KR20090021216A - Ｃｂ1-수용체에 대한 길항제로서 사용되는 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

Ｃｂ1-수용체에 대한 길항제로서 사용되는 벤즈이미다졸 유도체 Download PDF

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윌리엄 브라운
다니엘 페이지
산제이 스리바스타바
크리스토퍼 월폴
쫑-용 웨이
후아 양
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아스트라제네카 아베
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 상기 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물이 제조된다.
<화학식 I>
Figure 112009001620259-PCT00133
(식 중, X, A, R1, R2, R3 및 R4는 명세서에 정의된 바와 같음). 이들은 치료에 있어서, 특히 통증의 관리에 유용하다.
칸나비노이드 1 수용체 리간드, 통증, 암, 다발성 경화증, 기능성 위장관 장애, 과민성 장 증후군

Description

ＣＢ1-수용체에 대한 길항제로서 사용되는 벤즈이미다졸 유도체 {BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES WHICH ARE TO BE USED AS ANTAGONIST FOR THE CB1-RECEPTOR}
본 발명은 치료용 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 그의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 통증, 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 알츠하이머병, 불안 장애, 위장관 장애 및/또는 심혈관 장애를 치료하는데 효과적일 수 있는 화합물에 관한 것이다.
통증의 관리는 여러 해 동안 중요한 연구 분야였다. 효능제, 길항제 및 역 효능제를 비롯한 칸나비노이드(cannabinoid) 수용체 (예를 들어, CB1 수용체, CB2 수용체) 리간드가 각종 동물 모델에서 CB1 및/또는 CB2 수용체와의 상호작용에 의해 통증의 완화를 일으킨다는 것은 잘 알려져 있다. 일반적으로, CB1 수용체는 주로 중추신경계에 위치하는 반면, CB2 수용체는 주로 말초신경계에 위치하며 주로 면역계로부터 유도된 세포 및 조직으로 한정된다.
CB1 수용체 효능제, 예컨대 Δ9-테트라히드로칸나비놀 (Δ9-THC) 및 아나다미 드(anadamide)가 동물 중 항-통각(anti-nociception) 모델에서 유용하지만, 이들은 바람직하지 않은 CNS 부작용, 예를 들어 향정신성 부작용, 남용 가능성, 약물 의존 및 내성 등을 나타내는 경향이 있다. 이러한 바람직하지 않은 부작용은 CNS에 위치한 CB1 수용체에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다. 그러나, 말초 부위에서 작용하거나 또는 CNS 노출이 제한된 CB1 효능제는 전반적인 생체내 프로파일을 크게 개선시키면서 인간 또는 동물에서 통증을 관리할 수 있음을 시사하는 일련의 증거가 있다.
따라서, 바람직하지 않은 CNS 부작용을 감소시키거나 최소화시키면서 통증을 관리하거나 다른 관련된 증상 또는 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 신규 CB1 수용체 리간드 (예컨대, 효능제)가 요구된다.
본 발명은 통증 및/또는 다른 관련된 증상 또는 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 CB1 수용체 리간드를 제공한다.
본 명세서에서 달리 제시되지 않는다면, 본 명세서에 사용된 명명법은 일반적으로 예시적 화학 구조명 및 화학 구조의 명명에서의 규칙에 대한 문헌 [Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979] (본원에 참고로 도입되어 있음)에서 언급된 실례 및 규칙을 따른다.
단독으로 사용되거나 접두사로서 사용되는 용어 "Cm -n" 또는 "Cm -n 기"는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 나타낸다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "탄화수소"는 14개 이하의 탄소 원자 및 수소 원자만을 포함하는 임의의 구조를 나타낸다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "탄화수소 라디칼" 또는 "히드로카르빌"은 탄화수소로부터 하나 이상의 수소를 제거한 결과로 생긴 임의의 구조를 나타낸다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알킬의 예시적인 예로는 C1 - 6알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실, 및 보다 긴 알킬 기, 예컨대 헵틸 및 옥틸이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 알킬은 치환되지 않거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "알킬렌"은 2개의 구조를 함께 연결시키는 작용을 하는, 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지고 2개 이상 약 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알케닐의 이중 결합은 또다른 불포화 기에 컨쥬게이션되지 않거나 컨쥬게이션될 수 있다. 적합한 알케닐 기로는 C2 - 6알케닐 기, 예컨대 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐 및 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 알케닐은 치환되지 않거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지고 2개 이상 약 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알키닐 기의 삼중 결합은 또다른 불포화 기에 컨쥬게이션되지 않거나 컨쥬게이션될 수 있다. 적합한 알키닐 기로는 C2 - 6알키닐 기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐 및 4-부틸-2-헥시닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 알키닐은 치환되지 않거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3개 이상 약 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 포화된 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 시클로알킬의 예로는 C3 - 7시클로알킬 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 및 포화된 시클릭 및 바이시클릭 테르펜이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 시클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, 시클로알킬은 모노시클릭 고리 또는 바이시클릭 고리이다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "시클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지고 3개 이상 약 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "시클로알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지고 약 7 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "아릴"은 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화된 전자)을 갖는 하나 이상의 다중불포화 탄소 고리를 가지고 5 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "아릴렌"은 2개의 구조를 함께 연결시키는 작용을 하는, 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화된 전자)을 갖는 하나 이상의 다중불포화 탄소 고리를 가지고 5 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 2가 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로사이클"은 고리 구조의 일부로서 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 다가 헤테로원자를 가지고 고리(들) 내에 3개 이상 약 20개 이하의 원자를 포함하는 고리-함유 구조 또는 분자를 나타낸다. 헤테로사이클은 포화되거나 또는 하나 이상의 이중 결합을 함유하여 불포화될 수 있으며, 헤테로사이클은 하나 이상의 고리를 함유할 수 있다. 헤테로사이클이 하나 이상의 고리를 함유하는 경우, 고리들은 융합될 수 있거나 융합되지 않을 수 있다. 융합된 고리는 일반적으로, 2개 이상의 고리가 그 사이에서 2개의 원자를 공유하는 것을 나타낸다. 헤테로사이클은 방향족 특성을 가질 수 있거나, 또는 방향족 특성을 갖지 않을 수 있다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로방향족"은 고리 구조의 일부로서 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 다가 헤테로원자를 가지고 고리(들) 내에 3개 이상 약 20개 이하의 원자를 포함하는, 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화된 전자)을 갖는 고리-함유 구조 또는 분자를 나타낸다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로시클릭 기", "헤테로시클릭 잔기", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 헤테로사이클로부터 하나 이상의 수소를 제거함으로써 유도된 라디칼을 나타낸다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로시클릴"은 헤테로사이클로부터 1개의 수소를 제거함으로써 유도된 1가 라디칼을 나타낸다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로시클릴렌"은 헤테로사이클로부터 2개의 수소를 제거함으로써 유도된, 2개의 구조를 함께 연결시키는 작용을 하는 2가 라디칼을 나타낸다.
접두사로서 사용되는 용어 "6-원"은 6개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 나타낸다.
접두사로서 사용되는 용어 "5-원"은 5개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 나타낸다.
5-원 고리 헤테로아릴은 5개의 고리 원자를 가지고, 이 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 고리를 갖는 헤테로아릴이다.
예시적인 5-원 고리 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이다.
6-원 고리 헤테로아릴은 6개의 고리 원자를 가지고, 이 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 고리를 갖는 헤테로아릴이다.
예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴을 나타낸다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 불포화도를 갖지 않는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 나타낸다. 헤테로시클로알킬 기의 예로는 피롤리디닐, 피롤리디노, 피페리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 피페라지노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노 및 피라닐이 포함된다. 헤테로시클로알킬 기는 치환되지 않거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로시클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리, 보다 바람직하게는 모노시클릭 고리 (본원에서 C3 - 6헤테로시클로알킬이라고 지칭됨)이다.
헤테로사이클은 예를 들어, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 디옥솔란, 술폴란, 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 티오피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디히드로피리딘, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디옥산, 호모피페리딘, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀, 호모피페라진, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌 옥시드와 같은 모노시클릭 헤테로사이클을 포함한다.
또한, 헤테로사이클은 방향족 헤테로사이클, 예를 들어 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 푸라잔, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸을 포함한다.
추가로, 헤테로사이클은 폴리시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 1,4-벤조디옥산, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 크산텐, 페녹사티인, 티안트렌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 페난트리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈트리아졸, 티오크산틴, 카르바졸, 카르볼린, 아크리딘, 피롤리지딘 및 퀴놀리지딘을 포함한다.
상기 기재된 폴리시클릭 헤테로사이클 이외에, 헤테로사이클은 2개 이상의 고리간의 고리 융합이 모든 고리에 공통인 하나 이상의 결합, 및 모든 고리에 공통인 2개 이상의 원자를 포함하는 것인 폴리시클릭 헤테로사이클을 포함한다. 이러한 가교된 헤테로사이클의 예로는 퀴누클리딘, 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄이 포함된다.
헤테로시클릴은 예를 들어, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 술폴라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로-피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디히드로-1,3-디옥세피닐 및 헥사메틸렌 옥시딜과 같은 모노시클릭 헤테로시클릴을 포함한다.
또한, 헤테로시클릴은 방향족 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
추가로, 헤테로시클릴은 폴리시클릭 헤테로시클릴 (방향족 또는 비-방향족 둘 다를 포함함), 예를 들어 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마리닐, 디히드로쿠마리닐, 벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 페난트리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티오크산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
상기 기재된 폴리시클릭 헤테로시클릴 이외에, 헤테로시클릴은 2개 이상의 고리간의 고리 융합이 모든 고리에 공통인 하나 이상의 결합, 및 모든 고리에 공통인 2개 이상의 원자를 포함하는 것인 폴리시클릭 헤테로시클릴을 포함한다. 이러한 가교된 헤테로시클릴의 예로는 퀴누클리디닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵틸이 포함된다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "알콕시"는 일반식 -O-R (여기서, R은 탄화수소 라디칼로부터 선택됨)의 라디칼을 나타낸다. 예시적인 알콕시로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파길옥시가 포함된다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 -NH2를 나타낸다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
기의 접두사로서 사용되는 "할로겐화된"은 기의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 할로겐으로 대체되었음을 의미한다.
"RT", "r.t." 또는 "rt"는 실온을 의미한다.
"DMF"는 디메틸포름아미드를 나타낸다.
"DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 나타낸다.
"HATU"는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 나타낸다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 혼합물이다:
Figure 112009001620259-PCT00001
식 중,
R1은 카르복시, -(C=O)-NH2, 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시, -N(R6)-C(=O)R5, -S(=O)2-NR5R6, -C(=O)-NR5R6, -NH-C(=O)-NR5R6 및 -NR5R6으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C1 - 10알콕시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴-C(=O)-C1 - 6알킬, C3 - 10시클로알킬-C1 -6알킬, C4 - 8시클로알케닐-C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클릴-C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클릴-C(=O)-C1-6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C(=O)-, C3 - 10시클로알킬, C4 - 8시클로알케닐, C3 - 6헤테로시클릴 및 C3 - 6헤테로시클릴-C(=O)-로부터 선택되고;
R2는 카르복시, -(C=O)-NH2, 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메 틸, 에틸, 히드록시 및 -NR5R6으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 6알킬, C4 - 8시클로알케닐-C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬-C1 - 6알킬, C4 - 8시클로알케닐 및 C3 - 6헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 C1 - 6알킬, 카르복시, 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 히드록시 및 -NR5R6으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬, C2 - 5헤테로아릴, C2 - 5헤테로아릴-C1 - 4알킬, C2 - 5헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 4알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고;
R4는 C1 - 6알킬, 카르복시, 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 히드록시 및 -NR5R6으로부터 선택되고;
Figure 112009001620259-PCT00002
는 제시된 질소 이외에 임의로 고리 상에 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고;
X는 -O-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NHR7-C(=O)-, -C(=O)-NHCH2-, -NH-C(=O)CH2-, -NH-C(=O)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-(CH2)m-, -O-(CH2)m-, -C(=O)-O- 및 -NH-C(=O)-O-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 -H; -OH, 메톡시, 에톡시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬; -OH, 메톡시, 에톡시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬-C0 -m알킬; -OH, 메톡시, 에톡시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C2 - 6알케닐; 및 -OH, 메톡시, 에톡시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 2가 C1 - 6알킬렌 (다른 2가의 R5 또는 R6과 함께 고리의 부분을 형성함)으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 C1 - 6알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
특정 실시양태에서, R1은 C3 - 7시클로알킬-C1 - 2알킬 및 C2 - 6헤테로시클로알킬-C1 -2알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C3 - 7시클로알킬 또는 C2 - 6헤테로시클로알킬은 카르복시, -C(=O)-NH2, 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
다른 특정 실시양태에서, R1은 카르복시, -C(=O)-NH2, 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 시클로헥실메틸 및 테트라히드로피라닐메틸로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, R1은 메틸, 히드록시, 클로로, 플루오로 및 브로모로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 시클로헥실메틸 및 테트라히드로피라닐메틸로부터 선택된다.
이외의 추가 실시양태에서, R1은 클로로 및 플루오로로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 시클로헥실메틸 및 테트라히드로피란-4-일메틸로부터 선택된다.
이외의 추가 실시양태에서, R1은 시클로헥실메틸, (4,4-디플루오로시클로헥실)메틸, (4-플루오로시클로헥실)메틸 및 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸로부터 선택된다.
다른 특정 실시양태에서, R2는 할로겐, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸 및 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3-6시클로알킬 및 C3 - 6시클로알킬-C1 - 2알킬로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, R2는 할로겐, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1,1-디메틸-1-프로필, 3-메틸-1-부틸, 1,1-디플루오로에틸 및 2,2-디메틸-1-프로필로부터 선택된다.
이외의 추가 실시양태에서, R2는 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t- 부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1,1-디메틸-1-프로필, 3-메틸-1-부틸, 1,1-디플루오로에틸 및 2,2-디메틸-1-프로필로부터 선택된다.
이외의 추가 실시양태에서, R2는 t-부틸, 1,1-디플루오로에틸 및 1,1-디메틸-1-프로필로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 수소, C1 - 4알킬, 할로겐화된 C1 - 4알킬, 히드록시-C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 2알킬, 메톡시-C1 - 4알킬, 에톡시-C1 - 4알킬 및 C2-4알케닐로부터 선택된다.
구체적으로, R4는 수소, 히드록시, 할로겐, 이소시아네이토, 메톡시, 에톡시, C1 - 4알킬, 할로겐화된 C1 - 4알킬, 페닐, 벤질, 아미노, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 2알킬 및 C1 - 4알콕시메틸로부터 선택된다.
구체적으로,
Figure 112009001620259-PCT00003
는 피페리디닐, 이속사졸리디닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피라졸릴, 피롤릴 및 피롤리디닐로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R4는 수소이다.
특정 실시양태에서, X는 -O-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NHCH2-, -NH-C(=O)CH2-, -NH-C(=O)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-, -O-, -C(=O)-O- 및 -NH-C(=O)-O-로부터 선택된다.
다른 특정 실시양태에서, -X-R3은 시클로부타닐카르보닐아미노, 히드로카르보닐, 2-히드록시에틸아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로부타닐아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐아미노, 알릴아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 2-플루오로에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 시클로프로필메틸아미노카르보닐, 시클로부틸메틸아미노카르보닐, t-부톡시카르보닐아미노, 에틸아미노카르보닐아미노, 이소시아네이토, 시클로프로필아미노카르보닐아미노, 2-히드록시에틸아미노카르보닐아미노, 에틸아미노카르복시, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 에틸아미노카르보닐메틸, 2-플루오로에틸아미노카르보닐메틸, 2,2-디플루오로에틸아미노카르보닐, 2,2-디플루오로에틸아미노카르보닐메틸, 아세틸아미노메틸, 시클로프로필카르보닐아미노메틸, 프로피오닐아미노메틸 및 메틸아미노카르보닐메틸로부터 선택된다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 라세미 혼합물로서 존재하고 단리될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 광학 활성 형태는 예를 들어, 라세미체의 키랄 크로마토그래피 분리 또는 키랄 분할, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성, 또는 하기 기재된 절차에 근거한 비대칭 합성에 의해 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 기하이성질체 (예를 들어, 알켄의 E 및 Z 이성질체)로서 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하이성질체를 포함한다. 추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 용매화된, 예를 들어 수화된 형태, 및 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 그러한 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
화학식 I의 화합물의 염이 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있는 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 충분히 염기성인 화합물 (예를 들어, 알킬 아민)을 적합한 산 (예를 들어, HCl 또는 아세트산)과 반응시켜 생리적으로 허용가능한 음이온을 생성함으로써 수득할 수 있다. 또한, 적합하게 산성인 양성자, 예컨대 카르복실산 또는 페놀을 갖는 본 발명의 화합물을 수성 매질 중에서 1 당량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드 또는 알콕시드 (예컨대, 에톡시드 또는 메톡시드), 또는 적합하게 염기성인 유기 아민 (예컨대, 콜린 또는 메글루민)으로 처리한 후에 통상적인 정제 기술에 의해 상응하는 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 염 또는 알칼리 토금속 (예컨대, 칼슘) 염을 제조할 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔 술포네이트와 같은 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명에 이르러 본 발명의 화합물이 제약, 특히 CB1 수용체의 효능제, 부분적 효능제, 역 효능제 또는 길항제와 같은 조절제 또는 리간드로서의 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 효능제로서의 활성을 나타내며, 치료에 있어서, 특히 만성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 암 통증, 류마티스 관절염으로 인한 통증, 편두통, 내장 통증 등과 같은 다양한 통증 증상을 완화시키는데 유용하다. 그러나, 상기 목록이 그 전부인 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 기능장애가 존재하거나 이와 관련된 다른 질환 상태에서 유용하다. 추가로, 본 발명의 화합물은 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 알츠하이머병, 불안 장애, 위장관 장애 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히, 관절염과 같은 자가면역 질환에 대해; 피부 이식, 장기 이식 및 유사한 외과적 요구에 대해; 콜라겐 질환 및 각종 알레르기에 대해 항종양제 및 항바이러스제로서 사용하기 위한 면역조절제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 칸나비노이드 수용체의 변성 또는 기능장애가 존재하거나 이와 관련된 질환 상태에서 유용하다. 이는 진단 기술 및 조영 용도, 예컨대 양전자 방출 단층촬영술 (PET)에서 본 발명의 화합물의 동위원소-표지된 형태를 사용하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 불안 및 스트레스-관련 장애 (예컨대, 외 상후 스트레스 장애), 공황 장애, 범불안 장애, 사회공포증 및 강박성 행동 장애, 요실금, 조루증, 각종 정신병, 기침, 폐부종, 각종 위장관 장애 (예를 들어, 변비), 기능성 위장관 장애 (예컨대, 과민성 장 증후군 및 기능성 소화불량), 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 심근경색증 후 심장보호, 척수 손상, 약물 중독 (알콜, 니코틴, 아편유사제 및 기타 약물 남용 포함) 및 교감신경계 장애 (예를 들어, 고혈압)의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 전신 마취 및 감시 마취 관리(monitored anaesthesia care) 동안에 사용하기 위한 진통제로서 유용하다. 종종 상이한 특성을 갖는 작용제와 조합하여 사용함으로써 마취 상태 (예를 들어, 기억 상실, 통각 상실, 근육 이완 및 진정)를 유지하는데 필요한 효력의 균형을 달성한다. 이러한 조합에는 흡입 마취제, 수면제, 항불안제, 신경근육 차단제 및 아편유사제가 포함된다.
본 발명의 또다른 측면은 일과성 하부식도 괄약근 이완 (TLESR)의 억제 및 이에 따른 위식도 역류 질환 (GERD)의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다. 역류 후의 주요 메카니즘은 저장성(hypotonic) 하부식도 괄약근에 따라 좌우되는 것으로 여겨진다. 그러나, 예를 들어 문헌 [Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535]은 대부분의 역류 반응이 일과성 하부식도 괄약근 이완 (TLESR) 동안에 일어난다는, 즉, 이완은 연하에 의해 유발되지 않음을 보여준다. 본 발명의 이외의 추가 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 역류의 예방, 구토의 치료 또는 예방, 천식의 치료 또는 예방, 후두염의 치료 또는 예방, 폐 질환의 치료 또는 예방, 및 성장중단의 관리에 유용하다.
본 발명의 추가 측면은 일과성 하부식도 괄약근 이완의 억제, GERD의 치료 또는 예방, 역류의 예방, 구토의 치료 또는 예방, 천식의 치료 또는 예방, 후두염의 치료 또는 예방, 폐 질환의 치료 또는 예방용 및 성장중단의 관리용 약제 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 측면은 기능성 위장관 장애, 예컨대 기능성 소화불량 (FD)의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다. 본 발명의 이외의 다른 측면은 과민성 장 증후군 (IBS), 예컨대 변비 우세형 IBS, 설사 우세형 IBS 또는 교대 장 운동 우세형 IBS의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다. 예시적 과민성 장 증후군 (IBS) 및 기능성 위장관 장애 (FGD), 예컨대 기능성 소화불량 (FD)은 문헌 [Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45(Suppl.2), II1-II81.9-1-1999]에 예시되어 있다.
임의의 상기 논의된 증상의 치료용 약제 제조를 위한, 임의의 상기 화학식 I에 따른 화합물의 용도가 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 추가 측면은 유효량의 상기 화학식 I에 따른 화합물을 임의의 상기 논의된 증상의 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써 상기 증상을 앓는 대상체를 치료하는 방법이다.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 "치료"는 달리 구체적으로 제시되지 않는다면, "예방"도 또한 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"는 이에 상응하게 해석되어야 한다. 본 발명의 맥락에서 용어 "치료"는 또한, 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 급성 또는 만성의 선재하는 질환 상태 또는 재발 증상을 경감시키는 것을 포함한다. 이러한 정의는 재발 증상의 예방을 위한 예방학적 치료법 및 만성 장애에 대한 지속적인 치료법도 또한 포함한다.
본 발명의 화합물은 치료에 있어서, 특히 비제한적으로, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 요통, 암 통증 및 내장 통증을 비롯한 다양한 통증 증상의 치료에 대해 유용하다.
인간과 같은 온혈 동물의 치료용으로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 경구, 근육내, 피하, 국소, 비내, 복강내, 흉부내, 정맥내, 경막외, 경막내, 뇌실내를 비롯한 특정 경로, 및 관절로의 주사에 의해 통상의 제약 조성물 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내일 수 있다.
특정 환자에 대해 가장 적절한 개별적 요법 및 투여 수준을 결정하는 경우, 투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 주치의에 의해 일반적으로 고려되는 다른 요인들에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는 경우, 제약상 허용되는 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제로는 분말제, 정제, 분산가능한 과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌제가 포함된다.
고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 또한 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있으며, 이는 또한 캡슐화 물질일 수 있다.
분말제의 경우, 담체는 미분된 고체이며, 이는 미분된 본 발명의 화합물 또는 활성 성분과 혼합된 상태이다. 정제의 경우, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압축된다.
좌제 조성물의 제조에 대해, 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예를 들어, 교반에 의해 여기에 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 규격의 주형에 붓고, 냉각시키고 고형화시킨다.
적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다.
용어 "조성물"은 또한 담체로서의 캡슐화 물질 및 활성 성분의 제제를 포함하는 것으로 의도되며, 활성 성분 (다른 담체와 함께 또는 이들 없이)은 담체에 의해 둘러싸여 있으며 이에 따라 담체와 공동으로 존재하는 캡슐제를 제공한다. 유사하게, 카세제가 포함된다.
정제, 분말제, 카세제 및 캡슐제는 경구 투여에 적합한 고체 투여형으로 사용될 수 있다.
액체 형태 조성물로는 용액제, 현탁액제 및 에멀젼이 포함된다. 예를 들어, 활성 화합물의 멸균 수용액 또는 프로필렌 글리콜 수용액은 비경구 투여에 적합한 액상 제제일 수 있다. 액상 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액에 용해된 상태로 제제화될 수 있다.
활성 성분을 물에 용해시키고, 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 경구 투여용 수성 용액제를 제조할 수 있다. 경구 용도를 위한 수성 현탁액제는 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 제제 분야에 알려져 있는 다른 현탁화제와 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
투여 방식에 따라, 본 발명의 제약 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 0.05 내지 99 중량％, 보다 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％ 포함할 것이다 (모든 중량％는 전체 조성물을 기준으로 함).
본 발명의 실시를 위한 치료적 유효량은 당업자에 의해 각 환자의 연령, 체중 및 반응을 비롯한 공지된 기준을 사용함으로써 결정될 수 있으며, 이는 치료되거나 예방되어질 질환의 맥락 내에서 해석될 수 있다.
약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 임의의 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 범주 내에 있다.
또한, 통증 치료용 약제 제조를 위한, 임의의 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 범주 내에 있다.
비제한적으로, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 요통, 암 통증 및 내장 통증을 비롯한 다양한 통증 증상의 치료용 약제 제조를 위한, 임의의 화학식 I에 따른 화합물의 용도가 추가로 제공된다.
본 발명의 추가 측면은 유효량의 상기 화학식 I에 따른 화합물을 임의의 상기 논의된 증상의 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써 상기 증상을 앓는 대상체를 치료하는 방법이다.
추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
구체적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 치료용, 보다 구체적으로는 통증 치료용 제약 조성물이 제공된다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 임의의 상기 논의된 증상에서 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물의 제조 방법이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 임의로 염기 (예컨대, DIPEA 또는 트리에틸아민), 커플링화제 (예컨대, HATU) 및 용매 (예컨대, DMF)의 존재 하에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
<화학식 I>
Figure 112009001620259-PCT00004
Figure 112009001620259-PCT00005
Figure 112009001620259-PCT00006
(식 중, Y는 Cl, Br, F 및 OH로부터 선택되고; X, A, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같음).
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 3에 도시된 합성 경로에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009001620259-PCT00007
Figure 112009001620259-PCT00008
Figure 112009001620259-PCT00009
생물학적 평가
hCB 1 및 hCB 2 수용체 결합
리셉터 바이올로지(Receptor Biology)로부터의 인간 CB1 수용체 (hCB1) 또는 바이오시그날(BioSignal)로부터의 인간 CB2 수용체 (hCB2) 막을 37℃에서 해동시키고, 25-게이지 둔단(blunt-end) 니들을 통해 3회 통과시키고, 칸나비노이드 결합 완충액 (50 mM 트리스(Tris), 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2 및 0.5 mg/mL의 지방산 무함유 BSA, pH 7.4)으로 희석하고, 적절한 양의 단백질을 함유하는 분취액을 96-웰 플레이트에 분배하였다. hCB1 및 hCB2에서의 본 발명의 화합물의 IC50을 10-포인트 용량-반응 곡선 [3H-CP55,940을 300 μl의 최종 부피로 웰 당 20000 내지 25000 dpm (0.17-0.21 nM)으로 사용하여 수행함]으로부터 평가하였다. 총 결합 및 비-특이적 결합을 각각 0.2 μM의 HU210의 부재 및 존재 하에 측정하였다. 플레이트를 볼텍싱하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션시키고, 세척 완충액 (50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 0.5 mg의 BSA, pH 7.0) 3 mL를 사용하여 톰테크(Tomtec) 또는 팩커드(Packard) 수확기가 장착된 유니필터(Unifilter) GF/B (0.1％ 폴리에틸렌이민 중에 사전침지됨)를 통해 여과하였다. 필터를 55℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 웰 당 65 μl의 MS-20 섬광액을 첨가한 후, 방사능 (cpm)을 탑카운트(TopCount) (팩커드)로 계수하였다.
hCB 1 및 hCB 2 GTP γS 결합
리셉터 바이올로지로부터의 인간 CB1 수용체 (hCB1) 또는 인간 CB2 수용체 (바이오시그날) 막을 37℃에서 해동시키고, 25-게이지 둔단 니들을 통해 3회 통과시키고, GTPγS 결합 완충액 (50 mM 헤페스(Hepes), 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, 0.1％ BSA)으로 희석하였다. 본 발명의 화합물의 EC50 및 Emax를 10-포인트 용량-반응 곡선 [적절한 양의 막 단백질 및 웰 당 100000 내지 130000 dpm의 GTPg35S (0.11-0.14 nM)를 함유한 300 μl로 수행함]으로부터 평가하였다. 기준 및 최대 자극된 결합을 각각 1 μM (hCB2) 또는 10 μM (hCB1) 윈(Win) 55,212-2의 부재 및 존재 하에 측정하였다. 막을 56.25 μM (hCB2) 또는 112.5 μM (hCB1)의 GDP와 함께 5분 동안 사전-인큐베이션시킨 후에 플레이트에 분배하였다 (최종 GDP는 15 μM (hCB2) 또는 30 μM (hCB1)). 플레이트를 볼텍싱하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션시키고, 세척 완충액 (50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl, pH 7.0) 3 ml를 사용하여 톰테크 또는 팩커드 수확기가 장착된 유니필터 GF/B (물 중에 사전침지됨) 상에서 여과하였다. 필터를 55℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 웰 당 65 μl의 MS-20 섬광액을 첨가한 후, 방사능 (cpm)을 탑카운트 (팩커드)로 계수하였다. (a) 효능제 용량-반응 곡선이 일정한 농도의 길항제의 존재 하에 수행되거나 또는 (b) 길항제 용량-반응 곡선이 일정한 농도의 효능 제의 존재 하에 수행된 것을 제외하고는, 동일한 방식으로 길항제 반전 연구를 수행하였다.
상기 분석에 근거하여, 특정 수용체에 대한 본 발명의 특정 화합물의 해리 상수 (Ki)를 하기 식을 사용하여 측정하였다:
Ki = IC50 / (1 + [rad]/Kd)
식 중, IC50은 50％ 변위율이 관찰되는 본 발명의 화합물의 농도이고;
[rad]는 그 순간의 표준 또는 기준 방사능 리간드 농도이고;
Kd는 특정 수용체에 대한 방사능 리간드의 해리 상수이다.
상기 언급된 분석법을 이용한 결과, 인간 CB1 수용체에 대한 임의의 예시된 본 발명의 화합물의 Ki는 16 내지 3570 nM인 것으로 측정되었다. 인간 CB1 수용체에 대한 임의의 예시된 본 발명의 화합물의 EC50은 약 16 내지 1768 nM인 것으로 측정되었다. 인간 CB1 수용체에 대한 임의의 예시된 본 발명의 화합물의 Emax는 약 112 내지 139％인 것으로 측정되었다.
하기 표는 몇몇 예시된 화합물에 대한 특정 생물학적 활성을 보여준다.
Figure 112009001620259-PCT00010
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 제조하고, 정제하고, 분석하고 생물학적으로 시험할 수 있는 방법이 기재된 하기 실시예에 의해 보다 상세하게 기재될 것이나, 이는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1
1-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일}카르보닐)-N- 메틸아제티딘 -3- 카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00011
단계 A: 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00012
DMF (5 mL) 중 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (제조에 대해서는 하기 단계 B 내지 G 참조) (0.030 g, 0.069 mmol) 및 DIPEA (18 μL, 0.10 mmol)의 혼합물에 HATU (0.032 g, 0.084 mmol) 및 THF 중의 2 M 메틸아민 용액 (0.042 mL, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 DCM을 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 10-70％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 15 mg (39％).
Figure 112009001620259-PCT00013
단계 B: 메틸 4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로벤조에이트
Figure 112009001620259-PCT00014
메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (2.0 g, 10 mmol) 및 DMSO (40 mL)의 혼합물에 DIPEA (5.2 mL, 30 mmol) 및 [(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아민 HCl 염 (2.2 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 DCM을 첨가하고, 유기 층을 5％ KHSO4 수용액으로 1회 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (20:80 → 30:70 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 수율: 3.0 g (92％).
Figure 112009001620259-PCT00015
단계 C: 메틸 3-아미노-4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}벤조에이트
Figure 112009001620259-PCT00016
10％ Pd/C (촉매량) 및 에틸 아세테이트 (대략 10 mL)의 혼합물에 에틸 아세테이트 (대략 50 mL) 중 메틸 4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로벤조에이트 (3.0 g, 9.2 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 수소 분위기 (50 psi) 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 에틸 아세테이트를 감압 하에 제거하였다. 수율: 2.2 g (88％).
Figure 112009001620259-PCT00017
단계 D: 메틸 2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112009001620259-PCT00018
메틸 3-아미노-4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}벤조에이트 (2.4 g, 8.1 mmol) 및 디클로로메탄 (50 mL)의 혼합물에 DMAP (1.5 g, 12 mmol) 및 트리 메틸아세틸 클로라이드 (1.1 mL, 8.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DCM을 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 아세트산 60 mL 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 퍼스날 케미스트리(Personal Chemistry) 마이크로웨이브 기기 안에서 가열하였다. 아세트산을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 DCM을 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 10 mL 중에 용해시켰다. 불용성 부를 여과하였고, 이는 고리화되지 않은 화합물인 것으로 밝혀졌다. 가용성 부를 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (5:95 → 10:90 Et2O/CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 여과 및 컬럼으로부터 회수한 고리화되지 않은 부를 합하여 다시 아세트산 중에 용해시키고, 150℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브 하에 두었다. 후처리는 상기 기재된 바와 같이 이루어졌고, 생성물을 동일한 방식으로 정제하였다. 반응은 고리화되지 않은 물질이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 이 절차에 따라 수행하였다. 수율: 1.15 g (34％).
Figure 112009001620259-PCT00019
단계 E: 2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸- 5-카르복실산
Figure 112009001620259-PCT00020
메틸 2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (1.15 g, 3.16 mmol)를 1:1의 1 M 수성 LiOH 및 디옥산의 혼합물 80 mL 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 5％ KHSO4 수용액을 사용하여 상기 혼합물을 5 내지 6의 pH로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 Et2O로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. Et2O를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 1.0 g (95％).
Figure 112009001620259-PCT00021
단계 F: 메틸 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure 112009001620259-PCT00022
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (0.130 g, 0.371 mmol), DIPEA (162 μL, 0.927 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합 물에 HATU (0.155 g, 0.408 mmol) 및 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 HCl 염 (0.062 g, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS에 의해 출발 물질의 부분적 소비가 관찰되었다. 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 HCl 염 (0.030, 0.20 mmol), DIPEA (180 μL, 1.03 mmol) 및 HATU (0.150 g, 0.395 mmol)를 더 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 100％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 166 mg (99％).
Figure 112009001620259-PCT00023
단계 G: 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)아제티딘-3-카르복실산
Figure 112009001620259-PCT00024
메틸 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)아제티딘-3-카르복실레이트 (0.166 g, 0.371 mmol)를 1:1의 1 M 수 성 LiOH 및 디옥산의 혼합물 10 mL 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 5％ KHSO4 수용액을 사용하여 상기 혼합물을 5 내지 6의 pH로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 Et2O로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. Et2O를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 122 mg (76％). MS (ESI) m/z 434.1 (M+H)+.
실시예 2
1-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일}카르보닐)-N- 시클로프로필피페리딘 -3- 카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00025
단계 A: 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-시클로프로필피페리딘-3-카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00026
1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (제조에 대해서는 하기 단계 B 내지 C 참조) (0.047 g, 0.10 mmol), DIPEA (35 μL, 0.20 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합물에 HATU (0.043 g, 0.11 mmol) 및 시클로프로필아민 (8 μL, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 상 기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 15-60％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 15 mg (24％).
Figure 112009001620259-PCT00027
단계 B: 에틸 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure 112009001620259-PCT00028
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 1 참조) (0.103 g, 0.294 mmol), DIPEA (102 μL, 0.588 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합물에 HATU (0.123 g, 0.323 mmol) 및 에틸 니페코테이트 (50 μL, 0.32 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 이동상으로서 100％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 101 mg (70％). MS (ESI) (M+H)+ 490.3.
단계 C: 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-3-카르복실산
Figure 112009001620259-PCT00029
에틸 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-3-카르복실레이트 (0.101 g, 0.206 mmol)를 1:1의 1 M 수성 LiOH 및 디옥산의 혼합물 10 mL 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 5％ KHSO4 수용액을 사용하여 상기 혼합물을 5 내지 6의 pH로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 Et2O로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. Et2O를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 95 mg (99％). MS (ESI) m/z 462.3 (M+H)+.
실시예 3
1-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5- 일}카르보닐)-N- 에틸피페리딘 -3- 카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00030
1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 2 참조) (0.047 g, 0.10 mmol), DIPEA (35 μL, 0.20 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합물에 HATU (0.043 g, 0.11 mmol) 및 THF 중의 2 M 에틸아민 용액 (56 μL, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 10 mg (16％).
Figure 112009001620259-PCT00031
실시예 4
1-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일}카르보닐)-N- 시클로프로필피페리딘 -4- 카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00032
단계 A: 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-시클로프로필피페리딘-4-카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00033
1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (제조에 대해서는 하기 단계 B 내지 C 참조) (0.043 g, 0.093 mmol), DIPEA (32 μL, 0.186 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합물에 HATU (0.039 g, 0.10 mmol) 및 시클로프로필아민 (7 μL, 0.10 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 23 mg (40％).
Figure 112009001620259-PCT00034
단계 B: 메틸 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112009001620259-PCT00035
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 1 참조) (0.050 g, 0.14 mmol), DIPEA (50 μL, 0.29 mmol) 및 DMF (3 mL)의 혼합물에 HATU (0.060 g, 0.16 mmol) 및 메틸 이소니페코테이트 (21 μL, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 100％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 52 mg (80％).
Figure 112009001620259-PCT00036
단계 C: 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-카르복실산
Figure 112009001620259-PCT00037
메틸 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트 (0.052 g, 0.11 mmol)를 1:1의 1 M 수성 LiOH 및 디옥산의 혼합물 5 mL 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 5％ KHSO4 수용액을 사용하여 상기 혼합물을 5 내지 6의 pH로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 Et2O로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. Et2O를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 43 mg (85％).
Figure 112009001620259-PCT00038
실시예 5
1-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일}카르보닐)-N- 에틸피페리딘 -4- 카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00039
1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 4 참조) (0.043 g, 0.093 mmol), DIPEA (32 μL, 0.186 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합물에 HATU (0.039 g, 0.10 mmol)를 첨가한 다음 THF 중의 2 M 에틸아민 용액 (51 μL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 30 mg (53％).
Figure 112009001620259-PCT00040
실시예 6
1-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일}카르보닐)-N- 메틸피페리딘 -4- 카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00041
1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 4 참조) (0.043 g, 0.093 mmol), DIPEA (32 μL, 0.186 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합물에 HATU (0.039 g, 0.10 mmol)를 첨가한 다음 THF 중의 2 M 메틸아민 용액 (51 μL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 23 mg (42％).
Figure 112009001620259-PCT00042
실시예 7
N-( tert -부틸)-1-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4- 카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00043
1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 4 참조) (0.047 g, 0.10 mmol), DIPEA (35 μL, 0.20 mmol) 및 DMF (4 mL)의 혼합물에 HATU (0.046 g, 0.12 mmol) 및 tert-부틸아민 (13 μL, 0.12 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 28 mg (44％).
Figure 112009001620259-PCT00044
실시예 8
1-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일}카르보닐)-N- 시클로부틸피페리딘 -4- 카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00045
1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 4 참조) (0.050 g, 0.108 mmol), DIPEA (28 μL, 0.162 mmol) 및 DMF (3 mL)의 혼합물에 HATU (0.049 g, 0.130 mmol) 및 시클로부틸아민 (11 μL, 0.130 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 70 mg (99％).
Figure 112009001620259-PCT00046
실시예 9
1-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일}카르보닐)-N- 이속사졸 -3- 일피페리딘 -4- 카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00047
1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 4 참조) (0.034 g, 0.0737 mmol)을 1 방울의 DMF를 함유하는 질소 하의 0℃의 DCM 5 mL 중에 용해시켰 다. 옥살릴 클로라이드 (0.008 mL, 0.0884 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 3 mL 중에 용해시키고, 3-아미노이속사졸 (0.011 mL, 0.147 mmol)을 첨가한 다음 트리에틸아민 (26 μL, 0.184 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 10 mg (21％).
Figure 112009001620259-PCT00048
실시예 10
1-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일}카르보닐)-N-1,3-티아졸-2- 일피페리딘 -4- 카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00049
1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 4 참조) (0.050 g, 0.108 mmol)을 1 방울의 DMF를 함유하는 질소 하의 0℃의 DCM 5 mL 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.011 mL, 0.130 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 3 mL 중에 용해시키고, 2-아미노티아졸 (0.032 g, 0.324 mmol)을 첨가한 다음 트리에틸아민 (0.045 mL, 0.324 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 26 mg (37％).
Figure 112009001620259-PCT00050
실시예 11
1-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일}카르보닐)-N-(5- 메틸이속사졸 -3-일)피페리딘-4- 카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00051
1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 4 참조) (0.050 g, 0.108 mmol)을 1 방울의 DMF를 함유하는 질소 하의 0℃의 DCM 5 mL 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.012 mL, 0.130 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 3 mL 중에 용해시키고, 3-아미노-5-메틸이속사졸 (0.032 g, 0.324 mmol)을 첨가한 다음 트리에틸아민 (0.045 mL, 0.324 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 상기 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 31 mg (44％);
Figure 112009001620259-PCT00052
실시예 12
1-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일}카르보닐)-N-에틸-N- 메틸피페리딘 -4- 카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00053
1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 4 참조) (0.050 g, 0.108 mmol), DIPEA (0.028 mL, 0.162 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합물에 HATU (0.049 g, 0.130 mmol) 및 N-에틸메틸아민 (0.011 mL, 0.130 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 51 mg (77％);
Figure 112009001620259-PCT00054
실시예 13
1-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5- 일}카르보닐)-N-( 시클로프로필메틸 )피페리딘-4- 카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00055
1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 4 참조) (0.050 g, 0.108 mmol), DIPEA (0.028 mL, 0.162 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합물에 HATU (0.049 g, 0.130 mmol) 및 시클로프로판메틸아민 (0.011 mL, 0.130 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 41 mg (60％);
Figure 112009001620259-PCT00056
실시예 14
1-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일}카르보닐)-N- 시클로프로필피롤리딘 -3- 카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00057
단계 A: 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00058
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 1 참조) (0.050 g, 0.14 mmol), DIPEA (62 μL, 0.36 mmol) 및 DMF (4 mL)의 혼합물에 HATU (0.065 g, 0.17 mmol) 및 N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드 HCl 염 (제조에 대해서는 하기 단계 B 및 C 참조) (0.037 g, 0.17 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상 응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 12 mg (14％).
Figure 112009001620259-PCT00059
단계 B: tert-부틸 3-[(시클로프로필아미노)카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112009001620259-PCT00060
1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (0.100 g, 0.465 mmol), DIPEA (121 μL, 0.697 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합물에 HATU (0.212 g, 0.557 mmol) 및 시클로프로필아민 (39 μL, 0.557 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 5％ KHSO4 수용액으로 1회, 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 115 mg (97％). MS (ESI) (M-C4H9)+ 198, (M-C4H9O)+ 181, (M-C5H9O2)+ 153.
단계 C: N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00061
tert-부틸-3-[(시클로프로필아미노)카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.115 g, 0.452 mmol)를 아세트산 중의 1 M HCl 용액 5 mL 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 Et2O를 첨가하였다. 생성물을 여과하고, 펌프 하에 두었다. 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 43 mg (85％).
Figure 112009001620259-PCT00062
실시예 15
2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-5-[(4- 메톡시피페리딘 -1-일)카르보닐]-1H- 벤즈이미다졸
Figure 112009001620259-PCT00063
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 1 참조) (0.050 g, 0.143 mmol), DIPEA (0.063 mL, 0.358 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합물에 HATU (0.065 g, 0.172 mmol) 및 4-메톡시피페리딘 히드로클로라이드 (0.026 g, 0.172 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류 물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 80 mg (99％);
Figure 112009001620259-PCT00064
실시예 16
2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-5-[(4- 에톡시피페리딘 -1-일)카르보닐]-1H- 벤즈이미다졸
Figure 112009001620259-PCT00065
단계 A: 2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-5-[(4-에톡시피페리딘-1-일)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸
Figure 112009001620259-PCT00066
질소 하의 0℃의 DMF 2 mL 중 NaH (0.012 g, 0.288 mmol)의 용액에 DMF (5 mL) 중 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-올 (제조에 대해서는 하기 단계 B 참조) (0.050 g, 0.115 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 질소 하에서 교반하 였다. 요오도에탄 (0.023 mL, 0.288 mmol)을 적가하고, 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 55 mg (83％);
Figure 112009001620259-PCT00067
단계 B: 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-올
Figure 112009001620259-PCT00068
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 1 참조) (0.250 g, 0.713 mmol), DIPEA (0.185 mL, 1.07 mmol) 및 DMF (8 mL)의 혼합물에 HATU (0.325 g, 0.856 mmol) 및 4-히드록시피페리딘 (0.086 g, 0.856 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동 안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 5％ MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 310 mg (99％);
Figure 112009001620259-PCT00069
실시예 17
2- tert -부틸-5-{[4-( 시클로프로필메톡시 )피페리딘-1-일]카르보닐}-1-[(4,4-디 플루오로시클 로헥실) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸
Figure 112009001620259-PCT00070
질소 하의 0℃의 DMF 2 mL 중 NaH (0.011 g, 0.218 mmol)의 용액에 DMF (5 mL) 중 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-올 (제조에 대해서는 실시예 16의 단계 B 참조) (0.079 g, 0.182 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 질소 하에서 교반하였다. (시클로프로필메틸)브로마이드 (0.027 mL, 0.218 mmol)를 적가하고, 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 95 mg (87％);
Figure 112009001620259-PCT00071
실시예 18
2- tert -부틸-5-{[4-( 시클로부틸메톡시 )피페리딘-1-일]카르보닐}-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸
Figure 112009001620259-PCT00072
질소 하의 0℃의 DMF 2 mL 중 NaH (0.012 g, 0.288 mmol)의 용액에 DMF (5 mL) 중 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-올 (제조에 대해서는 실시예 16의 단계 B 참조) (0.050 g, 0.115 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 질소 하에서 교반하였다. (브로모메틸)시클로부탄 (0.032 mL, 0.288 mmol)을 적가하고, 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 20 mg (29％);
Figure 112009001620259-PCT00073
실시예 19
2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-5-[(4- 프로폭시피페리딘 -1-일)카르보닐]-1H- 벤즈이미다졸
Figure 112009001620259-PCT00074
질소 하의 0℃의 DMF 2 mL 중 NaH (0.012 g, 0.288 mmol)의 용액에 DMF (5 mL) 중 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-올 (제조에 대해서는 실시예 16의 단계 B 참조) (0.050 g, 0.115 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 질소 하에서 교반하였다. 요오도프로판 (0.028 mL, 0.288 mmol)을 적가하고, 상기 용액을 실온 에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 40 mg (59％);
Figure 112009001620259-PCT00075
실시예 20
2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-5-[(4- 이소프로폭시피페리딘 -1-일)카르보닐]-1H- 벤즈이미다졸
Figure 112009001620259-PCT00076
질소 하의 0℃의 DMF 2 mL 중 NaH (0.010 g, 0.252 mmol)의 용액에 DMF (3 mL) 중 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-올 (제조에 대해서는 실시예 16의 단계 B 참조) (0.044 g, 0.101 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 질소 하에서 교반하였다. 2-요오도프로판 (0.026 mL, 0.252 mmol)을 적가하고, 상기 용액을 75 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 15 mg (25％);
Figure 112009001620259-PCT00077
실시예 21
2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-5-{[4-(2,2- 디메틸프로폭시 )피페리딘-1-일]카르보닐}-1H- 벤즈이미다졸
Figure 112009001620259-PCT00078
질소 하의 0℃의 DMF 2 mL 중 NaH (0.017 g, 0.414 mmol)의 용액에 DMF (2 mL) 중 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-올 (제조에 대해서는 실시예 16의 단계 B 참조) (0.060 g, 0.138 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 질소 하에서 교반하였다. 1-브로모-2,2-디메틸프로판 (0.035 mL, 0.276 mmol)을 적가하고, 상 기 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 0℃에서 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 45 mg (53％);
Figure 112009001620259-PCT00079
실시예 22
5-{[4-( 벤질옥시 )피페리딘-1-일]카르보닐}-2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸
Figure 112009001620259-PCT00080
질소 하의 0℃의 DMF 2 mL 중 NaH (0.014 g, 0.345 mmol)의 용액에 DMF (2 mL) 중 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-올 (제조에 대해서는 실시예 16의 단계 B 참조) (0.050 g, 0.115 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 질소 하에서 교반하였다. 벤질 브로마이드 (0.027 mL, 0.230 mmol)를 적가하고, 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 50 mg (68％);
Figure 112009001620259-PCT00081
실시예 23
2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-5-[(4- 이소부톡시피페리딘 -1-일)카르보닐]-1H- 벤즈이미다졸
Figure 112009001620259-PCT00082
단계 A: 2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-5-[(4-이소부톡시피페리딘-1-일)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸
Figure 112009001620259-PCT00083
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-5-({4-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-1H-벤즈이미다졸 (제조에 대해서는 하기 단계 B 참조) (0.048 g, 0.0984 mmol)을 파르(Parr) 수소화 장치에서 촉매량의 10％ Pd/C를 함유하는 실온의 H2 분위기 (45 psi) 하의 EtOAc 15 mL 중에서 12시간 동안 진탕시켰다. 상기 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 49 mg (83％);
Figure 112009001620259-PCT00084
단계 B: 2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-5-({4-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112009001620259-PCT00085
질소 하의 0℃의 DMF 2 mL 중 NaH (0.017 g, 0.414 mmol)의 용액에 DMF (2 mL) 중 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-올 (제조에 대해서는 실시예 16의 단계 B 참조) (0.060 g, 0.138 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 질소 하에서 교반하였다. 3-브로모-2-메틸프로펜 (0.028 mL, 0.276 mmol)을 적가하고, 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 50％ → 100％ EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 51 mg (76％);
Figure 112009001620259-PCT00086
실시예 24
2-[1-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일}카르보닐) 아제티딘 -3-일]-N- 시클로프로필아세트아미드
Figure 112009001620259-PCT00087
N-Boc-3-아제티딘 아세트산 (0.050 g, 0.232 mmol), HATU (0.105 g, 0.278 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.020 mL, 0.278 mmol)을 DIPEA (0.061 mL, 0.348 mmol)를 함유하는 실온의 DMF 3 mL 중에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수 용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 1 M HCl/AcOH 5 mL 중에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 생성물을 DMF 3 mL 중에 용해시키고, 2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 1 참조) (0.030 g, 0.0856 mmol), DIPEA (22 μL, 0.128 mmol) 및 HATU (0.039 g, 0.102 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 17 mg (33％).
Figure 112009001620259-PCT00088
실시예 25
N-[1-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일}카르보닐)피페리딘-4-일] 시클로프로판카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00089
단계 A: N-[1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00090
tert-부틸 [1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 (제조에 대해서는 하기 단계 B 참조) (0.065 g, 0.122 mmol)를 실온의 1 M HCl/AcOH 5 mL 중에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 트리에틸아민 (0.025 mL, 0.183 mmol)을 함유하는 CH2Cl2 3 mL 중에 용해시키고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.015 mL, 0.159 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 50 mg (67％).
Figure 112009001620259-PCT00091
단계 B: tert-부틸 [1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트
Figure 112009001620259-PCT00092
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 1 참조) (0.050 g, 0.143 mmol), DIPEA (37 μL, 0.215 mmol) 및 DMF (2 mL)의 혼합물에 HATU (0.065 g, 0.172 mmol) 및 4-(N-Boc-아미노)-피페리딘 (0.035 g, 0.172 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 100％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 68 mg (89％).
Figure 112009001620259-PCT00093
실시예 26
1-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일}카르보닐)-N-( 시클로프로필메틸 )피페리딘-4-아민
Figure 112009001620259-PCT00094
tert-부틸 [1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 (제조에 대해서는 실시예 25의 단계 B 참조) (0.076 g, 0.143 mmol)를 질소 하의 0℃의 DMF 5 mL 중에 용해시켰다. NaH (0.022 g, 0.572 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. (시클로프로필메틸)브로마이드 (0.021 mL, 0.215 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 몇 방울의 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실온의 1 M HCl/AcOH 3 mL 중에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 생성물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 58 mg (68％).
Figure 112009001620259-PCT00095
실시예 27
4-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일}카르보닐)-N- 시클로프로필피페라진 -1- 카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00096
단계 A: 4-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-시클로프로필피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00097
tert-부틸 4-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이 미다졸-5-일}카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해서는 하기 단계 B 참조) (105 mg, 0.202 mmol)를 실온의 1 M HCl/AcOH 2 mL 중에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. DCM 3 mL 중 트리포스겐 (0.060 g, 0.202 mmol)의 용액에 0℃의 DCM 2 mL 중 시클로프로필아민 (0.042 mL, 0.606 mmol) 및 DIPEA (0.175 mL, 1.01 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, DCM 2 mL 중의 상기 아민을 첨가하고, 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용액 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 생성물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 100 mg (80％).
Figure 112009001620259-PCT00098
단계 B: tert-부틸 4-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112009001620259-PCT00099
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 1 참조) (0.075 g, 0.214 mmol), DIPEA (56 μL, 0.321 mmol) 및 DMF (3 mL)의 혼합물에 HATU (0.098 g, 0.257 mmol) 및 1-Boc-피페라진 (0.049 g, 0.257 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 100％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 100 mg (99％).
Figure 112009001620259-PCT00100
실시예 28
2- tert -부틸-5-{[4-( 시클로프로필카르보닐 )피페라진-1-일]카르보닐}-1-[(4,4-디 플루오로시클 로헥실) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸
Figure 112009001620259-PCT00101
tert-부틸 4-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (제조에 대해서는 실시예 27의 단계 B 참조) (0.074 g, 0.143 mmol)를 실온의 1 M HCl/AcOH 3 mL 중에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 트리에틸아민 (0.030 mL, 0.215 mmol)을 함유하는 CH2Cl2 5 mL 중에 용해시키고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.017 mL, 0.186 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 생성물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 58 mg (68％).
Figure 112009001620259-PCT00102
실시예 29
2-[1-({2- tert -부틸-1-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일}카르보닐)피페리딘-4-일]-N- 시클로프로필아세트아미드
Figure 112009001620259-PCT00103
단계 A: 2-[1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필아세트아미드
Figure 112009001620259-PCT00104
메틸 [1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-일]아세테이트 (제조에 대해서는 하기 단계 B 및 C 참조) (0.049 g, 0.100 mmol)를 1 M LiOH 1 mL를 함유하는 75℃의 디옥산 5 mL 중에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 5％ KHSO4 수용액을 사용하여 잔류물을 5 내지 6의 pH로 산성화시키고, 에테르 (2X) 및 CH2Cl2 (2X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. DIPEA (0.026 mL, 0.150 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.008 mL, 0.120 mmol)을 함유하는 DMF 3 mL 중에 생성물을 용해시키고, HATU (0.046 g, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 생성물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 46 mg (74％);
Figure 112009001620259-PCT00105
단계 B: 메틸 피페리딘-4-일아세테이트 히드로클로라이드
Figure 112009001620259-PCT00106
Boc-(4-카르복시메틸)-피페리딘 (0.100 g, 0.411 mmol)을 0℃의 MeOH 3 mL 중에 용해시켰다. 연황색이 지속될 때까지 2 M TMSCHN2/헥산을 0℃에서 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 5％ KHSO4 수용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하 고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1 M HCl/AcOH 5 mL 중에 용해시키고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르에서 부수고, 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 수율: 70 mg (89％);
Figure 112009001620259-PCT00107
단계 C: 메틸 [1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-일]아세테이트
Figure 112009001620259-PCT00108
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 1 참조) (0.045 g, 0.128 mmol), DIPEA (0.056 mL, 0.320 mmol) 및 DMF (3 mL)의 혼합물에 HATU (0.059 g, 0.154 mmol) 및 메틸 피페리딘-4-일아세테이트 히드로클로라이드 (0.030 g, 0.154 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 100％ EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 에 의해 정제하였다. 수율: 52 mg (84％);
Figure 112009001620259-PCT00109
실시예 30
2- tert -부틸-5-{[3-( 시클로프로필메톡시 ) 아제티딘 -1-일]카르보닐}-1-[(4,4-디 플루오로시클 로헥실) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸
Figure 112009001620259-PCT00110
단계 A: 2-tert-부틸-5-{[3-(시클로프로필메톡시)아제티딘-1-일]카르보닐}-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸
Figure 112009001620259-PCT00111
질소 하의 0℃의 DMF 2 mL 중 NaH (0.010 g, 0.266 mmol)의 용액에 DMF (2 mL) 중 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)아제티딘-3-올 (제조에 대해서는 하기 단계 B 참조) (0.054 g, 0.133 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 질소 하에서 교반하였다. (시클로프로필메틸)브로마이드 (0.026 mL, 0.266 mmol)를 적가하고, 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 60 mg (79％);
Figure 112009001620259-PCT00112
단계 B: 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)아제티딘-3-올
Figure 112009001620259-PCT00113
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (제조에 대해서는 실시예 1 참조) (0.100 g, 0.285 mmol), DIPEA (0.125 mL, 0.712 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합물에 HATU (0.130 g, 0.342 mmol) 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 (0.037 g, 0.342 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물 에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 생성물을 용리액으로서 EtOAc를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 110 mg (96％);
Figure 112009001620259-PCT00114
실시예 31
1-{[2- tert -부틸-1-( 시클로헥실메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]카르보닐}-N-시클로프로필피페리딘-4- 카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00115
단계 A: 1-{[2-tert-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]카르보닐}-N-시클로프로필피페리딘-4-카르복스아미드
Figure 112009001620259-PCT00116
메틸 1-{[2-tert-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]카르보닐}피페리딘-4-카르복실레이트 (제조에 대해서는 하기 단계 B 내지 F 참조) (0.068 g, 0.155 mmol)를 5:1의 디옥산:1 M LiOH의 혼합물 6 mL 중에서 3시간 동안 75℃에서 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 5％ KHSO4 수용액을 사용하여 5 내지 6의 pH로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 Et2O로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. Et2O를 감압 하에 제거하였다. DIPEA (0.040 mL, 0.233 mmol), 시클로프로필아민 (0.013 mL, 0.186 mmol) 및 HATU (0.070 g, 0.186 mmol)를 함유하는 DMF 5 mL 중에 생성물을 용해시키고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 20-50％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 70 mg (78％).
Figure 112009001620259-PCT00117
단계 B: 메틸 4-[(시클로헥실메틸)아미노]-3-니트로벤조에이트
Figure 112009001620259-PCT00118
메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (225 mg, 1.13 mmol) 및 시클로헥실메틸아민 (0.175 mL, 1.36 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 B에서와 동일한 절차에 따라 수행하였다. 통상적으로 세척한 후, 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 329 mg (99％).
Figure 112009001620259-PCT00119
단계 C: 메틸 3-아미노-4-[(시클로헥실메틸)아미노]벤조에이트
Figure 112009001620259-PCT00120
메틸 4-[(시클로헥실메틸)아미노]-3-니트로벤조에이트 (325 mg, 1.11 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 C에서와 동일한 절차를 사용하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 285 mg (98％). MS (ESI) (M+H)+ 263.0.
단계 D: 메틸 2-tert-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112009001620259-PCT00121
메틸 3-아미노-4-[(시클로헥실메틸)아미노]벤조에이트 (285 mg, 1.09 mmol) 를 DMAP (33 mg, 0.272 mmol)를 함유하는 DCM 10 mL 중에 용해시켰다. 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.145 mL, 1.20 mmol)를 적가하고, 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 빙초산 15 mL 중에 용해시키고 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 상기 용액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 7:3의 헥산:EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 170 mg (47％).
Figure 112009001620259-PCT00122
단계 E: 2-tert-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산
Figure 112009001620259-PCT00123
메틸 2-tert-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (165 mg, 0.502 mmol)를 1 M LiOH 2 mL를 함유하는 EtOH 10 mL 중에 용해시켰다. 상기 용액을 3시간 동안 환류하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 1 M HCl을 사용하여 용액을 중화시키고, CH2Cl2 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 합하고 농축시켰다. 수율: 140 mg (87％). MS (ESI) (M+H)+ 315.0.
단계 F: 메틸 1-{[2-tert-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]카르보닐}피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112009001620259-PCT00124
2-tert-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (0.075 g, 0.238 mmol), DIPEA (0.080 mL, 0.476 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합물에 HATU (0.110 g, 0.286 mmol) 및 메틸 이소니페코테이트 (0.039 mL, 0.286 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 100％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 71 mg (68％).
Figure 112009001620259-PCT00125

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 혼합물:
    <화학식 I>
    Figure 112009001620259-PCT00126
    식 중,
    R1은 카르복시, -(C=O)-NH2, 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시, -N(R6)-C(=O)R5, -S(=O)2-NR5R6, -C(=O)-NR5R6, -NH-C(=O)-NR5R6 및 -NR5R6으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C1 - 10알콕시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴-C(=O)-C1 - 6알킬, C3 - 10시클로알킬-C1 - 6알킬, C4 - 8시클로알케닐-C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클릴-C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클릴-C(=O)-C1-6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C(=O)-, C3 - 10시클로알킬, C4 - 8시클로알케닐, C3 - 6헤테로시클릴 및 C3 - 6헤테로시클릴-C(=O)-로부터 선택되고;
    R2는 카르복시, -(C=O)-NH2, 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메 틸, 에틸, 히드록시 및 -NR5R6으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 6알킬, C4 - 8시클로알케닐-C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬-C1 - 6알킬, C4 - 8시클로알케닐 및 C3 - 6헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 C1 - 6알킬, 카르복시, 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 히드록시 및 -NR5R6으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬, C2 - 5헤테로아릴, C2 - 5헤테로아릴-C1 - 4알킬, C2 - 5헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 4알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고;
    R4는 C1 - 6알킬, 카르복시, 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 히드록시 및 -NR5R6으로부터 선택되고;
    Figure 112009001620259-PCT00127
    는 제시된 질소 이외에 임의로 고리 상에 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고;
    X는 -O-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NHR7-C(=O)-, -C(=O)-NHCH2-, -NH-C(=O)CH2-, -NH-C(=O)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-(CH2)m-, -O-(CH2)m-, -C(=O)-O- 및 -NH-C(=O)-O-로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 -H; -OH, 메톡시, 에톡시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬; -OH, 메톡시, 에톡시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬-C0 -m알킬; -OH, 메톡시, 에톡시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C2 - 6알케닐; 및 -OH, 메톡시, 에톡시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 2가 C1 - 6알킬렌 (다른 2가의 R5 또는 R6과 함께 고리의 부분을 형성함)으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 C1 - 6알킬이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C3 - 7시클로알킬-C1 - 2알킬 및 C2 - 6헤테로시클로알킬-C1 - 2알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C3 - 7시클로알킬 또는 C2 - 6헤테로시클로알킬이 카르복시, -C(=O)-NH2, 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 카르복시, -C(=O)-NH2, 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡 시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 시클로헥실메틸 및 테트라히드로피라닐메틸로부터 선택되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 메틸, 히드록시, 클로로, 플루오로 및 브로모로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 시클로헥실메틸 및 테트라히드로피라닐메틸로부터 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 클로로 및 플루오로로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 시클로헥실메틸 및 테트라히드로피란-4-일메틸로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 시클로헥실메틸, (4,4-디플루오로시클로헥실)메틸, (4-플루오로시클로헥실)메틸 및 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸 및 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6시클로알킬 및 C3 - 6시클로알킬-C1 - 2알킬로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1,1-디메틸-1-프로필, 3-메틸-1-부틸 및 2,2-디메틸-1-프로필로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1,1-디메틸-1-프로필, 3-메틸-1-부틸, 1,1-디플루오로에틸 및 2,2-디메틸-1-프로필로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 t-부틸, 1,1-디플루오로에틸 및 1,1-디메틸-1-프로필로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, C1 - 4알킬, 할로겐화된 C1 - 4알킬, 히드록시-C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 2알킬, 메톡시-C1 - 4알킬, 에톡시-C1 - 4알킬 및 C2 - 4알케닐로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 히드록시, 할로겐, 이소시아네이토, 메톡시, 에톡시, C1 - 4알킬, 할로겐화된 C1 - 4알킬, 페닐, 벤질, 아미노, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 2알킬 및 C1 - 4알콕시메틸로부터 선택되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure 112009001620259-PCT00128
    가 피페리디닐, 이속사졸리디닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피라졸릴, 피롤릴 및 피롤리디닐로부터 선택되는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -O-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NHCH2-, -NH-C(=O)CH2-, -NH-C(=O)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-, -O-, -C(=O)-O- 및 -NH-C(=O)-O-로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, -X-R3이 시클로부타닐카르보닐아미노, 히드로카르보닐, 2-히드록시에틸아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보 닐, 시클로부타닐아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐아미노, 알릴아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 2-플루오로에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 시클로프로필메틸아미노카르보닐, 시클로부틸메틸아미노카르보닐, t-부톡시카르보닐아미노, 에틸아미노카르보닐아미노, 이소시아네이토, 시클로프로필아미노카르보닐아미노, 2-히드록시에틸아미노카르보닐아미노, 에틸아미노카르복시, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 에틸아미노카르보닐메틸, 2-플루오로에틸아미노카르보닐메틸, 2,2-디플루오로에틸아미노카르보닐, 2,2-디플루오로에틸아미노카르보닐메틸, 아세틸아미노메틸, 시클로프로필카르보닐아미노메틸, 프로피오닐아미노메틸 및 메틸아미노카르보닐메틸로부터 선택되는 화합물.
  17. 1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드;
    1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-시클로프로필피페리딘-3-카르복스아미드;
    1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-에틸피페리딘-3-카르복스아미드;
    1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-시클로프로필피페리딘-4-카르복스아미드;
    1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5- 일}카르보닐)-N-에틸피페리딘-4-카르복스아미드;
    1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드;
    N-(tert-부틸)-1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드;
    1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-시클로부틸피페리딘-4-카르복스아미드;
    1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-이속사졸-3-일피페리딘-4-카르복스아미드;
    1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-1,3-티아졸-2-일피페리딘-4-카르복스아미드;
    1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)피페리딘-4-카르복스아미드;
    1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-에틸-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드;
    1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-카르복스아미드;
    1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-시클로프로필피롤리딘-3-카르복스아미드;
    2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-5-[(4-메톡시피페리딘-1- 일)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸;
    2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-5-[(4-에톡시피페리딘-1-일)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸;
    2-tert-부틸-5-{[4-(시클로프로필메톡시)피페리딘-1-일]카르보닐}-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸;
    2-tert-부틸-5-{[4-(시클로부틸메톡시)피페리딘-1-일]카르보닐}-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸;
    2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-5-[(4-프로폭시피페리딘-1-일)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸;
    2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-5-[(4-이소프로폭시피페리딘-1-일)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸;
    2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-5-{[4-(2,2-디메틸프로폭시)피페리딘-1-일]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸;
    5-{[4-(벤질옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸;
    2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-5-[(4-이소부톡시피페리딘-1-일)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸;
    2-[1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-N-시클로프로필아세트아미드;
    N-[1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸- 5-일}카르보닐)피페리딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드;
    1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-아민;
    4-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)-N-시클로프로필피페라진-1-카르복스아미드;
    2-tert-부틸-5-{[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸;
    2-[1-({2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르보닐)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필아세트아미드;
    2-tert-부틸-5-{[3-(시클로프로필메톡시)아제티딘-1-일]카르보닐}-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸;
    1-{[2-tert-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]카르보닐}-N-시클로프로필피페리딘-4-카르복스아미드; 및
    이들의 제약상 허용되는 염
    으로부터 선택되는 화합물.
  18. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  19. 통증 치료용 약제 제조에서의, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 기능성 위장관 장애의 치료용 약제 제조에서의, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 과민성 장 증후군의 치료용 약제 제조에서의, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 불안증, 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 알츠하이머병 및 심혈관 장애의 치료용 약제 제조에서의, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  24. 치료적 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 기능성 위장관 장애의 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 기능성 위장관 장애의 치료 방법.
  25. 치료적 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 과민성 장 증후군의 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에 서 과민성 장 증후군의 치료 방법.
  26. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 I>
    Figure 112009001620259-PCT00129
    <화학식 II>
    Figure 112009001620259-PCT00130
    <화학식 III>
    Figure 112009001620259-PCT00131
    [식 중,
    Y는 Cl, Br, F 및 OH로부터 선택되고;
    R1은 카르복시, -(C=O)-NH2, 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시, -N(R6)-C(=O)R5, -S(=O)2-NR5R6, -C(=O)-NR5R6, -NH-C(=O)-NR5R6 및 -NR5R6으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된, C1 - 10알킬, C2 - 10알 케닐, C1 - 10알콕시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴-C(=O)-C1 - 6알킬, C3 - 10시클로알킬-C1 - 6알킬, C4 - 8시클로알케닐-C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클릴-C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클릴-C(=O)-C1-6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C(=O)-, C3 - 10시클로알킬, C4 - 8시클로알케닐, C3 - 6헤테로시클릴 및 C3 - 6헤테로시클릴-C(=O)-로부터 선택되고;
    R2는 카르복시, -(C=O)-NH2, 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 -NR5R6으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 6알킬, C4 - 8시클로알케닐-C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬-C1 - 6알킬, C4 - 8시클로알케닐 및 C3 - 6헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 C1 - 6알킬, 카르복시, 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 히드록시 및 -NR5R6으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬, C2 - 5헤테로아릴, C2 - 5헤테로아릴-C1 - 4알킬, C2 - 5헤테로시클로알킬, C2 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 4알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고;
    R4는 C1 - 6알킬, 카르복시, 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 히드록 시 및 -NR5R6으로부터 선택되고;
    Figure 112009001620259-PCT00132
    는 제시된 질소 이외에 임의로 고리 상에 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고;
    X는 -O-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NHR7-C(=O)-, -C(=O)-NHCH2-, -NH-C(=O)CH2-, -NH-C(=O)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -O-(CH2)m-, -C(=O)-O- 및 -NH-C(=O)-O-로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 -H; -OH, 메톡시, 에톡시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬; -OH, 메톡시, 에톡시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬-C0 -m알킬; -OH, 메톡시, 에톡시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C2 - 6알케닐; 및 -OH, 메톡시, 에톡시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 2가 C1 - 6알킬렌 (다른 2가의 R5 또는 R6과 함께 고리의 부분을 형성함)으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 C1 - 6알킬이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3임].
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SE0302573D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3295277B2 (ja) * 1994-06-01 2002-06-24 呉羽化学工業株式会社 抗腎疾患剤及びベンズイミダゾール誘導体
US6348032B1 (en) * 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
PA8535601A1 (es) * 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
SE0101387D0 (sv) * 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301698D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
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