JP2009539832A - 疼痛、アルツハイマー病および統合失調症の治療に有効なムスカリン受容体アゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ムスカリン受容体のアゴニストに関する。また、本発明は、このようなアゴニストを含む組成物、およびそれによるムスカリン受容体が介在する疾患の治療方法を提供する。特に、本発明は、疼痛、アルツハイマー病および/または統合失調症の治療に有効であり得る化合物に関する。
神経伝達物質アセチルコリンは、2つのタイプのコリン作動性受容体:イオンチャネル型ファミリーのニコチン受容体および代謝調節型ファミリーのムスカリン受容体に結合する。ムスカリン受容体は、細胞膜結合Gタンパク質共役受容体(GPCR)の大きなスーパーファミリーに属し、そして種および受容体サブタイプを越えて著しく高度の相同性を示す。これらM1〜M5ムスカリン受容体は、副交感神経系内で主に発現され、中枢および末梢組織にかけて興奮性および抑制性の制御を行い、そして心拍数、興奮、認知、知覚処理および運動調節を含む多くの生理的機能に関与している。
ムスカリンアゴニスト、例えばムスカリン及びピロカルピン、およびアンタゴニスト、例えばアトロピンは、一世紀以上の間知られているが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見においてはあまり進歩しておらず、そのため、特定の機能を個々の受容体に割り当てるのを困難にしている。例えば、非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4参照。
ムスカリンファミリーの受容体は、COPD、喘息、尿失禁、緑内障、統合失調症、アルツハイマー病(AchE阻害剤)、および疼痛用の主要な薬物を含む、種々の疾患用に使用される多数の薬理作用物質のターゲットである。
例えば、直接作用するムスカリン受容体アゴニストは、急性疼痛の種々の動物モデルにおいて抗侵害受容性であることが示されている(非特許文献5、非特許文献6)。
いくつかの研究では、慢性または神経因性疼痛状態におけるムスカリン受容体活性化の役割が試験されている。これらの研究では、コリン作動性トーン(cholinergic tone)の直接的および間接的な上昇は、ラットの神経因性疼痛の脊椎結紮モデルにおいて、クモ膜下腔内投与後、接触性アロディニアを改善することが示され、そしてこの効果は、ムスカリンアンタゴニストによって再び逆転された(非特許文献7、非特許文献8)。従って、ムスカリン受容体の直接的または間接的な活性化は、急性の鎮痛活性を引き出すこと、および神経因性疼痛を改善することが示されている。ムスカリンアゴニストおよびACHE−Iは、ヒトに投与したときに多くの有害事象を誘発する傾向があるため、臨床上広く使用されていない。望ましくない副作用としては、有害事象の中でもとりわけ過剰な唾液分泌および発汗、増大した胃腸運動、並びに徐脈が含まれる。これらの副作用は、体の中でムスカリン性ファミリーの受容体が偏在的に発現することに関連する。
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これまで、ムスカリン受容体の5つのサブタイプ(M1〜M5)は、体内での分布が異なる様々な種からクローニングされ、そして配列決定されている。従って、例えば、心臓、胃腸または腺の機能を制御するムスカリン受容体を活性化することなく、中枢神経系の機能を制御するムスカリン受容体の選択的調節を可能にする分子を提供することが望ましかった。
また、ムスカリン受容体が介在する疾患の治療方法が必要とされている。
サブタイプM1〜M5に関して選択的であるムスカリン受容体のモジュレーターが必要とされている。
用語「Cm−n」または「Cm−n基」は、m〜n個の炭素原子を有するすべての基のことである。
用語「アルキル」は、1〜約12個の炭素原子を含む飽和一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。アルキルの説明的な例としては、C1−6アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシル、ならびにより長いアルキル基、例えばヘプチルおよびオクチルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。アルキルは、非置換または1もしくは2個の適切な置換基で置換されていてもよい。
用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも2個から約12個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。アルケニルの二重結合は、非共役または他の不飽和基に共役してもよい。適切なアルケニル基としては、C2−6アルケニル基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2−エチルヘキセニル、2−プロピル−2−ブテニル、4−(2−メチル−3−ブテン)−ペンテニルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。アルケニルは、非置換または1もしくは2個の適切な置換基で置換されていてもよい。
用語「シクロアルキル」は、少なくとも3個から約12個までの炭素原子を含む飽和した一価の環含有炭化水素基のことである。シクロアルキルの例としては、C3−7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、ならびに飽和環式および二環式テルペンが含まれるが、これらに制限されるわけではない。シクロアルキルは、非置換または1もしくは2個の適切な置換基によって置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキルは、単環式の環または二環式の環である。
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも3個から約12個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。
用語「アリール」は、芳香族の特性(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有し、そして5から約14個までの炭素原子を含む、1つまたはそれ以上の多不飽和炭素環を有する一価の炭化水素基のことである。
用語「複素環」は、環構造の部分としてN、O、PおよびSから独立して選ばれる、1つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも3個、そして約20個までの原子を含む、環含有の構造または分子のことである。複素環は飽和または1つもしくはそれ以上の二重結合を含む不飽和であってもよく、そして複素環は複数の環を含むことができる。複素環が複数の環を含むとき、環は縮合していてもよいし、または縮合していなくてもよい。縮合環は、一般に、少なくとも2つの環の間で2個の原子を共有する少なくとも2つの環のことである。複素環は、芳香族の特徴を有してもよいし、または芳香族の特徴を有しなくてもよい。
用語「複素芳香族」は、環構造の部分としてN、O、PおよびSから独立して選ばれる1つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも3個、そして約20個までの原子を含み、ここで環含有の構造または分子が芳香族の特性(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有する、環含有の構造または分子のことである。
用語「複素環式基」、「複素環部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、複素環から1つまたはそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
用語「ヘテロシクリル」は、複素環からから1つ水素を除去することによって複素環から誘導された一価の基のことである。
用語「ヘテロシクリレン」は、複素環から2つの水素を除去することによって複素環から誘導された二価の基のことであり、それは2つの構造を一緒に連結するのに役立つ。
用語「ヘテロアリール」は、芳香族の特性を有するヘテロシクリルのことである。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素および水素原子ならびに少なくとも1つのヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、そして不飽和を有しない単環式または多環式の環のことである。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノおよびピラニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換または1もしくは2個の適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式環、より好ましくは単環式環であり、ここにおいて、環は3〜6個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子を含み、本明細書ではC3−6ヘテロシクロアルキルと称する。
用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族の特性を有するヘテロシクリレンのことである。
用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族の特性を有しないヘテロシクリレンのことである。
用語「6員」は、6個の環原子を含む環を有する基のことである。
用語「5員」は、5個の環原子を含む環を有する基のことである。
5員環ヘテロアリールは、1、2または3個の環原子が、N、OおよびSから独立して選ばれる、5個の環原子を有する環を備えたヘテロアリールである。
典型的な5員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルおよび1,3,4−オキサジアゾリルである。
6員環ヘテロアリールは、1、2または3個の環原子がN、OおよびSから独立して選ばれる6個の環原子を有する環を備えたヘテロアリールである。
典型的な6員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
複素環には、例えば単環式複素環、例えば:アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン 2,3−ジヒドロフラン、2,5−ジヒドロフラン テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジヒドロピリジン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン ホモピペラジン、1,3−ジオキセパン、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが含まれる。
さらに、複素環には、芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3−トリアゾール、テトラゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−トリアゾール、1,3,4−チアジアゾールおよび1,3,4−オキサジアゾールが含まれる。
さらに、複素環には、多環式複素環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾ−ル、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
上記の多環式複素環に加えて、複素環には、2つまたはそれ以上の環の間で環縮合して、両方の環に共通の1個を超える結合および両方の環に共通の2個を超える原子を含む、多環式複素環が含まれる。このような架橋された複素環の例には、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよび7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが含まれる。
ヘテロシクリルには、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば:アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3−ジヒドロフラニル、2,5−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3−ジオキセパニル、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルが含まれる。
さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルおよび1,3,4−オキサジアゾリルが含まれる。
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル(芳香族または非芳香族の両方を含む)、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、2つまたはそれ以上の環の間で環縮合して両方の環に共通の1個を超える結合および両方の環に共通の2個を超える原子を含む、多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋された複素環の例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル;および7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルが含まれる。
用語「アルコキシ」は、一般式−O−Rの基のことであり、ここにおいて、Rは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれる。
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
「RT」または「rt」は、室温を意味する。
一側面において、本発明の実施態様は、式Iの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物:
(式中、
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルから選ばれ、ここにおいて上記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、−CN、−SR、−OR、−O(CH2)p−OR、R、−C(=O)−R、−CO2R、−SO2R、−SO2NR2、ハロゲン、−NO2、−NR2、−(CH2)pNR2、および−C(=O)−NR2から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;R2 R3およびR4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC1−6アルコキシから独立して選ばれ、ここにおいて上記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC1−6アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1−6アルコキシおよび−CNから選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;またはR3およびR4は、それらに結合した原子と一緒になって5〜7員C2−6ヘテロシクロアルキルもしくはC2−6ヘテロアリールを形成し;またはR1およびR2は、それらに結合した原子と一緒になって5〜7員C2−6ヘテロシクロアルキルもしくはC2−6ヘテロアリールを形成し、ここにおいて上記C2−6ヘテロシクロアルキルまたはC2−6ヘテロアリールは、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、−CN、−SR、−OR、−(CH2)pOR、R、−CO2R;−SO2R;−SO2NR2、ハロゲン、−NO2、−NR2、−(CH2)pNR2、および−C(=O)−NR2から選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC1−6アルコキシから選ばれ、ここにおいて上記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC1−6アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1−6アルコキシおよび−CNから選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
R6は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、−CN、−C(=O)−OR、−C(=O)−NR2、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシから独立して選ばれ;
R7は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選ばれ;
nは、1、2、3または4であり;
mは、1、2または3であり;
pは、1、2、3または4であり;
それぞれのRは、独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはハロゲン化C1−6アルキルであり;そして
X1、X2およびX3は、C(=O)、NH、N、CH2、およびCHから独立して選ばれ、ここにおいてX1、X2およびX3の少なくとも1つは、NHおよびNから選ばれ;ここにおいてX1、X2およびX3の多くとも1つは、C(=O)であり;そしてここにおいてX1は、C(=O)ではない)を提供する。
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルから選ばれ、ここにおいて上記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、−CN、−SR、−OR、−O(CH2)p−OR、R、−C(=O)−R、−CO2R、−SO2R、−SO2NR2、ハロゲン、−NO2、−NR2、−(CH2)pNR2、および−C(=O)−NR2から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;R2 R3およびR4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC1−6アルコキシから独立して選ばれ、ここにおいて上記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC1−6アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1−6アルコキシおよび−CNから選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;またはR3およびR4は、それらに結合した原子と一緒になって5〜7員C2−6ヘテロシクロアルキルもしくはC2−6ヘテロアリールを形成し;またはR1およびR2は、それらに結合した原子と一緒になって5〜7員C2−6ヘテロシクロアルキルもしくはC2−6ヘテロアリールを形成し、ここにおいて上記C2−6ヘテロシクロアルキルまたはC2−6ヘテロアリールは、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、−CN、−SR、−OR、−(CH2)pOR、R、−CO2R;−SO2R;−SO2NR2、ハロゲン、−NO2、−NR2、−(CH2)pNR2、および−C(=O)−NR2から選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC1−6アルコキシから選ばれ、ここにおいて上記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC1−6アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1−6アルコキシおよび−CNから選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
R6は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、−CN、−C(=O)−OR、−C(=O)−NR2、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシから独立して選ばれ;
R7は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選ばれ;
nは、1、2、3または4であり;
mは、1、2または3であり;
pは、1、2、3または4であり;
それぞれのRは、独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはハロゲン化C1−6アルキルであり;そして
X1、X2およびX3は、C(=O)、NH、N、CH2、およびCHから独立して選ばれ、ここにおいてX1、X2およびX3の少なくとも1つは、NHおよびNから選ばれ;ここにおいてX1、X2およびX3の多くとも1つは、C(=O)であり;そしてここにおいてX1は、C(=O)ではない)を提供する。
特定の実施態様において、式IのR1およびR2は、それらに結合した原子と一緒になって5〜7員C2−6ヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて該C2−6ヘテロシクロアルキルは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミンおよびアミドから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されている。
別の特定の実施態様において、式IのR3およびR4は、それらに結合した原子と一緒になって5〜7員C2−6ヘテロアリールを形成し、ここにおいて該C2−6ヘテロアリールは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミンおよびアミドから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されている。
さらなる特定の実施態様において、R1、R2 R3およびR4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、およびC1−6アルコキシから独立して選ばれ、ここにおいて上記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、およびC1−6アルコキシは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシおよび−CNから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されている。
なおさらなる実施態様において、R1、R2 R3およびR4は、水素、およびC1−3アルキルから独立して選ばれる。
別の実施態様において、R5は、水素、ならびにヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1−6アルコキシおよび−CNから選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されたC1−6アルキルである。
さらなる実施態様において、R5は、水素である。
別の実施態様において、R6は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、−CN、−C(=O)−NH2、−CO2CH3、−CO2H、ヒドロキシおよびメトキシから選ばれる。
別の実施態様において、nは1である。
別の実施態様において、mは2である。
さらなる実施態様において、mは、1である。
さらなる実施態様において、pは、1である。
別の実施態様において、pは、2である。
別の実施態様において、X1は、NおよびCHから選ばれる。
さらなる実施態様において、X2は、NおよびC(=O)から選ばれる。
なおさらなる実施態様において、X3は、NおよびCHから選ばれる。
別の実施態様において、R7は、水素、C1−6アルキルおよびハロゲンから選ばれる。
さらなる実施態様において、R7は、水素である。
別の実施態様において、本発明は、式IIの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物:
(式中、
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルから選ばれ、ここにおいて上記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、−CN、−SR、−OR、−O(CH2)p−OR、R、−C(=O)−R、−CO2R、−SO2R、−SO2NR2、ハロゲン、−NO2、−NR2、−(CH2)pNR2、および−C(=O)−NR2から選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここにおいてpは、1、2、3または4であり;そしてそれぞれのRは、独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはハロゲン化C1−6アルキルである)を提供する。
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルから選ばれ、ここにおいて上記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、−CN、−SR、−OR、−O(CH2)p−OR、R、−C(=O)−R、−CO2R、−SO2R、−SO2NR2、ハロゲン、−NO2、−NR2、−(CH2)pNR2、および−C(=O)−NR2から選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここにおいてpは、1、2、3または4であり;そしてそれぞれのRは、独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはハロゲン化C1−6アルキルである)を提供する。
特定の実施態様において、式IIのR1は、水素、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルから選ばれ、ここにおいて上記C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ヒドロキシおよび−CNから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されている。
別の特定の実施態様において、式IIのR1は、水素およびC1−3アルキルから選ばれる。
別の実施態様において、本発明は、式IIIの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物:
(式中、
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルから選ばれ、ここにおいて上記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、−CN、−SR、−OR、−O(CH2)p−OR、R、−C(=O)−R、−CO2R、−SO2R、−SO2NR2、ハロゲン、−NO2、−NR2、−(CH2)pNR2、および−C(=O)−NR2から選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここにおいてpは、1,2,3または4であり;そしてそれぞれのRは、独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはハロゲン化C1−6アルキルである)を提供する。
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルから選ばれ、ここにおいて上記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、−CN、−SR、−OR、−O(CH2)p−OR、R、−C(=O)−R、−CO2R、−SO2R、−SO2NR2、ハロゲン、−NO2、−NR2、−(CH2)pNR2、および−C(=O)−NR2から選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここにおいてpは、1,2,3または4であり;そしてそれぞれのRは、独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはハロゲン化C1−6アルキルである)を提供する。
特定の実施態様において、式IIIのR1は水素、C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルから選ばれ、ここにおいて上記C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ヒドロキシおよび−CNから選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。
別の特定の実施態様において、式IIIのR1は、水素およびC1−3アルキルから選ばれる。
別の実施態様において、本発明は、式IVの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物:
(式中、
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルから選ばれ、ここにおいて上記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、−CN、−SR、−OR、−O(CH2)p−OR、R、−C(=O)−R、−CO2R、−SO2R、−SO2NR2、ハロゲン、−NO2、−NR2、−(CH2)pNR2、および−C(=O)−NR2、から選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここにおいてpは、1、2、3または4であり;そしてそれぞれのRは、独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはハロゲン化C1−6アルキルである)を提供する。
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルから選ばれ、ここにおいて上記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、−CN、−SR、−OR、−O(CH2)p−OR、R、−C(=O)−R、−CO2R、−SO2R、−SO2NR2、ハロゲン、−NO2、−NR2、−(CH2)pNR2、および−C(=O)−NR2、から選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここにおいてpは、1、2、3または4であり;そしてそれぞれのRは、独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはハロゲン化C1−6アルキルである)を提供する。
特定の実施態様において、式IVのR1は、水素、C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルから選ばれ、ここにおいて上記C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ヒドロキシおよび−CNから選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。
別の特定の実施態様において、式IVのR1は、水素およびC1−6アルキルから選ばれる。
本発明の化合物が1つまたはそれ以上のキラル中心を含むとき、本発明の化合物が、鏡像異性もしくはジアステレオマー形態、またはラセミ混合物として存在し、そして単離することができることは当然のことと思われるであろう。本発明は、式I、II、IIIまたはIVの化合物のすべての可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性な形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって、または後に記載される手法に基づく不斉合成によって製造することができる。
また、本発明の一定の化合物が、幾何異性体、例えばアルケンのEおよびZ異性体として存在することができることは正しく理解されるであろう。本発明は、式I、II、IIIまたはIVの化合物のすべての幾何異性体を含む。更に、本発明が、式I、II、IIIまたはIVの化合物の互変異性体を包含することは当然のことと思われるであろう。
また、本発明の一定の化合物が、非溶媒和形態だけでなく、溶媒和形態、例えば水和形態で存在し得ることも当然のことと思われるであろう。更に、本発明が、式I、II、IIIまたはIVの化合物のすべてのこのような溶媒和形態を包含することは当然のことと思われるであろう。
また、式I、II、IIIまたはIVの化合物の塩は、本発明の範囲内にある。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られている標準的な方法を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学上許容しうるアニオンを供給するための適切な酸、例えばHClまたは酢酸と反応させることによって得ることができる。また、水性媒質中で、適切に酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを、1当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくはアルコキシド(例えばエトキシドまたはメトキシド)、または適切に塩基性の有機アミン(例えばコリンまたはメグルミン)で処理し、続いて従来の精製技術によって対応するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩を製造することもできる。
一実施態様において、上の式I、II、IIIまたはIVの化合物は、その医薬上許容しうる塩または溶媒和物、特に、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩に転換することができる。
今般、本発明者らは、本発明の化合物が、医薬として、特にM1受容体のアゴニストとして活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、M1受容体のアゴニストとして選択的活性を示し、そして治療、特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、がん性疼痛、関節リウマチによって引き起こされる疼痛、片頭痛、内臓痛などを軽減するための治療に有用である。しかしながら、このリストは網羅的なものとして解釈すべきではない。さらに、本発明の化合物は、M1受容体の機能障害が存在する、または関与する他の疾患状態に有用である。さらに、本発明の化合物は、がん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、アルツハイマー病、不安障害、うつ病、肥満、胃腸障害及び心臓血管障害の治療に用いることができる。
特定の実施態様において、化合物は、統合失調症またはアルツハイマー病を治療するために用いることができる。
別の実施態様において、化合物は、疼痛を治療するために用いることができる。
別の特定の実施態様において、化合物は、神経因性疼痛を治療するために用いることができる。
本発明の化合物は、免疫調節剤として、特に自己免疫疾患、例えば関節炎に、皮膚移植、臓器移植および類似の外科的要求に、膠原病、種々のアレルギーに、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤としての使用に有用である。
本発明の化合物は、M1受容体の変性または機能障害が存在する、またはそのパラダイムに関与する疾患状態に有用である。これは、診断技術および画像処理アプリケーション、例えば陽電子断層撮影法(PET)における本発明化合物の同位体標識バージョンの使用を含むことができる。
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安およびストレス関連障害、例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖、および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群および機能性消化不良、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、脳卒中、心筋梗塞後の心臓保護、肥満、脊髄損傷、ならびにアルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物乱用の治療を含む薬物嗜癖、ならびに交感神経系の障害、例えば高血圧の治療に有用である。
本発明の化合物は、全身麻酔および監視下鎮静管理中に使用するための鎮痛剤として有用である。麻酔状態(例えば記憶消失、痛覚脱失、筋弛緩および鎮静作用)を維持するために必要な作用のバランスを達成するため、異なる性質を有する薬剤の組み合わせが、しばしば使用される。この組み合わせには、吸入麻酔薬、催眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬およびオピオイドが含まれる。
また、上で議論された状態のいずれかを治療する薬剤を製造するための、上の式I、II、IIIまたはIVの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内にある。
本発明のさらなる側面は、上の式I、II、IIIまたはIVの化合物の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与することによる、上で議論された状態のいずれかに罹患している対象(subject)の治療方法である。
従って、本発明は、治療に使用するための先に定義された式I、II、IIIまたはIVの化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、治療に使用する薬剤の製造における先に定義された式I、II、IIIまたはIVの化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本明細書に関して、用語「治療」は、特に相反する記載がなければ、「予防」も含む。用語「治療の」および「治療的に」は、それに応じて解釈すべきである。さらに本発明に関して、用語「治療」は、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性もしくは慢性、または再発状態のいずれかを緩和することを包含する。また、この定義には、再発状態を予防するための予防的な治療および慢性障害のための継続的な治療が包含される。
本発明の化合物は、治療、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、がん性疼痛および内臓痛を含む種々の疼痛状態の治療に有用であるが、これらに制限されるわけではない。特定の実施態様において、本化合物は、神経因性疼痛の治療に有用である。さらにより特定の実施態様において、本化合物は、慢性神経因性疼痛の治療に有用である。
ヒトのような温血動物で治療に使用する際、本発明の化合物は、経口的に、筋肉内に、皮下に、局所的に、鼻腔内に、腹腔内に、胸腔内に、静脈内に、硬膜外に、クモ膜下腔内に、経皮的、脳室内に、および関節への注射を含むあらゆる経路によって従来の医薬組成物の形態で投与することができる。
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口、静脈内または筋肉内であることができる。
投与量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、ならびに特定の患者にとって最も適切に個々の投与計画および投与量レベルを決定するときに、主治医によって通常考えられる他の要素に応じて左右される。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体または液体であることができる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
固形担体は、また、賦形剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用しうる1つまたはそれ以上の物質であることができ;それはカプセル化材料であることもできる。
散剤では、担体は、微粉砕された固体であり、それは本発明の微粉砕された化合物、すなわち活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を、必要な結合性を有する担体と適切な比率で混合し、そして所望の形状およびサイズに圧縮する。
坐剤組成物を製造するには、低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物を最初に融解し、そして例えば撹拌によって活性成分をその中に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、そして冷却、固化するにまかせる。
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点のワックス、カカオ脂、などである。
また、組成物なる用語は、活性成分とカプセルを与える担体としてカプセル化材料との製剤を含むものとし、その中で活性成分(他の担体と共にまたはなしで)は、担体によって囲まれており、そのため担体は活性成分と関連している。同様に、カシェ剤が含まれる。
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として用いることができる。
液状組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であることができる。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤に製剤化することができる。
経口投与のための水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、そして所望により適切な着色剤、着香剤、安定剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を、粘稠物質、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤分野に知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散することによって製造することができる。
投与様式に依存するが、医薬組成物は、好ましくは本発明の化合物0.05%から99%w(質量パーセント)、より好ましくは0.10から50%wを含み、全ての質量パーセントは、全組成物に基づく。
本発明を実施するための治療有効量は、当業者によって、個々の患者の年齢、体重および反応を含む、知られている基準を用いて決定することができ、そして治療するか、または予防するかの疾患の文脈内で判断され得る。
薬剤を製造するための、上に定義された式I、II、IIIまたはIVのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
疼痛を治療する薬剤を製造するための式I、II、IIIまたはIVのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
さらに、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、がん性疼痛および内臓痛を含むが、これらに制限されない種々の疼痛状態を治療する薬剤を製造するための式I、II、IIIまたはIVのいずれかの化合物の使用が提供される。
本発明のさらなる側面は、上の式I、II、IIIまたはIVの化合物の有効量を、治療を必要とする患者に投与することによる、上で議論された状態のいずれかに罹患している対象を治療する方法である。
さらに、式I、II、IIIもしくはIVの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
特に、治療のため、より詳しくは疼痛の治療のため、式I、II、IIIもしくはIVの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
さらに、式I、II、IIIもしくはIVの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、上で議論された状態のいずれかに使用される医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
さらなる側面において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
一実施態様において、本発明は、式Vの化合物を式VIの化合物
と反応させることを含む、式Iの化合物:
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、mおよびnは上に定義された通りであり、Yはハロゲンである)の製造方法を提供する。
場合により、式Vの化合物を式VIの化合物と反応させる工程は、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で実施される。
別の実施態様において、本発明は、1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾ−ル−2オンを式VIIの化合物
と反応させることを含む、式IIの化合物:
(式中、R1は上に定義された通りである)の製造方法を提供する。
場合により、1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾ−ル−2オンを式VIIの化合物と反応させる工程は、例えばNaBH(OAc)3またはNaBH4のような還元剤の存在下で実施される。
また、本発明の化合物は、スキ−ム1〜3に示した合成経路による製造することもできる。
生物学的評価
ヒトM1、ラットM1、ヒトM3およびヒトM5カルシウム動態FLIPRTMアッセイ
本発明における化合物の活性(EC50またはIC50)は、全細胞中の薬物誘発性細胞内Ca2放出をモニターする、384プレートベースのイメージングアッセイを用いて測定した。hM1(ヒトムスカリン受容体サブタイプ1,ジーンバンクアクセスNM_000738)、rM1(ラットムスカリン受容体サブタイプ1,ジーンバンクアクセスNM_080773)、hM3(ヒトムスカリン受容体サブタイプ3,ジーンバンクアクセスNM_000740 NM_000740)およびhM5(ヒトムスカリン受容体サブタイプ5,ジーンバンクアクセスNM_0121258)、CHO細胞(チャイニーズハムスター卵巣細胞,ATCC)中で発現された受容体の活性化を、Molecular Devices FLIPR IITM機器で蛍光シグナルの増加として定量化した。20nMカルバコール活性化に応答する蛍光シグナルにおける減少によって、化合物によるhM3およびhM5の阻害を測定した。
ヒトM1、ラットM1、ヒトM3およびヒトM5カルシウム動態FLIPRTMアッセイ
本発明における化合物の活性(EC50またはIC50)は、全細胞中の薬物誘発性細胞内Ca2放出をモニターする、384プレートベースのイメージングアッセイを用いて測定した。hM1(ヒトムスカリン受容体サブタイプ1,ジーンバンクアクセスNM_000738)、rM1(ラットムスカリン受容体サブタイプ1,ジーンバンクアクセスNM_080773)、hM3(ヒトムスカリン受容体サブタイプ3,ジーンバンクアクセスNM_000740 NM_000740)およびhM5(ヒトムスカリン受容体サブタイプ5,ジーンバンクアクセスNM_0121258)、CHO細胞(チャイニーズハムスター卵巣細胞,ATCC)中で発現された受容体の活性化を、Molecular Devices FLIPR IITM機器で蛍光シグナルの増加として定量化した。20nMカルバコール活性化に応答する蛍光シグナルにおける減少によって、化合物によるhM3およびhM5の阻害を測定した。
加湿されたインキュベーター(5%CO2および37℃)中、384−ブラックポリリジンコーティングプレート(Costar)において、選択薬剤なしのDMEM/F12培地中、8000細胞/ウェル/50μlで24時間、または4000細胞/ウェルで48時間、CHO細胞を平板培養した。実験前に、細胞培養培地を、反転させてプレートから除去した。ハンクス液(Hank's balanced salt solution)30μl,10mM Hepesおよび2.5mMプロベニシド(Ph7.4)(Cat no. 311−520−VL,Wisent)のローディング溶液を2μMカルシウム指示色素(FLUO−3AM(Molecular Probes F14202)と共に各ウェルに加えた。実験を開始する前に、プレートを37℃で60分間インキュベートした。アッセイ緩衝液中で細胞を4回洗浄することによってインキュベーションを終了し、ウェル当たり残留緩衝液25μlを残した。次いで、細胞プレートを、化合物添加の準備ができたFLIPRへ移した。
実験日に、FLIPR機器によって添加するために、カルバコールおよび化合物を3倍の濃度範囲(10点段階希釈)で希釈した。全てのカルシウムアッセイについて、ベースラインを30秒間、読取り、続いて化合物12.5μl(hM1およびrM1について25μl)を添加し、全ウェル体積37.5μlにした(hM1およびrM1について50μl)。データを、1.6秒毎に300秒間集めた。hM3およびhM5について、さらにカルバコール(最終的に20nM)12.5μlを、300秒で加えた。このカルバコールを添加した後(最終体積50μlにする)、2秒毎に240秒間、FLIPRのデータ収集を続けた。搭載CCDカメラでFLIPRによってフィルタ1(放射520〜545nm)を用いて蛍光放射を読取った。
化合物およびアゴニストの両方の読取り枠について(最大RFUのみを用いるhM1およびrM1を除く)、最大の相対蛍光単位(RFU)から公称値(minal value)を引いたものとしてカルシウム動態出力データを計算した。非線形曲線フィッティングプログラム(ID Business Solutions Limited,Guildford, UKからのXLfitバージョン5.0.6)のS字形フィットを用いてデータを分析した。全てのEC50およびIC50値は、算術平均±「n」回の独立した実験の平均の標準誤差として報告した。上記のアッセイを用いて、ほとんどの化合物についてヒトhM1、ラットM1、hM3およびhM5受容体に対するIC50およびEC50を測定して1〜>30000nMの範囲であった。ほとんどの化合物についてヒトヒトhM1、ラットM1、hM3およびhM5受容体に対するEmax(最大効果、アゴニズムまたはアンタゴニスト阻害)を測定して0〜110%の範囲であった。
hM2受容体GTPγS結合
クローニングされたヒトM2受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)から生産された膜(ヒトムスカリン受容体サブタイプ2,ジーンバンクアクセスNM_000739)、Perkin-Elmer(RBHM2M)から入手した。膜を37℃で解凍し、23−ゲージ鈍端針(blunt-end needle)を3回通過させ、GTPγAS結合緩衝液(50mM Hepes,20mM NaOH,100mM NaCl,1mM EDTA,5mM MgCl2,pH7.4,100μM DTT)中に希釈した。384−ウェル非特異的結合表面プレート(Corning)中60μlで行った10点用量反応曲線(3倍濃度範囲)から本発明の化合物のEC50、IC50およびEmaxを評価した。用量反応曲線プレートからの10マイクロリットル(5X濃度)を以下:25μl体積中のhM2膜10μg,フラッシュブルービーズ(Flashblue beads)(Perkin-Elmer)500μgおよびGDPを含む別の384ウェルプレートに移した。GTPγ35S(最終的に0.4nM)の3.3X(55000dpm)を含む追加の15μlをウェルに加えて全ウェル体積50μlにした。基底および最大刺激された[35S]GTPγS結合を、30μMのアセチルコリンアゴニストの非存在下および存在下で測定した。膜/ビーズ混合物を25μM GDPと共に室温で15分間プレインキュベートした後、プレートに分配した(最終的に12.5μM)。[35S]GTPγS結合のアセチルコリン−誘発性刺激(最終的に2μM)の逆転(reversal)を用いて化合物のアンタゴニスト性(IC50)を検定した。プレートを振盪しながら室温で60分間インキュベートし、次いで2000rpmで5分間遠心分離した。放射活性(cpm)を、Trilux(Perkin-Elmer)でカウントした。
クローニングされたヒトM2受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)から生産された膜(ヒトムスカリン受容体サブタイプ2,ジーンバンクアクセスNM_000739)、Perkin-Elmer(RBHM2M)から入手した。膜を37℃で解凍し、23−ゲージ鈍端針(blunt-end needle)を3回通過させ、GTPγAS結合緩衝液(50mM Hepes,20mM NaOH,100mM NaCl,1mM EDTA,5mM MgCl2,pH7.4,100μM DTT)中に希釈した。384−ウェル非特異的結合表面プレート(Corning)中60μlで行った10点用量反応曲線(3倍濃度範囲)から本発明の化合物のEC50、IC50およびEmaxを評価した。用量反応曲線プレートからの10マイクロリットル(5X濃度)を以下:25μl体積中のhM2膜10μg,フラッシュブルービーズ(Flashblue beads)(Perkin-Elmer)500μgおよびGDPを含む別の384ウェルプレートに移した。GTPγ35S(最終的に0.4nM)の3.3X(55000dpm)を含む追加の15μlをウェルに加えて全ウェル体積50μlにした。基底および最大刺激された[35S]GTPγS結合を、30μMのアセチルコリンアゴニストの非存在下および存在下で測定した。膜/ビーズ混合物を25μM GDPと共に室温で15分間プレインキュベートした後、プレートに分配した(最終的に12.5μM)。[35S]GTPγS結合のアセチルコリン−誘発性刺激(最終的に2μM)の逆転(reversal)を用いて化合物のアンタゴニスト性(IC50)を検定した。プレートを振盪しながら室温で60分間インキュベートし、次いで2000rpmで5分間遠心分離した。放射活性(cpm)を、Trilux(Perkin-Elmer)でカウントした。
刺激された[35S]GTPγS結合パーセント対log(リガンドモル濃度)の非線形曲線フィッティングプログラム(ID Business Solutions Limited, Guildford, UKからXLfitバージョン5.0.6)のS字形フィットを用いてEC50、IC50およびEmaxの値を得た。
全てのEC50およびIC50値は、算術平均±「n」回の独立した実験の平均の標準誤差として報告した。上のアッセイに基づいて、本発明のほとんどの化合物についてヒトM2受容体に対するEC50を測定して200および>30000nMの間の範囲であった。本発明のほとんどの化合物についてヒトM2受容体に対するEmax(最大の効果、アゴニズムまたはアンタゴニスト阻害)を測定して約0〜120%の範囲であった。IC50は、アセチルコリン[35S]GTPγS結合刺激の50%阻害が観察された本発明の化合物の濃度である。本発明のほとんどの化合物についてヒトM2受容体に対するIC50を測定して40および>90000nMの間の範囲にあった。
HM4受容体GTPγS結合
クローニングされたヒトM4受容体(ヒトムスカリン受容体サブタイプ4、ジーンバンクアクセスNM_000741)を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)から生産された膜をPerkin-Elmer(RBHM4M)から入手した。膜を37℃で解凍し、23−ゲージ鈍端針を3回通過させ、GTPγS結合緩衝液(50mM Hepes,20mM NaOH、100mM NaCl,1mM EDTA,5mM MgCl2,pH7.4,100μM DTT)中で希釈した。本発明の化合物のEC50、IC50およびEmaxは、384−ウェル非特異的結合表面プレート(Corning)中60μlで行った10点用量反応曲線(3倍濃度範囲)から評価した。用量反応曲線プレートからの10マイクロリットル(5X濃度)を、以下:hM4膜10μg,フラッシュブルービーズ(Perkin-Elmer)500μgおよびGDPを25μl体積中に含む別の384ウェルプレートに移した。GTPγ35S(最終的に0.4nM)の3.3X(55000dpm)を含む追加の15μlをウェルに加え、全ウェル体積50μlにした。30μMアセチルコリンアゴニストの非存在下および存在下で基底および最大刺激された[35S]GTPγS結合を測定した。膜/ビーズ混合物を40μM GDPと共に室温で15分間プレインキュベートした後、プレートに分配した(最終的に20μM)。[35S]GTPγS結合のアセチルコリン−誘発性刺激(最終的に10μM)の逆転を用いて化合物のアンタゴニスト性(IC50)を検定した。プレートを、振盪しながら室温で60分間インキュベートし、次いで2000rpmで5分間遠心分離した。放射活性(cpm)を、Trilux (Perkin-Elmer)でカウントした。
クローニングされたヒトM4受容体(ヒトムスカリン受容体サブタイプ4、ジーンバンクアクセスNM_000741)を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)から生産された膜をPerkin-Elmer(RBHM4M)から入手した。膜を37℃で解凍し、23−ゲージ鈍端針を3回通過させ、GTPγS結合緩衝液(50mM Hepes,20mM NaOH、100mM NaCl,1mM EDTA,5mM MgCl2,pH7.4,100μM DTT)中で希釈した。本発明の化合物のEC50、IC50およびEmaxは、384−ウェル非特異的結合表面プレート(Corning)中60μlで行った10点用量反応曲線(3倍濃度範囲)から評価した。用量反応曲線プレートからの10マイクロリットル(5X濃度)を、以下:hM4膜10μg,フラッシュブルービーズ(Perkin-Elmer)500μgおよびGDPを25μl体積中に含む別の384ウェルプレートに移した。GTPγ35S(最終的に0.4nM)の3.3X(55000dpm)を含む追加の15μlをウェルに加え、全ウェル体積50μlにした。30μMアセチルコリンアゴニストの非存在下および存在下で基底および最大刺激された[35S]GTPγS結合を測定した。膜/ビーズ混合物を40μM GDPと共に室温で15分間プレインキュベートした後、プレートに分配した(最終的に20μM)。[35S]GTPγS結合のアセチルコリン−誘発性刺激(最終的に10μM)の逆転を用いて化合物のアンタゴニスト性(IC50)を検定した。プレートを、振盪しながら室温で60分間インキュベートし、次いで2000rpmで5分間遠心分離した。放射活性(cpm)を、Trilux (Perkin-Elmer)でカウントした。
刺激された[35S]GTPγS結合パーセント対log(リガンドモル濃度)の非線形曲線フィッティングプログラム(ID Business Solutions Limited, Guildford, UKからのXLfitバージョン5.0.6)のS字形フィットを用いてEC50、IC50およびEmaxの値を得た。
全てのEC50およびIC50値は、算術平均±「n」回の独立した実験の平均の標準誤差として報告した。上のアッセイに基づいて、本発明のほとんどの化合物についてヒトM2受容体に対するEC50を測定して200および>30000nMの間の範囲にあった。本発明のほとんどの化合物についてヒトM2受容体に対するEmax(最大の効果、アゴニズムまたはアンタゴニスト阻害)を測定して約0〜120%の範囲にあった。IC50は、アセチルコリン[35S]GTPγS結合刺激の50%阻害が観察された本発明の化合物の濃度である。本発明のほとんどの化合物についてヒトM2受容体に対するIC50を測定して40および>90000nMの間の範囲であった。
〔実施例〕
方法を記載する以下の実施例によって本発明を更により詳細に説明し、それによって本発明の化合物は、製造、精製、分析、生物学的に試験することができ、そして、これらは本発明を制限するものとして解釈すべきではない。
方法を記載する以下の実施例によって本発明を更により詳細に説明し、それによって本発明の化合物は、製造、精製、分析、生物学的に試験することができ、そして、これらは本発明を制限するものとして解釈すべきではない。
実施例1 1−(1−{[5−(メトキシメチル)−2−フリル]メチル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
酢酸(0.6mL)を、ジクロロメタン(20mL)中の1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(684mg,3.15mmol)、5−(メトキシメチル)−2−フルアルデヒド(440mg,3.14mmol)、NaBH(OAc)3(680mg,3.22mmol)の混合物に滴加した。混合物を室温で48時間撹拌した。通常の処理および分取−HPLCでの精製により表題化合物を得、これをそのHCl塩(620mg)に転換した。MS(M+1):342.08. 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 2.07 (d, J=13.28 Hz, 2 H), 2.69 - 2.92 (m, 2 H), 3.19 - 3.32 (m, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 3.66 (d, J=12.30 Hz, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 4.50 - 4.62 (m, 1 H), 6.49 (d, J=3.13 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.13 Hz, 1 H), 7.01 - 7.11 (m, 3 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H).
実施例2 1−{1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
アセトニトリル(10mL)中の1−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)エタン(2.4mmol)、1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2オン(2.00mmol)、炭酸ナトリウム(5mmol)の混合物を窒素下、還流で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、エーテル(20mL)で希釈した。固形物を濾過し、そして溶媒を濃縮した。残留物をエーテル(30mL)中に再溶解し、エーテル中2N HClで処理した。沈殿を集め、そして乾燥させて表題化合物を得た。MS (M+1): 320.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 1.82 (d, J=12.50 Hz, 2 H), 2.80 (d, J=12.50 Hz, 2 H), 3.04 - 3.31 (m, 4 H), 3.37 - 3.71 (m, 8 H), 3.82 (s, 2 H), 4.51 (t, J=12.11 Hz, 1 H), 6.96 (s, 3 H), 7.57 (s, 1 H), 10.39 - 11.20 (m, 1 H), 10.93 (s, 1 H).
実施例3 1−{1−[2−(2−エトキシエトキシ)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
アセトニトリル(15mL)中の1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(100mg,0.46mmol)、炭酸カリウム(250mg,1.81mmol)および1−ブロモ−2−(2−エトキシエトキシ)エタン(0.1mL、0.64mmol)混合物を50℃で48時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解して希釈し、水で洗浄し、そして乾燥させた。粗生成物を分取LCMS(アセトニトリル/水)で精製してそのTFA塩として純粋化合物を得た(39%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.16 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.95 (d, J=13.28 Hz, 2 H), 2.83 - 3.09 (m, 4 H), 3.26 - 3.39 (m, 2 H), 3.49 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.52 - 3.59 (m, 2 H), 3.58 - 3.68 (m, 2 H), 3.78 - 4.02 (m, 4 H), 4.52 - 4.75 (m, 1 H), 6.84 - 7.15 (m, 3 H), 7.41 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 10.16 (s, 1 H). MS: 334.0 (M+1).
実施例4 1−{1−[2−(2−エトキシエトキシ)エチル]ピロリジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
実施例3に記載された方法に従って、1−ピロリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(0.25g,1.15mmol)および1−ブロモ−2−(2−エトキシエトキシ)エタン(0.21mL,1.35mmol)から表題化合物(35mg,10%)を製造した。MS: 320.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.17 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 2.11 - 2.33 (m, 2 H), 2.44 - 2.55 (m, 1 H), 2.63 - 2.75 (m, 2 H), 2.81 - 2.90 (m, 1 H), 3.10 - 3.20 (m, 2 H), 3.46 - 3.54 (m, 2 H), 3.55 - 3.60 (m, 2 H), 3.60 - 3.69 (m, 4 H), 5.14 - 5.24 (m, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 2 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H). MS: 320.3 (M+1).
実施例5 5−クロロ−1−{1−[2−(2−エトキシエトキシ)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
実施例3の類似の手法に従って、5−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2オンおよび1−ブロモ−2−(2−エトキシエトキシ)エタンから表題化合物を製造した。HCl塩:1H NMR (400 MHz, メタノール-D4):
δ ppm 1.11 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.99 (d, J=13.48 Hz, 2 H), 2.77 (dq, J=13.38, 13.18, 3.81 Hz, 2 H), 3.15 - 3.25 (m, 2 H), 3.28 - 3.35 (m, 2 H), 3.47 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.57 - 3.64 (m, 2 H), 3.66 - 3.76 (m, 2 H), 3.76 - 3.82 (m, 2 H), 4.40 - 4.55 (m, 1 H), 6.95 - 7.02 (m, 2 H), 7.19 - 7.29 (m, 1 H). MS: 368.3 (M+1).
δ ppm 1.11 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.99 (d, J=13.48 Hz, 2 H), 2.77 (dq, J=13.38, 13.18, 3.81 Hz, 2 H), 3.15 - 3.25 (m, 2 H), 3.28 - 3.35 (m, 2 H), 3.47 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.57 - 3.64 (m, 2 H), 3.66 - 3.76 (m, 2 H), 3.76 - 3.82 (m, 2 H), 4.40 - 4.55 (m, 1 H), 6.95 - 7.02 (m, 2 H), 7.19 - 7.29 (m, 1 H). MS: 368.3 (M+1).
実施例6 3−{1−[2−(2−エトキシエトキシ)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
実施例3の類似の手法に従って、3−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンおよび1−ブロモ−2−(2−エトキシエトキシ)エタンから表題化合物を製造した。MS (M+1): 333.3. 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.14 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.45 - 1.62 (m, 2 H) 1.64 - 1.88 (m, 2 H) 2.04 - 2.26 (m, 3 H) 2.59 - 2.67 (m, 2 H) 3.07 (dd, J=24.51, 12.01 Hz, 2 H) 3.26 - 3.44 (m, 1 H) 3.49 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 3.53 - 3.56 (m, 5 H) 3.59 (t, J=5.76 Hz, 2 H) 6.86 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 6.94 - 7.03 (m, 1 H) 7.18 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=7.42 Hz, 1 H)
工程1 2−[2−(2−クロロエトキシ)エトキシ]プロパンの製造
無水イソプロピルアルコール(5mL)を乾燥した4つ口フラスコ中に入れ、そして窒素蒸気下で金属ナトリウム(114mg,4.96mmol)を加えた。混合物を還流下で3時間加熱した。次いで、加熱を停止し、そしてEP448078A2(1991)に報告された、公知の手法と同様に製造した2−(2−クロロエトキシ)エチルメタンスルホネート(1g)を、一度にすべて加え、そして混合物を一夜還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、そして10%HCl溶液を加え、そして化合物をエーテルで2回抽出した。有機層をNaHCO3の飽和水溶液、次いでNaClの飽和水溶液で洗浄し、そしてNa2SO4を乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、残留物をなんら精製することなく次の工程について用いた。
工程2 1−{1−[2−(2−イソプロポキシエトキシ)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンの製造
1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(260mg,1.20mmol)をエタノール(3mL)中に溶解した。この溶液にNaI(36mg,0.24mmol)、Na2CO3(166mg,1.57mmol)および2−[2−(2−クロロエトキシ)エトキシ]プロパンを加えた。混合物を80℃で48時間加熱した。次いで、混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、そして水およびNaClの飽和水溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取LCMSで精製して白色固形物として、表題化合物102mg(18%)をTFA塩として得た。MS: 348.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.12 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 2.02 (d, J=13.09 Hz, 2 H), 2.82 (qd, J=13.43, 13.30, 3.71 Hz, 2 H), 3.16 - 3.28 (m, 2 H), 3.33 - 3.41 (m, 2 H), 3.51 - 3.68 (m, 5 H), 3.72 - 3.95 (m, 4 H), 4.42 - 4.63 (m, 1 H), 6.97 - 7.10 (m, 3 H), 7.20 - 7.36 (m, 1 H). MS: 348.2 (M+1).
実施例8 1−{1−[2−(2−エトキシエトキシ)エチル]ピペリジン−4−イル}−1H−インダゾール
DMF(10ml)中の1−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾールTFA塩(0.33mmol)の溶液にK2CO3(137mg,0.99mmol)、続いて1−ブロモ−2−(2−エトキシエトキシ)エタン(72mg,0.363mmol)を加えた。混合物を、N2雰囲気下75℃で5時間加熱し、室温に冷却し、そして溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(20ml)中に溶解し、そして飽和NaHCO3(10ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させて粗製の化合物を得、これを分取LC/MS−高pH(40〜70%アセトニトリル/水)によって精製して遊離塩基として所望の化合物を得た。純粋化合物をN2雰囲気下でCH2Cl2(5ml)に溶解し、そしてEt2O中の塩酸塩の1M溶液を加えた(5当量)。混合物を室温で5分間撹拌し、そして溶媒を真空で蒸発させ、HCl塩として所望の化合物を得た(76mg,65.08%)。MS (M+1): 318.3; 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.21 (t, J = 7.03Hz, 3H), 2.28 (d, J = 13.09Hz, 2H), 2.57 (q, J = 13.67Hz, 2H), 3.36 (br t, J = 12.89Hz, 2H), 3.44 (br t, J = 4.69Hz, 2H), 3.57 (q, J = 7.03Hz, 2H), 3.61 - 3.67 (m, 2H), 3.68 - 3.73 (m, 2H), 3.83 (br s, 1H), 3.85 - 3.90 (m, 7H), 5.00 (tt, J = 11.40, 7.74, 3.91, 3.71Hz, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.32Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.81Hz, 1H), 8.05 (s, 1H).
工程A tert−ブチル4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
アセトン中の1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(1.5g,6.91mmol)の溶液に、Boc2O(1.5g,6.91mmol)を加えた。混合物を一夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮して白色固形物(2.2g)を得た。粗製物を精製することなく次の工程に用いた。MS: 318.1 (M+1).
工程B 1−メチル−3−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
DMF(10mL)中のtert−ブチル4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(500mg,1.57mmol)の溶液に、NaH(126mg,3.15mmol)を加え、そして混合物を1時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(0.128μL,2.05mmol)を一滴ずつ加え、そして3時間撹拌した。氷水でクエンチし、それから減圧下で濃縮した。ジクロロメタンで希釈し、そして水、およびNaClの飽和溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、そして減圧下で凝縮した。MS: 332.1 (M+1).
上の粗製物に、ジクロロメタン(5mL)およびTFA(2mL)を加え、そして室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して淡黄色の固形物を得、これをなんら精製することなく次の工程を用いた(0.8g)。MS: 231.9 (M+1).
上の粗製物に、ジクロロメタン(5mL)およびTFA(2mL)を加え、そして室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して淡黄色の固形物を得、これをなんら精製することなく次の工程を用いた(0.8g)。MS: 231.9 (M+1).
工程C 1−{1−[2−(2−エトキシエトキシ)エチル]ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンの製造
実施例3に記載された方法に従って、1−メチル−3−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンおよび1−ブロモ−2−(2−エトキシエトキシ)エタンから表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.20 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.77 (d, J=13.09 Hz, 2 H), 2.16 - 2.34 (m, 1 H), 2.38 - 2.56 (m, 1 H), 2.56 - 2.62 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.61 - 2.77 (m, 1 H),
3.03 - 3.18 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.53 (q, J=6.90 Hz, 2 H), 3.56 - 3.61 (m, 2 H), 3.60 - 3.70 (m, 4 H), 4.34 - 4.44 (m, 1 H), 6.92 - 6.98 (m, 1 H), 7.01 - 7.11 (m, 2 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H). MS: 348.3 (M+1).
3.03 - 3.18 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.53 (q, J=6.90 Hz, 2 H), 3.56 - 3.61 (m, 2 H), 3.60 - 3.70 (m, 4 H), 4.34 - 4.44 (m, 1 H), 6.92 - 6.98 (m, 1 H), 7.01 - 7.11 (m, 2 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H). MS: 348.3 (M+1).
Claims (38)
- 式I:
式中、
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルから選ばれ、ここにおいて該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、−CN、−SR、−OR、−O(CH2)p−OR、R、−C(=O)−R、−CO2R、−SO2R、−SO2NR2、ハロゲン、−NO2、−NR2、−(CH2)pNR2、および−C(=O)−NR2から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;R2R3およびR4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC1−6アルコキシから独立して選ばれ、ここにおいて該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC1−6アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1−6アルコキシおよび−CNから選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;またはR3およびR4は、それらに結合した原子と一緒になって5〜7員C2−6ヘテロシクロアルキルもしくはC2−6ヘテロアリールを形成し;またはR1およびR2は、それらに結合した原子と一緒になって5〜7員C2−6ヘテロシクロアルキルもしくはC2−6ヘテロアリールを形成し、ここにおいて該C2−6ヘテロシクロアルキルまたはC2−6ヘテロアリールは、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、−CN、−SR、−OR、−(CH2)pOR、R、−CO2R;−SO2R;−SO2NR2、ハロゲン、−NO2、−NR2、−(CH2)pNR2、および−C(=O)−NR2から選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC1−6アルコキシから選ばれ、ここにおいて該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC1−6アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1−6アルコキシおよび−CNから選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
R6は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、−CN、−C(=O)−OR、−C(=O)−NR2、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシから独立して選ばれ;
R7は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選ばれ;
nは、1、2、3または4であり;
mは、1、2または3であり;
pは、1、2、3または4であり;
それぞれのRは、独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはハロゲン化C1−6アルキルであり;そして
X1、X2およびX3は、C(=O)、NH、N、CH2、およびCHから独立して選ばれ、ここにおいてX1、X2およびX3の少なくとも1つは、NHおよびNから選ばれ;ここにおいてX1、X2およびX3の多くとも1つは、C(=O)であり;そしてここにおいてX1は、C(=O)ではない。 - 式IのR1およびR2は、それらに結合した原子と一緒になって5〜7員C2−6ヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて該C2−6ヘテロシクロアルキルは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミンおよびアミドから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 式IのR3およびR4は、それらに結合した原子と一緒になって5〜7員C2−6ヘテロアリールを形成し、ここにおいて該C2−6ヘテロアリールは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミンおよびアミドから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2 R3およびR4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、およびC1−6アルコキシから独立して選ばれ、ここにおいて該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、およびC1−6アルコキシは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシおよび−CNから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2 R3およびR4は、水素、およびC1−3アルキルから独立して選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- R5は、水素、ならびにヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1−6アルコキシおよび−CNから選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されたC1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R5は、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R6は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、−CN、−C(=O)−NH2、−CO2CH3、−CO2H、ヒドロキシおよびメトキシから選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- mは2である、請求項1に記載の化合物。
- pは1である、請求項1に記載の化合物。
- nは1である、請求項1に記載の化合物。
- mは1である、請求項1に記載の化合物。
- pは2である、請求項1に記載の化合物。
- X1は、NおよびCHから選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- X2は、NおよびC(=O)から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- X3は、NおよびCHから選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- R7は、水素、C1−6アルキルおよびハロゲンから選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- R7は、水素である、請求項1に記載の化合物。
- 1−(1−{[5−(メトキシメチル)−2−フリル]メチル}ピペリジン−4−イル)−1、3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]ピペリジン−4−イル}−1、3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(2−エトキシエトキシ)エチル]ピペリジン−4−イル}−1、3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(2−エトキシエトキシ)エチル]ピロリジン−3−イル}−1、3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−クロロ−1−{1−[2−(2−エトキシエトキシ)エチル]ピペリジン−4−イル}−1、3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−{1−[2−(2−エトキシエトキシ)エチル]ピペリジン−4−イル}−1、3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
1−{1−[2−(2−イソプロポキシエトキシ)エチル]ピペリジン−4−イル}−1、3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(2−エトキシエトキシ)エチル]ピペリジン−4−イル}−1H−インダゾール;
1−{1−[2−(2−エトキシエトキシ)エチル]ピペリジン−4−イル}−3−メチル−1、3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
およびそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる化合物。 - 式II:
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルから選ばれ、ここにおいて該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、−CN、−SR、−OR、−O(CH2)p−OR、R、−C(=O)−R、−CO2R、−SO2R、−SO2NR2、ハロゲン、−NO2、−NR2、−(CH2)pNR2、および−C(=O)−NR2から選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここにおいてpは、1、2、3または4であり;そしてそれぞれのRは、独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはハロゲン化C1−6アルキルである]の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。 - R1は、水素、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルから選ばれ、ここにおいて該C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ヒドロキシおよび−CNから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されている、請求項20に記載の化合物。
- 式IIIのR1は、水素およびC1−3アルキルから選ばれる、請求項20に記載の化合物。
- 式III:
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルから選ばれ、ここにおいて該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、−CN、−SR、−OR、−O(CH2)p−OR、R、−C(=O)−R、−CO2R、−SO2R、−SO2NR2、ハロゲン、−NO2、−NR2、−(CH2)pNR2、および−C(=O)−NR2から選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここにおいてpは、1、2、3または4であり;そしてそれぞれのRは、独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはハロゲン化C1−6アルキルである]
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。 - R1は水素、C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルから選ばれ、ここにおいて該C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ヒドロキシおよび−CNから選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項23に記載の化合物。
- 式IIIのR1は、水素およびC1−3アルキルから選ばれる、請求項23に記載の化合物。
- 式IV:
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルから選ばれ、ここにおいて該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、−CN、−SR、−OR、−O(CH2)p−OR、R、−C(=O)−R、−CO2R、−SO2R、−SO2NR2、ハロゲン、−NO2、−NR2、−(CH2)pNR2、および−C(=O)−NR2から選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここにおいてpは、1、2、3または4であり;そしてそれぞれのRは、独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはハロゲン化C1−6アルキルである]
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。 - R1は、水素、C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルから選ばれ、ここにおいて該C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ヒドロキシおよび−CNから選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項26に記載の化合物。
- R1は、水素またはC1−3アルキルから選ばれる、請求項26に記載の化合物。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- 疼痛を治療する薬剤の製造における、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病を治療する薬剤の製造における、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 統合失調症を治療する薬剤の製造における、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を、疼痛の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における疼痛の治療方法。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を、アルツハイマー病の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における該疾病の治療方法。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を、統合失調症の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における統合失調症の治療方法。
- 式Vの化合物を式VIの化合物と反応させる
式中、Yは、ハロゲンであり;
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルから選ばれ、ここにおいて該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、およびC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、−CN、−SR、−OR、−O(CH2)p−OR、R、−C(=O)−R、−CO2R、−SO2R、−SO2NR2、ハロゲン、−NO2、−NR2、−(CH2)pNR2、および−C(=O)−NR2から選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており;R2 R3およびR4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC1−6アルコキシから独立して選ばれ、ここにおいて該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC1−6アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1−6アルコキシおよび−CNから選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;またはR3およびR4は、それらに結合した原子と一緒になって5〜7員C2−6ヘテロシクロアルキルまたはC2−6ヘテロアリールを形成し;またはR1およびR2は、それらに結合した原子と一緒になって5〜7員C2−6ヘテロシクロアルキルまたはC2−6ヘテロアリールを形成し、ここにおいて該C2−6ヘテロシクロアルキルまたはC2−6ヘテロアリールは、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−5ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−3アルキル、C2−9ヘテロアリール−C1−3アルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、−CN、−SR、−OR、−(CH2)pOR、R、−CO2R;−SO2R;−SO2NR2、ハロゲン、−NO2、−NR2、−(CH2)pNR2、および−C(=O)−NR2から選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC1−6アルコキシから選ばれ、ここにおいて該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC1−6アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1−6アルコキシおよび−CNから選ばれる1つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており;
R6は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、−CN、−C(=O)−OR、−C(=O)−NR2、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシから独立して選ばれ;
R7は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選ばれ;
nは、1、2、3または4であり;
mは、1、2または3であり;
pは、1、2、3または4であり;
それぞれのRは、独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはハロゲン化C1−6アルキルであり;そして
X1、X2およびX3は、C(=O)、NH、N、CH2、およびCHから独立して選ばれ、ここにおいてX1、X2およびX3の少なくとも1つはNHおよびNから選ばれ;ここにおいてX1、X2およびX3の多くとも1つはC(=O)であり;そしてここにおいてX1は、C(=O)ではない。 - 1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを式VII:
の化合物の製造方法。
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