EA015820B1 - Производные пиперазинила, предназначенные для лечения заболеваний, опосредованных рецептором gpr38 - Google Patents

Производные пиперазинила, предназначенные для лечения заболеваний, опосредованных рецептором gpr38 Download PDF

Info

Publication number
EA015820B1
EA015820B1 EA200970065A EA200970065A EA015820B1 EA 015820 B1 EA015820 B1 EA 015820B1 EA 200970065 A EA200970065 A EA 200970065A EA 200970065 A EA200970065 A EA 200970065A EA 015820 B1 EA015820 B1 EA 015820B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
phenyl
piperazinyl
fluorophenyl
oxy
Prior art date
Application number
EA200970065A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970065A1 (ru
Inventor
Даррен Джейсон Митчелл
Джонатан Томас Сил
Мервин Томпсон
Сьюзан Мари Вестауэй
Саманта Луиза Браун
Original Assignee
Глэксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38476358&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA015820(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0612844A external-priority patent/GB0612844D0/en
Priority claimed from GB0711525A external-priority patent/GB0711525D0/en
Application filed by Глэксо Груп Лимитед filed Critical Глэксо Груп Лимитед
Publication of EA200970065A1 publication Critical patent/EA200970065A1/ru
Publication of EA015820B1 publication Critical patent/EA015820B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к их применению для лечения состояний или расстройств, которые опосредованы рецептором GRP38.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным бензилпиперазина, обладающим фармакологической активностью, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению для лечения различных расстройств.
СРК38 является рецептором, содержащим 7 трансмембранных доменов и сопряженным с С-белком, имеющим высокую аффинность по отношению к пептиду мотилину |Рс1дйпсг е! а1., 8с1еиее 1999, 284, 2184], что свидетельствует о том, что эндогенный мотилин проявляет всю или большую часть своей активности через указанный рецептор.
Мотилин представляет собой пептид, состоящий из 22 аминокислот, обнаруженный в больших количествах в эндокриноподобных клетках желудочно-кишечного тракта, и особенно в области двенадцатиперстной и тощей кишки. Известно, что при голодании пептид ассоциирован с появлением фазы III активности мигрирующего комплекса в желудке [Βοίνίη е! а1., ϋίβ. Όίδ. δα. 1992, 37, 1562], что свидетельствует о его роли в механизмах прокинетической активности. Мотилин также высвобождается из кишки во время приема пищи, мнимого кормления, растяжения желудка или при оральном или внутривенном потреблении питательных веществ [Сйи81ойбе8 е! а1., Си! 1979, 20, 102; Вогтапз е! а1., 8сапб. I. Саз!гоеп!его1. 1987, 22, 781], что свидетельствует о дополнительной роли указанного пептида в модулировании картины моторики во время приема пищи.
Как известно, у животных или человека мотилин усиливает моторику пищеварительного тракта и стимулирует опорожнение желудка и пропульсию в кишечнике в направлении к анальному отверстию, как во время голодания, так и в условиях приема пищи. Считают, что такая активность, главным образом, возникает благодаря, по меньшей мере, холинергической функции возбуждения кишечника [Уап Аззсйе е! а1. , Еиг. I. Рйагтасо1. 1997, 337, 267], вероятно также с вовлечением активации блуждающего нерва [Ма!й1з апб Ма1Ьег!, Ат. I. Рйузю1. 1998, 274, С80]. Кроме того, более высокие концентрации мотилина непосредственно вызывают небольшое сокращение мышцы [Уап Аззсйе е! а1., Еиг. I. Рйагтасо1. 1997, 337, 267].
Показано, что антибиотик эритромицин имитирует желудочно-кишечную активность мотилина в дополнение к его ранее описанным свойствам в качестве антибиотика [см. Рее!егз, ш РгоЬ1етз о! !йе Саз1тош!езИпа1 Тгас! ш Апаез!йез1а Еб., НегЬег! МК е! а1. 8ргшдет-Уег1ад, Вет1ш, Не1бе1Ьегд 1999, рр 39-51]. Позже было показано, что эритромицин активирует рецептор СРК38, что подтверждает его способность имитировать мотилин [Саггегаз е! а1., Апа1у!. Вюсйет. 2002, 300, 146]. Кроме того, доступность такого непептидного агониста рецептора мотилина позволила предпринять, по меньшей мере, некоторые клинические исследования, чтобы исследовать клинические возможности агонистов рецептора мотилина. Такие исследования соответственно показали возможность усиливать опорожнение желудка при разных состояниях, связанных с парезом желудка, таким как функциональная диспепсия и диабетический парез желудка. Кроме того, показано, что эритромицин увеличивает давление нижнего сфинктера пищевода у человека, что наряду с усилением опорожнения желудка свидетельствует о роли в лечении расстройств, связанных с гастроэзофагеальным рефлюксом (СЕКИ). Наконец эритромицин использовали для стимуляции пропульсивной активности кишечника, которая клинически применима при лечении псевдонепроходимости и состояний нарушения моторики ободочной кишки [Рее!егз, ш РгоЬ1етз о! !йе Саз1тот!езИпа1 Тгас! т Апаез!йез1а Еб., НегЬег! МК е! а1. 8ргшдег-Уег1ад, Вегйп, Не1бе1Ьетд 1999, рр.39-51].
Поэтому предполагается, что агонисты рецептора СРК38 будут имитировать активность мотилина или других веществ, действующих на такой рецептор, таких как эритромицин, и найдут клиническое применение при лечении желудочно-кишечных расстройств, связанных с гипокинезией, особенно функциональных расстройств кишечника, таких как СЕКО, функциональная диспепсия (ΕΏ) и синдром раздраженной кишки (ΙΒδ). Соединения также будут применимы для лечения других состояний С1, когда причина известна, и в случае которых снижена моторика С1. Такие состояния включают констипацию, вызванную различными заболеваниями, такими как заболевания, ассоциированные с нейропатией, и/или введением других лекарственных средств, псевдонепроходимость кишечника, паралитическую кишечную непроходимость после операции или некоторых других процедур, желудочный стаз или гипокинезию, вызванную различными заболеваниями, такими как диабет, и/или введением других лекарственных средств или энтеральным питанием пациентов. Интересно, что способность мотилина или эритромицина активировать блуждающий нерв, ассоциация указанного нерва с изменениями в пищевом поведении [например, Еитпезз е! а1., Аи!оп. Ыеигоза. 2001, 92, 28] и положение СРК38 в хромосоме [на основании ЕпзетЬ1: 13д21.1 (58.46-59.46 м.о.)] в маркерах (от О138257-13д14.11 до Ώ138258 в 13д21.33) локуса, ассоциированного с ожирением [Еейоза е! а1., Ат. I. Нит. Сепе!. 2002, 70, 72] также свидетельствуют о том, что агонисты, активные по отношению к рецептору СРК38, кроме стимулирования моторики пищеварительного тракта будут способствовать улучшению пищевого поведения, по меньшей мере, у тех пациентов, у которых имеет место некоторая степень подавления аппетита или кахексия. Такая активность свидетельствует о том, что агонисты указанного рецептора могут найти клиническое применение при лечении симптомов, связанных, например, с лечением злокачественной опухоли или с наличием злокачественной опухоли как таковой.
Кроме способности агонистов рецептора мотилина стимулировать моторику пищеварительного тракта, ассоциация полиморфизма гена мотилина с болезнью Крона [Аппезе е! а1., ϋίβ. Ώίδ. δα. 1998, 43,
- 1 015820
715-710] и изменения плотности рецепторов мотилина во время колита [Оероойеге с1 а1., №игодайтоеп1ето1. Мой1. 2001, 13, 55] свидетельствуют о применимости агонистов рецептора мотилина для лечения воспалительных состояний кишечника, в общем.
Наконец, 6РЯ38 также обнаружен в областях вне пищеварительного тракта. Такие области включают гипофиз, жировую ткань, мочевой пузырь и некоторые области головного мозга. Первое свидетельствует о клинической применимости для стимулирования функции гипофиза, например высвобождения стимуляторов секреции гормона роста, присутствие в жировой ткани свидетельствует о роли в регуляции массы тела и присутствие в мочевом пузыре свидетельствует о роли агонистов указанного рецептора в лечении недержания. Присутствие СРЯ38 в головном мозге подтверждает уже указанную применимость по отношению к желудочно-кишечному тракту и питанию, но кроме того, свидетельствует об участии рецептора в более широком спектре функция блуждающего нерва - гипоталамуса.
В №09410185, ЕР838469, №09823629, ΌΕ19805822 и И86165985 описаны производные эритромицина, направленные к 6РЯ38, для применения при расстройствах, связанных с моторикой желудочнокишечного тракта. В №09921846, №00185694, №00168620, №00168621 и №00168622 раскрыта серия низкомолекулярных антагонистов рецептора 6РЯ38. В ТР07138284 и ЕР807639 описаны пептидные агонисты. В ТР09249620, №002092592, №005027637, И82005065156 и Ь1 е1 а1., (2004, 1оитпа1 оТ Меб1еша1 Сйеш181гу, 47(7) р. 1704-1708) описана серия низкомолекулярных агонистов. В №0 05012331 и №0 05012332 описаны макроциклические соединения, которые являются агонистами или антагонистами рецепторов мотилина или грелина млекопитающих. В №0 06127252 описаны производные эритромицина.
В №0 07/007018 описаны соединения формулы (А), которые обладают активностью агонистов рецептора 6РЯ38
В №007/012479 описаны соединения формулы (В), которые обладают активностью агонистов рецептора 6РЯ38
(В)
В настоящее время обнаружен структурно новый класс соединений, которые представляют собой агонисты рецептора 6РЯ38.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям (в дальнейшем называемым соединениями согласно изобретению)
(О где
А означает фенил или пиридил, необязательно замещенные одним заместителем, выбранным из галогена, С(1-4)алкила и С(1-4)алкокси; и/или
Я1 означает водород или метил; и/или
Я2 означает водород или метил; и/или
Я3 означает необязательно замещенный фенил, морфолинил или пиперидинил, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, пирролил; и/или
В означает необязательно замещенный фенил, пиперидинил, пиримидинил или пиридил; и/или
Υ означает ΝΗ, О, СН2, С=0 или связь; и/или
- 2 015820
Я4 означает водород, метил, этил, метоксиэтил или изопропил; и когда
Я3 является замещенным, то он может быть замещен фтором, хлором, циано, ΟΘΝΗ2, метилом, метокси или трифторметокси; и когда
В является замещенным, то он может быть замещен метилом.
В одном варианте осуществления Я1 и Я2 означают группу, отличную от водорода, и атомы углерода пиперазина С* имеют 3Я,58-конфигурацию.
Должно быть понятно, что настоящее изобретение охватывает все комбинации групп заместителей, описанных выше.
В следующем варианте осуществления изобретения группа (пиперазинил)метилена и группа [МЯ'')-С(=О)-В-У-Я3| находятся в пара-положении относительно друг друга и по отношению к циклу А, и в том случае, когда В представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, группа [(пиперазинил)метилен-А-^Я4)-С(=О)-] и группа [-Υ-Я3] находятся в пара- или мета-положении относительно друг друга и по отношению к циклу В.
В некоторых соединениях формулы (I) в зависимости от природы заместителя имеются хиральные атомы углерода, такие как атом углерода, отмеченный *, и поэтому соединения формулы (I) могут существовать в виде стереоизомеров. Изобретение охватывает все оптические изомеры, такие как стереоизомерные формы соединений формулы (I), включая энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, такие как рацематы. Разные стереоизомерные формы могут быть разделены или отделены друг от друга обычными способами, или любой данный изомер может быть получен обычными способами стереоселективного или асимметричного синтеза. Предпочтительными соединениями формулы (I), в которых оба радикала Я1 и Я2 являются метилом, являются такие соединения, в которых атомы углерода С* пиперазина имеют 3Я,58-конфигурацию. Предпочтительными соединениями формулы (I), в которых один из радикалов Я1 и Я2 является метилом, а другой представляет собой водород, являются такие соединения, в которых атом углерода С* пиперазина имеет 8-конфигурацию.
Некоторые соединения, предлагаемые в изобретении, могут существовать в различных таутомерных формах, и следует понимать, что изобретение охватывает все такие таутомерные формы.
Подходящими соединениями согласно изобретению являются 6-(3-фторфенил)-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид (Е1);
6-[(4-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид (Е2);
1-(4-фторфенил)-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4-пиперидинкарбоксамид (Е3);
6-(4-фторфенил)-^2-диметил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид (Е4);
6-(4-фторфенил)-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид (Е5);
№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-6-(4-морфолинил)-3-пиридинкарбоксамид (Е6);
4'-фтор-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4-бифенилкарбоксамид (Е7);
6-(4-фторфенил)-2-метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид (Е8);
1-[(3-фторфенил)карбонил]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4пиперидинкарбоксамид (Е9);
1-[(3-фторфенил)метил]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4-пиперидинкарбоксамид (Е10);
1-(4-хлорфенил)-№метил-№(4-{[(3 8)-3 -метил-1 -пиперазинил]метил}фенил)-4-пиперидинкарбоксамид (Е11);
№метил-№(4-{[(3 8)-3-метил-1 -пиперазинил] метил} фенил)-6-( 1-пиперидинил)-3-пиридинкарбоксамид (Е12);
6-(2-фторфенил)-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид (Е13);
6-(2,4-дифторфенил)-^2-диметил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид (Е14);
6-(3,4-дифторфенил)-^2-диметил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид (Е15);
6-(3-фторфенил)-^2-диметил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид (Е16);
4-[(3-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)бензамид (Е17);
6-(3-цианофенил)-^2-диметил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид (Е18);
6-(4-цианофенил)-^2-диметил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбо
- 3 015820 ксамид (Е19);
4-[(4-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)бензамид (Е20); №(4-{[(3К,58)-3,5-диметил-1-иииеразинил]метил}фенил)-6-(4-фторфенил)-^2-диметил-3-ииридинкарбоксамид (Е21);
2- [(4-фторфенил)окси]-М-метил-Ы-(4-{[(3§)-3-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)бензамид (Е22);
М-(4-{[(3К,5§)-3,5-диметил-1-пиперазинил]метил}фенил)-6-(4-фторфенил)-Ы-метил-3-ииридинкарбоксамид (Е23);
4- [(2-фторфенил)окси]-М-метил-Ы-(4-{[(3§)-3-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)бензамид (Е24);
3- [(4-фторфенил)окси]-№метил-М-(4-{[(38)-3-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)бензамид (Е25);
3-[(3-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)бензамид (Е26);
6-[(4-фторфенил)амино]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)-3-ииридинкарбоксамид (Е27);
2-(4-фторфенил)-^4-диметил-№(4-{[(38)-3-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)-5-ииримидинкарбоксамид (Е28);
2-(4-фторфенил)-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)-5-ииримидинкарбоксамид (Е29);
6-(4-фторфенил)-Ы,2-диметил-Ы-(4-{[(3К.)-3 -метил-1 -иииеразинил]метил}фенил)-3-ииридинкарбоксамид (Е30);
6-(4-фторфенил)-Ы-метил-Ы-(4-{[(3К.)-3-метил-1 -иииеразинил]метил}фенил)-3 -пиридинкарбоксамид (Е31);
4'-фтор-М-метил-Ы-(4-{[(3§)-3-метил-1-пииеразинил]метил}фенил)-3-бифенилкарбоксамид (Е32); 4'-фтор-М-метил-Ы-(4-{[(3§)-3-метил-1-пииеразинил]метил}фенил)-2-бифенилкарбоксамид (ЕЗЗ); 6-(3-фторфенил)-М-метил-Ы-[4-(1-пиперазинилметил)фенил]-3-ииридинкарбоксамид (Е34);
6-[(3-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)-3-ииридинкарбоксамид (Е35);
6-[(2-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)-3-ииридинкарбоксамид (Е36);
6-(3-фторфенил)-М,2-диметил-Ы-[4-(1-пиперазинилметил)фенил]-3-ииридинкарбоксамид (Е37);
6-(2-цианофенил)-^2-диметил-№(4-{[(38)-3-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)-3-ииридинкарбоксамид (Е38);
6-[2-(аминокарбонил)фенил]-М,2-диметил-Ы-(4-{[(3§)-3-метил-1-пииеразинил]метил}фенил)-3ииридинкарбоксамид (Е39);
6-(2-цианофенил)-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)-3-ииридинкарбоксамид (Е40);
6-(3-фторфенил)-№метил-№(3-метил-4-{[(38)-3-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)-3-ииридинкарбоксамид (Е41);
6-(3-цианофенил)-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)-3-ииридинкарбоксамид (Е42);
6-[(3-цианофенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)-3-ииридинкарбоксамид (Е43);
Ы-(2-фтор-4-{ [(3 8)-3 -метил-1 -пиперазинил]метил}фенил)-6-(3 -фторфенил)-Ы-метил-3 -пиридинкарбоксамид (Е44);
5- [(4-фторфенил)окси]-М-метил-Ы-(4-{[(38)-3-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)-2-ииридинкарбоксамид (Е45);
5-[(3-фторфенил)окси]-М-метил-Ы-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2-ииридинкарбоксамид (Е46);
М-(2-фтор-4-{[(38)-З-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)-6-[(4-фторфенил)окси]-Ы-метил-3ииридинкарбоксамид (Е47);
5-[(3-цианофенил)окси]-М-метил-Ы-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2-пиридинкарбоксамид (Е48);
5-[(4-фторфенил)амино]-М-метил-Ы-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2-ииридинкарбоксамид (Е49);
1-[(3,4-дифторфенил)метил]-М-метил-М-(4-{[(38)-3-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)-4-иииеридинкарбоксамид (Е50);
1-[(4-фторфенил)метил]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-иииеразинил]метил}фенил)-4-иииеридинкарбоксамид (Е51);
N-(3 -фтор-4-{ [(3 8)-3 -метил-1 -иииеразинил]метил}фенил)-6-(3 -фторфенил)-Ы-метил-3 -пиридинкарбоксамид (Е52);
N-(3 -фтор-4-{ [(3 8)-3 -метил-1 -иииеразинил]метил}фенил)-6-[(4-фторфенил)окси]-№метил-3 ииридинкарбоксамид (Е53);
1-[(3-цианофенил)метил]-№метил-№(4-{[(3 8)-3 -метил-1 -иииеразинил]метил}фенил)-4-иииеридинкарбоксамид (Е54);
- 4 015820
1-[(4-цианофенил)метил]-Н-метил-Н-(4-{[(38)-3-метил-1-иииеразинил] метил }фенил)-4-пиперидинкарбоксамид (Е55);
6-(3-фторфенил)-М-(1-метилэтил)-Н-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид (Е56);
М-этил-6-(3-фторфенил)-М-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид (Е57);
6-(3-фторфенил)-Ы-[2-(метилокси)этил]-М-(4-{[(3 8)-3 -метил-1 -пиперазинил]метил}фенил)-3 пиридинкарбоксамид (Е58);
6-[(4-фторфенил)окси]-М-метил-Н-(3-метил-4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид (Е59);
6-(3-фторфенил)-М-метил-М-(5-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}-2-пиридинил)-3-пиридинкарбоксамид (Е60);
6-[(4-фторфенил)окси]-М-метил-Н-(5-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}-2-пиридинил)-3пиридинкарбоксамид (Е61);
6-[(4-фторфенил)окси]-М-метил-Н-(4-{[{38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2-пиридинкарбоксамид (Е62);
6-(4-фтор-1-пиперидинил)-М-метил-М-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид (Е63);
6-(3-фторфенил)-М-метил-М-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2-пиридинкарбоксамид (Е64);
М-метил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-Н-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)бензамид (Е65);
М-этил-6-[(4-фторфенил)окси]-М-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид (Е66);
М-метил-Н-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-6-(3-пиридинилокси)-3-пиридинкарбоксамид (Е67);
6-[(3-фторфенил)окси]-М-метил-Н-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2-пиридинкарбоксамид (Е68);
6-(4,4-дифтор-1 -пиперидинил)-М-метил-К-(4-{[(3 8)-3 -метил-1 -пиперазинил]метил}фенил)-3 пиридинкарбоксамид (Е69);
6-[(4-фторфенил)окси]-М-метил-Н-(6-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}-3-пиридинил)-3пиридинкарбоксамид (Е70);
5-(4-фторфенил)-М-метил-М-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2-пиридинкарбоксамид (Е71);
5-(3-цианофенил)-М-метил-М-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2-пиридинкарбоксамид (Е72);
М-метил-5-[3-(метилокси)фенил]-Н-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2-пиридинкарбоксамид (Е73);
М-метил-5-[4-(метилокси)фенил]-Н-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2-пиридинкарбоксамид (Е74);
5- (3-фторфенил)-М-метил-М-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2-пиридинкарбоксамид (Е75);
6- (4-фторфенил)-М-метил-М-(6-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}-3-пиридинил)-3-пиридинкарбоксамид (Е76);
6-[(4-фторфенил)окси]-М-метил-Н-(4-метил-5-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}-2-пиридинил)-
3-пиридинкарбоксамид (Е77);
М,2'-диметил-Н-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3,4'-бипиридин-6-карбоксамид (Е78); 6-[(4-фторфенил)окси]-М-[2-(метилокси)этил]-Н-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид (Е79);
М-(3-хлор-4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-6-[(4-фторфенил)окси]-М-метил-3пиридинкарбоксамид (Е80);
М,2'-диметил-М-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2,4'-бипиридин-5-карбоксамид (Е81); М-метил-Н-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4-(2-пиридинил)бензамид (Е82); М-метил-Н-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4-(2-пиримидинил)бензамид (Е83); Ы-метил-Н-(4-{[(3 8)-3-метил-1 -пиперазинил] метил}фенил)-4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензамид (Е84); Ы-метил-Н-(4-{[(3 8)-3-метил-1 -пиперазинил]метил}фенил)-6-(1Н-пиррол-1-ил)-3 -пиридинкарбоксамид (Е85);
М-метил-Н-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4-{[4-(трифторметил)фенил]карбонил}бензамид (Е86);
5- (4-цианофенил)-М-метил-М-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2-пиридинкарбоксамид (Е87);
6- (4-фторфенил)-М-метил-М-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2-пиридинкарбо
- 5 015820 ксамид (Е88);
Н-метил-Н-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4-(6-метил-3-пиридинил)бензамид (Е89); Н-метил-Н-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4-(2-пиразинил)бензамид (Е90); 6-(4-фторфенил)-Ы-метил-Ы-(5-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}-2-пиридинил)-2-пиридинкарбоксамид (Е91);
6-(3-фторфенил)-К-метил-К-(5-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}-2-пиридинил)-2-пиридинкарбоксамид (Е92);
2-[(3-фторфенил)окси]-Ы-метил-М-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)бензамид (Е93); и их соли.
Одним вариантом осуществления изобретения является 6-[(4-фторфенил)окси]-Ы-метил-Ы-(4{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид или его соль.
Следующим вариантом осуществления изобретения является фумаратная соль 6-[(4фторфенил)окси]-М-метил-Ы-(4-{[(3§)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамида.
Одним вариантом осуществления изобретения является 6-[(4-фторфенил)окси]-Ы-метил-Ы-(4метил-5-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}-2-пиридинил)-3-пиридинкарбоксамид или его соль .
В объем термина соединения согласно изобретению включены все соли, сольваты, гидраты, комплексы, полиморфы, пролекарства, радиоактивно меченные производные, стереоизомеры и оптические изомеры соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Будет понятно, что для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли будут очевидны для специалистов в данной области и включают соли, описанные в 1. РНагт. δοί., 1977, 66, 1-19, такие как кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, например, хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, азотной или фосфорной кислотой; и органическими кислотами, например, янтарной, малеиновой, уксусной, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, п-толуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой. Некоторые соединения формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивные соли с одним или несколькими эквивалентами кислоты. В объем настоящего изобретения включены все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы.
Соединения формулы (I) и их соли могут быть получены в кристаллической или некристаллической форме, и в случае кристаллической формы необязательно могут быть гидратированы или сольватированы. В объем настоящего изобретения включены стехиометрические гидраты или сольваты, а также соединения, содержащие разные количества воды и/или растворителя.
Соли и сольваты, имеющие фармацевтически неприемлемые противоионы или ассоциированные растворители, входят в объем настоящего изобретения, например, для применения в качестве промежуточных продуктов при получении других соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, соединения формулы (I) могут быть введены в виде пролекарств. В используемом в настоящем изобретении смысле пролекарство соединения формулы (I) представляет собой производное соединения, которое при введении пациенту, в конечном счете высвобождает соединение формулы (I) ίη νίνο. Введение соединения формулы (I) в виде пролекарства может позволить специалистам получить один или несколько из следующих результатов: (а) модифицировать начало действия соединения ίη νίνο; (Ь) модифицировать продолжительность действия соединения ίη νίνο; (с) модифицировать транспорт или распределение соединения ίη νίνο; (б) модифицировать растворимость соединения ίη νίνο; и (е) преодолеть побочный эффект или другие трудности, с которыми сталкиваются при введении соединения. Типичные функциональные производные, используемые для получения пролекарств, включают модификации соединения, которые химически или ферментативно отщепляются ίη νίνο. Такие модификации, которые включают получение фосфатов, амидов, сложных эфиров, сложных тиоэфиров, карбонатов и карбаматов, хорошо известны специалистам в данной области.
В объем изобретения также включены меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, описанным в настоящей публикации, но с учетом того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим другую атомную массу или массовое число, отличные от атомных масс или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены соединения согласно изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, йода и хлора, такие как 3Н, С. 14С, 18Ρ, 123Σ и 125Т Соединения согласно изобретению, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения.
Меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению, например, соединения, в которые включены такие радиоактивные изотопы, как 3Н, 14С, применимы в анализах тканевого распределения лекарственного средства и/или субстрата. Изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, являются особенно предпочтительными вследствие простоты их получения и возможности их регистрации. Изотопы ПС и 18Р особенно применимы в РЕТ (позитронной эмиссионной томографии);, и изотопы Ι2Ί особенно применимы в БРЕСТ (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии), которые используют
- 6 015820 для визуализации головного мозга. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может давать некоторые терапевтические преимущества в результате более высокой метаболической стабильности, например, повышенное время полужизни ίη νίνο или сниженные потребности в дозах, и, следовательно, в некоторых случаях могут быть предпочтительными. Меченные изотопами соединения согласно изобретению в общем могут быть получены способами, описанными на схемах и/или в примерах ниже, с последующей заменой не меченого изотопом реагента легко доступным меченным изотопом реагентом.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к получению соединения формулы (I) н
(I) которое определено выше, или его соли, и такой способ заключается в осуществлении взаимодействия соединения формулы (II)
(Н) где Я1, Я2, А и Я4 имеют значения, которые определены выше, и О означает водород или подходящую защитную группу азота, такую как трет-бутилоксикарбонил (Вос) или бензилоксикарбонил (СЬх). и соединения формулы Я3-У-В-С(=О)-Ь1, где Я3, В и Υ имеют значения, которые определены выше, и Ь1 означает удаляемую группу, такую как галоген, алканоилокси или сульфонилокси, с использованием условий, подходящих для образования амидной связи. Например, в том случае, когда Ь1 означает галоген, реакцию можно осуществить, используя подходящее основание, такое как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
И затем необязательно осуществляют одну или несколько из следующих реакций:
a) превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
b) удаление защитной группы;
c) образование подходящей фармацевтически приемлемой соли или сольвата полученного таким образом соединения.
Альтернативно соединение формулы (I), которое определено выше, или его соль, могут быть получены способом, который заключается в осуществлении взаимодействия соединения формулы (II), которое определено выше, с соединением формулы Я3^-В-С(=О)-ОН, где Я3, В и Υ имеют значения, которые определены выше, в присутствии подходящего связывающего реагента, такого как Ν, Ν'дициклогексилкарбодиимид (ОСС), №бензил-№-циклогексилкарбодиимидная смола или 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (БОС); необязательно в присутствии 1гидроксибензотриазола (НОВ!); в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид или их смеси.
И затем необязательно осуществляют одну или несколько из следующих реакций:
a) превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
b) удаление любой защитной группы;
c) образование подходящей фармацевтически приемлемой соли или сольвата полученного таким образом соединения.
Соединения формулы (II), где А означает группу 1,4-фенилена, могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы (III)
- 7 015820
где Я1 и Я2 имеют значения, которые определены выше, Я7 означает один заместитель, выбранный из галогена, С1-4алкила и С1-4алкокси, и О означает водород или подходящую защитную группу азота, такую как трет-бутилоксикарбонил (Вос) или бензилоксикарбонил (СЬх), с соответствующим альдегидом, кетоном или еноловым эфиром, с получением Я4, используя условия, подходящие для восстановительного аминирования; например в присутствии подходящего восстановителя, такого как боргидрид натрия, и в подходящем растворителе, таком как метанол, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как метоксид натрия.
Соединения формулы (III) могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы (IV)
где Я1, Я2, Я7 и О имеют значения, которые определены выше, используя условия, подходящие для восстановления; например, в том случае, когда О означает Вос, гидрирование в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле или платина-на-угле, в подходящем растворителе, таком как метанол, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид калия или триэтиламин. Альтернативно, когда О означает Вос или СЬх. восстановление можно осуществлять с использованием подходящего металлического восстановителя, такого как порошок железа, в присутствии подходящего источника протонов, такого как хлорид аммония, и в подходящем растворителе, таком как водный раствор метанола.
Соединения формулы (IV) могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы (V)
где Я7 имеет значение, определенное выше, с соединением формулы (VI)
где Я1, Я2 и О имеют значения, которые определены выше, используя условия реакции, подходящие для восстановительного аминирования, например, в присутствии восстановителя, такого как три(ацетокси)боргидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или 1,2дихлорэтан.
Альтернативно соединения формулы (IV) могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы (VII)
где Я7 имеет значение, определенное выше, и Ь2 означает удаляемую группу, такую как галоген, ал
- 8 015820 килсульфонилокси или арилсульфонилокси, с соединением формулы (VI), которое определено выше, используя условия, подходящие для реакции алкилирования, например, используя подходящий растворитель, такой как Ν,Ν-диметилформамид, и подходящее основание, такое как основание Хенига.
Соединения формулы (VII) коммерчески доступны или могут быть получены способами, сходными со способами, описанными в литературе (см., например \¥О 03/053972, \УО 03/037898).
Соединения формулы К3-У-В-С(=О)-Ь1, которые определены выше, могут быть получены из соединений формулы К3-У-В-С(=О)-ОН в результате взаимодействия с реагентом, подходящим для введения удаляемой группы, например, когда Ь1 является хлором, обработкой тионилхлоридом или оксалилхлоридом в присутствии каталитического количества Ν,Ν-диметилформамида.
Альтернативный способ получения соединений формулы (I) заключается во взаимодействии соединения формулы (VIII)
где К1, К2, К4, А, В и О имеют значения, которые определены выше, и Ь3 означает удаляемую группу, такую как галоген или трифторметилсульфонилокси, и соединения формулы М'-У-К3. где К3 и Υ имеют значения, которые определены выше, и М1 означает водород, содержащий металл остаток (например, соль щелочного металла, триалкилстаннил) или бороновую кислоту, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия, карбонат натрия, гидрид натрия или триэтиламин, и необязательно с использованием подходящей системы катализатора на основе переходного металла, такой как ацетат палладия/ВГЫАР, хлорид меди (I)/2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандион или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).
И затем необязательно осуществление одной или нескольких из следующих реакций:
a) превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
b) удаление любой защитной группы;
c) образование подходящей фармацевтически приемлемой соли или сольвата полученного таким образом соединения.
Соединения формулы (VIII) могут быть получены в результате взаимодействия соединений формулы (II), которые определены выше, с соединением формулы Ь3-В-С(=О)-Ь1 или Ь3-В-С(=О)-ОН, где Ь1, Ь3 и В имеют значения, которые определены выше, используя способы, сходные и/или аналогичные способам, описанным выше.
Альтернативный способ получения соединений формулы (III) заключается во взаимодействии соединения формулы (VI), которое определено выше, с соединением формулы
где К7 имеет значение, которое определено выше, и р1 означает подходящую защитную группу, такую как ацетил, в условиях, подходящих для восстановительного аминирования, которые описаны выше, с последующей подходящей стадией удаления защиты, чтобы удалить р1.
Соединения формулы (IX) являются коммерчески доступными или могут быть получены из соответствующей карбоновой кислоты с использованием общих способов превращения карбоновой кислоты в альдегид. См., например., М. В. 8тйй апб I. Матсй, Абуапсеб Ощашс Сйетщ1у, 5(Н Ебйюи, I. \УПсу апб 8ои5, 2001, Сйар1ет 19, р.1506-1604.
Альтернативный способ получения соединений формулы (II), где А означает необязательно замещенную группу 1,4-фенилена, необязательно замещенную группу 2,5-пиридила или необязательно замещенную группу 3,6-пиридила, заключается во взаимодействии соединения формулы (VI), которое оп-
где А и К4 имеют значения, которые определены выше, в условиях, подходящих для восстанови
- 9 015820 тельного аминирования. которые определены выше.
Соединения формулы (X). где А означает необязательно замещенную группу 1.4-фенилена или необязательно замещенную группу 2.5-пиридила. и Я4 имеет значение. которое определено выше. могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы (XI)
где А означает необязательно замещенную группу 1,4-фенилена или необязательно замещенную группу 2,5-пиридила, и Ь3 имеет значение, которое определено выше, с соединением формулы Κ.4ΝΗθ'. где Я4 имеет значение. которое определено выше. и 0' означает подходящую защитную группу азота. такую как трет-бутилоксикарбонил (Вос). в присутствии подходящей системы катализатора на основе переходного. металла. такой как трис (дибензилиденацетон)дипалладий(0)/ксантофос. в присутствии подходящего основания. такого как карбонат цезия. и в подходящем растворителе. таком как диоксан; с последующей подходящей стадией удаления защиты.
Соединения формулы (XI). где А означает необязательно замещенную группу 1.4-фенилена или необязательно замещенную группу 2.5-пиридила. являются коммерчески доступными или могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы (XII)
где А означает необязательно замещенную группу 1.4-фенилена или необязательно замещенную группу 2.5-пиридила. и Ь3 имеет значение. которое определено выше. с подходящим восстановителем. таким как гидрид диизобутилалюминия. в подходящем растворителе. таком как толуол.
Соединения формулы (X). где А означает необязательно замещенную группу 3.6-пиридила. могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы (XIII)
где Я4 имеет значение. которое определено выше. и Я7 означает необязательное замещение в остатке пиридина с использованием подходящего восстановителя. такого как гидрид диизобутилалюминия. в подходящем растворителе. таком как толуол.
Соединения формулы (XIII). где Я4 имеет значение. которое определено выше. и Я7 означает необязательное замещение остатка пиридина С(1-4)алкилом или С(1-4)алкоксигруппой. могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы (XIV)
где Я7 означает необязательное замещение остатка пиридина С(1-4)алкилом или С1-4алкоксигруппой. и Ь3 имеет значение. которое определено выше. с соединением формулы Κ.4ΝΗ2 в подходящем растворителе. таком как ТГФ. и необязательно в присутствии подходящего основания.
Альтернативный способ получения соединений формулы (III). где А означает необязательно замещенную группу 3.6-пиридила. заключается во взаимодействии соединения формулы (VI). которое опре-
где Я7 означает необязательное замещение остатка пиридина С(1-4)алкилом или С(1-4)алкокси в условиях. подходящих для восстановительного аминирования. которые определены выше.
Соединения формулы (XV) могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы (XVI)
- 10 015820
(XVI) где К7 означает необязательное замещение остатка пиридина Ср^алкилом или С ιι,алкокси, и О1 означает подходящую защитную группу, такую как трифторацетил, с подходящим восстановителем, таким как сплав никель/алюминий, в присутствии муравьиной кислоты и в подходящем растворителе, таком как вода.
Соединения формулы (XVI) могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы (XVII)
(XVII) где К7 означает необязательное замещение остатка пиридина С(1-4)алкилом или С(1-4)алкокси, с цианидом меди(1) в подходящем растворителе, таком как ДМФА, с последующей подходящей защитой аминогруппы. Когда О1 означает трифторацетил, защиту можно осуществить с использованием ангидрида трифторуксусной кислоты в присутствии подходящего основания, такого как 2,6-лутидин, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.
Соединения формулы (V), (VI), (XII), (XIV) и (XVII) являются коммерчески доступными, описаны в литературе или могут быть получены аналогичными или сходными способами.
Соединения формулы К3-У-В-С(=О)-ОН являются коммерческими доступными, описаны в литературе или могут быть получены аналогичными или сходными способами (например, см. νθ 2003/068749, νθ 2004/072069, νθ 2005/016928, νθ 2003/027061, νθ 2005/016915, νθ 1997/025309, νθ 2005/047278, νθ 2002/016356, νθ 2007/041634 и νθ 2005/073210) .
Соединения формулы Ь3-В-С(=О)-Ь1 являются либо коммерчески доступными, описанными в литературе, либо могут быть получены аналогичными или сходными способами.
Специалистам в данной области будет понятно, что может быть необходима защита некоторых химически активных заместителей во время некоторых описанных выше процедур. Можно применять стандартные способы защиты и удаления защиты, такие как способы. Описанные в Стееие Τ.ν. апб ХУий Р.С.М., Рго1ес1|уе дтоирк ίη отдашс купШекк, 2пб Ебйюп, Ыете Уотк, \УПеу (1991). Например, первичные и вторичные амины могут быть защищены в виде фталимидных, трифторацетильных, бензильных, третбутилоксикарбонильных, бензилоксикарбонильных или трифенилметильных производных. Группы карбоновых кислот могут быть защищены в виде сложных эфиров. Группы альдегидов или кетонов могут быть защищены в виде ацеталей, кеталей, тиоацеталей или тиокеталей. Удаление защиты таких групп осуществляют, используя обычные способы, известные в данной области. Например, защитные группы, такие как трет-бутилоксикарбонил, могут быть удалены с использованием кислоты, такой как хлористоводородная или трифторуксусная кислота, в подходящем, растворителе, таком как дихлорметан, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, изопропанол или их смеси.
Соли могут быть получены обычным способом при взаимодействии с подходящей кислотой или производным кислоты.
В настоящем изобретении также предлагаются соединения формулы (II) и (VIII), которые показаны выше, где К1, К2, К4, А и В имеют значения, которые определены для формулы (I), О означает водород или подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил (ВОС) или бензилоксикарбонил (ΟΒΖ). и Ь3 означает удаляемую группу, такую как галоген или трифторметилсульфонилоксигруппа. Такие соединения применимы в качестве промежуточных продуктов при получении соединений согласно настоящему изобретению.
Активности и эффективности соединений согласно настоящему изобретению по отношению к СРК38 можно определить в ЕЫРК-анализе, осуществляемом на клонированном рецепторе человека, как описано выше. Соединения формулы (I) проявляли частичную или полную агонистическую активность по отношению к рецептору СРК38 в функциональных анализах, проводимых с использованием ЕЫРК (устройство для визуализации флуориметрии в планшетах), описанных выше.
Поэтому соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли применимы для лечения состояний или расстройств, которые опосредованы рецептором СРК38. В частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли применимы для лечения некоторых желудочно-кишечных расстройств, таких как расстройства, связанные с гастроэзофагеальным рефлюксом, функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника, запор, псевдонепроходимость кишечника, паралитическая кишечная непроходимость после хирургической операции или другой процедуры, рвота, желудочный стаз или гипокинезия, вызванная различными заболеваниями, такими как диабет, и/или введением других лекарственных средств или энтеральным питанием пациентов, болезнь Крона, колит, кахексия,
- 11 015820 ассоциированная с заболеваниями на поздних стадиях, такими как злокачественная опухоль и/или ее лечение, и другие расстройства, такие как недержание (в дальнейшем называемые расстройствами согласно изобретению).
Должно быть понятно, что лечение в используемом в настоящем изобретение смысле включает профилактику, а также ослабление развившихся симптомов.
Таким образом, изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве терапевтического вещества, в частности, для лечения состояний или расстройств, опосредованных рецептором ОРК.38. В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве терапевтического вещества для лечения желудочно-кишечных расстройств, таких как расстройства, связанные с гастроэзофагеальным рефлюксом, функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника, запор, псевдонепроходимость кишечника, паралитическая кишечная непроходимость после хирургической операции или другой процедуры, рвота, желудочный стаз или гипокинезия, вызванная различными заболеваниями, такими как диабет, и/или введением других лекарственных средств или энтеральным питанием пациентов, болезнь Крона, колит, кахексия, ассоциированная с заболеваниями на поздних стадиях, такими как злокачественная опухоль, и/или ее лечением, и другие расстройства, такие как недержание.
Кроме того, изобретение относится к способу лечения состояний или расстройств у млекопитающих, включая человека, которые могут быть опосредованы рецептором ОРК.38, который включает введение пациенту терапевтически безопасного и эффективного количества соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения состояний или расстройств, опосредованных рецептором ОРК38.
В случае применения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей в терапии их, как правило, будут готовить в виде фармацевтической композиции согласно стандартной фармацевтической практике. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, при этом способ заключается в смешивании соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению, которая может быть приготовлена смешиванием в подходящем случае при температуре окружающей среды и атмосферном давлении, обычно адаптирована для орального, парентерального или ректального введения, и, как таковая, может быть в форме таблеток, капсул, оральных жидких препаратов, порошков, гранул, лепешек, порошков, которые можно перерастворять, инъекционных или инфузионных растворов или суспензий или суппозиториев. Как правило, предпочтительны композиции для орального введения.
Таблетки и капсулы для орального введения могут быть в стандартной лекарственной форме и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связывающие агенты (например, пептизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); скользящие вещества для получения таблеток (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтегрирующие средства (например, картофельный крахмал или крахмалгликолят натрия); и приемлемые увлажнители (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты согласно способам, хорошо известными в обычной фармацевтической практике.
Оральные жидкие препараты могут быть, например, в форме водной или масляной суспензии, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть в форме сухого продукта для перерастворения в воде или другом подходящем наполнителе перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие средства (например, сорбитовый сироп, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь), неводные наполнители (которые могут включать пищевые масла, например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла), консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота), и при необходимости обычные корригенты или красители, соли для буферов и в подходящем случае подсластители. Препараты для орального введения в подходящем случае могут быть приготовлены так, чтобы они обеспечивали контролируемое высвобождение активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
Для парентерального введения жидкие стандартные лекарственные формы готовят, используя соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и стерильный наполнитель. Препараты для инъекции могут быть приготовлены в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах, или в виде препарата, содержащего множество доз, используя соединение формулы (I) или его фарма
- 12 015820 цевтически приемлемую соль и стерильный наполнитель, необязательно с добавлением консерванта. Композиции могут быть в форме суспензий, растворов или эмульсий в масляном или водном наполнителе и могут содержать средства для приготовления композиций, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно активный ингредиент может быть в форме порошка для перерастворения в подходящем наполнителе, например, в стерильной апирогенной воде, перед использованием. В зависимости от используемого наполнителя и концентрации соединение может быть либо суспендировано, либо растворено в наполнителе. В случае приготовления растворов соединение может быть растворено для инъекции и простерилизовано фильтрованием перед наполнением подходящего флакона или ампулы и герметично закрыто. Преимущественно в наполнителе растворяют адъюванты, такие как местный анестетик, консерванты и буферные средства. Для повышения стабильности композиция может быть заморожена после наполнения флакона, и вода может быть удалена в вакууме. Парентеральные суспензии готовят по существу таким же способом, за исключением того, что соединение суспендируют в наполнителе вместо растворения, и стерилизация не может быть осуществлена фильтрованием. Соединение можно стерилизовать, обрабатывая этиленоксидом перед суспендированием в стерильном наполнителе. Преимущественно в композицию вводят поверхностно-активное вещество или увлажнитель, чтобы облегчить равномерное распределение соединения.
Могут быть приготовлены примочки на водной или масляной основе, и, в общем, они будут также содержать один или несколько эмульгаторов, стабилизаторов, диспергирующих средств, суспендирующих средств, загустителей или красителей. Капли могут быть приготовлены на водной или неводной основе, также содержащей одно или несколько диспергирующих средств, стабилизаторов, солюбилизирующих средств или суспендирующих средств. Они также могут содержать консервант.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли также могут быть приготовлены в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
Соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемые соли также могут быть приготовлены в виде депонируемых препаратов. Такие длительно действующие препараты могут быть введены посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены вместе с подходящими полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде плохо растворимых производных, например, в виде плохо растворимой соли.
Для интраназального введения соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены в виде растворов для введения с помощью подходящего дозирующего или содержащего однократную дозу устройства или альтернативно в виде порошкообразной смеси с подходящим носителем для введения с использованием подходящего устройства для доставки. Таким образом, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены для орального, буккального, парентерального, местного (включая глазное и назальное), депонируемого или ректального введения или в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции (либо через рот, либо через нос).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены для местного введения в форме мазей, кремов, гелей, примочек, пессариев, аэрозолей или капель (например, глазных, ушных или назальных капель). Мази и кремы, например, могут быть приготовлены на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих средств. Мази для применения на глазах могут быть изготовлены стерильным способом с использованием стерилизованных компонентов.
Композиция может содержать от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.% активного вещества, в зависимости от способа введения. Доза соединения, используемого для лечения указанных выше расстройств, будет варьировать обычным образом в зависимости от тяжести заболеваний, массы пациента и других сходных факторов. Однако в качестве общего руководства наиболее подходящие стандартные дозы могут составлять от 0,05 до 1000 мг, более предпочтительно от 1,0 до 500 мг или от 1,0 до 200 мг, и такие стандартные дозы можно вводить более одного раза в сутки, например два или три раза в сутки.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в комбинированных препаратах. Например, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в комбинации с одним или несколькими соединениями, обладающими активностью, уменьшающей кислотность в желудке; одним или несколькими соединениями, обладающими активностью, уменьшающей гастроэзофагеальный рефлюкс; одним или несколькими соединениями, обладающими активностью, снижающей раздражение или воспаление в пищеводе или желудке, особенно в случае применения для ослабления эрозивного или неэрозивного эзофагита; одним или несколькими соединениями, обладающими анальгезирующей активностью; и/или одним или несколькими соединениями со смешанной активностью в отношении моторики и боли.
Примеры соединений с активностью, снижающей кислотность в желудке, включают антагонисты
- 13 015820 рецептора Η2, антагонисты кислотного насоса и ингибиторы протонного насоса. Примеры соединений с активностью, снижающей гастроэзофагеальный рефлюкс, включают агонисты ГАМК-В (САВА-В). Примеры соединений с анальгезирующей активностью включают соединения, активные по отношению к рецепторам нейрокинина (ΝΚ1, 2, 3), ТЯРУ1 и натриевым каналам. Примеры соединений со смешанной активностью в отношении моторики и боли включают антагонисты СЯВ2, антагонисты 5-НТ3 или октреотид или другие молекулы, активные по отношению к рецепторам 5512.
Все публикации, включая, без ограничения, патенты и заявки на выдачу патента, цитированные в описании, включены в данное описание в виде ссылки также, как в том случае, когда специально и отдельно указано, что каждая публикация включена в настоящее описание в виде ссылки в полном объеме.
Следующее описание и примеры иллюстрируют получение соединений согласно изобретению.
Условия, оборудование и компьютерная программа для аналитических ЖХ-МС-систем (I)
Оборудование
Градиентный насос Адбеп! 1100
Автоматический пробоотборник Адбеп! 1100
Детектор Адбеп! 1100 ΌΑΌ
Дегазатор Ад11еп1 1100 Термостат Адбеп! 1100 Регулятор Адбеп! 1100 Масс-спектрометр №а1ег5 ΖΡ
8ебете 8ебех 55, дебете 8ебех 85 или РЬ-ЕЬ8-2100 Ро1утег ЬаЙ5
Компьютерная программа №а1ет5 Ма55Ьупх, версия 4.0 8Р2
Колонка
Использовали колонку №а1ет5 А11ап115 с размерами 4,6 мм х 50 мм. Размер частиц неподвижной фазы составляет 3 мкм.
Растворители
А: водный растворитель = вода + 0,05% муравьиная кислота
В: органический растворитель = ацетонитрил + 0,05% муравьиная кислота
Способ
В общем применяемом способе время выполнения программы составляет 5 мин.
Время/мин %В
0 3
0,1 3
4 97
4,9 97
4,9 3
5,0 3
Расход
В описанном выше способе расход составлял 3 мл/мин
Оборудование
Устройство управления системой двух растворителей №а!ет5 Асцибу
Устройство управления вводом образца №а1ет5 Асцибу
РИА №а!ет5 Асцибу
Масс-спектрометр №а1ет5 ΖΡ
8ебете 8ебех 85, дебете 8ебех 75, РЬ-ЕЬ8-2100 Ро1утег ЬаЬ5
Компьютерная программа №а1ет5 Ма55Ьупх, версия 4.1
Колонка
Использовали колонку №а1ет5 Асцибу ВЕН ИРЬС С18, размеры которой составляют 2,1 мм х 50 мм. Размер частиц неподвижной фазы составляет 1,7 мкм.
Растворители
А: водный растворитель = вода + 0,05% муравьиная кислота
В: органический растворитель = ацетонитрил + 0,05% муравьиная кислота
Мягкая промывка = 1:1 метанол:вода
Жесткая промывка = вода
Способ
В общем применяемом способе время выполнения программы составляет 2 мин.
- 14 015820
В описанном выше способе расход составлял 1 мл/мин.
Вводимый объем в случае общего способа составлял 0,5 мкл.
Температура колонки составляла 40°.
Диапазон регистрации в УФ составлял от 220 до 330 нм.
Условия для системы ΜΌΆΡ (Ореп Ассезз Мазз ОйссЮб ЛиЮ Ргер)
Оборудование
Оборудование Ореп Ассезз Мазз Ойес1еб Ргер состоит из следующих устройств:
градиентный насос УаЯгз 600 инжектор/коллектор Уакгз 2767 устройство, управляющее подачей реагентов УаЯгз масс-спектрометр МкгоМазз ΖΡ устройство для сбора отходов СПзоп Азрес
УФ-детектор фракций после разделения СПзоп 115 компьютерная система.
Компьютерная программа
МкгоМазз МаззЬупх ν4.0.
Колонка
Обычно используют колонку 8ире1со ^САВΖ++, размеры которой составляют: внутренний диаметр 20 мм и длина 100 мм. Размер частиц неподвижной фазы составляет 5 мкм.
Растворители
А: водный растворитель = вода + 0,1% муравьиная кислота
В: органический растворитель=МеС№вода 95:5+0,05% муравьиная кислота
Рабочий растворитель=МеОН:вода 80:20+50 ммоль ацетата аммония
Растворитель для промывания иглы=МеОН:вода:ДМСО=80:10:10
Способы
Можно применять один из пяти способов в зависимости от времени удерживания представляющего интерес соединения в анализе.
Во всех способах время выполнения программы составляет 15 мин, указанный период включает 10минутный градиент с последующей 5-минутной стадией промывки колонки и повторного уравновешивания.
МОР 1,5-2,2=0-30% В
МОР 2,0-2,8=5-30% В
МОР 2,5-3,0=15-55% В
МОР 2,8-4,0=30-80% В
МОР 3,8-5,5=50-90% В
Расход
Во всех указанных выше способах расход составляет 20 мл/мин.
(II)
Оборудование
Модуль для двойного градиента УаЯгз 2525
Насос подпитки УаЯгз 515
Модуль регуляции насосов УаЯгз
Инжектор/коллектор УаЯгз 2767
Устройство регуляции потоков через колонку Уакгз
Матричный фотодиодный детектор УаЯгз 2996
Масс-спектрометр УаЯгз ΖΡ
Коллектор фракций СПзоп 202
Устройство для сбора отходов СПзоп Азрес
Компьютерная программа
УаЯгз МаззЬупх, версия 4 8Р2
Колонка
Использовали колонки Уа!егз АПапПз, размеры которых составляют 19 мм х 100 мм (малый масштаб) и 30 мм х 100 мм (большой масштаб). Размер частиц неподвижной фазы составляет 5 мкм.
- 15 015820
Растворители
А: водный растворитель=вода + 0,1% муравьиная кислота
В: органический растворитель=ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота
Рабочий растворитель=метанол:вода 80:20
Растворитель для промывания иглы=метанол
Способы
Имеется пять способов, используемых в зависимости от времени удерживания представляющего интерес соединения в анализе. Во всех способах время выполнения программы составляет 13,5 мин, указанный период включает 10-минутный градиент с последующей 3,5-минутной стадией промывки колонки и повторного уравновешивания.
большой/малый масштаб 1,0-1,5=5-30% В большой/малый масштаб 1,5-2,2=15-55% В большой/малый масштаб 2,2-2,9=30-85% В большой/малый масштаб 2,9-3,6=50-99% В большой/малый масштаб 3,6-5,0=80-99% В (за 6 мин с последующей 7,5-минутной промывкой и повторным уравновешиванием)
Расход
Во всех указанных выше способах ΜΌΑΡ расход составлял либо 20 мл/мин (малый масштаб), либо 40 мл/мин (большой масштаб).
Пологие градиенты большой от 1,5 до 2,3 мин = 13-29% В большой от 1,9 до 2,3 мин = 25-41% В большой от 2,3 до 2,6 мин = 37-53% В большой от 2,6 до 3,1 мин = 49-65% В большой от 3,1 до 3,6 мин = 61-77% В
Условия, используемые для ЯМР
Оборудование
Сверхэкранированный магнит ИНтазЫеИ Вгикег 400 МГ ц
Автоматический пробоотборник Вгикег В-АС860
Пульт управления Вгикег Абуапее 400
Вгикег ΌΡΧ250
Вгикег АУАИСЕ 500
Вгикег ΌΕΧ600
Компьютерная программа
Пользовательский интерфейс - ΝΜΚ. Кюзк
Программа управления - Χ\νίη ΝΜΡ. версия 3.0
Хроматография
Если не оговорено особо, во всех случаях хроматографию на колонке осуществляли, используя колонки с диоксидом кремния.
Сокращения
ΕΙΝΑΡ - (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин
ВОС - трет-бутилоксикарбонил ‘ВиОН - трет-бутанол
СС14 -четыреххлористый углерод
СИС13 - дейтерированный хлороформ
СиС1 - хлорид меди (I)
1,2-ЭСЕ - 1,2-дихлорэтан
ДХМ - дихлорметан
Э1Ьа1-Н - гидрид диизобутилалюминия
ΌΜΕ - 1,2-диметоксиэтан
ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид ДМСО - диметилсульфоксид
ДМСО-б6 - диметилсульфоксид-66
Е‘2О- диэтиловый эфир
Е1ОАе - этилацетат
Е‘ОН - этанол
НС1 - хлористо-водородная кислота, хлористый водород
НОВ‘ - 1-гидроксибензотриазол
Н28О4 - серная кислота
КОН - гидроксид калия
МеОН - метанол
Мд8О4 - сульфат магния
МпО2 - диоксид марганца
- 16 015820
Ναί,Ί - хлорид натрия №1НСО3 - гидрокарбонат натрия
Ν;·ι1Θ.·ι - периодат натрия
ΝαΟΗ - гидроксид натрия
Ыа28О4 - сульфат натрия
ΝΗ3 - аммиак
Рб/С - палладий-на-угле
Р8-трисамин
Ρΐ/С - платина-на-угле
8СX - сильный катионообменник
ТФУ - трифторуксусная кислота
ТГФ - тетрагидрофуран
ΤΗΜΌ - 2.2.6.6-тетраметил-3.5-гептандион
УаШрИох - 4.5-бис(дифенилфосфино)-9.9-диметилксантен
Описание 1. 1.1-Диметилэтил-(28)-2-метил-4-[(4-нитрофенил)метил]-1-пиперазинкарбоксилат (Ό1)
Смесь 4-нитробензальдегида (15.1 г. 0.1 моль). гидрохлорида 1.1-диметилэтил-(28)-2-метил-1пиперазинкарбоксилата (21.3 г. 0.09 моль). триэтиламина (15 мл. 0.108 моль) и три(ацетокси)боргидрида натрия (42.4 г. 0.2 моль) в 1.2-ЭСЕ (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный Ν;·ιΗί.Ό3, (200 мл) и смесь перемешивали в течение 20-30 мин. Фазы разделяли и водную фазу промывали ДХМ. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли. сушили и концентрировали.
Хроматография на колонке с элюированием смесью 0-20% ЕЮЛс/гексан давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла. которое кристаллизовалось при стоянии (25.61 г). δΗ (СИС13. 400 МГц) 8.19 (2Н. д). 7.53 (2Н. д). 4.21 (1Н. ушир.с). 3.83 (1Н. д). 3.62 (1Н. д). 3.50 (1Н. д). 3.13 (1Н. тд). 2.74 (1Н. м). 2.54 (1Н. м). 2.20 (1Н. дд). 2.08 (1Н. м). 1.46 (9Н. с). 1.25 (3Н. д).
Описание 1.
Альтернативный способ (А). 1.1-Диметилэтил-(28)-2-метил-4-[(4-нитрофенил)метил]-1пиперазинкарбоксилат (Ό1)
Смесь 4-нитробензальдегида (30.22 г. 0.2 моль). 1-диметилэтил-(28)-2-метил-1пиперазинкарбоксилата (40.06 г. 0.2 моль) и три (ацетокси) боргидрида натрия (85 г. 0.4 моль) в 1.2-ЭСЕ (1 л) перемешивали при комнатной температуре в течение двух выходных дней. Реакционную смесь обрабатывали порциями раствора Ν;·ιΗί.Ό3 (400 мл) в течение периода времени ~2 ч. После дополнительно го 30-минутного периода органический слой отделяли. промывали насыщенным раствором соли. сушили и концентрировали. получая вязкое бледно-желтое масло. Очистка хроматографией на колонке с использованием элюирования 0. 10% и затем 20% ЕЮЛс/гексаном давала указанное в заголовке соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества (61.1 г).
Описание 2. 1.1-Диметилэтил-(28)-4-[(4-аминофенил)метил]-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό2)
К 1.1-диметилэтил-(28)-2-метил-4-[(4-нитрофенил)метил]-1-пиперазинкарбоксилату (Ό1) (4.62 г.
13.78 ммоль) и КОН (7.79 г. 13 8.8 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли влажный (50% мас./мас. воды) катализатор 10% Рб/С (4 г) и смесь гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 40 мин. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между ДХМ и водой и водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ (х2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли. сушили и концентрировали. получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной камеди (4.14 г). которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
δΗ (СИС13. 400 МГц) 7.10 (2Н. д). 6.64 (2Н. д). 4.16 (1Н. ушир.с). 3.78 (1Н. д). 3.62 (2Н. с). 3.42 (1Н. д). 3.28 (1Н. д). 3.08 (1Н. тд). 2.74 (1Н. м). 2.58 (1Н. м). 2.06 (1Н. дд). 1.95 (1Н. м). 1.46 (9Н. с). 1.21 (3Н. д)
- 17 015820
Описание 2.
Альтернативный способ (А). 1,1-Диметилэтил-(28)-4-[(4-аминофенил)метил]-2-метил-1пиперазинкарбоксилат (Ό2)
К 1,1-диметилэтил-(28)-2-метил-4-[(4-нитрофенил)метил]-1-пиперазинкарбоксилату (Ό1) (15 г, 44,8 моль) в МеОН (150 мл) и воде (150 мл) при 80°С добавляли хлорид аммония (11,9 г, 0,224 моль) и порошкообразное железо (7,5 г, 0,134 моль) при энергичном перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, затем фильтровали через целит (СсШс®). при этом смесь все еще была горячей, и осадок на фильтре затем промывали ДХМ. Соли фильтрата разделяли и водный слой промывали ДХМ (х3). Слои ДХМ объединяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью 20-70% Е1ОАс/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (9,46 г).
Описание 2.
Альтернативный способ (В). 1,1-Диметилэтил-(28)-4-[(4-аминофенил)метил]-2-метил-1пиперазинкарбоксилат (Ό2)
Смесь 1,1-диметилэтил-(28)-2-метил-4-[(4-нитрофенил)метил]-1-пиперазинкарбоксилата (Ό1) (21,62 г, 0,0644 моль), триэтиламина (40 мл) и катализатора 5% Ρί/С (21 г, 56% мас./мас. воды) в МеОН (400 мл) гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли фильтрованием и затем промывали МеОН. Фильтрат концентрировали, перерастворяли в ДХМ (200 мл) и промывали 2 М раствором ΝαΟΗ. Промывные воды повторно экстрагировали ДХМ (х2, 100 мл) и все органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (19,53 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Описание 3. 1,1-Диметилэтил-(28)-2-метил-4-{[4-(метиламино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилат (Ό3)
К 1,1-диметилэтил-(28)-4-[(4-аминофенил)метил]-2-метил-1-пиперазинкарбоксилату (Ό2) (4,14 г, 13,56 ммоль) в безводном МеОН (80 мл) при 50°С в атмосфере аргона добавляли параформальдегид (1,22 г, 40,67 ммоль) и метоксид натрия (3,65 г, 67,78 ммоль). Смесь перемешивали в течение ~24 ч, затем порциями добавляли боргидрид натрия (1,54 г, 40,67 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ацетон (10 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между ДХМ и водой и органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, затем сушили и концентрировали. Хроматография на колонке давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (3,73 г).
δΗ (СЭС13, 400 МГц) 7,13 (2Н, д), 6,57 (2Н,д), 4,16 (1Н, ушир.с), 3,78 (1Н, д), 3,67 (1Н, ушир.с), 3,42 (1Н, д), 3,30 (1Н, д), 3,08 (1Н, тд), 2,83 (3Н, с), 2,75 (1Н, м), 2,59 (1Н, м), 2,06 (1Н, дд), 1,94 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,21 (3Н, д).
Описание 3.
Альтернативный способ (А). 1,1-Диметилэтил-(28)-2-метил-4-{[4-(метиламино)фенил]метил}-1пиперазинкарбоксилат (Ό3)
Смесь 1,1-диметилэтил-(28)-4-[(4-аминофенил)метил]-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (Ό2) (7,45 г, 24,43 ммоль), параформальдегида (2,202 г, 73,28 ммоль) и метоксида натрия (6,597 г, 122,13 ммоль) в метаноле (150 мл) в атмосфере аргона нагревали при 50°С в течение двух выходных дней. После охлаждения добавляли боргидрид натрия (1,848 г, 48,85 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли ацетон до тех пор, пока больше не наблюдалось выделение пузырьков, затем смесь концентрировали. Остаток распределяли между ДХМ и водой и водный слой повторно экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы разбавляли МеОН (примерно 20 мл) , что способствовало растворимости, сушили и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (7,77 г).
Описание 3.
Альтернативный способ (В). 1,1-Диметилэтил-(28)-2-метил-4-{[4-(метиламино)фенил]метил}-1пиперазинкарбоксилат (Ό3)
1,1-Диметилэтил-(28)-4-[(4-аминофенил)метил]-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό2) (19,53 г, 0,0639 моль) в безводном МеОН (300 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре обрабатывали параформальдегидом (5,76 г, 0,1918 моль) и метоксидом натрия (17,27 г, 0,3197 моль). Реакционную
- 18 015820 смесь нагревали при 50°С, перемешивали в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры. Порциями добавляли боргидрид натрия (7,26 г, 0,1918 ммоль) и затем реакционную смесь снова нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 24 ч, затем концентрировали и перерастворяли в ДХМ (200 мл). Порциями при перемешивании добавляли насыщенный водный раствор NаΗСОз (200 мл) и после завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 0,5 ч. Фазу в ДХМ отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4) и концентрировали, получая желтое масло, которое очищали хроматографией на колонке. Элюирование 0%, 10% и затем 20% ЕЮАс/гексаном давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии (16,7 г).
Описание 4. 1,1-Диметилэтил-(2К)-2-метил-4-[(4-нитрофенил)метил]-1-пиперазинкарбоксилат (Ό4)
Указанное в заголовке соединение получали из 4-нитробензальдегида и гидрохлорида 1,1диметилэтил-(2К)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата, используя способ, сходный со способом, описанным для Ό1 в описании 1. МС (Е8+): 280,2, 236,3, молекулярный ион (МН+) не выявлен.
Описание 5. 1,1-Диметилэтил-(2К)-4-[(4-аминофенил)метил]-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό5)
Указанное в заголовке
1,1 -диметилэтил-(2К)-2-метил-4-[(4нитрофенил)метил]-1-пиперазинкарбоксилата (Ό4), используя способ, сходный со способом, описанным для Ό2 в описании 2, хотя при этом использовали водный 2 М раствор КОН вместо твердого КОН и время реакции составляло 40 мин. МС (Е8): МН+ 306,2, МЫа+ 328,2.
1,1 - Диметилэтил-(2К)-2-метил-4-{[4-(метиламино)фенил]метил}-1Описание 6.
пиперазинкарбоксилат (Ό6)
Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-диметилэтил-(2К)-4-[(4-аминофенил)метил]-2метил-1-пиперазинкарбоксилата (Ό5), используя способ, сходный со способом, описанным для Ό3 в описании 3А, но при этом реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 48 ч перед добавлением боргидрида натрия. δΗ (СЭС13, 400 МГц) 7,13 (2Н, д), 6,57 (2Н, д), 4,16 (1Н, м), 3,78 (1Н, д), 3,42 (1Н, д), 3,29 (1Н, д), 3,08 (1Н, тд), 2,83 (3Н, с), 2,75 (1Н, м), 2,59 (1Н, м), 2,07 (1Н, дд), 1,94 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,21 (3Н, д). МС (ЕС+) : 342,3 (МЫа+), 220,2, молекулярный ион (МН+) не выявлен.
Описание 7. 1,1-Диметилэтил-(2К,68)-2,6-диметил-4-[(4-нитрофенил)метил]-1-пиперазинкарбоксилат (Ό7)
Указанное в заголовке соединение можно получить, используя способ, сходный со способом, описанным для Ό1.
Описание 7.
Альтернативный способ (А). 1,1-Диметилэтил-(2К,68)-2,6-диметил-4-[(4-нитрофенил)метил]-1пиперазинкарбоксилат (Ό7)
- 19 015820
(3К,58)-1-[(4-Нитрофенил)метил]-3,5-диметилпиперазин (082) (4,278 г, 17,17 ммоль) растворяли в диоксане (180 мл) и добавляли Вос-ангидрид (7,494 г, 34,34 ммоль) и насыщенный водный раствор №1НС0з (60 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи; смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали ДХМ. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток распределяли между ДХМ и водой. Слой ДХМ отделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (х2). Слои ДХМ объединяли и сушили, получая желтое масло (9,614 г). Смесь очищали, пропуская через картридж 8СХ, получая желтое масло (4,787 г), которое представляло собой смесь указанного в заголовке соединения и не прореагировавшего 082. Всю смесь растворяли в ДХМ (60 мл) и добавляли триэтиламин (2,936 мл), затем Восангидрид (4,612 г, 21,13 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Добавляли Р8-трисамин (Р8-Тпзатте®) (6 г) и смесь перемешивали в течение 30 мин; полимер отфильтровывали и растворитель удаляли, получая желтое масло (6,5621 г). Очистка хроматографией на колонке при элюировании смесью 0-50% Е!2О/петролейный эфир давала бледно-желтое твердое вещество (5,245 г). Полученное твердое вещество растворяли в МеОН и пропускали через картридж 8СХ (70 г), который промывали МеОН, затем 2 М ΝΉ3 в МеОН. Растворитель удаляли, получая желтое твердое вещество (3,833 г), которое затем очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью 050% Е!2О/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение в виде беловато-кремового твердого вещества (2,624 г). МС (Е8+) : 294,3, 250,3, молекулярный ион (МН+) не выявлен.
Описание 8. 1,1-Диметилэтил-(2К,68)-4-[(4-аминофенил)метил]-2,6-диметил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό8)
К раствору 1,1-диметилэтил-(2К,68)-2,6-диметил-4-[(4-нитрофенил)метил]-1-пиперазинкарбоксилата (07) (2,62 г, 7,53 ммоль) в МеОН (25 мл) и воде (25 мл), нагретому до 80°С, добавляли порошкообразное железо (1,26 г, 22,54 ммоль) и хлорид аммония (2,01 г, 37,58 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч и затем остаток железа удаляли фильтрованием через целит. Фильтрат концентрировали и остаток распределяли между ДХМ и водой. Затем водный слой экстрагировали ДХМ (х2) и объединенные органические фазы сушили и концентрировали, получая сырой продукт в виде желтой пены (2,01 г). Хроматография на колонке при элюировании смесью 0-100% Е!2О/петролейный эфир давала указанное в заголовке соединение (1,694 г).
5Н (СОС13, 400 МГц) 7,12 (2Н, д), 6,64 (2Н, д), 4,05 (2Н, м), 3,64 (2Н, ушир.с), 3,36 (2Н, с), 2,59 (2Н, д), 2,06 (2Н, дд), 1,46 (9Н, с), 1,27 (6Н, д). МС (Е8): МН+ 320,3, \Га' 342,3.
Описание 9. 1,1-Диметилэтил-(2К,68)-2,6-диметил-4-{ [4-(метиламино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилат(Ό9)
Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-диметилэтил-(2К,68)-4-[(4-аминофенил)метил]-2,6диметил-1-пиперазинкарбоксилата (08), используя способ, сходный со способом, описанным для 03 в описании 3А, но при этом реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 48 ч перед добавлением боргидрида натрия, затем еще в течение 1 ч после добавления. Затем добавляли параформальдегид (1 эквивалент) и метоксид натрия (1 эквивалент); реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 12 ч; затем добавляли боргидрид натрия (1 эквивалент) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч.
5Н (СОС13, 400 МГц) 7,16 (2Н, д),6,57 (2Н, д), 4,05 (2Н, м), 3,70 (1Н, ушир.с), 3,36 (2Н, с), 2,82 (3Н,
- 20 015820
с), 2,59 (2Н, д), 2,06 (2Н, дд), 1,49 (9Н, с), 1,27 (6Н, д), МС (Е8+): 356,3 (МЫа+), 234,3 молекулярный ион (МН+) не выявлен.
Описание 10. 1,1-Диметилэтил-4-[(4-нитрофенил)метил]-1-пиперазинкарбоксилат (Ό10)
Указанное в заголовке соединение получали из 4-нитробензальдегида и 1,1-диметилэтил-1пиперазинкарбоксилата, используя способ, сходный со способом, описанным для Ό1 в описании 1А, но при этом продукт очищали хроматографией на колонке с последующим пропусканием через колонку БСЖ и элюированием МеОН, затем 2 М ΝΗ3 в МеОН. МС (Е8+) : 266,1, 222,2, молекулярный ион (МН+) не выявлен.
Описание 11. 1,1-Диметилэтил-4-[(4-аминофенил)метил]-1-пиперазинкарбоксилат (Ό11)
Указанное в заголовке соединение получали из Ό10, используя способ, сходный со способом, описанным для Ό8 в описании 8, но при этом не требовалось хроматографии на колонке. МС (Е8): МН+ 292,1, МУ! 314,2.
Описание 12. 1,1-Диметилэтил-4-{[4-(метиламино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилат (Ό12)
сн,
Указанное в заголовке соединение получали из Ό11, используя способ, сходный со способом, описанным для Ό3 в описании 3А, но при этом реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи перед добавлением боргидрида натрия, и хроматография на колонке не требовалась.
δΗ (СОС13, 400 МГц) 7,11 (2Н, д), 6,57 (2Н, д), 3,69 (1Н, ушир.с), 3,40 (6Н, м), 2,83 (3Н, с), 2,36 (4Н, м), 1,45 (9Н, с)[значения δ с поправками относительно неточного значения стандарта ТМ8 в спектре 0,58 м.д.]. МС (Е8+) : 206,2, молекулярный ион (МН+) не выявлен.
Описание 13. Этил-6-[(4-фторфенил)окси]-3-пиридинкарбоксилат (013)
Гидрид натрия (0,653 г, 60% в минеральном масле, 16,338 ммоль) суспендировали в ДМФА (10 мл) в атмосфере аргона и двумя порциями добавляли 4-фторфенол (0,915 г, 8,169 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли этил-6-хлор-3-пиридинкарбоксилат (1,515 г, 8,169 ммоль) вместе с дополнительным количеством ДМФА (4 мл) для обеспечения растворимости. Смесь нагревали до 80°С в течение 2,5 ч.
Реакционной смеси давали возможность остыть до комнатной температуры и добавляли воду (30 мл). Раствор подкисляли до рН 3, используя 2 М НС1, и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные этилацетатные слои сушили и концентрировали, получая коричневое масло. Сырой продукт очищали хроматографией. Элюирование градиентом 0-25% ЕьО/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,284 г).
δΗ (СБС1з, 400 МГц) 8,81 (1Н, дд), 8,28 (1Н, дд), 7,11 (4Н, м), 6,95 (1Н, д), 4,37 (2Н, кв), 1,38 (3Н, т). МС (Е8): МН+ 262,2.
- 21 015820
Описание 14. 6-[ (4-Фторфенил)окси]-3-пиридинкарбоновая кислота (014)
Этил-6-[ (4-фторфенил)окси]-3-пиридинкарбоксилат (013) (0,275 г, 1,054 ммоль) собирали в 1,4диоксане (5 мл), а гидроксид лития (0,050 г, 2,109 ммоль) растворяли в воде. Два раствора объединяли и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь подкисляли до рН 5, используя 2 М НС1, и концентрировали. Остаток собирали в этилацетате, сушили и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде кремового/белого твердого вещества (0,233 г).
δΗ (ДМСО-бб, 400 МГц) 13,20 (1Н, ушир.с), 8,65 (1Н, дд), 8,28 (1Н, дд), 7,26 (4Н, м), 7,12 (1Н, д). МС (Е8) : МН+ 234,2, (М-Н+) 232,1.
Описание 14.
Альтернативный способ (А). 6-[(4-Фторфенил)окси]-3-пиридинкарбоновая кислота (014)
Смесь 4-фторфенола (96,8 г), метил-6-хлорпиридин-3-карбоксилата (30 г) и карбоната цезия (285,3 г) в ДМСО (875 мл) перемешивали и нагревали до 130°С в течение 1,75 ч, затем охлаждали в течение ночи. Реакционную смесь повторно нагревали до ~150°С в течение 1,5 ч, выдерживали при такой температуре в течение ~1 ч, затем охлаждали до ~40°С и вливали в воду (4 л). Водный раствор экстрагировали эфиром (1,0 л), затем доводили до рН 7-8 добавлением 2 М НС1. Затем раствор экстрагировали эфиром (2x1,0 л), затем доводили до рН 2 добавлением 2 М НС1, вызывая осаждение твердого вещества. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в течение ночи при 40°С в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бежево-розового твердого вещества (36,7 г).
Описание 15. 1,1-Диметилэтил-(2Я,68)-4-({4-[{[6-(4-фторфенил)-2-метил-3-пиридинил]карбонил}(метил)амино] фенил}метил)-2,6-диметил-1 -пиперазинкарбоксилат (015)
Стадия 1.
6-(4-Фторфенил)-2-метил-3-пиридинкарбоновуюкислоту (0,2 г, 0,866 моль) суспендировали в ДХМ (14 мл) и добавляли ДМФА (1 каплю). Смесь охлаждали на бане со льдом и порциями в течение 5 мин добавляли оксалилхлорид (0,226 мл, 2,598 ммоль). Смесь нагревали до 40°С в течение 90 мин. Смеси давали возможность остыть и растворитель удаляли в вакууме, получая 6-(4-фторфенил)-2-метил-3пиридинкарбонилхлорид в виде желтого твердого вещества (0,270 г), которое непосредственно использовали на стадии 2.
Стадия 2.
Хлорангидрид со стадии 1 собирали в ДХМ (3 мл) и добавляли к раствору 1,1-диметилэтил-(2Я,68)2,6-диметил-4-{[4-(метиламино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилата (09) (0,23 г, 0,693 ммоль) в ДХМ (2 мл). Добавляли триэтиламин (0,193 мл, 1,386 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали водой. Водный слой повторно экстрагировали ДХМ (х2) и объединенные органические фазы сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке. Элюирование градиентом 0-50% ЕЮЛс/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,331 г).
δΗ (СОС13, 400 МГц) 7,89 (2Н, м), 7,36 (1Н, м), 7,26 (1Н, м), 7,19 (2Н, м), 7,10 (2Н, т), 6,99 (2Н, м), 4,00 (2Н, м), 3,53 (3Н, с), 3,34 (2Н, с), 2,58 (3Н, с), 2,44 (2Н, д), 2,05 (2Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,18 (6Н, д). МС (Е8): МН+ 547,3.
Описание 16. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[({6-[(4-фторфенил)окси]-3-пиридинил}карбонил)(метил)амино] фенил}метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (016)
- 22 015820
Стадия 1.
6-[(4-Фторфенил)окси]-3-пиридинкарбоновую кислоту (Ό14) (0,232 г, 0,994 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (6 мл) и по каплям добавляли тионилхлорид (0,363 мл, 4,972 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч, затем охлаждали и концентрировали в вакууме. ДХМ добавляли к остатку, который затем повторно концентрировали, получая 6-[(4-фторфенил)окси]-3пиридинкарбонилхлорид в виде желтого масла (0,252 г), которое использовали непосредственно на стадии 2.
Стадия 2.
Хлорангидрид со стадии 1 собирали в ДХМ (3 мл) и добавляли к 1,1-диметилэтил-(28)-2-метил-4{[4-(метиламино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилату (Ό3) (0,288 г, 0,904 ммоль) в ДХМ (3 мл). Добавляли триэтиламин (0,251 мл, 1,808 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали водой. Водный слой экстрагировали ДХМ (х2) и объединенные органические слои сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке. Элюирование градиентом 0-50% ЕЮАс/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,518 г).
δΗ (СЭС13, 400 МГц) 8,07 (1Н, м), 7,65 (1Н, дд), 7,24 (2Н, д), 7,03 (6Н, м), 6,70 (1Н, д), 4,18 (1Н, ушир.с), 3,80 (1Н, д), 3,48 (3Н, с), 3,46 (1Н, д), 3,34 (1Н, д), 3,08 (1Н, тд), 2,70 (1Н, д), 2,50 (1Н, д), 2,10 (1Н, дд), 2,00 (1Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,20 (3Н, д). МС (Е8): МН+ 535,3.
Описание 16.
Альтернативный способ (А). 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[({6-[(4-фторфенил)окси]-3пиридинил}карбонил)(метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό16)
6-[(4-Фторфенил)окси]-3-пиридинкарбоновую кислоту (014) (20,1 г, 0,0862 моль) растворяли в 1,4диоксане (400 мл) и осторожно добавляли тионилхлорид (28,5 мл, 4,972 ммоль). Смесь медленно нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 4,5 ч. Реакционной смеси давали возможность остыть и концентрировали. Добавляли диоксан (200 мл) и раствор повторно концентрировали (х2), получая неочищенный 6-[(4-фторфенил)окси]-3-пиридинкарбонилхлорид, который перерастворяли в ДХМ (250 мл). Полученный раствор по каплям добавляли к раствору 1,1-диметилэтил-(28)-2метил-4-{[4-(метиламино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилата (Ό3) (25 г, 0,0783 моль, полученного в виде трех разных партий согласно способу Ό3Β, которые объединяли) и триэтиламина (14 мл, 0,1004 моль) в ДХМ (250 мл), охлажденному на бане лед/вода, в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ~15 ч. Реакционную смесь промывали 2 М раствором ΝαΟΗ (2x200 мл) и насыщенным раствором соли, затем сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме, получая коричневую пену/камедь. Сырой продукт очищали хроматографией, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (32,39 г).
Указанные в таблице соединения Ό17, Ό40 и Ό41 получали, используя способы, подобные способам, раскрытым в описании 15, используя соответствующий анилиновый предшественник и соответствующую карбоновую кислоту.
Указанные в таблице соединения Ό18-Ό53 (за исключением Ό40 и Ό41) получали, используя способы, подобные способам, раскрытым в описании 16, с использованием соответствующего анилинового предшественника и соответствующей карбоновой кислоты.
Примечания к способу МН+
Описание Анилиновый предшественник Структура Название Стадия 1 Стадия 2
017 Ώ3 1,1 -диметилэтил-(25)-4-( (4-[{[6-(4-фторфенил)-3· пир идинил]карбонил}(метил)амино]фенил}метил )-2метил-1 -пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 015, но при этом те м пература/время реакции: 0°С/20 мин, затем комнатная температура/1 час Способ, подобный способу 015, хотя с дополнительной ОЧИСТКОЙ € использованием МОАР 519,2
018 ΰ3 1,1-диметилэтил-(25)-2-метил-4-|[4-(метил{[6-(4морфолинил)-3- пиридинил]карбонил}амино)фенил]метил}-1пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 016, но температура/время реакции: комнатная температура, в течение ночи Способ, подобный способу 016, но время реакции: в течение двух выходных, дней 510
ϋ]9 ϋ3 1,1 -диметилэтил-(28)-4-( (4-Ц(4'-фтор-4бифенилил)карбонил](метил)амино]фенил)метил)-2метил-1-пилеразинкарбоксилат Способ, подобный способу ϋ!6, но температура/время реакции: комнатная температура, в течение ночи, затем кипячение с обратным холодильником 3 часа Способ, подобный способу 016, но время реакции: в течение двух выходных дней 518,2
020 ϋ2 ν 1,1-диметилэтил-(25)-4-{[4-({[6-(4-фторфенил)-2-метиЛ’ 3-пиридинцл]кар6онцл}амино)фенил]метнл}-2-метил-|ли перазинкар боксилат Способ, подобный способу 016, но те м пература/время реакции: комнатная температура, - 3 часа Способ, подобный способу Р16 519,4
- 23 015820
021 РЗ ХГ 1.1 -диметилэтил-(28)-4-( (4-[( {Ь[(3- . фторфенил)карбонил]-4- пипер идинил} карбонил)(метил)амино]фенил}метил)-2метил-1-пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу ΩΙ6, но тем перату ра/время реакции: комнатная температура, - 0,5 часа Способ, подобный способу 016 553,3
022 ϋ3 1.1-диметилэтил-(28)-4-((4-[((1-[(3-фторфенил)метил]-4липеридинил}карбоннл)(метил)амино]фенил}метил)-2метил-1-пиперазинкарбоксилат Сособ, подобный способу 016, но температур а/время реакции: комнатная температура, 1 час Способ, подобный способу 016, но время реакции; в течение двух выходных дней 539,3
ϋ23 Ω3 Й^ОуО ΧΓ 1,1-диметилзтил-(28)-4-((4-[([1-(4-хлорфенил)-4- пиперидинил]карбонил}(метил)амияо]фенил}метил)-2метил-1-пиперазинкарбоксилат Сособ. подобный способу 016, но температура/время реакции: комнатная температура, 1 час Способ, подобный способу Щ 6 54.1,4
024 ϋ3 ΧΓ о |.1-диметилэтил-(28)-2-метил-4-{[4-(метмл{[6-(1- пипериднниЛ)-3- пиридинил]карбонил}амнно)фенил]метил}-1- пи перазинкарбоксилаг Способ, подобный способу Р16, но температура реакции: комнатная температура Способ, подобный способу 016. но время реакции: 1 час 505,4
025 03 Η,Κ^ΛγΟ хг 1,1-диметилэтил-(28)-4-({4-[{[6-(2-фторфенил)-3пиридинил]карбонил}(метил)амино]фекил} метил )-2метил-1 -пиперазянкарбоксилат Способ, подобный способу Ό16, но время реакции:40 минут . Способ, подобный способу 016 519,2
026 03 1,1-диметилэтил-(28)-4-((4-[{[6-(2,4-дифторфенил)-2метил-3-пиридинил]карбоиил} (метил )амино}фе нил} метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 016, но время реакции: 1,5 часа Способ, подобный способу Г> 16 551,3
027 03 кИ,=го ХГ •Ύχ 1,1-диметилотил-(28)-4-({4-[{[6-(3.4-дифторфеиил)-2метил-3-пиридинил]карбонил)(мегнл)амино]фенил} метил )-2-метил-1-пиперазин карбоксилат Способ, подобный способу 016. но время реакции: 0,75 часа Способ, подобный способу 016 551,3
028 03 Ъдл он, 1,1-диметилэтия-(28)-4-((4-[{[6-(3-фторфенил)-2-метил· 3-пирядинил]карбонил}(метнл)амино]фенил}метил)-2метил-1-пиперазиккарбоксилат Способ, подобный способу ϋΐό, но время реакции: 0,75 часа Способ, подобный способу ϋ16 533.2
029 цз •^γί 1,1-димегилэтил-(2£)-4-({4-[({4-[(3фторфенил)&кси]фенил) карбо нил )(метил)амииорфе нил} метил)-2-метил-1-пилеразин карбоксилат Способ, подобный способу 016, но температура/время реакции: комнатная температура, 4 часа; 5(ГС, 3 часа, 100*С, в течение ночи Способ, подобный способу 016, .но время реакции: 4 часа 534.3
Ώ30 03 ХГ 1,1-диметилэтил-(28)-4-((4-[{[6-(3-цианофенил)-2-метил· 3-пир идин ил]карбонил)(метил)амино]фенил}метил)-2мет ил-1 -пипе раз инкарбо кс ил ат Способ, подобный способу 016, но время реакции: 3 часа Способ, подобный способу 016, но время реакции: в течение двух выходных дней 540.3
- 24 015820
ϋ3ΐ эз си^м^сн, Ъхс. 1,1-диметилэтил-(28)-4-({4-[{[6-(4-цианофенил)-2-метил- 3-пиридинил]карбонил}(метил)амино]фенил}метил)-2метнл-1 -пиперазинхарбоксилат Способ, подобный способу 016, но время реакции: 3 часа Способ, подобный способу ϋ16, но время реакции: в течение двух выходных дней 540,3
032 03 ”'СГ ^άχςτ 1,1-диметилэтнл-{28)-4-({4-[({4-[(4фторфенил)окси]фскил}карбонилХметил)амиио)фенил} метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксцлат Способ, подобный способу 016, но температура/время реакции: Ю0°С, в течение ночи Способ, подобный способу 016, но время реакции: в течение двух выходных дней 534,2
033 03 1,]-диметилэтил-(28)-4-({4-[{{2-[(4фторфенил)окси]фенил}карбонилХметил)амино]фенил} метил }-2-метил-1-пипераз ин карбоксилат Способ, подобный способу 016, но тем перат ура/ время реакции; 100°С, в течение ночи Способ, подобный способу 016, но время реакции: в течение двух выходных дней 534,2
034 09 V. *°Г» '/Ч|-Лус|4 ^0¼. 1,1-диметилэтиЛ’(2К,68)-4-({4-[{[6-(4-фторфенил)-3пиридинил]карбонил}(метил)амино]фенил) метил )-2,6диметил- 1-пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 036, но время реакции: 3 часа Способ, подобный способу Э16 533.3
035 ϋ3 ο^ν^,οη, Чъор 1,1-диметилэтил-(25)-4-({4-[(54-[(2· фторфенил)окси]фенил}карбонил)(метил)амино]фенил} мет ил)-2-метил-1 -пиперазин карбоксилат Способ, подобный способу 016, но тем пература/ время реакции: 100®С, в течение ночи Способ, подобный способу Э16, но время реакции: 3 часа и без хроматографии на колонке 534,2
ϋ36 03 χτ Акт. 1.1-дпметилэтил-<25)-4-({4-{({3-[(4- фторфенил}окси1фенил} карбо нил)(метил)амино]фенил} метил)-2-метил·!-пиперазинхарбоксилат Способ, подобный способу 016, но температура/время реакции:100°С,в течение ночи Способ, подобный способу 016. но время реакции: 3 часа и без хроматографии ка колонке 534,2
037 03 Ά°τ° χτ Акт’ 1,1-диметилэтил-(28)-4-{{4-[({3-[(3· фторфенил)окси]фенил}карбонил)(метил)амино]фенил} метил)-2-метиЛ-1-пиперазннкарбоксилат Способ, подобный способу 016, но температура/время реакции: 100°С,в течение ночи Способ, подобный способу 016, но время реакции: 2 часа, и без хроматографии на колонке 534,2
038 Ώ3 'Αχχ 1.1-диметилэтил-(25)-4-((4*({[2-(4-фторфенил)-4-метил- 5-пиримидинил]карбоиил}(метил)амино]фемил}метил)- 2-метил-1-пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 016, но время реакции: 1 час Способ, подобный способу 016, но время реакции: 12 часов 534,3
039 эз Αν ^т, 1,1 -диметилзтил-(28)-4-( {4-[ {[2-(4-фторфенил)-5пиримидинил]карбонил)(метил)амино]фенил}метил)-2метил-!-пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 016, но время реакции: 1 час Способ, подобный способу 016, но время реакции: 3 часа и без хроматографии на колонке 520,3
040 Э6 т. [,1-диметилэтил-(2Й.)-4-({4-[{[6-(4-фторфенил)-2-метил- 3-пиридинил]карбонил}(метил)амино]фенил)мегил)-2метил-1 -пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 015 Способ, подобный способу 015 533,3
- 25 015820
041 Р6 “ΐΓ α,ν 1, 1-диметилэткл-(2й,)-4-( {4-[ {[6-(4-фторфенил)-3пиридинил]карбония}(метил)амино]фемил}метил)-2метил-1-пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 015 Способ, подобный способу 015 51$, 3
ГМ2 03 «,ψγ= 1,1-диметилэтил-(2£)-4-( ί 4-[[(4' -фтор-3- бифенилил)карбонил](метнл)амино]фенил}метил)-2метил-1 -пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 016, но время реакции: 1 час Способ, подобный способу 016, но время реакции; в течение двух выходных дней 518,3
043 ϋ3 V А ХШ 1Д-диметилэтил-(28)-4“({4-[[(4’-фтор-2· бифенилил)карбонил](метил)амино]фенил} метил )-2метил-1-пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 016, но время реакции: 1 час Способ, подобный способу 016, но время реакции: в течение двух выходных дней 518,3
044 ϋ3 Η,8^Αγ*0 γτ“ 4¾ 1,! -днметилэтил-(28)-4-({4-[{[6-(2-цианофенил)-2-метил3-пиридинил]карбонил! (метил )амино]фенил, метил-2метил-1-пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 016, но время реакции: 1 час Способ, подобный способу 016 ' 541,3
045 012 4^-Ογ* “0 Шч 1Л-диметилзтил-4’((4-[((б-(3-фторфенил)-3пиридинил]карбонилНметил)амино]фенил'}метил)-1· пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу ϋ 16, но температура/врсмя реакции: 100°С, 1 час Способ, подобный способу ϋ!6, но время реакции; 4 часа 505,3
046 012 Ό Ххг “Му 1,1-диметилэтил-4-({4-[{[6-(3-фторфенил)-2-метил-3пиридинил]карбонил}(метил)амино]фенил} метил-1пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 016, осуществляемый при комнатной температуре в течение ночи; затем при 50®С, 2 часа. Добавляли дополнительно тионилхлорид (2 экв.). затем нагревали при 50вС2часаи75еС2 часа Способ, подобный способу 016 519,3
047 ϋ8Ι тг 1,1-диметилэтил-(28)-4-({4-[{(6-(3-фторфенил}-3- йиридинип]карбонил}(метил)амино]-2метилфенил}метил)-2-метил-1-пиперазин карбоксилат Способ, подобный способу 016, но время реакции: 1,5 часа Способ, подобный способу ϋϊό, но время реакции; 4 дня 533,3
Р48 ϋ3 1,1-диметилэтил-(25)-4-({4-({[6-(3-цианофешл)-3· пиридинил]карбонил}(мегил)амино]фенил}метил)-2метил-1 -пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 016, но время реакции: 1,25 часа Способ, подобный способу 016 526,3
049 ϋ3 1,1 -диметилэтил-(28)-4-( {4-[{ [6-(2-циано феиил)-3пиридинил]карбонил}(метил)амино]фенил}метил)-2метил-1 пил е раз инкарбокс плат Способ, подобный способу 016, но время реакции: 1,25 часа Способ, подобный способу 016 526,2
- 26 015820
Ц50 064 1,1-диметилзтил-(28}-4-({3-фтор-4-({[6-(3-фторфенил)-3пиридинил]карбонил}(метил)амино)фенил {метил )-2метил-1 -пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 016, но время реакции: 1-2 часа Способ, подобный способу 016, но без водной обработки. Конпентрированную реакционную смесь непосредственно очищали хроматографией на колонке 537,1
051 ОЗ 1.1 -диметилэти л-(25)-4-( {4-[( {1 -[(3,4 дифторфенил)метил]-4· пиперидинил}карбонил)(метЕ1л)аминб]фенил)метил}-2метил-Ι-пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу ϋ!6, но время реакции: -1 час Способ, подобный способу 016 557,2
Э52 ϋ3 1 ( 1,1*диметилэтил-(25)-4-({4-[({1-[(4-фторфенил)метил]-4пиперадинил [карбонил )(метал}амимо]фенил) метил>-2мет ил-1-пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу Ш6, но время реакции: 50 минут Способ, подобный способу ΰ16, но время реакции: -1,5 дня 539.9
ϋ53 067 Ъа,.·.,. 1.1-диметилэтил-(28)-4-({2-фтор-4-[{[6-(3-фт(>рфенил)-3· пиридинил]карбонил} (метил )эмнно]фенил} мет ил )-2метил-1-пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 016, но время реакции: 1-2 часа Способ, подобный способу Ш6, но время реакции: в течение двух выходных дней. Без водной обработки. Концентрированную реакционную смесь непосредственно очищали хроматографией на колонке 537.2
Описание 54. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[[(6-хлор-3-пиридинил)карбонил](метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (054)
1,1-Диметилэтил-(28)-2-метил-4-{[4-(метиламино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилат (Ό3) (0,4 г, 1,254 ммоль) собирали в ДХМ (4 мл) в атмосфере аргона. Добавляли 6-хлор-3- пиридинкарбонилхлорид (0,243 г, 1,379 ммоль) в ДХМ (4 мл) и триэтиламин (0,348 мл, 2,508 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли ДХМ и промывали водой. Водный слой экстрагировали ДХМ (х2) и объединенные органические фазы сушили и концентрировали, получая бледно-желтое масло. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке. Элюирование градиентом 0-50% ЕЮАс/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение в виде белой пены/камеди (0,601 г).
δΗ (СЭС13, 400 МГц) 8,21 (1Н, д), 7,61 (1Н, дд), 7,25 (2Н, д), 7,16 (1Н, д), 6,99 (2Н, д), 4,18 (1Н, ушир.с), 3,80 (1Н, д), 3,50 (3Н, с), 3,47 (1Н, д), 3,34 (1Н, д), 3,10 (1Н, тд), 2,70 (1Н, д), 2,49 (1Н, д), 2,10 (1Н, дд), 2,00 (1Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,20 (3Н, д). МС (ЕС): МН+ 459,2.
Описание 55. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[({6-[(2-фторфенил)окси]-3-пиридинил}карбонил)(метил)амино] фенил}метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (Ό55)
1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[[(6-хлор-3-пиридинил)карбонил](метил)амино]фенил}метил)-2-метил1-пиперазинкарбоксилат (Э54) (0,1 г, 0,218 ммоль) и 2-фторфенол (0,025 г, 0,436 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл). Добавляли карбонат калия (0,06 г, 0,436 ммоль) и смесь нагревали до 80°С в течение ночи, затем при 130°С в течение 7 ч. Смесь оставляли при комнатной температуре в течение ночи и растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между ЕЮАс и водой. Органический слой сушили и концентрировали, получая коричневое масло. Сырой продукт очищали с использованием ΜΌΑΡ, получая соль муравьиной кислоты. Соль собирали в ДХМ и промывали насыщенным раствором №1НС'О3. Слой ДХМ сушили и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,038 г).
δΗ (СЭС13, 400 МГц) 8,02 (1Н, д), 7,68 (1Н, дд), 7,23 (2Н, д), 7,15 (4Н, м), 6,98 (2Н, д), 6,78 (1Н, д),
- 27 015820
4,18 (1Н, ушир.с), 3,80 (1Н, д), 3,48 (3Н, с), 3,46 (1Н, д), 3,33 (1Н, д), 3,08 (1Н, тд), 2,69 (1Н, д), 2,51 (1Н, д), 2,10 (1Н, дд), 1,98 (1Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,20 (3Н, д). МС (Е8): МН+ 535,3.
Описание 56. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[({6-[(3-фторфенил)окси]-3-пиридинил}карбонил)(метил)амино] фенил}метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (056)
Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-диметилэтил-(28)-4-({4-[[(6-хлор-3пиридинил)карбонил](метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (054) и 3фторфенола способом, подобным описанному для 055 в описании 55, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (0,057 г). МС (Е8) : МН+ 535,3.
Описание 57. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[({6-[(3-цианофенил)окси]-3-пиридинил}карбонил)(метил)амино] фенил}метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (057)
Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-диметилэтил-(28)-4-({4-[[(6-хлор-3пиридинил)карбонил](метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (054) и 3цианофенола способом, подобным способу, который описан для 055 в описании 55, но температура/время реакции составляли 130°С в течение 24 ч, и очистку осуществляли хроматографией на колонке. При этом получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,184 г). МС (Е8): МН+ 542,3.
Описание 58. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[({6-[(4-фторфенил)амино]-3-пиридинил}карбонил)(метил)амино] фенил}метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (058)
ВШАР (0,041 г, 0,0654 ммоль), карбонат цезия (0,213 г, 0,654 ммоль) и ацетат палладия (0,009 г, 0,0436 ммоль) объединяли в диоксане (1 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 1 ч в атмосфере аргона. К красной смеси добавляли 4-фторанилин (0,053 г, 0,479 ммоль) и 1,1-диметилэтил-(28)-4-({4[[(6-хлор-3-пиридинил)карбонил](метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (054) (0,2 г, 0,436 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между ЕЮАс и водой. Слой ЕЮАс сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией.
Элюирование градиентом 0-7 0% ЕЮАс/петролейный эфир давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (0,110 г).
δΗ (СОС13, 400 МГц) 8,10 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд), 7,25 (3Н, м), 7,02 (4Н, м), 6,92 (1Н, с), 6,43 (1Н, д), 4,18 (1Н, ушир.с), 3,80 (1Н, д), 3,48 (3Н, с), 3,48 (1Н, д), 3,36 (1Н, д), 3,10 (1Н, тд), 2,70 (1Н, д), 2,52 (1Н, д), 2,10 (1Н, м), 1,98 (1Н, м), 1,85 (1Н, ушир.с), 1,45 (9Н, с), 1,20 (3Н, д). МС (Е8) : МН+ 534,3.
Описание 59. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[{[1-(4-фторфенил)-4-пиперидинил]карбонил}(метил)амино] фенил}метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (059)
- 28 015820
Стадия 1.
1-(4-Фторфенил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту (0,1 г, 0,45 ммоль) перемешивали в диоксане (5 мл) и по каплям добавляли тионилхлорид (0,165 мл, 2,25 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч растворитель удаляли выпариванием, к остатку добавляли ДХМ и затем повторно концентрировали, получая 1-(4фторфенил)-4-пиперидинкарбонилхлорид, который непосредственно использовали на стадии 2.
Стадия 2.
Хлорангидрид со стадии 1 собирали в ДХМ (2,5 мл) и по каплям добавляли к 1,1-диметилэтил-(28)2-метил-4-{[4-(метиламино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилату (Ό3) (0,121 г, 0,38 ммоль) в ДХМ (2,5 мл), затем добавляли триэтиламин (0,080 мл, 0,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч в атмосфере аргона, затем растворитель удаляли выпариванием. Остаток распределяли между ДХМ (30 мл) и водой (30 мл). Водный слой повторно экстрагировали ДХМ (30 мл) и объединенные органические слои сушили и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
δΗ (СОС13, 400 МГц) 7,40 (2Н, д), 7,15 (2Н, д), 6,89 (2Н, м), 6,80 (2Н, м), 4,20 (1Н, ушир.с), 3,82 (1Н, д), 3,50 (4Н, м), 3,27 (3Н, с), 3,10 (1Н, м), 2,76 (1Н, д), 2,58 (1Н, д), 2,35 (3Н, м), 2,17 (1Н, м), 2,00 (3Н, м), 1,70 (2Н, д), 1,46 (9Н, с), 1,22 (3Н, д). МС (Е8): МН+ 525,4.
Описание 60. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[{[6-(3-фторфенил)-3-пиридинил]карбонил}(метил)амино] фенил}метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (Ό60)
Стадия 1.
6-(3-Фторфенил)-3-пиридинкарбоновую кислоту (82 мг, 0,376 ммоль) перемешивали в диоксане (4 мл) и по каплям добавляли тионилхлорид (0,137 мл, 1,88 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 40 мин, затем концентрировали в вакууме, получая 6-(3-фторфенил)-3пиридинкарбонилхлорид в виде белого твердого вещества (0,088 г), который использовали непосредственно на стадии 2.
Стадия 2.
Хлорангидрид со стадии 1 собирали в ДХМ и по каплям добавляли к смеси 1,1-диметилэтил-(28)-2метил-4-{[4-(метиламино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилата (Ό3) (0,1 г, 0,313 ммоль) и триэтиламина (0,065 мл, 0,47 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ~15 ч, затем разбавляли водой и ДХМ. Органический слой сушили и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью ЕЮЛе/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,127 г).
δΗ (СПС13, 400 МГц) 8,51 (1Н, д), 7,75 (1Н, дд), 7,67 (2Н, м), 7,55 (1Н, д), 7,40 (1Н, м), 7,24 (2Н, д), 7,08 (1Н, м), 7,03 (2Н, д), 4,15 (1Н, ушир.с), 3,78 (1Н, д), 3,53 (3Н, с), 3,45 (1Н, д), 3,32 (1Н, д), 3,06 (1Н, тд), 2,69 (1Н, д), 2,49 (1Н, д), 2,09 (1Н, дд), 1,98 (1Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,16 (3Н, д). МС (Е8): МН+ 519,3.
Описание 61. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[{[6-(4-фторфенил)-2-метил-3-пиридинил]карбонил}(метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό61)
- 29 015820
К 1-гидроксибензотриазолу (63.4 мг. 0.47 ммоль) и Ы-бензил-Ы-циклогексилкарбодиимидной смоле (351.6 мг. 1.6 ммоль/г) в ДМФА (1 мл) добавляли 6-(4-фторфенил)-2-метил-3-пиридинкарбоновую кислоту (72.3 мг. 0.313 ммоль) в ДМФА (1 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин в атмосфере аргона и добавляли 1.1-диметилэтил-(28)-2-метил-4-{[4-(метиламино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилат (Ό3) (100 мг. 0.313 ммоль) в ДХМ (2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли Р8-трис-аминовую смолу (2 эквивалента относительно кислоты). Р8-изоцианатную смолу (2 эквивалента относительно амина) и МР-карбонатную смолу (5 эквивалентов относительно НОВ!) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали. чтобы удалить смолы. которые затем промывали дополнительным количеством ДХМ. Фильтрат концентрировали. получая сырой продукт. который очищали хроматографией на колонке. Элюирование градиентом эфир/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение (35.2 мг).
δΗ (СЭС13. 400 МГц) 8.00 (2Н. с). 7.37 (1Н. д). 7.27 (1Н. м). 7.12 (4Н. м). 6.98 (2Н. с). 4.14 (1Н. ушир.м). 3.75 (2Н. д). 3.52 (ЗН. с). 3.40 (1Н. д). 3.25 (1Н. д). 3.03 (1Н. т). 2.58 (4Н. м). 2.41 (1Н. д). 2.04 (1Н. м). 1.95 (1Н. м). 1.44 (9Н. с). 1.13 (3Н. д). МС (Е8): МН+ 533.3.
Описание 62. 1.1-Диметилэтил-(28)-4-[(3-фтор-4-нитрофенил)метил]-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό62)
Раствор 4-(бромметил)-2-фтор-1-нитробензола (232 мг. 1 ммоль) и основания Хюнига (0.192 мл. 1.1 ммоль) в ДМФА (3 мл) обрабатывали 1.1-диметилэтил-(28)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилатом (200 мг. 1 ммоль) в ДМФА (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали. снова растворяли в ДХМ и промывали водой и насыщенным раствором соли. затем сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью Е!ОАс/пентан давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветной камеди (327 мг).
δΗ (СЭС13. 400 МГц) 8.03 (1Н. м). 7.34 (1Н. дд). 7.27 (1Н. м). 4.22 (1Н. ушир.с). 3.84 (1Η. д). 3.58 (1Η. д). 3.47 (1Η. д). 3.13 (1Η. тд). 2.72 (1Η. м). 2.54 (1Η. м). 2.22 (1Η. дд). 2.09 (1Η. м). 1.46 (9Η. с). 1.26 (3Н. д) [значения 5 с поправками относительно неточного значения стандарта ΤΜ8 в спектре 0.62 м.д.].
Описание 63. 1.1-Диметилэтил-(28)-4-[(4-амино-3-фторфенил)метил]-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό63)
Указанное в заголовке
1.1 -диметилэтил-(2 8)-4-[(3 -фтор-4нитрофенил)метил]-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (Ό62). используя способ. сходный со способом. описанным для Ό2 в описании 2. хотя реакцию осуществляли в гидрогенизаторе непрерывного действия Η-СиЬе™ и использовали триэтиламин вместо твердого КОШ δΗ (СЭС13. 400 МГц) 6.99 (1Н. дд). 6.86 (1Н. дд). 6.71 (1Н. дд). 4.17 (1Н. ушир.с). 3.79 (1Н. д). 3.67 (2Н. ушир.с). 3.40 (1Н. д). 3.27 (1Н. д). 3.09 (1Н. тд). 2.73 (1Н. м). 2.56 (1Н. м). 2.08 (1Н. дд). 1.96 (1Н. м). 1.45 (9Н. с). 1.22 (3Н. д).
Описание 64. 1.1-Диметилэтил-(28)-4-{ [3-фтор-4-(метиламино)фенил]метил}-2-метил-1пиперазинкарбоксилат (Ό64)
- 30 015820
Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-диметилэтил-(28)-4-[(4-амино-3фторфенил)метил]-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (Ό63), используя способ, сходный со способом, описанным для Ό3 в описании 3А, хотя реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи до и после добавления боргидрида натрия. δΗ (СИС13, 400 МГц) 6,96 (2Н, м), 6,61 (1Н, м), 4,17 (1Н, ушир.с), 3,89 (1Н, ушир.с), 3,79 (1Н, д), 3,41 (1Н, д), 3,28 (1Н, д), 3,08 (1Н, тд), 2,87 (3Н, с), 2,74 (1Н, м), 2,57 (1Н, м), 2,08 (1Н, дд), 1,95 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,22 (3Н, д).
Описание 65.
пиперазинкарбоксилат (Ό65)
1,1-Диметилэтил-(28)-4-[(2-фтор-4-нитрофенил)метил]-2-метил-1 -
ΝΟ,
Стадия 1: Смесь 2-фтор-4-нитротолуола (1,55 г, 10 ммоль), Ν-бромсукцинимида (1,96 г, 11 ммоль) и бензоилпероксида (0,121 г, 0,5 ммоль) в СС14 (60 мл) облучали лампой 500 Вт в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и элюировали через колонку с диоксидом кремния смесью ЕЮАс/пентан, получая неочищенную смесь продуктов (2,34 г), которую использовали на стадии 2.
Стадия 2.
Смесь неочищенного 4-(бромметил)-3-фтор-1-нитробензола (2,11 г) со стадии 1, основания Хюнига (1,9 мл, 10,913 ммоль) и 1,1-диметилэтил-(28)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (2 г, 10 ммоль) в ДМФА (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь кон центрировали, снова растворяли в ДХМ и промывали водой (х2) и насыщенным раствором соли, затем сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью ЕЮАс/пентан давало указанное в заголовке соединение в виде желтой камеди, которая кристаллизовалась при стоянии (2,11 г).
δΗ (СПС13, 400 МГц) 8,03 (1Н, дд), 7,91 (1Н, дд), 7,70 (1Н, м), 4,22 (1Н, ушир.с), 3,84 (1Н, д), 3,61 (2Н, м), 3,12 (1Н, тд), 2,74 (1Н, м), 2,57 (1Н, м), 2,27 (1Н, дд), 2,11 (1Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,25 (3Н, д). МС (Е8): МН+ 354,1.
Описание 66. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-[(4-амино-2-фторфенил)метил]-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό66)
1,1-Диметилэтил-(28)-4-[(2-фтор-4-нитрофенил)метил]-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (Ό65) (2,05 г, 5,801 ммоль) собирали в метаноле (50 мл) и добавляли влажную (50% мас./мас. воды) 5% платину-на-угле (2 г) и триэтиламин (8 мл, 58,01 ммоль). Смесь гидрировали при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 2,5-3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью ЕЮАс/пентан давало указанное в заголовке соединение в виде почти бесцветной камеди (1,15 г).
δΗ (СПС13, 400 МГц) 7,11 (1Н, т), 6,42 (1Н, дд), 6,35 (1Н, дд), 4,17 (1Н, ушир.с), 3,79 (1Н, д), 3,72 (2Н, с), 3,43 (2Н, м), 3,07 (1Н, тд), 2,74 (1Н, м), 2,58 (1Н, д), 2,14 (1Н, дд), 1,99 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,20 (3Н, д).
- 31 015820
Описание 67. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-{ [2-фтор-4-(метиламино)фенил]метил}-2-метил-1пиперазинкарбоксилат (Ό67)
Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-диметилэтил-(28)-4-[(4-амино-2фторфенил)метил]-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (Ό66), используя способ, сходный со способом, описанным для 33 в описании 3А, хотя реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи перед добавлением боргидрида натрия и в течение 24 ч после добавления. δΗ (СПС13, 400 МГц) 7,11 (1Н, т), 6,35 (1Н, дд), 6,27 (1Н, дд), 4,17 (1Н, ушир.с), 3,78 (2Н, м), 3,44 (2Н, м), 3,07 (1Н, тд), 2,82 (3Н, с), 2,75 (1Н, м), 2,59 (1Н, м), 2,14 (1Н, дд), 1,99 (1Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,21 (3Н, д).
Описание 68. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[[(6-хлор-3-пиридинил)карбонил](метил)амино]-3фторфенил}метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (Ό68)
Указанное в заголозке соединение получали из 1,1-диметилэтил-(28)-4-{[2-фтор-4(метиламино)фенил]метил}-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (Ό64), используя способ, сходный со способом, описанным для Ό54 в описании 54, хотя не проводили обработку водой. Реакционную смесь концентрировали и непосредственно использовали на следующей стадии. МС (Е8) : МН+ 477,11.
Описание 69. 1,1-Диметилэтил-(23)-4-({3-фтор-4-[({6-[(4-фторфенил)окси]-3-пиридинил}карбонил)
Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-диметилэтил-(28)-4-({4-[[(6-хлор-3пиридинил)карбонил](метил)амино]-3-фторфенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (Ό68) и 4фторфенола, используя способ, сходный со способом, описанным для Ό55 в описании 55, хотя сначала добавляли только 1 эквивалент 4-фторфенола, реакционную смесь нагревали при 130°С в течение двух выходных дней, затем добавляли 4-фторфенол (2 эквивалента) и карбонат калия (4 эквивалента) и реакционную смесь нагревали при 130°С в течение ночи. Продукт очищали хроматографией на колонке.
δΗ (СПС13, 400 МГц) 8,07 (1Н, с), 7,73 (1Н, дд), 7,04 (7Н, м), 6,74 (1Н, д), 4,19 (1Н, ушир.с), 3,80 (1Н, д), 3,43 (4Н, м), 3,33 (1Н, д), 3,08 (1Н, тд), 2,67 (1Н, д), 2,49 (1Н, д), 2,13 (1Н, дд), 2,00 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,21 (3Н, д).
Описание 70. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[[(6-хлор-3-пиридинил)карбонил](метил)амино]-2фторфенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό70)
Указанное в заголовке
1,1-диметилэтил-(28)-4-{[2-фтор-4(метиламино)фенил]метил}-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (Ό67), используя способ, сходный со способом, описанным для Ό54 в описании 54, хотя водную обработку не проводили. Реакционную смесь
- 32 015820 концентрировали и использовали непосредственно на следующей стадии. МС (Е8) : МН+ 477,1.
Описание 71. 1,1-Диметилэтил-(23)-4-({2-фтор-4-[{6-[(4-фторфенил)окси]-3-пиридинил}карбонил)(метил)амино] фенил}метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (071)
Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-диметилэтил-(28)-4-({4-[[(6-хлор-3пиридинил)карбонил](метил)амино]-2-фторфенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (070) и 4фторфенола, используя способ, сходный со способом, описанным для 055 в описании 55, хотя температура/время реакции составляли 130°С в течение 8 ч, и очистку осуществляли хроматографией на колонке.
5Н (СОС13, 400 МГц) 8,07 (1Н, дд), 7,70 (1Н, дд), 7,33 (1Н, т), 7,05 (4Н, м), 6,78 (3Н, м), 4,19 (1Н, ушир.с), 3,81 (1Н, д), 3,47 (5Н, м), 3,07 (1Н, тд), 2,71 (1Н, д), 2,53 (1Н, д), 2,18 (1Н, дд), 2,04 (1Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,20 (3Н, д).
Описание 72. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[[(5-бром-2-пиридинил)карбонил](метил)амино] фенил}метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (072)
Стадия 1.
5-Бром-2-пиридинкарбонитрил (1 г, 5,464 ммоль) растворяли в Е!ОН (20 мл) и воде (20 мл) и обрабатывали гидроксидом калия (1,53 г, 27,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток собирали в воде и подкисляли до рН 4, используя 2 М НС1. Водный слой экстрагировали этилацетатом (х3) и объединенные органические слои сушили и концентрировали, получая 5-бром-2-пиридинкарбоновую кислоту (0,704 г) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали на стадии 2.
Стадия 2.
Кислоту со стадии 1 (0,702 г, 3,475 ммоль) суспендировали в ДХМ (40 мл) в атмосфере аргона, добавляли ДМФА (1 каплю) и смесь охлаждали на бане со льдом. Порциями добавляли оксалилхлорид в течение 5 мин и затем смесь нагревали до 40°С в течение 90 мин. После охлаждения растворитель удаляли, получая 5-бром-2-пиридинкарбонилхлорид (0,801 г) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на стадии 3.
Стадия 3.
Хлорангидрид со стадии 2 (0,801 г, 3,633 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли к раствору 1,1-диметилэтил(28)-2-метил-4-{[4-(метиламино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилата (03) (0,928 г, 2,906 ммоль) в ДХМ (20 мл). Добавляли триэтиламин (1,009 мл, 7,266 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали водой. Водный слой снова экстрагировали ДХМ (х2) и объединенные органические фазы сушили и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование градиентом 0-50% этилацетат/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,432 г).
5Н (СОС13, 400 МГц) 8,34 (1Н, ушир.с), 7,72 (1Н, ушир.д), 7,38 (1Н, ушир.д), 7,18 (2Н, ушир.м), 6,98 (2Н, ушир.с), 4,17 (1Н, ушир.с), 3,79 (1Н, д), 3,51 (3Н, с), 3,46 (1Н, д), 3,32 (1Н, д), 3,07 (1Н, тд), 2,68 (1Н, д), 2,47 (1Н, д), 2,10 (1Н, дд), 1,98 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,19 (3Н, д). МС (Е8): МН+ 503/505.
- 33 015820
Описание 73. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[({5-[(4-фторфенил)окси]-2-пиридинил}карбонил)(метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό73)
1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[[(5-бром-2-пиридинил)карбонил](метил)амино]фенил}метил)-2-метил1-пиперазинкарбоксилат (Ό72) (0,2 г, 0,397 ммоль), 4-фторфенол (0,089 г, 0,794 ммоль), карбонат цезия (0,259 г, 0,794 ммоль) и 2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандион (ΤΜΗΌ) (0,008 г, 0,040 ммоль) объединяли в ΝΜΡ (3 мл) в атмосфере аргона. Добавляли хлорид медиф (0,02 г, 0,199 ммоль) и смесь нагревали при 120°С в течение ночи. Добавляли вторую порцию 4-фторфенола, хлорида меди (I), карбоната цезия и ΤΜΗΌ и нагревание продолжали при 120°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь частично концентрировали, остаток собирали в ЕЮЛс и промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз и водой. Органический слой сушили и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование градиентом 0-50% этилацетат/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,161 г).
δΗ (СОС13, 400 МГц) 8,04 (1Н, ушир.с), 7,49 (1Н, ушир.д), 7,20 (2Н, д), 7,00 (7Н, м), 4,17 (1Н, ушир.с), 3,79 (1Н, д), 3,51 (3Н, с), 3,47 (1Н, д), 3,33 (1Н, д), 3,08 (1Н, тд), 2,69 (1Н, д), 2,51 (1Н, д), 2,10 (1Н, дд), 1,99 (1Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,19 (3Н, д). МС (Е8): МН+ 535,4.
Описание 74. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[({5-[(3-фторфенил)окси]-2-пиридинил}карбонил)(метил)амино] фенил}метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (Ό74)
Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-диметилэтил-(28)-4-({4-[[(5-бром-2пиридинил)карбонил](метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (Ό72) и 3фторфенола, используя способ, сходный со способом, описанным для Ό73 в описании 73, но при этом использовали 1 эквивалент СиС1 и 0,25 эквивалента ΤΗΜΟ. МС (Е8): МН+ 535,3.
Описание 75. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[({5-[(3-цианофенил)окси]-2-пиридинил}карбонил)(метил)амино] фенил}метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (Ό75)
Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-диметилэтил-(28)-4-({4-[[(5-бром-2пиридинил)карбонил](метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (Ό72) и 3цианофенола, используя способ, сходный со способом, описанным для Ό73 в описании 73, но при этом реакционную смесь обрабатывали после нагревания в течение первой ночи. МС (Е8): МН+ 542,3.
Описание 76. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[({5-[(4-фторфенил)амино]-2-пиридинил}карбонил)(метил)амино] фенил}метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (076)
Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-диметилэтил-(28)-4-({4-[[(5-бром-2- 34 015820 пиридинил)карбонил](метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (Ό72) и 4фторанилина, используя способ, сходный со способом, описанным для Ό58 в описании 58, но при этом время реакции составляло 18 ч. МС (Е8): МН+ 534,2.
Описание 77. №[4-(гидроксиметил)-3-метилфенил]ацетамид (Ό77)
4-(Ацетиламино)-2-метилбензойную кислоту (2 г, 10,4 ммоль) суспендировали в ТГФ (50 мл) и по каплям добавляли комплекс боран-ТГФ (1 М В ТГФ, 26 мл, 26 ммоль) в течение ~15 мин. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили водой (52 мл) и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические фазы сушили и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование градиентом 0-100% этилацетат/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение в виде кремового твердого вещества (0,379 г).
δΗ (ΜβΟΌ, 400 МГц) 7,36 (2Н, м), 7,25 (1Н, д) , 4,57 (2Н, с), 2,31 (3Н, с), 2,10 (3Н, с). МС (Е8): МН+ 180,2.
Описание 78. №(4-формил-3-метилфенил)ацетамид (Ό78)
№[4-(Гидроксиметил)-3-метилфенил]ацетамид (Ό77) (0,36 г, 2 ммоль) и диоксид марганца (0,875 г, 10 ммоль) объединяли в ацетонитриле (16 мл) и нагревали до 120°С в микроволновой печи в течение 7 мин. МпО2 отфильтровывали и реакционную смесь концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование градиентом 0-100% этилацетат/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение в виде кремового твердого вещества (0,326 г). δΗ (СЭСК 400 МГц) 10,17 (1Н, с), 7,77 (1Н, д), 7,51 (1Н, д), 7,45 (1Н, с), 7,36 (1Н, ушир.с), 2,66 (3Н, с), 2,22 (3Н, с). МС (Е8) : МН+ 178,2.
Описание 79. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-{[-4-(ацетиламино)-2-метилфенил]метил}-2-метил-1пиперазинкарбоксилат (Ό79)
№(4-формил-3-метилфенил)ацетамид (Ό78) (326 мг, 1,8 ммоль), гидрохлорид 1,1-диметилэтил-(28)2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (436 мг, 1,8 ммоль), триэтиламин (0,282 мл, 2 ммоль) и три (ацетокси) боргидрид натрия (781 мг, 3,7 ммоль) перемешивали вместе в ОСЕ (15 мл) в течение 17 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NаΗСΟз (15 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Органический слой отделяли и промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией. Элюирование градиентом 0-100% этилацетат/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (573 мг). δΗ (СБС13, 400 МГц) 7,27 (2Н, м), 7,16 (1Н, д), 7,11 (1Н, ушир.с), 4,17 (1Н, м), 3,78 (1Н, м), 3,36 (2Н, с), 3,02 (1Н, м), 2,70 (1Н, м), 2,56 (1Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,17 (4Н, м), 1,95 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,18 (3Н, д). МС (Е8): МН+ 362,3.
Описание 80. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-[(4-амино-2-метилфенил)метил]-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό80)
1,1-Диметилэтил-(28)-4-{[4-(ацетиламино)-2-метилфенил]метил}-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό79) (497 мг, 1,4 ммоль) в КОН (1 М водный раствор, 5 мл) и метаноле (5 мл) нагревали до 140°С в те- 35 015820 чение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли метанолом (5 мл) и нагревали в общей сложности в течение 4 ч 55 мин при 130°С в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали, чтобы удалить метанол, и распределяли между ДХМ и водой. Органический слой сушили и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией. Элюирование градиентом 0-100% диэтиловый эфир/петролейный эфир с последующей промывкой колонки 10% (2 Μ ΝΗ3 в метаноле) в ДХМ давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (223 мг).
δΗ (СОС13, 400 МГц) 6,97 (1Н, д), 6,52 (1Н, д), 6,46 (1Н, дд), 4,17 (1Н, ушир.с), 3,76 (1Н, д), 3,57 (2Н, ушир.с), 3,29 (2Н, м), 3,01 (1Н, тд), 2,70 (1Н, д), 2,56 (1Н, д), 2,30 (3Н, с), 2,10 (1Н, дд), 1,90 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,18 (3Н, д). МС (АР+) : ΜΝη' 342,3 (МЫа+), молекулярный ион (МН+) не выявлен.
Описание 81. 1,1-Диметилэтил-(28)-2-метил-4-{[2-метил-4-(метиламино)фенил]метил}-1пиперазинкарбоксилат (081)
Указанное в заголовке
1,1-диметилэтил-(28)-4-[(4-амино-2метилфенил)метил]-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (Ώ80), используя способ, сходный со способом, описанным для Ό3 в описании 3А, но реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч перед добавлением боргидрида натрия и 5,5 ч после добавления.
δΗ (СОС13, 400 МГц) 7,00 (1Н, д), 6,45 (1Н, д), 6,39 (1Н, дд), 4,17 (1Н, ушир.с), 3,76 (1Н, д), 3,57 (1Н, ушир.с), 3,33 (1Н, д), 3,27 (1Н, д), 3,01 (1Н, тд), 2,82 (3Н, с), 2,71 (1Н, д), 2,58 (1Н, д), 2,32 (3Н, с), 2,11 (1Н, дд), 1,90 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,17 (3Н, д). МС (АР+) : 356,2 (МЫа+), 234,2, молекулярный ион (МН+) не выявлен.
Описание 81.
Альтернативный способ (А). 1,1-Диметилэтил (28)-4-{[2-метил-4-(метиламино)фенил]метил}-2метил-1 -пиперазинкарбоксилат (081)
К смеси 2-метил-4-(метиламино)бензальдегида (Ό93) (0,397 г) и 1,1-диметилэтил-(28)-2-метил-1пиперазинкарбоксилата (0,533 г, 2,66 ммоль) в 1,2-ОСЕ (35 мл) добавляли три(ацетокси)боргидрид натрия (0,847 г, 4,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор ЫаНСО3 (30 мл) и смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ и органические фазы сушили и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью эфир/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,328 г).
Описание 82. (3К, 58)-1-[(4-Нитрофенил)метил]-3,5-диметилпиперазин (Ό82)
Указанное в заголовке соединение получали из 4-нитробензальдегида и (2К,68)-2,6диметилпиперазина, используя способ, сходный со способом, описанным для Ό1 в описании 1А. МС (Е8): МН+ 250,2.
Описание 83. 1,1-Диметилэтилметилкарбамат (Ό83)
К раствору Вос-ангидрида (7,5 г, 34,36 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли метиламин (173 мл, 2 М раствор в ТГФ, 345 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель и избыток метиламина удаляли в вакууме и добавляли разбавленную 2 М НС1 (10 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (х2) и объединенные органические фазы сушили и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (3,791 г). 5Н (СОС13, 400 МГц) 4,58 (1Н, ушир.с), 2,73 (3Н, д), 1,44 (9Н, с).
- 36 015820
Описание 84. 1,1-Диметилэтил-(6-формил-3-пиридинил)метилкарбамат (Ό84)
Смесь 5-бром-2-пиридинкарбальдегида (1,5 г, 8,064 ммоль), 1,1-диметилэтилметилкарбамата (Ό83) (1,267 г, 9,677 ммоль), трис(дибензилиденацетон) дипалладия (0) (0,148 г, 0,161 ммоль), ксантофоса (0,373 г, 0,645 ммоль) и карбоната цезия (3,678 г, 11,289 ммоль) в диоксане (35 мл) нагревали при 110°С в течение ночи в атмосфере аргона. После охлаждения растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между Е!ОАс и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью 0-50% эфир/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (0,977 г). 5Н (СОС13, 400 МГц) 10,01 (1Н, с), 8,79 (1Н, д), 7,94 (1Н, д), 7,86 (1Н, дд), 3,40 (3Н, с), 1,53 (9Н, с). МС (Е8+) : 259,1 (МЧГ) , 181,2, молекулярный ион (МН+) не выявлен.
Описание 85. 5-(Метиламино)-2-пиридинкарбальдегид и 6-[бис(метилокси)метил]-№метил-3пиридинамин (Ό85)
К раствору 1,1-диметилэтил(6-формил-3-пиридинил)метилкарбамата (Ό84) (0,977 г, 4,139 ммоль) в ДХМ (80 мл) добавляли ТФУ (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток собирали в метаноле и пропускали через колонку 8СХ (10 г), с метанолом, затем 2 М раствором ΝΉ3 в метаноле. Аммиачную фракцию концентрировали, получая желтое масло (0,622 г), которое представляло собой смесь указанных в заголовке соединений примерно 1:1. Полученные вещества непосредственно использовали на следующей стадии. МС (Е8+) : альдегид - 137 (МН+); ацеталь - 151. МС (АР+) : альдегид - 137 (МН+); ацеталь - 205 (МУГ), 151.
Описание 86. 1,1-Диметилэтил-(28)-2-метил-4-{[5-(метиламино)-2-пиридинил]метил}-1пиперазинкарбоксилат (Ό86)
Смесь 5-(метиламино)-2-пиридинкарбальдегида и 6-[бис(метилокси)метил]-№метил-3пиридинамина (Ό85) (0,622 г), 1,1-диметилэтил-(28)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (0,910 г, 4,552 ммоль) и триэтиламина (0,418 г, 4,139 ммоль) в 1,2-ЭСЕ (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли три(ацетокси)боргидрид натрия (1,14 г, 5,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 и водой. Органический слой сушили и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью 0100% Е!ОАс/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение в виде желтого/коричневого масла (0,542 г).
5Н (СОС13, 400 МГц) 7,96 (1Н, д), 7,23 (1Н, д), 6,88 (1Н, дд), 4,17 (1Н, ушир.с), 3,80 (2Н, д), 3,58 (1Н, д), 3,45 (1Н, д), 3,12 (1Н, тд), 2,86 (3Н, с), 2,76 (1Н, м), 2,58 (1Н, м), 2,18 (1Н, дд), 2,07 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,23 (3Н, д). МС (Е8): МН+ 321,4.
Описание 87. 1,1-Диметилэтил-(28)-2-метил-4-({4-[(1-метилэтил)амино]фенил}метил)-1пиперазинкарбоксилат (Ό87)
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-(28)-4-[(4-аминофенил)метил]-2-метил-1- 37 015820 пиперазинкарбоксилата (Ό2) (0,30 г, 1 ммоль) в безводном 1,2 БСЕ (5 мл) последовательно добавляли 2метоксипропен (0,141 мл, 1,5 ммоль), уксусную кислоту (0,056 мл, 1 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,313 г, 1,5 ммоль). Затем добавляли 1,2 БСЕ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли насыщенный ЫаНСО3 (15 мл) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 ч. Затем водный слой экстрагировали ДХМ (х3) и объединенные органические слои сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке, элюируя смесью 0-100% эфир/петролейный эфир, получая указанное в заголовке соединение (0,265 г).
δΗ (СБС13, 400 МГц) 7,09 (2Н, д), 6,54 (2Н, д), 4,16 (1Н, ушир.с), 3,78 (1Н, д) , 3,61 (1Н, сп), 3,49 (1Н,
с), 3,42 (2Н, м), 3,28 (1Н, д), 3,08 (1Н, тд), 2,75 (1Н, д), 2,59 (1Н, д), 1,95 (1Н, дд), 1,94 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,20 (9Н, м). МС (АР+) : 370,3 (МЫа+), 248,3, молекулярный ион (МН+) не выявлен.
Описание 88. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-{[4-(этиламино)фенил]метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό88)
1,1-Диметилэтил-(28)-4-[(4-аминофенил)метил]-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό2) (0,30 г, 1 ммоль), ацетальдегид (0,055 мл, 1 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (0,417 г, 2 ммоль) и триэтиламин (0,151 мл, 1,1 ммоль) объединяли в безводном 1,2-ЭСЕ (15 мл) и перемешивали в атмосфере Аг при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляли насыщенный водный раствор №НС.'О3 (15 мл) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 ч. Затем водный слой экстрагировали ДХМ (х3) и объединенные органические слои сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке, элюируя смесью 0-100% эфир/петролейный эфир, получая указанное в заголовке соединение (0,239 г).
δΗ (СБС13, 400 МГц) 7,11 (2Н, д), 6,56 (2Н, дд), 4,16 (1Н, ушир.с), 3,78 (1Н, д), 3,51 (1Н, ушир.с), 3,42 (1Н, д), 3,29 (1Н, д), 3,15 (2Н, кв), 3,08 (1Н, тд), 2,75 (1Н, д), 2,59 (1Н, д), 2,06 (1Н, дд), 1,93 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,25 (3Н, т), 1,21 (3Н, д). МС (Е8+): 2 34,2, молекулярный ион (МН+) не выявлен.
Описание 89. (Метилокси)ацетальдегид (Ό89)
К перемешиваемой суспензии хроматографически чистого силикагеля (3,8 г) в безводном ДХМ (25 мл) по каплям добавляли Ыа1О4 (3,8 мл, 0,65 М водный раствор). Добавляли раствор 3-(метилокси)-1,2пропандиола (200 мг, 1,9 ммоль) в 1,2-ЭСЕ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч ТСХ показала завершение реакции, поэтому реакционную смесь фильтровали и затем осадок на фильтре промывали 1,2-ЭСЕ.
Фильтрат, содержащий указанное в заголовке соединение, непосредственно использовали на следующей стадии (Ό90).
Описание 90. 1,1-Диметилэтил-(28)-2-метил-4-[(4-{[2-(метилокси)этил]амино}фенил)метил]пиперазинкарбоксилат (Ό90)
Смесь 1,1-диметилэтил-(28)-4-[(4-аминофенил)метил]-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (Ό2) (0,30 г, 1 ммоль), (метилокси)ацетальдегида (Ό89) , три(ацетокси)боргидрида натрия (0,417 г, 2 ммоль) и триэтиламина (0,165 мл, 1,2 ммоль) в 1,2-ЭСЕ (15 мл) перемешивали в атмосфере Аг при комнатной температуре в течение 19 ч. Добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 (20 мл) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ (25 мл) и водой (10 мл). Затем водный слой экстрагировали ДХМ (х3) и объединенные органические слои сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью 0-50% ЕЮАс/петролейный эфир, получая указанное в заголовке соединение (0,310 г).
δΗ (СБС13, 400 МГц) 7,12 (2Н, д), 6,59 (2Н, д), 4,15 (1Н, м), 3,99 (1Н, ушир.с), 3,78 (1Н, д), 3,61 (2Н,
- 38 015820
т), 3,40 (3Н, с), 3,28 (3Н, м), 3,08 (1Н, тд), 2,74 (1Н, д), 2,58 (1Н, д), 2,06 (1Н, м), 1,94 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,21 (3Н, д). МС (Е8+) : 264,2, молекулярный ион (МН+) не выявлен.
Описание 91. 4-Бром-2-метилбензальдегид (Ό91)
К 4-бром-2-метилбензонитрилу (2 г, 10,2 ммоль) в толуоле (60 мл), охлажденному до 5°С в атмосфере аргона по каплям добавляли И1Ьа1-Н (11,2 мл, 1 М раствор в толуоле, 11,2 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин, затем по каплям добавляли МеОН (3 мл) и 2 М Н28О4 (10 мл). Смесь перемешивали в течение ~19 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток снова растворяли в смеси вода/ЕЮАс. Органический слой сушили и концентрировали, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (1,81 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
δΗ (СОС13, 400 МГц) 10,20 (1Н, с), 7,65 (1Н, д), 7,50 (1Н, дд), 7,43 (1Н, м), 2,64 (3Н, с).
Описание 92. 1,1-Диметилэтил-(4-формил-3-метилфенил)метилкарбамат (Ό93) сн, 3
Указанное в заголовке соединение получали из неочищенного 4-бром-2-метилбензальдегида (091) и 1,1-диметилэтилметилкарбамата (Ό83), используя способ, сходный со способом, описанным для Ό84 в описании 84.
δΗ (СОС13, 400 МГц) 10,20 (1Н, с), 7,76 (1Н, д), 7,28 (1Н, дд), 7,19 (1Н, д), 3,31 (3Н, с), 2,66 (3Н, с), 1,49 (9Н, с).
Описание 93. 2-Метил-4-(метиламино)бензальдегид (Ό93)
К 1,1-диметилэтил-(4-формил-3-метилфенил)метилкарбамату (Ό92) (0,614 г, 2,47 ммоль) в ДХМ (60 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона по каплям добавляли ТФУ (15 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, затем концентрировали. Остаток снова растворяли в ДХМ и воде и водный слой подщелачивали раствором №1ОН. Слой ДХМ отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,397 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
δΗ (СОС13, 400 МГц) 9,98 (1Н, с), 7,63 (1Н, д), 6,47 (1Н, дд), 6,35 (1Н, д), 4,35 (1Н, ушир.с), 2,91 (3Н, д), 2,60 (3Н, с). МС (Е8): МН+ 150,1.
Описание 94. 6-(Метиламино)-3-пиридинкарбонитрил (Ό94)
Каждую из четырех партий 6-хлор-3-пиридинкарбонитрила (0,40 г, 2,89 ммоль) в метиламине (16 мл, 2 М раствор в ТГФ) нагревали при 80°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционные смеси объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток снова растворяли в смеси ЕЮАс/вода и органический слой отделяли, сушили (№ь8О4) и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке; элюирование смесью ЕЮАс/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,46 г).
δΗ (СОС13, 400 МГц) 8,37 (1Н, д), 7,59 (1Н, дд), 6,39 (1Н, дд), 5,19 (1Н, ушир.с), 2,99 (3Н, д). МС (Е8): МН+ 134,2.
Описание 95. 6-(Метиламино)-3-пиридинкарбальдегид (Ό95)
К 6-(метиламино)-3-пиридинкарбонитрилу (Ό94) (0,1 г, 0,752 ммоль) в толуоле (10 мл), охлажденном до -78°С, в атмосфере аргона по каплям добавляли Э|Ьа1-Н (1,88 мл, 1 М раствор в толуоле, 11,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С и затем давали возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли МеОН (0,47 мл) и 2 М Н28О4 (1,42 мл) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между водой и ЕЮАс. Водный слой экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,067 г).
δΗ (СОС13, 400 МГц) 9,78 (1Н, с), 8,52 (1Н, д), 7,92 (1Н, дд), 6,45 (1Н, д), 5,38 (1Н, ушир.с), 3,04 (3Н, д). МС (Е8): МН+ 137,1.
- 39 015820
Описание 96. 1.1-Диметилэтил-(28)-2-метил-4-{[6-(метиламино)-3-пиридинил]метил}-1пиперазинкарбоксилат (Ό96)
Указанное в заголовке соединение получали из 6-(метиламино)-3-пиридинкарбальдегида (Ό95) и
1.1-диметилэтил(28)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата. используя способ. сходный со способом. описанным для Ό81 в описании Ό81Α.
δΗ (СОС13. 400 МГц) 7.97 (1Н. д). 7.44 (1Н. дд). 6.38 (1Н. д). 4.51 (1Н. м). 4.17 (1Н. ушир.с). 3.79 (1Н. д). 3.38 (1Н. д). 3.26 (1Н. д). 3.07 (1Н. тд). 2.92 (3Н. д). 2.74 (1Н. м). 2.57 (1Н. м). 2.09 (1Н. дд). 1.96 (1Н. м). 1.45 (9Н. с). 1.20 (3Н. д) . МС (Е8+) : 343.2 (ΜΝα'). 265.2. молекулярный ион (МН+) не выявлен.
Описание 97. 6-Амино-4-метил-3-пиридинкарбонитрил (Ό97)
Смесь 5-бром-4-метил-2~пиридинамина (0.50 г. 2.7 ммоль) и цианида медиЦ) (0.263 г. 2.9 ммоль) в ДМФА (12 мл) нагревали при 200°С в течение 1.75 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой. Полученный в результате плотный темный осадок отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали ЕЮАс (х3) и объединенные экстракты сушили и концентрировали. получая темножелтое твердое вещество (0.115 г). Осадок на фильтре промывали смесью 1:1 ДХМ/МеОН (1 л). которую концентрировали. получая вторую партию темно-желтого твердого вещества (0.047 г). Осадок на фильтре промывали 2 М ΝΗ3 в МеОН (200 мл). который концентрировали. получая темно-зеленое твердое вещество (0.533 г). Полученные 3 партии вердого вещества очищали хроматографией на колонке. используя смесь 0-100% ЕЮАс/гексан в качестве элюента. получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (общий выход: 0.213 г).
δΗ (СОС13. 400 МГц) 8.28 (1Н. с). 6.36 (1Н. с). 4.87 (2Н. ушир.с). 2.40 (3Н. с). МС (Е8): МН+ 134.1.
Описание 98. М-(5-Циано-4-метил-2-пиридинил)-2.2.2-трифторацетамид (Ό98)
К раствору 6-амино-4-метил-3-пиридинкарбонитрила (Ό97) (0.213 г. 1.6 ммоль) и 2.6-лутидина (0.37 мл. 3.2 ммоль) в ДХМ (20 мл). охлажденному до 0°С. в атмосфере аргона добавляли трифторуксусный ангидрид (0.22 мл. 1.6 ммоль) в виде раствора в ДХМ. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч. при этом она постепенно нагревалась до комнатной температуры. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и добавляли дополнительное количество 2.6-лутидина (0.37 мл) и трифторуксусного ангидрида (0.22 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. затем разбавляли 10% раствором лимонной кислоты и экстрагировали ДХМ. Слой ДХМ промывали насыщенным раствором соли. сушили и концентрировали. получая сырой продукт. который очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью 0-100% ЕЮАс/гексан давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0.299 г).
δΗ (СОС13. 400 МГц) 8.68 (1Н. ушир.с). 8.55 (1Н. с). 8.21 (1Н. с). 2.62 (3Н. с).
Описание 99. 6-Амино-4-метил-3-пиридинкарбальдегид (Ό99)
Раствор Ν- ( 5-циано-4-метил-2-пиридинил)-2.2.2-трифторацетамида (Ό98) (0.050 г. 0.22 ммоль) в муравьиной кислоте (1.35 мл) разбавляли водой (0.48 мл) и добавляли сплав никель/алюминий (0.122 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 2 ч. затем фильтровали. пока она еще была горячей. промывая дополнительным количеством муравьиной кислоты (3х5 мл). Фильтрат и промывные воды концентрировали. разбавляли толуолом (5 мл) и снова концентрировали. получая неочищенное указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (0.053 г). которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
δ.. (СОС13. 400 МГц) 9.91 (1Н. с). 8.34 (1Н. с). 6.31 (1Н. с). 5.49 (2Н. ушир.с). 2.57 (3Н. с). МС (Е8): МН+ 137.2.
- 40 015820
Описание 100. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-[(6-амино-4-метил-3-ииридинил)метил]-2-метил-1пиперазинкарбоксилат (Ό100)
Смесь 6-амино-4-метил-3-ииридинкарбальдегида (Ό99) (0,053 г, 0,39 ммоль), 1,1-диметилэтил-(28)2-метил-1-иииеразинкарбоксилата (0,117 г, 0,58 ммоль) и три(ацетокси)боргидрида натрия (0,206 г, 0,97 ммоль) в 1,2-ЭСЕ (10 мл) обрабатывали ультразвуком, чтобы растворить исходное вещество, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор ΝαНСОз (30 мл) и смесь перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (3x10 мл) и органическую часть сушили и концентрировали, иолучая неочищенное указанное в заголовке соединение в виде масла (0,067 г), которое исиользовали на следующей стадии без доиолнительной очистки. МС (Е8): МН+ 321,3, ΜΝ;ί 343,3.
Описание 101. 1,1-Диметилэтил(28)-2-метил-4-{[4-метил-6-(метиламино)-3-ииридинил]метил}1пиперазинкарбоксилат (Ό101)
К 1,1 -диметилэтил-(28)-4-[(6-амино-4-метил-3 -ииридинил)метил]-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилату (Ό100) (0,067 г, 0,21 ммоль) в безводном МеОН (4 мл) в атмосфере аргона добавляли параформальдегид (0,019 г, 0,63 ммоль) и метоксид натрия (0,057 г, 1,00 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, затем добавляли боргидрид натрия (0,024 г, 0,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 чв. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между ДХМ и насыщенным водным раствором NаΗСΟз и перемешивали в течение 0,5 ч. Водную фазу экстрагировали ДХМ (3x5 мл) и объединенные органические фазы сушили и концентрировали, получая неочищенное бесцветное масло. Хроматография на колонке при элюировании смесью 0-10% МеОН/ДХМ давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,037 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (Е8): МН+ 335,3.
Описание 102. 1-(Бромметил)-2-хлор-4-нитробензол (Ό102)
Смесь 2-хлор-4-нитротолуола (0,20 г, 1,17 ммоль), Ν-бромсукцинимида (0,228 г, 1,28 ммоль) и бензоилиероксида (0,014 г, 0,058 ммоль) в тетрахлорметане (7 мл) облучали (ламиой 500 Вт) ири кииячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, иолучая желтое масло/твердое вещество (0,391 г), которое непосредственно использовали на следующей стадии без доиолнительной очистки.
Описание 103. карбоксилат (Р103)
1,1-Диметилэтил-(28)-4-[(2-хлор-4-нитрофенил)метил]-2-метил-1-иииеразин-
Смесь неочищенного 1-(бромметил)-2-хлор-4-нитробензола (Ό102) (0,391 г), гидрохлорида 1,1диметилэтил-(28)-2-метил-1-иииеразинкарбоксилата (0,407 г, 1,72 ммоль) и основания Хюнига (0,625 мл, 3,59 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали, иолучая оранжевое масло, которое растворяли в ДХМ и иромывали водой (х2) и насыщенным раствором соли, затем сушили и концентрировали, получая оранжевое масло.
- 41 015820
Очистка хроматографией на колонке при элюировании смесью 0-30% ЕЮАс/пентан давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,199 г).
5Н (СБС13, 400 МГц) 8,24 (1Н, д), 8,12 (1Н, дд), 7,77 (1Н, д), 4,24 (1Н, ушир.с), 3,85 (1Н, д), 3,63 (2Н, с), 3,14 (1Н, тд), 2,76 (1Н, м), 2,59 (1Н, м), 2,33 (1Н, дд), 2,18 (1Н, м), 1,47 (9Н, с), 1,28 (3Н, д). МС (Е8): МН+ 370/372.
Описание 104. карбоксилат (Ό104)
1,1-Диметилэтил-(28)-4-[(4-амино-2-хлорфенил)метил]-2-метил-1-пиперазин-
Смесь 1,1 -диметилэтил-(28)-4-[(2-хлор-4-нитрофенил)метил]-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилата (Ό103) (0,199 г, 0,538 ммоль), триэтиламина (0,75 мл, 5,38 ммоль) и катализатора 5% Р1/С (0,134 г) в МеОН (5 мл) гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 3 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали, получая бесцветное масло, которое растворяли в ДХМ. Раствор в ДХМ промывали водой (х2) и насыщенным раствором соли, затем сушили и концентрировали, получая сырой продукт. Очистка хроматографией на колонке при элюировании смесью 10-40% ЕЮАс/пентан давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,125 г).
δΗ (СОС13, 400 МГц) 7,19 (1Н, д), 6,69 (1Н, д), 6,54 (1Н, дд), 4,18 (1Н, ушир.с), 3,79 (1Н, д), 3,70 (2Н, ушир.с), 3,45 (2Н, м), 3,07 (1Н, тд), 2,74 (1Н, м), 2,60 (1Н, м), 2,19 (1Н, дд), 2,03 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,22 (3Н, д). МС (Е8): МН+ 340/342.
Описание 105. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-{[2-хлор-4-(метиламино)фенил]метил}-2-метил-1пиперазинкарбоксилат (Ό105)
Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-диметилэтил-(28)-4-[(4-амино-2хлорфенил)метил]-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (Ό104), используя способ, сходный со способом, описанным для Ό3 в описании 3А, но при этом реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи перед добавлениям боргидрида натрия и в течение 24 ч после добавления боргидрида натрия (3 эквивалента). МС (Е8): МН+ 354/356.
Описание 106. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({6-[[(6-хлор-3-пиридинил)карбонил](метил)амино]-3пиридинил } метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (Ό106)
К 1,1-диметилэтил-(28)-2-метил-4-{ [6-(метиламино)-3-пиридинил]метил}-1-пиперазинкарбоксилату (Ό96) (0,150 г, 0,469 ммоль) и триэтиламину (0,098 мл, 0,703 ммоль) в ДХМ (7 мл) в атмосфере аргона добавляли 6-хлор-3-пиридинкарбонилхлорид (0,099 г, 0,562 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~0,3 ч, затем разбавляли ДХМ и водой. Органический слой сушили и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью ЕЮАс/ДХМ давало указанное в заголовке соединение в виде беловато-бесцветной камеди (0,139 г).
δΗ (СОС13, 400 МГц) 8,33 (1Н, д), 8,19 (1Н, д), 7,70 (1Н, дд), 7,57 (1Н, дд), 7,23 (1Н, д), 6,86 (1Н, д), 4,20 (1Н, ушир.с), 3,82 (1Н, д), 3,58 (3Н, с), 3,49 (1Н, д), 3,37 (1Н, д), 3,08 (1Н, тд), 2,70 (1Н, д), 2,49 (1Н, д), 2,16 (1Н, дд), 2,04 (1Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,19 (3Н, д). МС (Е8): МН+ 460/462.
- 42 015820
Описание 107. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[[(6-хлор-2-пиридинил)карбонил](метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό107)
Стадия 1.
6-Бром-2-пиридинкарбоновую кислоту (0,348 г, 1,72 ммоль) растворяли в безводном диоксане (15 мл) и добавляли тионилхлорид (0,570 мл, 7,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме, повторно растворяли в диоксане (15 мл) и снова концентрировали, получая 6-хлор-2-пиридинкарбонилхлорид в виде бледножелтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на стадии 2.
Стадия 2.
Хлорангидрид со стадии 1 растворяли в ДХМ (15 мл) добавляли к смеси 1,1-диметилэтил-(28)-2метил-4-{[4-(метиламино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилата (Ό3) (0,500 г, 1,57 ммоль) и триэтиламина (0,284 мл, 2,04 ммоль) в ДХМ (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой (х2) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью 20-60% ЕЮЛс/пентан давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла/твердого вещества (0,658 г).
δΗ (СБС13, 400 МГц) 7,56 (1Н, м), 7,46 (1Н, м), 7,17 (2Н, м), 6,99 (2Н, м), 4,16 (1Н, ушир.с), 3,79 (1Н, д), 3,50 (3Н, с), 3,46 (1Н, д), 3,32 (1Н, д), 3,07 (1Н, м), 2,69 (1Н, д), 2,50 (1Н, д), 2,08 (1Н, м), 1,97 (1Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,19 (3Н, д). МС (ЕС): МН+ 459/461.
Описание 108. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[[(6-бром-3-пиридинил)карбонил](метил)амино]фенил } метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (Ό108)
К 1-гидроксибензотриазолу (0,967 г, 7,16 ммоль) и №бензил-№-циклогексилкарбодиимидной смоле (4,48 г, 1,6 ммоль/г, 7,16 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли 6-бром-3-пиридинкарбоновую кислоту (0,964 г, 4,77 ммоль) в ДМФА (15 мл) . Смесь перемешивали в течение 30 минут в атмосфере аргона и добавляли 1,1-диметилэтил-(28)-2-метил-4-{ [4-(метиламино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилат (Ό3) (1,52 г, 4,77 ммоль) в ДХМ (15 мл). Смесь перемешивали в течение 65 ч при комнатной температуре. Добавляли Р8-трис-аминовую смолу (2 эквивалента по отношению к кислоте), Р8-изоцианатную смолу (2 эквивалента по отношению к амину) и МР-карбонатную смолу (5 эквивалентов по отношению к ΗОВΐ) и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали, чтобы удалить смолы, которые затем промывали дополнительным количеством ДХМ. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование градиентом ЕЮЛс/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,43 г).
δΗ (СБС1з, 400 МГц) 8,18 (1Н, д), 7,51 (1Н, дд), 7,32 (1Н, д), 7,25 (2Н, д), 6,98 (2Н, д), 4,18 (1Н, ушир.с), 3,80 (1Н, д), 3,49 (ЗН, с), 3,47 (1Н, д), 3,34 (1Н, д), 3,08 (1Н, тд), 2,69 (1Н, д), 2,49 (1Н, д), 2,11 (1Н, дд), 1,98 (1Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,20 (3Н, д). МС (ЕС): МН+ 503/505.
Указанные в таблице соединения Ό109-Ό110 получали способами, подобными способам, раскрытым в описании 15, используя подходящий анилиновый предшественник и подходящую карбоновую кислоту.
- 43 015820
Примечания к способу МН+
Описание Анилиновый предшественник Структура Название Стадия 1 Стадия 2
0109 086 “ζ/· 1,1-диметил этил-(28)-4-( {5-[({6-[ (4-фторфенил)окси]-3пиридинил] карбо н ил} (метил)а м ино] -2пиридинил)метил)-2-мегил-1-пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу ϋ15 Способ, подобный способу 015, хотя при обработке использовали насыщенный водный раствор МаНСО} вместо воды 536,3
ϋΐ 10 ϋ86 си^,гк^сн, 1,1-диметилэтил-(28)-4-( {5-( {[6-(4-фторфенил)-3пиридннил]карбонил}(метил)амино]-2пиридинил)метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу ϋΐ 5 Способ, подобный способу 015, хотя при обработке использовали насыщенный водный раствор ЬаНСО3 вместо воды 520,3
Указанные в таблице соединения Ό111-Ό117 получали способами, подобными способам, раскрытым в описании 16, используя подходящий анилиновый предшественник и подходящую карбоновую кислоту._______________________________________________________________________________________________________
Примечания к способу МН+
Описание Анилиновый предшественник Структура Название Стадия 1 Стадия 2
Οί 11 03 ήΎ Чких 1,1 -д иметилэтил-(28)-4-( {4-(( {1-((3ц.иаяофенил)метнл]-4пиперидинил}карбокил)(метил)амино]фенил}метил)-2метил-1 -пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу ϋ16, ио те м пература/ время реакции: комнатная температура, 0,75 часа Способ, подобный способу 016 546,4
0112 03 “'(у- 1,1-диметилэткл-(28)-4-( {4-(( {1-((4цианофенил)метип]*4пиперидинил}карбонил)(метил)амино]фенил)метил)-2метил-1-пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу ϋί6, но тем пература/время реакции: комнатная температура, 0,75 часа Способ, подобный способу ϋ16 546,4
0113 087 χτ 1,1 -диметилэтил-(28)-4-( (4-[ {[6-(3-фторфенил)-3пиридинил]карбонил}(1метилэтил)амино]ф€нил}метил)-2-метил-1пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 016, но время реакции; 0,75 часа Способ, подобный способу Э16, хотя при обработке использовали насыщенный водный раствор ИаНСОз вместо воды 547,3
0114 088 1,1-диметилэтил-(28)-4- {[4-(этил {(б-(З-фторфенил)-Зпиридинил)карбоиил} амина)фенил] метил }-2-метил-1 · пиперазинкарбоксилаг Способ, подобный способу 016, но время реакции: 1 час Способ, подобный способу 016, котя при обработке использовали насыщенный водный раствор МаНССЕ вместо воды 533,2
0115 ϋ90 ΉΥ 1,1-диметилэтил-(28)-4-[(4-{{[6-(3-фторфенил)-3пир иди нил] карбо нил} [2- (метилоксн)этил]амИЕ1о}фенил)метил]-2-метил-1пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 016, но время реакции: 0,5 часа Способ, подобный способу 016, хотя при обработке использовали насыщенный водный раствор ЦаНСО} вместо воды 563,2
ϋ! 16 081 1 ,1-димстилэтил-(28)-4-( {4-[( (б-{(4-фторфенил)окси]-3пиридинил}карбонил)(метил)амино]-2метилфенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбо ксилат Способ, подобный способу 016, но время реакции: 0,5 часа Способ, подобный способу 016 549,3
0117 ϋ96 .Υ-у χτ 1,1-димегилэтил-(28)*4-({6-(([б-(3-фторфенил)-3пиридинил]карбонил)(метил)амино]-3пиридинил}метил)-2-меткл-1-пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 016, но время реакции: 1 час Способ, подобный способу ГН б 520,2
Описание 118. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({6-[({6-[(4-фторфенил)окси]-3-пиридинил}карбонил)(метил)амино]-4-метил-3 -пиридинил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό118)
Стадия 1.
6-[ (4-Фторфенил) окси]-3-пиридинкарбоновую кислоту (014) (0,032 г, 0,14 ммоль) растворяли в безводном диоксане (2 мл). По каплям добавляли тионилхлорид (0,081 мг, 0,14 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,25 ч. Реакционную смесь концентрировали и
- 44 015820 затем повторно концентрировали из ДХМ, получая 6-[(4-фторфенил)окси]-3-пиридинкарбонилхлорид, который непосредственно использовали на стадии 2.
Стадия 2. 1,1-Диметилэтил-(28)-2-метил-4-{[4-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]метил}-1пиперазинкарбоксилат (Ό101) (0,038 г, 0,11 ммоль) растворяли в безводном ДХМ (2 мл) . По каплям добавляли триэтиламин (0,016 г, 0,16 ммоль) и через 5 мин по каплям добавляли раствор хлорангидрида со стадии 1 в безводном ДХМ (2 мл). Затем реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3 (15 мл) и водный слой экстрагировали ДХМ (3х5 мл) . Органические экстракты сушили (№28О4) и сырой продукт очищали хроматографией на колонке. Элюирование градиентом 0-100% Е!ОАс/петролейный эфир давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,026 г). МС (Е8): МН+ 550,4.
Указанные в таблице соединения Ό119-Ό122 получали способами, подобными способам, раскрытым в описании 16, используя подходящий анилиновый предшественник и подходящую карбоновую кислоту.
Примечания к способу ΜΉ+
Описание Анилиновый предшественник Структура Название Стадия 1 Стадия 2
0119 090 су 1,1-диметилэтид-(25)-4-[(4-{({6-[(4фторфенил)окси]-3-пиридинил}карбонил)(2(метилокси)этил]амино}фенил)метил]-2-метнл'1пигзеразинкарбоксилат Способ, подобный способуϋ16, но время реакции; 1 час Способ, подобный способу 016, но реакционную смесь концентрировали и очищали непосредственно хроматографией на колонке 379,5
0120 0105 Ύν ХГ !°‘чрлт‘ 1,1 -димет илэтил-(25)-4-( {2-хлор-4-[( (6-((4фторфенил)окси] -3пиридинил}карбонил)(метил)амино]фенил (метил )2-метил-1-пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу С16, но время реакции; 3 часа Способ, подобный способу Э16, но время реакции 48 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали не посредственно хроматографией на колонке 569/571
0121 088 Ύν 1,1 -диметилэтил-(25)-4-({4-[^тил({6-((4фторфенил)окси]-3- пиридинил} кар бонил)амино]фенил( метил )-2метил-1 -пиперазинкарбоксилат Способ, подобный способу 016, но время реакции; 1,5 часа Способ, подобный способу 016 с хроматографией на колонке и МОАР-оч меткой 549,4
0122 ОЗ тг 1,1-диметилэтил-(25)-2-метил-4-{[4-(метид{(6-(3пиридинилокси)-3- пиридинил]карбонил(амино)фенил]метил}-1- п и пер ази н карбоксилат Способ, подобный способу Э16, но время реакции; 1 час Способ, подобный способу 016, ио реакционную смесь концентрировали и очищали непосредственно хроматографией на колонке 518,2
Описание 123. 1,1-Диметилэтил-(28)-2-метил-4-[(4-{метил[(4-{[4-(трифторметил)фенил]карбонил } фенил)карбонил] амино } фенил)метил]-1 -пиперазинкарбоксилат (Ό123)
о
Стадия 1.
4-{[4-(Трифторметил)фенил]карбонил}бензойную кислоту (200 мг, 0,68 ммоль) перемешивали в диоксане (5 мл) и добавляли тионилхлорид (0,496 мл, 6,8 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли дополнительно тионилхлорид (0,496 мл, 6,8 ммоль) и нагревание продолжали в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая 4-{[4-(трифторметил)фенил]карбонил}бензоилхлорид в виде маслянистой белой жидкости (0,286 г), которую непосредственно использовали на стадии 2.
Стадия 2: Хлорангидрид со стадии 1 собирали в ДХМ (2 мл) и по каплям добавляли к смеси 1,1диметилэтил-(28)-2-метил-4-{[4-(метиламино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилата (Ό3) (0,170 г, 0,53 ммоль) и триэтиламина (0,11 мл) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи, затем разбавляли водой (20 мл) и ДХМ (20 мл) . Водный слой экстрагировали ДХМ (20 мл) и объединенные органические слои сушили, концентрировали и очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью 0-30% Е!ОАс/пентан давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,244 г). МС (Е8): МН+ 596,2.
- 45 015820
Описание 124. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({6-[({6-[(4-фторфенил)окси]-3-пиридинил}карбонил)(метил)амино]-3 -пиридинил}метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (Ό124)
К 1,1-диметилэтил-(28)-4-({6-[[(6-хлор-3-пиридинил)карбонил](метил)амино]-3-пиридинил}метил)2-метил-1-пиперазинкарбоксилату (Ό106) (0,139 г, 0,303 ммоль) в ДМФА (4 мл) в атмосфере аргона добавляли карбонат калия (0,293 г, 0,212 ммоль) и 4-фторфенол (0,169 г, 1,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 130°С в течение 5 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток снова растворяли в смеси ДХМ/вода. Органический слой промывали 2 М раствором ΝαΟΗ и насыщенным раствором соли, затем сушили (№28О4) и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью ЕЮЛс/ДХМ давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,054 г). МС (Е8): МН+ 536,2.
Описание 125. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[({6-[(4-фторфенил)окси]-2-пиридинил}карбонил)(метил)амино] фенил}метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (Ό125)
К гидриду натрия (0,0174 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 0,436 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли 4-фторфенол (0,0488 г, 0,436 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 20 мин. Добавляли 1,1 -диметилэтил-(28)-4-({4-[ [(6-хлор-2 -пиридинил)карбонил](метил)амино] фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό107) (0,100 г, 0,218 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 190°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между ДХМ и водой. Затем водный слой экстрагировали ДХМ и объединенные органические фазы сушили над №ь8О4 и концентрировали, получая желтое масло, которое очищали хроматографией на колонке, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,0539 г). МС (Е8): МН+ 535,4.
Описание 126.
1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[({6-[(3-фторфенил)окси]-2-пиридинил}карбонил)(метил)амино] фенил}метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (Ό126)
Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-диметилэтил-(28)-4-(4-[[(6-хлор-2пиридинил)карбонил](метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (Ό107) и 3фторфенола, используя способ, подобный способу, описанному для Ό125 в описании 125, но время реакции составляло 3,3 ч. МС (Е8): МН+ 535,4.
Описание 127. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[{[6-(4-фтор-1-пиперидинил)-3-пиридинил]карбонил}(метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό127)
Смесь 1,1-диметилэтил-(28)-4-({4-[[(6-бром-3-пиридинил)карбонил](метил)амино]фенил}метил)-2метил-1-пиперазинкарбоксилата (Ό108) (0,050 г, 0,0993 ммоль), 4-фторпиперидина (0,055 г, 0,397 ммоль)
- 46 015820 и триэтиламина (0,069 мл, 0,497 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) нагревали при 85°С в течение ночи, затем в микроволновом реакторе при 140°С в течение 10 ч. Добавляли дополнительные порции 4фторпиперидина (5 эквивалентов) и триэтиламина (5 эквивалентов) и реакционную смесь нагревали при 170°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в смеси ДХМ/вода. Затем водный слой экстрагировали ДХМ (х3) и объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,0538 г). МС (Е8): МН+ 52 6,2.
Описание 128. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[{ [6-(4,4-дифтор-1-пиперидинил)-3-пиридинил]карбонил}(метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό128)
Смесь 1,1-диметилэтил-(28)-4-({4-[[(6-бром-3-пиридинил)карбонил](метил)амино]фенил}метил)-2метил-1-пиперазинкарбоксилата (Ό108) (0,050 г, 0,0993 ммоль), 4,4-дифторпиперидина (0,141 г, 0,894 ммоль) и триэтиламина (0,138 мл, 0,993 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 12 ч. Добавляли дополнительные порции 4,4-дифторпиперидина (4 эквивалента) и триэтиламина (5 эквивалентов) и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в смеси ДХМ/вода. Затем водный слой экстрагировали ДХМ (х3) и объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4) и концентрировали, получая желтую камедь, которую очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью 0-100% ЕЮАс/гексан давало бесцветную камедь, которая представляла собой смесь (~9:1) указанного в заголовке соединения и не израсходованного в реакции Ό109 (0,0485 г). МС (Е8): МН+ 544,2.
Описание 129. 1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[{[6-(3-фторфенил)-2-пиридинил]карбонил}(метил)амино] фенил}метил)-2-метил-1 -пиперазинкарбоксилат (Ό129)
Смесь 1,1-диметилэтил-(28)-4-({4-[[(6-хлор-2-пиридинил)карбонил](метил)амино]фенил}метил)-2метил-1-пиперазинкарбоксилата (Ό107) (0,0825 г, 0,179 ммоль), 3-фторбензолбороновой кислоты (0,0302 г, 0,216 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,0104 г, 0,009 ммоль) и карбоната натрия (0,0762 г, 0,719 ммоль) в смеси ЭМЕ/вода (4 мл, 1:1) нагревали при 140°С в микроволновой печи в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли смесью ДХМ/вода и затем водный слой экстрагировали ДХМ (х3). Объединенные органические фазы сушили и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью 0-100% ЕЮАс/гексан давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,0781 г). МС (Е8): МН+ 519,3.
Указанные в заголовке соединения Ό130-Ό136 получали из соответствующего указанного бромпиридинового предшественника и соответствующей бороновой кислоты, используя способы, подобные способу, описанному для Ό129 в описании 129.
- 47 015820
Описание Бромпиридиновьгй предшественник Структура Название Примечания к способу МН*
0130 072 СИ^^укСН, Ъ,|у к 1,1 -циметилэтил-(2$)-2-метил*4-((4- {метил[(2’· метил-3,4 ’ -бипир и дин-6ил)карбонил]амино}фенил)метил]-1пиперазинкарбоксилат Подобно 0103, хотя использовали 2 эквивалента бороновой кислоты и время реакции составляло 20 минут 516,2
0131 Ω72 αγΎ», К А Ήχ·. сна 1,1-диметилэтил-(28)-4-({4-[{[5“(4-фторфенил)*2· пиридинил]карбонил}(метил)амино]фенил}метил)2-метил-1-пиперазинкарбоксилат Подобно 0103, хотя использовали I эквивалент бороновой кислоты и температура/время реакции составляли 150°С/5 минут 519,2
ϋ!32 ϋ72 Си, 1,1 -диметилэтил-(28)-4-( {4-[{(5-(3-цианофенил)-2пиридииил]карбонил}(метил)амино]феиил}метил)2-меткл-1-пиперазинкарбоксилат Подобной 103, хотя использовали 1 эквивалент бороновой КИСЛОТЫ и температура/время реакции составляли 150*0/5 минут 526,2
0133 ϋ72 СН^Г^СН, сн, 1,1 -диметилэтил-(2$)-2-метил-4-({4-(метил({5-[3(метилокси)фенил]-2- пиридинил}карбонил)амино]фенил}метил)-4· п и пер азинкарбо кс плат Подобно ϋ103, хотя использовали 1 эквивалент бороновой кислоты и температура/время реакции составляли 150°С/5 минут 531,4
0134 072 с», 1,Ьдиметилэтил-(28)-2-метнл-4-({44метил({5-[4(метипокси)фенил]-2· пиридинил}карбонил)амино]фенкл}метилМ·· пиперазинкарбоксилат Подобно 0103, хотя использовали 1 эквивалент бороновой кислоты и температура/время реакции составляли 150°С/5 минут 531,4
0135 072 Ху, |,‘1-диметилэтил-(2$)-4-({[5-(3-фторфенил]-2пирмдинил]карбонил} (метил)амино]фенил}метил)2-метил-1-пиперазинкарбоксилат Подобно 0103, хотя использовали I эквивалент бороновой кислоты и температура/время реакции составляли 150°С/5 минут 519,3
Ш36 СНу-Х-СН, 'ху. СИ, ДДуХХ. см, 1,1-диметилэтип-(28)-2-метил-4-[(4-(метил[(2>- метил-2,4’-бипиридин-5- ил)карбонил1амино}фенил)метил]-1« пиперазинкарбоксилат Подобно 0103, хотя использовали 2 эквивалента бороновой кислоты и время реакции составляло 20 минут 516,4
Описание 137. 1,1-Диметилэтил-(28)-2-метил-4-{[4-(метил{[4-(2-пиридинил)фенил]карбонил}амино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилат (Ό137)
К 4- (2-пиридинил)бензойной кислоте (0,0624 г, 0,313 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли Ν-бензилΝ'-циклогексилкарбодиимидную смолу (0,2 94 г, 1,6 ммоль/г, 0,47 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,064 г, 0,47 ммоль) и ДХМ (1 мл) и смесь встряхивали в течение 30 мин. Затем добавляли 1,1диметилэтил-(28)-2-метил-4-{[4-(метиламино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилат (Ό3) (100 мг, 0,313 ммоль), ДМФА (3 мл) и ДХМ (1 мл) и смесь встряхивали в течение ~2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить смолу, которую затем промывали дополнительным ко- 48 015820 личеством смеси ДМФА/ДХМ (3:1). Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование с использованием градиента эфир/пентан давало указанное в заголовке соединение (0,055 г). МС (Е8): МН+ 501,2.
Указанные в таблице соединения Ό138 - Ό140 получали из диметилэтил-(28)-2-метил-4-{[4(метиламино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилата (Ό3) и соответствующей карбоновой кислоты, используя способы, подобные способу, описанному для Ό137 в описании 137.
Описание Структура Название МН+
0138 1^н 1,1 - дим етилэти л -(28)-2 -метил -4-{[4-(метил{[4-(2пиримидинил)фенил]карбонил}амино)феннл]метил)- 1 -пиперази нкарбоксилат 502,2
ϋ139 О, ’Όψφ, 1,1 -диметилэтпл-(28)-2-метил-4 - {[4-(метил {[4-( 1Нпиразол-1-ил)фенил]карбонил)амино)фенил]метил)- 1-пиперазинкарбоксилат 490,4
Р140 11 ϊ 1,1-диметилэтил-(2£)-2-метпл-4-{[4-(метил{[6-(1Н· пиррол-1-ил)-3- пиридинил]карбонил}амнно)фенил]метил}-1пиперазинкарбоксилат 490,4
’ ίί сн, Ч
Описание 141. 1,1 - Диметилэтил-(28)-2-метил-4-{ [4-(метил{[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)фенил]карбонил}амино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилат (Ό141)
К 1,1-диметилэтил-(28)-2-метил-4-{[4-(метиламино)фенил]метил}-1-пиперазинкарбоксилату (Ό3) (100 мг, 0,313 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли Ν-бензил-М'-циклогексилкарбодиимидную смолу (0,294 г, 1,6 ммоль/г, 0,47 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,0 64 г, 0,47 ммоль) и ДХМ (1 мл) . Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли 4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойную кислоту (0,064 г, 0,313 ммоль), ДХМ (2 мл) и ДМФА (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 22 ч при комнатной температуре. Добавляли Р8-трисаминовую смолу (0,179 г, 0,626 ммоль), Р8-изоцианатную смолу (0,298 г, 0,626 ммоль) и МР-карбонатную смолу (0,788 г, 2,35 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали, чтобы удалить смолы, и фильтрат концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью 10-60% ЕЮАс/пентан давало указанное в заголовке соединение. МС (Е8): МН+ 506,2.
Пример 1. 6-(3 -Фторфенил)-Ы-метил-Ы-(4-{ [(3 8)-3 -метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3 -пиридинкарбоксамид (Е1)
1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[{[6-(3-фторфенил)-3-иридинил]карбонил}(метил)амино]фенил}метил)2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό60) (0,127 г, 0,245 ммоль) перемешивали в ДХМ (10 мл) и по каплям добавляли ТФУ (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ~1 ч, затем концентрировали в
- 49 015820 вакууме и снова разбавляли ДХМ и водой. Отделенный водный слой подщелачивали до рН 14 концентрированным раствором ЫаОН, затем экстрагировали ДХМ, сушили (Ыа28О4) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,091 г).
δН (СИС13, 400 МГц) 8,52 (1Н, д), 7,75 (1Н, дд), 7,67 (2Н, м), 7,54 (1Н, д), 7,40 (1Н, м), 7,25 (2Н, д), 7,09 (1Н, м), 7,03 (2Н, д), 3,53 {3Н, с), 3,41 (2Н, с), 2,83 (3Н, м), 2,66 (2Н, д), 1,96 (1Н, тд), 1,62 (1Н, м), 1,55 (ушир.с), 0,97 (3Н, д), ΝΗ не обнаружен. МС (Е8): МН+ 419,2.
Весь полученный продукт растворяли в МеОН и обрабатывали 1 М НС1 в ЕьО (0,218 мл), получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,092 г). МС (Е8): МН+ 419,2.
Пример 2. 6-[(4-Фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид (Е2)
1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[({6-[(4-фторфенил)окси]-3-пиридинил}карбонил)(метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (016) (0,518 г, 0,97 ммоль) растворяли в ДХМ (19,2 мл) и добавляли ТФУ (4,8 мл). Раствор перемешивали в течение 1,5 ч, затем растворитель удаляли в вакууме. Продукт собирали в метаноле и пропускали через колонку 8СХ (10 г), элюируя 2 М раствором ΝΗ3 в метаноле. Растворитель удаляли, получая бесцветное масло, которое очищали хроматографией на колонке. Элюирование с использованием градиента 0-5% (2 М ΝΗ3 в метаноле)/ДХМ давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,379 г).
δН (СИС13, 400 МГц) 8,07 (1Η, дд), 7,65 (1Н, дд), 7,22 (2Н, д), 7,04 (6Н, м), 6,70 (1Η, д), 3,48 (3Н, с), 3,43 (2Н, с), 3,13 (ушир.с), 2,95 (3Н, м), 2,70 (2Η, д), 2,04 (1Н, м), 1,74 (1Η, м), 1,05 (3Н, д). МС (Е8): МН+ 435,3.
Весь полученный продукт растворяли в ДХМ и обрабатывали 1 М ΗΟ в ЕьО (0,873 мл) получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения в виде бледно-кремового твердого вещества (0,345 г). МС (Е8): МН+ 435,2.
Пример 2.
Альтернативный способ (А). 6-[(4-Фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид (Е2)
Раствор 1,1-диметилэтил-(28)-4-({4-[({6-[(4-фторфенил)окси]-3-пиридинил}карбонил)(метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (016) (32,39 г, 0,0606 моль) в ДХМ (150 мл) охлаждали на бане лед/вода и по каплям в течение 10 минут добавляли ТФУ (80 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали, получая желтую камедь. Камедь растворяли в МеОН (100 мл) и наносили на смолу 8СХ (150 г, предварительно промытую МеОН). Элюирование МеОН (750 мл) давало неизмененную ТФУ-соль указанного в заголовке соединения, и элюирование 2 М ΝΗ3 в МеОН (750 мл) давало указанное в заголовке соединение в виде свободного основания. Извлеченную соль ТФУ обрабатывали подобно тому, как описано выше, используя дополнительное количество 8СХ-смолы (100 г), получая дополнительную партию указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Две партии свободного основания объединяли в ДХМ и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтой камеди (26,78 г).
δΗ (СИС13, 400 МГц) 8,07 (1Н, д), 7,65 (1Η, дд), 7,22 (2Н, д), 7,04 (6Н, м), 6,70 (1Н, д), 3,48 (3Н, с), 3,42 (2Н, с), 2,89 (3Н, м), 2,68 (2Н, д), 1,97 (1Н, м), 1,64 (1Н, т), 1,49 (1Н, ушир.с), 1,00 (3Н, д). МС (ЕС): МН+ 435,1.
Раствор свободного основания Е2 (25,74 г, 0,0592 моль) растворяли в МеОН (250 мл) при комнатной температуре при продувке аргоном обрабатывали 1 М ΗΟ в ЕьО (59,2 мл). Раствор концентрировали в вакууме, получая бледно-коричневую пену, которую сушили в течение ночи при 60°С в вакууме. 26,4 г полученного вещества растворяли в ДХМ (175 мл) и по каплям в течение 30 мин добавляли к энергично перемешиваемому гексану (2,65 л) в атмосфере аргона. Перемешивание останавливали и осадок выделяли фильтрованием в атмосфере аргона, промывали гексаном (2х2л), фильтровали в условиях небольшого вакуума под слоем аргона и затем сушили в вакууме при 80°С в течение ночи. Полученное твердое вещество растворяли в воде (220 мл), сушили вымораживанием в течение двух выходных дней, размалывали в порошок и сушили в вакууме при 80-82°С в течение ночи. Порошок снова растворяли в воде (150 мл), сушили вымораживанием в течение ночи и затем размалывали в порошок, получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (24,13 г).
- 50 015820
Пример 2В.
Способ 1. Фумарат 6-[(4-фторфенил)окси]-М-метил-М-(4-{[(3§)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамида (Е2В)
Раствор свободного основания Е2 (57.5 мг) в метилизобутилкетоне (0.5 мл) добавляли к фумаровой кислоте (13.4 мг). Добавляли дополнительное количество метилизобутилкетона (0.5 мл) и смесь нагревали феном. Полученную желтую камедь скребли шпателем. и в камеди появлялось небольшое количество белого твердого вещества.
Образец помещали на встряхивающее устройство и в течение двух выходных дней циклично меняли температуру (0-40°С 1-часовыми блоками). К полученной желтой камеди в бесцветном растворе добавляли 1.4-диоксан (0.5 мл) и смесь нагревали. чтобы растворить камедь. После охлаждения образованную камедь и образец подвергали циклическому изменению температуры. как описано выше. Спустя ~6 недель образовывалась взвесь белого твердого вещества. Смесь снова помещали на встряхивающее устройство и подвергали циклическому изменению температуры. как описано выше. в течение ночи. Затем смесь оставляли. чтобы она достигла комнатной температуры. и белое твердое вещество собирали фильтрованием. После сушки при 40°С в вакууме в течение ночи получали указанное в заголовке соединение в виде белого. преимущественно кристаллического порошка (38.7 мг). Т.пл. ~150°С.
Пример 2В.
Способ 2. Фумарат 6-[(4-фторфенил)окси]-М-метил-М-(4-{[(3§)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамида (Е2В)
Смесь свободного основания Е2 (413.7 мг) и фумаровой кислоты (107.4 мг) в метилизобутилкетоне (8 мл) и 1.4-диоксане (4 мл) нагревали феном. получая желтый раствор. После охлаждения образовался камедеобразный осадок. поэтому смесь снова нагревали. чтобы растворить камедь и затем вносили затравку полученной ранее способом 1 фумаратной соли. После охлаждения образовывалась камедь. поэтому добавляли дополнительное количество 1.4-диоксана (2 мл) и смесь нагревали. чтобы растворить камедь. Добавляли дополнительную затравку при -60°С и смесь подвергали циклическому изменению температуры (0-40°С 1-часовыми блоками. но начиная при 40°С) в течение двух выходных дней. К полученной подобной молоку взвеси снова добавляли 1.4-диоксан (1.5 мл). стенки сосуда скребли и затем смесь подвергали циклическим изменениям температуры. как описано выше. Через 9 дней взвесь фильтровали и из осадка на фильтре удаляли жидкость в течение ~90 мин. получая белое твердое вещество. которое сушили при 40°С в вакууме. Через 20 ч получали указанное в заголовке соединение в виде белого преимущественно кристаллического порошка (377.2 мг).
Термический анализ
ДСК-термограмму продукта получали. используя калориметр ТА 01000. серийный номер 10000126. Навеску образца помещали в алюминиевый тигель. сверху закрывали крышкой тигля и слегка закручивали. но не закрывали тигель герметично. Эксперимент проводили. используя скорость нагревания 10°С мин-1. Плавление начиналось при 141°С.
Порошковая дифракция рентгеновских лучей (ΧΚΡϋ)
Данные УКРЭ получали на порошковом дифрактометре РА№11уОса1 У'РеП Рго. модель Р\У3040/60. серийный номер ΌΥ1850. используя детектор XСе1е^аΐо^. Условия регистрации данных: Си-Каизлучение. напряжение генератора 40 кВ. создаваемый ток: 45 мА. начальный угол: 2.0° по 2θ. конечный угол: 40.0° по 2θ. величина шага: 0.0167° по 2θ. время каждого шага при сканировании: 31.75 с. Образец готовили. закрепляя несколько мг образца на кремниевых пластинках (с нулевым фоном рассеяния). получая тонкий слой порошка. Характеристические значения углов УЯРЭ и межплоскостных расстояний б приведены в таблице ниже. Положения пиков измеряли. используя компьютерную программу Шдйксоге.
- 51 015820
Пример 2В.
Способ 3. Фумарат 6-[(4-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил)фенил)-3-пиридинкарбоксамида (Е2В)
Смесь свободного основания Е2 (201,9 мг) и фумаровой кислоты (53,9 мг) в ЕЮАс (2 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 5 мин начинал образовываться гелеобразный осадок молочного цвета, поэтому добавляли дополнительное количество ЕЮАс (2 мл) вместе с затравочными кристаллами полученной ранее способом 2 фумаратной соли. Через 1 ч осадок становился очень полным и гелеобразным, поэтому дополнительно добавляли ЕЮАс (2 мл) и затравочные кристаллы. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем нагревали до 40°С в течение 0,5 ч. Еще раз добавляли ЕЮАс (5 мл) и перемешивание продолжали при 40°С в течение 10 мин, затем при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 50°С в течение ~1 ч, затем до 40°С в течение ~1 ч, затем до комнатной температуры в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали в атмосфере аргона, промывали ЕЮАс, частично сушили в атмосфере аргона и затем сушили при 60°С в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (164 мг).
Пример 2В.
Способ 4. Фумарат 6-[(4-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамида (Е2В)
Частичную суспензию/раствор тонко измельченной фумаровой кислоты (267 мг) в ЕЮАс (10 мл) перемешивали и нагревали при 60°С. Смесь порциями добавляли к раствору свободного основания Е2 (0,9997 г) в ЕЮАс (20 мл), нагретому при 70°С. Любая начальная мутность/камедь быстро исчезали, но по мере того, как продолжали добавление, раствор оставался слегка мутным. В этот момент в раствор помещали затравку, используя ранее полученную способом 3 фумаратную соль, и в течение нескольких минут начинал образовываться обильный кристаллический осадок. Добавление суспензии/раствора фумаровой кислоты продолжали в течение ~3 ч. Реакционную смесь перемешивали при 70°С еще в течение одного часа, затем давали возможность медленно остыть до комнатной температуры в течение ночи с перемешиванием. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали ЕЮАс, сушили в атмосфере аргона, затем дополнительно сушили при 60°С в вакууме в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (1,077 г).
δН (СПзОП, 400 МГц) 7,95 (1Н, д), 7,74 (1Н, дд), 7,31 (2Н, д), 7,17 (2Н, д), 7,14 (2Н, т), 7,05 (2Н, дд), 6,78 (1Н, д), 6,68 (2Н, с), 3,56 (2Н, с), 3,46 (3Н, с), 3,30 (2Н + МеОН, м), 3,11 (1Н, м), 2,89 (2Н, м), 2,32 (1Н, м), 2,10 (1Н, дд), 1,25 (3Н, д) (ΝΗ не обнаружен).
Термический анализ
ДСК-термограмму продукта получали, используя калориметр ТА 01000, серийный номер 010000264. Навеску образца помещали в алюминиевый тигель, сверху закрывали крышкой тигля и слегка закручивали, но не закрывали тигель герметично. Эксперимент проводили, используя скорость нагревания 10°С мин-1. Плавление начиналось при 153°С.
Порошковая дифракция рентгеновских лучей (ΧΚΡϋ)
Данные АКРО для соединения согласно примеру 2В, полученному способом 4, получали на порошковом дифрактометре РА№11уЦса1 УРей МРЭ, модель РV3040/60, серийный номер ΌΥ667, используя детектор XСе1е^аΐо^. Условия регистрации данных: Си-Ка-излучение, напряжение генератора: 40 кВ, создаваемый ток: 45 мА, начальный угол: 2,0° по 2θ, конечный угол: 40,0° по 2С, величина шага: 0,0167° по 2θ, время каждого шага при сканировании: 48,26 с. Образец готовили, закрепляя несколько миллиграммов образца на кремниевых пластинках (с нулевым фоном рассеяния), получая тонкий слой порошка. Характеристические значения углов КЕРО и межплоскостных расстояний б приведены в таблице ниже. Положения пиков измеряли, используя компьютерную программу Шдйксоге.
- 52 015820
Способ 5. Фумарат 6-[(4-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1иииеразинил]метил}фенил)-3-ииридинкарбоксамида (Е2В)
Суспензию мелко измельченной фумаровой кислоты (13,84 г) в ЕЮАс (500 мл) перемешивали и нагревали при 70°С. Полученную суспензию порциями добавляли к перемешиваемому раствору свободного основания Е2 (57,80 г) в ЕЮАс (1 л), нагретому до 70°С. После добавления -80-100 мл суспензии фумаровой кислоты в раствор вносили затравку ранее полученной фумаратной соли (40 мг) (полученной с применением способа, подобного способу, описанному в примере 2В, способ 4). К полученному немного мутному раствору добавляли дополнительное количестве суспензии фумаровой кислоты (~50 мл), получая мутный раствор. После дополнительного добавления затравочных кристаллов (40 мг) начиналась кристаллизация. Добавление оставшейся суспензии фумаровой кислоты порциями по 8-10 мл продолжали в течение ~4 часов. Затем использовали ЕЮАс (~30 мл), чтобы перенести последние твердые остатки фумаровой кислоты в реакционный сосуд. Реакционную смесь перемешивали при 70°С еще в течение 4 ч, затем давали возможность медленно остыть до комнатной температуры в течение ночи с перемешиванием. Кристаллическое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали ЕЮАс и сушили в атмосфере аргона; затем дополнительно сушили в вакууме при 60°С в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (60,8 г).
δΗ ((ΊΤΟΙλ 400 МГц) 7,95 (1Н, д), 7,74 (1Н, дд), 7,31 (2Н, д), 7,17 (2Н, д), 7,13 (2Н, т), 7,05 (2Н, дд), 6,78 (1Н, д), 6,68 (2Н, с), 3,56 (2Н, с), 3,46 (3Н, с), 3,30 (2Н + МеОН, м), 3,11 (1Н, м), 2,89 (2Н, м), 2,32 (1Н, м), 2,10 (1Н, дд), 1,25 (3Н, д) (ΝΗ не выявлен).
δΗ (ДМСО-й6, 400 МГц) 7,97 (1Н, д), 7,65 (1Н, дд), 7,16-7,25 (6Н м), 7,10 (2Н, дд), 6,87 (1Н, д), 6,46 (2Н, с), 3,45 (2Н, с), 3,36 (3Н, с), 3,08 (2Н, м), 2,85 (1Н, м), 2,68 (2Н, м), 2,16 (1Н, м), 1,93 (1Н, м), 1,09 (3Н, д) (ΝΗ не выявлен). МС (Е8): МН+ 435,3.
Пример 3. 1 -(4-Фторфенил)-№метил-№(4-{[(3 8)-3-метил-1 -пиперазинил]метил}фенил)-4пиперидинкарбоксамид (Е3)
- 53 015820
К 1,1-диметилэтил-(28)-4-({4-[{[1-(4-фторфенил)-4-пиперидинил]карбонил}(метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилату (059) (0,19 г, 0,36 ммоль) в ДХМ (5 мл), охлажденному на бане со льдом, добавляли ТФУ (1,5 мл) и затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли и сырой продукт пропускали через картридж 8СХ, элюируя метанолом, затем 2 М ΝΗ3 в метаноле, получая желтое масло, которое затем очищали хроматографией на колонке. Элюирование 0-5% (2 М ΝΗ3 в метаноле)/ДХМ давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,13 г).
δΗ (МеО1Т 250 МГц) 7,48 (2Н, д), 7,30 (2Н, д), 7,13 (2Н, д), 6,84 (2Н, д), 3,59 (4Н, м), 3,23 (3Н, с), 3,18 (2Н, д), 3,01 (1Н, м), 2,90 (2Н, т), 2,31 (4Н, м), 2,02 (1Н, м), 1,85 (2Н, м), 1,70 (2Н, д), 1,17 (3Н, д) (ΝΗ не выявлен). МС (Е8): МН+ 425,2.
Весь полученный продукт растворяли в ДХМ и обрабатывали 1 М Ηί,Ί в ЕьО (0,337 мл), получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,1 г). МС (Е8): МН+ 425,1.
Следующие указанные в таблице примеры соединений Е4-Е37 получали из соответствующего Восзащищенного промежуточного продукта, который указан в таблице, с применением способов, подобных способам, описанным для примеров 1, 2 или 3.
Пример № Полученный из промежуточного В ос-продукта Структура Название Примечания к способу №Г
Е4 ϋ61 н Ал СН, 6-(4-фторфенил)-Н12-диметил^-(4-{[(38)-3метил-1 -пиперазин ил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е1 433,2
Е5 017 и Ъои сна 6<4-фторфенил)-№метал-ЬЧ4-{[(38)-3-меткл-1- пиперазинип]метил}фенкп)-3'пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е1, с хроматографией на колонке 419,1
Εό Ώ18 №-метил-ЬЦ4-Н(38)-3*м:етил· 1пиперазин ил]метил}фенил}-6-(4-морфолин ил )-3пиридинкарбоксаммд Способ, подобный способу Е1 410,3
- 54 015820
Е7 019 су, Ъх. сна КгДчЛ. 4Ьфтор-И-метил-Ц-(4-{[(38)-3-метил*1- пилеразинил]метил} фенил )-4-6ифенилкарбоксамид Способ, подобный способу Е1 418,3
Е8 ϋ20 сУ Чзл 6-(4-фторфенил)-2-метил-Т4-(4-{[(38)-3-метил-1- пиперааинил] метил }фенил)-3-пирадинк8рбоксамид Способ, подобньтй способу ΕΙ, время реакции —2,3 часа 419,3
Е9 ϋ21 ^й>у.сна ΊΝΓ χι 0 1-[(3-фторфенил)карбонил]-1^-метил-Ц-(4-{[(38)-3· метил- 1-пиперазинил]метил}фенил)-4пнперидинкарбоксамид Способ, подобный способу ΕΙ 453,2
ЕЮ ϋ22 н ^«уСН, сч 1-[(3-фторфенил)метил]-К-метил-Н-(4-{[(35)-3-метил- 1чшперазинил]метил)фенил)-4-пиперидинкарбоксамид Способ, подобный способу Е1, с хроматографией на колонке 439,3
ЕН 023 н ^Ν^-СН, ^1 1 -(4-хлорфенил)-Ы-метил^-(4-! [(ЗЗ)-З-метил-1 пиперазинил]метил}феннл)’4’Пиперидинкарбоксамид Способ, подобный способу ЕЗ, ко бел хроматографии на колонке 441,1
Е12 024 К-мепй1-К-('4-{[(38)-3-метил-1 пиперазинил1метнл}фенил)-6-(1-пиперидинил)*3пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е1, время реакции 3,5 часа и хроматография на колонке 408,3
ЕВ 025 н .Ν-^СН, Χγ. , Д ДД-^Д. 6-(2-фторфенил)->-Г-метил-Г4-(4-{[(35)-3-метил-1пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е1 419,2
ΕΙ4 ϋ26 <г Ъ,хх, 6-(2,4-дифторфенил)-К,2-димегил-Н-(4*{[(38)-3метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридин карбоксамид Способ, подобный способу Е1, с хроматографией на колонке 451,2
- 55 015820
Е15 Б27 Μ СИ, 6-(3,4-дифторфенил)-Н2-диметил-К-(4-{[(35)-3метил-1-пиперазинил]метил}фенип)-3пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е1, с хроматографией на колонке 451,2
Е16 ϋ28 Η СИ, 6-(3-фторфенил)-К,2-диметил-14-(4-{[(35)-3метил-1-пиперазинил]мегил)фенил)-3пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е1, с хроматографией на колонке 433,2
Е17 029 ””ζΕ ' /0,.--0 4-((3-фторфенил)окси]-К-метил-Ь1-(4-Ц(3$)-3метил-1-пиперазинил]мегил}фенил)бензамид Способ, подобный способу ЕЗ, время реакции 2 часа и без хроматографии на колонке 434,1
Е18 ϋ30 ιη и Οίι сн, 6-(3-цианофенил)^,2-диметил-М-(4-{[(38)-3метил- 1-пип ер азинил ]метил}фекил)-3пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е1, с хроматографией на колонке 440,3
Е19 ϋ31 4Хсн, и,, 6-(4-цианофенил)*Н2-диметил-К-(4-{[(35)-3· метил-1 -пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу ΕΙ, с хроматографией на колонке 440,3
ххд Ах
Е20 032 ст ΙΓ 4-[(4-фторфенкл)окси]^-метиЛ‘Ы-(4-{[(35)-3метил-1-пиперазинил]метил}фенил)бензамид Способ, подобный способу ЕЗ. время реакции 3,5 часа и без хроматографии на колонке 434,1
ох СН, Ιχ χσ’
Ε2Ι 015 V, си, Ν-(4-{[(3Ε<, 58)-3,5-дкметил-1 - липеразинил]метил}фенил)-6-(4-фторфенил)-Н2диметил-3-пиридинкарбоксамил Способ, подобный способу Е2 447,3
( СИ, 0,
Е22 033 и ^н^,сн, Ъэ 1 СИ, хг и 2-[(4’фторфенил)окси]-М’Метил-ЬЦ4-{[(3£)-3« метил-1-пиперазинил]метил}фенил)бензамид Способ, подобный способу ЕЗ, время реакции 3,5 часа 434,1
- 56 015820
Е23 ϋ34 сн, ОуЧ. Ν-(4-{[(3Κ,58)-3,5-ΛΜΜβτΗη-1- пиперазинил]метил}фенил )-6-( 4*фторфенил)-Ыметил-3 -пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е2, время реакции 2 часа 433,2
Е24 035 у я 4-[(2-фторфенил)окси]-К-метал-МЧ4-([(35)-3- метил-1-пиперазинил]метил}фенил)бензамид Способ, подобный способу ЕЗ, время реакции 5 часов и без хроматографии на колонке 434,2
Е25 036 н ^Ν-^ΟΗ, 3-[(4-φτορφβΗ»υι)οκ«Η]’Ν·Μ6τ»π·Ν-(4·{[(38)’3· метил-1-пиперазинил]метил}фенил)бензамид Способ, подобный способу ЕЗ, время реакции 5 часов и без хроматографии на колонке 434,2
Е26 ϋ37 ст Α^σ’Ό' 3-[(3-фторфенил )окси]-1Ч-метил-№(4-{ [(38)-3метип-1-пиперазинил]метил}фенил)бензамвд Способ, подобный способу ЕЗ, время реакции 1,5 часа и без хроматографии на колонке 434,2
Е27 ϋ58 АЪхг Η 6-[(4-фторфен1и1)амино]-ЬЬметил-ЬЦ4-{[(38)-3метил-1-пнперазинил]мегил}фенил)-3п ир идинкароксам ид Способ, подобный способу Е2, но без хроматографии на колонке 434,2
Е28 ϋ38 2-(4-фторфенил)-К,4-димегил-Ы-(4([(38)*3· метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-5пиримидинкарбоксамид Способ, подобный способу Ε1, время реакции 1,5 часа и хроматография на колонке 434,3
Е29 ϋ39 н 2-Х4-фторфенил)-1Ч-метил-И-(4-{[(38)-3-метил-1пиперазинил}метил}феяил)-5пиримидинкарбохсамил Способ, подобный способу Е1, время реакции 1,5 часа 420,3
ЕЗО ϋ40 у 6-(4-фторфенил)-К,2-диметил-Ь1-(4-([(ЗК)-3метил-1-П|иперазинйл]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е2 433,2
- 57 015820
Е31 ϋ41 ъ Сн, 6-(4-фторфенил)'Ы-мегил-М-(4-([(ЗК)-3-метил-1- пиперазинил]метил}фейип)-3пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е2, с очисткой ΜϋΑΡ 419,2
Е32 □42 Η ъ 'ьг 1 сн, 4'-фтор-1Ч-метил-Ы-(4«([(35)-3-метил-1- пиперазинил]метил)фенил)-3бифенилкарбоксамид Способ, подобный способу Е1, с хроматографией на колонке 418,2
ЕЗЗ ϋ43 ά н с снэ р ό 4'-фтор-Ь-мет1!л-А-{4-{[(35)-3-метп.1-]пиперазинил] метил }фенил)-2бифенилкарбоксамид Способ, подобный способу Е1. с хроматографией на колонке 418
I д ЛА см,
Е34 □45 ό Ή 1 он. Ή Чсг 6-(3-фторфенил)ЧЧ-метил-М-[4-(1- пиперазинилметил)фенил]-3-пмридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е2, но без хроматографии на колонке 405,2
ЕЗЗ ϋ5ό Η Λ ъ сн5 ₽ Όυό б-[(3-фторфенил)окси]-К-метил^-{4-{[(3$)-3метил-1 - пипераз и н ил ] метил} ф енил )-3 пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е2, время реакции 1 час и без хроматографии на колонке 435,2
Е36 ϋ55 с!г 6-[(2-фторфенил)окси]-К-метил-\-[4-{[(35)-3метил-1-пилеразинил]метил}фенил)-3пирилиикарбоксамид Способ, подобный способу Е2, но без хроматографии на колонке 435,2
''ίΓ сна Όζ-Ο Ρ
Е37 ϋ46 ό сн3 Υ1 Чсг 6-(3-фторфенил)-1Ч,2-диметип-?4-[4-(1- пиперазинилметил)фенид]-3-пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е2, но без хроматографии на колонке 419,2
Пример 38 и пример 39. 6-(2-Цианофенил)-^2-диметил-№(4-{[(38)-3-метил-1пиперазинил] метил} фенил)-3 -пиридинкарбоксамид (Е38)
и
6-[2-(аминокарбонил)фенил]-^2-диметил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид (Е39)
1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[{[6-(2-цианофенил)-2-метил-3-пиридинил]карбонил}(метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό44) (0,309 г, 0,573 ммоль) перемешивали в ДХМ (20 мл) и по каплям добавляли ТФУ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ~1 ч, затем концентрировали в вакууме и снова разбавляли ДХМ и водой. Отделенный водный слой подщелачивали до рН 14 концентрированным раствором ШОН затем экстрагировали ДХМ, который сушили (№28О4) и
- 58 015820 концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью 0-10% МеОН/ДХМ давало Е38 в виде розового масла (0,219 г). МС (Е8): МН+ 440,3.
Весь полученный продукт собирали в МеОН и добавляли 1 М ΗΟ в ЕьО (0,598 мл). Растворитель удаляли, получая смесь сырых продуктов, которую очищали, используя МО АР, получая формиатные соли указанных в заголовке соединений Е38 и Е39. Формиатную соль Е38 пропускали через картридж 8СХ, элюируя метанолом, затем 2 М ΝΗ3 в метаноле, получая свободное основание Е38 (0,051 г) в виде белого твердого вещества.
δΗ (СБС13, 400 МГц) 7,75 (2Η, м), 7,64 (1Н, м), 7,43 (3Н, м), 7,16 (2Н, д), 6,98 (2Н, д), 3,65 (3Н, с), 3,36 (2Н, с), 2,83 (3Н, м), 2,63 (5Н, м), 1,91 (1Н, м), 1,59 (1Н, м), 1,35 (ушир.с), 0,95 (3Н, д). МС (Е8): МН+ 440,3.
Формиатную соль Е39 пропускали через картридж 8СХ, элюируя метанолом, затем 2 М ΝΗ3 в метаноле, получая неочищенное сырое основание Е39 (0,026 г) в виде бесцветного масла, которое дополнительно очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью 0-10% (2 М ΝΗ3 в метаноле)/ДХМ давало свободное основание Е39 в виде бесцветного масла (0,024 г).
δΗ (МеОН, 400 МГц) 7,50 (5Н, ушир.д), 7,23 (3Н, м), 7,16 (2Н, м), 3,51 (3Н, с), 3,14 (2Н, с), 3,35 (3Н, с), 2,82 (3Н, м), 2,64 (2Н, м), 2,51 (3Н, с), 1,96 (1Н, м), 1,56 (1Н, м), 0,95 (3Н, д). МС (Е8): МН+ 458,1.
Свободное основание Е39 растворяли в МеОН и обрабатывали 1 М ΗΟ в ЕьО (0,058 мл), получая гидрохлоридную соль Е39 в виде светло-желтого твердого вещества (0,011 г). МС (Е8): МН+ 458,1.
Пример 40. 6-(2-Цианофенил)-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид (Е40)
1,1-Диметилэтил-(28)-4-({4-[{[6-(2-цианофенил)-3-пиридинил]карбонил}(метил)амино]фенил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό49) (0,091 г, 0,173 ммоль) перемешивали в ДХМ (10 мл) и по каплям добавляли ТФУ (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ~1 ч, затем концентрировали в вакууме и снова разбавляли ДХМ и водой. Отделенный водный слой подщелачивали до рН 14 концентрированным раствором ШОК затем экстрагировали ДХМ, который сушили (№28О4) и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке. Элюирование смесью 0-10% МеОН/ДХМ давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,054 г).
δΗ (СБС13, 400 МГц) 8,59 (1Н, с), 7,83 (1Н, дд), 7,78 (2Н, м), 7,67 (1Н, м), 7,50 (1Н, м), 7,23 (2Н, д), 7,05 (2Н, д), 3,54 (3Н, с), 3,45 (2Н, с), 2,89-3,02 (3Н, м), 2,71 (2Н, м), 2,09 (1Н, т), 1,79 (1Н, т), 1,75 (ушир.с), 1,07 (3Н, д). МС (Е8): МН+ 426,2.
Указанное в заголовке соединение (0,054 г) растворяли в МеОН (0,54 мл). Часть полученного раствора (0,20 мл) обрабатывали 1 М ΗΟ в ЕьО. но это приводило к частичному разложению до соответствующего первичного 2-амидного соединения. Остальной раствор в МеОН (0,34 мл) снова концентрировали и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
Следующие указанные в таблице примеры соединений Е41-Е53 получали из соответствующего Вос-защищенного промежуточного продукта, который указан в таблице, с использованием способов, подобных способам, описанным для примеров 1, 2 или 3.
- 59 015820
Пример № Полученный из про м ежуточ кого Вос-продукта Структура Название Примечания к способу мн*
Е41 ϋ47 СГ б*(3-фторфенил)-К-метил-К-(3*-мегил-4*{[(35)-3метил-1 -пиперазин ил]меткл }феннп}-3пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е1, время реакции 1,5 часа 433,2
см, 4у
Е42 048 су. 6-(3-иианофенил)-Н-метил-М-(4-{[(3$)-3-метил-1пипер азинил]метил}фекил )-3пнридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е1, с хроматографией на колонке 426,3
ΜγΚ ОН- О Л X» - V
Е43 057 4' \>.ι 1 сн, схх5 6-[(3-цианофенил)окси]-Н-метил-Т4-(4-{[(38)-3· метил- 1-пиперазинил]метил } фенил )-3пиридин карбоксамид Способ, подобный способу Е2, время реакции 2 часа и водная обработка, с использованием смеси ДХМ/насыщенный водный раствор №аНСО} с последующей хроматографией на колонке и очисткой МОАР 442.2
Е44 050 4 41 сн, ΧΧγ Ν-(2-φτύρ-4-{[(35>3-Μ™-ί- пиперазинил]метил}фенил)-6-(3-фторфенил)-Мметил-3-пиридкнкарбоксамид Способ, подобный способу Е1, время реакции 2-3 часа и водная обработка с использованием смеси ДХМ/2М ЬаСН. Образование соли в ЕЮАс 437,1
Е45 073 -Л^СН, '‘ΐΓ Ъд СИ, ХСГ 5-[(4-фторфенил)окси]-№-метил-Н’(4-{[(3£)-3Метил-1-пиперазинил]метил} фенил )· 2пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е2, время реакции 2 часа и водная обработка с использованием смеси ДХМ/насышенный водный раствор ХаНС03 с последующей очисткой МОАР 435,2
Е46 074 Ъд 1 сн. Р αώ 5-[(3-фторфенил)окси]-Ь1-метил-14-(4-{[(38)-3мегил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е2, время реакции 2 часа и водная обработка с использованием смеси ДХМ/насыщенный водный раствор \аНСО3 с последующей очисткой ΜΏΑΡ 435,2
Е47 069 и ^н^.сн, 41 си, 1 Χσ' N-(2-фтор-4- {[(38)-3-метил-1 пиперазинил]метил}фенил)-6-[(4фторфенил)окси]-^метил-3-пиридиккарбоксамид Способ, подобный способу Е1, водная обработка с использованием ДХМ и 2М ХаОН. Образование соли в ЕЮАс 453,2
Е48 075 4 4х сн, си χχό 5-[(3-цианофенил)окси]-Ь1-метил-14-(4-{[(38)-3метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е2, время реакции 2 часа и водная обработка с использованием смеси ДХМ/насыщенный водный раствор МаНСО2 с последующей хроматографией на колонке 442,2
Е49 076 н ‘Од сн» ОкХУ Н 5-[(4-фторфенил)амино]-Г4-метил-Ь1-(4-{[(33)-3метил-1-пиперазинил]метил}фенил )-2пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е2, водная обработка с использованием ДХМ и насыщенного водного раствора ИаНСОэ с последующей хроматографией ка колонке 434,2
- 60 015820
Е50 051 ^ΙΓ ι'ϋ. 1 Т СН, к γΥρ 1-[(3,4-дифторфенил)метил]-К-метил-М-(4-{[(38)3-метил-1-пиперазинил]метил)фенил)-4пипервди н карбо ксам ид Способ, подобный способу Е1, с хроматографией на колонке с последующей хроматографией с использованием колонки В,о1а§е ΚΡ-ΝΗ™' 457,2
Ε5ί ϋ52 Н ’Чг Ъ ^0 ι Т СН, к, зхг 1-[(4-фторфенил)метил]^-метил-Ы-(4-{[(38)-3метил-1-пилеразинил]метил}фенил)-4п и перидии карбо ксам ид Способ, подобный способу Е1, с хроматографией с использованием колонки Вю(а§е ΚΡ-ΝΗ™ 439,2
Ε52 ϋ53 СГ ίο 1Д СН, % Х-(3-фтор-4- {[(3 8)-3-метил-1 пиперазинил]метил}фенил)-6-(3-фторфенил)-Нметил-3-пиридннкарбоксамид Способ, подобный способу Е1, время реакции 4 часа и водная обработка с использованием смеси ДХМ/2 М ИаОН. Образование соли в ДХМ 437,1
Ε53 071 Η Μ. £д Ν-(3-φτορ-4- {[(3 8ЬЗ-метил-1 пиперазинил]метил }фенил )-6-((4фторфенил)окси]-№метил-3-пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е1, время реакции 4 часа и водная обработка с использованием смеси ДХМ/2М №аОН. Образование соли в ДХМ 453,1
Ε54 0111 Οτ 1-((3-циансфенил)метил]-Х!-метил-Ь1-(4-{((38)-3метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4пипер иди нкарбо ксам ид Способ, подобный способу Е1, время реакции 0,5 часа 446,4
1 I СН, к ?»хХХ„
Ε55 0112 Η ^М^сн, 14(4-цианофенил)метил]^-метил-К-(4-{((3$)-3метиЛ-1-пиперазинил]метил}фенил)-4п ипериди нкарбо ксам ид Способ, подобный способу Е1, время реакции 0,5 часа 446,4
Ό- ίΐ^ сн, ч хсг
Ε56 0113 £*ч^СН, 6’(3-фтарфенил)-И-(1-метилэтил)-К-(4-{[(38)-3метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е1, время реакции 2 часа 447,3
НзС СИ, χΑγ^γ
Ε57 0114 ^Й^уСИ, Ч-у №этил-6-(3-фторфенил)’К-(4-([(35)-3-метил-1пиперазинил]метил)фенил)-3- пиридин карбоксамид Способ, подобный способу Е1, время реакции 3 часа 433,2
V кА 0 Оу
Ε58 0115 н ъ СИ, 6-(3-фторфенил)->1-[2 -(метилокси )этил]-М-(4{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3лиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е1 с хроматографией с использованием колонки Вюоде ΚΡ-ΝΗ™ 463,3
Ε59 0Η6 ^.Й^СН, 6-[(4-фторфенил)окси]-К-метил-К-(3-метил-4{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридиыкарбоксамип Способ, подобный способу Е1, время реакции 0,5 часа и хроматография на колонке 449,3
ΎΊ Н.С'''4'^ ΤΪ СК, к хр
Ε60 0117 н ^Ч^сн, Чр о 6-(3-фторфенил)-1Ч-метил-Т4-(5-{[(35)-3-метил-1пиперазинил]метил}-2-пиридинил)-3пиридннкарбоксамид Способ, подобный способу Е1, с хроматографией на колонке 420,2
м > 1 сн, Лу
Ε61 Ω124 ^?Ч^снэ 6-[(4-фторф€НИл)окси]-№-метил-Г4-(5-{[(38)-3· метил-1-пиперазинил]метил }-2-пиридинил )-3пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е1, время реакции 0,5 часа и хроматография на колонке 436,2
1 Л сн, Ч хдг
Ε62 υΐ25 ^гч^сч ν сн/Х гсч 6-[(4-фторфеш{л)окси]-\-метил-Т\Ч4-{[('38)-3· метил- 1-пипераз ин ил^метил)фенил )-2пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е1, время реакции 2 часа и хроматография на колонке. Образование соли в ДХМ/МеОН 435,2 .
- 61 015820
Е63 0127 Х^сн, υ 4 сн, О 6-(4-φτορ-1-пиперидинил )-N-меτил-N-(4-{[(38)-3ме·гил-1-πиπеρазинил]меτил}φенил)-3пиридкнкарбоксамид Способ, подобный способу Е1, время реакции 2 часа и хроматография на колонке. Образование соли в ДХМ/МеОН 426,2
Е64 Ώ129 Η СЧ б-(3-фторфенил)-Х-метил-?»1-(4-{[(38)-3-метил-1- Способ, подобный способу Εί, 419,2
θ' пиперазинил]метил}фенил)-2- время резкими 2 часа.
₽ пиридинкарбоксамид Образование соли в ДХМ/МеОН
ι
τ Ί < η
V Ск^ДХ
сн. Μ
Е65 0141 Η Т4-метил-4-(3-метал-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-И-(4- Способ, подобный способу Е1,' 406,3
σ' {[(35)-3-метил-1· время реакции 3 часа.
пи перази нил] метил} фен ил)бензам ид Образование соли в
ιχι 0 I ДХМ/МеОН
о ο-.Ν
Е66 0121 М-эгил-б-[(4-фторфенил)окси]-ЪГ-(4-{{(35)-3- Способ, подобный способу Е1, 449,4
метил-1-пиверазинил]метил}фенил)-3- время реакции 1,5 часа.
пиридинкарбоксамид Образование соли в ДХМ
ύ хос
Е67 0122 СГ 1 К-метил-М-(4-{[(35)-3-метнл-1 - Способ, подобный способу Е1, 418,1
пиперазинил]метил}феиил)-6-(3-пиридинилокси)- с очисткой 8СХ. Образование
3-пиридинкарбоксамнд соли в ДХМ/МеОН
Μ 'ν'λ' сн, αχ)
Е68 0126 6-[(3-фторфенил)окси]-14-метил-Н-(4-{[(38)-3· Способ, подобный способу Е1, 435,2
метил-1 -липеразиннл]метил}феиил)-2- время реакции 2 часа, 8СХ и
пиридинкарбоксамид хроматография на колонке.
Образование соли в
ΎΧ ДХМ/МеОН
Ν·^4· сн, саг
Е69 ϋ128 Η 6-(4Э-дифтор-1-пиперллинИл)-Х-Метил-Х-(4- Способ, подобный способу Е1, 444,1
СТ Ν 1[(38)-3-метил-1-пиперазинш1]метил}фенил)-3- время реакции 2 часа и
пиридинкарбоксамид очистка МО АР. Образование
Ό соли в ДХМ/МеОН
сн, Ю.
Е70 ϋ109 Η 4 >Ν-« 6’[(4-фторфеню)окси]-Х-мет[П1-Х-(6-{[1'38)-3- Способ, подобный способу Е2, 436,3
метил-1-пипераз инил]метил}-3«пиридинил)>3пиридинкарбоксамид время реакции 2 часа
τχ ι1 сн, αχτ
Е71 0131 Η .М^СНз 5-(4-фторфенил)-\-метил-М-(4-{[(38)-3-метил-1- Способ, подобный способу Е2, 419,3
пиперазинил]метил}фенил)-2пиридинкарбоксамид время реакции 2 часа
Μ см, -Ν. °η
Μ>
Е72 0132 сУ Ή 5-(3-циансфенил)-Н-метил-Т4-(4-{[(38)-3-метил-1- пиперазинил]метил]фенил)-2- пир и динкарбо ксам ид Способ, подобный способу Е2 426,2
А 1 см, .Ν, ί Ί к^Ач^ХЧч-г·01*
υ>
Е73 0133 Η И-метил-5-[3-(мет11ЛОКСи)фенил]-ЬГ-(4-{[(35)-3- Способ, подобный способу Е2, 431,2
^•Γ метил-1-пиперазинил]метил]фенил)-2пириди н карбо ксам ид время реакции 2 часа
ίί сч. Η. Ν>
Е74 0134 Η Т4-мелил-5-[4-(метилокси)фенил]-Ы-(4-{[(38)-3- Способ, подобный способу Е2, 431,2
су метил-1 -пиперазинил]метил} фенил)-2пиридинкарбоксамид время реакции 2 часа
ъ. 'тс' Ν.
СИ, Н. Ό>
- 62 015820
Е75 ΏΙ35 .КуСН, Хи СП, 5-(3-фторфенил)-М-метил-К-(4-{[(35)-3-метил-1пиперазинил]метил! фенил )·2· пирцдинкарбоксамид Способ, подобный способу Е2, время реакции 2 часа и без хроматографии на колонке 419,2
Е7б 0110 Хи, Си, 6ЭЗ-фторфенил)-М-метил-Щ6-{[(35)3-метил-1пиперазинил]метил}-3-пиридинил)-3пиридинкарбоксамяд Способ, подобный способу Е2, время реакции часа и очистка ΜΏΑΡ вместо хроматографии на колонке 420,3
Пример 77. 6-[(4-Фторфенил)окси]-Ы-метил-Ы-(4-метил-5-{[(3§)-3-метил-1-пиперазинил]метил}-2пиридинил)-3-пиридинкарбоксамид (Е77)
1,1-Диметилэтил-(28)-4-({6-[({6-[(4-фторфенил)окси]-3-пиридинил}карбонил)(метил)амино]-4метил-3-пиридинил}метил)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό118) (26 мг, 0,047 ммоль) растворяли в безводном ДХМ (4 мл). Добавляли ТФУ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали, снова растворяли в метаноле (2 мл) и наносили на картридж с 1 г БСХ. Элюирование метанолом (20 мл) с последующим элюированием 2 Μ ΝΗ3 в метаноле (20 мл) давало бесцветное масло. Затем продукт очищали ΜΌΑΡ. Полученное масло растворяли в метаноле (1 мл) и наносили на картридж с 1 г БСХ и элюировали метанолом (20 мл) , затем 2 Μ ΝΗ3 в метаноле (20 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (15 мг). МС (ЕБ): МН 450,1.
Весь полученный продукт растворяли в МеОН (1 мл) и обрабатывали 1 М НС1 в ЕГО (0,037 мл), получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (13,6 мг). МС (ЕБ): МН+ 450,3.
Пример 78. ^2'-диметил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3,4'-бипиридин-6карбоксамид (Е78 )
Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-диметилэтил-(2Б)-2-метил-4-[(4-{метил[(2'метил-3,4'-бипиридин-6-ил)карбонил]амино }фенил)метил]-1 -пиперазинкарбоксилат (Ό130), используя способ, подобный способу, описанному для Е1 в примере 1, получение гидрохлоридной соли осуществляли в смеси ДХМ/МеОН (1:1).
δΗ (ΜβΟΌ, 400 МГц) 8,96 (1Н, ушир.м), 8,76 (1Н, д), 8,39 (1Н, ушир.м), 8,33 (1Н, с), 8,23 (1Н, д), 7,81 (1Н, ушир.д), 7,58 (2Н, ушир.с), 7,36 (2Н, ушир.с), 3,86 (1Н, ушир.с), 3,58-3,71 (4Н, м), 3,54 (3Н, с), 3,44 (1Н, м), 3,34 (2Н, с), 3,30 (1Н, м) , 2,85 (3Н, с), 1,40 (3Н, д), молекулярный ион (МН+) не выявлен.
Пример 79. 6-[(4-Фторфенил)окси]-№[2-(метилокси)этил]-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил } фенил)-3-пиридинкарбоксамид (Е79)
1,1-Диметилэтил-(28)-4-[(4-{({6-[(4-фторфенил)окси]-3-пиридинил}карбонил)[2-(метилокси)этил]амино}фенил)метил]-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ό119) (0,077 г, 0,13 ммоль) растворяли в 4 М НС1 в диоксане (5 мл). Добавляли несколько капель воды и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученное желтое масло растворяли в МеОН и наносили на картридж БСХ, который элюировали ДХМ, МеОН и 2 М ΝΗ3 в МеОН. Аммиачные фракции объеди
- 63 015820 няли и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,0667 г). МС (Е8): МН+ 479,4.
Весь полученный продукт растворяли в смеси ДХМ/МеОН (1:1, 2 мл) и обрабатывали 1 М НС1 в Е!2О (0,15 мл). После отстаивания в течение 10 мин растворители удаляли, получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения (0,053 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС (Е8): МН+ 479,4.
Следующие указанные в таблице соединения согласно примерам Е80-Е85 получали из соответствующего Вос-защищенного промежуточного продукта, который указан в таблице, используя способы, подобные способам, описанным для примера 79.
Пример № Полученный из промежуточного Вос-продукта Структура Название Примечания к способу МЕГ
Е80 ϋ!20 0? ЧАггг сн, Ν·(3-χιορ·4-{ [(38)-3-метил-1’ пиперазинил]метил}фенил)-6-[(4фторфенил)окси1-Н-метил-3-пиридинкарбоксамид Способ, подобный способу Е79, с хроматографией на колонке 469/471
Е81 0136 н 4¼ к к Х2'-Диметил-Т9-(4-{[(38)-3-метил-1 пиперазин ил]метил}фен ил )-2,4’-бип иридин-5карбоксамид Способ, подобный способу Е79 416,3
Е82 0137 н Ν-ΜβΤΗΠ-Ν-(4-{[(35)-3-ΜετΗΛ-]пиперазинил]метил)фенил)-4-(2пи ридин и л)бе нзами д Способ, подобный способу Е79, время реакции в течение ночи и очистка МОАР. Образование соли в МеОН 401,3
Е83 0138 (У СНэ Ν-ΛίετΗΛ-Ν-θ-{[(3 3)-3-метил-1пиперазинил]метил}фенил)-4-(2пиримидинил)бензамид Способ, подобный способу Е79, время реакции в течение ночи и очистка МО АР. Образование соли в МеОН 402,1
Е84 0139 н ''‘•г Ы-метил-Ы-(4- {[¢38)-3 -метил-1 пипер азинил]метил}фен ил )-4-(1Н-пиразол-1ил)бензамид Способ, подобный способу Е79, время реакции в течение ночи. Образование соли в МеОН 390,3
Е85 0140 Ь1-метил-ТЧ-(4-{[(38)-3-метил-1пиперазинил]метил}фенил)-6-(1Н-пиррс»л-1-ил)-3п приди н карбоксамид Способ, подобный способу Е79, время реакции в течение ночи. Образование соли в МеОН 390,3
Пример 86. №метил-Ы-(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4-{[4-(трифторметил)фенил]карбонил}бензамид (Е86)
1,1-Диметилэтил-(28)-2-метил-4-[(4-{метил[(4-{[4-трифторметил)фенил]карбонил}фенил)карбонил]амино}фенил)метил]-1-пиперазинкарбоксилат (Ό123) (0,244 г, 0,41 ммоль) растворяли в 4 М НС1 в диоксане (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме, получая дигидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,203 г), которое затем сушили в вакууме. МС (Е8): МН+ 496,1.
Следующие указанные в таблице соединения согласно примерам Е87-Е93 получали, используя способы, подобные способам, описанным для примеров Е1, Е2, Е3 или Е79.
- 64 015820
Пример № Структура Название МН*
Е87 снл 5-(4-цианофенил)-М-метил-М-(4-{[(38)- 3-мети л-1 -пиперази нил] метил} фенил)2-пиридинкарбоксамид 426,1
Е88 К си, 1(^4 6-(4-фторфенпл )-Ν-Μετιυι-Ν-(4-ί [(35)-3метил-1 -пиперазинил]метил (фенил )-2пиридинкарбоксамид 419,1
Е89 н Ν-μ6τηλ-Ν-(4~ {[(3 8 )-3-метил-1 пиперазини л]метнл} фен ил)-4-(6-метнл3-пиридинил)бензамид 415,2
Е90 н сн, Ν-Μβ™ι-Ν-(4-[[(38)-3-Μετιυι-1пиперазинил]метил)фенил )-4-(2пиразинил [бензамид 402,1
Ε9Ι н 644-φτορφ6ΗΗπ)-Ν-ΜσττϊΛ-Ν-(5-{[(35)-3метил-1 -пиперазинил]метил}-2пиридинил)-2-пиридин карбоксамид 420,3
Е92 ^гк^сн, 6-(3-фторфен ил)-М-м етил-Ν -(5-(((38)-3метил-1 -пиперазин ил]метил } -2пиридинил)-2-пиридинкарбоксамид 420,3
Е93 ъ« А ' 1П 2-[(3-фторфенил)окси]-Ы-метил-М-(4{[(38)-3-метнл-1пиперазинил]метил (фенил )бензамид 434,2
Протокол функционального анализа агонистов СРК38 с использованием ЕЫРК За 24 часа до анализа клетки СНО-К1, стабильно экспрессирующие рецептор СРК38, высевали (10000 клеток/лунка) в покрытые поли-Э-лизином 384-луночные планшеты для микротитрования с черными стенками и прозрачным дном (Сгетег). В день анализа среду аспирировали из планшетов с клетками, используя устройство для промывки клеток. (оставляя 10 мкл среды). В клетки сразу вносили буфер для загрузки [Тугобез (вода Е1да + 145 мМ №С1 + 5 мМ КС1 + 20 мМ НЕРЕ8 + 10 мМ глюкоза + 1 мМ М§С12) + 1,5 мМ СаС12 + 0,714 мг/мл пробеницид (перерастворенный в 1М №ЮН) + 0,25 мМ бриллиантовый черный + 2 мкМ красителя Е1ио 4] и инкубировали при 37,5°С в течение 1 ч.
Затем планшеты анализировали, используя считывающее устройство для визуализации флуоресценции в планшетах (ЕЫРК, Мо1еси1аг Эетюез).
Исходные планшеты с соединениями готовили в 100% ДМСО. Использовали наиболее высокую концентрацию 3 мМ (получая конечную концентрацию в анализе 12 мкМ) и указанную концентрацию серийно разбавляли 1 к 4. 1 мкл из исходного планшета переносили в дочерний планшет, в который добавляли 50 мкл буфера для разбавления соединения (Тугобез + 1 мг/мл БСА + 1,5 мМ СаС12) . В ЕЫРК 10 мкл тестируемого соединения добавляли к клеткам и измеряли изменения флуоресценции в течение 1
- 65 015820 минутного временного интервала. Максимальное изменение флуоресценции по сравнению с исходным уровнем использовали для определения агонистического ответа и получали кривые зависимости ответа от концентрации, используя логистическое уравнение с 4 параметрами.
В альтернативных протоколах буфер для загрузки представлял собой ΗΒ88 {вода Е1да + 137 мМ Ναί'Ί + 5 мМ КС1 + 0,41 мМ ΚΗ2ΡΟ4 (безводный)+20 мМ ЧЕРЕЗ + 5 мМ глюкоза + 0,81 мМ Μ§3Ο4 (безводный)+1,3 мМ СаС12 + 4,16 мМ Να№Ο3}+0,2 5 мМ бриллиантовый черный + 2 мкМ красителя Εΐιιο 4, и клетки СНО-К1 размораживали из замороженных аликвот и высевали за 24 ч до анализа.
Соединения из примеров 1-86 согласно изобретению имеют значение рЕС50>6,0 в одном или нескольких анализах с использованием ЕЫРЯ, описанных выше.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его соль где
    А означает фенил или пиридил, необязательно замещенные одним заместителем, выбранным из галогена, С(1-4)алкила и С(1-4)алкокси; и/или
    Я1 означает водород или метил; и/или
    Я2 означает водород или метил; и/или
    Я3 означает необязательно замещенный фенил, морфолинил или пиперидинил, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, пирролил; и/или
    В означает необязательно замещенный фенил, пиперидинил, пиримидинил или пиридил; и/или
    Υ означает ΝΗ, О, СН2, С=О или связь; и/или
    Я4 означает водород, метил, этил, метоксиэтил или изопропил; и когда
    Я3 является замещенным, то он может быть замещен фтором, хлором, циано, СОМИ2, метилом, метокси или трифторметокси; и когда
    В является замещенным, то он может быть замещен метилом.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором Я1 и Я2 означают группу, отличную от водорода, и атомы углерода пиперазина С* имеют 3Я,5З-конфигурацию.
  3. 3. Соединение по п.1, которое представляет собой
    6-(3-фторфенил)-№метил-№(4-{ [(3 З)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид;
    6-[(4-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(3З)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    1-(4-фторфенил)-№метил-№(4-{[(3 З)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4-пиперидинкарбоксамид;
    6-(4-фторфенил)-А2-диметил-№(4-{[(3З)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    6-(4-фторфенил)-№метил-№(4-{[(3 З)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид; №метил-№(4-{[(3З)-3-метил-1-пиперазинил]метил }фенил)-6-(4-морфолинил)-3-пиридинкарбоксамид; 4'-фтор-№метил-№(4-{[(3З)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4-бифенилкарбоксамид; 6-(4-фторфенил)-2-метил-№(4-{ [(3 З)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид;
    1-[(3-фторфенил)карбонил]-№метил-№(4-{[(3З)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4пиперидинкарбоксамид;
    1-[(3-фторфенил)метил]-№метил-№(4-{[(3З)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4пиперидинкарбоксамид;
    1-(4-хлорфенил)-№метил-№(4-{[(3З)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4-пиперидинкарбоксамид; №метил-№(4-{[(3З)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-6-(1-пиперидинил)-3-пиридинкарбоксамид; 6-(2-фторфенил)-№метил-№(4-{[(3 З)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид;
    6-(2,4-дифторфенил)-А2-диметил-№(4-{[(3З)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    6-(3,4-дифторфенил)-А2-диметил-№(4-{[(3З)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    6-(3-фторфенил)-А2-диметил-№(4-{[(3З)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
  4. 4-[(3-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(3З)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)бензамид;
    - 66 015820
    6-(3-цианофенил)-^2-диметил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    6-(4-цианофенил)-^2-диметил-№(4-{ [(3 8)-3-метил-1 -пиперазинил]метил} фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    4-[(4-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)бензамид;
    №(4-{[(3Я,58)-3,5-диметил-1-пиперазинил]метил}фенил)-6-(4-фторфенил)-^2-диметил-3пиридинкарбоксамид;
    2- [(4-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)бензамид; №(4-{[(3Я,58)-3,5-диметил-1-пиперазинил]метил}фенил)-6-(4-фторфенил)-№метил-3- пиридинкарбоксамид;
    4- [(2-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)бензамид;
    3- [(4-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)бензамид;
    3-[(3-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)бензамид;
    6-[(4-фторфенил)амино]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    2-(4-фторфенил)-^4-диметил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-5пиримидинкарбоксамид;
    2-(4-фторфенил)-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-5пиримидинкарбоксамид;
    6-(4-фторфенил)-^2-диметил-№(4-{[(3Я)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    6-(4-фторфенил)-№метил-№(4-{[(3Я)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид; 4'-фтор-№метил-№(4-{[(3 8)-3 -метил-1 -пиперазинил]метил}фенил)-3-бифенилкарбоксамид; 4'-фтор-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2-бифенилкарбоксамид;
    6-(2-цианофенил)-^2-диметил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    6-(3-фторфенил)-№метил-№[4-(1 -пиперазинилметил)фенил]-3 -пиридинкарбоксамид;
    6-[(3-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    6-[(2-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    6-(3-фторфенил)-^2-диметил-№[4-(1-пиперазинилметил)фенил]-3-пиридинкарбоксамид;
    6-[2-(аминокарбонил)фенил]-^2-диметил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    6-(3-фторфенил)-№метил-№(3-метил-4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    6-(3-цианофенил)-№метил-№(4-{ [(3 8)-3-метил-1 -пиперазинил]метил}фенил)-3 -пиридинкарбоксамид;
    6-(2-цианофенил)-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид;
    6-[(3-цианофенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    №(2-фтор-4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-6-(3-фторфенил)-№метил-3пиридинкарбоксамид;
  5. 5- [(4-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2пиридинкарбоксамид;
    5-[(3-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2пиридинкарбоксамид;
    №(2-фтор-4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-6-[(4-фторфенил)окси]-№метил-3пиридинкарбоксамид;
    5-[(3-цианофенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2пиридинкарбоксамид;
    5-[(4-фторфенил)амино]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2пиридинкарбоксамид;
    1-[(3,4-дифторфенил)метил]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4пиперидинкарбоксамид;
    1-[(4-фторфенил)метил]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4пиперидинкарбоксамид;
    N-(3 -фтор-4-{ [(3 8)-3 -метил-1 -пиперазинил]метил}фенил)-6-(3 -фторфенил)-№метил-3 пиридинкарбоксамид;
    N-(3 -фтор-4-{ [(3 8)-3 -метил-1 -пиперазинил]метил}фенил)-6-[(4-фторфенил)окси]-№метил-3 пиридинкарбоксамид;
    1-[(3-цианофенил)метил]-№метил-№(4-{[(3 8)-3 -метил-1 -пиперазинил]метил}фенил)-4пиперидинкарбоксамид;
    - 67 015820
    1-[(4-цианофенил)метил]-№метил-№(4-{[(3 8)-3 -метил-1 -пиперазинил]метил}фенил)-4пиперидинкарбоксамид;
  6. 6-(3-фторфенил)-№(1-метилэтил)-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    №этил-6-(3-фторфенил)-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид;
    6-(3-фторфенил)-№[2-(метилокси)этил]-№(4-{[(3 8)-3 -метил-1 -пиперазинил]метил}фенил)-3 пиридинкарбоксамид;
    6-[(4-фторфенил)окси]-№метил-№(3-метил-4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    6-(3-фторфенил)-№метил-№(5-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}-2-пиридинил)-3пиридинкарбоксамид;
    6-[(4-фторфенил)окси]-№метил-№(5-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}-2-пиридинил)-3пиридинкарбоксамид;
    6-[(4-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2пиридинкарбоксамид;
    6-(4-фтор-1 -пиперидинил)-№метил-№(4-{[(3 8)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3 пиридинкарбоксамид;
    6-(3-фторфенил)-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2пиридинкарбоксамид;
    №метил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)бензамид; №этил-6-[(4-фторфенил)окси]-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    №метил-№(4-{[(3 8)-3-метил-1 -пиперазинил]метил}фенил)-6-(3-пиридинилокси)-3пиридинкарбоксамид;
    6-[(3-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2пиридинкарбоксамид;
    6-(4,4-дифтор-1-пиперидинил)-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    6-[(4-фторфенил)окси]-№метил-№(6-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}-3-пиридинил)-3пиридинкарбоксамид;
    5-(4-фторфенил)-№метил-№(4-{[(3 8)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2-пиридинкарбоксамид;
    5-(3-цианофенил)-№метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2-пиридинкарбоксамид;
    №метил-5-[3-(метилокси)фенил]-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2пиридинкарбоксамид;
    №метил-5-[4-(метилокси)фенил]-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2пиридинкарбоксамид;
    5- (3-фторфенил)-№метил-№(4-{[(3 8)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2-пиридинкарбоксамид;
    6- [(4-фторфенил)окси]-№метил-№(4-метил-5-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}-2-пиридинил)-
    3-пиридинкарбоксамид;
    6-(4-фторфенил)-№метил-№(6-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}-3-пиридинил)-3пиридинкарбоксамид;
    ^2'-диметил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3,4'-бипиридин-6-карбоксамид;
    6-[(4-фторфенил)окси]-№[2-(метилокси)этил]-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3пиридинкарбоксамид;
    №(3-хлор-4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-6-[(4-фторфенил)окси]-№метил-3пиридинкарбоксамид;
    ^2'-диметил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-2,4'-бипиридин-5-карбоксамид;
    №метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4-(2-пиридинил)бензамид;
    №метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4-(2-пиримидинил)бензамид;
    №метил-№(4-{[(3 8)-3-метил-1 -пиперазинил]метил}фенил)-4-(1Н-пиразол-1 -ил)бензамид;
    №метил-№(4-{[(3 8)-3-метил-1 -пиперазинил]метил}фенил)-6-(Ш-пиррол-1-ил)-3 пиридинкарбоксамид;
    №метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-4-{[4(трифторметил)фенил]карбонил}бензамид или его соль.
    4. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-[(4-фторфенил)окси]-№метил-№(4-{[(38)-3метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамид или его соль.
    5. Соединение по п.1, которое представляет собой фумаратную соль 6-[(4-фторфенил)окси]-№ метил-№(4-{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}фенил)-3-пиридинкарбоксамида.
    6. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-[(4-фторфенил)окси]-№метил-№(4-метил-5{[(38)-3-метил-1-пиперазинил]метил}-2-пиридинил)-3-пиридинкарбоксамид или его соль.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве терапевтического вещества.
    - 68 015820
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли при лечении состояний или расстройств. опосредованных рецептором СРЯ38.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли при лечении состояния или расстройства. такого как расстройства. связанные с гастроэзофагеальным рефлюксом. функциональная диспепсия. синдром раздраженного кишечника. запор. псевдонепроходимость кишечника. паралитическая кишечная непроходимость после хирургической операции или другой процедуры. рвота. желудочный стаз или гипокинезия. вызванная различными заболеваниями. такими как диабет. и/или введением других лекарственных средств или энтеральным питанием пациентов. болезнь Крона. колит. кахексия. ассоциированная с заболеваниями на поздних стадиях. такими как злокачественная опухоль и/или ее лечение. кахексия. связанная с аппетитом/метаболизмом. и другие расстройства. такие как недержание.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения состояний или расстройств. опосредованных рецептором 6РЯ38.
  11. 11. Применение по п.10. в котором состояния или расстройства представляют собой расстройства. связанные с гастроэзофагеальным рефлюксом. функциональную диспепсию. синдром раздраженного кишечника. запор. псевдонепроходимость кишечника. паралитическую кишечную непроходимость после хирургической операции или другой процедуры. рвоту. желудочный стаз или гипокинезию. вызванную различными заболеваниями. такими как диабет. и/или введением других лекарственных средств или энтеральным питанием пациентов. болезнь Крона. колит. кахексию. ассоциированную с заболеваниями на поздних стадиях. такими как злокачественная опухоль и/или ее лечение. кахексию. связанную с аппетитом/метаболизмом. и другие расстройства. такие как недержание.
  12. 12. Способ лечения состояния или расстройства. опосредованного рецептором СРЯ38. включающий введение пациенту терапевтически безопасного и эффективного количества соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли.
  13. 13. Фармацевтическая композиция. содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
  14. 14. Способ получения фармацевтической композиции по п.13. включающий смешивание соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
  15. 15. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 или его соли путем взаимодействия соединения формулы (II) (Ю где Я1. Я2. А и Я4 имеют значения. которые определены выше. и О означает водород или подходящую защитную группу азота. с соединением формулы Я3-У-В-С(=О)-Е. где Я3. В и Υ имеют значения. которые определены выше. и Ь1 означает удаляемую группу. в условиях. подходящих для образования амидной связи.
  16. 16. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 или его соли путем взаимодействия соединения формулы (VIII) (VIII) где Я1. Я2. Я4. А. В и О имеют значения. которые определены выше. и Ь3 означает удаляемую группу. с соединением формулы Μ^Υ-Β3. где Я3 и Υ имеют значения. которые определены в п.1. и Μ1 означает водород или содержащий металл остаток. необязательно в присутствии подходящего основания и необязательно с использованием подходящей системы катализаторов на основе переходного металла. и с последующим в случае необходимости осуществлением одной или нескольких следующих реакций:
    а) превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
    - 69 015820 ния.
    b) удаление любой из присутствующих защитных групп;
    c) образование подходящей фармацевтически приемлемой соли или сольвата полученного соедине-
EA200970065A 2006-06-28 2007-06-26 Производные пиперазинила, предназначенные для лечения заболеваний, опосредованных рецептором gpr38 EA015820B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0612844A GB0612844D0 (en) 2006-06-28 2006-06-28 Compounds
GB0711525A GB0711525D0 (en) 2007-06-14 2007-06-14 Compounds
PCT/EP2007/056342 WO2008000729A1 (en) 2006-06-28 2007-06-26 Piperazinyl derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970065A1 EA200970065A1 (ru) 2009-06-30
EA015820B1 true EA015820B1 (ru) 2011-12-30

Family

ID=38476358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970065A EA015820B1 (ru) 2006-06-28 2007-06-26 Производные пиперазинила, предназначенные для лечения заболеваний, опосредованных рецептором gpr38

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7700599B2 (ru)
EP (1) EP2041093B1 (ru)
JP (1) JP5028484B2 (ru)
KR (1) KR20090031688A (ru)
AR (1) AR061656A1 (ru)
AT (1) ATE465150T1 (ru)
AU (1) AU2007263712B2 (ru)
BR (1) BRPI0713443A2 (ru)
CA (1) CA2655540A1 (ru)
CR (1) CR10497A (ru)
CY (1) CY1110190T1 (ru)
DE (1) DE602007006019D1 (ru)
DK (1) DK2041093T3 (ru)
EA (1) EA015820B1 (ru)
ES (1) ES2344484T3 (ru)
HK (1) HK1127608A1 (ru)
HR (1) HRP20100284T1 (ru)
IL (1) IL195900A0 (ru)
JO (1) JO2645B1 (ru)
MA (1) MA30539B1 (ru)
MX (1) MX2009000110A (ru)
MY (1) MY147677A (ru)
NO (1) NO20090266L (ru)
NZ (1) NZ573450A (ru)
PE (1) PE20080345A1 (ru)
PL (1) PL2041093T3 (ru)
PT (1) PT2041093E (ru)
SI (1) SI2041093T1 (ru)
TW (1) TWI391386B (ru)
WO (1) WO2008000729A1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0611907D0 (en) 2006-06-15 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Compounds
SI1907374T1 (sl) 2005-07-26 2012-11-30 Glaxo Group Ltd Derivati benzilpiperazina uporabni za zdravljenje gastrointestinalnih motenj
GB0524814D0 (en) 2005-12-05 2006-01-11 Glaxo Group Ltd Compounds
PE20080345A1 (es) * 2006-06-28 2008-05-29 Glaxo Group Ltd Derivados de piperazina como agonistas del receptor de gpr38
GB0723317D0 (en) * 2007-11-28 2008-01-09 Glaxo Group Ltd Compounds
BRPI1007962A2 (pt) 2009-02-27 2016-02-23 Raqualia Pharma Inc composto de fórmula (i), composição farmacêutica contendo o mesmo, uso do mesmo ou de seu sal farmaceuticamente aceitável e método para o tratamento de uma doença mediada pela atividade agonística de receptor de motilina, em um indíviduo mamífero, incluindo um ser humano.
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
WO2011092290A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists
WO2011095450A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
IN2013MN00506A (ru) * 2010-09-27 2015-05-29 Daiichi Sankyo Companyltd
US9321727B2 (en) * 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor
BR112018015389B1 (pt) 2016-03-17 2023-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivado de 5-etil-4-metil-pirazol-3-carboxamida, seu processo de fabricação, preparação farmacêutica oral e uso
KR20230049673A (ko) * 2020-09-25 2023-04-13 상하이 메이유에 바이오테크 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드 피리미딘 카르복스아미드 화합물 및 이의 용도

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001085694A2 (en) * 2000-05-05 2001-11-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamide derivatives useful as motilin antagonists
US20030203922A1 (en) * 2001-01-12 2003-10-30 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
WO2007012479A2 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Glaxo Group Limited Benzylpiperazine derivates and their medical use

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5385912A (en) 1991-03-08 1995-01-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthase inhibitors
JPH06211886A (ja) 1992-11-04 1994-08-02 Chugai Pharmaceut Co Ltd エリスロマイシン誘導体
TW355711B (en) 1992-11-04 1999-04-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythromycin derivatives
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
JP3901239B2 (ja) 1996-03-13 2007-04-04 大正製薬株式会社 アリールアルカン誘導体
US5965578A (en) 1996-04-03 1999-10-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19644195A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Solvay Pharm Gmbh 10,13,15-Trioxatricyclo[9.2.1.1.·9·.·6·]-pentadecanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6100239A (en) 1996-11-26 2000-08-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 13-membered ring macrolide compound, medicine containing the same, and process for producing the same
US6060491A (en) 1997-06-19 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals 6-membered aromatics as factor Xa inhibitors
US5972939A (en) 1997-10-28 1999-10-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
DE19805822B4 (de) 1998-02-13 2009-02-05 Solvay Pharmaceuticals Gmbh 11-Acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridecenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6165985A (en) 1998-02-13 2000-12-26 Solvay Pharmaceuticals Gmbh 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB9804734D0 (en) 1998-03-05 1998-04-29 Pfizer Ltd Compounds
RU2260592C9 (ru) * 1999-04-15 2017-04-07 Бристол-Маерс Сквибб Ко. Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ
US20020010184A1 (en) 2000-02-18 2002-01-24 Dinsmore Christopher J. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US20020052380A1 (en) 2000-02-18 2002-05-02 Dinsmore Christopher J. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2001068620A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US6423714B2 (en) 2000-03-13 2002-07-23 Ortho Mcneil-Pharmaceutical, Inc.. Cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
WO2001068622A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
GB0013378D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
ATE308537T1 (de) * 2001-05-10 2005-11-15 Solvay Pharm Gmbh Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
GB0129015D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0129013D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7223788B2 (en) * 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7338954B2 (en) 2003-09-17 2008-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as motilin agonists and method
US7262195B2 (en) 2003-09-17 2007-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as motilin agonists and method
KR20060060047A (ko) * 2003-10-01 2006-06-02 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 멜라닌 농축 호르몬 길항제
WO2005063720A1 (ja) * 2003-12-25 2005-07-14 Nippon Shinyaku Co., Ltd. アミド誘導体及び医薬
WO2005077368A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
WO2005089502A2 (en) 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20070293539A1 (en) 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
SE0401345D0 (sv) 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold
GB0611907D0 (en) 2006-06-15 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1902022A1 (en) 2005-07-12 2008-03-26 Glaxo Group Limited Piperazine heteroaryl derivates as gpr38 agonists
PE20080345A1 (es) * 2006-06-28 2008-05-29 Glaxo Group Ltd Derivados de piperazina como agonistas del receptor de gpr38

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001085694A2 (en) * 2000-05-05 2001-11-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamide derivatives useful as motilin antagonists
US20030203922A1 (en) * 2001-01-12 2003-10-30 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
WO2007012479A2 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Glaxo Group Limited Benzylpiperazine derivates and their medical use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAPLUS [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002452868, retrieved from STN, Database accession no. 2005:612264 * see RN = 859026-88-3P and 859026-90-7 *, abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
NO20090266L (no) 2009-03-17
ES2344484T3 (es) 2010-08-27
AU2007263712A1 (en) 2008-01-03
AR061656A1 (es) 2008-09-10
ATE465150T1 (de) 2010-05-15
TWI391386B (zh) 2013-04-01
PE20080345A1 (es) 2008-05-29
NZ573450A (en) 2011-11-25
EP2041093B1 (en) 2010-04-21
MX2009000110A (es) 2009-01-23
US20080027065A1 (en) 2008-01-31
US20090192160A1 (en) 2009-07-30
CY1110190T1 (el) 2015-01-14
PL2041093T3 (pl) 2010-09-30
BRPI0713443A2 (pt) 2012-03-06
EA200970065A1 (ru) 2009-06-30
AU2007263712B2 (en) 2012-08-30
JO2645B1 (en) 2012-06-17
JP5028484B2 (ja) 2012-09-19
CR10497A (es) 2009-03-20
SI2041093T1 (sl) 2010-07-30
US8853218B2 (en) 2014-10-07
WO2008000729A1 (en) 2008-01-03
KR20090031688A (ko) 2009-03-27
US7700599B2 (en) 2010-04-20
DE602007006019D1 (de) 2010-06-02
PT2041093E (pt) 2010-06-28
IL195900A0 (en) 2009-09-01
TW200817352A (en) 2008-04-16
HRP20100284T1 (hr) 2010-06-30
MA30539B1 (fr) 2009-06-01
DK2041093T3 (da) 2010-08-02
MY147677A (en) 2012-12-31
CA2655540A1 (en) 2008-01-03
JP2009541432A (ja) 2009-11-26
HK1127608A1 (en) 2009-10-02
EP2041093A1 (en) 2009-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015820B1 (ru) Производные пиперазинила, предназначенные для лечения заболеваний, опосредованных рецептором gpr38
RU2362771C1 (ru) Новое производное пиридина и производное пиримидина (3)
US9079889B2 (en) Kinase inhibitors and methods of their use
JP5232143B2 (ja) モチリン受容体アンタゴニストとしてのベンジルピペラジン誘導体
US7232825B2 (en) Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use
CA2543859A1 (en) Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (1)
JP5670325B2 (ja) キナーゼ阻害化合物としての置換されたピリダジンカルボキサミド化合物
TW200825062A (en) Biaryl ether urea compounds
CA2830157A1 (en) Guanidine compound
JP2002193938A (ja) ４−アリールピリジン誘導体
US6552188B2 (en) Unsymmetrical cyclic diamine compound
EA014061B1 (ru) Производные бензилпиперазина и их применение для лечения состояний или расстройств, опосредованных gpr38-рецепторами
EA027988B1 (ru) Производные пиридона и их применение для лечения туберкулеза
AU2012200132A1 (en) &#34;Picolinamide derivatives as kinase inhibitors&#34;

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU