ν’，Ν·-四甲基錁（81毫克，〇_21毫莫耳）在含有N，N-二異丙基 乙胺（0.084毫升，0.48毫莫耳）之Dmf (5毫升）中，於23<t下攪 拌1小時。濃縮溶劑。使產物藉逆相HPLC直接純化，並凍 乾。逆相純化：Gilson 系統，裝有 x_Bridge Prep C18 OBD，30 X 50毫米，5毫米粒子大小。流動相：3〇_5〇%b ; a : η2 Ο，具 有15碰>^4(：03與 0.375%1^401^〜，：6:(：1130<[;45毫升/分 鐘，15分鐘操作，室溫（55毫克，64%)。1H NMR (400 ΜΗζ，甲 醇-D4) δ 1.37-1.49 (m，2Η)，1.51-1.61 (m，3Η)，1.77 (t, J= 12.50 Ηζ，2Η)， 1.86 (s，2H)，1.97 (s，1H)，2.12-2.20 (m，2H), 2.312.43 (m，1H)，2.63-2.73 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.36-3.46 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.67 (s, 1H)9 3.97 (dd, J= 11.52, 4.10 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7_31 (d，8_98 Hz，1H)，7.46 (s，1H) ; (M+H) = 442.3 ;精確質量： 對 C25H35N304 之計算值（m+H)+ : 442.27003 ;實測值：442.27〇43_ 實例127 : (R)-N-(4-(2,2_二甲基胼基）_4-明基 丁基）-N，9-二甲基-3-(四氫 哌喃_4_基）_2,3,4,9·四氟-1H·咔唑-6-羧醯胺 133518 • 245 - 200908963
將（R)-4-(N，9-二甲基-3-(四氫-2H·'派喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔 唑-6·羧酿胺基）丁酸（80毫克，0.19毫莫耳）、ι，ι_二曱基肼（〇 〇18 毫升’ 0.23毫莫耳）及六氟磷酸〇<7_氮笨并三唑小 基）-N，N，N'，N'-W甲基鐵（88毫克，0.23毫莫耳）在含有ν,Ν-二異 丙基乙胺（0.084毫升’ 0.48毫莫耳）之DMF (5毫升）中，於23 °C下授拌1小時。濃縮溶劑。使產物藉逆相hplC純化，及 凍乾。逆相純化：Gilson系統，裴有X-Bridge Prep C18 OBD， 30 x 50毫米’ 5毫米粒子大小。流動相：30-50%B ; A : Η2 Ο， 具有 15mM NH4C03 與 0.375% ΝΗ4ΟΗ ν/ν，Β : CH3 CN ; 45 毫升 / 分鐘，15分鐘操作，室溫（57毫克，65%)。1H NMR (400 MHz， 甲醇-D4) <5 1.37-1.49 (m，2H), 1.51-1.61 (m，3H)，1.77 (t，J= 12.70 Hz，
2H), 1.87 (s, 2H), 1.95 (s, 1H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 2.46-2.55 (m, 3H), 2.64-2.73 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.97 (dd, J= 11.33, 3.91 Hz，2H), 7_13 (s，1H)，7.31 (d, J= 8.59 Hz，1H), 7.45 (s，1H) ; (M+H)= 455.3 ;精確質量：對 C26H38N403 之計算值（M+H)+ : 455.30167 ; 實測值：455.30119. 實例128 : (R)-N-(4-(2-甲氧基乙胺基)-4-酮基丁基)-N，9-二甲基-3-(四氩-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑-6-羧醢胺 133518 • 246- 200908963
將（11)-4-(]^，9-二曱基-3-(四氫_211-成喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-叶 唑-6-羧醯胺基）丁酸（80毫克，0.19毫莫耳）、2_甲氧基乙胺 (0.020毫升，0.23毫莫耳）及六氟磷酸〇·(7_氮苯并三唑_丨_基 Ν，Ν，Ν’，Ν'-四曱基錁（88毫克，〇_23毫莫耳）在含有ν，Ν-二異丙基 乙胺（0.084毫升，0.48毫莫耳）之DMF (5毫升）中，於23。(：下攪 拌1小時。濃縮溶劑。使產物藉逆相HPLC直接純化，及床 乾。逆相純化：Gilson 系統，裝有 X-Bridge Prep C18 OBD，30 X 50毫米’ 5毫米粒子大小。流動相：30-50%B ; A : Η2 Ο，具 有 15mM NH4 C03 與 0.375% NH4 OH ν/ν，Β : CH3 CN ; 45 毫升 / 分 鐘，15分鐘操作’室溫（60毫克，66%)。1H NMR (400 MHz,甲 醇-D4) 5 1.36-1.50 (m, 2H)，1.51-1.61 (m，3H)，1_77 (t，J= 12.11 Hz，2H)， 1.87 (s, 1H), 1.97 (s5 2H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.34-2.43 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.12 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.30-3.36 (m, 3H), 3.36-3.46 (m, 4H), 3.56 (s, 1H), 3.62 (s5 3H), 3.97 (dd, J= 11.33, 3.91 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.98 Hz, 1H), 7.46 (s，1H) ; (M+H) = 470.2 ;精確質量：對 C27H39N304 之計算 值（M+H)+ : 470.30133 ;實測值：470.30124. 實例129 : (R)-N-(4-(lH-吡咯-1-基胺基）-4-綱基丁基）-N，9-二甲基-3-(四氫 -2H-略喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺 133518 -247- 200908963
9 ο 將（R)-4-(N，9-二甲基_3-(四氫-2Η-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1迅口卡 唑-6-羧醯胺基）丁酸（80毫克，0.19毫莫耳）、丨_胺基吡咯（〇〇18 毫升，0.23毫莫耳）及六氟磷酸〇_(7_氮苯并三唑+ 基）~^，>1风1^-四甲基錁（88毫克，〇.23毫莫耳）在含有>^-二異 丙基乙胺（0.084毫升，0.48毫莫耳）之DMF (5毫升）中，於23 °C下攪拌1小時。濃縮溶劑。使產物藉逆相hplc直接純化， 及凍乾。逆相純化：Gilson系統，裝有X-Bridge Prep C18 OBD， 30 x 50毫米，5毫米粒子大小。流動相：30-50%B ; A : Η2 Ο， 具有151111^紐14〇)3與 0.375%见140^^〜，；6:(^30化45毫升/ 分鐘’ 15分鐘操作，室溫(47毫克，50%)。1H NMR (400 ΜΗζ， 曱醇-D4) (5 1.36-1.49 (m，2Η)，1.50-1.62 (m, 3Η)，1·76 (t，J= 13.09 Ηζ， 2H), 1.96 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.11-2.21 (m, 2H), 2.34-2.49 (m, 2H), 2.63-2.76 (m, 1H), 2.84 (t, 14.65 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.36-3.51 (m, 3H), 3.64 (s, 4H), 3.93-4.03 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.16 (d, J= 7.03 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.51 (s，1H) ; (M+H) = 477.2 ;精確質量：對 C28H36N403 之計算值 (M+H)+ : 477.28602 ;實測值：477.28622. 實例130 : 步驟A : (R)-N-乙基-Ν-(4-(2·羥乙基胺基）-4-酮基丁基）-9-曱基-3-(四氩 -2H-喊喃_4-基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑·6-羧醢胺 133518 -248- 200908963
將（尺)-9-甲基-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1沁咔唑-6-羧酸（100毫克，0.32毫莫耳）、4-(乙胺基）-N-(2-羥乙基）丁醯胺 鹽酸鹽（81毫克，0.38毫莫耳）及六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-N,N，N'W四甲基錁（146毫克，0.38毫莫耳）在含有N，N-二異 丙基乙胺（0.139毫升，0·80毫莫耳）之DMF (8毫升）中，於23 。(：下攪拌1小時。添加另外1.2當量之4-(乙胺基）-Ν-(2-羥乙基） 丁醯胺鹽酸鹽（81毫克，0.38毫莫耳），並將溶液再攪拌1小 時。濃縮溶劑。使殘留物溶於EtOAc中，並以5% KHS04、飽 和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以無水MgS04脫水乾燥。 LC/MS顯示產物存在於512下，得自殘留AcOH之可能醯基化 產物。接著，將殘留物在5毫升含有一部份NaOMe之MeOH 中，於室溫下攪拌15分鐘。LC/MS顯示僅所要之產物存在。 藉逆相HPLC純化，及凍乾。逆相純化：Gilson系統，裝有 X-Bridge Prep C18 OBD，30 X 50毫米，5毫米粒子大小。流動 相：30_50%B; A: H20，具有 15mMNH4C03 與 0·375%ΝΗ4ΟΗ v/v， B: CH3CN; 45毫升/分鐘，15分鐘操作，室溫（75毫克，50%)。 1 H NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ 1.10 (s，2H)，1.23 (s，1H)，1.37-1.48 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 3H), 1.77 (t, J= 12.50 Hz, 2H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 1H), 3.30-3.37 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 4H), 3.49-3.60 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.97 (dd, J= 11.13, 3.71 133518 -249- 200908963
Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H) (M+H) = 470.2 ;精確質量：對 C27H39N3〇4 之計算值（m+h)+ : 470.30133 ;實測值：470.30192. 步驟B : 4-(乙胺基）丁酸
ώ-— 使1-乙基-2-四氫峨嘻酮（2.016毫升，17 67毫莫耳）與氫氧化 鋇水合物（3.35克，17.67毫莫耳）在水(2〇毫升）中，於下 回流12小時。使溶液冷卻至〇r，並使（：〇2氣體起泡經過此 溶液，歷經15分鐘，以使氫氧化鋇沉澱。過濾溶液，且使 濾液》辰細至乾涸。將所獲得之固體以MeCN研製，過濾，及 以醚洗滌。使產物在真空下乾燥（12〇克，52%)。1hnmr(4〇〇 MHz,重水）占 1.21 (t，J= 7.42 Hz，3H)，1.77-1.90 (m，2H)，2.23 (t，J= 7.23 Hz, 2H), 2.91-3.07 (m, 4H). 步驟C :
4-(第三-丁氧羰基（乙基）胺基）丁酸
於〇 C下，使4-(乙胺基）丁酸（1 15克，8 77毫莫耳）溶於含有 碳酸鉀（0.997毫升，17J3毫莫耳）之二氧陸圜（5〇毫升）與水 (50.0毫升）之混合物中，添加二碳酸二_第三-丁醋（2218毫 升，9.64毫莫耳），並將溶液在23t下攪拌過夜。濃縮溶劑。 將含水殘留物以醚洗滌。接著以5% KHSO4使水層酸化且 133518 -250- 200908963 以EtOAc萃取（2x)。使有機相以無水MgS〇4脫水乾燥，及蒸發 (1.55 克，76%)。4 NMR (400 MHz，氯仿 _D) 5 1.11 (t，J= 7.03 Hz， 3H), 1.46 (s, 9H), 1.85 (dt, J= 14.06, 7.03 Hz, 2H), 2.37 (t, J= 7.03 Hz, 2H), 3.16-3.32 (m, 4H) ； (M+H) = 232.27. 步驟D : 4-(乙胺基）_N-(2-羥乙基）丁醢胺鹽酸鹽
將4-(第三-丁氧羰基（乙基）胺基）丁酸（3〇〇毫克，丨3〇毫莫 耳）、六氟磷酸0-(7-氮笨并三唑-1-基）_：^，>^,，：^,-四甲基錁（592 毫克，1·56毫莫耳）及乙醇胺（0.094毫升，156毫莫耳）在含有 Ν，Ν-二異丙基乙胺（0.339毫升，1·95毫莫耳）之DMF (8毫升） 中’於23 C下攪拌1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac 中’並以5% KHSO4、飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以 無水MgS〇4脫水乾燥。使產物藉急驟式層析純化。然後，將 產物在氣化氫（12.97毫升，12.97毫莫耳）（1M，在AcOH中）中， 於23 C下攪拌1小時。濃縮溶劑。將產物以醚洗滌數次，及 在真空下乾燥。仍有一部份AcOH留在產物中。直接使用於 下一步驟。產量：275 毫克（122%) ; (M+H) = 289 29 (B〇c 產物； 脫-Boc產物不能藉LC/MS發現）。 實例131 : (R)-N-(4-(2_經乙基胺基)_4_酮基丁基)_N，9_二甲基_3 (四氫_2h味 味_4_基）_2,3,4,9_四氫_m_咔唑_6_羧醯胺 133518 -251 - 200908963
將（R)-4-(N，9-二甲基-3_(四氫-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 卡 唑-6-羧醯胺基）丁酸甲酯（1〇〇毫克，0.23毫莫耳）在含有氯氧 化鋰（0.469毫升，0.47毫莫耳）（1M)之二氧陸圜（5毫升）中， 於23 C下擾摔2小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac中， 並以5% KHSO4、鹽水洗滌，且以無水Nas SO#脫水乾燥。蒸 發溶劑。使產物溶於含有N，N-二異丙基乙胺（0.102毫升，〇 59 毫莫耳）之DMF (5.00毫升）中，並添加乙醇胺（0.017毫升，〇28 毫莫耳），伴隨著六氟磷酸0_(7-氮苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν，，Ν·_四 曱基錁（107毫克，0_28毫莫耳）。將溶液於23°C下攪拌1小時。 蒸發溶劑。使產物藉逆相HPLC直接純化，及凍乾。逆相純 化.Gilson 系統，裝有 Luna C-18 管柱，250 X 21.2 毫米，I5u。
流動相：20-40°/〇B ; A : H20，具有 0.05% TFA v/v ; B : CH3CN ; 3〇毫升/分鐘，25分鐘操作，室溫（55毫克，52%)。iHNMRGOO MHz,曱醇 _D4) 5 1.37-1.49 (m，2H)，1.51-1.62 (m, 3H)，1.76 (t，J= 12.50 Hz, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.99 (d, J= 11.72 Hz, 2H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2- 30 (s, 1H), 2.34-2.43 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 2H), 3.04 (s, 4H), 3.36-3.46 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.97 (dd, J= 11.13, 3- 71 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H) ； (M+H) =456.2;精確質量：對 C26H37N304 之計算值（M+H)+: 456.28568 ; 實測值：456.286. 133518 •252-

Claims (1)

  1. 200908963 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物、其藥學上可接受之鹽、非對映異構物、 對掌異構物或其混合物：
    Y係選自
    R1係選自-H、（^-6烷基、C2_6烯基、C3_6環烷基、c3 6 環烷基-Ch 烷基、-C(=0)-NR14R15、-S(=〇)2-NR14Ri5、 _8(=0)2-(^.6院基、_8(=〇)2_匸6-1〇务基、-8(=:0)2-〇2-5雜芳基、 chdKh烷基、-ch^-o-Cu烷基、c6.10芳基_Ch烷基及 C2-5雜芳基-Ci-4烷基，其中該用於定義RJiCiM烷基、c2.6 烯基、-S(=0)2-C卜6烷基、-S(=〇)2-C6_1()芳基、-s(=0)2-c2.5雜 芳基、-C(=0)-Ci-6烷基、C6_10芳基-Cw烷基及c2_5雜芳基 -C丨_4烷基係視情況被一或多個選自-OR、R、-C02H、 -C02-R、-S〇2-R、鹵素、-N〇2、-OH、-NH2、-NHR、-CN、 -C(=0)NH2、-C(=〇)-NR2 及-C(=0)-NHR之基團取代； R2係選自C3-6雜環烷基、C3-6雜環烷基-Ch烷基、C3_6 環烷基、C3-6環烷基-Cw烷基、（^_6烷基、c2_6烯基、C6_10 133518 200908963 芳基、c6-10芳基-Ch烷基、c2-6雜芳基、C2-6雜芳基-C卜4 烷基 ' -CpCO-Cu烷基、-C(=〇)-C3-6環烷基及-CpNHyCu烷 基’其中該用於定義R2之C3-6雜環烷基、C3-6雜環烷基-Ch 烷基、C3_6環烷基、c3_6環烷基-〇ν4烷基、Ch烷基、C2.6 烯基、C6_10芳基、C6-1()芳基Ci-4烷基、c2_6雜芳基、c2.6 雜芳基-C! - 4烷基、-(:(=0)-(^-6烷基、-c(=o)-c3-6環烷基及 -C^NH)^ _6烷基係視情況被一或多個選自-OR、R、N02、 -C02H、-C02-R、-S02-R、i 素、-OH、-NH2、-NHR、-CN、 -C(=0)-NH2 及-C(=0)-NHR 之基團取代； R3與R4係獨立選自-Η、C3-6環烷基、C3_6雜環烷基、C2_5 雜芳基、C6-10芳基、Cm烷基、（V6烷氧基、胺基、Cm 烷胺基、二 Q _6 烷胺基、-cpco-q _6 烷基、-(:(=0)-0-(^ _6 烷 基、-C(=0)-C3.6環烷基、-C(=0)-NR14R15 及-s(=o)2-nr14r15， 其中該用於定義R3與R4之C3-6環烷基、C3-6雜環烷基、C2_5 雜芳基、C6_10芳基、CV6烷基、（V6烷氧基、烷胺基、 二 c!_6 烷胺基、-(:(=0)-0^6 烷基、-CpCO-O-q-6 烷基及 -C(=〇)-C3-6環烷基係視情況被一或多個選自-OR、R、no2、 -C02 Η、-C02 -R、-S02 -R、鹵素、-OH ' -NH2、-NHR、-C(=0)-NH2 ' -CN、-C(=0)-NR2 及-C(=0)-NHR 之基團取代； R5係選自-Η、Cu烷基及C3_6環烷基； R6係獨立選自-Η、-CN、-N02、Cu烷氧基、鹵素、Cu 烷基、_OH、-NH2、-NHC(=0)R12 及-C(=0)NR12R13 ; R12與R13係獨立選自-H、（：卜6烷基、Q_6烷氧基、C3-6 雜環烷基、C3-6環烷基-Ch烷基及C3_6環烷基，其中該用 133518 200908963 於定義尺12與汉13之心-6烷基、Ci-6烷氧基、c3-6雜環烷基、 C3·6環烷基-C〗-4烷基及c3_6環烷基係視情況被一或多個鹵 素或-OH取代； R14與R15係獨立選自_H、Cl_6烷基、C6_10芳基、c6_10 芳基-Ch烷基、C2_5雜環基、C2-5雜環基-(ν4烷基、C2_6 烯基、c：3·6環烷基及c3 6環烷基_Cl 4烷基、N，N_:(Ci 4烷基） 酿胺基-c〗·6烷基、羥基_Ci 6烷基及Ci 6烷氧基_Ci 6烷基， 其係視情況被一或選自鹵素、·0Η、_CN、_仰2及甲氧基之 基團取代； Q係獨立選自Ci-6次烷基、C卜6亞烷基及 ’其中該^、次烷基與Ci_6亞烷基係 視情況被一或多個選自_〇R、_R、羥基_C16烷基、N〇2、 -C02H、-C02-R、-S〇2-R、齒素、_〇H、-NH2、-NHR、-C(=0)-NH2、 -CN、-C(=〇)NR2 及-C(=〇)-NHR 之基團取代； X係選自-OH、鹵素或_〇r ; n係獨立選自1，2及3 ; P、q及m係獨立選自〇, 1>2及3 ;且 R係獨立為(^_6烷基。 2.如請求項1之化合物，其中 R1係選自Cb烷基、c3_6環烷基、c3 6環烷基_Ci 4烷基 及-ShOh-Cu烷基； R2係選自烷基、c2_5雜環烷基及c3 6環烷基，其中 该用於定義R2之烷基、c2-5雜環烷基及c3-6環烷基係視 133518 200908963 情況被一或多個選自-OR、R、N02、-C02H ' -C02-R、-S02R、 鹵素、-OH、-NH2、-NHR、_CN、-C(=0)-NH2 及-C(=0)-NHR 之 基團取代； R3與R4係獨立選自_H、C3-6環烷基、C3-6雜環烷基、C2.5 雜芳基、二q-6烷胺基、Cl_6烷氧基及Cl_6烷基，其中該用 於定義R3之C3_6環烷基、c>6雜環烷基、c2_5雜芳基、二Ci6 烷胺基、Q—6烷氧基及(^_6烷基係視情況被一或多個選自 -OR、R、-C02H、-C02-R、-S〇2-R、鹵素、-N〇2、-OH、-NH2、 -NHR、_CN、-C(=〇)-NH2、-C(=0)-NR2 及-C(=0)-NHR 之基團取 代； R5係選自-Η、Cu烷基及C3-6環烷基； R6 係選自 Cu 烷基、-OH、-NH2、-NHC(=0)R12 及 C(=〇)NR12R13 ； R12與R13係獨立選自-Η、Ci-6烷基、（V6烷氧基、c3.6 雜％烧基、C3- 6¾•烧基-Ci - 4烧基及C3- 6環烧基’其中該用 於定義R12與R13之C卜6烷基、q-6烷氧基、C3_6雜環烷基、 C3 - 6環烧基-C! _ 4烧基及C3 - 6環烧基係視情況被一或多個鹵 素取代；且 R係獨立為（：卜6烷基。 3.如請求項1-2中任一項之化合物，其中 R1係選自曱基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、 第三-丁基、烯丙基、_s(=〇)2_CH3、、2_ 甲氧 基乙基、四氫哌喃-4-基-曱基、1-丙基磺醢基、2-丙基磺醯 基、環丙基磺醯基、苯基、苯磺醯基、2-(甲氧羰基)_苯磺 133518 -4- 200908963 酸基；2-(經幾基）-苯績酿基、1-甲基米唾_4_基-確醯基、 1H-咪唑-1-基-橫醯基（5-甲基異哼唑-4-基）績醯基、嗎福啉_4_ 基羰基、4-胺基-苯基、·〇Ι2-(：(=0)-Ν((：Η3)2、-C(=C〇-N(CH3；)2、 -s(=o)2-n(ch3)2、-s(=o)2-nhch2ch3、-c(=o)-ch2ch2ch3、 -ch2-c(=o)-och3、ch2-c(=o)-och2ch3、-ch2-co2h、苄基、 4-胺基事基、4-頌基爷基、4-甲確酿基-爷基、4-甲硫基-爷 基、4-乙醯胺基-爷基、4-甲氧基基、4-乙氧基苄基、2,6-一乳卞基、（6-亂基-1,3-笨弁二氧伍圜稀-5-基）曱基、（5-乙氧 羰基）-呋喃-2-基-曱基、（2-曱基-1,3-嘧唑-4-基）-甲基、（5-甲基-異噚唑-4-基）-甲基、吡啶-2-基甲基、環丁基甲基及環丙基 甲基；且 R2係選自甲基、乙基、異丙基、丙基、2-甲基-丙基' 1-丁基、第三-丁基、1-戊基、1_乙酿基-六氣u比咬-4-基、四氫 嘧吩-3-基、環丙基甲基 '環丁基甲基、環戊基甲基、環丁 基、戍基、環己基、4·四鼠-2H-p底喊基、四風_硫代17底口南 -4-基、嘧啶基、1-亞胺基乙基、2_吡啶基、3,4,5,6-四氫吡 咬-2-基、3,4-二氫-2Η-ρ比洛-5-基、2-ρ比β定基-甲基、3-p比咬基 甲基、4-吡啶基甲基、1_甲基_4_六氫吡啶基、4-六氫吡啶基、 (6-甲基-被啶-2-基）曱基、（2-乙基-4-甲基-1Η-咪唑-5-基）甲基、 四氫咬0南-2-基、四氫吱喃-3-基、四氫咬喃-3-基甲基、1-乙 基-1Η-吡唑_4·基' l，3-二甲基-1Η-吡唑-5-基、（3-曱基吡啶-4-基）曱基、I，3-号唑-2-基甲基、ι，3-吟唑-5-基甲基、2_(四氫-2Η-哌喃-4-基）乙基、四氫-2Η-哌喃-4-基甲基、2-苯基乙基、2-甲氧基苄基、3,3,3-三氟丙基、2,2-二氟乙基、2-羥基環戊基、 133518 200908963 (1-乙基-3-甲基-1H_吡唑·5_基）甲基、21,3_苯并号二唑_5_基甲 基、3-遠吩基甲基、2_三氟甲基_节基、3_曱基丁基、環己_3_ 烯·1_基甲基、2-氟基-6-甲氧基苄基、2-苯基-丙基、2·乙基-丁基、環丁基羰基、2,2_二氟丙醯基、環戊基羰基、四氫_2Η_ 喊喃-4-基幾基、環丙基羰基、丙基羰基、Ν_乙胺基羰基、 Ν-異丙基胺基羰基、環丙基磺醯基及乙基磺醯基。 4.如請求項ι_3中任 R5 Ο II Υ為 +Ν— Q- 一項之化合物，其中,R3Nv. 9 R5係選自-Η、Cu烷基及C3.6環烷基； R3與R4係獨立選自_H、c3_6環烷基、c3 6雜環烷基、c2 5 雜芳基、二Cl_6烷胺基、烷氧基及烷基，其中該用 於定義R3與R4iCi-6烷基、c3_6雜環烷基、C2-5雜芳基、二 Cl-6院胺基、Ci·6烷氧基及C3_6環烷基係視情況被一或多個 選自-OR、R、N02、_c〇2H、-C02-R、-S02-R、鹵素、-OH、
    •Nit、·NHR、-C(=〇)-NH2、_CN 及之基團取代； Q為q_6次烧基或Ci 6亞烷基，視情況被一或多個 CH2 OH取代；且 R為C! _ 6烧基。
    5.如請求項1_4中任—項之化合物，其中 R5係選自甲基、乙基、μ丙基、2_丙基、1-丁基、2-丁基 及第三-丁基； 133518 200908963 R3與R4係獨立選自-Η、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、 1- 丁基、2-丁基、第三-丁基、環丙基、環丙基甲基、環丁 基曱基、環戊基甲基、環丁基、環戊基、環丙烷碳硝醯基、 環氧丙烷基、吡咯基、甲氧基、二甲胺基及環己基，其中 該用於定義R3與R4之甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、 2- 丁基、第三-丁基、環丙基、環丙基甲基、環丁基曱基、 環戊基甲基、環丁基、環戊基、環丙烷碳硝醯基、環氧丙 烷基、吡咯基、甲氧基、二甲胺基及環己基係視情況被一 或多個選自-OR、R、Ν02、-C02H、-C02-R、-S02-R、画素； -OH、-NH2、-NHR、-C(=0)-NH2、-CN 及-C(=0)-NHR 之基團取 代； Q為（^_6次烷基或（^_6亞烷基，視情況被一或多個 •ch2oh取代；且 R為Ci -6炫基。 6.如請求項1-5中任一項之化合物，其中
    Y為 R5 Ο N R4. » R5係選自甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2·丁基 及第三-丁基； R3與R4係獨立選自-Η、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、 1-丁基、2-丁基、第三_ 丁基、環丙基、環丙基曱基、環丁 基甲基、環戊基甲基、環丁基、環戊基、環丙烷碳硝醯基、 環氧丙烷基、吡咯基、甲氧基、二甲胺基及環己基，其中 該用於定義R3與R4之曱基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、 133518 200908963 2-丁基、第三_ 丁基、環丙基、環丙基甲基、環丁基甲基、 環戊基曱基、環丁基、環戊基、環丙烷碳硝醯基、環氧丙 烧基、吡咯基、甲氧基、二甲胺基及環己基係視情況被一 或多個選自氟基、-CN、-OH及甲氧基之基團取代； Rl係選自甲基、乙基、-S(=0)2_CH3、-S(=0)2-CH2CH3&2-丙基續醯基； Q係選自Cl - 6次烧基、輕甲基-Cl - 6次烧基及Cl- 6亞炫* 基；且 /... ' R2為四氫旅味基。 7.如請求項1之化合物，其中 R5 〇 〇3 +rlj-Q n Y為 R ; R5係選自甲基、乙基、1-丙基、2_丙基、1-丁基、2-丁基 及第三-丁基； R3與R4係獨立選自-H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、 卜丁基、2-丁基、第三-丁基、環丙基、環丙基曱基、環丁 (_ .； 基甲基、環戊基甲基、環丁基、環戊基、環丙烷碳硝醯基 及環己基，其中該用於定義R3與R4之甲基、乙基、1-丙基、 2-丙基、1-丁基、2-丁基、第三·丁基、環丙基、環丙基曱 基、環丁基甲基、環戊基甲基、環丁基、環戊基、環丙烷 碳硝醯基及環己基係視情況被一或多個氟基取代； R1係選自甲基、乙基、-S(=〇)2-CH3、-S(=0)2-CH2CH3 及2-丙基績酿基； 133518 200908963 Q為 r2為四氫旅喃基； n係選自1，2及3 ;且 Ρ、q係獨立選自0, 1，2及3 其中 8.如請求項1之化合物 ,/(9H2)n +N Λ Υ4 (R6)n /" R係選自Ci-6烧基、_〇H、_而2、[(=⑺r12及 -C(=〇)NRl2Rl3，其中Rl2與Rl3係獨立選自-Η、Cl_6烧基及 q-6環烷基，其中該用於定義烷基與 環烷基係視情況被一或多個鹵素取代；且 η為1，2,或3 ;且m為1。
    9.如凊求項1與8中任一項之化合物，其
    中 R6 係選自甲基、-OH、·ΝΗ2、-NHCpCOR12 及-CpCONR12 R13， 其中R12與R13係獨立選自_H、Cl_6烷基及C3 6環烷基，其 中該用於定義R12與R!3之Cl_6烷基與〇：3_6環烷基係視情況 被一或多個ii素取代； R1係選自甲基、乙基、_S(=〇)2-CH3、-S(=0)2-CH2CH3 及2-丙基續酿基； R2係選自C3_6環烷基、四氫哌喃基及q-6烷基；且 133518 200908963 10_如請求項1之化合物，其中 n為1，2或3;且111為1。
    Y 為 R，. R5係選自-H、Cw烷基及C3_6環烷基； R3與R4係獨立選自_H、C卜6烷基、烷基、 C(=0)-C3 - 6 環烷基、-CpCO-Nll14 R15 及-SpCO-NR14 R1 5 ;其中 該用於定義R3與R4之（：卜6烷基、_c(=0)_Cl 6烷基及 -C(=0)-C3_6環烷基係視情況被一或多個選自-〇R、r、 -C02H ' -c〇2-R、_s〇2-R ' 鹵素、_n〇2、-OH、-NH2、-NHR、 _CK、-C(=〇)-NH2、-c(=〇)-NR2 及-C(=0)-NHR之基團取代； 卩為^·6次烷基或Ci6亞烷基； R為q _6烧基；且 R與R15係獨立選自_H、c] -芳基-q.4烷基、（：3_6雜環基、
    烯基、c3_6環烷基、c36環烷基_Ci4烷基、n，n_:(Ch烷基） 醯胺基-(^_6烷基、 經基-Ch烷基及Cu烷氧基-Cw烷基， 其係視情況被一或多個選自鹵素、-OH、-CN、-NH2及甲氧 基之基團取代。 11·如請求項1與1〇中任
    —項之化合物，其中 R3R4. R5為甲基；且 R3與R4係獨立選自 、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、 133518 -10- 200908963 1-丁基、2-丁基、第三-丁基、環丙基、環丙基曱基、環丁 基甲基、環戊基曱基、環丁基、環戊基、環丙烷碳硝醯基、 環己基、-C(=〇)-環丙基、-C〇2 CH3及-S(=0)2 -NH-環丙基。 12.如請求項1之化合物，其中 Y為 +< R3 R4. 9 f R3與R4係獨立選自-H、Cu烷基、Cr6環烷基、c3_6雜 環烧基’其中該Ci - 6烧基、- 3環院基及c3 _ 6雜環燒基係視 情況被一或多個選自-OR、R、N〇2、-C〇2 Η、-C〇2 -R、-S〇2 -R、 鹵素、-OH、-NH2、-NHR、-C(=0)-NH2、-CN、-C(=〇)-NR2 及 -C(=0)-NHR之基團取代；且 R為Ch烷基。 13.如請求項1之化合物，其中 KR3 Y為 R4 ;且 R3與R4係獨立選自-H、甲基及乙基，其中該甲基與乙基 係視情況被-OH或鹵素取代。 14. 如請求項1-13中任一項之化合物，其中R2為四氫喊喃基。 15. 如請求項1-14中任一項之化合物，其中R2為4-四氫喊喃基。 16. —種化合物，選自 N-[2-(環丙胺基）-2-酮基乙基]-N，9-二曱基-3-(四氫-2H-哌喃 _4·基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； ⑴-N-[2-(環丙胺基）-2-酮基乙基]_N，9-二甲基-3-(四氫-2H-哌 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； -11 - 133518 200908963 (-)-N-[2-(環丙胺基）-2-酮基乙基]-N，9-二甲基-3-(四氫-2Η->»底 福-4-基）-2,3,4,9-四氮-ΙΗ-叶°坐-6-叛酿胺； Ν-乙基-Ν-[2-(乙胺基）-2-酮基乙基]-9-甲基-3-(四氫-2Η-哌喃 -4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-N-[2-(異丙基胺基）-2-酮基乙基]-9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醢胺； N-環丙基-1-(9-甲基-3-(四氮-2H-p底喃-4-基）-2,3,4,9-四氣-11^-咔唑-6-羰基）六氫吡啶-4-羧醯胺； N-乙基-N-{2-[(2-氟基乙基）胺基]-2-酮基乙基}-9-曱基-3-(四 氫-2H-旅°南_4_基）-2,3,4,9-四氮-111-叶〇坐-6-叛酿胺； Ν_[2-(%ί丙胺基）-2_嗣基乙基]-N·乙基-9-曱基·3-(四氯JH-'1 底 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-環丙基-2-(1-(9-曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 -1H·咔唑-6-羰基）一氮四圜-3-基）乙醯胺； N,9-二甲基-N-(2-(曱胺基）乙基）_3_(四氫-2H-哌喃_4_ 基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶峡-6·竣醯胺； N-(2-(3-環丙基-1-甲基脲基）乙基）_n,9-二曱基-3-(四氫_2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1沁咔唑-6-羧醯胺； N-(2-(3-環丙基小甲基硫脲基）乙基）·Ν，9·二甲基_3_(四氫 -2Η-«痕喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-6-羧醯胺； Ν-{2-[(2-氟基乙基）胺基]_2_酮基乙基卜Ν，9_二甲基-3-(四氫 -2H-'痕喃-4-基）_2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-9-甲基_N-[2-(曱胺基）_2_酮基乙基]-3-(四氫-2H-喊喃 -4-基）-2,3,4,9-四氫·ιη_咔唑_6_羧醯胺； 133518 •12- 200908963 曱基[2_(甲基{[9-曱基-3-(四氫-2H-哌喃·4-基）-2,3,4,9-四氫 -1H-叶唾-6-基]羰基}胺基）乙基]胺基曱酸曱酯； N-{2-[(環丙基羰基X曱基）胺基]乙基卜N，9_二甲基_3_(四氫 -2H-哌喃-4·基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-環丙基小{[9-曱基〇-(四氫-2H·哌喃-4_基）-2,3,4,9-四氫-1H· 叶α坐-6-基]獄基}六氫p比B定·3-缓醯胺； N-環丙基-l-{[9-曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-基]幾基}一氮四圜·3-羧醯胺； Ν-乙基-Ν-{2-[(1-異氰基環丙基）胺基]-2-酮基乙基}-9-曱基 -3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-出-咔唑-6-羧醯胺； Ν-乙基-Ν-(2-經乙基）-9-甲基-3-(四氮-2Η-11瓜π南-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-6_羧醢胺； Ν-(3-(環丙胺基）-3-酮基丙基）·Ν，9-二曱基-3-(四氫-2Η-哌喃 -4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； N-(4-(環丙胺基）-4-酮基丁基）-N-乙基-9-甲基-3-(四氫-2H-哌 喃基>2,3,4,9-四氫-1H-咔唑》6·羧醯胺； N-(4-(環丙胺基）-4-酮基丁基）-N-甲基-9-甲基-3-(四氳-2H-喊 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1沁咔唑-6-羧醯胺； N-(4-(甲胺基）-4·酮基丁基）-N-甲基-9-曱基-3-(四氫-2H-哌喃 -4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-(4-(乙胺基）-4-酮基丁基）-N-甲基-9-甲基-3-(四氫-2H-喊喃 -4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-(4-(2_氟基乙胺基）-4-酮基丁基）-N-甲基-9-曱基-3-(四氫 -2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； 133518 •13- 200908963 3-環己基-9-甲基-6-[(4-甲基六氫吡啶-1-基）幾基]-2,3,4,9-四 氯-1H-叶。圭； 3-環己基-9-乙基-6-[(4-曱基六氫吡啶-1-基）羰基]-2,3,4,9-四 氫-1H-叶n坐； 3-環己基-6-[(4-甲基六氫吡啶-1-基）羰基]-9-(曱磺醯 基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤； 3-環己基-9-(乙基磺醯基）-6-[(4-甲基六氫吡啶-1-基）羰 , 基]-2,3,4,9-四氫-1H_咔唑； 3-環己基-N-[2-(環丙胺基）·2-酮基乙基]_n_甲基-9-(曱績酿 基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； 3-環己基-N-[2-(環丙胺基）-2-®g基乙基]冬(異丙基續醯 基）-N-甲基-2,3,4,9-四氫-111-11卡嗤-6-叛酿胺； N-乙基-9-曱基-N-(2-酮基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）乙 基）-3-(四氫-2H-哌喃-4_基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑_6_羧醯胺； N-乙基-9-甲基-N-(2-酮基-2-((S)-四氫呋喃_3_基胺基）乙 1.； 基）_3-(四氫-2H-味喃-4·基）*2,3,4,9-四氫·1Η-咔唑-6-羧醯胺； Ν-乙基-9-甲基-Ν-(2-酮基-2-((R)-四氫呋喃_3_基胺基）乙 基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）_2,3,4,9-四氫-1H-咔唑_6_羧醯胺； N-乙基-9-曱基-N-(2-(環氧丙烷_3·基胺基）_2_酮基乙 基）-3-(四氫-2H-«派喃-4-基）·2,3,4,9-四氫-1H-咔唑羧醯胺； Ν-乙基-Ν-(4-經丁基）-9-甲基-3-(四氫_2Η·哌喃-4-基 氫 -1Η-咔唑 -6-羧 醯胺； N-(2-(氰基甲胺基）·2-酮基乙基）_Ν·乙基_9_甲基_3_(四氫·2Η_ 派味_4_基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶》坐-6-竣醯胺； 133518 -14· 200908963 N-(2-(環丙胺基）-2_酮基乙基）-N-乙基-3-(四氫-2H-哌喃_4_ 基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唾-6-叛醯胺； N-((S)-l-(2-氟基乙胺基基丙烷_2_基）_N,9_二甲基_3_(四 氫-2H-'派喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶α坐-6-幾醯胺； N-((S)-l-(環丙胺基）-l-g同基丙烧-2-基）-Ν,9-二甲基-3-(四氫 -211->派喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-叶°坐-6-緩醢胺； N-(4-(環丙胺基）-4-酮基丁基）-9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃_4_ 基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-(l-(環丙基胺曱醯基）環丙基）-N，9-二曱基-3-(四氫-2H-哌 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H_咔唑-6-羧醯胺； N-(2-氟基乙基）-9-曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 -1H-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-N-(4-(2-氟基乙胺基）-4-酮基丁基）-9-甲基-3-(四氣 -2H-哌喃-4_基）-2,3,4,9-四氳-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-((R)-l-(2-氟基乙胺基）-1-酮基丙烷-2-基）-N，9-二甲基-3-(四 氫-211-哌喃4-基）-2,3,4,9_四氫-1沁咔唑-6-羧醯胺； N-((R)-l-(乙胺基）-1-酮基丙烷-2-基）-N,9-二甲基各(四氫-2H- N-乙基-N-(2-羥丙基）-9-曱基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氣-1H-叶嗤-6-缓醢胺； N-(2-(2-氰基乙胺基）-2-酮基乙基）-N-乙基-9-(乙基項酿 基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唾-6-羧醢胺； (3S)-N-環丙基-1-(9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 -1H-咔唑-6-羰基）六氫吡啶-3-羧醯胺； 133518 -15- 200908963 (3S)-N-環丙基-1-(9-甲基_3-(四氫_2H_哌喃斗基）_2,3,4,9_四氫 -1H-叶嗤-6-幾基）六氫p比咬_3_叛醯胺； N，9-二曱基-N-(4-(曱胺基）_4_酮基丁基）-3-(四氫-2H-哌喃_4_ 基）-2,3,4,9-四氫-1凡叶嗤-6-幾_酿胺； N-乙基·Ν-(2-(2-氟基乙胺基）_2_酮基乙基>9_甲基_3_(四氯 -2Η-喊喃-4-基）_2,3,4,9-四氫-111-咔》坐-6-叛醯胺； Ν-(2-(環丙胺基）_2_酮基乙基）_Ν_乙基冬甲基_3·(四氫·2Η味 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-咔嗤-6-竣醢胺； Ν-(4-(2-氟基乙胺基）_4_酮基丁基）_Ν，9_二曱基_3_(四氫·2Η_ 哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-6-羧醯胺； Ν-乙基-Ν-(2-羥乙基）_9_甲基_3_(四氫_211_哌喃斗基）_2,3,4,9_ 四氳-1Η-咔唑-6-羧醯胺； Ν-環丙基+(9-甲基_3_(四氫-2Η-哌喃斗基）-2,3,4,9-四氫-1Η-叶嗤·6·羰基）四氫吡咯-3-羧醯胺； (3S)-N-環丙基_μ(9_曱基_3_(四氫_2Η•哌喃_4_基）_2,3,4,9四氫 -1Η-吟峻-6-羰基）四氫吡咯_3_羧醯胺； (3R>N-環丙基-Η9-甲基-3-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 -1H』卡唾-6-羰基）四氫吡咯_3_羧醯胺； Ν·(2-氟基乙基）小⑼甲基_3_(四氫_2H哌喃_4_基）_2,3,4,9_四 氮-1H-吟唾_6_羰基）四氫吡咯_3_羧醯胺； &乙基-1-(9-甲基_3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔 嗤-6_幾基）四氫吡咯-3-羧醯胺； N-% 内基-2-((3R)-l-(9-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四 氣1H卡唾_6_羰基）四氫p比咯-3_基）乙醯胺； 133518 •16- 200908963 N-((3S)-l-(9-曱基-3-(四氫-：2H-喊喃冰基）_2,3,4,9_四氫-你吟 0坐-6-叛基）四氫p比π各_3_基）環丙炫叛醯胺； (3S)-N-(2-氟基乙基）-1-(9-甲基-3-(四氫_班_哌喃·4_基）_2,3,4 9· 四氫-1H-叶哇-6-幾基）四氫ρ比哈-3-叛醯胺； (38)->1-(環丙基甲基）-1-(9-甲基-3-(四氫_21^(1底喃_4_ 基）-2,3,4,9-四氳-1H-叶嗤-6-幾基）四氫峨略-3-紋醯胺·， N-(l-(9-曱基-3-(四氫-2H-峰喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 卡嗤 _6· 羰基）六氫吡啶-4-基）環丙烷羧醯胺； N-(l-(9-甲基-3-(四氫-2Η-β农0南-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶唾·6 羰基）六氫吡啶-3-基）環丙烷羧醯胺； (3S)-N-(2,2-二氟乙基）-1-(9-曱基-3-(四氫-2Η-喊喃 _4_ 基）_ 2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羰基）四氫吡咯-3-羧醯胺； (3S)-N-乙基-1-(9-甲基-3-(四氫-211-0瓜喃-4-基）-2,3,4,9-四氣 -1H-咔唑-6-羰基）四氫吡咯-3-羧醯胺； N-(l-(9-曱基-3-(四氫-2H-旅喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤 _6_ 羰基）六氫吡啶-3-基）丙醯胺； 1^-(1-(9-甲基-3-(四氮-211-'7底喃-4-基）-2,3,4,9-四氣-出-叶〇圭_6-羰基）六氫吡啶-3-基）異丁醯胺； 2-環丙基_Ν-(1-(9-甲基-3-(四氫-2H-旅喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 -1H-咔唑-6-羰基）六氫吡啶-3-基）乙醯胺； N-(4-(2-羥乙基胺基）-4-酮基丁基）-N，9_二甲基-3-(四氫_2H-17底0南-4-基）·2,3,4,9-四氮-ΙΗ-叶°坐-6-叛酿胺， N-((3S)-l-(9-甲基-3-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-咔 唑-6-羰基）六氫吡啶-3-基）環丙烷羧醯胺； 133518 -17- 200908963 N,9-二曱基-N-(4-酮基-4-((S)-四氫呋喃-3-基胺基）丁 基）-3-(四氮-2H-11 展喃-4-基）-2,3,4,9-四獻-1H-叶β坐-6-缓酿胺， Ν,9-二曱基-Ν-(4-(環氧丙烷-3-基胺基）-4-酮基丁基）-3-(四氫 -2H-11 展喃-4-基）-2,3,4,9-四氯-ΙΗ-叶α坐-6-叛酿胺， Ν-(4-(3-羥丙基胺基）-4-酮基丁基）-Ν，9·二曱基-3-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1沁咔唑-6-羧醯胺； Ν-乙基-9-(乙基磺醯基）-Ν-(2-(2-羥乙基胺基）-2-酮基乙 基）-3-(四亂-211-11辰喃-4-基）-2,3,4,9-四氮-11^-叶°坐-6-叛酿胺， (9-(乙基磺醯基）-3-(四氫-2^1-哌喃_4-基）-2,3,4,9-四氫-1办咔 0坐-6-基）((R)-3-經基四氨ρ比咯-1-基）甲嗣； (9-(乙基磺醯基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔 唑-6-基）((S)-3-羥基四氫吡咯-1-基）甲酮； (9-(乙基磺醯基）-3-(四氫-2H-哌喃·4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔 唑-6-基）((R)-3-羥基六氫吡啶-1-基）甲酮； (9-(乙基磺醯基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔 唑各基X4-羥基六氫吡啶-1-基）甲酮； N6-乙基-N6-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-N9，N9-二曱基-3-(四氫 -2H-p底喃-4-基）-3,4-二風-1H-叶吐-6,9(2H)-二竣酿胺； N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； 2-(6-(乙基（2-(乙胺基）-2-酮基乙基）胺甲醯基）-3·(四氫-2H-11 瓜0南-4-基）-3,4_二氣-1H-叶嗤-9(ΖΗ)-基）醋酸乙g旨； 2-(6-(乙基（2-(乙胺基）-2-酮基乙基）胺曱醯基）-3-(四氫-2H-p辰喃-4·-基）-3,4-二風-ΙΗ-叶嗤_9(2H)_基）醋酸； 133518 -18- 200908963 9-(2-(二乙胺基）-2-酮基乙基）_N-乙基_N-(2-(乙胺基）-2-酮基 乙基）-3-(四氯-2H-p展α南-4-基）-2,3,4,9-四氫-ΙΗ-叶嗤-6-叛酿胺； Ν-乙基-Ν-(2-(乙胺基）-2-_基乙基）-9-(2-(甲胺基）-2-酮基乙 基）-3-(四氫-2H-1派喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-叶。坐-6-竣酿胺； N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-9-(2-羥基-2-甲基丙 基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-嗣基乙基）-9-(2-經乙基）-3-(四氮-2H-喊喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醮胺； 2-(N-乙基-9-(乙基·^酿基）-3-(四氮-2H-*1瓜0南-4-基）-2,3,4,9-四 氫-1H-咔唑-6-羧醯胺基）醋酸； N-乙基-9-(乙基磺醯基）-N-(2-(2-羥丙基胺基）-2-酮基乙 基）-3-(四氮-2H-*7采°南-4-基）-2,3,4,9-四氣-11^~叶〇坐-6-缓酿胺， N-乙基-9-(乙基續酿基）-Ν·(2-(2-甲氧基乙胺基）-2- S同基乙 基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-9-(乙基確酿基）~Ν~(2-(ί哀乳丙烧-3-基胺基）-2-嗣基 乙基）-3·(四氫-2H-哌喃基>2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-[2-(環丙胺基）-2-酮基乙基]-9-(環丙基甲基）-N-乙基-3-(四 氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； 9-(環丙基甲基）-N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氫 -2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； 9-環丁基-N-乙基-N-(2-(乙胺基）-2-酮基乙基）-3-(四氫-2H-«派 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； 9-環丁基-N-乙基-N-(2-(2-氟基乙胺基）-2-_基乙基）-3-(四氫 -2H-嗓喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-叶吐-6-叛醯胺； 133518 • 19- 200908963 9-環丁基-N-乙基-N-(2-(異丙基胺基）-2-酮基乙基）_3_(四氫 -2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； 9-乙基-N-甲基-N-(4-(甲胺基）-4-酮基丁基）-3-(四氫-2H-p辰喃 -4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； 9-乙基-N-(4-(2-氟基乙胺基）-4-酮基丁基）-N-甲基-3-(四氯 -21^-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； N-(4-(2,2-二氟乙胺基）-4-酮基丁基）-9-乙基-N-曱基-3-(四氣 -2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； 9-乙基-1^-甲基谷(4-酮基-4-(2,2,2-三氟乙胺基）丁基）_3_(四 氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H·咔唑-6-羧醯胺； 9_乙基-N-(4-(2-羥乙基胺基）-4-酮基丁基）-N-甲基-3-(四氫 -211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-N-(2-(乙胺基）_2_酮基乙基）-9-(2-氟基乙基）_3_(四氫 -2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1沁咔唑-6-羧醯胺； N-(4-(乙胺基）-4-酮基丁基）-9-(2-氟基乙基）-N-甲基-3-(四氫 -2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-9-(乙基磺醯基）-N-(2-(2-羥乙基胺基）-2-酮基乙 基）-3-(四氫-2H-<派喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-9-(乙基石黃酿基）-N-(2-(3-輕丙基胺基）-2-嗣基乙 基）-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-9-(乙基磺醯基）-N-(2-(3-氟基丙胺基）-2-酮基乙 基）-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； N-乙基-9-(乙基磺醯基）-N-(2-(2-氟基乙胺基）-2-酮基乙 基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-羧醯胺； 133518 -20- 200908963 2-(N-乙基-9-(乙基續酿基）-3-(四氫-2H-喊σ南-4-基）-2,3,4,9-四 氫-1H-咔唑-6-羧醯胺基）醋酸； N-(2-(環丙胺基）-2-酮基乙基）-9-(乙基磺醯基）·Ν_甲基_3_(四 氫-2Η-»派喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-叶嗤-6-叛酿胺； (2R)-l-(9-(乙基續酿基）-3-(四氫-2H-*1 瓜喃-4-基）-2,3,4,9-四氫 -ΙΗ-叶°坐-6-幾基）-N-(2_l基乙基）四氮u比洛_2_敌醢胺； N-(2-(2,2-二氟乙胺基）-2·鲷基乙基）-N-乙基-9-甲基_3_(四氮 -2H-p辰喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-ΙΗ-叶β坐-6-叛酿胺； Ν-乙基-N-(2-((R)-2-經丙基胺基）_2_晒基乙基）_9·甲基_3_(四 氫-2H-味°南-4-基^义^-四氫-出-叶嗤^羧酿胺； N-乙基-N-(2-((S)-2-羥丙基胺基）_2_酮基乙基）_9•甲基_3_(四 氫-2Η-»派喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-6-叛酿胺； N-乙基-N-(2-(2-甲氧基乙胺基）·2__基己基）_9_甲基_3_(四氫 -2Η-旅喊-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-叶。坐-6-幾醯胺； N-((R)-l-(環丙胺基）_1_酮基丙烷_2_基）_^，9_二甲基_3_(四氫 -2H-'派0南-4-基）-2,3,4,9·四氫- lH-p卡唾》6-敌醯胺； 及其藥學上可接受之鹽。 17· —種化合物，選自： (R)-N-((S)-1-經基-5-(環氧丙烷_3_基胺基）_5_酮基戊烷_2_ 基）-N，9-二甲基-3-(四氫·2Η_哌喃斗基）_2,3,4,9_四氫_1Η_咔唑_6_ 羧醯胺； (R)-N-((S)_5-(2,2-jl 氟乙胺基）_ι_經基 _5•酮基戊烷 _2_基）_Ν，9_ 二甲基_3_(四氫_2Η_喊喃_4_基阳妙四氫也咔唑冬羧醯胺； (ΙΙ)-Ν-((8)-5-(2-1 基乙胺基)_i•經基 _5_酮基戊烷 _2 基）·Ν，9_二 133518 •21· 200908963 甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔峻-6-羧醯胺； CR)-N-(4-(氰基甲胺基）-4-酿I基丁基）-N,9-二甲基-3-(四氫-2H-υ辰喃-4-基）-2,3,4,9-四氮-1H-叶。坐-6-缓酿胺， (R)-N-((S)-1-羥基-5-(甲胺基）-5-酮基戊烷-2-基）-N，9-二甲基 -3-(四氫-211-哌喃-4-基）-2,3,4,9_四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； (R)-N-((S)-：l-羥基-5-(異丙基胺基）-5-酮基戊烷-2-基）·Ν，9-二 甲基-3-(四氫-2Η_<^喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔°垒-6-羧醯胺； (R)-N-((S)-5-(乙胺基>1-羥基-5-酮基戊烷-2-基）-Ν，9-二曱基 -3-(四氮-2Η~*^喃-4-基）-2,3,4,9-四風-1Η-叶°坐-6-叛酿胺； (R)-N-(4-(甲氧基胺基）-4-酮基丁基）-Ν,9-二甲基-3-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； (R)-N-(4-(2,2-二甲基耕基）-4-酮基丁基）-N，9-二曱基-3-(四氫 -211-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； ⑻-N-(4-(2-甲氧基乙胺基)-4-_基丁基）-N，9-二甲基-3-(四氫 -2凡哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； (R)_N-(4<1H-吡咯-1-基胺基;μμ酮基丁基）-N，9-二甲基-3·(四 (R)-N-乙基_ν_(4-(2-羥乙基胺基)-4-酮基丁基)·9_甲基_3•(四 氫-2Η-哌喃·4_基）_2,3,4,9-四氫-111-咔唑-6-羧醯胺； (R)-N-(4-(2-羥乙基胺基）_4_酮基丁基）_Ν，9_二曱基_3_(四氣 -2Η-哌喃_‘基）_2,3,4,9_四氫_m叶♦ _6_叛醯胺；及 其藥學上可接受之鹽。 18.如6青求項1-17中任一項之化合物，其係作為藥劑使用。 種如凊求項1-17中任一項之化合物於藥劑製造上之用 !33518 •22· 200908963 途’該藥劑係用 承用於治療疼痛。 20. —種如請求項117 冷，兮溢… 壮—項之化合物於藥劑製造上之用 途，该樂劑係用於治療焦慮病症。 21. —種如請求項1-17 彳一項之化合物於藥劑製造上之用 途’該樂劑係用於 〇療癌症、夕發性硬化、巴金生氏病、 f 丁頓氏舞蹈症、阿耳 十滋海默氏病 '胃腸病症或心血管病 症。 r 22. -種醫藥組合物，其 a L 月扒項M7中任一項之化合物 及樂學上可接受之載劑。 23. —種在溫血動物中治療疼痛之 ,^ ^ ^ 无其包括對該需要此種 治療之動物投予治療上有效量之如试 °月求項M7中任一項之 化合物之步驟。 使式II化合物與Y-H反 24. —種製備式I化合物之方法，其包括： 應
    R2 包括使式II化合物與Y-H反應 R2
    R 其中 -23· 133518 I! 200908963
    f %
    R1係選自-H、Cu烷基、C2.6烯基、C3.6環烷基、C3_6 環烷基烷基、-c(=o)-nr14r15、-s(=o)2-nr14r15、 -Spoh-Cu烷基、-S(=0)2-C6-1()芳基、-s(=o)2-c2_5雜芳基、 -CpCO-Cu 烷基、-(:(=0)-0-(^-6 烷基、C6.1()芳基-Ch 烷基及 C2_5雜芳基-Ci-4烷基，其中該用於定義烷基、c2_6 烯基、-S(=0)2 _ 6 燒基、-S(=0)2 -C6 .丨 〇 芳基、-S(=0)2 -C2 - 5 雜 芳基、-(:(=0)-(^-6烷基、c6-10芳基-Ci.4烷基及C2_5雜芳基 q -4烷基係視情況被一或多個選自-OR、R、-C02H、 -C02 _R、-S〇2 -R、_ 素、-N02、-OH、-NH2、-NHR、-CN、 -C(=0)NH2、-C(=0)-NR2 及-C(=0)-NHR 之基團取代； R2係選自C3_6雜環烷基、C3-6雜環烷基-(^_4烷基、C3_6 環烧基、C3 - 6壞烧基-Ci - 4烧基、Ci-6燒基、C2-6稀基、〇6-ΐ〇 芳基、C6 -1 〇芳基-C! · 4烧基、C2 - 6雜芳基、C2 · 6雜芳基- 4 烧基、-(Χ=0)-(^ - 6 烧基、-C(=0)-C3 · 6 環烧基及-CpNHyC^ _ 6 烧 基，其中該用於定義R2之C3-6雜環烷基、C3-6雜環烷基 烷基、c3-6環烷基、C3-6環烷基-CV4烷基、Ch烷基、C2_6 烯基、c6-10芳基、C6-1()芳基Ci-4烷基、C2-6雜芳基、c2_6 雜芳基-Ci -4烧基、Ά=〇)-(^ _6烷基、-C(=0)-C3 -6環烧基及 -CpNI^-Ci -6烷基係視情況被一或多個選自-OR、r、n〇2、 133518 •24- 200908963 -C〇2 Η、-C〇2 、-S〇2 -R、鹵素、-OH、-ΜΗ〗、-NHR、-CN、 -C(=0)-NH2 及 _C(=0)-NHR 之基團取代； R3與R4係獨立選自-Η、C3_6環烷基、C3_6雜環烷基、C2_5 雜芳基、C6-10芳基、Cp6燒基、Ci-6烧氧基、胺基、C卜6 烷胺基、二（ν6烷胺基、-(：(=ο)-(ν6烷基、-cpco-o-Cu烷 基、-c(=o)-c3_6環烷基、-C(=0)-NR14R15及-S(=0)2-NR14R15， 其中該用於定義R3與R4之C3_6環烷基、C3_6雜環烷基、c2_5 雜芳基、C6-1()芳基、Ci-6烧基、Ci-6烧氧基、Ci_6烧胺基、 一 Cl _6 烧胺基、-C(=0)-Ci-6 烧基、-C(=0)-0-C丨-6 烧基及 -C(=0)-C3.6環烷基係視情況被一或多個選自OR、R、N〇2、 -C02H、-C〇2-R、-S02-R、鹵素、-OH、-NH2、-NHR、-C(=0)-NH2、 -CN、-C(=0)-NR2 及-C(=0)-NHR 之基團取代； R5係選自-Η、CV6烷基及(：3-6環烷基； 尺6係獨立選自-11、-〇1''!、~?^〇2、〇丨-6烧氧基、_素、（111-6 烷基、-OH、-NH2、-NHC(=0)R12 及-C(=0)NR12R13 ; R12與R13係獨立選自-Η、Cm烷基、（：卜6烷氧基、C3-6 雜環烷基、C3_6環烷基-Ch烷基及C3_6環烷基，其中該用 於定義R12與R13之(：卜6烷基、（：卜6烷氧基、C3_6雜環烷基、 C3·6環烷基-Ci—4烷基及c3_6環烷基係視情況被一或多個鹵 素或-OH取代； R14與R15係獨立選自-H、Ci_6烷基、C6-10芳基、C6-10 芳基-Ch烷基、c2_5雜環基、c2-5雜環基-(ν4烷基、C2_6 烯基、C3_6環烷基與c3_6環烷基_Cl_4烷基、n，N-二（Cm烷基） 醯胺基-Cu烷基、羥基_Cl_6烷基及Cu烷氧基-Cm烷基， 133518 •25- 200908963 其係視情況被一或選 基團取代； 或選自鹵素、-OH、-CN、-NH2及甲氧基 Q係獨立選自Ci 6
    1-6次烷基、Ci-6亞烷基及 其中該(^_6次烷基與亞烷基係 視情況被一或多個選自_〇R、_R、羥基_Ci ·6烷基、n〇2、 -C02 Η、-C02 -R、_s〇2 _r、函素、·ΟΗ、视2、_麵^、、 -CN、-C(=0)NR2& 之基團取代； X係選自-OH、函素或_〇R; η係獨立選自1，2及3 ; p、q及m係獨立選自〇,丨，2及3 ; R係獨立為C]-6烷基；且 Z為鹵素或-〇H。 25. —種製備式I化合物之方法 R2
    包括使式III化合物與R1 -X1反應，
    其中， 133518 -26· 200908963 X1係選自鹵素與OH ; Y係選自 R5 R3
    P_Q—N:R4 丄X 及 9 9 R1係選自-Η、Ci_6烷基、C2.6烯基、c3-6環烷基、C3-6 環烷基-C卜4 烷基、-C(=0)-NR14R15、_s(=o)2-nr14r15、 -SpOh-Cu炫基、-S(=O)2_C6_10芳基、_s(=0)2-C2-5雜芳基、 -(:(=0)-(^-6烷基、-(：(=0)-0(：!-6烷基、C6_1〇 芳基-C!-4烷基及 c2_5雜芳基-(^-4烷基’其中該用於定義R1之Cl_6烷基、C2-6 稀基、-S(=0)2_C丨-6烧基、-8(=0)2-(^64 〇芳基、-S(=0)2-C2-5 雜 芳基、-ε(=ο)-(^·6院基、c6_1()芳基-(^-4烧基及c2_5雜芳基 Cj-4烧基係視情況被一或多個選自-OR、R、_C〇2H、 -C〇2-R、-S〇2-R、鹵素、-N02、-OH、-NH2、-NHR、-CN、 -C(=0)NH2、-C(=0)-NR2 及-C(=0)-NHR 之基團取代； R2係選自C3_6雜環烷基、C3-6雜環烷基_Cl4烷基、c36 環烷基、c3_6環烷基-Ch烷基、Cu烷基、c2 6烯基、c6 i〇 芳基、C6_10芳基-Ch烷基、C2.6雜芳基、c2_6雜芳基-(:卜彳 烷基、-Cd-q - 6 烧基、-C(=0)-C3 - 6 環垸基及 _c(=NH)_Ci - 6 烧 基，其中该用於定義R2之C3 -6雜環烷基、c3 _6雜環烷基_4 烧基、c3_6環烧基、C3_6環院基-Ci_4燒基、c】6烧基、c2 6 稀基、〇6-1〇方基、〇6-1〇方基（^-4烧基、〇2-6雜芳基、匚26 雜芳基-q·4烧基、-(:(=0)-0^-6烧基、-C(=〇)-C3-6環烧基及 133518 •27· 200908963 _C(=NH)_Cl - 6烷基係視情況被一或多個選自-OR、R、N02、 -C02H、-C〇2-R、-S〇2-R、函素、·〇Η、-NH2、-NHR、-CN、 -C(=0)-NH2 及-C(=0)-NHR 之基團取代； R3與R4係獨立選自_H、C3_6環烷基' C3_6雜環烷基、C2-5 雜芳基、C6_10芳基、Cl-6烷基、Q_6烷氧基、胺基、q_6 烷胺基、二Ci_6烷胺基、-C(=0)-C卜6烷基、-C(=0)-0-C卜6烷 基、-C(=0)-C3-6環烷基、-c(=o)-nr14r15 及-s(=o)2-nr14r15， 其中該用於定義R3與R4之C3-6環烷基、c3_6雜環烷基、c2_5 雜芳基、c6_10芳基、Cl-6烷基' Cl_6烷氧基、（^、烷胺基、 二 q_6 烷胺基、_C(=0KV6 烷基、_C(=0)_0_C16 烷基及 -C(=0)-C3_6環烷基係視情況被一或多個選自_〇R、R、N〇2、 -C02 Η、-C〇2 -R、_s〇2 -R、鹵素、-OH、-NH2、-NHR、-C(=0)-NH2、 -CN、-C(=0)-NR2 及-C(=0)-NHR 之基團取代； R5係選自-Η、C!-6烷基及(：3_6環烷基； R6係獨立選自-Η、-CN、-N02、C卜6烷氧基、鹵素、Cl-6 烷基、_ΟΗ、-ΝΉ2、及; R12與R13係獨立選自·Η、C〗-6烷基、CV6烷氧基、c3_6 雜環烧基、（：3_6環烷基-Cl_4烷基及c3_6環烷基，其中該用 於定義R12與RU之q_6烷基、C丨·6烷氧基、C3_6雜環烷基、 匸3_6環烧基-c^4烷基及c3_6環烷基係視情況被一或多個鹵 素或-OH取代； Rl4與Rl5係獨立選自-H、Ci-6烷基、c6-1()芳基、c6-10 芳基-Ci-4燒基、c2_5雜環基、c2_5雜環基_Ci4烷基、c26 烯基、CH環烷基與c3_6環烷基-<^-4烷基、N，N-二（Ch烷基） 133518 -28 - 200908963 酿胺基-Ch燒基、羥基_Ci6烷基及&烷氧基&烷基， 其係視情況被一或選自鹵素、_〇H、_CN、_^及甲氧基之 基團取代； Q係獨立選自Cl-6次烷基、Ci_6亞烷基及 ^(CH^W ，其中該q_6次烷基與亞烷基係 視情況被一或多個選自_OR、_R、羥基_C16烷基、N〇2、 -C02H、-C02 -R、-S〇2 -R、鹵素、·〇Η、-NH2、_NHR、-C(=0)-NH2、 -CN、-C(=0)NR2 及 _c(=〇)-NHR 之基團取代； X係選自-OH、鹵素或_〇r ; n係獨立選自1，2及3 ; p、q及m係獨立選自〇,丨，2及3 ;且 R係獨立為Ci_6烷基。 133518 29- 200908963 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    133518
TW097130806A 2007-08-17 2008-08-13 Novel compounds TW200908963A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95647807P 2007-08-17 2007-08-17
US12/189,945 US20090062251A1 (en) 2007-08-17 2008-08-12 Novel Compounds 002

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200908963A true TW200908963A (en) 2009-03-01

Family

ID=39930420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097130806A TW200908963A (en) 2007-08-17 2008-08-13 Novel compounds

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20090062251A1 (zh)
EP (1) EP2190838A1 (zh)
JP (1) JP2010536737A (zh)
KR (1) KR20100061491A (zh)
CN (1) CN101827838A (zh)
AR (1) AR067954A1 (zh)
AU (1) AU2008290325A1 (zh)
BR (1) BRPI0815493A2 (zh)
CA (1) CA2696697A1 (zh)
CL (1) CL2008002431A1 (zh)
MX (1) MX2010001574A (zh)
PE (1) PE20090598A1 (zh)
RU (1) RU2010102992A (zh)
TW (1) TW200908963A (zh)
UY (1) UY31294A1 (zh)
WO (1) WO2009024819A1 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090062251A1 (en) * 2007-08-17 2009-03-05 Astrazeneca Ab Novel Compounds 002
US8383615B2 (en) * 2009-06-16 2013-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine 2-carboxamide derivatives which modulate the CB2 receptor
JP5734997B2 (ja) * 2009-12-11 2015-06-17 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ ジフルオロアセトンニトリルから出発して２，２−ジフルオロエチルアミン及びその塩を調製する方法
JP5841361B2 (ja) * 2011-06-29 2016-01-13 壽製薬株式会社 三環性化合物及びそれを含有する医薬組成物
JP6106452B2 (ja) * 2012-12-05 2017-03-29 公益財団法人微生物化学研究会 化合物、及びその製造方法、並びにリン酸オセルタミビルの製造方法
TWI648272B (zh) 2013-06-25 2019-01-21 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之四氫咔唑及咔唑甲醯胺化合物
US9714234B2 (en) 2013-06-25 2017-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds
GB201312768D0 (en) * 2013-07-17 2013-08-28 Ge Healthcare Ltd Work-up procedure
MY188048A (en) 2014-10-24 2021-11-12 Bristol Myers Squibb Co Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
PE20171239A1 (es) 2014-10-24 2017-08-24 Bristol Myers Squibb Co Derivados de carbazol
WO2016065222A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic atropisomer compounds
WO2021173593A1 (en) * 2020-02-24 2021-09-02 Galyan Bio, Inc. Indole compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
EP4140481A1 (en) * 2021-08-26 2023-03-01 Galyan Bio, Inc. Protein-oligomer binding agents and therapeutic uses thereof
WO2023025915A1 (en) * 2021-08-25 2023-03-02 Galyan Bio, Inc. Protein-oligomer binding agents and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4009181A (en) * 1973-01-22 1977-02-22 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclopenta[b]indole-2-carboxylic acids and derivatives thereof
EP1494997A4 (en) * 2002-04-05 2007-04-11 Merck & Co Inc SUBSTITUTED ARYLAMID
JP2008534496A (ja) * 2005-03-22 2008-08-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ＣＢ１’受容体リガンドとしての新規なテトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体
US20090062251A1 (en) * 2007-08-17 2009-03-05 Astrazeneca Ab Novel Compounds 002

Also Published As

Publication number Publication date
AR067954A1 (es) 2009-10-28
RU2010102992A (ru) 2011-09-27
JP2010536737A (ja) 2010-12-02
AU2008290325A1 (en) 2009-02-26
KR20100061491A (ko) 2010-06-07
MX2010001574A (es) 2010-03-15
US20110160180A1 (en) 2011-06-30
PE20090598A1 (es) 2009-06-10
UY31294A1 (es) 2009-03-31
US20090062251A1 (en) 2009-03-05
BRPI0815493A2 (pt) 2015-02-10
WO2009024819A1 (en) 2009-02-26
CL2008002431A1 (es) 2009-06-05
CA2696697A1 (en) 2009-02-26
CN101827838A (zh) 2010-09-08
EP2190838A1 (en) 2010-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200908963A (en) Novel compounds
JP4568361B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
AU2017258187A1 (en) Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
JP2019537605A (ja) アルファｖインテグリン阻害剤としてのシクロブタン−およびアゼチジン−含有の単環およびスピロ環式化合物
WO2007055418A1 (ja) アザ置換スピロ誘導体
TWI358298B (en) Substituted 4-alkyl- and 4-alkanoyl-piperidine der
US10662173B2 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW200813022A (en) Organic compounds
CA2702834C (en) Substituted n-phenyl-pyrrolidinylmethylpyrrolidine amides and therapeutic use thereof
TW201028386A (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
TW200815412A (en) A pharmaceutical combination comprising 3-or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives
DE102009004245A1 (de) Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
JP6553615B2 (ja) 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペラジン誘導体
CN102388043A (zh) 组胺h3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法
TW200827346A (en) Chemical compounds
TW200815351A (en) Novel compounds
TW201121962A (en) Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
JP6278415B2 (ja) 置換４−ピリドン及びそれらの好中球エラスターゼ活性阻害薬としての使用
BR112020022340A2 (pt) benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il para o tratamento de doenças associadas com sensibilização de fibras nervosas
TW201006820A (en) Azetidines and cyclobutanes as histamine H3 receptor antagonists
JP7432778B2 (ja) 軟骨形成を誘導するための化合物及び組成物
TW200400180A (en) Benzimidazole deriveatives
TW201103940A (en) Inhibitors of HIV replication
WO2016016242A1 (en) Substituted oxetanes and their use as inhibitors of cathepsin c
CA3172589A1 (en) Piperidine-2,6-diones as small molecule degraders of helios and methods of use