KR20070026540A - 치료 화합물：스캐폴드로서의 피리딘 - Google Patents

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요한 브로데파크
헬렌 데스포세스
엠마 에버르트손
지핑 리우
클레어 밀번
캐롤리나 닐슨
맥심 트렘블레이
크리스토퍼 왈폴
종-용 웨이
후아 양
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Abstract

화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 (여기서 A, A1, A2, A3, A4, R2, R3, R4 및 n은 본 명세서 중에서 정의한 바와 같다), 염 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제조한다. 이들은 치료, 특히 통증 관리에 유용하다.
통증, 기능성 위장관 장애, 과민성 대장 증후군

Description

치료 화합물：스캐폴드로서의 피리딘{THERAPEUTIC COMPOUNDS: PYRIDINE AS SCAFFOLD}
1. 본 발명의 분야
본 발명은 치료 화합물, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 그의 제조 방법, 및 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 통증, 암, 다발경화증, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 알츠하이머병, 불안 장애, 위장관 장애 및(또는) 심혈관계 장애를 치료하는 데 효과적일 수 있는 화합물에 관한 것이다.
2. 관련 기술의 논의
통증 관리는 수년 동안 중요한 연구 분야였다. 효현제, 길항제 및 역효현제를 포함한 카나비노이드 수용체 (예를 들어, CB1 수용체, CB2 수용체) 리간드는 CB1 및(또는) CB2 수용체와의 상호작용을 통하여 각종 동물 모델에서 통증 완화를 유발한다고 알려져 있었다. 일반적으로, CB1 수용체는 중추신경계에 주로 위치한 반면, CB2 수용체는 주로 말초에 위치하여 있고, 주로 면역계로부터 유래된 세포 및 조직에 한정되어 있다.
CB1 수용체 효현제, 예를 들어 Δ9-테트라히드로카나비놀 (Δ9-THC) 및 아난다미드는 동물의 항통각 모델에 유용하지만, 이들은 원치않는 CNS 부작용, 예를 들어, 정신활성 부작용, 남용 가능성, 약물 의존성 및 내성 등을 유발하는 경향이 있다. 이들 원치않는 부작용은 CNS에 위치한 CB1 수용체에 의하여 매개되는 것으로 알려져 있다. 그러나, 말초 부위에 작용하거나 CNS 노출이 한정된 CB1 효현제가 인간 또는 동물에서 생체내 프로파일상 전체적으로 통증 관리를 개선할 수 있다는 것을 제시하는 일련의 증거가 있다.
그러므로, 통증을 관리하거나 원치 않는 CNS 부작용을 감소시키거나 최소화하면서 기타 관련 증상 또는 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 효현제와 같은 신규한 CB1 수용체 리간드가 요구되고 있다.
본 발명은 통증 및(또는) 기타 관련 증상 또는 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 CB1 수용체 리간드를 제공한다.
본 명세서 중에서 다르게 특정되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 명명법은 일반적으로 본원에 그의 화학구조명과 화학구조 명명 원칙에 대하여 참고문헌으로 삽입되어 있는 문헌[Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979]에 기재된 예와 원칙에 따른다.
"CB1/CB2 수용체"는 CB1 및(또는) CB2 수용체를 의미한다.
단독으로 또는 접두사로 사용되는 용어 "Cm-n" 또는 "Cm-n 기"는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 기를 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "탄화수소"는 탄소 원자가 14개 이하인 탄소 및 수소 원자 만을 포함하는 구조를 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "탄화수소 라디칼" 또는 "히드로카르빌"은 탄화수소에서 하나 이상의 수소가 제거된 결과로서의 구조를 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 다르게 특정되지 않으면, "알킬"은 일반적으로 포화 알킬 및 불포화 알킬 둘다를 포함한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "알킬렌"은 2개의 구조를 함께 연결시키는 기능을 하는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며, 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "시클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 3 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "시클로알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며, 약 7 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "아릴"은 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2 비편재화 전자)을 갖는 하나 이상의 다중불포화 탄소 고리를 가지며, 5 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 라디칼 (라디칼은 방향족 고리의 탄소 상에 위치함)을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "비방향족기" 또는 "비방향족"는 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2 비편재화 전자)을 갖는 고리를 함유하지 않는 화학기 또는 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "아릴렌"은 2개의 구조를 함께 연결시키는 기능을 하는, 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2 비편재화 전자)을 갖는 하나 이상의 다중불포화 탄소 고리를 가지며, 5 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "헤테로사이클"은 고리 구조의 일부로 N, O, P 및 S에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 다가 헤테로원자를 가지며, 고리(들) 중에 3개 내지 약 20개의 원자를 포함하는 고리-함유 구조 또는 분자를 지칭한다. 헤테로사이클은 포화 또는 불포화될 수 있고, 하나 이상의 이중 결합을 함유하고, 헤테로사이클은 하나보다 많은 고리를 함유할 수 있다. 헤테로사이클이 하나보다 많은 고리를 함유하는 경우에, 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 융합된 고리는 일반적으로 그 사이에 2개의 원자를 공유하는 2개 이상의 고리를 지칭한다. 헤테로사이클은 방향족 특성을 가질 수 있거나, 방향족 특성을 가지지 않을 수 있다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 탄소 원자를 N, O, P 및 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자로 치환한 결과 형성된 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "헤테로방향족"은 고리 구조의 일부로 독립적으로 N, O, P 및 S에서 선택되는 하나 이상의 다가 헤테로원자를 가지며, 고리(들) 내에 3 내지 약 20개의 원자를 포함하는 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2 비편재화 전자)을 갖는 고리-함유 구조 또는 분자를 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 잔기", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 헤테로사이클로부터 하나 이상의 수소를 제거하여 유도한 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "헤테로시클릴"은 헤테로사이클의 고리 탄소로부터 하나 이상의 수소를 제거하여 유도한 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "헤테로시클릴렌"은 2개의 고리를 함께 연결시키는 기능을 하는, 헤테로사이클로부터 2개의 수소를 제거하여 유도한 2가 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 헤테로시클릴의 라디칼이 헤테로시클릴의 방향족 고리의 탄소 상에 위치한, 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"은 방향족 특성을 갖지 않는 헤테로시클릴을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "헤테로아릴렌"은 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴렌을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬렌"은 방향족 특성을 갖지 않는 헤테로시클릴렌을 지칭한다.
접두사로 사용되는 용어 "6원"은 6개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 지칭한다.
접두사로 사용되는 용어 "5원"은 5개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 지칭한다.
5원 고리 헤테로아릴은 5개의 고리 원자를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 독립적으로 N, O 및 S에서 선택된다.
5원 고리 헤테로아릴의 예는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴이다.
6원 고리 헤테로아릴은 6개의 고리 원자를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 독립적으로 N, O 및 S에서 선택된다.
6원 고리 헤테로아릴의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이다.
접두사로 사용되는 용어 "치환된"은 하나 이상의 수소가 하나 이상의 C1-12탄화수소기 또는 N, O, S, F, Cl, Br, I 및 P에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 화학기로 치환된 구조, 분자 또는 기를 지칭한다. 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 화학기의 예는 헤테로시클릴, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 옥소 (=O), 이미노 (=NR), 티오 (=S) 및 옥스이미노 (=N-OR)를 포함하고, 여기서 각각의 "R"은 C1-12히드로카르빌이다. 예를 들어, 치환된 페닐은 니트로페닐, 피리딜페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 아미노페닐 등을 지칭할 수 있고, 여기서 니트로, 피리딜, 메톡시, 클로로, 및 아미노기는 페닐 고리 상에 적절한 수소를 치환할 수 있다.
하나 이상의 화학기의 명칭 이후의 제1 구조, 분자 또는 기의 접미사로 사용되는 용어 "치환된"은 제1 구조, 분자 또는 기 중의 하나 이상의 수소를 하나 이상의 명명한 화학기로 치환한 결과인 제2 구조, 분자 또는 기를 지칭한다. 예를 들어, "니트로로 치환된 페닐"은 니트로페닐을 지칭한다.
용어 "임의로 치환된"은 치환된 기, 구조 또는 분자, 및 치환되지 않은 기, 구조 또는 분자 둘다를 지칭한다.
헤테로사이클은 예를 들어 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 디옥솔란, 술폴란 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 티오피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디히드로피리딘, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디옥산, 호모피페리딘, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀 호모피페라진, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌 옥시드를 포함한다.
또한, 헤테로사이클은 방향족 헤테로사이클, 예를 들어, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 푸라잔, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸을 포함한다.
추가로, 헤테로사이클은 폴리시클릭 헤테로사이클, 예를 들어, 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 1,4-벤조디옥산, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 잔텐, 페녹사틴, 티안트렌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 페난트리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈트리아졸, 티오잔틴, 카르바졸, 카르볼린, 아크리딘, 피롤리지딘 및 퀴놀리지딘을 포함한다.
상기 폴리시클릭 헤테로사이클 이외에, 헤테로사이클은 폴리시클릭 헤테로사이클을 포함하고, 여기서 2개 이상의 고리 원자 사이의 고리 융합은 2개의 고리에 공통인 하나 초과의 결합, 및 2개의 고리에 공통인 2개 초과의 원자를 포함한다. 그러한 연결된 헤테로사이클의 예는 퀴누클리딘, 디아자바이시클로[2.2.1]헵탄 및 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄을 포함한다.
헤테로시클릴은 예를 들어, 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 술폴라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로-피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디히드로-1,3-디옥세피닐 및 헥사메틸렌 옥시딜을 포함한다.
또한, 헤테로시클릴은 방향족 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및, 1,3,4 옥사디아졸릴을 포함한다.
추가로, 헤테로시클릴은 폴리시클릭 헤테로시클릴 (방향족 또는 비방향족 둘다 포함) 예를 들어, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마리닐, 디히드로쿠마리닐, 벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 잔테닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 페난트리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티오잔티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
상기 폴리시클릭 헤테로시클릴 이외에, 헤테로시클릴은 폴리시클릭 헤테로시클릴을 포함하고, 여기서 2개 이상의 고리 사이에 고리 융합은 2개의 고리에 공통인 하나 초과의 결합, 및 2개의 고리에 공통인 2개 초과의 원자를 포함한다. 그러한 연결된 헤테로사이클의 예는 퀴누클리디닐, 디아자바이시클로[2.2.1]헵틸; 및 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵틸을 포함한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "알콕시"는 -R이 탄화수소 라디칼에서 선택되는 것인 화학식 -O-R의 라디칼을 지칭한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파르길옥시를 포함한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "아릴옥시"는 -Ar이 아릴인 화학식 -O-Ar의 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "헤테로아릴옥시"는 -Ar'이 헤테로아릴인 화학식 -O-Ar'의 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "아민" 또는 "아미노"는 R 및 R'이 독립적으로 수소 또는 탄화수소 라디칼에서 선택되는 것인 화학식 -NRR'의 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "아실"은 -R이 임의로 치환된 히드로카르빌, 수소, 아미노 또는 알콕시인 -C(=O)-R를 의미한다. 아실기는 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 페닐 아세틸, 카르보에톡시 및 디메틸카르바모일을 포함한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
기의 접두사로 사용되는 "할로겐화된 (halogenated)"은 기 상의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 것을 의미한다.
"RT" 또는 "rt"은 실온을 의미한다.
제2 고리기와 "융합된" 제1 고리기는 제1 고리와 제2 고리가 그 사이에 2개 이상의 고리를 공유하는 것을 의미한다.
다르게 특정되지 않는다면, "연결 (link)", "연결된 (linked)" 또는 "연결되는 (linking)"은 공유적으로 연결되거나 결합된 것을 의미한다.
제1 기, 구조 또는 원자는 제2 기, 구조 또는 원자에 "직접적으로 연결되는" 경우, 제1 기, 구조 또는 원자 중 하나 이상의 원자는 제2 기, 구조 또는 원자 중의 하나 이상의 원자와 화학 결합을 형성한다.
"포화 탄소"는 이 탄소 원자에 연결된 모든 결합이 단일 결합인 구조, 분자 또는 기 중의 탄소 원자를 의미한다. 즉, 이 탄소 원자에 연결된 이중 결합 또는 삼중 결합이 없으며, 이 탄소 원자가 일반적으로 sp 3 원자 궤도 혼성화를 이룬다.
"불포화 탄소"는 이 탄소 원자에 연결된 하나 이상의 결합이 단일 결합이 아닌 구조, 분자 또는 기 중의 탄소 원자를 의미한다. 즉, 이 탄소 원자에 연결된 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합이 있으며, 이 탄소 원자는 일반적으로 sp 또는 sp 2 원자 궤도 혼성화를 이룬다. "RT", "r.t." 또는 "rt"은 실온을 의미한다.
"DMF"는 디메틸 포름아미드를 지칭한다.
"DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭한다.
"HATU"는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭한다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 IC의 화합물, 그의 제약학상 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 또는 그의 혼합물이다:
Figure 112006087393279-PCT00001
여기서,
A는 N 및 CR1에서 선택되고;
R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 아세틸아미노, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로알콕시, 알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐 및 NR5R6에서 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬; C1-6알킬카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; R5 및 R6을 정의하는 데 사용된 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬; C1-6알킬카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6 알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R2은 아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; R2를 정의하는데 사용된 상기 아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로 치환된 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 알콕시, 히드록시, 히드록시-알킬, 카르보닐, 아미노, 알킬-아릴, 알콕시, 알콕시-알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 아미노-알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
R4는 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; 여기서 R4을 정의하는데 사용된 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로 치환된 알킬, 카르보닐, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; 여기서 R3 및 R4를 정의하는데 사용된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합되는 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로 치환된 알킬, 카르보닐, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
특히, 본 발명의 화합물은 화학식 IC의 화합물이며,
여기서
R1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알콕시, C1-6알킬, 아미노, C1-4 할로알콕시, C2-6 알킬렌, C1-4 할로알킬, C2-6 할로알케닐 및 NR5R6에서 선택되고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알킬알콕시; C1-6알킬히드록시, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택 되고; R5 및 R6를 정의하는데 사용된 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알킬알콕시; C1-6알킬히드록시, C1-6 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-3 알콕시, C1-3 알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
A는 N 및 CR1에서 선택되고;
R2는 아릴 및 C2-6 헤테로시클릴에서 선택되고, R2를 정의하는데 사용된 상기 아릴 및 C2-6 헤테로시클릴은 할로겐, 할로 치환된 C1-6알킬, 알킬, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 히드록시, 히드록시-C1-6알킬, 카르보닐, 아미노, C1-6알콕시-알킬, C1-6알킬-카르보닐, 아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 C1-6알킬에서 선택되고;
R4는 아릴 및 C2-10 헤테로시클릴에서 선택되고; R2를 정의하는데 사용되는 상기 아릴 및 C2-10 헤테로시클릴은 할로겐, 할로 치환된 C1-10 알킬, 카르보닐, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, C1-10 알콕시-아릴, C1-10 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, C3-10 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4에서 선택되고;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제파닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸리디닐, 옥사디아졸릴, 트라졸릴, 티아디아졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피리디닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐-메틸, 테트라히드로푸라닐-에틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐메틸, 테트라히드로피라닐에틸 또는 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일에서 선택된 기를 형성할 수 있고; R3 및 R4를 정의하는데 사용된 상기 아제파닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸리디닐, 옥사디아졸릴, 트라졸릴, 티아디아졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피리디닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐-메틸, 테트라히드로푸라닐-에틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐메 틸, 테트라히드로피라닐에틸 또는 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일은 할로겐, 플루오로 치환된 알킬, C1-6알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 아미노-C1-4알킬, 히드록시-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알콕시-아릴, C1-4알콕시카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 헤테로시클릭-C1-4알킬, 아릴 및 아릴-C1-4알킬, 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
더욱 특별하게는, 본 발명의 화합물은 화학식 IC의 화합물이며,
여기서
R1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6알킬, C2-6 알킬렌, NH2, 및 NR5R6에서 선택되고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알킬알콕시; C1-6알킬히드록시, C1-4알킬카르보닐, C1-4 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; R5 및 R6를 정의하는데 사용된 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알킬알콕시; C1-6알킬히드록시, C1-4알킬카르보닐, C1-4 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
A는 N 및 CR1에서 선택되고;
R2는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4 옥사디아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마린, 디히드로쿠마리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐, 4H-1,3-벤조디옥시닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티오잔티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐, 나프탈레닐 또는 퀴놀리지디닐에서 선택되고; 여기서 R2를 정의하는데 사용된 상기 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4 옥사디아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마린, 디히드로쿠마리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐, 4H-1,3-벤조디옥시닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티오잔티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐, 나프탈레닐 또는 퀴놀리지디닐은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, C1-4알킬-아릴, C1-4알킬-헤테로아릴, C1-4알콕시, C1-6알콕시-C1-4알킬, C1-6알크아미노, 아미노-C1-4알킬, C3-8 아릴 및 헤테로아릴, N,N-디메틸메틸아미노, 메틸메톡시, 메틸-디아졸릴, 메틸-트리아졸릴, 메틸-테트라졸릴, 및 -NR5R6에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 C1-6알킬에서 선택되고;
R4는 아미노, 아미노-C1-6알킬, 히드록시, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알콕시-아릴, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알크카르보닐, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알킬-C1-6알킬, C4-8시클로알케닐-C1-6알킬, C4-8시클로알케닐, C3-10시클로알콕시, C3-10 아릴, 아릴-C1-6알킬, 아미노-카르보닐-C1-6알킬, 헤테로시클릭 잔기, 헤테로시클릭-C1-6알킬 또는 헤테로시클릭-카르보닐-C1-6알킬에서 선택되고; R4를 정의하는데 사용되는 아미노, 아미노-C1-6알킬, 히 드록시, 히드록시-C1-6알킬, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알콕시-C1-6알킬, C1-10알콕시-아릴, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알크카르보닐, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알킬-C1-6알킬, C4-8시클로알케닐-C1-6알킬, C4-8시클로알케닐, C3-10시클로알콕시, C3-10 아릴, 아릴-C1-6알킬, 아미노-카르보닐-C1-6알킬, 헤테로시클릭 잔기, 헤테로시클릭-C1-6알킬 또는 헤테로시클릭-카르보닐-C1-6알킬은 할로겐, 히드록시, 히드록시-C1-6알킬, 시아노, 카르보닐, 니트로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알크카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알크아미노, 아미노-C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6 아릴-C1-4 알킬, C3-6 아릴 및 -NR5R6에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 할로겐, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 히드록시, 히드록시-메틸, 히드록시-에틸, 아미노-메틸, 아미노-에틸, 메톡시-메틸, 메톡시-페닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 디페닐-메틸, 모르폴리닐-에트-2-일, 피페리디닐-메틸 및 피리디닐에서 선택된 하나 이상의 치환기를 갖는 아제파닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐-메틸, 테트라히드로푸라닐-에틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐메틸, 테트라히드로피라닐에틸 또는 1,4-디 옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일에서 선택된 기를 형성할 수 있다.
더욱 특별하게는, 본 발명의 화합물은 화학식 IC의 화합물이며,
여기서,
R1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-3 알콕시, C1-6알킬, NH2, C2-6 알킬렌 및 NR5R6에서 선택되고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4 알킬알콕시; C1-4 알킬히드록시, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; 여기서 R5 및 R6를 정의하는데 사용되는 상기 C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4 알킬알콕시; C1-4 알킬히드록시, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
A는 N 및 CR1에서 선택되고;
R2는 하기 화학식 중에서 선택되고;
Figure 112006087393279-PCT00002
여기서, 상기 기들은 Cl, Br, F, 히드록시, 에톡시, 메톡시, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, 시아노, 니트로 및 페닐 (메틸 및 에틸에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 메틸 및 에틸에서 선택되고;
R4는 하기 화학식에서 선택되고;
Figure 112006087393279-PCT00003
알케닐, 히드록시, C1-6 알콕시, -CR5R6; 및 -NR5R6에서 선택되고; 여기서 R4를 정의하는데 사용된 기들은 할로겐, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로 치환된 알킬, C1-4 알킬, 시아노, 니트로, -NR5R6, 및 페닐 (메틸 및 에틸에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하기 기들에서 선택된 기를 형 성할 수 있다.
Figure 112006087393279-PCT00004
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 제약학상 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 또는 그의 혼합물이다:
Figure 112006087393279-PCT00005
여기서,
A1, A2, A3 또는 A4 중 하나는 N이고, 다른 것들은 각각 독립적으로 CR1이고;
R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 아세틸아미노, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 알킬렌, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알케닐 및 NR5R6에서 선택되고;
R2는 하기 화학식들에서 선택되고,
Figure 112006087393279-PCT00006
R2를 정의하는데 사용된 상기 기는 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 알콕시, 히드록시, 히드록시-알킬, 아미노, 알킬-아릴, 알콕시, 알콕시-알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-카르보닐, 헤테로시클릴-카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬-, 아릴, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; R4를 정의하는데 사용된 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되고;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; R3 및 R4를 정의하는데 사용된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
여기서 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6 알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; 여기서 R5 및 R6을 정의하는데 사용된 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
단, n=0인 경우, R4는 티아졸릴 또는 5-클로로피리디닐이 아니고;
또한, R2이 페닐인 경우, n=0이고, R4는 치환되지 않은 메틸, C3 알킬 또는 치환되지 않은 C4 알킬이 아니고;
또한, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 중 하나가 아니다:
3-(벤조일아미노)-N-벤질피리딘-2-카르복스아미드;
3-(벤조일아미노)-N-피리딘-3-일피리딘-2-카르복스아미드;
3-(벤조일아미노)-N-페닐피리딘-2-카르복스아미드;
3-(벤조일아미노)-N-(3-니트로페닐)피리딘-2-카르복스아미드;
3-(벤조일아미노)-N-(4-메톡시페닐)피리딘-2-카르복스아미드;
3-(벤조일아미노)-N-[4-(디메틸아미노)페닐]피리딘-2-카르복스아미드;
N-(2-히드록시에틸)-4-(2-나프토일아미노)니코틴아미드;
4-(벤조일아미노)-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드;
3-(벤조일아미노)-2,6-디메틸-N-페닐이소니코틴아미드;
3-(벤조일아미노)-2,6-디메틸-N-(3-니트로페닐)이소니코틴아미드;
2-(벤조일아미노)-N-[시아노(2-티에닐)메틸]니코틴아미드; 및
2-(벤조일아미노)-N-[시아노(페닐)메틸]니코틴아미드.
다른 실시태양에서, 본 발명의 임의의 화합물은 상기 화학식 I의 화합물이며,
여기서
R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 및 할로겐화 알킬에서 선택되고;
R2는 하기 화학식에서 선택되고,
Figure 112006087393279-PCT00007
여기서, R2를 정의하는데 사용된 상기 기는 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 알킬-알콕시, 히드록시-알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -헤테로아릴알킬-, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; R4를 정의하는데 사용된 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬-카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되고;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; 여기서 R3 및 R4를 정의하는데 사용된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
여기서 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; 여기서 R5 및 R6를 정의하는데 사용된 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
추가의 실시태양에서, 본 발명의 임의의 화합물은 화학식 I의 화합물이고,
여기서
R1은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 및 할로겐화 알킬에서 선택되고;
R2는 하기 화학식에서 선택되고,
Figure 112006087393279-PCT00008
여기서, R2를 정의하는데 사용되는 상기 기는 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 알킬-알콕시, 히드록시-알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -헤테로아릴알킬- 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; 여기서 R4를 정의하는데 사용된 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬-카르보닐, 시아노, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; 여기서 R3 및 R4를 정의하는데 사용된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
여기서 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; R5 및 R6를 정의하는데 사용된 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 임의의 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 또는 그의 혼합물이다:
Figure 112006087393279-PCT00009
여기서, A1, A2 또는 A3 중 하나는 N이고, 다른 것은 각각 독립적으로 CR1이고;
R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 아세틸아미노, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 알킬렌, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알케닐 및 NR5R6에서 선택되고;
R2는 하기 화학식에서 선택되고,
Figure 112006087393279-PCT00010
여기서, R2를 정의하는데 사용된 상기 기는 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 알콕시, 히드록시, 히드록시-알킬, 아미노, 알킬-아릴, 알콕시, 알콕시-알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-카르보닐, 헤테로시클릴-카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬-, 아릴, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; 여기서 R4를 정의하는데 사용된 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되고;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; 여기서 R3 및 R4를 정의하는데 사용된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
여기서 각각의 R5 및 R6는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6 알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; 여기서 R5 및 R6을 정의하는데 사용된 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
단, n=0인 경우, R4는 티아졸릴 또는 5-클로로피리디닐이 아니고;
또한, R2이 페닐인 경우, n=0이고, R4는 치환되지 않은 메틸, C3 알킬 또는 치환되지 않은 C4 알킬이 아니고;
또한, 상기 화학식 IA의 화합물은 하기 화학식 중 하나가 아니다:
3-(벤조일아미노)-N-벤질피리딘-2-카르복스아미드;
3-(벤조일아미노)-N-피리딘-3-일피리딘-2-카르복스아미드;
3-(벤조일아미노)-N-페닐피리딘-2-카르복스아미드;
3-(벤조일아미노)-N-(3-니트로페닐)피리딘-2-카르복스아미드;
3-(벤조일아미노)-N-(4-메톡시페닐)피리딘-2-카르복스아미드;
3-(벤조일아미노)-N-[4-(디메틸아미노)페닐]피리딘-2-카르복스아미드;
N-(2-히드록시에틸)-4-(2-나프토일아미노)니코틴아미드;
4-(벤조일아미노)-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드;
3-(벤조일아미노)-2,6-디메틸-N-페닐이소니코틴아미드; 및
3-(벤조일아미노)-2,6-디메틸-N-(3-니트로페닐)이소니코틴아미드.
다른 실시태양에서, 본 발명의 임의의 화합물은 상기 화학식 IA의 화합물이며,
여기서
R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 및 할로겐화 알킬에서 선택되고;
R2는 하기 화학식에서 선택되고,
Figure 112006087393279-PCT00011
여기서, R2를 정의하는데 사용된 상기 기들은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 알킬-알콕시, 히드록시-알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -헤테로아릴알킬-, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; R4를 정의하는데 사용된 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬-카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; R3 및 R4을 정의하는데 사용된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로 시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
여기서, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; R5 및 R6을 정의하는데 사용된 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
추가의 실시태양에서, 본 발명의 임의의 화합물은 화학식 IA의 화합물이며,
여기서
R1은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 및 할로겐화 알킬에서 선택되고;
R2는 하기 화학식에서 선택되고,
Figure 112006087393279-PCT00012
여기서, R2를 정의하는데 사용된 상기 기는 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 알킬-알콕시, 히드록시-알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -헤테로아릴알킬- 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; R4를 정의하는데 사용된 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬-카르보닐, 시아노, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; R3 및 R4를 정의하는데 사용되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
여기서, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; 여기서 R5 및 R6를 정의하는데 사용된 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 임의의 화합물은 하기 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 또는 그의 혼합물이다:
Figure 112006087393279-PCT00013
여기서,
A는 각각 독립적으로 CR1이고;
R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 아세틸아미노, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 알킬렌, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알케닐 및 NR5R6에서 선택되고;
R2는 하기 화학식에서 선택되고,
Figure 112006087393279-PCT00014
여기서, R2를 정의하는데 사용되는 상기 기는 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 알콕시, 히드록시, 히드록시-알킬, 아미노, 알킬-아릴, 알콕시, 알콕시-알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-카르보닐, 헤테로시클릴-카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬-, 아릴, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; R4를 정의하는데 사용된 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; 여기서 R3 및 R4를 정의하는데 사용되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
여기서, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6 알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; 여기서 R5 및 R6를 정의하는데 사용되는 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
단, 상기 화학식 IB의 화합물은 3-[(4-tert-부틸벤조일)아미노]-N-(5-클로로-피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드; N-[2-(1H-이미다졸-2-일)에틸]-3-[[4-(1,1-디메틸에틸)벤조일]아미노]-2-피라진카르복스아미드 및 3-(벤조일아미노)-N-(메톡시카르보닐메틸)피라진-2-카르복스아미드 중 하나가 아니다.
추가의 실시태양에서, 본 발명의 임의의 화합물은 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 또는 그의 혼합물이며,
여기서,
A는 각각 독립적으로 CR1이고;
R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 및 할로겐화 알킬에서 선택되고;
R2가 하기 화학식에서 선택되고,
Figure 112006087393279-PCT00015
여기서, R2를 정의하는데 사용된 상기 기는 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 알킬-알콕시, 히드록시-알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -헤테로아릴알킬-, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; R4를 정의하는데 사용되는 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬-카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; 여기서 R3 및 R4를 정의하는데 사용되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
여기서, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; 여기서 R5 및 R6을 정의하는데 사용되는 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시 클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
또다른 실시태양에서, 본 발명의 임의의 화합물은 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 또는 그의 혼합물이고,
여기서,
A는 각각 독립적으로 CR1이고;
R1은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 및 할로겐화 알킬에서 선택되고;
R2는 하기 화학식에서 선택되고,
Figure 112006087393279-PCT00016
여기서, R2를 정의하는데 사용되는 상기 기는 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 알킬-알콕시, 히드록시-알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -헤테로아릴알킬- 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; 여기서 R4를 정의하는데 사용되는 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬-카르보닐, 시아노, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; 여기서 R3 및 R4를 정의하는데 사용되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
여기서, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; 여기서 R5 및 R6를 정의하는데 사용되는 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 본 발명의 화합물은 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태로, 또는 라세미 혼합물로 존재하거나 단리할 수 있다고 이해될 것이다. 본 발명은 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물의 임의의 가능한 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미체 또는 그의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 광학 활성 형태는 예를 들어, 이하에서 기재된 과정에 기초하여 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 비대칭 합성에 의하여 라세미체의 키랄 크로마토그래피 분리에 의하여 제조할 수 있다.
본 발명의 임의의 화합물은 기하학적 이성질체, 예를 들어 알켄의 E 및 Z 이성질체로 존재할 수 있다고 이해될 것이다. 본 발명은 화학식 I, IA, IB 또는 IC 의 화합물의 임의의 기하학적 이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물의 토토머를 포함한다고 이해될 것이다.
본 발명의 임의의 화합물은 용매화된 (예를 들어, 수화된) 형태 및 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다고 이해될 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물의 그러한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물의 염 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 제약학상 허용되는 염은 당업계에 공지된 표준 과정, 예를 들어 충분히 염기성인 화합물 (예를 들어 알킬 아민)과 적절한 산 (예를 들어, HCl 또는 아세트산)을 반응시켜 생리학상 허용되는 음이온을 얻는 방법을 이용하여 얻을 수 있다. 수성 매질 중에서 적절한 산성 양자 (proton) (예를 들어, 카르복실산 또는 페놀)을 갖는 본 발명의 화합물을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드 또는 알콕시드 (예를 들어, 에톡시드 또는 메톡시드), 또는 적절한 염기성 유기 아민 (예를 들어, 콜린 또는 메글루민) 1당량으로 처리하고, 통상적인 정제 방법을 통하여 상응하는 알칼리 금속 (예를 들어, 소듐, 포타슘, 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘) 염을 제조할 수도 있다.
한 실시태양에서, 상기 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물은 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 산 첨가염, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트으로 전환될 수 있다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 제약, 특히 CB1 수용체의 효현제, 부분 효현제, 역효현제 또는 길항제와 같은 조절자 또는 리간드로서 활성을 가진다는 것을 발견하였다. 더욱 특별하게는, 본 발명의 화합물이 CB1 수용체의 효현제로서 활성을 나타내며, 치료에 있어서, 특히 만성 통증, 신경병증 통증, 급성 통증, 암 통증, 류마티스성 관절염에 의하여 유발된 통증, 편두통, 내장 통증 등과 같은 각종 통증의 완화의 완화에 있어서 유용하다. 그러나, 이러한 리스트는 철저한 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 기능장애가 존재하거나 관련되어 있는 다른 질환 상태에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 암, 다발경화증, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 알츠하이머병, 불안 장애, 위장관 장애 및 심혈관계 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 관절염과 같은 자가면역 질환, 피부 이식, 장기 이식 및 유사한 수술적 필요, 콜라겐 질환, 각종 알러지, 항종양제 및 항바이러스제로 사용하기에 유용하다.
본 발명의 화합물은 패러다임 중에 카나비노이드 수용체의 퇴행 또는 기능장애가 존재하거나 관련되어 있는 질환 상태에 유용하다. 이는 진단 기술 및 영상 적용, 예를 들어 양전자 단층 촬영술 (positron emission tomography (PET))에 본 발명의 화합물의 동위원소 표지한 화합물을 사용하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 불안 및 스트레스-관련 장애, 예를 들어 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 범불안 장애, 사회 공포, 및 강박 장애, 요실 금, 조기 사정, 각종 정신병, 기침, 폐 부종, 각종 위장관 장애, 예를 들어, 위식도 역류병, 변비, 기능성 위장관 장애, 예를 들어 과민성 대장 증후군 및 기능성 소화불량, 파킨슨병 및 기타 운동성 장애, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 심근경색증에 따른 심장보호, 척수 손상 및 약물 중독 (알코올, 니코틴, 오피오이드 및 기타 약물 남용의 치료를 포함) 및 교감신경계 장애, 예를 들어 고혈압의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 전신 마취 및 마취 관리 모니터링에 사용하기 위한 진통제로서 유용하다. 다른 특성을 가진 제제의 조합은 종종 마취 상태 (예를 들어, 기억상실증, 진통, 근육 이완 및 진정)를 유지하는데 필요한 효과의 균형을 얻는데 사용된다. 이러한 조합에는 흡입 마취제, 수면제, 항불안제, 신경근육 차단제 및 오피오이드가 포함된다.
본 발명의 다른 측면은 일시적 하부 식도 괄약근 이완 (TLESRs)의 억제와 그에 따른 위식도 역류 장애 (GERD)의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물의 용도이다. 환류 (reflux)의 주요 기전은 저긴장성 하부 식도 괄약근에 따른 것으로 고려된다. 그러나, 예를 들어, 문헌[Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535]는 대부분의 역류 에피소드가 일시적 하부 식도 괄약근 이완 (TLESRs) 중에 일어나며, 즉 이완이 삼킴에 의하여 유발되지 않는다. 추가의 실시태양에서, 본 발명에 따른 화합물은 환류 (reflux)의 예방, 역류 (regurgitation)의 치료 또는 예방, 천식의 치료 또는 예방, 후두염의 치료 또는 예방, 폐질환의 치료 또는 예방, 및 성장 장애의 관리에 유용하다.
본 발명의 추가의 측면은 일시적 하부 식도 괄약근 이완의 억제, GERD의 치료 또는 예방, 환류의 예방, 역류의 치료 또는 예방, 천식의 치료 또는 예방, 후두염의 치료 또는 예방, 폐질환의 치료 또는 예방, 성장 장애의 관리를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 측면은 기능성 위장관 장애, 예를 들어 기능성 소화불량 (FD)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물의 용도이다. 본 발명의 또다른 측면은 과민성 대장 증후군 (IBS), 예를 들어 변비 우세 IBS, 설사 우세 IBS 또는 교대 (alternating) 장운동 우세 IBS의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물의 용도이다. 과민성 대장 증후군 (IBS) 및 기능성 위장관 장애, 예를 들어 기능성 소화불량의 예는 문헌[Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45(Suppl.2), II1-II81.9-1-1999]에 기재되어 있다.
앞서 논의한 상태 중 어느 하나의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 화 학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물의 용도가 본 발명의 범위 내이다.
본 발명의 추가의 측면은 상기 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 앞서 논의한 상태 중 하나를 앓고 있는 개체의 치료 방법이다.
그러므로, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 상기 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥상, 용어 "치료 (therapy)"는 또한 다르게 특정한 지시가 있지 않으면 "예방"도 포함한다. 용어 "치료적 (therapeutic)" 및 "치료적으로 (therapeutically)"는 적절하게 해석되어야 한다. 본 발명의 문맥 내에서 용어 "치료"는 추가로 미리 존재하는 질환 상태, 급성 또는 만성, 또는 회귀성 상태를 완화하기 위하여 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 정의는 또한 회귀성 상태의 예방을 위한 예방적 치료 및 만성 장애를 위한 계속적 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물은 치료, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병증 통증, 요통, 암 통증, 및 내장 통증을 포함하거나 이에 한정되지는 않는 각종 통증 상태의 치료를 위하여 유용하다.
인간과 같은 온혈 동물의 치료에 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물을 경 구, 근육내, 피하, 국소, 비내, 복강내, 흉곽내, 정맥내, 경막외, 경막내, 뇌실내 (intracerebroventricularly) 및 관절내의 주사를 포함한 임의의 경로에 의하여 통상적인 제약 조성물의 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 한 실시태양에서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내일 수 있다.
용량은 특정 환자를 위하여 가장 적절한 각각의 처방계획 및 용량 수준을 결정할 때, 투여 경로, 질환의 심도, 환자의 연령 및 체중 및 주치 내과의에 의하여 보통 고려되는 다른 인자들에 따라서 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 비활성의 제약학상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 사세트 (cachet) 및 좌제를 포함한다.
고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 또는 정제 붕해제로 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며; 이는 캡슐화 물질일 수 있다.
분말에서는, 담체는 본 발명의 미분 화합물 또는 활성 성분과의 혼합물인 미분 고체이다. 정제에서는, 활성 성분을 적절한 비율로 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합하고, 원하는 형상 및 크기로 압축하였다.
좌제 조성물을 제조하기 위하여, 저융점 왁스, 예를 들어 지방산 글리세라이드 및 코코아 버터의 혼합물을 처음에 용해시키고, 활성 성분을 예를 들어 교반에 의하여 분산한다. 그후, 용해된 균일한 혼합물을 편리한 크기의 성형물에 붓고, 냉각시키고 고체화한다.
적절한 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 락토오스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다.
용어 조성물은 활성 성분 (다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이)이 담체 (그와 조합되어 있음)로 둘러싸여 있는 캡슐을 제공하는, 담체로서 캡슐화 물질과 활성 성분의 제제를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게는, 사세트도 포함된다.
정제, 분말, 사세트, 및 캡슐은 경구 투여에 적절한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.
액체 형태 조성물은 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다. 예를 들어, 활성 화합물의 멸균수 또는 물 프로필렌 글리콜 용액은 비경구 투여에 적절한 액체 제제일 수 있다. 액체 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중에 용액으로 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위한 수용액은 물 중에 활성 성분을 용해하고, 필요에 따라 적절한 안료, 향미제, 안정화제, 및 농후제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구 사용을 위한 수성 현탁액은 점성 물질, 예를 들어 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 제약 제제화 분야에 알려진 다른 현탁화제와 함께 물 중에서 미분 활성 성분을 분산하여 제조할 수 있다.
투여 방식에 따라서, 제약 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물 0.05% 내지 99%w (중량 백분율), 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50%w을 포함할 것이며, 모 든 중량 백분율은 전체 조성물에 기초한 것이다.
본 발명의 실시를 위한 치료 유효량을 당업자가 각각의 환자의 연령, 체중 및 반응을 포함한 공지된 기준을 이용하여 결정하고, 치료 또는 예방할 질환의 내용 내에서 해석할 수 있다.
상기 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 임의의 화합물을 의약의 제조를 위하여 사용하는 것이 본 발명의 범위 내이다.
상기 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 임의의 화합물을 통증의 치료를 위한 의약의 제조를 위하여 사용하는 것이 또한 본 발명의 범위 내이다.
또한, 상기 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 임의의 화합물을 급성 통증, 만성 통증, 신경병증 통증, 요통, 암 통증, 및 내장 통증을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 각종 통증 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 사용이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면은 상기 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물의 유효량을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는, 상기 상태 중 하나를 앓고 있는 개체의 치료 방법이다.
또한, 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 제약학상 허용되는 담체와 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
특히, 치료, 특히 통증의 치료를 위한 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 제약학상 허용되는 담체와 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한, 상기 상태 중 하나에 사용되는 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 제약학상 허용되는 담체와 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물의 제조 방법이다.
본 발명의 한 실시태양은 DIPEA와 같은 염기, DMF와 같은 용매의 존재시에 하기 화학식 II의 화합물을 R3(CH2)nR4NH의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112006087393279-PCT00017
Figure 112006087393279-PCT00018
[여기서, A1, A2, A3, A4, R2, R3, R4 및 n는 앞서 정의한 바와 같다].
본 발명의 다른 실시태양은 DIPEA와 같은 염기, DMF와 같은 용매의 존재시에하기 화학식 IIA의 화합물을 R3(CH2)nR4NH의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 IA의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 IA>
Figure 112006087393279-PCT00019
Figure 112006087393279-PCT00020
[여기서, A1, A2, A3, R2, R3, R4 및 n는 앞서 정의한 바와 같다].
본 발명의 다른 실시태양은 DIPEA와 같은 염기, DMF와 같은 용매의 존재시에하기 화학식 IIB의 화합물을 R3(CH2)nR4NH의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 IB의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 IB>
Figure 112006087393279-PCT00021
Figure 112006087393279-PCT00022
[여기서, A, R2, R3, R4 및 n는 앞서 정의한 바와 같다].
본 발명의 화합물은 반응식 1-5에 표시한 합성 경로에 따라서 제조할 수도 있다.
Figure 112006087393279-PCT00023
Figure 112006087393279-PCT00024
Figure 112006087393279-PCT00025
Figure 112006087393279-PCT00026
Figure 112006087393279-PCT00027
생물학적 측정
hCB 1 및 hCB 2 수용체 결합
리셉터 바이올로지 (Receptor Biology)로부터의 인간 CB1 수용체 (hCB1) 또는 바이오시그날 (BioSignal)로부터의 인간 CB2 수용체 (hCB2) 막을 37℃에서 녹이고, 25게이지 말단이 무딘 바늘을 3회 통과시키고, 카나비노이드 결합 완충액 (50 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 및 0.5 mg/mL BSA 지방산 없음, pH 7.4)으로 희 석하고, 적절한 양의 단백질을 함유한 분취량을 96웰 플레이트에 분배시켰다. hCB1 및 hCB2에서의 본 발명의 화합물의 IC50을 최종 부피 300㎕의 웰 당 20000 내지 25000 dpm (0.17-0.21 nM)에서 3H-CP55,940의 10-점 용량-반응 곡선으로부터 평가하였다. 전체 및 비특이적 결합을 HU210 0.2 μM의 존재 및 부재시에 각각 측정하였다. 플레이트를 볼텍싱하고, 60분 동안 실온에서 인큐베이션하고, 3 mL의 세척 완충액 (50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 0.5 mg BSA pH 7.0)을 이용하여 톰텍 (Tomtec) 또는 패카드 수집기 (Packard harvester)에서 유니필터 GF/B (0.1% 폴리에틸렌이민 중에 미리 적심)를 통하여 여과하였다. 필터를 1 시간 동안 55℃에서 건조시켰다. 방사능 (cpm)을 65 ㎕/웰의 MS-20 신틸레이션 액체를 첨가하여 톱카운트 (Packard)에서 계수하였다.
hCB 1 및 hCB 2 GTPγS 결합
리셉터 바이올로지 (Receptor Biology)로부터의 인간 CB1 수용체 (hCB1) 또는 바이오시그날 (BioSignal)로부터의 인간 CB2 수용체 막 (hCB2)을 37℃에서 녹이고, 25게이지 말단이 무딘 바늘을 3회 통과시키고, GTPγS 결합 완충액 (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, 0.1% BSA)으로 희석하였다. 본 발명의 화합물의 EC50 및 Emax를 웰 당 GTPg35S의 100000-130000 dpm (0.11 -0.14 nM) 및 막 단백질의 적절한 양으로 300 ㎕의 10-점 용량-반응 곡선으 로부터 평가하였다. 기저 및 최대 자극된 결합을 1 μM (hCB2) 또는 10 μM (hCB1) Win 55,212-2의 존재 및 부재시에 각각 측정하였다. 막을 플레이트 중에 분배시키기 전에 56.25 μM (hCB2) 또는 112.5 μM (hCB1)로 5분 동안 미리 인큐베이션하였다 (15 μM (hCB2) 또는 30 μM (hCB1) GDP 최종). 플레이트를 볼텍싱하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 3 ml의 세척 완충액 (50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl, pH 7.0)을 사용하여 톰텍 또는 패커드 수집기로 유니필터 GF/B (물로 미리 적심) 상에서 여과하였다. 필터를 1 시간 동안 55℃에서 건조시켰다. 방사능 (cpm)을 65 ㎕/웰의 MS-20 신틸레이션 액체를 첨가하여 톱카운트 (Packard)에서 계수하였다. 길항제 역전 연구를 (a) 효현제 용량-반응 곡선을 일정한 농도의 길항제의 존재시에 정하거나, 또는 (b) 길항제 용량-반응 곡선을 일정한 농도의 효현제의 존재시에 정하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 수행하였다.
상기 분석법에 기초하여, 특정 수용체에 대한 본 발명의 특정 화합물에 대한 해리 상수 (dissociation constant (Ki))를 하기 수학식을 이용하여 결정하였다.
Ki = IC50/(1+[rad]/Kd)
여기서, IC50는 50%의 치환이 관찰되는 본 발명의 화합물의 농도이며;
[rad]는 그 모멘트에서의 기준 또는 참고 방사능 리간드 농도이고;
Kd는 특정 수용체에 대한 방사능 리간드의 해리 상수이다.
상기 언급한 분석법을 이용하여, 본 발명의 임의의 화합물에 대한 인간 CB1 수용체에 대한 Ki는 0.2-5000 nM 범위로 측정되었다. 본 발명의 임의의 화합물에 대한 인간 CB2 수용체에 대한 Ki는 약 4.5-4970 nM의 범위로 측정되었다. 본 발명의 임의의 화합물에 대한 인간 CB1 수용체에 대한 EC50은 약 1.5-2220 nM의 범위로 측정되었다. 본 발명의 임의의 화합물에 대한 인간 CB1 수용체에 대한 Emax는 약 20 -130 % 범위로 측정되었다.
하기 표는 예시한 화합물의 일부에 대한 임의의 생물학적 활성을 나타낸다.
Figure 112006087393279-PCT00028
본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하고, 정제하고, 분석하고, 생물학적으로 시험하는 방법을 기재하는 하기 실시예에 의하여 보다 상세하게 기재될 것이며, 이는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않을 것이다.
실시예 1
N-(시클로부틸메틸)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00029
단계 A. N-(시클로부틸메틸)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00030
DMF (2 mL) 중의 2-(1-나프탈레닐)-H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.365 mmol, 그의 제조를 위하여 단계 B 참조) 용액을 시클로부탄 메틸아민 (0.1 mL, 5.3 M (MeOH), 0.53 mmol)으로 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 Hex/EtOAc (9:1)을 이용하여 MPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (156 mg, 83%).
Figure 112006087393279-PCT00031
MS (ESI) (M+H)+ 360.0. C22H21N3O2 + 0.30CH3OH에 대한 (C, H, N)분석, 계산 치: C 72.58, H 6.06, N 11.39; 실측치 C 72.58, H 5.86, N 11.30.
단계 B. 2-(1-나프탈레닐)-H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온
Figure 112006087393279-PCT00032
CH2Cl2 (2 mL) 중의 1-나프탈렌카르보닐 클로라이드 (400 mg, 2.1 mmol)을 DMF (10 mL) 중의 3-아미노-2-피리딘카르복실산 (277 mg, 2.0 mmol) 및 DIPEA (284 mg, 2.2 mmol) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, DIPEA (284 mg, 2.2 mmol) 및 HATU (837 g, 2.2 mmol)를 처리하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 가열하여 단계 A에서 사용된 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) (M+H)+ 274.79.
실시예 2
N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00033
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, DIPEA (0.67 mL, 3.8 mmol), 2-(1- 나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.36 mmol), 및 4-모르폴린에탄아민 (0.15 mL, 1.17 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의하여 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (68 mg, 47 %).
Figure 112006087393279-PCT00034
C23H24N4O3 + 0.2 CH3CN + 0.6 CF3CO2H + 0.7 H2O에 대한 계산치: C, 59.85; H, 5.43; N, 11.92. 실측치: C, 59.75; H, 5.35; N, 11.90.
실시예 3
N-4-모르폴리닐-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00035
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, DIPEA (0.67 mL, 3.8 mmol), 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.36 mmol), 및 4-모르폴린 아민 (0.12 mL, 1.17 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (37 mg, 21 %).
Figure 112006087393279-PCT00036
C21H20N4O3 + 0.2 H2O에 대한 분석, 계산치: C, 66.37; H, 5.41; N, 14.74. 실측치: C, 66.46; H, 5.35; N, 14.63.
실시예 4
3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00037
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (122 mg, 0.446 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-메탄아민 (62 mg, 0.535 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (139 mg, 90 %).
Figure 112006087393279-PCT00038
C23H23N3O3에 대한 분석, 계산치: C, 70.93; H, 5.95; N, 10.79. 실측치: C, 70.82; H, 5.92; N, 10.64.
실시예 5
N-시클로헥실-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00039
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, DIPEA (1.02 mL, 5.8 mmol), 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (150 mg, 0.55 mmol), 및 시클로헥실아민 (0.19 mL, 1.65 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (68 mg, 33 %).
Figure 112006087393279-PCT00040
C23H23N3O2에 대한 분석, 계산치: C, 73.97; H, 6.21; N, 11.25. 실측치: C, 74.14; H, 6.30; N, 11.33.
실시예 6
N-(3-메틸시클로헥실)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00041
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2- d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.36 mmol), 및 3-메틸시클로헥실아민 (0.3 mL, 2.2 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (24 mg, 13 %).
Figure 112006087393279-PCT00042
C24H25N3O2 + 0.2 CH3OH + 0.1 H2O에 대한 분석, 계산치: C, 73.46; H, 6.62; N, 10.62. 실측치: C, 73.47; H, 6.46; N, 10.48.
실시예 7
N-시클로부틸-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00043
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.36 mmol), 및 시클로부틸아민 (0.2 mL, 2.16 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (20 mg, 12 %).
Figure 112006087393279-PCT00044
C21H19N3O2 + 0.1 H2O에 대한 분석, 계산치: C, 72.65; H, 5.57; N, 12.10. 실측치: C, 72.63; H, 5.65; N, 12.02.
실시예 8
N-(시클로헥실메틸)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00045
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (129 mg, 0.47 mmol), 및 시클로헥산메틸아민 (261 mg, 2.3 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (172 mg, 95 %).
Figure 112006087393279-PCT00046
실시예 9
3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00047
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, DIPEA (0.2 mL, 1.08 mmol), 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.36 mmol), 및 4-테트라히드로피란아민 (109 mg, 1.08 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (33 mg, 18 %).
Figure 112006087393279-PCT00048
Figure 112006087393279-PCT00049
C22H21N3O3 + 0.2 CH3OH에 대한 분석, 계산치: C, 69.83; H, 5.75; N, 11.00. 실측치: C, 69.87; H, 5.57; N, 10.93.
실시예 10
3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00050
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, DIPEA (0.4 mL, 2.2 mmol), 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (200 mg, 0.73 mmol), 및 1-(2-아미노에틸)피페리딘 (0.32 mL, 2.2 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (122 mg, 38 %).
Figure 112006087393279-PCT00051
실시예 11
N-(2-히드록시프로필)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00052
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, DIPEA (0.1 mL, 1.1 mmol), 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.36 mmol), 및 1-아미노-2-프로판올 (0.2 mL, 2.2 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (78 mg, 47 %).
Figure 112006087393279-PCT00053
C20H19N3O3 + 0.1 CF3COOH에 대한 분석, 계산치: C, 67.25; H, 5.34; N, 11.65. 실측치: C, 67.39; H, 5.45; N, 11.52.
실시예 12
N-(2-히드록시부틸)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00054
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, DIPEA (0.1 mL, 1.1 mmol), 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.36 mmol), 및 1-아미노-2-부탄올 (96 mg, 1.1 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (38 mg, 22 %).
Figure 112006087393279-PCT00055
C21H21N3O3 + 0.4 CF3COOH + 0.1 H2O에 대한 분석, 계산치: C, 63.73; H, 5.30; N, 10.23. 실측치: C, 63.75; H, 5.25; N, 9.99.
실시예 13
N-(시클로펜틸메틸)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00056
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, DIPEA (0.2 mL, 1.1 mmol), 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.36 mmol), 및 시클로펜탄메틸아민 (0.33 mL, 1.1 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (52 mg, 29 %).
Figure 112006087393279-PCT00057
C23H23N3O2 + 0.2 H2O에 대한 분석, 계산치: C, 73.27; H, 6.26; N, 11.14. 실측치: C, 74.10; H, 6.19; N, 11.08.
실시예 14
3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-N-(2-피페리디닐메틸)-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00058
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.36 mmol), 및 2-(아미노메틸)피페리딘 (250 mg, 2.2 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (14 mg, 8 %).
Figure 112006087393279-PCT00059
실시예 15
N-(2,2-디메틸프로필)-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00060
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.36 mmol), 및 (2,2-디메틸프로필)아민 (174 mg, 2.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (49 mg, 29 %).
Figure 112006087393279-PCT00061
실시예 16
N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00062
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.36 mmol), 및 (2-메톡시-1-메틸에틸)아민 (178 mg, 2.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (56 mg, 33 %).
Figure 112006087393279-PCT00063
실시예 17
N-[(1-히드록시시클로헥실)메틸]-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00064
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, DIPEA (129 mg, 1.0 mmol), 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.36 mmol), 및 1-(아미노메틸)시클로헥산올 (129 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표 제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (29 mg, 16 %).
Figure 112006087393279-PCT00065
실시예 18
N-(시클로부틸메틸)-3-[[(4-메틸-1-나프탈레닐)카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00066
단계 A. N-(시클로부틸메틸)-3-[[(4-메틸-1-나프탈레닐)카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00067
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-메틸-1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (130 mg, 0.45 mmol, 그의 제조를 위하여 단계 B 참조) 및 시클로부틸메틸아민 (0.5 mL, 5.3 M (MeOH), 2.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물 을 얻었다 (105 mg, 72%).
Figure 112006087393279-PCT00068
단계 B. 2-(4-메틸-1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온
Figure 112006087393279-PCT00069
실시예 1 중의 단계 B의 과정에 이어서, CH2Cl2 (10 mL) 중의 3-아미노-2-피리딘카르복실산 (414 mg, 3.0 mmol)의 현탁액 및 DIPEA (1.25 mL, 7.2 mmol)에 4-메틸-1-나프탈렌카르보닐산 (590 mg, 3.17 mmol)와 티오닐 클로라이드 (4.11 g, 35 mmol)로부터 제조된 4-메틸-1-나프탈렌카르보닐 클로라이드를 처리하고, 이어서 DMF (10 mL) 중의 HATU (1.25 g, 3.3 mmol)를 처리하였다. 표제 화합물이 형성되었고, 이를 단계 A에 직접 사용하였다.
실시예 19
3-[[(4-메틸-1-나프탈레닐)카르보닐]아미노]-N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00070
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-메틸-1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (108 mg, 0.375 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-메탄아민 (122 mg, 1.06 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (75 mg, 49%).
Figure 112006087393279-PCT00071
MS (ESI)(M+H)+=404.0. C24H25N3O3+0.1 H2O에 대한 (C, H, N) 분석, 계산치: C 71.13, H 6.27, N 10.37; 실측치 C 71.03, H 6.04, N 10.26.
실시예 20
3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00072
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-메틸-1-나프틸)-4H-피리 도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (288 mg, 1.0 mmol) 및 (피페리딘-2-일-메틸)아민 (340 mg, 3.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (195 mg, 38 %).
Figure 112006087393279-PCT00073
실시예 21
N-(시클로부틸메틸)-3-[[(4-메톡시-1-나프탈레닐)카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00074
단계 A. N-(시클로부틸메틸)-3-[[(4-메톡시-1-나프탈레닐)카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00075
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-메톡시-1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (120 mg, 0.40 mmol, 그의 제조를 위하여 단계 B 참조) 및 시클로부틸메틸아민 (0.5 mL, 5.3 M (MeOH), 2.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (87 mg, 56 %).
Figure 112006087393279-PCT00076
단계 B. 2-(4-메톡시-1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온
Figure 112006087393279-PCT00077
실시예 18 중의 단계 B의 과정에 이어서, 3-아미노-2-피리딘카르복실산 (690 mg, 5.0 mmol), DIPEA (780 mg, 6.0 mmol), 4-메톡시-1-나프탈렌카르보닐 클로라이드 (4-메톡시-1-나프토산 (1.0 g, 5.0 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (5 mL, 2.0 M (CH2Cl2), 10 mmol)으로부터 제조)을 사용하고, 이어서 HATU (2.28 g, 6.0 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 제공하고, 이는 단계 A에서 직접 사용되었다.
실시예 22
3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00078
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-메톡시-1-나프틸)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (120 mg, 0.4 mmol), 및 테트라히드로-2H-피란-4-메탄아민 (210 mg, 1.8 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (81 mg, 48 %).
Figure 112006087393279-PCT00079
실시예 23
N-(시클로헥실메틸)-3-[[[4-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00080
단계 A. N-(시클로헥실메틸)-3-[[[4-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00081
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-[4-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (1.47 g, 4.64 mmol, 그의 제조를 위하여 단계 B 참조) 및 시클로헥산메틸아민 (174 mmol, 1.54 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (15 mg, 2 %).
Figure 112006087393279-PCT00082
단계 B. 2-[4-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온
Figure 112006087393279-PCT00083
실시예 18 중의 단계 B의 과정에 이어서, 3-아미노-2-피리딘카르복실산 (672 mg, 4.87 mmol), DIPEA (780 mg, 6.0 mmol), 4-디메틸아미노-1-나프탈렌카르보닐 클로라이드 (4-디메틸아미노-1-나프토산 (1.0 g, 4.64 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (3 mL, 2.0 M (CH2Cl2), 6 mmol)으로부터 제조)을 사용하고, 이어서 HATU (1.9 g, 5.0 mmol)를 사용하여 단계 A에 직접 사용된 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 24
3-[[[4-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00084
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-[4-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (1.47 g, 4.64 mmol) 및 4-아미노메틸테트라히드로피란 (177 mg, 1.54 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (30 mg, 4 %).
Figure 112006087393279-PCT00085
실시예 25
N-(시클로부틸메틸)-3-[[[4-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00086
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-[4-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (1.47 g, 4.64 mmol) 및 시클로부탄메틸아민 (393 mg, 4.62 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (18 mg, 2 %).
Figure 112006087393279-PCT00087
실시예 26
N-(시클로부틸옥시)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00088
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (55 mg, 0.2 mmol) 및 O-시클로부틸히드록실아민 (문헌[A. Miyake et al J. Antibiot. 53 (10), 1071-1085, 2000)]을 참고하여 제조) (38 mg, 0.44 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으 로 얻었다 (41 mg, 43 %).
Figure 112006087393279-PCT00089
MS (ESI) (M+H)+ = 362.0. C21H19N3O3 + 3.0 TFA+5.2 MeCN + 7.1 H2O에 대한 분석, 계산치: C, 42.99; H, 5.00; N, 10.99. 실측치: C, 43.01; H, 5.00; N, 11.00.
실시예 27
N-(시클로펜틸옥시)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00091
단계 A. N-(시클로펜틸옥시)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00092
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2- d][1,3]옥사진-4-온 (55 mg, 0.2 mmol), O-시클로펜틸히드록실아민 히드로클로라이드 (66 mg, 0.48 mmol, 그의 제조를 위하여 단계 B & C 참조) 및 DIPEA (67 mg, 0.52 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (52 mg, 67 %).
Figure 112006087393279-PCT00093
C22H21N3O3 +0.1 TFA+ 0.1 H2O에 대한 분석, 계산치: C, 68.61; H, 5.52; N, 10.81. 실측치: C, 68.51; H, 5.45; N, 10.68.
단계 B. tert-부틸 (시클로펜틸옥시)카르바메이트
Figure 112006087393279-PCT00094
소듐 히드라이드 (0.88 g, 23 mmol)를 THF (60 mL) 중의 N-Boc 히드록실아민 (1.33 g, 10 mmol) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 30분 교반하면서, 시클로펜틸 브로마이드 (1.49 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 가열 환류하고, 수성 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 SiO2 상에서 헥산/EtOAc (4:1)을 이용하여 MPLC에 의하여 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006087393279-PCT00095
단계 C. O-시클로펜틸히드록실아민
Figure 112006087393279-PCT00096
디옥산 중의 염화수소 (3 mL, 4 M, 12 mmol)를 CH2Cl2 (1 mL) 중의 tert-부틸 (시클로펜틸옥시)카르바메이트 (0.43 g, 2.14 mmol) 용액에 실온에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하여 표제 화합물을 그의 HCl 염으로 얻었다 (0.29 g, 100%).
Figure 112006087393279-PCT00097
실시예 28
N-(시클로헥실옥시)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00098
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (55 mg, 0.2 mmol) 및 O-시클로헥실히드록실아민 (문헌[A. Miyake et al J. Antibiot. 53 (10), 1071-1085, 2000)]을 참고하여 제조) (51 mg, 0.44 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (64 mg, 78 %).
Figure 112006087393279-PCT00099
C23H23N3O3 + 0.2 TFA에 대한 분석, 계산치: C, 68.18; H, 5.67; N, 10.19. 실측치: C, 68.41; H, 5.72; N, 10.18.
실시예 29
N-(시클로헥실옥시)-3-[(4-메톡시-1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00100
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-메톡시1-나프탈레닐)-H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (120 mg, 0.4 mmol) 및 O-시클로헥실히드록실아민 (문헌[A. Miyake et al J. Antibiot. 53 (10), 1071-1085, 2000)]을 참고하여 제조) (205 mg, 1.8 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (91 mg, 54 %).
Figure 112006087393279-PCT00101
실시예 30
N-(시클로부틸메틸)-3-[(2-메톡시벤조일)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00102
단계 A. N-(시클로부틸메틸)-3-[(2-메톡시벤조일)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00103
DIPEA (0.13 mL, 0.73 mmol)를 0℃에서 DMF (10 mL) 중의 3-아미노-N-(시클로부틸메틸)-2-피리딘카르복스아미드 (87 mg, 0.43 mmol, 그의 제조를 위하여 단계 B 참조) 및 2-메톡시-벤조산 (79 mg, 0.52 mmol) 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후에, HATU (179 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후, H2O (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (51 mg, 26 %).
Figure 112006087393279-PCT00104
단계 B. 3-아미노-N-(시클로부틸메틸)-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00105
HATU (3.03 g, 7.96 mmol)를 DMF (50 ml) 중의 3-아미노피리딘-2-카르복실산 (1.0 g, 7.24 mmol), 시클로부탄메틸아민 (2.7 mL, 5.3 M (MeOH), 14.5 mmol), 및 DIPEA (3.8 g, 30 mmol) 용액에 실온에서 첨가하였다. 24시간 후에, 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세척하고, 진공 중에서 축합하여 표제 화합물을 얻었다 (1.22 g, 82 %).
실시예 31
N-[2-[[(시클로부틸메틸)아미노]카르보닐]-3-피리디닐]-4-퀴놀린카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00106
실시예 30 중의 단계 A의 과정에 이어서, DIPEA (0.07 mL, 0.42), 3-아미노-N-(시클로부틸메틸)-2-피리딘카르복스아미드 (50 mg, 0.24 mmol), 퀴놀린-4-카르복실산 (50 mg, 0.29 mmol), 및 HATU (110 mg, 0.29 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (9 mg, 8 %).
Figure 112006087393279-PCT00107
실시예 32
N-[2-[[(시클로부틸메틸)아미노]카르보닐]-3-피리디닐]-5-이소퀴놀린카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00108
실시예 30 중의 단계 A의 과정에 이어서, DIPEA (0.17 mL, 0.97), 3-아미노-N-(시클로부틸메틸)-2-피리딘카르복스아미드 (100 mg, 0.49 mmol), 이소퀴놀린-5-카르복실산 (168 mg, 0.97 mmol), 및 HATU (369 mg, 0.97 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (97 mg, 42 %).
Figure 112006087393279-PCT00109
실시예 33
N-(시클로부틸메틸)-3-[[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00110
실시예 30 중의 단계 A의 과정에 이어서, DIPEA (0.17 mL, 0.97), 3-아미노-N-(시클로부틸메틸)-2-피리딘카르복스아미드 (100 mg, 0.49 mmol), 1,4-벤조디옥산-5-카르복실산 (175 mg, 0.97 mmol), 및 HATU (369 mg, 0.97 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (90 mg, 50 %).
Figure 112006087393279-PCT00111
Figure 112006087393279-PCT00112
실시예 34
N-(시클로부틸메틸)-3-[[(2,3-디히드로-7-벤조푸라닐)카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00113
실시예 30 중의 단계 A의 과정에 이어서, DIPEA (0.17 mL, 0.97), 3-아미노-N-(시클로부틸메틸)-2-피리딘카르복스아미드 (100 mg, 0.49 mmol), 2,3-디히드로푸 란-7-카르복실산 (159 mg, 0.97 mmol), 및 HATU (369 mg, 0.97 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (92 mg, 38 %).
Figure 112006087393279-PCT00114
실시예 35
N-(시클로부틸메틸)-3-[(3-메톡시-2-메틸벤조일)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00115
실시예 30 중의 단계 A의 과정에 이어서, DIPEA (0.17 mL, 0.97), 3-아미노-N-(시클로부틸메틸)-2-피리딘카르복스아미드 (100 mg, 0.49 mmol), 3-메톡시-2-메틸벤조산 (161 mg, 0.97 mmol), 및 HATU (369 mg, 0.97 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (44 mg, 19 %).
Figure 112006087393279-PCT00116
실시예 36
N-(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)퀴놀린-4-카 르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00117
단계 A. N-(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00118
실시예 30 중의 단계 A의 과정에 이어서, DIPEA (65 mg, 0.5 mmol), 3-아미노-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (50 mg, 0.21 mmol, 그의 제조를 위하여 단계 B 참조), 및 퀴놀린-4-카르복실산 (52 mg, 0.3 mmol), 및 HATU (114 mg, 0.3 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (24 mg, 23 %).
Figure 112006087393279-PCT00119
단계 B. 3-아미노-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00120
실시예 30 중의 단계 B의 과정에 이어서, HATU (1.52 g, 4.0 mmol), 3-아미노피리딘-2-카르복실산 (387 mg, 3.0 mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-메탄아민 (456 mg, 4.0 mmol), 및 DIPEA (520 mg, 4.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (650 mg, 92 %).
실시예 37
N-(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)이소퀴놀린-5-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00121
실시예 30 중의 단계 A의 과정에 이어서, DIPEA (65 mg, 0.5 mmol), 3-아미노-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (50 mg, 0.21 mmol), 및 이소퀴놀린-5-카르복실산 (52 mg, 0.3 mmol), 및 HATU (114 mg, 0.3 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (25 mg, 24 %).
Figure 112006087393279-PCT00122
실시예 38
N-(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)퀴놀린-5-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00123
실시예 30 중의 단계 A의 과정에 이어서, DIPEA (65 mg, 0.5 mmol), 3-아미노-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일-메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (50 mg, 0.21 mmol), 및 퀴놀린-5-카르복실산 (52 mg, 0.3 mmol), 및 HATU (114 mg, 0.3 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (30 mg, 28 %).
Figure 112006087393279-PCT00124
실시예 39
N-(시클로헥실메틸)-4-(1-나프토일아미노)니코틴아미드
Figure 112006087393279-PCT00125
단계 A. N-(시클로헥실메틸)-4-(1-나프토일아미노)니코틴아미드
Figure 112006087393279-PCT00126
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프틸)-4H-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-4-온 (137 mg, 0.5 mmol, 그의 제조를 위하여 단계 B 참조) 및 시클로헥실메틸아민 (226 mg, 2.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (39 mg, 16 %).
Figure 112006087393279-PCT00127
단계 B. 2-(1-나프틸)-4H-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-4-온
실시예 1 중의 단계 B의 과정에 이어서, 4-아미노니코틴산 (138 mg, 1.0 mmol), 1-나프탈렌카르보닐 클로라이드 (191 mg, 1.0 mmol), DIPEA (284 mg, 2.2 mmol), 및 이어서 HATU (419 mg, 1.1 mmol)을 사용하여 단계 A에서 직접 사용하는 DMF (6 mL) 용액으로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) (M+H)+ 274.79.
실시예 40
N-(시클로부틸메틸)-4-(1-나프토일아미노)니코틴아미드
Figure 112006087393279-PCT00128
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프틸)-4H-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-4-온 (137 mg, 0.5 mmol) 및 시클로부틸메틸아민 (170 mg, 2.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (45 mg, 19 %).
Figure 112006087393279-PCT00129
실시예 41
N-(시클로헥실메틸)-3-(1-나프토일아미노)이소니코틴아미드
Figure 112006087393279-PCT00130
단계 A. N-(시클로헥실메틸)-3-(1-나프토일아미노)이소니코틴아미드
Figure 112006087393279-PCT00131
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프틸)-4H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-4-온 (137 mg, 0.5 mmol, 그의 제조를 위하여 단계 B 참조) 및 시클로헥실메틸아민 (226 mg, 2.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (55 mg, 22 %).
Figure 112006087393279-PCT00132
단계 B. 2-(1-나프틸)-4H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-4-온
Figure 112006087393279-PCT00133
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 3-아미노이소니코틴산 (138 mg, 1.0 mmol), 1-나프탈렌카르보닐 클로라이드 (191 mg, 1.0 mmol), DIPEA (284 mg, 2.2 mmol), 및 이어서 HATU (419 mg, 1.1 mmol)을 사용하여 단계 A에 직접 사용하는 DMF (6 mL) 용액으로 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) (M+H)+ 274.79.
실시예 42
N-시클로부틸-3-(1-나프토일아미노)이소니코틴아미드
Figure 112006087393279-PCT00134
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프틸)-4H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-4-온 (137 mg, 0.5 mmol) 및 시클로부틸아민 (142 mg, 2.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (43 mg, 19 %).
Figure 112006087393279-PCT00135
실시예 43
3-(1-나프토일아미노)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00136
단계 A. 3-(1-나프토일아미노)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일-메틸)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00137
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프틸)-4H-피라지노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 (69 mg, 0.25 mmol, 그의 제조를 위하여 단계 B 참조), 및 테트라히드로-2H-피란-4-메탄아민 (115 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (12 mg, 10 %).
Figure 112006087393279-PCT00138
단계 B. 2-(1-나프틸)-4H-피라지노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
Figure 112006087393279-PCT00139
실시예 1 중의 단계 B의 과정에 이어서, 3-아미노피라진-2-카르복실산 (139 mg, 1.0 mmol), 1-나프탈렌카르보닐 클로라이드 (191 mg, 1.0 mmol), DIPEA (284 mg, 2.2 mmol), 및 HATU (419 mg, 1.1 mmol)을 사용하여 단계 A에 직접 사용하는 DMF (6 mL) 용액으로 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) (M+H)+ 275.82.
실시예 44
N-(시클로헥실메틸)-3-(1-나프토일아미노)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00140
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프틸)-4H-피라지노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 (69 mg, 0.25 mmol), 및 시클로헥실메틸아민 (113 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (6 mg, 5 %).
Figure 112006087393279-PCT00141
실시예 45
N-(시클로부틸메틸)-3-(1-나프토일아미노)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00142
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프틸)-4H-피라지노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 (69 mg, 0.25 mmol), 및 시클로부틸메틸아민 (85 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (8 mg, 7 %).
Figure 112006087393279-PCT00143
실시예 46
N-(시클로펜틸메틸)-3-(1-나프토일아미노)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00144
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프틸)-4H-피라지노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 (69 mg, 0.25 mmol), 및 시클로펜틸메틸아민 (99 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (9.5 mg, 8 %).
Figure 112006087393279-PCT00145
실시예 47
N-(2-시클로헥실에틸)-3-(1-나프토일아미노)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00146
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프틸)-4H-피라지노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 (83 mg, 0.3 mmol), 및 (2-시클로헥실에틸)아민 히드로클로라 이드 (164 mg, 1.0 mmol)를 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (48 mg, 31 %).
Figure 112006087393279-PCT00147
실시예 48
3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-펜틸피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00148
단계 A: 3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-펜틸피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00149
15 mL MeCN 중의 메틸 3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복실레이트 (257 mg, 0.8 mmol) 및 펜탄-1-아민 (174 mg, 2.0 mmol)의 용액을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (225 mg, 57 %).
Figure 112006087393279-PCT00150
단계 B: 메틸 3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00151
CH2ClCH2Cl (20 mL) 중의 4-메틸-1-나프탈렌카르보닐 클로라이드 (12 mmol)의 90℃ 용액을 CH2ClCH2Cl (100 mL) 및 피리딘 (10 mL) 중의 메틸 3-아미노피라진-2-카르복실레이트 (1.53 g, 10.0 mmol) 및 DMAP (100 mg)의 용액에 6시간의 기간 동안 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일 온도에서 밤새 교반한 후, 축합하고 EtOAc로 추출한 다음, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 헵탄/EtOAc (10:0 내지 0:10)을 사용하여 플래쉬 실리카겔 칼럼에서 정제하여 고체로서 표제 생성물을 수득하였다 (1.5 g, 47 %).
Figure 112006087393279-PCT00152
실시예 49
N-(3-메틸부틸)-3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00153
실시예 48 중의 단계 A의 과정에 이어서, 3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복실레이트 (129 mg, 0.4 mmol) 및 3-메틸부탄-1-아민 (87 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (85 mg, 43 %).
Figure 112006087393279-PCT00154
실시예 50
N-(시클로부틸메틸)-3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00155
실시예 48 중의 단계 A의 과정에 이어서, 3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복실레이트 (1.6 g, 5.0 mmol) 및 (시클로부틸메틸)아민 (0.84 g, 10.0 mmol)을 사용하여 실리카겔 칼럼에 의한 정제 후에 표제 화합물을 얻었다 (720 mg, 39 %).
Figure 112006087393279-PCT00156
실시예 51
3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-2-카르 복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00157
실시예 48 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복실레이트 (64 mg, 0.2 mmol) 및 (테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아민 (34 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (28 mg, 27 %).
Figure 112006087393279-PCT00158
실시예 52
N-(시클로부틸메틸)-3-[(4-에틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복스아미드
단계 A: N-(시클로부틸메틸)-3-[(4-에틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00160
실시예 48 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-[(4-에틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복실레이트 (0.3 mmol) 및 (시클로부틸메틸)아민 (85 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (52 mg, 35 %).
Figure 112006087393279-PCT00161
단계 B: 메틸 3-[(4-에틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00162
실시예 48 중의 단계 B의 과정에 이어서, 4-에틸-1-나프탈렌카르보닐 클로라이드 (0.45 mmol) 및 메틸 3-아미노피라진-2-카르복실레이트 (46 mg, 0.3 mmol)를 사용하여 단계 A에 직접 사용하는 조질 메틸 3-[(4-에틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 53
N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-에틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00163
실시예 48 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-[(4-에틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복실레이트 (101 mg, 0.3 mmol) 및 (시클로헥실메틸)아민 (113 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (94 mg, 59 %).
Figure 112006087393279-PCT00164
실시예 54
3-[(4-에틸-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00165
실시예 48 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-[(4-에틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복실레이트 (101 mg, 0.3 mmol) 및 (테트라히드로-2H-피란-4-일메 틸)아민 (51 mg, 0.6 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (32 mg, 20 %).
Figure 112006087393279-PCT00166
실시예 55
N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00167
단계 A: N-(시클로부틸메틸)- 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00168
실시예 48 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피라진-2-카르복실레이트 (34 mg, 0.09 mmol) 및 (시클로부틸메틸)아민 (85 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (17 mg, 35 %).
Figure 112006087393279-PCT00169
단계 B: 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피라진-2-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00170
20 mL of ClCH2CH2Cl 중의 메틸 3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복실레이트 (210 mg, 0.65 mmol) 및 NBS (462 mg, 2.6 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴) (5 mg)을 첨가하였다. 이 용액을 2시간 동안 110℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거한 후(< 20℃), 잔류물을 10 mL DMF에 용해시킨 다음, 1,2,3-트리아졸 (690 mg, 10 mmol)을 첨가하였다. 이어서 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 MPLC (EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피라진-2-카르복실레이트 (102 mg, 40 %)를 수득하였다. MS (ESI) (M)+ 388.91.
실시예 56
N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피라 진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00171
실시예 48 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피라진-2-카르복실레이트 (34 mg, 0.09 mmol) 및 (시클로헥실메틸)아민 (113 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (16 mg, 33 %).
Figure 112006087393279-PCT00172
실시예 57
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00173
실시예 55 중의 단계 B의 과정에 이어서, 3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-2-카르복스아미드 (50 mg, 0.12 mmol) 및 1,2,3-트리아졸 (69 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (14 mg, 20 %).
Figure 112006087393279-PCT00174
실시예 58
N-(3-메틸부틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00175
실시예 55 중의 단계 B의 과정에 이어서, N-(3-메틸부틸)-3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복스아미드 (40 mg TFA 염, 0.08 mmol) 및 1,2,3-트리아졸 (69 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (13 mg, 30 %).
Figure 112006087393279-PCT00176
실시예 59
3-{[4-(메톡시메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라진 -2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00177
20 mL의 ClCH2CH2Cl 중의 3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-2-카르복스아미드 (50 mg, 0.12 mmol) 및 NBS (266 mg, 1.5 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴) (5 mg)을 첨가하였다. 이 용액을 3시간 동안 110℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거한 후(< 20℃), 잔류물을 10 mL MeOH에 용해시킨 다음, NaOMe 용액 (2 mL, MeOH 중의 10 %)을 첨가하였다. 이어서 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 표준 후처리 후, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (6 mg, 9 %).
Figure 112006087393279-PCT00178
실시예 60
N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(메톡시메틸)-1-나프토일]아미노}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00179
실시예 59의 과정에 이어서, N-(시클로부틸메틸)-3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복스아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (20 mg, 29 %).
Figure 112006087393279-PCT00180
실시예 61
N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00181
단계 A: N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00182
실시예 48 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복실레이트 (169 mg, 0.5 mmol) 및 (시클로헥실메틸)아민 (113 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (122 mg, 46 %).
Figure 112006087393279-PCT00183
단계 B: 메틸 3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00184
실시예 48 중의 단계 B의 과정에 이어서, 4-메톡시-1-나프탈렌카르보닐 클로라이드 (3.0 mmol) 및 메틸 3-아미노피라진-2-카르복실레이트 (459 mg, 3.0 mmol)를 사용하여 정제 후에 표제 화합물을 얻었다 (584 mg, 58 %).
실시예 62
3-{[5-브로모-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(시클로헥실메틸)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00185
20 mL의 ClCH2CH2Cl 중의 N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.25 mmol) 및 NBS (231 mg, 1.3 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴) (5 mg)을 첨가하였다. 이 용액을 24시간 동안 110℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거한 후(< 20℃), 잔류물을 10 mL MeCN에 용해시킨 다음, 1,2,3-트리아졸 (345 mg, 5 mmol)을 첨가하였다. 이어서 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 축합 후에, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (35 mg, 21 %).
Figure 112006087393279-PCT00186
실시예 63
3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00187
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-메톡시-1-나프틸)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (12 mg, 0.04 mmol), 및 (테트라히드로푸란-2-일메틸)아민 (20 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (4.5 mg, 28 %). MS (ESI) (M+H)+ = 406.2.
실시예 64
N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00188
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-메톡시-1-나프틸)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (12 mg, 0.04 mmol), 및 (1,4-디옥산-2-일메틸) 아민 (23 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (4.5 mg, 28 %). MS (ESI) (M+H)+ = 422.2.
실시예 65
3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00189
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-메톡시-1-나프틸)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.33 mmol), 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (101 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (34 mg, 20 %).
Figure 112006087393279-PCT00190
실시예 66
3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00191
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-메톡시-1-나프틸)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.33 mmol), 및 [2-(테트라히드로-2H-피란-4- 일)에틸]아민 (129 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (34 mg, 19 %).
Figure 112006087393279-PCT00192
실시예 67
3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]-N-[(2R)-피페리딘-2-일메틸]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00193
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-메톡시-1-나프틸)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.33 mmol), 및 [(2R)-피페리딘-2-일메틸]아민 (114 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (58 mg, 33 %).
Figure 112006087393279-PCT00194
실시예 68
3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]-N-(모르폴린-3-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00195
단계 A: 3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]-N-(모르폴린-3-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00196
단계 B로부터의 조질 tert-부틸 3-{[({3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-일}카르보닐)아미노]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트를 디옥산 중의 4N HCl로 1시간 동안 실온에서 처리하였다. 증발 후에, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 얻었다 (56 mg, 2개 단계 동안 32 %).
Figure 112006087393279-PCT00197
단계 B: tert-부틸 3-{[({3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-일}카르보닐)아미노]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00198
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-메톡시-1-나프틸)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.33 mmol), 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (216 mg, 1.0 mmol)를 사용하여 단계 A에 직접 사용하는 조질 tert-부틸 3-{[({3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-일}카르보닐)아미노]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 69
N-[(1-히드록시시클로헥실)메틸]-3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00199
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-메톡시-1-나프틸)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.33 mmol), 1-(아미노메틸)시클로헥산올 히드로클로라이드 (165 mg, 1.0 mmol), 및 DIPEA (1 mL)를 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (58 mg, 32 %).
Figure 112006087393279-PCT00200
실시예 70
N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00201
단계 A: N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00202
실시예 48 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.29 mmol) 및 (시클로헥실메틸)아민 (113 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (36 mg, 23 %).
Figure 112006087393279-PCT00203
단계 B: 메틸 3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00204
50 mL CH2Cl2 중의 4-에톡시-1-나프토산 (7.0 mmol)을 실온에서 1시간 동안 옥살릴 클로라이드 (10 mL, CH2Cl2 중의 2.0M, 20 mmol)로 처리한 후, 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 축합시켜 4-에톡시-1-나프탈렌카르보닐 클로라이드를 수득하였고, 이를 0℃에서 DMF (40 mL) 중의 3-아미노-2-피리딘카르복실산 (7.0 mmol) 및 DIPEA (14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반하고, 1시간 동안 50℃에서 교반한 후에, K2CO3 (1.86 g, 14 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 MeI (3.1 mL, 50 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 축합시키고 EtOAc로 추출한 후, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 단계 A에 직접 사용되는 고체로서 조질 메틸 3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복실레이트를 얻었다(2.25 g, 92 %).
실시예 71
3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]-N-펜틸피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00205
실시예 48 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.29 mmol) 및 펜탄-1-아민 (130 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (16 mg, 11 %).
Figure 112006087393279-PCT00206
실시예 72
3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00207
실시예 48 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.29 mmol) 및 (테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아민 (172 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화 합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (18 mg, 12 %).
Figure 112006087393279-PCT00208
실시예 73
N-(시클로펜틸메틸)-3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00209
실시예 48 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.29 mmol) 및 (시클로펜틸메틸)아민 (149 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (36 mg, 24 %).
Figure 112006087393279-PCT00210
실시예 74
3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00211
실시예 48 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.29 mmol) 및 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄아민 (194 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (84 mg, 52 %).
실시예 75
N-(시클로부틸메틸)-3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00213
실시예 48 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.29 mmol) 및 (시클로부틸메틸)아민 (128 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (14 mg, 10 %).
Figure 112006087393279-PCT00214
실시예 76
N-시클로부틸-3-[(5-메틸-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00215
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-메틸-1-나프틸)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (193 mg, 0.67 mmol), 및 시클로부틸아민 (200 mg, 2.81 mmol)을 사용하여 헥산/EtOAc(4:1)을 사용하는 실리카겔상의 MPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 얻었다 (200 mg, 83 %).
Figure 112006087393279-PCT00216
실시예 77
3-(1-나프토일아미노)-N-[(2R)-피페리딘-2-일메틸]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00217
단계 A. 3-(1-나프토일아미노)-N-[(2R)-피페리딘-2-일메틸]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00218
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, DMF (8.0 mL) 중의 2-(4-메틸-1-나프탈레닐)-H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (260.0 mg, 0.9 mmol) 및 [(2R)-피페리딘-2-일메틸]아민 (그의 제조를 위하여 하기 단계 B, C 및 D 참조) (260.0 mg, 2.28 mmol)을 사용하여 CH2Cl2/MeOH (20:1)을 사용하는 실리카겔상의 MPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (162 mg, 45 %).
Figure 112006087393279-PCT00219
단계 B. tert-부틸 (2R)-2-(아미노카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00220
HATU (5.60 g, 14.7 mmol)를 DMF (70 mL) 중의 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (2.29 g, 10 mmol), 염화암모늄 (3.21 g, 60 mmol) 및 DIPEA (3.88 g, 30 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 물 (100 mL)로 희석한 후, EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 10 % Na2CO3 용액 (2x30 mL) 및 염수 (2x30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후에, 표제 화합물을 헥산/EtOAc(1:1)을 사용하는 실리카겔상의 MPLC에 의해 백색 고체로서 정제하였다 (2.28 g, 100 %).
Figure 112006087393279-PCT00221
단계 C. (2R)-피페리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00222
tert-부틸 (2R)-2-(아미노카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.28 g, 10 mmol)를 디옥산 (60 mL, 240 mmol) 중의 4N HCl로 4시간 동안 실온에서 처리하였다. 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켰 다 (HCl 염, 1.65 g, 100 %).
Figure 112006087393279-PCT00223
단계 D. [(2R)-피페리딘-2-일메틸]아민
Figure 112006087393279-PCT00224
(2R)-피페리딘-2-카르복스아미드 (HCl 염, 1.65 g, 10 mmol)를 THF (150 mL) 중의 LAH (2.2 g, 58 mmol)로 18시간 동안 실온에서 그리고 3시간 동안 환류시켜 처리하였다. 혼합물을 냉각시키고, MeOH (10 mL) 및 H2O (10 mL)로 켄칭시켰다. Na2SO4 (100 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과하고 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물 (1.14 g, 100 %)을 다음 단계에 직접 사용하는 조질 생성물로서 얻었다.
실시예 78
3-(1-나프토일아미노)-N-[(2S)-피페리딘-2-일메틸]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00225
단계 A. 3-(1-나프토일아미노)-N-[(2S)-피페리딘-2-일메틸]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00226
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, DMF (8.0 mL) 중의 2-(4-메틸-1-나프탈레닐)-H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (110 mg, 0.38 mmol) 및 [(2S)-피페리딘-2-일메틸]아민 (110 mg, 0.96 mmol) (그의 제조를 위하여 하기 단계 B, C 및 D 참조)을 사용하여 CH2Cl2/MeOH (20:1)을 사용하는 실리카겔상의 MPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (61.8 mg, 40 %).
Figure 112006087393279-PCT00227
단계 B. tert-부틸 (2S)-2-(아미노카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00228
실시예 77 중의 단계 B의 과정에 이어서, DMF (70 mL) 중의 HATU (5.56 g, 14.6 mmol), (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (2.29 g, 10 mmol), 염화암모늄 (3.20 g, 60 mmol) 및 DIPEA (3.88 g, 30 mmol)를 사용하여 헥 산/EtOAc (1:1)를 사용하는 실리카겔상의 MPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (2.28 g, 100 %).
Figure 112006087393279-PCT00229
단계 C. (2S)-피페리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00230
실시예 77 중의 단계 C의 과정에 이어서, 디옥산 (60 mL, 240 mmol) 중의 tert-부틸 (2S)-2-(아미노카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.28 g, 10 mmol) 및 4N HCl를 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (HCl 염, 1.65 g, 100 %).
Figure 112006087393279-PCT00231
단계 D. [(2S)-피페리딘-2-일메틸]아민
Figure 112006087393279-PCT00232
실시예 77 중의 단계 D의 과정에 이어서, THF (150 mL) 중의 (2R)-피페리딘-2-카르복스아미드 (HCl 염, 1.65 g 10 mmol) 및 LAH (2.6 g, 68 mmol)를 사용하여 다음 단계에 직접 사용하는 조질 생성물로서 표제 화합물을 얻었다 (1.14g, 100 %)
실시예 79
3-(1-나프토일아미노)-N-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00233
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, DMF (2.0 mL) 중의 2-(1-나프탈레닐)-H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (54.9 mg, 0.2 mmol) 및 (피리딘-2-일메틸)아민 (74.2 mg, 0.68 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 수율: 56.3 mg (74 %).
Figure 112006087393279-PCT00234
실시예 80
3-(4-메틸-1-나프토일아미노)-N-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00235
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, DMF (3.0 mL) 중의 2-(4-메틸-1-나프탈레닐)-H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (86.5 mg, 0.3 mmol) 및 (피리딘-2-일 메틸)아민 (105.0 mg, 0.97 mmol)을 사용하여 10-85 % MeCN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (54.9 mg, 36 %).
Figure 112006087393279-PCT00236
실시예 81
3-[(4-아미노-1-나프토일)아미노]-N-(시클로헥실메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00237
단계 A. 3-[(4-아미노-1-나프토일)아미노]-N-(시클로헥실메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00238
CH2Cl2 (1.5 mL) 중의 tert-부틸 (4-{[(2-{[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프틸)카르바메이트 (14.2 mg, 0.028 mmol)를 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 농축시키고 동결건조시킨 후에, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다 (14.0 mg, 97 %).
Figure 112006087393279-PCT00239
단계 B. tert-부틸 [4-(4-옥소-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-2-일)-1-나프틸]카르바메이트
Figure 112006087393279-PCT00240
CH2Cl2 중의 옥살릴 클로라이드 (0.28 mL, 2.0M, 0.56 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL) 중의 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-나프토산 (72.7 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 4.5시간 동안 교반하고 용매를 제거하면서, 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시켰다. 3-아미노-2-피리딘카르복실산 (34.5 mg , 0.25 mmol) 및 DIPEA (105 μL, 77.8 mg, 0.60 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하고 용매를 증발시키면서, DMF (5 mL), DIPEA (105 μL, 77.8 mg, 0.60 mmol) 및 이어서 HATU (104.6 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실 온에서 밤새 교반하였다. 표제 화합물이 형성되었고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 C. tert-부틸 (4-{[(2-{[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프틸)카르바메이트
Figure 112006087393279-PCT00241
DMF (5 mL) 중의 tert-부틸 [4-(4-옥소-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-2-일)-1-나프틸]카르바메이트 (0.25 mmol)의 용액 (그의 제조를 위하여 하기 단계 B 참조)을 0℃에서 시클로헥산 메틸아민 (160 μL, 139 mg, 0.1.2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 헥산/EtOAc(4:1)을 사용하는 실리카겔상의 MPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 얻었다 (29.4 mg, 23 %).
Figure 112006087393279-PCT00242
실시예 82
N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-메틸-1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아 미드
Figure 112006087393279-PCT00243
단계 A. N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-메틸-1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00244
4-메틸-1-나프탈렌카르보닐 클로라이드 (80 mg, 0.39 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 3-아미노-N-(시클로헥실메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (61 mg, 0.26 mmol) (그의 제조를 위하여 하기 단계 B 참조) 및 DMAP (64 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 켄칭한 후, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수 (2x10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 헥산/EtOAc(4:1)을 사용하는 실리카겔상의 MPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 얻었다 (96 mg, 92 %).
Figure 112006087393279-PCT00245
단계 B. 3-아미노-N-(시클로헥실메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00246
3-아미노피리딘-2-카르복실산 (138 mg, 1.0 mmol)을 DMF (5 mL) 중의 시클로헥산 메틸아민 (226 mg, 2. 0 mmol) 및 DIPEA (259 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분간 교반한 후에, HATU (456 mg, 1.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (50 ml)로 켄칭한 후, EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 물 (2x5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 헥산/EtOAc(1:1)을 사용하는 실리카겔상의 MPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 얻었다 (124 mg, 53 %).
Figure 112006087393279-PCT00247
실시예 83
N-(시클로헥실메틸)-3-[(2,2-디메틸부타노일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00248
실시예 82 중의 단계 A의 과정에 이어서, CH2Cl2 (5 mL) 중의 2,2-디메틸부타노일 클로라이드 (30.0 mg, 0.223 mmol), 3-아미노-N-(시클로헥실메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (24.3 mg, 0.104 mmol) 및 DMAP (30.0 mg, 0.246 mmol)를 사용하여 헥산/EtOAc(9:1)을 사용하는 실리카겔상의 MPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 얻었다 (31.2 mg, 91 %).
Figure 112006087393279-PCT00249
실시예 84
3-[(4-아미노-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00250
단계 A. 3-[(4-아미노-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리 딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00251
CH2Cl2 (5 mL) 중의 tert-부틸 (4-{[(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프틸)카르바메이트 (377.0 mg, 0.747 mmol)를 4N HCl/디옥산 (5 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 농축 및 진공하 건조후에, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (374.7 mg, 100 %).
Figure 112006087393279-PCT00252
단계 B. tert-부틸 (4-{[(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프틸)카르바메이트
Figure 112006087393279-PCT00253
CH2Cl2 중의 옥살릴 클로라이드 (3.8 mL, 2.0M, 7.6 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2 (70 mL) 중의 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-나프토산 (985.8 mg, 3.42 mmol) 및 DMAP (459.6 mg, 3.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하고 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거하면서, 잔류물을 CH2Cl2 (70 mL)에 용해시켰다. (10 mL) 중의 3-아미노-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (807.2 mg, 3.42 mmol) 및 DMAP(459.6 mg, 3.76 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3 용액 (2x10mL)으로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시켰다. 표제 화합물을 헥산/EtOAc(1:1)을 사용하는 실리카겔상의 MPLC에 의한 정제 후에 백색 고체로서 얻었다 (377.0 mg, 22 %).
Figure 112006087393279-PCT00254
실시예 85
3-{[4-(아세틸아미노)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00255
아세틸 클로라이드 (7.7 mg, 0.099 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL) 중의 3-[(4-아미노-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (33.4 mg, 0.076 mmol) 및 DMAP (23.2 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, CH2Cl2 (100 mL)로 희석한 후, 포화 NaHCO3 용액 (2x10mL)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 표제 화합물을 헥산/EtOAc(1:1)을 사용하는 실리카겔상의 MPLC에 의해 정제하였다 (27.3 mg, 81 %).
Figure 112006087393279-PCT00256
실시예 86
3-[(4-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00257
DIPEA(12.6 mg, 17 μL, 0.0976 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중의 3-[(4-아미노-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (36.0 mg, 0.0816 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 10분간 교반하자, 투명 용액이 형성되었다. 메틸이소시아네이트 (20 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일간 60℃에서 가열하고, CH2Cl2 (100 mL)로 희석한 후, 염수 (2x10 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 표제 화합물을 헥산/EtOAc(1:1)을 사용하는 실리카겔상의 MPLC에 의해 정제하였다 (23.4 mg, 62 %).
Figure 112006087393279-PCT00258
실시예 87
메틸 (4-{[(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프틸)카르바메이트
Figure 112006087393279-PCT00259
MeCN(5 mL) 중의 3-[(4-아미노-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (45.9 mg, 0.114 mmol), DMAP(56.0 mg, 0.458 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (122 mg, 100 μL, 1.29 mmol)의 용액을 퍼스널 케미스트리 스미스신테사이저(Personal Chemistry SmithSynthesizer) 마이크로웨이브 장치에서 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 농축 후에, 표제 화합물을 헥산/EtOAc(1:1)을 사용하는 실리카겔상의 MPLC에 의해 정제하였다 (18.3 mg, 38 %).
Figure 112006087393279-PCT00260
실시예 88
N-(시클로헥실옥시)-3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00261
단계 A. N-(시클로헥실옥시)-3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미 드
Figure 112006087393279-PCT00262
4-메틸-1-나프토일 클로라이드 (126.6 mg, 0.62 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 3-아미노-N-(시클로헥실옥시)피리딘-2-카르복스아미드 (97.0 mg, 0.41 mmol) (그의 제조를 위해서는 하기 단계 B 참조) 및 DMAP (100.2 mg, 82 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 켄칭한 후, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 헥산/EtOAc(1:1)을 사용하는 실리카겔상의 MPLC에 의해 정제시켰다 (30.5 mg, 18 %).
Figure 112006087393279-PCT00263
단계 B. 3-아미노-N-(시클로헥실옥시)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00264
HATU (2.32 g, 6.10 mmol)를 DMF (20 mL) 중의 O-시클로헥실히드록실아민 (문헌[Miyake et al J. Antibiot. 53 (10), 1071-1085, 2000]을 참조하여 제조) (0.86 g, 7.50 mmol), DIPEA (1.29 g, 10.0 mmol) 및 3-아미노피리딘-2-카르복실산 (0.69 g, 5.00 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc (200 mL)로 희석한 후, 물 (2x10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 헥산/EtOAc(1:1)을 사용하는 실리카겔상의 MPLC에 의해 백색 고체로서 정제시켰다 (1.35 g, 100 %).
Figure 112006087393279-PCT00265
실시예 89
3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-[(1-메틸피페리딘-2-일)메틸]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00266
CH2Cl2 (15 mL) 중의 3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (TFA 염, 161 mg) 및 포름알데히드 (물 중의 37 %, 100 mg)의 용액에 실온에서 NaBH(OAc)3 (300 mg)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 NH4Cl로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 수득하였다 (34 mg, 20 %).
Figure 112006087393279-PCT00267
실시예 90
3-[(4-에틸-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00268
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-에틸-1-나프틸)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (76 mg, 0.25 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-메탄아민 (115 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 실리카겔 칼럼에 의한 정제 후에 표제 화합물을 얻었다 (18 mg, 17 %).
Figure 112006087393279-PCT00269
실시예 91
3-[(4-에틸-1-나프토일)아미노]-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00270
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-에틸-1-나프틸)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (76 mg, 0.25 mmol) 및 (피페리딘-2-일-메틸)아민 (114 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (16 mg, 12 %).
Figure 112006087393279-PCT00271
실시예 92
3-[(4-이소프로필-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00272
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-이소프로필-1-나프틸)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (79 mg, 0.25 mmol), 및 테트라히드로-2H-피란-4-메탄아민 (115 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (32 mg, 30 %).
Figure 112006087393279-PCT00273
실시예 93
N-(2-히드록시에틸)-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00274
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.36 mmol), 및 2-아미노에탄올 (122 mg, 2.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (75 mg, 46 %). MS (ESI) (M+H)+ 336.0.
실시예 94
3-[(4-이소프로필-1-나프토일)아미노]-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00275
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-이소프로필-1-나프틸)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (79 mg, 0.25 mmol), 및 (피페리딘-2-일-메틸)아민 (114 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (25 mg, 18 %).
Figure 112006087393279-PCT00276
실시예 95
3-{[4-(메톡시메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00277
단계 A. 3-{[4-(메톡시메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00278
단계 D로부터의 조질 tert-부틸 2-({[(3-{[4-(메톡시메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (조질물, 0.3 mmol)를 CH2Cl2 중의 TFA (1:1)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (38 mg, 23 %).
Figure 112006087393279-PCT00279
단계 B. tert-부틸 2-({[(3-아미노피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00280
DMF (25 mL)/THF (10 mL) 중의 3-아미노피리딘-2-카르복실산 (552 mg, 4.0 mmol), tert-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.28 g, 6.0 mmol,) 및 DIPEA (6.0 mmol)의 용액에 HATU (2.3 g, 6.0 mmol)를 한번에 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시켰 다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. MPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 얻었다 (1.05 g, 79 %).
단계 C. tert-부틸 2-({[(3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00281
CH2Cl2 (5 mL) 중의 4-(브로모메틸)-1-나프토산 (100 mg, 0.38 mmol)의 현탁액에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (0.5 mL, 1.0 mmol)를 적가하였다. 이 용액을 실온에서 10분간 교반한 후, 50℃에서 30분간 가열하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 중의 tert-부틸 2-({[(3-아미노피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA (1.0 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 단계 D에 직접 사용하였다.
단계 D. tert-부틸 2-({[(3-{[4-(메톡시메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00282
MeOH (10 mL) 중의 tert-부틸 2-({[(3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (조질물, 0.3 mmol)의 용액에 0℃에서 NaOMe (MeOH 중의 30 %, 1.0 mL)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고, 염수로 세척한 후, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하여 단계 A에 직접 사용하는 조질 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 96
3-{[4-(에톡시메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00283
단계 A. 3-{[4-(에톡시메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00284
단계 B로부터의 조질 tert-부틸 2-({[(3-{[4-(에톡시메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 CH2Cl2 중의 TFA (1:1)로 2시간 동안 실온에서 처리하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (55 mg, 57 %). MS (ESI) (M+H)+ 447.0.
단계 B. tert-부틸 2-({[(3-{[4-(에톡시메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00285
EtOH (5 mL) 중의 tert-부틸 2-({[(3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg)의 용액에 0℃에서 NaOEt (100 mg)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척한 후 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하여 단계 A에 직접 사용하는 조질 표제 화합물을 얻었다.
실시예 97
N-(피페리딘-2-일메틸)-3-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노} 피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00286
단계 A. N-(피페리딘-2-일메틸)-3-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00287
단계 B로부터의 조질 생성물을 CH2Cl2 중의 TFA (1:1)로 2시간 동안 실온에서 처리하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(피페리딘-2-일메틸)-3-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드를 그의 TFA 염으로 얻었다 (25 mg, 21 %).
Figure 112006087393279-PCT00288
단계 B. tert-부틸 2-({[(3-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00289
DMF (5 mL) 중의 tert-부틸 2-({[(3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg)의 용액에 실온에서 1,2,4-트리아졸 (300 mg, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 2시간 동안 90℃에서 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척한 후 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하여 단계 A에 직접 사용하여 조질 표제 화합물을 얻었다.
실시예 98 및 99
N-(피페리딘-2-일메틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노} 피리딘-2-카르복스아미드
N-(피페리딘-2-일메틸)-3-{[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-1-나프토일]아미노} 피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00290
단계 A. N-(피페리딘-2-일메틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드 및 N-(피페리딘-2-일메틸)-3-{[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00291
단계 B로부터의 조질 생성물을 CH2Cl2 중의 TFA (1:1)로 2시간 동안 실온에서 처리하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(피페리딘-2-일메틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드를 그의 TFA 염으로 얻었다 (58 mg, 32 %).
Figure 112006087393279-PCT00292
그리고, N-(피페리딘-2-일메틸)-3-{[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드 그의 TFA 염으로 얻었다 (12 mg, 7 %).
Figure 112006087393279-PCT00293
단계 B. tert-부틸 2-({[(3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 2-({[(3-{[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00294
DMF (5 mL) 중의 tert-부틸 2-({[(3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg)의 용액에 실온에서 1,2,4-트리아졸 (500 mg, 7.2 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 2시간 동안 90℃에서 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척한 후 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하여 단계 A에 직접 사용하는 조질 생성물들을 얻었다.
실시예 100
3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00295
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-메틸-1-나프틸)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (960 mg, 3.3 mmol), 및 [2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]아민 (1.29 g, 10.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (584 mg, 33 %).
Figure 112006087393279-PCT00296
실시예 101
3-{[4-(메톡시메틸)-1-나프토일]아미노}-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00297
단계 A. 3-{[4-(메톡시메틸)-1-나프토일]아미노}-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00298
MeOH (10 mL) 중의 단계 B로부터의 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피리딘-2-카르복스아미드의 용액에 0℃에서 NaOMe (MeOH 중의 30 %, 1.0 mL)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고, 염수로 세척한 후, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (9 mg, 7 %).
Figure 112006087393279-PCT00299
단계 B. 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00300
1,2-C2H4Cl2 (20 mL) 중의 3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.24 mmol) 및 NBS (150 mg, 0.8 mmol)의 용액에 실온에서 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴) (5 mg)을 한번에 첨가하였다. 이 용액을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 농축시키고, 잔류물을 단계 A에 직접 사용하였다.
실시예 102
3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-(모르폴린-3-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00301
단계 A: 3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-(모르폴린-3-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00302
단계 B로부터의 조질 tert-부틸 3-{[({3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피리딘-2-일}카르보닐)아미노]메틸} 모르폴린-4-카르복실레이트를 CH2Cl2 중의 TFA (1:1)로 1시간 동안 실온에서 처리하였다. 증발시킨 후에, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (29 mg, 2개의 단계 동안 16 %).
Figure 112006087393279-PCT00303
단계 B: tert-부틸 3-{[({3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피리딘-2-일}카르보닐)아미노]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00304
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-메틸-1-나프틸)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.35 mmol), 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (216 mg, 1.0 mmol)를 사용하여 단계 A에 직접 사용하는 조질 tert-부틸 3-{[({3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피리딘-2-일}카르보닐)아미노]메틸} 모르폴린-4-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 103
N-시클로펜틸-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00305
DMF (1 mL) 중의 2-(1-나프틸)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.365 mmol)의 용액을 시클로펜틸아민 (0.22 mL, 2.16 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 역상 HPLC (물 중의 40-95 % CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (22.1 mg, 13 %).
Figure 112006087393279-PCT00306
실시예 104
N-부틸-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00307
단계 A. N-부틸-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00308
DMF (1.7 mL) 중의 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 실온에서 부틸아민 (0.15 mL, 1.51 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고 역상 HPLC (물 중의 40-95 % CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (16.5 mg, 3 %).
Figure 112006087393279-PCT00309
단계 B. 메틸 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일] 아미노}피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00310
DCE (44 mL) 중의 메틸 3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (700mg, 2.2 mmol) 및 NBS (979 mg, 5.5 mmol)의 용액에 실온에서 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴) (30 mg, 0.12 mmol)을 한번에 첨가하였다. 이 용액을 2시간 동안 110℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 농축시키고 잔류물을 단계 C에 직접 사용하였다. MS (ESI) (M+H)+ 400.92.
단계 C. 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00311
DMF (20 mL) 중의 메틸 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (410 mg, 1.05 mmol)의 용액에 실온에서 1,2,3-트리아졸 (1.8 mL, 31.2 mmol)을 한번에 첨가하였다. 이 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 농축시키고 잔류물을 단계 A에 직접 사용하였다. MS (ESI) (M+H)+ 387.95.
실시예 105
N-(시클로프로필메틸)-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐] 카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00312
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.52 mmol) 및 시클로프로판메틸아민 (0.27 mL, 3.12 mmol)을 사용하여 역상 HPLC (물 중의 40-95 % CH3CN)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (42.2 mg, 15 %).
Figure 112006087393279-PCT00313
실시예 106
N-(시클로펜틸메틸)-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐] 카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00314
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.52 mmol) 및 시클로펜탄메틸아민 (0.92 mL, 3.12 mmol, MeOH 중의 3.4 M)을 사용하여 역상 HPLC (물 중의 50-95 % CH3CN)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (16.3 mg, 6 %).
Figure 112006087393279-PCT00315
실시예 107
N-헥실-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00316
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, DMF (1 mL) 중의 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.26 mmol) 및 헥실아민 (0.2 mL, 1.51 mmol)을 사용하여 역상 HPLC (물 중의 40- 95 % CH3CN)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (27.6 mg, 18 %).
Figure 112006087393279-PCT00317
실시예 108
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐] 카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00318
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, DMF (1 mL) 중의 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.26 mmol) 및 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (0.2 mL, 1.51 mmol)을 사용하여 역상 HPLC (물 중의 20-50 % CH3CN)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (83.7 mg, 56 %).
Figure 112006087393279-PCT00319
실시예 109
N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐] 카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00320
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, DMF (1 mL) 중의 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.26 mmol) 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.2 mL, 1.51 mmol)을 사용하여 역상 HPLC (물 중의 10-95 % CH3CN)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (66.4 mg, 42 %).
Figure 112006087393279-PCT00321
실시예 110 및 111
N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노} 피리딘-2-카르복스아미드 및 N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00322
단계 A. N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노} 피리딘-2-카르복스아미드 및 N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00323
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, 단계 C로부터의 조질 생성물 (116 mg, 0.3 mmol) 및 (시클로헥실메틸)아민 (170 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노} 피리딘-2-카르복스아미드를 그의 TFA 염으로 얻었다 (59 mg, 34 %).
Figure 112006087393279-PCT00324
그리고, N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드를 그의 TFA 염으로 얻었다 (59 mg, 34 %).
Figure 112006087393279-PCT00325
단계 B. 메틸 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일] 아미노}피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00326
DCE (20 mL) 중의 메틸 3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (96 mg, 0.3 mmol) 및 NBS (107 mg, 0.6 mmol)의 용액에 실온에서 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴) (5 mg)을 한번에 첨가하였다. 이 용액을 2시간 동안 110℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 농축시키고 잔류물을 단계 C에 직접 사용하였다. MS (ESI) (M+H)+ 400.92.
단계 C. 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 및 메틸 3-{[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00327
DMF (5 mL) 중의 단계 C로부터의 조질 메틸 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (0.3 mmol)의 용액에 실온에서 1,2,3-트리아졸 (138 mg, 2.0 mmol)을 한번에 첨가하였다. 이 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 농축시키고 잔류물을 단계 A에 직접 사용하였다.
실시예 112
N-펜틸-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00328
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (116 mg, 0.3 mmol) 및 펜탄-1-아민 (130 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (55 mg, 33 %).
Figure 112006087393279-PCT00329
실시예 113
N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00330
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (116 mg, 0.3 mmol) 및 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄아민 (194 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (118 mg, 66 %).
Figure 112006087393279-PCT00331
실시예 114
N-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노} 피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00332
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (116 mg, 0.3 mmol) 및 [2-(1H-피롤-1-일)에틸]아민 (165 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (39 mg, 22 %).
Figure 112006087393279-PCT00333
실시예 115
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00334
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (116 mg, 0.3 mmol) 및 [3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아민 (188 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (92 mg, 52 %).
Figure 112006087393279-PCT00335
실시예 116
N-[3-(1H-피라졸-1-일)프로필]-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일] 아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00336
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (116 mg, 0.3 mmol) 및 [3-(1H-피라졸-1-일)프로필]아민 (188 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (62 mg, 35 %).
Figure 112006087393279-PCT00337
실시예 117
N-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일] 아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00338
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (116 mg, 0.3 mmol) 및 [2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]아민 (167 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (48 mg, 28 %).
Figure 112006087393279-PCT00339
실시예 118
N-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일] 아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00340
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (116 mg, 0.3 mmol) 및 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄아민 (168 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (46 mg, 26 %).
Figure 112006087393279-PCT00341
실시예 119
N-(2-메톡시에틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노} 피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00342
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (58 mg, 0.15 mmol) 및 (2-메톡시에틸)아민 (75 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (42 mg, 51 %).
Figure 112006087393279-PCT00343
실시예 120
N-(2-에톡시에틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00344
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸- 1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (58 mg, 0.15 mmol) 및 (2-에톡시에틸)아민 (89 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (22 mg, 26 %).
Figure 112006087393279-PCT00345
실시예 121
N-(2-프로폭시에틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노} 피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00346
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (58 mg, 0.15 mmol) 및 (2-프로폭시에틸)아민 (103 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (43 mg, 51 %).
Figure 112006087393279-PCT00347
실시예 122
N-(3-메톡시프로필)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노} 피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00348
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (58 mg, 0.15 mmol) 및 (3-메톡시프로필)아민 (89 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (39 mg, 46 %).
Figure 112006087393279-PCT00349
실시예 123
N-(3-에톡시프로필)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노} 피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00350
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (58 mg, 0.15 mmol) 및 (3- 에톡시프로필)아민 (103 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (38 mg, 44 %).
Figure 112006087393279-PCT00351
실시예 124
N-알릴-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00352
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (58 mg, 0.15 mmol) 및 알릴아민 (57 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (42 mg, 53 %).
Figure 112006087393279-PCT00353
실시예 125
N-프로필-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복 스아미드
Figure 112006087393279-PCT00354
실시예 104 중의 단계 A의 과정에 이어서, 메틸 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (58 mg, 0.15 mmol) 및 프로필아민 (59 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (32 mg, 40 %).
Figure 112006087393279-PCT00355
실시예 128
N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]- 2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00356
단계 A. N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]- 2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00357
DMF (1 mL) 중의 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실산 (20 mg, 0.054 mmol, 그의 제조를 위하여 단계 D 참조) 및 DIPEA (60 μL, 0.324 mmol)의 용액에 실온에서 HATU (14 mg, 0.12 mmol)를 한번에 첨가하였다. 이 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 4-테트라히드로피란메틸아민을 첨가하였다. 상기 용액을 30분간 50℃에서 가열하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 역상 HPLC (물 중의 15-95 % CH3CN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (8.18 mg, 32 %).
Figure 112006087393279-PCT00358
단계 B. 4-(브로모메틸)-1-나프토일 클로라이드
Figure 112006087393279-PCT00359
CH2Cl2 (5 mL) 중의 4-(브로모메틸)-1-나프토산 (112 mg, 0.42 mmol)의 현탁액에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (0.63 mL, 1.26 mmol)를 적가하였다. 이 용액을 실온에서 10분간 교반한 후, 50℃에서 30분간 가열하였다. 상기 용액을 농축시키고, 잔류물을 단계 C에 직접 사용하였다.
단계 C. 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실산
Figure 112006087393279-PCT00360
DMF (4.5 mL) 중의 3-아미노피리딘-2-카르복실산 (48.4 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.7 mmol)의 현탁액에 0℃에서 4-(브로모메틸)-1-나프토일 클로라이드 (119 mg, 0.42 mmol, 그의 제조를 위하여 단계 D 참조)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 농축시키고, 잔류물을 단계 D에 직접 사용하였다. MS (ESI) (M+H)+ 385.79.
단계 D. 3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실산
Figure 112006087393279-PCT00361
DMF (1 mL) 중의 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복실산 (134.8 mg, 0.35 mmol, 그의 제조를 위하여 단계 C 참조)의 용액에 실온에서 1,2,3-트리아졸 (200 mg, 과몰량)을 한번에 첨가하였다. 이 용액을 90℃에서 1시간 동안 가열하고, 농축시킨 후, 잔류물을 단계 A에 직접 사용하였다. MS (ESI) (M+H)+ 373.94.
실시예 129 및 130
N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-[[[4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드 및 N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-[[[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00362
단계 A. N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-[[[4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드 및 N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-[[[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00363
DMF (1 mL) 중의 1,2,4-트리아졸 (116.1 mg, 1.68 mmol)의 용액에 실온에서 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.21 mmol, 그의 제조를 위하여 단계 B 참조)를 첨가하였다. 이 용액을 90℃에서 30분간 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 역상 HPLC (물 중의 20-50 % CH3CN)에 의해 정제하여 이성질체 1을 그의 TFA 염으로 얻었다 (14.27 mg, 29 %).
Figure 112006087393279-PCT00364
그리고, 이성질체 2를 그의 TFA 염으로 얻었다 (13.16 mg, 27 %).
Figure 112006087393279-PCT00365
단계 B. 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00366
1,2-C2H2Cl2 (20 mL) 중의 3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (400 mg, 0.99 mmol) 및 NBS (356 mg, 2 mmol)의 용액에 실온에서 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴) (15 mg, 0.06 mmol)을 한번에 첨가하였다. 이 용액을 2.5시간 동안 80℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 농축시킨 다음 잔류물을 단계 A에 직접 사용하였다. MS (ESI) (M+H)+ 483.87.
실시예 131
3-[[[4-(1-피롤리디닐메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-N-[(테트라히드로-2H- 피란-4-일)메틸]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00367
실시예 129/130 중의 단계 A의 과정에 이어서, 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.21 mmol), 및 피롤리딘 (0.14 mL, 2.16 mmol)을 사용하여 역상 HPLC (물 중의 15-95 % CH3CN)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (13.9 mg, 14 %).
Figure 112006087393279-PCT00368
실시예 132
3-[[[4-(1H-피라졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]- 2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00369
실시예 129/130 중의 단계 A의 과정에 이어서, 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.21 mmol), 및 피라졸 (114.4 mg, 1.68 mmol)을 사용하여 역상 HPLC (물 중의 30-60 % CH3CN)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (25.9 mg, 26 %).
Figure 112006087393279-PCT00370
실시예 133
N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-[[[4-(2H-테트라졸-2-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00371
실시예 129/130 중의 단계 A의 과정에 이어서, 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.21 mmol), 및 테트라졸 (117.7 mg, 1.68 mmol)을 사용하여 역상 HPLC (물 중의 40-95 % CH3CN)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (17.4 mg, 3 %).
Figure 112006087393279-PCT00372
실시예 134
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00373
단계 A. N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00374
DMF (1.07 mL) 중의 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.214 mmol, 그의 제조를 위하여 단계 B 참조)의 용액에 1,2,3-트리아졸 (0.1 mL, 1.712 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 90℃에서 30분간 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 역상 HPLC (물 중의 30-90 % CH3CN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (18.6 mg, 19 %).
Figure 112006087393279-PCT00375
단계 B. 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00376
1,2-C2H2Cl2 (21 mL) 중의 3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-카르복스아미드 (410 mg, 1.05 mmol) 및 NBS (374 mg, 2.1 mmol)의 용액에 실온에서 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴) (15 mg, 0.06 mmol)을 한번에 첨가하였다. 이 용액을 2시간 동안 90℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 잔류물을 단계 A에 직접 사용하였다. MS (ESI) (M+H)+ 469.88.
실시예 135
3-[[[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00377
실시예 134 중의 단계 A의 과정에 이어서, 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일] 아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.21 mmol), 및 이미다졸 (116 mg, 1.71 mmol)을 사용하여 역상 HPLC (물 중의 10-90 % CH3CN)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (30.8 mg, 25 %).
Figure 112006087393279-PCT00378
실시예 136
3-[[[4-(1H-피라졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00379
실시예 134 중의 단계 A의 과정에 이어서, 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.21 mmol), 및 피라졸 (116 mg, 1.71 mmol)을 사용하여 역상 HPLC (물 중의 30-90 % CH3CN)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (20.5 mg, 21 %).
Figure 112006087393279-PCT00380
실시예 137
3-[[[4-(메톡시메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00381
실시예 134 중의 단계 A의 과정에 이어서, 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.21 mmol), 메탄올 (3 mL, 0.07 mmol) 및 NaOMe (1 mL, 과몰량, MeOH 중의 25-30 % 용액)를 사용하여 역상 HPLC (물 중의 30-90 % CH3CN)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (16 mg, 14 %).
Figure 112006087393279-PCT00382
실시예 138
3-[[[4-(메톡시메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00383
실시예 134 중의 단계 A의 과정에 이어서, 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.21 mmol), 메탄올 (3 mL, 0.07 mmol) 및 NaOMe (1 mL, 과몰량, MeOH 중의 25-30 % 용액)를 사용하여 역상 HPLC (물 중의 30-90 % CH3CN)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (32.2 mg, 28 %).
Figure 112006087393279-PCT00384
실시예 139
3-[(4-벤질-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00385
THF (4 mL) 중의 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (150 mg, 0.31 mmol) 및 페닐 보론산 (61 mg, 0.5 mmol)의 용액에 2M Na2CO3 수용액 (0.39 mL, 0.78 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 20분간 N2를 폭기시켜 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (35.8 mg, 0.031 mmol)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 현탁액을 4시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 MPLC (헥산 중의 0-100 % EtOAc) 및 역상 HPLC (물 중의 30-90 % CH3CN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (27.6 mg, 15 %).
Figure 112006087393279-PCT00386
실시예 140
3-[[[4-(3-푸라닐메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00387
DME (2.8 mL) 중의 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.21 mmol), 및 3-푸란보론산 (37.6 mL, 0.34 mmol)의 용액에 2M Na2CO3 수용액 (0.27 mL, 0.53 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 20분간 N2를 폭기시켜 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (24.3 mg, 0.021 mmol)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 현탁액을 3.5시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 CH2Cl2에 재용해시켰다. CH2Cl2 (2x)로 추출하고, 염수 (1x)로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음 용매를 농축시키고, 역상 HPLC (물 중의 40-90 % CH3CN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (25.7 mg, 21 %).
Figure 112006087393279-PCT00388
실시예 141
3-[[[4-(2-푸라닐메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00389
실시예 140의 과정에 이어서, DME, 2M Na2CO3 수용액 (0.27 mL, 0.53 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (24.3 mg, 0.021 mmol) 대신에 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.21 mmol), 2-푸라닐보론산 (37.6 mg, 0.34 mmol), 톨루엔 (2.8 mL) 및 에탄올 (0.56 mL)을 사용하여 역상 HPLC (물 중의 40-90 % CH3CN)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (33.1 mg, 27 %).
Figure 112006087393279-PCT00390
실시예 142
N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-[[[4-(2-티에닐메틸)-1-나프탈레닐] 카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00391
실시예 140의 과정에 이어서, 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.21 mmol), 2-티오펜보론산 (43.5 mg, 0.34 mmol), 2M Na2CO3 수용액 (0.27 mL, 0.53 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (24.3 mg, 0.021 mmol)을 사용하여 역상 HPLC (물 중의 30-90 % CH3CN)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (13.9 mg, 11 %).
Figure 112006087393279-PCT00392
실시예 143
N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-[[[4-(3-티에닐메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00393
실시예 140의 과정에 이어서, 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.21 mmol), 2-티오펜보론산 (43.5 mg, 0.34 mmol), 2M Na2CO3 수용액 (0.27 mL, 0.53 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (24.3 mg, 0.021 mmol)을 사용하여 역상 HPLC (물 중의 50-90 % CH3CN)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (22.7 mg, 18 %).
Figure 112006087393279-PCT00394
실시예 144
N-(2-메틸시클로헥실)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00395
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.36 mmol), 및 2-메틸시클로헥실아민 (0.30 mL, 2.16 mmol)을 사용하여 역상 HPLC (물 중의 45-95 % CH3CN)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (19.8 mg, 11 %).
Figure 112006087393279-PCT00396
실시예 145
3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00397
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.36 mmol), 및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 (0.30 mL, 2.16 mmol)을 사용하여 역상 HPLC (물 중의 20-50 % CH3CN)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (26.3 mg, 15 %).
Figure 112006087393279-PCT00398
실시예 146
N-(시클로부틸메틸)-3-[[2-(4-모르폴리닐)벤조일]아미노]-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00399
DMF (1.6 mL) 중의 3-아미노-N-(시클로부틸메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.49 mmol), DIPEA (0.17 mL, 0.97 mmol) 및 2-모르폴리노 벤조산 (203 mg, 0.97 mmol)의 용액에 실온에서 HATU (369 mg, 0.97 mmol)를 한번에 첨가하였 다. 이 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 역상 HPLC (물 중의 30-95 % CH3CN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (50.8 mg, 20 %).
Figure 112006087393279-PCT00400
실시예 147
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-3-({4-[(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸]-1-나프토일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00401
실시예 129/130 중의 단계 A의 과정에 이어서, 3-{[4-(브로모메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (47 mg, 0.1 mmol), 및 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (136 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (25 mg, 38 %).
Figure 112006087393279-PCT00402
실시예 148
3-(1-나프토일아미노)-N-(피롤리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00403
단계 A. 3-(1-나프토일아미노)-N-(피롤리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00404
단계 B로부터의 조질 tert-부틸 2-[({[3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 디옥산 중의 4N HCl로 2시간 동안 실온에서 처리하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (54 mg, 31 %).
Figure 112006087393279-PCT00405
단계 B. tert-부틸 2-[({[3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00406
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.36 mmol), 및 tert-부틸 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.5 mmol)를 사용하여 단계 A에 직접 사용하는 조질 생성물을 얻었다.
실시예 149
N-[(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00407
실시예 89의 과정에 이어서, 3-(1-나프토일아미노)-N-(피롤리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (TFA 염, 30 mg) 및 포름알데히드 (물 중의 37 %, 100 mg) 를 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다.
Figure 112006087393279-PCT00408
실시예 150
N-[(1-메틸피페리딘-2-일)메틸]-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00409
실시예 89의 과정에 이어서, 3-(1-나프토일아미노)-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (TFA 염, 100 mg) 및 포름알데히드 (물 중의 37 %, 100 mg)를 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (52 mg, 51 %).
Figure 112006087393279-PCT00410
실시예 151
N-[(1-아세틸피페리딘-2-일)메틸]-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00411
CH2Cl2 (10 mL) 중의 3-(1-나프토일아미노)-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA (129 mg, 1.0 mmol)의 용액에 실온에서 아세틸 클로라이드 (78 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 축합시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다.
Figure 112006087393279-PCT00412
실시예 152
메틸 2-[({[3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00413
실시예 151의 과정에 이어서, 3-(1-나프토일아미노)-N-(피페리딘-2-일메틸) 피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.26 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (94 mg, 1.0 mmol)를 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다.
Figure 112006087393279-PCT00414
실시예 153
N-(시클로펜틸메틸)-4-(1-나프토일아미노)니코틴아미드
Figure 112006087393279-PCT00415
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프틸)-4H-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-4-온 (55 mg, 0.2 mmol) 및 (시클로펜틸메틸)아민 (99 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (36 mg, 37 %).
Figure 112006087393279-PCT00416
실시예 154
N-시클로펜틸-4-(1-나프토일아미노)니코틴아미드
Figure 112006087393279-PCT00417
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프틸)-4H-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-4-온 (55 mg, 0.2 mmol) 및 시클로펜틸아민 (85 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (62 mg, 66 %).
Figure 112006087393279-PCT00418
실시예 155
N-(시클로프로필메틸)-4-(1-나프토일아미노)니코틴아미드
Figure 112006087393279-PCT00419
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프틸)-4H-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-4-온 (55 mg, 0.2 mmol) 및 시클로프로필메틸아민 (71 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (9 mg, 10 %).
Figure 112006087393279-PCT00420
실시예 156
N-이소부틸-4-(1-나프토일아미노)니코틴아미드
Figure 112006087393279-PCT00421
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프틸)-4H-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-4-온 (55 mg, 0.2 mmol) 및 이소부틸아민 (73 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (9 mg, 10 %).
Figure 112006087393279-PCT00422
실시예 157
N-(시클로부틸메틸)-4-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]니코틴아미드
Figure 112006087393279-PCT00423
단계 A. N-(시클로부틸메틸)-4-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]니코틴아미드
Figure 112006087393279-PCT00424
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-메틸-1-나프틸)-4H-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-4-온 (58 mg, 0.2 mmol) 및 (시클로부틸메틸)아민 (85 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (28 mg, 29 %).
Figure 112006087393279-PCT00425
단계 B. 2-(4-메틸-1-나프틸)-4H-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-4-온
Figure 112006087393279-PCT00426
실시예 1 중의 단계 B의 과정에 이어서, 4-아미노니코틴산 (55 mg, 0.4 mmol), 4-메틸-1-나프탈렌카르보닐 클로라이드 (102 mg, 0.5 mmol), DIPEA (284 mg, 2.2 mmol), 및 이어서 HATU (419 mg, 1.1 mmol)를 사용하여 단계 A에 직접 사용하는 DMF (6 mL)의 용액으로 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) (M+H)+ 288.8.
실시예 158
N-(시클로펜틸메틸)-4-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]니코틴아미드
Figure 112006087393279-PCT00427
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(4-메틸-1-나프틸)-4H-피리도[4,3-d][1,3]옥사진-4-온 (58 mg, 0.2 mmol) 및 (시클로펜틸메틸)아민 (99 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (18 mg, 18 %).
Figure 112006087393279-PCT00428
실시예 159
3-{[4-(히드록시메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00429
단계 A. 3-{[4-(히드록시메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00430
옥살릴 클로라이드 (0.011 mL, 0.115 mmol)를 4-{[(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프토산 (50 mg, 0.11 mmol) 및 DCE (20 mL)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 옥살릴 클로라이드 (0.005 mL, 0.057 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (22 mg, 0.57 mmol) 및 요오드 (1 결정)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, MeOH (5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 농축시키고, 생성물을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 TFA 염을 수득하였다 (41 mg, 67 %).
Figure 112006087393279-PCT00431
단계 B. 3-아미노-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00432
HATU (2.63 g, 6.93 mmol) 및 4-아미노메틸테트라히드로피란 (0.80 g, 6.94 mmol)을 DMF (120 mL) 중의 3-아미노-2-피리딘 카르복실산 (0.91 g, 6.60 mmol) 및 DIPEA (1.26 mL, 7.26 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (300 mL)에서 회수하였다. 상기 용액을 물, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 농축시키고 생성물을 DCM 중의 Et3N 0.1 %, MeOH 3 % 및 아세톤 5 %를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카겔상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.40 g, 90 %).
단계 C. 나프탈렌-1,4-디카르보닐 디클로라이드
Figure 112006087393279-PCT00433
나프탈렌 1,4-디카르복실산 (0.25 g, 1.15 mmol)을 SOCl2 (10 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 주위 온도로 냉각시키고 용매를 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 D. 4-{[(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프토산
Figure 112006087393279-PCT00434
DCE (2 mL) 중의 3-아미노-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (67 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (1 mL, 5.74 mmol)의 용액을 DCE (20 mL) 중의 나프탈렌-1,4-디카르보닐 디클로라이드 (실시예 1, 단계 C)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 농축시키고 생성물을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다 (20 mg, 16 %).
Figure 112006087393279-PCT00435
실시예 160
3-{[4-(피페리딘-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메 틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00436
메탄 설포닐 클로라이드 (0.011 mL, 0.14 mmol)를 DCM (20 mL) 중의 3-{[4-(히드록시메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (50 mg, 0.11 mmol) 및 Et3N (0.032 mL, 0.17 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고 생성물을 DMF (10 mL)에서 회수하였다. 모르폴린 (0.10 mL, 1.19 mmol) 및 KI (69 mg, 0.41 mmol)를 상기 생성된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고 생성물을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다 (49 mg, 68 %).
Figure 112006087393279-PCT00437
실시예 161
3-[(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00438
실시예 160의 과정에 이어서, 에탄올아민 (0.072 mL, 1.19 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (44 mg, 64 %).
Figure 112006087393279-PCT00439
실시예 162
3-({4-[(디메틸아미노)메틸]-1-나프토일}아미노)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00440
실시예 160의 과정에 이어서, 디메틸아민 히드로클로라이드 (89 mg, 1.07 mmol)를 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (30 mg, 44 %).
Figure 112006087393279-PCT00441
실시예 163
3-{[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00442
실시예 160의 과정에 이어서, 이미다졸 (81 mg, 1.19 mmol, 이미다졸 첨가 후에, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 밤새 교반하였다)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (20 mg, 28 %).
Figure 112006087393279-PCT00443
실시예 164
3-{[4-(아제티딘-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00444
실시예 160의 과정에 이어서, 아제티딘 (68 mg, 1.19 mmol, 아제티딘 첨가 후에, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 밤새 교반하였다)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (42 mg, 61 %).
Figure 112006087393279-PCT00445
실시예 165
메틸 4-{[(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미 노]카르보닐}-1-나프토에이트
Figure 112006087393279-PCT00446
옥살릴 클로라이드 (0.011 mL, 0.115 mmol)를 4-{[(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프토산 (50 mg, 0.11 mmol) 및 DCE (20 mL)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 옥살릴 클로라이드 (0.005 mL, 0.057 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시킨 다음 MeOH(5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 농축시키고, 생성물을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 TFA 염을 수득하였다 (20 mg, 30 %).
Figure 112006087393279-PCT00447
실시예 166
N,N-디메틸-N'-(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)나프탈렌-1,4-디카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00448
실시예 165의 과정에 이어서, 디메틸아민 히드로클로라이드 (75 mg, 0.91 mmol)를 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (30 mg, 43 %).
Figure 112006087393279-PCT00449
실시예 167
2-히드록시에틸 4-{[(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프토에이트
Figure 112006087393279-PCT00450
실시예 165의 과정에 이어서, 에틸렌 글리콜 (171 mg, 2.76 mmol)을 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (20 mg, 12 %).
Figure 112006087393279-PCT00451
실시예 168
3-[(1-벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00452
실시예 30 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-벤조푸란카르복실산 (172 mg, 1.06 mmol) 및 3-아미노-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (250 mg, 1.06 mmol)를 사용하여 역상 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다 (100 mg, 19 %).
Figure 112006087393279-PCT00453
실시예 169
N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-요오도-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00454
단계 A. N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-요오도-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00455
옥살릴 클로라이드 (0.26 mL, 3.0 mmol)를 DCE (100 mL) 중의 4-요오도-1-나프토산 (580 mg, 1.85 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. DMF (1 방울)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. DCE (20 mL) 중의 3-아미노-N-(시클로헥실메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (465 mg, 1.9 mmol) 및 DIPEA (0.65 mL, 3.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카겔상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (810 mg, 84 %).
Figure 112006087393279-PCT00456
단계 B. 4-요오도-1-나프토니트릴
Figure 112006087393279-PCT00457
물 (10 mL) 중의 NaNO2 (0.83 g, 12.1 mmol)의 용액을 30분에 걸처 4-아미노-1-나프토니트릴 (1.94 g, 11.5 mmol), 진한 HCl (12 mL) 및 빙초산 (25 mL)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 냉수 (25 mL)를 첨가하였다. 물 (15 mL) 중의 KI (2.29 g, 13.8 mmol) 및 요오드 (1.75 g, 6.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고 주위 온도로 가온시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 농축시키고 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카겔상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.21 g, 67 %).
단계 C. 4-요오도-1-나프토산
Figure 112006087393279-PCT00458
4-요오도-1-나프토니트릴 (2.21 g, 7.92 mmol), 진한 HCl (20 mL) 및 빙초산 (10 mL)을 함께 혼합하고 밀폐된 반응 용기에서 밤새 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 여과하였다. 잔류물을 EtAOc에서 회수하고 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.59 g, 67 %)
실시예 170
N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-피페리딘-1-일-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00459
오븐 건조된 반응 플라스크에 Pd2(dba)3 (3.5 mg, 0.0038 mmol), N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-요오도-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.19 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐 (3.1 mg, 0.0078 mmol), THF (0.62 mL, 0.62 mmol) 중의 1.0M LiHMDS 용액, 피페리딘 (0.023 mL, 0.23 mmol) 및 무수 THF (1.5 mL)를 질소 분위기하에 충전시켰다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고 밤색 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 여과하였다. 용매를 농축시키고 생성물을 MPLC에 의해 실리카겔상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (36 mg, 39 %).
Figure 112006087393279-PCT00460
실시예 171
3-[(4-아제티딘-1-일-1-나프토일)아미노]-N-(시클로헥실메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00461
실시예 170의 과정에 이어서 (플래쉬 크로마토그래피 후에, 65℃에서 3일간 가열하고 MeOH에서 재결정화함), 아제티딘 (18 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (75 mg, 58 %).
Figure 112006087393279-PCT00462
실시예 172
N-(시클로헥실메틸)-3-({4-[에틸(메틸)아미노]-1-나프토일}아미노)피리딘-2-카르복 스아미드
Figure 112006087393279-PCT00463
실시예 170의 과정에 이어서, 에틸메틸아민 (0.05 mL, 0.58 mmol)을 사용하고 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다 (68 mg, 31 %).
Figure 112006087393279-PCT00464
실시예 173
N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-피롤리딘-1-일-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00465
실시예 170의 과정에 이어서, 피롤리딘 (0.02 mL, 0.23 mmol)을 사용하여 표 제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 28 %).
Figure 112006087393279-PCT00466
실시예 174
N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00467
실시예 170의 과정에 이어서, N-이소프로필피페라진 (30 mg, 0.23 mmol)을 사용하고 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다 (33 mg, 27 %).
Figure 112006087393279-PCT00468
실시예 175
N-(시클로헥실메틸)-3-({4-[3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-나프토일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00469
실시예 170의 과정에 이어서, N,N-디에틸피롤리딘-3-아민 (33 mg, 0.23 mmol)을 사용하고 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다 (37 mg, 29 %).
Figure 112006087393279-PCT00470
실시예 176
N'-(2-{[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)-N,N-디메틸나프탈렌-1,4-디카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00471
단계 A. N'-(2-{[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)-N,N-디메틸나프탈렌-1,4-디카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00472
실시예 30 중의 단계 A의 과정에 이어서, 4-{[(2-{[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프토산 (100 mg, 0.23 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (187 mg, 2.31 mmol) 및 Et3N (0.48 mL, 3.47 mmol)을 사용하고 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 분말로서 얻었다 (30 mg, 43 %).
Figure 112006087393279-PCT00473
단계 B. 4-{[(2-{[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프토산
Figure 112006087393279-PCT00474
THF (2 mL) 중의 3-아미노-N-(시클로헥실메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (500 mg, 2.14 mmol, 그의 제조를 위하여 실시예 82의 단계 B 참조) 및 DIPEA (0.37 mL, 2.14 mmol)의 용액을 THF (300 mL) 중의 나프탈렌-1,4-디카르보닐 디클로라이드 (1.6 g, 6.4 mmol, 그의 제조를 위하여 실시예 159의 단계 C 참조)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 NaOH 0.1M (10 방울) 및 MeCN (50 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 용매 부피를 감소시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 소량의 찬 THF로 세척한 후, 공기 건조시켜 순수한 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (600 mg, 64 %).
실시예 177
N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(메톡시메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00475
단계 A. N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(메톡시메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00476
실시예 160의 과정에 이어서, MeOH (10 mL) 중의 N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(히드록시메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드 (103 mg, 0.24 mmol) 및 NaOMe 25 %를 사용하고 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 분말로서 수득하였다 (30 mg, 22 %).
Figure 112006087393279-PCT00477
단계 B. N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(히드록시메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00478
실시예 159 중의 단계 A의 과정에 이어서, 4-{[(2-{[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프토산 (600 mg, 1.39 mmol, 그의 제조를 위하여 실시예 27의 단계 B 참조)을 사용하고 플래쉬 크로마토그래피에 의 해 실리카겔상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (307 mg, 52 %).
실시예 178
N-(시클로헥실메틸)-3-({4-[(디메틸아미노)메틸]-1-나프토일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00479
실시예 160의 과정에 이어서, N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(히드록시메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드 (103 mg, 0.24 mmol)를 사용하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 14 %).
Figure 112006087393279-PCT00480
실시예 179
N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(1H-피롤-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00481
단계 A. N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(1H-피롤-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00482
단계 D로부터의 (4-{[(2-{[(시클로부틸메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프틸)메틸 메탄설포네이트 (85 mg, 0.18 mmol), 피롤 (624 mg, 9.30 mmol), KI (33 mg, 0.20 mmol) 및 DMF (2 mL)를 함께 혼합하고 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 농축시키고 잔류물을 EtOAc에서 회수하였다. 이 용액을 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 농축시키고 생성물을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 분말로서 얻었다 (29 mg, 28 %).
Figure 112006087393279-PCT00483
단계 B. 4-{[(2-{[(시클로부틸메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프토산
Figure 112006087393279-PCT00484
MeCN (50 mL) 중의 3-아미노-N-(시클로부틸메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (3.0 g, 14.6 mmol) 및 Et3N (2.6 mL, 14.6 mmol)의 용액을 MeCN (700 mL) 중의 나프탈렌-1,4-디카르보닐 디클로라이드 (4.7 g, 18.5 mmol, 그의 제조를 위하여 실시예 159의 단계 C 참조)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, NaOH 0.1M 용액 (0.44 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 더 교반하고 NaOH 0.1M 용액 (과량)을 첨가하였다. 용매를 농축시키고 물을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 진한 HCl로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하였다. 침전물을 DCM에서 회수하고, 합친 후, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 순수한 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다 (5.43 g, 92 %).
단계 C. N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(히드록시메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00485
실시예 159 중의 단계 A의 과정에 이어서, 단계 B로부터의 4-{[(2-{[(시클로부틸메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프토산 (1.33 g, 3.30 mmol)을 사용하고 EtOAc에서 후처리하여 순수한 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (1.01 g, 78 %).
단계 D. (4-{[(2-{[(시클로부틸메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프틸)메틸 메탄설포네이트
Figure 112006087393279-PCT00486
메탄 설포닐 클로라이드 (0.24 mL, 3.11 mmol)를 DCM (150 mL) 중의 단계 C로부터의 N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(히드록시메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드 (1.01 g, 2.59 mmol) 및 Et3N (0.45 mL, 3.23 mmol)의 용액에 0℃에 서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 농축시키고 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카겔상에서 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (342 mg, 28 %).
실시예 180
N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00487
실시예 179의 과정에 이어서, 1,2,3-트리아졸 (0.64 g, 9.30 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 분말로서 수득하였다 (63 mg, 64 %).
Figure 112006087393279-PCT00488
실시예 181
N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(1H-피라졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르 복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00489
실시예 179의 과정에 이어서, 피라졸 (0.72 g, 10.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 분말로서 수득하였다 (33 mg, 32 %).
Figure 112006087393279-PCT00490
실시예 182
N-(시클로부틸메틸)-3-[(4-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00491
실시예 179의 과정에 이어서, 에틸메틸아민 (0.55 g, 9.30 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 분말로서 수득하였다 (95 mg, 96 %).
Figure 112006087393279-PCT00492
실시예 183
N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00493
실시예 179의 과정에 이어서, 이미다졸 (0.33 g, 4.84 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 분말로서 수득하였다 (50 mg, 18 %).
Figure 112006087393279-PCT00494
실시예 184
N-(시클로부틸메틸)-3-({4-[(디메틸아미노)메틸]-1-나프토일}아미노)피리딘-2-카르 복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00495
실시예 179의 과정에 이어서, 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.20 g, 2.45 mmol)를 사용하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 분말로서 수득하였다 (30 mg, 44 %).
Figure 112006087393279-PCT00496
실시예 185
N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(메톡시메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00497
실시예 179의 과정에 이어서, MeOH (15 mL) 중의 NaOMe 20 %를 사용하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 분말로서 수득하였다 (30 mg, 44 %).
Figure 112006087393279-PCT00498
실시예 186
N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(에톡시메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00499
오일 중의 NaH 60 % 현탁액 (0.20 g, 5.00 mmol)을 EtOH (20 mL)에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 EtOH (2mL) 중의 (4-{[(2-{[(시클로부틸메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프틸)메틸 메탄설포네이트 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 70℃로 가열한 후, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고 생성물을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 58 %).
Figure 112006087393279-PCT00500
실시예 187
N'-(2-{[(시클로부틸메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)-N,N-디메틸나프탈렌-1,4-디카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00501
실시예 30 중의 단계 A의 과정에 이어서, 4-{[(2-{[(시클로부틸메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프토산 (50 mg, 0.12 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (100 mg, 1.23 mmol) 및 Et3N (0.20 mL, 1.23 mmol)을 사용하고 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 분말로서 얻었다 (25 mg, 37 %).
Figure 112006087393279-PCT00502
실시예 188
N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00503
단계 A. N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00504
EtOH (25 mL) 중의 메틸 3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}피라진-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.28 mmol) 및 시클로헥실메틸아민 (0.18 mL, 1.42 mmol)을 90℃로 2일간 가열하였다. 용매를 농축시키고 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 황색 고체로서 수득하였다 (105 mg, 67 %).
Figure 112006087393279-PCT00505
단계 B. 메틸 3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}피라진-2-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00506
옥살릴 클로라이드 (1.70 mL, 19.5 mmol)를 DCE (125 mL) 중의 4-(디메틸아미노)-1-나프토산 (2.63 g, 12.2 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 80℃로 가열한 후 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고 적색 잔류물을 DCE (30 mL)에 현탁시켰다. 생성된 현탁액을 7시간에 걸쳐 DCE (125 mL) 중의 메틸 3-아미노피라진-2-카르복실레이트 (1.25 g, 8.16 mmol) 및 피리딘 (4.75 mL, 58.7 mmol)의 용액에 펌프 시린지를 통해 80℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시킨 후, 0.1M HCl 용액으로 세척하였다. 용매를 농축시키고 생성물을 MPLC에 의해 실리카겔상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.24 g, 43 %).
실시예 189
N-(시클로헥실메틸)-3-{[5-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00507
단계 A. N-(시클로헥실메틸)-3-{[5-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00508
실시예 188 중의 단계 B의 과정에 이어서, 3-아미노-N-(시클로헥실메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (279 mg, 1.19 mmol) 및 5-(디메틸아미노)-1-나프토산 (387 mg, 1.79 mmol)을 사용하고 생성물을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 황색 고체로서 얻었다 (30 mg, 4 %).
Figure 112006087393279-PCT00509
단계 B-C-D-E. 5-(디메틸아미노)-1-나프토산
Figure 112006087393279-PCT00510
Et2O (25 mL) 중의 3M 디아조메탄 용액을 THF (150 mL) 중의 5-니트로-1-나프토산 (2.40 g, 11.0 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고 생성물을 EtOAc (150 mL)에서 회수하였다. 생성된 용액을 파르(Parr) 장치에서 10 % Pd/C와 함께 50 PSI 수소하에서 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드상에서 여과하고 용매를 농축시켰다. THF 중의 잔류물, K2CO3 (7.64 g, 55.2 mmol) 및 MeI (4.69 g, 33.1 mmol)를 72℃로 3시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시켰다. 생성물을 EtOAc에서 회수하고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 농축시키고 생성물을 헵탄 중의 EtOAc 10 내지 20 %를 사용하는 MPLC에 의해 실리카겔상에서 건조시켜 무색 오일을 수득하였다. 오일을 2M NaOH (100 mL)와 혼합하였다. 혼합물을 95℃로 가열하고 밤색 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 진한 HCl (18 mL)로 산성화시켰다. 생성물을 Et2O, EtOAc 및 DCM으로 추출하였다. 유기상을 합치고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 농축시켜 순수한 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.36 g (56 %).
실시예 190
3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00511
단계 A. 3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00512
tert-부틸 2-({[(3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (56 mg, 0.086 mmol)의 TFA 염을 TFA (5 mL)에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고 생성물을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 64 %).
Figure 112006087393279-PCT00513
단계 B. tert-부틸 2-({[(3-아미노피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00514
실시예 30 중의 단계 B의 과정에 이어서, tert-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.49 g, 2.30 mmol)를 사용하고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카겔상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (477 mg, 92 %).
단계 C. tert-부틸 2-({[(3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006087393279-PCT00515
옥살릴 클로라이드 (0.10 mL, 1.24 mmol)를 DCM (40 mL) 중의 4-(디메틸아미노)-1-나프토산 (0.17 g, 0.82 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 생성물 을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다 (56 mg, 10 %).
실시예 191
3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}-N-펜틸피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00516
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-[4-(디메틸아미노)-1-나프틸]-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (0.47 mmol) 및 아밀아민 (0.27 mL, 2.36 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (26 mg, 14 %).
Figure 112006087393279-PCT00517
실시예 192
3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}-N-헥실피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00518
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-[4-(디메틸아미노)-1-나프틸]-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (0.57 mmol) 및 헥실아민 (0.38 mL, 2.85 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006087393279-PCT00519
실시예 193
3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00520
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-[4-(디메틸아미노)-1-나프틸]-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (0.57 mmol) 및 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민 (0.36 mL, 2.85 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) (M+H)+ 419.0
실시예 194
3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}-N-프로필피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00521
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-[4-(디메틸아미노)-1-나프틸]-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (0.57 mmol) 및 프로필아민 (0.93 mL, 11.40 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006087393279-PCT00522
실시예 195
3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}-N-(2-에틸부틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00523
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-[4-(디메틸아미노)-1-나프틸]-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (0.57 mmol) 및 (2-에틸부틸)아민 (0.37 mL, 2.85 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006087393279-PCT00524
실시예 196
N-(시클로헥실메틸)-3-{[(5-페닐-1,3-옥사졸-4-일)카르보닐]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00525
디메틸포름아미드 (1.02 mmol) 중의 3-아미노-N-(시클로헥실메틸)피리딘-2-카르복스아미드의 모액에 디메틸포름아미드 (3 mL)를 더 첨가하고, 디이소프로필에틸 아민 (0.81 mL, 4.65 mmol) 및 이어서 5-페닐-1,3-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드 (193 mg, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 교반한 후, 100℃로 가열하고 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에 농축시켜 조질물을 수득하였다. 조질물을 아세토니트릴에 현탁시키고 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006087393279-PCT00526
실시예 197
N-부틸-3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00527
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-[4-(디메틸아미노)-1-나프틸]-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (0.47 mmol) 및 N-부틸아민 (0.23 mL, 2.33 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (16 %).
Figure 112006087393279-PCT00528
실시예 198
3-{[(5-페닐-1,3-옥사졸-4-일)카르보닐]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00529
디메틸포름아미드 (2.6 mL) 중의 3-아미노-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (200 mg, 0.85 mmol)의 실온 용액에 디이소프로필에틸 아민 (0.67 mL, 3.86 mmol) 및 이어서 5-페닐-1,3-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드 (160 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 교반한 후, 100℃로 가열하고 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 농축시켜 조질물을 수득하였다. 이 조질물을 아세토니트릴에 현탁시키고 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (24 %).
Figure 112006087393279-PCT00530
실시예 199
3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112006087393279-PCT00531
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-[4-(디메틸아미노)-1-나프틸]-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (0.58 mmol) 및 1-(3-아미노프로필)이미다졸 (0.35 mL, 2.91 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (15 %).
Figure 112006087393279-PCT00532
실시예 200
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드 (IUPAC 명칭)
Figure 112006087393279-PCT00533
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (274 mg, 1.00 mmol), 및 4,4-디플루오로시클로헥산아민 (405 mg, 3.00 mmol)을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 2:1)로 정제 후에 표제 화합물을 얻었다 (109 mg, 27 %).
Figure 112006087393279-PCT00534
실시예 201
N-(3,5-디플루오로벤질)-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드 (IUPAC 명칭)
Figure 112006087393279-PCT00535
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (137 mg, 0.50 mmol), 및 3,5-디플루오로벤질아민 (215 mg, 1.50 mmol)을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 5:2)로 정제 후에 표제 화합물을 얻었다 (16 mg, 8 %).
Figure 112006087393279-PCT00536
실시예 202
N-(4-모르폴린-4-일벤질)-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드 (IUPAC 명 칭)
Figure 112006087393279-PCT00537
실시예 1 중의 단계 A의 과정에 이어서, 2-(1-나프탈레닐)-4H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온 (137 mg, 0.50 mmol), 및 1-(4-모르폴린-4-일페닐)메탄아민 (288 mg, 1.50 mmol)을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 1:1 및 CH2Cl2:Et2O 20:1)로 정제 후에 표제 화합물을 얻었다 (44 mg, 19 %).
Figure 112006087393279-PCT00538
실시예 203
6-메톡시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 시클로헥실메틸-아미드 (IUPAC 명칭)
Figure 112006087393279-PCT00539
단계 A. 3-아미노-6-메톡시-피리딘-2-카르복실산
Figure 112006087393279-PCT00540
3-아세틸아미노-6-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [Besly; Goldberg; JCSOA9; J. Chem. Soc.; 2448, 2455](7.96 g, 37.88 mmol)을 2.5N NaOH(수성, 포화) (80 ml)와 함께 80분간 비등시켰다. 용액을 4N HCl(수성)로 0℃에서 pH 4로 조정하였다. 형성된 침전물을 수거하고, 냉수로 세척한 후 공기 건조시켜 5.65 g (89 %)의 3-아미노-6-메톡시-피리딘-2-카르복실산을 수득하였다. MS (ESI) (M+H)+ 169.14.
단계 B. 6-메톡시-3-[(4-메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112006087393279-PCT00541
무수 DMF (30 ml) 중의 단계 A로부터의 3-아미노-6-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (1.78 g, 10.6 mmol)의 용액에 DIPEA (11.07 ml, 63.6 mmol) 및 4-메틸-1-나프탈렌카르보닐 클로라이드 (2.65 g, 12.95 mmol)를 질소하에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 그리고 1시간 동안 50℃에서 교반한 후에, K2CO3 (2.2 g, 15.9 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 후, MeI (3.3 ml, 53 mmol)를 부분씩 실온에서 첨가하였 다. 밤색 교반한 후, 반응 혼합물을 축합시키고, 잔류물을 물에 현탁시킨 다음 결정을 여과하고, 물 및 에탄올로 세척한 후, 공기 건조시켰다. 조질 생성물 (2.7 g)을 에틸 아세테이트/메탄올에 현탁시키고, 결정을 여과한 후, 메탄올 및 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜 2 g (54 %)의 6-메톡시-3-[(4-메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. MS (ESI) (M+H)+ 351.10.
단계 C. 6-메톡시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112006087393279-PCT00542
CCl4 (100 ml) 중의 단계 B로부터의 6-메톡시-3-[(4-메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.8 g, 5.14 mmol)의 혼합물에 NBS (0.96 g, 5.39 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.125 g, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 1.5시간 동안 환류시켰다. DMF (2.5 ml) 및 1,2,3-트리아졸 (2.98 ml, 51.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 냉수에 현탁시켰다. 형성된 침전물을 수거하고, 물로 세척한 후, 공기 건조시키고 먼저 CH2Cl2 및 이어서 CH2Cl2/MeOH (100:1)를 용리액으로 사용 하여 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.55 g (72 %)의 6-메톡시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다. MS (ESI) (M+H)+ 418.13.
단계 D. 6-메톡시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 시클로헥실메틸-아미드
Figure 112006087393279-PCT00543
DMF (3 ml) 중의 단계 C로부터의 6-메톡시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.5 g, 1.2 mmol) 및 시클로헥산메틸아민 (0.41 g, 3.6 mmol)의 용액을 40분간 80℃에서 가열하였다. 이 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 물 (50 ml) 및 2N HCl(수성) (13 ml)을 첨가한 후, 유기상을 분리하고, NaHCO3(수성, 포화) 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 아세트산암모늄 완충액 (30:70 내지 95:5)을 용리액으로 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하여 517 mg (86 %)의 6-메톡시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 시클로헥실메틸-아미드를 수득하였다.
Figure 112006087393279-PCT00544
실시예 204
6-히드록시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 시클로헥실메틸-아미드 (IUPAC 명칭)
Figure 112006087393279-PCT00545
6-메톡시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 시클로헥실메틸-아미드 (0.29 g, 0.58 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (7.3 g, 63.17 mmol)의 혼합물을 150℃에서 25분간 가열하였다. 물을 실온에서 첨가하였다. 형성된 침전물을 수거하고, 물로 세척한 후, 건조시키고 아세토니트릴 및 아세트산암모늄 완충액 (25:75 내지 95:5)을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (193 mg, 69 %).
Figure 112006087393279-PCT00546
실시예 205
6-메톡시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드 (IUPAC 명칭)
Figure 112006087393279-PCT00547
DMF (3 ml) 중의 6-메톡시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.5 g, 1.2 mmol) 및 4-테트라히드로피란메틸 아민 (0.395 g, 3.42 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 용액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 아세트산암모늄 완충액 (20:80 내지 90:10)을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (473 mg, 79 %).
Figure 112006087393279-PCT00548
실시예 206
6-히드록시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드 (IUPAC 명칭)
Figure 112006087393279-PCT00549
상기 화합물을 6-히드록시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 시클로헥실메틸-아미드에 대한 절차에 따라 80 %의 단리된 수율로 제조하였다.
Figure 112006087393279-PCT00550
실시예 207
6-프로폭시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 시클로헥실메틸-아미드 (IUPAC 명칭)
Figure 112006087393279-PCT00551
아세토니트릴 (1.5 ml) 중의 6-히드록시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 시클로헥실메틸-아미드 (7 mg, 0.014 mmol), 탄산은 (50 mg, 0.18 mmol) 및 4 방울의 1-요오도프로판의 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 물을 실온에서 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3(수성, 포화), 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH (100:2.5)를 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.5 mg, 59 %).
Figure 112006087393279-PCT00552

Claims (22)

  1. 화학식 I의 화합물, 그의 제약학상 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 또는 그의 혼합물:
    <화학식 I>
    Figure 112006087393279-PCT00553
    여기서,
    A1, A2, A3 또는 A4 중 하나는 N이고, 다른 것들은 각각 독립적으로 CR1이고;
    R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 아세틸아미노, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 알킬렌, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알케닐 및 NR5R6에서 선택되고;
    R2는 하기 화학식들에서 선택되고,
    Figure 112006087393279-PCT00554
    R2를 정의하는데 사용된 상기 기는 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 알콕시, 히드록시, 히드록시-알킬, 아미노, 알킬-아릴, 알콕시, 알콕시-알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-카르보닐, 헤테로시클릴-카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
    R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; R4를 정의하는데 사용된 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되고;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; R3 및 R4를 정의하는데 사용된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6 알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; 여기서 R5 및 R6을 정의하는데 사용된 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    단, n=0인 경우, R4는 티아졸릴 또는 5-클로로피리디닐이 아니고;
    또한, R2이 페닐인 경우, n=0이고, R4는 치환되지 않은 메틸, C3 알킬 또는 치환되지 않은 C4 알킬이 아니고;
    또한, 상기 화학식 I의 화합물은
    3-(벤조일아미노)-N-벤질피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(벤조일아미노)-N-피리딘-3-일피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(벤조일아미노)-N-페닐피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(벤조일아미노)-N-(3-니트로페닐)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(벤조일아미노)-N-(4-메톡시페닐)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(벤조일아미노)-N-[4-(디메틸아미노)페닐]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(2-히드록시에틸)-4-(2-나프토일아미노)니코틴아미드;
    4-(벤조일아미노)-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드;
    3-(벤조일아미노)-2,6-디메틸-N-페닐이소니코틴아미드;
    3-(벤조일아미노)-2,6-디메틸-N-(3-니트로페닐)이소니코틴아미드;
    2-(벤조일아미노)-N-[시아노(2-티에닐)메틸]니코틴아미드; 및
    2-(벤조일아미노)-N-[시아노(페닐)메틸]니코틴아미드 중 하나가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 및 할로겐화 알킬에서 선택되고;
    R2는 하기 화학식에서 선택되고,
    Figure 112006087393279-PCT00555
    여기서, R2를 정의하는데 사용된 상기 기는 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 알킬-알콕시, 히드록시-알킬, 알콕시, 알콕시알 킬, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
    R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; R4를 정의하는데 사용된 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬-카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되고;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; 여기서 R3 및 R4를 정의하는데 사용된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; 여기서 R5 및 R6를 정의하는데 사용된 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 및 할로겐화 알킬에서 선택되고;
    R2는 하기 화학식에서 선택되고,
    Figure 112006087393279-PCT00556
    여기서, R2를 정의하는데 사용되는 상기 기는 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 알킬-알콕시, 히드록시-알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
    R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; 여기서 R4를 정의하는데 사용된 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬-카르보닐, 시아노, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; 여기서 R3 및 R4를 정의하는데 사용된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; R5 및 R6를 정의하는데 사용된 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  4. 하기 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 또는 그의 혼합물:
    <화학식 IB>
    Figure 112006087393279-PCT00557
    여기서,
    A는 각각 독립적으로 CR1이고;
    R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 아세틸아미노, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 알킬렌, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알케닐 및 NR5R6에서 선택되고;
    R2는 하기 화학식에서 선택되고,
    Figure 112006087393279-PCT00558
    여기서, R2를 정의하는데 사용되는 상기 기는 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 알콕시, 히드록시, 히드록시-알킬, 아미노, 알킬-아릴, 알콕시, 알콕시-알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-카르보닐, 헤테로시클릴-카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬-, 아릴, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
    R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; R4를 정의하는데 사용된 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; 여기서 R3 및 R4를 정의하는데 사용되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
    여기서, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6 알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; 여기서 R5 및 R6를 정의하는데 사용되는 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    단, 상기 화학식 IB의 화합물은 3-[(4-tert-부틸벤조일)아미노]-N-(5-클로로-피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드; N-[2-(1H-이미다졸-2-일)에틸]-3-[[4-(1,1-디메틸에틸)벤조일]아미노]-2-피라진카르복스아미드 및 3-(벤조일아미노)-N-(메톡시카르보닐메틸)피라진-2-카르복스아미드 중 하나가 아니다.
  5. 제4항에 있어서,
    A는 각각 독립적으로 CR1이고;
    R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 및 할로겐화 알킬에서 선택되고;
    R2가 하기 화학식에서 선택되고,
    Figure 112006087393279-PCT00559
    여기서, R2를 정의하는데 사용된 상기 기는 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 알킬-알콕시, 히드록시-알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
    R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; R4를 정의하는데 사용되는 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬-카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; 여기서 R3 및 R4를 정의하는데 사용되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
    여기서, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; 여기서 R5 및 R6을 정의하는데 사용되는 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시 클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    A는 각각 독립적으로 CR1이고;
    R1은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 및 할로겐화 알킬에서 선택되고;
    R2는 하기 화학식에서 선택되고,
    Figure 112006087393279-PCT00560
    여기서, R2를 정의하는데 사용되는 상기 기는 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 알킬-알콕시, 히드록시-알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
    R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; 여기서 R4를 정의하는데 사용되는 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬-카르보닐, 시아노, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; 여기서 R3 및 R4를 정의하는데 사용되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
    여기서, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6 알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; 여기서 R5 및 R6를 정의하는데 사용되는 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  7. 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 또는 그의 혼합물:
    <화학식 IA>
    Figure 112006087393279-PCT00561
    여기서, A1, A2 또는 A3 중 하나는 N이고, 다른 것은 각각 독립적으로 CR1이고;
    R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 아세틸아미노, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 알킬렌, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알케닐 및 NR5R6에서 선택되고;
    R2는 하기 화학식에서 선택되고,
    Figure 112006087393279-PCT00562
    여기서, R2를 정의하는데 사용된 상기 기는 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 알콕시, 히드록시, 히드록시-알킬, 아미노, 알킬-아릴, 알콕시, 알콕시-알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-카르보닐, 헤테로시클릴-카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬-, 아릴, 아릴 -알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
    R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; 여기서 R4를 정의하는데 사용된 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되고;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; 여기서 R3 및 R4를 정의하는데 사용된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알 킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 각각의 R5 및 R6는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; 여기서 R5 및 R6을 정의하는데 사용된 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    단, n=0인 경우, R4는 티아졸릴 또는 5-클로로피리디닐이 아니고;
    또한, R2이 페닐인 경우, n=0이고, R4는 치환되지 않은 메틸, C3 알킬 또는 치환되지 않은 C4 알킬이 아니고;
    또한, 상기 화학식 IA의 화합물은
    3-(벤조일아미노)-N-벤질피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(벤조일아미노)-N-피리딘-3-일피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(벤조일아미노)-N-페닐피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(벤조일아미노)-N-(3-니트로페닐)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(벤조일아미노)-N-(4-메톡시페닐)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(벤조일아미노)-N-[4-(디메틸아미노)페닐]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(2-히드록시에틸)-4-(2-나프토일아미노)니코틴아미드;
    4-(벤조일아미노)-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드;
    3-(벤조일아미노)-2,6-디메틸-N-페닐이소니코틴아미드; 및
    3-(벤조일아미노)-2,6-디메틸-N-(3-니트로페닐)이소니코틴아미드 중 하나가 아니다.
  8. 제7항에 있어서,
    R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 및 할로겐화 알킬에서 선택되고;
    R2는 하기 화학식에서 선택되고,
    Figure 112006087393279-PCT00563
    여기서, R2를 정의하는데 사용된 상기 기들은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 알킬-알콕시, 히드록시-알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
    R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; R4를 정의하는데 사용된 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬-카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; R3 및 R4을 정의하는데 사용된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6 원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
    여기서, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; R5 및 R6을 정의하는데 사용된 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    R1은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐 화 알콕시, 및 할로겐화 알킬에서 선택되고;
    R2는 하기 화학식에서 선택되고,
    Figure 112006087393279-PCT00564
    여기서, R2를 정의하는데 사용된 상기 기는 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 알킬-알콕시, 히드록시-알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
    R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; R4를 정의하는데 사용된 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬-카르보닐, 시아노, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테 로아릴, 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; R3 및 R4를 정의하는데 사용되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
    여기서, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; 여기서 R5 및 R6를 정의하는데 사용된 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  10. 하기 화합물 중에서 선택된 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염:
    N-(시클로부틸메틸)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-4-모르폴리닐-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-시클로헥실-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(3-메틸시클로헥실)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-시클로부틸-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-피리딘카르복스아미드;
    3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(2-히드록시프로필)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(2-히드록시부틸)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(시클로펜틸메틸)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-N-(2-피페리디닐메틸)-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(2,2-디메틸프로필)-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-[(1-히드록시시클로헥실)메틸]-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-[[(4-메틸-1-나프탈레닐)카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    3-[[(4-메틸-1-나프탈레닐)카르보닐]아미노]-N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-피리딘카르복스아미드;
    3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-[[(4-메톡시-1-나프탈레닐)카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-[[[4-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    3-[[[4-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-[[[4-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(시클로부틸옥시)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(시클로펜틸옥시)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(시클로헥실옥시)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(시클로헥실옥시)-3-[(4-메톡시-1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-[(2-메톡시벤조일)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-[2-[[(시클로부틸메틸)아미노]카르보닐]-3-피리디닐]-4-퀴놀린카르복스아 미드;
    N-[2-[[(시클로부틸메틸)아미노]카르보닐]-3-피리디닐]-5-이소퀴놀린카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-[[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-[[(2,3-디히드로-7-벤조푸라닐)카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-[(3-메톡시-2-메틸벤조일)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복스아미드;
    N-(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)이소퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-4-(1-나프토일아미노)니코틴아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-4-(1-나프토일아미노)니코틴아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-(1-나프토일아미노)이소니코틴아미드;
    N-시클로부틸-3-(1-나프토일아미노)이소니코틴아미드;
    3-(1-나프토일아미노)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-2-카르복스 아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-(1-나프토일아미노)피라진-2-카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-(1-나프토일아미노)피라진-2-카르복스아미드;
    N-(시클로펜틸메틸)-3-(1-나프토일아미노)피라진-2-카르복스아미드;
    N-(2-시클로헥실에틸)-3-(1-나프토일아미노)피라진-2-카르복스아미드;
    3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-펜틸피라진-2-카르복스아미드;
    N-(3-메틸부틸)-3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복스아미드;
    3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-[(4-에틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-에틸-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복스아미드;
    3-[(4-에틸-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피라진-2-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미 노}피라진-2-카르복스아미드;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피라진-2-카르복스아미드;
    N-(3-메틸부틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피라진-2-카르복스아미드;
    3-{[4-(메톡시메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(메톡시메틸)-1-나프토일]아미노}피라진-2-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]피라진-2-카르복스아미드;
    3-{[5-브로모-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(시클로헥실메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피 리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]-N-[(2R)-피페리딘-2-일메틸]피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]-N-(모르폴린-3-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-[(1-히드록시시클로헥실)메틸]-3-[(4-메톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]-N-펜틸피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로펜틸메틸)-3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-[(4-에톡시-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-시클로부틸-3-[(5-메틸-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(1-나프토일아미노)-N-[(2R)-피페리딘-2-일메틸]피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(1-나프토일아미노)-N-[(2S)-피페리딘-2-일메틸]피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(1-나프토일아미노)-N-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(4-메틸-1-나프토일아미노)-N-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(4-아미노-1-나프토일)아미노]-N-(시클로헥실메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-메틸-1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-[(2,2-디메틸부타노일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(4-아미노-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-{[4-(아세틸아미노)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(4-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    메틸 (4-{[(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프틸)카르바메이트;
    N-(시클로헥실옥시)-3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-[(1-메틸피페리딘-2-일)메틸]피리딘-2-카 르복스아미드;
    3-[(4-에틸-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(4-에틸-1-나프토일)아미노]-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(4-이소프로필-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(2-히드록시에틸)-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(4-이소프로필-1-나프토일)아미노]-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-{[4-(메톡시메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-{[4-(에톡시메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(피페리딘-2-일메틸)-3-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(피페리딘-2-일메틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(피페리딘-2-일메틸)-3-{[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피리딘-2-카르복스아미드;
    3-{[4-(메톡시메틸)-1-나프토일]아미노}-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]-N-(모르폴린-3-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-시클로펜틸-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-부틸-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(시클로프로필메틸)-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(시클로펜틸메틸)-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-헥실-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미 노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-펜틸-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-[3-(1H-피라졸-1-일)프로필]-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(2-메톡시에틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(2-에톡시에틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노} 피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(2-프로폭시에틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(3-메톡시프로필)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(3-에톡시프로필)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-알릴-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-프로필-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-[[[4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-[[[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    3-[[[4-(1-피롤리디닐메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-피리딘카르복스아미드;
    3-[[[4-(1H-피라졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-N-[(테트라히 드로-2H-피란-4-일)메틸]- 2-피리딘카르복스아미드;
    N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-[[[4-(2H-테트라졸-2-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-[[[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    3-[[[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-피리딘카르복스아미드;
    3-[[[4-(1H-피라졸-1-일메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-피리딘카르복스아미드;
    3-[[[4-(메톡시메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-피리딘카르복스아미드;
    3-[[[4-(메톡시메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-피리딘카르복스아미드;
    3-[(4-벤질-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[[[4-(3-푸라닐메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-피리딘카르복스아미드;
    3-[[[4-(2-푸라닐메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-[[[4-(2-티에닐메틸)-1-나프탈레닐] 카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-[[[4-(3-티에닐메틸)-1-나프탈레닐]카르보닐]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(2-메틸시클로헥실)-3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    3-[(1-나프탈레닐카르보닐)아미노]-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-[[2-(4-모르폴리닐)벤조일]아미노]-2-피리딘카르복스아미드;
    N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-3-({4-[(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸]-1-나프토일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(1-나프토일아미노)-N-(피롤리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-[(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-[(1-메틸피페리딘-2-일)메틸]-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-[(1-아세틸피페리딘-2-일)메틸]-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드;
    메틸 2-[({[3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-(시클로펜틸메틸)-4-(1-나프토일아미노)니코틴아미드;
    N-시클로펜틸-4-(1-나프토일아미노)니코틴아미드;
    N-(시클로프로필메틸)-4-(1-나프토일아미노)니코틴아미드;
    N-이소부틸-4-(1-나프토일아미노)니코틴아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-4-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]니코틴아미드;
    N-(시클로펜틸메틸)-4-[(4-메틸-1-나프토일)아미노]니코틴아미드;
    3-{[4-(히드록시메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-{[4-(피페리딘-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-1-나프토일)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-({4-[(디메틸아미노)메틸]-1-나프토일}아미노)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-{[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-{[4-(아제티딘-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    메틸 4-{[(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프토에이트;
    N,N-디메틸-N'-(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)나프탈렌-1,4-디카르복스아미드;
    2-히드록시에틸 4-{[(2-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)아미노]카르보닐}-1-나프토에이트;
    3-[(1-벤조푸란-2-일카르보닐)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-요오도-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-피페리딘-1-일-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(4-아제티딘-1-일-1-나프토일)아미노]-N-(시클로헥실메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-({4-[에틸(메틸)아미노]-1-나프토일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-[(4-피롤리딘-1-일-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-({4-[3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]-1-나프토일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드;
    N'-(2-{[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)-N,N-디메틸나프탈렌-1,4-디카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(메톡시메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-({4-[(디메틸아미노)메틸]-1-나프토일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(1H-피롤-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(1H-피라졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-[(4-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-1-나프토일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-({4-[(디메틸아미노)메틸]-1-나프토일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(메톡시메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로부틸메틸)-3-{[4-(에톡시메틸)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N'-(2-{[(시클로부틸메틸)아미노]카르보닐}피리딘-3-일)-N,N-디메틸나프탈렌-1,4-디카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}피라진-2-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-{[5-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}-N-펜틸피리딘-2-카르복스아미드;
    3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}-N-헥실피리딘-2-카르복스아미드;
    3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-2-카르복스아미드;
    3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}-N-프로필피리딘-2-카르복스아미드;
    3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}-N-(2-에틸부틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-3-{[(5-페닐-1,3-옥사졸-4-일)카르보닐]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    N-부틸-3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드;
    3-{[(5-페닐-1,3-옥사졸-4-일)카르보닐]아미노}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-{[4-(디메틸아미노)-1-나프토일]아미노}-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(3,5-디플루오로벤질)-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(4-모르폴린-4-일벤질)-3-(1-나프토일아미노)피리딘-2-카르복스아미드;
    6-메톡시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 시클로헥실메틸-아미드;
    6-히드록시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 시클로헥실메틸-아미드;
    6-메톡시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드;
    6-히드록시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미드;
    6-프로폭시-3-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 시클로헥실메틸-아미드.
  11. 의약으로서 사용되는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  12. 통증 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 기능성 위장관 장애 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 과민성 대장 증후군 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 불안, 암, 다발경화증, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 알츠하이머병, 및 심혈관계 장애 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 위식도 역류 장애 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 기능성 위장관 장애의 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서의 기능성 위장관 장애의 치료 방법.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 과민성 대장 증후군의 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서의 과민성 대장 증후군의 치료 방법.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 위식도 역류 장애의 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서의 위식도 역류 장애의 치료 방법.
  21. DIPEA와 같은 염기, DMF와 같은 용매의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 R3(CH2)nR4NH의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 I>
    Figure 112006087393279-PCT00565
    <화학식 II>
    Figure 112006087393279-PCT00566
    여기서,
    A1, A2, A3 또는 A4 중 하나는 N이고, 다른 것들은 각각 독립적으로 CR1이고;
    R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 아세틸아미노, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 알킬렌, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알케닐 및 NR5R6에서 선택되고;
    R2는 하기 화학식들에서 선택되고,
    Figure 112006087393279-PCT00567
    R2를 정의하는데 사용된 상기 기는 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 알콕시, 히드록시, 히드록시-알킬, 아미노, 알킬-아릴, 알콕시, 알콕시-알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-카르보닐, 헤테로시클릴-카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬-, 아릴, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
    R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; R4를 정의하는데 사용된 상기 알킬, 알케닐, 시클로 알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되고;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; R3 및 R4를 정의하는데 사용된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로 알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 독립적으로 선택되고; 여기서 R5 및 R6을 정의하는데 사용된 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    단, n=0인 경우, R4는 티아졸릴 또는 5-클로로피리디닐이 아니고;
    또한, R2이 페닐인 경우, n=0이고, R4는 치환되지 않은 메틸, C3 알킬 또는 치환되지 않은 C4 알킬이 아니고;
    또한, 상기 화학식 I의 화합물은
    3-(벤조일아미노)-N-벤질피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(벤조일아미노)-N-피리딘-3-일피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(벤조일아미노)-N-페닐피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(벤조일아미노)-N-(3-니트로페닐)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(벤조일아미노)-N-(4-메톡시페닐)피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(벤조일아미노)-N-[4-(디메틸아미노)페닐]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(2-히드록시에틸)-4-(2-나프토일아미노)니코틴아미드;
    4-(벤조일아미노)-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드;
    3-(벤조일아미노)-2,6-디메틸-N-페닐이소니코틴아미드;
    3-(벤조일아미노)-2,6-디메틸-N-(3-니트로페닐)이소니코틴아미드;
    2-(벤조일아미노)-N-[시아노(2-티에닐)메틸]니코틴아미드; 및
    2-(벤조일아미노)-N-[시아노(페닐)메틸]니코틴아미드 중 하나가 아니다.
  22. DIPEA와 같은 염기, DMF와 같은 용매의 존재하에 하기 화학식 IIB의 화합물을 R3(CH2)nR4NH의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IB의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 IB>
    Figure 112006087393279-PCT00568
    <화학식 IIB>
    Figure 112006087393279-PCT00569
    여기서,
    A는 각각 독립적으로 CR1이고;
    R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 아세틸아미노, 히드록실, 알콕시, 알킬, 할로겐화 알콕시, 알킬렌, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알케닐 및 NR5R6에서 선택되고;
    R2는 하기 화학식에서 선택되고,
    Figure 112006087393279-PCT00570
    여기서, R2를 정의하는데 사용되는 상기 기는 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, 니트로, 알콕시, 히드록시, 히드록시-알킬, 아미노, 알킬-아릴, 알콕시, 알콕시-알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬-아미노-카르보닐, 헤테로아릴-카르보닐, 헤테로시클릴-카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬-, 아릴, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소 및 알킬에서 선택되고;
    R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고; R4를 정의하는데 사용된 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알킬카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-알킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 헤테로시클릴에서 선택된 기를 형성할 수 있고; 여기서 R3 및 R4를 정의하는데 사용되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 고리와 임의로 융합된 상기 헤테로시클릴은 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노-알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시, 알콕시-알킬, 알콕시-아릴, 알콕시-카르보닐, 헤테로시클릭 잔기, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로시클릭-알킬, 히드록시-알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 아릴-C1-6알 킬 및 -NR5R6에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
    여기서, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬에서 선택되고; 여기서 R5 및 R6를 정의하는데 사용되는 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-6헤테로시클릴 및 C3-6헤테로시클릴-C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, C1-6알킬 및 히드록시에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    단, 상기 화학식 IB의 화합물은 3-[(4-tert-부틸벤조일)아미노]-N-(5-클로로-피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드; N-[2-(1H-이미다졸-2-일)에틸]-3-[[4-(1,1-디메틸에틸)벤조일]아미노]-2-피라진카르복스아미드 및 3-(벤조일아미노)-N-(메톡시카르보닐메틸)피라진-2-카르복스아미드 중 하나가 아니다.
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