ES2556752T3 - Ligandos de receptores cannabinoides - Google Patents

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ES2556752T3 ES11192134.2T ES11192134T ES2556752T3 ES 2556752 T3 ES2556752 T3 ES 2556752T3 ES 11192134 T ES11192134 T ES 11192134T ES 2556752 T3 ES2556752 T3 ES 2556752T3
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benzamide
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William A Carroll
Meena Patel
Xueqing Wang
Derek W. Nelson
Michael J. Dart
Jennifer M. Frost
Steven P. Latshaw
Teodozyj Kolasa
Tongmei Li
Sridhar Peddi
Bo Liu
Arturo Perez-Medrano
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable X4 es O o N(Rbx); en donde Rbx es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, -C(O)O(alquil), cicloalquilo monocíclico, -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; y A1 es -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb), -N(Rb)(Rc), o -N>=C(Rp)(Rq); o X4 y A1 juntos son N>=N(Rcx); A3 es C(O)Rh, -S(O)2Rc, -C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S(O)2N(Rh)2, -C(>=NORh)Rh, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, -N(Rh)S(O)2Rc, -N(Rh)C(O)N(Rh)2, -N(Rh)S(O)2N(Rh)2, -CN, -ORh, o -N(Rh)2; Ra y Rc son cada uno, en cada aparición independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; Rb, es cada uno, en cada aparición independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monocíclico, -(CR1cCR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; Rd, en cada aparición es independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; Rcx es alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; Rp es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, -C(O)ORd, -C(O)Rd, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; Rq es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -N(Rb)Rc), -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; o Rp y Rq, junto con el átomo de carbono al que están anclados, forman un anillo de 5, 6, 7, u 8 miembros monocíclico, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, haloalquilo, y halógeno; A5 representa la fórmula (a), (b) o (c) G1d, en cada aparición, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico; en donde G1d está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -N(Rh)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, y OH; Re, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, heterociclo monocíclico, o -(CR1cCR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); Rf, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -(CR1cR1d)q3-ORh, heterociclo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); Rh, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); R21, R22 y R23 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-OH, -(CR2aR2b)q4-O-alquilo, -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-CO-G2a, -(CR2aR2b)q4-O-(CR2cR2d)q3-G2a,-(CR2aR2b)q5- C(O)-Ra, -(CR2aR2b)q5-C(>=N-ORf)Ra, -(CR2aR2b)q5-SO2-Rd, (CR2aR2b)q5-G2b, -(CR2aR2b)q5-C(O)N(Rb)(Rc), o -(CR2aR2b)q5-CN; G2a es independientemente en cada aparición cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo; G1b es un anillo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, tienilo, fenilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, y heterociclo; en donde el heterociclo contiene cero o un enlace doble, uno o dos oxígenos, y cero o un nitrógeno como átomos anulares; dos átomos no adyacentes de dicho anillo heterocíclico pueden conectarse opcionalmente mediante un puente de alquenileno de 2, 3, o 4 átomos de carbono, o conectarse opcionalmente mediante un puente de alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono; cada anillo G2b se fusiona opcionalmente con un anillo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en benzo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo; G2a y G2b están cada uno independientemente insustituidos o sustituidos en cada aparición con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo; X1 es O ó S; X2 es N(R10) en donde R10 es alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, o haloalquilo; R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NO2, -CN, halógeno, -ORh, -N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)O(Rh), haloalquilo, -(CR3aR3b)q6-ORh, -(CR3aR3b)q6-N(Rh)2, -(CR3aR3b)q6- C(O)Rh, o -(CR3aR3b)q6-C(O)O(Rh); G3, en cada 5 aparición, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo en donde cada G3 está independientemente insustituido o sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, >=N-CN, >=N-ORh, -CN, oxo, -ORh, -OC(O)Rh, -OC(O)N(Rh)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Re, -N(Rh)C(O)O(Re), y -N(Rh)C(O)N(Rh)2; R1a, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; R1b, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1- C4, -ORh, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe; o -N(Rh)S(O)2Re; R1c, R1d, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a y R3b, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4; Rx en cada aparición es independientemente alquilo C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4 o -CN; q4, en cada aparición, es independientemente 2, 3, 4, o 5; q3, en cada aparición, es 1, 2 o, 3; q5 y q6, en cada aparición, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4, 5, o 6; z es 0, 1, 2, 3, o 4; y el cicloalquilo monocíclico y el heterociclo monocíclico, como sustituyente o como parte de un sustituyente, de Rb, Rb, Re, Rf, y Rh, están cada uno independientemente insustituidos o sustituidos en cada aparición con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C4, halógeno, OH, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquilo C1-C4,

Description

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DESCRIPCION
Ligandos de receptores cannabinoides Campo tecnico y antecedentes
La presente solicitud se refiere a compuestos que son ligandos de receptores cannabinoides, composiciones que comprenden tales compuestos, y tales compuestos y composiciones para su uso en metodos de tratamiento de afecciones y trastornos.
El (-)-A9-tetrahidrocannabinol (A9-THC), el principal constituyente psicoactivo de la marihuana, ejerce una amplia gama de efectos a traves de sus interacciones con dos subtipos de receptores cannabinoides (CB), CB1 y CB2. Los receptores CB1 son expresados sumamente en el sistema nervioso central y en menor grado en la periferia en una variedad de tejidos de los sistemas cardiovasculares y gastrointestinales. Por el contrario, los receptores CB2 se expresan mas abundantemente en multiples organos linfoides y celulas del sistema inmunitario, incluyendo el bazo, el timo, las airngdalas, la medula osea, el pancreas y las celulas cebadas.
Los efectos psicotropicos causadas por A9-THC y otros agonistas de CB no selectivos estan mediados por los receptores CB1. Estos efectos mediados por los receptores CB1, tales como euforia, sedacion, hipotermia, catalepsia, y ansiedad, han limitado el desarrollo y la utilidad clmica de los agonistas de CB no selectivos. Estudios recientes han demostrado que los moduladores de CB2 son analgesicos en modelos preclmicos de dolor nociceptivo y neuropatico sin causar los efectos secundarios adversos asociados con la activacion del receptor CBi.Por lo tanto, los compuestos que se dirigen selectivamente a los receptores CB2 son un enfoque atractivo para el desarrollo de nuevos analgesicos.
El dolor es el smtoma mas comun de enfermedad y la queja mas frecuente con la que los pacientes se presentan a los medicos. El dolor es comunmente segmentado por la duracion (aguda frente a cronica), la intensidad (leve, moderada y grave), y el tipo (nociceptivo frente neuropatico). El dolor nociceptivo es el tipo de dolor mejor conocido, y es causado por la lesion del tejido detectada por los nociceptores en el sitio de la lesion. Despues de la lesion, el sitio se convierte en una fuente de dolor y sensibilidad constante. Este dolor y sensibilidad son considerados dolor nociceptivo "agudo". Este dolor y sensibilidad disminuyen gradualmente a medida que progresa la curacion y desaparecen cuando la curacion es completa. Los ejemplos de dolor nociceptivo agudo incluyen procedimientos quirurgicos (dolor post-operatorio) y fracturas oseas. A pesar de que puede que no haya dano permanente del nervio, el dolor nociceptivo "cronico" es producido por algunas afecciones cuando el dolor se prolonga mas alla de seis meses. Los ejemplos de dolor cronico nociceptivo incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, y afecciones musculoesqueleticas (por ejemplo, dolor de espalda), dolor por cancer, etc.
El dolor neuropatico se define como "el dolor iniciado o causado por una lesion primaria o disfuncion en el sistema nervioso" por la Asociacion Internacional para el Estudio del Dolor. El dolor neuropatico no esta asociado con la estimulacion nociceptiva, aunque el paso de los impulsos nerviosos que se percibe como dolor en ultima instancia por el cerebro es el mismo tanto en el dolor nociceptivo como neuropatico. El termino dolor neuropatico abarca una amplia gama de smdromes de dolor de diversas etiologfas. Los tres tipos de dolor mas comunmente diagnosticados de naturaleza neuropatica son la neuropatfa diabetica, la neuropatfa del cancer, y el dolor por VIH. Ademas, el dolor neuropatico se diagnostica en pacientes con una amplia gama de otros trastornos, incluyendo la neuralgia del trigemino, la neuralgia post-herpetica, la neuralgia traumatica, la fibromialgia, el miembro fantasma, asf como varios otros trastornos de origen mal definido o desconocido.
La gestion del espectro de etiologfas del dolor sigue siendo un importante problema de salud publica y tanto los pacientes como los medicos estan buscando estrategias de mejora para gestionar eficazmente el dolor. Las terapias o farmacos disponibles en la actualidad no tratan eficazmente todos los tipos de estados de dolor nociceptivo y neuropatico. Los compuestos de la presente invencion son moduladores de receptores CB2 novedosos que tienen utilidad en el tratamiento de dolor, incluyendo el dolor nociceptivo y neuropatico.
La ubicacion de los receptores CB2 en la superficie de las celulas del sistema inmunitario sugiere un papel para estos receptores en la inmunomodulacion y la inflamacion. Estudios recientes han demostrado que los ligandos de receptores CB2 tienen propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias. Por lo tanto, los compuestos que interactuan con los receptores CB2 ofrecen una farmacoterapia unica para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios.
A partir del documento EP 1820504 A1 se conocen compuestos imina que son agonistas de receptores cannabinoides para el tratamiento del dolor y de enfermedades autoinmunitarias.
Compendio
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El alcance de la invencion se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
De acuerdo con ello, en la presente invencion se describen compuestos de formula (I), o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos
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X4 es O o N(Rbx); en donde Rbx es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, -C(O)O(alquil), cicloalquilo monodclico, -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monodclico), o haloalcoxialquilo; y A1 es -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb), -N(Rb)(Rc), o -N=C(Rp)(Rq); o X4 y A1 juntos son N=N(Rcx);
A3 es C(O)Rh, -S(O)2Rc, -C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S(O)2N(Rh)2, -C(=NORh)Rh, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, -N(Rh)S(O)2Rc, -N(Rh)C(O)N(Rh)2, -N(Rh)S(O)2N(Rh)2, -CN, -ORh, o -N(Rh)2;
Ra y Rc son cada uno, en cada aparicion independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d;
Rb, es cada uno, en cada aparicion independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monodclico, -(CR1cCR1d)q3-(cicloalquilo monodclico), o haloalcoxialquilo;
Rd, en cada aparicion, es cada uno independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; Rcx es alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d;
Rp es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, -C(O)ORd, -C(O)Rd, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d;
Rq es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, -N(Rb)Rc), -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; o
Rp y Rq, junto con el atomo de carbono al que estan anclados, forman un anillo de 5, 6, 7, u 8 miembros monodclico, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, haloalquilo, y halogeno;
A5 representa la formula (a), (b) o (c)
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G , en cada aparicion, es independientemente un heterociclo monodclico, un heteroarilo monodclico, un fenilo, un cicloalquilo monodclico, o un cicloalquenilo monodclico; en donde G1d es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -N(Rh)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halogeno, y OH;
Re, en cada aparicion, es independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monodclico, heterociclo monodclico, o -(CR1cCR1d)q3-(cicloalquilo monodciico);
Rf, en cada aparicion, es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -(CR1cR1d)q3-ORh, heterociclo monodclico, cicloalquilo monodclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monodclico);
Rh, en cada aparicion, es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monodclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monodclico);
R21, R22 v R23 son cada uno independientemente alquilo alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-OH, -(CR2aRjq4-O-alquilo, -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, -(CR2aR2bU-CO-G2a, -(CR2aR2b)q4-O-(CR2cR2d)q3-G2a,-(CR2aR2b)q5- C(O)-Ra,-(CR2aR2b)q5-C(=N-ORf)Ra, -(CR2aR2b)q5-SO2-Rd, (CR2aR2b)q5-G2b, -(CR2aR2b)q5-C(O)N(Rb)(Rc), o -(CR2aR2b)q5-CN;
G2a en cada aparicion es independientemente cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo;
G1b es un anillo monodclico seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, tienilo, fenilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, y heterociclo; en donde el heterociclo contiene cero o un enlace doble, uno o dos oxigenos, y cero o un nitrogeno como atomos anulares; dos atomos no adyacentes de dicho anillo heterodclico pueden conectarse opcionalmente mediante un puente de alquenileno de 2, 3, o 4 atomos de carbono, o conectarse opcionalmente mediante un puente de alquileno de 1, 2, 3, o 4 atomos de carbono; cada anillo G2b se fusiona opcionalmente con un anillo monodclico seleccionado del grupo que consiste en benzo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo;
G2a y G2b estan cada uno independientemente insustituidos o sustituidos en cada aparicion con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, halogeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo;
X1 es O o S;
X2 es N(R10) en donde R10 es alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, o haloalquilo;
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R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno independientemente G3, hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NO2, -CN,
halogeno, -ORh, -N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)O(Rh), haloalquilo, -(CR3aR3b)q6-ORh, -(CR3aR3b)q6-N(Rh)2, -(CR3aR3b)q6- C(O)Rh, o -(CR3aR3b)q6-C(O)O(Rh);
G3, en cada aparicion, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo en donde cada G3 esta independientemente insustituido o sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en Ci-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo, halogeno, Ci-C4 haloalquilo, =N-CN, =N-ORh,-CN, oxo, -ORh, -OC(O)Rh, -OC(O)N(Rh)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Re, -N(Rh)C(O)O(Re), y -N(Rh)C(O)N(Rh)2;
R1a, en cada aparicion, es independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
R1b, en cada aparicion, es independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1- C4, -ORh, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe; o -N(Rh)S(O)2Re;
R1c, R1d, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a y R3b, en cada aparicion, son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4;
Rx en cada aparicion, es cada uno independientemente C1-C4 alquilo, halogeno, C1-C4 haloalquilo o -CN; q4, en cada aparicion, es independientemente 2, 3, 4, o 5; q3, en cada aparicion, es 1,2 o, 3;
q5 y q6, en cada aparicion, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4, 5, o 6; zes 0, 1, 2, 3, o4; y
el cicloalquilo monodclico y el heterociclo monodclico, como sustituyente o como parte de un sustituyente, de Rb, Rb, Re, Rf, y Rh, estan cada uno independientemente insustituidos o sustituidos en cada aparicion con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C4, halogeno, OH, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquilo C1-C4.
Otro aspecto se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos descrito en la presente memoria o sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, combinados con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables. Tales composiciones se pueden administrar de acuerdo con los metodos descritos en la presente memoria, tipicamente como parte de un regimen terapeutico para el tratamiento o la prevencion de afecciones y trastornos relacionados con el subtipo CB2 de receptores cannabinoides (CB). Mas concretamente, los metodos son utiles para tratar afecciones relacionadas con el dolor, tales como, pero no limitadas a, dolor neuropatico, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor por cancer, dolor dorsolumbar, dolor postoperatorio, o dolor ocular; trastornos inflamatorios, trastornos inmunologicos, trastornos neurologicos, canceres del sistema inmunologico, trastornos respiratorios, obesidad, diabetes, trastornos cardiovasculares, o para proporcionar neuroproteccion.
Ademas, en la presente memoria se proporciona el uso de compuestos presentes o sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas anteriormente, solos o combinados con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables, en particular para el tratamiento del dolor tal como, pero no limitado a, dolor neuropatico, dolor nociceptivo, dolor por cancer, dolor inflamatorio, dolor postoperatorio, dolor ocular, o combinaciones de los mismos.
Los compuestos, composiciones que comprenden los compuestos, y metodos para tratar o prevenir afecciones y trastornos mediante la administracion de los compuestos o sus composiciones, se describen adicionalmente en la presente memoria.
Estos y otros objetos de la invencion se describen en los siguientes parrafos.
Descripcion detallada
Se describen compuestos de formula (I)
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en donde A1, Rx, A5, X4, y Z se definen como antes en el Compendio y mas abajo en la Descripcion detallada. Tambien se describen composiciones que comprenden tales compuestos y metodos para tratar afecciones y trastornos que utilizan dichos compuestos y composiciones.
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En diversas realizaciones, los compuestos pueden contener variables que pueden aparecer mas de una vez en cualquier sustituyente o en las formulas en la presente memoria. La definicion de una variable en cada caso es independiente de su definicion en otra aparicion. Ademas, las combinaciones de sustituyentes y variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que pueden aislarse a partir de una mezcla de reaccion.
a. Definiciones
Segun se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes terminos tienen el significado indicado:
El termino "alquenilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El termino "alquenilo C2-C4" significa un grupo alquenilo que contiene de 2 a 4 carbonos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3- butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metiM-heptenilo, y 3-decenilo.
El termino "alquenileno" significa un grupo divalente derivado de una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 2 a 4 atomos de carbono y contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH- y -CH2CH=CH-.
El termino "alcoxi" segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un atomo de oxfgeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El termino "alcoxialquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilenilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, terc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo.
El termino "alquilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 atomos de carbono. El termino "alquilo C1-C4" y "alquilo C1-C4" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n- butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2- dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El termino "alquileno" o "alquilenilo" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CHa)CH2-.
El termino "alquinilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 atomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. El termino "alquinilo C2-C4" significa un grupo alquinilo de 2 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan, a acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3- butinilo, 2-pentinilo, y 1 -butinilo.
El termino "arilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa fenilo o un arilo bidclico opcionalmente sustituido. El arilo bidclico es naftilo, o un fenilo fusionado a un cicloalquilo monodclico. Los ejemplos representativos de los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo, y tetrahidronaftalenilo. El arilo bidclico esta anclado al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo de carbono contenido dentro del sistema anular bidclico.
El termino "cicloalquilo" o "cicloalcano" segun se utiliza en la presente memoria, significa un cicloalquilo monodclico, bidclico, o tridclico. El cicloalquilo monodclico es un sistema anular carbodclico que contiene de tres a ocho atomos de carbono, cero heteroatomos y cero dobles enlaces. Los ejemplos de los sistemas anulares monodclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El cicloalquilo bidclico es un cicloalquilo monodclico fusionado a un anillo de cicloalquilo monodclico, o un sistema anular monodclico puenteado en el que dos atomos de carbono no adyacentes del anillo monodclico estan conectados por medio de un puente de alquileno que contiene uno, dos, tres, o cuatro atomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de los sistemas anulares bidclicos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3,1,1]heptano, biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,]octano, biciclo[3,2,2]nonano,
biciclo[3,1,1]nonano, y biciclo[4,2,1]nonano. Los cicloalquilos tridclicos estan ilustrados por un cicloalquilo bidclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, o un cicloalquilo bidclico en el que dos atomos de carbono no adyacentes del anillo monodclico estan conectados por medio de un puente de alquileno de 1, 2, 3, o 4 atomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de los sistemas anulares tridclicos incluyen
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triciclo[3,3,1,037]nonano, (octahidro-2,5-metanopentaleno o noradamantano), y triciclo[3,3,1,137]decano (adamantano). Los cicloalquilos monodclicos, bidclicos y tridclicos pueden estar insustituidos o sustituidos, y estan anclados al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo sustituible contenido en el sistema anular.
El termino "cidoalquenilo" o "cicloalqueno", segun se utiliza en la presente memoria, significa un sistema anular hidrocarbonado monodclico o bidclico. El cicloalquenilo monodclico tiene de cuatro, cinco, seis, siete u ocho atomos de carbono y cero heteroatomos. Los sistemas anulares de cuatro miembros tienen un doble enlace, los sistemas anulares de cinco o seis miembros tienen uno o dos dobles enlaces, y los sistemas anulares de siete u ocho miembros tienen uno, dos o tres dobles enlaces. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo monodclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. El cicloalquenilo bidclico es un cicloalquenilo monodclico fusionado a un grupo cicloalquilo monodclico, o un cicloalquenilo monodclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monodclico. El anillo de cicloalquenilo monodclico o bidclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en uno, dos o tres atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular. Los ejemplos no limitantes de los grupos cicloalquenilo bidclicos incluyen 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo y 1,6-dihidro-pentaleno. El cicloalquenilo monodclico y bidclico se puede anclar al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo sustituible contenido en los sistemas anulares, y puede estar insustituido o sustituido.
El termino "halo" o "halogeno" segun se utiliza en la presente memoria, significa Cl, Br, I o F.
El termino "haloalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis atomos de hidrogeno estan reemplazados por halogeno. El termino "haloalquilo C1-C4", significa un grupo alquilo de 1-4 atomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen 4,4,4-fluorobutilo, 4-fluorobutilo, clorometilo, 2- fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo, y trifluoropropilo tal como 3,3,3-trifluoropropilo.
El termino "haloalcoxi" segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se define en la presente memoria, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis atomos de hidrogeno estan reemplazados por halogeno. El termino "haloalcoxi C1-C4" significa un grupo haloalcoxi que contiene 1-4 atomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de haloalcoxi incluyen 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi, y difluorometoxi.
El termino "haloalcoxialquilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo haloalcoxi, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilenilo, como se define en la presente memoria.
El termino "heterociclo" o "heterodclico" segun se utiliza en la presente memoria, significa un heterociclo monodclico, un heterociclo bidclico, o un heterociclo tridclico. El heterociclo monodclico es un anillo que contiene tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de tres o cuatro miembros contiene cero o un doble enlace y un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de cinco miembros contiene cero o un doble enlace, y uno, dos, o tres heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de seis miembros contiene cero, uno, o dos dobles enlaces, y uno, dos, o tres heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S. Los anillos de siete y ocho miembros contienen cero, uno, dos, o tres dobles enlaces, y uno, dos, o tres heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S. Los ejemplos no limitantes de los heterociclos monodclicos incluyen azetidinilo (incluyendo, pero no limitados a azetidin-2-ilo, azetidinil-3-ilo), azepanilo (p. ej. azepan-2-ilo), aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo (incluyendo 1,4-dioxan-2-ilo), 1,3- dioxolanilo (por ejemplo, 1,3-dioxolan-4-ilo), 1,3-ditiolanilo, dihidrofuranilo (incluyendo, pero no limitado a, 2,5-dihidrofuran-2-ilo), 1,3-ditianilo, dihidroisozazolilo (incluyendo 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo), imidazolidinilo (incluyendo imidazolidin-1-ilo), isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo (p. ej., 1,3-oxazolidin-4-ilo, 1,3-oxazolidin-5-ilo), oxetanilo (p. ej., oxetan-3-ilo, oxetan-2-ilo), piperazinilo, piperidinilo (incluyendo, pero no limitado a, piperidin-2-ilo), piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo (incluyendo pirrolidin-2-ilo, pirrolidin- 1-ilo, pirrolidin-3-ilo), tetrahidrofuranilo (incluyendo, pero sin limitarse a, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidropiran- 3-ilo), tetrahidropiranilo (incluyendo tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4- ilo), tetrahidrotienilo (incluyendo tetrahidrotien-3-ilo), tetrahidrotiopiranilo (p. ej., tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo), tetrahidrooxazolilo (incluyendo tetrahidrooxazol-5-ilo), tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolinosulfona), tiopiranilo, y tritianilo. El heterociclo bidclico es un heterociclo monodclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo monodclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, o un heterociclo monodclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico, o un heterociclo monodclico fusionado a un heterociclo monodclico, o un sistema anular heterociclo monodclico puenteado en el que dos atomos no adyacentes del anillo estan unidos por un puente de alquileno de 1, 2,
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3, o 4 atomos de carbono, o por un puente alquenileno de dos, tres, o cuatro atomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de heterociclos bidclicos incluyen benzopiranilo, benzotiopiranilo, 2,3- dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, azabiciclo[2,2,1]heptilo (incluyendo 2-azabiciclo[2,2,1]hept-2- ilo), y 2,3-dihidro-1H-indolilo. Los heterociclos tridclicos estan ilustrados por un heterociclo bidclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo bidclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, o un heterociclo bidclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico, o un heterociclo bidclico fusionado a un heterociclo monodclico, o un heterociclo bidclico en el que dos atomos no adyacentes del anillo bidclico estan unidos por un puente de alquileno de 1, 2, 3, o 4 atomos de carbono, o por un puente alquenileno de dos, tres, o cuatro atomos de carbono. Los ejemplos de heterociclos tridclicos incluyen, pero no se limitan a, octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2H-2,5-metanocidopenta[b]furano, hexahidro-1H-1,4- metanociclopenta[c]furano, azaadamantano (1-azatriciclo[3,3,1,137]decano), y oxaadamantano (2- oxatriciclo[3,3,1,137]decano). Los heterociclos monodclicos, bidclicos, y tridclicos pueden ser no sustituidos o sustituidos. Los heterociclos monodclicos, bidclicos, y tridclicos estan conectados al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo de carbono o cualquier atomo de nitrogeno contenido dentro de los anillos, a excepcion de los representados por la variable G1b. Los heterociclos representados por G1b estan conectados al radical de origen a traves de los atomos de carbono sustituibles de los anillos solamente. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre en los anillos heterodclicos pueden estar
opcionalmente oxidados (p. ej. opcionalmente cuaternizados.
nitrogeno y azufre en 1,1 -dioxidotetrahidrotienilo) y
los atomos de
pueden nitrogeno pueden estar
El termino "heteroarilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa un heteroarilo monodclico o un heteroarilo bidclico. El heteroarilo monodclico es un anillo de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en N, O, y S. El anillo de cinco miembros contiene dos dobles enlaces. El anillo de cinco miembros puede contener un heteroatomo seleccionado entre O o S; o uno, dos, tres, o cuatro atomos de nitrogeno y opcionalmente un atomo de oxfgeno o de azufre. El anillo de seis miembros contiene tres dobles enlaces y uno, dos, tres, o cuatro atomos de nitrogeno. Los ejemplos representativos de heteroarilo monodclico incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1,3-oxazolilo, piridinilo (incluyendo piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo (por ejemplo, pirazin-2-ilo), pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1,3- tiazolilo, tienilo, triazolilo, y triazinilo. El heteroarilo bidclico consiste en un heteroarilo monodclico fusionado a un grupo fenilo, o un heteroarilo monodclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, o un heteroarilo monodclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico, o un heteroarilo monodclico fusionado a un heteroarilo monodclico, o un heteroarilo monodclico fusionado a un heterociclo monodclico. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo bidclicos incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzoxadiazolilo, 6,7-dihidro-1,3-benzotiazoiilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridoimidazolilo, quinolinilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilo, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilo, y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo. Los grupos heteroarilo monodclicos y bidclicos pueden estar sustituidos o no sustituidos y estan conectados al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo de carbono sustituible o cualquier atomo de nitrogeno sustituible contenido en los sistemas anulares. Los heteroatomos de nitrogeno de los anillos de heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados, y se contemplan dentro del alcance de la invencion.
El termino "heteroatomo" segun se utiliza en la presente memoria, significa un atomo de nitrogeno, oxfgeno o azufre.
El termino "oxo" segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo =O.
b. Compuestos
Los compuestos descritos en la presente memoria tienen la formula (I) como se describio anteriormente.
Los valores particulares de los grupos variables en los compuestos de formula (I) son los siguientes. Tales valores se pueden usar donde sea apropiado con cualquiera de los otros valores, definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidos aqrn anteriormente o en lo sucesivo.
En ciertas realizaciones, el grupo -X4-A1 esta situado sobre el atomo de carbono adyacente al punto de anclaje al grupo carbonilo de la formula (I). Por lo tanto, los compuestos de formula (II) se contemplan pero no se limitan a los mismos
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en donde A5, X4, A1, RXyZ son los descritos en general en el Compendio y en las realizaciones del presente documento.
A5 tiene los valores descritos generalmente en el Compendio. Por lo tanto, los compuestos de formula (I) o (II) se incluyen, pero no se limitan a los mismos en donde A5 tiene la formula (a). Tales compuestos estan representados por la formula (la) o (Ila) respectivamente
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(la) (Ila)
3 21 1 4 1 X
en donde R,R , X , X , A , R yZ son los descritos en general en el Compendio y en las realizaciones de la presente memoria. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, R3 es G3, hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CN, halogeno, -ORh, haloalquilo, -(CR3aR3b)q6-Oh, o -(CR3aR3b)q6-N(Rh)2, en donde G3, R3a, R3b, q6, y Rh son los descritos en general en el Compendio y en las realizaciones de la presente memoria. Rh), Por ejemplo, es hidrogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo Cl-C4. G3, Por ejemplo, es cicloalquilo monodclico o heterociclo monodclico, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido. En otras realizaciones mas, R3 es alquilo (p. ej., alquilo C1-C4, tal como, pero no limitado a, isopropilo, terc-butilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o un monodclico (p. ej., ciclopropilo opcionalmente sustituido) que esta opcionalmente sustituido como se ha descrito generalmente en el Compendio y en las realizaciones de la presente memoria. Por ejemplo, el cicloalquilo monodclico esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halogeno, haloalquilo C1-C4, -CN, oxo, y -ORh (p. ej., -OH, -O(alquilo C1-C4)). En ciertas realizaciones, R3 es alquilo C1-C4 (tal como, pero no limitado a, isopropilo o terc-butilo) o un cicloalquilo monodclico opcionalmente sustituido (p. ej., ciclopropilo opcionalmente sustituido). En ciertas realizaciones, X1 es S. En ciertas realizaciones, X1 es O.
Ciertas realizaciones proporcionan compuestos de formula (I) o formula (II) en donde A5 tiene la formula (b). Por consiguiente, los compuestos incluidos en la presente memoria, pero no limitados a los mismos, tienen la formula (lb) o (lib)
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(lb) (lib)
en donde R4, R5, R22, X2, X4, A1, RXy Z son los descritos en general en el Compendio y en las realizaciones de la presente memoria. Por ejemplo, X es N(R ) en donde R es alquilo C1-C4. En ciertas realizaciones, X es N(CH3). R4 y R5, son cada uno independientemente G3, hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CN, halogeno, -ORh, haloalquilo, - (CR3aR3b)q6-Oh, O-(CR3aR3b)q6-N(Rh)2, en donde G3, R3a, R3b, q6, y Rh son los descritos en general en el Compendio y en las realizaciones de la presente memoria. Rh, por ejemplo, es hidrogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4. G3, por ejemplo, es cicloalquilo monodclico o heterociclo monodclico, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido. Los ejemplos de los sustituyentes opcionales de G3 incluyen, pero no se limitan a alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halogeno, haloalquilo C1-C4, -CN, oxo, y-ORh (p. ej., -OH,
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-O(alquilo C1-C4)). En otras realizaciones mas, R4 es alquilo (p. ej., alquilo C1-C4, tal como, pero no limitado a, terc- butilo, isopropilo), alquenilo, alquinilo, o un cicloalquilo monodclico opcionalmente sustituido (p. ej., ciclopropilo opcionalmente sustituido), y R5 es hidrogeno o halogeno. En ciertas realizaciones, R4 es alquilo C1-C4 (tal como, pero no limitado a, isopropilo o terc-butilo) o un cicloalquilo monodclico opcionalmente sustituido (p. ej., ciclopropilo opcionalmente sustituido), y R5 es hidrogeno.
Ciertas realizaciones proporcionan compuestos de formula (I) o (II) en donde A5 tiene la formula (c). Por lo tanto, contemplados en la presente memoria, pero no limitados a los mismos estan los compuestos de formula (Ic) o de formula (lie)
RS
R8 rS -R\ A1 / X4 _/=k RS R8 rS A1 / X4
R6^
1 V R6^
1 r23 (Ic) (R*)z 1 R23 (He) (Rx)z
fi 7 ft Q 7ft A 1 v
en donde R,R,R,R,R ,X,A,R yZ son los descritos en general en el Compendio y en las realizaciones de la presente memoria. Por ejemplo, R6, R7, R8, R9 son cada uno independientemente G 3, hidrogeno, alquilo alquenilo, alquinilo, -CN, halogeno, -ORh, haloalquilo, -(CR3aR3b)q6-ORh, o -(CR3aR3b)q6-N(Rh)2, en donde G3, R3a, R3b, q6, y Rh
son los descritos en general en el Compendio y en las realizaciones de la presente memoria. Rh, por ejemplo, es hidrogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4. G3, por ejemplo, es cicloalquilo monodclico o heterociclo monodclico, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido. Los ejemplos de los sustituyentes opcionales de G3 incluyen, pero no se limitan a alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halogeno, haloalquilo C1-C4, -CN, oxo, y -ORh (p. ej., -OH, -O(alquilo Cl-C4)). En ciertas realizaciones, uno de R6, R7, R8 y R9 es hidrogeno, alquilo (p. ej., alquilo C1-C4), alquenilo, alquinilo, o un cicloalquilo monodclico opcionalmente sustituido (p. ej. ciclopropilo opcionalmente sustituido), y los otros son hidrogeno o halogeno. En ciertas realizaciones, uno de R6, R7, R8 y R9 es alquilo C1-C4 (tal como, pero no limitado a, isopropilo o terc-butilo) o un cicloalquilo monodclico opcionalmente sustituido (p. ej., ciclopropilo opcionalmente sustituido), y los otros son hidrogeno.
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R , R y R de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) son los descritos generalmente en el Compendio y las realizaciones en la presente memoria. Por ejemplo, R , R y R son cada uno independientemente alquilo (por ejemplo alquilo C1-C6, tal como, pero no limitado a, n-butilo, isobutilo, n-propilo, n-pentilo), alquenilo, alquinilo, haloalquilo (p. ej. haloalquilo C1-C4), -(CR2aR2b)q4-O-alquilo, -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-O-G2a, - (CR2aR2b)q4-O-(CR2cR2d)q3-G2a, -(CR2aR2b)q5-G2b, o -(CR2aR2b)q5-CN. En ciertas realizaciones, R, R22 y R23 son cada uno independientemente alquilo (por ejemplo alquilo C1-C6, tal como, pero no limitado a, n-butilo, isobutilo, n- propilo, n-pentilo), alquenilo, alquinilo, haloalquilo (p. ej haloalquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, 3,3,3- trifluoropropilo, 4,4,4-triflurobutilo, 4-fluorobutilo), -(CR2aR2b)q4-O-alquilo (p. ej., -(CR2aR2b)q4-O-CHs), -(CR2aR2b)q4-O- haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-G2b, o -(CR2aR2b)q5-CN. En ciertas realizaciones, R21, R22, y R23 son cada uno
independientemente alquilo (p. ej. alquilo C1-C6, tal como, pero no limitado a, n-butilo, isobutilo, n-propilo, n-pentilo), haloalquilo (p. ej., haloalquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-triflurobutilo, 4- fluorobutilo), -(CR2aR2b)q5-G2b, o -(CR2aR2b)q5-CN. En ciertas realizaciones, R21, R22 y R23 son cada uno
independientemente alquilo (p. ej. alquilo C1-C6, tal como, pero no limitado a, n-butilo, isobutilo, n-propilo, n-pentilo)
o -(CR2aR2b)q5-G2b. R2a, R2b, R2c, R2d, q3, q4, q5, G2a y G2b son los descritos en general en el Compendio y en las
realizaciones de la presente memoria. En ciertas realizaciones, R , R y R son cada uno independientemente alquilo (p. ej. alquilo C1-C6, tal como, pero no limitado a, n-butilo, isobutilo, n-propilo, n-pentilo) o haloalquilo (p. ej., haloalquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-triflurobutilo, 4-fluorobutilo). En ciertas realizaciones, R , R , y R son cada uno independientemente alquilo (p. ej. alquilo C1-C6, tal como, pero no limitado a, n-butilo, isobutilo, n-propilo n-pentilo). En otras realizaciones, R , R , y R son cada uno
independientemente -(CR2aR2b)q5-G2b y R2a, R2b, q5, y G2b son los descritos en el Compendio y en las realizaciones
de la presente memoria. Por ejemplo, G2b es un anillo monodclico opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, tienilo, fenilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, y un heterociclo monodclico; en donde el heterociclo monodclico contiene cero o un doble enlace, uno o dos oxigenos, y cero o un nitrogeno como atomos anulares. En ciertas realizaciones, G2b es fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo monodclico opcionalmente sustituido (p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido) o un heterociclo monodclico opcionalmente sustituido que contiene cero o un doble enlace, uno o dos oxigenos, y cero o un nitrogeno como atomos anulares. Los ejemplos de tales anillos heterociclos monodclicos opcionalmente sustituidos incluyen, pero no se limitan a, oxetanilo (p. ej., oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilo), oxazolidinilo (incluyendo 1,3-oxazolidin-4-ilo), dihidroisoxazolilo (incluyendo 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo), tetrahidrofuranilo (incluyendo, pero no limitado a, tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo), tetrahidropiranilo (incluyendo pero no limitado a, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidropiran-2H-4-ilo), 1,3-dioxalanilo (p. ej., 1,3-dioxalan- 4-ilo), y 1,4-dioxanilo (incluyendo 1,4-dioxan-2-ilo), cada uno de estos anillos ilustrativos esta opcionalmente
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sustituido. En ciertas realizaciones, G2b es tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones adicionales, G2b es tetrahidrofuran-2-ilo opcionalmente sustituido. Ciertos compuestos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos de formula (I) (la), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) en donde G2b es ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, G2b es fenilo opcionalmente sustituido. Cada uno de estos anillos ilustrativos de G2b esta insustituido o sustituido independientemente como se ha descrito en el Compendio y las realizaciones en la presente memoria. Por ejemplo, cada uno puede estar insustituido o sustituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, tal como, pero no limitado a, alquilo C1-C4 (p. ej. metilo), halogeno (p. ej. F), haloalquilo, oxo, -OH, -O(alquilo) (incluyendo, pero no limitado a -OCH3), y -O(haloalquilo). R2a y R2b son, por ejemplo, hidrogeno o alquilo C1-C4 (p. ej. metilo). q4, por ejemplo, es 2 o 3. q5, por ejemplo, es 1,2, o 3. En ciertas realizaciones, R21, R22 y R23 son cada uno independientemente -(CH2)-G2b en donde G2b es el descrito en general en el Compendio y en las realizaciones de la presente memoria.
A1 de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) tiene los valores descritos en general en el Compendio y las realizaciones en la presente memoria.
A1 de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic) (II) (IIa), (IIb), o (IIc) tiene los valores descritos en general en el Compendio y las realizaciones en la presente memoria. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, A1 es N (Rb)(Rc), -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc), o -N=C(Rp)(Rq). En otras realizaciones, A1 es -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc), o -N=C(Rp)(Rq). Ra, Rb, Rc, Rd, Rp y Rq son los descritos generalmente en el Compendio y mas abajo en la presente memoria.
Una clase de compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc), se refiere a aquellos en los que A1 es - N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, o -N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc); en donde Ra, Rb, Rc y Rd son los descritos en el compendio y en la presente memoria. Rb y Rc, por ejemplo, son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-C4 (p. ej. metilo). Rd, por ejemplo, es alquilo C1-C4 (p. ej. metilo, terc-butilo). Ra, por ejemplo, es hidrogeno, alquilo C1-C4 (incluyendo pero no limitado a, metilo, etilo, terc-butilo), haloalquilo, o G1d; en donde los G1d son los mostrados en el Compendio y en la presente memoria. G1d, por ejemplo, es fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo monodclico opcionalmente sustituido (incluyendo pero no limitado a, piridinilo).
En ciertas realizaciones, A1 es -N(Rb)(Rc) en donde Rb y Rc son los descritos generalmente en el Compendio y en la presente memoria. Por ejemplo, Rb es hidrogeno o alquilo (p. ej. alquilo C1-C4, tal como, pero no limitado a, isopropilo, metilo, etilo) y Rc es alquilo (p. ej., alquilo C1-C4, tal como, pero no limitado a, terc-butilo, isopropilo, metilo, etilo), -(CR1aR1b)q3-G1d o G1d en donde R1a, R1b, q3, G1d son los mostrados en el Compendio y en la presente memoria. Por ejemplo, ciertas realizaciones se refieren a aquellos en los que G1d es fenilo o heteroarilo monodclico (incluyendo pero no limitado a, piridinilo), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido como se ha descrito en el Compendio. R1a y R1b son, por ejemplo, cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-C4. En ciertas realizaciones, A1 es -N(Rb)(Rc) en donde Rb es hidrogeno o alquilo C1-C4 y Rc es alquilo C1-C4.
En ciertas realizaciones, A1 es -N=C(Rp)(Rq) en donde Rp y Rq son los descritos generalmente en el Compendio y en la presente memoria. Por ejemplo, ciertas realizaciones se refieren a aquellos en donde Rp es alquilo (p. ej., alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, terc-butilo, isopropilo, metilo etilo), haloalquilo (p. ej., haloalquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, trifluorometilo), -C(O)ORd, -C(O)Rd, o G1, y Rq es hidrogeno, alquilo (p. ej., alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, metilo, etilo, isopropil), haloalquilo (p. ej., haloalquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, trifluorometilo), o -N(Rb)(Rc); en donde Rd, G1d, Rb y Rc son los descritos en el Compendio y realizaciones en la presente memoria. Rd, por ejemplo, es alquilo (por ejemplo alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, metilo, etilo). G1d, por ejemplo, es fenilo, heteroarilo monodclico (p. ej. piridinilo), o cicloalquilo monodclico (p. ej., ciclopropilo), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido como se ha descrito en el Compendio. Rb y Rc, por ejemplo, son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo (p. ej., alquilo C1-C4, tal como, pero no limitado a, metilo, etilo).
En ciertas realizaciones en donde A1 es -N=C(Rp)(Rq), Rp y Rq, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo monodclico de 5, 6, y 7 miembros, opcionalmente sustituido como se ha descrito en el Compendio. Por ejemplo, dicho anillo monodclico es azepanilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido.
X4 tiene los valores mostrados en el Compendio. X4 es O, S, o N(Rbx). Ciertas realizaciones se refieren a aquellos en donde X4 es O. En ciertas clases de compuestos X4 es N(Rbx). Rbx tiene los valores indicados en el Compendio y en la presente memoria. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, Rbx es hidrogeno, alquilo (p. ej. metilo), o - C(O)O(alquilo). En ciertas realizaciones, Rbx es hidrogeno.
En ciertas realizaciones, X4 y A1 juntos son N=N(Rcx) en donde Rcx es el mostrado en el Compendio y las realizaciones en la presente memoria. Por ejemplo, ciertas clases de compuestos estan dirigidos a aquellos en donde X4 y A1 juntos son N=N(Rcx) y Rcx es alquilo (p. ej., alquilo C1-C4, tal como, pero no limitado a, terc-butilo).
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RX y Z tienen los valores descritos en general en el Compendio y en la presente memoria. En ciertas realizaciones, z es 0, 1, o 2. Cada aparicion de RX es independientemente alquilo C1-C4, halogeno, haloalquilo C1-C4, o -CN. En ciertas realizaciones, z es 1, y RX es haloalquilo C1-C4 (p. ej. trifluorometilo). En ciertas realizaciones, RX es trifluorometilo, halogeno, -CN o metilo.
Se aprecia que la presente invencion contempla compuestos de formula (I) (la), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) con combinaciones de las realizaciones anteriores, incluyendo realizaciones concretas, mas concretas y preferidas.
En los compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc), X4 es O o N(Rbx), y A1 es -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc), o -N=C(Rp)(Rq); o X4 y A1 juntos son N=N(Rcx).
Otros ejemplos de un grupo de compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) incluyen, pero no limitan a, en dondeX4 es O o N(Rbx); y A1 es -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(R'b)(Rc), -N(Rb)(Rc), o -N=C(Rp)(Rq).
se
Otros ejemplos mas de un grupo de compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) incluyen, pero no se limitan a, en donde X4 es O; y A1 es -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc), o -N=C(Rp)(Rq).
Sin embargo, otros ejemplos de un grupo de compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) incluyen, pero no se limitan a, en donde X4 es N(Rbx); y A1 es -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc),
-N(Rb)(Rc), o -N=C(Rp)(Rq).
Otros ejemplos mas de un grupo de compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) incluyen, pero no se limitan a, en donde X4 y A1 juntos son N=N(Rcx).
las variables R1a, R1b, Ra, Rb,
Dentro de cada grupo de compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc)
Rbx, rc, rcx, Rd, rP, Rq, r3-r9, r21-r23, x1, x2, RX, y z tienen los significados mostrados en el Compendio y las
realizaciones de la presente memoria.
Por lo tanto, para cada grupo de compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc), los ejemplos de un subgrupo incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21 R22, R23 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-O-alquilo, -(CR2aR26)q4-O-haloalquilo, -(CR2aR2%-O-G2a, -(CR2aR2b)q4-O-(CR2cR2d)q3-G2a, -(CR2aR2b)q5-G2b, o -(CR2aR2b)q5-CN.
Otros ejemplos de un subgrupo de compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) incluyen, pero no se limitan a aquellos en donde R21, R22, R23 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-O-alquilo, -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-G2b, o -(CR2aR2b)q5-CN.
Otros ejemplos mas de un subgrupo de compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21, R22, R23 son cada uno independientemente alquilo o -(CR^aR2b)q5-G2b.
Los ejemplos adicionales de un subgrupo de compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21, R22, R23 son cada uno independientemente alquilo o haloalquilo.
Los ejemplos adicionales de un subgrupo de compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21, R22, R23 son cada uno independientemente alquilo.
Otros ejemplos adicionales de un subgrupo de compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21, R22, R23 son cada uno independientemente -(CR2aR2b)q5-G2b
Otros ejemplos mas de un subgrupo de compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21, R22, R23 son cada uno independientemente -(CH2)-G2b
Dentro de cada grupo y subgrupo de compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, A1, R1a, R1b, Ra, Rb, Rbx, Rc, Rcx, Rd, Rp, Rq, R2a, R2b, R2c, R2d, R3-R9,
1 2 2a 2b 1 X
X , X , q3, q4, q5, G , G , R , y z tienen los valores descritos en las secciones de Compendio y en la Descripcion detallada.
Otros ejemplos mas de cada grupo y subgrupo de compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria incluyen aquellos en donde A1 es -N(Rb(Rc).
Otros ejemplos mas de cada grupo y subgrupo de compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria incluyen aquellos en donde A1 es -N(Rb)C(O)Ra,
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-N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc), o -N=C(Rp)(Rq).
Otros ejemplos mas de cada grupo y subgrupo de compuestos de formula (I) (la), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria incluyen aquellos en donde A1 es -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, o N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc).
Otros ejemplos mas de cada grupo y subgrupo de compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic) (II) (IIa), (IIb), o (IIc) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria incluyen aquellos en donde A1 es -N=C(Rp)(Rq).
Dentro de cada grupo y subgrupo de compuestos de formula (I) (Ia), (Ib), (Ic), (II) (IIa), (IIb), o (IIc) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria las variables Ra, Rb, Rc, Rd, Rp, Rq, R1a, R1b, R2a, R2b, R2c, R2d, Rbx,
Rcx, q3, q4, q5, G2a, G2b, R3-R9, X1, X2, RX y z tienen los significados mostrados en el Compendio y las realizaciones de la presente memoria anteriormente. Por ejemplo, en ciertos compuestos, Rbx es hidrogeno, alquilo, o -C(O)O(alquilo). En ciertas realizaciones, Rbx, por ejemplo, es hidrogeno.
Los compuestos ilustrativos contemplados incluyen, pero no se limitan a:
2-[(ferc-butilamino)oxi]-W-[(2Z)-3-butil-5-ferc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
W-[(2Z)-3-butil-5-ferc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-{(2Z)-2-[(6-metilpiridin-2-il)metilen]hidrazino}-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-{([(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenoxicarbamato de terc-butilo;
2-[(terc-butilamino)oxil-N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-
iliden}-5-(trifluorometil)benzamida;
W-[{22]-3-butil-5-ferc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-{4-fluorobenzoil)hidrazino]-5-
(trifluorometil)benzamida;
N-[(2Z)-3-butil-5-ten-butil-1;3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(isopropilamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-(1-metilciclopropil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(E)-terc-butildiazenil]-5-(trifluorometil)benzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)-2-({[(1E)-1,2,2-
trimetilpropiliden]amino}oxi)benzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(3-cianopropil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-[(acetilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2E)-1-butil-4-ten-butilpiridin-2(1H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2z)-5-terc-butil-3-(2-metoxietil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
N-[{3E)-2-butil-5-terc-butil-1metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(isopropilamino)oxi]-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2E)-1-butil-5-terc-butilpiridin-2(1H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-{(3E)-5-ten-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-
iliden}-5-cianobenzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-clorobenzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2z)-5-terc-butil-3-(ciclopropilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-[(terc-butilamino)oxil-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(ciclobutilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
5
10
15
20
25
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45
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60
2-({[1-amino-2,2-dimetilpropiliden]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
N-[(2Z)-3-butN-5-terc-butiM,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(1-iTietNetiNden)aiTiino]oxi}-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-
iliden}-5-clorobenzamida;
N-[(2Z)-3-butN-5-terc-butiM,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2,2-diiTietNpropanoN)aiTiino]oxi}-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[{2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-4-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(dimetilamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden ]-5-(trifluorometil)-2-({[2,2,2-trifluoro-1- metiletiliden]amino}oxi)benzamida;
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-terc-butilhidrazino)-5-(trifluorometil)benzamida;
2-[(terc-butilaiTiino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butN-3-(4-fluorobutN)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iNden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-({[1-amino-2-metilpropiliden]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
amino{[2-({[(2Z)-3-butN-5-terc-butiM,3,4-tiadiazol-2(3H)-iNden]airiino}carbonN)-4- (trifluorometil)fenoxi]imino}acetato de etilo;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)-
2-({[(1E)-2,2,2-trifluoro-1-metiletiliden]amino}oxi)benzamida;
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)-2-{[(1E)-2,2,2-
trifluoro-1-metiletiliden-3-amino}oxi)benzamida;
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-({[(1E)-1-metil-2-oxopropiliden]amino}oxi)-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-[2-({[(2Z)-3-butN-5-terc-butiM,3,4-tiadiazol-2(3H)-iNden]airiino}carbonN)-4- (trifluorometil)fenil]hidrazinocarboxilato de terc-butilo;
2-({[amino{4-fluorofenil)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2{3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-piridin-2-ilhidrazino)-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[2-({[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]-1,2- dimetilhidrazinocarboxilato de terc-butilo;
2-({[1-aminoetiliden]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-({[1-aminopropiliden]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(1-metiletiliden)hidrazino]-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-({[amino(ciclopropil)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-{[azepan-2-ilidenamino]oxi}-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(ciclopentilidenamino)oxi]-5-
(trifluorometil)benzamida;
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-isonicotinoilhidrazino)-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-[2-({[(2Z)-3-butil-5-ten-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4- (trifluorometil)fenil]hidrazinocarboxilato de metilo;
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(2,2-dimetilpropanoil)hidrazino]-5-
(trifluorometil)benzamida;
N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)-2-({[(1E)-2,2,2-trifluoro-1-
metiletiliden]amino}oxi)benzamida;
2-[(ferc-butilamino)oxi]-W-[(3£)-2-(ciclopentilmetil)-5-isopropil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-({[amino(piridin-2-il)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(piridin-3-ilcarbonil)hidrazino]-5-
(trifluorometil)benzamida;
N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[2-(2,2-dimetilpropanoil)hidrazino]-5-
(trifluorometil)benzamida;
N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[2-(piridin-3-ilcarbonil)hidrazino]-5-
(trifluorometil)benzamida;
5
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60
N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-isonicotinoilhidrazino)-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-[2-({[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-
(trifluorometil)fenil]hidrazinocarboxamida;
2-(2-benzilhidrazino)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
2-({[amino(piridin-4-il)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-({[amino(piridin-3-il)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
(2E)-1-[2-({[(2Z)-3-butil-5-ferc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(6- metilpiridin-2-il)metilen]hidrazinocarboxilato de ferc-butilo; y
W-[(2Z)-3-butil-5-ferc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-{(2E)-2-[{6-metilpiridin-2-il)metilen]hidrazino}-5-
(trifluorometil)benzamida;
o sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la presente solicitud pueden existir en forma de estereoisomeros en donde, estan presentes centros asimetricos o quirales. Estos estereoisomeros son "R" o "S" dependiendo de la configuracion de los sustituyentes alrededor del atomo de carbono quiral. Los terminos "R" y "S" utilizados en la presente memoria son las configuraciones definidas en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30.
La presente solicitud contempla diversos estereoisomeros y mezclas de los mismos y estos estan espedficamente incluidos dentro del alcance de esta solicitud. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros y diastereomeros, y mezclas de enantiomeros o diastereomeros. Los estereoisomeros individuales de los compuestos de la presente solicitud se pueden preparar sinteticamente a partir de sustancias de partida disponibles comercialmente que contienen centros asimetricos o quirales o mediante preparacion de mezclas racemicas seguido de resolucion, que es bien conocida por los expertos normales en la tecnica. Estos metodos de resolucion estan ilustrados por (1) anclaje de una mezcla de enantiomeros a un agente auxiliar quiral, separacion de la mezcla resultante de diastereomeros por recristalizacion o cromatograffa y liberacion del producto opticamente puro del agente auxiliar o (2) separacion directa de la mezcla de enantiomeros opticos en columnas cromatograficas quirales.
Pueden existir isomeros geometricos en los presentes compuestos. La invencion contempla los diversos isomeros geometricos y mezclas de los mismos resultantes de la disposicion de los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono, un doble enlace carbono-nitrogeno, un grupo cicloalquilo, o un grupo heterodclico. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o un enlace carbono-nitrogeno se designan por ser de configuracion Z o E y los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o un heterociclo se designan por ser de configuracion cis otrans.
Dentro de la presente invencion, se debe entender que los compuestos descritos en la presente memoria pueden mostrar el fenomeno de tautomena.
Por lo tanto, los dibujos de las formulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar solo una de las posibles formas tautomericas o estereoisomericas. Se debe entender que la invencion abarca cualquier forma tautomerica o estereoisomerica, y mezclas de los mismas, y no esta limitada meramente a cualquier forma tautomerica o estereoisomerica utilizada dentro de la nomenclatura de los compuestos o dibujos de las formulas.
Los compuestos de la invencion pueden existir en forma marcada o enriquecida con isotopos que contienen uno o mas atomos que tienen una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico mas abundante encontrado en la naturaleza. Los isotopos pueden ser isotopos radiactivos o no radiactivos. Los isotopos de atomos tales como hidrogeno, carbono, fosforo, azufre, fluor, cloro y yodo incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 13F, 36Cl, y 125I. Los compuestos que contienen otros isotopos de estos y/u otros atomos estan dentro del alcance de esta invencion.
En otra realizacion, los compuestos marcados con isotopos contienen isotopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 14C. Los compuestos marcados con isotopos de esta invencion se pueden preparar por medio de metodos generales bien conocidos por los expertos que tienen conocimiento practico normal en la tecnica. Tales compuestos marcados con isotopos se pueden preparar convenientemente llevando a cabo los procedimientos descritos en las secciones de Ejemplos y Esquemas sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente facilmente asequible por un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos pueden ser tratados con reactivos marcados con isotopos para el intercambio de un atomo normal por su isotopo, por ejemplo, se puede intercambiar hidrogeno por deuterio mediante la accion de un acido deuterico tal como D2SO4/D2O. Ademas de lo anterior, los procedimientos e intermedios relevantes son descritos, por ejemplo, por Lizondo, J et al., en Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963 (2003); Publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; las Patentes de los Estados Unidos Nums. 7538189; 7534814;
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7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y las Publicaciones de Solicitudes de Patente de los Estados Unidos Nums. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338;
20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y20090082471.
Los compuestos marcados con isotopos de la invencion se pueden utilizar como patrones para determinar la eficacia de los ligandos de CB2 en analisis de union. Los compuestos que contienen isotopos se han utilizado en la investigacion farmaceutica para investigar el destino metabolico in vivo de los compuestos mediante la evaluacion del mecanismo de accion y la ruta metabolica del compuesto de origen no marcado isotopicamente (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabolicos son importantes en el diseno de farmacos terapeuticos eficaces, seguros, ya sea debido al compuesto activo in vivo administrado al paciente o bien debido a que los metabolitos producidos a partir del compuesto de origen llegan a sertoxicos o carcinogenicos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pags. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labeled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Phisiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Ademas, los farmacos que no contienen isotopos radiactivos, tales como farmacos deuterados llamados "medicamentos pesados", se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la actividad de CB2. El aumento de la cantidad de un isotopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se denomina enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100% en moles. El reemplazo de hasta aproximadamente 15% del atomo normal por un isotopo pesado se ha efectuado y mantenido durante un penodo de dfas a semanas en mairnferos, incluyendo roedores y perros, con mmimos efectos adversos observados (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1960 84:770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84:736; Czakja D M et al., Am. J. Phisiol. 1961 201:357). Se encontro que el reemplazo agudo de hasta 15%-23% en los fluidos humanos con deuterio no causaba toxicidad (Blagojevic N et al. en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pags. 125-134; Diabetes Metab. 23:251 (1997)).
El marcaje con isotopos estables de un farmaco puede alterar sus propiedades ffsico-qmmicas tales como el pKa y la solubilidad en lfpidos. Estos efectos y alteraciones pueden afectar a la respuesta farmacodinamica de la molecula de farmaco si la sustitucion isotopica afecta a una region implicada en una interaccion ligando-receptor. Si bien algunas de las propiedades ffsicas de una molecula estable marcada con isotopos son diferentes de las de la no marcada, las propiedades qmmicas y biologicas son las mismas, con una excepcion: debido a la mayor masa del isotopo pesado, cualquier enlace que implique el isotopo pesado y otro atomo sera mas fuerte que el mismo enlace entre el isotopo ligero y ese atomo. Por consiguiente, la incorporacion de un isotopo en un sitio de metabolismo o transformacion enzimatica ralentizara dichas reacciones alterando potencialmente el perfil farmacocinetico o la eficacia relativa con respecto al compuesto no isotopico.
c. Datos biologicos
(i) Metodos in vitro:
Analisis de union de radioligandos a CB1 y CB2:
Los analisis de union de radioligandos a CB1 y CB2 descritos en la presente memoria se utilizan para determinar la selectividad de los compuestos de la presente solicitud para su union a receptores CB2 con respecto a CB1.
Se cultivaron celulas HEK293 que expresaban establemente receptores CB2 humanos hasta que se formo una monocapa confluente. Brevemente, las celulas se recogieron y se homogeneizaron en tampon TE (Tris-HCl 50 mM, MgCl21 mM, y EDTA 1 mM) utilizando un Polytron con impulsos de 2 X 10 segundos en presencia de inhibidores de proteasa, seguido de centrifugacion a 45.000Xg durante 20 minutos. El sedimento de membrana final se volvio a homogeneizar en tampon de almacenamiento (Tris-HCl 50 mM, MgCh 1 mM, y EDTA 1 mM y sacarosa al 10%) y se congelo a -78°C hasta su uso. Se iniciaron las reacciones de union por saturacion mediante la adicion de preparacion de membrana (concentracion de protema de 5 pg/pocillo para CB2 humano) a los pocillos de una placa de pocillo profundo que contema [3H]CP-55940 (120 Ci/mmoles, un agonista no selectivo de CB asequible comercialmente de Tocris) en tampon de analisis (Tris 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCh 5 mM, y BSA libre de acido graso de 0,5 mg/mL, pH 7,4). Despues de 90 min de incubacion a 30°C, la reaccion de union se termino mediante la adicion de 300 pL/pocillo de tampon de analisis fno seguido de filtracion rapida a vacfo a traves de placas de filtro GF/C UniFilter-96 (empapadas previamente en BSA de 1 mg/mL durante 2 horas). La actividad unida se conto en un TopCount utilizando Microscint-20. Los experimentos de saturacion se llevaron a cabo con doce concentraciones de [H]CP-55940 que oscilaban de 0,01 a 8 nM. Los experimentos de competicion se llevaron a cabo con [3H]CP-55940 0,5 nM y cinco concentraciones (0,01 nM a 10 pM) de ligandos de desplazamiento. La adicion de CP-55940 10 pM sin marcar (Tocris, Ellisville, MO) se utilizo para evaluar la union no espedfica.
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Se cultivaron celulas HEK293 que expresaban establemente receptores CB2 de rata hasta que se formo una monocapa confluente. Brevemente, las celulas se recogieron y se homogeneizaron en tampon TE (Tris-HCl 50 mM, MgCl21 mM, y EDTA 1 mM) utilizando un Polytron con impulsos de 2 X 10 segundos en presencia de inhibidores de proteasa, seguido de centrifugacion a 45.000X g durante 20 minutos. El sedimento de membrana final se volvio a homogeneizar en tampon de almacenamiento (Tris-HCl 50 mM, MgCh 1 mM, y EDTA 1 mM y 10% de sacarosa) y se congelo a -78°C hasta su uso. Se iniciaron las reacciones de union por saturacion mediante la adicion de preparacion de membrana (concentracion de protema de 20 pg/pocillo para CB2 de rata) en los pocillos de una placa de pocillo profundo que contema [3H]CP-55940 (120 Ci/mmoles, un agonista no selectivo CB asequible comercialmente de Tocris) en tampon de analisis (Tris 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCh 5 mM, y BSA libre de acido graso de 0,5 mg/mL, pH 7,4). Despues de 45 min de incubacion a 30°C, la reaccion de union se termino mediante la adicion de 300 pl/pocillo de tampon de analisis fno seguido de filtracion rapida a vado a traves de placas de filtro GF/C UniFilter-96 (empapadas previamente en BSA de 1 mg/mL durante 2 horas). La actividad unida se conto en un TopCount utilizando Microscint-20. Los experimentos de saturacion se llevaron a cabo con doce concentraciones de [3H]CP-55940 que oscilaban de 0,01 a 8 nm. Los experimentos de competicion se llevaron a cabo con [3H]CP-55940 0,5 nM y cinco concentraciones ligandos de desplazamiento seleccionadas del intervalo de 0,01 nM a 10 pM. La adicion de CP-55940 10 pM sin marcar (Tocris, Ellisville, MO) se utilizo para evaluar la union no espedfica.
Los compuestos sometidos a ensayo con el analisis anterior tuvieron constantes de disociacion en equilibrio (Ki) de menos de aproximadamente 1000 nM, por ejemplo, menos de aproximadamente 400 nM, o menos de aproximadamente 200 nM, o menos de aproximadamente 100 nM.
Se adquirieron membranas con CB1 humanos de HEK293 de Perkin Elmer. La union se inicio mediante la adicion de las membranas (8-12 pg por pocillo) a los pocillos (placa DeepWell de 96 pocillos Scienceware, VWR, West Chester, PA) que conteman [3H]cP-55940 (120 Ci/mmoles, Perkin Elmer, Boston, MA) y un volumen suficiente de tampon de analisis (Tris 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCh 5 mM, y 0,5 mg/mL BSA libre de acido graso, pH 7,4) para llevar el volumen total a 250 pL. Despues de la incubacion (30°C durante 90 minutos), la union se termino mediante la adicion de 300 pl por pocillo de tampon de analisis fno y filtracion rapida a vado (FilterMate Cell Harvester, Perkin Elmer, Boston, MA) a traves de una placa de filtro Gf/C UniFilter-96 (Perkin Elmer, Boston, MA) (empapada previamente en PEI al 0,3% para al menos 3 horas), seguido de cinco lavados con tampon de ensayo fno. La actividad unida se conto en el TopCount utilizando Microscint-20 (ambos de Perkin Elmer, Boston, MA). Los experimentos de competicion se llevaron a cabo con [3H]CP-55940 1 nM y cinco concentraciones (1 nM a 10 pM) de ligandos de desplazamiento. La adicion de CP-55940 10 pM sin marcar (Tocris, Ellisville, MO) se utilizo para evaluar la union no espedfica. Los compuestos sometidos a ensayo exhibieron una afinidad de union aproximadamente 10x- 1000x mas debil para los receptores CB1 que para CB2. Estos resultados muestran que los compuestos sometidos a ensayo se unen preferiblemente a los receptores CB2, por lotanto son ligandos selectivos para el receptor CB2.
Analisis funcionales de ciclasa de CB2 y CB1:
Los analisis funcionales de ciclasa se realizaron utilizando el kit de ensayo de HitHunter cAMP™ de DiscoveRx (Fremont, CA) de acuerdo con el protocolo del proveedor. Brevemente, las celulas HEK que expresan los receptores CB2 o CB1 (de rata o humanos) se desprendieron utilizando tampon de disociacion celular (invitrogen, Carlsbad, CA), se dispersaron y se colocaron en suspension a 10.000 celulas por pocillo en placas de 96 pocillos antes del analisis. Las suspensiones celulares se incubaron a 37°C durante 20 min con concentraciones variables de ligandos de ensayo y control positivo de CP 55940 10 pM en presencia de una concentracion fija de forscolina (18 pM para CB2 de rata y 37 pM para CB1 de rata) en solucion salina tamponada con fosfato de Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) con un suplemento de albumina de suero bovino (concentracion final 0,01%). Las reacciones se terminaron mediante la adicion de tampon de lisis y la luminiscencia se detecto siguiendo el procedimiento de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los de CE50 valores se calcularon utilizando un ajuste de curva de dosis-respuesta sigmoidea de Prism (GraphPad). Los compuestos sometidos a ensayo son mas potentes en la activacion de los receptores CB2 frente a CB1 en los analisis de ciclasa descritos (Tabla 1).
Los compuestos de los Ejemplos 34, 35 y 141-206 son compuestos de acuerdo con la invencion. Los otros ejemplos son ejemplos comparativos.
Tabla 1
Ejemplo
CB2 humano (Ki, nM) CB2 de rata (Ki, mM) ciclasa CB2 de rata (CE50, nM) ciclasa rCB1 (CE50, nM)
1
51 23 1,10 5510
2
> 1000 195 0,77 11200
5
10 5,5 0,22 7690
6
203 78 7,5 11200
Ejemplo
CB2 humano (Ki, nM) CB2 de rata (Ki, mM) ciclasa CB2 de rata (CE50, nM) ciclasa rCB1 (CE50, nM)
7
2,5 2,5 2,9 1060
8
13 4,3 0,59 6340
12
99 46 0,79 > 27000
15
193 203 1,4 > 27000
16
40 23 0,47 > 27000
17
25 36 0,70 > 27000
18
37 22 1,8 > 27000
19
> 1000 323
20
35 11 0,57 6850
21
0,9 0,6 0,19 901
22
> 1000 424
23
4,7 2,8 0,37 3420
24
16 20 0,28 9200
25
31 20 0,30 531
26
> 1000 343
27
23 9,4 0,20 3370
28
44 15 0,91 8090
29
14 11 3,7 1680
30
28 23 2,5 > 27000
31
239 63
32
88 75 0,60 3870
33
23 20 0,09 5380
34
11 1,9 0,43 > 27000
35
185 20
36
74 108 2,7 8410
37
57 16 0,45 8589
38
> 1000 26
39
62 46 0,63 2620
40
126 73 3,3 > 27000
41
96 21 1000,0 > 27000
42
20 11 0,34 6100
43
220 56 2,4 > 27000
44
> 1000 408
45
19 7,8 0,47 4940
47
70 89 5,6 > 27000
48
251 53
49
13 2,7 0,12 4190
50
21 8,5 0,12 1180
51
80 15 0,46 > 27000
Ejemplo
CB2 humano (Ki, nM) CB2 de rata (Ki, mM) ciclasa CB2 de rata (CE50, nM) ciclasa rCB1 (CE50, nM)
52
10 19 0,93 > 27000
53
15 2,8 2,7 1970
54
192 71
55
> 1000 458
56
66 28 0,93 2780
57
11 1,9 1,4 7530
58
3,9 5,1 0,70 > 27000
59
294 69
60
92 42 0,26 > 27000
61
> 1000 433
62
82 21 0,28 > 27000
63
301 139 2,5 > 27000
64
328 114
65
> 1000 > 1000
67
> 1000 70
68
77 13 0,20 > 27000
69
10 19 0,93 > 27000
69
14 5,0 0,16 1480
70
27 4,4 0,47 > 27000
71
38 8,5 4280
73
291 230
74
188 96 0,42 3350
75
42 44 0,19 1360
76
176 243 2030
77
96 73 0,10 2560
78
15 18 1,9 8880
79
> 1000 128
80
126 75
81
44 25 0,50 3360
82
5,4 2,6
83
> 1000 305
84
1,8 15
85
20 2,5
86
8,3 4,3 0,23 4020
87
18 7,6 0,25 3110
88
14 3,5 0,45 702
89
19 7,6 0,61 2320
90
41 11 1,8 > 27000
91
38 18 > 27000
Ejemplo
CB2 humano (Ki, nM) CB2 de rata (Ki, mM) ciclasa CB2 de rata (CE50, nM) ciclasa rCB1 (CE50, nM)
92
73 47
93
3,6 3,9
94
3,9 5,0
95
> 1000 331
96
9,4 6,1
97
31,6 13,0
98
4,6 6,6
99
9,2 4,4
100
1,7 1,3
101
1,0 2,8
103
3,8 1,7
104
> 1000 317
105
> 1000 406
106
6,6 8,7
107
2,4 2,9
108
> 1000 288
109
1,3 1,2
110
3,5 16
111
1,8 1,0
112
6,7 1,9
113
54 28 > 27000
114
129 35
115
81 17 > 27000
116
> 1000 199
117
83 69
120
116 61 > 27000
121
13 7,7 4710
122
91 27
124
185 43 > 27000
125
211 86
127
47 12 1,78 > 27000
128
15 4,9
130
5 2,9
132
127 51
133
13 15
134
22 40
135
23 5,5
136
44 16
137
55 26
Ejemplo
CB2 humano (Ki, nM) CB2 de rata (Ki, mM) ciclasa CB2 de rata (CE50, nM) ciclasa rCB1 (CE50, nM)
138
16 19
140
136 11
141
0,32 2,3 1,12 273
142
24 9,4 > 27000
144
0,6 0,8 0,22 415
145
16 2,5
146
54 14
147
1,7 0,7
148
6,2 15
149
77 5,5
150
216 283
151
4,3 1,2 0,13 938
152
29 31
153
10 3,2 0,24 > 27000
154
1,0 1,0 15 58
155
27 14
156
68 10
157
128 9,4
158
39 3,6
159
16 5,2
160
88 5,9
161
209 11
162
8,5 0,6
163
16 3,0
164
1,8 0,3 0,28 1020
165
2,8 0,8 0,93 925
166
65 43 3,14 6960
167
12 5,2
168
52 21
169
0,6 0,6
170
127 6,3
171
21 4,9
172
52 60 28 > 27000
174
6,2 1,1
175
5,3 2,9
176
6,1 1,7
177
15 7,3
178
> 1000 40
179
> 1000 288
Ejemplo
CB2 humano (Ki, nM) CB2 de rata (Ki, mM) ciclasa CB2 de rata (CE50, nM) ciclasa rCB1 (CE50, nM)
180
18 11
181
1,0 1,7
182
21 7,0
183
32 5,6
184
279 35
185
16 3,6
186
5,1 2,7
187
247 120
188
2,5 0,9
189
16 4,9
190
1,7 3,2
191
0,8 0,9
192
0,7 0,7
193
0,4 0,5
194
12 40
196
18 4,1
197
1,1 0,7
198
0,4 1,7
199
2,5 2,2
200
0,7 1,3
201
47 5,2
202
43 36
203
68 33
204
87 13
205
44 43
(ii) Datos farmacocineticos:
Se obtuvieron ratas macho Sprague-Dawley, con un peso de 250-400 g, de Charles Rivers Laboratories. Se llevaron 5 a cabo estudios farmacocineticos en tres grupos de ratas; cada grupo contema tres animales. Atodos los grupos se les administraron dosis con una formulacion en solucion. El primer grupo de tres ratas recibio una dosis intravenosa, administrada bajo anestesia isoflurano. El segundo grupo recibio una dosis intraperitoneal y el tercer grupo recibio una dosis oral, administrada por sonda. Se obtuvieron muestras de sangre secuenciales de una vena de la cola de cada animal durante 8-24 horas despues de la dosificacion. El plasma se separo mediante centrifugacion y se 10 almaceno congelado hasta su analisis. Los compuestos se eliminan selectivamente desde el plasma utilizando extraccion Kquido-Kquido o precipitacion de protemas seguido de HPLC de fase inversa con deteccion MS/MS para la cuantificacion.
Una representacion de los resultados farmacocineticos, obtenidos de acuerdo con el protocolo farmacocinetico 15 descrito en la presente memoria anteriormente, se indica en la Tabla 2. La vida media (ti/2) y los valores de aclaramiento de plasma se basan en la administracion intravenosa (3 micromol/kg).
Tabla 2
Ejemplo
F oral (%) aclaramiento plasmatico (L/h/kg) t-i/2 (horas)
5
37 1,1 2,1
20
27 0,8 3,9
5
10
15
20
25
Ejemplo
F oral (%) aclaramiento plasmatico (L/h/kg) t1/2 (horas)
51
52 0,5 3,2
68
25 2,4 2,2
70
46 1,8 2,3
71
46 0,3 4,7
81
61 0,2 5,0
86
50 0,3 5,4
87
64 0,3 3,2
89
37 1,0 16
90
28 2,5 2,1
91
33 1,9 2,5
99
37 1,1 5,6
113
100 1,2 3,4
115
7 1,8 0,6
127
60 2,8 0,8
Segun se ilustra en la tabla 2, la biodisponibilidad oral para la mayoria de los compuestos sometidos a ensayo es igual o mayor que aproximadamente 30%, por ejemplo, a un nivel de aproximadamente 30% a aproximadamente 80%, despues de una administracion oral de 10 micromoles/kg en ratas.
Se observo en ratas una vida media (t12) igual o mayor de aproximadamente 2 horas, por ejemplo, en el intervalo de entre aproximadamente 2 horas a aproximadamente 5 horas, despues de la administracion intravenosa de 3 micromoles/kg.
Mediante la administracion intravenosa de 3 micromoles/kg en ratas, los compuestos sometidos a ensayo muestran aclaramiento plasmatico lento de menos de o igual a aproximadamente 1 L/h/Kg, por ejemplo, a aproximadamente igual o menor que aproximadamente 0,5 L/h/Kg.
Tomados en conjunto, los datos presentados en las Tablas 1 y 2 demuestran que los compuestos de la description muestran potente actividad agonista del receptor CB2, y pueden ser altamente biodisponibles despues de la administracion oral, con aclaramiento lento y una vida media intravenosa relativamente larga (ti/2).
La Tabla 3 muestra una representation de los resultados farmacocineticos para los compuestos A, B, C, D, E, F y G, obtenidos de acuerdo con el protocolo farmacocinetico descrito (3 micromoles/kg por via intravenosa y 10 micromol/kg mediante administracion oral). La vida media (t12) y los valores de aclaramiento de plasma se basan en la administracion intravenosa (3 micromoles/kg). Los compuestos A, B, C, D, E, F y G tienen cualquiera de biodisponibilidad oral baja (<30%), aclaramiento plasmatico rapido (superior a 1 L/h/kg) o una vida media intravenosa corta (menos de 2 horas).
Tabla 3
Ejemplo
Estructura F oral (%) aclaramiento plasmatico (L/h/kg) t1/2(horas)
A
V 26 0,6 0,7
Ejemplo
Estructura F oral (%) aclaramiento plasmatico (L/h/kg) t1/2(horas)
B
V ci 11 2,4 1,7
C
y- 45 16 0,8
D
CF3 10 3,4 0,3
E
U CFa 9 2,0 2,9
F
Sr V 11 3,8 2,1
G
,och3 k o <f£ 1 \ OF, 5 2,7 15
La comparacion de los datos presentados en las Tablas 2 y 3 ilustra claramente que las propiedades farmacocineticas se pueden mejorar cuando el grupo funcional A1 en la formula (I) es distinto de halogeno, OCH3, -CH2C(CH3)2-OCH3, y haloalquilo tal como trifluorometilo. Espedficamente, los compuestos de formula (I) en donde 5 A1 es -(alquilenilo1)-OH pueden ser altamente biodisponibles despues de la administration oral, con un bajo
aclaramiento y una vida media (t1/2) intravenosa relativamente larga.
Datos in vivo: Animales
10 Se utilizan ratas macho adultas Sprague-Dawley (250-300 g de peso corporal, Charles River Laboratories, Portage, MI). El manejo de los animales y los protocolos experimentales estan aprobados por el Comite Institucional para el Cuidado y Uso de Animales (IACUC) en Abbott Laboratories. Para todos los procedimientos quirurgicos, los animales se mantuvieron bajo anestesia con isoflurano (4-5% para inducir, 1-3% para mantener) y los sitios de incision se esterilizan utilizando una disolucion de povidona-yodo al 10% antes y despues de las cirugias.
15
Modelo de incision de dolor postoperatorio
Se midio un modelo de incision en la piel del dolor postoperatorio utilizando los procedimientos descritos por
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Brennan et al., 1996, en Pain, 64, 493. Todas las ratas se anestesiaron con isofluorano liberado a traves de un cono nasal. Se realizo una incision la pata trasera derecha siguiendo procedimientos de esterilizacion. La cara plantar de la pata trasera izquierda se coloco a traves de un orificio en un aposito de plastico esteril. Se realizo una incision longitudinal de 1 cm a traves de la piel y la fascia de la cara plantar de la pata trasera, a partir de 0,5 cm desde el borde proximal del talon y extendiendose hacia los dedos de los pies, el musculo plantar se elevo y se realizo una incision longitudinalmente dejando el origen muscular y puntos de insercion intactos. La piel se cerro con dos puntos de sutura (nailon 5-0). Despues de la cirugfa, se permitio que los animales se recuperaran durante 2 horas, momento en el cual se evaluo la alodinia tactil como se ha descrito a continuacion. Para evaluar los efectos anti- nociceptivos, a los animales se les administro ip vetnculo o compuesto de ensayo 90 minutos despues de la incision en la piel. La alodinia tactil se evaluo 30 minutos despues de la administracion del compuesto.
La alodinia tactil se midio utilizando filamentos de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) como describen Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.M. Pogrel, J.M. Chung y T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodinia in the rat paw, J. Neurosci. Methods, 53,55. Las ratas se colocaron en una jaula de plastico individual invertida (20 x 12,5 x 20 cm) en la parte superior de una rejilla de malla de alambre suspendida, y se aclimataron a las camaras de ensayo durante 20 minutos. Los filamentos de von Frey se aplicaron perpendicularmente desde debajo de la caja a traves de aberturas en el piso de malla de alambre directamente a una zona dentro de 1-3 mm (inmediatamente adyacente) de la incision, y a continuacion se mantuvieron en esta posicion durante aproximadamente 8 segundos con suficiente fuerza para causar una ligera curva en el filamento. Las respuestas positivas incluyen una retirada brusca de la pata trasera del estfmulo, o comportamiento de estremecimiento inmediatamente despues de la eliminacion del estfmulo. Un umbral de retirada del 50% se determina utilizando un procedimiento de arriba-abajo (Dixon, W.J., 1980, Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20, 441). Un compuesto de ensayo mostro un cambio estadfsticamente significativo en la latencia de retirada de la pata frente a vetnculo salino a menos de aproximadamente 300 micromoles/kg, por ejemplo, a menos de aproximadamente 100 micromoles/kg.
Modelo de ligadura nervio espinal de dolor neuropatico
Se utilizo un modelo de dolor neuropatico inducido por ligadura del nervio espinal (modelo SNL) como describen originalmente Kim y Chung (Kim, S. H. y J. M. Chung, 1992, Pain 50, 355) para someter a ensayo los compuestos de la presente solicitud. Los nervios espinales L5 y L6 izquierdos de la rata se aislaron adyacentes a la columna vertebral y se ligaron estrechamente con una sutura distal de seda 5-0 para la GRD, y se tuvo cuidado de evitar lesiones del nervio espinal L4. Las ratas con operacion simulada se sometieron al mismo procedimiento, pero sin ligadura del nervio. Se dejo que todos los animales se recuperaran durante al menos una semana y no mas de tres semanas antes de la evaluacion de la alodinia tactil.
La alodinia tactil se midio utilizando filamentos de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) como describen Chaplan, S.R, F.W. Bach, J.M. Pogrel, J.M. Chung y T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodinia in the rat paw, J. Neurosci. Methods, 53, 55. Las ratas se colocaron en contenedores de plastico individuales invertidos (20 x 12,5 x 20 cm) en la parte superior de una rejilla de malla de alambre suspendida, y se aclimataron a las camaras de ensayo durante 20 minutos. Los filamentos de von Frey se presentaron de forma perpendicular a la superficie plantar de la pata trasera seleccionada, y a continuacion se mantuvieron en esta posicion durante aproximadamente 8 segundos con la fuerza suficiente para causar una ligera curva en el filamento. Las respuestas positivas inclrnan una retirada brusca de la pata trasera del estfmulo, o comportamiento de estremecimiento inmediatamente despues de la eliminacion del estfmulo. Se determino un umbral de retirada de 50% utilizando un procedimiento de arriba-abajo (Dixon, WJ, 1980, Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 20, 441). Solo se utilizaron ratas con una puntuacion umbral de partida menos de 4,25 g en este estudio, y se excluyeron los animales que demostraron deficit motor. Tambien se evaluaron los umbrales de alodinia tactil en varios grupos de control, incluyendo los animales no sometidos a tratamiento previo, con operacion simulada, e infundidos con una solucion salina, asf como en las patas contralaterales de ratas con lesion del nervio. Los compuestos sometidos a ensayo mostraron un cambio estadfsticamente significativo en la latencia de retirada de la pata frente a un vetnculo salino a menos de aproximadamente 300 micromoles/kg, por ejemplo, a menos de aproximadamente 100 micromoles/kg.
Hipersensibilidad mecanica secundaria inducida por capsaicina:
Se permitio que las ratas se aclimataran a la sala de estudio durante 1 hora. A continuacion se restringieron brevemente, y se administro capsaicina a 10 pg en 10 pl de vetnculo (etanol al 10% y 2-hidroxipropilciclodextrina) mediante inyeccion intraplantar en el centro de la pata trasera derecha. Se midio la hiperalgesia mecanica secundaria en el talon a distancia del sitio de inyeccion a los 180 min despues de la capsaicina (Joshi et al 2006, Neuroscience 143, 587-596). Los compuestos se administraron (i.p. o p.o.) 30 min antes del ensayo (150 minutos despues de la capsaicina).
La alodinia tactil se midio como se ha descrito anteriormente. Los compuestos sometidos a ensayo mostraron un
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cambio estad^sticamente significativo en la latencia de retirada de la pata frente a un vetnculo salino a menos de aproximadamente 300 micromoles/kg, por ejemplo, a menos de aproximadamente 100 micromoles/kg.
Modelo de dolor osteoartntico en la articulacion de la rodilla inducido por yodoacetato de sodio
Se indujo osteoartritis en la articulacion de la rodilla en las ratas por medio de una sola inyeccion intraarticular (i.a.) de yodoacetato sodio (3 mg en 0,05 mL de solucion salina isotonica esteril) en la cavidad articular de la rodilla derecha bajo anestesia ligera con isoflurano utilizando una aguja 26G. La dosis del yodoacetato de sodio fue seleccionada (3 mg/inyeccion i.a.) basandose en los resultados obtenidos a partir de estudios preliminares en los que se observo a esta dosis un comportamiento optimo del dolor. La evaluacion del comportamiento de dolor de la fuerza de agarre del miembro posterior se llevo a cabo mediante el registro de la fuerza de compresion maxima ejercida sobre la configuracion del calibrador de tension de las extremidades posteriores, en un sistema de medicion de la fuerza de agarre disponible en el mercado (Columbus Instruments, Columbus, OH). Los datos de la fuerza de agarre se convirtieron en la fuerza de compresion maxima acumulativa de las extremidades posteriores (CFmax) (fuerza en gramos)/kg de peso corporal para cada animal. Se determinaron los efectos analgesicos de los compuestos de ensayo 20 dfas despues de la inyeccion i.a. de yodoacetato de sodio. A cada grupo de control de vetnculo para cada compuesto que se estaba sometiendo a ensayo se le asigno 0%, mientras que al grupo no sometido a tratamiento previo emparejado por edad se le asigno 100% (normal). A continuacion el % de efecto para cada grupo de dosificacion se expreso como % de retorno a la normalidad en comparacion con el grupo no sometido a tratamiento previo. Los compuestos se administraron por via oral (p.o.) o intraperitoneal (i.p.). La evaluacion de los efectos analgesicos de los compuestos de ensayo se realiza tipicamente en cualquier momento entre
aproximadamente 1 hora y aproximadamente 5 horas despues de la administracion oral. La evaluacion de los efectos analgesicos de los compuestos de ensayo se realiza tipicamente en cualquier momento entre
aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 2 horas despues de la administracion i.p.. La seleccion de los puntos temporales preferidos para la medicion de los efectos analgesicos de los compuestos de ensayo se baso en la consideracion de las caractensticas farmacocineticas individuales de los compuestos de ensayo en la rata. Se prefirieron los puntos temporales que se sabfa que proporcionanan o se esperaba que proporcionaran mayores concentraciones plasmaticas de los compuestos de ensayo sobre aquellos que se sabfa o esperaba que proporcionanan concentraciones mas bajas. La evaluacion de los efectos analgesicos de los compuestos de ensayo se puede realizar despues de una sola dosis o tras la administracion repetida de los compuestos de ensayo en
donde la frecuencia de la dosificacion es de 1 a 2 veces al dfa. La duracion de dicha dosificacion repetida
diariamente puede durartodo momento superior a un dfa. Una duracion tfpica de la administracion diaria repetida es de aproximadamente 5 dfas a aproximadamente 12 dfas.
Los compuestos sometidos a ensayo mostraron un cambio estadfsticamente significativo en la fuerza de agarre de la extremidad posterior frente a un vetnculo salino a menos de aproximadamente 300 pmoles/kg en el modelo de dolor osteoartntico inducido por yodoacetato despues de una sola dosis, por ejemplo, a menos de aproximadamente 50 micromoles/kg en el modelo inducido por yodoacetato de dolor osteoartntico despues de una sola dosis. Los compuestos sometidos a ensayo tambien mostraron un cambio estadfsticamente significativo en la fuerza de agarre de la extremidad posterior frente a un vetnculo salino a menos de aproximadamente 30 moles/kg en el modelo de dolor osteoartntico inducido por yodoacetato despues de la administracion diaria repetida durante 5 a 12 dfas, por ejemplo, a menos de aproximadamente 5 micromoles/kg en el modelo de dolor osteoartntico inducido por yodoacetato despues de la administracion diaria repetida durante 5 a 12 dfas.
Modelo de dolor neuropatico por lesion de constriccion cronica
Se produjo un modelo de dolor neuropatico inducido por lesion de constriccion cronica (ICC) en ratas siguiendo el metodo de Bennett y Xie (Pain, 1988, 33:87). Despues de los procedimientos de esterilizacion y anestesicos, se realizo una incision de 1,5 cm dorsal a la pelvis, y el biceps femoral y superficial de los gluteos (lado derecho) se separaron. El nervio ciatico comun derecho se expuso/aislo, y se ligo sin apretar por medio de 4 ligaduras de Gut cromico (5-0) con <1 mm de separacion utilizando pinzas hemostaticas y forceps. La herida se suturo (la capa de musculo se cerro con suturas absorbibles 6.0, y la piel se cerro con grapas para heridas o pegamento tisular. Se permitio que los animales se recuperaran en una placa de calentamiento y se devolvieron a sus jaulas (lecho blando) cuando capaces de caminar por su cuenta. La ligadura poco apretada del nervio ciatico en ratas dara lugar a la aparicion de dolor neuropatico en dos semanas. Los compuestos se sometieron a ensayo en los animales dos o tres semanas despues de la cirugfa.
En los experimentos de estimulacion tactil, la alodinia tactil se midio utilizando filamentos de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) como se describio previamente. Las ratas se colocaron en contenedores de plastico invertidos individuales (20 x 12,5 x 20 cm) en la parte superior de una rejilla de malla de alambre suspendida, y se aclimataron a las camaras de ensayo durante 20 min. Los filamentos de von Frey con diferentes fuerzas de flexion (empezando por la mas baja primero y aumentando a continuacion progresivamente) se presentaron de forma perpendicular a la superficie plantar de la pata trasera seleccionada, y a continuacion se mantuvieron en esta posicion durante aproximadamente 8 segundos con la fuerza suficiente para causar una ligera curva en el filamento.
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Las respuestas positivas inclman una retirada brusca de la pata trasera del estimulo, o comportamiento de estremecimiento inmediatamente despues de la eliminacion del estimulo. Los compuestos sometidos a ensayo en el modelo ICC de dolor neuropatico mostraron un cambio estadfsticamente significativo en la latencia de retirada de la pata frente a un vetnculo salino a menos de aproximadamente 300 micromoles/kg, por ejemplo, a menos de aproximadamente 100 micromoles/kg. Un compuesto sometido a ensayo tambien mostro un cambio estadfsticamente significativo de alodinia tactil frente a vetnculo salino a menos de aproximadamente 100 pmoles/kg en el modelo CCI de dolor neuropatico despues de la administracion diaria repetida durante 5 a 12 dfas, por ejemplo, a menos de aproximadamente 30 micromoles/kg en el modelo CCI del dolor neuropatico despues de la administracion diaria repetida de 5 a 12 dfas.
d. Metodos de uso de los Compuestos
Los compuestos son utiles en metodos para tratar el dolor (por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor postoperatorio, dolor neuropatico, dolor nociceptivo, dolor por cancer, dolor dorsolumbar, dolor ocular) en un mairnfero (incluyendo un ser humano) que necesite tal tratamiento. Los metodos comprenden administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos como se ha descrito en la presente memoria, o sales o solvatos de los mismos farmaceuticamente aceptables, solos o combinados con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables. El metodo comprende adicionalmente la administracion de compuestos de la invencion en forma de una dosis unica. El metodo tambien comprende la administracion repetida o cronica de los compuestos de la invencion durante un penodo de dfas, semanas, meses, o mas. En ciertas realizaciones, el metodo comprende administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos como se ha descrito en la presente memoria, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, combinada con uno o mas farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), u otros analgesicos (por ejemplo, acetaminofeno), o combinaciones de los mismos, solo o combinado con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invencion son utiles en metodos para el tratamiento de trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos inflamatorios, trastornos inmunologicos, trastornos neurologicos, canceres del sistema inmunologico, trastornos respiratorios, y trastornos cardiovasculares en un mairnfero que necesite tal tratamiento. El metodo comprende administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos descritos en la presente memoria o sales o solvatos de los mismos farmaceuticamente aceptables, solos o combinados con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos tambien son utiles en metodos para proporcionar neuroproteccion en un mairnfero que necesite tal tratamiento. Estos metodos comprenden administrar al mairnfero cantidades terapeuticamente eficaces de uno o mas compuestos descritos en la presente memoria o sales o solvatos de los mismos farmaceuticamente aceptables, solos o combinados con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos tambien son utiles en metodos para aumentar la eficacia o potencia terapeutica de los compuestos de la invencion mediante la administracion repetida o cronica de los compuestos o las sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, o de su composiciones o sus composiciones farmaceuticas, a lo largo de un penodo de dfas, semanas o meses.
Ademas de los datos contenidos en la presente memoria, varias lmeas de evidencia apoyan la afirmacion de que los receptores CB2 juegan un papel en la analgesia. HU-308 es uno de los primeros agonistas de CB2 altamente selectivos identificados que provoca una respuesta antinociceptiva en el modelo de dolor persistente por formalina en ratas (Hanus, L., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1999, 96, 14228-14233). El ligando cannabinoide AM-1241 selectivo de CB2 exhibe robusta eficacia analgesica en modelos animales de dolor termico agudo (Malan, T. P., et al., Pain, 2001, 93, 239-245; Ibrahim, M. M., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2005, 102(8), 3093-3098), dolor persistente (Hohmann, A. G., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308,446-453), dolor inflamatorio (Nackley, A. G., et al., Neuroscience, 2003, 119, 747-757; Quartilho, A. et al., Anestesiology, 2003, 99, 955-60), y dolor neuropatico (Ibrahim, M. M., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2003, 100, 10529-10533). El agonista parcial selectivo de CB2 GW405833, tambien conocido como L768242, es eficaz en modelos de roedores de dolor neuropatico, incisional, e inflamatorio tanto cronico como agudo (Valenzano, K. J., et al, Neuropharmacology, 2005, 48, 658-672 y Clayton, N., et al., Pain, 2002, 96, 253-260).
Existe la posibilidad de que los moduladores de CB2 tengan efectos economizadores de opioides. Se ha documentado una sinergia entre los efectos analgesicos de la morfina y el agonista de CB no selectivo 89-THC (Cichewicz, DL, Life Sci. 2004, 74, 1317-1324). Por lo tanto, los ligandos de CB2 tienen efectos analgesicos aditivos o sinergicos cuando se utilizan combinados con dosis mas bajas de morfina u otros opioides, proporcionando una estrategia para la reduccion de eventos opioides adversos, tales como tolerancia, estrenimiento y depresion respiratoria, sin sacrificar la eficacia analgesica.
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Los receptores CB2 estan presentes en los tejidos y tipos celulares asociados con las funciones inmunitarias y el ARNm del receptor CB2 es expresado por las celulas B humanas, las celulas asesinas naturales, los monocitos, los neutrofilos, y las celulas T (Galiegue et al., Eur. J. Biochem., 1995, 232, 54-61). Los estudios con ratones con el gen de CB2 desactivado han sugerido un papel para los receptores CB2 en la modulacion del sistema inmunitario (Buckley, N. E., et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 396, 141-149). Aunque el desarrollo y la diferenciacion de las celulas inmunitarias son similares en animales con el gen desactivado y detipo salvaje, los efectos inmunosupresores de 89- THC estan ausentes en los ratones con el gen del receptor CB2 desactivado, proporcionando evidencia de la participacion de los receptores CB2 en la inmunomodulacion. Como tales, los moduladores de CB2 selectivos pueden ser utiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, incluyendo, pero no limitadas a, esclerosis multiple, artritis reumatoide, lupus generalizado, miastenia grave, diabetes tipo I, smdrome del intestino irritable, psoriasis, artritis psoriasica, y hepatitis; y trastornos relacionados con el sistema inmunitario incluyendo, pero no limitados a, rechazo de tejidos en trasplantes de organos, enteropatfa sensible al gluten (enfermedad Celfaca), asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfisema, bronquitis, smdrome de dificultad respiratoria aguda, alergias, rinitis alergica, dermatitis, y smdrome de Sjogren.
Se considera que las celulas microgliales son las celulas inmunitarias del sistema nervioso central (CNS) donde regulan el comienzo y la progresion de las respuestas inmunitarias. La expresion del receptor CB2 en la microglia es dependiente de estado inflamatorio, encontrandose los niveles mas altos de CB2 en la microglia cebada, en proliferacion, y en migracion con respecto a la microglia en reposo o totalmente activada (Carlisle, S. J, et al. Int. Immunopharmacol., 2002, 2, 69). La neuroinflamacion induce muchos cambios en la morfologfa celular de la microglia y hay una regulacion al alza de los receptores CB2 y otros componentes del sistema endocannabinoide. La neuroinflamacion se produce en diversas enfermedades neurodegenerativas, y se ha observado la induccion de receptores CB2 microgliales (Carrier, E. J., et al, Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2005, 4, 657665). Por lo tanto, los ligandos de CB2 pueden ser clmicamente utiles para el tratamiento de la neuroinflamacion.
La esclerosis multiple es una enfermedad comun mediada por el sistema inmunitario del SNC en la que la capacidad de las neuronas para conducir impulsos se deteriora a traves de desmielinizacion y dano axonal. La desmielinizacion se produce como consecuencia de la inflamacion cronica y en ultima instancia conduce a una amplia gama de smtomas clmicos que fluctuan de manera impredecible y, en general empeoran con la edad. Estos incluyen espasmos musculares dolorosos, temblor, ataxia, debilidad motora, disfuncion del esfmter, y dificultad para hablar (Pertwee, RG, Pharmacol. Ther., 2002, 95, 165-174). El receptor CB2 es regulado al alza en las celulas microgliales activadas durante la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) (Maresz, K., et al., J. Neurochem. 2005, 95, 437-445). La activacion del receptor CB2 impide el reclutamiento de celulas inflamatorias tales como leucocitos al SNC (Ni, X., et al., Multiple Sclerosis, 2004, 10, 158-164) y desempena un papel protector en la desmielinizacion experimental, progresiva (Arevalo-Martin, A.; et al., J. Neurosci., 2003, 23(7), 2511-2516), que son caractensticas cnticas en el desarrollo de la esclerosis multiple. Por lo tanto, los moduladores del receptor CB2 pueden proporcionar un tratamiento unico para patologfas desmielinizantes.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo cronico que representa la forma mas comun de demencia de edad avanzada. Estudios recientes han revelado que la expresion del receptor CB2 es regulada positivamente en la microglia asociada a placa neuntica de cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer (Benito, C, et al., J. Neurosci., 2003, 23(35), 11136-11141). In vitro, el tratamiento con el agonista de CB2 JWH-133 anulo la activacion microglial inducida por p-amiloide y la neurotoxicidad, efectos que pueden ser bloqueados por el antagonista de CB2 SR144528 (Ramirez, B. G., et al., J. Neurosci. 2005, 25(8), 1904-1913). Los moduladores de CB2 pueden poseer acciones tanto antiinflamatoria como neuroprotectora y por lo tanto tienen utilidad clmica en el tratamiento de la neuroinflamacion y en la prestacion de neuroproteccion asociada con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
El aumento de los niveles de expresion del receptor CB2 epitelial se observa en el tejido humano con enfermedad inflamatoria intestinal (Wright, K., et al., Gastroenterology, 2005, 129, 437-453). La activacion de los receptores CB2 restablecio el transito gastrointestinal normal despues de inducir en ratas inflamacion endotoxica (Matison, R., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 1247- 1254). La activacion del receptor CB2 en una lmea celular epitelial colonica humana inhibio la liberacion de interleuquina-8 (IL-8) inducida porTNF-a (Ihenetu, K. et al., Eur. J. Pharmacol. 2003, 458, 207- 215). Las quimioquinas liberadas por el epitelio, tales como el quimioatrayente de neutrofilos IL-8, son reguladas al alza en la enfermedad inflamatoria intestinal (Warhurst, A. C, et al., Gut, 1998, 42, 208-213). Asf, la administracion de moduladores de receptores CB2 puede representar un nuevo enfoque para el tratamiento de la inflamacion y los trastornos del tracto gastrointestinal incluyendo pero no limitados a la enfermedad inflamatoria intestinal, el smdrome del intestino irritable, la diarrea secretora, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn y la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE).
La fibrosis hepatica se produce como respuesta a una lesion hepatica cronica y en ultima instancia conduce a cirrosis, que es un importante problema de salud en todo el mundo debido a las consiguientes graves complicaciones de hipertension portal, insuficiencia hepatica y carcinoma hepatocelular (Lotersztajn, S., et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2005, 45, 605-628). Aunque los receptores CB2 no eran detectables en el tngado humano
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normal, los receptores CB2 se expresaron muestras de biopsias hepaticas de pacientes con cirrosis. La activacion de receptores CB2 en miofibroblastos hepaticos cultivados produjo potentes efectos antifibrogenicos (Julien, B., et al., Gastroenterology, 2005, 128, 742-755). Ademas, los ratones con el gen de CB2 desactivado desarrollaron aumento de fibrosis hepatica despues de la administracion cronica de tetracloruro de carbono con respecto a los ratones de tipo salvaje. La administracion de moduladores de receptores CB2 puede representar un enfoque unico para el tratamiento de la fibrosis hepatica.
La tos es un smtoma dominante y persistente de muchas enfermedades pulmonares inflamatorias, incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, infecciones virales y fibrosis pulmonar (Patel, H. J., et al., Brit. J. Pharmacol, 2003, 140, 261-268). Estudios recientes han proporcionado pruebas de la existencia de receptores CB2 neuronales en las vfas respiratorias, y han demostrado un papel para la activacion del receptor CB2 en la supresion de la tos (Patel, H. J., et al., Brit. J. Pharmacol, 2003, 140, 26l-268 y Yoshihara, S., et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004, 170, 941-946). Los ligandos cannabinoides tanto exogenos como endogenos inhiben la activacion de las fibras C a traves de los receptores CB2 y reducen las reacciones inflamatorias neurogenicas en los tejidos de las vfas respiratorias (Yoshihara, S., et al, J. Pharmacol. Sci. 2005, 98(1), 77-82; Yoshihara, S., et al, Alergy y Immunology, 2005, 138, 80-87). Por lo tanto, los moduladores selectivos de CB2 pueden tener utilidad como agentes antitusivos para el tratamiento de la inflamacion pulmonar, la tos cronica, y una variedad de enfermedades inflamatorias de las vfas respiratorias, incluyendo pero no limitadas a, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, y fibrosis pulmonar.
Hay una contribucion genetica sustancial a la densidad de la masa osea y el gen del receptor CB2 esta asociado a la osteoporosis humana (Karsak, M., et al, Human Molecular Genetics, 2005, 14(22), 3389 a 3396). Los osteoclastos y osteoblastos son en gran parte responsables de mantener la estructura y la funcion de la medula a traves de un proceso denominado remodelacion, que implica la resorcion y la smtesis de hueso (Boyle, W. J., et al., Nature, 2003, 423, 337-342). Se ha detectado la expresion del receptor CB2 en osteoclastos y celulas precursoras osteoblasticas, y la administracion de un agonista de CB2 a ratones causo un aumento dependiente de la dosis de la formacion osea (Grotenhermen, F. y Muller-Vahl, K., Expert Opin. Pharmacoter., 2003, 4(12), 2367-2371). Se ha demostrado que los agonistas inversos de cannabinoides, incluyendo el agonista inverso SR144528 selectivo de CB2, inhiben la actividad de los osteoclastos y revierten la perdida osea inducida por ovariectoirna en ratones, que es un modelo para la osteoporosis post-menopausica (Ralston, S. H., et al., Nature Medicine, 2005, 11, 774-779). Por lo tanto, los moduladores de CB2 pueden ser utiles para el tratamiento y la prevencion de la osteoporosis, la osteoartritis, y los trastornos oseos.
La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria cronica y es la principal causa de enfermedad cardfaca y accidente cerebrovascular. Los receptores CB2 se han detectado en las placas ateroscleroticas tanto humanas como de raton. La administracion de dosis bajas de THC a ratones con el gen de la apolipoprotema E desactivado redujo la progresion de las lesiones ateroscleroticas, y estos efectos fueron inhibidos por el antagonista selectivo de CB2 SR144528 (Steffens, S., et al., Nature, 2005, 434, 782-786). Por lo tanto, los compuestos con actividad en el receptor CB2 pueden ser clmicamente utiles para el tratamiento de la aterosclerosis.
Los receptores CB2 son expresados en las celulas malignas del sistema inmunitario y la eleccion como diana de los receptores CB2 para inducir la apoptosis puede constituir un enfoque novedoso para el tratamiento de tumores malignos del sistema inmunitario. Los agonistas selectivos de CB2 inducen la regresion de gliomas malignos (Sanchez, C, et al., Cancer Res., 2001, 61, 5784-5789), carcinomas cutaneos (Casanova, M. L., et al., J. Clin. Invest., 2003, 111, 43-50), y linfomas (McKallip, R. J., et al., Blood, 2002, 15(2), 637-634). Por lo tanto, los moduladores de CB2 pueden tener utilidad como agentes anticancerosos contra tumores de origen inmunitario.
Se ha demostrado que la activacion de receptores CB2 protege el corazon contra los efectos deletereos de la isquemia y la reperfusion (Lepicier, P., et al, Brit J. Pharm 2003, 139, 805-815; Bouchard, J. F., et al, Life Sci 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C. D., et al., J. Leukoc. Biol. 2004, 75, 453-459). Por lo tanto, los moduladores de CB2 pueden tener utilidad para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades cardiovasculares y el desarrollo de infarto de miocardio.
Los niveles de dosificacion reales de los ingredientes activos en las composiciones farmaceuticas se pueden variar para obtener una cantidad del compuesto o de los compuestos activos que sea eficaz para lograr la respuesta terapeutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administracion concretos. El nivel de dosificacion seleccionado dependera de la actividad del compuesto concreto, la ruta de administracion, la duracion del tratamiento, la gravedad de la afeccion que se vaya a tratar y el estado y el historial medico previo del paciente que este siendo tratado. Sin embargo, se encuentra en el conocimiento practico de la tecnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapeutico deseado y aumentar gradualmente la dosificacion hasta que se logre el efecto deseado. En el tratamiento de ciertas afecciones medicas, se puede requerir la administracion repetida o cronica de los ingredientes activos para lograr la respuesta terapeutica deseada. "Administracion repetida o cronica" se refiere a la administracion de las composiciones descritas en la presente memoria todos los dfas (es decir, cada dfa) o intermitentemente (es decir, no cada dfa) durante un penodo
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de d^as, semanas, meses o mas tiempo. En particular, el tratamiento de afecciones dolorosas cronicas puede necesitar tal administracion repetida o cronica de las composiciones descritas en la presente memoria. Los compuestos de la invencion pueden ser mas eficaces despues de la administracion repetida o cronica de manera que las dosis terapeuticamente eficaces en la administracion repetida o cronica pueden ser menores que la dosis terapeuticamente eficaz de una sola administracion.
Los presentes compuestos tambien se pueden administrar en forma de una composicion farmaceutica que comprende los compuestos de interes combinados con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables. La frase "cantidad terapeuticamente eficaz" del presente compuesto significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una razon beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento medico. Se entendera, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones sera decidido por el medico a cargo dentro del alcance del criterio medico. El nivel de dosis terapeuticamente eficaz espedfico para cualquier paciente concreto dependera de una variedad de factores incluyendo el trastorno que se vaya a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto espedfico empleado; la composicion espedfica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administracion, la ruta de administracion, y la velocidad de excrecion del compuesto espedfico empleado; la duracion del tratamiento; los farmacos utilizados combinados o de forma coincidente con el compuesto espedfico empleado; y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas. Por ejemplo, se encuentra dentro del conocimiento practico de la tecnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapeutico deseado y aumentar gradualmente la dosificacion hasta que se logra el efecto deseado.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar solos, o combinados con uno o mas de otros compuestos de la invencion (es decir, administrar conjuntamente) con uno o mas agentes farmaceuticos adicionales. Por ejemplo, se pueden administrar uno o mas compuestos o sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, combinados con uno o mas analgesicos (p. ej., acetaminofeno, opioide tal como morfina), o con uno o mas farmacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), o combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de los AINE adecuados incluyen, pero no se limitan a, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, acido meclofenamico, acido mefenamico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina y zomepiraco. En deltas realizaciones, el farmaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) es ibuprofeno. La terapia combinada incluye la administracion de una formulacion de dosificacion farmaceutica unica que contiene uno o mas de los compuestos de la invencion y uno o mas agentes farmaceuticos adicionales; asf como la administracion de los compuestos y cada agente farmaceutico adicional, en su propia formulacion de dosificacion farmaceutica separada. Por ejemplo, se pueden administrar juntos al paciente un compuesto de la invencion y uno o mas agentes farmaceuticos adicionales, en una composicion de dosificacion oral unica que tiene una proporcion fija de cada ingrediente activo, tal como un comprimido o capsula; o se puede administrar cada ingrediente activo en formulaciones de dosificacion oral separadas.
Cuando se usan formulaciones de dosificacion separadas, los compuestos de la invencion y uno o mas agentes farmaceuticos adicionales se pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo (p. ej., simultaneamente) o en tiempos escalonados porseparado (p. ej., secuencialmente).
La dosis diaria total de los compuestos de esta invencion administrada a un ser humano u otro animal oscila de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las dosis mas preferibles pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,03 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Si se desea, la dosis diaria eficaz se puede dividir en multiples dosis con fines de administracion. En consecuencia, las composiciones de dosis unica pueden contener tales cantidades o submultiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. Se entiende que la dosis diaria eficaz puede variar con la duracion del tratamiento.
e. Composiciones farmaceuticas
La presente invencion proporciona adicionalmente composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la presente invencion o sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos. Las composiciones farmaceuticas comprenden compuestos de la presente invencion que pueden ser formulados junto con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables no toxicos.
Otro aspecto proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos descritos en la presente memoria, o sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, y uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables, solos o combinados con uno o mas analgesicos (p. ej., acetaminofeno), o combinados con uno o mas farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), o una combinacion de los mismos.
Las composiciones farmaceuticas pueden administrarse a seres humanos y otros mairnferos por via oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topica (p. ej. en forma de polvos, pomadas o gotas), bucal o en
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forma de una pulverizacion oral o nasal. El termino "parenteralmente" segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a modos de administracion que incluyen inyeccion e infusion intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutanea e intraarticular.
El termino "portador farmaceuticamente aceptable" segun se utiliza en la presente memoria, significa una carga, diluyente, material encapsulante o formulacion auxiliar de cualquier tipo solidos, semi-solidos o Kquidos, inertes, no toxicos. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmaceuticamente aceptables son azucares tales como, pero no limitados a, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero no limitados a, almidon de mafz y almidon de patata; celulosa y sus derivados tales como, pero no limitados a, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero no limitados a, manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como, pero no limitados a, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja; glicoles; tal como propilenglicol; esteres tales como, pero no limitados a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como, pero no limitados a, hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido algmico; agua libre de pirogenos; solucion salina isotonica; solucion de Ringer; alcohol etflico, y disoluciones de tampon fosfato, asf como tambien pueden estar presentes en la composicion otros lubricantes compatibles no toxicos tales como, pero no limitados a, laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, asf como agentes colorantes, agentes de liberacion, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes, de acuerdo con el criterio del formulador.
Las composiciones farmaceuticas para inyeccion parenteral comprenden disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas esteriles farmaceuticamente aceptables, asf como polvos esteriles para su reconstitucion en disoluciones o dispersiones inyectables esteriles inmediatamente antes de su uso. Los ejemplos de los portadores, diluyentes, disolventes o vehmulos acuosos y no acuosos adecuados, incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), esteres organicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partmula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones tambien pueden contener coadyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevencion de la accion de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusion de diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, acido sorbico fenol y similares. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos tales como azucares, cloruro de sodio y similares. La absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable puede ser provocada por la inclusion de agentes que retrasan la absorcion tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del farmaco, es deseable ralentizar la absorcion del farmaco desde la inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspension lfquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorcion del farmaco depende en ese caso de su velocidad de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorcion retardada de una forma de farmaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el farmaco en un vehmulo oleoso.
Las formas de deposito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del farmaco en polfmeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolido. Dependiendo de la proporcion de farmaco a polfmero y la naturaleza del polfmero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberacion del farmaco. Los ejemplos de otros polfmeros biodegradables incluyen poli(ortoesteres) y poli(antndridos). Las formulaciones inyectables de deposito tambien se preparan atrapando el farmaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que pueden disolverse o dispersarse en agua esteril u otro medio inyectable esteril inmediatamente antes de su uso.
Las formas de dosificacion solidas para administracion oral incluyen capsulas, comprimidos, pfldoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificacion solidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un excipiente o portador inerte farmaceuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicalcico y/o a) cargas o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y acido silfcico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algmico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de la disolucion tales como parafina; f) aceleradores de la absorcion tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes de retencion de humedad tales como alcohol cetflico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolm y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de
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los mismos. En el caso de las capsulas, comprimidos y pMdoras, la forma de dosificacion tambien puede comprender agentes tamponadores.
Tambien se pueden emplear composiciones solidas de un tipo similar como cargas en capsulas de gelatina blanda y dura utilizando portadores tales como lactosa o galactosa asf como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificacion solidas de los comprimidos, grageas, capsulas, pfldoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. Estos pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y tambien pueden ser de una composicion tal que liberen el ingrediente o los ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de las composiciones de inclusion que se pueden utilizar incluyen sustancias polimericas y ceras.
Los compuestos activos tambien pueden estar en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o mas de los portadores mencionados anteriormente.
Las formas de dosificacion lfquidas para administracion oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los compuestos activos, las formas de dosificacion lfquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comunmente en la tecnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, semilla de algodon, cacahuete, mafz, germen, oliva, ricino y aceites de sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfunlico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan y mezclas de los mismos.
Ademas de diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir coadyuvantes tales como agentes de retencion de humedad, agentes emulsionantes y de suspension, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Las suspensiones, ademas de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspension como, por ejemplo, alcoholes isoesteanlicos etoxilados, esteres de polioxietilensorbitol y de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administracion rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invencion con portadores no irritantes adecuados o portadores tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son solidos a temperatura ambiente pero lfquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los presentes compuestos tambien se pueden administrar en forma de liposomas. Como es conocido en la tecnica, los liposomas derivan generalmente de fosfolfpidos u otras sustancias lipfdicas. Los liposomas estan formados por cristales lfquidos hidratados mono- o multi-laminares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lfpido no toxico, fisiologicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, ademas de un compuesto de la presente invencion, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lfpidos preferidos son los fosfolfpidos naturales y sinteticos y las fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizados por separado o juntos.
Los metodos para formar liposomas son conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Prescott, Ed., Metods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, Nueva York (1976), pag. 33 y siguientes.
Las formas de dosificacion para la administracion topica incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e inhalantes. El compuesto o los compuestos activos se pueden mezclar en condiciones esteriles con un portador farmaceuticamente aceptable y conservantes, tampones o propelentes necesarios cualesquiera que puedan ser requeridos. Las formulaciones oftalmicas, las pomadas oculares, los polvos y las disoluciones tambien se contemplan dentro del alcance de esta invencion.
Los compuestos se pueden utilizar en forma de sales farmaceuticamente aceptables derivadas de acidos inorganicos u organicos. La frase "sal farmaceuticamente aceptable" significa aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio medico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares, y estan conmensuradas con una razon beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en la tecnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmaceuticamente aceptables en detalle en (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 y siguientes). Las sales
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se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificacion finales de los compuestos de la invencion o por separado haciendo reaccionar una funcion de base libre con un acido organico adecuado. Las sales de adicion de acido representativas incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p- toluenosulfonato y undecanoato. Asimismo, los grupos alcalinos que contienen nitrogeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como, pero no limitados a, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como, pero no limitados a, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Se obtienen de ese modo productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los ejemplos de los acidos que pueden emplearse para formar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico, acido bromhndrico, acido sulfurico, y acido fosforico y acidos organicos tales como acido acetico, acido fumarico, acido maleico, acido 4- metilbencenosuifonico, acido succmico y acido cftrico.
Las sales de adicion de alcalis se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificacion finales de los compuestos haciendo reaccionar un radical que contiene acido carboxflico con una base adecuada tal como, pero no limitada a, hidroxido, carbonato o bicarbonato de un cation metalico farmaceuticamente aceptable o con amoniaco o una amina organica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinoterreos tales como, pero no limitados a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes de amonio cuaternario y de amina no toxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas organicas representativas utiles para la formacion de sales de adicion de alcalis incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
El termino "profarmaco farmaceuticamente aceptable" o "profarmaco" segun se utiliza en la presente memoria, representa aquellos profarmacos de los compuestos de la presente invencion que son, dentro del alcance del juicio medico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica, y similares, conmensurados con una relacion beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso pretendido.
Se contemplan en la presente memoria compuestos de la invencion formados por medios sinteticos o formados por biotransformacion in vivo de un profarmaco.
Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas asf como solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemihidratos. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la invencion.
f. Smtesis general
Los compuestos descritos en la presente memoria cuando se preparan mediante procedimientos sinteticos o mediante procedimientos metabolicos estan incluidos dentro del alcance de esta solicitud. La preparacion de los compuestos mediante procedimientos metabolicos incluye los que se producen en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procedimientos que se producen in vitro.
Los compuestos se pueden preparar por medio de una variedad de procedimientos bien conocidos para la preparacion de compuestos de esta clase. Por ejemplo, los compuestos de la invencion en donde los grupos X1, X4, A1, R3, R4, R5, R10, R21, R22, R23, RX y z tienen los significados como expuestos en la seccion del Compendio a menos que se indique lo contrario, se pueden sintetizar como se muestra en los Esquemas 1-5.
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los Esquemas y los Ejemplos que siguen son: DMA para N, N-dimetilacetamida, DMF para N, N-dimetilformamida, DMSo para dimetilsulfoxido, dppf para 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno, EDCI o EDC para hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil] carbodiimida, Et2O para eter dietflico, EtOAc para acetato de etilo, Et3N para trietilamina, HOBT para hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol, MeOH para metanol, n-BuLi para n-butil litio, OTs para tosilato, OMs para mesilato, y THF para tetrahidrofurano.
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Esquema 1
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Los compuestos de formula (la) se pueden preparar de acuerdo con los metodos ilustrados en el Esquema 1. Los compuestos amino de formula (I) se pueden hacer reaccionar primero con compuestos de formula R21-X101, en donde X101 es Cl, Br, I, OTs, OMs o, para formar el intermedio (ii). Esta reaccion se puede realizar ya sea en forma pura o en un disolvente tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfoxido o dioxano, a aproximadamente la temperatura ambiente o hasta 150°C, y opcionalmente en presencia de un catalizador tal como, pero no limitado a yoduro de tetrabutilamonio o yoduro de sodio. En ciertos casos, puede ser beneficioso llevar a cabo esta reaccion en presencia de una base tal como, pero no limitada a, trietilamina, carbonato de potasio, terc- butoxido de potasio o hidruro de sodio. El intermedio (ii) se puede convertir en los productos (la) o (iii) por reaccion con un cloruro de acido o acido carboxflico apropiados. Por ejemplo, el intermedio (ii) se puede hacer reaccionar con un cloruro de acido en un disolvente tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano, dimetilformamida o diclorometano a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 50°C en presencia de una base tal como, pero no limitada a, trietilamina, diisopropiletilamina o carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina. Alternativamente, el intermedio (ii) puede hacerse reaccionar con un acido carboxflico en un disolvente tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano o dimetilformamida en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico (BopCl), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,3-diciclohexilcarbodiimida soportada en poflmero (PS-DCC), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), o tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'- tetrametiluronio (TBTU), en presencia o ausencia de un agente auxiliar de acoplamiento tal como, pero no limitado a, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) o hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). La reaccion se lleva a cabo generalmente en presencia o ausencia de una base tal como, pero no limitada a, N-metilmorfolina, trietilamina, o diisopropiletilamina. Los compuestos intermedios de formula (Ill) se pueden convertir en los compuestos de formula (la) por reaccion con un reactivo de HX4-A1, en presencia de una base tal como, pero no limitada a, trietilamina, terc- butoxido de potasio, terc-butoxido de sodio o hidruro de sodio en un disolvente tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperaturas de 0°C a 150°C. Esta reaccion puede ser asistida mediante irradiacion de microondas.
Los compuestos intermedios de formula (lll) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos generales indicados en el Esquema 2.
Esquema 2
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Los compuestos de formula (l) se pueden convertir a los compuestos intermedios (iv) por reaccion con un cloruro de acido o acido carboxflico utilizando condiciones de reaccion como las describas en el Esquema 1 para la conversion
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de (ii) en (iii). El intermedio (iv) se puede convertir en (iii) por reaccion con R -X , en donde X es Cl, Br, l, OTs, u OMs, utilizando condiciones de reaccion como las descritas en el Esquema 1 para la transformation de (i) en (ii).
De un modo similar, los compuestos de formula general (l) en donde A5 representa las formulas (b)-(c) se pueden preparar a partir de las aminas heteroarflicas o heterodclicas apropiadas utilizando los procedimientos generales ilustrados en el Esquema 1 o 2.
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Las heteroarilaminas utilizadas para preparar compuestos de la invention pueden obtenerse de fuentes comerciales o se pueden preparar usando metodos bien conocidos para los expertos en la tecnica. Por ejemplo, aminas heteroarilo de formula (I) en donde X1es azufre se pueden preparar usando los procedimientos generales como se ilustra en el Esquema 3.
Esquema 3
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(v) (vi)
Los acidos carboxflicos de formula (v) pueden ser tratados con tiosemicarbazida y oxicloruro de fosforo a una temperatura de aproximadamente 90°C, en un disolvente tal como, pero no limitado a, dioxano para proporcionar compuestos de formula (vi).
Los compuestos de formula general (I) en donde A5 es la formula (b) y X2 es N(R10) se pueden sintetizar, por ejemplo, utilizando los procedimientos generales indicados en el Esquema 4.
Esquema 4
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Las hidracinas de formula (VIII) se pueden hacer reaccionar con los cetonitrilos (vii) en un disolvente tal como, pero no limitado a, etanol, a una temperatura de entre aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C, para proporcionar los compuestos intermedios de formula (ix). Estos aminopirazoles intermedios (ix) pueden ser tratados con acidos carboxflicos o cloruros de acido adecuados de acuerdo con los metodos descritos en el Esquema 1 para la conversion de (ii) en (iii) para proporcionar los pirazoles (x). Los compuestos (x) se pueden convertir en (xi) mediante reaction con un agente alquilante apropiado tal como, pero no limitado a, un haluro, mesilato, tosilato, sulfato, o tetrafluoroborato difenilmetilsulfonio ya sea puro o en un disolvente tal como, pero no limitado, a tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo o dioxano. Esta reaccion puede llevarse a cabo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C. En ciertos casos, la adicion de una base puede ser beneficiosa. Los ejemplos de las bases que se pueden utilizar incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, hidruro de sodio, hidroxido de sodio y diisopropilamiduro de litio. Los compuestos de formula (xi) se pueden convertir en compuestos de formula (xii) mediante reaccion con un reactivo de HX4-A1, en presencia de una base tal como, pero no limitada a, trietilamina, terc-butoxido de potasio, terc-butoxido de sodio o hidruro de sodio en un disolvente tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperaturas de 0°C a 150°C. Esta reaccion puede ser asistida mediante irradiation de microondas.
Alternativamente, los compuestos de formula (ix) se pueden convertir en la trifluoroacetamida (xiii) mediante reaccion con anhidrido trifluoroacetico en disolventes tales como, pero no limitados a, cloruro de metileno y en presencia de una base tal como, pero no limitada a, piridina o trietilamina. Los compuestos (xiii) se pueden convertir en los compuestos (xiv) usando las condiciones descritas anteriormente para la conversion de (x) en (xi). Los compuestos de formula (xiv) se pueden convertir en (xv) mediante reaccion con hidroxido de potasio o sodio acuoso con metanol o etanol como co-disolvente a temperaturas de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 70°C. Los compuestos (xv) se pueden convertir en (xi) o (xii) por reaccion con el acido carboxflico o cloruro de acido apropiado de acuerdo con las condiciones del Esquema 1 para la conversion de (ii) en (iii).
En los Esquemas y metodos anteriores, el grupo reaccionante HX4-A1 puede ser sustituido por un grupo
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reaccionante HX -A en donde A es un derivado de A que contiene un grupo protector adecuado anclado a un grupo funcional presente en A1. Para los grupos A10 que contienen un grupo protector, tales grupos pueden eliminarse mediante mecanismos quimicos que son bien conocidos por los expertos en la tecnica; cuyos ejemplos se pueden encontrar en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Sinthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Despues de la eliminacion de cualquier grupo protector, las moleculas pueden transformarse adicionalmente en compuestos de la invencion usando mecanismos qmmicos convencionales bien conocidos por los expertos en la tecnica, tales como alquilacion, acilacion, aminacion reductora, sulfonilacion, oxidacion, reduccion y similares.
Los compuestos de formula (IX) tambien se pueden preparar utilizando los metodos mostrados en el Esquema 5.
Esquema 5
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Los aminopirazoles (xxiv) se pueden convertir a los intermedios de amidina (xxv) mediante reflujo en dimetilacetal de dimetilformamida o mediante reflujo con un exceso de 2 a 3 veces de dimetilacetal de dimetilformamida en dioxano u otro disolvente aprotico. Los compuestos (xxv), a su vez, pueden alquilarse con reactivos R -X en donde X es Cl, Br, I, OTs, OMs o bajo condiciones de transferencia de fase tal como, pero no limitadas a, llevando a cabo la reaccion en una mezcla de tolueno/agua con un reactivo de transferencia de fase como hidrogenosulfato de tetrabutilamonio o yoduro de tetrabutilamonio a una temperatura de 50-110°C, con carbonato de potasio como base para proporcionar los compuestos intermedios (xxvi). Los compuestos intermedios (xxvi) se pueden convertir en los intermedios (ix) mediante reaccion con hidrato de hidrazina en presencia de acido acetico en un disolvente tal como, pero no limitado a, dioxano a temperaturas de aproximadamente 50-100°C. La secuencia anterior para instalar el grupo R22 tambien se puede lograr mediante el uso de un grupo trifenilmetilo (tritilo) en el nitrogeno exodclico de (xxiv) en lugar de la amidina. Las condiciones tipicas para efectuar la alquilacion analoga en presencia de un grupo tritilo incluyen, pero no se limitan a, la reaccion con un agente alquilante R22-X201 en presencia de una base tal como hidruro de sodio o terc-butoxido de potasio en un disolvente tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano. El grupo tritilo protector se puede eliminar usando metodos bien conocidos por los expertos en la tecnica tales como, por ejemplo, el tratamiento del compuesto con un acido tal como, pero no limitado a, acido clorhidrico.
Los compuestos de formula (Ic) se pueden preparar a partir de piridin-2-aminas utilizando metodos sinteticos que son analogos a los de los Esquemas 1 y 2. Las piridina-2-aminas de partida estan disponibles comercialmente o se pueden preparar por medio de metodos sinteticos conocidos descritos en la bibliograffa qmmica.
Se apreciara que los esquemas de smtesis y ejemplos espedficos ilustrados en la seccion de Ejemplos son ilustrativos y no se deben interpretar como una limitacion del alcance de la invencion tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Todas las alternativas, modificaciones y equivalentes de los metodos sinteticos y ejemplos espedficos se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones.
Las condiciones de reaccion y los tiempos de reaccion optimos para cada etapa individual pueden variar dependiendo de los reaccionantes concretos empleados y los sustituyentes presentes en los reaccionantes utilizados. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de reaccion pueden ser seleccionados facilmente por un experto normal en la tecnica. Los procedimientos espedficos se proporcionan en la seccion de Ejemplos. Las reacciones pueden ser elaboradas de la manera convencional, p. ej. eliminando el disolvente del residuo y purificando adicionalmente de acuerdo con metodologias conocidas generalmente en la tecnica tales como, pero no limitadas a, cristalizacion, destilacion, extraccion, trituracion y cromatografia. A menos que se describa lo contrario, los materiales de partida y reactivos estan disponibles comercialmente o pueden ser preparados por un experto en la tecnica a partir de materiales disponibles comercialmente utilizando metodos descritos en la bibliograffa qmmica.
Las experimentaciones rutinarias, incluyendo la manipulacion apropiada de las condiciones de reaccion, los reactivos y la secuencia de la ruta sintetica, la proteccion de cualquier funcionalidad qmmica que pueda no ser compatible con las condiciones de reaccion, y la desproteccion en un punto adecuado de la secuencia de reaccion del metodo se incluyen en el alcance de la invencion. Los grupos protectores adecuados y los metodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes utilizando tales grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la tecnica; cuyos ejemplos se pueden encontrar en T. Greene y PGM Wuts, Protecting Groups in Organic Sintesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). La smtesis de los compuestos de la invencion se puede
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llevar a cabo por medio de metodos analogos a los descritos en los esquemas sinteticos descritos anteriormente y en los ejemplos espedficos.
Las sustancias de partida, si no estan disponibles comercialmente, se pueden preparar mediante procedimientos seleccionados entre tecnicas de qmmica organica convencionales, tecnicas que son analogas a la smtesis de compuestos conocidos, estructuralmente similares, o tecnicas que son analogas a los esquemas descritos anteriormente o los procedimientos descritos en la seccion de ejemplos de smtesis.
Cuando se requiere una forma opticamente activa de un compuesto de la invencion, esta puede obtenerse llevando a cabo uno de los procedimientos descritos en la presente memoria utilizando una sustancia de partida opticamente activa (preparada, por ejemplo, mediante induccion asimetrica de una etapa de reaccion adecuada), o mediante resolucion de una mezcla de los estereoisomeros del compuesto o intermedios utilizando un procedimiento convencional (tal como separacion cromatografica, recristalizacion o resolucion enzimatica).
Del mismo modo, cuando se requiere un isomero geometrico puro de un compuesto de la invencion, este se puede obtener llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores utilizando un isomero geometrico puro como sustancia de partida, o mediante resolucion de una mezcla de los isomeros geometricos del compuesto o de los intermedios utilizando un procedimiento convencional tal como la separacion cromatografica.
Los siguientes ejemplos se pueden utilizar con fines ilustrativos y no deben considerarse que limitan el alcance de la invencion. De los siguientes ejemplos, los Ejemplos 34, 35 y 141-206 son ejemplos de acuerdo con la invencion.
g. Ejemplos
Ejemplo 1
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-
ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 1A
1-(2-il-tetrahidrofurano)metil)hidrazino-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo
A una mezcla de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (Fluka, 4,0 g, 39,2 mmoles) e hidrazino-1,2-dicarboxilato de di-terc- butilo (9,1 g, 39,2 mmoles) en THF (50 mL) se le anadio trifenilfosfina (14,4 g, 54,8 mmoles) seguido de (E)-diazeno- 1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (12,6 g, 54,8 mmoles), en porciones. Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h y despues se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna (SiO2, hexano al 99%/EtOAc a hexano al 25%/EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo (11,8 g, 37,3 mmoles, rendimiento de 95%). EM (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+.
Ejemplo 1B
dihidrocloruro de (R)-((tehahidrofuran-2-il)metil)hidrazina
Una mezcla del producto del Ejemplo 1A (11,8 g, 37,3 mmoles) y HCl (4 M en dioxano, 46,6 mL, 186 mmoles) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Los solidos se aislaron por filtracion y se lavaron con Et2O. El compuesto del tftulo resultante (6,4 g, 33,8 mmoles, rendimiento de 91%) se utilizo sin purificacion adicional. MS (DCI/NH3) m/z 117 (M+H)+.
Ejemplo 1C
(R)-3-terc-butil-1-(tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-pirazol-5-amina
Una mezcla del producto del Ejemplo 1B (6,5 g, 34,4 mmoles) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (4,3 g, 34,4 mmoles) en etanol (40 mL) se calento a 85°C y se dejo agitando durante 4 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en CH2Cl2 (10 mL) y, NaHCO3 acuoso saturado (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Ch (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo bruto (7,8 g) que se utilizo sin purificacion. MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+.
Ejemplo 1D
N-{3-terc-butil-1-[(2R) tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1H-pirazol-5-il}-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
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A una solucion del producto del Ejemplo 1C (7,8 g) y trietilamina (14,6 mL, 105 mmoles) en THF (60 mL) a temperatura ambiente se le anadio cloruro de 2-fluoro-5- (trifluorometil)benzofto (5,3 mL, 35,0 mmoles) gota a gota durante 10 min. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado (20 mL) y se diluyo con EtOAc (20 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 40%/EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (11,0 g, 26,6 mmoles). MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H)+.
Ejemplo 1E
W-{(3E)-5-ferc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-fluoro-5-
(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del producto del Ejemplo ID (14,2 g, 34,3 mmoles) y sulfato de dimetilo (9,9 mL, 103 mmoles) en tolueno (40 mL) se calento a 90°C y se dejo agitando durante 18 h, despues se enfrio hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del tftulo (10 g, 23,4 mmoles, rendimiento de 68%). MS (DCI/NH3) m/z 428 (M+H)+.
Ejemplo 1F
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-
ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida
Al producto del Ejemplo 1E (0,10 g, 0,23 mmoles) en THF (5 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio (0,053 g, 0,47 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 min, a continuacion se anadio mediante una canula (E)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (Fluka, 0,023 mL, 0,23 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se agito durante 1 h a temperatura ambiente y despues se sofoco con NH4O acuoso saturado (3 mL) y se diluyo con EtOAc (3 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50% en EtOAc a EtOAc al 100% a MeOH al 10% en EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo (40 mg, 0,078 mmoles, rendimiento de 34%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,43 (s, 9 H), 1.68 - 1,81 (m, 2 H), 1,82 - 1,96 (m, 4 H), 1,97 - 2,11 (m, 2 H), 3.66 - 3.80 (m, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,86 - 3,93 (m, 1 H), 3,99 - 4,06 (m, 1 H), 4,10 - 4,22 (m, 2 H), 4,25 - 4,36 (m, 2 H), 4,46 - 4,54 (m, 1 H), 6,99 - 7,04 (m, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,44 - 7,51 (m, 1 H), 7,96 (d, J= 2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 510 (M+H)+.
Ejemplo 2
2-[(2S)-azetidin-2-ilmetoxi]-N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-
iliden}-5-(triflorometil)benzamida
Ejemplo 2A
(2S)-2-{[2-({(3E)-5-ferc-butil-1-metil-2-[(2E)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}carbamoil)-4- (trifluorometil) fenoxi]metil}azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solucion de (S)- 2-(hidroximetil) azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (disponible como se ha descrito en Abreo et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 817-825; 0,096 g, 0,52 mmoles) en THF (5 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio (0,11 g, 0,94 mmoles). Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 min, a continuacion el producto del Ejemplo 1E (0,2 g, 0,47 mmoles) en THF (5 mL) se anadio mediante una canula. Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h, despues la mezcla se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado y se diluyo con EtOAc (5 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa en columna (SiO2, EtOAc al 100% a MeOH al 10% en EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,12 g, 0,20 mmoles, rendimiento de 43%). MS (DCI/NH3) m/z 595 (M+H)+.
Ejemplo 2B
2-[(2S)-azetidin-2-ilmetoxi]-N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-
iliden}-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del producto del Ejemplo 2A (40 mg, 0,067 mmoles) en CH2Cl2 se le anadio acido trifluoroacetico (0,5 mL, 6,5 mmoles). Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h y despues se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, CH2O2 al 100% a CH2Ch:CH3OH:NH4OH 9:1:0,1)
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para proporcionar la amina libre que se disolvio en EtOAc (1 mL) y se anadio EtOAc en acido p-toluenosulfonico (1 eq). Los solidos resultantes se aislaron mediante filtracion para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de la sal de acido para-toluenosulfonico (14 mg, 0,02 mmoles, rendimiento de 28%). RmN H1 (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,47 (s, 9 H), 1,66- 1,82 (m, 1 H), 1,84- 1,96 (m, 3 H), 2,03-2,17 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2.61 -2,72 (m, 1 H), 3,703,80 (m, 1 H), 3,82 - 3,91 (m, 1 H), 3,99 - 4,05 (m, 2 H), 4,05 (s, 3 H), 4,15 - 4,28 (m, 2 H), 4,33 - 4,48 (m, 2 H), 4,45 - 4,52 (m, 1 H), 4,54 - 4,65 (m, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 7,22 (d, J= 7,8 Hz, 2 H), 7,29 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,68 - 7,72 (m, 2 H), 7,71 - 7,74 (m, 1 H), 7,99 (d, J= 2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 495 (M+H)+. Analisis calculado para C25H33F3NaO3^1,3C7HaO3S; Calc.: C, 57,01; H, 6,09, N, 7,80; Encontrado: C, 57,27; H, 5,81; N, 8,14.
Ejemplo 3
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-1-metilazetidin-2-
il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
Una solucion del producto del Ejemplo 2A (90 mg, 0,15 mmoles) en formaldehndo (1,0 mL, 36 mmoles) y acido formico (2 mL, 52 mmoles) se calento a 100°C y se dejo agitando durante 3 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2, CH2Cl2 al 100% a CH2Cl2:CH3OH:NH4OH 9:1:0,1). La amina libre resultante se disolvio en EtOAc (1 mL) y se anadio acido p- toluenosulfonico (1 eq) en EtOAc. El solido resultante se aislo mediante filtracion para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de la sal de acido para-toluenosulfonico (65 mg, 0,095 mmoles, rendimiento de 63%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,46 (s, 9 H), 1,61 - 1,72 (m, 2 H), 1,82 - 1,96 (m, 4 H), 2,03 - 2,15 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,35 - 2,43 (m, 1 H), 2,62 - 2,70 (m, 2 H), 3,67 - 3,82 (m, 3 H), 4,06 (s, 3 H), 4,12 - 4,23 (m, 1 H), 4,25 - 4,37 (m, 1 H), 4,41 - 4,56 (m, 2 H), 4,76 - 4,90 (m, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 7,08 - 7,16 (m, 3 H), 7,58 - 7,65 (m, 1 H), 7,66 - 7,72 (m, 2 H), 8,14 (d, J= 1,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 509 (M+H)+; Analisis calculado para C26H35F3N4O3^7HaO3S; Calc.: C, 58,22; H, 6,37; N, 8,23; Encontrado: C, 57,83; H, 6,00; N, 7,91.
Ejemplo 4
2-[(2R)-azetidin-2-ilmetoxi]-N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-
iliden}-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 4A
(2R)-2-{[2-({(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}carbamoil-4- (trifluorometil)fenoxi]metil}azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solucion de (R)-2-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (disponible como se ha descrito en Abreo et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 817-825; 0,32 g, 1,7 mmoles) en THF (5 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio (0,25 g, 2,3 mmoles). Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 min, a continuacion se anadio mediante una canula el producto del Ejemplo 1E (0,24 g, 0,56 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 h despues se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado y se diluyo con EtOAc (5 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa en columna (SiO2, EtOAc al 100% a MeOH al 10% en EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,25 g, 0,42 mmoles, rendimiento de 75%). MS (DCI/NH3) Ml) 595 (M+H)+.
Ejemplo 4B
2-[(2R)-azetidin-2-ilmetoxi]-N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-
iliden}-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del producto del Ejemplo 4A (90 mg, 0,15 mmoles) en CH2Cl2 se le anadio acido trifluoroacetico (1 mL, 13 mmoles). Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h y despues se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, CH2O2 al 100% a CH2Cl2:CH3OH:NH4OH 9:1:0,1). La amina libre se disolvio en EtOAc (1 mL) y se anadio acido p-toluenosulfonico (1 eq) en EtOAc. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 h, despues se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de la sal de acido para-toluenosulfonico (25 mg, 0,037 mmoles, 25% de rendimiento). RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,24 - 1,36 (m, 1 H), 1,50 (s, 9 H), 1,60-1,73 (m, 1 H), 1,89 - 1,99 (m, 2 H), 2,09 - 2,22 (m, 1 H ), 2,36 (s, 3 H), 2,55 - 2,77 (m, 2 H), 3,72 - 3,90 (m, 2 H), 4,01 - 4,10 (m, 2 H), 4,10 - 4,14 (m, 3 H), 4,17 - 4,28 (m, 1 H), 4,48 - 4,60 (m, 3 H), 4,65 - 4,78 (m, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,22 (d, J= 7,9 Hz, 2 H), 7,39 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J= 7,9 Hz, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 7,97 - 8,02 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 495 (M+H)+.
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Ejemplo 5A
2-[2-(benciloxi)-2-metilpropoxi]-A/-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-
iliden}-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion de 2-(benciloxi)-2-metilpropan-1-ol (Matrix Scientific, 0,20 g, 1,1 mmoles) en THF (5 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio (1 M en THF, 2,1 mL, 2,1 mmoles). Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 min, a continuacion se anadio mediante una canula el producto del Ejemplo 1E (0,3 g, 0,702 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado y se diluyo con EtOAc (5 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,4 g). MS (DCI/NH3) m/z 588 (M+H)+.
Ejemplo 5B
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-hidroxi-2-
metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
Una solucion del producto del Ejemplo 5A en etanol (7 mL) se desgasifico 3 X con un retrolavado de N2 cada vez. Se anadio el Pd/C (0,074 g, 0,070 mmoles), la mezcla se desgasifico de nuevo con un retrolavado de N2 despues la mezcla se puso bajo una atmosfera de hidrogeno (balon, 1 atm). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h pero la reaccion era incompleta y por lo tanto se le permitio continuar reaccionar durante un adicional de 96 h. La mezcla se desgasifico a continuacion con un retrolavado de N2, se filtro a traves de Celite y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El material se purifico mediante HPLC (sistema de HPLC de la serie 7000 de Hitachi en condiciones alcalinas (gradiente de CH3CN al 90% en tampon (NH4HCO3 acuoso 0,1 M, se ajusto a pH 10 con NH4OH) a lo largo de 15 minutos en una columna Waters Xterra RP18, 5 m, 250 mm X 4,6 (1 mL/min)) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,21 g, 0,42 mmoles, rendimiento 61%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,28 (s, 6 H), 1,42 (s, 9 H), 1,62 - 1,91 (m, 3 H), 1,96 - 2,08 (m, 1 H), 3,66 - 3,81 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 4,03 (s, 2 H), 4,17 (dt, J= 12,6, 6,8, 2,8 Hz, 1 H), 4,24 - 4,34 (m, 1 H), 4,54 (dd, J= 15,3, 3,0 Hz, 1 H), 6,14 - 6,30 (m, 1 H), 7,00 (d, J=
8,3 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,51 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 8,09 (d, J= 2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 498 (M+H)+; Analisis calculado para C25H34F3N3O3 Calc.: C, 60,35; H, 6,89; N, 8,45; Encontrado: C, 60,52; H, 6,98; N, 8,38.
Ejemplo 6
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-12-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(1,1-
dioxidotetrahidrotien-3-il)metoxi]-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 6A
1,1-Dioxido de tetrahidrotiofeno-3-metanol
A una solucion de 1,1 -dioxido de acido tetrahidrotiofeno-3-carboxflico (Enamina, 1 g, 6,1 mmoles) en THF (20 mL) a -10°C se le anadio 4-metilmorfolina (0,67 mL, 6,1 mmoles). La mezcla se agito durante 1 min, a continuacion se anadio gota a gota cloroformiato de etilo (0,58 mL, 6,1 mmoles). Esta mezcla se agito a -10°C durante 15 min y despues se filtro a traves de Celite y el producto filtrado se anadio gota a gota mediante una jeringa a una mezcla de NaBH4 (0,52 g, 13,7 mmoles) en agua (10 mL) a 5°C. El bano de hielo se retiro una vez completada la adicion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se sofoco con NH4O acuoso saturado (10 mL) y se diluyo con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (0,22 g) que se utilizo sin purificacion adicional. MS (DCI/NH3) m/z 168 (M+NH4)+.
Ejemplo 6B
N-{(3E-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(1,1-
dioxidotetrahidrotien-3-il)metoxi]-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del producto del Ejemplo 6A (0,22 g, 1,5 mmoles) en THF (10 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio (1 M en tHf, 2,9 mL, 2,9 mmoles). Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 min, a continuacion se anadio mediante una canula el producto del Ejemplo 1E (0,42 g, 0,98 mmoles) en THF (5 mL). La
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mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado (5 mL) y se diluyo con EtOAc (5 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a presion reducida y se purificaron mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,33 g, 0,59 mmoles, rendimiento de 61%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,18 - 1,33 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 1,64- 1,92 (m, 4 H), 1,94 -2,03 (m, 1 H), 2,12 - 2,29 (m, 1 H), 2,31 - 2,47 (m, 1 H), 2,90 - 3,07 (m, 2 H), 3,09 - 3,29 (m, 3 H), 3,67 - 3,81 (m, 2 H), 3,88 (s, 2 H), 4,06 - 4,24 (m, 3 H), 4,32 - 4,57 (m, 1 H), 6,92 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 6,98 (d, J =1,2 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J= 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,93 (d, J= 2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 558 (M+H)+; Analisis calculado para C26H34F3N3O5S Calc.: C, 56,00; H, 6,15; N, 7,54; Encontrado: C, 56,20; H, 6,25; N, 7,41.
Ejemplo 7
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(1-metilpiperidin-2-il)metoxi]-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 7A
N-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion de 5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (1,57 g, 10 mmoles) y 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzofto (2,27 g, 10 mmoles) en CH2Cl2 (45 mL) a 0°C se anadio gota a gota trietilamina (1,7 mL, 12 mmoles) y la reaccion se dejo calentando a temperatura ambiente y se agito durante 12 horas. Despues, la mezcla se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida para proporcionar 3,2 g del compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+.
Ejemplo 7B
N-[(2Z)-3-butil-5-ferc-butil-1,3,4-tiadiazol-2 (3H)-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 7A (348 mg, 1 mmoles), 1-yodobutano (551 mg, 3 mmoles) y carbonato de potasio (276 mg, 2 mmoles) en tolueno (25 mL) se trato con yoduro de tetrabutilamonio (11 mg, 0,03 mmoles), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (10 mg, 0,03 mmoles) y yoduro de tetraetilamonio (11 mg, 0,04 mmoles) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 14 horas. La mezcla se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice y se eluyo con hexanos-EtOAc (2:1) para proporcionar 360 mg del compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+.
Ejemplo 7C
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(1-metilpiperidin-2-il)metoxi]-5-trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 7B (121 mg, 0,3 mmoles) y (1-metilpiperidin-2-il)metanol (39 mg, 0,3 mmoles) en THF anhidro (10 mL) se trato con terc-butoxido de potasio 1 N en THF (0,3 mL, 0,3 mmoles) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio acido acetico para ajustar la acidez a pH 5 y la mezcla se concentro a presion reducida. Se anadio a continuacion una solucion saturada de NaHCO3, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco con MSO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice y se eluyo con EtOAc:MeOH (9:1) para proporcionar 110 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (501 MHz, piridina-ds) 8 ppm 0,88 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,23- 1,38 (m, 12 H), 1,49 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 1,59 - 1,69 (m, 3 H), 1,81 - 1,90 (m, 2 H), 1,97-2,05 (m, 1 H), 2,182,25 (m, 1 H), 2,50 ( s, 3 H), 2,69 (s, 1 H), 2,85 (d, J= 11,8 Hz, 1 H), 4,15 (dd, J= 10,0, 5,2 Hz, 1 H), 4,41 (t, 2 H), 4,50 (dd, J= 10,0, 5,0 Hz, 1 H), 7,19 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J= 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 8,53 (d, J= 2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 513 (M+H)+. Analisis Calculado para C25H35F3N4O2S^0,1H2O: C, 58,37 H, 6,90 N, 10,89. Encontrado: C, 57,10, H, 7,12 N, 10,54.
Ejemplo 8
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2S)-tetrahidrofuran-2-
ilmetoxil-5-(trifluorometil)benzamida
Se anadio terc-butoxido de potasio (0,94 mL, 1 M en THF) a (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (0,1 g, 0,98 mmoles) en 0,5 mL de THF y la mezcla se agito durante 10 minutos. Se anadio el Ejemplo 1E (0,2 g, 0,47 mmoles) en 0,5 mL de THF y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyo con diclorometano, se cargo sobre sflice y se cromatograffa (SO2, metanol de 0% a 20% en diclorometano (NH4OH al 0,1%)) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,09 g, 0,18 mmoles, rendimiento de 38%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,43 (s, 9 H), 1,66-1,81 (m, 2 H), 1,80- 1,97 (m, 4 H), 1,96-2,11 (m, 2 H), 3,63-3,82 (m, 3 H), 3,83-3,93 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H),
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Ejemplo 9
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(tetrahidro-2H-piran-4-
ilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, mediante la sustitucion de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (0,08 g, 0,15 mmoles, rendimiento de 33%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1,37 - 1,51 (m, 11 H), 1,68 - 1,93 (m, 5 H), 1,95 - 2,07 (m, 1 H), 2,08 - 2,24 (m, 1 H), 3,34 - 3,46 (m, 2 H), 3,65 - 3,82 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,92 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 3,94 - 4,03 (m, 2 H), 4,13 - 4,23 (m, 1 H), 4,24 - 4,34 (m, 1 H), 4,43 - 4,56 (m, 1 H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,48 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=2,0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 524,3 (M+H)+. Analisis calculado para C27H36F3N3O4: C, 61,94; H, 6,93; N, 8,03. Encontrado: C, 62,22; H, 7,21; N, 7,77.
Ejemplo 10
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-
il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, mediante la sustitucion de (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol por (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol y se sometio a cromatograffa (SO2, disolvente A - hexano:EtOAc:Et3N (10:30:1); disolvente B - hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (10:30:10:1); disolvente A al 100% a disolvente B al 100% por encima de 240 mL a continuacion isocratico para 300 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,15 g, 0,29 mmoles, rendimiento de 49%). RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 ppm 1,18 (s, 9 H), 1,47- 1,62 (m, 3 H), 1,62- 1,72 (m, 2 H), 1,72- 1,82 (m, 2 H), 1,92-2,03 (m, 1 H), 2,06-2,14 (m, 1 H), 2,51 (s, 3 H), 2,72 - 2,82 (m, 1 H), 2,91 - 2,98 (m, 1 H), 3,54 - 3,61 (m, 1 H), 3,69 - 3,75 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 4,06 (dd, J=9,5, 6,1 Hz, 1 H), 4,17 - 4,27 (m, 2 H), 4,36 (dd, J=15,0, 6,4 Hz, 1 H), 4,59 (dd, J=15,3, 3,1 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,64 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H), 8,45 (d, J=2,4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 523,3 (M+H)+. Analisis calculado para C27H7.3FaN4O3^0.3 H2O: C, 61,38; H, 7,18; N, 10,60. Encontrado: C, 61,44; H, 7,38; H, 10,34.
Ejemplo 11
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-12-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(1-metilazetidin-3-
il)metoxi]-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 11A
3-{[2-({(3£)-5-ferc-butil-1-metil-2-(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}carbamoil)-4- trifluorometil)fenoxi]metil}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, mediante la sustitucion de 3-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo por (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. (75 mg, 0,13 mmoles, rendimiento de 54%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1,42 (s, 9 H), 1,43 (s, 9 H), 1,66 - 1,82 (m, 2 H), 1,82 - 1,95 (m, 1 H), 1,95 - 2,11 (m, 1 H), 2,92 - 3,13 (m, 1 H), 3,65 - 3,82 (m, 4 H), 3,87 (s, 3 H), 4,04 (t, J=8,5 Hz, 2 H), 4,12 - 4,21 (m, 1 H), 4,23 (d, J=7,1 Hz, 2 H), 4,26 - 4,38 (m, 1 H), 4,42 4,57 (m, 1 H), 6,97 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,49 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=2,0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 595,3 (M+H)+.
Ejemplo 11B
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(1-metilazetidin-3-
il)metoxi]-5-(trifluorometil)benzamida
Al Ejemplo 11A (0,12 g, 0,2 mmoles) se le anadieron 3 mL de formaldel'ndo acuoso al 37% y 6 mL de acido formico al 88%. La mezcla resultante se calento a 100°C durante 5 horas. La mezcla se diluyo con EtOAc, se lavo con NaOH 2 N, agua, y salmuera. Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron dos veces con EtOAc. Las fases organicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y el residuo se sometio a cromatograffa (SiO2, disolvente A- hexano:EtOAc:Et3N (10:30:1); disolvente B- hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (10:30:10:1); disolvente A al 100% a disolvente B al 100% por encima de 300 mL a continuacion isocratico para 300 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (20 mg, 0,04 mmoles, rendimiento de 24%). RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) 8 ppm 1,18 (s, 9 H), 1,52 -1,62 (m, 2 H), 1,63 - 1,73 (m, 1 H), 1,73 - 1,84 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,86 - 2,97 (m, 1 H), 3,25 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 3,34 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 3,53 - 3,61 (m, 1 H), 3,68 - 3,75 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 4,20 - 4,25 (m, 1 H), 4,26 (d, J=6,4 Hz, 2 H),
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4,37 (dd, J=15,3, 6,4 Hz, 1 H), 4,59 (dd, J=15,3, 3,1 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,64 (dd, J=8,5,
2,4 Hz, 1 H ), 8,47 (d, J=2,4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 509,3 (M+H)+.
Ejemplo 12
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[1,2R-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[2S)5-oxopirrolidin-2- y]m etoxi}-5-(trifluorom etil)benzam ida
Se anadio hidruro de sodio (56 mg, 1,4 mmoles) a (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (85 mg, 0,74 mmoles) disuelta en 0,5 mL de dimetilformamida y se agito durante 1 minuto. Se anadio el Ejemplo 1E (0,15 g, 0,35 mmoles) en 0,2 mL de dimetilformamida y la mezcla resultante se agito a 45°C durante 20 horas. La mezcla se diluyo con EtOAc, se lavo con NaOH 2 N, agua y salmuera. Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron con EtOAc; las capas organicas se combinaron, se secaron con MgSO4, y se concentraron a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa (SiO2, disolvente A - hexano:EtOAc:Et3N (5:15:1); disolvente B - hexano:EtOAc.McOH:Et3N (4:1:24:1); disolvente A al 100% a disolvente B al 100% por encima de 450 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,12 g, 0,23 mmoles, rendimiento de 65%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,44 (s, 9 H), 1,59 - 1,79 (m, 3 H), 1,80 - 1,95 (m, 1 H), 1,93-2,07 (m, 1 H), 2,12-2,28 (m, 1 H), 2,31 -2,40 (m, 2 H), 3,63-3,84 (m, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 4,044,21 (m, 2 H), 4,25 - 4,41 (m, 2 H), 4,53 (dd, J=15,3, 3,1 Hz, 1 H), 6,97 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,50 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,01 (d, J=2,0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 523,3 (M+H)+. Analisis calculado para C26H33F3N4O4^0.7 H2O: C, 58,43; H, 6,47; N, 10,48. Encontrado: C, 58,49; H, 6,63; N, 10,23.
Ejemplo 13
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2R)-5-oxopirrolidin-2-
il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 mediante la sustitucion de (R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona por (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (0,07 g, 0,14 mmoles, rendimiento de 24%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,44 (s, 9 H), 1,67 - 1,79 (m, 3 H), 1,79 - 1,91 (m, 1 H), 1,92 - 2,07 (m, 1 H),
2,13 - 2,29 (m, 1 H), 2,31 - 2,40 (m, 2 H), 3,63 - 3,84 (m, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 4,03 - 4,22 (m, 2 H), 4,25 - 4,41 (m, 2 H),
4,45 - 4,59 (m, 1 H), 6,97 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,50 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1 H), 7,68 - 7,85 (m, 1 H), 8,01 (d,
J=2,4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 523,3 (M+H)+.
Ejemplo 14
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-(2,5-dioxopirrolidin-1-
il)etoxi]-5-(trifluorometil)benzamida
Se anadio hidruro de sodio (0,05 g, 1,2 mmoles) a 1-(2-hidroxietil)pirrolidino-2,5-diona (0,19 g, 1,2 mmoles) en 0,3 mL de dimetilformamida y la mezcla se agito durante 10 minutos. Se anadio el Ejemplo 1E (0,25 g, 0,59 mmoles) en 1,0 mL de dimetilformamida y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyo con EtOAc, se lavo con NH4Cl acuoso, agua, salmuera, se seco con MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa (SiO2, disolvente A- hexano:EtOAc:Et3N (10:30:1); disolvente B- hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (10:30:10:1); disolvente A al 100% a disolvente B al 100% por encima de 300 mL a continuacion isocratico para 300 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (25 mg, 0,05 mmoles, rendimiento de 8%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,44 (s, 9 H), 1,71 -1,82 (m, 2 H), 1,82 - 1,94 (m, 1 H), 1,96 - 2,08 (m, 1 H), 2,74 (s, 4 H), 3,68 - 3,82 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,91 - 3,97 (m, 2 H), 4,15 - 4,23 (m, 1 H), 4,23 - 4,32 (m, 3 H), 4,44 - 4,54 (m, 1 H), 6,98 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,47 (dd, J=8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=2,0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 551,3 (M+H)+.
Ejemplo 15
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-(2-oxopirrolidin-1-
il)etoxil-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, mediante la sustitucion de 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ona por (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol y se sometio a cromatograffa (SiO2, disolvente A- hexano:EtOAc:Et3N (10:30:1); disolvente B- hexano:EtOAc:MeoH:Et3N (10:30:10:1); disolvente A al 100% a disolvente B al 100% por encima de 450 mL a continuacion isocratico para 300 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo, (0,13 g, 0,24 mmoles, rendimiento de 41%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,43 (s, 9 H), 1,69 - 1,83 (m, 2 H), 1,84 - 1,98 (m, 3 H), 1,98-2,10 (m, 1 H), 2,32 (t, J=8,1 Hz, 2 H), 3,62-3,67 (m, 2 H), 3,67-3,72 (m, 2 H), 3,72 - 3,82 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 4,12 - 4,33 ( m, 4 H), 4,46 - 4,54 (m, 1 H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,49 (dd, J.8,6, 1,9 Hz, 1 H ), 7,91 (d, J=2,4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 537,3 (M+H)+. Analisis calculado para C27H35F3N4O4: C, 60,44; H, 6,57; N, 10,44. Encontrado: C, 60,28; H, 6,49; N, 10,38.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 16
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, mediante la sustitucion de (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol por (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol y se sometio a cromatograffa para proporcionar el compuesto del tftulo. (SiO2, Disolvente A- hexano:EtoAc:Et3N (10:30:1); disolvente B- hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (10:30:10:1); disolvente A al 100% a disolvente B al 100% por encima de 450 mL a continuacion isocratico para 300 mL).(0,13 g, 0,24 mmoles, rendimiento de 41%). RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 ppm 1,18 (s, 9 H), 1,35 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 1,54 - 1,62 (m, 2 H), 1,64 - 1,72 (m, 1 H), 1,76 - 1,84 (m, 1 H), 3,55 - 3,61 (m, 1 H), 3,70 - 3,76 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 4,19 - 4,28 (m, 4 H), 4,34 - 4,40 (m, 2 H), 4,58 - 4,67 (m, 2 H), 7,19 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,63 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=2,1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 540,3 (M+H)+. Analisis calculado para C2/H36F3N3O5^0,2 H2O: C, 59,72; H, 6,75; N, 7,74. Encontrado: C, 59,72; H, 6,82; N, 7,75.
Ejemplo 17
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{2[(4S)-2,2-dimetil-1,3-
dioxolan-4-il]etoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, mediante la sustitucion de (S)-2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol por (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol y se sometio a cromatograffa para proporcionar el compuesto del tftulo. (SO2, Disolvente A- hexano:EtoAc:Et3N (10.30:1); disolvente B- hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (10:30:10:1); disolvente A al 100% a disolvente B al 100% por encima de 450 mL a continuacion isocratico para 300 mL). (0,13 g, 0,24 mmoles, rendimiento de 40%). RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) 8 ppm 1,18 (s, 9 H), 1,36 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,54 - 1,62 (m, 2 H), 1,65 - 1,73 (m, 1 H), 1,79 (td, J=13,3, 7,0 Hz, 1 H), 2,10-2,15 (m, 2 H), 3,58 (q, J=7,2 Hz, 1 H), 3,70 - 3,78 (m, 2 H), 3,78 - 3,80 (m, 3 H), 4,20 - 4,29 (m, 4 H), 4,36 - 4,41 (m, 1 H), 4,46 - 4,52 (m, 1 H), 4,56 - 4,61 (m, 1 H), 7,12 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,62 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1 H), 8,44 (d, J=2,1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 554,3 (M+H)+. Analisis calculado para C28H3sF3N3O5^0,4 H2O: C, 60,02; H, 6,97; N, 7,50. Encontrado: C, 60,04; H, 7,24; N, 7,53.
Ejemplo 18
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(4S)-2,2,-dimetil-1,3-
dioxolan-4-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, mediante la sustitucion de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol por (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol y se sometio a cromatograffa (SO2, disolvente A- hexano:EtOAc:Et3N (10:30:1); disolvente B- hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (10:30:10:1); disolvente A al 100% a disolvente B al 100% por encima de 450 mL a continuacion isocratico para 300 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,13 g, 0,24 mmoles, rendimiento de 41%). RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) 8 ppm 1,18 (s, 9 H), 1,35 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 1,54 - 1,61 (m, 2 H), 1,63 - 1,72 (m, 1 H), 1,76 - 1,83 (m, 1 H), 3,55 - 3,61 (m, 1 H), 3,70 - 3,75 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 4,20-4,28 (m, 4 H), 4,34-4,42 (m, 2 H), 4,59 (dd, J=15,1, 3,2 Hz, 1 H), 4,62-4,67 (m, 1 H), 7,19 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,63 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=2,4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 554,3 (M+H)+. Analisis calculado para C2/H36F3N3O5^0,4 H2O: C, 59,36; H, 6,78; N, 7,69. Encontrado: C, 59,38; H, 6,94; N, 7,60.
Ejemplo 19
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(3-metiloxetan-3-
il)metoxil]-5-(trifluorometil)benzamida
Se anadio gota a gota f-butoxido de potasio (1,2 mL, 1 M en THF) a una solucion de (3-metiloxetan-3-il)metanol (0,13 g, 1,2 mmoles) en 0,5 mL de THF preenfriado a -40°C y la mezcla se agito durante 10 minutos. Se anadio el Ejemplo 1E (0,25 g, 0,59 mmoles) en 1,0 mL de THF, el bano refrigerante se retiro y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyo con diclorometano (10 mL), se filtro, y sometio a cromatograffa (SO2, disolvente A- hexano:EtOAc:Et3N (10:30:1), hexano B- disolvente: EtOAc:MeOH:Et3N, (10:30:10:1); disolvente A al 100% a disolvente B al 100% por encima de 450 mL a continuacion isocratico para 300 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (85 mg, 0,17 mmoles), rendimiento 29%). RMN H1 (500 MHz, piridina- d5) 8 ppm 1,14 (s, 9 H), 1,46 (s, 3 H), 1,54- 1,60 (m, 2 H), 1,62 - 1,70 (m, 1 H), 1,75- 1,82 (m, 1 H), 3,55- 3,60 (m, 1 H), 3,69 - 3,74 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,20 - 4,25 (m, 3 H), 4,33 - 4,40 (m, 3 H), 4,59 (dd, J=15,1, 3,2 Hz, 1 H), 4,79 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 7,19 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,68 (dd, J-8,5, 2,1 Hz, 1 H), 8,51 (d, J=2,4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 510,3 (M+H)+. Analisis calculado para C26H34F3N3O4: C, 61,28; H, 6,73; N, 8,25. Encontrado: C,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
61,24; H, 6,89; N, 8,21.
Ejemplo 20
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-
5-(trifluorometil)benzamida
A 3-metilbutano-1,3-diol (0,1 g, 0,98 mmoles) se le anadio f-butoxido de potasio (0,94 mL, 1 M en THF) y se agito durante 10 minutes. Se anadio el Ejemplo 1E (0,2 g, 0,47 mmoles) en 1,2 mL de THF y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyo con diclorometano, se anadieron 20 pl de acido acetico glacial y la mezcla resultante se filtro, se cargo sobre sflice y se sometio a cromatograffa. (MeOH al 0 - 20% en diclorometano (NH4OH al 0,1%) por encima de 900 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (70 mg, 0,14 mmoles, rendimiento de 29%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1,30 (s, 6 H), 1,41 (s, 9 H), 1,67 - 1,92 (m, 3 H), 1,94 - 2,09 (m, 3 H), 3,60 - 3,81 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 4,11 - 4,23 (m, 1 H), 4,23 - 4,33 (m, 3 H), 4,54 (dd, J=15,1, 2,9 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,53 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=2,4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 512,3 (M+H)+. Analisis calculado para C26H36F3NaO4^0,2 H2O: C, 60,56; H, 7,13; N, 8,15. Encontrado: C, 60,57; H, 7,25; N, 8,12.
Ejemplo 21
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-tetrahidrofuran-2-
ilmetil]amino}-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 1E (100 mg, 0,234 mmoles), (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina (71 mg, 0,702 mmoles) y EtaN (71 mg, 0,702 mmoles) en THF (1 mL) se calento a 120°C en un horno de microondas (Explora, CEM) durante 1 hora. La mezcla de reaccion se vertio en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. El extracto organico se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, tamano de partteula de 7 micras) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: acido trifluoroacetico acuoso al 0,1% a lo largo de 8 minutos (tiempo de ejecucion 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/minuto) para proporcionar 49 mg (41%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,50 (s, 9 H) 1,57 - 1,76 (m, 2 H) 1,91 - 2,16 (m, 5 H) 2,26 - 2,41 (m, 1 H) 3,29 (dd, J= 12,58, 9,51 Hz, 1 H) 3,40 (dd, J= 13,20, 7,06 Hz, 1 H) 3,79 - 4,06 (m, 5 H) 4,16 (s, 3 H) 4,16 - 4,22 (m, 1 H) 4,23 - 4,31 (m, 1 H) 4,33 - 4,45 (m, 1 H) 5.03 - 5,14 (m, 1 H) 6,85 (d, J= 9,21 Hz, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 7,59 (dd, J= 8,90, 1,84 Hz, 1 H) 7,80 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 509 (M+H)+.
Ejemplo 22
(E)-N-(5-terc-butil-1-metil-2-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-pirazol-3(2H)-iliden)-2-(((2R,3S)-3-
metoxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 22A
(2R, 3S)-pentano-1,2,3,5-tetraol
Se anadieron agua (50 mL) y Ra-Ni humedecido con agua (5,03 g, 38,6 mmoles) a (3S,4R)-3,4,5-trihidroxipentanal (25,19 g, 188 mmoles) en un reactor de acero inoxidable de 300 mL. La mezcla se agito durante 1,5 horas a 70°C por debajo de 56,26 kg/cm2 (bibliograffa 40,08 kg/cm2) de hidrogeno. La cafda de presion de 18,99 kg/cm2 fue compatible con la conversion completa, y el DCI-MS mostro solo iones para el producto esperado. La mezcla se filtro a traves de una membrana de nailon, el reactor se enjuago con agua, y el producto filtrado se concentro y proporciono 25,8 g del compuesto del tftulo. RMN H1 (400 Mhz, DMSO-d6) 8 ppm 1,36 - 1,48 (m, 1 H) 1,66 - 1,77 (m, 1 H) 3,20 - 3,27 (m, 1 H) 3,33 (dd, J= 11,66, 6,14 Hz, 1 H) 3,38 - 3,59 (m, 4 H) 4,25 - 4,33 (m, 3 H) 4,40 (d, J= 5,22 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 137 (M+H)+.
Ejemplo 22B
(2R,3S)-2-(hidroximetil)-tetrahidrofurano-3-ol
Una mezcla del producto del Ejemplo 22A (25,8 g, 190 mmoles) y acido 4-metilbencenosulfonico monohidratado (710 mg, 3,73 mmoles) se calento a reflujo y se elimino el agua como una mezcla azeotropica con tolueno usando un aparato de Dean-Stark. Despues de 4 horas de reflujo, la mezcla de reaccion se enfrio y se trato con NaHCO3 solido (3,9 mmoles) para neutralizar el catalizador acido seguido de la eliminacion del material solido por filtracion. El producto filtrado se destilo y se recogio la fraccion en el 95-98°C bajo una presion de 0,00082 kg/cm2 en forma de un aceite incoloro (15,3 g, 68%). RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,63 - 1,74 (m, 1 H) 1,84 - 1,98 (m, 1 H) 3,28 - 3,35 (m, 1 H) 3,52 - 3,59 (m, 1 H) 3,69 - 3,82 (m, 2 H) 4,00 - 4,08 (m, 1 H) 4,57 (t, J= 5,52 Hz, 1 H) 4,82 (d, J= 3,99
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Hz, 1 H).
Ejemplo 22C
(2R,3S)-2-((bis (4-metoxifenil) (fenil) metoxi)metil)-tetrahidrofurano-3-ol
El Ejemplo 22B (1,6 g, 13,54 mmoles) en piridina (20 mL) se trato con 4,4'-cloro (fenil)metilenbismetoxibenceno (5,05 g, 14,9 mmoles) durante 12 horas a rt. El disolvente se elimino mediante vado. El residuo se diluyo con CH2Cl2, y se lavo con NaHCO3 saturado y salmuera. Los compuestos organicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografta en columna utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (SiO2, acetato de etilo al 0-100% en hexanos) para proporcionar 4,25 g (75%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,73 (d, J= 3,99 Hz, 1 H) 1,84 - 1,94 (m, 1 H) 2,09 - 2,22 (m, 1 H) 3,08 (dd, J= 9,51, 6,14 Hz, 1 H) 3,25 (dd, J= 9,51, 4,60 Hz, 1 H) 3,78 (s, 6 H) 3,84 - 3,90 (m, 1 H) 3,97 (dd, J= 8,29, 5,52 Hz, 2 H) 4,26 - 4,32 (m, 1 H) 6,78 - 6,86 (m, 4 H) 7,17 - 7,24 (m, 1 H) 7,27 - 7,36 (m, 6 H) 7,39 - 7,46 (m, 2 H).
Ejemplo 22D
(2R,3S)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-3-metoxitetrahidrofurano
El producto del Ejemplo 22C (620 mg, 1,47 mmoles) en DMF (5 mL) se trato con NaH (60%) (88 mg, 2,2 mmoles). La mezcla se agito durante 10 min a temperatura ambiente. A la mezcla se le anadio gota a gota yodometano (251 mg, 1,57 mmoles). La reaccion se agito a rt durante 12 h. La mezcla de reaccion se sofoco con agua y se extrajo con EtOAc. La organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografta en columna utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (SiO2, acetato de etilo al 0-100% en hexanos) para proporcionar 574 mg (90%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,91 - 2,02 (m, 2 H) 3,09 (dd, J= 9,82, 5,52 Hz, 1 H) 3,15 (dd, J= 9,82, 491 Hz, 1 H) 3,31 (s, 3 H) 3,78 (s, 6 H) 3,81 - 3,93 (m, 2 H) 3,94 - 4,06 (m, 2 H) 6,77 - 6,87 (m, 4 H) 7,16 - 7,23 (m, 1 H) 7,26 - 7,37 (m, 6 H) 7,40 - 7,48 (m, 2 H).
Ejemplo 22E
((2R,3S)-3-metoxitetrahidrofuran-2-il)metanol
El producto del Ejemplo 22D (2,6 g, 6 mmoles) en CH2Cl2 (10 mL) y MeOH (10 mL) se trato con monohidrato de acido 4-metilbencenosulfonico (570 mg, 3 mmoles). La mezcla se agito a rt durante 1 h. La mezcla se neutralizo con un exceso de Et3N. El disolvente se elimino y el residuo se purifico mediante cromatografta en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280 ™ (SO2, MeoH al 0-50% en acetato de etilo) para proporcionar 580 mg (73%) del compuesto del tftuio. RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,85 (t, J= 6,14 Hz, 1 H) 1,95 - 2,03 (m, 2 H) 3,35 (s, 3 H) 3,56 - 3,65 (m, 1 H) 3,71 - 3,78 (m, 1 H) 3,82 (dd, J= 8,29, 4,30 Hz, 1 H) 3,85 - 3,93 (m, 2 H) 3,95 - 4,02 (m, 1 H).
Ejemplo 22F
(E)-N-(5-terc-butil-1-metil-2-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-pirazol-3(2H)-iliden)-2-(((2R,3S)-3-
metoxitetrahidrofuran-2-il)metoxil)-5-(trifluorometil)benzamida
El producto del Ejemplo 1E y el Ejemplo 22E se procesaron utilizando el metodo descrito en el Ejemplo 1F para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (400 MHz, CDCls) 8 ppm 1,42 (s, 9 H) 1,69 - 1,79 (m, 2 H) 1,92 (m, 4 H) 2,07 - 2,18 (m, 1 H) 3,32 (s, 3 H) 3,67 - 3,80 (m, 2 H ) 3,86 (s, 3 H) 3,83 - 3,92 (m, 1 H) 3,93 - 4,03 (m, 2 H) 4,07 - 4,13 (m, 1 H) 4,13 - 4,25 (m, 3 H) 4,30 (dd, J= 15,34, 5,52 Hz, 1 H) 4,48 (dd, J= 15,34, 3,07 Hz, 1 H) 6,94 - 7,04 (m, 2 H) 7,47 (dd, J= 8,59, 2,45 Hz, 1 H) 7,89 (d, J= 2,15 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 540 (M+H)+.
Ejemplo 23
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2R)-tetrahidrofuran-2-
ilmetil]amino}-5-(trifluorometil)benzamida
El producto del Ejemplo 1E y (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina se procesaron utilizando el metodo descrito en el Ejemplo 21 para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,42 (s, 9 H) 1,65 - 1,80 (m, 4 H) 1,79 - 1,98 (m, 3 H) 1,98 - 2,09 (m, 2 H) 3,33 (d, J= 5,52 Hz, 2 H) 3,67 - 3,82 (m, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 3,91 (dd, J= 13,50, 6,44 Hz, 1 H) 4,12 - 4,27 (m, 2 H) 4,36 (dd, J= 15,04, 5,22 Hz, 1 H) 4,55 (dd, J= 15,65, 3,07 Hz, 1 H) 6,68 (d, J= 8,59 Hz, 1 H) 6,96 - 6,98 (m, 1 H) 7,40 (dd, J= 8,90, 2,15 Hz, 1 H) 8,59 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 509 (M+H)+.
Ejemplo 24
(E)-N-(5-terc-butil-1-metil-2-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-pirazol-3(2H)-iliden)-2-(((2R,3R)-3-
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40
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50
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60
fluorotetrahidrofuran-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 24A
(E)-N-(5-terc-butil-1-metil-2-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-pirazol-3(2H)-iliden)-2-(((2R,3R)-3-
fluorotetrahidrofuran-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
El producto del Ejemplo 22C (1,1 g, 2,62 mmoles) en CH2CI2 (10 mL) se trato gota a gota con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) (508 mg, 3,14 mmoles) a -78°C. La reaccion se dejo calentando a temperatura ambiente durante 12 hrs. La mezcla de reaccion se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2. El extracto organico se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (SO2, acetato de etilo al 0-100% en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 2,05 - 2,27 (m, 2 H) 3,32 (dd, J= 9,21, 6,14 Hz, 1 H) 3,35 - 3,43 (m, 1 H) 3,79 (s, 6 H) 3,84 - 3,95 (m, 2 H) 4,03 (dd, J= 15,96, 8,59 Hz, 1 H) 5,20 (d, J= 55,54 Hz, 1 H) 6,77 - 6,86 (m, 4 H) 7,17 - 7,23 (m, 1 H) 7,24 - 7,30 (m, 2 H) 7,31 - 7,38 (m, 4 H) 7,44 - 7,49 (m, 2 H).
Ejemplo 24B
((2R,3R)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metanol
El producto del Ejemplo 24A se proceso utilizando el metodo descrito en el Ejemplo 22E para proporcionar el compuesto del tftulo y (S)-(2,5-dihidrofuran-2-il)metanol como un subproducto que no se separo. RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 ppm 2,02 - 2,42 (m, 2 H) 3,51 - 3,79 (m, 1 H) 3,81 - 3,94 (m, 3 H) 4,03 - 4,15 (m, 1 H) 5,24 (d, J= 59,84 Hz, 1 H).
Ejemplo 24C
(E)-N-(5-terc-butil-1-metil-2-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-pirazol-3(2H)-iliden)-2-(((2R,3R)-3-
fluorotetrahidrofuran-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
El producto del Ejemplo 1E y el Ejemplo 24B fueron procesados mediante el metodo descrito en el Ejemplo 1F para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,48 (s, 9 H) 1,83 - 1,96 (m, 2 H) 2,08 - 2,42 (m, 3 H) 3,70 (dd, J= 14,12, 7,06 Hz, 1 H) 3,80 (dd, J= 13,50, 6,75 Hz, 1 H) 3,97 - 4,15 (m, 4 H) 4,20 (s, 3 H) 4,34 - 4,46 (m, 1 H) 4,48 - 4,60 (m, 1 H) 4,59 - 4,77 (m, 2 H) 5,13 (d, J= 21,79 Hz, 1 H) 5,35 (d, J= 54,62 Hz, 1 H) 6,89 - 6,94 (m, 1 H) 7,19 (d, J= 8,90 Hz, 1 H) 7,77 (d, J= 7,67 Hz, 1 H) 8,26 - 8,34 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 528 (M+1)+.
Ejemplo 25
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2S)-2,5-dihidrofuran-2-
ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un producto independiente en la formacion del Ejemplo 24C. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,49 (s, 9 H) 1,53 - 1,65 (m, 1 H) 1,82 - 1,96 (m, 2 H) 2,10 - 2,29 (m, 1 H) 3,64 - 3,85 (m, 2 H) 4,18 (m, 2 H) 4,20 (s, 3 H) 4,32 - 4,43 (m, 1 H) 4,64 - 4,71 (m, 2 H) 4,66 - 4,81 (m, 1 H) 5,22 (d, J= 15,34 Hz, 1 H) 5,29 - 5,37 (m, 1 H) 5,86 (d, J= 7,36 Hz, 1 H) 6,03 (d, J= 6,14 Hz, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 7,16 (d, J= 8,59 Hz, 1 H) 7,72 (d, J= 7,36 Hz, 2 H) 8,19 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 508 (M+1)+.
Ejemplo 26
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{metil[(2S)-
tetrahidrofuran-2-ilmetil]amino}-5-(trifluorometil)benzamida
El producto del Ejemplo 21 (100 mg, 0,2 mmoles) en DMF (5 mL) se trato con NaH (60%) (15,7 mg, 0,4 mmoles) y la mezcla se agito durante 10 min a temperatura ambiente. A la mezcla se le anadio gota a gota yodometano (31 mg, 0,22 mmoles) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 hrs. La mezcla de reaccion se sofoco con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto organico se seco (Na2SO4), se filtro, se concentro y se purifico mediante HPLC en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 micras tamano de partfcula) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%: acetato de amonio (10 mM) durante 15 min a una velocidad de flujo de 70 mL/min para proporcionar el producto del tftulo. RMN H1 (400 MHz, CdCI3) 8 ppm 1,43 (s, 9 H) 1,67 - 1,97 (m, 8 H)
3.04 (s, 3 H) 3,31 (dd, J= 13,20, 6,75 Hz, 1 H) 3,45 (dd, J= 14,42, 4,30 Hz, 1 H) 3,64 - 3,85 (m, 4 H) 3,89 (s, 3 H)
4.04 - 4,21 (m, 2 H) 4,38 (dd, J= 15,34, 5,83 Hz, 1 H) 4,58 (dd, J= 15,65, 4,30 Hz, 1 H) 6,96 (d, J= 8,90 Hz, 1 H) 6,99
(s, 1 H) 7,40 (dd, J= 8,90, 2,15 Hz, 1 H) 7,83 (d, J= 1,84 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 523 (M+1)+.
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Ejemplo 27A
1-(ciclopropilmetil)hidrazina-1,2-dicarboxilato di-terc-butilo
A una mezcla de ciclopropilmetanol (7,15 mL), 90 mmoles), hidrazino-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (6,30 g, 27,1 mmoles) y trifenilfosfina (28,5 g, 109 mmoles) en THF (100 mL) se le anadio (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de di-terc- butilo (25 g, 109 mmoles) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro y se dejo reposar durante la noche. El solido de color blanco (PPh3O) precipitado se separo por filtracion y el producto filtrado se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de s^lice, EtOAc en hexano en gradiente de 5-25%) para proporcionar 27,5 g (96%) del compuesto del tftulo.
Ejemplo 27B
dihidrocloruro de (ciclopropilmetil)hidrazina
Una mezcla del Ejemplo 27A (27,5 g, 96 mmoles) y HCl 4 M en dioxano (80 mL) se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado solido de color blanco se recogio mediante filtracion, se lavo con eter y se seco para proporcionar 15,3 g del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,22 - 0,34 (m, 2 H), 0,46 - 0,58 (m, 2 H), 0,91 -1,06 (m, 1 H), 2,79 (d, J= 7,12 Hz, 2 H), 5,91 (s, 5 H); MS (DCI) m/z 87 [M + H]+.
Ejemplo 27C
Hidrocloruro de 3-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-5-amina
Una mezcla del Ejemplo 27B (13,5 g, 85 mmoles) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (11,69 g, 93 mmoles) en etanol (50 mL) se calento a reflujo a 90°C durante 6 horas. La mezcla se concentro a presion reducida y se anadio acetato de etilo (20 mL) al residuo. El precipitado solido de color blanco se filtro, se lavo con eter y se seco para proporcionar 17,5 g (90%) del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,42 - 0,54 (m, 4 H), 1,16 - 1,27 (m, 1 H), 1,28 (s, 9 H), 4,02 (d, J= 7,12 Hz, 2 H), 5,53 (s, 1 H), 6,91 (s, 2 H), 14,05 (s, 1 H); MS (DCI) m/z 294 [M + H]+.
Ejemplo 27D
N-(3-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
A una mezcla del Ejemplo 27C (13 g, 56,6 mmoles) y piridina (18,31 mL, 226 mmoles) en CH2Ch(150 mL) se le anadio anhfdrido 2,2,2-trifluoroacetico (15,73 mL, 113 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuacion se anadieron agua (20 mL) y CH2Cl2 (20 mL). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se concentro. La purificacion mediante cromatograffa (gel de sflice, EtOAc/hexano en gradiente al 10-60%) proporciono 4,35 g (88%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,21 - 0,33 (m, 2 H), 0,38 - 0,49 (m, 2 H), 1,04 - 1,16 (m, 1 H), 1,23 (s, 9 H), 3,82 (d, J= 6,78 Hz, 2 H), 6,17 (s, 1 H), 11,31 (s, 1 H); MS (ESI)m/z289 [M + H]+, 287 [M-H].
Ejemplo 27E
N-(5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3(2H)iliden)-2,2,2-trifluoroacetamida
Una mezcla del Ejemplo 27D (11,6 g, 40 mmoles) y sulfato de dimetilo (20,2 g, 160 mmoles) en tolueno (10 mL) se calento en un microondas a 150°C durante 30 min. La mezcla se concentro y se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, MeOH/Et3N (10:1)/EtOAc en gradiente al 10-60%) para proporcionar 6,6 g (54,4%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) ppm 0,41 - 0,53 (m, 4 H), 1,15-1,27 (m, 1 H), 1,38 (s, 9 H), 3,98 (s, 3 H), 4,20 (d, J= 7,12 Hz, 2 H), 6,70 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 304 [M + H]+, 3,02 [M-H].
Ejemplo 27F
5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3(2H)-imina
Una mezcla del Ejemplo 27E (6,37 g, 21 mmoles) y NaOH acuoso 6 N (20 mL) en MeOH (100 mL) se agito a 50°C durante la noche, y despues se concentro a presion reducida. El residuo se extrajo con CH2Cl2 (30 mL x 3) y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron para producir 3,8 g (87%) del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,37 - 0,44 (m, 2 H), 0,47 -
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0,54 (m, 2 H), 1,07 - 1,20 (m, 1 H), 1,29 - 1,36 (m, 9 H), 3,78 (s, 3 H), 4,10 (d, J= 6,74 Hz, 2 H), 5,60 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H); MS (+ DNI) m/z 208 [M + H]+.
Ejemplo 27G
W-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
Al Ejemplo 27F (3,52 g, 17 mmoles) en CH2Ch(50 mL) se le anadio trietilamina (7,1 mL, 51 mmoles), a continuacion, 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzofto (3,85 g, 17 mmoles) gota a gota y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadieron agua (20 mL) y CH2O2 (20 mL), y la capa organica se lavo con salmuera y se concentro. La purificacion mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, MeOH/Et3N (10:1) en EtOAc en gradiente al 5-40%) proporciono 6,3 g (93% de rendimiento) del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6)
8 ppm 0,42 - 0,56 (m, 4 H), 1,15 - 1,29 (m, 1 H), 1,36 - 1,45 (m, 9 H), 3,95 (s, 3 H), 4,24 (d, J= 7,14 Hz, 2 H), 6,84 (s,
1 H), 7,33 - 7,43 (m, 1 H), 7,70 - 7,78 (m, 1 H), 8,12 (dd, J= 6,74, 2,38 Hz, 1 H); MS (+DCI) m/z 398 [M + H]+.
Ejemplo 27H
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-
(trifluorometil)benzamida
A (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (102 mg, 1,0 mmoles) en THF (8 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio (112 mg, 1,0 mmoles), a continuacion, el Ejemplo 27G (199 mg, 0,501 mmoles) en porciones. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se sofoco con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3x10 mL). La capa organica combinada se concentro a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, MeOH/Et3N (10:1)/EtOAc gradiente al 10-60%) produjo 156 mg (65%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,41 - 0,51 (m, 4 H), 1,11 - 1,25 (m, 1 H,) 1,37 - 1,44 (m, 9 H), 1,65- 1,99 (m, 4 H), 3,58 - 3,67 (m, 1 H), 3,70 - 3,82 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,98 - 4,03 (m, 2 H), 4,09 - 4,20 (m, 3 H), 6,79 (s, 1 H), 7,15 (re, J= 8,33 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J= 8,53, 2,58 Hz, 1 H), 7,63 (d, J= 2,38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 480 [M + H]+, 478 [M-H].
Ejemplo 28
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-3-cloro-2-[(2S)-
tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 28A
W-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2E)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-3-cloro-2-fluoro-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1E, mediante la sustitucion de cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzofto por cloruro de 3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un blanco solido. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,38 (s,
9 H), 1,65 - 1,98 (m, 4 H), 3,56 - 3,68 (m, 1 H), 3,69 - 3,81 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 4,14 - 4,25 (m, 1H), 4,30 - 4,47 (m,
2 H), 6,83 (s, 1 H), 7,99 - 8,16 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 462 [M + H]+, 460 [M-H].
Ejemplo 28B
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-3-cloro-2-[(2S)-
tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo a partir de (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol y el Ejemplo 28A con un rendimiento de 58,8% de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 27H. RMN H^(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,39 (s, 9 H), 1,61 -1,98 (m, 8 H), 3,56-3,67 (m, 2 H), 3,68-3,78 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,95-4,05 (m, 1 H), 4,04-4,20 (m,
3 H), 4,31 - 4,39 (m, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 7,73 (d, J= 2,38 Hz, 1 H), 7,78 (d, J= 2,38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 544 [M + H]+, 542 [M-H].
Ejemplo 29
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion de (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol (0,177 mL, 1,5 mmoles) en THF (5 mL) se le anadio NaH 60% (62 mg, 1,5 mmoles) y la mezcla se agito durante 10 minutos. Se anadio el producto del Ejemplo 7B y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se sofoco con NH4Cl acuoso, se extrajo con EtOAc, la capa organica se lavo con salmuera, se seco con MgSO4 y el disolvente se elimino. El residuo se purifico
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mediante el uso de un Intelliflash280 Analogix®™ (MeOH al 0-10%/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del tftulo (190 mg). RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,91 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,22 - 1,38 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H), 1,49 - 1,71 (m, 3 H), 1,73 - 1,87 (m, 2 H), 1,87 - 2,00 ( m, 1 H), 2,17 (q, J= 8,6 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,55 - 2,68 (m, 1 H), 2,82 - 3,02 (m, 1 H), 3,89 - 4,17 (m, 2 H), 4,34 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 7,32 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 8,02 (d, J= 2,4 Hz, 1 H). MS (ESI/NH3) m/z 499 (M+H)+. Analisis calculado para C24H33F3N4O2S: C, 57,81; H, 6,67; N, 11,24. Encontrado: C, 57,70; H, 6,71; N, 11,19.
Ejemplo 30
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(4-fluorobencil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 30A
3-terc-butil-1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-5-amina
A una solucion de dihidrocloruro de (4-fluorobencil)hidrazina (1,0 g, 4,7 mmoles, Matrix) en alcohol etflico (2 mL) se le anadio 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (0,6 g, 4,7 mmoles, Aldrich). Despues de agitar a 85°C durante 2 h, la mezcla de reaccion se enfrio, se concentro, se diluyo con acetato de etilo (10 mL) y se lavo con una solucion saturada de NaHCO3 (10 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para obtener 1,3 g (99%) del compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 248 (M+H)+.
Ejemplo 30B
N-(3-terc-butil-1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 30A (0,7 g, 2,6 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) se le anadieron cloruro de 2-fluoro- 5-(trifluorometil)benzoilo (0,46 mL, 3,1 mmoles, Aldrich) y piridina (0,62 mL, 7,6 mmoles). Despues de agitar a 60°C durante 16 h, la mezcla de reaccion se enfrio y se sofoco con una solucion saturada de NaHCO3 (20 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (SO2, acetato de etilo al 0-25% en cloruro de metileno) para proporcionar 0,75 g (67%) del compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+.
Ejemplo 30C
W-[(3E)-5-terc-butil-2-(4-fluorobencil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
El Ejemplo 30B y sulfato de dimetilo se procesaron como se ha descrito para el Ejemplo 1E para obtener el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
Ejemplo 30D
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(4-fluorobenzil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-
(trifluorometil)benzamida
El Ejemplo 30C, (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (soluciones quirales de Julich) y t-butoxido de sodio se procesaron como se ha descrito para el Ejemplo 1F para obtener el compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,35 (s, 9 H), 1,57 - 1,76 (m, 2 H), 1,75 - 1,96 (m, 2 H), 3,55 - 3,63 (m, 1 H), 3,67 - 3,75 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,97 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 3,98 (s, 1 H), 3,99 - 4,09 (m, 1 H), 5,56 (s, 2 H), 6,87 (s, 1 H), 7,07 - 7,39 (m, 5 H ), 7,55 (dd, J= 8,7, 2,6 Hz, 1 H), 7,66 (d, J= 2,5 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 534 (M+H)+.
Ejemplo 31
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2S)-
tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 31 A
1 -alil-3-terc-butil-1H-pirazol-5-amina
La alilhidrazina (70% en agua, Wako) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (Aldrich) se procesaron como se ha descrito para el Ejemplo 30A para obtener el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 180 (M+H)+.
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El Ejemplo 31A y cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo se procesaron como se ha descrito para el Ejemplo 30B para obtener el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 370 (M+h)+.
Ejemplo 31C
W-[(3E)-2-alil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
El Ejemplo 31B y sulfato de dimetilo se procesaron como se ha descrito para el Ejemplo 1E para obtener el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 384 (M+H)+.
Ejemplo 31D
W-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-prop-2-en-1-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-
(trifluorometil)benzamida
El Ejemplo 31C, (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (soluciones quirales de Julich) y t-butoxido de sodio se procesaron como se ha descrito para el Ejemplo 1F para obtener el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
Ejemplo 31E
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2S)-
tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion de la (E)-oxima de acetaldehfdo (28 mg, 0,47 mmoles, Aldrich) en cloroformo (6 mL) se le anadieron N-clorosuccinimida (101 mg, 0,76 mmoles, Aldrich) y piridina (5 pl). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 5 h, el Ejemplo 31D (44 mg, 0,1 mmoles) y trietilamina (48 mg, 0,47 mmoles) se anadieron a la mezcla de reaccion. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla de reaccion se sofoco con agua (5 mL). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. Despues, el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (SiO2, De disolvente A al 5-100% en disolvente B en donde el disolvente A es trietilamina/MeOH/EtOAc (0,1/1/10) y el disolvente B es hexano). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,37 (s, 9 H), 1,67 - 1,78 (m, 2 H), 1,80 (s, 3 H), 1,82 - 2,01 (m, 2 H), 2,82 - 3,10 (m, 2 H), 3,58 - 3,66 (m, 1 H), 3,73 (q, J= 7,0 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,93 - 4,04 (m, 2 H), 4,05 - 4,16 (m, 1 H), 4,34 (d, J= 4,9 Hz, 2 H), 4,74 - 4,88 (m, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 7,15 (d, J= 8,9 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J= 9,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,64 (d, J= 2,1 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+.
Ejemplo 32
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil}benzamida
Ejemplo 32A
(R)-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)cianamida
A una mezcla agitada de bromuro de cianogeno (2,2 g, 20,8 mmoles) y Na2CO3 anhidro (4,2 g, 39,6 mmoles) en eter seco (30 mL) enfriada entre -20 y -10°C se le anadio (R)-(tetrahidro-furan-2-il)metilamina (Aldrich) (2,0 g, 19,8 mmoles) a lo largo de 10 minutos. La agitacion se continuo durante 1,5 horas de -20 a -10°C. A continuacion, la mezcla se filtro y se concentro para proporcionar 2,21 g del producto del tftulo. MS (ESI) m/z 127 (M+H)+.
Ejemplo 32B
(R)-5-terc-butil-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)oxazol-2 (3H)-imina
Una mezcla del Ejemplo 32A (2,35 g, 18,63 mmoles), 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona (2,52 mL, 18,63 mmoles) y carbonato de potasio (2,57 g, 18,63 mmoles) en 2-butanona (75 mL) se calento a 80°C durante la noche. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI) m/z 225 (M+H)+.
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Una mezcla del Ejemplo 32B (2 g, 8,92 mmoles), hidrato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (1,37 g, 8,92 mmoles), hidrocloruro de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (1,71 g, 8,92 mmoles), acido 2-fluoro-5- (trifluorometil)benzoico (1,86 g, 8,92 mmoles) y trietilamina (1,86 mL, 13,37 mmoles) en 30 mL de THF se calento a 80°C durante 12 hr. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3, se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografta instantanea sobre SiO2 (Hexanos:EtOAc, 0 a 50%) para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
Ejemplo 32D
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion de (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol (Aldrich) (0,860 mL, 7,24 mmoles) en 15 mL de THF se le anadio terc-butoxido de sodio (0,696 g, 7,24 mmoles). La reaccion se agito a 22°C durante 20 min. La reaccion se enfrio a 5°C y se anadio una solucion del Ejemplo 32C (1,5 g, 3,62 mmoles) en 5 mL de THF. La reaccion se agito a 5°C durante 2 h, a continuacion a 22°C durante 1 h. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se disolvio con cloruro de metileno, se lavo con NaHCO3, se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografta instantanea sobre SiO2 utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (disolvente A = CH2Ch; disolvente B = NH3 3 N/MeOH:CH2Cl2 eluyendo con A:B (100:0) cambiando a A:B (0:100) a lo largo del tiempo de ejecucion de aproximadamente 30 minutos) para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,17 (s, 9 H), 1,53 - 1,98 (m, 8 H), 1,97 - 2,15 (m, 2 H), 2,19 - 2,35 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,62 - 2,81 (m, 1 H), 3,07 (t, J= 8,1 Hz, 1 H), 3,62 (dd, J= 14,1, 7,6 Hz, 1 H), 3,72 -3,94 (m, 2 H), 4,01 -4,21 (m, 2 H), 6,53 (s, 1 H), 6,96 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J= 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,93 (d, J= 2,0 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 511 (M+H)+.
Ejemplo 33
N-{(2Z)-5,5-dimetil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazolidin-2-iliden-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 33A
(S)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzonitrilo
A una solucion de (S)-(1 -metilpirrolidin-2-il)metanol (5,2 g, 45,1 mmoles) en 25 mL de THF se le anadio hidruro de sodio (1,970 g, 49,3 mmoles). La reaccion se agito a 22°C durante 20 min. y se anadio 2-fluoro-5- (trifluorometil)benzonitrilo (Aldrich) (8,54 g, 45,1 mmoles) en 5 mL de THF. La reaccion se agito a 22°C durante 3 h. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se disolvio en eter, se lavo con salmuera, agua, se seco con sulfato de magnesio y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI) m/z 285 (M+H)+.
Ejemplo 33B
acido (S)-2-((2-il-1-metilpirrolidin)metoxi)-5-(trifluorometil)benzoico
El Ejemplo 33A (11,66 g, 41 mmoles) se disolvio en etanol y se anadieron 15 mL de agua. La reaccion se calento a 40°C, a continuacion, se anadio hidroxido de sodio (7,58 mL, 144 mmoles) seguido por peroxido de hidrogeno (7,09 mL, 123 mmoles), que se anadio en 4 porciones, cada porcion con de una hora de diferencia. La reaccion se calento a 40°C durante 4 horas mas. La reaccion se controlo mediante LC/MS y despues de que casi todo el nitrilo se convirtio en la amida, se anadio hidroxido de sodio (6,49 mL, 123 mmoles) seguido de 10 mL de agua. La reaccion se calento a 80°C durante 12 h. Se evaporo el etanol y se anadieron 100 mL de agua. La solucion se lavo (25 mL X 2) con eter. La solucion acuosa se neutralizo a pH 7 con HCl 6 N y se evaporo el agua. El precipitado se suspendio en etanol (150 mL), la solucion se calento a 60°C y se filtro. La solucion se concentro; se anadio tolueno y se evaporo a presion reducida para proporcionar el producto del tftulo; MS (ESI) m/z 304 (M+H)+.
Ejemplo 33C
(R)-5,5-dimetil-3-((2-il-tetrahidrofurano)metil)tiazolidin-2-imina
Una mezcla de 2,2-dimetiltiirano (689 mg, 7,82 mmoles), el Ejemplo 32A (986 mg, 7,82 mmoles) y carbonato de potasio (1,08 g, 7,82 mmoles) en 2-butanona (15 mL) se calento a 80°C durante la noche. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se
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filtraron, se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI) m/z 215 (M+H)+. Ejemplo 33D
N-{(2Z)-5,5-dimetil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazolidin-2-iliden}-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 33C (700 mg, 3,27 mmoles), hidrato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (500 mg, 3,27 mmoles), hidrocloruro de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (626 mg, 3,27 mmoles), el Ejemplo 33B (991 mg, 3,27 mmoles) y trietilamina (683 pl, 4,90 mmoles) en 16 mL de THF se calento a 80°C durante 12 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3, se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea sobre SiO2 utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (disolvente A = C^Ch; disolvente B= NH3 3 N/MeOH:CH2Cl2 eluyendo con A: B (100:0) cambiando a A:B (0:100) durante el tiempo de ejecucion de aproximadamente 25 minutos) para proporcionar el compuesto del tftuio; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,51 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 1,56 - 2,16 (m, 8 H), 2,23 - 2,37 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,71 - 2,89 (m, 1 H), 3,02 - 3,16 (m, 1 H), 3,47 - 3,61 (m, 2 H), 3,67 (d, J= 10,7 Hz, 1 H), 3,70 - 3,82 (m, 1 H), 3,82 - 4,30 (m, 5 H), 6,99 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 8,13 (d, J= 2,4 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 500 (M+H)+.
Ejemplo 34
2-[(ferc-butilamino)oxi]-W-[(2Z)-3-butil-5-ferc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion de N-terc-butilhidroxilamina (preparada a partir de acetato de N-terc-butilhidroxilamina disponible comercialmente (Aldrich) mediante la neutralizacion con una solucion de bicarbonato de sodio saturado y la extraccion de la base libre con eter dietflico) (1,79 g, 20 mmoles) y el Ejemplo 7B (4,1 g, 10 mmoles) en THF anhidro (50 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio (solucion 1 N en tHf) (15 mL, 15 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a 40°C durante 20 horas. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice y se eluyo con hexano:eter dietflico (17:3) para proporcionar 3,5 g del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSo-d6) 8 ppm 0,92 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,12 (s, 9 H), 1,25 - 1,42 (m, 11 H), 1,72 - 1,94 (m, 2 H), 4,36 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 7,34 (s, 1 H), 7,69 - 7,87 (m, 2 H), 8,12 (d, J= 2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 473 (M+H)+. Analisis calculado para C22H31F3N4O2S: C, 55,92 H, 6,61 N, 11,86. Encontrado: C, 55,91 H, 6,54 N, 11,84.
Ejemplo 35
W-[(2Z)-3-butil-5-ferc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-{(2Z)-2-[(6-metilpiridin-2-il)metilen]hidrazino}-5-
(trifluorometil)benzamida
A una mezcla del isomero (Z) del Ejemplo 205A (238 mg, 1,01 mmoles) y el Ejemplo 7B (240 mg, 0,6 mmoles) en DMSO anhidro (15 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio solido (100 mg, 0,89 mmoles) y la mezcla resultante se agito a 90°C durante 16 horas. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice y se eluyo con hexanos-Et2O 2:1 para proporcionar 25 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-(d6) 8 ppm 0,79 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,09 - 1,27 (m, 2 H), 1,30 - 1,40 (m, 9 H), 1,54 - 1,76 (m, 5 H), 4,18 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 6,93 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,10 - 7,28 (m, 3 H), 7,84 (dd, J= 9,0, 2,2 Hz, 1 H), 8,20 (d, J= 2,0 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 519 (M+H)+.
Ejemplo 36
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(5R)-5-
metiltetrahidrofuran-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 36A
((5R)-5-metiltetrahidrofuran-2-il-metanol
A una solucion de (R)-hex-5-en-2-ol (5,0 g, 50 mmoles, Aldrich) en cloroformo (100 mL) se le anadieron metiltrioxo- renio(VII) (0,37 g, 1,5 mmoles, Aldrich) y peroxido de hidrogeno (5,7 g, 50 mmoles, 30% en agua, Aldrich). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reaccion se sofoco con carbonato de potasio, y se extrajo con eter dietflico (2 x 50 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar 7,7 g (75%) del compuesto del tftulo. MS (DCI+) m/z 134 (M+NH4)+.
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El Ejemplo 1E, el Ejemplo 36A y terc-butoxido de sodio se procesaron tal como se ha descrito en el Ejemplo 1F para obtener el compuesto del tftuio. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,05 - 1,15 (m, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 1,64-2,09 (m, 8 H), 3,56 - 3,66 (m, 1 H), 3,68 - 3,80 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,90 - 4,06 (m, 3 H), 4,08 - 4,20 (m, 1 H), 4,21 - 4,28 (m, 1 H), 4,30 - 4,36 (m, 2 H), 6,77 - 6,82 (m, 1 H), 7,15 (dd, J= 8,5, 5,1 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,66 (t, J= 2,5 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+.
Ejemplo 37
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(5S)-5-
metiltetrahidrofuran-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 37A
((5S)-5-metiltetrahidrofuran-2-il-metanol
El (S)-hex-5-en-2-ol disponible comercialmente (Aldrich), metiltrioxo-renio(VII) (Aldrich) y peroxido de hidrogeno (Aldrich) se procesaron como se ha descrito en el Ejemplo 36A para proporcionar el compuesto del tftulo MS (DCI+) m/z 134 (M+NH4)+.
Ejemplo 37B
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(5S)-5-
metiltetrahidrofuran-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El Ejemplo 1E, el Ejemplo 37A y terc-butoxido de sodio se procesaron tal como se ha descrito en el Ejemplo 1F para obtener el compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,03 - 1,16 (m, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 1,64-2,10 (m, 8 H), 3,57 - 3,66 (m, 1 H), 3,68 - 3,80 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,95 - 4,05 (m, 2 H), 4,06 - 4,29 (m, 3 H), 4,28 - 4,37 (m, 2 H), 6,76 - 6,82 (m, 1 H), 7,15 (dd, J= 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J= 9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,63 - 7,69 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+. Analisis calculado para C27H36F3N3O4: C, 61,94; H, 6,93; N, 8,03; Encontrado: C, 61,56; H, 6,88; N, 7,91.
Ejemplo 38
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
Una solucion de f-butoxido de potasio (0,94 mL, 1 M en THF) se le anadio a una solucion de piridin-2-ilmetanol (0,11 g, 0,98 mmoles) en THF (0,5 mL) y la mezcla se agito durante 10 minutos. Se anadio una solucion del Ejemplo 1E (0,2 g, 0,47 mmoles) en THF (0,8 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyo con diclorometano (10 mL) y se anadio acido acetico glacial (50 pl). La solucion resultante se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa (SO2, disolvente A = hexano:EtOAc:Et3N (1:3:0,1), disolvente B = hexano:EtoAc:MeOH:Et3N (1:3:1:0,1), disolvente A al 100% a gradiente de disolvente B al 75%/disolvente A por encima de 450 mL a continuacion isocratico para 180 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,15 g, 0,29 mmoles, rendimiento de 62%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,38 (s, 9 H), 1,60 - 1,75 (m, 3 H), 1,75 - 1,84 (m, 1 H), 3,54 - 3,63 (m, 1 H), 3,67 - 3,76 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,08 - 4,17 (m, 1 H), 4,24 - 4,38 (m, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,32 (ddd, J=7,5, 4,9, 1,2 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J=8,6, 1,9 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,80 (td, J=7,8, 1,7 Hz, 1 H), 8,55 - 8,58 (m, 1 H); MS (DCI/NH3)m/z 517,2 (M+H)+.
Ejemplo 39
N-[(3E)-5-terc-butil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]isoxazol-3(2H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 39A
4-metilbencenosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo
A una solucion de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (1,0 g, 9,8 mmoles) en CH2Cl2 y piridina (3 mL) a temperatura
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ambiente se le anadio cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (2,0 g, 10,3 mmoles) en porciones durante 5 min. La mezcla se agito durante 16 horas a temperatura ambiente y despues se sofoco mediante la adicion de HCl acuoso al 5% (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 75% en EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,7 g, 6,8 mmoles, rendimiento de 69%). MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H)+ y 274 (M+NH4)+.
Ejemplo 39B
(R)-5-terc-butil-2-((tetrahidrofuran-2-il)metil)isoxazol-3(2H)-imina
Una mezcla de 5-terc-butilisoxazol-3-amina (1 g, 7,1 mmoles) y una solucion del Ejemplo 39A(1,7 g, 6,8 mmoles) en 1,5 mL de DMF se calento a 85°C y se dejo agitando durante 70 horas a 85°C. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 50% en EtOAc a continuacion CH3OH al 10% en EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,48 g, 1,2 mmoles, rendimiento de 17%). MS (DCI/NH3) m/z 225 (M+H)+.
Ejemplo 39C
Acido (S)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzoico
A una solucion de (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol (3,49 mL, 29,4 mmoles) en THF (50 mL) se le anadio terc- butoxido de potasio (39,2 mL, 39,2 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min y a continuacion se anadio una solucion de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (4,35 g, 19,6 mmoles, Widdowson, D. A.; Wilhelm, R. Chem. Commun., 2003, 578 - 579) en THF (10 mL) mediante una canula. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas y despues se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y se diluyo con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hex al 50%/EtOAc y a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc/MeOH/Et3N 9:1:0,1) proporciono una mezcla 1:1:1 aproximada de (S)-2-((1-metilpirrolidin-2- il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo : 2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de (1- metilpirrolidin-2-il)metilo : (S)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5-( trifluorometil)benzoato de terc-butilo.
Esta mezcla se disolvio en EtOH (50 mL) y se anadio una solucion de KOH acuoso al 30% (10 mL). La mezcla se calento a 45°C y se agito durante 2 h despues se enfrio a temperatura ambiente y se concentro parcialmente a presion reducida. La mezcla se diluyo con Et2O y las capas se separaron. La fase acuosa se acidulo a ~pH 5, se extrajo con una mezcla 4:1 de CH2Cl2 e isopropanol, y el extracto organico se concentro para obtener el compuesto del tftulo (2,8 g, rendimiento de 47% a partir de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoato de metilo). MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+.
Ejemplo 39D
N-[(3E)-5-terc-butil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]isoxazol-3(2H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 39C (0,33 g, 1,1 mmoles) y cloruro de tionilo (10 mL) se calento a reflujo (90°C) y se agito durante 2 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con tolueno (10 mL) y despues se concentro a presion reducida (3X) para proporcionar el cloruro de acido deseado. A una solucion del Ejemplo 39B (0,25 g, 1,1 mmoles) en THF (20 mL) se le anadio Et3N (0,47 mL, 3,3 mmoles), seguido del cloruro de acido. La mezcla se calento a 50°C y se dejo agitando durante 2 horas y a continuacion se agito a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se sofoco con NH4O acuoso saturado (10 mL) y se diluyo con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X7 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 60% en EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (0,17 g, 0,33 mmoles, rendimiento de 30%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1,35 (s, 9 H) 1,70 - 1,84 (m, 4 H) 1,85 - 1,96 (m, 2 H) 1,97 - 2,10 (m, 2 H) 2,23 - 2,35 (m, 1 H) 2,47 (s, 3 H) 2,72 - 2,83 (m, 1 H) 3,03 - 3,14 (m, 1 H) 3,74 - 3,97 (m, 3 H) 4,08 - 4,25 (m, 2 H) 4,27 - 4,38 (m, 2 H) 6,99 ( d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 7,54 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H) 8,02 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 510 (M+H)+; Analisis calculado para C26H34F3N3O4: Calc.: C, 61,28; H, 6,73; N, 8,25; Encontrado: C, 60,97; H, 6,94; N, 7,99.
Ejemplo 40
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(pirazin-2-ilmetoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
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El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 38, mediante la sustitucion de pirazin-2- ilmetanol por piridin-2-ilmetanol (0,07 g, 0,13 mmoles, rendimiento de 27%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm
1.38 (s, 9 H), 1,63 - 1,74 (m, 3 H), 1,74 - 1,84 (m, 1 H), 3,54 - 3,63 (m, 1 H), 3,67 - 3,76 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,08 - 4,18 (m, 1 H), 4,24 - 4,39 (m, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 7,28 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J=8,6, 1,9 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,60 - 8,62 (m, 1 H), 8,65 ( dd, J=2,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,94 (d, J=1,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NHa)m/z 518,3 (M+H)+. Analisis calculado para C26H30F3N5O3: C, 60,34; H, 5,84; N, 13,53. Encontrado: C, 60,35; H, 5,90; N, 13,34.
Ejemplo 41
2-[2-[({(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}amino)carbonil]-4- (trifluorometil)fenoxi]etilcarbamato de terc-butilo
A una solucion de 2-hidroxietilcarbamato de terc-butilo (0,63 mL, 4,1 mmoles) en THF (15 mL) se le anadio terc- butoxido de potasio (0,76 g, 6,8 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 min y a continuacion se anadio mediante una canula una solucion del Ejemplo 1E (0,58 g, 1,4 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (4X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, EtOAc al 100% a MeOH al 10% en EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (0,64 g, 1,1 mmoles, rendimiento de 83%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 5 ppm 1,41 (s, 9 H) 1,43 (s, 9 H) 1,69 - 1,92 (m, 4 H) 1,99 - 2,07 (m, 1 H) 3,46 - 3,55 (m, 2 H) 3,68 - 3,82 (m, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 4,15-4,30 (m, 2 H) 4,33 (d, J=5,9 Hz, 1 H) 4,52 (dd, J=15,1, 2,8 Hz, 1 H) 6,90-6,96 (m, 1 H) 7,01 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 7,50 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H) 8,05 (d, J=1,6 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 569 (M+H)+.
Ejemplo 42
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
Una dispersion de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (0,19 g, 4,7 mmoles) se anadio a una solucion a -40°C de 4-(hidroximetil)-1,3-dioxolan-2-ona (0,56 g, 4,7 mmoles) en dimetilformamida (1,0 mL) y la mezcla se agito durante 20 minutos. Se anadio una solucion del Ejemplo 1E (0,2 g, 0,47 mmoles) en dimetilformamida (1,0 mL) y la mezcla se dejo calentando a temperatura ambiente y se agito durante 3 horas. La mezcla se repartio entre NH4Cl acuoso saturado (5 mL) y eter dietflico (50 mL) y se separaron las fases. El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, Disolvente A - hexanos:EtOAc:EtaN (1:3:0,1), disolvente B- hexano:EtOAc:MeOH:EtaN (1:3:1:0.1) disolvente A al 100% a disolvente B al 75%/disolvente A al 25% por encima de 450 mL a continuacion isocratico para 180 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,03 g, 0,06 mmoles, rendimiento de 13%). RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 5 ppm 1,15 (s, 9 H), 1,54- 1,60 (m, 2 H), 1,60- 1,69 (m, 1 H), 1,76- 1,84 (m, 1 H), 3,52- 3,59 (m, 1 H), 3,67- 3,74 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,17 - 4,25 (m, 3 H), 4,38 (dd, J=15,0, 6,4 Hz, 1 H), 4,52 - 4,58 ( m, 1 H), 4,58 - 4,65 (m, 2 H), 4,78 (dd, J=9,6, 3,5 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,65 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H), 8,57 (d, J=2,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 500,3 (M+H)+.
Ejemplo 43
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(piridin-3-ilmetoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 38, mediante la sustitucion de piridin-3- ilmetanol por piridin-2-ilmetanol (0,17 g, 0,33 mmoles, rendimiento de 70%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm
1.38 (s, 9 H), 1,59 - 1,72 (m, 3 H), 1,72 - 1,84 (m, 1 H), 3,54 - 3,63 (m, 1 H), 3,67 - 3,75 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,06 - 4,14 (m, 1 H), 4,22 - 4,36 (m, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,34 - 7,45 (m, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H), 7,75 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,84 - 7,97 (m, 1 H), 8,52 (dd, J=4,7, 1,7 Hz, 1 H), 8,70 (d, J=1,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NHa)m/z 517,3 (M+H)+. Analisis calculado para C27H31F3N4O3: C, 62,78; H, 6,05; N, 10,85. Encontrado: C, 62,66; H, 6,16; N, 10,75.
Ejemplo 44
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-({(5S)-2-oxo-3-[(1R)-1-
feniletil]-1,3-oxazolidin-5-il}metoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 38, mediante la sustitucion de (S)-5- (hidroximetil)-3-((R)-1-feniletil)oxazolidin-2-ona por piridin-2-ilmetanol (0,3 g, 0,48 mmoles, rendimiento 82%). RMN
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H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 ppm 1,18 (s, 9 H), 1,47 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1,53 -1,61 (m, 2 H), 1,68 - 1,76 (m, 1 H), 1,77
- 1,84 (m, 1 H), 3,46 (dd, J=8,7, 6,6 Hz, 1 H), 3,57 (q, J=7,2 Hz, 1 H), 3,67 - 3,75 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 4,24 (m, 1
H), 4,29 - 4,38 (m, 2 H), 4,46 (dd, J=15,1, 6,6 Hz, 1 H), 4,64 (dd, J=15,3, 3,1 Hz, 1 H), 5,02 - 5,08 (m, 1 H), 5,29 (q, J=7,1 Hz, 1 H), 7,05 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,26 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 7,37 (t, J=7,8 Hz, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,47 (d, J=7,6
Hz, 2 H), 7,55 - 7,60 (m, 1 H), 8,52 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NHa)rn/z 629,4 (M+H)+.
Ejemplo 45
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{2-
[(metilsulfonil)amino]etoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 45A
2-(2-aminoetoxi)-W-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 41 (0,63 g, 1,1 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) a temperatura ambiente se le anadio acido trifluoroacetico (2,0 mL, 26,0 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y despues se concentro a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, EtOAc al 50%/Hex a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1 a continuacion CH2Cl2:MeOH:NH4OH 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,50 g, 1,0 mmoles, rendimiento de 96%). MS (DCI/NH3) m/z 469 (M+H)+.
Ejemplo 45B
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{2-
[(metilsulfonil)amino]etoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 45A (0,20 g, 0,43 mmoles) en THF (7 mL) se le anadio Et3N (0,13 mL, 0,94 mmoles) seguido de cloruro de metanosulfonilo (50 pl, 0,65 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, despues se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado (5 mL) y se extrajo con EtOAc (4X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (60 mg, 0,11 mmoles, rendimiento de 26%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1,44 (s, 9 H) 1,67 1,91 (m, 3 H) 1,97 - 2,09 (m, 1 H) 2,89 (s, 3 H) 3,46 (dd, J=4,8 Hz, 2 H) 3,68 - 3,79 ( m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 4,12 - 4,23 (m, 1 H) 4,31 - 4,36 (m, 3 H) 4,54 (dd, J=15,3, 3,0 Hz, 1 H) 7,04 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 7,54 (dd, J=8,1, 2,2 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 547 (M+H)+. Analisis calculado para C24H33F3N4O5S: Calc.: C, 52,74; H, 6,09; N, 10,25; Encontrado: C: 52,49; H, 6,23; N, 10,18.
Ejemplo 46
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(pirazin-2-ilmetoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion de pirazin-2-ilmetanol (55 mg, 0,5 mmoles) en THF (4 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio (110 mg, 1,0 mmoles). Despues de agitar durante 10 min, se anadio el Ejemplo 27G (100 mg, 0,25 mmoles) a la mezcla de reaccion en porciones. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se sofoco con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3x10 mL). Los extractos organicos combinados se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, MeOH/EtaN (10:1) en CH2O2 en gradiente al 0-30%) proporciono 61 mg (47%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMsO-cfe) 8 ppm 0,34 - 0,49 (m, 4 H), 1,08 - 1,24 (m, 1 H), 1,33 - 1,44 (m, 9 H), 3,90 (s, 3 H), 4,15 (d, J= 7,1 Hz, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 7,27 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J= 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,77 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 8,56 - 8,70 (m, 2 H), 8,93 (d, J= 1,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 488 (M+H)+.
Ejemplo 47
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-(2-etoxietoxi)etoxi]-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 38, mediante la sustitucion de 2-(2-etoxietoxi) etanol por piridin-2-ilmetanol (0,13 g, 0,24 mmoles, rendimiento de 51%). RMN H1 (500 MHz, piridina-cfe) 8 ppm 1,12 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,19 (s, 9 H), 1,54 - 1,62 (m, 2 H), 1,65 - 1,73 (m, 1 H), 1,75 - 1,84 (m, 1 H), 3,42 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 3,54 - 3,56 (m, 2 H), 3,57 - 3,61 (m, 1 H), 3,70 - 3,75 (m, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,91 - 3,94 (m, 2 H), 4,25 (m, 1 H), 4,34 - 4,37 (m, 2 H), 4,37 - 4,41 (m, 1 H), 4,60 (dd, J=15,1, 3,2 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,59 -
5
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30
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40
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50
55
60
7,62 (m, 1 H), 8,47 (d, J=2,4 Hz, 1 H ); MS (DCI/NHa)m/z 542,3 (M+H)+, Anal calculado para C27H38F3N3O5 C, 59,88; H, 7,07; N, 7,76. Encontrado: C, 59,78; H, 7,12; N, 7,66.
Ejemplo 48
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-(2-oxoimidazolidin-1-
il)etoxi]-5-(trifluorometil)benzamida
Se anadio diclorometano a 1-(2-hidroxietil)imidazolidin-2-ona (75% en agua), las fases se separaron y el extracto organico se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con tolueno (10 mL) y se concentro a presion reducida (3X) y a continuacion se utilizo como se ha descrito. A una suspension de 1-(2- hidroxietil)imidazolidin-2-ona (0,15 g, 1,2 mmoles) en THF (1,5 mL) a -20°C se anadio hidruro de sodio (0,09 g, 2,3 mmoles, de una dispersion al 60% en aceite mineral). Despues de 20 minutos se anadio una solucion del Ejemplo 1E (0,2 g, 0,47 mmoles) en THF (0,8 mL), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se repartio entre NH4Cl acuoso saturado (3 mL) y acetato de etilo (50 mL) y se separaron las fases. El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SO2, disolvente A - hexano:EtOAc:Et3N (1:3:0,1), disolvente B - hexano:EtoAc:MeOH:Et3N (1:3:1:0.1) disolvente A al 100% a disolvente B al 100% por encima de 450 mL a continuacion isocratico para 180 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,12 g, 0,22 mol, 48% de rendimiento). RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,37 (s, 9 H), 1,66 - 1,78 (m, 3 H), 1,79 - 1,92 (m, 1 H), 3,12 (t, J=7,8 Hz, 2 H), 3,36 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3,42 - 3,50 (m, 2 H), 3,57 - 3,66 (m, 1 H), 3,69 - 3,78 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,09 - 4,19 (m, 3 H), 4,28 - 4,34 (m, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 7,17 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J=8,6, 1,9 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NHa)rn/z 538,3 (M+H)+.
Ejemplo 49
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{2-
[(ciclopropilsulfonil)amino]etoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
Se anadio cloruro de ciclopropanosulfonilo (Matrix Scientific, 0,045 g, 0,32 mmoles) a una solucion del Ejemplo 45A (0,15 g, 0,32 mmoles) en THF (5 mL) seguido de EtaN (0,13 mL, 0,96 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se diluyo con diclorometano (15 mL) y se lavo con agua y salmuera. El extracto organico se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SO2, disolvente A = hexano:EtOAc:Et3N (1:3:0,1), disolvente B = hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (1:3:1:0,1); disolvente A al 100% a disolvente B al 100% por encima de 300 mL a continuacion isocratico para 180 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,07 g, 0,12 mmoles, rendimiento de 38%). RMN H1 (500 MHz, piridina-cfe) 8 ppm 0,84 - 0,91 (m, 2 H), 1,22 (s, 9 H), 1,33- 1,39 (m, 2 H), 1,55- 1,62 (m, 2 H), 1,62-1,71 (m, 1 H), 1,76- 1,86 (m, 1 H), 2,79-2,90 (m, 1 H), 3,54 - 3,62 (m, 1 H), 3,69 - 3,75 (m, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 4,18 - 4,26 (m, 1 H), 4,39 (dd, J=15,3, 6,7 Hz, 1 H), 4,46 (t, J=4,9 Hz, 1 H), 4,62 (dd, J=15,3, 3,1 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,66 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1 H), 8,54 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 9,33 (s, 1 H); MS (DCI/NH3)m/z 573,3 (M+H)+.
Ejemplo 50
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{2-
[(etilsulfonil)amino]etoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 49, mediante la sustitucion del cloruro de etanosulfonilo por cloruro de ciclopropanosulfonilo (0,07 g, 0,13 mmoles, rendimiento de 39%). RMN H1 (500 MHz, piridina-da) 8 ppm 1,22 (s, 9 H), 1,46 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,55 - 1,62 (m, 2 H), 1,63 - 1,71 (m, 1 H), 1,77 - 1,86 (m, 1
H), 3,30 (q, J=7,4 Hz, 2 H), 3,54 - 3,62 (m, 1 H), 3,69 (s, 2 H), 3,70 - 3,75 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 4,18 - 4,25 (m, 1 H),
4,38 (d, J=6,7 Hz, 1 H), 4,39 - 4,44 (m, 2 H), 4,62 (dd, J=15,1, 3,2 Hz, 1 H), 7,20 - 7,24 (m, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,65 (dd, J=8,5, 1,8 Hz, 1 H), 8,53 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 9,28 (s, 1 H); MS (DCI/NH3)m/z 561,3 (M+H)+.
Ejemplo 51
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 46, mediante la sustitucion de 3-metilbutano-1,3-diol por pirazin-2-ilmetanol (rendimiento 72%). RMN H1 (300 mHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,34 - 0,55 (m, 4 H), 1,14 (s, 6 H), 1,17 - 1,22 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 1,83 (t, J= 7,0 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,11 -
4,24 (m, 4 H), 4,61 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,17 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J= 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,75 (d, J= 2,0 Hz, 1
H); MS (DCI/NH3) m/z 482 (M+H)+.
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Ejemplo 52A
(5S)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)dihidrofuran-2 (3H)-ona
A una solucion de (S)-5-(hidroximetil)dihidrofuran-2(3H)-ona (1,0 g, 8,6 mmoles, Acros) en diclorometano (10 mL) se le anadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (0,94 mL, 10,3 mmoles, Aldrich) y p-toluenosulfonato piridinio (0,22 g, 0,86 mmoles, Aldrich). Despues de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reaccion se lavo con agua (5 mL) y salmuera (5 mL). El extracto organico se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando un Intelliflash280 Analogix®™(SiO2, acetato de etilo al 0-100% en hexanos) para obtener 1,6 g (93%) del compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+NH4)+
Ejemplo 52B
(2S)-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexano-2,5-diol
A una solucion del Ejemplo 52A (1,6 g, 8,0 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) a 0°C se anadio una solucion de bromuro de metilmagnesio en eter de dietilo (5,3 mL, 16,0 mmoles, Aldrich), gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 4 horas y despues se dejo calentando a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se sofoco con NH4Cl acuoso saturado (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron para obtener 1,8 g (97%) del compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 233 (M+H)+.
Ejemplo 52C
(S)-(5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metanol
A una solucion del Ejemplo 52B (1,8 g, 7,8 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mL) se le anadio p-toluenosulfonato de piridinio (1,95 g, 7,8 mmoles, Aldrich). Despues de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reaccion se lavo con agua (5 mL) y salmuera (5 mL). La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando un Intelliflash280 Analogix®™(SiO2, acetato de etilo al 0-100% en hexanos) para obtener 0,3 g (30%) del compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 149 (M+NH4)+.
Ejemplo 52D
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-5,5-
dimetiltetrahidrofuran-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 1F, mediante la sustitucion del Ejemplo 52C por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. RMN H1 (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,13 (s, 6 H), 1,36 (s, 9 H), 1,59- 1,78 (m, 5 H), 1,80-1,91 (m, 2 H), 1,96-2,08 (m, 1 H), 3,56-3,65 (m, 1 H), 3,69-3,78 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,92-4,04 (m, 2 H), 4,09 - 4,23 (m, 2 H), 4,25 - 4,36 (m, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 7,14 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,54 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+.
Ejemplo 53
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-ciclopent-1-en-1- il etoxi )-5-trifluorom etil)benzam ida
Ejemplo 53A
1-(2-hidroxietil)ciclopentanol
Una solucion de 1,4-dibromobutano (10 g, 46 mmoles) en THF (100 mL) se trato con magnesio (2,81 g, 116 mmoles) e I2 (100 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se anadio gota a gota una solucion de oxetan-2-ona (3,34 g, 46,3 mmoles) en THF (25 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 horas y despues se sofoco con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con isopropanol/CH2Cl2 (2x100 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante destilacion (95-100°C a 0,00082 kg/cm2) para proporcionar 1,1 g (18%) del compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 148 (M+NH4)+.
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El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 1F, mediante la sustitucion del Ejemplo 53A por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. RMN H1 (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,41 (s, 9 H) 1,68 - 1,91 (m, 5 H) 1,93 - 2,06 (m, 1 H) 2,21 - 2,33 (m, 4 H) 2,61 (t, J= 8,0, 7,1 Hz, 2 H) 3,64 - 3,80 (m, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 4,18 (t, J= 7,7 Hz, 3 H) 4,31 (dd, J= 15,3, 5,8 Hz, 1 H) 4,49 (dd, J= 15.3, 3,4 Hz, 1 H) 5,42 (s ancho, 1 H) 6,96 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 7,48 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 520 (M+H)+.
Ejemplo 54
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[1-
(metilsulfonil)azetidin-3-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 54A
3-{[2-[({(3E)-5-ferfbutil-1-metil-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}amino)carbonil]-4- (trifluorometil)fenoxi]metil}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Una solucion de ferc-butoxido potasio (0,94 mL, 1 M en THF) se anadio a 3-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,18 g, 0,98 mmoles) en THF (0,5 mL) y la mezcla se agito durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se anadio una solucion del Ejemplo 1E (0,2 g, 0,5 mmoles) en THF (0,8 mL) y la mezcla se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se repartio entre EtOAc (15 mL) y NaHCO3 saturado. El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, disolvente A - hexano:EtOAc:Et3N (1:3:0,2), disolvente B - hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (1:3:1:0,2) disolvente A al 100% a disolvente B al 75%/disolvente A al 25% por encima de 300 mL a continuacion isocratico para 180 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,25 g, 0,42 mmoles, rendimiento de 90%). RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 ppm 1,19 (s, 9 H), 1,48 - 1,51 (m, 9 H), 1,55 -1,63 (m, 2 H), 1,64 - 1,71 (m, 1 H), 1,75 - 1,83 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,59 (q, J=7,1 Hz, 1 H), 3,70 - 3,75 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,97 (dd, J=8,4, 5,3 Hz, 2 H), 4,04 - 4,10 (m, 2 H), 4,20 - 4,25 (m, 1 H), 4,26 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 4,37 (dd, J=15,3, 6,4 Hz, 1 H), 4,59 (dd, J=15,1, 3,2 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,65 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1 H), 8,48 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NHa)m/z 595,3 (M+H)+.
Ejemplo 54B
2-(azetidin-3-ilmetoxi)-W-{(3E)-5-ferc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-
(trifluorometil)benzamida
Se anadio acido trifluoroacetico (0,65 mL, 8,4 mmoles) a una solucion del Ejemplo 54A (0,25 g, 0,42 mmoles) en diclorometano (2,0 mL) y la solucion se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se diluyo con EtOAc y se concentro a presion reducida dos veces. El residuo se diluyo con EtOAc, se seco sobre K2CO3 anhidro, se filtro. El disolvente se elimino a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (0,21 g, 0,42 mmoles, rendimiento de 100%). RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) 8 ppm 1,23 (s, 9 H), 1,62 - 1,70 (m, 2 H), 1,71 - 1,79 (m, 1 H), 1,90 - 1,98 (m, 1 H), 2,84 - 2,92 (m, 1 H), 3,59 - 3,66 (m, 1 H), 3,74 - 3,81 (m, 1 H), 3,87 - 3,91 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 4,25 (d, J=1,5 Hz, 2 H ), 4,31 (qd, J=6,9, 3,2 Hz, 1 H), 4,47 (dd, J=15,3, 7,0 Hz, 1 H), 4,63 - 4,75 (m, 3 H), 7,13 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,75 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H), 8,96 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (ESI+)m/z 495,2 [M + H]+.
Ejemplo 54C
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[1-
(metilsulfonil)azetidin-3-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
Se anadio cloruro de metanosulfonilo (0,05 g, 0,4 mmoles) a una solucion del Ejemplo 54B (0,21 g, 0,4 mmoles) en THF (5,0 mL) seguido de trietilamina (0,17 mL, 1,2 mmoles). La mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente, despues se repartio entre EtOAc (15 mL) y NaHCO3 saturado (1 mL). El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, disolvente A - hexano:EtOAc:EtaN (1:3:0,2), disolvente B - hexano:EtOAc:MeOH:EtaN (1:3:1:0,2) disolvente A al 100% a disolvente B al 100% por encima de 450 mL a continuacion isocratico para 180 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,12 g, 0,21 mmoles, rendimiento de 49%). RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) 8 ppm 1,21 (s, 9 H), 1,54 - 1,62 (m, 2 H), 1,64 -1,71 (m, 1 H), 1,75 - 1,85 (m, 1 H), 3,01 - 3,09 (m, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,54 - 3,63 (m, 1 H), 3,69 - 3,76 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 4,05 (t, J=8,1 Hz, 2 H), 4,09 (d, J=4,3 Hz, 2 H), 4,22 - 4,28 (m, 1 H), 4,36 - 4,46 (m, 3 H), 4,62 (dd, J=15,1, 3,2 Hz, 1 H), 7,12 ( d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,65 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1 H), 8,48 (d,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
J=2,4 Hz, 1 H); MS (ES1+)m/z 573,2 [M + H]+.
Ejemplo 55
2-[2-(benciloxi)-2-metilpropoxi]-N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-
iliden}-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion de 2-(benciloxi)-2-metil-1-ol (1,0 g, 5,3 mmoles) en THF (10 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio (0,98 g, 8,8 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 min y a continuacion se anadio mediante una canula una solucion del Ejemplo 1E (0,75 g, 1,8 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas y despues se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (4 X 5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,92 g, 1,6 mmoles, rendimiento de 89%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,40 (s, 9 H) 1,41 (s, 6 H) 1,57 - 1,87 (m, 3 H) 1,91 - 2,00 (m, 1 H) 3,61 - 3,75 (m, 2 H) 3,79 (s, 3 H ) 4,03 (s, 2 H) 4,07 - 4,15 (m, 1 H) 4,18 - 4,28 (m, 1 H) 4,35 - 4,48 (m, 1 H) 4,60 (s, 2 H) 6,93 (s, 1 H) 6,96 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,16 - 7,31 (m, 5 H) 7,47 (dd, J=8,6, 1,5 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 588 (M+H)+. Analisis calculado para C32H40F3N3O4: Calc.: C, 65,40; H, 6,86; N, 7,15; Encontrado: C, 65,38; H, 7,23; N, 7,25.
Ejemplo 56
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-(metilsulfonil)etoxi]-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 57 (0,16 g, 0,32 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) se le anadio acido m-cloroperbenzoico (0,22 g, 0,96 mmoles) en porciones durante 5 min. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 90 min despues se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado (5 mL) y se extrajo con EtOAc (4X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hex al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,10 g, 0,19 mmoles, rendimiento de 59%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,43 (s, 9 H) 1,63 - 1,94 (m, 3 H) 1,98 - 2,09 (m, 1 H) 3,16 (s, 3 H) 3,49 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 3,6 - 3,81 (m, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 4,14 - 4,30 (m, 2 H) 4,47 - 4,55 (m, 3 H) 6,94 (s, 1 H) 6,98 (d, 3=8,7 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J=8,1, 2,2 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 532 (M+H)+. Analisis calculado para C24H32F3N3O5S-0JH2O: Calculado: C, 54,04; H, 6,08; N, 7,88; Encontrado: C, 53,75; H, 6,11; N, 8,10.
Ejemplo 57
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-(metiltio)etoxi]-5-
trifluorometil)benzamida
A una solucion de 2-(metiltio)etanol (0,24 mL, 2,8 mmoles) en THF (10 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio (0,42 g, 3,7 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 min y a continuacion se anadio el Ejemplo 1E (0,40 g, 0,94 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado (5 mL) y se extrajo con EtOAc (4X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre NaSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,45 g, 0,90 mmoles, rendimiento de 96%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,43 (s, 9 H) 1,68 - 1,91 (m, 3 H) 1,97 - 2,05 (m, 1 H) 2,18 (s, 3 H) 2,92 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 3,70 - 3,80 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,15 - 4,22 (m, 1 H) 4,24 - 4,35 (m, 3 H) 4,50 (dd, J=15,6, 2,7 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,49 (dd, J=8,5, 1,7 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 500 (M+H)+; Analisis calculado para C24H32F3^O3S-0,2H2O: Calculado: C, 57,29; H, 6,49; N, 8,35; Encontrado: C, 57,06; H, 6,53; N, 8,22.
Ejemplo 58
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[3-(metiltio)propoxi]-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion de 3-(metiltio)propan-1-ol (0,25 mL, 2,5 mmoles) en THF (5 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio (0,37 g, 3,3 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 min y a continuacion se anadio una solucion del Ejemplo 1E (0,35 g, 0,82 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado (5 mL) y se extrajo con EtOAc (4X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre NaSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a
5
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EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,28 g, 0,55 mmoles, rendimiento de 67%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,43 (s, 9 H) 1,68 - 1,91 (m, 3 H) 1,98 - 2,06 (m, 1 H) 2,08 (s, 3 H) 2,09 - 2,1 (m, 2 H) 2,68 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,69 - 3,79 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,18 (t, J=6,3 Hz, 3 H) 4,26 - 4,35 (m, 1 H) 4,49 (dd, J=15,1, 2,8 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,48 (dd, J=8,3, 2,0 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 514 (M+H)+; Analisis calculado para C25H34F3N3O3S) Calc.: C, 58,46; H, 6,67; N, 8,18; Encontrado: C, 58,26; H, 6,74; N, 8,04.
Ejemplo 59
N-[(2E)-5-terc-butil-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]piridin-2(1H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 59A
5-terc-butilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
A una mezcla de CuCN anhidro (2,7 g, 30,4 mmoles) en 100 mL de THF se le anadio una solucion de cloruro de terc-butilmagnesio (30,4 mL, 60,2 mmoles, solucion 2 M en THF) bajo N2 a -78°C. Despues de 20 minutos, se anadio 5-bromopiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (2,1 g, 7,6 mmoles, Aldrich). La mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a -78°C y a continuacion a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se sofoco con NH4OH acuoso saturado y se alcalinizo a pH 7 con NaOH acuoso al 20%. El solido se filtro a traves de un lecho de Celite. El producto filtrado se extrajo con eter y se lavo con agua. El extracto organico se seco sobre MgSO4 y se concentro. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, gradiente de hexanos al 0-15%/acetato de etilo) proporciono 0,4 g del compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 251 (M+H)+.
Ejemplo 59B
5-terc-butilpiridin-2-amina
A una solucion a 0°C del Ejemplo 59A (1,0 g, 40 mmoles) en diclorometano (3 mL) se le anadio acido trifluoroacetico (3 mL, 40 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y despues se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con acetato de etilo (100 mL) y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 x 100 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 151 (M+H)+.
Ejemplo 59C
(R)-5-terc-butil-1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)piridin-2(1H)-imina
Una mezcla del Ejemplo 59B (0,5 g, 3,3 mmoles), 4-metilbencenosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo (0,9 g, 3,6 mmoles), y yoduro de tetraetilamonio (0,4 g, 1,6 mmoles) en N,N dimetilformamida (1,0 mL) se calento a 95°C durante 16 horas, Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se sofoco con una solucion saturada de NaHCO3 (10 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo. LCMS (APCI+) m/z 235 (M+H)+.
Ejemplo 59D
N-[(2E)-5-terc-butil-1-[(2R)-tetrahidrafuran-2-ilmetil]piridin-2(1H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 33D, mediante la sustitucion del Ejemplo 59C por el Ejemplo 33C. RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,26 (s, 9 H), 1,55 - 1,69 (m, 4 H), 1,75 - 1,95 (m, 4 H),
2,08 - 2,20 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,52 - 2,60 (m, 1 H), 2,86 - 2,97 (m, 1 H), 3,61 - 3,68 (m, 1 H), 3,74 - 3,82 (m, 1 H),
3,90 - 4,05 (m, 2 H), 4,18 - 4,26 (m, 1 H), 4,26 - 4,34 (m, 1 H), 4,51 (dd, J= 12,4, 3,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J= 8,9 Hz, 1
H), 7,63 (dd, J= 8,6, 2,1 Hz, 1 H), 7,77 (d, J= 2,5 Hz, 1 H), 7,86 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J= 9,5, 2,5 Hz, 1 H),
8,13 (d, J= 9,5 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 520 (M+H)+.
Ejemplo 60
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrfuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[3-(metilsulfonil)propoxi]-
5-(trifluorometil)benzamida
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50
55
60
A una solucion del Ejemplo 58 (0,25 g, 0,49 mmoles) en CH2CI2 acido m-cloroperbenzoico (0,33 g, 1,5 mmoles) en porciones durante 5 min. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 90 min despues se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado y se diluyo con CH2O2 (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 X mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hex al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,14 g, 0,26 mmoles, rendimiento de 53%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1,44 (s, 9 H) 1,64 - 1,94 (m, 3 H) 1,95 - 2,08 (m, 1 H) 2,27 - 2,38 (m, 2 H) 2,89 (s, 3 H) 3,36 - 3,43 (m, 2 H) 3,66 - 3,79 (m, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 4,09 - 4,24 (m, 3 H) 4,25 - 4,35 (m, 1 H) 4,50 (dd, J=15,1, 2,8 Hz, 1 H ) 6,95 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 7,50 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 546 (M+H)+. Analisis calculado para C25H34F3N3O5S: Calc.: C, 55,03; H, 6,28; N, 7,70; Encontrado: C, 54,65; H, 6,43; N, 7,53.
Ejemplo 61
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-1-
(metilsulfonil)pirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 54C, mediante la sustitucion del Ejemplo 62B por el Ejemplo 54B (0,08 g, 0,14 mmoles, rendimiento de 39%). rMn H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,38 (s, 9 H), 1,63- 1,90 (m, 5 H), 1,92-2,03 (m, 3 H), 2,93 (s, 3 H), 3,22-3,29 (m, 2 H), 3,58-3,66 (m, 1 H), 3,70-3,79 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,94 - 4,01 (m, 2 H), 4,06 - 4,19 (m, 2 H), 4,29 - 4,35 (m, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 7,17 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 587,3 [M + H]+.
Ejemplo 62
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2S)-pirrolidin-2-
ilmetoxi]-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 62A
(2S)-2-{[2-[({(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}amino)carbonil]-
4-(trifluorometil)fenoxi]metil} pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 54A, mediante la sustitucion de (S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo por 3-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,2 g, 0,33 mmoles, rendimiento de 56%); MS (ESI+) m/z 609,4 [M + H]+.
Ejemplo 62B
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol3-iliden}-2-[(2S)-pirrolidin-2-
ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 54B, mediante la sustitucion del Ejemplo 62A por el Ejemplo 54A (0,18 g, 0,35 mmoles, rendimiento de 108%). rMn H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 ppm 1,28 (s, 9 H), 1,58-1,71 (m, 4 H), 1,79- 1,88 (m, 1 H), 1,89-2,00 (m, 3 H), 2,02-2,12 (m, 1 H), 3,47-3,56 (m, 1 H), 3,57 - 3,64 (m, 2 H), 3,73 - 3,81 (m, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 4,25 - 4,33 (m, 1 H), 4,33 - 4,41 (m, 1 H), 4,43 - 4,50 (m, 2 H), 4,50 - 4,61 (m, 1 H), 4,83 - 4,93 (m, 1 H), 7,25 - 7,32 (m, 2 H), 7,73 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 509,2 [M + H]+.
Ejemplo 63
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-{[(2S)-1-(metilsulfonil)azetidin-2-
il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 63A
(2S)-2-{[2-({[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]amino}carbonil)-4- (trifluorometil)fenoxi]metil}azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 46, mediante la sustitucion de (S)-2- (hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo por pirazin-2-ilmetanol (rendimiento 89%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 0,47 - 0,63 (m, 4 H), 1,01 - 1,16 (m, J= 7,93 Hz, 1 H), 1,41 (s, 9 H), 1,44 (s, 9 H), 2,21 - 2,34 (m, 1 H), 2,34 - 2,48 (m, 1 H), 3,74 - 3,87 (m, 5 H), 4,08 - 4,30 (m, 3 H), 4,30 - 4,44 (m, 1 H), 4,50 (d, J= 5,55 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,04 (d, J= 8,33 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J= 8,53, 2,18 Hz, 1 H), 7,92 (d, J= 2,38 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 565
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(M+H)+.
Ejemplo 63B
2-[(2S)-azetidin-2-ilmetoxi]-W-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida,
Una solucion del Ejemplo 63A (500 mg, 0,886 mmoles) y 2,2,2-acido trifluoroacetico (0,682 mL, 8,86 mmoles) en CH2Cl2 se agito a temperatura ambiente durante la noche, y despues se concentro a presion reducida. El residuo se repartio entre CH2Cl2 (30 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (30 mL). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x20 mL). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, MeOH/Et3N (9:1) en CH2Cl2 en gradiente al 0-30%) proporciono 300 mg (73%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSo-dg) 8 ppm 0,34 - 0,58 (m, 4 H), 1,05 - 1,26 (m, 1 H), 1,37 - 1,42 (m, 9 H), 2,00 - 2,16 (m, 1 H), 2,16 - 2,33 (m, 1 H), 3,23 - 3,39 (m, 1 H), 3,39 - 3,54 (m, 1 H), 3,63 - 3,78 (m, 1 H), 3,88 - 3,91 (m, 3 H), 4,00 - 4,22 (m, 5 H), 6,78 - 6,80 (m, 1 H), 7,21 (d, J= 8,82 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J= 8,65, 1,86 Hz, 1 H), 7,69 (d, J= 2,03 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 465 (M+H)+, 463 [M-H].
Ejemplo 63C
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(cicloprolmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-{[(2S)-1-(metilsulfonil)azetidin-2-
il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 63B (220 mg, 0,474 mmoles) y trietilamina (0,132 mL, 0,947 mmoles) en CH2Ch se le anadio cloruro de metanosulfonilo (0,055 mL, 0,710 mmoles) gota a gota. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuacion se repartio entre CH2Cl2 y agua. El extracto organico se lavo con salmuera y se concentro. La purificacion mediante cromatograffa (gel de sflice, MeOH/Et3N (9:1) en CH2Cl2 en gradiente al 0-30%) proporcionado 160 mg (rendimiento 62%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 0,41 - 0,68 (m, 4 H), 1,01 -1,18 (m, 1 H), 1,41 -1,49 (m, 9 H), 2,25-2,45 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 3,71 - 3,80 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,93 - 4,07 (m, 1 H), 4,14 - 4,33 (m, 4 H), 4,59 - 4,80 (m, 1 H), 6,95 - 7,06 (m, 2 H), 7,50 (dd, J= 8,82, 1,70 Hz, 1 H), 7,92 (d, J= 2,37 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 543 (M+H)+.
Ejemplo 64
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-metil-2-
(metiltio)propoxi]-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion de 2-metil-2-(metiltio)propan-1-ol (0,20 g, 1,7 mmoles) en THF (5 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio (0,38 g, 3,4 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 min y a continuacion se anadio mediante una canula una solucion del Ejemplo 1E (0,36 g, 0,84 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h, despues se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (4 X mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre NaSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,28 g, 0,53 mmoles, rendimiento de 63%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1,42 (s, 6 H) 1,43 (s, 9 H) 1,66 - 1,90 (m, 3 H) 1,95 - 2,06 (m, 1 H) 2,11 (s, 3 H) 3,66-3,82 (m, 2 H ) 3,85 (s, 3 H) 4,00 (s, 2 H) 4,12-4,22 (m, 1 H) 4,27 (dd, J=15,1, 5,6 Hz, 1 H) 4,49 (dd, J=15,1, 2,8 Hz, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 6,94 (d, J=9,9 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 528 (M+H)+; Analisis calculado para C26H36F3N3O3S: Calc.: C, 59,18; H, 6,88; N, 7,96; Encontrado: C, 59,18; H, 6,79; N, 7,82.
Ejemplo 65
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-metil-2-
(metilsulfonil)propoxi]-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 64 (0,17 g, 0,32 mmoles) en CH2Cl2 se le anadio acido m-cloroperbenzoico (0,22 g, 0,97 mmoles) en porciones durante 5 min. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 90 min despues se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado (5 mL) y se extrajo con EtOAc (4X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre NaSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hex al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,145 g, 0,26 mmoles, rendimiento de 80%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,43 (s, 9 H) 1,56 (s, 6 H) 1,63 - 1,94 (m, 3 H) 1,96-2,06 (m, 1 H) 3,10 (s, 3 H) 3,68- 3,83 (m, 2 H ) 3,88 (s, 3 H) 4,07-4,19 (m, 1 H) 4,21 - 4,29 (m, 1 H) 4,22 (s, 2 H) 4,49 (dd, J=14,7, 2,8 Hz, 1 H) 6,89 (s, 1 H) 6,94 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 560 (M+H)+. Analisis calculado para C26H36F3N3O5S: Calc.: C, 55,80; H, 6,48; N, 7,51; Encontrado: C, 55,69; H, 6,42; N, 7,40.
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2-[(2S)-azetidin-2-ilmetoxi]-N-[(2Z)-5-terc-t-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-oxazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 66A
(2S)-2-{[2-({[(2Z)-5-ferc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-oxazol-2(3H)iliden]amino}carbonil)-4- (trifluorometil)fenoxi]metil}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 32D, mediante la sustitucion de 2- (hidroximetil)azetidin-l-carboxilato de terc-butilo por (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 582 (M+H)+.
Ejemplo 66B
2-[(2S)-azetidin-2-ilmetoxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-oxazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 4B, mediante la sustitucion del Ejemplo 66A por el Ejemplo 4A. RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 1,33 (s, 9 H) 1,51 - 1,65 (m, 1 H) 1,86 - 1,99 (m, 2 H) 2,02 - 2,15 (m, 1 H) 2,55 -2,75 ( m, 2 H) 3,71 - 3,85 (m, 2 H) 3,86 - 3,93 (m, 1 H) 4,05 (s, 1 H) 4,11 - 4,31 (m, 3 H) 4,34 (dd, J= 14,27, 2,30 Hz, 1 H) 4,64 (dd, J= 10,59, 6,29 Hz, 1 H) 5,05 (s, 1 H) 6,84 (s, 1 H) 7,07 (d, J= 8,59 Hz, 1 H) 7,73 (dd, J= 8,59, 2,15 Hz, 1 H) 8,12 (d, J= 2,15 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
Ejemplo 67
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-1-
(metilsulfonil)azetidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 67A
(2S)-2-{[2-[({(3E)-5-ferc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}amino)carbonil]-
4-(trifluorometil)fenoxi]metil}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 54A, mediante la sustitucion de (S)-2- (hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo por 3-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,21 g, 0,35 mmoles, rendimiento de 43%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,32 (s, 9 H), 1,37 (s, 9 H), 1,63 - 1,79 (m, 3 H), 1,79 - 1,94 (m, 1 H), 2,23 (q, J=7,5 Hz, 2 H ), 3,54 - 3,80 (m, 4 H), 3,87 (s, 3 H), 4,05 - 4,23 (m, 2 H), 4,32 (d, J=5,1 Hz, 2 H), 4,34 - 4,46 (m, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J=8,6, 1,9 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=2,0 Hz, 1 H ); MS (DCI/NH3) m/z 595,2 (M+H)+.
Ejemplo 67B
2-[(2S)-azetidin-2-ilmetoxi]-W-{(3E)-5-ferc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-
iliden}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 54B, mediante la sustitucion del Ejemplo 67A por el Ejemplo 54A (0,2 g, 0,4 mmoles, rendimiento de 100%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,44 (s, 9 H), 1,49 - 1,67 (m, 1 H), 1,73 - 1,95 (m, 2 H), 1,97 - 2,12 (m, 1 H), 2,32 - 2,47 (m, 1 H), 2,52 - 2,62 (m, 1 H), 3,62 - 3,71 (m, 1 H), 3,72-3,82 (m, 1 H), 3,82-3,98 (m, 3 H), 4,11 (s, 3 H), 4,13-4,23 (m, 1 H), 4,42-4,58 (m, 2 H), 4,60-4,76 (m, 2 H), 6,93 (s, 1 H), 7,45 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,98 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 11,22 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 495,2 (M+H)+.
Ejemplo 67C
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-1-
(metilsulfonil)azetidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 54C, sustituyendo el producto del Ejemplo 67B por el producto del Ejemplo 54B (0,11 g, 0,19 mmoles, rendimiento de 63%). RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 ppm 1,19 (s, 9 H), 1,53- 1,62 (m, 2 H), 1,63- 1,72 (m, 1 H), 1,76-1,84 (m, 1 H), 2,13-2,21 (m, 1 H), 2,47-2,55 (m, 1 H),
3.24 (s, 3 H), 3,58 (q, J=7,3 Hz, 1 H), 3,68 - 3,75 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,83 - 3,89 (m, 1 H), 3,98 - 4,04 (m, 1 H),
4.24 (qd, J=6,7, 3,4 Hz, 1 H), 4,36 (dd, J=10,7, 4,6 Hz, 1 H), 4,42 (dd, J=15,1, 6,6 Hz, 1 H), 4,49 (dd, J=10,4, 4,3 Hz,
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1 H), 4,58 (dd, J=15,1, 3,2 Hz, 1 H), 4,79 - 4,85 (m, 1 H), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,62 (dd, J=8.5,2,1 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=2,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 573,1 (M+H)+.
Ejemplo 68
2- (3-hidroxi-3-metilbutoxi)-N-{(3E)-1-metil-5-(1-metilcidopropil)-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H- pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 68A
3- (1-metilciclopropil)-3-oxopropanonitrilo
A una solucion de diisopropilamina (7,43 mL, 52,6 mmoles) en 60 mL de THF a -78°C se le anadio una solucion de n-BuLi en hexanos (2,5 M, 21,0 mL, 52,6 mmoles). La mezcla se agito a -78°C durante 30 min y despues se anadio acetononitrilo (2,76 mL, 52,6 mmoles). Despues de 30 min, se anadio 1-metilciclopropanocarboxilato de metil (3,0 g, 52,6 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 1 hora y despues se dejo calentando a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla se concentro y el residuo se diluyo con agua y se extrajo con eter. La fase acuosa se acidulo con HCl acuoso 6 N a pH 2-3 y se extrajo con eter. Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del tftulo 2,89 g (89%). MS (DCI/NH3) m/z 124 (M+H)+.
Ejemplo 68B
(R)-3-(1-metilciclopropil)-1-((2-il-tetrahidrofurano)metil)-1H-pirazol-5-amina
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 1C, mediante la sustitucion del Ejemplo 68A por 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+H)+.
Ejemplo 68C
(R)-2-fluoro-N-(3-(1-metilciclopropil)-1-(tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 1D mediante la sustitucion del Ejemplo 68B por el Ejemplo 1C. MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)+.
Ejemplo 68D
(R,E)-2-fluoro-N-(1-metil-5-(1-metilciclopropil)-2-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-pirazol-3(2H)-iliden)-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 1E mediante la sustitucion del Ejemplo 68C por el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z 426 (M+H)+.
Ejemplo 68E
2- (3-hidroxi-3-metilbutoxi)-N-{(3E)-1-metil-5-(1-metilciclopropil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-
3- iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 68D (600 mg, 1,41 mmoles), 3-metilbutano-1,3-diol (294 mg, 2,82 mmoles) y 2-metil-2-olato de sodio (271 mg, 2,82 mmoles) en THF (30 mL ) se calento a 40°C durante 12 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con H2O y se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando un Intelliflash280 Analogix®™ (SO2, hexanos al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) para proporcionar 391 mg (54%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 0.76 - 0,83 (m, 2 H) 0,89 - 0,98 (m, 2 H) 1,31 (s, 6 H) 1,34 (s, 3 H) 1,69 - 1,82 (m, 2 H) 1,81 - 1,90 (m, 1 H) 1,96-2,11 (m, 3 H) 3,66- 3,80 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,15 - 4,32 (m, 4 H) 4,52 (dd, J= 14,49, 2,59 Hz, 1 H) 5,62 (s, 1 H) 6,98 (d, J= 8,54 Hz, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,53 (dd, J= 8,54, 2,14 Hz, 1 H) 8,30 (d, J= 2,14 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 510 (M+H)+.
Ejemplo 69
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-
5-(trifluorometil)benzamida
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5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilcarbamato de de terc-butilo
A la mezcla de 5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (20,0 g, 127 mmoles, Aldrich) y N1,N-i,N2,N2-tetrametiletano-1,2- diamina (0,19 mL, 1,27 mmoles) en diclorometano se le anadio dicarbonato de di-terc-butilo (30,5 g, 140 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas despues se lavo con bicarbonato de sodio acuoso. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa utilizando un Intelliflash280 Analogix® (SiO2, gradiente de Hex de 0 a 15%:EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 258 (M+H)+.
Ejemplo 69B
(2Z)-5-ferc-butil-3-[(2R)-tetrahidrafuran-2-ilmetil]-1,3,4-tiadiazol-2 (3H)-ilidencarbamato de terc-butilo
A una mezcla del Ejemplo 69A (20,0 g, 78,0 mmoles) y el Ejemplo 39A (21,9 g, 85,0 mmoles) en THF/DMF (4/1) se le anadio 2-metil-2-olato de potasio (13,1 g, 117 mmoles). La mezcla se calento a 75°C durante 16 horas, despues se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con eter y se lavo con NaHCO3 acuoso. El extracto organico se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea sobre SiO2 utilizando un Intelliflash280 Analogix®™ (Hexanos:EtOAc, gradiente de 0 a 50%) para proporcionar el compuesto del tftulo, MS (ESI+) m/z 342 (M+H)+.
Ejemplo 69C
(R)-5-terc-butil-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2 (3H)-imina
Una mezcla del Ejemplo 69B (7,50 g, 22,0 mmoles) y 2,2,2-acido trifluoroacetico (13,5 mL, 176 mmoles) se agito a 22°C durante 8 horas. Las sustancias volatiles se retiraron a presion reducida y el residuo se diluyo con diclorometano y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado. El extracto organico se seco sobre Na2SO4 y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo, MS (ESI+) m/z 242 (M+H)+.
Ejemplo 69D
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-
5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 69C (200 mg, 0,83 mmoles), hidrato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (127 mg, 0,83 mmoles), hidrocloruro de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (159 mg, 0,83 mmoles), el Ejemplo 33B (251 mg, 0,83 mmoles) y trietilamina (173 l, 1,24 mmoles) en THF (8 mL) se agito a 60°C durante 4 horas, despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con acetato de etilo, se lavo con NaHCO3 acuosa y el extracto organico se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea sobre SiO2 utilizando un Intelliflash280 Analogic®™(Hexanos-EtOAc, gradiente de 0 a 65%) para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1,42 (s, 9 H), 1,65 - 1,89 (m, 4 H), 1,88 - 2,13 (m, 4 H), 2,24 - 2,35 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 3,75-3,84 (m, 1 H), 3,89-4,00 (m, 2 H), 4,10-4,17 (m, 1 H), 4,24-4,31 (m, 1 H), 4,44-4,60 (m, 1 H), 7,04 (re, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J= 8,1, 2,4 Hz, 1 H), 8,23 (d, J= 2,0 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 527 (M+H)+.
Ejemplo 70
2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-{(3E)-1-metil-5-(1-metilciclopropil)-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-
pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 68E mediante la sustitucion del Ejemplo 81D por 3-metilbutano-1,3-diol. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 0,75 - 0,87 (m, 2 H) 0,89 - 1,01 (m, 2 H) 1,21 - 1,33 (m, 6 H) 1,37 (s, 3 H) 1,62 - 1,81 (m, 1 H) 1,81 - 1,92 ( m, 1 H) 1,97 - 2,13 (m, 1 H) 3,67 - 3,80 (m, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 4,02 (s, 2 H) 4,13 - 4,31 (m, 2 H) 4,52 (dd, J= 14,95, 2,75 Hz, 1 H) 6,26 (s, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 7,00 (d, J= 8,54 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J= 8,54, 2,14 Hz, 1 H) 8,07 (d, J= 2,14 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) Ml) 496 (M+H)+.
Ejemplo 71
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 71A
(E)-2-(2-(benciloxi)-2-metilpropoxi)-N-(5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3(2H)-iliden)-5-
(trifluorometil)benzamida
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60
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 46, mediante la sustitucion de 2-(benciloxi)-2- metil-1-ol por pirazin-2-ilmetanol (rendimiento 90%). RMN H1 (3O0 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,32 - 0,50 (m, 4 H), 1,06 -
l, 20 (m, 1 H), 1,26 - 1,30 (m, 6 H), 1,36 (s, 9 H), 3,87 (s, 3 H), 4,02 (s, 2 H), 4,13 (d, J= 6,78 Hz, 2 H), 4,52 (s, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 7,12 - 7,26 (m, 6 H), 7,53 - 7,60 (m, 1 H), 7,65 (s, 1 H ); MS (ESI+) m/z 558 (M+H)+, 556 (M-H)‘.
Ejemplo 71B
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(cidopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 71A (1,0 g, 1,8 mmoles), hidroxido de paladio sobre carbono (catalizador de Pearlman, 20% en peso) en MeOH (20 mL) en una botella de presion 50 mL se agito a 2,11 kg/cm2 de hidrogeno a temperatura ambiente durante 17 horas. Despues, la mezcla se filtro y se concentro. La purificacion mediante cromatograffa ultrarrapida (SiO2, Disolvente A = CH2Cl2/MeOH/Et3N 90:10:1, eluyendo con CH2Cl2 a un gradiente de Disolvente A al 30%/CH2Cl2) proporciono el compuesto del tftulo (210 mg, 25%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,34 - 0,58 (m, 4 H), 1,15 (s, 6 H), 1,17 - 1,25 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 3,88 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 4,19 (d, J= 7,14 Hz, 2 H), 5,43 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 7,19 (d, J= 8,33 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J= 8,72, 1,98 Hz, 1 H), 7,79 (d, J= 2,38 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+, 466 (M-H)V
Ejemplo 72
N-{(2Z)-5,5-dimetil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-oxazolidin-2-iliden}-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 72A
(R)-5,5-dimetil-3-((2-il-tetrahidrofurano)metil)oxazolidin-2-imina
Una mezcla del Ejemplo 32A (0,6 g, 4,9 mmoles), carbonato de cesio (1,6 g, 4,9 mmoles) y 2,2-dimetiloxirano (0,35 g, 4,9 mmoles, Alfa-acsar) en 1,2-dimetoxietano (20 mL) se calento a 80°C durante la noche. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo. LCMS (APCI+) m/z 198 (M+H)+.
Ejemplo 72B
N-{(2Z)-5,5-dimetil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-oxazolidin-2-iliden}-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 33D, mediante la sustitucion del Ejemplo 72A por el Ejemplo 33C. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,31 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,48 - 1,75 (m, 4 H), 1,76 - 2,03 (m, 4 H), 2,18 (q, J= 8,6 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,52 - 2,62 (m, 1 H), 2,93 (d, 1 H), 3,25 - 3,37 (m, 1 H), 3,41 - 3,46 (
m, 1 H), 3,47 - 3,57 (m, 2 H), 3,66 (d, 1 H), 3,77 (d, 1 H), 3,91 (d, 1 H), 4,05 (d, 2 H), 7,21 ( re, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,59 - 7,76 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+.
Ejemplo 73
N-{(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-oxazolidin-2-iliden}-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 73a
5-terc-butil-3-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)oxazolidin-2-imina
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 72A, mediante la sustitucion de 2-terc- butiloxirano (Aldrich) por 2,2-dimetiloxirano. LCMS (APCI+) m/z 226 (M+H)+.
Ejemplo 73B
N-{(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-oxazolidin-2-iliden}-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 33D, mediante la sustitucion del Ejemplo 73A por el Ejemplo 33C. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,70 (s, 9 H), 1,48 - 1,75 (m, 4 H), 1,76 - 2,06 (m, 4 H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 74
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 2B (80 mg, 0,17 mmoles), formaldehndo (54 mg, 0,67 mmoles) y triacetoxihidroborato de sodio (141 mg, 0,665 mmoles) en MeOH (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reaccion se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa ultrarrapida proporciono 65 mg (79%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 1,18 (s, 9 H) 1,59 - 1,70 (m, J= 7,67 Hz, 1 H) 1,82 - 1,94 (m, J= 9,21 Hz, 2 H) 1,97 - 2,10 (m, 3 H) 2,28 - 2,41 (m, 3 H) 2,80 (s, 1 H) 3,41 (s, 2 H) 3,63 (dd, J= 14,12, 7,36 Hz, 1 H) 3,76-3,83 (m, 1 H) 3,81 - 3,93 (m, 1 H) 3,97-4,11 (m, 3 H) 4,10-4,21 (m, 1 H) 6,52 (s, 1 H) 6,97 (d, J= 8,59 Hz, 1 H) 7,53 (d, J= 2,46 Hz, 1 H) 7,95 (d, J= 2,15 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 496 (M+H)+.
Ejemplo 75
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(ciclobutilmetil)-1,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 75A
5-terc-butil-3-(ciclobutilmetil)oxazol-2(3H)-imina
A una mezcla de bromuro cianico (2,7 g, 25,8 mmoles) y carbonato de sodio anhidro (7,5 g, 70,5 mmoles) en diclorometano (20 mL) enfriada entre -20 hasta -10°C se le anadio una solucion de ciclobutilmetanamina en diclorometano (30 mL ) gota a gota. La agitacion se continuo durante 1,5 horas a de -20 a -10°C. La mezcla se filtro y se concentro para proporcionar 0,4 g de N-(ciclobutilmetil)cianamida.
Una mezcla de N-(ciclobutilmetil)cianamida (0,40 g, 3,6 mmoles), carbonato de cesio (2,4 g, 7,3 mmoles) y 1-bromo- 3,3-dimetilbutan-2-ona (0,50 mL, 3,6 mmoles, Aldrich) en 1,2-dimetoxietano (20 mL) se calento a 80°C durante la noche. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (0,6 g). LCMS (APCI+) m/z 209 (M+H)+.
Ejemplo 75B
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(ciclobutilmetil)-1,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-{[H(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 33D, mediante la sustitucion del Ejemplo 75A por el Ejemplo 33C. RMN H1 (300 MHz, DMSO-de) 6 ppm 1,10 (s, 9 H), 1,10 (s, 2 H), 1,53 - 1,89 (m, 4 H), 1,91 (s, 3 H), 1,93 -2,08 (m, 2 H), 2,23-2,47 (m, 2 H), 2,65-2,82 (m, 1 H), 2,89 - 3.11 (m, 1 H), 3,74 (d, J= 7,5 Hz, 2 H), 3,88 - 4,20 (m, 4 H), 7,10 (s, 1 H), 7,24 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,64 - 7,77 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
Ejemplo 76
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxil-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 76A
5-terc-butil-3-butiloxazol-2(3H)-imina
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 75A, mediante la sustitucion de butan-1-amina por ciclobutilmetanamina. LcMs (APCI+) m/z 197 (M+H)+.
Ejemplo 76B
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 33D, mediante la sustitucion del Ejemplo 76A
68
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
por el Ejemplo 33C. RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,90 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,09 (s, 9 H), 1,19 - 1,37 (m, 2 H), 1,43 - 1,76 (m, 5 H), 1,78 - 1,94 (m, 1 H), 2,10 - 2,22 ( m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,85 - 3,00 (m, 1 H), 3,33 - 3,44 (m, 1 H), 3,69 (t, J= 7,3 Hz, 2 H), 3,84 - 3,94 (m, 1 H), 3,95 - 4,04 (m, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,22 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 7,59 - 7,71 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
Ejemplo 77
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil-1,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 32D, mediante la sustitucion de terc-butil 2- (pirrolidin-1 -il)etanol por (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol. RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 1,18 (s, 9 H) 1,58
- 1,71 (m, 1 H) 1,72 - 1,81 (m, 4 H) 1,82 - 1,96 (m, 2 H) 1,96-2,19 (m, 1 H) 2,53 -2,70 ( m, 4 H) 2,90 (t, J= 6,44 Hz, 2 H) 3,64 (dd, J= 14,27, 7,52 Hz, 1 H) 3,73 - 3,92 (m, 2 H) 4,06 (dd, J= 14,12, 2,76 Hz, 1 H) 4,11 - 4,25 (m, 3 H) 6,52 (s, 1 H) 6,97 (d, J= 8,59 Hz, 1 H) 7,55 (dd, J= 8,59, 2,45 Hz, 1 H) 7,96 (d, J= 2,15 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 510 (M+H)+.
Ejemplo 78
2-[2-(acetilamino)etoxi]-N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 1F mediante la sustitucion de N-(2- hidroxietil)acetamida por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 1,44 (s, 9 H) 1,72
- 1,83 (m, 1 H) 1,84 - 1,93 (m, 1 H) 2,07 (s, 3 H) 3,43 (d, J= 4,88 Hz, 1 H) 3,63 (q, J= 4,88 Hz, 2 H) 3,74 (d, J= 5,80 Hz, 2 H) 3,79 (t, J= 6,87 Hz, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 4,14 - 4,41 (m, 4 H) 4,56 (dd, J= 15,26, 2,75 Hz, 1 H) 6,96 - 7,12 (m, 2 H) 7,54 (dd, J= 8,85, 2,14 Hz, 1 H) 8,09 (d, J= 2,14 Hz, 1 H) 8,96 - 9,12 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 511 (M+H)+.
Ejemplo 79
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-({(2E)-2-[(tetrahidro-2H-
piran-2-iloxi)imino]propil}oxi)-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 79A
0-tetrahidro-2H-piran-2-iloxima de (2E)-1-hidroxiacetona
A una solucion de 1-hidroxipropan-2-ona (1 g, 13,5 mmoles) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (1,9 g, 16,2 mmoles) en piridina (7 mL) y metanol (20 mL) se le anadio acido acetico (0,23 mL, 4 mmoles) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. Despues, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se trato con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco con MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa (EtOAc-hexanos 2:1) para proporcionar 1,8 g del compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 174 (M+H)+.
Ejemplo 79B
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-({(2E)-2-[(tetrahidro-2H-
piran-2-iloxi)imino]propil}oxi)-5-(trifluorometil)benzamida
El Ejemplo 79A (186 mg, 2 mmoles), N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H- pirazol-3-iliden}-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida (Ejemplo 1E, 230 mg, 1 mmoles) y una solucion 1 N de terc- butoxido de potasio en THF (1,5 mL, 1,5 mmoles) se combinaron en THF (15 mL) y la mezcla se agito a 50°C durante 16 horas. Despues, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se repartio entre EtOAc y agua. La capa organica se lavo con salmuera, se seco con MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa (CH2Cl2-MeOH 9:1) para proporcionar 300 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,40 (s, 9 H), 1,47 - 1,90 (m, 10 H), 1,99 (s, 3 H), 3,55 - 3,80 (m, 4 H), 3,85 - 3,95 (m,J= 6,3 Hz, 3 H), 4,27-4,41 (m, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 4,68 (s, 2 H), 5,12-5,23 (m, 1 H), 6,82 (s, 1 H ), 7,24 (d, J= 11,9 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 581 (M+H)+.
Ejemplo 80
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-
4-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Una solucion de ferc-butoxido de potasio (2,3 mL, 1 M en THF) se anadio a una solucion de (tetrahidro-2H-tiopiran-4- il)metanol (0,33 g, 2,5 mmoles) en THF (0,5 mL) y se agito durante 10 minutos. Se anadio una solucion del Ejemplo 1E (0,5 g, 1,2 mmoles) en THF (2,0 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre EtOAc (15 mL) y NaHCO3 saturado. El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, disolvente A = hexanos, disolvente B = hexano:EtOAc:Et3N (1:3:0,2), gradiente de disolvente A al 100% a disolvente B al 100% por encima de 600 mL a continuacion isocratico para 180 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,45 g, 0,83 mmoles), 71% de rendimiento). RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,24 - 1,45 (m, 1 H), 1,38 (s, 9 H), 1,64 - 1,74 (m, 2 H), 1,74- 1,90 (m, 3 H), 2,04-2,14 (m, 2 H), 2,53-2,69 (m, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 3,57-3,67 (m, 1 H), 3,69-3,79 (m, 1 H), 3,84 - 3,91 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 4,08 - 4,20 (m, 1 H), 4,32 (dd, J=5,2, 2,0 Hz, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 7,13 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 540,3 (M+H)+.
Ejemplo 81
N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 81A
3-terc-butil-1 -butil-1H-pirazol-5-amina
Una mezcla de oxalato de butilhidrazina (10 g, 56,1 mmoles) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (7,0 g, 56,1 mmoles) en etanol (100 mL) se calento a 85°C y se agito durante 3 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se concentro a presion reducida y el residuo se repartio entre CH2Cl2 (100 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (100 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3X15 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (10 g, 51,2 mmoles, rendimiento de 91%). MS (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+.
Ejemplo 81B
W-(1-butil-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81A (30,3 g, 155 mmoles) y Et3N (64,9 mL, 465 mmoles) en THF (500 mL) a temperatura ambiente se le anadio cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (23,5 mL, 155 mmoles) gota a gota durante 30 minutos a traves de una bomba de jeringa. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 20 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (50,3 g, 130 mmoles, rendimiento 84%). MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+.
Ejemplo 81C
W-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81B (50,2 g, 130 mmoles) en tolueno (500 mL) se le anadio trifluorometanosulfonato de metilo (21,4 mL, 195 mmoles). La mezcla se calento a 100°C y se agito durante 20 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con agua (200 mL) y acetona (500 mL). Esta solucion se agito durante 30 minutos y despues se anadio NH4OH concentrado (100 mL). La mezcla se agito durante 30 minutos y a continuacion se concentro parcialmente a presion reducida. El residuo se diluyo con EtOAc (300 mL) y salmuera (100 mL), las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 30 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 80%/EtOAc a EtOAc al 100% a MeOH al 10% en EtOAc) y las fracciones recogidas y se concentraron. El material se disolvio en EtOAc (150 mL) y se lavo con NaOH al 10% (100 mL). Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 50 mL) y los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar (46,3 g, 116 mmoles, rendimiento 89%) del compuesto del tftulo. MS (ESI+) m/z 400 (M+H)+.
Ejemplo 81D
2-metilpropano-1,2-diol
A una mezcla de 2-benciloxi-2-metil-1-propanol (Manchester Organics, 15 g, 83 mmoles) en MeOH (200 mL) se le anadio Pd (OH)2-C al 20%, humedo (3,0 g, 21,4 mmoles) en una botella de presion de acero inoxidable 500 mL. La
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
mezcla se agito durante 70 minutes a temperatura ambiente a 2,11 kg/cm2 H2. La mezcla se filtro a traves de una membrana de nailon, se concentro a presion reducida y el residuo se diluyo con Et2O. Este material se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (7,4 g, 82 mmoles, rendimiento 99%). MS (DCI/NH3) m/z 108 (M+NH4)+.
Ejemplo 81E
N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81D (7,6 g, 84 mmoles) en THF (300 mL) a 0°C se le anadio terc-butoxido de potasio (18,9 g, 168 mmoles). El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito durante 45 min y a continuacion se anadio una solucion del Ejemplo 81C (22,4 g, 56,1 mmoles) en THF (100 mL). La mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (100 mL) y EtOAc (100 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 20 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (15 g, 31,9 mmoles, rendimiento de 57%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1,28 (s, 6 H) 1,32 - 1,42 (m, 2 H) 1,42 (s, 9 H) 1,61 - 1,72 (m, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 4,03 (s, 2 H) 4,27 (dd, J=7,8 Hz, 2 H) 6,16 (s, 1 H) 7,00 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 7,51 (dd, J=8,6, 1,9 Hz, 1 H) 8,13 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 470 (M+H)+; Analisis calculado para C24H34F3N3O3: Calc.: C, 61,39; H, 7,30; N, 8,95; Encontrado: C, 61,33; H, 7,38; N, 8,91.
Ejemplo 82
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[4-(metiltio)butoxi]-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 80, mediante la sustitucion de 4-(metiltio) butan-1-ol por (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metanol (0,18 g, 0,34 mmoles, rendimiento de 73%). RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 ppm 1,18 (s, 9 H), 1,54 - 1,62 (m, 2 H), 1,64 - 1,72 (m, 1 H), 1,75 - 1,83 (m, 1 H), 1,83 - 1,92 (m, 4 H),
2.01 (s, 3 H), 2,49 (t, J=7,0 Hz, 2 H), 3,55 - 3,61 (m, 1 H), 3,69 - 3,75 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 4,10 (t, J=6,0 Hz, 2 H),
4,24 (qd, J=6,7, 3,4 Hz, 1 H), 4,38 (dd, J=15,1, 6,6 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J=15,1, 3,2 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=8,5 Hz, 1 H),
7,48 (s, 1 H), 7,64 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1 H), 8,45 (d, J=2,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 528,3 (M+H)+.
Ejemplo 83
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[4-(metilsulfonil)butoxi]-
5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 82 (0,15 g, 0,28 mmoles) en diclorometano (5 mL) se le anadio acido 3- clorobenzoperoxoico (0,16 g, 77% hidrato, 0,7 mmoles) en porciones. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos y despues se repartio entre EtOAc (50 mL) y Na2S2O3 al 1% (10 mL). El extracto organico se lavo con NaHCO3 acuoso al 10% y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, Disolvente A = hexanos:EtOAc:Et3N (1:3:0,2), disolvente B =
hexanos:EtOAc:MeOH:Et3N (1:3:1:0,2), gradiente de disolvente A al 100% a disolvente B al 100% por encima de 600 mL a continuacion isocratico para 180 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,1 g, 0,18 mmoles, rendimiento de 63%). RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) 8 ppm 1,23 (s, 9 H), 1,53 1,60 (m, 2 H), 1,63 - 1,70 (m, 1 H), 1,73-1,81 (m, 1 H), 1,85-1,91 (m, 2 H), 2,22-2,29 (m, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,55-3,61 (m, 3 H), 3,68-3,74 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,06 (t, J=5,9 Hz, 2 H), 4,23 (qd, J=6,8, 3,2 Hz, 1 H), 4,39 (dd, J=15,1, 6,6 Hz, 1 H), 4,62 (dd, J=15,1,
3.2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,63 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1 H), 8,47 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 560,3 (M+H)+; Analisis calculado para C26H36F3N3O5S: C, 55,80; H, 6,48; N, 7,51. Encontrado: C, 55,74; H, 6,46; N, 7,39.
Ejemplo 84
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81D (114 mg, 1,26 mmoles) en hidruro de sodio se anadio 3 mL de THF (44,6 mg, 1,12 mmoles). La mezcla se agito durante 10 min a temperatura ambiente y despues se enfrio a 5°C. Se anadio Ejemplo 7B (300 mg, 0,74 mmoles) y la mezcla se agito durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con eter y se lavo con salmuera. La fase acuosa se extrajo con eter (2 x 20 mL) y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion relucida. La purificacion mediante cromatograffa sobre SiO2 utilizando un Intelliflash280 Analogix®™(Hexanos-EtOAc, gradiente al 0-30%) proporciono el compuesto del tftulo.
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RMN H1 (300 MHz, CDCI3) 8 ppm 0,99 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,35 (s, 6 H), 1,38 - 1,45 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 1,82 -
1,96 (m, 2 H), 4,02 (s, 2 H ), 4,40 (t, J= 7,3 Hz, 2 H), 5,00 (s, 1 H), 7,05 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J= 8,3, 2,0 Hz, 1
H), 8,37 (d, J= 2,4 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 474 (M+H)+.
Ejemplo 85
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(3-cianopropil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(3-cianopropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 7A (400 mg, 1,15 mmoles), carbonato de potasio (318 mg, 2,30 mmoles) y 4- bromobutanonitrilo (170 mg, 1,15 mmoles) en tolueno (8 mL) y dioxano 2 mL se trato con hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (2,74 mg, 8,06 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (2,98 mg, 8,06 mmoles) y yoduro de tetraetilamonio (296 mg, 1,15 mmoles) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 24 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se lavo con agua y salmuera. El extracto organico se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre SiO2 utilizando un Intelliflash280 Analogix®™ (Hexanos-EtOAc, gradiente al 0-30%) para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1,44 (s, 9 H), 2,15 - 2,27 (m, 2 H), 2,32 (q, J= 6,6 Hz, 2 H), 2,48 (t, J= 6,6 Hz, 2 H), 2,75 (t,
J= 7,1 Hz, 2 H), 4,23 (t, J= 5,8 Hz, 2 H), 4,54 (t, J= 6,4 Hz, 2 H), 7,04 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1
H), 8,29 (d, J= 2,4 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
Ejemplo 86
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 86A
4-metilbencenosulfonato de ciclobutilmetilo
A una solucion de ciclobutilmetanol (25 g, 290 mmoles) en CH2Cl2 (200 mL) y piridina (100 mL) se le anadio 4- (dimetilamino)piridina (1,8 g, 14,5 mmoles) seguido de p-cloruro de toluenosulfonilo (55,3 g, 290 mmoles). La mezcla se dejo agitando a temperatura ambiente durante 20 horas y despues se sofoco con HCl acuoso al 5% (30 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3X15 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 75% en EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (50,8 g, 211 mmoles, rendimiento 73%). MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+NH4)+.
Ejemplo 86B
3-terc-butil-1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazol-5-amina
A una solucion del Ejemplo 86A (50,8 g, 211 mmoles) en EtOH (300 mL) se le anadio hidrato de hidrazina (15,4 mL, 317 mmoles). La mezcla se calento a reflujo (85°C) y se dejo agitando durante 20 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y a continuacion se anadio 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (39,6 g, 317 mmoles) y la mezcla se calento de nuevo a reflujo (85°C) y se dejo agitando durante 5 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida, y el residuo se repartio entre CH2Cl2 (100 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (100 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3X15 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 20%/EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (21,2 g, 102 mmoles, rendimiento 49%). MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+.
Ejemplo 86C
W-[3-terc-butil-1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazol-5-il]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 86B (0,82 g, 3,9 mmoles) y Et3N (1,6 mL, 11,8 mmoles) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se le anadio cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (0,60 mL, 3,9 mmoles) gota a gota durante 1 min. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h despues se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y se diluyo con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 60%/EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (1,15 g, 2,9 mmoles, rendimiento de 74%). MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+.
Ejemplo 86D
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W-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 86C (1,1 g, 2,9 mmoles) y sulfato de dimetilo (0,82 mL, 8,6 mmoles) en tolueno (4 mL) se calento a 90°C y se agito durante 48 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,80 g, 1,9 mmoles, rendimiento de 68%). MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)+.
Ejemplo 86E
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81D (0,10 g, 1,1 mmoles) en THF (5 mL) a temperatura ambiente se le anadio terc- butoxido de potasio (0,25 g, 2,2 mmoles). La mezcla se agito durante 15 min a temperatura ambiente y a continuacion se anadio mediante una canula una solucion del Ejemplo 86D (0,30 g, 0,73 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas y despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (20 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,19 g, 0,40 mmoles, rendimiento de 54%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,29 (s, 6 H) 1,41 (s, 9 H) 1,81 - 1,96 (m, 4H) 1,98 - 2,09 (m, 2 H) 2,58 - 2,72 (m, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 4,03 (s, 2 H) 4,34 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 7,00 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 7,52 (dd, J=8,3,
2,2 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 482 (M+H)+; Analisis calculado para C25H34F3N3O3: Calc.: C, 62,35; H, 7,12; N, 8,73; Encontrado: C, 62,39; H, 7,12; N, 8,59.
Ejemplo 87
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 87A
4-metilbencenosulfonato de 3,3,3-trifluoropropilo
A una solucion de 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (5,0 g, 43,8 mmoles) en CH2Ch (25 mL) y piridina (25 mL) se le anadio
4-(dimetilamino)piridina (0,27 g, 2,2 mmoles) seguido de cloruro de p-toluenosulfonilo (8,4 g, 43,8 mmoles). La mezcla se dejo agitando a temperatura ambiente durante 72 h, despues se sofoco con HCl acuoso al 5% (20 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3X7 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 75% en EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (8,0 g, 29,8 mmoles, rendimiento de 68%). MS (DCI/NH3) m/z 286 (M+NH4)+.
Ejemplo 87B
3-terc-butil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-amina
A una solucion del Ejemplo 87A (8,0 g, 29,8 mmoles) en EtOH (75 mL) se le anadio hidrato de hidrazina (3,92 mL, 81 mmoles). La mezcla se calento a reflujo (85°C) y se agito durante 20 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y a continuacion se anadio 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (10,1 g, 81 mmoles) y la mezcla se calento de nuevo a reflujo (85°C) y se agito durante otras 4 horas. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en CH2Cl2 (30 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (20 mL) se le anadio lentamente. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (7,01 g, 29,8 mmoles, rendimiento de 100%). MS (DCI/NH3) m/z 236 (M+H)+.
Ejemplo 87C
W-[3-terc-butil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 87B (7,01 g, 29,8 mmoles) y Et3N (12,5 mL, 89 mmoles) en THF (30 mL) a temperatura ambiente se le anadio cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzofto (4,5 mL, 29,8 mmoles) gota a gota durante 1 min. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos
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organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 70%/EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (6,2 g, 14,5 mmoles, rendimiento de 49%). MS (DCI/NH3) m/z 426 (M+H)+.
Ejemplo 87D
W-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 87C (6,2 g, 14,5 mmoles) y sulfato de dimetilo (4,14 mL, 43,4 mmoles) en tolueno (20 mL) se calento a 90°C durante 48 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del tftulo (3,5 g, 7,9 mmoles, rendimiento de 54%). MS (DCI/NH3) m/z 440 (M+H)+.
Ejemplo 87E
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81D (0,21 g, 2,3 mmoles) y el Ejemplo 87D (0,51 g, 1,2 mmoles) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se le anadio terc-butoxido de potasio (0,39 g, 3,5 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc (5 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:McOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,080 g, 0,16 mmoles, rendimiento de 14%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,29 (s, 6 H) 1,42 (s, 9 H) 2,53 - 2,71 (m, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 4,03 (s, 2 H) 4,48 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 7,01 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,54 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 510 (M+H)+; Analisis calculado para C23H29F6N3O3: Calc.: C, 54,22; H, 5,74; N, 8,25; Encontrado: C, 54,02; H, 5,52; N, 8,33.
Ejemplo 88
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2S)-piperidin-2-
ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida
Una solucion de terc-butoxido de potasio (0,94 mL, 1 M en THF) se anadio a una solucion de (S)-2- (hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,2 g, 0,98 mmoles) en THF (0,5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos y a continuacion una solucion del Ejemplo 1E (0,2 g, 0,47 mmoles) en THF (1,0 mL). Despues de agitar durante 2 horas, la mezcla se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, disolvente A = hexano:EtOAc:Et3N (1:3:0,2), disolvente B = hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (1:3:2:0,2), gradiente de disolvente A al 100% a disolvente B al 100% por encima de 300 mL a continuacion isocratico para 300 mL). Las fracciones con m/z = 523 se reunieron y concentraron y el residuo se purifico mediante cromatograffa en fase inversa (agua/acido trifluoroacetico (0,1%) y acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de la sal bis-trifluoroacetato (35 mg, 0,067 mmoles, 14% de rendimiento). RMN H1 (500 MHz, piridina- ds) 8 ppm 1,19 (s, 9 H), 1,21 -1,29 (m, 1 H), 1,29 - 1,39 (m, 1 H), 1,41 - 1,55 (m, 2 H), 1,54 - 1,62 (m, 3 H), 1,63 - 1,71 (m, 2 H), 1,75 - 1,83 (m, 1 H), 2,57 - 2,66 (m, 1 H), 3,08 - 3,17 (m, 2 H), 3,54 - 3,61 (m, 1 H), 3,69 - 3,76 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,09 (t, J=9,0 Hz, 1 H), 4,19 - 4,25 (m, 2 H), 4,37 (dd, J=15,3, 6,7 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J=15,3, 3,1 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,64 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1 H), 8,51 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 523,3 (M+H)+
Ejemplo 89
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-cloro-2-(2-hidroxi-2-
metilpropoxi)benzamida
Ejemplo 89A
(R)-1-((2-il-tetrahidrofurano)metil)hidrazino-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo
A una mezcla de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (Fluka, 4,0 g, 39,2 mmoles) y hidrazino-1,2-dicarboxilato de di-terc- butilo (9,1 g, 39,2 mmoles) en THF (50 mL) se le anadio trifenilfosfina (14,4 g, 54,8 mmoles) seguido de (E)- diazeno- 1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (12,6 g, 54,8 mmoles) en porciones. Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas y despues se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, gradiente de EtOAc al 1-25%/hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (11,8 g, 37,3 mmoles, rendimiento
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de 95%). MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+.
Ejemplo 89B
(R)-((tetrahidrofuran-2-il)metil)hidrazina
Una mezcla del Ejemplo 89A (11,8 g, 37,3 mmoles) y HCl (solucion 4 M en dioxano, 46,6 mL, 186 mmoles) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Los solidos se recogieron mediante filtracion (lavado de Et2O) y se seco para proporcionar la sal dihidrocloruro del compuesto del tftulo (6,4 g, 33,8 mmoles, rendimiento de 91%). MS (DCI/NH3) m/z 117 (M+H)4
Ejemplo 89C
(R)-3-terc-butil-1-((2-il-tetrahidrofurano)metil)-1H-pirazol-5-amina
Una mezcla del Ejemplo 89B (6,5 g, 34,4 mmoles) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (4,3 g, 34,4 mmoles) en etanol (40 mL) se calento a 85°C y se agito durante 4 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se repartio entre CH2Cl2 (10 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Ch (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (7,8 g, 35,0 mmoles, rendimiento de 100%). MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+.
Ejemplo 89D
W-{3-terc-butil-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-7H-pirazol-5-il}-2,2,2-trifluoroacetamida
A una solucion del Ejemplo 89C (4,15 g, 18,6 mmoles) y trietilamina (7,8 mL, 55,8 mmoles) en CH2Cl2 (30 mL) a 0°C se le anadio antftdrido 2,2,2-trifluoroacetico (2,6 mL, 18,6 mmoles) gota a gota mediante una bomba dejeringa a lo largo de 20 minutos. El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 40%/EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo (5,3 g, 16,6 mmoles, rendimiento de 89%). MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.
Ejemplo 89E
W-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2E)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden} 2,2,2-trifluoroacetamida
Una mezcla del Ejemplo 89D (5,3 g, 16,6 mmoles) y sulfato de dimetilo (4,8 mL, 49,8 mmoles) en tolueno (7 mL) se calento a 90°C durante 72 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del tftulo (2,8 g, 8,4 mmoles, rendimiento de 51%). MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
Ejemplo 89F
5-terc-butil-1-metil-2-[(2E)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-imina
A una solucion del Ejemplo 89E (2,3 g, 6,8 mmoles) en MeOH (12 mL) se le anadio hidroxido de sodio (1,4 g, 34,0 mmoles) en agua (2,5 mL). Esta mezcla se calento a 50°C y se agito durante 16 horas despues se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con 10 mL de CH2Cl2 y 5 mL H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Ch (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La recristalizacion a partir de metanol y acetato de etilo proporciono el compuesto del tftulo (1,6 g, 6,7 mmoles, rendimiento de 99%). MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H)+.
Ejemplo 89G
W-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2E)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-cloro-2-fluorobenzamida
Se anadio trietilamina (1,2 mL, 8,8 mmoles) a una solucion de cloruro de 5-cloro-2-fluorobenzoilo (0,57 g, 2,95 mmoles) y el Ejemplo 89F (0,7 g, 2,95 mmoles) en THF (6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 3 horas y despues se repartio entre EtOAc (15 mL) y NaHCO3 saturado. El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, Disolvente A = hexano:EtOAc:Et3N (1:3:0,2), disolvente B = hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (1:3:1:0,2), gradiente
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de disolvente B al 0 a 20%/disolvente A por encima de 300 mL a continuacion isocratico para 180 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,6 g, 1,5 mmoles, rendimiento de 52%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,38 (s, 9 H), 1,67 - 1,82 (m, 3 H), 1,84 - 1,96 (m, 1 H), 3,59 - 3,67 (m, 1 H), 3,71 - 3,79 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 4,14 - 4,23 (m, 1 H), 4,32 - 4,46 (m, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 7,14 - 7,23 (m, 1 H), 7,42 (ddd, J=8,5, 3,6, 3,4 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=6,3, 3,2 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 394,2 (M+H)+.
Ejemplo 89H
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-cloro-2-(2-hidroxi-2-
metilpropoxi)benzamida
Una solucion de ferc-butoxido de potasio (1,5 mL, 1 M en THF) se anadio al Ejemplo 81D (0,14 g, 1,6 mmoles). Despues de 10 minutos, se anadio una solucion del Ejemplo 89G (0,3 g, 0,76 mmoles) en THF (1,5 mL) y la mezcla se agito durante 20 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre EtOAc (15 mL) y NaHCO3 saturado (1 mL). El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SO2, disolvente A = hexano:EtOAc:Et3N (1:3:0,2), disolvente B = hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (1:3:1:0,2), disolvente A para 450 mL despues disolvente B al 5%/disolvente A para 300 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,09 g, 0,19 mmoles, rendimiento de 26%). RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 6 ppm 1,12 (s, 9 H), 1,46 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 1,51 -1,57 (m, 2 H), 1,57 - 1,64 (m, 1 H), 1,71 -1,79 (m, 1 H), 3,52 - 3,57 (m, 1 H), 3,66 - 3,71 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 4,15 (s, 2 H), 4,15 - 4,19 (m, 1 H), 4,36 (dd, J=15,3, 6,7 Hz, 1 H), 4,59 (dd, J=15,3, 3.Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,38 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 464,3 (M+H)+. Analisis calculado para: C24H34ClN3O4C, 62,12; H, 7,39; N, 9,06. Encontrado: C, 62,23; H, 7,54; N, 9,02.
Ejemplo 90
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-
metilpropoxi)benzamida
Ejemplo 90A
W-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-ciano-2-
fluorobenzamida
Una solucion de cloruro de oxalilo (5,1 mL, 2 M en CH2Ch) se anadio a una solucion del Ejemplo 102B (0,56 g, 3,4 mmoles) en CH2Ch seguido de dimetilformamida catalftica (10 l). La solucion se agito durante 1 hora y despues se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con tolueno (5 mL) y las sustancias volatiles se eliminaron a presion reducida. A una solucion del residuo resultante en THF (5 mL) se le anadio Ejemplo 89F (0,8 g, 3,4 mmoles) seguido de trietilamina (2,8 mL, 20,2 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre EtOAc (15 mL) y NaHCO3 saturado. El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (hexanos:EtOAc:Et3N (1:3:0,2)) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,6 g, 1,6 mmoles, rendimiento de 46%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,38 (s, 9 H), 1,67 - 1,83 (m, 3 H), 1,84 - 1,99 (m, 1 H), 3,59 - 3,67 (m, 1 H), 3,70 - 3,79 (m, 1 H ), 3,91 (s, 3 H), 4,13 - 4,25 (m, 1 H), 4,32 - 4,47 (m, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 7,38 (dd, J=10,3, 8,7 Hz, 1 H), 7,87 (ddd, J=8,4, 4,5, 2,2 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J=6,7, 2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 385,3 (M+H)+.
Ejemplo 90B
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-
metilpropoxi)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81D (0,18 g, 2,0 mmoles) en THF (2,0 mL) se le anadio a t-butoxido de sodio (0,38 g, 3,9 mmoles). Despues de 10 minutos, se anadio una solucion del Ejemplo 90A (0,25 g, 0,65 mmoles) en THF (0,8 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se repartio entre EtOAc (15 mL) y NaHCO3 saturado (1 mL). El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, disolvente A = hexano:EtOAc:Et3N (1:3:0,2), disolvente B = hexano:EtoAc:MeOH:Et3N (1:3:1:0,2), gradiente de disolvente B de 0 a 20%/disolvente A por encima de 600 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,15 g, 0,33 mmoles, rendimiento de 51%). RMN H1 (500 MHz, piridina-d5) 6 ppm 1,13 (s, 9 H), 1,47 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 1,51 -1,57(m, 2 H), 1,57- 1,64 (m, 1 H), 1,72- 1,79 (m, 1 H), 3,523,58 (m, 1 H), 3,66 - 3,72 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,17 (s, 2 H), 4,18 - 4,21 (m, 1 H), 4,37 (dd, J=15,1, 6,6 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J=15,3, 3,1 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,66 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1 H), 8,55 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 455,4 (M+H)+. Analisis calculado para: C25H34N4O4: C, 66,06; H, 7,54; N, 12,33. Encontrado: C, 66,13; H, 7,64; N, 12,14.
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N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2R)-2-
hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 1F, mediante la sustitucion de (R) propano-1,2- diol por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 1,17 (d, J= 6,10 Hz, 3 H) 1,37 - 1,49 (m, 9 H) 1,66 - 1,81 (m, J= 6,71 Hz, 2 H) 1,83 - 1,90 (m, 1 H) 1,98 - 2,07 (m, 1 H) 3,64 - 3,87 (m, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,09 - 4,22 (m, 2 H) 4,25 - 4,42 (m, 2 H) 4,53 (s, 1 H) 6,70 (s, 1 H) 6,97 - 7,12 (m, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 484 (M+H)+.
Ejemplo 92
N-[(2E)-1-butil-4-terc-butilpiridin-2(1H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 92A
4- terc-butil-1-butilpiridin-2(1H)-imina
Una mezcla de 4-terc-butilpiridin-2-amina (500 mg, 3,33 mmoles) y 1-yodobutano (500 l) se calento a 85°C durante 1 hora. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se aislo mediante filtracion (lavado de hexano) y se seco para proporcionar 515 mg (64%) de la sal de hidrocloruro del compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+.
Ejemplo 92B
W-[(2E)-1-butil-4-terc-butilpiridin-2(1H)iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 92A (315 mg, 1,3 mmoles), acido 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoico (324 mg, 1,56 mmoles), Et3N (543 |jl, 3,89 mmoles) y anhfdrido propilfosfonico (927 jl, 1,56 mmoles) en THF (15 mL) se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de mezcla de reaccion se sofoco con NaHCO3 y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando un Intelliflash280 Analogix®™ (SiO2, gradiente EtOAc/hexanos al 10-100%) para proporcionar 228 mg (44%) del compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+.
Ejemplo 92C
N-[(2E)-1-butil-4-terc-butilpiridin-2(1H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81D (154 mg, 1,71 mmoles) en hidruro de sodio se le anadio 5 mL de THF (68,4 mg, 1,71 mmoles de dispersion al 60% en aceite mineral). La mezcla de reaccion se agito a 22°C durante 20 minutos a continuacion se anadio una solucion del Ejemplo 92B (226 mg, 0,57 mmoles) en THF (3 mL). Despues de 2 h, los volatiles se retiraron a presion reducida y el residuo se disolvio en eter, se lavo con salmuera y agua, se seco con sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando un Intelliflash280 Analogix®™(SiO2, gradiente de EtOAc de 10 a 100%/hexanos) para proporcionar 157 mg (59%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (500 MHz, cloroformo 6 ppm 0,96 (t, J= 7,48 Hz, 3 H) 1,30 (s, 9 H) 1,32 (s, 6 H) 1,35 - 1,46 (m, 2 H) 1,77 - 1,97 (m, 2 H) 4,03 (s, 2 H) 4,16 - 4,30 ( m, 2 H) 5,56 (s, 1 H) 6,65 (dd, J= 7,02, 2,14 Hz, 1 H) 7,01 (d, J= 8,85 Hz, 1 H) 7,49 (d, J= 7,02 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J= 8,54, 2,14 Hz, 1 H) 8,16 (d, J= 2,14 Hz, 1 H) 8,32 (d, J= 2,14 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 467 (M+H)+.
Ejemplo 93
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 93A
N-butilcianamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 32A mediante la sustitucion de butan-1-amina por ((R)-(tetrahidro-furan-2-il)metilamina, MS (DCI/NH3) m/z 99 (M+H)+.
Ejemplo 93B
5- terc-butil-3-butiloxazol-2 (3H)-imina
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Ejemplo 93C
1- (2-bromo-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-metil-2-ol
El compuesto del tftulo se prepare como se ha descrito en el Ejemplo 68E mediante la sustitucion de 2-bromo-1- fluoro-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 68D y el Ejemplo 81D por 3-metilbutano-1,3-diol. MS (DCI/NH3) m/z 312 (M)+.
Ejemplo 93D
2- (2-hidroxi-2-metilnropoxX)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo
A una solucion del Ejemplo 93C (2,77 g, 8,85 mmoles) y trietilamina (3,70 mL, 26,5 mmoles) en metanol (30 mL) en una botella de presion de 50 mL bajo argon se le anadio Pd(dppf) (0,324 g, 0,442 mmoles, Heraeus). La mezcla se presurizo con monoxido de carbono (3,52 kg/cm2), y se agito a 100°C durante 6 horas. Se anadio otro 2,5% en moles de Pd(dppf), y la mezcla se carbonilo durante otras 12 horas a 100°C. La filtracion de la mezcla y la concentracion del producto filtrado a presion reducida proporcionaron el compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 293 (M+1)+
Ejemplo 93E
acido 2-(2-metilpropoxi-2-hidroxi)-5-(trifluorometil)benzoico
Una solucion del Ejemplo 93D (1,12 g, 3,83 mmoles) e hidrato de hidroxido de litio (482 mg, 11,5 mmoles) en THF (20 mL) y agua (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. El pH se ajusto a 3-4 mediante la adicion de HCl acuoso al 10% y la mezcla se extrajo dos veces con isopropanol/CH2Cl2. Los extractos organicos combinados se secaron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,23 (s, 6 H) 3,87 (s, 2 H) 7,31 (d, J= 8,85 Hz, 1 H) 7,84 (dd, J= 8,70, 2,29 Hz, 1 H) 7,92 (d, J= 2,14 Hz, 1 H).
Ejemplo 93F
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 93B (400 mg, 2,03 mmoles), el Ejemplo 93E (300 mg, 1,08 mmoles), EDCI (782 mg, 4,08 mmoles), HOBt (624 mg, 4,08 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (50 mg) en piridina (20 mL) se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de mezcla de reaccion se concentre, y se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se seco (Na2SO4), se filtro y se concentre. La purificacion mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, gradiente de EtOAc de 20% a 100%/hexanos) produjo 213 mg (23%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 0,96 (t, J= 7,48 Hz, 3 H) 1,26 (s, 9 H) 1,31 (s, 6 H) 1,33 - 1,45 (m, 2 H) 1,72 (t, J= 7,63 Hz, 2 H) 3,78 (t, J= 7,32 Hz, 2 H) 3,99 (s, 2 H) 4,82 - 5.02 (m, 1 H) 6,29 (s, 1 H) 7,00 (d,J= 8,54 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J= 8,54, 1,83 Hz, 1 H) 8,14 (d, J= 2,14 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 457 (M+H)+.
Ejemplo 94
N-[(2Z)-3-butil-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-2-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 94A
3- butil-5,5-dimetiltiazolidin-2-imina
Una mezcla de 2,2-dimetil-tiirano (TCI, 1,5 g, 17 mmoles), W-butil-cianamida (1,7 g, 17 mmoles) (preparado como describe Ross en J. Med. Chem. 1979, 22; 412) y carbonato de potasio (2,4 g, 17 mmoles) en 2-butanona (15 mL) se calento a 80°C durante la noche. La mezcla se vertio en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presion reducida para proporcionar 2,11 g del compuesto del tftulo.
Ejemplo 94B
N-(3-butil-5,5-dimetiltiazolidin-2-iliden)-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
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Ejemplo 94C
N-[(2Z)-3-butil-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-2-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metipropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se prepare como se ha descrito en el Ejemplo 92C mediante la sustitucion del Ejemplo 94B por el Ejemplo 92B. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 0,97 (t, J= 7,48 Hz, 3 H) 1,33 (s, 6 H) 1,37 - 1,42 (m, 2 H) 1,52 (s, 6 H) 1,58 - 1,70 (m, 2 H) 3,43 (s, 2 H) 3,71 (t, J= 7,32 Hz, 2 H) 3,97 (s, 2 H) 7,00 (d, J= 8,54 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J= 8,70, 2,29 Hz, 1 H) 8,29 (d, J= 2,44 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+.
Ejemplo 95
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-
metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 95A
4-metilbencenosulfonato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo
A una solucion de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (5,0 g, 43,0 mmoles) en CH2Cl2 (40 mL) y piridina (30 mL) se le anadio 4-(dimetilamino)piridina (0,26 g, 2,2 mmoles) seguido de cloruro de p-toluenosulfonilo (8,2 g, 43,0 mmoles). La mezcla se dejo agitando a temperatura ambiente durante 16 horas y a continuacion se sofoco con HCl acuoso al 5% (15 mL) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 75% en EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (9,1 g, 33,7 mmoles, rendimiento de 78%). MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+NH4)+.
Ejemplo 95B
3-terc-butil-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazol-5-amina
A una solucion del Ejemplo 95A (9,1 g, 33,7 mmoles) en EtOH (50 mL) se le anadio hidrato de hidrazina (3,3 mL, 67,3 mmoles). La mezcla se calento a reflujo (85°C) y se dejo agitando durante 20 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y a continuacion se anadio 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (8,4 g, 67,3 mmoles) y la mezcla se calento de nuevo a reflujo (85°C) y se dejo agitando durante 6 horas. La mezcla se concentre a presion reducida y el residuo se disolvio en CH2Cl2 (30 mL) y se anadio lentamente NaHCO3 acuoso saturado (20 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2O2 (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (5,2 g, 21,9 mmoles, rendimiento de 65%). MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H)+.
Ejemplo 95C
W-[3-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-pirazol-5-il] 2,2,2-trifluoroacetamida
A una solucion del Ejemplo 95B (5,2 g, 22,1 mmoles) y Et3N (9,2 mL, 66,2 mmoles) en CH2O2 (60 mL) a 0°C se le anadio anhfdrido 2,2,2-trifluoroacetico (3,1 mL, 22,1 mmoles) gota a gota mediante una bomba de jeringa durante 20 min. El bano de hielo se retiro una vez completada la adicion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentre a presion reducida y se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo (7,2 g, 21,6 mmoles, rendimiento de 98%). Ms (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
Ejemplo 95D
W-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden] 2,2,2-trifluoroacetamida
Una mezcla del Ejemplo 95C (7,2 g, 21,6 mmoles) y sulfato de dimetilo (6,2 mL, 64,8 mmoles) en tolueno (20 mL) se calento a 90°C durante 72 horas, despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se concentre a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del tftulo (4,2 g, 12,1 mmoles, rendimiento de 56%). MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+.
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5-ferc-butil-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-imina
A una solucion del Ejemplo 95D (4,2 g, 12,1 mmoles) en MeOH (25 mL) se le anadio hidroxido de sodio (2,4 g, 61 mmoles) en agua (5 mL). La mezcla se calento a 50°C durante 4 horas despues se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se repartio entre CH2Cl2 (20 mL) y H2O (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo bruto (3,2 g, 12,7 mmoles, rendimiento de 105%), que se utilizo sin purificacion. Ms (DCI/NH3) m/z 252 (M+H)+.
Ejemplo 95F
N-[(3E)-5-ferc-butil-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-fluoro-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 95E (0,53 g, 2,1 mmoles) y Et3N (0,88 mL, 6,3 mmoles) en THF (10 mL) se le anadio 2- fluoro-5-(trifluorometil)benzofto (0,320 mL, 2,108 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h, despues se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y se diluyo con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3x10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50% en EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (0,48 g, 1,1 mmoles, rendimiento de 52%). MS (DCI/NH3) m/z 442 (M+H)+.
Ejemplo 95G
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-
metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81 D (0,17 g, 1,9 mmoles) en THF (5 mL) a temperatura ambiente se le anadio terc- butoxido de potasio (0,37 g, 3,3 mmoles). La mezcla se dejo agitando durante 15 min a temperatura ambiente y a continuacion se anadio a traves de canula una solucion del Ejemplo 95F (0,48 g, 1,1 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h y despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (20 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,40 g, 0,78 mmoles, rendimiento de 72%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,29 (s, 6 H) 1,41 -1,53 (m, 4 H) 1,42 (s, 9 H) 2,03 - 2,21 (m, 1 H) 3,33 (dt, J=11,3, 2,8 Hz, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 3,92 - 3,99 (m, 2 H) 4,03 (s, 2 H) 4,15 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 6,15 (s, 1 H) 7,01 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,52 (dd, J=8,3, 2,4 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) Ml) 512 (M+H)+; Analisis calculado para C26H36F3N3O4: Calc.: C, 61,04; H, 7,09; N, 8,21; Encontrado: C, 60,97; H, 7,17; N, 8,16.
Ejemplo 96
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-oxetan-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 96A
N-[2Z)-5-ferc-butil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H) iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 7B, mediante la sustitucion de 1-oxetan-2- ilmetil-4 metilbencenosulfonato por 1-yodobutano. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+
Ejemplo 96B
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
El Ejemplo 96A y el Ejemplo 81D se procesaron tal como se ha descrito en el Ejemplo 92C para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 1,34 (d, J=2,14 Hz, 6 H) 1,41 (s, 9 H) 2,59-2,71 (m, 1 H) 2,75 - 2,89 (m, 1 H) 4,01 (s, 2 H) 4,53 - 4,65 (m, 2 H) 4,65 - 4,72 (m, 1 H) 4,81 (dd, J= 13,88, 6,26 Hz, 1 H) 4,85 - 4,97 (m, 1 H) 5,22 - 5,39 (m, 1 H) 7,05 (d, J= 8,54 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J= 8,70,2,29 Hz, 1 H) 8,35 (d, J= 2,14 Hz, 1 H) MS (DCI/NH3) m/z 488 (M+H)+.
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N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 97A
W-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(3-metiloxetan-3-il)metil-1,3,4-tiadiazol-2(3H) iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 7B, mediante la sustitucion de 3-(clorometil)-3- metiloxetano (Aldrich) por 1-yodobutano. MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)1
Ejemplo 97B
N-{(2Z)-5-terc-butil-3-[(3-metiloxetan-3-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
El Ejemplo 97A y el Ejemplo 81D se procesaron como se ha descrito en el Ejemplo 92C para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 1,32 (s, 3 H) 1,35 (s, 6 H) 1,40 (s, 9 H) 4,02 (s, 2 H) 4,42 (d, J= 6,10 Hz, 2 H) 4,63 (s, 2 H) 4,84 (d, J= 6,10 Hz, 2 H) 4,88 (s, 1 H) 7,05 (d,J= 8,54 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J= 8,54, 2,44 Hz, 1 H) 8,29 (d, J= 2,44 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 502 (M+H)+.
Ejemplo 98
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-2-
hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 1F, mediante la sustitucion de (S)-propano-1,2- diol por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 1,17 (d, J= 6,10 Hz, 3 H) 1,37 - 1,48 (m, 9 H) 1,67 - 1,78 (m, 2 H) 1,80 - 1,91 (m, 1 H) 1,95 - 2,08 (m, 1 H) 3,67 - 3,79 (m, 2 H) 3,85 (t, J= 9,76 Hz, 1 H) 3,86 - 3,94 (m, 3 H) 4,08 - 4,20 (m, 2 H) 4,24 - 4,43 (m, 2 H) 4,54 (d, J= 14,65 Hz, 1 H) 6,70 (s, 1 H) 7,00 - 7,13 (m, 2 H) 7,52 (d,J= 7,32 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,04 - 8,14 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 484 (M+H)+.
Ejemplo 99
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-pentil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 99A
4-metilbencenosulfonato de pentilo
A una solucion de pentan-1-ol (9,2 mL, 85 mmoles) en CH2Ch(70 mL) y piridina (50 mL) se le anadio 4- (dimetilamino)piridina (0,52 g, 4,3 mmoles) seguido de cloruro de p-toluenosulfonilo (16,2 g, 85 mmoles). La mezcla se dejo agitando a temperatura ambiente durante 18 h, despues se sofoco con HCl acuoso al 5% (10 mL) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con CH2O2 (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 75% en EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (13,1 g, 53,9 mmoles, rendimiento de 63%). MS (DCI/NH3) m/z 260 (M+NH4)+.
Ejemplo 99B
3-terc-butil-1 -pentil-1H-pirazol-5-amina
A una solucion del Ejemplo 99A (10,0 g, 41,3 mmoles) en EtOH (85 mL) se le anadio hidrato de hidrazina (3,02 mL, 61,9 mmoles). La mezcla se calento a reflujo (85°C) y se dejo agitando durante 20 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y a continuacion se anadio 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (7,78 g, 61,9 mmoles) y la mezcla se calento de nuevo a reflujo (85°C) y se dejo agitando durante 4 horas, despues la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en CH2Cl2 (100 mL) y se anadio lentamente NaHCO3 acuoso saturado (50 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Ch (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 50%/EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (7,6 g, 36,3 mmoles, rendimiento de 88%). MS (DCI/NH3) m/z 210 (M+H)+.
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N-(3-terc-butil-1-pentil-1H-pirazol-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
A una solucion del Ejemplo 99B (7,6 g, 36,3 mmoles) y Et3N (15,2 mL, 109 mmoles) en CH2CI2 (100 mL) a 0°C se le anadio antftdrido 2,2,2-trifluoroacetico (5,1 mL, 36,3 mmoles) gota a gota mediante una bomba de jeringa durante 20 min. El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 40%/EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo (7,8 g, 25,6 mmoles, rendimiento de 71%). MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+.
Ejemplo 99D
W-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-pentil-1,2-dihidro-3H-azol-3-iliden] 2,2,2-trifluoroacetamida
Una mezcla del Ejemplo 99C (7,8 g, 25,6 mmoles) y sulfato de dimetilo (7,4 mL, 77 mmoles) en tolueno (10 mL) se calento a 90°C durante 48 h, despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del tftulo (4,5 g, 14,1 mmoles, rendimiento de 55%). MS (DCI/NH3) Ml) 320 (M+H)+.
Ejemplo 99E
5-terc-butil-1-metil-2-pentilo-1H-pirazol-3(2H)-imina
A una solucion del Ejemplo 99D (4,5 g, 14,1 mmoles) en MeOH (25 mL) se le anadio hidroxido de sodio (2,8 g, 70,5 mmoles) en agua (5 mL). La mezcla se calento a 50°C durante 4 horas despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida y despues se diluyo con CH2Cl2 (20 mL) y H2O (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con cH2Cl2 (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo bruto (3,5 g, 15,5 mmoles, rendimiento de 110%). MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+.
Ejemplo 99F
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-pentil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 99E (0,53 g, 2,4 mmoles) y Et3N (1,0 mL, 7,1 mmoles) en THF (10 mL) se le anadio cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (0,36 mL, 2,4 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas y despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3x7 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50% en EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (0,68 g, 1,6 mmoles, rendimiento de 69%). MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H)+.
Ejemplo 99G
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-pentil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81D (0,26 g, 2,9 mmoles) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se le anadio terc- butoxido de potasio (0,55 g, 4,9 mmoles). Despues de 15 min, se anadio mediante una canula una solucion del Ejemplo 99F (0,68 g, 1,6 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h y despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X7 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,60 g, 1,2 mmoles, rendimiento de 75%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 0,84 - 0,92 (m, 3 H) 1,28 (s, 6 H) 1,30 - 1,49 (m, 4 H) 1,42 (s, 9 H) 1,62 - 1,76 (m, 2 H) 3,75 (s, 3 H ) 4,03 (s, 2 H) 4,26 (dd, J=7,5 Hz, 2 H) 6,18 (s, 1 H) 7,00 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 7,51 (dd, J=8,6, 1,9 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 484 (M+H)+; Analisis calculado para C25H36F3N3O3: Calc.: C, 62,09; H, 7,50; N, 8,69; Encontrado: C, 62,34; H, 7,53; N, 8,72.
Ejemplo 100
N-[(3E)-2-butil-5-terc-butilisoxazol-3(2H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
5-terc-butil-2-butilisoxazol-3(2H)-imina
El compuesto del tftulo se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 92A mediante la sustitucion de
5-terc-butilisoxazol-3-amina porterc-butilpiridin-2-amina. MS (DCI/NH3) m/z 197 (M+H)+.
Ejemplo 100B
N-[(3E)-2-butil-5-terc-butilisoxazol-3(2H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 93F mediante la sustitucion del Ejemplo 100A por el Ejemplo 93B. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 0,95 (t, J= 7,32 Hz, 3 H) 1,33 -1,36 (m, 6 H) 1,35-1,41 (m, 2 H) 1,46 (s, 9 H) 1,83-1,95 (m, 2 H) 4,11 (s, 2 H) 4,75 (t, J= 7,17 Hz, 2 H) 7,10 (d, J= 8,85 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,80 (dd, J= 8,85, 2,14 Hz, 1 H) 8,13 (d, J= 2,14 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 457 (M+H)+.
Ejemplo 101
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2-hidroxibut-3-enil)oxi]-
5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F, pero mediante la sustitucion de but-3-eno-1,2-diol por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 1,38 - 1,47 (m, 9 H) 1,63 - 1,79 (m, 2 H) 1,79 - 1,92 (m, 1 H) 2,04 (d, J= 7,02 Hz, 1 H) 3,64 - 3,81 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 3,89 - 4,00 (m, 1 H) 4,16 (s, 1 H) 4,31 (dd, 1 H) 4,42 (dd, J= 10,22, 2,59 Hz, 1 H) 4,54 (s, 2 H) 5,20 (d, J= 10,37 Hz, 1 H) 5,42 (d, J= 18,00 Hz, 1 H) 5,84 (dd, J= 10,83, 5,64 Hz, 1 H) 7,01 - 7,11 (m, 2 H) 7,17 (s, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 488 (M+H)+.
Ejemplo 102
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-
metilpropoxi)benzamida
Ejemplo 102A
5-ciano-2-fluorobenzoato de metilo
Una solucion de 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo (25 g, 125 mmoles) en MeOH (200 mL) se anadio a Pd(dppf) (Heraeus, 1,83 g, 2,5 mmoles) y Li2CO3 (18,7 g, 250 mmoles) en una botella de presion de acero inoxidable de 500 mL. La mezcla se presurizo con CO (4,22 kg/cm2), y se agito a 80°C durante 7 horas. La mezcla se filtro a traves de Celite (lavado de EtOAc) y el producto filtrado se concentro a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 60%/EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (17,8 g, 99 mmoles, rendimiento 79%). MS (DCI/NH3) m/z 197 (M+NH4)+.
Ejemplo 102B
Acido 5-ciano-2-fluorobenzoico
A una solucion del Ejemplo 102A (3,0 g, 16,8 mmoles) en etanol (50 mL) se le anadio una solucion de KOH (acuoso al 40%, 15 mL). La mezcla se calento a 45°C y se dejo agitando durante 2 horas hasta que todos los solidos se hubieron disuelto. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro parcialmente a presion reducida. El material se diluyo con EtOAc y se acidulo con HCl acuoso al 10%. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3 x 20 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (3,0 g, 16,4 mmoles, rendimiento de 98%). MS (DCI/NH3) m/z 183 (M+NH4)+.
Ejemplo 102C
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-fluorobenzamida
Una mezcla del Ejemplo 102B (0,37 g, 2,0 mmoles) y cloruro de tionilo (5 mL) se calento a reflujo (90°C) durante 2 horas despues se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con tolueno (10 mL) y se concentro a presion reducida (3X) para proporcionar el cloruro de acido. A una solucion del Ejemplo 95E (0,50 g, 2,0 mmoles) y Et3N (0,83 mL, 6,0 mmoles) en THF (10 mL) se le anadio el cloruro de acido recien
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preparado. Despues de 4 h, la mezcla se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3x10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50% en EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (0,22 g, 0,55 mmoles, rendimiento de 28%). MS (DCI/NH3) m/z 399 (M+H)+.
Ejemplo 102D
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-
metilpropoxi)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81D (87 mg, 0,97 mmoles) en THF (5 mL) a temperatura ambiente se le anadio terc- butoxido de potasio (0,19 g, 1,7 mmoles). Despues de 20 min, se anadio mediante una canula una solucion del Ejemplo 102C (0,22 g, 0,55 mmoles) en THF (3 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h y despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,19 g, 0,40 mmoles, rendimiento de 72%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1,28 (s, 6 H) 1,38 - 1,51 (m, 4 H) 1,42 (s, 9 H) 1,97 - 2,11 (m, 1 H) 3,32 (dt, J=10,9, 3,6 Hz, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 3,92 - 3,99 (m, 2 H) 4,03 (s, 2 H) 4,16 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 5,94 (s, 1 H) 6,96 - 7,01 (m, 2 H) 7,57 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 469 (M+H)+; Analisis calculado para C26H36N4O4: Calc.: C, 66,64; H, 7,74; N, 11,96; Encontrado: C, 66,96; H, 7,81; N, 11,95.
Ejemplo 103
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[1S,2S)-2-hidroxi-1-
metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F mediante la sustitucion de (2S,3S) butano-2,3-diol por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 1,17 (d, J=
6.10 Hz, 3 H) 1,34 - 1,52 (m, 9 H) 1,61 (s, 3 H) 1,71 - 1,79 (m, 2 H) 1,80 - 1,89 (m, 1 H) 1,97 - 2,10 (m, 1 H) 3,60 - 3,79 (m, 2 H) 3,82-3,94 (m, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,99-4,08 (m, 1 H) 4,09-4,21 (m, 1 H)4,35 (dd, J= 15,41, 5,65 Hz, 1 H) 4,44 - 4,55 (m, 1 H) 6,95 - 7,14 (m, 2 H) 7,30 (s, 1 H) 7,50 (d, J= 7,93 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 498 (M+H)+.
Ejemplo 104
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(1R,2R)-2-hidroxi-1-
metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F mediante la sustitucion de (2R,3R) butano-2,3-diol por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 1,17 (d, J=
6.10 Hz, 3 H) 1,44 (s, 9 H) 1,45 (s, 3 H) 1,64- 1,72 (m, 1 H) 1,74-1,91 (m, 2 H) 1,97-2,07 (m, 1 H) 3,67-3,82 (m, 2 H) 3,83 - 3,93 (m, 1 H) 3,83 - 3,95 (m, 3 H) 4,00 - 4,08 (m, 1 H) 4,16 - 4,26 (m, 2 H) 4,59 (d, J= 12,21 Hz, 1 H) 6,93 -
7.11 (m, 2 H) 7,30 (s, 1 H) 7,50 (d, J= 7,93 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 498 (M+H)+.
Ejemplo 105
2-{[(2S)-3-(terc-butilamino)-2-hidroxipropil]oxi}-N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-
dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F mediante la sustitucion de (S)-3-(terc-butilamino)propano-1,2-diol por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 1,37- 1,46 (m, 9 H) 1,50 (s, 9 H) 1,54 - 1,65 (m, 1 H) 1,75- 1,96 (m, 2 H) 1,96-2,17 (m, 1 H) 3,09 (s, 1 H) 3,24 (s, 1 H) 3,63 - 3,79 (m, 2 H) 3,99 (s, 1 H) 4,07 - 4,17 (m, 1 H) 4,08 - 4,19 (m, 3 H) 4,35 - 4,54 (m, 2 H) 4,66 (s, 1 H) 4,89 (s, 1 H) 6,94 (s, 1 H) 7,15 (d, J= 8,54 Hz, 1 H) 7,82 (dd, J= 8,54, 2,14 Hz, 1 H) 8,41 (d, J= 2,14 Hz, 1 H) 8,94 (s, 1 H) 9,21 (s, 1 H) 10,56 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 555 (M+H)+.
Ejemplo 106
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopentilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
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W-[3-ferc-butil-1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazol-5-il]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 127B (8,5 g, 38,4 mmoles) y trietilamina (16,1 mL, 115 mmoles) en THF (75 mL) a temperatura ambiente se le anadio cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (5,82 mL, 38,4 mmoles) gota a gota durante 1 minuto. Despues de 2 horas, la mezcla se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, hexanos al 70%/EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo (12 g, 29,2 mmoles, rendimiento de 76%). MS (DCI/NH3) m/z 412,3 (M+H)+.
Ejemplo 106B
W-[(3E)-5-ferc-butil-2-(ciclopentilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 106A (12 g, 29,2 mmoles) y sulfato de dimetilo (8,36 mL, 87 mmoles) en tolueno (20 mL) se calento a 90°C, 48 horas despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa (SO2, hexanos al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del tftulo (7,83 g, 18,40 mmoles, rendimiento 63,1%). MS (DCI/NH3) m/z 426,3 (M+H)+.
Ejemplo 106C
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopentilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
Una solucion de ferc-butoxido potasio (2,8 mL, 1 M en THF) se anadio al Ejemplo 81D (0,13 g, 1,5 mmoles). Despues de 10 minutos, se anadio una solucion del Ejemplo 106B (0,3 g, 0,7 mmoles) en THF (0,5 mL). La mezcla se agito durante 2 horas y despues se repartio entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa (disolvente A = hexano:EtOAc:Et3N (2:2:0,2), Disolvente B = hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (2:2:1:0,2), gradiente de disolvente B al 0-50%/disolvente A por encima de 500 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,2 g, 0,4 mmoles, rendimiento de 57%). RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 8 ppm 1,17 (s, 9 H), 1,34- 1,43 (m, 4 H), 1,47 - 1,54 (m, 9 H), 1,57 - 1,65 (m, 2 H), 2,24 - 2,37 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 4,20 (s, 2 H), 4,33 (d, J=7,3 Hz, 2 H), 7,24 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,69 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H), 8,62 (d, J=2,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 496,4 (M+H)+. Analisis calculado para C26H36F3N3O3: C, 63,01; H, 7,32; N, 8,48. Encontrado: C, 63,09; H, 7,49; N, 8,30.
Ejemplo 107
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-2-hidroxibut-3-
enil]oxi}-5-trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F mediante la sustitucion de (S)-but-3-eno-1,2-diol por (E)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) ppm 1,43 (s, 9 H) 1,62 1,81 (m, 2 H) 1,80 - 1,93 (m, 1 H) 2,04 (dd, J= 12,36, 5,03 Hz, 1 H) 3,63 - 3,81 (m, 2 H) 3,85 - 3,95 (m, 3 H) 3,89 - 3,99 (m, 1 H) 4,17 (s, 1 H) 4,26 - 4,36 (m, 1 H) 4,42 (dd, J= 10,22, 2,59 Hz, 1 H) 4,47 - 4,65 (m, 2 H) 5,20 (d, J= 10,37 Hz, 1 H) 5,42 (d, J= 17,39 Hz, 1 H) 5,77 - 5,95 (m, 1 H) 6,98 - 7,15 (m, 2 H) 7,17 (s, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 496 (M+H)+.
Ejemplo 108
N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida Ejemplo 108A
W-(1-butil-3-ferc1-butil-H-pirazol-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
A una solucion del Ejemplo 81A (10 g, 51,2 mmoles) y Et3N (21,4 mL, 154 mmoles) en CH2Cl2 (100 mL) a 0°C se le anadio antftdrido 2,2,2-trifluoroacetico (7,1 mL, 51,2 mmoles) gota a gota mediante una bomba de jeringa durante 20 minutos. El bano de hielo se retiro una vez completada la adicion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatograffa (SiO2, hexanos al 40%/EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo (13,5 g, 46,3 mmoles, rendimiento de 91%). MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+.
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N-[(3E)-2-butil-5-ferc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2,2,2-trifluoroacetamida
Una mezcla del Ejemplo 108A (13,5 g, 46,3 mmoles) y sulfato de dimetilo (13,3 mL, 139 mmoles) en tolueno (40 mL) se calento a 90°C y se agito durante 72 horas, despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del tftulo (7,3 g, 23,7 mmoles, rendimiento de 51%). MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+.
Ejemplo 108C
2-butil-5-ferc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-imina
A una solucion del Ejemplo 108B (7,3 g, 23,7 mmoles) en MeOH (35 mL) se le anadio hidroxido de sodio (4,8 g, 119 mmoles) en agua (7 mL). La mezcla se calento a 50°C durante 6 horas despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida y despues se diluyo con CH2Cl2 (20 mL) y H2O (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2O2 (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (4,9 g, 23,4 mmoles, rendimiento de 99%). MS (DCI/NH3) m/z 210 (M+H)+.
Ejemplo 108D
Una mezcla del Ejemplo 102B (0,53 g, 2,9 mmoles) y cloruro de tionilo (8,4 mL, 115 mmoles) se calento a reflujo (90°C) durante 2 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con tolueno (10 mL) y se concentro a presion reducida (3X) para proporcionar el cloruro de acido. A una solucion del Ejemplo 108C (0,60 g, 2,9 mmoles) y Et3N (1,2 mL, 8,6 mmoles) en THF (10 mL) se le anadio el cloruro de acido recien preparado. La mezcla se dejo agitando a temperatura ambiente durante 4 horas y despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3x10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50% en EtOAc a EtOAc al 100% a 9:1:0,1 de EtOAc:MeOH:Et3N) proporciono el compuesto del tftulo (0,70 g, 2,0 mmoles, rendimiento de 69%). MS (DCI/NH3) m/z 357 (M+H)+.
Ejemplo 108E
N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81D (0,21 g, 2,4 mmoles) en THF (5 mL) a temperatura ambiente se le anadio terc- butoxido de potasio (0,45 g, 4,0 mmoles). La mezcla se dejo agitando durante 20 min a temperatura ambiente y a continuacion se anadio mediante una canula una solucion del Ejemplo 108D (0,48 g, 1,3 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h despues la mezcla se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado y se diluyo con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion relucida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,50 g, 1,2 mmoles, rendimiento de 87%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1,28 (s, 6 H) 1,31 - 1,40 (m, 2 H) 1,42 (s, 9 H) 1,61 - 1,73 (m, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 4,02 (s, 2 H) 4,27 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 6,01 (s, 1 H) 6,98 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 7,55 (dd, J=8,3, 2,0 Hz, 1 H) 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 427 (M+H)+; Analisis calculado para C24H34N4O3: Calc.: C, 67,58; H, 8,03; N, 13,13; Encontrado: C, 67,41; H, 7,80; N, 13,07.
Ejemplo 109
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-2-hidroxibutil]oxil}-
5-(trifluorometil)benzamida
Una suspension del Ejemplo 107 (40 mg, 0,081 mmoles) y Pd/C al 10% (20 mg) se agito bajo una atmosfera de hidrogeno (balon) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtro a traves de Celite, y el producto filtrado se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando un Intelliflash280 Analogix®™ (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) para proporcionar 27 mg (67%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 1,00 (t, J= 7,32 Hz, 3 H) 1,42 (s, 9 H) 1,60 (s, 3 H) 1,65 - 1,80 (m, 2 H) 1,81 - 1,91 (m, 1 H) 1,97 - 2,08 (m, 1 H) 3,66 - 3,81 (m, 2 H) 3,85 - 3,92 (m, 3 H) 3,87 - 3,97 (m, 1 H) 4,17 (s, 1 H) 4,31 (d, J= 5,49 Hz, 1 H) 4,39 (d, J= 7,93 Hz, 1 H) 4,55 (d, J= 14,34 Hz, 1 H) 6,62 (s, 1 H) 6,95 - 7,16 (m, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 498 (M+H)+.
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N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-hidroxi-2-metilbutoxi-
5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F mediante la sustitucion de 2- metilbutano-1,2-diol por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 0,90 - 0,96 (m, 3 H) 1,21 (s, 3 H) 1,42 (s, 9 H) 1,58- 1,66 (m, 2 H) 1,69 - 1,72 (m, 1 H) 1,72 - 1,79 (m, 1 H) 1,79- 1,90 (m, 1 H) 1,96 - 2,08 (m, 1 H) 3,65 - 3,80 (m, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 3,93 - 4,04 (m, 1 H) 4,04 - 4,15 ( m, 1 H) 4,17 (dd, J= 6,10, 2,44 Hz, 1 H) 4,22 - 4,34 (m, 1 H) 4,45 - 4,63 (m, 1 H) 6,04 (s, 1 H) 6,87 - 7,10 (m, 2 H) 7,40 - 7,63 (m, 1 H) 8,07 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 512 (M+H)+.
Ejemplo 111
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-
metilbutil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F mediante la sustitucion de (S)-3-metilbutano-1,2-diol por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 0,98 (dd, J= 23,50, 6,71 Hz, 6 H) 1,41 (s, 9 H) 1,66 - 1,79 (m, 3 H) 1,78 - 1,92 (m, 1 H) 1,98 - 2,08 (m, 1 H) 3,66 - 3,73 (m, 2 H) 3,74-3,80 (m, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,97 (t, J= 9,92 Hz, 1 H)4,11 -4,24 (m, 1 H) 4,29 (dd, J= 15,26, 5,80 Hz, 1 H)4,39- 4,50 (m, 1 H) 4,56 (dd, J= 15,10, 2,29 Hz, 1 H) 6,56 (s, 1 H) 7,00 - 7,12 (m, 2 H) 7,52 (d, J= 7,93 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H); MS (DCT/NH3) m/z 512 (M+H)+.
Ejemplo 112
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-2-hidroxi-3,3-
dimetilbutil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F mediante la sustitucion de (S)-3,3-dimetilbutano-1,2-diol por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. RMN H1 (500 mHz, cloroformo-d) 6 ppm 0,96 (s, 9 H) 1,24-1,31 (m, 1 H) 1,42 (s, 9 H) 1,66 - 1,77 (m, 2 H) 1,85 (dd, J= 12,82, 6,41 Hz, 1 H) 1,98 -2,07 (m, 1 H) 3,61 - 3,69 (m, 1 H) 3,67 - 3,73 (m, 1 H) 3,72 - 3,80 (m, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,91 - 3,99 (m, 1 H) 4,17 (d, J= 6,41 Hz, 1 H) 4,28 (dd, J= 15,26, 5,80 Hz, 1 H) 4,52-4,62 (m, 1 H) 6,54 (s, 1 H) 6,97- 7,12 (m, 2 H) 7,52 (d, J= 8,24 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) Ml) 526 (M+H)+.
Ejemplo 113
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-
metilpropoxi)benzamida
Ejemplo 113A
N-(3-terc-butil-1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazol-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
A una solucion del Ejemplo 86B (12,3 g, 59,5 mmoles) y Et3N (24,9 mL, 179 mmoles) en CH2Cl2 (150 mL) a 0°C se le anadio anhftdrido 2,2,2-trifluoroacetico (8,3 mL, 59,5 mmoles) gota a gota mediante bomba de jeringa durante 20 minutos. El bano de hielo se retiro una vez completada la adicion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 40%/EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo (16,2 g, 53,4 mmoles, rendimiento de 90%). MS (DCI/NH3) m/z 427 (M+H)+.
Ejemplo 113B
W-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden] 2,2,2-trifluoroacetamida
A una solucion del Ejemplo 113A (16,2 g, 53,4 mmoles) en tolueno (100 mL) se le anadio trifluorometanosulfonato de metilo (10,1 g, 61,4 mmoles). La mezcla se calento a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y a continuacion se diluyo con agua (20 mL) y se anadio acetona (~ 200 mL) hasta que la solucion se volvio homogenea. Esta solucion se dejo agitando durante 1 hora y despues se anadio NH4OH concentrado (30 mL). La mezcla se agito durante 30 min, despues la mezcla se concentro parcialmente a presion reducida. La mezcla se diluyo con EtOAc (30 mL) y salmuera (15 mL) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, hex al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a MeOH al 10% en EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (9,8 g, 31 mmoles, rendimiento 58%). MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+H)+.
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5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3(2H)-imina
A una solucion del Ejemplo 113B (9,8 g, 31 mmoles) en MeOH (50 mL) se le anadio hidroxido de sodio (6,1 g, 154 mmoles) en agua (10 mL). La mezcla se calento a 50°C y se agito durante 4 horas despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida y despues se diluyo con CH2Cl2 (20 mL) y H2O (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Ch (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo bruto (7,8 g, 35,2 mmoles, rendimiento de 115%), que se utilizo sin purificacion. Ms (DCI/NH3) m/z 222 (M+H)+.
Ejemplo 113D
W-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-fluorobenzamida
Una mezcla del Ejemplo 102B (0,65 g, 3,5 mmoles) y cloruro de tionilo (10,3 mL, 141 mmoles) se calento a reflujo (90°C) y se agito durante 2 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. Este material bruto se diluyo con tolueno (10 mL) y se concentro a presion reducida (3X) para proporcionar el cloruro de acido. A una solucion del Ejemplo 113C (0,78 g, 3,52 mmoles) y Et3N (1,5 mL, 10,6 mmoles) en THF (10 mL) se le anadio cloruro de acido. La mezcla se dejo agitando a temperatura ambiente durante 4 horas despues se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y se diluyo con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50% en EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (1,1 g, 3,0 mmoles, rendimiento de 84%). MS (ESI+) m/z 369 (M+H)+.
Ejemplo 113E
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-
metilpropoxi)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81D (0,26 g, 2,9 mmoles) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se le anadio terc- butoxido de potasio (0,55 g, 4,9 mmoles). La mezcla se dejo agitando durante 20 minutos a temperatura ambiente, a continuacion se anadio mediante una canula una solucion del Ejemplo 113D (0,60 g, 1,6 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y despues la mezcla se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado y se diluyo con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,43 g, 0,98 mmoles, rendimiento de 60%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,29 (s, 6 H) 1,41 (s, 9 H) 1,80 - 1,92 (m, 4 H) 1,98 - 2,07 (m, 2 H) 2,53 - 2,73 (m, 1 H) 3,73 (s, 3 H ) 4,03 (s, 2 H) 4,33 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 6,04 (s, 1 H) 6,99 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 7,56 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+; Analisis calculado para C25H34N4O3: Calc.: C, 68,47; H, 7,81; N, 12,78; Encontrado: C, 68,27; H, 7,47; N, 12,68.
Ejemplo 114
N-[(3E)-2-(ciclopentilmetil)-5-isopropil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 114A
4-metilbencenosulfonato de ciclopentilmetilo
Una mezcla de ciclopentilmetanol (2,5 g, 25 mmoles), cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (5,23 g, 27,5 mmoles) en CH2Cl2 (50 mL) a 0°C se trato con trietilamina (4,17 mL, 30 mmoles) y la mezcla se dejo calentando a temperatura ambiente durante 8 horas. Despues, la mezcla se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4 anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar 6,5 g del compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 272 (M+NH4)+.
Ejemplo 114B
N'-(3-isopropil-1H-pirazol-5-il)-N, N-dimetilformimidamida
Una mezcla de 3-isopropil-1H-pirazol-5-amina (1,25 g, 10 mmoles) y 1,1-dimetoxi-N, N-dimetilmetanamina (12 g, 100 mmoles) en dioxano (30 mL) se calento a reflujo durante 10 horas. La mezcla se concentro a presion reducida y el
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residuo se purifico mediante cromatograffa (CH2Cl2MeOH 9:1) para proporcionar 1,75 g de compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 181 (M+H)+.
Ejemplo 114C
(E)-N'-(1-(ciclopentilmetil)-3-isopropil-1H-pirazol-5-il)-N, N-dimetilformimidamida
Una mezcla del Ejemplo 114A(6,3 g, 25 mmoles), Ejemplo 114B (3,61 g, 20 mmoles), carbonato de potasio (5,53 g, 40 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (30 mg, 0,08 mmoles), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (30 mg, 0,09 mmoles) en tolueno (75 mL) se calento a reflujo durante 16 horas. Despues, la mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa (CH2Cl2-MeOH 9:1) para proporcionar 2 g del compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+H)+.
Ejemplo 114D
1 -(ciclopentilmetil)-3-isopropil-1H-pirazol-5-amina
Una mezcla del Ejemplo 114C (1,88 g, 7,16 mmoles), hidrato de hidrazina (0,28 g, 8,6 mmoles) y acido acetico (0,41 mL, 7,16 mmoles) en dioxano (20 mL) se calento a reflujo durante 5 horas. Despues, la mezcla se concentro a presion reducida, el residuo se trato con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc para proporcionar 1,3 g del compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+.
Ejemplo 114E
W-[(3E)-2-(ciclopentilmetil)-5-isopropil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 114D (1,5 g, 7,24 mmoles) y NaHCO3(, 10,9 mmoles, 0,91 g) en acetato de etilo (20 mL) y agua (15 mL) se le anadio gota a gota una solucion de cloruro de 2-fluoro-(5-trifluorometil)benzoilo (1,8 g, 8 mmoles) en EtOAc (5 mL) y la mezcla se dejo a temperatura ambiente con agitacion vigorosa. La capa de etilo se lavo con salmuera, se seco con MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa (hexano-EtOAc 2:1) para proporcionar 2,5 g del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,08 - 1,30 (m, 7 H), 1,37 - 1,71 (m, 7 H), 2,25 - 2,38 (m, 1 H), 2,71 - 2,95 (m, 1 H), 3,90 (d, J= 7,5 Hz, 2 H), 6,18 (s, 1 H), 7,65 (t, J= 8,9 Hz, 1 H), 7,93 - 8,09 (m, 2 H), 10,49 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+.
Ejemplo 114F
W-[(3E)-2-(Ciclopentilmetil)-5-isopropil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla pura del Ejemplo 114E (2 g, 5,03 mmoles) y tetrafluoroborato de difenil-metilsulfonio (2,9 g, 10,07 mmoles) se calento a 80°C durante 33 horas. El residuo se disolvio en CH2Cl2 y se lavo con NaHCO3 saturado solucion, salmuera, se seco con MgSO4 y se concentro a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa (EtOAc-MeOH 9:1) produjo 1,4 g del compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)+.
Ejemplo 114G
N-[(3E)-2-(ciclopentilmetil)-5-isopropil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
A una mezcla del Ejemplo 114F (206 mg, 0,50 mmoles) y el Ejemplo 81D (90 mg, 1,0 mmoles) en THF (15 mL) se le anadio una solucion en THF 1N de terc-butoxido de potasio (1,3 mL, 0,65 mmoles) y la mezcla se calento a 45°C durante 3 horas. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se repartio entre EtOAc y agua. La capa de acetato se lavo con salmuera, se seco con MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa (CH2ChMeOH 9:1) para proporcionar 70 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,22 - 1,42 (m, 14 H), 1,49 - 1,81 (m, 6 H), 2,21 - 2,37 (m, 1 H), 2,78 - 2,97 (m, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 4,04 (s, 2 H), 4,21 (d, J= 7,5 Hz, 2 H), 6,31 (s, 1 H), 6,92 - 7,06 (m, 2 H), 7,51 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 8,14 (d, J= 1,7 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
Ejemplo 115
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-pentil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida Ejemplo 115A
W-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-pentil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-fluorobenzamida
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Una mezcla del Ejemplo 102B (0,66 g, 3,6 mmoles) y cloruro de tionilo (10,5 mL, 143 mmoles) se calento a reflujo (90°C) y se agito durante 2 horas, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. Este material bruto se diluyo con tolueno (10 mL) y se concentro a presion reducida (3X) para proporcionar el cloruro de acido bruto. A una solucion del Ejemplo 99E (0,80 g, 3,6 mmoles) y Et3N (1,5 mL, l0,8 mmoles) en THF (10 mL) se le anadio el cloruro de acido. La mezcla se dejo agitando a temperatura ambiente durante 4 horas y despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50% en EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,72 g, 1,9 mmoles, rendimiento de 54%). MS (DCI/NH3) m/z 371 (M+H)+.
Ejemplo 115B
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-pentil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81D (0,19 g, 2,1 mmoles) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se le anadio terc- butoxido de potasio (0,41 g, 3,6 mmoles). La mezcla se dejo agitando durante 20 minutos a temperatura ambiente, a continuacion se anadio mediante una canula una solucion del Ejemplo 115A (0,45 g, 1,2 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y despues la mezcla se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado y se diluyo con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,45 g, 1,0 mmoles, rendimiento de 84%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 6 ppm 0,90 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 1,26 - 1,44 (m, 4 H) 1,28 (s, 6 H) 1,42 (s, 9 H) 1,61 - 1,77 (m, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 4,03 (s, 2 H) 4,20 - 4,32 (m, 2 H) 6,04 (s, 1 H) 6,98 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 7,55 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1 H) 8,13 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+; Analisis calculado para C25H36N4O3: Calc.: C, 68,15; H, 8,24; N, 12,72; Encontrado: C, 68,33; H, 8,41; N, 12,64.
Ejemplo 116
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(3-hidroxi-2,2-
dimetilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F, mediante la sustitucion de 2,2-dimetilpropano-1,3-diol por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 1,03 (d, J= 2,44 Hz, 6 H) 1,36 - 1,46 (m, 9 H) 1,67 - 1,80 (m, 2 H) 1,78 - 1,90 (m, 1 H) 1,96 - 2,07 (m, 1 H) 3,49 - 3,63 (m, 2 H) 3,67 - 3,83 (m, 2 H) 3,85 (s, 1 H) 3,84 - 3,91 (m, 3 H) 4,12 - 4,23 (m, 1 H) 4,29 (dd, J= 15,26, 5,80 Hz, 1 H) 4,54 (dd, J= 15,41, 2,90 Hz, 1 H) 5,29 (t, J= 7,02 Hz, 1 H) 6,86-7,11 (m, 2 H) 7,52 (dd, J= 8,54, 2,14 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=2,14 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 512 (M+H)+.
Ejemplo 117
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-etil-2-hidroxibutoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 117A
2-etilbutano-1,2-diol
Una solucion de acido 2-etil-2-hidroxibutanoico (1 g, 7,57 mmoles) en THF (30 mL) se trato con hidruro de litio y aluminio (431 mg, 11,4 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 horas y despues se sofoco con NaOH acuoso al 15%, seguido de agua. La mezcla se filtro a traves de Celite. La fase acuosa se extrajo con isopropanol/CH2Cl2 (2 X 100 mL). Los extractos organicos se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa para proporcionar 297 mg, (34%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (500 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,80 (t, J= 7,48 Hz, 3 H) 0,97 (s, 3 H) 1,35 (q, J= 7,53 Hz, 2 H) 3,08 - 3,21 (m, 2 H) 3,91 (s, 1 H) 4,41 (t, J= 5,65 Hz, 1 H).
Ejemplo 117B
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-etil-2-hidroxibutoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 1F, mediante la sustitucion del Ejemplo 117A por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 0,89 (t, J= 7,32 Hz, 6 H) 1,42 (s, 9 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1,55 - 1,65 (m, 4 H) 1,64 - 1,79 (m, 2 H) 1,78 - 1,92 (m, 1 H) 1,92 - 2,09 (m, 1 H) 3,64 - 3,83 (m, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,05 (s, 2 H) 4,17 (dd, J= 6,26, 2,59 Hz, 1 H) 4,28 (dd, J= 15,26, 5,80 Hz, 1 H) 4,53 (dd, J= 15,26, 2,75 Hz, 1 H) 5,84 (s, 1 H) 6,87 - 7,09 (m, 2 H) 7,51 (dd, J= 8,39, 1,68 Hz, 1 H) 8,07 (d, J= 1,83 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 526 (M+H)+.
Ejemplo 118
3-[2-[({(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}amino)carbonil]-4- (trifluorometil)fenoxi]-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solucion de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,291 g, 2,199 mmoles) en THF (5 mL) a temperatura ambiente se le anadio hidruro de sodio (0,064 g, 2,53 mmoles). La mezcla se dejo agitando durante 5 min antes de anadir Ejemplo 1D (0,47 g, 1,1 mmoles) en una porcion. La mezcla se sofoco con una solucion saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (3 X 10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 micras tamano de partfcula) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%:acetato de amonio 10 mM a lo largo de 8 min (tiempo de ejecucion de 10 min) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para obtener el compuesto del tftulo (210 mg, 0,39 mmoles, rendimiento de 34%). RMN H1 (300 mHz, CDCh) 8 ppm 1,31 (s, 6 H) 1,44 (s, 9 H) 1,67 - 1,86 (m, 3 H) 1,97 - 2,05 (m, 1H) 3,65 (s, 3 H) 3,67 - 3,81 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 4,09 (s, 2 H) 4,14 - 4,17 (m, 1 H) 4,27 - 4,34 (m, 1 H) 4,56 - 4,62 (m, 1 H) 6,92 (s, 1 H) 6,96 ( re, J= 8,48 Hz, 1 H) 7,47 - 7,51 (m, 1 H) 7,86 (d, J= 2,03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 540 (M+H)+.
Ejemplo 119
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(3-hidroxi-2,2,3-
trimetilbutoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 118 (320 mg, 0,593 mmoles) en THF (5 mL) a 0°C se le anadio bromuro de metilmagnesio (2,118 mL, 2,97 mmoles). La mezcla se dejo calentando a temperatura ambiente y despues se sofoco con una solucion saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos se combinaron, se secaron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatograffa en columna utilizando una Intelliflash280 Analogix®™(SiO2, gradiente de 15 a 100% de hexano en disolvente B, disolvente B = trietilamina al 5%, MeOH al 10% en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del tftulo (129 mg, 40%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,07 (s, 6 H) 1,22 (s, 6 H) 1,41 (s, 9 H) 1,69 - 1,85 (m, 3 H) 1,95 - 2,03 (m, 1 H) 3,67 - 3,80 (m, 2 H ) 3,84 (s, 3 H) 3,88 (s, 2 H) 4,15 - 4,18 (m, 1 H) 4,23 - 4,31 (m, 1 H) 4,56 (dd, J= 15,27, 2,97 Hz, 1 H) 6,91 - 7,00 (m, 2 H) 7,52 (dd, J= 8,53, 2,18 Hz, 1 H) 8,29 (d, J= 1,98 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 540 (M+H)+.
Ejemplo 120
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion de (S)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona (0,25 g, 2,2 mmoles) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se le anadio NaH (0,23 g, 5,8 mmoles). La mezcla se dejo agitando durante 20 minutos a temperatura ambiente, a continuacion se anadio mediante una canula una solucion del Ejemplo 86D (0,60 g, 1,5 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se agito a 50°C durante 3 horas y a continuacion se dejo agitando durante 16 horas a temperatura ambiente. Se anadieron un equivalente adicional de la (S)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona y dos equivalentes de NaH. La mezcla se dejo agitando a 50°C durante 2 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado y se diluyo con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,62 g, 1,2 mmoles, rendimiento de 84%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1,43 (s, 9 H) 1,64 - 1,79 (m, 1 H) 1,83 - 1,95 (m, 4 H) 1,96 -2,07 (m, 2 H) 2,12-2,30 (m, 1 H) 2,32 -2,40 ( m, 2 H) 2,57-2,72 (m, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 3,80 (t, J=9,7 Hz, 1 H) 4,06 - 4,20 (m, 1 H) 4,31 - 4,40 (m, 3 H ) 6,98 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 7,51 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, IH) 7,82 (s, 1 H) 8,06 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 507 (M+H)+; Analisis calculado para C26H33F3N4O3: Calc.: C, 61,65; H, 6,57; N, 11,06; Encontrado: C, 61,26; H, 6,68; N, 11,01.
Ejemplo 121
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-hidroxi-2-
metilpropoxi)-5-nitrobenzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
W-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-fluoro-5-nitrobenzamida
Una solucion del Ejemplo 89F (0,3 g, 1,096 mmoles) en THF (5 mL) se anadio 2-fluoro-5-nitrobenzoico (0,426 g, 2,301 mmoles), trietilamina (0,765 mL, 5,48 mmoles), y solucion de anhftdrido propilfosfonico ( 1,631 mL, 2,74 mmoles) se agito durante la noche. La solucion de reaccion se lavo con NaHCO3 saturado, se seco, se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando un Intelliflash280 Analogix®™ (SiO2, disolvente B al 15-100% en hexano, disolvente B = trietilamina al 5%, MeOH al 10% en acetato de etilo)) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,41 g, 1,014 mmoles, rendimiento de 93%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,44 (s, 9 H) 1,76 - 1,90 (m, 3 H) 2,04 - 2,17 (m, 1 H) 3,70 - 3,82 (m, 2 H) 3,92 (s, 3 H) 4,22 - 4,26 (m, 1 H) 4,30 - 4,38 (m, 1 H) 4,55 - 4,62 (m, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,17 (t, J= 9,32 Hz, 1 H) 8,19 (ddd, J= 8,72, 3,97, 3,57 Hz, 1 H) 8,95 (dd, J= 6,35,
3.17 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M+H)+.
Ejemplo 121B
3- [2-[({(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}amino)carbonil]-4- (trifluorometil)fenoxi]-2,2-dimetilpropanoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo y se aislo con un rendimiento de 60% como se ha descrito en el Ejemplo 1F, mediante la sustitucion del Ejemplo 121A por el Ejemplo 1E, y mediante la sustitucion del Ejemplo 81D por (R)- (tetrahidrofuran-2-il)metanol. RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1,30 (s, 6 H) 1,43 (s, 9 H) 1,71 - 1,87 (m, 3 H) 2,06 -
2.17 (m, 1 H) 3,69 - 3,79 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H ) 4,07 (s, 2 H) 4,15 - 4,24 (m, 1 H) 4,26 - 4,35 (m, 1 H) 4,53 - 4,59 (m, 1 H) 6,97-7,02 (m, 2 H) 8,17 (dd, J=8,92, 2,97 Hz, 1 H) 8,74 (d, J= 2,78 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 475 (M+H)+.
Ejemplo 122
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(3-metoxipropil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 122A
4- metilbencenosulfonato de 3-metoxipropilo
A una solucion de 3-metoxipropan-1-ol (15,9 mL, 166 mmoles) en CH2Cl2 (75 mL) y piridina (50 mL) se le anadio 4- (dimetilamino)piridina (1,0 g, 8,3 mmoles) seguido de cloruro de p-toluenosulfonilo (31,7 g, 166 mmoles). La mezcla se dejo agitando a temperatura ambiente durante 72 horas y a continuacion se sofoco con HCl acuoso al 5% (20 mL), se extrajo con CH2O2 (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 75% en EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (31 g, 127 mmoles, rendimiento 76%). MS (DCI/NH3) m/z 262 (M+NH4)+.
Ejemplo 122B
3-terc-butil-1-(3-metoxipropil)-1H-pirazol-5-amina
A una solucion del Ejemplo 122A (31 g, 127 mmoles) en EtOH (150 mL) se le anadio hidrato de hidrazina (8,0 mL, 165 mmoles). La mezcla se calento a reflujo (85°C) y se dejo agitando durante 20 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y a continuacion se anadio 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (20,7 g, 165 mmoles) y la mezcla se calento de nuevo a reflujo (85°C) y se dejo agitando durante 6 horas. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en CH2Cl2 (100 mL) y se anadio lentamente NaHCO3 acuoso saturado (50 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2O2 (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50% en EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (11,4 g, 54,0 mmoles, rendimiento 42,5%). MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+H)+.
Ejemplo 122C
N-(3-terc-butil-1-(3-metoxipropil)-1H-pirazol-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
A una solucion del Ejemplo 122B (11,4 g, 54,0 mmoles) y Et3N (22,6 mL, 162 mmoles) en CH2Cl2 (130 mL) a 0°C se le anadio anhfdrido 2,2,2-trifluoroacetico (8,3 mL, 59,3 mmoles) gota a gota mediante una bomba de jeringa durante 20 min. El bano de hielo se retiro una vez completada la adicion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 40%/EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo (16,2 g, 52,7 mmoles, rendimiento de 98%). MS (DCI/NH3) m/z 308 (M+H)+.
5
10
15
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25
30
35
40
45
50
55
60
W-[(3E)-5-terc-butil-2-(3-metoxipropil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden] 2,2,2-trifluoroacetamida
A una solucion del Ejemplo 122C (16,2 g, 52,7 mmoles) en tolueno (100 mL) se le anadio trifluorometanosulfonato de metilo (8,7 mL, 79 mmoles). La mezcla se calento a 100°C y se dejo agitando durante 16 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y a continuacion se diluyo con agua (30 mL) y se anadio acetona (~ 150 mL) hasta que la solucion se volvio homogenea. Esta solucion se dejo agitando durante 30 minutos y despues se anadio NH4OH concentrado (30 mL). La mezcla se agito durante 30 minutos y a continuacion se concentro parcialmente a presion reducida, se diluyo con EtOAc (30 mL) y salmuera (15 mL) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, hex al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a MeOH al 10% en EtoAc) proporciono el compuesto del tftulo (13,1 g, 40,7 mmoles, rendimiento de 77%). MS (DCI/NH3) m/z 322 (M+H)+.
Ejemplo 122E
5-terc-butil-2-(3-metoxipropil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-imina
A una solucion del Ejemplo 122D (13,1 g, 40,7 mmoles) en MeOH (60 mL) se le anadio una solucion de hidroxido de sodio (8,1 g, 204 mmoles) en agua (15 mL). La mezcla se calento a 50°C y se dejo agitando durante 4 horas y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida y despues se diluyo con CH2Cl2 (20 mL) y H2O (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2O2 (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (8,6 g, 38,0 mmoles, rendimiento de 93%). MS (DCI/NH3) m/z 226 (M+H)+.
Ejemplo 122F
W-[(3E)-5-terc-butil-2-(3-metoxipropil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 122E (1,3 g, 5,9 mmoles) y Et3N (2,5 mL, 17,7 mmoles) en THF (15 mL) se le anadio cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (0,89 mL, 5,9 mmoles). La mezcla se dejo agitando a temperatura ambiente durante 4 horas y despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (15 mL) y EtOAc (15 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3x10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50% en EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (1,3 g, 3,2 mmoles, rendimiento de 54%). MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+.
Ejemplo 122G
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(3-metoxipropil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81D (0,20 g, 2,166 mmoles) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se le anadio terc- butoxido de potasio (0,49 g, 4,3 mmoles). La mezcla se dejo agitando durante 20 minutos a temperatura ambiente, a continuacion se anadio mediante una canula una solucion del Ejemplo 122F (0,60 g, 1,4 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y despues la mezcla se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado (5 mL) y se diluyo con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,42 g, 0,87 mmoles, rendimiento de 60%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,28 (s, 6 H) 1,42 (s, 9 H) 1,93 - 2,05 (m, 2 H) 3,30 (s, 3 H) 3,35 (t, J=5,8 Hz, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 4,03 (s, 2 H) 4,36 (t, J=6,9 Hz, 2 H) 6,17 (s, 1 H) 7,00 (d, J=7,5 Hz, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 7,51 (dd, J=8,5, 1,8 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 486 (M+H)+; Analisis calculado para C24H34F3N3O4: Calc.: C, 59,37; H, 7,06; N, 8,65; Encontrado: C, 59,47; H, 7,09; N, 8,60.
Ejemplo 123
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metilpropil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida Ejemplo 123A
3-terc-butil-1 -propil-1H-pirazol-5-amina
5
10
15
20
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30
35
40
45
50
55
60
Una mezcla de oxalato de propilhidrazina (5,0 g, 30,5 mmoles) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (3,8 g, 30,5 mmoles) en 60 mL de etanol absoluto se calento a 85°C y se agito durante 4 horas. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se repartio entre CH2O2 y NaOH acuoso 2 N. La fase acuosa se extrajo con CH2Ch (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (5,4 g, 30 mmoles, rendimiento 98%). MS (ESI+) m/z 182 [M + H]+.
Ejemplo 123B
N-(3-terc-butil-1-propil-1H-pirazol-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
Se anadio antftdrido trifluoroacetico (1,9 mL, 13,2 mmoles) a una solucion de Et3N (5,5 mL, 39,7 mmoles) y el Ejemplo 123A (2,4 g, 13,2 mmoles) en CH2Cl2 (25 mL) a 0°C. El bano refrigerante se retiro y la mezcla se agito durante 2 horas. La mezcla se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa (disolvente A = hexano:EtOAc:Et3N (3:1:0,2), disolvente B = hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (2:2:1:0,2) de gradiente de disolvente A al 100% a disolvente B al 100% por encima de 300 mL a continuacion isocratico para 1000 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (2,9 g, 10,5 mmoles, rendimiento de 79%). MS (DCI/NH3) m/z 278,2 (M+H)+.
Ejemplo 123C
W-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-propil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden] 2,2,2-trifluoroacetamida
Una mezcla del Ejemplo 123B (2,9 g, 10,5 mmoles) y sulfato de dimetilo (3,0 mL, 31,4 mmoles) en tolueno (10 mL) se calento a 90°C y se agito durante 72 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se concentro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa (disolvente A = hexano:EtOAc:Et3N (1:1:0,2), disolvente B = hexano:EtoAc:McOH:Et3N (2:2:1:0,2), gradiente de disolvente A al 100% a disolvente B al 100% por encima de 600 mL, isocratico para 600 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,5 g, 5,2 mmoles, rendimiento de 42%). MS (DCI/NH3) m/z 292,3 (M+H)+.
Ejemplo 123D
5-terc-butil-1-metil-2-propil-1H-pirazol-3(2H)-imina
A una solucion del Ejemplo 123C (1,0 g, 3,4 mmoles) en MeOH (5 mL) se le anadio una solucion de hidroxido de sodio (0,7 g, 17,2 mmoles) en agua (1 mL) y la solucion se calento a 50°C y se agito durante 3 horas. La mezcla se concentro y el residuo se repartio entre CH2Cl2 y agua. La fase acuosa se extrajo con CH2O2 (3x 10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se recristalizo en MeOH y EtOAc para proporcionar el compuesto del tftulo (0,5 g, 2,6 mmoles, rendimiento de 75%). MS (DCI/NH3) m/z 196,1 (M+H)+.
Ejemplo 123E
W-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-propil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-fluorobenzamida
Una solucion de cloruro de oxalilo (3,8 mL, 2 M en CH2Ch) se anadio a una solucion del Ejemplo 102B (0,42 g, 2,6 mmoles) en CH2Cl2 seguido de dimetilformamida (10 l) y la mezcla se agito durante 1 hora. La mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con tolueno y se concentro a presion reducida (2X) para proporcionar el cloruro de acido. Una solucion del Ejemplo 123D (0,5 g, 2,6 mmoles) en THF (5,0 mL) se anadio al cloruro de acido seguido de Et3N (2,1 mL, 15,4 mmoles). La mezcla se agito durante 4 horas, se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3, agua, salmuera, se seco con MgSO4 y el disolvente se elimino. El residuo se purifico mediante cromatograffa (Disolvente A = hexano:EtOAc:Et3N (2:2:0,2), Disolvente B = hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (2:2:1:0,2), disolvente A al 100% para 300 mL a continuacion disolvente B al 10%/disolvente A para 600 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,6 g, 1,6 mmoles, rendimiento de 46%). MS (DCI/NH3) m/z 385,3 (M+H)+.
Ejemplo 123F
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-propil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida
Se anadio t-butoxido de potasio (1,2 mL, 1 M en THF) a una solucion del Ejemplo 81D (55 mg, 0,6 mmoles) en THF (0,1 mL). Despues de 10 minutos, se anadio una solucion del Ejemplo 123E (0,1 g, 0,29 mmoles) en THF (0,1 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se repartio entre EtOAc (15 mL) y NaHCO3 saturado. El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (CH2Cl2 al 100% a MeOH al 20%/CH2Cl2 por encima de 900 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (30 mg, 0,07 mmoles, rendimiento de 25%). RMN H1 (300 MHz, Metanol-d4) 8 ppm 0,94 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,28 (s, 6 H), 1,47 (s, 9 H), 1,70 - 1,87 (m, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 4,01 (s, 3 H), 4,34 (t, J=7,5
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Hz, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 7,24 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 413,2 (M+H)+.
Ejemplo 124
3-[2-[({(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}amino)carbonil]-4-
(trifluorometil)fenoxi]-2,2-dimetilpropanoico
A una solucion del Ejemplo 118 (230 mg, 0,426 mmoles) en MeOH (2 mL) a temperatura ambiente se le anadio hidroxido de sodio (68,2 mg, 1,705 mmoles) en H2O (0,5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se acidulo con HCl acuoso 2N. La mezcla resultante se concentro y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 pm de tamano de partfcula) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%: acido trifluoroacetico acuoso al 0,1% durante 8 min (tiempo de ejecucion de 10 min) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de la sal de TFA (61 mg, 22%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,19 (d, J= 1,59 Hz, 6 H) 1,44 (s, 9 H) 1,50 - 1,65 (m, 1 H) 1,77 - 1,91 (m, 2 H) 1,99 - 2,09 (m, 1 H) 3,62 - 3,71 (m, 2 H) 3,71 - 3,83 (m, 2 H) 4,11 (s, 3 H) 4,16 (s, 2 H) 4,53-4,65 (m, 2 H) 6,87 (s, 1 H) 7,42-7,48 (m, 1 H) 7,83- 7,97 (m, 2 H) 11,13 (b, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 526 (M+H)+.
Ejemplo 125
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-propil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 125A
W-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-propil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
Se anadio trietilamina (0,32 mL, 2,3 mmoles) a una solucion del Ejemplo 123D (0,15 g, 0,77 mmoles) y cloruro de 2- fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (0,12 mL, 0,77 mmoles) en THF (2,0 mL). Despues de 4 horas la mezcla de reaccion se repartio entre EtOAc (15 mL) y NaHCO3 saturado (1 mL). El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (hexanos:EtOAc:MeOH:Et3N (4:4:1:0,2) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,27 g, 0,70 mmoles, rendimiento de 91%). LCMS (APCI) m/z 396,3 [M + H]+.
Ejemplo 125B
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-propil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
Se anadio t-butoxido de sodio (0,15 g, 1,6 mmoles) a una solucion del Ejemplo 81D (70 mg, 0,78 mmoles) en THF (1 mL). Despues de 10 minutos, se anadio una solucion del Ejemplo 125A (0,15 g, 0,4 mmoles) en THF (1 mL) y la mezcla se agito durante 3 horas. La reaccion se repartio entre diclorometano y NaHCO3. El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, Hexano: EtOAc:MeOH:Et3N (8:8:1:0,2)) despues se recristalizo en EtOAc y hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (0,1 g, 0,22 mmoles, rendimiento de 56%). RMN H1 (300 MHz, Metanol-d4) 5 ppm 0,94 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,27 (s, 6 H), 1,46 (s, 9 H), 1,70 - 1,82 (m, 2 H), 3,96 (s, 5 H), 4,26 - 4,33 (m, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 456,1 (M+H)+.
Ejemplo 126
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-propil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
Se anadio hidruro de sodio (50 mg, dispersion al 60% en aceite mineral, 1,25 mmoles) a una solucion de (S)-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (72 mg, 0,62 mmoles) en dimetilformamida (0,5 mL). Despues de 10 minutos se anadio una solucion del Ejemplo 125A (0,12 g, 0,31 mmoles) en dimetilformamida (1,0 mL) y la mezcla se agito durante 3 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre EtOAc (15 mL) y NaHCO3 saturado(1 mL). El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (hexanos:EtOAc:MeOH:Et3N (4:4:1:0,2) para proporcionar el compuesto del tftulo (50 mg, 0,10 mmoles, rendimiento de 33%). RMN H1 (500 MHz, piridina-ds) 5 ppm 0,76 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,16 (s, 9 H), 1,57 - 1,64 (m, 2 H), 1,64 - 1,69 (m, 1 H), 1,95 - 2,03 (m, 1 H), 2,27 (ddd, J=16,9, 9,7, 7,3 Hz, 1 H), 2,37 - 2,45 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,88 (t, J=9,3 Hz, 1 H ), 4,05 - 4,12 (m, 1 H), 4,31 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 4,38 (dd, J=9,6, 3,5 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,64 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1 H), 8,53 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 9,25 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z
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481,2 [M + H]+. Analisis calculado para C24H31F3N4O3: C, 59,99; H, 6,50; N, 11,66. Encontrado: C, 59,81; H, 6,45; N, 11,52.
Ejemplo 127
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(cidopentilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-
metilpropoxi)benzamida
Ejemplo 127A
4- metilbencenosulfonato de ciclopentilmetilo
A una mezcla de ciclopentilmetanol (8,7 g, 87 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (0,5 g, 4,3 mmoles) en diclorometano (30 mL) y piridina (30 mL) se le anadio cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (16,6 g, 87 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 horas y despues se diluyo con HCl acuoso 2 N y se extrajo con diclorometano (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron con NaSO4, se concentraron y se filtraron a traves de un tapon de sflice utilizando hexanos:EtOAc (3:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (16,5 g, 64,9 mmoles, rendimiento de 76%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,12-1,27 (m, 2 H), 1,47 - 1,61 (m, 4 H), 1,64- 1,78 (m, 2 H), 2,12-2,30 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 3,90 (d, J=7,1 Hz, 2 H), 7,32-7,36 (m, 2 H), 7,76-7,81 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 272,1 (M+NH4)+.
Ejemplo 127B
3-terc-butil-1 -(ciclopentilmetil)-1H-pirazol-5-amina
Se anadio hidrato de hidrazina (4,3 mL, 88 mmoles) a una solucion del Ejemplo 127A (15,0 g, 59,0 mmoles) en EtOH absoluto (60 mL). La mezcla se calento a 85°C durante 20 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (11,1 g, 88 mmoles) y la mezcla se calento a 85°C durante 4 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro. El residuo se repartio entre diclorometano (50 mL) y NaHCO3 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 X 10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, EtOAc al 25%/hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (5,5 g, 24,9 mmoles, rendimiento de 42%). RMN H1 (300 MHz, Metanol-d4) 8 ppm 1,22 (s, 9 H), 1,25 - 1,38 (m, 2 H), 1,47 - 1,73 (m, 6 H), 2,28 - 2,48 (m, 1 H), 3,79 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 5,32 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 222,2 (M+H)+.
Ejemplo 127C
W-[3-terc-butil-1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazol-5-il] 2,2,2-trifluoroacetamida
Se anadio anhfdrido trifluoroacetico (3,2 mL, 22,6 mmoles) a una solucion a 0°C del Ejemplo 127B (5,0 g, 22,6 mmoles) y trietilamina (9,5 mL, 67,8 mmoles) en diclorometano (15 mL). El bano de refrigeracion se retiro y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SO2, EtOAc al 10%/hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (4,5 g, 14,2 mmoles, rendimiento de 63%). RMN H1 (300 MHz, Metanol-d4) 8 ppm 1,16 - 1,28 (m, 3 H), 1,28 (s, 9 H), 1,53 -1,68 (m, 6 H), 2,27 - 2,41 (m, 1 H), 3,89 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 6,15 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 318,1 (M+H)+.
Ejemplo 127D
N-[(3E)-5-terc-butil-2-ciclopentilmetilo-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2,2,2-trifluoroacetamida
Se anadio sulfato de dimetilo (4,1 mL, 42,5 mmoles) a una solucion del Ejemplo 127C (4,5 g, 14,2 mmoles) en tolueno (15 mL) a temperatura ambiente y despues la mezcla se calento a 90°C durante 72 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, Hexanos:EtOAc:McOH:Et3N (4: 4:1:0,2)) para proporcionar el compuesto del tftulo (2,8 g, 8,3 mmoles, rendimiento de 59%). RMN H1 (300 MHz, Metanol-d4) 8 ppm 1,27 -1,41 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 1,51 -1,68 (m, 4 H), 1,68- 1,77 (m, 2 H), 2,28-2,43 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 4,31 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 6,74 (s, 1 H); LCMS (APCI) 332,1 m/z [M+H]+.
Ejemplo 127E
5- terc-butil-2-(clopentilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-imina
Una solucion de hidroxido de sodio (1,7 g, 41,5 mmoles) en agua (2 mL) se anadio a una solucion del Ejemplo 127D (2,75 g, 8,3 mmoles) en MeOH (10 mL) y la mezcla se agito a 50°C durante 3 horas. Despues de enfriar a
5
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temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se repartio entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 X 10 mL). Los extractos organicos combinados se concentraron y el residuo se cristalizo a partir de MeOH y EtOAc para proporcionar el compuesto del tftulo (1,9 g, 8,1 mmoles, rendimiento de 97%). RMN H1 (300 MHz, Metanol-d4) 8 ppm 1,23 - 1,37 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 1,53 -1,64 (m, 2 H), 1,64 - 1,78 (m, 4 H), 2,17 - 2,44 (m, 1 H), 3,34 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 4,12 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 5,75 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 236 [M + H]+.
Ejemplo 127F
W-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopentilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-fluorobenzamida
Una solucion de cloruro de oxalilo (2,4 mL, 2 M en CH2Ch) se anadio a una solucion del Ejemplo 102B (0,26 g, 1,6 mmoles) en CH2Cl2 (1,0 mL) seguido de dimetilformamida (10 pl). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentro y el residuo se disolvio dos veces y se concentro en tolueno (5 mL) para proporcionar el cloruro de acido. Se anadio una solucion del Ejemplo 127e (0,37 g, 1,6 mmoles) en THF (3 mL) al cloruro de acido seguido de trietilamina (1,3 mL, 9,5 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas y despues se repartio entre EtOAc (15 mL) y NaHCO3 saturado. El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, Disolvente A = hexano:EtOAc:Et3N (2:2:0,2), Disolvente B = hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (2:2:1:0,2), disolvente A al 100% para 150 mL a continuacion, disolvente B al 25%/disolvente A al 75% para 300 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,25 g, 0,65 mmoles, rendimiento de 42%). RMN H1 (500 MHz, Piridina-ds) 8 ppm 1,17 (s, 9 H), 1,34 - 1,43 (m, 4 H), 1,4 -1,54 (m, 9 H), 1,57 - 1,65 (m, 2 H), 2,24 - 2,37 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 4,20 (s, 2 H), 4,33 (d, J=7,3 Hz, 2 H), 7,24 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,69 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H), 8,62 (d, J=2,1 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 383,1 [M + H]+.
Ejemplo 127G
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopentilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-
metilpropoxi)benzamida
Se anadio t-butoxido de sodio (0,25 g, 2,6 mmoles) a una solucion del Ejemplo 81D (0,12 g, 1,4 mmoles) en THF (2,0 mL). Despues de 10 minutos, se anadio el Ejemplo 127F (0,25 g, 0,65 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre EtOAc (15 mL) y NaHCO3 saturado (1 mL). El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, Disolvente A = hexano:EtOAc:Et3N (2:2:0,2), Disolvente B = hexano:EtoAc:MeOH:Et3N (2:2:1:0,2), gradiente de disolvente A al 100% a disolvente B al 50%/disolvente A por encima de 600 mL) despues se recristalizo en EtOAc y hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (0,17 g, 0,38 mmoles, rendimiento de 58%). RMN H1 (300 MHz, Metanol-d4) 8 ppm 1,27 (s, 6 H), 1,32 1,44 (m, 2 H), 1,46 (s, 9 H), 1,57- 1,72 (m, 6 H), 2,30-2,43 (m, 1 H), 3,95 ( s, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 4,28 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,68 ( dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (ES1+) m/z 453,1 [M + H]+. Analisis calculado para C26H36N4O3: C, 69,00; H, 8,02; N, 12,38. Encontrado: C, 69,10; H, 7,96 N, 12,24.
Ejemplo 128
5-bromo-N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil}-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-hidroxi-2-
metilpropoxi)benzamida
Ejemplo 128A
5-bromo-W-((3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-
fluorobenzamida
El compuesto del tftulo se preparo y se aislo con un rendimiento de 64% utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 121A, mediante la sustitucion del acido 2-fluoro-5-bromobenzoico por el acido 2-fluoro-5-nitrobenzoico. RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,42 (s, 9 H) 1,72 - 1,81 (m, 2 H) 1,83 - 1,89 (m, 1H) 1,98 - 2,10 (m, 1 H) 3,68 - 3,81 (m, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 4,18 - 2,24 (m, 1 H) 4,30 - 4,39 (m, 1 H) 4,51 4,58 (m, 1 H) 6,92 (dd, J= 10,17, 8,82 Hz, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 7,38 (ddd, J= 8,65, 4,24, 2,71 Hz, 1 H) 8,12 (dd, J= 6,44, 2,71 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 438 (M+H)+.
Ejemplo 128B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo y aislo con un rendimiento de 38% como se ha descrito en el Ejemplo 1F, mediante la sustitucion del Ejemplo 128A por el Ejemplo 1E, y el Ejemplo 81D por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,26 (s, 6 H) 1,41 (s, 9 H) 1,65 - 1,77 (m, 2 H) 1,81 - 1,90 (m, 1 H) 1,96 - 2,07 (m, 1 H) 3,66 - 3,79 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 4,09 - 4,20 (m, 1 H) 4,23 - 4,35 (m, 1 H) 4,47 - 4,55 (m, 1 H) 6,81 - 6,84 (m, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 7,33 - 7,36 (m, 1 H) 7,90 - 7,91 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 509 (M+H)+. Analisis Calculado para C24H34BRN3O4^0.8 H2O: C, 55,13; H, 6,86; N, 8,04; Encontrado: C, 55,12; H, 6,76; N, 7,98.
Ejemplo 129
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
metilbenzamida
Ejemplo 129A
W-[(3E)-5-terc-butil-2-ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihdro-3H-pirazol-3-iliden-2-fluoro-5-metilbenzamida
A una solucion del Ejemplo 113C (0,30 g, 1,4 mmoles) y Et3N (0,56 mL, 4,1 mmoles) en THF (10 mL) se le anadio cloruro de 2-fluoro-5-metilbenzoilo (0,23 g, 1,4 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas y despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3x10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 50% en EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeoH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,24 g, 0,67 mmoles, rendimiento de 50%). MS (ESI+) m/z 358 (M+H)+.
Ejemplo 129B
N-(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
metilbenzamida
A una solucion del Ejemplo 81D (0,091 g, 1,0 mmoles) en THF (10 mL) a 0°C se le anadio terc-butoxido de potasio (0,23 g, 2,0 mmoles). La mezcla se dejo calentando a temperatura ambiente y se agito durante 30 minutos y seguidamente se anadio el Ejemplo 129A (0,24 g, 0,67 mmoles). La mezcla se agito durante 2 horas despues se calento a 55°C y se agito durante 96 horas. La mezcla se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y se diluyo con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (20 mg, 0,047 mmoles, rendimiento de 7%). RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,25 (s, 6 H) 1,45 (s, 9 H) 1,83 - 1,93 (m, 4 H) 1,97 - 2,06 (m, 2 H) 2,29 (s, 3 H) 2,67 - 2,81 (m, 1 H) 3,88 (s, 2 H) 3,93 (s, 3 H) 4,40 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 6,74 (s, 1 H) 6,93 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,10 - 7,20 (m, 1 H) 7,30 - 7,39 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) Ml) 428 (M+H)+.
Ejemplo 130
2-[2-(acetilamino)etoxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-meti1-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion de N-acetiletanolamina (0,18 mL, 1,9 mmoles) en THF (7 mL) a 0°C se le anadio terc-butoxido de potasio (0,22 g, 1,9 mmoles). El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito durante 45 minutos a continuacion se anadio una solucion del Ejemplo 86D (0,40 g, 0,97 mmoles) en THF (100 mL). La mezcla se agito durante 2 horas y despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,27 g, 0,55 mmoles, rendimiento de 56%). RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,46 (s, 9 H) 1,88 - 1,98 (m, 4 H) 1,95 (s, 3 H) 2,02 - 2,10 (m, 2 H) 2,69 - 2,85 (m, 1 H) 3,58 (t, J=5,1 Hz, 2 H) 3,93 (s, 3 H) 4,18 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 4,43 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 6,83 (s, 1 H) 7,20 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1 H) 7,86 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 495 (M+H)+; Analisis calculado para C25H33F3N4O3: Calc.: C, 60,72; H, 6,73; N, 11,33; Encontrado: C, 60,75; H, 6,84; N, 11,42.
Ejemplo 131
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 131A
5-(aminosulfonil)-A/-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-fluorobenzamida
A una solucion del Ejemplo 113C (0,43 g, 1,9 mmoles) y acido 2-fluoro-5-sulfamoilbenzoico (enamina, 0,47 g, 2,1 mmoles) en THF (10 mL) se le anadio Et3N (0,68 mL, 4,9 mmoles) seguido de fosfonato de dietilo (0,44 mL, 2,9 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se concentro a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,26 g, 0,62 mmoles, rendimiento de 32%). MS (DCI/NH3) m/z 423 (M+H)+.
Ejemplo 131B
5-(aminosulfonil)-N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-
metilpropoxi)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81D (0,083 g, 0,92 mmoles) en THF (10 mL) a 0°C se le anadio terc-butoxido de potasio (0,21 g, 1,8 mmoles). La mezcla se dejo calentando a temperatura ambiente y se agito durante 30 minutos y seguidamente se anadio el Ejemplo 131A (0,26 g, 0,62 mmoles). La mezcla se agito durante 2 horas y despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,20 g, 0,41 mmoles, rendimiento de 66%). RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,28 (s, 6 H) 1,46 (s, 9 H) 1,81 - 1,95 (m, 4 H) 1,97 - 2,07 (m, 2 H) 2,66 - 2,83 (m, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 4,41 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 6,78 (s, 1 H) 7,17 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,86 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 493 (M+H)+; Analisis calculado para C24Ha6N4OaS-0,3 H2O: Calculado: C, 58,88; H, 7,41; N, 11,25; Encontrado: C, 57,81; H, 7,47; N, 11,12.
Ejemplo 132
3-[({(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}amino)carbonil]-4-(2- hidroxi-2-metilpropoxi)benzoato de metilo
En una botella de presion de 50 mL, a una solucion de 128B (180 mg, 0,354 mmoles) en MeOH (5 mL) se le anadieron PdCh2CH2Cl2 (13 mg, 0,018 mmoles) y trietilamina (0,099 mL, 0,71 mmoles). La mezcla se presurizo con monoxido de carbono (4,22 kg/cm2), y se agito durante 4 horas a 100°C. La mezcla de reaccion se concentro, se diluyo con EtOAc y se filtro. El producto filtrado se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando un Intelliflash280 Analogix®™(SiO2, disolvente B al 15-100% en hexano, disolvente B = trietilamina al 5%, MeOH al 10% en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del tftulo (58 mg, 50%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,28 (s, 6 H) 1,42 (s, 9 H) 1,71 - 1,87 (m, 3 H) 1,99 - 2,13 (m, 1 H) 3,67 - 3,79 (m, 2 H) 3,87 (s, 6 H ) 4,04 (s, 2 H) 4,13 - 4,22 (m, 1 H) 4,27 - 4,39 (m, 1 H) 4,48 - 4,58 (m, 1 H) 6,96 (d, J= 8,48 Hz, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 7,97 (dd, J= 8,48, 2,03 Hz, 1 H) 8,51 (d, J= 2,03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 488 (M+H)+.
Ejemplo 133
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[3-(metiltio)propoxil-5-
trifluofuorometil)benzamida
A una solucion de metionol (0,19 mL, 1,8 mmoles) en THF (7 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio (0,41 g, 3,7 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos, a continuacion se anadio una solucion del Ejemplo 86D (0,50 g, 1,2 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se agito durante 2 h y despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:McOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,55 g, 1,1 mmoles, rendimiento de 91%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,42 (s, 9 H) 1,85 - 1,95 (m, 4 H) 1,99 - 2,19 (m, 5 H) 2,08 (s, 3 H) 2,68 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,71 (s, 3 H) 4,19 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 4,32 (d, J=6,1 Hz, 2 H) 6,98 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,50 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+; Analisis calculado para C25H34F3N3O28: Calc.: C, 60,34; H, 6,89; N, 8,44; Encontrado: C, 60,43; H, 6,91; N, 8,42.
Ejemplo 134
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 133 (0,43 g, 0,86 mmoles) en CH2CI2 se le anadio acido 3-cloroperbenzoico (0,58 g, 2,6 mmoles) en porciones durante 5 min. La mezcla se agito a temperature ambiente durante 90 minutos y despues la mezcla se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2 (10 mL). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 50%/EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,33 g, 0,62 mmoles, rendimiento de 72%). RMN H1 (300 MHz, CDCls) 8 ppm 1,43 (s, 9 H) 1,83 - 1,95 (m, 4 H) 1,99 - 2,07 (m, 2 H) 2,27 - 2,41 (m, 2 H) 2,57 - 2,72 (m, 1 H) 2,89 (s, 3 H) 3,35 - 3,46 (m, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 4,22 (t, J=5,8 Hz, 2 H) 4,33 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 6,95 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 7,51 (dd, J=8,6, 1,5 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 530 (M+H)+; Analisis calculado para C25H34F3N3O4S: Calc.: C, 56,70; H, 6,47; N, 7,93; Encontrado: C, 56,78; H, 6,43; N, 8,01.
Ejemplo 135
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-(4,4,4-trifluorobutil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 135A
4-metilbencenosulfonato de 4,4,4-trifluorobutilo
A una solucion de 4,4,4-trifluorobutan-1-ol (5,0 g, 39,0 mmoles) en CH2Cl2 (30 mL) y piridina (20 mL) se le anadio 4- (dimetilamino)piridina (0,24 g, 2,0 mmoles) seguido de cloruro de p-toluenosulfonilo (7,4 g, 39,0 mmoles). La mezcla se dejo agitando a temperatura ambiente durante 20 horas y a continuacion se sofoco con HCl acuoso al 5% (20 mL) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 75% en EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (5,0 g, 17,7 mmoles, rendimiento de 45%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1,86 - 1,98 (m, 2 H) 2,06 - 2,24 (m, 2 H) 2,46 (s, 3 H) 4,09 (t, J=5,9 Hz, 2 H) 7,37 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 7,79 (d, J=8,5 Hz, 2 H).
Ejemplo 135B
3-terc-butil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazol-5-amina
A una solucion del Ejemplo 135A (5 g, 17,7 mmoles) en EtOH (50 mL) se le anadio hidrato de hidrazina (1,1 mL, 23,0 mmoles). La mezcla se calento a reflujo (85°C) y se dejo agitando durante 20 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y a continuacion se anadio 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (2,9 g, 23,0 mmoles) y la mezcla se calento de nuevo a reflujo (85°C) y se agito durante 6 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en CH2Cl2 (100 mL) y se le anadio lentamente NaHCO3 acuoso saturado (50 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2O2 (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50% en EtOAc a EtOAc al 100% a EtOAc:McOH:ET3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (2,0 g, 8,1 mmoles, rendimiento de 46%). MS (ESI+) m/z 250 (M+H)+.
Ejemplo 135°C
W-[3-terc-butil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazol-5-il]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 135B (2,0 g, 8,1 mmoles) y Et3N (3,4 mL, 24,3 mmoles) en THF (40 mL) se le anadio cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzofto (1,2 mL, 8,1 mmoles). La mezcla se dejo agitando a temperatura ambiente durante 3 h despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3x10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (2,9 g, 6,5 mmoles, rendimiento de 80%). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
Ejemplo 135D
/V-[(3E)-5-terc-butil-1 -metil (4,4,4-trifluorobutil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-fluoro-5-trifluorometil)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
despues se anadio NH4OH concentrado (10 mL). La mezcla se agito durante 30 minutos y a continuacion se concentro parcialmente a presion reducida. La mezcla se diluyo con EtOAc (30 mL) y salmuera (10 mL) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 80%/EtOAc a EtOAc al 100% a MeOH al 10% en EtOAc) proporciono el compuesto del tftulo (1,3 g, 2,9 mmoles, rendimiento de 74%). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
Ejemplo 135E
N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-(4,4,4-trifluorobutil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81D (0,15 g, 1,7 mmoles) en THF (10 mL) a 0°C se le anadio terc-butoxido de potasio (0,37 g, 3,3 mmoles). El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito durante 45 minutos y a continuacion se anadio el Ejemplo 135D (0,50 g, 1,1 mmoles). La mezcla se agito durante 2 h y despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,45 g, 0,86 mmoles, rendimiento de 78%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,28 (s, 6 H) 1,43 (s, 9 H) 1,89 - 2,04 (m, 2 H) 2,09 - 2,33 (m, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 4,02 (s, 2 H) 4,34 (t, J = 7,3 Hz, 2 H) 5,99 (s, 1 H) 7,00 (d, J = 9,5 Hz, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,53 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1 H ) 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 524 (M+H)+; Analisis calculado para C24H31F6N3O3: Calc: C, 55,06; H, 597; N, 8,03; Encontrado: C, 55,00; H, 6,02; N, 8,01.
Ejemplo 136
N-((3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(2-hidroxipropil)tio]-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 81C (400 mg, 1 mmoles), 1-mercaptopropan-2-ol (277 mg, 3 mmoles) y carbonato de potasio (415 mg, 3 mmoles) en DMF (10 mL) se calento a 50°C durante 16 horas. Despues, la mezcla se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de etilo se lavo con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa proporciono 320 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,91 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,15 1,24 (m, 3 H), 1,27 - 1,44 (m, 11 H), 1,54 - 1,79 (m, 2 H), 2,68 - 3,07 (m, 2 H), 3,76 - 3,94 (m, 4 H), 4,27 - 4,45 (m, 2 H), 4,94 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,42 - 7,52 (m, 1 H), 7,54 - 7,66 (m, 1 H), 8,24 (d, J= 1,6 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 472 (M+H)+. Analisis calculado para C23H32F3N3O2S: C, 58,58 H, 6,84 N, 8,91. Encontrado: C, 58,57 H, 6,96 N, 8,77.
Ejemplo 137
N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(2-hidroxi-2-metilpropil)tio]-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 137A
etanotioato de S-2-hidroxi-2-metilpropilo
A una mezcla de 1-cloro-2-metil-2-ol (2,2 g, 20,26 mmoles) y etanotioato de potasio (6,94 g, 60,8 mmoles) en DMF (20 mL) se le anadio 100 mg de bromuro de sodio y el resultante mezcla se calento a 50°C durante 18 horas. Despues, la mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa de etilo se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4 y se concentro a presion reducida para proporcionar 3,4 g del compuesto del tftulo.
Ejemplo 137B
1 -mercapto-2-metil-2-ol
Una mezcla del Ejemplo 137A (2,9 g, 19,57 mmoles) e hidroxido de potasio acuoso 1 N (41 mL, 41 mmoles) en MeOH (40 mL) se agito a temperatura ambiente durante 10 horas. El metanol se elimino a presion reducida y el residuo se acidulo a pH 4 y despues se llevo a pH 8 mediante la adicion de NaHCO3 acuoso. La solucion se extrajo con EtOAc para proporcionar 2,15 g del compuesto del tftulo.
Ejemplo 137C
N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(2-hidroxi-2-metilpropil)tio]-5-
(trifluorometil)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Una mezcla del Ejemplo 81C (400 mg, 1 mmoles), 1-mercapto-2-metil-2-ol (213 mg, 2 mmoles) y terc-butoxido de potasio (225 mg, 2 mmoles) en dimetilacetamida (10 mL) se calento a 100°C durante 12 horas. Despues, la mezcla se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavo con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa (SiO2, eluyente: EtOAc-MeOH 9: 1) proporciono 125 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 0,90 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,25 (s, 6 H), 1,31 - 1,42 (m, 11 H), 1,58-1,81 (m, 2 H), 2,95 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H ), 4,30-4,43 (m, 2 H), 4,70 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,40 - 7,65 (m, 2 H), 8,21 (d, J= 2,0 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 486 (M+H)+. Analisis calculado para C24H34F3N3O2S: C, 59,36 H, 7,06 N, 8,65. Encontrado: C, 59,27 H, 6,74 N, 8,40.
Ejemplo 138
N-((3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-nitrobenzamida Ejemplo 138A
N- (5-terc-butil-2-butil-1-metil-1H-pirazol-3 (2H) iliden)-2-fluoro-5-nitrobenzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 27G mediante la sustitucion del Ejemplo 108C por el Ejemplo 27F y cloruro de 2-fluoro-5-nitrobenzoilo por 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzofto. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 0,99 (t, J= 7,34 Hz, 3 H), 1,43 (s, 9 H), 1,37 - 1,49 (m, 2H), 1,66 - 1,78 (m, 2 H), 4,29 - 4,38 (m, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 7,17 (t, J= 9,32 Hz, 1 H), 8,19 (dt, J= 9,02, 3,42 Hz, 1 H), 8,97 (dd, J= 6,54, 2,97 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+.
Ejemplo 138B
N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-nitrobenzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 81E mediante la sustitucion del Ejemplo 138A por el Ejemplo 81C. RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 0,98 (t, J= 7,14 Hz, 3 H), 1,23 (s, 6 H), 1,43 (s, 9 H), 1,58 (s, 2 H) 1.62 - 1,75 (m, 2 H), 1,81 - 2,02 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,06 (s, 2 H), 4,25 - 4,33 (m, 2 H), 6,99 (t, J= 4,36 Hz, 2 H), 8,17 (dd, J= 8,92, 2,97 Hz, 1 H), 8,75 (d, J= 3,17 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+, 445 (M-H)'.
Ejemplo 139
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-2-hidroxi-2-
metilpropoxi)benzamida
Ejemplo 139A
N- [(3E)-5-ferc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-fluorobenzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 27G con un rendimiento de 83%, sustituyendo cloruro de 5-ciano-2-fluorobenzoilo por cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,40 - 0,57 (m, 4 H), 1,12 - 1,28 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 3,94 (s, 3 H), 4,24 (d, J= 7,12 Hz, 2 H), 6,83 (s, 1 H),
7,38 (dd, J= 10,17, 8,48 Hz, 1 H), 7,82 - 7,91 (m, 1H), 8,15 (dd, J= 6,95, 2,20 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 355 (M+H)+, 353 (M-H)‘.
Ejemplo 139B
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden1-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-
metilpropoxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 81E mediante la sustitucion del Ejemplo 139A por el Ejemplo 81C. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,37 - 0,56 (m, 4 H), 1,14 (s, 6 H), 1,15 - 1,25 (m, J= 7,12, 7,12 Hz, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 3,88 (s, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 4,20 (d, J= 7,12 Hz, 2 H), 5,28 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 7,18 (d, J= 8,82 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J= 8,48, 2,37 Hz, 1 H), 7,79 (d, J= 2,37 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+, 423 (M-H)‘.
Ejemplo 140
2-[(2-amino-2-oxoetil)tio]-N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
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40
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50
55
60
presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa (SiO2, EtOAc-MeOH: 9:1) proporciono 235 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,81 - 1,02 (m, 3 H), 1,27 - 1,44 (m, 11 H), 1,56 - 1,78 (m, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,27 - 4,50 (m, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,41 - 7,73 (m, 3 H), 8,32 (d, J= 2,0 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 471 (M+H)+. Analisis calculado para C22H29F3N4O2S • 0,25H2O: C, 55,62 H, 6,26 N, 11,79. Encontrado: C, 55,46 H, 6,32 N, 11,50.
Ejemplo 141
2-({[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenoxicarbamato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 7B (121 mg, 0,3 mmoles), hidroxicarbamato de terc-butilo (44 mg, 0,33 mmoles) y una solucion 1 N de terc-butoxido de potasio en THF (0,3 mL, 0,3 mmoles) se combinaron en THF (10 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio acido acetico para ajustar la acidez a pH 5 y la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se repartio entre EtOAc y agua. El extracto organico se lavo con salmuera, se seco con MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, Hexano- EtOAc: 2:1) para proporcionar 100 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,92 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,25 - 1,53 (m, 20 H), 1,72 - 1,89 (m, 2 H), 4,38 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 7,46 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 8,19 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 11,03 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 517 (M+H)+.
Ejemplo 142
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 1E (170 mg, 0,4 mmoles) e hidrocloruro de N-terc-butilhidroxilamina (Aldrich, 100 mg, 0,8 mmoles) in THF (25 mL) se le anadio gota a gota terc-butoxido de potasio 1N en THF (0,6 mL, 0,6 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentro a continuacion a presion reducida y el residuo se repartio entre EtOAc y agua. La capa de acetato de etilo se lavo con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, EtOAc- MeOH: 12:1) para proporcionar 150 mg del compuesto del tftulo. RmN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,09 (s, 9 H),
1,39 (s, 9 H), 1,55 - 2,02 (m, 4 H), 3,56 - 3,66 (m, 1 H), 3,70 - 3,81 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 4,09 - 4,22 (m, 1 H), 4,36 (d, J=5,6 Hz, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,45 - 7,81 (m, 3 H); MS (DCI/NH3) m/z 497 (M+H)+. Analisis calculado para C25H35F3N4O^0,5H2O: C, 59,39 H, 7,18 N, 11,08. Encontrado: C, 59,35 H, 7,28 N, 10,55.
Ejemplo 143
W-(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden-2-[2-(4-fluorobenzoil)hidrazino]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 191, sustituyendo isonicotinohidrazida por 4- fluorobenzohidrazida, RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,93 (t, 3 H), 1,29 - 1,48 (m, 11 H), 1,78 - 1,91 (m, 2 H), 4,43 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 7,15 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,32 - 7,44 (m, 2 H), 7,69 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,95 - 8,08 (m, 2 H), 8,56 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 10,41 (s, 1 H), 10,84 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+.
Ejemplo 144
N-(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden-2-isopropilamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 7B (807 mg, 2 mmoles) y N-isopropilhidroxilamina (300 mg, 4 mmoles) en THF (20 mL) a 0°C se le anadio terc-butoxido de potasio 1N (2,5 mL, 2,5 mmoles) y la mezcla resultante se agito de 0 a 5°C durante 1 hora. Despues de anadir acido acetico para ajustar la acidez a pH 5, las sustancias volatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo se trato con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. El extracto organico se lavo con salmuera, se seco con MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa (hexanos-CH2Cl2 2:1) para proporcionar 120 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,06 (d, J= 6,3 Hz, 6 H), 1,23 - 1,43 (m, 11 H), 1,69- 1,92 (m, 2 H), 3,25-3,31 (m, 1 H), 4,36 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 7,63 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 7,78 (s, 2 H), 8,12 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 459 (M+H)+. Analisis calculado para C21H29F3N4O2S: C, 55,01 H, 6,37 N, 12,22. Encontrado: C, 55,17 H, 6,37 N, 11,87.
Ejemplo 145
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-(2Z)-3-butil-5-(1-metilciclopropil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 145A
2-fluoro-N-(5-(1-metilciclopropil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzamida
5
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35
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55
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Ejemplo 145B
(Z)-N-(3-butil-5-(1-metilciclopropil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden)-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 7B mediante la sustitucion del Ejemplo 145A por el Ejemplo 7A. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+.
Ejemplo 145C
2-[(terc-butilamino)oxi]-N[(2Z)-3-butil-5-(1-metilciclopropil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 34 mediante la sustitucion del Ejemplo 145B por el Ejemplo 7B. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 0,94- 1,02 (m, 4 H) 1,20 (s, 3 H) 1,21 (s, 9 H) 1,35 - 1,45 (m, 2 H) 1,57 (s, 3 H) 1,79 - 1,99 (m, 2 H) 4,37 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 5,71 (s, 1 H) 7,59 (dd, J=8,85, 2,44 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=1,83 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 471 (M+H)+.
Ejemplo 146
2-[(terc)-butilamino)oxi]-N-[(3E)-5-terc-butilciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 46 con un rendimiento de 90%, sustituyendo N-terc-butilhidroxiamina (preparada a partir de acetato de t-butilhidroxilamina asequible comercialmente (Aldrich) mediante la adicion de una solucion saturada de bicarbonato de sodio y la extraccion de la base libre con eter etilico) por pirazin-2-ilmetanol. RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 6 ppm 0,36 - 0,52 (m, 4 H), 1,09 (s, 9 H), 1,13 - 1,25 (m, 1 H),
1,39 (s, 9 H), 3,90 (s, 3 H), 4,18 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,46 - 7,55 (m, 1 H), 7,59 - 7,72 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 467 (M+H)+, 465 (M-H)'.
Ejemplo 147
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 147A
4-metilbencenosulfonato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 114A, sustituyendo ciclopentilmetanol por (tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol.
Ejemplo 147B
W-[(2Z)-5-terc-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden)-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 7A (1,5 g, 4,32 mmoles), el Ejemplo 147A (2,34 g, 8,64 mmoles), carbonato de potasio (1,19 g, 8,64 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (20 mg, 06 mmoles), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (20 mg, 0,05 mmoles) y yoduro de tetraetilamonio (20 mg, 0,08 mmoles) en tolueno (50 mL) se calento a reflujo durante 14 horas. La mezcla se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa para proporcionar 480 mg del compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+H)+.
Ejemplo 147C
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 147B (445 mg, 1 mmoles), N-terc-butilhidroxilamina (preparada a partir de acetato de N- terc-butilhidroxilamina asequible comercialmente (Aldrich) mediante la adicion de una solucion saturada de bicarbonato de sodio y la extraccion de la base libre con eter etflico, 178 mg, 2 mmoles) y terc-butoxido de potasio 1 N en THF (1,5 mL, 1,5 mmoles) en THF (15 mL) se agito a 40°C durante 30 horas. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro, y se concentro
5
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a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, Hexanos-Et2O: 4:1) para proporcionar 75 mg del compuesto del t^tulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,08-1,17 (m, 9 H), 1,29-1,51 (m, 14 H), 1,62 (d, J=12,9 Hz, 1 H), 1,79 (s, 1 H), 3,78 - 3,91 (m, 2 H), 4,22 (dd, J= 13,7, 4,2 Hz, 1 H), 4.51 (dd, J=13,7, 8,3 Hz, 1 H),
7.34 (s, 1 H), 7,72 - 7,86 (m, 2 H), 8,12 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 515 (M+H)+ Analisis calculado para C24H33F3N4O3S: C, 56,02 H, 6,46 N, 10,89. Encontrado: C, 56,11 H, 6,64 N, 10,94.
Ejemplo 148
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(E)-terc-butildiazenil]-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 7B (807 mg, 2 mmoles), hidrocloruro de terc-butilhidrazina (374 mg, 3 mmoles) y carbonato de potasio (550 mg, 4 mmoles) en DMF (30 mL) se calento a reflujo a 50°C durante 14 horas. La mezcla se vertio a continuacion en agua y se extrajo con EtOAc. La capa de acetato se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SO2, hexano-Et2O: 9:1) para proporcionar 340 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,82 - 0,99 (m, 3 H), 1,21 - 1,47 (m, 20 H), 1,72 - 1,91 (m, 2 H), 4,33 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 7,27 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=1,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 470 (M+H)+. Analisis calculado para C22H30F3N5OS: C, 56,27 H, 6,44 N, 14,91. Encontrado: C, 56,49 H, 6,59 N, 14,57.
Ejemplo 149
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81C (0,45 g, 1,1 mmoles) e hidrocloruro de N-(terc-butil)hidroxilamina (0,28 g, 2,3 mmoles) en THF (20 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio (0.19 g, 1,7 mmoles). La mezcla se templo a 40°C y se agito durante 18 horas despues se anadio terc-butoxido de potasio adicional (0,40 g). La mezcla se agito durante 1 hora adicional, despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, 50% hexanos/EtOAc despues EtOAc al 100%, despues EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:01) proporciono el compuesto del tftulo (0,41 g, 0,88 mmoles, rendimiento de 78%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1,20 (s, 9 H)
1.34 - 1,43 (m, 2 H) 1,42 (s, 9 H) 1,64 - 1,72 (m, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 4,27 (dd, J=7,5 Hz, 2 H) 5,75 (s, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,46 (dd, J=8,6, 1,9 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 469 (M+H)+; Analisis calculado para C24H35F3N4O2: Calc: C, 61,52; H, 7,53; N, 11,96; Encontrado: C, 61,18; H, 7,26; N, 11,92.
Ejemplo 150
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden-5-trifluorometil)-2-({[(1E)-1,2,2-
trimetilpropiliden]amino}oxi)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 7B (680 mg, 1,69 mmoles), oxima de (E)-3,3-dimetilbutan-2-ona (388 mg, 3,37 mmoles) y una solucion 1N de terc-butoxido de potasio (2,5 mL, 2,5 mmoles) en THF (20 mL) se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se concentro a continuacion a presion reducida y el residuo se repartio entre agua y EtOAc. La capa de acetato se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, hexano-Et2O: 9:1) para proporcionar 700 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,92 (t,J=7,3 Hz, 3 H), 1,16 - 1,21 (m, 9 H), 1,24 - 1,44 (m, 11 H), 1,74- 1,88 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 4,36 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 7,69 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,24 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 499 (M+H)+.
Ejemplo 151
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(3-cianopropil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 151A
(Z)-N-(5-terc-butil-3-(3-cianopropil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden)-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 7A (400 mg, 1,15 mmoles), carbonato de potasio (318 mg, 2,30 mmoles) y 4- bromobutanonitrilo (170 mg, 1,15 mmoles) en tolueno (8 mL) y dioxano (2 mL) se trato con hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (2,74 mg, 8,06 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (2,98 mg, 8,06 mmoles) y yoduro de tetraetilamonio (296 mg, 1,152 mmoles) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 7 horas. La mezcla se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo.
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A una solucion de N-terc-butilhidroxilamina (133 mg, 1,50 mmoles) (preparada a partir de acetato de N-terc- butilhidroxilamina disponible comercialmente (Aldrich) mediante la adicion de una solucion saturada de bicarbonato de sodio y la extraccion de la base libre con eter etilico) en THF anhidro (10 mL) se le anadio hidruro de sodio (53,9 mg, 1,35 mmoles). La mezcla se agito a 0°C durante 20 min. Se anadio una solucion del Ejemplo 151A (310 mg, 0,75 mmoles) en THF (4 mL) y la mezcla se agito a 22°C durante 5 horas. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco con MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre SiO2 utilizando un Intelliflash280 Analogic®™ (Hexanos-EtOAc: gradiente al 0-50%) para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1,22 (s, 9 H), 1,42 (s, 9 H), 2,23 - 2,37 (m, 2 H), 2,48 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 4,54 (t, J= 6,5 Hz, 2 H), 5,75 (s, 1 H), 7,61 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,83 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J= 2,4 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 484 (M+H)+.
Ejemplo 152
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 152A
(Z)-N-(5-terc-butil-3-isobutil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden)-2-fluoro-5-(trifluorometil) benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 151A, sustituyendo 1-bromo-2-metilpropano por 4-bromobutanonitrilo. LC/MS m/z 404 (M+H)+.
Ejemplo 152B
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 151B, mediante la sustitucion del Ejemplo 152A por el Ejemplo 151A. RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 ppm 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,22 (s, 9 H), 1,42 (s, 9 H), 2,30 - 2,46 (m, 1 H), 4,22 (d, J= 7,1 Hz, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 7,59 (dd, J= 8,6,2,2 Hz, I H), 7,80 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 8,31 (d, J= 2,4 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 473 (M+H)+.
Ejemplo 153
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 153A
W-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil] -1,3,4-tiadiazol-2(3H)iliden]-2-fluoro-5-trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 1D, mediante la sustitucion del Ejemplo 69C por el Ejemplo 1C. LC/MS m/z 432 (M+H)+.
Ejemplo 153B
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion de N-terc-butilhidroxilamina (145 mg, 1,62 mmoles) (preparada a partir de acetato de N-terc- butilhidroxilamina disponible comercialmente (Aldrich) mediante adicion de una solucion saturada de bicarbonato de sodio y la extraccion de la base libre con eter etilico) en THF anhidro (10 mL) se le anadio hidruro de sodio (58,4 mg, 1,46 mmoles). La mezcla se agito a 0°C durante 20 minutos. Se anadio una solucion del Ejemplo 153A (350 mg, 0,81 mmoles) en THF (4 mL) y la mezcla se agito a 0°C durante 3 horas. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre SiO2 utilizando un Intelliflash280 Analogix®™ (Hexanos-EtOAc: gradiente de 0-50%) para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,22 (s, 9 H), 1,42 (s, 9 H), 1,74 - 1,89 (m, 1 H), 1,88 - 2,08 (m, 3 H), 3,74 - 3,84 (m, 1 H), 3,89 - 4,00 (m, 1 H), 4,29 (dd, J= 12,0, 4,7 Hz, 1 H), 4,45 - 4,63 (m, 2 H), 5,73 (s, 1 H), 7,59 (dd, J= 8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,80 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 8,33 (d, J= 2,4 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 501 (M+H)+.
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A una solucion de N-hidroxiacetamida (130 mg, 1,74 mmoles) en THF anhidro (10 mL) se le anadio hidruro de sodio (55,5 mg, 1,39 mmoles). La reaccion se agito a 0°C durante 20 minutos. Se anadio a la mezcla de reaccion una solucion del Ejemplo 7B (280 mg, 0,70 mmoles) en THF (4 mL) y la reaccion se agito a 30°C durante 8 horas. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre SiO2 utilizando un Intelliflash280 Analogix®™ (Hexanos-EtOAc: gradiente al 0-50%) para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, CDCls) 8 ppm 0,92 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,24 - 1,37 (m, 2 H),
1,37 - 1,43 (m, 9 H), 1,75 - 1,89 (m, 2 H), 1,96 (s, 3 H), 4,37 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 7,39 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,83 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 8,21 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 11,90 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 459 (M+H)+.
Ejemplo 155
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 86D (0,52 g, 1,3 mmoles) y N-(terc-butil)hidroxilamina (Aldrich, 0,32 g, 2,5 mmoles) en THF (10 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio (0,57 g, 5,1 mmoles). La mezcla se dejo agitando a temperatura ambiente durante 16 horas despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc: MeOH: Et3N 9 1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,10 g, 0,21 mmoles, rendimiento de 16%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1,20 (s, 9 H) 1,41 (s, 9 H) 1,84 - 1,99 (m, 4 H) 1,98 - 2,07 (m, 2 H) 2,58 2,76 (m, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 4,33 (d, J = 7,1 Hz, 2 H) 5,76 (s, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,46 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 481 (M+H)+. Analisis calculado para C25H35F3N4O2: Calc: C, 62,48; H, 7,34; N, 11,66; Encontrado: C, 62,19; H, 7,12; N, 11,48.
Ejemplo 156
2-[(terc-butilamino)oxi]-N[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion de N-(terc-butil) hidroxilamina (Aldrich, 0,29 g, 2,3 mmoles) y una solucion del Ejemplo 87D (0,51 g, 1,2 mmoles) en THF (10 mL) se les anadio terc-butoxido de potasio (0,65 g, 5,8 mmoles). La mezcla se calento a 40°C durante 16 horas y despues se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc: MeOH: Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,32 g, 0,63 mmoles, rendimiento de 54%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,19 (s, 9 H) 1,42 (s, 9 H) 2,55 - 2,73 (m, 2 H) 3,71 (s, 3 H) 4,46 (t, J = 7,1 Hz, 2 H) 5,70 (s, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,49 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H) 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 509 (M+H)+. Analisis calculado para C23H30F6N4O2: Calc: C, 54,33; H, 5,95; N, 11,02; Encontrado: C, 54,39; H, 5,79; N, 11,01.
Ejemplo 157
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2E)-1-butil-4-terc-butilpiridin-2(1H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 92C sustituyendo N-terc-butilhidroxilamina (preparada a partir de acetato de N,N-terc-butilhidroxilamina disponible comercialmente (Aldrich) mediante adicion de una solucion saturada de bicarbonato de sodio y la extraccion de la base libre con eter etilico) por el Ejemplo 81D. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 0,96 (t, J= 7,32 Hz, 3 H) 1,19 (s, 9 H) 1,30 (s, 9 H) 1,36- 1,44 (m, 2 H) 1,78- 1,88 (m, 2 H) 4,12 - 4,30 (m, 2 H) 5,80 ( s, 1 H) 6,58 (dd, J= 7,02, 2,14 Hz, 1 H) 7,42 - 7,48 (m, 1 H) 7,51 (dd, J= 8,70, 1,98 Hz, 1 H) 7,69 (d, J= 8,85 Hz, 1 H) 8,12 (d, J= 2,14 Hz, 1 H) 8,23 (d, J= 2,14 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 466 (M+H)+.
Ejemplo 158
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(2-metoxietil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 158A
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El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 7B sustituyendo 1-bromo-2-metoxietano por 1- yodobutano.
Ejemplo 158B
2-(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(2-metoxietil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 34 mediante la sustitucion del Ejemplo 158A por el Ejemplo 7B. RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,07 - 1,16 (m, 9 H), 1,39 (s, 9 H), 3,22 - 3,29 (m, 3 H), 3,80 (t, J= 5,4 Hz, 2 H), 4,53 (t, J= 5,4 Hz, 2 H), 7,34 (s, 1 H), 7,67 - 7,89 (m, 2 H), 8,12 (d, J= 2,4 Hz, 1 H). EM (DCI) m/z 475 (M+H)+. Analisis calculado para C21H29F3N4O3S C, 53,15; H, 6,16; N, 11,81. Encontrado C, 52,97 H, 6,12 N, 11,53.
Ejemplo 159
N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(isopropilamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 81C (0,51 g, 1,3 mmoles) e hidrocloruro de N-isopropilhidroxilamina (0,29 g, 2,6 mmoles) en THF (20 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio (0,43 g, 3,8 mmoles). La mezcla se templo a 40°C durante 18 horas a continuacion se concentro a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:MeOH:Et3N 9:1:0,1) proporciono el compuesto del tftulo (0,11 g, 0,24 mmoles, rendimiento de 19%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1,11 (d, J=6,4 Hz, 6 H) 1,33 - 1,49 (m, 2 H) 1,42 (s, 9 H) 1,63 - 1,73 (m, 2 H) 3,43 - 3,59 (m, 1 H) 3,75 (s, 3 H) 4,28 (dd, J=7,1 Hz, 2 H) 6,06 (s, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 7,48 (dd, J=8,6, 1,9 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 455 (M+H)+. Analisis calculado para C23H33F3N4O2: Calc: C, 60,78; H, 7,32; N,12,33; Encontrado: C, 60,87; H, 7,37; N, 12,16.
Ejemplo 160
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2E)-1-butil-5-terc-butilpiridin-2(1H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 160A
5-terc-butil-1-butilpiridin-2(1H)-imina
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 92A sustituyendo 5-terc-butilpiridin-2-amina por 4-terc-butilpiridin-2-amina. MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+.
Ejemplo 160B
N-[(2E)-1-butil-5-ferc-butilpiridin-2(1H)-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 92B mediante la sustitucion del Ejemplo 160A por el Ejemplo 92A. MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+.
Ejemplo 160C
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2E)-1-butil-5-terc-butilpiridin-2(1H)-iliden]-5-(trifluorometilbenzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 92C mediante la sustitucion del Ejemplo 160B por el Ejemplo 92B. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 0,97 (t, J=7,32 Hz, 3 H) 1,20(s,9H) 1,29(s,9H) 1,35 1,48 (m, 2 H) 1,75 1,94 (m, 2 H) 4,16-4,30 (m, 2 H) 5,80 (s, 1 H)7,37 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J=8,70, 1,98 Hz, 1 H) 7,57 - 7,75 (m, 2 H) 8,14 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=9,46 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 466 (M+H)+.
Ejemplo 161
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-
cianobenzamida
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durante 10 minutos. Se anadio una solucion del Ejemplo 90A (0,2g, 0,5 mmoles) en THF (0,5 mL) y la mezcla se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se repartio entre EtOAc (15 mL) y NaHCO3 saturado (1 mL). El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, hexano:EtOAc:Et3N (1:3:0,2) isocratico para 600 mL) a continuacion se recristalizo en EtOAc y hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (0,12 g, 0,27 mmoles, rendimiento de 51%). RMN H1 (500 MHz, Piridina-cfe) 8 ppm 1,16 (s, 9 H), 1,31 (s, 9 H), 1,50 - 1,59 (m, 2 H), 1,60 - 1,68 (m, 1 H), 1,71 - 1,79 (m, 1 H), 3,53 - 3,59 (m, 1 H), 3,67 - 3,73 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 4,21 (qd, J=6,7,3.1 Hz, 1 H), 4,38 (dd, J=15,1, 6,6 Hz, 1 H), 4,60 (dd, J=15.3, 3.1 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,65 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,54 (d, J=2,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 454,4 (M+H)+. Analisis calculado para C25H35N5O3: C, 66,20; H, 7,78; N, 15.44. Encontrado : C, 66,06; H, 7,78; N,15,02.
Ejemplo 162
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-clorobenzamida Ejemplo 162A
(E)-N'-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N,N-dimetilformimidamida
Una mezcla de 5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Aldrich) (10,0 g, 63,6 mmoles) y 1,1-dimetoxi-N,N- dimetilmetanamina (26,3 mL, 197 mmoles) en 200 mL de tolueno se calento a 100°C durante 12 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se anadio hexano. El solido se recogio mediante filtracion (lavado de hexano) para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 162B
bromuro de (E)-5-terc-butil-3-butil-2-((dimetilamino)metilenamino)-1,3,4-tiadiazol-3-io
A una suspension del Ejemplo 162A (1,00 g, 4,71 mmoles) en tolueno (10 mL) se le anadio 1-bromobutano (0,56 mL, 5,18 mmoles). La mezcla se calento a 100°C durante 12 horas, a continuacion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con hexanos. El solido se recogio mediante filtracion (lavado de hexano) para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,23 - 1,36 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H), 1,70 - 1,84 (m, 2 H), 3,22 (s, 6 H), 4,29 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 8,54 (s, 1 H).
Ejemplo 162C
5-terc-butil-3-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-imina
A solucion del Ejemplo 162B (4 g, 11,45 mmoles) en HCl 1N (12,6 mL) se calento a 65°C durante 12 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con eter (2 X 20 mL). La fase acuosa se neutralizo a pH 7 con amomaco concentrado y se extrajo con eter (2 X 25 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre SiO2 utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (Hexanos-EtOAc: 0-80%) para producir el compuesto del tftulo. LC/MS m/z 214 (M+H)+.
Ejemplo 162D
(Z)-N-(5-terc-butil-3-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden)-5-cloro-2-fluorobenzamida
A una mezcla del Ejemplo 162C (250 mg, 1,17 mmoles), hidrato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (179 mg, 1,17 mmoles), hidrocloruro de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (225 mg, 1,17 mmoles), acido 5- cloro-2-fluorobenzoico (205 mg, 1,17 mmoles) en 8 mL de THF se le anadio trietilamina (163 pL, 1,17 mmoles). La mezcla se calento a 70°C durante 12 horas a continuacion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo y NaHCO3 acuoso. El extracto organico se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa sobre SiO2 utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (Hex-EtOAc, gradiente de 0 a 30%) para producir el compuesto del tftulo. LC/MS m/z 369 (M+H)+.
Ejemplo 162E
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-clorobenzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 34, mediante la sustitucion del Ejemplo 162D por el Ejemplo 7B. RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 8 ppm 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,20 (s, 9 H), 1,33 - 1,40 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 1,80 - 1,95 (m, 2 H), 4,39 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 5,73 (s, 1 H), 7,30 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
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2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil(cidopropilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 163A
W-[(2Z)-5-terc-butil-3-(ciclopropilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-fluoro-5-(trftluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 151A, sustituyendo bromometil)ciclopropano por 4-bromobutanonitrilo. LC/MS m/z 402 (M+H)+.
Ejemplo 163B
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(ciclopropilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 151B, mediante la sustitucion del Ejemplo 163A por el Ejemplo 151A. RMN H1 (300 MHz, CDCls) 8 ppm 0,45- 0,53 (m, 2 H), 0,53 - 0,62 (m, 2 H), 1,22 (s, 9 H), 1,33 - 1,41 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H), 4,26 (d, J=7,1 Hz, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 7,59 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 471 (M+H)+.
Ejemplo 164
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 164A
W-[(2Z)-5-terc-butil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-fluoro-5-(trftluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 151A mediante la sustitucion de 4-bromo- 1,1,1-trifluorobutano por 4-bromobutanonitrilo. LC/MS m/z 458 (M+H)+.
Ejemplo 164B
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 151B, mediante la sustitucion del Ejemplo 164A por el Ejemplo 151A. RMN H1 (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1,22 (s, 9 H), 1,42 (s, 9 H), 2,13 - 2,27 (m, 4 H), 4,42 -
4,52 (m, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 7,61 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 527 (M+H)+.
Ejemplo 165
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(ciclobutilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 165A
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(ciclobutilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-fluoro-5-(trftluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 151A mediante la sustitucion de (bromometil)ciclobutano por 4-bromobutanonitrilo LC/MS m/z 416 (M+H)+.
Ejemplo 165B
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(ciclobutilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 151B, mediante la sustitucion del Ejemplo 165A por el Ejemplo 151A. RMN H1 (300 MHz, CDCh) 8 ppm 1,22 (s, 9 H), 1,41 (s, 9 H), 1,85 - 1,98 (m, 4 H), 2,01 - 2.15 (m, 2 H), 2,84 - 3,01 (m, 1 H), 4,42 (d, J=7,1 Hz, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 7,59 (dd, J=8,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 485 (M+H)+.
Ejemplo 166
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Una mezcla del Ejemplo 7B (202 mg, 0,5 mmoles), (E)-N'-hidroxipivalimidamida (58,2 mg, 0,5 mmoles) y carbonato de potasio (69.2 mg, 0,5 mmoles) en DMSO (30 mL) se calento a 100°C durante 16 horas. La mezcla se vertio a continuacion en agua y se extrajo con EtOAc. La capa de acetato se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, hexano-Et2O: 1:1) para proporcionar 160 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,l9 - 1,27 (m, 9 H), 1,30 - 1,47 (m, 11 H), 1,78-1,91 (m, 2 H), 4,39 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 6,33 (s, 2 H), 7,66 - 7,91 (m, 2 H),
8,38 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 500 (M+H)+. Analisis calculado para C23H32F3N5O2S: C, 55,29 H, 6,46 N, 14,02. Encontrado: C, 55,66 H, 6,25 N, 13,77.
Ejemplo 167
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden-2-{[(1-metiletiliden)amino]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se aislo como un producto secundario del procedimiento descrito en el Ejemplo 144. RMN H1 (300 MHz, DMSO-de) 8 ppm 0,92 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,28- 1,45 (m, 11 H), 1,73- 1,89 (m, 2 H), 2,03 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 4,37 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 7,69 (s, 1 H), 7,78 - 7,91 (m, 1 H), 8,27 (d, J= 2,0 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 537 (M+H)+.
Ejemplo 168
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-{(3E)-5-terc-butil-l-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-
clorobenzamida
Una mezcla de N-ferc-butilhidroxilamina (preparada a partir de hidrocloruro de N-terc-butilhidroxilamina disponible comercialmente (Aldrich) mediante adicion de una solucion saturada de bicarbonato de sodio y la extraccion de la base libre con eter etflico) (0,29 g, 2,3 mmoles) y ferc-butoxido de sodio (0,66 g, 6,9 mmoles) en THF (1,5 mL) se agito durante 10 minutos. Se anadio una solucion del Ejemplo 89G (0,3 g, 0,76 mmoles) en THF (1,5 mL) y la mezcla se agito durante 20 horas a 35°C. La mezcla de reaccion se repartio entre EtOAc (15 mL) y bicarbonato de sodio saturado3. El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (SiO2, CH2O2: EtOAc Et3N (1: 1: 0,05)) y despues se recristalizo a partir de EtOAc y hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (0,19 g, 0,41 mmoles, rendimiento de 54%). RMN H1 (500 MHz, Piridina-da) 8 ppm 1,15 (s, 9 H), 1,31 (s, 9 H), 1,50 - 1,59 (m, 2 H), 1,60 - 1,69 (m, 1 H), 1,72 - 1,79 (m, 1 H), 3,53 - 3,59 (m, 1 H), 3,68 - 3,73 (m, 1 H), 4,20 (qd, J = 6,6, 3,2 Hz, 1 H), 4,37 (dd, J = 15,0, 6,4 Hz, 1 H), 4,58 (dd, J = 15,1, 3,2 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 463,3 (M+H)+. Analisis calculado para C24H35ClN4O3: C, 62,26; H, 7,62; N, 12,10. Encontrado: C, 62,33; H, 7,87; N, 12,20.
Ejemplo 169
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-{[2,2-dimetilpropanoil)amino]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 34 sustituyendo N-hidroxipivalamida por N- terc-butilhidroxilamina. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 1,00 (t, J= 7,48 Hz, 3 H) 1,28 (s, 9 H) 1,36 - 1,44 (m, 2 H) 1,43 (s, 9 H) 1,83 - 2,00 (m, 2 H) 4,43 (t, J= 7,17 Hz, 2 H) 7,70 (t, J= 8,09 Hz, 2 H) 8,47 (s, 1 H) 10,79 (s, 1 H) MS (DCI/NH3) m/z 501 (M+H)+.
Ejemplo 170
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden-4-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 170A
N- (5-terc-butil-3-butil-1,3,4-tiadiazol-2 (3H)iliden)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 162D sustituyendo el 2-fluoro-4- (trifluorometil) benzoico por acido 5-cloro-2-fluorobenzoico. EM (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+.
Ejemplo 170B
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-4-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 34, mediante la sustitucion del Ejemplo 170A
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por el Ejemplo 7B. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 0,97 (t, J= 7,32 Hz, 3 H) 1,23 (s, 9 H) 1,33 -1,41 (m, 2 H) 1,43 (s, 9 H) 1,81 - 1,93 (m, 2 H) 4,39 (t, J= 7,17 Hz, 2 H) 7,20 (d, J= 8,24 Hz, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,04 (d, J= 7,93 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 473 (M+H)+.
Ejemplo 171
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(dimetilamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 7B (403 mg, 1 mmoles) y N,N-dimetilhidroxilamina (122 mg, 2 mmoles) en THF (15 mL) a temperatura ambiente se le anadio terc-butoxido de potasio 1N (1,5 mL, 1,5 mmoles) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues se anadio acido acetico a pH 5, las sustancias volatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo se trato con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. El extracto organico se lavo con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografta (SiO2, Hexanos-Et2O: 3:1) para proporcionar 150 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 6 ppm 0,92 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,17 - 1,33 (m, 2 H), 1,33 - 1,43 (m, 9 H), 1,76 - 1,90 (m, 2 H), 2,78 (s, 6 H), 4,37 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 7,62 - 7,74 (m, 1 H), 7,74 - 7,92 (m, 1 H), 8,13 (d, J= 2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 445 (M+H)+. Analisis calculado para C20H27F3N4O2S: C, 54,04 H, 6,12 N, 12,60. Encontrado: C, 54,24 H, 6,27 N, 12,42.
Ejemplo 172
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)-2-({[2,2,2-trifluoro-1-
metiletiliden]amino}oxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 34 sustituyendo oxima de (E)-1,1,1- trifluoropropan-2-ona por N-terc-butilhidroxiamina. RMN H1 (300 MHz, CDCh) 6 ppm 0,99 (t, J= 7,34 Hz, 3 h), 1,331,40 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H), 1,90 (t, J= 7,34 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 4,40 (t, J= 7,34 Hz, 2 H), 7,68 (s, 2 H), 8,43 (s, 1 H); MS (ESI) mL) 511 (M+H)+, 509 (M-H)'.
Ejemplo 173
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-terc-butilhidrazino)-5-(trifluorometil)benzamida
Una solucion del Ejemplo 7B (432 mg, 1,07 mmoles) y terc-butilhidrazina (283 mg, 3,2 mmoles) en tolueno (15 mL) se calento a reflujo durante 24 horas. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografta en gel de sflice (hexano-CH2Cl2: 3:1) para proporcionar 115 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,88 - 0,99 (m, 3 H), 1,08 (s, 9 H), 1,32 - 1,47 (m, 11 H), 1,77- 1,96 (m, 2 H), 4,40 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 4,68 (s, 1 H), 7,50 - 7,65 (m, 2 H), 8,55 (d, J=
2,0 Hz, 1 H), 9,81 (s, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 472 (M+H)+; Analisis calculado para C22H32F3N5OS: C, 56,03 H, 6,84 N, 14,85. Encontrado: C, 56,13 H, 6,76 N, 14,76.
Ejemplo 174
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(4-fluorobutil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 174A
(Z)-N-(5-terc-butil-3-(4-fluorobutil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden)-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 7B sustituyendo 1-bromo-4-fluorobutano por 1- yodobutano. EM (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+.
Ejemplo 174B
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(4-fluorobutil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion de N-terc-butilhidroxilamina (preparada a partir de acetato de N-terc-butilhidroxilamina disponible comercialmente (Aldrich) mediante la adicion de una solucion saturada de bicarbonato de sodio y la extraccion de la base libre con eter etflico) (85 mg, 0,95 mmoles) en THF anhidro (5 ml ) se le anadio una solucion 1 N de terc- butoxido de potasio en THF (712 pl, 0,71 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos, despues se enfrio a 0°C y se anadio el Ejemplo 174A (200 mg, 0,475 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 30 min. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografta en gel de sflice (hexano: eter dietflico = 17:3) para proporcionar 27 mg del
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compuesto del tftulo (12%). RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 1,22 (s, 9 H) 1,42 (s, 9 H) 1,68 - 1,85 (m, 2 H)
2,01 - 2,11 (m, 2 H) 4,39 - 4,50 (m, 3 H) 4,56 (t, J= 5,80 Hz, 1 H) 5,71 (s, 1 H) 7,60 (dd, J= 8,85, 2,14 Hz, 1 H) 7,81 (d, J= 8,85 Hz, 1 H) 8,30 (d, J= 2,44 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 491 (M+H)+.
Ejemplo 175
2-({[1-amino-2-metilpropiliden]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 166, sustituyendo (E)-N'-hidroxipivalimidamida con (E) -N'-hidroxiisobutirimidamida. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm,88 - 0,99 (m, 3 H), 1,17 (t, J= 7,0 Hz, 6 H),
1,25 - 1,43 (m, 11 H), 1,75 - 1,92 (m, 2 H), 2,51 - 2,56 (m, 1 H), 4,38 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 6,32 (s, 2 H), 7,68 - 7,76 (m, 1 H), 7,78 - 7,83 (m, 1 H), 8,37 (d, J= 2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 486 (M+H)+. Analisis calculado para C22H30F3N5O2S: C, 54,42 H, 6,23 N, 14,42. Encontrado: C, 54,44 H, 5,91 N, 13,38.
Ejemplo 176
amino{[2-({[(2Z)-3-butil-1-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenoxi]imino}acetato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 166, sustituyendo (E)-N'-hidroxipivalimidamida por (E)-2-amino-2-(hidroxiimino) acetato de etilo a excepcion de que la mezcla de reaccion se calento a 50°C durante 5 horas. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,88 - 0,99 (m, 3 H), 1,25 - 1,36 (m, 5 H), 1,41 (s, 9 H), 1,76 - 1,91 (m, 2 H), 4,22 - 4,49 (m, 4 H), 6,80 (d, 2 H), 7,75 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J= 9,5, 2,4 Hz, 1 H), 8,40 (d, J= 2,4 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 516 (M+H)+. Analisis calculado para C22H28F3N5O4S: C, 51,25 H, 5,47 N, 13,58. Encontrado: C, 51,40 H, 5,32 N, 13,25.
Ejemplo 177
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 34, mediante la sustitucion del Ejemplo 96A por el Ejemplo 7B. RMN H1 (500 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 1,18 1,26 (m, 9 H) 1,38 - 1,46 (m, 9 H) 2,60-2,70 (m, 1 H) 2,73 - 2,85 (m, 1 H) 4,55 - 4,65 (m, 2 H) 4,66 - 4,73 (m, 1 H) 4,80 (dd, J= 13,73, 6,10 Hz, 1 H) 5,19 - 5,43 (m, 1 H) 7,60 (dd, J= 8,85, 2,14 Hz, 1 H) 7,80 (d, J= 8,85 Hz, 1 H) 8,31 (d, J= 2,14 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 487 (M+H)+.
Ejemplo 178
N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)-2-({[(1E)-
2,2,2-trifluoro-1-metiletiliden]amino}oxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1E, sustituyendo oxima de (E)-1,1,1-trifluoropropan-2-ona por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,41 (s, 9 H) 1,60 - 2,14 (m, 4 H) 3,66 (q, J= 7,40 Hz, 1 H) 3,75 - 3,85 (m, 1 H) 4,02 (s, 3 H) 4,17 - 4,30 (m, 1 H) 4,39 - 4,47 (m, 2 H) 5,68 (s, 2 H) 5,75 ( s, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 7,64 (d, J= 2,38 Hz, 1 H) 8,01 (d, J= 2,38 Hz, 1 H) 17,65 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 535 (M+H)+, 533 (M-H)'.
Ejemplo 179
N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)-2({[(1E)-2,2,2-trifluoro-
1-metiletiliden]amino}oxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 46, sustituyendo oxima de (E)-1,1,1- trifluoropropan-2-ona por pirazin-2-ilmetanol. RMN H1 (300 MHz, DMSO-dg) 6 ppm 0,32 - 0,68 (m, 4 H) 1,42 (s, 1 H) 1,42 (s, 9 H) 4,04 (s, 3 H) 4,30 (d, J= 7,12 Hz, 2 H) 5,67 (s, 2 H) 5,75 (s, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 7,66 (d, J= 2,71 Hz, 1 H) 8,00 (d, J= 2,37 Hz, 1 H), 17,67 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 505 (M+H)+, 503 (M-H)‘.
Ejemplo 180
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-({[(1E)-1-metil-2-oxopropiliden]amino}oxi)-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 7C, sustituyendo (E)-3-(hidroxiimino)butan-2- ona para (1-metilpiperidin-2-il)metanol. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,92 (t, J= 7,34 Hz, 3 H) 1,23 - 1,36 (m,
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Ejemplo 181
2-[2-({[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]hidrazinocarboxilato de de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 7B (404 mg, 1 mmoles) e hidrazinocarboxilato de terc-butilo (411 mg, 2 mmoles) en piridina (15 mL) se calento a reflujo durante 18 horas. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice y se eluyo con CH2Cl2 para proporcionar 200 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0,85 - 1,00 (m, 3 H), 1,26 - 1,49 (m, 20 H), 1,75 - 1,90 (m, 2 H), 4,40 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 7,03 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J= 9,1, 2,0 Hz, 1 H),
8,53 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 9,26 (s, 1 H), 9,98 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 516 (M+H)+. Analisis calculado para C23H32F3N5O3S: C, 53,58 H, 6,26 N, 13,58. Encontrado: C, 53,68 H, 6,24 N, 13,52.
Ejemplo 182
2-({[amino(4-fluorofenil)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 166 mediante la sustitucion de (E)-N'- hidroxipivalimidamida por (E)-4-fluoro-N'-hidroxibenzimidamida, y con la excepcion de que la mezcla de reaccion se calento a 75°C durante 0,5 horas. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0,94 (t,J= 7,3 Hz, 3 H), 1,31 -1,38 (m, J= 7,1 Hz, 2 H), 1,38 - 1,43 (m, 9 H), 1,76 - 1,93 (m, 2 H), 4,40 (t, J= 6,9 Hz, 2 H), 6,90 (s, 2 H), 7,35 (t, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,79 - 7,94 (m, 4 H), 8,42 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 538 (M+H)+. Analisis calculado para C25H27F4N5O2S: C, 55,86 H, 5,06 N, 13,03. Encontrado: C, 56,07 H, 4,82 N, 12,89.
Ejemplo 183
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-piridin-2-ilhidrazino)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 181, reemplazando hidrazinocarboxilato de terc-butilo por 2-hidrazinilpiridina. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0,87 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 1,27 - 1,35 (m, 2 H), 1,36 - 1,43 (m, 9 H), 1,73 - 1,90 (m, 2 H), 4,39 (t, J= 7,3 Hz, 2 H), 6,62 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J= 6,8, 5,4 Hz, 1 H), 7,13 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,64 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 8,08 (d, J= 3,7 Hz, 1 H), 8,55 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 493 (M+H)+.
Ejemplo 184
2-[2-({[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]-1,2- dimetilhidrazinocarboxilato de terc-butilo
A una mezcla del Ejemplo 181 (118 mg, 0,23 mmoles) y yodometano (130 mg, 0,92 mmoles) en THF (20 mL) se le anadio una solucion de terc-butoxido de potasio 1 N en tHf (0,46 mL, 0,46 mmoles) y la mezcla se calento a reflujo durante 12 horas. Despues, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se repartio entre agua y EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice y se eluyo con hexanos- Et2O 4:1 para proporcionar 75 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0,84 - 0,97 (m, 3 H), 1,10 - 1,32 (m, 11 H), 1,37- 1,46 (m, 9 H), 1,70- 1,85 (m, 2 H), 2,81 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 4,26 (s, 2 H), 6,91 (d, J= 8,9 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,60 (dd, J= 8,6, 1,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 544 (M+H)+.
Ejemplo 185
2-({[1-aminoetiliden]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 166 mediante la sustitucion de (E)-N'- hidroxipivalimidamida por (E)-N'-hidroxiacetimidamida. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0,92 (q, J= 7,8 Hz, 3 H),
1,25 - 1,48 (m, 11 H), 1,74 - 1,93 (m, 5 H), 4,38 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 6,18 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,64 - 7,88 (m, 2 H),
8,38 (d, J= 2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 458 (M+H)+. Analisis calculado para C20H26F3N5O2S: C, 52,50 H, 5,73 N, 15,31. Encontrado: C, 52,57 H, 5,72 N, 15,19.
Ejemplo 186
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El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 166 mediante la sustitucion de (E)-N'- hidroxipivalimidamida por (E)-N'-hidroxipropionimidamida. RMN H1 (300 MHz, DMSO- cfe) 6 ppm 0,94 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,10-1,21 (m, 3 H), 1,28- 1,37 (m, 2 H), 1,36- 1,44 (m, 9 H), 1,75 - 1,90 (m, 2 H), 2,21 ( q, J= 7,5 Hz, 2 H), 4,38 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 6,00 - 6,73 (m, 2 H), 7,63 - 7,93 (m, 2 H), 8,37 (d, J= 2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 472 (M+H)+. Analisis calculado para C21H28F3N5O2S: C, 53,49 H, 5,99 N, 14,95. Encontrado: C, 53,49 H, 5,99 N, 14,57.
Ejemplo 187
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(1-metiletiliden)hidrazino]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 148 sustituyendo hidrocloruro de terc- butilhidrazina por hidrocloruro de isopropilhidrazina. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,96 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,27 - 1,50 (m, 11 H), 1,76 - 1,92 (m, 2 H), 2,03 (d, J= 15,9 Hz, 6 H), 4,42 (t,J= 7,0 Hz, 2 H), 7,68 (s, 2 H), 8,65 (s, 1 H), 11,68 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 456 (M+H)+. Analisis calculado para C21H28F3N5OS: C, 55,37 H, 6,20 N, 15,37. Encontrado: C, 55,48 H, 6,03 N, 14,80.
Ejemplo 188
2-({[amino(ciclopropil)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 166 mediante la sustitucion de (E)-N'- hidroxipivalimidamida por (E)-N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,76 - 0,87 (m, 4 H), 0,94 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,26- 1,44 (m, 11 H), 1,50 - 1,63 (m, 1 H), 1,74-1,91 (m, 2 H), 4,38 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 6,31 (s, 2 H), 7,64 - 7,75 (m, 1 H), 7,76 - 7,87 (m, 1 H), 8,37 (d, J= 2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 484 (M+H)+. Analisis calculado para C22H28F3N5O2S: C, 54,65 H, 5,84 N, 14,48. Encontrado: C, 54,59 H, 5,74 N, 14,20.
Ejemplo 189
2-{[azean-2-ilidenamino]oxi}-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-134-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 166 mediante la sustitucion de (E)-N'- hidroxipivalimidamida por (E)-azepan-2-ona. RMN H1 (300 MHz, DMsO-cfe) 6 ppm 0,93 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,28 - 1,46 (m, 11 H), 1,51 - 1,72 (m, 8 H), 1,76 - 1,91 (m, 2 H), 2,33-2,44 (m, 2 H), 4,38 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 6,75 (t, 1 H), 7,63 - 7,87 (m, 2 H), 8,33 (d, J= 2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 512 (M+H)+.
Ejemplo 190
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(ciclopentilidenamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 7C, sustituyendo la oxima de ciclopentanona por (1-metilpiperidin-2-il)metanol. RMN H1 (300 MHz, CDCh) 6 ppm 0,99 (t, J= 7,29 Hz, 3 H) 1,32 - 1,48 (m, 11 H)
I, 74 - 1,95 (m, 6 H) 2,46 - 2,58 (m, 2 H) 2,72 - 2,84 (m, 2 H) 4,33 - 4,45 (m, 2 H) 7,56 - 7,71 (m, 2 H) 8,38 (d, J= 2,37 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 483 (M+H)+, 481 (M-H)'.
Ejemplo 191
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-isopicotinoilhidrazino)-5-(trifluorometil)benzamida
Una solucion del Ejemplo 7B (360 mg, 0,89 mmoles) e isonicotinohidrazida (245 mg, 1,79 mmoles) y bicarbonato de sodio (150 mg, 1,79 mmoles) en DMA (10 mL) se calento a reflujo a 100°C durante 15 horas. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa de etilo se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice eluyendo con EtOAc para proporcionar 350 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,92 (t, 3 H), 1,26 - 1,47 (m, 11 H), 1,77 - 1,97 (m, 2 H), 4,44 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 7,17 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,64 - 7,72 (m, 1 H), 7,83 - 7,91 (m, 2 H), 8,57 (d, J= 1,7 Hz, 1 H), 8,73 - 8,85 (m, 2 H), 10,47 (s, 1 H),
II, 11 (s, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 521 (M+H)+. Analisis calculado para C24H27F3N6O2S: C, 55,37 H, 5,23 N, 16,14. Encontrado: C, 55,41 H, 5,21 N, 15,91.
Ejemplo 192
5
10
15
20
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30
35
40
45
50
55
60
metilo
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 181, sustituyendo hidrazinocarboxilato de terc- butilo por hidrazinacarboxilato de metilo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,93 (t, 3 H), 1,24 - 1,46 (m, 11 H), 1,75 - 1,93 (m, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 4,40 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 7,04 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1 H),
8,54 (d, J= 1,7 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H), 10,04 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 474 (M+H)+.
Ejemplo 193
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(2,2-dimetilpropanoil)hidrazino]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 181, sustituyendo hidrazinacarboxilato de terc- butilo por pivalohidrazida. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,21 (s, 9 H), 1,34 - 1,46 (m, 11 H), 1,75 - 1,92 (m, 2 H), 4,41 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 6,98 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1 H), 8,52 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 9,94 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 500 (M+H)+.
Ejemplo 194
N-[(3E)-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trftluorometil)-2-({[(1E)-2,2,2-trifluoro-1-
metiletiliden]amino}oxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 81E sustituyendo oxima de (E)-1,1,1- trifluoropropan-2-ona por el Ejemplo 81D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,93 (t, J=7,34 Hz, 3 H) 1,32 - 1,39 (m, 2 H) 1,41 (s, 9 H) 1,67 - 1,82 (m, 2 H) 4,00 (s, 3 H) 4,33 (t, J=7,54 Hz, 2 H) 5,63 (s, 2 H) 5,77 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7,66 (d, J=2,38 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=2,38 Hz, 1 H) 17,75 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 507 (M+H)+, 505 (M-H)-
Ejemplo 195
2-[(terc-butilamino)oxi]-W-[(3E)-2-(ciclopentilmetil)-5-isopropil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
A una mezcla Ejemplo 114F (206 mg, 0,5 mmoles) y N-terc-butilhidroxilamina (preparada a partir de acetato de N- terc-butilhidroxilamina asequible comercialmente (Aldrich) mediante la adicion de una solucion saturada de bicarbonato de sodio y la extraccion de la base libre con eter etilico) (67 mg, 0,75 mmoles) en THF anhidro (15 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio 1N en THF (1,35 mL, 1,35 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuacion se anadio acido acetico (pH 5). La mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4 anhidro, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice y se eluyo con EtOAc-MeOH 9:1 para proporcionar 100 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,09 (s, 9 H), 1,24 (d, J=6,7 Hz, 6 H), 1,31 -1,72 (m, 8 H), 2,27 - 2,40 (m, 1 H), 3,00 - 3,15 (m, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 4,18 (d, J=7,9 Hz, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,46 - 7,57 (m, 1 H), 7,60 - 7,70 (m, 1 H), 7,77 (d, J=1,6 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 481 (M+H)+. Analisis calculado para C25H35F3N4O2-0.5H2O: C, 61,33 H, 7,41 N, 11,44. Encontrado: C, 61,35 H, 7,48 N, 11,04.
Ejemplo 196
2-({[amino(piridin-2-il)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 166 remplazando (E)-N'-hidroxipivalimidamida por (E)-N'-hidroxipicolinimidamida, RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,93 (t, 3 H), 1,23 - 1,46 (m, 11 H), 1,80 -
I, 93 (m, 2 H), 4,40 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 6,37 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,52 - 7,64 (m, 1 H), 7,83 - 8,02 (m, 3 H), 8,09 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,43 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,70 (d, J=5,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 521 (M+H)+. Analisis calculado para C24H27F3N6O2S: C, 55.37 H, 5.23 N, 16,14. Encontrado: C, 55,01 H, 5,13 N, 15.97.
Ejemplo 197
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(piridin-3-ilcarbonil)hidrazino]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 191 remplazando isonicotinohidrazida por nicotinohidrazida. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,91 (t, 3 H), 1,30 - 1,37 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 1,81 - 1,92 (m, 2 H), 4,44 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 7,20 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J=7,9, 5.2 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1 H), 8,23 - 8,35 (m, 1 H), 8,57 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,79 (dd, J=4.8, 1,6 Hz, 1 H), 9,12 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 10,45 (s, 1 H),
II, 01 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 521 (M+H)+. Analisis calculado para C24H27F3N6O2S: C, 55,37 H, 5,23 N, 16,14.
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50
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Encontrado: C, 55,46 H, 5,00 N, 15,77.
Ejemplo 198
N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[2-(2,2-dimetilpropanoil)hidrazino]-5-
(trifluorometil)benzamida
A un vial de 20 mL se le anadieron el Ejemplo 81C (240 mg, 0,600 mmoles), carbonato de potasio solido (Aldrich, 166 mg, 1,20 mmoles), y piridina (6 mL). Se anadio pivalohidrazida solida (Acros, 139 mg, 2,00 mmoles) y la suspension resultante se agito a 60-80°C durante 5 dfas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3x10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron mediante un evaporador rotativo para producir un aceite de color pardo. La cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, metanol al 1-5% en diclorometano) proporciono 59,2 mg (20%) de un solido de color blanco. RMN H^DMSO-cfe) 8 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H), 1,28-1,41 (m, 2H),
1,39 (s, 9H), 1,57-1,68 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,28 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 11,1 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 496 (M+H)+.
Ejemplo 199
N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[2-(piridin-3-ilcarbonil)hidrazino]-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 198 sustituyendo nicotinohidrazida por
pivalohidrazida. RMN H1 (DMSO-cfe) 8 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,24-1,36 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,59-1,70 (m, 2H),
3.90 (s, 3H), 4,31 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,03 (d, j = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,9, 4.8 Hz, 1H), 8,25-8,29 (m, 1H), 8,41 (d, j = 2,0 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 4.8, 1,6 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,85 (s, 1H), 11,59 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 517 (M+H)+, Analisis calc. para C26H31F3N6O2: C, 60,45; H, 6,05; N, 16,27. Encontrado: C, 59.63; H, 6,04; N, 15,89.
Ejemplo 200
N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-isonicotinoilhidrazino)-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 198 sustituyendo isonicotinodrazida por pivalohidrazida. RMN H1 (DMSO-cfe) 8 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,24-1,36 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,59-1,69 (m, 2H),
3.90 (s, 3H), 4,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J =
6,1 Hz, 2H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 10,96 (s, 1H), 11,62 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 517 (M+H)+. Analisis calc. para C26H31F3N6O2: C, 60,45; H, 6,05; N, 16,27. Encontrado: C, 60,50; H, 6,11; N, 16,79.
Ejemplo 201
2-[2-({[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]hidrazinocarboxamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 191 remplazando isonicotinohidrazida por hidrazinocarboxamida. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,26 - 1,45 (m, 11 H), 1,77 -
1.90 (m, 2 H), 4,40 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 6,12 (s, 2 H), 7,07 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,70 (dd,J=8,9, 1,8 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J=8,9, 1,8 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 9.94 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 459 (M+H)+.
Ejemplo 202
2-(2-benzilhidrazino)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 7B (404 mg, 1 mmoles), hidrocloruro de bencilhidrazina (317 mg, 2 mmoles) y bicarbonato de sodio (336 mg, 4 mmoles) en DMSO (15 mL) se calento a reflujo durante 12 horas. La mezcla resultante se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice y se eluyo con hexano-Et2O 2:1 para proporcionar 50 mg de producto. RMN H1 (300 MHz, 1DMSO-d6) 8 ppm 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,24 - 1,50 (m, 11 H), 1,74 - 1,90 (m, 2 H), 3,92 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 4,32 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 7,23 - 7,43 (m, 5 H), 7,49 - 7,64 (m, 2 H), 8,49 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 506 (M+H)+.
Ejemplo 203
2-({[amino(piridin-4-il)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
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(triftuorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 166 remplazando (E)-N'-hidroxipivalimidamida por (E)-N'-hidroxiisonicotinimidamida. RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 6 ppm 0,93 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,27 - 1,47 (m, 11 H), 1,74 - 1,93 (m, 2 H), 4,40 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 7,04 (s, 2 H), 7,76 - 7,84 (m, 2 H), 7,87 (s, 2 H), 8,41 (s, 1 H), 8,65 - 8,78 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 521 (M+H)+.
Ejemplo 204
2-({[amino(piridin-3-il)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 166 remplazando (E)-N'-hidroxipivalimidamida por (E)-N'-hidroxinicotinimidamida. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,28 - 1,48 (m, 11 H), 1,78 - 1,96 (m, 2 H), 4,40 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 6,87 - 7,14 (m, 2 H), 7,50 - 7,59 (m, 1 H), 7,78 - 7,93 (m, 2 H), 8,12 -
8,26 (m, 1 H), 8,41 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,72 (dd, J=4.7,1,7 Hz, 1 H), 9,00 (d, J=1,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 521 (M+H)+.
Ejemplo 205
(2E)-1-[2-({[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(6-metilpiridin- 2-il)metilen]hidrazinocarboxilato de terc-butilo
Ejemplo 205A
(E)-2-((6-metilpiridin-2-il)metilen)hidrazinocarboxilato de terc-butilo y (Z)-2-((6-metilpiridin-2- il)metilen)hidrazinocarboxitato de terc-butilo
Una mezcla de 6-metilpicolinaldel‘ndo (1,21 g, 10 mmoles), hidrazinocarboxilato de terc-butilo (1,32 g, 10 mmoles) y acido acetico (0,57 mL, 10 mmoles) en dioxano (20 mL) se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentro a continuacion a presion reducida, se trato con NaHCO3 acuoso saturado a pH 8 y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavo con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice y se eluyo con CH2Cl2-EtOAc 2:1 para proporcionar 2 g de isomero (E) y 260 mg de isomero (Z) del compuesto del tftulo. Datos para el isomero (E): RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,48 (s, 9 H), 2,46 (s, 3 H), 7,21 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,55 - 7,79 (m, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 11,08 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 236 (M+H)+. Datos para el isomero (Z): RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,48 (s, 9 H), 2,55 (s, 3 H), 7,32 - 7,44 (m, 2 H), 7,49 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,93 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 13,97 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 236 (M+H)+.
Ejemplo 205B
(2E)-1-[2-({[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(6-metilpiridin- 2-il)metilen]hidrazinocarboxilato de terc-butilo
A una mezcla de isomero (E) del Ejemplo 205A (196 mg, 0,83 mmoles) y el Ejemplo 7B (280 mg, 0,69 mmoles) en DMSO anhidro (15 mL) se le anadio terc-butoxido de potasio solido (90 mg, 0,8 mmoles) y la mezcla resultante se agito a 90°C durante 14 horas. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice y se eluyo con hexanos-Et2O 1:1, para proporcionar 140 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,65 (t,J= 7,3 Hz, 3 H), 0,97 -1,10 (m, 2 H), 1,22 - 1,28 (m, 9 H), 1,34 (s, 9 H), 1,47 - 1,58 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 4,19 - 4,35 (m, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 7,23 (dd, J= 6,3, 2,4 Hz, 1 H), 7,63 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,74 - 7,82 (m, 2 H), 8,09 (dd, J= 8,3, 2,4 Hz, 1 H), 8,44 (d, J= 2,0 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 619 (M+H)+.
Ejemplo 206
W-[(2Z)-3-butil-5-tercbutil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)iliden]-2-{(2E)-2-[(6-metilpiridin-2-il)metilen]hidrazino}-5-
(trifluorometil)benzamida
Una solucion del Ejemplo 205B (120 mg, 0,19 mmoles) en CH2Cl2 se trato con acido trifluoroacetico (0,15 mL, 1,9 mmoles) a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues, la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se trato con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice y se eluyo con hexanos-Et2O 1:1 para proporcionar 60 mg del compuesto del tftulo.
RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 1,29 - 1,48 (m, 11 H), 1,77 - 1,96 (m, 2 H), 2,43 - 2,56 (m, 3 H), 4,46 (t, J= 7,3 Hz, 2 H), 7,23 (d, J= 6,8 Hz, 1 H), 7,65 - 8,00 (m, 4 H), 8,15 (s, 1 H), 8,59 (d, J= 1,7 Hz, 1 H), 12,29 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 519 (M+H)+.

Claims (30)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    1. Un compuesto de acuerdo con la formula (I), o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable A1
    /
    X4
    imagen1
    (I),
    X4 es O o N(Rbx); en donde Rbx es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, -C(O)O(alquil), cicloalquilo monodclico, -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monodclico), o haloalcoxialquilo; y A1 es -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb), -N(Rb)(Rc), o -N=C(Rp)(Rq); o X4 y A1 juntos son N=N(Rcx);
    A3 es C(O)Rh, -S(O)2Rc, -C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S(O)2N(Rh)2, -C(=NORh)Rh, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, -N(Rh)S(O)2Rc, -N(Rh)C(O)N(Rh)2, -N(Rh)S(O)2N(Rh)2, -CN, -ORh, o -N(Rh)2;
    Ra y Rc son cada uno, en cada aparicion independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d;
    Rb, es cada uno, en cada aparicion independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monodclico,
    -(CR1cCR1d)q3-(cicloalquilo monodclico), o haloalcoxialquilo;
    Rd, en cada aparicion es independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d;
    Rcx es alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d;
    Rp es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, -C(O)ORd, -C(O)Rd, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d;
    Rq es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, -N(Rb)Rc), -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; o
    Rp y Rq, junto con el atomo de carbono al que estan anclados, forman un anillo de 5, 6, 7, u 8 miembros monodclico, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, haloalquilo, y halogeno;
    A5 representa la formula (a), (b) o (c)
    imagen2
    (a) ' (b) ’ (c)
    G1d, en cada aparicion, es independientemente un heterociclo monodclico, un heteroarilo monodclico, un fenilo, un cicloalquilo monodclico, o un cicloalquenilo monodclico; en donde G1d esta opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -N(Rh)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halogeno, y OH;
    Re, en cada aparicion, es independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monodclico, heterociclo monodclico, o -(CR1cCR1d)q3-(cicloalquilo monodciico);
    Rf, en cada aparicion, es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -(CR1cR1d)q3-ORh, heterociclo monodclico, cicloalquilo monodclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monodclico);
    Rh, en cada aparicion, es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monodclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monodclico);
    R21, R22 y R23 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-OH, -(CR2aR2b)q4-O-alquilo, -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-CO-G2a, -(CR2aR2b)q4-O-(CR2cR2d)q3-G2a,-(CR2aR2b)q5- C(O)-Ra,-(CR2aR2b)q5-C(=N-ORf)Ra, -(CR2aR2b)q5-SO2-Rd, (CR2aR2b)q5-G2b, -(CR2aR2b)q5-C(O)N(Rb)(Rc), o
    -(CR2aR2b)q5-CN;
    G2a es independientemente en cada aparicion cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo;
    G1b es un anillo monodclico seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, tienilo, fenilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, y heterociclo; en donde el heterociclo contiene cero o un enlace doble, uno o dos oxigenos, y cero o un nitrogeno como atomos anulares; dos atomos no adyacentes de dicho anillo heterodclico pueden conectarse opcionalmente mediante un puente de alquenileno de 2, 3, o 4 atomos de carbono, o conectarse opcionalmente mediante un puente de alquileno de 1, 2, 3, o 4 atomos de carbono; cada anillo G2b se fusiona opcionalmente con un anillo monodclico seleccionado del grupo que consiste en benzo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo;
    G2a y G2b estan cada uno independientemente insustituidos o sustituidos en cada aparicion con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, halogeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo;
    X1 es O o S;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    X2 es N(R10) en donde R10 es alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, o haloalquilo;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno independientemente G3, hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NO2, -CN, halogeno, -ORh, -N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)O(Rh), haloalquilo, -(CR3aR3b)q6-ORh, -(CR3aR3b)q6-N(Rh)2, -(CR3aR3b)q6- C(O)Rh, o -(CR3aR3b)q6-C(O)O(Rh);
    G3, en cada aparicion, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo en donde cada G3 esta independientemente insustituido o sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halogeno, haloalquilo Ci-C4, =N-CN, =N-ORh,-CN, oxo, -ORh, -OC(O)Rh, -OC(O)N(Rh)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Re, -N(Rh)C(O)O(Re), y -N(Rh)C(O)N(Rh)2;
    R1a, en cada aparicion, es independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
    R1b, en cada aparicion, es independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1- C4, -ORh, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe; o -N(Rh)S(O)2Re;
    R1c, R1d, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a y R3b, en cada aparicion, son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4;
    Rx en cada aparicion es independientemente alquilo C1-C4, halogeno, haloalquilo C1-C4 o -CN; q4, en cada aparicion, es independientemente 2, 3, 4, o 5; q3, en cada aparicion, es 1, 2 o, 3;
    q5 y q6, en cada aparicion, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4, 5, o 6; zes 0, 1, 2, 3, o4; y
    el cicloalquilo monodclico y el heterociclo monodclico, como sustituyente o como parte de un sustituyente, de Rb, Rb, Re, Rf, y Rh, estan cada uno independientemente insustituidos o sustituidos en cada aparicion con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C4, halogeno, OH, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquilo C1-C4,
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    A1 es -N(Rb)(Rc).
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    Rbx es hidrogeno, alquilo, o -C(O)O(alquilo).
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    R21, R22 y R23 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-O-alquilo, - (CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-G2b, o -(CR2aR2b)q5-CN.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    A1 es -N(Rb)(Rc).
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    A1 es -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc), o -N=C(Rp)(Rq).
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    X4 y A1 juntos son N=N(Rcx); y
    R21, R22y R23 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-O-alquilo,
    -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-G2b, o -(CR2aR2b)q5-CN.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene la formula (la) o una o solvato del mismo sal
    farmaceuticamente aceptables
    imagen3
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    3 21 1 4 1 X
    en donde R,R , X , X , A , R , y z son los descritos en la reivindicacion 1.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciOn 8 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    Rbx es hidrOgeno, alquilo, o -C(O)O(alquilo).
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 9 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    R19 * 21 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-O-alquilo, - (CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-G2b, o -(CR2aR2b)q5-CN.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 10 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    A1 es -N(Rb)(Rc).
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 10 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    A1es -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc), o -N=C(Rp)(Rq).
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene la formula (Ib) o una o solvato del mismo sal farmaceuticamente aceptables
    imagen4
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 13 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    Rbx es hidrogeno, alquilo, o -C(O)O(alquilo).
  15. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 14 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R22 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-O-alquilo, -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-G2b, o -(CR2aR2b)q5-CN.
  16. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 15 o una o solvato del mismo sal farmaceuticamente aceptables en donde
    A1 es -N(Rb)(Rc).
  17. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 15 o una o solvato del mismo sal farmaceuticamente aceptables en donde
    A1 es -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc), o-N=C(Rp)(Rq).
  18. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene la formula (Ic) o una o solvato del mismo sal farmaceuticamente aceptables
    imagen5
  19. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 18 o una o solvato del mismo sal farmaceuticamente aceptables
    en donde
    Rbx es hidrogeno, alquilo, o -C(O)O(alquilo);
    5
    10
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    20
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    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
  20. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 19 o una o solvato del mismo sal farmaceuticamente aceptables en donde
    R23 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-O-alquilo, -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-G2b, o -(CR2aR2b)q5-CN.
  21. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 20 o una o solvato del mismo sal farmaceuticamente aceptables en donde
    A1 es N(Rb)(Rc).
  22. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 20 o una o solvato del mismo sal farmaceuticamente aceptables en donde
    A1 es -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc), o-N=C(Rp)(Rq).
  23. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una o solvato del mismo sal farmaceuticamente aceptables seleccionado del grupo que consiste en
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-{(2Z)-2-[(6-metilpiridin-2-il)metilen]hidrazino}-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    2-({[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenoxicarbamato de terc- butilo;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(4-fluorobenzoil)hidrazino]-5-(trifluorometil)benzamida;
    N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(isopropilamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-(1-metilciclopropil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(E)-terc-butildiazenil]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)-2-({[(1E)-1,2,2-
    trimetilpropiliden]amino}oxi)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(3-cianopropil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    2-[(acetilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2E)-1-butil-4-terc-butilpiridin-2(1H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(2-metoxietil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(isopropilamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2E)-1-butil-5-terc-butilpiridin-2(1H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-
    cianobenzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-clorobenzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(ciclopropilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(ciclobutilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-({[1-amino-2,2-dimetilpropiliden]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(1-metiletiliden)amino]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-
    clorobenzamida;
    N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2,2-dimetilpropanoil)amino]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-4-(trifluorometil)benzamida;
    N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(dimetilamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzamida;
    N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)-2-({[2,2,2-trifluoro-1-
    metiletiliden]amino}oxi)benzamida;
    N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-terc-butilhidrazino)-5-(trifluorometil)benzamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(4-fluorobutil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-({[1-amino-2-metilpropiliden]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    amino{[2-({[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenoxi]imino}acetato de etilo;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-{(3E)-5-terc-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)-2-({[(1E)-
    2,2,2-trifluoro-1-metiletiliden]amino}oxi)benzamida;
    N-[(3E)-5-terc-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)-2-({[(1E)-2,2,2-trifluoro-
    1- metiletiliden]amino}oxi)benzamida;
    N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-({[(1E)-1-metil-2-oxopropiliden]amino}oxi)-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    2- [2-({[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]hidrazinocarboxilato de terc-butilo;
    2-({[amino(4-fluorofenil)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-piridin-2-ilhidrazino)-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[2-({[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]-1,2- dimetilhidrazinocarboxilato de terc-butilo;
    2-({[1-aminoetiliden]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-({[l-aminopropiliden]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(1-metiletiliden)hidrazino]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-({[amino(ciclopropil)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    2-{[azepan-2-ilidenamino]oxi}-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-l,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(ciclopentilidenamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-isonicotinoilhidrazino)-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[2-({[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]hidrazinocarboxilato de metilo;
    N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(2,2-dimetilpropanoil)hidrazino]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)-2-({[(1E)-2,2,2-trifluoro-1-
    metiletiliden]amino}oxi)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(3E)-2-(ciclopentilmetil)-5-isopropil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    2-({[amino(piridin-2-il)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(piridin-3-ilcarbonil)hidrazino]-5-(trifluorometil)benzamida;
    N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[2-(2,2-dimetilpropanoil)hidrazino]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[2-(piridin-3-ilcarbonil)hidrazino]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-[(3E)-2-butil-5-terc-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-isonicotinoilhidrazino)-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    2-[2-({[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]hidrazinocarboxamida;
    2-(2-benzilhidrazino)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-({[amino(piridin-4-il)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    2-({[amino(piridin-3-il)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    (2E)-1-[2-({[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(6-metilpiridin- 2-il)metilen]hidrazinocarboxilato de terc-butilo; y
    N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-{(2E)-2-[(6-metilpiridin-2-il)metilen]hidrazino}-5-
    (trifluorometil)benzamida.
  24. 24. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptables, combinados con un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  25. 25. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptables para uso en un metodo para tratar el dolor en un mairnfero que necesite tal tratamiento que comprende administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente eficaz de dicho compuesto de formula (I), o una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptables.
    5
    10
    15
    20
    25
  26. 26. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptables para uso en un metodo para el tratamiento de trastornos inflamatorios, trastornos inmunologicos, trastornos neurologicos, canceres del sistema inmunologico, trastornos respiratorios, obesidad, diabetes, o trastornos cardiovasculares en un mairnfero que lo necesite, dicho metodo comprende administrar al marnffero una cantidad terapeuticamente eficaz de dicho compuesto de formula (I), o una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptables.
  27. 27. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptables para su uso en un metodo para proporcionar neuroproteccion en un mamffero que necesite tal tratamiento que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente eficaz de dicho compuesto de formula (I), o una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptables.
  28. 28. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la formula (I), o una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,
    en donde dicho compuesto tiene una biodisponibilidad oral mayor que o igual a aproximadamente 30%, o en donde dicho compuesto tiene una vida media (ti/2) igual o mayor de aproximadamente 2 horas, o en donde dicho compuesto tiene aclaramiento plasmatico (CLp) a una velocidad igual o inferior a aproximadamente 1 L/h/Kg.
  29. 29. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la formula (I), o una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptables, en el que dicho compuesto tiene
    a. una biodisponibilidad oral mayor que o igual a aproximadamente 30%;
    b. una vida media (t-io) igual o mayor de aproximadamente 2 horas; y
    c. aclaramiento plasmatico (CLp) a una velocidad igual o inferior a aproximadamente 1 L/h/Kg.
  30. 30. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una o solvato del mismo sal farmaceuticamente aceptables es decir 2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3h)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida.
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